本发明.涉及一类具有取代环丁烷结构的化合物、制备方法以及其
作为胰高血糖样肽-1受体（Glucagon like peptide" receptor, GLP-1R) 调节剂在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰 岛素4氏抗和肥胖症等）、心血管疾病、神经退行性疾病（如Alzheimer's 病）等的医学用途。

糖代谢紊乱，特别是糖尿病，已成为现代社会严重威胁人类健康 与生命的主要疾病。据预测，全世界糖尿病患者正以每年6%的速度递 增，到2006年末已有3.2亿患者（我国为6000万人，占居第二位）。 糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，主要 分为1型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理为绝对性胰岛素分 泌不足，临床治疗以补充胰岛素为主，故又称为胰岛素依赖型糖尿病。 2型糖尿病占患病群体的95%以上，临床研究发现绝大多数2型糖尿病 患者可合成正常甚至过量的胰岛素，但因靶细胞对胰岛素的敏感性降 低（也称"胰岛素抵抗"），导致胰岛素相对不足，又称为非胰岛素依赖 型糖尿病。胰岛素抵抗是2型糖尿病发生和发展过程中的关键因素。2 型糖尿病的治疗药物包括磺脲类、双胍类、其他胰岛素增敏剂及辅助 措施等。磺脲类降糖药物与胰腺卩细胞膜的受体结合后，关闭钾离子 通道，阻断钾离子外流，导致细胞膜去极化，促使Ca"通道开放，造 成胞外钙离子内流，胞内钙离子浓度增加后，触发胰岛素的释放。按
其问世先后分为两代，第一代如甲苯磺丙脲，第二代包括格列本脲（优 降糖）、格列齐特（达美康），格列P比嗜.（美吡P达）和格列喹酮（糖适 平）等。双胍类降糖药物能抑制食欲，增加胰岛素与受体的结合，促 进细胞对葡萄糖的无氧酵解，抑制组织呼吸，抑制肝糖元异生。主要 有二甲双胍、苯乙双胍和丁双胍等。其他降糖药主要包括嚷唑烷二酮
类（Thiazolidinediones)药物（例如曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮等）、 卩3-肾上腺素受体调节剂、胰高血糖素受体拮抗剂、脂肪酸代谢干扰药、 a-糖苷酶抑制药（例如阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等）以及醛糖 还原酶抑制剂等。
胰高血糖素样肽-1受体（Glucagon like peptide" receptor, GLP-1R) 属于B类型的G蛋白偶联受体（G protein-coupled rec印tor， GPCR )。 当机体;f聂入营养物质时，肠内分泌细胞释放的肠肽激素-胰高血糖素 样肽-l (Glucagon like peptide-1, GLP-O,通过与GLP-1R高度特异性 地结合使其活化，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的产生，使餐后 血糖降低并维持在恒定水平。生理条件下，GLP-l刺激胰岛素分泌的 作用依赖于血糖浓度，不会因持续分泌而发生低血糖。GLP-l还具有 促进p细胞的增殖和分化，以及神经调节功能，延迟胃排空，降低食 欲。在体外，GUM能促进胚胎干细胞分化为具有胰岛素分泌功能的 类P细應(J Endocrinol. 2005， 186:343-52)。 GLP-l作用于中枢能促进细 胞存活而减少凋亡，降低p-淀粉样肽的神经毒，抑制神经退行性病变 的进程以及促进学习和记忆，所以最近有人提出将GLP-l用于 Alzheimer's病的治疗（Ann N Y Acad Sci， 2004,1035:290-315; Nat Med, 2003,9:1173-1179; Curr Alzheimer Res,2005， 2:377—385; J Pharmacol Exp Ther，2002, 302:881-888 )。另夕卜，GLP-l在心血管系统中也有重要作用。
它具有降低血压和扩张血管的作用，急性注射GLP-1能在心肌肥大实 验中改善左心室的收缩功能。它还能在心肌缺血后再灌注的情况下减 轻心肌细胞的损伤（J. Hypertens, 2003, 21:1125-1135; Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004, 287:E1209-E1215; Circulation, 2004,110:955—961; Diabetes, 2005,54:14^151)。由于上述明确的生理效 应，自80年代中期发现该靶点以来，寻找GLP-IR的小分子激动剂乃 是国际许多新药开发机构的研究热点。
多家国际著名跨国医药公司均在开发GLP-1类创新药物，如丹麦 Novo Nordisk公司开发的GLP-1衍生物（商品名为Liraglutide;进入三 期临床试验）和美国Amylin医药公司和礼来公司联合开发的GLP-1 类似物Exendin-4 (商品名Exenatide;已于去年4月份批准上市，今年 销售额预计超出10亿美元)。目前除了 GLP-1及其多肽类似物外，尚 无任何有关非肽类小分子GLP-1R激动剂获得成功开发的"R道。由于 多肽药物不便口服，寻找非肽类GLP-1R调节剂，开发具有自主知识 产权的新型抗糖尿病药物是目前许多新药研究机构所共同关注的方 向。

本发明的目的在于提供一类由以下通式I或II表示的化合物及其 药学上可以接受的盐；
本发明的另一目的在于提供一种制备由以下通式I或II表示的化 合物的方法；
本发明的又一目的在于提供一种含有由以下通式I或II表示的化 合物的药物组合物；
本发明的再一目的在于提供由以下通式I或II表示的化合物作为 胰高血糖样肽-1受体调节剂在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病（包括但 不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾
病（如Alzheimer's病）等的医学用途£
本发明提供胰高血糖样肽-1受体调节剂，增加了预防和/或治疗 代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰岛素4氏抗和肥胖症）、心 血管疾病和神经退4亍性疾病（如Alzheimer's病）等药物的成员。本发 明涉及由以下通式I或II表示的化合物，或其药物学上可接受的盐：complex formula see original document page 37 I 或complex formula see original document page 37 II
及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前 药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2; O; S或者NH。
其中R" R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卣素；烷烃； 环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基； 碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或 未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基；
R3, R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃； 烷氣基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代
的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未 取代的吡喃基；取代或未取代的瘗吩基；取代或未取代的吡咯基。
优选地，上述式I和II的化合物的特征在于：X, Y分别是(CH2)n， n为0-2; O; S或者NH, RP R2分别各自独立为：
其中Rs为下列任意一种取代基为H; CrQ的烷基；含有包括卣素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CVQ的烷基；Q-C6的烯基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或 轻基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯基；<:2-(:6的炔 基；含有包括卣素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个 或者三个取代的CVC6的炔基；Q-C6的环烷基；含有包括卣素原子、 d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的 环烷基；芳基；千基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基； 含有包括囟素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的芳基；含有包括囟素原子、C,-Q的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的吡咬基；含有包括卣素原子、CrC4 的垸基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括囟素原子、CrQ的烷基、硝基,.羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、CrC4的烷基、硝基、羧基、
醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲>5危基、乙^«基在
内的任意一个、两个或者三个取代的瘗吩基；含有包括卣素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； Q-Q的烷酰基；含有包括卤素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的CrC6的烷酰基；CVC6的烯酰基；含有 包括卣素原子、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的C2-Q的烯酰基；CrC6的炔酰基；含有包括卣素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔酰 基；CrC6的环烷酰基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰基；金刚烷曱酰基、 取代金刚烷曱酰基；芳酰基；千酰基；呋喃甲酰基；他喃曱酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；吡喃甲酰基；X,为(CH2)。， n为0-2; O; S或 者NH时；
R3,R4分别为：
其中R6为下列任意一种取代基：H; d-Q的烷基；含有包括卤素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C广C6的烷基；CrC6的烯基；含有包括^素原子、C广Q的烷氧基或羟 基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-Q的炔基； 含有包括面素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的CVC6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括面素原子、C,-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷
基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括卣素原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、琉基、曱硫基、乙碌u基在内的任意一个、两个或者 三个取代的芳基；含有包括囟素原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡^基；含有包括卣素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括卣素原子、d-Q的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、CVC4的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的p塞吩基；含有包括囟素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲疏基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C,-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷酰基；<:2-<:6的烯酰基；含有 包括卣素原子、CVQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的CrC6的烯酰基；CrC6的炔酰基；含有包括由素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的（22-<:6的炔酰 基；CrC6的环烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的Cr(:6的环烷酰基；金刚烷曱酰基、 取代金刚烷甲酰基；芳酰基；爷酰基；呋喃曱酰基；吡喃甲酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n,n为0-2; 0; S或者NH;
或者R3，R4分别为:complex formula see original document page 41
其中R7， Rs各自独立为下列任意一种取代基：H; Q-C6的烷基； 含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者
三个取代的d-C6的烷基；C2-Q的烯基；含有包括卣素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯基； CVC6的炔基；含有包括卣素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；（VC6的环烷基；含有包括
卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代
的Q-C6的环烷基；芳基；千基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基； 吡啶基；含有包括卤素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、d-C4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、 乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素 原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代 的呋喃基；含有包括卤素原子、CKV的烷基、硝基、羧基、醛基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意 一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫 基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噢吩基；含有包括
卤素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、
碳酰胺基、巯基、甲石克基、乙碌u基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；C1-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1C6的烷酰基；C1-C6的 烯酰基；含有包括囟素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的C1-C6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括卣素 原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C1-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卣素原子、C1-C6的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三入取代的C3-Q的环烷酰基；金刚烷甲酰基、取代金刚烷曱酰基；芳酰基；爷酰基；呋喃甲酰基；吡 喃甲酰基；p塞吩曱酰基；吡咯曱酰基；X1为(CH2)n， n为0-2; O; S或 者NH; X2为(CH2)n，n为0-2; 0; S或者NH;
或者R3，R4分别为：complex formula see original document page 42
其中R9为下列任意一种取代基：H; C1-C6的烷基；含有包括卤素 原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C1-C6的烷基；C1-C6的烯基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烯基；C2-C6的炔基； 含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的C1-C6的炔基；C1-C6的环烷基；含有包括面素原子、C1-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的环烷基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括面素原子、C1-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、硝基、羧基、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙石危基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括面素原子、C,-Ct的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的嚷吩基；含有包括卣素原子、Q-C4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙碌u基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C,-Q的烷酰基；含有包括卣素原子、CrQ的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷酰基；CrQ的烯酰基；含有 包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的CVC6的烯酰基；CVC6的炔酰基；含有包括囟素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的炔酰 基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的环烷酰基；金刚烷甲酰基、 取代金刚烷曱酰基；芳酰基；千酰基；呋喃曱酰基；吡喃曱酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；X!为(CH2)n，n为0-2; 0; S或者NH;
或者R3，R4分别为：
complex formula see original document page 43
其中Ru)， Rn各自独立为下列任意一种取代基：H; CrC6的烷基； 含有包括卤素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的CVC6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卤素原子、d-Q 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的烯基； (VC6的炔基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CVC6的环烷基；含有包括 卣素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代 的CrQ的环烷基；芳基；千基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基； 吡啶基；含有包括囟素原子、C广C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括囟素原子、C,-C4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、两个或者三入取代的吡咬基；含有包括卣素 原子、Q-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代
的呋喃基；含有包括面素原子、d-Q的烷基、硝基、羧基、醛基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意
一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、Q-C4的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲疏 基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的瘗吩基；含有包括 卣素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、 碳酰胺基、巯基、甲辟u基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取 代的吡咯基；Q-C6的烷酰基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰基；CVC6的 烯酰基；含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、
两个或者三个取代的<:2-<:6的烯酰基；（〕2-C6的炔酰基；含有包括卣素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基；C3-C6的环烷酰基；含有包括囟素原子、d-Q的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金 刚烷曱酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；千酰基；呋喃甲酰基；吡 喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯曱酰基；X,为(CH2)n, n为0-2; 0; S或 者NH; X2为(CH2)n,n为0-2; O; S或者NH。
当R,， R2分别各自独立为：
其中R,2， Rn各自独立为下列任意一种取代基：H; C广C6的烷基；
含有包括囟素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者
三个取代的d-C6的烷基；C2-Q的烯基；含有包括卣素原子、C广Q 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯基； CVC6的炔基；含有包括卤素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的CVC6的炔基；C3-Q的环烷基；含有包括 卣素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代 的CVC6的环烷基；芳基；千基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基； 吡啶基；含有包括囟素原子、Q-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、 乙好u基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咬基；含有包括囟素 原子、C广Q的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代
的呋喃基；含有包括卣素原子、C广C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷
氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基.、曱硫基、乙硫基在内的任意
一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、d-Ct的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫 基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括 卣素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、 碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取 代的吡咯基；C,-C6的烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷酰基；CrQ的 烯酰基；含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的CrC6的烯酰基；（:2《6的炔酰基；含有包括卣素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 (:2《6的炔酰基；CrQ的环烷酰基；含有包括卣素原子、Q-C6的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金 刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；千酰基；呋喃曱酰基；吡 喃甲酰基；噻吩曱酰基；吡咯曱酰基；X,为(CH2)n, n为0-2; 0; S或 者NH; X2为(CH2)n，n为0-2; O; S或者NH时；
R3,R4分别为：complex formula see original document page 46
其中R6为下列任意一种取代基：H; Q-C6的烷基；含有包括卣素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C广C6的烷基；CrC6的烯基；含有包括卤素原子、C广C6的烷氧基或羟
基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CVC6的炔基； 含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的CVC6的炔基；CrC6的环烷基；含有包括卣素原子、C,-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷 基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括卣素原子、C广C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙疏基在内的任意一个、两个或者 三个取代的芳基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙疏基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括囟素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、琉 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括卣素原子、Q-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、坑氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卣素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙疏基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； d-C6的烷酰基；含有包括卤素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的CrQ的烷酰基；C2-C6的烯酰基；含有 包括鹵素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的C2-Q的烯酰基；CVC6的炔酰基；含有包括卣素原子、CVC6 的烷氡基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔酰 基；CrC6的环烷酰基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在
内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、 取代金刚烷曱酰基；芳酰基；节酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n,n为0-2; O; S或者NH;
或者R3，R4分别为：
complex formula see original document page 48
其中R7， Rs各自独立为下列任意一种取代基：H; C1-C6的烷基；含有 包括面素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的C1-C6的烷基；C2-C6的烯基；含有包括卣素原子、CVQ的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6的烯基；C2-C6 的炔基；含有包括卤素原子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的c2-C6的炔基；C2-C6的环烷基；含有包括离素原 子、C1-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C1-C6 的环烷基；芳基；千基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡夂基； 含有包括卣素原子、C1-c4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C1-c4的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、琉基、甲硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的吡吱基；含有包括囟素原子、C1-C4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括卣素原子、C1-c4的垸基、硝基"羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱碌u基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C1-c4的烷基、硝基、羧基、
醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲碌u基、乙硫基在
内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卣素原子、CrC4
的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、琉
基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C,-C6的烷酰基；含有包括囟素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰基；CrC6的烯酰基；含有 包括卣素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的（:2-(:6的烯酰基；C2-Q的炔酰基；含有包括卣素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的炔酰 基；C3-Q的环烷酰基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的环烷酰基；金刚烷曱酰基、 取代金刚烷曱酜基；芳酰基；爷酰基；呋喃曱酰基；吡喃甲酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；Xi为(CH2)n, n为0-2; O; S或者NH; 乂2为 (CH2)n， n为0-2; O; S或者NH;
或者R3,R4分别为：
其中R9为下列任意一种取代基：H; d-Q的烷基；含有包括卤素 原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 Q-C6的烷基；CrC6的烯基；含有包括面素原子、d-C6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯基；C2-C6的炔基；
含有包括囟素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者
三个取代的CrC6的炔基；C3-C6的环烷基；含有包括卣素原子、C,-Q 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的（VC6的环烷
基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括卣素原子、d-Cj的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者
三个取代的芳基；含有包括离素原子、C,-Q的烷基、硝基、羧基、醛
基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内
的任意一个、两个或者三个取代的吡焚基；含有包括卣素原子、d-C4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙碗基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括囟素原子、Q-Q的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱疏基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括面素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲石充基、乙橫u基在 内的任意一个、两个或者三个取代的瘗吩基；含有包括面素原子、Ci-C4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C,-C6的烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的C广C6的烷酰基；C2-Q的烯酰基；含有 包括卣素原子、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的C2-Q的烯酰基；CrC6的炔酰基；含有包括卣素原子、C,-Q 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的炔酰 基；CrQ的环烷酰基；含有包括面素原子、d-Q的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金刚烷曱酰基、 取代金刚烷曱酰基；芳酰基；爷酰基；呋喃甲酰基；吡喃曱酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲跣基；X2为(CH2)n，n为0-2; 0; S或者NH;
或者R3，R4分别为：complex formula see original document page 51
其中Ru)， Ru各自独立为下列任意一种取代基：H; CrC6的烷基； 含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或雍基在内的任意一个、两个或者 三个取代的C,-C6的烷基；CrC6的烯基；含有包括卣素原子、C,-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯基； CrC6的炔基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；CrC6的环烷基；含有包括 卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代 的C3-Q的环烷基；芳基；爷基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基； 吡啶基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、C,-Q的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素 原子、CrCt的烷基、硝基、羧基、醛基.、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代 的呋喃基；含有包括囟素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基..曱硫基、乙硫基在内的任意
一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫 基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的p塞吩基；含有包括 卤素原子、CrCt的烷基、硝基、羧基、S^基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取
代的吡咯基；C,-C6的烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰基；CVC6的 烯酰基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的CVC6的烯酰基；C2-Q的炔酰基；含有包括囟素 原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基；CrQ的环烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基；金 刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；爷酰基；呋喃甲酰基；吡 喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯曱酰基；X,々(CH2)n，， n为0-2; 0; S 或者NH; X2为（CH2)n,n为0-2; O; S或者NH。
此外更优选地，当Rp R2分别各自独立为：complex formula see original document page 52
其中R"为下列任意一种取代基：H; Q-Q的烷基；含有包括面素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C广C6的烷基；C2-Q的烯基；含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；CrC6的炔基； 含有包括面素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的CrC6的炔基；CrC6的环烷基；含有包括囟素原子、d-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-Q的环烷 基；芳基；节基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括卤素原子、C广Q的烷基、硝基、類.基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、曱疏基、乙硫基在内的任意一个、两个或者
三个取代的芳基；含有包括面素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲疏基、乙硫基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素原子、d-C4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括卣素原子、CrC4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括面素原子、C,-C4 的烷基、硝基、羧基、搭基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C,-C6的烷酰基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的C广C6的坑酰基；CrC6的烯酰基；含有 包括囟素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的CrC6的烯酰基；（:2-(26的炔酰基；含有包括离素原子、C,-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-C6的炔酰 基；CVC6的环烷酰基；含有包括卣素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、 取代金刚烷曱酰基；芳酰基；千酰基；呋喃曱酰基；吡喃曱酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；X!为(CH2)n， n为0-2; O; S或者NH;
R3，R4分别为：
complex formula see original document page 53
其中R6为下列任意一种取代基：H; CrC6的烷基；含有包括卤素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 d-C6的烷基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或轻 基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯基；C2-Q的炔基； 含有包括卣素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的<:2-(:6的炔基；C3-Q的环烷基；含有包括卤素原子、C广C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-Q的环烷 基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括卣素原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者 三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C广C4的烷基、硝基、羧基、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素原子、Q-C4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括面素原子、d-C4的烷基、硝基.、羧基、酪基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括面素原子、Q-C4的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的瘗喻基；含有包括囟素原子、C广Q 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C,-Q的烷酰基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的CVQ的烷酰基；C2-Q的烯酰基；含有 包括卣素原子、Q-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个
取代的C2-Q的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括囟素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰 基；（VC6的环烷酰基；含有包括面素原子、CrC6的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的QrQ的环烷酰基；金刚烷曱酰基、 取代金刚烷甲酰基；芳酰基；千酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n,n为0-2; O; S或者NH;
或者R3，R4分别为：complex formula see original document page 55
其中R7， &各自独立为下列任意一种取代基：H; C,-C6的烷基； 含有包括卤素原子、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的d-C6的烷基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、Q-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的烯基； CrC6的炔基；含有包括囟素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的CrQ的炔基；CrQ的环烷基；含有包括 卣素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代 的C3-Q的环烷基；芳基；千基；呋喃基；吡喃基；嚷吩基；吡咯基； 吡咬基；含有包括卤素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、Q-C4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咬基；含有包括卣素 原子、C,-Q的烷基、硝基、羧基、酪基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、曱^5危基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代
的呋喃基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、醛基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意 一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、C广Q的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫 基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括 卣素原子、C广C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、 碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取 代的吡咯基；d-C6的烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰基；C2-Q的 烯酰基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的C2-C6的烯酰基；C2-Q的炔酰基；含有包括卤素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基；QrC6的环烷酰基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrQ的环烷酰基；金 刚烷甲酰基、取代金刚烷曱酰基；芳酰基；节酰基；吹喃甲酰基；吡 喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯曱酰基；X,为(CH2)n， n为0-2; O; S或 者NH; X2为(CH2)n,n为0-2; 0; S或者NH;
或者Rs,R4分别为：
其中R9为下列任意一种取代基：H; CrC6的烷基；含有包括囟素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 Q-C6的烷基；（:2-(:6的烯基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯基；CVC6的炔基;含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者
三个取代的CVC6的炔基；C3-Q的环烷基；含有包括卤素原子、C,-C6
的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷
基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括囟素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者 三个取代的芳基；含有包括卣素原子、C,-Q的烷基、硝基、羧基、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素原子、CVC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括卣素原子、Q-Q的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙疏基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卤素原子、C广C4的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙疏基在 内的任意一个、两个或者三个取代的噻喻基；含有包括卣素原子、d-C4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C,-Q的烷酰基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的C,-Q的烷酰基；C2-Q的烯酰基；含有 包括卣素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的C2-Q的烯酰基；C2-Q的炔酰基；含有包括卣素原子、d-Q 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔酰 基；CVC6的环烷酰基；含有包括卣素原子、d-Q的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基;金刚烷甲酰基、
取代金刚烷曱酰基；芳酰基；千酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；噻 吩曱酰基；吡咯曱酰基；Xi为(CH2)n,n为0-2; O; S或者NH;
或者Rs,R4分别为：complex formula see original document page 58
其中R,。， Ru各自独立为下列任意一种取代基：H; C广C6的烷基； 含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的Q-C6的烷基；Q-C6的烯基；含有包括卤素原子、Ci-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVQ的烯基； (VC6的炔基；含有包括卤素原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的CrC6的炔基；CrC6的环烷基；含有包括 卣素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代 的CVC6的环烷基；芳基；节基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基； 吡咬基；含有包括卣素原子、（VQ的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、CrC4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、 乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素 原子、CrC4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、甲疏基、乙疏基在内的任意一个、两个或者三个取代 的呋喃基；含有包括卣素原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基.、曱疏基、乙硫基在内的任意 一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫
基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括 卤素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、 碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取 代的吡咯基；C,-C6的烷酰基；含有包括囟素原子、d-C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C】-C6的烷酰基；C2-C6的 烯酰基；含有包括卤素原子、C,-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的CVC6的烯酰基；C2-C6的炔酰基；含有包括离素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基；<:3-(:6的环烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的环烷酰基；金 刚烷曱酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；爷酰基；呋喃曱酰基；吡 喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯曱酰基；X,为（CH2)n， n为0-2; O; S或 者NH; X2为(CH2)n，n为0-2; 0; S或者NH。
当Ri, R2分别各自独立为：complex formula see original document page 59
其中Ru, R,6各自独立为下列任意一种取代基：H; C,-C6的烷基； 含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的Q-C6的烷基；CrC6的烯基；含有包括卣素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯基； (:2-(:6的炔基；含有包括卤素原子、d-Ce的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的C2-Q的炔基；CrQ的环烷基；含有包括 囟素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代 的CrC6的环烷基；芳基；千基；吹喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有包括卣素原子、d-Q的烷基、硝基、羧基、搭基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、d-C4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、 乙石克基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素 原子、C,-Q的烷基、硝基、羧基、餒基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、曱石危基、乙^Tu基在内的任意一个、两个或者三个取代 的呋喃基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、眵基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意 一个、两个或者三个取代的吡喊基；含有包括囟素原子、d-C4的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫 基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括 卣素原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、 碳酰胺基、巯基、甲石克基、乙疏基在內的任意一个、两个或者三个取 代的吡咯基；d-C6的烷酰基；含有包括面素原子、Q-Q的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C,-C6的烷酰基；CVC6的 烯酰基；含有包括卣素原子、d-C6的浣氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的CVC6的烯酰基；CVC6的炔酰基；含有包括卣素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrC6的炔酰基；CrC6的环烷酰基；含有包括卣素原子、CVC6的烷 氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C3-C6的环烷酰基； 金刚烷曱酰基、取代金刚烷曱酰基；芳酰基；爷酰基；呋喃曱酰基； 吡喃曱酰基；噻吩曱酰基；吡咯甲酰基；X,为(CH2)n, n为0-2; 0; S 或者NH; X2为(CH2)n，n为0-2; 0; S或者NH时，
R、R4分别为：
其中R6为下列任意一种取代基：H; CrC6的烷基；含有包括卤素 原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C广C6的烷基；（:2《6的烯基；含有包括卤素原子、C广C6的烷氧基或羟 基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-Q的烯基；C2-Ce的炔基；
含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者
三个取代的CrQ的炔基；CrC6的环烷基；含有包括卤素原子、CVC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两八或者三个取代的C3-Q的环烷 基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括卣素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者 三个取代的芳基；含有包括卣素原子、C,-Q的烷基、硝基、羧基、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙疏基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡5t基；含有包括囟素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基； 含有包括囟素原子、Q-Q的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卣素原子、CrC4
的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基；
CrQ的烷酰基；含有包括离素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的d-Q的烷酰基；CVC6的烯酰基；含有
包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个
取代的CVC6的烯酰基；CVC6的炔酰基；含有包括面素原子、d-Q
的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔酰
基；C3-Q的环烷酰基；含有包括面素原子、CrC6的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、 取代金刚烷曱酰基；芳酰基；卡酰基；呋喃甲酰基；吡喃曱酰基；噻 吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n，n为0-2; O; S或者NH;
或者R3，R4分别为：
其中R7, Rs各自独立为下列任意一种取代基：H; C,-C6的烷基； 含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的C，-C6的烷基；CVC6的烯基；含有包括卤素原子、d-Q 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基； CrC6的炔基；含有包括卤素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的C2-Q的炔基；CrC6的环烷基；含有包括 卣素原子、CrQ的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代 的CrC6的环烷基；芳基；节基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡p各基； 恍吱基；含有包括闺素原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卤素原子、Q-C4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、
乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卤素 原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、甲硫基、乙疏基在内的任意一个、两个或者三个取代 的吹喃基；含有包括卣素原子、C广Q的烷基、硝基、羧基、醛基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意 一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括面素原子、C，-Q的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫 基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的嚷吩基；含有包括 卣素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、 碳酰胺基、巯基、甲疏基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取 代的吡咯基；C,-C6的烷酰基；含有包括卣素原子、CrC6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰基；C2-C6的 烯酖基；含有包括卤素原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的C2-Q的烯酰基；CrC6的炔酰基；含有包括卣素 原子、d-Q的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CVC6的炔酰基；CrQ的环烷酰基；含有包括卣素原子、d-C6的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金 刚烷甲酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；千酰基；呋喃曱酰基；吡 喃甲酰基；噻吩曱酰基；吡咯曱跣基；X！为(CH2)n， n为0-2; O; S或 者NH; X2为(CH2)n,n为0-2; 0; S或者NH;
或者R3，R4分别为：complex formula see original document page 63
其中R9为下列任意一种取代基：H; Q-(36的烷基；含有包括囟素
原子、crc6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 CrQ的烷基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、C广Q的烷氧基或羟 基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基；C2-Q的炔基； 含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的CVC6的炔基；CVC6的环烷基；含有包括卤素原子、C,-C6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷 基；芳基；苄基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；吡啶基；含有 包括卣素原子、Ci-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰 胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者 三个取代的芳基；含有包括卤素原子、C广Q的烷基、硝基、tt、醛 基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内 的任意一个、两个或者三个取代的吡咬基；含有包括卣素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、酪基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吹喃基； 含有包括由素原子、d-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、 酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或 者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、 醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在 内的任意一个、两个或者三个取代的噻吩基；含有包括卣素原子、CrC4 的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯 基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡咯基； C广Q的烷酰基；含有包括囟素原子、C广Q的烷氧基或羟基在内的任 意一个、两个或者三个取代的d-C6的烷酰基；CrC6的烯酰基；含有 包括卤素原子、Q-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个 取代的C2-Q的烯酰基；CVC6的炔酰基；含有包括卣素原子、Q-C6
的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CVC6的炔酰 基；C3-C6的环烷酰基；含有包括卣素原子、C,-C6的烷氧基或羟基在 内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金刚烷甲酰基、 取代金刚烷甲酰基；芳酰基；节酰基；呋喃甲酰基；吡喃甲酰基；p塞 吩甲酰基；吡咯甲酰基；X2为(CH2)n,n为0-2; O; S或者NH;
或者R3，R4分别为：
其中Rh)， Rn各自独立为下列任意一种取代基：H; CrC6的烷基； 含有包括卣素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者 三个取代的Q-C6的烷基；CVC6的烯基；含有包括卣素原子、CrC6 的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的C2-C6的烯基； C2-C6的炔基；含有包括囟素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意 一个、两个或者三个取代的C2-C6的炔基；CrC6的环烷基；含有包括
卤素原子、C广C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代
的CrC6的环烷基；芳基；千基；呋喃基；吡喃基；瘗吩基；吡咯基； 吡啶基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧 基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、甲硫基、乙硫基在内的任意一 个、两个或者三个取代的芳基；含有包括卣素原子、Q-C4的烷基、硝 基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、琉基、甲硫基、 乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的吡啶基；含有包括卣素 原子、CrQ的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳 酰胺基、巯基、甲疏基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取代的呋喃基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、硝基、羧基、醛基、烷 氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、疏基、甲硫基、乙硫基在内的任意 一个、两个或者三个取代的吡喃基；含有包括卣素原子、C,-C4的烷基、 硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巯基、曱硫 基、乙石危基在内的任意一个、两个或者三个取代的p塞吩基；含有包括 卤素原子、Q-Cj的烷基、硝基、羧基、醛基、烷氧基、胺基、酰胺基、 碳酰胺基、巯基、曱硫基、乙硫基在内的任意一个、两个或者三个取 代的吡咯基；C广C6的烷酰基；含有包括卣素原子、C广C6的烷氧基或 羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的Q-Q的烷酰基；CVC6的 烯酰基；含有包括卤素原子、d-C6的烷氧基或羟基在内的任意一个、 两个或者三个取代的C2-Q的烯酰基；C2-Q的炔酰基；含有包括卣素 原子、CrC6的烷氧基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的 C2-C6的炔酰基；C3-Q的环烷酰基；含有包括卤素原子、Q-Q的烷氧 基或羟基在内的任意一个、两个或者三个取代的CrC6的环烷酰基；金 刚烷曱酰基、取代金刚烷甲酰基；芳酰基；千酰基；呋喃曱酰基；吡 喃甲酰基；噻吩甲酰基；吡咯曱酰基；X,为(CH2)n， n为0-2; 0; S或 者NH; X2为(CH2)n，n为0-2; O; S或者NH。
另外优选地，该类化合物或其在药物学上可接受的盐是以药物组 合物的形式，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形剂联合提供。 本发明还提供了包括上述化合物的药物，用于预防和/或治疗代谢紊乱 性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症）、心血管疾病 和神经退行性疾病（如Alzheimer's病）等。
再一方面，本发明涉及预防和/或治疗代谢紊乱性疾病（包括但不 局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾病(如Alzheimer's病）等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗或 预防的对象，给予有效量的、选择性地调节胰高血糖素样肽-1受体的 化合物或其药物学上可接受的盐，以预防或治疗上述疾病或症状。优 选地，上述代谢紊乱性疾病（包括但X局限于糖尿病、胰岛素抵抗和 肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾病（如Alzheimer's病）等通过给 予有效量的由以下通式I或II表示的化合物或其药物学上可接受的盐 来预防或治疗：complex formula see original document page 67
及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前 药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2; 0; S或者NH。
其中R1, R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷烃； 环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基； 碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或 未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的漆吩基；取代或未取代的吡咯基。
R3, R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃； 烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代 的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未 取代的吡喃基；取代或未取代的瘗吩基；取代或未取代的吡咯基。
另一方面，本发明涉及联合制剂，该联合制剂包括一种具有选择 性调节胰高血糖素样肽-1受体，尤其是激活该受体功能的化合物，或 其药物学上可接受的盐，或单独，或与药物学上可接受的载体或赋形
剂組合存在。该化合物具有以下通式]:或n的结构：
及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、 其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
其中X和Y分别为(CH2)n，n为0-2; 0; S或者NH。
其中Rp R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卣素；烷烃； 环烷烃；羟基；硝基；羧基；^基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基； 碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；疏醚；取代或未取代的芳基；取代或 未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的p塞吩基；取代或未取代的吡咯基。
R3, R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃； 烷氧基；胺基；胺坑基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代 的芳基；取代或未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未 取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
本发明提供了包括上述联合制剂的药盒。本发明还进一步提供了 应用上迷联合制剂用于预防和/或治疗代谢紊乱性疾病（包括但不局限
于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾病（如
Alzheimer's病）等，达到选择性地激动胰高血糖素样肽-】受体的药效， 改善患者的症状和生命质量。
为了阐明发明内容且不受其局限，对发明分成以下几个小节进行 详纟田描述。
A定义
除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所 属领域的通用技术的一般理解具有相同意义。本处提到的来源于基因 库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物和序列 被全面收入引用作为参考。如果本节阐明的定义与本专利参用的来源 于基因库和其他数据库的所有专利，申请，公布的申请和其他出版物 和序列被收入和引用的定义阐迷相反，或不一致时，以本节阐明的定 义为准。
本文所用，"一"或"一个"指"至少--个"或"一个或多个"。
本文所用，"代谢紊乱性疾病"系指由各种原因造成的糖、脂肪或 蛋白质等代谢失调而引起的相关症状和/或疾病。
本文所用，"糖尿病"指一种多病因的代谢性疾病，特点是慢性高 血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢 紊乱。随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好 地控制，可导致眼、肾、神经、血管和心脏等组织等器官的慢性并发 症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚 至危及生命。
本文所用，"胰岛素抵抗"是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降 低，肌肉、脂肪等乾组织对胰岛素促进葡萄糖摄取的作用发生了抵抗。
胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占90%以上，是2型糖尿 病的发病主要因素之一。
本文所用，"肥胖症"是指体内脂肪的量过多，男人体重超过理想 体重的25°/。或女人体重超过理想体重的30%的现象。遗传因素、下丘 脑病患、内分泌紊乱、饮食过量和活动太少都是产生肥胖症的原因。
本文所用，"阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD,又称早老 性痴呆Alzheimer's dementia)是一种神经系统的进行性蜕变性疾病， 临床上表现为智力水平的慢性削弱及记忆的慢性丟失。
本文所用，"心血管疾病"包括心脏病、肺心病、高血压和高脂血 症等。具有"发病率高，死亡率高，致残率高，复发率高，，以及"并 发症多"的特点。
本文所用的用于治疗某一特定疾病的化合物的"有效量"指足够 改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一 剂量给药，也可按照治疗方案给药。这一剂量可治愈疾病，但典型的 是为了改善该症状而给药。为改善症状重复给药可能是需要的。
本文所用，"药物学上可接受的盐、酯或其他衍生物"包括领域技 术人员用已知方法易于制备的任何盐，酯或衍生物。这样衍生和生成 的化合物可对动物和人给药，不具有毒性作用。该化合物或是具有药 物活性，或是药物前体。
本文所用，"治疗"指疾病和症状用任何方式得以改善，或其他有
益的改变。治疗也包括本发明化合物在药物上的应用。
本文所用，给予某一特定药物组合物"改善"某一特定疾病的症状 是指任何減轻，无论永久的，临时的，长时期的，短暂的，都能归因 于或与该药物组合物的施用有关。
本文所用，"基本上纯"是指足够均匀，通过本领域4支术人员为评 价純度使用的标准分析方法探测不出杂质，所述标准分析方法有如薄
层层析法（TLC)，凝胶电泳和高效液相色谦法（HPLC)。或者足够纯 也指即使进一步纯化也不能改变该物质可探测到的理化特性，例如酶 活性和生物活性。用于纯化化合物制得基本上化学纯的方法，是本领 域技术人员所公知的。然而基本上化学纯的化合物可以是立体异构体 或同分异构体的混合物。在这种情况下，进一步纯化也许会增加化合
物的比活性。
本文所用，"药物前体"是指一种体内给药的化合物，该化合物可 被代谢，或转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了 制造药物前体，药物活性化合物将被修饰，使该活性化合物通过代谢 过程再产生。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的 前体，以掩盖其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。 凭借药代动力学及药物体内代谢的知识， 一旦药物学上活性化合物为 已知，本领域技术人员就可以设计出该化合物的药物前体。[参见 她血z'"G/ CTze/mS/Tj j 5/o由m/ca/勿，raac/z， Oxford University Press, New York, 1985, pages 388-392]。
术语"基本上"相同或均匀或相似，按照本领域技术人员对相关技 术的理解可在上下文中有所改变，并且一般为至少70%,优选为至少
80% ，更优为至少90% ，最优为至少95%相同。
这里所用的"组合物"指任何混合物。可以是溶液、混悬液、液体、 粉末、油膏、水性的、非水性的或它们的任何组合。
这里所用的"联合"指两种或多种之间的任何联合。
这里使用的术语"对象"包括人和动物，例如，狗，猫，牛，猪， 啮齿动物等。有经验的实施者应可理解对象为适于并愿意对代谢紊乱 性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰島素抵抗和肥胖症）、心血管疾病 和神经退行性疾病（如Alzheimer's病）等进行治疗和预防。
这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与它们 通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布生化命名一致，除非特
别说明。
B胰高血糖素样肽-1受体调节剂
本发明提供胰高血糖素样肽-1受体功能的调节剂，增加了预防和 /或治疗代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖 症）、心血管疾病和神经退行性疾病（如Alzheimer's病）等药物的成员。 本发明涉及由以下通式I或II表示的化合物，或其药物学上可接受的 盐：
或
72
及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、 其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
其中X和Y分别为（CH2)n， n为0-2; O; S或者NH。
其中R,， R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷烃； 环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基； 碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或 未取代的吡。定基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的瘗吩基；取代或未取代的吡咯基。
R3, R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃； 烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；-友酰胺基；烷^琉基；取代或未取代 的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未 取代的吡喃基；取代或未取代的p塞吩基；取代或未取代的吡咯基。
本发明的化合物可以是一个特定的立体异构体，例如R-或S-构型， 或它们的混合物，例如，外消旋混合物。这里考虑的化合物包括所有 具有药物活性的化合物种类，或其溶液或混合物。还包括其水合类型， 例如这些化合物的水溶液，水解产物或电离产物；并且这些化合物可 含有不同数量的结合水分子。
本发明的化合物可按照任何合适的方法来制备或合成。优选地， 用以下面F节中引证的合成法制备该化合物。
另外优选地，该化合物或其药物学上可接受的盐以药物组合物的 形式提供，或者单独，或者与一种药物学上可接受的栽体或赋形剂结 合。
本发明的化合物可用任何合适的酸以其药物学上可接受的盐的形
式来制备。例如，无4几酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、錄u酸、-粦酸等；有 机酸诸如曱酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒 石酸、柠檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯 磺酸、对曱苯磺酸等均可使用。
C治疗和预防方法
于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾病 (如Alzheimer's病）等的方法。该方法包括对需要或愿意接受治疗 或预防的对象，给予有效量的、选择性地激动胰高血糖素样肽-1 受体的化合物或其药物学上可接受的盐来治疗或预防上述疾病或 症状。
优选地，上述疾病通过给予有效量的由以下通式I或II表示的 化合物或其药物学上可接受的盐来治疗或预防：
o
1 或 n
及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前药、 其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
其中X和Y分别为(CH2)。，n为0-2; 0; S或者NH。
其中Rt， R2各自独立地为下列任意一种取代基：氬；卤素；烷烃； 环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；賴,氧基；胺基；胺烷基；酰胺基； 碳酰胺基；巯基；烷硫基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或 未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的嚷吩基；取代或未取代的吡咯基。
R3, R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃； 烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代 的芳基；取代或未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未 取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
可以用本方法防治任何对象，优选哺乳动物，更优选人。
本方法可用来防治代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰 岛素4氐抗和肥胖症）、心血管疾病和神经退行性疾病（如Alzheimer's 病）等。优选的疾病或症状是任何由胰岛素分泌和/或功能障碍引起或 伴随的疾病或症状。
在预防和/或治疗代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰岛 素抵抗和肥胖症）时，可单独使用或与其他已经上市或将要上市的糖 尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂联合使用本发明的化合物。任何合适 的代谢紊乱性疾病（包括但不局限于糖尿病、胰岛素抵抗和肥胖症） 治疗药物均可与本发明的化合物联合使用。其中，典型的胰岛素增敏 剂包括罗格列酮和吡格列酮等。
在本发明的优选实施方案中，使用本发明化合物时不给予上述胰 岛素增敏剂。更优选地，用本发明的化合物治疗或预防因使用上述已 经上市或将要上市的糖尿病治疗药物（包括胰岛素增敏剂）而产生抗
药性或毒副反应所引起的疾病或症状。
可以通过任何合适的方法单独以谷发明的化合物给药，或与其他 合适的糖尿病治疗药物包括胰島素增敏剂联合使用。例如，可以通过 腔内注射，皮下注射，静脉内注射，肌内注射，真皮内注射，口服或 局部以本发明的化合物给药，或以其药物学上可接受的盐给药。
在具体实施方案中，本方法进一步包括对给药对象的疾病或症状 进行诊断和预后评估。可以使用任何适合的方法用于诊断和评估相关 疾病或症状及其预后。诊断和预后可以基于检测和/或鉴定任何或所有 的体内物质，例如糖化血红蛋白、酶、抗原、抗体、核酸或其他病理 性和临床标记物等以及相关症状。例如，可以使用国际专利WO
01/44815和美国专利5,571,674揭示的诊断或预后方法。
D联合制剂，药盒和联合用药的方法
另一方面，本发明也涉及联合制剂，这种联合包括一种选择性调 节胰高血糖素样肽-1受体功能的化合物，或其药物学上可接受的盐， 和一种或多种代谢紊乱性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂。
优选地，这种联合用药包括本发明化合物或其药物学上可接受的 盐和一种或多种代谢紊乱性疾病治疗药物包括胰岛素增敏剂，该化合 物由以下通式I或II表示：
complex formula see original document page 76
及其所有的立体和光学异构体，或者与其具有相同药理作用的前 药、其酯、其溶剂化物或其金属配合物。
其中X和Y分別为（CH2)n， n为0-2; O; S或者NH。
其中R,， R2各自独立地为下列任意一种取代基：氢；卤素；烷烃； 环烷烃；羟基；硝基；羧基；醛基；娱,氧基；胺基；胺烷基；酰胺基； 碳酰胺基；巯基；烷疏基；醚；硫醚；取代或未取代的芳基；取代或 未取代的吡咬基；取代或未取代的呋喃基；取代或未取代的吡喃基； 取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
R3, R4各自独立地为下列任意一种取代基：氢；烷烃；环烷烃； 烷氧基；胺基；胺烷基；酰胺基；碳酰胺基；烷硫基；取代或未取代 的芳基；取代或未取代的吡啶基；取代或未取代的呋喃基；取代或未 取代的吡喃基；取代或未取代的噻吩基；取代或未取代的吡咯基。
胰岛素增敏剂。在一个特定实施方案中，用于本发明联合制剂中可以 包括上述糖尿病治疗药物包括胰岛素增敏剂中的 一种或多种。
在另一个特定实施方案中，提供了 一种治疗或预防由胰岛素分泌 和/或功能障碍引起或伴随的疾病或症状的方法，该方法包括对需要和 愿意接受治疗或预防的对象给予有效量的上述联合制剂，或其药物学 上可接受的盐，从而治疗或预防上述疾病或症状。
在另一个特定实施方案中，提供了一个药盒，其中包括本发明的 化合物或其药物学上可接受的盐以及使用上述化合物或其药物学上可 接受的盐来防治由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的疾病或症状
的使用说明。
在再一个实施方案中，提供了一入药盒，包括上述联合制剂及使 用所述联合制剂治疗或预防由胰岛素分泌和/或功能紊乱引起或伴随的 疾病或症状的使用说明。
E配方和剂量
根据本发明，本发明的化合物，单独或与其它药剂，载体或赋形 剂联合，为任何合适的给药途径制定帝、剂，例如腔内注射、皮下注射、 静脉内注射、肌内注射、真皮内注射、口服或局部用药。本方法可以 使用注射给药制剂，以单剂量的形式在安瓿，或多剂量容器中与添加 的緩冲剂注射给药。制剂可采取以下形式如混悬液、溶液或在油性或 水性4某介中的乳液。制剂可以含有配方试剂如混悬剂、稳定剂和/或分 散剂。此外，使用前，活性成分可以粉末形式与合适的载体，无菌无 热源水或其他溶剂构成剂型。本发明的局部用药可采用泡沫，凝胶， 软膏，油膏，转皮膜片，或膏状物。
本发明中可以使用的用于给药的药用组合物和方法包括，但不局 限于，美国专利5,736,154、 6，197，80] Bl 、 5,741,511、 5，886，039、 5,941,868、 6，258，374Bl和5,686,102所阐述的内容。
治疗或预防的剂量大小会因病情的严重性和给药途径而有所变 化。剂量和用药频度会因年龄、体重、健康状况和病人个体反应不同 而不同。
需要指出的是（诊治医生也应知道），根据毒性和副反应，必须采 取必要措施终止、中断或降低治疗剂量。相反，如果临床反应不明显(排除毒性和副反应），医生应适当调整治疗方案，提高剂量。
任何合适的给药途径均可被采用。剂型包括片剂，锭剂，豆状胶 嚢，分散剂，悬浮剂，溶液，肢嚢，膜片及类似物等。
在实际应用中，本发明的化合物，单独或与其他制剂联合，可以 按照一般药物学混合技术与药物载体或赋形剂，例如卩-环糊精和2 -羟基-丙基-|3 -环糊精紧密混和。根据投药的需要，可采用通用载体、 局部或非肠道途径的特殊载体。制备非肠道剂型，例如静脉内注射或 灌输的组合物，可采用类似的药物媒质，本领域技术人员所公知的水， 乙二醇，油，緩冲剂，糖，防腐剂，脂质体等。这种非肠道组合物的
例子包括，但不限制于5。/。W/V的右旋糖，生理盐水或其他溶液。本发
明的化合物的总剂量，单独或和其他制剂联合给药，可用小瓶静脉注
射液给药，体积大约从l毫升到2000毫升。根据给药的总剂量，稀释 液量也会不同。
本发明还提供了实现治疗方案的药盒。该药盒将有效剂量的本发 明化合物以药物学上可接受的形式单独或与其他试剂联合，包含在一 个或多个容器中。优选的药物形式是与无菌盐水，右旋糖溶液，緩冲 溶液，或其他药物学上可接受的无菌液体合用。或者，組合物可被冻 干或干燥；在这种情况下，药盒任选地进一步将一种药物学上可接受 的溶液，优选无菌的溶液包含在一个容器中，以重新组成复合物形成 用于注射目的的溶液。典型的药物学上可接受的溶液是生理盐水和右 旋糖溶液。
在另一个实施方案中，本发明的药盒进一 步包含用于注射组合物 的优选以无菌形式包装的针或针筒和/或包装的酒精垫。可任选地包括
供医生或患者使用的说明书。
F制备方法
本发明中所用原料（0601 - 0610 )参照中国专利（申请号： 200310109331.0)中所描述的合成方法合成。本发明是通过如下步骤实 &的：complex formula see original document page 80
取化合物1 ( leq)和化合物2 ( leq)溶于适量的二氯曱烷、水、 二氯乙烷、DMSO、 二氧六环或上述溶剂的混合溶剂中（或加入催化 量的二苯酮），反应温度控制在0。C ~ 60。C间，置于150W高压汞灯或 自然光下光照1天到2个月，期间用HPLC检测跟踪反应。冷冻千燥 除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分离得到产物。
附图说明
图1.报告基因方法检测化合物对GLP-IR的激动作用

实验仪器及试剂
HPU00HPLC系统，具备二元梯度泵、在线真空脱气机、自动进 样器、柱温箱和光电二极管阵列检测器。色镨柱为ZORBAX SB-C18 (2.1 x 150 mm， 3.5 ,)，流动相为乙腈/水65:35,流速为0.2 ml/min, 检测波长为254 nm。熔点采用IA6304型熔点仪测定；NMR由Varian Mercury-300和Varian Mercury Plus 400型核磁共振仪测得（溶剂为CDC13, CD3OD或DMSO-d6); ESI-MS由AB Mariner型质语仪测得， EI由FinniganMAT95型质语仪测得。合成中所用原料除特别指明来源 外均为市售产品。
下面的具体实施例对本发明作进--步阐述，但不限制本发明。
实施例1:化合物GLP-A-1的制备
NMR定标：SH2.50ppm(DMSO-d6)。
complex formula see original document page 81
将化合物0601 ( 1 g)溶于适量的I)MSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入1 ml水，继续照射25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-A-1 。
'HNMR (300顧z， DMSO-d6) 10.118 (2H， br.s)， 8.615 (2H, br.s)， 8.095 (2H， dd, «/产4.8 Hz, «/2=1.2 Hz)， 8.027 (2H， dd, ^-3.9 Hz, >/2=1.5 Hz): 7.569 (4H， d， 《/=8.4 Hz), 7.365 (4H， d，风7 Hz), 7.318 (2H， dd, J尸3.9 Hz «/2=5.1 Hz)， 7.280 (2H， m)， 7.260 (2H， m)， 7.203 (2H， br.d， 《/=8.1 Hz)， 4.981 (2H, s)， 3.228 (6H, s)， 2.015 (6H, s)。
实施例2:化合物GLP-A-2的制备
NMR定标：SH2.50ppm(DMSO..d6)。
将化合物0602 ( 10 g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入lml水，继续照射:25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-A-2。
'H NMR (300 MHz,薩SO - d6) 5 8.770 (2H, br.s), 8.090 (2H, d, 5.1 Hz), 8.026 (2H， d, «/= 3.9 Hz)， 7.2—7 5 (18H, m)， 5.011 (2H， s), 3.231 (6H, s)。
实施例3:化合物GLP-B-1的制备
NMR定标：SH2.50ppm(DMSO-d6)。complex formula see original document page 83
将化合物0603 ( 1.5 g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入lml水，继续照射25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-B-1 。
NMR (300 MHz, DMSO - d6) S 9.532 (2H, br.s)， 8.433 (2H, br.s)， 7.534 (4H， m), 7.428 (4H, d, «/=8.7 Hz), 7.329 (4H， d, J=8.4 Hz), 7.234 (6H, m), 4.912 (2H， s)， 1.453 (腦，s)。
实施例4:化合物GLP-B-2的制备
NMR定标：5 H 2.50 ppm (DMSO-d6)。
complex formula see original document page 83
将化合物0604 ( 2.7 g )溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入1 ml水，继续照射20-25天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-B-2。
*H NMR (300 MHz, DMSO - d6) S 9.585 (2H， br.s), 8.451 (2H， br.s)， 7.456 (4H， d， 《/=8.7 Hz)， 7.2-7.4 (12H， m)， 7.1-7.2 (8H, m), 6.854 (2H, d， •7=7.8 Hz)， 4.926 (2H， s)， 4.384 (4H, s)， 1,463 (18H， s)。
实施例5:化合物GLP-B-3的制备
NMR定标：5 H 2.51 ppm (DMSO-d6)。complex formula see original document page 84
将化合物0605 ( 1.4 g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入lml水，继续照射25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-B-3。
'H NMR (300 MHz， DMSO — d6) S 9.554 (2H， br.s), 8.527 (2H, br.s)，7.420 (4H， d,声8.4 Hz), 7.283 (4H， d， 7=8.7 Hz)， 7.215 (2H， br.s), 7.137 (2H， d, «/=9.0 Hz)， 7.092 (2H， d， 《/=8.1 H2:)， 4.916 (2H, br.s), 3.229 (6H， s), 2.257 (6H, s), 1.450 (腦，s)。
实施例6:化合物GLP-B-4的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSO-d6)。
将化合物0606 (2.2 g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入lml水，继续照射:25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-B-4。
& NMR (300 MHz， DMSO - d6) 5 9.565 (2H， br.s)， 8.215 (2H， br.s), 7.464 (8H, s)， 7.436 (2H， m)， 7.122 (2H， m), 6.991 (2H, dd, J产4.5 Hz, •72=3.9 Hz)， 5.055 (2H， s), 1.465 (18H, s)。
实施例7:化合物GLP-B-5的制备
NMR定标：S H 2.50 ppm (DMSO-d6)。
将化合物0607 ( 3.4 g)溶于适量的I)MSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入1 ml水，继续照射20-25天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-B-5 。
】H NMR (300 MHz， DMSO - d6) 5 9.661 (2H， br.s), 8.220 (2H, m), 7.495 (4H， d，风4 Hz)， 7.428 (4H, d, J-8.7他)，7.4-7.6 (4H, m)， 7.305 (4H， m), 5.875 (2H， s)， 1.467 (函，s)。
实施例8:化合物GLP-B-6的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSO-d6)。complex formula see original document page 87
将化合物0608 ( 5 g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入lml水，继续照射25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-B-6。
& NMR (300顧z， DMSO - d6) S 9.584 (2H, br.s)， 8.927 (2H， br.s)， 8.055 (2H, d, J=5.1 Hz)， 7.977 (2H, d, «/=2.7 Hz)， 7.631 (4H， d， J-8.4 Hz)， 7.546 (4H， d，声9.0 Hz)， 7.489 (4H， d， 《/=8.7 Hz)， 7.275 (2H， dd, J产4.5 Hz /2=3.9 Hz)， 7.053 (4H， d， 《/=8.7 Hz), 5.298 (2H， s), 1.481 (18H, s)。
实施例9:化合物GLP-B-7的制备
NMR定标：5H2,50ppm(DMSO.d6)。complex formula see original document page 88
将化合物0609 ( 2.6 g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入lml水，继续照射25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-B-7。
'HNMR (300 MHz， DMSO - d6) S 9,542 (2H, br.s)， 8.306 (2H， br.s)， 7.2-7.5 (22H, m), 6.903 (4H， d，风7 Hz), 5.066 (4H， s)， 4.797 (2H, s)， 1.462 (簡,s)。
实施例10:化合物GLP-C-1的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSO-C6)。
complex formula see original document page 88
将化合物0610 ( 4.5 g)溶于适量的DMSO中，置于150W高压汞灯 下照射3天，加入lml水，继续照射25-30天，期间用HPLC检测跟 踪反应。反应完毕，冷冻干燥除去溶剂，剩余物用反相硅胶柱层析分 离。得到浅黄色粉状固体化合物GLP-C-1 。
'H NMR (300 MHz， DMSO - d6) 5 8.513 (2H, br.s), 7347 (4H, m)， 7.267 (4H， d， J=7.8 Hz), 7.190 (4H, d, 7=7.8 Hz)， 7.143 (2H， d，风5 Hz), 7.042 (2H， d， Hz), 4.880 (2H， s)， 2.292 (6H, s)， 2.137 (6H, s)。
实施例11:化合物GLP-D-1的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSO-d6)。
实施例12:化合物GLP-D-2的制备
NMR定标：SH2.50ppm(DMSO-d6)。complex formula see original document page 90
实施例13:化合物GLP-D-3的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSOd6》
complex formula see original document page 90
实施例14:化合物GLP-I>4的制备
NMR定标：SH2.50ppm(DMSO-d,;》complex formula see original document page 91
实施例15:化合物GLP-D-5的制备
NMR定标：SH2.50ppm(DMSO'd6)。
complex formula see original document page 91
实施例16:化合物GLP-D-6的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSO-d6)。
complex formula see original document page 92
实施例17:化合物GLP-D-7的制备
NMR定标：SH2.50ppm(DMSO-d6)。complex formula see original document page 93
实施例18:化合物GLP-D-8的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSO-d6)。
实施例19:化合物GLP-D-9的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSO-d6)。
实施例20:化合物GLP-D-10的制备
NMR定标：5H2.50ppm(DMSOd6)。
实施例21:化合物GLP-D-ll的制备
NMR定标：S H 2.50 ppm (DMSO-d6)。
实施例22:化合物GLP-D-12的制备
NMR定标：3H2.50ppm(DMSO-d,')。
complex formula see original document page 96
实施例23:化合物GLP-D-13的制备
ＮＭR定标：SH2.50ppm(DMSO-d6)。complex formula see original document page 96
实施例24:化合物GLP-IM4的制备
NMR定标：5 H 2.50 ppm (DMSO-d6)。complex formula see original document page 97
实施例25:化合物GLP-D-15的制备complex formula see original document page 97
NMR定标：5 H 2.50 ppm (DMSO-d<,)。
实施例26:化合物GLP-D-16的制备
NMR定标：5 H 2.50 ppm (DMSO-d6)。complex formula see original document page 98
实施例27:生物活性测试试验
l.报告基因表达检测
GLP-1R为G蛋白偶联受体，当GLP-1R与激动剂结合后，G蛋白 的Ga亚单位被活化，剌激腺苷酸环化酶,导致细胞内cAMP水平升高。 因前胰岛素基因的启动子区域存在cAMP反应元件，cAMP与该反应 元件结合后，启动前胰岛素基因的转录，从而刺激胰岛素的表达和分 泌（Diabetes, 2000, Vol. 49:1156-1164 )。本实验方法采用稳定转染 GLP-IR受体基因表达载体和受cAMP反应元件调节的荧光素酶报告 基因表达载体的人胚肾细胞抹（HEK 293 ),检测其对被测化合物的反 应（Cell Biology, 1992, Vol. 89:8641-864:5; Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.1987， Vol. 84:3434-3438)。在对化合物进行筛选时，可诱导荧光素酶报 告基因表达的样品，视为具有GLP-1R激动活性。
1.1 试验材料与仪器
细胞抹：GLP-1R和荧光素酶稳定表达的HEK 293/GLP-lR+Luc细
胞株（国家新药筛选中心自建）
胎牛血清（GIBCO公司）
DMEM培养基（GIBCO公司）
Steady-Gk)TM荧光素酶分析系统（Promega公司）
GLP-1标准品（Sigma/>司）
G418 (Iiwitrogen公司）
Forma 二氧化碳培养箱（Forma公司）；
Victor2读板机（Wailac公司）；
待测化合物：GLP-A-1、 GLP-B-3、 GLP-B-6、 GLP-B-7
1.2 试-险方法
以含10%胎牛血清和500 ^g/ml G418的DMEM培养基于37。C培养过 夜。将GLP-1标准品和待测化合物GLP-A-1 、 GLP-B-3、 GLP-B-6、 GLP-B-7分别稀释至一定浓度梯度，然后以1 nl/孔加入上述96孔微量 培养板中。在37。C, 5%(:02条件下培养6小时。按Steady-GloTM荧光 素酶分析系统试剂盒说明检测焚光素酶活性，Victor2读板机进行读数。
1.3 试验结果
研究结果表明（图l，表1和表2)，化合物GLP-A-1、 GLP-B-3、 GLP-B-6、 GLP-B-7均显示一定的激动活性。以10 nM的GLP-1所诱 导的萤光素酶活性为100% ,上述各化合物的最高反应效率分别为48.8 %、 45.3%、 49.3 %和19.7%，其中化合物GLP-A-1的ECso值为318.2 nM。同一试-睑系统中GLP-1的ECso值为0.11 nM。
表1.报告基因检测化合物GLP-E,-3和GLP-B-6的激动活性 (%反应，以10 nM GLP-1的反应为100% )
complex formula see original document page 100
表2.报告基因检测化合物GLP-B7和GLP-A-1的激动活性
(%反应，以10 nM GLP-1的反应为100% )
complex formula see original document page 100complex table see original document page 101

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UV光照治疗输送装置	2020-05-12	373
一种组合式光照皮肤治疗仪	2020-05-15	81
光照治疗平台系统	2020-05-11	66
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一种光照灰指甲治疗装置	2020-05-15	870
一种便携光照治疗仪	2020-05-12	310
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带光照的电位治疗仪	2020-05-13	171
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