简单的粘合剂凝聚层以及制备和使用方法
阅读：954发布：2022-05-22
专利汇可以提供简单的粘合剂凝聚层以及制备和使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文所述的是从简单的 粘合剂 凝聚层合成粘合剂以及它们的用途。这些粘合剂通过以下来产生：（a）制备一种溶液，该溶液包括（1）一种聚合 电解 质，其中该聚合 电解质 包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质包含至少一个交联基团，以及（2）一种足够量的补合抗衡离子以产生一种简单的粘合剂凝聚层；以及（b）交联该简单的粘合剂凝聚层以产生该粘合剂。这些粘合剂具有众多医疗或者非医疗应用。，下面是简单的粘合剂凝聚层以及制备和使用方法专利的具体信息内容。
1.一种通过以下方法产生的粘合剂，包括
（a）制备一种溶液，该溶液包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质包含至少一个交联基团，以及（2）一种足够量的补合抗衡离子以产生一种简单的粘合剂凝聚层；以及
（b）交联该简单的粘合剂凝聚层以产生该粘合剂。
2.如权利要求1所述的粘合剂，其中该聚合电解质是一种聚阳离子。
3.如权利要求2所述的粘合剂，其中该聚阳离子包括静电缔合的嵌段共聚物，其中这些嵌段共聚物包括交替的聚阳离子嵌段和聚阴离子嵌段，并且该聚阳离子在该简单的粘合剂凝聚层形成的pH处具有一种净正电荷。
4.如权利要求2所述的粘合剂，其中该聚阳离子包括一种多糖、蛋白质、合成聚胺或合成多肽。
5.如权利要求4所述的粘合剂，其中该蛋白质包括一种重组蛋白质或遗传改性的蛋白质。
6.如权利要求2所述的粘合剂，其中该聚阳离子包括一种胺改性的天然聚合物。
7.>如权利要求2所述的粘合剂，其中该聚阳离子包括一种胺改性的蛋白质。
8.如权利要求7所述的粘合剂，其中该胺改性的天然聚合物包括用一个或多个烷基氨基基团、杂芳基基团，或经一个或多个氨基取代的芳香族基团进行了改性的明胶或者胶原。
9.>如权利要求2所述的凝聚层，其中该聚阳离子包括用乙二胺进行了改性的明胶。
10.如权利要求2所述的凝聚层，其中该聚阳离子具有一个大于7的pI值。
11.如权利要求1所述的粘合剂，其中该聚合电解质是一种聚阴离子。
12.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子包括静电缔合的嵌段共聚物，其中这些嵌段共聚物包括交替的聚阳离子嵌段和聚阴离子嵌段，并且该聚阳离子在该简单的粘合剂凝聚层形成的pH处具有一种净负电荷。
13.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子包括一种多糖、蛋白质或合成多肽。
14.如权利要求12所述的粘合剂，其中该多糖包括一种透明质酸盐、阿拉伯树胶、藻酸盐、硫酸软骨素、皮肤素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、或其任意组合。
15.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子包含一个或多个硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根（borate）、硼化根（boronate）、膦酸根或磷酸根基团或其任意组合。
16.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子包括一种聚磷酸盐化合物。
17.如权利要求16所述的粘合剂，其中该聚磷酸盐化合物包括一种天然化合物、化学改性的天然化合物或者合成的类似物。
18.如权利要求17所述的粘合剂，其中该天然化合物包括DNA、一种环状聚膦酸盐或蛋白质。
19.如权利要求17所述的粘合剂，其中该化学改性的天然化合物包括一种磷酸化蛋白或多糖。
20.权利要求16所述的粘合剂，其中该聚磷酸盐化合物包括从该聚合物主链侧向伸出的至少一个磷酸根基团和/或结合到该聚合物主链中的至少一个磷酸根基团。
21.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子包括一种含有一个或多个侧磷酸根基团的聚丙烯酸酯。
22.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子包括一种聚合物，该聚合物包含至少一个包含化学式X的片段
4
其中R 为氢或烷基；
n为从1至10；
30 30
Y为氧、硫或NR ，其中R 为氢、烷基或芳基；
Z为一种阴离子基团或可以被转化为阴离子基团的一种基团，或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的粘合剂，其中Z包括硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根（borate）、硼化根（boronate）、经取代或未经取代的磷酸根，或膦酸根基团。
24.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子包括一种聚合物，该聚合物包含至少一个包含化学式II的片段
4
其中R 为氢或烷基，
n为从1至10，
40
R 是氢、烷基或芳基，或者
41
其中R 独立地为氢、烷基、芳基、磷酸根基团，或其药学上可接受的盐。
4 40
25.如权利要求24所述的粘合剂，其中是R 为甲基、R 为氢，n为2。
26.如权利要求11所述的粘合剂，其中该聚阴离子化合物包括10摩尔%至90摩尔%的磷酸根基团。
27.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联基团包括一种亲电子基团。
28.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联基团包含至少一个能够经历氧化的二羟基芳香族基团，其中该二羟基芳香族基团共价地附接至该聚阴离子。
29.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联基团包括一种可光化交联的基团。
30.如权利要求29所述的粘合剂，其中该可光化交联的基团包括一种烯属基团。
31.如权利要求30所述的粘合剂，其中该烯属基团包括一种丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团、丙烯酰胺基团、甲基丙烯酰胺基团、烯丙基基团、乙烯基基团、乙烯基酯基团或苯乙烯基基团。
32.如权利要求1所述的粘合剂，其中该聚合电解质包括一种聚阳离子，并且该补合抗衡离子包括至少一种多价金属阳离子。
33.如权利要求32所述的粘合剂，其中该多价阳离子包括一种或多种二价阳离子或者一种或多种过渡金属离子或稀土金属。
+2 +2
34.如权利要求32所述的粘合剂，其中该多价阳离子包括Ca 和/或Mg 。
35.如权利要求1所述的粘合剂，其中该粘合剂进一步包括一种或多种生物活性剂或造影剂。
36.如权利要求1所述的粘合剂，其中该粘合剂进一步包括一种可聚合单体、非水溶性填充剂、或其组合。
37.如权利要求36所述的粘合剂，其中该单体包括一种含有至少一个烯属基团的可聚合烯属单体。
38.如权利要求36所述的粘合剂，其中该单体包括两个烯属基团。
39.如权利要求38所述的粘合剂，其中该烯属基团包括一种丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团、丙烯酰胺基团、甲基丙烯酰胺基团、烯丙基基团、乙烯基基团、乙烯基酯基团或苯乙烯基基团。
40.如权利要求36所述的粘合剂，其中该单体为一种二丙烯酸酯化合物或二甲基丙烯酸酯化合物。
41.如权利要求36所述的粘合剂，其中该单体为聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。
42.如权利要求36所述的粘合剂，其中该单体在聚合后产生一种可生物降解的内部网络。
43.如权利要求36所述的粘合剂，其中该填充剂包括一种金属氧化物、陶瓷颗粒或非水溶性无机盐。
44.如权利要求36所述的粘合剂，其中该填充剂包括纳米二氧化硅或微硅粉。
45.如权利要求36所述的粘合剂，其中该填充剂包括羟磷灰石或经取代的羟磷灰石。
46.如权利要求36所述的粘合剂，其中该填充剂包括一种纳米磷酸钙粒。
47.如权利要求36所述的粘合剂，其中该填充剂包括α磷酸三钙、β磷酸三钙、非晶形磷酸三钙、或其任意组合。
48.如权利要求36所述的粘合剂，其中该填充剂包含能够与该聚阳离子、聚阴离子和/或该可聚合烯属单体上的可交联基团反应的一个或多个可聚合烯属基团。
49.如权利要求36所述的粘合剂，其中该填充剂包含能够与该聚阳离子、聚阴离子和/或该可聚合烯属单体上的可交联基团反应的一个或多个亲核基团。
50.如权利要求36所述的粘合剂，其中该凝聚层进一步包含一种聚合引发剂以及可任选地一种共引发剂。
51.如权利要求50所述的粘合剂，其中该聚合引发剂包括（1）一种或多种自由基引发剂、热引发剂或光敏引发剂，或者（2）两种或更多种自由基引发剂、热引发剂或光敏引发剂。
52.如权利要求50所述的粘合剂，其中该光敏引发剂以及可任选地一种共引发剂是共价地附接至该聚阳离子和/或聚阴离子。
53.如权利要求50所述的粘合剂，其中该光敏引发剂包括一种水溶性引发剂，该水溶性引发剂包括核黄素、曙红、曙红y或玫瑰红。
54.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联步骤在一种氧化剂的存在下进行。
55.如权利要求54所述的粘合剂，其中该氧化剂包括O2、NaIO4、过氧化物、或过渡金属氧化物、或可逆的氧化剂络合物。
56.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联步骤进一步包括增加pH以便交联该凝聚层。
57.如权利要求1所述的粘合剂，其中在该聚合电解质上的交联基团与自身交联。
58.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联步骤在存在一种交联剂的情况下进行。
59.如权利要求58所述的粘合剂，其中该交联剂包括至少两个亲核基团。
60.如权利要求59所述的粘合剂，其中该亲核基团包括羟基、硫醇基、氨基、或其任意组合。
61.如权利要求58所述的粘合剂，其中该交联剂包括一种低聚胺、低聚硫醇或低聚肽。
62.如权利要求58所述的粘合剂，其中该交联剂包括H2NCH2NH2、H2NCH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2CH2CH2NH2、H2NCH2NHCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2NHCH2CH2CH2CH2NH2、或者H2NCH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2。
63.>如权利要求58所述的粘合剂，其中该交联剂包括一种表面改性的纳米颗粒。
64.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联剂包括两个或更多个可光化交联的基团。
65.如权利要求1所述的粘合剂，其中该交联步骤在一种氧化剂和一种交联剂的存在下进行。
66.一种包含交联的聚合电解质的粘合剂，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质包含至少一个交联基团，并且该粘合剂包含一种补合抗衡离子。
67.一种由以下方法产生的简单的粘合剂凝聚层，该方法包括制备一种溶液，该溶液包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质含有至少一个交联基团，以及（2）一种足够量的补合抗衡离子以产生一种简单的粘合剂凝聚层。
68.一种基质，包括在该基质的至少一个表面上的如权利要求1至66所述的一种粘合剂。
69.如权利要求68所述的基质，其中该基质是湿润的。
70.如权利要求68所述的基质，其中该基质是干燥的。
71.如权利要求68所述的基质，其中该基质是在一种水环境中使用。
72.如权利要求68所述的基质，其中该基质包括一种金属基质、箔、纤维、胶带或一片布料。
73.如权利要求68所述的基质，其中该基质包括一个能被植入一位受试者中的装置。
74.如权利要求68所述的基质，其中该基质包括珊瑚。
75.一种用于将两种基质彼此粘附的方法，包括（a）将权利要求1至66所述的粘合剂施加至该第一种基质和/或该第二种基质的表面，以及（b）将该第一种基质施加至该第二种基质，其中该粘合剂与该第一种基质和该第二种基质都接触。
76.如权利要求75所述的方法，其中第一种基质和/或该第二种基质是湿润的。
77.如权利要求75所述的方法，其中第一种基质和/或该第二种基质是干燥的。
78.如权利要求75所述的方法，其中第一种基质和/或该第二种基质存在于一种水环境中。
79.如权利要求75所述的方法，其中该第一种基质和/或该第二种基质包括珊瑚、指向标、信号浮标、指示或一种用于产生人工礁的材料。
80.如权利要求78所述的方法，其中该水环境包括淡水或者盐水。
81.一种用于在受试者中修复骨折的方法，包括使该断裂的骨与如权利要求1至66所述的粘合剂接触。
82.如权利要求81所述的方法，其中该骨折包括完全骨折、不完全骨折、线性骨折、横骨折、斜骨折、压缩性骨折、螺旋骨折、粉碎性骨折、嵌插骨折、开放性骨折、关节内骨折或者颅面骨骨折。
83.如权利要求82所述的方法，其中该方法包括将骨的碎片粘附至现有的骨骼。
84.一种用于将基质粘附至受试者的骨骼的方法，包括使该骨骼和/或基质与如权利要求1至66所述的粘合剂接触。
85.一种用于将骨组织支架粘附至受试者的骨骼的方法，包括（a）使该骨骼和/或组织与如权利要求1至66所述的粘合剂接触，并且（b）将该骨组织支架施加至该骨骼和组织。
86.如权利要求85所述的方法，其中该组织包括软骨、韧带、肌腱、软组织、器官、膜组织、或其合成衍生物。
87.如权利要求85所述的方法，其中该支架包括一种或多种促进该骨骼和组织生长或修复的药物。
88.如权利要求1至66所述的粘合剂在牙科应用中的用途。
89.如权利要求88所述的用途，其中该用途包括治疗一种牙体缺损。
90.一种用于固定牙科植入物的方法，包括（a）将如权利要求1至66所述的粘合剂施加至一种口腔基质和/或牙科植入物，并且（b）将该牙科植入物粘附至该基质。
91.一种用于递送一种或多种生物活性剂的方法，包括将如权利要求1至66所述的粘合剂施用至一位受试者。
92.一种用于抑制受试者的血管中的血液流动的方法，包括将如权利要求1至66所述的粘合剂引入至该血管中。
93.一种用于治疗受试者眼创伤的方法，包括将如权利要求1至66所述的粘合剂施加至该创伤。
94.如权利要求93所述的方法，其中该创伤包括角膜裂伤、巩膜裂伤、外科切口、由青光眼手术或角膜移植引起的创伤。
95.一种如权利要求1至66所述的粘合剂用以密封皮肤与插入的医疗装置之间的接面的用途。
96.一种用于闭合或密封在内部组织或膜中的穿孔的方法，包括（a）将如权利要求1至66所述的简单的粘合剂凝聚层施加至该穿孔，并且（b）将该聚合电解质在该凝聚层中交联。
97.一种通过使用如权利要求1至66所述的粘合剂将一种支架粘附至穿孔来闭合或者封闭在内部组织或膜中的该穿孔的方法。
98.一种用于改性基质的一个或多个表面特性的方法，该方法将通过一种溶液制备的简单的粘合剂凝聚层施加至该基质表面，该溶液包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质含有至少一个交联基团，以及（2）一种足够量的补合抗衡离子来产生简单的粘合剂凝聚层。
99.如权利要求98所述的方法，其中该表面特性为可润湿性、抗腐蚀性、防污浊或者该基质表面上的特异性相互作用的促进。
100.一种试剂盒，包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，其中该聚合电解质含有至少一个交联基团；（2）一种足够量的补合抗衡离子来产生简单的粘合剂凝聚层；以及（3）一种交联剂。
101.一种试剂盒，包括（1）一种简单的粘合剂凝聚层，其中该简单的粘合剂凝聚层包括（a）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，其中该聚合电解质含有至少一个交联基团，和（b）一种足够量的补合抗衡离子来产生简单的粘合剂凝聚层，以及（2）一种交联剂。
102.如权利要求100或101所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括（1）一种可聚合单体和/或非水溶性填充剂，以及（2）一种聚合引发剂和可任选地一种共引发剂。
103.如权利要求100至102所述的试剂盒，其中该试剂盒进一步包括一种氧化剂。
简单的粘合剂凝聚层以及制备和使用方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2010年11月12日提交的美国临时申请序列号61/412,834的优先权。本申请通过引用以其全文结合于此。
[0004] 本文所述的蛋白质是以序列标识号（SEQ ID NO）来提及。该SEQ ID NO在数字上对应序列标识号<400>1、<400>2等。以计算机可读格式（CFR）编写的该序列表，通过引用以其全文结合于此。
[0005] 致谢
[0006] 产生本发明的研究是部分由美国海军研究办公室（基金号N000141010108）和美国国立卫生研究院（基金号R01EB006463）资助。美国政府对本发明有某些权利。
[0007] 发明背景
[0008] 对于更好的粘合剂的开发总是存在一种需求，特别是暴露在水环境中的粘合剂。例如，可以被施用至受试者的粘合剂具有许多医学应用，如用于在当今社会是一种严重的健康问题的骨折。除了骨折本身之外，还有许多与骨折相关的另外的健康风险。关节内骨折是延伸至关节表面并且使软骨表面破碎的骨损伤。软骨表面的骨折经常导致使人衰弱的创伤后关节炎。目前，不锈钢和钛植入物是固定的主要方法，但是它们的尺寸和放置这些植入物所必须的钻孔时常干扰较小块的骨骼和软骨的精确操作和复位。
[0009] 除了医学应用之外，可以被用于或暴露于水环境中的粘合剂同样可以在非医学领域具有若干有益的应用。例如，一种粘合剂可以被用来通过将珊瑚以及其他材料粘附至已有的礁上以便增强礁的生长发育来帮助恢复海洋生态系统。本文所述的是解决这些需求的粘合剂。
[0010] 发明概述
[0011] 本文所述的是从简单的粘合剂凝聚层的粘合剂的合成和它们的用途。这些粘合剂通过以下来产生：（a）制备一种溶液，该溶液包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质包含至少一个交联基团，以及（2）一种足够量的补合抗衡离子以产生一种简单的粘合剂凝聚层；以及（b）交联该简单的粘合剂凝聚层以产生该粘合剂。这些粘合剂具有众多医疗或者非医疗应用。本发明的优点将部分地在随后的说明中提出，并且从该说明中部分地将是明显的，或可以从以下所述的方面的实施了解到。以下所述优点将通过特别是在所附权利要求书中指出的要素和组合而认识到并获得。应当理解，上述的总体说明和以下详细说明均仅为示例性和解释性的而不是限制性的。
[0014] 图1-图6示出了由沙堡虫（P.californica）产生的、可用作本发明的聚阳离子的若干蛋白质序列以及在本发明中有用的的合成聚阳离子和聚阴离子。
[0015] 图7提供了Pcl至Pc8的氨基酸摩尔%。
[0018] 详细说明
[0019] 在披露并且描述本发明化合物、组合物、物品、装置和/或方法之前，应当理解，以下描述的方面并不局限于特定化合物、合成方法或用途，因而这些当然可以改变。还应当理解，在此所用的术语仅为了描述具体方面的目的，而并非旨在进行限制。
[0020] 在本说明书和随后的权利要求书中，将参考一些术语，这些术语将定义为具有如下含义：
[0021] 必须注意，如在本说明书以及所附权利要求书中所使用的，除非上下文以其他方式清楚地指示，否则单数形式“一”、“一个”以及“该”包括复数个提及的对象。因此，例如，提及“一种药物载体”包括两种或更多种这类载体的混合物等。
[0022] “可任选的”或“可任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例以及事件或情况不发生的实例。例如，短语“可任选地取代的低级烷基”是指该低级烷基可为取代或未取代的，并且该描述包括未取代的低级烷基和其中存在取代的低级烷基两者。
[0023] 在此范围可以表述为从“大约”一个具体值和/或至“大约”另一个具体值。当表述这样一个范围时，另一个方面包括从一个具体值和/或至其他具体值。类似地，当值表述为近似值时，通过使用先行词“约”，应当理解，该具体值形成另一个方面。还应当理解，每个范围的端值在与其他端值相关和独立于其他端值的情况下均为重要的。
[0024] 本说明书和最后的权利要求书中所提及的在组合物或物品中的具体元素或组分的重量份，表示该元素或组分与该重量份表述用于其中的组合物或物品中的任何其他元素或组分之间的重量关系。因此，在含有2重量份的组分X与5重量份的组分Y的化合物中，X和Y以2:5的重量比存在，并且不管化合物中是否还含有其他组分都以该比率存在。
[0025] 组分的重量百分比，除非另外相反的指出，均是基于包含该组分的配制品或组合物的总重量。
[0026] 贯穿本发明使用的变量如R1、R2、R3、R4、R5、R13-R22、R30、R40、R41、A、X、Z、d、m、n、o、s、t、u、v、w以及x，除非相反的指出，均是如上述定义的相同的变量。
[0027] 如在此所用的术语“烷基”为具有1至25个碳原子的支链或非支链的饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基（n-propyl）、异丙基、正丁基（n-butyl）、异丁基（isobutyl）、叔丁基（t-butyl）、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。长链烷基的实例包括但不限于棕榈酸基。“低级烷基”为含有一至六个碳原子的烷基。
[0028] 如在此所用的术语“烷基”为任意碳基的芳香族基团，包括但不限于苯、萘等。术语“芳香族”也包括“杂芳基团”，其被定义为具有至少一个杂原子结合在该芳香族基团的环中的芳香族基团。杂环原子的实例包括但不限于氮、氧、硫以及磷。芳基可以是取代的或未取代的。芳基可以被包括但不限于以下的一个或多个基团取代：烷基、炔基、烯基、芳基、卤素、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基。
[0029] 本文所述的化合物中的任何一种可为药学上可接受的盐。在一个方面，药学上可接受的盐通过用适当量的药学上可接受的碱处理游离酸来制备。代表性的药学上可接受的碱为氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。在一个方面，该反应在从约0摄氏度至约100摄氏度的温度（例如在室温）仅在水中或在水与惰性的可与水混溶的有机溶剂的组合中进行。在适用的某些方面，选择本文所述化合物与所用碱的摩尔比以提供任何具体盐所需的比率。为了制备例如游离酸起始材料的铵盐，可使用大约一当量的药学上可接受的碱处理该起始材料从而获得一种中性盐。
[0030] 在另一个方面，如果该化合物具有一个碱性基团，则可用诸如HCI、HBr或H2SO4之类的酸将其质子化以产生阳离子盐。在一个方面，这种化合物与酸或碱的反应在从约0摄氏度至约100摄氏度的温度（例如在室温）仅在水中或在水与惰性的可与水混溶的有机溶剂的组合中进行。在适用的某些方面，选择本文所述化合物与所用碱的摩尔比以提供任何具体盐所需的比率。为了制备例如游离酸起始材料的铵盐，可使用大约一当量的药学上可接受的碱处理该起始材料从而获得一种中性盐。
[0031] 本文所述的是由简单的粘合剂凝聚层产生的粘合剂和它们的用途。总体上来说，这些简单的粘合剂凝聚层是一种或多种能够自身交联的聚合电解质（聚阳离子或聚阴离子）与以平衡比例的一种或多种补合抗衡离子的混合物以便在所希望的pH产生稳定的水凝聚层。该简单的粘合剂凝聚层为具有动态结构的缔合型液体，在该动态结构中各单个聚合物组分分散在整个相中。粘合的复合凝聚层在施加至在水下的或为润湿的基质时在水中显示具有低界面张力。换句话讲，该简单的粘合剂凝聚层在界面上均匀铺展开而不成珠。在该聚合电解质交联之后产生该粘合剂。
[0032] 在一个方面，通过包括以下的方法来产生该粘合剂：
[0033] （a）制备一种溶液，该溶液包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质含有至少一个交联基团，以及（2）一种足够量的补合抗衡离子以生产简单的粘合剂凝聚层；以及
[0034] （b）交联该简单的粘合剂凝聚层以产生该粘合剂。
[0035] 该凝聚层的每个组分及其制备方法如下所述。
[0036] 该聚合电解质由一种聚阴离子或聚阳离子但不是其组合构成。术语“聚阳离子”是在该简单的粘合剂凝聚层形成的pH处具有净正电荷的任何聚合物。相反地，术语“聚阴离子”是在该简单的粘合剂凝聚层形成的pH处具有净负电荷的任何聚合物。与包含一种聚阳离子和聚阴离子的复合的粘合剂凝聚层不同，在此有用的简单的粘合剂凝聚层仅仅包含一种聚阳离子或一种聚阴离子，但不包括其组合。
[0037] 该聚阳离子和聚阴离子总体上由一种聚合物主链构成，该聚合物主链在特定pH具有多个可带电荷基团。这些基团可为从该聚合物主链侧向伸出的和/或结合到该聚合物主链中。在某些方面（例如生物医学应用），该聚阳离子是任何生物相容性聚合物，该生物相容性聚合物拥有阳离子基团或通过调节pH易于转换成阳离子基团的基团。
[0038] 在一个方面，该聚阳离子为一种聚胺化合物。该聚胺的氨基可以是支链的或是该聚合物主链的一部分。该氨基可以为能够在选定的pH被质子化而产生阳离子铵基的伯氨基、仲氨基或叔氨基。总体上来说，该聚胺是在相关pH相对于负电荷具有大量过量的正电荷的聚合物，如在其等电点（pI）所反映，等电点是该聚合物具有净中性电荷的一个pH。存在于该聚阳离子上的氨基的数量最终决定了该聚阳离子在特定pH的电荷。例如，该聚阳离子可以具有从10摩尔%至90摩尔%、10摩尔%至80摩尔%、10摩尔%至70摩尔%、10摩尔%至60摩尔%、10摩尔%至50摩尔%、10摩尔%至40摩尔%、10摩尔%至30摩尔%或
10摩尔%至20摩尔%的氨基。如下文将要讨论的，为提高该pI值可将另外的氨基并入到
该聚合物中。总体上来说，该聚阳离子的pI大于用于制备该简单的粘合剂凝聚层的pH。在一个方面，该聚阳离子具有大于7的pI值。
10摩尔%至20摩尔%的氨基。如下文将要讨论的，为提高该pI值可将另外的氨基并入到
该聚合物中。总体上来说，该聚阳离子的pI大于用于制备该简单的粘合剂凝聚层的pH。在一个方面，该聚阳离子具有大于7的pI值。
[0039] 在一个方面，该氨基可以衍生自附接至该聚阳离子的赖氨酸、组氨酸、精氨酸或咪唑残基。任何阴离子抗衡离子可以用来与该阳离子型聚合物缔合。这些抗衡离子应当与该组合物的基本组分物理地和化学地相容，并且不另外不当地损害产物性能、稳定性或美观。此类抗衡离子的非限制性实例包括卤素离子（例如氯离子、氟离子、溴离子、碘离子）、硫酸根以及甲基硫酸根。
[0040] 在一个方面，该聚阳离子是一种天然存在的聚合物。例如，沙堡虫产生的蛋白可用作该聚阳离子。图1-图5示出了由沙堡虫产生的一些粘合蛋白的蛋白质序列（Zhao等人"Cement Proteins of the tube building polychaete Phragmatopoma californica（管建多毛类沙堡虫的粘合蛋白）"J.Biol.Chem.（《生物化学期刊》）(2005)280:42938-42944）。图20提供了每种蛋白质的氨基酸摩尔%。参见图1-图4，Pc1、Pc2、Pc4-Pcl8（SEQ ID NOS分别为1、2、5-19）为聚阳离子，这些聚合物在中性pH是阳离子化的。为达到所需要的溶液特性，可改变存在于蛋白质中的氨基酸的类型和数量。例如，参见图7，Pc1富有赖氨酸（13.5摩尔%），而Pc4和Pc5富有组氨酸（分别为12.6摩尔%和11.3摩尔%）。
[0041] 在另一个方面，该聚阳离子是通过人工表达含有来自例如像细菌、酵母、母牛、山羊、烟草等的异源性寄主中的若干基因的部分的基因或修饰的基因或复合基因而产生的重组蛋白。在另一个方面，该聚阳离子可以为一种遗传改性的蛋白质。
[0042] 在另一个方面，该聚阳离子可以为一种可生物降解的聚胺。该可生物降解的聚胺可为一种合成聚合物或天然存在的聚合物。该聚胺被降解的机制会根据所用的聚胺而不同。就天然聚合物而言，它们是可生物降解的，这是因为存在可以水解这些聚合物并打破聚合物链的酶。例如，蛋白酶可以水解类似明胶的天然蛋白。就合成的可生物降解的聚胺而言，它们还拥有化学不稳定的键。例如，β氨基酯具有可水解的酯基。除了该聚胺的性质之外，还可以改变如该聚胺的分子量以及该粘合剂的交联密度的其他考虑以改变可生物降解性的程度。
[0043] 在一个方面，该聚阳离子包括一种多糖、蛋白、合成聚胺或合成多肽。在此可以使用带有一个或多个氨基的多糖。在一个方面，该多糖为诸如壳聚糖的天然多糖。类似地，该蛋白质可以为一种合成或天然存在的化合物。在另一个方面，该可生物降解的聚胺为一种合成无规共聚肽，合成聚胺，如聚(β氨基酯)、聚酯胺、聚(二硫胺)、混合的聚(酯和酰胺胺)、以及肽交联的聚胺。令人希望的是，在某些方面，该聚阳离子连同该聚阴离子为非凝胶的以及低内毒素。
[0044] 在该聚阳离子为一种合成聚合物的情况下，可以使用多种不同的聚合物；然而，在诸如生物医学应用的某些应用中，希望的是该聚合物为生物相容性的并且对细胞和组织无毒。在一个方面，该可生物降解的聚胺可以是一种胺改性的天然聚合物。术语“胺改性的天然聚合物”被定义为随后被操作或者处理来改变该聚合物的天然状态的任何天然聚合物。例如，可以使用本文所述的技术化学地改性该天然聚合物。可替代地，可以通过一种酶变性或者消化该天然聚合物。在一个方面，该胺改性的天然聚合物可以是一种胺改性的蛋白质，诸如用一个或多个烷基氨基、杂芳基、或被一个或多个氨基取代的芳香族基团改性的明胶或胶原。烷基氨基的实例描绘在化学式IV至VI中
[0045] -NR13(CH2）sNR14R15 IV
[0046]
[0047]
[0048] 其中R13至R22独立地为氢、烷基或含氮的取代基；
[0049] s、t、u、v、w以及x为从1至10的整数；并且
[0050] A为从1至50的整数，
[0051] 其中该烷基氨基被共价地附接至该天然聚合物上。在一个方面，如果该天然聚合物具有一个羧基（例如酸或酯），则该羧基可与一种聚胺化合物反应以生成酰胺键并将该烷13
基氨基结合到该聚合物中。因此，参阅化学式IV-VI，氨基NR 共价地附接至该天然聚合物的羰基上。
基氨基结合到该聚合物中。因此，参阅化学式IV-VI，氨基NR 共价地附接至该天然聚合物的羰基上。
[0052] 如化学式IV至VI所示，氨基的数量可不同。在一个方面，该烷基氨基为-NHCH2NH2、-NHCH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2CH2CH2NH2、-NHCH2NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2NHCH2CH2CH2CH2NH2、-NHCH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2，或-NHCH2CH2NH(CH2CH2NH)dCH2CH2NH2，其中d为从0至50。
[0053] 在一个方面，该胺改性的天然聚合物可以包含芳基，该芳基具有一个或多个氨基直接或间接附接至芳香族基团。可替代地，该氨基可被并入到芳香族环中。例如，该芳香族氨基为吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、三唑或吲哚。在另一个方面，该芳香族氨基包括存在于组氨酸中的异咪唑基团。在另一个方面，该可生物降解的聚胺可以为用乙二胺改性的明胶。
[0054] 在一个方面，该聚阳离子包括具有一个或多个侧氨基的聚丙烯酸酯。例如，该主链可以是衍生自丙烯酸酯单体的聚合作用的一种均聚物或共聚物，这些丙烯酸酯单体包括但不限于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺等。在一个方面，该聚阳离子的主链是聚丙烯酰胺。在其他方面，该聚阳离子是嵌段共聚物，其中取决于用于产生该共聚物的单体的选择，该共聚物的片段或部分拥有阳离子基团。
[0055] 在一个方面，该聚阳离子是一种聚氨基化合物。在另一个方面，该聚氨基化合物具有10摩尔%至90摩尔%的叔氨基团。在又一个方面，该聚阳离子聚合物拥有至少一个具有化学式I的片段
[0056]
[0057] 其中R1、R2以及R3独立地为氢或烷基，X为氧或NR5，其中R5为氢或烷基，并且m为1 2 3
从1至10，或其药学上可接受的盐。在另一个方面，R、R 以及R 为甲基，并且m为2。参
2 3 1
阅化学式I，该聚合物主链由具有侧-C(O)X(CH2)mNRR 单元的CH2-CR 单元构成。在这方面，该具有化学式I的片段为一个丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、或甲基丙烯酰胺的残基。图2（结构C和D）以及图5（4和7）展示了拥有具有化学式I的片段的聚阳离子的实例，其中该聚合物主链衍生自如以上所述的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺残基。在一个方面，该聚阳离子为阳离子型叔胺单体（甲基丙烯酸2-二甲氨基-乙酯）与丙烯酰胺的自由基聚合产物，其中分子量为从10kd至20kd并且拥有从15摩尔%至30摩尔%的叔胺单体浓度。
图3（结构E和F）以及图5（5）提供了于此有用的聚阳离子的实例，其中咪唑基团通过一个联结子直接附接至该聚合物主链（结构F）或者间接附接至该聚合物主链（结构E通过一个次甲基联结子）。
从1至10，或其药学上可接受的盐。在另一个方面，R、R 以及R 为甲基，并且m为2。参
2 3 1
阅化学式I，该聚合物主链由具有侧-C(O)X(CH2)mNRR 单元的CH2-CR 单元构成。在这方面，该具有化学式I的片段为一个丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、或甲基丙烯酰胺的残基。图2（结构C和D）以及图5（4和7）展示了拥有具有化学式I的片段的聚阳离子的实例，其中该聚合物主链衍生自如以上所述的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺残基。在一个方面，该聚阳离子为阳离子型叔胺单体（甲基丙烯酸2-二甲氨基-乙酯）与丙烯酰胺的自由基聚合产物，其中分子量为从10kd至20kd并且拥有从15摩尔%至30摩尔%的叔胺单体浓度。
图3（结构E和F）以及图5（5）提供了于此有用的聚阳离子的实例，其中咪唑基团通过一个联结子直接附接至该聚合物主链（结构F）或者间接附接至该聚合物主链（结构E通过一个次甲基联结子）。
[0058] 与该聚阳离子相似，该聚阴离子可以是一种合成聚合物或天然存在的。当该聚阴离子为一种合成聚合物时，它总体上是拥有阴离子基团或通过调节pH可以易于转化成阴离子基团的基团的任何聚合物。可转化成阴离子基团的基团的实例包括但不限于羧酸根、磺酸根、膦酸根、硼化根（boronate）、硫酸根、硼酸根（borate）或者一种取代或未取代的磷酸根。术语“取代的磷酸根”在此被定义为一种磷酸根基团，其中OH质子中的一个被一种有机基团，诸如烷基或芳基取代。如果满足以上所述的考虑因素，任何阳离子抗衡离子可用于与该阴离子聚合物缔合。取决于该阴离子基团的选择，该基团可为从该聚合物主链侧向伸出的和/或结合到该聚合物主链中。
[0059] 在一个方面，该聚阴离子为一种多糖。于此有用的多糖的实例，包括但不限于，一种透明质酸、阿拉伯树胶、藻酸盐、硫酸软骨素、皮肤素、硫酸皮肤素、硫酸乙酰肝素、或其任意组合。在一个方面，该聚阴离子包括一种多糖、蛋白质或合成聚胺。
[0060] 在一个方面，该聚阴离子为一种聚磷酸盐。在另一个方面，该聚阴离子为具有从10摩尔%至90摩尔%磷酸根基团的聚磷酸盐化合物。例如，该聚磷酸盐可以是天然存在的化合物，例如像高度磷酸化的蛋白，如卵黄高磷蛋白（卵蛋白）、牙本质（天然牙磷蛋白）、酪蛋白（磷酸化乳蛋白）、骨蛋白（例如骨桥蛋白）或DNA。在另一个方面，该聚磷酸盐是一种无机聚磷酸盐，诸如聚偏磷酸钠（格雷姆盐（Graham's salt））。
[0061] 在其他方面，含磷聚合物可以被转化为聚阴离子。例如，磷脂或磷糖不是聚阴离子，但是它可以通过生成一种具有它的脂质体或胶束被转化为聚阴离子。因此，在这一方面，该复合凝聚层是带电荷的胶体。可替代地，该胶体可以通过本文所述的聚阴离子或聚阳离子中的任意一种产生。
[0062] 在另一个方面，该聚磷酸盐可为一种合成化合物。例如，该聚磷酸盐可为具有侧磷酸根基团附接至聚合物主链上和/或存在于聚合物主链（例如磷酸二酯主链）中的聚合物。在一个方面，该聚磷酸盐可以通过化学地或者酶地磷酸化一种天然化合物产生。在另一个方面，一种天然的富有丝氨酸的蛋白质可以被磷酸化以将磷酸根基团结合到该蛋白质中。
在又一个方面，存在于多糖上的羟基可以被磷酸化以产生于此有用的一种聚阴离子。
在又一个方面，存在于多糖上的羟基可以被磷酸化以产生于此有用的一种聚阴离子。
[0063] 在一个方面，该聚阴离子包括具有一个或多个侧磷酸根基团的聚丙烯酸酯。例如，该主链可以是衍生自丙烯酸酯单体的聚合作用的一种均聚物或共聚物，这些丙烯酸酯单体包括但不限于丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺等。在一个方面，该聚阴离子的主链衍生自聚丙烯酰胺的聚合作用。在其他方面，该聚阴离子是嵌段共聚物，其中取决于用于产生该共聚物的单体的选择，该共聚物的片段或部分拥有阴离子基团。在又一个方面，该聚阴离子可为硫酸肝素、透明质酸、壳聚糖以及其他典型地用于本领域的生物相容的以及可生物降解的聚合物。
[0064] 在另一个方面，该聚阴离子是一种拥有至少一个具有化学式X的片段的聚合物[0065]
[0066] 其中R4为氢或烷基；
[0067] n为从1至10；
[0068] Y为氧、硫或NR30，其中R30为氢、烷基或芳基；
[0069] Z为一个阴离子基团或可以被转化为阴离子基团的一个基团，或其药学上可接受的盐。
[0070] 在一个方面，Z为硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根（borate）、硼化根（boronate）、取代或未取代的磷酸根或膦酸根。
[0071] 在一个方面，该聚阴离子为一种聚磷酸盐。在另一个方面，该聚阴离子为一种拥有至少一个具有化学式II的片段的聚合物
[0072]4
[0073] 其中R 是氢或烷基，
[0074] n是从1到10，40
[0075] R 是氢、烷基或芳基，或者
[0076]
[0077] 其中R41独立地为氢、烷基、芳基、磷酸根基团，或其药学上可接受的盐。
[0078] 在另一个方面，其中R4为甲基，R40为氢，并且n为2。类似于化学式I，具有化学式II的聚合物主链由丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的残基构成。化学式II的剩余部分为侧磷酸根基团。图6（结构B）示出拥有具有化学式II的片段的在此有用的一种聚阴离子的实例，其中该聚合物主链衍生自丙烯酰胺以及甲基丙烯酸酯残基。在一个方面，该聚阴离子是乙二醇甲基丙烯酸酯磷酸盐与丙烯酰胺的共聚产物，其中分子量为从10,000至50,000，优选为30,000，并且具有量值为45摩尔%至90摩尔%的磷酸根基团。
[0079] 在另一个方面，该聚阳离子或聚阴离子是静电缔合的嵌段共聚物。这些静电缔合的嵌段共聚物是由具有交替的聚阳离子嵌段（即具有净正电荷的嵌段）以及聚阴离子嵌段（即具有净负电荷的嵌段）的聚合物主链构成的水溶性的聚合物。各个带正电荷或带负电荷的基团存在于各个嵌段中。这些基团可为从该聚合物主链侧向伸出的和/或结合到该聚合物主链中。在某些方面，（例如生物医学应用），这些聚阳离子嵌段由一系列阳离子基团或通过调节pH可以容易地转化成阳离子基团的基团构成。在一个方面，这些聚阳离子嵌段为一种聚胺化合物。该聚胺的氨基可以是支链的或是该聚合物主链的一部分。该氨基可为伯氨基、仲氨基、叔氨基、或在选定pH处可被质子化而产生阳离子铵基的胍基。
[0080] 在一个方面，该共聚物的聚阳离子嵌段可衍生自赖氨酸、组氨酸、精氨酸和/或咪唑的残基。任何阴离子抗衡离子可用于与该聚阳离子嵌段缔合。这些抗衡离子应当与该组合物的基本组分物理地和化学地相容，并且不另外不当地损害产物性能、稳定性或美观。此类抗衡离子的非限制性实例包括卤素离子（例如氯离子、氟离子、溴离子、碘离子）、硫酸根以及甲基硫酸根。
[0081] 在另一个方面，该聚阳离子嵌段可为一种可生物降解的聚胺。该可生物降解的聚胺可为任何以上所述的合成聚合物或天然存在的聚合物。在一个方面，当该聚阳离子嵌段为一种胺改性的天然聚合物时，该胺改性的天然聚合物可包含具有一个或多个直接或间接附接至芳香族基团的芳基。可替代地，该氨基可被并入到芳香族环中。例如，该芳香族氨基为吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、三唑或吲哚。在另一个方面，该芳香族氨基包括存在于组氨酸中的异咪唑基团。在另一个方面，该可生物降解的聚胺可以为用乙二胺改性的明胶。
[0082] 在一方面，该聚阳离子嵌段包括具有一个或多个侧氨基的聚丙烯酸酯。例如，该聚阳离子嵌段的主链可为来源于丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体的聚合作用的均聚物或共聚物。
[0083] 在其他方面，该聚阳离子嵌段自身可为一种共聚物（即无规或嵌段），其中该共聚物的链段或部分具有阳离子基团，这些阳离子基团取决于用于产生该共聚物的单体的选择。在这方面，存在于该聚阳离子嵌段中的带正电荷基团数可从百分之几变化至最多100%（例如在10%与50%之间）。在这方面，该聚阳离子嵌段可为中性单体（即不带电荷基团）和具有带正电荷基团的单体之间的聚合产物，其中每种单体的量将决定该聚阳离子嵌段的总体正电荷。因此，有可能的是在该静电缔合的嵌段共聚物中产生不同的聚阳离子嵌段。
[0084] 下式1-3示出了关于该聚阳离子嵌段的不同实施例。在式1中，将相同的聚阳离子嵌段（A）结合到该嵌段共聚物中。在式2中，在每个聚阳离子嵌段中存在两种不同的聚阳离子嵌段（A和B）。在式2中的聚阳离子嵌段AB的情况下，具有不同的阳离子基团的单体可用于产生该聚阳离子嵌段AB。因此，该聚阳离子嵌段自身可为一种嵌段共聚物。这在式2中示出，其中A表示该聚阳离子嵌段中的第一嵌段，B表示第二嵌段。在式3中，存在两种不同的聚阳离子嵌段，其中每种嵌段（A和B）均为相同单体的聚合产物。
[0085]
[0086]
[0087]
[0088] 在一个方面，该聚阳离子嵌段具有至少一个具有以上描述的化学式I的片段。
[0089] 类似于该聚阳离子嵌段，本文所述的共聚物中的聚阴离子嵌段可为以上描述的任何合成聚合物。该聚阴离子嵌段自身可为一种共聚物（即无规或嵌段），其中该共聚物的链段或部分具有阳离子基团，这些阳离子基团取决于用于产生该共聚物的单体的选择。在这方面，存在于该聚阴离子嵌段中的带负电荷基团数可从百分之几变化至最多100%（例如在10%与50%之间）。在这方面，该聚阴离子嵌段可为中性单体（即不带电荷的基团）与具有带负电荷基团的单体之间的聚合产物，其中每种单体的量将决定该聚阴离子嵌段的总体负电荷。因此，有可能的是在该静电缔合的嵌段共聚物中产生不同的聚阴离子嵌段。
[0090] 在一个方面，该聚阴离子嵌段为一种聚磷酸盐。在另一个方面，该聚阴离子为具有从10摩尔%至90摩尔%磷酸根基团的聚磷酸盐化合物（即无规共聚物）。例如，该聚磷酸盐可为具有附接至该聚阴离子嵌段的聚合物主链上的和/或存在于该聚阴离子嵌段的聚合物主链（例如磷酸二酯主链）中的侧磷酸根基团的聚合物。在一个方面，该聚磷酸盐可通过用化学方法或酶法使蛋白质（例如天然的富丝氨酸蛋白质）磷酸化来制备。
[0091] 在一个方面，该聚阴离子嵌段包括具有一个或多个侧磷酸根基团的聚丙烯酸酯。例如，该聚阴离子嵌段的主链可为来源于一种包括（但不限于）丙烯酸酯以及甲基丙烯酸酯的丙烯酸酯单体的聚合作用的均聚物或共聚物，类似于以上针对这些聚阳离子嵌段在式
1-3中所示出的，这些聚阳离子嵌段可由相同或不同嵌段（A和B）构成。
1-3中所示出的，这些聚阳离子嵌段可由相同或不同嵌段（A和B）构成。
[0092] 在一个方面，该聚阴离子嵌段为一种聚磷酸盐。在另一个方面，该聚阴离子嵌段为一种具有至少一个具有以上描述的化学式X或II的片段的聚合物。
[0093] 在此有用的这些聚阳离子和聚阴离子具有至少一个交联基团。该聚合电解质之间交联的模式可根据该交联基团的性质而不同。在一个方面，该交联基团可与自身交联，而不需要另外的试剂或化学作用。例如，一种包含游离硫醇基的聚阳离子可以自身交联而产生二硫键。可替代地，一种第一聚阳离子可具有一个亲核基团作为交联基团，并且一种第二聚合电解质可具有一个能够与该亲核基团反应的亲电基团。有用的亲核基团的实例包括但不限于羟基、硫醇和含氮基团，例如取代或未取代的氨基以及咪唑基。例如，赖氨酸、组氨酸和/或半胱氨酸、或化学类似物的残基可以结合到该聚阳离子嵌段中并引入亲核基团。亲电基团的实例包括但不限于酸酐基团、酯、酮、内酰胺（例如顺丁烯二酰亚胺和丁二酰亚胺）、内酯、环氧基、异氰酸酯基以及醛。例如，在一种第一聚合电解质上的硫醇基（亲核体）可以通过迈克尔加成与在一种第二聚合电解质上的烯属基团（亲电体）反应以交联这两种聚合电解质。
[0094] 在其他方面，存在于该聚合电解质上的交联基团可以通过催化反应经历交联。例如，这些聚合电解质可拥有能够通过Click反应经历环化的炔以及叠氮。可替代地，这些聚合电解质之间的交联可以通过酶法（如转谷氨酰胺酶）进行。
[0095] 在一个方面，该交联基团为一个可光化交联的基团。如在此所用的与固化或聚合有关的“可光化交联的基团”是指该聚合电解质的交联是通过光化照射进行的，该光化照射例如像UV照射、可见光照射、电离辐射（例如γ射线或X射线辐射）、微波辐射等。光化固化方法是本领域技术人员所熟知的。可光化交联的基团可以是一种不饱和的有机基团，例如像烯属基团。在此有用的烯属基团的实例包括但不限于丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、烯丙基、乙烯基、乙烯酯基或苯乙烯基。在某些方面，当该交联基团是可光化交联的基团时，该聚合电解质在存在引发剂的情况下能够自身交联。可替代地，这些可光化交联的基团可以与在此描述的任何可聚合单体聚合。
[0096] 在另一个方面，该交联基团包括在存在氧化剂的情况下能够经历氧化的二羟基取代的芳香族基团。在一个方面，该二羟基取代的芳香族基团为二羟基苯酚或卤化二羟基苯酚基团，例如像DOPA和儿茶酚（3,4二羟基苯酚）。例如，就DOPA而论，它可以被氧化成多巴醌。多巴醌为能够与相邻DOPA基团或另一亲核基团反应的亲电基团。在氧化剂如氧或其他添加剂存在下，这些其他添加剂包括但不限于过氧化物、高碘酸盐（例如NaIO4）、过硫+3酸盐、高锰酸盐、重铬酸盐、过渡金属氧化剂（例如Fe 化合物、四氧化锇）或酶（例如儿茶酚氧化酶），该二羟基取代的芳香族基团可以被氧化。在另一个方面，交联可经由光活化的通过叠氮基的交联而在聚阳离子和聚阴离子之间进行。再次，在这种类型的交联过程中形成了新的共价键。
[0097] 在某些方面，该氧化剂可被稳定化。例如，与高碘酸盐形成非氧化还原活性的配位络合物的化合物可导致稳定化的氧化剂。换句话讲，该高碘酸盐以非氧化形式被稳定，并且当在络合物中时不能氧化该二羟基取代的芳香族基团。该配位络合物是可逆的，并且它虽然具有非常高的稳定常数，但仍存在少量的未络合的高碘酸盐。该二羟基取代的芳香族基团与该化合物竞争该少量的游离高碘酸盐。随着游离高碘酸盐被氧化，更多的游离高碘酸盐从该可逆络合物中释放。在一个方面，在六元环上拥有顺,顺-1,2,3-三醇基团的糖可以形成竞争性高碘酸盐络合物。形成稳定高碘酸盐络合物的具体化合物的实例为1,2-O-异亚丙基-α-D-呋喃葡萄糖。该稳定化的氧化剂可以控制交联速率。不希望受理论的束缚，该稳定化的氧化剂降低了氧化速率，使得有时间来添加氧化剂并在纤维（即粘合剂）不可逆地硬化之前定位基质。
[0098] 该被氧化的交联剂的稳定性可以不同。例如，本文所述的聚阴离子可以包含可氧化的交联剂，这些交联剂在溶液中是稳定的并且不会彼此交联。这允许亲核基团存在于另一种聚阴离子上以与该被氧化的交联剂反应。这是一种所希望的特性，它允许形成分子间键并最终形成强效粘合剂。
[0099] 不希望受理论的束缚，具有二羟基芳香族基团的聚合电解质是稳定的，因为它们在溶液中缓慢地与自身反应。因此，该聚合电解质首先通过分子间交联与自身反应（例如，聚阳离子具有亲核基团或者二羟基芳香族基团）以产生简单的粘合剂凝聚层。这对于该粘合剂的使用以及给药提供许多优点。例如，该聚合电解质可以进行预混合并且施加至一位受试者，来取代这些聚合物的顺序给药。这极大地简化了该凝聚层的给药，并且最终简化了不是目前可商购的生物粘合剂的选项的该粘合剂的给药。
[0100] 在其他方面，存在于该聚合电解质上的交联基团可以与过渡金属离子形成配位络合物。例如，可将过渡金属离子添加至聚合电解质的混合物中，其中该聚合电解质包含能够与该过渡金属离子配位的交联基团。配位和解离的速率可以通过选择交联基团、过渡金属离子以及pH来控制。因此，除了如上描述的共价交联，交联可以通过静电、离子或其他非共价键结来进行。在此可以使用例如像铁、铜、钒、锌以及镍的过渡金属离子。
[0101] 为了产生该简单的粘合剂凝聚层，使用足够量的补合抗衡离子。使用的补合抗衡离子的性质和量将取决于以下而变化：除其他之外，选择的聚合电解质、用于制备该凝聚层的pH、以及用于制备该凝聚层的溶液的介电常数。下文详细描述用于生产该简单的粘合剂凝聚层的方法。
[0102] 在某些方面，当该聚合电解质是聚阴离子的时候，该补合抗衡离子为多价阳离子（即，具有+2或更大的电荷的阳离子）。在一个方面，该多价阳离子可以为由一种或多种碱土+2 +2金属构成的二价阳离子。例如，该二价阳离子可以为Ca 和/或Mg 。在其他方面，具有+2或更大的电荷的过渡金属离子可用作多价阳离子。在其他方面，当该聚合电解质是聚阳离子时，该补合抗衡离子可为硫酸根、磺酸根、羧酸根、硼酸根（borate）、硼化根（boronate）、取代或未取代的磷酸根或膦酸根。
[0103] 在某些方面，在交联该简单的粘合剂凝聚层之前，为了在该凝聚层内产生内部网络，该凝聚层可以包括一种或多种能够经历聚合的可聚合单体。可根据应用改变可聚合单体的选择。为了改性该聚合物单体在水中的溶解度特性，可以改变例如分子量一类的因素。
[0104] 该可聚合单体上的官能团的选择决定了聚合反应的模式。例如，该可聚合单体可以是能够通过例如像自由基聚合和迈克尔加成反应的机制而经历聚合的可聚合烯属单体。在一个方面，该可聚合单体具有两个或更多个烯属基团。在一个方面，该单体包含一个或两个如在此定义的在存在一种光敏引发剂的情况下可光化交联的基团。可替代地，下文还详细讨论可以在存在一种热或化学引发剂下进行聚合。
[0105] 亲水性可聚合单体的实例包括但不限于甲基丙烯酸羟烷基酯（HEMA）、丙烯酸羟烷基酯、N-乙烯吡硌烷酮、N-甲基-3-亚甲基-吡咯烷酮、烯丙醇、N-乙烯基烷基酰胺、N-乙烯基-N-烷基酰胺、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、（低级烷基）丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺，以及羟基-取代的（低级烷基）丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺。在一个方面，该可聚合单体是一种二丙烯酸酯化合物或二甲基丙烯酸酯化合物。在另一个方面，该可聚合单体是一种聚氧化烯烃乙二醇二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯。例如，该聚烯烃可以是乙二醇、丙二醇的聚合物或其嵌段共聚物。在一个方面，该可聚合单体是聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。在一个方面，该聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯具有为200至2,000、400至1,500、500至1,000、500至750或500至600的Mn。
[0106] 在其他方面，该简单的粘合剂凝聚层可以包括一种非水溶性填充剂。不希望受理论的束缚，可以合理地预期，从聚合物基质传递至该刚性的填充剂的应力为该凝聚层提供了较大的强度以及较高的弹性模量。该填充剂可以具有范围从颗粒到纤维材料的多种不同大小和形状。在一个方面，该填充剂为一种纳米大小的颗粒。与微米大小的二氧化硅填充剂相比，纳米级填充剂具有若干希望的特性。第一，对于韧化特性，在某些情况下纳米颗粒已经展示出比微米颗粒更有效。纳米颗粒对比微米颗粒的更高比表面积使从聚合物基质到刚性填充剂的应力传递增加。第二，在更大的韧性增加方面，与较大的微米大小的颗粒相比，需要较小体积的纳米填充剂。
[0107] 另外，纳米颗粒的较小直径和较低填充体积的重要结果是未固化的粘合剂的降低的粘度，这对于可加工性具有直接益处。这一点是有利的，因为该凝聚层可以保留它的可注射特征，同时有可能显著提高粘合强度。第三，最大韧化要求这些填充剂颗粒在该粘合剂中均匀散布。纳米级胶体颗粒也因为该小的直径使它们本身更易于在该凝聚层中稳定散布。在最先进技术填充的环氧粘合剂的情况中，凝胶溶胶技术创造了纳米二氧化硅几乎完美的分散。
[0108] 在一个方面，该填充剂包括一种金属氧化物、陶瓷颗粒或非水溶性无机盐。在此有用的纳米颗粒或纳米粉末的实例包括以下列出的由SkySpring Nanomaterials,Inc.制造的那些。
[0109] 金属和非金属元素
[0110] Ag，99.95%，至30nm
[0111] Ag，99.95%，20nm至30nm
[0112] Ag，99.95%，20nm至30nm，PVP涂覆
[0113] Ag，99.9%，50nm至60nm
[0114] Ag，99.99%，30nm至50nm，油酸涂覆
[0115] Ag，99.99%，15nm，10wt%，可自分散
[0116] Ag，99.99%，15nm，25wt%，可自分散
[0117] Al，99.95%，18nm
[0118] Al，99.9%，40nm至60nm
[0119] Al，99.9%，60nm至80nm
[0120] Al，99.9%，40nm至60nm，低氧
[0121] Au，99.9%，100nm
[0122] Ag，99.99%，15nm，10wt%，可自分散
[0123] B，99.9999%
[0124] B，99.9999%
[0125] B，99.99%
[0126] B，99.99%
[0127] B，99.9%，80nm
[0128] 金刚石，95%，3nm至4nm
[0129] 金刚石，93%，3nm至4nm
[0130] 金刚石，55%至75%，4nm至15nm
[0131] 石墨，93%，3nm至4nm
[0132] 超级活性炭，100nm
[0133] Co，99.8%，25nm至30nm
[0134] Cr，99.9%，60nm至80nm
[0135] Cu，99.5%，300nm
[0136] Cu，99.5%，500nm
[0137] Cu，99.9%，25nm
[0138] Cu，99.9%，40nm至60nm
[0139] Cu，99.9%，60nm至80nm
[0140] Cu，5nm至7nm，分散，油溶性
[0141] Fe，99.9%，20nm
[0142] Fe，99.9%，40nm至60nm
[0143] Fe，99.9%，60nm至80nm
[0144] 羰基-Fe，微尺寸
[0145] Mo，99.9%，60nm至80nm
[0146] Mo，99.9%，0.5μm至0.8μm
[0147] Ni，99.9%，500nm（可调节）
[0148] Ni，99.9%，20nm
[0149] 涂覆有碳的Ni，99.9%，20nm
[0150] Ni，99.9%，40nm至60nm
[0151] Ni，99.9%，60nm至80nm
[0152] 羰基-Ni，2μm至3μm
[0153] 羰基-Ni，4μm至7μm
[0154] 羰基-Ni-Al（Ni壳，Al核心）
[0155] 羰基-Ni-Fe合金
[0156] Pt，99.95%，5nm，10wt%，可自分散
[0157] Si，立方体，99%，50nm
[0158] Si，多晶形，99.99995%，块状
[0159] Sn，99.9%，<100nm
[0160] Ta，99.9%，60nm至80nm
[0161] Ti，99.9%，40nm至60nm
[0162] Ti，99.9%，60nm至80nm
[0163] W，99.9%，40nm至60nm
[0164] W，99.9%，80nm至100nm
[0165] Zn，99.9%，40nm至60nm
[0166] Zn，99.9%，80nm至100nm
[0167] 金属氧化物
[0168] AIOOH，10nm-20nm，99.99%
[0169] A12O3α，98+%，40nm
[0170] A12O3α，99.999%，0.5μm-10μm
[0171] A12O3α，99.99%，50nm
[0172] A12O3α，99.99%，0.3μm-0.8μm
[0173] A12O3α，99.99%，0.8μm-1.5μm
[0174] A12O3α，99.99%，1.5μm-3.5μm
[0175] A12O3α，99.99%，3.5μm-15μm
[0176] A12O3γ，99.9%，5nm
[0177] A12O3γ，99.99%，20nm
[0178] A12O3γ，99.99%，0.4μm-1.5μm
[0179] A12O3γ，99.99%，3μm-10μm
[0180] A12O3γ，挤出物
[0181] A12O3γ，挤出物
[0182] Al(OH)3，99.99%，30nm至100nm
[0183] Al(OH)3，99.99%，2μm至10μm
[0184] 异丙醇铝（AIP），C9H21O3A1，99.9%
[0185] A1N，99%，40nm
[0186] BaTiO3，99.9%，100nm
[0187] BBr3，99.9%
[0188] B2O3，99.5%，80nm
[0189] BN，99.99%，3μm-4μm
[0190] BN，99.9%，3μm-4μm
[0191] B4C，99%，50nm
[0192] Bi2O3，99.9%，<200nm
[0193] CaCO3，97.5%，15nm-40nm
[0194] CaCO3，15nm-40nm
[0195] Ca3(PO4)2，20nm-40nm
[0196] Ca10(PO4)6(OH)2，98.5%，40nm
[0197] CeO2，99.9%，10nm至30nm
[0198] CoO，<100nm
[0199] Co2O3，<100nm
[0200] Co3O4，<50nm
[0201] CuO，99+%，40nm
[0202] Er2O3，99.9%，40nm至50nm
[0203] Fe2O3α，99%，20nm至40nm
[0204] Fe2O3γ，99%，20nm至40nm
[0205] Fe3O4，98+%，20nm至30nm
[0206] Fe3O4，98+%，10nm至20nm
[0207] Gd2O3，99.9%，<100nm
[0208] HfO2，99.9%，100nm
[0209] In2O3:SnO2=90:10，20nm至70nm
[0210] In2O3，99.9%，20nm至70nm
[0211] In(OH)3，99.99%，20nm至70nm
[0212] LaB6，99.0%，50nm至80nm
[0213] La2O3，99.99%，100nm
[0214] LiFePO4，40nm
[0215] MgO，99.9%，10nm至30nm
[0216] MgO，99%，20nm
[0217] MgO，99.9%，10nm至30nm
[0218] Mg(OH)2，99.8%，50nm
[0219] Mn2O3，98+%，40nm至60nm
[0220] MoCls，99.0%
[0221] Nd2O3，99.9%，<100nm
[0222] NiO，<100nm
[0223] Ni2O3，<100nm
[0224] Sb2O3，99.9%，150nm
[0225] SiO2，99.9%，20nm至60nm
[0226] SiO2,99%，10nm至30nm，用硅烷偶联剂处理
[0227] SiO2，99%，10nm至30nm，用六甲基二硅氮烷处理
[0228] SiO2，99%，10nm至30nm，用钛酸酯处理
[0229] SiO2，99%，10nm至30nm，用硅烷处理
[0230] SiO2，10nm至20nm，用氨基改性，可分散
[0231] SiO2，10nm至20nm，用环氧基改性，可分散
[0232] SiO2，10nm至20nm，用双键改性，可分散
[0233] SiO2，10nm至20nm，表面用双层进行改性，可分散
[0234] SiO2，10nm至20nm，表面改性，超疏水且亲油，可分散
[0235] SiO2，99.8%，5nm至15nm，表面改性，超疏水且亲油，可分散
[0236] SiO2，99.8%，10nm至25nm，表面改性，超疏水，可分散
[0237] SiC，β，99%，40nm
[0238] SiC，β，晶须，99.9%
[0239] Si3N4，无定形，99%，20nm
[0240] Si3N4α，97.5%-99%，纤维，100nm X800nm
[0241] SnO2，99.9%，50nm至70nm
[0242] ATO，SnO2:Sb2O3=90:10，40nm
[0243] TiO2锐钛矿，99.5%，5nm至10nm
[0244] TiO2金红石，99.5%，10nm至30nm
[0245] TiO2金红石，99%，20nm至40nm，用SiO2涂覆，高度疏水
[0246] TiO2金红石，99%，20nm至40nm，用SiO2/Al2O3涂覆
[0247] TiO2金红石，99%，20nm至40nm，用Al2O3涂覆，亲水
[0248] TiO2金红石，99%，20nm至40nm，用SiO2/Al2O3硬脂酸涂覆
[0249] TiO2金红石，99%，20nm至40nm，用硅油涂覆，高度疏水
[0250] TiC，99%，40nm
[0251] TiN，97+%，20nm
[0252] WO3，99.5%，<100nm
[0253] WS2，99.9%，0.8μm
[0254] WC16，99.0%
[0255] Y2O3，99.995%，30nm至50nm
[0256] ZnO，99.8%，10nm至30nm
[0257] ZnO，99%，10nm至30nm，用硅烷偶联剂处理
[0258] ZnO，99%，10nm至30nm，用硬脂酸处理
[0259] ZnO，99%，10nm至30nm，用硅酮油处理
[0260] ZnO，99.8%，200nm
[0261] ZrO2，99.9%，100nm
[0262] ZrO2，99.9%，20nm至30nm
[0263] ZrO2-3Y，99.9%，0.3μm至0.5μm
[0264] ZrO2-3Y，25nm
[0265] ZrO2-5Y，20nm至30nm
[0266] ZrO2-8Y，99.9%，0.3μm至0.5μm
[0267] ZrO2-8Y，20nm
[0268] ZrC，97+%，60nm
[0269] 在一个方面，该填充剂为纳米二氧化硅。可从多种来源商购广泛大小范围的纳米二氧化硅。例如，可从Nyacol Nanotechnologies,Inc.商购直径从6nm-85nm的水性Nexsil胶体二氧化硅。也可从Sigma Aldrich公司商购胺改性的纳米二氧化硅，但是与未改性的二氧化硅相比直径范围较窄。纳米二氧化硅对粘合剂的不透明性没有贡献，这是由此产生的凝聚层和胶的一个重要属性。
[0270] 在另一个方面，该填充剂可由磷酸钙构成。在一个方面，该填充剂可以是具有化学式Ca5(PO4)3OH的羟磷灰石。在另一个方面，填充剂可以为取代的羟磷灰石。取代的羟磷灰石是具有一个或多个原子被另一原子取代的羟磷灰石。由化学式M5X3Y来描绘该取代的羟磷灰石，其中M为Ca、Mg、Na；X为PO4或CO3；并且Y为OH、F、Cl或CO3。在该羟磷灰石结构中还可以存在来自以下离子的少量的杂质：Zn、Sr、Al、Pb、Ba。在另一个方面，该磷酸钙包括正磷酸钙。正磷酸钙的实例包括但不限于无水磷酸一钙、单水合磷酸一钙、二水合磷酸二钙、无水磷酸二钙、磷酸八钙、β磷酸三钙、α磷酸三钙、超级α磷酸三钙、磷酸四钙、无定形磷酸三钙或其任何组合。在某些方面，该磷酸钙晶体包括具有碳酸根基团（CO3）的晶体，该碳酸根基团可以促进该凝聚层粘附至某些类型的细胞，例如像骨骼细胞。在其他方面，该磷酸钙还可以包括可优先吸收骨基质蛋白的缺钙羟磷灰石。
[0271] 在某些方面，该凝聚层还包括一种或多种引发剂。例如，一种光敏引发剂可以包埋在该凝聚层内。因此，当该光敏引发剂活化时（如暴露于光下），同样包埋在该凝聚层内的可聚合单体进行聚合而产生内部网络。光敏引发剂的实例包括但不限于氧化膦、过氧化物基、叠氮基、α-羟基酮或α-氨基酮。在一个方面，该光敏引发剂包括但不限于樟脑醌、安息香甲醚、1-羟基环己基苯基酮，或 或 型，例如 1173或2959。在此可以使用通过引用结合的欧洲专利号0632329中披露的光敏引发
剂。在其他方面，该光敏引发剂是一种水溶性光敏引发剂，包括但不限于核黄素、曙红、曙红y以及玫瑰红。
剂。在其他方面，该光敏引发剂是一种水溶性光敏引发剂，包括但不限于核黄素、曙红、曙红y以及玫瑰红。
[0272] 在某些方面，可以使用多种引发剂来扩展该引发剂系统的吸收特征曲线以便提高引发速率。例如，可以采用通过不同波长的光来激活的两种不同的光敏引发剂。在另一个方面，化学引发剂可以与光敏引发剂一起组合使用。在另一个方面，共引发剂可以与在此所述的任何聚合引发剂一起组合使用。在一个方面，该共引发剂是丙烯酸2-(二乙基氨基)乙酯、丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯、苯甲酸2-(二甲基氨基)乙酯、甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸2-乙基己酯、丙烯酸3-(二甲基氨基)丙酯、4,4'-双(二乙基氨基)二苯甲酮或4-(二乙基氨基)二苯甲酮。
[0273] 在某些方面，该光敏引发剂和/或共引发剂共价地附接至该聚合电解质。例如，该光敏引发剂和/或共引发剂可以与用于制作该聚合电解质的单体共聚。在一个方面，这些光敏引发剂和共引发剂可拥有可聚合烯属基团，如丙烯酸酯基和甲基丙烯酸酯基（例如参见以上共引发剂的实例），这些可聚合烯属基团可以与所描述的用于制作聚阳离子和聚阴离子的单体共聚。在另一个方面，这些引发剂可以在化学上接枝到该聚合电解质的主链上。因此，在这些方面，该光敏引发剂和/或共引发剂被共价地附接至该聚合物上并且是该聚合物主链的侧基。这一方法将简化配方并且可能地增强存储和稳定性。
[0274] 该简单的粘合剂凝聚层可以通过多种不同的方法合成。在一个方面，凝聚层通过如下产生：制备一种溶液，该溶液包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含一种聚阴离子或者聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质含有至少一个交联基团，以及（2）一种足够量的补合抗衡离子以生产简单的粘合剂凝聚层。如以上所述，用于凝聚层的补合抗衡离子的性质和量可依情况而变化。总体上来说，补合抗衡离子的量足以产生具有总净电荷接近零的溶液。当该净电荷是中性的时候形成该简单的粘合剂凝聚层。该溶液的pH可以改变该聚合电解质上的电荷密度，这反过来改变了制备该凝聚层所需的补合抗衡离子的量。此外，还可以改性该溶液的介电常数以产生该凝聚层。例如，可以在此使用有机溶剂如醇、醛、酯以及羧酸。在一个方面，可以使用乙醇来制备本文所述的凝聚层。在这些粘合剂被用于生物医药应用时，所希望的是该有机溶剂为生物相容的。在这些实例中提供了用于产生本文所述的简单的粘合剂凝聚层的示例性的方法。
[0275] 在该简单的粘合剂凝聚层之后，交联该凝聚层以便产生粘合剂。交联的模式会根据存在于该聚合电解质上的这些交联基团的性质而不同。在这些实例中提供了用于交联本文所述的简单的粘合剂凝聚层以产生粘合剂的示例性的方法。在某些方面，这些聚合电解质拥有能够彼此交联的交联基团。这些基团在上文详细地讨论，并且不需要使用交联剂。例如，如果该交联基团是能够在存在氧化剂的情况下经历氧化作用以产生多巴醌的二羟基取代的芳香族基团（如DOPA），则该多巴醌是能够在没有交联剂存在的情况下与邻近的DOPA基团反应的亲电基团。
[0276] 在其他方面，交联剂被用于交联这些聚合电解质。在一个方面，该交联剂包含至少两个亲核基团。亲核基团的实例包括但不限于，羟基、硫醇基、氨基或其任何组合。也就是说，该交联剂可以具有两种或更多种存在于该分子上的不同的亲核基团。在一个方面，该交联剂包括低聚胺、低聚肽或聚硫醇。在低聚胺的情况下，这是一个具有2至10个取代和/或未取代的氨基的胺化合物。适合的氨基的实例包括但不限于，杂环胺以及芳香胺（如咪唑）。低聚肽是一种拥有2至10个氨基酸残基的肽。在一个方面，该低聚肽可以包括酶裂解序列或细胞粘附序列。聚硫醇是一种拥有2至10个硫醇基的化合物。
[0277] 在 一 个 方 面，该 交 联 剂 包 括 H2NCH2NH2、H2NCH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2CH2CH2NH2、H2NCH2NHCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2、H2NCH2CH2NHCH2CH2CH2CH2NH2，或H2NCH2CH2NHCH2CH2CH2NHCH2CH2CH2NH2。
[0278] 在其他方面，该交联剂包括表面改性的纳米颗粒。在某些方面，可以用一个或多个官能团使本文所述的任何填充剂官能化，该一个或多个官能团能够与该聚合电解质以及（当适合时）可聚合单体上的可交联基团反应。在这方面，该填充剂共价地附接至该聚合电解质以便交联该聚合电解质。例如，可以用表面胺或硫醇（即亲核体）改性该填充剂颗粒，这些表面胺或硫醇可以与存在于本文所述的聚合电解质上的亲电基团反应。在其他方面，可以改性该填充剂以产生带电荷基团，使得该填充剂可以与该聚合电解质形成静电键。例如，可以将胺化二氧化硅添加至一种溶液，并且调节pH以便使这些氨基被质子化并且可用于静电键结。
[0279] 在某些方面，可以用多种试剂或步骤交联该聚合电解质。在一个方面，在存在氧化剂和交联剂的情况下进行该交联步骤。例如，如果该交联基团是能够在存在氧化剂的情况下经历氧化作用而产生多巴醌的二羟基取代的芳香族基团（如DOPA），则该多巴醌是能够与拥有两个或更多个亲核基团的交联剂反应的亲核基团。在一个方面，该交联剂为低聚胺，其中氨基与该多巴醌反应以产生新的共价键。
[0280] 在这些实施例中提供了针对这方面的示例性的程序。
[0281] 在另一个方面，该交联剂包含两个或更多个可光化交联的基团。本文描述的任何可光化交联的基团可用作该交联剂。因此，当该聚合电解质具有一个或多个可光化交联的基团时，这些聚合电解质可以在引发剂存在的情况下与具有两个或更多个可光化交联的基团的交联剂交联。此类交联剂的实例包括但不限于二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等。在一个方面，该交联剂可以是一种聚氧化烯烃乙二醇二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯。例如，该聚烯烃可以是乙二醇、丙二醇的聚合物或其嵌段共聚物。在一个方面，该可聚合单体是聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯。在一个方面，聚乙二醇二丙烯酸酯或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯具有为200至2,000、400至1,500、500至1,000、500至750或500至600的Mn。
[0282] 可以改变另外的反应条件以便促进交联并且产生该粘合剂。在一个方面，可以提高该凝聚层的pH。例如，当该凝聚层在pH5进行施加，并且随后暴露至pH为8.2的海水中时，该凝聚层自发交联而产生该粘合剂。在此描述的聚合电解质可以作为干粉被长期储存。这个特征对于制备凝聚层和最终制备粘合剂（需要时）是非常有用的。因此，在此描述的是用于制作在此描述的复合凝聚层和粘合剂的试剂盒。在一个方面，该试剂盒包括（1）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含聚阴离子或聚阳离子，但不包括其组合，其中该聚合电解质含有至少一种交联基团；（2）一种足够量的补合抗衡离子以产生简单的粘合剂凝聚层；
以及（3）一种交联剂。在另一个方面，该试剂盒包括（1）一种简单的粘合剂凝聚层，该简单的粘合剂凝聚层包括（a）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含聚阴离子或聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质含有至少一个交联基团，以及（b）一种足够量的补合抗衡离子以产生简单的粘合剂凝聚层，以及（2）一种交联剂。在这方面，该简单的粘合剂凝聚层是预制的。
以及（3）一种交联剂。在另一个方面，该试剂盒包括（1）一种简单的粘合剂凝聚层，该简单的粘合剂凝聚层包括（a）一种聚合电解质，其中该聚合电解质包含聚阴离子或聚阳离子，但不包括其组合，该聚合电解质含有至少一个交联基团，以及（b）一种足够量的补合抗衡离子以产生简单的粘合剂凝聚层，以及（2）一种交联剂。在这方面，该简单的粘合剂凝聚层是预制的。
[0283] 当作为干粉储存时，可以将水添加至该聚合电解质以及补合抗衡离子以产生该凝聚层。在一个方面，在冻干该聚合电解质以便产生一种干粉之前，可以利用添加酸或碱来调节该聚合电解质的pH，这样使得当它们在水中混合时，产生希望的pH。例如，过量的碱可存在于该聚合电解质粉末中，从而在添加水时相应地调节pH。这些试剂盒可以包括所需的另外的组分，例如像氧化剂、可聚合单体和/或非水溶性填充剂，以及聚合引发剂以及可任选地共引发剂。
[0284] 在此描述的这些粘合剂具有许多应用，特别是在该粘合剂将被用于水环境的情况中。例如，这些简单的粘合剂凝聚层具有低初始粘度、大于1的比重，并且按重量计大部分为水、在水环境中具有低界面张力，所有这些都促进了它们粘附至湿性表面的能力。交联之前的简单的粘合剂凝聚层可以施用于多种基质上。这些基质可以是湿润或干燥的。另外，在某些方面，可以在该凝聚层应用之前预处理该基质的表面。例如，可以在添加该凝聚层之前用分离的溶液预处理该基质表面以增加界面粘附。例如，可以清洁或腐蚀该表面。可替代地，可以用可与该聚合电解质交联的基团改性该基质的表面。例如，可以将亲核基团引入可与该聚合电解质交联的基质的表面。
[0285] 这些凝聚层可以施用于的基质的实例包括但不限于，金属基质、箔、纤维、胶带或布。在某些水应用（淡水或盐水）中，该基质可以包括珊瑚、指向标、信号浮标、指示或一种用于产生人工礁的材料。在此描述的粘合剂在修复水生态系统如礁发面具有特别的相关性。在此，天然材料（如珊瑚）以及其他合成材料（如碳酸钙岩石、死珊瑚、礁塞、珊瑚塞、珊瑚装置件（coral mounting pieces）等）可以粘附至已有的礁上以便促进礁的生长。
[0286] 取决于有待使用的应用，可以用多种不同的方法在该基质上制备该粘合剂。例如，当使用一种交联剂产生该粘合剂时，该凝聚层可以首先被施加至该基质，随后添加该交联剂至该凝聚层。可替代地，该交联剂可以首先被施加至该基质，随后施加该凝聚层。在另一个实施例中，可以通过双注射器将该凝聚层以及交联剂同时施加至该基质。在此，当施加至该基质时，该交联剂以及凝聚层彼此反应以产生该粘合剂。
[0287] 在此产生的粘合剂同样具有众多生物应用。在一个方面，这些粘合剂在将可植入装置粘附在受试者中方面是有用的。例如，使用在此描述的这些粘合剂可以将支架、插脚以及螺钉粘附在受试者中。
[0288] 在其他方面，该基质可以是骨。例如，可以使用这些粘合剂来修复许多不同的骨折以及骨裂。这类骨裂的实例包括完全骨折、不完全骨折、线性骨折、横骨折、斜骨折、压缩性骨折、螺旋骨折、粉碎性骨折、嵌插骨折（compacted fracture）或开放性骨折。在一个方面，该骨折是关节内骨折或颅面骨骨折。如关节内骨折的骨折是延伸至软骨表面并且使软骨表面破裂的骨损伤。这些粘合剂可以有助于维持这类骨折的复位、允许较少的侵入性手术、减少手术室时间、降低成本，并且通过降低创伤后关节炎的风险来提供更好的结果。
[0289] 在其他方面，可以使用这些粘合剂连接高度粉碎性骨折的小碎片。在这一方面，断裂骨的小碎片可以被粘附至现有的骨。例如，该凝聚层可以施加至该断裂的骨和/或现有的骨。通过用机械固定器给小碎片钻孔来维持小碎片的复位是尤其有挑战性的。碎片越小且数量越多，这个问题就越大。在一个方面，该粘合剂可以小体积地注射来创造点焊以便固定该骨折而不是填充整个裂缝。小的生物相容性点焊会使对周围组织的愈合的干扰最小化，并且不必须是可生物降解的。在这一方面，它类似于永久植入的金属制品。
[0290] 在其他方面，该粘合剂可以用于固定支架至骨以及其他组织，例如像软骨、韧带、肌腱、软组织、器官、膜组织（例如，阴道，鼻，羊膜）以及这些材料的合成衍生物。使用这些粘合剂和点焊技术，这些粘合的复合凝聚层和由其产生的粘合剂可以用于将生物支架定位在受试者中。可以将该粘合剂施加至该生物支架和/或在固定该支架之前施加至骨或组织。小的粘合剂粘附性将不干扰细胞迁移至或小分子输送至或者出该支架。在某些方面，该支架可含有一种或多种有利于骨骼和组织生长或修复的药物。在其他方面，该支架可包含防止感染的药物，例如像抗生素。例如，可用药物涂覆该支架，或可替代地，可将该药物并入在该支架之中，使得该药物随着时间推移从该支架中洗脱。
[0291] 这些粘合剂具有众多牙科应用。使用点焊技术，可以将该粘合剂施加至口内的特定点（如颌、牙齿的截面）。例如，这些粘合剂可以用于治疗退缩缺陷，增加牙龈组织高度和宽度，增加龈缘处附接的牙龈组织的量，以及增加附接的牙龈组织的区域。在口腔外科学中，它们可以用于在引导性骨再生过程中改善软组织结果以及生长新骨。此外，这些粘合剂可以在牙周手术之后促进牙龈的创伤愈合，并且有助于防止或减少出血。如以下将要描述的，这些粘合剂可用于递送生物活性的试剂。因此，这些粘合剂可用于向牙龈以及牙齿根部递送生物活性的试剂。在其他方面，这些粘合剂可以用于固定牙科植入物至牙齿（如牙冠、假牙）。可替代地，这些粘合剂可用作引发物来制备牙齿的牙本质或釉质表面以粘结牙粘固粉。
[0292] 在其他方面，这些粘合剂可以将基质粘附至骨上。基质的实例包括金属基质（如托基、医学植入物等）、纤维、箔、布片或可以植入受试者体内的任何其他材料。在使用之前，可将该凝聚层施用至该基质和/或骨骼。例如，由氧化钛、不锈钢或其他金属制成的植入物常常用于修复断裂的骨骼。在将该基质粘附至该骨之前，可将这些粘合剂施用至该金属基质、该骨或这两者。在某些方面，存在于该聚合电解质上的交联基团可与氧化钛形成一个强结合。例如，已经显示DOPA可强力粘结至润湿氧化钛表面（Lee等人，PNAS103:12999（2006））。因此，除了粘结骨碎片之外，在此描述的粘合剂可以促进将金属基质粘结至骨，这可促进骨修复和恢复。
[0293] 同样考虑到这些粘合剂可以包括一种或多种生物活性的试剂。这些生物活性的试剂可以是当该复合物施用至该骨骼时，将促进骨生长以及修复的任何药物。释放速率可通过选择用于制备该复合物的材料连同该生物活性剂的电荷（如果该试剂为盐的话）来控制。在某些方面，当通过温度和/或pH改变将该粘合剂转化为一种不溶性固体时，该粘合剂可被施加至一位受试者并且原位产生不溶性固体。因此，在这方面，该不溶性固体可用作局部控制的药物释放储库。有可能同时固定组织和骨骼连同递送生物活性剂，从而提供更大的患者舒适度、加速骨骼愈合和/或防止感染。在其他方面，这些粘合剂可以包括典型地用于成像过程如MRI中的造影剂。在这方面，该粘合剂在受试者体内的位置和量可以随时间检测以及监控。在此可以使用典型地在本领域内使用的造影剂。
[0294] 这些粘合剂可用于多种其他外科手术程序中。例如，这些粘合剂可用于治疗由创伤或由手术程序本身所导致的眼部创伤。在一个方面，这些粘合剂可以用于在受试者中修复角膜或巩膜裂伤。在其他方面，这些粘合剂可用于促进由于手术程序（例如青光眼手术或角膜移植）而损伤的眼部组织的愈合。披露在美国公开申请号2007/0196454（通过引用结合）中的方法可以用来将在此所述的凝聚层施用至眼睛的不同区域。
[0295] 在其他方面，这些粘合剂可用于抑制受试者的血管中的血液流动。总体上来说，将该粘合剂注入血管中以便部分或完全地阻滞血管。这种方法具有许多应用，包括止血或生成人工栓塞以阻止血液流至肿瘤或动脉瘤。
[0296] 在此描述的粘合剂可以密封皮肤与一个插入的医学装置之间的接面，该插入的医学装置如导管、电极导线、针、套管、骨整合假体等。在这方面，当将该装置插入受试者时，这些粘合剂防止进入部位处的感染。在其他方面，这些粘合剂可以在移除装置之后被施用至皮肤的进入部位，以便加快创伤愈合并且防止进一步的感染。
[0297] 在另一方面，在此描述的粘合剂可用于闭合或密封内部组织或膜中的穿孔。在某些医学应用中，内部组织或膜被穿孔，穿孔随后必须密封以防止其他并发症。可替代地，在此描述的粘合剂可以用于将一个支架或补片粘附至该组织或膜，以防止进一步的损伤并且促进创伤愈合。
[0298] 在一个方面，在此描述的凝聚层可以改性基质的一种或多种特性。例如，在交联之前这些凝聚层可以改性该表面的可润湿性、电荷、或防污浊性抗腐蚀、防污浊，连同促进该表面上的特定相互作用（如生物分子附接、细胞附接、金属离子配位等）。
[0299] 实例
[0300] 提出以下实例来为本领域的普通技术人员提供如何制备并且评价本文所述并且提出权利要求的化合物、组合物和方法的完整披露内容和说明，并且旨在仅为示例性的，并非旨在限制发明人视为其发明的内容的范围。已经做出努力来确保关于数字（例如量、温度等）的精确性，但一些误差和偏差也应考虑。除非另外指出，否则份数为重量份，温度为以°C计或为环境温度，并且压力为大气压或接近大气压。存在可用于优化由所述方法获得的产物纯度和产率的以下反应条件的许多变型形式和组合，例如组分浓度、所希望的溶剂、溶剂混合物、温度、压力和其他反应范围和条件。仅要求合理的常规实验来优化这些工艺条件。
[0301] 简单的粘合剂凝聚层的制备
[0302] 通过如下方法制备这些简单的粘合剂凝聚层。使用多个独立变量，用具有JMP8软件的实验设计（DOE）矩阵测定MOEP-DOPA共聚物的凝聚作用。选择每个独立变量（溶液的pH、Mg与PO4的比率、乙醇与去离子水的比率）并且限定集合以便创造凝聚作用可能发生的窗口。在上限和下限之外的变量将引起MOEP-DOPA共聚物形成凝胶或者保留在溶液中。改变pH、Mg与PO4的比率以及EtOH与H2O的比率，经过16轮实验产生实验设计（DOE）。这些结果基于使用1-3等级（1-在溶液中、2-凝聚层的表现、3-凝胶/固体）的表现来标定。将得到的数据输入至该DOE矩阵中并且使用软件模型化。这些得到的参数（对于每个参数基于最高希求）导致pH为6.8，Mg与PO4的比率为0.45，并且EtOH与H2O的比率为0.20。
[0303] 该DOE的每轮在5%wt的MOEP-DOPA共聚物溶液中进行。每轮在1.7mL Ependorf管中使用500μL总溶液在室温完成。称量MOEP-DOPA共聚物（5%wt）放入一个空管。添加含有或不含有450mM NaCl的去离子水（模拟海水）并且高度涡旋该管直到MOEP-DOPA共聚物溶于溶液中。用6M NaOH溶液调节溶液的pH。使用的NaOH的容积作为因素计入总容积。
将在含有或不含有450mM NaCl的去离子H2O中的适当容积的MgCl2缓慢加入该溶液同时搅拌。对此，缓慢添加乙醇同时搅拌。涡旋最终的溶液，在冰上放置1hr，并且然后放置在室温。该凝聚层在2hrs内出现。每轮基于表现来标定。
将在含有或不含有450mM NaCl的去离子H2O中的适当容积的MgCl2缓慢加入该溶液同时搅拌。对此，缓慢添加乙醇同时搅拌。涡旋最终的溶液，在冰上放置1hr，并且然后放置在室温。该凝聚层在2hrs内出现。每轮基于表现来标定。
[0304] 粘合剂的制备
[0305] 进行测试以便最小化与存在的DOPA相比，基于使用的NaIO4比例的粘合强度，并且测定二胺对该强度的影响。用Al带测试粘合强度。将该凝聚层施加至湿润的带，添加适当的交联溶液（二盐酸乙二胺）并且在该带上搅拌，并且然后用另一个湿润带进行覆盖并且夹在一起。试样在37°C，在含有或不含有450mM NaCl的去离子H2O中孵育24hrs。24hrs之后，将每个Al带在含有或不含有450mM NaCl的去离子H2O中在37°C装至的Instron上，并且测定粘合强度。
[0306] 用高碘酸钠以及1,2-O-异亚丙基-D-呋喃葡萄糖在去离子水中涡旋来制备该交联溶液。基于与NaIO4与DOPA的比率制备该溶液。然后将它施加至带上的凝聚层。对于需要二胺的实例，然后将该NaIO4/糖溶液添加至二盐酸乙二胺并且涡旋。然后将该溶液施加至金属带上的凝聚层。图8显示了在一个标准搭接剪切配置（450kPa大致为60psi）下在铝粘附体上的粘合剂的水下粘合强度的图表。表1提供了制备众多粘合剂的另外的参数：（1）EtOH在实验1-13中为20%，并且在实验14-21中为30%；（2）Mg/PO4在实验1-13中为
0.45，并且在实验14-21中为0.5；（3）胺为乙二胺；并且（4）去离子水用于实验1-14以及
16中，并且含有450mM NaCl的去离子水用于实验16以及18-21中。胺改性的填充剂在实验12和13中添加。在实验18和19中，添加5mg粉碎的珊瑚。
0.45，并且在实验14-21中为0.5；（3）胺为乙二胺；并且（4）去离子水用于实验1-14以及
16中，并且含有450mM NaCl的去离子水用于实验16以及18-21中。胺改性的填充剂在实验12和13中添加。在实验18和19中，添加5mg粉碎的珊瑚。
[0307] 在实验22和25中，氧化铁(III)纳米颗粒被用作氧化剂和填充剂，其中Fe2O3:DOPA的wt%是在该凝聚层中。这些样品在配好的海水（pH8.4）中进行培养和测试。
结果显示于表1和图9中。
结果显示于表1和图9中。
[0308] 在整个本申请中，提及了多个出版物。这些出版物的披露内容以其全文通过引用结合在此，以便更加全面地描述在此所述的化合物、组合物和方法。
[0309] 可以对在此描述的化合物、组合物和方法做出各种修改和变化。鉴于本说明书以及在此所披露的化合物、组合物和方法的实施，在此所述的化合物、组合物和方法的其他方面将是明显的。本说明书和实例旨在视为示例性的。
[0310]
[0311]
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