控释制剂
阅读：63发布：2020-05-11
专利汇可以提供控释制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 为关于可注射预制剂，其包含以下各项的低黏度混合物：a)至少一种中性二酰基脂质和/或至少一种生育酚；b)至少一种磷脂；c)至少一种含 氧 有机 溶剂 ；d)至少一种5HT3拮抗剂；其中该预制剂在与 水 性 流体 接触 时形成或能形成至少一种 液晶 相结构。该组合物可另外包含极性溶剂和/或其他活性剂(例如类鸦片激动剂和/或拮抗剂)。本文提供具体而言用于管控恶心和呕吐(例如手术后恶心和呕吐和/或疗法诱导的恶心和呕吐)的 治疗 方法以及该组合物的相应用途。本文还提供包含该制剂的施用装置和包含该装置的 试剂 盒 。，下面是控释制剂专利的具体信息内容。
1.一种可注射预制剂，其包含以下组分的低黏度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或至少一种生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种5HT3拮抗剂；
其中所述预制剂在与水性流体接触时形成或能形成至少一种液晶相结构。
2.如权利要求1所述的预制剂，其中组份a)包含至少一种二酰基甘油。
3.如权利要求1或2所述的预制剂，其中组份a)包含甘油二油酸酯、基本上由甘油二油酸酯组成或由甘油二油酸酯组成。
4.如权利要求1至3中任一项所述的预制剂，其进一步包含极性溶剂组份e)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的预制剂，其中组份d)包含至少一种优选选自以下的
5HT3拮抗剂或第二代5HT3激动剂：昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、西兰司琼和/或雷莫司琼或它们的混合物。
6.如权利要求5所述的预制剂，其中组份d)包含或由格拉司琼或其生物上可接受的盐组成。
7.如权利要求6所述的预制剂，其中组份d)包含或由格拉司琼氯化物组成。
8.如权利要求1至7中任一项所述的预制剂，其包含0.1重量％至25重量％的格拉司琼(以格拉司琼游离碱计算)，优选0.5重量％至15重量％，最优选1重量％至15重量％，尤其1重量％至10重量％，例如1.6重量％至10重量％。
9.如权利要求1至8中任一项所述的预制剂，其中组份a)以所述预制剂的20重量％至54重量％、优选20重量％至45重量％、最优选25重量％至40重量％的量存在。
10.如权利要求1至9中任一项所述的预制剂，其中组份a)包含或由GDO组成。
11.如权利要求1至10中任一项所述的预制剂，其中组份b)以所述预制剂的20重量％至
60重量％、优选25重量％至50重量％、最优选25重量％至45重量％的量存在。
12.如权利要求1至11中任一项所述的预制剂，其中组份a):b)(w/w)的比率在40:60至
64:36的范围内，优选在45:55至55:45的范围内。
13.如权利要求1至12中任一项所述的预制剂，其中组份c)包含或由磷脂酰胆碱，优选大豆PC，组成。
14.如权利要求1至13中任一项所述的预制剂，其中组份c)以所述预制剂的1重量％至
30重量％、优选5重量％至20重量％、更优选7重量％至18重量％的量存在。
15.如权利要求1至14中任一项所述的预制剂，其中组份c)包含或由乙醇、苄醇、NMP、DMSO或它们的混合物组成。
16.如权利要求1至15中任一项所述的预制剂，其中组份e)以所述预制剂的5重量％至
35重量％、优选8重量％至30重量％、最优选10重量％至30重量％的量存在。
17.如权利要求1至16中任一项所述的预制剂，其中所述极性溶剂组份e)包含或由水、丙二醇或水与丙二醇的混合物组成。
18.如权利要求1至17中任一项所述的预制剂，其进一步包含f)至少一种类鸦片(opioid)激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂。
19.如权利要求18所述的预制剂，其中组份f)包含或由丁基原啡因或其生物上可接受的盐组成。
20.如权利要求1至19中任一项所述的预制剂，其中组份d)包含或由格拉司琼或其生物上可接受的盐组成，且其中组份f)包含或由丁基原啡因或其生物上可接受的盐组成。
21.如权利要求1至20中任一项所述的预制剂，其中类鸦片(游离碱):5HT3拮抗剂(游离碱)(d):(f)的重量比在5:95至95:5的范围内，优选在15:85至85:15或25:75至75:25的范围内。
22.如权利要求1至21中任一项所述的预制剂，其中组份f)进一步包含那若松或其生物上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的预制剂，其中那若松:类鸦片激动剂和/或拮抗剂的比率为1:7至1:2，优选1:6至1:3。
24.如权利要求23所述的预制剂，其中所述类鸦片为丁基原啡因。
25.如权利要求1至24中任一项的预制剂，其可通过不大于19号、优选23号的针在手动压力下施用。
26.如权利要求1至25中任一项所述的预制剂，其在20℃下具有1mPas至1000mPas，优选在20℃下具有100mPas至700mPas的黏度。
27.如前述权利要求中任一项所述的预制剂，其适于非经肠施用。
28.一种贮库产物，其通过使如权利要求1至27中任一项所述的预制剂与水性流体接触形成。
29.利用5HT3拮抗剂治疗有需要的人或非人哺乳动物个体的方法，所述方法包括向所述个体施用可注射的预制剂，所述预制剂包含以下组分的低黏度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种含氧有机溶剂；以及
d)至少一种5HT3拮抗剂。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述治疗方法为用于治疗至少一种选自以下的病况的方法：呕吐、疼痛、恶心、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射核种诱导的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐、类鸦片依赖性、癌症、晕动症、IBS和/或相关病况。
31.如权利要求29或30所述的方法，其包括施用至少一种如权利要求1-27中任一项所述的预制剂。
32.如权利要求29至31中任一项所述的方法，其包括通过喷雾、肌肉注射、皮下注射或深层皮下注射进行施用。
33.如权利要求29至32中任一项所述的方法，其包括通过预填充的施用装置进行施用。
34.如权利要求29至33中任一项所述的方法，其包括通过不大于19号、优选23号的针进行施用。
35.如权利要求29至34中任一项所述的方法，其包括每1天至14天、优选每1天至7天、更优选每3天至7天进行一次施用。
36.如权利要求29至35中任一项所述的方法，其中在递送点选择所施用的剂量。
37.如权利要求36所述的方法，其中所选剂量相对于个体的重量来选择。
38.如权利要求36或37所述的方法，其中所述所施用的剂量通过所注射的体积来选择。
39.a)至少一种中性二酰基脂质；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种含氧有机溶剂；以及
d)至少一种5HT3拮抗剂；
在制备可注射的、低粘度的预制剂药物中的用途，所述预制剂药物用于在体内形成用于治疗至少一种选自以下的病况的贮库产物：呕吐、疼痛、恶心、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射性核苷酸诱导的急性或延迟性恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐、类鸦片依赖性、癌症、晕动症、IBS和/或相关病况。
40.如权利要求39所述的用途，其包括使用至少一种如权利要求1至27中任一项所述的制剂。
41.一种可注射的预制剂，其包含以下组分的低黏度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种5HT3拮抗剂；
其中所述预制剂在与水性流体接触时形成或能形成至少一种液晶相结构；
所述预制剂用于治疗至少一种选自以下的病况：呕吐、疼痛、恶心、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射性核苷酸诱导的急性或延迟性恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐、类鸦片依赖性、癌症、晕动症、IBS和/或相关病况。
42.如权利要求41所述的用途的可注射的预制剂，其中所述预制剂如权利要求1至27中任一项所述。
43.一种可弃式施用装置，其预负载有经量测剂量的预制剂，所述预制剂包含以下组分的低黏度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种含氧有机溶剂；
d)至少一种5HT3拮抗剂。
44.如权利要求43所述的装置，其为注射器和注射器筒。
45.如权利要求43或44所述的装置，其包含如权利要求1至27所述的制剂。
46.如权利要求43至45中任一项所述的装置，其包含不大于19号、优选不大于23号的针。
47.如权利要求43至46中任一项所述的装置，其在排定的施用之间含有约0.2mg/天至
3mg/天的格拉司琼。
48.如权利要求43至47中任一项所述的装置，其含有不超过5ml的总施用体积。
49.一种用于施用至少一种5HT3拮抗剂的试剂盒，所述试剂盒含有经量测剂量的制剂，所述制剂包含以下组分的低黏度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种含氧有机溶剂；以及
d)至少一种5HT3拮抗剂。
50.如权利要求49所述的试剂盒，其包括施用装置。
51.如权利要求49或50所述的试剂盒，其包含如本文所述的优选的制剂。
52.如权利要求49-51中任一项所述的试剂盒，其含有如权利要求43至48中任一项中所述的预填充装置。
53.如权利要求49至52中任一项所述的试剂盒，其含有不大于19号、优选不大于23号的针。
54.如权利要求49至53中任一项所述的试剂盒，其在排定的施用之间含有约0.2mg/天至3mg/天的格拉司琼。
55.如权利要求49至54中任一项所述的试剂盒，其含有不超过5ml、优选不超过3ml、更优选不超过2ml的总施用体积。
56.如权利要求49至55中任一项所述的试剂盒，其含有通过喷雾、肌肉注射、皮下注射或深层皮下注射施用的说明。
57.如权利要求49至56中任一项所述的试剂盒，其含有在如权利要求29至38中任一项中所述的治疗方法中使用的施用说明。
控释制剂
技术领域
背景技术
[0002] 许多生物活性剂(包括医药、营养素、维生素等等)具有「功能窗口」。换言之可观察到该药剂在一系列浓度下提供一些生物效应。倘若适当身体部位中的浓度(例如局部地或如通过血清浓度所展示)降至某一水平以下，则有益效应可能不归因于该药剂。类似地，通常存在上限浓度水平，高于该水平，通过增加浓度不会获得其他益处。在一些情形下，使浓度增加至高于特定水平可产生不合意或甚至危险的效应。
[0003] 一些生物活性剂具有长生物半衰期和/或宽功能窗口且因此可偶尔施用，维持功能生物浓度达相当长的时段(例如6小时至若干天)。在其他情形下，清除率较高和/或功能窗口较窄，且因此在此窗口内维持生物浓度，需要少量的规则(或甚至连续)剂量。倘若非经口施用(例如非经肠施用)途径为期望的或必须的，此则尤其困难。此外，在一些情况下，例如在装配植入物(例如关节置换物或经口植入物)中，所期望作用区域可能无法进行重复施用。类似地，患者顺从性可能限制可如何规则地和/或如何频繁地施用。在该情形下，单一施用必须在延长的时段内提供处于治疗水平下的活性剂，且在一些情形下，在整个时段内均需要活性。
[0004] 已使用各种方法且其经提议用于生物活性剂的持续释放。该方法包括缓释、经口施用的组合物(例如包衣锭剂)、经设计用于逐渐吸收的制剂(例如经皮贴剂)和缓释植入物(例如在皮肤下植入的「黏贴物」)。
[0005] 已提出的逐渐释放生物活性剂的一种方法为所谓的「贮库」注射。在此方法中，生物活性剂为利用提供活性剂的逐渐释放达数小时或数天的时段的载剂来调配。该通常为基于在体内逐渐分散以释放活性剂的降解基质。
[0006] 可通过简单注射施用的尤其呈现成形式的控制释放产物提供多个潜在优点。此一产物仅需要根据保健员进行最少施加，乃因该施用不频发(每一事件可能仅发生一次，例如化学疗法剂量或手术操作)。即用型产物另外不需要冗长制备、节约时间且降低错误可能性。
[0007] 最常见的经确立贮库注射方法依赖于聚合贮库系统。此通常为生物可降解聚合物(例如聚(乳酸)(PLA)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA))且可呈于有机溶剂中的溶液、混合有起始剂的预聚合物、经囊封聚合物粒子或聚合物微球体的形式。聚合物或聚合物粒子诱捕活性剂且逐渐降解从而通过缓慢扩散和/或在吸收基质时释放药剂。该系统的实例包括阐述于US 4938763、US 5480656和US 6113943中的那些且可在长达数月的时段内递送活性剂。
[0008] 在US 5807573中提出更为确立的基于聚合物的贮库系统的一种替代。此案件提出二酰基甘油、磷脂和视情况水、甘油、乙二醇或丙二醇的基于脂质的系统以提供呈逆转微胞「L2」相或立方液晶相的施用系统。由于此贮库系统为自生理上耐受良好的二酰基甘油和磷脂形成，且不产生聚合系统的乳酸或乙醇酸降解产物，故此系统较不易在注射位点产生发炎。然而，具有高黏度的液晶相和L2相也可能太黏而不易于施加。
[0009] 现已相对充分的确立在递送生物活性剂中使用非层状相结构(例如液晶相)。该结构为在使两亲性化合物暴露于溶剂时形成，乃因两亲体具有聚集以形成极性和非极性区域的极性和非极性基团。该区域可使极性和非极性化合物有效溶解。另外，通过两亲体于极性和/或非极性溶剂中形成的许多结构具有带有极性/非极性边界的极其可观区域，其他两亲性化合物可在该处经吸附和稳定。两亲体还可经调配以在至少某种程度上保护活性剂免受侵袭性生物环境(包括酶)的影响，且由此提供对活性剂稳定性和释放的有利控制。
[0010] 在两亲体/水、两亲体/油和两亲体/油/水相图中形成非层状区域为熟知现象。该相包括液晶相，例如立方P、立方D、立方G和六角形相，其在分子层面上为流体但显示显著长程序；和L3相，其包含双层薄片的多重互连型双连续网络，该双层薄片为非层状的但缺乏液晶相的长程序。端视两亲体薄片的曲率，该相可阐述为正相(意味着曲率朝向非极性区域)或反相(意味着曲率朝向极性区域)。
[0012] 尤其可作为贮库或缓释制剂的一类活性剂系5-HT3止吐剂。本文所用术语「止吐剂」涵盖可有效治疗和/或预防恶心和/或呕吐的任一药物。止吐剂可经施用来治疗原发病，例如在(例如)恶心、呕吐、IBS、胃肠炎和晕动症的情形下。
[0013] 或者，止吐剂还可用于预防疗程的副作用。具体而言，恶心和呕吐系尤其与化学疗法、放射疗法和内放射核种(endoradionulclide)疗法相关的癌症治疗的常见副作用。术语「化学诱导的恶心和呕吐」(CINV)在此上下文中用于指由中等致吐性化学疗法(MEC)或高致吐性化学疗法(HEC)引起的恶心和呕吐。术语「治疗诱导的恶心和呕吐」(TINV)在本文中用于指示由治疗或预防性治疗(例如本文所提及那些中的任一者，包括化学疗法、放射疗法、内放射核种疗法、手术和/或麻醉)的任一过程的不合意副作用引起的恶心和/或呕吐。该治疗可用于任一目的，包括癌症疗法。
[0014] 除与恶心和呕吐相关、具体而言与MEC和HEC相关的患者不适以外，该副作用可造成严重并发症，例如脱水。老年患者尤其易受由该副作用引起的并发症的影响。恶心和呕吐通常严重到足以使患者推迟或甚至拒绝治疗。倘若治疗或药物造成恶心和呕吐作为副作用，则通常并行开具止吐剂。
[0015] 已知可通过施用5-HT3受体拮抗剂减少CINV。经批准供使用5-HT3受体拮抗剂的实例包括多拉司琼(dolasetron)(Anzemet)、昂丹司琼(ondansetron)(Zofran)、帕洛诺司琼(palonosetron)(Aloxi)和格拉司琼(granisetron)(Kytril)。现有产物通常以静脉内或经口方式而非作为缓释「贮库」施用。
[0016] 然而，经研发用于治疗CINV的效应的一种「贮库」产品为Heron Therapeutics的此产品含有于 基质中的5-HT3受体拮抗剂格拉司琼，该基质为基于聚(原酸酯)的基于聚合物的基质，如(例如)US2014/323517A1和US2014/296282A1中所阐述。
[0017] 然而，使用聚合基质存在缺点。例如，聚合基质往往具有高黏度，且因此通常要求高有机溶剂含量以使得能够注射且其注射可能疼痛。另外，降解产物可使患者不舒适，例如在熟知PLGA系统的情形下。聚合贮库系统往往还展现「爆发」特性，即在施用后很大一部分活性剂在短时间段内自基质释放，之后达成稳定的释放速率。此自然意味着关于给药需要悉心照护以避免达成不合意含量的「峰」浓度。也并非总可使用聚合基质制备长持续时间贮库产物，例如在需要两种或更多种具有不同物理特征的治疗剂的情形下。
[0018] 本发明者现已确立通过提供包含5HT3受体拮抗剂的基于脂质的控制释放基质，可调配缓释「贮库」止吐产物，从而解决现有止吐产物的各种缺陷。具体而言，在施用时形成贮库产物的前体制剂具有易于施用的益处，且贮库产物逐渐释放止吐剂从而容许可较不频繁的给药。此外，已知本发明中特别感兴趣的组份皆为生物上可耐受的且已知其满足调制标准。此外，其可有效溶解具有众多物理特征的活性物。
[0019] 本发明的前体制剂(「预制剂」)尤其适用于治疗呕吐(emesis)、恶心、呕吐(vomiting)、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射核种(endoradionuclide)疗法诱导的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐，视情况伴有疼痛、手术后疼痛和/或延长性手术后疼痛的延迟性恶心和呕吐。此尤其适用于经历化学疗法(包括HEC和MEC)或患有癌症、晕动症、IBS、胃肠炎和/或相关病况的患者。本发明的预制剂还可用于治疗类鸦片依赖性并解决类鸦片依赖性治疗中的问题恶心和呕吐。
发明内容
[0020] 从第一方面来看，本发明提供包含以下各项的低黏度混合物的预制剂：
[0021] a)至少一种中性脂质(例如二酰基脂质，例如二酰基甘油)；
[0022] b)至少一种磷脂；
[0024] d)至少一种5HT3拮抗剂。
[0025] 通常，预制剂在与水性流体接触时形成或能形成至少一种液晶相结构。
[0026] 在所有实施方案中，预制剂优选为可注射的，据此预制剂意欲将具有适于注射的性质。该性质可包括无菌性(例如通过无菌过滤)、张力、黏度和使该预制剂适于注射的其他因素。
[0027] 在本发明的所有方面中，优选为5HT3拮抗剂的盐。该盐将为生物上可耐受的盐，包括卤化物，例如氯化物或溴化物。尤其优选5HT3拮抗剂为格拉司琼或其生物上可接受的盐，尤其格拉司琼氯化物。
[0028] 在适用于本发明的所有方面的一个实施方案中，预制剂可进一步包含极性溶剂组份e)。
[0029] 在适用于本发明的所有方面的另一实施方案中，预制剂可进一步包含类鸦片激动剂和/或拮抗剂组份f)。若存在，此组份尤其优选包含丁基原啡因(buprenorphine)或其生物上可接受的盐，尤其丁基原啡因氯化物。
[0030] 所有类鸦片激动剂和/或拮抗剂皆可呈其游离碱形式和/或呈盐形式。适宜盐为医药上可耐受的且可包括卤化物盐(例如氯化物或溴化物)。在适用于本发明的所有方面的一个实施方案中，类鸦片激动剂和/或拮抗剂可呈游离碱形式。
[0031] 在适用于本发明的所有方面的某些实施方案中，预制剂可包含5HT3拮抗剂和至少一种类鸦片激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂(包含那若松(naloxone))。在某些实施方案中，预制剂将包含5HT3拮抗剂和至少一种类鸦片激动剂、部分激动剂和/或拮抗剂(包含丁基原啡因和/或那若松)。对于某些实施方案尤其优选为包含格拉司琼、丁基原啡因和那若松的预制剂。
[0033] a)至少一种中性脂质(例如二酰基脂质，例如二酰基甘油)；
[0034] b)至少一种磷脂；
[0035] c)至少一种含氧有机溶剂；和
[0036] d)至少一种5HT3拮抗剂。
[0037] 本发明的预制剂尤其适于治疗、预防或部分地预防至少一种选自以下的病况：呕吐、恶心、呕吐、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射核种疗法诱导的恶心和/或呕吐、手术后和/或延长性手术后恶心和呕吐、疼痛、手术后和/或延长性手术后疼痛、经历化学疗法(包括HEC和MEC)的患者中的延迟性恶心和呕吐、癌症、类鸦片依赖性、晕动症、IBS、胃肠炎和/或相关病况。
[0038] 在一个实施方案中，治疗方法涉及每1天至28天的单一施用。在另一实施方案中，该施用可为每1天至21天，例如每1天至14天或1天至7天，具体而言每3天至7天。
[0039] 从第三方面来看，本发明为关于以下各项的用途；
[0040] a)至少一种中性脂质(例如二酰基脂质，例如二酰基甘油)；
[0041] b)至少一种磷脂；
[0042] c)至少一种含氧有机溶剂；和
[0043] d)至少一种5HT3拮抗剂；
[0044] 其用于制造低黏度预制剂药剂，该药剂用于活体内形成用以治疗至少一种选自以下的病况的贮库：呕吐、恶心、呕吐、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射核种疗法诱导的恶心和呕吐、手术后和延长性手术后恶心和呕吐、疼痛、手术后和/或延长性手术后疼痛、类鸦片依赖性、晕动症、IBS、胃肠炎和/或相关病况。
[0045] 从第四方面来看，本发明提供包含以下各项的低黏度混合物的预制剂：
[0046] a)至少一种中性脂质(例如二酰基脂质，例如二酰基甘油)；
[0047] b)至少一种磷脂；
[0048] c)至少一种含氧有机溶剂；和
[0049] d)至少一种5HT3拮抗剂；
[0050] 其用于治疗至少一种选自以下的病况：呕吐、恶心、呕吐、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射核种疗法诱导的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐、疼痛、手术后疼痛、延长性手术后疼痛、类鸦片依赖性、晕动症、IBS、胃肠炎和/或相关病况。
[0051] 通常，预制剂在与水性流体接触时形成或能形成至少一种液晶相结构；
[0052] 从第五方面来看，本发明提供预负载有经量测剂量的预制剂的可弃式施用装置，该预制剂包含以下各项的低黏度混合物：
[0053] a)至少一种中性脂质(例如二酰基脂质，例如二酰基甘油)；
[0054] b)至少一种磷脂；
[0055] c)至少一种含氧有机溶剂；和
[0056] d)至少一种5HT3拮抗剂。
[0058] a)至少一种中性脂质(例如二酰基脂质，例如二酰基甘油)；
[0059] b)至少一种磷脂；
[0060] c)至少一种含氧有机溶剂；和
[0061] d)至少一种5HT3拮抗剂。
[0062] 发明详述
[0063] 在过去的数年中，已揭示高度有效的基于脂质的控制释放制剂，包括例如WO2005/117830的制剂，其包含适当混合物中的二酰基脂质和磷脂，以产生在施用后改变相的制剂。
此使得可注射低黏度制剂并可在活体内产生较高黏度的贮库组合物，该组合物捕集活性剂并提供缓慢释放效应。该组合物主要依赖于脂质基质来控制活性剂释放。
此使得可注射低黏度制剂并可在活体内产生较高黏度的贮库组合物，该组合物捕集活性剂并提供缓慢释放效应。该组合物主要依赖于脂质基质来控制活性剂释放。
[0064] 本发明者现已确立5HT3拮抗剂(具体而言格拉司琼和相关化合物(例如盐及其结构类似物))可自含脂质制剂以受控方式释放。该预制剂为已知止吐制剂提供优点。
[0065] 本文所阐述的基于脂质的系统包含脂质组份(a)和(b)、有机单-醇性溶剂(c)、至少一种5HT3拮抗剂(d)和视情况极性溶剂(e)和视情况类鸦片激动剂和/或拮抗剂(f)。还可存在其他添加剂，例如抗氧化剂。在一个实施方案中，可存在硫醇化抗氧化剂(例如单-硫甘油)。该添加剂(例如硫醇化抗氧化剂(例如单硫甘油))可以习用含量存在，例如小于5重量％，例如0.01重量％至5重量％，优选0.1重量％至2.5重量％。
[0066] 除非另有说明，否则所有量和重量百分比(重量％)皆相对于预制剂。向患者施用预制剂。本发明者先前已报导在与水性体液接触时，发生相变从而将低黏度预制剂转化为高黏度液晶组合物或「贮库组合物」。
[0067] 本发明的预制剂优选具有L2相结构。优选地，预制剂在施用后形成非层状(例如液晶)相。
[0068] 本发明者已在先前显示当将活性物(例如利多卡因)调配在脂质基质中用于局部施用时，活性剂的负载对在暴露于过量水性流体时形成的相具有强效应(Barauskas等人Mol.Pharmaceutics,2014,11(3),第895页至第903页)。二酰基脂质和磷脂的相对比例也为决定所形成相的重要因素。在用于局部施加的组合物的情形下，重要的是在施用时形成的液晶相具有生物黏附性。已发现在暴露于水性流体时形成逆转微胞立方(Fd3m空间群)液晶相的预制剂对于局部施用而言最优选。
[0069] 本发明的预制剂优选地适于注射且在暴露于水性体液时将有利地经历自低黏度液相至较高黏度相(例如液晶相或L3「海绵」相)的相变。因此，预计可能干扰相性质的活性剂的高负载或脂质组份的比率无法用于本发明制剂中。然而，本发明者已意外的确立存在适宜组份和比率以容许5HT3拮抗剂的高负载(例如1.6％或更大)，如下文所论述。优选为在暴露于过量水性流体后，所形成的贮库制剂包含不小于50重量％的液晶相和/或L3「海绵」相。优选液晶相为逆转微胞立方(I2)Fd3m相和逆转六角形相(H2)或其组合。高度优选为短暂地或于平衡下形成I2和H2液晶相的预制剂。可通过(例如)小角度X射线绕射(SAXD)确定该及其他非层状相的存在。
[0070] 优选为在暴露于过量水性流体时，所形成的贮库制剂包含不超过50重量％、优选不超过40％、尤其不超过30％的逆转微胞(L2)相。
[0071] 本发明的特征为预制剂应具有低黏度。此意味着预制剂应可通过19号、优选23号针在手动压力下注射。预制剂优选具有在20℃下0.1mPas至1000mPas的黏度，优选在20℃下在100mPas至700mPas的范围内，例如在20℃下在100mPas至400mPas的范围内。
[0072] 本发明的预制剂通常经调配以进行非经肠施用。此施用通常将不为血管内方法但优选将为皮下(s.c.)、腔内或肌内(i.m.)方法。通常，施用将通过术语注射进行，该术语在本文中用于指示使制剂穿过皮肤的任一方法，例如通过针、导管或无针(needle-less)(无针(needle-free))注射器。
[0073] 优选非经肠施用为通过i.m或s.c.注射、最优选通过深层s.c.注射来达成。本发明组合物的重要特征为其可通过i.m.和s.c.和其他途径来施用而无毒性或显著局部效应。其还适于腔内施用。深层s.c.注射较一些当前贮库制剂所使用的(深层)i.m.注射具有对于个体更不深入且更不疼痛的优点且其在本案中在技术上最为适宜，乃因其组合了易于注射与低局部副作用风险。
[0074] 如先前所阐述，预制剂的特征在于其可以非经肠方式(即通过注射)施用且因此必须可注射。「可注射」意味着不仅预制剂能通过注射施用(即具有适宜低的黏度)且预制剂本身适于通过注射施用。术语「可注射」将由熟习此项技术的调配师了解。其暗指预制剂的特征，包括(但不限于)：适当(即充分低)的黏度、适当释放曲线(例如，低峰对谷(peak-to-through)血浆含量比)、制剂无菌性和适当生物兼容性。尽管先前已阐述包含5HT3拮抗剂的局部制剂(Barauskas等人的Mol.Pharmaceutics,2014,11(3),第895页至第903页)，但预料该制剂可能无法满足如本发明预制剂尤其在适当释放曲线方面所要求的可注射预制剂的要求。
[0075] 组份a)–中性脂质
[0076] 如本文所指示的组份「a」为中性脂质组份。中性脂质组份包含极性「头部」基团以及一或多种、优选两种非极性「尾部」基团。通常，脂质的头部和尾部部分将由酯部分接合，但此连接可通过醚、酰胺、碳-碳键或其他连接来达成。优选极性头部基团为非离子基团且包括多元醇(例如甘油、二甘油)和糖部分(例如基于肌醇和葡萄糖苷基的部分)、糖衍生物(例如去水山梨醇)；和多元醇的酯，例如乙酸酯或琥珀酸酯。优选极性基团为甘油和二甘油，尤其甘油。
[0077] 在实施方案中，本发明的组份a)可包含糖或糖衍生物的至少一种酯。该酯包含为糖或糖衍生物的极性「头部」基团，和至少一种非极性「尾部」基团，优选长链尾部基团，例如脂肪酸尾部基团。在此实施方案中，本发明的组份a)可包含单-酯、二-酯、三-酯、四-酯或其混合物。组份i)可包含糖的单-酯以及相应糖的至少一些二-酯。
[0078] 适于此实施方案的极性「头部」基团的实例包括糖和糖衍生物。糖的实例包括单醣和二醣。衍生物的实例包括糖醇(例如己醣醇)和脱水糖醇(例如己糖醇酐)。脱水糖醇为一系列优选头部基团，尤其己糖醇酐，尤其衍生自阿洛糖醇(allitol)、阿卓糖醇(altritol)、山梨醇、古洛糖醇(gulitol)、艾杜糖醇(iditol)、半乳糖醇和塔罗糖醇(talitol)的那些，及其环化形式。在此实施方案中，去水山梨醇为尤其适宜的头部基团。
[0079] 在一方面中，组份i)可包含去水山梨醇的至少一种脂肪酸酯。去水山梨醇酯包含去水山梨醇头部基团和至少一种非极性尾部基团，优选基于脂质的尾部基团。该酯可为单-酯、二-酯或三-酯，且组份i)可包含两种或更多种该酯的混合物。在一个实施方案中，组份i)将包含糖或糖衍生物、尤其去水山梨醇的单-脂肪酸酯、二-脂肪酸酯和三-脂肪酸酯的混合物。在所有该糖酯中，「脂肪酸」或「脂肪酰基」优选将为本文所提及的优选基团，例如棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸和/或亚麻油酸。在此实施方案中，组份i)可包含为单-酰基、二-TM酰基和三酰基去水山梨醇的混合物的Span (购自Croda)，由其组成或基本上由其组成。
[0080] 尤其优选地组份i)为中性二酰基脂质，尤其中性二酰基甘油。二酰基甘油在存在于组份a)中时将包含甘油和两个酰基链，如本文所指示。关于如本文所指示的该基团和组份的结构和性质的优选实施方案将相应地适用。
[0081] 在一个优选实施方案中，组份a)为二酰基脂质，因此其具有两个非极性「尾部」基团。此通常优先使用单-酰基(「高极性可溶(lyso)」)脂质，乃因该脂质在活体内的耐受性通常较差。该两个非极性基团可具有相同或不同数量的碳原子且可各自独立为饱和或不饱和的。非极性基团的实例包括C6-C32烷基和烯基，其通常作为长链羧酸的酯存在。该通常通过提及碳链中碳原子数和不饱和数来阐述。因此，CX:Z指示具有X个碳原子和Z个不饱和的烃链。实例具体而言包括己酰基(C6:0)、辛酰基(C8:0)、癸酰基(C10:0)、月桂酰基(C12:0)、肉豆蔻酰基(C14:0)、棕榈酰基(C16:0)、植烷酰基(C16:0)、棕榈油酰基(C16:1)、硬脂酰基(C18:0)、异-硬脂酰基(C18:0)、油酰基(C18:1)、反油酰基(C18:1)、亚油酰基(C18:2)、亚麻酰基(C18:3)、花生四烯酰基(C20:4)、山嵛酰基(C22:0)和二十四酰基(C24:9)。因此，典型非极性链为基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、蓖麻油酸、亚麻油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二酸或二十四酸或相应醇。优选非极性链为棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚麻油酸，具体而言油酸。在一个优选实施方案中，组份a)包含具有C16至C18烷基、具体而言具有零个、一个或两个不饱和的该基团的组份。具体而言，组份a)可占具有该烷基的组份的至少50％。
[0082] 在一个高度优选的实施方案中，二酰基脂质组份将包含至少一种二酰基甘油(DAG)、基本上由其组成或由其组成，因此具有两个非极性「尾部」基团。该两个非极性基团可具有相同或不同且可为上文所指示基团中的任一者。
[0083] 可使用任一数量二酰基脂质的混合物作为组份a)。优选地，此组份将包括C18脂质(例如具有一或多个C18:0、C18:1、C18:2或C18:3非极性基团的DAG)的至少一部分，例如甘油二油酸酯(GDO)和/或甘油二亚油酸酯(GDL)。高度优选实例为包含至少50％、优选至少80％且甚至包含实质上100％GDO的DAG。
[0084] 由于GDO和其他二酰基甘油为衍生自天然来源的产物，故通常存在某一比例的具有其他链长度的「污染物」脂质等。在一个方面中，本文所用GDO因此用于指示具有伴随杂质的任一商业级别的GDO(即具有商业纯度的GDO)。该杂质可通过纯化来分离和去除，但若级别一致且性质可预料，很少需要此纯化。然而，若需要「，GDO」可为基本上化学纯的GDO，例如至少80％纯、优选至少85％纯且更优选至少90％纯的GDO。相应纯度适用于本文所指示的其他组份。
[0085] 生育酚为用作组份a)的所有或一部分的替代或其他高度优选类别的化合物。如本文所用，术语「生育酚」用于指示非离子脂质生育酚(通常称为维生素E)和/或其任何适宜盐和/或类似物。适宜类似物为提供相性质、没有毒性且在暴露于水性流体时相改变的那些，该描述本发明组合物的性质。该类似物作为于水中的纯化合物通常将并不形成液晶相结构。生育酚类中的最优选为具有以下结构的生育酚本身。显然，具体而言倘若此为自天然来源纯化，则可存在较小比例的非生育酚「污染物」，但此将不足以改变有利的相性质或毒性的缺乏。通常，生育酚将含有不大于10重量％的非生育酚类似物化合物、优选不大于5重量％且最优选不大于2重量％。
[0086]
[0087] 生育酚(维生素E)
[0088] 在所有实施方案中，组份a)的优选含量为20-54重量％，优选20-45重量％，更优选25-40重量％。此范围应理解为存于预制剂中的所有中性脂质(例如二酰基脂质，例如二酰基甘油)相对于全部预制剂的重量的合并重量。倘若组份a)包含二酰基甘油、由其组成或基本上由其组成，则该范围尤其适当。
[0089] a):b)的重量比通常为40:60至64:36，例如40:60至62:38或40:60至60:40，优选45:55至55:45且更优选40:60至54:46。约50:50(即48:52至52:48)的比率为高度有效的。
[0090] 组份b)–磷脂
[0091] 本发明脂质基质中的组份「b」为至少一种磷脂。与组份a)一样，此组份包含极性「头部」基团和至少一个非极性「尾部」基团。组份a)与b)间的差异主要在于极性基团。因此，非极性部分可适宜地源于上文针对组份a)所考虑的脂肪酸或相应醇。与组份a)一样，磷脂优选将包含两个非极性基团。具体而言，具有零个、一个或两个不饱和的C16至C18酰基高度适宜作为的部分形成组份b)的化合物的非极性基团。通常情形为磷脂将含有两个非极性基团，但此组份的一或多种成份可具有一个非极性部分。倘若存在一个以上非极性基团，则该基团可相同或不同。
[0092] 优选磷脂极性「头部」基团包括磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、鞘磷脂(SM)、磷脂酰丝胺酸(PS)和/或磷脂酰肌醇(PI)。最优选为PC。尤其优选地组份b)包含至少50重量％PC、更优选大于50重量％PC、例如至少52重量％(例如52重量％至99重量％)、至少55重量％或至少60重量％的PC，更优选至少70重量％的PC，尤其超过80重量％的PC，具体而言超过90重量％的PC。
[0093] 在适用于本发明的所有方面的一个实施方案中，组份b)包含PC。优选地，PC源于大豆，但可使用其他来源，包括纯化和/或合成的二油酰基PC(DOPC)。优选地，PC包含18:2脂肪酸作为主要脂肪酸组份(例如至少51％)以及16:0和/或18:1作为次要脂肪酸组份(例如大于3％但小于40％)。该优选地以介于1.5:1与6:1之间的比率存于PC中。具有约60％至65％18:2、10％至20％16:0、5％至15％18:1(且剩余部分主要为其他16碳和18碳脂肪酸)的PC优选且其通常为大豆PC。
[0094] 较任一种二酰基甘油部分甚至更适宜的磷脂酰基胆碱部分可源于天然来源。磷脂的适宜来源包括卵、心脏(例如牛)、脑、肝(例如牛)和植物来源(包括大豆)。该来源可提供组份b的一或多种成份，其可包含任何磷脂混合物。可使用来自该或其他来源的任一单一PC或PC混合物，但高度适宜者为包含大豆PC或卵PC的混合物。PC组份优选含有至少50％大豆PC或卵PC，更优选至少75％大豆PC或卵PC，且最优选基本上纯的大豆PC或卵PC。
[0095] 在替代但同等优选实施方案中，PC组份可包含纯化的合成二油酰基PC(DOPC)和/或棕榈酰基油酰基PC(POPC)。合成PC的使用可提供增加的稳定性且因此将尤其优选长期储存需要稳定和/或具有长活体内释放时段的组合物。在此实施方案中，PC组份优选含有至少50％合成DOPC和/或POPC，更优选至少75％合成DOPC和/或POPC，且最优选基本上纯合的成DOPC或POPC。任何剩余PC优选为上述大豆或卵PC。
[0096] 由于本发明的预制剂欲施用个体用于控制释放至少一种活性剂，故重要的是该组份为生物兼容的。就此而言，用于本发明的预制剂中的优选脂质基质为高度有利的，乃因磷脂(例如PC)和中性二酰基脂质(例如DAG)耐受性良好且可在活体内降解为天然存于哺乳动物体内的组份。
[0097] 合成或高度纯化的PC(例如二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC))可高度适当的作为组份b)的全部或一部分。合成二油酰基PC最优选为1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱，且其他合成PC组份包括DDPC(1,2-二癸酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；DEPC(1,2-二芥酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；DLOPC(1,2-二亚油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；DLPC(1,2-二月桂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；DPPC(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；DSPC(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；MPPC(1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-丙三氧基3-磷酸胆碱)；MSPC(1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3–磷酸胆碱)；PMPC(1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3–磷酸胆碱)；POPC(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；PSPC(1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；SMPC(1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油-3–磷酸胆碱)；SOPC(1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)；和SPPC(1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱)或其任一组合。
[0098] 在一些情形下，例如不存在防腐剂(例如EDTA)、使用合成或高度纯化的PC(例如DOPC)可为制剂中的活性剂提供较大稳定性。因此在一个实施方案中，组份b)可包含(例如可包含至少75％)合成或高度纯化的(例如纯度>90％)PC(例如DOPC)。在不存在螯合剂(例如EDTA)下可能尤其如此。在替代实施方案中，组份b)可包含(例如包含至少75％)天然来源的PC，例如大豆PC或卵PC。在前体制剂中包括至少一种稳定组份(例如抗氧化剂、螯合剂等)的情形下将尤其如此。
[0099] 组份a)和b)的尤其受青睐的组合为GDO与PC，尤其GDO与大豆PC和/或DOPC。适于该组合的每一组份的适当量为本文针对任一组合中的个别组份所指示的那些量。倘若上下文容许，则此还适用于本文所指示组份的任何组合。
[0100] 组份b)的优选含量为20重量％至60重量％，优选25重量％至50重量％，更优选25重量％至45重量％。此范围应理解为相对于全部预制剂的重量的存于预制剂中的所有磷脂的合并重量。
[0101] 组份c)–含氧有机溶剂
[0102] 本发明的预制剂的组份c)为含氧有机溶剂，优选单-醇性溶剂。由于预制剂会在施用(例如活体内)后、通常在与过量水性流体接触时生成贮库组合物，故期望此溶剂对于个体可耐受且能够与水性流体混合，和/或将预制剂扩散或溶出至水性流体中。因此优选为具有至少中等水溶解性的溶剂。
[0103] 最优选组份c)包含或由至少一种单-醇性溶剂亚砜或酰胺组成。尤其优选单-醇性溶剂为乙醇、丙醇、异-丙醇和苄醇或其混合物。尤其优选亚砜为二甲亚砜。尤其优选酰胺为N-甲基-吡咯啶酮(NMP)。最优选组份c)包含至少一种选自乙醇、DMSO和/或NMP的溶剂或由其组成。最优选组份c)包含乙醇或由其组成。
[0104] 在优选实施方案中，溶剂使得相对少的添加至包含a)和b)的混合物中(即优选低于15％)得到一个或更多个数量级的大的黏度降低。如先前由本发明者所阐述，添加10％有机单-醇溶剂可较无溶剂组合物或较仅含有极性溶剂(例如水、或甘油)的贮库使黏度降低两个或更多个数量级。
[0105] 预制剂中组份c)的量将对若干特征具有相当大的效应。具体而言，黏度和释放速率(和持续时间)将随溶剂含量显著改变。因此，溶剂的量将至少足以提供低黏度混合物，但可另外经确定以便提供期望的释放速率。此量可通过(例如)如WO2012/160213中所阐述的常规方法来确定。通常0.1重量％至35重量％、具体而言1重量％至30重量％、具体而言5重量％至25重量％的量的溶剂将提供适宜释放和黏度性质。此量将优选为5重量％至20重量％，且约15重量％(例如15重量％±2重量％)的量为高度有效的。
[0106] 如上文所指示，本发明的预制剂中组份c)的量将至少足以提供组份a)、b)、c)和d)和视情况e)和/或f)的低黏度混合物(例如如本文所阐述的分子溶液或其他低黏度相)，且其将易于通过标准方法针对组份的任一具体组合来确定。
[0107] 可通过诸如视觉观察与偏光显微术、X射线散射和绕射技术、核磁共振和低温透射电子显微术(cryo-TEM)的组合等技术分析相性质，来寻找溶液L2或L3相，或液晶相或如在cryoTEM的情形下该相的分散片段。黏度可通过标准方式进行直接量测。如上文所阐述，适当实际黏度为可有效注射器且具体而言无菌过滤的黏度。此将易于如本文所指示来评价。
[0108] 组份a)、b)和c)的高度优选的组合为大豆PC、GDO和乙醇。如上文所指示，适于该组合的每一组份的适当量为本文针对任一组合中的个别组份所指示的那些量。
[0109] 优选地，极少组份c)含有卤素取代的烃或组份c)皆不含该烃，乃因该烃往往具有较低生物兼容性。
[0110] 如本文所用组份c)可为单一溶剂或适宜溶剂的混合物但通常将具有低黏度。此是重要的，乃因本发明的优选方面中的一者为其提供具有低黏度的预制剂且适宜溶剂的一个作用为降低此黏度。此降低将为溶剂较低黏度的效应和在溶剂与脂质组合物之间的分子相互作用的效应的组合。如WO2012/160213中所阐述的本发明者的一个先前观察为本文所阐述的具有低黏度的含氧溶剂与组合物的脂质部分具有高度有利的和意外的分子相互作用，由此借助于添加少体积溶剂提供黏度的非线性降低。
[0111] 「低黏度」溶剂组份c)(单一溶剂或混合物)的黏度通常应不超过18mPas(在20℃下)。此优选地不超过15mPas、更优选不超过10mPas且最优选不超过7mPa(在20℃下)。
[0112] 组份d)–5HT3拮抗剂
[0113] 如先前所提及，已知5HT3拮抗剂为尤其有效的止吐剂。已知血清素与各种5HT3受体的相互作用负责起始呕吐反射。5HT3受体拮抗剂因结合至5HT3受体和阻断其他黏合剂(例如血清素)的作用而抑制此反应。
[0114] 存于本发明的预制剂中的5HT3拮抗剂可为第一代或第二代5HT3拮抗剂。优选地，此选自昂丹司琼、托烷司琼(tropisetron)、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼(alosetron)、西兰司琼(cilansetron)和/或雷莫司琼(ramosetron)或其混合物。
[0115] 在本发明的所有方面中尤其优选的尤其优选5HT3拮抗剂为具有以下结构的格拉司琼：
[0116]
[0117] 格拉司琼
[0118] 本发明的预制剂可包含5HT3拮抗剂作为游离碱或其盐。优选为5HT3拮抗剂的盐形式。
[0119] 5HT3拮抗剂的盐将包含5HT3拮抗剂的阳离子和至少一种医药上可接受的阴离子，例如卤离子、双羟萘酸根、柠檬酸根或酒石酸根阴离子。尤其优选盐包括氯化物盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐和酒石酸盐。最优选组份d)包含格拉司琼或格拉司琼的生物上可接受的盐或由其组成。适用于所有实施方案的尤其优选盐为格拉司琼氯化物。
[0120] 适于使用本发明的预制剂治疗或预防的病况包括呕吐、恶心、呕吐、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射核种疗法诱导的恶心和呕吐、手术后和延长性手术后恶心和呕吐、疼痛、手术后和延长性手术后疼痛、经历化学疗法(包括HEC和MEC)的患者中的延迟性恶心和呕吐、晕动症、IBS、胃肠炎和/或相关病况。
[0121] 如本文将更详细的解释，端视意欲治疗或预防的病况，本发明的贮库组合物和相应前体制剂可经调配使得其在特定时间段内释放活性剂。此可通过改变组份a)至d)和视情况组份e)和f)(如下文所阐述)(若存在于预制剂中)的比例和性质来达成。
[0122] 倘若意欲治疗或预防的病况仅在短时段内需要治疗有效量的5HT3受体拮抗剂，则贮库前体可经调配以便在活体内生成贮库，该贮库将释放活性剂达数天(例如小于72小时，小于48小时，例如约24小时)的时段。在该情形下，贮库组合物可释放活性剂达24小时至72小时的时段。「治疗有效」的含量在本文中用于指示高于该API的最小治疗浓度的血浆API浓度。因此，提供治疗有效量的活性剂达24小时至72小时的贮库将在个体中提供高于API的最低治疗量的血浆浓度达平均24小时至72小时的时段。
[0123] 可能需要贮库组合物释放其活性剂达72小时或更短的时段的病况包括针对以下各项的治疗或预防：非诱导性恶心和非诱导性呕吐(即其中该病况不为其他医学治疗的副作用)、经历HEC、MEC、放射疗法或内放射核种疗法的患者中的恶心和呕吐、手术后恶心和呕吐、手术后疼痛、晕动症、IBS、胃肠炎和/或相关病况。
[0124] 或者，可能需要贮库组合物持续释放活性剂达更长时段。例如，对于一些病况，可有利的提供可释放治疗有效量的活性剂达长达28天(例如1天至21天，在一些情形下1天至14天或1天至7天)的时段的贮库组合物。为某些应用设想释放活性剂达3天至21天(即提供治疗有效量的API达3天至21天)、3天至14天或3天至7天的时段的贮库组合物。
[0125] 如上文所阐述可能需要持续释放活性剂达较长时段(即3天至21天)的贮库组合物的病况包括针对以下各项的治疗或预防：延长性手术后疼痛、延长性手术后恶心和呕吐、经历化学疗法(包括HEC和MEC、放射疗法或内放射核种疗法)的患者中的急性和延迟性化学疗法诱导的恶心和呕吐(CINV)，和/或相关病况。
[0126] 适于纳入制剂中的5HT3拮抗剂的剂量和因此所用制剂的体积将取决于释放速率和释放持续时间，以及期望的治疗水平、特定5HT3拮抗剂的活性，和所选具体活性物的清除速率。适用于本发明的所有方面中的5HT3拮抗剂为格拉司琼。
[0127] 除非另有说明，否则5HT3拮抗剂的重量百分比是指关于游离碱所计算者。5HT3拮抗剂通常将以预制剂的0.1重量％至25重量％、优选0.5重量％至15重量％、尤其1重量％至15重量％(例如1重量％至10重量％)的量存在。该范围为格拉司琼的尤其优选负载。在所有实施方案中，优选地，预制剂中5HT3拮抗剂的负载大于1.5重量％，优选≥1.6重量％。在一些实施方案中，2.0重量％至5.0重量％的含量尤其优选。5HT3拮抗剂的负载当然将取决于贮库产物的持续时间和欲治疗的病况。除非另有指示，否则5HT3拮抗剂的所有负载在本文中皆为作为游离碱来计算。
[0128] 通常，每一剂量1mg至200mg 5HT3拮抗剂的量可适于提供介于1天与28天之间的治疗水平(作为5HT3拮抗剂游离碱的量来计算)。此量将优选地为1mg至100mg，尤其介于1mg至50mg之间。对于格拉司琼，该量通常将为约1mg至100mg，例如1mg至50mg或2mg至40mg，尤其
3mg至30mg或5mg至20mg(例如对于1天至28天或1天至7天持续时间而言)。
3mg至30mg或5mg至20mg(例如对于1天至28天或1天至7天持续时间而言)。
[0129] 优选地，对于经设计用于释放1天至28天、优选用于释放1天至14天(例如1天至7天)的贮库，格拉司琼的量在注射之间将为约0.2mg/天至3mg/天，优选2±0.5mg/天(或2.1±0.5mg/天)。显然，活性物的稳定性和释放速率的线性将意味着负载对持续时间可不为线性关系。每5天施用的贮库可具有(例如)5mg至12.5mg(例如7mg至12.5mg)或7天贮库具有10.5mg至18mg(例如12mg至18mg)活性物(尤其格拉司琼)。
[0130] 用于治疗CINV的贮库制剂可经调配以含有4mg至20mg格拉司琼达3天至7天的持续时间。相应预制剂可包含4mg至20mg格拉司琼，例如6mg至18mg、8mg至16mg或10mg至14mg。
[0132] 一般而言，对于形成具有1天至7天释放持续时间的贮库的预制剂，针对给定哺乳动物(优选人类)个体的5HT3拮抗剂的适当剂量为0.05mg/kg至30mg/kg，优选0.05mg/kg至15mg/kg，例如0.1mg/kg至10mg/kg。该量对于格拉司琼尤其适当。
[0133] 组份e)–极性溶剂
[0134] 本发明者已确立对于本发明的某些组合物，使用醇溶剂与极性溶剂(例如二醇或水)的组合容许显著改良某些基于脂质的控制释放组合物的性质。具体而言，已观察到添加二醇(例如丙二醇)或水可降低脂质/醇/活性剂制剂的黏度而不会不利地影响活性剂的释放曲线，和/或容许醇的比例有所增加而不会不利地影响释放曲线，和/或容许改良释放曲线。极性溶剂还可容许活性剂(例如组份d)和/或视情况f)的较高负载量而不会在暴露于水性流体时干扰贮库的相性质。「不利地影响释放曲线」意欲指示Cmax/Cave的比率有所增加和/或Cmax/Cmin的比率有所增加(例如增加至少1.2倍)。类似地，改良释放曲线指示Cmax/Cave和/或Cmax/Cmin的比率有所降低(例如降低至少1.2倍)。存在极性溶剂还可容许适宜载药量，具体而言同时维持合意相性质，如本文所阐述。
[0135] 尽管先前已表明脂质控制释放组合物应实质上在不存在水下进行调配，以便避免转化为高黏度液晶相，还已确立少量和小心控制量的极性溶剂(例如水)可提供相当多的益处。具体而言，已显示纳入极性溶剂(优选包含水)容许其他益处，包括调谐活性剂的初始释放，改良一些活性剂(包括活性剂的各种盐)的负载，且可提供较快贮库形成。该因素中的任一者在治疗药物递送的情况下潜在地显著改良患者健康和/或患者顺从性。
[0136] 在本发明的背景下，本发明者已确立当如本文所阐述的脂质递送制剂包含如本文所阐述的极性溶剂时，使用5HT3拮抗剂的盐与该制剂的组合提供具体优点。具体而言，5HT3拮抗剂的盐和如本文所阐述的包含组份e)的本发明预制剂的组合可提供生成具有显著延长的释放持续时间的贮库的预制剂。由于预制剂保持低黏度且与在任一情形下在注射后水接触，可能无法易于预料组合5HT3拮抗剂的盐与包括组份e)的预制剂的显著优点。此组合的优点在下文实例和附图中进行阐释。不受限于理论，据信添加极性溶剂可改变预制剂的显微结构，可能提供具有极性和非极性性质的结构域。此可有助于稳定高度极性的5HT3拮抗剂盐且由此延迟释放。
[0137] 优选5HT3拮抗剂盐包括所有在本文所论述的那些，例如卤化物盐，具体而言溴化物或氯化物，且最优选氯化物。格拉司琼氯化物为高度优选的实例。
[0138] 可施用止吐剂用于治疗或预防众多病况，包括呕吐、恶心、呕吐、化学疗法和/或放射疗法和/或内放射核种疗法诱导的恶心和呕吐、手术后和延长性手术后恶心和呕吐、疼痛、手术后和延长性手术后疼痛、经历化学疗法(包括HEC和MEC)的患者中的急性和延迟性恶心和呕吐、癌症、晕动症、IBS、胃肠炎和/或相关病况。
[0139] 贮库组合物的持续时间将取决于所治疗或预防的病况。此在释放其活性剂达24小时至72小时的时段的贮库组合物的情形下可视为「短持续时间」，且在释放达3天至28天的时段的情形下视为「延长性持续时间」。
[0140] 在需要「短持续时间」贮库产物的病况下，由贮库产物产生的Cmax通常将高于延长性持续时间产物的Cmax。在「延长的」贮库产物的情形下，患者通常将暴露于活性物质的较低峰浓度(Cmax)，但保持较长持续时间。
[0141] 本发明者现已确立在包含5HT3拮抗剂(具体而言如本文所论述的其盐)的预制剂中纳入极性溶剂可产生相对于不存在极性溶剂时释放更长的贮库。因此，可通过改变包括于预制剂中的极性溶剂的量调谐5HT3拮抗剂释放的持续时间以与所述治疗的性质兼容。
[0142] 因此，本发明的预制剂还可含有极性溶剂组份e)。当存在时，适宜量通常将大于预制剂的1重量％，例如5重量％至35重量％，具体而言8重量％至30重量％，尤其10重量％至30重量％。组份c)可以8重量％至20重量％、尤其15重量％±5重量％的范围存在。
[0143] 组份e)优选地为水、丙二醇或其混合物。在一个优选方面中，本发明的预制剂含有乙醇作为组份c)以及水和/或丙二醇作为组份e)。组份e)可包含水或由其组成。或者，组份e)可包含丙二醇或由其组成。尤其优选组合为其中组份c)包含乙醇、基本上由其组成或由其组成且组份e)包含水、基本上由其组成或由其组成的预制剂。
[0144] 优选地，组份c)和e)的总量不超过50重量％，优选不超过40wt.％，更优选不超过35重量％，优选10-40重量％，最优选10-35重量％。此范围应理解为相对于全部预制剂的重量的存在于预制剂中的组份c)和e)的合并重量。
[0145] 在本发明的组合物中组份c)和e)的比率也将具有潜在优点。具体而言，通过纳入可与单-醇组份混溶的一些极性溶剂(尤其水)，可实质上消除可能因醇内容物而在注射位点造成的轻微感觉。因此，在一个实施方案中，组份c):e)的比率(w/w)可在30:70至70:30、更优选40:60至60:40的范围内。因此，在一个实施方案中，在50:50至70:30的范围内的c):e)比率(尤其对于乙醇:水)是适当的。约等量的组份c)和e)是高度适当的。倘若组份e)由水组成或基本上由水组成，则比率c)/e)优选地≥1。
[0146] 脂质基质方面的高度优选组合为大豆PC、GDO、乙醇和水/丙二醇或其混合物。脂质基质方面的甚至进一步优选的组合为大豆PC、GDO、乙醇和水。该递送系统可与5HT3拮抗剂的盐、具体而言卤化物盐(例如氯化物盐(包括格拉司琼氯化物))一起有利地使用。如上文所指示，适于该组合的每一组份的适当量为本文针对任一组合中的个别组份所指示的那些量。
[0147] 组份f)–类鸦片激动剂和/或拮抗剂
[0148] 例如作为麻醉剂或在治疗或用于类鸦片成瘾的维持疗法期间施用类鸦片受体激动剂和/或拮抗剂「( 类鸦片」)可造成恶心和呕吐作为副作用。若适当，在呕吐可表现为疾病或治疗(例如在手术和/或癌症治疗中，包括本文所论述的所有治疗和病况)的副作用的情形下，也大量使用类鸦片。本发明者现已确立通过在控制释放基质中与止吐剂组合施用类鸦片激动剂和/或拮抗剂，可降低或消除类鸦片、疾病或治疗的该副作用。此优选地与用于疼痛缓解的类鸦片或治疗或维持类鸦片戒断的症状的益处组合。类鸦片和止吐剂优选地在单一预制剂中组合且一起施用，而非经由分开注射进行施用。此容许类鸦片和止吐剂的持续且递减的特性，此在许多情形下为适当特性。组合的药剂还容许方便施用和良好患者顺从性。
[0149] 本发明者已确立与止吐剂组合施用类鸦片存在若干优点。首先，与类鸦片激动剂和/或拮抗剂同时施用止吐剂可减少或实质上消除恶心和呕吐的症状。其次，由于止吐剂和类鸦片激动剂和/或拮抗剂的释放速率是由缓释基质控制，故由贮库产物释放的每一组份的相对量是同步的，在该意义上初始类鸦片释放速率和止吐剂释放速率在施用后不久为最高的，此时在许多情形下对抗呕吐剂和止痛剂的需要将最高。类似地，在某一持续时间后，贮库的类鸦片释放将有所减少，且贮库的止吐剂释放将同样有所减少，此对应于个体自根本原因(例如手术或一剂治疗)的恢复。因此，除止吐剂以外含有类鸦片激动剂和/或拮抗剂的贮库产物避免患者经历超过预防恶心感觉所需要者的止吐剂量且同时给出止痛剂的递减特性。
[0150] 应了解，止吐剂和类鸦片激动剂和/或拮抗剂的所量测初始释放曲线(在血浆中)可能不完全同步，乃因该组份具有不同性质且因此二者达到Cmax的时间可能不同。然而，如下文实例中所显示，通常在24小时内，止吐剂和类鸦片均已达到Cmax且显示同步递减的释放曲线。在一个优选实施方案中，在注射后24小时内、优选在12小时内达到5HT3拮抗剂的最大血浆含量(Cmax)。若存在，还优选在注射后24小时内、优选在12小时内达到类鸦片激动剂和/或拮抗剂的最大血浆含量(Cmax)。
[0151] 丁基原啡因为具有激动和拮抗性质的尤其优选类鸦片。在本发明的所有方面中可使用丁基原啡因游离碱或丁基原啡因的任一生物上可接受的盐。然而，最优选为丁基原啡因游离碱。尤其优选5HT3拮抗剂为格拉司琼。尤其优选为包含格拉司琼或由其组成作为组份d)且包含丁基原啡因或由其组成作为组份f)的预制剂。最优选为丁基原啡因游离碱和格拉司琼盐(例如卤化物盐，尤其氯化物)的组合。
[0152] 在实施方案中，5HT3拮抗剂:类鸦片((d):(f))的比率可在5:95至95:5(w/w)、例如15:85至85:15或25:75至75:25的范围内。在一个方面中，5HT3拮抗剂的相对量(重量％)大于类鸦片的量，即(d):(f)的比率为51:49至95:5，例如55:45至95:5或60:40至90:10。
[0153] 包含组份(f)的类鸦片激动剂和/或拮抗剂可以预制剂的至多10重量％的量存在。当存在时，适宜量可为预制剂的0.1重量％至10重量％，例如预制剂的0.1重量％至8重量％，尤其0.2重量％至4.0重量％。倘若存在一种以上类鸦片激动剂或拮抗剂作为组份(f)，则该量还适用于类鸦片激动剂或拮抗剂的总量。与5HT3拮抗剂一样，除非另有指示，否则类鸦片激动剂和/或拮抗剂的量在本文中是作为游离碱来计算。比率将显然同样地进行计算。
[0154] 预制剂和贮库产物中类鸦片的负载将取决于所治疗的病况。然而，对于针对手术后和延长性手术后疼痛的治疗或预防，或针对手术后或延长性手术后恶心和呕吐的治疗或预防，或针对经历化学疗法(包括HEC和MEC)的患者中的急性和延迟性恶心和呕吐的治疗，0.5mg至30mg类鸦片(作为类鸦片游离碱计算)是适当的，尤其优选为每一剂量(即每一注射)0.5mg至20mg或0.5mg至12mg的负载。该量对于丁基原啡因而言尤其优选。
[0155] 对于具有1天至7天的释放持续时间的产物而言，类鸦片的适当量为每天0.2mg至3mg类鸦片，优选每天0.5mg至2mg。因此，具有1天至3天的释放持续时间的产物可包含0.2mg至9mg类鸦片，优选0.5mg至6mg类鸦片。具有3天至7天的释放持续时间的产物可包含0.6mg至21mg、优选1.5mg至14mg类鸦片。具有5天至7天的释放持续时间的产物可包含1mg至21mg、优选2.5mg至14mg类鸦片。该量对于丁基原啡因而言尤其适当。应了解，该量适用于预制剂，该预制剂在与过量水性流体接触时形成贮库产物。
[0156] 上文所指定类鸦片的绝对量尤其适于人类个体。
[0157] 一般而言，对于具有1天至7天的释放持续时间的贮库，针对给定哺乳动物(优选人类)个体的类鸦片的适当剂量为0.0003mg/kg至1.5mg/kg(例如0.003mg/kg至0.15mg/kg或0.03mg/kg至1.5mg/kg)，优选0.01mg/kg至1mg/kg，例如0.1mg/kg至0.8mg/kg。该量对于丁基原啡因而言尤其适当。
[0158] 术语「手术后治疗」是指在施用后释放治疗有效量的活性剂达24小时至72小时的贮库组合物。「延长性手术后」是指在施用后释放治疗有效量的活性剂达3天至28天(例如3天至14天或3天至7天)的贮库组合物。
[0159] 如关于极性溶剂组份e)所详述，可通过调节预制剂中极性溶剂的含量改变贮库产物的持续时间。具体而言，如各图中所指示，低含量的极性溶剂可产生具有较短持续时间且适于治疗或预防手术后疼痛或手术后恶心和呕吐的贮库产物，而包含较大比例的极性溶剂的预制剂可产生具有较长持续时间且适于治疗或预防延长性手术后疼痛或延长性手术后恶心和呕吐的贮库产物。
[0160] 可使用具有适宜选择含量的类鸦片、5HT3拮抗剂和视情况极性溶剂的单一预制剂来治疗短期和延长性手术后疼痛。或者，可分开施用两种预制剂；一种用于治疗短期手术后疼痛且另一种用于治疗延长性手术后疼痛。
[0161] 据设想释放治疗量的5HT3拮抗剂和类鸦片激动剂和/或拮抗剂达24小时至72小时时段的贮库产物，通常将产生高于释放活性剂达3天至28天时段的贮库的峰血浆浓度(Cmax)。在一些实施方案中，因此可期望最小化患者所经历的与高类鸦片含量相关的效应。还可期望保护免受使用该贮库剂量过量(即通过药物转用)的可能性。
[0162] 此可通过除5HT3拮抗剂和其他类鸦片激动剂和/或拮抗剂以外纳入那若松来达成。已知可将那若松与其他类鸦片组合来阻断高剂量下类鸦片的效应。
[0163] 在一个实施方案中，预制剂可包含5HT3拮抗剂作为组份d)，和那若松和另一类鸦片激动剂和/或拮抗剂作为组份f)。本发明的某些实施方案的尤其优选组合为格拉司琼作为组份d)，且丁基原啡因和那若松作为组份f)。该预制剂尤其适于治疗或预防手术后疼痛和手术后恶心和呕吐。
[0164] 当那若松(游离碱):类鸦片激动剂和/或拮抗剂(游离碱)均存在时，那若松(游离碱):类鸦片激动剂和/或拮抗剂(游离碱)的比率为1:7至1:2(w/w)，优选1:6至1:3。倘若组份f)由丁基原啡因和那若松组成，则该比率尤其适宜。
[0165] 包含5HT3拮抗剂作为组份d)和那若松和类鸦片和/或拮抗剂作为组份f)的预制剂优选提供治疗有效的活性剂释放达24小时至72小时。此实施方案中d)和f)的优选比例如上文各别部分中所阐述。
[0166] 在另一实施方案中，本发明的缓释制剂可用于类鸦片管控或类鸦片戒断中。此通常涉及以逐渐递减的量向患者规则施用(例如每周)类鸦片。恶心和呕吐也为类鸦片管控的常见副作用。
[0167] 在此实施方案中，存在于预制剂(和相应缓释贮库)中的丁基原啡因的剂量通常将高于适于治疗手术后和延长性手术后疼痛的贮库。该贮库还将经调配以有效释放丁基原啡因和5HT3拮抗剂达5天至14天、尤其约7天的时段。
[0168] 在此实施方案中，丁基原啡因的适宜量在注射之间将为1mg/天至5mg/天，优选在注射之间1mg/天至4.6mg/天。因此，对于具有7天的释放持续时间的贮库，用于类鸦片管控中的预制剂将包含7mg至35mg、优选7mg至32mg的量的丁基原啡因。
[0169] 在此实施方案中，5HT3拮抗剂(尤其格拉司琼)的适宜量在注射之间将为0.5mg/天至3mg/天。因此，对于具有7天的释放持续时间的贮库，用于类鸦片管控的预制剂将包含3.5mg至21mg、优选5mg至15mg的量的5HT3拮抗剂。
[0170] 现将通过参照以下非限制性实例和附图来进一步阐释本发明。
附图说明
[0171] 图1展示制剂1A和制剂1B的格拉司琼的平均血浆浓度。误差杠表示标准偏差(n＝6)。
[0172] 图2展示制剂2A至2D的格拉司琼的平均血浆浓度。误差杠表示标准偏差(n＝6)。
[0173] 图3显示来自以SPC/GDO重量比50/50和EtOH/WFI重量比15/10制备的完全水合脂质/EtOH/WFI混合物的试样的SAXD结果(25℃、37℃和42℃)，其随GRN(Cl)浓度(介于0与4重量％之间)和温度而变化。
[0174] 图4显示来自以SPC/GDO重量比35/65和EtOH/WFI重量比15/10制备的完全水合脂质/EtOH/WFI混合物的试样的SAXD结果(25℃、37℃和42℃)，其随GRN(Cl)浓度(介于0与4重量％之间)和温度而变化。
[0175] 图5显示在大鼠中对于制剂7A至7B的格拉司琼的平均血浆浓度。误差杠表示标准偏差(n＝6)。
[0176] 图6显示在大鼠中对于制剂7B的丁基原啡因的平均血浆浓度。误差杠表示标准偏差(n＝6)。
[0177] 图7显示在狗中对于制剂7A至7B的格拉司琼的平均血浆浓度。误差杠表示标准偏差(n＝6)。
[0178] 图8显示在狗中对于制剂7B的丁基原啡因的平均血浆浓度。误差杠表示标准偏差(n＝6)。具体实施方案
[0179] 实施例1
[0180] 通过以下产生格拉司琼(GRN)和格拉司琼盐酸盐(GRN(Cl))的预制剂(5g)：在一个小瓶中对所有组份(表1)进行称重，随后通过在环境温度下竖转式旋转进行混合直至获得澄清和均质溶液为止。在氮压力下通过无菌0.22μm注射器过滤器过滤所得制剂。
[0181] 表1.制剂组成(重量％)。
[0182]制剂 GRN GRN(Cl) GDO SPC BzOH EtOH WFI
1A 4.0 - 34.2 34.2 20.0 7.6 -
1B - 4.0 32.6 32.6 - 15.8 15.0
1A 4.0 - 34.2 34.2 20.0 7.6 -
1B - 4.0 32.6 32.6 - 15.8 15.0
[0183] 缩写：GRN＝格拉司琼；GRN(Cl)＝格拉司琼盐酸盐；GDO＝甘油二油酸酯；SPC＝大豆磷脂酰胆碱；BzOH＝苄醇；EtOH＝乙醇；WFI＝注射用水
[0184] 根据表2通过皮下注射将所得制剂施用Sprauge-Dawley大鼠(n＝6只/组)。在投药前和然后在投药后1小时、6小时、1天、2天、5天和8天抽出通过舌下放血收集的血液试样用于药物动力学分析。在收集后即刻将血液置于冰上并在30分钟至60分钟内离心(1,200×g，2-5℃，和10min)。将血浆转移至1.5mL丙烯试管(微量离心管,Plastibrand,Buch&Holm)并储存在低于-70℃下直至分析为止。使用HPLC、反相梯度HPLC方法以及UV检测分析大鼠血浆中GRN的浓度。在HPLC分析前在固相萃取(SPE)管柱上纯化血浆试样。
[0185] 表2.包含GRN和GRN(Cl)的预制剂的投药
[0186]
[0187] *作为格拉司琼游离碱来计算
[0188] 结果显示于图1中。制剂1A与制剂1B的比较显示制剂1A(即不含极性溶剂)具有显著更高的初始格拉司琼释放速率。另外，制剂1B产生远远更长的释放持续时间，8天后存在可检测含量的格拉司琼。
[0189] 实施例2
[0190] 根据实例1中所概述的程序使用格拉司琼氯化物(GRN(Cl))作为API以及水作为极性溶剂产生预制剂(5g)，其具有表3中所显示的组成。
[0191] 表3.制剂组成(重量％)。
[0192]制剂 GRN(Cl) GDO SPC EtOH WFI
2A 2.00 31.50 31.50 15.00 20.00
2B 4.00 30.50 30.50 15.00 20.00
2C 6.00 29.50 29.50 15.00 20.00
2D 9.00 28.00 28.00 15.00 20.00
2A 2.00 31.50 31.50 15.00 20.00
2B 4.00 30.50 30.50 15.00 20.00
2C 6.00 29.50 29.50 15.00 20.00
2D 9.00 28.00 28.00 15.00 20.00
[0193] 缩写：GRN(Cl)＝格拉司琼盐酸盐；GDO＝甘油二油酸酯；SPC＝大豆磷脂酰胆碱；EtOH＝乙醇；WFI＝注射用水
[0194] 遵循针对实例1所阐述的程序，在大鼠中使用如表4中所阐述的剂量评估在皮下注射后格拉司琼的释放持续时间。
[0195] 表4.包含GRN(Cl)的预制剂的投药
[0196]
[0197] 结果显示于图2中。所有制剂皆产生至少8天的格拉司琼释放持续时间。对于制剂2D(9重量％GRN(Cl)对应于约90mg/mL)，观察到稍微更快的释放。
[0198] 实施例3
[0199] 根据实例1中所概述的程序制备包含格拉司琼盐酸盐(GRN(Cl))的预制剂，其具有表5中所显示的组成。该制剂具有3.0重量％、3.5重量％或4.0重量％的GRN(Cl)，其对应于约30mg/mL、35mg/mL或40mg/mL活性成份。该制剂在混合后为澄清且均质的且在室温下长期储存(>1个月)后保持原样。在20℃和25℃下使用配备有CAP01圆锥形轴的CAP 2000+高转矩黏度计(Brookfield,MA)以剪切速率旋转速度300rpm(500rpm，对于3E制剂)实施制剂3A至3D的黏度量测。将75μl制剂置于夹持板与圆锥形轴之间，平衡10s并量测15s。黏度结果包括于表5中。
[0200] 表5.制剂组成(重量％)和黏度。
[0201]
[0202] 缩写：GRN(Cl)＝格拉司琼盐酸盐；SPC＝大豆磷脂酰胆碱；GDO＝甘油二油酸酯；EtOH＝乙醇；WFI＝注射用水
[0203] 实施例4
[0204] 通过以下制备包含格拉司琼盐酸盐(GRN(Cl))的预制剂：首先混合脂质和溶剂以形成均质溶液，随后添加GRN(Cl)粉末并通过在环境RT下竖转式旋转连续混合，直至达成完全澄清且均质的制剂为止。最终组成显示于表6中。该制剂皆为澄清且均质的液体且具有介于0.5重量％至4.0重量％之间的GRN(Cl)，其对应于约5mg/mL至40mg/mL活性成份。
[0205] 表6.制剂组成(重量％)和SPC/GDO重量比。
[0206]
[0207]
[0208] 缩写：GRN(Cl)＝格拉司琼盐酸盐；SPC＝大豆磷脂酰胆碱；GDO＝甘油二油酸酯；EtOH＝乙醇；WFI＝注射用水
[0209] 将约100mg于表6中的各别制剂注射至5mL磷酸盐缓冲盐水(PBS,pH 7.4)中并使其在环境温度下在静置小瓶中平衡8天，之后实施小角X射线绕射(SAXD)量测。使用同步加速器SAXD量测研究完全水合脂质试样的纳米结构，其为在MAX IV实验室(在1.5GeV下操作的Max II电子加速器,Lund University,Sweden)在I911-4光束线下，使用含有总共981×1043个像素的1M PILATUS 2D检测器(Dectris)来实施。
[0210] 图3显示完全水合脂质/EtOH/WFI混合物的纳米结构的所获得SAXD结果，其随GRN(Cl)浓度和温度而变化。SPC/GDO重量比经确定为50/50且EtOH/WFI为15/10。数据显示独立于温度，在至多3.4重量％GRN(Cl)下，所有完全水合制剂皆形成逆转六角形和逆转微胞立方Fd3m相的混合物。随GRN(Cl)浓度增加，Fd3m相的晶格参数保持不变，而六角形相的晶格参数稍微增加。在4重量％GRN(Cl)下，形成更膨胀六角形相和不同于Fd3m的相的混合物。值得注意的是，液晶结构在生理温度(37-42℃)下和高于该温度下在所有GRN(Cl)负载量下皆为稳定的。
[0211] 对于具有经确定为50/50的SPC/GDO重量比且具有12/10和10/10的EtOH/WFI重量比的试样获得类似结果。
[0212] 与利用50/50的SPC/GDO重量比形成的温度稳定的液晶(LC)纳米结构相比，GRN(Cl)对在35/65的SPC/GDO重量比下制备的试样上的液晶纳米结构的效应远远更显著(图4)。在25℃和至多1.0重量％的GRN(Cl)下，形成单一Fd3m相；在1.5重量％的GRN(Cl)下，开始出现3D六角形(P63/mmc对称)相，发现其呈单一形式为适于2.5重量％GRN(Cl)；在3.4重量％和4.0重量％的GRN(Cl)下，3D六角形P63/mmc相几乎完全丧失且转变为逆转微胞L2的无序溶液。此可通过宽且无特征的绕射峰明确显示。值得注意的是，L2相或换言之逆转微胞的无序排列在1重量％的GRN(Cl)下已开始出现(自宽绕射峰的出现可见)，且在增加GRN(Cl)浓度时一直与液晶相一起共存。在升高的温度(37℃和42℃)下，Fd3m液晶相在其完全转变为L2之前可能仅容纳0.5重量％至1.0重量％GRN(Cl)。因此，在生理温度和稍微高于生理温度下，SPC/GDO 35/65wt/wt组合物在液晶结构发生完全转变之前无法容纳超过0.5重量％至1.0重量％的GRN(Cl)。此效应显著限制该组合物用于长效释放格拉司琼的有用性。
[0213] 实施例5
[0214] 根据实例1中所概述的程序制备包含格拉司琼盐酸盐(GRN(Cl))和丁基原啡因(BUP)的组合的预制剂，其具有表7中所显示的组成。该制剂在混合后为澄清且均质的且在温度区间15℃至25℃下长期储存(>1个月)后保持原样。制剂具有2重量％的GRN(Cl)和介于0.4重量％至1.6重量％之间的BUP，二者对应于约20mg/mL GRN(Cl)和约4mg/mL至16mg/mL BUP。
[0215] 表7.包含格拉司琼和丁基原啡因的制剂组成(重量％)。
[0216]
[0217]
[0218] 缩写：GRN(Cl)＝格拉司琼盐酸盐；BUP＝丁基原啡因；SPC＝大豆磷脂酰胆碱；GDO＝甘油二油酸酯；EtOH＝乙醇；WFI＝注射用水
[0219] 实施例6
[0220] 根据实例1中所概述的程序制备包含昂丹司琼盐酸盐(ONN(Cl))的预制剂，其具有表8中所显示的组成。该制剂具有介于2重量％至4重量％之间的ONN(Cl)，其对应于约20mg/mL至40mg/mL ONN(Cl)。
[0221] 表8.包含昂丹司琼的制剂组成(重量％)。
[0222]制剂 ONN(Cl) SPC GDO EtOH WFI
6A 2.0 35.5 35.5 15.0 10.0
6B 4.0 33.0 33.0 15.0 15.0
6A 2.0 35.5 35.5 15.0 10.0
6B 4.0 33.0 33.0 15.0 15.0
[0223] 缩写：ONN(Cl)＝昂丹司琼盐酸盐；SPC＝大豆磷脂酰胆碱；GDO＝甘油二油酸酯；EtOH＝乙醇；WFI＝注射用水
[0224] 实施例7
[0225] 根据实例1中所概述的程序制备包含格拉司琼盐酸盐(GRN(Cl))或GRN(Cl)和丁基原啡因(BUP)的组合的预制剂(约180g)，其具有表9中所显示的组成。
[0226] 表9.包含GRN(Cl)和BUP的制剂组成(重量％)。
[0227]制剂 GRN(Cl)1 BUP2 SPC GDO EtOH CA缓冲液(20mM)pH 4.53 WFI
7A 2.34 - 37.83 37.83 12.00 10.00 -
7B 2.34 1.30 37.18 37.18 12.00 - 10.00
7A 2.34 - 37.83 37.83 12.00 10.00 -
7B 2.34 1.30 37.18 37.18 12.00 - 10.00
[0228] 1在针对制剂的氯化物含量密度校正后，GRN(Cl)重量％对应于20.0mg/mL GRN游离碱的浓度。
[0229] 2在针对制剂的密度校正后，BUP重量％对应于12.5mg/mL BUP游离碱的浓度。
[0230] 3柠檬酸(CA)缓冲液(20mM),pH 4.5
[0231] 使用表10中所阐述的剂量在大鼠中评估皮下注射格拉司琼和丁基原啡因后的活体内释放曲线。如实例1中所概述量化大鼠血浆中的GRN，而通过ELISA分析EDTA大鼠血浆试样中的BUP浓度。
[0232] 表10.包含GRN(Cl)或GRN(Cl)和BUP的预制剂的投药。
[0233]
[0234] 结果显示于图5和图6中。两种制剂产生至少8天的格拉司琼释放持续时间以及类似药物动力学(PK)特性(图5)。制剂7B另外提供达至少8天的一致丁基原啡因释放(图6)。
[0235] 实施例8
[0236] 根据实例1中所概述的程序制备包含格拉司琼盐酸盐(GRN(Cl))和丁基原啡因(BUP)的组合且包括抗氧化剂单-硫甘油(MTG)的预制剂(150g)，其具有表11中所显示的组成。
[0237] 表11.包含GRN(Cl)、BUP和抗氧化剂MTG的制剂组成(重量％)。
[0238]制剂 GRN(Cl)1 BUP2 SPC GDO EtOH WFI MTG3
8A 2.34 1.30 36.93 36.93 12.00 10.00 0.50
8A 2.34 1.30 36.93 36.93 12.00 10.00 0.50
[0239] 1在针对制剂的氯化物含量和密度校正后，GRN(Cl)重量％对应于20.0mg/mL GRN游离碱的浓度。
[0240] 2在针对制剂的密度校正后，BUP重量％对应于12.5mg/mL BUP游离碱的浓度。
[0241] 3单-硫甘油
[0242] 实施例9
[0243] 根据实例1中所概述的程序制备包含格拉司琼盐酸盐(GRN(Cl))和丁基原啡因(BUP)的组合的预制剂(150g)，其具有表12中所显示的组成。
[0244] 表12.包含GRN(Cl)和BUP的制剂组成(重量％)。
[0245]制剂 GRN(Cl)1 BUP2 SPC GDO EtOH WFI
8A 2.34 0.65 37.50 37.50 12.00 10.00
8A 2.34 0.65 37.50 37.50 12.00 10.00
[0246] 1在针对制剂的氯化物含量和密度校正后，GRN(Cl)重量％对应于20.0mg/mL GRN游离碱的浓度。
[0247] 2在针对制剂的密度校正后，BUP重量％对应于6.25mg/mL BUP游离碱的浓度。
[0248] 实施例10
[0249] 使用表13中所阐述的剂量在狗(米格鲁犬(beagle))中皮下注射制剂7A和7B(实例7)后评估格拉司琼和丁基原啡因的活体内释放曲线。在第1天和第8天利用各别制剂对动物进行投药。
[0250] 表13.包含GRN(Cl)或GRN(Cl)和BUP的预制剂的投药。
[0251]
[0252] 使用经验证生物分析方法测定狗血浆中的BUP。该分析方法采用液相层析以及串联质谱检测。该分析方法的量化下限为0.100ng/mL。校正曲线在0.100ng/mL至50.0ng/mL的范围内。使用对照米格鲁犬K2-EDTA血浆将高于量化上限的试样稀释至该范围。
[0253] 使用经验证生物分析方法测定狗血浆中的GRN。该分析方法采用液相层析以及串联质谱检测。该分析方法的量化下限为0.05ng/mL。校正曲线在0.05ng/mL至50.0ng/mL的范围内。使用对照米格鲁犬K2-EDTA血浆将高于量化上限的试样稀释至该范围。
[0254] 结果显示于图7和图8中。两种制剂均产生至少7天的格拉司琼释放持续时间以及类似药物动力学(PK)特性(图7)。制剂7B还提供达至少7天的一致丁基原啡因释放(图8)。另外，关于经2周剂量间隔的暴露(AUC)，格拉司琼和丁基原啡因均指示剂量线性。
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