用于疗法的苯并呋喃酰胺及其杂芳族类似物
阅读：893发布：2021-04-11
专利汇可以提供用于疗法的苯并呋喃酰胺及其杂芳族类似物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及包含如下所述的式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物；如下所述的式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用作药剂，尤其是用于 治疗 或 预防 疾病 或障碍，其选自 炎症 性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺 氧 相关的病理学情况和以过度血管形成为特征的疾病；并且还涉及如下所述的某些新的式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐。其中X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；X4为CR4或N；条件是X1、X2、X3和X4的至多两个为N；L1、L2为价键或二价基团，例如C1-C6-亚烷基或C3-C8-亚环烷基；A为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和 碳 环，其可以携带一个或多个取代基R9；或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-OR13、C1-C6-亚烷基-SR14或C1-C6-亚烷基-NR15R16；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R13、R14、R15和R16如 权利要求 书和本 说明书 中所定义。，下面是用于疗法的苯并呋喃酰胺及其杂芳族类似物专利的具体信息内容。
1.药物组合物，包含式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中
X1为CR1或N；
X2为CR2或N；
X3为CR3或N；
X4为CR4或N；
条件是X1、X2、X3和X4的至多两个为N；
L1为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基或可以携带一个或多个取代基
8
R的C3-C8-环亚烷基；
L2为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基、可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-环亚烷基、C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15，其中三个最后举出的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-环亚烷基-O、C3-C8-环亚烷基-S或C3-
15 8
C8-环亚烷基-NR ，其中三个最后举出的亚环烷基部分可以携带一个或多个取代基R；
A为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环，其可以携带一个或多个取代基R9；或3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-OR13、C1-C6-亚烷基-SR14或C1-C6-亚烷基-NR15R16；
R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，所述杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或R1和R2、或R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、芳基-、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出基团中的芳基-部分可以携带一个或多个取代基R18；杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中杂芳基为5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
R6选自氢、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中两个最后举出的基团中的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团中的芳基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂环基和杂环基-C1-C3-烷基，其中杂环基为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含
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杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R ；
R7和R8彼此独立地且在每次出现时独立地选自F、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取
18
代基R 的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，所述杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7或结合在亚环烷基的同一碳原子上的两
8
个基团R一起形成基团＝O或＝S；
R9各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、
5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环，其可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-或-(CH2)2-；
R10各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R11各自独立地选自CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基
18
R 的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R12各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-
13 14 15 16 17 13 15 16 15 16
C8-卤代环烷基、OR 、S(O)nR 、NR R 、C(O)R 、C(O)OR 、C(O)NR R 、S(O)2NR R 、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
13 19
R 各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R14各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、S(O)mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R17各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和
3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、SF5、可以携带一个或多个取代基的C1-C6-烷基，所述取代基选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基的C3-C8-环烷基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
18
或结合在相邻环原子上的两个基团R 与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R19各自独立地选自CN、OH、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基-或杂环可以携带一个或多个取代基R18，其中R18特别地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R20各自独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；
R21和R22彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、芳基和a 3-、4-、5-、6-、7-或
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基-或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
m为1或2；且
n为0、1或2；
和至少一种药学上可接受的载体和/或辅助物质。
2.如权利要求1中要求保护的药物组合物，其中
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N；或
X1为N，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
1 1 2 3 3 4
X为CR，X为N，X为CR，且X为N；
L1为可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基；
L2为价键、C1-C6-亚烷基或C1-C6-亚烷基-NR15，其中两个最后举出的基团中的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；
9
A为可以携带一个或两个取代基R的C5-C6-环烷基，或为5-元饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S作为环成员的杂原子，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-NR15R16；
1 2
R和R 彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
或R1和R2、或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员；
R5为氢；
R6选自氢、可以携带一个取代基R11的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
R7各自独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一起形成基团＝O；
R9各自独立地选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基，和C1-C6-卤代烷基，
或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子可以一起形成最大不饱和的5-或6-元碳环；
或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-；
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R 各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子基团作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或
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多个取代基R ；
R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤
23 24
代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和可以携带一个或多个取代基R18的苯基，其中R18特别地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6、-7-或
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
3.如权利要求2中要求保护的药物组合物，其中
X1为CR1或N；
X2为CR2；
X3为CR3；
X4为CR4或N；
1 4
条件是X和X的至多一个为N；
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键或CH2CH2NH；
A为包含一个氮原子和另一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳族环，其中
10
杂环可以携带一个或多个取代基R ；
R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
R3和R4彼此独立地选自氢、F、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或R1和R2、或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
5
R为氢；
R6选自氢、C2-C4-烯基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
R13各自独立地为C1-C4-烷基；
R15和R16彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
R17为C1-C4-烷基；
R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
4.上述权利要求任一项中要求保护的药物组合物，其中R4为氢。
5.如权利要求3或4任一项中要求保护的药物组合物，其中
X1为CR1或N；
X2为CR2；
X3为CR3；
X4为CR4或N；
条件是X1和X4的至多一个为N；
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键或CH2CH2NH；
A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
1 2
R和R彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或R2和R3一起形成连接基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
R4为氢；
5
R为氢；
R6选自氢、C3-C4-烯基和携带一个取代基R18的苯基；
R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-
CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
R13各自独立地为C1-C4-烷基；
R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
R17为C1-C4-烷基；
R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含1个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代基团取代；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
6.前述权利要求任一项中要求保护的药物组合物，其中A选自噁唑-2-基、噻唑-2-基和咪唑-2-基，其中噁唑-2-基、噻唑-2-基和咪唑-2-基可以携带一个或多个取代基R10，其中
10
R 如权利要求1-3或5中任一项所定义。
7.如权利要求2或6任一项中要求保护的药物组合物，其中式I的化合物为式I.a的化合物，
其中
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N；
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
2
L为价键或CH2CH2NH；
X5为O、S或NRx；
Rx为氢或C1-C4-烷基；
R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
3
R选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
R4为氢；
R6选自氢、C3-C4-烯基，和携带取代基R18的苯基；
10a 11 13
R 选自氢、CN、可以携带一个取代基R 的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基、C(O)OR 和C(O)NR15R16；
R10b选自氢、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基和C(O)NR15R16；
R13各自独立地为C1-C4-烷基；
R15和R16彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基；
R17为C1-C4-烷基；
R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子可以一起形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代基团取代；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
8.如权利要求7中要求保护的药物组合物，其中
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
X1为N，X2为CR2,X3为CR3且X4为CR4；或
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为N；
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键或CH2CH2NH；
5 x
X为S或NR；
Rx为氢或C1-C4-烷基；
R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
2 3
或R和R一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
R4为氢；
R6选自氢、C3-C4-烯基和可以携带取代基R18的苯基；
R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基和C(O)OR13；
10b 18
R 选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R 的苯基，和包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
R13各自独立地为C1-C4-烷基；
R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
9.上述权利要求任一项中要求保护的药物组合物，其中
X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4；或
X1为N，X2为CR2，X3为CR3且X4为CR4。
10.如权利要求7-9任一项中要求保护的药物组合物，其中式I.a的化合物为式I.a.1的化合物，
其中
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键或CH2CH2NH；
X5为S或NRx；
Rx为氢或C1-C4-烷基；
R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
4
R为氢；
R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基和C(O)OR13；
R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和包含一个选自O、N和S
18
的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R ；
或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
13
R 各自独立地为C1-C4-烷基；
R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员；且
R23和R24彼此独立地且在每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
11.如权利要求7-10任一项中要求保护的药物组合物，其中
L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
L2为价键或CH2CH2NH；
X5为S；
R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、C1-C4-烷基和C1-C2-烷氧基；
R3选自氢和C1-C4-烷基；
或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-；
R4为氢；
R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；且特别是为氢；
R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；和C1-C4-卤代烷基；
R10b选自氢和可以携带一个或两个取代基R18的苯基；
或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-；
R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
R18各自独立地选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；
18
或结合在相邻环原子上的两个基团R 与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或
6-元杂环，其包含一个或两个氧原子作为环成员。
12.上述权利要求任一项中要求保护的药物组合物，其中R2和R3不形成桥连基-
CH2CH2CH2-。
6
13.上述权利要求任一项中要求保护的药物组合物，其中R为氢。
14.如权利要求1-12任一项中要求保护的药物组合物，其中R6为C3-C4-烯基或苯基，其携带取代基R18；其中R18如权利要求1-3、5、7、8、10和11任一项中所定义。
15.上述权利要求任一项中要求保护的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用作药剂。
16.如权利要求1-14任一项中要求保护的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，用于治疗病症、障碍或疾病，其选自炎症性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾病。
17.如权利要求中16要求保护的化合物，其中所述病症、障碍或疾病选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠病、银屑病、特别是寻常型银屑病、头部银屑病、滴状银屑病、皮褶性银屑病；神经性皮炎；鱼鳞病；斑秃；全秃；不完全脱发；普秃；扩散性脱发；特应性皮炎；皮肤红斑狼疮；皮肌炎；特应性湿疹；硬斑病；硬皮病；匐行型斑秃；雄激素性脱发；过敏性皮炎；刺激性接触性皮炎；接触性皮炎；寻常天疱疮；落叶型天疱疮；增殖型天疱疮；瘢痕性粘膜类天疱疮；大疱性类天疱疮；粘膜类天疱疮；皮炎；杜林疱疹样皮炎；荨麻疹；脂性渐进性坏死；结节性红斑；单纯痒疹；结节性痒疹；尖锐湿疹；线性IgG皮肤病；多形性光照皮肤病；日光性红斑；皮疹；药疹；慢性进行性紫癜；出汗不良性湿疹；湿疹；固定性药疹；光变应性皮肤反应；和口周皮炎。
18.如权利要求16中要求保护的化合物，其中所述病症、障碍或疾病为过度增殖性疾病，其选自肿瘤或癌症疾病、初癌状态、发育不良、组织细胞增多症、血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病。
19.如权利要求18中要求保护的化合物，其中所述病症、障碍或疾病为肿瘤或癌症疾病，其选自弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、T-细胞淋巴瘤或白血病，例如皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相关的淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤、儿童期实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软组织肉瘤、成年人普通实体瘤如头颈癌(例如口腔、咽喉和食道)、泌尿生殖系统肿瘤(例如前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾癌、甲状腺癌、髓样癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉瘤和卡波西肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、胶质母细胞瘤、乳头状腺癌、囊腺癌、支气管癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、肾胚胎瘤、小细胞肺癌、上皮癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、青光眼、血管瘤、重链病和转移。
20.式I.a.1的化合物
其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物的变量具有如下表中一行中指定的含义：
其中Et为CH2CH2；EtNH为CH2CH2NH；4-SCHF2-C6H4为4-二氟甲基硫烷基苯基；4-OMe-C6H4为4-甲氧基苯基；5-am-呋喃-2-基为5-氨基甲基呋喃-2-基；4-am苯基为4-氨基甲基苯基；C(O)-NH-CH3为N-甲基-甲酰胺；且5-ac-am-呋喃-2-基为5-(N-乙酰基氨基甲基)-呋喃-2-基，
或式I.b的化合物
其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物的变量具有如下表中一行中指定的含义：
或式I.c的化合物
其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物的变量具有如下表中一行中指定的含义：
No. X1 X4 R10a
55 N C CH3
56 C N CH3
57 N C CF3
。
用于疗法的苯并呋喃酰胺及其杂芳族类似物
发明领域
[0001] 本发明涉及含有苯并呋喃酰胺或其杂芳族类似物的药物组合物、涉及用于疗法、特别是用于治疗或预防选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况
和以过度血管形成为特征的疾病或障碍的疾病或病症的这些化合物，并且涉及某些新的苯
并呋喃酰胺或其杂芳族类似物。
和以过度血管形成为特征的疾病或障碍的疾病或病症的这些化合物，并且涉及某些新的苯
并呋喃酰胺或其杂芳族类似物。
[0002] 发明背景
[0003] 尽管最近在使用分子靶向药物的癌症疗法中看到了非凡的进步，但是癌症仍然是全球范围内主要的死亡原因。成功治疗和预防癌症的主要障碍在于以下事实：许多癌症对
当前的化疗和/或免疫疗法干预有抵抗力或难治性，而且即使经过积极治疗，许多人也会复
发或死亡。因此，持续需要扩展针对癌症患者的治疗选择，包括提供新药物。
当前的化疗和/或免疫疗法干预有抵抗力或难治性，而且即使经过积极治疗，许多人也会复
发或死亡。因此，持续需要扩展针对癌症患者的治疗选择，包括提供新药物。
[0004] 肿瘤的还原性特征已经揭示了恶性肿瘤所必需的一组表型状态。这些表型状态由对于恶性肿瘤必要和足够的独特特征组成。恶性肿瘤最早且最一致的特征之一在于获得了
独特的代谢程序，其中即使在有可利用氧的情况下，细胞的能量产生仍主要限于糖酵解发
酵。这种被称为有氧糖酵解或Warburg效应的表型由诺贝尔奖获得者Otto Warburg在1930
年代首次报道(O.Warburg等人,Berlin-Dahlem.London:Constable&Co.Ltd.(1930)；
O.Warburg,Science,1956,123,309-314；O.Warburg,Science,1956,124,269-270)，并且将
增殖细胞与静止细胞区分开。这种有氧糖酵解的底物是葡萄糖或氨基酸，特别是谷氨酰胺
或天冬酰胺。
独特的代谢程序，其中即使在有可利用氧的情况下，细胞的能量产生仍主要限于糖酵解发
酵。这种被称为有氧糖酵解或Warburg效应的表型由诺贝尔奖获得者Otto Warburg在1930
年代首次报道(O.Warburg等人,Berlin-Dahlem.London:Constable&Co.Ltd.(1930)；
O.Warburg,Science,1956,123,309-314；O.Warburg,Science,1956,124,269-270)，并且将
增殖细胞与静止细胞区分开。这种有氧糖酵解的底物是葡萄糖或氨基酸，特别是谷氨酰胺
或天冬酰胺。
[0005] PI3K-Akt-mTOR(磷脂酰肌醇3激酶、Akt丝氨酸/苏氨酸激酶和雷帕霉素的机械靶标)级联反应是诱导有氧糖酵解的主要信号传导途径，并且与大多数癌症的发生有关。因
此，Akt信号传导途径是癌症治疗学发展的主要靶标(J.S.Brown等人,Pharmacol Ther.,
2017,172,101-115)。
此，Akt信号传导途径是癌症治疗学发展的主要靶标(J.S.Brown等人,Pharmacol Ther.,
2017,172,101-115)。
[0006] egr1基因是直接早期基因，其活性受表达控制。它的表达产物EGR1是属于Cys2-His2锌指蛋白家族的转录因子。已知EGR1在癌症中具有重要作用(Baron等人,Cancer Gene
Therapy,2006,13,115-124)。EGR1整合了来自许多不同途径的信号(I.Gudernova等人,
Elife.6:e21536(2017))。EGR1可以作为纤维肉瘤、胶质母细胞瘤以及肺癌和乳腺癌中的肿
瘤抑制基因(C.Liu等人,J Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,J Biol Chem,
2000,275(27),20315-20323；M.M.Shareef等人,Cancer Res,2007,67(24),11811-11820；
R.P.Huang等人,Int J Cancer,1997,72(1),102-109)。EGR1通过反式激活TGFβ1、PTEN、纤
连蛋白和p53的表达并通过与Sp1、Jun-B和p21协同作用来抑制肿瘤发生(C.Liu等人,J
Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,Cancer Gene Ther,1998,5(1),3-28；
V.Baron等人,Cancer Gene Ther,2006,13(2),115-124)。因此，认为在低剂量下引起EGR1
表达上调的化合物可用于治疗癌症和其他增殖性疾病。
Therapy,2006,13,115-124)。EGR1整合了来自许多不同途径的信号(I.Gudernova等人,
Elife.6:e21536(2017))。EGR1可以作为纤维肉瘤、胶质母细胞瘤以及肺癌和乳腺癌中的肿
瘤抑制基因(C.Liu等人,J Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,J Biol Chem,
2000,275(27),20315-20323；M.M.Shareef等人,Cancer Res,2007,67(24),11811-11820；
R.P.Huang等人,Int J Cancer,1997,72(1),102-109)。EGR1通过反式激活TGFβ1、PTEN、纤
连蛋白和p53的表达并通过与Sp1、Jun-B和p21协同作用来抑制肿瘤发生(C.Liu等人,J
Biol Chem,1999,274(7),4400-4411；C.Liu等人,Cancer Gene Ther,1998,5(1),3-28；
V.Baron等人,Cancer Gene Ther,2006,13(2),115-124)。因此，认为在低剂量下引起EGR1
表达上调的化合物可用于治疗癌症和其他增殖性疾病。
[0007] HSF1(热激因子1)是转录因子，其为热激转录物表达的主要调节因子。C.Dai等人,Cell.130:1005-18(2007)发现，HSF1敲除小鼠对化学诱导的致癌作用有抗性，并得出结论：
HSF1是癌症的关键参与者。而且，HSF1促进了由突变体p53促进的肿瘤发生。大量工作验证
了HSF1在肿瘤发生和癌症进展中的重要性(参见例如L.Whitesell等人,Expert
Opin.Ther.Targets 2009,13,469-478；C.L.Moore,等人,ACS Chem.Biol.2016,11,200-
210,E.de Billy等人,Oncotarget 2012,3,741-743)。HSF1支持乳腺癌、肺癌和结肠癌的最
具攻击性的形式，其中HSF1驱动的转录程序与多种癌症中的转移和死亡密切相关
(Mendillo等人,Cell 150:549(2012))。最后，Kaplan Meier分析表明，在多种肿瘤类型中，
表达高水平HSF1的肿瘤患者的预后要比表达较少HSF1的患者的预后要差得多(B.Gyorffy
等人PLos One 8:e82241(2013).C.Dai等人,Cell.130:1005-18(2007)进一步发现，来自
HSF1敲除小鼠的成纤维细胞对葡萄糖的需求较低。此外，rohinitib，一种rocaglamide，其
除其他活性外(M.Li-Weber,Int J Cancer,2015,137(8),1791-1799)还防止HSF1与靶增强
子元件结合，减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取(S.Santagata等人,Science,2013,341(6143):
1238303)。结论是，HSF1通过调节葡萄糖和中性氨基酸代谢，在许可有氧糖酵解中起着前哨
许可作用。因此，损害HSF1活性是新型、有效和安全的癌症治疗的有吸引力的目标。
HSF1是癌症的关键参与者。而且，HSF1促进了由突变体p53促进的肿瘤发生。大量工作验证
了HSF1在肿瘤发生和癌症进展中的重要性(参见例如L.Whitesell等人,Expert
Opin.Ther.Targets 2009,13,469-478；C.L.Moore,等人,ACS Chem.Biol.2016,11,200-
210,E.de Billy等人,Oncotarget 2012,3,741-743)。HSF1支持乳腺癌、肺癌和结肠癌的最
具攻击性的形式，其中HSF1驱动的转录程序与多种癌症中的转移和死亡密切相关
(Mendillo等人,Cell 150:549(2012))。最后，Kaplan Meier分析表明，在多种肿瘤类型中，
表达高水平HSF1的肿瘤患者的预后要比表达较少HSF1的患者的预后要差得多(B.Gyorffy
等人PLos One 8:e82241(2013).C.Dai等人,Cell.130:1005-18(2007)进一步发现，来自
HSF1敲除小鼠的成纤维细胞对葡萄糖的需求较低。此外，rohinitib，一种rocaglamide，其
除其他活性外(M.Li-Weber,Int J Cancer,2015,137(8),1791-1799)还防止HSF1与靶增强
子元件结合，减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取(S.Santagata等人,Science,2013,341(6143):
1238303)。结论是，HSF1通过调节葡萄糖和中性氨基酸代谢，在许可有氧糖酵解中起着前哨
许可作用。因此，损害HSF1活性是新型、有效和安全的癌症治疗的有吸引力的目标。
[0008] Pirin是一种非血液含铁蛋白质，其在细胞中充当氧化还原传感器。它遍在表达且在肿瘤细胞中比在周围正常组织中经常以更高的水平表达。例如，pirin与骨髓瘤的转移有
关(S.Licciulli等人,Am J Pathol,2011,178(5),2397-2406；I.Miyazaki等人,Nat Chem
Biol,2010,6(9),667-673)，在超氧化物歧化酶缺陷小鼠的脾脏和肾脏中(K.Brzoska等人,
Redox Rep,2011,16(3),129-133)和慢性吸烟者的肺中(B.D.Gelbman等人,Respir Res,
2007,8:10)被上调。当结合的铁从Fe2+氧化为Fe3+时，Pirin经历构象转换。氧化的pirin促
进靶标启动子与转录因子NF-kB的相互作用，NF-kB是细胞内信号传导的关键介体，其与细
胞对促炎信号的反应有关，并控制涉及免疫和应激反应的大量基因阵列的表达(Lui等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,110:9722-7(2013))。
关(S.Licciulli等人,Am J Pathol,2011,178(5),2397-2406；I.Miyazaki等人,Nat Chem
Biol,2010,6(9),667-673)，在超氧化物歧化酶缺陷小鼠的脾脏和肾脏中(K.Brzoska等人,
Redox Rep,2011,16(3),129-133)和慢性吸烟者的肺中(B.D.Gelbman等人,Respir Res,
2007,8:10)被上调。当结合的铁从Fe2+氧化为Fe3+时，Pirin经历构象转换。氧化的pirin促
进靶标启动子与转录因子NF-kB的相互作用，NF-kB是细胞内信号传导的关键介体，其与细
胞对促炎信号的反应有关，并控制涉及免疫和应激反应的大量基因阵列的表达(Lui等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.U S A,110:9722-7(2013))。
[0009] M.D.Cheeseman等人,J Med Chem.60:180-201(2017)最近发现，pirin是HSF1的关键调节剂，且pirin的小分子配体有效抑制HSF1介导的应激途径。这些作者可以在人卵巢癌
异种移植模型中证实其pirin配体显示出70％的肿瘤生长抑制作用。
异种移植模型中证实其pirin配体显示出70％的肿瘤生长抑制作用。
[0010] 从前述内容显而易见的是，pirin的小分子配体将可能用于癌症和其他增殖性疾病的疗法，以及用于治疗炎性疾病、与缺氧相关的病理学情况和以过度血管形成为特征的
疾病。
疾病。
[0011] 本发明的目的在于提供新的治疗剂，其允许有效治疗不同的增殖性和炎性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和/或以过度血管形成为特征的疾病。这些化合物在低剂量
时应是有效的pirin配体，应以低EC50值引起EGR1表达上调，和/或下调HSF1表达。便利地，
这些化合物还应显示出良好的生物利用度和/或代谢稳定性和/或对hERG通道的低阻断。
时应是有效的pirin配体，应以低EC50值引起EGR1表达上调，和/或下调HSF1表达。便利地，
这些化合物还应显示出良好的生物利用度和/或代谢稳定性和/或对hERG通道的低阻断。
[0012] 目前发现，本文所述的式(I)化合物是pirin的有效配体，其以低EC 50值有效引起EGR 1表达的上调。还发现这些化合物下调HSF1表达、热激反应的主要调节剂和致癌作用的
强力驱动剂，并阻断PI3K-Akt-mTOR信号传导。总之，这些变化引起了多种溶质转运蛋白和
糖酵解酶的转录和表达的显著下调。此外，可以通过使用体内和体外模型证实式(I)的化合
物抑制肿瘤生长。式(I)化合物显示出良好的生物利用度和代谢稳定性。
强力驱动剂，并阻断PI3K-Akt-mTOR信号传导。总之，这些变化引起了多种溶质转运蛋白和
糖酵解酶的转录和表达的显著下调。此外，可以通过使用体内和体外模型证实式(I)的化合
物抑制肿瘤生长。式(I)化合物显示出良好的生物利用度和代谢稳定性。
[0013] 发明概述
[0014] 本发明涉及药物组合物，其包含如下所述的式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐；如下所述的式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其用作药物，尤
其是用于治疗或预防选自炎性疾病、增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以过
度血管形成为特征的疾病的疾病或障碍，以及某些如下所述的式I的新化合物或其互变异
构体或药学上可接受的盐。
其是用于治疗或预防选自炎性疾病、增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以过
度血管形成为特征的疾病的疾病或障碍，以及某些如下所述的式I的新化合物或其互变异
构体或药学上可接受的盐。
[0015] 因此，在一个方面，本发明涉及包含式I化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物，
[0016]
[0017] 其中
[0018] X1为CR1或N；
[0019] X2为CR2或N；
[0020] X3为CR3或N；
[0021] X4为CR4或N；
[0022] 条件是X1、X2、X3和X4的至多两个为N；
[0023] L1为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基，或可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基；
[0024] L2为价键、可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基、可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基、C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15，其中三个最
后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚
15
环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR ，其中三个最后举出的基团上的亚环烷基部分可以携带一
个或多个取代基R8；
后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚
15
环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR ，其中三个最后举出的基团上的亚环烷基部分可以携带一
个或多个取代基R8；
[0025] A为可以携带一个或多个取代基R9的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环；或3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以
携带一个或多个取代基R10；
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以
携带一个或多个取代基R10；
[0026] 或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-OR13、C1-C6-亚烷基-SR14或C1-C6-亚烷基-NR15R16；
[0027] R1、R2、R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基11 12 13
R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S
(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一
个或多个取代基R18；
R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S
(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一
个或多个取代基R18；
[0028] 或R1和R2、或R2和R3、或R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-、6-或7-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0029] R5选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的芳基部分可以携带一个或多个取代基R18；杂芳基和杂芳基-C1-C3-烷基，其中
杂芳基为5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中杂
芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
杂芳基为5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员，其中杂
芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0030] R6选自氢、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-卤代烯基、C2-C6-炔基、C2-C6-卤代炔基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基，其中两个最后举出的基团上的环烷基可以携带一个或多个取代基R12；C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的芳基部分可以携带一个
或多个取代基R18；杂环基和杂环基-C1-C3-烷基，其中杂环基为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱
和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
卤代烷氧基、芳基、芳基-C1-C3-烷基，其中两个最后举出的基团上的芳基部分可以携带一个
或多个取代基R18；杂环基和杂环基-C1-C3-烷基，其中杂环基为3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱
和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0031] R7和R8彼此独立地且每次出现时独立地选自F、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基(优选氟化C1-C6-烷基)、可以携带一个或多个取代
12 13 14 15 16 17 13 15 16 15 16
基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S(O)nR 、NR R 、C(O)R 、C(O)OR 、C(O)NR R 、S(O)2NR R 、可
以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不
饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
12 13 14 15 16 17 13 15 16 15 16
基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S(O)nR 、NR R 、C(O)R 、C(O)OR 、C(O)NR R 、S(O)2NR R 、可
以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不
饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0032] 或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7或结合在亚环烷基的同一碳原子上的两个基团R8一起形成基团＝O或＝S；
[0033] R9各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0034] 或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元碳环，其可以被一个或多个基团取代，所述基团
选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可
以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱
和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可
以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱
和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0035] 或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-或-(CH2)2-；
[0036] R10各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷12 13 14 15 16
基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S(O)nR 、NR R 、
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S(O)nR 、NR R 、
C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0037] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷
基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、
17 13 15 16 15 16 18
C(O)R 、C(O)OR 、C(O)NR R 、S(O)2NR R 、可以携带一个或多个取代基R 的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷
基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、
17 13 15 16 15 16 18
C(O)R 、C(O)OR 、C(O)NR R 、S(O)2NR R 、可以携带一个或多个取代基R 的芳基，和3-、
4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、
NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代
基R18；
[0038] R11各自独立地选自CN、硝基、SF5、可以携带一个或多个取代基R12的C3-C8-环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
18
带一个或多个取代基R ；
3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
18
带一个或多个取代基R ；
[0039] R12各自独立地选自卤素、CN、硝基、SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、OR13、S(O)nR14、NR15R16、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大
不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为
环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为
环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0040] R13各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、S(O)mR14、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)
NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和
或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基
团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和
或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基
团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0041] R14各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、OR21、NR15R16、可以携带一个或多个取代
基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3
或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
基R18的芳基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3
或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0042] R15和R16彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R1920 21
的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S(O)
mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R 的C3-C8-环烷基、OR 、S(O)
mR22、C(O)R17、C(O)OR21、C(O)NR23R24、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和3-、4-、5-、
6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R18；
[0043] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个另外的选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0044] R17各自独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、可以携带一个或多个取代基R20的C3-C8-环烷基、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，
和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、
N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个
取代基R18；
和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、
N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个
取代基R18；
[0045] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、SF5、可以携带一个或多个取代基的C1-C6-烷基，所述取代基选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；C1-C6-卤代烷基、可
以携带一个或多个取代基的C3-C8-环烷基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-
卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷
基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、
C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰
基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、芳基和3-、4-、5-、6-、
7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2
的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，
其选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
以携带一个或多个取代基的C3-C8-环烷基，所述取代基选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-
卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷
基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基和苯基；C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、
C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰
基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-卤代烷氧基羰基、芳基和3-、4-、5-、6-、
7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2
的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，
其选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0046] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基和氧代；
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多
个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基和氧代；
[0047] R19各自独立地选自CN、OH、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰
基、NR23R24、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂
环可以携带一个或多个取代基R18，其中R18特别地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代
烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
基、NR23R24、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、
2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂
环可以携带一个或多个取代基R18，其中R18特别地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代
烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0048] R20各自独立地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺
酰基和苯基；
酰基和苯基；
[0049] R21和R22彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-或
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂
原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其选
自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂
原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其选
自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0050] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其
选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其
选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
[0051] m为1或2；且
[0052] n为0、1或2；
[0053] 和至少一种药学上可接受的载体和/或辅助物质。
[0054] 在另一个方面，本发明涉及式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其用作药剂。
[0055] 在另一个方面，本发明涉及式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其用于治疗病症、障碍或疾病，所述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、
与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾病。
与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾病。
[0056] 在另一个方面，本发明涉及式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗病症、障碍或疾病的药剂中的用途，所述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过
度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾
病。
度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾
病。
[0057] 在另一个方面，本发明涉及用于治疗病症、障碍或疾病的方法，所述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过
度血管形成为特征的疾病，该方法包括对有此需要的受试者施用式I的化合物或其互变异
构体或药学上可接受的盐或包含式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的药物
组合物。
度血管形成为特征的疾病，该方法包括对有此需要的受试者施用式I的化合物或其互变异
构体或药学上可接受的盐或包含式I的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐的药物
组合物。
[0059] 发明详述
[0060] 如果给定组成的式I化合物可以以不同的空间排列形式存在，例如，如果它们具有一个或多个不对称中心，多取代的环或双键，或者作为不同的互变异构体，则本发明还涉及
对映体混合物，特别是外消旋体、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选地
为式(I)化合物和/或其盐的相应的基本上纯的对映异构体(对映异构体纯)、非对映异构体
和互变异构体。
对映体混合物，特别是外消旋体、非对映异构体混合物和互变异构体混合物，然而，优选地
为式(I)化合物和/或其盐的相应的基本上纯的对映异构体(对映异构体纯)、非对映异构体
和互变异构体。
[0061] 一个不对称中心为例如L1，条件是其为被一个R7或被两个不同R7取代的亚甲基或为带有至少一个不对称C原子的C2-C6-亚烷基，或为带有一个不对称C原子的C3-C8-亚环烷
基。这类L1为不对称中心的一个实例为CH(CH3)。类似地，L2可以为不对称中心，条件是其为
被一个R7或被两个不同R7取代的亚甲基，或为带有至少一个不对称C原子的C2-C6-亚烷基，
或为带有至少一个不对称C原子的C3-C8-亚环烷基。另外的手性中心为例如化合物I，其中A
为包含至少一个不对称C原子的饱和或部分不饱和碳环或杂环。
基。这类L1为不对称中心的一个实例为CH(CH3)。类似地，L2可以为不对称中心，条件是其为
被一个R7或被两个不同R7取代的亚甲基，或为带有至少一个不对称C原子的C2-C6-亚烷基，
或为带有至少一个不对称C原子的C3-C8-亚环烷基。另外的手性中心为例如化合物I，其中A
为包含至少一个不对称C原子的饱和或部分不饱和碳环或杂环。
[0062] 可以通过本身已知的方法将获得的外消旋体以机械或化学方式拆分为异构体。非对映异构体优选由外消旋混合物通过与旋光性拆分剂反应形成。适合的拆分剂的实例为旋
光酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或
各种旋光性樟脑磺酸，如D-或L-樟脑磺酸。同样有利的是借助于填充有光学活性拆分剂(例
如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱的对映体拆分；适合的洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/
乙腈混合物。非对映异构体的拆分也可以通过标准的纯化方法进行，例如色谱法或分级结
晶法。还能够通过以下所述的方法、通过使用已经为旋光性的原料来获得式(I)的旋光性化
合物。
光酸，如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或
各种旋光性樟脑磺酸，如D-或L-樟脑磺酸。同样有利的是借助于填充有光学活性拆分剂(例
如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱的对映体拆分；适合的洗脱剂的实例为己烷/异丙醇/
乙腈混合物。非对映异构体的拆分也可以通过标准的纯化方法进行，例如色谱法或分级结
晶法。还能够通过以下所述的方法、通过使用已经为旋光性的原料来获得式(I)的旋光性化
合物。
[0063] 本发明还涉及式(I)化合物的“药学上可接受的盐”，尤其是与生理上可耐受的酸即药学上可接受的酸的加成盐。适合的生理上可耐受的有机和无机酸的实例包括但不限于
盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸如甲磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸、羧酸如
草酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸、扁桃酸、水杨酸、苯丙酸、烟酸、苯甲酸乙酸盐、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、鞣酸、丁酸、樟脑酸、柠檬酸、克拉维酸、环戊烷丙酸、
葡萄糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、戊酸、己酸、庚酸、油酸、棕榈酸、泛酸、果胶酸、硬脂酸、己基-间苯二酚酸(hexyl-resorcinic acid)、羟基萘甲酸、乳糖酸和粘酸。其他可利用的酸
描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research],第10
卷,第224页ff., Verlag,Basel和Stuttgart,1966和Berge,S.M.,等人，
“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19。药学上
可接受的盐的示例性实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸
盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸
钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉
维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐
(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸
盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷
酸盐、羟乙酰基对氨基苯胂酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间
苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸酯、碘化
物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸酯、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、
马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、
萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐
(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦
味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐
(subacetate)、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘
化物(triethiodide)、十一酸盐、戊酸盐等。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性
官能团，这使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分
时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐或
镁盐)；以及与适合的有机配体形成的盐(例如使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫
酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵盐、季铵盐和胺阳离子)。可以通
过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母
体形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与各种盐形式不同，但是对于本发明
的目的，这些盐等同于化合物的母体形式。
盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸如甲磺酸、芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸、羧酸如
草酸、苹果酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸、扁桃酸、水杨酸、苯丙酸、烟酸、苯甲酸乙酸盐、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、鞣酸、丁酸、樟脑酸、柠檬酸、克拉维酸、环戊烷丙酸、
葡萄糖酸、甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、戊酸、己酸、庚酸、油酸、棕榈酸、泛酸、果胶酸、硬脂酸、己基-间苯二酚酸(hexyl-resorcinic acid)、羟基萘甲酸、乳糖酸和粘酸。其他可利用的酸
描述于Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances in drug research],第10
卷,第224页ff., Verlag,Basel和Stuttgart,1966和Berge,S.M.,等人，
“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19。药学上
可接受的盐的示例性实例包括但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸
盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸
钙、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉
维酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐
(edisylate)、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸
盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡庚糖酸盐(glucoheptonate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷
酸盐、羟乙酰基对氨基苯胂酸盐(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间
苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、羟基萘甲酸酯、碘化
物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸酯、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、
马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、
萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐
(embonate))、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦
味酸盐、新戊酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐
(subacetate)、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘
化物(triethiodide)、十一酸盐、戊酸盐等。本发明的某些特定化合物同时包含碱性和酸性
官能团，这使得该化合物可以转化为碱或酸加成盐。此外，当本发明的化合物携带酸性部分
时，其适合的药学上可接受的盐可包括碱金属盐(例如钠或钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐或
镁盐)；以及与适合的有机配体形成的盐(例如使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫
酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵盐、季铵盐和胺阳离子)。可以通
过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母
体形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面与各种盐形式不同，但是对于本发明
的目的，这些盐等同于化合物的母体形式。
[0064] 本发明还涉及式(I)化合物的N-氧化物，只要这些化合物含有碱性氮原子，例如可以存在于A中的含氮杂环的氮原子，或X1-X4之一为N。含氮杂环(其中氮可以以N-氧化物的形
式存在)的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三
唑基等。
式存在)的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、三
唑基等。
[0065] 本发明还涉及如所示的化合物I的互变异构体。例如，可以存在所示的C(O)-NH的酰胺/亚氨酸互变异构现象。类似地，如果环A中NH环成员与C＝O相邻，或相反环A包含部分-
C(OH)＝N-，可以存在互变异构现象。此外，如果X1为N且X2为C-OH或X2为N且X1或X3为C-OH或
X3为N且X2或X4为C-OH或X4为N且X3为C-OH，则可以存在互变异构现象。此外，如果A包含部分-
C(＝O)-CH2-或-C(＝O)-CHR9-或-C(＝O)-CHR10-或-C(OH)＝CH-或-C(OH)＝CR9-或-C(OH)＝
CR10-，酮基/烯醇互变异构体现象可以存在。
C(OH)＝N-，可以存在互变异构现象。此外，如果X1为N且X2为C-OH或X2为N且X1或X3为C-OH或
X3为N且X2或X4为C-OH或X4为N且X3为C-OH，则可以存在互变异构现象。此外，如果A包含部分-
C(＝O)-CH2-或-C(＝O)-CHR9-或-C(＝O)-CHR10-或-C(OH)＝CH-或-C(OH)＝CR9-或-C(OH)＝
CR10-，酮基/烯醇互变异构体现象可以存在。
[0066] 除了盐形式、N-氧化物、N-氧化物的盐和互变异构体之外，本发明还提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是那些在生理条件下容易发生化学变化以提供式(I)
化合物的化合物。前药是药理学上有活性或无活性的化合物，在向患者施用后，其通过体内
生理作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。另外，可以在离体环境中通过化学
或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与适合的酶一起置于透皮贴剂
储库中时，可以将其缓慢转化为本发明的化合物。制备和使用前药的适用性和技术是本领
域技术人员众所周知的。有关涉及酯类的前药的一般性讨论参见Svensson和Tunek,Drug
Metabolism Reviews 16.5(1988)和Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。掩
蔽的酸性阴离子的实例包括多种酯，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷
基(例如苄基、对甲氧基-苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)。胺被掩蔽为芳
基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离的药物和甲醛(Bungaard
J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团的药物如咪唑、酰亚胺、吲哚等已经被N-
酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基被掩盖为
酯和醚。EP 0 039 051(Sloan和Little，1981年4月11日)公开了曼尼希碱的异羟肟酸前药、
其制备方法和用途。
化合物的化合物。前药是药理学上有活性或无活性的化合物，在向患者施用后，其通过体内
生理作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物。另外，可以在离体环境中通过化学
或生化方法将前药转化为本发明的化合物。例如，当将前药与适合的酶一起置于透皮贴剂
储库中时，可以将其缓慢转化为本发明的化合物。制备和使用前药的适用性和技术是本领
域技术人员众所周知的。有关涉及酯类的前药的一般性讨论参见Svensson和Tunek,Drug
Metabolism Reviews 16.5(1988)和Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985)。掩
蔽的酸性阴离子的实例包括多种酯，如烷基(例如甲基、乙基)、环烷基(例如环己基)、芳烷
基(例如苄基、对甲氧基-苄基)和烷基羰基氧基烷基(例如新戊酰氧基甲基)。胺被掩蔽为芳
基羰氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，释放出游离的药物和甲醛(Bungaard
J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基团的药物如咪唑、酰亚胺、吲哚等已经被N-
酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基被掩盖为
酯和醚。EP 0 039 051(Sloan和Little，1981年4月11日)公开了曼尼希碱的异羟肟酸前药、
其制备方法和用途。
[0067] 本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及包括水合形式的溶剂化形式存在。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且意在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合
物可以以多晶型或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，
并且意在落入本发明的范围内。
物可以以多晶型或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明预期的用途是等同的，
并且意在落入本发明的范围内。
[0068] 本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。将本发明的活性剂或其药学上可接受的盐的同位素变化形式定义为其中至少
一个原子被具有相同原子序数但原子量实际上不同于天然可见该原子中的原子量的原子
替代。可以掺入活性剂及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、
氟和氯的同位素，例如分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。所述活性剂及其药学上可接受的盐的某些同位素变化形式，例如其中掺入了放射性同位素如3H
或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚
3 14 2
代即H和碳-14即 C同位素。此外，用同位素如氘即H取代可以提供由于更高的代谢稳定性
而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下是
优选的。本发明的活性剂及其药学上可接受的盐的同位素变化形式通常可以通过常规方
法、使用适合试剂的适当同位素变化形式来制备。本发明的化合物和组合物的所有同位素
变化形式，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。
一个原子被具有相同原子序数但原子量实际上不同于天然可见该原子中的原子量的原子
替代。可以掺入活性剂及其药学上可接受的盐中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、
氟和氯的同位素，例如分别为例如2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。所述活性剂及其药学上可接受的盐的某些同位素变化形式，例如其中掺入了放射性同位素如3H
或14C的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。由于其易于制备和可检测性，特别优选氚
3 14 2
代即H和碳-14即 C同位素。此外，用同位素如氘即H取代可以提供由于更高的代谢稳定性
而产生的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在某些情况下是
优选的。本发明的活性剂及其药学上可接受的盐的同位素变化形式通常可以通过常规方
法、使用适合试剂的适当同位素变化形式来制备。本发明的化合物和组合物的所有同位素
变化形式，无论是否具有放射性，都旨在涵盖在本发明的范围内。
[0069] 如果L2为C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15、C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR15，则O、S和NR15与环A结合。
[0070] 上述变量定义中举出的有机部分为–如术语卤素–各基团成员的各列表的集合性术语。前缀Cn-Cm在每种情况中表示基团中碳原子的可能数量。如果两个或多个基团可彼此
独立地选择，则术语“独立地”是指基团可以相同或可以不同。
独立地选择，则术语“独立地”是指基团可以相同或可以不同。
[0071] 术语“卤素”在每种情况中表示氟、溴、氯或碘，特别是氟、氯或溴。作为芳族或杂芳族基团上的取代基的卤素优选为F或Cl，并且在脂族(例如烷基、烯基、炔基、亚烷基(衍生
的)基团上)或脂环族(例如环烷基上)基团上或饱和或部分不饱和杂环上为F。
的)基团上)或脂环族(例如环烷基上)基团上或饱和或部分不饱和杂环上为F。
[0072] 如本文所用的术语“烷基”和烷氧基等上的烷基部分是指具有1-2个(“C1-C2-烷基”)、1-3个(“C1-C3-烷基”)、1-4个(“C1-C4-烷基”)或1-6个(“C1-C6-烷基”)碳原子的饱和直链或支链烃基。C1-C2-烷基为甲基或乙基。C1-C3-烷基另外地为丙基和异丙基。C1-C4-烷基另
外地为丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-
C6-烷基还另外为例如戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙
基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-
甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲
基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙
基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。
外地为丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。C1-
C6-烷基还另外为例如戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙
基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-
甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲
基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙
基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基。
[0073] 如本文所用的术语“卤代烷基”，可以表示为“部分或完全卤代的烷基”，是指具有1-2个(“C1-C2-卤代烷基”)、1-3个(“C1-C3-卤代烷基”)、1-4个(“C1-C4-卤代烷基”)或1-6个
(“C1-C6-卤代烷基”)碳原子(如上所述)的直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的一
些或全部被氟原子替代。C1-C2-卤代烷基的实例(实际上为氟化C1-C2-烷基)为氟甲基、二氟
甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基。C1-C3-卤
代烷基的实例(实际上为氟化C1-C3-烷基)除对C1-C2-卤代烷基举出的那些外还有1-氟丙
基、2-氟丙基、(R)-2-氟丙基、(S)-2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,2-
二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2,3-三氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟
丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-
1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、
(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-
2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-(三氟甲
基)-2,2,2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1,2,2,2-四氟乙基等。C1-C4-卤代烷基的实例除对C1-
C3-卤代烷基举出的那些外还有2-氟丁基、(R)-2-氟丁基、(S)-2-氟丁基、3-氟丁基、(R)-3-
氟丁基、(S)-3-氟丁基、4-氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三
氟丁基、3,3,4,4-四氟丁基、3,4,4,4-四氟丁基、2,2,4,4,4-五氟丁基、3,3,4,4,4-五氟丁
基、2,2,3,4,4,4-六氟丁基、1-甲基-2,2-3,3-四氟丙基等。
(“C1-C6-卤代烷基”)碳原子(如上所述)的直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的一
些或全部被氟原子替代。C1-C2-卤代烷基的实例(实际上为氟化C1-C2-烷基)为氟甲基、二氟
甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基。C1-C3-卤
代烷基的实例(实际上为氟化C1-C3-烷基)除对C1-C2-卤代烷基举出的那些外还有1-氟丙
基、2-氟丙基、(R)-2-氟丙基、(S)-2-氟丙基、3-氟丙基、1,1-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,2-
二氟丙基、2,3-二氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2,3-三氟丙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,3,3-四氟
丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1,1,1-三氟丙-2-基、2-氟-1-甲基乙基、(R)-2-氟-
1-甲基乙基、(S)-2-氟-1-甲基乙基、2,2-二氟-1-甲基乙基、(R)-2,2-二氟-1-甲基乙基、
(S)-2,2-二氟-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基、(S)-
2,2,2-三氟-1-甲基乙基、2-氟-1-(氟甲基)乙基、1-(二氟甲基)-2,2-二氟乙基、1-(三氟甲
基)-2,2,2-三氟乙基、1-(三氟甲基)-1,2,2,2-四氟乙基等。C1-C4-卤代烷基的实例除对C1-
C3-卤代烷基举出的那些外还有2-氟丁基、(R)-2-氟丁基、(S)-2-氟丁基、3-氟丁基、(R)-3-
氟丁基、(S)-3-氟丁基、4-氟丁基、2,2-二氟丁基、3,3-二氟丁基、4,4-二氟丁基、4,4,4-三
氟丁基、3,3,4,4-四氟丁基、3,4,4,4-四氟丁基、2,2,4,4,4-五氟丁基、3,3,4,4,4-五氟丁
基、2,2,3,4,4,4-六氟丁基、1-甲基-2,2-3,3-四氟丙基等。
[0074] 如本文所用得术语“烯基”是指在任意位置上具有3或4个(“C3-C4-烯基”)、2-4个(“C2-C4-烯基”)或2-6个(“C2-C6-烯基”)碳原子和在任意位置的一个双键的单不饱和直链
或支链烃基。C3-C4-烯基的实例为1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、
3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-
C4-烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯
基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-C6-烯基
的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲
基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯
基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-
2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲
基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙
基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲
基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、
2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯
基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-
戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-
丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲
基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-
二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、
1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯
基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲
基-1-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
或支链烃基。C3-C4-烯基的实例为1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、
3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-
C4-烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯
基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基或2-甲基-2-丙烯基。C2-C6-烯基
的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲
基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯
基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-
2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲
基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙
基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲
基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、
2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯
基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-
戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-
丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲
基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-
二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、
1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯
基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲
基-1-丙烯基或1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
[0075] 如本文所用的术语“卤代烯基”，也可以表示为“部分或完全卤代的烯基”是指具有3或4个(“C3-C4-卤代烯基”)、2-4个(“C2-C4-卤代烯基”)或2-6个(“C2-C6-卤代烯基”)碳原子
和在任意位置上的双键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的
一些或全部被氟原子替代，例如氟乙烯基、氟烯丙基等。
和在任意位置上的双键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子的
一些或全部被氟原子替代，例如氟乙烯基、氟烯丙基等。
[0076] 如本文所用的术语“炔基”是指具有2或3个(“C2-C3-炔基”)、2-4个(“C2-C4-炔基”)或2-6个(“C2-C6-炔基”)碳原子和在任意位置上的一个三键的直链或支链烃基。C2-C3-炔基
的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。C2-C4-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、
1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基或1-甲基-2-丙炔基。C2-C6-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、
2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔
基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、
1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己
炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-
4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-
二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、
3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-
1-甲基-2-丙炔基。
的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。C2-C4-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、
1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基或1-甲基-2-丙炔基。C2-C6-炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基、
2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔
基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、
1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己
炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-
4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-
二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、
3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基或1-乙基-
1-甲基-2-丙炔基。
[0077] 如本文所用的术语“卤代炔基”，还可以表示为“部分或完全卤代的炔基”是指具有2或(“C2-C3-卤代炔基”)、2-4个(“C3-C4-卤代炔基”)或2-6个(“C2-C6-卤代炔基”)碳原子和
在任意位置上的一个三键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子
的一些或全部被氟原子替代。
在任意位置上的一个三键(如上所述)的不饱和直链或支链烷基，其中这些基团上的氢原子
的一些或全部被氟原子替代。
[0078] 如本文所用的术语“环烷基”是指具有3-8个(“C3-C8-环烷基”)、特别是3-6个碳原子(“C3-C6-环烷基”)或5或6个碳原子(“C5-C6-环烷基”)的单-或双-或多环饱和烃基。具有5
或6个碳原子的单环基团的实例为环戊基和环己基。具有3-6个碳原子的单环基团的实例包
含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具有3-8个碳原子的单环基团的实例包含环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。具有7或8个碳原子的双环基团的实例包含双环
[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。优选地，术语环烷
基表示单环饱和烃基。
或6个碳原子的单环基团的实例为环戊基和环己基。具有3-6个碳原子的单环基团的实例包
含环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具有3-8个碳原子的单环基团的实例包含环丙基、环丁
基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。具有7或8个碳原子的双环基团的实例包含双环
[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.2.1]辛基。优选地，术语环烷
基表示单环饱和烃基。
[0079] 如本文所用的术语“卤代环烷基”，还可以表示为“部分或完全卤代的环烷基”是指具有3-8个(“C3-C8-卤代环烷基”)或优选3-6个(“C3-C6-卤代环烷基”)或5或6个(“C5-C6-卤
代环烷基”)环成员(如上所述)的单-或双-或多环饱和烃基，其中氢原子的一些或全部被氟
原子替代。
代环烷基”)环成员(如上所述)的单-或双-或多环饱和烃基，其中氢原子的一些或全部被氟
原子替代。
[0080] 术语“环烷基-C1-C4-烷基”是指如上述所定义的C3-C8-环烷基(“C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基”)、优选C3-C6-环烷基(“C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基”)、更优选C3-C4-环烷基(“C3-C4-
环烷基-C1-C4-烷基”)(优选单环环烷基)，其通过如上述所定义的C1-C4-烷基结合至分子的
其余部分。C3-C4-环烷基-C1-C4-烷基的实例为环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁
基甲基、环丁基乙基和环丁基丙基。C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C4-环烷基-C1-
C4-烷基举出的那些外还有环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基
和环己基丙基。C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基举出的那些
外还有环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基等。
环烷基-C1-C4-烷基”)(优选单环环烷基)，其通过如上述所定义的C1-C4-烷基结合至分子的
其余部分。C3-C4-环烷基-C1-C4-烷基的实例为环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁
基甲基、环丁基乙基和环丁基丙基。C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C4-环烷基-C1-
C4-烷基举出的那些外还有环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基
和环己基丙基。C3-C8-环烷基-C1-C4-烷基的实例除对C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基举出的那些
外还有环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基等。
[0081] 术语“C3-C8-卤代环烷基-C1-C4-烷基”是指如上述所定义的C3-C8-卤代环烷基，即是指氟化C3-C8-环烷基，其通过如上述所定义的C1-C4-烷基结合至分子的其余部分。
[0082] 术语“C1-C2-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子结合至分子的其余部分的C1-C2-烷基。术语“C1-C3-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C3-烷基。术语
“C1-C4-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷氧基”表
示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷氧基为甲氧基或乙氧基。C1-C3-
烷氧基还为例如正-丙氧基或1-甲基乙氧基(异丙氧基)。C1-C4-烷氧基还为例如丁氧基、1-
甲基丙氧基(仲丁氧基),2-甲基丙氧基(异丁氧基)或1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。C1-C6-
烷氧基还为例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、
1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧
基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧
基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧
基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙
氧基。
“C1-C4-烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷氧基”表
示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷氧基为甲氧基或乙氧基。C1-C3-
烷氧基还为例如正-丙氧基或1-甲基乙氧基(异丙氧基)。C1-C4-烷氧基还为例如丁氧基、1-
甲基丙氧基(仲丁氧基),2-甲基丙氧基(异丁氧基)或1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。C1-C6-
烷氧基还为例如戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、
1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧
基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧
基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧
基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙
氧基。
[0083] 术语“C1-C2-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接至分子其余部分的C1-C2-卤代烷基。术语“C1-C3-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C3-卤
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷氧基(实际上为氟化C1-C2-烷氧基)为例如OCH2F、OCHF2、OCF3、2-氟乙氧基、2-2,2-二氟
乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或OC2F5。C1-C3-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C3-烷氧基)还为例
如2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、OCH2-
C2F5、OCF2-C2F5或1-(CH2F)-2-氟乙氧基。C1-C4-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基)还
为例如4-氟丁氧基或九氟丁氧基。C1-C6-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C6-烷氧基)还为例
如5-氟戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基或十二氟己氧基。
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”表示如上述所定义的通过氧原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷氧基(实际上为氟化C1-C2-烷氧基)为例如OCH2F、OCHF2、OCF3、2-氟乙氧基、2-2,2-二氟
乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基或OC2F5。C1-C3-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C3-烷氧基)还为例
如2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、OCH2-
C2F5、OCF2-C2F5或1-(CH2F)-2-氟乙氧基。C1-C4-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基)还
为例如4-氟丁氧基或九氟丁氧基。C1-C6-卤代烷氧基(实际上为氟化C1-C6-烷氧基)还为例
如5-氟戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟己氧基或十二氟己氧基。
[0084] 如本文所用的术语“C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基”是指如上述所定义的具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被如上述所定义的C1-C4-烷氧基替代。如本文所用
的术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”是指如上述所定义的具有1-6个碳原子的直链或支链烷
基，其中一个氢原子被如上述所定义的C1-C6-烷氧基替代。实例为甲氧基甲基、乙氧基甲基、
丙氧基甲基、异丙氧基甲基、n-丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、
1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基、1-正-丁氧基乙基、1-仲丁
氧基乙基、1-异丁氧基乙基、1-叔丁氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙
基、2-异丙氧基乙基、2-n-丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙
基、1-甲氧基丙基、1-乙氧基丙基、1-丙氧基丙基、1-异丙氧基丙基、1-n-丁氧基丙基、1-仲
丁氧基丙基、1-异丁氧基丙基、1-叔丁氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-丙氧基丙
基、2-异丙氧基丙基、2-正-丁氧基丙基、2-仲丁氧基丙基、2-异丁氧基丙基、2-叔丁氧基丙
基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-n-丁氧基丙基、3-仲
丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基等。
的术语“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”是指如上述所定义的具有1-6个碳原子的直链或支链烷
基，其中一个氢原子被如上述所定义的C1-C6-烷氧基替代。实例为甲氧基甲基、乙氧基甲基、
丙氧基甲基、异丙氧基甲基、n-丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、异丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、
1-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-异丙氧基乙基、1-正-丁氧基乙基、1-仲丁
氧基乙基、1-异丁氧基乙基、1-叔丁氧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙
基、2-异丙氧基乙基、2-n-丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙
基、1-甲氧基丙基、1-乙氧基丙基、1-丙氧基丙基、1-异丙氧基丙基、1-n-丁氧基丙基、1-仲
丁氧基丙基、1-异丁氧基丙基、1-叔丁氧基丙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-丙氧基丙
基、2-异丙氧基丙基、2-正-丁氧基丙基、2-仲丁氧基丙基、2-异丁氧基丙基、2-叔丁氧基丙
基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-丙氧基丙基、3-异丙氧基丙基、3-n-丁氧基丙基、3-仲
丁氧基丙基、3-异丁氧基丙基、3-叔丁氧基丙基等。
[0085] C1-C6-卤代烷氧基-C1-C6-烷基为具有1-6个、尤其是1-4个碳原子的直链或支链烷基(＝C1-C6-卤代烷氧基-C1-C4-烷基),其中一个氢原子被C1-C6-烷氧基替代，且其中其余氢
原子的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分上或烷基部分上或它们两者上)被氟
原子替代。C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)为具有
1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中氢原子之一被C1-C4-烷氧基替代，且其中其余氢原子
的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分当或烷基部分上或它们两者上)被氟原子
替代。实例为二氟甲氧基甲基(CHF2OCH2)、三氟甲氧基甲基、1-二氟甲氧基乙基、1-三氟甲氧
基乙基、2-二氟甲氧基乙基、2-三氟甲氧基乙基、二氟-甲氧基-甲基(CH3OCF2)、1,1-二氟-2-
甲氧基乙基、2,2-二氟-2-甲氧基乙基等。
原子的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分上或烷基部分上或它们两者上)被氟
原子替代。C1-C4-卤代烷氧基-C1-C4-烷基(实际上为氟化C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基)为具有
1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中氢原子之一被C1-C4-烷氧基替代，且其中其余氢原子
的至少一个、例如1、2、3、4个或全部(烷氧基部分当或烷基部分上或它们两者上)被氟原子
替代。实例为二氟甲氧基甲基(CHF2OCH2)、三氟甲氧基甲基、1-二氟甲氧基乙基、1-三氟甲氧
基乙基、2-二氟甲氧基乙基、2-三氟甲氧基乙基、二氟-甲氧基-甲基(CH3OCF2)、1,1-二氟-2-
甲氧基乙基、2,2-二氟-2-甲氧基乙基等。
[0086] 术语“C1-C2-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接至分子其余部分的C1-C2-烷基。术语“C1-C3-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C3-烷基。术语“C1-
C4-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷硫基”表示如
上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷硫基为甲硫基或乙硫基。C1-C3-烷硫
基还为例如正-丙硫基或1-甲基乙硫基(异丙硫基)。C1-C4-烷硫基还为例如丁硫基、1-甲基
丙硫基(仲丁硫基)、2-甲基丙硫基(异丁硫基)或1,1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)。C1-C6-烷硫
基还为例如戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-
二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、
3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、
2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、
1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基或1-乙基-2-甲基丙硫
基。
C4-烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷硫基”表示如
上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷硫基为甲硫基或乙硫基。C1-C3-烷硫
基还为例如正-丙硫基或1-甲基乙硫基(异丙硫基)。C1-C4-烷硫基还为例如丁硫基、1-甲基
丙硫基(仲丁硫基)、2-甲基丙硫基(异丁硫基)或1,1-二甲基乙硫基(叔丁硫基)。C1-C6-烷硫
基还为例如戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、3-甲基丁硫基、1,1-二甲基丙硫基、1,2-
二甲基丙硫基、2,2-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、1-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、
3-甲基戊硫基、4-甲基戊硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、
2,2-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、3,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基、
1,1,2-三甲基丙硫基、1,2,2-三甲基丙硫基、1-乙基-1-甲基丙硫基或1-乙基-2-甲基丙硫
基。
[0087] 术语“C1-C2-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接至分子其余部分的C1-C2-卤代烷基。术语“C1-C3-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C3-卤
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷硫基(实际上为氟化C1-C2-烷硫基)为例如SCH2F、SCHF2、SCF3、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙
硫基或SC2F5。C1-C3-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C3-烷硫基)还为例如2-氟丙硫基、3-氟丙
硫基、2,2-二氟丙硫基、2,3-二氟丙硫基、3,3,3-三氟丙硫基、SCH2-C2F5、SCF2-C2F5或1-
(CH2F)-2-氟乙硫基。C1-C4-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C4-烷硫基)还为例如4-氟丁硫基
或九氟丁硫基。C1-C6-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C6-烷硫基)还为例如5-氟戊硫基、十一
氟戊硫基、6-氟己硫基或十二氟己硫基。
代烷基。术语“C1-C4-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C4-卤代烷基。
术语“C1-C6-卤代烷硫基”表示如上述所定义的通过硫原子连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤
代烷硫基(实际上为氟化C1-C2-烷硫基)为例如SCH2F、SCHF2、SCF3、2-氟乙硫基、2,2-二氟乙
硫基或SC2F5。C1-C3-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C3-烷硫基)还为例如2-氟丙硫基、3-氟丙
硫基、2,2-二氟丙硫基、2,3-二氟丙硫基、3,3,3-三氟丙硫基、SCH2-C2F5、SCF2-C2F5或1-
(CH2F)-2-氟乙硫基。C1-C4-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C4-烷硫基)还为例如4-氟丁硫基
或九氟丁硫基。C1-C6-卤代烷硫基(实际上为氟化C1-C6-烷硫基)还为例如5-氟戊硫基、十一
氟戊硫基、6-氟己硫基或十二氟己硫基。
[0088] 术语“C1-C2-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接至分子其余部分的C1-C2-烷基。术语“C1-C3-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C3-烷基。术语“C1-C4-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷基磺酰基为甲基磺酰基或乙基磺酰基。C1-C3-烷基磺
酰基还为例如正-丙基磺酰基或1-甲基乙基磺酰基(异丙基磺酰基)。C1-C4-烷基磺酰基还为
例如丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基(仲丁基磺酰基)、2-甲基丙基磺酰基(异丁基磺酰基)
或1,1-二甲基乙基磺酰基(叔丁基磺酰基)。C1-C6-烷基磺酰基还为例如戊基磺酰基、1-甲基
丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基
丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、
2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-
二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰
基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺
酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。
C1-C8-烷基磺酰基还为例如庚基磺酰基、辛基磺酰基、2-乙基己基磺酰基及其位置异构体。
C1-C10-烷基磺酰基还为例如壬基磺酰基、癸基磺酰基及其位置异构体。
(O)2]基团连接的C1-C3-烷基。术语“C1-C4-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C4-烷基。术语“C1-C6-烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S
(O)2]基团连接的C1-C6-烷基。C1-C2-烷基磺酰基为甲基磺酰基或乙基磺酰基。C1-C3-烷基磺
酰基还为例如正-丙基磺酰基或1-甲基乙基磺酰基(异丙基磺酰基)。C1-C4-烷基磺酰基还为
例如丁基磺酰基、1-甲基丙基磺酰基(仲丁基磺酰基)、2-甲基丙基磺酰基(异丁基磺酰基)
或1,1-二甲基乙基磺酰基(叔丁基磺酰基)。C1-C6-烷基磺酰基还为例如戊基磺酰基、1-甲基
丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丙基磺酰基、1,2-二甲基
丙基磺酰基、2,2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、
2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-
二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰
基、3,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺
酰基、1,2,2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基磺酰基或1-乙基-2-甲基丙基磺酰基。
C1-C8-烷基磺酰基还为例如庚基磺酰基、辛基磺酰基、2-乙基己基磺酰基及其位置异构体。
C1-C10-烷基磺酰基还为例如壬基磺酰基、癸基磺酰基及其位置异构体。
[0089] 术语“C1-C2-卤代烷基磺酰基”表示如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接至分子其余部分的C1-C2-卤代烷基。术语“C1-C3-卤代烷基磺酰基”表示如上述所定义的通
过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C3-卤代烷基。术语“C1-C4-卤代烷基磺酰基”表示如上述所
定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C4-卤代烷基。术语“C1-C6-卤代烷基磺酰基”表示
如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤代烷基磺酰基(实
际上为氟化C1-C2-烷基磺酰基)为例如S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、2-氟乙基磺酰基、2,
2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基或S(O)2C2F5。C1-C3-卤代烷基磺酰基(实际上为
氟化C1-C3-烷基磺酰基)还为例如2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、
2,3-二氟丙基磺酰基、3,3,3-三氟丙基磺酰基、S(O)2CH2-C2F5、S(O)2CF2-C2F5或1-(CH2F)-2-
氟乙基磺酰基。C1-C4-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C4-烷基磺酰基)还为例如4-氟丁
基磺酰基或九氟丁基磺酰基。C1-C6-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C6-烷基磺酰基)还
为例如5-氟戊基磺酰基、十一氟戊基磺酰基、6-氟己基磺酰基或十二氟己基磺酰基。
过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C3-卤代烷基。术语“C1-C4-卤代烷基磺酰基”表示如上述所
定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C4-卤代烷基。术语“C1-C6-卤代烷基磺酰基”表示
如上述所定义的通过磺酰基[S(O)2]基团连接的C1-C6-卤代烷基。C1-C2-卤代烷基磺酰基(实
际上为氟化C1-C2-烷基磺酰基)为例如S(O)2CH2F、S(O)2CHF2、S(O)2CF3、2-氟乙基磺酰基、2,
2-二氟乙基磺酰基、2,2,2-三氟乙基磺酰基或S(O)2C2F5。C1-C3-卤代烷基磺酰基(实际上为
氟化C1-C3-烷基磺酰基)还为例如2-氟丙基磺酰基、3-氟丙基磺酰基、2,2-二氟丙基磺酰基、
2,3-二氟丙基磺酰基、3,3,3-三氟丙基磺酰基、S(O)2CH2-C2F5、S(O)2CF2-C2F5或1-(CH2F)-2-
氟乙基磺酰基。C1-C4-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C4-烷基磺酰基)还为例如4-氟丁
基磺酰基或九氟丁基磺酰基。C1-C6-卤代烷基磺酰基(实际上为氟化C1-C6-烷基磺酰基)还
为例如5-氟戊基磺酰基、十一氟戊基磺酰基、6-氟己基磺酰基或十二氟己基磺酰基。
[0090] 取代基“氧代”为＝O；即用C(＝O)基团替代了CH2基团。
[0091] “羧基”为-C(＝O)OH基团。
[0092] 术语“烷基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-烷基(“C1-C6-烷基羰基”)、优选C1-C4-烷基(“C1-C4-烷基羰基”)。实例为乙酰基
(甲基羰基)、丙酰基(乙基羰基)、丙基羰基、异丙基羰基、正-丁基羰基等。
(甲基羰基)、丙酰基(乙基羰基)、丙基羰基、异丙基羰基、正-丁基羰基等。
[0093] 术语“卤代烷基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-卤代烷基(“C1-C6-卤代烷基羰基”；实际上为氟化C1-C6-烷基羰基)、优选C1-
C4-卤代烷基(“C1-C4-卤代烷基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷基羰基)。实例为三氟甲基羰
基、2,2,2-三氟乙基羰基等。
C4-卤代烷基(“C1-C4-卤代烷基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷基羰基)。实例为三氟甲基羰
基、2,2,2-三氟乙基羰基等。
[0094] 术语“烷氧基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-烷氧基(“C1-C6-烷氧基羰基”)、优选C1-C4-烷氧基(“C1-C4-烷氧基羰基”)。实例
为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基等。
为甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正-丁氧基羰基等。
[0095] 术语“卤代烷氧基羰基”表示如上述所定义的通过羰基[C(＝O)]基团连接至分子其余部分的C1-C6-卤代烷氧基(“C1-C6-卤代烷氧基羰基”；实际上为氟化C1-C6-烷氧基羰
基)、优选C1-C4-卤代烷氧基(“C1-C4-卤代烷氧基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷氧基羰基)。
实例为三氟甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基等。
基)、优选C1-C4-卤代烷氧基(“C1-C4-卤代烷氧基羰基”；实际上为氟化C1-C4-烷氧基羰基)。
实例为三氟甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基等。
[0096] 如本文所用的术语“3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环”表示仅包含C原子作为环成员的单环基团，该单环基团为饱和、部分不饱和或最大不饱和的
(包括芳族的)。
(包括芳族的)。
[0097] 不饱和碳环包含至少一个C-C双键。最大不饱和环包含环大小允许的最多的共轭C-C双键。部分不饱和环包含低于环大小允许的最大数量的C-C双键。
[0098] 3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和不饱和碳环为如上述所定义的C3-C8-环烷基。
[0099] 3-、4-、5-、6-、7-或8-元部分不饱和碳环的实例为环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环戊-1-烯-1-基、环戊-1-烯-3-基、环戊-1-烯-4-基、环戊-1,3-二烯-1-基、环戊-1,3-
二烯-2-基、环戊-1,3-二烯-5-基、环己-1-烯-1-基、环己-1-烯-3-基、环己-1-烯-4-基、环
己-1,3-二烯-1-基、环己-1,3-二烯-2-基、环己-1,3-二烯-5-基、环己-1,4-二烯-1-基、环
己-1,4-二烯-3-基、环庚-1-烯-1-基、环庚-1-烯-3-基、环庚-1-烯-4-基、环庚-1-烯-5-基、
环庚-1,3-二烯-1-基、环庚-1,3-二烯-2-基、环庚-1,3-二烯-5-基、环庚-1,3-二烯-6-基、
环庚-1,4-二烯-1-基、环庚-1,4-二烯-2-基、环庚-1,4-二烯-3-基、环庚-1,4-二烯-6-基、
环辛-1-烯-1-基、环辛-1-烯-3-基、环辛-1-烯-4-基、环辛-1-烯-5-基、环辛-1,3-二烯-1-
基、环辛-1,3-二烯-2-基、环辛-1,3-二烯-5-基、环辛-1,3-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-1-
基、环辛-1,4-二烯-2-基、环辛-1,4-二烯-3-基、环辛-1,4-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-7-
基、环辛-1,5-二烯-1-基和环辛-1,5-二烯-3-基。
二烯-2-基、环戊-1,3-二烯-5-基、环己-1-烯-1-基、环己-1-烯-3-基、环己-1-烯-4-基、环
己-1,3-二烯-1-基、环己-1,3-二烯-2-基、环己-1,3-二烯-5-基、环己-1,4-二烯-1-基、环
己-1,4-二烯-3-基、环庚-1-烯-1-基、环庚-1-烯-3-基、环庚-1-烯-4-基、环庚-1-烯-5-基、
环庚-1,3-二烯-1-基、环庚-1,3-二烯-2-基、环庚-1,3-二烯-5-基、环庚-1,3-二烯-6-基、
环庚-1,4-二烯-1-基、环庚-1,4-二烯-2-基、环庚-1,4-二烯-3-基、环庚-1,4-二烯-6-基、
环辛-1-烯-1-基、环辛-1-烯-3-基、环辛-1-烯-4-基、环辛-1-烯-5-基、环辛-1,3-二烯-1-
基、环辛-1,3-二烯-2-基、环辛-1,3-二烯-5-基、环辛-1,3-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-1-
基、环辛-1,4-二烯-2-基、环辛-1,4-二烯-3-基、环辛-1,4-二烯-6-基、环辛-1,4-二烯-7-
基、环辛-1,5-二烯-1-基和环辛-1,5-二烯-3-基。
[0100] 3-、4-、5-、6-、7-或8-元最大不饱和碳环的实例为环丙-1-烯-1-基、环丙-1-烯-3-基、环丁二烯基、环戊-1,3-二烯-1-基、环戊-1,3-二烯-2-基、环戊-1,3-二烯-5-基、苯基、
环庚-1,3,5-三烯-1-基、环庚-1,3,5-三烯-2-基、环庚-1,3,5-三烯-3-基、环庚-1,3,5-三
烯-7-基和环辛四烯基。
环庚-1,3,5-三烯-1-基、环庚-1,3,5-三烯-2-基、环庚-1,3,5-三烯-3-基、环庚-1,3,5-三
烯-7-基和环辛四烯基。
[0101] 芳基为包含6-14个碳原子的芳族碳环，实例为苯基、萘基、菲基和蒽基。
[0102] 术语“芳基-C1-C3-烷基”是指如上述所定义的通过C1-C3-烷基结合至分子其余部分的芳基。实例为苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基(苯乙基)、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯
基丙基、萘-1-基-甲基或萘-2-基-甲基。
基丙基、萘-1-基-甲基或萘-2-基-甲基。
[0103] 如本文所用的术语“包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环”[其中“最大
不饱和”也包括“芳族”]表示单环基团，该单环基团为饱和的、部分不饱和的或最大不饱和
的(包括芳族的)。
不饱和”也包括“芳族”]表示单环基团，该单环基团为饱和的、部分不饱和的或最大不饱和
的(包括芳族的)。
[0104] 不饱和环包含至少一个C-C和/或C-N和/或N-N双键。最大不饱和环包含环大小允许的最多C-C和/或C-N和/或N-N双键。最大不饱和5-或6-元杂芳族环通常为芳族的。除外包
含O、S、SO和/或SO2作为环成员的最大不饱和6-元环，例如吡喃和噻喃，它们不为芳族的。部
分不饱和环包含低于最大数量的环大小允许的C-C和/或C-N和/或N-N双键。杂环可以通过
碳环成员或通过氮环原子连接至分子的其余部分。当然，杂环包含至少一个碳环原子。如果
环包含一个以上O环原子，则它们不相邻。
含O、S、SO和/或SO2作为环成员的最大不饱和6-元环，例如吡喃和噻喃，它们不为芳族的。部
分不饱和环包含低于最大数量的环大小允许的C-C和/或C-N和/或N-N双键。杂环可以通过
碳环成员或通过氮环原子连接至分子的其余部分。当然，杂环包含至少一个碳环原子。如果
环包含一个以上O环原子，则它们不相邻。
[0105] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂单环包括：环氧乙烷-2-基、硫杂丙环-2-基、氮丙啶-1-基、氮丙
啶-2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧
代硫杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代
硫杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-
基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-
基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪
唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑
烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻
唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-
基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑
烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻
二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二
唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-
三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-
四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,
3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-
2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-
1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢
三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-
六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗
啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、1-氧代硫代吗
啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-
二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚
环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂
氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧杂
环辛烷(oxocane)、硫杂环辛烷(thiocane)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、[1,3]二氮杂环辛烷
基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧氮杂环辛烷基(oxazocanyl)等。
啶-2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧
代硫杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代
硫杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-
基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-
基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪
唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑
烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻
唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-
基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑
烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻
二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二
唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-
三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-
四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,
3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-
2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-
1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢
三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-
六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗
啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基、硫吗啉-4-基、1-氧代硫代吗
啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-
二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚
环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂
氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧杂
环辛烷(oxocane)、硫杂环辛烷(thiocane)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、[1,3]二氮杂环辛烷
基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧氮杂环辛烷基(oxazocanyl)等。
[0106] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元部分不饱和杂单环包括：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,
4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二
氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡
咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-
异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-
基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑
啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-
二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢
吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-
5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、
2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-
二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢
噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、
3-二-或四氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-
或四氢嘧啶基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-
基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂
-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-
或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢氧杂 基如
2,3,4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-
3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢-
1,3-二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、四氢-1,4-氧杂氮杂
基、四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六氢吖辛因
(azocine)、2,3,4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛
因、1,2,3,4,5,6-六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
4-二氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二
氢噻吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡
咯啉-3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-
异噁唑啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-
基、2-异噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑
啉-4-基、4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-
二氢吡唑-1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢
吡唑-5-基、3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-
5-基、4,5-二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、
2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-
二氢噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢
噁唑-2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、
3-二-或四氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-
或四氢嘧啶基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-
基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,4,5,6-四氢[2H]氮杂
-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-
或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢氧杂 基如
2,3,4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-
3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、四氢-
1,3-二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、四氢-1,4-氧杂氮杂
基、四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六氢吖辛因
(azocine)、2,3,4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛
因、1,2,3,4,5,6-六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
[0107] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元最大不饱和(包括芳族)杂单环为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻
吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、
2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、
5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-
三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,
2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁
二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-
2-基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、
4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-
嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-
5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-
基、吡喃-4-基、噻喃--2-基、噻喃--3-基、噻喃--4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代
吡喃-3-基、1-氧代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-
基、1,1-二氧代硫代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-
基、2H-噁嗪-6-基、4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-
3-基、6H-噁嗪-4-基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-
基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,
3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-
基、6H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,
4-噁嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-
基、4H-1,4-噁嗪-6-基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,
4-噁嗪-6-基、1,4-二噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂
1H-[1,4]-二氮杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、
2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、
5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-
三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,
2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁
二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-
2-基、1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、
4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-
嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-
5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-
基、吡喃-4-基、噻喃--2-基、噻喃--3-基、噻喃--4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代
吡喃-3-基、1-氧代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-
基、1,1-二氧代硫代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-
基、2H-噁嗪-6-基、4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-
3-基、6H-噁嗪-4-基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-
基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,
3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-
基、6H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,
4-噁嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-
基、4H-1,4-噁嗪-6-基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,
4-噁嗪-6-基、1,4-二噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂
1H-[1,4]-二氮杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
[0108] 包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂单环包括：环氧乙烷-2-基、硫杂丙环-2-基、氮丙啶-1-基、氮丙啶-
2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧代硫
杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代硫杂
环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四
氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻
吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、
吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑
烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-
2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑
烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,
3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒
嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-
基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-
基、硫吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫
代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗
啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮
杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-
1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧代环辛烷、硫代环辛烷、氮杂环辛烷基、[1,3]
二氮杂环辛烷基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧杂环辛烷基等。
2-基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、硫杂环丁烷-2-基、硫杂环丁烷-3-基、1-氧代硫
杂环丁烷-2-基、1-氧代硫杂环丁烷-3-基、1,1-二氧代硫杂环丁烷-2-基、1,1-二氧代硫杂
环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基、氮杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-2-基、四
氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻
吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、
吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑
烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-
2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑
烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、
四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,
3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒
嗪-1-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-
基、六氢嘧啶-5-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-
基、硫吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫
代吗啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗
啉-4-基、氮杂庚环-1-、-2-、-3-或-4-基、氧杂庚环--2-、-3-、-4-或-5-基、六氢-1,3-二氮
杂 基、六氢-1,4-二氮杂 基、六氢-1,3-氧杂氮杂 基、六氢-1,4-氧杂氮杂 基、六氢-
1,3-二氧杂 基、六氢-1,4-二氧杂 基、氧代环辛烷、硫代环辛烷、氮杂环辛烷基、[1,3]
二氮杂环辛烷基、[1,4]二氮杂环辛烷基、[1,5]二氮杂环辛烷基、[1,5]氧杂环辛烷基等。
[0109] 包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元部分不饱和杂单环包括：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二
氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻
吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-
3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑
啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异
噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、
4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-
1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、
3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-
二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢
噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-
2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、
3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四
氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧
啶基、二-或四氢吡嗪基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,
4,5,6-四氢[2H]氮杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-
2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-
基、四氢氧杂 基如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四
氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-
5-、-6-或-7-基、四氢-1,3-二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、
四氢-1,4-氧杂氮杂 基、四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六
氢吖辛因、2,3,4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛
因、1,2,3,4,5,6-六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
氢呋喃-2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻
吩-2-基、2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-
3-基、2-异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑
啉-4-基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异
噻唑啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、
4-异噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-
1-基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、
3,4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-
二氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢
噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-
2-基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、
3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四
氢哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧
啶基、二-或四氢吡嗪基、2,3,4,5-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、3,
4,5,6-四氢[2H]氮杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-
2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氮杂 -1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-
基、四氢氧杂 基如2,3,4,5-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,4,7-四
氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-5-、-6-或-7-基、2,3,6,7-四氢[1H]氧杂 -2-、-3-、-4-、-
5-、-6-或-7-基、四氢-1,3-二氮杂 基、四氢-1,4-二氮杂 基、四氢-1,3-氧杂氮杂 基、
四氢-1,4-氧杂氮杂 基、四氢-1,3-二氧杂 基、四氢-1,4-二氧杂 基、1,2,3,4,5,6-六
氢吖辛因、2,3,4,5,6,7-六氢吖辛因、1,2,3,4,5,8-六氢吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢吖辛
因、1,2,3,4,5,6-六氢-[1,5]二吖辛因、1,2,3,4,7,8-六氢-[1,5]二吖辛因等。
[0110] 包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的3-、4-、5-、6-、7-或8-元最大不饱和(包括芳族)杂单环为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩
基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-
咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-
异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶
基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪
基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-基、2H-噁嗪-6-基、
4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-3-基、6H-噁嗪-4-
基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-
基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,
3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-
基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、4H-1,
4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-基、4H-1,4-噁嗪-6-
基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,4-噁嗪-6-基、1,4-二
噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂 1H-[1,4]-二氮
杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-
咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-
异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、2-吡啶
基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪
基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基、2H-噁嗪-2-基、2H-噁嗪-3-基、2H-噁嗪-4-基、2H-噁嗪-5-基、2H-噁嗪-6-基、
4H-噁嗪-3-基、4H-噁嗪-4-基、4H-噁嗪-5-基、4H-噁嗪-6-基、6H-噁嗪-3-基、6H-噁嗪-4-
基、7H-噁嗪-5-基、8H-噁嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-
基、2H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,
3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-
基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、4H-1,
4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噁嗪-5-基、4H-1,4-噁嗪-6-
基、6H-1,4-噁嗪-2-基、6H-1,4-噁嗪-3-基、6H-1,4-噁嗪-5-基、6H-1,4-噁嗪-6-基、1,4-二
噁英-2-基、1,4-氧硫杂环己二烯-2-基、1H-氮杂 1H-[1,3]-二氮杂 1H-[1,4]-二氮
杂 [1,3]二吖辛因、[1,5]二吖辛因、[1,5]二吖辛因等。
[0111] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的5-或6-元饱和杂单环包括：四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、
1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑
烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-
基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑
烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑
烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、
1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-
基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-
基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-
2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-
基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、
四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、
1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒
嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-
基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三
嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六
氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-基、硫
吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗
啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-
基等。
1-氧代四氢噻吩-2-基、1,1-二氧代四氢噻吩-2-基、1-氧代四氢噻吩-3-基、1,1-二氧代四
氢噻吩-3-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑
烷-4-基、吡唑烷-5-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-
基、噁唑烷-4-基、噁唑烷-5-基、异噁唑烷-2-基、异噁唑烷-3-基、异噁唑烷-4-基、异噁唑
烷-5-基、噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基、噻唑烷-5-基、异噻唑烷-2-基、异噻唑
烷-3-基、异噻唑烷-4-基、异噻唑烷-5-基、1,2,4-噁二唑烷-2-基、1,2,4-噁二唑烷-3-基、
1,2,4-噁二唑烷-4-基、1,2,4-噁二唑烷-5-基、1,2,4-噻二唑烷-2-基、1,2,4-噻二唑烷-3-
基、1,2,4-噻二唑烷-4-基、1,2,4-噻二唑烷-5-基、1,2,4-三唑烷-1-基、1,2,4-三唑烷-3-
基、1,2,4-三唑烷-4-基、1,3,4-噁二唑烷-2-基、1,3,4-噁二唑烷-3-基、1,3,4-噻二唑烷-
2-基、1,3,4-噻二唑烷-3-基、1,3,4-三唑烷-1-基、1,3,4-三唑烷-2-基、1,3,4-三唑烷-3-
基、1,2,3,4-四唑烷-1-基、1,2,3,4-四唑烷-2-基、1,2,3,4-四唑烷-5-基、四氢吡喃-2-基、
四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、
1,4-二噁烷-2-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、六氢哒嗪-1-基、六氢哒
嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-
基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3,5-六氢三嗪-1-基、1,3,5-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三
嗪-1-基、1,2,4-六氢三嗪-2-基、1,2,4-六氢三嗪-3-基、1,2,4-六氢三嗪-4-基、1,2,4-六
氢三嗪-5-基、1,2,4-六氢三嗪-6-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吗啉-4-基、硫吗啉--2-基、硫
吗啉--3-基、硫吗啉--4-基、1-氧代硫代吗啉-2-基、1-氧代硫代吗啉-3-基、1-氧代硫代吗
啉-4-基、1,1-二氧代硫代吗啉-2-基、1,1-二氧代硫代吗啉-3-基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-
基等。
[0112] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的5-或6-元部分不饱和杂单环包括：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,4-二氢呋喃-
2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、
2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-
异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-
基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑
啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异
噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-
基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,
4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二
氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁
唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-
基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,
4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四氢
哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧啶
基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基等。
2-基、2,4-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,4-二氢噻吩-2-基、
2,4-二氢噻吩-3-基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-
异噁唑啉-3-基、3-异噁唑啉-3-基、4-异噁唑啉-3-基、2-异噁唑啉-4-基、3-异噁唑啉-4-
基、4-异噁唑啉-4-基、2-异噁唑啉-5-基、3-异噁唑啉-5-基、4-异噁唑啉-5-基、2-异噻唑
啉-3-基、3-异噻唑啉-3-基、4-异噻唑啉-3-基、2-异噻唑啉-4-基、3-异噻唑啉-4-基、4-异
噻唑啉-4-基、2-异噻唑啉-5-基、3-异噻唑啉-5-基、4-异噻唑啉-5-基、2,3-二氢吡唑-1-
基、2,3-二氢吡唑-2-基、2,3-二氢吡唑-3-基、2,3-二氢吡唑-4-基、2,3-二氢吡唑-5-基、3,
4-二氢吡唑-1-基、3,4-二氢吡唑-3-基、3,4-二氢吡唑-4-基、3,4-二氢吡唑-5-基、4,5-二
氢吡唑-1-基、4,5-二氢吡唑-3-基、4,5-二氢吡唑-4-基、4,5-二氢吡唑-5-基、2,3-二氢噁
唑-2-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-
基、3,4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、3,4-二氢噁唑-5-基、3,4-二氢噁唑-2-基、3,
4-二氢噁唑-3-基、3,4-二氢噁唑-4-基、2-、3-、4-、5-或6-二-或四氢吡啶基、3-二-或四氢
哒嗪基、4-二-或四氢哒嗪基、2-二-或四氢嘧啶基、4-二-或四氢嘧啶基、5-二-或四氢嘧啶
基、二-或四氢吡嗪基、1,3,5-二-或四氢三嗪-2-基、1,2,4-二-或四氢三嗪-3-基等。
[0113] 包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或杂原子基团作为环成员的5-或6-元最大不饱和(包括芳族)杂单环为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯
基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-
咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、
2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、
1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-
基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,
2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3,
4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-
氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧
啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,
4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基等。
基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-
咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、
2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、
1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-
基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,
2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,3,
4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-2-基、1,2,3,4-四唑-5-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-
氧代吡啶-2-基、1-氧代吡啶-3-基、1-氧代吡啶-4-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧
啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,
4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基、吡喃-2-基、吡喃-3-基、吡喃-4-
基、噻喃-2-基、噻喃-3-基、噻喃-4-基、1-氧代硫代吡喃-2-基、1-氧代硫代吡喃-3-基、1-氧
代硫代吡喃-4-基、1,1-二氧代硫代吡喃-2-基、1,1-二氧代硫代吡喃-3-基、1,1-二氧代硫
代吡喃-4-基等。
[0114] 包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-或6-元单环杂芳族环的实例为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、
3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁
唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-
异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-
基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁
二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-
4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、
4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、
1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基等。
3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-噁唑基、4-噁
唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-
异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,3,4-三唑-1-基、1,3,4-三唑-2-基、1,3,4-三唑-3-
基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,5-噁二唑-3-基、1,2,3-噁
二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,5-噻二唑-3-基、1,2,3-噻二唑-
4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、
4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、
1,2,4-三嗪-5-基、1,2,3,4-四嗪-1-基、1,2,3,4-四嗪-2-基、1,2,3,4-四嗪-5-基等。
[0115] 包含1个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-或6-元单环杂芳族环的实例为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基
和4-吡啶基。
和4-吡啶基。
[0116] 包含1个选自N、O和S的杂原子作为环成员的5-元单环杂芳族环的实例为2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。
[0117] “杂芳基-C1-C3-烷基”是指如上述所定义的通过C1-C3-烷基连接至分子其余部分的、包含1、2、3或4个选自O、S和N的杂原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环。实例为2-呋喃
基-甲基、3-呋喃基-甲基、2-噻吩基-甲基、3-噻吩基-甲基、1-吡咯基-甲基、2-吡咯基-甲
基、3-吡咯基-甲基、1-吡唑基-甲基、3-吡唑基-甲基、4-吡唑基-甲基、5-吡唑基-甲基、1-咪
唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、4-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、2-噁唑基-甲基、4-噁唑基-甲
基、5-噁唑基-甲基、3-异噁唑基-甲基、4-异噁唑基-甲基、5-异噁唑基-甲基、2-噻唑基-甲
基、4-噻唑基-甲基、5-噻唑基-甲基、3-异噻唑基-甲基、4-异噻唑基-甲基、5-异噻唑基-甲
基、1,3,4-三唑-1-基-甲基、1,3,4-三唑-2-基-甲基、1,3,4-三唑-3-基-甲基、1,2,3-三唑-
1-基-甲基、1,2,3-三唑-2-基-甲基、1,2,3-三唑-4-基-甲基、1,2,5-噁二唑-3-基-甲基、1,
2,3-噁二唑-4-基-甲基、1,2,3-噁二唑-5-基-甲基、1,3,4-噁二唑-2-基-甲基、1,2,5-噻二
唑-3-基-甲基、1,2,3-噻二唑-4-基-甲基、1,2,3-噻二唑-5-基-甲基、1,3,4-噻二唑-2-基-
甲基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-哒嗪基-甲基、4-哒嗪基-甲基、2-
嘧啶基-甲基、4-嘧啶基-甲基、5-嘧啶基-甲基、2-吡嗪基-甲基、1,3,5-三嗪-2-基-甲基、1,
2,4-三嗪-3-基-甲基、1,2,4-三嗪-5-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-1-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-
2-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-5-基-甲基等。
基-甲基、3-呋喃基-甲基、2-噻吩基-甲基、3-噻吩基-甲基、1-吡咯基-甲基、2-吡咯基-甲
基、3-吡咯基-甲基、1-吡唑基-甲基、3-吡唑基-甲基、4-吡唑基-甲基、5-吡唑基-甲基、1-咪
唑基-甲基、2-咪唑基-甲基、4-咪唑基-甲基、5-咪唑基-甲基、2-噁唑基-甲基、4-噁唑基-甲
基、5-噁唑基-甲基、3-异噁唑基-甲基、4-异噁唑基-甲基、5-异噁唑基-甲基、2-噻唑基-甲
基、4-噻唑基-甲基、5-噻唑基-甲基、3-异噻唑基-甲基、4-异噻唑基-甲基、5-异噻唑基-甲
基、1,3,4-三唑-1-基-甲基、1,3,4-三唑-2-基-甲基、1,3,4-三唑-3-基-甲基、1,2,3-三唑-
1-基-甲基、1,2,3-三唑-2-基-甲基、1,2,3-三唑-4-基-甲基、1,2,5-噁二唑-3-基-甲基、1,
2,3-噁二唑-4-基-甲基、1,2,3-噁二唑-5-基-甲基、1,3,4-噁二唑-2-基-甲基、1,2,5-噻二
唑-3-基-甲基、1,2,3-噻二唑-4-基-甲基、1,2,3-噻二唑-5-基-甲基、1,3,4-噻二唑-2-基-
甲基、2-吡啶基-甲基、3-吡啶基-甲基、4-吡啶基-甲基、3-哒嗪基-甲基、4-哒嗪基-甲基、2-
嘧啶基-甲基、4-嘧啶基-甲基、5-嘧啶基-甲基、2-吡嗪基-甲基、1,3,5-三嗪-2-基-甲基、1,
2,4-三嗪-3-基-甲基、1,2,4-三嗪-5-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-1-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-
2-基-甲基、1,2,3,4-四嗪-5-基-甲基等。
[0118] “杂环基-C1-C3-烷基”为如上述所定义的、通过C1-C3-烷基连接至分子其余部分的3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员。
S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员。
[0119] “亚烷基”为直链或支链二价烷二基基团。C1-C6-亚烷基为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链二价烷基。实例为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)
CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)
2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-及其位置异构体。
CH2-、-CH2CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)-、-C(CH3)
2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-及其位置异构体。
[0120] “C3-C8-亚环烷基”表示具有3-8个碳环成员的二价单环饱和烃基。实例为环丙烷-1,,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环
戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二
基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基、环庚烷-1,2-二基、环庚烷-1,
3-二基、环庚烷-1,4-二基、环辛烷-1,1-二基、环辛烷-1,2-二基、环辛烷-1,3-二基、环辛
烷-1,4-二基和环辛烷-1,5-二基。
戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二
基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,1-二基、环庚烷-1,2-二基、环庚烷-1,
3-二基、环庚烷-1,4-二基、环辛烷-1,1-二基、环辛烷-1,2-二基、环辛烷-1,3-二基、环辛
烷-1,4-二基和环辛烷-1,5-二基。
[0121] 上述和下文涉及本发明优选方面，例如化合物I的变量A、X1、X2、X3、X4、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、m和n的优选含义、优选的化合物I和本发明方法或用途的优选实施方案，在每种情况下均适用于其自身或特别地适用于其组合。
[0122] 在一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为CR4。
在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N。在另一个实施方案中，X1为N，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为N。
在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N。在另一个实施方案中，X1为N，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4。在另一个实施方案中，X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为N。
[0123] 优选地，
[0124] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0125] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0126] X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0127] X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
[0128] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N。
[0129] 更优选地，
[0130] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0131] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0132] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N。
[0133] 甚至更优选地，
[0134] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0135] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。
[0136] 特别地，X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4。
[0137] 优选地，
[0138] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、可
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
18
可以携带一个或多个取代基R ；且
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
18
可以携带一个或多个取代基R ；且
[0139] R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0140] 或R1和R2、或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂
原子的基团作为环成员。
原子的基团作为环成员。
[0141] 更优选地，
[0142] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；且
[0143] R3和R4彼此独立地选自氢、F、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0144] 或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-。
[0145] 甚至更优选地，
[0146] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0147] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0148] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；且
[0149] R4为氢或甲基；特别是氢。
[0150] 特别地，
[0151] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0152] R3选自氢和C1-C4-烷基；
[0153] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；特别是桥连基-CH2CH2CH2-；且
[0154] R4为氢。
[0155] 特别地，
[0156] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、C1-C4-烷基和C1-C2-烷氧基；
[0157] R3选自氢和C1-C4-烷基；
[0158] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-；且
[0159] R4为氢。
[0160] 更特别地，
[0161] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、C1-C4-烷基和C1-C2-烷氧基；
[0162] R3选自氢和C1-C4-烷基；且
[0163] R4为氢。
[0164] 在本发明的一个具体的实施方案中，R2和R3具有上述给出的含义之一，但不形成桥连基-CH2CH2CH2-。
[0165] R5优选为氢或C1-C4烷基，且特别是氢。
[0166] R6优选自氢、C1-C4-烷基、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；其中R18具有上述一18
般含义之一，或特别是如下优选含义之一。优选地，在该情况下，R 选自卤素、C3-C6-环烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、
C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-
C4-烷基羰基。
般含义之一，或特别是如下优选含义之一。优选地，在该情况下，R 选自卤素、C3-C6-环烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、
C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-
C4-烷基羰基。
[0167] 在一个优选的实施方案中，R6为氢。在另一个优选的实施方案中，R6为C3-C4-烯基或携带取代基R18的苯基；其中R18具有上述一般含义之一，或特别地具有上述优选含义之
一。优选地，在该情况下，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-
C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰
基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
一。优选地，在该情况下，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-
C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰
基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
[0168] 特别地，R6为氢。
[0169] 优选地，L1为C1-C6-亚烷基，其可以携带一个或多个，特别是1或2个取代基R7；其中R7具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。然而，优选地，每个R7在该情况
下独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基，其中R18具有上述一
般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基
团R7一起形成基团＝O。优选地，R18各自在该情况下独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以
携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、
C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺
酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个
基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环
或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，各个R18在该情况下独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
地，R7各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。
下独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-
C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基，其中R18具有上述一
般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基
团R7一起形成基团＝O。优选地，R18各自在该情况下独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以
携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、
C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺
酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个
基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环
或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，各个R18在该情况下独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
地，R7各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。
[0170] 更优选地，L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2。特别地，L1为CH2或CH(CH3)。
[0171] 优选地，L2为价键、C1-C6-亚烷基或C1-C6-亚烷基-NR15，其中两个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7，其中R7和R15具有上述一般含义之一，或特
别地具有如下优选含义之一。然而，优选地，R7各自在该情况中独立地选自F、CN、OH、C1-C4-
烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基
和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一
起形成基团＝O。优选地，R18各自在该情况中独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一
个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、
NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个基团
R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂
环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成
员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，R18各自在该情况中独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
地，R7各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。另外优选地，在该情况中，R15选
自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-
卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；且更优选为氢或C1-C6-烷基。
别地具有如下优选含义之一。然而，优选地，R7各自在该情况中独立地选自F、CN、OH、C1-C4-
烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基
和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一
起形成基团＝O。优选地，R18各自在该情况中独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一
个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、
NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；或结合在相邻环原子上的两个基团
R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂
环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成
员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。更优选地，R18各自在该情况中独
立地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。更优选
地，R7各自在该情况中独立地为C1-C4-烷基，且特别是甲基。另外优选地，在该情况中，R15选
自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-
卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；且更优选为氢或C1-C6-烷基。
[0172] 更优选地，L2为价键、CH2、CH2CH2或CH2CH2NH，且特别是价键或CH2CH2NH。
[0173] A优选为可以携带一个或两个取代基R9的C5-C6-环烷基，或为5-或6-元饱和、部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一
个或多个取代基R10；其中R9和R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
个或多个取代基R10；其中R9和R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
[0174] A更优选为可以携带一个或两个取代基R9的C5-C6-环烷基，或为5-元饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基
R10；其中R9和R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
R10；其中R9和R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
[0175] 然而，优选地，
[0176] R9各自在该情况中独立地选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基，和C1-C6-卤代烷基，
[0177] 或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成最大不饱和5-或6-元碳环；
[0178] 或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-；
[0179] 且
[0180] R10各自在该情况中独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R14、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的芳基，和5-或6-元杂芳族环，其包含1、2、3或4个选自O、N和
S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0181] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
11
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；其中
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
11
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R 的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；其中
[0182] R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0183] R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0184] R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0185] R15和R16彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-
卤代烷基羰基；
卤代烷基羰基；
[0186] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和3-、4-、5-或6-元杂环，其中的杂环还可以包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的另外的杂原子
或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤
素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤
素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0187] R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0188] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0189] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
[0190] R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和苯基；且
[0191] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其
选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其
选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
[0192] 甚至更优选地，A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自O、N和S的杂原子作为环成员(即A为噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑或异噻唑环)，其中杂环可以携带一个
或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
[0193] 然而，优选地，
[0194] R10各自在该情况中独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
[0195] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团
取代；其中
取代；其中
[0196] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0197] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0198] R15和R16彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0199] R17为C1-C4-烷基；
[0200] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0201] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
[0202] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0203] 特别地，A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自O、N和S的杂原子作为环成员(即A为噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、噻唑或异噻唑环)，其中杂环可以携带一个或多个
取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
[0204] 然而，优选地，
[0205] R10各自在该情况中独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
[0206] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；其中
[0207] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0208] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0209] R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0210] R17为C1-C4-烷基；
[0211] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0212] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代
基团取代；且
基团取代；且
[0213] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0214] 在本发明的一个具体的实施方案中，A选自噁唑基、噻唑基和咪唑基、特别是选自噁唑-2-基、噻唑-2-基和咪唑-2-基，其中噁唑基、噻唑基、咪唑基且特别是噁唑-2-基、噻
唑-2-基和咪唑-2-基可以携带一个或多个取代基R10，其中R10具有上述一般含义之一，或特
别地具有如下优选含义之一。
唑-2-基和咪唑-2-基可以携带一个或多个取代基R10，其中R10具有上述一般含义之一，或特
别地具有如下优选含义之一。
[0215] 然而，优选地，
[0216] R10各自在该情况中独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带
一个或多个取代基R18；
[0217] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；其中
[0218] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0219] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0220] R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0221] R17为C1-C4-烷基；
[0222] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
[0223] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代
基团取代；且
基团取代；且
[0224] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0225] 在本发明的另一个具体的实施方案中，A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自N和S的杂原子作为环成员(即A为吡唑、咪唑、噻唑或异噻唑环)，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之
一。
带一个或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之
一。
[0226] 然而，优选地，
[0227] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含
一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0228] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；其中
[0229] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR15R16；
[0230] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0231] R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0232] R17为C1-C4-烷基；
[0233] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
23 24
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR R 和C1-C6-烷基羰基；
[0234] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代
基团取代；且
基团取代；且
[0235] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0236] 在这一具体的实施方案中，A特别地选自咪唑和噻唑、其中咪唑和噻唑可以携带一个或多个取代基R10；其中R10具有上述一般含义之一，或特别地具有如下优选含义之一。
[0237] 在一个可替代选择的优选实施方案中，L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-NR15R16；其中R15和R16具有实施一般含义之一。然而，优选地，在该情况中，R15和R16彼此独立地选自氢、可
以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷
基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷
基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0238] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的另外的杂原子或
包含杂原子的基团，其作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤
素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。
包含杂原子的基团，其作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤
素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代。
[0239] 更优选地，在该情况中,R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基，和特别是选自氢和C1-C4-烷基。特别地，它们均为氢。
[0240] 特别地，L2-A形成基团CH2CH2-NR15R16；其中R15和R16具有上述一般含义之一，或特别15 16
地上述优选含义之一。优选地，在该情况中,R 和R 彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-
烷基羰基且特别是选自氢和C1-C4-烷基。特别地，它们均为氢。
地上述优选含义之一。优选地，在该情况中,R 和R 彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-
烷基羰基且特别是选自氢和C1-C4-烷基。特别地，它们均为氢。
[0241] 在一个优选的实施方案中，在化合物I中，
[0242] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0243] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0244] X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0245] X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
[0246] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N；或
[0247] X1为N，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
[0248] X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为N；
[0249] L1为可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基；
[0250] L2为价键、C1-C6-亚烷基或C1-C6-亚烷基-NR15，其中两个最后举出的基团上的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；
[0251] A为可以携带一个或两个取代基R9的C5-C6-环烷基，或为5-元部分不饱和或芳族杂环，其包含1或2个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基
R10；
R10；
[0252] 或L2-A形成基团C1-C6-亚烷基-NR15R16；
[0253] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、可
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
18
可以携带一个或多个取代基R ；
以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包
含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环
18
可以携带一个或多个取代基R ；
[0254] R3和R4彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基(其中R4特别是氢、F或甲基，更具体地为氢或甲基且特别是氢)；
[0255] 或R1和R2或R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成5-或6-元饱和、部分不饱和或最大不饱和碳环或杂环，其中杂环包含1、2或3个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂
原子的基团作为环成员；
原子的基团作为环成员；
[0256] R5为氢；
[0257] R6选自氢、可以携带一个取代基R11的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基，和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0258] R7各自独立地选自F、CN、OH、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0259] 或结合在亚烷基的同一碳原子上的两个基团R7一起形成基团＝O；
[0260] R9各自独立地选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基，和C1-C6-卤代烷基，
[0261] 或结合在相邻环原子上的两个基团R9与它们所连接的环原子一起可以形成最大不饱和5-或6-元碳环；
[0262] 或结合在不相邻环原子上的两个基团R9可以形成桥连基-CH2-；
[0263] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷14 17 13 15 16
基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R 、C(O)R 、C(O)OR 、C(O)NR R 、可以携带一
个或多个取代基R18的芳基，和包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-或6-元
杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、S(O)2R 、C(O)R 、C(O)OR 、C(O)NR R 、可以携带一
个或多个取代基R18的芳基，和包含1、2、3或4个选自O、N和S的杂原子作为环成员的5-或6-元
杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0264] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；
SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基
团取代，所述基团选自卤素、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基，和可以携带一
个或多个取代基的苯基，所述取代基选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基
和C1-C6-卤代烷氧基；
[0265] R11各自独立地选自OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、NR15R16、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和杂环，其包含
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以携
带一个或多个取代基R18；
[0266] R13各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0267] R14为可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0268] R15和R16彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、可以携带一个或多个取代基R19的C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-
卤代烷基羰基；
卤代烷基羰基；
[0269] 或R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成饱和、部分不饱和或最大不饱和的3-、4-、5-或6-元杂环，其中杂环还可以包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的另外的杂原子或
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
包含杂原子的基团作为环成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、
CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和氧代；
[0270] R17各自独立地为C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基；
[0271] R18各自独立地选自卤素、CN、硝基、OH、SH、可以携带一个或多个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24、羧基、C1-C6-烷基羰基和C1-C6-卤代烷基羰基；
[0272] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和、部分不饱和或最大不饱和5-或6-元碳环或杂环，其中杂环包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中碳环或杂环可以被一个或多个基团取
代，所述基团选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧
基和氧代；
[0273] R19各自独立地选自CN、OH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、SH、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和可以携带一个或多个
18 18
取代基R 的苯基，其中R 特别地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧
基和C1-C6-卤代烷氧基；且
18 18
取代基R 的苯基，其中R 特别地选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧
基和C1-C6-卤代烷氧基；且
[0274] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-卤代烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其
选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
C1-C6-卤代烷氧基羰基、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-卤代烷基磺酰基、芳基和3-、4-、5-、6-、7-
或8-元饱和、部分不饱和或最大不饱和杂环，其包含1、2、3或4个选自O、N、S、NO、SO和SO2的
杂原子或包含杂原子的基团作为环成员，其中芳基或杂环可以携带一个或多个取代基，其
选自卤素、CN、OH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
[0275] 在一个更优选的实施方案中，在化合物I中，
[0276] X1为CR1或N；特别是CR1；
[0277] X2为CR2；
[0278] X3为CR3；
[0279] X4为CR4或N；特别是CR1；
[0280] 条件是X1和X4的至多一个为N；
[0281] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0282] L2为价键或CH2CH2NH；
[0283] A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
[0284] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0285] R3和R4彼此独立地选自氢、F、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基(其中R4特别是氢、F或甲基，更具体地为氢或甲基，且特别是为氢)；
[0286] 或R1和R2或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0287] R5为氢；
[0288] R6选自氢、C2-C4-烯基和可以携带一个或多个取代基R18的苯基；
[0289] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或多个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳
族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
[0290] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团
取代；
取代；
[0291] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0292] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0293] R15和R16彼此独立地且每次出现时独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0294] R17为C1-C4-烷基；
[0295] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C8-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0296] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含1或2个选自O、N、S、NO、SO和SO2的杂原子或包含杂原子的基团作为环
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
成员，其中杂环可以被一个或多个基团取代，所述基团选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷
基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和氧代；且
[0297] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0298] 在一个甚至更优选的实施方案中，在化合物I中，X1为CR1或N；
[0299] X2为CR2；
[0300] X3为CR3；
[0301] X4为CR4或N；
[0302] 条件是X1和X4的至多一个为N；
[0303] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0304] L2为价键或CH2CH2NH；
[0305] A为5-元杂芳族环，其包含一个氮原子和另一个选自N、O和S的杂原子作为环成员，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
[0306] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0307] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0308] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0309] R4为氢；
[0310] R5为氢；
[0311] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0312] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳
族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
[0313] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0314] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NR15R16和C(O)NR15R16；
[0315] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0316] R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0317] R17为C1-C4-烷基；
[0318] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0319] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代基
团取代；且
团取代；且
[0320] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0321] 特别地，在化合物I中，
[0322] X1为CR1；
[0323] X2为CR2；
[0324] X3为CR3；
[0325] X4为CR4；
[0326] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0327] L2为价键或CH2CH2NH；
[0328] A为包含一个氮原子和另一个选自N和S的杂原子作为环成员的5-元杂芳族环，其中杂环可以携带一个或多个取代基R10；
[0329] R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0330] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0331] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0332] R4为氢；
[0333] R5为氢；
[0334] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0335] R10各自独立地选自CN、可以携带一个或多个取代基R11的C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C(O)R17、C(O)OR13、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和包含一个选自O、N和S的杂
原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
原子作为环成员的5-或6-元杂芳族环，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0336] 或结合在相邻环原子上的两个基团R10一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0337] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和NR15R16；
[0338] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0339] R15和R16彼此独立地选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷基羰基；
[0340] R17为C1-C4-烷基；
[0341] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0342] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代
基团取代；且
基团取代；且
[0343] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0344] 特别地，式I的化合物为式I.a的化合物，
[0345]
[0346] 其中
[0347] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0348] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0349] X1为CR1，X2为N，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0350] X1为CR1，X2为CR2，X3为N，且X4为CR4；或
[0351] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N；
[0352] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0353] L2为价键或CH2CH2NH；
[0354] X5为O、S或NRx；
[0355] Rx为氢或C1-C4-烷基；
[0356] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0357] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0358] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0359] R4为氢；
[0360] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0361] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基、C(O)OR13和C(O)NR15R16；
[0362] R10b选自氢、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C(O)R17、C(O)OR13、C(O)NR15R16、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂
原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取代基R18；
[0363] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0364] R11各自独立地选自OH、C1-C4-烷氧基和C(O)NR15R16；
[0365] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0366] R15和R16彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基；
[0367] R17为C1-C4-烷基；
[0368] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0369] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成饱和5-或6-元杂环，其包含一个氮原子或一个或两个氧原子作为环成员，其中杂环可以被氧代
基团取代；且
基团取代；且
[0370] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0371] 优选地，在化合物I.a中，
[0372] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0373] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0374] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为N；
[0375] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0376] L2为价键或CH2CH2NH；
[0377] X5为S或NRx；
[0378] Rx为氢或C1-C4-烷基；
[0379] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0380] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0381] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0382] R4为氢；
[0383] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0384] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基和C(O)OR13；
[0385] R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
代基R18；
[0386] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0387] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0388] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0389] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0390] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环；且
[0391] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0392] 更优选地，在化合物I.a中，
[0393] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0394] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；
[0395] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0396] L2为价键或CH2CH2NH；
[0397] X5为S或NRx；
[0398] Rx为氢或C1-C4-烷基；
[0399] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0400] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0401] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0402] R4为氢；
[0403] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0404] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基和C(O)OR13；
[0405] R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
18
代基R ；
18
代基R ；
[0406] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0407] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0408] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0409] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0410] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环；且
[0411] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0412] 甚至更优选地，在化合物I.a中，
[0413] X1为CR1，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；或
[0414] X1为N，X2为CR2，X3为CR3，且X4为CR4；
[0415] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0416] L2为价键或CH2CH2NH；
[0417] X5为S；
[0418] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、C1-C4-烷基和C1-C2-烷氧基；
[0419] R3选自氢和C1-C4-烷基；
[0420] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-；
[0421] R4为氢；
[0422] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；且为特别是氢；
[0423] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；和C1-C4-卤代烷基；
[0424] R10b选自氢和可以携带一个或两个取代基R18的苯基；
[0425] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-；
[0426] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0427] R18各自独立地选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；
[0428] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环。
[0429] 在化合物I.a的一个实施方案中，R6为氢。在化合物I.a的另一个实施方案中，R6为C3-C4-烯基或携带取代基R18的苯基；其中R18具有上述一般含义之一，或特别地具有上述优
选含义之一。优选地，在该情况中R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧
基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷
基羰基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
选含义之一。优选地，在该情况中R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧
基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷
基羰基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
[0430] 特别地，式I.a的化合物为式I.a.1的化合物，
[0431]
[0432] 其中R1、R2、R3、R4、R6、L1和L2具有上述一般含义之一或特别地具有上述优选含义之10a 10b 10
一；R 和R 彼此独立地为氢或具有上述R 给出的一般含义之一或特别地具有上述给出的
优选含义之一；且X5为S或NRx；其中Rx为氢或C1-C4-烷基。
一；R 和R 彼此独立地为氢或具有上述R 给出的一般含义之一或特别地具有上述给出的
优选含义之一；且X5为S或NRx；其中Rx为氢或C1-C4-烷基。
[0433] 然而，优选地，在化合物I.a.1中，
[0434] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0435] L2为价键或CH2CH2NH；
[0436] X5为S或NRx；
[0437] Rx为氢或C1-C4-烷基；
[0438] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
[0439] R3选自氢、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；
[0440] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-或-O-CH2-O-；
[0441] R4为氢；
[0442] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；
[0443] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；C1-C4-卤代烷基和C(O)OR13；
[0444] R10b选自氢、C1-C4-烷基、可以携带一个或两个取代基R18的苯基，和5-或6-元杂芳族环，其包含一个选自O、N和S的杂原子作为环成员，其中杂芳族环可以携带一个或多个取
代基R18；
代基R18；
[0445] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-或-CH2CH2CH2-，其中桥连基上的氢原子之一可以被选自甲基和甲氧基的基团取代；
[0446] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0447] R13各自独立地为C1-C4-烷基；
[0448] R18各自独立地选自卤素、可以携带一个取代基NR23R24的C1-C6-烷基；C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-卤代烷硫基、C1-C6-烷基磺酰基、
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
C1-C6-卤代烷基磺酰基、NR23R24和C1-C6-烷基羰基；
[0449] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环；且
[0450] R23和R24彼此独立地且每次出现时独立地选自氢和C1-C4-烷基羰基。
[0451] 更优选地，在化合物I.a.1中，
[0452] L1为CH2、CH(CH3)或CH2CH2；
[0453] L2为价键或CH2CH2NH；
[0454] X5为S；
[0455] R1和R2彼此独立地选自氢、F、Cl、C1-C4-烷基和C1-C2-烷氧基；
[0456] R3选自氢和C1-C4-烷基；
[0457] 或R2和R3一起形成桥连基-CH2CH2CH2-；
[0458] R4为氢；
[0459] R6选自氢、C3-C4-烯基和携带取代基R18的苯基；且为特别是氢；
[0460] R10a选自氢、CN、可以携带一个取代基R11的C1-C4-烷基；和C1-C4-卤代烷基；
[0461] R10b选自氢和可以携带一个或两个取代基R18的苯基；
[0462] 或结合在相邻环原子上的R10a和R10b一起形成桥连基-CH＝CH-CH＝CH-；
[0463] R11各自独立地选自OH和C1-C4-烷氧基；
[0464] R18各自独立地选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和C1-C4-烷基羰基；
[0465] 或结合在相邻环原子上的两个基团R18与它们所连接的环原子一起可以形成包含一个或两个氧原子作为环成员的饱和5-或6-元杂环。
[0466] 在化合物I.a.1的一个实施方案中，R6为氢。在化合物I.a.1的另一个实施方案中，R6为C3-C4-烯基或携带取代基R18的苯基；其中R18具有上述一般含义之一，或特别地具有上
述优选含义之一。优选地，在该情况中，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤
代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和
C1-C4-烷基羰基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
述优选含义之一。优选地，在该情况中，R18选自卤素、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤
代烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基、C1-C4-烷基磺酰基、C1-C4-卤代烷基磺酰基和
C1-C4-烷基羰基；且特别是C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷硫基或C1-C4-烷基羰基。
[0467] 在一个具体的实施方案中，本发明涉及包含化合物I的药物组合物，化合物I选自实施例的化合物，为游离碱形式或其药学上可接受的盐或立体异构体、外消旋体或其立体
异构体的任意混合物或其互变异构体或互变异构体混合物或N-氧化物。
异构体的任意混合物或其互变异构体或互变异构体混合物或N-氧化物。
[0468] 一些式I的化合物为新的且由此本发明涉及这些新化合物。它们为式I.a.1的化合物
[0469]
[0470] 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物的变量具有下表的一行中指定的含义：
[0471]
[0472]
[0473] 其中缩写具有如下含义：
[0474] Et 为CH2CH2；
[0475] EtNH 为CH2CH2NH；
[0476] 4-SCHF2-C6H4 为4-二氟甲基硫烷基苯基；
[0477] 4-OMe-C6H4 为4-甲氧基苯基；
[0478] 5-am-呋喃-2-基 为5-氨基甲基呋喃-2-基；
[0479] 5-ac-am-呋喃-2-基 为5-(乙酰基氨基甲基)-呋喃-2-基；且
[0480] 4-am苯基 为4-氨基甲基苯基；
[0481] C(O)-NH-CH3 为N-甲基-甲酰胺；
[0482] 或式I.b的化合物
[0483]
[0484] 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物的变量具有下表的一行中指定的含义：
[0485]
[0486] 或式I.c的化合物
[0487]
[0488] 或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中单一化合物的变量具有下表的一行中指定的含义：
[0489] No. X1 X4 R10a55 N C CH3
56 C N CH3
57 N C CF3
56 C N CH3
57 N C CF3
[0490] 一些化合物I是可商购的。那些新化合物可以通过使用本领域技术人员熟知的常规技术来制备。特别地，可以根据以下方案制备式I的化合物，其中如果没有另外说明，则变
量如上文所定义。
量如上文所定义。
[0491] 可以通过类似于文献中已知的方法并且如本申请的实施例中所述的方法来制备根据本发明的化合物I。特别地，式I化合物可以根据以下方案制备，其中如果没有另外说
明，则各变量如上文所定义。制备本发明化合物的一种重要方法在于使苯并呋喃羧酸化合
物2与胺化合物3反应，得到本发明的化合物I，如方案1所示。
明，则各变量如上文所定义。制备本发明化合物的一种重要方法在于使苯并呋喃羧酸化合
物2与胺化合物3反应，得到本发明的化合物I，如方案1所示。
[0492] 方案1:
[0493]
[0494] 在方案1的步骤a)中，式2的羧酸与化合物3的胺基在适合于酰胺键形成的条件下反应。本领域技术人员熟知这类反应所需的反应条件。典型地，酰胺价键形成在偶联试剂存
在下进行。适合的偶联试剂(激活剂)是众所周知的，并且例如选自1,1'-羰基二咪唑(CDI)、
碳二亚胺如EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；也缩写为EDC)、DCC(二环己基
碳二亚胺)和DIC(二异丙基碳二亚胺)、苯并三唑衍生物如HOBt(1-羟基苯并三唑)、HATU(O-
(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、HBTU((O-苯并三唑-1-基)-
N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和HCTU(1H-苯并三唑鎓-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-
5-氯四氟硼酸盐),、磷鎓-衍生的激活剂如BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷
鎓六氟磷酸盐)、Py-BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐)和Py-BrOP(溴
三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐)等如COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基
氨基-吗啉代-碳鎓-六氟磷酸盐)。上述激活剂也可以彼此联用。通常，相对于不过量使用的
反应剂，所述激活剂至少以等摩尔量使用。苯并三唑和磷鎓偶联试剂通常在碱性介质中使
用。
在下进行。适合的偶联试剂(激活剂)是众所周知的，并且例如选自1,1'-羰基二咪唑(CDI)、
碳二亚胺如EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；也缩写为EDC)、DCC(二环己基
碳二亚胺)和DIC(二异丙基碳二亚胺)、苯并三唑衍生物如HOBt(1-羟基苯并三唑)、HATU(O-
(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、HBTU((O-苯并三唑-1-基)-
N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)和HCTU(1H-苯并三唑鎓-1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-
5-氯四氟硼酸盐),、磷鎓-衍生的激活剂如BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)磷
鎓六氟磷酸盐)、Py-BOP((苯并三唑-1-基氧基)-三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐)和Py-BrOP(溴
三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐)等如COMU((1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基
氨基-吗啉代-碳鎓-六氟磷酸盐)。上述激活剂也可以彼此联用。通常，相对于不过量使用的
反应剂，所述激活剂至少以等摩尔量使用。苯并三唑和磷鎓偶联试剂通常在碱性介质中使
用。
[0495] 或者，首先可以将羧酸2转化成所谓的活性酯，从广义上讲，其通过使羧酸与形成活性酯的醇反应得到，所述形成活性酯的醇例如对-硝基苯酚、N-羟基苯并三唑(HOBt)、N-
羟基琥珀酰亚胺或OPfp(五氟苯酚)。然后使活性酯与胺3在偶联试剂存在或其不存在下反
应。
羟基琥珀酰亚胺或OPfp(五氟苯酚)。然后使活性酯与胺3在偶联试剂存在或其不存在下反
应。
[0496] 此外，还可采用本领域技术人员已知的反应方法将羧酸2的OH基团首先转化为适合的离去基(LG)，例如Cl、Br、I或磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或壬氟
丁烷磺酸酯(nonaflate)。然后使如此活化的羧酸2与胺3反应。在这种变化形式中，通常在
碱的存在下进行酰胺键形成，以中和反应中形成的酸。典型地，有机碱用于此目的。适合的
有机碱为例如叔胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙基胺等，或碱性的N-杂环，例
如吗啉、吡啶、卢剔啶、DABCO、DBU或DBN。
丁烷磺酸酯(nonaflate)。然后使如此活化的羧酸2与胺3反应。在这种变化形式中，通常在
碱的存在下进行酰胺键形成，以中和反应中形成的酸。典型地，有机碱用于此目的。适合的
有机碱为例如叔胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、乙基二异丙基胺等，或碱性的N-杂环，例
如吗啉、吡啶、卢剔啶、DABCO、DBU或DBN。
[0497] 在某些特定情况下，可能有必要使用适当的保护基团以避免与其他反应性基团的副反应，所述基团可能存在于化合物2和/或化合物3中并且可能竞争或干扰反应。仅作为实
例，如果R1、R2、R3、R4、R7和R8中的一个或多个是或包含基团C(O)OH、NH2或OH且该基团具有比
期望的反应位置相似或甚至更强反应性，则在进行上述酰胺化反应之前，有利地保护这些
基团。在这些情况下，可能有必要进行额外的脱保护步骤以在形成酰胺键后除去这些保护
基。适合的保护基和采用这样的适合保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术
人员众所周知的；其实例可以见于T.Greene和P.Wuts,Protective Groups in Organic
Synthesis(第3版),John Wiley&Sons,NY(1999)中。
例，如果R1、R2、R3、R4、R7和R8中的一个或多个是或包含基团C(O)OH、NH2或OH且该基团具有比
期望的反应位置相似或甚至更强反应性，则在进行上述酰胺化反应之前，有利地保护这些
基团。在这些情况下，可能有必要进行额外的脱保护步骤以在形成酰胺键后除去这些保护
基。适合的保护基和采用这样的适合保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术
人员众所周知的；其实例可以见于T.Greene和P.Wuts,Protective Groups in Organic
Synthesis(第3版),John Wiley&Sons,NY(1999)中。
[0498] 在L2不为价键的情况中，化合物I(下文称为化合物I‘)可以备选地如下制备：通过苯并呋喃羧酸化合物2与前体胺4的反应以得到中间体酰胺5，如方案2中所示，然后进一步
与化合物6反应，以得到化合物I'，如方案3中所示。
与化合物6反应，以得到化合物I'，如方案3中所示。
[0499] 方案2:
[0500]
[0501] 典型地，在方案2步骤b)中的酰胺键形成可以如对步骤a)所述进行。然后使中间体酰胺化合物5与化合物6进一步反应，得到化合物I'，如方案3中所示。
[0502] 方案3:
[0503]
[0504] 在方案3中，化合物I'中的L2具有上述含义，但不为价键。L2a选自可以携带一个或多个取代基R7的C1-C6-亚烷基和可以携带一个或多个取代基R8的C3-C8-亚环烷基。R7和R8如
上所定义，条件是R7和R8不选自官能团和/或不包含任何可能干扰或扰乱步骤b)和c)中反应
的官能团，例如特别地为卤素、卤代烷基、羟基、CN、SF5、伯或仲胺、羧酸或羧酸酯。适合的R7
和R8的选择在技术人员的常规实践范围内。
上所定义，条件是R7和R8不选自官能团和/或不包含任何可能干扰或扰乱步骤b)和c)中反应
的官能团，例如特别地为卤素、卤代烷基、羟基、CN、SF5、伯或仲胺、羧酸或羧酸酯。适合的R7
和R8的选择在技术人员的常规实践范围内。
[0505] 前体胺4带有适合的官能团(FG)，以允许连接其他结构单元，特别是可以连接环状部分A。例如，FG选自-OH、-SH和-N(R15)H，如果需要，可以用适合的保护基对其进行保护，以
在步骤b)中进行选择性酰胺化反应。在步骤c)之前，当然要除去保护基。R15如上文所定义，
条件是R15不选自官能团和/或不包含任何可能干扰或扰乱步骤b)和c)中的反应的官能团。
15
如果在化合物4(和化合物5的下游)的反应中，FG选自-OH、-SH和-N(R )H，则得到化合物I'，
其中L2为C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15，其中最后举出的三个基团中
的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-
C8-亚环烷基-NR15，其中最后三个举出的基团中的亚环烷基部分可以携带一个或多个取代
8
基R。
在步骤b)中进行选择性酰胺化反应。在步骤c)之前，当然要除去保护基。R15如上文所定义，
条件是R15不选自官能团和/或不包含任何可能干扰或扰乱步骤b)和c)中的反应的官能团。
15
如果在化合物4(和化合物5的下游)的反应中，FG选自-OH、-SH和-N(R )H，则得到化合物I'，
其中L2为C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15，其中最后举出的三个基团中
的亚烷基部分可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、C3-C8-亚环烷基-S或C3-
C8-亚环烷基-NR15，其中最后三个举出的基团中的亚环烷基部分可以携带一个或多个取代
8
基R。
[0506] 化合物6包含基团LG，在FG为-OH、-SH和-N(R15)H的情况下，其为适当的离去基，例如如上述所定义的那些。
[0507] 如果FG选自-OH、-SH和-N(R15)H，则在步骤c)中的反应在适合于亲核取代反应的条件下进行。典型地，在碱的存在下进行该反应。本领域技术人员熟悉这种类型的亲核取代反
应所需的反应条件。然而，在A为芳族或杂芳族环的情况下，与A为饱和或部分不饱和的环的
情况相比，亲核试剂进行取代基的交换明显更困难。必需的是，A中的离去基LG形成低能阴
离子或不带电荷的分子，或者可以通过在能量上有利的方法除去。因此，在未活化的(杂)芳
族化合物中，离去基LG主要是卤化物、磺酸基或重氮基。如果芳环被活化，即含有在携带离
去基的碳原子的邻位和/或对位具有-M效应的取代基，则在碳芳族环(苯基、萘基等)上的亲
核性芳族取代是便利的。具有-M效应并且落在本取代基R10范围内的取代基例如为硝基、氰
基、甲酰基或乙酰基。在这种情况下，另外较不利的离去基也可以反应；例如甚至氢原子可
以被替代(即6中的LG在这种情况下甚至可以是H)。贫电子的杂芳族环如6-元杂芳族化合物
(吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪)或喹啉，即使具有较弱的离去基团(如氢原子)，也容易发生
亲核取代。如果化合物5上的基团FG选自OH或-N(R15)H且A为芳族或杂芳族环，则在步骤c)中
的反应也可以在过渡金属催化的C-O或C-N偶联反应的条件下进行。过渡金属催化的C-O或
C-N偶联反应是技术人员众所周知的。一个重要实例为Buchwald-Hartwig反应。Buchwald-
Hartwig反应是过渡金属催化的、主要是Pd催化的、通常是在存在碱下芳基或杂芳基卤代物
或磺酸酯和伯胺或仲胺(用于CN键形成)或醇(用于C-O键形成)之间的C-N或C-O键形成。本
领域技术人员熟悉为Buchwald-Hartwig反应确定适合的反应条件。
应所需的反应条件。然而，在A为芳族或杂芳族环的情况下，与A为饱和或部分不饱和的环的
情况相比，亲核试剂进行取代基的交换明显更困难。必需的是，A中的离去基LG形成低能阴
离子或不带电荷的分子，或者可以通过在能量上有利的方法除去。因此，在未活化的(杂)芳
族化合物中，离去基LG主要是卤化物、磺酸基或重氮基。如果芳环被活化，即含有在携带离
去基的碳原子的邻位和/或对位具有-M效应的取代基，则在碳芳族环(苯基、萘基等)上的亲
核性芳族取代是便利的。具有-M效应并且落在本取代基R10范围内的取代基例如为硝基、氰
基、甲酰基或乙酰基。在这种情况下，另外较不利的离去基也可以反应；例如甚至氢原子可
以被替代(即6中的LG在这种情况下甚至可以是H)。贫电子的杂芳族环如6-元杂芳族化合物
(吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪和三嗪)或喹啉，即使具有较弱的离去基团(如氢原子)，也容易发生
亲核取代。如果化合物5上的基团FG选自OH或-N(R15)H且A为芳族或杂芳族环，则在步骤c)中
的反应也可以在过渡金属催化的C-O或C-N偶联反应的条件下进行。过渡金属催化的C-O或
C-N偶联反应是技术人员众所周知的。一个重要实例为Buchwald-Hartwig反应。Buchwald-
Hartwig反应是过渡金属催化的、主要是Pd催化的、通常是在存在碱下芳基或杂芳基卤代物
或磺酸酯和伯胺或仲胺(用于CN键形成)或醇(用于C-O键形成)之间的C-N或C-O键形成。本
领域技术人员熟悉为Buchwald-Hartwig反应确定适合的反应条件。
[0508] 对于制备化合物I'，其中L2为C1-C6-亚烷基-O、C1-C6-亚烷基-S、C1-C6-亚烷基-NR15，其中最后举出的三个基团的亚烷基可以携带一个或多个取代基R7；C3-C8-亚环烷基-O、
15
C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR ，其中最后举出的三个基团中的亚环烷基部分可
以携带一个或多个取代基R8，可以备选地使用化合物5，其中FG为离去基，例如卤原子(尤其
是Cl、Br或I)或磺酸盐(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲酸酯或壬氟丁烷磺酸酯)，和化
合物6，其中LG为基团-OH、-SH或-N(R15)H。该反应可以在亲核取代的典型条件下进行。
15
C3-C8-亚环烷基-S或C3-C8-亚环烷基-NR ，其中最后举出的三个基团中的亚环烷基部分可
以携带一个或多个取代基R8，可以备选地使用化合物5，其中FG为离去基，例如卤原子(尤其
是Cl、Br或I)或磺酸盐(例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲酸酯或壬氟丁烷磺酸酯)，和化
合物6，其中LG为基团-OH、-SH或-N(R15)H。该反应可以在亲核取代的典型条件下进行。
[0509] 式3的化合物可以商购，也可以容易地合成，采用杂环化学标准方法，例如如J Joule,J.A.和Mills,K.Heterocyclic Chemistry,第5版.2010,Wiley,Weinheim.ISBN:
978-1-4051-3300-5中所述，和官能团相互转换知识，如例如Larock,R.C.Comprehensive
Organic Transformations,A Guide to Functional Group Preparations.2017,Wiley,
Weinheim.ISBN:978-0-470-92795-3中所述。
978-1-4051-3300-5中所述，和官能团相互转换知识，如例如Larock,R.C.Comprehensive
Organic Transformations,A Guide to Functional Group Preparations.2017,Wiley,
Weinheim.ISBN:978-0-470-92795-3中所述。
[0510] 式3的化合物还可以例如按照方案4中所示的方法合成。
[0511] 方案4:
[0512]
[0513] 在方案4中，化合物3的L2具有上述举出的含义，但不是指价键。L2a、FG和LG具有上述举出含义。
[0514] 典型地，在方案4的步骤d)中的反应在适合于亲核取代反应的条件下进行，如对步骤c)中所述。
[0515] 为了得到化合物3，其中L2为价键，可以使用化合物N(R6)H2替代化合物4用于在方案4中与6的反应。
[0517] 例如，表示式2化合物子集的式2a的化合物可以通过使羟基(杂)芳族化合物7与氯乙酰乙酸酯化合物8反应制备，得到中间体氯化物9，随后使其重排，得到化合物2a，如方案5
中所示。
中所示。
[0518] 方案5:
[0519]
[0520] 在方案5中，步骤e)典型地在酸存在下进行。适合的酸例如为无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸或硝酸、烷基磺酸如甲磺酸、乙磺酸或樟脑磺酸、卤代烷基磺酸如三氟甲磺酸、芳
基磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸和羧酸如三氯乙酸或三氟乙酸。通常，使向羟基(杂)芳族化
合物7中添加氯乙酰乙酸酯化合物8后得到的中间体氯化物9进行后处理和/或纯化操作，然
后在步骤f)中进行重排反应。
基磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸和羧酸如三氯乙酸或三氟乙酸。通常，使向羟基(杂)芳族化
合物7中添加氯乙酰乙酸酯化合物8后得到的中间体氯化物9进行后处理和/或纯化操作，然
后在步骤f)中进行重排反应。
[0521] 在方案5中，步骤f)典型地在碱存在下进行。适合的碱可以为无机碱或有机碱。适合的无机碱的实例为碱金属碳酸盐，例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；碱金属氢氧化物，例
如LiOH、NaOH或KOH，或磷酸盐，例如Li3PO4、Na3PO4、K3PO4或Cs3PO4。适合的有机碱的实例为烷
氧化物，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、丙醇钠或丙醇钾、异丙醇钠或异丙醇碱、丁
醇钠或丁醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，尤其是立体位阻的烷氧化物，例如叔丁醇钠或叔丁
醇钾。
如LiOH、NaOH或KOH，或磷酸盐，例如Li3PO4、Na3PO4、K3PO4或Cs3PO4。适合的有机碱的实例为烷
氧化物，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、丙醇钠或丙醇钾、异丙醇钠或异丙醇碱、丁
醇钠或丁醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾，尤其是立体位阻的烷氧化物，例如叔丁醇钠或叔丁
醇钾。
[0522] 或者，可以由前体10制备化合物2a，首先使前体10卤化成卤素化合物11，然后与氰化物反应，得到腈化合物12，随后水解，得到式2a的化合物，如方案6中所示。
[0523] 方案6:
[0524]
[0525] 在方案6中，X选自卤素，例如氯或溴。
[0526] 在方案6中，步骤g)通常在卤代试剂存在下进行。适合的卤代试剂为例如N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-氯酞酰亚胺、三氯异氰尿酸、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-溴酞酰亚胺、二溴异
氰尿酸、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或1,3-二碘-5,5'-二甲基乙内酰脲(DIH)。
氰尿酸、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或1,3-二碘-5,5'-二甲基乙内酰脲(DIH)。
[0527] 在方案6中，步骤h)通常在氰化物盐存在下、在亲核取代反应条件下进行。适合的氰化物盐为例如碱金属氰化物和氰化四烷基铵。实例包括氰化钠、氰化钾、氰化锂、氰化铷、
氰化四乙基铵和氰化四丁基铵。
氰化四乙基铵和氰化四丁基铵。
[0528] 在方案6中，步骤i)在适合于水解腈基团的条件下即在水存在下在酸性或碱性条件下进行。适合的酸为例如如上所述的无机酸。适合的碱为例如如上所述的无机碱。
[0529] 此外，化合物2a还可以通过使化合物13与膦酸酯化合物14反应制备，得到化合物15，随后使其水解，得到式2a的化合物，如方案7中所示。
[0530] 方案7:
[0531]
[0532] 在方案7,RXa选自C1-C4-烷基，且RXb选自C1-C4-烷基和C1-C3-卤代烷基。
[0533] 在方案7步骤j)中化合物13与膦酸酯14的反应典型地在Horner-Wadsworth-Emmons反应条件下进行，其牵涉添加碱以使膦酸酯14去质子化。
[0534] 然后使在步骤7中得到的酯化合物15经历酯水解条件，即方案7的步骤k)。用于酯水解的条件是本领域技术人员众所周知的。酯水解典型地在水存在下、在碱性条件下进行。
适合的碱如上述所定义。
适合的碱如上述所定义。
[0535] 由此，可以通过使苯酚化合物7与α-卤代-羧酸化合物15反应制备化合物13，得到羧酸中间体16，将其转化成酰氯17，随后进行分子内Friedel-Crafts酰化，得到苯并呋喃酮
化合物13，如方案8中所示。
化合物13，如方案8中所示。
[0536] 方案8:
[0537]
[0538] 在方案8，X表示卤素，例如氯或溴。
[0539] 典型地，在方案8中，步骤l)在碱存在下和适合于亲核取代反应的反应条件下进行。
[0540] 为了在步骤m)中将羧酸中间体16转化成酰氯17，使用常用的氯化试剂，其为本领域技术人员众所周知。适合的氯化试剂为例如SOCl2、POCl3、光气或三光气。
[0541] 在方案8中，步骤n)典型地在适合于Friedel-Crafts酰化反应的条件下进行，其典型地牵涉添加催化量的路易斯酸如AlCl3或FeCl3。用于Friedel-Crafts酰化的条件为本领
域技术人员众所周知。
域技术人员众所周知。
[0542] 上述用于制备化合物2a的方法的变化形式可以用于制备化合物2b，
[0543]
[0544] 其中R7a和R7b各自独立地选自氢、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和芳基，条件是基团R7a或R7b的至少一个不为氢。
[0545] 化合物2b表示式2化合物的亚组。
[0546] 可以在如下文献中找到化合物2a和2b合成的另外方法，其中残基X1、X2、X3、X4的至少一个为氮原子：Shiotani,S.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)
129-39；Morita,H.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(5)1465-9；
Morita,H.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(2)549-52；Shiotani,S.
等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(3)665-8；和Cho,S.Y.等人,
Heterocycles(1996),43(8),1641-1652。
129-39；Morita,H.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(5)1465-9；
Morita,H.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(2)549-52；Shiotani,S.
等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1986),23(3)665-8；和Cho,S.Y.等人,
Heterocycles(1996),43(8),1641-1652。
[0547] 可以通过较短中间体的同系化生成式2的化合物，其中L1长于一个碳原子。存在许多本领域技术人员已知的同系化方法。适合的方法为例如描述在Li,J.J.(Ed.)Name
Reactions for Homologation,2Part Set.2009,Wiley Weinheim,ISBN:978-0-470-
46721-3中。例如，正如可以从方案9中观察到的，可以在标准条件下使式2a的化合物酯化，
得到酯化合物18，将其还原成式19的醇。将该醇转化成离去基(LG')，得到活化的化合物20，
用氰化物使其烷基化，得到式21的腈化合物。然后水解，得到式2c的化合物。化合物2c为式2
化合物的子集。
Reactions for Homologation,2Part Set.2009,Wiley Weinheim,ISBN:978-0-470-
46721-3中。例如，正如可以从方案9中观察到的，可以在标准条件下使式2a的化合物酯化，
得到酯化合物18，将其还原成式19的醇。将该醇转化成离去基(LG')，得到活化的化合物20，
用氰化物使其烷基化，得到式21的腈化合物。然后水解，得到式2c的化合物。化合物2c为式2
化合物的子集。
[0548] 方案9:
[0549]
[0550] 在方案9中，RXa具有上述含义。LG'典型地选自磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸酯。
[0551] 在方案9的步骤o)中，可以应用本领域技术人员众所周知的标准酯化方法。
[0552] 在方案9步骤p)中的还原典型地在还原剂存在下进行，所述还原剂适合于将羧酸酯还原成相应的醇，例如LiAlH4。
[0553] 在方案9步骤q)中将醇基转化成离去基(LG')典型地采用本领域技术人员众所周知的反应方法进行。
[0554] 方案9的步骤r)和s)按照公知的标准方法进行，如上所述。
[0555] 采用相同方法、使用化合物2b作为原料，产生化合物2d，正如方案10中所示。
[0556] 方案10:
[0557] o)-s)
[0558]
[0559] 在方案10中，R7a和R7b具有上述含义。
[0560] 可以用作制备化合物2a的结构单元的特定化合物10a的合成可以在如下文献中找到，其中残基X1、X2或X3之一为氮原子且X4为CR4：Cho,S.Y.等人,Heterocycles(1996),43
(8),1641-1652。Cho,S.Y.等人描述了钯催化的碘代吡啶基烯丙基酯24的环化，生成3-烷基
呋喃并吡啶10a。按照Cho,S.Y.等人所述的方法合成特定化合物10a示例在方案11中。
(8),1641-1652。Cho,S.Y.等人描述了钯催化的碘代吡啶基烯丙基酯24的环化，生成3-烷基
呋喃并吡啶10a。按照Cho,S.Y.等人所述的方法合成特定化合物10a示例在方案11中。
[0561] 方案11:
[0562]
[0563] 使易于得到的氯吡啶22邻位碘化，得到化合物23。用不同取代的烯丙醇衍生物24取代氯残基，得到式25的化合物。最终，钯催化的闭环得到3-烷基呋喃并吡啶10a。在文献中
还已知使用例如炔烃结构单元的、得到苯并呋喃和氮杂-苯并呋喃的其他金属催化的路线。
还已知使用例如炔烃结构单元的、得到苯并呋喃和氮杂-苯并呋喃的其他金属催化的路线。
[0564] 可以用作制备化合物2a的结构单元的特定化合物10b的另一种合成可以在Morita H.等人,Journal of Heterocyclic Chemistry,(1986),23(2)549-52中找到。该合成示例
在方案12中。
在方案12中。
[0565] 方案12:
[0566]
[0567] 采用例如2-溴乙酸乙酯27使酮化合物26烷基化，得到相应的化合物28。然后随即使化合物28环化，得到式10b的化合物。
[0568] 特定氮杂苯并呋喃酮化合物13a的合成可以在Morita H.等人,Journal of Heterocyclic Chemistry,(1986),23(2)549-52中找到。该合成示例在方案13中。
[0569] 方案13:
[0570]
[0571] 使3-羟基异烟酸化合物29酯化，得到相应的酯化合物30，采用式31的α-溴乙酸衍生物使其烷基化，得到化合物32。然后使化合物32环化，得到氮杂苯并呋喃酮化合物13a。
[0572] 可以用作制备化合物2a的结构单元的特定化合物10c和/或13b的另一种合成可以在Morita H.等人,Journal of Heterocyclic Chemistry,(1986),23(2)549-52中找到。该
合成示例在方案14中。
合成示例在方案14中。
[0573] 方案14:
[0574]
[0575] 使易于得到的起始化合物33与2-乙氧基-2-氧代-乙醇酸乙酯反应，得到氮杂苯并呋喃酮中间体34，用强碱例如KOH处理，得到氮杂苯并呋喃酮化合物13b。如果期望，则可以
采用标准反应方法将这些氮杂苯并呋喃酮化合物13b进一步转化成氮杂苯并呋喃化合物
10c。
采用标准反应方法将这些氮杂苯并呋喃酮化合物13b进一步转化成氮杂苯并呋喃化合物
10c。
[0576] 其中残基X1、X2、X3、X4的至少一个为氮原子的化合物2a的另一种合成路线可以在Shiotani,S.等人Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),32(1)129-39中找到。使用
Horner-Wadsworth-Emmons反应的变化形式的该合成示例在方案15中。
Horner-Wadsworth-Emmons反应的变化形式的该合成示例在方案15中。
[0577] 方案15:
[0578]
[0579] 在方案15中，RXb具有上述含义。
[0580] 使呋喃酮13与氰基甲基膦酸二乙酯35反应，得到式36的腈化合物，随后使其水解，得到苯并呋喃化合物2a。
[0581] 此外，Shiotani,S.等人描述了其中残基X1、X2、X3、X4的至少一个为氮原子的化合物2a的亚甲基连接基的烷基化，得到式2e的化合物，如方案16中所示。
[0582] 方案16:
[0583]
[0584] 在方案16中，R7a具有上述含义。
[0585] 化合物2a被酯化为化合物37，然后通过采用强碱例如二异丙基氨基锂(LDA)将其烷基化为化合物38，使亚甲基连接基的氢原子脱质子化，然后添加烷基卤如碘甲烷、环烷基
卤或芳基卤。化合物38的皂化生成2e。
卤或芳基卤。化合物38的皂化生成2e。
[0586] 此外，可以按照Shiotani等人描述的另一种方法进行化合物2f的合成，该方法包含将前体39在C3碳原子处溴化以得到溴化合物40，随后可以将其转化为腈化合物41。腈基
水解产生式2f的化合物。该合成示例在方案17中。
水解产生式2f的化合物。该合成示例在方案17中。
[0587] 方案17:
[0588]
[0589] 该方法也可用于合成化合物，以组装适于制备其中L1长于一个碳原子的式I化合物的结构单元(参见例如Shiotani,S.等人,Journal of Heterocyclic Chemistry(1995),
32(1)129-39.)。例如，如在方案18中所示，式44、45和46的化合物可以通过过渡金属催化反
应、采用适合的烯烃或炔烃从3-卤代-苯并呋喃或3-卤代-氮杂-苯并呋喃43得到，在3-位上
生成新的碳-碳键。三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸酯离去基也适合替代卤素。
32(1)129-39.)。例如，如在方案18中所示，式44、45和46的化合物可以通过过渡金属催化反
应、采用适合的烯烃或炔烃从3-卤代-苯并呋喃或3-卤代-氮杂-苯并呋喃43得到，在3-位上
生成新的碳-碳键。三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸酯离去基也适合替代卤素。
[0590] 方案18:
[0591]
[0592] 在方案18中，X'选自卤素，例如氯化物或溴化物，和磺酸酯如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或壬氟丁烷磺酸酯。
[0593] 44、45和46的引入官能团的进一步标准化学转化提供了另外的式2化合物，其可以用作合成化合物I的结构单元。
[0594] 如果没有另外说明，上述反应通常在有机溶剂中进行，包括无质子有机溶剂，例如取代的酰胺、内酰胺和脲；例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、
环醚；如二噁烷、四氢呋喃、卤代烃；例如二氯甲烷，及其混合物以及与C1-C6-链烷醇和/或水
的混合物。
环醚；如二噁烷、四氢呋喃、卤代烃；例如二氯甲烷，及其混合物以及与C1-C6-链烷醇和/或水
的混合物。
[0596] 反应混合物以常规方式后处理，例如通过与水混合，分离各相，并在适当时通过色谱法纯化粗产物来进行。如果中间体和终产物以固体形式获得，则纯化也可以通过重结晶
或消化来进行。
或消化来进行。
[0597] 常规实验，包括适当控制合成路线的反应条件、试剂和顺序、保护可能与反应条件不兼容的任何化学官能团以及在制备方法的反应顺序中的适当位置进行脱保护，属于常规
技术范围内。
技术范围内。
[0598] 本发明化合物的合成可以通过与上文所述合成方案和具体实施例中所述方法类似的方法来完成。
[0600] 化合物I的酸加成盐以常规方式、通过将游离碱与相应的酸混合而制得，酌情在有机溶剂的溶液中进行，所述有机溶剂例如乙腈、低级醇如甲醇、乙醇或丙醇、醚如乙醚、甲基
叔丁基醚或二异丙醚、酮如丙酮或甲乙酮、酯如乙酸乙酯，其混合物以及它们与水的混合
物。
叔丁基醚或二异丙醚、酮如丙酮或甲乙酮、酯如乙酸乙酯，其混合物以及它们与水的混合
物。
[0601] 本发明的药物组合物可以包含一种或一种以上的式I化合物。此外，它包含至少一种可药用载体和/或辅助物质。
[0602] 用于各种不同形式的药物组合物的适合的载体和辅助物质的例子是众所周知的，并且可以在如下文献中找到：Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,(1994),A
Wade和PJ Weller编辑或Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.
(A.R Gennaro编辑1985)。
Wade和PJ Weller编辑或Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.
(A.R Gennaro编辑1985)。
[0603] 为了由化合物I制备药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一
种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
种或多种物质，它们也可以用作稀释剂、调味剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。
[0604] 在粉末中，载体是固体细粉，其为与活性成分细粉的混合物。在片剂中，将活性成分与具有必要粘合性质的载体以适当比例混合，并压制成期望的形状和大小。
[0605] 粉末剂和片剂优选包含1％-80％、更优选5％-60％的一种或多种活性化合物。适合的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维
素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括使用包封材料作为载体的
活性化合物的制剂，得到胶囊，其中活性成分与或不与其他载体被载体包围，因此与其缔
合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合口服的
固体剂型。
素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括使用包封材料作为载体的
活性化合物的制剂，得到胶囊，其中活性成分与或不与其他载体被载体包围，因此与其缔
合。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可用作适合口服的
固体剂型。
[0607] 液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液，例如水或水/丙二醇溶液。对于眼部的局部应用，液体形式是特别优选的。对于肠胃外注射，液体制剂可以在溶液中配制，例如在
聚乙二醇水溶液中。
聚乙二醇水溶液中。
[0608] 可以通过将活性成分溶解在水中并根据需要添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备适合于口服使用的水溶液。适于口服使用的水性混悬剂可以通过将活性成
分细粉与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知
的助悬剂分散在水中来制备。
分细粉与粘性物质如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其他众所周知
的助悬剂分散在水中来制备。
[0609] 还包括固体剂型，预期在使用前即刻将其转变成用于口服施用的液体剂型。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些制剂除活性成分外还可包含着色剂、矫味剂、稳
定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
[0610] 药物制剂优选为单位剂型。以这种形式，将制剂再分为包含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊
剂和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以
是适当数量的任意这些包装形式。
剂和小瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或者可以
是适当数量的任意这些包装形式。
[0611] 因此，载体的实例是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂、水、水/丙二醇溶液或水/聚乙二
醇溶液等。
醇溶液等。
[0612] 用于本发明药物组合物的辅助物质的实例是助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；分散剂，防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳液稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气
味掩蔽剂；香料；矫味剂；人造和天然甜味剂、树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；缓冲剂；
扩散促进剂；着色剂；颜料；季铵化合物；再脂化和加脂剂(refatting and overfatting
agent)；软膏、霜剂或油的原料；硅酮衍生物；扩散助剂；稳定剂；杀菌剂；粘合剂；填料；崩解
剂；包衣衣料；推进剂；干燥剂；遮光剂、增稠剂；蜡；增塑剂；液体石蜡等。
味掩蔽剂；香料；矫味剂；人造和天然甜味剂、树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；缓冲剂；
扩散促进剂；着色剂；颜料；季铵化合物；再脂化和加脂剂(refatting and overfatting
agent)；软膏、霜剂或油的原料；硅酮衍生物；扩散助剂；稳定剂；杀菌剂；粘合剂；填料；崩解
剂；包衣衣料；推进剂；干燥剂；遮光剂、增稠剂；蜡；增塑剂；液体石蜡等。
[0613] 本发明进一步涉及如上定义的化合物I、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，用作药剂。
[0614] 此外，本发明涉及如上定义的化合物I、其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和
以病理生理学过度血管形成为特征的疾病的病症、障碍或疾病。本发明还涉及化合物I、其
立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自炎性疾病、过度增殖
性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾病的病
症、障碍或疾病的药剂中的用途。本发明还涉及一种用于治疗病症、障碍或疾病的方法，所
述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和以
病理生理性过度血管形成为特征的疾病，该方法包括向有此需要的患者施用至少一种化合
物I、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
以病理生理学过度血管形成为特征的疾病的病症、障碍或疾病。本发明还涉及化合物I、其
立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自炎性疾病、过度增殖
性疾病或障碍、与缺氧相关的病理学情况和以病理生理性过度血管形成为特征的疾病的病
症、障碍或疾病的药剂中的用途。本发明还涉及一种用于治疗病症、障碍或疾病的方法，所
述病症、障碍或疾病选自炎性疾病、过度增殖性疾病或障碍、与缺氧有关的病理学情况和以
病理生理性过度血管形成为特征的疾病，该方法包括向有此需要的患者施用至少一种化合
物I、其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0615] 在优选的实施方案中，所述炎性疾病选自动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠病、银屑病、特别是寻常型银屑病、头部银屑病(psoriasis capitis)、滴状银屑病
(psoriasis guttata)、皮褶性银屑病(psoriasis inversa)；神经性皮炎
(neurodermatitis)；鱼鳞病(ichtyosis)；斑秃(alopecia areata)；全秃(alopecia
totalis)；不完全脱发(alopecia subtotalis)；普秃(alopecia universalis)；扩散性脱
发(alopecia diffusa)；特应性皮炎；皮肤红斑狼疮(lupus erythematodes of the
skin)；皮肌炎(dermatomyositis of the skin)；特应性湿疹；硬斑病(morphea)；硬皮病；
匐行型斑秃(alopecia areata Ophiasis type)；雄激素性脱发；过敏性皮炎；刺激性接触
性皮炎；接触性皮炎；寻常天疱疮(pemphigus vulgaris)；落叶型天疱疮(pemphigus
foliaceus)；增殖型天疱疮(pemphigus vegetans)；瘢痕性粘膜类天疱疮(scarring
mucous membrane pemphigoid)；大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)；粘膜类天疱疮
(mucous membrane pemphigoid)；皮炎；杜林疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis
Duhring)；荨麻疹(urticaria)；脂性渐进性坏死(necrobiosis lipoidica)；结节性红斑
(erythema nodosum)；单纯痒疹(prurigo simplex)；结节性痒疹(prurigo nodularis)；尖
锐湿疹(prurigo acuta)；线性IgG皮肤病；多形性光照皮肤病(polymorphic light
dermatosis)；日光性红斑(erythema solaris)；皮疹(exanthema of the skin)；药疹
(drug exanthema)；慢性进行性紫癜(purpura chronica progressiva)；出汗不良性湿疹
(dihydrotic eczema)；湿疹；固定性药疹(fixed drug exanthema)；光变应性皮肤反应；和
口周皮炎(perioral dermatitis)。
(psoriasis guttata)、皮褶性银屑病(psoriasis inversa)；神经性皮炎
(neurodermatitis)；鱼鳞病(ichtyosis)；斑秃(alopecia areata)；全秃(alopecia
totalis)；不完全脱发(alopecia subtotalis)；普秃(alopecia universalis)；扩散性脱
发(alopecia diffusa)；特应性皮炎；皮肤红斑狼疮(lupus erythematodes of the
skin)；皮肌炎(dermatomyositis of the skin)；特应性湿疹；硬斑病(morphea)；硬皮病；
匐行型斑秃(alopecia areata Ophiasis type)；雄激素性脱发；过敏性皮炎；刺激性接触
性皮炎；接触性皮炎；寻常天疱疮(pemphigus vulgaris)；落叶型天疱疮(pemphigus
foliaceus)；增殖型天疱疮(pemphigus vegetans)；瘢痕性粘膜类天疱疮(scarring
mucous membrane pemphigoid)；大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)；粘膜类天疱疮
(mucous membrane pemphigoid)；皮炎；杜林疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis
Duhring)；荨麻疹(urticaria)；脂性渐进性坏死(necrobiosis lipoidica)；结节性红斑
(erythema nodosum)；单纯痒疹(prurigo simplex)；结节性痒疹(prurigo nodularis)；尖
锐湿疹(prurigo acuta)；线性IgG皮肤病；多形性光照皮肤病(polymorphic light
dermatosis)；日光性红斑(erythema solaris)；皮疹(exanthema of the skin)；药疹
(drug exanthema)；慢性进行性紫癜(purpura chronica progressiva)；出汗不良性湿疹
(dihydrotic eczema)；湿疹；固定性药疹(fixed drug exanthema)；光变应性皮肤反应；和
口周皮炎(perioral dermatitis)。
[0616] 在优选的实施方案中，过度增殖性疾病选自肿瘤或癌症疾病、初癌状态、发育不良、组织细胞增多症、血管增殖性疾病和病毒诱导的增殖性疾病。特别地，过度增殖性疾病
为肿瘤或癌症疾病，其选自弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、T-细胞淋巴瘤或白血病，例如
皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相
关的淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞
白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴
瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤(mesothelioma)、儿童期实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软
组织肉瘤、成年人普通实体瘤如头颈癌(例如口腔、喉和食道)、泌尿生殖系统肿瘤(例如前
列腺、膀胱、肾(特别是恶性肾细胞癌(RCC))、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小
细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、
基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾
癌、甲状腺癌、髓样癌(medullary carcinoma)、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉
瘤(veticulum cell sarcoma)和卡波西肉瘤、纤维肉瘤(fibrosarcoma)、粘液肉瘤
(myxosarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨原性肉瘤
(osteogenic sarcoma)、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、内皮肉瘤
(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管内皮肉瘤
(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤(synovioma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横
纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌(sebaceous gland
carcinoma)、乳头状癌(papillary carcinoma)、胶质母细胞瘤、乳头状腺癌(papillary
adenocarcinomas)、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、支气管癌(bronchogenic carcinoma)、
精原细胞瘤(seminoma)、胚胎性癌(embryonal carcinoma)、肾胚胎瘤(Wilms'tumor)、小细
胞肺癌、上皮癌、星形细胞瘤(astrocytoma)、成神经管细胞瘤(medulloblastoma)、颅咽管
瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)、松果体瘤(pinealoma)、成血管细胞瘤
(hemangioblastoma)、听神经瘤(acoustic neuroma)、少突神经胶质细胞瘤
(oligodendroglioma)、脑膜瘤(meningioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、视网膜母细
胞瘤(retinoblastoma)、青光眼、血管瘤、重链病(heavy chain disease)和转移。
为肿瘤或癌症疾病，其选自弥漫性大B细胞性淋巴瘤(DLBCL)、T-细胞淋巴瘤或白血病，例如
皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T-细胞淋巴瘤、与人T-细胞淋巴营养病毒(HTLV)相
关的淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)以及急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞
白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴
瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、间皮瘤(mesothelioma)、儿童期实体瘤、神经胶质瘤、骨癌和软
组织肉瘤、成年人普通实体瘤如头颈癌(例如口腔、喉和食道)、泌尿生殖系统肿瘤(例如前
列腺、膀胱、肾(特别是恶性肾细胞癌(RCC))、子宫、卵巢、睾丸、直肠和结肠)、肺癌(例如小
细胞癌和非小细胞肺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮肤癌、
基底细胞癌、转移性皮肤癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、胃癌、脑癌、肝癌、肾上腺癌、肾
癌、甲状腺癌、髓样癌(medullary carcinoma)、骨肉瘤、软组织肉瘤、尤因肉瘤、网状细胞肉
瘤(veticulum cell sarcoma)和卡波西肉瘤、纤维肉瘤(fibrosarcoma)、粘液肉瘤
(myxosarcoma)、脂肉瘤(liposarcoma)、软骨肉瘤(chondrosarcoma)、骨原性肉瘤
(osteogenic sarcoma)、脊索瘤(chordoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、内皮肉瘤
(endotheliosarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、淋巴管内皮肉瘤
(lymphangioendotheliosarcoma)、滑膜瘤(synovioma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、横
纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、鳞状细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌(sebaceous gland
carcinoma)、乳头状癌(papillary carcinoma)、胶质母细胞瘤、乳头状腺癌(papillary
adenocarcinomas)、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、支气管癌(bronchogenic carcinoma)、
精原细胞瘤(seminoma)、胚胎性癌(embryonal carcinoma)、肾胚胎瘤(Wilms'tumor)、小细
胞肺癌、上皮癌、星形细胞瘤(astrocytoma)、成神经管细胞瘤(medulloblastoma)、颅咽管
瘤(craniopharyngioma)、室管膜瘤(ependymoma)、松果体瘤(pinealoma)、成血管细胞瘤
(hemangioblastoma)、听神经瘤(acoustic neuroma)、少突神经胶质细胞瘤
(oligodendroglioma)、脑膜瘤(meningioma)、神经母细胞瘤(neuroblastoma)、视网膜母细
胞瘤(retinoblastoma)、青光眼、血管瘤、重链病(heavy chain disease)和转移。
[0617] 所述初癌状态例如选自光化性角化病(actinic keratosis)、皮角(cutaneaous horn)、光化性唇炎(actinic cheilitis)、焦油角化病(tar keratosis)、砷性角化病
(arsenic keratosis)、X射线角化病(x-ray keratosis)、博文病(Bowen's disease)、类鲍
温丘疹病(bowenoid papulosis)、恶性小扁豆(lentigo maligna)、硬化性苔癣(lichen
sclerosus)和橡胶粘膜苔癣(lichen rubber mucosae)；消化道的初癌状态，特别是粘膜红
斑(erythroplakia)、粘膜白斑病(leukoplakia)、巴雷特食管(Barrett's esophagus)、
Plummer-Vinson综合征、脚溃疡(crural ulcer)、胃肥大(gastropathia hypertrophica
gigantea)、边缘性癌(borderline carcinoma)、肿瘤性肠息肉(neoplastic intestinal
polyp)、直肠息肉(rectal polyp)、瓷样胆囊(porcelain gallbladder)；妇科初癌状态
(gynaecological precancerosis)，特别是原位导管癌(CDIS)(carcinoma ductale in
situ)、宫颈上皮内瘤变(CIN)、子宫内膜增生(III级)、外阴营养不良(vulvar dystrophy)、
外阴上皮内瘤变(VIN)(vulvar intraepithelial neoplasia)、葡萄胎(hydatidiform
mole)；泌尿道初癌状态，特别是膀胱乳头状瘤病(bladder papillomatosis)、凯拉特增殖
性红斑(Queyrat's erythroplasia)、睾丸上皮内瘤形成(TIN)(testicular
intraepithelial neoplasia)、原位癌(CIS)(carcinoma in situ)；由慢性炎症引起的初
癌状态，特别是脓皮病(pyoderma)、骨髓炎(osteomyelitis)、聚合性痤疮(acne
conglobata)、寻常狼疮(lupus vulgaris)和瘘(fistula)。
(arsenic keratosis)、X射线角化病(x-ray keratosis)、博文病(Bowen's disease)、类鲍
温丘疹病(bowenoid papulosis)、恶性小扁豆(lentigo maligna)、硬化性苔癣(lichen
sclerosus)和橡胶粘膜苔癣(lichen rubber mucosae)；消化道的初癌状态，特别是粘膜红
斑(erythroplakia)、粘膜白斑病(leukoplakia)、巴雷特食管(Barrett's esophagus)、
Plummer-Vinson综合征、脚溃疡(crural ulcer)、胃肥大(gastropathia hypertrophica
gigantea)、边缘性癌(borderline carcinoma)、肿瘤性肠息肉(neoplastic intestinal
polyp)、直肠息肉(rectal polyp)、瓷样胆囊(porcelain gallbladder)；妇科初癌状态
(gynaecological precancerosis)，特别是原位导管癌(CDIS)(carcinoma ductale in
situ)、宫颈上皮内瘤变(CIN)、子宫内膜增生(III级)、外阴营养不良(vulvar dystrophy)、
外阴上皮内瘤变(VIN)(vulvar intraepithelial neoplasia)、葡萄胎(hydatidiform
mole)；泌尿道初癌状态，特别是膀胱乳头状瘤病(bladder papillomatosis)、凯拉特增殖
性红斑(Queyrat's erythroplasia)、睾丸上皮内瘤形成(TIN)(testicular
intraepithelial neoplasia)、原位癌(CIS)(carcinoma in situ)；由慢性炎症引起的初
癌状态，特别是脓皮病(pyoderma)、骨髓炎(osteomyelitis)、聚合性痤疮(acne
conglobata)、寻常狼疮(lupus vulgaris)和瘘(fistula)。
[0618] 发育不良通常是癌症的先兆，并且可以在例如上皮细胞中发现；它是非肿瘤性细胞生长的最无序形式，涉及单个细胞均匀性和细胞结构取向的缺失。发育异常的细胞通常
具有异常大的、深染的细胞核，并表现出多态性。发育不良以其中存在慢性刺激或炎症为特
征出现。可以用本发明的化合物治疗的发育不良疾病包括但不限于：外胚层发育不良
(anhidrotic ectodermal dysplasia)、前颜面发育不良(anterofacial dysplasia)、窒息
性胸廓发育不良(asphyxiating thoracic dysplasia)、心房-手指发育不良
(atriodigital dysplasia)、支气管肺发育不良、脑发育不良(cerebral dysplasia)、宫颈
结构不良(cervical dysplasia)、软骨外胚层发育不良(chondroectodermal dysplasia)、
锁骨颅骨发育不良(cleidocranial dysplasia)、先天性外胚叶发育不良(congenital
ectodermal dysplasia)、颅面骨干发育不良(craniodiaphysial dysplasia)、颅腕跖骨发
育不良(craniocarpotarsal dysplasia)、颅干骺发育不良(craniometaphysial
dysplasia)、牙本质发育异常(dentin dysplasia)、骨干发育不良(diaphysial
dysplasia)、外胚层发育不良(ectodermal dysplasia)、釉质发育不良(enamel
dysplasia)、脑眼球发育不良(encephalo-ophthalmic dysplasia)、骺发育不全半肢畸形
(dysplasia epiphysialis heminelia)、多发性骨骺发育不良(dysplasia epiphysialis
multiplex)、点状骨骺发育不良(dysplasia epiphysalis punctata)、上皮发育不良
(epithelial dysplasia)、面源性发育不良(faciodigitogenital dysplasia)、家族性颌
骨纤维异常增殖症(familial fibrous dysplasia of jaws)、家族性白色皱褶性粘膜发育
不良(familial white folded dysplasia)、纤维肌性结构不良(fibromuscular
dysplasia)、骨纤维发育不良(fibrous dysplasia of bone)、红润色骨发育不良(florid
osseous dysplasia)、遗传性肾-视网膜发育不良(hereditary renal-retinal
dysplasia)、有汗性外胚层发育不良(hidrotic ectodermal dysplasia)、少汗性外胚层发
育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia)、淋巴细胞性胸腺发育不全(lymphopenic
thymic dysplasia)、乳房发育不良(mammary dysplasia)、下颌面发育不良
(mandibulofacial dysplasia)、骨骺端发育不良(metaphysical dysplasia)、Mondini发
育不良(Mondini dysplasia)、单骨纤维发育不良(monostotic fibrous dysplasia)、粘膜
上皮发育不良(mucoepithelial dysplasia)、多发性骺发育不良(multiple epiphysial
dysplasia)、眼耳脊椎发育不良(oculoauriculovertebral dysplasia)、眼-牙-指发育不
良(oculodentodigital dysplasia)、眼椎骨发育不全(oculovertebral dysplasia)、牙源
性发育不良(odontogenic dysplasia)、眼下颌骨发育不良(ophthalmomandibulomelic
dysplasia)、根尖周牙骨质发育不良(periapical cemental dysplasia)、多骨纤维结构不
良(polyostotic fibrous dysplasia)、假性软骨发育不全性脊椎骺发育不良
(pseudoachondroplastic spondyloepiphysial dysplasia)、视网膜发育不良(retinal
dysplasia)、眼及透明隔发育不良(septo-optic dysplasia)、脊椎骺发育不良
(spondyloepiphysial dysplasia)和室径向发育不良(ventriculoradial dysplasia)。
具有异常大的、深染的细胞核，并表现出多态性。发育不良以其中存在慢性刺激或炎症为特
征出现。可以用本发明的化合物治疗的发育不良疾病包括但不限于：外胚层发育不良
(anhidrotic ectodermal dysplasia)、前颜面发育不良(anterofacial dysplasia)、窒息
性胸廓发育不良(asphyxiating thoracic dysplasia)、心房-手指发育不良
(atriodigital dysplasia)、支气管肺发育不良、脑发育不良(cerebral dysplasia)、宫颈
结构不良(cervical dysplasia)、软骨外胚层发育不良(chondroectodermal dysplasia)、
锁骨颅骨发育不良(cleidocranial dysplasia)、先天性外胚叶发育不良(congenital
ectodermal dysplasia)、颅面骨干发育不良(craniodiaphysial dysplasia)、颅腕跖骨发
育不良(craniocarpotarsal dysplasia)、颅干骺发育不良(craniometaphysial
dysplasia)、牙本质发育异常(dentin dysplasia)、骨干发育不良(diaphysial
dysplasia)、外胚层发育不良(ectodermal dysplasia)、釉质发育不良(enamel
dysplasia)、脑眼球发育不良(encephalo-ophthalmic dysplasia)、骺发育不全半肢畸形
(dysplasia epiphysialis heminelia)、多发性骨骺发育不良(dysplasia epiphysialis
multiplex)、点状骨骺发育不良(dysplasia epiphysalis punctata)、上皮发育不良
(epithelial dysplasia)、面源性发育不良(faciodigitogenital dysplasia)、家族性颌
骨纤维异常增殖症(familial fibrous dysplasia of jaws)、家族性白色皱褶性粘膜发育
不良(familial white folded dysplasia)、纤维肌性结构不良(fibromuscular
dysplasia)、骨纤维发育不良(fibrous dysplasia of bone)、红润色骨发育不良(florid
osseous dysplasia)、遗传性肾-视网膜发育不良(hereditary renal-retinal
dysplasia)、有汗性外胚层发育不良(hidrotic ectodermal dysplasia)、少汗性外胚层发
育不良(hypohidrotic ectodermal dysplasia)、淋巴细胞性胸腺发育不全(lymphopenic
thymic dysplasia)、乳房发育不良(mammary dysplasia)、下颌面发育不良
(mandibulofacial dysplasia)、骨骺端发育不良(metaphysical dysplasia)、Mondini发
育不良(Mondini dysplasia)、单骨纤维发育不良(monostotic fibrous dysplasia)、粘膜
上皮发育不良(mucoepithelial dysplasia)、多发性骺发育不良(multiple epiphysial
dysplasia)、眼耳脊椎发育不良(oculoauriculovertebral dysplasia)、眼-牙-指发育不
良(oculodentodigital dysplasia)、眼椎骨发育不全(oculovertebral dysplasia)、牙源
性发育不良(odontogenic dysplasia)、眼下颌骨发育不良(ophthalmomandibulomelic
dysplasia)、根尖周牙骨质发育不良(periapical cemental dysplasia)、多骨纤维结构不
良(polyostotic fibrous dysplasia)、假性软骨发育不全性脊椎骺发育不良
(pseudoachondroplastic spondyloepiphysial dysplasia)、视网膜发育不良(retinal
dysplasia)、眼及透明隔发育不良(septo-optic dysplasia)、脊椎骺发育不良
(spondyloepiphysial dysplasia)和室径向发育不良(ventriculoradial dysplasia)。
[0619] 与缺氧有关的病理学情况例如为糖尿病性视网膜病、缺血性再灌注损伤、缺血性心肌和肢体疾病、缺血性中风、脓毒症和脓毒性休克(参见例如Liu FQ,等人,Exp Cell
Res.2008Apr 1；314(6):1327-36)。
Res.2008Apr 1；314(6):1327-36)。
[0620] 以病理生理性血管过度形成为特征的疾病为例如骨肉瘤中的血管发生(参见例如:Yang,Qing-cheng等人,Dier Junyi Daxue Xuebao(2008),29(5),504-508)、黄斑变性、
特别地为年龄相关黄斑变性和血管增殖性视网膜病变(参见例如Kim JH等人,J Cell Mol
Med.2008年1月19日)。
特别地为年龄相关黄斑变性和血管增殖性视网膜病变(参见例如Kim JH等人,J Cell Mol
Med.2008年1月19日)。
[0621] 以下实施例用于解释本发明而不限制其范围。实施例
[0622] A.合成实施例
[0623] 在以下实施例中，给出了合成目标化合物的名称及其结构。名称和结构之间的任何差异都是无意的；在这种情况下，结构是决定性的。
[0624] 缩写:
[0625] Boc为叔丁氧羰基；Boc2O为二碳酸二叔丁酯；BuLi为丁基锂；DCM为二氯甲烷；DIPEA为N,N-二异丙基乙胺；DMF为二甲基甲酰胺；DMSO为二甲亚砜；EDC为1-乙基-3-(3-二
甲基氨基丙基)-碳二亚胺；eq为当量；EtOH为乙醇：EtOAc为乙酸乙酯：HOAt为1-羟基-7-氮
杂苯并三唑；i-PrOH为异丙醇；MeOH为甲醇；Ms为三甲基苯基；MTBE为甲基叔丁基醚；PyBOP
为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐；r.t.为室温；sat.为饱和；THF为四
氢呋喃；TLC为薄层色谱法。
甲基氨基丙基)-碳二亚胺；eq为当量；EtOH为乙醇：EtOAc为乙酸乙酯：HOAt为1-羟基-7-氮
杂苯并三唑；i-PrOH为异丙醇；MeOH为甲醇；Ms为三甲基苯基；MTBE为甲基叔丁基醚；PyBOP
为苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐；r.t.为室温；sat.为饱和；THF为四
氢呋喃；TLC为薄层色谱法。
[0626] 可以用例如熔点、1H-NMR、LC-MS和保留时间表征化合物。1H-NMR：信号的特征在于相对于四甲基硅烷的化学位移(ppm，δ[δ])、其多重性及其积分(给定氢原子的相对数目)。
以下缩写用于表征信号的多样性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双峰，s＝单峰。
以下缩写用于表征信号的多样性：m＝多重峰，q＝四重峰，t＝三重峰，d＝双峰，s＝单峰。
[0627] HPLC-MS仪器规格：
[0628] Agilent 1100系列LC/MSD系统，配备DAD\ELSD和Agilent LC\MSD VL(G1956A)、SL(G1956B)质谱仪，或Agilent 1200系列LC/MSD系统，配备DAD\ELSD和Agilent LC\MSD SL
(G6130A)、SL(G6140A)质谱仪。采用正/负模式切换得到全部LC/MS数据。
(G6130A)、SL(G6140A)质谱仪。采用正/负模式切换得到全部LC/MS数据。
[0629] 获取参数：
[0630] 柱:Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6x15mm快速解析柱(PN 821975-932)；流动相:А–乙腈,0.1％甲酸；В–水(0.1％甲酸)；流速:3mL/min；梯度:0min–100％B；0.01min–100％B；
1.5min-0％B；1.8min-0％B；1.81min-100％B；注射体积:1μl；电离模式:大气压化学电离
(APCI)；扫描范围:m/z 80-1000。
1.5min-0％B；1.8min-0％B；1.81min-100％B；注射体积:1μl；电离模式:大气压化学电离
(APCI)；扫描范围:m/z 80-1000。
[0631] UPLC-MS规格
[0632] Agilent Infinity 1290UPLC-MS系统；质谱仪:单一四极电喷雾电离；流速:1mL/min；注射体积3μl；运行时间3min；柱:Acquity UPLC BEH C18；1.7μm；2.1x50mm；T＝40℃；
洗脱:A:水+0.1％三氟乙酸；B:CH3CN+0.1％三氟乙酸；3分钟梯度:0min-5％B；2.3min-
100％B；2.5min-100％B；2.6min-5％B；3min 5％B.
洗脱:A:水+0.1％三氟乙酸；B:CH3CN+0.1％三氟乙酸；3分钟梯度:0min-5％B；2.3min-
100％B；2.5min-100％B；2.6min-5％B；3min 5％B.
[0633] HPLC纯化：
[0634] 使用HPLC(H2O–MeOH,H2O–CH3CN；配备DAD和质量检测器的Agilent 1260 Infinity系统进行纯化。Waters Sunfire C18 OBD制备柱， 5μm,19mm X 100mm，配有SunFire
C18 Prep保护柱， 10μm,19mm X 10mm)。将材料溶解在0.7mL DMSO中。流速：30mL/
min。通过分析型LCMS检查所得级分的纯度。其于色谱分离后以溶液形式直接获得，记录每
个级分的光谱。在80℃、在N2流中蒸发溶剂。基于色谱后LCMS分析，合并级分。将固体部分溶
于0.5mL MeOH/CH3CN，并转移到预先称重的带标记的小瓶中。再将获得的溶液在80℃的N2流
中蒸发。干燥后，最终通过LC-MS和1H NMR对产物进行表征。
C18 Prep保护柱， 10μm,19mm X 10mm)。将材料溶解在0.7mL DMSO中。流速：30mL/
min。通过分析型LCMS检查所得级分的纯度。其于色谱分离后以溶液形式直接获得，记录每
个级分的光谱。在80℃、在N2流中蒸发溶剂。基于色谱后LCMS分析，合并级分。将固体部分溶
于0.5mL MeOH/CH3CN，并转移到预先称重的带标记的小瓶中。再将获得的溶液在80℃的N2流
中蒸发。干燥后，最终通过LC-MS和1H NMR对产物进行表征。
[0635] 分别用以下通用方法Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ中所示的方法可相应地得到苯并呋喃-3-乙酸化合物和3-(苯并呋喃-3-基)丙酸化合物。然后可以将所述酸用于与各种胺的氨基化反应
中，以分别得到通用方法A、B和C中概述的式(I)化合物。在通用方法中，如果没有另外说明，
则取代基和变量如上文对式(I)所定义。
中，以分别得到通用方法A、B和C中概述的式(I)化合物。在通用方法中，如果没有另外说明，
则取代基和变量如上文对式(I)所定义。
[0636] I.苯并呋喃-3-乙酸化合物的制备
[0637] 通用方法I
[0638]
[0639] 步骤A
[0640] 在搅拌和冰冷却下，将苯酚化合物(1)(100mmmol)溶于氯乙酰乙酸乙酯化合物(2)(101mmol)，并将得到的溶液滴加到50mL硫酸(H2SO4)中。将温度控制在0-10℃内。将该混合
物在室温搅拌8小时，然后倾入冰(200g)中。过滤形成的沉淀，用水(5x 100mL)洗涤。通过结
晶出粗产物。收率10–60％。
物在室温搅拌8小时，然后倾入冰(200g)中。过滤形成的沉淀，用水(5x 100mL)洗涤。通过结
晶出粗产物。收率10–60％。
[0641] 步骤B
[0642] 向KOH水溶液(在100mL中3eq)加入化合物(3)(0.1mol)。将该混合物回流8-12小时，然后用盐酸中和。过滤沉淀，用水洗涤3次(3x 100mL)，然后用乙醚洗涤。使残余物重结
晶，干燥，得到产物4，收率为60-90％。
晶，干燥，得到产物4，收率为60-90％。
[0643] 通用方法II
[0644]
[0645] 步骤A
[0646] 在冰冷却和搅拌下向NaH(0.02mol)在THF(50mL)中的溶液中滴加化合物(1)(0.01mol)和化合物(2)(0.02mol)在20mL THF中的溶液。将该混合物在冷却下搅拌6-8小
时，倾入冰(50g)和水(50g)混合物中。用MTBE(3x 75mL)萃取产物；用水(3x 50mL)洗涤有机
层，干燥，蒸发。将得到的化合物(3)不经纯化用于下一步。收率30-80％。
时，倾入冰(50g)和水(50g)混合物中。用MTBE(3x 75mL)萃取产物；用水(3x 50mL)洗涤有机
层，干燥，蒸发。将得到的化合物(3)不经纯化用于下一步。收率30-80％。
[0647] 步骤B
[0648] 向KOH(2eq)在50％甲醇水溶液(50mL)中的溶液中加入化合物(3)。将该混合物回流1-2小时，冷却，蒸发至干。将得到的盐溶于水(30mL)，用MTBE(3x30mL)萃取杂质。用盐酸
中和水层。过滤标题产物(4)，用水(3x 30mL)洗涤，干燥。收率80-90％。
中和水层。过滤标题产物(4)，用水(3x 30mL)洗涤，干燥。收率80-90％。
[0649] 通用方法III
[0650]
[0651] 步骤A
[0652] 将5g酸(1)溶于40mL MeOH，冷却至-10℃。然后滴加3eq SOCl2。将得到的反应混合物温热至r.t.，再搅拌30min。减压除去挥发性物质，使残余物分配在50mL乙酸乙酯与50mL
饱和NaHCO3溶液之间。再用30mL乙酸乙酯萃取水相。用40mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机
级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到5.4g标题化合物(2)，为黄色油状物。收率：100％。
饱和NaHCO3溶液之间。再用30mL乙酸乙酯萃取水相。用40mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机
级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到5.4g标题化合物(2)，为黄色油状物。收率：100％。
[0653] 步骤B
[0654] 将二乙胺(1.2eq)和80mL THF置于配备滴液漏斗的250mL圆底3-颈烧瓶中。将该溶液冷却至-50℃，然后滴加BuLi(2.4M的己烷溶液,1.05eq)。将得到的混合物在-50℃搅拌
30min，然后将该溶液再冷却至-70℃，滴加溶于10mL THF的酯(2)(1eq)。将得到的溶液在-
70～-60℃搅拌1h，然后滴加碘甲烷(1.2eq)。将该反应体系在环境温度搅拌过夜，然后用冰
浴冷却，通过添加50mL饱和NH4Cl溶液猝灭。分离各层，用80mL乙酸乙酯萃取水相。依次用
50mL 7％NaHSO4溶液、50mL饱和NaHCO3溶液和50mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机级分，用
Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(3)，为淡红色油状物。收率：85-91％。
30min，然后将该溶液再冷却至-70℃，滴加溶于10mL THF的酯(2)(1eq)。将得到的溶液在-
70～-60℃搅拌1h，然后滴加碘甲烷(1.2eq)。将该反应体系在环境温度搅拌过夜，然后用冰
浴冷却，通过添加50mL饱和NH4Cl溶液猝灭。分离各层，用80mL乙酸乙酯萃取水相。依次用
50mL 7％NaHSO4溶液、50mL饱和NaHCO3溶液和50mL饱和NaCl溶液洗涤合并的有机级分，用
Na2SO4干燥，真空蒸发，得到标题化合物(3)，为淡红色油状物。收率：85-91％。
[0655] 步骤C
[0656] 向甲基化酯(3)(1eq)在60mL乙醇中的搅拌的溶液中加入KOH(1.5eq)在10mL水中的溶液，将得到的溶液回流1h。减压除去挥发性物质，将残余物溶于50mL水。用2部分DCM
(30mL×2)萃取该溶液，然后采用3N HCl水溶液酸化水相，用2部分EtOAc(50mL×2)萃取。用
饱和NaCl溶液(60mL)洗涤合并的EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其从
乙腈中重结晶，得到纯标题化合物(4).收率：72％。
(30mL×2)萃取该溶液，然后采用3N HCl水溶液酸化水相，用2部分EtOAc(50mL×2)萃取。用
饱和NaCl溶液(60mL)洗涤合并的EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物，使其从
乙腈中重结晶，得到纯标题化合物(4).收率：72％。
[0657] II.3-(苯并呋喃-3-基)丙酸化合物的制备
[0658] 通用方法IV
[0659]
[0660] 步骤A
[0661] 将5g酸(1)溶于40mL MeOH，冷却至-10℃，然后滴加6mL(3eq)SOCl2。将得到的反应混合物温热至r.t.，再搅拌30min。减压除去挥发性物质，使残余物分配在50mL乙酸乙酯与
50mL饱和NaHCO3溶液之间，再用30mL乙酸乙酯萃取水性级分，用40mL饱和NaCl溶液洗涤合
并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(2)。
50mL饱和NaHCO3溶液之间，再用30mL乙酸乙酯萃取水性级分，用40mL饱和NaCl溶液洗涤合
并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(2)。
[0662] 步骤B
[0664] 步骤C
[0665] 将化合物(3)溶于60mL DCM，加入2.4eq Et3N。将得到的溶液冷却至-40℃，以保持内部温度低于-30℃的速率滴加溶于5mL DCM的1.2eq甲磺酰氯。添加结束时，将该反应混合
物温热至r.t.，然后用DCM稀释，最后用7％NaHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗
涤洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(4)。
物温热至r.t.，然后用DCM稀释，最后用7％NaHSO4溶液、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗
涤洗涤，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(4)。
[0666] 步骤D
[0667] 将甲磺酸酯化合物(4)溶于70mL DMF，加入1.5eq氰化钾。将得到的溶液在80℃加热14h，然后冷却至0℃，倾入100mL水。用2部分EtOAc萃取得到的乳液，用水(3x)和饱和NaCl
溶液洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(5)。
溶液洗涤合并的有机级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(5)。
[0668] 步骤E
[0669] 将起始腈(5)溶于MeOH，加入溶于水的3.0eq氢氧化钠。将得到的溶液回流加热8h，然后冷却至r.t.。减压除去挥发性物质，将残余物溶于水。用2部分MTBE(2x)萃取得到的溶
液，然后采用3N HCl酸化水性级分至pH 1，用2部分EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤合并的
EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(6)。
液，然后采用3N HCl酸化水性级分至pH 1，用2部分EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤合并的
EtOAc-级分，用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到化合物(6)。
[0670] III式(I)的化合物的制备
[0671] 通用方法A
[0672]
[0673] 将羧酸(1)(1.0mmol)溶于30mL乙腈，然后加入1,1'-羰基二咪唑(1.2mmol)。将得到的溶液回流加热1h。此后，加入胺(2)(1.0mmol)，将该反应混合物加热至回流3小时。通过
TLC控制原料的转化率。将该溶液冷却至室温，真空蒸发溶剂。将残余物溶于水，过滤出得到
的沉淀，用稀盐酸水溶液洗涤2次，随后用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。通过从异丙醇中重结
晶或通过HPLC色谱法纯化粗标题产物(I)。收率：60–90。
TLC控制原料的转化率。将该溶液冷却至室温，真空蒸发溶剂。将残余物溶于水，过滤出得到
的沉淀，用稀盐酸水溶液洗涤2次，随后用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。通过从异丙醇中重结
晶或通过HPLC色谱法纯化粗标题产物(I)。收率：60–90。
[0674] 通用方法B
[0675] 将羧酸(1)(2mmol)和1,1'-羰基二咪唑(2.4mmol)溶于乙腈，搅拌1小时。将胺(2)(2mmol)加入到反应混合物中，将该混合物回流过夜。TLC控制后，冷却混悬液，减压蒸发溶
剂。用水处理残余物，过滤出形成的沉淀，用稀盐酸、碳酸氢钠、然后再用水洗涤。通过快速
色谱法纯化粗产物(I)。收率：30–50％。
剂。用水处理残余物，过滤出形成的沉淀，用稀盐酸、碳酸氢钠、然后再用水洗涤。通过快速
色谱法纯化粗产物(I)。收率：30–50％。
[0676] 通用方法C
[0677] 将羧酸(1)(1eq.)溶于DMF，然后依次加入胺(2)(1.1eq.)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(1.2eq)和1.2eq.1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)。将得到的混合
物在室温搅拌过夜。此后，减压除去溶剂和另外的挥发性物质。使残余物分配在水与乙酸乙
酯50:50之间，然后分离有机层。再用另外部分的乙酸乙酯萃取水层。用柠檬酸溶液(10％)、
饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机级分，然后用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物
(I)。通过重结晶或使用柱色谱法纯化粗标题产物(I)。收率：40–80％。
物在室温搅拌过夜。此后，减压除去溶剂和另外的挥发性物质。使残余物分配在水与乙酸乙
酯50:50之间，然后分离有机层。再用另外部分的乙酸乙酯萃取水层。用柠檬酸溶液(10％)、
饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤合并的有机级分，然后用Na2SO4干燥，真空蒸发，得到粗产物
(I)。通过重结晶或使用柱色谱法纯化粗标题产物(I)。收率：40–80％。
[0678] 实施例1:
[0679] N-[4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-基]-2-(5-异丙基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0680]
[0681] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0682] 实施例2:
[0683] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
[0684]
[0685] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0686] 实施例3:
[0687] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)乙酰胺
[0688]
[0689] 将2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酸(300mg,1.39mmol)溶于DMF(10mL)。加入1-甲基吡唑-3-胺(0.12mL,1.53mmol)和DIPEA(0.47mL,2.8mmol)。最后加
入PyBOP(794mg,1.53mmol)，使该反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于
EtOAc，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有
机相，通过快速色谱法纯化残余物(用DCM:EtOAc 1:1洗脱)。真空除去溶剂，得到标题化合
物，为浅棕色油状物(237mg,0.80mmol,58％收率)。UPLC-MS(ES pos.)m/z 296(M+H)+；保留
时间1.542min。
入PyBOP(794mg,1.53mmol)，使该反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于
EtOAc，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有
机相，通过快速色谱法纯化残余物(用DCM:EtOAc 1:1洗脱)。真空除去溶剂，得到标题化合
物，为浅棕色油状物(237mg,0.80mmol,58％收率)。UPLC-MS(ES pos.)m/z 296(M+H)+；保留
时间1.542min。
[0690] 实施例4:
[0691] 2-(5-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0692]
[0693] 根据通用方法B、采用2-(5-甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率42％。
[0694] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.02(s,1H),8.12(s,1H),7.88(s,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),3.94(s,2H),2.39(s,3H).LC-MS(正离子模
+
式)m/z 341(M+H) .保留时间1.543min。
+
式)m/z 341(M+H) .保留时间1.543min。
[0695] 实施例5:
[0696] 2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0697]
[0698] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0699] 实施例6:
[0700] 2-(苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0701]
[0702] 根据通用方法B、采用酸2-(苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。UPLC-MS(正离子模式)m/z 327(M+H)+.保留时间1.700min。
[0703] 实施例7:
[0704] N-[4-(2-氨基-2-氧代-乙基)噻唑-2-基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0705]
[0706] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0707] 实施例8:
[0708] N-[4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0709]
[0710] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0711] 实施例9:
[0712] 2-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0713]
[0714] 标题化合物为商购的，例如来自UORSY.
[0715] 实施例10:
[0716] 2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0717]
[0718] 10.1 2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙酸
[0719] 根据通用方法II制备标题化合物。
[0720] 10.2 2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0721] 根据通用方法A、采用2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：80％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.30(s,6H),3.86(s,2H),7.18(m,3H),
7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(s,1H),12.20(br.s,1H).LC-MS(正离子模式)m/z 287(M+H)+
..HPLC保留时间1.318min。
7.42(d,J＝5.2Hz,1H),7.89(s,1H),12.20(br.s,1H).LC-MS(正离子模式)m/z 287(M+H)+
..HPLC保留时间1.318min。
[0722] 实施例11:
[0723] N-[4-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0724]
[0725] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0726] 实施例12:
[0727] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0728]
[0729] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0730] 实施例13:
[0731] 2-[[2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰基]氨基]硫烷基-4-甲酸乙酯
[0732]
[0733] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0734] 实施例14:
[0735] N-[4-(2,5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0736]
[0737] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0738] 实施例15:
[0739] 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0740]
[0741] 15.1 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0742] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0743] 15.2 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0744] 根据通用方法A、采用2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：69％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.22(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),
7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(s,1H),3.87(s,2H),2.32(s,3H)
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 307/309(M+H)+.保留时间1.362min。
7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(s,1H),3.87(s,2H),2.32(s,3H)
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 307/309(M+H)+.保留时间1.362min。
[0745] 实施例16:
[0746] N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-(4-氟苯基)-2-(5-异丙基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0747]
[0748] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0749] 实施例17:
[0750] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噁唑-2-基)乙酰胺
[0751]
[0752] 根据通用方法A、采用2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噁唑-2-胺制备该化合物。收率53％。
[0753] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.08(m,2H),2.26(s,3H),2.94(m,4H),3.78(br.s,2H),6.50(s,1H),7.29(s,1H),7.37(s,1H),7.56(s,1H),10.18(br.S,1H).HPLC-MS(正离子
模式)m/z 297(M+H)+.保留时间1.264min。
模式)m/z 297(M+H)+.保留时间1.264min。
[0754] 实施例18:
[0755] 2-[[2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酰基]氨基]噻唑-5-甲酰胺
[0756]
[0757] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0758] 实施例19:
[0759] N-[4-[5-(乙酰氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0760]
[0761] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0762] 实施例20:
[0763] 2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
[0764]
[0765] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0766] 实施例21:
[0767] 2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0768]
[0769] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0770] 实施例22:
[0771] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
[0772]
[0773] 根据通用方法A、采用2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。收率64％。
[0774] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.23(s,2H),7.80(s,1H),7.34(d,J＝5.3Hz,1H),7.05(d,J＝6.1Hz,1H),6.38(s,1H),3.70(s,2H),2.35(s,3H),2.32(s,3H),2.05(s,3H)
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 284(M+H)+.保留时间1.028min.
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 284(M+H)+.保留时间1.028min.
[0775] 实施例23:
[0776] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
[0777]
[0778] 根据通用方法A、采用2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。收率：79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.10(m,
5H),2.96(m,4H),3.67(s,2H),6.30(s,1H),7.23(s,1H),7.45(s,1H),7.62(s,1H),11.14
(br.d,2H)。
5H),2.96(m,4H),3.67(s,2H),6.30(s,1H),7.23(s,1H),7.45(s,1H),7.62(s,1H),11.14
(br.d,2H)。
[0779] HPLC-MS(正离子模式)m/z 296(M+H)+.保留时间1.087min.
[0780] 实施例24:
[0781] N-(4-乙酰基噻唑-2-基)-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0782]
[0783] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0784] 实施例25:
[0785] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0786]
[0787] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0788] 实施例26:
[0789] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0790]
[0791] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0792] 实施例27:
[0793] 2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(2-噻吩基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0794]
[0795] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0796] 实施例28:
[0797] N-[4-[5-(2-乙酰氨基乙基)-2-噻吩基]噻唑-2-基]-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0798]
[0799] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0800] 实施例29:
[0801] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(2-氧代-3,4-二氢-1H-喹啉-6-基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0802]
[0803] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0804] 实施例30:
[0805] N-[4-[4-(乙酰氨基甲基)苯基]噻唑-2-基]-2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0806]
[0807] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0808] 实施例31:
[0809] 2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(4-吡啶基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0810]
[0811] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0812] 实施例32:
[0813] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)乙酰胺
[0814]
[0815] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0816] 实施例33:
[0817] 2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0818]
[0819] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0820] 实施例34:
[0821] 2-呋喃并[3,2-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-基-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0822]
[0823] 34.1 8-(氯甲基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]色烯-6-酮
[0824] 将1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇(1.38g,10.0mmol)和4-氯-3-氧代-丁酸乙酯(1.81g,11.0mmol)加入到H2SO4(10mL；冷却至-10℃)中，将该混合物在0℃搅拌3h。然后使其
在+4℃静置过夜，倾倒在碎冰上。过滤得到的沉淀，用水(5×30mL)洗涤，干燥，得到2.10g
(8.80mmol,88％)标题化合物。
在+4℃静置过夜，倾倒在碎冰上。过滤得到的沉淀，用水(5×30mL)洗涤，干燥，得到2.10g
(8.80mmol,88％)标题化合物。
[0825] 34.2 2-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-基乙酸
[0826] 向8-(氯甲基)-[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-g]色烯-6-酮(1.19g,5.00mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入KOH(0.840g,15.0mmol)的H2O(10mL)溶液。将该混合物回流3h，
浓缩至初始体积的1/2，用盐酸中和。过滤沉淀的固体，用水(3×20mL)洗涤，从i-PrOH中重
结晶，得到0.450g(2.04mmol,41％)标题化合物。
浓缩至初始体积的1/2，用盐酸中和。过滤沉淀的固体，用水(3×20mL)洗涤，从i-PrOH中重
结晶，得到0.450g(2.04mmol,41％)标题化合物。
[0827] 34.3 2-呋喃并[3,2-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-基-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0828] 将2-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-基乙酸(0.220g,1.00mmol)、SOCl2(0.16mL)和己烷(10mL)的混合物在40-50℃搅拌3h，冷却至室温，减压蒸发至干。使固
体从己烷中重结晶，得到0.200g相应的酰氯。将其溶于乙腈(10mL)，与5-甲基-噻唑-2-基胺
(0.114g,1.00mmol)和三乙胺(1.4mL)混合。将该反应体系回流1h，冷却至室温，过滤。用水
洗涤滤液，得到0.070g(0.221mmol,22％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.32
(s,3H),3.77(s,2H),6.03(s,2H),7.09(s,1H),7.13(s,1H),7.22(s,1H),7.77(s,1H),
12.18(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 317(M+H)+.保留时间1.226min。
体从己烷中重结晶，得到0.200g相应的酰氯。将其溶于乙腈(10mL)，与5-甲基-噻唑-2-基胺
(0.114g,1.00mmol)和三乙胺(1.4mL)混合。将该反应体系回流1h，冷却至室温，过滤。用水
洗涤滤液，得到0.070g(0.221mmol,22％)标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.32
(s,3H),3.77(s,2H),6.03(s,2H),7.09(s,1H),7.13(s,1H),7.22(s,1H),7.77(s,1H),
12.18(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 317(M+H)+.保留时间1.226min。
[0829] 实施例35:
[0830] 2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0831]
[0832] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0833] 实施例36:
[0834] 2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(5-甲基-2-呋喃基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0835]
[0836] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0837] 实施例37:
[0838] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(2-噻吩基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0839]
[0840] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0841] 实施例38:
[0842] 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酰胺
[0843]
[0844] 38.1 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0845] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0846] 38.2 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酰胺
[0847] 根据通用方法B、采用2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。收率：41％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.82(s,2H),7.34(br.s,
2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.97(s,1H),11.69(s,1H),12.17(br.s,1H)
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 344/346(M+H)+.保留时间1.363min。
2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.97(s,1H),11.69(s,1H),12.17(br.s,1H)
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 344/346(M+H)+.保留时间1.363min。
[0848] 实施例39:
[0849] 2-(6,7-二氟苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0850]
[0851] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二氟苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：30％。
[0852] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.39–9.20(br.s,1H),7.75(s,1H),7.70(s,1H),7.21–7.09(m,2H),3.91(s,2H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 363(M+H)+.保留时间1.484min。
[0853] 实施例40:
[0854] 2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0855]
[0856] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0857] 实施例41:
[0858] N-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0859]
[0860] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0861] 实施例42:
[0862] 2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
[0863]
[0864] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0865] 实施例43:
[0866] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0867]
[0868] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0869] 实施例44:
[0870] 3-(苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]丙酰胺
[0871]
[0872] 44.1 2-(苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
[0873] 根据通用方法IV步骤A制备标题化合物，得到黄色油状物。收率：100％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.68(s,2H),3.72(s,3H),7.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,
1H),7.48(s,1H),7.61(s,1H)。
1H),7.48(s,1H),7.61(s,1H)。
[0874] 44.2 2-(苯并呋喃-3-基)乙醇
[0875] 根据通用方法IV步骤B制备标题化合物，得到无色液体。收率：91％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.55(t,J＝5.8Hz,1H),2.96(t,J＝6.2Hz,2H),3.94(q,J＝6.4Hz,
2H),7.33-7.24(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H)。
2H),7.33-7.24(m,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H)。
[0876] 44.3甲磺酸2-(苯并呋喃-3-基)乙酯
[0877] 根据通用方法IV步骤C制备标题化合物，得到无色油状物。收率：97％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.90(s,3H),3.14(t,J＝6.8Hz,2H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),7.33-
7.24(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H)。44.4 3-(苯并呋
喃-3-基)丙腈
7.24(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.55(d,J＝7.0Hz,1H)。44.4 3-(苯并呋
喃-3-基)丙腈
[0878] 根据通用方法IV步骤D制备标题化合物，得到橙色油状物。收率：98％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.06(t,J＝7.4Hz,2H),7.34-7.24(m,2H),
7.52-7.48(m,2H),7.56(s,1H)。
7.52-7.48(m,2H),7.56(s,1H)。
[0879] 44.5 3-(苯并呋喃-3-基)丙酸
[0880] 根据通用方法IV步骤E制备标题化合物，得到黄褐色粉末。收率：84％.1H NMR(400MHz,CDCl3δ＝2.76(t,J＝7.4Hz,2H),3.02(t,J＝7.4Hz,2H),7.31-7.23(m,2H),7.46-
7.45(m,2H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H)。
7.45(m,2H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H)。
[0881] 44.6 3-(苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]丙酰胺
[0882] 根据通用方法C、采用3-(苯并呋喃-3-基)丙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。
[0883] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.91(t,J＝7.4Hz,2H),3.03(t,J＝7.4Hz,2H),7.33-7.24(m,2H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.09(s,
1H),12.78(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 341(M+H)+.保留时间1.538min。
1H),12.78(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 341(M+H)+.保留时间1.538min。
[0884] 实施例45:
[0885] 2-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0886]
[0887] 根据通用方法A、采用2-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：92％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.31(t,9H),3.78(s,2H),7.12(s,
1H),7.33(s,1H),7.36(s,1H),7.75(s,1H),12.18(br s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z
301(M+H)+.保留时间0.678min。
1H),7.33(s,1H),7.36(s,1H),7.75(s,1H),12.18(br s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z
301(M+H)+.保留时间0.678min。
[0888] 实施例46:
[0889] 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)乙酰胺
[0890]
[0891] 46.1 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0892] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0893] 46.2 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-(5-氰基噻唑-2-基)乙酰胺
[0894] 根据通用方法B、采用2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸和2-氨基噻唑-5-甲腈制备标题化合物。收率21％。
[0895] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.25(s,1H),8.39(s,1H),7.99(s,1H),7.77(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),3.99(s,2H).HPLC-MS(正离子模式)m/z
318(M+H)+.保留时间1.360min。
318(M+H)+.保留时间1.360min。
[0896] 实施例47:
[0897] 2-[[2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰基]氨基]噻唑-5-甲酸甲酯
[0898]
[0899] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0900] 实施例48:
[0901] 2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0902]
[0903] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0904] 实施例49:
[0905] 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酰胺
[0906]
[0907] 49.1 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0908] 根据通用方法II制备标题化合物.HPLC-MS(负离子模式)m/z 245(M-H).保留时间1.365min.
[0909] 49.2 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酰胺
[0910] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。收率：57％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.17(s,1H),11.70
(s,1H),8.10(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(s,1H),3.85(s,
2H)。
(s,1H),8.10(s,1H),7.67(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(s,1H),3.85(s,
2H)。
[0911] HPLC-MS(正离子模式)m/z 378/380(M+H)+.保留时间1.491min。
[0912] 实施例50:
[0913] N-[4-(3,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0914]
[0915] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0916] 实施例51:
[0917] N-[4-[4-(3-乙酰氨基丁基)苯基]噻唑-2-基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0918]
[0919] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0920] 实施例52:
[0921] N-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基]-2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0922]
[0923] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0924] 实施例53:
[0925] 2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0926]
[0927] 53.1 2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0928] 根据通用方法II制备标题化合物。
[0929] 53.2 2-(7-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0930] 根据通用方法B、采用2-(7-氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率33％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.05(s,1H),8.12(s,1H),8.08(s,
1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),4.01(s,2H)。
HPLC-MS(正离子模式)m/z 361/362(M+H)+.保留时间1.476min。
1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),4.01(s,2H)。
HPLC-MS(正离子模式)m/z 361/362(M+H)+.保留时间1.476min。
[0931] 实施例54:
[0932] N-(5,6-二氢-4H-环戊二烯并[d]噻唑-2-基)-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0933]
[0934] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0935] 实施例55:
[0936] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酰胺
[0937]
[0938] 根据通用方法C、采用2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。收率52％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.14(s,1H),11.64(s,
1H),7.83(s,1H),7.33(s,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.76(s,2H),2.36(s,3H),2.33(s,
3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 338(M+H)+.保留时间1.420min。
1H),7.83(s,1H),7.33(s,2H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),3.76(s,2H),2.36(s,3H),2.33(s,
3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 338(M+H)+.保留时间1.420min。
[0939] 实施例56:
[0940] 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(2-甲氧基乙基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0941]
[0942] 56.1 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0943] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0944] 56.2 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(2-甲氧基乙基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0945] 根据通用方法C、采用2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率81％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.40(s,1H),7.97(s,1H),7.76
(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.90(s,
2H),3.22(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 337/339(M+H)+.保留时间1.329min。
(s,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.90(s,
2H),3.22(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 337/339(M+H)+.保留时间1.329min。
[0946] 实施例57:
[0947] 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
[0948]
[0949] 57.1 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[0950] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0951] 57.2 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)乙酰胺
[0952] 根据通用方法A、采用2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。收率32％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝11.24(s,1H),7.94(s,1H),
7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),6.40(s,1H),3.75(s,2H),2.44(s,3H),2.05
(s,3H)。
7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),6.40(s,1H),3.75(s,2H),2.44(s,3H),2.05
(s,3H)。
[0953] HPLC-MS(正离子模式)m/z 304/306(M+H)+.保留时间1.073min.
[0954] 实施例58:
[0955] 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酰胺
[0956]
[0957] 58.1 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[0958] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0959] 58.2 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]乙酰胺
[0960] 根据通用方法B、采用2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-胺制备标题化合物。收率51％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.16(s,1H),11.68
(s,1H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),3.81(s,
2H),2.44(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 358/360(M+H)+.保留时间1.473min。
(s,1H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),3.81(s,
2H),2.44(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 358/360(M+H)+.保留时间1.473min。
[0961] 实施例59:
[0962] 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-氰基-1H-噻唑-2-基)乙酰胺
[0963]
[0964] 59.1 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[0965] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0966] 59.2 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-氰基-1H-噻唑-2-基)乙酰胺
[0967] 根据通用方法B、采用2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和2-氨基噻唑-5-甲腈制备标题化合物。收率49％。
[0968] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.44(s,3H),3.94(s,2H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.98(s,1H),8.32(s,1H).
[0969] HPLC-MS(正离子模式)m/z 332(M+H)+.保留时间1.405min。
[0970] 实施例60:
[0971] 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0972]
[0973] 60.1 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[0974] 根据通用方法I制备标题化合物。
[0975] 60.2 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0976] 根据通用方法B、采用2-(6-氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：41％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.93(s,1H),8.10(s,1H),7.98
(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),3.97(s,2H)。
(s,1H),7.76(s,1H),7.65(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),3.97(s,2H)。
[0977] HPLC-MS(正离子模式)m/z 361/363(M+H)+.保留时间1.468min。
[0978] 实施例61:
[0979] 3-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]丙酰胺
[0980]
[0981] 按照与实施例44类似的方式、采用2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸作为原料合成该化合物。最后步骤的收率:76％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.33(s,3H),2.34(s,
3H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝
8.0Hz,1H),7.69(s,1H),8.08(s,1H),12.76(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 369(M+
H)+.保留时间1.670min。
3H),2.88(t,J＝7.4Hz,2H),2.98(t,J＝7.4Hz,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝
8.0Hz,1H),7.69(s,1H),8.08(s,1H),12.76(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 369(M+
H)+.保留时间1.670min。
[0982] 实施例62:
[0983] N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[0984]
[0985] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和2-氨基噻唑-5-甲腈+
制备标题化合物。UPLC-MS(正离子模式)m/z 312(M+H) .保留时间1.683min。
制备标题化合物。UPLC-MS(正离子模式)m/z 312(M+H) .保留时间1.683min。
[0986] 实施例63:
[0987] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0988]
[0989] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。HPLC-MS(正离子模式)m/z 367(M+H)+.保留时间
1.651min。
1.651min。
[0990] 实施例64:
[0991] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[0992]
[0993] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[0994] 实施例65:
[0995] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-[5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[0996]
[0997] 根据通用方法A、采用2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：25％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.12
(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(s,4H),3.27(s,3H),3.77(s,2H),4.51(s,2H),7.23(s,2H),7.41
+
(s,1H),7.66(s,1H),12.20(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 343(M+H) .保留时间
1.400min。
(t,J＝7.4Hz,2H),2.96(s,4H),3.27(s,3H),3.77(s,2H),4.51(s,2H),7.23(s,2H),7.41
+
(s,1H),7.66(s,1H),12.20(br.s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 343(M+H) .保留时间
1.400min。
[0998] 实施例66:
[0999] 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]丙酰胺
[1000]
[1001] 66.1 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)丙酸
[1002] 根据通用方法III合成标题化合物。
[1003] 66.2 2-(6-氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]丙酰胺
[1004] 根据通用方法C、采用2-(6-氯苯并呋喃-3-基)丙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：62％.HPLC-MS(正离子模式)m/z 375/376(M+H)+.保留时间
1.624min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.58(d,J＝6.8Hz,3H),4.23(q,J＝7.2Hz,1H),
7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.99(s,1H),8.11(s,1H),
13.03(br.s,1H)。
1.624min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.58(d,J＝6.8Hz,3H),4.23(q,J＝7.2Hz,1H),
7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.99(s,1H),8.11(s,1H),
13.03(br.s,1H)。
[1005] 实施例67:
[1006] N-[4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)噻唑-2-基]-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1007]
[1008] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1009] 实施例68:
[1010] N-(4-乙酰基苯基)-N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1011]
[1012] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1013] 实施例69:
[1014] N-(4-乙酰基苯基)-N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(6-乙基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1015]
[1016] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1017] 实施例70:
[1018] N-烯丙基-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1019]
[1020] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1021] 实施例71:
[1022] 2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)-N-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1023]
[1024] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1025] 实施例72:2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1026]
[1027] 72.1 2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙酸
[1028] 根据通用方法II制备标题化合物。
[1029] 72.2 2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1030] 根据通用方法B、采用2-(7-甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：46％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.02(s,1H),8.11(s,1H),7.93
(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(m,2H),3.95(s,2H),2.45(s,3H).HPLC-MS(正离子模
式)m/z 341(M+H)+.保留时间1.527min。
(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(m,2H),3.95(s,2H),2.45(s,3H).HPLC-MS(正离子模
式)m/z 341(M+H)+.保留时间1.527min。
[1031] 实施例73:
[1032] N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1033]
[1034] 73.1 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[1035] 根据通用方法II制备标题化合物。
[1036] 73.2 N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1037] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸和2-氨基噻唑5-甲腈制备标题化合物。收率：30％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.71(s,1H),8.01(s,1H),7.87(s,
1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.65(s,2H).HPLC-MS(负离子模式)m/z
352/350(M-2H+)-.保留时间1.471min。
1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.65(s,2H).HPLC-MS(负离子模式)m/z
352/350(M-2H+)-.保留时间1.471min。
[1038] 实施例74:
[1039] N-[4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)噻唑-2-基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1040]
[1041] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1042] 实施例75:
[1043] 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1044]
[1045] 75.1 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[1046] 根据通用方法II制备标题化合物。
[1047] 75.2 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1048] 根据通用方法A、采用2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：69％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.22(s,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J
＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),3.89(s,2H),2.31(s,3H).HPLC-MS(正离
子模式)m/z 341/343(M+H)+.保留时间1.420min。
＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(s,1H),3.89(s,2H),2.31(s,3H).HPLC-MS(正离
子模式)m/z 341/343(M+H)+.保留时间1.420min。
[1049] 实施例76:
[1050] N-[4-(4-环己基苯基)噻唑-2-基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1051]
[1052] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1053] 实施例77:
[1054] N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-[4-(二氟甲基硫烷基)苯基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1055]
[1056] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1057] 实施例78:
[1058] N-[4-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-2-基]-2-(6-甲氧基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1059]
[1060] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1061] 实施例79:2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1062]
[1063] 79.1 2-(6-羟基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[1064] 根据通用方法I、以2-甲基苯-1,3-二醇和氯乙酰乙酸酯为原料制备标题化合物。
[1065] 79.2 2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
[1066] 将2-(6-羟基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸(0.025mmol)溶于DMF，然后加入无水碳酸钾(3当量,0.08mmol)。将得到的溶液搅拌20min，此后滴加碘甲烷(3当量,0.075mmol)。
将该反应混合物加热至100℃，搅拌8h。此后，将该混合物冷却至r.t.，过滤出沉淀。真空浓
缩其余的溶液。将残余物溶于100mL水，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×25mL)洗涤合
并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化该化合物。
将该反应混合物加热至100℃，搅拌8h。此后，将该混合物冷却至r.t.，过滤出沉淀。真空浓
缩其余的溶液。将残余物溶于100mL水，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×25mL)洗涤合
并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤。蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化该化合物。
[1067] 79.3 2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[1068] 将来自实施例79.2的苯并呋喃乙酸甲酯(0.02mmol)溶于乙醇-水溶液(50:50)，加入氢氧化钾(2当量,0.04mmol)。将该溶液回流加热3h。冷却该反应混合物，减压除去溶剂。
将残余物溶于100mL水，用DCM(50mL x 3)萃取。采用3N HCl水溶液酸化水相，用EtOAc(50mL
×3)萃取。用饱和盐水(60mL)洗涤合并的有机级，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗产物。使
相应的粗酸从异丙醇中重结晶，得到2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸。收率：
95％.HPLC-MS(正离子模式)m/z 221(M+H)+.保留时间1.242min。
将残余物溶于100mL水，用DCM(50mL x 3)萃取。采用3N HCl水溶液酸化水相，用EtOAc(50mL
×3)萃取。用饱和盐水(60mL)洗涤合并的有机级，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗产物。使
相应的粗酸从异丙醇中重结晶，得到2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸。收率：
95％.HPLC-MS(正离子模式)m/z 221(M+H)+.保留时间1.242min。
[1069] 79.4 2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1070] 根据通用方法A、采用2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：73％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.19(s,1H),7.78(s,1H),
7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,2H),2.31
(s,3H),2.27(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 317(M+H)+.保留时间1.352min。
7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.79(s,2H),2.31
(s,3H),2.27(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 317(M+H)+.保留时间1.352min。
[1071] 实施例80:
[1072] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-[2-[[5-(羟基甲基)噻唑-2-基]氨基]乙基]乙酰胺
[1073]
[1074] 如下所概括制备标题化合物：
[1075]
[1076] 根据例如Zeng J.-L.等人Organic Letters,2017,19(8),1974-1977文献方法得到化合物3，为无色结晶。
[1077] 通过上述概括的标准方法得到化合物6和7，不纯化醛6。用快速色谱法纯化化合物7，总收率为11％：纯化后2步。在室温、DMF中用1.2eq NaH、用3使7烷基化(在0℃混合，然后
在环境温度搅拌18h)。通过快速色谱法纯化化合物8(己烷-乙酸乙酯1:3)，得到纯度为
100％；收率：32％。Boc-保护水解后，用HPLC色谱法纯化得到的标题化合物；收率：74％
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 372(M+H)+.保留时间1.083min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝
2.05(五重峰,J＝8.0Hz,2H),2.90(m,4H),3.24(br.,s,4H),3.45(s,2H),4.41(d,J＝
5.6Hz,2H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),6.82(s,1H),7.35(s,1H),7.39(s,1H),7.47(br.,
s.1H),7.69(s,1H),8.19(br.,s,1H)。
在环境温度搅拌18h)。通过快速色谱法纯化化合物8(己烷-乙酸乙酯1:3)，得到纯度为
100％；收率：32％。Boc-保护水解后，用HPLC色谱法纯化得到的标题化合物；收率：74％
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 372(M+H)+.保留时间1.083min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝
2.05(五重峰,J＝8.0Hz,2H),2.90(m,4H),3.24(br.,s,4H),3.45(s,2H),4.41(d,J＝
5.6Hz,2H),5.12(t,J＝5.6Hz,1H),6.82(s,1H),7.35(s,1H),7.39(s,1H),7.47(br.,
s.1H),7.69(s,1H),8.19(br.,s,1H)。
[1078] 实施例81:
[1079] N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-[4-(二氟甲基硫烷基)苯基]-2-(5-异丙基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1080]
[1081] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1082] 实施例82:
[1083] N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-[4-(二氟甲基硫烷基)苯基]-2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1084]
[1085] 将N-[4-(二氟甲基硫烷基)苯基]-1,3-苯并噻唑-2-胺(312mg,1.01mmol)、2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸(227mg,1.11mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(310mg,
1.21mmol)和DIPEA(327mg,2.53mmol)的混合物溶于3mL乙腈，加热至60℃达3h。将该反应混
合物冷却至r.t.，加入20mL水。用二氯甲烷(3x20mL)萃取得到的浆液，用水(2x20mL)洗涤合
并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用HPLC色谱法纯化粗标题化合物(H2O/MeOH,70–
100％,0-6min.)，得到109mg纯标题化合物。收率：22％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.30
(s,3H),2.38(s,3H),3.69(s,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(t,
1H),7.39(t,1H),7.62(m,3H),7.80(m,4H),7.99(s,J＝8.0Hz,1H).HPLC-MS(正离子模式)
m/z 495(M+H)+.保留时间1.808min。
1.21mmol)和DIPEA(327mg,2.53mmol)的混合物溶于3mL乙腈，加热至60℃达3h。将该反应混
合物冷却至r.t.，加入20mL水。用二氯甲烷(3x20mL)萃取得到的浆液，用水(2x20mL)洗涤合
并的有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩。用HPLC色谱法纯化粗标题化合物(H2O/MeOH,70–
100％,0-6min.)，得到109mg纯标题化合物。收率：22％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.30
(s,3H),2.38(s,3H),3.69(s,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),7.31(t,
1H),7.39(t,1H),7.62(m,3H),7.80(m,4H),7.99(s,J＝8.0Hz,1H).HPLC-MS(正离子模式)
m/z 495(M+H)+.保留时间1.808min。
[1086] 实施例83:
[1087] 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1088]
[1089] 83.1 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[1090] 根据通用方法I制备标题化合物。
[1091] 83.2 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1092] 根据通用方法B、采用2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：34％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.03(s,1H),8.11(s,
1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,2H),2.43(s,3H)
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 375/377(M+H)+.保留时间1.625min。
1H),7.98(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,2H),2.43(s,3H)
.HPLC-MS(正离子模式)m/z 375/377(M+H)+.保留时间1.625min。
[1093] 实施例84:
[1094] 2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)乙酰胺
[1095]
[1096] 将2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酸(300mg,1.39mmol)溶于DMF(10mL)。加入5-乙基噻唑-2-胺(195mg,1.53mmol)和DIPEA(0.47ml,2.8mmol)。最后加入
PyBOP(794mg,1.53mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用
饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过
快速色谱法纯化残余物(DCM:EtOAc 1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为浅棕色粉状固体
(201mg,0.62mmol,44％收率).UPLC-MS(正离子模式)m/z 327.保留时间1.852min。
PyBOP(794mg,1.53mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用
饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过
快速色谱法纯化残余物(DCM:EtOAc 1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为浅棕色粉状固体
(201mg,0.62mmol,44％收率).UPLC-MS(正离子模式)m/z 327.保留时间1.852min。
[1097] 实施例85:
[1098] 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1099]
[1100] 85.1 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[1101] 根据通用方法II制备标题化合物。
[1102] 85.2 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1103] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：22％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝13.05(s,1H),8.13(s,2H),
7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.02(s,2H).LC-MS(正离子模式)m/z 395/
396(M+H)+.HPLC保留时间1.577min。
7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.02(s,2H).LC-MS(正离子模式)m/z 395/
396(M+H)+.HPLC保留时间1.577min。
[1104] 实施例86:
[1105] 2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1106]
[1107] 86.1 4-(氯甲基)-8-羟基-7-甲基-色烯-2-酮
[1108] 将3-甲基苯-1,2-二醇(100mmol)溶于氯乙酰乙酸乙酯(101mmol)，在搅拌和冰冷却下向50mL硫酸(H2SO4)中滴加得到的溶液。将温度控制在0-10℃内。将该混合物在室温搅
拌8小时，然后倾入冰(200g)。过滤形成的沉淀，用水(5x100mL)洗涤。通过结晶纯化粗产物。
收率：60％。
拌8小时，然后倾入冰(200g)。过滤形成的沉淀，用水(5x100mL)洗涤。通过结晶纯化粗产物。
收率：60％。
[1109] 86.2 2-(7-羟基苯并呋喃-3-基)乙酸
[1110] 将实施例86.1的产物(0.1mol)加入到KOH水溶液中(在100mL中3eq)。将该混合物回流8-12小时，然后用盐酸中和。过滤沉淀，用水洗涤3次(3x 100mL)，随后用乙醚洗涤。使
残余物结晶，干燥，得到标题产物。收率：90％。
残余物结晶，干燥，得到标题产物。收率：90％。
[1111] 86.3 2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯
[1112] 将实施例86.2的产物(0.025mmol)溶于DMF，然后加入无水碳酸钾(3当量,0.08mmol)。将得到的溶液搅拌20min，此后滴加碘甲烷(3当量,0.075mmol)。将该反应混合
物加热至100℃，搅拌8h。此后，将该混合物冷却至r.t.，过滤出沉淀，真空浓缩其余的溶液。
将残余物溶于100mL水，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×25mL)洗涤合并的有机层，用
硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化该化合物。
物加热至100℃，搅拌8h。此后，将该混合物冷却至r.t.，过滤出沉淀，真空浓缩其余的溶液。
将残余物溶于100mL水，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。用水(3×25mL)洗涤合并的有机层，用
硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化该化合物。
[1113] 86.4 2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[1114] 将来自实施例86.3的产物(0.02mmol)溶于乙醇-水溶液(50:50)，加入氢氧化钾(2当量,0.04mmol)。将该溶液回流加热3h。冷却该反应混合物，减压除去溶剂。将残余物溶于
100mL水，用DCM(50mL x 3)萃取。采用3N HCl水溶液酸化水相，用EtOAc(50mL×3)萃取。用
饱和盐水(60mL)洗涤合并的有机级分，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗产物。使粗酸从异
丙醇中重结晶，得到2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸。收率：95％。
100mL水，用DCM(50mL x 3)萃取。采用3N HCl水溶液酸化水相，用EtOAc(50mL×3)萃取。用
饱和盐水(60mL)洗涤合并的有机级分，用硫酸钠干燥，真空蒸发，得到粗产物。使粗酸从异
丙醇中重结晶，得到2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸。收率：95％。
[1115] 86.5 2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1116] 根据通用方法A、采用2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：83％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ＝12.20(s,1H),7.85(s,1H),
7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.04(s,3H),3.82(s,2H),2.32
(s,3H),2.27(s,3H).LC-MS(正离子模式)m/z 316/317(M+H)+.HPLC保留时间1.379min。
7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),4.04(s,3H),3.82(s,2H),2.32
(s,3H),2.27(s,3H).LC-MS(正离子模式)m/z 316/317(M+H)+.HPLC保留时间1.379min。
[1117] 实施例87:
[1118] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-[5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1119]
[1120] 根据通用方法A、采用2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：79％.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝9.52(s,1H),7.62(s,
1H),7.24(m,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.88(s,2H),3.35(s,3H),2.44(s,
3H),2.39(s,3H)。
1H),7.24(m,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.55(s,2H),3.88(s,2H),3.35(s,3H),2.44(s,
3H),2.39(s,3H)。
[1121] LC-MS(正离子模式)m/z 331(M+H)+。HPLC保留时间1.378min。
[1122] 实施例88:
[1123] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1124]
[1125] 将2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸(300mg,1.47mmol)溶于DMF(10mL)。加入5-甲基噻唑-2-胺(184mg,1.62mmol)和DIPEA(0.5mL,2.9mmol)。最后加入PyBOP(841mg,
1.62mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠
水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过快速色谱法纯
化残余物(DCM:EtOAc 1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为浅灰褐色粉末(212.7mg,
0.71mmol,48％收率).UPLC-MS(正离子模式)m/z 301(M+H)+.保留时间1.651min。
1.62mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠
水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过快速色谱法纯
化残余物(DCM:EtOAc 1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为浅灰褐色粉末(212.7mg,
0.71mmol,48％收率).UPLC-MS(正离子模式)m/z 301(M+H)+.保留时间1.651min。
[1126] 实施例89:
[1127] 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1128]
[1129] 89.1 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[1130] 根据通用方法I制备标题化合物。
[1131] 89.2 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1132] 根据通用方法A、采用2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(甲氧基甲基)噻1
唑-2-胺制备标题化合物。收率：75％.H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝10.85(s,1H),7.68(s,
1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(d,J＝1.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(s,2H),
3.90(s,2H),3.36(d,J＝1.4Hz,3H),2.49(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 351/353(M+H)+.
保留时间1.396min。
唑-2-胺制备标题化合物。收率：75％.H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝10.85(s,1H),7.68(s,
1H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.27(d,J＝1.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(s,2H),
3.90(s,2H),3.36(d,J＝1.4Hz,3H),2.49(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 351/353(M+H)+.
保留时间1.396min。
[1133] 实施例90:
[1134] 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1135]
[1136] 90.1 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸
[1137] 根据通用方法I制备标题化合物。
[1138] 90.2 2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1139] 根据通用方法A、采用2-(7-氯-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：81％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.20(s,1H),7.95(s,1H),7.48
(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),3.85(s,2H),2.44(s,3H),2.31(s,
3H)。LC-MS(正离子模式)m/z 321/323(M+H)+.HPLC保留时间1.492min。
(d,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.13(s,1H),3.85(s,2H),2.44(s,3H),2.31(s,
3H)。LC-MS(正离子模式)m/z 321/323(M+H)+.HPLC保留时间1.492min。
[1140] 实施例91:
[1141] 2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1142]
[1143] 根据通用方法B、采用2-(6-甲氧基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：36％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝13.02(br s,1H),
8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,2H),3.83
(s,3H),2.28(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 371(M+H)+.保留时间1.542min。
8.12(s,1H),7.82(s,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),3.91(s,2H),3.83
(s,3H),2.28(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 371(M+H)+.保留时间1.542min。
[1144] 实施例92:
[1145] 2-(6-氯-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1146]
[1147] 根据通用方法A、采用2-(6-氯-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：77％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝12.21(br s,1H),7.96(s,1H),
7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),3.84(s,2H),2.47(s,3H),2.31
(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 321/323(M+H)+.保留时间1.458min。
7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),3.84(s,2H),2.47(s,3H),2.31
(s,3H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 321/323(M+H)+.保留时间1.458min。
[1148] 实施例93:
[1149] 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1150]
[1151] 93.1 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸
[1152] 根据通用方法II制备标题化合物。
[1153] 93.2 2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)-N-[5-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1154] 根据通用方法A、采用2-(6,7-二氯苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：84％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.22(s,3H),3.93(s,2H),
4.52(s,2H),7.40(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(s,1H),
12.39(br s,1H)。
4.52(s,2H),7.40(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(s,1H),
12.39(br s,1H)。
[1155] HPLC-MS(正离子模式)m/z 371/373(M+H)+.保留时间1.430min。
[1156] 实施例94:
[1157] 2-(6-氯-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1158]
[1159] 根据通用方法B、采用2-(6-氯-7-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：39％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.46(s,3H),3.97(s,
2H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(s,1H),8.10(s,1H),13.03(br s,
1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 375/377(M+H)+.保留时间1.599min。
2H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(s,1H),8.10(s,1H),13.03(br s,
1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z 375/377(M+H)+.保留时间1.599min。
[1160] 实施例95:
[1161] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-异丙基噻唑-2-基)乙酰胺
[1162]
[1163] 将2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸(300mg,1.47mmol)溶于DMF(10mL)。加入5-异丙基噻唑-2-胺(229.8mg,1.62mmol)和DIPEA(0.5mL,2.94mmol)。最后加入PyBOP
(840.9mg,1.62mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和
碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过快速
色谱法纯化残余物(DCM:EtOAc1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为橙色粉末(166.6mg,
0.51mmol,35％收率)。UPLC-MS(正离子模式)m/z 329(M+H)+.保留时间1.785min。
(840.9mg,1.62mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和
碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过快速
色谱法纯化残余物(DCM:EtOAc1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为橙色粉末(166.6mg,
0.51mmol,35％收率)。UPLC-MS(正离子模式)m/z 329(M+H)+.保留时间1.785min。
[1164] 实施例96:
[1165] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1166]
[1167] 根据通用方法A、采用酸2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-甲基噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.32(s,3H),2.33(s,3H),2.36(s,
3H),3.81(s,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),
12.18(br s,1H)。
3H),3.81(s,2H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(s,1H),
12.18(br s,1H)。
[1168] HPLC-MS(正离子模式)m/z 301(M+H)+.HPLC保留时间1.654min。
[1169] 实施例97:
[1170] 2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1171]
[1172] 根据通用方法B、采用2-(7-甲氧基-6-甲基-苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：48％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.27(s,3H),3.93(s,
2H),4.05(s,3H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),8.12(s,1H),
13.03(br s,1H)。
2H),4.05(s,3H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(s,1H),8.12(s,1H),
13.03(br s,1H)。
[1173] HPLC-MS(正离子模式)m/z 371(M+H)+.保留时间1.583min。
[1174] 实施例98:
[1175] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-(5-乙基噻唑-2-基)乙酰胺
[1176]
[1177] 将2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸(72.4mg,0.355mmol)溶于DMF(5mL)。加入5-乙基噻唑-2-胺(50mg,0.39mmol)和DIPEA(0.121mL,0.7mmol)。加入PyBOP(203mg,
0.39mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠
水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过快速色谱法纯
化残余物(庚烷:EtOAc 1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为白色粉末(46mg,0.146mmol,
38％收率).UPLC-MS(正离子模式)m/z 315(M+H)+.保留时间1.731min。
0.39mmol)，使反应在室温进行过夜。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠
水溶液洗涤2次，用水洗涤1次，用饱和氯化钠溶液洗涤1次。蒸发有机相，通过快速色谱法纯
化残余物(庚烷:EtOAc 1:1)。真空除去溶剂，得到化合物，为白色粉末(46mg,0.146mmol,
38％收率).UPLC-MS(正离子模式)m/z 315(M+H)+.保留时间1.731min。
[1178] 实施例99:
[1179] 2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)-N-[5-(三氟甲基)噻唑-2-基]乙酰胺
[1180]
[1181] 根据通用方法B、采用2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和5-(三氟甲基)噻唑-2-胺制备标题化合物。收率：44％.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.33(s,3H),2.36(s,3H),
3.92(s,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),8.11(s,1H),
13.01(br s,1H)。
3.92(s,2H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),8.11(s,1H),
13.01(br s,1H)。
[1182] UPLC-MS(正离子模式)m/z 355(M+H)+.保留时间1.836min。
[1183] 实施例100:
[1184] N-[5-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酰胺盐酸盐
[1185]
[1186] 100.1 4-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-胺
[1187] 将1.21g N-[[5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基]乙酰胺(采用Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,1307-1312,Katsura Y.等中报道的方法合成)在盐酸水溶
液(30mL,560mg HCl,3eq)中回流。反应完成后(LCMS控制)，冷却该混合物，用KOH猝灭。过滤
沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(463mg,46％)。100.2N-[[5-(2-氨基噻唑-4-
基)-2-呋喃基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
液(30mL,560mg HCl,3eq)中回流。反应完成后(LCMS控制)，冷却该混合物，用KOH猝灭。过滤
沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(463mg,46％)。100.2N-[[5-(2-氨基噻唑-4-
基)-2-呋喃基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
[1188] 将460mg实施例100.1的化合物溶于MeOH，然后添加Boc2O(479mg)。将该混合物在r.t.搅拌2小时，蒸馏出溶剂，得到标题化合物(700mg,定量收率)。100.3N-[5-[5-(氨基甲
基)-2-呋喃基]噻唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酰胺盐酸
盐
基)-2-呋喃基]噻唑-2-基]-2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酰胺盐酸
盐
[1189]
[1190] 向来自实施例100.2的化合物在DMF中的冷却溶液(203mg)中依次加入2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-基)乙酸(193mg)、HOAt(149mg)和EDC(170mg)。将得到的
混合物在r.t.搅拌过夜。然后将该溶液倾入水，用EtOAc萃取(3x30mL)。用水、盐水洗涤有机
层，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物溶于DCM，然后添加HCl的二噁烷溶液(4M)。采集形成
的沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物(105mg,33％)，总收率：全部步骤中14％。
混合物在r.t.搅拌过夜。然后将该溶液倾入水，用EtOAc萃取(3x30mL)。用水、盐水洗涤有机
层，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物溶于DCM，然后添加HCl的二噁烷溶液(4M)。采集形成
的沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物(105mg,33％)，总收率：全部步骤中14％。
[1191] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.05(m,2H),2.90(q.,J1＝7.8Hz,J2＝7.4Hz,4H),3.85(s,2H),4.13(d,J＝5.2Hz,2H),6.67(dd,J1＝6.7Hz,J2＝2.7Hz,2H),7.32(s,1H),7.38
(s,1H),7.43(s,1H),7.81(s,1H),8.47(br.s,3H),12.67(s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z
394(M+H)+.保留时间1.144min。
(s,1H),7.43(s,1H),7.81(s,1H),8.47(br.s,3H),12.67(s,1H).HPLC-MS(正离子模式)m/z
394(M+H)+.保留时间1.144min。
[1192] 实施例101:
[1193] N-[4-[4-(氨基甲基)苯基]噻唑-2-基]-2-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺盐酸盐
[1194]
[1195] 根据通用酰胺偶联方法C、采用2-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸和4-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(叔丁氧基羰基)-苄胺制备标题化合物。
[1196] 在室温向机械搅拌的氢化铝锂(2.64g,69.7mmol)在无水二噁烷(150mL)中的浆液中滴加4-(2-氨基-噻唑-4-基)-苄腈(4g,19.9mmol)在二噁烷(200mL)中的温热浆液。将该
反应混合物在75℃加热4h，然后冷却至0℃。用水(2.6mL)使反应停止，加入15％NaOH水溶液
(2.6mL)(8mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌2h，然后用 过滤浆液。用二噁烷
(500mL)将Celite滤垫洗涤几次，真空浓缩滤液。将残余物溶于二噁烷(300mL)，然后加入二
碳酸二-叔丁酯(5.2g,23.8mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌
24h，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(500mL)，用饱和NaHCO3水溶液(250mL)洗涤。用Na2SO4干
燥有机相，过滤，真空浓缩。用快速色谱法纯化粗产物(EtOAc/己烷2:3)，得到期望的中间体
(2.98g,49％)，为黄色固体。
反应混合物在75℃加热4h，然后冷却至0℃。用水(2.6mL)使反应停止，加入15％NaOH水溶液
(2.6mL)(8mL)。将得到的反应混合物在室温搅拌2h，然后用 过滤浆液。用二噁烷
(500mL)将Celite滤垫洗涤几次，真空浓缩滤液。将残余物溶于二噁烷(300mL)，然后加入二
碳酸二-叔丁酯(5.2g,23.8mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌
24h，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(500mL)，用饱和NaHCO3水溶液(250mL)洗涤。用Na2SO4干
燥有机相，过滤，真空浓缩。用快速色谱法纯化粗产物(EtOAc/己烷2:3)，得到期望的中间体
(2.98g,49％)，为黄色固体。
[1197] 将与相应的苯并呋喃乙酸(80mg,0.16mmol.,1当量)偶联后得到的酰胺溶于干二噁烷(30mL)。此后，加入盐酸(13％)的二噁烷(80mL)溶液，将得到的混合物搅拌1.5h。沉淀
形成后，过滤该混合物，在+50℃真空干燥4h。得到产物，其量为45mg,0.115mmol(收率：
73％)，总收率：全部步骤中17％。
形成后，过滤该混合物，在+50℃真空干燥4h。得到产物，其量为45mg,0.115mmol(收率：
73％)，总收率：全部步骤中17％。
[1198] HPLC-MS(正离子模式)m/z 392(M+H)+.保留时间1.223min。
[1199] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.33(s,6H),3.20(s,2H),3.82(s,2H),4.00(d,J＝3.8Hz,2H),7.21(s,1H),7.39(d,J＝4.1Hz,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,2H),7.67(s,1H),7.87
(d,J＝7.6Hz,2H),8.76(s,3H),12.42(s,1H)。
(d,J＝7.6Hz,2H),8.76(s,3H),12.42(s,1H)。
[1200] 实施例102:
[1201] N-(1,3-苯并噻唑-2-基)-N-[4-(二氟甲基硫烷基)苯基]-2-(6-甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1202]
[1203] 标题化合物为商购的，例如来自Enamine Ltd.。
[1204] 实施例103:
[1205] 2-(2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰氨基)-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
[1206]
[1207] 103.1 2-氨基-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
[1208] 用DIPEA(0.64mL,3.77mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(1.08g,2.07mmol)处理2-氨基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(400mg,1.89mmol)和甲胺
(9.4mL,2M的THF溶液,0.18mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在23℃搅拌14天，蒸发。对粗产物进
行柱色谱(C18；MeCN/H2O 5:95->60:40)，得到2-氨基-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
(369mg,87％)，为无色固体。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):451.1(22,[2M+H]+)226.1(100,[M
+
+H])。
(9.4mL,2M的THF溶液,0.18mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在23℃搅拌14天，蒸发。对粗产物进
行柱色谱(C18；MeCN/H2O 5:95->60:40)，得到2-氨基-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
(369mg,87％)，为无色固体。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):451.1(22,[2M+H]+)226.1(100,[M
+
+H])。
[1209] 103.2 2-(2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰氨基)-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺
[1210]
[1211] 用DIPEA(0.25mL,1.47mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(420mg,0.81mmol)处理2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酸(150mg,0.73mmol)和2-氨
基-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺(165mg,0.73mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在23℃
搅拌20h。进行HPLC纯化(1.0mL,方法B)，得到2-(2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰氨
基)-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺(12.4mg,21％)，为无色固体。
基-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺(165mg,0.73mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在23℃
搅拌20h。进行HPLC纯化(1.0mL,方法B)，得到2-(2-(6,7-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰氨
基)-N-甲基-5-(三氟甲基)噻唑-4-甲酰胺(12.4mg,21％)，为无色固体。
[1212] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.01(s,1H,NH),8.20(br.s,J＝4.9Hz,1H,NH),7.80(s,1H,H-Ar),7.24(d,J＝7.9Hz,1H,H-Ar),7.00(d,J＝7.9Hz,1H,H-Ar),3.88(s,2H,CH2),
2.72(d,J＝4.8Hz,3H,N-CH3),2.30(s,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/
z(％):412(100,[M+H]+)。
2.72(d,J＝4.8Hz,3H,N-CH3),2.30(s,3H,CH3),2.26(s,3H,CH3)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/
z(％):412(100,[M+H]+)。
[1213] 实施例104:
[1214] 2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1215]
[1216] 104.1 3-羟基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
[1217]
[1218] 将氢化钠(11.2g,60％在矿物油中的分散液,280mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(250mL)中的混悬液冷却至0℃，通过滴加羟乙酸乙酯(25.5mL,269mmol)处理，在23℃搅拌
30min。滴加2-氯烟酸乙基酯(20.0g,108mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中的溶液，历时
10min，将该混合物在70℃搅拌15小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水(500mL)，用甲苯洗涤。用
乙酸(19mL)酸化水层至pH 5，用CH2Cl2萃取5次(5x 100mL)。用无水MgSO4干燥合并的有机
层，过滤，蒸发溶剂。对粗产物进行柱色谱(SiO2；EtOAc/庚烷,20:80->50:50)，得到3-羟基
呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(21.1g,94％)，为黄色固体。
30min。滴加2-氯烟酸乙基酯(20.0g,108mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(40mL)中的溶液，历时
10min，将该混合物在70℃搅拌15小时。蒸发溶剂，将残余物溶于水(500mL)，用甲苯洗涤。用
乙酸(19mL)酸化水层至pH 5，用CH2Cl2萃取5次(5x 100mL)。用无水MgSO4干燥合并的有机
层，过滤，蒸发溶剂。对粗产物进行柱色谱(SiO2；EtOAc/庚烷,20:80->50:50)，得到3-羟基
呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(21.1g,94％)，为黄色固体。
[1219] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.52(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H,H-Ar),8.12(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H,H-Ar),7.31(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H,H-Ar),4.47(q,J＝7.1Hz,2H,O-CH2CH3),4.13
(s,1H,OH),1.44(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm。
(s,1H,OH),1.44(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm。
[1220] MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):208.0(100,[M+H]+)。
[1221] 104.2呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮
[1222]
[1223] 用KOH(17.3°g,309mmol)处理3-羟基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(12.8g,62mmol)在EtOH(100mL)和水(10mL)中的溶液，回流搅拌20min。蒸发溶剂；将残余物溶于水
(250mL)，用浓HCl(45mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，将残余物溶于CH2Cl2，用水
洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。对粗产物进行柱色谱(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/
庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(552mg,7％)，为无色固体。
(250mL)，用浓HCl(45mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，将残余物溶于CH2Cl2，用水
洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。对粗产物进行柱色谱(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/
庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(552mg,7％)，为无色固体。
[1224] 或者，如下制备呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮：
[1225] 用KOH(17.3°g,309mmol)处理3-羟基呋喃并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(250mg,1.21mmol)在EtOH(10mL)和水(1mL)中的溶液，回流搅拌20min。蒸发溶剂；将残余物溶于水
(5mL)，用浓HCl(0.9mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，对粗产物进行柱色谱
(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(48mg,
29％)，为无色固体。
(5mL)，用浓HCl(0.9mL)酸化，回流搅拌10分钟。蒸发过量的HCl，对粗产物进行柱色谱
(SiO2；0.5％Et3N,EtOAc/庚烷20:80->50:50)，得到呋喃并[2,3-b]吡啶-3(2H)-酮(48mg,
29％)，为无色固体。
[1226] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.52(dd,J＝4.9,1.9Hz,1H,H-Ar),7.99(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H,H-Ar),7.09(dd,J＝7.5,4.9Hz,1H,H-Ar),4.69(s,2H,O-CH2)ppm.MS(ESI+,H2O/
MeCN)m/z(％):136.0(100,[M+H]+)。
MeCN)m/z(％):136.0(100,[M+H]+)。
[1227] 104.3 2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈
[1228]
[1229] 该反应在Ar气氛中进行。
[1230] 通过滴加溶于无水四氢呋喃(2mL)的氰基甲基膦酸二乙酯(0.63mL,3.89mmol)处理氢化钠(0.155g,60％在矿物油中的分散液,3.89mmol)在无水四氢呋喃(4mL)中的混悬
液，在23℃搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，用溶于无水四氢呋喃(9mL)的呋喃并[2,3-b]
吡啶-3(2H)-酮(500mg,3.79mmol)的溶液处理，在23℃搅拌15h。蒸发溶剂，将残余物溶于
CH2Cl2(50mL)，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)
乙腈(562mg,96％)，为黄色固体。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
液，在23℃搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，用溶于无水四氢呋喃(9mL)的呋喃并[2,3-b]
吡啶-3(2H)-酮(500mg,3.79mmol)的溶液处理，在23℃搅拌15h。蒸发溶剂，将残余物溶于
CH2Cl2(50mL)，用水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)
乙腈(562mg,96％)，为黄色固体。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
[1231] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.42(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H,H-Ar),8.01(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H,H-Ar),7.77(t,J＝1.2,1H,H-Ar),7.33(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H,H-Ar),3.80(d,J
＝1.2,2H,CH2)ppm。
＝1.2,2H,CH2)ppm。
[1232] MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):159.0(100,[M+H]+)。
[1233] 104.4 2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸
[1234]
[1235] 用KOH(500mg,8.91mmol)处理2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙腈(560mg,3.54mmol)在乙醇(50mL)和水(5mL)中的溶液，回流搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于水
(50mL)，用CH2Cl2(3x 30mL)洗涤，与Chelex 100(1g)一起温育1h，过滤，蒸发溶剂，得到2-
(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(620mg,99％)，为浅棕色固体，将粗产物不经进一步纯化
直接用于下一步。
(50mL)，用CH2Cl2(3x 30mL)洗涤，与Chelex 100(1g)一起温育1h，过滤，蒸发溶剂，得到2-
(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(620mg,99％)，为浅棕色固体，将粗产物不经进一步纯化
直接用于下一步。
[1236] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.24–8.11(m,2H,H-Ar),7.74(s,1H,H-Ar),7.30(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H,H-Ar),3.53(s,2H,CH2)ppm。
[1237] MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):178.1(100,[M+H]+)。
[1238] 104.5 2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1239]
[1240] 用DIPEA(0.29mL,1.69mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(485mg,0.93mmol)处理2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(150mg,0.85mmol)和5-甲基
噻唑-2-胺(106mg,0.93mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在23℃搅拌20h，蒸发。将残余物溶于
CH2Cl2，用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。HPLC纯化(方法A)，得到2-(呋喃并[2,3-
b]吡啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(64mg,28％)，为黄白色固体。
噻唑-2-胺(106mg,0.93mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在23℃搅拌20h，蒸发。将残余物溶于
CH2Cl2，用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。HPLC纯化(方法A)，得到2-(呋喃并[2,3-
b]吡啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(64mg,28％)，为黄白色固体。
[1241] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.36(d,J＝4.8Hz,1H,H-Ar),8.04(d,J＝7.6Hz,1H,H-Ar),7.83(s,1H,H-Ar),7.29(s,1H,H-Ar),7.10(s,1H,H-Ar),3.99(s,2H,CH2),2.44(s,
3H,CH3)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):274.0(100,[M+H]+)。
3H,CH3)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):274.0(100,[M+H]+)。
[1242] 实施例105:
[1243] 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1244]
[1245] 105.1 3-羟基吡啶甲酸乙酯
[1246]
[1247] 用浓H2SO4(1mL)处理3-羟基吡啶甲酸(2.50g,18.0mmol)在EtOH(60mL)和甲苯(20mL)中的溶液，回流搅拌60h，通过经迪安-斯达克分水器共沸除去水。蒸发溶剂，将残余
物溶于水(50mL)，用饱和NaHCO3溶液谨慎碱化，此时，白色沉淀出现。用EtOAc(30mL)稀释该
混合物，用EtOAc(3x 20mL)将水层萃取3次。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得
到3-羟基吡啶甲酸乙酯(2.10g,70％)，为无色液体。
物溶于水(50mL)，用饱和NaHCO3溶液谨慎碱化，此时，白色沉淀出现。用EtOAc(30mL)稀释该
混合物，用EtOAc(3x 20mL)将水层萃取3次。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得
到3-羟基吡啶甲酸乙酯(2.10g,70％)，为无色液体。
[1248] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.78(s,1H,OH),8.30(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H,H-Ar),7.47–7.34(m,2H,H-Ar),4.54(q,J＝7.1Hz,2H,O-CH2CH3),1.49(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)
ppm.MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):168.0(100,[M+H]+)。
ppm.MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):168.0(100,[M+H]+)。
[1249] 105.2 3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸乙酯
[1250]
[1251] 该反应在Ar气氛中进行。
[1252] 用无水K2CO3处理3-羟基吡啶甲酸乙酯(2.10g,12.6mmol)和溴乙酸乙酯(1.60mL,14.4mmol)在无水丙酮(25mL)中的溶液，回流搅拌15h，冷却至23℃。过滤该混合物，蒸发溶
剂。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，用水(3x 50mL)洗涤,用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。进行
柱色谱(SiO2；EtOAc/庚烷25:75->40:60)，得到3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸乙酯
(2.42g,76％)，为无色油状物。
剂。将残余物溶于CH2Cl2(100mL)，用水(3x 50mL)洗涤,用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。进行
柱色谱(SiO2；EtOAc/庚烷25:75->40:60)，得到3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸乙酯
(2.42g,76％)，为无色油状物。
[1253] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.36(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H,H-Ar),7.39(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H,H-Ar),7.29(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H,H-Ar),4.74(s,2H,O-CH2C＝O),4.47(q,J＝
7.1Hz,2H,O-CH2CH3),4.27(q,J＝7.1Hz,2H,O-CH2CH3),1.44(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3),
1.29(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm.MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):254.0(100,[M+H]+)。
7.1Hz,2H,O-CH2CH3),4.27(q,J＝7.1Hz,2H,O-CH2CH3),1.44(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3),
1.29(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm.MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):254.0(100,[M+H]+)。
[1254] 105.3 3-羟基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯
[1255]
[1256] 该反应在Ar气氛中进行。
[1257] 用乙醇钠(1.43mL,21wt.％的EtOH溶液,18.2mmol)处理3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)吡啶甲酸乙酯(2.10g,8.29mmol)在无水甲苯(40mL)中的溶液，回流搅拌18h。用水
(60mL)稀释该混合物，用水(3x 30mL)萃取有机层。用乙酸将合并的水层酸化至pH 5，用
CH2Cl2(5x 30mL)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到3-羟基呋喃并[3,
2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.26g,73％)，为黄白色固体。
(60mL)稀释该混合物，用水(3x 30mL)萃取有机层。用乙酸将合并的水层酸化至pH 5，用
CH2Cl2(5x 30mL)萃取。用无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，蒸发，得到3-羟基呋喃并[3,
2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.26g,73％)，为黄白色固体。
[1258] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.68(dd,J＝4.6,1.3Hz,1H,H-Ar),7.81(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H,H-Ar),7.43(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H,H-Ar),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,O-CH2CH3),1.48
(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm.
(t,J＝7.1Hz,3H,O-CH2CH3)ppm.
[1259] MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):208.0(100,[M+H]+)。
[1260] 105.4呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H)-酮:
[1261]
[1262] 将3-羟基呋喃并[3,2-b]吡啶-2-甲酸乙酯(522mg,2.52mmol)在10％盐酸(50mL)中的溶液回流搅拌5h。蒸发过量的HCl，得到呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H)-酮的粗盐酸盐
(432mg,定量)，为棕色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
(432mg,定量)，为棕色固体，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
[1263] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.14(br.s,1H,OH),8.49(d,J＝5.8Hz,1H,H-Ar),8.34(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H,H-Ar),8.00(s,1H,H-Ar),7.71(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H,H-Ar)
ppm.
ppm.
[1264] MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):136.0(100,[M+H]+)。
[1265] 105.5 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈
[1266]
[1267] 该反应在Ar气氛中进行。
[1268] 通过滴加氰基甲基膦酸二乙酯(0.42mL,2.64mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中溶液处理氢化钠(0.206g,60％在矿物油中的分散液,5.16mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的混悬
液，在23℃搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，用呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
(432mg,2.52mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混悬液处理，在23℃搅拌15h。蒸发溶剂，将
残余物溶于CH2Cl2(50mL)。用水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到2-(呋
喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(204mg,51％)，为浅棕色固体。将粗产物不经进一步纯化直接
用于下一步。
液，在23℃搅拌30min。将该混合物冷却至0℃，用呋喃并[3,2-b]吡啶-3(2H)-酮盐酸盐
(432mg,2.52mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的混悬液处理，在23℃搅拌15h。蒸发溶剂，将
残余物溶于CH2Cl2(50mL)。用水洗涤有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发溶剂，得到2-(呋
喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(204mg,51％)，为浅棕色固体。将粗产物不经进一步纯化直接
用于下一步。
[1269] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.56(dd,J＝4.8,1.2Hz,1H,H-Ar),7.93(t,J＝1.3Hz,1H),7.78(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H,H-Ar),7.33–7.26(m,1H,H-Ar),3.88(d,J＝1.3Hz,
2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):159.0(100,[M+H]+)。
2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):159.0(100,[M+H]+)。
[1270] 105.6 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸
[1271]
[1272] 用KOH(200mg,3.56mmol)处理2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙腈(204mg,1.29mmol)在乙醇(20mL)和水(2mL)中的溶液，回流搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于水
(30mL)。用CH2Cl2(3x 30mL)洗涤该水溶液，将水相与Chelex 100(1g)一起温育30min。过滤，
蒸发溶剂，得到2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸(220mg,96％)，为紫色固体。将粗产物不
经进一步纯化直接用于下一步。
(30mL)。用CH2Cl2(3x 30mL)洗涤该水溶液，将水相与Chelex 100(1g)一起温育30min。过滤，
蒸发溶剂，得到2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸(220mg,96％)，为紫色固体。将粗产物不
经进一步纯化直接用于下一步。
[1273] 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.30(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H,H-Ar),7.84(s,1H,H-Ar),7.75(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H,H-Ar),7.18(dd,J＝8.3,4.8Hz,1H,H-Ar),3.52(d,J＝
1.1Hz,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):178.0(100,[M+H]+)。
1.1Hz,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):178.0(100,[M+H]+)。
[1274] 105.7 2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)-N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
[1275]
[1276] 用DIPEA(0.34mL,2.00mmol)和苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(572mg,1.10mmol)处理2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)乙酸(220mg粗品,<1mM)和5-甲基
噻唑-2-胺(126mg,1.10mmol)在DMF(6mL)中的溶液，此后在23℃搅拌20h。蒸发溶剂，将残余
物溶于EtOAc(50mL)，用饱和NaHCO3溶液(2x 30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。用无水
MgSO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。HPLC纯化(方法A)，得到2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)-
N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(38mg,14％)，为浅棕色固体。
噻唑-2-胺(126mg,1.10mmol)在DMF(6mL)中的溶液，此后在23℃搅拌20h。蒸发溶剂，将残余
物溶于EtOAc(50mL)，用饱和NaHCO3溶液(2x 30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。用无水
MgSO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。HPLC纯化(方法A)，得到2-(呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)-
N-(5-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(38mg,14％)，为浅棕色固体。
[1277] 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.69(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H,H-Ar),8.03–7.93(m,2H,H-Ar),7.42(dd,J＝8.4,5.1Hz,1H,H-Ar),7.12(s,1H,H-Ar),4.20(d,J＝0.9Hz,2H,CH2),
3.13(br.s,1H,NH),2.42(s,3H,CH3)。
3.13(br.s,1H,NH),2.42(s,3H,CH3)。
[1278] MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):274.0(100,[M+H]+)。
[1279] 实施例106:
[1280] 2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙酰胺
[1281]
[1282] 该反应在Ar气氛中进行。
[1283] 用叠氮磷酸二苯基酯(0.18mL,0.85mmol)和Et3N(0.09mL,0.68mmol)处理根据实施例104.1-104.4制备的2-(呋喃并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸(150mg,0.85mmol)在无水甲苯
(10mL)中的溶液，回流搅拌2h，冷却至23℃。用先前溶于无水甲苯(5mL)的5-(三氟甲基)噻
唑-2-胺(142mg,0.85mmol)溶液处理该混合物，在80℃搅拌5h。用甲苯(30mL)稀释该混合
物，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。HPLC纯化(方法A)，得到2-(呋喃并[2,
3-b]吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(1.5mg,1％)，为无色固体。
(10mL)中的溶液，回流搅拌2h，冷却至23℃。用先前溶于无水甲苯(5mL)的5-(三氟甲基)噻
唑-2-胺(142mg,0.85mmol)溶液处理该混合物，在80℃搅拌5h。用甲苯(30mL)稀释该混合
物，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，蒸发。HPLC纯化(方法A)，得到2-(呋喃并[2,
3-b]吡啶-3-基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(1.5mg,1％)，为无色固体。
[1284] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝13.08(br.s,1H,NH),8.33(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H,H-Ar),8.18–8.11(m,2H,H-Ar),8.06(s,1H,H-Ar),7.38(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H,H-Ar),4.02
(d,J＝1.0Hz,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):328.0(100,[M+H]+)。
(d,J＝1.0Hz,2H,CH2)ppm。MS(ESI+,H2O/MeCN)m/z(％):328.0(100,[M+H]+)。
[1285] 实施例107:
[1286] N-(4-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)噻唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-茚并[5,6-b]呋喃-3-基)乙酰胺盐酸盐
[1287]
[1288] 107.1 4-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-胺
[1289] 将化合物N-[[5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基]乙酰胺(1.21g；5.1mmol)在无水盐酸溶液(30mL,3N)中回流2h。反应完成后(LCMS对照)，冷却该混合物，用KOH碱化。采
集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到化合物4-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-胺(463mg,
46％)，将其不经进一步表征用于下一步。
集沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到化合物4-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-胺(463mg,
46％)，将其不经进一步表征用于下一步。
[1290] 107.2 N-[[5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
[1291] 将化合物4-[5-(氨基甲基)-2-呋喃基]噻唑-2-胺(450mg；2.3mmol)溶于MeOH，然后添加Boc2O(479mg；2.2mmol)。将该混合物在环境温度搅拌2小时，蒸馏出溶剂，得到化合
物N-[[5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(700mg,定量收率)，将其不
经进一步表征用于下一步。
物N-[[5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(700mg,定量收率)，将其不
经进一步表征用于下一步。
[1292] 107.3 N-(4-(5-(氨基甲基)呋喃-2-基)噻唑-2-基)-2-(6,7-二氢-5H-茚并[5,6-b]呋喃-3-基)乙酰胺盐酸盐
[1293] 向化合物N-[[5-(2-氨基噻唑-4-基)-2-呋喃基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(203mg；0.69mmol)的冷却的DMF溶液中加入化合物2-(6,7-二氢-5H-环戊二烯并[f]苯并呋喃-3-
基)乙酸(193mg；0.89mmol)、1-羟基吡啶并三唑(149mg；1.2mmol))和EDC(170mg；
0.87mmol)，将该混合物在r.t.搅拌过夜。将该溶液倾入水，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有
机层，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物溶于DCM，然后添加HCl的二噁烷溶液(4M)。采集得
到的沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物，收率为105mg(33％)。
基)乙酸(193mg；0.89mmol)、1-羟基吡啶并三唑(149mg；1.2mmol))和EDC(170mg；
0.87mmol)，将该混合物在r.t.搅拌过夜。将该溶液倾入水，用EtOAc萃取。用水、盐水洗涤有
机层，用Na2SO4干燥，真空蒸发。将残余物溶于DCM，然后添加HCl的二噁烷溶液(4M)。采集得
到的沉淀，用丙酮洗涤，真空干燥，得到标题化合物，收率为105mg(33％)。
[1294] HPLC-MS(正离子模式)m/z 394(M+H)+保留时间1.112min,纯度100％.1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ＝2.05(m,2H),2.91(q,7.0Hz,4H),3.85(s,2H),4.13(q,7.0Hz,2H),
6.67(dd,3.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.38(s,1H),7.43(s,1H),7.81(s,1H)8.46(br.s,3H),
12.67(s,1H)。
6.67(dd,3.0Hz,2H),7.32(s,1H),7.38(s,1H),7.43(s,1H),7.81(s,1H)8.46(br.s,3H),
12.67(s,1H)。
[1295] 实施例108:
[1296] N-[4-[4-(乙酰氨基甲基)苯基]噻唑-2-基]-2-(5,6-二甲基苯并呋喃-3-基)乙酰胺
[1297]
[1298] 通过使实施例107的化合物乙酰化得到标题化合物。
[1299] B.生物学研究
[1300] 缩写
[1301] AUC曲线下的面积
[1302] CLL慢性淋巴细胞性白血病
[1303] DMEM Dulbecco改良eagle培养基
[1304] DMSO 二甲亚砜
[1305] i.v.或IV 静脉内
[1306] PBS 磷酸缓冲盐水
[1307] PO 经口
[1308] QD 每天1次
[1309] Q7D4 7天间隔内4次注射
[1310] ThPA:N-{[4-(苄氧基)苯基](甲基)-λ4-亚硫烷基}-4-甲基苯磺酰胺(CAS编号:21306-65-0；VWR,USA)
[1311] Tween 20:聚山梨醇酯20
[1312] 一般方法
[1313] 细胞培养
[1314] 使HeLa、A549和HCT116细胞在37℃与5％CO2和95％湿度下，在高葡萄糖Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM,Sigma)+10％FBS+1％青霉素和链霉素+1％L-谷氨酰胺中生长。通
过ProQinase(Freiburg,Germany)对100个细胞系的ProQinase组进行细胞毒性筛选。如
Dietrich等人(S.Dietrich等人,J Clin Invest,2018,128(1),427-445)所述制备和筛选
患者来源的CLL分离物。在48小时后采用基于ATP的CellTiter Glo测定法(Promega)，测定
细胞存活率。用Tecan Infinite F200 Microplate读板仪(Tecan Group AG)和每孔0.2秒
的积分时间测量发光度。
过ProQinase(Freiburg,Germany)对100个细胞系的ProQinase组进行细胞毒性筛选。如
Dietrich等人(S.Dietrich等人,J Clin Invest,2018,128(1),427-445)所述制备和筛选
患者来源的CLL分离物。在48小时后采用基于ATP的CellTiter Glo测定法(Promega)，测定
细胞存活率。用Tecan Infinite F200 Microplate读板仪(Tecan Group AG)和每孔0.2秒
的积分时间测量发光度。
[1315] 实施例B.1：化合物对egr1表达影响的表征
[1316] 可以采用EGR1报道基因细胞系表征本发明化合物对egr1(早期生长反应蛋白1)的表达的影响。
[1317] EGR1报道基因细胞系可以通过例如用表达载体转染适合细胞系的细胞、例如HeLa细胞来产生，所述表达载体包含在EGR1启动子的控制下的至少一种报道基因的编码序列，
例如荧光素酶或GFP(绿色荧光蛋白)。这允许报道基因的表达受到调节EGR1转录的刺激的
控制(参见例如Gudernova等人,Elife.6:e21536(2017))。EGR1报道载体是本领域已知的，
并且是可商购的(例如来自Promega Corporation,Madison,WI,USA的pGL4[luc2P/hEGR1/
Hygro]载体和来自Signosis,Inc.,Santa Clara,CA,USA的EGR-1-Luc报道载体)。
例如荧光素酶或GFP(绿色荧光蛋白)。这允许报道基因的表达受到调节EGR1转录的刺激的
控制(参见例如Gudernova等人,Elife.6:e21536(2017))。EGR1报道载体是本领域已知的，
并且是可商购的(例如来自Promega Corporation,Madison,WI,USA的pGL4[luc2P/hEGR1/
Hygro]载体和来自Signosis,Inc.,Santa Clara,CA,USA的EGR-1-Luc报道载体)。
[1318] 测定萤光素酶活性的方法在本领域中也是众所周知的，并且通常依赖于生物发光的测量，所述生物发光是在萤光素酶催化的萤光素酶底物(萤光素)转化中产生，在所述转
化中萤光素酶底物(萤光素)在Mg2+存在下由ATP和氧转化产生氧化荧光素、AMP、PPi、CO2和
光。荧光素酶测定试剂盒可从例如Promega Corporation,Madison,USA和Perkin Elmer
Inc.,Waltham,MA,USA获得。
化中萤光素酶底物(萤光素)在Mg2+存在下由ATP和氧转化产生氧化荧光素、AMP、PPi、CO2和
光。荧光素酶测定试剂盒可从例如Promega Corporation,Madison,USA和Perkin Elmer
Inc.,Waltham,MA,USA获得。
[1319] 遗传工程EGR1报道基因HeLa细胞系的产生
[1320] 对HeLa细胞系进行遗传修饰，得到一种简单、可靠且可高度再现的基于细胞的测定法，其报告了内源性EGR1启动子的活性。简言之，采用CRISPR，将编码通过自我切割的P2A
肽分离的EGFP和萤光素酶蛋白的构建体插入到内源性EGR1启动子的紧下游(3')。经化合物
处理后，细胞自EGR1启动子表达EGFP和萤光素酶，这可以在活细胞中采用显微镜检查或细
胞计量术、或通过在细胞裂解物中检测萤光素酶活性而容易地检测到。为了实现EGR1启动
子双重报道基因的稳定基因组整合，产生了两种质粒：一种包含报道基因构建体(eGFP-
P2A-荧光素酶)，其侧翼为同源臂，该同源臂通过同源重组指导插入到基因组DNA断裂的基
因组DNA中，所述基因组DNA断裂由Cas9内切核酸酶通过引导RNA靶向的切割来产生。表达
gRNA的质粒基于px330(56)，其中克隆有靶向紧邻EGR1起始密码子的gDNA断裂处的gRNA序
列。采用如下引物由gDNA克隆左同源臂(编码邻近其起始密码子的EGR1启动子部分)和右同
源臂(编码EGR1起始密码子的上游)：
肽分离的EGFP和萤光素酶蛋白的构建体插入到内源性EGR1启动子的紧下游(3')。经化合物
处理后，细胞自EGR1启动子表达EGFP和萤光素酶，这可以在活细胞中采用显微镜检查或细
胞计量术、或通过在细胞裂解物中检测萤光素酶活性而容易地检测到。为了实现EGR1启动
子双重报道基因的稳定基因组整合，产生了两种质粒：一种包含报道基因构建体(eGFP-
P2A-荧光素酶)，其侧翼为同源臂，该同源臂通过同源重组指导插入到基因组DNA断裂的基
因组DNA中，所述基因组DNA断裂由Cas9内切核酸酶通过引导RNA靶向的切割来产生。表达
gRNA的质粒基于px330(56)，其中克隆有靶向紧邻EGR1起始密码子的gDNA断裂处的gRNA序
列。采用如下引物由gDNA克隆左同源臂(编码邻近其起始密码子的EGR1启动子部分)和右同
源臂(编码EGR1起始密码子的上游)：
[1321] 左HA-rev tcaccatTTGGACGAGCAGGCTGGA
[1322] 左HA-for gacggccagtgaattCTTCCCCAGCCTAGTTCACG
[1323] 右HA-rev cgactctagaggatcCCAGTGGCAGAGCCCATTTC
[1324] 右HA-for tccccgcGGCCAAGGCCGAGATGC
[1325] 采用如下引物从HIV-1SDm-CMV-eGFP-P2A-luc质粒扩增报道基因构建体：
[1326] 报道基因-for tcgtccaaatggtgagcaagggcgagga
[1327] 报道基因-rev ccttggccgcggggaggcggcccaaagg
[1328] 采用来自Clontech的InFusion试剂盒将得到的PCR产物克隆入pUC19载体。将两种载体转染入HeLa细胞，并且采用流式细胞术鉴定适合的衍生物。
[1329] 化合物测试
[1330] 例如通过采用携带EGR1报道基因构建体的HeLa细胞系，可以测试本发明的化合物，该构建体允许表达受EGR1启动子控制的萤光素酶和eGFP(增强的GFP)。为此，将报道基
因细胞以2000个细胞/孔的密度接种在384孔微量滴定板各孔的48μl DMEM中，其中补充有
4.5g/l葡萄糖、2mM谷氨酰胺和10％FCS，并且在37℃与5％CO2和95％湿度下温育24小时。然
后，从DMSO制备从初始浓度100μM起的各测试化合物的11点1：3系列稀释液，然后将稀释液
以每孔2μl的量添加到细胞中。将细胞再温育24小时，然后分别通过添加25μl荧光素酶底物
反应混合物(briteliteTM plus,Perkin Elmer)并测量生物发光光输出(EnVision Xcite平
板阅读器，PerkinElmer)，确定每个孔的荧光素酶活性。结果如表1中所示。
因细胞以2000个细胞/孔的密度接种在384孔微量滴定板各孔的48μl DMEM中，其中补充有
4.5g/l葡萄糖、2mM谷氨酰胺和10％FCS，并且在37℃与5％CO2和95％湿度下温育24小时。然
后，从DMSO制备从初始浓度100μM起的各测试化合物的11点1：3系列稀释液，然后将稀释液
以每孔2μl的量添加到细胞中。将细胞再温育24小时，然后分别通过添加25μl荧光素酶底物
反应混合物(briteliteTM plus,Perkin Elmer)并测量生物发光光输出(EnVision Xcite平
板阅读器，PerkinElmer)，确定每个孔的荧光素酶活性。结果如表1中所示。
[1331] 实施例64的化合物作为EGR1报告基因检测的阳性对照。在最初的高通量筛选活动中已经确认了实施例64的化合物。此外，用实施例64化合物处理的HeLa细胞的多个时间点
的RNA转录物的大规模平行测序表明，EGR1转录物在较早的时间点被上调。
的RNA转录物的大规模平行测序表明，EGR1转录物在较早的时间点被上调。
[1332] 表1
[1333]
[1334]
[1335] 关键点：
[1336] A：10nM至<10μM；
[1337] B：10μM至<100μM
[1339] 使用市售质粒构建体(pQStrep2-PIR,Addgene Plasmid#31570；Büssow等人,Microbial Cell Factories 4:21(2005))在大肠杆菌(E.coli)中产生具有N-末端六组氨
酸标记和C末端链球菌标记的重组人pirin。
酸标记和C末端链球菌标记的重组人pirin。
[1340] 在已知pirin配体ThPA(Miyazaki等人,Nat.Chem.Biol.6:667(2010))的存在下、通过在10mM乙酸盐缓冲液pH 5.5中、采用25μg/ml pirin、经由胺化学使pirin共价连接至
Biacore Series S CM7芯片(GE Healthcare)，包括所述已知pirin配体ThPA的存在是为了
保护pirin的活性位点。还在相同条件下、但在反应中未包含pirin的条件下制备对照芯片。
固定过程中产生的传感图表明，pirin以足够的量特异性偶联至CM7芯片的表面，产生可靠
的信号。然后将一系列浓度递增的化合物(对照ThPA或本发明化合物)施加于含2％DMSO和
0.05％tween 20的磷酸缓冲盐水中的pirin修饰的CM7芯片，并记录下涵盖反应的结合、平
衡和解离相的传感图。
Biacore Series S CM7芯片(GE Healthcare)，包括所述已知pirin配体ThPA的存在是为了
保护pirin的活性位点。还在相同条件下、但在反应中未包含pirin的条件下制备对照芯片。
固定过程中产生的传感图表明，pirin以足够的量特异性偶联至CM7芯片的表面，产生可靠
的信号。然后将一系列浓度递增的化合物(对照ThPA或本发明化合物)施加于含2％DMSO和
0.05％tween 20的磷酸缓冲盐水中的pirin修饰的CM7芯片，并记录下涵盖反应的结合、平
衡和解离相的传感图。
[1341] 如图1中所示，ThPA和实施例72的化合物结合pirin的Kd分别为380nM和1.6μM。
[1342] 实施例B.3:纳米差示扫描荧光测定法(NanoDSF)
[1343] NanoDSF是一种先进的差示扫描荧光法，其可使用固有色氨酸或酪氨酸荧光来测量蛋白质的稳定性。蛋白质中色氨酸和酪氨酸的荧光强烈依赖于它们周围的环境。蛋白质
结构的变化典型地影响尤其是色氨酸荧光的强度和发射波长。通过测量330nm和350nm处的
荧光强度，荧光强度的变化和去折叠后最大荧光的移动可用于检测蛋白质的热熔化。当与
配体结合时，蛋白质会稳定，并且显示它们熔化温度的变化。NanoDSF具有无标签的优点，并
且可以观察溶液中的蛋白质。
结构的变化典型地影响尤其是色氨酸荧光的强度和发射波长。通过测量330nm和350nm处的
荧光强度，荧光强度的变化和去折叠后最大荧光的移动可用于检测蛋白质的热熔化。当与
配体结合时，蛋白质会稳定，并且显示它们熔化温度的变化。NanoDSF具有无标签的优点，并
且可以观察溶液中的蛋白质。
[1344] 使用NanoTemper Technologies的Pro-metheus NT.48仪器，在荧光监测下，将10μM的pirin在磷酸缓冲盐水中的溶液(有或没有20μM测试化合物)进行热变性。无配体的
pirin具有复杂的双相熔化曲线。这可能反映pirin中两个β-结构域的独立熔化。如果测试
化合物是pirin的配体，则它会采用单一热转变，其温度比apopirin高约10℃。实施例64、85
或101的任何一种化合物与pirin的结合都会使熔化的Tm升高约11℃。另外，所有活性pirin
配体实质上都将pirin的热稳定性提高4-12℃。除增加pirin的整体热稳定性外，与苯并呋
喃配体的相互作用还导致pirin在单一温度熔化。这再次表明，本发明的配体在结合时诱导
pirin的显著结构重排。
pirin具有复杂的双相熔化曲线。这可能反映pirin中两个β-结构域的独立熔化。如果测试
化合物是pirin的配体，则它会采用单一热转变，其温度比apopirin高约10℃。实施例64、85
或101的任何一种化合物与pirin的结合都会使熔化的Tm升高约11℃。另外，所有活性pirin
配体实质上都将pirin的热稳定性提高4-12℃。除增加pirin的整体热稳定性外，与苯并呋
喃配体的相互作用还导致pirin在单一温度熔化。这再次表明，本发明的配体在结合时诱导
pirin的显著结构重排。
[1345] 实施例B.4:评价ProQinase 100癌细胞系组的生长抑制的体外测试
[1346] ProQinase 100细胞系组是ProQinase的细胞增殖测定服务，其包含测试化合物针对来自18种不同组织类型的所定义的100种癌细胞系组的EC50测定。
[1347] 通过ProQinase评价了实施例85的化合物对ProQinase 100癌细胞系组的抑制生长作用。获得的数据表明，实施例85的化合物抑制所有100个细胞系的增殖，其中生长抑制
EC50为0.58-16μM，且中值生长抑制EC50为3.2μM。
EC50为0.58-16μM，且中值生长抑制EC50为3.2μM。
[1348] 实施例B.5:评价来源于CLL患者的细胞的生长抑制的体外测试
[1349] 研究了来自CLL患者的97个肿瘤样品的反应。所有样品肿瘤细胞均获自全血，进行Ficoll-Isopaque密度离心。通过正磁性细胞分离(Miltenyi Biotec)分离CD19+B和CD3+T
细胞。通过荧光激活细胞分选(FACS)检查分选细胞的纯度，其中健康对照样品使用CD19/
CD20，CLL样品使用CD19/CD20/CD5(BD Biosciences)。分选之后，将全部具有CD19/CD20/
CD5纯度<98％的样品再进行分选，并且所有分选样品的平均最终纯度>99％。具有>100×
106WBC/μL的CLL样品未经纯化。
细胞。通过荧光激活细胞分选(FACS)检查分选细胞的纯度，其中健康对照样品使用CD19/
CD20，CLL样品使用CD19/CD20/CD5(BD Biosciences)。分选之后，将全部具有CD19/CD20/
CD5纯度<98％的样品再进行分选，并且所有分选样品的平均最终纯度>99％。具有>100×
106WBC/μL的CLL样品未经纯化。
[1350] 将细胞与初始浓度为30μM(每孔2000个细胞，体积为50μl)的八点三倍滴定系列的测试化合物一起温育3天。通过添加25μL TPlite(Perkin Elmer)估算细胞存活率，其中使
用EnVision Xcite读板仪(Perkin Elmer)测量得到的发光度。
用EnVision Xcite读板仪(Perkin Elmer)测量得到的发光度。
[1351] 实施例72的化合物对大多数患者来源的CLL样本(90；93％)具有细胞毒性作用，其中45例(46％)患者样品的杀伤EC50低于10μM。
[1352] 另外，使用如上所述步骤评价了选择的27份患者衍生CLL分离物(S.Dietrich等人,J Clin Invest,2018,128(1),427-445)对实施例64和85化合物的生长抑制响应。两种
化合物均对所有分离物具有活性，其中位EC50值分别为6.0和1.67。
化合物均对所有分离物具有活性，其中位EC50值分别为6.0和1.67。
[1353] 实施例B.6:评价测试化合物对裸鼠中A549细胞生长的作用的体内测试
[1354] 可以进行以下试验来确定，与仅使用溶剂和护理标准品卡铂相比，化合物的施用是否影响裸鼠中A549细胞的生长。在i.p.、q.d.递送的10和3mg/kg下评价IP i.p.施用途
径，并与溶剂对照和Q7D4 ip递送的75mg/kg卡铂进行比较。每个研究条件使用8只小鼠。
径，并与溶剂对照和Q7D4 ip递送的75mg/kg卡铂进行比较。每个研究条件使用8只小鼠。
[1355] 化合物以干粉形式提供。首先将每种化合物溶解在DMSO中以产生适合的浓度，然后与9体积的预先制备的温热至37℃的Cremophor-EL:5％甘露糖醇(1:8,v/v)溶液混合，同
时剧烈涡旋。将该混合物在加热至40℃的超声浴中超声处理15-20min。该制剂在环境温度
稳定24小时。在体内研究之前立即制备工作制剂批次。对于每种浓度和施用途径，使用5mL/
kg的剂量体积。
时剧烈涡旋。将该混合物在加热至40℃的超声浴中超声处理15-20min。该制剂在环境温度
稳定24小时。在体内研究之前立即制备工作制剂批次。对于每种浓度和施用途径，使用5mL/
kg的剂量体积。
[1356] 给NMRI-nu/nu裸鼠皮下一侧注射200μl DMEM中的5x106 A549细胞，其通过胰蛋白酶消化成指数生长的细胞培养物而制备。允许肿瘤发育至约100mm3的体积(开始后约1周)，
然后开始治疗。每两天确定体重和肿瘤体积。该研究最多持续28天，或者直到肿瘤负荷超过
1000mm3为止。在本研究结束时，将肿瘤切除，称重，然后在液氮中速冻保存。
然后开始治疗。每两天确定体重和肿瘤体积。该研究最多持续28天，或者直到肿瘤负荷超过
1000mm3为止。在本研究结束时，将肿瘤切除，称重，然后在液氮中速冻保存。
[1357] 如图2所示，通过i.p.QD施用3mg/kg和10mg/kg的实施例64化合物进行治疗，基本上阻止了裸鼠中A549肺腺癌瘤细胞的生长，并且与目前的临床护理标准品卡铂表现同样良
好。体重或毒性迹象显然无明显变化。
好。体重或毒性迹象显然无明显变化。
[1358] 实施例B.7:微粒体稳定性
[1359] 根据标准方案(Hill,J.R.，Current Protocols in Pharmacology 7.8.1-7.8.11,Wiley Interscience,2003)，从Balb/c雄性小鼠的合并(50)灌注肝脏中分离小鼠
肝微粒体。使用丙咪嗪、普萘洛尔和维拉帕米作为参比化合物对这批微粒体进行质量控制
测试。微粒体温育在96孔板中进行，5个等份试样，每份40μL(每个时间点一个)。肝微粒体温
育培养基包含PBS(100mM,pH 7.4)、MgCl2(3.3mM)、NADPН(3mM)、葡糖-6-磷酸盐(5.3mM)、
葡糖-6-磷酸盐脱氢酶(0.67units/ml)与0.42mg肝脏微粒体蛋白/ml。进行对照温育，用PBS
替代NADPH-辅因子系统。
肝微粒体。使用丙咪嗪、普萘洛尔和维拉帕米作为参比化合物对这批微粒体进行质量控制
测试。微粒体温育在96孔板中进行，5个等份试样，每份40μL(每个时间点一个)。肝微粒体温
育培养基包含PBS(100mM,pH 7.4)、MgCl2(3.3mM)、NADPН(3mM)、葡糖-6-磷酸盐(5.3mM)、
葡糖-6-磷酸盐脱氢酶(0.67units/ml)与0.42mg肝脏微粒体蛋白/ml。进行对照温育，用PBS
替代NADPH-辅因子系统。
[1360] 将测试化合物(2μM，最终溶剂浓度为1.6％)与微粒体在37℃以100rpm摇动温育。温育一式两份。分析了40分钟内的5个时间点。通过向温育等分试样中加入12个体积的90％
乙腈-水终止反应，然后通过以5500rpm离心3分钟来沉淀蛋白质。使用偶联有串联质谱仪的
HPLC系统分析上清液。使用线性回归分析，在ln(AUC)与时间的关系图中确定消除常数
(kel)、半衰期(t1/2)和固有清除率(Clint)。
乙腈-水终止反应，然后通过以5500rpm离心3分钟来沉淀蛋白质。使用偶联有串联质谱仪的
HPLC系统分析上清液。使用线性回归分析，在ln(AUC)与时间的关系图中确定消除常数
(kel)、半衰期(t1/2)和固有清除率(Clint)。
[1361] 实施例B.8:生物利用度
[1362] 本研究使用雄性Balb/c小鼠(11-12周龄，体重23.7-30.6g，全部组中的平均体重26.5g，SD＝1.6g)。在药代动力学研究之前，将动物随机分为治疗组。给药前所有动物禁食
3h。在该药代动力学研究中使用了六个时间点(IV：5、15、30、60、120和240min，和PO：15、30、
60、120、240和360min)。PO和IV时间点治疗组各包括4只动物；还有2只动物的对照组。根据
表2中概述的治疗方案进行给药。在采血之前，以150mg/kg的剂量向小鼠IV注射
tribrometanol。从眶后窦抽取血样，并将其收集在含有K2EDTA的微型容器中。所有样品均
应立即制备，速冻并保存在-70℃，直到随后进行生物分析为止。
3h。在该药代动力学研究中使用了六个时间点(IV：5、15、30、60、120和240min，和PO：15、30、
60、120、240和360min)。PO和IV时间点治疗组各包括4只动物；还有2只动物的对照组。根据
表2中概述的治疗方案进行给药。在采血之前，以150mg/kg的剂量向小鼠IV注射
tribrometanol。从眶后窦抽取血样，并将其收集在含有K2EDTA的微型容器中。所有样品均
应立即制备，速冻并保存在-70℃，直到随后进行生物分析为止。
[1363] 表2
[1364]
[1365] 制剂1:DMSO-Cremophor EL-5％甘露糖醇水溶液(10％:10％:80％)
[1366] 将血浆样品(50μl)与200μl IS溶液(100ng/ml，在乙腈-甲醇1:1v/v混合物中)混合。通过移液混合并以6,000rpm离心4分钟后，将2μl每种上清液注入LC-MS/MS系统。
[1367] 使用高效液相色谱/串联质谱分析(HPLC-MS/MS)方法确定测试化合物的浓度。Shimadzu HPLC系统由2个等度泵LC-10Advp、自动进样器SIL-HTc、子控制器FCV-14AH和脱
气机DGU-14A组成。使用具有电喷雾(ESI)接口、来自AB Sciex(Canada)的API 3000(三重四
极杆)仪器进行质谱分析。使用来自AB Sciex的Analyst 1.5.2软件进行数据采集和系统控
制。
气机DGU-14A组成。使用具有电喷雾(ESI)接口、来自AB Sciex(Canada)的API 3000(三重四
极杆)仪器进行质谱分析。使用来自AB Sciex的Analyst 1.5.2软件进行数据采集和系统控
制。
[1368] 在实施例B.7和B.8中进行的试验表明，实施例64的化合物具有10分钟的微粒体稳定性，并且口服生物利用度为9.9％，且实施例85的化合物具有113分钟的微粒体稳定性，并
且口服生物利用度为40％。
且口服生物利用度为40％。
[1369] 实施例B.9:苯并呋喃pirin配体损害肿瘤细胞中的Warburg作用
[1370] 通过其表型筛选的反褶积法，Cheeseman等人在pirin与HSF1之间建立了相关性(M.D.Cheeseman等人,J Med Chem,2017,60(1),180-201)，其双酰胺pirin配体损害了HSF1
的活性。由于HSF1是恶性代谢的关键驱动因素，因此通过RNAseq和蛋白质印迹评价了实施
例64化合物对所选关键成分的作用。
的活性。由于HSF1是恶性代谢的关键驱动因素，因此通过RNAseq和蛋白质印迹评价了实施
例64化合物对所选关键成分的作用。
[1371] RNAseq
[1372] 按照制造商的说明、使用TRIzol(Thermofisher)分离总RNA。使用在液体处理机器人Beckman FXP2上应用的Illumina TruSeq RNA样品制备v2试剂盒(Illumina,San Diego,
CA,USA)制备条形码链mRNA-seq文库。将所得的文库以等摩尔量合并；将该库的1.8pM溶液
加载到Illumina测序仪NextSeq 500上并进行单向测序，产生长85个碱基的～5亿个读数。
使用STAR对准器(版本2.5，(92))、相对于人类基因组参比物(带有UCSC注释的GRCh37/
hg19)比对测序读数，在比对过程中对映射到参比物中描述为“外显子”区域的读数进行计
数(STAR中的--quantMode GeneCounts选项)。
CA,USA)制备条形码链mRNA-seq文库。将所得的文库以等摩尔量合并；将该库的1.8pM溶液
加载到Illumina测序仪NextSeq 500上并进行单向测序，产生长85个碱基的～5亿个读数。
使用STAR对准器(版本2.5，(92))、相对于人类基因组参比物(带有UCSC注释的GRCh37/
hg19)比对测序读数，在比对过程中对映射到参比物中描述为“外显子”区域的读数进行计
数(STAR中的--quantMode GeneCounts选项)。
[1373] 蛋白质印迹
[1374] 使HeLa细胞在含有10％FBS、1％青霉素和链霉素和1％L-谷氨酰胺的高葡萄糖DMEM培养基中生长。将处理过的细胞用PBS洗涤两次，沉淀并重悬于Laemmli加样缓冲液中。
经过短暂超声处理以降低粘度后，将样品在12.5％SDS凝胶上进行电泳，然后在100V和4℃
将其印迹到PVDF膜上1小时。将膜在含5％BSA的TBST缓冲液中封闭1小时，然后与一抗
(pirin,(Sigma,0.2μg/ml)；HSF1,(Cell Signaling,0.2μg/ml)；LAT1,(Sigma,0.2μg/ml)；
GLUT1,(Abcam,0.2μg/ml)一起温育在4℃过夜。用TBST洗涤3次后，将与辣根过氧化物酶
(Sigma,0.1μg/ml)缀合的适当二抗温育45分钟。然后将膜进一步洗涤3次，用ECL试剂
(Invitro-gen)观察免疫染色的条带。
经过短暂超声处理以降低粘度后，将样品在12.5％SDS凝胶上进行电泳，然后在100V和4℃
将其印迹到PVDF膜上1小时。将膜在含5％BSA的TBST缓冲液中封闭1小时，然后与一抗
(pirin,(Sigma,0.2μg/ml)；HSF1,(Cell Signaling,0.2μg/ml)；LAT1,(Sigma,0.2μg/ml)；
GLUT1,(Abcam,0.2μg/ml)一起温育在4℃过夜。用TBST洗涤3次后，将与辣根过氧化物酶
(Sigma,0.1μg/ml)缀合的适当二抗温育45分钟。然后将膜进一步洗涤3次，用ECL试剂
(Invitro-gen)观察免疫染色的条带。
[1375] 结果：
[1376] 用实施例64化合物处理后几小时，虽然EGR1和EGR2 mRNA的水平上升约30倍，但pirin、HSF1、SLC2A1和SLC7A5 mRNA和蛋白质水平却显著降低，其中动力学反映了EGR1诱
导。此外，RNAseq分析表明，在HeLa细胞中表达的170种溶质载体转录物中，有121种被下调
超过4倍，仅有SLC6A14一种被上调。另外，推断由于HSF1下调的结果，在用实施例64的化合
物处理时，热激蛋白HSPA12A、HSPB8、HSPBP1、HSPA4、HSPD1和HSPA14的表达并行下调大于10
倍。
导。此外，RNAseq分析表明，在HeLa细胞中表达的170种溶质载体转录物中，有121种被下调
超过4倍，仅有SLC6A14一种被上调。另外，推断由于HSF1下调的结果，在用实施例64的化合
物处理时，热激蛋白HSPA12A、HSPB8、HSPBP1、HSPA4、HSPD1和HSPA14的表达并行下调大于10
倍。
[1377] 受这些观察结果的提示，评价了用实施例64的化合物处理16小时HeLa细胞中的葡萄糖摄取和乳酸分泌。获得的数据表明，在实施例64化合物的存在下，葡萄糖的摄入量从处
于和高于产生EGR1最大表达的那些浓度降低了80％，同时降低了乳酸的分泌。在A549(肺腺
癌)和HCT116(结肠腺癌)细胞中也观察到葡萄糖摄取的减少。
于和高于产生EGR1最大表达的那些浓度降低了80％，同时降低了乳酸的分泌。在A549(肺腺
癌)和HCT116(结肠腺癌)细胞中也观察到葡萄糖摄取的减少。
[1378] 实施例B.10:苯并呋喃pirin配体抑制有氧糖酵解中涉及的多个转录物的表达
[1379] 接下来，研究了实施例64的化合物对糖酵解成分的表达和PIK3K-Akt-mTOR信号转导途径的影响。多个时间点的RNAseq表明，用10μM实施例64化合物处理HeLa细胞会导致以
下被下调：糖酵解途径的多种成分，以及另外已知可激活PI3K的酪氨酸激酶(EGFR和IGF1R
表达于HeLa细胞中)、PIK3K、Akt同种型和mTOR。总体而言，这些数据表明，苯并呋喃pirin配
体可起到抑制转化细胞中的Akt信号传导轴和有氧糖酵解的作用。
下被下调：糖酵解途径的多种成分，以及另外已知可激活PI3K的酪氨酸激酶(EGFR和IGF1R
表达于HeLa细胞中)、PIK3K、Akt同种型和mTOR。总体而言，这些数据表明，苯并呋喃pirin配
体可起到抑制转化细胞中的Akt信号传导轴和有氧糖酵解的作用。
[1381] 图1显示了从固定有pirin的biacore芯片上获得的传感图，显示了pirin、ThPA与实施例72化合物之间的特异性和高亲和力相互作用。对照芯片未显示响应。
[1382] 图2显示了对于媒介物、实施例64的化合物在3mg/kg QD(i.p.)和实施例64的化合物在10mg/kg QD(i.p.)的剂量下和卡铂在75mg/kg Q7D4(i.p.)的剂量下，在肿瘤移植后的
肿瘤生长即肿瘤体积相对于时间的关系。
肿瘤生长即肿瘤体积相对于时间的关系。
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