本发明涉及新的有用工业产品二芳基化合物。本发明还涉及制备 它们的方法以及它们在用作人药或兽药的药物组合物方面或在化妆品 组合物方面的用途。

具有视黄酸类(维生素A及其衍生物)活性的化合物在文献中被广 泛记载为在细胞分化和增殖方面具有活性。这些性质使得这类化合物 在治疗或预防多种疾病，特别是皮肤病和癌症方面具有巨大潜力。视 黄酸的许多生物作用是通过调控核内视黄酸受体(RAR)所介导的，而这 些受体则是转录配体依赖性基因的因子。

RAR受体以与视黄酸X受体(称为RXRs)形成的杂二聚体形式与 DNA序列元件(称作RAR元件(RARE)应答元件)结合，能够激活转录。

已经鉴别和描述了三种人RARs的亚型：RARα、RARβ和RARγ。

现有技术包括大量对RAR型受体具有抑制活性的化合物。在这些 现有技术文献中，可特别提及描述了杂亚乙炔化化合物的专利EP 0986537、描述了其中芳核与亚丙炔或亚丙二烯二价基团连接的二芳基 化合物的专利US 6103762、描述了三芳基化合物的专利US 6150413、 描述了多环芳族化合物的专利US 5723499、以及描述了芪化合物的专 利6214878。专利US 6218128本身描述了一族二环或三环分子。

本申请人已经发明了能抑制视黄酸受体的新型二芳基化合物。

因此，本发明涉及下面通式(I)所示的二芳基化合物及其光学异构 体、与盐或可药用碱反应得到的盐，以及所述式(I)化合物的混合物：

其中：

-R1代表下面式(a)-(c)的基团：

R5和R6具有下面给出的定义，

-基团R2和R3可以相同或不同，各自代表氢原子，1-6个碳原子 的直链或支链烷基，基团-OR7或基团-NR8R9，

或者R2和R3一起形成任选被1-3个碳原子的直链或支链烷基取代 的6-元环，

R7，R8和R9具有下面给出的定义，

-R4代表芳基或杂环基，

-X代表-CR10R11，-C＝O或-C＝N-OR12，

R10，R11和R12具有下面给出的定义，

-R5代表羟基，烷氧基，单烷基氨基或二烷基氨基，或含1-6个 碳原子的直链或支链烷基，

-R6代表选自以下的基团：

R13和R14具有下面给出的定义，

-R7代表氢原子，1-6个碳原子的烷基，或任选被含1-6个碳原子 的直链或支链烷基、卤素或二烷基氨基或烷氧基取代的苄基，

-R8和R9可以相同或不同，代表氢原子，含1-6个碳原子的直链 或支链烷基，或苄基，

-R10代表氢原子或-OH，

-R11和R12可以相同或不同，代表氢原子或含1-6个碳原子的 直链或支链烷基，

-R13代表羟基，烷氧基，单烷基氨基或二烷基氨基，

-R14代表氢原子，羟基或氨基。

当本发明化合物为盐形式时，它优选为碱金属或碱土金属的盐， 或锌盐或有机胺的盐。

根据本发明，术语“含1-6个碳原子的烷基”优选表示甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。

术语“卤原子”优选表示氟、氯或溴原子。

术语“烷氧基”是指被含1-6个碳原子的直链或支链烷基取代的 氧原子，并且优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 叔丁氧基、戊氧基或己氧基。

术语“芳基”是指任选被一个或多个含1-6个碳原子的直链或支 链烷基、烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的苯基。

术语“单烷基氨基”是指被含1-6个碳原子的直链或支链烷基取 代的氨基。

术语“二烷基氨基”是指被含1-6碳原子的直链或支链烷基二取 代的氨基，其中所述烷基可以相同或不同。

术语“杂环基”是指被1或2个选自硫、氮和氧的杂原子所间断 的5-8个碳原子的碳基环，并且优选吡啶、吗啉、哌啶、哌嗪或四氢 吡啶，它们被烷基或氨基甲酸烷基酯(alkylcarbamate)n-取代，其中 所述烷基包含1-4个碳原子。

在上述通式(I)表示的化合物中，可提及下列单一或混合物形式的 化合物：

4-[3-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙烯 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙 烯基]苯甲酸

4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基丙 烯基]苯甲酸

4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘 基]-3-羟基-1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢 -2-萘基)丙烯基]苯甲酸

4-[(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢 -2-萘基)丙烯基]苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-羟基丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘 基]-3-羟基-1-丙炔基}-2-羟基苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基]-3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基]-3-羟基-1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基]-3-羟基丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{3-[4-(4-二甲氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基]-3-羟基-1-丙炔基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基]-3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-羟基-1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基]-3-羟基丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{3-[4-(4-二乙基氨基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-羟基-1-丙炔基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘 基]-3-羟基-1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-羟基丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]-3-氧代丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{3-[4-(4-甲氧基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘 基]-3-羟基-1-丙炔基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基)丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基)丙烯基}苯甲酸

4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-吡啶-4-基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

4-{(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢- 4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢- 4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基}苯甲酸

4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡 啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-甲基-1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

4-{(E)-3-羟基-3-[5，5，8，8-四甲基-4-(1-异丙基-1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-异丙基-1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-异丙基- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-异丙基- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-异丙基-1，2，3，6- 四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

4-{(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四 氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6-四氢-4- 吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基- 1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

2-羟基-4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-(1-羧乙基-1，2，3，6- 四氢-4-吡啶基)-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

4-{(E)-3-羟基-3-[4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{3-羟基-3-[4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸

2-羟基-4-{(E)-3-羟基-3-[4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8- 四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙烯基}苯甲酸

2-羟基-4-{(E)-3-[4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

2-羟基-4-{3-羟基-3-[4-(4-异丙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲 基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-羟基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8- 四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{3-羟基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸

2-羟基-4-{(E)-3-羟基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8- 四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙烯基}苯甲酸

2-羟基-4-{(E)-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

2-羟基-4-{3-羟基-3-[4-(4-羧乙基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲 基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-羟基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{3-羟基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸

2-羟基-4-{(E)-3-羟基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四 甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙烯基}苯甲酸

2-羟基-4-{(E)-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

2-羟基-4-{3-羟基-3-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-1-丙炔基}苯甲酸

6-[1-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)甲 酰基(methanoyl)]萘-2-甲酸

6-[1-羟基-1-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基)甲基]萘-2-甲酸

6-{1-[5，5，8，8-四甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-5，6，7，8-四氢- 2-萘基]甲酰基}萘-2-甲酸

6-{1-羟基-1-[5，5，8，8-四甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]甲基}萘-2-甲酸

4-[(E)-3-(4-苄氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-羟基丙烯 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(4-苄氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-氧代丙烯 基]苯甲酸

4-[3-(4-苄氧基-3-叔丁基-5-哌啶-1-基苯基)-3-羟基-1-丙炔 基]苯甲酸

4-{(E)-3-[4-苄氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3- 羟基丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-苄氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3- 氧代丙烯基}苯甲酸

4-{3-[4-苄氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羟基 -1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-苄氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3- 羟基丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-苄氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3- 氧代丙烯基}-2-羟基苯甲酸

4-{3-[4-苄氧基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羟基 -1-丙炔基}-2-羟基苯甲酸

4-{(E)-3-[4-苄基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]- 3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-异丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯 基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(苄基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基) 苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[3-(5-叔丁基)-4-(异丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1- 哌嗪基)苯基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-苄基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]- 3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[4-(苄基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基) 苯基]-3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-异丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯 基]-3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-{(E)-3-[3-叔丁基-4-(异丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪 基)苯基]-3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-{3-[4-苄基氨基-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3-羟 基-1-丙炔基}苯甲酸

4-{3-[4-(苄基甲基氨基)-3-叔丁基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯 基]-3-羟基-1-丙炔基}苯甲酸

4-{3-[3-叔丁基-4-异丁基氨基-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-3- 羟基-1-丙炔基}苯甲酸

4-{3-[3-叔丁基-4-(异丁基甲基氨基)-5-(4-甲基-1-哌嗪基)苯 基]-3-羟基-1-丙炔基}苯甲酸

4-[(E)-3-(6-苄基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙 烯基]苯甲酸

4-{(E)-3-[6-(苄基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基]-3- 氧代丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-异丁基氨基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代 丙烯基]苯甲酸

4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(异丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-联苯基]- 3-氧代丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-(6-苄基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基丙 烯基]苯甲酸

4-{(E)-3-[6-(苄基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基]-3- 羟基丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-异丁基氨基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基 丙烯基]苯甲酸

4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(异丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-联苯基]- 3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-[3-(6-苄基氨基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙 炔基]苯甲酸

4-{3-[(6-苄基甲基氨基)-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基]-3-羟基 -1-丙炔基}苯甲酸

4-[3-(5-叔丁基-6-异丁基氨基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1- 丙炔基]苯甲酸

4-{3-[5-叔丁基-6-(异丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-联苯基]-3-羟 基-1-丙炔基}苯甲酸

4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-联苯基)-3-羟基丙烯 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-联苯基)-3-氧代丙烯 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6-二甲氨基-5-叔丁基甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙 炔基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6-苄基氨基-5，4′-二叔丁基-3-联苯基)-3-氧代丙烯 基]苯甲酸

4-{(E)-3-[6-(苄基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-联苯基]-3-氧 代丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-(5，4′-二叔丁基-6-异丁基氨基-3-联苯基)-3-氧代丙 烯基]苯甲酸

4-{(E)-3-[5，4′-二叔丁基-6-(异丁基甲基氨基)-3-联苯基]-3- 氧代丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-(6-苄基氨基-5，4′-二叔丁基-3-联苯基)-3-羟基丙烯 基]苯甲酸

4-{(E)-3-[6-(苄基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-联苯基]-3-羟 基丙烯基}苯甲酸

4-[(E)-3-[5-叔丁基-6-异丁基氨基-4′-甲基-3-联苯基]-3-羟基 丙烯基]苯甲酸

4-{(E)-3-[5-叔丁基-6-(异丁基甲基氨基)-4′-甲基-3-联苯基]- 3-羟基丙烯基}苯甲酸

4-[3-(6-苄基氨基-5，4′-二叔丁基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔基] 苯甲酸

4-{3-[6-(苄基甲基氨基)-5，4′-二叔丁基-3-联苯基]-3-羟基-1- 丙炔基}苯甲酸

4-[3-(5，4′-二叔丁基-6-异丁基氨基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔 基]苯甲酸

4-{3-[5，4′-二叔丁基-6-(异丁基甲基氨基)-3-联苯基]-3-羟基- 1-丙炔基}苯甲酸

4-{(E)-3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-联苯基]-3-羟基丙烯 基}苯甲酸

4-{(E)-3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-联苯基]-3-氧代丙烯 基}苯甲酸

4-{3-[6-二甲氨基-5，4′-二叔丁基-3-联苯基]-3-羟基-1-丙炔基} 苯甲酸

4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-联苯基)-3-羟基丙烯 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-联苯基)-3-氧代丙烯 基]苯甲酸

4-[3-(6，4′-二叔丁基-5-二甲氨基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔基] 苯甲酸

4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基丙 烯基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙 烯基]苯甲酸

4-[3-(6-叔丁基-5-二甲氨基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙 炔基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-异丁氧基-3-联苯基)-3-羟基丙烯 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-异丁氧基-3-联苯基)-3-氧代丙烯 基]苯甲酸

4-[3-(6，4′-二叔丁基-5-异丁氧基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔基] 苯甲酸

4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基丙 烯基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙 烯基]苯甲酸

4-[3-(6-叔丁基-5-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙 炔基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-苄氧基-3-联苯基)-3-羟基丙烯基] 苯甲酸

4-[(E)-3-(6，4′-二叔丁基-5-苄氧基-3-联苯基)-3-氧代丙烯基] 苯甲酸

4-[3-(6，4′-二-叔丁基-5-苄氧基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔基] 苯甲酸

4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-苄氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基丙烯 基]苯甲酸

4-[(E)-3-(6-叔丁基-5-苄氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙烯 基]苯甲酸

4-[3-(6-叔丁基-5-苄氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔 基]苯甲酸

6-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基)-1-丙炔基]烟酸

6-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘 基]-3-羟基-1-丙炔基}烟酸

6-[3-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔 基]烟酸

6-[3-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙 炔基]烟酸

6-[3-(6-苄氧基-5，4′-二叔丁基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔基] 烟酸

6-[1-羟基亚氨基-1-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基)甲基]-2-萘甲酸

6-[1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘 基]-1-羟基亚氨基甲基]-2-萘甲酸

6-{1-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-1-羟基亚氨基 甲基}萘甲酸，或

6-[1-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-1-羟基亚氨基甲 基]萘甲酸。

根据本发明，更特别优选的式(I)化合物为这些化合物，其中：

-R1代表(a)或(b)，和

-X代表基团CR10R11。

本发明的主题还涉及制备式(I)化合物的方法，尤其是按照图1所 示的反应方案进行的方法。

下面概括性地描述通式6-11化合物的制备。

其中R＝OR′的化合物4可按下所述制得：当R2＝OR2′时，以化合物1 为原料进行邻位碘化和O-烷基化反应(X＝I)；当R2＝NR′R″时，以化合物 2为原料进行邻位碘化反应(X＝I)；和以化合物3为原料，在用丁基锂 进行锂化后将3的溴化物转化为酸或醛，接着在相应酯或醛的酚官能 团上进行甲酰化，进而形成三氟甲磺酰基(X＝OTf)。

当R＝Br时，4是以3为原料通过O-烷基化或双N-烷基化得到。 中间体5是例如通过使化合物4的碘化物官能团(X＝I)或4的三氟甲磺 酰基官能团(X＝OTf)分别与锡衍生物或芳族硼酸在过渡金属配合物例 如四(三苯膦)钯催化下进行Suzuki、Stille或Buchwald偶联反应制 得。

其中R＝COOR′的化合物5通过皂化反应可以转化为酸，进而通过与 甲基锂反应而转化成甲基酮，从而得到其中R＝COMe的化合物5。

当获得通式结构5化合物后，可以按照下述方法制备化合物6- 11：

化合物6可以通过将酯5转化为相应的酸，接着再将这些酸通过 例如与亚硫酰氯反应而转化为酰氯来制备。这些酰氯随后可以与萘基 锌类有机金属衍生物进行偶联或在基于过渡金属的催化剂，例如四(三 苯膦)钯存在下与萘硼酸进行偶联。通式结构6化合物的前体通常以酯 形式获得，结构6的酸可通过皂化反应，例如与氢氧化钠反应获得。

通过在氢氧化钾存在下使7的甲基酮与相应的芳醛反应形成芳基 丙烯酰芳烃键，可以制备化合物7。

通式结构8的化合物可以以醛7为原料按照下述方法制备：加入 炔丙基阴离子产生炔丙醇官能团，例如与乙炔基溴化镁反应，接着与 芳族卤化物如4-碘代苯甲酸在铜盐和基于过渡金属配合物如四(三苯 膦)钯的催化剂存在下进行Sonogashira偶联反应。

通式结构9的化合物可以以结构6的化合物为原料经过下列反应 制得，例如还原或烷基化羰基官能团(R3，R4分别为OH，H或烷基)，或 者先还原接着进行脱羟基化(R3，R4＝H，H)，或者对羰基官能团进行缩醛 化(R3，R4＝OR，OR)，或者通过与相应的烷氧基胺或羟基反应在6的羰基 官能团上形成肟。

通式结构10的化合物可以以结构7的化合物为原料通过例如还原 或烷基化羰基官能团制得(R3，R4分别为OH，H或烷基)，例如与硼氢化 钠或烷基卤化镁反应。

通式结构11的化合物可以以结构8的化合物为原料通过下述反应 制备：将苄醇氧化成酮(R3，R4＝C＝O)，例如在与氧化锰反应之后；或者 先进行氧化，然后与相应的烷氧基胺或羟基反应在8的羰基官能团上 形成肟(R3，R4＝C＝N-OR)；或者将苄醇官能团进行脱羟基化反应(R3， R4＝H，H)，例如在三氟化硼存在下与三乙基硅烷反应；或者进行氧化和 形成缩醛的反应(R3，R4＝OAlk，OAlk)；或者进行氧化和烷基化羰基官 能团的反应(R3，R4＝烷基，OH)，例如加入烷基卤化镁；或者将8的醇 官能团进行O-烷基化(R3，R4＝OAlk，H)。

本发明化合物对RAR型受体具有抑制作用。这种RAR受体的抑制 活性是在反式激活试验中使用解离常数Kdapp(表观)和IC50(抑制50％ 参比激动剂活性的浓度)测量的。

根据本发明，术语“RAR型受体的抑制剂”是指在实施例10所述 的反式激活试验中，对于至少一种RAR亚型具有小于或等于1μm的解 离常数Kdapp和≤100nM的IC50值的任何化合物。

本发明的优选化合物对至少一种RAR亚型具有小于或等于500nM 的解离常数Kdapp，并且最好小于或等于100nM。

本发明还有一个目的涉及作为药品的上述式(I)化合物。

本发明化合物特别适合于下述治疗领域：

1)治疗与细胞分化和增生相关性角质化障碍有关的皮肤病，尤其 是用于治疗寻常性痤疮、粉刺、多形核白细胞、红斑痤疮、结囊性痤 疮(nodulocystic acne)、聚会性痤疮、老年性痤疮、和继发性痤疮 如日光痤疮、药物引起的痤疮或职业性痤疮；

2)治疗其它类型的角质化疾病，尤其是鱼鳞癣、鱼鳞癣状病症、 Darrier病、掌跖角化病、粘膜白斑病和白斑样症状、以及皮肤或粘 膜(颊部)苔藓病；

3)治疗其它具有炎性免疫变应性成分，并且伴有或无细胞增生症 状的皮肤病，尤其是所有形式的牛皮癣，无论是皮肤性、粘膜性还是 跖甲性的牛皮癣，甚至是牛皮癣性风湿症，或皮肤特异性反应，如湿 疹或呼吸道特异性反应，或者用于治疗龈肥大；

4)治疗所有真皮或表皮增生症，包括良性或恶性的，由病毒引起 的或其它因素引起的，例如，寻常疣、扁平疣和疣状表皮发育不良， 口腔或鲜红乳头状瘤病，T淋巴瘤，和紫外线辐射引起的增生，尤其是 嗜碱细胞和棘细胞上皮瘤，以及任何皮肤癌前期病变，如角化棘皮瘤；

5)治疗其它皮肤病，如免疫性皮肤病，如红斑狼疮，免疫性大疱 病和胶原病，如硬皮病；

6)治疗具有免疫成分的皮肤性或全身性疾病；

7)治疗某些眼科疾病，尤其是角膜病；

8)预防或治疗由局部或全身性类固醇引起的表皮和/或真皮萎缩 症小斑，或任何其它形式的皮肤萎缩症，

9)治疗病毒引起的任何皮肤病或全身性疾病，

10)治疗紫外线辐射引起的皮肤病，以及用于修复或防御皮肤老 化，包括光照诱导的或老年化引起的老化，或用于减少色素沉着和光 化性角化病，或与老年化或光化性老化有关的任何疾病，如干燥病；

11)防御皮脂性机能性疾病，例如高皮脂溢性痤疮或单皮脂溢；

12)预防或治疗结瘢症，或用于预防或修复瘀痕，或者用于促进 结瘢，

13)治疗色素沉着病，如色素沉着过度、黑斑病、色素沉着不足 或白斑；

14)治疗脂质代谢疾病，如肥胖症、高脂血症、或非胰岛素依赖 性糖尿病；

15)治疗炎症性疾病，如关节炎；

16)治疗或预防癌症或癌症前期病症；

17)预防或治疗各种原因的脱发，尤其是化疗或辐射所致脱发；

18)治疗免疫系统疾病，如哮喘、I型糖尿病、多发性硬化或免疫 系统的其它选择性功能障碍；和

19)治疗心血管系统疾病，如动脉硬化或高血压。

本发明的主题还涉及药物组合物，其包含处于生理上可接受的介 质中的至少一种上述式(I)化合物。

本发明的主题还涉及尤其是供治疗上述疾病用的新颖医药组合 物，其特征在于它包括至少一种式(I)化合物、其光学异构体或其盐， 以及与所选择的这种组合物的给药方式相容的可药用载体。

本发明的组合物能够经肠道、胃肠外、局部或眼部途径给药。所 述药物组合物优选包装成适于局部施用的形式。

当经肠道途径给药时，所述组合物可以是片剂、凝胶胶囊剂、锭 剂、糖浆剂、混悬剂、溶液剂、粉剂、颗粒剂、乳剂、可控制释放的 微球或纳米球的悬浮剂或是脂质或聚合物微囊体的形式。当经胃肠外 途径给药时，组合物可以是适于输注或注射用的溶液或混悬剂。

本发明化合物的日给药剂量通常为大约0.01mg/kg-100mg/kg体 重，并且分1-3个剂量给药。

本发明化合物在全身性给药时的使用浓度以组合物的重量计通常 为0.001％-10％重量，优选为0.01％-1％重量。

当经局部途径给药时，本发明的药物组合物特别适用于治疗皮肤 和粘膜，并且可以为液体、糊状或固体形式，更具体为软膏剂、霜剂、 乳剂、油膏剂、粉剂、浸渍垫(impregnated pad)、合成洗涤剂、溶 液、凝胶剂、喷雾剂、摩丝、混悬剂、唇膏(stick)、香波、或洗涤基 质(washing base)的形式。它也可以是可控制释放的微球或纳米球的 混悬液形式或是脂质或聚合物微囊或胶凝或聚合物贴剂的形式。

化合物在局部给药时的使用浓度以组合物的总重量计通常为 0.001％-10％重量，优选0.01％-10％重量。

本发明式(I)化合物还发现可用于化妆品领域，特别是用于身体与 头发的卫生方面，尤其是用于医治具有形成痤疮倾向的皮肤，用于促 进头发再生或抵制脱发，用于消除皮肤或头发的油腻外观，用于防护 太阳光的有害辐照或用于医治生理性干性皮肤，以及用于预防和/或消 除光致或自然性老化。

因此，本发明的主题还涉及包含在化妆上可接受的载体中的至少 一种式(I)化合物的组合物。

本发明的主题还涉及包含至少一种式(I)化合物的组合物在预防 和/或治疗老化征兆和/或干性皮肤方面的化妆用途。

本发明的主题还涉及包含至少一种式(I)化合物的组合物用于身 体或头发卫生方面的化妆用途。

包含至少一种式(I)化合物或其光学或几何异构体或其盐，以及化 妆上可接受的载体的本发明化妆品组合物，尤其可以是乳膏、乳剂、 凝胶剂、微球或纳米球或脂质或聚合物微囊的悬浮剂、浸渍垫、溶液 剂、喷雾剂、摩丝、唇膏(stick)、肥皂、香波或洗涤基质的形式。

化妆品组合物中式(I)化合物的浓度以组合物的总重量计优选为 0.001％-3％重量。

上述药物和化妆品组合物还可以含有惰性添加剂，或者甚至是就 药物组合物而言药物动力学活性的添加剂，或这些添加剂的组合，尤 其是：

-湿润剂；

-增味剂；

-防腐剂，如对-羟基苯甲酸酯；

-稳定剂；

-湿度调节剂；

-pH调节剂；

-渗透压调节剂；

-乳化剂；

-UV-A和UV-B防晒剂；

-抗氧化剂，如α-生育酚、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、过 氧化物歧化酶、泛醌醇或某些金属螯合剂；

-去色素剂，如氢醌、壬二酸、咖啡酸或曲酸；

-软化剂；

-增湿剂，例如甘油、PEG400、硫吗啉酮及其衍生物或脲；

-抗皮脂溢剂或抗痤疮剂，如S-羧甲基半胱氨酸，S-苄基半胱胺， 它们的盐或它们的衍生物，或过氧化苯甲酰；

-抗生素，例如红霉素及其酯、新霉素、氯洁霉素及其酯，以及 四环素；

-抗真菌剂，如酮康唑或聚-4，5-亚甲基-3-异噻唑烷酮；

-促进头发再生剂，例如米诺地尔(2，4-二氨基-6-哌啶子基嘧啶 3-氧化物)及其衍生物、重氮氧化物(7-氯-3-甲基-1，2，4-苯并噻二嗪 -1，1-二氧化物)和苯妥英(5，4-二苯基咪唑烷-2，4-二酮)；

-非甾体抗炎剂；

-胡萝卜素类，尤其是β-胡萝卜素；

-抗牛皮癣剂，如蒽林及其衍生物；

-二十碳-5，8，11，14-四炔酸和二十碳-5，8，11-三炔酸，以及它 们的酯和酰胺；

-视黄酸类，即天然或合成的RAR或RXR受体配体；

-皮质类固醇类或雌激素；

-α-羟基酸和α-酮酸或它们的衍生物，如乳酸、苹果酸、柠檬酸、 乙醇酸、扁桃酸、酒石酸、甘油酸或抗坏血酸，以及它们的盐、酰胺 或酯，或β-羟基酸或其衍生物，如水杨酸及其盐、酰胺或酯；

-离子通道阻滞剂，如钾通道阻滞剂；

-或者，对于药物组合物，更具体是与已知能干扰免疫系统的药 品(例如环孢菌素、FK506、糖皮质素、单克隆抗体、细胞因子或生长 因子等)联用。

当然，本领域的技术人员会精心选择要加入到这些组合物中的任 选化合物，以使本发明固有的有利性质不受或基本上不受所考虑加入 的组分的不利影响。

下面举例说明本发明式(I)活性化合物的制备、它们的生物活性结 果以及基于这些化合物的各种具体制剂的实施例，但这些实施例不具 有任何限制性。

实施例1 4-[3-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基- 1-丙炔基]苯甲酸

a.3-叔丁基-4-羟基-5-碘代苯甲酸

取20g(103mmol)3-叔丁基-4-羟基苯甲酸溶于400mL甲醇中。 加入4.12g(103mmol)氢氧化钠和15.4g(103mmol)碘化钠。冷却反 应介质到0℃，缓慢加入234g(113mmol)3.6％次氯酸钠。于0℃搅拌反 应介质2小时，然后用饱和硫代硫酸钠溶液处理。酸化水相，继用乙 醚提取。得到浅黄色固体(m＝24.7g；收率＝75％；m.p.＝178℃)。

b.3-叔丁基-4-羟基-5-碘代苯甲酸甲酯

将24.7g(77mmol)3-叔丁基-4-羟基-5-碘代苯甲酸溶于500mL 甲醇和50mL THF之中。加入5mL浓硫酸，回流反应介质18小时。减 压浓缩反应介质，然后在二氯甲烷/水混合液中稀释。有机相用水洗 涤，随后减压浓缩。得到黄色固体(m＝24.1g；收率＝94％；m.p.＝67℃)。

c.4-苄氧基-3-叔丁基-5-碘代苯甲酸甲酯

取24.1g(72mmol)3-叔丁基-4-羟基-5-碘代苯甲酸甲酯溶于200 mL二甲基甲酰胺中。缓慢加入3.47g(86mmol)60％的氢化钠，搅拌反 应介质1小时。然后加入9.4mL(79mmol)苄基溴，在室温下搅拌反 应介质2小时，然后水解，用乙醚提取。水洗有机相三遍，然后减压 浓缩。残留物通过色谱法(洗脱剂：98庚烷/2乙酸乙酯)纯化，得到黄 色油状物(m＝23.4g；收率＝80％)。

d.6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯甲酸甲酯

将12g(28mmol)4-苄氧基-3-叔丁基-5-碘代苯甲酸甲酯与 5.8g(42mmol)4-甲基苯硼酸和12.7g(84mmol)氟化铯一起溶于400 mL二噁烷中。用氮气流脱气反应介质15分钟，然后加入1.7g(1.4mmol) 四(三苯膦)钯。回流反应介质4小时，随后冷却、水解。在用乙酸乙 酯提取之后，过滤有机相，浓缩。残留物通过色谱法纯化(洗脱剂：98 庚烷/2乙酸乙酯)：得到无色油状物(m＝9g，收率＝83％)。

e.6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯甲醛

取1g(2.6mmol)6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯甲酸甲酯溶 于40mL无水乙醚中，冷却反应介质到0℃。加入130mg(3.3mmol)氢 化铝锂，搅拌反应介质1小时。通过顺序加入130μL水、130μL15％ 的氢氧化钠溶液和400μL水，进行反应水解。过滤反应介质，减压浓 缩滤液。将所得残留物溶于30mL二氯甲烷中，加入2g(23mmol)二 氧化锰。回流反应介质5小时，然后通过硅藻土过滤。得到黄色油状 物(m＝780mg；收率＝85％)。

f.1-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)丙-2-炔-1-醇

取780mg(2.2mmol)6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯甲醛溶 于50mLTHF中，冷却反应介质到0℃，缓慢加入5.7mL(2.8mmol)0.5M 的乙炔基溴化镁溶液。在0℃搅拌反应介质2小时，然后将反应物用饱 和氯化铵溶液处理。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：9庚烷 /1乙酸乙酯)。得到黄色油状物(m＝740mg；收率＝89％)。

g.4-[3-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-羟基-1-丙炔 基]苯甲酸

取740mg(1.9mmol)1-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基) 丙-2-炔-1-醇溶于15mL三乙胺与1mL二甲基甲酰胺中。加入390 mg(1.6mmol)4-碘代苯甲酸和30mg(0.15mmol)碘化铜。用氮气流脱 气反应介质，然后加入56mg(0.08mmol)二(三苯膦)二氯化钯。在室 温下搅拌反应介质14小时，然后用饱和氯化铵溶液处理，继用乙酸乙 酯提取。有机相用1N盐酸溶液洗涤，尔后干燥并浓缩。所得残留物通 过硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：1庚烷/1乙酸乙酯)。所得固体然后用庚 烷/乙醚混合液重结晶。得到白色固体(m＝270mg；收率＝35％；m.p.＝170 ℃)。

1HNMR/CDCl3+DMSO1.38(s，9H)；2.29(s，3H)；4.37 (s，2H)；5.50(s，1H)；5.57(s，1H)；7.03 (d，J＝6Hz，2H)；7.11(d，J＝8Hz，2H)；7.17-7.20(m，2H)； 7.36(s，1H)；7.42-7.5(m，5H)；7.51(s，1H)；7.9 (d，J＝8Hz，2H)。

实施例2 4-[(E)-3-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧 代丙烯基]苯甲酸

a.1-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)乙酮

在30mL THF、15mL甲醇和2mL水中溶解2g(5.1mmol)6-苄氧 基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯甲酸甲酯(实施例1，d)。加入320mg(7.7 mmol)氢氧化锂水合物，回流反应介质5小时，然后冷却。将反应介质 用1N盐酸溶液中和，然后用乙醚提取反应介质。得到白色粉末 (m.p.＝196℃)，进而溶于10mL乙醚和5mL THF中。冷却该反应介 质到-78℃，逐滴加入11mL(11mmol)1N甲基锂溶液。在此温度下搅 拌反应介质3小时，然后用5mL三甲基氯硅烷处理。用饱和氯化铵溶 液水解反应介质，然后以乙醚提取。所得残留物通过色谱法纯化(洗脱 剂：9庚烷/1乙酸乙酯)。得到黄色结晶固体(m＝1.1g；收率＝60％； m.p.＝104℃)。

b.4-[(E)-3-(6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙 烯基]苯甲酸

在40mL甲醇中溶解970mg(2.6mmol)1-(6-苄氧基-5-叔丁基- 4′-甲基-3-联苯基)乙酮。加入350mg(2.3mmol)4-羧基苯甲醛，接着 再加入1.23mL(10mmol)47％的KOH。搅拌反应介质36小时，然后用 浓盐酸酸化。反应介质用乙酸乙酯提取，并将所得残留物通过硅胶柱 色谱纯化。所得固体用乙醚/庚烷混合液重结晶。得到黄色粉末 (m＝500mg；收率＝38％；m.p.＝208℃)。

1H NMR/CDCl3 1.50(s，9H)；2.42(s，3H)；4.55(s，2H)； 7.13-7.25(m，2H)；7.28-7.30(m，5H)；7.56 (d，J＝8.4Hz，2H)；7.66(d，J＝16Hz，1H)；7.75 (d，J＝8Hz，2H)；7.85-7.90(m，2H)；8.10(s，1H)；8.17 (d，J＝8Hz，2H)。

实施例3 4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3- 氧代丙烯基]苯甲酸

a.5-叔丁基-6-羟基-4′-甲基-3-联苯基甲酸甲酯

在100mL乙腈中溶解5.4g(14mmol)6-苄氧基-5-叔丁基-4′-甲 基-3-联苯基甲酸甲酯(实施例1，d)。加入6mL(41mmol)三甲基碘硅 烷，于50℃加热混合物24小时。在提取之后，将所得残留物在类似于 实施例1b的条件下进行酯化，并且通过色谱法纯化所得残留物。得到 白色固体(m＝1.6g，收率＝36％；m.p.＝105℃)。

b.5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基甲酸甲酯

按照实施例1c的类似方法，使1.57g(5.3mmol)5-叔丁基-6-羟 基-4′-甲基-3-联苯基甲酸甲酯与1.14mL(10.5mmol)异丁基溴反应。 得到黄色油状物(m＝1.8g；收率＝95％)。

c.1-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)乙酮

按照实施例2a的类似方法，使1.8g(5.1mmol)5-叔丁基-6-异丁 氧基-4′-甲基-3-联苯基甲酸甲酯与330mg(7.9mmol)氢氧化锂水合物 反应，随后再将所得酸(1.2g；3.8mmol)与11mL(11mmol)1M的甲 基锂溶液反应。得到无色油状物(m＝1g；收率＝54％)。

d.4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代 丙烯基]苯甲酸

按照实施例2b的类似方法，使1g(2.9mmol)1-(5-叔丁基-6-异 丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)乙酮与400mg(2.6mmol)4-羧基苯甲醛反 应。得到黄色固体(m＝700mg；收率＝50％；m.p.＝243℃)。

1H NMR/CDCl3 0.78(d，J＝8Hz，6H)；1.51(s，9H)；1.75- 1.9(m，1H)；2.44(s，3H)；3.27(d，J＝4Hz，2H)；7.27 (d，J＝8Hz，2H)；7.46(d，J＝8Hz，2H)；7.65 (d，J＝16Hz，1H)；7.74(d，J＝8Hz，2H)；7.82-7.84 (m，2H)；8.06(s，1H)；8.16(d，J＝8Hz，2H)。

实施例4 4-[(E)-3-(5-叔丁基-6-异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3- 羟基丙烯基]苯甲酸

在50mL甲醇中溶解440mg(0.9mmol)4-[(E)-3-(5-叔丁基-6- 异丁氧基-4′-甲基-3-联苯基)-3-氧代丙烯基]苯甲酸。加入450mg(1.2 mmol)氯化铈七水合物，搅拌反应介质30分钟。然后加入70mg(1.9 mmol)硼氢化钠，搅拌反应介质15分钟到完全脱色为止，然后用饱和 氯化铵溶液处理。在乙酸乙酯提取后得到的残留物通过色谱法纯化(洗 脱剂：1庚烷/1乙酸乙酯)。经庚烷/乙酸乙酯混合物重结晶后得到白 色结晶固体(m＝180mg；收率＝42％；m.p.＝175℃)。

1H NMR/CDCl3+DMSO；0.71(d，J＝8Hz，6H)；1.42(s，9H)； 1.7(m，1H)；2.39(s，3H)；3.15(d，J＝8Hz，2H)；5.34 (d，J＝6Hz，1H)；6.53(d，J＝8Hz，1H)；6.73 (d，J＝12.4Hz，1H)；7.16-7.18(m，2H)；7.33(s，1H)； 7.38-7.43(m，4H)；7.97(d，J＝8Hz，2H)。

实施例5 4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四 氢-2-萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

a.1，1，1-三氟甲磺酸3-甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-1- 萘基酯

在150mL二氯甲烷中溶解6g(26mmol)4-羟基-5，5，8，8-四甲基 -5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛(实施例16a)。加入6.8mL(39mmol)三乙 胺，接着再逐滴加入10.4g(29mmol)1，1，1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺 酰基甲磺酰胺在50mL二氯甲烷中的溶液。加入催化量的二甲氨基吡 啶，在室温下搅拌反应介质48小时。在用饱和氯化铵溶液常规处理后， 将所得残留物通过色谱法纯化(洗脱剂：5乙酸乙酯/95庚烷)。得到白 色结晶固体(m＝8.9g；收率＝94％；m.p.＝70℃)。

b.5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

在50mL DME中先后溶解1.4g(3.8mmol)1，1，1-三氟甲磺酸3- 甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘基酯和625mg(4.6mmol) 对甲苯硼酸。向上述反应介质中加入485mg(11.4mmol)氯化锂和4.6 mL(9.2mmol)2M的碳酸钾溶液，然后用氮气流脱气，并加热到90℃。 加入220mg四(三苯基膦)钯，回流搅拌反应介质20小时，然后水解， 继用乙酸乙酯提取。所得残留物经色谱法纯化，得到橙色油状物 (m＝980mg；收率＝85％)。

c.1-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙-2- 炔-1-醇

按照实施例1f的类似方法，使950mg(3.1mmol)5，5，8，8-四甲 基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛与4.5mL(4.5mmol)1N的乙 炔基溴化镁溶液反应。得到无色油状物(m＝1g；收率＝98％)。

d.4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基)-1-丙炔基]苯甲酸

按照实施例1g的类似方法，使950mg(2.9mmol)1-(5，5，8，8-四 甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙-2-炔-1-醇与595 mg(2.4mmol)4-碘代苯甲酸在47mg碘化铜和54mg二(三苯膦)二氯化 钯的存在下反应。得到白色结晶形式的目标产物(m＝1g；收率＝81％； m.p.＝207℃)。

1H NMR(DMSO)：1.07(s，6H)；1.38(s，6H)；1.59-1.61 (m，2H)；1.73-1.76(m，2H)；2.41(s，3H)；5.62(d，J＝ 5.1Hz，1H)；6.18(d，J＝5.1Hz，1H)；6.91(s，1H)； 7.18-7.24(m，4H)；7.61(m，1H)；7.56(d，J＝8.3Hz， 2H)；7.98(d，J＝8.2Hz，2H)；13.4(bs，1H)。

实施例6 4-{3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢 -2-萘基]-3-羟基-1-丙炔基}苯甲酸

a.4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛

按照实施例21b的类似方法，使5g(14mmol)1，1，1-三氟甲磺酸 3-甲酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘基酯(实施例21a)与 2.85g(16mmol)4-叔丁基苯硼酸在1.17g(28mmol)氯化锂、16mL(32 mmol)2M的碳酸钾溶液和800mg四(三苯膦)钯的存在下反应。得到白 色结晶形式产物(m＝3.1g；收率＝65％，m.p.＝129℃)。

b.1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基] 丙-2-炔-1-醇

按照实施例1f的类似方法，使350mg(1mmol)4-(4-叔丁基苯 基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘甲醛与2.6mL(1.3 mmol)0.5N的乙炔基溴化镁溶液反应。得到白色结晶(m＝300mg；收率 ＝80％)。

c.4-[3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2- 萘基)丙-1-炔基]苯甲酸

按照实施例1g的类似方法，使300mg(0.8mmol)1-[4-(4-叔丁基 苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]丙-2-炔-1-醇与 166mg(0.7mmol)4-碘代苯甲酸在7mg碘化铜和12mg二(三苯膦)二氯 化钯的存在下反应。得到白色结晶形式的目标产物(m＝280mg；收率 ＝72％；m.p.＝180℃)。

1H NMR(DMSO)1.02(s，6H)；1.33(m，15H)；1.55(m，2H)； 1.68(m，2H)；5.55(s，1H)；6.10(s，1H)；6.85(d，1H， 4Hz)；7.18(d，2H，1.6Hz)；7.38(d，2H，8.4Hz)；7.50 (d，2H，8Hz)；7.54(d，1H，2Hz)；7.91(d，2H，8Hz)。

实施例7 4-[(E)-3-氧代-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

a.1，1，1-三氟甲磺酸3-乙酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-1- 萘基酯

按照实施例21a的类似方法，使8.2g(33mmol)1-(4-羟基- 5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙酮(实施例20a)与13g(36 mmol)1，1，1-三氟-N-苯基-N-三氟甲磺酰基甲磺酰胺和8.7mL(50 mmol)二异丙基乙胺反应。得到白色固体(m＝11.2g；收率＝90％)。

b.1-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙酮

按照实施例21b的类似方法，使1.4g(3.7mmol)1，1，1-三氟甲磺 酸3-乙酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘基酯与625mg(4.6 mmol)对甲苯硼酸、485mg(11.4mmol)氯化锂、4.6mL(9.2mmol)2M 的碳酸钾溶液和220mg四(三苯膦)钯反应。得到白色结晶形式的目标 产物(m＝830mg；收率＝70％；m.p.＝102℃)。

c.4-[(E)-3-氧代-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢- 2-萘基)丙烯基]苯甲酸

按照实施例2b的类似方法，使770mg(2.4mmol)1-(5，5，8，8-四 甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)乙酮与320mg(2.2mmol)4- 羧基苯甲醛和1.2mL(10mmol)47％的KOH反应。得到白色结晶形式的 目标产物(m＝780mg；收率＝72％；m.p.＝242℃)。

1H NMR(CDCl3)：1.10(s，6H)；1.42(s，6H)；1.61-1.64 (m，2H)；1.74-1.77(m，2H)；2.43(s，3H)；7.20-7.22 (m，4H)；7.43(s，1H)；7.54(d，J＝15.7Hz，1H)，7.68 (d，J＝8.4Hz，2H)；7.80(d，J＝15.7Hz，1H)；8.07 (s，1H)；8.11(d，J＝8.4Hz，2H)。

实施例8[4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

a.1-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基] 乙酮

按照实施例2b的类似方法，使1.3g(3.4mmol)1，1，1-三氟甲磺 酸3-乙酰基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-1-萘基酯与600mg(4.4 mmol)4-叔丁基苯硼酸、450mg(10.8mmol)氯化锂、4.6mL(9.2 mmol)2M的碳酸钾溶液和220mg四(三苯膦)钯进行反应。得到白色结 晶形式的目标产物(m＝812mg；收率＝66％；m.p.＝134℃)。

b.4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢 -2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸

按照实施例2b的类似方法，使710mg(2.0mmol)1-[4-(4-叔丁基 苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]乙酮与260mg(1.8 mmol)4-羧基苯甲醛和1.0mL(8mmol)47％的KOH进行反应。得到白 色结晶形式的目标产物(m＝590mg；收率＝61％；m.p.＝241℃)。

1H NMR(CDCl3)：1.02(s，6H)；1.32(s，9H)；1.37 (s，6H)；1.54-1.57(m，2H)；1.68-1.71(m，2H)；7.15- 7.17(m，2H)；7.31(d，J＝8.3Hz，1H)；7.38(s，1H)； 7.4 8(d，J＝15.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，2H)； 7.73(d，J＝15.7Hz，1H)；8.00(s，1H)；8.04 (d，J＝8.5Hz，2H)。

实施例9 4-[(E)-3-羟基-3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基- 5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸

按照实施例4a的类似方法，使400mg(0.88mmol)4-[(E)-3-氧代 -3-(5，5，8，8-四甲基-4-对甲苯基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯 甲酸(实施例23)与428mg氯化铈七水合物和40mg硼氢化钠反应。得 到白色固体形式的目标产物(m＝200mg；收率＝50％；m.p.＝179℃)。

1H NMR(CDCl3)：1.05(s，6H)；1.36(s，6H)；1.56-1.58 (m，2H)；1.70-1.72(m，28)；2.38(s，3H)；5.26(d， J＝7Hz，1H)；6.51(dd，J1＝15.8Hz，J2＝6Hz，1H)；6.72 (d，J＝15.8Hz，1H)；6.82(s，1H)；7.10-7.15(m，4H)； 7.43(s，1H)；7.43-7.59(m，3H)；8.25(bs，2H)。

实施例10反式激活试验

在Hela细胞中用激动剂(激活剂)激活受体产生报告基因的表达物 —荧光素酶，后者在底物存在下会产生光。因此，通过定量测量在参 比激动剂存在下培养细胞之后产生的荧光便可以测定受体的激活情 况。抑制性产物会将激动剂从其所在位置换出来，从而防止受体的激 活。通过定量测量所产生的光的减少对活性进行测定。这种测定方法 能够用来测定本发明化合物的抑制活性。

测定Kdapp：

在本试验中，测定用于表示分子对受体的亲和性的常数。由于该 数值的变化取决于受体的基本活性和表达，因而称作表观Kd(KdApp)。

为测定该常数，在96孔板中完成试验产物相对于参比激动剂4- [2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸的“交叉 曲线”。使用10种浓度的试验产物，但使用7种浓度的参比激动剂。 在每孔中，细胞与一定浓度的试验产物和一定浓度的参比激动剂4- [2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸接触。对 于对照物完全激动剂(4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基) 丙烯基]苯甲酸)和反向激动剂4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)- 5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸也进 行测定。

这些交叉曲线能够用于测定在不同浓度试验产物存在下的参比配 体的AC50值(观测到50％激活时的浓度)。使用这些AC50值绘制对应于 Schild方程的直线，计算Schild回归系数(Schildreg ression)(“受 体药理学中的定量分析”Terry P.Kenakin，Receptors and Channels，2001，7，371-385)。

就拮抗剂而言，通过绘制在能产生80％激活的参比配体浓度下产物 的曲线，计算IC50值(抑制50％活性的浓度)。

所用Hela细胞系是含质粒ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(报告基因)和 RAR(α，β，γ)ER-DBD-puro的稳定转染子。在100μl不含酚红但补加 有10％去脂胎牛血清的DMEM培养基中，将这些细胞以每孔10000个细 胞的比率接种到96-孔板内。然后在37℃和7％CO2下培育该板4小时。

以每孔5μL的比率加入不同稀释度的试验产物、参比配体(4-[2- (5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基]苯甲酸)、100％对照 物(100nM 4-[2-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)丙烯基] 苯甲酸)和0％对照物(500nM 4-{(E)-3-[4-(4-叔丁基苯基)- 5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基]-3-氧代丙烯基}苯甲酸)。然 后在37℃和7％CO2下培育所述板18小时。

倾斜除去培养基，向每孔中加入100μl 1∶1的PBS/荧光素酶混 合物。5分钟后，利用荧光检测器读板。       RAR ALPHA     RAR BETA     RAR GAMMA     IC50     (nM)    Kd app    (nM)    IC50    (nM)    Kd app    (nM)   IC50   (nM)    Kd app    (nM) 实施例     9     437.5     250     800     500    75     30 实施例     8     3.5     2     6.4     4    0.625     0.25 实施例     5     7000     4000     96     60     37.5     15 实施例     7     1.75     1     0.4     0.25     2.5     1

使用本发明化合物得到的结果清楚显示，对于至少一种受体亚 型，其Kdapp值≤100nM，IC50值≤100nM，它清楚说明在参比激动剂 存在下信号和荧光都会减弱。因此，显而易见的是，本发明化合物是视 黄酸受体(RAR)的抑制剂。

实施例11：制剂实施例

本实施例说明基于本发明化合物的各种具体制剂。

A-肠道途径

(a)0.2g片剂

-实施例6化合物                      0.001g

-淀粉                               0.114g

-磷酸二钙                           0.020g

-硅                                 0.020g

-乳糖                               0.030g

-滑石                               0.010g

-硬脂酸镁                           0.005g

(b)5ml安瓿装可饮用混悬剂

-实施例7的化合物                    0.001g

-甘油                               0.500g

-70％山梨糖醇                       0.500g

-糖精钠                             0.010g

-对羟基苯甲酸甲酯                   0.040g

-调味剂                             适量

-纯化水            适量              5ml

(c)0.8g片剂

-实施例9的化合物                     0.500g

-预凝胶化淀粉                        0.100g

-微晶纤维素                          0.115g

-乳糖                                0.075g

-硬脂酸镁                            0.010g

(d)10ml安瓿装可饮用混悬剂

-实施例2的化合物                     0.200g

-甘油                                1.000g

-70％山梨糖醇                        1.000g

-糖精钠                              0.010g

-对羟基苯甲酸甲酯                    0.080g

-调味剂                              适量

-纯化水            适量              10ml

B- 胃肠外途径

(a)组合物

-实施例3的化合物                     0.002g

-油酸乙酯         适量               10g

(b)组合物

-实施例1的化合物                     0.05％

-聚乙二醇                            20％

-0.9％NaCl溶液     适量              100

(c)组合物

-实施例3的化合物                     2.5％

-聚乙二醇400                         20％

-0.9％NaCl溶液    适量               100

(d)可注射环糊精组合物

-实施例3的化合物                     0.1mg

-β-环糊精                           0.10g

-注射用水         适量               10.00g

C- 局部途径

(a)软膏剂

-实施例2的化合物                     0.020g

-肉豆蔻酸异丙酯                      81.700g

-液态凡士林                          9.100g

-硅石(Degussa出售的“Aerosil 200”)          9.180g

(b)软膏剂

-实施例5的化合物                             0.300g

-白凡士林添加剂               适量           100g

(c)非离子型油包水乳膏

-实施例4的化合物                             0.100g

-乳化羊毛脂醇、蜡和油的混合物

(BDF出售的“Anhydrous Eucerin”)             39.900g

-对羟基苯甲酸甲酯                            0.075g

-对羟基苯甲酸丙酯                            0.075g

-无菌去离子水                  适量          100g

(d)洗剂

-实施例9的化合物                             0.100g

-聚乙二醇(PEG 400)                           69.900g

-95％乙醇                                    30.000g

(e)疏水性软膏剂

-实施例2的化合物                             0.300g

-内豆蔻酸异丙酯                              36.400g

-硅油(Rhne-Poulenc出售的

“Rhodorsil 47V300”)                        36.400g

-蜂蜡                                        13.600g

-硅油(Goldschmidt出售的

“Abil 300 000 cst”)          适量          100g

(f)非离子水包油型乳膏

-实施例6的化合物                             1.000g

-鲸蜡醇                                      4.000g

-单硬脂酸甘油酯                              2.500g

-PEG-50硬脂酸酯                  2.500g

-烛果油(Karite butter)           9.200g

-丙二醇                          2.000g

-对羟基苯甲酸甲酯                0.075g

-对羟基苯甲酸丙酯                0.075g

-无菌去离子水         适量       100g