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用于持续递送活性化合物的眼科器件

阅读：868发布：2023-01-27

专利汇可以提供用于持续递送活性化合物的眼科器件专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种具有以时间控制释放的方式递送客体物质(例如润滑剂或药物)的能力的眼科制品。本发明还提供了一种制备本发明的眼科制品的方法。另外，本发明提供了一种时间控制地递送药物或润滑剂的方法。，下面是用于持续递送活性化合物的眼科器件专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种眼科制品，其包含：
包括包装溶液和软质水凝胶接触透镜的密封包装，其中所述水凝胶接触透镜包含聚合物基质和不与所述聚合物基质共价连接但分布于其中的客体物质，
其中所述水凝胶接触透镜具有在储存于所述包装溶液中至少1个月之后于至少6小时的佩戴期间逐渐释放所述客体物质的能力，
其中所述水凝胶接触透镜通过在不进行任何提取工艺的情况下在模具中将流体预聚物组合物浇铸模塑而制得，
其中所述预聚物组合物包含所述客体物质和由其通过聚合形成所述聚合物基质的可光化交联预聚物，
其中所述可光化交联预聚物包含烯键式不饱和基团，
其中所述客体物质包含润滑剂或药物或这两者，和
其中所述客体物质不含能够与所述可光化交联预聚物热或光化交联的任何基团和以在至少6小时的佩戴时间内足以从所述接触透镜释放的量存在，
其中所述客体物质具有从接触透镜中出来的动力学上不利的被动扩散，其特征在于眨眼激活扩散与被动扩散的比例为1.6或更大，其是在至少3小时的累积提取时间之后测量的。
2.权利要求1的眼科制品，其中所述流体预聚物组合物是水溶液，其中所述可光化交联预聚物是水溶性的。
3.权利要求1的眼科制品，其中所述可光化交联预聚物是选自以下的水溶性预聚物：
水溶性的可交联聚(乙烯醇)预聚物；水溶性的乙烯基封端的聚氨酯；聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚乙烯胺的衍生物；水溶性的可交联聚脲预聚物；可交联聚丙烯酰胺；乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸甲酯和共聚单体的可交联统计共聚物；乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和乙烯醇的可交联共聚物；具有可交联侧链的聚醚-聚酯共聚物；支化的聚亚烷基二醇-氨基甲酸酯预聚物；聚亚烷基二醇-四(甲基)丙烯酸酯预聚物；可交联聚烯丙基胺葡糖酸内酯预聚物、和所述水溶性预聚物的混合物。
4.权利要求1的眼科制品，其中所述可光化交联预聚物是具有至少2000的分子量和基于聚(乙烯醇)中的羟基数包含0.5％～80％的式I、I和II、I和III、或者I和II和III的单元的多聚羟基化合物：
其中
分子量是指重均分子量Mw，其通过凝胶渗透色谱法测量，
R是具有至多12个碳原子的线型或支化亚烷基，
R1是氢或者具有至多7个的低级烷基，
R2是具有至多25个碳原子的烯键式不饱和的吸电子的可交联基团，
R3是氢、C1-C6烷基或者环烷基，
+ -
R7是伯、仲、叔氨基、或者式N(R’)3X 的季氨基，其中每一R’彼此独立地是氢或C1-C4烷基和X是抗衡离子，
R8是一元、二元或三元的饱和或不饱和的脂族或芳族有机酸或磺酸基团。
5.权利要求1的眼科制品，其中所述可光化交联预聚物是式(1)的水溶性的可交联聚脲预聚物
CP-(Q)q (1)
其中q是≥3的整数，Q是包含至少一个烯键式不饱和基团的有机基团，CP是包含链段A和U以及任选的链段B和T的多价支化共聚物片段，
其中：A是下式的二价基团
-NRA-A1-NRA’- (2)
其中A1是-(R11-O)n-(R12-O)m-(R13-O)p-的二价基团、线型或支化的C2-C24脂族二价基团、C5-C24环脂族或脂族-环脂族二价基团、或者C6-C24芳族或芳脂族二价基团，R11、R12、R13彼此独立地各自是线型或支化的C2-C4亚烷基或者羟基取代的C2-C8亚烷基，n、m和p彼此独立地各自是0～100的数，条件是(n+m+p)的总和为5～1000，RA和RA’彼此独立地是氢、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者直接的成环键；
T是下式的二价基团
其中RT是二价脂族、环脂族、脂族-环脂族、芳族、芳脂族或脂族-杂环基团；
U是下式的三价基团
其中G是线型或支化的C3-C24脂族三价基团、C5-C45环脂族或脂族-环脂族三价基团、或者C3-C24芳族或芳脂族三价基团；
B是下式的基团
-NRB-B1-NRB’- (5)
其中RB和RB’彼此独立地是氢、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者直接的成环键，B1是被至少一个胺基-NRm-间隔的二价脂族、环脂族、脂族-环脂族、芳族或芳脂族烃基，其中Rm是氢、上述的基团Q或者下式的基团
Q-CP’- (6)
其中Q如上定义，和CP’是包含上述链段A、B、T和U中的至少两个的二价共聚物片段；
条件是在共聚物片段CP和CP’中在每一情形下链段A或B后面是链段T或U；条件是在共聚物片段CP和CP’中在每一情形下链段T或U后面是链段A或B；条件是在每一情形下式(1)和(6)中的基团Q与链段A或B连接；和条件是当Rm是式(6)的基团时，-NRm-的N原子与链段T或U连接。
6.权利要求1的眼科制品，其中所述可光化交联预聚物是含硅氧烷的预聚物。
7.权利要求1的眼科制品，其中所述眨眼激活扩散与被动扩散的比例为2.4或更大，其是在至少4小时的累积提取时间之后测量的。
8.权利要求1的眼科制品，其中所述客体物质包含亲水性聚合物、类似粘蛋白的物质、眼科有益物质或其混合物，其中所述类似粘蛋白的物质是聚乙醇酸、聚交酯、胶原、明胶或其混合物，其中所述眼科有益物质是2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)或其盐、氨基酸或其盐、α-羟基酸或其盐、亚油酸或其盐、γ-亚油酸或其盐、维生素、或其混合物。
9.权利要求1的眼科制品，其中所述客体物质包含亲水性聚合物、类似粘蛋白的物质、眼科有益物质或其混合物，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯醇、聚酰胺、聚酰亚胺、聚内酯、乙烯基内酰胺的均聚物、在存在或不存在一种或多种亲水性乙烯基共聚单体的情况下至少一种乙烯基内酰胺的共聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺的均聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与一种或多种亲水性乙烯基单体的共聚物、或其混合物。
10.权利要求9的眼科制品，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮和聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚2-乙基-噁唑啉、肝素多聚糖、多聚糖、聚氧乙烯衍生物、或其混合物。
11.权利要求1的眼科制品，其中所述客体物质包含聚乙烯醇和聚环氧乙烷的混合物。
12.权利要求8的眼科制品，其中所述亲水性聚合物的数均分子量Mn比所述可光化交联预聚物高至少10000。
13.权利要求8的眼科制品，其中所述亲水性聚合物的数均分子量Mn比所述可光化交联预聚物高至少20000。
14.权利要求1的眼科制品，其中所述软质水凝胶接触透镜具有能够控制客体物质从所述软质水凝胶接触透镜中出来的扩散速率的渗透性控制涂层。
15.权利要求1的眼科制品，其中所述软质水凝胶接触透镜具有由前表面涂层和后表面涂层组成的不对称涂层，其中所述前表面涂层和后表面涂层具有对所述客体物质的不同渗透性。
16.一种制备能够在长佩戴时间内逐渐递送客体物质的软质接触透镜的方法，其包括以下步骤：
a)获得包含可光化交联预聚物和客体物质的流体预聚物组合物，其中所述可光化交联预聚物包含烯键式不饱和基团和可以热或光化聚合而形成所述软质接触透镜的聚合物基质，其中所述客体物质不含能够与所述可光化交联预聚物热或光化交联的任何基团，其中所述客体物质以足以为所述软质接触透镜提供所希望的功能的量存在；
b)将一定量的所述流体预聚物组合物引入用于制备接触透镜的模具；
c)在所述模具中将所述可光化交联预聚物聚合，以形成其中所述客体物质不与所述聚合物基质共价连接但以基本均匀的方式分布于其中的软质接触透镜；
d)将所得的软质接触透镜包装在含有包装溶液的容器中；和
e)对所述包装中的软质接触透镜消毒，其中所述消毒的软质接触透镜能够在至少6小时的佩戴期间逐渐释放所述客体物质，条件是该方法不包括任何提取步骤。
17.权利要求16的方法，其中所述流体预聚物组合物是水溶液，其中所述可光化交联预聚物是水溶性的。
18.权利要求16的方法，其中所述可光化交联预聚物是选自以下物质的水溶性预聚物：水溶性的可交联聚(乙烯醇)预聚物；水溶性的乙烯基封端的聚氨酯；聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚乙烯胺的衍生物；水溶性的可交联聚脲预聚物；可交联聚丙烯酰胺；乙烯基内酰胺、甲基丙烯酸甲酯和共聚单体的可交联统计共聚物；乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和乙烯醇的可交联共聚物；具有可交联侧链的聚醚-聚酯共聚物；支化的聚亚烷基二醇-氨基甲酸酯预聚物；聚亚烷基二醇-四(甲基)丙烯酸酯预聚物；可交联聚烯丙基胺葡糖酸内酯预聚物、和所述水溶性预聚物的混合物。
19.权利要求16的方法，其中所述可光化交联预聚物是含硅氧烷的预聚物。
20.权利要求16的方法，其中所述客体物质具有从接触透镜中出来的动力学上不利的被动扩散，其特征在于眨眼激活扩散与被动扩散的比例为1.6或更大，其是在至少3小时的累积提取时间之后测量的。
21.权利要求20的方法，其中所述眨眼激活扩散与被动扩散的比例为2.4或更大，其是在至少4小时的累积提取时间之后测量的。
22.权利要求16的方法，其中所述客体物质包含亲水性聚合物、类似粘蛋白的物质、眼科有益物质或其混合物，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯醇、聚酰胺、聚酰亚胺、聚内酯、乙烯基内酰胺的均聚物、在存在或不存在一种或多种亲水性乙烯基共聚单体的情况下至少一种乙烯基内酰胺的共聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺的均聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与一种或多种亲水性乙烯基单体的共聚物、或其混合物，其中所述类似粘蛋白的物质是聚乙醇酸、聚交酯、胶原、明胶或其混合物，其中所述眼科有益物质是2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)或其盐、氨基酸或其盐、α-羟基酸或其盐、亚油酸或其盐、γ-亚油酸或其盐、维生素、或其混合物。
23.权利要求16的方法，其中所述亲水性聚合物的数均分子量Mn比所述可光化交联预聚物高至少10000。
24.权利要求16的方法，其中所述客体物质包含聚乙烯醇和聚环氧乙烷的混合物。
25.权利要求22的方法，其中所述亲水性聚合物是聚乙烯醇、聚环氧乙烷、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡咯烷酮和聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚2-乙基-噁唑啉、肝素多聚糖、多聚糖、聚氧乙烯衍生物、或其混合物。
26.一种时间控制地递送药物或润滑剂的方法，其包括以下步骤：
a)获得包括包装溶液和软质水凝胶接触透镜的密封包装，所述接触透镜通过在模具中将流体可聚合组合物浇铸模塑而获得，其中所述流体可聚合组合物包含不具有烯键式不饱和基团的药物或润滑剂和至少一种选自以下的可聚合组分：乙烯基单体、具有一个或多个烯键式不饱和基团的大分子单体、具有烯键式不饱和基团的可光化交联预聚物、和其组合，其中所述接触透镜的聚合物基质由所述可聚合组分中的烯键式不饱和基团的热或光化聚合形成，其中所述药物或润滑剂不与所述聚合物基质共价连接但分布于其中，其中所述药物或润滑剂以足以为所述接触透镜提供所希望的功能的量存在，和其中所述药物或润滑剂的特征在于：眨眼激活扩散与被动扩散的比例为1.6或更大，其是在至少3小时的累积提取时间之后测量的；
b)将所述软质水凝胶接触透镜佩戴在眼睛中；和
c)在至少6小时的佩戴期间受到眨眼的影响逐渐递送所述药物或润滑剂。
27.权利要求26的方法，其中所述可聚合组合物是包含可光化交联预聚物的预聚物组合物和所述软质水凝胶接触透镜以无任何提取步骤的生产方法制备。
28.权利要求26的方法，其中所述眨眼激活扩散与被动扩散的比例为2.4或更大，其是在至少4小时的累积提取时间之后测量的。

说明书全文

用于持续递送活性化合物的眼科器件

[0001] 本发明涉及眼科器件，特别是接触透镜，其能够在储存于包装溶液中至少约1个月之后于至少约6小时的佩戴期间逐渐释放一种或多种客体物质。本发明还提供制备本发明的眼科器件的方法和用于时间控制地释放一种或多种客体物质以治疗眼睛问题的方法。

[0002] 发明背景

[0003] 定时或控制的(或者持续的)药物递送体系在医药工业中是公知的。然而，这类技术在接触透镜工业中并不公知。这部分归因于大多数接触透镜由单体聚合(固化)而制备。一般而言，单体的聚合效率不是非常好；以致于在所述“固化”完成后仍然残留相当比例的单体。通常这些单体可能代表严重的健康问题，因此需要在使用所形成的接触透镜的合适溶剂提取过程中提取(即除去)未聚合的单体。

[0004] 与所述提取相关的一个问题在于该方法本质上是非-选择性的。可溶于所使用的溶剂并能够从所形成的接触透镜中渗出的任何物质可以(和通常将)被提取。如果存在所希望的活性化合物或成分(例如润滑剂、药物等)，那么所有或者大部分所述活性化合物或成分也将在该提取过程中被除去，留下不能或者不能有效地递送所希望的活性化合物或成分的接触透镜。另外，在所述提取过程中，所述接触透镜被溶胀以使得任何未结合的部分可以容易地被除去。

[0005] 工业上已经尝试了通过事后对所述聚合制品“装料”而克服该问题。这通过将所述制品在合适的溶剂中溶胀(很像在提取步骤中)和然后使所述活性化合物/成分溶解在同一溶剂中而实现。平衡之后，将装料的制品从所述溶剂中取出、使其干燥以除去该溶剂，或者将溶剂调换成既不溶解所述被装料的活性物质也不会使得所述聚合物基质溶胀的溶剂；得到能够释放所希望的化合物或成分的干燥装料的制品。然而，存在与该“装料”过程有关的若干缺点。首先，其需要许多附加步骤，这可能增加生产成本。第二，其效率主要取决于所述化合物或成分的溶解参数。第三，必须对所述制品进行干燥或溶剂调换。与此对照，水凝胶接触透镜以水合状态储存于包装溶液中。第四，一旦所述制品水合，则释放机制被活化。由于水凝胶接触透镜被储存于包装溶液中，因此所有或大部分(许多)所述活性化合物或成分已经被释放在该包装溶液中。

[0006] 因此，需要制备能够长时间以可持续方式递送活性化合物的水凝胶软质接触透镜的方法。还需要能够长时间以可持续方式递送活性化合物的眼科器件。

[0007] 发明概述

[0008] 在一个方面中，本发明提供了一种眼科制品，其包含：包括包装溶液和软质水凝胶接触透镜的密封包装，其中所述水凝胶接触透镜包含聚合物基质和不与所述聚合物基质共价连接但分布于其中的客体物质，其中所述水凝胶接触透镜具有在储存于所述包装溶液中至少约1个月之后于至少约6小时的佩戴期间逐渐释放所述客体物质的能力，其中所述水凝胶接触透镜通过在不进行任何提取工艺的情况下在模具中将流体预聚物组合物浇铸模塑而制得，其中所述预聚物组合物包含所述客体物质和由其通过聚合形成所述聚合物基质的可光化交联预聚物，其中所述客体物质不含能够与所述可光化交联预聚物热或光化交联的任何基团和以在至少约6小时的佩戴时间内足以从所述接触透镜释放的量存在。

[0009] 在另一个方面中，本发明提供了一种制备能够在长佩戴时间内逐渐递送客体物质的软质接触透镜的方法。本发明的该方法包括以下步骤：a)获得包含可光化交联预聚物和客体物质的流体预聚物组合物，其中所述可光化交联预聚物包含烯键式不饱和基团和可以热或光化聚合而形成所述软质接触透镜的聚合物基质，其中所述客体物质不含能够与所述可光化交联预聚物热或光化交联的任何基团，其中所述客体物质以足以为所述软质接触透镜提供所希望的功能的量存在；b)将一定量的所述流体预聚物组合物引入用于制备接触透镜的模具；c)在所述模具中将所述可光化交联预聚物聚合，以形成其中所述客体物质不与所述聚合物基质共价连接但以基本均匀的方式分布于其中的软质接触透镜；d)将所得的软质接触透镜包装在含有包装溶液的容器中；和e)对所述包装中的软质接触透镜消毒，其中所述消毒的软质接触透镜能够在至少约6小时的佩戴期间逐渐释放所述客体物质，条件是该方法不包括任何提取步骤。

[0010] 在另一个方面中，本发明提供了一种时间控制地递送药物或润滑剂的方法。本发明的该方法包括以下步骤：a)获得包括包装溶液和软质水凝胶接触透镜的密封包装，所述接触透镜通过在模具中将可聚合组合物浇铸模塑而获得，其中所述流体可聚合组合物包含不具有烯键式不饱和基团的药物或润滑剂和至少一种选自以下的可聚合组分：乙烯基单体、具有一个或多个烯键式不饱和基团的大分子单体、具有烯键式不饱和基团的可光化交联预聚物、和其组合，其中所述接触透镜的聚合物基质由所述可聚合组分中的烯键式不饱和基团的热或光化聚合形成，其中所述药物或润滑剂不与所述聚合物基质共价连接但分布于其中，其中所述药物或润滑剂以足以为所述接触透镜提供所希望的功能的量存在，b)将所述软质水凝胶接触透镜佩戴在眼睛中；和c)在至少约6小时的佩戴期间受到眨眼的影响(undereye blinks)逐渐递送所述药物或润滑剂。

[0011] 本发明的这些和其他方面将从目前优选的实施方案的以下描述中明显看出。该详细描述仅仅用于说明本发明并且不限制本发明的范围，所述范围由附属权利要求书和其等价方式限定。如本领域技术人员显见的，在不偏离本公开内容的新概念的精神和范围的情况下，可以实现本发明的许多变换和改进方式。

[0012] 附图简述

[0013] 图1表示从含有1％(wt/v)Mowiol 6-98和Mowiol 10-98PVA的nelfilcon A接触透镜(曲线1)和从对照nelfilcon A接触透镜(曲线2)对不可交联的PVA的提取。

[0014] 图2表示从新接触透镜(实心符号)和戴过的接触透镜(开口符号)进行体外PVA提取。

[0015] 图3说明了涡流扩散(眨眼激活的扩散)(曲线1)和热增强的扩散(曲线2，在约34℃下被动扩散)比被动扩散(曲线1)更快。

[0016] 发明详述

[0017] 除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属技术领域的普通技术人员一般理解的相同含义。一般而言，本文中使用的术语和实验室规程是本领域公知和普遍采用的。常规方法被用于这些规程，例如本领域和多种一般参考文献中提供的那些。在术语以单数提供的情况下，本发明人还预期包括该术语的复数。本文中使用的术语和下面描述的实验室规程是本领域公知和普遍使用的那些。如贯穿本公开内容使用的那样，除非另外说明，以下术语将被理解为具有以下含义。

[0018] “水凝胶”是指当其完全水合时可以吸收至少10wt％水的聚合物材料。水凝胶材料可以通过在存在或不存在附加单体和/或大分子单体下至少一种亲水性单体的聚合或共聚或者通过预聚物的交联而获得。

[0019] “硅氧烷水凝胶”是指通过包含至少一种含硅氧烷的乙烯基单体或至少一种含硅氧烷的大分子单体或者含硅氧烷的预聚物的可聚合组合物共聚得到的水凝胶。

[0020] 本文中使用的“亲水性”描述了与脂质相比更容易与水缔合的物质或其一部分。

[0021] 本文中使用的术语“流体”表示物质能够像液体一样流动。

[0022] “单体”是指可以光化或热或者化学聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指小于700道尔顿的平均分子量。

[0023] 如本文中使用的，涉及可聚合组合物或物质或者透镜形成材料的固化或聚合的“光化”是指通过光化辐射例如UV辐射、电离辐射(例如γ射线或X-射线辐射)、微波辐射等进行固化(例如交联和/或聚合)。热固化或光化固化方法是本领域技术人员公知的。透镜形成材料是本领域技术人员公知的。

[0024] 本文中使用的“乙烯基单体”是指具有烯键式不饱和基团并可以光化或热聚合的低分子量化合物。低分子量通常是指小于700道尔顿的平均分子量。

[0025] 术语“烯键式不饱和基团”或“烯属不饱和基团”在本文中以广义使用并意在包括任何含有至少一个＞C＝C＜基团的基团。示范性的烯键式不饱和基团包括，但不限于，丙烯酰基、甲基丙烯酰基、烯丙基、乙烯基、苯乙烯基或其他含C＝C的基团。

[0026] 本文中使用的“亲水性乙烯基单体”是指能够形成当完全水合时可以吸收至少10wt％水的均聚物的乙烯基单体。合适的亲水性单体包括，但不限于，羟基取代的低级烷基(C1-C8)丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、(低级烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、乙氧基化丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基取代的(低级烷基)丙烯酰胺和-甲基丙烯酰胺、羟基取代的低级烷基乙烯基醚、乙烯基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、2-丙烯酰氨基-2-甲基丙烷磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、2-乙烯基噁唑啉、2-乙烯基-4，4’-二烷基噁唑啉-5-酮、2-和4-乙烯基吡啶、总共具有3～5个碳原子的乙烯基(vinylically)不饱和羧酸、氨基(低级烷基)-(其中术语“氨基”还包括季铵)、单(低级烷基氨基)(低级烷基)和二(低级烷基氨基)(低级烷基)丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烯
丙醇等。

[0027] 本文中使用的“疏水性乙烯基单体”是指能够形成可以吸收小于10wt％水的均聚物的乙烯基单体。

[0028] “大分子单体”是指含有能够进行进一步的聚合/交联反应的官能团的中等至高分子量化合物或聚合物。中等和高分子量通常是指大于700道尔顿的平均分子量。优选地，大分子单体包含烯键式不饱和基团并可以光化或热聚合。

[0029] “预聚物”是指可以光化或热或者化学固化(例如交联和/或聚合)而得到分子量比起始聚合物高得多的交联和/或聚合的聚合物的起始聚合物。

[0030] “可光化交联预聚物”是指当光化辐射或加热时可以交联而得到分子量比起始聚合物高得多的交联聚合物的起始聚合物。根据本发明，可光化交联预聚物应该可以溶于溶剂中和可以用于在不需要随后提取的情况下通过在模具中浇铸模塑而制备光学质量的成品透镜。

[0031] 涉及透镜的“可见性染色(visibility tinting)”是指将透镜染色(或着色)以使得使用者能够容易地确定在透镜储存、消毒或清洗容器内的透明溶液中的透镜的位置。本领域公知的是染料和/或颜料可用于对透镜进行可见性染色。

[0032] “染料”是指可溶于溶剂并用于赋予颜色的物质。染料通常是半透明的和吸收但不散射光。在本发明中可以使用任何合适的生物相容性染料。

[0033] “颜料”是指悬浮于其不可溶的液体中的粉末状物质。颜料可以是荧光颜料、磷光颜料、珠光颜料或常规颜料。尽管可以使用任何合适的颜料，但目前优选所述颜料是耐热的、无毒的和不溶于水溶液中的。

[0034] 本文中使用的“客体物质”是指与接触透镜的所述聚合物基质缔合或被捕集于其中或者与其非共价连接的任何物质。示范性的客体物质包括，但不限于，赋予眼科器件所希望的功能的材料例如润滑剂、药物、蛋白质(例如酶或荷尔蒙等)、氨基酸、核酸、多肽等。

[0035] 本文中使用的术语“药物”包括药剂、治疗物、维生素、营养增补剂等。如果所述客体物质是药物，则其以相对于其功能而言的治疗有效量存在。可以使用任何药物，例如抗癌药物、用于中枢神经的药物、用于末梢神经的药物、用于过敏症的药物、用于循环器官的药物、用于呼吸器官的药物、用于消化器官的药物、荷尔蒙、抗生素、用于化学疗法的药物、天然保湿因子(NMF)、皮肤脂质(cutaneous lipid)、维生素、食品增补剂等。

[0036] 已知的是天然保湿因子、皮肤脂质和一些其他材料在保持皮肤健康所需的水合程度方面起到一定关键作用。这类材料还可用于提高眼睛中的水合程度。可用于保持眼睛中的水合程度的眼科有益物质的实例包括，但不限于，2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、氨基酸(例如牛磺酸、甘氨酸等)、α-羟基酸(例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸和柠檬酸及其盐等)、亚油酸和γ亚油酸、和维生素(例如B5、A、B6等)。

[0037] 本文中使用的“润滑剂”是指可以增强接触透镜和/或眼睛的表面润湿性或者降低接触透镜表面的摩擦特性的任何化合物或物质。

[0038] 涉及从眼科器件(例如接触透镜)中释放的客体物质的术语“时间控制地释放”或者“时间控制释放的方式”意在描述其中在眨眼作用下逐渐释放所述客体物质的眨眼激活渗出过程。根据本发明，基于实施例1中描述的体外释放模式(体外眨眼激活释放的刺激实验)表征客体物质从接触透镜中的眨眼激活逐渐释放。

[0039] 本发明一般地涉及一种具有以时间控制释放的方式递送客体物质(例如润滑剂或药物)的能力的眼科制品。本发明部分基于这样的发现：可以在不需要任何提取工艺的情况下通过浇铸模塑工艺将可渗出的客体物质例如可渗出的高分子量PVA容易地引入制备水凝胶接触透镜的预聚物(例如可光化交联的PVA)溶液中。在不进行提取的情况下，不需要事后用所述客体物质“装料”所得的水凝胶接触透镜。本发明还部分基于这样的发现：在实验室条件和无搅拌的情况下，极其难以用包装溶液(例如缓冲盐水)将掺入水凝胶透镜的所有可渗出PVA完全提取出来，和具有被引入和分布在所述透镜的聚合物基质中的可渗出高分子量PVA的本发明水凝胶透镜即使在用盐水提取或者长时间(例如多达约5年)
储存于包装溶液(缓冲盐水)中之后仍然可以长时间赋予给佩戴者舒适感。据认为可渗出的PVA聚合物链与软质水凝胶透镜的所述聚合物基质缠结以及可能存在相互作用，例如在可渗出的PVA与所述透镜的聚合物基质之间的氢键作用、疏水性/疏水性相互作用、离子相互作用。借助于这些相互作用和聚合物链缠结，可渗出的PVA从水凝胶透镜出来的被动扩散在动力学上是不利的并且极其缓慢。然而，眨眼可以提供一些PVA分子从水凝胶透镜中扩散出来所需的足够能量。据理解当患者佩戴水凝胶透镜时，眼睛环境也可以提供一些热能，这也可以促进可渗出的PVA从所述透镜中渗出。借助于这类眨眼激活的释放机理，其中引入可渗出的PVA的水凝胶接触透镜即使在长时间例如多达约5年储存于包装溶液中之后也可以提供延长的佩戴者舒适性和特别是日末(end-of-day)舒适性。

[0040] 在一个方面中，本发明提供了一种眼科制品，其包含：包括包装溶液和软质水凝胶接触透镜的密封包装，其中所述水凝胶接触透镜包含聚合物基质和不与所述聚合物基质共价连接但分布于其中的客体物质，其中所述水凝胶接触透镜具有在储存于所述包装溶液中至少约1个月之后于至少约6小时的佩戴期间逐渐释放所述客体物质的能力，其中所述水凝胶接触透镜通过在不进行任何提取工艺的情况下在模具中将流体预聚物组合物浇铸模塑而制得，其中所述预聚物组合物包含所述客体物质和由其通过聚合形成所述聚合物基质的可光化交联预聚物，其中所述客体物质不含能够与所述可光化交联预聚物热或光化交联的任何基团和以在至少约6小时的佩戴时间内足以从所述接触透镜释放的量存在。

[0041] 根据本发明，流体预聚物组合物包含至少一种客体物质和至少一种可光化交联预聚物。其可以是溶液、不含溶剂的液体、或者熔体和包含可光化交联物质。优选地，流体预聚物组合物是至少一种可光化交联预聚物的溶液。更优选地，流体预聚物组合物是至少一种可光化交联预聚物的水溶液。理解的是流体预聚物组合物还可以包含一种或多种乙烯基单体、一种或多种乙烯基大分子单体、和/或一种或多种交联剂。然而，那些组分的量应该小以使得由所述流体预聚物组合物制得的水凝胶透镜不含不可接受程度的未聚合单体、大分子单体和/或交联剂。不可接受程度的未聚合单体、大分子单体和/或交联剂的存在将需要提取工艺以除去它们。类似地，流体预聚物组合物可以进一步包含多种组分例如聚合引发剂(例如光引发剂或热引发剂)、感光剂、抑制剂、填料等，只要它们在透镜中的存在不需要对该透镜进行任何提取处理。

[0042] 合适的光引发剂的实例是苯偶姻甲基醚、1-羟基环己基苯基酮、或者或类，例如 1173或 2959。光引发剂的量
可以在宽范围内选择，至多0.05g/g预聚物和尤其至多0.003g/g预聚物的量已证实是有益的。本领域技术人员将知道如何选择光引发剂。

[0043] 上文中定义的所述预聚物和客体物质的溶液优选是纯溶液，这是指不含或基本不含不希望的组分例如不含用于制备所述预聚物的单体、低聚物或聚合物起始化合物和/或不含在所述预聚物制备期间形成的次要产物的溶液。

[0044] 所述预聚物水溶液的另外溶剂可以是例如醇例如甲醇、乙醇、或者正丙醇或异丙醇、或者羧酸酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、或二甲基亚砜。所述水溶液优选不含另外的溶剂。

[0045] 所述预聚物的水溶液优选不含必须在制品形成之后除去的共聚单体。

[0046] 可以通过将所述可光化交联预聚物和其他组分溶于本领域技术人员已知的任何合适溶剂中而制备至少一种可光化交联预聚物的溶液。合适溶剂的实例是：水，醇例如低级烷醇如乙醇或甲醇，以及还有羧酸酰胺例如二甲基甲酰胺，偶极疏质子溶剂例如二甲基亚砜或甲乙酮，酮例如丙酮或环己酮，烃例如甲苯，醚例如THF、二甲氧基乙烷或二噁烷，和卤代烃例如三氯乙烷，以及合适溶剂的混合物、例如水与醇的混合物如水/乙醇或水/甲醇混合物。

[0047] 一类优选的预聚物是可溶于水、水-有机溶剂混合物和有机溶剂中、在低于约85℃的温度下可熔化和与眼相容的那些。可光化交联预聚物为基本上纯净的形式(例如通过超滤被纯化而除去用于形成该预聚物的大多数反应物)将是有利的。因此，在通过光化辐射而交联之后，医用器件、优选眼科器件可以实际上不再需要随后的纯化，例如特别是对未聚合组分的复杂提取工艺。此外，交联可以在无溶剂的情况下进行或者在水溶液中进行，以使随后的溶剂调换或者所述水合步骤不是必须的。

[0048] 优选的可光化交联预聚物的实例包括，但不限于，描述于美国专利No.5,583,163和6,303,687中的水溶性可交联聚(乙烯醇)预聚物；描述于美国专利申请公开No.2004/0082680中的水溶性乙烯基封端的聚氨酯预聚物；披露于US5,849,841中的聚乙烯醇、聚乙烯亚胺或聚乙烯胺的衍生物；描述于美国专利No.6,479,587和2004年11月17日提交的共有未决的美国专利申请No.10/991,124中的水溶性可交联聚脲预聚物；可交联的聚丙烯酰胺；披露于EP655,470和US5,712,356中的乙烯基内酰胺、MMA和共聚单体的可交联统计共聚物；披露于EP712,867和US5,665,840中的乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和乙烯醇的可交联共聚物；披露于EP932,635和US6,492,478中的具有可交联侧链的聚醚-聚酯共聚物；披露于EP958,315和US6,165,408中的支化聚亚烷基二醇-氨基甲酸酯预聚物；披露于EP961,941和US6,221,303中的聚亚烷基二醇-四(甲基)丙烯酸酯预聚物；和披露
于PCT专利申请WO2000/31150和US6,472,489中的可交联聚烯丙基胺葡糖酸内酯预聚物。

[0049] 含硅氧烷的预聚物的实例是描述于共有的美国公开专利申请No.US2001-0037001A1和美国专利No.6,039,913中的那些。

[0050] 在一个优选实施方案中，可光化交联预聚物是水溶性的可交联聚(乙烯醇)。更优选地，水溶性的可交联聚(乙烯醇)预聚物是描述于美国专利No.5,583,163和6,303,687中、具有至少约2000的分子量和基于聚(乙烯醇)中的羟基数包含约0.5～约80％的式I、I和II、I和III、或者I和II和III的单元的多聚羟基化合物：

[0051]

[0052] 在式I、II和III中，分子量是指通过凝胶渗透色谱法确定的重均分子量Mw。

[0053] 在式I、II和III中，R3是氢、C1-C6烷基或者环烷基。

[0054] 在式I、II和III中，R是具有至多12个碳原子、优选至多8个碳原子的亚烷基(alkylene)，并且其可以是线型或支化的。合适的实例包括亚辛基(octylene)、亚己基(hexylene)、亚戊基(pentylene)、亚丁基(butylene)、亚丙基(propylene)、亚乙基(ethylene)、亚甲基(methylene)、2-亚丙基(2-propylene)、2-亚丁基(2-butylene)和
3-亚戊基(3-pentylene)。低级亚烷基R优选具有至多6、特别优选至多4个碳原子。特别优选亚甲基和亚丁基。

[0055] 在式I中，R1是氢或者具有至多7个，特别为至多4个碳原子的低级烷基。最优选地，R1是氢。

[0056] 在式I中，R2是烯属不饱和的吸电子的可交联基团，其优选具有至多25个碳原子。在一个实施方案中，R2是式R4-CO-的烯属不饱和酰基，其中R4是具有2～24个碳原子，优选具有2～8个碳原子，特别优选具有2～4个碳原子的烯属不饱和的可交联基团。

[0057] 所述具有2～24个碳原子的烯属不饱和的可交联基团R4优选为具有2～24个碳原子的烯基，特别为具有2～8个碳原子的烯基，特别优选具有2～4个碳原子的烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、己烯基、辛烯基或十二碳烯基。优选乙烯基和
2-丙烯基，以使得-CO-R4基团是丙烯酸或甲基丙烯酸的酰基。

[0058] 在式II中，R7是伯、仲或叔氨基，或者式N+(R’)3X-的季氨基，其中每一R’彼此- - - - - - - -独立地是氢或C1-C4烷基和X是抗衡离子，例如HSO4、F、Cl、Br、I、CH3COO、OH、BF 或-
H2PO4。基团R7特别为氨基、单或二(低级烷基)烷基、单或二苯基氨基、(低级烷基)苯基氨基或者被引入杂环中的叔氨基，例如-NH2、-NH-CH3、-N(CH3)2、-NH(C2H5)、-N(C2H5)2、-NH(苯基)、-N(C2H5)苯基或者

[0059] 在式III中，R8是一元、二元或三元的饱和或不饱和的脂族或芳族有机酸或磺酸基团。优选的基团R8例如衍生自氯乙酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、马来酸、富马酸、衣康酸、柠康酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、邻苯二甲酸和偏苯三酸。

[0060] 为了本发明的目的，与基团和化合物相关的术语“低级”表示，除非另外定义，具有至多7个碳原子，优选具有至多4个碳原子的基团或化合物。

[0061] 低级烷基特别地具有至多7个碳原子、优选至多4个碳原子，并且例如为甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基。

[0062] 低级烷氧基特别地具有至多7个碳原子、优选至多4个碳原子，并且例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或叔丁氧基。+ -

[0063] 在式N(R’)3X 中，R’优选为氢或C1-C3烷基，和X是卤离子、乙酸根或亚磷酸根，+ - + - + -例如-N(C2H5)3CH3COO、-N(C2H5)3Cl 和-N(C2H5)3H2PO4。

[0064] 根据本发明的水溶性的可交联聚(乙烯醇)更优选为具有至少约2000的分子量和基于聚(乙烯醇)中的羟基数包含约0.5～约80％、优选1～50％、更优选1～25％、
甚至更优选2～15％的式I单元的多聚羟基化合物，其中R是具有至多6个碳原子的低级
亚烷基，R1是氢或低级烷基，R3是氢，和R2是式(V)的基团。在p为0的情况下，R4优选为C2-C8烯基。在p为1和q为0的情况下，R6优选为C2-C6亚烷基和R4优选为C2-C8烯基。在p和q均为1的情况下，R5优选为C2-C6亚烷基、亚苯基、未取代或低级烷基取代的环亚己基或环亚己基-低级亚烷基、未取代或低级烷基取代的亚苯基-低级亚烷基、低级亚烷基-亚苯基、或者亚苯基-低级亚烷基-亚苯基，R6优选为C2-C6亚烷基，和R4优选为C2-C8烯基。

[0065] 包含式I、I和II、I和III、或者I和II和III的单元的可交联聚(乙烯醇)可以本身已知的方式制备。例如，美国专利No.5,583,163和6,303,687披露和教导了如何制备包含式I、I和II、I和III、或者I和II和III的单元的可交联聚合物。

[0066] 在另一个优选实施方案中，可光化交联的预聚物是美国专利No.6,479,587或者2004年11月17日提交的共同转让的未决美国专利申请No.10/991,124中描述的可交联聚脲。

[0067] 一种优选的可交联聚脲预聚物具有式(1)

[0068] CP-(Q)q (1)

[0069] 其中q是≥3的整数，Q是包含至少一个可交联基团的有机基团，CP是包含链段A和U以及任选的链段B和T的多价支化共聚物片段，

[0070] 其中：A是下式的二价基团

[0071] -NRA-A1-NRA’-(2)

[0072] 其中A1是-(R11-O)n-(R12-O)m-(R13-O)p-的二价基团、线型或支化的C2-C24脂族二价基团、C5-C24环脂族或脂族-环脂族二价基团，或者C6-C24芳族或芳脂族二价基团，R11、R12、R13彼此独立地各自是线型或支化的C2-C4亚烷基或者羟基取代的C2-C8亚烷基，n、m和p彼此独立地各自是0～100的数，条件是(n+m+p)的总和为5～1000，RA和RA’彼此独立地是氢、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者直接的成环键；

[0073] T是下式的二价基团

[0074]

[0075] 其中RT是二价脂族、环脂族、脂族-环脂族、芳族、芳脂族或脂族-杂环基团；

[0076] U是下式的三价基团

[0077]

[0078] 其中G是线型或支化的C3-C24脂族三价基团、C5-C45环脂族或脂族-环脂族三价基团、或者C3-C24芳族或芳脂族三价基团；

[0079] B是下式的基团

[0080] -NRB-B1-NRB’-(5)

[0081] 其中RB和RB’彼此独立地是氢、未取代的C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基或者直接的成环键，B1是被至少一个胺基-NRm-间隔的二价脂族、环脂族、脂族-环脂族、芳族或芳脂族烃基，其中Rm是氢、上述的基团Q或者下式的基团

[0082] Q-CP’-(6)

[0083] 其中Q如上定义，和CP’是包含上述链段A、B、T和U中的至少两种的二价共聚物片段；条件是在共聚物片段CP和CP’中在每一情形下链段A或B后面是链段T或U；条件是在共聚物片段CP和CP’中在每一情形下链段T或U后面是链段A或B；条件是在每一情形下式(1)和(6)中的基团Q与链段A或B连接；和条件是当Rm是式(6)的基团时，-NRm-的
N原子与链段T或U连接。

[0084] 式(1)的可交联预聚物通过将烯键式不饱和基团引入胺-或异氰酸酯-封端的聚脲而获得，该聚脲优选是包含(a)至少一种聚(氧化烯)二胺、(b)至少一种有机多聚胺、(c)任选的至少一种二异氰酸酯和(d)至少一种多聚异氰酸酯的混合物的共聚产物。更优选地，所述胺-或异氰酸酯-封端的聚脲是包含(a)至少一种聚(氧化烯)二胺、(b)至少一种有机二胺或多聚胺(优选三胺)、(c)至少一种二异氰酸酯和(d)至少一种多聚异氰酸酯(优选三异氰酸酯)的混合物的共聚产物。

[0085] 优选的聚(氧化烯)二胺的实例包括所谓的具有例如约200～5000的平均分子量的

[0086] 二异氰酸酯可以是线型或支化的C3-C24脂族二异氰酸酯、C5-C24环脂族或脂族-环脂族二异氰酸酯、或者C6-C24芳族或芳脂族二异氰酸酯。尤其优选的二异氰酸酯的实例是异佛尔酮二异氰酸酯(IPDI)、4，4’-亚甲基双(环己基异氰酸酯)、亚甲苯基-2，4-二异氰酸酯(TDI)、1，6-二异氰酸酯-2，2，4-三甲基-正己烷(TMDI)、亚甲基双(环己基-4-异氰酸酯)、亚甲基双(苯基-异氰酸酯)或者六亚甲基二异氰酸酯(HMDI)。

[0087] 有机二胺可以是线型或支化的C2-C24脂族二胺、C5-C24环脂族或脂族-环脂族二胺、或者C6-C24芳族或芳脂族二胺。一种优选的有机二胺是双(羟基亚乙基)亚乙基二胺(BHEEDA)。

[0088] 优选的多聚胺的实例是对称或不对称的二亚烷基三胺或三亚烷基四胺。优选的多聚胺包括，没有限制，二亚乙基三胺、N-2’-氨乙基-1，3-亚丙基二胺、N，N-双(3-氨基丙基)胺、N，N-双(6-氨基己基)氨和三亚乙基四胺。

[0089] 多聚异氰酸酯可以是线型或支化的C3-C24脂族多聚异氰酸酯、C5-C45环脂族或脂族-环脂族多聚异氰酸酯，或者C6-C24芳族或芳脂族多聚异氰酸酯。优选地，多聚异氰酸酯是含有3～6个异氰酸酯基团和至少一个选自氧和氮的杂原子的C6-C45环脂族或脂族-环脂族化合物。更优选地，多聚异氰酸酯是具有式(7)的基团的化合物：

[0090]

[0091] 其中D、D’和D”彼此独立地是线型或支化的二价C1-C12烷基、二价C5-C14烷基环烷基。优选的三异氰酸酯的实例包括，但不限于，2，4，6-甲苯三异氰酸酯、p，p’，p”-三苯基甲烷三异氰酸酯、六亚甲基二异氰酸酯的异氰脲酸酯三聚物、和异佛尔酮二异氰酸酯的三官能三聚物(异氰脲酸酯)。

[0092] 有利的是所述胺-或异氰酸酯-封端的聚脲是可以允许第二步骤反应在含水介质中进行的胺封端的聚脲。

[0093] 本发明的可交联聚脲预聚物可以本领域技术人员已知的方式，例如以两步法制备。在第一步骤中，通过将包含(a)至少一种聚(氧化烯)二胺、(b)至少一种有机二胺或多聚胺、(c)至少一种二异氰酸酯和(d)至少一种聚异氰酸酯的混合物一起反应而制备本发明的胺-或异氰酸酯-封端的聚脲。在第二步骤中，具有至少一个烯键式不饱和基团和官能团的多官能化合物与第一步骤中得到的所述胺-或异氰酸酯封端的聚脲的胺或异氰酸酯封端基团共反应。

[0094] 第一步骤反应有利地在含水或含水有机介质或有机溶剂(例如乙酸乙酯、THF、异丙醇等)中进行。已经发现合适的介质尤其为水和易溶于水的有机溶剂的混合物，所述有机溶剂为例如烷醇如甲醇、乙醇或异丙醇，环醚例如四氢呋喃(THF)或者酮例如丙酮。尤其合适的反应介质是水和具有50～85℃、优选50～70℃沸点的易溶于水的溶剂的混合物，尤其是水/四氢呋喃或水/丙酮混合物。

[0095] 所述方法的第一反应步骤中的反应温度例如为-20～85℃，优选-10～50℃和最优选-5～30℃。

[0096] 所述方法的第一反应步骤中的反应时间可以在宽范围内变化，约1～10小时，优选2～8小时和最优选2～3小时的时间已证明是可行的。

[0097] 根据本发明，所述预聚物可溶于水中的标准特别是指预聚物可以以约3～90wt％、优选约5～60wt％、尤其约10～60wt％的浓度溶于实质上的含水溶液中。在该范围内，在个别情况下根据本发明还可以包括大于90％的预聚物浓度。所述预聚物在溶液中尤其优选的浓度为约15～约50wt％，尤其为约15～约40wt％，例如约25～约40wt％。

[0098] 优选地，在根据本发明的方法中使用的预聚物被预先以本身已知的方式纯化，例如通过用有机溶剂例如丙酮沉淀、过滤和清洗、在合适的溶剂中萃取、渗析或超滤，尤其优选超滤。借助于所述纯化过程，可以以极纯的形式得到所述预聚物，例如以不含或至少基本不含反应产物(例如盐)和起始原料(例如非聚合物组分)的浓缩水溶液的形式。

[0099] 用于在根据本发明的方法中使用的预聚物的优选纯化方法超滤可以以本身已知的方式进行。超滤可以重复进行，例如2～10次。作为选择，可以连续进行超滤直到获得所选择的纯度。所选择的纯度原则上可以如所希望的那样高。纯度的一种合适度量例如为作为副产物得到的被溶解的盐的浓度，其可以通过已知方式简单地确定。

[0100] 根据本发明，客体物质是润滑剂、眼药膏(ocular salve)、增稠剂、药物、眼科有益物质、或其混合物。优选地，客体物质具有从本发明的透镜出来的动力学上不利的(被动)扩散，其特征在于眨眼激活扩散与被动扩散的比例为约1.2或更大，优选约1.6或更大，更优选约2.0或更大，甚至更优选约2.4或更大，其是在至少约3小时、优选至少约4小时的累积提取时间之后测量的。

[0101] 术语“被动扩散”意在描述其中不提供外部能量(例如压力、来自搅拌的动能或者超过约20～25℃的正常室温的热能)的扩散过程。可以通过在从含有客体物质的水凝胶透镜中的一系列提取之后测量客体物质的累积浓度而确定被动扩散。各提取如下进行。首先将接触透镜吸收干燥(blotteddrying)和立即小心地放入管(例如离心管、闪烁管或者优选Eppendorf微管)中的100μl提取介质(水或盐水或者缓冲盐水)中。每次提取持续约1小时和在无搅拌的情况下保持于室温(例如25℃)。将提取介质从Eppendorf微管
中除去和加入100μl新鲜的提取介质。基于眼睛的眼泪流动速率(约1～15μl/min)估
算每小时(100μl)的提取体积值。提取介质应该是水-基液体，即水或含水溶液。累积提取时间是指等于(连续提取数目)·(每一提取的提取时间)的总时间。例如，三小时的累积提取时间是三次连续提取的总时间。

[0102] 术语“眨眼激活扩散”意在描述其中眨眼提供能量以有助于客体物质从聚合物基质中扩散出来的扩散过程。根据本发明，通过使用体外的眼中(in-eye)释放模式(体外眨眼激活释放的刺激实验)确定眨眼激活扩散。首先将接触透镜吸收干燥(blotted drying)和立即小心地放入管(例如离心管、闪烁管或者优选Eppendorf微管)中的100μl提取介质中，并使用例如Vibrex涡流混合器将微管搅拌15秒。在1小时的末尾，再次使用例如Vibrex涡流混合器将所述管再搅拌15秒。将提取介质从Eppendorf微管中除去和加入
100μl新鲜的提取介质。在搅拌步骤之间将提取样品储存于25℃下。可以根据本领域技术人员已知的任何方法测量从透镜中提取出来的客体物质的浓度。

[0103] 根据本发明，基于在基本相同的温度和累积提取时间下进行的上述被动和眨眼激活扩散实验的结果，计算眨眼激活扩散与被动扩散的比例。据理解各自通过将分别用一个透镜进行的至少三次平行实验的结果平均，得到被动扩散和眨眼激活扩散。

[0104] 给定的客体物质的眨眼激活扩散与被动扩散的比例主要取决于该客体物质的结构。如果客体物质具有长聚合物链或者高度支化的聚合物，则该客体物质的被动扩散可能低并且因此该客体物质的眨眼激活扩散与被动扩散的比例可能高。类似地，如果客体物质具有与水凝胶透镜的聚合物基质的强相互作用，则该客体物质的被动扩散可能低并且随后该客体物质的眨眼激活扩散与被动扩散的比例可能高。另外，与提取介质相比，客体物质在水凝胶透镜的所述聚合物基质中具有高得多的溶解性。

[0105] 润滑剂的实例包括，但不限于，类似粘蛋白的物质(mucin-likematerial)和亲水性聚合物。

[0106] 示范性的类似粘蛋白的物质包括，但不限于，聚乙醇酸、聚交酯、胶原和明胶。类似粘蛋白的物质可以用作可以长时间连续和缓慢地释放到眼睛的眼表面上用于治疗干燥眼综合症的客体物质。类似粘蛋白的物质优选以有效量存在。

[0107] 示范性的亲水性聚合物包括，但不限于，聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚酰亚胺、聚内酯、乙烯基内酰胺的均聚物、在存在或不存在一种或多种亲水性乙烯基共聚单体的情况下下至少一种乙烯基内酰胺的共聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺的均聚物、丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺与一种或多种亲水性乙烯基单体的共聚物、其混合物。

[0108] 示范性的眼科有益物质包括，但不限于，2-吡咯烷酮-5-羧酸(PCA)、氨基酸(例如牛磺酸、甘氨酸等)、α-羟基酸(例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸和柠檬酸及其盐等)、亚油酸和γ亚油酸、以及维生素(例如B5、A、B6等)。

[0109] 客体物质以例如0.05～10wt％、优选0.1～5.0wt％、更优选0.25～3wt％、和特别地0.4～1.2wt％的量存在于流体预聚物组合物中，分别基于该组合物的总重量。

[0110] 所述乙烯基内酰胺具有式(I)的结构

[0111]

[0112] 其中

[0113] R是具有2～8个碳原子的亚烷基二-基团(alkylene di-radical)，

[0114] R1是氢、烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，优选氢或者具有至多7个和更优选至多4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基或丙基；具有至多10个碳原子的芳基，和具有至多14个碳原子的芳烷基或烷芳基；和

[0115] R2是氢或者具有至多7个和更优选至多4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基或丙基。

[0116] 对应于以上结构式(I)的一些N-乙烯基内酰胺是N-乙烯基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-2-哌啶酮、N-乙烯基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-2-哌
啶酮、N-乙烯基-5，5-二甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，3，5-三甲基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-5-甲基-5-乙基-2-吡咯烷酮、N-乙烯基-3，4，5-三甲基-3-乙基-2-吡咯烷
酮、N-乙烯基-6-甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-6-乙基-2-哌啶酮、N-乙烯基-3，5-二甲
基-2-哌啶酮、N-乙烯基-4，4-二甲基-2-哌啶酮、N-乙烯基-7-甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-7-乙基-2-己内酰胺、N-乙烯基-3，5-二甲基-2-己内酰胺、N-乙烯基-4，6-二甲基-2-己内酰胺和N-乙烯基-3，5，7-三甲基-2-己内酰胺。

[0117] 亲水性聚合物的数均分子量Mn例如比所述可光化交联预聚物高至少10000，优选高至少20000。例如，在具有12000～25000的平均分子量Mn的水溶性预聚物的优选情形中，所述亲水性聚合物的平均分子量Mn例如为25000～100000，优选30000～75000和特别为35000～70000。

[0118] 亲水性聚合物的实例包括，但不限于，聚乙烯醇(PVA)、聚环氧乙烷(即聚乙二醇(PEG))、聚-N-乙烯基吡咯烷酮、聚-N-乙烯基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯
基-4-甲基-2-哌啶酮、聚-N-乙烯基-4-甲基-2-己内酰胺、聚-N-乙烯基-3-乙基-2-吡
咯烷酮和聚-N-乙烯基-4，5-二甲基-2-吡咯烷酮、聚乙烯基咪唑、聚-N，N-二甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚-2-乙基-噁唑啉、肝素多聚糖(heparin polysaccharide)、多聚糖、聚氧乙烯衍生物、其混合物。

[0119] 合适的聚氧乙烯衍生物例如为正烷基苯基聚氧乙烯醚、正烷基聚氧乙烯醚(例如 )、聚乙二醇醚表面活性剂( )、聚氧乙烯失水山梨糖醇(例如 )、聚氧乙基化的二醇单醚(polyoxyethylated glycol monoether，
例如聚氧乙烯9月桂基醚(polyoxylethylene 9 lauryl ether)、聚氧乙烯
10醚(polyoxylethylene 10ether)、聚氧乙烯10十三烷基醚(polyoxylethylene 10
tridecyl ether))、或者环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆(poloxamer)或poloxamine)。

[0120] 用于本发明的一类优选的聚氧乙烯衍生物是聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物，特别是poloxamer或poloxamine，其例如可以商标 PLURONIC-
TETRONIC- 或获得。

[0121] 泊洛沙姆(poloxamer)是具有结构PEO-PPO-PEO的三嵌段共聚物(其中“PEO”是聚(环氧乙烷)和“PPO”是聚(环氧丙烷)。大量的poloxamer是已知的，其不同仅在于分子量和PEO/PPO比例。实例是poloxamer101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、
403和407。poloxamer可在不考虑它们的PEO/PPO比例的情况下用于本发明的方法；例如发现PEO/PPO重量比约10/90的poloxamer101和PEO/PPO重量比约80/20的poloxamer108
均可作为在根据步骤a)的水溶液中的不可交联聚合物。

[0122] 聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的顺序可以颠倒而产生具有结构PPO-PEO-PPO的嵌段共聚物，其已知为PLURONIC- 聚合物。

[0123] poloxamine是可以不同分子量和PEO/PPO 比例获得的具有结构(PEO-PPO)2-N-(CH2)2-N-(PPO-PEO)2的聚合物。同样，聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的顺序可以颠倒而产生具有结构(PPO-PEO)2-N-(CH2)2-N-(PEO-PPO)2的嵌段共聚物，其已知为TETRONIC- 聚合物。

[0124] 聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物还可以设计具有包含环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的无规混合物的亲水性嵌段。为了保持该嵌段的亲水性特征，环氧乙烷将占主导地位。类似地，疏水性嵌段可以是环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的混合物。这类嵌段共聚物可以商标获得。

[0125] 在一个优选实施方案中，客体物质包含不含烯键式不饱和基团和具有比用于制备本发明的水凝胶透镜的所述可光化交联预聚物更高的平均分子量Mn的不可交联PVA。PVA是广泛用于眼科制品、尤其是出于眼睛舒适的润湿液或人造眼泪(例如HypoTearsTM等)的高度生物相容性材料。

[0126] 可以使用所有类型的不可交联PVA，例如具有低、中或高聚乙酸乙烯酯含量的那些。另外，使用的PVA还可以包含小比例、例如至多20％、优选至多5％的前述共聚物单元。聚乙酸乙烯酯单元含量小于20％、优选低于2％的非反应性PVA的使用是优选的。

[0127] 不可交联PVA的数均分子量Mn例如比所述可光化交联预聚物高至少10000，优选高至少20000。例如，在具有12000～25000的平均分子量Mn的PVA预聚物的优选情形中，不可交联PVA的平均分子量Mn例如为25000～100000，优选30000～75000，和特别为
35000～70000。

[0128] 优选地，将两种或更多种不同的不可交联PVA的混合物加入所述流体预聚物组合物。每一不可交联PVA之间的平均分子量Mn的差值例如为至少10000。例如，在本发明的一个优选实施方案中，PVA预聚物具有12000～25000的平均分子量Mn，并加入两种不可交联PVA，一种具有例如25000～50000、优选30000～50000的较低平均分子量Mn，另一种具有例如高于50000～100000、优选高于50000～75000的较高平均分子量Mn。

[0129] 在两种或更多种不同的不可交联PVA的情形中，其在所述组合物中的总量如前所述，包括给出的优选值。较低分子量和较高分子量的不可交联PVA的重量比可以在宽范围内变化，但例如为1∶1～5∶1，优选1∶1～4∶1，特别地1∶1～3∶1。

[0130] 用于本发明的不可交联聚乙烯醇是已知的并且可商购获得，例如从KSE(Kuraray Specialties Europe)以商标

[0131] 在另一个优选实施方案中，客体物质包含聚乙二醇(PEG)或聚氧乙烯衍生物。

[0132] 在另一个优选实施方案中，客体物质包含不可交联PVA和PEG的混合物。PVA和PEG可以具有用于增强水凝胶接触透镜的表面润湿性的协同作用。更优选地，所述客体物质进一步包含类似粘蛋白的物质。

[0133] 根据本发明，包装溶液是眼科相容的，这意味着对于在不清洗的情况下直接置于眼睛上而言用该溶液处理的接触透镜通常是合适并且安全的，即对于通过用该溶液润湿的接触透镜与眼睛接触而言该溶液是安全并且舒适的。本发明的包装溶液可以是用于储存接触透镜的任何水基溶液。典型的溶液包括，但不限于，盐水溶液、其他缓冲溶液和去离子水。优选的水溶液是含有盐的包括本领域技术人员已知的一种或多种其他成分的盐水溶液。其他成分的实例包括，但不限于，合适的缓冲剂、紧张剂(tonicityagent)、水溶性增粘剂、表面活性剂、抗菌剂、防腐剂和润滑剂(例如纤维素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮)。

[0134] 包装溶液的pH应该保持在约6.0～8.0、优选约6.5～7.8的范围内。生理相容性缓冲体系的实例包括，但不限于，乙酸盐、磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、硝酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、三重衍生物(tris derivative)、和其混合物。各缓冲剂的量为有效地实现所述组合物的pH6.0～8.0所需的量。

[0135] 一般而言，用于包装和储存接触透镜的水溶液也用紧张性调节剂调节至近似于普通泪液的渗透压，其相当于0.9％的氯化钠溶液或者2.5％的甘油溶液。使得所述溶液与单独或者组合使用得生理盐水基本等渗压，否则如果仅与无菌水共混和使得其为低渗压或者使得其为高渗压，则透镜将丧失它们所希望的光学参数。相应地，过量的盐水将导致形成高渗溶液，这将造成敏感(stinging)和眼刺激(eye irritation)。

[0136] 合适的紧张性调节剂的实例包括，但不限于：氯化钠和氯化钾、葡萄糖、甘油、氯化钙和氯化镁。这些试剂通常单独以约0.01～2.5％(w/v)和优选约0.2～约1.5％(w/v)的量使用。优选地，所述紧张性试剂将以提供200～400mOsm/kg、更优选约250～约350mOsm/kg、最优选约280～约320mOsm/kg的最终渗透值的量使用。

[0137] 防腐剂的实例可以是苯扎氯铵和其他季铵防腐剂、苯基汞盐、山梨酸、氯丁醇、乙二胺四乙酸二钠、乙基汞硫代水杨酸钠、羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、苄醇和苯基乙醇。

[0138] 表面活性剂实际上可以是任何眼睛可接受的表面活性剂，包括非离子、阴离子和两性表面活性剂。优选的表面活性剂的实例包括，但不限于，poloxamer(例如F108、F88、F68、F68LF、F127、F87、F77、P85、P75、P104和P84)、poloamine(例如
707、1107和1307)、脂肪酸的聚乙二醇酯(例如 20、 80)、C12-C18链烷的
聚氧乙烯醚或聚氧丙烯醚(例如 35)、聚氧乙烯硬脂酸酯( 52)、聚氧乙烯丙
二醇硬脂酸酯( G2612)、以商标和的两性表面活性剂。

[0139] 包装溶液优选是具有约200～450毫渗/1000ml(单位：mOsm/l)的摩尔渗透压浓度、优选约250～350mOsm/l、尤其约300mOsm/l的摩尔渗透压浓度的含水盐溶液。包装溶液可以是水或含水盐溶液与生理学上相容的极性有机溶剂例如甘油的混合物。

[0140] 本发明的水凝胶接触透镜可以本身已知的方式而制备，例如以常规“旋转浇铸模塑”，其例如被描述于美国专利No.3,408,429中，或者通过所谓的静态形式的全浇铸模塑(full cast-molding)法，其例如被描述于美国专利Nos.4,347,198、5,508,317、5,583,463、5,789,464和5,849,810中。

[0141] 用于制备接触透镜的透镜模具是本领域技术人员公知的，并且例如用于浇铸模塑或旋转浇铸。例如，模具(用于全浇铸模塑)通常包括至少两个模具段(或部分)或者半模，即第一和第二半模。该第一半模界定了第一模塑(或光学)表面，第二半模界定了第二模塑(或光学)表面。该第一和第二半模被构造成彼此容纳以使得在第一模塑表面与第二模塑表面之间形成透镜形成腔。半模的模塑表面是模具的所述形成腔表面并与流体预聚物组合物直接接触。

[0142] 制造用于将接触透镜浇铸模塑的模具段的方法通常是本领域那些普通技术人员公知的。本发明的方法不限于任何特定的形成模具的方法。实际上，在本发明中可以使用形成模具的任何方法。第一和第二半模可以通过多种技术例如注塑或订板条(lathing)而形成。形成半模的合适方法的实例披露于Schad的美国专利No.4,444,711；Boehm等的4,460,534；Morrill的5,843,346；和Boneberger等的5,894,002中。

[0143] 实际上，本领域中已知用于制备模具的所有材料可用于制造制备接触透镜用的模具。例如，可以使用聚合物材料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、PMMA、 COC等级8007-S10(得自Ticona GmbH ofFrankfurt，Germany和Summit，New Jersey的乙烯和降冰片烯的透明无定形共聚物)等。可以使用允许UV光透射的其他材料，例如石英玻璃和蓝宝石。

[0144] 在一个优选实施方案中，在流体预聚物组合物是任选地在其他组分的存在下一种或多种预聚物的溶液、不含溶剂的液体、或者熔体的情况下，使用可再次使用的模具和在光化辐射的空间限制下将所述流体预聚物组合物光化固化以形成着色接触透镜。优选的可再次使用的模具的实例是披露于1994年7月14日提交的美国专利申请No.08/274,942、2003年12月10日提交的10/732,566、2003年11月25日提交的10/721,913和美国专利
No.6,627,124中的那些。

[0145] 在该情况下，将所述流体预聚物组合物放入由两个半模组成的模具中，这两个半模不彼此接触但具有设置在它们之间的环形薄间隙。该间隙与所述模具腔相连，以使得过量的流体预聚物组合物可以流入该间隙。代替仅仅可以使用一次的聚丙烯模具，可以使用可再次使用的石英、玻璃、蓝宝石模具，因为在制得透镜之后可以使用水或合适的溶剂迅速和有效地从这些模具清理除去所述未交联的预聚物和其他残余物，并且可以用空气干燥。可再次使用的模具也可以由得自Ticona GmbH of Frankfurt，Germany和Summit，New Jersey的 COC等级8007-S10(乙烯和降冰片烯的透明无定形共聚物)制成。由于所述半模的可再次使用性，因此在其制备时可能花费相对高的费用以获得极高精确性和复制性的模具。由于在待制备的透镜区域即所述模具腔或实际的模具面(mold face)中所述半模不彼此接触，因此消除了由于接触的损害。这可确保模具的高使用寿命，这还可特别地确保待制备的接触透镜的高复制性。

[0146] 接触透镜的两个相对表面(前表面和后表面)由所述两个模塑表面界定，而所述边缘由光化辐射的空间限制而不是借助于模具壁界定。一般而言，仅仅在所述由两个模塑表面和所述空间限制的明确的外围边界的投影限定的区域中的流体预聚物组合物被交联，而在所述空间限制之外和紧接着围绕其边界周围的任何流体预聚物组合物未被交联，因此接触透镜的边缘应是光化辐射的所述空间限制的尺寸和几何结构的光滑并精确的复制。制备接触透镜的这些方法描述于1994年7月14日提交的美国专利申请No.08/274,942、
2003年12月10日提交的10/732,566、2003年11月25日提交的10/721,913和美国专利
No.6,627,124中。

[0147] 可以通过掩蔽至少部分不透过所使用的特定形式能量的模具而实现光化辐射的空间限制(或者能量冲击的空间限制)，如1994年7月14日提交的美国专利申请
No.08/274,942和美国专利No.6,627,124中所述的，或者通过至少在一侧上高度透过引起交联的能量形式和具有不可透过所述能量或者对所述能量透过性较差的模具部分来实现，如2003年12月10日提交的美国专利申请No.10/732,566、2003年11月25日提交的
10/721,913和美国专利No.6,627,124中所述的。用于交联的能量是辐射能，尤其是UV辐射、γ辐射、电子辐射或热辐射，为了一方面实现优良的限制和另一方面实现能量的有效使用，辐射能优选为基本平行的束线形式。

[0148] 可以在所述模具中例如借助于光化辐射例如UV辐射、电离辐射(例如γ或X-射线辐射)引发交联。

[0149] 值得注意的是，根据本发明的交联可以在非常短的时间内，例如≤60分钟内、有利地≤20分钟内、优选≤10分钟内、最优选≤5分钟内、特别优选1～60秒内和最特别地1～30秒内进行。

[0150] 另外值得注意的是，可以由可辐射固化的预聚物以与现有技术相比非常简单并且有效的方式制备根据本发明的接触透镜。这基于许多因素。一方面，起始原料可以廉价获得或者制得。其次，存在所述预聚物令人惊奇地稳定的优点，以使得它们可以经受高程度的纯化。因此，对于交联而言可以使用在实际中不再需要随后纯化(例如特别是对未聚合的组分的复杂提取)的聚合物。此外，交联可以在无含溶剂的情况下或者在水溶液中进行，以使得随后的溶剂调换或者所述水合步骤不是必须的。最后，光聚合在短时间内进行，使得从该观点出发也可以以极其经济的方式建立制备根据本发明的接触透镜的方法。

[0151] 打开模具以使得可以从模具中取出模塑制品的操作可以本身已知的方式进行。

[0152] 如果根据本发明由已经纯化的预聚物在无溶剂的情况下制备模塑的接触透镜，则在取出模塑的透镜之后，通常不需要随后接着纯化步骤例如提取。这是因为使用的预聚物不含任何不希望的低分子量成分；因此，交联的制品同样不含或基本不含这些成分并且可以省去随后的提取。因此，可以以常用的方式通过水合将所述接触透镜直接转化成即用型(ready-to-use)接触透镜。合适的水合实施方案是本领域技术人员已知的，由此可以获得具有极其不同水含量的即用型接触透镜。所述接触透镜例如在水中、在含水盐溶液中膨胀，尤其是在具有于1000ml中约200～450毫渗(单位：mOsm/ml)、优选约250～350mOsm/l和尤其约300mOsm/l的摩尔渗透压浓度的含水盐溶液中膨胀，或者在水或含水盐溶液与生理学上相容的极性有机溶剂例如甘油的混合物中膨胀。优选所述制品在水中或者在含水盐溶液中膨胀。

[0153] 如果根据本发明由已经纯化的预聚物的水溶液制备模塑接触透镜，则所述交联制品还不含任何讨厌的杂质。因此不必须进行随后的提取。由于交联在实质上含水的溶液中进行，因此另外不必须进行随后的水合。根据一个有利的实施方案，由于它们在不进行提取的情况下适合于其预期使用，通过该方法得到的接触透镜因此值得注意。在本上下文中，预期使用被理解为接触透镜可以在人眼中使用。

[0154] 在一个优选实施方案中，软质水凝胶接触透镜具有能够控制客体物质从透镜中出来的扩散速率的渗透性控制涂层。作为选择，软质水凝胶接触透镜具有由前表面涂层和后涂层组成的不对称涂层，其中所述前表面涂层和后表面涂层具有对客体物质的不同渗透性。这类涂层可以如美国专利No.6,811,805中描述的那样制备。

[0155] 在另一个方面中，本发明提供了一种制备能够在长佩戴时间内逐渐释放客体物质的软质接触透镜的方法。本发明的该方法包括以下步骤：a)获得包含可光化交联预聚物和客体物质的流体预聚物组合物，其中所述可光化交联预聚物包含烯键式不饱和基团和可以热或光化聚合而形成所述软质接触透镜的聚合物基质，其中所述客体物质不含能够与所述可光化交联预聚物热或光化交联的任何基团，其中所述客体物质以足以为所述软质接触透镜提供所希望的功能的量存在；b)将一定量的所述流体预聚物组合物引入用于制备接触透镜的模具；c)在所述模具中将所述可光化交联预聚物聚合，以形成其中所述客体物质不与所述聚合物基质共价连接但以基本均匀的方式分布于其中的软质接触透镜；d)将所得的软质接触透镜包装在含有包装溶液的容器中；和e)对所述包装中的软质接触透镜消毒，其中所述消毒的软质接触透镜能够在至少约6小时的佩戴期间逐渐释放所述客体物质，条件是该方法不包括任何提取步骤。

[0156] 在本发明中可以使用任何容器。接触透镜容器的实例是不同形式的泡罩包装，如本领域技术人员公知的。

[0157] 接触透镜可以在从所述模具中取出之后通过以本身已知的方式对它们进行高压灭菌而消毒。

[0158] 根据本发明的方法显著地非常适合于在短时间内经济地制备大量模塑制品例如接触透镜。根据本发明的方法得到的接触透镜尤其具有优于从现有技术中获知的接触透镜的优点：它们可以在不需要随后的处理步骤例如提取或水合的情况下用于它们的预期用途。

[0159] 根据本发明的接触透镜可以以与现有技术相比非常简单并且有效的方式制备。这是若干因素的结果。首先，起始原料可以在有利的成本下获得或制得。其次，存在所述预聚物稳定的优点，使得它们可以经受高程度的纯化。因此，对于交联而言可以使用在实际中不需要随后的纯化(例如尤其是对未聚合组分的复杂提取)的预聚物。此外，所述聚合可以在水溶液中进行，以使得随后的水合步骤不是必须的。由于不存在提取和水合操作，在浇铸模塑后的纯化过程期间客体物质不会损失。光聚合在短时间内进行，使得同样从该观点出发根据本发明的制备接触透镜的方法可被组织得非常经济。

[0160] 上面提及的所有优点自然不仅适用于接触透镜而且适用于根据本发明的其他模塑制品。考虑在根据本发明的模塑制品的生产中的所有不同有利方面，可以看出根据本发明的模塑制品尤其适合作为大规模生产的制品，例如短时间佩戴和然后被新透镜代替的以及能够以时间控制地方式递送药物或润滑剂的接触透镜。

[0161] 在另一个方面中，本发明提供了一种时间控制地递送药物或润滑剂的方法。本发明的方法包括以下步骤：a)获得包括包装溶液和软质水凝胶接触透镜的密封包装，所述接触透镜通过在模具中将可聚合组合物浇铸模塑而获得，其中所述流体可聚合组合物包含不具有烯键式不饱和基团的药物或润滑剂和至少一种选自以下的可聚合组分：乙烯基单体、具有一个或多个烯键式不饱和基团的大分子单体、具有烯键式不饱和基团的可光化交联预聚物、和其组合，其中所述接触透镜的聚合物基质由所述可聚合组分中的烯键式不饱和基团的热或光化聚合形成，其中所述药物或润滑剂不与所述聚合物基质共价连接但分布于其中，其中所述药物或润滑剂以足以为所述接触透镜提供所希望的功能的量存在，和其中所述药物或润滑剂的特征在于：眨眼激活扩散与被动扩散的比例为约1.5或更大；b)将所述软质水凝胶接触透镜佩戴在眼睛中；和c)在至少约6小时的佩戴期间受到眨眼的影响逐渐递送所述药物或润滑剂。

[0162] 优选地，所述可聚合组合物是包含可光化交联预聚物的预聚物组合物，和所述软质水凝胶接触透镜以无任何提取步骤的生产方法制备。

[0163] 眨眼激活扩散与被动扩散的比例优选为约2.5或更大，更优选约4.0或更大，甚至更优选约6.0或更大。

[0164] 前面的公开内容将使得本领域普通技术人员能够实践本发明。为了更好地使读者能够理解其的特定实施方案和优点，建议参考以下非限定实施例。然而，以下实施例不应该被理解为限制本发明的范围。

[0165] 实施例1

[0166] 由nelfilcon A(得自于CIBA Vision的一种丙烯酸酯化聚(乙烯醇)，其是水溶性的并且可光化交联)、水、光引发剂(Irgacure 2959；Ciba SpecialtyChemicals)、4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶基氧基(4-hydroxy-2，2，6，6-tetramethylpiperpiperindinyloxy)、自由基(HO-TEMPO；Aldrich Chemicals)、poloxamer 108( F38)、不可交联PVA(得自KSE的具有Mw～47000的Mowiol 6-98和得自KSE的具有Mw～61000的
Mowiol 10-98)和铜酞菁(CuP)制备流体预聚物组合物(含水制剂)。

[0167] 对照制剂.制备含有30wt％nelfilcon A、0.1wt％Irgacure 2959、0.3wt％poloxamer 108和47ppmTEMPO的对照制剂。

[0168] 制剂I.通过将1％(wt/vol)Mowiol 6-98和0.5％Mowiol 10-98(以3Mowiol6-98∶1Mowiol 10-98的比例)添加到所述对照制剂中而制备制剂I。

[0169] 制剂II.由对照制剂通过将1％(wt/vol)Mowiol 6-98和0.5％Mowiol10-98(以3Mowiol 6-98∶1 Mowiol 10-98的比例)以及45ppmCuP添加到所述对照制剂中而制备制剂II。

[0170] 实施例2

[0171] 透镜制备

[0172] 通过使用EFD自动分配器(4巴，1.2秒)将实施例1中制备的制剂分配在阴半模上。然后将该阴半模与相应的阳半模配合。通过使用气动关闭体系关闭模具。在2种不同
2
的UV光(每一个为1.8mW/cm)下将制剂UV固化达4.9秒的总曝光时间。

[0173] 将每一透镜包装在含有0.85ml磷酸盐缓冲盐水的常规泡罩包装中并且用铝密封箔密封。于122℃下在所述包装中将每一透镜高压灭菌。在高压灭菌后，测量接触透镜的直径和E-模量。不能看出在由对照制剂以及制剂I和II制得的透镜之间存在透镜直径和机械性能(模量、伸长率、应力和断裂强度)方面的显著差异。

[0174] 实施例3

[0175] 在环境和加速条件(于45℃下)进行试验以评价在实施例2中制备的接触透镜的化学和物理特性。对于环境条件而言，于25℃在基线处将样品储存并且测试。对于加速条件而言，于45±℃在3和9个月下(相当于在环境温度下分别为12和36个月储存)将样品储存并且测试。稳定性研究遵循在ISO 11987中对于所需的化学和物理试验所阐述的指导，以确定接触透镜的稳定性并且确定这些透镜在泡罩箔片包装中的储存寿命。包装盐水的pH和摩尔渗透压浓度、透镜的透光率和百分比水含量、光度、直径和基线、模量没有显著改变。

[0176] 实施例4

[0177] 该实施例阐述了使用凝胶过滤色谱分析(GFC)研究从实施例2中制备的接触透镜中提取不可交联PVA。在试验之前，将所有测试的透镜储存于所述包装中约3天。在一系列取样时间(在4、8、12、16和24小时的提取时间)下得到的磷酸盐缓冲透镜提取物(保持于近似于眼睛温度的35℃下的100个透镜/5ml磷酸盐缓冲盐水)中测量可渗出的PVA。还测量包装盐水中的PVA渗出物。使用凝胶过滤色谱借助于折射率(RI)检测而测量渗出物中的PVA的分子量。相对于宽泛的PVA分子量标准确定分子量平均值。由于渗出物中的PVA不具有刚好与加入所述制剂中的任何PVA相同的MW分布，因此不可能直接测量浓度。
在单个标准曲线上使用它们的峰面积vs.用于Mowiol 6-98和Mowiol 10-98PVA的标准的那些计算来自所述样品的近似PVA浓度。

[0178] 包装盐水：从每一组中从10～30个透镜包装中收集包装盐水并汇聚。在无任何进一步样品稀释的情况下进行盐水中PVA的分析。

[0179] 磷酸盐缓冲盐水：使用NaOH将含有0.025M KH2PO4和0.025MNa2HPO4的盐水调节至pH＝7。

[0180] 磷酸盐缓冲透镜提取物：对于每一时间点，将来自每一组的100个透镜从包装中取出、吸收干燥并且置于闪烁管中。加入五(5)ml磷酸盐缓冲盐水。在提取期间，将样品置于水浴中。在每一时间点下，取出磷酸盐缓冲透镜提取物并且储存用于分析。

[0181] PVA分子量标准：6,000～162,000Mw值的宽分子量标准得自于Polymer Standard Service(于UP水中0.1-0.2％w/v)。

[0182] PVA浓度标准制备：在0.1g/100ml UP水的标称浓度下由超纯水制备Mowiol 6-98和Mowiol 10-98各自的原料标准样。为了溶解PVA，必须在约90℃下将样品加热约1小时。由这些原料，制备500、100和50ppm的工作标准样。

[0183] GFC系统：流动相-0.10M NaNO3/10％CAN

[0184] 柱-Waters Ultrahydrogel 250+具有UH保护柱的Ultrahydrogel linear

[0185] 泵流量-1.0ml/min

[0186] 注射体积-160μl

[0187] 运行时间-65分钟

[0188] RI检测器-灵敏度128，内部温度45℃

[0189] 发现仅仅在含有由制剂I或II制备的接触透镜的包装盐水中检测到高分子量可渗出的(可洗提的)PVA。在含有由对照制剂制备的对照接触透镜的包装盐水中没有检测到高分子量可洗提的PVA。

[0190] 图1示出了由以上实验测量的PVA渗出物的结果。其明显地表明，在将Mowiol6-98和Mowiol 10-98加入透镜制剂中的情况下，在多达24小时内可以从每一透镜中释放较大量的PVA。

[0191] 实施例5

[0192] 该实施例阐述了一系列体外实验以模拟体内眨眼激活的PVA从透镜中释放到泪液层(tear layer)内。

[0193] PVA渗出物的分析.该分析基于折射率(RI)的测量。在该实验中使用高度敏感的显微折射计(Index Instruments Automatic GPR 11-37)。在25℃下在用作包装溶液的等渗压磷酸盐缓冲盐水中测量一系列不同分子量的PVA标准样的RI。折射率与浓度之间的关系是线性的，并且不依赖于在用于制备接触透镜的范围内PVA的分子量(实施例2)。

[0194] 实验设计.首先将接触透镜吸收干燥并且立即小心地置于Eppendorf微管中的100μl提取介质中，并将微管搅拌15秒。在1小时的末尾，使用例如Vibrex涡流混合器再将该管搅拌15秒。将所述提取介质从Eppendorf微管中除去并且加入100μl新鲜的提取介质。在搅拌步骤之间将提取样品储存于25℃下。可以根据本领域技术人员已知的任何方法测量从透镜中提取出来的客体物质的浓度。可以由连续的提取计算累积浓度。

[0195] 如下测试在实施例2中由制剂I(由矩形符号表示)或者制剂II(由菱形符号表示)制备的接触透镜。根据上述体外实验步骤测试新的透镜(即未戴过的透镜)。同样根据上述体外实验步骤测试被佩戴6小时的戴过的透镜。结果示于图2中并且说明在体外与体内PVA释放之间存在相关性。

[0196] 实施例6

[0197] 该实施例阐述了一系列体外实验以研究在45℃下9个月储存之后接触透镜(在实施例2中制备)的PVA释放特性。

[0198] 在该研究中使用光度为-1.00D、-1.25D和-1.50D的透镜。对于各光度的透镜而言，根据实施例5中描述的实验步骤(体外实验以模拟体内眨眼激活的PVA从透镜中释放到泪液层内)进行三重测量。实验数据表明由制剂I和II制备的所有透镜的总体释放特性类似。PVA释放模式与在透镜制备之后不久进行的实验中观察到的那些一致。

[0199] 实施例7

[0200] 该实施例阐述了一系列被动扩散、眨眼激活扩散(涡流)和热增强扩散的对比研究。

[0201] 根据实施例2中描述的步骤制备接触透镜(Rx＝-2.50D)。

[0202] PVA渗出物的分析基于如实施例5中描述的折射率(RI)的测量。

[0203] 如下在25℃下进行作为累积提取时间的函数的被动扩散。首先将接触透镜吸收干燥并且立即小心地置于管(例如离心管、闪烁管或者优选Eppendorf微管)中的100μl提取介质(水或盐水或者缓冲盐水)中。每次提取持续约1小时并在无搅拌的情况下保持在室温(例如25℃)下。在每次提取之后将提取介质从Eppendorf微管中除去并且加入100μl新鲜的提取介质。通过测量折射率(RI)确定每一提取介质中PVA渗出物的浓度。
由连续的被动提取计算累积浓度。

[0204] 如下在34℃下进行作为累积提取时间的函数的热增强扩散。首先将接触透镜吸收干燥并且立即小心地置于管(例如离心管、闪烁管或者优选Eppendorf微管)中的100μl提取介质(水或盐水或者缓冲盐水)中。每次提取持续约1小时并且在无搅拌的情况下保持在34℃下。在每次提取之后将提取介质从Eppendorf微管中除去并且加入100μl新鲜的提取介质用于下一次提取。通过测量折射率(RI)确定每一提取介质中PVA渗出物的浓度。由连续的热增强提取计算累积浓度。

[0205] 根据实施例5中描述的步骤测量作为累积提取时间的函数的眨眼激活扩散。首先将接触透镜吸收干燥和立即小心地置于Eppendorf微管中的100μl提取介质中，并将微管搅拌15秒。在1小时的末尾，使用例如Vibrex涡流混合器再将该管搅拌15秒。将提取介质从Eppendorf微管中除去并且加入100μl新鲜的提取介质用于下一次涡流提取。在搅拌步骤之间将提取样品储存于25℃下。通过测量折射率(RI)确定每一提取介质中PVA渗出物的浓度。由连续的涡流提取计算累积浓度。

[0206] 对每一实验进行三重测量。结果示于图3中，其清楚地表明涡流扩散(眨眼激活扩散)和热增强扩散比被动扩散更快。该结果支持了在眨眼和/或热条件(34℃)下可渗出的PVA可从本发明的接触透镜中渗出的假设。

[0207] 在不同累积提取时间下眨眼激活扩散(涡流扩散)与被动扩散的比例报导于表1中。

[0208] 表1

[0209]累积提取时间 1 2 3 4 5 6
(小时)
涡流扩散 0.9 1.4 2.1 2.5 2.9 3.3
被动扩散

[0210] 尽管已经使用特定的术语、器件和方法描述了本发明的不同实施方案，但这些描述仅仅用于解释的目的。使用的词语是描述的词语而不是限制。将理解的是本领域那些技术人员可以作出改变和变化，只要不偏离在以下权利要求书中阐述的本发明的精神或范围。另外，将理解的是各个实施方案的一些方面可以整体或部分互换。因此，附属的权利要求的精神和范围将不限于本文中含有的优选变换方式的描述。

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