[0001]本发明涉及SGLT2抑制剂的游离酸的多晶型晶体结构、其药物组合物、制 备此类晶体结构的方法以及用其治疗疾病如糖尿病的方法。

[0002]全世界大约1亿人患有II型糖尿病(NIDDM)，其特征在于因过量肝葡萄 糖产生和外周胰岛素抗性所致的高血糖，但其根本原因尚不清楚。对糖尿病患者 体内的血浆葡萄糖水平的持续控制可抵消见于晚期病症的糖尿病并发症的发展和 β细胞衰退。

[0003]血浆葡萄糖正常在肾的肾小球中过滤，并在近端小管中被主动重吸收。在 肾脏中，90％的葡萄糖重摄取发生于肾皮质近端小管前S1节段的上皮细胞中。 SGLT2可能是负责这种重摄取的主要转运蛋白，SGLT2是含14个跨膜片段的672 个氨基酸蛋白，其主要表达于肾近端小管前S1节段中。底物特异性、钠依赖性， 及SGLT2的定位与先前概述的人皮质肾近端小管的高容量、低亲和性、钠-依赖性 葡糖转运蛋白的特性是一致的。此外，杂交体耗竭研究提示SGLT2为近端小管S1 节段中主要的Na+/葡萄糖协同转运蛋白，因为实际上编码于来自大鼠肾皮质的 mRNA的所有钠-依赖性葡糖转运活性受对大鼠SGLT2特异性的反义寡核苷酸的 抑制。在人类中，SGLT2的突变已经与家族型的肾性糖尿联系起来，这为SGLT2 在肾糖重吸收中起主要作用提供了进一步的证据。这些患者在肾形态和肾功能方 面是正常的。在糖尿病患者中，对SGLT2的抑制将有望通过增加葡萄糖排泄而降 低血浆葡萄糖水平。

[0004]在没有显著的胃肠副作用的情况下，在糖尿病患者中，通过增加尿中的葡 萄糖排泄，对SGLT2的选择性抑制能使血浆葡萄糖正常化，由此增加胰岛素的敏 感性，并延迟糖尿病并发症的发展。

[0005]本发明的一方面涉及式I化合物的晶体结构：

[0006]含有化合物I的晶体结构的药物组合物，其包括晶形为SC-3的(S)-丙二醇 ((S)-PG)结构Ia，

[0007]晶形为SD-3的(R)-丙二醇((R)-PG)结构Ib，

[0008]晶形为SA-1的乙醇或单乙醇二水合物结构Ic，

[0009]晶形为SB-1的乙二醇结构Id，

[0010]晶形为SB-2的乙二醇结构Ie，

[0011]制备这些晶体结构的方法；

[0012]与L-脯氨酸的1:2晶体复合物结构Ih，其为晶形3，

[0013]与L-脯氨酸的1:1晶体复合物结构Ii，其为晶形6，

[0014]与L-脯氨酸的1:1晶体复合物的半水合物结构Ij，其为晶形H.5-2，

[0015]与L-苯丙氨酸的1:1晶体复合物结构Ik，其为晶形2，

[0016]使用如在本文所定义的化合物I、化合物Ia、化合物Ib、化合物Ih、化合 物Ii、化合物Ij和化合物Ik以及化合物II的晶体结构治疗糖尿病和相关疾病的方 法。

[0017]

[0018]形式为非结晶固体的式I化合物被公开在美国专利第6,515,117号中，其公 开内容通过引用在此全部引入。

[0019]另外，在本发明的另一方面，也提供了具有如下结构的化合物If的晶体，

[0020](也称为“1，4-丁炔-二醇溶剂合物”或“丁炔-二醇溶剂合物”)；和

[0021]也提供制备此类晶体结构和使用此类晶体结构制备结晶化合物Ia(S)-PG的 方法。

[0022]

[0023]仍在本发明的另一方面，也提供了具有如下结构的结晶化合物Ig，

[0024]其也被称为“二甲醇溶剂合物”，以及制备该二甲醇溶剂合物Ig和利用Ig 制备结晶化合物Ia(S)-PG的方法。

[0025]二甲醇溶剂合物Ig和1，4-丁炔-二醇溶剂合物If可以被用作制备本发明式I 结晶化合物的中间体。

[0026]

[0027]在本发明的又一方面，提供了结构Ia的结晶化合物(S)-PG(SC-3晶形)的制 备方法，

[0028]该方法包括下列步骤：提供化合物A(如在2003年12月23日提交的美国 申请序列第10/745,075号的实施例17-20中所述而制备)，化合物A结构为：

[0029]用醇溶剂如甲醇或乙醇、含水碱如氢氧化钠，以及如果必要的话用水，在 惰性气氛下，以及如果必要的话，在高温下，处理化合物A；加入酸如盐酸，中 和反应混合物，形成如下结构的化合物I，

[0030]以及用有机溶剂，如甲基·叔丁基醚、乙酸烷酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙 酸异丙酯或乙酸丁酯和(S)-丙二醇，处理含有化合物I的反应混合物，任选向该混 合物中加入(S)-PG化合物Ia(SC-3)的晶种，形成(S)-PG化合物Ia(SC-3晶形)。

[0031]

[0032]仍在本发明的另一方面，提供了制备结构Ib的结晶化合物(R)-PG(SD-3晶 形)的方法，

[0033]该方法类似于上面所述的制备(S)-PG(SC-3晶形)Ia的方法，只是用(R)- 丙二醇代替(S)-丙二醇。

[0034]

[0035]仍在本发明的另一方面，提供了用于制备化合物Ia的新方法，

[0036]该方法包括还原具有如下结构的化合物B的步骤，

[0037]以去除甲氧基基团，通过如下进行：用还原剂如三乙基硅烷(triethylsilyl hydride)，和活化基团——其为路易斯酸如BF3·Et2O或BF3·2CH3COOH，优选为 BF3·2CH3COOH，以及有机溶剂如CH3CN，以及附加的水，处理化合物B(如在 2003年12月23日提交的美国申请序列第10/745,075号的实施例17中所述而制 备)，或处理结晶溶剂合物例如二甲醇溶剂合物Ig或1，4-丁炔-二醇溶剂合物(If)， 分离出结构I的化合物，

[0038]并在如叔丁基甲基醚此类溶剂的存在下，用(S)-丙二醇，任选用化合物Ia ((S)-PG)的晶种，处理化合物I，以形成化合物Ia((S)-PG)的晶浆(crystal slurry)， 以及分离出化合物Ia((S)-PG)。

[0039]本发明的上述方法是单罐操作，其将中间体的产生减为最小，这导致了最 终结晶化合物Ia的收率提高及其优先性。

[0040]结晶化合物Ia也被称为化合物I的(S)-丙二醇溶剂合物，其为一种新型晶体 结构，并且是本发明的一部分。

[0041]式B的化合物(非晶形)公开在在2003年12月23日提出的美国申请序列 第10/745,075号中，其公开内容在此通过引用被全部引入。

[0042]

[0043]在本发明的另一方面中，提供了制备单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH结构) 晶形SA-1的方法，其具有结构Ic，

[0044]该方法包括将化合物I溶解在乙醇中，并将溶液冷却至-20℃而形成式Ic的 晶体的晶形SA-1的步骤。

[0045]通过优选通过加热至沸腾将化合物A溶解在乙醇中，而形成为化合物I的 油状产物，可以制备化合物I。

[0046]

[0047]在本发明的又一实施方式中，提供了用于形成式Id的乙二醇二水合物结构 的方法，

[0048]该方法包括如下步骤：优选在加热下，将化合物I溶解在含水乙二醇中，

[0049]任选地，冷却后，将(S)-丙二醇晶形SC-3(Ia)的晶种加入上述溶液中，并回 收乙二醇二水合物晶形SB-1(Id)的晶体。

[0050]

[0051]在本发明另外的实施方式中，提供了形成乙二醇二水合物结构晶形SB-2的 方法，

[0052]该方法包括如下步骤：

[0053]优选在加热下，将化合物I溶解在含水乙二醇中；

[0054]任选地，冷却后，将单-EtOH-二水合物晶形SA-1(Ic)的晶种加入上述溶液 中；和

[0055]并回收乙二醇二水合物晶形SB-1(Ie)的晶体。

[0056]

[0057]在本发明的又一实施方式中，提供了制备结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的 方法，

[0058]其包括如下步骤：将碱性化合物B

[0059]溶解在乙酸烷酯如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯，或者醇如异丙醇或丁 醇，或者水中，向化合物B的溶液中加入2-丁炔-1，4-二醇，加热所得的混合物， 直至二醇溶解，冷却该混合物，并回收1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶体。当溶剂 合物If在乙酸烷酯中结晶时，甲苯或庚烷可以用作抗溶剂。

[0060]1，4-丁炔-二醇溶剂合物If可以被分离，并以连续法或分批法用于制备化合 物I或化合物Ia，如下文所述。

[0061]

[0062]另外，在本发明的另一方面中，提供了制备结晶二甲醇溶剂合物Ig的方法，

[0063]其中所述碱性化合物B

[0064]用甲醇处理，形成结晶二甲醇溶剂合物Ig。

[0065]

[0066]仍是进一步根据本发明，提供了用于制备结晶二甲醇溶剂合物Ig的方法， 其中所述碱性化合物B被溶解在甲醇/甲苯的混合物中，或者溶解在甲醇/甲苯/庚 烷的混合物中，或者溶解在甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其它乙酸烷酯的混合物中，并用 二甲醇溶剂合物Ig的晶种接种。

[0067]二甲醇溶剂合物Ig和1，4-丁炔-二醇溶剂合物If可以用来制备如本文所述 的结晶化合物Ia。

[0068]

[0069]在本发明的又一方面，提供了结构为Ih、与L-脯氨酸的1:2复合晶体(晶形 3)的制备方法，

[0070]所述方法包括如下步骤：提供如下结构的化合物I，

[0071]形成L-脯氨酸在水中和醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中的溶液，该溶液被 加热至70至约95℃范围内的温度，在醇溶剂如甲醇、乙醇或异丙醇中，用加热的 L-脯氨酸溶液(含有2倍于化合物I的L-脯氨酸摩尔数)处理化合物I，将所得溶液 冷却至约室温，形成化合物Ih。

[0072]

[0073]仍在本发明的另一方面，提供了用于制备结构为Ii、与L-脯氨酸1∶1复合 的结晶化合物(晶形6)的方法，

[0074]该方法包括如下步骤：提供化合物I，用L-脯氨酸在醇/水溶剂如乙醇/水中 的沸腾溶液，处理化合物I在醇溶剂如乙醇或甲醇中的溶液(使用的化合物I多达 L-脯氨酸的约5倍)，并将所得混合物冷却(例如冷却至约-10至约-25℃)，形成化 合物Ii。

[0075]

[0076]仍在本发明的另一方面，提供了用于制备结构为Ij、与L-脯氨酸的1:1复 合物的结晶半水合物(晶形H.5-2)的方法，其结构为：

[0077]该方法包括如下步骤：提供与L-脯氨酸的1:1复合物的籽晶(结构Ii，晶形 6)，将该晶形为6的籽晶Ii与L-脯氨酸和化合物I在醇/水溶剂中的冷却溶液(-10 至-25℃)混合，并将所得混合物在约-10至-25℃的温度下冷却，形成半水合物结构 Ij(晶形H.5-2)。

[0078]

[0079]在本发明的又一方面，提供了用于制备结构Ik、晶形2、与L-苯丙氨酸的 1:1结晶复合物的方法，

[0080]该方法包括如下步骤：形成L-苯丙氨酸在水中的溶液，将该溶液在约70 至约85℃下加热，混合L-苯丙氨酸溶液与化合物I，将所得溶液加热至约75至 约85℃，并使所得溶液冷却至室温，形成化合物Ik。

[0081]本发明的另一方面涉及式II化合物的晶体结构，

[0082]其也被称为(S)-丙二醇((S)-PG)结晶结构II，其中：

[0083]R1、R2和R2a独立为氢、OH、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3，、-SR5a或卤素；

[0084]R3和R4独立为氢、OH、OR5b、烷基、链烯基、炔基、环烷基、CF3、-OCHF2、 -OCF3、卤素、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、 -CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2芳基、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、-SO2芳基， 或者独立为环中可含有1至4个杂原子的5、6或7元杂环，所述杂原子为N、O、 S、SO和/或SO2，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成稠合的5、6或7元碳 环或杂环，其可在环中含有1至4个杂原子，所述杂原子为N、O、S、SO和/或 SO2；

[0085]R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h和R5i独立为烷基；和

[0086]R6、R6a、R6b、R6c和R6d独立为氢、烷基、芳基、烷基芳基或环烷基，或者 R6和R6a与它们所连接的氮一起形成稠合的5、6或7元杂环，其在环中含有1至 4个杂原子，所述杂原子为N、O、S、SO和/或SO2。

[0087]

[0088]另外，根据本发明，也提供了含有化合物II的晶体结构的药物组合物以及 制备此种晶体结构II的方法。

[0089]

[0090]仍是本发明的另一方面涉及式III化合物的晶体结构，

[0091]其也被称为(R)-丙二醇((R)-PG)结晶结构III，其中：

[0092]R1、R2和R2a独立为氢、OH、OR5、烷基、-OCHF2、-OCF3，-SR5a或卤素；

[0093]R3和R4独立为氢、OH、OR5b、烷基、链烯基、炔基、环烷基、CF3、-OCHF2、 -OCF3、卤素、-CONR6R6a、-CO2R5c、-CO2H、-COR6b、-CH(OH)R6c、-CH(OR5d)R6d、 -CN、-NHCOR5e、-NHSO2R5f、-NHSO2芳基、-SR5g、-SOR5h、-SO2R5i、-SO2芳基， 或者独立为环中可含有1至4个杂原子的5、6或7元杂环，所述杂原子为N、O、 S、SO和/或SO2，或者R3和R4与它们所连接的碳一起形成稠合的5、6或7元碳 环或杂环，其在环中含有1至4个杂原子，所述杂原子为N、O、S、SO和/或SO2；

[0094]R5、R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5g、R5h和R5i独立为烷基；和

[0095]R6、R6a、R6b、R6c和R6d独立为氢、烷基、芳基、烷基芳基或环烷基，或者 R6和R6a与它们所连接的氮一起形成稠合的5、6或7元杂环，其在环中含有1至 4个杂原子，所述杂原子为N、O、S、SO和/或SO2。

[0096]

[0097]另外，根据本发明，也提供了含有化合物III的晶体结构的药物组合物以及 制备此种晶体结构III的方法。

[0098]

[0099]在本发明的又一方面，提供了结构II的结晶化合物(S)-PG的制备方法，所 述方法包括如下步骤：提供结构如下的化合物C(包括其中R3或R4是链烯基或炔 基，所有这些都可以利用于2003年12月23日提出的美国申请序列第10/745,075 号的实施例17-20中所述方法来制备)，
[00100]其中R1、R2、R2a、R3和R4如上所述；
[00101]用醇溶剂如甲醇和含水碱如氢氧化钠，以及必需的话还有水，在惰性气氛 和高温下，处理化合物C，形成结构如下的化合物D，

[00102]以及用有机溶剂如甲基·叔丁基醚，乙酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙 酸异丙酯或乙酸丁酯，以及(S)-丙二醇处理含有化合物D的反应混合物，任选将 (S)-PG化合物II的晶种加入该混合物中，形成(S)-PG化合物II。
[00103]
[00104]仍在本发明的另一方面，提供了用于制备结构III的结晶化合物(R)-PG的 方法，

[00105]该方法类似于上述用于制备(S)-PG II的方法，只是用(R)-丙二醇代替(S)- 丙二醇。
[00106]
[00107]仍在本发明的另一方面，提供了用于制备化合物II的新方法，

[00108]该方法包括如下步骤：还原结构如下的化合物E，

[00109](其公开在于2003年12月23日提出的美国申请序列第10/745,075号)，以 去除甲氧基基团，该还原是通过用还原剂如三乙基硅烷，和活化基团——其为路 易斯酸如BF3·Et2O，以及有机溶剂如CH3CN，以及水，处理化合物E而实施的； 分离出结构D的化合物，并在溶剂如叔丁基甲醚存在下，用(S)-丙二醇，任选用化 合物II((S)-PG)的晶种处理化合物D，形成化合物II((S)-PG)的晶浆；以及分离出化 合物II((S)-PG)。
[00110]本发明的上述方法是单罐操作，该操作将中间体的产生减为最小。
附图说明
[00111]本发明通过参考下面所述的附图予以阐述。
[00112]图1显示了(S)-PG结晶结构Ia——SC-3晶形的计算(在25℃下模拟)粉末X 射线衍射图案和观测(室温下的试验)粉末X射线衍射图案。
[00113]图2显示了(R)-PG结晶结构Ib的观测(室温下的试验)粉末X射线衍射图 案。
[00114]图3显示了(S)-PG结晶结构Ia SC-3晶形的13C NMR CPMAS谱。
[00115]图4显示了Ib的(R)-PG结晶结构的13C NMR CPMAS谱。
[00116]图5显示了Ia的(S)-PG结晶结构——SC-3晶形——的热重分析(TGA)曲 线。
[00117]图6显示了Ib的(R)-PG结晶结构——SD-3晶形——的热重分析(TGA)曲 线。
[00118]图7显示了Ia——SC-3晶形——的化合物的(S)-PG结晶结构的示差扫描 量热法(DSC)差示热分析图。
[00119]图8显示了Ib的(R)-PG结晶结构的示差扫描量热法(DSC)差示热分析图。
[00120]图9显示了1，4-丁炔-二醇溶剂合物结晶结构If的观测(在室温下的试验) 粉末X射线衍射图案。
[00121]图10显示了二甲醇溶剂合物结晶结构Ig的观测(在室温下的试验)粉末X 射线衍射图案。其中，来自DSC的晶体熔点：77.5℃；在250℃下的第二次吸热 是由于化合物的分解。
[00122]图11显示了1，4-丁炔-二醇溶剂合物结晶结构If的示差扫描量热法(DSC) 差示热分析图。
[00123]图12显示了Ib的二甲醇溶剂合物结晶结构的示差扫描量热法(DSC)差示 热分析图。
[00124]图13显示了1:2L-脯氨酸复合物结晶结构Ih——晶形3，N-1——的计算 (在-40℃下模拟)粉末X射线衍射图案、混合(hybrid)(室温下)粉末X射线衍射图 案和观测(在室温下的试验)粉末X射线衍射图案。
[00125]图14显示了1:1L-脯氨酸复合物结晶结构Ii——晶形6，N-1——的计算 (在-40℃下模拟)粉末X射线衍射图案、混合(室温下)粉末X射线衍射图案和观测 (在室温下的试验)粉末X射线衍射图案。
[00126]图15显示了1:1 L-脯氨酸半水合物结晶结构Ij——晶形H.5-2——的计算 (在-40℃下模拟)粉末X射线衍射图案、混合(室温下)粉末X射线衍射图案和观测 (在室温下的试验)粉末X射线衍射图案。
[00127]图16显示了Ih的1:2 L-脯氨酸复合物结晶结构——晶形3，N-1——的热 重分析(TGA)曲线。
[00128]图17显示了Ii的1:1 L-脯氨酸复合物结晶结构——晶形6，N-1——的热 重分析(TGA)曲线。
[00129]图18显示了1:1 L-脯氨酸半水合物结晶结构Ij——晶形H.5-2——的热重 分析(TGA)曲线。
[00130]图19显示了1:2 L-脯氨酸复合物结晶结构Ih——晶形3，N-1——的示差 扫描量热法(DSC)差示热分析图。
[00131]图20显示了1:1 L-脯氨酸复合物结晶结构Ii——晶形6，N-1——的示差扫 描量热法(DSC)差示热分析图。
[00132]图21显示了1:1 L-脯氨酸半水合物结晶结构Ij——晶形H.5-2——的示差 扫描量热法(DSC)差示热分析图。
[00133]图22是连续反应装置的示意图。
发明详述
[00134]本发明至少部分提供了作为新物质的化合物I的结晶结构。
[00135]如本文所用，术语“药学上可接受的(pharmaceutically acceptable)”是 指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，在合理的医学判断的范围内，它们适 合与人和动物的组织接触，而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其它与合理的利 弊比例相称的问题性并发症。在某些优选的实施方式中，本发明化合物I的晶体结 构处于基本纯的形态。如本文所用，术语“基本纯的(substantially pure)”是指 化合物具有约90％以上的纯度，例如包括约91％、约92％、约93％、约94％、约 95％、约96％、约97％、约98％、约99％和约100％。
[00136]化合物以不同晶体结构存在的能力被称为多晶现象。如本文所用，“多晶 型物”是指具有相同化学组成但是形成晶体的分子、原子和/或离子的空间排列不 同的晶体形状。尽管多晶型物具有相同的化学组成，然而它们在堆积和几何排列 上不同，并且可以表现出不同的物理性质，如熔点、形状、颜色、密度、硬度、 可变形性、稳定性、溶解及类似性质。取决于它们的温度-稳定性关系，两种多晶 型物可以是单相转变或互变性的。对于单相转变体系，当温度改变时，两固相之 间的相对稳定性保持不变。相反，在互变性体系中，存在着转变温度，在该温度 下，两相的稳定性颠倒。(“Polymorphism in Pharmaceutical Solids”(1999) ISBN：)-8247-0237中的多晶理论和起源(Theory and Origin of Polymorphism))。
[00137]本发明的晶体结构的样品可以在基本纯的相均一性下被提供，这表明存在 着主要量的单晶结构和任选的次要量的一种或多种其它晶体结构。在样品中，本 发明的一种以上晶体结构的存在可以通过诸如粉末X射线衍射(PXRD)或固态核磁 共振波谱法(SSNMR)这类技术来测定。例如，在试验测量的PXRD图案(观测)与模 拟PXRD图案(计算)的比较中，额外峰的存在可能表明在样品中具有一种以上的晶 体结构。模拟的PXRD可以根据单晶X射线数据计算。(参见Smith，D.K.，“A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns，”Lawrence Radiation Laboratory，Livermore，California，UCRL-7196，April 1963；也参见Yin.S.， Scaringe，R.P.，DiMarco，J.，Galella，M.and Gougoutas，J.Z.，American Pharmaceutical Review，2003，6，2，80)。优选地，晶体结构具有基本纯的相均一性，如通过源于额 外峰的、占试验测量PXRD图案中的总峰面积的10％以下，优选5％以下，更优选 2％以下所示，该额外峰在模拟PXRD图案中不存在。最优选的是具有如下基本纯 的相均一性的本发明晶体结构，其中在试验测量PXRD图案中总峰面积的1％以下 源于额外峰，该额外峰在模拟PXRD图案中不存在。
[00138]通过使用本领域技术人员已知的各种分析技术，本文所述的本发明的各种 晶体结构可以彼此区分开。这些技术包括但不限于固态核磁共振(SSNMR)波谱法、 X射线粉末衍射法(PXRD)、示差扫描量热法(DSC)和/或热重分析法(TGA)。
晶体结构的制备
[00139]本发明的晶体结构可以通过多种方法制备，包括例如从合适溶剂结晶或重 结晶、升华、从熔体生长、从另一相的固态转变、从超临界流体结晶、和喷雾(jet spraying)。晶体结构从溶剂混合物中结晶或重结晶的技术例如包括蒸发溶剂、降 低溶剂混合物的温度、对分子和/或盐的过饱和溶剂混合物进行晶体接种、冷冻干 燥溶剂混合物以及将抗溶剂(反萃溶剂)加入溶剂混合物。高产量结晶技术可以 用来制备包括多晶型物在内的晶体结构。
[00140]包括多晶型物在内的药物晶体、制备方法以及药物晶体的表征在 Solid-State Chemistry of Drugs，S.R.Byrn，R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell，第二版，SSCI， West Lafayette，Indiana，1999中予以讨论。
[00141]可以将籽晶加入任何结晶混合物中以促进结晶。对于技术人员而言清楚的 是，放入晶种被用作控制特定晶体结构生长的方法或者被用作控制结晶产物粒度 分布的方法。因此，对所需晶种量的计算取决于可用晶种的大小以及平均产物颗 粒的期望大小，例如，如在“Programmed cooling ofbatch crystallizers，”J.W.Mullin and J.Nyvlt，Chemical Engineering Science，1971，26，369-377中所述。一般而言，需 要小尺寸的晶种，以有效控制该批次中晶体的生长。小尺寸的晶种可以通过对较 大晶体的筛选、研磨或超微粉碎，或者通过溶液的微结晶来产生。应当注意，晶 体的研磨或超微粉碎不会导致期望晶体结构的结晶度的任何变化(即，变为非晶形 的或变为另一种多晶型物)。
[00142]如本文所用，术语“室温”或“RT”表示20至25℃(68-77℉)的环境温 度。
[00143]一般而言，在如下所述制备结晶化合物Ia时，将使用溶剂(一种或多种) 来使结晶化合物Ia得以形成，结晶化合物Ia优选具有如下所述的堆积密度。
[00144]
[00145]本发明结构Ia(S-PG)SC-3的结晶化合物根据下面如在方案I中所示的叠 生反应(telescoped reaction)制备。
方案I

[00146]从方案I中可见，用还原剂如硅烷(silyl hydride)、优选烷基硅烷、更优 选三乙基硅烷(triethyl silane或triethylsilyl hydride)，在活化基团——所述活化基 团为路易斯酸，如BCl3·Me2S、BBr3、BF3OEt2、BCl3或BF3·2CH3COOH，优选 BF3OEt2或BF3·2CH3COOH，和有机溶剂——如CH3CN、CH3CN/甲苯或CH3CN/ 二氯甲烷、二氯甲烷，或水的存在下，在约-15至约25℃范围内、优选约5至约 10℃范围内的温度下，处理化合物B或If或Ig(共同称为化合物B)，其中化合物 B处于非晶形固体或结晶固体(If或Ig)的形式，以还原化合物B并形成相应的碱性 化合物I，

[00147]将化合物I从反应混合物中分离，并用(S)-丙二醇((S)-PG)和有机溶剂如在 上文中所列举的乙酸烷基酯、优选乙酸异丙酯或叔丁基甲醚(MTBE)处理，以及任 选用化合物((S)-PG)Ia的晶种处理(晶种Ia：化合物B的摩尔比在约0.1至约10％ 范围内，优选为约0.5％至约3％)，以形成化合物((S)-PG)Ia的晶浆，并将结晶化 合物((S)-PG)Ia从该晶浆中分离出来。
[00148]在进行上述方案I的叠生反应时，将使用的甲硅烷基还原剂与化合物B的 摩尔比在约1.2:1至约4.5:1的范围内，优选约2:1至约4:1，而所使用的活化基团(路 易斯酸)与甲硅烷基还原剂的摩尔比在约1.2:1至约4.5:1的范围内，优选约2:1至 约4:1。所使用的(S)-丙二醇((S)-PG)与化合物B的摩尔比在约0.9:1至约1.5:1的 范围内，优选约0.98:1至约1.2:1；所使用的水与(S)-PG的摩尔比在约0.95:1至约 5:1的范围内，优选约0.99:1至约2:1。
[00149]
[00150]本发明结构Ia的结晶化合物((S)-PG)——晶形SC-3——也可以根据下面 所示的反应方案II制备。
方案II

[00151]其中，用醇溶剂——如甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇——水和含水碱— —如碱金属氢氧化物，如NaOH、KOH或LiOH，优选NaOH，优选在惰性气氛如 氮气氛下，在约50至约85℃、优选约60至约80℃的高温下，处理化合物A，形 成化合物I。
[00152]所使用的含水碱与化合物A的摩尔比在约3.5:1至约5.5:1的范围内，优 选约3:1至约5:1。
[00153]将含有化合物I的反应混合物用如上所述的有机溶剂如甲基·丁基醚 (MTBE)或乙酸烷基酯，优选乙酸异丙酯或MTBE进行处理，以分离出化合物I， 将化合物I用(S)-丙二醇处理，以形成含有结晶产物Ia(S)-PG——晶形SC-3——的 稠浆。任选地，将化合物((S)-PG)Ia的晶种加入反应混合物中。采用常规步骤将结 晶化合物Ia与所述浆分离，例如，用有机溶剂如环己烷、异辛烷或甲基环己烷， 优选环己烷处理化合物Ia的浆，并回收结晶化合物Ia。
[00154]在形成化合物Ia时，所使用的(S)-PG与化合物I的摩尔比在约0.9:1至约 1.5:1的范围内，优选约0.98:1至约1.2:1。
[00155]如在本文前面所示，化合物I的(R)-丙二醇溶剂合物Ib可以类似于相应的 (S)-丙二醇溶剂合物Ia的方式制备，只是用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。
[00156]
[00157]用于制备单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH/结构)晶形SA-1(化合物Ic)的 本发明方法示于下面的方案III中。
方案III

[00158]其中，通过加热至沸腾然后加入水将化合物A溶解在乙醇中，水与乙醇的 体积比在约1:1至约3:1的范围内，优选约1.5:1至约2.5:1。加入乙醇，并将混合 物冷却至范围在约-10℃至约-30℃的温度下，优选约-15℃至约-25℃。回收化合物 Ic，其为单-EtOH-二水合物的晶体。
[00159]用于制备乙二醇二水合物结构晶形SB-1和晶形SB-2(分别为化合物Id和 Ie)的本发明方法如下进行。
[00160]制备化合物Id晶形SB-1，是通过将化合物A溶解在含水乙二醇中(水:乙 二醇为约1:1至约0.4:1，优选约0.7:1至约0.5:1)中实施的，所述溶解通过在约35 至约55℃、优选约40至约50℃范围内的温度下，加热约0.5小时至约2小时、优 选约0.5小时至约1小时而进行。将混合物冷却至约10至约22℃、优选约14至 约16℃范围内的温度下，加入单-EtOH-二水合物晶体Ic或乙二醇二水合物晶体形 状SB-1 Id的晶种，它们与化合物A的摩尔比在约0.1％至约10％范围内，优选约 0.5％至约3％，以形成乙二醇二水合物晶体形状SB-1 Id。
[00161]依照本发明，乙二醇二水合物晶体形状SB-2 Ie如下形成：将化合物A溶 解在含水乙二醇中(水:乙二醇为约1:1至约0.4:1，优选约0.7:1至约0.5:1)，所述溶 解通过在约35至约55℃、优选约40至约50℃范围内的温度在加热约1.5小时至 约2小时、优选约0.30min至约1小时而进行。将混合物冷却至约10至约30℃、 优选约20至约25℃范围内的温度下，并加入乙二醇二水合物晶体形状SB-2 Ie的 晶种，其与化合物A的摩尔比在约0.1％至约10％的范围内，优选约0.5％至约3％， 以形成乙二醇二水合物晶体形状SB-2 Ie。
[00162]
[00163]用于制备化合物B的晶形即If的本发明方法根据如下所示的方案IV实 施。
[00164]根据下面的反应方案IV制备本发明的结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If。
方案IV

[00165]其中，优选处于基本纯的形式(例如50至100％纯度)的非结晶化合物B (其可以如在2003年12月23日提交的美国专利序列第10/745,075号、或美国专利 第6,515,117号中所述进行制备)与甲苯/乙酸烷基酯(如乙酸乙酯)混合，并将该混 合物加热至约50至约70℃、优选约55至约65℃范围内的温度下，加入2-丁炔-1，4- 二醇，如上述加热，直至二醇溶解，加入化合物If的晶种，将该混合物冷却，形 成化合物If的晶体。
[00166]在制备结晶化合物If的可选方法中，在约50至约70℃、优选约55至约 65℃范围内的高温下，将化合物B溶解在乙酸烷基酯(如乙酸丁酯)或乙酸烷基 酯/庚烷(0.5:1至1.5:1)混合物中，加入1，4-丁炔-二醇，并将混合物冷却至室温， 形成化合物If的晶体。
[00167]在优选的实施方式中，化合物If从化合物B和甲苯/乙酸烷基酯(优选乙酸 乙酯)的混合物中结晶，该混合物含有的甲苯与乙酸烷基酯的体积比在约1:1至约 19:1、优选约4:1至约9:1的范围内。甲苯/乙酸烷基酯的混合物将包括足够的甲苯， 以使其与化合物B的摩尔比在约40:1至约90:1范围内，优选约60:1至约80:1， 从而能够形成1，4-丁炔-二醇溶剂合物If。
[00168]采用化合物If的晶种，可以更容易地实现结晶形成1，4-丁炔-二醇溶剂合 物If，化合物If的晶种的量，基于起始化合物B的重量，为约0.1至约10％，优 选约0.5至约3％。
[00169]在另一优选的实施方式中，化合物If(其可以被纯化或者可以不被纯化)从 化合物B和乙酸烷基酯/庚烷(优选乙酸丁酯/甲苯)的混合物中结晶，任选用结晶化 合物If的晶种接种，结晶化合物If晶种的量，基于起始化合物B的重量，为约0.1 至约10％，优选约0.5至约3％。所使用的乙酸烷基酯与庚烷的体积比在约0.5:1 至约2:1的范围内，优选约1:1至约1:1.5。
[00170]
[00171]结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If也可以以如方案IVA中所示的连续法制备。
[00172]溶剂合物If的合成包括化合物E和化合物D的两个连续步骤：(1)化合物 E进行锂化而产生锂化中间体G，和(2)锂化中间体G与化合物D的偶联。
方案IVA

[00173]参考图22，显示了示意性工艺流程图(类似于公开在美国专利第7,164,015 号中的流程图，该专利通过引用在此引入)。在该实施方式中，如在方案IVA中所 示的制备化合物If的整个工艺是在非深冷条件下进行的。具有适于Li和卤素交换 的基团的芳族反应物E在室温下被贮存在第一容器1中。同样在室温下将锂试剂 Q进料到第二容器2中。将芳族反应物E和锂试剂Q从容器1和2中分别通过泵 3和4转移到第一夹套式静态混合器5中。在第一混合器5中，通过冷却器6，将 产生锂化阴离子种类的反应温度调节在约-30℃至约20℃下。
[00174]将由此形成的锂化阴离子种类G直接从第一混合器5沿着常规输送线19 进料到第二静态混合器22。将羰基取代的反应物D在室温下进料到第三容器20 中，并通过泵21输送经过冷却器26，在此处，反应物D被冷却至约-10至约-30 ℃范围内的温度下，然后传递到第二夹套式静态混合器22。在第二混合器22中通 过第二冷却器23调节产生糖苷产物H的反应。
[00175]进行在糖苷化条件下的进一步处理，其中H被进料到常规反应器25中， 在该反应器中，用在醇溶剂优选MSA/MeOH或HCl/MeOH中的酸处理H，以形成 H’(脱甲硅基化半酮缩醇)，其进一步转化为糖苷B。进一步附加的操作和用甲苯 /EtOAc中的2-丁炔-1，4-二醇(J)进行的反萃取及结晶产生了结晶产物If。在任何后 继反应过程中，反应器25可以保持在室温或其它非深冷温度下。
[00176]所使用的锂试剂期望为有机锂试剂。合适的有机锂试剂包括n-BuLi、 s-BuLi和t-BuLi。其它的对于本领域技术人员而言将是显然的。
[00177]反应完成之后，根据有机化学领域广泛已知的技术(例如沉淀、溶剂萃取、 重结晶和色谱法)，可以分离和纯化期望产物If。去保护产物If本身可以是有用的 中间体或最终产物。使用本领域技术人员已知的方法，化合物If可以进一步反应， 得到其药学上可接受的酸加成盐或碱盐。
[00178]在方案IVA所示的连续法设计中，温度和反应时间是两个重要的参数： 锂化可以在-30℃(或更低)至高达20℃(或更高)下，优选约-17°至约-10℃下，连 续运行数分钟至数秒钟的反应时间。对于后继的偶联反应，锂化衍生物G流进一 步与化合物D流(第三进料)在混合器中混合。然后，如果需要额外的时间以便完成 反应，则混合流被送至流动反应器。偶联反应可以在-30℃至-10℃(或更高)的较高 温度下，优选约-30°至约-20℃，连续进行数分钟至数秒的反应时间。然后，如本 文所述，偶联流被送至间歇式反应器用于进一步反应。与大规模的低温间歇式反 应器相比，在连续处理的情况下，利用具有有效温度控制的较小的流动反应器， 锂化和偶联反应可以被充分结合起来并在较高温度下操作。
[00179]在上述方法中的连续锂化的操作温度可以高达20℃(不限于该温度)，优 选-17至-10℃，同时产生>95RAP的期望锂化中间体G。
[00180]在偶联反应中，于-20℃至-30℃下来自上述方法的偶联产物优选在70-79 RAP范围内。
[00181]
[00182]如在方案IVB中所示，化合物If可以用于制备结晶中间体A。
方案IVB
中间体A的制备

[00183]参考方案IVB，将固体化合物If、固体DMAP、液体乙腈和液体乙酸酐加 热至约70至约85℃范围内的温度下并维持该温度，直至反应结束。
[00184]将该批次冷却(例如5℃)。将三乙基硅烷和三氟化硼乙酸复合物或其它路 易斯酸(如关于方案I所述)加入反应混合物中。反应完成之后，加入丙酮或其它 溶剂。将该批次加热(例如从约20至约30℃)并保持，直到三乙基硅烷被耗尽。加 入含水NH4OAc，混合该批次，并使其沉淀，直到上相和下相形成。通过伴随最小 搅拌蒸馏掉乙腈，将富上相中的产物的批次体积降低。在高温下(>60℃)加入 SDA3A乙醇。
[00185]通过冷却或者在放入晶种(基于湿磨、氮气喷射碾磨的化合物If或先前批 次的5wt％)情况下冷却，使产物A结晶出来。
[00186]产物从SDA3A乙醇中被重结晶，其为湿饼或干饼。
[00187]
[00188]根据下面的反应方案V制备本发明的结晶二甲醇溶剂合物Ig。
方案V

[00189]其中，优选处于基本纯的形式(例如50至100％纯度)的非结晶化合物B (其可以如在2003年12月23日提交的美国专利序列第10/745,075号或美国专利第 6,515,117号中所述进行制备)溶解在甲醇、甲醇/甲苯混合物、甲醇/甲苯/庚烷混合 物、甲醇/甲基·叔丁基醚(MTBE)/庚烷混合物、或者甲醇/甲苯/乙酸乙酯或其它乙酸 烷基酯的混合物中，伴随搅拌，以形成含有结晶二甲醇溶剂合物Ig的白色浆。利 用常规步骤如过滤，结晶二甲醇溶剂合物Ig可以从该浆中回收。
[00190]上述方法可以在室温下进行，尽管可以采用可达约20-25℃的高温，以提 高结晶。
[00191]在优选的实施方式中，从甲醇/甲苯的混合物中结晶化合物Ig，该混合物 具有的甲醇对甲苯的体积比在约6:1至约1:1范围内，优选约3:1至约5:1。甲醇/ 甲苯的混合物将包括足够的甲醇，以使其与化合物B的摩尔比在约80:1至约10:1 范围内，优选约40:1至约20:1，从而能够形成二甲醇溶剂合物Ig。
[00192]采用化合物Ig的晶种，可以更容易地实现结晶形成二甲醇溶剂合物Ig， 化合物Ig的晶种的量，基于起始化合物B的重量，为约0.1％至约10％，优选约 0.5％至约3％。
[00193]在另一优选的实施方式中，在用结晶化合物Ig的晶种——其基于起始化 合物B的重量，为约0.1至约10％，优选约0.5至约3％——接种的情况下，化合 物Ig(其可以被纯化或者可以不被纯化)从甲醇/甲苯/庚烷的混合物中结晶。所使用 的甲醇与甲苯的体积比在约1:0.5至约1:6的范围内，优选约1:1.5至约1:2.5，而 庚烷:甲苯的体积比在约2:1至约0.5:1的范围内，优选约1.3:1至约0.5:1。
[00194]
[00195]根据下面的反应方案VI，制备本发明的晶体复合物1:2 L-脯氨酸Ih。
方案VI

[00196]其中，L-脯氨酸的水溶液被加热至约70℃至约90℃范围内的温度，并加 入醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇，优选异丙醇。将化合物I的溶液加入上述L- 脯氨酸溶液(其被搅拌)中，其中所使用的化合物I与L-脯氨酸的摩尔比为约0.5:1。 将溶液缓慢冷却至室温，在此期间固体形成。过滤该溶液，以去除固体，将该固 体用醇溶剂洗涤。干燥该固体，并以白色固体的形式回收，其为1:2 L-脯氨酸晶体 复合物Ih——晶形3，N-1。
[00197]
[00198]根据下面的反应方案VII，制备本发明的结晶1:1 L-脯氨酸复合物Ii。
方案VII

[00199]将L-脯氨酸在乙醇/水中的溶液加热至沸腾，并加入化合物I在乙醇或其 它醇溶剂中的溶液。将所得溶液从-10℃冷却至-25℃，在该期间固体形成，该固体 为与L-脯氨酸的1:1晶体复合物Ii，采用常规方法将其回收。在实施用于制备1:1 L- 脯氨酸复合物Ii的上述步骤中，所使用的L-脯氨酸与化合物I的摩尔比在约1:4 至约1:6的范围内。
[00200]
[00201]根据下面的反应方案VIII，制备本发明的晶体L-脯氨酸半水合物复合物Ij。
方案VIII

[00202]其中，L-脯氨酸和化合物I(4.34g，10mmol)在乙醇/水中的溶液被加热至 70℃，产生澄清溶液。将所得溶液从-20℃冷却至-25℃，并加入与L-脯氨酸的1:1 复合物Ii的晶种。在-20℃下3天后，通过过滤收集固体，滤饼用冷(-20℃)乙醇洗 涤。采用常规步骤，将所得固体悬浮并回收，为白色结晶固体Ij，H0.5-2。
[00203]
[00204]根据下面的反应方案IX，制备本发明的晶体L-苯丙氨酸复合物Ik。
方案IX

[00205]将L-苯丙氨酸在加热下溶解在水中。过滤所得溶液，并加入含有化合物I 的乙醇(或其它醇)溶液中。将所得溶液在70至90℃的温度下加热，并使其缓慢冷 却至室温(在55℃下观测到晶体形成)。使溶液经历常规回收步骤。回收L-苯丙氨 酸复合物Ik，为白色固体，经鉴定为化合物I与L-Phe的1:1复合物。
[00206]提供了下面的实施例，以进一步详细地描述本发明。这些实施例展示了目 前考虑用于实施本发明的最佳方式，其意欲阐明本发明而不是限定本发明。
[00207]式I的化合物的制备总体描述在美国专利6,414,126中，具体描述在美国 专利5,515,117的方案1和实施例1中。美国专利6,414,126和美国专利5,515,117 通过引用在此以其全部引入。式(I)化合物的稳定形式可以被结晶为溶剂合物(例如 水合物)。
实施例
晶体结构的制备
实施例1
(S)-丙二醇((S)-PG)结构- 晶形SC-3-式Ia的制备

[00208]化合物A可以如在美国专利6,515,117实施例1的部分E中所述进行制备。
[00209]在配备有热电偶和氮入口的10-L玻璃反应器中加入MeOH(1.25L)、去离 子水(3.6L)，之后是50％ NaOH水溶液(205.9ml，3.899mol)。将量筒中的残留 NaOH溶液用水(94ml)转移至反应容器。加入化合物A(503.11g，0.872mol)，搅拌 混合物，并在1.5h内加热至～68℃。1h之后，将循环浴温度从80℃降至70℃； 内部温度变为65℃。总计3h的HPLC1指示反应完成之后，化合物I AP～99.5。 当混合物被冷却至25℃之后，加入乙酸异丙酯(2.5L)。将混合物搅拌10分钟， 然后分离水层(pH＝12.5)，有机层用水(1L)洗。在该洗涤期间，两相体系的pH 用浓盐酸(5.0ml)调节至6.0，然后，分离水层。2在单独的容器中收集有机层。将 反应器用水(2L)、MeOH(2L)洗涤，并用氮气冲洗。将化合物B的湿溶液再次进 料到反应器中，并引入(S)-丙二醇((S)-PG)(67.03g，0.872摩尔)。任选地，在此阶 段，可加入(S)-PG Ia的晶种。瞬时结晶(instantaneous crystallization)产生了稠浆。 搅拌1h之后，在10分钟内迅速加入环己烷(2.5L)，搅拌持续21h。将产物经过 滤纸(Whatman#5，Buchner漏斗24”直径)过滤。过滤是迅速的，且花费约15分钟。 用MTBE/环己烷(2 x 1L)的混合物(1:1)洗涤滤饼，并在抽吸下干燥0.5h。将固体 转移至pyrex(派莱克斯)盘中，并在25-30℃的烘箱中真空(25mm Hg)干燥两天， 直至通过KF的水分析对应于一水合物(3.6wt.％)。得到(S)-PG产物Ia(0.425kg， 收率97％)，其为雪白色固体，HPLC3 AP 99.7。
[00210]晶种可以如下制备：将化合物I溶解在溶剂如MTBE中，并用(S)-丙二醇 处理所得溶液，如上述进行，而不使用加晶种。
[00211]1HPLC：柱：YMC ODS-A(C-18)S3，4.6 x 50mm。溶剂A：0.2％H3PO4 水溶液。溶剂B：90％CH3CN/10％H2O；起始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间8 min；停留时间3min。积分停止时间(integration stop time)11.0min。流速2.5ml/min。 UV波长220nm。
[00212]2在相分离之前进行中和，以防止产物被NaOH污染。没有进行中和制备 的(S)-PG结构为轻微碱性[在水中声波处理的悬浮液(～20mg/ml)pH为8.3]。
[00213]3HPLC方法：流动相A：在H2O中的0.05％ TFA。流动相B：在CAN中的 0.05％ TFA。柱：YMC Hydrosphere 4.6 x 150(3μ)。梯度：在45分钟内30-90％B， 停留5分钟；返回至30％B并再平衡10min。波长：220nm。注入体积：10μl。 温度：环境温度。
实施例1A
(S)-丙二醇((S)-PG)结构-晶形SC-3-式Ia

步骤
[00214]将20g化合物A在环境温度和压力下进料到反应器中。将30mL甲醇和 49.75mL 3N NaOH加入反应器中，将反应混合物加热至80℃或回流，并保持约2-3 小时，以便反应完成<0.5AP。将该批次冷却至20℃，并用浓HCl或1N乙酸中和 至pH 6.0-7.5(要求～1mL/gm的进料量)。
萃取
[00215]将产物从反应混合物中萃取到100mL乙酸异丙酯中，将水相分离，有机 相用水洗涤，直至传导率<10mS(～4mL/gm的进料量)。将水相分离。
结晶
[00216]将2.8g(1.05eq)(S)-(+)-1，2丙二醇加入反应混合物中。将该批次用0.1g化 合物I晶种接种。加入160mL环己烷，并将该批次冷却至室温至5℃。在分离之 前，使该批次在室温至5℃下搅拌至少1小时。
分离和干燥
[00217]将各载荷的分离饼用按体积计50/50乙酸异丙酯/环己烷混合物洗涤。将该 饼在30℃下、在完全真空下于真空炉中干燥。(当KF＝3.6％-4.1％，饼是干的)。
[00218]
[00219]收率＝84％(未校准)
[00220]典型纯度＝99.81AP
[00221]典型PG含量＝GC测得为15.1-15.8％
实施例2
(R)-丙二醇结构-Ib的制备

R-丙二醇Ib
[00222]利用与上述关于(S)-丙二醇结构Ia(实施例1)的相同的方法，制备(R)-丙二 醇结构，只是使用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇。
实施例3
单-EtOH-二水合物(乙醇或EtOH结构)-晶形SA-1-式Ic的制备

[00223]通过加热至沸腾将化合物A(1.0g)溶解在EtOH(3.0ml)中，并用水(7ml) 稀释该溶液。加入1ml EtOH，并将混合物分成三份，用于在20℃、5℃和-20℃下 结晶。在冷却至-10至-20℃之后，形成晶体，其具有M.P.40-41℃。
实施例4和5
乙二醇结构—晶形SB-1和SB-2- 分别为式Id和Ie的制备

[00224]为获得乙二醇二水合物晶体形状SB-1 Id的多晶型，通过在45℃下加热30 min，将化合物A(0.5gm)溶解在含水乙二醇中(0.3mL水：0.5ml乙二醇)。冷却至 室温之后，加入SB-1的晶种(10mg)。将反应混合物搅拌16小时，提供白色结晶 固体。过滤晶体，用水洗并干燥。为获得乙二醇二水合物籽晶形状SB-1 Id的多晶 型，将化合物A溶解在含水乙二醇中，加入(S)-丙二醇晶体形状SC-3Ia，以获得 乙二醇二水合物晶体形状SB-1 Id(实施例4)。过滤这些晶体并用过量水洗涤。
[00225]为获得乙二醇二水合物晶体形状SB-2 Ie(实施例5)的多晶型，通过加热将 化合物A溶解在含水乙二醇中。冷却之后，加入单-EtOH-二水合物—晶体形状SA-1 —Ic的晶种，以获得乙二醇二水合物晶体形状SB-2 Ie(实施例5)。过滤这些晶体 并用过量水洗涤。
[00226]晶形SB-1和SB-2的1H NMR：1H NMR(400MHz，DMSO)δ 1.29(t，3H，J ＝6.98Hz，-CH3)3.15(m，4H，)，3.33(bs，6H，-CH2)，3.42(m，3H)，3.6(bdd，J＝11.4 Hz，1H)，3.9(bm，5H，H-1，-2CH2)，4.43(t，1H，J＝7.4Hz，OH)，4.86(d，1H，J＝2.4， OH)，4.95(q，1H，-OH)，6.82(d，2H，J＝11.47Hz，Ar-H)，7.8(d，2H，J＝11.4Hz， Ar-H)，7.22(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝11.4Hz，Ar-H)，7.35(t，2H，J＝10.96，Ar-H；13C NMR(400MHz，DMSO)δ 12.49，59.16，60.61，60.69，68.10，72.51，76.11，78.51， 79.02，112.09，125.16，126.47，127.38，128.61，129.02，129.73，135.62，137.48，154.70。
实施例6
(S)-PG溶剂合物晶形SC-3Ia的制备

[00227]在8-10℃的批次温度下，在氮气氛下，向乙腈(12mL)中加入三氟化硼乙 醚络合物(borontrifluoride diethyletherate)(2.3mL，18.4mmol)和水(0.82mL，4.6 mmol)。在将上述混合物保持约1小时之后，加入三乙基硅烷(3mL，18.4mmol)。 将所得混合物保持约1小时，然后加入在10mL乙腈中的化合物B(如在实施例17 中所述制备)。将该批次保持在5至10℃。根据HPLC确定反应完成之后，用200mL 水中的含水醋酸铵(24mL；85g)猝灭反应混合物。分离相，并通过硫酸钠干燥富含 产物的有机相。在减压下浓缩富含产物的有机相。
[00228]混合水(13mg，0.7mmol，基于0.3g粗化合物B进料)、(S)-丙二醇(56mg，0.7 mmol)、叔丁基甲醚(5mL，～17mL/g化合物B进料)、化合物Ia晶种(～20mg)，并 保持1小时，以形成晶浆。加入环己烷(10mL，33mL/g化合物B(进料))。通过过 滤分离结晶产物(Ia)(4-5％)并于20-25℃下真空下干燥。
实施例7
结晶MeOH溶剂合物Ig的制备

[00229]通过将纯化合物B溶解在甲醇中并在室温下搅拌，得到甲醇溶剂合物Ig 的晶体。数天之后形成白色浆体，并发现其为结晶甲醇溶剂合物Ig。
[00230]在制备如在实施例6中所述的结晶化合物Ia时，如此形成的结晶二-MeOH 溶剂合物Ig可以用来代替化合物B。
实施例8
在80/20甲醇/甲苯中，利用晶种， 从未纯化的化合物B制备结晶二-MeOH溶剂合物Ig
[00231]将6g化合物B(HPLC AP约80％)溶解在15mL的80/20甲醇/甲苯中。
[00232]加入化合物Ig晶体的晶种(为起始化合物B的约1％)，并将混合物冷却而 形成含有晶体的浆。
[00233]在分离前将该浆搅拌6小时。
[00234]发现湿饼为结晶甲醇溶剂合物If，但其如果敞开放置数小时则失去结晶 度。
实施例9
在甲醇/甲苯/庚烷中，利用晶种， 从未纯化的化合物B制备结晶二-MeOH溶剂合物Ig
[00235]将2.5g化合物B(91.5％)加入带有磁搅拌棒的闪烁管中。
[00236]加入4mL甲苯，以溶解化合物Ia。
[00237]加入2mL甲醇。接下来，加入化合物Ig晶体的晶种(约1％)。
[00238]在30分钟内加入4mL庚烷，并将混合物搅拌12小时。在Buchner漏斗 上分离湿饼。发现湿饼为结晶甲醇溶剂合物Ig。将其于30℃在真空下干燥。所得 粉末失去结晶度。
[00239]收率＝1.7g＝74.5％(校准)。晶体的特征XRD图案：图10。
[00240]在制备如在实施例6中所述的结晶化合物Ia时，如此形成的结晶MeOH溶 剂合物Ig可以用来代替化合物B。
实施例10
在甲苯/乙酸乙酯中，使用晶种，从化合物B制备结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If
[00241]1，4-丁炔-二醇溶剂合物可以在乙酸烷基酯(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸 丁酯)、醇(例如异丙醇、丁醇)或者甚至水中结晶。当在乙酸烷基酯中结晶时，甲 苯和庚烷充当抗溶剂。
[00242]将50g(90.3wt％)化合物B溶解在675mL甲苯中。将溶液加热至60℃， 并加入75mL乙酸乙酯。加入1.5当量2-丁炔-1，4-二醇(＝13.3g)，并将混合物保持 在60℃下，直至丁炔二醇溶解。将溶液冷却至55℃，加入0.1％的1，4-丁炔-二醇 化合物If的晶种(50mg)。将混合物在55℃下保持1小时。化合物If开始结晶。将 混合物在6小时内冷却至25℃。在分离之前将所得浆搅拌3小时(母液浓度< 3mg/mL)，过滤，用180mL甲苯+20mL乙酸乙酯洗涤，在45℃下真空干燥，产 生1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶体。
[00243]HPLC AP＝99.5％。效价＝80.7wt％(对1:1溶剂合物的期望效价＝83.6％)。 收率＝95％。
实施例11
在乙酸丁酯/庚烷中，从化合物B制备结晶1，4-丁炔-二醇溶剂合物If
[00244]在60℃，将0.5g化合物B(91wt％)溶解在3.5mL乙酸丁酯+3.5mL庚烷 中。加入1.5当量的2-丁炔-1，4-二醇，将化合物冷却至室温。将所得浆体搅拌12 小时，过滤，并用1mL 1:1乙酸丁酯：庚烷洗涤，于50℃、真空下干燥，产生1，4- 丁炔-二醇溶剂合物If的晶体。效价＝85.1％。收率＝90％。
[00245]1，4-丁炔-二醇溶剂合物If可用于代替化合物B，以及使用路易斯酸BF3· 2CH3COOH代替BF3OEt2，形成结晶化合物Ia。
实施例12
与L-脯氨酸的1:2晶体复合物—结构Ih，晶形3—的制备

[00246]将L-脯氨酸(11.5g，100mmol)在10mL水中的溶液加热至80℃，并加入 100mL异丙醇。在室温下，向迅速搅拌的L-脯氨酸溶液中加入化合物I(21.4g，50 mmol)在100mL异丙醇中的溶液。形成固体，将溶液缓慢冷却至室温。过滤溶液， 用异丙醇之后再用己烷洗涤所得固体。将该固体在真空炉下干燥，产生30.4g含 化合物I的白色固体，其为与L-脯氨酸的1:2晶体复合物(结构Ih，晶形3)。
实施例13
与L-脯氨酸的1:1晶体复合物—结构Ii，晶形6—的制备

[00247]将于1.1mL 90％乙醇/水中的L-脯氨酸(0.23g，0.2mmol)的溶液快速加热 至沸腾，并加入于4mL乙醇中的化合物I(0.4g，1mmol)的溶液。将所得固体冷却 至-20℃ 2h，在此期间固体形成。将该溶液在室温下贮存2天。对容器离心，去 除上清液。在1mL MTBE中洗涤残留固体，并将该固体在真空下干燥，产生0.025 g含化合物I的白色固体，其为与L-脯氨酸的1:1晶体复合物(结构Ii，晶形6)。
实施例14
L-脯氨酸化合物I半水合物的晶形H.5-2-结构Ij的制备

[00248]将L-脯氨酸(0.23g，2mmol)和化合物I(4.34g，10mmol)于31mL97％乙醇 /水中的溶液快速加热至70℃，产生清澈溶液。将所得溶液冷却至-20℃，并加入与 L-脯氨酸的化合物I 1:1复合物结构Ii晶形6的晶种。在-20℃3天之后，通过过 滤收集固体，用冷(-20℃)乙醇洗涤滤饼。将所得固体悬浮在5mL庚烷中，之后过 滤并用庚烷洗涤，产生0.3g白色固体。将该物质(0.02g)从20/l EtOH/H2O中进一 步结晶，伴随着溶剂的缓慢蒸发和稍微加热/冷却，以产生较大的X射线优质晶体 (quality crystal)，其每晶胞含有4分子化合物I、4分子L-脯氨酸和2分子水的 比例——与L-脯氨酸的1:1复合物的半水合物(结构Ij，晶形H.5-2)。
实施例15
制备与L-苯丙氨酸的1:1晶体复合物—结构Ik，晶形2

[00249]在80℃下，将L-苯丙氨酸(424mg，2.56mmol)溶解在6mL水中。过滤所 得溶液，并将其加入含有1克化合物I(2.36mmol)的乙醇溶液(6.5mL)中。将所得 溶液加热至80℃，并使其缓慢冷却至室温(在55℃下首次观测到晶体形成)。将溶 液贮存在4℃下。过滤溶液，并用20％水/乙醇洗涤晶体，以产生L-苯丙氨酸:化合 物I的复合物。从10mL 50％水/乙醇中如上述进一步使该物质结晶，产生910mg 白色固体，经鉴定为具有L-苯丙氨酸(64％)的化合物I的1:1.3复合物结构Ik晶形 2，如通过1H NMR积分所测。
实施例16
通过连续锂化和偶联反应制备化合物If

[00250]采用类似于方案IVA和图22中所示方案的反应方案。
[00251]安装锂化反应器5(夹套式静态混合器5)的-30℃冷却器。
[00252]安装偶联反应器22(夹套式静态混合器22)的-30℃冷却器和化合物D/甲苯 进料的预冷换热器(未示于图22中)。
连续锂化
[00253]混合E/THF/甲苯(2.74ml/min)和Q——即在己烷中的n-BuLi(0.41ml/min) ——的两种进料，并通过夹套式静态混合器5(-30℃)结合。
[00254]在泵入D/甲苯进料之前，将甲苯(2.96ml/min)作为补充流(make-up flow) 送入体系中，以将总流动常数维持在6.1ml/min。
[00255]在锂化静态混合器5的出口处收集样品，进行HPLC分析。在(a)偶联反应 开始之前，以及(b)在反应混合物收集到MSA-MeOH反应器中之后，采集样品。
连续偶联反应
[00256]在与锂化流混合之前，将D/甲苯进料(2.96ml/min)通过换热器预冷。
[00257]混合两种流即G和D，并通过夹套式静态混合器22(在-24℃和-30℃之间) 使它们混合。
[00258]反应流颜色上显现微黄色。
[00259]在混合器22的出口处收集样品，进行HPLC分析。在收集到MSA-MeOH 反应器25之前和之后，采集样品。
甲基苷化
[00260]在<-10℃，搅拌下，将偶联反应流24进料到含有MSA和甲醇或者 HCl/MeOH的500-ml反应器25中。
[00261]收集完成之后，反应混合物在<-10℃、搅拌下再保持1小时。
[00262]将反应混合物加热至35℃。直到HPLC分析表明，脱甲硅基化半酮缩醇 H′RAP<0.3％为止，反应被认为完成(约6小时)。将反应冷却至室温(20℃)，并 将反应混合物保持16h，形成化合物B。
If晶体的形成
[00263]用在甲苯/EtOAc中的2-丁炔-1，4-二醇(J)结晶B，以产生If的晶体。
实施例17
中间体A的制备

[00264]将固体化合物If(50.0g)、固体DMAP(1.2g)、液体乙腈(450mL)和液体乙 酸酐(63mL)进料到250ml烧瓶反应器中。
[00265]加热该批次(77℃)并保持，直至反应完成。
[00266]冷却该批次(5℃)。
[00267]将三乙基硅烷(72mL)和三氟化硼乙酸络合物(63mL)进料到反应器中。
[00268]反应完成之后，加入丙酮(36mL)。
[00269]温热该批次(21℃)并保持，直至三乙基硅烷被消耗。
[00270]加入含水NH4OAc(33wt％，450mL)，并混合该批次，使之沉淀，直到上 相和下相形成。
[00271]通过伴随最小搅拌蒸发掉乙腈，将富上相中的产物的批次体积降低。在高 温(>60℃)下进料乙醇SDA3A(1L)。
[00272]通过冷却或者在放入晶种(基于湿磨、氮气流碾磨的化合物If或先前批次 的5wt％)情况下冷却，结晶产物。产物典型以>75％收率被分离。
[00273]产物从乙醇SDA3A中被重结晶为湿饼或干饼。
晶体结构表征
[00274]等价于下面所述和本文所要求保护的晶体结构的晶体结构可显示出在合 理误差范围内的、相似但不相同的分析表征，这取决于测试条件、纯度、设备和 本领域技术人员已知的其它常用变量。
[00275]因此，可以对本发明进行各种修改和变更，而不背离本发明的范围和精神， 这对本领域技术人员而言将是显然的。考虑到在此所公开的本发明的说明书和实 践，本发明的其它实施方式对本领域技术人员而言将是明显的。申请人意指说明 书和实施例应当被认为是示例性的，而非是对范围的限定。
X-射线粉末衍射
[00276]本领域技术人员将意识到，粉末X-射线衍射图案可以在具有测量误差的 情况下获得，这取决于所采用的测量条件。具体而言，通常已知的是，粉末X-射 线衍射图案的强度可以波动，这取决于所采用的测量条件。应该进一步理解，取 决于试验条件，相对强度也可能变化，因此，不应当考虑强度的精确等级。另外， 常规粉末X-射线粉末衍射图案衍射角的测量误差典型为约5％或以下，当涉及上述 衍射角，此种程度的测量误差不应当予以考虑。因此，应当理解，本发明的晶体 结构不限于这样的晶体结构：其将提供与本文所公开的附图中所述的X-射线粉末 衍射图案完全相同的X-射线衍射图案。提供与附图所公开的那些粉末X-射线衍射 图案基本相同的X-射线衍射图案的任何晶体结构落在本发明的范围内。确定X- 射线粉末衍射图案基本相同的能力在本领域技术人员的范围内。
(S)-PG(晶形SC-3)Ia、(R)-PG Ib、1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物 Ig、1:1 L-脯氨酸复合物的半水合物Ij(H.5-2)、1:2 L-脯氨酸复合物Ih和1:1 L- 脯氨酸复合物Ii结构
[00277]将约200mg填充到Philips粉末X-射线衍射(PXRD)样品室中。将该样品 转移到Philips MPD装置(45KV，40mA，Cu Kα1)。于室温下收集2至32 2-θ范围 内的数据(连续扫描模式，扫描速率0.03度/秒，自发散(auto divergence)和抗散 射狭缝，接收缝隙：0.2mm，样品旋转器：开)。
[00278](S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)结构的粉末X-射线衍射图案分别图解在图1和2 中。1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的粉末X-射线衍射图案分别图 解在图9和10中。1:2 L-脯氨酸复合物Ih、1:1 L-脯氨酸复合物Ii和1:1 L-脯氨酸 半水合物复合物Ij结构的的粉末X-射线衍射图案分别图解在图13、14和15中。 (S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1:1 L-脯氨酸复合物的半水合物Ij(H.5-2)、1:2 L-脯氨酸 半水合物Ih和1:1 L-脯氨酸复合物Ii结构的选择衍射峰位置(度数2θ±0.2)示于下 面的表1中。在RT下，特征衍射峰位置(度数2θ±0.1)基于用带有旋转毛细管的 衍射计(CuKα)收集的高质量图案，其2θ用National Institute of Standards and Technology的方法以及本领域技术人员已知的其它合适的标准进行校准。然而， 相对强度可能变化，这取决于晶体大小和形态。
表1
选择的PXRD峰(2θ±0.2°)
  (S)-PG(Ia)                       (R)-PG(Ib)                       H.5-2，      1:1 L-脯氨酸 (半水合物)   (Ij)         N-1，        1:2 L-脯氨酸 (Ih)         N-1          1:1 L-脯氨酸 (Ii)         3.8 3.9 3.9 3.3 3.9 7.6 8.0 8.8 6.5 9.5 8.1 8.7 15.5 8.6 15.4 8.7 15.3 15.8 15.7 15.7 15.2 15.6 16.5 16.4 15.9 15.7 17.2 17.8 17.2 17.5 17.1 19.2 19.4 18.9 18.7 18.9 19.9 19.7 19.8 19.7 20.1 20.3 20.8 20.2 20.3
固态核磁共振
[00279](S)-PG(Ia)、(R)-PG(Ib)、1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig 的结构通过固态NMR技术表征。
[00280]所有固态C-13 NMR测量用Bruker DSX＝400，400MHz NMR波谱仪进行。 利用高能质子去耦和TPPM脉冲序列和具有魔角自旋(MAS)的坡度振幅正交偏振 (RAMP-CP，ramp amplitude crosspolarization)，在约12kHz下，获取高分辨率波 谱(A.E.Bennett et al，J.Chem.Phys.，1995，103，6951；G.Metz，X.Wu and S.O. Smith，J.Magn.Reson.A，.1994，110，219-227)。对于每个试验，使用约70mg样品， 该样品被填充到筒状设计的氧化锆转子中。化学位移(δ)参照设定于38.56ppm、具 有高频共振的外标金刚烷(W.L.Earl and D.L.VanderHart，J.Magn.Reson.，1982，48， 35-54).
[00281]结构(S)-PG和(R)-PG的所产生的13C NMR CPMAS波谱分别示于图3和4 中。
[00282](S)-PG和(R)-PG的固态碳谱的主要共振峰分别列于下面的表1A和表2中， 而1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig的固态碳谱的主要共振峰分别列 于下面的表2A和2B总中。显示出基本类似的13C NMR峰位置的晶体结构—— 其中“基本类似”是指10至15％的无量纲值——被认为是落在本发明的范围内(即 等价于下面所阐述的结构)。
表1A
(S)-丙二醇溶剂合物Ia的质子NMR峰位置

[0283]1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ 1.00(d，3H，J＝6.25Hz，PG-CH3)，1.29(t， 3H，J＝6.98Hz，-CH2CH 3)，3.0-3.30(m，4H，H2，H3，H4，H-5)，3.43(m，1H，H-6a)， 3.53(m，1H)，3.69(bdd，H，J＝4.4Hz，H-6b)，3.9-4.1(m，5H，H-1，-CH2，-CH2)，4.38 (d，1H，J＝4.5Hz，OH)，4.44(dt，2H，J＝2.2Hz，J＝5.7Hz)，4.82(d，1H，J＝5.7Hz， -OH)，4.94 and 4.95(2d，2H，2-OH)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.09(d，2H，J＝8.6 Hz，Ar-H)，7.22(dd，1H，J＝1.97Hz，8.25Hz，Ar-H)，7.31(bd，1H，1.9Hz，Ar-H)，7.36 (d，1H，J＝8.2Hz，Ar-H)。表2
相对于TMS(四甲基硅烷)的SSNMR峰位置/δ(以ppm计)
  (S)-PG (R)-PG δ/ppm δ/ppm 16.2 17.6 39.3 60.9 63.3 15.8 17.6 39.0 60.9 63.2
  (S)-PG (R)-PG δ/ppm δ/ppm 69.8  76.9  78.7  79.4  113.8 123.6 129.3 130.5 132.0 135.7 139.1 158.0 67.4  69.7  77.3  79.2  79.8  113.3 123.6 129.0 130.4 132.0 135.6 139.2 157.9
[00284]
[00285]这些数据对于400MHz分光光度计严格有效。
[00286]
表2A
1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的质子NMR峰位置
[00287]1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.33(t，3H，J＝7.1Hz，-CH3)，2.90(s，2H， -CH2)，3.39(s，9H，-OCH3)，3.4-3.65(m，3H)，3.81(bm，2H)，3.91(q，2H，J＝7.1Hz， -CH2)，3.97(m，1H)，6.73(d，1H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)， 7.25(s，2H，Ar-H)，7.34(s，1H，Ar-H)；13C(CDCl3)δ 14，78，38.43，49.14，50.57， 61.84，63.34，69.98，72.53，74.63，100.95，114.36，(2)，126.64，129.19，129.59，129.71， 131.38，134.30，136.61，138.50，157.27.M.P.103.08℃。
[00288]
表2B
二甲醇溶剂合物Ig的质子NMR峰位置
[00289]1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ 1.26(t，3H，J＝7.1Hz，-CH3)，2.38-2.54(m， 1H)，2.5(s，2H，-CH2)，3.2(m，1H)，3.35(m，3H，-OCH3)，3.16-3.39(m，1H，H-6)， 3.41-3.42(m，1H，H-6)，3.9(q，2H，J＝7.2Hz，CH2)，4.05(d，4H，-CH2)，4.52(t，1H)， 4.75(m，2H)，4.95(d，2H)，5.23(t，2H)，6.82(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，7.07(d，2H，J＝ 8.6Hz，Ar-H)7.4(s，2H，Ar-H)，7.50(s，1H，Ar-H)；13C(CDCl3)δ 14.69，48.28， 49.02，60.81，62.84，70.05，74.02，76.81，83.97，100.64，114.23，127.40，128.2，129.44， 131.2，131.4，132.45，137.38，138.57，156.84.C26H33ClO9的计算元素分析：Calc(计 算的)C 59.48，H 6.34，Cl 6.75；Found(实测的)C 59.35，H 5.97，Cl 6.19。
[00290]
热重分析
[00291]在TA InstrumentsTM型号Q500中进行热重分析(TGA)试验。将样品(约 10-30mg)放置在先前称皮重的铂盘中。通过该仪器精确测量样品的重量，并记录 至千分之一毫克(a thousand of a milligram)。用氮气在100mL/min下吹扫熔炉。 在室温与300℃之间、在10℃/min加热速率下收集数据。
[00292](S)-PG Ia和(R)-PG Ib结构的TGA曲线分别示于图5和6中。重量损失对 应于每摩尔被分析结构的1摩尔水和1摩尔丙二醇。
[00293]1:2 L-脯氨酸复合物Ih、1:1 L-脯氨酸复合物Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物复 合物Ij结构的TGA曲线分别示于图16、17和18中。重量损失对应于每摩尔被分 析结构的1摩尔水和1摩尔L-脯氨酸。
示差扫描量热法
[00294](S)-PG Ia、(R)-PG Ib、1，4-丁炔-二醇溶剂合物If、二甲醇溶剂合物Ig、1:2 L-脯氨酸Ih、1:1 L-脯氨酸Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物Ij结构的固态热行为通过 示差扫描量热法(DSC)进行研究。(S)-PG Ia和(R)-PG Ib结构的DSC曲线分别示于 图7和8中。1，4-丁炔-二醇溶剂合物If和二甲醇溶剂合物Ig结构的DSC曲线分别 示于图11和12。1:2 L-脯氨酸复合物Ih、1:1 L-脯氨酸复合物Ii和1:1 L-脯氨酸半 水合物Ij结构的DSC曲线分别示于图19、20和21中。
[00295]示差扫描量热法(DSC)试验在TA InstrumentsTM型号Q1000中进行。在铝 盘中称重样品(约2-6mg)，并精确记录至百分之一毫克，并转移至DSC。用氮气 在50mL/min下吹扫仪器。在室温与300℃之间、在10℃/min加热速率下收集数据。 进行绘图，其中吸热峰朝下。
[00296]然而，本领域技术人员将注意到，在DSC测量中，在真实的测量起始温 度和峰温度上存在某种程度的可变性，这取决于加热的速率、晶体形状和纯度以 及其它测量参数。
单晶X-射线分析
[00297]获取并通过X射线衍射研究(S)-PG Ia结构和1，4-丁炔-二醇溶剂合物If、 二甲醇溶剂合物Ig、1:2 L-脯氨酸Ih、1:1 L-脯氨酸Ii和1:1 L-脯氨酸半水合物Ij 结构的单晶。
[00298]在Bruker-Nonius1 CAD4系列衍射计上收集数据。通过对25个高角反射 的试验衍射计设置进行最小二乘法分析，获得晶胞参数。利用Cu Kα辐射(λ＝ 1.5418)，在恒定温度下，采用θ-2θ可变扫描(variable scan)技术测量强度， 并仅对洛伦兹偏振因子进行校正。收集扫描端部的背景计数，持续扫描时间的一 半。可选地，在Bruker-Nonius Kappa CCD 2000系统上，利用Cu Kα辐射(λ＝1.5418 )收集单晶数据。用Collect程序组2中的HKL2000软件包3进行所测强度数据的 索引编辑和处理。
[00299]当指示时，在数据收集期间，在Oxford cryo体系4的冷流中冷却晶体。
[00300]通过直接法解析结构，并在观测反射的基础上，使用具有较少局部修改的 SDP5软件包、或晶体程序包MAXUS6对结构进行精化。
[00301]通过全角矩阵最小二乘法精化所得的原子参数(坐标和温度因子)。在精化 中被最小化的函数为Σw(|Fo|-|Fc|)2。R被定义为Σ‖Fo|-|Fc‖/Σ|Fo|，而Rw＝ [Σw(|Fo|-|Fc|)2/Σw|Fo|2]1/2，其中w是基于观测强度中的误差的适当的加权函数。 在精化的所有阶段检查差异图(Difference maps)。用各向同性温度因子(isotropic temperature factor)将氢引入理想位置中，但是无氢参数被改变。
[00302](S)-PG结构Ia晶形SC-3的晶胞参数列举在表3中。如本文所用，晶胞参 数“分子/每晶胞”是指晶胞中化合物的分子数目。
表3
(S)-PG(Ia)的晶胞数据

[00303]T＝结晶数据的温度(℃)
[00304]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[00305]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞的药物分子)

1 BRUKER AXS，Inc.，5465 East Cheryl Parkway Madison，WI 53711 USA
2 Collect Data collection and processing user interface：Collect：Data collection software，R.Hooft， Nonius B.V.，1998
3 Otwinowski，Z.& Minor，W.(1997)in Macromolecular Crystallography，eds.Carter，W.C.Jr & Sweet， R.M.(Academic，NY)，Vol.276，pp.307-326
4 Oxford Cryosystems Cryostream cooler：J.Cosier and A.M.Glazer，J.Appl.Cryst.，1986，19，105
5 SDP，Structure Determination Package，Enraf-Nonius，Bohemia NY 11716
Scattering factors，including f’and f”，in the SDP software were taken from the”International Tables for Crystallography”，Kynoch Press，Birmingham，England，1974；Vol.IV，Tables 2.2A and 2.3.1
6 maXus solution and refinement software suite：S.Mackay，C.J.Gilmore，C.Edwards，M.Tremayne，N. Stewart，K.Shankland.maXus：a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data.
[00306]R＝剩余指数(residual index)(I>2σ(I))
[00307]Dcalc＝计算的晶体密度
[00308]SG＝空间群
[00309]
[00310]下面的表4显示了(S)-PG Ia结构于25℃下的位置参数。
表4
(S)-PG于T＝25℃的位置参数
  原子 X Y Z CL 0.7313 0.4674 -0.2101 O5 0.8119 0.5766 -0.0701 04 0.7202 0.5458 0.0056 03 0.5115 0.3666 -0.0246 06 0.9646 0.2671 -0.0316 02 0.4895 0.5889 -0.0811 C2 0.6024 0.5045 -0.0697 C12 0.7946 0.4228 -0.1261 C5 0.8198 0.6301 -0.0398 O17 0.1633 0.2154 -0.2179 C8 0.6391 0.7665 -0.1320 C6 0.9425 0.5628 -0.0299 C3 0.5984 0.5441 -0.0373 C1 0.7059 0.6639 -0.0829 C7 0.7147 0.6097 -0.1148 C4 0.7190 0.4796 -0.0240 C10 0.7203 0.5412 -0.1732 C17 0.2586 0.3689 -0.2079 C19 0.4171 0.6835 -0.2198 C11 0.7959 0.3822 -0.1562 C9 0.6397 0.7259 -0.1622 C13 0.5535 0.8771 -0.1822 C14 0.4508 0.6852 -0.1907 C15 0.3841 0.5376 -0.1712 C16 0.2861 0.3765 -0.1788 C20 0.1012 0.0595 -0.1979 C18 0.3232 0.5239 -0.2279 C21 0.0030 -0.0944 -0.2137 O89 0.3708 0.0977 -0.0854 O88 0.1294 0.2019 -0.0742 C88 0.1652 -0.0245 -0.0920 C89 0.2791 0.0335 -0.1051 C87 0.0645 -0.1005 -0.1124 O99 0.2722 0.4482 -0.0319 H21 0.6171 0.2877 -0.0753 H121 0.8544 0.3092 -0.1123 H51 0.7993 0.8404 -0.0347
  原子 X Y Z H81 0.5805 0.9176 -0.1225 H61 0.9563 0.6296 -0.0070 H62 1.0096 0.6774 -0.0422 H31 0.5776 0.7529 -0.0321 H11 0.6920 0.8863 -0.0793 H41 0.7271 0.2607 -0.0265 H191 0.4656 0.8069 -0.2353 H111 0.8552 0.2316 -0.1658 H131 0.5284 1.0619 -0.1717 H132 0.6093 0.9308 -0.2010 H151 0.4086 0.5437 -0.1488 H161 0.2335 0.2640 -0.1632 H201 0.1483 -0.1065 -0.1854 H202 0.0535 0.1811 -0.1804 H181 0.2987 0.5193 -0.2503 H211 -0.0606 -0.2245 -0.2014 H212 -0.0562 0.0572 -0.2256 H213 0.0387 -0.2305 -0.2306 H2 0.4362 0.4237 -0.0836 H3 0.4297 0.4310 -0.0299 H4 0.7387 0.3750 0.0172 H6 0.9827 0.1877 -0.0122 H881 0.1809 -0.2154 -0.0792 H891 0.2662 0.2151 -0.1200 H892 0.3059 -0.1396 -0.1196 H871 0.0875 -0.2595 -0.1270 H872 -0.0137 -0.1453 -0.1008 H873 0.0462 0.0938 -0.1255 H89 0.4203 -0.0719 -0.0817 H88 0.0653 0.1382 -0.0608 H991 0.2473 0.6301 -0.0234 H992 0.2108 0.3906 -0.0463

[00311]单-乙醇二水合物(乙醇或EtOH结构)—晶形SA-1，式Ic—的晶胞参数列 于下面的表5中。
表5
乙醇SA-1(Ic)的晶胞数据

[00312]T＝结晶数据的温度(℃)
[00313]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[00314]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞的药物分子)
[00315]R＝剩余指数(I>3σ(I))
[00316]Dcalc＝计算的晶体密度
[00317]SG＝空间群
[00318]
[00319]下面的表6列举了晶形SA-1(单-乙醇-二水合物)，Ic于-50℃的位置参数。
表6
晶形SA-1于T＝-50℃的分数原子坐标
  原子 X Y Z CL 0.7673 0.0854 -0.4142 O2 0.8652 0.6413 -0.1468 O5 0.8652 0.6413 -0.1468 O6 1.0613 0.9910 -0.0876 C2 0.6634 0.5087 -0.1420 O3 0.5964 0.4528 -0.0442 C1 0.7531 0.6504 -0.1782 O17 0.1965 -0.2110 -0.3797 O4 0.7928 0.7549 0.0061 C7 0.7605 0.5175 -0.2375 C3 0.6679 0.6209 -0.0790 C14 0.4816 0.3213 -0.3866 C10 0.7629 0.2551 -0.3461 C13 0.5827 0.5268 -0.3868 C8 0.6801 0.5902 -0.2843 C9 0.6770 0.4593 -0.3397 C6 0.9968 0.7646 -0.0652 C12 0.8423 0.3089 -0.2459 C4 0.7906 0.6184 -0.0498 C5 0.8704 0.7698 -0.0896 C15 0.4335 0.2531 -0.3337 C11 0.8449 0.1815 -0.3008 C17 0.2911 -0.0396 -0.3851 C20 0.141 -0.3384 -0.4319 C19 0.4321 0.2052 -0.4377 C18 0.3377 0.0255 -0.4384 C16 0.3405 0.0751 -0.3330 C21 0.0431 -0.5128 -0.4132 O98 0.3643 0.6071 -0.0516 O88 0.2324 -0.2097 -0.1501 C89 0.1155 -0.3014 -0.2376 C88 0.2065 -0.4150 -0.1969 O99 0.4409 0.0604 -0.1784 H21 0.6816 0.2833 -0.1387 H11 0.7283 0.8620 -01.864 H31 0.6356 0.8307 -0.0805 H131 0.6184 0.5131 -0.4303 H132 0.5505 0.7308 -0.3806 H81 0.6182 0.7524 -0.2770
  原子 X Y Z H61 1.0365 0.5668 -0.0787 H62 1.0037 0.7711 -0.0175 H121 0.9040 0.2455 -0.2092 H41 0.8196 0.4009 -0.0436 H51 0.8385 0.9826 -0.0936 H151 0.4692 0.3444 -0.2915 H111 0.9111 0.0214 -0.3081 H201 0.1146 -0.1875 -0.4650 H202 0.2075 -0.4764 -0.4514 H191 0.4703 0.2491 -0.4794 H181 0.3000 -0.0606 -0.4802 H161 0.3071 0.0128 -0.2910 H3 0.5153 0.5297 -0.0473 H2 0.5091 0.3623 -0.1752 H211 -0.0028 -0.6153 -0.4507 H212 0.0724 -0.6675 -0.3807 H213 -0.0204 -0.3772 -0.3928 H6 1.1241 0.9168 -0.1118 H4 0.8466 0.6527 0.0359 H981 0.3836 0.7445 -0.0185 H982 0.3063 0.4696 -0.0382 H891 0.0626 -0.4601 -0.2593 H892 0.0592 -0.1642 -0.2133 H893 0.1534 -0.1727 -0.2709 H881 0.2834 -0.4603 -0.2200 H882 0.1765 -0.6100 -0.1783 H88 0.2806 -0.2965 -0.1158 H991 0.3630 -0.0141 -0.1685 H992 0.4889 -0.1137 -0.1762
[00320]
[00321]乙二醇晶形SB-1式Id的晶胞参数列于下面表7中。
表7
EG-SB-1(Id)的晶胞数据

[00322]T＝结晶数据的温度(℃)
[00323]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[00324]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞的药物分子)
[00325]R＝剩余指数(I>3σ(I))
[00326]Dcalc＝计算的晶体密度
[00327]SG＝空间群
[00328]
[00329]下面表8列举了晶形SB-1(乙二醇)Id于-50℃的位置参数。
表8
晶形SB-1于T＝-50℃的分数原子坐标
  原子 X Y Z CL 0.7590 0.0820 -0.4198 O5 0.8631 0.5990 -0.1537 O17 0.1901 -0.1911 -0.3791 C13 0.5791 0.5319 -03885 O3 0.5941 0.4849 -0.0439 C11 0.8381 0.1410 -0.3059 O4 0.7851 0.8250 -0.0026 C10 0.7531 0.2610 -0.3514 O2 0.5470 0.4971 -0.1739 C18 0.3341 0.0390 -0.4399 C14 0.4851 0.3559 -0.3849 C1 0.7451 0.6551 -0.1789 C12 0.8281 0.2849 -0.2539 C5 0.8711 0.7820 -0.0959 C19 0.4311 0.2230 -0.4349 C17 0.2810 -0.0380 -0.3919 C4 0.7791 0.6341 -0.0569 C7 0.7530 0.4769 -0.2399 C8 0.6751 0.5781 -0.2889 C9 0.6671 0.4150 -0.3429 C2 0.6601 0.4859 -0.1429 C15 0.4250 0.2791 -0.3379 C20 0.1391 -0.3181 -0.4309 C21 0.0331 -0.4761 -0.4109 C3 0.6660 0.6460 -0.0839 C16 0.3341 0.1049 -0.3399 O6 1.0280 0.4331 -0.0685 O98 0.3689 0.6530 -0.0551 O99 0.4310 0.0080 -0.1639 C6 0.9880 0.6960 -0.0759 O88 0.1661 -0.7610 -0.1669 O89 0.0461 -0.2291 -0.2249 C88 0.1970 -0.5606 -0.1946 C89 0.1423 -0.4698 -0.2450 H89 -0.0093 -0.1368 -0.2011 H88 0.0999 -0.9161 -0.1930 H2 0.5081 0.3212 -0.1695 H3 0.5158 0.5512 -0.0479 H6 1.0592 0.3693 -0.1043 H981 0.3142 0.5218 -0.0410 H982 0.3908 0.7860 -0.0248 H991 0.4708 -0.1672 -0.1673
  原子 X Y Z H992 0.3887 0.0065 -0.1290 H41 0.8040 0.4214 -0.0458 H31 0.6366 0.8606 -0.0878 H51 0.8478 0.9977 -0.1052 H21 0.6886 0.2707 -0.1389 H11 0.7300 0.8758 -0.1869 H61 1.0435 0.7903 -0.1069 H62 1.0031 0.7943 -0.0335 H81 0.6253 0.7679 -0.2848 H111 0.8971 -0.0296 -0.3127 H121 0.8920 0.2316 -0.2193 H151 0.4529 0.3653 -0.2956 H161 0.2954 0.0652 -0.2987 H181 0.3033 -0.0383 -0.4826 H191 0.4696 0.2685 -0.4759 H201 0.1135 -0.1601 -0.4631 H202 0.1990 -0.4618 -0.4495 H211 -0.0104 -0.5787 -0.4482 H212 0.0603 -0.6313 -0.3784 H213 -0.0253 -0.3295 -0.3920 H891 0.0986 -0.6418 -0.2678 H892 0.2033 -0.3761 -0.2733 H881 0.2163 -0.3858 -0.1655 H882 0.2762 -0.6665 -0.2039 H131 0.6119 0.5248 -0.4319 H132 0.5566 0.7453 -0.3781
[00330]
[00331]乙二醇晶形SB-2式Ie的晶胞数据列于下面表9中。
表9
EG-SB-2(Ie)的晶胞数据

[00332]T＝结晶数据的温度(℃)
[00333]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[00334]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞的药物分子)
[00335]R＝剩余指数(I>3σ(I))
[00336]Dcalc＝计算的晶体密度
[00337]SG＝空间群
[00338]
[00339]下面的表10列出了晶形SB-2(乙二醇)Id于-50℃的位置参数。
表10
SB-2于T＝-50℃的分数原子坐标
  原子 X Y Z CL 0.7374 0.5149 -0.2111 O1 0.8133 0.9822 -0.0746 O2 0.5013 0.9285 -0.0845 O4 0.7289 1.0601 0.0035 O3 0.5256 0.8247 -0.0225 C13 0.5550 0.9627 -0.1935 O6 0.9728 0.7735 -0.0353 C4 0.7265 0.9455 -0.0262 C3 0.6074 0.9836 -0.0396 C8 0.6428 0.9915 -0.1422 C5 0.8145 1.0938 -0.0449 C2 0.6104 0.8706 -0.0710 C1 0.7042 1.0158 -0.0896 O17 0.1616 0.2406 -0.1894 C10 0.7254 0.6663 -0.1761 C14 0.4505 0.7632 0.1926 C12 0.7921 0.6786 -0.1254 C7 0.7155 0.8961 -0.1199 C17 0.2595 0.4115 -0.1926 C9 0.6431 0.8746 -0.1706 C11 0.7977 0.5663 -0.1538 C18 0.3043 0.4904 -0.2191 C6 0.9384 1.0646 -0.0348 C21 0.0106 -0.0544 -0.2044 C15 0.4002 0.6700 -0.1674 C16 0.3062 0.5028 -0.1664 C19 0.4048 0.6705 -0.2196 C20 0.1094 0.1211 -0.2133 O89 0.1914 0.1344 -0.0851 O88 0.0643 -0.3997 -0.0870 C88 0.0717 -0.2076 -0.1097 C89 0.1793 -0.0404 -0.1104 O98 0.2861 -0.0622 -0.0315 O99 0.3991 0.4406 -0.0899 H131 0.5987 0.9339 -0.2163 H132 0.5342 1.1796 -0.1916 H41 0.7470 0.7230 -0.0250 H31 0.5865 1.2077 -0.0378 H81 0.5800 1.1634 -0.1366 H51 0.7979 1.3174 -0.0455 H21 0.6251 0.6488 -0.0697 H11 0.6844 1.2377 -0.0920 H121 0.8481 0.5958 -0.1080 H111 0.8591 0.3889 -0.1576 H181 0.2593 0.4179 -0.2399
  原子 X Y Z H151 0.4420 0.7303 -0.1453 H161 0.2700 0.4433 -0.1446 H191 0.4500 0.7270 -0.2410 H61 0.9486 1.1532 -0.0124 H62 0.9940 1.1868 -0.0502 H201 0.0802 0.2769 -0.2296 H202 0.1742 -0.0142 -0.2253 H211 -0.0281 -0.1580 -0.2236 H212 0.0418 -0.2183 -0.1889 H213 -0.0522 0.0728 -0.1931 H2 0.4568 0.7450 -0.0867 H3 0.4455 0.9047 -00257 H6 0.9900 0.7115 -0.0140 H4 0.7487 0.9051 0.0180 H891 0.1791 0.0911 -0.1307 H892 0.2524 -0.1815 -0.1307 H881 0.0688 -0.3227 -0.1317 H882 -0.0006 -0.0646 -0.1095 H89 0.1389 0.3052 -0.0871 H88 0.0278 -0.3039 -0.0685 H981 0.2546 -0.0138 -0.0523 H991 0.3186 0.3564 -0.0924 H992 0.4542 0.2696 -0.0893
[00340]1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶胞参数列于下面的表11中。
表11
1，4-丁炔-二醇溶剂合物If的晶胞数据

[00341]T＝结晶数据的温度(℃)
[00342]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[00343]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞分子数目)
[00344]R＝剩余指数(I>2σ(I))
[00345]Dcalc＝计算的晶体密度
[00346]SG＝空间群
[00347]
[00348]下面表12列出了1，4-丁炔-二醇溶剂合物If于25℃的位置参数。
表12
1，4-丁炔-二醇溶剂合物If于T＝25℃的分数原子坐标表
  原子 X Y Z CL1 0.4766 0.0404 0.0954 O1 0.4009 0.0489 0.4240 O2 0.2487 0.0360 0.2866 O3 0.3361 0.3116 0.3700 O4 0.2980 -0.0335 0.5564 C1 0.4341 -0.0386 0.2933 C2 0.2694 -0.0045 0.4212 C3 0.3808 0.0618 0.4929 O5 0.2184 -0.1421 0.4159 O6 0.1438 0.7685 0.0893 C4 0.3553 0.1186 0.3597 C5 0.4405 0.0690 0.1713 C6 0.4608 -0.0547 0.2314 C7 0.2958 -0.0113 0.3508 C8 0.3662 0.2182 0.2312 C9 0.3737 0.3483 0.1029 O7 0.4545 -0.2052 0.5425 C10 0.3205 -0.0595 0.4899 C11 0.1993 0.4901 0.0635 C12 0.3137 0.4646 0.1010 C13 0.3863 0.0987 0.2935 C14 0.3927 0.2100 0.1692 C15 0.4368 -0.0055 0.5534 C16 0.2546 0.3872 0.0663 C17 0.2011 0.6771 0.0960 C18 0.3867 0.4541 0.3863 C19 0.3147 0.6507 0.1327 C20 0.2589 0.7579 0.1310 C21 0.0758 1.0412 0.0907 C22 0.1428 0.9704 0.1110 O8 0.1617 0.3320 0.3009 C23 0.0884 0.7849 0.2826 C24 0.1613 0.4969 0.2531 C25 0.1208 0.6569 0.2679 C26 0.0508 0.9415 0.3041 O9？* 0.0699 1.0883 0.3388 O10* 0.0921 0.9885 0.3889 H1 0.4482 -0.1199 0.3347 H2 0.2539 0.1293 0.4275 H3 0.3717 0.2007 0.5020 H4 0.4923 -0.1485 0.2306 H5 0.3090 -0.1481 0.3449 H6 0.3335 0.3078 0.2311 H7 0.4083 0.4406 0.1034 H8 03681 0.2711 0.0573 H9 0.3310 -0.1996 0.4860 H10 0.1605 0.4349 0.0399 H11 0.4728 0.0808 0.5536
  原子 X Y Z H12 0.4259 0.0056 0.6018 H13 0.2525 0.2624 0.0444 H14 0.4194 0.4073 0.4272 H15 0.3705 0.5779 0.3998 H16 0.4041 0.4724 0.3430 H17 0.3536 0.7062 0.1557 H18 0.2607 0.8821 0.1533 H19 0.0586 1.0179 0.0384 H20 0.0746 1.1804 0.1009 H21 0.0510 0.9710 0.1197 H22 0.1691 1.0491 0.0855 H23 0.1594 0.9831 0.1645 H24 0.2242 0.1281 0.2970 H25 0.1826 -0.0801 0.4013 H26 0.2934 0.0916 0.5641 H27 0.4478 -0.2782 0.5791 H28 0.1742 0.3703 0.3468 H30 0.0208 0.9935 0.2512 H31 0.0199 0.8683 0.3354 H32 0.2091 0.5518 0.2594 H33 0.1436 0.4493 0.1953
[00349]*原子占用率(atomic occupancy factor)是0.5，原因在于2-丁炔-1，4-二 醇溶剂在晶体结构中的无序。
[00350]
[00351]下面的表13列出了二甲醇溶剂合物Ig的晶胞参数。
[00352]
表13
二甲醇溶剂合物Ig的晶胞数据

[00353]T＝结晶数据的温度(℃)
[00354]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[00355]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞药物分子)
[00356]R＝剩余指数(I>2σ(I))
[00357]Dcalc＝计算的晶体密度
[00358]SG＝空间群
[00359]
[00310]下面的表14列出了二甲醇溶剂合物Ig于-50℃的位置参数。
表14
二甲醇溶剂合物Ig于T＝-50℃的分数原子坐标表
  原子 X Y Z CL1 0.4845 0.0519 0.0975 O1 0.3999 0.0334 0.4222 O2 0.2438 0.0327 0.2837 O3 0.2919 -0.0365 0.5534 O4 0.2111 -0.1509 0.4115 O5 0.1409 0.7749 0.0877 O6 0.3348 0.2998 0.3692 C1 0.3785 0.0495 0.4912 O7 0.4528 -0.2193 0.5428 C2 0.4372 -0.0463 0.2932 C3 0.3958 0.2046 0.1690 C4 0.3540 0.1054 0.3588 C5 0.2917 -0.0207 0.3471 C6 0.2638 -0.0141 0.4180 C7 0.4666 -0.0556 0.2324 C8 0.4348 -0.0197 0.5521 C9 0.3871 0.0889 0.2923 C10 0.3148 0.4622 0.1014 C11 0.3669 0.2102 0.2310 C12 0.1971 0.4955 0.0616 C13 0.3756 0.3437 0.1035 C14 0.3159 -0.0680 0.4873 C15 0.2003 0.6811 0.0949 C16 0.2533 0.3883 0.0643 C17 0.4459 0.0675 0.1722 C18 0.3162 0.6471 0.1342 C19 0.2592 0.7551 0.1318 C20 03858 0.4414 0.3857 C21 0.0747 1.0555 0.0906 C22 0.1419 0.9708 0.1140 O8 0.1606 0.3410 0.3030 C23 0.1681 0.4908 0.2528 O9？* 0.0905 1.0537 0.3488 C24 0.0506 0.9411 0.3047 O10* 0.0871 0.9637 0.3888 H1 0.3698 0.1882 0.5000 H2 0.4508 -0.1297 0.3339 H3 0.3403 -0.1573 0.3401 H4 0.2477 0.1190 0.4240 H5 0.5002 -0.1450 0.2324 H6 0.4724 0.0642 0.5527 H7 0.4230 -0.0062 0.6000 H8 0.3330 0.2987 0.2309 H9 0.1568 0.4439 0.0375 H10 0.4115 0.4344 0.1041 H11 0.3694 0.2681 0.0576 H12 0.3262 -0.2083 0.4845 H13 0.2507 0.2654 0.0414
  原子 X Y Z H14 0.3563 0.7000 0.1585 H15 0.2614 0.8773 0.1551 H16 0.4247 0.3814 0.4147 H17 0.3726 0.5474 0.4136 H18 0.3943 0.4912 0.3398 H19 0.0589 1.0375 0.0377 H20 0.0760 1.1934 0.1022 H21 0.0460 0.9899 0.1168 H22 0.1725 1.0486 0.0933 H23 0.1560 0.9729 0.1681 H24 0.2910 0.0922 0.5653 H25 0.1707 -0.0975 0.3970 H26 0.4393 -0.3086 0.5727 H27 0.2166 0.1321 0.2895 H28 0.1613 0.6164 0.2738 H29 0.1368 0.4726 0.2064 H30 0.2119 0.4855 0.2441 H31 0.1761 0.3807 0.3503 H32* 0.1139 1.1530 0.3322 H33* 0.0293 0.8376 0.3371 H34* 0.0122 1.0286 0.2705 H35* 0.0765 0.8620 0.2691 H36？* 0.0718 0.8698 0.4154 H37？* 0.0679 1.0520 0.2715 H38？* 0.0601 0.7968 0.2848 H39？* -0.0015 0.9590 0.2996
[000361]*原子占用率是0.5，原因在于甲醇溶剂在晶体结构中的无序。
[000362]1:2 L-脯氨酸复合物—晶形3，式Ih的晶胞参数列于下面的表15中。
表15
1:2 L-脯氨酸复合物(Ih)的晶胞数据

[000363]T＝结晶数据的温度(℃)
[000364]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[000365]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞的药物分子)
[000366]R＝剩余指数(I>3σ(I))
[000367]Dcalc＝计算的晶体密度
[000368]SG＝空间群
[000369]
[000370]下面的表15A列出了1:2 L-脯氨酸脯氨酸(Ih)纯(neat)晶形N-1于T＝-60 ℃的位置参数。
表15A
与L-脯氨酸的化合物Ih 1:2复合物 (晶形N-1)的分数原子坐标表
  原子 X Y Z C11 0.8511 0.3142 0.4683 O2 0.1890 0.4635 0.4796 O3 0.7564 0.4104 0.2284 O4 0.4729 0.5010 0.2885 O5 0.4376 0.6313 0.2067 O6 0.8989 0.3300 0.1500 C7 0.2926 0.3792 0.4153 C8 0.6818 0.2711 0.3799 C9 0.5724 0.5066 0.2584 C10 0.7120 0.3675 0.3085 C11 0.6191 0.5325 0.1740 O12 0.5675 0.5324 0.1226 C13 0.8659 0.4113 0.3834 C14 0.6573 0.3919 0.2567 C15 0.7888 0.3318 0.4049 C16 0.3975 0.3524 0.4995 C17 0.5114 0.5240 0.2053 C18 0.7053 0.4187 0.1784 C19 0.2907 0.3910 0.4630 C20 0.4894 0.2664 0.4264 C21 0.4996 0.2842 0.4793 C22 0.8273 0.4301 0.3341 C23 0.2056 0.4854 0.5344 C24 0.8279 0.4316 0.1519 C25 0.3898 0.3142 0.3967 C26 0.5990 0.1967 0.4055 C27 0.6395 0.2861 0.3305 C28 0.0776 0.5599 0.5411 C129 0.8615 0.7651 0.4622 O30 0.4735 1.0020 0.2917 O31 0.4387 1.1337 0.2094 O32 0.7479 0.9028 0.2288 O33 0.8902 0.8251 0.1497 C34 0.8261 0.9016 0.3336 C35 0.6485 0.8878 0.2580 O36 0.5610 1.0347 0.1249 C37 0.6759 0.7507 0.3797 C38 0.5079 1.0262 0.2062 C39 0.4780 0.7554 0.4220 C40 0.6312 0.7804 0.3315 O41 0.1584 0.9450 0.4656
  原子 X Y Z C42 0.7041 0.8583 0.3076 C43 0.3624 0.6994 0.4359 C44 0.8678 0.8769 0.3809 C45 0.5696 1.0064 0.2602 C46 0.6975 0.9154 0.1787 C47 0.3635 0.9472 0.4341 C48 0.6156 1.0330 0.1758 C49 0.2666 0.7602 0.4513 C50 0.2689 0.8865 0.4494 C51 0.4642 0.8736 0.4176 C52 0.8214 0.9316 0.1526 C53 0.5864 0.6836 0.4051 C54 0.7948 0.8027 0.4039 C55 0.1465 1.0758 0.4752 C56 0.2078 1.0792 0.5264 C73 0.7131 0.5906 0.5918 C74 0.6549 0.5814 0.5389 C175 0.0092 0.3008 0.6072 O76 0.1209 0.5563 0.8403 O77 0.3970 0.6243 0.7788 C78 0.2253 0.5273 0.8121 C79 0.3613 0.6922 0.8623 C80 0.1934 0.3303 0.6884 C81 0.1674 0.4723 0.7614 C82 0.2412 0.3835 0.7390 C83 -0.0019 0.4492 0.6892 O84 0.4278 0.7982 0.8605 O85 -0.0213 0.5180 0.9192 C86 0.0441 0.5055 0.7380 O87 0.7087 0.4793 0.6025 C88 0.1729 0.5956 0.8909 C89 0.4982 0.4992 0.6339 C90 0.5097 0.2528 0.6324 C91 0.3008 0.6402 0.8083 C92 0.3983 0.4301 0.6518 O93 0.3078 0.7393 0.9449 C94 0.2809 0.2490 0.6650 C95 0.3930 0.3137 0.6470 C96 0.0746 0.3688 0.6663 C97 0.6122 0.3067 0.6180 C98 0.2545 0.7117 0.8934 C99 0.6095 0.4314 0.6189 C100 0.0478 0.6254 0.9173 C110 0.0184 0.8459 0.6019 O102 0.3952 1.1247 0.7804 O103 0.1147 1.0661 0.8415 O104 0.6781 0.9872 0.5898 O105 0.4317 1.2935 0.8633
  原子 X Y Z C106 0.5806 0.9279 0.6059 C107 0.4768 0.8827 0.6738 C108 0.1859 0.8490 0.6890 C109 0.5840 0.9396 0.6532 C110 0.3778 0.8134 0.5924 C111 0.2988 1.1454 0.8102 O112 0.3053 1.2394 0.9473 O113 -0.0298 1.0236 0.9198 C114 0.1616 0.9797 0.7616 C115 0.4712 0.8729 0.5711 C116 0.1655 1.0994 0.8923 C117 0.2173 1.0311 0.8129 C118 0.2502 1.2127 0.8951 C119 0.3763 0.8179 0.6434 C120 0.0002 0.9826 0.6866 C121 0.6693 0.9881 0.5388 C122 0.2312 0.8864 0.7377 C123 0.3605 1.1913 0.8637 C124 0.0428 1.0292 0.7357 C125 0.7936 1.0536 0.5306 C126 0.0458 1.1266 0.9182 C127 0.0732 0.8975 0.6629 C128 0.2697 0.7610 0.6655 O129 0.1176 0.8835 0.2145 N130 0.2152 0.6016 0.2596 C131 0.1172 0.6843 0.2345 O132 0.2914 0.8241 0.2651 C133 0.1853 0.8095 0.2384 C134 0.1980 0.6021 0.3121 C135 0.0814 0.6857 0.3187 C136 0.0075 0.6839 0.2657 O137 0.5811 0.9560 0.8015 O138 0.7490 1.0434 0.8543 C139 0.7527 0.8332 0.8327 C140 0.6889 0.9523 0.8297 N141 0.6668 0.7335 0.8097 C142 0.6961 0.7064 0.7572 C143 0.8711 0.8236 0.8064 C144 0.8046 0.7903 0.7522 O145 0.2901 0.3199 0.2689 N146 0.2077 0.0992 0.2607 C147 0.1849 0.3081 0.2401 O148 0.1224 0.3825 0.2158 C149 0.1134 0.1822 0.2345 C150 -0.0001 0.1822 0.2639 C151 0.1765 0.0951 0.3122 C152 0.0624 0.1788 0.3149 C153 0.7503 0.3375 0.8345
  原子 X Y Z O154 0.7509 0.5453 0.8549 O155 0.5797 0.4581 0.8039 N156 0.6576 0.2389 0.8101 C157 0.6884 0.4556 0.8306 C158 0.8656 0.3215 0.8057 C159 0.7926 0.2957 0.7527 C160 0.6813 0.2179 0.7580 O57 0.2706 0.6596 0.1242 O58 0.4116 0.7306 0.0823 N59 0.2962 0.9340 0.0695 C60 0.3243 0.7268 0.1018 C61 0.2366 0.8510 0.0985 C62 0.2021 0.9562 0.0266 C63 0.0946 0.8269 0.0685 C64 0.0736 0.9268 0.0393 O65 0.2708 0.1591 0.1241 O66 0.4177 0.2319 0.0834 N67 0.2949 0.4330 0.0684 C68 0.2341 0.3504 0.0971 C69 0.3311 0.2307 0.1033 C70 0.0690 0.4256 0.0394 C71 0.1944 0.4576 0.0266 C72 0.0916 0.3239 0.0659 C161 0.5540 0.4526 0.9706 O162 0.4543 0.4603 0.9840 O163 0.6026 0.3671 0.9467 N164 0.5722 0.6674 0.9975 C165 0.7962 0.6796 1.0284 C166 0.7705 0.5623 1.0029 C167 0.6633 0.7048 1.0426 C168 0.6369 0.5668 0.9718 N169 0.5736 1.1664 0.9988 C170 0.6413 1.0706 0.9734 C171 0.6566 1.2036 1.0440 C172 0.7913 1.1762 1.0303 C173 0.7728 1.0572 1.0049 O174 0.5984 0.8670 0.9446 O175 0.4528 0.9612 0.9826 C176 0.5532 0.9542 0.9687 H104 0.4098 0.4245 0.2757 H1 0.5933 0.3154 0.2391 H11 0.6757 0.6123 0.1863 H25 0.3866 0.3009 0.3571 H7 0.2181 0.4202 0.3906 H16 0.4003 0.3732 0.5389 H21 0.5801 0.2482 0.5031 H231 0.2065 0.4036 0.5514 H230 0.2944 0.5361 0.5495
  原子 X Y Z H260 0.5550 0.1248 0.3793 H261 0.6617 0.1611 0.4357 H22 0.8817 0.4891 0.3161 H27 0.5549 0.2379 0.3095 H13 0.9521 0.4556 0.4051 H24B 0.8905 0.5029 0.1720 H24A 0.7945 0.4527 0.1146 H18 0.6455 0.3409 0.1637 H9 0.6364 0.5818 0.2730 H17 0.4471 0.4497 0.1897 H6O 0.9902 0.3430 0.1754 H5O 0.3733 0.6344 0.1718 H12 0.5145 0.6132 0.1167 H730 0.4058 0.9277 0.2777 H35 0.5824 0.8169 0.2387 H34 0.8870 0.9544 0.3141 H48 0.6718 1.1140 0.1882 H43 0.3564 0.6038 0.4332 H49 0.1884 0.7171 0.4650 H51 0.5357 0.9155 0.4000 H47 0.3640 1.0426 0.4342 H550 0.2010 1.1248 0.4533 H551 0.0459 1.1049 0.4708 H53A 0.5434 0.6098 0.3796 H53B 0.6443 0.6506 0.4370 H44 0.9590 0.9156 0.4010 H40 0.5387 0.7432 0.3119 H46 0.6347 0.8402 0.1631 H45 0.6370 1.0795 0.2743 H52B 0.8851 1.0006 0.1739 H52A 0.7895 0.9562 0.1157 H38 0.4415 0.9538 0.1901 H33O 0.9838 0.8359 0.1739 H36 0.5133 1.1183 0.1197 H31 0.3740 1.1406 0.1748 H78 0.2893 0.4626 0.8307 H91 0.2300 0.7037 0.7933 H79 0.4290 0.6296 0.8786 H73A 0.8131 0.6240 0.5975 H73B 0.6558 0.6475 0.6139 H97 0.6926 0.2563 0.6062 H90 0.5135 0.1579 0.6334 H92 0.3254 0.4776 0.6699 H89 0.4904 0.5936 0.6319 H94B 0.3235 0.1904 0.6915 H94A 0.2237 0.1976 0.6335 H83 -0.0976 0.4703 0.6701 H86 -0.0138 0.5707 0.7560
  原子 X Y Z H82 0.3324 0.3549 0.7591 H98 0.1908 0.7806 0.8796 H88 0.2352 0.5280 0.9067 H100 -0.0156 0.6845 0.8964 H101 0.0795 0.6672 0.9544 H77O 0.4635 0.5569 0.7921 H84O 0.4937 0.8202 0.8949 H93O 0.3569 0.8249 0.9503 H85O -0.1149 0.5173 0.8950 H117 0.2800 0.9658 0.8316 H123 0.4233 1.1238 0.8797 H111 0.2317 1.2108 0.7948 H228 0.3143 0.7048 0.6931 H128 0.2074 0.7050 0.6363 H12A 0.6658 0.8985 0.5209 H12B 0.5824 1.0343 0.5241 H915 0.4621 0.8772 0.5316 H909 0.6624 0.9895 0.6775 H107 0.4780 0.8924 0.7134 H910 0.3024 0.7608 0.5678 H124 -0.0101 1.0987 0.7537 H120 -0.0905 1.0129 0.6667 H122 0.3164 0.8472 0.7576 H116 0.2250 1.0292 0.9073 H926 -0.0153 1.1891 0.8983 H826 0.0798 1.1653 0.9557 H118 0.1903 1.2849 0.8822 H902 0.4593 1.0560 0.7941 H105 0.4954 1.3127 0.8984 H112 0.3566 1.3240 0.9528 H113 -0.1207 1.0256 0.8942 H130 0.0880 0.6513 0.1960 H930 0.1989 0.5128 0.2411 H131 0.3065 0.6289 0.2579 H936 -0.0527 0.7614 0.2616 H137 -0.0535 0.6049 0.2555 H136 0.0202 0.6522 0.3427 H935 0.1160 0.7743 0.3334 H134 0.1753 0.5137 0.3200 H135 0.2861 0.6352 0.3365 H944 0.9296 0.9035 0.8114 H143 0.9361 0.7508 0.8190 H244 0.8750 0.7504 0.7303 H144 0.7682 0.8708 0.7360 H139 0.7802 0.8212 0.8719 H742 0.7271 0.6158 0.7513 H842 0.6099 0.7203 0.7306 H541 0.6871 0.6572 0.8300
  原子 X Y Z H641 0.5726 0.7555 0.8089 H952 0.0994 0.2669 0.3315 H252 -0.0039 0.1476 0.3381 H150 -0.0603 0.2607 0.2596 H250 -0.0651 0.1042 0.2518 H151 0.1486 0.0063 0.3177 H152 0.2600 0.1251 0.3397 H460 0.1968 0.0115 0.2409 H461 0.3000 0.1287 0.2626 H149 0.0881 0.1498 0.1958 H161 0.7059 0.1256 0.7481 H160 0.5948 0.2388 0.7319 H159 0.7564 0.3753 0.7372 H259 0.8547 0.2500 0.7286 H153 0.7784 0.3252 0.8732 H958 0.9256 0.4012 0.8101 H959 0.9261 0.2481 0.8168 H957 0.6775 0.1597 0.8286 H956 0.5646 0.2627 0.8110 H620 0.2066 1.0481 0.0198 H62 0.2205 0.9003 -0.0057 H640 0.0377 1.0016 0.0607 H64 0.0037 0.9030 0.0061 H63 0.0897 0.7441 0.0449 H630 0.0231 0.8249 0.0931 H61 0.2352 0.8932 0.1354 H590 0.3226 1.0165 0.0923 H59 0.3766 0.8979 0.0586 H68 0.2264 0.3961 0.1333 H710 0.1967 0.5506 0.0213 H71 0.2110 0.4051 -0.0068 H700 0.0336 0.4977 0.0623 H70 -0.0021 0.4046 0.0062 H72 0.0901 0.2437 0.0409 H720 0.0195 0.3163 0.0900 H670 0.3256 0.5143 0.0915 H67 0.3726 0.3954 0.0559 H666 0.8439 0.5395 0.9797 H766 0.7706 0.4978 1.0292 H665 0.8720 0.6797 1.0604 H765 0.8229 0.7417 1.0042 H767 0.6538 0.7982 1.0537 H667 0.6468 0.6543 1.0723 H168 0.6429 0.5849 0.9344 H664 0.4798 0.6384 1.0063 H764 0.5568 0.7339 0.9761 H170 0.6545 1.0931 0.9372 H673 0.7695 0.9914 1.0304
  原子 X Y Z H773 0.8485 1.0349 0.9826 H672 0.8184 1.2380 1.0061 H772 0.8655 1.1783 1.0629 H671 0.6469 1.2971 1.0548 H771 0.6369 1.1536 1.0734 H669 0.5570 1.2393 0.9763 H769 0.4876 1.1366 1.0054
[000371]1:1 L-脯氨酸复合物纯晶形N-1(晶形6)式Ii的晶胞参数列于下面的表16 中。
表16
1:1 L-脯氨酸复合物(Ii)的晶胞数据

[000372]T＝结晶数据的温度(℃)
[000373]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[000374]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞的药物分子)
[000375]R＝剩余指数(I>3σ(I))
[000376]Dcalc＝计算的晶体密度
[000377]SG＝空间群
[000378]
[000379]下面的表16A列出了1:1 L-脯氨酸复合物(Ii)纯晶形N-1于T＝-40℃的位 置参数。
表16A
与L-脯氨酸的化合物Ii 1:1复合物的分数原子坐标表
  原子 X Y Z C11 0.4598 -0.1973 0.4564 C1 0.5901 -0.2370 0.3766 C2 0.4455 -0.0618 0.3755 C3 0.4764 -0.1649 0.4212 C4 0.5631 -0.2563 0.4083 C5 0.5270 -0.1401 0.3597 C6 0.4236 -0.0847 0.4052 C7 0.3350 0.0181 0.4193 C8 0.4043 0.1572 0.4619 C9 0.4038 0.1366 0.4305 C10 0.4700 0.2275 0.4154 O1 0.5531 -0.2303 0.3104 C11 0.6684 -0.0473 0.3232
  原子 X Y Z C12 0.6871 -0.1530 0.2745 O2 0.6765 0.0755 0.3403 C13 0.5634 -0.2137 0.2780 C14 0.5532 -0.1047 0.3260 C15 0.6982 -0.0231 0.2901 C16 0.5401 -0.3394 0.2628 O3 0.7021 -0.1304 0.2442 O4 0.8064 0.0378 0.2896 O5 0.5831 0.4559 0.4668 C17 0.5134 0.3474 0.4583 C18 0.6039 0.5020 0.4977 C19 0.6740 0.6076 0.4990 O6 0.6178 -0.4307 0.2703 C20 0.4646 0.2450 0.4744 C21 0.5212 0.3364 0.4270 C12 -0.1014 -0.2193 0.4531 O7 0.0403 -0.2096 0.3126 C22 0.0502 -0.0977 0.3307 C23 -0.0026 -0.1191 0.3614 C24 0.1707 -0.0312 0.3288 C25 0.0641 -0.1848 0.2832 C26 0.1903 -0.1171 0.2772 C27 0.0159 -0.2652 0.4010 C28 0.0413 -0.3076 0.2646 O8 0.1732 0.0766 0.3473 C29 0.0527 -0.2262 0.3719 C30 -0.0488 -0.1911 0.4174 O9 0.2066 -0.1046 0.2477 C31 -0.1057 -0.0845 0.4057 C32 -0.0805 -0.0464 0.3769 C33 -0.1758 0.0315 0.4210 C34 -0.0962 0.3657 0.4497 C35 0.0119 0.1514 0.4289 C36 -0.1670 0.2596 0.4419 O10 0.0892 0.4864 0.4561 C37 0.0235 0.3777 0.4487 C38 0.0796 0.2657 0.4373 C39 0.2088 0.4743 0.4694 C40 0.2378 0.6027 0.4670 C41 -0.1056 0.1472 0.4292 O11 0.3103 0.0473 0.2955 C42 0.1927 -0.0117 0.2972 O12 0.1209 -0.4060 0.2699 C43 -0.1355 0.5267 0.3371 C44 -0.1317 0.4102 0.3168 N1 -0.2217 0.3229 0.3311 C45 -0.1578 0.4809 0.3661 C46 -0.2328 0.3526 0.3628
  原子 X Y Z O13 0.0687 0.4002 0.3090 O14 -0.0027 0.2411 0.3344 C47 -0.0235 0.3422 0.3215 C48 0.3738 0.4173 0.3220 C49 0.3666 0.5397 0.3405 C50 0.3232 0.5141 0.3706 O15 0.5678 0.3983 0.3126 O16 0.4793 0.2316 0.3356 N2 0.2751 0.3408 0.3341 C51 0.2568 0.3858 0.3637 C52 0.4900 0.3392 0.3227 C53 0.1894 0.5037 0.4979 H1 0.2977 -0.0348 0.4380 H2 0.5158 0.5126 0.5088 H3 0.6427 0.4151 0.5106 H4 0.4640 0.2425 0.4980 H5 0.3557 0.0952 0.4743 H6 0.4028 0.0143 0.3656 H7 0.4846 -0.0412 0.3172 H8 0.7354 -0.1139 0.3309 H9 0.6383 0.0438 0.2803 H10 0.7509 -0.2206 0.2829 H11 0.4937 -0.1547 0.2692 H12 0.4535 -0.3750 0.2689 H13 0.5440 -0.3256 0.2395 H14 0.5987 0.1273 0.3371 H15 0.5850 -0.4862 0.2863 H16 0.2740 0.0426 0.4038 H17 0.7825 -0.0885 0.2400 H18 0.8274 0.0552 0.2680 H19 0.4902 0.2088 0.3946 H20 0.5540 0.4072 0.4143 H21 0.6504 -0.2925 0.3665 H22 0.6030 -0.3278 0.4194 H23 0.2586 -0.1789 0.2863 H24 0.1267 0.0606 0.2892 H25 0.2335 -0.1001 0.3377 H26 0.0060 -0.0175 0.3198 H27 -0.0022 -0.1194 0.2737 H28 -0.0459 -0.3511 0.2701 H29 0.0431 -0.2942 0.2411 H30 0.1118 -0.2782 0.3606 H31 -0.1170 0.0351 0.3696 H32 0.0467 -0.3485 0.4096 H33 -0.2543 0.2691 0.4432 H34 -0.1353 0.4445 0.4589 H35 0.0544 0.0664 0.4241 H36 0.1640 0.2598 0.4365
  原子 X Y Z H37 -0.2417 0.0673 0.4058 H38 -0.2171 0.0017 0.4412 H39 0.2698 -0.0400 0.2435 H40 0.3320 0.0534 0.2734 H41 0.1058 0.1381 0.3420 H42 0.0874 -0.4719 0.2852 H43 -0.1506 0.4388 0.2950 H44 -0.0541 0.5810 0.3377 H45 -0.2055 0.5941 0.3310 H46 -0.0797 0.4553 0.3782 H47 -0.2106 0.5460 0.3796 H48 -0.3210 0.3680 0.3662 H49 -0.1958 0.2728 0.3734 H50 -0.2972 0.3381 0.3195 H51 -0.1983 0.2279 0.3269 H52 0.3544 0.4339 0.2980 H53 0.2791 0.3273 0.3822 H54 0.1634 0.4233 0.3683 H55 0.4032 0.5053 0.3835 H56 0.2799 0.6038 0.3764 H57 0.4555 0.5795 0.3393 H58 0.3097 0.6065 0.3283 H59 0.2013 0.3456 0.3219 H60 0.2977 0.2420 0.3345
[000380]
[000381]1:1 L-脯氨酸半水合物复合物H.5-2Ij的晶胞参数列于下面的表17中。
表17
与L-脯氨酸的化合物I复合物 半水合物晶形H.5-2的晶胞数据

[000382]T＝结晶数据的温度(℃)
[000383]Z’＝药物分子数目/不对称单元
[000384]Vm＝V(晶胞)/(Z每晶胞的药物分子)
[000385]R＝剩余指数(I>2σ(I))
[000386]Dcalc＝计算的晶体密度
[000387]SG＝空间群
[000388]
[000389]下面的表18列出了1:1 L-脯氨酸半水合物晶形H.5-2Ij的位置参数。
表18
与L-脯氨酸的化合物Ij 1:1复合物 半水合物晶形H.5-2于T＝-40℃的分数原子坐标表
  原子 X Y Z CL1 -0.3207 0.2999 0.1007 O2 -0.0812 0.4445 0.3860 O3 0.1266 0.3986 0.5119 O4 0.0226 0.1123 0.3131 O5 0.1988 0.2024 0.4116 C6 -0.0400 0.4518 0.4471 C7 0.0829 0.3978 0.4505 C8 0.0836 0.2539 0.4134 O9 0.0185 0.6897 0.4693 C10 0.0320 0.2460 0.3495 C11 -0.1475 0.3075 0.2867 C12 -0.0536 0.5937 0.4833 C13 -0.2858 0.1976 0.1996 O14 -0.1314 -0.4139 0.0970 C15 -0.0913 0.3083 0.3494 C16 -0.2316 0.2099 0.2582 C17 -0.1691 0.4011 0.2002 C18 -0.1786 -0.0508 0.1507 C19 -0.3006 -0.0480 0.1494 C20 -0.3629 -0.1768 0.1287 C21 -0.1830 -0.2916 0.1133 C22 -0.1179 0.4052 0.2576 C23 -0.1249 -0.1696 0.1325 C24 -0.2541 0.3000 0.1727 C25 -0.3658 0.0787 0.1687 C26 -0.3038 -0.2938 0.1114 C27 -0.0150 -0.4216 0.0824 C28 -0.0248 -0.4143 0.0214 CL29 0.6985 0.3144 0.9332 O30 0.9914 0.4113 0.6104 O31 0.7834 0.1123 0.6447 O32 0.8541 0.4766 0.7040 C33 0.7408 0.2570 0.7376 O34 0.9142 0.1720 0.5162 O35 0.7084 -0.1271 0.5485 C36 0.7611 0.2500        0.6736
  原子 X Y Z O37 0.8359 0.9717 0.9453 C38 0.7967 0.0998 0.5824 C39 0.8661 0.3408 0.6732 C40 0.8113 -0.0517 0.5552 C41 0.6608 0.3487 0.7637 C42 0.8842 0.3295 0.6081 C43 0.7928 0.2013 0.8324 C44 0.6478 0.3693 0.8244 C45 0.9041 0.1825 0.5787 C46 0.7116 0.2945 0.8580 C47 0.7693 0.8565 0.9247 C48 0.6523 0.6699 0.9393 C49 0.6372 0.6130 0.8784 C50 0.6886 0.6798 0.8418 C51 0.8079 0.1861 0.7731 C52 0.7539 0.8018 0.8657 C53 0.7171 0.7906 0.9638 C54 0.8594 1.0293 1.0095 C55 0.5690 0.4784 0.8512 C56 0.9344 1.1572 1.0187 CL57 0.1318 0.2860 0.9213 O58 0.2325 0.1474 0.6392 O59 0.3774 0.4788 0.7078 O60 0.3769 0.1826 0.5107 O61 0.5074 0.3673 0.6076 C62 0.2155 0.2845 0.7366 C63 0.2440 0.2856 0.6735 C64 0.2590 0.1866 0.7641 C65 0.3642 0.3439 0.6737 C66 0.1310 0.6369 0.8752 C67 0.3659 0.1865 0.5718 C68 0.2203 -0.0149 0.5444 C69 0.2495 0.6414 0.8737 C70 0.2339 0.1891 0.8206 C71 0.2440 0.1366 0.5760 C72 0.2691 0.8826 0.9099 C73 0.3878 0.3310 0.6097 C74 0.0797 0.7646 0.8952 C75 0.1225 0.3883 0.8232 O76 0.0935 -0.0372 0.5272 C77 0.1466 0.3834 0.7646 C78 0.1643 0.2886 0.8500 C79 0.3160 0.7598 0.8907 O80 0.3243 1.0074 0.9263 C81 0.0564 0.5089 0.8537 C82 0.1501 0.8831 0.9123 C83 0.4517 1.0168 0.9429 C84 0.4736 1.0085 1.0039
  原子 X Y Z CL85 0.2353 0.2852 0.0943 O86 0.4643 0.4578 0.3847 O87 0.6924 0.1640 0.4142 C88 0.4307 0.3235 0.3510 O89 0.6471 0.3804 0.5135 C90 0.5401 0.2370 0.3503 O91 0.4314 0.6909 0.4760 C92 0.5025 0.4655 0.4471 C93 0.3782 0.3234 0.2879 O94 0.3688 -0.3850 0.0770 C95 0.2412 0.2163 0.2011 O96 0.5177 0.1054 0.3143 C97 0.5871 0.2380 0.4145 C98 0.5309 0.6092 0.4771 C99 0.6100 0.3805 0.4525 C100 0.3806 0.3946 0.1963 C101 0.2856 0.2342 0.2611 C102 0.3122 -0.2671 0.0968 C103 0.1491 0.1041 0.1716 C104 0.2436 -0.2032 0.0581 C105 0.2886 0.3016 0.1694 C106 0.3259 -0.2129 0.1566 C107 0.4243 0.4052 0.2556 C108 0.1916 -0.0835 0.0830 C109 0.3595 -0.4411 0.0145 C110 0.2039 -0.0262 0.1455 C111 0.2741 -0.0939 0.1807 C112 0.4263 -0.5693 0.0039 O113 0.6465 0.6039 0.6797 O114 0.7349 0.7473 0.6386 N115 0.4575 0.7439 0.6955 C116 0.6529 0.7073 0.6592 C117 0.5581 0.9376 0.6856 C118 0.4708 0.8468 0.7558 C119 0.5406 0.7887 0.6584 C120 0.5558 0.9548 0.7523 O121 0.1830 0.6331 0.6898 O122 0.2453 0.7852 0.6450 N123 -0.0372 0.6985 0.6789 C124 0.0468 0.7797 0.6565 C125 0.0382 0.9228 0.6945 C126 0.1683 0.7269 0.6638 C127 0.0337 0.8955 0.7569 C128 -0.0365 0.7591 0.7436 N129 -0.3701 -0.1217 0.3442 C130 -0.1562 -0.1273 0.3652 O131 -0.1554 -0.0439 0.3345 O132 -0.0663 -0.1700 0.3912
  原子 X Y Z C133 -0.2876 -0.3360 0.3362 C134 -0.2710 -0.1891 0.3727 C135 -0.3924 -0.1926 0.2793 C136 -0.3216 -0.3192 0.2720 O137 0.4232 -0.1933 0.3831 O138 0.3366 -0.0501 0.3332 C139 0.2187 -0.2024 0.3678 N140 0.1226 -0.1310 0.3394 C141 0.3337 -0.1410 0.3604 C142 0.1992 -0.3502 0.3341 C143 0.1599 -0.3386 0.2693 C144 0.0885 -0.2109 0.2771 O145 0.2926 0.5997 0.5452 O146 0.5342 -0.0128 0.4878 H150 -0.0975 0.3899 0.4641 H151 0.1418 0.4590 0.4337 H152 0.0313 0.1936 0.4337 H154 0.0862 0.3044 0.3298 H155 -0.1430 0.6195 0.4745 H156 -0.0310 0.5943 0.5295 H157 -0.1495 0.2477 0.3663 H158 -0.2539 0.1367 0.2824 H159 -0.1435 0.4768 0.1772 H160 -0.1255 0.0440 0.1660 H161 -0.4573 -0.1862 0.1271 H162 -0.0551 0.4859 0.2809 H163 -0.0294 -0.1642 0.1321 H164 -0.4249 0.0580 0.1988 H165 -0.4172 0.0974 0.1293 H166 -0.3545 -0.3888 0.0944 H167 0.0443 -0.3425 0.1127 H168 0.0247 -0.5195 0.0867 H169 0.0584 -0.4150 0.0027 H170 -0.0829 -0.4910 -0.0091 H171 -0.0634 -0.3139 0.0169 H176 0.6840 0.2850 0.6494 H177 0.7179 0.1342 0.5591 H178 0.9431 0.3006 0.6953 H179 0.8770 -0.0884 0.5846 H180 0.8408 -0.0648 0.5117 H181 0.6098 0.4044 0.7359 H182 0.8091 0.3693 0.5861 H183 0.8427 0.1385 0.8583 H184 0.9803 0.1446 0.6000 H185 0.6091 0.6187 0.9683 H186 0.6794 0.6399 0.7942 H187 0.8728 0.1192 0.7530 H188 0.7902 0.8541 0.8361
  原子 X Y Z H189 0.7271 0.8353 1.0122 H190 0.7735 1.0569 1.0277 H191 0.8986 0.9597 1.0334 H192 0.5005 0.4927 0.8176 H193 0.5288 0.4505 0.8873 H194 0.9545 1.2094 1.0658 H195 1.0166 1.1315 1.0008 H196 0.8915 1.2288 0.9952 H200 0.1797 0.3464 0.6531 H201 0.3128 0.1093 0.7423 H202 0.4283 0.2823 0.6914 H203 0.4309 0.1186 0.5873 H204 0.2676 -0.0437 0.5075 H205 0.2503 -0.0734 0.5778 H206 0.2938 0.5478 0.8573 H207 0.2667 0.1115 0.8435 H208 0.1813 0.2008 0.5579 H209 0.3311 0.3978 0.5902 H210 -0.0167 0.7728 0.8951 H212 0.1131 0.4619 0.7424 H213 0.4107 0.7527 0.8914 H214 0.0235 0.4869 0.8923 H215 -0.0164 0.5268 0.8227 H216 0.1131 0.9807 0.9295 H217 0.5000 0.9375 0.9142 H218 0.4930 1.1146 0.9386 H219 0.5658 1.0153 1.0225 H220 0.4299 1.0899 1.0326 H221 0.4370 0.9127 1.0082 H223 0.3659 0.2811 0.3724 H225 0.6059 0.2835 0.3311 H227 0.4295 0.4306 0.4673 H229 0.5247 0.1893 0.4346 H230 0.5953 0.6489 0.4536 H231 0.5686 0.6221 0.5232 H232 0.6812 0.4246 0.4357 H233 0.4161 0.4554 0.1692 H234 0.2450 0.1769 0.2870 H235 0.0958 0.0890 0.2045 H236 0.0943 0.1338 0.1355 H237 0.2331 -0.2409 0.0101 H238 0.3791 -0.2651 0.1858 H239 0.4960 0.4787 0.2767 H240 0.1390 -0.0325 0.0529 H241 0.2692 -0.4672 -0.0046 H242 0.3958 -0.3734 -0.0080 H243 0.2899 -0.0523 0.2290 H244 0.4221 -0.6177 -0.0443
  原子 X Y Z H245 0.5184 -0.5490 0.0216 H246 0.3917 -0.6427 0.0251 H248 0.4793 0.6449 0.7024 H249 0.6424 0.9714 0.6756 H250 0.4899 0.9910 0.6668 H251 0.3871 0.8958 0.7636 H252 0.4974 0.8010 0.7924 H253 0.4998 0.7712 0.6119 H254 0.6437 0.9322 0.7755 H255 0.5346 1.0526 0.7757 H257 -0.1244 0.7021 0.6547 H258 0.0245 0.7713 0.6086 H259 0.1125 0.9882 0.6931 H260 -0.0412 0.9702 0.6791 H261 0.1221 0.8814 0.7786 H262 -0.0061 0.9737 0.7872 H263 -0.1266 0.7806 0.7533 H264 0.0003 0.6937 0.7698 H265 -0.4482 -0.1282 0.3648 H267 -0.2055 -0.3921 0.3406 H268 -0.3541 -0.3919 0.3515 H269 -0.2776 -0.1726 0.4197 H270 -0.4835 -0.2219 0.2664 H271 -0.3651 -0.1301 0.2520 H272 -0.2450 -0.3036 0.2505 H273 -0.3737 -0.4037 0.2429 H275 0.2126 -0.1876 0.4150 H276 0.0471 -0.1254 0.3631 H277 0.2819 -0.4071 0.3370 H278 0.1354 -0.4038 0.3515 H279 0.2344 -0.3225 0.2459 H280 0.1069 -0.4219 0.2420 H281 -0.0019 -0.2405 0.2681 H282 0.1098 -0.1545 0.2449 H4O -0.0494 0.0591 0.3246 H5O 0.2411 0.2106 0.4570 H3O 0.1948 0.4772 0.5288 H9O -0.0304 0.7367 0.4370 H91O 0.4288 0.7378 0.4387 H89O 0.5701 0.3737 0.5359 H87O 0.7447 0.1972 0.4579 H96O 0.4441 0.0598 0.3281 H32O 0.7685 0.5088 0.6888 H30 1.0223 0.3832 0.5666 H34 0.9788 0.0971 0.5019 H35O 0.7109 -0.1813 0.5836 H60O 0.4380 0.1072 0.4941 H61 0.5322 0.4602 0.6402
  原子 X Y Z H59O 0.2991 0.5325 0.6984 H76 0.0757 -0.1438 0.5063 H29N -0.3483 -0.0232 0.3484 H40N 0.1520 -0.0373 0.3393 H15N 0.3746 0.7405 0.6748 H23N -0.0113 0.6018 0.6728 H946 0.4919 -0.0828 0.4471 H1W 0.2742 0.6734 0.5848 H846 0.6016 -0.0665 0.5089 H2W 0.3486 0.6479 0.5212
实用性和联合应用
A.实用性
[00390]本发明的化合物具有作为发现于哺乳动物的肠和肾中的钠依赖性葡糖转 运蛋白的抑制剂的活性。优选地，本发明的化合物是肾脏SGLT2活性的选择性抑 制剂，因此可以用于与SGLT2活性有关的疾病或紊乱的治疗。
[00391]因此，本发明的化合物可以被给予哺乳动物，优选人，用于治疗多种症状 和紊乱，其包括但不限于治疗或延缓下列疾病的发展或发作：糖尿病(包括I型和 II型，葡萄糖耐受不良(impaired glucose tolerance)、胰岛素耐受性，和糖尿病并 发症如肾病、视网膜病、神经病和白内障)、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇、 血脂异常、游离脂肪酸或甘油的血液水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥 胖症、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化症和高血压。本发明的化合物也可以 用于增加高密度脂蛋白(HDL)的血液水平。
[00392]另外，利用本发明的化合物，可以治疗如详述于Johannsson，J.Clin. Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中的、统称为“X综合症”或代谢综合症的症 状、疾病和病症。
[00393]结晶化合物(S)-PG(SC-3)(Ia)、(R)-PG(SD-3)(Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、 SB-2(Ie)、1:2 L-脯氨酸复合物晶形3(Ih)、1:1 L-脯氨酸复合物晶形6(Ii)、1:1 L- 脯氨酸半水合物复合物晶形H.5-2(Ij)和1:1.3L-苯丙氨酸复合物晶形2(Ik)以公开于 美国专利第6,515,117号中的剂型和剂量给予，其公开在此通过引用被全部引入。
B.联合应用
[00394]本发明在其范围内包括药物组合物，该药物组合物包含单独的或者与药物 载体或稀释剂联合的、作为有效成分的、治疗上有效量的式I化合物，其包括 (S)-PG(晶形SC-3，Ia)、(R)-PG(晶形SD-3，Ib)、SA-1(Ic)、SB-1(Id)、SB-2(Ie)、 1:2 L-脯氨酸复合物晶形3(Ih)、1:1 L-脯氨酸复合物晶形6(Ii)、1:1 L-脯氨酸半水 合物复合物晶形H.5-2(Ij)和1:1.3L-苯丙氨酸复合物晶形2(Ik)。任选地，本发明 的化合物可以以单独的治疗应用，或者与一种或多种其它治疗剂联合应用。
[00395]适于与本发明的化合物联合应用的其它“治疗剂(一种或多种)”包括 但不限于用于上述病症治疗的已知治疗剂，其包括：抗糖尿病剂；抗高血糖剂； 降血脂药/降脂剂；抗肥胖症药；抗高血压剂；和食欲抑制剂。
[00396]与本发明化合物联合应用的合适的抗糖尿病剂的实例包括双缩胍类(例 如，二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖或米格列醇)、胰岛 素类(包括胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂)、格列奈类(例如，瑞格列奈)、磺酰脲 类(例如，格列美脲、格列苯脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、双缩胍/格列 苯脲联合(例如Glucovance)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格咧 酮)、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制 剂、脂肪酸结合蛋白的抑制剂(aP2)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)或GLP-1受体的 其它激动剂、以及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。
[00397]相信，式I化合物与至少一种或多种其它抗糖尿病药的联合应用产生的抗 高血糖效果将大于单独使用这些药物中的每一种可能获得的效果，并且大于这些 药物产生的联合的累加抗高血糖效应。
[00398]其它合适的噻唑烷二酮类包括Mitsubisshi的MCC-555(公开在美国专利第 5,594,016号)、Glaxo-Wellcome’s faraglitazar(GI-262570)、恩格列酮(CP-68722， Pfizer)或达格列酮(CP-86325，Pfizer，isaglitazone(MIT/J&J)、瑞格列扎(reglitazar) (JTT-501)(JPNT/P&U)、利格列酮(rivoglitazone)(R-119702)(Sankyo/WL)、 liraglutide(NN-2344)(Dr.Reddy/NN)或(Z)-1，4-双-4-[(3，5-二氧-1，2，4-噁二唑啉 (oxadiazolidin)-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440，Yamanouchi)。
[00399]PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和PPARα/γ双重激动剂的实例包括莫格 他唑(muraglitazar)、peliglitazar、替格列扎(tesaglitazar)AR-HO39242Astra/Zeneca、 GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(Kyorin Merck)以及由Murakami等的“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PPAR gamma.Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”，Diabetes，47， 1841-1847(1998)、在WO 01/21602和美国专利6,653,314中所公开的那些，它们 的公开内容在此通过引用被引入，利用其中所提出的剂量，在本文中优选使用被 指定为优选的那些化合物。
[00400]合适的aP2抑制剂包括在于1999年9月7日提出的美国申请序列第 09/391,053号以及于2000年3月6日提出的美国申请序列第09/519,079号中公开 的那些，采用该文提出的剂量。
[00401]合适的DPP4抑制剂包括公开在WO 99/38501、WO 99/46272、WO 99/67279(PROBIODRUG)、WO 99/67278(PROBIODRUG)、WO 99/61431 (PROBIODRUG)中的那些，如由Hughes等，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999 公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-2-氰基 -(S)-吡咯烷)(Novartis)、TSL-225(色氨酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(由Yamada等， Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540公开))、如由Ashworth等，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，Vol.6，No.22，pp.1163-1166and2745-2748(1996)公开的2-氰基 吡咯烷和4-氰基吡咯烷、公开在美国申请序列第10/899,641号、WO 01/68603和 美国专利6,395,767中的化合物，采用在上述参考文件中提出的剂量。
[00402]其它合适的格列奈类(meglitinides)包括那格列奈(Novartis)或KAD1229 (PF/Kissei)。
[00403]与本发明化合物联合应用的合适的抗高血糖剂的实例包括胰高血糖素样 肽-1(GLP-1)，如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如公开在美 国专利第5,614,492号中)，以及艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、LY-315902 (Lilly)、MK-0431(Merck)、liraglutide(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)和公开在WO 03/033671中的化合物。
[00404]与本发明的化合物联合应用的合适的降血脂药/降脂剂的实例包括MTP抑 制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物(fibric acid derivatives)、ACAT抑制剂、脂氧化酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆 酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性上调剂、胆酸鳌合剂、胆固醇酯转运蛋白(例 如，CETP抑制剂，如torcetrapib(CP-529414，Pfizer)和JTT-705(Akros Pharma))、 PPAR激动剂(如上述)和/或烟酸及其衍生物中的一种或多种。
[00405]如上述可以使用的MTP抑制剂包括公开在美国专利第5,595,872、美国专 利第5,739,135、美国专利第5,712,279、美国专利第5,760,246、美国专利第 5,827,875、美国专利第5,885,983和美国专利第5,962,440号中的那些抑制剂。
[00406]可以与一种或多种式I化合物联合应用的HMG CoA还原酶抑制剂包括如 公开在美国专利第3,983,140号中的美伐汀及相关化合物；如公开在美国专利第 4,231,938号中的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))及相关化合物；如公开在美国 专利第4,346,227号中的普伐他汀及相关化合物；如公开在美国专利第4,448,784 和4,450,171号中的辛伐他汀及相关化合物。可以在此使用的其它HMG CoA还原 酶抑制剂包括，但不限于公开在美国专利第5,354,772号中的氟伐他汀；如公开在 美国专利第5,006,530和5,177,080号中的西伐他汀；如公开在美国专利第 4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104号中的阿伐他汀；如公开在美国专利 第5,011,930号中的atavastatin(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(nisvastatin)(NK-104))； 如公开在美国专利第5,260,440号中的visastatin(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))， 及公开在美国专利第5,753,675号中的相关他汀化合物；如公开在美国专利第 4,613,610号中的甲羟戊酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物；如公开 在PCT申请WO 86/03488中的甲羟戊酸内酯衍生物的茚类似物；如公开在美国专 利第4,647,576号中的6-[2-(取代-吡咯-1-基)-烷基)吡喃-2-酮及其衍生物；Searle的 SC-45355(一种3-取代的戊二酸衍生物)二氯代乙酸盐；如公开在PCT申请WO 86/07054号中的甲羟戊酸内酯衍生物的咪唑类似物；如公开在法国专利第 2,596,393号中的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物；如公开在欧洲专利申请第 0221025号中的2，3-二取代吡咯、呋喃和噻吩衍生物；如公开在美国专利第 4,686,237号中的甲羟戊酸内酯衍生物的萘基类似物；如公开在美国专利第 4,499,289号中的八氢萘；如公开在欧洲专利申请第0142146A2号中的美维诺林(洛 伐他汀)的酮类似物(洛伐他汀)；和如公开在美国专利第5,506,219和5,691,322号 中的喹啉和吡啶衍生物。
[00407]优选的降血脂药是普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、 西伐他汀、atavastatin和ZD-4522。
[00408]另外，用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物，如公开在GB 2205837 中的那些，适于与本发明的化合物联合应用。
[00409]适于在此使用的角鲨烯合成酶抑制剂包括，但不限于，公开在美国专利第 5,712,396号中的α-膦酰基-磺酸盐，由Biller等，J.Med.Chem.，1988，Vol.31，No.10， pp.1869-1871公开的那些化合物，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯，以及其 它已知的角鲨烯合成酶抑制剂，例如，如在在美国专利第4,871,721和4,924,024号 以及在Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.，and Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1-40(1996)中所公开的。
[00410]另外，适于在此使用的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括由P.Ortiz de Montellano等，J.Med.Chem.，1977，20，243-249公开的焦磷酸萜类化合物；如由 Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，1291-1293公开的法呢基二磷酸酯类 似物A和焦磷酸前角鲨烯(PSQ-PP)类似物；由McClard，R.W.等，J.A.C.S.，1987，109， 5544报道的氧膦基膦酸酯和由Capson，T.L.，博士学位论文，June，1987，Dept.Med. Chem.U of Utah，Abstract，Table of Contents，pp 16，17，40-43，48-51，Summary报道 的环丙烷。
[00411]可以与本发明式I化合物联合使用的纤维酸衍生物包括非诺贝特、吉非贝 齐、氯贝丁酯、苯扎卡特、环丙贝特、克利贝特及类似物；普罗布考，及相关化 合物，如公开在美国专利第3,674,836号中的，普罗布考和吉非贝齐是优选的；胆 酸鳌合剂，如考来烯胺、考来替泊和DEAE-Sephadex()；以 及lipostabil(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔 (HOE-402)、四氢利泼斯汀(tetrahydrolipstatin，THL)、istigmastanyl磷酸胆碱 (istigmastanylphos-phorylcholine，SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、 AjinomotoA J-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz 58-035、 American Cyanamid CL-277,082和CL-283,546(二取代脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、 阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、如公开在美国专利第4,759,923号 中的聚(二烯丙基甲胺)衍生物、如公开在美国专利第4,027,009号中的季胺聚(氯化 二烯丙基二甲基铵)和紫罗烯，以及其它已知的降低血清胆固醇的药物。
[00412]可以与本发明式I化合物联合使用的ACAT抑制剂包括公开在Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)中；“The ACAT inhibitor，Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”，Nicolosi et al.， Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein”， Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP 73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor”，Smith，C.，et al，Bioorg. Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals”，Krause et al， Editor(s)：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT inhibitors： potential anti-atherosclerotic agents”，Sliskovic et al.，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)， 204-25；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.6.The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”，Stout et al.，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，or TS-962(Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)中的那些抑制剂。
[00413]降血脂药可以是LD2受体活性的上调剂，如1(3H)-异苯并呋喃酮，3-(13- 羟基-10-氧十四烷基)-5，7-二甲氧基-(MD-700，Taisho Pharmaceutical Co.Ltd)和胆 甾烷-3-醇，4-(2-丙烯基)-(3a，4a，5a)-(LY295427，Eli Lilly)。
[00414]与本发明的化合物联合使用的合适的胆固醇吸收抑制剂的实例包括 SCH48461(Schering-Plough)以及公开在Atherosclerosis 115，45-63(1995)和J.Med. Chem.41，973(1998)中的那些抑制剂。
[00415]与本发明的化合物联合使用的合适的回肠Na+/胆酸共转运蛋白抑制剂的 实例包括公开在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中的化合物。
[00416]可以与式I化合物联合使用的脂氧化酶抑制剂包括15-脂氧化酶(15-LO) 抑制剂，例如，如公开在WO 97/12615中的苯并咪唑衍生物、如公开在WO 97/12613 中的15-LO抑制剂、如公开在WO 96/38144中的异噻唑酮(isothiazolones)以及 如由Sendobry等“Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties”，Brit.J. Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli等，“15-Lipoxygenase and its Inhibition：A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20中公开的15-LO抑制剂。
[00417]可以与本发明化合物联合使用的合适的抗高血压药的实例包括β肾上腺素 阻断剂、钙通道阻断剂(L-型和T-型；例如，地尔硫、维拉帕米、硝苯地平、氨 氯地平和mybefradil)、利尿剂(例如，氯噻嗪、氢氯噻嗪、三氧甲噻、氢氟甲噻、 苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苯噻嗪、利尿酸tricrynafen、氯噻 酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、triamtrenene、氨氯吡咪、螺内酯)、肾素抑 制剂、ACE抑制剂(例如，卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依拉普利、ceranopril、 cilazopril、地拉普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮 抗剂(例如，氯沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(例如，sitaxsentan、atrsentan 及公开在美国专利第5,612,359和6,043,265号中的化合物)、双重ET/AII拮抗剂(例 如，公开在WO 00/01389中的化合物)、中性肽链内切酶((NEP)抑制剂、血管肽酶 抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如omapatrilat和gemopatrilat)和硝酸盐。
[00418]与本发明化合物联合使用的合适的抗肥胖药的实例包括β3肾上腺素能激 动剂、脂酶抑制剂、血清素(和多巴胺)重摄取抑制剂、甲状腺β受体药物、5HT2C 激动剂(如Arena APD-356)；MCHR1拮抗剂如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926、黑皮素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(如 Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)、甘丙肽受体调节物、增食欲素(orexin) 拮抗剂、CCK激动剂、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节物、促肾上 腺皮质素释放因子激动剂、组胺受体-3(H3)调节物、11-β-HSD-1抑制剂、adinopectin 受体调节物、一元胺重摄取抑制剂或释放剂、睫状节神经细胞营养因子(CNTF，如 Regeneron的)、BDNF(大脑衍生的神经营养因子)、碳酰胆碱(leptin) 和碳酰胆碱受体调节物、大麻素-1受体拮抗剂(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319 (Solvay))和/或减食欲剂。
[00419]可任选与本发明化合物联合使用的β3肾上腺素能激动剂包括AJ9677 (Takeda/Dainippon)、L750355(Merck)或CP331648(Pfizer)，或者其它已知的β3激 动剂，如公开在美国专利第5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064 号中的那些。
[00420]可任选与本发明化合物联合使用的脂酶抑制剂的实例包括奥利司他或 ATL-962(Alizyme)。
[00421]可任选与本发明化合物联合使用的血清素(和多巴胺)重摄取抑制剂(或血 清素受体激动剂)可以是BVT-933(Biovitrum)、西布曲明、托吡酯(Johnson & Johnson)或axokine(Regeneron)。
[00422]可任选与本发明化合物联合使用的甲状腺β受体化合物的实例包括甲状腺 受体配体，如公开在WO 97/21993(U.Cal SF)、WO 99/00353(KaroBio)和WO 00/039077(KaroBio)中的那些化合物。
[00423]可任选与本发明化合物联合使用的一元胺重摄取抑制剂包括氟苯丙胺、右 芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氯苯丁胺、氯福雷司、氯特 胺、匹西雷司、西布曲明、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚。
[00424]可任选与本发明化合物联合使用的减食欲剂包括托吡酯(Johnson & Johnson)、右苯丙胺、芬特明、苯丙醇胺或马吲哚。
[00425]上述专利和专利申请通过引用并入本文。
[00426]上述其它治疗剂，当与本发明的化合物联合使用时，例如可以以 Physicians’Desk Reference中指示的那些量使用，如上面所提出专利中的或者本领 域技术人员另外测定的。
生物学数据
[00427]式I化合物是选择性SGLT2抑制剂(Ki＝1.1nM)。
[00428]对于化合物Ia、晶体结构(S)-PG(晶形SC-3)和已知的SGLT2抑制剂，在 24小时内，针对人尿葡萄糖排泄的比较数据示于表19中。
表19
  药物 剂量 葡萄糖输出 24小时     Sergliflozin(舍格列净) 200mg 500mg 12g 17g AVE 2268 1200mg 2000mg 14g 21g 化合物Ia晶体结构(S)-PG (晶形SC-3)             5mg  20mg ～32g ～64g
[00429]化合物Ia、晶体结构(S)-PG(晶形SC-3)，在14天内，以剂量依赖的方式 降低II型糖尿病个体(47)中的空腹血浆葡萄糖水平，如在表20中。
表20


[00430]与安慰剂——其为1.1wt％的减少——相比，在12周的期间内，化合物Ia 晶体结构(S)-PG(晶形SC-3)在个体(n＝389，BMI>30)中实现了按重量计 2.5％-3.0％的减少。同样，用化合物Ia进行的治疗导致收缩压降低2-4mm。