一种体外培育牛黄及含有它的固体口服制剂
专利汇可以提供一种体外培育牛黄及含有它的固体口服制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种体外培育 牛 黄及含有它的固体口服制剂，利用天然牛胆汁，加入特定组分，在体外模拟牛胆结石的形成方式培育牛黄；其中，特定组分为胆红素、胆酸、去 氧 胆酸、胆固醇、 硫酸 镁、硫酸亚 铁 、 磷酸 氢 钙 和牛磺酸，所得体外培育牛黄中胆酸不低于6％，胆红素不低于35％。本发明体外培育牛黄用于制备 治疗 感冒的固体口服制剂。本发明体外培育牛黄各项 质量 指标符合国家标准，临床试验表明，其临床疗效优于人工牛黄。，下面是一种体外培育牛黄及含有它的固体口服制剂专利的具体信息内容。
1、一种体外培育牛黄，其特征在于利用天然牛胆汁，加入特定组分，在体外模拟牛胆结石的形成方式培育牛黄；其中，特定组分为胆红素、胆酸、去氧胆酸、胆固醇、硫酸镁、硫酸亚铁、磷酸氢钙和牛磺酸；所得体外培育牛黄中胆酸不低于6％，胆红素不低于35％。
2、 根据权利要求1所述的体外培育牛黄，其特征在于该体外培育牛黄是通过以下方法制 备得到的：(1) 取新鲜的牛胆汁，按照以下比例加入胆红素30〜40%、胆酸8〜14%、去氧胆酸3〜 6%、胆固醇1〜2%、硫酸镁0.5〜1.5%、硫酸亚铁0.2〜0.8%、磷酸氢钙1〜2%、牛 磺酸1〜3%;(2) 经过（1)步得到的牛胆汁混合物中按新鲜牛胆汁：e-葡萄糖醛酸酶为5〜10: l的比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均匀，密封，37土rC振荡水浴中保持4〜10小时，之后 每隔1小时测定牛胆汁混合物的pH值，当pH在3〜4时，停止振荡水浴；(3) 将上述混合物用离心机分离出沉淀，用蒸馏水洗净，测定混合物胆红素和胆酸含量， 使混合物中胆红素含量不低于40%，胆酸的含量不低于10%;(4) 将第（3)步所得混合物按每100mg固体加入50〜150ml水的比例加入蒸馏水得到混 悬液，搅拌均匀，用牛磺酸调节混悬液pH值至5〜6之间，按每100ml混悬液加入5〜10ml 的比例加入多糖粘蛋白，混合均匀；(5) 将第（4)步骤所得的混合物超声15〜30分钟，温度控制在20〜30'C之间，然后转 入低速离心机，转速为1500〜2500r/分钟，待发现有球状固体形成时，转入摇床，以100〜 200转/分钟的速率保持2小时，停机，静止2〜6小时，取出球状固体；(6) 将球状固体在30〜5(TC温度下减压干燥后即得体外培育牛黄。
3、 一种权利要求1所述的体外培育牛黄的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1) 取新鲜的牛胆汁，按照以下比例加入胆红素30〜40%、胆酸8〜14%、去氧胆酸3〜 6%、胆固醇1〜2%、硫酸镁0.5〜1.5%、硫酸亚铁0.2〜0.8%、磷酸氢钙1〜2%、牛 磺酸1〜3%;(2) 经过（1)步得到的牛胆汁混合物中按新鲜牛胆汁：8-葡萄糖醛酸酶为5〜10: l的比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均匀，密封，37土rC振荡水浴中保持4〜10小时，之后 每隔1小时测定牛胆汁混合物的pH值，当pH在3〜4时，停止振荡水浴；(3) 将上述混合物用离心机分离出沉淀，用蒸馏水洗净，测定混合物胆红素和胆酸含量，使混合物中胆红素含量不低于40%，胆酸的含量不低于10%;(4) 将第（3)步所得混合物按每100mg固体加入50〜150ml水的比例加入蒸馏水得到混 悬液，搅拌均匀，用牛磺酸调节混悬液pH值至5〜6之间，按每100ml混悬液加入5〜10ml 的比例加入多糖粘蛋白，混合均匀；(5) 将第（4)步骤所得的混合物超声15〜30分钟，温度控制在20〜30'C之间，然后转 入低速离心机，转速为1500〜2500r/分钟，待发现有球状固体形成时，转入摇床，以100〜 200转/分钟的速率保持2小时，停机，静止2〜6小时，取出球状固体；(6) 将球状固体在30〜50'C温度下减压干燥后即得体外培育牛黄。
4、 权利要求1所述的体外培育牛黄在制备治疗感冒药物中的应用。
5、 一种治疗感冒的口服固体制剂，其特征在于包括权利要求1-2任意一项所述的体外培 育牛黄。
6、 根据权利要求5所述的一种治疗感冒的口服固体制剂，还含有对乙酰氨基酚、咖啡因 和马来酸氯苯那敏中的一种或几种。
7、 根据权利要求6所述的一种治疗感冒的口服固体制剂，其特征在于对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和体外培育牛黄的重量比为250: 15: 1: 10。
8、 根据权利要求5、 6或7所述的一种治疗感冒的口服固体制剂，其特征在于所述的口服 固体制剂为片剂或胶囊剂。
9、 一种权利要求7所述的治疗感冒的口服固体制剂的制备方法，其特征在于按重量比例 取对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏与其他常用口服固体制剂填充剂混合均匀，取 1/3混合物与体外培育牛黄混合均匀后制粒，剩下的混合物用常用口服固体制剂粘合剂制 粒，分开干燥、整粒后合并，加入适量药学可接受的润滑剂，混合均匀后制剂；或者按重 量比取对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和体外培育牛黄与药学可接受的口服固体 制剂辅料混合均匀后制粒、干燥、整粒，加入适量药学可接受的润滑剂，混合均匀后制剂。
一种体外培育牛黄及含有它的固体口服制剂
技术领域
牛黄是中医学常用珍贵药，其作用为清热解毒、镇惊消肿、强心利胆等。天然牛黄的 自然发生率仅为0.921%，药源匮乏。自1972年国家药品监督管理部门陆续批准了 3个牛 黄代用品，即人工牛黄、培植牛黄和体外培育牛黄。
国家药品监督管理部门规定：对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品 种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外 培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代。其他含牛黄的品种可以将处方 中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄或人工牛黄替代牛黄等量投料使用。
发明内容
本发明另一个的目的在于提供一种含有该体外培育牛黄的口服固体制剂。 一种体外培育牛黄，其特征在于利用天然牛胆汁，加入特定组分，在体外模拟牛胆结 石的形成方式培育牛黄；其中，特定组分为胆红素、胆酸、去氧胆酸、胆固醇、硫酸镁、 硫酸亚铁、磷酸氢钙和牛磺酸；所得到的体外培育牛黄中胆酸不低于6%,胆红素不低于 35%。
上述体外培育牛黄具体是通过以下方法制备的：
(1) 取新鲜的牛胆汁，按照以下比例加入胆红素30〜40%、胆酸8〜14%、去氧胆酸3〜 6%、胆固醇1〜2%、硫酸镁O. 5〜1.5%、硫酸亚铁0.2〜0. 8%、磷酸氢钙1〜2%、牛 磺酸1〜3% (所述的百分比为各组分占新鲜的牛胆汁重量体积百分比（g/ml));
(2) 经过（1)步得到的牛胆汁混合物中按新鲜牛胆汁：葡萄糖醛酸酶为5〜10: l的体积比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均匀，密封，37土rc振荡水浴中保持4〜io小时，
之后每隔l小时测定牛胆汁混合物的pH值，当pH在3〜4时，停止振荡水浴；
(3) 将上述混合物用离心机分离出沉淀，用蒸馏水洗净，测定混合物胆红素和胆酸含量， 使混合物中胆红素重量百分含量不低于40%，胆酸的重量百分含量不低于10%;
(4) 将第（3)步所得混合物按每100mg固体加入50〜150ml水的比例加入蒸馏水得到混 悬液，搅拌均匀，用牛磺酸调节混悬液pH值至5〜6之间，按每100ml混悬液加入5〜10ml 的比例加入多糖粘蛋白，混合均匀；
(5) 将第（4)步骤所得的混合物超声15〜30分钟，温度控制在20〜30'C之间，然后转 入低速离心机，转速为1500〜2500r/分钟，待发现有球状固体形成时，转入摇床，以100〜 200转/分钟的速率保持2小时，停机，静止2〜6小时，取出球状固体；
(6) 将球状固体在30〜5(TC温度下减压干燥后即得体外培育牛黄，水分含量不高于体外 培育牛黄重量的9%。
上述体外培育牛黄的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1) 取新鲜的牛胆汁，按照以下比例（g/ml)加入胆红素30〜40%、胆酸8〜14%、去 氧胆酸3〜6%、胆固醇1〜2%、硫酸镁O. 5〜1.5%、硫酸亚铁O. 2〜0. 8%、磷酸氢钙l〜 2%、牛磺酸1〜3%;
(2) 经过（1)步得到的牛胆汁混合物中按新鲜牛胆汁：3-葡萄糖醛酸酶为5〜10: l的
体积比例加入e-葡萄糖醛酸酶，混合均匀，密封，37土rc振荡水浴中保持4〜io小时，
之后每隔1小时测定牛胆汁混合物的pH值，当pH在3〜4时，停止振荡水浴；
(3) 将上述混合物用离心机分离出沉淀，用蒸馏水洗净，测定混合物胆红素和胆酸含量， 使混合物中胆红素含量不低于40%，胆酸的含量不低于10%;
(4) 将第（3)步所得混合物按每100mg固体加入50〜150ml水的比例加入蒸馏水得到混 悬液，搅拌均匀，用牛磺酸调节混悬液pH值至5~6之间，按每100ml混悬液加入5〜10ml 的比例加入多糖粘蛋白，混合均匀；
(5) 将第（4)步骤所得的混合物超声15〜30分钟，温度控制在20〜30。C之间，然后转 入低速离心机，转速为1500〜2500r/分钟，待发现有球状固体形成时，转入摇床，以100〜 200转/分钟的速率保持2小时，停机，静止2〜6小时，取出球状固体；
(6) 将球状固体在30〜5(TC温度下减压干燥后即得体外培育牛黄，水分含量不高于体外 培育牛黄重量的9%。
本发明体外培育牛黄在制备治疗感冒药物中应用，特别是指固体口服制剂中用体外培育牛黄替代人工牛黄。
一种治疗感冒的口服固体制剂，其特征在于包括上述本发明体外培育牛黄。该口服固 体制剂还可以含有对乙酰氨基酚、咖啡因和马来酸氯苯那敏中的一种或几种，优选为对乙 酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏三种组合。
本发明优选的对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏和体外培育牛黄的重量比为： 250: 15: 1: 10。
本发明所述的口服固体制剂优选片剂或胶囊剂，四味主药可以混匀后灌胶囊或压片， 也可以加入适量药剂学上可接受的辅料后再灌胶囊或压片。
本发明的含有体外培育牛黄的治疗感冒用固体口服制剂的具体制法有两种：
1、 将按配方取所有原辅料混合均匀后制粒、干燥、整粒，加入适量药学可接受的润 滑剂，混合均匀后制成所需剂型。
2、 或者按重量比例取对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、咖啡因及其他口服固体制剂 的填充剂混合均匀制得混合物，取1/3混合物与体外培育牛黄混合均匀后制粒；剩下的混 合物用口服固体制剂粘合剂制粒，分开干燥、整粒后合并，加入药学可接受的润滑剂，混 合均匀后制成所需剂型。
本发明所用的原料均可市售获得。 本发明的有益效果：
本发明中的体外培育牛黄是根据牛胆结石形成机理结合现代生物学原理，在仿生学技 术基础上模仿牛胆内的生物环境研究而成，成分和结构均与天然牛黄非常接近。我们对其 剖面和结构进行了光镜及电镜分析，结果与天然牛黄十分相似。本发明体外培育牛黄在重 金属含量方面比天然牛黄更容易控制，各项质量指标符合国家标准。同时药理药效方面的 各项指标与天然牛黄的对比分析和实验研究，结果均无显著性差异。在此基础上，在全国 多家医院进行的临床试验表明，其临床疗效优于目前的人工牛黄。
试验例本发明临床观察试验
1、本发明单味体外培育牛黄胶囊治疗乙脑风痰闭窍症和中风痰热闭穷症的临床观察。 一般资料：病例120例。
治疗方法：每日口服2次，每次2粒，疗程为1周。
结果表明：单味体外培育牛黄胶囊对乙脑风痰闭窍症和中风痰热闭穷症有显著的治疗作 用。观察结果见表l表1单味体外培育牛黄胶囊对乙脑风痰闭窍症和中风痰热闭穷症的治疗作用
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