先前技术中教示许多用于药物持续释放的医药口服剂型。这些剂型中的一些为可 溶胀基质的形式，其中药物释放是经由溶胀聚合物所控制的弯曲通道来进行。一些是 其中药物释放经由渗透压控制的激光钻的针孔进行的存储系统。而一些是由浸透了可 溶材料的涂层环绕的珠粒，其中药物释放是经由溶解可溶材料所产生的通道进行。涂 层已经用作控制活性成分释放位点的手段。
美国专利第6,946,146号教示用于涂布药剂的固体剂型的涂层组合物，其具有以 干重计至少50％(w/w)的不溶于酸性、碱性和中性pH、以水性乳胶分散液形式存在的 水不溶聚合物和以涂层的干重计以约5到约50％(w/w)的重量比存在的水溶性组份， 所述水溶性组份为有机物且为固体或液体且所述水溶性组份选自由聚葡萄糖、多元醇 或多元醇的酯、非聚合糖、非聚合糖醇和氨基酸组成的群组，且水不溶聚合物与水溶 性组份的比率在约95:5到约1:1的范围内。所述涂层组合物中的固体含量在约5％到 约25％的范围内。如下文所讨论，使用水不溶聚合物的水性乳胶分散液用于涂布存在 固有缺点。
美国专利第6,911,217号教示受控释放珠粒，其包含(i)实质上水溶性或水可溶胀 惰性材料的芯单元；(ii)在所述芯单元上实质上水不溶聚合物的第一层；(iii)覆盖所述 第一层且含活性成分的第二层；和(iv)在所述第二层上有效用于活性成分的受控释放 的聚合物的第三层，其中所述第一层适用于控制水渗入所述芯。此途径因芯在整个制 造过程中需要避免水而复杂。
美国专利第6,902,742号阐述多微粒修饰释放组合物，其包含含活性成分颗粒的 第一群体和至少一个含活性成分颗粒的后续群体，所述第一群体中所包含的活性成分 为鸦片剂且所述后续群体中的活性成分为鸦片剂或非鸦片剂，其中含活性成分颗粒的 后续群体进一步包含修饰释放涂层、或者或另外修饰释放基质材料，以便组合物口服 递送给个体之后以脉动方式递送第一和后续群体的活性成分。与基质调配的材料相关 的问题是其对进食条件下的剂量倾泻和空腹条件下的突释效应敏感。
美国专利第6,251,432号阐述用于将一或多种有益药剂递送至流体的剂型(例如 液体肠内营养品)。所述剂型单位包括含至少一种可分散于流体中的有益药剂、优选 标记染料的芯。乳胶涂层包住所述芯。所述乳胶涂层包括含以下物质的混合物：能够 界定基质型膜的实质上疏水的基底材料(优选从乙酸纤维素微球的乳液所形成者)和 至少一种可分散于流体中的亲水组份。可分散有益药剂优选作为所述乳胶涂层的一个 亲水组份以允许有益药剂从其立即释放。与乳胶涂层组合物有关的问题讨论于下文中。 此外，基质型膜对进食条件下的剂量倾泻和空腹条件下的突释效应敏感。
美国专利第6,022,562号是关于用于口服投与医药和/或营养有效成分的微胶囊， 所述微胶囊尺寸小于或等于1000微米且由用涂布材料涂布的颗粒组成，所述涂布材料 由成膜聚合物衍生物、疏水增塑剂、功能剂和含氮聚合物组成。
美国专利第5,840,335号阐述一种用于受控释放活性剂的系统且是由壁构成的壳 环绕的芯构成，所述壁是由能透过外部流体的通路的水不溶材料构成。芯是由水溶性 活性剂和能够无限溶胀的可溶聚合物佐剂构成，例如聚乙烯醇和纤维素化合物，例如 甲基纤维素、甲基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素。 将溶胀材料放于芯中使制造工艺变得复杂。
美国专利第5,783,215号揭示受控释放珠粒，其中各珠粒包含(i)可溶或不溶惰性 材料的芯单元、(ii)在所述芯单元上包含分散于亲水聚合物中的活性成分的第一层、(iii) 覆盖所述第一层的亲水聚合物的可选第二层、和(iv)有效用于活性成分的受控释放的最 外膜层。所述芯并不用于包含药物且因此此形式通常装载较少量的药物。
美国专利第5,759,577号揭示压制药片，其包含片芯和糖衣，其中糖包含一个剂 量的激素甾体、药物和固醇释放速率控制量的微晶纤维素、和PVP以帮助涂覆糖衣。 糖涂布技术耗时且易变。
美国专利第5,736,159号揭示受控释放医药片剂。此系统基于包含水溶性渗透剂、 水可溶胀医药上可接受的聚合物的芯且由实质上由修饰水不溶聚合物和水溶性聚合物 构成的膜涂层环绕。由于所述芯必须防止水而使纳入渗透剂和可溶胀聚合物的制造变 得复杂。
美国专利第5,595,762号揭示稳定粉状活性剂、通过用涂层组合物涂布制得的组 合物，所述涂层组合物包含至少一种比例介于最终物质重量的2与25重量％之间的成 膜剂、和至少一种比例介于最终物质重量的0与5重量％之间的成孔剂。
美国专利第5,458,887号揭示由渗透芯构成的受控释放剂型，所述渗透芯基本上 由药物和选自由羟丙基甲基纤维素和环氧乙烷组成的群组的水可溶胀组份构成，其中 所述芯环绕有由防水聚合物和少量无毒水溶性的医药上可接受的化合物(例如，盐晶 体)构成的涂层，所述化合物的量为充分溶于胃肠液中并在片剂的外面形成多个微孔 的量，所述防水聚合物具有可供胃肠液通过的微孔。药物经由当水溶性盐晶体接触水 性介质溶解时所产生的通道进行释放。
美国专利第5,376,388号阐述由可水合扩散障壁环绕的水溶性药物芯，所述可水 合扩散障壁由成膜聚合物(例如丙烯酸树脂或乙基纤维素)和控制水合速率和可水合 扩散障壁渗透性的添加剂构成，所述添加剂选自由含季胺侧链的全酯化丙烯酸树脂、 润滑剂、阴离子表面活性剂、增塑剂、惰性水溶性材料和其混合物组成的群组。本发 明并未教示由酯化丙烯酸树脂形成的可水合扩散障壁的用途且药物释放并非由涂层的 水合速率来控制。
美国专利第5,126,146号揭示与渗透控制药物递送物件组合使用的微孔纤维素涂 层。所述涂层组合物基本上由环绕芯隔膜的单层组成，其包含：纤维素聚合物的水性 胶体分散液形成的乳胶、表面活性剂、增塑剂和选自由脲、二甲基砜、烟酰胺、或氨 基酸组成的群组的成孔剂。
美国专利第4,966,768号阐述持续释放口服剂型，其通过压制活性成分加高分子 量羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或其它纤维素醚制得。所述768 中的剂型是基质系统且尤其当进食时易于剂量倾泻。
美国专利第4,963,365号阐述受控释放剂型，其基本上由包含药剂的芯；由乙基 纤维素和疏水物质构成的内涂层；和包含药剂的外涂层构成。此剂型其内涂层仅使用 水不溶性物质且仅依靠含药剂的外涂层来获得所需负荷剂量以迅速增加药剂的血液浓 度。
美国专利第4,886,668号和第4,880,631号是关于用于活性物质的受控释放的渗透 泵，其教示由速率控制水不溶性壁作为涂层环绕的芯，所述壁利用水可渗透但溶质不 能渗透的聚合物和分散于整个壁中的pH敏感孔形成添加剂。
美国专利第4,765,989号教示渗透系统，其包含至少部分地由半渗透材料构成的 壁，所述壁围成隔膜。所述隔膜包含渗透组合物和药物、和第二且不同的渗透组合物。 药物是借助渗透张力经由壁中将第一渗透组合物与所述系统的外部连接起来的通路进 行释放。
美国专利第4,389,393号揭示活性成分加由高分子量羟丙基甲基纤维素、甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠和/或其它纤维素醚构成的载剂基底的持续释放治疗用的压制固 体单位剂型。此系统尤其当进食时易于剂量倾泻。
美国专利第4,330,338号(′338专利)阐述呈水不溶聚合物(例如乙基纤维素) 的水性分散液或乳胶制品形式的医药涂层。根据所述′338专利经涂布的片芯通过扩散 释放活性剂，除非利用具有大表面积的系统，否则这将是一个极为缓慢的过程。为加 速活性剂从经(例如)根据所述′338专利的揭示内容制得的乙基纤维素涂层涂布的片 剂的释放，将羟丙基甲基纤维素(HPMC)添加到涂层中。′338进一步揭示HPMC增强 乙基纤维素涂层的水溶性，此使得涂层且随后片芯在使用环境(例如肠)中快速崩解。 然而，此快速崩解并不适用于那些其中药物随时间流逝连续递送的应用(例如那些本 发明中所教示的应用)。
美国专利第4,31,285号揭示具有涂层的渗透物件，所述涂层包含退火底层和外涂 层，其在约35℃至65℃下退火10至72小时。
美国专利第4,248,856号揭示在芯上使用糖涂层连同障壁涂层，所述芯包含药剂 和纤维素聚合物羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素以提供医药的受控释放。
美国专利第4,060,598号教示经涂布医药片剂，其包含活性物质的芯和至少一层 涂层，所述涂层由成膜水性合成树脂分散液(例如聚乙烯基酯、聚丙烯酸酯、聚乙酸 乙烯酯、聚氯乙烯或丁二烯苯乙烯共聚物)和水或碱溶性材料构成。其进一步揭示所 得经涂布片剂作为芯由自水性分散液所形成不溶于水且不溶于胃肠道的合成树脂的连 续孔基质环绕。′598专利还揭示所述涂层作为达成快速崩解或肠内崩解的片剂涂层。
美国专利第4,016,880号揭示具有渗透材料和持续释放涂层的片剂。药物是通过 涂层中由结构弱化所形成的通路进行释放。
以上先前技术中所阐述的大多数受控释放技术具有一个共同特征，即速率控制膜 环绕芯，所述芯由药物和受控释放聚合物和/或渗透剂构成或在一些情况下所述芯不含 药物。在许多上述揭示内容中，膜由水不溶聚合物制得，且添加呈各种形式的各种添 加剂来改变膜的渗透性以允许药物释放并控制药物释放的速率。其中的一些需要存在 某些成分(例如渗透成分)以使调配物发挥作用。
先前技术中所阐述的涂层和芯组合物具有许多缺点。固体剂量的糖衣的缺点在于 是需要高度熟练的操作人员的极为复杂的过程且其还未应用于受控释放药物递送。与 渗透物件相关的问题是其繁琐且难以制造。由于已知其在胃肠道中运输期间过早破裂 或留有一些药物内容物(其可导致由所述物件释放和递送的药物较少)，故其效率和 精度也值得怀疑。因此，常见所述物件包含超出至少10％的药物来解决剂量递送中的 所述低效率。此方案并不经济且存在危险，尤其若使用强效药物，因为已知这些物件 在运输中破裂且因此释放过量剂量。
业内已经朝水性涂层系统方向前进，例如由乳液聚合制得的基于水的合成聚合物 分散液和乳胶分散液。这是因为这些水性系统不燃烧且因此无爆炸危险，实质上无毒 性效应且对环境无害。然而，使用聚合物的水性系统用于薄膜涂层来提供剂量涂层具 有缺点，这些系统在不存在防腐剂的情况下会有细菌和霉菌生长且先前技术所建议孔 形成材料的存在可使乳胶分散液聚结或凝结，此可使其不能用。这些晶格还需要存在 表面活性剂以稳定乳胶分散液防止其聚结。此外，为获得均匀厚度且完整的涂层，需 要使乳胶涂布的剂型通过在高温下加热经受固化过程。乳胶分散液具有高粘结系数， 固化易于导致剂型的不可逆结块且当分离剂型时破坏涂层。此导致比未固化剂型为快 的释放。
使用水性涂层系统进一步因水的缓慢蒸发和必须从各涂层中去除的大量水而变 得复杂。而且，许多药物当长时间暴露于高浓度水时对其敏感，且因此需要用水障壁 初始密封。
如先前技术中所建议在涂胶涂层组合物中使用添加剂或可溶组份可导致涂布期 间薄膜不稳定。利用添加水溶性组份所形成的薄膜比通过仅使用不溶性聚合物乳胶所 形成的薄膜弱。这是由于乳胶薄膜是围绕基材沉积并形成的机制所造成。所述薄膜是 通过聚合物乳胶颗粒的聚结来形成。不溶于聚合物或与所述聚合物物理不相容的水溶 性组份的存在将阻碍聚合物颗粒的完全聚结且因此产生较弱的膜。在高浓度下水溶性 组份将促使造成由乳胶系统所形成的薄膜的侵蚀。因此，关键是所述水溶性组份溶于 水且溶解度超过5％(w/w)。乳胶系统在可添加到系统中的可溶性和/或可溶胀组份的量 方面受到限制。
因此，业内仍需要开发可重现地制造且具有合意受控释放作用的稳定药物递送物 件。

本发明一个方面的目的是提供递送物件用以控制活性成分(例如但不限于活性医 药成分、生物、化学、营养食品、农业或营养活性成分)的递送速率和程度。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：(a)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和(b)聚合物涂层，其包 含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物，所述聚合物涂层是直接涂覆到所述芯 颗粒且实质上包裹所述芯颗粒。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：(a)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和(b)聚合物涂层，其 包含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物，所述聚合物涂层直接涂覆到所述芯 颗粒并将其包裹，其中所述芯颗粒不需要防止水。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：(a)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和(b)聚合物涂层，其 包含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物在有机溶剂中的均匀混合物，所述聚 合物涂层直接涂覆到所述芯颗粒并将其包裹，其中所述聚合物涂层不包含乳胶分散液。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：(a)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和(b)聚合物涂层，其 包含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物在有机溶剂中的均匀混合物，所述聚 合物涂层直接涂覆到所述芯颗粒并将其包裹，其中所述聚合物涂层不包含成孔剂的区 域。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：(a)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和(b)第一聚合物涂层， 其包含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物在有机溶剂中的均匀混合物，所述 第一聚合物涂层直接涂覆到所述芯颗粒并实质上将其包裹，其中所述第一聚合物涂层 不包含乳胶分散液、基质型膜、或成孔剂的区域，且所述芯颗粒不包含可溶胀聚合物 材料。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：(a)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和(b)聚合物涂层，其 包含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物，所述聚合物涂层直接涂覆到所述芯 颗粒并实质上将其包裹；其中所述芯中不存在水可溶胀聚合物材料；不使用乳胶分散 液用于涂布；所述水不溶有机可溶聚合物和所述水溶性胶凝聚合物二者均存在于其均 匀分散或溶解于其中的有机溶剂中；且活性成分从所述芯的释放由所述芯的大小和组 成、以及涂层的表面积和组成来控制。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：(a)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和(b)聚合物涂层，其 包含于有机溶剂中的水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物的均匀混合物，所述 聚合物涂层直接涂覆到所述芯颗粒并将其包裹，其中所述活性成分以受控速率从调配 物释放以便达到在治疗窗口(低于毒性且高于最小有效浓度)内的治疗有益血液水平。 这些治疗有益血液水平可维持在合意的长时期内、尤其小于36小时。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：
(i)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和
(ii)有机溶胶聚合物涂层，其包含以下物质的均匀混合物：(a)干重比为约20:80 到约50:50的水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物、(b)有机溶剂、和(c)防粘 剂；
所述有机溶胶聚合物涂层是直接涂覆到所述芯颗粒并将其包裹。
根据本发明的一个方面，提供用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件，其 包含：
(i)芯颗粒，其包含均匀分散或溶解于其中的活性成分；和
(ii)有机溶胶聚合物涂层，其包含以下物质的均匀混合物：(a)干重比为约20:80 到约50:50的水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物、(b)有机溶剂、和(c)防粘剂；
所述有机溶胶聚合物涂层是直接涂覆到所述芯颗粒并将其包裹；其中所述有机溶 胶聚合物涂层不包含乳胶分散液、基质型膜、或成孔剂的区域，且所述芯颗粒所包含 可溶胀聚合物材料的量不足以使所述有机溶胶聚合物涂层破裂或胀裂。
根据本发明另一方面，提供制造用于活性成分的受控释放的受控释放递送物件的 方法，其包含：
(i)提供包含均匀分散或溶解于其中的所述活性成分的芯颗粒；
(ii)涂覆有机溶胶聚合物涂层，其包含以下物质的均匀混合物，
(a)干重比为约20:80到约50:50的水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶 聚合物，
(b)有机溶剂，和
(c)防粘剂；将所述涂层直接涂覆到所述芯颗粒以实质上包裹所述芯颗 粒。
当实验本发明以下详细阐述后，本发明的新颖特征对所属领域的技术人员将显而 易见。然而，应了解，本发明的详细说明和所呈现的特定实例尽管表示本发明的某些 实施例，但仅出于阐述目的而提供，这是因为根据本发明的详细阐述和以下权利要求 书在本发明精神和范围内的各种改变和修改对于所属领域的技术人员将显而易见。
附图说明
以下图绘示本发明的实施例且并非意欲限制权利要求书所涵盖的本发明范围：
图1展示根据本发明实施例关于活性医药成分从经涂布颗粒在持续释放时期内的 释放的数据。

本发明关于新颖组合物和其使用和制备方法以控制活性成分的递送速率和程度。 此通过包含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物的均匀聚合物涂层来实现。活 性成分可为(不限于)活性医药成分；或生物、化学、营养食品、农业或营养成分。 活性成分可为所属技术领域中熟知的任何适宜颗粒，例如(不限于)微粒、片剂、胶 囊、球状体、小丸、微球、纳米球、微胶囊或晶体。
更特定来说，本发明的新颖组合物可用于任何递送物件中，例如且不限于控制一 或多种活性医药成分的释放的持续释放、脉冲释放、延迟释放和/或受控释放物件。所 述物件可为固体单位剂型。所述物件可选自(例如)一或多个微粒、一或多个压制片 剂、一或多个小丸和/或一或多个胶囊。在特定实施例中，所述物件是稳定单一均匀单 位受控释放物件，其受控释放速率、无明显变化性、且具有可重现的受控释放速率。
组合物可以任何适宜方式投与。例如且不限于，所述组合物可呈适用于活体内口 服、经阴道、经直肠、经眼睛、经皮下、肌内投与或用于植入的物件形式。所述组合 物也可用于活性成分的体外或活体外递送。
在一个实例中，用于活性成分的受控释放的不破裂受控释放递送物件包含：(a)芯 颗粒，其包含均匀分散于其中的所述活性成分；和(b)聚合物涂层，其包含水溶性胶 凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物，所述聚合物涂层直接涂覆到所述芯颗粒并实质上 将其包裹。
术语“活性成分”指具有生物、化学或生理效用的任何化合物，其包括(但不限于) 活性医药成分、药物、天然存在的化合物、核酸化合物、肽化合物、营养食品、农业 或营养成分或合成药物。
术语“芯颗粒”指包含活性成分且实质上由聚合物涂层环绕或由其包裹的颗粒。芯 颗粒可进一步包含其它化合物，其包括(但不限于)粘着剂、缓冲剂、抗氧化剂、填 充剂或其它赋形剂。芯颗粒可为(但不限于)微粒、片剂、胶囊、球状体、小丸、微 球、纳米球、微胶囊、晶体、或其适宜混合物。
术语“不破裂”或“不胀裂”或其同义词是指芯颗粒的涂层不会由于内部压力而以打 破、破坏、或破除涂层完整性的方式突然打开或粉碎，由此将涂层先前环绕的任何事 物暴露于局部环境。
术语“聚合物涂层(polymeric coating或polymeric coat)”是指通过一或多种单体 的聚合以形成线性或具支链或交联大分子所形成的任何涂层。涂层可以不同的方式描 述为涂层、层、膜、壳、胶囊或诸如此类，且实质上环绕或包裹芯颗粒。若本发明物 件包含一个以上的聚合物涂层，则第一聚合物涂层实质上环绕或包裹芯颗粒，第二聚 合物涂层实质上环绕或包裹所述第一聚合物涂层等等。后续(例如，第二)聚合物涂 层可以接触或不接触方式涂覆到先前(例如，第一)聚合物涂层。尽管第二、第三或 其它后续涂层可采用任何习知相容受控释放涂层(例如，pH敏感涂层、防水涂层或基 于水性溶剂的涂层)的形式和组成，但应了解，第一聚合物涂层通常包含水溶性胶凝 聚合物和水不溶有机可溶聚合物在有机溶剂中的均匀混合物。
从包含于有机溶剂中的水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物的均匀混合 物制得的聚合物涂层可称为“有机溶胶聚合物涂层”。尽管第一聚合物涂层或有机溶胶 聚合物涂层的制备实质上无水，但应用或纳入受控释放递送物件之前可使用或容许少 量水，例如占聚合物涂层组合物的小于约20％(v/v)、小于约10％(v/v)、小于约5％(v/v) 或小于约2％(v/v)。
术语“有机溶剂”是指至少稍微水溶、希尔德布兰德溶解度参数(Hildebrand Solubility Parameter)为至少约7.5或8(Cal/cc).sup.1/2、通常至少约9、更通常至少约 10的任何有机溶剂。有机溶剂应具有至少约1.5D、通常至少约2.0D的偶极矩。在聚 合物涂层组合物的制备中可使用一种或一种以上的有机溶剂。通常，聚合物涂层组合 物的有机溶剂组份将由一种或两种有机溶剂组成，但若期望可由三种、四种或更多种 有机溶剂组成。有机溶剂组份将构成聚合物涂层组合物的大部分，其在应用或纳入受 控释放递送物件中之前占组合物的约50至99.5％(v/v)、或占组合物的约70至98％ (v/v)、通常占组合物的约75至97％(v/v)。有机溶剂可经选择以便当投与或使用包含 有机溶胶聚合物涂层的受控释放递送物件来治疗个体或患者时所述有机溶胶聚合物涂 层中留下的任何残余溶剂不会造成不可接受的系统毒性。当选择有机溶剂时，也可考 虑在受控释放递送物件的制造或生产中负责处理溶剂的工人所经历的毒性效应。例如， 二氯甲烷被美国政府工业卫生学家会议(American Conference of Governmental Industrial Hygienists)列为潜在致癌物、以及CNS抑制、肝脏和肾脏损害的潜在原因、 和血液碳氧血红蛋白升高的潜在原因(也由于暴露于一氧化碳而造成)。所述液体与 皮肤或眼睛接触造成疼痛刺激且可能烧伤。二氯甲烷在本发明上下文中被认为是不合 适的有机溶剂且通常有机溶剂聚合物涂层组合物中不应包括显著量，例如以在制造有 机溶胶聚合物涂层中所用有机溶剂的总体积计小于5％、或小于4％、或小于3％、或 小于2％或小于1％(v/v)。在某些实例中，二氯甲烷的量小于或等于痕量。
适当有机溶剂的实例阐述于2003年10月7日授予的标题为“用于抗细胞增生剂 的凝胶递送媒剂(Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents)”的美国专利第 6,630,168号中。适宜有机溶剂可包含碳、氮、氧、硫、氢和磷原子，且可为环或杂环， 且通常应具有低分子量，通常在大于约30Da的分子量至小于约500Da的分子量的范 围内。适宜有机溶剂通常应具有1至12个碳原子、或2至10个碳原子、且通常2至 6个碳原子，且应包含一或多个杂原子(例如，N、O、S或P)，通常不超过8个杂 原子。
适宜有机溶剂可包含羟基杂原子，其包括(例如且不限于)具有2至4个碳原子 和1至3羟基、通常每1.5个碳原子具有不超过1个羟基的低级烷醇。感兴趣的低级 烷醇包括(但不限于)选自乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丙烯-3-醇(烯丙醇)、丙二醇、 丙三醇、2-甲基-2-丙醇和诸如此类中的任一个或任何组合。在某些实例中，使用乙醇 或无水乙醇作为有机溶剂。在另一实例中，使用异丙醇作为有机溶剂。
适宜有机溶剂可包含酰胺，其可为环状且包括N-经取代和未经取代酰胺二者，其 中任何N-取代基通常应为具有1至4个碳原子、更通常1至3个碳原子的烷基。所关 注的具体酰胺包括(但不限于)选自以下中的任一种或任何组合：甲酰胺、甲基甲酰 胺、二甲基甲酰胺、乙基甲酰胺、二乙基甲酰胺、乙酰胺、甲基乙酰胺、二甲基乙酰 胺、乙基乙酰胺、二乙基乙酰胺。所关注的环状酰胺(内酰胺)包括2-吡咯烷酮、N- 甲基-2-吡咯烷酮、N-乙基-2-吡咯烷酮。所关注的脲包括四甲基脲、1，3-二甲基-2-咪唑 啉酮和诸如此类。
适宜有机溶剂可包含酯，其包括(但不限于)羧酸的酯以及无机酸的酯。前者的 实例包括三醋精、柠檬酸三乙酯、乳酸乙酯和诸如此类。后者的实例包括碳酸酯，其 中具体碳酸酯包括：碳酸丙二酯、碳酸1，2-丁二酯、碳酸2，3-丁二酯和诸如此类。其 它适宜有机溶剂包括(例如且不限于)二甲基亚砜、二乙基亚砜、六甲基磷酰胺、丙 酮醛缩二甲醇、二甲基异山梨醇(dimethylisosorbide)和诸如此类。
从在适宜有机溶剂(例如，低级烷醇)中包含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可 溶聚合物的均匀混合物制得的聚合物涂层与大多数水性涂层系统相比允许较高负荷和 均匀聚合物涂层且通常允许涂层至芯颗粒的较好粘着。在某些实例中，使用无水乙醇 作为有机溶剂。借助选择诸如低级烷醇或无水乙醇等有机溶剂且使用现在涂布技术和 防爆涂布设备，来自有机溶胶的薄膜涂层提供固体剂型的快速、简单、有效涂布且控 制剂量大小、涂层崩解和溶解速率，且通常获得有吸引力的较好且合意的剂量涂层。 通常，使细菌和霉菌生长减少的有机溶剂和表面活性剂是可选的，但本发明中所用有 机溶胶聚合物涂层组合物中并不需要。
术语“持续释放”、“脉冲释放”、“延迟释放”和“受控释放”在此申请案中互 换使用且出于本发明目的定义为活性成分从递送物件以一定速率释放以便当在持续释 放、脉冲释放、延迟释放或受控释放物件中投与一个剂量的活性成分时所述活性成分 的浓度(水平)在选定时期内维持在合意范围内但低于毒性水平。在活体内投与的情 况下，活性成分的浓度(水平)可在(例如)血液或血浆中测量。当在活体内投与时， 本发明的持续释放、脉冲释放、延迟释放或受控释放物件使得活性成分的有用血浆浓 度维持比立即释放形式情况下长的时期。
在某些实例中，体外溶解测试展示小于50％的活性成分在1小时内释放、小于80％ 在6小时内释放且大于70％在24小时内释放的受控释放曲线。在其它实例中，体外 溶解测试展示小于60％的活性成分在1小时内释放、小于80％在6小时内释放且大于 70％在24小时内释放的受控释放曲线。在其它实例中，体外溶解测试展示大于20％的 活性成分在24小时内释放的受控释放曲线。利用美国药典(USP)溶解装置在水中实施 适当溶解测试直到达到渐近线和/或经过24小时。溶解测试也可利用美国药典(USP) 溶解装置在pH为1.5的酸性介质中实施3小时并将介质更换成磷酸盐缓冲液(pH7.5) 直到达到渐近线和/或过去24小时。也可实施其它已知类型的溶解测试。
通常，本发明的受控释放组合物不具有以下趋向：(i)当在进食状态下服用时的剂 量倾泻，或(ii)在空腹状态下产生突释效应。本发明的延长释放组合物可减少目前副作 用(例如GI效应(例如，恶心、呕吐)、眩晕和头痛)的发生率。
受控释放曲线可根据与聚合物涂层有关的许多因素进行修改，例如(不限于)通 过所用聚合物的类型、其沉积顺序、混合物中聚合物的比率和其相互作用的性质来修 改。受控释放曲线也可通过与递送物件和投与途径有关的各种因素修改，如例如2007 年1月4日公开的美国申请案第20070003619号中所列示。例如，持续释放时期将随 以下因素而变：活性成分的溶解度、活性成分从预期投与位点的清除速率、芯颗粒的 尺寸、活性成分初始存在于芯颗粒中的数量、芯颗粒内影响活性成分释放速率的其它 化合物的存在、聚合物涂层对活性医药成分的渗透性、和聚合物涂层的降解速率、以 及其它因素。
释放控制可通过所用聚合物的类型、其沉积的顺序、聚合物涂层的数量、聚合物 涂层的宽度、混合物中聚合物的比率和其相互作用的性质来实现或优化。
对于制造本发明组合物、物件或剂型的方法没有特别限制。通常，所述物件可通 过(例如)活性成分的干法或湿法造粒容易地制得。可添加可选组份，例如且不限于 二氧化硅、一或多种赋形剂、一或多种油组份和/或诸如此类。若需要将如此获得的微 粒干燥并通过磨机并经润滑。所述微粒可在旋转压片机中使用常用方法压制成一定形 式。
在某些实例中，包含活性成分的微粒、片剂、胶囊、球状体、小丸、微球、纳米 球、微胶囊或晶体可通过湿法或干法造粒、挤出滚圆、粉末或溶液层化、微囊化技术、 碾磨和压制技术来制备。涂布可使用流化床涂布技术或通过使用穿孔侧通风盘涂布技 术或通过微囊化技术涂布来实施。这些方法先前已教示于先前技术中。
在某些实例中，不同涂布颗粒的群体可一起填充于(例如)胶囊中或压制成片剂。
聚合物涂布的方法已为此项技术熟知。例如，芯颗粒可在流化床或盘中、或通过 将聚合物涂层喷射或涂覆于芯颗粒上来涂布。另一已知选择是流化床底部喷射涂布器， 其通过使颗粒悬浮于空气流中、并将聚合物涂层组合物的水性分散液喷射于颗粒上来 实施涂布。可采用各种常用涂布装置来帮助涂布，其包括(例如)离心流化床涂布装 置、盘涂布装置、或流化床造粒涂布装置。
在物件的制备中，所述物件可在预定温度和相对湿度下干燥预定时期以降低或增 加活性成分自物件的释放速率。也可实施干燥处理以简单地自聚合物涂层去除合意量 的溶剂。
在本文所述的方法中，应了解，在芯颗粒涂布期间和/或芯完全涂布之后，诸如水 或醇等溶剂可通过所属领域的技术人员熟知的技术(例如通过干燥和诸如此类)去除。 本文所用术语“涂布(coating或coat)”或其同义词包括将本发明的涂层组合物涂覆到 芯和同时通过所属领域的技术人员习知的技术(例如通过将其干燥，其中涂层组合物 中的实质上所有溶剂例如水或醇皆去除)去除溶剂的两个过程。本发明的受控释放递 送物件通常包含有机溶胶聚合物涂层，所述涂层从包含在有机溶剂中的水溶性胶凝聚 合物和水不溶有机可溶聚合物的均匀混合物制得，所述聚合物涂层直接涂覆到芯颗粒 并实质上将其包裹。
用于本发明的水不溶有机可溶聚合物可为不溶于水、能够均匀地溶解或分散于有 机溶剂中且通常可延缓活性成分释放的任何聚合物。术语“水不溶性”意味着对溶解(于 水中)不敏感。水不溶有机可溶聚合物的特定实例是纤维素醚、纤维素酯、或纤维素 醚酯(例如，乙基纤维素、乙酰纤维素和硝酸纤维素)。可使用的其它水不溶有机可 溶聚合物包括丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物 或共聚物、聚乙烯基酯、聚乙酸乙烯基酯、聚丙烯酸酯、和丁二烯苯乙烯共聚物等。 优选的水不溶聚合物是乙基纤维素、乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸氨基 烷基酯共聚物。
在其它特定实例中，丙烯酸聚合物包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、 甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙 烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、 聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基 酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物。另外，丙烯酸聚 合物可为阳离子、阴离子或非离子聚合物且可为丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、由甲基丙 烯酸或甲基丙烯酸酯所形成者。水不溶聚合物可单独或两个或以上组合使用。
可用于本发明的水溶性胶凝聚合物可为溶于水、能够均匀地溶解或分散于有机溶 剂中、且通常可延缓活性成分释放的任何聚合物。通常，水溶性胶凝聚合物能够迅速 水合并形成强粘性凝胶。术语“水溶性”意味着对溶解(于水中)敏感。适宜水溶性胶 凝聚合物包括那些可形成水胶体或可形成强粘性凝胶者，活性成分经由扩散或虹吸通 过水胶体或强粘性凝胶释放。其包括天然存在或合成的、阴离子或非离子、亲水橡胶、 淀粉衍生物、纤维素衍生物、蛋白质和诸如此类。特定非限制性实例是明胶，例如藻 酸盐、果胶、角叉菜胶、或黄原胶；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素钠；淀粉和淀粉衍生物，例如α 淀粉或羧甲基淀粉钠；半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物；聚乙烯基吡咯烷酮、聚 乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯-共聚物、阿拉伯胶(acacia)、黄蓍胶、黄蓍胶、 卡罗布胶(locust bean gum)、瓜尔胶(guar-gum)、刺梧桐树胶、果胶、藻酸、环氧乙烷、 卡波姆(carbomer)、聚乙二醇、聚丙二醇、羰基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、白蛋白、 糊精、硫酸葡聚糖、琼脂、明胶、酪蛋白、酪蛋白钠、芽霉菌糖(pullulan)、去乙酰化 壳聚糖、聚乙基噁唑啉、环氧乙烷、泊洛沙姆(poloxamer)和诸如此类。在这些中，优 选羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙二 醇、泊洛沙姆、淀粉衍生物和聚乙烯基吡咯烷酮。水溶性胶凝聚合物可单独或两个或 以上组合使用。在有机溶胶聚合物涂层组合物中，水溶性胶凝聚合物以干重量基准计 通常可以大于水不溶聚合物的20％(w/w)的量存在。
水溶性胶凝聚合物通常可以以下量添加到有机溶胶聚合物涂层组合物中：以添加 到涂层组合物中所有组份(溶剂除外)的干重量基准计，约10wt％到约55wt％；约 10wt％到约50wt％；约20wt％到约55wt％；约20wt％到约50wt％；约20wt％到约 45wt％；约20wt％到约40wt％；约20wt％到约35wt％；约25wt％到约55wt％；约 25wt％到约50wt％；约25wt％到约45wt％；约25wt％到约40wt％；约25wt％到约 35wt％；或约30wt％到约50wt％。当将其它涂层添加到受控释放物件时，根据已知 技术水溶性胶凝聚合物通常可以(例如)约1wt％到约80wt％；约1wt％到约70wt％； 约2wt％到约60wt％；约3wt％到约50wt％；或约4wt％到约45wt％的量(以干重量 基准计)添加到涂层组合物。
水不溶有机可溶聚合物通常可以以下量添加到有机溶胶聚合物涂层组合物中：以 添加到涂层组合物中所有组份(溶剂除外)的干重量基准计，约20wt％到约85wt％； 约20wt％到约75wt％；约20wt％到约65wt％；约20wt％到约55wt％；约20wt％到 约50wt％；约20wt％到约45wt％；约20wt％到约40wt％；约25wt％到约75wt％； 约25wt％到约65wt％；约25wt％到约55wt％；约25wt％到约50wt％；约25wt％到 约45wt％；或约30wt％到约50wt％。当将其它涂层添加到受控释放物件时，根据已 知技术水不溶有机可溶聚合物通常可以(例如)约1wt％到约90wt％；约1wt％到约 80wt％；约1wt％到约70wt％；约1wt％到约60wt％；约1wt％到约50wt％；约3wt％ 到约50wt％；或约4wt％到约45wt％的量添加到涂层组合物中。
在有机溶胶聚合物涂层中，水溶性胶凝聚合物与水不溶有机可溶聚合物的干重比 通常可为约10:90到约70:30、约10:90到约60:40、约10:90到约50:50、约10:90到 约45:55、约10:90到约40:60、约20:80到约60:40、约20:80到约50:50、约20:80到 约45:55、约20:80到约40:60、约25:75到约50:50、约25:75到约45:55、或约25:75 到约40:60。当将其它涂层添加到受控释放物件时，水溶性胶凝聚合物与水不溶有机可 溶聚合物的干重比可根据已知技术针对(例如)溶剂类型(例如，水性、非水性或其 混合物)或非聚合物组份的类型(例如，疏水或亲水)或其相对量进行设定。
就涂层组合物而言，在某些实例中，涂层组合物可包含小于约50wt％的至少一种 水溶性胶凝聚合物和小于约50wt％的至少一种水不溶有机可溶聚合物。在特定实例 中，涂层组合物还可包含增塑剂和防粘剂。例如，可使用约1wt％到约80wt％的至少 一种防粘剂和约1wt％到约80wt％的至少一种增塑剂来制备涂层组合物。
在特定实施例中，涂层组合物包含约1wt％到约50wt％的羟丙基甲基纤维素和约 3wt％到约65wt％的乙基纤维素。
尽管本发明的受控释放递送物件通常包含有机溶胶聚合物涂层，而所述涂层包含 水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物在有机溶剂中的均匀混合物，但可选涂层 或涂层中的组份可由以下构成：疏水或防水材料，例如油、脂肪、蜡、高级醇；pH敏 感聚合物；肠溶性聚合物；或已知用于制备受控释放涂层的任何其它聚合物、组份或 材料。
本发明中所用的聚合物可对pH不敏感或对pH敏感。
对于经设计口服投与给消化道的递送物件，可使用已知可口服摄取的聚合物且包 括(例如)聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它基于纤维素的聚合物。其它已知用于 肠递送的聚合物包括在消化道的不同点处优先溶解或崩解的聚合物材料。所述聚合物 包括(例如)可溶于肠液的已知基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，例如因卓吉特 (Eudragit)TM系列的市售聚合物。其实例包括因卓吉特(Eudragit)ETM(例如优先溶于胃 的较酸性pH中的因卓吉特(Eudragit)E 100TM)、或肠溶性聚合物(例如优先溶于肠的 较碱性pH中的因卓吉特(Eudragit)LTM和/或因卓吉特(Eudragit)STM)、或在消化道中 缓慢(例如预定速率)溶解的聚合物(例如因卓吉特(Eudragit)RLTM(例如因卓吉特 (Eudragit)RL 100TM)和/或因卓吉特(Eudragit)RSTM(例如因卓吉特(Eudragit)R 100TM) 和/或所述因卓吉特(Eudragit)TM聚合物的掺合物)。
涂层中可存在的疏水或防水材料是选自油和脂肪、蜡、高级脂肪酸、脂肪酸酯、 高级醇、碳氢化合物和高级脂肪酸的金属盐。油和脂肪的特定实例包括植物油，例如 可可油、棕榈油、日本蜡(Japan wax)(木蜡)、椰子油等；动物油，例如，牛油、猪 油、马脂、羊脂等；动物来源的氢化油，例如氢化鱼油、氢化鲸油、氢化牛油等；植 物来源的氢化油，例如氢化油菜籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化大豆油等；和 诸如此类。其中优选氢化油作为本发明的油组份。
蜡的特定实例包括植物蜡，例如棕榈蜡、小烛树蜡、杨梅蜡、奥若克瑞蜡(auricurry wax)、伊斯跑特蜡(espalt wax)等；动物蜡，例如蜂蜡、白蜂蜡、昆虫蜡、鲸蜡、虫胶、 羊毛脂等；和诸如此类。其中优选棕榈蜡、白蜂蜡和黄蜂蜡。
石蜡、石蜡油、微晶蜡和诸如此类作为碳氢化合物的特定实例给出，其中优选碳 氢化合物是石蜡和微晶蜡。
所给出高级脂肪酸的实例是辛酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五烷 酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三 烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、褐霉酸、二十九烷酸、 三十烷酸、三十一烷酸、三十二烷酸和诸如此类。其中，优选肉豆蔻酸、棕榈酸、硬 脂酸和山嵛酸。
高级醇的特定实例是月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鲸蜡醇、十七醇、硬 脂醇、十七醇、花生醇、山嵛醇、二十四烷醇、二十五烷醇(corianyl alcohol)、二十六 烷醇、和三十烷醇。尤其优选的醇是鲸蜡醇、硬脂醇和诸如此类。
酯的特定实例是脂肪酸酯，例如棕榈酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯、肉豆蔻酸 肉豆蔻基酯、山嵛酸山嵛基酯、二十四酸二十六烷基酯、蜡酸虫漆蜡基酯(lacceryl cerotate)、虫漆蜡酸虫漆蜡基酯(lacceryl laccerate)等；甘油脂肪酸酯，例如月桂酸单甘 油酯、肉豆蔻酸单甘油酯、硬脂酸单甘油酯、山嵛酸单甘油酯、油酸单甘油酯、油酸 硬脂酸二甘油酯、月桂酸二甘油酯、肉豆蔻酸二甘油酯、硬脂酸二甘油酯、月桂酸三 甘油酯、肉豆蔻酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、乙酰基硬脂酸甘油酯、羟基硬脂酸三 甘油酯等；和诸如此类.最优选为甘油脂肪酸酯。
高级脂肪酸的金属盐的特定实例是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、 棕榈酸锌、肉豆蔻酸锌、肉豆蔻酸镁和诸如此类，其中优选的高级脂肪酸盐是硬脂酸 钙和硬脂酸镁。
这些疏水或防水组份可单独或两个或以上组合使用。这些可以以下量使用，涂层 组合物的约0.01％到约90％(w/w)、但通常约0.5％到约70％(w/w)。
有机溶胶聚合物涂层组合物或其它涂层组合物也可包含通常在医药技术中所用 涂层中发现的其它添加剂，例如增塑剂、防粘剂(例如滑石粉)和着色剂。
增塑剂的实例包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三醋 精、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙三醇、植物和矿物油。
添加着色剂用于精致和美观或用以区分产品且可选自(例如)金属氧化物颜料或 铝土染料。
涂层组合物可包括防粘剂(例如滑石粉)。适宜防粘剂的其它实例是硬脂酸钙、 胶体二氧化硅、甘油、硬脂酸镁和硬脂酸铝。
在特定实例中，有机溶胶聚合物涂层是通过将聚合物、增塑剂和防粘剂添加到有 机溶剂中并使用高剪切混合机混合直到均匀溶解或分散为止来制备。涂层可使用标准 涂布方法涂覆到芯颗粒。有机溶胶聚合物涂层组合物产生粘着至芯的强连续光滑薄膜。
本文所用术语“活性医药成分(active pharmaceutical ingredient或active pharmaceutical ingredients)”是指在活体内提供治疗、诊断、或预防效果的化学或生 物分子。预期用于本文所述组合物中的非限制性活性医药成分包括药物的以下种类和 实例和这些药物的替代形式(例如替代盐形式、游离酸形式、游离碱形式、和水合物)： 镇痛药/解热药(例如，阿司匹林(aspirin)、醋氨酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、 萘普生钠(naproxen sodium)、丁丙诺啡(buprenorphine)、盐酸丙氧吩(propoxyphene hydrochloride)、萘磺酸丙氧吩(propoxyphene napsylate)、盐酸哌替啶(meperidine hydrochloride)、盐酸氢吗啡酮(hydromorphone hydrochloride)、吗啡(morphine)、羟可酮 (oxycodone)、可待因(codeine)、重酒石酸二氢可待因(dihydrocodeine bitartrate)、喷他 佐辛(pentazocine)、重酒石酸二氢可待因酮(hydrocodone bitartrate)、左啡诺 (levorphanol)、二氟尼柳(diflunisal)、水杨酸三乙醇胺(trolamine salicylate)、盐酸纳布啡 (nalbuphine hydrochloride)、甲芬那酸(mefenamic acid)、布托啡诺(butorphanol)、水杨酸 胆碱(choline salicylate)、布他比妥(butalbital)、柠檬酸苯托沙敏(phenyltoloxamine citrate)、柠檬酸苯海拉明(diphenhydramine citrate)、左美丙嗪(methotrimeprazine)、盐酸 桂美君(cinnamedrine hydrochloride)、和甲丙氨酯(meprobamate))；平喘药(例如，酮 替芬(ketotifen)和曲呫诺(traxanox))；抗生素(例如，新霉素(neomycin)、链霉素 (streptomycin)、氯霉素(chloramphenicol)、头孢菌素(cephalosporin)、氨苄西林 (ampicillin)、青霉素(penicillin)、四环素(tetracycline)、和环丙沙星(ciprofloxacin))；抗 抑郁药(例如，奈福泮(nefopam)、奥昔哌汀(oxypertine)、多塞平(doxepin)、阿莫沙平 (amoxapine)、曲唑酮(trazodone)、阿米替林(amitriptyline)、马普替林(maprotiline)、苯 乙肼(phenelzine)、地昔帕明(desipramine)、去甲替林(nortriptyline)、反苯环丙胺 (tranylcypromine)、氟西汀(fluoxetine)、多塞平、丙咪嗪(imipramine)、双羟萘酸丙咪嗪 (imipramine pamoate)、异卡波肼(isocarboxazid)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛 (venlafaxine)、帕罗西汀(paroxetine)、和普罗替林(protriptyline))；抗糖尿病药(例如， 磺酰脲衍生物)；抗真菌剂(例如，灰黄霉素(griseofulvin)、两性霉素B(amphotericin B)、制菌霉素(nystatin)、和克念菌素(candicidin))；抗高血压药(例如，心得安 (propanolol)、普罗帕酮(propafenone)、氧烯洛尔(oxyprenolol)、利血平(reserpine)、曲美 芬(trimethaphan)、酚苄明(phenoxybenzamine)、盐酸帕吉林(pargyline hydrochloride)、 地舍平(deserpidine)、二氮嗪(diazoxide)、一硫酸胍乙啶(guanethidine monosulfate)、米 诺地尔(minoxidil)、瑞西那明(rescinnamine)、硝普钠(sodium nitroprusside)、蛇根萝芙 木(rauwolfia serpentina)、阿舍西隆(alseroxylon)、和酚妥拉明(phentolamine))；消炎药 (例如，(非甾体类)吲哚美辛(indomethacin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生 (naproxen)、布洛芬、雷米那酮(ramifenazone)、吡罗昔康(piroxicam)、(甾体类)可的 松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、氟扎可特(fluazacort)、塞来考昔(celecoxib)、 罗非昔布(rofecoxib)、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、和泼尼松 (prednisone))；抗肿瘤药(例如，环磷酰胺(cyclophosphamide)、放线菌素(actinomycin)、 博来霉素(bleomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星 (epirubicin)、丝裂霉素(mitomycin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、 卡铂(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、赛氮芥(methyl-CCNU)、顺铂 (cisplatin)、依托泊苷(etoposide)、喜树碱(camptothecin)和其衍生物、苯芥胆甾醇 (phenesterine)、紫杉醇(paclitaxel)和其衍生物、多西他赛(docetaxel)和其衍生物、长春 碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、他莫西芬(tamoxifen)、和哌泊舒凡(piposulfan))； 抗焦虑剂(例如，劳拉西泮(lorazepam)、普拉西泮(prazepam)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、 奥沙西泮(oxazepam)、二钾氯氮卓(clorazepate dipotassium)、地西泮(diazepam)、双羟萘 酸羟嗪(hydroxyzine pamoate)、盐酸羟嗪(hydroxyzine hydrochloride)、阿普唑仑 (alprazolam)、氟哌利多(droperidol)、哈拉西泮(halazepam)、氯美扎酮(chlormezanone)、 和丹曲林(dantrolene))；免疫抑制剂(例如，环孢菌素(cyclosporine)、硫唑嘌呤 (azathioprine)、咪唑立宾(mizoribine)、和FK506他罗利姆(tacrolimus))；抗偏头痛药 (例如，麦角胺(ergotamine)、双丙戊酸钠(divalproex)、半乳糖二酸甲异辛烯胺 (isometheptene mucate)、和氯醛比林(dichloralphenazone))；镇静药/安眠药(例如，巴 比妥类(barbiturates)，例如戊巴比妥(pentobarbital)、戊巴比妥、和司可巴比妥 (secobarbital))；和苯并二氮呼，例如盐酸氟西泮、三唑仑(triazolam)、和咪达唑仑 (midazolam)；抗心绞痛剂(例如，β肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂，例如尼索地 平(nisoldipine)；和硝酸盐，例如硝酸甘油(nitroglycerin)、硝酸异山梨酯、戊四硝酯 (pentaerythritol tetranitrate)、和丁四硝酯(erythrityl tetranitrate))；抗精神病剂(例如， 氟哌啶醇(haloperidol)、丁二酸洛沙平(loxapine succinate)、盐酸洛沙平(loxapine hydrochloride)、硫利达嗪(thioridazine)、盐酸硫利达嗪、替沃噻吨(thiothixene)、氟奋乃 静(fluphenazine)、癸氟奋乃静(decanoate，fluphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)、氟 奋乃静庚酸酯(enanthate)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、奋乃静 (perphenazine)、柠檬酸锂、利培酮(risperidone)、和丙氯拉嗪(prochlorperazine))；抗 躁狂药(例如，碳酸锂)；抗心律不齐药(例如，托西溴苄铵(bretylium tosylate)、艾 司洛尔(esmolol)、胺碘酮(amiodarone)、恩卡尼(encainide)、地高辛(digoxin)、洋地黄毒 苷(digitoxin)、美西律(mexiletine)、磷酸丙吡胺(disopyramide phosphate)、普鲁卡因胺 (procainamide)、硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)、葡糖酸奎尼丁(quinidine gluconate)、奎 尼丁聚半乳糖醛酸盐(quinidine polygalacturonate)、乙酸氟卡尼(flecainide acetate)、妥卡 尼(tocainide)、和利多卡因(lidocaine))；抗关节炎剂(例如，保泰松(phenylbutazone)、 舒林酸(sulindac)、青霉胺(penicillamine)、双水杨酯(salsalate)、吡罗昔康(piroxicam)、 硫唑嘌呤(azathioprine)、吲哚美辛、甲氯灭酸的结合碱(meclofenamate)、硫代苹果酸金 钠(gold sodium thiomalate)、金诺芬(auranofin)、金硫葡糖(aurothio葡萄糖)、和托美丁 钠(tolmetin sodium))；抗痛风剂(例如，秋水仙碱(colchicine)、和别嘌呤醇(allopurinol))； 抗凝血药(例如，肝素、肝素钠、和华法林钠(warfarin sodium))；血栓溶解剂(例如， 尿激酶、链激酶、和阿替普酶(alteplase))；抗纤溶剂(例如，氨基己酸)；活血药(例 如，己酮可可碱(pentoxifylline))；抗血小板剂(例如，阿司匹林)；抗惊厥药(例如， 丙戊酸(valproic acid)、双丙戊酸钠(divalproex sodium)、苯妥英(phenytoin)、苯妥英 钠、氯硝西泮(clonazepam)、扑米酮(primidone)、苯巴比妥(phenobarbital)、异戊巴比妥 钠(amobarbital sodium)、甲琥胺(methsuximide)、美沙比妥(metharbital)、甲苯比妥 (mephobarbital)、美芬妥英(mephenytoin)、苯琥胺(phensuximide)、甲乙双酮 (paramethadione)、乙苯妥英(ethotoin)、苯乙酰脲(phenacemide)、司可巴比妥钠、二钾 氯氮卓(clorazepate dipotassium)、和三甲双酮(trimethadione))；抗帕金森病药 (antiparkinson agent)(例如，乙琥胺(ethosuximide))；抗组胺药/止痒药(例如，羟嗪、 苯海拉明(diphenhydramine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、马来酸溴苯那敏 (brompheniramine maleate)、盐酸赛庚啶(cyproheptadine hydrochloride)、特非那定 (terfenadine)、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)、曲普利啶(triprolidine)、卡比沙明 (carbinoxamine)、二苯拉林(diphenylpyraline)、苯茚胺(phenindamine)、阿扎他定 (azatadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、富马酸右旋氯苯吡胺(dexchlorpheniramine maleate)、甲地嗪(methdilazine)、氯雷他定(loratadine)和)；用于钙调节的药剂(例如， 降钙素(calcitonin)、和甲状旁腺素(parathyroid hormone))；抗细菌剂(例如，硫酸阿 米卡星(amikacin sulfate)、氨曲南(aztreonam)、氯霉素、棕榈氯霉素、环丙沙星、克林 霉素(clindamycin)、克林霉素棕榈酸酯、克林霉素磷酸酯、甲硝唑(metronidazole)、甲 硝唑盐酸盐、硫酸庆大霉素(gentamicin sulfate)、盐酸林可霉素(lincomycin hydrochloride)、硫酸妥布霉素(tobramycin sulfate)、盐酸万古霉素(vancomycin hydrochloride)、硫酸多粘菌素B(polymyxin B sulfate)、多粘菌素e甲磺酸钠 (colistimethate sodium)、和硫酸多粘菌素e(colistin sulfate))；抗病毒剂(例如，干扰 素α、β或γ、齐多夫定(zidovudine)、盐酸金刚烷胺(amantadine hydrochloride)、利巴韦 林(ribavirin)、和阿昔洛韦(acyclovir))；抗微生物药(例如，头孢菌素类，例如头孢唑 林钠(cefazolin sodium)、头孢拉定(cephradine)、头孢克洛(cefaclor)、头孢匹林钠 (cephapirin sodium)、头孢唑肟钠(ceftizoxime sodium)、头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)、头孢替坦二钠(cefotetan disodium)、头孢呋辛(cefuroxime e azotil)、头孢噻肟 钠(cefotaxime sodium)、头孢羟氨苄一水合物(cefadroxil monohydrate)、头孢氨苄 (cephalexin)、头孢噻吩钠(cephalothin sodium)、头孢氨苄盐酸盐一水合物、头孢孟多酯 钠(cefamandole nafate)、头孢孟多酯钠(cefoxitin sodium)、头孢尼西钠(cefonicid sodium)、 头孢雷特(ceforanide)、头孢曲松钠(ceftriaxone sodium)、头孢他啶(ceftazidime)、头孢 羟氨苄(cefadroxil)、头孢拉定、和头孢呋辛钠)；青霉素类(例如氨苄西林、阿莫西 林(amoxicillin)、苄星青霉素G(penicillin G benzathine)、环己西林(cyclacillin)、氨苄西 林钠、青霉素G钾(penicillin G potassium)、青霉素V钾(penicillin V potassium)、哌拉 西林钠(piperacillin sodium)、苯唑西林钠(oxacillin sodium)、盐酸巴氨西林(bacampicillin hydrochloride)、氯唑西林钠(cloxacillin sodium)、替卡西林钠(ticarcillin disodium)、阿洛 西林钠(aziocillinsodium)、卡茚西林钠(carbenicillin indanyl sodium)、普鲁卡因青霉素G (penicillin G procaine)、甲氧苯青霉素钠(methicillin sodium)、和萘夫西林钠(nafcillin sodium))；红霉素类，例如琥乙红霉素(erythromycin ethylsuccinate)、红霉素、依托红 霉素(erythromycin estolate)、乳糖酸红霉素(erythromycin lactobionate)、硬脂酸红霉素、 和琥乙红霉素；和四环素类，例如盐酸四环素、盐酸多西环素(doxycycline hyclate)、 和盐酸多西环素(minocycline hydrochloride)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素 (clarithromycin)；抗感染药(例如，GM-CSF)；支气管扩张剂(例如，拟交感神经药， 例如盐酸肾上腺素、硫酸间羟异丙肾上腺素(metaproterenol sulfate)、硫酸特布他林 (terbutaline sulfate)、异他林(isoetharine)、甲磺酸乙基异丙肾上腺素(isoetharine mesylate)、异他林盐酸盐、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulfate)、沙丁胺醇、双甲苯喘定甲 磺酸盐(bitolterolmesylate)、盐酸异丙肾上腺素、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)、重 酒石酸肾上腺素(epinephrine bitartrate)、硫酸间羟异丙肾上腺素、肾上腺素、和重酒石 酸肾上腺素)；抗胆碱能药，例如异丙托溴铵(ipratropium bromide))；黄嘌呤类，例 如氨茶碱(aminophylline)、二羟丙茶碱(dyphylline)、硫酸间羟异丙肾上腺素、和氨茶碱； 肥大细胞稳定剂，例如色甘酸钠；吸入皮质类固醇，例如丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(BDP)、和丙酸倍氯米松一水合物；舒喘灵(Salbutamol)；异丙托溴铵；布 地奈德(budesonide)；酮替芬(ketotifen)；沙美特罗(salmeterol)；昔萘酸盐(xinafoate)； 硫酸特布他林(terbutaline sulfate)；曲安西龙(triamcinolone)；茶碱(theophylline)；奈多 罗米钠(nedocromil sodium)；硫酸间羟异丙肾上腺素；沙丁胺醇；氟尼缩松(flunisolide)； 丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、甾体类化合物和激素(例如，雄激素类，例如 达那唑(danazol)、环戊丙酸睾酮(testosterone cypionate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、 乙睾酮(ethyltestosterone)、庚酸睾酮(testosterone enathate)、甲睾酮(methyltestosterone)、 氟甲睾酮、和环戊丙酸睾酮；雌激素类，例如雌二醇、硫酸雌酮哌嗪(estropipate)、和 结合雌激素(conjugated estrogen)；孕激素类，例如乙酸甲氧基孕酮、和乙酸炔诺酮； 皮质类固醇类，例如曲安西龙、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸钠、地塞米 松、地塞米松磷酸钠、乙酸地塞米松泼尼松、乙酸甲泼尼龙(methylprednisolone acetate) 悬浮液、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、甲泼尼龙、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)、琥珀酸钠甲泼尼龙、氢化可的松琥珀酸钠(hydrocortisone sodium succinate)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、氢化可的松、氢化可的松环戊丙 酸酯、泼尼松龙、乙酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、乙酸对氟米松(paramethasone acetate)、泼尼松龙叔丁乙酯(prednisolone tebutate)、乙酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、 和氢化可的松琥珀酸钠；和甲状腺激素类，例如左甲状腺素钠)；降糖药(例如，人 胰岛素、纯化牛胰岛素、纯化猪胰岛素、格列本脲(glyburide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、 甲苯磺丁脲(tolbutamide)、和妥拉磺脲(tolazamide))；降血脂药(例如，氯贝丁酯 (clofibrate)、右甲状腺素钠、普罗布可(probucol)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀 (pravastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、和烟酸(niacin))；蛋白 质(例如，DNA酶、藻酸酶、超氧化物歧化酶、和脂肪酶)；核酸(例如，编码任何 治疗有用蛋白质(包括本文所述的任何蛋白质)的有义或反义核酸)；用于红细胞生 成刺激的药剂(例如，红细胞生成素)；抗溃疡药/抗反流药(例如，法莫替丁(famotidine)、 西咪替丁(cimetidine)、和盐酸雷尼替丁(ranitidine hydrochloride))；止恶心药/止吐药(例 如，美克洛嗪盐酸盐(meclizine hydrochloride)、大麻隆(nabilone)、丙氯拉嗪 (prochlorperazine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、盐酸异丙嗪(promethazine hydrochloride)、 硫乙拉嗪(thiethylperazine)、和东莨菪碱(scopolamine))；油溶性维生素(例如，维生 素A、D、E、K等；以及其它药物，例如米托坦(mitotane)、卤代亚硝基脲、蒽环类化 合物、和艾力替新(ellipticine)。
这些和其它有用类型药物的说明和每一类型中物质的列表可发现于马丁戴尔 (Martindale)的额外药典(The Extra Pharmacopoeia)，第30版(英国医药出版社(The Pharmaceutical Press)，伦敦1993)。
用于本文所述组合物和方法中的其它药物的实例包括头孢曲松(ceftriaxone)、头孢 他啶(ceftazidime)、奥沙普秦(oxaprozin)、沙丁胺醇、伐昔洛韦(valacyclovir)、尿促卵 泡素(urofollitropin)、泛昔洛韦(famciclovir)、氟他胺(flutamide)、依那普利(enalapril)、 福辛普利(fosinopril)、阿卡波糖(acarbose)、劳拉西泮、促滤泡素(follitropin)、氟西汀、 赖诺普利(lisinopril)、曲马朵(tramadol)、左氧氟沙星(levofloxacin)、扎鲁司特(zafirlukast)、 干扰素、生长激素、白介素、促红细胞生成素、粒细胞刺激因子、尼扎替丁(nizatidine)、 培哚普利(perindopril)、特丁胺(erbumine)、腺苷、阿屈膦酸盐(alendronate)、前列地尔 (alprostadil)、贝那普利(benazepril)、倍他洛尔(betaxolol)、硫酸博来霉素、右芬氟拉明 (dexfenfluramine)、芬太尼(fentanyl)、弗莱尼德(flecainid)、吉西他滨(gemcitabine)、乙 酸格拉默(glatiramer acetate)、格拉司琼(granisetron)、拉米夫定(lamivudine)、锰福地吡 三钠(mangafodipirtrisodium)、美沙拉秦(mesalamine)、富马酸美托洛尔(metoprolol fumarate)、甲硝唑(metronidazole)、米格列醇(miglitol)、莫昔普利(moexipril)、孟鲁司 特(montelukast)、乙酸奥曲肽(octreotide acetate)、奥洛他定(olopatadine)、帕立骨化醇 (paricalcitol)、生长激素、琥珀酸舒马普坦(sumatriptan succinate)、他克林(tac rine)、萘 丁美酮(nabumetone)、曲伐沙星(trovafloxacin)、多拉司琼(dolasetron)、齐多夫定、非那 雄胺(finasteride)、妥布霉素(tobramycin)、伊拉地平(isradipine)、托卡朋(tolcapone)、依 诺肝素(enoxaparin)、氟康唑(fluconazole)、特比萘芬(terbinafine)、帕玛二磷酸 (pamidronate)、去羟肌苷(didanosine)、西沙必利(cisapride)、文拉法辛(venlafaxine)、曲 格列酮(troglitazone)、氟伐他汀(fluvastatin)、氯沙坦(losartan)、伊米苷酶(imiglucerase)、 多奈哌齐(donepezil)、奥氮平(olanzapine)、缬沙坦(valsartan)、非索非那定(fexofenadine)、 降钙素、和异丙托溴铵。这些药物通常认为是水溶性的。
其它药物包括沙丁胺醇、阿达帕林(adapalene)、甲磺酸多沙唑嗪(doxazosin mesylate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、熊去氧胆酸(ursodiol)、两性霉素、马来 酸依那普利(enalapril maleate)、非洛地平(felodipine)、盐酸奈法唑酮(nefazodone hydrochloride)、戊柔比星(valrubicin)、阿苯达唑(albendazole)、结合雌激素类、乙酸甲 羟孕酮、盐酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)、酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)、 苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、炔雌醇、卢比替康(rubitecan)、苯磺酸氨氯地平 /盐酸贝那普利(benazepril hydrochloride)、盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride)、紫 杉醇、阿托伐醌(atovaquone)、非洛地平(felodipine)、普达非洛(podofilox)、帕立骨化醇、 二丙酸倍他米松、(fentanyl)、盐酸普拉克索(pramipexole dihydrochloride)、维生素D3 和有关类似物、非那雄胺(finasteride)、富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)、前列地尔 (alprostadil)、坎地沙坦(candesartan)、环庚塞(cilexetil)、左旋多巴(fluconazole)、利托那 韦(ritonavir)、白消安(busulfan)、卡马西平(carbamazepine)、氟马西尼(flumazenil)、利 培酮(risperidone)、卡比多巴(carbidopa)、卡比多巴(levodopa)、更昔洛韦(ganciclovir)、 沙奎那韦(saquinavir)、氨普那韦(amprenavir)、卡铂、格列本脲、盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride)、罗非昔布卡维地洛(rofecoxib carvedilol)、卤倍他索丙酸酯 (halobetasolproprionate)、柠檬酸西地那非(sildenafil citrate)、塞来考昔、氯噻酮 (chlorthalidone)、咪喹莫特(imiquimod)、辛伐他汀、西酞普兰(citalopram)、环丙沙星、 盐酸依立替康(irinotecan hydrochloride)、司帕沙星(sparfloxacin)、依法韦伦(efavirenz)、 西沙必利一水合物、兰索拉唑(lansoprazole)、盐酸坦洛新(tamsulosin hydrochloride)、 莫达非尼(modafinil)、克拉霉素、来曲唑(letrozole)、盐酸特比萘芬(terbinafine hydrochloride)、马来酸罗格列酮(rosiglitazone maleate)、盐酸洛美沙星(lomefloxacin hydrochloride)、盐酸替罗非班(tirofiban hydrochloride)、替米沙坦(telmisartan)、地西泮、 氯雷他定、柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)、沙利度胺(thalidomide)、地诺前列酮 (dinoprostone)、盐酸甲氟喹(mefloquine hydrochloride)、氯喹(chloroquine)、群多普利 (trandolapril)、多西他赛、盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)、维a酸(tretinoin)、 依托度酸(etodolac)、乙酸曲安西龙、雌二醇、熊去氧胆酸、甲磺奈非那韦(nelfinavir mesylate)、茚地那韦(indinavir)、丙酸倍氯米松、奥沙普秦、氟他胺、法莫替丁、泼尼 松、头孢呋辛、劳拉西泮、地高辛、洛伐他汀、灰黄霉素、萘普生、布洛芬、异维a 酸(isotretinoin)、柠檬酸他莫西芬(tamoxifen citrate)、尼莫地平(nimodipine)、胺碘酮 (amiodarone)、和阿普唑仑。
本发明的受控释放递送物件可用于治疗患者，例如，动物且更特定哺乳动物。哺 乳动物是指特征在于为具有毛发和乳腺的脊椎动物的哺乳动物纲的任何成员。实例包 括(但不限于)狗、猫、兔子、马、猪、山羊、牛、人类。本发明的递送物件可投与 给需要利用活性成分的定位(site specific)、定时、脉冲、时间治疗、延长或受控释 放治疗的动物患者或哺乳动物患者。在一个实例中，本发明的递送物件用于治疗马。 在另一实例中，本发明的递送物件用于治疗人类。
本发明的受控释放递送物件可用于治疗许多人类疾病，例如(不限于)高血压、 绞痛、糖尿病、HIV AIDS、疼痛、抑郁症、精神病、微生物感染、胃食管反流病、阳 痿、癌症、心血管疾病、胃(gastric/stomach)溃疡、血液病症、恶心、癫痫、帕金森氏 病、肥胖病、疟疾、痛风、哮喘、勃起功能障碍、阳痿、尿失禁、肠易激综合征、溃 疡性结肠炎、吸烟、关节炎、鼻炎、阿尔茨海默病、注意力缺乏症、囊性纤维化、焦 虑症、失眠、头痛、真菌感染、疱疹、高血糖、高脂血、低血压、高胆固醇、甲状腺 功能减退、感染、炎症、躁狂症、绝经、多发性硬化、骨质疏松症、移植排斥、精神 分裂症、神经病症。
芯可通过常用技术来制备。优选技术是活性成分和赋形剂(例如增溶剂、乳化剂、 悬浮剂、填充剂、压制剂、稳定剂、pH改变剂、缓冲剂、润滑剂和助流剂)的干法或 湿法造粒。
在某些实例中芯中可包括填充剂(例如乳糖)和压制剂(例如微晶纤维素)、润 滑剂(例如硬脂酸镁)和助流剂(例如二氧化硅)。涂层涂覆到其上的芯包含活性组 份。芯的形状可为小片、胶囊、囊片、小丸、球形或不规则形状。
在某些实例中，芯中不包括明显溶胀和膨胀的可溶胀聚合物材料，例如水凝胶。
本发明的延长释放组合物可具有用于药物递送的任何适宜尺寸。通常，经涂布芯 重量小于约2克；约5mg到约1000mg；约5mg到约500mg；约5mg到约100mg； 约5mg到约30mg；或约20mg至30mg。经涂布芯的直径可为小于约20mm；约1mm 到约10mm；约1mm到约5mm；或约2mm到约4mm且厚度为小于约20mm；约 1mm到约10mm；约1mm到约5mm；或约2mm到约4mm。经涂布芯可为(例如) 片剂、小丸、微片、胶囊和/或囊片。可将许多经涂布芯组合并囊封于胶囊中或制成片 剂或囊片。
赋形剂可与芯颗粒中的活性成分均匀混合。赋形剂可选自防粘剂、粘着剂、稀释 剂、乳化剂、悬浮剂、压制剂、挤出剂、pH改变剂、缓冲剂、助流剂、润滑剂、增溶 剂、润湿剂、表面活性剂、渗透增强剂、颜料、着色剂、调味剂、甜味剂、抗氧化剂、 酸化剂、稳定剂、抗菌防腐剂和粘着剂。
赋形剂可为增强治疗效果的生物惰性成分。填充剂或稀释剂(例如，乳糖或山梨 糖醇)是增量剂，其提供可精确形成片剂的材料量。粘着剂和粘合剂(例如甲基纤维 素或明胶)使这些成分保持在一起以便其形成片剂并保持在一起。可添加润滑剂(例 如硬脂酸镁或聚乙二醇)来改良粉末流动以便精确填充模具，其也可降低片剂与机器 之间的摩擦以便平稳且均匀地进行加工。
抗粘剂用于降低粉末(微粒)与冲模面之间的粘着且因此防止片剂粘于冲模上。
粘着剂将片剂中的成分保持在一起。粘着剂确保可利用所需机械强度形成片剂和 微粒。粘着剂可选自淀粉、糖、纤维素或经修饰纤维素(例如羟丙基纤维素)、乳糖 或糖醇(如木糖醇、山梨糖醇或麦芽糖醇)。溶液粘着剂溶于溶剂(例如水或醇)并 用于湿法造粒工艺中。溶液粘着剂的实例是明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯基 吡咯烷酮、淀粉、蔗糖和聚乙二醇。在湿法造粒步骤之后或作为直接粉末压制的一部 分将干粘着剂添加到粉末掺合物中。干粘着剂的实例是纤维素、甲基纤维素、聚乙烯 基吡咯烷酮、聚乙二醇。常用粘着剂或压制剂是微晶纤维素。微晶和粉末状纤维素产 品是以商品名艾维素(Avicel.)TM.PH(食品机械化学公司(FMC Corporation)，费城 (Philadelphia)，宾夕法尼亚州(Pa.))和索克福斯(Solka Floc.)TM.(佩恩西部公司(Penwest Company)，帕特森(Patterson)纽约(N.Y.))出售。微晶纤维素可用于各种技术中，例如 直接压制、干法造粒、湿法造粒或挤出-滚圆。
压制剂是可经压实的材料。可添加压制剂以增加芯颗粒的整体硬度。压制剂由于 塑性变形和有限的弹性恢复的性质天生地具有高压实性。发现用作压制剂的材料的非 限制实例是微晶纤维素、硅化微晶纤维素(例如，JRS制药公司(JRS Pharma)生产的普 若瑟夫(ProsolvTM))、氧化聚乙烯、磷酸氢钙脱水物、德卓(dextrate)或糖。
可添加填充剂或稀释剂用于增量以占据片剂或胶囊的尺寸，此使其便于生产且便 于消费者使用。填充剂/稀释剂通常为惰性，与调配物中的其它组份相容，不吸湿，可 溶，相对便宜，可压实、且优选无味或有可口的味道。植物纤维素(纯植物填充剂) 是片剂或硬明胶胶囊中的通用填充剂。磷酸二钙是另一种常用片剂填充剂。许多植物 油脂和油可用于软明胶胶囊中。填充剂的其它实例包括：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露 醇、山梨糖醇和碳酸钙。填充剂/稀释剂通常选自：微晶纤维素、植物纤维素、磷酸钙、 甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖醇、卫矛醇(ducitol)、肌醇、阿拉伯糖醇(arabinitol)； 阿糖醇(arabitol)、半乳糖醇、艾杜糖醇(iditol)、蒜糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、 海藻糖、阿罗糖(allose)、右旋糖、阿卓糖(altrose)、古洛糖(gulose)、艾杜糖(idose)、半 乳糖、塔罗糖(talose)、核糖、阿拉伯糖(arabinose)、木糖、来苏糖(lyxose)、蔗糖、麦 芽糖、乳糖、乳果糖、岩藻糖、鼠李糖、松三糖、麦芽三糖、和棉子糖。优选的糖包 括甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖。
助流剂用于改进粉末或微粒或二者的流动性。助流剂的一些实例是二氧化硅、淀 粉、硅酸钙、卡波斯(Cabosil)、丝劳德(Syloid)、和二氧化硅气凝胶。通常，使用二氧 化硅。
润滑剂防止成分聚集在一起并防止粘附至片剂冲模或胶囊填充机器。润滑剂还确 保片剂形成和注入可在固体和模具壁之间的摩擦很低的情况下发生。润滑剂的一些实 例是碱金属硬脂酸盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌)、聚乙二醇、己二酸、 氢化植物油、氯化钠、思迪渃泰斯(sterotex)、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、聚乙二醇、 苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰基富马酸钠、轻质矿物油和诸如此 类可使用。可使用蜡质脂肪酸酯，例如以“抗普瑞特(Compritol)”产品出售的山嵛酸 甘油酯。其它有用市售润滑剂包括“Stear-O-Wet”和“莫维特斯(Myvatex)TL”。诸如滑 石粉或硅石等普通矿物和诸如植物硬脂酸、丙三醇单硬脂酸酯、硬脂酸镁或硬脂酸等 油脂通常使用润滑剂。
吸附剂用于通过在干状态下有限的流体吸收(通过吸附或吸收获得液体或气体) 来防潮。
表面活性剂、润湿剂和增溶剂(例如，丙三醇单硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托 醇乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚 乙二醇醚，例如聚西托醇(cetomacrogol)1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍射物、聚氧乙烯山 梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，吐温(TWEEN)TM)、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、 泰洛沙泊(Tyloxapol)(烷基芳基聚醚醇型的非离子液体聚合物，也称为四丁酚醛或曲 拉通(triton)))是另一有用增溶剂。这些增溶剂、润湿剂和表面活性剂中的大多数为 已知医药赋形剂且详细阐述于由美国药学协会(the American Pharmaceutical Association)和英国皇家药学会(The Pharmaceutical Society of Great Britain)联合出版(药 典出版社(The Pharmaceutical Press)，1986)的药用辅料手册(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)中。
优选的润湿剂包括泰洛沙泊、泊洛沙姆(例如，普流尼克(PLURONIC)TM F68、 F127和F108，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)和聚胺(例如特求尼克 (TETRONIC)TM 908(也称为泊洛沙胺(POLOXAMINE)TM 908)，其是衍生自环氧丙烷 和环氧乙烷至乙二胺的顺序加成的四官能团嵌段共聚物(自巴斯夫公司(BASF)购 得))、右旋糖酐、卵磷脂、琥珀酸二烷基酯磺酸钠(例如阿洛索(AEROSOL)TM OT， 其是琥珀酸二辛酯磺酸钠)(自美国氰胺公司(American Cyanamid)购得)、杜邦诺 (DUPONOL)TM P(其是月桂基硫酸钠)(自杜邦公司(DuPont)购得)、曲拉通 (TRITON)TM X-200(其是烷基芳基聚醚磺酸酯)(自罗门哈斯公司(Rohm and Haas)购 得)、吐温(TWEEN)TM 20和吐温(TWEEN)TM 80(其是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯) (自ICI专业化学公司(ICI Specialty Chemicals购得)、碳蜡(Carbowax)3550和934(其 是聚乙二醇)自联合碳化物公司(Union Carbide)购得)、可如德斯塔(Crodesta)F-110 (其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物)和可如德斯塔(Crodesta)SL-40(二 者皆自可如达公司(CrodaInc.)购得)和SA90HCO(其是 Cg18H37-CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CF20H)2)。
已发现尤其有用的润湿剂包括特求尼克(Tetronic)908、吐温(Tweens)、普流尼克 (Pluronic)F-68和聚乙烯基吡咯烷酮。其它有用润湿剂包括癸酰基-N-甲基葡糖酰胺； 此癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；正-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖 苷；正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷； 正-庚基-β-D-硫糖苷；正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-辛基 -β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；和辛基-β-D- 硫吡喃葡萄糖苷。另一优选的润湿剂是对-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为奥林 (Olin)-10G或表面活性剂10-G(作为10G自奥林化学品公司(Olin Chemicals)购得)。 两种或更多种润湿剂可组合使用。
医药组合物或物件可进一步包括聚乙二醇化赋形剂。所述聚乙二醇化赋形剂包括 (但不限于)聚乙二醇化磷脂、聚乙二醇化蛋白质、聚乙二醇化肽、聚乙二醇化糖、 聚乙二醇化多糖、其中一个嵌段为PEG的聚乙二醇化嵌段共聚物和聚乙二醇化疏水化 合物(例如聚乙二醇化胆固醇)。聚乙二醇化磷脂的代表性实例包括1，2-二酰基1-sn- 甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)2000](“PEG 2000 PE”)和1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷 酸乙醇胺-N-[-聚乙二醇)5000](“PEG 5000 PE”)，其中酰基选自(例如)二肉豆蔻酰 基、二棕榈酰基、二硬脂酰基、二油酰基和1-棕榈酰基-2-油酰基。
本发明组合物中可包括额外赋形剂。赋形剂的其它实例可包括颜料、着色剂、调 味剂、防腐剂和甜味剂。添加调味剂和着色剂以改进调配物的味道或外观。用于医药 调配物中的一些典型防腐剂是抗氧化剂(例如维生素A、维生素E、维生素C和硒)、 氨基酸(例如半胱氨酸和蛋氨酸)、柠檬酸和柠檬酸钠、或合成防腐剂(例如对羟基 苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)。添加甜味剂以使这些成分更可口，尤其在咀嚼片 剂(例如抗酸剂)或诸如咳嗽糖浆等液体中。糖可用于掩盖不期望的味道或气味。
所属领域的技术人员可选择适当赋形剂用于本发明组合物。
芯颗粒通常不以可能会明显溶胀和膨胀以致使有机溶胶聚合物涂层破裂或胀裂 的量包含作为可溶胀材料的赋形剂(例如水凝胶)。可溶胀材料的实例包括轻度交联 的亲水聚合物，所述交联是由共价键或离子键形成，其与水和水性生物流体相互作用 并溶胀或膨胀至某一平衡状态。可溶胀材料(例如水凝胶)展示在水中溶胀并在其结 构内保持相当数量份数的水的能力，且当交联时其将不溶于水。可溶胀聚合物可溶胀 或膨胀至极高程度，展示2至50倍的体积增加。芯颗粒中通常不存在或以不使有机溶 胶聚合物涂层破裂或胀裂的量存在的亲水聚合物材料的特定实例包括聚(甲基丙烯酸 羟基烷基酯)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、阴离子和阳离子水凝胶、聚电解质络合物、 具有低乙酸酯残基且与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的聚(乙烯醇)、与二醛交联的甲基 纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物、通过马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、 丁烯、或异丁烯的共聚物与0.001到约0.5摩尔的多不饱和交联剂/摩尔共聚物中的马 来酸酐交联形成的精细分散液制得的水不溶水可溶胀共聚物、N-乙烯基内酰胺的水可 溶胀聚合物、交联环氧乙烷和诸如此类。可溶胀材料的其它实例包括展示0.05至60％ 交联的水凝胶、称为卡波普(Carbopol).TM.酸性羧基聚合物的亲水水凝胶、 Cyanamer.TM.聚丙烯酰胺、交联水可溶胀茚-马来酸酐聚合物、古德(Good)-rite.TM.聚 丙烯酸、聚环氧乙烷、淀粉接枝共聚物、Aqua-Keeps.TM.丙烯酸酯聚合物、二酯交联 的聚葡萄糖和诸如此类。针对聚合物吸胀压和水凝胶-水界面相互作用测试可溶胀材料 的方法阐述于1982年5月4日授予的标题为“具有水凝胶驱动构件的渗透物件(Osmotic device with hydrogel driving member)”的美国专利第4,327,725号中。在某些实例中， 芯颗粒中不包括明显溶胀和膨胀的可溶胀聚合物材料(例如水凝胶)。在其它实例中， 芯颗粒包含不会使得直接涂覆到所述芯颗粒的有机溶胶聚合物涂层破裂或胀裂的量的 可溶胀聚合物材料(例如水凝胶)。
在一个实施例中，所述物件用不崩解且非半渗透涂层涂布。用于形成所述不崩解 非半渗透涂层的材料是乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物和其混合 物。
在另一实施例中，所述物件用不崩解半渗透涂层涂布。用于形成所述不崩解半渗 透涂层的材料是纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰基 纤维素、二酰基纤维素、三酰基纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、 乙酸丙酸纤维素、和乙酸丁酸纤维素。其它适宜聚合物阐述于美国专利第3,845,770 号、第3,916,899号、第4,008,719号、第4,036,228号和第4,612,008号中。最优选的 不崩解半渗透涂层材料是乙酰基含量为39.3至40.3％的乙酸纤维素，其自伊斯曼精细 化学品公司(Eastman Fine Chemicals)购得。
在替代实施例中，不崩解半渗透或不崩解非半渗透涂层可自上述聚合物和将在涂 层中形成孔或通道的材料形成。成孔剂或致通道剂当与流体接触时溶解并形成流体和 活性医药成分可通过其穿过涂层的通路。所述成孔剂或致通道剂可为水溶性材料或肠 溶性材料。成孔剂或致通道剂的一些普通实例是水溶性材料，例如纤维素醚、聚乙二 醇或微晶纤维素。成孔剂或致通道剂的一些其它实例是氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、 山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)(例如PEG 600)、聚乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸 纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
也可使用水溶性或在肠条件下可溶的活性医药成分来产生涂层中的孔。
成孔剂占涂层总重量的大于0到约75％、最优选涂层总重量的约0.5％到约25％。 成孔剂溶解或从涂层中浸出以在涂层中形成孔用于流体进入芯并溶解活性成分。
本文所用术语包括缝隙、小孔、膛孔、通道、洞、薄弱的离散区域或由可溶或可 浸出材料产生的离散区域。
聚合物涂层也可利用通常习知的赋形剂(例如增塑剂和防粘剂)形成。一些通常 习知的增塑剂包括己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、柠檬酸酯、硬脂酸酯、异癸二酸 酯、癸二酸酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸乙酰基三正 丁酯、柠檬酸酯、和那些阐述于约翰·威利父子出版公司(John Wiley & Sons)出版的聚 合物科学与工艺大全(Encyclopedia of Polymer Science and Technology)(第10卷 (1969))中者。优选的增塑剂是三醋精、乙酰化单甘油酯、葡萄籽油、橄榄油、芝麻 油、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二 乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二 丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丙三醇三丁酸酯和诸如此类。视具体增塑剂而 定，以涂层聚合物的总重量计可使用0到约25％、且优选约2％到约20％的增塑剂。 应了解，一些聚合物涂层可在不使用增塑剂的情况下形成，例如(不限于)因卓吉特 (Eudragit)NE30DTM(甲基丙烯酸酯共聚物)的聚合物涂层。
防粘剂的实例是滑石粉。视涂层聚合物而定，以涂层聚合物的总重量计可使用0 到约70％、且优选约10％到约50％的滑石粉。
通常，围绕物件的芯颗粒的一或多个涂层以物件与涂层的总重量计应占约0.5％ 到约70％且优选约0.5％到约50％。在某些实例中，以最终产品的涂层和芯的总重量计， 芯颗粒可用约1wt％到约50wt％的聚合物涂层涂布。更通常，所述涂层占约1wt％到 约20wt％、约1wt％到约10wt％、约1wt％到约7wt％、约3.5wt％到约7wt％、约 3.5wt％到约6wt％、或约4wt％到约5wt％。通常将涂层涂覆到芯以获得小于约100 mg/cm2的表面积。所述涂层可为一或多个层。
在替代实施例中，所述物件的剂型也可包括有效量可供立即释放为负荷剂量的活 性成分或活性医药成分。此可涂布于物件的涂层上或其可纳入涂层中或其可压涂于经 涂布物件中。负荷剂量活性成分可与调配于芯颗粒中的活性成分相同或不同。
在经涂布物件的制备中，可使用各种常用习知溶剂来制备物件并将外部涂层涂覆 到所述物件。此外，揭示于雷明顿(Remington)的医药科学(Pharmaceutical Sciences) (1995编辑)中的各种稀释剂、赋形剂、润滑剂、染料、颜料、分散剂等可用于所述 物件。
在某些实例中，活性医药成分是以医药有效量存在。有机溶胶聚合物涂层组合物 涂布于包含所述活性成分呈任何常用口服单位剂型(例如片剂、胶囊、小丸、微粒或 粉末)的芯颗粒以形成合意制剂。涂层组合物利用此项技术中熟知的常用方法涂布芯 颗粒。例如，所述涂层组合物可在流化床或盘中涂布所述芯。其它实例包括将所述组 合物喷射或涂覆于芯颗粒上；或将所述芯颗粒浸于涂层组合物中。或者，涂层组合物 可在流化床底部喷射涂布器中通过使芯颗粒(例如药物小丸或片剂)悬浮于空气流中、 并将涂层组合物喷射于其上来涂覆到所述小丸或片剂。可采用各种常用涂布装置来帮 助涂布，其包括(例如)离心流化床涂布装置、盘涂布装置、或流化床造粒涂布装置。
在一个实例中，将涂层使用底部或顶部喷射涂布在流化床涂布器中涂覆到活性芯 直至获得合意涂层厚度为止。在另一实例中，使用侧通风穿孔涂布盘将涂层涂覆到活 性芯。如此涂覆涂层以实质上均匀并快速接触和涂布芯。优选的所述涂层组合物围绕 所述芯具有实质上均匀的厚度。所述涂层涂覆到所述芯以获得约0.1至50％的重量增 加和小于25毫克每平方厘米的表面积。所述涂层组合物产生粘附于所述芯的强连续平 滑薄膜。
为了进行阐述且并非限制，受控释放物件可考虑采用多种典型形式，例如微粒、 片剂、胶囊、球状体、小丸、微球、纳米球、微胶囊、晶体或熟悉所属领域的技术人 员熟知的其它类型的颗粒，其包含一或多种以下物质：活性医药成分；生物、化学、 营养食品、农业或营养物质；其环绕有一或多个涂层，其可为下述医药剂型：具有包 含少于约95％的具有短半衰期(小于15小时)的活性成分的芯，经一或多个涂层涂 布且其中所述芯的组成和大小和涂层的组成和厚度控制活性成份从所述剂型释放的位 点、时间、速率和程度：
(i)所述芯包含治疗量的一或多种活性成分、和一或多种选自以下的医药上可 接受的赋形剂：增溶剂、乳化剂、悬浮剂、填充剂、压制剂、稳定剂、pH改变剂、缓 冲剂、润滑剂、和助流剂；
(ii)所述芯重量小于2克且直径小于20mm且厚度小于20mm；
(iii)所述涂层组合物包含小于50％(w/w)的一或多种水不溶有机可溶聚合物和 小于50％(w/w)的一或多种水溶性可水合胶凝聚合物；
(iv)水溶性可水合胶凝聚合物与水不溶有机可溶聚合物的比率在约20:80到约 60:40的范围内；
(v)所述涂层包含0到80％(W/W)的活性成分；
(vi)所述涂层组合物中的聚合物溶于有机溶剂(例如乙醇)中；
(vii)所述涂层组合物包含占所述水不溶有机可溶聚合物的1％至50％(w/w)的防 粘剂；
(viii)所述芯用上述涂层组合物涂布以便当一或多种经涂布芯进行体外溶解测试 时，0到60％在1、2、3或4小时内释放，小于110％在5、6、7、8、9、10、11或 12小时内释放且大于50％在24小时内释放。
(ix)视情况一或多个涂层包含疏水和/或防水材料或由其制得，所述材料选自油 和脂肪、蜡、高级脂肪酸、脂肪酸酯、高级醇、碳氢化合物和高级脂肪酸的金属盐。
在某些实例中，且仅出于阐述目的，可存在微粒、片剂、胶囊、球状体、小丸、 微球、纳米球、微胶囊、晶体或熟悉所述领域的技术人员习知的其它类型的颗粒，其 由一或多个涂层环绕，其可为具有以下的医药剂型；
(i)芯包含一或多种第一活性成分、和一或多种选自增溶剂、乳化剂、悬浮剂、 填充剂、压制剂、稳定剂、pH改变剂、缓冲剂、润滑剂和助流剂的医药上可接受的赋 形剂，其是通过干法或湿法造粒和压片技术形成片剂或通过挤出-滚圆或粉末溶液层化 技术形成负载活性成分的珠粒来制得；
(ii)所述芯用功能涂层组合物涂布，所述功能涂层组合物由增塑剂、防粘剂、 一或多种水不溶有机可溶聚合物和一或多种于有机溶剂中制得的水溶性胶凝聚合物构 成，其中所述水溶性聚合物以干基计是以占所述水不溶有机可溶聚合物的24％(w/w) 至84％(w/w)的量存在；
(iii)所述涂层组合物中的聚合物溶于有机溶剂中；
(iv)所述经涂布芯视情况用pH敏感的额外功能涂层涂布；
(v)一或两个涂层视情况包含与所述芯中的一或多种第一活性成分相同或不同 的第二活性成分；
(vi)包含第三活性成分的可选最终涂层涂覆到所述经涂布芯；
(vii)视情况一或多个涂层包含疏水和/或防水材料或由其制得，所述材料选自油 和脂肪、蜡、高级脂肪酸、脂肪酸酯、高级醇、碳氢化合物和高级脂肪酸的金属盐；
(viii)所述经涂布芯当进行体外溶解测试时，0到60％在1、2、3或4小时内释 放，小于110％在5、6、7、8、9、10、11或12小时内释放且大于50％在24小时内 释放。
某些其它实例涉及不破裂或不胀裂的受控释放递送物件。一个实例是用于活性成 分的受控释放的不破裂的受控释放递送物件，其基本上由以下构成：(a)芯颗粒，其 包含所述活性成分和均匀分散或溶解于其中的适宜赋形剂；和(b)聚合物涂层，其包 含水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物，所述聚合物涂层被直接涂覆到所述芯 颗粒上并实质上包裹所述芯颗粒。另一实例是用于活性成分的受控释放的不破裂的受 控释放递送物件，其基本上由以下构成：(a)芯颗粒，其包含所述活性成分和均匀分 散或溶解于其中的适宜赋形剂；(b)第一聚合物涂层，其包含水溶性胶凝聚合物和水不 溶有机可溶聚合物在低级烷醇有机溶剂中的均匀混合物；和(c)第二涂层，其包含疏水 或防水材料；其中所述第一聚合物涂层被直接涂覆到所述芯颗粒上且实质上包裹所述 芯颗粒，所述第一聚合物涂层不包含乳胶分散液、基质型膜、或成孔剂的区域，且所 述芯颗粒不包含可溶胀聚合物材料。另一实例是用于活性成分的受控释放的不破裂的 受控释放递送物件，其基本上由以下构成：(i)芯颗粒，其包含所述活性成分和均匀分 散或溶解于其中的适宜赋形剂；和(ii)有机溶胶聚合物涂层，其包含以下物质的均匀 混合物：(a)干重比为约20:80到约50:50的水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合 物，(b)低级烷醇有机溶剂，和(c)防粘剂；所述有机溶胶聚合物涂层被直接涂覆到所 述芯颗粒上并实质上包裹所述芯颗粒。另一实例是用于活性成分的受控释放的受控释 放递送物件，其基本上由以下构成：(i)芯颗粒，其包含所述活性成分和均匀分散或溶 解于其中的适宜赋形剂；(ii)有机溶胶聚合物涂层，其包含以下物质的均匀混合物：(a) 干重比为约20:80到约50:50的水溶性胶凝聚合物和水不溶有机可溶聚合物，(b)低级 烷醇有机溶剂，和(c)防粘剂，所述有机溶胶聚合物涂层被直接涂覆到所述芯颗粒上 并实质上包裹所述芯颗粒；和(iii)包含水溶性聚合物的水性涂层，所述水性涂层起快 速溶解涂层的作用；其中所述有机溶胶聚合物涂层不包含乳胶分散液、基质型膜、或 成孔剂的区域，且所述芯颗粒所包含的可溶胀聚合物材料的量不足以使所述有机溶胶 聚合物涂层破裂或胀裂。
当介绍本文所揭示要素时，除非上下文明确说明，否则冠词“一种(a、an)”、“所 述(the和said)”欲指有一或多种要素。例如，术语“一种化合物”和“至少一种化合 物”可包括多个化合物，包括其混合物。术语“包含”、“具有”、“包括”欲为开 放式的且意指除所列举要素外尚有其它要素。
以上揭示内容概括的阐述了本发明。参考以下特定实例可获得更全面理解。所述 实例仅用于阐释本发明而非意欲限定本发明的范围。在条件允许或有利的情况下涵盖 形式变化和等效内容的替代。尽管本文使用特定术语，但所述术语意欲具有叙述性意 义且并非用于限制目的。
实例1
如下制备含琥珀酸美托洛尔且具有以下配方的受控释放片剂：
1.芯的制备
芯组成
  成分 ％ 琥珀酸美托洛尔 70.5 二氧化硅 1 乳糖 8 微晶纤维素 20 硬脂酸镁 0.5 水 q.s. 总计 100
(a)造粒
将琥珀酸美托洛尔、二氧化硅、乳糖和微晶纤维素添加到高剪切造粒机中。当造 粒时使用水进行造粒。将湿颗粒在烘箱中干燥直至干燥损失小于5％为止。使经干燥 微粒穿过配备有16网目筛等效物的开米尔(Comil)。
(b)压片
将硬脂酸镁与所述微粒在V-掺和机中掺和约五(5)分钟。掺和之后，将所述微粒 使用旋转式压机压制成片剂。
2.经涂布芯的制备
乙基纤维素涂层组成
  成份 ％w/w 乙基纤维素 8 HPMC(E5LV) 4.5 乙醇 83.11 癸二酸二丁酯(DBS) 1.89 滑石粉 2.5 总计 100
(a)乙基纤维素涂层的制备和涂覆。
将乙基纤维素溶于乙醇中同时用高剪切混合机搅拌。分别添加癸二酸二丁酯、羟 丙基甲基纤维素和滑石粉同时在高剪切下搅拌直至看不到团块为止。然后将涂层悬浮 液在穿孔盘涂布器中使用以下条件喷射于芯片剂上：产物温度为22℃；雾化压力为约 40psi；14.5g/min。将芯片剂涂布至理论重量增加为约6％。
所述芯片剂可用欧巴代(Opadry)材料或其它适宜水溶性材料通过首先将所述欧巴 代(Opadry)材料、优选透明欧巴代(Opadry Clear)溶于纯净水中进行密封涂布。然后将 所述欧巴代(Opadry)溶液使用盘涂布器在以下条件下喷射于芯片剂上：排出空气温度 为38-42℃；雾化压力为28-40psi；且喷射速率为10-15ml/min。将芯片剂用所述密封 溶液涂布直至获得约2％的理论涂层含量为止。
实例2
如实例1中制备具有含甲基芬尼定(methylphenidate)的芯和涂层的受控释放片剂。 向此中添加具有如下制得的涂层配方的第二涂层：
第二(肠溶性)涂层的组成
  因卓吉特L 28.27 因卓吉特S 3.14 PEG 6.28 滑石粉 15.70 水 43.72 乙醇 550.00
第二(肠溶性)涂层的制备和涂覆。
此调配物充分用于涂布1200g经涂布芯的批料。将因卓吉特(Eudragit)在高剪切下 掺和于乙醇的涡流中。将PEG和滑石粉添加到水中同时在低速搅动下使用螺旋桨式混 合机进行搅拌。将所述PEG-滑石粉混合物添加到因卓吉特(Eudragit)混合物中并搅拌 45分钟。
然后将涂层溶液在穿孔盘涂布器中使用以下条件喷射于预先涂布的芯片剂上：产 物温度为22℃；雾化压力为约40psi；14.5g/min。将芯片剂涂布至理论重量增加为约 4％。
在美国药典(USP)溶解装置中在水中实施溶解试验直到达到渐近线和/或经过24 小时。结果展示于图1中。
实例3
如实例1中制备具有含文拉法辛(venlafaxine)的芯的受控释放小丸。
实例4
如实例1中制备具有含帕罗西汀(paroxitine)的芯的受控释放小丸。
实例5
如实例1中制备具有含曲马朵(tramadol)的芯的受控释放小丸，如下给其添加含萘 普生(Naproxen)的额外涂层：
含萘普生(Naproxen)的额外快速溶解涂层
  成分 (％) 萘普生 10 欧巴代II 10 水 80
将欧巴代(Opadry)II添加剂水的旋涡中同时使用轻型混合机搅拌。将萘普生 (Naproxen)添加到欧巴代(Opadry)II悬浮液中并搅拌45分钟。然后将涂层悬浮液在穿 孔盘涂布器中使用以下条件喷射于曲马朵(Tramadol)涂布的片剂上：产物温度为44℃； 雾化压力为约40psi；14.5g/min。将芯片剂涂布至理论重量增加足以获得所需的萘普 生(Naproxen)治疗量。
相关申请交叉参考案
本申请案主张2006年4月3日提出申请的美国专利申请案第11/396,166号的优 先权。