在本发明内容中,已经发现,将用作粘合剂和增溶助剂的
纤维素衍生物增加到 含有微粉化非诺贝特和表面活性剂的组合物中使得可以获得一定的生物利用度,该生 物利用度大于含有非诺贝特和表面活性剂共微粉化物的组合物的生物利用度。还进一 步发现,本发明的药物组合物使得可以获得与含有更高剂量微粉化非诺贝特的现有技 术配方相当的生物利用度。
更具体而言,已经发现,当通过在液相中混合非诺贝特、表面活性剂和粘合纤 维素衍生物后将该液相喷到中性芯来制备根据本发明的微颗粒时,非诺贝特的生物利 用度增加。
实际上,纤维素衍生物以及表面活性剂均溶解于液相中,微粉化非诺贝特的微 颗粒悬浮在该液相中。
因此,当喷到中性芯后通过
蒸发从悬浮液中去除溶剂时,纤维素衍生物以及表 面活性剂的分子直接
吸附在非诺贝特微颗粒上。这种现象引起非常均匀的重新分配并 在非诺贝特微颗粒和这些分子之间产生非常紧密的
接触,这是它在胃肠液中更好溶解 的原因,并因此允许非诺贝特更好的吸收,还有利于减少上述食物效应。
因此,已经发现,当给患者用药时本发明的药物组合物与
现有技术配方相比具 有更小的食物效应,即本发明配方更不依赖于患者体内食物的存在,即可实现高的生 物利用度。例如,现有技术非诺贝特配方必须与食物一起服用以实现高的生物利用度。 本
发明人意外地发现了一种非诺贝特组合物,这种组合物实现高的生物利用度而几乎 不依赖于患者中食物的存在。
因此,本发明还涉及一种非诺贝特药物组合物,可以施用这种组合物以提供基 本减少食物对非诺贝特摄取的效应,即基本减少食物效应。
这种药物组合物表现出几乎不依赖食物条件的优点。这种组合物基本减少或消 除根据膳食性质不同以及在进食和禁食条件之间观察到的生物利用度差异。
实际上,食物可改变药物的生物利用度,这会在临床上产生显著后果。食物可 以通过各种途径来改变生物利用度,包括:延迟
胃排空、刺激胆汁流动、改变胃肠(GI) pH、增加内脏血液流动、改变药物物质的内腔代谢(luminal metabolism)以及与剂 量形式或药物物质之间发生物理或化学相互作用。当进食后短时间内施用药品时,例 如在现有技术非诺贝特配方中所提供的那样,食物对生物利用度的效应通常最大。膳 食的营养和含热量、膳食体积以及膳食
温度可引起GI道生理变化,这会影响药品传 输时间、内腔溶解、药物透过性和全身利用度。通常,总热量和脂肪含量高的膳食更 易影响GI生理并因此导致对药物物质或药物产品生物利用度的更大影响。值得注意 的是,非诺贝特被
处方给不能吃高脂肪食物的患者用于胆固醇管理。因此,需要那些 不需要与高脂肪食物一起施用的非诺贝特组合物。与现有技术非诺贝特配方不同,本 发明实现了高的生物利用度,而与食物的存在无关。
最后,已经发现
水溶性粘合剂外层的加入产生具有下列限制的新型体内谱:根 据欧洲药典利用旋转
叶片法以75rpm测量,在由水和2wt%聚山梨醇酯80 (polysorbate80)构成的溶解介质中或者在由水和0.025M月桂基硫酸钠构成的溶解 介质中,5分钟内小于10%和20分钟内大于80%。
因此本发明涉及一种药物组合物,该药物组合物含有微粉化非诺贝特、表面活 性剂和粘合纤维素衍生物,这些物质在去除液相中所用的溶剂之后紧密结合。
本发明的目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘合纤维 素衍生物的非诺贝特组合物的用途,用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症或 高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物,其中所述组合物含有大 于或等于60wt%量的非诺贝特。
表述“同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应”的意思理解为防止在施用 组合物后非诺贝特生物利用度根据患者摄取食物的量而显著变化,具体理解为与对 Lipanthyl_或Tricor_的观察相比,患者摄取的食物对非诺贝特生物利用度的影响被 显著降低。
本发明的另一个目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘 合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途,用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇 血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物,所述组合物含有 大于或等于60wt%量的非诺贝特,其特征在于无论患者吃含高脂肪的膳食还是禁食, 非诺贝特的生物利用度都是等价的。
本发明的另一个目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘 合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途,用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇 血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物,所述组合物含有 大于或等于60wt%量的非诺贝特,其特征在于无论患者摄取其中50%来自于脂肪的 至少800-1000卡路里还是禁食,非诺贝特的生物利用度都是等价的。
本发明的另一个目的是含有微粉化非诺贝特、表面活性剂和作为增溶助剂的粘 合纤维素衍生物的非诺贝特组合物的用途,用于制备治疗高甘油三酯血症、高胆固醇 血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物,所述组合物含有 大于或等于60wt%量的非诺贝特,其特征在于无论患者吃治疗性改变生活方式的饮 食还是禁食,非诺贝特的生物利用度都是等价的。
本发明组合物有利地提供为含颗粒的明胶胶囊。具体地,这些颗粒可以通
过喷 含有表面活性剂、增溶的粘合纤维素衍生物以及悬浮的微粉化非诺贝特的水溶液而组 装于中性芯上来制备。
例如,本发明的药物组合物可以包括颗粒形式的组合物,包含:
(a)中性芯;和
(b)
活性层,该活性层包围中性芯;
其中所述中性芯可以包括乳糖、甘露醇、
蔗糖和
淀粉或任意其它可接受的糖的混合 物,并且其中所述活性层包含微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物。
或者,例如,本发明的药物组合物可包括立即释放非诺贝特组合物,该组合物 包含:(a)中性芯;(b)包围芯的活性层;和(c)外层;其中活性层包含微粉化的 非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物。
根据本发明的药物组合物具有高比例的非诺贝特;因此它可以在尺寸小于现有 技术配方的配方中提供,这使得根据本发明的这种组合物易于施用。另外,本发明的 药物组合物提供与非诺贝特剂量强度更高的现有技术配方相当的生物利用度。因此, 本发明组合物提供了超过现有技术配方的优势。例如,在进食或禁食条件下以及单次 或多次
给药时,仅含有130mg非诺贝特的本发明配方具有与含有200mg非诺贝特的 现有技术配方相当的生物利用度。
相对于组合物的重量,非诺贝特的量大于或等于60wt%,优选大于或等于 70wt%,甚至更优选大于或等于75wt%。
在本发明的内容中,非诺贝特不与表面活性剂共微粉化。相反,其单独被微粉 化然后与表面活性剂结合和与作为增溶助剂的粘合纤维素衍生物结合。
表面活性剂选自在室温下是固体或液体的表面活性剂,例如月桂基硫酸钠、 Polysorbate_80(聚
氧乙烯20失水山梨醇单油酸酯)、Montane_20(失水山梨醇单癸 酸酯)或
硬脂酸蔗糖酯,优选月桂基硫酸钠。
非诺贝特/HPMC比率优选为5/1-15/1。
相对于非诺贝特的重量,表面活性剂的量为约1-10wt%,优选为约3-5wt%。
相对于组合物重量,粘合纤维素衍生物的量为约2-20wt%,优选为约5-12wt%。
优选羟丙基甲基纤维素,其表观
粘度为2.4-18cP,甚至更优选约2.4-3.6cP,例 如Pharmacoat603_。
非诺贝特颗粒的平均尺寸小于15μm,优选10μm,甚至更优选小于8μm。
本发明组合物还可以含有至少一种赋形剂,如诸如乳糖的稀释剂、诸如 Dimethicone_(α-(三甲基甲
硅烷基)-γ-甲基聚(氧〔二甲基亚甲硅烷〕))和 Simethicone_(α-(三甲基甲硅烷基)-γ-甲基聚(氧〔二甲基亚甲硅烷〕))与二氧化 硅的混合物)的消泡剂或诸如滑石或胶体
二氧化硅如Aerosil_的
润滑剂。
相对于组合物重量,消泡剂的量可以为约0-10wt%,优选约0.01-5wt%,甚至 更优选约0.1-0.7wt%。
相对于组合物重量,润滑剂的量可以为约0-10wt%,优选为约0.1-5wt%,甚至 更优选约0.2-0.6wt%。
本发明组合物还可以包括水溶性粘合剂的外包衣或层。相对于组合物重量,外 层水溶性粘合剂的量为约1-15wt%,优选约1-8wt%,甚至更优选约2-4wt%。水溶 性粘合剂可包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素或其混合物。但 是,本领域普通技术人员应了解可以在外层中用作水溶性粘合剂的其它物质。
优选羟丙基甲基纤维素,其
表观粘度为3-15cP,例如Pharmacoat 606_,或是粘 度各异的不同等级的混合物。外层中HPMC的量与粘度成反比。确定水溶性粘合剂 的量以获得所要求保护的溶解谱中的特征在本领域技术人员能力范围内。
外层也可以包括一种或多种赋形剂,如诸如滑石的润滑剂。相对于组合物的重 量,润滑剂的量为约0-10wt%,优选约1-5wt%,甚至更优选为约1-2wt%。
本发明的药物组合物有利地由量相当于50-300mg、优选130-200mg、更优选等 于200mg的非诺贝特剂量的颗粒组成。
因此,本发明另一个目的是颗粒形式的立即释放非诺贝特组合物,包含:
(a)中性芯;
(b)包围芯的活性层;和
(c)外层,
其中所述活性层包含微粉化非诺贝特、表面活性剂和粘合纤维素衍生物;并且 其中根据欧洲药典在由水和0.025M月桂基硫酸钠组成的溶解介质中所述组合物具有 5分钟小于10%和20分钟大于80%的溶解谱。
本发明的另一个目的是这种组合物的用途,用于制备治疗高甘油三酯血症、高 胆固醇血症或高脂血症同时减少对非诺贝特生物利用度的食物效应的药物。
表述“外层”是指涂覆在包被活性层(B)的中性芯(A)上的外包衣。所述包 衣可以由一或多层构成。
外层可以包含水溶性粘合剂。
外层的水溶性粘合剂可以包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤 维素。但是,本领域普通技术人员将了解可以在外层中用作粘合纤维素衍生物的其它 物质。
在外层中,羟丙基甲基纤维素优选自表观粘度为3cP的羟丙基甲基纤维素例如 Pharmacoat 603_,或表观粘度为6cP的羟丙基甲基纤维素例如Pharmacoat 606_, 或表观粘度为15cP的羟丙基甲基纤维素例如Pharmacoat 615_。
外层还可包含滑石。在这种情况下,HPMC/滑石质量比优选为1/1-5/1。
另外,本发明提供包含非诺贝特的组合物,当根据欧洲药典利用旋转叶片法以 75rpm测量时,在由水和2wt%聚山梨醇酯80构成的溶解介质中或者在由水和 0.025M月桂基硫酸钠构成的溶解介质中,该组合物具有5分钟内小于10%和20分 钟内大于80%的新的体内溶解谱。
当根据欧洲药典利用旋转叶片法以75rpm在由水和0.025M月桂基硫酸钠构成 的溶解介质中测量时,根据本发明的组合物有利地具有5分钟时小于5%和20分钟 时大于90%的溶解谱。
本发明还涉及制备具有如上所述组成的颗粒的方法。该方法不使用
有机溶剂。
颗粒通过组装在中性芯上来制备。
中性芯具有200-1000微米的颗粒大小,优选400-600微米。相对于组合物的重 量,中性芯的量可以为约1-50wt%,优选约10-20wt%,甚至更优选约14-18wt%。
组装在糖衣锅、在有孔
包衣锅或在流化气床中实施,优选在流化气床中实施。
通过喷含有表面活性剂、助溶的粘合纤维素衍生物和悬浮的微粉化非诺贝特的 水溶液,然后任选地喷含有水溶性粘合剂的水溶液,从而实施组装于中性芯上。
通过以下实施例以非限制性的方式来举例说明本发明。
附图说明
图1表示实施例1C的配方和现有技术的配方在禁食个体中的体内释放谱(曲线 1:Lipanthyl_200M;曲线2:根据本发明的组合物)。
图2表示实施例1C的配方和现有技术的配方在进食条件下的个体中的体内释放 谱(曲线1:Lipanthyl_200M;曲线2:根据本发明的组合物)。
图3表示比较实施例2的配方和现有技术的配方在进食条件下的个体中的体内释 放谱。
图4表示作为涂在微颗粒上悬液(HPMC603/滑石)的量的函数的体内溶解谱。
图5表示作为涂在微颗粒上悬液(HPMC606/滑石)的量的函数的体内溶解谱。
图6表示作为涂在微颗粒上悬液(HPMC615/滑石)的量的函数的体内溶解谱。
图7表示作为涂在微颗粒上4%悬液(HPMC606/滑石)的量的函数的体内溶解 谱。
实施例1:颗粒
1A)微颗粒(XFEN1735)
通过将微粉化非诺贝特的水悬浮液喷到中性芯上而获得微颗粒。组成在下表中 给出: 配方 量(质量百分比) 微粉化非诺贝特 中性芯 HPMC(Pharmacoat 603_) Polysorbate_80 64.5 21 11.2 3.3 非诺贝特含量 645mg/g
根据连续流动池法用8ml/min0.1N月桂基硫酸钠流速的来测定体外溶解。下表 中给出了溶解产物百分比与时间的函数关系,并与现有技术配方15 Lipanthyl 200M 比较。 时间(min) 15 30 实施例1A(溶解%) 73 95 Lipanthyl 200M(溶解%) 47.3 64.7
配方1A比Lipanthyl 200M溶解得快。
1B)微颗粒(X FEN 1935)
非诺贝特颗粒的平均尺寸等于6.9±0.7微米。
通过将水悬浮液喷到中性芯上获得微颗粒。悬浮液含有微粉化非诺贝特、月桂 基硫酸钠和HPMC。在Huttlin流化气床中实施组装(rotoprocess)
所得配方如下所示。 配方 微粉化非诺贝特 中性芯 HPMC(Pharmacoat 603_) 月桂基硫酸钠 量(质量百分比) 65.2 20.1 11.4 3.3 非诺贝特含量 652mg/g
中性芯的尺寸为400-600μm。
1C)微颗粒的明胶胶囊(Y FEN 001)
根据在段1A)中描述的方法制备具有下列组成的微颗粒: 原料 量(质量百分比) 微粉化非诺贝特 中性芯 Pharmacoat 603_(HPMC) 月桂基硫酸钠 35%dimethicone乳液 滑石 67.1 17.2 11.7 3.3 0.2 0.5 非诺贝特含量 671mg/g
获得的微颗粒被分装到1号明胶胶囊中,每个胶囊含有200mg非诺贝特。
根据连续流动池法用8ml/min 0.1N月桂基硫酸钠的流速来测定体外溶解。下表 中给出了其与现有技术配方Lipanthyl 200M的比较结果。 时间(min) 15 30 实施例1C(溶解%) 76 100 Lipanthyl 200M(溶解%) 47.3 64.7
配方1C溶解得比Lipanthyl 200M快。
在40℃/75%
相对湿度下保存明胶胶囊6个月。颗粒在这些
加速储存条件下是稳 定的。实施体外溶解试验(在具有8ml/min0.1N月桂基硫酸钠流速的连续流动池中)。
下表中给出储存1、3和6个月的明胶胶囊的溶解产物百分比与时间的函数关系。 溶解时间(分钟) 储存时间 1个月 (溶解产物%) 3个月 (溶解产物%) 6个月 (溶解产物%) 5 15 25 35 45 55 65 25.1 71.8 95.7 104.7 106.4 106.7 106.8 23.0 65.6 88.7 98.7 100.2 100.5 100.6 20.1 66.5 91.0 98.2 99.1 99.5 99.7
下表中给出储存期间活性成分含量的演变。 含量 (mg/明胶胶囊) 储存时间 0 1个月 3个月 6个月 208.6 192.6 190.8 211.7
在禁食个体中实施药代动力学研究
比较含有200mg非诺贝特剂量的实施例1C颗粒的明胶胶囊和商品名为 Lipanthyl 200M的市售明胶胶囊的体内释放谱。
该研究在9个个体中实施。以规则的时间间隔采集血样并分析非诺贝酸。
结果在下表和图1中给出。 药代动力学参数 Lipanthyl 200M 实施例1C AUC0-t(μg.h/ml) AUCinf(μg.h/ml) Cmax(μg/ml) Tmax(小时) Ke(1/小时) Elim_(小时) 76 96 2.35 8.0 0.032 26.7 119 137 4.71 5.5 0.028 24.9
下面的缩写用于本申请中:
Cmax:血浆中最大浓度,
Tmax:达到Cmax所需的时间,
Elim1/2:血浆半衰期,
AUC0-t:从0到t的曲线下的面积,
AUC0-∞:从0到∞的曲线下的面积,
Ke:消除常数。
图1上曲线1和2分别表示Lipanthyl 200M和实施例1C的产品所获得的结果。
这些结果表明,在禁食个体中,根据本发明的组合物具有比Lipanthyl 200M更 大的生物利用度。
在进食条件下的个体中实施的药代动力学研究
比较含有200mg非诺贝特剂量的实施例1C颗粒的明胶胶囊和商品名为 Lipanthyl 200M的市售明胶胶囊的体内释放谱。
该研究在18个个体中实施。以规则的时间间隔采集血样并分析非诺贝酸。
结果在下表和图2中给出。 药代动力学参数 Lipanthyl 200M 实施例1C AUC0-t(μg.h/ml) AUCinf(μg.h/ml) Cmax(μg/ml) Tmax(小时) Ke(1/小时) Elim_(小时) 244 255 12 5.5 0.04 19.6 257 270 13 5.5 0.04 19.3
图2上曲线1和2分别表示Lipanthyl 200M和实施例1C的产品所获得的结果。
这些结果表明,在进食条件下的个体中,根据本发明的组合物与Lipanthyl 200M 是生物等效的。
进食条件下的个体中与禁食个体中药代动力学的比较
在禁食条件下,出乎意料地发现,本发明配方提供了统计学显著增加的相对生 物利用度,大约为Lipanthyl_的1.4倍,这由药物的100%更高的平均最大浓度(Cmax) 和大约62%更高的平均AUC证实。两种配方之间的这种显著差异在进食条件下消失。
当比较进食和禁食条件下的Lipanthyl_生物利用度时,Cmax显著增加(418%) 并且平均AUC显著增加(152%)。
相反,当比较进食和禁食条件下的本发明配方的生物利用度时,Cmax仅显著增 加170%并且平均AUC仅增加76%。
根据本发明的配方提供药代动力学谱,其中与对Lipanthyl_的观察比较,进食 对药物吸收的影响基本减少。
比较实施例2:ZEF001批次
该实施例举例说明现有技术。
它结合非诺贝特的微粉化和表面活性剂的使用。它与本发明的不同在于使用由 HPMC之外的纤维素衍生物构成的粘合赋形剂混合物:Avicel PH 101和聚乙烯吡咯 烷酮(PVP K30)。
它通过挤出—成球来制备。
·理论配方 产品 理论量% 微粉化非诺贝特 75.08 Montanox 80_ 4.72 Avicel PH 101_ 5.02 PVP K 30_ 4.12 Explotab_ 11.06
·体外溶解谱
根据连续流动池法用8ml/min 0.1N月桂基硫酸钠流速的来测定体外溶解。下表 中给出了其与Lipanthyl 200M的比较结果。 时间(分钟) 15 30 实施例2(溶解%) 24 40 Lipanthyl 200 M(溶解%) 47.3 64.7
溶解得比Lipanthyl 200M所观察到的慢。 在禁食个体中实施药代动力学研究
比较200mg非诺贝特剂量的含ZEF 001颗粒的明胶胶囊和商品名为Lipanthyl 200M的市售明胶胶囊的体内释放谱。
该研究在接受单剂量的5个禁食个体中实施。以规则的时间间隔采集血样并分 析非诺贝酸。
结果在下表和图3中给出。 药代动力学参数 Lipanthyl 200 M 实施例2 AUC0-t(μg.h/ml) AUCinf(μg.h/ml) Cmax(μg/ml) Tmax(小时) Ke(1/小时) Elim_(小时) 92 104 3.5 5.6 0.04 18.9 47 53 1.7 4.6 0.038 20.3
图3上曲线1和2分别表示Lipanthyl 200M和实施例2的产品所获得的结果。
这些结果表明,Lipanthyl 200M具有比基于现有技术的这种配方更大的生物利 用度。
实施例2表示现有技术的知识的组合(即微粉化或使用表面活性剂)不能获得 非诺贝特的快速溶解。与Lipanthyl 200M相比,这导致了低的生物利用度。
根据本发明制备的组合物表现出比现有技术配方更快的溶解和改善的生物利用 度。
实施例3:包被外层的微颗粒
通过将水悬液喷到中性芯上来制备微颗粒。
悬液的组成在下表中给出: 悬液 量(质量百分比) 纯净水 78.09 35%dimethicone乳液 0.19 30%simethicone乳液 0.03 羟丙基甲基纤维素 (HPMC)2910(Pharmacoat_603) 3.31 月桂基硫酸钠 0.89 微粉化非诺贝特 17.49 总计 100.00
获得的微颗粒的组成在下表中给出: 微颗粒剂配方 量(kg) 微粉化非诺贝特 372.00 糖球 96.00 羟丙基甲基纤维素(HPMC)2910 (Pharmacoat_603) 70.32 月桂基硫酸钠 18.96 35%dimethicone乳液 4.12 30%simethicone乳液 0.67 滑石 2.72 纯净水 1660.80
将由HPMC和滑石(2∶1,w∶w)悬液组成的不同附加外层涂覆到获得的微颗粒 上。它们的区别在于:
-使用的HPMC类型:Pharmacoat_603、606或615。这些HPMC之间的主要 区别在于它们的粘度,它们的粘度如下依次增大:HPMC 603<HPMC 606<HPMC 615。
-涂覆到微颗粒上的(HPMC/滑石)悬液的量:相对于总微颗粒,1、2、3、4、 5或10%的干HPMC/滑石。
用手工填充的明胶胶囊来实施溶解试验。根据配方中非诺贝特的理论含量来计 算装入到胶囊中微颗粒的质量。
设备组成如下:
-溶解试验机(dissolutest)(例如:SOTAX AT7型)
-允许直接样品分析的
泵,
-UV分光光度计(例如:来自Perkin Elmer的Lambda 12)。
使用的溶解方法是根据欧洲药典的75rpm旋转叶片法。
溶解介质由水和0.025M月桂基硫酸钠构成。温度设置为37.0℃±0.5℃。
溶解谱作为涂覆到微颗粒上的(HPMC/滑石)悬液的量的函数。
研究了由涂覆到微颗粒上的HPMC/滑石悬液的量对溶解谱施加的影响。HPMC 603、606和615的结果分别总结于图4-图6中。
包衣导致出现溶解5分钟后的延迟。
实施例4:涂有通过喷(HPMC 606/滑石)4%悬液而包被的外层的微颗粒
通过将按照实施例3中描述而制备的微粉化非诺贝特水悬液喷到中性芯上、接 着施加HPMC和滑石的外层来获得微颗粒,下表中给出微颗粒的组成: 配方 质量百分比 中性芯 16.44 微粉化非诺贝特 63.69 羟丙基甲基纤维素粘度3.0cP 12.04 月桂基硫酸钠 3.25 Dimethicone 0.25 Simethicone 0.03 滑石 0.63 外层 羟丙基甲基纤维素粘度6.0cP 2.57 滑石 1.1
实施例5:溶解谱
根据欧洲药典利用75rpm旋转叶片法来完成根据实施例4制备的非诺贝特组合 物的溶解谱。溶解介质由水和0.025M月桂基硫酸钠构成。温度设置为37.0℃±0.5 ℃。
容器中装有1000ml 0.025M的月桂基硫酸钠。将一粒手工填充的胶囊加入到容 器中。以5分钟的时间间隔采集测试样品(在1小时期间)并在290nm
波长下通过 2mm
石英皿、对由0.025M月桂基硫酸钠构成的空白来分析。获得的结果图示于表示 溶解百分比的图7中以及下表中。 时间(min) 溶解量(%) 5 3±1 10 41±7 20 92±4 30 98±1
这些结果清楚地表明,根据本发明的组合物具有5分钟内小于10%和20分钟内 大于80%的溶解谱。
实施例6
在健康成人对象禁食条件下以及随后吃标准高脂肪FDA试验膳食条件下,比较 根据实施例4制备的130mg非诺贝特组合物和200mg Tricor_的相对生物利用度。
对健康志愿者实施生物利用度试验。试验下列组合物:含有根据实施例4制备 的包含130mg非诺贝特的微颗粒的胶囊以及来自Abbott Laboratories的含200mg非 诺贝特的Tricor_。对32个健康志愿者以随机、单剂量、公开标记(实验室未知)、4 路交叉研究来实施该研究,从而测定健康成人对象在禁食和进食条件下的相对生物利 用度。并评估每个配方在禁食和进食条件下的相对生物利用度。随机分在治疗组A 的对象在10小时的禁食后与240mL
自来水一起服用根据实施例4制备的单口服剂量 的130mg非诺贝特。随机分在治疗组B的对象在标准高脂肪膳食后与240mL自来水 一起服用单口服剂量的相同配方。随机分在治疗组C的对象在10小时的禁食后与 240mL自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_(非诺贝特)200mg微粉化胶囊。 随机分在治疗组C的对象在标准高脂肪膳食后与240mL自来水一起服用单口服剂量 的一个Tricor_(非诺贝特)200mg微粉化胶囊。
在这些实施例中,“禁食”是基于10小时不进食,但是,本领域技术人员应该 知道准备禁食条件的其它方法。例如,“禁食”可以理解为10小时或更长时间不进食。
标准高脂肪膳食的膳食总热量约50%来自脂肪,或者800-1000卡路里热量的 50%来自脂肪。标准高脂肪膳食的实例是两个黄油煎鸡蛋、两条咸肉、两片黄油吐司 面包、四盎司土豆饼(hash brown potatoes)(黄油炸)和八盎司全脂奶。可以制作 该试验膳食的替代品,只要膳食提供相似量的来自
蛋白质、
碳水化合物以及脂肪的热 量,并且具有可比的膳食体积和粘度。获得的结果在下表1和2中列出:
表1
在禁食和进食(标准高脂肪FDA试验膳食)条件下
单剂量之后非诺贝酸的药代动力学参数 参数 治疗组A 本发明130 mg(禁食) 治疗组B 本发明130 mg(进食) 治疗组C Tricor_200 mg(禁食) 治疗组D Tricor_200 mg(进食) AUC0-t (ng·h/mL) 114853 145562 109224 224330 AUC0-inf (ng·h/mL) 116134 146843 111235 226004 Cmax (ng/mL) 4375 9118 3413 12829 Tmax (h) 4.84 4.89 9.61 5.65 t_ (h) 19.7 18.3 21.0 19.0
表2
各个配方的进食/禁食比 参数 B:本发明130mg(进食) 对 A:本发明130mg(禁食) D:Tricor_200mg(进食) 对 C:Tricor_200mg(禁食) AUC0-t 124.8 221.1 AUC0-inf 124.6 218.8 Cmax 210.2 434.2
表1表明在禁食条件下服用130mg本发明的非诺贝特后非诺贝酸的吸收程度 (AUC)相当于禁食条件下的Tricor_200mg胶囊。
另外,表2表明本发明最大血浆浓度(Cmax)低于Tricor_,这表明食物影响Tricor_ 配方的生物利用度速率。具体而言,本发明所观察到的食物效应大约比Tricor_200mg 胶囊所观察到的低两倍。这意味着本发明生物利用度速率几乎与食物的存在无关。相 反,Tricor_的生物利用度速率随食物明显地增加。
实施例7
在治疗性改变生活方式的饮食条件下(‘TLC”),比较根据实施例4制备的130mg 非诺贝特组合物和Tricor_200mg胶囊在稳态下在健康成人对象中的相对生物利用 度。
对健康志愿者实施生物利用度试验。试验下列组合物:含有根据实施例4制备 的包含130mg非诺贝特的微颗粒的胶囊以及来自Abbott Laboratories的含200mg非 诺贝特的Tricor_。对28个健康志愿者以随机、多剂量、公开标记(实验室未知)、2 路交叉研究来实施该研究,从而测定并比较在吃TLC饮食膳食后即刻根据本发明实 施例4制备的配方相对于Tricor_200mg口服胶囊的生物利用度。随机分在治疗组A 的对象每天与240mL室温自来水一起服用单口服剂量的一个130mg本发明胶囊,如 此持续7天。随机分在治疗组B的对象每天与240mL室温自来水一起服用单口服剂 量的一个Tricor_(非诺贝特)200mg微粉化胶囊,如此持续7天。
TLC饮食着重减少饱和脂肪和胆固醇的摄取。每次膳食中TLC饮食含有大约 25-30%的脂肪。TLC膳食的实例是1杯带麸谷物(bran cereal)、1杯
脱脂奶、8盎 司橙汁、1个小香蕉、1片全麦吐司面包、1匙人造黄油和黑咖啡或加脱脂奶的咖啡。 可以制作该试验膳食的替代品,只要膳食提供相同量的来自蛋白质、碳水化合物以及 脂肪中的热量,并且具有可比的膳食体积和粘度。获得的结果在下表3中列出:
表3
TLC饮食条件下对健康对象多次给药之后非诺贝酸的药代动力学参数 参数 治疗组A 本发明130mg(进食) 治疗组B Tricor_200mg(进食) AUCτ,ss(ng·h/mL) 182889 204988 Cmax,ss(ng/mL) 12664 13810 Tmax,ss(h) 4.896 5.343 Cav,ss(ng/mL) 7620 8541 Cmin,ss(ng/mL) 4859 5878
表3中的结果表明,在吃TLC饮食膳食后立即,多次给药后,本发明胶囊和 Tricor_200mg胶囊的生物利用度相当。
实施例8
比较根据实施例4制备的130mg非诺贝特组合物和200mg Tricor_在健康成年 对象禁食条件下以及吃治疗性改变生活方式饮食之后的相对生物利用度。
对健康志愿者实施生物利用度试验。试验下列组合物:含有根据实施例4制备 的包含130mg非诺贝特的微颗粒的胶囊以及来自Abbott Laboratories的含200mg非 诺贝特的Tricor_。对32个健康志愿者以随机、单剂量、公开标记(实验室未知)、4 路交叉研究来实施该研究,从而测定健康成人对象在禁食和进食条件下根据实施例4 制备的本发明130mg对Tricor_200mg口服胶囊的相对生物利用度。并评估每个配方 在禁食和进食条件下的相对生物利用度。随机分在治疗组A的对象在禁食条件下与 240mL自来水一起服用根据实施例4制备的单口服剂量的130mg非诺贝特。随机分 在治疗组B的对象在TLC膳食后与240mL室温自来水一起服用根据实施例4制备 的单口服剂量的130mg非诺贝特。随机分在治疗组C的对象在禁食条件下与240mL 自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_200mg胶囊。随机分在治疗组D的对象在 TLC饮食膳食后与240mL自来水一起服用单口服剂量的一个Tricor_200mg胶囊。
获得的结果在表4和5中给出:
表4
在禁食和进食(治疗性改变生活方式饮食)条件下
单剂量之后非诺贝酸的药代动力学参数 参数 治疗组A: 本发明130 mg(禁食) 治疗组B: 本发明130 mg(进食) 治疗组C: Tricor_200 mg(禁食) 治疗组D: Tricor_200 mg(进食) AUC0-t (ng·h/mL) 126031 130400 123769 159932 AUC0-inf (ng·h/mL) 128020 132387 129798 162332 Cmax (ng/mL) 4403 7565 2734 7554 Tmax (h) 4.73 4.21 8.37 4.58
表5
各个配方的进食/禁食比 参数 B:本发明130mg(进食) 对 A:本发明130mg(禁食) D:Tricor_200mg(进食) 对 C:Tricor_200mg (禁食) AUC0-t 104.0 131.4 AUC0-inf 103.9 127.9 Cmax 175.1 279.7
表4中的结果表明,在吃TLC膳食后,本发明的非诺贝酸最大血浆浓度(Cmax) 和吸收程度(AUC)与Tricor_相当。相似地,在禁食条件下,本发明的吸收程度 (AUC)与Tricor_相当。但是,本发明的非诺贝酸最大血浆浓度(Cmax)大于Tricor_ 配方,这表明本发明更容易被吸收。
另外,表5中的结果表明,吃TLC膳食影响本发明和Tricor_的最大血浆浓度 (Cmax)。但是,本发明所观察到的食物效应大约比Tricor_低两倍以上。这表明本发 明的生物利用度速率几乎与食物的存在无关。相反,Tricor_的生物利用度速率随食 物明显地增加。