专利汇可以提供一种新型1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种具有广谱抗 真菌 活性药物1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的制备方法。 硝酸 依柏康唑,化学名1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑。该方法分别以3,5-二氯苯胺和邻甲基苯 甲酸 为原料,以一步反应和三步反应分别制备得到发生wittig反应的两个 侧链 ,然后经过三步反应合环,再经过还原、氯代和上咪唑环三步制得目标化合物1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑。该制备方法所使用的原料易得,反应更易控制,更适合工业化生成。,下面是一种新型1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法专利的具体信息内容。
1.一种制备1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的方法,其特征是一种咪唑类抗真菌感染药物,用于治疗皮癣、足癣等皮肤真菌感染。硝酸依柏康唑其结构如下:
。
2.一种如权利要求1所述硝酸依柏康唑的合成方法,其特征在于如下步骤:
(一)邻甲基溴三苯基膦盐苯甲酸甲酯(III)的制备
1)在二氯甲烷溶液中,加入邻甲基苯甲酸,搅拌后加入南开大学NKC-9分子筛,加热回流反应3h,减压蒸馏,水洗,饱和食盐水洗,分液,干燥,制得邻甲基苯甲酸甲酯(I)。
2)在二氯甲烷溶液中加入邻甲基苯甲酸甲酯(I)、滴加Br2,在85W白炽灯光照4h,即得到邻甲基溴苯甲酸甲酯(II)。
3)在二氯甲烷溶液中加入邻溴甲基苯甲酸甲酯(II)和三苯基膦,加热,冷却到室温,过滤,洗涤,烘干固体,即得到[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III)。
(二)2-[2-(3,5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)的制备
1)在水中,加入3,5-二氯苯胺,加入三水合乙酸钠形成重氮盐;将上述重氮盐滴入到甲醛肟的二氯甲烷溶液中,搅拌10h,即生成3,5-二氯苯甲醛(IV)。
2)在二氯甲烷溶液中,加入3,5-二氯苯甲醛和[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦(III),冷却到-10℃,加入氢氧化钠,搅拌4h,加热回流18h,加入去离子水搅拌,分液,萃取水相,干燥过滤旋干即得到2-[2-(3,5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)。
(三)2-[2-(3,5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)的制备
在二氯甲烷和DMF的混合溶液中,加入2-[2-(3,5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸(V)搅拌至溶解,加入Pd/C,加压保持压力反应即得到2-[2-(3,5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI)。
(四)2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮(VII)的制备
在二氯甲烷溶液中,加入2-[2-(3,5-二氯苯基)乙基]苯甲酸(VI),搅拌溶解,缓慢滴加草酰氯和催化量的DMF,混合物在氩气保护下,室温搅拌1h,加入三氯化铝的二氯甲烷悬浮液,在室温下搅拌4h,将反应液倒入冰水中,用二氯甲烷萃取,氢氧化钠的水溶液洗涤,无 水硫酸镁干燥,过滤旋干二氯甲烷,得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮(VII)。
(五)2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇(VIII)的制备
N2保护下,降温零度以下,在2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮(VII)的四氢呋喃溶液中,滴加LiAlH4的1M THF溶液,缓慢升至室温搅拌0.5h,再升到40℃搅拌4h,得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇(VIII)。
(六)2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-氯(IX)的制备
在室温下,将二氯亚砜加入到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇(VIII)的二氯甲烷溶液中,搅拌1h,旋干溶剂,分别加入去离子水和5%氢氧化钠溶液,分液,萃取水相,干燥,即得到2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-氯(IX)。
(七)1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑(X)的制备在无水条件下,二氯甲烷溶液中,加入2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-氯(IX)和咪唑,加入氢化钠,加热回流2h,降至室温,加入去离子水搅拌,过滤,缓慢滴入浓硝酸溶液,形成硝酸盐固体。
3.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的络合物的合成方法,其特征在于:所述的;邻甲基苯甲酸、NKC-9分子筛、水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶10-20。
4.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法,其特征在于:所述的邻甲基苯甲酸甲酯Br2、、二氯甲烷的摩尔比为
1∶1-3∶10-20。
5.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法,其特征在于:所述的邻溴甲基苯甲酸甲酯、三苯基膦、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-20。
6.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法,所述的2-[2-(3,5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸、Pd/C、二氯甲烷、DMF的摩尔比为1∶0.05-0.1∶5-20∶5-20。
7.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法,所述的[2-(甲羰基苯基)甲基]三苯基溴化膦、苯甲酸甲酯、三氯化铝、草酰氯、DMF、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶0.1-1∶10-50。
8.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法,所述的2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-酮、LiAlH4、去离子水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-10∶5-20。
9.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方 法,所述的2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇、二氯亚砜、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶5-20。
10.如权利要求2所述的1-(2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-基)咪唑的合成方法,所述的2,4-二氯-10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-氯、咪唑、氢化钠、浓硝酸、去离子水、二氯甲烷的摩尔比为1∶1-3∶1-3∶1-3∶5-10∶5-20。
庚烯-5-基)咪唑的合成方法
【技术领域】
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