技术领域
[0001] 本
发明涉及药物制剂的质量控制领域，具体地，本发明涉及一种复方铝酸铋颗粒的质量控制方法。
背景技术
[0002] 复方铝酸铋颗粒是一种用于
治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、慢性浅表性胃炎、胃酸过多和十二指肠球炎等消化性
疾病的药品，应用广泛，有良好的疗效和安全性。现行国家药品标准WS1-(X-047)-2003Z采用滴定法测定制剂中铋、铝和
氧化镁的含量。然而现行药品标准缺乏对
处方中的弗朗鼠李皮的检测方法，不能对弗朗鼠李皮的含量进行有效控制。弗朗鼠李皮在处方中起重要作用，有缓泻、促进肠胃蠕动等功效，有助于消除处方中其它成分引起的便秘，有助于促进消化、消除腹胀不适等，与其它成分相互配合、共同作用，治疗消化性疾病。如果缺乏对弗朗鼠李皮含量的控制，这一重要成分的含量就不能有效保障，使药品的有效性和安全性存在隐患。
发明内容
[0003] 本发明的目的在于，提供一种复方铝酸铋颗粒的质量控制方法，该方法能够精确地测定复方铝酸铋颗粒中弗朗鼠李皮所含的大黄素，从而控制弗朗鼠李皮的含量，保障了药品的有效性和安全性。
[0004] 为了达到上述目的，本发明采用了如下的技术方案：
[0005] 一种复方铝酸铋颗粒的质量控制方法，所述方法包括采用高效液相色谱对复方铝酸铋颗粒中大黄素的含量测定方法，复方铝酸铋颗粒含弗朗鼠李皮以大黄素计，每袋不少于0.3mg。
[0006] 所述复方铝酸铋颗粒的处方比例为铝酸铋200g、重质
碳酸镁400g、
碳酸氢钠200g、甘草浸膏300g、弗朗鼠李皮25g、茴香粉10g、辅料适量，经混合、制粒、干燥、
包装，制成1000袋。
[0007] 所述采用高效液相色谱对复方铝酸铋颗粒中大黄素的含量测定方法如下：
[0008] 色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基
硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇：0.1%
磷酸溶液的体积分数比为75～80：25～20为流动相，检测
波长为254～295nm，理论板数按大黄素峰计算应不低于3000；
[0009] 对照品溶液制备：取大黄素对照品适量，精密称定，置定量容器中，加入三氯甲烷，再加甲醇溶解，摇匀，制成每1ml含大黄素5～25μg的溶液，即得；
[0010] 供试品溶液的制备：取复方铝酸铋颗粒10袋，精密称定每袋内容物，将内容物混合，研细，取0.03～0.75g，精密称定，加入6%～10%
酸溶液2～50ml，静置10分钟，再加入三氯甲烷4～100ml，加热至
沸腾水解0.5～3.5小时，将水解液置入分液漏斗中，分出三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取0～5次，每次4～100ml，合并三氯甲烷液，回收至干，残渣加甲醇溶解，转移至2～50ml定量容器中，加甲醇定容，摇匀，即得；
[0011] 测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5～20μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0012] 本发明中所使用的酸溶液为磷酸溶液、
硫酸溶液和
盐酸溶液中的任一种。
[0013] 根据本发明的优选
实施例，一种复方铝酸铋颗粒的质量控制方法：
[0014] 色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇：0.1%磷酸溶液的体积分数比为78：22为流动相，检测波长为285nm，理论板数按大黄素峰计算应不低于3000；
[0015] 对照品溶液制备：取大黄素对照品适量，精密称定，置定量容器中，加入适量三氯甲烷，再加甲醇溶解，摇匀，制成每1ml含大黄素16μg的溶液，即得；
[0016] 供试品溶液的制备：取复方铝酸铋颗粒10袋，精密称定每袋内容物，将内容物混合，研细，取0.15g，精密称定，加入8%盐酸溶液10ml，静置10分钟，再加入三氯甲烷20ml，加热至沸腾水解2小时，将水解液置入分液漏斗中，分出三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次20ml，合并三氯甲烷液，回收至干，残渣加甲醇溶解，转移至10ml定量容器中，加甲醇定容，摇匀，即得；
[0017] 测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0018] 本发明相对于
现有技术具有如下优点：本发明采用酸水解处理供试品，并且
对流动相和检测波长进行选择，能够精确地检测制剂中大黄素含量，克服现有检测方法不能检测复方铝酸铋颗粒中大黄素的
缺陷，从而解决现行药品标准缺乏对弗朗鼠李皮的检测方法的问题，对弗朗鼠李皮的含量进行了有效控制，有效保障了这一重要成分的含量，进一步保障了该药品的有效性和安全性。
具体实施方式
[0019] 下面以具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0020] 复方铝酸铋颗粒由铝酸铋、重质碳酸镁、碳酸氢钠、甘草浸膏、弗朗鼠李皮、茴香粉等药物组成。为进一步控制药品质量，根据药物组成，其中弗朗鼠李皮含大黄素及其大黄素的蒽醌苷类，通过预试，能进行高效液相法对其含量测定。为保证制剂的质量，对本品中大黄素的测定条件，进行了系统试验，建立了高效液相测定法，能够测定本品中的大黄素含量。
[0022] 仪器：岛津LC-20AT全自动高效液相色谱仪，
二极管阵列检测器；KQ100型
超声波清洗器（昆山市
超声波仪器厂）。
[0023] 试剂：甲醇为色谱纯、水为娃哈哈纯水，磷酸、甲醇为分析纯，其他试剂均为分析纯。
[0024] 大黄素对照品：购自中国药品
生物制品检定所（批号：110756-200110含量测定规格）。
[0025] 复方铝酸铋颗粒供试品：辽宁奥达制药有限公司生产，批号为：20110307。
[0026] 2、色谱分析条件
[0027] 色谱柱：填料为：Kromasil-C18，5μ，4.6×250mm(北京分析仪器厂出品)。
[0028] 柱温：30℃。
[0029] 流速：1.0ml/min。
[0030] 分离度（R）：大黄素与相邻杂峰分离度大于1.5。
[0031] 理论板数：按大黄素峰计算应不低于3000。
[0032] 3、方法与结果
[0033] （1）流动相与吸收波长选择
[0034] 按文献及药典中大黄素的测定方法，均无法测定复方铝酸铋颗粒中大黄素的含量，本发明对流动相和吸收检测波长进行了大量实验，先后将甲醇—0.1%磷酸溶液的比例改为80：20与78：22，75：25，能够将大黄素与其他峰分开，而78：22的比例最好。然后又经过
光谱选择，从250nm到300nm波长进行考察，先后发现在254、275、280、285、290、295nm等波长下有较大吸收，而在285nm波长处对本品中大黄素峰面积最大，阴性干扰最小，仅占总面积的0.70%，更符合高效液相测定的要求。故本发明优选采用甲醇—0.1%磷酸（78：22）为流动相，吸收波长为285nm的条件下，对弗朗鼠李皮中大黄素进行测定。
[0035] （2）线性关系考察
[0036] 分别注入大黄素对照品甲醇溶液（0.01776μg/μl）3、6、9、12、15μl于色谱仪，测定峰面积，以大黄素进样量（μg数）为横坐标，峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，其回归方程为：Y=443696.2X-17946.9，r=0.9999。结果表明，大黄素在0.05328~0.2664μg范围内有良好的线性关系，结果见表1。
[0037] 表1大黄素线性关系
[0038]
[0039] （3）水解酸及酸浓度选择
[0040] 取样品数份，在只加入三氯甲烷20ml，以及先分别加入6%、8%、10%的盐酸、磷酸、硫酸各10ml后，再加入三氯甲烷20ml的条件下，按大黄素含量测定的方法水解、制样、测定，结果见表2。
[0041] 表2不同溶媒提取比较结果
[0042]
[0043]
[0044] 上述结果表明，采用6%～10%盐酸作为水解溶媒，大黄素含量近似，其中，8%盐酸结果最高，故供试品优选采用8%盐酸为水解溶媒。
[0045] 在研究复方铝酸铋颗粒中大黄素含量测定方法的过程中，制备供试品溶液时，如果仅采用三氯甲烷进行提取，制备的供试品溶液经测定大黄素含量非常低，与按复方铝酸铋颗粒处方取同样量的弗朗鼠李皮，用同样的方法测定的结果相差很大，以致不能作为质量控制的方法。经过多次试验、分析，研究人员付出了大量的创造性的劳动后，发现采用酸水解的方法可以消除上述检测方法的缺陷，因此，建立了复方铝酸铋颗粒中大黄素含量测定方法。
[0046] （4）水解时间选择试验
[0047] 取样品数份，分别加入8%盐酸10ml，三氯甲烷20ml，按大黄素含量测定的方法分别水解1小时、1.5小时、2小时，制样测定，结果见表3。
[0048] 表3不同提取方法比较结果
[0049]
[0050] 上述结果表明，水解0.5～3.5小时，大黄素含量比较稳定，尤其是加热水解2小时和3.5小时，大黄素含量较高，综合考虑，采用2小时更经济，故供试品采用水解时间2小时。
[0051] （5）空白试验
[0052] 按处方中药味的比例，自配不含弗朗鼠李皮的群药，按制剂工艺制成空白制剂，再按供试品溶液制备方法制成空白溶液，依法测定，结果表明不含弗朗鼠李皮的阴性样品，在与大黄素对照品相同保留时间处有非常微弱的峰出现，其峰面积仅占供试品峰面积的0.7%左右，远远低于5%以下，故认为对测定基本无干扰。
[0054] 精密称取样品，按大黄素含量测定的方法制成供试品溶液，重复进样5次，测定峰面积，结果见表4。
[0055] 表4精密度试验结果
[0056]
[0058] 精密称取样品，按大黄素含量测定方法制成供试品溶液，分别于制备后0、3、6、9、12、24小时，依法测定，结果表明供试品溶液在27小时内基本稳定，结果见表5。
[0059] 表5稳定性试验结果
[0060]
[0061] （8）重复性试验
[0062] 按大黄素含量测定的方法，对同一批号样品，进行测定，求得相对标准偏差小于5%，结果见表6。
[0063] 表6重复性试验
[0064]
[0065]
[0066] （9）回收率试验
[0067] 采用加样回收法，精密吸取大黄素对照品甲醇溶液（0.0606mg/mL）1ml6份，置编号的1~6号100mL圆底烧瓶中，水浴上挥去甲醇。再取已知含量的同一批样品约75mg左右，精密称定，按大黄素含量测定供试品溶液的制备方法制备及上述色谱条件，测定，按下式计算回收率，结果见表7。
[0068]
[0069] 表7大黄素回收率测定结果
[0070]
[0071] (10)样品测定
[0072] 按大黄素含量测定方法，取十一批样品依法测定，结果见表8。
[0073] 表8样品测定结果
[0074]
[0075]
[0076] 根据以上测定结果，本品每袋含弗朗鼠李皮以大黄素(C15H10O5)计，应不得少于0.3mg。
[0077] 实施例1
[0078] 一种复方铝酸铋颗粒的质量控制方法，所述方法包括对复方铝酸铋颗粒中大黄素的含量测定方法。
[0079] 复方铝酸铋颗粒处方比例为铝酸铋200g、重质碳酸镁400g、碳酸氢钠200g、甘草浸膏300g、弗朗鼠李皮25g、茴香粉10g、辅料羟丙基
纤维素165g，经混合后，用75%
乙醇湿法制粒、干燥、按每袋1.3g的规格包装，制成约1000袋。
[0080] 色谱条件与系统适应性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇：0.1%磷酸溶液的体积分数比为78：22为流动相，检测波长为285nm，理论板数按大黄素峰计算应不低于3000；
[0081] 对照品溶液制备：取大黄素对照品适量，精密称定，置25ml量瓶中，加入5ml三氯甲烷，再加甲醇至刻度，超声溶解，摇匀，制成每1ml含大黄素80μg的母液。吸取此溶液2ml至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，制成每1ml含大黄素16μg的溶液，即得；
[0082] 供试品溶液的制备：取复方铝酸铋颗粒10袋，精密称定每袋内容物，将内容物混合，研细，取0.15g，精密称定，加入8%盐酸溶液10ml，静置10分钟，再加入三氯甲烷20ml，置已加热的电热套中，先加热5分钟至沸腾，再继续加热水解2小时，取下，放置稍冷，将水解液置入分液漏斗中，分出三氯甲烷层，酸液再用三氯甲烷提取3次，每次20ml，分出三氯甲烷层并合并，回收三氯甲烷至干，残渣加甲醇溶解，转移至10ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得；
[0083] 测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，经计算，每袋含弗朗鼠李皮以大黄素(C15H10O5)计，平均为0.598mg。
[0084] 实施例2
