作为人类治疗药物给予时，生物活性蛋白质的半衰期常常不理想。它们的固有 半衰期使得给药方案和剂量方案常常达不到最优治疗效果，产生顺从性问题和使患 者不方便。
在用于人类治疗的生物活性蛋白质生产中，曾尝试通过物理方法(如改变给药途 径、纳米颗粒包装和脂质体包裹)、化学修饰(如乳化、PEG化和超糖基化)和遗传修 饰(如修饰蛋白质一级结构，聚合物标记、人血清白蛋白融合、掺入翻译后修饰)延长 生物活性蛋白质的半衰期。参见例如，Lord等，Clin.Cancer Res.7：2085-2090(2001) 和van Der Auwera等，Am.J.Hematol.66：245-251(2001)。然而，这些方法会产生其 它问题。通过物理方法延长生物活性蛋白质半衰期常常使药物复杂性增加，在制造 过程中增加了成本高和耗时的下游加工。化学修饰可能改变生物活性蛋白质的生物 学活性或安全性。通过重组DNA合成法制备生物活性蛋白质时，需要根据具体应用 在特定的细胞表达系统中评估遗传修饰对蛋白质产率和纯度的影响。
因此，需要改变生物活性蛋白质的固有半衰期的其它方法。
发明概述
本发明一方面涉及包含生物活性多肽的蛋白质偶联物，所述生物活性多肽通过 肽键偶联于含有2个至约500个重复单元肽基序的多肽(氨基酸延伸物)。该基序包含 主要组件和次要组件，其中主要组件是选自Gly(G)、Asn(N)或Gln(Q)的一种氨基酸 的两个或多个残基，次要组件是选自Ala(A)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Gln(Q)、Glu(E)、 His(H)或Asn(N)的一种氨基酸的一个或多个残基，限制条件是：没有一种氨基酸同 时存在于主要组件和次要组件中，与未偶联的生物活性多肽的固有半衰期相比，该 偶联物的血浆半衰期有所改变。本文所用术语″改变″指与未偶联的生物活性多肽或蛋 白质本身的血浆半衰期(即固有半衰期)相比半衰期延长或缩短。术语″固有半衰期″指 天然生物活性多肽的半衰期或未偶联形式(因此包括重组形式的天然多肽)多肽的半 衰期。
在一些实施方式中，所述肽基序包含3-6个氨基酸残基(即3、4、5或6个)。在 一些实施方式中，所述肽基序含有5或6个氨基酸残基，次要组件包含所述肽的1 个氨基酸残基。在一些实施方式中，所述肽基序的序列由N和T氨基酸残基、N和 E氨基酸残基、Q和S氨基酸残基或N和Q氨基酸残基组成。在一些实施方式中， 所述氨基酸延伸是在所述生物活性多肽的N-末端；在一些实施方式中，是在所述生 物活性多肽的C末端；在其它实施方式中，延伸位于所述生物活性多肽的N和C- 末端。在一些实施方式中，所述生物活性多肽是细胞因子(如粒细胞集落刺激因子 (G-CSF)、人生长激素或干扰素、如β-干扰素或γ-干扰素)、抗体、抗体片段、蛋白 水解抗体片段或结构域、单链抗体、遗传或化学优化的抗体或其片段、可溶性gp120 或gp160糖蛋白、凝血因子、可溶性受体如肿瘤坏死因子(TNF)-αII型受体、治疗酶 或红细胞生成素(EPO)。在一些实施方式中，所述蛋白质偶联物的半衰期经改变比未 偶联的生物活性多肽的固有半衰期缩短，例如所述生物活性多肽包括重组的活化蛋 白C或重组因子VII。
本发明另一方面涉及含有蛋白质偶联物和载体的组合物。在一些实施方式中， 所述组合物是药物组合物，所述载体是药学上可接受的载体。
本发明另一方面涉及编码上述蛋白质偶联物的嵌合DNA分子和含该嵌合DNA 分子的载体，以及用该嵌合DNA分子或含有该嵌合DNA分子的载体转化的细胞。 在一些实施方式中，所述载体是质粒，如pCE2。在一些实施方式中，所述细胞是哺 乳动物细胞如中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，或者是细菌如大肠杆菌(E.coli)，或酵母。
本发明另一方面涉及制备包含生物活性多肽的生物活性蛋白质偶联物的方法， 所述生物活性多肽通过肽键偶联于含有2个至约500个含主要组件和次要组件的肽 单元的多肽，所述主要组件是选自Gly(G)、Asn(N)或Gln(Q)的一种氨基酸的两个或 多个残基，次要组件是选自Ala(A)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Gln(Q)、Glu(E)、His(H) 或Asn(N)的一种氨基酸的一个或多个残基，限制条件是：没有一种氨基酸同时存在 于所述主要组件和所述次要组件中，因而与未偶联的生物活性多肽的固有半衰期相 比，所述生物活性蛋白质的血浆半衰期有所改变，所述方法包括：在表达编码所述 蛋白质偶联物的嵌合DNA分子的条件下培养用所述DNA分子转化的细胞，从而产 生所述蛋白质偶联物；和从所述细胞中提取所述嵌合DNA分子的表达产物。
本发明另一方面涉及测定某给定蛋白质偶联物的血浆半衰期相对于未偶联生物 活性多肽的固有半衰期发是否变的方法，所述方法包括：a)制备包含生物活性多肽的 蛋白质偶联物，所述生物活性多肽通过肽键偶联于含有2个至约500个重复单元肽 基序的多肽，所述基序包含主要组件和次要组件，其中主要组件包含选自Gly(G)、 Asn(N)或Gln(Q)的一种氨基酸的两个或多个残基或由其组成，次要组件包含选自 Ala(A)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Gln(Q)、Glu(E)、His(H)或Asn(N)的一种氨基酸的 一个或多个残基或由其组成，没有一种氨基酸同时存在于所述主要组件和所述次要 组件中，和b)检测该蛋白质偶联物以确定该蛋白质偶联物的血浆半衰期相对于未偶 联生物活性多肽的固有半衰期是否改变。
附图简要说明
图1是PHO x pBSK载体的示意图。
图2是PHO-G-CSF-NN x pBSK载体的示意图。
图3是PHO-G-CSF-(NNT)65 x pBSK载体的示意图。
图4是PHO-G-CSF-(NNT)155 x pBSK载体的示意图。
图5是PHO-G-CSF-(NNT)155 x pCE2载体的示意图。
图6是几种不同G-CSF-多肽偶联物和未偶联G-CSF的Western印迹。
图7是电泳前用PNG酶F处理的几种不同G-CSF-多肽偶联物和未偶联G-CSF 的Western印迹。
图8是用PROCHO4-CDM培养基培养的CHOK1细胞中表达的 G-CSF-(NNT)155和G-CSF-(NNT)65构建物(一式两份)的Western印迹。
发明详述
本文所用术语″多肽″指没有特定长度的氨基酸聚合物，除非另有说明。因此，″ 多肽″的定义包括肽和蛋白质，在本说明书、以及权利要求书中，可互换使用这些术 语。术语″多肽″不排除翻译后修饰，如具有共价连接的糖基、乙酰基、磷酸基团、脂 质基团、脯氨酸或赖氨酸羟基化等的多肽。″多肽″的定义也包括其同源物。
本文所用术语″纯化″指生物活性蛋白质偶联物已纯化的水平足以满足其应用所 需。
总的来说，本发明涉及包含生物活性多肽的蛋白质偶联物，所述生物活性多肽 通过肽键偶联于含有2个至约500个重复单元肽基序的多肽，所述基序包含主要组 件和次要组件，其中主要组件是选自Gly(G)、Asn(N)或Gln(Q)的一种氨基酸的两个 或多个残基，次要组件是选自Ala(A)、Ser(S)、Thr(T)、Asp(D)、Gln(Q)、Glu(E)、 His(H)或Asn(N)的一种氨基酸的一个或多个残基，限制条件是：所述氨基酸均不同 时存在于所述主要组件和所述次要组件中。本发明蛋白质偶联物的血浆半衰期长于 相应的未偶联生物活性多肽或蛋白质。
该基序的重复单元通常含有3-7(3、4、5、6或7)个氨基酸残基。以N(Asn)为主 要组件的代表性肽基序见表1。
以G(Gly)为主要组件的代表性肽基序见表2。
以Q(Glu)为主要组件的代表性肽基序见表3。
此肽基序的数目为2个至约500个。因此，该多肽中存在的包括本文所列特定 肽基序的所述基序含有以下数目的单元：2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、 31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、 49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、 67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、 85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、 103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、 118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、 133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、 148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、 163、164、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、 178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、 193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、204、205、206、207、 208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、 223、224、225、226、227、228、229、230、231、232、233、234、235、236、237、 238、239、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250、251、252、 253、254、255、256、257、258、259、260、261、262、263、264、265、266、267、 268、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、 283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、 298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、 313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、327、 328、329、330、331、332、333、334、335、336、337、338、339、340、341、342、 343、344、345、346、347、348、349、350、351、352、353、354、355、356、357、 358、359、360、361、362、363、364、365、366、367、368、369、370、371、372、 373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、 388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、 403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、415、416、417、 418、419、420、421、422、423、424、425、426、427、428、429、430、431、432、 433、434、435、436、437、438、439、440、441、442、443、444、445、446、447、 448、449、450、451、452、453、454、455、456、457、458、459、460、461、462、 463、464、465、466、467、468、469、470、471、472、473、474、475、476、477、 478、479、480、481、482、483、484、485、486、487、488、489、490、491、492、 493、494、495、496、497、498、499和500(包括其中的任何子范围)。
如上所述，偶联于所述生物活性多肽的多肽也可称为该生物活性多肽的氨基酸 或聚氨基延伸物(以下称为″氨基酸延伸物″)。所述氨基酸延伸物可位于该生物活性多 肽序列的N末端、C末端或N末端和C末端。
如果不受限于理论，申请人认为，该氨基酸延伸物不采取稳定的构象，因此不 干扰或影响蛋白质的活性。还认为将该氨基酸延伸物限制于两种不同氨基酸能降低 该氨基酸延伸物的化学复杂性，这有助于最大程度降低潜在的免疫原性，以及对物 理化学特性的调节比仅采用一种类型或种类的氨基酸时广泛得多。
广义上说，所述生物活性多肽包括任何蛋白质(包括天然多肽，即其体内存在形 式)或重组产生的多肽，如血浆半衰期经改变的重组人G-CSF(rh-G-CSF)，从某些观 点，尤其是从治疗观点来看，需要这种改变，这意味着将其递送给脊椎动物时，能 治疗，如治愈、改善或减轻该脊椎动物某给定疾病的症状，或者，通过最终减慢疾 病的进展延长该脊椎动物的生命。生物活性蛋白质的类型包括：细胞因子、趋化因 子、淋巴因子、配体、受体、激素、凋亡诱导多肽、酶、抗体和抗体片段以及生长 因子。受体的例子包括TNF I型受体、II型IL-1受体、IL-1受体拮抗剂、IL-4受体 和任何化学或遗传学修饰的可溶性受体。酶的例子包括：活化的蛋白C、因子VII、 胶原酶(如Advance Biofactures Corporation以商品名Santyl出售)；agalsidase-β(如 Genzyme以商品名Fabrazyme出售)；链球菌DNA酶-α(如Genentech以商品名 Pulmozyme出售)；阿替普酶(如Genentech以商品名Activase出售)；PEG化天冬酰 胺酶(如Enzon以商品名Oncaspar出售)；天冬酰胺酶(如Merck以商品名Elspar出售)； 和伊米苷酶(如Genzyme以商品名Ceredase出售)。特异性多肽或蛋白质的例子包括 但不限于：粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)， 巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，集落刺激因子(CSF)，干扰素β(IFN-β)，干扰素 γ(IFNγ)，干扰素γ诱导因子I(IGIF)，转化生长因子β(TGF-β)，RANTES(活化后调节， 正常T-细胞表达，估计可能分泌)，巨噬细胞炎性蛋白(如MIP-1-α和MIP-1-β)，利什 曼虫延伸起始因子(LEIF)，血小板衍生生长因子(PDGF)，肿瘤坏死因子(TNF)，生长 因子，如表皮生长因子(EGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、 神经生长因子(NGF)、脑衍生的神经营养因子(BDNF)、神经营养因子-2(NT-2)、神经 营养因子-3(NT-3)、神经营养因子-4(NT-4)、神经营养因子-5(NT-5)、神经胶质细胞系 -衍生的神经营养因子(GDNF)、纤毛神经营养因子(CNTF)，TNF-a II型受体，红细胞 生成素(EPO)，胰岛素和可溶性糖蛋白，如gp120和gp160糖蛋白。gp120糖蛋白是 人免疫缺陷病毒(HIV)包膜蛋白，gp160糖蛋白是gp120糖蛋白的已知前体。
在一些实施方式中，需要改变生物活性多肽的半衰期，以使其比固有半衰期缩 短。这种实施方式包括重组活化的蛋白C(如Eli Lilly以商品名Xigris出售)和重组因 子VII(Novo Nordisk以商品名NovoSeven出售)。
生物活性多肽可用于治疗疾病，如帕金森病、癌症和心脏病。此外，治疗性多 肽可用于治疗自身免疫病，如多发性硬化；斯耶格伦综合征；结节病；胰岛素依赖 性糖尿病；自身免疫性甲状腺炎；关节炎(如骨关节炎、类风湿性关节炎、活动性关 节炎和牛皮癣性关节炎)；强直性脊柱炎；和硬皮病。同时，本发明治疗性多肽可用 于治疗急性和慢性炎症，以促进身高增加、促进伤口愈合和防止细胞、组织或器官 移植后的排斥反应。
在一些优选实施方式中，所述多肽是G-CSF。G-CSF能诱导中性粒细胞快速增 殖并释放入血流，从而提供抵抗感染的疗效。如美国专利6,831,158所述，重组人 (rh)-G-CSF通常用于治疗各种形式的白细胞减少症(白细胞水平降低)和嗜中性粒细 胞减少症(嗜中性粒细胞水平降低)。白细胞减少症和嗜中性粒细胞减少症导致对各种 感染的易感性增加。
可获得名为非格司亭(GRAN和NEUPOGEN)、来格司亭(NEUTROGIN和 GRANOCYTE)和那托司亭(NEU-UP)的rh-G-CSF的市售制剂。GRAN和 NEUPOGEN是非糖基化的，由重组大肠杆菌细胞生产。NEUTROGIN和 GRANOCYTE是糖基化的，由重组CHO细胞生产。NEU-UP是非糖基化的，重组 大肠杆菌细胞生产的完整rh-G-CSF的N末端区有5个氨基酸被取代。
除了G-CSF本身以外，也可采用具有生物学功能或生物学活性的G-CSF类似物。 制备rh-G-CSF的方法参见美国专利4,810,643。美国专利4,810,643中也报道了各种 G-CSF类似物。美国专利5,985,265中提供了编码rh-G-CSF的多核苷酸和rh-G-CSF 的氨基酸结构。
本发明蛋白质偶联物的氨基酸序列(和相应的多核苷酸序列)的代表性例子见表 4。包括了PHO前导序列。
在氨基酸序列中，PHO前导序列位于氨基酸1-18，G-CSF位于氨基酸19-192， NNT155氨基酸延伸物位于氨基酸193-347。用符号″*″标出终止密码子。
如多核苷酸序列所示，核酸1-54编码PHO前导序列，核酸55-576编码G-CSF， 核酸577-1041编码NNT155氨基酸延伸物。核酸1042-1044(TAG)构成了终止密码子。
在一些实施方式中，重复肽单元的数目为75-225个。因此，就含有G-CSF和与 其连接的含序列NNT肽基序重复单元的多肽的蛋白质偶联物而言，本发明实施方式 可包括以下任何一种蛋白质偶联物：G-CSF-(NNT)75、G-CSF-(NNT)76、 G-CSF-(NNT)77、G-CSF-(NNT)78、G-CSF-(NNT)79、G-CSF-(NNT)80、G-CSF-(NNT)81、 G-CSF-(NNT)82、G-CSF-(NNT)83、G-CSF-(NNT)84、G-CSF-(NNT)85、G-CSF-(NNT)86、 G-CSF-(NNT)87、G-CSF-(NNT)88、G-CSF-(NNT)89、G-CSF-(NNT)90、G-CSF-(NNT)91、 G-CSF-(NNT)92、G-CSF-(NNT)93、G-CSF-(NNT)94、G-CSF-(NNT)95、G-CSF-(NNT)96、 G-CSF-(NNT)97、G-CSF-(NNT)98、G-CSF-(NNT)99、G-CSF-(NNT)100、G-CSF-(NNT)101、 G-CSF-(NNT)102、G-CSF-(NNT)103、G-CSF-(NNT)104、G-CSF-(NNT)105、 G-CSF-(NNT)106、G-CSF-(NNT)107、G-CSF-(NNT)108、G-CSF-(NNT)109、 G-CSF-(NNT)110、G-CSF-(NNT)111、G-CSF-(NNT)112、G-CSF-(NNT)113、 G-CSF-(NNT)114、G-CSF-(NNT)115、G-CSF-(NNT)116、G-CSF-(NNT)117、 G-CSF-(NNT)118、G-CSF-(NNT)119、G-CSF-(NNT)120、G-CSF-(NNT)121、 G-CSF-(NNT)122、G-CSF-(NNT)123、G-CSF-(NNT)124、G-CSF-(NNT)125、 G-CSF-(NNT)126、G-CSF-(NNT)127、G-CSF-(NNT)128、G-CSF-(NNT)129、 G-CSF-(NNT)130、G-CSF-(NNT)131、G-CSF-(NNT)132、G-CSF-(NNT)133、 G-CSF-(NNT)134、G-CSF-(NNT)135、G-CSF-(NNT)136、G-CSF-(NNT)137、 G-CSF-(NNT)138、G-CSF-(NNT)139、G-CSF-(NNT)140、G-CSF-(NNT)141、 G-CSF-(NNT)142、G-CSF-(NNT)143、G-CSF-(NNT)144、G-CSF-(NNT)145、 G-CSF-(NNT)146、G-CSF-(NNT)147、G-CSF-(NNT)148、G-CSF-(NNT)149、 G-CSF-(NNT)150、G-CSF-(NNT)151、G-CSF-(NNT)152、G-CSF-(NNT)153、 G-CSF-(NNT)154、G-CSF-(NNT)155、G-CSF-(NNT)156、G-CSF-(NNT)157、 G-CSF-(NNT)158、G-CSF-(NNT)159、G-CSF-(NNT)160、G-CSF-(NNT)161、 G-CSF-(NNT)162、G-CSF-(NNT)163、G-CSF-(NNT)164、G-CSF-(NNT)165、 G-CSF-(NNT)166、G-CSF-(NNT)167、G-CSF-(NNT)168、G-CSF-(NNT)169、 G-CSF-(NNT)170、G-CSF-(NNT)171、G-CSF-(NNT)172、G-CSF-(NNT)173、 G-CSF-(NNT)174、G-CSF-(NNT)175、G-CSF-(NNT)176、G-CSF-(NNT)177、 G-CSF-(NNT)178、G-CSF-(NNT)179、G-CSF-(NNT)180、G-CSF-(NNT)i8i、 G-CSF-(NNT)182、G-CSF-(NNT)183、G-CSF-(NNT)184、G-CSF-(NNT)185、 G-CSF-(NNT)186、G-CSF-(NNT)187、G-CSF-(NNT)188、G-CSF-(NNT)189、 G-CSF-(NNT)190、G-CSF-(NNT)191、G-CSF-(NNT)192、G-CSF-(NNT)193、 G-CSF-(NNT)194、G-CSF-(NNT)195、G-CSF-(NNT)196、G-CSF-(NNT)197、 G-CSF-(NNT)198、G-CSF-(NNT)199、G-CSF-(NNT)200、G-CSF-(NNT)201、 G-CSF-(NNT)202、G-CSF-(NNT)203、G-CSF-(NNT)204、G-CSF-(NNT)205、 G-CSF-(NNT)206、G-CSF-(NNT)207、G-CSF-(NNT)208、G-CSF-(NNT)209、 G-CSF-(NNT)210、G-CSF-(NNT)211、G-CSF-(NNT)212、G-CSF-(NNT)213、 G-CSF-(NNT)214、G-CSF-(NNT)215、G-CSF-(NNT)216、G-CSF-(NNT)217、 G-CSF-(NNT)218、G-CSF-(NNT)219、G-CSF-(NNT)220、G-CSF-(NNT)221、 G-CSF-(NNT)222、G-CSF-(NNT)223、G-CSF-(NNT)224和GCSF-(NNT)225。
在其它优选实施方式中，所述多肽是EPO。如Krantz，Blood 77：419(1991)所 述，天然产生的EPO刺激骨髓中定型红系祖细胞分裂和分化，并通过结合受体和红 系前体细胞发挥其生物学活性。用重组技术生物合成制备的EPO是将克隆的人 EPO(hEPO)基因插入中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的产物。参见Egrie等， Immunobiol.72：213-224(1986)。美国专利6,583,272中说明了hEPO的显性、完全加 工形式的一级结构(即氨基酸序列)。在EPO中，Cys7-Cys161和Cys29-Cys33之间有两 个二硫桥键。不含糖部分的EPO多肽链分子量为18,236DA。在完整EPO分子中， 在蛋白质糖基化位点此糖基化蛋白质的糖基约占分子量的40％。参见Sasaki等，J. Biol.Chem.262：12059(1987)。
因为hEPO是红血球形成必需的，所以该激素可用于治疗以红细胞产量低或缺 陷为特征的血液疾病。临床上，EPO可用于治疗慢性肾衰竭(CRF)患者的贫血。参见 Eschbach等，NEJM 316：73-78(1987)；Eschbach等，Ann.Intern.Med.111：992(1989)； Egrie等，Kidney Intl. 33：262(1988)；和Lim等，Ann.Intern.Med.110：108-114(1989)。 EPO也可用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者和接受化疗的癌症患者的贫 血。参见R.P.Danna等，Erythropoietin In Clinical Applications-An International Perspective 301-324(M.B.Garnick编，Marcel Dekker 1990)。
EPO和本发明所用的其它生物活性多肽的氨基酸及其相应核苷酸的序列见表5。 表6列出了EPO的两种其它氨基酸序列。
所述蛋白质偶联物还可包含一种或多种亲和标记物。通常，亲和标记物是有利 于分离、纯化或检测含有该亲和标记物的融合蛋白的多肽节段。原理上，可获得抗 体或其它特异性结合制剂的任何肽或蛋白质均可用作亲和标记物。代表性亲和标记 物包括：聚组氨酸束、蛋白A(Nilsson等，EMBO J. 4：1075，(1985)；Nilsson等， Methods Enzymol.198：3，(1991))、谷胱甘肽S转移酶(Smith等，Gene 67：31(1988))、 麦芽糖结合蛋白(Kellerman等，Methods Enzymol. 90：459-463(1982)；Guan等，Gene 67：21-30(1987))、Glu-Glu亲和标记物(Grussenmeyer等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82： 7952-4(1985)；参见oNDEPHO-1R)、P物质、FlagTM肽(Hopp等，Biotechnology 6： 1204-10(1988))、链霉抗生物素蛋白结合肽、硫氧还蛋白、泛素、纤维素结合蛋白、 T7聚合酶或其它抗原表位或结合域。通常参见，Ford等，Protein Expression and Purification 2：95-107(1991)。编码亲和标记物的DNA可购自供应商(如Pharmacia Biotech，Piscataway，New Jersey；New England Biolabs，Beverly，Massachusetts； 和Eastman Kodak，New Haven，Connecticut)。
以氨基酸延伸物为例，可将亲和标记物安置于生物活性多肽序列的N末端、C 末端或N末端和C末端。
本发明也涉及制备该蛋白质偶联物的方法。该方法包括在表达DNA的条件下培 养用编码该蛋白质偶联物的嵌合DNA分子转化的细胞，从而产生该蛋白质偶联物； 和提取细胞或培养基(或细胞培养环境(milleau))中嵌合DNA分子的表达产物。与用 化学方法制备的蛋白质偶联物(如市售产品NEULASTA(PEG-G-CSF，一种重组甲硫 氨酰人G-CSF和单甲硫氨酰聚乙二醇的共价偶联物)相反，也与物理或化学方法相 反，本发明是重组偶联，产生的生物活性蛋白质和多肽是蛋白质的延续组分。可用 例如长约10-20个氨基酸的接头连接该蛋白质与氨基酸延伸物。
该嵌合DNA分子包括编码蛋白质部分的基因或多核苷酸片段和一种或多种基 因片段，如一起编码该多肽或氨基酸延伸物的寡核苷酸。表7列出了编码氨基酸延 伸物中所含肽基序的寡核苷酸(并编码本文特别公开的肽基序)。表8中说明了表7所 用的单字母标记。该DNA分子还可包含编码亲和标记物、接头以及5′和3′调控元件 的片段。编码蛋白质部分的基因或多核苷酸可以是已知编码所需蛋白质或该蛋白质 部分的多肽的任何基因或多核苷酸。这些基因和多核苷酸以及用于产生它们的引物 是蛋白质或多肽特异性的，是本领域熟知的。可按照上述和实施例1所述的方法产 生编码该多肽部分的连接的寡核苷酸。该寡核苷酸可以是任何长度，但设计时优选 避免采用已知会抑制转录的重复性DNA序列。例如，与仅由一个谷氨酸密码子组成 的多核苷酸相比，含有两个谷氨酸密码子相组合的连接寡核苷酸不大可能采取可能 阻碍基因表达的结构构象。可工程改造编码本发明蛋白质偶联物的嵌合DNA分子， 以在其5′端含有编码甲硫氨酸(M)和/或脯氨酸(P)的密码子，而有利于表达。
通过分子生物学的标准重组技术制备本发明偶联物。在一些实施方式中，首先 将编码该生物活性蛋白质的基因或多核苷酸克隆入构建物，如质粒或其它载体中。 然后，通过连接或多聚化方案将编码该多肽部分重复单元的寡核苷酸克隆入该构建 物，其中寡核苷酸连接在一起后形成编码该多肽部分的多核苷酸。以此方式，将寡 核苷酸加入编码该蛋白质部分的基因或多核苷酸，从而在构建物中产生嵌合DNA分 子。另外，可将嵌合DNA分子转移或克隆入更合适表达载体的另一构建物中。此时， 用嵌合DNA分子转化能表达该嵌合DNA分子的宿主细胞。可利用或不利用载体， 如表达载体进行转化。然后，在适合表达该嵌合DNA分子的条件下培养转化的宿主 细胞，导致编码产生该蛋白质偶联物。
本发明所用的连接或多聚化方法是熟知的。参见Joseph Sambrook等，《分子克 隆：实验室手册》(Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，第二版，1.53(Cold Spring Harbor Laboratory Press 1989)。
可以通过本领域熟知的“定向克隆”实施克隆方法。定向克隆指以特定和预先 确定的取向将多核苷酸插入质粒或载体中。一旦克隆入载体后，可在其3’端延伸多 核苷酸序列，或者在其5’和/或3’端插入其它多核苷酸。这种设计提供了一种有效且 相对容易的方法来产生大的聚合物，而无须进行多轮连接。载体优选上游含有克隆 多核苷酸的限制性位点，但下游含有表达所需的调控元件，以帮助插入第二种多核 苷酸。
为了有利于定向克隆，可将″衔接子寡核苷酸″连接于编码该蛋白质偶联物的嵌 合DNA分子的5′和3′端。优选地，该衔接子含有与表达载体中存在的衔接子相容的 限制性位点。3′衔接子寡核苷酸也可含有终止密码子，以确定与其连接的编码序列的 末端。宜将编码该多肽部分的寡核苷酸加到过量衔接子寡核苷酸处，以提高连接后 产生长链多核苷酸的可能性。
该方法不限于任何具体克隆方案。本领域技术人员可采用各种克隆方案来产生 包含本发明嵌合DNA分子的构建物。
可按照本领域技术人员熟知的技术将该嵌合DNA分子引入宿主细胞中。这些技 术包括但不限于：用磷酸钙共沉淀嵌合DNA分子转化、脂质试剂共转染(即 Lipofectamine)、电穿孔、使细胞接触病毒以进行转导、或将该嵌合DNA分子显微注 射入细胞。宿主细胞可以是高等真核细胞如哺乳动物细胞，或低等真核细胞如酵母 细胞，或者宿主细胞可以是原核细胞，如细菌细胞。用于转化的合适原核宿主包括 大肠杆菌、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、鼠伤寒沙门菌(Salmonella typhimurium) 以及假单胞菌(Pseudomonas)、链球菌(Streptomyces)和葡萄球菌(Staphylococcus)属内 各种，但也可选用其它细菌。
用各种宿主/表达载体组合来表达本发明蛋白质偶联物。通常，重组表达载体包 括复制起点和可显示宿主细胞是否转化的选择性标记(如真核细胞培养物的二氢叶酸 还原酶或新霉素抗性，或者例如大肠杆菌的四环素或氨苄青霉素抗性，或者酿酒酵 母(S.cerevisiae)TRP1基因)，以及衍生自高表达基因能指导下游结构序列转录的启动 子。这种启动子可衍生自编码糖酵解酶如3-磷酸甘油酸激酶(PGK)、A-因子、酸性磷 酸酶或热激蛋白等的操纵子。在合适的时相中用翻译起始序列和终止序列，在一些 实施方式中，用能引导翻译的蛋白质偶联物分泌的前导序列，来组装异源结构序列。 所述载体还包含复制起点以保证维持该载体(如果需要)，在宿主内扩增。
可采用的有效表达载体包括例如：染色体、非染色体和合成DNA序列的节段。 合适载体包括但不限于：SV40和pcDNA的衍生物，以及已知的细菌质粒如col EI、 pCR1、pBR322、pMal-C2、pET、Smith等(Gene 57：31-40(1988))描述的pGEX、pMB9 和它们的衍生物，质粒如RP4，噬菌体DNA如噬菌体I的各种衍生物如NM989，以 及其它噬菌体DNA如M13和丝状单链噬菌体DNA；酵母质粒如2微米质粒或2m 质粒的衍生物，以及着丝粒和整合酵母(integrative yeast)穿梭载体；用于真核细胞的 载体如用于昆虫或哺乳动物细胞的载体；衍生自质粒和噬菌体DNA组合的载体，如 经修饰采用噬菌体DNA或表达控制序列的质粒等。要求是这些载体在选择的宿主细 胞中可复制和有活力。可按需要采用低拷贝或高拷贝载体。
例如，在杆状病毒表达系统中，可采用非融合转移载体，例如但不限于 pVL941(BamHI克隆位点，获自Summers等，Virology 84：390-402(1978))、 pVL1393(BamHI、SmaI、XbaI、EcoRI、NotI、XmaIII、BglII和PstI克隆位点；Invitrogen)、 pVL1392(BglII，PstI，NotI，XmaIII，EcoRI，XbalI，SmaI和BamHI克隆位点；Summers 等，Virology 84：390-402(1978)和Invitrogen)和pBlueBacIII(BamHI、BglII、PstI、NcoI 和HindIII克隆位点，蓝白斑重组筛选，Invitrogen)和融合转移载体，例如但不限于： pAc700(BamHI和KpnI克隆位点，其中BamHI识别位点始于起始密码子；Summers 等，Virology 84：390-402(1978))、pAc701和pAc70-2(与pAc700相同，但阅读框不 同)、pAc360(BamHI克隆位点，多角体蛋白起始密码子下游36个碱基对； Invitrogen(1995))和pBlueBacHisA、B、C(含有BamHI、BglII、Pstl、NcoI和HindIII 克隆位点的三种不同读框，用于ProBond纯化和蓝白斑重组筛选噬菌体的N-末端肽； Invitrogen(220)。
哺乳动物表达载体包含复制起点、合适的启动子和增强子，还含有必需的核糖 体结合位点、聚腺苷化位点、剪接供体和受体位点、转录终止序列和5′侧翼非转录 序列。由SV40剪接产生的DNA序列和聚腺苷酸化位点可用于提供所需的非转录遗 传元件。考虑用于本发明的哺乳动物表达载体包括含有诱导型启动子，如二氢叶酸 还原酶启动子的载体，含有DHFR表达盒的任何表达载体或DHFR/甲氨蝶呤共扩增 载体如pED(PstI、SalI、SbaI、SmaI和EcoRI克隆位点，该载体表达克隆基因和DHFR； Randal J.Kaufman，1991，Randal J.Kaufman，《新编分子生物学实验指南》(Current Protocols in Molecular Biology)，16，12(1991))。或者，谷胺酰胺合成酶/甲硫氨酸磺 基肟共扩增载体，如pEE14(HindIII、XbalI、SmaI、SbaI、EcoRI和BclI克隆位点， 其中该载体表达谷胺酰胺合成酶和克隆基因；Celltech)。可采用能在EB病毒(EBV) 或核抗原(EBNA)的控制下引导附加体表达的载体，如pREP4(BamHI、SfiI、XhoI、 NotI、NheI、HindIII、NheI、PvuII和KpnI克隆位点，组成性RSV-LTR启动子，潮 霉素选择性标记；Invitrogen)、pCEP4(BamHI、SfiI、XhoI、NotI、NheI、HindIII、NheI、 PvuII和KpnI克隆位点，组成性hCMV立即早期基因启动子，潮霉素选择性标记； Invitrogen)、pMEP4(KpnI、PvuI、NheI、HindIII、NotI、XhoI、SfiI、BamHI克隆位 点、诱导型金属硫蛋白(methallothionein)IIa基因启动子、潮霉素选择性标记， Invitrogen)，pREP8(BamHI、XhoI、NotI、HindIII、NheI和KpnI克隆位点，RSV-LTR 启动子，组氨醇选择性标记；Invitrogen)、pREP9(KpnI、NheI、HindIII、NotI、XhoI、 SfiI、BamHI克隆位点，RSV-LTR启动子，G418选择性标记；Invitrogen)，和 pEBVHis(RSV-LTR启动子，潮霉素选择性标记，可通过ProBond树脂纯化并用肠激 酶切割的N末端肽；Invitrogen)。
用于本发明的选择性哺乳动物表达载体包括但不限于：pRc/CMV(HindIII、BstXI、 NotI、SbaI和ApaI克隆位点，G418选择，Invitrogen)、pRc/RSV(HindII、SpeI、BstXI、 NotI、XbaI克隆位点，G418选择，Invitrogen)等。可用于本发明的牛痘病毒哺乳动 物表达载体(参见例如，Randall J.Kaufman，《新编分子生物学实验指南》 16.12(Frederick M.Ausubel等编，Wiley 1991)包括但不限于：pSC11(Smal克隆位点， TK-和β-gal选择)、pMJ601(SalI、SmaI、AflI、NarI、BspMII、BamHI、ApaI、NheI、 SacII、KpnI和HindIII克隆位点；TK-和β-gal选择)、pTKgptFlS(EcoRI、PstI、SalII、 AccI、HindII、SbaI、BamHI和Hpa克隆位点，TK或XPRT选择)等。
也可用于本发明的酵母表达系统包括但不限于：非融合pYES2载体(XbaI、SphI、 ShoI、NotI、GstXI、EcoRI、BstXI、BamHI、SacI、KpnI和HindIII克隆位点，Invitrogen)， 融合pYESHisA、B、C(XbalI、SphI、ShoI、NotI、BstXI、EcoRI、BamHI、SacI、KpnI 和HindIII克隆位点，用ProBond纯化和用肠激酶切割的N末端肽；Invitrogen)，pRS 载体等。
用于本发明的一种特别优选的载体是质粒pCE2。可用本领域已知的任何方法获 得pCE2质粒。Leung等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 52：4813-4817(1995)描述了实施 例2.A.中所用的一种这样的方法。
在优选实施方式中，可将嵌合DNA分子插入已含有转录和翻译插入的嵌合DNA 分子所必需的元件的表达载体中。
此外，含有该嵌合DNA分子的表达载体可包含药物选择标记。这种标记有助于 克隆和选择或鉴定含有嵌合DNA分子的载体。例如，能赋予对新霉素、嘌呤霉素、 潮霉素、二氢叶酸还原酶(DHFR)、鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(GPT)、零霉素和组氨醇 抗性的基因是有用的选择性标记。或者，可采用酶，如单纯疱疹病毒胸苷激酶(tk)或 氯霉素乙酰基转移酶(CAT)。也可采用免疫标记。可采用任何已知选择性标记，只要 它能够与编码基因产物的核酸同时表达。选择性标记的其它例子是本领域技术人员 熟知的，包括报道物，如增强的绿色荧光蛋白(EGFP)、β半乳糖苷酶(β-gal)或氯霉素 乙酰基转移酶(CAT)。
因此，哺乳动物，一般是人类细胞，以及细菌、酵母、真菌、昆虫、线虫和植 物细胞可用作本发明的宿主细胞，可用本文所述的表达载体进行转化。在一些细胞 宿主，如哺乳动物细胞中，可“分离”含有该嵌合DNA分子的细胞，即将其从原始 环境(例如，如果是天然产生的细胞，则是天然环境)中取出。在其它实施方式中，例 如在植物中，不必分离细胞，即可利用整个植株，而非植物细胞或其部分的培养物。
合适细胞的例子包括但不限于：VERO细胞、HELA细胞如ATCC编号CCL2、 CHO细胞系如ATCC编号CCL61、COS细胞如COS-7细胞和ATCC编号CRL 1650 细胞、WI38、BHK、HepG2、3T3如ATCC编号CRL6361、A549、PC12、K562细 胞、293细胞、Sf9细胞如ATCC编号CRL1711和Cv1细胞如ATCC编号CCL70。
可用于本发明的其它合适细胞包括但不限于：原核宿主细胞系，如大肠杆菌(如 DH5-α菌株)，枯草芽孢杆菌，鼠伤寒沙门菌或假单胞菌、链球菌和葡萄球菌属的菌 株。可用于本发明的其它合适细胞包括酵母细胞，如Saccharomyces属的酿酒酵母细 胞。
可用经修改适合激活启动子、选择转化子或扩增基因的常规营养培养基(如Ham 营养混合物)培养含有感兴趣多核苷酸的宿主细胞。培养条件，如温度、pH等是先前 用于表达所选择宿主细胞的条件，这是本领域普通技术人员知道的。一般通过离心 收获细胞，用物理或化学方法破裂细胞，保留得到的粗提取物用于进一步纯化。可 用任何常规方法，包括冻融循环、超声处理、机械破碎或采用细胞裂解制剂来破裂 用于表达蛋白质的微生物细胞，所有这些方法都是本领域技术人员熟知的。包括细 胞裂解实施方式可能必须采用含有蛋白酶抑制剂的缓冲液以抑制该嵌合DNA分子 表达后的降解。合适的蛋白酶抑制剂包括亮抑肽酶、抑胃酶肽或抑肽酶。然后可用 浓度递增的饱和硫酸铵溶液沉淀上清。
可通过一种或多种技术纯化该蛋白质偶联产物。一般地，纯化包括各步骤，如 凝胶过滤、亲和纯化、盐分级、离子交换色谱、分子大小排阻色谱、羟基磷灰石吸 附色谱、疏水作用色谱和凝胶电泳。如果需要，可采用蛋白质再折叠步骤来完成蛋 白质偶联物的构型。高效液相色谱(HPLC)常用于最后的纯化步骤。通常参见Robert K. Scopes，《蛋白质纯化：原理和实践》(Protein Purification：Principles and Practice)(Charles R.Castor编，Springer-Verlag 1994)和Joseph Sambrook，《分子克隆：实验室手册》 (Molecular Cloning：A Laboratory Manual)，第2版(Cold Spring Harbor Laboratory Press 1989)。Baron等，Crit.Rev.Biotechnol.10：179-90(1990)和Below等，J.Chromatogr. A.679：67-83(1994)也描述了多步纯化分离的例子。
测定所述偶联物，然后用于测定与未偶联蛋白质相比该偶联物是否具有改变的 血浆半衰期。例如，在用G-CSF和各种氨基酸延伸物如(NNT)进行的实验中，申请 人发现，在一种情况下半衰期延长，在其它情况下半衰期缩短。可按照实施例3所 示的药代动力学标准技术进行该测试。此方法包括将预定剂量的偶联物给予动物， 优选实验室动物，例如啮齿动物如小鼠，经预定的时间间隔收集动物血浆，用酶联 免疫吸附试验(″ELISA″)分析血浆，以测定偶联物的浓度，直到不能检测到。可通过 非代谢区药代动力学分析(如采用WINNonLin软件版本4.1)计算半衰期。除了最后一 次检测到偶联物浓度的时间(tf)外，该分析还包括观察或计算以下主要参数：λz，与 表观末期相关的表观末期速率常数，通过曲线的单次幂末端部分血浆浓度的对数与 时间的线性回归分析估计，t1/2，z为表观末期半衰期，按照以下公式计算：t1/2，z＝ln(2)/λz； AUC为零时间点至无限时的血浆浓度-时间的曲线下面积；AUC/D为每单位剂量血 浆浓度-时间的曲线下面积；MRT为平均滞留时间，根据一阶曲线的曲线下面积 AUMC与AUC之间的比例计算；CL为全身清除率，通过CL＝D/AUC计算；VSS为 稳态分布容积，通过VSS＝CL*MRT计算。
本发明另一方面涉及包含所述蛋白质偶联物和载体的组合物。广义上说，该载 体可以是培养基或基质(如纯化基质)。在一些实施方式中，该载体是药学上可接受的 载体，在这种情况下该组合物可用于预防或治疗人或动物，最优选哺乳动物的失调 和/或疾病，或者用于诊断目的。作为该组合物的活性成分，所述蛋白质偶联物优选 为可溶形式。
通常，该组合物包含药学有效量的能获得所需效果(如治疗或诊断效果)的蛋白质 偶联物。
可根据细胞培养实验估计药学有效量。例如，可以确定动物模型中的剂量，以 获得在体外系统中具有所需效果的包括或包含浓度点或范围的循环浓度范围。参见 例如Molineux等，Exp.Hematol.27：1724-34(1999)。因此，此信息可用于准确地确 定其它哺乳动物，包括人和动物的剂量。通常，以对象体重计，剂量范围约为1 ng/kg-10mg/kg。
可用标准药学方法在细胞培养物或实验动物中测定这种化合物的毒性和疗效。 参见例如Molineux等，Exp.Hematol.27：1724-34(1999)。例如，可用本领域已知的 方法确定LD50(使50％群体致死的剂量)以及ED50(在50％群体中有效治疗的剂量)。 毒性与疗效之间的剂量比是治疗指数，可表示为具有高治疗指数的化合物的LD50 与ED50之比。
从细胞培养和动物研究获得的数据可用于确定这种化合物的剂量范围，优选位 于包括毒性很小或无毒时ED50的循环浓度范围内。
可通过任何合适途径给予该组合物，例如局部、口服、全身、静脉内、肌肉内、 经粘膜、透皮(如通过贴剂)。可将它们包裹到脂质体、微粒、微胶囊、纳米颗粒等中。 《雷明顿：药物科学和实践》(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)(Alfonso R.Gennaro等编，Philadelphia College of Pharmacy and Science 2000) 中也描述了配制和给予生物活性多肽的技术。
为了充分说明本发明和其优点，给出了以下具体实施例，应理解，这些实施例 仅为说明性，不以任何方式限制本发明。
实施例1
嵌合DNA分子的克隆
为了有利于下游蛋白质纯化，决定使G-CSF-聚合物蛋白质分泌入细胞培养基。 采用各种细胞因子-聚合物构建物和细菌(ST2)分泌信号的先前经验表明，它们在原核 和真核系统中分泌效率低。然而，已知采用pho1+酸性磷酸酶(PHO)的粟酒裂殖酵母 (Schizosaccharomycen pombe)分泌信号序列能使异源蛋白(GFP和HPV 16 E7)分泌入 培养基。因此，用下述G-CSF-聚合物构建物在CHO细胞表达系统中测试了此分泌 信号。下面也描述了生产G-CSF-聚合物构建物和表达G-CSF-聚合物而合成的载体。
1.A.PHO x pBSK构建物的产生
PHO x PBSK构建物
合成的第一种构建物仅仅是克隆入细菌克隆载体pBSK的PHO前导序列。PHO 分泌信号的氨基酸序列见下。
M F L Q N L F L G F L A V V C A N A
通过将两组互补的DNA寡核苷酸融合在一起并将它们克隆入pBSK中合成了 PHO分泌信号。寡核苷酸设计中考虑的最重要因素是将前导序列与G-CSF-聚合物的 N末端融合是直接融合，没有任何间插序列。这保证了可在加工期间从该分子上剪 除整个分泌信号，与天然产生和临床上已采用的G-CSF相比产生了不含氨基端修饰 的分泌形式的G-CSF。以此方式制备构建物，不仅可直接与G-CSF和PEG-G-CSF 作比较，而且可通过在重组G-CSF蛋白中引入额外氨基酸而抑制其潜在的免疫原性。 通过将限制性位点掺入以下寡核苷酸中将PHO前导肽克隆入pBSK，以及随后将 G-CSF克隆入PHO x pBSK，满足了这些要求。所用寡核苷酸见下。
oNDEPHO-1F：5′-GGCCGCCATATGTTCTTGCAAAATTTATTCCTTGGCT-3′
oNDEPHO-1R：5′-CCAAAAAGCCAAGGAATAAATTTTGCAAGAACATATGGC-3′
oNDEPHO-2F：5′-TTTTGGCCGTTGTTTGCGCAAACGCGTCCCGCAGGTG-3′
oNDEPHO-2R：5′-GATCCACCTGCGGGACGCGTTTGCGCAAACAACGG-3′
PHO x pBSK载体结构图见图1。用NotI和BamHI将PHO前导肽(PhoA)克隆入 pBSK。用BspMI和BamHI位点将成熟G-CSF序列克隆入此构建物。此载体在细菌 中生长时具有氨苄青霉素抗性(bla)。
构建方法
用T4多核苷酸激酶(PNK)磷酸化寡核苷酸互补对(oNDEPHO-1F与 oNDEPHO-1R)和(oNDEPHO-2F与oNDEPHO-2R)。热灭活T4 PNK，在冰上使该寡 核苷酸对缓慢退火。用TE稀释反应物，与事先用NotI和BamHI消化的pBSK连接。 将连接产物引入Top10电穿孔感受态细胞，并在LB-氨苄青霉素平板上培养。对氨苄 青霉素抗性菌落进行小抽分离DNA和诊断性消化鉴定推定的克隆。序列分析确定哪 个推定克隆是正确的。
1.B.PHO-G-CSF-NN x pBSK构建物的产生
PHO-G-CSF-NN x pBSK构建
利用BspMI和BamHI将对应于成熟G-CSF编码序列的PCR扩增产物克隆入 PHO x pBSK载体产生此构建物。如前所述，利用限制性酶BspMI设计用于此目的的 寡核苷酸，以保证PHO与G-CSF之间的连接没有间插序列。而且，将G-CSF的C 末端与两个天冬酰胺残基(NN)和酶BbsI和BamHI的限制性位点直接融合。随后用 BbsI直接将NNT聚合物添加到G-CSF的C末端，而用BamHI将GCSF-NN克隆入 载体。
合成的用于扩增G-CSF的寡核苷酸如下：
oBspMIGCSF：5′-CGATCGACCTGCAAGTCGCGACTCCGCTGGGTCCAGCTA-3′
oGCSFBbsBam：5′-CGGGATCCGAAGACGTGTTGTTAGGCTGGGCAAGGTGGC-3′
PHO-G-CSF-NN x pBSK载体结构图见图2。用BspMI(破坏的)和BamHI将成熟 G-CSF-NN的序列克隆入PHO x pBSK。随后添加NNT聚合物利用了该质粒图上所 示的BbsI和BamHI位点。此载体在细菌中生长时具有氨苄青霉素抗性(bla)。
构建方法
用oBspMIGCSF和oGCSFBbsBam寡核苷酸通过PCR扩增G-CSF。从琼脂糖凝 胶上切下对应于成熟G-CSF的≈520bp条带并纯化。用BspMI和BamHI消化该纯化 片段，纯化并连接入用相同酶酶切的PHO x pBSK。将连接产物引入Top10电穿孔感 受态细胞，在LB-氨苄青霉素平板上培养。对氨苄青霉素抗性菌落进行小抽分离DNA 和诊断性消化鉴定推定的克隆。序列分析确定哪个推定克隆是正确的。
1.C.PHO-G-CSF-(NNT)65 x pBSK构建物的产生
PHO-G-CSF-(NNT)65 x pBSK构建
此聚合物的氨基酸组成编码哺乳动物共有的N-连接糖基化位点N-X-(S/T)。因 此，当此构建物在CHO细胞中表达时，该聚合物在其延伸物的苏氨酸残基上可能糖 基化。预计翻译产物的聚合性提高和翻译后修饰会调节G-CSF的pK参数，使该蛋 白质的血清半衰期延长，而不降低其生物学活性。
用寡核苷酸连接/多聚化方案构建此聚合物。用BbsI切割PHO-G-CSF-NN x pBSK构建物后，在加入G-CSF的C末端的两个天冬酰胺残基中产生了一个四碱基 悬垂端(GTTG)。通过设计编码重复性NNT三联体以及能与GTTG悬垂端退火结合 的寡核苷酸互补组，可能使编码9个氨基酸的寡核苷酸聚合成更长的链。加入低比 率的含有终止密码子、和进一步延伸该聚合物的BbsI位点和BamHI位点的短衔接子， 以终止聚合，并允许将BbsI-BamHI聚合物片段克隆入PHO-G-CSF-NN x pBSK。
用于合成(NNT)65聚合物的寡核苷酸见下：
聚合物主链寡核苷酸
o3NNTF：5’-CAACACCAACAATACCAACAATACAAA-3′
o3NNTR：5’-GTTGTTTGTATTGTTGGTATTGTTGGT-3′
衔接子寡核苷酸
oDent3F：5’-CAACTAGTCTTCG-3′
oDent3R：5’-GATCCGAAGACTA-3′
以下序列(NTNNTNNTN)是用聚合物主链寡核苷酸o3NNTF和o3NNTR产生的 NNT聚合物的重复单元，分别显示了用于聚合该聚合物的CAAC突出端和GTTG悬 垂端。
N T N N T N N T N
5′-C AAC ACC AAC AAT ACC AAC AAT ACA AA-3′      (o3NNTF)
3′-TGG TTG TTA TGG TTG TTA TGT TTG TTG-5′       (o3NNTR)
下面是构建完成时该聚合物的终止衔接子分子，它包括终止密码子、用于进一 步延伸该聚合物的BbsI位点和克隆所必需的BamHI位点。
终止衔接子分子
N   ＊
5′-C AAC TAG TCT TCG-3′    (oDent3F)
3 ′-ATC AGA AGC CTA G-5′   (oDent3R)
         BbsI    BamHI
PHO-G-CSF-NNT65 x pBSK载体的结构图见图3。加入NNT65聚合物利用位于 G-CSF的C末端的BbsI位点(破坏)和BamHI。如图3所示，在NNT65聚合物的末 端再生BbsI位点，用于进一步延伸长度。此载体在细菌中生长时具有氨苄青霉素抗 性(bla)。
构建方法
用T4 PNK磷酸化聚合物主链寡核苷酸的互补对(o3NNTF和o3NNTR)和衔接子 寡核苷酸(oDent3F和oDent3R)。热灭活T4 PNK，在冰上使寡核苷酸对缓慢退火。将 聚合物和衔接子双链体(duplex)以20∶1和40∶1混合用T4连接酶进行聚合物聚合。热 灭活T4连接酶，用BamHI消化整个连接反应物过夜。沉淀这两个反应物，在丙烯 酰胺凝胶上跑电泳。剪下250bp-800bp之间的物质进行凝胶纯化。
用此物质与用BbsI和BamHI消化的PHO-G-CSF-NN x pBSK连接。用该连接产 物转化化学感受态Stbl2细胞，在LB-氨苄青霉素平板上培养。进行小抽分离DNA 和诊断性消化鉴定推定的克隆。序列分析确定哪个推定克隆是正确的。
此方法分离到的最长克隆为PHO-G-CSF-NNT65 x pBSK。
1.D.PHO-G-CSF-(NNT)155 x pBSK构建物的产生
PHO-G-CSF-(NNT)155 x pBSK构建
此克隆的构建需要用相同的寡聚化方案将额外的NNT残基加到 PHO-G-CSF-(NNT)65 x pBSK构建物中。改变用于此延伸的寡核苷酸的核苷酸组成， 以鉴定原始聚合物与该延伸物之间的连接。这些改变维持该聚合物的原始NNT组成， 并利用相同的GTTG悬垂端和CAAC突出端方法。用BbsI和BamHI消化 PHO-GCSF-(NNT)65后，可采用与先前相同的寡核苷酸聚合方法延长该聚合物长度。
用于将(NNT)65聚合物延长至(NNT)155的寡核苷酸见下：
聚合物主链寡核苷酸
o3NNTextF：5’-CAACACCAATAATACCAACAATACAAA-3′
o3NNTextR：5’-GTTGTTTGTATTGTTGGTATTATTGGT-3′
衔接子寡核苷酸
oDent3F：5’-CAACTAGTCTTCG-3′
oDent3R：5’-GATCCGAAGACTA-3′
随着PHO-G-CSF-(NNT)65 x pBSK构建物的产生，NTNNTNNTN是用聚合物主 链寡核苷酸o3NNTextF和o3NNTextR产生的NNT聚合物延伸的重复单元，其中仍 用CAAC突出端和GTTG悬垂端使聚合物聚合，与原始NNT65聚合物相比氨基酸 组成未改变。
N T N N T N N T N
5′-C AAC ACC  AAT ACC AAC AAT ACA AA-3′          (o3NNTextF)
3′-TGG  TTA TGG TTG TTA TGT TTG TTG-5′     (o3NNTextR)
上面o3NNTextF和o3NNTextR中下划线的核苷酸分别与o3NNTF和o3NNTR 中相同位置的核苷酸不同。
下面是构建完成时NNT155聚合物的终止衔接子分子，包括克隆所必需的 BamHI位点。oDent3F和oDent3F是用于起始NNT65聚合物的相同寡核苷酸。
终止衔接子分子
N   ＊
5′-C AAC TAG TCT TCG-3′       (oDent3F)
3 ′-ATC AGA AGC CTA G-5′      (oDent3R)
       Bb5I   BamHI
PHO-G-CSF-(NNT)155 x pBSK载体结构图见图4。NNT65聚合物延伸90AA利 用了位于PHO-G-CSF-NNT65 x pBSK的C末端的BbsI位点(破坏)和BamHI。应注意， 在NNT155聚合物末端再生BbsI位点用于进一步延长长度。此载体在细菌中生长时 具有氨苄青霉素抗性(bla)。
构建方法
用T4 PNK磷酸化聚合物主链寡核苷酸互补对o3NNTextF和o3NNTextR以及衔 接子寡核苷酸oDent3F和oDent3R。热灭活T4 PNK，在冰上使寡核苷酸对缓慢退火。 将聚合物和衔接子双链体(duplex)以20∶1和40∶1混合用T4连接酶进行聚合物聚合。 热灭活T4连接酶，用BamHI消化整个连接反应物过夜。沉淀这两个反应物，在丙 烯酰胺凝胶上跑电泳。剪下250bp-800bp之间的物质进行凝胶纯化。将此物质连接 入用BbsI和BamHI消化的PHO-G-CSF-NNT65 x pBSK。用该连接产物转化化学感 受态Stbl2细胞，在LB-氨苄青霉素平板上培养。进行小抽分离DNA和诊断性消化 鉴定推定的克隆。序列分析确定哪个推定克隆是正确的。
此方法分离到的最长克隆为PHO-G-CSF-(NNT)155 x pBSK。
实施例2
宿主细胞的转化和嵌合DNA分子的表达
2.A.PHO-G-CSF-(NNT)155 x pCE2构建物的产生
制备载体pCE2
通过以下操作从质粒pREP7b产生质粒pCE2。首先，缺失2000bp EBNA编码 区。其次，用pKS-ori取代pBR322ori。然后，用CMV增强子和延长因子-1a(EF-1a) 启动子和内含子替换RSV启动子区。
CMV增强子衍生自用以下引物通过聚合酶链反应(PCR)由pCEP4(Invitrogen， San Diego，CA)产生的380bp XbaI-Sph1片段：
5’-GGCTCTAGAT ATTAATAGTA ATCAATTAC-3’；和
5’-CCTCACGCAT GCACCATGGT AATAGC-3’。
EF-1a启动子和内含子(Uetsuki等，J.Biol.Chem.264：5791-5798(1989))衍生自 用以下引物通过PCR由人基因组DNA产生的1200bp SphI-Asp718I片段：
5’-GGTGCATGCG TGAGGCTCCG GTGC-3’；和
5’-GTAGTTTTCACGGTACCTGAAATGGAAG-3’。
将这两个片段连接入XbaI/Asp718I消化的pREP7b衍生载体中，产生pCE2。
PHO-G-CSF-(NNT)155 x pCE2构建
为了在哺乳动物细胞中表达PHO-G-CSF-(NNT)155，必须将它移入载体pCE2 中。此载体含有侧接立即早期CMV增强子的人延长因子-1-α的最小启动子和第一内 含子。该载体也含有用于哺乳动物选择的潮霉素B抗性标记。
PHO-G-CSF-(NNT)155 x pCE2载体结构图见图5。驱动CHO细胞表达的启动子 是Pcmv/ef-1a。为了进入电穿孔的CHO细胞，用SalI使该载体线性化。此载体在哺 乳动物细胞中具有潮霉素B抗性，在细菌中生长时具有氨苄青霉素抗性(bla)。
构建方法
分离和凝胶纯化PHO-G-CSF-(NNT)155 x pBSK的1100bp NotI-BamHI片段，以 产生此构建物。将此构建物连接入用NotI和BamHI消化的pCE2。用连接产物转化 化学感受态Stbl2细胞，在LB-氨苄青霉素平板上培养。进行小抽分离DNA和诊断 性消化鉴定推定的克隆。进行大规模大抽分离微克级质粒，用于转化CHO细胞。
2.B.转染细胞系的产生
为了产生上述聚合物，将哺乳动物细胞用作宿主细胞进行表达。此时，选择中 国仓鼠卵巢(CHO)细胞系。在制药工业中广泛采用CHO细胞来表达重组蛋白治疗剂， 包括G-CSF和EPO。如下所述，建立G-CSF-聚合物构建物在CHO细胞中的表达培 养物。
贴壁培养物的建立
用SalI酶使PHO-G-CSF-(NNT)155 x pCE2载体线性化。沉淀消化产物重悬于 50μL TE。将1μg该质粒用于电穿孔的5×106个CHO细胞。用含有10％FBS的Ham 营养混合培养液F-12(F-12 Ham培养基)培养贴壁CHO细胞。使细胞恢复过夜，第二 天加入含有700μg/mL潮霉素B的培养基开始选择抗性细胞。在2-3周过程中，根 据需要每2-3天更换一次培养基。分离抗性细胞集合，在潮霉素B存在下再传代两 次。
为了检测这些细胞是否将PHO-G-CSF-(NNT)155分泌到培养基中，用含有少量 血清(0.5％)的Ham培养基培养细胞3-5天。分离培养基用于Western印迹采用G-CSF 的多克隆抗体进行检测。图6和7为重现的印迹。印迹之间的差异在于图7中对样 品还进行过肽：N糖苷酶F(PNG酶F)处理。如图6所示，印迹显示免疫反应性物质 迁移到表观分子量≈95kDa处。如图7所示，用能去除N-连接糖基化链的糖苷酶(PNG 酶F)消化这些相同样品，能将免疫反应性物质的表观分子量降低至≈49kDa。这大 约对应于未修饰的G-CSF-(NNT)155蛋白的理论大小。天然G-CSF电泳迁移至≈18 kDa处；将NNT聚合物添加到C-末端显著增加了该重组聚合物分子的质量。此种表 达看起来也相当稳定；对于条件培养基中存在的未纯化蛋白质，没有观察到显著的 蛋白水解性降解。而且，如图7所示，PNG酶F处理后该构建物的分子量减小提示， 该重组蛋白质构建物发生了显著量的糖基化。
悬浮培养物的建立
为了有利于纯化建立的CHO培养物的条件培养基中发现的G-CSF-(NNT)155， 用化学成分确定的低蛋白、无血清培养基(PROCHO4-CDM，Cambrex)培养细胞。在 使细胞适应此培养基的过程中，细胞从贴壁生长适应了悬浮生长。
在T-185培养瓶中用F-12 Ham+10％FBS培养细胞至接近汇合，胰酶处理，悬浮 于PROCHO4-CDM培养基。将107个细胞加入50mL PROCHO4-CDM中，在T-185 培养瓶中孵育。4-5代后，约90％细胞不再贴壁，生长成单细胞混合物和凝聚的细胞 块。对于条件培养基，一般用60mL新鲜PROCHO4-CDM培养基孵育7-8mL高密 度细胞培养物5-6天。离心培养液去除细胞，然后用0.2微米滤器滤清培养液。用 western印迹定量培养液的G-CSF-(NNT)155产率(一般是100-200μg/L)，储存待用。
2.C.在PROCHO4-CDM中表达G-CSF-NNT构建物
样品是在PROCHO4-CDM中培养6天的上述CHO细胞系的条件培养液。用抗 G-CSF多克隆抗体检测Western印迹。如图8所示，两种构建物的大小与Ham培养 液(如上所述)中所见相同，在G-CSF(NNT)155细胞系中没有观察到降解。
2.D.表达的优化
在尝试确定最大表达所需产物所必需的培养条件过程中，测试了各种化学和营 养添加剂以及各种环境参数。以下方法导致蛋白质累积增加。
化学添加剂
虽然已知并非所有化学添加剂都能导致蛋白质产量增加，但发表的文献表明， 加入腺苷或AMP至2.5mM会导致细胞周期阻滞；有效延长细胞培养物活力，伴有 蛋白质累积增加。对CHO-介导的用ProCHO4化学成分确定的培养基(CDM)生产的 G-CSF-(NNT)155产品，检测AMP的效果。在ProCHO4 CDM中加入AMP，使其终 浓度为1mM。与对照相比，没有观察到细胞活力降低。加入AMP导致蛋白质产量 稍有增加。
环境参数
温度变化
降低CHO培养物的培育温度可导致蛋白质产生水平显著提高。正如用其它蛋白 质产生增强方法所见的那样，观察到的效果是由于细胞周期阻滞期间蛋白质产量增 加所致。检测了将重组CHO细胞系的培育温度从37℃降低到28℃的效果。虽然与 37℃相比，培养物在28℃能在长得多的时间内维持活力，但较低温度不能导致较高 的蛋白质产量。
适应悬浮培养
将CHO细胞群转移到旋转培养条件下。用ProCHO4 CDM培养介导了对悬浮培 养的适应。适应后，在T-培养瓶中扩增细胞，以各种密度接种到含有ProCHO5 CDM 的旋转培养瓶中。在适应ProCHO5 CDM悬浮培养过程中观察到蛋白质产量显著增 加，不论细胞处于静态培养或旋转培养。
不同细胞系用作宿主
优化表达的一种方法可能是采用新细胞系作为宿主细胞。因此，从ATCC获得 新运到的CHO-K1细胞。增殖该新细胞群，在早期传代时保存一部分以备将来使用。 用这种明确的培养物来产生表达感兴趣重组蛋白的稳定克隆细胞系。简言之，用感 兴趣载体(转染)电穿孔的CHO-K1细胞，选择稳定表达潮霉素的细胞。分离到92个 集落，评价感兴趣重组蛋白的表达。许多这些集落的表达水平显著高于上述原始转 染细胞群的表达水平。
结果
用1mM AMP处理培养物时，观察到表达有非常轻微的增加。降低培养温度能 提高培养物寿命，但不会增加蛋白质表达。适应ProCHO5 CDM悬浮培养条件后， 该重组蛋白的表达显著提高。另外，ATCC-确定的CHO-K1细胞系产生的分离克隆 表达所需蛋白质的水平显著高于原始的分离细胞群。
实施例3
G-CSF-(NNT)155偶联物的药代动力学评价
评价了G-CSF-(NNT)155蛋白偶联物的药代动力学参数。包括了三种其它化合 物作为阳性对照。对照是Neulasta(PEG-G-CSF)、Neupogen(rh-G-CSF)和G-CSF化合 物。通过以下方法测试该化合物：单次静脉内(i.v.)给予小鼠，给药后72小时收集血 液。用ELISA法分析血浆。
3.A.分析方法
该试验采用定量夹心酶免疫试验技术。用G-CSF特异性单克隆抗体预先包被微 孔板。将标准品和样品加入各孔。该固定的抗体结合存在的G-CSF。洗掉未结合物 质后，将G-CSF特异性酶联多克隆抗体加入各孔。洗去未结合的抗体-酶试剂后，将 底物溶液加入各孔，产生的颜色与最初步骤中结合的G-CSF量成正比。终止发色， 测定颜色强度。
试剂
采用以下试剂和材料：
G-CSF微孔板：用抗G-CSF的鼠单克隆抗体包被96孔聚苯乙烯微孔板(12×8)。
G-CSF偶联物：21mL偶联辣根过氧化物酶的抗G-CSF多克隆抗体，含有防腐 剂。
G-CSF标准品：2小瓶用基础蛋白质(protein base)缓冲液配制的重组人G-CSF(25 ng/mL)，含有防腐剂，冻干。
试验稀释液RD1A：11mL含有防腐剂的基础蛋白质缓冲液。
校准稀释液RD5：21mL含有防腐剂的基础蛋白质缓冲液。用于细胞培养上清 液样品。
校准稀释液RD6A：21mL含有防腐剂的动物血清。用于血清/血浆样品。
浓缩洗涤缓冲液：21mL含有防腐剂的表面活性剂缓冲液的25倍浓缩溶液。
显色试剂A：12.5mL稳定的过氧化氢液。
显色试剂B：12.5mL稳定的色原(四甲基联苯胺)液。
终止溶液：6mL 2N硫酸。
平板覆盖物：4条粘胶带。
试剂制备
用去离子水或蒸馏水稀释20mL浓缩洗涤缓冲液，以制备500mL洗涤缓冲液。 用1mL去离子水或蒸馏水重建G-CSF标准品。此重建产生25000pg/mL的母液。将 G-CSF标准品温和振荡最少15分钟，然后进行稀释。将2500pg/mL的900μL校准 稀释液RD6A移入一试管中。将600μL同一稀释液移入其余4个试管中。用母液制 备以下连续稀释液：25000pg/mL(1∶10)→2500pg/mL，25000pg/mL(1∶3)→833.3 pg/mL(1∶3)→277.8pg/mL(1∶3)→92.6pg/mL(1∶3)→30.9pg/mL。彻底混合各试管 内容物，然后进行下一步转移。2500pg/mL标准品用作高标准品。校准稀释液RD6A 用作零标准品(0pg/mL)。用6个点：2500-833.3-277.8-92.6-30.9-0pg/mL各点两复孔 制作标准曲线。对于底物溶液，临用前15分钟内将等体积显色试剂A和B混合在一 起。该试剂需避光保存。
试验步骤
临用前将所有试剂和样品移入室温。制备所有试剂和工作标准品。将100μL试 验稀释液RD1A加入各孔，各孔还加入100μL标准品和适当体积的样品。用粘胶带 覆盖各孔，室温孵育2小时。吸出各孔液体，用400μL洗涤缓冲液洗涤，重复两次， 总共洗涤三次。最后一次洗涤后，吸出或倾析去除残留的洗涤缓冲液。倒转平板， 在干净的纸巾上拍干。各孔加入200μL G-CSF偶联物。用新粘胶带覆盖各孔。室温 孵育各孔2小时。重复上述吸出/洗涤过程。各孔加入200μL底物溶液。室温下孵育 各孔20分钟。各孔需避光保存。然后，将50μL终止溶液加入各孔。最后，用设定 为450nm、570nm校正(OD 450nm-OD 570nm)的微孔板阅读器(VersaMax-Molecular Device)测定30分钟内各孔的光密度。
药代动力学分析
采用非区室药代动力学分析(WINNonLin软件版本4.1)。观察或计算各GCSF构 建物的以下主要参数：tf为可检测到各化合物浓度的最后时间；λz为与表观末期相关 的表观末期速率常数，通过曲线的单次幂末端部分血浆浓度的对数与时间的线性回 归分析估计；t1/2，z为表观末期半衰期，按照以下公式计算：t1/2，z＝ln(2)/λz；AUC为从 零时间点至无限时的血浆浓度-时间的曲线下面积；AUC/D为每单位剂量血浆浓度- 时间的曲线下面积；MRT为平均滞留时间，根据一阶曲线的曲线下面积AUMC与 AUC的比例计算；CL为全身清除率，通过CL＝D/AUC计算；VSS为稳态分布容积， 通过VSS＝CL*MRT计算。
结果
如表9所示，小鼠的药代动力学研究显示，G-CSF-(NNT)155的半衰期(6.2h)比 G-CSF对照(1.53小时)、NEUPOGEN化合物(1.13小时)或NEULASTA化合物(3.04 小时)长。与所有三个对照相比，G-CSF-(NNT)155的较长的半衰期对应于更持久的 作用。观察到G-CSF-(NNT)155相应的全身清除率显著降低，即9.5mL/h/kg全身清 除率。与对照相比，含有本文所述氨基酸延伸物的其它偶联物的半衰期缩短。
实施例4
G-CSF-(NNT)155偶联物的生物利用度和效率
中性粒细胞绝对计数低为嗜中性粒细胞减少症，是一种抗感染力严重损伤的疾 病。为了刺激外周血中性粒细胞数量增加，可用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗嗜 中性粒细胞减少症或与其它刺激因子联用收集移植用细胞。测定部分纯化的 G-CSF-(NNT)155、PEG-G-CSF(NEULASTA)和rh-G-CSF(NEUPOGEN)的生物利用 度，通过i.v.(静脉内)和s.c.(皮下)给药进行比较。NEUPOGEN化合物是一种重组甲 硫氨酰人G-CSF。NEULASTA化合物是一种重组甲硫氨酰人G-CSF与单甲氧基聚乙 二醇的共价偶联物。如上所述，G-CSF-(NNT)155是G-CSF的氨基酸延长和/或糖基 化形式。
4.A.通过ELISA检测生物利用度
为了评价G-CSF-(NNT)155的生物利用度，通过i.v.和s.c.注射给予小鼠 G-CSF-(NNT)155、PEG-G-CSF和rh-G-CSF获得的血浆样品进行ELISA分析。
试验和对照样品如下：部分纯化的G-CSF-(NNT)115、PEG-G-CSF(NEULASTA)、 rh-G-CSF(NEUPOGEN)和载体对照(150mM NaCl+20mM NaOAc+0.004％吐温 -20)；各自以可接受的方式通过指定的i.v.和s.c.给予动物而制备。
通过i.v和s.c.给予小鼠一定剂量的G-CSF-(NNT)155、PEG-G-CSF、rh-G-CSF(各 自剂量为125μg/kg)和载体对照。分离小鼠血浆样品。如果需要，稀释小鼠血浆样品。
然后，用G-CSF ELISA分析小鼠样品。通过ELISA分析血浆样品的主要目的 仅仅是定性、而非定量(即不须获得极准确的血浆水平浓度)。G-CSF ELISA结果提供 了血浆中存在试验样品的肯定定性结果，或血浆中不存在试验样品的否定定性结果。 用两种稀释度一式三份的血浆样品进行分析。
结果是，静脉内给予G-CSF-(NNT)155后72小时仍可检测到，而PEG-G-CSF 仅24小时可检测到。此外，皮下给予G-CSF-(NNT)155和PEG-G-CSF后72小时可 检测到。可在15分钟和2小时的取样时间点检测到皮下给予的rh-G-CSF。
4.B.G-CSF-(NNT)155和PEG-G-CSF对小鼠造血功能的影响的单剂量比较
在G-CSF-(NNT)155生物利用度和效力的另一次评价中，对获自通过i.v.和s.c. 给予一定剂量的G-CSF-(NNT)155、PEG-G-CSF和rh-G-CSF的小鼠的血浆样品进行 了包括白细胞和中性粒细胞计数测定的血液学分析。
试验和对照样品与上述G-CSF ELISA评价相同。获得血浆样品的步骤也与 G-CSF ELISA评价相同。血液学分析结果如下。
经i.v.和s.c.给药时，载体对照的白细胞计数平均数据范围分别是0.76×103/μL 至4.35×103/μL和1.27×103/μL至4.25×103/μL。经i.v.和s.c.给药时，载体对照的平 均绝对中性粒细胞计数数据的范围分别是0.11×103/μL至0.55×103/μL和0.29× 103/μL至0.35×103/μL。
G-CSF-(NNT)155的平均白细胞计数从给药后15分钟的1.44×103/μL增加到i.v. 给药后72小时的11.45×103/μL。G-CSF-(NNT)155的平均白细胞计数从给药后15 分钟的3.15×103/μL增加到s.c.给药后72小时的11.45×103/μL。相似地， G-CSF-(NNT)155的平均绝对中性粒细胞计数数据从给药后15分钟的0.04×103/μL 增加到i.v.给药后72小时的4.24×103/μL。G-CSF-(NNT)155的平均绝对中性粒细胞 计数从给药后15分钟的0.25×103/μL增加到给药后72小时的2.04×103/μL，在s.c. 给药120小时后下降到0.14×103/μL。
PEG-G-CSF(Neulasta)的平均白细胞计数从给药后1 5分钟的1.36×103/μL增加到 给药后24小时的6.03×103/μL，然后在i.v.给药后72小时降低到3.01×103/μL。 PEG-G-CSF(Neulasta)的平均白细胞计数从给药后15分钟的1.47×103/μL增加到给药 后24小时的4.58×103/μL，然后在s.c.给药120小时后下降到2.47×103/μL。 PEG-G-CSF(Neulasta)的平均绝对中性粒细胞计数从给药后15分钟的0.05×103/μL增 加到给药后24小时的1.83×103/μL，然后在i.v.给药后72小时降低到0.20×103/μL。 PEG-G-CSF(Neulasta)的平均绝对中性粒细胞计数从给药后15分钟的0.18×103/μL增 加到给药后24小时的1.04×103/μL，然后在s.c.给药120小时后下降到0.22×103/μL。
rh-G-CSF(Neupogen)的平均白细胞计数从给药后15分钟的1.30×103/μL下降到 s.c.给药后2小时的1.19×103/μL。rh-G-CSF(Neupogen)的平均绝对中性粒细胞计数从 给药后15分钟的0.11×103/μL增加到s.c.给药后2小时的0.49×103/μL。
此结果表明，给药后72小时，静脉内给予G-CSF-(NNT)155显著提高了白细胞 计数，与绝对中性粒细胞计数的增加直接相关。这意味着，其增加超过了载体对照 的白细胞计数约260％。相似地，给药后72小时，s.c.给予G-CSF-(NNT)155引起的 白细胞计数平均增加量超过了载体对照和PEG-G-CSF的平均增加量约295％。然而， 平均白细胞计数和平均绝对中性粒细胞计数在给药后120小时回到载体对照和 PEG-G-CSF的水平。
在一些实施方式中，所述肽含有序列NNT、NNNNT或NNNNNT，n是约150-160 的一个整数。在一些实施方式中，所述生物活性蛋白质是G-CSF。
本说明书引用的所有发表文献代表本发明所属领域技术人员的技术水平。所有 这些发表物纳入本文作参考的程度如同特别和单独将所述各发表物纳入作参考的那 样。
虽然参照具体实施方式描述了本文所述的本发明，但是应理解，这些实施方式 仅说明了本发明的原理和应用。因此应理解，可对本文说明性实施方式作出许多修 改，可设计其它安排，而不背离所附权利要求书所限定的本发明构思和范围。
表1
NNT、TNN、NTN、NNNT、TNNN、NTNN、NNTN、NNNNT、TNNNN、NTNNN、 NNTNN、NNNTN、NNNTT、TTNNN、TNTNN、TNNTN、TNNNT、NTTNN、NTNTN、 NTNNT、NNTTN、NNTNT、NNNNNT、TNNNNN、NTNNNN、NTNNNN、NNTNNN、NNNTNN、 NNNNTN、NNNNTT、TTNNNN、TNTNNN、TNNTNN、TNNNTN、TNNNNT、 NTTNNN、NTNTNN、NTNNTN、NTNNNT、NNTTNN、NNTNTN、NNTNNT、 NNNTTN、NNNTNT、NNNNTTT、TTTNNNN、TNTTNNN、TNTTNNN、TNTNTNN、TNTNNTN、 TNTNNNT、TNNTTNN、TNNTNTN、TNNTNNT、TNNNTNT、TNNNTTN、 TNNNNTT、TTNTNNN、TTNNTNN、TTNNNTN、TTNNNNT、NTTTNNN、 NTTNTNN、 NTTNNTN、NTTNNNT、NTNTTNN、NTNNTTN、NTNNNTT、 NTNTNTN、NTNTNNT、NTNNTNT、NNTTTNN、NNTTNTN、NNTTNNT、 NTNTTN、NNTNTNT、NNTNNTT、NNNTTTN、 NNNTTNT、 NNNTNTT、 NNNNNTT、TTNNNNN、TNTNNNN、TNNTNNN、TNNNTNN、TNNNNTN、 TNNNNNT、NTTNNNN、NTNTNNN、NTNNTNN、NTNNNTN、NTNNNNT、 NNTTNNN、NNTNTNN、NNTNNTN、NNTNNNT、NNNTTNN、NNNTNTN、 NNNTNNT、NNNNTTN、NNNNTNT NNNNNNT、TNNNNNN、NTNNNNN、 NNTNNNN、NNNTNNN、NNNNTNN、NNNNNTN、NNA、ANN、NAN、NNNA、 ANNN、NANN、NNAN、NNNNA、ANNNN、NANNN、NNANN、NNNAN、NNNAA、 AANNN、ANANN、ANNAN、ANNNA、NAANN、NANAN、NANNA、NNAAN、 NNANA、NNNNNA、ANNNNN、NANNNN、NNANNN、NNNANN、NNNNAN、 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表2
GGT、TGG、GTG、GGGT、TGGG、GTGG、GGTG、GGGGT、TGGGG、GTGGG、 GGTGG、GGGTG、GGGTT、TTGGG、TGTGG、TGGTG、TGGGT、GTTGG、GTGTG、 GTGGT、GGTTG、GGTGT、GGGGGT、TGGGGG、GTGGGG、GGTGGG、GGGTGG、 GGGGTG、GGGGTT、TTGGGG、TGTGGG、TGGTGG、TGGGTG、TGGGGT、 GTTGGG、GTGTGG、GTGGTG、GTGGGT、GGTTGG、GGTGTG、GGTGGT、 GGGTTG、GGGTGT、GGGGTTT、TTTGGGG、TGTTGGG、TGTGTGG、TGTGGTG、 TGTGGGT、TGGTTGG、TGGTGTG、TGGTGGT、TGGGTGT、TGGGTTG、 TGGGGTT、TTGTGGG、TTGGTGG、TTGGGTG、TTGGGGT、GTTTGGG、 GTTGTGG、GTTGGTG、GTTGGGT、GTGTTGG、GTGGTTG、GTGGGTT、 GTGTGTG、GTGTGGT、GTGGTGT、GGTTTGG、GGTTGTG、GGTTGGT、 GGTGTTG、GGTGTGT、GGTGGTT、GGGTTTG、GGGTTGT、GGGTGTT、 GGGGGTT、TTGGGGG、TGTGGGG、TGGTGGG、TGGGTGG、TGGGGTG、 TGGGGGT、GTTGGGG、GTGTGGG、GTGGTGG、GTGGGTG、GTGGGGT、 GGTTGGG、GGTGTGG、GGTGGTG、GGTGGGT、GGGTTGG、GGGTGTG、 GGGTGGT、GGGGTTG、GGGGTGT GGGGGGT、TGGGGGG、GTGGGGG、 GGTGGGG、GGGTGGG、GGGGTGG、GGGGGTG、GGA、AGG、GAG、GGGA、 AGGG、GAGG、GGAG、GGGGA、AGGGG、GAGGG、GGAGG、GGGAG、GGGAA、 AAGGG、AGAGG、AGGAG、AGGGA、GAAGG、GAGAG、GAGGA、GGAAG、 GGAGA、GGGGGA、AGGGGG、GAGGGG、GGAGGG、GGGAGG、GGGGAG、 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DGGDGDG、DGGDGGD、DGGGDGD、DGGGDDG、DGGGGDD、DDGDGGG、 DDGGDGG、DDGGGDG、DDGGGGD、GDDDGGG、GDDGDGG、GDDGGDG、 GDDGGGD、GDGDDGG、GDGGDDG、GDGGGDD、GDGDGDG、GDGDGGD、 GDGGDGD、GGDDDGG、GGDDGDG、GGDDGGD、GGDGDDG、GGDGDGD、 GGDGGDD、GGGDDDG、GGGDDGD、GGGDGDD、GGGGGDD、DDGGGGG、 DGDGGGG、DGGDGGG、DGGGDGG、DGGGGDG、DGGGGGD、GDDGGGG、 GDGDGGG、GDGGDGG、GDGGGDG、GDGGGGD、GGDDGGG、GGDGDGG、 GGDGGDG、GGDGGGD、GGGDDGG、GGGDGDG、GGGDGGD、GGGGDDG、 GGGGDGD GGGGGGD、DGGGGGG、GDGGGGG、GGDGGGG、GGGDGGG、 GGGGDGG和GGGGGDG。
表3
QQT、TQQ、QTQ、QQQT、TQQQ、QTQQ、QQTQ、QQQQT、TQQQQ、QTQQQ、 QQTQQ、QQQTQ、QQQTT、TTQQQ、TQTQQ、TQQTQ、TQQQT、QTTQQ、QTQTQ、 QTQQT、QQTTQ、QQTQT、QQQQQT、TQQQQQ、QTQQQQ、QQTQQQ、QQQTQQ、 QQQQTQ、QQQQTT、TTQQQQ、TQTQQQ、TQQTQQ、TQQQTQ、TQQQQT、 QTTQQQ、QTQTQQ、QTQQTQ、QTQQQT、QQTTQQ、QQTQTQ、QQTQQT、 QQQTTQ、QQQTQT、QQQQTTT、TTTQQQQ、TQTTQQQ、TQTQTQQ、TQTQQTQ、 TQTQQQT、TQQTTQQ、TQQTQTQ、TQQTQQT、TQQQTQT、TQQQTTQ、 TQQQQTT、TTQTQQQ、TTQQTQQ、TTQQQTQ、TTQQQQT、QTTTQQQ、 QTTQTQQ、QTTQQTQ、QTTQQQT、QTQTTQQ、QTQQTTQ、QTQQQTT、 QTQTQTQ、QTQTQQT、QTQQTQT、QQTTTQQ、QQTTQTQ、QQTTQQT、 QQTQTTQ、QQTQTQT、QQTQQTT、QQQTTTQ、QQQTTQT、QQQTQTT、 QQQQQTT、TTQQQQQ、TQTQQQQ、TQQTQQQ、TQQQTQQ、TQQQQTQ、 TQQQQQT、QTTQQQQ、QTQTQQQ、QTQQTQQ、QTQQQTQ、QTQQQQT、 QQTTQQQ、QQTQTQQ、QQTQQTQ、QQTQQQT、QQQTTQQ、QQQTQTQ、 QQQTQQT、QQQQTTQ、QQQQTQT QQQQQQT、TQQQQQQ、QTQQQQQ、 QQTQQQQ、QQQTQQQ、QQQQTQQ、QQQQQTQ、QQA、AQQ、QAQ、QQQA、 AQQQ、QAQQ、QQAQ、QQQQA、AQQQQ、QAQQQ、QQAQQ、QQQAQ、QQQAA、 AAQQQ、AQAQQ、AQQAQ、AQQQA、QAAQQ、QAQAQ、QAQQA、QQAAQ、 QQAQA、QQQQQA、AQQQQQ、QAQQQQ、QQAQQQ、QQQAQQ、QQQQAQ、 QQQQAA、AAQQQQ、AQAQQQ、AQQAQQ、AQQQAQ、AQQQQA、QAAQQQ、 QAQAQQ、QAQQAQ、QAQQQA、QQAAQQ、QQAQAQ、QQAQQA、QQQAAQ、 QQQAQA、QQQQAAA、AAAQQQQ、AQAAQQQ、AQAQAQQ、AQAQQAQ、 AQAQQQA、AQQAAQQ、AQQAQAQ、AQQAQQA、AQQQAQA、AQQQAAQ、 AQQQQAA、AAQAQQQ、AAQQAQQ、AAQQQAQ、AAQQQQA、QAAAQQQ、 QAAQAQQ、QAAQQAQ、QAAQQQA、QAQAAQQ、QAQQAAQ、QAQQQAA、 QAQAQAQ、QAQAQQA、QAQQAQA、QQAAAQQ、QQAAQAQ、QQAAQQA、 QQAQAAQ、QQAQAQA、QQAQQAA、QQQAAAQ、QQQAAQA、QQQAQAA、 QQQQQAA、AAQQQQQ、AQAQQQQ、AQQAQQQ、AQQQAQQ、AQQQQAQ、 AQQQQQA、QAAQQQQ、QAQAQQQ、QAQQAQQ、QAQQQAQ、QAQQQQA、 QQAAQQQ、QQAQAQQ、QQAQQAQ、QQAQQQA、QQQAAQQ、QQQAQAQ、 QQQAQQA、QQQQAAQ、QQQQAQA QQQQQQA、AQQQQQQ、QAQQQQQ、 QQAQQQQ、QQQAQQQ、QQQQAQQ、QQQQQAQ、QQS、SQQ、QSQ、QQQS、 SQQQ、QSQQ、QQSQ、QQQQS、SQQQQ、QSQQQ、QQSQQ、QQQSQ、QQQSS、 SSQQQ、SQSQQ、SQQSQ、SQQQS、QSSQQ、QSQSQ、QSQQS、QQSSQ、QQSQS、 QQQQQS、SQQQQQ、QSQQQQ、QQSQQQ、QQQSQQ、QQQQSQ、QQQQSS、 SSQQQQ、SQSQQQ、SQQSQQ、SQQQSQ、SQQQQS、QSSQQQ、QSQSQQ、QSQQSQ、 QSQQQS、QQSSQQ、QQSQSQ、QQSQQS、QQQSSQ、QQQSQS、QQQQSSS、 SSSQQQQ、SQSSQQQ、SQSQSQQ、SQSQQSQ、SQSQQQS、SQQSSQQ、SQQSQSQ、 SQQSQQS、SQQQSQS、SQQQSSQ、SQQQQSS、SSQSQQQ、SSQQSQQ、SSQQQSQ、 SSQQQQS、QSSSQQQ、QSSQSQQ、QSSQQSQ、QSSQQQS、QSQSSQQ、QSQQSSQ、 QSQQQSS、QSQSQSQ、QSQSQQS、QSQQSQS、QQSSSQQ、QQSSQSQ、QQSSQQS、 QQSQSSQ、QQSQSQS、QQSQQSS、QQQSSSQ、QQQSSQS、QQQSQSS、QQQQQSS、 SSQQQQQ、SQSQQQQ、SQQSQQQ、SQQQSQQ、SQQQQSQ、SQQQQQS、 QSSQQQQ、QSQSQQQ、QSQQSQQ、QSQQQSQ、QSQQQQS、QQSSQQQ、 QQSQSQQ、QQSQQSQ、QQSQQQS、QQQSSQQ、QQQSQSQ、QQQSQQS、 QQQQSSQ、QQQQSQS QQQQQQS、SQQQQQQ、QSQQQQQ、QQSQQQQ、 QQQSQQQ、QQQQSQQ、QQQQQSQ、QQE、EQQ、QEQ、QQQE、EQQQ、QEQQ、 QQEQ、QQQQE、EQQQQ、QEQQQ、QQEQQ、QQQEQ、QQQEE、EEQQQ、EQEQQ、 EQQEQ、EQQQE、QEEQQ、QEQEQ、QEQQE、QQEEQ、QQEQE、QQQQQE、 EQQQQQ、QEQQQQ、QQEQQQ、QQQEQQ、QQQQEQ、QQQQEE、EEQQQQ、 EQEQQQ、EQQEQQ、EQQQEQ、EQQQQE、QEEQQQ、QEQEQQ、QEQQEQ、 QEQQQE、QQEEQQ、QQEQEQ、QQEQQE、QQQEEQ、QQQEQE、QQQQEEE、 EEEQQQQ、EQEEQQQ、EQEQEQQ、EQEQQEQ、EQEQQQE、EQQEEQQ、 EQQEQEQ、EQQEQQE、EQQQEQE、EQQQEEQ、EQQQQEE、EEQEQQQ、 EEQQEQQ、EEQQQEQ、EEQQQQE、QEEEQQQ、QEEQEQQ、QEEQQEQ、 QEEQQQE、QEQEEQQ、QEQQEEQ、QEQQQEE、QEQEQEQ、QEQEQQE、 QEQQEQE、QQEEEQQ、QQEEQEQ、QQEEQQE、QQEQEEQ、QQEQEQE、 QQEQQEE、QQQEEEQ、QQQEEQE、QQQEQEE、QQQQQEE、EEQQQQQ、 EQEQQQQ、EQQEQQQ、EQQQEQQ、EQQQQEQ、EQQQQQE、QEEQQQQ、 QEQEQQQ、QEQQEQQ、QEQQQEQ、QEQQQQE、QQEEQQQ、QQEQEQQ、 QQEQQEQ、QQEQQQE、QQQEEQQ、QQQEQEQ、QQQEQQE、QQQQEEQ、 QQQQEQE QQQQQQE、EQQQQQQ、QEQQQQQ、QQEQQQQ、QQQEQQQ、 QQQQEQQ、QQQQQEQ、QQH、HQQ、QHQ、QQQH、HQQQ、QHQQ、QQHQ、 QQQQH、HQQQQ、QHQQQ、QQHQQ、QQQHQ、QQQHH、HHQQQ、HQHQQ、 HQQHQ、HQQQH、QHHQQ、QHQHQ、QHQQH、QQHHQ、QQHQH、QQQQQH、 HQQQQQ、QHQQQQ、QQHQQQ、QQQHQQ、QQQQHQ、QQQQHH、HHQQQQ、 HQHQQQ、HQQHQQ、HQQQHQ、HQQQQH、QHHQQQ、QHQHQQ、QHQQHQ、 QHQQQH、QQHHQQ、QQHQHQ、QQHQQH、QQQHHQ、QQQHQH、QQQQHHH、 HHHQQQQ、HQHHQQQ、HQHQHQQ、HQHQQHQ、HQHQQQH、HQQHHQQ、 HQQHQHQ、HQQHQQH、HQQQHQH、HQQQHHQ、HQQQQHH、HHQHQQQ、 HHQQHQQ、HHQQQHQ、HHQQQQH、QHHHQQQ、QHHQHQQ、QHHQQHQ、 QHHQQQH、QHQHHQQ、QHQQHHQ、QHQQQHH、QHQHQHQ、QHQHQQH、 QHQQHQH、QQHHHQQ、QQHHQHQ、QQHHQQH、QQHQHHQ、QQHQHQH、 QQHQQHH、QQQHHHQ、QQQHHQH、QQQHQHH、QQQQQHH、HHQQQQQ、 HQHQQQQ、HQQHQQQ、HQQQHQQ、HQQQQHQ、HQQQQQH、QHHQQQQ、 QHQHQQQ、QHQQHQQ、QHQQQHQ、QHQQQQH、QQHHQQQ、QQHQHQQ、 QQHQQHQ、QQHQQQH、QQQHHQQ、QQQHQHQ、QQQHQQH、QQQQHHQ、 QQQQHQH QQQQQQH、HQQQQQQ、QHQQQQQ、QQHQQQQ、QQQHQQQ、 QQQQHQQ、QQQQQHQ、QQN、NQQ、QNQ、QQQN、NQQQ、QNQQ、QQNQ、 QQQQN、NQQQQ、QNQQQ、QQNQQ、QQQNQ、QQQNN、NNQQQ、NQNQQ、 NQQNQ、NQQQN、QNNQQ、QNQNQ、QNQQN、QQNNQ、QQNQN、QQQQQN、 NQQQQQ、QNQQQQ、QQNQQQ、QQQNQQ、QQQQNQ、QQQQNN、NNQQQQ、 NQNQQQ、NQQNQQ、NQQQNQ、NQQQQN、QNNQQQ、QNQNQQ、QNQQNQ、 QNQQQN、QQNNQQ、QQNQNQ、QQNQQN、QQQNNQ、QQQNQN、QQQQNNN、 NNNQQQQ、NQNNQQQ、NQNQNQQ、NQNQQNQ、NQNQQQN、NQQNNQQ、 NQQNQNQ、NQQNQQN、NQQQNQN、NQQQNNQ、NQQQQNN、NNQNQQQ、 NNQQNQQ、NNQQQNQ、NNQQQQN、QNNNQQQ、QNNQNQQ、QNNQQNQ、 QNNQQQN、QNQNNQQ、QNQQNNQ、QNQQQNN、QNQNQNQ、QNQNQQN、 QNQQNQN、QQNNNQQ、QQNNQNQ、QQNNQQN、QQNQNNQ、QQNQNQN、 QQNQQNN、QQQNNNQ、QQQNNQN、QQQNQNN、QQQQQNN、NNQQQQQ、 NQNQQQQ、NQQNQQQ、NQQQNQQ、NQQQQNQ、NQQQQQN、QNNQQQQ、 QNQNQQQ、QNQQNQQ、QNQQQNQ、QNQQQQN、QQNNQQQ、QQNQNQQ、 QQNQQNQ、QQNQQQN、QQQNNQQ、QQQNQNQ、QQQNQQN、QQQQNNQ、 QQQQNQN QQQQQQN、NQQQQQQ、QNQQQQQ、QQNQQQQ、QQQNQQQ、 QQQQNQQ、QQQQQNQ、QQD、DQQ、QDQ、QQQD、DQQQ、QDQQ、QQDQ、 QQQQD、DQQQQ、QDQQQ、QQDQQ、QQQDQ、QQQDD、DDQQQ、DQDQQ、 DQQDQ、DQQQD、QDDQQ、QDQDQ、QDQQD、QQDDQ、QQDQD、QQQQQD、 DQQQQQ、QDQQQQ、QQDQQQ、QQQDQQ、QQQQDQ、QQQQDD、DDQQQQ、 DQDQQQ、DQQDQQ、DQQQDQ、DQQQQD、QDDQQQ、QDQDQQ、QDQQDQ、 QDQQQD、QQDDQQ、QQDQDQ、QQDQQD、QQQDDQ、QQQDQD、QQQQDDD、 DDDQQQQ、DQDDQQQ、DQDQDQQ、DQDQQDQ、DQDQQQD、DQQDDQQ、 DQQDQDQ、DQQDQQD、DQQQDQD、DQQQDDQ、DQQQQDD、DDQDQQQ、 DDQQDQQ、DDQQQDQ、DDQQQQD、QDDDQQQ、QDDQDQQ、QDDQQDQ、 QDDQQQD、QDQDDQQ、QDQQDDQ、QDQQQDD、QDQDQDQ、QDQDQQD、 QDQQDQD、QQDDDQQ、QQDDQDQ、QQDDQQD、QQDQDDQ、QQDQDQD、 QQDQQDD、QQQDDDQ、QQQDDQD、QQQDQDD、QQQQQDD、DDQQQQQ、 DQDQQQQ、DQQDQQQ、DQQQDQQ、DQQQQDQ、DQQQQQD、QDDQQQQ、 QDQDQQQ、QDQQDQQ、QDQQQDQ、QDQQQQD、QQDDQQQ、QQDQDQQ、 QQDQQDQ、QQDQQQD、QQQDDQQ、QQQDQDQ、QQQDQQD、QQQQDDQ、 QQQQDQD QQQQQQD、DQQQQQQ、QDQQQQQ、QQDQQQQ、QQQDQQQ、 QQQQDQQ和QQQQQDQ。
表4
        10         20         30         40         50         60
MFLQNLFLGF LAVVCANATP LGPASSLPQS FLLKCLEQVR KIQGDGAALQ EKLCATYKLC
        70         80         90        100        110        120
HPEELVLLGH SLGIPWAPLS SCPSQALQLA GCLSQLHSGL FLYQGLLQAL EGISPELGPT
       130        140        150        160        170        180
LDTLQLDVAD FATTIWQQME ELGMAPALQP TQGAMPAFAS AFQRRAGGVL VASHLQSFLE
       190        200        210        220        230        240
VSYRVLRHLA QPNNTNNTNN TNNTNNTNNT NNTNNTNNTN NTNNTNNTNN TNNTNNTNNT
       250        260        270        280        290        300
NNTNNTNNTN NTNNTNNTNN TNNTNNTNNT NTNNTNNTNN NTNNTNNTNN TNNTNNTNNT
       310        320        330        340       350         360
NNTNNTNNTN NTNNTNNTNN TNNTNNTNNT NNTNNTNNTN NTNNTNN＊|.. .........
表4(续)
        10         20         30         40         50         60
atgttcttgc aaaatttatt ccttggcttt ttggccgttg tttgcgcaaa cgcgACTCCG
        70         80         90        100        110        120
CTGGGTCCAG CTAGCTCCCT GCCCCAGAGC TTCCTGCTCA AGTGCTTAGA GCAAGTGAGG
       130        140        150        160        170        180
AAGATCCAGG GCGATGGCGC AGCGCTCCAG GAGAAGCTGT GTGCCACCTA CAAGCTGTGC
       190        200        210        220        230        240
CACCCCGAGG AGCTGGTGCT GCTCGGACAC TCTCTGGGCA TCCCCTGGGC TCCCCTGAGC
       250        260        270        280        290        300
AGCTGCCCCA GCCAGGCCCT GCAGCTGGCA GGCTGCTTGA GCCAACTCCA TAGCGGCCTT
       310        320        330        340        350        360
TTCCTCTACC AGGGGCTCCT GCAGGCCCTG GAAGGGATCT CCCCCGAGTT GGGTCCCACC
       370        380        390        400        410        420
TTGGACACAC TGCAGCTGGA CGTCGCCGAC TTTGCCACCA CCATCTGGCA GCAGATGGAA
       430        440        450        460        470        480
GAACTGGGAA TGGCCCCTGC CCTGCAGCCG ACCCAGGGTG CCATGCCGGC CTTCGCCTCT
       490        500        510        520        530        540
GCTTTCCAGC GCCGGGCAGG AGGGGTCCTA GTTGCCTCCC ATCTGCAGAG CTTCCTGGAG
       550        560        570        580        590        600
GTGTCGTACC GCGTTCTACG CCACCTTGCC CAGCCTAACA ACACCAACAA TACCAACAAT
       610        620        630        640        650        660
ACAAACAACA CCAACAATAC CAACAATACA AACAACACCA ACAATACCAA CAATACAAAC
       670        680        690        700        710        720
AACACCAACA ATACCAACAA TACAAACAAC ACCAACAATA CCAACAATAC AAACAACACC
       730        740        750        760        770        780
AACAATACCA ACAATACAAA CAACACCAAC AATACCAACA ATACAAACAA CACCAATAAT
       790        800        810        820        830        840
ACCAACAATA CAAACAACAC CAATAATACC AACAATACAA ACAACACCAA TAATACCAAC
       850        860        870        880        890        900
AATACAAACA ACACCAATAA TACCAACAAT ACAAACAACA CCAATAATAC CAACAATACA
       910        920        930        940        950        960
AACAACACCA ATAATACCAA CAATACAAAC AACACCAATA ATACCAACAA TACAAACAAC
       970        980        990       1000       1010       1020
ACCAATAATA CCAACAATAC AAACAACACC AATAATACCA ACAATACAAA CAACACCAAT
      1030       1040       1050       1060       1070       1080
AATACCAACA ATACAAACAA CTAG...... .......... .......... ..........
表5
EPO
智人(Homo sapiens)红细胞生成素(EPO)，mRNA。
登录号  NM_000799
版本    NM_000799.2 GI：62240996
MGVHECPAWLWLLLSLLSLPLGLPVLGAPPRLICDSRVLERYLL
EAKEAENITTGCAEHCSLNENITVPDTKVNFYAWKRMEVGQQAV
EVWQGLALLSEAVLRGQALLVNSSQPWEPLQLHVDKAVSGLRSL
TTLLRALGAQKEAISPPDAASAAPLRTITADTFRKLFRVYSNFL
RGKLKLYTGEACRTGDR
1    cccggagccg gaccggggcc accgcgcccg ctctgctccg acaccgcgcc ccctggacag
61   ccgccctctc ctccaggccc gtggggctgg ccctgcaccg ccgagcttcc cgggatgagg
121  gcccccggtg tggtcacccg gcgcgcccca ggtcgctgag ggaccccggc caggcgcgga
181  gatgggggtg cacgaatgtc ctgcctggct gtggcttctc ctgtccctgc tgtcgctccc
241  tctgggcctc ccagtcctgg gcgccccacc acgcctcatc tgtgacagcc gagtcctgga
301  gaggtacctc ttggaggcca aggaggccga gaatatcacg acgggctgtg ctgaacactg
361  cagcttgaat gagaatatca ctgtcccaga caccaaagtt aatttctatg cctggaagag
421  gatggaggtc gggcagcagg ccgtagaagt ctggcagggc ctggccctgc tgtcggaagc
481  tgtcctgcgg ggccaggccc tgttggtcaa ctcttcccag ccgtgggagc ccctgcagct
541  gcatgtggat aaagccgtca gtggccttcg cagcctcacc actctgcttc gggctctggg
601  agcccagaag gaagccatct cccctccaga tgcggcctca gctgctccac tccgaacaat
661  cactgctgac actttccgca aactcttccg agtctactcc aatttcctcc ggggaaagct
721  gaagctgtac acaggggagg cctgcaggac aggggacaga tgaccaggtg tgtccacctg
781  ggcatatcca ccacctccct caccaacatt gcttgtgcca caccctcccc cgccactcct
841  gaaccccgtc gaggggctct cagctcagcg ccagcctgtc ccatggacac tccagtgcca
901  gcaatgacat ctcaggggcc agaggaactg tccagagagc aactctgaga tctaaggatg
961  tcacagggcc aacttgaggg cccagagcag gaagcattca gagagcagct ttaaactcag
1021 ggacagagcc atgctgggaa gacgcctgag ctcactcggc accctgcaaa atttgatgcc
1081 aggacacgct ttggaggcga tttacctgtt ttcgcaccta ccatcaggga caggatgacc
1141 tggagaactt aggtggcaag ctgtgacttc tccaggtctc acgggcatgg gcactccctt
1201 ggtggcaaga gcccccttga caccggggtg gtgggaacca tgaagacagg atgggggctg
1261 gcctctggct ctcatggggt ccaagttttg tgtattcttc aacctcattg acaagaactg
1321 aaaccaccaa aaaaaaaaaa
MCSF
智人集落刺激因子1(巨噬细胞)(CSF1)，
转录物变体4，mRNA。
登录号  NM_172212
版本    NM_172212.1  GI：27262666
MTAPGAAGRCPPTTWLGSLLLLVCLLASRSITEEVSEYCSHMIG
SGHLQSLQRLIDSQMETSCQITFEFVDQEQLKDPVCYLKKAFLLVQDIMEDTMRFRDN
TPNAIAIVQLQELSLRLKSCFTKDYEEHDKACVRTFYETPLQLLEKVKNVFNETKNLL
DKDWNIFSKNCNNSFAECSSQDVVTKPDCNCLYPKAIPSSDPASVSPHQPLAPSMAPV
AGLTWEDSEGTEGSSLLPGEQPLHTVDPGSAKQRPPRSTCQSFEPPETPVVKDSTIGG
SPQPRPSVGAFNPGMEDILDSAMGTNWVPEEASGEASEIPVPQGTELSPSRPGGGSMQ
TEPARPSNFLSASSPLPASAKGQQPADVTGTALPRVGPVRPTGQDWNHTPQKTDHPSA
LLRDPPEPGSPRISSLRPQGLSNPSTLSAQPQLSRSHSSGSVLPLGELEGRRSTRDRR
SPAEPEGGPASEGAARPLPRFNSVPLTDTGHERQSEGSSSPQLQESVFHLLVPSVILV
LLAVGGLLFYRWRRRSHQEPQRADSPLEQPEGSPLTQDDRQVELPV
1    gagggctggc cagtgaggct cggcccgggg aaagtgaaag tttgcctggg tcctctcggc
61   gccagagccg ctctccgcat cccaggacag cggtgcggcc ctcggccggg gcgcccactc
121  cgcagcagcc agcgagcgag cgagcgagcg agggcggccg acgcgcccgg ccgggaccca
181  gctgcccgta tgaccgcgcc gggcgccgcc gggcgctgcc ctcccacgac atggctgggc
241  tccctgctgt tgttggtctg tctcctggcg agcaggagta tcaccgagga ggtgtcggag
301  tactgtagcc acatgattgg gagtggacac ctgcagtctc tgcagcggct gattgacagt
361  cagatggaga cctcgtgcca aattacattt gagtttgtag accaggaaca gttgaaagat
421  ccagtgtgct accttaagaa ggcatttctc ctggtacaag acataatgga ggacaccatg
481  cgcttcagag ataacacccc caatgccatc gccattgtgc agctgcagga actctctttg
541  aggctgaaga gctgcttcac caaggattat gaagagcatg acaaggcctg cgtccgaact
601  ttctatgaga cacctctcca gttgctggag aaggtcaaga atgtctttaa tgaaacaaag
661  aatctccttg acaaggactg gaatattttc agcaagaact gcaacaacag ctttgctgaa
721  tgctccagcc aagatgtggt gaccaagcct gattgcaact gcctgtaccc caaagccatc
781  cctagcagtg acccggcctc tgtctcccct catcagcccc tcgccccctc catggcccct
841  gtggctggct tgacctggga ggactctgag ggaactgagg gcagctccct cttgcctggt
901  gagcagcccc tgcacacagt ggatccaggc agtgccaagc agcggccacc caggagcacc
961  tgccagagct ttgagccgcc agagacccca gttgtcaagg acagcaccat cggtggctca
1021 ccacagcctc gcccctctgt cggggccttc aaccccggga tggaggatat tcttgactct
1081 gcaatgggca ctaattgggt cccagaagaa gcctctggag aggccagtga gattcccgta
1141 ccccaaggga cagagctttc cccctccagg ccaggagggg gcagcatgca gacagagccc
1201 gccagaccca gcaacttcct ctcagcatct tctccactcc ctgcatcagc aaagggccaa
1261 cagccggcag atgtaactgg tacagccttg cccagggtgg gccccgtgag gcccactggc
1321 caggactgga atcacacccc ccagaagaca gaccatccat ctgccctgct cagagacccc
1381 ccggagccag gctctcccag gatctcatca ctgcgccccc agggcctcag caacccctcc
1441 accctctctg ctcagccaca gctttccaga agccactcct cgggcagcgt gctgcccctt
1501 ggggagctgg agggcaggag gagcaccagg gatcggagga gccccgcaga gccagaagga
1561 ggaccagcaa gtgaaggggc agccaggccc ctgccccgtt ttaactccgt tcctttgact
1621 gacacaggcc atgagaggca gtccgaggga tcctccagcc cgcagctcca ggagtctgtc
1681 ttccacctgc tggtgcccag tgtcatcctg gtcttgctgg ccgtcggagg cctcttgttc
1741 tacaggtgga ggcggcggag ccatcaagag cctcagagag cggattctcc cttggagcaa
1801 ccagagggca gccccctgac tcaggatgac agacaggtgg aactgccagt gtagagggaa
1861 ttctaagacc cctcaccatc ctggacacac tcgtttgtca atgtccctct gaaaatgtga
1921 cgcccagccc cggacacagt actccagatg ttgtctgacc agctcagaga gagtacagtg
1981 ggactgttac cttccttgat atggacagta ttcttctatt tgtgcagatt aagattgcat
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2221 ttgtggtttc tgcccatcac ctgaacctac tgaagttgtg tgaaatccta attctgtcat
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智人集落刺激因子1(巨噬细胞)(CSF1)，
转录物变体3，mRNA。
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智人集落刺激因子1(巨噬细胞)(CSF1)，
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GM-CSF
智人集落刺激因子(粒细胞-巨噬细胞)(CSF2)，mRNA。
登录号  NM_000758
版本    NM_000758.2 GI：27437029
MWLQSLLLLGTVACSISAPARSPSPSTQPWEHVNAIQEARRLLN
LSRDTAAEMNETVEVISEMFDLQEPTCLQTRLELYKQGLRGSLT
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VIPFDCWEPVQE
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781 a
TNF-α II型受体
智人肿瘤坏死因子(TNF超家族，成员2)(TNF)，mRNA。
登录号  NM_000594
版本    NM_000594.2  GI：25952110
MSTESMIRDVELAEEALPKKTGGPQGSRRCLFLSLFSFLIVAGA
TTLFCLLHFGVIGPQREEFPRDLSLISPLAQAVRSSSRTPSDKPVAHVVANPQAEGQL
QWLNRRANALLANGVELRDNQLVVPSEGLYLIYSQVLFKGQGCPSTHVLLTHTISRIA
VSYQTKVNLLSAIKSPCQRETPEGAEAKPWYEPIYLGGVFQLEKGDRLSAEINRPDYL
DFAESGQVYFGIIAL
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1141 catctggaat ctggagacca gggagccttt ggttctggcc agaatgctgc aggacttgag
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1261 cagacttcct tgagacacgg agcccagccc tccccatgga gccagctccc tctatttatg
1321 tttgcacttg tgattattta ttatttattt attatttatt tatttacaga tgaatgtatt
1381 tatttgggag accggggtat cctgggggac ccaatgtagg agctgccttg gctcagacat
1441 gttttccgtg aaaacggagc tgaacaatag gctgttccca tgtagccccc tggcctctgt
1501 gccttctttt gattatgttt tttaaaatat ttatctgatt aagttgtcta aacaatgctg
1561 atttggtgac caactgtcac tcattgctga gcctctgctc cccaggggag ttgtgtctgt
1621 aatcgcccta ctattcagtg gcgagaaata aagtttgctt agaaaagaa
定义  智人肿瘤坏死因子受体超家族，成员1A(TNFRSF1A)，mRNA。
登录号  NM_001065
版本    NM_001065.2 GI：23312372
MGLSTVPDLLLPLVLLELLVGIYPSGVIGLVPHLGDREKRDSVC
PQGKYIHPQNNSICCTKCHKGTYLYNDCPGPGQDTDCRECESGSFTASENHLRHCLSC
SKCRKEMGQVEISSCTVDRDTVCGCRKNQYRHYWSENLFQCFNCSLCLNGTVHLSCQE
KQNTVCTCHAGFFLRENECVSCSNCKKSLECTKLCLPQIENVKGTEDSGTTVLLPLVI
FFGLCLLSLLFIGLMYRYQRWKSKLYSIVCGKSTPEKEGELEGTTTKPLAPNPSFSPT
PGFTPTLGFSPVPSSTFTSSSTYTPGDCPNFAAPRREVAPPYQGADPILATALASDPI
PNPLQKWEDSAHKPQSLDTDDPATLYAVVENVPPLRWKEFVRRLGLSDHEIDRLELQN
GRCLREAQYSMLATWRRRTPRREATLELLGRVLRDMDLLGCLEDIEEALCGPAALPPA
PSLLR
1   gctgttgcaa cactgcctca ctcttcccct cccaccttct ctcccctcct ctctgcttta
61  attttctcag aattctctgg actgaggctc cagttctggc ctttggggtt caagatcact
121 gggaccaggc cgtgatctct atgcccgagt ctcaaccctc aactgtcacc ccaaggcact
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241  ctgagcccaa atgggggagt gagaggccat agctgtctgg catgggcctc tccaccgtgc
301  ctgacctgct gctgccactg gtgctcctgg agctgttggt gggaatatac ccctcagggg
361  ttattggact ggtccctcac ctaggggaca gggagaagag agatagtgtg tgtccccaag
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1021 tttgtgggaa atcgacacct gaaaaagagg gggagcttga aggaactact actaagcccc
1081 tggccccaaa cccaagcttc agtcccactc caggcttcac ccccaccctg ggcttcagtc
1141 ccgtgcccag ttccaccttc acctccagct ccacctatac ccccggtgac tgtcccaact
1201 ttgcggctcc ccgcagagag gtggcaccac cctatcaggg ggctgacccc atccttgcga
1261 cagccctcgc ctccgacccc atccccaacc cccttcagaa gtgggaggac agcgcccaca
1321 agccacagag cctagacact gatgaccccg cgacgctgta cgccgtggtg gagaacgtgc
1381 ccccgttgcg ctggaaggaa ttcgtgcggc gcctagggct gagcgaccac gagatcgatc
1441 ggctggagct gcagaacggg cgctgcctgc gcgaggcgca atacagcatg ctggcgacct
1501 ggaggcggcg cacgccgcgg cgcgaggcca cgctggagct gctgggacgc gtgctccgcg
1561 acatggacct gctgggctgc ctggaggaca tcgaggaggc gctttgcggc cccgccgccc
1621 tcccgcccgc gcccagtctt ctcagatgag gctgcgcccc tgcgggcagc tctaaggacc
1681 gtcctgcgag atcgccttcc aaccccactt ttttctggaa aggaggggtc ctgcaggggc
1741 aagcaggagc tagcagccgc ctacttggtg ctaacccctc gatgtacata gcttttctca
1801 gctgcctgcg cgccgccgac agtcagcgct gtgcgcgcgg agagaggtgc gccgtgggct
1861 caagagcctg agtgggtggt ttgcgaggat gagggacgct atgcctcatg cccgttttgg
1921 gtgtcctcac cagcaaggct gctcgggggc ccctggttcg tccctgagcc tttttcacag
1981 tgcataagca gttttttttg tttttgtttt gttttgtttt gtttttaaat caatcatgtt
2041 acactaatag aaacttggca ctcctgtgcc ctctgcctgg acaagcacat agcaagctga
2101 actgtcctaa ggcaggggcg agcacggaac aatggggcct tcagctggag ctgtggactt
2161 ttgtacatac actaaaattc tgaagttaaa gctctgctct tggaaaaaaa aaaaaaaaaa
2221 aaaaaaaaaa aaaaaa
β干扰素
智人干扰素，β1，成纤维细胞(IFNB1)，mRNA。
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HCAWTIVRVEILRNFYFINRLTGYLRN
1   acattctaac tgcaaccttt cgaagccttt gctctggcac aacaggtagt aggcgacact
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241 aggatgaact ttgacatccc tgaggagatt aagcagctgc agcagttcca gaaggaggac
301 gccgcattga ccatctatga gatgctccag aacatctttg ctattttcag acaagattca
361 tctagcactg gctggaatga gactattgtt gagaacctcc tggctaatgt ctatcatcag
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481 aaactcatga gcagtctgca cctgaaaaga tattatggga ggattctgca ttacctgaag
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721 ggctaatgta ctgcatatga aaggacacta gaagattttg aaatttttat taaattatga
781 gttattttta tttatttaaa ttttattttg gaaaataaat tatttttggt gcaaaagtca
γ干扰素
智人干扰素，γ(IFNG)，mRNA。
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版本    NM_000619.2 GI：56786137
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GRRASQ
1   cacattgttc tgatcatctg aagatcagct attagaagag aaagatcagt taagtccttt
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481  actaattatt cggtaactga cttgaatgtc caacgcaaag caatacatga actcatccaa
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661  tctaaatcta tttattaata tttaacatta tttatatggg gaatatattt ttagactcat
721  caatcaaata agtatttata atagcaactt ttgtgtaatg aaaatgaata tctattaata
781  tatgtattat ttataattcc tatatcctgt gactgtctca cttaatcctt tgttttctga
841  ctaattaggc aaggctatgt gattacaagg ctttatctca ggggccaact aggcagccaa
901  cctaagcaag atcccatggg ttgtgtgttt atttcacttg atgatacaat gaacacttat
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人生长激素
人生长激素(生长激素，GH1)基因，完整cds。
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版本    J00148.1  GI：183145
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121 catgatccca gcatgtgtgg gaggagcttc taaattatcc attagcacaa gcccgtcagt
181 ggccccatgc ataaatgtac acagaaacag gtgggggcaa cagtgggaga gaaggggcca
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361 tccctttggg cacaatgtgt cctgagggga gaggcagcga cctgtagatg ggacgggggc
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凝血因子
智人凝血因子VII(血清凝血酶原转变加速因子)(F7)，转录物变体2，mRNA。
登录号  NM_019616
版本    NM_019616.1  GI：10518502
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1321 tggctgcaaa agctcatgcg ctcagagcca cgcccaggag tcctcctgcg agccccattt
1381 ccctagccca gcagccctgg cctgtggaga gaaagccaag gctgcgtcga actgtcctgg
1441 caccaaatcc catatattct tctgcagtta atggggtaga ggagggcatg ggagggaggg
1501 agaggtgggg agggagacag agacagaaac agagagagac agagacagag agagactgag
1561 ggagagactc tgaggacatg gagagagact caaagagact ccaagattca aagagactaa
1621 tagagacaca gagatggaat agaaaagatg agaggcagag gcagacaggc gctggacaga
1681 ggggcagggg agtgccaagg ttgtcctgga ggcagacagc ccagctgagc ctccttacct
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1981 acatggatgc acgcacatgc caatgcacgc acacatcagt gcacacggat gcacagagat
2041 atgcacacac cgatgtgcgc acacacagat atgcacacac atggatgagc acacacacac
2101 caagtgcgca cacacaccga tgtacacaca cagatgcaca cacagatgca cacacaccga
2161 tgctgactcc atgtgtgctg tcctctgaag gcggttgttt agctctcact tttctggttc
2221 ttatccatta tcatcttcac ttcagacaat tcagaagcat caccatgcat ggtggcgaat
2281 gcccccaaac tctcccccaa atgtatttct cccttcgctg ggtgccgggc tgcacagact
2341 attccccacc tgcttcccag cttcacaata aacggctgcg tctcctccgc acacctgtgg
2401 tgcctgccac cc
智人凝血因子V(前加速素，易变因子)(F5)，mRNA。
登录号  NM_000130
版本    NM_000130.2GI：10518500
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1   tcattgcagc tgggacagcc cggagtgtgg ttagcagctc ggcaagcgct gcccaggtcc
61  tggggtggtg gcagccagcg ggagcaggaa aggaagcatg ttcccaggct gcccacgcct
121 ctgggtcctg gtggtcttgg gcaccagctg ggtaggctgg gggagccaag ggacagaagc
181 ggcacagcta aggcagttct acgtggctgc tcagggcatc agttggagct accgacctga
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1861 tatcaatggc tatgtgcctg agagcataac tactcttgga ttctgctttg atgacactgt
1921 ccagtggcac ttctgtagtg tggggaccca gaatgaaatt ttgaccatcc acttcactgg
1981 gcactcattc atctatggaa agaggcatga ggacaccttg accctcttcc ccatgcgtgg
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2821 ggaccttcct agccaagaca ctggttctcc ttccagaatg aggccctggg aggaccctcc
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3001 taacaattgg ctgatcagcc cccagaatgc ctcacgtgct tggggagaaa gcacccctct
3061 tgccaacaag cctggaaagc agagtggcca cccaaagttt cctagagtta gacataaatc
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3181 gacacgaaaa aagaaaaaag agaagcacac acaccatgct cctttatctc cgaggacctt
3241 tcaccctcta agaagtgaag cctacaacac attttcagaa agaagactta agcattcgtt
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4741 cccctacaaa actgatgtta ggacaaacat caactcctcc agagatcctg acaacattgc
4801 agcatggtac ctccgcagca acaatggaaa cagaagaaat tattacattg ctgctgaaga
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5101 ttctctacat gcccatggac tttcctatga aaaatcatca gagggaaaga cttatgaaga
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5221 cgtatggcat gccactgagc gatcagggcc agaaagtcct ggctctgcct gtcgggcttg
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6901 ataaaatttt atac
智人凝血因子II(凝血酶)(F2)，mRNA。
登录号  NM_000506
版本    NM_000506.2GI：5922005
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NTFLEEVRKGNLERECVEETCSYEEAFEALESSTATDVFWAKYTACETARTPRDKLAA
CLEGNCAEGLGTNYRGHVNITRSGIECQLWRSRYPHKPEINSTTHPGADLQENFCRNP
DSSTTGPWCYTTDPTVRRQECSIPVCGQDQVTVAMTPRSEGSSVNLSPPLEQCVPDRG
QQYQGRLAVTTHGLPCLAWASAQAKALSKHQDFNSAVQLVENFCRNPDGDEEGVWCYV
AGKPGDFGYCDLNYCEEAVEEETGDGLDEDSDRAIEGRTATSEYQTFFNPRTFGSGEA
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DSGGPFVMKSPFNNRWYQMGIVSWGEGCDRDGKYGFYTHVFRLKKWIQKVIDQFGE″
1    aattcctcag tgacccagga gctgacacac tatggcgcac gtccgaggct tgcagctgcc
61   tggctgcctg gccctggctg ccctgtgtag ccttgtgcac agccagcatg tgttcctggc
121  tcctcagcaa gcacggtcgc tgctccagcg ggtccggcga gccaacacct tcttggagga
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601  agtcactgta gcgatgactc cacgctccga aggctccagt gtgaatctgt cacctccatt
661  ggagcagtgt gtccctgatc gggggcagca gtaccagggg cgcctggcgg tgaccacaca
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1681 tgctggttac aagcctgatg aagggaaacg aggggatgcc tgtgaaggtg acagtggggg
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1921 tcctggaacc aatcccgtga aagaattatt tttgtgtttc taaaactatg gttcccaata
1981 aaagtgactc tcagcgg
表6
Ala Pro pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu G1u Arg Tyr Leu
  1               5                  10                  15
Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His
             20                  25                  30
Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe
         35                  40                  45
Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp
     50                  55                  60
Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu
 65                  70                  75                  80
Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp
                 85                  90                  95
Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu
             100                 105                 110
Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala
        115                 120                 125
Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val
    130                 135                 140
Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala
145                 150                 155                 160
Cys Arg Thr Gly Asp
Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu
  1               5                  10                  15
Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Ash Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His
             20                  25                  30
Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe
         35                  40                  45
Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp
     50                  55                  60
Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu
 65                  70                  75                  80
Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp
                 85                  90                  95
Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu
            100                 105                 110
Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala
        115                 120                 125
Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val
    130                 135                 140
Tyr Ser Asn  Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr  Gly G1u Ala
145                  150                 155                  160
Cys Arg Thr Gly Asp Arg
                165
表7
AAY-AAY-ACN、ACN-AAY-AAY、AAY-ACN-AAY、AAY-AAY-AAY-ACN、 ACN-AAY-AAY-AAY、AAY-ACN-AAY-AAY、AAY-AAY-ACN-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-ACN、ACN-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-ACN-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-ACN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-ACN-AAY、AAY-AAY-AAY-ACN-ACN、 ACN-ACN-AAY-AAY-AAY、ACN-AAY-ACN-AAY-AAY、ACN-AAY-AAY-ACN-AAY、 ACN-AAY-AAY-AAY-ACN、AAY-ACN-ACN-AAY-AAY、AAY-ACN-AAY-ACN-AAY、 AAY-ACN-AAY-AAY-ACN、AAY-AAY-ACN-ACN-AAY、AAY-AAY-ACN-AAY-ACN、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN、ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-ACN、ACN-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY、 ACN-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY、ACN-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY、 ACN-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY、ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN、 AAY-ACN-ACN-AAY-AAY-AAY、AAY-ACN-AAY-ACN-AAY-AAY、 AAY-ACN-AAY-AAY-ACN-AAY、AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-ACN、 AAY-AAY-ACN-ACN-AAY-AAY、AAY-AAY-ACN-AAY-ACN-AAY、 AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-ACN、AAY-AAY-AAY-ACN-ACN-AAY、 AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-ACN、AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-ACN-ACN、 ACN-ACN-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY、ACN-AAY-ACN-ACN-AAY-AAY-AAY、 ACN-AAY-ACN-AAY-ACN-AAY-AAY、ACN-AAY-ACN-AAY-AAY-ACN-AAY、 ACN-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-ACN、ACN-AAY-AAY-ACN-ACN-AAY-AAY、 ACN-AAY-AAY-ACN-AAY-ACN-AAY、ACN-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-ACN、 ACN-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-ACN、ACN-AAY-AAY-AAY-ACN-ACN-AAY、 ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-ACN、ACN-ACN-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY、 ACN-ACN-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY、ACN-ACN-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY、 ACN-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN、AAY-ACN-ACN-ACN-AAY-AAY-AAY、 AAY-ACN-ACN-AAY-ACN-AAY-AAY、AAY-ACN-ACN-AAY-AAY-ACN-AAY、 AAY-ACN-ACN-AAY-AAY-AAY-ACN、AAY-ACN-AAY-ACN-ACN-AAY-AAY、 AAY-ACN-AAY-AAY-ACN-ACN-AAY、AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-ACN-ACN、 AAY-ACN-AAY-ACN-AAY-ACN-AAY、AAY-ACN-AAY-ACN-AAY-AAY-ACN、 AAY-ACN-AAY-AAY-ACN-AAY-ACN、AAY-AAY-ACN-ACN-ACN-AAY-AAY、 AAY-AAY-ACN-ACN-AAY-ACN-AAY、AAY-AAY-ACN-ACN-AAY-AAY-ACN、 AAY-AAY-ACN-AAY-ACN-ACN-AAY、AAY-AAY-ACN-AAY-ACN-AAY-ACN、 AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-ACN-ACN、AAY-AAY-AAY-ACN-ACN-ACN-AAY、 AAY-AAY-AAY-ACN-ACN-AAY-ACN、AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-ACN-ACN、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-ACN、ACN-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 ACN-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY、ACN-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY、 ACN-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY、ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY、 ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN、AAY-ACN-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-ACN-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY、AAY-ACN-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY、 AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY、AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN、 AAY-AAY-ACN-ACN-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-ACN-AAY-ACN-AAY-AAY、 AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-ACN-AAY、AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-ACN、 AAY-AAY-AAY-ACN-ACN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AY-ACN-AAY-ACN-AAY、 AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-AY-ACN、AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-ACN-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-ACN- AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN、 ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-ACN-AAY
含有3-7个氨基酸残基的肽基序的寡核苷酸，该肽基序含N(天冬酰胺)作为主要组件、A(丙 氨酸)作为次要组件
AAY-AAY-GCN、GCN-AAY-AAY、AAY-GCN-AAY、AAY-AAY-AAY-GCN、 GCN-AAY-AAY-AAY、AAY-GCN-AAY-AAY、AAY-AAY-GCN-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GCN、GCN-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GCN-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GCN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GCN-AAY、AAY-AAY-AAY-GCN-GCN、 GCN-GCN-AAY-AAY-AAY、GCN-AAY-GCN-AAY-AAY、GCN-AAY-AAY-GCN-AAY、 GCN-AAY-AAY-AAY-GCN、AAY-GCN-GCN-AAY-AAY、AAY-GCN-AAY-GCN-AAY、 AAY-GCN-AAY-AAY-GCN、AAY-AAY-GCN-GCN-AAY、AAY-AAY-GCN-AAY-GCN、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN、GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-GCN、GCN-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY、 GCN-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY、GCN-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY、 GCN-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY、GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN、 AAY-GCN-GCN-AAY-AAY-AAY、AAY-GCN-AAY-GCN-AAY-AAY、 AAY-GCN-AAY-AAY-GCN-AAY、AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-GCN、 AAY-AAY-GCN-GCN-AAY-AAY、AAY-AAY-GCN-AAY-GCN-AAY、 AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-GCN、AAY-AAY-AAY-GCN-GCN-AAY、 AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-GCN、AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-GCN-GCN、 GCN-GCN-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY、GCN-AAY-GCN-GCN-AAY-AAY-AAY、 GCN-AAY-GCN-AAY-GCN-AAY-AAY、GCN-AAY-GCN-AAY-AAY-GCN-AAY、 GCN-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-GCN、GCN-AAY-AAY-GCN-GCN-AAY-AAY、 GCN-AAY-AAY-GCN-AAY-GCN-AAY、GCN-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-GCN、 GCN-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-GCN、GCN-AAY-AAY-AAY-GCN-GCN-AAY、 GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-GCN、GCN-GCN-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY、 GCN-GCN-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY、GCN-GCN-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY、 GCN-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN、AAY-GCN-GCN-GCN-AAY-AAY-AAY、 AAY-GCN-GCN-AAY-GCN-AAY-AAY、AAY-GCN-GCN-AAY-AAY-GCN-AAY、 AAY-GCN-GCN-AAY-AAY-AAY-GCN、AAY-GCN-AAY-GCN-GCN-AAY-AAY、 AAY-GCN-AAY-AAY-GCN-GCN-AAY、AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-GCN-GCN、 AAY-GCN-AAY-GCN-AAY-GCN-AAY、AAY-GCN-AAY-GCN-AAY-AAY-GCN、 AAY-GCN-AAY-AAY-GCN-AAY-GCN、AAY-AAY-GCN-GCN-GCN-AAY-AAY、 AAY-AAY-GCN-GCN-AAY-GCN-AAY、AAY-AAY-GCN-GCN-AAY-AAY-GCN、 AAY-AAY-GCN-AAY-GCN-GCN-AAY、AAY-AAY-GCN-AAY-GCN-AAY-GCN、 AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-GCN-GCN、AAY-AAY-AAY-GCN-GCN-GCN-AAY、 AAY-AAY-AAY-GCN-GCN-AAY-GCN、AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-GCN-GCN、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-GCN、GCN-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 GCN-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY、GCN-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY、 GCN-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY、GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY、 GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN、AAY-GCN-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-GCN-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY、AAY-GCN-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY、 AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY、AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN、 AAY-AAY-GCN-GCN-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GCN-AAY-GCN-AAY-AAY、 AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-GCN-AAY、AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-GCN、 AAY-AAY-AAY-GCN-GCN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-GCN-AAY、 AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-GCN、AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-GCN-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-GCN- AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN、 GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GCN-AAY AAY-AAY-AGY、AGY-AAY-AAY、AAY-AGY-AAY、AAY-AAY-AAY-AGY、 AGY-AAY-AAY-AAY、AAY-AGY-AAY-AAY、AAY-AAY-AGY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AGY、AGY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AGY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AGY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AGY-AAY、AAY-AAY-AAY-AGY-AGY、 AGY-AGY-AAY-AAY-AAY、AGY-AAY-AGY-AAY-AAY、AGY-AAY-AAY-AGY-AAY、 AGY-AAY-AAY-AAY-AGY、AAY-AGY-AGY-AAY-AAY、AAY-AGY-AAY-AGY-AAY、 AAY-AGY-AAY-AAY-AGY、AAY-AAY-AGY-AGY-AAY、AAY-AAY-AGY-AAY-AGY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY、AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAG-AGY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AGY、AGY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AGY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY、AGY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY、 AGY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY、AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY、 AAY-AGY-AGY-AAY-AAY-AAY、AAY-AGY-AAY-AGY-AAY-AAY、 AAY-AGY-AAY-AAY-AGY-AAY、AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AGY、 AAY-AAY-AGY-AGY-AAY-AAY、AAY-AAY-AGY-AAY-AGY-AAY、 AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AGY、AAY-AAY-AAY-AGY-AGY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AGY、AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AGY-AGY、 AGY-AGY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY、AGY-AAY-AGY-AGY-AAY-AAY-AAY、 AGY-AAY-AGY-AAY-AGY-AAY-AAY、AGY-AAY-AGY-AAY-AAY-AGY-AAY、 AGY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AGY、AGY-AAY-AAY-AGY-AGY-AAY-AAY、 AGY-AAY-AAY-AGY-AAY-AGY-AAY、AGY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AGY、 AGY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AGY、AGY-AAY-AAY-AAY-AGY-AGY-AAY、 AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AGY、AGY-AGY-AAY-AGYY-AAY-AAY-AAY、 AGY-AGY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY、AGY-AGY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY、 AGY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY、AAY-AGY-AGY-AGY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AGY-AGY-AAY-AGY-AAY-AAY、AAY-AGY-AGY-AAY-AAY-AGY-AAY、 AAY-AGY-AGY-AAY-AAY-AAY-AGY、AAY-AGY-AAY-AGY-AGY-AAY-AAY、 AAY-AGY-AAY-AAY-AGY-AGY-AAY、AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AGY-AGY、 AAY-AGY-AAY-AGY-AAY-AGY-AAY、AAY-AGY-AAY-AGY-AAY-AAY-AGY、 AAY-AGY-AAY-AAY-AGY-AAY-AGY、AAY-AAY-AGY-AGY-AGY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AGY-AGY-AAY-AGY-AAY、AAY-AAY-AGY-AGY-AAY-AAY-AGY、 AAY-AAY-AGY-AAY-AGY-AGY-AAY、AAY-AAY-AGY-AAY-AGY-AAY-AGY、 AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AGY-AGY、AAY-AAY-AAY-AGY-AGY-AGY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AGY-AGY-AAY-AGY、AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AGY-AGY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AGY、AGY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AGY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY、AGY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY、 AGY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY、AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY、 AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY、AAY-AGY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AGY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY、AAY-AGY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY、 AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY、AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY、 AAY-AAY-AGY-AGY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AGY-AAY-AGY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AGY-AAY、AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AGY、 AAY-AAY-AAY-AGY-AGY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AGY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AGY、AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AGY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AGY- AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY、 AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AGY-AAY
含有3-7个氨基酸残基的肽基序的寡核苷酸，该肽基序含N(天冬酰胺)作为主要组件、Q(谷 氨酰胺)作为次要组件
AAY-AAY-CAR、CAR-AAY-AAY、AAY-CAR-AAY、AAY-AAY-AAY-CAR、 CAR-AAY-AAY-AAY、AAY-CAR-AAY-AAY、AAY-AAY-CAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAR、CAR-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-CAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAR-AAY、AAY-AAY-AAY-CAR-CAR、 CAR-CAR-AAY-AAY-AAY、CAR-AAY-CAR-AAY-AAY、CAR-AAY-AAY-CAR-AAY、 CAR-AAY-AAY-AAY-CAR、AAY-CAR-CAR-AAY-AAY、AAY-CAR-AAY-CAR-AAY、 AAY-CAR-AAY-AAY-CAR、AAY-AAY-CAR-CAR-AAY、AAY-AAY-CAR-AAY-CAR、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR、CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-CAR、CAR-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY、 CAR-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY、CAR-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY、 CAR-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY、CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR、 AAY-CAR-CAR-AAY-AAY-AAY、AAY-CAR-AAY-CAR-AAY-AAY、 AAY-CAR-AAY-AAY-CAR-AAY、AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-CAR、 AAY-AAY-CAR-CAR-AAY-AAY、AAY-AAY-CAR-AAY-CAR-AAY、 AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-CAR、AAY-AAY-AAY-CAR-CAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-CAR、AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-CAR-CAR、 CAR-CAR-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY、CAR-AAY-CAR-CAR-AAY-AAY-AAY、 CAR-AAY-CAR-AAY-CAR-AAY-AAY、CAR-AAY-CAR-AAY-AAY-CAR-AAY、 CAR-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-CAR、CAR-AAY-AAY-CAR-CAR-AAY-AAY、 CAR-AAY-AAY-CAR-AAY-CAR-AAY、CAR-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-CAR、 CAR-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-CAR、CAR-AAY-AAY-AAY-CAR-CAR-AAY、 CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-CAR、CAR-CAR-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY、 CAR-CAR-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY、CAR-CAR-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY、 CAR-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR、AAY-CAR-CAR-CAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-CAR-CAR-AAY-CAR-AAY-AAY、AAY-CAR-CAR-AAY-AAY-CAR-AAY、 AAY-CAR-CAR-AAY-AAY-AAY-CAR、AAY-CAR-AAY-CAR-CAR-AAY-AAY、 AAY-CAR-AAY-AAY-CAR-CAR-AAY、AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-CAR-CAR、 AAY-CAR-AAY-CAR-AAY-CAR-AAY、AAY-CAR-AAY-CAR-AAY-AAY-CAR、 AAY-CAR-AAY-AAY-CAR-AAY-CAR、AAY-AAY-CAR-CAR-CAR-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAR-CAR-AAY-CAR-AAY、AAY-AAY-CAR-CAR-AAY-AAY-CAR、 AAY-AAY-CAR-AAY-CAR-CAR-AAY、AAY-AAY-CAR-AAY-CAR-AAY-CAR、 AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-CAR-CAR、AAY-AAY-AAY-CAR-CAR-CAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAR-CAR-AAY-CAR、AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-CAR-CAR、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-CAR、CAR-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 CAR-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY、CAR-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY、 CAR-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY、CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY、 CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR、AAY-CAY-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-CAR-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY、AAY-CAR-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY、 AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY、AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR、 AAY-AAY-CAR-CAR-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-CAR-AAY-CAR-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-CAR-AAY、AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-CAR、 AAY-AAY-AAY-CAR-CAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-CAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-CAR、AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-CAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-CAR- AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR、 CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAR-AAY
含有3-7个氨基酸残基的肽基序的寡核苷酸，该肽基序含N(天冬酰胺)作为主要组件、E(谷 氨酸)作为次要组件
AAY-AAY-GAR、GAR-AAY-AAY、AAY-GAR-AAY、AAY-AAY-AAY-GAR、 GAR-AAY-AAY-AAY、AAY-GAR-AAY-AAY、AAY-AAY-GAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAR、GAR-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAR-AAY、AAY-AAY-AAY-GAR-GAR、 GAR-GAR-AAY-AAY-AAY、GAR-AAY-GAR-AAY-AAY、GAR-AAY-AAY-GAR-AAY、 GAR-AAY-AAY-AAY-GAR、AAY-GAR-GAR-AAY-AAY、AAY-GAR-AAY-GAR-AAY、 AAY-GAR-AAY-AAY-GAR、AAY-AAY-GAR-GAR-AAY、AAY-AAY-GAR-AAY-GAR、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR、GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-GAR、GAR-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY、 GAR-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY、GAR-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY、 GAR-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY、GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR、 AAY-GAR-GAR-AAY-AAY-AAY、AAY-GAR-AAY-GAR-AAY-AAY、 AAY-GAR-AAY-AAY-GAR-AAY、AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-GAR、 AAY-AAY-GAR-GAR-AAY-AAY、AAY-AAY-GAR-AAY-GAR-AAY、 AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-GAR、AAY-AAY-AAY-GAR-GAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-GAR、AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-GAR-GAR、 GAR-GAR-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY、GAR-AAY-GAR-GAR-AAY-AAY-AAY、 GAR-AAY-GAR-AAY-GAR-AAY-AAY、GAR-AAY-GAR-AAY-AAY-GAR-AAY、 GAR-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-GAR、GAR-AAY-AAY-GAR-GAR-AAY-AAY、 GAR-AAY-AAY-GAR-AAY-GAR-AAY、GAR-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-GAR、 GAR-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-GAR、GAR-AAY-AAY-AAY-GAR-GAR-AAY、 GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-GAR、GAR-GAR-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY、 GAR-GAR-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY、GAR-GAR-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY、 GAR-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR、AAY-GAR-GAR-GAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-GAR-GAR-AAY-GAR-AAY-AAY、AAY-GAR-GAR-AAY-AAY-GAR-AAY、 AAY-GAR-GAR-AAY-AAY-AAY-GAR、AAY-GAR-AAY-GAR-GAR-AAY-AAY、 AAY-GAR-AAY-AAY-GAR-GAR-AAY、AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-GAR-GAR、 AAY-GAR-AAY-GAR-AAY-GAR-AAY、AAY-GAR-AAY-GAR-AAY-AAY-GAR、 AAY-GAR-AAY-AAY-GAR-AAY-GAR、AAY-AAY-GAR-GAR-GAR-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAR-GAR-AAY-GAR-AAY、AAY-AAY-GAR-GAR-AAY-AAY-GAR、 AAY-AAY-GAR-AAY-GAR-GAR-AAY、AAY-AAY-GAR-AAY-GAR-AAY-GAR、 AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-GAR-GAR、AAY-AAY-AAY-GAR-GAR-GAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAR-GAR-AAY-GAR、AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-GAR-GAR、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-GAR、GAR-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 GAR-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY、GAR-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY、 GAR-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY、GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY、 GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR、AAY-GAR-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-GAR-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY、AAY-GAR-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY、 AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY、AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR、 AAY-AAY-GAR-GAR-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GAR-AAY-GAR-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-GAR-AAY、AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-GAR、 AAY-AAY-AAY-GAR-GAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-GAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-GAR、AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-GAR-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-GAR- AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR、 GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAR-AAY
含有3-7个氨基酸残基的肽基序的寡核苷酸，该肽基序含N(天冬酰胺)作为主要组件、H(组 氨酸)作为次要组件
AAY-AAY-CAY、CAY-AAY-AAY、AAY-CAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAY、 CAY-AAY-AAY-AAY、AAY-CAY-AAY-AAY、AAY-AAY-CAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAY、CAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-CAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAY-CAY、 CAY-CAY-AAY-AAY-AAY、CAY-AAY-CAY-AAY-AAY、CAY-AAY-AAY-CAY-AAY、 CAY-AAY-AAY-AAY-CAY、AAY-CAY-CAY-AAY-AAY、AAY-CAY-AAY-CAY-AAY、 AAY-CAY-AAY-AAY-CAY、AAY-AAY-CAY-CAY-AAY、AAY-AAY-CAY-AAY-CAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY、CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-CAY、CAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 CAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY、CAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY、 CAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY、CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY、 AAY-CAY-CAY-AAY-AAY-AAY、AAY-CAY-AAY-CAY-AAY-AAY、 AAY-CAY-AAY-AAY-CAY-AAY、AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-CAY、 AAY-AAY-CAY-CAY-AAY-AAY、AAY-AAY-CAY-AAY-CAY-AAY、 AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-CAY、AAY-AAY-AAY-CAY-CAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-CAY、AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-CAY-CAY、 CAY-CAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY、CAY-AAY-CAY-CAY-AAY-AAY-AAY、 CAY-AAY-CAY-AAY-CAY-AAY-AAY、CAY-AAY-CAY-AAY-AAY-CAY-AAY、 CAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-CAY、CAY-AAY-AAY-CAY-CAY-AAY-AAY、 CAY-AAY-AAY-CAY-AAY-CAY-AAY、CAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-CAY、 CAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-CAY、CAY-AAY-AAY-AAY-CAY-CAY-AAY、 CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-CAY、CAY-CAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY、 CAY-CAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY、CAY-CAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY、 CAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY、AAY-CAY-CAY-CAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-CAY-CAY-AAY-CAY-AAY-AAY、AAY-CAY-CAY-AAY-AAY-CAY-AAY、 AAY-CAY-CAY-AAY-AAY-AAY-CAY、AAY-CAY-AAY-CAY-CAY-AAY-AAY、 AAY-CAY-AAY-AAY-CAY-CAY-AAY、AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-CAY-CAY、 AAY-CAY-AAY-CAY-AAY-CAY-AAY、AAY-CAY-AAY-CAY-AAY-AAY-CAY、 AAY-CAY-AAY-AAY-CAY-AAY-CAY、AAY-AAY-CAY-CAY-CAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAY-CAY-AAY-CAY-AAY、AAY-AAY-CAY-CAY-AAY-AAY-CAY、 AAY-AAY-CAY-AAY-CAY-CAY-AAY、AAY-AAY-CAY-AAY-CAY-AAY-CAY、 AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-CAY-CAY、AAY-AAY-AAY-CAY-CAY-CAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAY-CAY-AAY-CAY、AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-CAY-CAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-CAY、CAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 CAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY、CAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY、 CAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY、CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY、 CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY、AAY-CAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-CAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY、AAY-CAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY、 AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY、AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY、 AAY-AAY-CAY-CAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-CAY-AAY-CAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-CAY-AAY、AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-CAY、 AAY-AAY-AAY-CAY-CAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-CAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-CAY、AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-CAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-CAY- AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY、 CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-CAY-AAY AAY-AAY-GAY、GAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAY、 GAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAY、GAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAY-GAY、 GAY-GAY-AAY-AAY-AAY、GAY-AAY-GAY-AAY-AAY、GAY-AAY-AAY-GAY-AAY、 GAY-AAY-AAY-AAY-GAY、AAY-GAY-GAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY-GAY-AAY、 AAY-GAY-AAY-AAY-GAY、AAY-AAY-GAY-GAY-AAY、AAY-AAY-GAY-AAY-GAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY、GAY-AAY-AAY--AAY-AAY-AAY、 AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-GAY、GAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 GAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY、GAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY、 GAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY、GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY、 AAY-GAY-GAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY-GAY-AAY-AAY、 AAY-GAY-AAY-AAY-GAY-AAY、AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-GAY、 AAY-AAY-GAY-GAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GAY-AAY-GAY-AAY、 AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-GAY、AAY-AAY-AAY-GAY-GAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-GAY、AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-GAY-GAY、 GAY-GAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY、GAY-AAY-GAY-GAY-AAY-AAY-AAY、 GAY-AAY-GAY-AAY-GAY-AAY-AAY、GAY-AAY-GAY-AAY-AAY-GAY-AAY、 GAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-GAY、GAY-AAY-AAY-GAY-GAY-AAY-AAY、 GAY-AAY-AAY-GAY-AAY-GAY-AAY、GAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-GAY、 GAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-GAY、GAY-AAY-AAY-AAY-GAY-GAY-AAY、 GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-GAY、GAY-GAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY、 GAY-GAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY、GAY-GAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY、 GAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY、AAY-GAY-GAY-GAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-GAY-GAY-AAY-GAY-AAY-AAY、AAY-GAY-GAY-AAY-AAY-GAY-AAY、 AAY-GAY-GAY-AAY-AAY-AAY-GAY、AAY-GAY-AAY-GAY-GAY-AAY-AAY、 AAY-GAY-AAY-AAY-GAY-GAY-AAY、AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-GAY-GAY、 AAY-GAY-AAY-GAY-AAY-GAY-AAY、AAY-GAY-AAY-GAY-AAY-AAY-GAY、 AAY-GAY-AAY-AAY-GAY-AAY-GAY、AAY-AAY-GAY-GAY-GAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAY-GAY-AAY-GAY-AAY、AAY-AAY-GAY-GAY-AAY-AAY-GAY、 AAY-AAY-GAY-AAY-GAY-GAY-AAY、AAY-AAY-GAY-AAY-GAY-AAY-GAY、 AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-GAY-GAY、AAY-AAY-AAY-GAY-GAY-GAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAY-GAY-AAY-GAY、AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-GAY-GAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-GAY、GAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 GAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY、GAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY、 GAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY、GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY、 GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY、AAY-GAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-GAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY、 AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY、 AAY-AAY-GAY-GAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-GAY-AAY-GAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-GAY-AAY、AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-GAY、 AAY-AAY-AAY-GAY-GAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-GAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-GAY、AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-GAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-GAY- AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY、 GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY-AAY、 AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY-AAY、AAY-AAY-AAY-AAY-AAY-GAY-AAY
含G(甘氨酸)作为主要组件
GGN-GGN-ACN、ACN-GGN-GGN、GGN-ACN-GGN、GGN-GGN-GGN-ACN、 ACN-GGN-GGN-GGN、GGN-ACN-GGN-GGN、GGN-GGN-ACN-GGN、 GGN-GGN-GGN-GGN-ACN、ACN-GGN-GGN-GGN-GGN、GGN-ACN-GGN-GGN-GGN、 GGN-GGN-ACN-GGN-GGN、GGN-GGN-GGN-ACN-GGN、GGN-GGN-GGN-ACN-ACN、 ACN-ACN-GGN-GGN-GGN、ACN-GGN-ACN-GGN-GGN、ACN-GGN-GGN-ACN-GGN、 ACN-GGN-GGN-GGN-ACN、GGN-ACN-ACN-GGN-GGN、GGN-ACN-GGN-ACN-GGN、 GGN-ACN-GGN-GGN-ACN、GGN-GGN-ACN-ACN-GGN、GGN-GGN-ACN-GGN-ACN、 GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN、ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN、 GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN、GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN、 GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN、GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN、 GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-ACN、ACN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN、 ACN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN、ACN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN、 ACN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN、ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN、 GGN-ACN-ACN-GGN-GGN-GGN、GGN-ACN-GGN-ACN-GGN-GGN、 GGN-ACN-GGN-GGN-ACN-GGN、GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-ACN、 GGN-GGN-ACN-ACN-GGN-GGN、GGN-GGN-ACN-GGN-ACN-GGN、 GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-ACN、GGN-GGN-GGN-ACN-ACN-GGN、 GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-ACN、GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-ACN-ACN、 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GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-ACN、ACN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN、 ACN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN、ACN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN、 ACN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN、ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN、 ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN、GGN-ACN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN、 GGN-ACN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN、GGN-ACN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN、 GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN、GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN、 GGN-GGN-ACN-ACN-GGN-GGN-GGN、GGN-GGN-ACN-GGN-ACN-GGN-GGN、 GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-ACN-GGN、GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-ACN、 GGN-GGN-GGN-ACN-ACN-GGN-GGN、GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-ACN-GGN、 GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-ACN、GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-ACN-GGN、 GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-ACN- GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN、 ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN、GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN、 GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN-GGN、GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN-GGN、 GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN-GGN、GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-ACN-GGN、 GGN-GGN-GCN、GCN-GGN-GGN、GGN-GCN-GGN、GGN-GGN-GGN-GCN、 GCN-GGN-GGN-GGN、GGN-GCN-GGN-GGN、GGN-GGN-GCN-GGN、 GGN-GGN-GGN-GGN-GCN、GCN-GGN-GGN-GGN-GGN、GGN-GCN-GGN-GGN-GGN、 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GCN-GGN-GGN-GCN-GGN-GCN-GGN、GCN-GGN-GGN-GCN-GGN-GGN-GCN、 GCN-GGN-GGN-GGN-GCN-GGN-GCN、GCN-GGN-GGN-GGN-GCN-GCN-GGN、 GCN-GGN-GGN-GGN-GGN-GCN-GCN、GCN-GCN-GGN-GCN-GGN-GGN-GGN、 GCN-GCN-GGN-GGN-GCN-GGN-GGN、GCN-GCN-GGN-GGN-GGN-GCN-GGN、 GCN-GCN-GGN-GGN-GGN-GGN-GCN、GGN-GCN-GCN-GCN-GGN-GGN-GGN、 GGN-GCN-GCN-GGN-GCN-GGN-GGN、GGN-GCN-GCN-GGN-GGN-GCN-GGN、 GGN-GCN-GCN-GGN-GGN-GGN-GCN、GGN-GCN-GGN-GCN-GCN-GGN-GGN、 GGN-GCN-GGN-GGN-GCN-GCN-GGN、GGN-GCN-GGN-GGN-GGN-GCN-GCN、 GGN-GCN-GGN-GCN-GGN-GCN-GGN、GGN-GCN-GGN-GCN-GGN-GGN-GCN、 GGN-GCN-GGN-GGN-GCN-GGN-GCN、GGN-GGN-GCN-GCN-GCN-GGN-GGN、 GGN-GGN-GCN-GCN-GGN-GCN-GGN、GGN-GGN-GCN-GCN-GGN-GGN-GCN、 GGN-GGN-GCN-GGN-GCN-GCN-GGN、GGN-GGN-GCN-GGN-GCN-GGN-GCN、 GGN-GGN-GCN-GGN-GGN-GCN-GCN、GGN-GGN-GGN-GCN-GCN-GCN-GGN、 GGN-GGN-GGN-GCN-GCN-GGN-GCN、GGN-GGN-GGN-GCN-GGN-GCN-GCN、 GGN-GGN-GGN-GGN-GGN-GCN-GCN、GCN-GCN-GGN-GGN-GGN-GGN-GGN、 GCN-GGN-GCN-GGN-GGN-GGN-GGN、GCN-GGN-GGN-GCN-GGN-GGN-GGN、 GCN-GGN-GGN-GGN-GCN-GGN-GGN、GCN-GGN-GGN-GGN-GGN-GCN-GGN、 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含Q(谷胺酰胺)作为主要组件
CAR-CAR-ACN、ACN-CAR-CAR、CAR-ACN-CAR、CAR-CAR-CAR-ACN、 ACN-CAR-CAR-CAR、CAR-ACN-CAR-CAR、CAR-CAR-ACN-CAR、 CAR-CAR-CAR-CAR-ACN、ACN-CAR-CAR-CAR-CAR、CAR-ACN-CAR-CAR-CAR、 CAR-CAR-ACN-CAR-CAR、CAR-CAR-CAR-ACN-CAR、CAR-CAR-CAR-ACN-ACN、 ACN-ACN-CAR-CAR-CAR、ACN-CAR-ACN-CAR-CAR、ACN-CAR-CAR-ACN-CAR、 ACN-CAR-CAR-CAR-ACN、CAR-ACN-ACN-CAR-CAR、CAR-ACN-CAR-ACN-CAR、 CAR-ACN-CAR-CAR-ACN、CAR-CAR-ACN-ACN-CAR、CAR-CAR-ACN-CAR-ACN、 CAR-CAR-CAR-CAR-CAR-ACN、ACN-CAR-CAR-CAR-CAR-CAR、 CAR-ACN-CAR-CAR-CAR-CAR、CAR-CAR-ACN-CAR-CAR-CAR、 CAR-CAR-CAR-ACN-CAR-CAR、CAR-CAR-CAR-CAR-ACN-CAR、 CAR-CAR-CAR-CAR-ACN-ACN、ACN-ACN-CAR-CAR-CAR-CAR、 ACN-CAR-ACN-CAR-CAR-CAR、ACN-CAR-CAR-ACN-CAR-CAR、 ACN-CAR-CAR-CAR-ACN-CAR、ACN-CAR-CAR-CAR-CAR-ACN、 CAR-ACN-ACN-CAR-CAR-CAR、CAR-ACN-CAR-ACN-CAR-CAR、 CAR-ACN-CAR-CAR-ACN-CAR、CAR-ACN-CAR-CAR-CAR-ACN、 CAR-CAR-ACN-ACN-CAR-CAR、CAR-CAR-ACN-CAR-ACN-CAR、 CAR-CAR-ACN-CAR-CAR-ACN、CAR-CAR-CAR-ACN-ACN-CAR、 CAR-CAR-CAR-ACN-CAR-ACN、CAR-CAR-CAR-CAR-ACN-ACN-ACN、 ACN-ACN-ACN-CAR-CAR-CAR-CAR、ACN-CAR-ACN-ACN-CAR-CAR-CAR、 ACN-CAR-ACN-CAR-ACN-CAR-CAR、ACN-CAR-ACN-CAR-CAR-ACN-CAR、 ACN-CAR-ACN-CAR-CAR-CAR-ACN、ACN-CAR-CAR-ACN-ACN-CAR-CAR、 ACN-CAR-CAR-ACN-CAR-ACN-CAR、ACN-CAR-CAR-ACN-CAR-CAR-ACN、 ACN-CAR-CAR-CAR-ACN-CAR-ACN、ACN-CAR-CAR-CAR-ACN-ACN-CAR、 ACN-CAR-CAR-CAR-CAR-ACN-ACN、ACN-ACN-CAR-ACN-CAR-CAR-CAR、 ACN-ACN-CAR-CAR-ACN-CAR-CAR、ACN-ACN-CAR-CAR-CAR-ACN-CAR、 ACN-ACN-CAR-CAR-CAR-CAR-ACN、CAR-ACN-ACN-ACN-CAR-CAR-CAR、 CAR-ACN-ACN-CAR-ACN-CAR-CAR、CAR-ACN-ACN-CAR-CAR-ACN-CAR、 CAR-ACN-ACN-CAR-CAR-CAR-ACN、CAR-ACN-CAR-ACN-ACN-CAR-CAR、 CAR-ACN-CAR-CAR-ACN-ACN-CAR、CAR-ACN-CAR-CAR-CAR-ACN-ACN、 CAR-ACN-CAR-ACN-CAR-ACN-CAR、CAR-ACN-CAR-ACN-CAR-CAR-ACN、 CAR-ACN-CAR-CAR-ACN-CAR-ACN、CAR-CAR-ACN-ACN-ACN-CAR-CAR、 CAR-CAR-ACN-ACN-CAR-ACN-CAR、CAR-CAR-ACN-ACN-CAR-CAR-ACN、 CAR-CAR-ACN-CAR-ACN-ACN-CAR、CAR-CAR-ACN-CAR-ACN-CAR-ACN、 CAR-CAR-ACN-CAR-CAR-ACN-ACN、CAR-CAR-CAR-ACN-ACN-ACN-CAR、 CAR-CAR-CAR-ACN-ACN-CAR-ACN、CAR-CAR-CAR-ACN-CAR-ACN-ACN、 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GAY-CAR-CAR-CAR-GAY-CAR-CAR、GAY-CAR-CAR-CAR-CAR-GAY-CAR、 GAY-CAR-CAR-CAR-CAR-CAR-GAY、CAR-GAY-GAY-CAR-CAR-CAR-CAR、 CAR-GAY-CAR-GAY-CAR-CAR-CAR、CAR-GAY-CAR-CAR-GAY-CAR-CAR、 CAR-GAY-CAR-CAR-CAR-GAY-CAR、CAR-GAY-CAR-CAR-CAR-CAR-GAY、 CAR-CAR-GAY-GAY-CAR-CAR-CAR、CAR-CAR-GAY-CAR-GAY-CAR-CAR、 CAR-CAR-GAY-CAR-CAR-GAY-CAR、CAR-CAR-GAY-CAR-CAR-CAR-GAY、 CAR-CAR-CAR-GAY-GAY-CAR-CAR、CAR-CAR-CAR-GAY-CAR-GAY-CAR、 CAR-CAR-CAR-GAY-CAR-CAR-GAY、CAR-CAR-CAR-CAR-GAY-GAY-CAR、 CAR-CAR-CAR-CAR-GAY-CAR-GAY- CAR-CAR-CAR-CAR-CAR-CAR-GAY、 GAY-CAR-CAR-CAR-CAR-CAR-CAR、CAR-GAY-CAR-CAR-CAR-CAR-CAR、 CAR-CAR-GAY-CAR-CAR-CAR-CAR、CAR-CAR-CAR-GAY-CAR-CAR-CAR、 CAR-CAR-CAR-CAR-GAY-CAR-CAR、CAR-CAR-CAR-CAR-CAR-GAY-CAR
表8
  符号   名来源   a   a   腺嘌呤   g   g   鸟嘌呤   c   c   胞嘧啶   t   t   胸腺嘧啶   u   u   尿嘧啶   r   g或a   嘌呤   y   t/u或c   嘧啶   m   a或c   氨基   k   g或t/u   酮基   s   g或c   强相互作用3H键   w   a或t/u   弱相互作用2H键   b   g或c或t/u   非a   d   a或g或t/u   非c   h   a或c或t/u   非g   V   a或g或c   非t，非u   n   a或g或c或t/u，   未知或其它   任何
表9
  编码   构建物   给药   剂量   AUC∞   持续   时间   AUC/D   t1/2   Cl   Vss   MRT∞   剂量标准化的   AUC∞ S   μg/kg   ng＊   h/mL   h   h＊kg＊   ng/mL   /μg   h   mL/h/   kg   mL/kg   h   ng＊   h/mL   NNT255   2.6   274.5   24   105.6   6.2   9.5   78.2   8.2   316.7   C-GSF   对照   (A)   3.2   20.91   8   6.53   1.53   153.0   160.1   1.0   19.60   NEUPOGEN   30   3.0   47.01   8   15.7   1.13   63.8   77.0   1.2   47.01   NEULASTA   6.0   116.4   24   19.4   3.04   51.5   266.1   5.2   58.20
相关申请的交叉参考
根据35 U.S.C 119(e)，本申请要求2005年8月30日提交的美国申请号60/712,585 和2005年1月25日提交的美国申请号60/647,119的优先权，纳入其内容作为参考。