专利汇可以提供一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒,纳米颗粒为包裹有目标投递物的 磷酸 钙 颗粒或 碳 酸钙颗粒,目标投递物选自DNA、siRNA、 蛋白质 类大分子药物或小分子化学药物,阿伦膦酸功能化的聚乙二醇 覆盖 在纳米颗粒表面,阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20~50nm。该阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径小,多阿伦膦酸-聚乙二醇能够稳固的覆盖在 磷酸盐 -基因颗粒表面,从而有效且长时间稳定纳米颗粒,延长体内循环的时间,低成本,低毒,安全有效。本发明还提供了该阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法。,下面是一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒,其特征在于,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒为包裹有目标投递物的磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒,所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇,所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20~50nm,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇的化学结构式为:
2.如权利要求1所述的一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒,其特征在于,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20~30nm。
3.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600~12000道尔顿的化合物A,溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,得到含有化合物A的溶液;
化合物A:
取pH值为7.0~8.0的谷氨酸溶液,按所述谷氨酸和所述化合物A的摩尔比为4.0:
1~1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中,室温反应8~12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥得化合物B1;
化合物B1:
取所述化合物B1溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,于-30~0℃温度下搅拌0.5~1h,室温下反应12~24h,过滤,弃沉淀,制得含有化合物C1的溶液,所述化合物B1的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05~1.2:1.05~1.2;
化合物C1:
取pH值为7.0~8.0的阿伦膦酸溶液,按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0:1~1.5:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中,室温反应8~12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥得化合物D1,所述化合物D1为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇;
化合物D1:
(2)取壬基酚聚氧乙烯醚、双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25~
40:60~75的比例混合形成有机相,取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋,然后在搅拌下滴加至有机相中搅拌混匀形成第一微乳液;取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中,搅拌混匀形成第二微乳液;将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中,持续搅拌20~60min,制得第三微溶液;取所述化合物D1溶解为含有化合物D1的溶液,将所述含有化合物D1的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中,持续搅拌20~60min,制得第四微乳液;取无水乙醇加至所述第四微乳液中,离心,无水乙醇洗涤,用水分散,制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒,所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇,所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20~50nm。
4.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600~12000道尔顿的化合物A,溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,得到含有化合物A的溶液;
化合物A:
取pH值为7.0~8.0的谷氨酸溶液,按所述谷氨酸和所述化合物A的摩尔比为4.0:
1~1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中,室温反应8~12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥得化合物B1;
化合物B1:
取所述化合物B1溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,于-30~0℃温度下搅拌0.5~1h,室温下反应12~24h,过滤,弃沉淀,制得含有化合物C1的溶液,所述化合物B1的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05~1.2:1.05~1.2;
化合物C1:
取pH值为7.0~8.0的谷氨酸溶液,按所述谷氨酸和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0:1~1.5:1的比例加入所述含有化合物C1的溶液中,室温反应8~12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥得化合物B2;
化合物B2:
取所述化合物B2溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,于-30~0℃温度下搅拌0.5~1h,室温下反应12~24h,过滤,弃沉淀,制得含有化合物C2的溶液,所述化合物B2的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05~1.2:1.05~1.2;
化合物C2:
取pH值为7.0~8.0的阿伦膦酸溶液,按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B1的羧基的摩尔比为4.0:1~1.5:1的比例加入所述化合物C2的溶液中,室温反应8~12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥得化合物D2,所述化合物D2为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇;
化合物D2:
(2)取壬基酚聚氧乙烯醚、双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25~
40:60~75的比例混合形成有机相,取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋,然后在搅拌下滴加至有机相中,搅拌混匀形成第一微乳液;取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中,搅拌混匀形成第二微乳液;将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中,持续搅拌20~60min,制得第三微溶液;取所述化合物D2溶解为含有化合物D2的溶液,将所述含有化合物D2的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中,持续搅拌20~
60min,制得第四微乳液;取无水乙醇加至所述第四微乳液中,离心,无水乙醇洗涤,用水分散,制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒,所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇,所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20~50nm。
5.一种阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备阿伦膦酸功能化的聚乙二醇
取分子量为600~12000道尔顿的化合物A,溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,得到含有化合物A的溶液;
化合物A:
取pH值为7.0~8.0的谷氨酸-5-甲酯溶液,按所述谷氨酸-5-甲酯溶液和所述化合物A的摩尔比为4.0:1~1.5:1的比例加入所述含有化合物A的溶液中,室温反应8~
12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥得化合物B03;
化合物B03:
取所述化合物B03溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,于-30~0℃温度下搅拌0.5~1h,室温下反应12~24h,过滤,弃沉淀,制得含有化合物C03的溶液,所述化合物B03的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05~1.2:1.05~1.2;
化合物C03:
取pH值为7.0~8.0的谷氨酸溶液,按所述谷氨酸和所述化合物B03的羧基的摩尔比为4.0:1~1.5:1的比例加入所述含有化合物C03的溶液中,室温反应8~12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥,该沉淀溶于四氢呋喃中,在冰浴下加入0~4℃的2~4N氢氧化锂溶液,在冰浴下搅拌3~6小时后,在0~4℃下调节pH值至1~3,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥,制得化合物B3;
化合物B3:
取所述化合物B3溶解于有机溶剂四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、氯仿或二氯甲烷中,加入N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐,于-30~0℃温度下搅拌0.5~1h,室温下反应12~24h,过滤,弃沉淀,制得含有化合物C3的溶液,所述化合物B3的羧基、N-羟基丁二酰亚胺和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的摩尔比为1:1.05~1.2:1.05~1.2;
化合物C3:
取pH值为7.0~8.0的阿伦膦酸溶液,按所述阿伦膦酸的氨基和所述化合物B3的羧基的摩尔比为4.0:1~1.5:1的比例加入所述化合物C3的溶液中,室温反应8~12h,然后调节混合溶液pH值至2.5~4.5,萃取,取有机相干燥、减压浓缩以及随后在搅拌下滴加至冷乙醚中,静置,收集沉淀,干燥得化合物D3,所述化合物D3为阿伦膦酸功能化的聚乙二醇;
化合物D3:
(2)取壬基酚聚氧乙烯醚、双(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠和聚乙二醇辛基苯基醚中的一种或几种与碳原子数为6-12的烷烃化合物按体积比为25~
40:60~75的比例混合形成有机相,取可溶性钙盐溶液与目标投递物溶液涡旋,然后在搅拌下滴加至有机相中,搅拌混匀形成第一微乳液;取磷酸盐溶液或碳酸盐溶液在搅拌下滴加至有机相中,搅拌混匀形成第二微乳液;将所述第二微乳液在搅拌下缓慢滴加至第一微乳液中,持续搅拌20~60min,制得第三微溶液;取所述化合物D3溶解为含有化合物D3的溶液,将所述含有化合物D3的溶液在搅拌下滴加至所述第三微乳液中,持续搅拌20~
60min,制得第四微乳液;取无水乙醇加至所述第四微乳液中,离心,无水乙醇洗涤,用水分散,制得阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒,所述磷酸钙颗粒或碳酸钙颗粒表面覆盖有阿伦膦酸功能化的聚乙二醇,所述目标投递物选自DNA、siRNA、蛋白质类大分子药物或小分子化学药物,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20~50nm。
6.如权利要求3~5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法,其特征在于,可溶性钙盐溶液选自氯化钙溶液、硝酸钙溶液和溴化钙溶液中的一种或几种。
7.如权利要求3~5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述磷酸盐溶液选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾和磷酸氢二氨中的一种或几种,所述碳酸盐溶液选自碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或几种。
8.如权利要求3~5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒粒径为20~
30nm。
9.如权利要求3~5中任一权利要求所述的阿伦膦酸功能化的聚乙二醇修饰的纳米颗粒的制备方法,其特征在于,所述有机相为壬基酚聚氧乙烯醚与环己烷按体积比为29:71的比例混合形成。
方法
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