用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
阅读：293发布：2021-07-18
专利汇可以提供用作激酶抑制剂的氨基嘧啶专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用作蛋白激酶 抑制剂 的化合物。本发明还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物 治疗 各种 疾病 、症状和障碍的方法。本发明还提供了制备本发明所述化合物的方法。，下面是用作激酶抑制剂的氨基嘧啶专利的具体信息内容。
1.式I所示的化合物：
或其药物可接受性盐，其中：
Ht是噻唑或者吡唑，其中每个环任选的并且可以独立的 被R2以及R2’所取代；
Q是-O-，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
RX是氢，C1-6脂肪族，NO2，CN，卤素，NH2，N(C1- 4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，O(C1-4脂肪族)，羟基，或 者-N(C＝O)(C1-4脂肪族)；其中所述的脂肪族任选的被1-3 个氟所取代；
RY是T2-R10或者L-Z-R10；
R1是T3-(环D)；
环D是具有5-7个原子的单环芳基或者杂芳基环，其 中所述的杂芳基具有1-4个选自氧原子、氮原子以及硫原 子的环杂原子；环D可以任选的与环D’融合；
环D’是一个具有5-8个芳香族的、部分饱和的、或者 完全不饱和的环，其含有0-4个选自氮原子、氧原子或者 硫原子的环杂原子；
环D与环D’上的每一个可取代的环碳原子可以分别被 氧代，T4-R5，或者V-Z-R5所取代；
环D与环D’上的每一个可取代的环氮原子可分别被-R4 所取代；
每个T、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者缺失；
Z是C1-4亚烷基链或者缺失；
L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N (R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CO N(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC (O)N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C (R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2 N(R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6) N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
T2分别是缺失或者是C1-10亚烷基链，其中，所述亚烷 基链中的六个C单元可任选的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S (O)2-，-S-，或者-N(R4)-所取代；T2可以任选的被0-6个JT 基团所取代；
R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及 R2’通过它们的中间原子连接在一起，形成一种具有5-8个 原子的、未饱和的或者部分未饱和的、含有0-3个环杂原 子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原子， 其中所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环碳原 子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取 代，并且所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环 氮原子可以分别被R4所取代；
R5是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，C OCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4) 2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7) CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR， -N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-O C(＝O)N(R7)2；
每个R是氢，C1-10脂肪族基团，C6-10芳基环，具有5 -10个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂 环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧 原子或者硫原子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R 任选的被0-6个R9所取代；
每个R4是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N (R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CO N(R6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O) N(R6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C (R6)2SO2N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N (R6)C(O)O-，C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R 6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2 -，-C(R6)2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2 OC(O)-，-C(R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N (R6)C(O)O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N (R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或 者是-CON(R6)-；
每个R6分别是氢或者是任选的被0-3个J6所取代的C1 -6脂肪族基团，或者，在同一个氮原子上的两个R6基团被所 述的氮原子连接在一起，形成一种具有4-8个原子的杂环 或者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4 个J6所取代；
每个R7分别是氢；C1-6脂肪族基团；含有0-4个选自 氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子的、具有5个原子的杂 芳基；每个R7任选的被0-3个J7所取代；或者，在同一个 氮原子上的两个R7基团被所述的氮原子连接在一起，形成一 种任选取代的具有4-8个原子的杂环或者杂芳基环；其中 所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J7所取代；
每个R8是卤素、-CN或者是-NO2；
每个R9是-R’，-卤素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCO R’，COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’) 2，-CON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R’) CO2(C1-6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R’)2，-C＝N-OR’，-N (R’)CON(R)2，-N(R’)SO2N(R)2，-N(R’)SO2R’，-OC(＝O)N(R’) 2，＝NN(R)2，＝N-OR’，＝NR’，或者＝O；
每个R10是一种具有4个原子的杂环，所述杂环含有1 个选自氧原子、NR11原子以及硫原子的杂原子；每个R10任 选的被0-6个重复的J所取代；
每个J和JT分别是R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R， -COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-S R，-N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)C OR，-N(R7)CO2(C 1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N- OR，＝NR’，＝O，-N(R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4) SO2R，-OC(＝O)N(R7)2，或者-OP(＝O)(OR”)2；或者
每个J6和J7分别是NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4 脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)， NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪 族)，或者卤素C1-4脂肪族；
位于相同原子或者不同原子上的两个J基团以及JT基 团，同每组J原子或者JT原子所连接的原子一起，形成了一 种具有3-8个原子的、饱和的、部分饱和的、或者不饱和 的环，所述的环具有0-2个选自氧原子、氮原子或者硫原 子的杂原子；其中，在由2个J基团或者JT基团形成的环中， 有1-4个氢原子任选的被卤素、C1-3烷基、或者-O(C1-3 烷基)所取代；其中所述的C1-3烷基可以任选的被1-3个 氟所取代；或者
在由2个J基团或者JT基团形成的环中，同一个原子上 的两个氢原子任选的被氧所取代；
每个R11是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取 代的C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族) 2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN， CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，CONH2，CONH(C1-4脂肪族)， CON(C1-4脂肪族)2，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1 -4脂肪族；或者，两个R’同它们所连接的原子一起形成了＝ O、任选取代的具有3-6个原子的碳环或者杂环；
每个R”分别是氢或者是C1-2烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ht是或者 其中每个环都任选的并且分别被R2以及R2’所取 代。
3.根据权利要求1或者2所述的化合物，其中Q是-S-。
4.根据权利要求1或者2所述的化合物，其中Q是-O-。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中R2是氢， 或者是任选取代的C1-6脂肪族。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中RX是氢， 卤素，-NO2，或者是-CN。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中RX是氢或者是氟。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中RX是氢。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中RY是T2 -R10。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中T2是缺失。
11.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中RY是 L-Z-R10。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中L是氧原子，-N(R6) -，或者是硫。
13.根据权利要求11或者12所述的化合物，其中Z是缺失。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R10是任选取代的吖丁 啶。
15.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中RY是下 述式i表示的化合物：
16.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中RY是下 述式ii-a表示的化合物：
17.由下述式Ia表示的权利要求1-16中任意一项所述的化合 物：
18.由下述式Ib表示的权利要求1-16中任意一项所述的化合 物：
19.根据权利要求17或者18所述的化合物，其中R2’是氢，或 者是任选取代的C1-3脂肪族。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R2’是氢。
21.根据权利要求17-20中任意一项所述的化合物，其中R2是 氢，或者是任选取代的C1-3脂肪族。
22.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物，其中环D是 具有5-6个原子的单环芳基或者杂芳基环；并且环D与环 D’发生稠合。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中环D-D’是萘基，苯并 咪唑，喹啉，或者异喹啉。
24.根据权利要求1-21中任意一项所述的化合物，其中环D是 具有5-6个原子的单环芳基或者杂芳基环；并且环D不与 环D’发生稠合。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中环D是苯基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中环D在其位置4处被 T4-R5或者V-Z-R5进行单取代。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中环D任选的在其位置 4处被V-Z-R5进行取代。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中V是 -N(R6)CO-，-C(O)N(R6)-，-O-，-N(R6)-，或者-N(R6)SO2-。
29.根据权利要求27所述的，其中V是-N(R6)CO-或 者-C(O)N(R6)-。
30.根据权利要求26-29中任意一项所述的化合物，其中Z是 C1-4亚烷基链。
31.根据权利要求26-29中任意一项所述的化合物，其中Z是 空位。
32.由下述式II-a表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，以及Q如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂 芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子； 并且
R5是任选被R9所取代的C6-10芳基。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中环D是苯基。
34.根据权利要求32或者33所述的化合物，其中R5是任选被 R9所取代的苯基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中所述的苯基在其邻位 被R9所取代。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中R9是卤素，CF3，C1-3 烷基，-S-(C1-3烷基)，或者是OCF3。
37.由下述式II-b表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，Q，以及J如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂 芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子； 并且
R5是任选被R9所取代的C6-10芳基。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中环D是苯基。
39.根据权利要求37或者38所述的化合物，其中R5是任选被 R9所取代的苯基。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述的苯基在其邻位 被R9所取代。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R9是卤素，CF3，C1-3 烷基，-S-(C1-3烷基)，或者是OCF3。
42.根据权利要求39或者40所述的化合物，其中J是C1-4烷基， C3-6烷基O(C1-34烷基)，羟基，CN，或者是氟。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中J是CH3，OCH3， O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羟基，CN，或者是氟。
44.由下述式II-c表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，以及Q如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂 芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子； 并且
R5是任选被R9所取代的C1-6烷基或者是C3-6环脂肪族。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中环D是苯基。
46.根据权利要求44或者45所述的化合物，其中R5是任选被1 -6个卤素原子所取代的C1-6烷基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R5是任选被1-3个卤 素原子所取代的C1-6烷基。
48.根据权利要求46或者47所述的化合物，其中所述的卤素原 子是氟。
49.由下述式II-d表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，Q，以及J如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂 芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子； 并且
R5是C1-6烷基或者是C3-6环脂肪族，其中所述的C1-6 烷基或者C3-6环脂肪族任选的被0-6个R9所取代。
50.根据权利要求49所述的化合物，其中R5任选的被1-6个卤 素原子或者一个CF3基团所取代。
51.根据权利要求49或者50所述的化合物，其中式II-d中的吖 丁啶被1-2个J基团所取代，其中J选自C1-6脂肪族，C3-6 环脂肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN， 或者是具有4-7个原子的杂环，所述的杂环具有1-2个选 自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中式II-d中的吖丁啶被2 个J基团所取代，其中J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，或 者卤素。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中J是C3环脂肪族。
54.根据权利要求50-52中任意一项所述的化合物，其中J基团 中的卤素原子是氟。
55.由下述式II-e表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，Q，J，以及环D’如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂 芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子； 并且
R5是C1-6烷基，C3-6环脂肪族，或者是卤素，其中所述 的C1-6烷基或者C3-6环脂肪族任选的被卤素所取代。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中环D’是苯基，具有5 -6个原子的杂芳基，或者是具有5-6个原子的杂环；其中 所述的杂芳基或者杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子或 者硫原子的杂原子。
57.根据权利要求55或者56所述的化合物，其中式II-e中的吖 丁啶被1-2个J基团所取代，其中J选自C1-6脂肪族，C3-6 环脂肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN， 或者是具有4-7个原子的杂环，所述的杂环具有1-2个选 自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
58.根据权利要求55-57中任意一项所述的化合物，其中D-D’ 是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
59.由下述式II-f表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，Q，以及J如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂 芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子； 并且
R5是C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或 者是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环 具有1-4个选自氮原子、氧原子、或者硫原子的环杂原子。
60.由下述式II-g表示的权利要求1所述的化合物：
其中
R2，R2’，RX，Q，J，以及R4如权利要求1中所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述的杂 芳基具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子； 并且
R5是任选被R9所取代的C1-6烷基。
61.根据权利要求32-60中任意一项所述的化合物，其中Q是 氧原子，-NR’-，或者是硫原子。
62.根据权利要求61所述的化合物，其中Q是氧原子或者硫原 子。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中Q是硫原子。
64.由下述化合物表示的权利要求1所述的化合物：
65.由下述化合物表示的权利要求1所述的化合物：
66.一种组合物，其包括权利要求1-65中任意一项所述的化合 物，以及药物可接受性载体，佐剂，或者溶媒。
67.抑制生物样本中的极光蛋白激酶活性的方法，包括将所述的 生物样本与权利要求1-65中任意一项所述的化合物进行接 触的步骤。
68.一种治疗患者的增殖障碍的方法，包括向所述患者施用权利 要求1-65中任意一项所述的化合物的步骤。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述的增殖障碍选自患 者体内的黑素瘤，骨髓瘤，白血病，淋巴瘤，成神经细胞瘤， 或者是肿瘤，所述肿瘤选自结肠，乳房，胃，卵巢，子宫颈， 肺，中枢神经系统(CNS)，肾，前列腺，膀胱，胰腺，脑 (神经胶质瘤)，头和颈，肾，肝，黑素瘤，肉瘤，或者甲 状腺癌，其中所述的方法包括向所述患者施用权利要求1- 65中任意一项所述的化合物的步骤。
70.一种治疗宿主的肿瘤的方法，包括按顺序施用或者同时施用 权利要求1-65中任意一项所述的化合物或其药物可接受性 盐，以及其他的治疗剂。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述的治疗剂选自紫杉 醇类、bcr-abl抑制剂、EGFR抑制剂、DNA损伤剂、以及抗 代谢物。
72.根据权利要求70所述的方法，其中所述的治疗剂选自紫杉 醇，格列卫，达沙替尼，尼洛替尼，它塞瓦，易瑞沙，顺铂， 奥沙利铂，卡铂，蒽环类，AraC以及5-FU。
73.根据权利要求70所述的方法，其中所述的治疗剂选自喜树 碱，多柔比星，伊达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新 碱，它塞瓦，MEK抑制剂，U0126，KSP抑制剂，伏立诺他， 格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼。
技术领域
本发明涉及一种用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提 供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合 物和组合物治疗各种障碍的方法，以及制备所述化合物的方法。
背景技术
由于对酶的结构以及与目标疾病相关的其他生物分子的结 构有了更好的理解，使得对于新的治疗剂的研究有了极大的促 进。蛋白激酶是酶的一个重要的种类，需要进行更深入的研究。
蛋白激酶是一类结构相关的大家族的酶，这类酶负责控制细 胞内的许多信号转导过程。由于蛋白激酶具有保守的结构及其催 化功能，因而被认为是从一个共同的祖先基因中发展进化而来 的。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化结构 域。根据被蛋白激酶所磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋 白-丝氨酸/苏氨酸，油脂，等等)，把上述激酶划分为不同的家 族。通常依据每个激酶家族来测定其基序。
一般来说，蛋白激酶通过对信号途径中的核苷三磷酸至蛋白 受体间的磷酸基转移作用进行影响，从而介导胞内信号。这种磷 酸化反应起到了分子开关的作用，能够调整或者调节目标蛋白的 生物学功能。
上述的磷酸化反应最终被激发，用来应答各种胞外刺激以及 其他刺激。这类刺激的范例包括环境胁迫信号以及化学胁迫信号 (例如，渗压冲击，热冲击，紫外线辐射，细菌内毒素，以及过 氧化氢)，细胞因子(例如，白细胞介素-1(IL-1)以及肿瘤坏 死因子a(TNF-a))，以及生长因子(例如，粒细胞-巨噬细胞 集落刺激因子(GM-CSF)，以及纤维母细胞生长因子(FGF))。 胞外刺激能够影响一种或者一种以上细胞应答，这类细胞应答与 细胞生长、迁移、分化、荷尔蒙的分泌、转录因子的活化、肌肉 收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成的控制、以及细胞周期的调节有关。
许多疾病都与由蛋白激酶介导的反应所触发的不正常细胞 应答有关。这类疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病， 代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过 敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆症)，以及与激素相 关的疾病。因此，药物化学领域已经做过充分的努力，目的在于 寻找能够作为有效治疗剂的蛋白激酶抑制剂。然而，考虑到目前 针对这些与蛋白激酶相关的病症中的大部分病症都缺乏当前可 利用的治疗选项，因而仍然强烈的需要能够抑制这类蛋白目标物 的新的治疗剂。
极光蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的三个相关成员(被 称为极光-A，极光-B，以及极光-C)，对于细胞周期的有丝分裂 步骤的进行起到重要的作用。具体的说，极光-A在中心体的成熟 和分裂、有丝分裂纺锤体的形成、以及染色体的忠实分裂过程中 起到至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色 体在中期赤道板上的排列、纺锤体组装检查点以及胞质分裂的正 确完成起到主要的调控作用。
在很多人类肿瘤中观察到极光-A、极光-B或者极光-C的过 表达，这些肿瘤包括直肠腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸润性导 管腺癌。
许多研究已经证明，通过siRNA对人类肿瘤细胞系中的极光 -A或者极光-B进行删除或者抑制，使显性负性抗体或者中和抗 体破坏了有丝分裂的进行，发生了4N DNA的聚集，在某些情况 下，之后还伴随着核内复制以及细胞死亡。
蛋白激酶是有吸引力的并且被认为是新治疗剂的靶点，用来 治疗一系列的人类疾病，激酶抑制剂的范例包括Gleevec(格列 卫)以及Tarceva(它塞瓦)。由于极光激酶与很多人类肿瘤相 关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而被 认为是特别有吸引力的研究目标。因此，需要提供一类能够抑制 蛋白激酶的化合物。
蛋白激酶是一类结构相关的大家族的酶，这类酶负责控制细 胞内的许多信号转导过程。由于蛋白激酶具有保守的结构及其催 化功能，因而被认为是从一个共同的祖先基因中发展进化而来 的。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸催化结构 域。根据被蛋白激酶所磷酸化的底物(例如，蛋白-酪氨酸，蛋 白-丝氨酸/苏氨酸，油脂，等等)，把上述激酶划分为不同的家 族。通常依据每个激酶家族来测定其基序。
一般来说，蛋白激酶通过对信号途径中的核苷三磷酸至蛋白 受体间的磷酸基转移作用进行影响，从而介导胞内信号。这种磷 酸化反应起到了分子开关的作用，能够调整或者调节目标蛋白的 生物学功能。
上述的磷酸化反应最终被激发，用来应答各种胞外刺激以及 其他刺激。这类刺激的范例包括环境胁迫信号以及化学胁迫信号 (例如，渗压冲击，热冲击，紫外线辐射，细菌内毒素，以及过 氧化氢)，细胞因子(例如，白细胞介素-1(IL-1)以及肿瘤坏 死因子a(TNF-a))，以及生长因子(例如，粒细胞-巨噬细胞 集落刺激因子(GM-CSF)，以及纤维母细胞生长因子(FGF))。 胞外刺激能够影响一种或者一种以上细胞应答，这类细胞应答与 细胞生长、迁移、分化、荷尔蒙的分泌、转录因子的活化、肌肉 收缩、葡萄糖代谢、蛋白合成的控制、以及细胞周期的调节有关。
许多疾病都与由蛋白激酶介导的反应所触发的不正常细胞 应答有关。这类疾病包括自身免疫性疾病，炎性疾病，骨疾病， 代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过 敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆症)，以及与激素相 关的疾病。因此，药物化学领域已经做过充分的努力，目的在于 寻找能够作为有效治疗剂的蛋白激酶抑制剂。然而，考虑到目前 针对这些与蛋白激酶相关的病症中的大部分病症都缺乏当前可 利用的治疗选项，因而仍然强烈的需要能够抑制这类蛋白目标物 的新的治疗剂。
极光蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的三个相关成员(被 称为极光-A，极光-B，以及极光-C)，对于细胞周期的有丝分裂 步骤的进行起到重要的作用。具体的说，极光-A在中心体的成熟 和分裂、有丝分裂纺锤体的形成、以及染色体的忠实分裂过程中 起到至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色 体在中期赤道板上的排列、纺锤体组装检查点以及胞质分裂的正 确完成起到主要的调控作用。
在很多人类肿瘤中观察到极光-A、极光-B或者极光-C的过 表达，这些肿瘤包括直肠腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸润性导 管腺癌。
许多研究已经证明，通过siRNA对人类肿瘤细胞系中的极光 -A或者极光-B进行删除或者抑制，使显性负性抗体或者中和抗 体破坏了有丝分裂的进行，发生了4N DNA的聚集，在某些情况 下，之后还伴随着核内复制以及细胞死亡。
蛋白激酶是有吸引力的并且被认为是新治疗剂的靶点，用来 治疗一系列的人类疾病，激酶抑制剂的范例包括Gleevec(格列 卫)以及Tarceva(它塞瓦)。由于极光激酶与很多人类肿瘤相 关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而被 认为是特别有吸引力的研究目标。因此，需要提供一类能够抑制 蛋白激酶的化合物。
发明内容
本发明提供了用作蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物可接 受性组合物。所述化合物为式I表示的化合物：
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中R1，RX，RY，Q 以及Ht如本发明中所定义。
上述化合物及其药物可接受性组合物能够有效的在体外、在 活体内、以及在体内抑制激酶活性。其用途包括治疗或者预防许 多种疾病、障碍或者病症，包括，但不局限于，自身免疫性疾病， 炎性疾病，骨疾病，代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿 瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆 症)，以及与激素相关的疾病。其他的用途包括用于对激酶进行 生物学现象和病理学现象的研究；用于对由所述激酶介导的胞内 信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。
或者是该化合物的药物可接受性盐，其中R1，RX，RY，Q 以及Ht如本发明中所定义。
上述化合物及其药物可接受性组合物能够有效的在体外、在 活体内、以及在体内抑制激酶活性。其用途包括治疗或者预防许 多种疾病、障碍或者病症，包括，但不局限于，自身免疫性疾病， 炎性疾病，骨疾病，代谢疾病，神经学疾病和神经变性疾病，肿 瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘，阿尔茨海默氏症(老人痴呆 症)，以及与激素相关的疾病。其他的用途包括用于对激酶进行 生物学现象和病理学现象的研究；用于对由所述激酶介导的胞内 信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。
具体实施方式
本发明提供式I所示的化合物：
或者其药物可接受性盐，其中：
Ht是噻唑或者吡唑，其中每个Ht任选的并且可以独立的被 R2以及R2’所取代；
Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
RX是T1-R3或者L-Z-R3；
RY是T2-R10或者L-Z-R10；
R1是T3-(环D)；
环D是具有5-7个原子的单环或者是具有8-10个原子的 双环，所述的环选自芳基环或者杂芳基环，所述的杂芳基环具有 1-4个环杂原子，这些原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其 中环D上的每个可取代的环碳原子可分别被氧，T4-R5，或者 V-Z-R5所取代，并且环D上的每个可取代的环氮原子可分别被 -R4所取代；
每个T、T1、T2、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者是缺失；
Z是C1-4亚烷基链或者是缺失；
L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N (R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R 6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R 6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2S O2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O) O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6) 2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’ 通过它们的中间原子(intervening atoms)连接在一起，形成一个 具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和的、含有0-3个 环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原 子，其中所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环碳原 子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取 代，并且所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环氮原 子可以分别被R4所取代；
每个R3和R5分别是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-C OCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N (R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7) CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R 7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(＝O)N(R7) 2；
每个R是氢，C1-6脂肪族基团，C1-6芳基环，具有5-10个 环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述的 杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或者硫原子 的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R环任选的被R9所取 代；
每个R4是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R 6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6) -，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6) -，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2 N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，C (R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6) SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6) 2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C (R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R 6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或者是-CON(R6)-；
每个R6分别是氢或者是任选取代的C1-6脂肪族基团，或者， 在同一个氮原子上的两个R6基团被所述的氮原子连接在一起， 形成一个任选取代的具有4-6个原子的杂环或者杂芳基环；并 且
每个R7分别是氢或者是任选取代的C1-6脂肪族基团，或者， 在同一个氮原子上的两个R7基团被所述的氮原子连接在一起， 形成一个任选取代的具有5-8个原子的杂环或者杂芳基环；
每个R8是卤素、-CN或者是-NO2；
每个R9是-R’，-卤素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’， COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-C ON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R)CO2(C1- 6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R’)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R’) 2，-N(R’)SO2N(R’)2，-N(R’)SO2R’，或者是-OC(＝O)N(R’)2；
每个R10是一个具有4个原子的杂环，所述杂环含有1-2个 选自氧原子、NR11原子以及硫原子的杂原子；每个R10任选的被 0-3个重复的J所取代；
每个J分别是-卤素，氧，C1-6脂肪族，-C(＝O)R，-CO2R，- COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR， -N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N (R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7) CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者是-OC(＝O)N(R7) 2；
位于相同原子或者不同原子上的两个J基团同它们所连接的 原子一起形成了一个具有3-8个原子的、饱和的、部分饱和的、 或者不饱和的环，所述的环具有0-2个选自氧原子、氮原子或 者硫原子的杂原子；
每个R11是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取代的 C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素， C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2 (C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族； 或者，两个R’同它们所连接的原子一起形成了一个任选取代的具 有3-6个原子的碳环或者杂环。
在某些实施方式中，本发明提供了式I所示的化合物：
或者其药物可接受性盐，其中：
Ht是噻唑或者吡唑，其中每个环任选的并且可以独立的被 R2以及R2’所取代；
Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
RX是氢，C1-6脂肪族，NO2，CN，卤素，NH2，N(C1-4脂 肪族)，N(C1-4脂肪族)2，O(C1-4脂肪族)，羟基，或者-N(C＝O) (C1-4脂肪族)；其中所述的脂肪族任选的被1-3个氟所取代；
RY是T2-R10或者L-Z-R10；
R1是T3-(环D)；
环D是具有5-7个原子的单环芳基或者杂芳基环，其中所 述的杂芳基具有1-4个选自氧原子、氮原子或者硫原子的环杂 原子；环D可以任选的与环D’进行融合；
环D’是一个具有5-8个芳香族的、部分饱和的、或者完全 不饱和的环，其含有0-4个选自氮原子、氧原子或者硫原子的 环杂原子；
环D与环D’上的每一个可取代的环碳原子可以分别被氧， T4-R5，或者V-Z-R5所取代；
环D与环D’上的每一个可取代的环氮原子可分别被-R4所取 代；
每个T、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者是缺失；
Z是C1-4亚烷基链或者是缺失；
L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N (R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R 6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R 6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2S O2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O) O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6) 2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
T2分别是缺失或者是C1-10亚烷基链，其中，所述亚烷基链 中的六个C单元可任选的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-， 或者-N(R4)-所取代；T2可以任选的被0-6个JT基团所取代；
R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’ 通过它们的中间原子(intervening atoms)连接在一起，形成一个 具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和的、含有0-3个 环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原 子，其中所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环碳原 子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取 代，并且所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环氮原 子可以分别被R4所取代；
R5是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COC H2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R 7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪 族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N (R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(＝O)N(R7)2；
每个R是氢，C1-10脂肪族基团，C6-10芳基环，具有5-10 个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述 的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或者硫原 子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R任选的被0-6个 R9所取代；
每个R4是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R 6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6) -，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6) -，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2 N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，C (R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6) SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6) 2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C (R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R 6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或者是-CON(R6)-；
每个R6分别是氢或者是任选的被0-3个J6所取代的C1-6 脂肪族基团，或者，在同一个氮原子上的两个R6基团被所述的 氮原子连接在一起，形成一个具有4-8个原子的杂环或者杂芳 基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J6所取代；
每个R7分别是氢；C1-6脂肪族基团；含有0-4个选自氧原 子、氮原子或者硫原子的杂原子的、具有5个原子的杂芳基；每 个R7任选的被0-3个J7所取代；或者，在同一个氮原子上的两 个R7基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具 有4-8个原子的杂环或者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳 基环任选的被0-4个J7所取代；
每个R8是卤素、-CN或者是-NO2；
每个R9是-R’、-卤素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’， COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-C ON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R)CO2(C1- 6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R) 2，-N(R’)SO2N(R)2，-N(R’)SO2R’，-OC(＝O)N(R’)2，＝NN(R)2，＝ N-OR’，＝NR’，或者＝O；
每个R10是具有4个原子的杂环，所述杂环含有1个选自氧 原子、NR11原子以及硫原子的杂原子；每个R10任选的被0-6 个重复的J所取代；
每个J和JT分别是R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-CO COR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R 4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7) CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，＝NR’，＝O，-N (R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，-OC(＝O)N(R7)2， 或者-OP(＝O)(OR”)2；
每个J6和J7分别是NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪 族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN， CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4 脂肪族；
位于相同原子或者不同原子上的两个J基团以及JT基团，同 每组J原子或者JT原子所连接的原子一起，形成了一个具有3- 8个原子的、饱和的、部分饱和的、或者不饱和的环，所述的环 具有0-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；其中， 在由2个J基团或者JT基团形成的环中，有1-4个氢原子任选 的被卤素、C1-3烷基、或者-O(C1-3烷基)所取代；其中所述的 C1-3烷基可以任选的被1-3个氟所取代；或者
在由2个J基团或者JT基团形成的环中，同一个原子上的两 个氢原子任选的被氧所取代；
每个R11是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取代的 C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素， C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2 (C1-4脂肪族)，CONH2，CONH(C1-4脂肪族)，CON(C1-4脂肪 族)2，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族；或者，两 个R’同它们所连接的原子一起形成了＝O、任选取代的具有3-6 个原子的碳环或者杂环；
每种R”分别是氢或者是C1-2烷基。
在某些实施方式中，Ht是或者是其中每 个环都任选的并且是分别的被R2以及R2’所取代。
在某些实施方式中，Q是选自氧原子、-NR’-、或者硫原子的 杂原子。在某些实施方式中，Q是-NR’-或者是硫原子。在某些 实施方式中，Q是-NR’-或者是氧原子。在某些实施方式中，Q 是硫原子。在其他的实施方式中，Q是氧原子。在另外一些实施 方式中，Q是-NR’-。
在某些实施方式中，R1是T3-(环D)；
在某些实施方式中，环D是任选被取代的具有5-7个原子 的芳基或者杂芳基。在其他的实施方式中，环D是任选被取代的 具有8-10个原子的芳基或者杂芳基。在某些实施方式中，环D 是任选被取代的具有5-10个原子的芳基环。在其他的实施方式 中，环D是任选被取代的具有5-10个原子的杂芳基环。在某些 实施方式中，环D是具有5-6个原子的单环芳基或者杂芳基环。 在某些实施方式中，环D’与环D发生稠合。在某些实施方式中， 环D是苯基。在某些实施方式中，环D’是苯基或者咪唑。在某 些实施方式中，由环D和环D’发生稠合而形成的双环(环D-D’) 是萘基，苯并咪唑，喹啉，或者异喹啉。在其他的实施方式中， 环D-D’是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
本领域普通技术人员能够理解，当两个环发生稠合时，它们 共享两个相邻的原子以及连接两个相邻原子的键。例如，苯基与 嘧啶发生稠合会生成喹啉唑。与发生稠合会生成
苯基与吡咯烷稠和形成二氢吲哚。与稠和形成
稠环可以在任何化学稳定的方位上进行旋转。例如，苯基与 咪唑发生稠合，可能生成下列三种可能的化合物中的一种：
在某些实施方式中，环D在其位置4处被T4-R5或者V-Z-R5 进行单取代。在某些实施方式中，环D可以任选的在其位置4 处被V-Z-R5所取代。
在某些实施方式中，V是-N(R6)CO-，-C(O)N(R6)-， -O-，-N(R6)-，或者-N(R6)SO2-。在其他的实施方式中，V是 -N(R6)CO-或者-C(O)N(R6)-。
在某些实施方式中，T3是缺失。
在其他的实施方式中，T3是一种C1-4亚烷基链。
在其他的实施方式中，T2是一种C1-10亚烷基链，其中，所 述亚烷基链中的六个C单元可任选的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-， -S(O)2-，-S-，或者-N(R4)-所取代。
在某些实施方式中，Z是一种C1-4亚烷基链。在其他的实施 方式中，Z是缺失。
在某些实施方式中，R6以及R7中的取代基分别选自R9。
在另外一种实施方式中，R6中的任选取代的脂肪族基团是 C1-4脂肪族基团。
在另外一种实施方式中，R2是氢或者是C1-6脂肪族(在某些 实施方式中，它是未被取代的)。
在另外一种实施方式中，R2是氢或者是C1-3脂肪族(在某些 实施方式中，它是未被取代的)。
在另外一种实施方式中，R2’是氢或者是C1-3脂肪族(在某 些实施方式中，它是未被取代的)。
在某些实施方式中，R2是C1-6脂肪族，而R2’是氢。
在一种实施方式中，RX是-R、卤素、-NO2、-CN、-CO2R、-OR、 或者-SR。
在另外一种实施方式中，RX是氢、卤素、-NO2、或者-CN。
在另外一种实施方式中，RX是氢或者氟。在某些实施方式中， RX是氢。
在一种实施方式中，RY是T2-R10。在某些实施方式中，T2 是缺失。在其他的实施方式中，R10是任选取代的、具有4个原 子的、含有1个杂原子的杂环。在某些实施方式中，R10是任选 取代的吖丁啶。在某些实施方式中，RY表示式i所示化合物：
在另外一种实施方式中，RY是L-Z-R10。在某些实施方式中， L是-O-，-N(R6)-，或者-S-。在某些实施方式中，Z是C1-4亚 烷基链。在其他的实施方式中，Z是空位。在某些实施方式中， RY表示式ii-a所示化合物：
在其他的实施方式中，RY表示式ii-b所示化合物：
在某些实施方式中，R11是氢。在其他的实施方式中，R11是 任选取代的C1-6脂肪族基团。在另一些其他的实施方式中，R11 是-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者-SO2R7。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式Ia所示的化合 物表示：
其中所示的变量如本发明所定义。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式Ib所示的化合 物表示：
其中所示的变量如本发明所定义。
在一种实施方式中，式Ib中的R2’是氢。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-a所示的化 合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，以及Q如本发明所定义；
环D是具有6个原子的芳基或者杂芳基；并且
R5是一种任选被R9所取代的C6-10芳基。
在某些实施方式中，环D是苯基。
在其他的实施方式中，R5是一种任选被R9所取代的苯基。 在某些实施方式中，所述的苯基在其邻位被R9所取代。在某些 实施方式中，R9是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或 者OCF3。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-b所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q以及J如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是一个任选被R9所取代的C6-10芳基。
在某些实施方式中，环D是苯基。
在其他的实施方式中，R5是一个任选被R9所取代的苯基。 在某些实施方式中，所述的苯基在其邻位被R9所取代。在某些 实施方式中，R9是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或 者OCF3。在其他的实施方式中，J是C1-4烷基，C3-6烷基，O(C1 -34烷基)，羟基，CN，或者氟。在另外一些实施方式中，J是CH3， OCH3，O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羟基，CN，或者 氟。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-c所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，以及Q如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是任选被R9所取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，R5任选的被1-6个卤素基团所取代。 在某些实施方式中，被1-3个卤素基团所取代。在某些实施方 式中，所述的卤素是氟。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-d所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q以及J如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是C1-6烷基，或者是C3-6环脂肪族，其中所述的C1-6烷 基或者C3-6环脂肪族任选的被0-6个R9所取代。
在某些实施方式中，环D是苯基。
在某些实施方式中，R5被1-6个R9所取代。在某些实施方 式中，R9是卤素。在其他的实施方式中，R9是CF3。在某些实施 方式中，R5被一种CF3基团所取代。
在某些实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被1-2 个J基团所取代，其中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，卤 素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4 -7个原子的杂环，所述杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以 及硫原子的杂原子。
在某些实施方式中，所述的杂环基团是具有3-6个原子的 杂环，该杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂 原子。在某些实施方式中，所述杂环是吖丁啶，吗啉，哌啶，哌 嗪，或者吡咯烷。
在某些实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被具有4 -7个原子的杂环进行了单取代，其中所述的杂环含有1-2个选 自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
在其他的实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被2个 J基团所取代。在某些实施方式中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环 脂肪族，或者卤素。在某些实施方式中，J是C3环脂肪族。
在其他的实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被下述 基团所取代：2个J基团；一个具有4-7个原子的杂环，该杂环 具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子；以及一 个C1-3烷基。在某些实施方式中，所述的C1-3烷基是甲基。
在某些实施方式中，所述的具有4-7个原子的杂环通过一 个氮原子与所述的吖丁啶相连接。在某些实施方式中，所述的具 有4-7个原子的杂环连接在吖丁啶的位置3处。在某些实施方 式中，所述的杂环是吖丁啶，吗啉，哌啶，哌嗪，或者吡咯烷。
在某些实施方式中，J基团中的卤素是氟。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-e所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q，J以及环D’如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，或者是卤素，其中所述的 C1-6脂肪族或者C3-6环脂肪族任选的被R9所取代。在某些实施 方式中，R9是卤素。在其他的实施方式中，环D’是苯基，具有5 -6个原子的杂芳基，或者是具有5-6个原子的杂环；其中所述 的杂芳基或者杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子 的杂原子。在另外一些实施方式中，式II-e所示化合物中的吖丁 啶被1-2个J基团所取代，其中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂 肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者 是具有4-7个原子的杂环，所述杂环具有1-2个选自氧原子、 氮原子以及硫原子的杂原子。在某些实施方式中，D-D’是苯并咪 唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-f所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q，J以及环D如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或者 是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1 -4个选自氮原子、氧原子或者硫原子的环杂原子。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-g所示的化 合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q，J，R4，以及环D如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是任选被R9所取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，Q是氧、-NR’-，或者硫。
在某些实施方式中，Q是氧或者硫；在某些实施方式中，Q 是硫。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-h所示 的化合物表示：
在某些实施方式中，上述变量如表1或者表2中所列出的化 合物中所描述。
在一种实施方式中，本发明包括选自表1中的化合物(或者 该化合物的药物可接受性盐)：
表1
在另外一种实施方式中，本发明包括选自表2中的化合物(或 者该化合物的药物可接受性盐)：
表2
为了达到本发明的目的，依照元素周期表CAS版本，化学和 物理手册第75版来确定上述化学元素。此外，有机化学的普遍 原则在本领域普通技术人员已知的文章中有所描述，包括，例如， “有机化学”，Thomas Sorrell，University Science Books(大学科 学手册)，Sausalito：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry”(March’s高级有机化学)，第5版，由Smith，M.B. 和March，J.，John Wiley＆Sons编著，纽约：2001，上述文章的 全部内容在此通过引证全部并入本文。
如本发明所述，上述指定的原子的数量范围包括其中的任意 整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1个、2个、3个 或者4个原子。
如本发明所述，本发明的化合物可以任选的被一个或者一个 以上取代基所取代，例如前文大致描述的取代基，或者本发明列 举的特定的类、子类和种类的取代基。应该理解的是，术语“任 选的被取代”可以与术语“取代或者未取代”相互替换。一般来 说，无论在术语“取代”之前是否具有术语“任选的”，都是指 使用特定的取代自由基来替代给定结构中的氢自由基。除非特别 指明，任选被取代的基团可以在该基团的每个取代位置处具有取 代基，而当任何给定结构中具有多个可以取代的位置、且被选自 特定基团的多个取代基进行取代时，每个位置上的取代基可以是 相同的或者是不同的。本发明预想的取代基的组合优选的是那些 能形成稳定的或者化学可行性化合物的取代基。
这里使用的术语“稳定的”指的是下述一类化合物：当将该 化合物置于允许其发生生产反应、检测反应、以及优选的还原反 应、纯化反应的条件下时，以及将其应用于本发明公开的一种或 者一种以上用途时，该化合物不会发生本质上的改变。在某些实 施方式中，稳定的化合物或者具有化学可行性的化合物具有下述 特点：当不存在水分或者其他化学活性条件时，在40℃或者更低 的温度下保存至少一周后不会发生本质上的改变。
这里使用的术语“脂肪族”或者“脂肪族基团”以及类似表 述形式指的是未分支的或者分支的、直链的或者是环状的、被取 代的或者是未被取代的烃，所述烃是完全饱和的，或者具有一个 或者一个以上不饱和单元，这些单元与所属分子的其他部分是单 点连接的。除非特别限定，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原 子。在某些实施方式中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。 在其他的实施方式中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。 在另外一些实施方式中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子， 并且在其他一些实施方式中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳 原子。适当的脂肪族基团包括，但不局限于，线型的或者分支的、 被取代的或者未被取代的烷基，烯基，或者炔基。具体的例子包 括，但不局限于，甲基，乙基，异丙基，正丙基，仲丁基，乙烯， 正丁烯，乙炔，以及叔丁基。
术语“环脂肪族”(或者“碳环”或者“环烷基”以及类似 的表述形式)指的是C3-C8单环烃或者C8-C12双环烃，它们是 完全饱和的或者含有一个或者一个以上不饱和单元，其中所述的 一个或者一个以上不饱和单元不包括芳香族，并且其与所述分子 的其他部分是单点连接的，在所述的双环系统中，每个单独的环 具有3-7个原子。适当的环脂肪族基团包括，但不局限于，环 烷基以及环烯基。具体的例子包括，但不局限于，环己基，环丙 烯基，以及环丁基。
在本发明所述的化合物中，所述的环包括线性融合环、桥接 (bridged)环、或者螺环。桥接的环脂肪族基团的例子包括，但 不局限于，双环[3.3.2]癸烷，双环[3.3.1]庚烷，以及双环[3.2.2] 壬烷。
这里使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂 环的”以及类似的表述形式指的是非芳香族环、单环、双环、或 者三环体系，其中的一个或者一个以上环组分是分别选择的杂原 子。在某些实施方式中，“杂环”或者“杂环基”、“杂环脂肪族” 或“杂环的”基团具有3至14个环组分，其中的一个或者一个 以上环组分分别是一个选自氧原子、硫原子、氮原子、或者磷原 子的杂原子，并且在该体系内的每个环都具有3-7个环组分。 桥接杂环的例子包括，但不局限于，7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷以及， 3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷。
适当的杂环包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1- 烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢苯 硫基，3-四氢苯硫基，2-吗啉，3-吗啉，4-吗啉，2-硫吗啉，3- 硫吗啉，4-硫吗啉，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1- 四氢哌嗪，2-四氢哌嗪，3-四氢哌嗪，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3- 哌啶啉，1-吡唑啉，3-吡唑啉，4-吡唑啉，5-吡唑啉，1-哌啶啉， 2-哌啶啉，3-哌啶啉，4-哌啶啉，2-噻唑啉，3-噻唑啉，4-噻唑啉， 1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，吲哚烷基， 四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并四氢噻吩，苯并二噻烷，以及1， 3-二氢-咪唑-2-酮。
这里使用的术语“Ht”可以与“Het”以及相互替换。
术语“杂原子”是指氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、或 者硅原子中的一种或者一种以上(包括，氮原子、硫原子、磷原 子、或者硅原子的任何氧化形式；任何碱性氮原子的季铵化形式； 或者杂环上的可取代的氮原子，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡 咯中)，NH(如在吡咯烷基中)，或者NR+(如在N-取代的吡咯 烷基中))。
这里使用的术语“不饱和的”指的是含有一个或者一个以上 不饱和单元的半族。
这里使用的术语“烷氧基”或者“硫烷基”指的是通过一个 氧原子(“烷氧基”或者通过一个硫原子(“硫烷基”)与主碳链 相连接的如前述所定义的烷基。
术语“卤素烷基”、“卤素烯基”以及“卤素炔基”指的是在 不同情况下被一个或者一个以上卤素原子所取代的烷基、烯基或 者炔基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴、或者碘。
术语“芳基”，无论是单独使用的还是作为组成更大的半族 的一部分来使用的，例如“芳基烷基”、“芳基炔基”或者“芳氧 烷基”，都是指具有共计5-14个环组分的单环系统、双环系统、 以及三环系统，其中，在所述系统中有至少一个环是芳香族，并 且在该系统中的每个环上都具有3-7个环原子。术语“芳基” 可以与术语“芳基环”相互替换。术语“芳基”也可以指如下所 定义的杂芳基环系统。
术语“杂芳基”，无论是单独使用的还是作为组成更大的半 族的一部分来使用的，例如“杂芳基烷基”或者“杂芳氧烷基”， 都是指具有共计5-14个环组分的单环系统、双环系统、以及三 环系统，其中，在所述系统中有至少一个环是芳香族，有至少一 个环具有一个或者一个以上杂原子，并且在该系统中的每个环上 都具有3-7个环原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环” 或者术语“杂芳香族”相互替换。适当的杂芳基环包括，但不局 限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基， 5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异恶唑基，4-异恶唑基，5-异恶唑基， 2-恶唑，4-恶唑，5-恶唑，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2- 吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基， 哒嗪基(例如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四 唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基以及5-三唑基)， 2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，吲哚基(例如， 2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-恶 二唑基，1，2，5-恶二唑基，1，2，4-恶二唑基，1，2，3-三唑 基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基， 嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基， 3-喹啉基，4-喹啉基)，以及异喹啉基(例如，1-异喹啉基，3-异 喹啉基，或者4-异喹啉基)。
芳基基团(包括芳基烷基，芳基烷氧基，芳氧基烷基以及其 他类似的表述形式)或者杂芳基基团(包括杂芳基烷基和杂芳基 烷氧基以及其他类似的表述形式)可以含有一个或者一个以上取 代基，因而可以是“任选被取代的”。除非在此及以上内容中特 别定义，在芳基基团或者杂芳基基团的不饱和碳原子上的适当的 取代基通常选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；任选被Ro所取代的 苯基(Ph)；任选被Ro所取代的-O(Ph)；任选被Ro所取代的-(C H2)1-2(Ph)；任选被Ro所取代的-CH＝CH(Ph)；任选被Ro所取代的 具有4-6个原子的杂芳基环或者杂环；-NO2；-CN；-N(Ro)2； -NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(R o)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRo-；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O) N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C O2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O) N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S (O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N (ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-C(＝NH)-ORo；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2； -OPO(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中，分别出现的Ro选 自氢，任选取代的C1-6脂肪族，未发生取代的具有4-6个原子 的杂芳基环或者杂环，苯基，-O(Ph)，或者-CH2(Ph)，或者尽 管如上所定义，在同样的取代基或者不同的取代基上分别出现的 两个Ro与连接每个Ro基团的原子一同形成了一个任选被取代 的、具有3-12个原子的饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱 和的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自 氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
在Ro上的脂肪族基团中的任选取代基选自NH2，NH(C1-4 脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1 -4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素 C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族，其中，在Ro上每个前述的 C1-4脂肪族基团都是未被取代的。
脂肪族基团或者非芳香族杂环可以含有一个或者一个以上 取代基，因此可以是“任选被取代的”。除非在此及以上内容中 特别定义，脂肪族基团或者杂脂肪族基团或者非芳香族杂环中的 饱和碳原子上的适当的取代基选自前面所述的芳基基团或者杂 芳基基团中的不饱和碳原子上的取代基以及额外的包括下述的 取代基：＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHC O2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，＝N-OH，＝N-(OR*)或者＝NR*，其 中，每个R*分别选自氢原子或者是任选取代的C1-6脂肪族基团。
除非在此及以上内容中特别定义，非芳香族杂环中的氮原子 上的任选的取代基通常选自-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，- C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N (R+1)2，-C(＝NH)-N(R+)2，或者-NR+SO2R+；其中，R+是氢原子， 任选取代的C1-6脂肪族，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)， 任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-C H＝CH(Ph)；或者是未被取代的具有4-6个原子的杂芳基环或者 杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个分别选自氧原子、 氮原子、或者硫原子的杂原子，或者，尽管如上所定义，在同样 的取代基或者不同的取代基上分别出现的两个R+与连接每个R+ 基团的原子一同形成了一个任选被取代的、具有3-12个原子的 饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱和的单环或者双环，所述 的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、氧原子、或者硫 原子的杂原子。
R+中的脂肪族基团或者苯环上的任选的取代基选自-NH2，- NH(C1-4脂肪族)，-N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟 基，-O(C1-4脂肪族)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂肪族)， -O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族，其中，在R+上 每个前述的C1-4脂肪族基团都是未被取代的。
术语“亚烷基链”指的是完全饱和的或者具有一个或者一个 以上不饱和单元的直链碳链或者支链碳链，其与所属分子的其他 部分具有两个连接点。亚烷基链的例子包括，但不局限于，-CH2 -CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C-≡-，-C≡C-C(CH3)2-， 以及＝CH-CH2-CH(CH2-CH3)-。
这里使用的术语“保护基团”指的是用来临时封锁多官能团 化合物上一个或者一个以上需要封锁的活性位点的试剂。在某些 实施方式中，保护基团具有下述性质中的一种或者一种以上，优 选具有下述性质中的全部：a)高效率的发生选择性反应，使得 当一个或者一个以上其他活性位点发生反应的时候，被保护的物 质是稳定的；以及b)能够高效率的被试剂选择性的去除，而不 会破坏再生的官能团。范例性的保护基团在下述文献中有详细描 述：Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley&Son s，纽约：1999，以及该手册的其他版本，上述文献的全部内容 在此通过引证并入本文。这里使用的术语“氮保护基团”指的是 用来临时封锁多官能团化合物上一个或者一个以上需要封锁的 氮活性位点的试剂。优选的氮保护基团同样具有上述列举的性 质，某些范例性的氮保护基团同样在下述文献中有详细描述：Gr eene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthes is”(有机合成中的保护基团)，第3版，第7章，John Wiley&S ons，纽约：1999，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。
在某些实施方式中，两个独立存在的基团与它们所附着的原 子连接在一起，形成了一个环。所述的环是一种可任选取代的具 有3-12个原子的饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱和的单 环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、 氧原子、或者硫原子的杂原子。
这类环的例子包括，但不局限于下述基团：哌啶-1-基，哌嗪 -1-基，或者吗啉-4-基基团。
在某些实施方式中，烷基链、亚烷基链、或者脂肪族链中的 碳单元(或者C单元)可以任选的被另外一种原子或者基团所取 代。这类原子或者基团的例子包括，但不局限于，-NR-，-O-，-S -，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-N RCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O) NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或者-SO2-，其中R如本发明所定义。 C单元的例子包括-CH2-以及＝CH-。除非特别指明，上述可任选 的取代反应生成一种具有化学稳定性的化合物。任选的取代反应 可以发生在链内，也可以发生在链的任意一端，即，都发生在连 接点和/或端点。两个任选的取代反应也可以发生在链内两个相邻 的位置处，只要生成具有化学稳定性的化合物即可。除非特别指 明，如果所述的取代反应发生在端点，取代的原子与端点处的氢 原子相连接。例如，如果一个-CH2CH2CH3单元任选的被-O-所取 代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或者-CH2 CH2OH。
除非特别指明，本发明描述的结构也意在包括该结构的所有 同质异构体形式(例如，对映异构体，非对映异构体，以及几何 异构体(或者构象))；例如，每个不对称中心的R构型和S构型， (Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此， 本发明所述化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对 映异构体、和几何异构体(或者构象)混合物都在本发明的范围 之内。
除非特别指明，本发明所述化合物的所有互变异构形式都在 本发明的范围之内。本领域普通技术人员能够理解，吡唑基团可 以有许多种表示方法。除非特别指明，本发明所述化合物的所有 互变异构形式都在本发明的范围之内。本领域的技术从业者能够 理解，一个吡唑基团可以有许多种表示方法。例如，的 结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如同样的， 的结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如
除非特别指明，取代基可以围绕任意可旋转的键进行自由旋 转。例如，的取代基也可以表示同样的， 的取代基也可以表示
此外，除非特别指明，本发明描述的结构同样意在包括那些 区别仅在于具有一个或者一个以上富含同位素原子的化合物。例 如，具有本发明所描述的结构、区别仅在于由氘或者氚代替氢， 或者由13C-或者14C-富集的碳代替碳得到的化合物在本发明的范 围之内。这类化合物可以在例如生物检测中用作分析工具或者探 针。
本发明所述的化合物可以依照说明书的描述并且通过本领 域普通技术人员已知的常用步骤进行制备。这类化合物可以通过 已知的方法进行分析，包括但不局限于LCMS(液相色谱柱法) 以及NMR(核磁共振)。可以理解，下文所示的具体条件仅仅是 范例，并不是意在用来限制制备本发明所述化合物的反应条件的 范围。相反，本发明也包括下述反应条件：依照用于制备本发明 所述化合物的具体说明，本领域技术人员显而易见的反应条件。 除非特别指明，下述图解中的所有变量都如下所定义。
本发明使用了下述缩写：
BOC是叔丁氧基羰基
DIPEA是二异丙基乙胺
DMF是二甲基甲酰胺
i-PrOH是异丙醇
n-BuOH是正丁醇
t-BuOH是叔丁醇
EtOH是乙醇
MeOH是甲醇
EtOAc是乙酸乙酯
TFA是三氟乙酸
DMSO是二甲基亚砜
Rt是保留时间
Ph是苯基
DCM是二氯甲烷
MeCN是乙腈
THF是四氢呋喃
TBTU是2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟 硼酸
HPLC是高效液相色谱法
LCMS是液相色谱质谱联用法
1H NMR是核磁共振
概括图解
上述概括图解表述的是制备本发明所述化合物的一些方法， 其中吖丁啶通过氮原子进行了直接的连接。
图解I
上述图解I描述了制备式3(见图解I)所示化合物的常规路 径，其中RX、R1、R2以及J如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-， 或者-S-。在某些实施方式中，在适当的碱(例如：碘化钠/二异 丙基乙胺)以及适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的存在下， 将式1所示的二氯嘧啶与任选取代的氨基噻唑一同加热，生成式 2所示的化合物。在其他的实施方式中，在适当的催化剂(参见 图解I)、适当的溶剂(例如，二恶烷)、以及任选取代的氨基噻 唑的存在下，在本领域技术人员已知的耦联反应条件下，对式1 所示的二氯嘧啶进行加热，从而生成式2所示的化合物。之后， 在适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)以及适当的溶剂(例 如，正丁醇)的存在下，将式2所示的化合物与吖丁啶衍生物一 同加热，从而生成式3所示的化合物。
图解II
上述图解II描述了制备式7(见图解II)所示化合物的常规 路径，其中RX、R1、R2、R2’以及J如本发明所定义，而Q是 -O-，-NR’-，或者-S-。将式4所示的二氯嘧啶与HQ-R1混合反 应，从而生成式5所示的化合物。在某些实施方式中，在适当溶 剂(例如，叔丁醇)的存在下，将两种化合物加热16小时。在 其他的实施方式中，在乙腈以及三乙胺存在的条件下，在0℃下 将两种化合物混合1小时。之后，在适当的溶剂(例如，二甲基 甲酰胺)以及适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)的存在下， 将式5所示的化合物与任选取代的氨基吡唑一同加热，从而生成 式6所示的化合物，之后，在适当的溶剂(例如，正丁醇)以及 吖丁啶衍生物的存在下，加热式6所示的化合物，从而生成式7 所示的化合物。
图解III
上述图解III描述了制备式12(见图解III)所示化合物的常 规路径，其中RX、R1、R10以及Ht如本发明所定义，而Q是 -O-，-NR’-，或者-S-。在尿素、适当的溶剂(例如，甲醇，乙 醇)以及适当的碱(例如，甲氧基钠)的存在下，使式8所示的 酮酯发生环化反应，从而生成式9所示的二羟基嘧啶。之后，在 适宜发生氯化反应的条件下，例如在POCl3以及二异丙基乙胺的 存在下进行加热，使式9所示的化合物进行氯化反应，从而生成 式10所示的二氯嘧啶。随后，在本领域技术人员已知的适宜条 件下(例如可参见图解III)，将得到的二氯嘧啶与合适的氨基杂 芳基进行加热，从而生成式11所示的化合物，随后在适当的溶 剂(例如，叔丁醇)的存在下，将式11所示的化合物与HQ-R1 一同加热，从而生成式12所示的化合物。
图解IV
上述图解IV描述了制备式16(见图解IV)所示化合物的常 规路径，其中L是适当的亲核试剂(例如氮、氧、或者硫)，Q 是-O-，-NR’-，或者-S-，并且Z、R1、R10、RX以及Ht如本发 明所定义。在HQ-R1存在的条件下对式4所示的二氯嘧啶进行加 热，从而生成式5所示的被取代的二氯嘧啶。之后，在本领域技 术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述图解IV)，将式5所 示的化合物与合适的氨基杂芳基一同进行加热，从而生成式15 所示的化合物。随后，将生成的式15所示化合物与R10-Z-L一同 加热，从而生成式16所示的化合物，其中，L是适当的亲核试 剂(例如氮、氧、或者硫)，而Z以及R10如本发明所定义。
图解V
上述图解V描述了制备式20(见图解V)所示化合物的常规 路径，其中R1、RX、RY、R’以及Ht如本发明所定义。式17所 示的酮酯与一个被取代的脒发生环化反应，从而生成式18所示 的羟基嘧啶。之后，在本领域技术人员已知的适宜发生氯化反应 的条件下(例如，POCl3/二异丙基乙胺)，使式18所示化合物进 行氯化反应，从而生成式19所示的氯嘧啶。随后，在本领域技 术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述的图解V)，将得到 的氯嘧啶与适当的氨基杂芳基一同加热，从而生成式20所示的 化合物。
图解VI
上述图解VI描述了制备式23(见图解VI)所示化合物的常 规路径，其中RX、R2、R2’、R5、R6、Z、J以及Ht如本发明所定 义。在适当的溶剂(例如，四氢呋喃/甲醇)的存在下，使用适当 的碱(例如，氢氧化钠)对式21所示的保护性酸进行去保护反 应，从而生成式22所示的酸。之后，当存在本领域技术人员已 知的耦联试剂(例如，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基脲四氟硼酸)、适当的碱(例如，二异丙基乙胺)、以及适当的 溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的情况下，将式22所示的酸与适 当的胺进行混合，从而生成式23所示的化合物。
图解VII
上述图解VII描述了制备式25(见图解VII)所示化合物的 常规路径，其中RX、R2、R2’、R6、以及J如本发明所定义，且 ZZ是-N(R6)-ZR5，-O-ZR5，或者-ZR5，其中R5、R6以及Z如本 发明所定义。在嘧啶的存在下，将式24所示的化合物与适当的 酰基氯(其中的X”是氯)进行混合，从而生成一种中间体化合 物，将其与甲醇钠以及甲烷进行混合，从而生成式25所示的化 合物。在某些实施方式中，X”可以是羟基，在这种情况下，需 要使用适当的酸耦联试剂将酸与胺进行耦联。适当的酸耦联试剂 的例子包括，但不局限于，EDC(二氯乙烷)，DCI(二异丙基碳 二亚胺)，以及HOBT(1-羟基苯并三唑)。用于这类耦联反应的 适当的溶剂包括，但不局限于，四氢呋喃，二氯甲烷，以及二恶 烷。
图解VIII
上述图解VIII描述了制备式30(见图解VIII)所示化合物 的常规路径，其中Z是-C≡C-CH2-。在碘化钠以及氢碘酸的存在 下，式26所示的二氯嘧啶被转化为式27所示的二碘化嘧啶。将 式27所示的化合物与氨基杂芳基进行混合，从而生成式28所示 化合物。之后，在碱性置换条件下，将式29所示化合物与吖丁 啶进行混合，从而生成任选被取代的丙炔-吖丁啶，随后，在钯 耦联条件下将得到的丙炔-吖丁啶与式28所示化合物进行混合， 从而生成式30所示的化合物。
图解IX
上述图解IX描述了制备式36(见图解IX)所示化合物的常 规路径，其中R2、R2’、R1以及J如本发明所定义，而Q是 -O-，-NR’-，或者-S-。在适当的溶剂(例如，甲苯)以及适当 的碱(例如，三丙胺)的存在下，使用POCl3处理式31所示化 合物，将其转化为式32所示的二氯嘧啶。之后，在适当的溶剂 (例如，二甲基甲酰胺)以及适当的碱(二异丙基乙胺/碘化钠) 的存在下，将式32所示化合物与任选取代的氨基吡唑一同加热， 从而生成式33所示的化合物。将式33所述的氯化嘧啶与HQ-R1 进行混合，从而生成式34所示的化合物，之后，在适当的溶剂 (例如，叔丁醇)的存在下，将两种化合物进行加热。其中的酯 被还原，使用三溴化磷处理还原得到的乙醇，从而生成式35所 示的溴衍生物。随后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的 存在下，在室温条件下使用各种吖丁啶类处理式35所示的溴衍 生物，从而生成式36所示的最终化合物。
下述图解描述了合成各种类型的吖丁啶的方法。依据本发明 描述的方法，这些吖丁啶可以被用来制备本发明所述的化合物。
图解A
上述图解A描述了制备N-取代的吖丁啶的常规路径，其中 至少一个J基团是通过一个氮原子与吖丁啶相连接的。在适宜的 条件下，式31所示的保护性吖丁啶被适当的离去基团进行活化， 从而生成式32所示的吖丁啶，随后，在碱性条件下，使用NHRARB 对得到的吖丁啶进行处理，从而生成式34所述的氨基取代的吖 丁啶。之后，在适当的氮去保护条件下，式34所示的吖丁啶发 生去保护反应，从而生成式35所示的化合物。
图解B
上述图解B描述了制备O-取代的吖丁啶的常规路径，其中 至少一个J基团是OR，其中R是氢或者C1-6烷基。
图解C
上述图解C描述了制备被取代的吖丁啶的常规路径，其中J 基团是CN以及C1-6烷基。
图解D
图解D描述了制备环丙基-氟-取代的吖丁啶的常规路径。在 适当的条件下，式42所示的化合物被氧化，生成式43所示的化 合物，之后，在适当的格林尼亚(Grignard)反应条件下，将式 43所示的化合物与环丙基-溴化镁进行混合，从而生成式44所示 的环丙基-取代的吖丁啶。随后，在适当的氟化条件下，式44所 示的化合物发生氟化，从而生成式45所示的化合物，在钯/碳条 件下，式45所示的化合物发生氢化反应，从而生成式46所示的 去保护的游离形式的吖丁啶。
图解E
图解E描述了制备具有4个原子的螺环吖丁啶的常规路径。 将式47所示的被保护的吖丁啶酮与α溴代异丁酸乙酯进行混合， 从而生成式48所示的化合物。之后，使用二异丁基氢化铝对式 48所示的化合物进行去保护反应，从而生成式49所示的化合物。 随后，在适宜的条件下，使式49所示的化合物发生环化反应， 从而生成式50所示的螺环吖丁啶。在标准条件下，使式50所示 的化合物进行去保护反应，从而生成式51所示的化合物。
图解F
上述图解E以及图解F描述了制备具有4个原子以及5个原 子的螺环吖丁啶的常规路径。在上述图解中，PG代表本领域技 术人员已知的氮保护基团。R是C1-6烷基。将式52所示的被保 护的吖丁啶酮与炔基酯进行混合，从而生成式53所示的化合物。 之后，式53所示的化合物的炔基基团被还原，随后其中的酯被 还原从而生成式54所示的化合物，在适宜的条件下(例如，对 甲苯磺酰氯，KotBu)，式54所示的化合物发生环化反应，从而 生成式55所示的螺环。炔和酯的还原反应是本领域技术人员已 知的。
因此，本发明涉及制备本发明所述化合物的方法。
本发明的一个方面涉及治疗患者的疾病症状的方法，所述的 症状在使用蛋白激酶抑制剂处理之后得到了缓解，该方法包括向 所述患者施用治疗有效剂量的式I所示化合物(此处包括Ia，Ib， II-a，II-b，II-c，II-d，II-e，II-f，以及II-g)。上述方法对于治疗 下述疾病症状格外有效：当使用激酶抑制剂进行处理时，能够得 到缓解的疾病症状，其中所述的激酶是例如极光激酶(极光A， 极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Ab1，Ab1(T315I)， Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以 及TrkA。
可以在体外、在活体内或者在细胞系内对本发明所述化合物 的蛋白激酶抑制剂活性进行检测。活体内检测包括那些用来确定 被活化的激酶的激酶活性或者ATP酶活性的抑制的检测。其他的 活体内检测定量分析抑制剂对于蛋白激酶的结合能力，这可以通 过在二者结合之前对抑制剂进行放射性标记，之后分离抑制剂/ 激酶复合体，并且检测放射性标记结合的量来定量分析，或者通 过进行竞争试验来定量分析，其中，使用结合了已知放射性配体 的激酶对新的抑制剂进行培养。
本发明的另外一个方面涉及为患者治疗肿瘤的方法，该方法 包括按照次序施用或者一并施用本发明所述的化合物或其药物 可接受性盐及其他的治疗剂。在某些实施方式中，所述的其他治 疗剂选自抗肿瘤剂，抗增殖剂，或者化疗剂。
在某些实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，MEK(甲 基乙基酮)抑制剂：U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制 剂，多柔比星，干扰素，以及铂衍生物，例如顺铂。
在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自紫杉醇类； bcr-ab1抑制剂(例如格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼)；EGFR (表皮生长因子受体)抑制剂(例如它塞瓦以及易瑞沙)；DNA 损伤剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，拓扑异构酶抑制剂，以及 蒽环类)；以及抗代谢物(例如AraC以及5-FU)。
在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，多柔 比星，伊达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新碱，它塞瓦， MEK(甲基乙基酮)抑制剂，U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋 白)抑制剂，伏立诺他，格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼。
在另外一种实施方式中，所述的其他治疗剂选自HER-2抑制 剂(例如赫塞汀)；HDAC(组氨酸去乙酰化酶)抑制剂(例如伏 立诺他)，VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂(例如阿瓦 斯汀)，c-KIT以及FLT-3抑制剂(例如舒尼替尼)，BRAF抑制 剂(例如Bayer’s BAY 43-9006)，MEK(甲基乙基酮)抑制剂(例 如Pfizer’s PD0325901)；以及纺锤体毒素(例如埃坡西龙)和紫 杉醇蛋白结合颗粒(例如)。
能够与本发明所述的试剂联合施用的其他治疗剂或者抗肿 瘤剂包括外科手术，放射性治疗(在几个实施例中介绍了几个， γ-射线，中子束放射性治疗，电子束放射性治疗，质子治疗， 短距离放射性治疗，以及系统性放射性同位素)，内分泌治疗， 生物反应修饰物(干扰素，白细胞介素，以及肿瘤坏死因子 (TNF))，超高温治疗和冷冻治疗，削弱任何副作用的试剂(例 如，止吐药)，以及其他被认可的化疗药物，其包括，但不局限 于，烷基化药物(二氯甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美 法仑，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶 拮抗剂(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他宾)，纺 锤体病毒(长春碱，长春新碱，长春瑞宾，紫杉醇)，足叶草毒 素(依托泊甙，依立替康，拓扑替康)，抗生素(多柔比星，博 来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡氯芥，氮芥)，无机离子(顺 铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，以及荷尔蒙(它莫西芬，亮丙瑞 林，氟他胺，以及甲地孕酮)，格列卫TM，阿霉素，地塞米松， 以及环磷酰胺。
本发明所述的化合物也可以与下述治疗剂联合治疗肿瘤：阿 巴瑞克(普来纳西)；阿地白介素()；阿地白介 素()；阿来组单抗()；阿利维A酸 ()；别嘌呤醇()；六甲蜜胺()； 氨磷汀()；阿那曲唑()；三氧化二砷 ()；天冬酰胺酶()；阿扎胞苷()；贝 伐单抗()；视黄醇胶囊()；视黄醇凝胶 ()；博来霉素()；硼替佐米()； 静脉内白消安()；口服白消安()；卡鲁睾 酮()；卡培他宾()；卡铂()； 卡氯芥()；卡氯芥()；带有聚苯胂 酸20植入剂的卡氯芥(Gliadel)；塞来昔布()； 西妥昔单抗()；苯丁酸氮芥()；顺铂 ()；克拉曲滨()；氯法拉滨 ()；环磷酰胺()；环磷酰胺(Cytoxan )；环磷酰胺(Cytoxan)；阿糖胞苷 ()；阿糖胞苷脂质体()；达卡巴嗪 ()；更生霉素，放射霉素D()；达依泊 汀α()；道诺霉素脂质体()；道诺霉素 ()；道诺霉素()；地尼白介素 ()；佑雷佐生()；泰索帝()；多柔 比星(Adriamycin)；多柔比星()； 多柔比星(Adriamycin PFS)；多柔比星脂质体 ()；屈他雄酮丙酸酯()；屈他雄酮丙酸 酯(masterone)；Elliott′s B溶液(Elliott′s B)； 表柔比星()；阿法依泊汀()；埃罗替尼 ()；雌莫司汀()；磷酸依托泊甙()； 依托泊甙，VP-16()；依西美坦()；非格司 亭()；氟脲苷(intraarterial)()；氟阿糖腺 苷()；氟尿嘧啶，5-FU()；氟维司群 ()；吉非替尼()；吉西他宾()；吉 妥珠单抗奥唑米星()；醋酸戈舍瑞林(Zoladex )；醋酸戈舍瑞林()；醋酸组氨瑞林(Histrelin )；羟基脲()；替伊莫单抗()；伊达 比星()；异环磷酰胺()；甲磺酸伊马替尼 ()；干扰素α2a(Roferon)；干扰素α2b(Intron)； 依立替康()；来那度胺()；来曲唑 ()；甲酰四氢叶酸()；醋酸 亮丙瑞林()；左咪唑()；洛莫司汀，CCNU ()；二氯甲基二乙胺氮芥()；醋酸甲地孕酮 ()；美法仑，L-PAM()；巯基嘌呤，6-MP ()；巯乙磺酸钠()；巯乙磺酸钠(Mesnex )；甲氨蝶呤()；甲氧补骨脂素()； 丝裂霉素C()；米托坦()；米托蒽醌 ()；苯丙酸诺龙()；奈拉宾 ()；诺非单抗()；奥普瑞白介素()； 奥克赛铂()；紫杉醇()；紫杉醇()； 紫杉醇蛋白结合颗粒()；帕利夫明()； 帕米磷酸()；培拉嗪(Adagen)； 培门冬酶()；非格司亭()；培美曲塞二钠 ()；喷司他丁()；哌泊溴烷()；普卡 霉素，光神霉素()；卟非尔钠()；甲基苄 肼()；奎钠克林()；拉布立酶()； 利妥昔单抗()；沙格司亭()；沙格司亭 ()；索拉非尼()；链佐星()；马来 酸舒尼替尼()；滑石()；它莫西芬 ()；替莫唑胺()；替尼泊甙，VM-26 ()；睾内酯酮()；硫鸟嘌呤，6-TG ()；噻替派()；拓扑替康()； 托瑞米芬()；托西莫单抗()；托西莫单抗/I-131 托西莫单抗()；群司珠单抗()；维A酸， ATRA()；尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)； 戊柔比星()；长春碱()；长春新碱()； 长春瑞宾()；唑来磷酸()以及伏立诺他 ()。
为了全面的探讨当今的肿瘤治疗技术，可以参见http://ww w.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.h tm以及The Merck Manual，第十七版，1999中列有经FDA(食 品药物管理局)认可的肿瘤学药物，上述网页及文献的全部内容 在此引入作为参考。
可以将蛋白激酶抑制剂或其药物可接受性盐制成药物组合 物的形式，施用于动物或者人类。这类药物组合物属于本发明的 另外一种实施方式，其包括能够有效治疗或者预防由激酶介导的 病症的剂量的蛋白抑制剂，以及药物可接受性载体。
这里使用的术语“由蛋白激酶介导的病症”指的是已知的由 蛋白激酶起到主要作用的疾病或者其他有害的病症。这类病症包 括，但不局限于，自身免疫性疾病，炎性疾病，神经学疾病和神 经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘。术语“肿瘤” 包括，但不局限于，下述肿瘤：乳房肿瘤；卵巢肿瘤；子宫颈肿 瘤；前列腺肿瘤；睾丸肿瘤；泌尿生殖道肿瘤；食道肿瘤；喉肿 瘤；胶质母细胞瘤；神经母细胞瘤；胃部肿瘤；皮肤肿瘤；角化 棘皮瘤；肺部肿瘤，表皮样癌，大细胞癌，小细胞癌，肺部腺癌， 非小细胞肺癌；骨癌；直肠癌，腺瘤；胰腺，腺癌；甲状腺滤泡 状癌，未分化癌，乳突状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱 癌；肝癌以及胆道癌；肾癌；骨髓异常；淋巴异常；霍奇金氏疾 病，多毛细胞；口腔癌及咽癌(口内)，唇癌，舌癌，嘴癌，咽 癌；小肠癌；直肠结肠癌，大肠癌，结肠癌；脑部肿瘤以及中枢 神经系统肿瘤；以及白血病。
术语“肿瘤”还包括，但不局限于，下述肿瘤：表皮样瘤； 口内：口腔，嘴唇，舌头，嘴巴，咽；心脏的：肉瘤(血管肉瘤， 纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维 瘤，脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部：支气管肺癌(扁平细胞或者表皮 样瘤，未分化的小细胞，未分化的大细胞，非小细胞，腺癌)， 齿槽(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨型错构瘤， 间皮瘤；胃肠内的：食道(扁平细胞癌，喉，腺癌，平滑肌肉瘤， 淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(胰腺导管腺癌， 胰岛瘤，胰高糖素瘤，促胃液素瘤，良性肿瘤，血管活性肠肽癌)， 小肠(腺癌，淋巴瘤，良性肿瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血 管瘤，脂肪瘤，纤维神经瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤， 绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结直肠，结肠直肠， 直肠，泌尿生殖道：肾(腺癌，威尔姆氏肿瘤【肾母细胞瘤】， 淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平细胞癌，移行细胞癌，腺 癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎 性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质性细胞癌，纤维瘤，纤维 腺瘤，腺癌样瘤，脂肪瘤)；肝部：肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管 细胞癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨 头：骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维性组织细胞瘤， 软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状组织细胞肉瘤)，多 发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生性骨 疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨 瘤以及巨细胞肿瘤；神经系统：头骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤， 黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)， 脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室鼓膜瘤，胚 组织瘤【松果体瘤】，多形性脑胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤， 神经鞘瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，骨髓纤维神经瘤， 脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇产科的：子宫(子宫内膜癌)， 子宫颈(子宫颈癌，肿瘤倾向性子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢 癌【浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌】，粒层细胞膜细 胞瘤，支持-间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁 平细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明 细胞癌，扁平细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵 管(癌)，乳房；血液类的：血液(骨髓性白血病【急性和慢性】， 急性淋巴母细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓及外骨髓增 殖疾病，多发性骨髓瘤，骨髓异常增殖综合症)，霍奇金氏疾病， 非霍奇金氏淋巴瘤【恶性淋巴瘤】多毛细胞；淋巴障碍；皮肤： 恶性黑素瘤，基细胞癌，扁平细胞癌，卡波西氏肉瘤，角化棘皮 瘤，结构不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮 癣，甲状腺：乳突状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；骨髓样甲状腺 癌，未分化的甲状腺癌；多发性2A型内分泌肿瘤，多发性2B 型内分泌肿瘤，家族性骨髓样甲状腺癌，嗜铬细胞瘤，副神经节 瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本发明使用的术语“肿 瘤细胞”包括受上述列出的病症中的任意病症所侵害的细胞。在 某些实施方式中，所述的肿瘤选自结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、 或者乳房肿瘤。这里使用的术语“由极光介导的病症”或者“由 极光介导的疾病”指的是已知的由极光(极光A，极光B，以及 极光C)起到主要作用的任何疾病或者其他有害的病症。这类病 症包括，但不局限于，肿瘤，例如结肠直肠肿瘤，甲状腺肿瘤， 以及乳房肿瘤；和骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多 症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性 白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合 症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
在某些实施方式中，本发明所述的化合物能够有效的治疗肿 瘤，例如结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、乳房肿瘤以及非小细胞肺 部肿瘤；该化合物也能够有效的治疗骨髓及外骨髓增殖障碍，例 如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓 化生，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒 细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞 疾病。
在某些实施方式中，本发明所述的化合物可以有效的治疗造 血功能障碍，尤其是，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性 白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，以及急性淋巴 细胞白血病(ALL)。
除了本发明所述的组合物之外，该组合物的药物可接受性衍 生物或者药物前体也可以用来制备治疗或者预防上述列出的病 症的组合物。
“药物可接受性衍生物或者药物前体”是指本发明所述化合 物的任何药物可接受性盐、酯、该酯的盐或者其他衍生物，在为 接受者施用之后，上述衍生物或者前体能够直接的或者间接的为 其提供本发明所述的化合物，或者提供本发明所述化合物的抑制 性活性代谢物或残基。这类衍生物或者药物前体包括下述物质： 当为患者施用本发明所述的化合物时，那些能够增加所述化合物 的生物可利用率的物质(例如，使口服给药的化合物更容易溶入 血液当中)，或者是那些对母体化合物运送至与其相关的生物区 室(例如，大脑或者淋巴系统)有促进、增强作用的物质。
本发明所述化合物的药物可接受性药物前体的范例包括，但 不局限于，酯，氨基酸酯，磷酸酯，金属盐以及磺酸酯。
本发明所述的化合物可以以游离的形式用于治疗中，或者当 需要时，可以以药物可接受性盐的形式施用。
这里所使用的术语“药物可接受性盐”指的是化合物的盐， 这类盐经过了充分的医学判定，适合用于接触人类和低等动物的 组织，不存在不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似性质， 具有相称的合理效益/风险比。
本发明所述化合物的药物可接受性盐包括那些来自于适当 的无机酸碱和有机酸碱的盐。可以在本发明所述化合物被最后分 离和纯化的过程中原位制备这样的盐。酸加成盐可以通过下述步 骤来制备：1)将纯化过的化合物以自由基的形式与适当的有机 酸或者无机酸进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。
适当的酸式盐的范例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬 氨酸盐，安息香酸盐，苯基磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸 盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡萄糖酸盐，十二 烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡糖庚酸盐， 甘油磷酸盐，乙醇酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸，氢 溴酸，氢碘酸，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸 盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈 酸盐，pectinate，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐， 三甲基乙酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸 盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐以及十一酸盐。其他的酸，例如酢浆 草酸，由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的过程 中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性 酸加成盐。
碱加成盐可以通过下述步骤来制备：1)将纯化过的化合物 以酸的形式与适当的有机碱或者无机碱进行反应，以及2)分离 因此而生成的盐。
由适当的碱生成的盐包括碱金属(例如，钠和钾)盐，碱土 金属(例如，镁)盐，胺盐以及N+(C1-4烷基)4盐。本发明也 包括所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用得到的盐。通 过这种季铵化作用可以得到水溶性的或者油溶性的或者分散性 的产物。
碱加成盐也包括碱金属盐和碱土金属盐。代表性的碱金属盐 或者碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，以及类似金属。如果 需要，其他的药物可接受性盐包括：无毒铵，季铵，以及由相反 电荷的离子形成的阳离子铵，例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐， 硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐。其 他的酸和碱由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的 过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接 受性酸加成盐。
可以用在本发明所述药物组合物中的药物可接受性载体包 括，但不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血 清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，氨基乙酸， 山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐 类或者电解液，例如硫酸精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化 钠，锌盐，硅胶，三硅酸，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质， 聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙 烯嵌段共聚物，聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明所述的组合物可以口服给药，肠道外给药，吸入喷雾 给药，局部给药，直肠给药，鼻内给药，口腔内给药，阴道内给 药或者通过植入式灌输给药。这里使用的术语“肠道外”包括皮 下，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，腹膜内， 肝内，病灶内以及颅骨内注射或者输液。
本发明所述组合物的无菌注射剂形式可以是水相悬浮液或 者油质悬浮液。可以依照本领域已知的技术，使用适当的分散剂 或者润湿剂以及悬浮剂制备这类悬浮液。上述无菌注射剂形式也 可以是存在于无毒的肠道外可接受性稀释剂或者溶剂中的无菌 注射溶液或者悬浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这 些可接受性溶媒和溶剂当中，可以使用的是水，林格氏溶液 (Ringer’s solution)以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不 挥发性油是通常使用的溶剂或者悬浮介质。为了达到上述目的， 可以使用温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。 脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可以用来制备注射剂，作为 天然的药物可接受性油，例如橄榄油或者蓖麻油，特别的使用其 聚氧乙烯化形式。这些油溶液或者悬浮液还可以含有长链醇稀释 剂或者分散剂，例如羧甲基纤维素或者类似的分散剂，这些试剂 普遍被用来制备包括乳化剂以及悬浮剂在内的药物可接受性剂 型。其他的通常使用的表面活性剂，例如吐温、司盘，以及通常 被用来制备药物可接受性固体、液体或者其他剂型的其他乳化剂 或者生物可利用率增效剂也可以用来达到本发明的制备目的。
本发明所述的药物组合物可以以任何的口服可接受性剂型 的形式进行口服给药，这些剂型包括，但不局限于，胶囊，片剂， 水相悬浮液或者溶液。对于口服使用的片剂来说，通常使用的载 体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁，也可以被加入。 对于口服使用的胶囊形式来说，有效的稀释剂可以包括乳糖和干 玉米淀粉。当需要使用水相悬浮液进行口服时，可以将其中的活 性成分与乳化剂以及悬浮剂进行混合。如果需要，也可以加入某 些甜味剂，风味剂或者着色剂。
或者，本发明所述的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠 给药。可以将试剂与适当的无刺激性赋形剂进行混合，来制备上 述组合物，所述的赋形剂在室温下呈固态，但是在直肠温度下呈 液态，因此能够在直肠中溶化以释放药物。这类材料可以包括可 可油，蜂蜡，以及聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物也可以进行局部施用，特别是当治 疗目标包括那些局部给药容易接触的区域或者器官，包括眼部疾 病，皮肤疾病，或者下肠道疾病。可以针对这些区域或者器官中 的每一个来制备适当的局部给药组合物。
可以使用直肠栓剂组合物(参见上文)或者使用适当的灌肠 剂组合物来实现下肠道的局部给药。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部给药而言，所使用的药物组合物可以被制成适当的 药膏，在所述药膏中，活性成分被悬浮于或者溶解于一种或者一 种以上载体中。用于进行局部给药的本发明所述化合物的载体可 以包括，但不局限于，矿物油，液体石油冻，白石油冻，丙二醇， 聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡以及水。或者，所使用的药 物组合物可以被制成适当的洗液或者乳液，其中的活性成分被悬 浮于或者溶解于一种或者一种以上药物可接受性载体中。适当的 载体可以包括，但不局限于，矿物油，单硬脂酸酸脱水山梨糖酯， 聚山梨醇酯60，十六醇酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲 醇以及水。
对于眼用给药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成微 粉化悬浮液的形式，悬浮于等压的、调节了PH的无菌生理盐水 中，或者被制成溶液形式，溶解于等压的、调节了PH的无菌生 理盐水中，添加或者不添加例如benzylalkonium chloride的防腐 剂。或者，对于眼药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成 以药膏存在的形式，例如石油冻。
本发明所述的药物组合物也可以以鼻内气雾剂或者吸入剂 的形式施用。这类组合物可以被制成生理盐水溶液的形式，使用 苯甲醇或者其他适当的防腐剂，能够提高组合物的生物可利用率 的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其他传统的增溶剂或者分散剂。
在制备单一剂型的组合物时，与载体材料进行混合的激酶抑 制剂的量根据接受治疗的宿主、给药的特定形式、以及适应症的 不同而改变。在一种实施方式中，将所述组合物配制成如下剂量： 使施用该组合物的患者接受到的抑制剂的量为0.01-100毫克/ 千克体重/天。
同样可以理解的是，对于任意一个特定的患者而言，具体的 给药剂量以及治疗方案取决于很多因素，包括使用到的具体化合 物的活性，患者的年龄，体重，常规健康状况，性别，饮食，给 药时间，排泄速率，药物间的组合，以及主治医师的诊断和被治 疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量也取决于存在于药物组合 物中的特定化合物的种类。
根据另外一种实施方式，本发明提供了治疗或者预防由激酶 介导的病症的方法，该方法包括向患者施用本发明所述的化合物 或其药物组合物中的一种的步骤。这里使用的术语“患者”指的 是动物，包括人类。
在某些实施方式中，所述的由激酶介导的病症是一种增殖障 碍或者是肿瘤。在某些实施方式中，所述的由激酶介导的病症选 自造血障碍，具体的，是急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼 粒细胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，以及急性淋 巴细胞白血病(ALL)。
优选的，本发明所述的方法被用来治疗或者预防选自下述中 的病症：肿瘤，例如乳房肿瘤，结肠肿瘤，前列腺肿瘤，皮肤肿 瘤，胰腺肿瘤，脑肿瘤，泌尿生殖道肿瘤，淋巴系统肿瘤，胃部 肿瘤，喉部肿瘤以及肺部肿瘤，包括肺部腺癌，小细胞肺癌，以 及非小细胞肺癌；中风，糖尿病，骨髓瘤，肝肿大，心脏肿大， 阿尔茨海默氏病，囊肿性纤维化，以及病毒病，或者是如上所述 的任意一种具体的疾病或者障碍。
根据另外一种实施方式，本发明提供了用于治疗或者预防肿 瘤、增殖障碍、或者骨髓及外骨髓增殖障碍的方法，该方法包括 向患者施用本发明所述的化合物或其药物组合物中的一种的步 骤。
在某些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防造血障 碍，例如急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病 (APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者急性淋巴细胞白血病 (ALL)。
在另外一些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防骨髓 及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴 有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性 骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球 性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
在其他的实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防肿瘤， 例如乳房肿瘤，结肠肿瘤，前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，胰腺肿瘤， 脑肿瘤，泌尿生殖道肿瘤，淋巴系统肿瘤，胃部肿瘤，喉部肿瘤 以及肺部肿瘤，包括肺部腺癌，小细胞肺癌，以及非小细胞肺癌。
本发明的另一种实施方式提供了治疗或者预防由激酶介导 的病症的方法，该方法包括向患者施用式I所示的化合物或者包 含该化合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，所述的激酶是 极光激酶。
本发明的另外一个方面涉及抑制患者体内的激酶活性的方 法，该方法包括向所述患者施用式I所示的化合物或者包含该化 合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，所述的激酶是极光激 酶(极光A，极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK， Ab1，Ab1(T315I)，Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret， PLK3，Tie-2，以及TrkA。
本发明的另外一个方面涉及在生物样本中抑制激酶活性的 方法，该方法包括将所述的生物样本与式I所示化合物或者包含 该化合物的组合物相接触的步骤。这里使用的术语“生物样本” 指的是体外样本或者活体外样本，包括，但不局限于，细胞培养 物或其提取物；从哺乳动物中获得的活体组织或其提取物；以及 血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或者其他体液或者它们的 提取物。
抑制生物样本中的激酶活性能够有效的达到很多目的，这些 目的是本领域技术人员已知的。这类目的的范例包括，但不局限 于，输血，器官移植，生物样本的保存，以及生物检测。
根据治疗或者预防所针对的特定病症，可以使用其他的药物 与本发明所述的化合物一同施用。这些其他的药物通常是被用来 治疗或者预防同样的病症的。例如，可以将化疗剂或者其他抗增 殖剂与本发明所述的化合物联合施用，用以治疗增殖性疾病。
已知的化疗剂的例子包括，但不局限于，，阿霉素， 地塞米松，长春新碱，环磷酰胺，氟尿嘧啶，拓扑替康，紫杉醇， 干扰素，以及铂衍生物。
可以与本发明所述化合物一同使用的试剂的其他例子包括， 但不局限于：用于治疗阿尔茨海默氏病的试剂例如以及 ；用于治疗帕金森氏疾病的试剂例如左旋多巴/卡比多 巴，恩他卡朋，罗吡尼洛，普拉克索，溴麦角隐亭，硫丙麦角林， trihexephendyl，以及金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS) 的试剂例如β干扰素(例如，以及)， 以及米妥蒽醌；用于治疗哮喘的试剂例如沙丁胺醇以及 ；用于治疗精神分裂症的试剂例如再普乐，维思通，思 瑞康，以及卤比醇；抗炎症试剂例如皮质甾类，肿瘤坏死因子 (TNF)阻滞剂，IL-1 RA(白细胞介素-1受体拮抗剂)，硫唑嘌 呤，环磷酰胺，以及磺胺偶氮吡啶；免疫调节剂以及免疫抑制剂 例如环孢素，大环哌喃，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，干扰素，皮 质甾类，环磷酰胺，硫唑嘌呤，以及磺胺偶氮吡啶；神经营养因 子例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，单胺氧化酶(MAO)抑制剂，干扰 素，抗痉挛剂，离子通道阻滞剂，力普唑，以及抗帕金森氏疾病 试剂；用于治疗心血管疾病的试剂例如β-阻滞剂，血管紧张素 转换酶(ACE)抑制剂，利尿剂，硝酸盐，钙通道阻滞剂，以及 抑制素；用于治疗肝部疾病的试剂例如皮质甾类，胆苯烯胺，干 扰素，以及抗病毒试剂；用于治疗血液疾病的试剂例如皮质甾类， 抗白血病试剂，以及生长因子；以及用于治疗免疫缺陷型疾病的 试剂例如γ球蛋白。另外一种实施方式提供了同时施用、分别施 用或者按顺序施用混合试剂的方法。
上述其他的试剂可以与含有激酶抑制剂的化合物或者组合 物分开施用，作为多样化的给药方案中的一部分。或者，上述试 剂可以作为单一剂型中的一部分，与激酶抑制剂进行混合，制成 单一的组合物。
用以评价本发明所述化合物的活性的方法(例如，激酶检测 法)是本领域已知的，也在下面的实施例中有所描述。
为了使本发明更好的被理解，在此列出了下述制备实施例以 及检验实施例。这些实施例的目的仅仅在于阐述发明，并不以任 何形式被解释为限制本发明的范围。本发明引用的所有文件的内 容在此通过引证并入本文。
实施例
这里使用的术语“Rt(min)”指的是与化合物相关的HPLC (高效液相色谱检测)保留时间，以分钟为单位。除非特别指明， 测定所述的保留时间所使用的HPLC(高效液相色谱检测)方法 使用的参数如下：
色谱柱：ACE C8柱，4.6×150毫米
梯度剂：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20毫摩Tris磷酸)
流速：1.5毫升/分钟
检测波长：225纳米。
使用MicroMass Quattro Micro质谱仪对质谱样品进行分析， 利用带有电喷射离子化的单一质谱。使用色谱柱将样品导入质谱 仪中。所有的质谱分析所使用的流动相由10毫摩PH为7的醋酸 铵和1∶1的乙腈-甲烷混合液组成，柱洗脱的条件是使用5％- 100％的乙腈-甲烷溶液梯度洗脱3.5分钟，在ACE C8 3.0×75 毫米的柱中反应5分钟。流速为1.2毫升/分钟。
利用Bruker DPX 400仪器在400兆赫兹(MHz)处记录 1H-NMR光谱。下述式I所示的化合物采用如下方法进行制备和 检测。
实施例1
N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基) 环丙酰胺：
将悬浮于二恶烷(120毫升)中的N-(4-(4，6-二氯嘧啶-2- 基硫)苯基)环丙烷-酰胺(5.0克，14.7毫摩)、氨基-5-甲基噻 唑(1.85克，16.2毫摩)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.673克， 0.74毫摩)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-氧杂蒽(0.636 克，1.10毫摩)以及碳酸钠(2.18克，20.58毫摩)悬浮液在100 ℃下加热2小时。随后，将反应混合液冷却至室温，通过过滤收 集棕褐色的沉淀，使用乙酸乙酯(50毫升)、水(3×30毫升) 以及二乙醚(50毫升)对其进行洗涤，干燥，从而得到棕褐色固 体形式的前述标题所述化合物(4.32克，70％)。1H NMR(二甲 基亚砜)0.81(4H，d)，1.83(1H，m)，2.09(3H，s)，6.35(1H， brs)，6.88(1H，s)，7.53(2H，d)，7.74(2H，d)，10.48(1H， s)。MS(ES+)：418。
实施例2
N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-(3-(二甲基氨基) 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺：
将悬浮于正丁醇(10毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基噻唑) -2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺(138毫克，0.33 毫摩)、3-二甲基氨基吖丁啶二盐酸(178毫克，1.0毫摩)、N， N-二异丙基乙胺(0.34毫升，1.98毫摩)悬浮液在90℃下加热 17小时。随后，将反应混合液冷却至室温，并进行真空浓缩。使 用HPLC(高效液相色谱)对得到的粗产物进行纯化，从而得到 白色固体形式的前述题目所述化合物(106毫克，58％)。1H NMR (二甲基亚砜)0.82-0.81(4H，m)，1.87-1.81(1H，m)，2.07(3H， s)，2.78-2.77(6H，m)，4.20(5H，s)，5.56(1H，s)，6.94(1H， s)，7.52(2H，d)，7.76(2H，d)，10.55(1H，s)。MS(ES+)：482。
下面的表3列出了根据图解I和实施例1-2描述的方法制 备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化 合物相对应。
表3
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-1 482 (DMSO-d6)：0.81(4H，d)，1.83-1.80(1H，m)， 2.06(3H，s)，2.11(6H，s)，3.19-3.16(1H，m)， 3.73-3.70(2H，m)，3.95(2H，t)，5.43(1H，s)， 6.85(1H，s)，7.51(2H，d)，7.73(2H，d)，10.44 (1H，s)，10.86(1H，s) I-2 454 (DMSO-d6)：0.80-0.82(4H，m)，1.83-1.91(1 H，m)，2.08(3H，s)，3.95-3.98(2H，m)，4.13 (1H，brm)，4.20-4.24(2H，m)，5.59(1H，s)， 6.98(1H，s)，7.52(2H，d，J 8.5)，7.77(2H，d， J 8.5)，8.40-8.58(2H，m)，10.59(1H，s I-3 455 (DMSO-d6)：0.80(4H，m)，1.80(1H，m)，2.06 (3H，s)，3.64(2H，m)，4.12(2H，m)，4.55(1H， m)，5.39(1H，s)，6.83(1H，m)，7.49(2H，m)， 7.73(2H，m)，10.44(1H，s) 8.07 I-4 439 (MeOH-d4)：0.85-1.00(4H，m)，1.80-1.90 (1H，m)，2.10-2.15(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)， 4.05-4.15(4H，m)，5.40(1H，s)，6.85(1H，s)， 7.55-7.60(2H，d)，7.75-7.80(2H，d)， 10.30-10.40(1H，s). 8.99
实施例3
2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲 酰胺：
在氮气环境下，向装配了冷凝器的250毫升的圆底烧瓶中装 入4，6-二氯-2-甲烷磺酰基嘧啶(4.2克，18.8毫摩)、2，6-二氟 -N-(4-巯基-苯基)-苯甲酰胺(4.98克，18.8毫摩)以及叔丁醇 (75毫升)。将反应混合液充分脱气，随后在90℃下加热2小时。 将反应混合液冷却至室温，并且进行真空浓缩。使用乙酸乙酯(50 毫升)吸收得到的固体残留物，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液和 盐水对其进行洗涤。使用硫酸镁对上述有机物进行干燥，过滤并 且浓缩，直至产物开始沉淀。随后，将混合液冷却并且老化12 小时。过滤收集产物，使用冷的乙酸乙酯对其进行洗涤并且干燥。 通过上述方法得到白色固体形式的前述标题所述化合物(2.7克， 35％)。1H NMR(二甲基亚砜)7.32(2H，m)，7.61(3H，m)，7.79 (1H，s)，7.82(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)：412.19。
实施例4
2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶 -2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在50毫升的圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-[4- (4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(1.0克，2.3毫 摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(250毫克，2.58毫摩)、碘化钠 (351毫克，2.34毫摩)、二异丙基乙胺(333毫克，2.58毫摩) 以及二甲基甲酰胺(5毫升)。在90℃下搅拌反应混合液18小时， 随后将其冷却至室温。使用乙酸乙酯(25毫升)对反应混合物进 行稀释，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液以及盐水进行洗涤。利用 硫酸镁对得到的有机相进行干燥，过滤并且真空浓缩。使用快速 色谱(75-80％乙酸乙酯/汽油)对得到的化合物进行纯化，从而 得到前述标题所述的化合物(1.08克，98％)。1H NMR(二甲基 亚砜)2.00(3H，s)，5.25(1H，brs)，6.48(1H，brs)，7.30-7.97(7H， m)，10.28(1H，s)，10.89(1H，s)，11.90(1H，s)；MS(ES+)：473.4。
实施例5
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2- 基磺酰基]-苯基}-2，6-二氟-苯甲酰胺：
在10毫升的圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(150 毫克，0.31毫摩)、吖丁啶(35毫克，0.62毫摩)、二异丙基乙胺 (80毫克，0.62毫摩)以及正丁醇(1.5毫升)。在80℃下搅拌反 应混合液4小时，随后冷却并且进行真空浓缩。利用制备型HPLC (高效液相色谱)(乙腈/水+0.05％的三氟乙酸10/90至100/0， 10分钟)对得到的化合物进行纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式 存在的前述标题所述的化合物(54毫克，29％)。1H NMR(二甲 基亚砜)2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)，3.70-3.98(4H，m， masked)，5.31(1H，s)，5.52(1H，brs)，7.39(2H，m)，7.46-7.67 (3H、m)，7.79(2H，d)，9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H， brs)；MS(ES+)：494.5。
下面的表4列出了根据图解II和实施例3-5描述的方法制 备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化 合物相对应。
表4
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-6 465 (MeOH-d4)：2.10-2.35(6H，m)，2.40-2.50(2H，m)， 2.70-2.75(1H，m)，3.05(3H，s)，3.70-3.80(1H，m)， 4.10-4.15(4H，m)，4.25-4.30(1H，m)，5.35(1H，s)， 5.60(1H，s)，7.70-7.80(4H，m) 8.82 I-7 494.5 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)， 3.70-3.98(4H，m，掩蔽的)，5.31(1H，s)，5.52(1H， brs)，7.39(2H，m)，7.46-7.67(3H，m)，7.79(2H，d)， 9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H，brs) 8.86 I-8 532 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.16-2.34(4H，m)， 3.82-4.92(8H，m)，5.48(1H，s)，5.60(1H，br)，6.30 (1H，d)，6.58(1H，m)，7.25(1H，m)，7.55(2H，d)， 7.80(2H，d)，9.20(1H，brs)，10.80(1H，s)，11.69(1H， brs) 9.23 I-9 476.5 (DMSO-d6)：2.01(3H，s)，2.32(2H，m)，3.77-3.94 (4H，m)，5.39(1H，s)，5.55(1H，brs)，7.30-7.41(2H， m)，7.45-7.70(4H，m)，7.79-7.90(2H，m)，9.25(1H， brs)，10.68(1H，s)，11.68(1H，brs) 8.99 I-10 490.5 (DMSO-d6)：2.15(3H，s)，2.30(2H，m)，3.20-3.50 (7H，m)，5.74(1H，s)，5.95(1H，brs)，6.95-7.62(8H， m)，9.20(1H，s)，11.84(1H，brs) 9.09 I-11 508.5 (DMSO-d6)：2.18(3H，s)，2.30(2H，m)，3.15-3.50 (7H，m)，5.75(1H，s)，5.95(1H，brs)，7.05(2H，m)， 7.26(2H，m)，7.27-7.70(3H，m)，9.20(1H，s)，11.86 (1H，brs) 9.19 I-12 522 (DMSO-d6)：2.04(3H，s)，3.24(3H，s)，3.66-3.73 (2H，m)，4.05-4.11(2H，m)，4.27-4.33(1H，m)，5.4 (1H，brs)，5.6(1H，vbrs)，7.45-7.6(6H，m)，7.80-7.87 (2H，m)，9.28(1H，brs)，10.75(1H，s)，11.70(1H，brs) 8.88 I-13 508 (DMSO-d6)：2.04(3H，s)，3.6-3.65(2H，m)，4.05-4.13 (2H，m)，4.52-4.58(2H，m)，5.40(1H，brs)，5.71 (1H，d)，7.48-7.66(6H，m)，7.83(1H，d)，9.23(1H，s)， 10.75(1H，s)，11.69(1H，brs) 8.14 I-14 410 (MeOH-d4)：1.20-1.30(3H，t)，2.10-2.15(3H，s)， 2.30-2.40(4H，m)，3.90-4.00(4H，t)，5.30-5.40(2H， m)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.7(2H，d) 8.14 I-15 426 (DMSO-d6)：1.08(3H，m)，1.93(3H，brs)，2.35(2H， m)，3.59(2H，m)，4.08(2H，m)，4.52(1H.m)，5.35 (1H，brs)，5.69(1H，m)，7.46(2H，m)，7.69(2H，m)， 9.21(1H，brs)，10.08(1H，s)，11.67(1H，brs) 7.05
I-16 517 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，3.89-3.83(1H，m)， 4.07-4.04(2H，m)，4.18(2H，t)，5.39(1H，brs)， 5.56(1H，brs)，7.61-7.47(6H，m)，7.48(2H，d)， 9.39(1H，brs)，10.76(1H，s) 8.75 I-17 422 (DMSO-d6)：0.82(4H，m)，1.82(1H，m)，1.98(3H， s)，2.30(2H，m)，3.83(4H，m)，5.31(1H，brs)，5.58 (1H，brs)，7.48(2H，d)，7.70(2H，d)，9.20(1H，brs)， 10.40(1H，brs)，11.70(1H，brs) 8.38 I-21 492 (DMSO-d6)：1.90-2.00(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)， 3.85-3.90(4H，t)，5.30-5.35(1H，s)，5.60-5.70(1H，br s)，7.37-7.42(2H，d)，7.70-7.75(2H，d)，7.80-7.85 (2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，9.20-9.25(1H，s)， 10.40-10.45(1H，s) 9.82 I-25 389 (DMSO-d6)：1.4-1.7(3H，brs，CH3)，2.2-2.3(2H，q， CH3)，3.8-3.95(4H，t，alk)，5.15(H，brs，ar)，5.6 (H，brs，ar)，7.5-7.65(3H，m，ar)，7.9-8.0(3H，m，ar)， 8.2(H，s，ar)和9.35(H，s，NH) 9.73 I-37 537 (DMSO-d6)：1.14(3H，t)，2.04(3H，s)，3.44(2H，q)， 3.69(2H，dd)，4.06-4.11(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)， 5.39(1H，s)，7.46-7.61(6H，m)，7.81-7.86(2H，m)， 9.27(1H，s)，10.74(1H，s)，11.67(1H，s) 9.26 I-38 551 (DMSO-d6)：1.1(6H，d)，2.04(3H，s)，3.6-3.68 (3H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.44-4.49(1H，m)，5.39 (1H，s)，7.47-7.62(6H，m)，7.82-7.85(2H，m)，9.27 (1H，s)，10.74(1H，s)，11.69(1H，s) 9.56 I-39 506.5 (DMSO-d6)：1.22(3H，t)，2.04(3H，s)，2.73-2.79 (1H，m)，3.44(2H，dd)，3.97-4.03(2H，m)，5.40(1H，s)， 5.55(1H，vbrs)，7.44-7.62(7H，m)，7.81-7.85(2H，m)， 9.22(1H，brs)，10.74(1H，s)，11.67(1H，brs) 9.38
实施例6
2-氯-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在250毫升的圆底烧瓶中装入4，6-二氯-2- 甲烷磺酰基嘧啶(7.00克，26.6毫摩)、2-氯-N-(4-巯基-苯基) -苯甲酰胺(6.33克，27.9毫摩)以及乙腈(100毫升)。一旦固 体物质溶解，将反应混合液冷却至0℃，并且向其中逐滴加入三 乙胺(3.7毫升，26.6毫摩)。在0℃下对上述溶液搅拌10分钟， 随后将其升温至室温，并且再搅拌1小时。在此之后，向其中加 入水(50毫升)，得到白色固体沉淀，再对反应混合液搅拌4小 时。在此之后，过滤所述的反应混合液，并且使用乙腈(2×10 毫升)对得到的固体进行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标 题所述化合物(8.03克，74％)。1H NMR(二甲基亚砜)7.4-7.6(5H， m)，7.7(1H，s)，7.80-7.85(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)： 412。
实施例7
2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺 酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在250毫升的圆底烧瓶中装入2-氯N-[4-(4， 6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(12.5克，30.4毫摩)、 5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(3.55克，36.5毫摩)、碘化钠(4.56 克，30.4毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(6.9毫升，40.0毫摩)以 及N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)。在90℃下对反应混合液搅 拌5小时，随后，将其冷却至室温。向其中加入水(600毫升)， 在室温下对得到的悬浮液搅拌2小时，过滤收集固体，并且将其 干燥。将得到的白色固体与热的乙酸乙酯(50毫升)一同进行粉 碎，过滤并且使用乙酸乙酯(1×20毫升)进行洗涤，从而得到 白色固体形式的前述标题所述的化合物(11.76克，82％)。1H NMR(二甲基亚砜)：2.16(3H，s)，5.30(1H，s)，6.48(1H，s)， 7.49-7.62(6H，m)，7.89(2H，m)，10.28(1H，s)，10.84(1H， s)，11.93(1H，s)；MS(ES+)：471。
实施例8
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2- 基磺酰基]-苯基}-2-氯-苯甲酰胺：
在500毫升的圆底烧瓶中装入2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基 -2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(16.0克， 34.0毫摩)、吖丁啶(3.87克，68.0毫摩)、N，N-二异丙基乙胺 (13.0毫升，74.7毫摩)以及正丁醇(250毫升)。在90℃下对反 应混合液搅拌5小时，随后，将其冷却并进行真空浓缩。向其中 加入二乙醚(200毫升)，生成了淡褐色的固体沉淀。对溶液进行 过滤，将得到的固体从乙醇中重结晶，从而得到白色固体形式的 纯的产物(9.42克，52％)。1H NMR(二甲基亚砜)：2.04(3H， s)，2.32(2H，m)，3.87(4H，m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，brs)， 7.48-7.59(6H，m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，10.74(1H，s)， 11.68(1H，s)；MS(ES+)：492。
下面描述了制备实施例8化合物的另外一种方法：
向悬浮于2-丙醇(1.3升)中的2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H- 吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(169克，0.36 摩)的悬浮液中分部分的加入吖丁啶(100克，1.76摩)。将得到 的反应混合液加热至80-82℃。24小时之后，向其中加入二异 丙基乙胺(73.4克，0.57摩)。利用HPLC(高效液相色谱)对反 应过程进行监控。在减压状态下将反应混合液浓缩至干燥，与甲 烷共沸三次(3×650毫升)，并在40℃下在甲烷中(1升)搅拌 2小时，随后冷却至10℃。过滤反应得到的白色固体。在回流乙 腈中对分离出的物质进行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃， 过滤并且在真空炉中干燥过夜。再次在回流乙腈中对上述物质进 行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃，然后过滤。使上述物质 进行干燥，直至其保持恒重。通过分离得到白色固体形式的目标 产物(154克，86％)。
下面的表5列出了根据图解III和实施例6-8描述的方法制 备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化 合物相对应。
表5
化合物编 号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-5 492 (DMSO-d6)：2.04(3H，s)，2.32(2H，m)，3.87(4H， m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，brs)，7.48-7.59(6H， m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，10.74(1H，s)， 11.68(1H，s) 9.00 I-26 454 (DMSO-d6)：1.49(9H，s)，1.99(3H，brs)，2.29 (2H，qn)，3.87(4H，t)，5.33(1H，brs)，5.50(1H， vbrs)，7.44(2H，d)，7.55(2H，d)，9.19(1H，brs)， 9.62(1H，s)，11.66(1H，brs) 9.49 I-27 508 (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.25(2H，qn)，2.34 (3H，s)，3.78(4H，t)，5.48(1H，s)，5.69(1H，vbrs)， 7.14(2H，d)，7.35(2H，d)，7.40(2H，d)，7.69(2H， d)，9.16(1H，brs)，10.48(1H，s)，11.72(1H，brs) 9.27 I-31 473 (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.30(2H，m)，2.39(3H， s)，3.91(4H，m)，5.40(1H，s)，5.58(1H，brs)，7.35 (2H，m)，7.40(2H，m)，7.55(2H，d)，7.89(2H，d)， 9.21(1H，brs)，10.55(1H，brs)，11.68(1H，s) 9.20
I-32 488.5 (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.31(2H，m)， 3.82-3.94(7H，m)，5.40(1H，s)，5.56(1H，brs)， 7.08(1H，m)，7.19(1H，d)，7.42-7.61(4H，m)， 7.87(2H，d)，9.21(1H，brs)，10.34(1H，brs)， 11.68(1H，brs) 9.24 I-33 495 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.35(2H，m)，3.98(4H， m)，5.40(1H，s)，5.54(1H，brs)，7.38(1H，m)， 7.49(1H，m)，7.59(2H，d)，7.64(1H，m)，7.83 (2H，d)，9.50(1H，brs)，10.80(1H，brs)，11.6(1H， brs) 9.22 I-34 543 (DMSO-d6)：2.09(3H，s)，2.38(2H，m)，3.95(4H， m)，5.46(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.49-7.63(4H， m)，7.70(2H，m)，7.88(2H，d)，9.49(1H，brs)， 10.75(1H，brs)，11.6(1H，brs) 9.46 I-35 472.5 (DMSO-d6)：2.19(3H，s)，2.30(2H，m)，3.68(2H， s)，3.88(4H，m)，5.30(1H，s)，5.54(1H，brs)， 7.20-7.40(5H，m)，7.50(2H，d)，7.70(2H，d)， 9.18(1H，brs)，10.41(1H，brs)，11.6(1H，brs) 8.97 I-36 507 (DMSO-d6)：1.91(3H，s)，2.30(2H，m)，3.70(2H， s)，3.90(4H，m)，5.31(1H，s)，5.56(1H，brs)， 7.26-7.44(4H，m)，7.51(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.36(1H，brs)，10.45(1H，brs)，11.6(1H，brs) 9.53 I-40 464 (DMSO-d6)：1.98(3H，s)，2.33-2.26(2H，m)， 3.55(2H，q)，3.89(4H，t)，5.35(1H，s)，5.57(1 H，br s)，7.54(2H，d)，7.68(2H，d)，9.37(1H，br s)，10.54(1H，s) 8.69 I-41 493 (DMSO-d6)：2.01(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 2.55(3H，s)，2.68(3H，s)，3.90(4H，t)，5.38(1 H，s)，5.58(1H，brs)，7.55(2H，d)，7.79(2H，d)， 9.30(1H，brs)，10.34(1H，s) 8.73 I-42 526 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.91(4H，t)，5.41(1H，s)，5.60(1H，brs)， 7.58-7.50(4H，m)，7.83-7.79(3H，m)，9.37(1H， brs)，10.83(1H，s) 9.55 I-43 498 (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)， 3.89(4H，t)，5.34(1H，s)，5.58(1H，brs)，7.23 (2H，d)，7.55(2H，d)，7.80(2H，d)，7.94(1H， d)，9.30(1H，s)，10.50(1H，s) 9.43 I-44 494 (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.92-3.88(4H，m)，5.37(1H，s)，5.56(1H，brs)， 7.26(1H，m)，7.47(1H，m)，7.56(2H，d)，7.74 (1H，m)，7.82(2H，d)，9.37(1H，brs)，10.68(1 H，s) 9.22
I-45 494 (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.92-3.88(4H，m)，5.38(1H，s)，5.58(1H，brs)， 7.49-7.43(2H，m)，7.58-7.53(3H，m)，7.82(2H， d)，9.36(1H，brs)，10.75(1H，s) 9.26 I-46 526 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.91(4H，t)，5.46(1H，s)，5.59(1H，brs)， 7.62-7.51(5H，m)，7.79(2H，d)，9.38(1H，brs)， 10.98(1H，s) 9.52
实施例9
4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基 磺酰基]-苯甲酸：
向装配了冷凝器的50毫升的圆底烧瓶中装入4-[4-吖丁啶-1- 基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯甲酸甲酯 (800毫克，2.0毫摩)、2M氢氧化钠水溶液(5毫升)、四氢呋喃 (30毫升)以及甲烷(5毫升)。使反应混合液加热回流1小时。 随后，将其冷却至室温并真空浓缩。使用甲烷(30毫升)和浓盐 酸(1毫升)对得到的固体残留物进行吸收。之后，在减压状态 下除去溶剂，从而得到以单盐酸盐形式存在的前述标题所述的化 合物(0.84克，100％)。1H NMR(二甲基亚砜)2.05-2.10(3H， s)，2.20-2.30(2H，m)，3.80-3.85(2H，t)，4.05-4.10(2H，s)， 7.40-7.45(2H，d)，7.85-7.90(2H，d)。MS(ES+)：383。
实施例10
4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基 磺酰基]-N-环戊基-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在25毫升的圆底烧瓶中装入4-[4-吖丁啶-1- 基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯甲酸(200 毫克，0.48毫摩)、环戊胺(85毫克，1毫摩)、2-(1H-苯并三 唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(321毫克，1毫摩)、 二异丙基乙胺(0.34毫升，2毫摩)、二甲基甲酰胺(5毫升)。 在室温下对反应混合液进行18个小时的搅拌，随后，使用乙酸 乙酯(40毫升)对其进行稀释，并使用饱和的碳酸氢钠水溶液(40 毫升)和盐水(40毫升)进行洗涤。使用硫酸镁对有机相进行干 燥，过滤并且真空浓缩。将得到的残留物与二氯甲烷一同粉碎， 从而得到前述标题所述的化合物。1H NMR(二甲基亚砜-d6)： 1.60-1.65(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.95-2.10(5H，m)，2.20-2.30 (2H，m)，3.90-4.00(4H，s)，4.30-4.35(1H，m)，5.35-5.40(1H， s)，7.70-7.75(2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，8.45-8.50(1H，d)，9.3 (1H，s)。MS(ES+)：450。
下面的表6列出了根据图解VI和实施例9-10描述的方法 制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的 化合物相对应。
表6
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-18 422 (DMSO-d6)：0.50-0.55(2H，m)，0.62-0.67 (2H，m)，1.90-2.00(3H，s)，2.20-2.30(2H， m)，2.80-2.85(1H，m)，3.85-3.90(4H，t)， 5.30-5.35(1H，s)，5.60-5.70(1H，brs)， 7.63-7.68(2H，d)，7.85-7.90(2H，d)，8.50 (1H，s)，9.3(1H，s) 8.25 I-19 472 (DMSO-d6)：1.85-1.95(3H，s)，2.20-2.30 (2H，m)，3.83-3.90(4H，t)，4.45-4.50(2H， d)，5.30-5.35(1H，s)，5.60-5.70(1H，brs)， 7.20-7.25(1H，m)，7.28-7.33(4H，d)， 7.63-7.68(2H，d)，7.90-7.95(2H，d)， 9.10-9.20(2H，m) 9.12 I-20 410 (DMSO-d6)：1.08-1.13(3H，t)，1.90-2.00 (3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，3.25-3.30(2H， m)，3.85-3.90(4H，t)，5.30-5.35(1H，s)， 5.60-5.70(1H，br s)，7.63-7.68(2H，d)， 7.85-7.90(2H，d)，8.50(1H，s)，9.3(1H，s) 8.13 I-22 436 (DMSO-d6)：1.80-1.90(4H，m)，2.05(3H， s)，2.20-2.30(2H，m)，3.35-3.40(2H，t)， 3.45-3.50(2H，t)，3.80-3.85(4H，s)， 5.50-5.55(1H，s)，7.50-7.55(2H，d)， 7.60-7.65(2H，d)，9.15-9.20(1H，s) 8.59 I-23 450 (DMSO-d6)：1.60-1.65(4H，m)，1.70-1.80 (2H，m)，1.95-2.10(5H，m)，2.20-2.30(2H， m)，3.90-4.00(4H，s)，4.30-4.35(1H，m)， 5.35-5.40(1H，s)，7.70-7.75(2H，d)， 8.00-8.05(2H，d)，8.45-8.50(1H，d)，9.3 (1H，s) 9.07 I-24 506 (DMSO-d6)：1.90-2.00(3H，s)，2.20-2.30 (2H，m)，3.83-3.90(4H，t)，4.45-4.50(2H， d)，5.35-5.40(1H，s)，7.25-7.35(3H，m)， 7.40-7.45(1H，d)，7.60-7.65(2H，d)， 7.90-7.95(2H，d)，9.10-9.20(2H，m) 9.49
实施例11
2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑 -5-基)嘧啶-4-胺：
将化合物I-26(2.53克，5.6毫摩)溶解于1∶1的三氟乙酸 -二氯甲烷(20毫升)中，得到的溶液在室温下放置过夜。将溶 液进行真空干燥。使用乙酸乙酯对得到的残留物进行吸收，并且 先使用饱和的碳酸氢钠水溶液(×2)再使用盐水对其进行洗涤， 之后，使用硫酸钠进行干燥。反应得到的棕褐色固体(1.8克， 91％)[MS(ES+)354]在使用时可以不经过进一步的纯化或者 后续步骤中的品质鉴定。
实施例12
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(吖丁啶-1-基) 嘧啶-2-基硫)苯基)-4-甲基苯甲酰胺：
在室温条件下，向被嘧啶(2毫升)吸收的2-(4-氨基苯基 硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(200 毫克，0.57毫摩)中逐滴加入间苯酰氯(0.187毫升，1.42毫摩)。 15分钟后，将得到的反应混合液进行真空浓缩，并且使用甲烷(3 毫升)吸收浓缩得到的残余物。向其中加入甲醇钠(25％w/w 的甲醇钠/甲醇溶液，1毫升)，得到混浊的溶液，在室温下对该 溶液搅拌15分钟。使用色谱柱(硅，5-100％乙酸乙酯-汽油 梯度洗脱)直接对反应混合液进行纯化，从而得到白色固体形式 的前述标题所述的化合物(91毫克，34％)。1H-NMR(400兆赫 兹，二甲基亚砜)：1.99(3H，brs)，2.33(2H，qn)，2.40(3H， s)，3.88(4H，t)，5.38(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)，7.36(2H， d)，7.53(2H，d)，7.87(2H，d)，7.91(2H，d)，9.20(1H， brs)，10.36(1H，s)，11.66(1H，brs)；ME(ES+)472。
下面的表7列出了根据图解VII和实施例11-12描述的方法 制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的 化合物相对应。
表7
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H-NMR 保留时间 (分钟) I-28 472 (DMSO-d6)：1.99(3H，brs)，2.33(2H，qn)， 2.40(3H，s)，3.88(4H，t)，5.38(1H，brs)， 5.59(1H，vbrs)，7.36(2H，d)，7.53(2H，d)， 7.87(2H，d)，7.91(2H，d)，9.20(1H，brs)， 10.36(1H，s)，11.66(1H，brs) 9.38 I-29 472 (DMSO-d6)：1.99(3H，brs)，2.31(2H，qn)， 2.42(3H，s)，3.88(4H，t)，5.39(1H，brs)， 5.67(1H，vbrs)，7.43-7.46(2H，m)，7.54 (2H，d)，7.73-7.76(2H，m)，7.91(2H，d)， 9.23(1H，brs)，10.42(1H，s)，11.67(1H， brs) 9.42
I-30 464 (DMSO-d6)：1.09-1.31(4H，m)，1.36-1.45 (2H，m)，1.64-1.67(1H，m)，1.75-1.85(3H， m)，1.99(3H，brs)，2.31-2.36(3H，m)，3.87 (4H，t)，5.31(1H，brs)，5.53(1H，vbrs)， 7.46(2H，d)，7.71(2H，d)，9.21(1H，brs)， 10.03(1H，s)，11.64(1H，brs) 9.43
实施例13
N-(4-(4，6-二碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺：
向存在于60％氢碘酸(50毫升)的N-(4-(4，6-二氯嘧啶 -2-基硫)苯基)丙酰胺(5克，15毫摩)溶液中加入碘化钠(13.5 克，90毫摩)。在70℃下对反应混合液进行10小时的搅拌。过 滤得到的悬浮液。使用饱和的碳酸氢钠水溶液(大约200毫升) 对重新得到的固体进行吸收。使用乙酸乙酯(3×100毫升)进行 萃取。使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水对有机相进行洗涤。将得 到的固体与最少量的二氯甲烷一同粉碎，从而得到白色固体形式 的前述标题所述的化合物(6克，78％)。ES+512。
N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)6-碘嘧啶-2- 基硫)苯基)丙酰胺：
向存在于二甲基甲酰胺(40毫升)中的N-4-(4，6-二碘嘧 啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(3克，5.9毫摩)和二异丙基乙胺(1.4 毫升，8.3毫摩)的搅拌混合液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(580 毫克，6毫摩)。在90℃下对反应混合液进行6小时的搅拌。使 用乙酸乙酯(200毫升)对反应混合液进行稀释，并且使用饱和 的碳酸氢钠溶液(大约100毫升)和盐水对其进行洗涤，利用硫 酸镁对其进行干燥，随后，进行真空浓缩。通过快速色谱(40 克二氧化硅，戊烷/乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，从而得 到前述标题所述的化合物(1.8克，64％)。
N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-吖丁啶 -1-基)-3-甲基-1-炔基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
在氮气环境下，向溶解于二甲基甲酰胺(5毫升)中的3-氯 -3-甲基-1-炔(102.5毫克，1毫摩)、三乙胺(202毫克，2毫摩) 以及氯化铜(I)(7.5毫克，催化剂)的搅拌溶液中加入吖丁啶 (57毫克，1毫摩)。在室温下对反应混合液进行2小时的搅拌。 随后，向反应混合液中加入N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3- 基氨基)-6-碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(150毫克，0.3毫摩) 和二氯-二-(三苯基膦)-钯(50毫克，催化剂)，并且再进行18 小时的搅拌。对溶液进行真空浓缩。使用硅胶对残留物进行纯化， 并且使用乙酸乙酯/汽油/三乙胺(0-100-0至98-0-2)进行 洗提。获得的产物为白色固体(130毫克，90％)；1H NMR氘代 甲醇δ1.20-1.25(3H，t)，1.30-1.35(6H，s)，2.00-2.05(3H，s)， 2.1(2H，s)，2.35-2.40(2H，qd)，3.60-3.75(6H，brs)，5.35-5.45 (1H，s)，6.50-6.60(1H，s)，7.50-7.55(2H，d)，7.75-7.80(2H， d)；ES+476。
实施例14
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺
向溶解于二甲基甲酰胺(100毫升)中的4，6-二氯-2-(甲 基硫)嘧啶(25克，0.128摩)的搅拌溶液中加入二异丙基胺(19.8 克，0.154摩)，十分钟之后，再分部分的加入3-氨基-5-甲基吡唑 (13.7克，0.154摩)。将溶液加热至50℃并保持16小时，在此之 后，溶液中的所有初始反应物均发生了反应(通过液相色谱质谱 联用仪进行分析)。将混合液冷却至环境温度，并倒入水中(250 毫升)。过滤收集沉淀，将得到的潮湿固体在二乙醚(300毫升) 中进行匀浆处理。再次对固体进行过滤，并再次在甲烷(100毫 升)中进行匀浆处理。将过滤后的产物在烧结物上进行空气干燥， 之后再进行真空干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述的 化合物(22.1克，产率66％)。1H NMR(d6-二甲基亚砜)δ2.22 (3H，s，CH3)，3.31(3H，s，CH3)，6.00-7.50(2H，br，CH)，10.17 (1H，s，NH)，12.10(1H，s，NH)；MS ES+256.08，ES-254.25。
6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4- 胺
在0℃下，在10分钟之内向悬浮于甲烷(200毫升)中的6- 氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(8 克，31.2毫摩)搅拌悬浮液中分部分加入悬浮于水(100毫升) 中的过硫酸氢钾(44克，71.7毫摩)悬浮液。在0℃下对混合液 进行30分钟的搅拌，随后将其升温至环境温度，并且再次搅拌2 小时。对反应混合液进行过滤，将过滤得到的固体在液态碳酸氢 钠中进行匀浆处理。对混合液进行过滤，先使用水、随后使用二 乙醚对得到的固体进行洗涤。将得到的固体在乙酸乙酯中进行匀 浆处理，过滤并且干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述 的化合物(7.9克，88％)；1H NMR(d6-二甲基亚砜)δ2.24(3H， s)，3.35(3H，s)，5.85(0.5H，brs)，6.50(0.5H，brs)，6.95(0.5H， brs)，8.00(0.5H，brs)，10.95(1H，s)，12.28(1H，s)；MS ES+ 288.07，ES-286.25。
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧 啶-4-胺
2-甲基-6-(2-(2-甲基喹啉-6-基)二磺酰基)喹啉
在90分钟内，向溶解于6M回流盐酸(65毫升)中的4-氨 基苯二硫(5.0克，0.02摩)搅拌浆液中逐滴加入巴豆醛(4.2克， 0.06摩)。将得到的反应混合液再次回流2小时，随后将其冷却 至环境温度。向其中加入浓氨水，将PH调至中性，随后使用乙 酸乙酯对混合液进行萃取。用水对混合的萃取物进行洗涤，之后 用饱和盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅 胶对粗产物进行纯化，使用50-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗 提。得到以油的形式存在的产物(2.57克，37％)；MS ES+ 34917。
2-甲基喹啉-6-硫
向溶解于二甲基甲酰胺(12毫升)/水(0.5毫升)中的二硫 化物(886毫克，2.55毫摩)溶液中加入三乙胺(284毫克)，随 后再加入三-(2-甲酰乙基)膦盐酸(1.52克，5.32毫摩)。对混 合液进行30分钟的搅拌，随后使用乙酸乙酯/水对其进行稀释。 分离有机相，使用乙酸乙酯对水相进行萃取。使用盐水对混合的 有机萃取物进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。得到的 粗硫(870毫克)不需要进一步的纯化步骤即可进行使用；MS ES +176.02，ES-174.13。
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧 啶-4-胺
向悬浮于叔丁醇(20毫升)中的6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(2.02克，7.03毫摩)搅拌悬 浮液中加入2-甲基喹啉-6-硫(1.23克，7.03毫摩)。将混合液加 热至70℃并保持4小时，随后将其冷却至环境温度，并且使用乙 酸乙酯/饱和的碳酸钾水溶液对其进行稀释。过滤混合液，以除去 未反应的初始反应物，并且从滤液中除去有机层。使用乙酸乙酯 对水层进行萃取，使用盐水对得到的混合有机萃取物进行洗涤， 干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对粗产物进行纯化， 并且使用90-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。通过与二氯甲烷 一同研磨的方法对前述标题所述的化合物进行进一步的纯化，从 而得到白色固体形式的产物(514毫克，19％)；MS ES+383.25， ES-381.36。
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-环戊基-3-氟吖丁啶-1-基)-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
在正丁醇(1毫升)中对2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(50毫克，0.13毫摩)进行匀 浆处理。向其中加入二异丙基胺(151毫克，1.17毫摩)，随后加 入4-(1-吡咯烷基)-哌啶(58毫克，0.46毫摩)。将混合液加热 至85℃并保持14小时，随后将其冷却至环境温度。使用柱层析 法(5％甲醇/95％二氯甲烷)对反应混合液进行纯化，从而得到 白色的固体(25毫克，21％)；1H NMR(400兆赫兹，二甲基亚 砜)δ0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H，m)，1.36-1.38(1H， m)，1.60(3H，brs)，2.69(3H，s)，3.80-3.94(4H，m)，5.10(1H， brs)，5.76(1H，s)，7.48(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.95(1H，d)， 8.22(1H，d)，8.30(1H，d)，9.33(1H，s)，11.62(1H，s)；MS ES+462，ES-460。
实施例15
1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸
向存在于二氯甲烷(80毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁 啶-3-醇盐酸(10.00克，34.54毫摩)浆液中加入三乙胺(8.00 克，79.20毫摩)，将混合液冷却至0℃。向其中逐滴加入甲烷磺 酰氯(5.20克，45.41毫摩)，并将反应混合液升温至室温，并进 行4小时的搅拌。使用水以及二氯甲烷对反应液进行稀释，进一 步使用水、盐水对有机层进行洗涤，随后干燥(硫酸镁)并且浓 缩，从而得到暗粉色的固体。使用硅胶对上述固体进行纯化，并 且使用20％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到白色固体形式 的前述标题所述的化合物(1.69克，64％)。1H NMR(三氯甲烷) 1.92(3H，s)，3.05(3H，s)，3.33(4H，s)，4.42(1H，s)，7.18-7.20 (2H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.39-7.52(4H，m)。
N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-胺盐酸
向溶解于异丙醇(10毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3- 基甲烷磺酸(2.00克，6.23毫摩)溶液中加入叔丁胺(1.36克， 18.63毫摩)。将混合液加热至80℃并保持3小时。随后将反应混 合液冷却至室温，并且进行浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残留物 进行匀浆处理，并且过滤，进一步使用乙酸乙酯对其进行洗涤， 并且浓缩，从而得到一种固体。将上述固体在乙醚中进行匀浆处 理，并且向其中加入盐酸(20毫升，2M存在于乙醚中)，并且 搅拌10分钟，过滤，从而得到棕褐色固体形式的前述标题所述 的化合物(1.69克，74％)。1H NMR(二甲基亚砜)1.40(9H，s)， 1.99(3H，s)，3.85(2H，brs)，4.11(2H，brs)，4.71(1H，brs)， 7.35-7.50(6H，m)，7.70-7.81(4H，m)，10.23(1H，s)。
N-叔丁基-3-甲基吖丁啶-3-胺盐酸
向存在于乙醇(30毫升)中的N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基 吖丁啶-3-胺盐酸(1.69克，4.91毫摩)浆液中加入吸附于碳(160 毫克)上的10％氢氧化钯，使用氮气对混合液进行三次脱气，随 后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在40 ℃(温水浴)下对混合液进行3小时的搅拌，随后在室温下继续 搅拌12小时。使用氮气对反应液进行脱气，并经过硅藻土过滤 以及浓缩。该化合物在随后的化学工业中以粗产物的形式进行使 用。1H NMR(甲醇)1.50(9H，s)，1.99(3H，s)，4.19(2H，d)， 4.91(2H，d)。
实施例16
1-二苯甲基-3-异丙氧基-3-甲基吖丁啶盐酸
将存在于异丙醇(150毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶 -3-基甲烷磺酸(2.75克，8.56毫摩)浆液加热至60℃。向其中 加入新鲜研磨的氢氧化钾(1.40克，25.0毫摩)，并且在60℃下 持续搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温，并且使用乙酸乙酯和 水对其进行稀释。使用盐水对有机相进行洗涤，干燥(硫酸镁) 以及浓缩。使用硅胶对得到的残留物进行纯化，并且使用5-8 ％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到一种无色的油。将上述的 油溶解在乙醚中，向其中加入盐酸(5毫升，2M存在于乙醚中)， 并且在室温下搅拌10分钟。过滤得到的沉淀，并且使用乙醚进 行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(1.23 克，43％)。1H NMR(三氯甲烷).1.12(6H，d)，1.62(3H，s)，2.95 (2H，d)，3.15(2H，d)，3.75(1H，m)，4.41(1H，s)，7.15-7.30 (6H，m)，7.41-7.50(4H，m)。ES+296。
3-异丙氧基-3-甲基吖丁啶盐酸
向存在于乙醇(30毫升)中的1-二苯甲基-3-异丙氧基-3-甲 基吖丁啶盐酸(1.23克，3.71毫摩)浆液中加入吸附于碳(200 毫克)上的10％氢氧化钯，使用氮气对混合液进行三次脱气，随 后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在室 温下对混合液进行12小时的搅拌。使用氮气对反应液进行脱气， 并经过硅藻土过滤以及浓缩。该化合物在随后的化学工业中以粗 产物的形式进行使用。
实施例17
N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)丙酰胺
3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气环境下，将溶解于四氢呋喃(10毫升)中的3-氰基吖 丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.55克，3.04毫摩)溶液冷却至-78℃。向 该溶液中逐滴加入六甲基二硅烷重氮锂(3.34毫升，1M四氢呋 喃)，并将溶液在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入甲基碘，并且 再次进行2个小时的持续搅拌。将反应液在水中淬火，并且使用 乙酸乙酯进行稀释。使用盐水对有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠) 并且浓缩。使用硅胶对上述固体进行纯化，并且使用20％的乙酸 乙酯/汽油进行洗提，从而得到以淡黄色油形式存在的前述标题所 述的化合物(0.46克，77％)。1H NMR(三氯甲烷)1.48(9H，s)， 1.71(3H，s)，3.82(2H，d)，4.31(2H，d)。
3-甲基吖丁啶-3-腈三氟乙酸
向溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-氰基-3-甲基吖丁啶-1- 羧酸叔丁酯(30.0毫克，0.15毫摩)溶液中加入三氟乙酸(2毫 升)，并且在室温下对该溶液进行1小时的搅拌。浓缩反应液， 并且进行真空干燥，从而得到一种粘性油，所述的粘性油在随后 的化学工业中以粗产物的形式进行使用。
N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)丙酰胺
向存在于正丁醇(4毫升)中的N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-5-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(150毫克，0.387 毫摩)悬浮液中加入二异丙基胺(500毫克，3.87毫摩)，随后再 向其中加入3-甲基吖丁啶-3-腈盐酸(255毫克，1.94毫摩)。在 85℃下对混合液进行18小时的搅拌，随后进行浓缩，并且使用 质谱高效液相色谱联用仪(mass directed HPLC)对得到的残留物 进行纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化 合物(72毫克，41％)；1H NMR(二甲基亚砜)1.05(3H，t)，1.65 (3H，s)，2.03(3H，s)，2.37(2H，q)，3.88(2H，d)，4.18(2H， d)，5.37(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.50(1H，brs)，10.11(1H，brs)；MS ES+449.4，ES-447.6。
实施例18
N-二苯甲基吖丁啶-3-酮
在30分钟之内，向存在于三乙胺(63克，0.628摩)中的 1-(二苯甲基)-3-羟基吖丁啶(30克，0.126摩)搅拌浆液中逐 滴加入溶解于无水二甲基亚砜(300毫升)中的三氧化硫嘧啶复 合体(60克，0.376摩)溶液。将上述得到的混合液加热至50℃ 并保持30分钟。随后，将反应混合液冷却至环境温度，并倒入 水(1升)与乙酸乙酯(800毫升)的混合液中。分离有机相， 使用乙酸乙酯(3×200毫升)对水相进行萃取。随后，先使用水 (3×200毫升)、再使用饱和盐水(200毫升)对混合的有机溶液 进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对得到的 残留物进行纯化，并且使用5-10％的乙酸乙酯/汽油进行洗提， 从而得到白色固体形式的产物(26.2克，86％)；1H NMR三氯 甲烷δ4.07(4H，s)，4.62(1H，s)，7.20-7.39(6H，m)，7.53(4H， d)。
1-二苯甲基-3-环丙基吖丁啶-3-醇盐酸
在氮气环境下，将溶解于四氢呋喃(0.5M，600毫升，0.5 摩)中的环丙基溴化镁溶液冷却至-78℃。在该温度下，开始发 生沉淀。在30分钟之内，逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(130 毫升)中的N-二苯甲基吖丁啶-3-酮(24.2克，0.102摩)溶液。 在-78℃下对得到的混合液再进行90分钟的搅拌，此后向其中 缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(400毫升)以及水(100毫升)。 之后，使用乙酸乙酯(1升)对混合液进行稀释，并将其升温至 环境温度。分离有机相(水层是镁盐的乳化液，容易与有机层进 行分离)并且使用乙酸乙酯(3×300毫升)对水相进行萃取。随 后，使用饱和盐水(300毫升)对得到的混合有机溶液进行洗涤， 干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩，从而得到一种淡黄色的油。使 用硅胶对得到的粗产物进行纯化，并且使用20-30％的乙酸乙酯/ 汽油进行洗提。将得到的醇(28.3克)溶解于乙醚(350毫升) 中，并且将得到的溶液冷却至0℃。随后，在15分钟内，向该溶 液中逐滴加入溶解于乙醚(2M，130毫升)中的盐酸溶液。得到 的盐酸盐从溶液中沉淀出来。在0℃下对得到的浆液搅拌10分 钟，随后过滤。使用乙醚(2×100毫升)对过滤饼进行洗涤，对 得到的固体进行真空干燥。上述方法得到了白色固体形式的产物 (28.2克，88％)；1H NMR d6-二甲基亚砜δ0.31-0.50(4H， m)，1.35(0.3H，m)，0.51(0.7H，m)，3.41-4.10(5H，m)，5.88(0.3H， d)，6.05(0.7H，d)，6.35(1H，brs)，7.30-7.50(6H，m)，7.61-7.82 (4H，m)；ES+280.71。
1-二苯甲基-3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸
向悬浮于乙酸乙酯(100毫升)中的1-二苯甲基-3-环丙基吖 丁啶-3-醇盐酸(7.78克，24.50毫摩)悬浮液中加入饱和的碳酸 氢钠(100毫升)。将混合液转移至分液漏斗中，强烈振荡，直至 固体全部溶解。分离有机层，进一步使用乙酸乙酯(50毫升)对 水层进行萃取。对混合的有机提取物进行干燥(硫酸钠)，并且 浓缩至油状。将得到的油溶解于二氯甲烷(100毫升)中，并且 冷却至-78℃。向其中逐滴加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟 化硫(5.98克，27.05毫摩，5.0毫升)，并且在-78℃下对上述 溶液进行30分钟的搅拌，随后，升温至0℃，继续搅拌1小时。 将溶液冷浸在饱和的碳酸氢钠(50毫升)和盐水(50毫升)中， 并且使用二氯甲烷(50毫升)对水层进行萃取。对混合的有机萃 取物进行干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种黄色的油。使用硅 胶对得到的粗产物进行纯化，并且使用5％的乙酸乙酯/汽油进行 洗提。将得到的醇溶解于乙醚(100毫升)中，并且将得到的溶 液冷却至0℃。随后，在5分钟内，向该溶液中逐滴加入溶解于 乙醚(2M，25毫升)中的盐酸溶液。得到的盐酸盐从溶液中沉 淀出来。在0℃下对得到的浆液搅拌10分钟，随后过滤。使用乙 醚(20毫升)对过滤饼进行洗涤，对得到的固体进行真空干燥。 上述方法得到了白色固体形式的产物(4.71克，61％)；1H NMR d4-甲醇δ0.30-0.52(4H，m)，1.22(1H，brs)，4.01-4.23(4H，m)， 5.50-5.60(1H，brs)，7.13-7.46(10H，m)；ES+282。
3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸
在氮气环境下，向吸附于碳上的湿润的10％钯(Degussa催 化剂)中加入乙醇(100毫升)。向上述催化剂中加入溶解于乙醇 (50毫升)中的1-二苯甲基-3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸(6.74克， 21.23毫摩)溶液，并且将混合液在60psi的条件下在Parr振荡 氢化设备中氢化5小时。将反应液通过硅藻土进行过滤，并且浓 缩至油状。向其中加入乙醚(50毫升)，将混合液冷却至0℃并 且进行搅拌，直至形成沉淀。对悬浮液进行过滤，使用乙醚(20 毫升)对过滤饼进行洗涤，并对固体进行真空干燥。上述方法得 到了白色固体形式的产物(3.00克，93％)；1H NMR d6-二甲基 亚砜δ0.52-0.56(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)，1.35-1.40(1H， m)，3.91-4.10(4H，m)，4.01-4.23(4H，m)，9.50(1H，brs)，9.63 (1H，brs)。
实施例19
(2-(乙氧羰基)丙基-2-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
向溶解于无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的α-溴异丁酸乙酯 (1.71克，8.76毫摩)和3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯溶液中加入 铟粉末。将得到的悬浮液加热至60℃并保持2分钟，之后除去热 源(在除去热源之后，其中心温度在一段时间内能够维持在60 ℃)。在室温下对上述反应液进行90分钟的搅拌，随后使用冰进 行冷浸。使用乙酸乙酯(2×50毫升)对水相进行萃取，干燥(硫 酸钠)并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对油进行纯化， 并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到白色固体 形式的前述标题所述的化合物1.40克，84％。1H NMR(三氯甲 烷，400兆赫兹)1.29-1.33(9H，m)，1.48(9H，s)，3.55(1H， s)，3.79(2H，d)，4.03(2H，d)，4.18(2H，q)。
3-羟基-3-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
将溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)丙基 -2-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.50克，1.74毫摩)溶液 冷却至-78℃。向其中逐滴加入溶解于二氯甲烷中的二异丁基氢 化铝溶液(5.23毫摩，5.23毫升，1M)，并且将溶液升温至0℃， 并搅拌4小时。向其中加入饱和的氯化胺(20毫升)以及乙酸乙 酯(40毫升)。使用盐水(30毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫 酸钠)并且浓缩，从而得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到 的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提， 从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物0.20克，47％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.01(6H，s)，1.43(9H，s)，3.58(2H， s)，3.75(2H，d)，4.03(2H，d)。
3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯
向溶解于四氢呋喃(4毫升)中的3-羟基-3-(1-羟基-2-甲基 丙基-2-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.20克，0.82毫摩)溶液中 快速、连续的加入KOtBu(0.19克，1.72毫摩)以及对甲苯磺 酰氯(0.16克，0.82毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。 向其中加入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机 层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱 柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正 己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物 0.13克，70％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.25(6H，s)， 1.45(9H，s)，3.89(2H，d)，4.12(2H，d)，4.20(2H，s)。
N-{4-[4-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-基)-6- (5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-丙酰胺
在0℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3，3-二甲基-1- 氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯(60毫克，0.27毫摩)溶 液中加入三氟乙酸，并且将反应液在室温下搅拌1小时。将反应 液进行浓缩，得到一种油，上述的油以粗产物的形式用于后续的 步骤中。将油性残留物溶解于正丁醇(3毫升)和二异丙基乙胺 (171毫克，1.35毫摩，0.24毫升)中，并且向其中加入N-{4-[4- 氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-丙酰 胺(93毫克，0.24毫摩)。将混合液加热至100℃，并且搅拌18 小时。随后，将反应液冷却至室温，使用盐水(20毫升)和乙酸 乙酯(20毫升)对其进行稀释。对有机层进行干燥(硫酸钠)， 并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯 化，并且使用2.5％的甲醇乙酸乙酯溶液进行洗提，从而得到淡 橙色固体形式的前述标题所述的化合物25毫克，20％。1H NMR (d6-二甲基亚砜，400兆赫兹)1.08(3H，m)，1.20(6H，s)，1.98 (3H，s)，2.34(2H，q)，3.78(2H，d)，4.14-4.15(4H，m)，5.35 (1H，s)，5.61(1H，brs)，7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.24(1H， s)，10.07(1H，s)，11.43(1H，s)。ES+480。
实施例20
3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯
在-78℃下，向溶解于四氢呋喃(8毫升)中的二异丙基胺 (130毫克，1.29毫摩，0.18毫升)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.17 毫摩，0.47毫升，2.5M)。将溶液升温至0℃，搅拌15分钟，随 后再次冷却至-78℃。向其中逐滴加入丙酸乙酯(126毫克，1.29 毫摩，0.13毫升)，并且在-78℃下对得到的溶液进行1小时的 搅拌。向其中逐滴加入溶解于四氢呋喃(2毫升)中的3-氧代吖 丁啶-1-羧基叔丁酯(200毫克，1.17毫摩)溶液，持续搅拌30 分钟，随后将溶液升温至0℃，并且再次搅拌15分钟。将反应液 冷浸于饱和的氯化铵(20毫升)中，并且使用乙酸乙酯(20毫 升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到一种褐色的油。使 用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30％的乙酸乙 酯/正己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合 物0.20克，64％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.33(3H，t)， 1.48(9H，s)，2.92(1H，s)，4.04(2H，d)，4.22-4.31(4H，m)。
3-(2-(乙氧羰基)乙基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯
在氮气环境下，向吸附于碳上的钯(10％，75毫克)中加入 溶解于乙醇(10毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羟 基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.20克，0.74毫摩)溶液。在45Psi条 件下，将上述得到的悬浮液进行3小时的氢化反应(Parr氢化设 备)。过滤反应液，并且进行浓缩，得到一种油。使用快速色谱 柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30-50％的乙酸乙酯/正 己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物 0.11克，50％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.28(3H，t)，1.43 (9H，s)，2.15(2H，t)，2.50(2H，t)，3.32(1H，s)，3.83(4H，dd)，4.18 (2H，q)。
3-羟基-3-(3-羟基丙基)吖丁啶-1-羧基叔丁酯
在-78℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3-(2-(乙 氧羰基)乙基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.10克，0.37毫 摩)溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1.48毫摩，1.48毫升，1M 二氯甲烷)。将溶液升温至0℃，并且进一步搅拌5小时。将反应 液冷浸于饱和的氯化铵(10毫升)中，并且使用乙酸乙酯(10 毫升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到一种油。使用快 速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用60％的乙酸乙酯/ 正己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物 27毫克，32％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.48(9H，s)，1.69 -1.75(2H，m)，1.93(2H，t)，3.76(2H，t)，3.82(4H，s)。
1-氧杂-7-氮杂-螺[4.3]辛烷-7-羧酸叔丁酯
向溶解于四氢呋喃(2毫升)中的3-羟基-3-(3-羟基丙基) 吖丁啶-1-羧基叔丁酯(27毫克，0.13毫摩)溶液中快速、连续 的加入KOtBu(31毫克，0.27毫摩)以及对甲苯磺酰氯(25毫 克，0.13毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。向其中加 入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干 燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。上述得到的油可以以粗 产物的形式用于后续的步骤中。
实施例21
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧 啶-4-胺
向溶解于四氢呋喃(25毫升)中的4，6-二氯-5-氟-2-(甲基 磺酰基)嘧啶溶液中加入二异丙基胺(1.32克，10.20毫摩，1.82 毫升)以及3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.04克，10.71毫摩)，并且在 室温下对得到的混合液搅拌30分钟。使用乙酸乙酯(100毫升) 以及水(100毫升)对反应液进行稀释，使用盐水(50毫升)对 有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)，并且进行部分浓缩，直至固 体物质开始沉淀。将得到的悬浮液在冰浴中冷却1小时，随后过 滤，得到淡黄色固体形式的前述标题所述的化合物。将过滤液放 置过夜，从而再次获得产物(共计1.55克，50％)。1H NMR(二 甲基亚砜，400兆赫兹)2.26(3H，s)，3.32(3H，s)，6.48(1H，s)， 11.03(1H，s)，12.35(1H，s)ES+306。
6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
将溶解于乙腈(5毫升)中的6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑 -5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(100毫克，0.33毫摩)以及 3-环丙基-3-氟吖丁啶(50毫克，0.33毫摩)悬浮液加热至50℃， 并搅拌1小时。将混合液进行冷却，并且使用乙酸乙酯(20毫升) 以及水(20毫升)对其进行稀释。对有机层进行干燥(硫酸钠) 并且浓缩，得到一种固体。使用快速色谱柱进行纯化，并且使用 40％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到白色固体形式的前述 标题所述的化合物(64毫克，51％)。1H NMR(二甲基亚砜，400 兆赫兹)0.51-0.52(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，1.42-1.59(1H， m)，2.29(3H，s)，3.31(3H，s)，4.20-4.36(4H，m)，6.41(1H，s)， 9.98(1H，s)，12.13(1H，s)。ES+385。
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
将溶解于二甲基甲酰胺(3毫升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖 丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基) 嘧啶-4-胺(64毫克，0.17毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巯基 苯基)丙酰胺(47毫克，0.20毫摩)溶液加热至80℃，并搅拌6 小时。使用乙酸乙酯(20毫升)以及饱和的碳酸氢钠(20毫升) 对反应液进行稀释，使用盐水(20毫升)对有机层进行洗涤，干 燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种油。使用质谱联用的制备型 HPLC(高效液相色谱)对上述化合物进行纯化，并且使用乙腈/ 水/三氟乙酸进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所述的 化合物(三氟乙酸盐，41.2毫克，37％)。1H NMR(二甲基亚砜， 400兆赫兹)0.46-0.50(2H，m)，0.61-0.64(2H，m)，1.38-1.45 (1H，m)，1.93(3H，s)，3.55(2H，q)，4.00-4.18(4H，m)，5.27(1H，s)， 7.54(2H，d)，7.71(2H，d)，9.39(1H，s)，10.57(1H，s)。ES+540。
实施例22
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-氟-3-甲基吖 丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(I-168)
在氮气环境下，将醇N-(4-((4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基) -6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)-3， 3，3-三氟丙酰胺(24毫克，0.05毫摩)溶解于无水二氯甲烷)3 毫升)中。将混合液进行超声波降解10分钟，将得到的淡粉色 混浊状悬浮液在冰浴中冷却。向其中逐滴加入deoxofluor(11微 升，0.06毫摩)。10分钟之后，对得到的澄清溶液进行的液相色 谱-质谱联用分析表明，已经完全彻底的转化成为前述标题所述 的化合物。使用二氯甲烷对反应混合液进行稀释，使用饱和的碳 酸氢钠溶液对其进行洗涤，随后再使用盐水进行洗涤。将有机相 通过硫酸钠进行干燥，并且真空浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残 留物进行吸收，并且使用色谱柱(硅，0-100％乙酸乙酯-石油 醚40-60梯度洗脱)对其进行纯化，在冷冻干燥之后，得到白 色固体形式的产物(14毫克，60％)。
实施例23
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1- 基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯
向溶解于甲苯(150毫升)以及POCl3(14.1毫升，151.5毫 摩)中的2-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧嘧啶-4-基)乙酸乙酯(10 克，50.5毫摩)溶液中逐滴加入三丙胺(9毫升)(放热反应发生)。 完全加完之后，在回流状态下将反应混合液加热3小时。随后， 将反应混合液冷却至室温，之后倒入碎冰和水中，并且进行快速 搅拌。对混合液进行30分钟的搅拌，随后使用碳酸钠进行碱化， 并且使用乙酸乙酯(3×150毫升)进行萃取。合并有机相，用水、 盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空蒸发，从而生成 暗红色的油。使用快速色谱法(120克二氧化硅，0-35％的乙酸 乙酯/汽油)对粗产物进行纯化，从而得到红色油形式的前述标题 所述的化合物(8.95克，75％)。1H NMR(三氯甲烷)1.31(3H，t)， 3.83(2H，s)，4.24(2H，q)，7.41(1H，s)；ES+235。
2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙 酯
将2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1.0克，4.25毫摩)、 碘化钠(0.637克，4.25毫摩)、3-氨基-5-甲基吡唑(0.413克， 4.25毫摩)、以及N，N-二异丙基乙胺(0.96毫升，5.53毫摩) 组成的溶液加热至90℃，直至反应完成(大约3小时)。随后， 将反应混合液冷却至室温，使用乙酸乙酯(100毫升)对其进行 稀释，使用饱和的碳酸氢钠溶液(1×30毫升)、水(3×30毫升)、 盐水(30毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空 蒸发，从而得到一种橙色的油。使用快速色谱法(二氧化硅，60 -100％的乙酸乙酯/汽油)对粗产物进行纯化，从而得到红色的 粘性油形式的前述标题所述的化合物(0.520克，41％)。1H NMR (三氯甲烷)1.29(3H，t)，2.41(3H，s)，3.52(2H，s)，4.23(2H，q)， 5.20-4.60(2H，非常宽的信号)；ES+296。
2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基) 磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯：
在回流过夜状态下，对悬浮于叔丁醇(10毫升)中的2-(6- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(0.676 克，2.29毫摩)以及N-(4-巯基苯基)丙酰胺(0.415克，2.29 毫摩)的悬浮液进行加热过夜。随后，将反应混合液冷却至室温， 向其中加入乙酸乙酯(20毫升)以造成产物的沉淀。过滤收集固 体，使用饱和的碳酸氢钠溶液、水、二乙醚对其进行洗涤，随后 进行抽吸干燥，从而得到黄色固体形式的前述标题所述的化合物 (0.425克，43％)。1H NMR(二甲基亚砜)1.12(3H，t)，1.20(3H， t)，2.00(3H，s)，2.40(2H，q)，3.66(2H，s)，4.11(2H，q)，5.05(1H， br s)，5.30(1H，brs)，7.53(2H，d)，7.79(2H，d)，10.20(1H，s)； ES+441。
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧 啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
在氮气环境下，向悬浮于四氢呋喃(10毫升)中的2-(6- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基)磺酰基) 嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1克，2.3毫摩)悬浮液中加入溶解于四 氢呋喃中(3.5毫升，6.8毫摩)的2M的硼氢化锂溶液。将得到 的悬浮液在70℃下进行1小时的搅拌。使用碳酸氢钠的饱和溶液 (15毫升)对反应混合液进行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升) 对其进行萃取。使用盐水对有机相进行反冲洗，随后通过硫酸镁 进行干燥。使用乙腈(25毫升)对得到的残留物进行吸收。向反 应混合液中加入三溴化钾(1.3毫升)，随后将该混合液在70℃下 搅拌1小时。使用碳酸氢钠的饱和溶液(15毫升)对反应混合液 进行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)对其进行萃取。使用盐 水对有机相进行反冲洗，随后通过硫酸镁进行干燥，不需要进行 任何的进一步纯化步骤，即可得到前述标题所述的化合物(300 毫克，30％)。ES+462。
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1- 基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
在氮气环境下，在室温下对溶解于二甲基甲酰胺(2毫升) 中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧 啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(100毫克，0.21毫摩)和吖丁啶(36 毫克，0.63毫摩)的混合液进行24小时的搅拌。使用乙酸乙酯 (40毫升)对反应混合液进行稀释。使用碳酸氢钠的饱和溶液(10 毫升)以及盐水(10毫升)对有机层进行洗涤，之后通过硫酸镁 进行干燥。使用Gilson高效液相色谱对得到的残留物进行纯化， 从而得到以双三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化合物(0.5 毫克，1％)。1H NMR(氘代甲醇)：1.30-1.37(3H，m)，2.15-2.20(3H， s)，2.40-2.50(4H，m)，2.80-2.90(2H，t)，3.50-3.55(2H，t)，4.00-4.15 (4H，s)，6.50-6.55(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-7.80(2H，m)。 ES+438。
实施例24
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基) -2-(甲基硫)嘧啶-4-胺
向6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺 (150克，0.58摩)和3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸(132.2克，0.87 摩)的混合液中加入二异丙基乙胺(208克，1.61摩)以及异丙 醇(1.125升)。将混合液加热至回流23小时。随后，将反应液 冷却至85℃(得到轻微模糊的溶液)并且过滤。将均质的溶液浓 缩至最小体积。随后，向其中加入乙酸乙酯(1升)，并将溶液浓 缩至最小体积。之后，向其中加入乙酸乙酯(1升)以及水(1 升)，形成分层。在萃取的过程中，结晶的产物开始从有机层中 结晶出来。进一步使用乙酸乙酯(500毫升)对水层进行萃取。 将第一次萃取得到的有机层浓缩至干燥，得到一种白色固体。向 第二次萃取得到的有机萃取物中加入正己烷(750毫升)，并且在 环境温度下对形成的浆液进行搅拌，随后冷却至0℃并保持30 分钟。对浆液进行过滤，并且使用充足的正己烷进行洗涤。将过 滤饼进行真空干燥。将上述过滤饼以及从第一次萃取得到的白色 固体进行混合，从而得到155.1克目标产物(155.1克，77％)。 1H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)0.44(2H，m)，0.60(2H，m)， 1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)， 5.92(1H，brs)，6.04(1H，brs)，9.23(1H，s)，11.86(1H，s)。ES+ 335。
(155.1克，77％)。1H NMR (二甲基亚砜，400兆赫兹)0.44 (2H，m)，0.60(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)， 3.89-3.97(4H，m)，5.92(1H，brs)，6.04(1H，brs)，9.23(1H，s)， 11.86(1H，s)。ES+335。
6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基) -2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
将溶解于甲醇(5.2升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基) -N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(130克， 389毫摩)溶液冷却至0℃。在保持温度低于5℃的条件下，向上 述浆液中缓慢加入溶解于水(5.2升)中的过硫酸氢钾(526克， 855毫摩)溶液。加完之后，将反应液升温至室温并保持过夜。 随后，向其中加入10％的亚硫酸氢钠溶液(325毫升)以及10 ％的碳酸钾溶液(2.6升)以中和反应混合液，对溶液进行过滤， 使用水(3.3升)对过滤饼进行洗涤。将得到的固体在水(2.6升) 中进行匀浆处理，对得到的溶液进行过滤，使用水(3.3升)对 过滤饼进行洗涤。真空干燥得到的固体(72.3克，51％)。1H NMR (二甲基亚砜)：0.47(2H，m)，0.60(2H，m)，1.43-1.46(1H，m)，2.20 (3H，s)，3.25(3H，s)，3.97-4.11(4H，m)，5.93(1H，brs)，6.47(1H，br s)，9.88(1H，s)，12.01(1H，brs)。ES+367。
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(化合 物I-13)
将溶解于乙腈(1300毫升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1- 基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(61 克，170毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺(41 克，175毫摩)浆液加热至回流1.5小时。在此过程当中，上述 浆液由稀的、微黄色的转变为浓的、亮白色的状态。随后，将混 合液冷却至0℃，并且在此温度下搅拌15分钟。随后对混合液进 行过滤，并且使用冷的乙腈(650毫升)进行洗涤。在低真空条 件下，在38℃下对得到的固体进行20小时的干燥。将得到的白 色固体与乙酸乙酯(1300毫升)以及碳酸氢钠(饱和的)(1300 毫升)一同装入适当的反应器内。对混合液进行搅拌，直至固体 全部消失。随后，分离水层和有机层，使用乙酸乙酯(390毫升) 对水层进行洗涤。使混合的有机层通过硫酸镁进行干燥，使用乙 酸乙酯(130毫升)对其进行洗涤，并且在rotavap装置中浓缩至 最小体积。得到的混合液从乙酸乙酯和正己烷中重结晶出来，从 而得到白色固体形式的目标产物(56.2克，72％)。1H NMR(氘 代甲醇，400兆赫兹)：0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.3-1.4 (1H，m)，2.05(2H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.85-3.40(4H，m)， 5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.70(2H，d)。ES+522。
实施例25
2-(6-氨基嘧啶-3-基硫)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
将溶解于二甲基甲酰胺(10毫升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖 丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶 -4-胺(880毫克，2.4毫摩)以及6-氨基嘧啶-3-硫醇(300毫克， 2.4毫摩)的溶液加热至80℃，并且搅拌2小时。使用乙酸乙酯 (150毫升)以及饱和的碳酸氢钠(50毫升)对反应液进行稀释， 并且使用盐水(50毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸镁)并 且浓缩，从而得到一种油。使用快速色谱柱对得到的残留物进行 纯化，使用0-100％的戊烷/乙酸乙酯(5％甲醇)进行洗提。在 10∶1的二氯甲烷∶甲醇中对得到的化合物进行粉碎，从而得到 白色固体形式的前述标题所述的化合物(300毫克，30％)。1H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)：0.42-0.44(2H，m)，0.55-0.60(2H， m)，1.35-1.45(1H，m)，2.11(3H，s)，3.81-3.90(4H，m)，5.55-5.80 (2H，m)，6.35(2H，s)，6.49-6.52(1H，d)，7.46-7.49(1H，d)，7.97(1H， s)，9.30-9.35(1H，s)。ES+413。
实施例26
2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺酰基)-6-(5-甲基-1H- 吡唑-3-基氨基)-(吖丁啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
向悬浮于乙醇中的2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺酰基) -6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(235毫克，0.46 毫摩)的悬浮液中加入大量过量的吖丁啶(0.5毫升，7.4毫摩)。 随后，将试管密封，并且加热至90℃并保持16小时，之后冷却 至室温。在真空中除去易挥发性组分，使用质谱联用的制备型 HPLC对残留物进行纯化，使用乙腈/水/三氟乙酸进行洗提，在 冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(3.5毫克，1.2％)。1H NMR(二甲基亚砜-d6)：2.16(5H，m)，3.24(2H，m)，3.98(2H，m)， 4.18(1H，s)，5.62(1H，brs)，6.94(1H，brs)，7.54(6H，m)，7.87(2H， d)，10.25(1H，s)，10.78(1H，s)，11.92(1H，s)。ES+520。
实施例27
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-环丙基-3-甲 氧基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺
向溶解于甲烷(5毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺(96毫克，0.24毫 摩)以及二异丙基乙胺(0.40毫升，2.32毫摩)的溶液中加入3- 环丙基吖丁啶-3-基磷酸二乙酯(103毫克，0.36毫摩)，将混合 液加热至65℃并保持16小时。在真空中除去易挥发性组分，使 用质谱联用的制备型HPLC对残留物进行纯化，使用乙腈/水/三 氟乙酸进行洗提，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(6.3 毫克，5.3％)。二甲基亚砜-d6：0.34(2H，m)，0.55(2H，m)，0.81(4H， d)，1.14(1H，m)，1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.79(4H， m)，5.37(1H，s)，5.71(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，9.34 (1H，s)，10.39(1H，s)。ES+492。
下面的试验描述了本发明实施例中用到的某些化合物的制 备方法。
化合物a
喹啉-6-硫醇
向溶解于二甲基乙酰胺(3毫升)中的6-溴喹啉(700毫克) 溶液中加入甲硫醇钠(1.9克，26.96毫摩)。将混合液加热至150 ℃并保持2小时，随后冷却至环境温度，并且使用1M盐酸/乙酸 乙酯进行稀释。除去有机层，进一步使用乙酸乙酯对水层进行萃 取。先使用水、再使用盐水对混合的萃取物进行洗涤，干燥(硫 酸镁)，过滤并且浓缩。得到的粗硫醇(500毫克)不需要进一步 的纯化步骤即可进行使用；MS ES+，ES-174.13。
化合物b
2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巯基异吲哚啉-1-酮
4-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(羟甲基)苯甲酰胺
在氮气环境下，向冷却至5℃的悬浮于二氯乙烷(60毫升) 中的三氯化铝(4.07克，30.5毫摩)搅拌悬浮液中加入三氟乙胺 (5.84克，38.7毫摩)溶液，以保证反应混合液的温度低于10℃ 的速度来加入。在全部加入之后，将反应混合液升温至室温，并 且在此温度下搅拌4小时。在此之后，将溴苯酞粉末(5克，23.5 毫摩)一次性全部加入到反应液中，随后将反应混合液加热至80 ℃并保持18小时。根据薄层色谱(TLC)的显示，当起始原料 已经完全被转化成产物的时候，将反应液小心的冷浸在冰水(100 毫升)之中，搅拌30分钟，直至所有的冰都融化为止。向其中 加入二氯甲烷，并使混合液通过硅垫进行过滤，之后使用充足剂 量的二氯甲烷进行洗涤，以除去铝残留物。对滤液进行分离，使 用二氯甲烷(2×100毫升)对水层进行进一步的萃取。合并有机 层，通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进行浓缩， 从而生成白色粉末。粗产物3.37克(产率46％)。NMR(二甲基 亚砜，400兆赫兹)4.02-4.11(2H，m，alk)，4..60-4.61(2H，m，alk)， 5.43-5.46(H，m，alk)，7.36-7.39(H，d，ar)，7.55-7.57(H，m，alk)， 7.76(H，s，ar)以及9.09-9.12(H，m，NH)。F19NMR(二甲基亚 砜，400兆赫兹)-70.59。ES+312。
5-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异吲哚啉-1-酮
在氮气环境下，向冷却至5℃的溶解于无水四氢呋喃(50毫 升)中的4-溴-2-羟甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(3.37 克，10.8毫摩)搅拌溶液、N-甲基-2-吡咯啉酮(20毫升)中加 入溶解于无水四氢呋喃(25毫升)中的2M异丙基氯化镁溶液， 以保证反应混合液的温度低于10℃的速度来加入。在全部加入之 后，放置大概45分钟之后在此时的温度下将反应液再搅拌60分 钟，然后在室温下再次搅拌60分钟。在此之后，将反应混合液 重新冷却至5℃，并且向其中逐滴加入双(二甲基氨基)磷酰氯 (1.85克，14.1毫摩)溶液。当完成上述加入步骤后，没有观察 到放热现象，将反应混合液加热至回流72小时。此后，通过薄 层层析(TLC)以及液相色谱-质谱联用仪(LCMS)都观察不到 初始物质的存在，将反应混合液小心的冷浸于水中，并且使用1M 的盐酸溶液对其进行酸化。使用乙酸乙酯(3×100毫升)对水层 进行萃取，合并有机层，使其通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并 且在减压条件下进行浓缩。使用柱层析进行纯化，使用25％的乙 酸乙酯75％的石油醚进行洗提，从而得到白色粉末状的产物2.81 克(产率88％)。NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)4.36-4.43(2H， m，alk)，4.62(2H，s，alk)，7.68-7.74(2H，m，ar)以及7.93(H，s，ar)。 F19NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)-69.03。ES+296。
2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三异丙基硅基)磺酰基)异吲 哚啉-1-酮
在氮气环境下，在10分钟的时间段内向冷却至5℃的、溶解 于无水四氢呋喃(10毫升)中的三异丙基硅烷硫醇(648毫克， 3.4毫摩)溶液中分部分的加入60％氢化钠粉末(143毫克，3.57 毫摩)。将得到的黄色溶液进行20分钟的搅拌，之后向其中加入 溶解于无水四氢呋喃(10毫升)中的5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1克，3.4毫摩)溶液以及四三苯 基膦钯(393毫克，0.34毫摩)。使用氮气对反应混合液进行脱气 处理，并且在90℃下加热2小时。对混合液进行浓缩，使用柱层 析对得到的残留物进行纯化，使用30％的乙酸乙酯、70％的石油 醚进行洗提，从而分离出被保护的硫醇(406毫克，产率30％， 基于FW而言)以及未被保护的硫醇(171毫克，产率20％，基 于FW而言)。ES+248.14。
2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巯基异吲哚啉-1-酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三异丙基硅基)磺酰基) 异吲哚啉-1-酮溶解于盐酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氢呋喃(2 毫升)溶液中，并且在室温下搅拌2小时，或者搅拌至初始反应 物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标物质(定 量产率)。ES+248。
化合物c
2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巯基异喹啉-1(2H)-酮
7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮
在5分钟的时间段内，向冷却至5℃的溶解于二甲基乙酰胺 中的7-溴异喹啉-1(2H)-酮(5克，22.3毫摩)以及碘三氟乙烷 (4.9克，23.4毫摩)的搅拌溶液中分部分的加入60％重量的氢化 钠(0.89克，22.3毫摩)。完全加完之后，将反应混合液升温至 室温并保持2小时时间，随后加热至50℃并保持24小时。对反 应混合液进行蒸发，得到残留物，使用乙酸乙酯(200毫升)以 及水(200毫升)对上述残留物进行稀释。进一步使用乙酸乙酯 (2×50毫升)对水层进行萃取，合并有机层，使用饱和的碳酸氢 盐溶液(200毫升)、盐水(200毫升)对其进行洗涤，并且通过 硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进行浓缩，从而得 到残留物，使用柱层析对上述得到的残留物进行纯化，并且使用 50％的乙酸乙酯/石油醚进行洗提，从而得到黄色固体，通过液相 色谱-质谱联用仪检测发现，上述黄色固体仍然是不纯的(1.53 克，产率22％)。
2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三异丙基硅基)磺酰基)异喹 啉-1(2H)-酮
将溶解于无水甲苯中的7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异喹啉 -1(2H)-酮(0.5克，1.63毫摩)、碳酸铯(0.693克，2.1毫摩)、 乙酸钯(0.018克，0.08毫摩)以及三苯基膦(0.094克，0.36毫 摩)置于微波容器中，并且使用氮气进行脱气，向容器中加入三 异丙基硅烷硫醇(0.404克，0.36毫摩)，随后，在微波反应器中 将上述容器加热至100℃并保持2小时。使用石油醚对反应混合 液进行稀释，通过过滤除去产生的固体沉淀物，蒸发滤液，使用 柱层析对残留物进行纯化，并且使用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)对 其进行洗提，从而得到一种油状产物(1.05克，产率50％)。
2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巯基异喹啉-1(2H)-酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三异丙基硅基)磺酰基) 异喹啉-1(2H)-酮溶解于盐酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氢呋 喃(2毫升)溶液中，并且在室温下搅拌2小时，或者搅拌至初 始反应物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标 物质(定量产率)。
化合物d
2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基2-氯化苯并硫代物
向烧瓶中装入脱气的乙酸乙酯(3.2升)。在氮气环境下，将 上述溶剂冷却至0℃。将溶化了的4-氨基苯硫(435克，3.48摩) 直接加入烧瓶中。30分钟之后，向其中加入三乙胺(773克，7.65 摩)以形成沉淀。随后，在严格保持温度低于5℃的情况下，向 其中加入2-氯苯甲酰氯(1340克，7.65摩)。加完之后，将混合 液加热至20℃并保持1小时。对浆液进行过滤，使用乙酸乙酯 (780毫升)对滤饼进行洗涤。在真空状态下，在50℃的条件下 使用氮气吹扫(sweep)对原料进行干燥，直至获得恒重为止， 产物无需进行进一步的纯化即可用于后续的反应中。
2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
向装配有回流冷凝器的烧瓶中加入S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基 2-氯化苯并硫代物(305克，0.76摩)、乙酸乙酯(325毫升)、 以及水(65毫升)。向其中加入氢氧化钠溶液(3eq.，50％aq.)， 并将混合液加热至70℃并保持30-40分钟。在100毫摩汞柱(H g)条件下蒸馏除去乙酸乙酯，并将混合液冷却至5℃。使用6N 盐酸将混合液酸化至PH为2。真空过滤收集固体，并且使用水 (390毫升)对其进行洗涤。使用二氯甲烷(520毫升)对上述固 体进行吸收，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液对其进行洗涤。将有 机层通过硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩，从而得到目标物质(1 74克，87％)。
化合物e
3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺
S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙烷硫苯酯
将溶化了的4-氨基硫酚装入烧瓶中，并向其中加入脱气的乙 酸乙酯(1950毫升)。随后，向其中加入溶解于脱气水(1300vol) 中的碳酸钾(92克，670毫摩)溶液。将得到的溶液冷却至0℃， 向其中缓慢加入3，3，3-三氟丙酰氯(55.2克，600毫摩)，加 入的过程中保持温度低于10℃。随后，将反应液升温至室温。分 离有机层，并且使用盐水(1300毫升)对其进行洗涤。使用旋转 蒸发器对有机层进行浓缩。将得到的固体在正己烷/乙酸乙酯(390 毫升/390毫升)中匀浆30分钟。随后，向其中加入正己烷(780 毫升)，并将得到的浆液冷却至0℃保持30分钟。过滤浆液，对 滤饼进行真空干燥，从而得到目标化合物(51.3克，87.2％)。
3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺
向烧瓶中装入S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙 烷硫苯酯(44.8克，189毫摩)以及乙醇(70毫升)。向其中缓 慢加入浓盐酸(22.5毫升)，加入的过程中保持温度低于30℃。 随后，将反应液加热至50℃并保持17.5小时。在50℃下进行真 空蒸馏，将反应混合液的体积减少至41毫升。将反应液冷却至 室温，并向其中加入水(51毫升)。过滤浆液，用水(3×35毫 升)洗涤滤饼。对固体进行真空干燥，从而得到目标化合物(19.9 克，58％)。
表8列出了本发明其他一些范例性化合物的数据。
化合物47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61， 63，64，65，66，67，69，71，75，76，78，80，81，82，84，85，86，88，89， 90，91，93，94，95，97，98，99，101，102，103，104，105，106，107，109， 111，115，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，133，134， 135，136，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，153，155， 156，157，159，160，169，174，176，178，180，182，184，185，187，191， 193，198，199，200，203，204以及208是根据图解II以及实施例6 -8描述的方法而制成的。
化合物68，70，96，100，110，112，113，119，141，170，172，173， 175，177，186，194，195以及202是根据概括图解(方法B)以及 实施例14描述的方法而制成的。
化合物171，179，188，189，190，201，206以及210是根据概括 图解(方法A)以及实施例24描述的方法而制成的。
化合物72，73，74，83，87，108，114，116，117，120，121，137， 138，139，140，152，158，161，162，163，164，165，166，167，207以 及211是根据图解VII以及实施例11描述的方法而制成的。
化合物181是根据图解I以及实施例1-2描述的方法而制成 的。
化合物132是根据图解IX以及实施例23描述的方法而制成 的。
化合物192是根据图解II以及实施例21描述的方法而制成 的。
化合物183，196是根据实施例22描述的方法而制成的。
化合物205是根据实施例9-10描述的方法而制成的。
表8
化合物编号 M+1(观 测值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-47 432.40 (DMSO-d6)2.09(3H，s)，2.30(2H，m)，3.91(4H，掩 蔽信号)，5.68(1H，s)，5.81(1H，brs)，6.38(1H，t)，6.54 (1H，d)，7.45-7.60(3H，m)，7.64-7.81(3H，m)，9.50 (1H，brs). 8.16 I-48 492.00 (DMSO-d6)：2.00-2.05(3H，s)，2.25-2.35(2H，m)， 3.85-3.90(4H，t)，5.40-5.45(1H，s)，7.30-7.35(1H，m)， 7.40-7.45(1H，t)，7.55-7.60(2H，t)，7.70-7.75(2H，d)， 8.00-8.05(2H，d)，9.25-9.30(1H，s)，10.15(1H，s). 9.528 I-49 492.00 (DMSO-d6)：2.05-2.10(3H，s)，2.25-2.35(2H，m)， 3.85-3.90(4H，t)，5.35-5.40(1H，s)，5.60-5.80(1H，br s)，7.30-7.35(1H，d)，7.40-7.60(5H，m)，7.85-7.90(1H， m)，7.95(1H，s)，9.20-9.25(1H，s)，10.60-10.65(1H， s). 9.004 I-50 522.60 (DMSO-d6)1.41(3H，s)，2.05(3H，s)，3.69-3.77(4H，m)， 5.41(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7.47-7.85(6H，m)， 7.82-7.85(2H，m)，9.24(1H，brs)，10.74(1H，brs)，11.69 (1H，brs) 8.45 I-51 536.60 (DMSO-d6)1.44(3H，s)，2.06(3H，s)，3.19(3H，s)， 3.69(2H，d)，3.83(2H，d)，5.41(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)， 7.45-7.61(6H，m)，7.82-7.87(2H，m)，9.28(1H，brs)， 10.75(1H，brs)，11.69(1H，brs) 9.1 I-52 458.50 (DMSO-d6)：1.99(3H，s)，2.29(2H，m)，3.89(4H， m)，5.31(1H，s)，5.51(1H，br s)，7.62(5H，m)，7.93 (4H，m)，9.21(1H，s)，10.54(1H，s)，11.91(1H，s) 8.965 I-53 492.52 (DMSO-d6)：1.99(3H，s)，2.33(2H，m)，3.89(4H， m)，5.39(1H，s)，5.60(1H，br s)，7.58(3H，m)，7.69 (1H，d)，7.91(3H，m)，8.00(1H，d)，9.24(1H，s)，10.56 (1H，s)，11.77(1H，s) 9.598 I-54 492.52 (DMSO-d6)：1.99(3H，s)，2.33(2H，m)，3.90(4H， m)，5.39(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.56(2H，d)，7.65(2H， d)，7.92(2H，d)，7.99(2H，d)，9.38(1H，s)，10.54(1H， s) 9.540 I-55 544.59 (DMSO-d6)：2.03(3H，s)，2.34(2H，m)，3.89(4H， m)，5.37(1H，s)，5.56(1H，br s)，7.57(3H，m)，7.82 (2H，s)，7.99(2H，m)，9.42(1H，s)，10.90(1H，s)，11.90 (1H，s) 9.636 I-56 526.61； (DMSO-d6)2.05(3H，s)，2.33(2H，m)，3.96(4H，m)， 5.48(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.62-7.92 (6H，m)，9.54(1H，brs)，10.84(1H，brs). 9.16 I-57 506.58 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.30(2H，m)，3.81-3.91 (6H，m)，5.37(1H，s)，5.56(1H，brs)，7.28-7.38(2H， m)，7.40-7.55(4H，m)，7.71(2H，d)，9.20(1H，brs)， 10.41(1H，brs)，11.66(1H，s). 9.20
I-58 506.54 (DMSO-d6)1.90(3H，s)，2.30(2H，m)，3.68(2H，s)， 3.95(4H，m)，5.37(1H，s)，5.55(1H，brs)，7.28-7.58 (6H，m)，7.75(2H，d)，9.45(1H，brs)，10.50(1H，s). 9.41 I-59 527.00； (DMSO-d6)2.04(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.92-3.89(4H，m)，5.45(1H，s)，5.59(1H，brs)，7.59 (2H，d)，7.80(2H，d)，7.94(1H，d)，9.0(2H，m)，9.37 (1H，brs)，11.01(1H，s). 8.837； I-60 510.50 DMSO 2.05(3H，s)，3.9-4.01(2H，m)，4.17-4.26 (2H，m)，5.38-5.42(2H，m)，5.52-5.54(0.5H，m)， 7.45-7.61(6H，m)，7.86(2H，d)，9.34(1H，brs)，10.76 (1H，s)，11.70(1H，brs) 8.99 I-61 - (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.33(2H，m)，3.90(4H， m)，5.36(1H，s)，5.55(1H，brs)，7.41(1H，t)，7.58(2H， d)，7.62(1H，m)，7.78(3H，m)，9.35(1H，s)，10.67(1H， s)，11.83(1H，s) 9.451 I-62 520.52 (DMSO-d6)：2.16(5H，m)，3.24(2H，m)，3.98(2H， m)，4.18(1H，s)，5.62(1H，brs)，6.94(1H，brs)，7.54 (6H，m)，7.87(2H，d)，10.25(1H，s)，10.78(1H，s)， 11.92(1H，s) 9.232 I-63 473.00 (DMSO-d6)2.05(3H，s)，2.36-2.27(2H，m)，2.62(3 H，s)，3.91(4H，t)，5.42(1H，s)，5.58(1H，brs)， 7.52-7.49(1H，m)，7.58(2H，d)，7.85(2H，d)，8.01(1 H，d)，8.66-8.64(1H，m)，9.41(1H，s)，10.76(1H，s). 8.274 I-64 506.55 (DMSO-d6)：107(3H，t)，2.29(2H，m)，2.42(2H， m)，3.17(3H，s)，3.88(4H，m)，4.11(1H，m)，5.47(1H， s)，5.66(1H，brs)，7.56(6H，m)，7.81(2H，d)，9.23(1H， s)，10.71(1H，s)，11.74(1H，s) 9.232 I-65 518.64 (DMSO-d6)：0.54(2H，m)，0.84(2H，m)，1.71(1H， m)，2.31(2H，m)，3.17(3H，d)，3.87(4H，m)，4.12(1H， m)，5.49(1H，s)，5.72(1H，brs)，7.54(6H，m)，7.83 (2H，d)，9.20(1H，s)，10.70(1H，s)，11.74(1H，s) 9.316 I-66 564.70 DMSO 1.16(9H，s)，2.06(3H，s)，3.59-3.64(2H，m)， 4.09-4.1792H，m)，4.58-4.64(1H，m)，5.39(1H，s)， 5.55-5.68(1H，vbrs)，7.45-7.62(6H，m)，7.82-7.86 (2H，m)，9.26(1H，brs)，10.74(1H，brs)，11.68(1H，brs) 9.71 I-67 482.60 DMSO 1.09(3H，t)，1.14(9H，s)，1.98(3H，s)，2.34 (2H，q)，3.51-3.62(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，5.34 (1H，brs)，5.55(1H，vbrs)，7.47(2H，d)，7.71(2H，d)，9.22 (1H，brs).10.09(1H，s)，11.67(1H，brs) 9.11 I-68 495.00 (CD3OD)：1.20-1.25(3H，t)，2.15-2.20(3H，s)， 2.40-2.50(2H，qd)，3.05-3.15(4H，m)，3.80-3.90(4H， br s)，4.00-4.05(1H，m)，4.20-4.25(2H，m)，4.30-4.38 (2H，m)，5.45(1H，s)，5.75(1H，s)，7.60-7.64(2H，d)， 7.66-7.70(2H，d). 7.656 I-69 534.00 (400MHz，DMSO)1.17(9H，s)，2.23-2.36(2H，m)， 3.80-3.93(4H，m)，5.66(1H，s)，6.00(1H，brs)， 7.40-7.65(6H，m)，7.75-7.85(2H，m)，9.22(1H，brs)， 10.67(1H，s)，11.89(1H，brs). 9.69
I-70 465.00 (CD3OD)：1.20-1.25(3H，t)，2.15-2.20(3H，s)， 2.45-2.65(4H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.15-4.30(4H， brs)，4.35-4.45(3H，m)，5.45(1H，s)，5.60(1H，s)， 7.60-7.70(4H，m) 7.975 I-71 440.37 (DMSO-d6)1.05-1.15(3H，t，CH3)，1.4(3H，s，CH3)， 2.0(3H，s，CH3)，2.3-2.4(2H，q，CH2)，3.7-3.9(4H，m， alk)，5.45(H，s，ar)，5.6(H，s，ar)，7.5-7.55(2H，d，ar)， 7.7-7.75(2H，d，ar)，9.85(H，brs，NH)和10.2(H，s， NH). 7.165 I-72 453.48 CD3OD：1.23(6H，s)，2.12(3H，s)，2.39(2H，m)，3.46 (4H，q)，4.01(4H，brs)，5.42(1H，s)，5.52(1H，s)，7.56 (4H，m) 8.642 I-73 439.47 (DMSO-d6)0.83(3H，t)，1.49(2H，m)，2.31(2H， m)，3.14(2H，q)，4.04(4H，s)，5.55(4H，s)，6.65(2H， d)，7.18(2H，d)，8.27(1H，t)，10.04(1H，s) 9.513 I-74 487.51 (DMSO-d6)：2.28(3H，s)，2.33(2H，m)，3.92(4H， m)，4.36(2H，d)，5.56(4H，s)，6.65(2H，d)，7.19(2H， d)，7.25(5H，m)，8.87(1H，s)，9.95(1H，s) 10.081 I-75 508.00 (DMSO-d6)2.22-2.38(2H，m)，3.80-3.96(4H，m)， 4.28-4.39(2H，m)，5.10-5.22(1H，m)，5.55-5.80(2H， m)，7.41-7.67(6H，m)，7.75-7.90(2H，m)，9.23 91H，s)， 10.71(1H，s)，11.94(1H，brs). 8.33 I-76 466.41 NMR(DMSO-d6)0.5-0.6(2H，m，(alk)，0.8-0.9(2H， m，alk)，1.05-.15(3H，t，CH3)，1.45(3H，s，CH3)，1.7 (H，m，CH)，2.3-2.4(2H，q，Ch2)，3.15(H，brs，OH)， 3.75-3.9(4H，m，alk)，5.5(H，s，ar)，5.7(H，brs，ar)， 7.5-7.6(2H，d，ar)，7.7-7.8(2H，d，ar)，9.8(H，brs，NH) 和10.2(H，s，NH) 7.58 I-77 476.00 (CD3OD)：1.20-1.25(3H，t)，1.30-1.35(6H，s)， 2.00-2.05(3H，s)，2.1(2H，s)，2.35-2.40(2H，qd)， 3.60-3.75(6H，brs)，5.35-5.45(1H，s)，6.50-6.60(1H， s)，7.50-7.55(2H，d)，7.75-7.80(2H，d). 8.487 I-78 521.00 (CD3OD)：0.65-0.70(2H，m)，0.95-1.00(2H，m)， 1.20-1.25(3H，t)，1.70-1.75(1H，s)，2.45-2.50(2H，qd)， 2.95-3.05(4H，m)，3.80-3.95(5H，m)，4.10-4.2(2H， m)，4.30-4.35(2H，m)，5.45-5.55(2H，m)，7.60-7.70 (4H，d*d). 7.754 I-79 449.40 (DMSO-d6)1.05(3H，t)，1.65(3H，s)，2.03(3H，s)， 2.37(2H，q)，3.88(2H，d)，4.18(2H，d)，5.37(1H，s)， 5.60(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)，9.50(1H， brs)，10.11(1H，brs). 7.93 I-80 495.54 (DMSO-d6)1.11(3H，t)，1.35(9H，s)，1.80(3H，s)， 2.00(3H，s)，2.35(2H，q)，3.88(2H，d)，4.08(2H，d)， 5.36(1H，brs)，5.67(1H，brs)，7.45(2H，d)，7.73(2H， d)，9.00(2H，brs)，9.40(1H，brs)，10.10(1H，brs). 8.27 I-81 482.00 (DMSO-d6)0.90(9H，s)，1.10(3H，t)，1.99(3H，s)， 2.33 2H，q)，3.57(2H，d)，3.98(2H，d)，5.36(1H，brs)， 5.61(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，9.38(1H，s)， 10.10(1H，s) 8.386
I-82 522.00 (DMSO-d6)2.25-2.38(2H，m)，3.17(3H，s)， 3.86-3.96(4H，m)，5.55-5.80(2H，m)，7.40-7.66(6H， m)，7.82(2H，d)，9.33(1H，s)，10.75(1H，s)，12.11(1H， brs). 8.67 I-83 568.50 (DMSO-d6)2.07(3H，s)，2.31(2H，五重峰)，3.92 (4H，t)，5.42(1H，s)，5.57(1H，bs)，7.43-7.48(1H，m)， 7.51-7.58(4H，m)，7.66(1H，d)，7.75-7.80(3H，m)， 7.82-7.90(3H，m)，9.40(1H，bs)，10.80(1H，s). 9.69 I-84 496.00 (DMSO-d6)0.98(9H，s)，1.10(3H，t)，1.66(2H， brs)，1.98(3H，brs)，2.34(2H，q)，3.69(2H，d)，3.83 (2H，d)，5.35(1H，brs)，5.70(1H，s)，5.75(1H，vbrs)， 7.46(2H，d)，7.70(2H，d)，9.18(1H，brs)，10.08(1H，s)， 11.68(1H，brs). 8.93 I-85 466.00 (DMSO-d6)0.29-0.33(2H，m)，0.40-0.49(2H，m)， 1.10(3H，t)，1.18-1.21(1H，m)，1.99(3H，brs)，2.34 (2H，q)，3.63(2H，d)，3.68(2H，d)，5.36(1H，s)，5.60 (1H，s)，7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.21(1H，brs)，10.08 (1H，s)，11.67(1H，brs). 7.63； I-86 502.50 (DMSO-d6)1.12(3H，t)，2.04(3H，s)，2.42(2H，q)， 4.03-4.2(4H，m)，5.45(1H，brs)，5.7(1H，brs)，6.45 (1H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.62-7.72 (4H，m)，7.73-7.75(2H，m)，9.35(1H，brs)，10.15(1H，s)， 11.7(1H，s) 8.39 I-87 584.50 (DMSO-d6)2.04(3H，s)，2.25-2.34(2H，m)，3.90 (4H，t)，5.39(1H，s)，5.55(1H，vbs)，7.05(1H，dd)，7.14 (2H，dd)，7.18(1H，d)，7.27(1H，t)，7.47-7.52(2H，m)， 7.55(2H，d)，7.59(1H，d)，7.83(2H，d)，9.34(1H，bs)， 10.71(1H，s). 9.63 I-88 509.52 (DMSO-d6)1.12(3H，t)，1.65(3H，s)，1.99(3H，s)， 2.38(2H，q)，3.17(2H，m)，3.37(2H，m)，3.60(4H，m)， 4.05(2H，m)，4.20(2H，brd)，5.35(1H，s)，5.63(1H， brs)，7.48(2H，d)，7.72(2H，d)，9.48(1H，s)，10.13(1H， s)，10.50(1H，brs). 7.81 I-89 493.50 (DMSO-d6)1.08(3H，t)，1.63(3H，s)，1.80-2.13 (7H，m)，2.37(2H，q)，3.21(2H，m)，3.58(2H，m)，3.90 (2H，d)，4.15(2H，d)，5.32(1H，s)，5.61(1H，brs)，7.48 (2H，d)，7.75(2H，d)，9.45(1H，s)，10.12(1H，s)，10.57 (1H，s). 8.14 I-90 496.00 (DMSO-d6)0.89(9H，s)，1.10(3H，t)，1.99(3H，s)， 2.34(2H，q)，3.37(3H，s)，3.82(2H，d)，4.00(2H，d)， 5.35(1H，s)，5.67(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.43(1H，s)，10.11(1H，s) 9.282 I-91 542.00 (DMSO-d6)2.22-2.36(2H，m)，3.81-3.95(4H，m)， 4.31(2H，d)，5.2(1H，brs)，5.50-5.90(2H，m)， 7.48-7.65(4H，m)，7.72-7.85(3H，m)，9.25(1H，brs)， 10.80(1H，s)，11.95(1H，brs). 8.74
I-92 480.00 (DMSO-d6)1.08(3H，m)，1.20(6H，s)，1.98(3H，s)， 2.34(2H，q)，3.78(2H，d)，4.14-4.15(4H，m)，5.35 (1H，s)，5.61(1H，brs)，7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.24 (1H，s)，10.07(1H，s)，11.43(1H，s) 8.307 I-93 516.46 (DMSO-d6)1.10(3H，m)，1.98(3H，s)，2.34-2.43 (5H，m)，4.05(2H，m)，4.38(2H，m)，5.35(1H，brs)， 6.15(1H，s)，7.18(3H，m)，7.35(1H，m)，7.47(2H，m)， 7.70(2H，m)，9.21(1H，brs)，10.07(1H，s) 8.540 I-94 494.41 (DMSO-d6)1.10(3H，t)，2.02(3H，s)，2.35(2H，q) 3.14(1H，brs)，3.90(2H，d)，4.14(2H，d)，5.43(1H s)，5.68(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.72(2H，d)，9.54( H，brs)，10.09(1H，s). 8.162 I-95 482.46 (DMSO-d6)1.11(9H，m)，1.51(3H，s)，2.06(3H，s)， 2.40(2H，q)，3.71-3.90(5H，m)，5.45(1H，s)，5.62(1H， brs)，7.51(2H，d)，7.78(2H，d)，9.89(1H，brs)，10.20 (1H，s). 9.03 I-96 496.51 (DMSO-d6)1.11(3H，t)，1.25(9H，s)，1.60(3H，s)， 2.03(3H，s)，2.38(2H，q)，3.72-3.87(4H，m)，5.42(1H， s)，5.65(1H，brs)，7.51(2H，d)，7.74(2H，d)，9.6891H， brs)，10.12(1H，s). 9.42 I-97 494.50 (DMSO-d6)1.15(3H，t)，1.3-1.4(2H，m)，1.5-1.8 (6H，m)，2.02(3H，s)，2.17-2.23(1H，m)，2.42(2H，q)， 3.68(2H，d)，3.82(2H，d)，5.5(1H，s)，5.65(1H，s)，5.72 (1H，brs)，7.52(2H，d)，7.78(2H，d)，9.22(1H，brs)，10.12 (1H，s)，11.7(1H，brs) 8.9 I-98 454.00 (DMSO-d6)0.89(3H，t)，1.10(3H，t)，1.65(2H， brq)，1.99(3H，brs)，2.35(2H，q)，3.64(2H，d)，3.75 (2H，d)，5.38(1H，brs)，5.51(1H，s)，5.62(1H，vbrs)， 7，47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.16(1H，brs)，10.05(1H， brs)，11.65(1H，brs). 7.87 I-99 468.00 (DMSO-d6)0.87(6H，d)，1.10(3H，t)，1.81(1H， sep)，1.99(3H，brs)，2.34(2H，q)，3.61(2h，d)，3.81 (2H，d)，5.37(1H，brs)，5.47(1H，brs)，5.63(1H，vbrs)， 7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.17(1H，brs)，10.05(1H，s)， 11.65(1H，brs). 8.35 I-100 482.49 (DMSO-d6)0.90-0.83(6H，m)，1.12-1.08(4H，m)， 1.54-1.46(2H，m)，2.02(3H，s)，2.35(2H，q)，3.14(1 H，br m)，3.68(2H，t)，3.88(2H，t)，5.40(1H，s)，5.61 (1H，brs)，7.50(2H，d)，7.72(2H，d)，9.63(1H，brs)， 10.14(1H，s). 8.830 I-101 508.00 (DMSO-d6)1.05-1.30(8H，m)，1.45(1H，brt)， 1.61-1.71(3H，m)，1.75-1.82(2H，m)，1.99(3H，brs)， 2.34(2H，q)，3.59(2H，d)，3.83(2H，d)，5.37(1H，brs)， 5.44(1H，s)，5.65(1H，vbrs)，7.47(2H，d)，7.69(2H，d)， 9.16(1H，brs)，10.05(1H，s)，11.65(1H，brs). 9.34 I-102 492.84 (DMSO-d6)0.32(2H，d)，0.41(2H，d)，0.53(2H，d)， 0.82(2H，d)，1.08(3H，t)，1.20(1H，m)，1.70(1H，m)， 2.34(2H，q)，3.65(4H，q)，5.34(1H，s)，5.68(1H，brs)， 7.52(2H，d)，7.71(2H，d)，9.33(1H，s)，10.04(1H，s) 8.402
I-103 478.78 (DMSO-d6)0.34(2H，d)，0.40(2H，d)，0.81(4H，d)， 1.19(1H，m)，1.81(1H，m)，2.01(3H，s)，3.66(4H，q)， 5.40(1H，s)，5.61(1H，brs)，7.48(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.37(1H，s)，10.39(1H，s) 8.229 I-104 506.00 (DMSO-d6)0.30-0.35(2H，m)，0.39-0.44(2H， m)，1.16-1.21(1H，m)，1.56-1.75(6H，m)，1.83-1.90 (2H，m)，2.00(3H，s)，2.76-2.82(1H，m)，3.65(4H， dd)，5.35(1H，s)，5.58(1H，s)，7.47(2H，d)，7.72(2H， d)，9.19(1H，s)，10.06(1H，s)，11.65(1H，s). 8.938 I-105 504.83 (DMSO-d6)0.32(2H，d)，0.42(2H，d)，0.55(2H， m)，0.82(6H，m)，1.19(1H，m)，1.70(1H，m)，1.80(1H， m)，3.65(4H，q)，5.43(1H，s)，5.65(1H，brs)，7.47(2H， d)，7.69(2H，d)，9.68(1H，s)，10.42(1H，s) 8.544 I-106 479.78 (DMSO-d6)0.32(2H，d)，0.40(2H，d)，0.49(2H，d)， 0.81(2H，d)，1.19(1H，m)，1.74(1H，m)，3.63(4H，m)， 3.87(3H，s)，5.44(1H，s)，5.81(1H，brs)，7.75(2H，d)， 8.00(2H，d)，9.29(1H，s) 9.321 I-107 520.00 (DMSO-d6)0.44-0.47(2H，m)，0.57-0.61(1H， m)，0.82-0.89(4H，m)，1.54-1.60(1H，m)，1.79-1.85 (1H，m)，2.02-2.05(3H，m)，2.06-2.07(3H，m)，3.76 -3.80(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，5.38(1H，s)，5.64 (1H，brs)，7.47-7.51(2H，m)，7.70-7.74(2H，m)，9.28 (1H，s)，10.39-10.41(1H，m)，11.69(1H，s) 9.198 I-108 354.68 (DMSO-d6)2.1(3H，s，Ch3)，2.3-2.4(2H，m，alk)， 3.9-4.0(4H，m，alk)，5.65-5.7(3H，m，NH2，ar)， 6.65-6.75(2H，m，ar)，7.2-7.3(2H，m，ar)和9.6(1H， brs，NH) 7.81 I-109 496.90 (DMSO-d6)1.33-1.36(2H，m)，1.48-1.52(2H，m)， 1.82-1.86(4H，m)，1.18-1.23(2H，m)，2.08(3H，s)， 2.10-2.15(1H，m)，3.68-3.75(4H，m)，5.5(1H，brs)，5.67 (1H，s)，5.8(1H，brs)，7.42(1H，d)，7.58(1H，d)， 8.11-8.17(1H，m)，9.27(1H，s)，10.15(1H，s)，11.9 (1H，brs) 8.6 I-110 496.90 (DMSO-d6)0.33-0.36(2H，m)，0.42-0.48(2H，m)， 0.82-0.86(4H，m)，1.21-1.24(2H，m)，1.85-1.89(1H，m)， 2.08(3H，s)，2.10-2.15(1H，m)，3.66-3.75(4H，m)，5.42 (1H，brs)，5.67(1H，s)，5.8(1H，brs)，7.42(1H，d)， 7.52-7.58(1H，m)，7.75(1H，d)，9.27(1H，s)，10.65 (1H，s)，11.9(1H，brs) 8.52 I-111 534.00 (DMSO-d6)0.32-0.36(2H，m)，0.54-0.57(2H， m)，0.80-0.86(4H，m)，0.88-0.91(3H，t)，1.15-1.24 (1H，m)，1.32-1.40(2H，m)，1.46-1.53(2H，m)，1.80 -1.84(1H，m)，1.99(3H，s)，3.47(2H，t)，3.51(2H，d)， 3.64(2H，d)，5.37(1H，s)，5.59(1H，brs)，7.47(2H，d)， 7.69(2H，d)，9.21(1H，s)，10.37(1H，s)，11.66(1H，s) 10.237 I-112 458.70 (DMSO-d6)1.12(3H，s)，2.02-2.15(5H，m)，2.3-2.4 (2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.85-3.92(4H，m)，5.42(1H，s)， 5.65(1H，brs)，7.55(2H，d)，7.75(2H，d)，9.2(1H，brs)， 10.7(1H，s)，11.7(1H，brs) 8.34
I-113 514.80 (DMSO-d6)0.35-0.41(2H，m)，0.45-0.51(2H，m)， 1.2-1.28(2H，s)，2.1-2.15(5H，m)，2.8-2.9(1H，m)， 3.68-3.75(4H，m)，5.45(1H，s)，5.65(1H，brs)，7.58 (2H，d)，7.78(2H，d)，9.23(1H，brs)，10.7(1H，s)，11.7 (1H，brs) 8.18 I-114 438.00 (CD3OD)：1.30(9H，s)，2.07(3H，s)，2.35-2.40(2H， m)，3.95-4.02(4H，m)，5.35-5.40(1H，brs)，5.47(1H， s)，7.55-7.60(2H，d)，7.70-7.75(2H，d). 9.119 I-115 556.00 (DMSO-d6)1.41(3H，s)，2.05(3H，s)，3.73(4H，q)， 5.47(1H，s)，5.60(1H，s)，7.55(2H，d)，7.68-7.89(6H， m)，9.20(1H，s)，10.77(1H，s)，11.67(1H，s) 8.761 I-116 488.24 (DMSO-d6)2.0(3H，s，Me)，2.27-2.32(2H，m，alk)， 3.85-3.90(6H，m，alk和Me)，5.41(H，s，ar)，5.65(H， brs，ar)，7.18(1H，m，ar)，7.45-7.56(5H，m，ar)， 7.90-7.91(2H，d，ar)，9.17(H，s，NH)，10.40(H，s，NH) 和11.65(H，s，NH). 9.24 I-117 488.24 (DMSO-d6)1.99(3H，s，Me)，2.28-2.31(2H，m，alk)， 3.85-3.90(6H，m，alk和Me)，5.41(H，s，ar)，5.65(H， brs，ar)，7.08-7.10(2H，d，ar)，7.52-7.54(2H，d，ar)， 7.89-7.92(2H，d，ar)，7.96-7.98(2H，d，ar)，9.17(H，s， NH)，10.27(H，s，NH)和11.65(H，s，NH). 9.126 I-118 492.27 (DMSO-d6)0.34(2H，m)，0.55(2H，m)，0.81(4H， d)，1.14(1H，m)，1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，3.26(3H， s)，3.79(4H，m)，5.37(1H，s)，5.71(1H，brs)，7.49(2H， d)，7.71(2H，d)，9.34(1H，s)，10.39(1H，s) 9.106 I-119 563.00 (DMSO-d6)0.46-0.48(2H，m)，0.57-0.60(2H，m)， ).81(4H，d)，1.55-1.60(1H，m)，1.77-1.82(1H，m)， 1.99(3H，brs)，2.25(6H，s)，3.19(2H，s)，3.79(2H，d)， 3.86(2H，d)，5.37(1H，brs)，6.52(1H，s)，7.47(2H，d)， 7.69(2H，d)，9.27(1H，brs)，10.38(1H，s)，11.67(1H， brs). 9.15 I-120 508.21 (DMSO-d6)2.04(3H，s，CH3)，2.28-2.32(2H， m，alk)，3.17(3H，s，CH3)，3.87-3.91(4H，t，alk)，4.08 (H，m，alk)，5.4(H，brs，ar)，5.6(H，brs，ar)，7.19-7.49 (H，t，CHF2)，7.55-7.57(2H，d，ar)，7.70-7.80(4H，m， ar)，7.84-7.86(2H，d，ar)，9.2(H，s，NH)，10.75(H，s， NH)和11.65(H，brs，NH) 9.214 I-121 478.00 (DMSO-d6)1.9-5-2.00(3H，s)，2.20-2.30(3H，m)， 2.30-2.40(2H，m)，2.50-2.60(3H，m)，5.35-5.40(1H，s)， 5.50-5.65(1H，br s)，7.40-7.45(2H，d)，7.60-7.65(2H， d)，9.10-9.15(1H，s)，10.25-10.30(1H，s). 8.883 I-122 565.00 (DMSO-d6)1.64(3H，s)，2.05(3H，s)，3.87(2H，d)， 4.20(2H，d)，5.46(1H，s)，7.56(2H，d)，7.68(1H，d)， 7.72-7.85(4H，m)，7.88(1H，d)，9.36(1h，s)，10.78 (1H，s)，11.72(1H，s) 9.086
I-123 478.00 (DMSO-d6)0.80-0.82(4H，m)，1.80-1.90(2H， m)，2.06(3H，s)，2.08(2H，t)，3.76(2H，t)，3.80(2H，d)， 3.89(2H，d)，5.38(1H，s)，5.61(1H，brs)，7.47(2H，d)， 7.69(2H，d)，9.20(1H，s)，10.37(1H，s)，11.66(1H， brs) 8.441 I-124 501.34 (DMSO-d6)2.02(3H，s，alk)，2.29-2.33(2H，m，alK)， 2.83(6H，s，(CH3)2N)，3.89-3.92(4H，m，alk)，5.5(H， s，ar)，5.6(H，brs，ar)，7.16(H，t，ar)，7.31-7.33(H，m， ar)，7.5(H，t，ar)，7.55-7.57(2H，d，ar)，7.70-7.72(H，d， ar)，7.84-7.86(2H，d，ar)，9.3(H，s，NH)和11.5(H，s， NH) 9.589 I-125 480.31 (DMSO-d6)0.31(2H，d)，0.40(2H，d)，1.16(4H， m)，2.11(3H，s)，2.96(3H，d)，3.35(1H，s)，3.61(1H， s)，3.68(4H，m)，5.66(1H，brs)，5.82(1H，brs)，7.50 (2H，s)，7.66(2H，d)，9.35(1H，s)，11.93(1H，br s) 8.305 I-126 556.30 (DMSO-d6)2.07(3H，s)，3.25(3H，s)，3.7-3.73 (2H，m)，4.1-4.14(2H，m)，4.3-4.34(1H，m)，5.5 (1H，brs)，5.7(1H，vbrs)，7.62(2H，d)，7.68-7.92(6H，m)， 9.28(1H，brs)，10.8(1H，s)，11.7(1H，brs) 8.96 I-127 492.00 (MeOD)：1.25-1.30(3H，s)，2.05-2.10(3H，s)， 2.30-2.40(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.85-2.95(1H， m)，3.95-4.05(4H，m)，5.35-5.40(1H，s)，5.45-5.50(1H， s)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.70(2H，d). 8.985 I-128 480.00 (MeOD)：0.40-0.45(2H，m)，0.57-0.62(2H，m)， 0.80-0.85(2H，m)，0.90-0.95(2H，m)，1.30-1.40(1H， m)，1.80-1.85(1H，m)，2.05-2.10(1H，s)，3.80-4.00 (4H，m)，5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，d)， 7.65-7.70(2H，d). 9.148 I-129 664.00 (DMSO-d6)1.20(3H，t)，1.67(3H，s)，2.05(3H，s)， 3.85(2H，d)，3.95(2H，q)，4.08(2H，d)，5.47(1H，s)， 5.60(1H，brs)，7.55(2H，d)，7.68(1H，d)，7.72-7.76 (1H，m)，7.79-7.84(3H，m)，7.87(1H，d)，9.30(1H，s)， 10.78(1H，s)，11.81(1H，brs) 7.826 I-130 500.21 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，3.56(2H，q)，4.44(4H， m)，5.36(1H，s)，5.80(1H，brs)，7.51(2H，d)，7.70(2H， d)，9.45(1H，s)，10.51(1H，s) 8.989 I-131 445.00 (DMSO-d6)0.30-0.35(2H，m)，0.37-0.43(2H， m)，1.15-1.22(1H，m)，1.59(3H，brs)，3.66(4H，q)， 5.21(1H，s)，5.58(1H，s)，5.69(1H，brs)，7.55-7.65 (3H，m)，7.96-8.00(3H，m)，8.21(1H，s)，9.19(1H，s)， 11.58(1H，brs) I-132 540.20 (DMSO-d6)2.05-2.11(3H，m)，4.0-4.13(4H，m)， 4.32-4.37(2H，m)，5.5(1H，brs)，6.5(1H，brs)，7.62 (2H，d)，7.67-7.8(2H，m)，7.8-7.95(4H，m)，10.15-10.3 (2H，m)，10.8(1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.5
I-133 478.00 (DMSO-d6)0.30-0.34(1H，m)，0.39-0.44(2H，m)， 1.15-1.21(1H，m)，2.00(3H，s)，2.09(2H，q)，3.66 (4H，q)，3.88(2H，t)，5.42(1H，s)，5.58(1H，s)5.60 (1H，brs)，7.55(2H，d)，7.78(2H，d)，9.18(1H，s)，11.68 (1H，s).2个溶剂掩蔽的氢 8.063 I-134 510.16 (DMSO-d6)2.08(3H，s)，2.36-2.29(2H，m)，3.93(4 H，t)，5.61(1H，s)，5.81(1H，brs)，7.12(2H，d)， 7.88-7.65(6H，m)，9.16(1H，brs)，10.59(1H，s)， 11.73(1H，brs). 8.476 I-135 522.00 (MeOD)：0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)， 1.3-1.4(1H，m)，2.05(2H，s)，3.25-3.40(2H，m)， 3.85-3.40(4H，m)，5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H， d)，7.65-7.70(2H，d). 9.235； I-136 520.00 (MeOD)：0.30-0.40(2H，m)，0.45-0.50(2H，m)， 1.00-1.05(3H，t)，1.15-1.20(1H，m)，1.60-1.70(1H， m)，1.80-1.90(1H，m)，2.05-2.10(3H，s)，3.65-3.80 (4H，m)，3.90-4.00(1H，m)，5.45-5.50(1H，m)， 5.60-5.65(1H，m)，6.75-6.85(2H，d)，7.30-7.40(2H，d). 9.454 I-137 515.33 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.31(2H，m)，2.78(6H，s)， 3.89(4H，m)，4.39(2H，d)，5.41(1H，s)，5.60(1H，brs)， 7.58(2H，d)，7.63(2H，d)，7.90(2H，d)，8.06(2H，d)， 9.31(1H，s)，9.84(1H，s)，10.54(1H，s) 8.505 I-138 515.33 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.31(2H，m)，2.77(6H，s)， 3.88(4H，m)，4.40(2H，d)，5.41(1H，s)，5.58(1H，br s)， 7.58(2H，d)，7.69(2H，m)，7.89(2H，d)，8.12(2H，d)， 9.28(1H，s)，9.71(1H，s)，10.54(1H，s) 8.510 I-139 527.36 (DMSO-d6)1.99(3H，s)，2.33(4H，m)，3.88(4H， m)，4.02(4H，m)，4.45(2H，d)，5.40(1H，s)，5.77(1H， brs)，7.56(2H，d)，7.63(2H，m)，7.92(2H，d)，8.03 (2H，d)，9.30(1H，s)，10.21(1H，s)，10.57(1H，s) 8.154 I-140 527.36 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.33(4H，m)，4.00(4H， m)，4.12(4H，m)，4.47(2H，d)，5.48(1H，s)，5.69(1H， brs)，7.58(2H，d)，7.68(2H，m)，7.89(2H，d)，8.03 (2H，d)，9.27(1H，s)，10.02(1H，s)，10.53(1H，s) 8.167 I-141 480.00 (DMSO-d6)1.35(3H，t)，1.74-1.81(2H，m)， 1.84-1.89(2H，m)，2.02(3H，brs)，3.66-3.71(1H，m)， 3.93(1H，t)，4.01-4.09(4H，m)，5.34(1H，brs)，5.60 1H，vbrs)，6.99(2H，d)，7.46(2H，d)，9.24(1H，brs)， 1.68(1H，brs). 9.00 I-142 490.00 (DMSO-d6)1.28-1.33(2H，m)，1.40-1.45(2H，m)， 1.85-1.95(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，3.80-3.85(4H， m)，5.25-5.30(1H，s)，5.50-5.70(1H，s)，7.40-7.50(2H， d)，7.70-7.55(2H，d)，9.15-9.20(1H，s)，9.95-10.00 1H，s)，11.6-11.7(1H，s). 9.058 I-143 548.00 (MeOD)：0.35-0.40(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)， 1.25-1.35(6H，m)，2.0(3H，m)，3.80-3.90(4H，m)， 5.35-5.40(2H，m)，7.45-7.50(2H，d)，7.60-7.65(2H， d).； 9.715；
I-144 506.00 (DMSO-d6)0.43-0.47(2H，m)，0.61-0.64(2H， m)，1.40-1.46(1H，m)，2.01(3H，s)，3.50(2H，q)，3.85 -3.98(4H，m)，5.54(1H，s)，7.11(2H，d)，7.60(2H，d)， 9.32(1H，brs)，10.37(1H，s)，11.74(1H，brs) 8.727 I-145 473.38 (DMSO-d6)1.99(3H，s)，2.33-2.27(2H，m)，3.88(4 H，t)，5.39(1H，brs)，5.66(1H，brs)，7.45(1H，d)， 7.56(2H，d)，7.90(2H，d)，8.20(1H，dd)，9.00(1H， d)，9.21(1H，brs)，10.55(1H，s)，11.68(1H，brs). 8.434 I-146 527.29 (DMSO-d6)2.04(3H，s)，2.33-2.26(2H，m)，3.88(4 H，t)，5.45(1H，s)，5.66(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.77 (2H，d)，9.06(1H，d)，9.13(1H，s)，9.23(1H，brs)， 10.98(1H，s)，11.70(1H，brs). 8.794 I-147 468.40 CD3OD：0.80(2H，m)，1.10(2H，d)，1.65(3H，t)，1.90 (1H，m)，2.50(3H，s)，2.88(2H，q)，4.40(4H，m)，5.94 (2H，m)，7.49(2H，d)，8.10(2H，d). 9.035 I-148 508.34 (DMSO-d6)0.43(2H，d)，0.62(2H，d)，1.39(1H， m)，3.55(2H，q)，3.88(4H，m)，5.66(1H，s)，5.79(1H， brs)，7.29(1H，s)，7.55(2H，d)，7.65(2H，d)，9.45(1H， s)，10.49(1H，s) 9.272 I-149 508.64 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.33-2.25(2H，m)，2.57(3 H，s)，3.87(4H，t)，5.25(1H，s)，5.63(1H，brs)，7.58 (2H，d)，7.76(2H，d)，7.88(2H，d)，9.22(1H，br s)， 10.71(1H，s)，11.69(1H，brs). 9.277 I-150 432.00 (DMSO-d6)：2.00-2.05(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)， 3.00-3.05(3H，s)，3.80-3.85(4H，m)，5.40-5.45(1H，s)， 5.50-5.70(1H，s)，7.20-7.25(2H，d)，7.50-7.55(2H，d)， 9.15-9.20(1H，s)，10.00-10.05(1H，s)，11.65-11.70 (1H，s). 7.947 I-151 490.00 (MeOD)：0.45-0.50(1H，d)，0.60-0.70(2H，d)， 1.30-1.40(1H，m)，2.05-2.20(3H，s)，3.00-3.10(3H，s)， 3.80-4.00(4H，m)，5.50-5.60(2H，m)，7.25-7.35(2H， d)，7.50-7.55(2H，d). 8.849 I-152 497.00 (DMSO-d6)：0.41-0.45(2H，m)，0.58-0.63(2H，m)， 1.39-1.41(11H，m)，2.01-2.08(3H，s)，2.89(6H，s)， 3.79-3.93(4H，m)，4.18(2H，s)，5.40-5.45(1H，s)， 5.50-5.70(1H，s)，7.57-7.64(2H，d)，7.69-7.71(2H，d)， 9.39(1H，s)，9.87(1H，s)，10.79(1H，s). 9.112 I-153 460.00 DMSO-d6)0.35-0.38(2H，m)，0.43-0.49(2H，m)， 1.21-1.30(1H，m)，1.66(3H，brs)，2.74(3H，s)，3.71 4H，q)，5.20(1H，brs)，5.76(1H，s)，7.54(1H，d)，7.87 1H，dd)，8.00(1H，d)，8.27(1H，d)，8.36(1H，d)，9.29 1H，s)，11.69(1H，s) 8.487 I-154 462.00 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H， m)，1.36-1.38(1H，m)，1.60(3H，brs)，2.69(3H，s)， 3.80-3.94(4H，m)，5.10(1H，brs)，5.76(1H，s)，7.48 (1H，d)，7.82(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.22(1H，d)，8.30 (1H，d)，9.33(1H，s)，11.62(1H，s) 9.530
I-155 517.00 (DMSO-d6)0.30-0.33(2H，m)，0.39-0.43(2H， m)，1.16-1.24(1H，m)，1.70(3H，brs)，3.66(4H，q)， 4.02(3H，s)，5.12(1H，brs)，5.65(1H，s)，7.55(1H，dd)， 7.87(1H，d)，8.14(1H，s)，9.23(1h，s)，11.64(1H，s)， 9.475 I-156 519.00 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m)，0.60-0.62(2H， m)，1.37-1.44(1H，m)，1.68(3H，brs)，3.81-4.00(4H， m)，4.04(3H，s)，5.10(1H，brs)，5.61(1H，brs)，7.56 (1H，dd)，7.88(1H，d)，8.15(1H，s)，9.35(1H，s)，11.65 (1H，s)， 9.596 I-157 536.36 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m，alk)，0.60-0.63(2H，m， alk)，1.4(1H，m，alK)，1.98(3H，s，CH3)，2.59-2.68 (4H，m，alk)，3.80-3.93(4H，m，alk)，5.36(H，brs，ar)， 5.75(H，brs，ar)，7.50-7.52(2H，d，ar)，7.69-7.71(2H， d，ar)，9.37(H，s，NH)，10.31(H，s，NH)和11.75(H， brs，NH) 9.579 I-158 450.00 (MeOD)：2.00-2.20(3H，s)，2.400-2.50(2H，m)， 3.80-3.90(4H，m)，5.30-5.35(1H，m)，5.50-5.70(1H， br s)，7.55-7.60(2H，d)，7.75-7.80(2H，d). 9.041 I-159 459.30 DMSO 1.5-1.65(2H，m)，1.72-1.76(5H，m)，2.4-2.45 (4H，m)，3.74-3.78(2H，m)，3.93-39.8(2H，m)，5.65 (1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.6-7.63(1H，m)，7.9(1H，d)， 8.05(1H，d)，8.3(1H，s)，8.43(1H，d)，9.0(1H，s)，9.28 (1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.34 I-160 477.30 (DMSO-d6)1.5-1.65(3H，m)，1.85-1.95(1H，m)， 2.02-2.2(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.6-2.72(1H，m)， 2.8-2.92(1H，m)，3.4-3.45(1H，m)，3.72-3.78(2H，m)， 3.93-3.96(2H，m)，5.12-5.16(1.5H，m)，5.32-5.34 (1H，m)5.5(1H，brs)，5.791H，brs)，7.6-7.63(1H，m)，7.9 (1H，d)，8.05(1H，d)，8.34(1H，s)，8.43(1H，d)，9.0 (1H，s)，9.28(1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.24 I-161 506.00 (DMSO-d6)2.04(3H，brs)，2.30(2H，qn)，2.41(3H， s)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)， 7.36-7.40(2H，m)，7.49-7.55(3H，m)，7.82(2H，d)， 9.22(1H，brs)，10.71(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.31 I-162 526.00 (DMSO-d6)2.03(3H，brs)，2.30(2H，qn)，3.88(4H， )，5.40(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7.55-7.63(4H，m)， 7.78-7.82(3H，m)，9.22(1H，brs)，10.78(1H，s)，11.69 (1H，brs). 9.54 I-163 526.00 (DMSO-d6)2.04(3H，brs)，2.30(2H，qn)，3.88(4H， t)，5.41(1H，brs)，5.58(1H，vbrs)，7.56(2H，d)， 7.60-7.66(2H，m)，7.71(1H，s)，7.81(2H，d)，9.22(1H， brs)，10.81(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.51 I-164 520.00 (DMSO-d6)1.22(3H，t)，2.05(3H，brs)，2.28(2H， qn)，2.79(2H，q)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.50(1H， vbrs)，7.36-7.43(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.54(2H， d)，7.83(2H，d)，9.22(1H，brs)，10.72(1H，s)，11.68 (1H，brs). 9.64
I-165 504.00 (DMSO-d6)2.05(3H，brs)，2.30(2H，qn)，2.46(3H， s)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7，29 (1H，t)，7.44(1H，d)，7.48-7.54(4H，m)，8.84(2H，d)， 9.21(1H，brs)，，10.56(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.01 I-166 462.00 (DMSO-d6)1.98(3H，brs)，2.29(2H，qn)，3.87(4H t)，4.00(3H，s)，5.40(1H，brs)，5.50(1H，vbrs)，7.1 (1H，s)，7.47(1H，s)，7.51(2H，d)，7.96(2H，d)，9.20 (1H，brs)，10.56(1H，s)，11.67(1H，brs). 8.67 I-167 463.00 (DMSO-d6)1.98(3H，brs)，2.89(2H，qn)，2.45(3H， s)，3.87(4H，t)，5.41(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7.53 (2H，d)，7.88(2H，d)，8.57(1H，s)，9.20(1H，brs)，10.49 (1H，s)，11.69(1H，brs). 8.45 I-168 496.00 (DMSO-d6)1.60(3H，d)，1.97(3H，brs)，3.55(2H， q)，3.91-4.03(4H，m)，5.35(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)， 7.54(2H，d)，7.68(2H，d)，9.32(1H，brs)，10.53(1H，s)， 11.70(1H，brs). 8.91 I-169 503.00 (DMSO-d6)：1.63(3H，s)，1.93-1.98(3H，s)，3.50-3.55 (2H，m)，3.85-3.87(2H，d)，4.18-4.20(2H，d)，5.35-5.40 (1H，s)，5.60-5.75(1H，brs)，7.50-7.55(2H，d)， 7.67-7.69(2H，d)，9.25-9.30(1H，s)，10.49(1H，s). 8.587 I-170 498.70 (DMSO-d6)0.45-0.48(2H，m)，0.6-0.63(2H，m)， 0.87-0.92(4H，m)，1.45(1H，brs)，1.82-1.85(1H，m)， 2.02(3H，s)，3.8-3.95(4H，m)，5.3(1H，vbrs)，5.75 (1H，brs)，7.4(1H，d)，7.52-7.55(1H，m)，7.8(1H，d)，9.4 (1H，brs)，10.7(1H，brs)，11.7(1H，brs) 9.2 I-171 494.58 (DMSO-d6)0.20(2H，m)，0.42-0.51(4H，m)，0.59 (2H，)，1.07(1H，m)，1.40(1H，m)，1.99(3H，m)，2.24 (2H，m)，3.81-3.94(4H，m)，5.36(1H，s)，5.70(1H，br s)，7.47(2H，m)，7.72(2H，m)，9.27(1H，s)，9.99(1H， s)，11.65(1H，brs) 9.304 I-172 478.42 (DMSO-d6)0.30(2H，m)，0.39(2H，m)，1.12(1H，m)， .68(4H，m)，2.70(3H，s)，3.63(4H，m)，5.25(1H， brs)，5.60(1H，s)，7.57(1H，d)，7.69(1H，d)，8.06(1H， )，8.35(1H，m)，9.30(1H，brs)，11.65(1H，s). 8.50 I-173 561.37 (DMSO-d6)1.92(3H，s，CH3)，2.33-2.34(4H，m， alk)，3.27(H，m，CH)，3.59-3.61(4H，m，alk)，3.75(2H， m，alk)，3.92(2H，m，alk)，4.42-4.44(2H，m，alk)，4.64 (2H，m，alk)，5.35(2H，brs，ar)，5.7(H，brs，ar)，7.79 (2H，m，ar)，7.92(H，s，ar)，9.25(H，brs，NH)和11.7 (H，brs，NH). 8.185 I-174 412.28 (DMSO-d6)0.23-0.19(2H，m)，0.41-0.36(2H，m)， 1.20-1.16(1H，m)，1.88(3H，s)，3.73-3.59(4H，m)， 5.31(1H，s)，5.39(1H，br s)，6.49(2H，d)，7.01(2H， d)，9.25(1H，s) 8.733 I-175 478.00 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H， m)，0.81-0.88(1H，m)，1.91(3H，s)，2.41(3H，s)，3.82 -4.07(4H，m)，5.43(1H，s)，5.75(1H，brs)，7.04(1H， s)，7.72(2H，dd)，7.98(2H，dd)，9.35(1H，s) 9.964
I-176 530.00 (DMSO-d6)1.29-1.41(2H，m)，1.62-1.98(7H， m)，3.88(1H，brs)，4.02-4.10(7H，m)，5.13(1H，brs)， 7.61(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.21(1H，d)，9.35(1H， brs)，11.68(1H，brs) 8.863 I-177 560.40 (DMSO-d6)1.69(3H，brs)，4.28-3.18(13H，掩蔽信 号)，4.15(3H，s(轻微掩蔽信号))，4.24(2H，q(轻微 掩蔽信号))，5.13(1H，brs)，5.67(1H，brs)，7.41(1H， dd)，7.71(1H，d)，7.87(1H，d)，9.38(1H，s). 7.853 I-178 540.00 (DMSO-d6)0.46-0.50(2H，m)，0.61-0.64(2H， m)，1.38-1.45(1H，m)，1.93(3H，s)，3.55(2H，q)，4.00 -4.18(4H，m)，5.27(1H，s)，7.54(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.39(1H，s)，10.57(1H，s)， 9.643 I-179 534.31 (DMSO-d6)0.4-0.5(2H，m，CyP)，0.5-0.65(2H，m， CyP)，1.35-1.5(2H，m，alk)，1.9(2H，m，CH3)，3.3(3H， s，CH3)，3.8-4.0(4H，m，alk)，4.4-4.5(2H，m，alk)，4.65 (3H，s，CH3)，5.25(H，brs，ar)，5.85(H，brs，ar)，7.7(H， d，ar)，7.8(H，d，ar)，7.9(H，s，ar)，9.4(H，brs，NH)和 11.8(H，brs，NH). 9.456 I-180 450.26 (DMSO-d6)0.23-0.12(4H，m)，1.02-0.96(1H，m)， 1.68(3H，s)，2.58(3H，s)，3.50(4H，q)，5.22(1H，s)， 5.56(1H，brs)，7.04(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.69(1H， d)，9.10(1H，brs) 7.898 I-181 523.25 (DMSO-d6)0.49-0.45(2H，m)，0.64-0.61(2H，m)， 1.49-1.39(1H，m)，2.07(3H，s)，3.49(2H，q)， 4.04-3.91(4H，m)，5.56(1H，s)，6.90(1H，s)，7.14(2 H，d)，7.64(2H，d)，10.37(1H，s)，11.0(1H，brs). 9.184 I-182 473.40 (DMSO-d6)1.5-1.65(2H，m)，1.72-1.76(5H，m)， 2.4-2.45(4H，m)，2.65(3H，s)，3.70-3.78(2H，m)， 3.92-3.96(2H，m)，5.65(1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.6 (1H，s)，7.9(1H，d)，7.97(1H，d)，8.25(1H，s)，8.33 (1H，d)，9.28(1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.63 I-183 538.00 (DMSO-d6)1.19(3H，s)，1.24(6H，s)，1.91(3H， brs)，3.38-3.42(2H，m)，3.47(2H，q)，3.83(2H，brd)， 5.30(1H，brs)，5.55(1H，vbrs)，7.47(2H，d)，7.61(2H， d)，9.12(1H，brs)，10.42(1H，s)，11.57(1H，brs). 9.34 I-184 504.00 (DMSO-d6)1.56(6H，s)，1.99(3H，s)，4.39(4H，brs)， 5.38(1H，brs)，5.67(1H，vbrs)，7.54(2H，d)，7.68(2H， d)，9.23(1H，brs)，10.49(1H，s)，11.66(1H，vbrs).NB 水峰使一些信号变模糊 9.68 I-185 551.30 (DMSO-d6)2.07(3H，s)，2.4-2.5(1H，m)，2.8-2.9 (1H，m)，3.6-3.7(2H，q)，3.8-3.9(1H，m)，4.02-4.07 (1H，m)，4.2-4.33(1H，m)，5.28-5.33(0.5H，m)，5.4-5.5 (1.5H，m)，5.7(1H，vbrs)，6.65(1H，brs)，7.73(2H，d)， 7.83(2H，d)，9.36(1H，brs)，10.65(1H，brs)，11.7 (1H，brs) 8.4
I-186 514.44 (DMSO-d6)0.30(2H，m)，0.40(2H，m)，1.16(1H， m)，1.55(4H，m)，3.65(4H，m)，5.10(1H，brs)，5.60 (1H，s)，8.04(2H，m)，8.18(1H，d)，8.47(1H，s)，8.76 (1H，m)，9.30(1H，brs)，11.65(1H，brs). 9.53 I-187 533.53 (DMSO-d6)0.46-0.42(2H，m)，0.63-0.60(3H，m)， 1.42-1.38(1H，m)，1.67(3H，brs)，3.85(3H，s)， 3.95-3.81(4H，m)，4.25(2H，q)，5.11(1H，brs)， 5.621(1H，brs)，7.42(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.91(1 H，d)，9.40(1H，brs). 9.204； I-188 454.00 (DMSO-d6)：0.40-0.45(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)， 1.30-1.40(1H，m)，2.05-2.10(6H，s)，3.75-3.90(4H， m)，3.40-3.45(1H，s)，5.65-5.80(1H，br s)，7.20-7.25 (1H，d)，7.35-7.40(1H，t)，7.70-7.75(1H，d)，7.80(1H， s)，9.25-9.30(1H，s)，10.0(1H，s). 8.819 I-189 546.38 (DMSO-d6)0.43(2H，m)，0.61(2H，m)，1.42(1H，m)， 1.82(3H，brs)，3.81-3.98(4H，m)，4.97(2H，m)，5.26 (1H，brs)，5.76(1H，s)，6.81(1H，d)，7.55(1H，d)，7.78 (1H，d)，7.90(1H，d)，8.42(1H，s)，9.31(1H，brs)，11.68 (1H，s). 9.60 I-190 505.37 (DMSO-d6)0.41(2H，m)，0.61(2H，m)，1.20(1H， m)，1.67(3H，m)，3.80-3.99(4H，m)，5.30(1H，s)，5.64 (1H，s)，7.49(1H，d)，7.71(1H，d)，8.51(1H，s)，8.91 (1H，s)，9.32(1H，s)，11.68(1H，s). 9.46 I-191 575.00 (DMSO-d6)1.31-1.34(2H，m)，1.38-1.46(2H， m)，1.96(3H，s)，2.34(4H，brs)，3.18-3.22(1H，m)， 3.60(4H，t)，3.70-3.73(2H，m)，3.91(2H，t)，5.36(1H， s)，5.60(1H，brs)，7.52(2H，d)，7.74(2H，d)，9.20(1H， s)，10.00(1H，s)，11.64(1H，s) 8.609 I-192 510.00 (DMSO-d6)2.03(3H，s)，2.29-2.36(2H，m)，4.10 (4H，t)，5.34(1H，s)，7.47-7.61(6H，m)，9.24(1H，s)， 10.78(1H，s) 9.524 I-193 551.00 (MeOD-d4)：0.53-0.55(2H，m)，0.71-0.73(2H，m)， 1.40-1.48(7H，m)，2.10-2.18(1H，m)，2.20-2.35(5H， m)，2.65-2.75(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.70-3.85 (2H，m)，4.00-4.15(4H，m)，4.40-4.50(1H，m)，5.57 (1H，s)，5.70(1H，m)，7.70-7.75(2H，d)，7.80-7.85(2H， d). 10.188 I-194 516.60 (DMSO-d6)0.22-0.25(2H，m)，0.42-0.45(2H，m)， 1.20-1.26(1H，m)，1.75-1.9(5H，m)，2.6-2.7(1H，m)， 3.65-3.8(4H，m)，5.1(1H，brs)，5.4(1H，vbrs)，7.3 2H，d)，7.52(2H，d)，9.1(1H，brs)，10.4(1H，s)，11.5 1H，brs) 9.34 I-195 546.70 (DMSO-d6)1.6-1.75(4H，m)，3.0-3.15(4H，m)，4.1 93H，s)，4.1-4.3(4H，m)，5.1(1H，vbrs)，5.6(1H，brs)，7.6 (2H，d)，7.9(2H，d)，8.2(1H，s)，9.5(1H，brs)，10.6 (1H，brs) 8.1
I-196 510.00 (DMSO-d6)0.93(3H，t)，1.83-1.99(5H，m)，3.55 (2H，q)，3.89-4.01(4H，m)，5.34(1H，brs)，5.65(1H， vbrs)，7.54(2H，d)，7.68(2H，d)，9.33(1H，brs)，10.54 (1H，s)，11.69(1H，brs). 9.29 I-197 438.00 (CD3OD)：1.30-1.37(3H，m)，2.15-2.20(3H，s)， 2.40-2.50(4H，m)，2.80-2.90(2H，t)，3.50-3.55(2H，t)， 4.00-4.15(4H，s)，6.50-6.55(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)， 7.75-7.80(2H，m). 6.991 I-198 491.30 (DMSO-d6)1.5-1.65(3H，m)，1.85-1.95(1H，m)， 2.02-2.2(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.6-2.68(1H，m)， 2.7(3H，s)，2.8-2.92(2H，m)，3.4-3.45(1H，m)，3.72-3.78 (2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，5.12-5.16(1.5H，m)， 5.32-5.34(1H，m)5.5(1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.5(1H，d)， 7.75(1H，d)，7.95(1H，d)，8.24(1H，s)，8.33(1H，d)，9.3 (1H，s)，11.7(1H，brs) 8.48 I-199 549.30 (DMSO-d6)1.95(3H，s)，2.33-2.37(4H，m)， 3.2-3.25(1H，m)，3.55(2H，q)，3.55-3.6(4H，m)， 3.7-3.73(2H，m)，3.9-3.93(2H，m)，5.37(1H，brs)，5.7 (1H，vbrs)，7.55(2H，d)，7.67(2H，d)，9.23(1H，brs)， 10.45(1H，s)，11.7(1H，brs) 8.05 I-200 473.27 (DMSO-d6)2.02(3H，s)，2.33-2.29(2H，m)，2.58(3 H，s)，3.91(4H，t)，5.45(1H，s)，5.62(1H，brs)， 7.57-7.52(3H，m)，7.84(1H，d)，7.96(2H，d)， 8.56-8.55(1H，m)，9.36(1H，s)，10.72(1H，s). 9.256 I-201 437.00 (DMSO-d6)：0.45-0.50(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)， 1.40-1.50(1H，m)，2.05-2.10(3H，s)，2.20-2.23(3H，s)， 4.00-4.15(4H，m)，5.40-5.50(1H，s)，5.80-5.90(1H，s)， 7.50-7.60(4H，m)，9.50-10.0(2H，m). I-202 505.60 (DMSO-d6)0.43-0.47(2H，m)，0.61-0.63(2H，m)， 1.4-1.5(1H，m)，1.6-1.7(3H，m)，3.8-4.0(4H，m)，5.0 1H，brs)，5.6(1H，vbrs)，7.55-7.6(1H，m)，7.7-8.0 2H，m)，9.4(1H，s)，11.7(1H，s)，14.2(1H，s) 9.1 I-203 494.29 (DMSO-d6)0.46-0.44(2H，m)，0.67-0.60(4H，m)， 1.11-1.10(2H，m)，1.43(4H，m)，2.00(3H，s)， 3.95-3.82(4H，m)，5.39(1H，s)，5.65(1H，brs)，7.48 2H，d)，7.78(2H，d)，9.36(1H，S)，9.39(1H，s). 9.494 I-204 533.40 (DMSO-d6)1.7-1.75(4H，m)，1.95(3H，s)，2.4-2.43 (1H，m)，3.55(2H，q)，3.7-3.74(2H，m)，3.93-3.96 (2H，m)，5.35(1H，brs)，5.7(1H，vbrs)，7.55(2H，d)，7.72 (2H，d)，9.26(1H，brs)，10.55(1H，brs)，11.8(1H，brs) 8.56 I-205 522.00 (DMSO-d6)：0.25-0.30(2H，m)，0.45-0.50(2H，m)， 1.20-1.30(1H，m)，1.80-1.85(3H，s)，3.65-3.80(4H， m)，3.90-4.00(2H，m)，5.20-5.25(1H，s)，5.50-5.70 1H，br s)，7.52-7.57(2H，d)，7.75-7.80(2H，d)， 9.0-9.05(1H，s)，9.15-9.20(1H，s). 9.407
I-206 448.60 (DMSO-d6)0.45-0.48(2H，m)，0.62-0.65(2H，m)， 1.42-1.48(1H，m)，1.6-1.7(3H，brs)，3.82-3.96(4H，m)， 5.15(1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.7-7.3(1H，m)，7.75-7.78 (1H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.7(1H，s)，8.9(1H，s)，9.4 (1H，brs)，11.7(1H，brs) 9.6 I-207 493.00 (CDCl3)：2.15-2.20(3H，s)，2.30-2.40(2H，m)， 4.00-4.10(4H，t)，5.57(1H，s)，5.85(1H，s)，7.35-7.45 (3H，m)，7.65-7.70(1H，d)，8.10-8.15(1H，d)，8.35-8.40 (1H，s)，8.49(1H，s)，9.60-9.70(1H，brs). 9.021 I-208 536.00 (DMSO-d6)：1.21(3H，s)，2.05-2.09(3H，s)，3.38(2H， s)，3.72-3.74(4H，d)，7.40-7.60(6H，m)，7.80-7.85(2H， d)，9.30-9.35(1H，s)，10.75(1H，s). 8.538 I-209 413.00 (DMSO-d6)：0.42-0.44(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)， 1.35-1.45(1H，m)，2.11(3H，s)，3.81-3.90(4H，m)， 5.55-5.80(2H，m)，6.35(2H，s)，6.49-6.52(1H，d)， 7.46-7.49(1H，d)，7.97(1H，s)，9.30-9.35(1H，s). 8.313 I-210 488.39 (DMSO-d6)0.53-0.50(2H，m)，0.67-0.65(2H，m)， 2.08(1H，s)，2.22(3H，s)，4.20-4.06(4H，m)，5.45(1 H，brs)，5.92(1H，brs)，7.45(1H，br m)，7.69(1H， d)，8.33(1H，br m)，10.16(1H，brs). 8.996 I-211 523.00 (DMSO-d6)：0.20-0.21(2H，m)，0.36-0.38(2H，m)， 1.15-1.20(1H，m)，1.77(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)， 3.57-3.72(4H，m)，5.10-5.15(1H，s)，5.40-5.55(12H， s)，7.75-7.80(1H，d)，7.92-7.97(1H，d)，8.22(1H，s)， 9.20(1H，s)10.91(1H，s). 9.316
实施例28：对极光-2的(极光A)抑制性的检测
利用标准的酶耦联检测法(Fox等人于1998年在Protein Sci (蛋白质科学)7，2249中所著的文章)对化合物抑制极光-2的 能力进行筛选。在100毫摩Hepes(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、 10毫摩氯化镁、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、25毫摩氯化钠、2.5 毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸 激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在 该检测中，最终的底物浓度为400微摩ATP(Sigma Chemicals) 和570微摩肽(Kemptide(肯普肽)，American Peptide(美国小 肽)，Sunnyvale，CA)。检测反应是在30℃以及40钠摩极光-2 的存在下进行的。
制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除极光-2 和被检测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入55微升 的上述储备溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜) 储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的， 从最终浓度为7.5微摩开始)。在30℃下对培养板进行预培养10 分钟，之后，通过加入10微升的极光-2来激活反应。以10分钟 为时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培养板阅读 器测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的 GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福 尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。
试验发现，化合物1-15，16-17，19，21-22，23-48，50-68，70-72， 76-90，92-136，141-165，167-211在Ki值＜25纳摩时，具有极光A 激酶活性。
试验发现，化合物1，2，6，10，11，18-24，26，41，47，49，52，63， 69，72-75，82，91，108，124，132，137-140，145，150，166，167， 174-175，188，197，200-201以及209在Ki值为0.005微摩至0.2 微摩之间时，能够抑制极光A激酶。
试验发现，化合物3，4，7-9，14-15，17，25，27-30，32-33，35，39， 43-45，48，53-54，58-60，62，70-71，76-77，79-80，94-96，98-99，112， 114，117，120-121，123，125，127-128，130，134，141-142，147-149， 158-159，165，176，182，189，190，192-193，195，198，202，207以及 210在Ki值为0.001微摩至0.005微摩之间时，能够抑制极光A 激酶。
试验发现，化合物5，12-13，16，31，34，36-38，40，42，46，50-51， 55-57，61，64-68，78，81，83-90，92-93，97，100-107，109-111，113， 115-116，118-119，122，126，129，131，133，135，136，143-144，146， 151-157，160-164，168-173，177-181，183-187，191，194，196，199， 203-206，208以及211在Ki值≤0.001微摩时，能够抑制极光A 激酶。
实施例29：对极光-1(极光B)的抑制性的检测 (放射性测量)
制备检测缓冲溶液，该溶液由25毫摩HEPES(羟乙基哌嗪 乙磺酸)(pH7.5)、10毫摩氯化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白) 以及10％的甘油组成。在检测缓冲器中制备22钠摩极光-B溶液， 该溶液中同样含有1.7毫摩DTT(二硫苏糖醇)和1.5毫摩 Kemptide(肯普肽)(LRRASLG)。向装有22微升极光-B溶液的 96孔培养板中加入2微升存在于DMSO(二甲基亚砜)中的化 合物储备溶液，使得到的混合液在25℃下平衡10分钟。加入在 检测缓冲器中制备的16微升[γ-33P]-ATP储备溶液(大约20nCi/ 微升)来激发酶反应，达到800微摩的最终检测浓度。3小时之 后，通过加入16微升500毫摩的磷酸来终止反应，并且使用下 述方法对导入到肽底物中的33P的水平进行测定。
使用100微升的100毫摩磷酸对磷酸纤维素96孔培养板 (Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入 酶反应混合液(40微升)。停留30分钟，使所述溶液渗透到磷酸 纤维素膜中，随后，使用200微升的100毫摩磷酸把培养板清洗 四次。向干燥的培养板的每个孔中加入30微升的Optiphase “SuperMix”闪烁液，之后进行闪烁计数(1450Microbeta闪烁计 数器，Wallac)。向含有所有检测成分(这些成分能够使酶发生改 性)的对照孔中加入16微升的500毫摩磷酸，用来测定非酶催 化的背景辐射的水平，之后，向其中加入[γ-33P]-ATP溶液。从 在每个抑制剂浓度处测量得到的数值中减去平均背景计数，就计 算出酶催化的33P导入水平。在每个Ki值的测定中，一式两份的 获得8个数值点，典型的包括了浓度范围为0-10微摩的化合物 (二甲基亚砜储备液是通过10毫摩的初始化合物储备液与随后的 1∶2.5连续稀释液来制备的)。使用Prism软件包(Prism3.0， Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，对初始速率数据进行 非线性回归分析，从而计算出Ki值。
试验发现，化合物2，4，10-11，21-27，41，47，49，52，54，62， 67-70，72-75，77，82，93，108，124-125，131，136-141，145，148， 150-151，166-167，174-175，189，193，197，200-201，203，209-210 在Ki值为0.05微摩至2.0微摩之间时，能够抑制极光B激酶。
试验发现，化合物1，6，14-15，17-18，20，28-32，34-36，39， 43-45，53，58，60，63，71，79-80，92，94-96，98-99，107，109，112， 114，117，120-121，127-128，130，132-134，144，147，149，154， 156-157，162，170-171，173，176，178，180-182，184，188，190，192， 194，198，202以及205-207在Ki值为0.01微摩至0.05微摩之间 时，能够抑制极光B激酶。
试验发现，化合物3，5，7-9，12-13，16，19，33，37-38，40，42，46， 48，50-51，55-57，59，61，64-66，76，78，81，83-90，97，100-106， 110-111，113，115-116，118-119，122-123，126，129，135，142-143， 146，152-153，155，158-161，163-165，168-169，172，177，179，183， 185-187，191，195-196，199，204，208以及211在Ki值≤0.01微摩 时，能够抑制极光B激酶。
试验发现，化合物3，5-9，12-16，18-19，29，31，33-34，36-40， 42，46，48，50-51，53，55-59，61，64-66，76，78-79，81，83-90，94-106， 110-113，115-116，118-123，126-130，133-135，142-144，146-147， 152-165，168-173，176-177，179，182-187，191，194-196，198-199， 202，204-205，207-208以及211在Ki值＜0.025微摩时，能够抑制 极光B激酶。
实施例30：对Itk的抑制性检测
使用基于放射性的检测方法，来评价本发明所述化合物作为 人类Itk激酶抑制剂的活性。同样可以使用分光光度检测或者α 筛选检测对这类化合物进行评价。
对Itk抑制性的检测：基于放射性的检测
在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、 0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫苏糖醇) 的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终底物浓度为7.5微 摩的[γ-33P]-ATP(400μCi 33P ATP/微摩ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3微摩的肽(SAM68蛋 白Δ332-443)。在25℃以及50钠摩Itk存在的条件下进行检测反 应。制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP 以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中装入 50微升的储备溶液，随后，向其中加入2微升的DMSO(二甲 基亚砜)储备液，该储备液含有一式两份的被检测化合物的连续 稀释液(典型的，以经过了两倍连续稀释的最终浓度为50微摩 开始)(最终二甲基亚砜浓度为2％)。在25℃下对培养板进行预 培养10分钟，通过加入50微升的[γ-33P]-ATP(最终浓度为7.5 微摩)来激发反应。
10分钟之后，通过加入100微升的0.2M的磷酸+0.01％的 吐温20来终止反应。利用100微升的0.2M的盐酸+0.01％的吐 温20对微孔磷酸纤维素过滤器96孔培养板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入170微升的终止 检测混合液。使用4×200微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐温20 对培养板进行清洗。在干燥之后，向培养板的孔中加入30微升 Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，随后进行闪烁计 数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。
使用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本 3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)对初始 速率数值进行非线性回归分析，从而计算出Ki(app)。
试验发现，化合物7，12-13，16，37-39，46，50-51，60-61，64-65， 76以及81的Ki值≤0.1微摩。
试验发现，化合物1-6，8-9，14-15，17，20，28-35，40，44，52-59， 66-68，71，77，79-80，82以及161-164的Ki值＞0.1微摩且≤1.0 微摩。
试验发现，化合物10，25-27，49，69，75，166以及167的Ki 值＞1.0微摩且≤2.0微摩。
实施例31：对Itk的抑制性检测：α筛选检测
在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、 0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫苏糖醇) 的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终底物浓度为100微 摩的ATP(Sigma Chemicals)和2微摩的肽(生物素化的SAM68 Δ332-443)。在25℃以及10钠摩Itk存在的条件下进行检测反应。 制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP以及被 检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板的每个孔中装 入25微升的储备溶液，随后，向其中加入1微升的DMSO(二 甲基亚砜)储备液，该储备液含有一式两份的被检测化合物的连 续稀释液(典型的，以最终浓度为15微摩开始)(最终二甲基亚 砜浓度为2％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过加 入25微升的ATP(最终浓度为100微摩)来激发反应。在使用 ATP激发反应之前，向含有检测储备缓冲液以及二甲基亚砜的对 照孔中加入5微升500毫摩的EDTA(乙二胺四乙酸)，来测定背 景计数。
30分钟之后，通过使用含有50毫摩EDTA(乙二胺四乙酸) 的MOPS(3-吗啉丙磺酸)缓冲液(20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺 酸)(PH7.0)、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、10毫摩氯化镁、0.1 ％的BSA(牛血清白蛋白))将反应液稀释225倍来终止反应， 使肽的最终浓度达到9纳摩。
依照制造商的说明书(AlphaScreenTM磷酸化酪氨酸 (P-Tyr-100)检测试剂盒，PerkinElmer分类号6760620C)制备 AlphaScreenTM试剂。在柔光下，向具有白色部分区域的96孔培 养板(Corning Inc.-COSTAR 3693)上的每个孔中加入20微升 AlphaScreenTM试剂，并且加入30微升停止的(stopped)稀释激 酶反应液。将培养板在黑暗中培养60分钟，之后使用Fusion Alpha 培养板阅读器(PerkinElmer)进行读数。
从每个数值点中除去平均背景值之后，使用Prism软件包(用 于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣 地亚哥，加利福尼亚，美国)进行非线性回归分析，从而计算出 Ki(app)数值。
实施例32：对Itk的抑制性检测：分光光度检测
利用标准的酶耦联检测法(Fox等人于1998年在Protein Sci (蛋白质科学)7，2249中所著的文章)对化合物抑制Itk的能力 进行筛选。
在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、 0.1％的BSA(牛血清白蛋白)、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、2.5 毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸 激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在 该检测中，最终的底物浓度为100微摩ATP(Sigma Chemicals) 和3微摩肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。检测反应是在25 ℃以及100钠摩Itk的存在下进行的。
制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP和 被检测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入60微升的 上述储备溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜) 储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的， 从最终浓度为15微摩开始)。在25℃下对培养板进行预培养10 分钟，之后，通过加入5微升的ATP来激活反应。以10分钟为 时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培养板阅读器 (plate reader)测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于 Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚 哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和 Ki值。
实施例33：对JAK3的抑制性检测
使用下面表述的检测方法对化合物抑制JAK的能力进行筛 选。上述反应在激酶缓冲液中进行，所述的激酶缓冲液含有100 毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.4)、1毫摩DTT(二硫 苏糖醇)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、以及0.01％的BSA(牛 血清白蛋白)。在该检测反应中，底物浓度为5微摩ATP(200uCi/ 微摩ATP)以及1微摩poly(Glu)4Tyr。反应是在25℃以及1 钠摩JAK3的存在条件下进行的。
向96孔聚碳酸酯培养板上的每个孔中加入1.5微升的待测 JAK3抑制剂，以及50微升的激酶缓冲液，所述的激酶缓冲液中 含有2微摩的poly(Glu)4Tyr以及10微摩的ATP。之后，将它 们混合，然后加入含有2钠摩JAK3酶的50微升的激酶缓冲液， 使反应开始进行。在室温环境下(25℃)反应20分钟之后，向 其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微 升，使反应停止。使用TomTek细胞收集器将每个孔内的全部反 应物转移到96孔玻璃纤维过滤器培养板中。在进行清洗之后， 加入60微升的闪烁流体，并且使用Perkin Elmer TopCount测定 导入其中的33P。
试验发现，化合物12-13，21，25，37，50，65，76，78，81，88，92， 99，102，105，108，110，112-113，115，131，135，150-151，158-161， 164，172-173，180-181，183，185，199，202，206，209以及211的Ki 值≤0.01微摩。
试验发现，化合物1，3，5，7-11，14-17，19-20，22，28-31，33， 38-40，44，46，48-49，51-57，60-61，64，66-68，71，74，79，80，83，85， 89-90，94-97，100，103-104，109，116-117，119-121，126，128，134， 144-146，148-149，155，162-163，166-170，175，177，179，182，184， 186，188-191，194-195，198，204-205以及207的Ki值＞0.01微摩 且≤0.5微摩。
试验发现，化合物2，4，23-24，26-27，32，34-35，58，69，73，77， 82，87，114，124，127，132，137-138，152，171，178，192以及203的 Ki值＞0.5微摩且≤2.0微摩。
实施例34：对JAK2的抑制性检测
这种检测方法与实施例33描述的相一致，不同之处仅在于 使用JAK-2酶，最终聚(Glu)4Tyr浓度为15微摩，最终ATP 浓度为12微摩。
实施例35：对FLT-3的抑制性检测
使用放射性测量与过滤相结合的检测方法(radiometric filter-binding assay)对化合物抑制FLT-3活性的能力进行筛选。 这种检测方法对导入底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)中的33P 进行了监控。在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸) (PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫摩DTT(二硫苏 糖醇)、0.01％的BSA(牛血清白蛋白)以及2.5％的DMSO(二 甲基亚砜)的溶液中进行反应。在该检测方法中，最终的底物浓 度为90微摩ATP以及0.5毫克/毫升pE4Y(两种试剂均来源于 Sigma Chemicals，圣劳伦斯，MO)。本发明所述化合物的最终浓 度一般在0.01微摩至5微摩的范围内。典型的，使用12点滴定 法制备起始浓度为10毫摩的存在于DMSO(二甲基亚砜)储备 液中的待测化合物的连续稀释液。反应在室温条件下进行。
制备两种检测溶液。溶液1含有100毫摩HEPES(羟乙基哌 嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫克/ 毫升pE4Y以及180毫摩ATP(在每个反应中含有0.3mCi的[γ -33P]ATP)。溶液2含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸) (PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、2毫摩DTT(二硫苏 糖醇)、0.02％的BSA(牛血清白蛋白)以及3钠摩FLT-3。通过 将50微升的溶液1与2.5毫升的本发明所述化合物进行混合，使 检测反应开始在96孔培养板中进行。加入溶液2使反应开始。 在室温条件下培养20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP 的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反应停止。之后，使用 TOMTEC(Hamden，CT)公司的Harvester(收集器)9600将全 部的反应物转移到过滤器培养板中，并且使用5％的TCA(三氯 乙酸)进行清洗。使用Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(微孔板闪烁计数器)(Meriden，CT)对导入到pE4Y中 的33P的量进行分析。使用Prism软件对得到的数据进行整理， 得出IC50或者Ki值。
试验发现，化合物2，3，25，50，76，78-79，81，85，88-90，92，94， 97，99-100，102-103，105，108-110，112-113，119，128，131，144， 150-151，159-160，168-169，173，181，183，199，202，206以及209 的Ki值≤0.05微摩。
试验发现，化合物1，4-5，8，10，12，14-17，20，22，26-27，31-32， 35，37，39-40，46，51，60，64-65，67，68，71，73-74，80，95-96，104， 115，121，126，134-135，137，148，155，158，171-172，182，184-186， 188-189，194，198，204-205以及211的Ki值＞0.05微摩且≤0.15 微摩。
试验发现，化合物6-7，9，11，19，23-24，28-30，33-34，38，44， 48-49，52-59，61，66，69，77，82-83，114，117，120，124，127，132， 139，142，145-146，149，152，161-164，166-167，170，175，177-178， 190-191，193，195，203以及207的Ki值＞0.15微摩且≤1.0微摩。
实施例36：微粒体稳定性检测
通过各种不同物种(雄性CD-1小鼠，雄性斯普拉-道来(氏) 大鼠，雄性比格狗，雄性食蟹猴以及性别混合的人类)的微粒体 内产生的消耗时间曲线来监控微粒体的稳定性。通过对存在于 DMSO(二甲基亚砜)中的化合物储备溶液(典型的10毫摩) 进行稀释，从而得到存在于乙腈(0.5毫摩)中的溶液，来制备 化合物示踪溶液。使用最终的反应混合液(1000微升)对化合物 (最终浓度为5微摩)进行培养，所述的最终反应混合液由肝脏 微粒体蛋白(1毫克/毫升)以及β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 组成，在0.1M PB(磷酸缓冲液)(PH7.4)存在的条件下，使该 化合物从(NADPH)-再生系统(RGS)中[由2毫摩的β-烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5毫摩的异柠檬酸、0.5U 的异柠檬酸脱氢酶/毫升、30毫摩的氯化镁、以及0.1M PH7.4 的磷酸缓冲液(PB)组成]被还原。
通过向预培养过的微粒体/VRT/PB混合液中加入预培养过的 RGS(250微升)来激发反应(两次预培养均是在37℃下培养10 分钟)。将样品置于艾本德(Eppendorf)管(1.5毫升)中，放置 在加热振荡器(DPC Micromix 5(设置；form 20，振幅4)，通 过在其操作板上固定两个板式加热器并通过Packard手控加热器 进行控制，将其加热至37℃)中进行培养，所述加热振荡器连接 了Multiprobe II HT Ex自动液体处理器。对所述的液体处理器进 行编程(WinPREP软件)，使其在培养开始的0分钟、2分钟、 10分钟、30分钟以及60分钟后对微粒体培养混合液进行采样， 并将其等份的(100微升)转移至含有100微升冷冻甲烷的终止 管(stop block)(96孔管)中。通过加入适当体积的水相/有机相 (典型的，100微升的50∶50的甲烷∶水)，使终止混合液中的有 机相百分数达到分析最优化的状态。
在进行分析之前，将终止管置于振荡器(DPC Micromix 5； 10分钟，form20，振幅5)之上，用于将蛋白质沉淀出来。之后， 对终止管进行离心(Jouan GR412；2000rpm，15分钟，4℃)。 将一份样品(200微升)转移到分析管中，在被送至分析之前， 再一次对该管进行离心(Jouan GR412；2000rpm，5分钟，4℃)。 使用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS/MS)对VRT的消失进行监 控，从而确定消耗曲线。将样品(20微升；使用装配有自动采样 器的Agilent 1100液相色谱系统)注入到分析柱中。流动相由水 +0.05％(v/v)蚁酸(A)以及甲烷+0.05％(v/v)蚁酸(B) 组成。
针对被检测的化合物，使用优化了参数的梯度法将化合物从 分析柱中洗脱出来。全部的反应时间为6分钟，流速为0.35毫升 /分钟。将全部的柱洗脱流出物加入到Micromass Quattro LC串联 质谱的电喷射离子化源(阳性模式)中，运行0.5分钟至5.9分 钟。针对被检测的化合物将质谱的参数调节到最优状态。重复进 行所有的培养过程，将结果表示为相对于0分钟时的样品而言在 30分钟或者60分钟时母体存留的百分数。
试验发现，化合物5，7，9-17，20-22，25-35，37-40，44，48-50， 52-61，64-66，68-69，71，75-76，78-80，82-83，85，87-99，94，97， 99-100，102-105，108-110，112-117，120-121，126-128，132， 134-135，137-139，142，144-146，148-153，155，159-163，166-173， 175，177-178，180-181，183-184，186，188，190-192，194-195， 199-200，202，205-206，209以及211在30分钟之后具有＞50％的 存留率的人类肝微粒体稳定性。
试验发现，化合物5，7，9，12-14，16，18，31，33，36，37，39，40， 42，46，50，52，55，56，59，61，63，64，68，71，76，79，80，84，85，94， 98，102，103，105，109，112-117，120-122，126-128，130，132， 134-136，142-145，147，150-157，168-171，194以及202在60分钟 之后具有＞50％存留率的人类肝微粒体稳定性。
实施例37：细胞增殖以及生存力的分析
使用下面描述的方法、借助来自于ECACC的Colo205细胞 对化合物抑制细胞增殖的能力及其对细胞生存力的影响能力进 行筛选。
将Colo205细胞接种于96孔培养板中，并且一式两份的向 孔中加入连续稀释的化合物。对照组包括未经处理的细胞，化合 物稀释液(只使用0.1％的二甲基亚砜)以及不含细胞的培养基。 之后，在37℃下，在5％的二氧化碳/湿度95％的大气环境下培 养细胞72小时或者96小时。
为了测定增殖情况，在试验结束的3个小时之前，向每个孔 中加入0.5μCi的3H胸腺嘧啶。之后，收集细胞，并且使用Wallac 微孔板β-计数器对导入其中的放射性进行计数。使用Promega CellTiter 96AQ进行非放射性细胞增殖(MTS)检测，用以评价 细胞的生存力。可以使用Prism3.0软件(GraphPad)或者SoftMax Pro 4.3.1LS(Molcular Devices)软件来计算剂量应答曲线。
72小时的培养
将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50 值≤0.03微摩：化合物50-51，81，85，89，97，113，118，133，135， 143-144，146，157，159-160，170，172，176，182-183，185，187，191， 194，196，198-199，204-205以及211。
将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞0.03微摩且≤0.20微摩：化合物5，16，40，56，83，87，103，115， 119，121-123，126-128，130，134，142，147，151-152，156，168-169， 171，173，177-181，184，186，190，195，202-203以及208。
将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞0.20微摩：化合物59，112，114，116-117，120，124-125，129， 131-132，136，141，145，148-150，158，174-175，188-189，192-193， 197，200，206-207，209-210。
96小时的培养
将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50 值≤0.05微摩：化合物7，12，38，50-51，56，70-71，78，80-81，84-85， 88-90，92，95-96，99-105，107，110-111，128，135，153，155，157以 及164。
将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞0.05微摩且≤1.0微摩：化合物1-2，4-6，8-9，11，13-18，20， 28-37，39-46，48，52-55，57-61，64-68，76-77，79，86，93-94，98，106， 109，132，137-140，154，156，161-163，165以及201。
将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞1.0微摩：化合物3，19，21-27，47，49，62-63，72-74，97，108，166 以及167。
实施例38：对Ab1激酶活性抑制性的检测以及抑制性常数 Ki的测定
使用标准的酶耦联检测系统(Fox等人于1998年在Protein Sci.(蛋白质科学)7，pp.2249中发表的文章)对化合物抑制N- 末端截断(Δ27)的Ab1激酶活性的能力进行筛选。反应是在含 有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化 镁、25毫摩氯化钠、300微摩NADH、1毫摩DTT(二硫苏糖醇) 以及3％的DMSO(二甲基亚砜)的溶液中进行的。在该检测反 应中，最终的底物浓度为110微摩ATP(Sigma Chemicals，圣劳 伦斯，MO)以及70微摩的肽(EAIYAAPFAKKK，美国小肽， Sunnyvale，CA)。反应是在30℃以及21钠摩Ab1激酶的存在下 进行的。酶耦联检测反应的各组分最终浓度为2.5毫摩的磷酸烯 醇丙酮酸，200微摩的NADH，60微克/毫升的丙酮酸激酶以及 20微克/毫升的乳酸脱氢酶。
制备检测储备缓冲溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP 以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中，使 用最终浓度在0.002微摩至30微摩范围内的被检测化合物2微升 对检测储备缓冲溶液(60微升)进行培养，培养条件为30℃下 培养10分钟。典型的，在子培养板中对使用DMSO(二甲基亚 砜)的被检测化合物的连续稀释液(从1毫摩的化合物储备液开 始)进行12点滴定。通过向其中加入5微升ATP(最终浓度为 110微摩)以激发反应。使用Molecular Devices Spectramax微孔 板阅读器(Sunnyvale，CA)在30℃下10分钟内测定反应速率。 对残留速率的数值进行非线性回归分析(Prism 3.0，Graphpad软 件，圣地亚哥，加利福尼亚)，从而以抑制剂浓度函数的形式测 得Ki的数值。
实施例39：对变异的Ab1激酶(T315I)活性的抑制性检测 以及抑制性常数IC50的测定
在Upstate细胞信号溶液(Dundee，英国)中，对化合物抑 制人类Ab1激酶的T315I变异形式的能力进行筛选。在最终的25 微升反应容器中，使用8毫摩PH7.0的MOPS(3-吗啉丙磺酸)、 0.2毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)、50微摩EAIYAAPFAKKK、10 毫摩醋酸镁、[γ-33P-ATP](具体活性大约为500cpm/pmol，最终 检测浓度为10毫摩)以及最终浓度在0-40μnM范围内的被检 测化合物对人类Ab1的T315I变异形式(5-10mU)进行培养。 通过加入MgATP混合物来激发反应。在室温条件下培养40分钟 之后，通过加入5微升3％的磷酸溶液来终止反应。之后，将10 微升的反应液点至(spot onto)P30干燥设备上，并且使用75毫 摩的磷酸进行3次5分钟的清洗，再使用甲烷清洗一次。之后， 进行干燥和闪烁计数。对残留的酶活性进行非线性回归分析，从 而得到以抑制剂浓度函数形式存在的IC50抑制性值(Prism 3.0， Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)。
实施例40：对Plk40的抑制性的检测：
使用放射性磷酸导入检测法对化合物抑制Plk4的能力进行 筛选。在8毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化 镁、0.1％BSA(牛血清白蛋白)以及2毫摩DTT(二硫苏糖醇) 组成的混合液中进行上述检测反应。最终底物浓度为15微摩[γ -33P]ATP(227mCi 33P ATP/毫摩ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)以及300微摩的肽(KKKMDATFADQ)。 在25℃以及25钠摩Plk4存在的条件下进行检测。制备检测储备 缓冲溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP以及被检测化合物 之外的其他所有试剂。将30微升的储备溶液置于96孔培养板中， 随后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备 液含有一式两份的被检测化合物的连续稀释液(典型的，以经过 了两倍连续稀释的最终浓度为10微摩开始)(最终二甲基亚砜浓 度为5％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过向其中 加入8微升的[γ-33P]ATP(最终浓度为15微摩)来激发反应。 180分钟之后，通过向其中加入100微升0.14M的磷酸来终止反 应。使用100微升0.2M的磷酸对Multiscreen磷酸纤维素96孔 过滤培养板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预培养，随 后向其中加入125微升终止检测混合液。使用4×200微升0.2M 的磷酸对上述培养板进行洗涤。在干燥之后，向培养板的孔中加 入100微升Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，之 后进行闪烁计数(1450 Microbeta闪烁计数器，Wallac)。从所有 的数值点中减去平均背景值之后，使用Prism软件包(用于 Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚 哥，加利福尼亚，美国)对初始速率值进行非线性回归分析，从 而计算出Ki(app)值。
尽管我们描述了本发明的许多种实施方式，但很明显的是， 可以通过改变我们的基本实施例来提供利用或者包括本发明所 述的化合物、方法、或者步骤的其他实施方式。因此，可以理解， 本发明的范围是由后附的权利要求来定义的。
或者其药物可接受性盐，其中：
Ht是噻唑或者吡唑，其中每个Ht任选的并且可以独立的被 R2以及R2’所取代；
Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
RX是T1-R3或者L-Z-R3；
RY是T2-R10或者L-Z-R10；
R1是T3-(环D)；
环D是具有5-7个原子的单环或者是具有8-10个原子的 双环，所述的环选自芳基环或者杂芳基环，所述的杂芳基环具有 1-4个环杂原子，这些原子选自氮原子、氧原子或者硫原子，其 中环D上的每个可取代的环碳原子可分别被氧，T4-R5，或者 V-Z-R5所取代，并且环D上的每个可取代的环氮原子可分别被 -R4所取代；
每个T、T1、T2、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者是缺失；
Z是C1-4亚烷基链或者是缺失；
L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N (R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R 6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R 6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2S O2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O) O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6) 2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’ 通过它们的中间原子(intervening atoms)连接在一起，形成一个 具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和的、含有0-3个 环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原 子，其中所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环碳原 子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取 代，并且所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环氮原 子可以分别被R4所取代；
每个R3和R5分别是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-C OCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N (R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7) CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R 7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(＝O)N(R7) 2；
每个R是氢，C1-6脂肪族基团，C1-6芳基环，具有5-10个 环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述的 杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或者硫原子 的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R环任选的被R9所取 代；
每个R4是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R 6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6) -，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6) -，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2 N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，C (R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6) SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6) 2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C (R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R 6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或者是-CON(R6)-；
每个R6分别是氢或者是任选取代的C1-6脂肪族基团，或者， 在同一个氮原子上的两个R6基团被所述的氮原子连接在一起， 形成一个任选取代的具有4-6个原子的杂环或者杂芳基环；并 且
每个R7分别是氢或者是任选取代的C1-6脂肪族基团，或者， 在同一个氮原子上的两个R7基团被所述的氮原子连接在一起， 形成一个任选取代的具有5-8个原子的杂环或者杂芳基环；
每个R8是卤素、-CN或者是-NO2；
每个R9是-R’，-卤素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’， COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-C ON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R)CO2(C1- 6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R’)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R’) 2，-N(R’)SO2N(R’)2，-N(R’)SO2R’，或者是-OC(＝O)N(R’)2；
每个R10是一个具有4个原子的杂环，所述杂环含有1-2个 选自氧原子、NR11原子以及硫原子的杂原子；每个R10任选的被 0-3个重复的J所取代；
每个J分别是-卤素，氧，C1-6脂肪族，-C(＝O)R，-CO2R，- COCOR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR， -N(R4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N (R7)CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，-N(R7) CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者是-OC(＝O)N(R7) 2；
位于相同原子或者不同原子上的两个J基团同它们所连接的 原子一起形成了一个具有3-8个原子的、饱和的、部分饱和的、 或者不饱和的环，所述的环具有0-2个选自氧原子、氮原子或 者硫原子的杂原子；
每个R11是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取代的 C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素， C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2 (C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族； 或者，两个R’同它们所连接的原子一起形成了一个任选取代的具 有3-6个原子的碳环或者杂环。
在某些实施方式中，本发明提供了式I所示的化合物：
或者其药物可接受性盐，其中：
Ht是噻唑或者吡唑，其中每个环任选的并且可以独立的被 R2以及R2’所取代；
Q是氧原子，-NR’-，硫原子，或者-C(R’)2-；
RX是氢，C1-6脂肪族，NO2，CN，卤素，NH2，N(C1-4脂 肪族)，N(C1-4脂肪族)2，O(C1-4脂肪族)，羟基，或者-N(C＝O) (C1-4脂肪族)；其中所述的脂肪族任选的被1-3个氟所取代；
RY是T2-R10或者L-Z-R10；
R1是T3-(环D)；
环D是具有5-7个原子的单环芳基或者杂芳基环，其中所 述的杂芳基具有1-4个选自氧原子、氮原子或者硫原子的环杂 原子；环D可以任选的与环D’进行融合；
环D’是一个具有5-8个芳香族的、部分饱和的、或者完全 不饱和的环，其含有0-4个选自氮原子、氧原子或者硫原子的 环杂原子；
环D与环D’上的每一个可取代的环碳原子可以分别被氧， T4-R5，或者V-Z-R5所取代；
环D与环D’上的每一个可取代的环氮原子可分别被-R4所取 代；
每个T、T3以及T4分别是C1-4亚烷基链或者是缺失；
Z是C1-4亚烷基链或者是缺失；
L是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N (R6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R 6)-，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R 6)-，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2S O2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O) O-，-C(R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6) 2N(R6)SO2N(R6)-，或者-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
T2分别是缺失或者是C1-10亚烷基链，其中，所述亚烷基链 中的六个C单元可任选的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-，-S(O)2-，-S-， 或者-N(R4)-所取代；T2可以任选的被0-6个JT基团所取代；
R2以及R2’分别是-R，-T-W-R6，或者R8，或者R2以及R2’ 通过它们的中间原子(intervening atoms)连接在一起，形成一个 具有5-8个原子的、未饱和的或者部分未饱和的、含有0-3个 环杂原子的稠环，所述的环杂原子选自氮原子、氧原子或者硫原 子，其中所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环碳原 子可以分别被卤素、氧，-CN，-NO2，-R7，或者-V-R6所取 代，并且所述由R2以及R2’形成的稠环上的每个可取代的环氮原 子可以分别被R4所取代；
R5是-R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-COCOR，COC H2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R4)2，-CON(R 7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7)CO2(C1-6脂肪 族)，-N(R4)N(R4)2，-C＝NN(R4)2，-C＝N-OR，-N(R7)CON(R7)2，-N (R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，或者-OC(＝O)N(R7)2；
每个R是氢，C1-10脂肪族基团，C6-10芳基环，具有5-10 个环原子的杂芳基环，或者是具有4-10个环原子的杂环，所述 的杂芳基环或者杂环具有1-4个选自氮原子、氧原子或者硫原 子的环杂原子，所述的脂肪族基团以及每个R任选的被0-6个 R9所取代；
每个R4是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
V是-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(R6)SO2-，-SO2N(R6)-，-N(R 6)-，-CO-，-CO2-，-N(R6)CO-，-N(R6)C(O)O-，-N(R6)CON(R6) -，-N(R6)SO2N(R6)-，-N(R6)N(R6)-，-C(O)N(R6)-，-OC(O)N(R6) -，-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6)2SO2 N(R6)-，C(R6)2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)C(O)-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，C (R6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6) SO2N(R6)-，或者是-C(R6)2N(R6)CON(R6)-；
W是-C(R6)2O-，-C(R6)2S-，-C(R6)2SO-，-C(R6)2SO2-，-C(R6) 2SO2N(R6)-，-C(R6)2N(R6)-，-CO-，-CO2-，-C(R6)2OC(O)-，-C (R6)2OC(O)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CO-，-C(R6)2N(R6)C(O)O-，-C(R 6)＝NN(R6)-，-C(R6)＝N-O-，-C(R6)2N(R6)N(R6)-，-C(R6)2N(R6)SO2 N(R6)-，-C(R6)2N(R6)CON(R6)-，或者是-CON(R6)-；
每个R6分别是氢或者是任选的被0-3个J6所取代的C1-6 脂肪族基团，或者，在同一个氮原子上的两个R6基团被所述的 氮原子连接在一起，形成一个具有4-8个原子的杂环或者杂芳 基环；其中所述的杂环或者杂芳基环任选的被0-4个J6所取代；
每个R7分别是氢；C1-6脂肪族基团；含有0-4个选自氧原 子、氮原子或者硫原子的杂原子的、具有5个原子的杂芳基；每 个R7任选的被0-3个J7所取代；或者，在同一个氮原子上的两 个R7基团被所述的氮原子连接在一起，形成一个任选取代的具 有4-8个原子的杂环或者杂芳基环；其中所述的杂环或者杂芳 基环任选的被0-4个J7所取代；
每个R8是卤素、-CN或者是-NO2；
每个R9是-R’、-卤素，-OR’，-C(＝O)R’，-CO2R’，-COCOR’， COCH2COR’，-NO2，-CN，-S(O)R’，-S(O)2R’，-SR’，-N(R’)2，-C ON(R)2，-SO2N(R)2，-OC(＝O)R’，-N(R’)COR’，-N(R)CO2(C1- 6脂肪族)，-N(R’)N(R’)2，-C＝NN(R)2，-C＝N-OR’，-N(R’)CON(R) 2，-N(R’)SO2N(R)2，-N(R’)SO2R’，-OC(＝O)N(R’)2，＝NN(R)2，＝ N-OR’，＝NR’，或者＝O；
每个R10是具有4个原子的杂环，所述杂环含有1个选自氧 原子、NR11原子以及硫原子的杂原子；每个R10任选的被0-6 个重复的J所取代；
每个J和JT分别是R，-卤素，-OR，-C(＝O)R，-CO2R，-CO COR，COCH2COR，-NO2，-CN，-S(O)R，-S(O)2R，-SR，-N(R 4)2，-CON(R7)2，-SO2N(R7)2，-OC(＝O)R，-N(R7)COR，-N(R7) CO2(C1-6脂肪族)，-N(R4)N(R4)2，＝NN(R4)2，＝N-OR，＝NR’，＝O，-N (R7)CON(R7)2，-N(R7)SO2N(R7)2，-N(R4)SO2R，-OC(＝O)N(R7)2， 或者-OP(＝O)(OR”)2；
每个J6和J7分别是NH2，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪 族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN， CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4 脂肪族；
位于相同原子或者不同原子上的两个J基团以及JT基团，同 每组J原子或者JT原子所连接的原子一起，形成了一个具有3- 8个原子的、饱和的、部分饱和的、或者不饱和的环，所述的环 具有0-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；其中， 在由2个J基团或者JT基团形成的环中，有1-4个氢原子任选 的被卤素、C1-3烷基、或者-O(C1-3烷基)所取代；其中所述的 C1-3烷基可以任选的被1-3个氟所取代；或者
在由2个J基团或者JT基团形成的环中，同一个原子上的两 个氢原子任选的被氧所取代；
每个R11是-R7，-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)， -CON(R7)2，或者是-SO2R7；
每个R’分别是氢或者是被0-4个重复的NH2所任选取代的 C1-6脂肪族基团，NH(C1-4脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素， C1-4脂肪族，羟基，O(C1-4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2 (C1-4脂肪族)，CONH2，CONH(C1-4脂肪族)，CON(C1-4脂肪 族)2，O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族；或者，两 个R’同它们所连接的原子一起形成了＝O、任选取代的具有3-6 个原子的碳环或者杂环；
每种R”分别是氢或者是C1-2烷基。
在某些实施方式中，Ht是或者是其中每 个环都任选的并且是分别的被R2以及R2’所取代。
在某些实施方式中，Q是选自氧原子、-NR’-、或者硫原子的 杂原子。在某些实施方式中，Q是-NR’-或者是硫原子。在某些 实施方式中，Q是-NR’-或者是氧原子。在某些实施方式中，Q 是硫原子。在其他的实施方式中，Q是氧原子。在另外一些实施 方式中，Q是-NR’-。
在某些实施方式中，R1是T3-(环D)；
在某些实施方式中，环D是任选被取代的具有5-7个原子 的芳基或者杂芳基。在其他的实施方式中，环D是任选被取代的 具有8-10个原子的芳基或者杂芳基。在某些实施方式中，环D 是任选被取代的具有5-10个原子的芳基环。在其他的实施方式 中，环D是任选被取代的具有5-10个原子的杂芳基环。在某些 实施方式中，环D是具有5-6个原子的单环芳基或者杂芳基环。 在某些实施方式中，环D’与环D发生稠合。在某些实施方式中， 环D是苯基。在某些实施方式中，环D’是苯基或者咪唑。在某 些实施方式中，由环D和环D’发生稠合而形成的双环(环D-D’) 是萘基，苯并咪唑，喹啉，或者异喹啉。在其他的实施方式中， 环D-D’是苯并咪唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
本领域普通技术人员能够理解，当两个环发生稠合时，它们 共享两个相邻的原子以及连接两个相邻原子的键。例如，苯基与 嘧啶发生稠合会生成喹啉唑。与发生稠合会生成
苯基与吡咯烷稠和形成二氢吲哚。与稠和形成
稠环可以在任何化学稳定的方位上进行旋转。例如，苯基与 咪唑发生稠合，可能生成下列三种可能的化合物中的一种：
在某些实施方式中，环D在其位置4处被T4-R5或者V-Z-R5 进行单取代。在某些实施方式中，环D可以任选的在其位置4 处被V-Z-R5所取代。
在某些实施方式中，V是-N(R6)CO-，-C(O)N(R6)-， -O-，-N(R6)-，或者-N(R6)SO2-。在其他的实施方式中，V是 -N(R6)CO-或者-C(O)N(R6)-。
在某些实施方式中，T3是缺失。
在其他的实施方式中，T3是一种C1-4亚烷基链。
在其他的实施方式中，T2是一种C1-10亚烷基链，其中，所 述亚烷基链中的六个C单元可任选的被-O-，-C(＝O)-，-S(O)-， -S(O)2-，-S-，或者-N(R4)-所取代。
在某些实施方式中，Z是一种C1-4亚烷基链。在其他的实施 方式中，Z是缺失。
在某些实施方式中，R6以及R7中的取代基分别选自R9。
在另外一种实施方式中，R6中的任选取代的脂肪族基团是 C1-4脂肪族基团。
在另外一种实施方式中，R2是氢或者是C1-6脂肪族(在某些 实施方式中，它是未被取代的)。
在另外一种实施方式中，R2是氢或者是C1-3脂肪族(在某些 实施方式中，它是未被取代的)。
在另外一种实施方式中，R2’是氢或者是C1-3脂肪族(在某 些实施方式中，它是未被取代的)。
在某些实施方式中，R2是C1-6脂肪族，而R2’是氢。
在一种实施方式中，RX是-R、卤素、-NO2、-CN、-CO2R、-OR、 或者-SR。
在另外一种实施方式中，RX是氢、卤素、-NO2、或者-CN。
在另外一种实施方式中，RX是氢或者氟。在某些实施方式中， RX是氢。
在一种实施方式中，RY是T2-R10。在某些实施方式中，T2 是缺失。在其他的实施方式中，R10是任选取代的、具有4个原 子的、含有1个杂原子的杂环。在某些实施方式中，R10是任选 取代的吖丁啶。在某些实施方式中，RY表示式i所示化合物：
在另外一种实施方式中，RY是L-Z-R10。在某些实施方式中， L是-O-，-N(R6)-，或者-S-。在某些实施方式中，Z是C1-4亚 烷基链。在其他的实施方式中，Z是空位。在某些实施方式中， RY表示式ii-a所示化合物：
在其他的实施方式中，RY表示式ii-b所示化合物：
在某些实施方式中，R11是氢。在其他的实施方式中，R11是 任选取代的C1-6脂肪族基团。在另一些其他的实施方式中，R11 是-COR7，-CO2(任选取代的C1-6脂肪族)，-CON(R7)2，或者-SO2R7。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式Ia所示的化合 物表示：
其中所示的变量如本发明所定义。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式Ib所示的化合 物表示：
其中所示的变量如本发明所定义。
在一种实施方式中，式Ib中的R2’是氢。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-a所示的化 合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，以及Q如本发明所定义；
环D是具有6个原子的芳基或者杂芳基；并且
R5是一种任选被R9所取代的C6-10芳基。
在某些实施方式中，环D是苯基。
在其他的实施方式中，R5是一种任选被R9所取代的苯基。 在某些实施方式中，所述的苯基在其邻位被R9所取代。在某些 实施方式中，R9是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或 者OCF3。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-b所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q以及J如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是一个任选被R9所取代的C6-10芳基。
在某些实施方式中，环D是苯基。
在其他的实施方式中，R5是一个任选被R9所取代的苯基。 在某些实施方式中，所述的苯基在其邻位被R9所取代。在某些 实施方式中，R9是卤素，CF3，C1-3烷基，-S-(C1-3烷基)，或 者OCF3。在其他的实施方式中，J是C1-4烷基，C3-6烷基，O(C1 -34烷基)，羟基，CN，或者氟。在另外一些实施方式中，J是CH3， OCH3，O(CH2CH3)，OCH(CH3)2，OC(CH3)3，羟基，CN，或者 氟。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-c所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，以及Q如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是任选被R9所取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，R5任选的被1-6个卤素基团所取代。 在某些实施方式中，被1-3个卤素基团所取代。在某些实施方 式中，所述的卤素是氟。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-d所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q以及J如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是C1-6烷基，或者是C3-6环脂肪族，其中所述的C1-6烷 基或者C3-6环脂肪族任选的被0-6个R9所取代。
在某些实施方式中，环D是苯基。
在某些实施方式中，R5被1-6个R9所取代。在某些实施方 式中，R9是卤素。在其他的实施方式中，R9是CF3。在某些实施 方式中，R5被一种CF3基团所取代。
在某些实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被1-2 个J基团所取代，其中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，卤 素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者是具有4 -7个原子的杂环，所述杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子以 及硫原子的杂原子。
在某些实施方式中，所述的杂环基团是具有3-6个原子的 杂环，该杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂 原子。在某些实施方式中，所述杂环是吖丁啶，吗啉，哌啶，哌 嗪，或者吡咯烷。
在某些实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被具有4 -7个原子的杂环进行了单取代，其中所述的杂环含有1-2个选 自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子。
在其他的实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被2个 J基团所取代。在某些实施方式中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环 脂肪族，或者卤素。在某些实施方式中，J是C3环脂肪族。
在其他的实施方式中，式II-d所示化合物中的吖丁啶被下述 基团所取代：2个J基团；一个具有4-7个原子的杂环，该杂环 具有1-2个选自氧原子、氮原子以及硫原子的杂原子；以及一 个C1-3烷基。在某些实施方式中，所述的C1-3烷基是甲基。
在某些实施方式中，所述的具有4-7个原子的杂环通过一 个氮原子与所述的吖丁啶相连接。在某些实施方式中，所述的具 有4-7个原子的杂环连接在吖丁啶的位置3处。在某些实施方 式中，所述的杂环是吖丁啶，吗啉，哌啶，哌嗪，或者吡咯烷。
在某些实施方式中，J基团中的卤素是氟。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-e所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q，J以及环D’如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是C1-6脂肪族，C3-6环脂肪族，或者是卤素，其中所述的 C1-6脂肪族或者C3-6环脂肪族任选的被R9所取代。在某些实施 方式中，R9是卤素。在其他的实施方式中，环D’是苯基，具有5 -6个原子的杂芳基，或者是具有5-6个原子的杂环；其中所述 的杂芳基或者杂环具有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子 的杂原子。在另外一些实施方式中，式II-e所示化合物中的吖丁 啶被1-2个J基团所取代，其中，J选自C1-6脂肪族，C3-6环脂 肪族，卤素，羟基，OR，NH2，NH(C1-6)，N(C1-6)2，CN，或者 是具有4-7个原子的杂环，所述杂环具有1-2个选自氧原子、 氮原子以及硫原子的杂原子。在某些实施方式中，D-D’是苯并咪 唑，异喹啉，喹啉，或者异吲哚啉酮。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-f所示 的化合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q，J以及环D如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是C6-10芳基环，具有5-10个环原子的杂芳基环，或者 是具有4-10个环原子的杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1 -4个选自氮原子、氧原子或者硫原子的环杂原子。
在一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-g所示的化 合物表示：
其中：
R2，R2’，RX，Q，J，R4，以及环D如本发明所定义；
环D是苯基，或者是具有6个原子的杂芳基，所述杂芳基含 有1-2个选自氧原子、氮原子或者硫原子的杂原子；并且
R5是任选被R9所取代的C1-6烷基。
在某些实施方式中，Q是氧、-NR’-，或者硫。
在某些实施方式中，Q是氧或者硫；在某些实施方式中，Q 是硫。
在另外一种实施方式中，本发明所述的化合物由式II-h所示 的化合物表示：
在某些实施方式中，上述变量如表1或者表2中所列出的化 合物中所描述。
在一种实施方式中，本发明包括选自表1中的化合物(或者 该化合物的药物可接受性盐)：
表1
在另外一种实施方式中，本发明包括选自表2中的化合物(或 者该化合物的药物可接受性盐)：
表2
为了达到本发明的目的，依照元素周期表CAS版本，化学和 物理手册第75版来确定上述化学元素。此外，有机化学的普遍 原则在本领域普通技术人员已知的文章中有所描述，包括，例如， “有机化学”，Thomas Sorrell，University Science Books(大学科 学手册)，Sausalito：1999，以及“March’s Advanced Organic Chemistry”(March’s高级有机化学)，第5版，由Smith，M.B. 和March，J.，John Wiley＆Sons编著，纽约：2001，上述文章的 全部内容在此通过引证全部并入本文。
如本发明所述，上述指定的原子的数量范围包括其中的任意 整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1个、2个、3个 或者4个原子。
如本发明所述，本发明的化合物可以任选的被一个或者一个 以上取代基所取代，例如前文大致描述的取代基，或者本发明列 举的特定的类、子类和种类的取代基。应该理解的是，术语“任 选的被取代”可以与术语“取代或者未取代”相互替换。一般来 说，无论在术语“取代”之前是否具有术语“任选的”，都是指 使用特定的取代自由基来替代给定结构中的氢自由基。除非特别 指明，任选被取代的基团可以在该基团的每个取代位置处具有取 代基，而当任何给定结构中具有多个可以取代的位置、且被选自 特定基团的多个取代基进行取代时，每个位置上的取代基可以是 相同的或者是不同的。本发明预想的取代基的组合优选的是那些 能形成稳定的或者化学可行性化合物的取代基。
这里使用的术语“稳定的”指的是下述一类化合物：当将该 化合物置于允许其发生生产反应、检测反应、以及优选的还原反 应、纯化反应的条件下时，以及将其应用于本发明公开的一种或 者一种以上用途时，该化合物不会发生本质上的改变。在某些实 施方式中，稳定的化合物或者具有化学可行性的化合物具有下述 特点：当不存在水分或者其他化学活性条件时，在40℃或者更低 的温度下保存至少一周后不会发生本质上的改变。
这里使用的术语“脂肪族”或者“脂肪族基团”以及类似表 述形式指的是未分支的或者分支的、直链的或者是环状的、被取 代的或者是未被取代的烃，所述烃是完全饱和的，或者具有一个 或者一个以上不饱和单元，这些单元与所属分子的其他部分是单 点连接的。除非特别限定，脂肪族基团含有1-20个脂肪族碳原 子。在某些实施方式中，脂肪族基团含有1-10个脂肪族碳原子。 在其他的实施方式中，脂肪族基团含有1-8个脂肪族碳原子。 在另外一些实施方式中，脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子， 并且在其他一些实施方式中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳 原子。适当的脂肪族基团包括，但不局限于，线型的或者分支的、 被取代的或者未被取代的烷基，烯基，或者炔基。具体的例子包 括，但不局限于，甲基，乙基，异丙基，正丙基，仲丁基，乙烯， 正丁烯，乙炔，以及叔丁基。
术语“环脂肪族”(或者“碳环”或者“环烷基”以及类似 的表述形式)指的是C3-C8单环烃或者C8-C12双环烃，它们是 完全饱和的或者含有一个或者一个以上不饱和单元，其中所述的 一个或者一个以上不饱和单元不包括芳香族，并且其与所述分子 的其他部分是单点连接的，在所述的双环系统中，每个单独的环 具有3-7个原子。适当的环脂肪族基团包括，但不局限于，环 烷基以及环烯基。具体的例子包括，但不局限于，环己基，环丙 烯基，以及环丁基。
在本发明所述的化合物中，所述的环包括线性融合环、桥接 (bridged)环、或者螺环。桥接的环脂肪族基团的例子包括，但 不局限于，双环[3.3.2]癸烷，双环[3.3.1]庚烷，以及双环[3.2.2] 壬烷。
这里使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂肪族”或“杂 环的”以及类似的表述形式指的是非芳香族环、单环、双环、或 者三环体系，其中的一个或者一个以上环组分是分别选择的杂原 子。在某些实施方式中，“杂环”或者“杂环基”、“杂环脂肪族” 或“杂环的”基团具有3至14个环组分，其中的一个或者一个 以上环组分分别是一个选自氧原子、硫原子、氮原子、或者磷原 子的杂原子，并且在该体系内的每个环都具有3-7个环组分。 桥接杂环的例子包括，但不局限于，7-氮杂-双环[2.2.1]庚烷以及， 3-氮杂-双环[3.2.2]壬烷。
适当的杂环包括，但不局限于，3-1H-苯并咪唑-2-酮，3-(1- 烷基)-苯并咪唑-2-酮，2-四氢呋喃基，3-四氢呋喃基，2-四氢苯 硫基，3-四氢苯硫基，2-吗啉，3-吗啉，4-吗啉，2-硫吗啉，3- 硫吗啉，4-硫吗啉，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1- 四氢哌嗪，2-四氢哌嗪，3-四氢哌嗪，1-哌啶啉，2-哌啶啉，3- 哌啶啉，1-吡唑啉，3-吡唑啉，4-吡唑啉，5-吡唑啉，1-哌啶啉， 2-哌啶啉，3-哌啶啉，4-哌啶啉，2-噻唑啉，3-噻唑啉，4-噻唑啉， 1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，吲哚烷基， 四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并四氢噻吩，苯并二噻烷，以及1， 3-二氢-咪唑-2-酮。
这里使用的术语“Ht”可以与“Het”以及相互替换。
术语“杂原子”是指氧原子、硫原子、氮原子、磷原子、或 者硅原子中的一种或者一种以上(包括，氮原子、硫原子、磷原 子、或者硅原子的任何氧化形式；任何碱性氮原子的季铵化形式； 或者杂环上的可取代的氮原子，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡 咯中)，NH(如在吡咯烷基中)，或者NR+(如在N-取代的吡咯 烷基中))。
这里使用的术语“不饱和的”指的是含有一个或者一个以上 不饱和单元的半族。
这里使用的术语“烷氧基”或者“硫烷基”指的是通过一个 氧原子(“烷氧基”或者通过一个硫原子(“硫烷基”)与主碳链 相连接的如前述所定义的烷基。
术语“卤素烷基”、“卤素烯基”以及“卤素炔基”指的是在 不同情况下被一个或者一个以上卤素原子所取代的烷基、烯基或 者炔基。术语“卤素”指的是氟、氯、溴、或者碘。
术语“芳基”，无论是单独使用的还是作为组成更大的半族 的一部分来使用的，例如“芳基烷基”、“芳基炔基”或者“芳氧 烷基”，都是指具有共计5-14个环组分的单环系统、双环系统、 以及三环系统，其中，在所述系统中有至少一个环是芳香族，并 且在该系统中的每个环上都具有3-7个环原子。术语“芳基” 可以与术语“芳基环”相互替换。术语“芳基”也可以指如下所 定义的杂芳基环系统。
术语“杂芳基”，无论是单独使用的还是作为组成更大的半 族的一部分来使用的，例如“杂芳基烷基”或者“杂芳氧烷基”， 都是指具有共计5-14个环组分的单环系统、双环系统、以及三 环系统，其中，在所述系统中有至少一个环是芳香族，有至少一 个环具有一个或者一个以上杂原子，并且在该系统中的每个环上 都具有3-7个环原子。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环” 或者术语“杂芳香族”相互替换。适当的杂芳基环包括，但不局 限于，2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基， 5-咪唑基，苯并咪唑基，3-异恶唑基，4-异恶唑基，5-异恶唑基， 2-恶唑，4-恶唑，5-恶唑，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2- 吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基， 哒嗪基(例如，3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四 唑基(例如，5-四唑基)，三唑基(例如，2-三唑基以及5-三唑基)， 2-噻吩基，3-噻吩基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，吲哚基(例如， 2-吲哚基)，吡唑基(例如，2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-恶 二唑基，1，2，5-恶二唑基，1，2，4-恶二唑基，1，2，3-三唑 基，1，2，3-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基， 嘌呤基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，喹啉基(例如，2-喹啉基， 3-喹啉基，4-喹啉基)，以及异喹啉基(例如，1-异喹啉基，3-异 喹啉基，或者4-异喹啉基)。
芳基基团(包括芳基烷基，芳基烷氧基，芳氧基烷基以及其 他类似的表述形式)或者杂芳基基团(包括杂芳基烷基和杂芳基 烷氧基以及其他类似的表述形式)可以含有一个或者一个以上取 代基，因而可以是“任选被取代的”。除非在此及以上内容中特 别定义，在芳基基团或者杂芳基基团的不饱和碳原子上的适当的 取代基通常选自卤素；-Ro；-ORo；-SRo；任选被Ro所取代的 苯基(Ph)；任选被Ro所取代的-O(Ph)；任选被Ro所取代的-(C H2)1-2(Ph)；任选被Ro所取代的-CH＝CH(Ph)；任选被Ro所取代的 具有4-6个原子的杂芳基环或者杂环；-NO2；-CN；-N(Ro)2； -NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(R o)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRo-；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O) N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C O2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O) N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O)2Ro；-S (O)3Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N (ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-C(＝NH)-ORo；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2； -OPO(Ro)2；或者-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中，分别出现的Ro选 自氢，任选取代的C1-6脂肪族，未发生取代的具有4-6个原子 的杂芳基环或者杂环，苯基，-O(Ph)，或者-CH2(Ph)，或者尽 管如上所定义，在同样的取代基或者不同的取代基上分别出现的 两个Ro与连接每个Ro基团的原子一同形成了一个任选被取代 的、具有3-12个原子的饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱 和的单环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自 氮原子、氧原子、或者硫原子的杂原子。
在Ro上的脂肪族基团中的任选取代基选自NH2，NH(C1-4 脂肪族)，N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟基，O(C1 -4脂肪族)，NO2，CN，CO2H，CO2(C1-4脂肪族)，O(卤素 C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族，其中，在Ro上每个前述的 C1-4脂肪族基团都是未被取代的。
脂肪族基团或者非芳香族杂环可以含有一个或者一个以上 取代基，因此可以是“任选被取代的”。除非在此及以上内容中 特别定义，脂肪族基团或者杂脂肪族基团或者非芳香族杂环中的 饱和碳原子上的适当的取代基选自前面所述的芳基基团或者杂 芳基基团中的不饱和碳原子上的取代基以及额外的包括下述的 取代基：＝O，＝S，＝NNHR*，＝NN(R*)2，＝NNHC(O)R*，＝NNHC O2(烷基)，＝NNHSO2(烷基)，＝N-OH，＝N-(OR*)或者＝NR*，其 中，每个R*分别选自氢原子或者是任选取代的C1-6脂肪族基团。
除非在此及以上内容中特别定义，非芳香族杂环中的氮原子 上的任选的取代基通常选自-R+，-N(R+)2，-C(O)R+，-CO2R+，- C(O)C(O)R+，-C(O)CH2C(O)R+，-SO2R+，-SO2N(R+)2，-C(＝S)N (R+1)2，-C(＝NH)-N(R+)2，或者-NR+SO2R+；其中，R+是氢原子， 任选取代的C1-6脂肪族，任选取代的苯基，任选取代的-O(Ph)， 任选取代的-CH2(Ph)，任选取代的-(CH2)1-2(Ph)；任选取代的-C H＝CH(Ph)；或者是未被取代的具有4-6个原子的杂芳基环或者 杂环，所述的杂芳基环或者杂环具有1-4个分别选自氧原子、 氮原子、或者硫原子的杂原子，或者，尽管如上所定义，在同样 的取代基或者不同的取代基上分别出现的两个R+与连接每个R+ 基团的原子一同形成了一个任选被取代的、具有3-12个原子的 饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱和的单环或者双环，所述 的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、氧原子、或者硫 原子的杂原子。
R+中的脂肪族基团或者苯环上的任选的取代基选自-NH2，- NH(C1-4脂肪族)，-N(C1-4脂肪族)2，卤素，C1-4脂肪族，羟 基，-O(C1-4脂肪族)，-NO2，-CN，-CO2H，-CO2(C1-4脂肪族)， -O(卤素C1-4脂肪族)，或者卤素C1-4脂肪族，其中，在R+上 每个前述的C1-4脂肪族基团都是未被取代的。
术语“亚烷基链”指的是完全饱和的或者具有一个或者一个 以上不饱和单元的直链碳链或者支链碳链，其与所属分子的其他 部分具有两个连接点。亚烷基链的例子包括，但不局限于，-CH2 -CH＝CH-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-C-≡-，-C≡C-C(CH3)2-， 以及＝CH-CH2-CH(CH2-CH3)-。
这里使用的术语“保护基团”指的是用来临时封锁多官能团 化合物上一个或者一个以上需要封锁的活性位点的试剂。在某些 实施方式中，保护基团具有下述性质中的一种或者一种以上，优 选具有下述性质中的全部：a)高效率的发生选择性反应，使得 当一个或者一个以上其他活性位点发生反应的时候，被保护的物 质是稳定的；以及b)能够高效率的被试剂选择性的去除，而不 会破坏再生的官能团。范例性的保护基团在下述文献中有详细描 述：Greene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley&Son s，纽约：1999，以及该手册的其他版本，上述文献的全部内容 在此通过引证并入本文。这里使用的术语“氮保护基团”指的是 用来临时封锁多官能团化合物上一个或者一个以上需要封锁的 氮活性位点的试剂。优选的氮保护基团同样具有上述列举的性 质，某些范例性的氮保护基团同样在下述文献中有详细描述：Gr eene，T.W.，Wuts，P.G，“Protective Groups in Organic Synthes is”(有机合成中的保护基团)，第3版，第7章，John Wiley&S ons，纽约：1999，上述文献的全部内容在此通过引证并入本文。
在某些实施方式中，两个独立存在的基团与它们所附着的原 子连接在一起，形成了一个环。所述的环是一种可任选取代的具 有3-12个原子的饱和的、部分未饱和的、或者完全未饱和的单 环或者双环，所述的单环或者双环具有0-4个分别选自氮原子、 氧原子、或者硫原子的杂原子。
这类环的例子包括，但不局限于下述基团：哌啶-1-基，哌嗪 -1-基，或者吗啉-4-基基团。
在某些实施方式中，烷基链、亚烷基链、或者脂肪族链中的 碳单元(或者C单元)可以任选的被另外一种原子或者基团所取 代。这类原子或者基团的例子包括，但不局限于，-NR-，-O-，-S -，-CO2-，-OC(O)-，-C(O)CO-，-C(O)-，-C(O)NR-，-C(＝N-CN)，-N RCO-，-NRC(O)O-，-SO2NR-，-NRSO2-，-NRC(O)NR-，-OC(O) NR-，-NRSO2NR-，-SO-，或者-SO2-，其中R如本发明所定义。 C单元的例子包括-CH2-以及＝CH-。除非特别指明，上述可任选 的取代反应生成一种具有化学稳定性的化合物。任选的取代反应 可以发生在链内，也可以发生在链的任意一端，即，都发生在连 接点和/或端点。两个任选的取代反应也可以发生在链内两个相邻 的位置处，只要生成具有化学稳定性的化合物即可。除非特别指 明，如果所述的取代反应发生在端点，取代的原子与端点处的氢 原子相连接。例如，如果一个-CH2CH2CH3单元任选的被-O-所取 代，则得到的化合物可以是-OCH2CH3，-CH2OCH3，或者-CH2 CH2OH。
除非特别指明，本发明描述的结构也意在包括该结构的所有 同质异构体形式(例如，对映异构体，非对映异构体，以及几何 异构体(或者构象))；例如，每个不对称中心的R构型和S构型， (Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此， 本发明所述化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对 映异构体、和几何异构体(或者构象)混合物都在本发明的范围 之内。
除非特别指明，本发明所述化合物的所有互变异构形式都在 本发明的范围之内。本领域普通技术人员能够理解，吡唑基团可 以有许多种表示方法。除非特别指明，本发明所述化合物的所有 互变异构形式都在本发明的范围之内。本领域的技术从业者能够 理解，一个吡唑基团可以有许多种表示方法。例如，的 结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如同样的， 的结构也可以表示其他可能的互变异构体，例如
除非特别指明，取代基可以围绕任意可旋转的键进行自由旋 转。例如，的取代基也可以表示同样的， 的取代基也可以表示
此外，除非特别指明，本发明描述的结构同样意在包括那些 区别仅在于具有一个或者一个以上富含同位素原子的化合物。例 如，具有本发明所描述的结构、区别仅在于由氘或者氚代替氢， 或者由13C-或者14C-富集的碳代替碳得到的化合物在本发明的范 围之内。这类化合物可以在例如生物检测中用作分析工具或者探 针。
本发明所述的化合物可以依照说明书的描述并且通过本领 域普通技术人员已知的常用步骤进行制备。这类化合物可以通过 已知的方法进行分析，包括但不局限于LCMS(液相色谱柱法) 以及NMR(核磁共振)。可以理解，下文所示的具体条件仅仅是 范例，并不是意在用来限制制备本发明所述化合物的反应条件的 范围。相反，本发明也包括下述反应条件：依照用于制备本发明 所述化合物的具体说明，本领域技术人员显而易见的反应条件。 除非特别指明，下述图解中的所有变量都如下所定义。
本发明使用了下述缩写：
BOC是叔丁氧基羰基
DIPEA是二异丙基乙胺
DMF是二甲基甲酰胺
i-PrOH是异丙醇
n-BuOH是正丁醇
t-BuOH是叔丁醇
EtOH是乙醇
MeOH是甲醇
EtOAc是乙酸乙酯
TFA是三氟乙酸
DMSO是二甲基亚砜
Rt是保留时间
Ph是苯基
DCM是二氯甲烷
MeCN是乙腈
THF是四氢呋喃
TBTU是2-(1 H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟 硼酸
HPLC是高效液相色谱法
LCMS是液相色谱质谱联用法
1H NMR是核磁共振
概括图解
上述概括图解表述的是制备本发明所述化合物的一些方法， 其中吖丁啶通过氮原子进行了直接的连接。
图解I
上述图解I描述了制备式3(见图解I)所示化合物的常规路 径，其中RX、R1、R2以及J如本发明所定义，而Q是-O-，-NR’-， 或者-S-。在某些实施方式中，在适当的碱(例如：碘化钠/二异 丙基乙胺)以及适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的存在下， 将式1所示的二氯嘧啶与任选取代的氨基噻唑一同加热，生成式 2所示的化合物。在其他的实施方式中，在适当的催化剂(参见 图解I)、适当的溶剂(例如，二恶烷)、以及任选取代的氨基噻 唑的存在下，在本领域技术人员已知的耦联反应条件下，对式1 所示的二氯嘧啶进行加热，从而生成式2所示的化合物。之后， 在适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)以及适当的溶剂(例 如，正丁醇)的存在下，将式2所示的化合物与吖丁啶衍生物一 同加热，从而生成式3所示的化合物。
图解II
上述图解II描述了制备式7(见图解II)所示化合物的常规 路径，其中RX、R1、R2、R2’以及J如本发明所定义，而Q是 -O-，-NR’-，或者-S-。将式4所示的二氯嘧啶与HQ-R1混合反 应，从而生成式5所示的化合物。在某些实施方式中，在适当溶 剂(例如，叔丁醇)的存在下，将两种化合物加热16小时。在 其他的实施方式中，在乙腈以及三乙胺存在的条件下，在0℃下 将两种化合物混合1小时。之后，在适当的溶剂(例如，二甲基 甲酰胺)以及适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)的存在下， 将式5所示的化合物与任选取代的氨基吡唑一同加热，从而生成 式6所示的化合物，之后，在适当的溶剂(例如，正丁醇)以及 吖丁啶衍生物的存在下，加热式6所示的化合物，从而生成式7 所示的化合物。
图解III
上述图解III描述了制备式12(见图解III)所示化合物的常 规路径，其中RX、R1、R10以及Ht如本发明所定义，而Q是 -O-，-NR’-，或者-S-。在尿素、适当的溶剂(例如，甲醇，乙 醇)以及适当的碱(例如，甲氧基钠)的存在下，使式8所示的 酮酯发生环化反应，从而生成式9所示的二羟基嘧啶。之后，在 适宜发生氯化反应的条件下，例如在POCl3以及二异丙基乙胺的 存在下进行加热，使式9所示的化合物进行氯化反应，从而生成 式10所示的二氯嘧啶。随后，在本领域技术人员已知的适宜条 件下(例如可参见图解III)，将得到的二氯嘧啶与合适的氨基杂 芳基进行加热，从而生成式11所示的化合物，随后在适当的溶 剂(例如，叔丁醇)的存在下，将式11所示的化合物与HQ-R1 一同加热，从而生成式12所示的化合物。
图解IV
上述图解IV描述了制备式16(见图解IV)所示化合物的常 规路径，其中L是适当的亲核试剂(例如氮、氧、或者硫)，Q 是-O-，-NR’-，或者-S-，并且Z、R1、R10、RX以及Ht如本发 明所定义。在HQ-R1存在的条件下对式4所示的二氯嘧啶进行加 热，从而生成式5所示的被取代的二氯嘧啶。之后，在本领域技 术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述图解IV)，将式5所 示的化合物与合适的氨基杂芳基一同进行加热，从而生成式15 所示的化合物。随后，将生成的式15所示化合物与R10-Z-L一同 加热，从而生成式16所示的化合物，其中，L是适当的亲核试 剂(例如氮、氧、或者硫)，而Z以及R10如本发明所定义。
图解V
上述图解V描述了制备式20(见图解V)所示化合物的常规 路径，其中R1、RX、RY、R’以及Ht如本发明所定义。式17所 示的酮酯与一个被取代的脒发生环化反应，从而生成式18所示 的羟基嘧啶。之后，在本领域技术人员已知的适宜发生氯化反应 的条件下(例如，POCl3/二异丙基乙胺)，使式18所示化合物进 行氯化反应，从而生成式19所示的氯嘧啶。随后，在本领域技 术人员已知的适宜条件下(例如可参见上述的图解V)，将得到 的氯嘧啶与适当的氨基杂芳基一同加热，从而生成式20所示的 化合物。
图解VI
上述图解VI描述了制备式23(见图解VI)所示化合物的常 规路径，其中RX、R2、R2’、R5、R6、Z、J以及Ht如本发明所定 义。在适当的溶剂(例如，四氢呋喃/甲醇)的存在下，使用适当 的碱(例如，氢氧化钠)对式21所示的保护性酸进行去保护反 应，从而生成式22所示的酸。之后，当存在本领域技术人员已 知的耦联试剂(例如，2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲 基脲四氟硼酸)、适当的碱(例如，二异丙基乙胺)、以及适当的 溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的情况下，将式22所示的酸与适 当的胺进行混合，从而生成式23所示的化合物。
图解VII
上述图解VII描述了制备式25(见图解VII)所示化合物的 常规路径，其中RX、R2、R2’、R6、以及J如本发明所定义，且 ZZ是-N(R6)-ZR5，-O-ZR5，或者-ZR5，其中R5、R6以及Z如本 发明所定义。在嘧啶的存在下，将式24所示的化合物与适当的 酰基氯(其中的X”是氯)进行混合，从而生成一种中间体化合 物，将其与甲醇钠以及甲烷进行混合，从而生成式25所示的化 合物。在某些实施方式中，X”可以是羟基，在这种情况下，需 要使用适当的酸耦联试剂将酸与胺进行耦联。适当的酸耦联试剂 的例子包括，但不局限于，EDC(二氯乙烷)，DCI(二异丙基碳 二亚胺)，以及HOBT(1-羟基苯并三唑)。用于这类耦联反应的 适当的溶剂包括，但不局限于，四氢呋喃，二氯甲烷，以及二恶 烷。
图解VIII
上述图解VIII描述了制备式30(见图解VIII)所示化合物 的常规路径，其中Z是-C≡C-CH2-。在碘化钠以及氢碘酸的存在 下，式26所示的二氯嘧啶被转化为式27所示的二碘化嘧啶。将 式27所示的化合物与氨基杂芳基进行混合，从而生成式28所示 化合物。之后，在碱性置换条件下，将式29所示化合物与吖丁 啶进行混合，从而生成任选被取代的丙炔-吖丁啶，随后，在钯 耦联条件下将得到的丙炔-吖丁啶与式28所示化合物进行混合， 从而生成式30所示的化合物。
图解IX
上述图解IX描述了制备式36(见图解IX)所示化合物的常 规路径，其中R2、R2’、R1以及J如本发明所定义，而Q是 -O-，-NR’-，或者-S-。在适当的溶剂(例如，甲苯)以及适当 的碱(例如，三丙胺)的存在下，使用POCl3处理式31所示化 合物，将其转化为式32所示的二氯嘧啶。之后，在适当的溶剂 (例如，二甲基甲酰胺)以及适当的碱(二异丙基乙胺/碘化钠) 的存在下，将式32所示化合物与任选取代的氨基吡唑一同加热， 从而生成式33所示的化合物。将式33所述的氯化嘧啶与HQ-R1 进行混合，从而生成式34所示的化合物，之后，在适当的溶剂 (例如，叔丁醇)的存在下，将两种化合物进行加热。其中的酯 被还原，使用三溴化磷处理还原得到的乙醇，从而生成式35所 示的溴衍生物。随后，在适当的溶剂(例如，二甲基甲酰胺)的 存在下，在室温条件下使用各种吖丁啶类处理式35所示的溴衍 生物，从而生成式36所示的最终化合物。
下述图解描述了合成各种类型的吖丁啶的方法。依据本发明 描述的方法，这些吖丁啶可以被用来制备本发明所述的化合物。
图解A
上述图解A描述了制备N-取代的吖丁啶的常规路径，其中 至少一个J基团是通过一个氮原子与吖丁啶相连接的。在适宜的 条件下，式31所示的保护性吖丁啶被适当的离去基团进行活化， 从而生成式32所示的吖丁啶，随后，在碱性条件下，使用NHRARB 对得到的吖丁啶进行处理，从而生成式34所述的氨基取代的吖 丁啶。之后，在适当的氮去保护条件下，式34所示的吖丁啶发 生去保护反应，从而生成式35所示的化合物。
图解B
上述图解B描述了制备O-取代的吖丁啶的常规路径，其中 至少一个J基团是OR，其中R是氢或者C1-6烷基。
图解C
上述图解C描述了制备被取代的吖丁啶的常规路径，其中J 基团是CN以及C1-6烷基。
图解D
图解D描述了制备环丙基-氟-取代的吖丁啶的常规路径。在 适当的条件下，式42所示的化合物被氧化，生成式43所示的化 合物，之后，在适当的格林尼亚(Grignard)反应条件下，将式 43所示的化合物与环丙基-溴化镁进行混合，从而生成式44所示 的环丙基-取代的吖丁啶。随后，在适当的氟化条件下，式44所 示的化合物发生氟化，从而生成式45所示的化合物，在钯/碳条 件下，式45所示的化合物发生氢化反应，从而生成式46所示的 去保护的游离形式的吖丁啶。
图解E
图解E描述了制备具有4个原子的螺环吖丁啶的常规路径。 将式47所示的被保护的吖丁啶酮与α溴代异丁酸乙酯进行混合， 从而生成式48所示的化合物。之后，使用二异丁基氢化铝对式 48所示的化合物进行去保护反应，从而生成式49所示的化合物。 随后，在适宜的条件下，使式49所示的化合物发生环化反应， 从而生成式50所示的螺环吖丁啶。在标准条件下，使式50所示 的化合物进行去保护反应，从而生成式51所示的化合物。
图解F
上述图解E以及图解F描述了制备具有4个原子以及5个原 子的螺环吖丁啶的常规路径。在上述图解中，PG代表本领域技 术人员已知的氮保护基团。R是C1-6烷基。将式52所示的被保 护的吖丁啶酮与炔基酯进行混合，从而生成式53所示的化合物。 之后，式53所示的化合物的炔基基团被还原，随后其中的酯被 还原从而生成式54所示的化合物，在适宜的条件下(例如，对 甲苯磺酰氯，KotBu)，式54所示的化合物发生环化反应，从而 生成式55所示的螺环。炔和酯的还原反应是本领域技术人员已 知的。
因此，本发明涉及制备本发明所述化合物的方法。
本发明的一个方面涉及治疗患者的疾病症状的方法，所述的 症状在使用蛋白激酶抑制剂处理之后得到了缓解，该方法包括向 所述患者施用治疗有效剂量的式I所示化合物(此处包括Ia，Ib， II-a，II-b，II-c，II-d，II-e，II-f，以及II-g)。上述方法对于治疗 下述疾病症状格外有效：当使用激酶抑制剂进行处理时，能够得 到缓解的疾病症状，其中所述的激酶是例如极光激酶(极光A， 极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK，Ab1，Ab1(T315I)， Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，PLK3，Tie-2，以 及TrkA。
可以在体外、在活体内或者在细胞系内对本发明所述化合物 的蛋白激酶抑制剂活性进行检测。活体内检测包括那些用来确定 被活化的激酶的激酶活性或者ATP酶活性的抑制的检测。其他的 活体内检测定量分析抑制剂对于蛋白激酶的结合能力，这可以通 过在二者结合之前对抑制剂进行放射性标记，之后分离抑制剂/ 激酶复合体，并且检测放射性标记结合的量来定量分析，或者通 过进行竞争试验来定量分析，其中，使用结合了已知放射性配体 的激酶对新的抑制剂进行培养。
本发明的另外一个方面涉及为患者治疗肿瘤的方法，该方法 包括按照次序施用或者一并施用本发明所述的化合物或其药物 可接受性盐及其他的治疗剂。在某些实施方式中，所述的其他治 疗剂选自抗肿瘤剂，抗增殖剂，或者化疗剂。
在某些实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，MEK(甲 基乙基酮)抑制剂：U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制 剂，多柔比星，干扰素，以及铂衍生物，例如顺铂。
在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自紫杉醇类； bcr-ab1抑制剂(例如格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼)；EGFR (表皮生长因子受体)抑制剂(例如它塞瓦以及易瑞沙)；DNA 损伤剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，拓扑异构酶抑制剂，以及 蒽环类)；以及抗代谢物(例如AraC以及5-FU)。
在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，多柔 比星，伊达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新碱，它塞瓦， MEK(甲基乙基酮)抑制剂，U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋 白)抑制剂，伏立诺他，格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼。
在另外一种实施方式中，所述的其他治疗剂选自HER-2抑制 剂(例如赫塞汀)；HDAC(组氨酸去乙酰化酶)抑制剂(例如伏 立诺他)，VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂(例如阿瓦 斯汀)，c-KIT以及FLT-3抑制剂(例如舒尼替尼)，BRAF抑制 剂(例如Bayer’s BAY 43-9006)，MEK(甲基乙基酮)抑制剂(例 如Pfizer’s PD0325901)；以及纺锤体毒素(例如埃坡西龙)和紫 杉醇蛋白结合颗粒(例如)。
能够与本发明所述的试剂联合施用的其他治疗剂或者抗肿 瘤剂包括外科手术，放射性治疗(在几个实施例中介绍了几个， γ-射线，中子束放射性治疗，电子束放射性治疗，质子治疗， 短距离放射性治疗，以及系统性放射性同位素)，内分泌治疗， 生物反应修饰物(干扰素，白细胞介素，以及肿瘤坏死因子 (TNF))，超高温治疗和冷冻治疗，削弱任何副作用的试剂(例 如，止吐药)，以及其他被认可的化疗药物，其包括，但不局限 于，烷基化药物(二氯甲基二乙胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美 法仑，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶 拮抗剂(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，Cytarabile，吉西他宾)，纺 锤体病毒(长春碱，长春新碱，长春瑞宾，紫杉醇)，足叶草毒 素(依托泊甙，依立替康，拓扑替康)，抗生素(多柔比星，博 来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡氯芥，氮芥)，无机离子(顺 铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，以及荷尔蒙(它莫西芬，亮丙瑞 林，氟他胺，以及甲地孕酮)，格列卫TM，阿霉素，地塞米松， 以及环磷酰胺。
本发明所述的化合物也可以与下述治疗剂联合治疗肿瘤：阿 巴瑞克(普来纳西)；阿地白介素()；阿地白介 素()；阿来组单抗()；阿利维A酸 ()；别嘌呤醇()；六甲蜜胺()； 氨磷汀()；阿那曲唑()；三氧化二砷 ()；天冬酰胺酶()；阿扎胞苷()；贝 伐单抗()；视黄醇胶囊()；视黄醇凝胶 ()；博来霉素()；硼替佐米()； 静脉内白消安()；口服白消安()；卡鲁睾 酮()；卡培他宾()；卡铂()； 卡氯芥()；卡氯芥()；带有聚苯胂 酸20植入剂的卡氯芥(Gliadel)；塞来昔布()； 西妥昔单抗()；苯丁酸氮芥()；顺铂 ()；克拉曲滨()；氯法拉滨 ()；环磷酰胺()；环磷酰胺(Cytoxan )；环磷酰胺(Cytoxan)；阿糖胞苷 ()；阿糖胞苷脂质体()；达卡巴嗪 ()；更生霉素，放射霉素D()；达依泊 汀α()；道诺霉素脂质体()；道诺霉素 ()；道诺霉素()；地尼白介素 ()；佑雷佐生()；泰索帝()；多柔 比星(Adriamycin)；多柔比星()； 多柔比星(Adriamycin PFS)；多柔比星脂质体 ()；屈他雄酮丙酸酯()；屈他雄酮丙酸 酯(masterone)；Elliott′s B溶液(Elliott′s B)； 表柔比星()；阿法依泊汀()；埃罗替尼 ()；雌莫司汀()；磷酸依托泊甙()； 依托泊甙，VP-16()；依西美坦()；非格司 亭()；氟脲苷(intraarterial)()；氟阿糖腺 苷()；氟尿嘧啶，5-FU()；氟维司群 ()；吉非替尼()；吉西他宾()；吉 妥珠单抗奥唑米星()；醋酸戈舍瑞林(Zoladex )；醋酸戈舍瑞林()；醋酸组氨瑞林(Histrelin )；羟基脲()；替伊莫单抗()；伊达 比星()；异环磷酰胺()；甲磺酸伊马替尼 ()；干扰素α2a(Roferon)；干扰素α2b(Intron)； 依立替康()；来那度胺()；来曲唑 ()；甲酰四氢叶酸()；醋酸 亮丙瑞林()；左咪唑()；洛莫司汀，CCNU ()；二氯甲基二乙胺氮芥()；醋酸甲地孕酮 ()；美法仑，L-PAM()；巯基嘌呤，6-MP ()；巯乙磺酸钠()；巯乙磺酸钠(Mesnex )；甲氨蝶呤()；甲氧补骨脂素()； 丝裂霉素C()；米托坦()；米托蒽醌 ()；苯丙酸诺龙()；奈拉宾 ()；诺非单抗()；奥普瑞白介素()； 奥克赛铂()；紫杉醇()；紫杉醇()； 紫杉醇蛋白结合颗粒()；帕利夫明()； 帕米磷酸()；培拉嗪(Adagen)； 培门冬酶()；非格司亭()；培美曲塞二钠 ()；喷司他丁()；哌泊溴烷()；普卡 霉素，光神霉素()；卟非尔钠()；甲基苄 肼()；奎钠克林()；拉布立酶()； 利妥昔单抗()；沙格司亭()；沙格司亭 ()；索拉非尼()；链佐星()；马来 酸舒尼替尼()；滑石()；它莫西芬 ()；替莫唑胺()；替尼泊甙，VM-26 ()；睾内酯酮()；硫鸟嘌呤，6-TG ()；噻替派()；拓扑替康()； 托瑞米芬()；托西莫单抗()；托西莫单抗/I-131 托西莫单抗()；群司珠单抗()；维A酸， ATRA()；尿嘧啶氮芥(Uracil Mustard)； 戊柔比星()；长春碱()；长春新碱()； 长春瑞宾()；唑来磷酸()以及伏立诺他 ()。
为了全面的探讨当今的肿瘤治疗技术，可以参见http://ww w.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.h tm以及The Merck Manual，第十七版，1999中列有经FDA(食 品药物管理局)认可的肿瘤学药物，上述网页及文献的全部内容 在此引入作为参考。
可以将蛋白激酶抑制剂或其药物可接受性盐制成药物组合 物的形式，施用于动物或者人类。这类药物组合物属于本发明的 另外一种实施方式，其包括能够有效治疗或者预防由激酶介导的 病症的剂量的蛋白抑制剂，以及药物可接受性载体。
这里使用的术语“由蛋白激酶介导的病症”指的是已知的由 蛋白激酶起到主要作用的疾病或者其他有害的病症。这类病症包 括，但不局限于，自身免疫性疾病，炎性疾病，神经学疾病和神 经变性疾病，肿瘤，心血管疾病，过敏症以及哮喘。术语“肿瘤” 包括，但不局限于，下述肿瘤：乳房肿瘤；卵巢肿瘤；子宫颈肿 瘤；前列腺肿瘤；睾丸肿瘤；泌尿生殖道肿瘤；食道肿瘤；喉肿 瘤；胶质母细胞瘤；神经母细胞瘤；胃部肿瘤；皮肤肿瘤；角化 棘皮瘤；肺部肿瘤，表皮样癌，大细胞癌，小细胞癌，肺部腺癌， 非小细胞肺癌；骨癌；直肠癌，腺瘤；胰腺，腺癌；甲状腺滤泡 状癌，未分化癌，乳突状癌；精原细胞瘤；黑素瘤；肉瘤；膀胱 癌；肝癌以及胆道癌；肾癌；骨髓异常；淋巴异常；霍奇金氏疾 病，多毛细胞；口腔癌及咽癌(口内)，唇癌，舌癌，嘴癌，咽 癌；小肠癌；直肠结肠癌，大肠癌，结肠癌；脑部肿瘤以及中枢 神经系统肿瘤；以及白血病。
术语“肿瘤”还包括，但不局限于，下述肿瘤：表皮样瘤； 口内：口腔，嘴唇，舌头，嘴巴，咽；心脏的：肉瘤(血管肉瘤， 纤维肉瘤，横纹肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，横纹肌瘤，纤维 瘤，脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部：支气管肺癌(扁平细胞或者表皮 样瘤，未分化的小细胞，未分化的大细胞，非小细胞，腺癌)， 齿槽(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨型错构瘤， 间皮瘤；胃肠内的：食道(扁平细胞癌，喉，腺癌，平滑肌肉瘤， 淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(胰腺导管腺癌， 胰岛瘤，胰高糖素瘤，促胃液素瘤，良性肿瘤，血管活性肠肽癌)， 小肠(腺癌，淋巴瘤，良性肿瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血 管瘤，脂肪瘤，纤维神经瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤， 绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结直肠，结肠直肠， 直肠，泌尿生殖道：肾(腺癌，威尔姆氏肿瘤【肾母细胞瘤】， 淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平细胞癌，移行细胞癌，腺 癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(精原细胞瘤，畸胎瘤，胚胎 性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，肉瘤，间质性细胞癌，纤维瘤，纤维 腺瘤，腺癌样瘤，脂肪瘤)；肝部：肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管 细胞癌，肝母细胞瘤，血管肉瘤，细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨 头：骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维性组织细胞瘤， 软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状组织细胞肉瘤)，多 发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生性骨 疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨 瘤以及巨细胞肿瘤；神经系统：头骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤， 黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)， 脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室鼓膜瘤，胚 组织瘤【松果体瘤】，多形性脑胶质母细胞瘤，少突神经胶质瘤， 神经鞘瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，骨髓纤维神经瘤， 脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇产科的：子宫(子宫内膜癌)， 子宫颈(子宫颈癌，肿瘤倾向性子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢 癌【浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类癌】，粒层细胞膜细 胞瘤，支持-间质细胞瘤，无性细胞瘤，恶性畸胎瘤)，外阴(扁 平细胞癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明 细胞癌，扁平细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)，输卵 管(癌)，乳房；血液类的：血液(骨髓性白血病【急性和慢性】， 急性淋巴母细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓及外骨髓增 殖疾病，多发性骨髓瘤，骨髓异常增殖综合症)，霍奇金氏疾病， 非霍奇金氏淋巴瘤【恶性淋巴瘤】多毛细胞；淋巴障碍；皮肤： 恶性黑素瘤，基细胞癌，扁平细胞癌，卡波西氏肉瘤，角化棘皮 瘤，结构不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮 癣，甲状腺：乳突状甲状腺癌，滤泡状甲状腺癌；骨髓样甲状腺 癌，未分化的甲状腺癌；多发性2A型内分泌肿瘤，多发性2B 型内分泌肿瘤，家族性骨髓样甲状腺癌，嗜铬细胞瘤，副神经节 瘤；以及肾上腺：成神经细胞瘤。因此，本发明使用的术语“肿 瘤细胞”包括受上述列出的病症中的任意病症所侵害的细胞。在 某些实施方式中，所述的肿瘤选自结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、 或者乳房肿瘤。这里使用的术语“由极光介导的病症”或者“由 极光介导的疾病”指的是已知的由极光(极光A，极光B，以及 极光C)起到主要作用的任何疾病或者其他有害的病症。这类病 症包括，但不局限于，肿瘤，例如结肠直肠肿瘤，甲状腺肿瘤， 以及乳房肿瘤；和骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多 症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性 白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合 症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
在某些实施方式中，本发明所述的化合物能够有效的治疗肿 瘤，例如结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、乳房肿瘤以及非小细胞肺 部肿瘤；该化合物也能够有效的治疗骨髓及外骨髓增殖障碍，例 如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓 化生，慢性骨髓性白血病，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒 细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞 疾病。
在某些实施方式中，本发明所述的化合物可以有效的治疗造 血功能障碍，尤其是，急性骨髓性白血病(AML)，慢性骨髓性 白血病(CML)，急性早幼粒细胞白血病(APL)，以及急性淋巴 细胞白血病(ALL)。
除了本发明所述的组合物之外，该组合物的药物可接受性衍 生物或者药物前体也可以用来制备治疗或者预防上述列出的病 症的组合物。
“药物可接受性衍生物或者药物前体”是指本发明所述化合 物的任何药物可接受性盐、酯、该酯的盐或者其他衍生物，在为 接受者施用之后，上述衍生物或者前体能够直接的或者间接的为 其提供本发明所述的化合物，或者提供本发明所述化合物的抑制 性活性代谢物或残基。这类衍生物或者药物前体包括下述物质： 当为患者施用本发明所述的化合物时，那些能够增加所述化合物 的生物可利用率的物质(例如，使口服给药的化合物更容易溶入 血液当中)，或者是那些对母体化合物运送至与其相关的生物区 室(例如，大脑或者淋巴系统)有促进、增强作用的物质。
本发明所述化合物的药物可接受性药物前体的范例包括，但 不局限于，酯，氨基酸酯，磷酸酯，金属盐以及磺酸酯。
本发明所述的化合物可以以游离的形式用于治疗中，或者当 需要时，可以以药物可接受性盐的形式施用。
这里所使用的术语“药物可接受性盐”指的是化合物的盐， 这类盐经过了充分的医学判定，适合用于接触人类和低等动物的 组织，不存在不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似性质， 具有相称的合理效益/风险比。
本发明所述化合物的药物可接受性盐包括那些来自于适当 的无机酸碱和有机酸碱的盐。可以在本发明所述化合物被最后分 离和纯化的过程中原位制备这样的盐。酸加成盐可以通过下述步 骤来制备：1)将纯化过的化合物以自由基的形式与适当的有机 酸或者无机酸进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。
适当的酸式盐的范例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬 氨酸盐，安息香酸盐，苯基磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸 盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡萄糖酸盐，十二 烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，延胡索酸盐，葡糖庚酸盐， 甘油磷酸盐，乙醇酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸，氢 溴酸，氢碘酸，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸 盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈 酸盐，pectinate，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐， 三甲基乙酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸 盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐以及十一酸盐。其他的酸，例如酢浆 草酸，由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的过程 中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性 酸加成盐。
碱加成盐可以通过下述步骤来制备：1)将纯化过的化合物 以酸的形式与适当的有机碱或者无机碱进行反应，以及2)分离 因此而生成的盐。
由适当的碱生成的盐包括碱金属(例如，钠和钾)盐，碱土 金属(例如，镁)盐，胺盐以及N+(C1-4烷基)4盐。本发明也 包括所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用得到的盐。通 过这种季铵化作用可以得到水溶性的或者油溶性的或者分散性 的产物。
碱加成盐也包括碱金属盐和碱土金属盐。代表性的碱金属盐 或者碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，以及类似金属。如果 需要，其他的药物可接受性盐包括：无毒铵，季铵，以及由相反 电荷的离子形成的阳离子铵，例如卤化物，氢氧化物，羧酸盐， 硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐。其 他的酸和碱由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的 过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接 受性酸加成盐。
可以用在本发明所述药物组合物中的药物可接受性载体包 括，但不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血 清蛋白，例如人血清白蛋白，缓冲物质例如磷酸盐，氨基乙酸， 山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐 类或者电解液，例如硫酸精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化 钠，锌盐，硅胶，三硅酸，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质， 聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙 烯嵌段共聚物，聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明所述的组合物可以口服给药，肠道外给药，吸入喷雾 给药，局部给药，直肠给药，鼻内给药，口腔内给药，阴道内给 药或者通过植入式灌输给药。这里使用的术语“肠道外”包括皮 下，静脉内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，腹膜内， 肝内，病灶内以及颅骨内注射或者输液。
本发明所述组合物的无菌注射剂形式可以是水相悬浮液或 者油质悬浮液。可以依照本领域已知的技术，使用适当的分散剂 或者润湿剂以及悬浮剂制备这类悬浮液。上述无菌注射剂形式也 可以是存在于无毒的肠道外可接受性稀释剂或者溶剂中的无菌 注射溶液或者悬浮液，例如存在于1，3-丁二醇中的溶液。在这 些可接受性溶媒和溶剂当中，可以使用的是水，林格氏溶液 (Ringer’s solution)以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不 挥发性油是通常使用的溶剂或者悬浮介质。为了达到上述目的， 可以使用温和的不挥发性油包括合成的单甘油酯或者甘油二酯。 脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物可以用来制备注射剂，作为 天然的药物可接受性油，例如橄榄油或者蓖麻油，特别的使用其 聚氧乙烯化形式。这些油溶液或者悬浮液还可以含有长链醇稀释 剂或者分散剂，例如羧甲基纤维素或者类似的分散剂，这些试剂 普遍被用来制备包括乳化剂以及悬浮剂在内的药物可接受性剂 型。其他的通常使用的表面活性剂，例如吐温、司盘，以及通常 被用来制备药物可接受性固体、液体或者其他剂型的其他乳化剂 或者生物可利用率增效剂也可以用来达到本发明的制备目的。
本发明所述的药物组合物可以以任何的口服可接受性剂型 的形式进行口服给药，这些剂型包括，但不局限于，胶囊，片剂， 水相悬浮液或者溶液。对于口服使用的片剂来说，通常使用的载 体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁，也可以被加入。 对于口服使用的胶囊形式来说，有效的稀释剂可以包括乳糖和干 玉米淀粉。当需要使用水相悬浮液进行口服时，可以将其中的活 性成分与乳化剂以及悬浮剂进行混合。如果需要，也可以加入某 些甜味剂，风味剂或者着色剂。
或者，本发明所述的药物组合物可以以栓剂的形式用于直肠 给药。可以将试剂与适当的无刺激性赋形剂进行混合，来制备上 述组合物，所述的赋形剂在室温下呈固态，但是在直肠温度下呈 液态，因此能够在直肠中溶化以释放药物。这类材料可以包括可 可油，蜂蜡，以及聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物也可以进行局部施用，特别是当治 疗目标包括那些局部给药容易接触的区域或者器官，包括眼部疾 病，皮肤疾病，或者下肠道疾病。可以针对这些区域或者器官中 的每一个来制备适当的局部给药组合物。
可以使用直肠栓剂组合物(参见上文)或者使用适当的灌肠 剂组合物来实现下肠道的局部给药。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部给药而言，所使用的药物组合物可以被制成适当的 药膏，在所述药膏中，活性成分被悬浮于或者溶解于一种或者一 种以上载体中。用于进行局部给药的本发明所述化合物的载体可 以包括，但不局限于，矿物油，液体石油冻，白石油冻，丙二醇， 聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡以及水。或者，所使用的药 物组合物可以被制成适当的洗液或者乳液，其中的活性成分被悬 浮于或者溶解于一种或者一种以上药物可接受性载体中。适当的 载体可以包括，但不局限于，矿物油，单硬脂酸酸脱水山梨糖酯， 聚山梨醇酯60，十六醇酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯甲 醇以及水。
对于眼用给药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成微 粉化悬浮液的形式，悬浮于等压的、调节了PH的无菌生理盐水 中，或者被制成溶液形式，溶解于等压的、调节了PH的无菌生 理盐水中，添加或者不添加例如benzylalkonium chloride的防腐 剂。或者，对于眼药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成 以药膏存在的形式，例如石油冻。
本发明所述的药物组合物也可以以鼻内气雾剂或者吸入剂 的形式施用。这类组合物可以被制成生理盐水溶液的形式，使用 苯甲醇或者其他适当的防腐剂，能够提高组合物的生物可利用率 的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其他传统的增溶剂或者分散剂。
在制备单一剂型的组合物时，与载体材料进行混合的激酶抑 制剂的量根据接受治疗的宿主、给药的特定形式、以及适应症的 不同而改变。在一种实施方式中，将所述组合物配制成如下剂量： 使施用该组合物的患者接受到的抑制剂的量为0.01-100毫克/ 千克体重/天。
同样可以理解的是，对于任意一个特定的患者而言，具体的 给药剂量以及治疗方案取决于很多因素，包括使用到的具体化合 物的活性，患者的年龄，体重，常规健康状况，性别，饮食，给 药时间，排泄速率，药物间的组合，以及主治医师的诊断和被治 疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量也取决于存在于药物组合 物中的特定化合物的种类。
根据另外一种实施方式，本发明提供了治疗或者预防由激酶 介导的病症的方法，该方法包括向患者施用本发明所述的化合物 或其药物组合物中的一种的步骤。这里使用的术语“患者”指的 是动物，包括人类。
在某些实施方式中，所述的由激酶介导的病症是一种增殖障 碍或者是肿瘤。在某些实施方式中，所述的由激酶介导的病症选 自造血障碍，具体的，是急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼 粒细胞白血病(APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，以及急性淋 巴细胞白血病(ALL)。
优选的，本发明所述的方法被用来治疗或者预防选自下述中 的病症：肿瘤，例如乳房肿瘤，结肠肿瘤，前列腺肿瘤，皮肤肿 瘤，胰腺肿瘤，脑肿瘤，泌尿生殖道肿瘤，淋巴系统肿瘤，胃部 肿瘤，喉部肿瘤以及肺部肿瘤，包括肺部腺癌，小细胞肺癌，以 及非小细胞肺癌；中风，糖尿病，骨髓瘤，肝肿大，心脏肿大， 阿尔茨海默氏病，囊肿性纤维化，以及病毒病，或者是如上所述 的任意一种具体的疾病或者障碍。
根据另外一种实施方式，本发明提供了用于治疗或者预防肿 瘤、增殖障碍、或者骨髓及外骨髓增殖障碍的方法，该方法包括 向患者施用本发明所述的化合物或其药物组合物中的一种的步 骤。
在某些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防造血障 碍，例如急性骨髓性白血病(AML)，急性早幼粒细胞白血病 (APL)，慢性骨髓性白血病(CML)，或者急性淋巴细胞白血病 (ALL)。
在另外一些实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防骨髓 及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴 有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性 骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球 性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。
在其他的实施方式中，上述方法被用来治疗或者预防肿瘤， 例如乳房肿瘤，结肠肿瘤，前列腺肿瘤，皮肤肿瘤，胰腺肿瘤， 脑肿瘤，泌尿生殖道肿瘤，淋巴系统肿瘤，胃部肿瘤，喉部肿瘤 以及肺部肿瘤，包括肺部腺癌，小细胞肺癌，以及非小细胞肺癌。
本发明的另一种实施方式提供了治疗或者预防由激酶介导 的病症的方法，该方法包括向患者施用式I所示的化合物或者包 含该化合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，所述的激酶是 极光激酶。
本发明的另外一个方面涉及抑制患者体内的激酶活性的方 法，该方法包括向所述患者施用式I所示的化合物或者包含该化 合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，所述的激酶是极光激 酶(极光A，极光B，极光C)，FLT-3，JAK-2，JAK-3，ITK， Ab1，Ab1(T315I)，Arg，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret， PLK3，Tie-2，以及TrkA。
本发明的另外一个方面涉及在生物样本中抑制激酶活性的 方法，该方法包括将所述的生物样本与式I所示化合物或者包含 该化合物的组合物相接触的步骤。这里使用的术语“生物样本” 指的是体外样本或者活体外样本，包括，但不局限于，细胞培养 物或其提取物；从哺乳动物中获得的活体组织或其提取物；以及 血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或者其他体液或者它们的 提取物。
抑制生物样本中的激酶活性能够有效的达到很多目的，这些 目的是本领域技术人员已知的。这类目的的范例包括，但不局限 于，输血，器官移植，生物样本的保存，以及生物检测。
根据治疗或者预防所针对的特定病症，可以使用其他的药物 与本发明所述的化合物一同施用。这些其他的药物通常是被用来 治疗或者预防同样的病症的。例如，可以将化疗剂或者其他抗增 殖剂与本发明所述的化合物联合施用，用以治疗增殖性疾病。
已知的化疗剂的例子包括，但不局限于，，阿霉素， 地塞米松，长春新碱，环磷酰胺，氟尿嘧啶，拓扑替康，紫杉醇， 干扰素，以及铂衍生物。
可以与本发明所述化合物一同使用的试剂的其他例子包括， 但不局限于：用于治疗阿尔茨海默氏病的试剂例如以及 ；用于治疗帕金森氏疾病的试剂例如左旋多巴/卡比多 巴，恩他卡朋，罗吡尼洛，普拉克索，溴麦角隐亭，硫丙麦角林， trihexephendyl，以及金刚烷胺；用于治疗多发性硬化症(MS) 的试剂例如β干扰素(例如，以及)， 以及米妥蒽醌；用于治疗哮喘的试剂例如沙丁胺醇以及 ；用于治疗精神分裂症的试剂例如再普乐，维思通，思 瑞康，以及卤比醇；抗炎症试剂例如皮质甾类，肿瘤坏死因子 (TNF)阻滞剂，IL-1 RA(白细胞介素-1受体拮抗剂)，硫唑嘌 呤，环磷酰胺，以及磺胺偶氮吡啶；免疫调节剂以及免疫抑制剂 例如环孢素，大环哌喃，雷帕霉素，吗替麦考酚酯，干扰素，皮 质甾类，环磷酰胺，硫唑嘌呤，以及磺胺偶氮吡啶；神经营养因 子例如乙酰胆碱酯酶抑制剂，单胺氧化酶(MAO)抑制剂，干扰 素，抗痉挛剂，离子通道阻滞剂，力普唑，以及抗帕金森氏疾病 试剂；用于治疗心血管疾病的试剂例如β-阻滞剂，血管紧张素 转换酶(ACE)抑制剂，利尿剂，硝酸盐，钙通道阻滞剂，以及 抑制素；用于治疗肝部疾病的试剂例如皮质甾类，胆苯烯胺，干 扰素，以及抗病毒试剂；用于治疗血液疾病的试剂例如皮质甾类， 抗白血病试剂，以及生长因子；以及用于治疗免疫缺陷型疾病的 试剂例如γ球蛋白。另外一种实施方式提供了同时施用、分别施 用或者按顺序施用混合试剂的方法。
上述其他的试剂可以与含有激酶抑制剂的化合物或者组合 物分开施用，作为多样化的给药方案中的一部分。或者，上述试 剂可以作为单一剂型中的一部分，与激酶抑制剂进行混合，制成 单一的组合物。
用以评价本发明所述化合物的活性的方法(例如，激酶检测 法)是本领域已知的，也在下面的实施例中有所描述。
为了使本发明更好的被理解，在此列出了下述制备实施例以 及检验实施例。这些实施例的目的仅仅在于阐述发明，并不以任 何形式被解释为限制本发明的范围。本发明引用的所有文件的内 容在此通过引证并入本文。
实施例
这里使用的术语“Rt(min)”指的是与化合物相关的HPLC (高效液相色谱检测)保留时间，以分钟为单位。除非特别指明， 测定所述的保留时间所使用的HPLC(高效液相色谱检测)方法 使用的参数如下：
色谱柱：ACE C8柱，4.6×150毫米
梯度剂：0-100％乙腈+甲醇60∶40(20毫摩Tris磷酸)
流速：1.5毫升/分钟
检测波长：225纳米。
使用MicroMass Quattro Micro质谱仪对质谱样品进行分析， 利用带有电喷射离子化的单一质谱。使用色谱柱将样品导入质谱 仪中。所有的质谱分析所使用的流动相由10毫摩PH为7的醋酸 铵和1∶1的乙腈-甲烷混合液组成，柱洗脱的条件是使用5％- 100％的乙腈-甲烷溶液梯度洗脱3.5分钟，在ACE C8 3.0×75 毫米的柱中反应5分钟。流速为1.2毫升/分钟。
利用Bruker DPX 400仪器在400兆赫兹(MHz)处记录 1H-NMR光谱。下述式I所示的化合物采用如下方法进行制备和 检测。
实施例1
N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基) 环丙酰胺：
将悬浮于二恶烷(120毫升)中的N-(4-(4，6-二氯嘧啶-2- 基硫)苯基)环丙烷-酰胺(5.0克，14.7毫摩)、氨基-5-甲基噻 唑(1.85克，16.2毫摩)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.673克， 0.74毫摩)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基-氧杂蒽(0.636 克，1.10毫摩)以及碳酸钠(2.18克，20.58毫摩)悬浮液在100 ℃下加热2小时。随后，将反应混合液冷却至室温，通过过滤收 集棕褐色的沉淀，使用乙酸乙酯(50毫升)、水(3×30毫升) 以及二乙醚(50毫升)对其进行洗涤，干燥，从而得到棕褐色固 体形式的前述标题所述化合物(4.32克，70％)。1H NMR(二甲 基亚砜)0.81(4H，d)，1.83(1H，m)，2.09(3H，s)，6.35(1H， brs)，6.88(1H，s)，7.53(2H，d)，7.74(2H，d)，10.48(1H， s)。MS(ES+)：418。
实施例2
N-(4-(4-(5-甲基噻唑-2-基氨基)-6-(3-(二甲基氨基) 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺：
将悬浮于正丁醇(10毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基噻唑) -2-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺(138毫克，0.33 毫摩)、3-二甲基氨基吖丁啶二盐酸(178毫克，1.0毫摩)、N， N-二异丙基乙胺(0.34毫升，1.98毫摩)悬浮液在90℃下加热 17小时。随后，将反应混合液冷却至室温，并进行真空浓缩。使 用HPLC(高效液相色谱)对得到的粗产物进行纯化，从而得到 白色固体形式的前述题目所述化合物(106毫克，58％)。1H NMR (二甲基亚砜)0.82-0.81(4H，m)，1.87-1.81(1H，m)，2.07(3H， s)，2.78-2.77(6H，m)，4.20(5H，s)，5.56(1H，s)，6.94(1H， s)，7.52(2H，d)，7.76(2H，d)，10.55(1H，s)。MS(ES+)：482。
下面的表3列出了根据图解I和实施例1-2描述的方法制 备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化 合物相对应。
表3
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-1 482 (DMSO-d6)：0.81(4H，d)，1.83-1.80(1H，m)， 2.06(3H，s)，2.11(6H，s)，3.19-3.16(1H，m)， 3.73-3.70(2H，m)，3.95(2H，t)，5.43(1H，s)， 6.85(1H，s)，7.51(2H，d)，7.73(2H，d)，10.44 (1H，s)，10.86(1H，s) I-2 454 (DMSO-d6)：0.80-0.82(4H，m)，1.83-1.91(1 H，m)，2.08(3H，s)，3.95-3.98(2H，m)，4.13 (1H，brm)，4.20-4.24(2H，m)，5.59(1H，s)， 6.98(1H，s)，7.52(2H，d，J 8.5)，7.77(2H，d， J 8.5)，8.40-8.58(2H，m)，10.59(1H，s I-3 455 (DMSO-d6)：0.80(4H，m)，1.80(1H，m)，2.06 (3H，s)，3.64(2H，m)，4.12(2H，m)，4.55(1H， m)，5.39(1H，s)，6.83(1H，m)，7.49(2H，m)， 7.73(2H，m)，10.44(1H，s) 8.07 I-4 439 (MeOH-d4)：0.85-1.00(4H，m)，1.80-1.90 (1H，m)，2.10-2.15(3H，s)，2.40-2.50(2H，m)， 4.05-4.15(4H，m)，5.40(1H，s)，6.85(1H，s)， 7.55-7.60(2H，d)，7.75-7.80(2H，d)， 10.30-10.40(1H，s). 8.99
实施例3
2，6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲 酰胺：
在氮气环境下，向装配了冷凝器的250毫升的圆底烧瓶中装 入4，6-二氯-2-甲烷磺酰基嘧啶(4.2克，18.8毫摩)、2，6-二氟 -N-(4-巯基-苯基)-苯甲酰胺(4.98克，18.8毫摩)以及叔丁醇 (75毫升)。将反应混合液充分脱气，随后在90℃下加热2小时。 将反应混合液冷却至室温，并且进行真空浓缩。使用乙酸乙酯(50 毫升)吸收得到的固体残留物，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液和 盐水对其进行洗涤。使用硫酸镁对上述有机物进行干燥，过滤并 且浓缩，直至产物开始沉淀。随后，将混合液冷却并且老化12 小时。过滤收集产物，使用冷的乙酸乙酯对其进行洗涤并且干燥。 通过上述方法得到白色固体形式的前述标题所述化合物(2.7克， 35％)。1H NMR(二甲基亚砜)7.32(2H，m)，7.61(3H，m)，7.79 (1H，s)，7.82(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)：412.19。
实施例4
2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶 -2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在50毫升的圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-[4- (4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(1.0克，2.3毫 摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(250毫克，2.58毫摩)、碘化钠 (351毫克，2.34毫摩)、二异丙基乙胺(333毫克，2.58毫摩) 以及二甲基甲酰胺(5毫升)。在90℃下搅拌反应混合液18小时， 随后将其冷却至室温。使用乙酸乙酯(25毫升)对反应混合物进 行稀释，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液以及盐水进行洗涤。利用 硫酸镁对得到的有机相进行干燥，过滤并且真空浓缩。使用快速 色谱(75-80％乙酸乙酯/汽油)对得到的化合物进行纯化，从而 得到前述标题所述的化合物(1.08克，98％)。1H NMR(二甲基 亚砜)2.00(3H，s)，5.25(1H，brs)，6.48(1H，brs)，7.30-7.97(7H， m)，10.28(1H，s)，10.89(1H，s)，11.90(1H，s)；MS(ES+)：473.4。
实施例5
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2- 基磺酰基]-苯基}-2，6-二氟-苯甲酰胺：
在10毫升的圆底烧瓶中装入2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-甲 基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(150 毫克，0.31毫摩)、吖丁啶(35毫克，0.62毫摩)、二异丙基乙胺 (80毫克，0.62毫摩)以及正丁醇(1.5毫升)。在80℃下搅拌反 应混合液4小时，随后冷却并且进行真空浓缩。利用制备型HPLC (高效液相色谱)(乙腈/水+0.05％的三氟乙酸10/90至100/0， 10分钟)对得到的化合物进行纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式 存在的前述标题所述的化合物(54毫克，29％)。1H NMR(二甲 基亚砜)2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)，3.70-3.98(4H，m， masked)，5.31(1H，s)，5.52(1H，brs)，7.39(2H，m)，7.46-7.67 (3H、m)，7.79(2H，d)，9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H， brs)；MS(ES+)：494.5。
下面的表4列出了根据图解II和实施例3-5描述的方法制 备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化 合物相对应。
表4
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-6 465 (MeOH-d4)：2.10-2.35(6H，m)，2.40-2.50(2H，m)， 2.70-2.75(1H，m)，3.05(3H，s)，3.70-3.80(1H，m)， 4.10-4.15(4H，m)，4.25-4.30(1H，m)，5.35(1H，s)， 5.60(1H，s)，7.70-7.80(4H，m) 8.82 I-7 494.5 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.25-2.36(2H，m)， 3.70-3.98(4H，m，掩蔽的)，5.31(1H，s)，5.52(1H， brs)，7.39(2H，m)，7.46-7.67(3H，m)，7.79(2H，d)， 9.35(1H，brs)，11.04(1H，s)，11.80(1H，brs) 8.86 I-8 532 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.16-2.34(4H，m)， 3.82-4.92(8H，m)，5.48(1H，s)，5.60(1H，br)，6.30 (1H，d)，6.58(1H，m)，7.25(1H，m)，7.55(2H，d)， 7.80(2H，d)，9.20(1H，brs)，10.80(1H，s)，11.69(1H， brs) 9.23 I-9 476.5 (DMSO-d6)：2.01(3H，s)，2.32(2H，m)，3.77-3.94 (4H，m)，5.39(1H，s)，5.55(1H，brs)，7.30-7.41(2H， m)，7.45-7.70(4H，m)，7.79-7.90(2H，m)，9.25(1H， brs)，10.68(1H，s)，11.68(1H，brs) 8.99 I-10 490.5 (DMSO-d6)：2.15(3H，s)，2.30(2H，m)，3.20-3.50 (7H，m)，5.74(1H，s)，5.95(1H，brs)，6.95-7.62(8H， m)，9.20(1H，s)，11.84(1H，brs) 9.09 I-11 508.5 (DMSO-d6)：2.18(3H，s)，2.30(2H，m)，3.15-3.50 (7H，m)，5.75(1H，s)，5.95(1H，brs)，7.05(2H，m)， 7.26(2H，m)，7.27-7.70(3H，m)，9.20(1H，s)，11.86 (1H，brs) 9.19 I-12 522 (DMSO-d6)：2.04(3H，s)，3.24(3H，s)，3.66-3.73 (2H，m)，4.05-4.11(2H，m)，4.27-4.33(1H，m)，5.4 (1H，brs)，5.6(1H，vbrs)，7.45-7.6(6H，m)，7.80-7.87 (2H，m)，9.28(1H，brs)，10.75(1H，s)，11.70(1H，brs) 8.88 I-13 508 (DMSO-d6)：2.04(3H，s)，3.6-3.65(2H，m)，4.05-4.13 (2H，m)，4.52-4.58(2H，m)，5.40(1H，brs)，5.71 (1H，d)，7.48-7.66(6H，m)，7.83(1H，d)，9.23(1H，s)， 10.75(1H，s)，11.69(1H，brs) 8.14 I-14 410 (MeOH-d4)：1.20-1.30(3H，t)，2.10-2.15(3H，s)， 2.30-2.40(4H，m)，3.90-4.00(4H，t)，5.30-5.40(2H， m)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.7(2H，d) 8.14 I-15 426 (DMSO-d6)：1.08(3H，m)，1.93(3H，brs)，2.35(2H， m)，3.59(2H，m)，4.08(2H，m)，4.52(1H.m)，5.35 (1H，brs)，5.69(1H，m)，7.46(2H，m)，7.69(2H，m)， 9.21(1H，brs)，10.08(1H，s)，11.67(1H，brs) 7.05
I-16 517 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，3.89-3.83(1H，m)， 4.07-4.04(2H，m)，4.18(2H，t)，5.39(1H，brs)， 5.56(1H，brs)，7.61-7.47(6H，m)，7.48(2H，d)， 9.39(1H，brs)，10.76(1H，s) 8.75 I-17 422 (DMSO-d6)：0.82(4H，m)，1.82(1H，m)，1.98(3H， s)，2.30(2H，m)，3.83(4H，m)，5.31(1H，brs)，5.58 (1H，brs)，7.48(2H，d)，7.70(2H，d)，9.20(1H，brs)， 10.40(1H，brs)，11.70(1H，brs) 8.38 I-21 492 (DMSO-d6)：1.90-2.00(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)， 3.85-3.90(4H，t)，5.30-5.35(1H，s)，5.60-5.70(1H，br s)，7.37-7.42(2H，d)，7.70-7.75(2H，d)，7.80-7.85 (2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，9.20-9.25(1H，s)， 10.40-10.45(1H，s) 9.82 I-25 389 (DMSO-d6)：1.4-1.7(3H，brs，CH3)，2.2-2.3(2H，q， CH3)，3.8-3.95(4H，t，alk)，5.15(H，brs，ar)，5.6 (H，brs，ar)，7.5-7.65(3H，m，ar)，7.9-8.0(3H，m，ar)， 8.2(H，s，ar)和9.35(H，s，NH) 9.73 I-37 537 (DMSO-d6)：1.14(3H，t)，2.04(3H，s)，3.44(2H，q)， 3.69(2H，dd)，4.06-4.11(2H，m)，4.35-4.40(1H，m)， 5.39(1H，s)，7.46-7.61(6H，m)，7.81-7.86(2H，m)， 9.27(1H，s)，10.74(1H，s)，11.67(1H，s) 9.26 I-38 551 (DMSO-d6)：1.1(6H，d)，2.04(3H，s)，3.6-3.68 (3H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.44-4.49(1H，m)，5.39 (1H，s)，7.47-7.62(6H，m)，7.82-7.85(2H，m)，9.27 (1H，s)，10.74(1H，s)，11.69(1H，s) 9.56 I-39 506.5 (DMSO-d6)：1.22(3H，t)，2.04(3H，s)，2.73-2.79 (1H，m)，3.44(2H，dd)，3.97-4.03(2H，m)，5.40(1H，s)， 5.55(1H，vbrs)，7.44-7.62(7H，m)，7.81-7.85(2H，m)， 9.22(1H，brs)，10.74(1H，s)，11.67(1H，brs) 9.38
实施例6
2-氯-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在250毫升的圆底烧瓶中装入4，6-二氯-2- 甲烷磺酰基嘧啶(7.00克，26.6毫摩)、2-氯-N-(4-巯基-苯基) -苯甲酰胺(6.33克，27.9毫摩)以及乙腈(100毫升)。一旦固 体物质溶解，将反应混合液冷却至0℃，并且向其中逐滴加入三 乙胺(3.7毫升，26.6毫摩)。在0℃下对上述溶液搅拌10分钟， 随后将其升温至室温，并且再搅拌1小时。在此之后，向其中加 入水(50毫升)，得到白色固体沉淀，再对反应混合液搅拌4小 时。在此之后，过滤所述的反应混合液，并且使用乙腈(2×10 毫升)对得到的固体进行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标 题所述化合物(8.03克，74％)。1H NMR(二甲基亚砜)7.4-7.6(5H， m)，7.7(1H，s)，7.80-7.85(2H，d)，10.9(1H，s)。MS(ES+)： 412。
实施例7
2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺 酰基]-苯基}-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在250毫升的圆底烧瓶中装入2-氯N-[4-(4， 6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯甲酰胺(12.5克，30.4毫摩)、 5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(3.55克，36.5毫摩)、碘化钠(4.56 克，30.4毫摩)、N，N-二异丙基乙胺(6.9毫升，40.0毫摩)以 及N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)。在90℃下对反应混合液搅 拌5小时，随后，将其冷却至室温。向其中加入水(600毫升)， 在室温下对得到的悬浮液搅拌2小时，过滤收集固体，并且将其 干燥。将得到的白色固体与热的乙酸乙酯(50毫升)一同进行粉 碎，过滤并且使用乙酸乙酯(1×20毫升)进行洗涤，从而得到 白色固体形式的前述标题所述的化合物(11.76克，82％)。1H NMR(二甲基亚砜)：2.16(3H，s)，5.30(1H，s)，6.48(1H，s)， 7.49-7.62(6H，m)，7.89(2H，m)，10.28(1H，s)，10.84(1H， s)，11.93(1H，s)；MS(ES+)：471。
实施例8
N-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2- 基磺酰基]-苯基}-2-氯-苯甲酰胺：
在500毫升的圆底烧瓶中装入2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基 -2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(16.0克， 34.0毫摩)、吖丁啶(3.87克，68.0毫摩)、N，N-二异丙基乙胺 (13.0毫升，74.7毫摩)以及正丁醇(250毫升)。在90℃下对反 应混合液搅拌5小时，随后，将其冷却并进行真空浓缩。向其中 加入二乙醚(200毫升)，生成了淡褐色的固体沉淀。对溶液进行 过滤，将得到的固体从乙醇中重结晶，从而得到白色固体形式的 纯的产物(9.42克，52％)。1H NMR(二甲基亚砜)：2.04(3H， s)，2.32(2H，m)，3.87(4H，m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，brs)， 7.48-7.59(6H，m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，10.74(1H，s)， 11.68(1H，s)；MS(ES+)：492。
下面描述了制备实施例8化合物的另外一种方法：
向悬浮于2-丙醇(1.3升)中的2-氯-N-{4-[4-氯-6-(5-甲基-2H- 吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(169克，0.36 摩)的悬浮液中分部分的加入吖丁啶(100克，1.76摩)。将得到 的反应混合液加热至80-82℃。24小时之后，向其中加入二异 丙基乙胺(73.4克，0.57摩)。利用HPLC(高效液相色谱)对反 应过程进行监控。在减压状态下将反应混合液浓缩至干燥，与甲 烷共沸三次(3×650毫升)，并在40℃下在甲烷中(1升)搅拌 2小时，随后冷却至10℃。过滤反应得到的白色固体。在回流乙 腈中对分离出的物质进行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃， 过滤并且在真空炉中干燥过夜。再次在回流乙腈中对上述物质进 行3小时的匀浆处理，冷却至20-25℃，然后过滤。使上述物质 进行干燥，直至其保持恒重。通过分离得到白色固体形式的目标 产物(154克，86％)。
下面的表5列出了根据图解III和实施例6-8描述的方法制 备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的化 合物相对应。
表5
化合物编 号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-5 492 (DMSO-d6)：2.04(3H，s)，2.32(2H，m)，3.87(4H， m)，5.39(1H，s)，5.66(1H，brs)，7.48-7.59(6H， m)，7.82(2H，m)，9.87(1H，s)，10.74(1H，s)， 11.68(1H，s) 9.00 I-26 454 (DMSO-d6)：1.49(9H，s)，1.99(3H，brs)，2.29 (2H，qn)，3.87(4H，t)，5.33(1H，brs)，5.50(1H， vbrs)，7.44(2H，d)，7.55(2H，d)，9.19(1H，brs)， 9.62(1H，s)，11.66(1H，brs) 9.49 I-27 508 (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.25(2H，qn)，2.34 (3H，s)，3.78(4H，t)，5.48(1H，s)，5.69(1H，vbrs)， 7.14(2H，d)，7.35(2H，d)，7.40(2H，d)，7.69(2H， d)，9.16(1H，brs)，10.48(1H，s)，11.72(1H，brs) 9.27 I-31 473 (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.30(2H，m)，2.39(3H， s)，3.91(4H，m)，5.40(1H，s)，5.58(1H，brs)，7.35 (2H，m)，7.40(2H，m)，7.55(2H，d)，7.89(2H，d)， 9.21(1H，brs)，10.55(1H，brs)，11.68(1H，s) 9.20
I-32 488.5 (DMSO-d6)：2.07(3H，s)，2.31(2H，m)， 3.82-3.94(7H，m)，5.40(1H，s)，5.56(1H，brs)， 7.08(1H，m)，7.19(1H，d)，7.42-7.61(4H，m)， 7.87(2H，d)，9.21(1H，brs)，10.34(1H，brs)， 11.68(1H，brs) 9.24 I-33 495 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.35(2H，m)，3.98(4H， m)，5.40(1H，s)，5.54(1H，brs)，7.38(1H，m)， 7.49(1H，m)，7.59(2H，d)，7.64(1H，m)，7.83 (2H，d)，9.50(1H，brs)，10.80(1H，brs)，11.6(1H， brs) 9.22 I-34 543 (DMSO-d6)：2.09(3H，s)，2.38(2H，m)，3.95(4H， m)，5.46(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.49-7.63(4H， m)，7.70(2H，m)，7.88(2H，d)，9.49(1H，brs)， 10.75(1H，brs)，11.6(1H，brs) 9.46 I-35 472.5 (DMSO-d6)：2.19(3H，s)，2.30(2H，m)，3.68(2H， s)，3.88(4H，m)，5.30(1H，s)，5.54(1H，brs)， 7.20-7.40(5H，m)，7.50(2H，d)，7.70(2H，d)， 9.18(1H，brs)，10.41(1H，brs)，11.6(1H，brs) 8.97 I-36 507 (DMSO-d6)：1.91(3H，s)，2.30(2H，m)，3.70(2H， s)，3.90(4H，m)，5.31(1H，s)，5.56(1H，brs)， 7.26-7.44(4H，m)，7.51(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.36(1H，brs)，10.45(1H，brs)，11.6(1H，brs) 9.53 I-40 464 (DMSO-d6)：1.98(3H，s)，2.33-2.26(2H，m)， 3.55(2H，q)，3.89(4H，t)，5.35(1H，s)，5.57(1 H，br s)，7.54(2H，d)，7.68(2H，d)，9.37(1H，br s)，10.54(1H，s) 8.69 I-41 493 (DMSO-d6)：2.01(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 2.55(3H，s)，2.68(3H，s)，3.90(4H，t)，5.38(1 H，s)，5.58(1H，brs)，7.55(2H，d)，7.79(2H，d)， 9.30(1H，brs)，10.34(1H，s) 8.73 I-42 526 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.91(4H，t)，5.41(1H，s)，5.60(1H，brs)， 7.58-7.50(4H，m)，7.83-7.79(3H，m)，9.37(1H， brs)，10.83(1H，s) 9.55 I-43 498 (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.34-2.26(2H，m)， 3.89(4H，t)，5.34(1H，s)，5.58(1H，brs)，7.23 (2H，d)，7.55(2H，d)，7.80(2H，d)，7.94(1H， d)，9.30(1H，s)，10.50(1H，s) 9.43 I-44 494 (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.92-3.88(4H，m)，5.37(1H，s)，5.56(1H，brs)， 7.26(1H，m)，7.47(1H，m)，7.56(2H，d)，7.74 (1H，m)，7.82(2H，d)，9.37(1H，brs)，10.68(1 H，s) 9.22
I-45 494 (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.92-3.88(4H，m)，5.38(1H，s)，5.58(1H，brs)， 7.49-7.43(2H，m)，7.58-7.53(3H，m)，7.82(2H， d)，9.36(1H，brs)，10.75(1H，s) 9.26 I-46 526 (DMSO-d6)：2.05(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.91(4H，t)，5.46(1H，s)，5.59(1H，brs)， 7.62-7.51(5H，m)，7.79(2H，d)，9.38(1H，brs)， 10.98(1H，s) 9.52
实施例9
4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基 磺酰基]-苯甲酸：
向装配了冷凝器的50毫升的圆底烧瓶中装入4-[4-吖丁啶-1- 基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯甲酸甲酯 (800毫克，2.0毫摩)、2M氢氧化钠水溶液(5毫升)、四氢呋喃 (30毫升)以及甲烷(5毫升)。使反应混合液加热回流1小时。 随后，将其冷却至室温并真空浓缩。使用甲烷(30毫升)和浓盐 酸(1毫升)对得到的固体残留物进行吸收。之后，在减压状态 下除去溶剂，从而得到以单盐酸盐形式存在的前述标题所述的化 合物(0.84克，100％)。1H NMR(二甲基亚砜)2.05-2.10(3H， s)，2.20-2.30(2H，m)，3.80-3.85(2H，t)，4.05-4.10(2H，s)， 7.40-7.45(2H，d)，7.85-7.90(2H，d)。MS(ES+)：383。
实施例10
4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基 磺酰基]-N-环戊基-苯甲酰胺：
在氮气环境下，在25毫升的圆底烧瓶中装入4-[4-吖丁啶-1- 基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯甲酸(200 毫克，0.48毫摩)、环戊胺(85毫克，1毫摩)、2-(1H-苯并三 唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(321毫克，1毫摩)、 二异丙基乙胺(0.34毫升，2毫摩)、二甲基甲酰胺(5毫升)。 在室温下对反应混合液进行18个小时的搅拌，随后，使用乙酸 乙酯(40毫升)对其进行稀释，并使用饱和的碳酸氢钠水溶液(40 毫升)和盐水(40毫升)进行洗涤。使用硫酸镁对有机相进行干 燥，过滤并且真空浓缩。将得到的残留物与二氯甲烷一同粉碎， 从而得到前述标题所述的化合物。1H NMR(二甲基亚砜-d6)： 1.60-1.65(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.95-2.10(5H，m)，2.20-2.30 (2H，m)，3.90-4.00(4H，s)，4.30-4.35(1H，m)，5.35-5.40(1H， s)，7.70-7.75(2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，8.45-8.50(1H，d)，9.3 (1H，s)。MS(ES+)：450。
下面的表6列出了根据图解VI和实施例9-10描述的方法 制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的 化合物相对应。
表6
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-18 422 (DMSO-d6)：0.50-0.55(2H，m)，0.62-0.67 (2H，m)，1.90-2.00(3H，s)，2.20-2.30(2H， m)，2.80-2.85(1H，m)，3.85-3.90(4H，t)， 5.30-5.35(1H，s)，5.60-5.70(1H，brs)， 7.63-7.68(2H，d)，7.85-7.90(2H，d)，8.50 (1H，s)，9.3(1H，s) 8.25 I-19 472 (DMSO-d6)：1.85-1.95(3H，s)，2.20-2.30 (2H，m)，3.83-3.90(4H，t)，4.45-4.50(2H， d)，5.30-5.35(1H，s)，5.60-5.70(1H，brs)， 7.20-7.25(1H，m)，7.28-7.33(4H，d)， 7.63-7.68(2H，d)，7.90-7.95(2H，d)， 9.10-9.20(2H，m) 9.12 I-20 410 (DMSO-d6)：1.08-1.13(3H，t)，1.90-2.00 (3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，3.25-3.30(2H， m)，3.85-3.90(4H，t)，5.30-5.35(1H，s)， 5.60-5.70(1H，br s)，7.63-7.68(2H，d)， 7.85-7.90(2H，d)，8.50(1H，s)，9.3(1H，s) 8.13 I-22 436 (DMSO-d6)：1.80-1.90(4H，m)，2.05(3H， s)，2.20-2.30(2H，m)，3.35-3.40(2H，t)， 3.45-3.50(2H，t)，3.80-3.85(4H，s)， 5.50-5.55(1H，s)，7.50-7.55(2H，d)， 7.60-7.65(2H，d)，9.15-9.20(1H，s) 8.59 I-23 450 (DMSO-d6)：1.60-1.65(4H，m)，1.70-1.80 (2H，m)，1.95-2.10(5H，m)，2.20-2.30(2H， m)，3.90-4.00(4H，s)，4.30-4.35(1H，m)， 5.35-5.40(1H，s)，7.70-7.75(2H，d)， 8.00-8.05(2H，d)，8.45-8.50(1H，d)，9.3 (1H，s) 9.07 I-24 506 (DMSO-d6)：1.90-2.00(3H，s)，2.20-2.30 (2H，m)，3.83-3.90(4H，t)，4.45-4.50(2H， d)，5.35-5.40(1H，s)，7.25-7.35(3H，m)， 7.40-7.45(1H，d)，7.60-7.65(2H，d)， 7.90-7.95(2H，d)，9.10-9.20(2H，m) 9.49
实施例11
2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑 -5-基)嘧啶-4-胺：
将化合物I-26(2.53克，5.6毫摩)溶解于1∶1的三氟乙酸 -二氯甲烷(20毫升)中，得到的溶液在室温下放置过夜。将溶 液进行真空干燥。使用乙酸乙酯对得到的残留物进行吸收，并且 先使用饱和的碳酸氢钠水溶液(×2)再使用盐水对其进行洗涤， 之后，使用硫酸钠进行干燥。反应得到的棕褐色固体(1.8克， 91％)[MS(ES+)354]在使用时可以不经过进一步的纯化或者 后续步骤中的品质鉴定。
实施例12
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(吖丁啶-1-基) 嘧啶-2-基硫)苯基)-4-甲基苯甲酰胺：
在室温条件下，向被嘧啶(2毫升)吸收的2-(4-氨基苯基 硫)-6-(吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(200 毫克，0.57毫摩)中逐滴加入间苯酰氯(0.187毫升，1.42毫摩)。 15分钟后，将得到的反应混合液进行真空浓缩，并且使用甲烷(3 毫升)吸收浓缩得到的残余物。向其中加入甲醇钠(25％w/w 的甲醇钠/甲醇溶液，1毫升)，得到混浊的溶液，在室温下对该 溶液搅拌15分钟。使用色谱柱(硅，5-100％乙酸乙酯-汽油 梯度洗脱)直接对反应混合液进行纯化，从而得到白色固体形式 的前述标题所述的化合物(91毫克，34％)。1H-NMR(400兆赫 兹，二甲基亚砜)：1.99(3H，brs)，2.33(2H，qn)，2.40(3H， s)，3.88(4H，t)，5.38(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)，7.36(2H， d)，7.53(2H，d)，7.87(2H，d)，7.91(2H，d)，9.20(1H， brs)，10.36(1H，s)，11.66(1H，brs)；ME(ES+)472。
下面的表7列出了根据图解VII和实施例11-12描述的方法 制备的某些范例性化合物的数据。化合物的编号与表1中描述的 化合物相对应。
表7
化合物 编号 M+1 (观测 值) 1H-NMR 保留时间 (分钟) I-28 472 (DMSO-d6)：1.99(3H，brs)，2.33(2H，qn)， 2.40(3H，s)，3.88(4H，t)，5.38(1H，brs)， 5.59(1H，vbrs)，7.36(2H，d)，7.53(2H，d)， 7.87(2H，d)，7.91(2H，d)，9.20(1H，brs)， 10.36(1H，s)，11.66(1H，brs) 9.38 I-29 472 (DMSO-d6)：1.99(3H，brs)，2.31(2H，qn)， 2.42(3H，s)，3.88(4H，t)，5.39(1H，brs)， 5.67(1H，vbrs)，7.43-7.46(2H，m)，7.54 (2H，d)，7.73-7.76(2H，m)，7.91(2H，d)， 9.23(1H，brs)，10.42(1H，s)，11.67(1H， brs) 9.42
I-30 464 (DMSO-d6)：1.09-1.31(4H，m)，1.36-1.45 (2H，m)，1.64-1.67(1H，m)，1.75-1.85(3H， m)，1.99(3H，brs)，2.31-2.36(3H，m)，3.87 (4H，t)，5.31(1H，brs)，5.53(1H，vbrs)， 7.46(2H，d)，7.71(2H，d)，9.21(1H，brs)， 10.03(1H，s)，11.64(1H，brs) 9.43
实施例13
N-(4-(4，6-二碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺：
向存在于60％氢碘酸(50毫升)的N-(4-(4，6-二氯嘧啶 -2-基硫)苯基)丙酰胺(5克，15毫摩)溶液中加入碘化钠(13.5 克，90毫摩)。在70℃下对反应混合液进行10小时的搅拌。过 滤得到的悬浮液。使用饱和的碳酸氢钠水溶液(大约200毫升) 对重新得到的固体进行吸收。使用乙酸乙酯(3×100毫升)进行 萃取。使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水对有机相进行洗涤。将得 到的固体与最少量的二氯甲烷一同粉碎，从而得到白色固体形式 的前述标题所述的化合物(6克，78％)。ES+512。
N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)6-碘嘧啶-2- 基硫)苯基)丙酰胺：
向存在于二甲基甲酰胺(40毫升)中的N-4-(4，6-二碘嘧 啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(3克，5.9毫摩)和二异丙基乙胺(1.4 毫升，8.3毫摩)的搅拌混合液中加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(580 毫克，6毫摩)。在90℃下对反应混合液进行6小时的搅拌。使 用乙酸乙酯(200毫升)对反应混合液进行稀释，并且使用饱和 的碳酸氢钠溶液(大约100毫升)和盐水对其进行洗涤，利用硫 酸镁对其进行干燥，随后，进行真空浓缩。通过快速色谱(40 克二氧化硅，戊烷/乙酸乙酯)对得到的残留物进行纯化，从而得 到前述标题所述的化合物(1.8克，64％)。
N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-吖丁啶 -1-基)-3-甲基-1-炔基)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
在氮气环境下，向溶解于二甲基甲酰胺(5毫升)中的3-氯 -3-甲基-1-炔(102.5毫克，1毫摩)、三乙胺(202毫克，2毫摩) 以及氯化铜(I)(7.5毫克，催化剂)的搅拌溶液中加入吖丁啶 (57毫克，1毫摩)。在室温下对反应混合液进行2小时的搅拌。 随后，向反应混合液中加入N-(4-(4-(4，5-二甲基-1H-吡唑-3- 基氨基)-6-碘嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(150毫克，0.3毫摩) 和二氯-二-(三苯基膦)-钯(50毫克，催化剂)，并且再进行18 小时的搅拌。对溶液进行真空浓缩。使用硅胶对残留物进行纯化， 并且使用乙酸乙酯/汽油/三乙胺(0-100-0至98-0-2)进行 洗提。获得的产物为白色固体(130毫克，90％)；1H NMR氘代 甲醇δ1.20-1.25(3H，t)，1.30-1.35(6H，s)，2.00-2.05(3H，s)， 2.1(2H，s)，2.35-2.40(2H，qd)，3.60-3.75(6H，brs)，5.35-5.45 (1H，s)，6.50-6.60(1H，s)，7.50-7.55(2H，d)，7.75-7.80(2H， d)；ES+476。
实施例14
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺
向溶解于二甲基甲酰胺(100毫升)中的4，6-二氯-2-(甲 基硫)嘧啶(25克，0.128摩)的搅拌溶液中加入二异丙基胺(19.8 克，0.154摩)，十分钟之后，再分部分的加入3-氨基-5-甲基吡唑 (13.7克，0.154摩)。将溶液加热至50℃并保持16小时，在此之 后，溶液中的所有初始反应物均发生了反应(通过液相色谱质谱 联用仪进行分析)。将混合液冷却至环境温度，并倒入水中(250 毫升)。过滤收集沉淀，将得到的潮湿固体在二乙醚(300毫升) 中进行匀浆处理。再次对固体进行过滤，并再次在甲烷(100毫 升)中进行匀浆处理。将过滤后的产物在烧结物上进行空气干燥， 之后再进行真空干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述的 化合物(22.1克，产率66％)。1H NMR(d6-二甲基亚砜)δ2.22 (3H，s，CH3)，3.31(3H，s，CH3)，6.00-7.50(2H，br，CH)，10.17 (1H，s，NH)，12.10(1H，s，NH)；MS ES+256.08，ES-254.25。
6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4- 胺
在0℃下，在10分钟之内向悬浮于甲烷(200毫升)中的6- 氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(8 克，31.2毫摩)搅拌悬浮液中分部分加入悬浮于水(100毫升) 中的过硫酸氢钾(44克，71.7毫摩)悬浮液。在0℃下对混合液 进行30分钟的搅拌，随后将其升温至环境温度，并且再次搅拌2 小时。对反应混合液进行过滤，将过滤得到的固体在液态碳酸氢 钠中进行匀浆处理。对混合液进行过滤，先使用水、随后使用二 乙醚对得到的固体进行洗涤。将得到的固体在乙酸乙酯中进行匀 浆处理，过滤并且干燥，从而得到白色固体形式的前述标题所述 的化合物(7.9克，88％)；1H NMR(d6-二甲基亚砜)δ2.24(3H， s)，3.35(3H，s)，5.85(0.5H，brs)，6.50(0.5H，brs)，6.95(0.5H， brs)，8.00(0.5H，brs)，10.95(1H，s)，12.28(1H，s)；MS ES+ 288.07，ES-286.25。
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧 啶-4-胺
2-甲基-6-(2-(2-甲基喹啉-6-基)二磺酰基)喹啉
在90分钟内，向溶解于6M回流盐酸(65毫升)中的4-氨 基苯二硫(5.0克，0.02摩)搅拌浆液中逐滴加入巴豆醛(4.2克， 0.06摩)。将得到的反应混合液再次回流2小时，随后将其冷却 至环境温度。向其中加入浓氨水，将PH调至中性，随后使用乙 酸乙酯对混合液进行萃取。用水对混合的萃取物进行洗涤，之后 用饱和盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅 胶对粗产物进行纯化，使用50-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗 提。得到以油的形式存在的产物(2.57克，37％)；MS ES+ 34917。
2-甲基喹啉-6-硫
向溶解于二甲基甲酰胺(12毫升)/水(0.5毫升)中的二硫 化物(886毫克，2.55毫摩)溶液中加入三乙胺(284毫克)，随 后再加入三-(2-甲酰乙基)膦盐酸(1.52克，5.32毫摩)。对混 合液进行30分钟的搅拌，随后使用乙酸乙酯/水对其进行稀释。 分离有机相，使用乙酸乙酯对水相进行萃取。使用盐水对混合的 有机萃取物进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。得到的 粗硫(870毫克)不需要进一步的纯化步骤即可进行使用；MS ES +176.02，ES-174.13。
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧 啶-4-胺
向悬浮于叔丁醇(20毫升)中的6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(2.02克，7.03毫摩)搅拌悬 浮液中加入2-甲基喹啉-6-硫(1.23克，7.03毫摩)。将混合液加 热至70℃并保持4小时，随后将其冷却至环境温度，并且使用乙 酸乙酯/饱和的碳酸钾水溶液对其进行稀释。过滤混合液，以除去 未反应的初始反应物，并且从滤液中除去有机层。使用乙酸乙酯 对水层进行萃取，使用盐水对得到的混合有机萃取物进行洗涤， 干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对粗产物进行纯化， 并且使用90-100％的乙酸乙酯/汽油进行洗提。通过与二氯甲烷 一同研磨的方法对前述标题所述的化合物进行进一步的纯化，从 而得到白色固体形式的产物(514毫克，19％)；MS ES+383.25， ES-381.36。
2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-(3-环戊基-3-氟吖丁啶-1-基)-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
在正丁醇(1毫升)中对2-(2-甲基喹啉-6-基硫)-6-氯-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺(50毫克，0.13毫摩)进行匀 浆处理。向其中加入二异丙基胺(151毫克，1.17毫摩)，随后加 入4-(1-吡咯烷基)-哌啶(58毫克，0.46毫摩)。将混合液加热 至85℃并保持14小时，随后将其冷却至环境温度。使用柱层析 法(5％甲醇/95％二氯甲烷)对反应混合液进行纯化，从而得到 白色的固体(25毫克，21％)；1H NMR(400兆赫兹，二甲基亚 砜)δ0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H，m)，1.36-1.38(1H， m)，1.60(3H，brs)，2.69(3H，s)，3.80-3.94(4H，m)，5.10(1H， brs)，5.76(1H，s)，7.48(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.95(1H，d)， 8.22(1H，d)，8.30(1H，d)，9.33(1H，s)，11.62(1H，s)；MS ES+462，ES-460。
实施例15
1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-基甲烷磺酸
向存在于二氯甲烷(80毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁 啶-3-醇盐酸(10.00克，34.54毫摩)浆液中加入三乙胺(8.00 克，79.20毫摩)，将混合液冷却至0℃。向其中逐滴加入甲烷磺 酰氯(5.20克，45.41毫摩)，并将反应混合液升温至室温，并进 行4小时的搅拌。使用水以及二氯甲烷对反应液进行稀释，进一 步使用水、盐水对有机层进行洗涤，随后干燥(硫酸镁)并且浓 缩，从而得到暗粉色的固体。使用硅胶对上述固体进行纯化，并 且使用20％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到白色固体形式 的前述标题所述的化合物(1.69克，64％)。1H NMR(三氯甲烷) 1.92(3H，s)，3.05(3H，s)，3.33(4H，s)，4.42(1H，s)，7.18-7.20 (2H，m)，7.23-7.30(4H，m)，7.39-7.52(4H，m)。
N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-胺盐酸
向溶解于异丙醇(10毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3- 基甲烷磺酸(2.00克，6.23毫摩)溶液中加入叔丁胺(1.36克， 18.63毫摩)。将混合液加热至80℃并保持3小时。随后将反应混 合液冷却至室温，并且进行浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残留物 进行匀浆处理，并且过滤，进一步使用乙酸乙酯对其进行洗涤， 并且浓缩，从而得到一种固体。将上述固体在乙醚中进行匀浆处 理，并且向其中加入盐酸(20毫升，2M存在于乙醚中)，并且 搅拌10分钟，过滤，从而得到棕褐色固体形式的前述标题所述 的化合物(1.69克，74％)。1H NMR(二甲基亚砜)1.40(9H，s)， 1.99(3H，s)，3.85(2H，brs)，4.11(2H，brs)，4.71(1H，brs)， 7.35-7.50(6H，m)，7.70-7.81(4H，m)，10.23(1H，s)。
N-叔丁基-3-甲基吖丁啶-3-胺盐酸
向存在于乙醇(30毫升)中的N-叔丁基-1-二苯甲基-3-甲基 吖丁啶-3-胺盐酸(1.69克，4.91毫摩)浆液中加入吸附于碳(160 毫克)上的10％氢氧化钯，使用氮气对混合液进行三次脱气，随 后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在40 ℃(温水浴)下对混合液进行3小时的搅拌，随后在室温下继续 搅拌12小时。使用氮气对反应液进行脱气，并经过硅藻土过滤 以及浓缩。该化合物在随后的化学工业中以粗产物的形式进行使 用。1H NMR(甲醇)1.50(9H，s)，1.99(3H，s)，4.19(2H，d)， 4.91(2H，d)。
实施例16
1-二苯甲基-3-异丙氧基-3-甲基吖丁啶盐酸
将存在于异丙醇(150毫升)中的1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶 -3-基甲烷磺酸(2.75克，8.56毫摩)浆液加热至60℃。向其中 加入新鲜研磨的氢氧化钾(1.40克，25.0毫摩)，并且在60℃下 持续搅拌过夜。将反应混合液冷却至室温，并且使用乙酸乙酯和 水对其进行稀释。使用盐水对有机相进行洗涤，干燥(硫酸镁) 以及浓缩。使用硅胶对得到的残留物进行纯化，并且使用5-8 ％的乙酸乙酯/汽油进行洗提，从而得到一种无色的油。将上述的 油溶解在乙醚中，向其中加入盐酸(5毫升，2M存在于乙醚中)， 并且在室温下搅拌10分钟。过滤得到的沉淀，并且使用乙醚进 行洗涤，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(1.23 克，43％)。1H NMR(三氯甲烷).1.12(6H，d)，1.62(3H，s)，2.95 (2H，d)，3.15(2H，d)，3.75(1H，m)，4.41(1H，s)，7.15-7.30 (6H，m)，7.41-7.50(4H，m)。ES+296。
3-异丙氧基-3-甲基吖丁啶盐酸
向存在于乙醇(30毫升)中的1-二苯甲基-3-异丙氧基-3-甲 基吖丁啶盐酸(1.23克，3.71毫摩)浆液中加入吸附于碳(200 毫克)上的10％氢氧化钯，使用氮气对混合液进行三次脱气，随 后使用氢气对混合液进行三次脱气。随后，在氢气环境下，在室 温下对混合液进行12小时的搅拌。使用氮气对反应液进行脱气， 并经过硅藻土过滤以及浓缩。该化合物在随后的化学工业中以粗 产物的形式进行使用。
实施例17
N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)丙酰胺
3-氰基-3-甲基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气环境下，将溶解于四氢呋喃(10毫升)中的3-氰基吖 丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.55克，3.04毫摩)溶液冷却至-78℃。向 该溶液中逐滴加入六甲基二硅烷重氮锂(3.34毫升，1M四氢呋 喃)，并将溶液在-78℃下搅拌1小时。逐滴加入甲基碘，并且 再次进行2个小时的持续搅拌。将反应液在水中淬火，并且使用 乙酸乙酯进行稀释。使用盐水对有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠) 并且浓缩。使用硅胶对上述固体进行纯化，并且使用20％的乙酸 乙酯/汽油进行洗提，从而得到以淡黄色油形式存在的前述标题所 述的化合物(0.46克，77％)。1H NMR(三氯甲烷)1.48(9H，s)， 1.71(3H，s)，3.82(2H，d)，4.31(2H，d)。
3-甲基吖丁啶-3-腈三氟乙酸
向溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-氰基-3-甲基吖丁啶-1- 羧酸叔丁酯(30.0毫克，0.15毫摩)溶液中加入三氟乙酸(2毫 升)，并且在室温下对该溶液进行1小时的搅拌。浓缩反应液， 并且进行真空干燥，从而得到一种粘性油，所述的粘性油在随后 的化学工业中以粗产物的形式进行使用。
N-(4-((4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-氰基-3-甲基 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)丙酰胺
向存在于正丁醇(4毫升)中的N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡 唑-5-基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(150毫克，0.387 毫摩)悬浮液中加入二异丙基胺(500毫克，3.87毫摩)，随后再 向其中加入3-甲基吖丁啶-3-腈盐酸(255毫克，1.94毫摩)。在 85℃下对混合液进行18小时的搅拌，随后进行浓缩，并且使用 质谱高效液相色谱联用仪(mass directed HPLC)对得到的残留物 进行纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化 合物(72毫克，41％)；1H NMR(二甲基亚砜)1.05(3H，t)，1.65 (3H，s)，2.03(3H，s)，2.37(2H，q)，3.88(2H，d)，4.18(2H， d)，5.37(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.50(1H，brs)，10.11(1H，brs)；MS ES+449.4，ES-447.6。
实施例18
N-二苯甲基吖丁啶-3-酮
在30分钟之内，向存在于三乙胺(63克，0.628摩)中的 1-(二苯甲基)-3-羟基吖丁啶(30克，0.126摩)搅拌浆液中逐 滴加入溶解于无水二甲基亚砜(300毫升)中的三氧化硫嘧啶复 合体(60克，0.376摩)溶液。将上述得到的混合液加热至50℃ 并保持30分钟。随后，将反应混合液冷却至环境温度，并倒入 水(1升)与乙酸乙酯(800毫升)的混合液中。分离有机相， 使用乙酸乙酯(3×200毫升)对水相进行萃取。随后，先使用水 (3×200毫升)、再使用饱和盐水(200毫升)对混合的有机溶液 进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩。使用硅胶对得到的 残留物进行纯化，并且使用5-10％的乙酸乙酯/汽油进行洗提， 从而得到白色固体形式的产物(26.2克，86％)；1H NMR三氯 甲烷δ4.07(4H，s)，4.62(1H，s)，7.20-7.39(6H，m)，7.53(4H， d)。
1-二苯甲基-3-环丙基吖丁啶-3-醇盐酸
在氮气环境下，将溶解于四氢呋喃(0.5M，600毫升，0.5 摩)中的环丙基溴化镁溶液冷却至-78℃。在该温度下，开始发 生沉淀。在30分钟之内，逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(130 毫升)中的N-二苯甲基吖丁啶-3-酮(24.2克，0.102摩)溶液。 在-78℃下对得到的混合液再进行90分钟的搅拌，此后向其中 缓慢加入饱和的碳酸氢钠溶液(400毫升)以及水(100毫升)。 之后，使用乙酸乙酯(1升)对混合液进行稀释，并将其升温至 环境温度。分离有机相(水层是镁盐的乳化液，容易与有机层进 行分离)并且使用乙酸乙酯(3×300毫升)对水相进行萃取。随 后，使用饱和盐水(300毫升)对得到的混合有机溶液进行洗涤， 干燥(硫酸镁)，过滤并且浓缩，从而得到一种淡黄色的油。使 用硅胶对得到的粗产物进行纯化，并且使用20-30％的乙酸乙酯/ 汽油进行洗提。将得到的醇(28.3克)溶解于乙醚(350毫升) 中，并且将得到的溶液冷却至0℃。随后，在15分钟内，向该溶 液中逐滴加入溶解于乙醚(2M，130毫升)中的盐酸溶液。得到 的盐酸盐从溶液中沉淀出来。在0℃下对得到的浆液搅拌10分 钟，随后过滤。使用乙醚(2×100毫升)对过滤饼进行洗涤，对 得到的固体进行真空干燥。上述方法得到了白色固体形式的产物 (28.2克，88％)；1H NMR d6-二甲基亚砜δ0.31-0.50(4H， m)，1.35(0.3H，m)，0.51(0.7H，m)，3.41-4.10(5H，m)，5.88(0.3H， d)，6.05(0.7H，d)，6.35(1H，brs)，7.30-7.50(6H，m)，7.61-7.82 (4H，m)；ES+280.71。
1-二苯甲基-3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸
向悬浮于乙酸乙酯(100毫升)中的1-二苯甲基-3-环丙基吖 丁啶-3-醇盐酸(7.78克，24.50毫摩)悬浮液中加入饱和的碳酸 氢钠(100毫升)。将混合液转移至分液漏斗中，强烈振荡，直至 固体全部溶解。分离有机层，进一步使用乙酸乙酯(50毫升)对 水层进行萃取。对混合的有机提取物进行干燥(硫酸钠)，并且 浓缩至油状。将得到的油溶解于二氯甲烷(100毫升)中，并且 冷却至-78℃。向其中逐滴加入[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟 化硫(5.98克，27.05毫摩，5.0毫升)，并且在-78℃下对上述 溶液进行30分钟的搅拌，随后，升温至0℃，继续搅拌1小时。 将溶液冷浸在饱和的碳酸氢钠(50毫升)和盐水(50毫升)中， 并且使用二氯甲烷(50毫升)对水层进行萃取。对混合的有机萃 取物进行干燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种黄色的油。使用硅 胶对得到的粗产物进行纯化，并且使用5％的乙酸乙酯/汽油进行 洗提。将得到的醇溶解于乙醚(100毫升)中，并且将得到的溶 液冷却至0℃。随后，在5分钟内，向该溶液中逐滴加入溶解于 乙醚(2M，25毫升)中的盐酸溶液。得到的盐酸盐从溶液中沉 淀出来。在0℃下对得到的浆液搅拌10分钟，随后过滤。使用乙 醚(20毫升)对过滤饼进行洗涤，对得到的固体进行真空干燥。 上述方法得到了白色固体形式的产物(4.71克，61％)；1H NMR d4-甲醇δ0.30-0.52(4H，m)，1.22(1H，brs)，4.01-4.23(4H，m)， 5.50-5.60(1H，brs)，7.13-7.46(10H，m)；ES+282。
3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸
在氮气环境下，向吸附于碳上的湿润的10％钯(Degussa催 化剂)中加入乙醇(100毫升)。向上述催化剂中加入溶解于乙醇 (50毫升)中的1-二苯甲基-3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸(6.74克， 21.23毫摩)溶液，并且将混合液在60psi的条件下在Parr振荡 氢化设备中氢化5小时。将反应液通过硅藻土进行过滤，并且浓 缩至油状。向其中加入乙醚(50毫升)，将混合液冷却至0℃并 且进行搅拌，直至形成沉淀。对悬浮液进行过滤，使用乙醚(20 毫升)对过滤饼进行洗涤，并对固体进行真空干燥。上述方法得 到了白色固体形式的产物(3.00克，93％)；1H NMR d6-二甲基 亚砜δ0.52-0.56(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)，1.35-1.40(1H， m)，3.91-4.10(4H，m)，4.01-4.23(4H，m)，9.50(1H，brs)，9.63 (1H，brs)。
实施例19
(2-(乙氧羰基)丙基-2-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
向溶解于无水二甲基甲酰胺(5毫升)中的α-溴异丁酸乙酯 (1.71克，8.76毫摩)和3-氧代吖丁啶-1-羧酸叔丁酯溶液中加入 铟粉末。将得到的悬浮液加热至60℃并保持2分钟，之后除去热 源(在除去热源之后，其中心温度在一段时间内能够维持在60 ℃)。在室温下对上述反应液进行90分钟的搅拌，随后使用冰进 行冷浸。使用乙酸乙酯(2×50毫升)对水相进行萃取，干燥(硫 酸钠)并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对油进行纯化， 并且使用30％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到白色固体 形式的前述标题所述的化合物1.40克，84％。1H NMR(三氯甲 烷，400兆赫兹)1.29-1.33(9H，m)，1.48(9H，s)，3.55(1H， s)，3.79(2H，d)，4.03(2H，d)，4.18(2H，q)。
3-羟基-3-(1-羟基-2-甲基丙基-2-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
将溶解于二氯甲烷(5毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)丙基 -2-基)-3-羟基吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.50克，1.74毫摩)溶液 冷却至-78℃。向其中逐滴加入溶解于二氯甲烷中的二异丁基氢 化铝溶液(5.23毫摩，5.23毫升，1M)，并且将溶液升温至0℃， 并搅拌4小时。向其中加入饱和的氯化胺(20毫升)以及乙酸乙 酯(40毫升)。使用盐水(30毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫 酸钠)并且浓缩，从而得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到 的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提， 从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物0.20克，47％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.01(6H，s)，1.43(9H，s)，3.58(2H， s)，3.75(2H，d)，4.03(2H，d)。
3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯
向溶解于四氢呋喃(4毫升)中的3-羟基-3-(1-羟基-2-甲基 丙基-2-基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(0.20克，0.82毫摩)溶液中 快速、连续的加入KOtBu(0.19克，1.72毫摩)以及对甲苯磺 酰氯(0.16克，0.82毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。 向其中加入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机 层进行干燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱 柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30-70％的乙酸乙酯/正 己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物 0.13克，70％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.25(6H，s)， 1.45(9H，s)，3.89(2H，d)，4.12(2H，d)，4.20(2H，s)。
N-{4-[4-(3，3-二甲基-1-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-基)-6- (5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-丙酰胺
在0℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3，3-二甲基-1- 氧杂-6-氮杂-螺[3.3]己烷-6-羧酸叔丁酯(60毫克，0.27毫摩)溶 液中加入三氟乙酸，并且将反应液在室温下搅拌1小时。将反应 液进行浓缩，得到一种油，上述的油以粗产物的形式用于后续的 步骤中。将油性残留物溶解于正丁醇(3毫升)和二异丙基乙胺 (171毫克，1.35毫摩，0.24毫升)中，并且向其中加入N-{4-[4- 氯-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-丙酰 胺(93毫克，0.24毫摩)。将混合液加热至100℃，并且搅拌18 小时。随后，将反应液冷却至室温，使用盐水(20毫升)和乙酸 乙酯(20毫升)对其进行稀释。对有机层进行干燥(硫酸钠)， 并且浓缩，得到一种油。使用快速色谱柱对上述得到的油进行纯 化，并且使用2.5％的甲醇乙酸乙酯溶液进行洗提，从而得到淡 橙色固体形式的前述标题所述的化合物25毫克，20％。1H NMR (d6-二甲基亚砜，400兆赫兹)1.08(3H，m)，1.20(6H，s)，1.98 (3H，s)，2.34(2H，q)，3.78(2H，d)，4.14-4.15(4H，m)，5.35 (1H，s)，5.61(1H，brs)，7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.24(1H， s)，10.07(1H，s)，11.43(1H，s)。ES+480。
实施例20
3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯
在-78℃下，向溶解于四氢呋喃(8毫升)中的二异丙基胺 (130毫克，1.29毫摩，0.18毫升)溶液中逐滴加入正丁基锂(1.17 毫摩，0.47毫升，2.5M)。将溶液升温至0℃，搅拌15分钟，随 后再次冷却至-78℃。向其中逐滴加入丙酸乙酯(126毫克，1.29 毫摩，0.13毫升)，并且在-78℃下对得到的溶液进行1小时的 搅拌。向其中逐滴加入溶解于四氢呋喃(2毫升)中的3-氧代吖 丁啶-1-羧基叔丁酯(200毫克，1.17毫摩)溶液，持续搅拌30 分钟，随后将溶液升温至0℃，并且再次搅拌15分钟。将反应液 冷浸于饱和的氯化铵(20毫升)中，并且使用乙酸乙酯(20毫 升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到一种褐色的油。使 用快速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30％的乙酸乙 酯/正己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合 物0.20克，64％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.33(3H，t)， 1.48(9H，s)，2.92(1H，s)，4.04(2H，d)，4.22-4.31(4H，m)。
3-(2-(乙氧羰基)乙基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯
在氮气环境下，向吸附于碳上的钯(10％，75毫克)中加入 溶解于乙醇(10毫升)中的3-(2-(乙氧羰基)乙炔基)-3-羟 基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.20克，0.74毫摩)溶液。在45Psi条 件下，将上述得到的悬浮液进行3小时的氢化反应(Parr氢化设 备)。过滤反应液，并且进行浓缩，得到一种油。使用快速色谱 柱对上述得到的油进行纯化，并且使用30-50％的乙酸乙酯/正 己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物 0.11克，50％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.28(3H，t)，1.43 (9H，s)，2.15(2H，t)，2.50(2H，t)，3.32(1H，s)，3.83(4H，dd)，4.18 (2H，q)。
3-羟基-3-(3-羟基丙基)吖丁啶-1-羧基叔丁酯
在-78℃下，向溶解于二氯甲烷(3毫升)中的3-(2-(乙 氧羰基)乙基)-3-羟基吖丁啶-1-羧基叔丁酯(0.10克，0.37毫 摩)溶液中逐滴加入二异丁基氢化铝(1.48毫摩，1.48毫升，1M 二氯甲烷)。将溶液升温至0℃，并且进一步搅拌5小时。将反应 液冷浸于饱和的氯化铵(10毫升)中，并且使用乙酸乙酯(10 毫升)进行萃取，干燥(硫酸钠)，浓缩，得到一种油。使用快 速色谱柱对上述得到的油进行纯化，并且使用60％的乙酸乙酯/ 正己烷进行洗提，从而得到无色油形式的前述标题所述的化合物 27毫克，32％。1H NMR(三氯甲烷，400兆赫兹)1.48(9H，s)，1.69 -1.75(2H，m)，1.93(2H，t)，3.76(2H，t)，3.82(4H，s)。
1-氧杂-7-氮杂-螺[4.3]辛烷-7-羧酸叔丁酯
向溶解于四氢呋喃(2毫升)中的3-羟基-3-(3-羟基丙基) 吖丁啶-1-羧基叔丁酯(27毫克，0.13毫摩)溶液中快速、连续 的加入KOtBu(31毫克，0.27毫摩)以及对甲苯磺酰氯(25毫 克，0.13毫摩)，并且在室温下对该溶液搅拌90分钟。向其中加 入水(10毫升)，并且使用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干 燥(硫酸钠)，并且浓缩，得到一种油。上述得到的油可以以粗 产物的形式用于后续的步骤中。
实施例21
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧 啶-4-胺
向溶解于四氢呋喃(25毫升)中的4，6-二氯-5-氟-2-(甲基 磺酰基)嘧啶溶液中加入二异丙基胺(1.32克，10.20毫摩，1.82 毫升)以及3-甲基-1H-吡唑-5-胺(1.04克，10.71毫摩)，并且在 室温下对得到的混合液搅拌30分钟。使用乙酸乙酯(100毫升) 以及水(100毫升)对反应液进行稀释，使用盐水(50毫升)对 有机层进行洗涤，干燥(硫酸钠)，并且进行部分浓缩，直至固 体物质开始沉淀。将得到的悬浮液在冰浴中冷却1小时，随后过 滤，得到淡黄色固体形式的前述标题所述的化合物。将过滤液放 置过夜，从而再次获得产物(共计1.55克，50％)。1H NMR(二 甲基亚砜，400兆赫兹)2.26(3H，s)，3.32(3H，s)，6.48(1H，s)， 11.03(1H，s)，12.35(1H，s)ES+306。
6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
将溶解于乙腈(5毫升)中的6-氯-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑 -5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(100毫克，0.33毫摩)以及 3-环丙基-3-氟吖丁啶(50毫克，0.33毫摩)悬浮液加热至50℃， 并搅拌1小时。将混合液进行冷却，并且使用乙酸乙酯(20毫升) 以及水(20毫升)对其进行稀释。对有机层进行干燥(硫酸钠) 并且浓缩，得到一种固体。使用快速色谱柱进行纯化，并且使用 40％的乙酸乙酯/正己烷进行洗提，从而得到白色固体形式的前述 标题所述的化合物(64毫克，51％)。1H NMR(二甲基亚砜，400 兆赫兹)0.51-0.52(2H，m)，0.68-0.76(2H，m)，1.42-1.59(1H， m)，2.29(3H，s)，3.31(3H，s)，4.20-4.36(4H，m)，6.41(1H，s)， 9.98(1H，s)，12.13(1H，s)。ES+385。
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)-5-氟嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
将溶解于二甲基甲酰胺(3毫升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖 丁啶-1-基)-5-氟-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基) 嘧啶-4-胺(64毫克，0.17毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巯基 苯基)丙酰胺(47毫克，0.20毫摩)溶液加热至80℃，并搅拌6 小时。使用乙酸乙酯(20毫升)以及饱和的碳酸氢钠(20毫升) 对反应液进行稀释，使用盐水(20毫升)对有机层进行洗涤，干 燥(硫酸钠)并且浓缩，得到一种油。使用质谱联用的制备型 HPLC(高效液相色谱)对上述化合物进行纯化，并且使用乙腈/ 水/三氟乙酸进行洗提，从而得到白色固体形式的前述标题所述的 化合物(三氟乙酸盐，41.2毫克，37％)。1H NMR(二甲基亚砜， 400兆赫兹)0.46-0.50(2H，m)，0.61-0.64(2H，m)，1.38-1.45 (1H，m)，1.93(3H，s)，3.55(2H，q)，4.00-4.18(4H，m)，5.27(1H，s)， 7.54(2H，d)，7.71(2H，d)，9.39(1H，s)，10.57(1H，s)。ES+540。
实施例22
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-氟-3-甲基吖 丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(I-168)
在氮气环境下，将醇N-(4-((4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基) -6-(3-羟基-3-甲基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基)磺酰基)苯基)-3， 3，3-三氟丙酰胺(24毫克，0.05毫摩)溶解于无水二氯甲烷)3 毫升)中。将混合液进行超声波降解10分钟，将得到的淡粉色 混浊状悬浮液在冰浴中冷却。向其中逐滴加入deoxofluor(11微 升，0.06毫摩)。10分钟之后，对得到的澄清溶液进行的液相色 谱-质谱联用分析表明，已经完全彻底的转化成为前述标题所述 的化合物。使用二氯甲烷对反应混合液进行稀释，使用饱和的碳 酸氢钠溶液对其进行洗涤，随后再使用盐水进行洗涤。将有机相 通过硫酸钠进行干燥，并且真空浓缩。使用乙酸乙酯对得到的残 留物进行吸收，并且使用色谱柱(硅，0-100％乙酸乙酯-石油 醚40-60梯度洗脱)对其进行纯化，在冷冻干燥之后，得到白 色固体形式的产物(14毫克，60％)。
实施例23
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1- 基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯
向溶解于甲苯(150毫升)以及POCl3(14.1毫升，151.5毫 摩)中的2-(1，2，3，6-四氢-2，6-二氧嘧啶-4-基)乙酸乙酯(10 克，50.5毫摩)溶液中逐滴加入三丙胺(9毫升)(放热反应发生)。 完全加完之后，在回流状态下将反应混合液加热3小时。随后， 将反应混合液冷却至室温，之后倒入碎冰和水中，并且进行快速 搅拌。对混合液进行30分钟的搅拌，随后使用碳酸钠进行碱化， 并且使用乙酸乙酯(3×150毫升)进行萃取。合并有机相，用水、 盐水进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空蒸发，从而生成 暗红色的油。使用快速色谱法(120克二氧化硅，0-35％的乙酸 乙酯/汽油)对粗产物进行纯化，从而得到红色油形式的前述标题 所述的化合物(8.95克，75％)。1H NMR(三氯甲烷)1.31(3H，t)， 3.83(2H，s)，4.24(2H，q)，7.41(1H，s)；ES+235。
2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙 酯
将2-(2，6-二氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1.0克，4.25毫摩)、 碘化钠(0.637克，4.25毫摩)、3-氨基-5-甲基吡唑(0.413克， 4.25毫摩)、以及N，N-二异丙基乙胺(0.96毫升，5.53毫摩) 组成的溶液加热至90℃，直至反应完成(大约3小时)。随后， 将反应混合液冷却至室温，使用乙酸乙酯(100毫升)对其进行 稀释，使用饱和的碳酸氢钠溶液(1×30毫升)、水(3×30毫升)、 盐水(30毫升)对其进行洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并且真空 蒸发，从而得到一种橙色的油。使用快速色谱法(二氧化硅，60 -100％的乙酸乙酯/汽油)对粗产物进行纯化，从而得到红色的 粘性油形式的前述标题所述的化合物(0.520克，41％)。1H NMR (三氯甲烷)1.29(3H，t)，2.41(3H，s)，3.52(2H，s)，4.23(2H，q)， 5.20-4.60(2H，非常宽的信号)；ES+296。
2-(6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基) 磺酰基)嘧啶-4-基)乙酸乙酯：
在回流过夜状态下，对悬浮于叔丁醇(10毫升)中的2-(6- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-氯嘧啶-4-基)乙酸乙酯(0.676 克，2.29毫摩)以及N-(4-巯基苯基)丙酰胺(0.415克，2.29 毫摩)的悬浮液进行加热过夜。随后，将反应混合液冷却至室温， 向其中加入乙酸乙酯(20毫升)以造成产物的沉淀。过滤收集固 体，使用饱和的碳酸氢钠溶液、水、二乙醚对其进行洗涤，随后 进行抽吸干燥，从而得到黄色固体形式的前述标题所述的化合物 (0.425克，43％)。1H NMR(二甲基亚砜)1.12(3H，t)，1.20(3H， t)，2.00(3H，s)，2.40(2H，q)，3.66(2H，s)，4.11(2H，q)，5.05(1H， br s)，5.30(1H，brs)，7.53(2H，d)，7.79(2H，d)，10.20(1H，s)； ES+441。
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧 啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
在氮气环境下，向悬浮于四氢呋喃(10毫升)中的2-(6- (5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-((4-(丙氨基)苯基)磺酰基) 嘧啶-4-基)乙酸乙酯(1克，2.3毫摩)悬浮液中加入溶解于四 氢呋喃中(3.5毫升，6.8毫摩)的2M的硼氢化锂溶液。将得到 的悬浮液在70℃下进行1小时的搅拌。使用碳酸氢钠的饱和溶液 (15毫升)对反应混合液进行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升) 对其进行萃取。使用盐水对有机相进行反冲洗，随后通过硫酸镁 进行干燥。使用乙腈(25毫升)对得到的残留物进行吸收。向反 应混合液中加入三溴化钾(1.3毫升)，随后将该混合液在70℃下 搅拌1小时。使用碳酸氢钠的饱和溶液(15毫升)对反应混合液 进行水解。使用乙酸乙酯(3×25毫升)对其进行萃取。使用盐 水对有机相进行反冲洗，随后通过硫酸镁进行干燥，不需要进行 任何的进一步纯化步骤，即可得到前述标题所述的化合物(300 毫克，30％)。ES+462。
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-(吖丁啶-1- 基)乙醚)嘧啶-2-基硫)苯基)丙酰胺
在氮气环境下，在室温下对溶解于二甲基甲酰胺(2毫升) 中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(2-溴乙基)嘧 啶-2-基硫)苯基)丙酰胺(100毫克，0.21毫摩)和吖丁啶(36 毫克，0.63毫摩)的混合液进行24小时的搅拌。使用乙酸乙酯 (40毫升)对反应混合液进行稀释。使用碳酸氢钠的饱和溶液(10 毫升)以及盐水(10毫升)对有机层进行洗涤，之后通过硫酸镁 进行干燥。使用Gilson高效液相色谱对得到的残留物进行纯化， 从而得到以双三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的化合物(0.5 毫克，1％)。1H NMR(氘代甲醇)：1.30-1.37(3H，m)，2.15-2.20(3H， s)，2.40-2.50(4H，m)，2.80-2.90(2H，t)，3.50-3.55(2H，t)，4.00-4.15 (4H，s)，6.50-6.55(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)，7.75-7.80(2H，m)。 ES+438。
实施例24
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺
6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基) -2-(甲基硫)嘧啶-4-胺
向6-氯-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺 (150克，0.58摩)和3-环丙基-3-氟吖丁啶盐酸(132.2克，0.87 摩)的混合液中加入二异丙基乙胺(208克，1.61摩)以及异丙 醇(1.125升)。将混合液加热至回流23小时。随后，将反应液 冷却至85℃(得到轻微模糊的溶液)并且过滤。将均质的溶液浓 缩至最小体积。随后，向其中加入乙酸乙酯(1升)，并将溶液浓 缩至最小体积。之后，向其中加入乙酸乙酯(1升)以及水(1 升)，形成分层。在萃取的过程中，结晶的产物开始从有机层中 结晶出来。进一步使用乙酸乙酯(500毫升)对水层进行萃取。 将第一次萃取得到的有机层浓缩至干燥，得到一种白色固体。向 第二次萃取得到的有机萃取物中加入正己烷(750毫升)，并且在 环境温度下对形成的浆液进行搅拌，随后冷却至0℃并保持30 分钟。对浆液进行过滤，并且使用充足的正己烷进行洗涤。将过 滤饼进行真空干燥。将上述过滤饼以及从第一次萃取得到的白色 固体进行混合，从而得到155.1克目标产物(155.1克，77％)。 1H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)0.44(2H，m)，0.60(2H，m)， 1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)， 5.92(1H，brs)，6.04(1H，brs)，9.23(1H，s)，11.86(1H，s)。ES+ 335。
(155.1克，77％)。1H NMR (二甲基亚砜，400兆赫兹)0.44 (2H，m)，0.60(2H，m)，1.38-1.43(1H，m)，2.18(3H，s)，2.42(3H，s)， 3.89-3.97(4H，m)，5.92(1H，brs)，6.04(1H，brs)，9.23(1H，s)， 11.86(1H，s)。ES+335。
6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基) -2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺
将溶解于甲醇(5.2升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基) -N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基硫)嘧啶-4-胺(130克， 389毫摩)溶液冷却至0℃。在保持温度低于5℃的条件下，向上 述浆液中缓慢加入溶解于水(5.2升)中的过硫酸氢钾(526克， 855毫摩)溶液。加完之后，将反应液升温至室温并保持过夜。 随后，向其中加入10％的亚硫酸氢钠溶液(325毫升)以及10 ％的碳酸钾溶液(2.6升)以中和反应混合液，对溶液进行过滤， 使用水(3.3升)对过滤饼进行洗涤。将得到的固体在水(2.6升) 中进行匀浆处理，对得到的溶液进行过滤，使用水(3.3升)对 过滤饼进行洗涤。真空干燥得到的固体(72.3克，51％)。1H NMR (二甲基亚砜)：0.47(2H，m)，0.60(2H，m)，1.43-1.46(1H，m)，2.20 (3H，s)，3.25(3H，s)，3.97-4.11(4H，m)，5.93(1H，brs)，6.47(1H，br s)，9.88(1H，s)，12.01(1H，brs)。ES+367。
N-(4-(4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)-6-(3-环丙基-3-氟 吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3，3，3-三氟丙酰胺(化合 物I-13)
将溶解于乙腈(1300毫升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1- 基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺(61 克，170毫摩)以及3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺(41 克，175毫摩)浆液加热至回流1.5小时。在此过程当中，上述 浆液由稀的、微黄色的转变为浓的、亮白色的状态。随后，将混 合液冷却至0℃，并且在此温度下搅拌15分钟。随后对混合液进 行过滤，并且使用冷的乙腈(650毫升)进行洗涤。在低真空条 件下，在38℃下对得到的固体进行20小时的干燥。将得到的白 色固体与乙酸乙酯(1300毫升)以及碳酸氢钠(饱和的)(1300 毫升)一同装入适当的反应器内。对混合液进行搅拌，直至固体 全部消失。随后，分离水层和有机层，使用乙酸乙酯(390毫升) 对水层进行洗涤。使混合的有机层通过硫酸镁进行干燥，使用乙 酸乙酯(130毫升)对其进行洗涤，并且在rotavap装置中浓缩至 最小体积。得到的混合液从乙酸乙酯和正己烷中重结晶出来，从 而得到白色固体形式的目标产物(56.2克，72％)。1H NMR(氘 代甲醇，400兆赫兹)：0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)，1.3-1.4 (1H，m)，2.05(2H，s)，3.25-3.40(2H，m)，3.85-3.40(4H，m)， 5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.70(2H，d)。ES+522。
实施例25
2-(6-氨基嘧啶-3-基硫)-6-(3-环丙基-3-氟吖丁啶-1-基)-N- (3-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-4-胺
将溶解于二甲基甲酰胺(10毫升)中的6-(3-环丙基-3-氟吖 丁啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶 -4-胺(880毫克，2.4毫摩)以及6-氨基嘧啶-3-硫醇(300毫克， 2.4毫摩)的溶液加热至80℃，并且搅拌2小时。使用乙酸乙酯 (150毫升)以及饱和的碳酸氢钠(50毫升)对反应液进行稀释， 并且使用盐水(50毫升)对有机层进行洗涤，干燥(硫酸镁)并 且浓缩，从而得到一种油。使用快速色谱柱对得到的残留物进行 纯化，使用0-100％的戊烷/乙酸乙酯(5％甲醇)进行洗提。在 10∶1的二氯甲烷∶甲醇中对得到的化合物进行粉碎，从而得到 白色固体形式的前述标题所述的化合物(300毫克，30％)。1H NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)：0.42-0.44(2H，m)，0.55-0.60(2H， m)，1.35-1.45(1H，m)，2.11(3H，s)，3.81-3.90(4H，m)，5.55-5.80 (2H，m)，6.35(2H，s)，6.49-6.52(1H，d)，7.46-7.49(1H，d)，7.97(1H， s)，9.30-9.35(1H，s)。ES+413。
实施例26
2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺酰基)-6-(5-甲基-1H- 吡唑-3-基氨基)-(吖丁啶-1-基)嘧啶-4-甲酰胺
向悬浮于乙醇中的2-((4-(2-氯苯甲酰氨基)苯基)磺酰基) -6-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶-4-羧酸甲酯(235毫克，0.46 毫摩)的悬浮液中加入大量过量的吖丁啶(0.5毫升，7.4毫摩)。 随后，将试管密封，并且加热至90℃并保持16小时，之后冷却 至室温。在真空中除去易挥发性组分，使用质谱联用的制备型 HPLC对残留物进行纯化，使用乙腈/水/三氟乙酸进行洗提，在 冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(3.5毫克，1.2％)。1H NMR(二甲基亚砜-d6)：2.16(5H，m)，3.24(2H，m)，3.98(2H，m)， 4.18(1H，s)，5.62(1H，brs)，6.94(1H，brs)，7.54(6H，m)，7.87(2H， d)，10.25(1H，s)，10.78(1H，s)，11.92(1H，s)。ES+520。
实施例27
N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-(3-环丙基-3-甲 氧基吖丁啶-1-基)嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺
向溶解于甲烷(5毫升)中的N-(4-(4-(5-甲基-1H-吡唑-3- 基氨基)-6-氯嘧啶-2-基硫)苯基)环丙酰胺(96毫克，0.24毫 摩)以及二异丙基乙胺(0.40毫升，2.32毫摩)的溶液中加入3- 环丙基吖丁啶-3-基磷酸二乙酯(103毫克，0.36毫摩)，将混合 液加热至65℃并保持16小时。在真空中除去易挥发性组分，使 用质谱联用的制备型HPLC对残留物进行纯化，使用乙腈/水/三 氟乙酸进行洗提，在冷冻干燥之后，得到白色固体形式的产物(6.3 毫克，5.3％)。二甲基亚砜-d6：0.34(2H，m)，0.55(2H，m)，0.81(4H， d)，1.14(1H，m)，1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，3.26(3H，s)，3.79(4H， m)，5.37(1H，s)，5.71(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，9.34 (1H，s)，10.39(1H，s)。ES+492。
下面的试验描述了本发明实施例中用到的某些化合物的制 备方法。
化合物a
喹啉-6-硫醇
向溶解于二甲基乙酰胺(3毫升)中的6-溴喹啉(700毫克) 溶液中加入甲硫醇钠(1.9克，26.96毫摩)。将混合液加热至150 ℃并保持2小时，随后冷却至环境温度，并且使用1M盐酸/乙酸 乙酯进行稀释。除去有机层，进一步使用乙酸乙酯对水层进行萃 取。先使用水、再使用盐水对混合的萃取物进行洗涤，干燥(硫 酸镁)，过滤并且浓缩。得到的粗硫醇(500毫克)不需要进一步 的纯化步骤即可进行使用；MS ES+，ES-174.13。
化合物b
2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巯基异吲哚啉-1-酮
4-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(羟甲基)苯甲酰胺
在氮气环境下，向冷却至5℃的悬浮于二氯乙烷(60毫升) 中的三氯化铝(4.07克，30.5毫摩)搅拌悬浮液中加入三氟乙胺 (5.84克，38.7毫摩)溶液，以保证反应混合液的温度低于10℃ 的速度来加入。在全部加入之后，将反应混合液升温至室温，并 且在此温度下搅拌4小时。在此之后，将溴苯酞粉末(5克，23.5 毫摩)一次性全部加入到反应液中，随后将反应混合液加热至80 ℃并保持18小时。根据薄层色谱(TLC)的显示，当起始原料 已经完全被转化成产物的时候，将反应液小心的冷浸在冰水(100 毫升)之中，搅拌30分钟，直至所有的冰都融化为止。向其中 加入二氯甲烷，并使混合液通过硅垫进行过滤，之后使用充足剂 量的二氯甲烷进行洗涤，以除去铝残留物。对滤液进行分离，使 用二氯甲烷(2×100毫升)对水层进行进一步的萃取。合并有机 层，通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进行浓缩， 从而生成白色粉末。粗产物3.37克(产率46％)。NMR(二甲基 亚砜，400兆赫兹)4.02-4.11(2H，m，alk)，4..60-4.61(2H，m，alk)， 5.43-5.46(H，m，alk)，7.36-7.39(H，d，ar)，7.55-7.57(H，m，alk)， 7.76(H，s，ar)以及9.09-9.12(H，m，NH)。F19NMR(二甲基亚 砜，400兆赫兹)-70.59。ES+312。
5-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异吲哚啉-1-酮
在氮气环境下，向冷却至5℃的溶解于无水四氢呋喃(50毫 升)中的4-溴-2-羟甲基-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺(3.37 克，10.8毫摩)搅拌溶液、N-甲基-2-吡咯啉酮(20毫升)中加 入溶解于无水四氢呋喃(25毫升)中的2M异丙基氯化镁溶液， 以保证反应混合液的温度低于10℃的速度来加入。在全部加入之 后，放置大概45分钟之后在此时的温度下将反应液再搅拌60分 钟，然后在室温下再次搅拌60分钟。在此之后，将反应混合液 重新冷却至5℃，并且向其中逐滴加入双(二甲基氨基)磷酰氯 (1.85克，14.1毫摩)溶液。当完成上述加入步骤后，没有观察 到放热现象，将反应混合液加热至回流72小时。此后，通过薄 层层析(TLC)以及液相色谱-质谱联用仪(LCMS)都观察不到 初始物质的存在，将反应混合液小心的冷浸于水中，并且使用1M 的盐酸溶液对其进行酸化。使用乙酸乙酯(3×100毫升)对水层 进行萃取，合并有机层，使其通过硫酸镁粉末进行干燥，过滤并 且在减压条件下进行浓缩。使用柱层析进行纯化，使用25％的乙 酸乙酯75％的石油醚进行洗提，从而得到白色粉末状的产物2.81 克(产率88％)。NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)4.36-4.43(2H， m，alk)，4.62(2H，s，alk)，7.68-7.74(2H，m，ar)以及7.93(H，s，ar)。 F19NMR(二甲基亚砜，400兆赫兹)-69.03。ES+296。
2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三异丙基硅基)磺酰基)异吲 哚啉-1-酮
在氮气环境下，在10分钟的时间段内向冷却至5℃的、溶解 于无水四氢呋喃(10毫升)中的三异丙基硅烷硫醇(648毫克， 3.4毫摩)溶液中分部分的加入60％氢化钠粉末(143毫克，3.57 毫摩)。将得到的黄色溶液进行20分钟的搅拌，之后向其中加入 溶解于无水四氢呋喃(10毫升)中的5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1克，3.4毫摩)溶液以及四三苯 基膦钯(393毫克，0.34毫摩)。使用氮气对反应混合液进行脱气 处理，并且在90℃下加热2小时。对混合液进行浓缩，使用柱层 析对得到的残留物进行纯化，使用30％的乙酸乙酯、70％的石油 醚进行洗提，从而分离出被保护的硫醇(406毫克，产率30％， 基于FW而言)以及未被保护的硫醇(171毫克，产率20％，基 于FW而言)。ES+248.14。
2-(2，2，2-三氟乙基)-5-巯基异吲哚啉-1-酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-5-((三异丙基硅基)磺酰基) 异吲哚啉-1-酮溶解于盐酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氢呋喃(2 毫升)溶液中，并且在室温下搅拌2小时，或者搅拌至初始反应 物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标物质(定 量产率)。ES+248。
化合物c
2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巯基异喹啉-1(2H)-酮
7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异喹啉-1(2H)-酮
在5分钟的时间段内，向冷却至5℃的溶解于二甲基乙酰胺 中的7-溴异喹啉-1(2H)-酮(5克，22.3毫摩)以及碘三氟乙烷 (4.9克，23.4毫摩)的搅拌溶液中分部分的加入60％重量的氢化 钠(0.89克，22.3毫摩)。完全加完之后，将反应混合液升温至 室温并保持2小时时间，随后加热至50℃并保持24小时。对反 应混合液进行蒸发，得到残留物，使用乙酸乙酯(200毫升)以 及水(200毫升)对上述残留物进行稀释。进一步使用乙酸乙酯 (2×50毫升)对水层进行萃取，合并有机层，使用饱和的碳酸氢 盐溶液(200毫升)、盐水(200毫升)对其进行洗涤，并且通过 硫酸镁粉末进行干燥，过滤并且在减压条件下进行浓缩，从而得 到残留物，使用柱层析对上述得到的残留物进行纯化，并且使用 50％的乙酸乙酯/石油醚进行洗提，从而得到黄色固体，通过液相 色谱-质谱联用仪检测发现，上述黄色固体仍然是不纯的(1.53 克，产率22％)。
2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三异丙基硅基)磺酰基)异喹 啉-1(2H)-酮
将溶解于无水甲苯中的7-溴-2-(2，2，2-三氟乙基)异喹啉 -1(2H)-酮(0.5克，1.63毫摩)、碳酸铯(0.693克，2.1毫摩)、 乙酸钯(0.018克，0.08毫摩)以及三苯基膦(0.094克，0.36毫 摩)置于微波容器中，并且使用氮气进行脱气，向容器中加入三 异丙基硅烷硫醇(0.404克，0.36毫摩)，随后，在微波反应器中 将上述容器加热至100℃并保持2小时。使用石油醚对反应混合 液进行稀释，通过过滤除去产生的固体沉淀物，蒸发滤液，使用 柱层析对残留物进行纯化，并且使用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)对 其进行洗提，从而得到一种油状产物(1.05克，产率50％)。
2-(2，2，2-三氟乙基)-7-巯基异喹啉-1(2H)-酮
将2-(2，2，2-三氟乙基)-7-((三异丙基硅基)磺酰基) 异喹啉-1(2H)-酮溶解于盐酸的甲烷(2毫升)溶液以及四氢呋 喃(2毫升)溶液中，并且在室温下搅拌2小时，或者搅拌至初 始反应物完全消失为止。将反应混合液进行浓缩，从而得到目标 物质(定量产率)。
化合物d
2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基2-氯化苯并硫代物
向烧瓶中装入脱气的乙酸乙酯(3.2升)。在氮气环境下，将 上述溶剂冷却至0℃。将溶化了的4-氨基苯硫(435克，3.48摩) 直接加入烧瓶中。30分钟之后，向其中加入三乙胺(773克，7.65 摩)以形成沉淀。随后，在严格保持温度低于5℃的情况下，向 其中加入2-氯苯甲酰氯(1340克，7.65摩)。加完之后，将混合 液加热至20℃并保持1小时。对浆液进行过滤，使用乙酸乙酯 (780毫升)对滤饼进行洗涤。在真空状态下，在50℃的条件下 使用氮气吹扫(sweep)对原料进行干燥，直至获得恒重为止， 产物无需进行进一步的纯化即可用于后续的反应中。
2-氯-N-(4-巯基苯基)苯甲酰胺
向装配有回流冷凝器的烧瓶中加入S-4-(2-氯苯甲酰氨)苯基 2-氯化苯并硫代物(305克，0.76摩)、乙酸乙酯(325毫升)、 以及水(65毫升)。向其中加入氢氧化钠溶液(3eq.，50％aq.)， 并将混合液加热至70℃并保持30-40分钟。在100毫摩汞柱(H g)条件下蒸馏除去乙酸乙酯，并将混合液冷却至5℃。使用6N 盐酸将混合液酸化至PH为2。真空过滤收集固体，并且使用水 (390毫升)对其进行洗涤。使用二氯甲烷(520毫升)对上述固 体进行吸收，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液对其进行洗涤。将有 机层通过硫酸钠进行干燥，过滤并且浓缩，从而得到目标物质(1 74克，87％)。
化合物e
3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺
S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙烷硫苯酯
将溶化了的4-氨基硫酚装入烧瓶中，并向其中加入脱气的乙 酸乙酯(1950毫升)。随后，向其中加入溶解于脱气水(1300vol) 中的碳酸钾(92克，670毫摩)溶液。将得到的溶液冷却至0℃， 向其中缓慢加入3，3，3-三氟丙酰氯(55.2克，600毫摩)，加 入的过程中保持温度低于10℃。随后，将反应液升温至室温。分 离有机层，并且使用盐水(1300毫升)对其进行洗涤。使用旋转 蒸发器对有机层进行浓缩。将得到的固体在正己烷/乙酸乙酯(390 毫升/390毫升)中匀浆30分钟。随后，向其中加入正己烷(780 毫升)，并将得到的浆液冷却至0℃保持30分钟。过滤浆液，对 滤饼进行真空干燥，从而得到目标化合物(51.3克，87.2％)。
3，3，3-三氟-N-(4-巯基苯基)丙酰胺
向烧瓶中装入S-4-(3，3，3-三氟丙酰胺)3，3，3-三氟丙 烷硫苯酯(44.8克，189毫摩)以及乙醇(70毫升)。向其中缓 慢加入浓盐酸(22.5毫升)，加入的过程中保持温度低于30℃。 随后，将反应液加热至50℃并保持17.5小时。在50℃下进行真 空蒸馏，将反应混合液的体积减少至41毫升。将反应液冷却至 室温，并向其中加入水(51毫升)。过滤浆液，用水(3×35毫 升)洗涤滤饼。对固体进行真空干燥，从而得到目标化合物(19.9 克，58％)。
表8列出了本发明其他一些范例性化合物的数据。
化合物47，48，49，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，61， 63，64，65，66，67，69，71，75，76，78，80，81，82，84，85，86，88，89， 90，91，93，94，95，97，98，99，101，102，103，104，105，106，107，109， 111，115，122，123，124，125，126，127，128，129，130，131，133，134， 135，136，142，143，144，145，146，147，148，149，150，151，153，155， 156，157，159，160，169，174，176，178，180，182，184，185，187，191， 193，198，199，200，203，204以及208是根据图解II以及实施例6 -8描述的方法而制成的。
化合物68，70，96，100，110，112，113，119，141，170，172，173， 175，177，186，194，195以及202是根据概括图解(方法B)以及 实施例14描述的方法而制成的。
化合物171，179，188，189，190，201，206以及210是根据概括 图解(方法A)以及实施例24描述的方法而制成的。
化合物72，73，74，83，87，108，114，116，117，120，121，137， 138，139，140，152，158，161，162，163，164，165，166，167，207以 及211是根据图解VII以及实施例11描述的方法而制成的。
化合物181是根据图解I以及实施例1-2描述的方法而制成 的。
化合物132是根据图解IX以及实施例23描述的方法而制成 的。
化合物192是根据图解II以及实施例21描述的方法而制成 的。
化合物183，196是根据实施例22描述的方法而制成的。
化合物205是根据实施例9-10描述的方法而制成的。
表8
化合物编号 M+1(观 测值) 1H NMR 保留时间 (分钟) I-47 432.40 (DMSO-d6)2.09(3H，s)，2.30(2H，m)，3.91(4H，掩 蔽信号)，5.68(1H，s)，5.81(1H，brs)，6.38(1H，t)，6.54 (1H，d)，7.45-7.60(3H，m)，7.64-7.81(3H，m)，9.50 (1H，brs). 8.16 I-48 492.00 (DMSO-d6)：2.00-2.05(3H，s)，2.25-2.35(2H，m)， 3.85-3.90(4H，t)，5.40-5.45(1H，s)，7.30-7.35(1H，m)， 7.40-7.45(1H，t)，7.55-7.60(2H，t)，7.70-7.75(2H，d)， 8.00-8.05(2H，d)，9.25-9.30(1H，s)，10.15(1H，s). 9.528 I-49 492.00 (DMSO-d6)：2.05-2.10(3H，s)，2.25-2.35(2H，m)， 3.85-3.90(4H，t)，5.35-5.40(1H，s)，5.60-5.80(1H，br s)，7.30-7.35(1H，d)，7.40-7.60(5H，m)，7.85-7.90(1H， m)，7.95(1H，s)，9.20-9.25(1H，s)，10.60-10.65(1H， s). 9.004 I-50 522.60 (DMSO-d6)1.41(3H，s)，2.05(3H，s)，3.69-3.77(4H，m)， 5.41(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7.47-7.85(6H，m)， 7.82-7.85(2H，m)，9.24(1H，brs)，10.74(1H，brs)，11.69 (1H，brs) 8.45 I-51 536.60 (DMSO-d6)1.44(3H，s)，2.06(3H，s)，3.19(3H，s)， 3.69(2H，d)，3.83(2H，d)，5.41(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)， 7.45-7.61(6H，m)，7.82-7.87(2H，m)，9.28(1H，brs)， 10.75(1H，brs)，11.69(1H，brs) 9.1 I-52 458.50 (DMSO-d6)：1.99(3H，s)，2.29(2H，m)，3.89(4H， m)，5.31(1H，s)，5.51(1H，br s)，7.62(5H，m)，7.93 (4H，m)，9.21(1H，s)，10.54(1H，s)，11.91(1H，s) 8.965 I-53 492.52 (DMSO-d6)：1.99(3H，s)，2.33(2H，m)，3.89(4H， m)，5.39(1H，s)，5.60(1H，br s)，7.58(3H，m)，7.69 (1H，d)，7.91(3H，m)，8.00(1H，d)，9.24(1H，s)，10.56 (1H，s)，11.77(1H，s) 9.598 I-54 492.52 (DMSO-d6)：1.99(3H，s)，2.33(2H，m)，3.90(4H， m)，5.39(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.56(2H，d)，7.65(2H， d)，7.92(2H，d)，7.99(2H，d)，9.38(1H，s)，10.54(1H， s) 9.540 I-55 544.59 (DMSO-d6)：2.03(3H，s)，2.34(2H，m)，3.89(4H， m)，5.37(1H，s)，5.56(1H，br s)，7.57(3H，m)，7.82 (2H，s)，7.99(2H，m)，9.42(1H，s)，10.90(1H，s)，11.90 (1H，s) 9.636 I-56 526.61； (DMSO-d6)2.05(3H，s)，2.33(2H，m)，3.96(4H，m)， 5.48(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.62-7.92 (6H，m)，9.54(1H，brs)，10.84(1H，brs). 9.16 I-57 506.58 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.30(2H，m)，3.81-3.91 (6H，m)，5.37(1H，s)，5.56(1H，brs)，7.28-7.38(2H， m)，7.40-7.55(4H，m)，7.71(2H，d)，9.20(1H，brs)， 10.41(1H，brs)，11.66(1H，s). 9.20
I-58 506.54 (DMSO-d6)1.90(3H，s)，2.30(2H，m)，3.68(2H，s)， 3.95(4H，m)，5.37(1H，s)，5.55(1H，brs)，7.28-7.58 (6H，m)，7.75(2H，d)，9.45(1H，brs)，10.50(1H，s). 9.41 I-59 527.00； (DMSO-d6)2.04(3H，s)，2.34-2.27(2H，m)， 3.92-3.89(4H，m)，5.45(1H，s)，5.59(1H，brs)，7.59 (2H，d)，7.80(2H，d)，7.94(1H，d)，9.0(2H，m)，9.37 (1H，brs)，11.01(1H，s). 8.837； I-60 510.50 DMSO 2.05(3H，s)，3.9-4.01(2H，m)，4.17-4.26 (2H，m)，5.38-5.42(2H，m)，5.52-5.54(0.5H，m)， 7.45-7.61(6H，m)，7.86(2H，d)，9.34(1H，brs)，10.76 (1H，s)，11.70(1H，brs) 8.99 I-61 - (DMSO-d6)：2.02(3H，s)，2.33(2H，m)，3.90(4H， m)，5.36(1H，s)，5.55(1H，brs)，7.41(1H，t)，7.58(2H， d)，7.62(1H，m)，7.78(3H，m)，9.35(1H，s)，10.67(1H， s)，11.83(1H，s) 9.451 I-62 520.52 (DMSO-d6)：2.16(5H，m)，3.24(2H，m)，3.98(2H， m)，4.18(1H，s)，5.62(1H，brs)，6.94(1H，brs)，7.54 (6H，m)，7.87(2H，d)，10.25(1H，s)，10.78(1H，s)， 11.92(1H，s) 9.232 I-63 473.00 (DMSO-d6)2.05(3H，s)，2.36-2.27(2H，m)，2.62(3 H，s)，3.91(4H，t)，5.42(1H，s)，5.58(1H，brs)， 7.52-7.49(1H，m)，7.58(2H，d)，7.85(2H，d)，8.01(1 H，d)，8.66-8.64(1H，m)，9.41(1H，s)，10.76(1H，s). 8.274 I-64 506.55 (DMSO-d6)：107(3H，t)，2.29(2H，m)，2.42(2H， m)，3.17(3H，s)，3.88(4H，m)，4.11(1H，m)，5.47(1H， s)，5.66(1H，brs)，7.56(6H，m)，7.81(2H，d)，9.23(1H， s)，10.71(1H，s)，11.74(1H，s) 9.232 I-65 518.64 (DMSO-d6)：0.54(2H，m)，0.84(2H，m)，1.71(1H， m)，2.31(2H，m)，3.17(3H，d)，3.87(4H，m)，4.12(1H， m)，5.49(1H，s)，5.72(1H，brs)，7.54(6H，m)，7.83 (2H，d)，9.20(1H，s)，10.70(1H，s)，11.74(1H，s) 9.316 I-66 564.70 DMSO 1.16(9H，s)，2.06(3H，s)，3.59-3.64(2H，m)， 4.09-4.1792H，m)，4.58-4.64(1H，m)，5.39(1H，s)， 5.55-5.68(1H，vbrs)，7.45-7.62(6H，m)，7.82-7.86 (2H，m)，9.26(1H，brs)，10.74(1H，brs)，11.68(1H，brs) 9.71 I-67 482.60 DMSO 1.09(3H，t)，1.14(9H，s)，1.98(3H，s)，2.34 (2H，q)，3.51-3.62(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，5.34 (1H，brs)，5.55(1H，vbrs)，7.47(2H，d)，7.71(2H，d)，9.22 (1H，brs).10.09(1H，s)，11.67(1H，brs) 9.11 I-68 495.00 (CD3OD)：1.20-1.25(3H，t)，2.15-2.20(3H，s)， 2.40-2.50(2H，qd)，3.05-3.15(4H，m)，3.80-3.90(4H， br s)，4.00-4.05(1H，m)，4.20-4.25(2H，m)，4.30-4.38 (2H，m)，5.45(1H，s)，5.75(1H，s)，7.60-7.64(2H，d)， 7.66-7.70(2H，d). 7.656 I-69 534.00 (400MHz，DMSO)1.17(9H，s)，2.23-2.36(2H，m)， 3.80-3.93(4H，m)，5.66(1H，s)，6.00(1H，brs)， 7.40-7.65(6H，m)，7.75-7.85(2H，m)，9.22(1H，brs)， 10.67(1H，s)，11.89(1H，brs). 9.69
I-70 465.00 (CD3OD)：1.20-1.25(3H，t)，2.15-2.20(3H，s)， 2.45-2.65(4H，m)，4.05-4.10(2H，m)，4.15-4.30(4H， brs)，4.35-4.45(3H，m)，5.45(1H，s)，5.60(1H，s)， 7.60-7.70(4H，m) 7.975 I-71 440.37 (DMSO-d6)1.05-1.15(3H，t，CH3)，1.4(3H，s，CH3)， 2.0(3H，s，CH3)，2.3-2.4(2H，q，CH2)，3.7-3.9(4H，m， alk)，5.45(H，s，ar)，5.6(H，s，ar)，7.5-7.55(2H，d，ar)， 7.7-7.75(2H，d，ar)，9.85(H，brs，NH)和10.2(H，s， NH). 7.165 I-72 453.48 CD3OD：1.23(6H，s)，2.12(3H，s)，2.39(2H，m)，3.46 (4H，q)，4.01(4H，brs)，5.42(1H，s)，5.52(1H，s)，7.56 (4H，m) 8.642 I-73 439.47 (DMSO-d6)0.83(3H，t)，1.49(2H，m)，2.31(2H， m)，3.14(2H，q)，4.04(4H，s)，5.55(4H，s)，6.65(2H， d)，7.18(2H，d)，8.27(1H，t)，10.04(1H，s) 9.513 I-74 487.51 (DMSO-d6)：2.28(3H，s)，2.33(2H，m)，3.92(4H， m)，4.36(2H，d)，5.56(4H，s)，6.65(2H，d)，7.19(2H， d)，7.25(5H，m)，8.87(1H，s)，9.95(1H，s) 10.081 I-75 508.00 (DMSO-d6)2.22-2.38(2H，m)，3.80-3.96(4H，m)， 4.28-4.39(2H，m)，5.10-5.22(1H，m)，5.55-5.80(2H， m)，7.41-7.67(6H，m)，7.75-7.90(2H，m)，9.23 91H，s)， 10.71(1H，s)，11.94(1H，brs). 8.33 I-76 466.41 NMR(DMSO-d6)0.5-0.6(2H，m，(alk)，0.8-0.9(2H， m，alk)，1.05-.15(3H，t，CH3)，1.45(3H，s，CH3)，1.7 (H，m，CH)，2.3-2.4(2H，q，Ch2)，3.15(H，brs，OH)， 3.75-3.9(4H，m，alk)，5.5(H，s，ar)，5.7(H，brs，ar)， 7.5-7.6(2H，d，ar)，7.7-7.8(2H，d，ar)，9.8(H，brs，NH) 和10.2(H，s，NH) 7.58 I-77 476.00 (CD3OD)：1.20-1.25(3H，t)，1.30-1.35(6H，s)， 2.00-2.05(3H，s)，2.1(2H，s)，2.35-2.40(2H，qd)， 3.60-3.75(6H，brs)，5.35-5.45(1H，s)，6.50-6.60(1H， s)，7.50-7.55(2H，d)，7.75-7.80(2H，d). 8.487 I-78 521.00 (CD3OD)：0.65-0.70(2H，m)，0.95-1.00(2H，m)， 1.20-1.25(3H，t)，1.70-1.75(1H，s)，2.45-2.50(2H，qd)， 2.95-3.05(4H，m)，3.80-3.95(5H，m)，4.10-4.2(2H， m)，4.30-4.35(2H，m)，5.45-5.55(2H，m)，7.60-7.70 (4H，d*d). 7.754 I-79 449.40 (DMSO-d6)1.05(3H，t)，1.65(3H，s)，2.03(3H，s)， 2.37(2H，q)，3.88(2H，d)，4.18(2H，d)，5.37(1H，s)， 5.60(1H，brs)，7.50(2H，d)，7.71(2H，d)，9.50(1H， brs)，10.11(1H，brs). 7.93 I-80 495.54 (DMSO-d6)1.11(3H，t)，1.35(9H，s)，1.80(3H，s)， 2.00(3H，s)，2.35(2H，q)，3.88(2H，d)，4.08(2H，d)， 5.36(1H，brs)，5.67(1H，brs)，7.45(2H，d)，7.73(2H， d)，9.00(2H，brs)，9.40(1H，brs)，10.10(1H，brs). 8.27 I-81 482.00 (DMSO-d6)0.90(9H，s)，1.10(3H，t)，1.99(3H，s)， 2.33 2H，q)，3.57(2H，d)，3.98(2H，d)，5.36(1H，brs)， 5.61(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)，9.38(1H，s)， 10.10(1H，s) 8.386
I-82 522.00 (DMSO-d6)2.25-2.38(2H，m)，3.17(3H，s)， 3.86-3.96(4H，m)，5.55-5.80(2H，m)，7.40-7.66(6H， m)，7.82(2H，d)，9.33(1H，s)，10.75(1H，s)，12.11(1H， brs). 8.67 I-83 568.50 (DMSO-d6)2.07(3H，s)，2.31(2H，五重峰)，3.92 (4H，t)，5.42(1H，s)，5.57(1H，bs)，7.43-7.48(1H，m)， 7.51-7.58(4H，m)，7.66(1H，d)，7.75-7.80(3H，m)， 7.82-7.90(3H，m)，9.40(1H，bs)，10.80(1H，s). 9.69 I-84 496.00 (DMSO-d6)0.98(9H，s)，1.10(3H，t)，1.66(2H， brs)，1.98(3H，brs)，2.34(2H，q)，3.69(2H，d)，3.83 (2H，d)，5.35(1H，brs)，5.70(1H，s)，5.75(1H，vbrs)， 7.46(2H，d)，7.70(2H，d)，9.18(1H，brs)，10.08(1H，s)， 11.68(1H，brs). 8.93 I-85 466.00 (DMSO-d6)0.29-0.33(2H，m)，0.40-0.49(2H，m)， 1.10(3H，t)，1.18-1.21(1H，m)，1.99(3H，brs)，2.34 (2H，q)，3.63(2H，d)，3.68(2H，d)，5.36(1H，s)，5.60 (1H，s)，7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.21(1H，brs)，10.08 (1H，s)，11.67(1H，brs). 7.63； I-86 502.50 (DMSO-d6)1.12(3H，t)，2.04(3H，s)，2.42(2H，q)， 4.03-4.2(4H，m)，5.45(1H，brs)，5.7(1H，brs)，6.45 (1H，s)，7.31-7.34(1H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.62-7.72 (4H，m)，7.73-7.75(2H，m)，9.35(1H，brs)，10.15(1H，s)， 11.7(1H，s) 8.39 I-87 584.50 (DMSO-d6)2.04(3H，s)，2.25-2.34(2H，m)，3.90 (4H，t)，5.39(1H，s)，5.55(1H，vbs)，7.05(1H，dd)，7.14 (2H，dd)，7.18(1H，d)，7.27(1H，t)，7.47-7.52(2H，m)， 7.55(2H，d)，7.59(1H，d)，7.83(2H，d)，9.34(1H，bs)， 10.71(1H，s). 9.63 I-88 509.52 (DMSO-d6)1.12(3H，t)，1.65(3H，s)，1.99(3H，s)， 2.38(2H，q)，3.17(2H，m)，3.37(2H，m)，3.60(4H，m)， 4.05(2H，m)，4.20(2H，brd)，5.35(1H，s)，5.63(1H， brs)，7.48(2H，d)，7.72(2H，d)，9.48(1H，s)，10.13(1H， s)，10.50(1H，brs). 7.81 I-89 493.50 (DMSO-d6)1.08(3H，t)，1.63(3H，s)，1.80-2.13 (7H，m)，2.37(2H，q)，3.21(2H，m)，3.58(2H，m)，3.90 (2H，d)，4.15(2H，d)，5.32(1H，s)，5.61(1H，brs)，7.48 (2H，d)，7.75(2H，d)，9.45(1H，s)，10.12(1H，s)，10.57 (1H，s). 8.14 I-90 496.00 (DMSO-d6)0.89(9H，s)，1.10(3H，t)，1.99(3H，s)， 2.34(2H，q)，3.37(3H，s)，3.82(2H，d)，4.00(2H，d)， 5.35(1H，s)，5.67(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.43(1H，s)，10.11(1H，s) 9.282 I-91 542.00 (DMSO-d6)2.22-2.36(2H，m)，3.81-3.95(4H，m)， 4.31(2H，d)，5.2(1H，brs)，5.50-5.90(2H，m)， 7.48-7.65(4H，m)，7.72-7.85(3H，m)，9.25(1H，brs)， 10.80(1H，s)，11.95(1H，brs). 8.74
I-92 480.00 (DMSO-d6)1.08(3H，m)，1.20(6H，s)，1.98(3H，s)， 2.34(2H，q)，3.78(2H，d)，4.14-4.15(4H，m)，5.35 (1H，s)，5.61(1H，brs)，7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.24 (1H，s)，10.07(1H，s)，11.43(1H，s) 8.307 I-93 516.46 (DMSO-d6)1.10(3H，m)，1.98(3H，s)，2.34-2.43 (5H，m)，4.05(2H，m)，4.38(2H，m)，5.35(1H，brs)， 6.15(1H，s)，7.18(3H，m)，7.35(1H，m)，7.47(2H，m)， 7.70(2H，m)，9.21(1H，brs)，10.07(1H，s) 8.540 I-94 494.41 (DMSO-d6)1.10(3H，t)，2.02(3H，s)，2.35(2H，q) 3.14(1H，brs)，3.90(2H，d)，4.14(2H，d)，5.43(1H s)，5.68(1H，brs)，7.49(2H，d)，7.72(2H，d)，9.54( H，brs)，10.09(1H，s). 8.162 I-95 482.46 (DMSO-d6)1.11(9H，m)，1.51(3H，s)，2.06(3H，s)， 2.40(2H，q)，3.71-3.90(5H，m)，5.45(1H，s)，5.62(1H， brs)，7.51(2H，d)，7.78(2H，d)，9.89(1H，brs)，10.20 (1H，s). 9.03 I-96 496.51 (DMSO-d6)1.11(3H，t)，1.25(9H，s)，1.60(3H，s)， 2.03(3H，s)，2.38(2H，q)，3.72-3.87(4H，m)，5.42(1H， s)，5.65(1H，brs)，7.51(2H，d)，7.74(2H，d)，9.6891H， brs)，10.12(1H，s). 9.42 I-97 494.50 (DMSO-d6)1.15(3H，t)，1.3-1.4(2H，m)，1.5-1.8 (6H，m)，2.02(3H，s)，2.17-2.23(1H，m)，2.42(2H，q)， 3.68(2H，d)，3.82(2H，d)，5.5(1H，s)，5.65(1H，s)，5.72 (1H，brs)，7.52(2H，d)，7.78(2H，d)，9.22(1H，brs)，10.12 (1H，s)，11.7(1H，brs) 8.9 I-98 454.00 (DMSO-d6)0.89(3H，t)，1.10(3H，t)，1.65(2H， brq)，1.99(3H，brs)，2.35(2H，q)，3.64(2H，d)，3.75 (2H，d)，5.38(1H，brs)，5.51(1H，s)，5.62(1H，vbrs)， 7，47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.16(1H，brs)，10.05(1H， brs)，11.65(1H，brs). 7.87 I-99 468.00 (DMSO-d6)0.87(6H，d)，1.10(3H，t)，1.81(1H， sep)，1.99(3H，brs)，2.34(2H，q)，3.61(2h，d)，3.81 (2H，d)，5.37(1H，brs)，5.47(1H，brs)，5.63(1H，vbrs)， 7.47(2H，d)，7.70(2H，d)，9.17(1H，brs)，10.05(1H，s)， 11.65(1H，brs). 8.35 I-100 482.49 (DMSO-d6)0.90-0.83(6H，m)，1.12-1.08(4H，m)， 1.54-1.46(2H，m)，2.02(3H，s)，2.35(2H，q)，3.14(1 H，br m)，3.68(2H，t)，3.88(2H，t)，5.40(1H，s)，5.61 (1H，brs)，7.50(2H，d)，7.72(2H，d)，9.63(1H，brs)， 10.14(1H，s). 8.830 I-101 508.00 (DMSO-d6)1.05-1.30(8H，m)，1.45(1H，brt)， 1.61-1.71(3H，m)，1.75-1.82(2H，m)，1.99(3H，brs)， 2.34(2H，q)，3.59(2H，d)，3.83(2H，d)，5.37(1H，brs)， 5.44(1H，s)，5.65(1H，vbrs)，7.47(2H，d)，7.69(2H，d)， 9.16(1H，brs)，10.05(1H，s)，11.65(1H，brs). 9.34 I-102 492.84 (DMSO-d6)0.32(2H，d)，0.41(2H，d)，0.53(2H，d)， 0.82(2H，d)，1.08(3H，t)，1.20(1H，m)，1.70(1H，m)， 2.34(2H，q)，3.65(4H，q)，5.34(1H，s)，5.68(1H，brs)， 7.52(2H，d)，7.71(2H，d)，9.33(1H，s)，10.04(1H，s) 8.402
I-103 478.78 (DMSO-d6)0.34(2H，d)，0.40(2H，d)，0.81(4H，d)， 1.19(1H，m)，1.81(1H，m)，2.01(3H，s)，3.66(4H，q)， 5.40(1H，s)，5.61(1H，brs)，7.48(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.37(1H，s)，10.39(1H，s) 8.229 I-104 506.00 (DMSO-d6)0.30-0.35(2H，m)，0.39-0.44(2H， m)，1.16-1.21(1H，m)，1.56-1.75(6H，m)，1.83-1.90 (2H，m)，2.00(3H，s)，2.76-2.82(1H，m)，3.65(4H， dd)，5.35(1H，s)，5.58(1H，s)，7.47(2H，d)，7.72(2H， d)，9.19(1H，s)，10.06(1H，s)，11.65(1H，s). 8.938 I-105 504.83 (DMSO-d6)0.32(2H，d)，0.42(2H，d)，0.55(2H， m)，0.82(6H，m)，1.19(1H，m)，1.70(1H，m)，1.80(1H， m)，3.65(4H，q)，5.43(1H，s)，5.65(1H，brs)，7.47(2H， d)，7.69(2H，d)，9.68(1H，s)，10.42(1H，s) 8.544 I-106 479.78 (DMSO-d6)0.32(2H，d)，0.40(2H，d)，0.49(2H，d)， 0.81(2H，d)，1.19(1H，m)，1.74(1H，m)，3.63(4H，m)， 3.87(3H，s)，5.44(1H，s)，5.81(1H，brs)，7.75(2H，d)， 8.00(2H，d)，9.29(1H，s) 9.321 I-107 520.00 (DMSO-d6)0.44-0.47(2H，m)，0.57-0.61(1H， m)，0.82-0.89(4H，m)，1.54-1.60(1H，m)，1.79-1.85 (1H，m)，2.02-2.05(3H，m)，2.06-2.07(3H，m)，3.76 -3.80(2H，m)，3.85-3.90(2H，m)，5.38(1H，s)，5.64 (1H，brs)，7.47-7.51(2H，m)，7.70-7.74(2H，m)，9.28 (1H，s)，10.39-10.41(1H，m)，11.69(1H，s) 9.198 I-108 354.68 (DMSO-d6)2.1(3H，s，Ch3)，2.3-2.4(2H，m，alk)， 3.9-4.0(4H，m，alk)，5.65-5.7(3H，m，NH2，ar)， 6.65-6.75(2H，m，ar)，7.2-7.3(2H，m，ar)和9.6(1H， brs，NH) 7.81 I-109 496.90 (DMSO-d6)1.33-1.36(2H，m)，1.48-1.52(2H，m)， 1.82-1.86(4H，m)，1.18-1.23(2H，m)，2.08(3H，s)， 2.10-2.15(1H，m)，3.68-3.75(4H，m)，5.5(1H，brs)，5.67 (1H，s)，5.8(1H，brs)，7.42(1H，d)，7.58(1H，d)， 8.11-8.17(1H，m)，9.27(1H，s)，10.15(1H，s)，11.9 (1H，brs) 8.6 I-110 496.90 (DMSO-d6)0.33-0.36(2H，m)，0.42-0.48(2H，m)， 0.82-0.86(4H，m)，1.21-1.24(2H，m)，1.85-1.89(1H，m)， 2.08(3H，s)，2.10-2.15(1H，m)，3.66-3.75(4H，m)，5.42 (1H，brs)，5.67(1H，s)，5.8(1H，brs)，7.42(1H，d)， 7.52-7.58(1H，m)，7.75(1H，d)，9.27(1H，s)，10.65 (1H，s)，11.9(1H，brs) 8.52 I-111 534.00 (DMSO-d6)0.32-0.36(2H，m)，0.54-0.57(2H， m)，0.80-0.86(4H，m)，0.88-0.91(3H，t)，1.15-1.24 (1H，m)，1.32-1.40(2H，m)，1.46-1.53(2H，m)，1.80 -1.84(1H，m)，1.99(3H，s)，3.47(2H，t)，3.51(2H，d)， 3.64(2H，d)，5.37(1H，s)，5.59(1H，brs)，7.47(2H，d)， 7.69(2H，d)，9.21(1H，s)，10.37(1H，s)，11.66(1H，s) 10.237 I-112 458.70 (DMSO-d6)1.12(3H，s)，2.02-2.15(5H，m)，2.3-2.4 (2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.85-3.92(4H，m)，5.42(1H，s)， 5.65(1H，brs)，7.55(2H，d)，7.75(2H，d)，9.2(1H，brs)， 10.7(1H，s)，11.7(1H，brs) 8.34
I-113 514.80 (DMSO-d6)0.35-0.41(2H，m)，0.45-0.51(2H，m)， 1.2-1.28(2H，s)，2.1-2.15(5H，m)，2.8-2.9(1H，m)， 3.68-3.75(4H，m)，5.45(1H，s)，5.65(1H，brs)，7.58 (2H，d)，7.78(2H，d)，9.23(1H，brs)，10.7(1H，s)，11.7 (1H，brs) 8.18 I-114 438.00 (CD3OD)：1.30(9H，s)，2.07(3H，s)，2.35-2.40(2H， m)，3.95-4.02(4H，m)，5.35-5.40(1H，brs)，5.47(1H， s)，7.55-7.60(2H，d)，7.70-7.75(2H，d). 9.119 I-115 556.00 (DMSO-d6)1.41(3H，s)，2.05(3H，s)，3.73(4H，q)， 5.47(1H，s)，5.60(1H，s)，7.55(2H，d)，7.68-7.89(6H， m)，9.20(1H，s)，10.77(1H，s)，11.67(1H，s) 8.761 I-116 488.24 (DMSO-d6)2.0(3H，s，Me)，2.27-2.32(2H，m，alk)， 3.85-3.90(6H，m，alk和Me)，5.41(H，s，ar)，5.65(H， brs，ar)，7.18(1H，m，ar)，7.45-7.56(5H，m，ar)， 7.90-7.91(2H，d，ar)，9.17(H，s，NH)，10.40(H，s，NH) 和11.65(H，s，NH). 9.24 I-117 488.24 (DMSO-d6)1.99(3H，s，Me)，2.28-2.31(2H，m，alk)， 3.85-3.90(6H，m，alk和Me)，5.41(H，s，ar)，5.65(H， brs，ar)，7.08-7.10(2H，d，ar)，7.52-7.54(2H，d，ar)， 7.89-7.92(2H，d，ar)，7.96-7.98(2H，d，ar)，9.17(H，s， NH)，10.27(H，s，NH)和11.65(H，s，NH). 9.126 I-118 492.27 (DMSO-d6)0.34(2H，m)，0.55(2H，m)，0.81(4H， d)，1.14(1H，m)，1.81(1H，m)，1.99(3H，s)，3.26(3H， s)，3.79(4H，m)，5.37(1H，s)，5.71(1H，brs)，7.49(2H， d)，7.71(2H，d)，9.34(1H，s)，10.39(1H，s) 9.106 I-119 563.00 (DMSO-d6)0.46-0.48(2H，m)，0.57-0.60(2H，m)， ).81(4H，d)，1.55-1.60(1H，m)，1.77-1.82(1H，m)， 1.99(3H，brs)，2.25(6H，s)，3.19(2H，s)，3.79(2H，d)， 3.86(2H，d)，5.37(1H，brs)，6.52(1H，s)，7.47(2H，d)， 7.69(2H，d)，9.27(1H，brs)，10.38(1H，s)，11.67(1H， brs). 9.15 I-120 508.21 (DMSO-d6)2.04(3H，s，CH3)，2.28-2.32(2H， m，alk)，3.17(3H，s，CH3)，3.87-3.91(4H，t，alk)，4.08 (H，m，alk)，5.4(H，brs，ar)，5.6(H，brs，ar)，7.19-7.49 (H，t，CHF2)，7.55-7.57(2H，d，ar)，7.70-7.80(4H，m， ar)，7.84-7.86(2H，d，ar)，9.2(H，s，NH)，10.75(H，s， NH)和11.65(H，brs，NH) 9.214 I-121 478.00 (DMSO-d6)1.9-5-2.00(3H，s)，2.20-2.30(3H，m)， 2.30-2.40(2H，m)，2.50-2.60(3H，m)，5.35-5.40(1H，s)， 5.50-5.65(1H，br s)，7.40-7.45(2H，d)，7.60-7.65(2H， d)，9.10-9.15(1H，s)，10.25-10.30(1H，s). 8.883 I-122 565.00 (DMSO-d6)1.64(3H，s)，2.05(3H，s)，3.87(2H，d)， 4.20(2H，d)，5.46(1H，s)，7.56(2H，d)，7.68(1H，d)， 7.72-7.85(4H，m)，7.88(1H，d)，9.36(1h，s)，10.78 (1H，s)，11.72(1H，s) 9.086
I-123 478.00 (DMSO-d6)0.80-0.82(4H，m)，1.80-1.90(2H， m)，2.06(3H，s)，2.08(2H，t)，3.76(2H，t)，3.80(2H，d)， 3.89(2H，d)，5.38(1H，s)，5.61(1H，brs)，7.47(2H，d)， 7.69(2H，d)，9.20(1H，s)，10.37(1H，s)，11.66(1H， brs) 8.441 I-124 501.34 (DMSO-d6)2.02(3H，s，alk)，2.29-2.33(2H，m，alK)， 2.83(6H，s，(CH3)2N)，3.89-3.92(4H，m，alk)，5.5(H， s，ar)，5.6(H，brs，ar)，7.16(H，t，ar)，7.31-7.33(H，m， ar)，7.5(H，t，ar)，7.55-7.57(2H，d，ar)，7.70-7.72(H，d， ar)，7.84-7.86(2H，d，ar)，9.3(H，s，NH)和11.5(H，s， NH) 9.589 I-125 480.31 (DMSO-d6)0.31(2H，d)，0.40(2H，d)，1.16(4H， m)，2.11(3H，s)，2.96(3H，d)，3.35(1H，s)，3.61(1H， s)，3.68(4H，m)，5.66(1H，brs)，5.82(1H，brs)，7.50 (2H，s)，7.66(2H，d)，9.35(1H，s)，11.93(1H，br s) 8.305 I-126 556.30 (DMSO-d6)2.07(3H，s)，3.25(3H，s)，3.7-3.73 (2H，m)，4.1-4.14(2H，m)，4.3-4.34(1H，m)，5.5 (1H，brs)，5.7(1H，vbrs)，7.62(2H，d)，7.68-7.92(6H，m)， 9.28(1H，brs)，10.8(1H，s)，11.7(1H，brs) 8.96 I-127 492.00 (MeOD)：1.25-1.30(3H，s)，2.05-2.10(3H，s)， 2.30-2.40(2H，m)，2.65-2.80(2H，m)，2.85-2.95(1H， m)，3.95-4.05(4H，m)，5.35-5.40(1H，s)，5.45-5.50(1H， s)，7.50-7.55(2H，d)，7.65-7.70(2H，d). 8.985 I-128 480.00 (MeOD)：0.40-0.45(2H，m)，0.57-0.62(2H，m)， 0.80-0.85(2H，m)，0.90-0.95(2H，m)，1.30-1.40(1H， m)，1.80-1.85(1H，m)，2.05-2.10(1H，s)，3.80-4.00 (4H，m)，5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H，d)， 7.65-7.70(2H，d). 9.148 I-129 664.00 (DMSO-d6)1.20(3H，t)，1.67(3H，s)，2.05(3H，s)， 3.85(2H，d)，3.95(2H，q)，4.08(2H，d)，5.47(1H，s)， 5.60(1H，brs)，7.55(2H，d)，7.68(1H，d)，7.72-7.76 (1H，m)，7.79-7.84(3H，m)，7.87(1H，d)，9.30(1H，s)， 10.78(1H，s)，11.81(1H，brs) 7.826 I-130 500.21 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，3.56(2H，q)，4.44(4H， m)，5.36(1H，s)，5.80(1H，brs)，7.51(2H，d)，7.70(2H， d)，9.45(1H，s)，10.51(1H，s) 8.989 I-131 445.00 (DMSO-d6)0.30-0.35(2H，m)，0.37-0.43(2H， m)，1.15-1.22(1H，m)，1.59(3H，brs)，3.66(4H，q)， 5.21(1H，s)，5.58(1H，s)，5.69(1H，brs)，7.55-7.65 (3H，m)，7.96-8.00(3H，m)，8.21(1H，s)，9.19(1H，s)， 11.58(1H，brs) I-132 540.20 (DMSO-d6)2.05-2.11(3H，m)，4.0-4.13(4H，m)， 4.32-4.37(2H，m)，5.5(1H，brs)，6.5(1H，brs)，7.62 (2H，d)，7.67-7.8(2H，m)，7.8-7.95(4H，m)，10.15-10.3 (2H，m)，10.8(1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.5
I-133 478.00 (DMSO-d6)0.30-0.34(1H，m)，0.39-0.44(2H，m)， 1.15-1.21(1H，m)，2.00(3H，s)，2.09(2H，q)，3.66 (4H，q)，3.88(2H，t)，5.42(1H，s)，5.58(1H，s)5.60 (1H，brs)，7.55(2H，d)，7.78(2H，d)，9.18(1H，s)，11.68 (1H，s).2个溶剂掩蔽的氢 8.063 I-134 510.16 (DMSO-d6)2.08(3H，s)，2.36-2.29(2H，m)，3.93(4 H，t)，5.61(1H，s)，5.81(1H，brs)，7.12(2H，d)， 7.88-7.65(6H，m)，9.16(1H，brs)，10.59(1H，s)， 11.73(1H，brs). 8.476 I-135 522.00 (MeOD)：0.40-0.45(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)， 1.3-1.4(1H，m)，2.05(2H，s)，3.25-3.40(2H，m)， 3.85-3.40(4H，m)，5.40-5.50(2H，m)，7.50-7.55(2H， d)，7.65-7.70(2H，d). 9.235； I-136 520.00 (MeOD)：0.30-0.40(2H，m)，0.45-0.50(2H，m)， 1.00-1.05(3H，t)，1.15-1.20(1H，m)，1.60-1.70(1H， m)，1.80-1.90(1H，m)，2.05-2.10(3H，s)，3.65-3.80 (4H，m)，3.90-4.00(1H，m)，5.45-5.50(1H，m)， 5.60-5.65(1H，m)，6.75-6.85(2H，d)，7.30-7.40(2H，d). 9.454 I-137 515.33 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.31(2H，m)，2.78(6H，s)， 3.89(4H，m)，4.39(2H，d)，5.41(1H，s)，5.60(1H，brs)， 7.58(2H，d)，7.63(2H，d)，7.90(2H，d)，8.06(2H，d)， 9.31(1H，s)，9.84(1H，s)，10.54(1H，s) 8.505 I-138 515.33 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.31(2H，m)，2.77(6H，s)， 3.88(4H，m)，4.40(2H，d)，5.41(1H，s)，5.58(1H，br s)， 7.58(2H，d)，7.69(2H，m)，7.89(2H，d)，8.12(2H，d)， 9.28(1H，s)，9.71(1H，s)，10.54(1H，s) 8.510 I-139 527.36 (DMSO-d6)1.99(3H，s)，2.33(4H，m)，3.88(4H， m)，4.02(4H，m)，4.45(2H，d)，5.40(1H，s)，5.77(1H， brs)，7.56(2H，d)，7.63(2H，m)，7.92(2H，d)，8.03 (2H，d)，9.30(1H，s)，10.21(1H，s)，10.57(1H，s) 8.154 I-140 527.36 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.33(4H，m)，4.00(4H， m)，4.12(4H，m)，4.47(2H，d)，5.48(1H，s)，5.69(1H， brs)，7.58(2H，d)，7.68(2H，m)，7.89(2H，d)，8.03 (2H，d)，9.27(1H，s)，10.02(1H，s)，10.53(1H，s) 8.167 I-141 480.00 (DMSO-d6)1.35(3H，t)，1.74-1.81(2H，m)， 1.84-1.89(2H，m)，2.02(3H，brs)，3.66-3.71(1H，m)， 3.93(1H，t)，4.01-4.09(4H，m)，5.34(1H，brs)，5.60 1H，vbrs)，6.99(2H，d)，7.46(2H，d)，9.24(1H，brs)， 1.68(1H，brs). 9.00 I-142 490.00 (DMSO-d6)1.28-1.33(2H，m)，1.40-1.45(2H，m)， 1.85-1.95(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)，3.80-3.85(4H， m)，5.25-5.30(1H，s)，5.50-5.70(1H，s)，7.40-7.50(2H， d)，7.70-7.55(2H，d)，9.15-9.20(1H，s)，9.95-10.00 1H，s)，11.6-11.7(1H，s). 9.058 I-143 548.00 (MeOD)：0.35-0.40(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)， 1.25-1.35(6H，m)，2.0(3H，m)，3.80-3.90(4H，m)， 5.35-5.40(2H，m)，7.45-7.50(2H，d)，7.60-7.65(2H， d).； 9.715；
I-144 506.00 (DMSO-d6)0.43-0.47(2H，m)，0.61-0.64(2H， m)，1.40-1.46(1H，m)，2.01(3H，s)，3.50(2H，q)，3.85 -3.98(4H，m)，5.54(1H，s)，7.11(2H，d)，7.60(2H，d)， 9.32(1H，brs)，10.37(1H，s)，11.74(1H，brs) 8.727 I-145 473.38 (DMSO-d6)1.99(3H，s)，2.33-2.27(2H，m)，3.88(4 H，t)，5.39(1H，brs)，5.66(1H，brs)，7.45(1H，d)， 7.56(2H，d)，7.90(2H，d)，8.20(1H，dd)，9.00(1H， d)，9.21(1H，brs)，10.55(1H，s)，11.68(1H，brs). 8.434 I-146 527.29 (DMSO-d6)2.04(3H，s)，2.33-2.26(2H，m)，3.88(4 H，t)，5.45(1H，s)，5.66(1H，brs)，7.58(2H，d)，7.77 (2H，d)，9.06(1H，d)，9.13(1H，s)，9.23(1H，brs)， 10.98(1H，s)，11.70(1H，brs). 8.794 I-147 468.40 CD3OD：0.80(2H，m)，1.10(2H，d)，1.65(3H，t)，1.90 (1H，m)，2.50(3H，s)，2.88(2H，q)，4.40(4H，m)，5.94 (2H，m)，7.49(2H，d)，8.10(2H，d). 9.035 I-148 508.34 (DMSO-d6)0.43(2H，d)，0.62(2H，d)，1.39(1H， m)，3.55(2H，q)，3.88(4H，m)，5.66(1H，s)，5.79(1H， brs)，7.29(1H，s)，7.55(2H，d)，7.65(2H，d)，9.45(1H， s)，10.49(1H，s) 9.272 I-149 508.64 (DMSO-d6)2.00(3H，s)，2.33-2.25(2H，m)，2.57(3 H，s)，3.87(4H，t)，5.25(1H，s)，5.63(1H，brs)，7.58 (2H，d)，7.76(2H，d)，7.88(2H，d)，9.22(1H，br s)， 10.71(1H，s)，11.69(1H，brs). 9.277 I-150 432.00 (DMSO-d6)：2.00-2.05(3H，s)，2.20-2.30(2H，m)， 3.00-3.05(3H，s)，3.80-3.85(4H，m)，5.40-5.45(1H，s)， 5.50-5.70(1H，s)，7.20-7.25(2H，d)，7.50-7.55(2H，d)， 9.15-9.20(1H，s)，10.00-10.05(1H，s)，11.65-11.70 (1H，s). 7.947 I-151 490.00 (MeOD)：0.45-0.50(1H，d)，0.60-0.70(2H，d)， 1.30-1.40(1H，m)，2.05-2.20(3H，s)，3.00-3.10(3H，s)， 3.80-4.00(4H，m)，5.50-5.60(2H，m)，7.25-7.35(2H， d)，7.50-7.55(2H，d). 8.849 I-152 497.00 (DMSO-d6)：0.41-0.45(2H，m)，0.58-0.63(2H，m)， 1.39-1.41(11H，m)，2.01-2.08(3H，s)，2.89(6H，s)， 3.79-3.93(4H，m)，4.18(2H，s)，5.40-5.45(1H，s)， 5.50-5.70(1H，s)，7.57-7.64(2H，d)，7.69-7.71(2H，d)， 9.39(1H，s)，9.87(1H，s)，10.79(1H，s). 9.112 I-153 460.00 DMSO-d6)0.35-0.38(2H，m)，0.43-0.49(2H，m)， 1.21-1.30(1H，m)，1.66(3H，brs)，2.74(3H，s)，3.71 4H，q)，5.20(1H，brs)，5.76(1H，s)，7.54(1H，d)，7.87 1H，dd)，8.00(1H，d)，8.27(1H，d)，8.36(1H，d)，9.29 1H，s)，11.69(1H，s) 8.487 I-154 462.00 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H， m)，1.36-1.38(1H，m)，1.60(3H，brs)，2.69(3H，s)， 3.80-3.94(4H，m)，5.10(1H，brs)，5.76(1H，s)，7.48 (1H，d)，7.82(1H，dd)，7.95(1H，d)，8.22(1H，d)，8.30 (1H，d)，9.33(1H，s)，11.62(1H，s) 9.530
I-155 517.00 (DMSO-d6)0.30-0.33(2H，m)，0.39-0.43(2H， m)，1.16-1.24(1H，m)，1.70(3H，brs)，3.66(4H，q)， 4.02(3H，s)，5.12(1H，brs)，5.65(1H，s)，7.55(1H，dd)， 7.87(1H，d)，8.14(1H，s)，9.23(1h，s)，11.64(1H，s)， 9.475 I-156 519.00 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m)，0.60-0.62(2H， m)，1.37-1.44(1H，m)，1.68(3H，brs)，3.81-4.00(4H， m)，4.04(3H，s)，5.10(1H，brs)，5.61(1H，brs)，7.56 (1H，dd)，7.88(1H，d)，8.15(1H，s)，9.35(1H，s)，11.65 (1H，s)， 9.596 I-157 536.36 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m，alk)，0.60-0.63(2H，m， alk)，1.4(1H，m，alK)，1.98(3H，s，CH3)，2.59-2.68 (4H，m，alk)，3.80-3.93(4H，m，alk)，5.36(H，brs，ar)， 5.75(H，brs，ar)，7.50-7.52(2H，d，ar)，7.69-7.71(2H， d，ar)，9.37(H，s，NH)，10.31(H，s，NH)和11.75(H， brs，NH) 9.579 I-158 450.00 (MeOD)：2.00-2.20(3H，s)，2.400-2.50(2H，m)， 3.80-3.90(4H，m)，5.30-5.35(1H，m)，5.50-5.70(1H， br s)，7.55-7.60(2H，d)，7.75-7.80(2H，d). 9.041 I-159 459.30 DMSO 1.5-1.65(2H，m)，1.72-1.76(5H，m)，2.4-2.45 (4H，m)，3.74-3.78(2H，m)，3.93-39.8(2H，m)，5.65 (1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.6-7.63(1H，m)，7.9(1H，d)， 8.05(1H，d)，8.3(1H，s)，8.43(1H，d)，9.0(1H，s)，9.28 (1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.34 I-160 477.30 (DMSO-d6)1.5-1.65(3H，m)，1.85-1.95(1H，m)， 2.02-2.2(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.6-2.72(1H，m)， 2.8-2.92(1H，m)，3.4-3.45(1H，m)，3.72-3.78(2H，m)， 3.93-3.96(2H，m)，5.12-5.16(1.5H，m)，5.32-5.34 (1H，m)5.5(1H，brs)，5.791H，brs)，7.6-7.63(1H，m)，7.9 (1H，d)，8.05(1H，d)，8.34(1H，s)，8.43(1H，d)，9.0 (1H，s)，9.28(1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.24 I-161 506.00 (DMSO-d6)2.04(3H，brs)，2.30(2H，qn)，2.41(3H， s)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.59(1H，vbrs)， 7.36-7.40(2H，m)，7.49-7.55(3H，m)，7.82(2H，d)， 9.22(1H，brs)，10.71(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.31 I-162 526.00 (DMSO-d6)2.03(3H，brs)，2.30(2H，qn)，3.88(4H， )，5.40(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7.55-7.63(4H，m)， 7.78-7.82(3H，m)，9.22(1H，brs)，10.78(1H，s)，11.69 (1H，brs). 9.54 I-163 526.00 (DMSO-d6)2.04(3H，brs)，2.30(2H，qn)，3.88(4H， t)，5.41(1H，brs)，5.58(1H，vbrs)，7.56(2H，d)， 7.60-7.66(2H，m)，7.71(1H，s)，7.81(2H，d)，9.22(1H， brs)，10.81(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.51 I-164 520.00 (DMSO-d6)1.22(3H，t)，2.05(3H，brs)，2.28(2H， qn)，2.79(2H，q)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.50(1H， vbrs)，7.36-7.43(2H，m)，7.48-7.51(1H，m)，7.54(2H， d)，7.83(2H，d)，9.22(1H，brs)，10.72(1H，s)，11.68 (1H，brs). 9.64
I-165 504.00 (DMSO-d6)2.05(3H，brs)，2.30(2H，qn)，2.46(3H， s)，3.88(4H，t)，5.40(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7，29 (1H，t)，7.44(1H，d)，7.48-7.54(4H，m)，8.84(2H，d)， 9.21(1H，brs)，，10.56(1H，s)，11.68(1H，brs). 9.01 I-166 462.00 (DMSO-d6)1.98(3H，brs)，2.29(2H，qn)，3.87(4H t)，4.00(3H，s)，5.40(1H，brs)，5.50(1H，vbrs)，7.1 (1H，s)，7.47(1H，s)，7.51(2H，d)，7.96(2H，d)，9.20 (1H，brs)，10.56(1H，s)，11.67(1H，brs). 8.67 I-167 463.00 (DMSO-d6)1.98(3H，brs)，2.89(2H，qn)，2.45(3H， s)，3.87(4H，t)，5.41(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)，7.53 (2H，d)，7.88(2H，d)，8.57(1H，s)，9.20(1H，brs)，10.49 (1H，s)，11.69(1H，brs). 8.45 I-168 496.00 (DMSO-d6)1.60(3H，d)，1.97(3H，brs)，3.55(2H， q)，3.91-4.03(4H，m)，5.35(1H，brs)，5.60(1H，vbrs)， 7.54(2H，d)，7.68(2H，d)，9.32(1H，brs)，10.53(1H，s)， 11.70(1H，brs). 8.91 I-169 503.00 (DMSO-d6)：1.63(3H，s)，1.93-1.98(3H，s)，3.50-3.55 (2H，m)，3.85-3.87(2H，d)，4.18-4.20(2H，d)，5.35-5.40 (1H，s)，5.60-5.75(1H，brs)，7.50-7.55(2H，d)， 7.67-7.69(2H，d)，9.25-9.30(1H，s)，10.49(1H，s). 8.587 I-170 498.70 (DMSO-d6)0.45-0.48(2H，m)，0.6-0.63(2H，m)， 0.87-0.92(4H，m)，1.45(1H，brs)，1.82-1.85(1H，m)， 2.02(3H，s)，3.8-3.95(4H，m)，5.3(1H，vbrs)，5.75 (1H，brs)，7.4(1H，d)，7.52-7.55(1H，m)，7.8(1H，d)，9.4 (1H，brs)，10.7(1H，brs)，11.7(1H，brs) 9.2 I-171 494.58 (DMSO-d6)0.20(2H，m)，0.42-0.51(4H，m)，0.59 (2H，)，1.07(1H，m)，1.40(1H，m)，1.99(3H，m)，2.24 (2H，m)，3.81-3.94(4H，m)，5.36(1H，s)，5.70(1H，br s)，7.47(2H，m)，7.72(2H，m)，9.27(1H，s)，9.99(1H， s)，11.65(1H，brs) 9.304 I-172 478.42 (DMSO-d6)0.30(2H，m)，0.39(2H，m)，1.12(1H，m)， .68(4H，m)，2.70(3H，s)，3.63(4H，m)，5.25(1H， brs)，5.60(1H，s)，7.57(1H，d)，7.69(1H，d)，8.06(1H， )，8.35(1H，m)，9.30(1H，brs)，11.65(1H，s). 8.50 I-173 561.37 (DMSO-d6)1.92(3H，s，CH3)，2.33-2.34(4H，m， alk)，3.27(H，m，CH)，3.59-3.61(4H，m，alk)，3.75(2H， m，alk)，3.92(2H，m，alk)，4.42-4.44(2H，m，alk)，4.64 (2H，m，alk)，5.35(2H，brs，ar)，5.7(H，brs，ar)，7.79 (2H，m，ar)，7.92(H，s，ar)，9.25(H，brs，NH)和11.7 (H，brs，NH). 8.185 I-174 412.28 (DMSO-d6)0.23-0.19(2H，m)，0.41-0.36(2H，m)， 1.20-1.16(1H，m)，1.88(3H，s)，3.73-3.59(4H，m)， 5.31(1H，s)，5.39(1H，br s)，6.49(2H，d)，7.01(2H， d)，9.25(1H，s) 8.733 I-175 478.00 (DMSO-d6)0.42-0.46(2H，m)，0.59-0.63(2H， m)，0.81-0.88(1H，m)，1.91(3H，s)，2.41(3H，s)，3.82 -4.07(4H，m)，5.43(1H，s)，5.75(1H，brs)，7.04(1H， s)，7.72(2H，dd)，7.98(2H，dd)，9.35(1H，s) 9.964
I-176 530.00 (DMSO-d6)1.29-1.41(2H，m)，1.62-1.98(7H， m)，3.88(1H，brs)，4.02-4.10(7H，m)，5.13(1H，brs)， 7.61(1H，dd)，7.93(1H，d)，8.21(1H，d)，9.35(1H， brs)，11.68(1H，brs) 8.863 I-177 560.40 (DMSO-d6)1.69(3H，brs)，4.28-3.18(13H，掩蔽信 号)，4.15(3H，s(轻微掩蔽信号))，4.24(2H，q(轻微 掩蔽信号))，5.13(1H，brs)，5.67(1H，brs)，7.41(1H， dd)，7.71(1H，d)，7.87(1H，d)，9.38(1H，s). 7.853 I-178 540.00 (DMSO-d6)0.46-0.50(2H，m)，0.61-0.64(2H， m)，1.38-1.45(1H，m)，1.93(3H，s)，3.55(2H，q)，4.00 -4.18(4H，m)，5.27(1H，s)，7.54(2H，d)，7.71(2H，d)， 9.39(1H，s)，10.57(1H，s)， 9.643 I-179 534.31 (DMSO-d6)0.4-0.5(2H，m，CyP)，0.5-0.65(2H，m， CyP)，1.35-1.5(2H，m，alk)，1.9(2H，m，CH3)，3.3(3H， s，CH3)，3.8-4.0(4H，m，alk)，4.4-4.5(2H，m，alk)，4.65 (3H，s，CH3)，5.25(H，brs，ar)，5.85(H，brs，ar)，7.7(H， d，ar)，7.8(H，d，ar)，7.9(H，s，ar)，9.4(H，brs，NH)和 11.8(H，brs，NH). 9.456 I-180 450.26 (DMSO-d6)0.23-0.12(4H，m)，1.02-0.96(1H，m)， 1.68(3H，s)，2.58(3H，s)，3.50(4H，q)，5.22(1H，s)， 5.56(1H，brs)，7.04(1H，dd)，7.64(1H，d)，7.69(1H， d)，9.10(1H，brs) 7.898 I-181 523.25 (DMSO-d6)0.49-0.45(2H，m)，0.64-0.61(2H，m)， 1.49-1.39(1H，m)，2.07(3H，s)，3.49(2H，q)， 4.04-3.91(4H，m)，5.56(1H，s)，6.90(1H，s)，7.14(2 H，d)，7.64(2H，d)，10.37(1H，s)，11.0(1H，brs). 9.184 I-182 473.40 (DMSO-d6)1.5-1.65(2H，m)，1.72-1.76(5H，m)， 2.4-2.45(4H，m)，2.65(3H，s)，3.70-3.78(2H，m)， 3.92-3.96(2H，m)，5.65(1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.6 (1H，s)，7.9(1H，d)，7.97(1H，d)，8.25(1H，s)，8.33 (1H，d)，9.28(1H，brs)，11.7(1H，brs) 8.63 I-183 538.00 (DMSO-d6)1.19(3H，s)，1.24(6H，s)，1.91(3H， brs)，3.38-3.42(2H，m)，3.47(2H，q)，3.83(2H，brd)， 5.30(1H，brs)，5.55(1H，vbrs)，7.47(2H，d)，7.61(2H， d)，9.12(1H，brs)，10.42(1H，s)，11.57(1H，brs). 9.34 I-184 504.00 (DMSO-d6)1.56(6H，s)，1.99(3H，s)，4.39(4H，brs)， 5.38(1H，brs)，5.67(1H，vbrs)，7.54(2H，d)，7.68(2H， d)，9.23(1H，brs)，10.49(1H，s)，11.66(1H，vbrs).NB 水峰使一些信号变模糊 9.68 I-185 551.30 (DMSO-d6)2.07(3H，s)，2.4-2.5(1H，m)，2.8-2.9 (1H，m)，3.6-3.7(2H，q)，3.8-3.9(1H，m)，4.02-4.07 (1H，m)，4.2-4.33(1H，m)，5.28-5.33(0.5H，m)，5.4-5.5 (1.5H，m)，5.7(1H，vbrs)，6.65(1H，brs)，7.73(2H，d)， 7.83(2H，d)，9.36(1H，brs)，10.65(1H，brs)，11.7 (1H，brs) 8.4
I-186 514.44 (DMSO-d6)0.30(2H，m)，0.40(2H，m)，1.16(1H， m)，1.55(4H，m)，3.65(4H，m)，5.10(1H，brs)，5.60 (1H，s)，8.04(2H，m)，8.18(1H，d)，8.47(1H，s)，8.76 (1H，m)，9.30(1H，brs)，11.65(1H，brs). 9.53 I-187 533.53 (DMSO-d6)0.46-0.42(2H，m)，0.63-0.60(3H，m)， 1.42-1.38(1H，m)，1.67(3H，brs)，3.85(3H，s)， 3.95-3.81(4H，m)，4.25(2H，q)，5.11(1H，brs)， 5.621(1H，brs)，7.42(1H，dd)，7.72(1H，d)，7.91(1 H，d)，9.40(1H，brs). 9.204； I-188 454.00 (DMSO-d6)：0.40-0.45(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)， 1.30-1.40(1H，m)，2.05-2.10(6H，s)，3.75-3.90(4H， m)，3.40-3.45(1H，s)，5.65-5.80(1H，br s)，7.20-7.25 (1H，d)，7.35-7.40(1H，t)，7.70-7.75(1H，d)，7.80(1H， s)，9.25-9.30(1H，s)，10.0(1H，s). 8.819 I-189 546.38 (DMSO-d6)0.43(2H，m)，0.61(2H，m)，1.42(1H，m)， 1.82(3H，brs)，3.81-3.98(4H，m)，4.97(2H，m)，5.26 (1H，brs)，5.76(1H，s)，6.81(1H，d)，7.55(1H，d)，7.78 (1H，d)，7.90(1H，d)，8.42(1H，s)，9.31(1H，brs)，11.68 (1H，s). 9.60 I-190 505.37 (DMSO-d6)0.41(2H，m)，0.61(2H，m)，1.20(1H， m)，1.67(3H，m)，3.80-3.99(4H，m)，5.30(1H，s)，5.64 (1H，s)，7.49(1H，d)，7.71(1H，d)，8.51(1H，s)，8.91 (1H，s)，9.32(1H，s)，11.68(1H，s). 9.46 I-191 575.00 (DMSO-d6)1.31-1.34(2H，m)，1.38-1.46(2H， m)，1.96(3H，s)，2.34(4H，brs)，3.18-3.22(1H，m)， 3.60(4H，t)，3.70-3.73(2H，m)，3.91(2H，t)，5.36(1H， s)，5.60(1H，brs)，7.52(2H，d)，7.74(2H，d)，9.20(1H， s)，10.00(1H，s)，11.64(1H，s) 8.609 I-192 510.00 (DMSO-d6)2.03(3H，s)，2.29-2.36(2H，m)，4.10 (4H，t)，5.34(1H，s)，7.47-7.61(6H，m)，9.24(1H，s)， 10.78(1H，s) 9.524 I-193 551.00 (MeOD-d4)：0.53-0.55(2H，m)，0.71-0.73(2H，m)， 1.40-1.48(7H，m)，2.10-2.18(1H，m)，2.20-2.35(5H， m)，2.65-2.75(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.70-3.85 (2H，m)，4.00-4.15(4H，m)，4.40-4.50(1H，m)，5.57 (1H，s)，5.70(1H，m)，7.70-7.75(2H，d)，7.80-7.85(2H， d). 10.188 I-194 516.60 (DMSO-d6)0.22-0.25(2H，m)，0.42-0.45(2H，m)， 1.20-1.26(1H，m)，1.75-1.9(5H，m)，2.6-2.7(1H，m)， 3.65-3.8(4H，m)，5.1(1H，brs)，5.4(1H，vbrs)，7.3 2H，d)，7.52(2H，d)，9.1(1H，brs)，10.4(1H，s)，11.5 1H，brs) 9.34 I-195 546.70 (DMSO-d6)1.6-1.75(4H，m)，3.0-3.15(4H，m)，4.1 93H，s)，4.1-4.3(4H，m)，5.1(1H，vbrs)，5.6(1H，brs)，7.6 (2H，d)，7.9(2H，d)，8.2(1H，s)，9.5(1H，brs)，10.6 (1H，brs) 8.1
I-196 510.00 (DMSO-d6)0.93(3H，t)，1.83-1.99(5H，m)，3.55 (2H，q)，3.89-4.01(4H，m)，5.34(1H，brs)，5.65(1H， vbrs)，7.54(2H，d)，7.68(2H，d)，9.33(1H，brs)，10.54 (1H，s)，11.69(1H，brs). 9.29 I-197 438.00 (CD3OD)：1.30-1.37(3H，m)，2.15-2.20(3H，s)， 2.40-2.50(4H，m)，2.80-2.90(2H，t)，3.50-3.55(2H，t)， 4.00-4.15(4H，s)，6.50-6.55(1H，s)，7.55-7.65(2H，m)， 7.75-7.80(2H，m). 6.991 I-198 491.30 (DMSO-d6)1.5-1.65(3H，m)，1.85-1.95(1H，m)， 2.02-2.2(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.6-2.68(1H，m)， 2.7(3H，s)，2.8-2.92(2H，m)，3.4-3.45(1H，m)，3.72-3.78 (2H，m)，3.93-3.96(2H，m)，5.12-5.16(1.5H，m)， 5.32-5.34(1H，m)5.5(1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.5(1H，d)， 7.75(1H，d)，7.95(1H，d)，8.24(1H，s)，8.33(1H，d)，9.3 (1H，s)，11.7(1H，brs) 8.48 I-199 549.30 (DMSO-d6)1.95(3H，s)，2.33-2.37(4H，m)， 3.2-3.25(1H，m)，3.55(2H，q)，3.55-3.6(4H，m)， 3.7-3.73(2H，m)，3.9-3.93(2H，m)，5.37(1H，brs)，5.7 (1H，vbrs)，7.55(2H，d)，7.67(2H，d)，9.23(1H，brs)， 10.45(1H，s)，11.7(1H，brs) 8.05 I-200 473.27 (DMSO-d6)2.02(3H，s)，2.33-2.29(2H，m)，2.58(3 H，s)，3.91(4H，t)，5.45(1H，s)，5.62(1H，brs)， 7.57-7.52(3H，m)，7.84(1H，d)，7.96(2H，d)， 8.56-8.55(1H，m)，9.36(1H，s)，10.72(1H，s). 9.256 I-201 437.00 (DMSO-d6)：0.45-0.50(2H，m)，0.60-0.65(2H，m)， 1.40-1.50(1H，m)，2.05-2.10(3H，s)，2.20-2.23(3H，s)， 4.00-4.15(4H，m)，5.40-5.50(1H，s)，5.80-5.90(1H，s)， 7.50-7.60(4H，m)，9.50-10.0(2H，m). I-202 505.60 (DMSO-d6)0.43-0.47(2H，m)，0.61-0.63(2H，m)， 1.4-1.5(1H，m)，1.6-1.7(3H，m)，3.8-4.0(4H，m)，5.0 1H，brs)，5.6(1H，vbrs)，7.55-7.6(1H，m)，7.7-8.0 2H，m)，9.4(1H，s)，11.7(1H，s)，14.2(1H，s) 9.1 I-203 494.29 (DMSO-d6)0.46-0.44(2H，m)，0.67-0.60(4H，m)， 1.11-1.10(2H，m)，1.43(4H，m)，2.00(3H，s)， 3.95-3.82(4H，m)，5.39(1H，s)，5.65(1H，brs)，7.48 2H，d)，7.78(2H，d)，9.36(1H，S)，9.39(1H，s). 9.494 I-204 533.40 (DMSO-d6)1.7-1.75(4H，m)，1.95(3H，s)，2.4-2.43 (1H，m)，3.55(2H，q)，3.7-3.74(2H，m)，3.93-3.96 (2H，m)，5.35(1H，brs)，5.7(1H，vbrs)，7.55(2H，d)，7.72 (2H，d)，9.26(1H，brs)，10.55(1H，brs)，11.8(1H，brs) 8.56 I-205 522.00 (DMSO-d6)：0.25-0.30(2H，m)，0.45-0.50(2H，m)， 1.20-1.30(1H，m)，1.80-1.85(3H，s)，3.65-3.80(4H， m)，3.90-4.00(2H，m)，5.20-5.25(1H，s)，5.50-5.70 1H，br s)，7.52-7.57(2H，d)，7.75-7.80(2H，d)， 9.0-9.05(1H，s)，9.15-9.20(1H，s). 9.407
I-206 448.60 (DMSO-d6)0.45-0.48(2H，m)，0.62-0.65(2H，m)， 1.42-1.48(1H，m)，1.6-1.7(3H，brs)，3.82-3.96(4H，m)， 5.15(1H，brs)，5.7(1H，brs)，7.7-7.3(1H，m)，7.75-7.78 (1H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.7(1H，s)，8.9(1H，s)，9.4 (1H，brs)，11.7(1H，brs) 9.6 I-207 493.00 (CDCl3)：2.15-2.20(3H，s)，2.30-2.40(2H，m)， 4.00-4.10(4H，t)，5.57(1H，s)，5.85(1H，s)，7.35-7.45 (3H，m)，7.65-7.70(1H，d)，8.10-8.15(1H，d)，8.35-8.40 (1H，s)，8.49(1H，s)，9.60-9.70(1H，brs). 9.021 I-208 536.00 (DMSO-d6)：1.21(3H，s)，2.05-2.09(3H，s)，3.38(2H， s)，3.72-3.74(4H，d)，7.40-7.60(6H，m)，7.80-7.85(2H， d)，9.30-9.35(1H，s)，10.75(1H，s). 8.538 I-209 413.00 (DMSO-d6)：0.42-0.44(2H，m)，0.55-0.60(2H，m)， 1.35-1.45(1H，m)，2.11(3H，s)，3.81-3.90(4H，m)， 5.55-5.80(2H，m)，6.35(2H，s)，6.49-6.52(1H，d)， 7.46-7.49(1H，d)，7.97(1H，s)，9.30-9.35(1H，s). 8.313 I-210 488.39 (DMSO-d6)0.53-0.50(2H，m)，0.67-0.65(2H，m)， 2.08(1H，s)，2.22(3H，s)，4.20-4.06(4H，m)，5.45(1 H，brs)，5.92(1H，brs)，7.45(1H，br m)，7.69(1H， d)，8.33(1H，br m)，10.16(1H，brs). 8.996 I-211 523.00 (DMSO-d6)：0.20-0.21(2H，m)，0.36-0.38(2H，m)， 1.15-1.20(1H，m)，1.77(3H，s)，3.40-3.50(2H，m)， 3.57-3.72(4H，m)，5.10-5.15(1H，s)，5.40-5.55(12H， s)，7.75-7.80(1H，d)，7.92-7.97(1H，d)，8.22(1H，s)， 9.20(1H，s)10.91(1H，s). 9.316
实施例28：对极光-2的(极光A)抑制性的检测
利用标准的酶耦联检测法(Fox等人于1998年在Protein Sci (蛋白质科学)7，2249中所著的文章)对化合物抑制极光-2的 能力进行筛选。在100毫摩Hepes(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、 10毫摩氯化镁、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、25毫摩氯化钠、2.5 毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸 激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在 该检测中，最终的底物浓度为400微摩ATP(Sigma Chemicals) 和570微摩肽(Kemptide(肯普肽)，American Peptide(美国小 肽)，Sunnyvale，CA)。检测反应是在30℃以及40钠摩极光-2 的存在下进行的。
制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除极光-2 和被检测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入55微升 的上述储备溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜) 储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的， 从最终浓度为7.5微摩开始)。在30℃下对培养板进行预培养10 分钟，之后，通过加入10微升的极光-2来激活反应。以10分钟 为时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培养板阅读 器测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的 GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福 尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。
试验发现，化合物1-15，16-17，19，21-22，23-48，50-68，70-72， 76-90，92-136，141-165，167-211在Ki值＜25纳摩时，具有极光A 激酶活性。
试验发现，化合物1，2，6，10，11，18-24，26，41，47，49，52，63， 69，72-75，82，91，108，124，132，137-140，145，150，166，167， 174-175，188，197，200-201以及209在Ki值为0.005微摩至0.2 微摩之间时，能够抑制极光A激酶。
试验发现，化合物3，4，7-9，14-15，17，25，27-30，32-33，35，39， 43-45，48，53-54，58-60，62，70-71，76-77，79-80，94-96，98-99，112， 114，117，120-121，123，125，127-128，130，134，141-142，147-149， 158-159，165，176，182，189，190，192-193，195，198，202，207以及 210在Ki值为0.001微摩至0.005微摩之间时，能够抑制极光A 激酶。
试验发现，化合物5，12-13，16，31，34，36-38，40，42，46，50-51， 55-57，61，64-68，78，81，83-90，92-93，97，100-107，109-111，113， 115-116，118-119，122，126，129，131，133，135，136，143-144，146， 151-157，160-164，168-173，177-181，183-187，191，194，196，199， 203-206，208以及211在Ki值≤0.001微摩时，能够抑制极光A 激酶。
实施例29：对极光-1(极光B)的抑制性的检测 (放射性测量)
制备检测缓冲溶液，该溶液由25毫摩HEPES(羟乙基哌嗪 乙磺酸)(pH7.5)、10毫摩氯化镁、0.1％的BSA(牛血清白蛋白) 以及10％的甘油组成。在检测缓冲器中制备22钠摩极光-B溶液， 该溶液中同样含有1.7毫摩DTT(二硫苏糖醇)和1.5毫摩 Kemptide(肯普肽)(LRRASLG)。向装有22微升极光-B溶液的 96孔培养板中加入2微升存在于DMSO(二甲基亚砜)中的化 合物储备溶液，使得到的混合液在25℃下平衡10分钟。加入在 检测缓冲器中制备的16微升[γ-33P]-ATP储备溶液(大约20nCi/ 微升)来激发酶反应，达到800微摩的最终检测浓度。3小时之 后，通过加入16微升500毫摩的磷酸来终止反应，并且使用下 述方法对导入到肽底物中的33P的水平进行测定。
使用100微升的100毫摩磷酸对磷酸纤维素96孔培养板 (Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入 酶反应混合液(40微升)。停留30分钟，使所述溶液渗透到磷酸 纤维素膜中，随后，使用200微升的100毫摩磷酸把培养板清洗 四次。向干燥的培养板的每个孔中加入30微升的Optiphase “SuperMix”闪烁液，之后进行闪烁计数(1450Microbeta闪烁计 数器，Wallac)。向含有所有检测成分(这些成分能够使酶发生改 性)的对照孔中加入16微升的500毫摩磷酸，用来测定非酶催 化的背景辐射的水平，之后，向其中加入[γ-33P]-ATP溶液。从 在每个抑制剂浓度处测量得到的数值中减去平均背景计数，就计 算出酶催化的33P导入水平。在每个Ki值的测定中，一式两份的 获得8个数值点，典型的包括了浓度范围为0-10微摩的化合物 (二甲基亚砜储备液是通过10毫摩的初始化合物储备液与随后的 1∶2.5连续稀释液来制备的)。使用Prism软件包(Prism3.0， Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，对初始速率数据进行 非线性回归分析，从而计算出Ki值。
试验发现，化合物2，4，10-11，21-27，41，47，49，52，54，62， 67-70，72-75，77，82，93，108，124-125，131，136-141，145，148， 150-151，166-167，174-175，189，193，197，200-201，203，209-210 在Ki值为0.05微摩至2.0微摩之间时，能够抑制极光B激酶。
试验发现，化合物1，6，14-15，17-18，20，28-32，34-36，39， 43-45，53，58，60，63，71，79-80，92，94-96，98-99，107，109，112， 114，117，120-121，127-128，130，132-134，144，147，149，154， 156-157，162，170-171，173，176，178，180-182，184，188，190，192， 194，198，202以及205-207在Ki值为0.01微摩至0.05微摩之间 时，能够抑制极光B激酶。
试验发现，化合物3，5，7-9，12-13，16，19，33，37-38，40，42，46， 48，50-51，55-57，59，61，64-66，76，78，81，83-90，97，100-106， 110-111，113，115-116，118-119，122-123，126，129，135，142-143， 146，152-153，155，158-161，163-165，168-169，172，177，179，183， 185-187，191，195-196，199，204，208以及211在Ki值≤0.01微摩 时，能够抑制极光B激酶。
试验发现，化合物3，5-9，12-16，18-19，29，31，33-34，36-40， 42，46，48，50-51，53，55-59，61，64-66，76，78-79，81，83-90，94-106， 110-113，115-116，118-123，126-130，133-135，142-144，146-147， 152-165，168-173，176-177，179，182-187，191，194-196，198-199， 202，204-205，207-208以及211在Ki值＜0.025微摩时，能够抑制 极光B激酶。
实施例30：对Itk的抑制性检测
使用基于放射性的检测方法，来评价本发明所述化合物作为 人类Itk激酶抑制剂的活性。同样可以使用分光光度检测或者α 筛选检测对这类化合物进行评价。
对Itk抑制性的检测：基于放射性的检测
在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、 0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫苏糖醇) 的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终底物浓度为7.5微 摩的[γ-33P]-ATP(400μCi 33P ATP/微摩ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3微摩的肽(SAM68蛋 白Δ332-443)。在25℃以及50钠摩Itk存在的条件下进行检测反 应。制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP 以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中装入 50微升的储备溶液，随后，向其中加入2微升的DMSO(二甲 基亚砜)储备液，该储备液含有一式两份的被检测化合物的连续 稀释液(典型的，以经过了两倍连续稀释的最终浓度为50微摩 开始)(最终二甲基亚砜浓度为2％)。在25℃下对培养板进行预 培养10分钟，通过加入50微升的[γ-33P]-ATP(最终浓度为7.5 微摩)来激发反应。
10分钟之后，通过加入100微升的0.2M的磷酸+0.01％的 吐温20来终止反应。利用100微升的0.2M的盐酸+0.01％的吐 温20对微孔磷酸纤维素过滤器96孔培养板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入170微升的终止 检测混合液。使用4×200微升的0.2M的磷酸+0.01％的吐温20 对培养板进行清洗。在干燥之后，向培养板的孔中加入30微升 Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，随后进行闪烁计 数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。
使用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism版本 3.0cx，GraphPad软件，圣地亚哥，加利福尼亚，美国)对初始 速率数值进行非线性回归分析，从而计算出Ki(app)。
试验发现，化合物7，12-13，16，37-39，46，50-51，60-61，64-65， 76以及81的Ki值≤0.1微摩。
试验发现，化合物1-6，8-9，14-15，17，20，28-35，40，44，52-59， 66-68，71，77，79-80，82以及161-164的Ki值＞0.1微摩且≤1.0 微摩。
试验发现，化合物10，25-27，49，69，75，166以及167的Ki 值＞1.0微摩且≤2.0微摩。
实施例31：对Itk的抑制性检测：α筛选检测
在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、 0.1％的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二硫苏糖醇) 的混合液中进行上述检测。在该检测中，最终底物浓度为100微 摩的ATP(Sigma Chemicals)和2微摩的肽(生物素化的SAM68 Δ332-443)。在25℃以及10钠摩Itk存在的条件下进行检测反应。 制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP以及被 检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板的每个孔中装 入25微升的储备溶液，随后，向其中加入1微升的DMSO(二 甲基亚砜)储备液，该储备液含有一式两份的被检测化合物的连 续稀释液(典型的，以最终浓度为15微摩开始)(最终二甲基亚 砜浓度为2％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过加 入25微升的ATP(最终浓度为100微摩)来激发反应。在使用 ATP激发反应之前，向含有检测储备缓冲液以及二甲基亚砜的对 照孔中加入5微升500毫摩的EDTA(乙二胺四乙酸)，来测定背 景计数。
30分钟之后，通过使用含有50毫摩EDTA(乙二胺四乙酸) 的MOPS(3-吗啉丙磺酸)缓冲液(20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺 酸)(PH7.0)、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、10毫摩氯化镁、0.1 ％的BSA(牛血清白蛋白))将反应液稀释225倍来终止反应， 使肽的最终浓度达到9纳摩。
依照制造商的说明书(AlphaScreenTM磷酸化酪氨酸 (P-Tyr-100)检测试剂盒，PerkinElmer分类号6760620C)制备 AlphaScreenTM试剂。在柔光下，向具有白色部分区域的96孔培 养板(Corning Inc.-COSTAR 3693)上的每个孔中加入20微升 AlphaScreenTM试剂，并且加入30微升停止的(stopped)稀释激 酶反应液。将培养板在黑暗中培养60分钟，之后使用Fusion Alpha 培养板阅读器(PerkinElmer)进行读数。
从每个数值点中除去平均背景值之后，使用Prism软件包(用 于Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣 地亚哥，加利福尼亚，美国)进行非线性回归分析，从而计算出 Ki(app)数值。
实施例32：对Itk的抑制性检测：分光光度检测
利用标准的酶耦联检测法(Fox等人于1998年在Protein Sci (蛋白质科学)7，2249中所著的文章)对化合物抑制Itk的能力 进行筛选。
在20毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、10毫摩氯化镁、 0.1％的BSA(牛血清白蛋白)、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、2.5 毫摩磷酸烯醇丙酮酸酯、300微摩NADH、30微克/毫升丙酮酸 激酶以及10微克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在 该检测中，最终的底物浓度为100微摩ATP(Sigma Chemicals) 和3微摩肽(生物素化的SAM68Δ332-443)。检测反应是在25 ℃以及100钠摩Itk的存在下进行的。
制备检测储备缓冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP和 被检测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入60微升的 上述储备溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜) 储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的， 从最终浓度为15微摩开始)。在25℃下对培养板进行预培养10 分钟，之后，通过加入5微升的ATP来激活反应。以10分钟为 时间周期，利用Molecular Devices SpectraMax Plus培养板阅读器 (plate reader)测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于 Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚 哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和 Ki值。
实施例33：对JAK3的抑制性检测
使用下面表述的检测方法对化合物抑制JAK的能力进行筛 选。上述反应在激酶缓冲液中进行，所述的激酶缓冲液含有100 毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.4)、1毫摩DTT(二硫 苏糖醇)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、以及0.01％的BSA(牛 血清白蛋白)。在该检测反应中，底物浓度为5微摩ATP(200uCi/ 微摩ATP)以及1微摩poly(Glu)4Tyr。反应是在25℃以及1 钠摩JAK3的存在条件下进行的。
向96孔聚碳酸酯培养板上的每个孔中加入1.5微升的待测 JAK3抑制剂，以及50微升的激酶缓冲液，所述的激酶缓冲液中 含有2微摩的poly(Glu)4Tyr以及10微摩的ATP。之后，将它 们混合，然后加入含有2钠摩JAK3酶的50微升的激酶缓冲液， 使反应开始进行。在室温环境下(25℃)反应20分钟之后，向 其中加入含有0.4毫摩的ATP的20％的三氯乙酸(TCA)50微 升，使反应停止。使用TomTek细胞收集器将每个孔内的全部反 应物转移到96孔玻璃纤维过滤器培养板中。在进行清洗之后， 加入60微升的闪烁流体，并且使用Perkin Elmer TopCount测定 导入其中的33P。
试验发现，化合物12-13，21，25，37，50，65，76，78，81，88，92， 99，102，105，108，110，112-113，115，131，135，150-151，158-161， 164，172-173，180-181，183，185，199，202，206，209以及211的Ki 值≤0.01微摩。
试验发现，化合物1，3，5，7-11，14-17，19-20，22，28-31，33， 38-40，44，46，48-49，51-57，60-61，64，66-68，71，74，79，80，83，85， 89-90，94-97，100，103-104，109，116-117，119-121，126，128，134， 144-146，148-149，155，162-163，166-170，175，177，179，182，184， 186，188-191，194-195，198，204-205以及207的Ki值＞0.01微摩 且≤0.5微摩。
试验发现，化合物2，4，23-24，26-27，32，34-35，58，69，73，77， 82，87，114，124，127，132，137-138，152，171，178，192以及203的 Ki值＞0.5微摩且≤2.0微摩。
实施例34：对JAK2的抑制性检测
这种检测方法与实施例33描述的相一致，不同之处仅在于 使用JAK-2酶，最终聚(Glu)4Tyr浓度为15微摩，最终ATP 浓度为12微摩。
实施例35：对FLT-3的抑制性检测
使用放射性测量与过滤相结合的检测方法(radiometric filter-binding assay)对化合物抑制FLT-3活性的能力进行筛选。 这种检测方法对导入底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)中的33P 进行了监控。在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸) (PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫摩DTT(二硫苏 糖醇)、0.01％的BSA(牛血清白蛋白)以及2.5％的DMSO(二 甲基亚砜)的溶液中进行反应。在该检测方法中，最终的底物浓 度为90微摩ATP以及0.5毫克/毫升pE4Y(两种试剂均来源于 Sigma Chemicals，圣劳伦斯，MO)。本发明所述化合物的最终浓 度一般在0.01微摩至5微摩的范围内。典型的，使用12点滴定 法制备起始浓度为10毫摩的存在于DMSO(二甲基亚砜)储备 液中的待测化合物的连续稀释液。反应在室温条件下进行。
制备两种检测溶液。溶液1含有100毫摩HEPES(羟乙基哌 嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫克/ 毫升pE4Y以及180毫摩ATP(在每个反应中含有0.3mCi的[γ -33P]ATP)。溶液2含有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸) (PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、2毫摩DTT(二硫苏 糖醇)、0.02％的BSA(牛血清白蛋白)以及3钠摩FLT-3。通过 将50微升的溶液1与2.5毫升的本发明所述化合物进行混合，使 检测反应开始在96孔培养板中进行。加入溶液2使反应开始。 在室温条件下培养20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP 的20％的三氯乙酸(TCA)50微升，使反应停止。之后，使用 TOMTEC(Hamden，CT)公司的Harvester(收集器)9600将全 部的反应物转移到过滤器培养板中，并且使用5％的TCA(三氯 乙酸)进行清洗。使用Packard Top Count Microplate Scintillation Counter(微孔板闪烁计数器)(Meriden，CT)对导入到pE4Y中 的33P的量进行分析。使用Prism软件对得到的数据进行整理， 得出IC50或者Ki值。
试验发现，化合物2，3，25，50，76，78-79，81，85，88-90，92，94， 97，99-100，102-103，105，108-110，112-113，119，128，131，144， 150-151，159-160，168-169，173，181，183，199，202，206以及209 的Ki值≤0.05微摩。
试验发现，化合物1，4-5，8，10，12，14-17，20，22，26-27，31-32， 35，37，39-40，46，51，60，64-65，67，68，71，73-74，80，95-96，104， 115，121，126，134-135，137，148，155，158，171-172，182，184-186， 188-189，194，198，204-205以及211的Ki值＞0.05微摩且≤0.15 微摩。
试验发现，化合物6-7，9，11，19，23-24，28-30，33-34，38，44， 48-49，52-59，61，66，69，77，82-83，114，117，120，124，127，132， 139，142，145-146，149，152，161-164，166-167，170，175，177-178， 190-191，193，195，203以及207的Ki值＞0.15微摩且≤1.0微摩。
实施例36：微粒体稳定性检测
通过各种不同物种(雄性CD-1小鼠，雄性斯普拉-道来(氏) 大鼠，雄性比格狗，雄性食蟹猴以及性别混合的人类)的微粒体 内产生的消耗时间曲线来监控微粒体的稳定性。通过对存在于 DMSO(二甲基亚砜)中的化合物储备溶液(典型的10毫摩) 进行稀释，从而得到存在于乙腈(0.5毫摩)中的溶液，来制备 化合物示踪溶液。使用最终的反应混合液(1000微升)对化合物 (最终浓度为5微摩)进行培养，所述的最终反应混合液由肝脏 微粒体蛋白(1毫克/毫升)以及β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 组成，在0.1M PB(磷酸缓冲液)(PH7.4)存在的条件下，使该 化合物从(NADPH)-再生系统(RGS)中[由2毫摩的β-烟 酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)、20.5毫摩的异柠檬酸、0.5U 的异柠檬酸脱氢酶/毫升、30毫摩的氯化镁、以及0.1M PH7.4 的磷酸缓冲液(PB)组成]被还原。
通过向预培养过的微粒体/VRT/PB混合液中加入预培养过的 RGS(250微升)来激发反应(两次预培养均是在37℃下培养10 分钟)。将样品置于艾本德(Eppendorf)管(1.5毫升)中，放置 在加热振荡器(DPC Micromix 5(设置；form 20，振幅4)，通 过在其操作板上固定两个板式加热器并通过Packard手控加热器 进行控制，将其加热至37℃)中进行培养，所述加热振荡器连接 了Multiprobe II HT Ex自动液体处理器。对所述的液体处理器进 行编程(WinPREP软件)，使其在培养开始的0分钟、2分钟、 10分钟、30分钟以及60分钟后对微粒体培养混合液进行采样， 并将其等份的(100微升)转移至含有100微升冷冻甲烷的终止 管(stop block)(96孔管)中。通过加入适当体积的水相/有机相 (典型的，100微升的50∶50的甲烷∶水)，使终止混合液中的有 机相百分数达到分析最优化的状态。
在进行分析之前，将终止管置于振荡器(DPC Micromix 5； 10分钟，form20，振幅5)之上，用于将蛋白质沉淀出来。之后， 对终止管进行离心(Jouan GR412；2000rpm，15分钟，4℃)。 将一份样品(200微升)转移到分析管中，在被送至分析之前， 再一次对该管进行离心(Jouan GR412；2000rpm，5分钟，4℃)。 使用液相色谱-质谱联用仪(LC-MS/MS)对VRT的消失进行监 控，从而确定消耗曲线。将样品(20微升；使用装配有自动采样 器的Agilent 1100液相色谱系统)注入到分析柱中。流动相由水 +0.05％(v/v)蚁酸(A)以及甲烷+0.05％(v/v)蚁酸(B) 组成。
针对被检测的化合物，使用优化了参数的梯度法将化合物从 分析柱中洗脱出来。全部的反应时间为6分钟，流速为0.35毫升 /分钟。将全部的柱洗脱流出物加入到Micromass Quattro LC串联 质谱的电喷射离子化源(阳性模式)中，运行0.5分钟至5.9分 钟。针对被检测的化合物将质谱的参数调节到最优状态。重复进 行所有的培养过程，将结果表示为相对于0分钟时的样品而言在 30分钟或者60分钟时母体存留的百分数。
试验发现，化合物5，7，9-17，20-22，25-35，37-40，44，48-50， 52-61，64-66，68-69，71，75-76，78-80，82-83，85，87-99，94，97， 99-100，102-105，108-110，112-117，120-121，126-128，132， 134-135，137-139，142，144-146，148-153，155，159-163，166-173， 175，177-178，180-181，183-184，186，188，190-192，194-195， 199-200，202，205-206，209以及211在30分钟之后具有＞50％的 存留率的人类肝微粒体稳定性。
试验发现，化合物5，7，9，12-14，16，18，31，33，36，37，39，40， 42，46，50，52，55，56，59，61，63，64，68，71，76，79，80，84，85，94， 98，102，103，105，109，112-117，120-122，126-128，130，132， 134-136，142-145，147，150-157，168-171，194以及202在60分钟 之后具有＞50％存留率的人类肝微粒体稳定性。
实施例37：细胞增殖以及生存力的分析
使用下面描述的方法、借助来自于ECACC的Colo205细胞 对化合物抑制细胞增殖的能力及其对细胞生存力的影响能力进 行筛选。
将Colo205细胞接种于96孔培养板中，并且一式两份的向 孔中加入连续稀释的化合物。对照组包括未经处理的细胞，化合 物稀释液(只使用0.1％的二甲基亚砜)以及不含细胞的培养基。 之后，在37℃下，在5％的二氧化碳/湿度95％的大气环境下培 养细胞72小时或者96小时。
为了测定增殖情况，在试验结束的3个小时之前，向每个孔 中加入0.5μCi的3H胸腺嘧啶。之后，收集细胞，并且使用Wallac 微孔板β-计数器对导入其中的放射性进行计数。使用Promega CellTiter 96AQ进行非放射性细胞增殖(MTS)检测，用以评价 细胞的生存力。可以使用Prism3.0软件(GraphPad)或者SoftMax Pro 4.3.1LS(Molcular Devices)软件来计算剂量应答曲线。
72小时的培养
将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50 值≤0.03微摩：化合物50-51，81，85，89，97，113，118，133，135， 143-144，146，157，159-160，170，172，176，182-183，185，187，191， 194，196，198-199，204-205以及211。
将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞0.03微摩且≤0.20微摩：化合物5，16，40，56，83，87，103，115， 119，121-123，126-128，130，134，142，147，151-152，156，168-169， 171，173，177-181，184，186，190，195，202-203以及208。
将下述化合物培养72小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞0.20微摩：化合物59，112，114，116-117，120，124-125，129， 131-132，136，141，145，148-150，158，174-175，188-189，192-193， 197，200，206-207，209-210。
96小时的培养
将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50 值≤0.05微摩：化合物7，12，38，50-51，56，70-71，78，80-81，84-85， 88-90，92，95-96，99-105，107，110-111，128，135，153，155，157以 及164。
将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞0.05微摩且≤1.0微摩：化合物1-2，4-6，8-9，11，13-18，20， 28-37，39-46，48，52-55，57-61，64-68，76-77，79，86，93-94，98，106， 109，132，137-140，154，156，161-163，165以及201。
将下述化合物培养96小时，试验发现，这些化合物的IC50 值＞1.0微摩：化合物3，19，21-27，47，49，62-63，72-74，97，108，166 以及167。
实施例38：对Ab1激酶活性抑制性的检测以及抑制性常数 Ki的测定
使用标准的酶耦联检测系统(Fox等人于1998年在Protein Sci.(蛋白质科学)7，pp.2249中发表的文章)对化合物抑制N- 末端截断(Δ27)的Ab1激酶活性的能力进行筛选。反应是在含 有100毫摩HEPES(羟乙基哌嗪乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化 镁、25毫摩氯化钠、300微摩NADH、1毫摩DTT(二硫苏糖醇) 以及3％的DMSO(二甲基亚砜)的溶液中进行的。在该检测反 应中，最终的底物浓度为110微摩ATP(Sigma Chemicals，圣劳 伦斯，MO)以及70微摩的肽(EAIYAAPFAKKK，美国小肽， Sunnyvale，CA)。反应是在30℃以及21钠摩Ab1激酶的存在下 进行的。酶耦联检测反应的各组分最终浓度为2.5毫摩的磷酸烯 醇丙酮酸，200微摩的NADH，60微克/毫升的丙酮酸激酶以及 20微克/毫升的乳酸脱氢酶。
制备检测储备缓冲溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP 以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中，使 用最终浓度在0.002微摩至30微摩范围内的被检测化合物2微升 对检测储备缓冲溶液(60微升)进行培养，培养条件为30℃下 培养10分钟。典型的，在子培养板中对使用DMSO(二甲基亚 砜)的被检测化合物的连续稀释液(从1毫摩的化合物储备液开 始)进行12点滴定。通过向其中加入5微升ATP(最终浓度为 110微摩)以激发反应。使用Molecular Devices Spectramax微孔 板阅读器(Sunnyvale，CA)在30℃下10分钟内测定反应速率。 对残留速率的数值进行非线性回归分析(Prism 3.0，Graphpad软 件，圣地亚哥，加利福尼亚)，从而以抑制剂浓度函数的形式测 得Ki的数值。
实施例39：对变异的Ab1激酶(T315I)活性的抑制性检测 以及抑制性常数IC50的测定
在Upstate细胞信号溶液(Dundee，英国)中，对化合物抑 制人类Ab1激酶的T315I变异形式的能力进行筛选。在最终的25 微升反应容器中，使用8毫摩PH7.0的MOPS(3-吗啉丙磺酸)、 0.2毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)、50微摩EAIYAAPFAKKK、10 毫摩醋酸镁、[γ-33P-ATP](具体活性大约为500cpm/pmol，最终 检测浓度为10毫摩)以及最终浓度在0-40μnM范围内的被检 测化合物对人类Ab1的T315I变异形式(5-10mU)进行培养。 通过加入MgATP混合物来激发反应。在室温条件下培养40分钟 之后，通过加入5微升3％的磷酸溶液来终止反应。之后，将10 微升的反应液点至(spot onto)P30干燥设备上，并且使用75毫 摩的磷酸进行3次5分钟的清洗，再使用甲烷清洗一次。之后， 进行干燥和闪烁计数。对残留的酶活性进行非线性回归分析，从 而得到以抑制剂浓度函数形式存在的IC50抑制性值(Prism 3.0， Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)。
实施例40：对Plk40的抑制性的检测：
使用放射性磷酸导入检测法对化合物抑制Plk4的能力进行 筛选。在8毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化 镁、0.1％BSA(牛血清白蛋白)以及2毫摩DTT(二硫苏糖醇) 组成的混合液中进行上述检测反应。最终底物浓度为15微摩[γ -33P]ATP(227mCi 33P ATP/毫摩ATP，Amersham Pharmacia Biotech/Sigma Chemicals)以及300微摩的肽(KKKMDATFADQ)。 在25℃以及25钠摩Plk4存在的条件下进行检测。制备检测储备 缓冲溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP以及被检测化合物 之外的其他所有试剂。将30微升的储备溶液置于96孔培养板中， 随后向其中加入2微升的DMSO(二甲基亚砜)储备液，该储备 液含有一式两份的被检测化合物的连续稀释液(典型的，以经过 了两倍连续稀释的最终浓度为10微摩开始)(最终二甲基亚砜浓 度为5％)。在25℃下对培养板进行预培养10分钟，通过向其中 加入8微升的[γ-33P]ATP(最终浓度为15微摩)来激发反应。 180分钟之后，通过向其中加入100微升0.14M的磷酸来终止反 应。使用100微升0.2M的磷酸对Multiscreen磷酸纤维素96孔 过滤培养板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)进行预培养，随 后向其中加入125微升终止检测混合液。使用4×200微升0.2M 的磷酸对上述培养板进行洗涤。在干燥之后，向培养板的孔中加 入100微升Optiphase“SuperMix”闪烁液(Perkin Elmer)，之 后进行闪烁计数(1450 Microbeta闪烁计数器，Wallac)。从所有 的数值点中减去平均背景值之后，使用Prism软件包(用于 Macintosh的GraphPad Prism版本3.0cx，GraphPad软件，圣地亚 哥，加利福尼亚，美国)对初始速率值进行非线性回归分析，从 而计算出Ki(app)值。
尽管我们描述了本发明的许多种实施方式，但很明显的是， 可以通过改变我们的基本实施例来提供利用或者包括本发明所 述的化合物、方法、或者步骤的其他实施方式。因此，可以理解， 本发明的范围是由后附的权利要求来定义的。
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