【发明领域】

本发明系关于局部传送药物的装置及方法；详言之，系关于一种植入式 系统，该系统一旦被密封至组织或器官后，即可保护欲传送至目标组织之药物 不被泄漏到目标组织周围的其他组织及流体中，同时可局部或有系统地维持一 定程度的药量于哺乳动物组织内。同时揭露的还包括植入上述装置的方法，治 疗疾病的装置与方法。

【发明背景】

已有许多研究专注于发展可植入至哺乳动物体内预先选定位置的药物传 送装置。迄今，也研发出许多不同类型的手术植入式药物传送装置，这些装置 并已取得专利，详细介绍如下。

授与Ashton等人之美国专利第6,217,895号、第6,001,386号、第5,902,598 号及第5,836,935号描述一种可于体内局部传送低溶解度治疗性药剂的手术植 入式药物传送装置。该装置包括含有药剂的内核，经由一可控制药物释放速率 的渗透性薄膜层聚合物而与周围组织隔绝。该装置系自植入位置处多方向传送 药物，使该位置所有结构均暴露在药物下。此外，药物的释出系透过一无法为 生物所分解但具渗透性的薄膜层聚合物这种复杂的技术来控制。

授与Loeb的美国专利第4,378,016号描述了一种用来传送活性因子到哺乳 动物体内位置的手术植入式药物传送装置。该装置包含可植入到哺乳动物体内 之具液体渗透性的膜状袋(membranous sack)，及一流体不可渗透的中空管，中 空管的一端连接到袋的开口，另一端则留在哺乳动物体外。该管可作为通至膜 状袋的通道，待膜状袋被植入至哺乳动物体内后，一含有细胞的小包(envelope) 可藉由该管被引入至膜状袋中。将该含有细胞的小包植入至膜状袋后，该细胞 可产生一活性因子，并于稍后穿过膜状袋扩散至被植入者的周围组织或器官 内。

授与Aebischer等人的美国专利第5,182,111号描述了一种用来传送活性因 子到预定位置(例如，哺乳动物体内的组织或器官)的手术植入式药物传送装置。 该装置包括有半渗透性薄膜，其内包含至少一种可产生特定活性因子的细胞及 可产生放大因子的第二种细胞的。由第二种细胞所制造的放大因子之后会促使 第一种细胞产生活性因子。

授与Kallok的美国专利第4,479,796号描述了一种手术植入式的分配器，其 系可将预选定药物直接注入血液中。简言之，用手术将分配器与血管接合。该 分配器内包含可置换的细胞小管，微组织，其会制造并通过小管分泌药物到血 液中。

授与Berguer的美国专利第4,309,776号揭示了一种血管内药物传送装置， 其具有一室，室内含有供手术植入至血管壁的移植细胞。该装置包含可容许由 植入细胞所制造之荷尔蒙通过并由该室扩散至血液的孔状壁。

授与Avery等人之美国专利第6,251,090号、第5,830,173号、第5,725,493号 描述一种药物传送装置，其包含经由管线连接到玻璃体腔之可再充填的储存 槽。此传送装置涉及眼球内侵入，因此限制了其应用，特别是当目标组织的完 整性并非重点而言。

美国专利第6,416,777号、第6,413,540号专利揭示了一种装置，该装置一 旦被放置于Tenon氏囊(Tenon’s capsule)之下，并与巩膜接触，即可开始传送药 物至眼睛中。这类系统系由一层不可被所传送药物渗透通过的外层所组成，藉 以降低药物被眼睛周围流体冲掉的机率。该装置的外型有助于将其植入巩膜以 下的空间，同时还可参照其将装置植入并保持于下斜肌的方法，避免装置自植 入位置移位并将其均衡地靠近视网膜黄斑区(macula area)的位置。但专利中并 未揭示如何将该装置密封植入至巩膜或目标组织的方法。此外，这些装置的设 计并不提供如双室储存槽般适用于传送一种以上的药剂，此外，该等专利中未 揭示如何填充储存槽埠，以便重新定位液态药物。

需使用密封式装置的需求系来自对药剂及组织特征的分析。在诸多药物 相关的因素中，包括有效毒理浓度的些微差异、在抵达目标组织前其易于失活 的特性或高度不稳定性、长期且稳定的释出曲线的要求(特别针对慢性病而言)、 及其在液态或凝胶状态下的可利用度。组织因素主要系与药物所需之表型专一 性相关，同样重要的是与周围组织不易受该药物毒性伤害相关。

由于药物可能自装置-组织介面附近渗出，因此某些非常重要的药物(包括 毒性药物及其他针对性的药物)无法被应用。除了目标组织外，血管生成  绝对 不可以被暴露到其他组织位置。如果要以增加血流并刺激微血管生长来对准脉 络膜，则该等血管生成  在穿过巩膜之前即可能已暴露于眼睛周围的血管组 织，除了将使生成血管的效果消散外，还会提高植入处的血流及血浆，并加速 该等活性剂的分解及中和。此外，在该位置处所发生的生物程序可显著地改变 任何来自传送装置之药物(无论该药剂系处于活性状态与否)的释出模式。

发炎反应系哺乳动物自我痊愈过程中的一种基本反应，其中涉及最后导 致组织重组的多种化学、生物及细胞因子的释放。疤痕的生成及身体对外来物 的反应为生物对创伤及手术伤害后常见的反应，特别是对暴露于惰性或免疫性 物质下的情况而言。这些反应的产生系为了透过一连串反应来使受伤的组织重 组，通常结果系该受伤组织将被强化及隔绝或挤出该外来物会被隔绝。

于过去数十年间，治疗虹膜脱落的包围元件及青光眼手术用的过滤装置 的增加对应用眼睛周围植入物的经验有很大贡献。许多聚合物曾因上述目的被 测试过，多年累积的经验显示在眼睛周围植入物被植入后，一定会发生移植物 被包围的现象。即使是已被广泛使用的医学产品(如硅胶)，包围现象最早会在 植入后第3天出现。但是，身体对义肢或结构性移植物的纤维化反应并不会造 成太大的伤害。相反，其甚至可对移植物提供所需的机械性的稳定，以提高其 结构性功能。

欠缺一种将药物传送装置密封至皮下组织的方法，不仅影响所携药物如 何作用及其与周围组织作用的方式，也会影响周围组织对该药物及该传送系统 的反应。这类系统的包围现象及在药物储存槽与器官表面疤痕组织的形成，将 明显改变药物释出的模式，并改变其扩散出表面的主要决定因子(该表面主要系 由特征已知的膜所构成)，及某些因子的扩散系数。

在眼科学上，已有许多专门研究将巩膜(眼球最外层的膜层)辨别为薄膜。 许多研究均采用眼睛周围(periocular)注射的方式来传送药物。Edelhauser等人对 巩膜作为可渗透性膜的功能进行了许多研究。其体外试验的结果已由体内试验 进一步获得证实，显示眼睛周围(periocular)注射方式可将药物传送至眼睛内部 组织。其结果显示，即使要对抗眼内的压力，高达70Kda的分子仍可扩散通过 巩膜并到达眼内空间。虽然这类特性的真正机制尚未十分清楚(特别是这些大分 子如何越过诸如血液-视网膜外阻障这类具高度选择性的紧密构造而到达玻璃 体内空间的机制)，但其特性可由巩膜胶原蛋白的多孔特征来作部分解释。确实， 这类未受保护、可穿越巩膜的途径已经被使用多年，且被证明可有效地来施用 某些药物。抗发炎类固醇药物系被注射穿过结膜到达巩膜以下的空间并与巩膜 直接接触，其容许药物朝向眼内空间扩散，而达到提供治疗性药剂至眼睛各层 组织的目的。现存类固醇配方展示出安全性及等效性，或对体内系统管道具有 极佳的效用且不具其副作用。但是，由于这些注射无法避免暴露于眼睛周围组 织，因此大部分的注射药物被系统性地吸收并被带离注射位置。此种注射药剂 为短效药剂。

某些其他药物因为需要高浓度以渗透眼睛膜层而会导致严重的过敏或对 周围组织造成毒性，因此无法以此种眼睛周围注射途径来施用。由于在这种眼 睛周围注射途径，药剂消散得相当快(此主要系由眼睛周围软组织的清洗机制所 致，或因发炎细胞、免疫球蛋白及血浆组成使该等药剂在到达其目标组织前已 失活所致)，因此需使用高浓度药剂。

在某些状况下，例如眼内炎(endophthalmitis)，于眼内使用的药剂浓度以 可于短时间内提供高量抗生素予眼睛为适合。但是，对慢性病患者而言， 重复的眼睛内注射却容易造成并发症(可能来自注射操作程序或直接注射即时 带来的高浓度药剂所致)。此外，并非永远都可使用眼内注射法，如葡萄膜炎之 类的发炎状况，特别是如贝切特氏(Behcet’s)症候群之类的严重异常，即使 侵入程度最低的眼内注射都可能导致严重且长期性的低张(即低渗透压)情况。 由于癌细胞可能散布至整个眼球，因此眼癌也需要非侵入式的治疗。

儿童身上最常见的眼内肿瘤-视网膜母细胞瘤是一种适合进行局部化疗药 剂传送的眼睛疾病。其临床特征为癌细胞系植在玻璃体胶状物质上，目前该疾 病系以体内系统化疗进行治疗。而体内系统治疗往往因为无法在欲治疗位置处 达到有效的药剂浓度而导致治疗失败，最后并因而必须摘除眼球。将药剂直接 施用在玻璃体上几乎是不可能，因为此举极可能导致癌细胞扩散，直接导致患 者死亡。

局部治疗为另一种选择，目前也正在临床试验阶段。目前已有一些令人 期待的功效，但同时也被发现有某些毒性副作用。在这特定状况中，眼球内高 浓度细胞毒性药剂，例如碳化铂，可能会在患者的生命中造成不可预期的副作 用，特别是视网膜母细胞瘤系更易因基因突变而受到二次细胞增生的影响。如 果将眼睛周围注射之药剂与眼睛外的结缔组织隔离或保护，也可获得类似的药 剂治疗效果，因其可提供长效释出且对眼球组织及视觉神经造成更低的副作 用。此外，由于与药剂接触的介面区域(其系决定药剂穿过巩膜的扩散速率的主 要因素)被清楚界定，因此可控制该等药剂的释出。药物与巩膜上特定区域接触 的位置也可避免更敏感组织(例如，视觉神经)暴露于高浓度的毒性药剂之下。

区域治疗已被详细研究且在许多状况下被证明十分有效。虽然基于聚合 物技术的药物传送系统已改善了治疗药剂在目标组织中的生物可利用性及药 动学特性，但欠缺局部专一性仍是该技术在临床应用上的一大限制。

新类型的治疗药剂提供了希望，但无法迅速有效且特定地传送这类药剂 至目标组织也限制了其在体外试验上的成就。许多这类药剂在进行体内试验 时，并无法产生与体外试验相同的实验结果。

此外，一旦器官的天然屏障为手术打破时，癌症细胞及感染性药剂可分 散至其他器官或甚至整个系统。上述系统在不直接传送药剂至目标组织空隙的 情况下，仍可透过释放药剂至腔室或周围组织空间及流体的方式来提供治疗效 果。此最终可导致器官或任何周围结构吸收药剂。这灌注系统缺乏特定性且当 药剂对周围组织具有毒性时并不适于临床使用。而当药剂可能启动病理反应 时，这个问题就变得更明显。对使用病毒基因载体、生物活性因子抑制剂及非 特定性敏感剂的情况来说，这种问题就更常见了。

贴布传送系统系研发来经皮肤或黏膜释放药剂。这类系统的设计有与皮 肤或黏膜表皮层接触的介面，药剂经由此介面扩散释出。另一介面通常是目标 身体组织的外层，亦即，对经皮传送系统而言，系指外在环境；对经黏膜传送 系统而言，则是肠腔或口腔。在设计这类装置时的主要考虑为保护释出药剂不 会被肠胃、口腔及鼻通道之分泌所破坏，以容许更多药剂到达循环系统，而非 直接作用在目标组织或器官。

对经黏膜传送装置而言，任何来自外表面的释出将为腔道酵素、菌丛或 物理性失活机制所中和，或是经末梢吸收后而抵达循环系统，此也是大部分药 剂传送系统的最终目的。这类经皮肤或黏膜传送的贴布系统从未朝向手术植入 系统方向研发，也从未针对其暴露于体内流体下(即，血液、结缔组织或任何细 胞反应)后之生物可相容性进行任何研究。由于其应用会暴露于身体体液下，因 此通常不会受到严重的发炎反应攻击且并不需要非常高的生物可相容性，而这 些也是令其不适合作手术移植的原因。

例如供释出药剂的聚合物阻障及供眼用的聚合物系统，与经皮肤或黏膜 传送的贴布系统拥有某些相同的特征。其目的并非直接传送药剂到角膜或结膜 或任何特定的眼睛结构，而是以多方向释放药剂至如眼泪膜的身体分泌液。药 剂自泪膜开始扩散穿过眼睛表面，之后到达眼泪排出系统及鼻咽黏膜，再次使 其他组织暴露于可能的毒性副作用下。这类系统可提供药剂长效释出，但为非 选择性的长效释出，并会影响所有周围组织(如，结膜、眼皮、角膜、泪腺系统)。 一如经皮肤或黏膜传送的贴布系统，这类系统系设计来提供非侵入式长效释 放，并非用来手术植入的产品，而只是附在身体或黏膜表面上而已。

实验及临床证据显示当器官表面暴露于高量药剂下时，可使其内部治疗 水平甚至比体内系统施药所能达到的还高。器官及组织的潜在扩散性将在以下 讨论，以及以其作为治疗路径的优点等，也一并讨论如下。

具生物活性的  是天然存在于生物程序中的必须物质，但会不良地存在 于例如肿瘤、脉络层新血管膜等，以及不存在状态，例如缺血性心肌部位的疾 病。将这类因子往上或往下调节将可改善疾病状态，且将其作为有效治疗药剂 时，需要能将其以足够量长期且持续的送到目标组织内。相同保护调控传送也 见于基因载体、反义药剂、抗生素、细胞毒性剂、酵素，某些荷尔蒙等之传送 上。其他已知的敏感剂也需要特定作用，此外，目标组织吸收的药剂之后将用 来定义特定治疗(亦即化疗、雷射、辐射或热治疗)的效用，如限制或提高其效 果以及对治疗位置的副作用等。

局部药物传送用来治疗颅内癌的效果，目前正在临床试验阶段。某些源 自神经的肿瘤，例如胶原母细胞瘤目前受到相当高的关注。这些肿瘤系以手术 切除加上外部辐射的标准组合方式进行治疗。由于这类肿瘤会入侵周围正常的 脑部组织，因此经常会在切除部位边缘复发。基于这些特性及肿瘤对系统性化 疗没有反应的情况，因此开始考虑局部传送药剂、敏感剂及  载体，并以其在 患者生活质素上的影响研究其作为一种治疗选择的可能性。

Brem等人发现控制释放内含卡氮芥(BCNU) 的聚合物可延长复发性胶原母细胞瘤患者的生命期。这类聚合物系以在最初 24小时内可释放50％药物，及到120小时可释放95％药物的方式制备而成。

另一研究则指出出现手术周围并发症的机率相当高，例如伤口感染及中 风/癫痫症发作，同时也不比传统疗法更有效。让组织暴露于高浓度的治疗药剂 会提高疗效却不会出现系统性副作用，但同时会增加局部副作用的风险，这些 副作用通常和剂量相关的。

先例并未发现选择性及保护性的局部传送系统可实质地改善治疗效果， 以及让从前绝不可使用的对周围组织具潜在毒性的药剂成为可加以利用的药 剂，且先例系统系设计来传送药剂至植入位置，但却未对其附近敏感的正常组 织提供任何保护。

举例来说，有许多研究致力于开发将生物活性药剂传送到心肌或心外膜 空间的局部疗法。目前心包膜积水症候群(pericardial effusion syndrome)及转移 性肿瘤对局部传送化疗药剂(经导管传送5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)及顺铂 (cisplatin)至心肌周围内部)的反应最好。此技术可有效提供高量药物予心肌空 间，但如果慢性长期使用，则可能有二次感染的风险。

Darsino等人所进行的一项精致实验显示洋地黄毒(digoxin)和利多卡因 (lidocain)在各种心脏组织中(包括瓣膜)的药动学研究。其结果显示在心脏周围 注射这些化合物后，其于心脏组织中呈不规则分布模式。对诸如心率不整及心 脏功能失调的心脏病患者而言，药剂最好是具特定性并对该器官设下特定位 置。在20至60分钟内，心房吸收洋地黄毒  以及心脏周围内主动脉吸收洋地黄 毒  及利多卡因两种药物的量相较于其他心脏组织为高，。在30至60分钟内， 利多卡因系均匀分布在左心室壁上，而50微克的洋地黄毒  则主要集中在心脏 表层下。此分布模式限制了以心脏表面内途经方式来施用这些药剂，因为在这 些区域将会需要较高量的药剂。同一作者在另一实验中又指出，注射到心脏周 围的胺碘酮(AMIODARONE)的浓度在心脏表面下相较于左心房深层而言是较 高的，至于血液中，则测不到该等药物。这些药剂的较佳分布是由于某些区域 对药剂具有较高的吸收。由于注射将整个心肌表面暴露在药剂下，而不同区域 的吸收速率并不相同，因此产生了一非受控的表面传送模式。

生物活性药剂作为治疗药剂的效力视其传送途径而定。对某些生物反应 活性剂而言，其天然生理存在形式使其在到达目标组织前较易失活或已为许多 天然存在于液体及组织的因子所饱和。某些生长因子及其他化合物会增加心肌 梗塞区域血管的新生。Uchida等人在一种狗的心肌梗塞模型试验中显示透过导 管在心包膜内注射碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)及肝素硫酸盐(heparin sulfate)可有效促进血管增生，且其在心外膜下层比在心内膜下层可抢救较多的 心肌表面梗塞区域。在猪的慢性心脏梗塞模型系统上所做的进一步实验再次证 实在心脏周围内注射基础纤维母细胞生长因子(bFGF)及肝素硫酸盐可有效促 进血管增生。虽然动物试验的结果令人满意，但是否能在曾接受植入手术(包括 搭桥手术)的患者身上施药仍是一大疑问。

也有人考虑过静脉内施用途径，同时也进行了临床试验。但相较于安慰 剂组，其效果并不理想。使用此种施用途径的一大隐忧是其潜在使视网膜血管 疾病恶化及眼睛血管增生的风险。

血管生长因子倾向于与其感觉器官结合或被抑制，因此其在到达组织深 层前已被饱和。结果是，如果血管生长因子在组织层中的分布不均匀，其效果 也将不一。为使其能到达心肌深层，必须使其不会和不受影响的区域作用，并 使其作用局限于特定病理区域，使药物在特定病理区域经长时间作用后能抵达 组织深层。一种局部、持续、保护且具选择性传送药物的方法，将较能达到上 述目的，且副作用较低；藉由最小侵入性植入过程，可使更多已体弱不堪的患 者受益。此种策略提供了心脏周围内注射的优点，且其效果相当于心脏内注射 的效果。

已有许多研究致力于生物活性剂的局部使用。血管增生抑制剂系潜在可 治疗眼血管增生疾病(例如，早老型视网膜病变及年龄相关的退化性黄斑，此两 种疾病都是导致早产新生儿或老人眼盲的主要原因)的工具。

背景部分USPTO数据库

U.S.Patent Nos.6,217,895；6,001,386；5,902,598；and 5,836,935，Ashton et al.

U.S.Patent No.4,378,016，to Loeb

U.S.Patent No 5,182,111，to Aebischer et al

U.S.Patent No 4,479,796，to Kallok

U.S.Patent No.4,309,776，to Berguer

U.S.Patents Nos.6,251,090；5,830,173 and 5,725,493，to Avery et al

U.S.Patents Nos.6,416,777 and 6,413,540，to Yaacobi et al.

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由前述可见，有需要研制一种和目标组织直接接触而且不会对非目标组织释 放药物的药物传送装置。

【发明内容】

依据本发明一实施例，提供一种植入式、密封的药物传送系统，其直接 和选择性地持续局部释出治疗药剂至哺乳动物内部器官、组织或系统。一较佳 实施例包括一隔绝的药物储存槽，其只会选择性地经由暴露在目标组织的介面 传送药剂。该装置对介面的控制系透过由此所描述之密封方法所提供的密封机 制来达成。

所揭示者为一种简单、新颖之可提供局部或体内系统治疗药剂的方法， 其系可直接、单向及保护传送药剂至哺乳动物的器官、组织或系统。本发明装 置可以较佳方式传送治疗药剂到为体内液体所包围的特定组织上，且只让目标 组织长时间暴露于高剂量的治疗药剂下，并避免对周围组织结构产生任何不良 副作用。

在一实施例中，药物储存槽系藉由一层无法为所携治疗药剂渗透的聚合 物层而与周围结构和液体相隔绝。在装置的外壳设置了传送埠或介面窗，以提 供通道使内含药剂释出至目标组织。该介面窗系藉由与设计结构相关的包围密 封方式而与组织表面形成密封，以确保其具有可控制介面扩散机制所需之皮下 密封程度。该传送埠或介面窗可以治疗药剂可渗透的或可被生物分解的结构层 覆盖。在某些情况下，该治疗药剂系包含在植入时传送埠或介面窗不需被任何 物质所覆盖的缓慢释出配方中，使得储存槽内的部分药丸可直接与目标组织接 触。在其中一个实施例中，该装置座包含一连接机制以连接该装置到目标组织。 这是由一系列于组合后系使系统与目标组织达到皮下密封状态的结构来提供。

本发明可提供治疗性或预防性的治疗或生理药剂至哺乳动物的器官、组 织或系统中。本发明可提供持续量的治疗或生理药剂至人工器官、细胞培养、 细胞或组织平台及移植器官或组织中。本发明可藉由最小侵入程序植入可折 叠、弹性、柔软的或可伸展开的药物传送装置，选择性地传送治疗或生理药剂 到哺乳动物的器官、组织或系统中，透过持续及保护性释出药剂的方式，以确 保药剂单向扩散通过目标介面，并避免药剂消散至周围结构中。本发明同时可 提供选择性传送过敏剂、磁性或辐射性药剂到哺乳动物器官或组织，有利于提 供这些结构的治疗或诊断。参照下附图示及详细说明可进一步了解本发明。

【图式简单说明】

图1为眼睛的横切面示意图；

图2为眼睛的组织横切面示意图；

图3为本发明装置表面的上侧视图；

图4为本发明装置密封至眼睛后的横切面示意图；

图5为具有双室储存槽的本发明装置概图；

图6为具有双室储存槽之本发明装置的底视图，其密封底座及内部具生物 黏性层的薄膜层；

图7为本发明装置的底侧视图，所示者系其与缝线安定器、储存槽、密封 座及黏性薄膜层间的关系；

图8为眼睛的平视图及本发明系统与使用方法的示意图；

图9为本发明装置与器官或组织表面间关系的上侧视图；

图10为本发明单室装置与密封座及黏性镀层间关系的底侧视图；

图11为本发明装置与器官表面间关系及达到与目标的组织皮下密封方法 的示意图；

图12为本发明装置应用于眼睛上的横断面示意图；

图13为本发明装置应用于眼睛及充填其储存槽之方法的横断面示意图；

图14为本发明系统与其储存槽、充填埠、缝线安定器及密封座间关系的 下侧视图；

图15为本发明系统与其充填埠(可自外表面区分)、储存槽及密封座间关系 的上侧视图；

图16为本发明装置应用于一器官表面及以周围缝线穿过底座孔将装置密 封于皮下之方法的上侧视图；

图17为本发明装置应用于一眼睛巩膜表面及将其底座密封于标的组织皮 下之方法的平视图；

图18为设计用来固定一扣及使装置底座密封至组织表面的环状带安定器 能最大限度化；

图19为本发明装置应用于眼睛及藉由使用环绕元件将其密封至巩膜表面 之方法的平视图；

图20为藉由使用环绕元件将本发明装置应用且密封至一人类眼睛巩膜上 的后视图及横断面示意图；

图21为具有一生物可分解聚合物镀层以提供内含之储存槽安定性之本发 明装置的底视图；

图22为本发明装置与其内生物可分解层及诸如缝线安定器及周围黏性镀 层之类的密封装置间关系的底侧视图；

图23为本发明装置的横断面图，该装置包含一生物可分解内层、一密封 底座及一生物黏性薄膜层，及其与巩膜间的关系。

【附图详述】

本发明领域系关于一种局部药物传送装置。本发明所述系统系可用于需 要局部传送治疗药剂以对于哺乳动物器官之疾病状况作出治疗。。本发明系统 系设计来应用在组织或器官表面，并于组织或器官表面上执行释放药剂的功 能。本发明包括一可提供控制释放治疗性药剂使其穿透过并分布于器官或组织 层的装置。达到本发明目的的方法包括设计出可容许药物储存槽密封至目标组 织表面的结构，并保持其主宰扩散药物模式特性使其能维持一段长时间。本发 明实施例也包括容许更换或回充药剂至储存槽和使用一种以上治疗药剂使有 效使用期延长的结构。

本发明系统被设计成可应用在任何一种器官或组织的表面。附图示出其 于眼睛上的应用，然而同样方法亦可应用于其他器官及组织上。

图1为人类眼睛的横切面示意图；要了解本发明系统，必须先了解所示各 种结构彼此间的关系。

眼睛的线性结构包括前面的角膜(9)及后面的巩膜(1)。角膜(9)上覆盖了一 层泪膜并曝露于环境中，至于巩膜(1)则是由眼球周围组织(6)所包围，这些组织 包括Tenon氏囊及眼外肌肉。巩膜与眼睛后段结构相关，角膜则与眼睛前段结 构相关，由晶状体将其彼此隔开，并主要由空腔形成。空腔前端系填满水状液 体(8)，后端则填满玻璃体状凝胶(4)。在某些情况下，玻璃体状凝胶会被水状液 体或合成物质所取代，例如硅酮油或气体。水状液体系由睫状体(7)所制造，当 液体流出量受损时会导致眼压升高最后造成青光眼。降低IOP的方法之一就是 干扰水状液体的制造过程。至于玻璃体状凝胶则是某些残留的胚胎结构，占据 了大部分的眼睛后段结构体积，其系由水及一种胶原蛋白-蛋白多醣网路所组 成，且终身不会被置换。巩膜系与内部脉络膜(2)相关，该脉络膜(2)基本上由源 自视网膜的血管网路布鲁赫氏(Bruch’s)薄膜，视网膜色素表皮(RPE)基底膜、及 视网膜色素表皮(RPE)所组成。这些结构在由视网膜(3)最内层感光体所主导的 视觉过程中扮演非常重要的角色。脉络膜往前延伸在视网膜锯齿缘变成平坦部 (10)。脉络膜、平坦部、旁壁及虹膜均由葡萄膜组织构成，也是眼睛中会受到 发炎、感染的位置。巩膜被视网膜神经节细胞从后方穿过，该处称为筛板。视 网膜轴延伸形成视觉神经，其负责传递视觉讯号至脑视觉皮层。

图2为眼睛各层组织于显微镜下的横切面示意图，所示为巩膜(15)、脉络 膜(14)、视网膜色素表皮(RPE)复合体(13)、视网膜(12)及玻璃体状凝胶(11)间的 关系。

图3为本发明装置表面的上侧视图。本发明系统包含于聚合物结构内建置 的储存槽式的主体，较佳是(但不限于)由注射、压缩、转移及挤出模制成型， 视所用的聚合物、共聚物、或基质而定。聚合物的选择视所欲植入的组织或器 官种类而定。较佳(但不限于)的是聚乙烯、硅酮、水合胶、聚原酸酯、聚乙二 醇酸、聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯醇或其之任一衍生物。结构16系设计来稳定 皱折缝线。密封座18将目标组织表面间的密封效果达到最大。

图4为实施例的横切面示意图，其包含内含药剂的储存槽20。外表面19延 续于密封座21，透过使用黏着层22来提供与目标组织表面24间的密封。

图5为具有双室储存槽的本发明装置的横断面概图。储存槽系由内壁28所 分隔，其延伸超过目标组织表面曲线，如弧线29所示，以提供与组织的轻微扣 紧和密封效果，并避免药剂在到达表面30前与组织发生作用。同时也揭示缝线 安定器26。

图6示出具有双室储存槽32、内分隔壁31、具有黏性层33于其上之密封底 座34的底视图。

图7为单一储存槽实施例35的底侧视图，及其与密封底座36、黏着层37、 外表面39及缝线安定器38间的关系。密封底座36的内部曲线以与目标组织曲线 相符为较佳。

图8为将本发明装置42应用于眼睛的实施例。在此实施例中，眼睛内有一 称为「视网膜母细胞瘤」的眼内肿瘤，其系主要发生在儿童期的一种眼内肿瘤。 以环切术(peritomy)切开巩膜及相邻组织，使巩膜表面41暴露出来。以标准技术 将眼外肌肉40和42隔开，以便更全面地控制所暴露出来的巩膜区域。一旦将巩 膜区域表面的眼周围组织移除后，以施用器或手将植入物42(在此例中系携带了 具细胞毒性的药剂)放置并定位。缝线45则从植入物的一面穿过到另一面，使其 穿越并固定安定器44以容许对密封底座42产生适度及最大的紧扣效果。缝线需 穿过整个巩膜厚度。在植入后，肌肉得到释放且结膜也可回到原来覆盖眼睛表 面的位置并缝在靠近角膜处。

图9为植入物49被缝在组织46时的上侧视图。缝线安定器47让缝线可将植 入物固定在定点，但主要是在植入装置与目标表面间产生密封效果。

图10为将与巩膜表面接触之本发明装置内表面的底侧视图。介面窗55系 被密封底座54所围绕。密封底座54最外边缘被涂覆上黏剂层53。

图11为本发明装置被应用到组织表面时的横断面图；所示出者为储存槽 与组织间的介面60。此外还揭示了密封底座58与目标组织的关系。在此例中， 密闭效果系通过使用黏剂层59覆盖底座58的方式来达到。

图12为本发明装置与目标组织65的横断面示意图，所示出者为密封底座 63与巩膜65间具有由黏剂层64所提供的密封效果的介面。

图13为靠近巩膜71之单室67装置的横断面示意图。同时还揭示回充储存 槽的方法。装置外表面66包含回充埠68，最好由可自我密封的橡胶制成。药物、 溶液或悬浮液系经由导管或针状装置69注入。也可使用注水-抽吸装置来抽取任 何残留的溶液并以新溶液或药剂回充入储存槽。回充埠68系被建置成倾斜，有 利于其稳定位置及插入针头69。

图14为装置内表面的底侧视图，示出密封底座75、黏剂层76、外表面73、 缝线安定器72及可联络外部环境与内部储存槽77之回充埠74之间的关系。该回 充埠较佳系于模制外表面72之模制过程中一并制作，之后再经第二制程并入具 自我密封效果之橡胶，该等具自我密封效果之橡胶最好(但不限于)是硅酮于埠 之空腔或洞内。埠74的位置及其存取储存槽的角度都是以最适合的方式插入回 充针头装置或导管。

图15为装置的上侧视图，显示出回充埠78与外表面79间的关系。为改善 自我密封的效果，视外表面79的厚度而定，可将其建置为斜角使隧道加长并使 埠78的密封效果达到最佳。

图16示出本发明装置84与组织表面82间的关系。需知密封底座85穿有多 个洞83，以容许具有密封效果的缝线被用在底座85上。另一种变化是沿着密封 底座表面建造包围着该表面的较窄通道，以适合植入手术期间以手动或自动方 式将缝线连续缝在该底座上。

图17为装置87应用于人类眼睛巩膜表面的例子，其系以缝线88来达到使 底座86密封于目标组织。

图18揭示建置在装置外表面95之通道或隧道94的实例，通道穿过该装置 的直径以提供底座与目标组织间的密封效果。通道94系为了能符合环绕元件而 设置，环绕元件较佳系由(但不限于)硅酮制成，然而使用其他活组织的变化也 是可预计的。

图19为本发明装置应用于眼睛并位于与巩膜89接触且在环绕元件93之下 的位置。该环绕元件93系藉由与视网膜分离处理相关或无关之被认可的技术进 行置放。环绕元件一旦被固定后，底座92便应发挥其密封的功能。

图20显示装置98之应用，在此例中，其系位于环绕元件97之下的双室装 置。藉由此方法，靠在巩膜上的装置可藉密封位置99达到密封效果。此外，其 他装置可置放在环绕元件97下的任何位置，视乎必须传送的治疗药剂的剂量及 数目而定。

图21揭示内表面的另一种变化，其中可被生物分解的聚合物100被涂覆在 内含药剂的储存槽内表面。此薄膜层以施加在底座与黏剂层101之间为较佳。 其系藉由沿着可被生物分解的聚合物100外围设置一系列窗型小口的方式来完 成。此实施例也可有许多变化，该等变化系习知技艺人士可轻易思及的，将于 下文讨论。

图22为本发明装置底侧视图，显示主体103、缝线安定器102、密封底座 105、可被生物分解层106及黏剂层104间的关系。

图23为本发明装置与眼睛组织关系的横断面图。该装置包含单室108，其 内具有药物溶液并为生物可分解层111所固持以防止该溶液渗漏或在密封完成 前被暴露至组织。该层111具有结构性功能，一旦其溶解后，药剂或药物即会 暴露至巩膜并穿透眼睛各层。

发明详细说明

在一实施例中，本发明涉及一种选择性传送治疗药剂至哺乳动物器官、 组织或系统的新方法，其系藉由手术植入可与皮肤形成密封的装置系统，该装 置系统可提供治疗药剂之长效、保护性释出，确保该治疗药剂系单向扩散穿过 目标组织的介面，并避免药剂消散至相邻结构中。

本发明系基于一些预期外的发现所发展出来的，该等预期外的发现包括 药剂可安全的、可预期的以治疗性或预防性药量被传送至特定组织，即使是局 部组织，其系透过对暴露于药剂的器官表面的控制，及透过对暴露于身体内部 组织及流体的药剂的控制来达成。此可藉由渗透压剂、物理、化学或生物性处 理来维持器官表面可让药剂通过，并透过密封机制将交换介面隔离或局限于特 定区域来达成。

可透过使用药物相关的聚合物、渗透压剂来达到对暴露于器官表面之药 物的控制，最好是以一种药物无法渗透的聚合物来覆盖药物储存槽，其中无法 通过聚合物的药物为活性剂，避免药剂消散至相邻结构或流体或产生毒性，及 使其利用性较目标组织为高等。此可藉由一系列设计来维持装置与目标组织间 之密封关系的结构来达成。

发明人发现相较于习知传送药物至组织或器官的方式，本发明系统可提 供更多优点，并容许从前因被认为独特性不够而无法用于临床治疗的药剂再次 被使用于疾病治疗中，本发明有助于根据此种新颖的药物传送方式发展新药。

本发明也容许开发新的治疗方式，例如开发器官移植、组织再生技术、 人工器官或组织移植。此将可提供任何需依赖在生物体内并入或维持植入物于 体内的新技术所需的治疗性或生理性支持。

储存槽中的药物可与其他药剂、聚合物或渗透压剂相关或混合。可提供 多层药剂，在传送了第一层药剂后，可接着传送第二层药剂。也可使用一种多 室储存槽，其同样具有内壁可将空腔加以隔离。主体BI包括可区分空腔的壁。 该区分壁以稍微延伸超过其相对于巩膜之弧线或表面的高度为较佳，以在介面 处分隔该等室。此可使不同药剂在到达其目标表面前混合或互相作用的机率降 至最低。

在介面窗可涂上一层和/或包含一种可帮助药物扩散至组织的促进剂，例 如酵素。胶原酵素、前列腺素类似物、基质金属蛋白酵素、水合酵素均为可改 善巩膜或组织表面扩散性质的酵素。涂层程序较佳是在压制固体药物时或制备 药物期间完成并与其聚合物或载剂混合。如果需要稳定及长效释出的效果，可 使其均匀分布整个储存槽，或局限其于将与巩膜接触之内部表面。视乎促进剂 与活性治疗药剂间的反应及安定性，可在储存槽内部表面并入一层促进剂。较 佳是使用诸如胶原、明胶、甘醇酸、纤维素及乳酸等可被生物分解的物质制备。 或者，可以任何一种不会直接干扰药剂自储存槽释放的速率且不会干扰药剂暴 露于目标组织过程的物质来制造。换言之，并不是携带促进剂的物质会在药物 释出速率上扮演直接的角色，而是促进剂本身在目标组织表面上的作用。吾人 称此层为含有药剂或促进剂之功能层，其将会影响扩散速率及以后该药剂的药 动学特性。

一种由可快速生物分解聚合物所构成的内层，较佳是由明胶、水合酸、 甲基纤维素、聚乙二酸、聚乳酸所建构而成，以容许液体、粉末及黏性物质被 保持在储存槽内，其在组织表面上亦可保持安定。于内层来说，此过程较佳是 藉由将该层置放于密封底座及黏合层间来完成，同时还容许该黏合层与密封底 座间能保持强的黏合性。包围介面窗的一个隧道也让该层能被硅酮或任何类似 密封座或装置的物质，藉由机械性置放或黏性结合方式建构出一圈可符合并容 纳于隧道内的物质。

介面窗，亦即储存槽被暴露至目标组织之处，被可能是由聚合物制成的 外壁延伸而成的密封底座所包围，或是该底座由多种不同聚合物经过黏合机制 或以黏剂将其胶黏在一起所形成。密封底座的内表面可由不同的组件组成，该 密封组件，过去系透过机械性方式并入在主体组件中，该核心装置，可包限一 层用来固定液体或悬浮黏液于储存槽中的聚合物，避免药剂过早被暴露在外或 渗漏，或安定前述促进剂载剂层。此方法很像一种夹心的方法，且后来窗口区 域将成为决定药物储存槽和目标表面间介面的主要因子。之后，用来当作密封 底座的密封组件将会具有前述特征，以容许装置与暴露的目标组织间可形成密 封状态。

可用来建构本发明装置的材料包括，但不限于，聚乙烯、硅酮、水合胶、 聚原酸酯、聚乙二酸、聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯醇、聚乙烯咯酮、及其之 任何衍生物，和诸如糖醛酸、纤维蛋白、甲基纤维素、胶原蛋白、明胶之类的 生物相容聚合物及其之任何衍生物，均可用来建构本发明装置的其他部分。

较好是利用经过设计的结构，使装置能密封于目标表面，以容许并保护 治疗性药剂以较佳的流量流过目标介面表面。藉由使用药物无法通过的外表 面，可达成让药剂只能单向流动的目的。至于外表面是否能让外部体液通过， 则视乎药剂及载体聚合物的性质而定，以及是否需要使用溶解剂来调控药剂自 储存槽中的释出。这类药剂释放机制可能是简单的利用进入药物储存槽的流体 将药物/聚合物溶解，或是使用渗透压剂来调控流入的水量及药剂通过标的表面 前的溶解速率。

如前述，此所述实施例系藉由并入一系列结构来达成使装置得以密封于 目标的表面。第一个是密封底座，其主要系由可达成密封的方式组成，其延伸 超过介面窗的表面系为了增加密封所需的接触面积，无论该接触面是否已涂了 一层黏性物。密封底座较佳是能符合目标表面本身的曲线，虽然通常设计上会 采用稍大的弧度来达成最多的接触，特别是所用材料为弹性材料的情况下。合 并使用一或多种或多种其他特性来达到最大密封效果，这些辅助性结构也有助 于达到控制及保护药物释出的目的。

第一种辅助性结构为一扣环缝线安定器或缝线安定器。此系为沿着外表 面所建构的突起物、通道或隧道，用以防止缝线当扣紧装置于组织时滑出植入 物外。视乎装置体积大小及所欲植入目标组织的位置而定，可设置一或多个这 类缝线安定器结构。，这类缝线安定器较佳是由用来制造外表面的相同材料模 制而成。或者，其也可采用不同材料制作并于稍后的模制过程中被并入装置中。

第二种辅助性装置为一种扣环圈或带，其系由一可穿越整个外表面直径 而于外表面上陷入的机制所组成，以容许环绕元件被置放并提供装置与目标组 织所需的密封状态。其较佳是于模制过程中被建构在装置外表面上。

第三种辅助性装置为沿着底座设置的多个可让缝线穿过以固定装置底座 的孔洞。该等孔洞最好是在模制密封底座的过程中被设置在底座周边。或者， 以柔软材料制作密封底座，同时使用线状衬垫环绕其边缘，以便将来可使用自 动装置来施加缝线。

上述用来使药剂传送装置得以皮下密封于目标的方法主要系要降低在药 物-组织介面间的扩散机制中来自组织与周围液体的干扰。此外，其对于避免组 织被暴露在不必要的药剂毒性上也扮演了相当重要的角色。

药剂溶解前的流体传输主要是透过两种不同的机制产生。第一种为由横 越器官表面的渗透压或压力强度所驱动的扩散作用。第二种是横越聚合物外壁 主要由介于储存槽与外部组织间的渗透压力及聚合物特性所驱动的扩散作用。

在与药剂通过生物膜相关的因子中，表面接触面积、药剂提供者方面的 药剂浓度、及药剂的分子量系彼此平衡，以提供组织特定位置处理想的药量。 其他需考量的因素包括膜的特性及药物在组织内的药动学特性。虽然这些因子 系属于生物性，但可在其暴露于治疗及药剂装置之前，藉由物理、化学或生物 方法加以改变。换言之，可渗透的药剂之生物可利用性及药动学特性将随着其 可能穿越的路径的不同而有所变化，因此将有助于了解哪些化合物的组合更为 恰当。

本发明系统也可以有许多种不同的变化。举例来说，本发明装置可携带 促进剂，较佳是(但不限于)酵素及蛋白质，例如白蛋白。其外表面可由载剂无 法渗透的聚合物组成，较佳(但不限于)是由硅酮、聚乙二酸、聚乳酸、透明质 酸衍生物、聚乙烯醇、丙烯酸酯、甲丙烯酸酯、纤维素、胶原蛋白、金属、任 一上述聚合物之衍生物或相关物质，或任何其他具有无法让载剂渗透之特性的 材料所制成。

装置外表面可包括回充埠，较佳(但不限于)是由可自我密封的材料所制 成，例如硅酮橡胶。由于目前的设计采用多室装置，所以预期在装置中也会建 制多个回充埠。这些结构是建置在联络外面环境与储存槽内部的外表面。为使 该埠在植入手术后仍可被轻易认出，因此以一种具生物相容性、辐射敏感性、 超声波回音的标记或染料来标记该埠。或者，该埠被设计成延伸超过装置外表 面并设置于身体上较易接触的地方。

本发明装置系可折叠或柔软，以便于由小手术切口中植入身体内部，并 能紧贴不规则器官表面。

本发明包括藉由控制药物通过目标装置介面来选择性的施用要求药剂量 至哺乳动物器官、组织或系统的方法。可以储存槽中的药剂与组织介面直接接 触或透过生物可分解聚合物接触，该等聚合物较佳(但不限于)是由明胶、己内 酯、糖醛酸、纤维素、聚乙二酸、聚乳酸、及其之衍生物。这些化合物和/或组 合物可以是压敏、热敏、光敏、或化学敏感的。

活性剂可以用诸如脂肪微粒或微球体之类的胶囊形式来提供。

因此，本发明亦包含在手术植入本发明装置至哺乳动物身体后，以局部、 保护性且持久方式单向直接传送药物穿过目标组织介面，并避免药剂消散至周 围组织、流体内的方法。本发明方法涉及将装载了药剂的装置介面窗与目标组 织接触的步骤。本发明方法还包括以黏剂、扣环或缝线或其之组合方式将装置 密封至目标组织的步骤。为了建构黏性层，较佳(但不限于)是使用水合胶、糖 醛酸及纤维蛋白黏剂。其系以两面都含黏剂的薄膜或薄层并入密封底座，或是 预先在密封底座内侧施加黏剂将其并入。为将黏剂固定，较佳系沿着密封底座 内表面设置多个腔室、一个腔室或通道系统。较佳是在装置模制过程中同时制 作这些密封结构。黏剂与底座接触后，可在黏剂层上设置另一薄层。该薄层较 佳是不会和黏剂产生反应并可于植入手术前被撕下来。在上述结构中使用暴露 出来的密封底座除可使黏剂固持于该处，还可容许植入手术前使用该等黏剂， 特别是当所欲使用的黏剂系为诸如纤维蛋白之类的生物性黏剂时。

装置可和人工器官、可供细胞或生物性药剂使用的合成或生物性平台、 可供组织或细胞再生的平台和/或移植组织或器官接触。

本发明方法可藉由手术植入可通过介面窗单向传送药剂并使其他表面无 法为载剂通过之装置至目标组织或器官，而在哺乳动物器官中达到局部或全身 的生理性或药理性效果。

药剂可以是预防性治疗药剂。系统或装置可携带渗透压剂。

可透过在手术植入后使用第二种药剂(无论其系为化学性质、物理性质或 生物性质)来启动或增加药剂的效果或扩散作用。

可以本发明进行治疗的疾病例子包括(但不限于)心肌缺氧性疾病、肝癌、 直肠癌所致之弥漫性肝炎、膀胱癌、肾上腺癌、神经母细胞癌、肾脏癌及胰脏 癌。本发明装置可被载入需要的活性药剂(即，药物和/或前驱药)且可被植入及 连接在解剖或组织表面上。举例来说，该装置可被黏在心包表面来传送药剂至 心包空间，让储存槽中的药物扩散至整个心脏肌肉中。该装置也可穿过心包上 的小孔被直接黏在心肌上(需知心包是一种囊袋，多半并非细胞，而系源自其他 组织表面；但心肌则大半是细胞，源自最终成为肌肉细胞且具有可明显区分表 面的心包表面)。本发明装置较佳是不被植入在心肌内来传送药物至深层肌肉或 特定细胞群，最好是尽量不采用这类侵入式技术。因此，当必须植入时，本发 明装置最好是不会破坏所欲治疗组织的结构。

在一实施例中，本发明揭示许多在眼睛上的应用，因眼睛提供了许多可 安装本发明装置的位置。在眼科学上，装置较佳是位于可与巩膜互相接触的位 置。或者，在俗称巩膜之眼睛最外层与玻璃体间的胶体空间(可由巩膜上的小口 到达该位置)，或甚至在视网膜下的空间。对视网膜下的空间而言，可使用脉络 膜切开术或视网膜切开术来插入该植入物。可以本发明装置治疗的眼疾及本发 明装置的其他应用包括(但不限于)眼内癌，如视网膜神经母细胞癌、黑色素瘤、 斑劣变，传送生长因子、抗血管生成因子、光敏剂(可被雷射光激发者)、基因 载体等至眼球后极(即，脉络膜及视网膜色素表皮(RPE)层)。本发明可应用在青 光眼的治疗上，藉由本发明装置传送抗青光眼药物直接穿过巩膜至睫状体。本 发明也可应用在色素层视网膜炎的治疗上，在不须危及移植物之眼内手术的情 况下，传送生长因子或免疫抑制性药物来保护移植的视网膜或视网膜色素表皮 (RPE)层。

本发明系专为植入而非身体表面或口腔之应用所做的设计。藉由本发明， 可标定身体或眼睛内部特定组织；同时也考虑到许多药物事实上只对特定组织 或细胞(而非其他组织或细胞)具有特定性和毒性。当周围组织可能会被传送药 物伤害的情况下，本发明藉由将药物传送至特定组织的方式提供了较现有技术 更为优异的系统。

除了治疗局部性疾病外，本发明也有利于全身治疗。使用本发明装置系 统来传送生长因子至糖尿病患者的胰脏可改变全身疾病的状况。使用本发明系 统施用适当药剂至因直肠癌所致弥慢性肝炎而导致无法运作的肝脏上，可缩小 肿瘤的体积并令其可被切除。除了治疗外，本发明装置也可用于改善患者生活 质素的治疗或改善其实质效用。用本装置将药剂局部传送到可以扩大及压缩食 道的肿瘤可以改善病人的生活质素以避免使用诸如手术切除这类更复杂的介 入方式。因此，即使缓和式疗法也可藉助本发明来完成。本发明在治疗肿瘤时 特别有用，尤其是当肿瘤或受影响的器官具有可区分表面，可将本发明带有药 物传送装置的介面窗密封其中。

传送负载药物的本发明装置的方法涉及多种人手或经过注射器之植入技 术。本发明装置可以直接可见或非直接可见的方式被植入，例如超音波、核磁 共振造影(MRI)、电脑断层(CT)扫瞄、腹视镜等。

虽然本发明技术内容藉由实施例加以阐述，然在此所揭示之先驱性发明， 仍有许多本发明说明书所未记载的变化或改良，此等变化或改良应视为仍属本 发明发明范畴。

优先权数据

本申请要求于2001年8月29日提交的美国临时专利申请号60/315,952的 优先权。