本发明有关新颖的降脂剂的医药组合物，其可用于患高血脂症、肥 胖症或动脉硬化症的哺乳动物，其中可一天给一次单一此种剂型。此等 新颖组合物包含新发明的粒子，其制法为将包含降脂剂与适当的水溶性 聚合物的混合物进行熔融挤压，随后碾磨该熔融挤压的混合物。

本发明提供先前曾揭示于WO-96/13499的如下式降脂剂的粒子； 其N-氧化物、一种或多种立体化学异构型、及医药上可接受的酸加成 盐， 其中A与B共同形成如下式二价基：

-N＝CH-    (a)，    -CH＝CH-        (d)，

-CH＝N-    (b)，    -C(＝O)-CH2-   (e)，

-CH2-CH2-(c)，    -CH2-C(＝O)-   (f)， 其中式(a)与(b)二价基中的氢原子可被C1-6烷基置换；且其中式(c)、(d)、 (e)、(f)二价基中一个或二个氢原子可被C1-6烷基置换； R1为氢、C1-6烷基或卤素； R2为氢或卤素； R3为氢；C1-8烷基；C3-6环烷基；或经羟基、氧、C3-6环烷基或芳基取   代的C1-8烷基； Het为选自下列的杂环：吡啶；经一或二个选自下列的取代基取代的吡    啶：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6    烷基)氨基或芳基；嘧啶；经一或二个选自下列的取代基取代的嘧    啶：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6    烷基)氨基或芳基；四唑；经C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；    经一或二个选自下列的取代基取代的三唑：C1-6烷基、羟基、C1-6烷

氧基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噻二唑；经一

或二个选自下列的取代基取代的噻二唑：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧

基、三卤甲基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；经一或二个选自

下列的取代基取代的噁二唑：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲

基、氨基、单-或二(C1-6烷基)氨基；咪唑；经一或二个选自下列

的取代基取代的咪唑：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、胺

基、单-或二(C1-6烷基)氨基；噻唑；经一或二个选自下列的取代

基取代的噻唑：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单

-或二(C1-6烷基)氨基；噁唑；经一或二个选自下列的取代基取代

的噁唑：C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、三卤甲基、氨基、单-或二

(C1-6烷基)氨基；且 芳基为苯基或经C1-6烷基或卤素取代的苯基。

式(I)化合物及其盐的水溶解度非常有限，当呈结晶型时，很难 溶于水。为了确使式(I)化合物具有充份生物可利用性，可在溶解剂 (如：环糊精衍生物，例如：2-羟丙基-β-环糊精)的存在下溶于 水中。本发明提供一种不需要使用溶解剂仍具有充份生物可利用性的另 一种剂型。

在上述定义的(I)化合物中，杂环基“Het”利用碳原子与硫原子 键结。

上述定义中采用的卤素通指氟、氯、溴及碘；C1-6烷基指含有1至6 个碳原子的直键与分支链饱和烃基，如：例如：甲基、乙基、丙基、丁 基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基，等等；C1-8烷基指C1-6 烷基及其含7或8个碳原子的较高碳数同系物，如，例如：庚基或辛基， 及其分支异构物。C3-6环烷基指含有3至6个碳原子的饱和环状烃基， 如：环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。

Het特定言之可为下式自由基： 其中 R4为氢或C1-6烷基； R5与R6为氢、C1-6烷基或氨基； R7为氢或C1-6烷基； 各R8分别为氢或C1-6烷基； 各R9分别为氢、C1-6烷基、三氟甲基、氨基或羟基； R10与R11分别为氢或C1-6烷基； R13为氢或C1-6烷基； R14为氢、C1-6烷基或羟基； R15为氢或C1-6烷基。

上述医药上可接受的酸加成盐包括式(I)化合物可形成的具医疗 活性的无毒性酸加成盐。后者的合宜制法为以此等适当酸处理碱型。适 当酸包括例如：无机酸如：氢卤酸，例如：盐酸或氢溴酸；硫酸；硝酸， 磷酸及类似酸类；或有机酸如，例如：乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙 酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠 檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸、水杨酸、 对氨基水杨酸、双羟萘酸及类似酸类。上文采用“加成盐”一词亦包括 式(I)化合物及其盐可形成的溶剂化物。此等溶剂化物为例如：水合 物、醇盐，等等。反之，该盐型可经碱处理，转化成游离碱型。

上文采用的“立体化学异构型”一词指式(I)化合物可能出现的 所有可能立体异构物，因此亦包括所有对映异构物、对映异构物混合物 及非对映异构物混合物。除非另有说明或指示，否则化合物的化学式代 表所有可能立体化学异构型的混合物，该混合物包含该基本分子结构的 所有非对映异构物及对映异构物。此点同样适用于本文说明用于制备式 (I)终产物的中间物。

式(I)化合物的纯对映异构型的定义为实质上不含该化合物的相 同基本分子结构的其他对映异构型或非对映异构物。

不对称中心具有R-或S-构型。本文中“顺式”及“反式”一词 的用法根据化学文摘(Chemical Abstracts)命名法，且指取代基于环 部份上的位置，更特定言之指于式(I)化合物中二氧戊环上的位置。 后项情形下，当建立顺式或反式构型时，则考虑位于二氧戊环的环中2 -位置碳原子的最高优先取代基及位于二氧戊环的环中4-位置碳原子 的最高优先取代基(取代基的优先顺序根据卡恩·英格-普利格顺序规 则(Caln-Ingald-Prelog sequence rules)决定)。当该二个最高优先 的取代基位在环的同一侧时，则该构型为“顺式”，反之则为“反式”。

以式(I)中位于二氧戊环部份的2-位置的产生立体性的碳原子 具有S-构型的化合物特别优选。

式(I)化合物亦可呈其互变异构物。例如：杂环如，例如：经羟 基、氨基或C1-6烷氨基取代的吡啶、嘧啶、三唑、噻二唑、噁二唑、咪 唑、噻唑及噁唑可呈其互变异构型。此等型式虽然无法在上述化学式中 指明，但仍包括在本发明范围内。

式(I)化合物的N-氧化物型包括那些式(I)中一个或数个氮 原子氧化成所谓的“N-氧化物”的化合物，特定言之那些式中一个或 多个六氢吡嗪-氮为N-氧化型的N-氧化物。

值得注意的化合物为那些式(I)中R1为氯或氟(尤指氯)的化合 物。

亦值得注意的化合物为那些式(I)中R1为C1-6烷基(尤指甲基) 的化合物。

其他值得注意的化合物为那些式(I)中R2为氢、氯、或氟(以氢 较佳)的化合物。

另一组值得注意的式(I)化合物为那些式中二价基-A-B-为 -CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-(尤指-CH＝N-或 -N＝CH-)的化合物。该二价基中，氢原子可被C1-6烷基(尤指甲 基)置换。

一组特别化合物包括那些式中R3为C1-8烷基或C3-6环烷基，以丁基、 戊基或环戊基较佳的化合物。

一组较佳式(I)化合物包括那些式中Het为三唑、经取代的三唑、 咪唑、取代的咪唑、噻唑或经取代的噻唑的化合物。

更佳的式(I)化合物为那些有益或特别的化合物，其中Het为2 -噻唑基、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑 -3-基、2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基或2H-1，2，4-三唑 -3-基的化合物。

最佳化合物为： 顺-4-[4-〔4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H -1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基] 苯基]-1-六氢吡嗪基〕苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)- 3H-1，2，4-三唑-3-酮； 更特定言之表3化合物40非对映异构物(-)-〔2S-[2α，4α(S*)]〕， 下文称为化合物A； 顺-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H -1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基] 苯基]-1-六氢吡嗪基〕苯基]-2，4-二氢-4-(1-甲基丙基)- 3H-1，2，4-三唑-3-酮； 顺-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H -1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基] 苯基]-1-六氢吡嗪基〕苯基]-4-环戊基-2，4-二氢-3H-1，2，4 -三唑-3-酮； 顺-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H -1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基] 苯基]-1-六氢吡嗪基〕苯基]-2，4-二氢-4-戊基-3H-1，2，4- 三唑-3-酮； 顺-4-(1-乙基丙基)-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氟苯基) -2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二 氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氢吡嗪基〕苯基]-2，4-二氢- 3H-1，2，4-三唑-3-酮；其医药上可接受的酸加成盐或立体化学异 构型。

就其抑制去脂脂蛋白(apolipoprotein)B活性及伴随的降脂活性而 言，本化合物适用为药物，尤其用于治疗患高血脂症、肥胖症或动脉硬 化症的患者的方法。特定言之，本化合物可用于制造药物，供治疗因极 低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)过量所引起的病症， 尤指与该VLDL或LDL有关的胆固醇所引起的病症。

许多种先天及后天疾病均可造成高血脂症。其可分成原发性及续发 性高血脂症状态。续发性高血脂症的最常见原因为糖尿病、酗酒、药物、 甲状腺功能不足、慢性肾衰竭、肾病症候群、胆汁谢滞与贪食症。原发 性高血脂症为一般血胆固醇过高症、家族性合并高血脂症、家族性血胆 固醇过高症、残留高血脂症、血乳靡小滴症候群、家族性血中三酸甘油 酯过高症。本化合物亦可用于预防或治疗患下列疾病的患者：肥胖症或 动脉硬化症，尤指冠状动脉硬化症，周边血管疾病、脑血管疾病。本化 合物可使动脉硬化症消退并抑制动脉硬化症的临床后果，尤指发病率及 死亡率。

剂量依所采用的特定式(I)化合物与其调配物、待处理的特定病 症与其严重性、患者的年龄、体重与一般身体状况，及患者是否空腹或 进食，及患者可能摄取的其他药物等相关技术专家们习知的因素而定。 此外，该有效每日剂量依所处理患者的反应及/或依开列本发明化合物为 处方的医师的评估而可能降低或提高。因此下文述及的有效每日剂量范 围仅为原则依据。

治疗高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的相关技术专家们可由下文出 示的试验结果决定化合物A的有效每日剂量。通常，医疗有效剂量范围 为0.01毫克/千克至5毫克/千克体重，更佳为0.1毫克/千克至3毫克/千 克体重。每天口服一次单一剂量即足够。该每日一次的剂量最好调配成 单位剂型，例如：每单位剂型含50毫克至250毫克，特定言之100至150 毫克化合物A。

如上己述，式(I)化合物及其盐的水溶解度非常有限，且当呈结 晶型时，极难溶解。其可于溶解剂(如：环糊精衍生物)的存在下溶于 水中。然而，式(I)化合物除了液体调配物外，亦极需要固体医药剂 型。含高药物量的剂型为医药发展的另一个目标，亦即一个单位即含有 每日所需活性成份剂量，而不需使用二个或多个此等单位。理想上，剂 型的生物可利用率应不受患者进食或空腹影响。因此药物可在一天中任 何时间投与患者，或投与任何哺乳动物，尤其可投与空腹状态中的患者 (哺乳动物)。本发明提供每日投药一次(o.d.)的式(I)化合物固体 剂型，不论进食或空腹的自愿者均具有几乎相等的生物可利用率。

在此阶段，降脂剂或其活性代谢物于血浆中的医疗有效浓度很容易 保持至少24小时。主要的条件为降脂剂必须到达血浆。胃部吸收溶解的 降脂剂的过程本身不是问题。因此，不需要持续释出式(I)化合物的 剂型，立即释出的剂型即可使用。换言之，投与医疗有效量的降脂剂的 主要问题在于首先应确定溶液中留有足量降脂剂，其时间足使之进入循 环中且不会转化成无法生物利用的型式，特定言之不会转化成结晶型降 脂剂(此型式例如：当降脂剂于水性介质中沉淀时所形成的型式)。

本发明提供含降脂剂与水溶性聚合物的医药组合物，其通过每天投 药一次单一此剂型给患高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的哺乳动物，特 定言之人类。此等剂型的药物在空腹及进食的哺乳动物体内的生物可利 用率相当。该等剂型很容易制备，例如：利用一般压片或胶囊填充技术。 该剂型包含下文详细说明的医疗有效量粒子。

该新颖粒子由固体分散体组成，其包含： (a)式(I)降脂剂、或立体异构物或其二种或多种立体异构物的混合物， 及 (b)一种或多种医药上可接受的水溶性聚合物。

“固体分散体”一词的定义为包含至少二种成份的固态(相对于液 态或气态)系统，其中一种成份依不同程度均匀分散在其他成份中。当 该成份的分散体使该系统呈化学性或物理性均一或均匀状态，或由如热 动力学所定义的单相组成时，此等固体分散体则于下文中称为“固体溶 液”。固体溶液为物理体系较佳，因为其中的成份通常很容易被接受投 药的生物体利用。此优点的合理解释为该固体溶液当与如：胃酸的液体 介质接触时，很容易形成液体溶液。其容易溶解的原因至少部份可归因 于该成份由固体溶液溶解所需的能量低于由结晶或微结晶固相的成份溶 解时所需的能量。

“固体分散体”一词亦包括均匀度低于固体溶液的分散体。此等分 散体无法化学性或物理性均匀分布或包含一相以上。例如：“固体分散 体”一词亦有关有一定区域或小范围的粒子，其中非晶形物、微晶或结 晶(a)，或非晶形物、微晶或结晶(b)，或二者依不同程度分散在包括(b)， 或(a)的另一相或包含(a)与(b)的固体溶液中。该区域指具有某些显著物理 特性标记的粒子内的范围，其大小小于整体粒子的大小，且均匀地随机 分布在粒子中。(a)区域的典型大小至高约25微米，以至高20微米较佳。

根据本发明粒子的制法为首先制备该等成份的固体分散体，然后视 需要研磨或碾磨该分散体。固体分散体的制法有许多种技术，包括熔融 挤压法、喷雾干燥法及溶液蒸发法，以熔融挤压较佳。

熔融挤压法包括下列步骤： a)混合成份(a)与(b)， b)视需要在所得混合物中掺合添加物， c)于混合机中加热及搅拌混合物形成均匀熔融物， d)加压所得的熔融物通过一个或多个喷嘴；及 e)冷却熔融物至固化止。

“熔融物”及“熔化”一词应有广泛的定义。为了我们的目的，这 些名词不仅代表固态至液态的转变，而且亦指转变为玻璃态或橡胶态的 过程，且其中混合物的一种成份可依不同程度均匀包埋在另一种成份 中。在特定情况下，一种成份可以熔化，且其他成份(群)则溶于熔融 物中，形成溶液，当冷却时则可形成具有有利溶解性质的固体溶液。

熔融挤压法的一项最重要的变数为熔融挤压机的操作温度。现已发 现，操作温度宜在约120℃至约300℃的范围内，以约170℃至约230 ℃之间较佳，特定言之180℃至220℃。低于120℃的温度时，降脂剂 无法在大多数水溶性聚合物中溶解，且挤出物没有所需的生物可利用 率。此外，由于混合物粘度高，以致该方法执行困难。超过300℃的温 度时，水溶性聚合物可能分解至无法接受的程度。可发现不需要过度担 心降脂剂在至高300℃的温度下分解，因为大多数此等活性成份均极具 热稳定性。

物料通过速率为一项重要因素，因为即使在相当低温下，当水溶性 聚合物与加热组件接触时间太长时，亦会开始分解。

应了解，相关技术专家们可在上述范围内，使熔解挤压法的变数调 整到最恰当程度。操作温度亦由挤压机种类或挤压机内所采用的结构配 备类而定。挤压机内用于熔化、混合及溶解成份所需的大部份能量可由 加热组件提供。然而，挤压机内物质的磨擦力亦为混合物提供相当多能 量，且在形成成份的均匀熔融物方面也是必需的。此结果可由双螺旋混 合机中得到，其桶身部份可以加热且其螺旋可由一系列运输及捏拌(或 桨片)组件组成。

成份的溶液亦可以喷雾干燥产生该成份的固体分散体，且可用于替 代熔融挤压法，特定言之用于当水溶性聚合物或降脂剂不具充份稳定性 来耐受挤压条件及当可自固体分散体中有效排除残留溶剂时。另一种可 行的制法包括制备成份的溶液，将该溶剂倒至大表面上，因而形成一层 薄膜，并蒸发其中的溶剂。

固体分散液产物经研磨或碾磨成粒子大小小于850微米，以小于500 微米较佳，小于125微米最佳。已证明粒子大小为生产具有可接受性质 的片剂的重要因素，此等性质如：溶解速度、硬度、脆性、及外观。粒 子大小分布最好使70％以上(重量计)粒子的直径范围在约50微米至 约500微米之间，特别是约50微米至约200微米，最优选约50微米至 约125微米。本文所述大小的粒子可通过CRC手册(第64版，p.F-114) 所述的通称标准试验筛网过筛得到。通称标准筛网的特征为筛目/孔宽度 (微米)，DIN 4188(毫米)，ASTM E11-70(No.)，Tyler_ (筛目)或BS 410(筛目)数值。本说明书及下文的权利要求中，粒子 大小以筛目/孔宽度(毫米)表示，且相当于ASTM E11-70标准中 的筛网编号(Sieve No.)。

较佳粒子为其中降脂剂呈非结晶相者，因为此等粒子本有的溶解速 率比那些其中部份或所有降脂剂呈微晶型或结晶型的粒子的溶解速率 快。

较佳者，固体分散体呈包含(a)与(b)的固体溶液形式。或者，可呈分 散体形式，其中非晶形或微晶(a)或非晶形或微晶(b)依不同程度均匀分散 在包含(a)与(b)的固体溶液中。

根据本发明粒子中的水溶性聚合物当溶于20℃2％水溶液中时，其 表观粘度为1至100mPas。例如：水溶性聚合物可选自下列： -烷基纤维素如：甲基纤维素， -羟烷基纤维素如：羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、及  羟丁基纤维素， -羟烷基烷基纤维素如：羟乙基甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素， -羧烷基纤维素：羧甲基纤维素， -羧烷基纤维素的碱金属盐如：羟甲基纤维素钠， -羧烷基烷基纤维素如：羧甲基乙基纤维素， -羧烷基纤维素酯类， -淀粉， -果胶如：羧甲基支链淀粉钠， -几丁质衍生物如：脱乙酰壳多醣， -多醣类如：藻酸、其碱金属盐与铵盐，鹿角菜醣、半乳糖甘露聚糖、  黄蓍胶、洋菜、阿拉伯胶、关华豆胶与黄原胶， -聚丙烯酸及其盐， -聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物， -聚乙烯醇， -聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物， -聚亚烷基氧化物如：聚环氧乙烷及聚氧化丙烯，及环氧乙烷与氧化丙  烯的共聚物。

尚有无数种医药上可接受且具有如上述定义适当物化性质的聚合物 同样适合制备根据本发明的粒子。

较佳水溶性聚合物为羟丙基甲基纤维素或HPMC，及聚乙烯吡咯烷 酮与乙酸乙烯酯的共聚物，特定言之PVP-VA64。该HPMC含有足量 羟丙基与甲氧基，使之具水溶性。甲氧基取代度约0.8至约2.5且羟丙基 摩尔取代度约0.05至约3.0的HPMC通常为水溶性。甲氧基取代度指纤 维素分子中每个无水葡萄糖单位的甲基醚基团平均数。羟丙基摩尔取代 度指已与纤维素分子中每个无水葡萄糖单位反应的氧化丙烯平均摩尔 数。羟丙基甲基纤维素为Hydromellose的美国采用名称(United States Adopted Name)(参见马丁达尔(Martindale)的“百科大全”(The Extra Pharmacopoeia，第29版，p.1435))。在四字码“2910”中， 前二个字码代表甲氧基的约略百分比，第三及第四码则代表羟丙氧基的 约略百分比组成；5mPa.s为20℃的2％水溶液的表观粘度数值。

HPMC的分子量通常会影响碾磨后的挤出物的释出图形及其物理性 质。因此可通过选择适当分子量的HPMC来设计所需的释出图形；使粒 子立即释出活性成份时，最好使用低分子量聚合物。高分子量HPMC更 容易产生持续释出的医药剂型。水溶性纤维素醚的分子量通常以含2重 量％该聚合物的20℃水溶液的表观粘度表示。合适的HPMC包括那些粘 度约1至约100mPa.s、特定言之约3至约15mPa.s，优选约5mPa.s的。 粘度为5mPa.s的最佳HPMC种类为市售HPMC 2910 5mPa.s商品，因为 此物质产生的粒子可制成降脂剂的优越口服剂型，此点将于下文及实验 部份中讨论。

PVP-VA64为乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其可溶于水 及醇中，且可自BASF取得Kollidon_VA64商品。该共聚物衍生自质 量比6∶4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮及乙酸乙烯酯，以代号CAS nr 25086-89-9表示。该共聚物特别适用为迅速释放调配物的基质，且 很容易与生物利用率相当差的药物熔化及挤压，形成迅速溶解的分散 体。

(a)∶(b)的重量-重量比为1∶1至1∶35的范围内，以1∶1至1∶ 5较佳。若为(化合物A)∶(HPMC 2910 5mPa.s)时，该比例范围可 为约1∶1至约1∶4，且以约1∶3最适当。降脂剂对其他水溶性聚 合物的重量-重量比可由相关技术专家藉由直接实验决定。其下限由实 际考虑决定。事实上，若指定降脂剂的医疗有效量(每天约25毫克至约 200毫克，以约150毫克较佳)，该比例的下限则由实际大小的一个剂型 中可加工处理的混合物最大量决定。当水溶性聚合物的相对量太高时， 要达到医疗程度所需的混合物绝对量将会太高，难以加工形成一粒胶囊 或片剂。例如：片剂最高重量约1克，且挤出物最高可占其约90％ (w/w)。结果降脂剂对水溶性聚合物用量的下限将为约1∶35(25 毫克降脂剂+875毫克水溶性聚合物)。

另一方面，若该比例太高时，此表示降脂剂的用量远比水溶性聚合 物的用量高，因此降脂剂会出现无法充分溶于水溶性聚合物中的危险， 且因而无法得到所需的生物可利用率。化合物溶于水溶性聚合物中的程 度通常可目视检查：若挤出物澄清，则表示化合物极可能已完全溶于水 溶性聚合物中。决定以1∶1为上限的原因为高于此比例时，会观察到 由降脂剂与HPMC 2910 5mPa.s挤出形成的挤出物形成固体溶液，但于碾 磨期间却会部分结晶。应了解1∶1的上限对特定的水溶性聚合物而言 可能会低估。由于此点很容易建立，但排除实验时间，因此(a)∶(b)比例 大于1∶1的固体分散体亦包括在本发明范围内。

较佳粒子为那些由成份进行熔融挤压及研磨得到者，其可视需要过 筛。更特定言之，本发明有关由固体溶液组成的粒子，该固体溶液包含 一份重量比降脂剂，特定言之化合物A，及1至3份重量比羟丙基甲基 纤维素HPMC 2910 5mPa.s，其制法为掺合该成份，于120℃至300℃的 温度范围内熔融-挤压该掺合物，研磨该挤出物，所得的粒子可视需要 过筛。该制法容易执行，产生不含有机溶剂的降脂剂粒子。

上述粒子可另包含一种或多种医药上可接受的赋形剂，如，例如： 崩解剂、增塑剂、香料、色素、防腐剂，等等。该赋形剂应不对热敏感， 换言之，在熔融挤压机的操作温度下应不会出现显著降解或分解。

目前降脂剂：HPMC 2910 5mPa.s调配物中，增塑剂的用量最好减 少，达0％至15％(w/w)，以低于5％(w/w)较佳，特定言之0 ％(w/w)。但若使用其他水溶性聚合物时，增塑剂的用量可大不相同， 通常较高用量，因为下文将提到的增塑剂会使(a)、(b)与增塑剂 形成熔融物的温度降低，如果聚合物的热稳定性有限，这种熔点降低的 现象有利。合适的增塑剂为医药上可接受者，且包括低分子量多元醇， 如：乙二醇、丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙 二醇如：二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇；分子量低于1000克/摩尔的 其他聚乙二醇；分子量低于200克/摩尔的聚丙二醇；二醇醚如：单丙二 醇单异丙基醚；丙二醇单乙基醚；二乙二醇单乙基醚；酯类增塑剂如： 山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、羟乙酸乙酯、羟乙酸烯丙酯； 及胺类，如：单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、单异丙醇胺；三亚乙基 四胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇，等等。其中以低分子量聚乙 二醇、乙二醇、低分子量聚丙二醇且尤指丙二醇较佳。

一旦得到挤出物时，即碾磨及过筛，并用为制造医药剂型的“正常” 成份。

本发明粒子可调配成包含医疗有效量粒子的医药剂型。虽然最初设 计口服用医药剂型如：片剂和胶囊，但本发明粒子亦可用于制备例如： 直肠投药用的医药剂型。较佳剂型为那些适于口服型式如：片剂或胶囊。

片剂可采用已知制片技术，使用已知成份或赋形剂并使用已知制片 机制造。此外，其制造成本低。如上已述，降脂剂(如化合物A)的有 效每日剂量范围为约25毫克至约200毫克o.d，以约100至约150毫克 o.d.较佳。当考虑到(a)∶(b)的重量-重量比最高约1∶1时，则一个剂 型的重量至少90毫克。片剂的形状可为圆形、椭圆或表长圆形。为了协 助患者吞服大剂型，宜使片剂呈适当形状。因此方便吞服的片剂以长形 优于圆形。尤其佳者为两面凸的扁圆形片剂。如下文更详细的说明，片 剂上的膜衣可进一步帮助吞服。

口服时可立即释出降脂剂且具有良好生物可利用率的片剂的设计方 式使得片剂在胃中迅速崩解(立即释出)且所释出的粒子保持分离，因 此不会结合，不会局部出现高浓度降脂剂且药物没有沉淀的机会(生物 可利用率)。由该等粒子均匀分布在崩解剂与稀释剂的混合物中时，可 得到所需效果。或者，部份崩解剂与稀释剂可与式(I)降脂剂及水溶 性聚合物的物理性混合物混合，并加工，使所得粒子由包含内崩解剂与 稀释剂的固体溶液组成。

合适崩解剂为那些膨胀系数大者。其实例为亲水性、水不溶性或水 难溶性交链聚合物如：交链聚乙烯吡咯烷酮及交链羧甲基纤维素钠。根 据本发明立即释出的片剂中的崩解剂含量范围宜约3至约15％ (w/w)，以约7至9％较佳，特定言之约8.5％(w/w)。此含量似乎 比一般片剂中的含量高，以确使粒子于食入时分布在大体积的胃内容物 中。由于崩解剂本身的性质当大量使用时，会产生持续释出的调配物， 因此宜使用所谓稀释剂或载体的情性物质稀释。

许多种材料均可用为稀释剂或填料。其实例为喷雾干燥或无水的乳 糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(例如：微晶 纤维素AvicelTM)、二水合或无水的二碱价磷酸钙，及相关技术已知的 其他物质，及其混合物。较佳者为乳糖单水合物(75％)与微晶纤维素 (25％)的喷雾干燥混合物商品，其可取得MicrocelacTM商品。片剂中 稀释剂或填料量的范围宜约20％至约40％(w/w)，以约25％至约 32％(w/w)为较佳范围。

片剂可包含一种或多种其他不同已知赋形剂如：结合剂、缓中剂、 润滑剂、滑动剂、稠化剂、甜味剂、香料，及色素。有些赋形剂可提供 多重目的。

润滑剂及滑动剂可用于制造某些剂型，且通常用于制造片剂。润滑 剂与滑动剂实例为氢化植物油，例如：氢化棉籽油、硬脂酸镁、硬脂酸、 月桂基硫酸酯钠、月桂基硫酸酯镁、胶体硅石、滑石、其混合物及相关 技术已知的其他物质。值得注意的润滑剂及滑动剂为硬脂酸镁、及硬脂 酸镁与胶体硅石的混合物。较佳润滑剂为氢化植物油I型(微粉化)， 以氢化脱臭棉籽油最佳(可购自卡斯曼(Karlshamns)公司的Akofine NFTM商品(过去名称为SterotexTM))。润滑剂及滑动剂通常占片剂总 重量的0.2至7.0％。

亦可添加其他赋形剂如：着色剂及色素至本发明片剂中。着色剂及 色素包括二氧化钛及食品用染料。着色剂为本发明片剂视需要选用的成 份，但若使用时，着色剂的含量至高可占片剂总重量的3.5％。

香料为组合物视需要选用的物质，且可选自合成香精油及芳香剂或 天然油类，植物叶、花、果实等等的萃出物，及其组合。此等物质可包 括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油。亦 适用的香料为香草、柑桔油，包括柠檬、柳橙、葡萄、莱姆及葡萄柚， 及水果香精，包括苹果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、 凤梨、杏子，等等。香料的用量可依许多因素而定，包括所需的感官效 果。通常香料的含量约0％至3％(w/w)。

如相关技术已知者，片剂混合物可于制片前先进行干式制粒或湿式 制粒法。压片过程本身即使不为标准过程，也很容易由所需的成份掺合 物或混合物采用习知的压片机，形成适当形状的片剂。

本发明的片剂可进一步包覆膜衣，以改善口味，以方便吞服及提供 优雅的外观。相关技术上已知许多种合适的聚合性膜衣物质。较佳的膜 衣物质为羟丙基甲基纤维素HPMC，尤指HPMC 2910 5mPa.s。其他合 适的膜形成聚合物亦可用于本文中，包括羟丙基纤维素，及丙烯酸酯- 甲基丙烯酸酯聚合物。除了膜形成聚合物外，膜衣尚可包含增塑剂(例 如：丙二醇)及视需要选用的色素(例如：二氧化钛)。膜衣悬浮液亦 可包含滑石作为抗粘著剂。在根据本发明的立即释出片剂中，膜衣小， 且占片剂总重量约3.5％(w/w)以下。

较佳剂型为那些其中粒子重量占总剂型重量40％至60％者，稀释 剂占20至40％，崩解剂占3至10％，其余则为上述一种或多种赋形剂。 较佳口服剂型实例包括100毫克化合物A，其配方如下： 13.44％    化合物A(100毫克) 40.32％    HPMC 2910 5mPa.s(300毫克) 30.38％    喷雾干燥乳糖单水合物∶微晶纤维素(75∶25)混合

       物(226毫克) 8.44％    交链聚乙烯吡咯烷酮(62.8毫克) 2.77％    滑石(20.6毫克) 0.91％    氢化植物油I型(6.8毫克) 0.27％    胶体无水硅石(2毫克) 0.23％    硬脂酸镁(1.8毫克)，产生 96.77％   片剂核心(720毫克)，及 1.84％    HPMC 2910 5mPa.s(13.7毫克) 0.46％    丙二醇(3.282微升)(3.4毫克) 0.37％    滑石(2.76毫克) 0.56％    二氧化钛(4.14毫克)，产生 3.23％    膜衣(24毫克)，共同形成 100％     膜衣片(744毫克) 另一项较佳口服剂型实例包括25毫克化合物A，其配方如下： 27.8％    化合物A(25毫克) 27.8％    HPMC 2910 5mPa.s(25毫克) 30.38％   喷雾干燥乳糖单水合物∶微晶纤维素(75∶25)混合

      物(28.25毫克) 8.44％    交链聚乙烯吡咯烷酮(7.85毫克) 2.77％    滑石(2.575毫克) 0.91％    氢化植物油I型(0.85毫克) 0.27％    胶体无水硅石(0.25毫克) 0.23％    硬脂酸镁(0.225毫克)，产生 96.77％   片剂核心(90毫克)，及 1.84％    HPMC 2910 5mPa.s(1.7125毫克) 0.46％    丙二醇(0.41025微升)(0.425毫克) 0.37％    滑石(0.345毫克)

0.56％    二氧化钛(0.5175毫克)，产生

3.23％    膜衣(3毫克)，共同形成

100％     膜衣片(93毫克)

胶囊的制法为采用标准自动化胶囊填充机，将适量熔融挤出物粒子 填入适当大小的胶囊中。为了防止粒子互相粘附，宜使用密合包覆的聚 合物层包覆。粒子小于1000微米(特定言之小于850微米)及大于500 微米(特定言之大于600微米)的粒子较佳，因为其容易密合包覆及填 入胶囊中。本文述及大小尺寸的粒子可通过CRC手册(第64版，P.F. -114)说明的通称标准试验筛网过筛得到。通称标准筛网的特征为筛 目/孔宽度(微米)，DIN 4188(毫米)，ASTM E11-70(No)， Tyler_(筛目)或BS 410(筛目)数值。本说明书及下文的权利要求中， 粒子大小以筛目/孔宽度(毫米)表示，且参照相应ASTM E11-70 标准中的筛网编号。

密合包覆的聚合物层于嵌插伍斯特(Wurster)底部喷洒器的流化床 制粒机中包覆在粒子上。密合包覆溶液的制法为溶解适量密合包覆聚合 物至合适的溶剂系统中。此系统为例如：二氯甲烷，其可视需要与醇(例 如：乙醇，其可经例如：丁酮变性)混合。密合包覆喷洒溶液中的密合 包覆聚合物用量范围为7至12％(w/w)，约10％较佳。密合包覆喷 洒溶液宜于密合包覆过程中搅拌。适当条件已更详细说明于下文实例 中。

密合包覆法最好于惰性气氛下，例如：氮气下进行。包覆设备最好 置于地上，并提供含有有效冷凝系统的适当溶剂回收系统。

胶囊填充速度可能影响重量分布，应加以鉴测，当该设备于最大速 度的约75％至85％操作时，且许多情况下可全速操作时，可得到良好 结果。

根据本发明的较佳剂型为那些其中至少40％可利用的降脂剂在60 分钟内溶解，其测定法依USP试验<711>的指示，由相当于100毫克降 脂剂的剂型于USP-2溶解设备中，于至少如下列的严格条件下测试： 900毫升0.1N HCL，37℃，搅拌棒转速75rpm。符合此定义的片剂则 称为具有Q＞40％(60′)。较佳者，根据本发明片剂溶解较快且其Q＞75 ％(60′)，更佳者，Q＞75％(45′)。

本发明尚有关一种制备如上述粒子的方法，其特征在于掺合该等成 份，于120℃至300℃的温度范围内挤压该掺合物，以170℃至230℃ 的范围内较佳，特定言之180℃至220℃的范围内，研磨该挤出物，且 视需要过筛该等粒子。

本发明亦有关由下列物质熔融挤压得到的固体分散体： (a)式(I)降脂剂、立体异构物或二种或多种立体异构物的混合物，及 (b)一种或多种医药上可接受的水溶性聚合物。

本发明另一项目的为提供一种制备如上述定义的医药剂型的方法， 其特征在于掺合医疗有效量的如上述定义的粒子，及医药上可接受的赋 形剂，并压制该掺合物形成片剂。

此外，本发明涉及如上述的粒子，用于制备医药剂型，供经口服给 予患高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的哺乳动物，其中每天一次使该哺 乳动物服用单一此等剂型。

本发明亦有关如上述的粒子，用于制备医药剂型，供经口服给予患 高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的哺乳动物，其中该剂型可于一天中任 何时间给药，不受该哺乳动物进食情形影响。

本发明亦有关根据上述粒子于制备医药剂型上的用途，其供经口服 给予患高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的哺乳动物，其中可每天一次使 该哺乳动物服用单一此等剂型。

本发明亦有关上述粒子，于制备医药剂型上的用途，其供经口服给 予患高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的哺乳动物，其中该剂型可于一天 中任何时间给药，不受该哺乳动物进食情形影响。

本发明亦有关治疗哺乳动物的高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的方 法，其包括使该哺乳动物服用有效量的单一口服剂型的降脂剂，该剂型 可每天投药一次。

本发明亦有关治疗哺乳动物的高血脂症、肥胖症或动脉硬化症的方 法，其包括使该哺乳动物服用有效量的单一口服剂型的降脂剂，其可于 一天中任何时间投药，不受该哺乳动物进食情形影响。

本发明亦有关适合商品出售的医药包，其包含容器，如上述降脂剂 的口服剂型，与该包装组合的说明书，没有限制该剂型是否可与食物一 起服用。 实验部份

下表出示式(I)化合物的化学式，其物性、及可根据WO-96/13499 制备该化合物的参考实例。在医药实例中，说明式(I)化合物的降脂 效果。下列实例说明化合物A(化合物40)如何转化成固体溶液，及如 何调配成具有良好生物可利用率的固体剂型。

表1 化合 物号 实施 例号  R1  R2 R3 物理数据 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 133 134 136 137 3 3 3 4 4 3 3 3 4 4 4 4 4 4 3 3 3 3 4 4 4 3 3 3 3  Cl  Cl  Cl  F  F  Cl  Cl  Cl  F  F  F  F  F  F  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  CH3  Br  Cl  Cl  H  H  H  H  H  H  H  H  H  F  H  H  F  F  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H  H CH(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 CH2-CH(CH3)2 CH(CH3)2 CH2-CH(CH3)2 环(C5H9) CH(CH2CH3)2 (CH2)2CH3 CH(CH3)CH2CH3 CH(CH3)CH2CH3 环(C5H9) CH(CH2CH3)2 环(C5H9) CH(CH2CH3)2 (CH2)3CH3 CH2-CH3 CH2-CH(OH)-C(CH3)3 (CH2)4CH3 CH(CH3)CH2CH3 CH3 CH(CH3)CH(OH)(CH3) (CH2)4CH3 (CH2)4CH3 环(C5H9) (CH2)4CH3 mp.194.8℃/顺式 mp.147.8℃/顺式 mp.182.5℃/顺式 mp.181.1℃/顺式 mp.166.4℃/顺式 mp.198.8℃/顺式 mp.139.6℃/顺式 mp.184.6℃/顺式 mp.180.0℃/顺式 mp.180.7℃/顺式 mp.194.2℃/顺式 mp.144.3℃/顺式 mp.202.4℃/顺式 mp.166.7℃/顺式 mp.194.6℃/顺式 mp.218.3℃/顺式 mp.205.9℃/顺式 mp.173.8℃/顺式 mp.140.9℃/反式 mp.208.6℃/顺式 mp.202.4℃/顺式 mp.147.4℃/顺式 mp.152.5℃/顺式 2S-顺式 2S-顺式 表2 表3 化合 物号 实施 例号  R9  R8  物理数据  49  50  51  52  53  54  55  56  57  58  59  3  3  3  3  3  3  3  3  3  3  3  CF3  CF3  H  H  H  H  H  CH3  NH2  OH  OH  H  CH3  (CH2)3CH3  CH(CH3)2  CH2CH3  CH2CH(CH3)2  (CH2)2CH3  CH3  H  CH3  CH(CH3)2  mp.133.3℃  mp.159.6℃  mp.173.5℃  mp.159.1℃  mp.175.6℃  mp.186.4℃  mp.168.5℃  mp.170.0℃  -  -  - 表4  化合  物号 实施 例号 R1 R2  R3  A-B  物理数据  60  61  62  63  64  65 3 3 4 4 3 3 Cl Cl F F F F H H F H H F  CH(CH3)CH2CH3  CH2CH(CH3)2  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH2CH3)2  CH(CH2CH3)2  CH＝N  CH＝N  CH＝N  CH＝N  CH＝N  CH＝N  mp.147.7℃  mp.159.4℃  mp.100.6℃  mp.138.8℃  mp.132.3℃  mp.120.4℃  化合  物号  实施  例号  R1  R2 R3  A-B  物理数据  66  67  68  69  70  71  72  73  74  75  3  3  3  3  4  4  4  4  3  3  F  F  Cl  Cl  F  F  F  F  F  F  H  F  H  H  H  F  F  F  H  H 环(C5H9) 环(C5H9) CH(CH3)2 CH(CH3)CH2CH3 CH(CH3)CH2CH3 CH(CH3)CH2CH3 环(C5H9) CH(CH2CH3)2 环(C5H9) CH(CH2CH3)2  CH＝N  CH＝N  N＝CH  N＝CH  N＝CH  N＝CH  N＝CH  N＝CH  N＝CH  N＝CH  mp.163.0℃  mp.150.7℃  mp.170.1℃  mp.176.2℃  mp.157.3℃  mp.162.4℃  mp.183.3℃  mp.158.9℃  mp.201.2℃  mp.117.4℃ 表5 化合 物号  实施  例号 R9 R8 R1 A-B  R3  物理数据 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 114 115  3  3  3  3  3  3  5  3  3  5  3  3  3  3 H H CH2CH3 H H CH3 H H H H H H H H H CH2CH3 (CH2)2CH3 (CH2)3CH3 (CH2)2CH3 CH3 CH(CH3)2 H H CH(CH3)2 H CH3 CH3 CH3 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl F Cl Cl Cl CH＝N CH＝N CH＝N CH＝N CH＝N CH＝N CH＝N N＝CH N＝CH N＝CH CH＝N N＝CH CH＝CH CH＝CH  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH2CH(CH3)2  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH2CH(CH3)2  CH(CH3)CH2CH3  CH(C2H5)CH2CH3  mp.179.6℃  mp.119.3℃  mp.97.8℃  mp.108.6℃  mp.87.3℃  mp.85.6℃  mp.141.2℃  mp.160.1℃  mp.160.6℃  mp.134.9℃  mp.101.3℃  mp.154.3℃  mp.125.2℃  mp.147.7℃  化合  物号  实施  例号  R9  R8  R1  A-B R3  物理数据  116  117  118  119  120  121  3  3  3  3  5  3  H  H  H  H  H  H  CH3  H  CH3  CH3  CH(CH3)2  CH3  Cl  Cl  F  Cl  Cl  F  CH＝CH  CH＝CH  CH＝CH  CH＝N  CH＝CH  CH＝CH 环(C5H9) CH(CH3)CH2CH3 CH(C2H5)CH2CH3 环(C5H9) CH(CH3)CH2CH3 环(C5H9)  mp.154.2℃  mp.186.8℃  mp.134.1℃  mp.161.1℃  mp.137.5℃  mp.166.2℃ 表6 化合 物号 实施 例号 R7 物理数据 88 89 3 3 CH3 苯基 - - 表7  化合  物号  实施  例号  A-B  物理数据  90  91  92  93  94  3  3  3  4  4  C(CH3)＝N  C(CH3)2CO  CO-C(CH3)2  CH＝CH  CH2-CH2  mp.98.3℃/1/2H2O  mp.96.0℃  mp.127.1℃  mp.171.8℃  mp.147.3℃ 表8  化合  物号  实施  例号  R12  A-B  R2  物理数据  95  96  97  98  99  100  3  3  3  3  3  3  CH3  CH3  H  CH3  CH3  CH3  CH＝N  CH＝N  CH＝N  N＝CH  N＝CH  N＝CH  CH(CH3)CH2CH3  CH2CH(CH3)2  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)2  CH(CH3)CH2CH3  CH2CH(CH3)2  mp.134.2℃  mp.164.9℃  -  mp.187.7℃  mp.150.4℃  mp.146.8℃ 表9 化合 物号  实施  例号  R5  R6  物理数据 101 102 103  3  3  3  H  CH3  NH2  H  CH3  NH2  mp.159.6℃  mp.157.4℃  mp.248.5℃ 表10 化合 物号 实施 例号 Het  A-B  R3  物理数据 104    105 106 107 108 109 110 111 112    113    122    123    124    125    3    3 3 3 3 3 3 3 5    5    3    3    5    3    5-甲基-1，3，4-噻二 唑-2-基 2-吡啶基 4-吡啶基 4-甲基-2-噁唑基 2-噻唑基 4-氧-2-噻唑基 2-噻唑基 2-噻唑基 (1-甲基乙基)-2H- 1，2，4-三唑-3-基 (1-甲基乙基)-1H- 1，2，4-三唑-3-基 4-甲基-4H-1，2，4- 三唑-3-基 4-甲基-4H-1，2，4- 三唑-3-基 (1-甲基乙基)-1H- 1，2，4-三唑-3-基 4-甲基-4H-1，2，4- 三唑-3-基  CH＝N     CH＝N  CH＝N  CH＝N  CH＝N  CH＝N  N＝CH  N＝CH  CH＝N     N＝CH     CH＝CH     CH＝CH     CH＝CH     CH＝N     CH(CH3)CH2CH3     CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  CH2CH(CH3)2  CH(CH3)CH2CH3     CH(CH3)CH2CH3     CH(C2H5)CH2CH3     环(C5H9)     CH(CH3)CH2CH3     CH(C2H5)CH2CH3     -     mp.154.1℃  mp.174.9℃  mp.115.3℃  mp.158.6℃  -  mp.157.8℃  mp.167.9℃  mp.128.8℃     mp.150.0℃     mp.134.4℃     mp.202.8℃     mp.155.7℃     mp.123.2℃    表11

化合 物号  实施  例号  R2  R3  A-B   物理数据 126 127 128 129 130 131 132  3  3  3  3  3  3  3  H  F  H  F  H  F  H  CH(CH3)CH2CH3  CH(CH3)CH2CH3  环(C5H9)  环(C5H9)  CH(C2H5)CH2CH3  CH(C2H5)CH2CH3  (CH2)4CH3  CH＝CH  CH＝CH  CH＝CH  CH＝CH  CH＝CH  CH＝CH  N＝CH  mp.175.4℃  mp.155.5℃  mp.192.0℃  mp.181.8℃  mp.145.5℃  mp.139.1℃  mp.153.1℃ 药理学 实例1：脱脂脂蛋白B(apo B)抑制试验

取可合成且分泌低密度脂蛋白的培养的人类肝细胞(Hep G2-细 胞)于37℃的含标识放射活性的白胺酸的液体培养基中培养一夜。标识 放射活性的白胺酸掺入脱脂脂蛋白B中。倾析液体培养基，利用双重免 疫沉淀法，分离脱脂脂蛋白B，亦即首先添加脱脂脂蛋白B-专一性抗 体(抗体1)至液体培养基中，随后添加可与apo B-抗体1-复合物专 一结合的第二抗体(抗体2)。所形成的apo B-抗体1-抗体2复合 物会沉淀，并离心分离。测定所分离复合物的放射活性，即可定量当晚 合成的脱脂脂蛋白B的量。为了测定试验化合物的抑制活性，添加不同 浓度的试验化合物至液体培养基中，比较于试验化合物存在下合成的脱 脂脂蛋白B浓度(apo B(处理后)浓度)与没有试验化合物下合成的 脱脂脂蛋白B浓度(apo B(对照组)浓度)。每一项实验的脱脂脂蛋 白-B形成的抑制作用表示法为：

当依相同浓度再进行多项实验后，计算此等实验所计算得到的抑制 作用的平均值。亦算出IC50值(使apo B分泌降至对照组的50％时所 需的药物浓度)。

表12列出一些式(I)化合物实例的IC50值。未例举于表12中但 可取得数据的式(I)化合物的IC50值为1×10-6M或以上。 表12 化合 物号   IC50   (×10-8M)    1    2    3    4    5    6    7    8    9   12   13   15   18   22   23   24   28   32   33   35   37   38   40   43   44   49   50   51   52   53    9.2    4.7    9.1   26   20   12    7.9   13   11   19   51    4.8    4.1    7.1   14    5.8    9.7   18    9.1    7.7   23    6.5    2.3   11    5.1   85   26    4.7   25    8.4 化合 物号   IC50   (×10-8M)   54   55   56   58   60   61   62   63   64   65   66   67   68   69   71   72   73   74   75   76   77   78   79   80   81   82   83   84   87   88    7.9    7.8   23   31    4.6    8.1   19    4.6   16   29   13   18    8.1    2.6   12   19   18   14   12    2.4    7.1    5.3    4.6    7.2    4.9    3.1    1.5    2.8    6.9   45     化合     物号    IC50    (×10-8M)      89      93      94      95      96      98      99     100     101     102     105     106     107     108     110     111     112     113     114     115     116     117     118     119     121     122     123     126     128     130    51     2.7    19     1.8     4.7     2.0     1.5     2.1    16    37     9.9    88     4.5     2.6     2.7     6.2    98     3.0     5.3     5.7     5.8     1.6     9.1     4.6    14     8.8     7.4    14    18    14 实例2 a)物理性混合物的制法

取100/300(w/w)化合物A(1千克)与羟丙基甲基纤维素、2910 5mPa.s或HPMC 2910 5mPa.s(3千克)的混合物过筛，并于环绕式混 合机中混合，直到混合物均匀为止。 b)制备熔融挤出物

将物理性混合物送入APV-Baker MP19 PH25∶1型的双螺旋熔 融挤压机中，其操作变数如下：第一段温度T1为50至80℃，T2＝180 至200℃，T3＝200至220℃，T4＝200至220℃，T5＝200至220 ℃，双螺旋的速度为50至500转/分钟，且于120分钟内挤出。挤出物送 至菲兹磨型(Fitzmill)锤磨机中，筛网的筛目为850微米，旋转速度为 每分钟4760转。磨好的挤出物再送入锤磨机中，此时筛网的筛目为500 微米，旋转速度为每分钟4760转。 c)片混合物的制法

取喷雾干燥的乳糖单水合物∶微晶纤维素(75∶25)(226克， 30.38％(w/w))、交链聚乙烯吡咯烷酮(62.8克，8.44％(w/w))、 Aerosil(胶体二氧化硅)(2克，0.27％(w/w))过筛，使用环绕式 混合机与碾磨的挤出物(400克，53.77％(w/w))共同混合，直到形 成均匀混合物为止(10分钟)。然后与Sterotex(6.8克，0.91％ (w/w))、滑石(20.6克，2.77％)及硬脂酸镁(1.8克，0.23％) 于环绕式混合机中混合，直到得到均匀混合物为止(3分钟)。 d)制片

采用c)所得到的混合物，于Excenterpress Courtoy 27上制备1000 粒椭圆形两面凸的中间划线的片剂，重720毫克。 e)包覆膜衣

取d)项所得的片剂，使用包含(重量比)HPMC 2910 5mPa.s(8.6 ％)、丙二醇(2.1％)、滑石(1.7％)及二氧化钛(2.6％)于脱矿物 质水(85％)形成的悬浮液包覆膜衣。添加HPMC 2910 5mPa.s至三分 之二纯水中，混合至完全匀散为止。溶液静置至澄清止。添加丙二醇， 溶液混合均匀。添加滑石及二氧化钛至剩余的三分之一纯水中，均质化 至均匀为止。随后混合溶液及悬浮液。将d)项所得片剂置入进行包覆过 程的容器中，将有色的包衣悬浮液喷在核心上。平均片剂重744毫克。 f)包装

包衣片剂包装在聚乙烯/铝箔泡包中，再装入硬纸箱中。 g)溶解性质

以100毫克片剂调配物进行试管内溶解试验。介质为900毫升0.1N HCl，37℃，于设备2(USP 23，<711>溶解作用，pp1791-1793) (搅拌棒，50rpm)中进行。依指定时间，取出3毫升样本，测定254nm 吸光度，并由此计算溶于试验介质中的活性成份化合物A的浓度。结果 如下：   时间   (分)                                活性剂量的计算浓度(％w/w)     样本1     样本2     样本3     样本4     样本5     样本6    平均值     0     10     20     30     45     60     0.6     54.7     77.2     84.4     89.8     92.7     0.0     81.7     91.4     93.4     95.0     95.7     -0.1     77.9     91.1     94.0     96.1     96.9     0.0     41.8     78.6     87.9     94.2     96.8     0.0     71.3     90.3     93.7     96.4     97.8     0.1     54.6     75.7     83.8     91.5     95.7     0.1     63.7     84.0     89.5     93.8     95.9 实例3

比较熔融挤压片剂与口服溶液的生物可利用率，及受食物的影响。

在开放随机平行分组的三向交叉试验中，比较含100毫克化合物A 的熔融挤压片剂与口服溶液的生物可利用率。三组各6位健康男性自愿 者于空腹条件下及在标准早餐后直接口服呈片剂调配物的100毫克化合 物A单一剂量，及于空腹条件下口服溶液。仅分析无变化的药物的药物 动力学，并综合示于下表。 变数   片剂空腹   片剂早餐     溶液空腹 Tmax，小时 Cmax，毫微克/毫升 Frel Cmax，％ t1/21erm，小时 AUC∞，毫微克小时/毫升 Frel AUC∞，％   3.0±0.6   37.9±14.9   59.6±17.7   3.5±0.6   225±82   74.7±19.3   3.6±1.5   38.9±15.1   68.7±43.1   3.4±0.4   252±46   88.8±32.9     1.3±0.4     67.5±26.1     100     4.0±0.7     318±123     100 实例4 a)碾磨的熔融挤出物

挤出物送至菲兹磨型锤磨机中，过筛分离粒子大小在600至850毫 米(30至20筛目ASTM E11-70)的粒子。 b)密合包覆法的喷洒溶液

在容器中搅拌添加二氯甲烷(252克)及聚乙二醇20000(Macrogol 20000)(28克)。混合物搅拌至均匀为止。 c)包覆法

将碾磨的熔融挤出物(700克)装至嵌插1英时伍斯特(底部喷洒 器)的流化床制粒机(优格特(Uniglatt))中。粒子经45°至55℃的 干燥空气加温。打开排气阀至最大程度的约45％，以控制流化空气体积。 然后将先前制备的密合包覆喷洒溶液喷洒在依约20克/分钟的速度传送 的设备上移动的粒子上，雾化空气压力约1.7巴(0.17MPa)。当喷洒 过程结束时，有包衣的粒子再于供应50°至55℃的干燥空气下干燥约10 分钟。有包衣的粒子再于供应20至25℃的干燥空气下冷却约5分钟。 排空该设备，然后将有包衣的粒子(718克)保存在合适容器中。 d)胶囊填充法

有包衣的粒子使用标准自动化胶囊填充机(例如：Bosch GKF 130 型)填入硬明胶囊中(410毫克有包衣的粒子，相当于含100毫克O号 规格活性成份)。胶囊填充速度为约每小时8000粒胶囊。采用上述制法 变数，得到含100毫克化合物A的硬明胶囊，其符合所有要求的条件， 尤其符合指定溶解条件。 e)溶解性质

以100毫克胶囊调配物进行试管内溶解试验。介质为900毫升0.1N HCl，37℃，于设备2(USP 23，<711>溶解作用，pp.1791-1793) (搅拌棒，75rpm)中进行。依指定时间取3毫升样本，测定253nm的 吸光度，由此计算溶于试验介质的活性成份化合物A的浓度。得到下列 结果：   时间   (分)                              活性剂量的计算浓度(％w/w)     样本1     样本2     样本3     样本4   样本5   样本6   平均值    0    10    20    30    45    60     0.0     39.4     59 1     75.0     86.4     92.5     0.0     35.5     62.0     73.0     83.7     89.6     0.0     31.3     59.1     72.3     83.2     90.6     0.0     35.6     66.7     79.0     86.9     92.5   1   40.0   71.1   82.1   89.4   94.4   0.0   41.8   79.5   89.6   95.0   96.0   0.0   37.3   66.3   78.5   87.4   92.6