放射性标记的基于苯基咪唑的配体专利检索-正电子发射断层成像诊断设备和程序专利检索查询-专利查询网

放射性标记的基于苯基咪唑的配体

阅读：189发布：2020-05-26

专利汇可以提供放射性标记的基于苯基咪唑的配体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及放射性标记的PDE10A配体，其可用于使用正电子发射断层扫描(PET)来成像和定量PDE10A酶。，下面是放射性标记的基于苯基咪唑的配体专利的具体信息内容。

权利要求

1.式I的化合物
11 15 18
包含选自 C、O和 F的至少一种同位素，其中R1-R7的选择如下：
11 15 18
a)当R1为包含选自 C、O和 F的至少一种同位素的放射性标记基团时，则R2-R7各自选自H、F、甲基或甲氧基；
11 15 18
b)当R2-R7的一个或多个为包含选自 C、O和 F的同位素的放射性标记基团时，或
18
者当R2-R5的一个或多个为 F时，则R1选自H；C1-C6烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基；C1-C6烷基(C3-C8)环烷基，如环丙基甲基；C1-C6羟基烷基，如羟基乙基；氟丙基；氟甲基；和氟丁基，
或所述化合物的盐或水合物形式。
2.权利要求1的化合物，其中R3、R4和R5为H且R7为CH3。
3.权利要求1a)和2的化合物，其中R2为H且R6为CH3。
11 11 11 11 11
4.根据权利要求3的化合物，其中R1选自 CH3、-CH2 CH3、- CH2CH3、-CH2CH2 CH3、- CH
11 11 18 18 18
2CH2CH3、- CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2 CH3、-CH2CH2 F、-CH2CH2CH2 F、-CH2CH2CH2CH2 F。
11 11
5.根据权利要求4的化合物，其中R1为 CH3([ C]甲基)。
6.根据权利要求1b)和2的化合物，其中R1和R6为CH3。
11 11
7.根据权利要求6的化合物，其中R2为O CH3([ C]甲氧基)。
8.根据权利要求1b)和2的化合物，其中R1和R6为CH3。
18
9.根据权利要求8的化合物，其中R2是 F。
10.根据权利要求1b)和2的化合物，其中R1为CH3且R2为H。
11 11
11.根据权利要求10的化合物，其中R6为O CH3([ C]甲氧基)。
12.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自
11
5，8-二甲基-2-[2-([ C-1-甲基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，
8-甲氧基-5甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)，
11
2-{2-[4-(2-[ C]甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，
2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，和
18
2-{2-[4-(2-[ F]氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，
4]三唑并[1，5-a]吡啶。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物作为PET配体的用途。
14.根据权利要求13的用途，其用于测定PDE10A酶配体在PDE10A酶上的结合占有率。
15.制备根据权利要求1-12中任一项的化合物的方法。

说明书全文

放射性标记的基于苯基咪唑的配体

发明领域

[0001] 本发明涉及适合被短半衰期同位素如11C、15O，或18F标记的，或已经被这些同位素标记的化合物，制备这些化合物的方法以及这些化合物作为PET配体用于测定PDE10A酶配体在PDE10A酶上的结合占有率，或者用于通过正电子发射断层扫描(PET)诊断成像的用途。

[0002] 发明背景

[0003] PDE10A抑制剂可以被用于提升表达PDE10A酶(或只简称为PDE10A)的细胞内，特别是包含基底神经节的神经元内的cAMP和/或cGMP水平，因此PDE10A抑制剂可用于治疗涉及基底神经节的各种相关神经精神病学疾病状态，如神经学和精神病学病症、精神分裂症、双相障碍、强迫症等，并可具有避免与市场上现存疗法相关的副作用的有益效果。

[0004] WO 08/020302(Pfizer Products Incorporated)公开了基于杂芳香族喹啉的化合物作为PDE10A抑制剂的用途。WO 09/152825(Lundbeck A/S)提供了为PDE10A酶抑制剂的苯基咪唑衍生化合物，并且其可以用于治疗神经退行性疾病和精神病学疾病。

[0005] 发展可用于治疗神经和精神病学病症的化合物的困难一直是缺乏适合的动物模型，到达脑部进行药代动力学测量受限，和缺乏足够的与对靶系统作用相关的直接生物标记物。因此，需要更精确的模型来进行药代动力学和药效学建模，而其可以与如血浆暴露一起使用。因此，很明显，可以使得药代动力学和药效学建模更好的化合物是有价值的。

[0006] 非侵入性的核成像技术可以被用于获得关于活体受试者的生理和生化的基本及诊断信息。在核成像技术过程中，同位素与其他化学化合物或药物结合或者与其发生化学反应以形成放射性标记化合物。这些化合物，一旦被施用于活体受试者，就能定位到如特定器官、细胞受体或酶上。放射性药剂的该性质使得核成像技术有能力产生图像，该图像揭示了作为时间函数的放射性标记化合物的分布和浓度。

[0007] 由于其高灵敏度和提供定量和动力学数据的能力，正电子发射断层扫描(PET)对药物开发特别有用。为进行PET扫描，短寿命的放射性同位素被注入活体受试者之中，通常是注入血液循环中。放射性同位素被化学整合至生物活性分子中，在本发明的情况下，放射性同位素被包括进PDE10A抑制剂中。放射性同位素经历最终导致湮灭(γ)光子产生的正电子发射衰变，当湮灭(γ)光子达到扫描设备中闪烁体时被检测到。因此PET技术依赖于经历正电子发射衰变的放射性同位素。这些放射性同位素包括碳-11(也被表示为11C或11 13 15
C)、氮-13(也被表示为13N或 N)、氧-15(也被表示为15O或 O)，和氟-18(也被表示为
18
18F或 F)。

[0008] WO 2006/053785(Glaxo Group Limited)、WO 2006/075226(Pfizer Products Inc.)、WO 2009/033584(Bayer Schering Pharma AG) 和 WO 2010/097367(Janssen Pharmaceutica NV)公开了用于正电子发射断层扫描的多种放射性标记化合物。

[0009] Celen et al.Neurolmage 2010，52，Supplement 1，P.S15，Celen et al.The Journal of Nuclear Medicine 2010；51：1584-1591，以及Tu et al.Nuclear Medicine18 11
and Biology 2010；37：509-516公开了用于脑中PDE10A酶PET成像的 F和 C标记的化合物。

[0010] 发明概述

[0011] 本发明提供了与PDE10A酶结合的放射性标记化合物，而该化合物可以被用于正电子发射断层扫描中。因此，本发明涉及通过使用本发明PET配体来确定PDE10A酶配体在PDE10A酶处的结合占有率的方法。

[0012] 因此，在一个方面，本发明涉及式I的化合物：

[0013]

[0014] 及其作为PDE10A酶配体在PET成像中的用途，其中11 15 18

[0015] 同位素选自 C、O和 F；

[0016] R1-R7组的选择如下：11 15 18 11 15

[0017] 当R1为包含选自 C、O和 F的同位素的放射性标记基团，或者为由选自 C，O，18
和 F的同位素组成的放射性标记基团时，则R2-R7选自H、F、甲基或甲氧基；

[0018] 当一个或多个R2-R7为包含选自11C、15O和18F的同位素的放射性标记基团，或者为由选自11C、15O和18F的同位素组成的放射性标记基团时，则R1选自H；C1-C6烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基；C1-C6烷基(C3-C8)环烷基，如环丙基甲基；C1-C6羟基烷基，如羟基乙基；氟丙基；氟乙基；和氟丁基。

[0019] 在进一步的方面中，本发明涉及本发明化合物的盐或水合物。

[0020] 在再进一步的方面中，本发明涉及本发明化合物的制备方法和用途。

[0021] 附图简述

[0022] 图1显示了PET SUV图像，注射[11C]Lu AE92686后从15到90分钟的概况。

[0023] 图2显示了PET SUV图像，两只猴15到90分钟。

[0024] 图3显示了纹状体中[11C]Lu AE92686的动力学，结果来自于两只猴子。

[0025] X-轴表示时间(分钟)，Y-轴表示SUV。

[0026] 图4显示了剂量反应曲线，其描绘了用三个剂量的选择性PDE10A抑制剂PF2545920激发后，与纹状体连接的[11C]Lu AE92686。

[0027] X-轴表示PF2545920(mg/kg)，Y轴表示占有率％。

[0028] 发明详述

[0029] 本发明涉及放射性标记的化合物，其生产以及所述化合物在PET成像中的用途。

[0030] 本发明的实施方式

[0031] 公开了本发明的下列实施方式。第一个实施方式被表示为E1，第二个实施方式被表示为E2，以此类推。

[0032] E1.式I的化合物

[0033]

[0034] 其包含选自11C、15O和18F的至少一种同位素，或者该化合物的盐或水合物形式。

[0035] E2.根据实施方式1的实施方式，其中

[0036] R1为包含选自11C、15O和18F的至少一种同位素的放射性标记基团，

[0037] R2-R7各自选自H、F、甲基或甲氧基。

[0038] E3.根据实施方式1的实施方式，其中

[0039] 一个或多个R2-R7为包含选自11C、15O和18F的同位素的放射性标记基团，或者一个或多个R2-R5为18F，且R1选自H；C1-C6烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、异丁基；C1-C6烷基(C3-C8)环烷基，如环丙基甲基；C1-C6羟基烷基，如羟基乙基；氟丙基；氟乙基；
和氟丁基。

[0040] E4.E1的化合物，其中R3、R4和R5为H且R7为甲基。

[0041] E5.E2和E4的化合物，其中R2为H且R6为甲基。

[0042] E6.根据E5的化合物，其中R1选自11CH3、-CH211CH3、-11CH2CH3、-CH2CH211CH3、-11CH2CH2CH3、-11CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH211CH3、-CH2CH218F、-CH2CH2CH218F、-CH2CH2CH2CH218F。

[0043] E7.根据E3和E4的化合物，其中R1和R6为甲基。

[0044] E8.根据E7的化合物，其中R2为O11CH3([11C]甲氧基)。

[0045] E9.根据E3和E4的化合物，其中R1和R6为甲基。

[0046] E10.根据E9的化合物，其中R2是18F。

[0047] E11.根据E3和E4的化合物，其中R1为CH3且R2为H。

[0048] E12.根据E11的化合物，其中R6为O11CH3([11C]甲氧基)。

[0049] E13.根据E1的化合物，其中化合物为5，8-二甲基-2-[2-([11C-1-甲基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。

[0050] E14.根据E1的化合物，其中化合物为8-[11C]甲氧基-5-甲基-2-[2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶)。

[0051] E15.根据E1的化合物，其中化合物为2-{2-[4-(2-[18F]氟-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。

[0052] E16.根据E1的化合物，其中化合物为2-{2-[4-(2-[11C]甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基]-乙基}-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。

[0053] E17.根据E1-E16中任一项的化合物作为PET配体的用途。

[0054] E18.根据E17的用途，其用于测定PDE10A酶配体在PDE10A酶上的结合占有率。

[0055] E19.制备根据E1-E16中任一项的化合物的方法。

[0056] 取代基

[0057] 术语“C1-C6烷基”是指包括具有一到六个碳原子的直链或支链饱和烃。这样基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、和正己基。表述“C1-C6羟基烷基”是指被一个羟基取代的如上定义的C1-C6烷基。

[0058] 表述“C1-C6烷氧基”是指包括具有一到六个碳原子的直链或支链饱和烷氧基，其在氧上有开放的化合价。这样基团的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基、和正己氧基。

[0059] 术语“C3-C8环烷基”通常是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。表述“C1-C6烷基(C3-C8)环烷基”是指如上定义的C3-C8环烷基，其被直链或支链C1-C6烷基所取代。这样基团的实例包括，但不限于，环丙基甲基。

[0060] 药学上可接受的盐

[0061] 本发明也包括化合物的盐，通常是，药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。

[0062] 适合的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。适合的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、茶碱乙酸，以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐更多的实例包括在Berge，S.M.et al.，J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，其内容以引用方式纳入本发明。

[0063] 此外，本发明的化合物可以以未溶剂化形式存在以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，对本发明的目的，溶剂化形式被认为与未溶剂化形式等同。

[0064] 放射性标记化合物

[0065] 在本发明上下文中放射性标记化合物为包含选自11C、15O和18F的一种或多种同位素的化合物。

[0066] 放射性标记基团

[0067] 在本发明上下文中放射性标记基团是R1-R7的任何基团，其包含选自11C、15O和18F的至少一种同位素。

[0068] R1-R7是由R1、R2、R3、R4、R5、R6、和R7组成的组的简短表示。

[0069] 以类似方式定义R1-R7的子集，例如R2-R6表示由R2、R3、R4、R5、和R6组成的组。

[0070] [11C]Lu AE92686

[0071] [11C]Lu AE92686是放射性标记化合物5，8-二甲基-2-[2-([11C-1-甲基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶。

[0072] PF2545920

[0073] PF2545920是J.Med.Chern.，2009，52(16)，pp 5188-5196中公开的化合物2-[4-(1-甲基-4-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-基)-苯氧基甲基]-喹啉。

[0074] 标准摄取值(SUV)

[0075] 标准摄取值，SUV，其为PET量词，计算方式为在时间T的组织放射性浓度(如以kBq/ml为单位)CPET(T)与注射时的注射剂量(如以MBq为单位)除以体重(如以kg为单位)的比值。实施例

[0076] 实施例1：本发明化合物的制备

[0077] 方案1显示向本发明的式I化合物合成的途径，其中R1是放射性标记基团。除非另有说明，在反应方案和随后的讨论中，R1-R7如上所定义。

[0078]

[0079] 方案2显示向本发明的式I化合物合成的途径，其中R6是放射性标记基团。

[0080]

[0081] 方案3显示向本发明的式I化合物合成的途径，其中R2是放射性标记基团。

[0082]

[0083] 式IIa的PET-前体化合物合成的合成途径的一个实例显示在方案4中：(5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基甲基)-三苯基鏻盐1在碱性条件下与市售4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛2(Anichem Inc.分类号FH100994)偶联，以形成5，8-二甲基-2-[2-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙烯基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶，化合物3。
需要碱性条件以将鏻盐1转化为对应的Wittig-ylide化合物1A，其为与醛化合物2缩合的活性亲核试剂。可以使用不同的碱，发现DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)能得到最好的结果。Wittig反应的产物是烯烃化合物3，通过从含水乙醇中沉淀可以方便地以高产率和纯度进行分离，并可以不用进一步纯化而在下一步骤中直接使用。随后通过在氢气气氛中使用氢化催化剂如5％钯炭进行氢化来从烯烃化合物3形成PET-前体化合物II。

[0084]

[0085] 起始材料构建模块1的合成在方案5中简单描述，其步骤包括：1)向在冰浴中冷却的(冷冻在8-9℃)O-三甲基苯基磺酰基乙酰羟肟酸乙酯(43.50g，152.4mmol)的1，4-二氧杂环己烷(290mL，3700mmol)溶液中经15分钟滴加入70％高氯酸(176.3mL，2.92mol)，保持内部温度低于15℃。随后以冰水(120mL)稀释混合物以沉淀产物O-(三甲基苯基磺酰基)羟胺，将其过滤出来，用水充分洗涤，并在保持湿润时立即溶于(二氯甲烷，DCM，50mL)。有机层用MgSO4干燥并过滤。

[0086] 2)得到的O-(三甲基苯基磺酰基)羟胺溶液被滴加入在冰浴中冷却的市售3，6-二甲基-2-吡啶胺(16.4g，117mmol)的DCM(100ml)溶液中。混合物随后经15分钟被升温至室温。LCMS表明几乎完全转化为胺化中间体。

[0087] 3)蒸发溶剂并将残余物溶解于甲醇中(600mL，10000mmol)，随后加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(31.438mL，210.22mmol)。在室温下搅拌溶液5分钟，期间加入氯乙酸甲酯(10.3mL，117mmol)，并将溶液在室温RT下搅拌48小时。在真空中去除挥发物。加入水并用EtOAc萃取有机物。用水、盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgSO4)过滤并在真空中去除挥发物。从庚烷(400mL)中结晶残余物，过滤并干燥以得到2-氯甲基-5，8-二甲基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶(7.414g；产率＝31.5％；纯度＝97％)。

[0088]

[0089] 式II-V的PET-前体化合物的合成通过方案5所描述方法的类似方法进行。起始材料和其他试剂为市售或者可以通过公知和常规方法合成，例如WO 2009/152825中所描述的。

[0090] 实施例2：[11C]Lu AE92686：5，8-二甲基-2-[2-([11C-1-甲基]-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶的合成

[0091] [11C]CO2和[11C]碘甲烷的制备

[0092] 使用Scanditronix MC17回旋加速器来通过14N(p，α)11C核反应产生11C。用11
0.05％氧气/氮气混合物填充靶并以17MeV质子轰击以产生[ C]CO2。标记的二氧化碳用
11
0.2M的氢化铝锂四氢呋喃溶液还原。以56％的氢碘酸水溶液处理得到[ C]碘甲烷，在用五氧化二磷干燥后其被用于前体的标记。

[0093] [11C]Lu AE92686的合成

[0094] 将前体(2.5mg)溶于300微升干燥二甲基甲酰胺中并加入约2mg粉碎的氢氧化钠。充分振荡后，将澄清的液体转移入另一个管中。导入被标记的碘甲烷，并在70℃加热反应混合物持续90秒。随后加入水(450微升)并将稀释的反应混合物注入制备HPLC柱上。产物部分的收集管包含5mg抗坏血酸。

[0095] 分离和配制

[0096] 通过旋转蒸发仪去除从制备色谱中收集的产物部分的溶剂，将残余物再溶解于5mL无菌氯化钠溶液中。当生物实验需要时，将配制的示踪剂通过0.2微米的无菌过滤器进行过滤。

[0097] 使用共注射非放射性参照化合物，用分析型HPLC通过比较UV和放射性峰的保留时间来鉴定产物。包括配制的总生产时间为约30分钟。通过LC/MS进行更严格的示踪剂鉴定。

[0098] 实施例3：药理学测试

[0099] PDE10A酶

[0100] 以多种方法制备活性PDE10A酶来用于PDE测试(Loughney，K.et al.Gene 1999，234，109-117；Fujishige，K.et al.Eur J Biochem.1999，266，1118-1127 和 Soderling，S.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1999，96，7071-7076)。只要其表达催化结构域，PDE10A就可以被表达为全长或截短的蛋白。PDE10A可以在不同的细胞类型中制备，例如昆虫细胞或大肠杆菌。获得催化活性PDE10A的方法的实例如下：人PDE10A的催化结构域(来自登录号NP 006652序列的氨基酸440-779)用标准RT-PCR从总人脑总RNA中扩增，并克隆入pET28a载体(Novagen)的BamH1和Xho1位点。利用标准方法在大肠杆菌中进行表达。简单说，表达质粒被转化到BL21(DE3)大肠杆菌株中，以细胞接种50mL培养物，并在以0.5mM IPTG诱导蛋白表达之前生长至0.4-0.6的OD600。诱导之后，在室温孵育细胞过夜，此后通过离心收集细胞。表达PDE10A的细胞被重悬浮于12mL(50mM TRIS-HCl-pH 8.0，1mM MgCl2和蛋白酶抑制剂)中。超声处理裂解细胞，在所有细胞裂解之后，依照Novagen方案加入TritonX100。在Q琼脂糖上部分纯化PDE10A并汇集最有活性的部分。

[0101] PDE10A抑制测试

[0102] 例如，PDE10A抑制测试可以如下进行：测试在60微升样品中进行，所述样品中含有固定量的相关PDE酶(足够转化20-25％的环状核苷底物)、缓冲液(50mM HEPES 7.6；10mM MgCl2；0.02％吐温20)、0.1mg/mLBSA、225pCi的3H-标记的环状核苷底物，至终浓度
5nM的氚标记的cAMP以及不同量的抑制剂。通过加入环状核苷底物来启动反应，在通过与
15uL 8mg/mL的硅酸钇SPA珠(Amersham)混合来终止之前允许反应在室温下进行1小时。
在于Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数之前允许珠在黑暗中沉淀1小时。测量的信号可以被转化为相对未抑制对照(100％)的活性，并可以使用Xlfit扩展到EXCEL来计算IC50值。

[0103] 本发明上下文中测试在60微升测试缓冲液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；3
0.02％吐温20)中进行，缓冲液中含有足够转化20-25％10nM H-cAMP的PDE10A和不同量的抑制剂。在孵育1小时后，通过加入15微升8mg/mL的硅酸钇SPA珠(Amersham)来终止反应。在于Wallac 1450 Microbeta计数器中对板计数之前允许珠在黑暗中沉淀1小时。
使用XLfit(IDBS)通过非线性回归来计算IC50值。

[0104] PDE10A抑制测试结果显示Lu AE92686对PDE10A酶有非常高的亲和力，IC50值为0.46nM。此外Lu AE92686对PDE10A酶有选择性，超过迄今筛选到的其他受体和酶(表1)。

[0105] 表1

[0106]

[0107]

[0108]

[0109] 实施例4：脑中PDE10A酶的定位

[0110] 准备

[0111] 猴被以氯胺酮(约10mg/kg)镇静，称重，并在输送期间保持15mg/kg/h的恒定氯胺酮输注。输送期间猴被通过脉搏血氧仪监测并以氧气支持。使用一根静脉导管以施用示踪剂并使用一根静脉导管来做血液放射性和PK取样。施用丙泊酚直至动物被麻醉到足够插管。插管之后动物被保持七氟醚吸入麻醉和人工换气。

[0112] 血液采样

[0113] 在麻醉诱导和实验的中间及结束时取115微升静脉样品来测算电解质、葡萄糖、血细胞容量及葡萄糖。

[0114] 在注射后0.5、1、3、5、10、15、20、30、45、60和90分钟取血液样品(0.2mL)做放射性测定。以时间、日期、关于注射的采样时间和项目编号来标记样品。

[0115] 在注射示踪剂后5、30和90分钟获取血液样品(2mL)做代谢物分析。

[0116] 在每次示踪剂注射前不久取血液样品(1.3mL)来评估血浆中的游离示踪剂部分。

[0117] 对于研究药物的PK分析，在每次输注结束后1分钟和在注射放射性标记化合物后0.5、15、30、60及90分钟收集0.5mL血液样品。在含K3EDTA(Microvette 500 K3E，Sarstedt)的管中收集样品，管被反转数次以确保抗凝血剂和血液混合，并在冰上储存。在30分钟内离心血液样品并将血浆转移到干净的聚丙烯管中。样品被储存在-80℃。

[0118] 取血总量：小于35mL(选择的猴重约5kg)。

[0119] 麻醉：猴被插管并用呼吸器在约1.4-4％七氟醚浓度下控制。

[0120] 输注：醋酸林格氏液(Fresenius-Kabi)0.5-1ml/kg/h。

[0121] 监测

[0122] 在整个PET研究中监测体温、心率、ECG、pCO2、pO2、SaO2和血压。

[0123] 唤醒

[0124] 当猴显示自主呼吸迹象时施用1mL胃长宁/新期的明2.5mg。依据测量的血糖状态，如需要则施用300mg/ml葡萄糖。

[0125] 11C-PET-研究

[0126] 团注(静脉)约5-20MBq/kg[11C]Lu AE92686被用于所有研究中。开始施用放射性标记化合物时即开始PET扫描和动脉血取样。

[0127] PET：发射方案

[0128]

[0129] PET数据分析

[0130] 结果显示，[11C]Lu AE92686容易进入脑部，注射后约10-15分钟达到峰值区域组织浓度，随后从已知富含PDE10A的脑区域中流出，并且在纹状体中观察到最高摄取和保留，(图1和图3)。[11C]Lu AE92686在小脑中的浓度低(图1)，小脑是已知具有非常低PDE10A水平的脑区域。

[0131] 实施例5：脑中PDE10A酶的饱和

[0132] 在[11C]Lu AE92686放射性标记化合物注射前30分钟开始，以经15分钟的输注，静脉内施用选择性PDE10A抑制剂PF2545920(J.Med.Chern.，2009，52(16)，pp5188-5196)。PF2545920溶于pH 4，0.9％NaCl中的10％的HP βCD中。以0.11mg/kg(低剂量)、0.6mg/kg(中剂量)和1.5mg/kg(高剂量)的药物浓度施用三个阻断剂量的PF2545920。

[0133] 测量作为阻断物质浓度函数的PDE10A占有率百分数(图1和图2)，以及[11C]Lu AE92686脑动力学个体间变化(图2)。由于其低PDE10A含量，小脑被确定为参考组织。基于这些测量，绘制剂量-反应曲线(图4)，其显示PDE10抑制剂PF2545920剂量和纹状体PDE10A占有率之间的关联。

[0134] 也在两只不同的猴中测量不同剂量下纹状体中PET配体[11C]LuAE92686的动力学(图3)。

标题	发布/更新时间	阅读量
正电子发射断层成像的探测器模块	2020-05-11	769
用于执行正电子发射断层成像的方法和装置	2020-05-16	597
正电子发射断层成像的探测器模块	2020-05-11	973
正电子发射断层成像的检测器模组及其制造方法	2020-05-18	59
核医学诊断装置、正电子发射断层成像装置及检测器单元	2020-05-19	202
迭代间曲率流滤波加权最小二乘正电子发射断层成像方法	2020-05-19	32
一种用于正电子发射断层成像系统的除湿装置	2020-05-15	260
正电子发射断层成像系统及其图像重建方法	2020-05-16	501
一种可变结构的正电子发射断层成像机架	2020-05-14	537
正电子发射断层成像衰减校正方法和组合的断层成像系统	2020-05-12	586

放射性标记的基于苯基咪唑的配体

放射性标记的基于苯基咪唑的配体

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：