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二苯基乙烯化合物及其用途

阅读：517发布：2022-03-23

专利汇可以提供二苯基乙烯化合物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及二苯基乙烯化合物和包含二苯基乙烯化合物的组合物。本发明还涉及通过将一种或多种二苯基乙烯化合物给予需要它们的患者来 预防 或 治疗 各种 疾病 或病症的方法。具体地讲，本发明涉及通过将一种或多种二苯基乙烯化合物给予需要它们的患者来预防或治疗癌症或炎性病症的方法。本发明还涉及制造用物品和包含一种或多种二苯基乙烯化合物的 试剂 盒 。，下面是二苯基乙烯化合物及其用途专利的具体信息内容。

1.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷 氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、 -S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代 杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰基、 -NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R4为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代 杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰基、 -NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代 杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰基、 -NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和
每个R16和R17独立为-H或卤基。
2.权利要求1的化合物，其中所述R3、R4和R5为烷氧基。
3.权利要求2的化合物，其中所述R3、R4和R5为甲氧基。
4.权利要求2的化合物，其中所述R7和R8为烷氧基。
5.权利要求2的化合物，其中所述R6、R7和R8为烷氧基。
6.权利要求1的化合物，其中所述R1为-H且R2为-CN。
7.权利要求1的化合物，其中所述R1为-CN且R2为-H。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物为E异构体。
9.权利要求1的化合物，其中所述化合物为Z异构体。
10.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代 杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰基、 -NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代 杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰基、 -NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代 杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰基、 -NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代 杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰基、 -NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和
每个R16和R17独立为-H或卤基。
11.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；
每个R16和R17独立为-H或卤基；且
其附带条件为如果R3或R5之一为H，则另一个不为取代或未取 代低级烷基或取代或未取代烷氧基，如果R6或R8之一为H，则另一 个不为取代或未取代低级烷基或取代或未取代烷氧基。
12.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或来取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；
每个R16和R17独立为-H或卤基；且
其附带条件为至少R4和R7之一为-OPO(OH)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、 -S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2。
13.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；
每个R16和R17独立为-H或卤基；且
其中至少一个R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc或Rd为 -OPO(OH)2、-OC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、 -S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2。
14.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；
每个R16和R17独立为-H或卤基；且
其中至少一个Ra和Rb以及Rc和Rd中至少一个不为-H。
15.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；
每个R16和R17独立为-H或卤基；且
其中R3与Ra或R4一起形成-O-(C(R16R17))2-O-或者R8与Rc或R7 一起形成-O-(C(R16R17))2-O-。
16.一种下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合 物：

其中：
R1和R2独立为-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代烯 基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷 基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H。
17.一种化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所 述化合物的结构为：






或
18.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1或10-17 中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
19.权利要求18的药用组合物，其中所述组合物适于经肠胃外、 经皮、粘膜、鼻、颊、直肠、舌下或口给予患者。
20.一种抑制血管生长的方法，所述方法包括将有效量的权利要 求1或10-17中任一项的化合物给予需要它们的患者。
21.一种抑制或减缓细胞中微管蛋白聚合作用或微管蛋白稳定性 的方法，所述方法包括将所述细胞与权利要求1或10-17中任一项的 化合物接触。
22.权利要求21的方法，其中所述细胞为癌细胞。
23.一种抑制细胞中PDE4活性的方法，所述方法包括将所述细 胞与权利要求1或10-17中任一项的化合物接触。
24.一种抑制或减缓细胞中微管蛋白聚合作用或微管蛋白稳定性 并抑制细胞中PDE4活性的方法，所述方法包括将所述细胞与权利要 求1或10-17中任一项的化合物接触。
25.一种治疗或改善炎性病症的方法，所述方法包括将有效量的 权利要求1或10-17中任一项的化合物给予需要它们的患者。
26.一种治疗或改善癌症的方法，所述方法包括将有效量的权利 要求1或10-17中任一项的化合物给予需要它们的患者。
27.一种抑制癌细胞增殖的方法，所述方法包括将癌细胞与有效 量的权利要求1或10-17中任一项的化合物接触。
28.一种抑制对多种药物具有耐药性的癌细胞增殖的方法，所述 方法包括将对多种药物具有耐药性的癌细胞与有效量的权利要求1或 10-17中任一项的化合物接触。
29.一种靶向、阻断或破坏肿瘤脉管系统功能的方法，所述方法 包括将肿瘤与有效量的权利要求1或10-17中任一项的化合物接触。
30.一种靶向、阻断或破坏肿瘤血管内皮的方法，所述方法包括 将肿瘤与有效量的权利要求1或10-17中任一项的化合物接触。
31.一种靶向、阻断或破坏肿瘤脉管系统功能并抑制肿瘤内血管 生长的方法，所述方法包括将肿瘤与有效量的权利要求1或10-17中 任一项的化合物接触。
32.一种治疗或改善中枢神经系统病症的方法，所述方法包括将 有效量的权利要求1或10-17中任一项的化合物给予需要它们的患 者。
33.权利要求32的方法，其中所述中枢神经系统病症为帕金森氏 症、运动缓慢、肌体强直、帕金森氏病样震颤、帕金森氏病样步态障 碍、运动冻结、抑郁症、长期记忆缺失，鲁宾斯坦-泰比综合征(RTS)、 痴呆、睡眠障碍、体位不稳定性、运动功能减退症、炎症、synuclein disorders、多系统萎缩、纹状体黑质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩、 Shy-drager综合征、具有帕金森氏特征的运动神经病、路易小体痴呆、 Tau蛋白病变病症、进行性核上性麻痹、皮质基底核变性、额颞叶型 痴呆、淀粉状蛋白病变病症、轻度认知机能障碍、阿尔茨海默病、具 有帕金森氏综合征的阿尔茨海默病、可具有帕金森氏病特征的遗传病 症、Wilson氏病、Hallervorden-Spatz疾病、Chediak-Hagashi疾病、SCA-3 脊髓小脑性共济失调、X-连结肌张力障碍帕金森氏综合征、亨廷顿病、 朊病毒病、运动过度症、舞蹈病、颤搐、张力障碍性震颤、肌萎缩性 脊髓侧索硬化症(ALS)、中枢神经系统创伤或肌阵挛。
34.一种治疗或改善难医治的癌症的方法，所述方法包括将有效 量的下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物给予需 要它们的患者：

其中：
R1为-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、 -C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4为-H、-NO2、氰基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 氧基、卤基、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷氧基，或取代或未 取代烯基；
X为取代或未取代苯基、取代或未取代吡啶、取代或未取代吡咯 烷、取代或未取代咪唑(imidizole)、取代或未取代萘、取代或未取代噻 吩，或取代或未取代环烷基；
每个R9独立为-H或取代或未取代低级烷基；和
每个R10独立为-H或取代或未取代低级烷基。
35.权利要求34的方法，其中所述化合物为E异构体。
36.权利要求34的方法，其中所述化合物为Z异构体。
37.权利要求34的方法，其中所述癌症对秋水仙碱、taxane或长 春碱进行的治疗无效。
38.一种治疗或改善对多种药物具有耐药性的癌症的方法，所述 方法包括将有效量的下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物 或水合物给予需要它们的患者：

其中：
R1为-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、 -C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4为-H、-NO2、氰基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 氧基、卤基、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷氧基，或取代或未 取代烯基；
X为取代或未取代苯基、取代或未取代吡啶、取代或未取代吡咯 烷、取代或未取代咪唑、取代或未取代萘、取代或未取代噻吩，或取 代或未取代环烷基；
每个R9独立为-H或取代或未取代低级烷基；和
每个R10独立为-H或取代或未取代低级烷基。
39.权利要求38的方法，其中所述化合物为E异构体。
40.权利要求38的方法，其中所述化合物为Z异构体。
41.权利要求38的方法，其中所述癌症对秋水仙碱、taxane或长 春碱具有耐药性。
42.一种治疗或改善难医治的癌症的方法，所述方法包括将有效 量的下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物给予需 要它们的患者：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、- NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和
每个R16和R17独立为-H或卤基。
43.权利要求42的方法，其中所述化合物为E异构体。
44.权利要求42的方法，其中所述化合物为Z异构体。
45.权利要求42的方法，其中所述癌症对秋水仙碱、taxane或长 春碱进行的治疗无效。
46.一种治疗或改善对多种药物具有耐药性的癌症的方法，所述 方法包括将有效量的下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物 或水合物给予需要它们的患者：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和
每个R16和R17独立为-H或卤基。
47.权利要求46的方法，其中所述化合物为E异构体。
48.权利要求46的方法，其中所述化合物为Z异构体。
49.权利要求46的方法，其中所述癌症对秋水仙碱、taxane或长 春碱具有耐药性。
50.权利要求26、34、38、42或46的方法，其中所述癌症为头 部、颈部、眼部、口腔、咽喉、食管、胸部、骨骼、肺部、结肠、直 肠、胃、前列腺、乳腺、卵巢、肾、肝、胰腺或脑部的癌症。
51.一种治疗白血病、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉 瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴 管成内皮细胞瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹 肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、 基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊 腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒膜癌、 精原细胞瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细 胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞 瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、间 胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤的方法， 所述方法包括将有效量的下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂 合物或水合物给予需要它们的患者：

其中：
R1为-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、 -C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4为-H、-NO2、氰基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 氧基、卤基、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-(R10)2；
R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷氧基，或取代或未 取代烯基；
X为取代或未取代苯基、取代或未取代吡啶、取代或未取代吡咯 烷、取代或未取代咪唑、取代或未取代萘、取代或未取代噻吩，或取 代或未取代环烷基；
每个R9独立为-H或取代或未取代低级烷基；和
每个R10独立为-H或取代或未取代低级烷基。
52.权利要求26、34、38、42或46的方法，所述方法还包括将 有效量的一种或多种另外的抗癌剂给予所述患者。
53.权利要求52的方法，其中至少一种抗癌剂为泰素、泰索帝、 顺铂、卡铂、奥沙利铂、多柔比星、吉西他滨、卡培他滨、5-氟尿嘧 啶、依托泊苷、环磷酰胺、长春新碱、长春碱、托泊替康或伊立替康。
54.权利要求52的方法，其中至少一种抗癌剂为抗血管生长剂、 血管靶向剂、免疫调节剂或抗炎剂。
55.权利要求26、34或42的方法，其中所述癌症对化学治疗或 放射治疗无效。
56.权利要求25的方法，其中所述炎性病症为哮喘、脑炎、肠炎、 肝炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性肺纤维化、关节炎、结节性脉 管炎、变应性紊乱、急性阻塞性肺病、克罗恩氏病、Bechet氏疾病、 HSP、结肠炎或再灌注引起的炎症。
57.权利要求25的方法，所述方法还包括将有效量的一种或多种 抗炎剂给予所述患者。
58.权利要求57的方法，其中至少一种抗炎剂为抗组胺药、非甾 体抗炎药或类固醇。
59.权利要求26、34、38或46的方法，其中所述化合物经胃肠 外、经皮、粘膜、鼻、颊、直肠、舌下或口给药。
60.权利要求26、34、38、42或46的方法，其中所述患者为人。
61.一种治疗中枢神经系统病症的方法，所述方法包括将有效量 的下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物给予有需 要的患者：

其中：
R1为-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、 -C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；
R4为-H、-NO2、氰基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 氧基、卤基、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；
R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷氧基，或取代或未 取代烯基；
X为取代或未取代苯基、取代或未取代吡啶、取代或未取代吡咯 烷、取代或未取代咪唑、取代或未取代萘、取代或未取代噻吩，或取 代或未取代环烷基；
每个R9独立为-H或取代或未取代低级烷基；和
每个R10独立为-H或取代或未取代低级烷基。
62.一种治疗中枢神经系统病症的方法，所述方法包括将有效量 的下式的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物给予有需 要的患者：

其中：
R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级 烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；
每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或 未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；
R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未 取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)- R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；
每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷 基；
每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和
每个R16和R17独立为-H或卤基。

说明书全文

本申请要求提交于2003年3月5日的美国临时申请60/452,460 的权益，该临时申请的内容通过引用而结合到本文中。

1发明领域

本发明涉及二苯基乙烯化合物和包含二苯基乙烯化合物的组合 物。本发明还涉及通过将一种或多种二苯基乙烯化合物给予需要它 们的患者而预防或治疗各种疾病和病症的方法。具体地讲，本发明 涉及通过将一种或多种二苯基乙烯化合物给予需要它们的患者而预 防或治疗癌症或炎性病症的方法。本发明还涉及某些其中一个苯基 用杂环取代的化合物。

2发明背景

2.1微管

真核细胞的细胞骨架由微丝、微管和中间丝的大网络组成。微 管在有丝分裂中具有重要的作用。α-、β-和γ-微管蛋白亚单位为负责 形成微管的真核细胞骨架蛋白质。微管为由α，β-微管蛋白杂二聚体组 成并沿微管轴端对端连接的中空圆柱体。γ-微管蛋白包含于微管组织 中。一经形成，微管就处于平衡状态，微管蛋白杂二聚体恒定地加 入到微管的一端并在相对的端脱除。该平衡允许控制微管的长度， 且这种控制为微管在细胞中执行它们的许多功能所必需。

在细胞分裂过程中，微管负责传送子染色体组到每个独立的子 细胞中。具体地讲，在前期细胞核中的DNA被复制且两组遗传物质 组织成独立的子染色体组。在前期将结束时，微管从分裂中的亲细 胞的任一端中心体生长并朝向两个相同的染色体组。这种生长的微 管束形成被称作有丝分裂纺锤体的结构。在前中期微管将自身联接 到染色体上，一经进入后期微管变得不稳定并缩短，将子染色体分 离到位于分裂中的细胞对立端的它们各自的子细胞中。因此，微管 密切地参与细胞分裂过程。

2.2癌症和肿瘤性疾病

目前癌症治疗包括手术、化学治疗和/或放射治疗来根除患者的 肿瘤细胞(参见例如Stockdale，1998，″Principles of Cancer Patient Management″，in Scientific American：Medicine，vol.3，Rubenstein and Federman，eds.，Chapter 12，Section IV))。所有这些手段对患者都有显 著的缺点。例如由于患者的健康手术可成为禁忌或可为患者无法接 受。此外，手术可能无法完全根除肿瘤组织。放射治疗仅当受到辐 射的肿瘤组织显示比正常组织更高的辐射敏感度时才有效，而且放 射治疗经常引起严重的副作用。(出处同前)

至于化学治疗，许多化学治疗剂用于治疗肿瘤性疾病。化学治 疗剂的具体实例包括作用于微管蛋白(例如抑制微管蛋白的聚合或稳 定性或微管蛋白的稳定性)或微管的药物，例如秋水仙碱(一种从秋水 仙中提取的生物碱)、长春花生物碱(例如长春花新碱、长春花碱和脱 水长春花碱(vinorlbine))和紫杉烷类(例如紫杉醇(泰素)和多西他赛 (泰索帝))。秋水仙碱通过在单一高亲和力结合部位(称作秋水仙碱 部位)上结合到微管蛋白杂二聚体来发挥它的细胞毒性效应。这种结 合引发二聚体结构的改变并阻碍二聚体组装为微管。秋水仙碱结合 部位显示出对不同分子结构的亲和力，包括但不限于鬼臼毒素、五 加前胡素、查耳酮、诺可唑和TN-16。快速分裂中的细胞(例如癌细 胞)暴露于秋水仙碱导致有丝分裂纺锤体的消失并将细胞阻断于细胞 周期的M阶段并最终杀死细胞。长春花生物碱结合到β-微管蛋白上 的部位(称作长春花生物碱结合部位)导致微管蛋白二聚体不稳定。中 毒的二聚体随后可被加入到微管聚合物中并阻止微管的进一步生 长。紫杉烷类直接结合到完整的微管的微管蛋白亚单位，使微管稳 定并抑制解聚作用或稳定性。当分裂中的细胞进入后期，稳定化的 微管阻止了收缩并无法将各组子染色体拉到它们相应子细胞中。因 此，细胞分裂无法发生且各个细胞被阻断于细胞周期的M阶段并最 终出现调亡的结果。

尽管可以获得多种化学治疗剂，传统的化学治疗具有许多缺点 (参见例如Stockdale，1998，″Principles Of Cancer Patient Management″in Scientific American Medicine，vol.3，Rubenstein and Federman，eds.， ch.12，sect.10))。几乎所有的化学治疗剂都具有毒性，且化学治疗剂 可导致显著的而且往往危险的副作用，包括严重的恶心、骨髓抑制、 免疫抑制等。此外，许多肿瘤细胞对化学治疗剂具有抵抗力或产生 抵抗力而耐受多种药物。因此，本领域需要用于治疗癌症或肿瘤性 疾病且具有最低限度的副作用或没有任何副作用的新型化合物、组 合物和方法。此外，需要提供特异性增强且毒性降低的癌细胞特异 治疗的癌症治疗。

2.3 炎性疾病

炎症在宿主防御和免疫介导疾病的进展中起着基础作用。炎症 反应通过复杂的事件级联(包括化学介质(例如细胞因子和前列腺素) 和炎性细胞(例如白细胞))来响应损伤(例如创伤、局部缺血和外来颗 粒)和感染(例如细菌或病毒感染)而被发起。炎症反应的特征是血流 量增加、毛细血管通透性提高和吞噬细胞的流入。这些事件导致在 损伤或感染的部位形成肿胀、充血、温感(改变的发热方式)和脓液。

细胞因子和前列腺素控制炎症反应，并通过有序和自我限制的 级联被释放到血液或受感染的组织中。细胞因子和前列腺素的这种 释放增加了到损伤或感染区域的血流量并可导致充血和温感。一些 这样的化学物质导致液体渗入到组织中引起肿胀。这种保护性过程 可刺激神经并引起疼痛。当这些变化在相关区域内有限时期中发生， 对身体有好处。

炎症反应中体液和细胞免疫元素之间的微妙平衡的相互作用实 现了有害剂的消除和受损组织修复的启动。当这种微妙平衡的相互 作用中断时，炎症反应可对正常组织产生相当大的伤害并可比引发 该反应的原始损伤更为有害。在这些不受控制的炎症反应情形中， 需要临床介入来预防组织受损和器官功能不良。例如类风湿性关节 炎、骨关节炎、克罗恩氏病、哮喘、变态反应或炎性肠病的疾病的 特征是慢性炎症。

当前炎性疾病的治疗包括对症药疗法和免疫抑制剂来控制症 状。例如各种非甾体抗炎药(NSAID)如阿司匹林、布洛芬、非诺洛芬、 萘普生、托美丁、舒林酸、甲氯芬那酸钠、吡罗昔康、氟比洛芬、 双氯芬酸、噁丙嗪、萘丁美酮、依托度酸和酮洛芬具有镇痛和消炎 效果。然而，认为NSAID无法改变疾病的进展。(Tierney等(eds)，Current Medical Diagnosis&Treatment，37ed.，Appleton&Lange(1998)， p793)。此外，NSAID经常导致胃肠副作用，影响下部肠道导致穿孔 或重症炎性肠病，产生肾脏毒性和延长的出血时间。皮质类固醇是 另一类通常用于控制炎症症状的药物。皮质类固醇和NSAIDs一样不 会改变疾病的自然进展，因此当药物中止时，活动性疾病的临床症 状通常再次出现。延长的皮质类固醇疗法所导致的不良反应的严重 问题(例如骨质疏松症、感染风险提高、食欲增进、高血压、浮肿、 消化性溃疡、精神病)大大限制了它的长期使用。

低剂量的免疫抑制剂(例如细胞毒剂)也通常用于治疗炎性疾病。 例如甲胺蝶呤(一种叶酸拮抗剂)经常用于治疗银屑病、类风湿性关节 炎和其他炎性疾病。甲胺蝶呤象其他细胞毒剂一样经常导致口腔炎、 红斑、slopecia、恶心、呕吐、腹泻并损害主要器官(例如肾和肝)。免 疫抑制剂的长期使用通常使患者对感染缺乏抵抗力。

人们不断寻找炎性疾病的新疗法。具体地说，人们不断寻找降 低当前正在使用的给药剂量和/或频率或能够使当前使用的疗法更为 有效的任何新疗法。

2.4中枢神经系统疾病

中枢神经系统疾病以不同的严重程度影响广泛的人群。通常， 这种疾病的一个主要特征包括认知力或记忆力的严重损伤，表现为 先前功能水平的显著衰退。例如痴呆的特征是几种认知损伤(包括严 重的记忆力缺乏)，并可为各种疾病(包括阿尔茨海默病、帕金森氏病、 亨廷顿病和多发性硬化等)的独立或基础特征。其他中枢神经系统疾 病包括短时间发生的谵妄或意识紊乱以及在没有其他中枢神经系统 损伤的情况下发生的健忘症或分散(discreet/discrete)记忆损失。

3发明概述

本发明提供了新的化合物，新的药用组合物和那些化合物或药 用组合物在预防、治疗或调节各种疾病中的用途。本发明还提供了 已公开的化合物的新用途，所述化合物包括1998年2月19日公布 的PCT国际公告WO 98/06692(参见例如第6页第4行到第7页第29 行)和1999年7月22日发布的美国专利5,929,117(参见例如第4栏 第45行到第5栏第38行)的那些化合物，各文献通过引用而结合到 本文中。具体地说，本发明提供了采用公开于PCT国际公开WO 98/06692和美国专利5,929,117的某些免疫治疗化合物来预防、调节 或治疗癌症(包括常规或当前可用的癌症疗法难以治愈或没有响应的 癌症)的方法。

本发明提供了式I-X的化合物和下述表1的化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R4、R5和X如下文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、Ra、Rb、Rc和Rd如下文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式III的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、 Rc和Rd如下文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式IV的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、Rc和Rd如下文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式V的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R16、 R17、Ra、Rb、Rc、Rd和n如下文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式VI的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如下 文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式VII的化合物及其药学上 可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如 下文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式VIII的化合物及其药学上 可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如 下文所述。

在一个实施方案中，本发明提供了式IX的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，其中R11、R12、R13、R14和R15如下 文所述。

本发明还提供了包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物的药用组合物。具体地说，本发明包 含一种或多种本发明化合物的药用组合物。

本发明提供了包含一种或多种本发明化合物或其药学上可接受 的盐、溶剂合物或水合物和一种或多种预防剂或治疗剂的药用组合 物，所述预防剂或治疗剂已知可用于或已经或当前正在用于预防、 治疗或改善伴随有或特征为异常血管生成、中枢神经系统病症、增 生症、炎症的疾病或病症，或通过抑制磷酸二酯酶IV(″PDE4″)活性 和/或抑制微管蛋白聚合作用或稳定性来预防、调节、治疗或改善的 疾病或病症，或其一种或多种的症状。在另一个实施方案中，本发 明的药用组合物可包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂合物或水合物和一种或多种血管靶向剂。

本发明还提供了抑制或降低微管蛋白聚合作用或稳定性的方 法，所述方法包括将细胞与有效量的本发明的化合物接触。

本发明还提供了抑制或降低微管蛋白聚合作用或稳定性和PDE4 活性的方法，所述方法包括将细胞与有效量的本发明的化合物接触。

本发明进一步提供了抑制PDE4活性的方法，所述方法包括将 细胞与有效量的本发明的化合物接触。

本发明进一步提供了靶向、阻断或破坏肿瘤维管结构功能的方 法，所述方法包括将肿瘤与有效量的本发明的化合物接触。

本发明进一步提供了靶向、阻断或破坏肿瘤血管内皮的方法， 所述方法包括将肿瘤与有效量的本发明的化合物接触。

本发明进一步提供了闭合已存在的肿瘤血管的方法，所述方法 包括将肿瘤与有效量的本发明的化合物接触。

本发明进一步提供了杀死肿瘤细胞的方法，所述方法包括将肿 瘤细胞与有效量的本发明的化合物接触。

本发明进一步提供了引起肿瘤细胞内急性血管萎陷的方法，所 述方法包括将肿瘤细胞与有效量的本发明的化合物接触。

本发明进一步提供了通过血管抑制阻断血管生成的方法，所述 方法包括将细胞与有效量的本发明的化合物接触。

本发明提供了抑制血管生成的方法，所述方法包括将有效量的 本发明的化合物给予需要它的患者。

在另一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或改善 增生病症或炎症或它们的一种或多种症状的方法，所述方法包括将 预防或治疗有效量的本发明的化合物单独给药或与预防或治疗有效 量的一种或多种除本发明的化合物之外的用于或已知对预防、治疗、 调节或改善增生病症或炎症或它们的一种或多种症状有效的治疗剂 联合给药。

在另一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或改善 中枢神经系统病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将预 防或治疗有效量的本发明的化合物单独给药或与预防或治疗有效量 的一种或多种除本发明的化合物之外的用于或已知对预防、治疗、 调节或改善中枢神经系统病症或其一种或多种症状有效的治疗剂联 合给药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或 改善耐受微管蛋白结合剂(例如秋水仙碱、泰素或长春花生物碱)的癌 症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将预防或治疗有效量 的本发明的化合物单独给药或与预防或治疗有效量的一种或多种除 本发明的化合物之外的用于或已知对预防、治疗、调节或改善增生 病症或炎症或它们的一种或多种症状有效的治疗剂(例如秋水仙碱、 泰素或长春花生物碱)联合给药。

3.1术语和缩写

此处所用术语“烷氧基”是指式-O-烷基、-O-低级烷基、-O-环 烷基、-O-低级烷基-环烷基、-O-苄基、-O-低级烷基-苄基的化合物， 其中烷基、低级烷基和环烷基定义如下。代表性的-O-低级烷基包括 但不限于-O-甲基、-O-乙基、-O-正丙基、-O-正丁基、-O-正戊基、- O-正己基、-O-正庚基、-O-正辛基、-O-异丙基、-O-仲丁基、-O-异 丁基、-O-叔丁基、-O-异戊基、-O-2-甲基丁基、-O-2-甲基戊基、-O- 3-甲基戊基、-O-2，2-二甲基丁基、-O-2，3-二甲基丁基、-O-2，2-二甲基 戊基、-O-2，3-二甲基戊基、-O-3，3-二甲基戊基、-O-2，3，4-三甲基戊基、 -O-3-甲基己基、-O-2，2-二甲基己基、-O-2，4-二甲基己基、-O-2，5-二 甲基己基、-O-3，5-二甲基己基、-O-2，4-二甲基戊基、-O-2-甲基庚基、 -O-3-甲基庚基、-O-乙烯基、-O-烯丙基、-O-1-丁烯基、-O-2-丁烯基、 -O-异丁烯基、-O-1-戊烯基、-O-2-戊烯基、-O-3-甲基-1-丁烯基、-O- 2-甲基-2-丁烯基、-O-2，3-二甲基-2-丁烯基、-O-1-己基、-O-2-己基、- O-3-己基、-O-乙炔基、-O-丙炔基、-O-1-丁炔基、-O-2-丁炔基、-O- 1-戊炔基、-O-2-戊炔基和-O-3-甲基-1-丁炔基。代表性的-O-环烷基包 括但不限于-O-环丙基、-O-环丁基、-O-环戊基、-O-环己基、-O-环庚 基、-O-环辛基、-O-环壬基和-O-环癸基。代表性的-O-低级烷基-环烷 基包括但不限于-O-CH2-环丙基、-O-CH2-环丁基、-O-CH2-环戊基、- O-CH2-环己基、-O-CH2-环庚基、-O-CH2-环辛基、-O-CH2-环壬基、- O-CH2-环癸基、-O-(CH2)2-环丙基、-O-(CH2)2-环丁基、-O-(CH2)2-环 戊基、-O-(CH2)2-环己基、-O-(CH2)2-环庚基、-O-(CH2)2-环辛基、-O- (CH2)2-环壬基和-O-(CH2)2-环癸基。

此处所用术语“烷基”是指具有1到20个碳原子的直链或支链 饱和或不饱和烃。代表性的直链烷基包括但不限于-甲基、-乙基、- 正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基、 -正癸基、-正十一基、-正十二基、-正十三基、-正十四基、正十五基 等。支链烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、叔丁基、 异戊基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、2，3- 二甲基丁基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，3，4- 三甲基戊基、3-甲基己基、2，2-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二 甲基己基、3，5-二甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-甲基庚基、3-甲基 庚基。不饱和烷基包括但不限于-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2- 丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2- 甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、- 乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3- 甲基-1-丁炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-1- 辛炔基、-2-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基。

此处所用术语“烯基”是指具有2到10个碳原子且包含至少一 个碳碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链烯基包括- 乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、- 2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯 基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3- 庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、 -3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。

此处所用术语“炔基”是指具有2到10个碳原子且包含至少一 个碳碳三键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链-(C2-C10)炔 基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊 炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己 炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7- 辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、 -9-癸炔基等。炔基可为未取代或取代。

此处所用术语“抗体”是指单克隆抗体、多特异性抗体、人抗 体、人源化抗体、骆驼源化(camelised)抗体、嵌合抗体、单域抗体、 单链Fvs(scFv)、单链抗体、Fab片段、F(ab′)片段、二硫键Fvs(sdFv) 和抗独特型(anti-Id)抗体(包括例如对抗本发明抗体的anti-Id抗体)和 以上任一个的表位结合片断。具体地说，抗体包括免疫球蛋白分子， 例如包含抗原结合部位的分子。免疫球蛋白分子可为任何型(例如 IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、 IgA1和IgA2)或亚类。

此处所用术语“芳基”是指碳环芳基。芳基的实例包括但不限 于苯基、苄基、萘基和蒽基。

此处所用术语“环烷基”是指3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和或 不饱和非芳族碳环。代表性的C3-C8环烷基包括但不限于-环丙基、- 环丁基、-环戊基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、-1，3-环己二烯 基、-1，4-环己二烯基、环庚基、-1，3-环庚二烯基、-1，3，5-环庚三烯基、 环辛基和环辛二烯基。术语“环烷基”也包括-低级烷基-环烷基，其 中所述低级烷基和环烷基如此处所定义。-低级烷基-环烷基的实例包 括但不限于-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环戊二 烯基、-CH2-环己基、-CH2-环庚基和-CH2-环辛基。

此处所用术语“化合物”和“本发明的化合物”可互换使用指 此处特别或一般公开的任何化合物，包括其药学上可接受的盐、水 合物或溶剂合物。在一个实施方案中，本发明的化合物为式I-IX和 表1的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。在另 一个实施方案中，本发明的化合物也包括1998年2月19日公布的PCT 国际公告WO 98/06692(参见例如第6页第6行到第7页第11行的式 I和实施例1-30)和1999年7月22日发布的美国专利5,929,117(参见 例如第4栏第45行到第5栏第37行的式I和实施例1-34)，这些文 献通过引用而结合到本文中。在另一个实施方案中，本发明的化合 物也包括式X的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物。

此处所用术语“病症”和“疾病”可互换使用指患者的情况。 某些情况可具有多于一种病症的特征。例如，某些情况可同时具有 非癌性增生病症和炎性病症的特征。在一个实施方案中，增生病症 是癌症。

此处所用术语“有效量”是指本发明的化合物的量，所述量足 以减轻或改善病症(例如特征为异常血管生成的病症、中枢神经系统 病症、增生病症或特征为炎症的病症(即炎性病症))或其一种或多种 症状的严重程度或持续时间，预防病症(例如特征为异常血管生成的 病症、增生病症或炎性病症)的发展，使病症(例如增生病症或炎性病 症)消退，预防病症(例如特征为异常血管生成的病症、增生病症或炎 性病症)所伴随的一种或多种症状的复发、发展或发作，或者提高或 改善另一种治疗剂的预防或治疗效果。在一个具体的实施方案中， 针对癌症治疗，有效量是指抑制或减缓癌性细胞的增生，抑制或减 缓肿瘤细胞的扩散(转移)，抑制或减缓伴随癌症的一种或多种症状的 发作、发展或进展，减小肿瘤的尺寸或杀死肿瘤细胞的本发明的化 合物的量。在一个实施方案中，本发明的化合物的治疗有效量为攻 击肿瘤血管系统并切断对肿瘤的血液和/或氧气供应的量。优选本发 明的化合物的治疗有效量将癌细胞的增生或肿瘤的尺寸抑制或减少 至少5％，优选至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、 至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、 至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、 至少95％，或至少99％，相对于参照物或安慰剂(例如磷酸盐缓冲盐 水(″PBS″))计算。在另一个实施方案中，针对炎症，有效量是指减轻 关节、器官或组织的炎症的本发明的化合物的量。优选本发明的化 合物的有效量将关节、器官或组织的炎症减轻至少5％，优选至少 10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至 少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、 至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％， 或至少99％，相对于参照物或安慰剂(例如磷酸盐缓冲盐水)计算。在 另一个实施方案中，针对银屑病的治疗，有效量是指将人的银屑病 面积和严重程度指数(PASI)评分减少至少20％、至少25％、至少30％、 至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、 至少65％、至少70％、至少75％、至少80％或至少85％的本发明的 化合物的量。在一个可选择的实施方案中，针对银屑病的治疗，有 效量是指将人总体评定评分提高至少25％、至少30％、至少35％、 至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、 至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％ 的本发明的化合物的量。本发明的化合物的治疗有效量的实例见以 下4.4.5节。

此处所用术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。

此处所用术语“杂环”是指芳族或非芳族环烷基，其中1到4 个环碳原子独立地被选自O、S和N的杂原子置换。杂环的代表性 的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并吡唑基、 香豆基(coumarinyl)、异喹啉基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃 基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、 吡啶酮基、吡嗪基、哒嗪基、异噻唑基、异噁唑基、(1，4)-二氧六环、 (1，3)-二氧戊环、4，5-二氢-1H-咪唑基和四唑基。杂环可为取代或未取 代。杂环也可在任何环原子(即在杂环的任何碳原子或杂原子)上成 键。

此处所用术语“联合”是指采用多于一种治疗剂(例如一种或多 种预防剂和/或治疗剂)。使用术语“联合”不限制治疗剂(例如预防剂 和/或治疗剂)给予患有病症(例如特征为异常血管生长的病症、增生病 症或炎性病症)的患者的顺序。第一种治疗剂(例如预防剂或治疗剂， 如本发明的化合物)可在给予第二种治疗剂(例如预防剂或治疗剂，如 抗炎剂或抗血管生成剂)之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分 钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、 72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12 周以前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1 小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小 时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周以 后)给予患有病症(例如特征为异常血管生长的病症、增生病症或炎性 病症)的患者。

用于此处化合物(例如本发明的化合物)的术语“经分离的”是指 基本不含化学前体，其他化合物(化学合成)或其他异构体的化合物。 在一个具体的实施方案中，该化合物为60％、65％、75％、80％、85％、 90％、95％或99％不含其他不同的化合物(例如其他异构体)。优选本 发明的化合物为经分离的化合物。

此处所用术语“低级烷基”是指具有1到8个碳原子的直链或 支链饱和或不饱和烃。代表性的直链低级烷基包括但不限于-甲基、- 乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基和-正辛基。 支链低级烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、- 异戊基、-2-甲基丁基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-2，2-二甲基丁基、 -2，3-二甲基丁基、-2，2-二甲基戊基、-2，3-二甲基戊基、-3，3-二甲基戊 基、-2，3，4-三甲基戊基、-3-甲基己基、-2，2-二甲基己基、-2，4-二甲基 己基、-2，5-二甲基己基、-3，5-二甲基己基、-2，4-二甲基戊基、-2-甲基 庚基、-3-甲基庚基。不饱和的C1-C8烷基包括但不限于-乙烯基、- 烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、 -3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己基、 -2-己基、-3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊 炔基、-2-戊炔基和-3-甲基-1-丁炔基。

此处所用术语“低级羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的此 处所述的低级烷基。代表性的低级羟烷基包括但不限于-CH2OH、 -(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-(CH2)4OH、-(CH2)5OH、-CH(OH)CH3、 -CH(OH)CH2CH3、-CH(OH)(CH2)2CH3、-CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2CH3等。

当此处所述的基团被称为“取代或未取代”时，在取代的情况 下，它们可用任何不会对化合物的所要求的活性产生不利影响的取 代基取代。优选的取代基的实例为此处所公开的示例性化合物和实 施方案的化合物上所带的那些取代基以及卤素(例如氯基、碘基、溴 基或氟基)、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、 硝基、巯基、硫醚、亚胺、氰基、酰氨基、膦酸根合(phosphonato)、 膦、羧基、硫代羰基、磺酰基、氨磺酰、酮、醛、酯、乙酰基、乙 酰氧基、氨基甲酰基、氧代基(＝O)、卤代烷基(例如三氟甲基)、取代 氨酰基和氨烷基、碳环环烷基(可为单环或者稠合或非稠合多环(例如 环丙基、环丁基、环戊基或环己基))或杂环烷基(可为单环或者稠合 或非稠合多环(吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基))、碳 环或杂环，单环或稠合或非稠合多环芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、 吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、 三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、 吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)、 氨基(伯、仲或叔)、O-低级烷基、O-芳基，芳基、芳基-低级烷基、 CO2CH3、CONH2、OCH2CONH2、NH2、SO2NH2、OCHF2、CF3、OCF3以及也可任选被稠环结构或桥(例如-OCH2O-或-O-低级烷基-O-)取代 的部分。这些取代基可任选进一步用选自这类基团的取代基取代。 在一个实施方案中，当低级烷基(例如亚甲基)被取代时，它用天然氨 基酸的侧链取代。

本发明的各种化合物包含一个或多个手性中心并可作为对映体 的外消旋混合物、非对映体或对映体或光学纯化合物的混合物存在。 本发明包含立体异构纯形式的这些化合物的用途，以及那些形式的 混合物的用途。例如，包含等量或不等量的本发明的具体化合物的 对映体的各混合物可用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可 通过标准技术(例如手性柱或手性拆解试剂)不对称合成或拆解。参见 例如Jacques，J.等的Enantiomers，Racemates and Resolutions(对映体、 消旋体和拆分)(Wiley-Interscience，New York，1981)、Wilen，S.H.等的 Tetrahedron(四面体杂志)33：2725(1977)、Eliel，E.L.等的 Stereochemistfy of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)(McGraw- Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.的Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions(拆解试剂和光学拆分表)第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。

还应该指出本发明的化合物包括E和Z异构体或其混合物，以 及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方案中，本发明的化 合物分离为E或Z异构体。在其他实施方案中，本发明的化合物为 E和Z异构体的混合物。

除非另有说明，否则此处所用的术语“立体异构纯”是指包含 化合物的一种立体异构体并基本不含该化合物的其他立体异构体的 组合物或者包含化合物的一种几何异构体(例如双键)并基本上不含其 他几何异构体的组合物。例如具有一个手性中心的本发明的立体异 构纯化合物或其组合物基本上不含该化合物的对映的对映体。具有 两个手性中心的本发明的立体异构纯化合物或其组合物基本上不含 该化合物的其他非对映体。具有一个能形成E/Z异构的双键的本发 明的立体异构纯化合物或其组合物基本上不含E/Z异构体中的一种。 典型的立体异构纯化合物包含大于约80％重量的该化合物的一种立 体异构体或E/Z异构体和小于约20％重量的该化合物的其他立体异 构体或E/Z异构体，更优选大于约90％重量的该化合物的一种立体 异构体或E/Z异构体和小于约10％重量的该化合物的其他立体异构 体或E/Z异构体，甚至更优选大于约95％重量的该化合物的一种立 体异构体或E/Z异构体和小于约5％重量的该化合物的其他立体异构 体或E/Z异构体，最优选大于约97％重量的该化合物的一种立体异 构体或E/Z异构体和小于约3％重量的该化合物的其他立体异构体或 E/Z异构体，除非另有说明，否则此处所用的术语“立体异构富集” 是指本发明的化合物或其组合物包含大于约60％重量的本发明的化 合物的一种立体异构体或E/Z异构体，优选大于约70％重量，更优 选大于约80％重量的本发明的化合物的一种立体异构体或E/Z异构 体。除非另有说明，否则此处所用的术语“对映纯”是指具有一个 手性中心的本发明的立体异构纯化合物或其组合物。同样，术语“立 体异构富集”是指具有一个手性中心的本发明的立体异构富集化合 物或其组合物。

应该指出如果结构或部分结构的立体化学没有用例如粗实线或 虚线表示，则该结构或部分结构可理解为包含它所有的立体异构体。

此处所用术语“调节”是指患者得到治疗剂(例如预防剂或治疗 剂)的有利结果，但该益处并未使疾病痊愈。在某些实施方案中，向 患者给予一种或多种治疗剂(例如一种或多种预防剂或治疗剂)来“调 节”疾病或其症状从而预防该疾病或其症状的进展或恶化。

此处所用术语“不响应”和“难治愈”描述了用当前可用的治 疗剂(例如预防剂或治疗剂)来治疗患者的病症(例如特征为异常血管 生成的病症、增生病症或炎性病症)，该治疗在临床上不足以减轻伴 随这类病症的一种或多种症状。通常这类患者忍受严重的持续活动 疾病并要求另外的治疗来改善伴随他们的病症(例如特征为异常血管 生成的病症、增生病症或炎性病症)的症状。

此处所用短语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药 学上可接受的有机或无机盐。优选的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬 酸盐、醋酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸 氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐(isonicotinate)、乳酸盐、水杨 酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石 酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、 葡萄糖酸盐、glucaronate、葡萄糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨 酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸 盐(即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。药学上可接受的盐可包 含另一种分子，例如醋酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。 抗衡离子可为稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此 外，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个带电荷原子。在 多个带电荷原子为药学上可接受的盐的情形可带有多个抗衡离子。 因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电荷原子和/或一个或 多个抗衡离子。

此处所用术语“药学上可接受的溶剂合物”是指一个或多个溶 剂分子和本发明的化合物的缔合。形成药学上可接受的溶剂合物的 溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙 酯、乙酸和乙醇胺。

此处所用术语“药学上可接受的水合物”是指本发明的化合物 或其盐进一步包含化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结 合的水。

此处所用术语“预防”是指通过给予患者治疗剂(例如预防剂或 治疗剂)或联合治疗剂(例如预防剂或治疗剂的联合治疗剂)，来预防 其所患病症或病症的一种或多种症状的复发、发作或发展。

此处所用短语“预防有效量”是指治疗剂(例如预防剂)的量足以 预防病症或病症(例如特征为异常血管生成的病症、增生病症或炎性 病症)的一种或多种症状的发展、复发或发作，或提高或改善另一种 治疗剂(例如另一种治疗剂)的预防效果。化合物的预防有效量的实例 见述于以下4.4.5节。

此处所用短语“副作用”包括治疗剂(例如预防剂或治疗剂)的不 合要求和不利的作用。副作用总是不合要求的，但不合要求的副作 用不一定是不利的。治疗(例如预防剂或治疗剂)的不利作用可能有害 或不舒服或危险。副作用包括但不限于发热、寒战、嗜睡、胃肠毒 性(包括胃和肠的溃疡以及糜烂)、恶心、呕吐、神经毒性、中毒性肾 损害、肾毒性(包括乳突状坏死和慢性间质性肾炎的情况)、肝毒性(包 括升高的血清肝酶水平)、骨髓中毒性(包括白血球减少症、骨髓抑制、 血小板减少症和贫血症)、口干、金属味、妊娠延长、虚弱、嗜眠、 疼痛(包括肌肉疼痛、骨骼疼痛和头痛)、脱发、无力、头晕、附加锥 体症状(extra-pyramidal symptoms)、静坐不能、心血管障碍和性功能 障碍。

此处所用术语“患者”和“病人”在此处互换使用。术语“患 者”是指动物，优选包括非灵长类(例如牛、猪、马、猫、狗、鼠和 小鼠)和灵长类(例如猿如猕猴、黑猩猩和人)的哺乳动物，更优选人。 在一个实施方案中，患者难以治愈或对病症(例如特征为异常血管生 成的病症、增生病症或炎性病症)的当前治疗不响应。在另一个实施 方案中，患者为家畜(例如马、牛或猪)或宠物(例如狗或猫)。在另一 个实施方案中，患者不是免疫缺失(immunocompromised)或免疫抑制 的哺乳动物，优选人(例如HIV患者)。在另一个实施方案中，患者不 是哺乳动物，优选淋巴细胞计数低于约500cells/mm3的人。在一个 优选的实施方案中，患者是人。

此处所用术语“协同”是指本发明的化合物和另一种治疗剂(例 如预防剂或治疗剂)的联合，所述另一种治疗已经或当前正在用于预 防、调节或治疗病症(例如特征为异常血管生成的病症、增生病症或 炎性病症)，所述联合比各治疗剂的累加效果更为有效。联合治疗(例 如预防剂或治疗剂的联合)的协同效果允许对带有病症(例如特征为异 常血管生成的病症、增生病症或炎性病症)的患者使用较少剂量的一 种或多种治疗剂和/或较少的所述治疗剂的给予频率。采用较少剂量 的治疗剂(例如预防剂或治疗剂)和/或以较少频率给予所述治疗剂的能 力减轻了伴随将所述治疗剂给予患者的毒性，而没有降低所述治疗 剂在预防、调节或治疗病症(例如特征为异常血管生成的病症、增生 病症或炎性病症)中的效能。此外，协同效果可使得药剂在预防、调 节或治疗病症(例如特征为异常血管生成的病症、增生病症或炎性病 症)中的效能得到改善。联合治疗剂(例如预防剂或治疗剂的联合)的 协同效果可避免或减轻伴随单独使用各个治疗的不利或不合需要的 副作用。在一个实施方案中，术语协同是指单一的本发明的化合物 在肿瘤或肿瘤细胞中的生物学效果。在未受理论限制的情况下，可 以认为由于本发明的化合物具有血管靶向活性(特别有效地对抗中央 肿瘤细胞)和抗血管生成活性(特别有效地对抗外周肿瘤细胞)，本发 明的化合物特别可用于根除大部分肿瘤，并在一个实施方案中完全 根除肿瘤。因此，本发明的化合物由于其双重活性(血管靶向剂和抗 血管生成剂)的协同效果而特别积极地对抗肿瘤。

此处所用术语“治疗”是指给予一种或多种治疗剂(例如一种或 多种治疗剂如本发明的化合物)来减轻或改善病症(例如特征为异常血 管生成的病症、增生病症或炎性病症)的进展、严重程度和/或持续时 间，或改善病症的一种或多种症状。在一个具体的实施方案中，这 类术语是指抑制或减缓癌细胞的增生，抑制或减缓肿瘤细胞的传播(转 移)，抑制或减缓伴随癌症的一种或多种症状的发作、发展或进展， 减小肿瘤的尺寸，或改善患者的ECOG或Karnofsky评分。在其他实 施方案中，这类术语是指减轻一个或多个关节、器官或组织的肿胀， 或减轻伴随炎性病症的疼痛。在其他实施方案中，这类术语是指减 少人PASI评分或改善人总体评定评分。

此处所用术语“微管蛋白粘合剂”或其变体是指可结合到细胞 中的微管蛋白、α，β-微管蛋白二聚体或完整的微管的任何细胞抑制剂 或细胞毒剂。在一个实施方案中，微管蛋白粘合剂抑制微管蛋白的 聚合作用或稳定性。在另一个实施方案中，微管蛋白粘合剂为微管 蛋白去稳定剂。

此处所用术语“抑制微管蛋白的聚合作用或稳定性”或“微管 蛋白的聚合作用或稳定性的抑制”是指微管蛋白二聚体的结构的任 何改变，微管蛋白二聚体组装为微管的任何阻碍或微管蛋白的任何 去稳定作用。

以下缩写用于此处并具有所示的定义：Dess-Martin Periodinane 为1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯并二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮，DMF 为N，N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，EtOAc为乙酸乙酯， HPLC为高效液相色谱，HUVEC为人脐静脉内皮细胞，KHMDS为 六甲基二甲硅烷基氨基化钾，LHMDS为六甲基二甲硅烷基氨基化 锂、PBMC为外周血液单核细胞，PCC为氯铬酸吡啶鎓，PDC为重 铬酸吡啶鎓，Ph为苯基，THF为四氢呋喃，TLC为薄层色谱，TPAP 为过钌酸四正丙铵。

4发明详述

本发明提供了化合物以及所述化合物的用途。本发明包含本发 明的化合物抑制微管蛋白的聚合作用和/或微管蛋白稳定性和/或抑制 有丝分裂的用途。本发明还包含本发明的化合物抑制血管生成的用 途。本发明还包含本发明的化合物抑制PDE4活性的用途。本发明还 包含本发明的化合物作为血管靶向剂的用途。

本发明包含治疗方案，所述治疗方案对各种病症(例如特征为异 常血管生成的病症、增生病症或炎性病症)或其一种或多种症状提供 了比当前单一药剂治疗或联合治疗更好的预防或治疗结果。具体地 说，本发明提供了用于预防、治疗、调节或改善增生病症(例如癌症)、 黄斑变性或炎性疾病或其一种或多种症状的预防和治疗方案，所述 方案包括将预防或治疗有效量的一种或多种本发明的化合物单独或 与预防或治疗有效量的至少一种其他的除本发明化合物之外的预防 剂或治疗剂联合给予患者。

4.1本发明的化合物

本发明包含式I-IX的化合物和下表1的化合物。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗、预防或调节此处所述 的疾病或病症的方法，所述方法包括将式I的化合物及其药学上可接 受的盐、溶剂合物或水合物给予有需要的患者，

其中：

R1为-CN、低级烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低级烷基、 -C(O)-苄基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)O-苄基；

R4为-H、-NO2、氰基、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 烷氧基、卤基、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；

R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷氧基，或取代或 未取代烯基。

X为取代或未取代苯基、取代或未取代吡啶、取代或未取代吡 咯烷、取代或未取代咪唑(imidizole)、取代或未取代萘、取代或未取 代噻吩，或取代或未取代环烷基；

每个R9独立为-H或取代或未取代低级烷基；和

每个R10独立为-H或取代或未取代低级烷基。

在一个实施方案中，式I的化合物的R4和R5为烷氧基(例如甲 氧基)。

在另一个实施方案中，式I的化合物的X为取代或未取代苯基。

在另一个实施方案中，式I的化合物为E异构体。

在另一个实施方案中，式I的化合物为Z异构体。

在一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低 级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；

每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代 或未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；

R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、- NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和

每个R16和R17独立为-H或卤基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中R3、 R5、R6和R8不为-H。具体地说，该实施方案包含式II的3，3′双-3，5- 二取代苯基化合物。该实施方案进一步包含式II的化合物，其中：

R1、R2、R4、R7、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd如上对 式II的定义；

R3为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；

R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R6为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)- R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；和

R8为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中如果 R3或R5之一为H，则其他不为低级烷基或烷氧基，如果R6或R8之 一为H，则其他不为低级烷基或烷氧基。具体地说，该实施方案包 含式II的化合物，其中：

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、 Rc和Rd如上对式II的定义，

条件为如果R3或R5之一为H，则其他不为取代或未取代低级烷 基或取代或未取代烷氧基，如果R6或R8之一为H，则其他不为取代 或未取代低级烷基或取代或未取代烷氧基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中R4和 R7之一不为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷氧基、卤 基、氰基、-NO2或-OH。具体地说，本发明包含式II的3，3-双-4-取 代苯基的化合物。该实施方案进一步包含式II的化合物，其中：

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc 和Rd如上对式II的定义，

其中R4和R7之一为-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、 -NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、 -NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；和

R9为取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷基。

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中至少 一个R3、R4、R5、R6、R7或R8不为-H、取代或未取代低级烷基、取 代或未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、氨基。具体地说，该 实施方案包含式II的3-(3-，4-或5-)-取代苯基的化合物。该实施方案 进一步包含式II的化合物，其中：

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc 和Rd如上对式II的定义；

R9为取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环烷基；

其中至少一个R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc或Rd为-O-(C4-C10 烷基)-环烷基、-OPO(OH)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-N(R9)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2。该实施方 案还包含式II的化合物，其中至少一个R3、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、 Rb、Rc或Rd为-OPO(OH)2、-OC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2。

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中至少 一个Ra和Rb以及至少一个Rc和Rd为取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代 或未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2。具体地说，该实施方案包含式II的3-(2-或6-)- 取代-3′-(2-或6-)-取代苯基的化合物。该实施方案进一步包含式II的 化合物，其中：

R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、 Rc和Rd如上对式II的定义；并且

其中至少一个Ra和Rb以及至少一个Rc和Rd不为-H。

在另一个的实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中R3 与Ra和R4之一一起形成-O-(C(R16R17))2-O-或R8与Rc和R7之一一起 形成-O-(C(R16R17))2-O-。

在另一个实施方案中，本发明提供了式II的化合物，其中R1和 R2都不为-H。具体地说，该实施方案包含式II的化合物，其中：

R1和R2独立为-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取代炔 基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-N(R9)2、取 代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；和

R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R16、R17、Ra、Rb、Rc和Rd 如上对式II的定义。

以下实施方案涉及式II的化合物，且在适当的情况下，涉及上 述式II的化合物的另外的实施方案。

在一个实施方案中，式II的化合物的所有Ra、Rb、Rc和Rd为 -H。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个Ra、Rb、Rc或 Rd不为-H。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个Ra和Rb以及 至少一个Rc和Rd不为-H。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个Ra、Rb、Rc或 Rd为烷氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个Ra、Rb、Rc或 Rd为甲氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R1为-H且R2为-CN。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R1为-CN且R2为-H。

在另一个实施方案中，式II的化合物为E异构体。

在另一个实施方案中，式II的化合物为Z异构体。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个R3、R4和R5 以及至少一个R6、R7和R8不为-H。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3为烷氧基且R4为烷 氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3为甲氧基且R4为甲 氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个R3、R4和R5 以及至少一个R6、R7和R8为烷氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个R3、R4和R5 以及至少一个R6、R7和R8为甲氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个R3、R4和R5 以及至少一个R6、R7和R8为乙氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个R3、R4、R5、 R6、R7和R8为烷氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个R3、R4、R5、 R6、R7和R8为甲氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的至少一个R3、R4、R5、 R6、R7和R8为乙氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3和R5或R6和R8为烷 氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3和R5或R6和R8为甲 氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3和R5为甲氧基且其 他为乙氧基或R6和R8之一为甲氧基且其他为乙氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3、R4和R5或R6、R7 和R8均为烷氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3、R4和R5或R6、R7 和R8均为甲氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3和R5为甲氧基且R6 和R8之一为甲氧基。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R10为取代低级烷基(例 如亚甲基)时，R10用天然氨基酸的侧链取代。具体地说，R10可被以 下基团取代：-H、-CH3、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-CH2C(＝O)NH2、 -CH2C(＝O)OH、-CH2SH、-(CH2)2C(＝O)NH2、-(CH2)2C(＝O)OH、-CH2- 咪唑、-CH(CH3)(CH2CH3)、-CH2CH(CH3)2、-(CH2)3NH2、 -(CH2)2SCH3、-CH2-苯基、-CH2OH、＝CH(OH)(CH3)、-CH2-吲哚、- CH2-苯酚或-CH(CH3)2。

在另一个实施方案中，式II的化合物的R3和R5为甲氧基，R7 为甲氧基且R6和R8之一为-NHC(O)-R10-NH2。

在一个实施方案中，本发明提供了式III的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低 级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；

每个Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代 烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、 -S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R3为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10- N(R 10 ) 2 、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和

每个R16和R17独立为-H或卤基。

在一个实施方案中，式III的化合物的Rc和Rd为-H。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个Rc或Rd不为 -H。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个Rc或Rd为烷 氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个Rc或Rd为甲 氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R1为-H且R2为-CN。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R1为-CN且R2为-H。

在另一个实施方案中，式III的化合物为E异构体。

在另一个实施方案中，式III的化合物为Z异构体。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个R6、R7和R8 不为-H。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个R3和R5以及 至少一个R6、R7和R8为烷氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个R3和R5以及 至少一个R6、R7和R8为甲氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个R3和R5以及 至少一个R6、R7和R8为乙氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个R3、R5、R6、 R7和R8为烷氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个R3、R5、R6、 R7和R8为甲氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的至少一个R3、R5、R6、 R7和R8为乙氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R3和R5均为烷氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R3和R5均为甲氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R3和R5之一为甲氧基 且其他为烷氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R3和R5为甲氧基且R6 和R8之一为甲氧基。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R6和R8之一为杂环或 -NHC(O)R10-N(R9)2。

在另一个实施方案中，式III的化合物的R3和R5为甲氧基，R7 为甲氧基且R6和R8之一为-NHC(O)-R10-NH2。

在另一个实施方案中，式III的化合物不包含3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(3′，5′二甲氧基苯基)-丙烯腈。

在一个实施方案中，本发明提供了式IV的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低 级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环；

每个Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代 芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代 烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、 -S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R3为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R4为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R5为取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或未取 代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、氰 基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、 -C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R7为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R8为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R8与Rc 或R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；和

每个R16和R17独立为-H或卤基。

在一个实施方案中，式IV的化合物的Rc和Rd为-H。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的至少一个Rc或Rd不为 -H。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的至少一个Rc或Rd为烷 氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的至少一个Rc或Rd为甲 氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的R1为-H且R2为-CN。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的R1为-CN且R2为-H。

在另一个实施方案中，式IV的化合物为E异构体。

在另一个实施方案中，式IV的化合物为Z异构体。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的至少一个R6、R7和R8 不为-H。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的至少一个R3、R4和R5 为烷氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的至少一个R3、R4和R5 为甲氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的至少一个R3、R4和R5 为乙氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的R3、R5、R6和R8为烷 氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的R3、R5、R6和R8为甲 氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的R3和R5之一为甲氧基 而另一个为乙氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的R3和R5为甲氧基且R6 和R8之一为甲氧基。

在另一个实施方案中，式IV的化合物的R3和R5为甲氧基，R7 为甲氧基且R6和R8之一为-NHC(O)-R10-NH2。

在一个实施方案中，本发明提供了式V的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R1和R2独立为-H、-CN、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代烯基、取代或未取代炔基、-COOH、-C(O)-低级烷基、-C(O)O-低 级烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代芳基，或取代或未取代杂环基；

每个Ra、Rb、Rc和Rd独立为-H、取代或未取代低级烷基、取代 或未取代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代 或未取代烷氧基、卤基、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、 -OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、 -NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、 -NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R3为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或R3与Ra 或R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；

R4为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)- R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R5为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、 -OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

R6为-H、取代或未取代低级烷基、取代或未取代芳基、取代或 未取代杂环基、取代或未取代环烷基、取代或未取代烷氧基、卤基、 氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、 -NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、 -NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；

每个R16和R17独立为-H或卤基；且

n为1、2或3。

在一个实施方案中，式V的化合物的所有Ra、Rb、Rc和Rd为 -H。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个Ra、Rb、Rc或 Rd不为-H。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个Ra和Rb以及 至少一个Rc和Rd不为-H。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个Ra、Rb、Rc或 Rd为烷氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个Ra、Rb、Rc或 Rd为甲氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R1为-H且R2为-CN。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R1为-CN且R2为-H。

在另一个实施方案中，式V的化合物为E异构体。

在另一个实施方案中，式V的化合物为Z异构体。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个R3、R4和R5 不为-H且R6不为-H。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个R3、R4和R5 为烷氧基且R6为烷氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个R3、R4和R5 为烷氧基且R6为甲氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的至少一个R3、R4和R5 为烷氧基且R6乙氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R3、R5和R6为烷氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R3、R5和R6为甲氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R3和R5之一为甲氧基 而另一个为乙氧基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R3、R4和R5均为烷氧 基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R3、R4和R5均为甲氧 基。

在另一个实施方案中，式V的化合物的R3和R5为甲氧基且R6 为甲氧基。

在一个实施方案中，式V的化合物的n为2或3。

在一个实施方案中，本发明提供了式VI的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R11、R12和R13独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 基、取代或未取代环烷基；

R14或R15独立为-H、O、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、-C(O)-R10、 -C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、 -C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、 -C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基-N(R9)2或R14和R15与它们所 连接的氮原子形成杂环；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；

条件为R14和R15不同时为-H。

在一个实施方案中，式VI的化合物的R11为甲基、乙基、丙基 或-CH2-环丙基。

在另一个实施方案中，式VI的化合物的R12为甲基、二氟甲基 或三氟甲基。

在另一个实施方案中，式VI的化合物的R13为甲基。

在另一个实施方案中，式VI的化合物的R14为-H，R15为 -C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基- N(R9)2或-C(O)N(R10)2。

在另一个实施方案中，式VI的化合物的R14和R15与它们所连 接的氮原子形成杂环。

在另一个实施方案中，式VI的化合物的R11、R12和/或R13为用 环烷基和/或卤基取代的低级烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式VII的化合物及其药学上 可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R11、R12和R13独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 基、取代或未取代环烷基；

R14或R15独立为-H、O、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、-C(O)-R10、 -C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、 -C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、 -C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基-N(R9)2或R14和R15与它们所 连接的氮原子形成杂环；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；

条件为R14和R15不同时为-H。

在一个实施方案中，式VII的化合物的R11为甲基、乙基、丙基 或-CH2-环丙基。

在另一个实施方案中，式VII的化合物的R12为甲基、二氟甲基 或三氟甲基。

在另一个实施方案中，式VII的化合物的R13为甲基。

在另一个实施方案中，式VII的化合物的R14为-H，R15为 -C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基- N(R9)2或-C(O)N(R10)2。

在另一个实施方案中，式VII的化合物的R14和R15与它们所连 接的氮原子形成杂环。

在另一个实施方案中，式VII的化合物的R11、R12和/或R13为用 环烷基和/或卤基取代的低级烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式VIII的化合物及其药学上 可接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R11、R12和R13独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 基、取代或未取代环烷基；

R14或R15独立为-H、O、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、-C(O)-R10、 -C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、 -C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、 -C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基-N(R9)2或R14和R15与它们所 连接的氮原子形成杂环；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；

条件为R14和R15不同时为-H。

在一个实施方案中，式VIII的化合物的R11为甲基、乙基、丙 基或-CH2-环丙基。

在另一个实施方案中，式VIII的化合物的R12为甲基、二氟甲 基或三氟甲基。

在另一个实施方案中，式VIII的化合物的R13为甲基。

在另一个实施方案中，式VIII的化合物的R14为-H，R15为 -C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基- N(R9)2或-C(O)N(R10)2。

在另一个实施方案中，式VIII的化合物的R14和R15与它们所连 接的氮原子形成杂环。

在另一个实施方案中，式VIII的化合物的R11、R12和/或R13为 用环烷基和/或卤基取代的低级烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式IX的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

R11、R12和R13独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代烷 基、取代或未取代环烷基；

R14或R15独立为-H、O、取代或未取代低级烷基、取代或未取 代芳基、取代或未取代杂环基、取代或未取代环烷基、-C(O)-R10、 -C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)-R10、-S(O)2-R10、-C(O)NH-R10、 -C(O)N(R10)2、-C(O)NHSO2-R10、-C(O)-R10-N(R10)2、-C(O)-R10-NH2、 -C(O)CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基-N(R9)2或R14和R15与它们所 连接的氮原子形成杂环；

每个R9独立为-H、取代或未取代低级烷基，或取代或未取代环 烷基；

每个R10独立为取代或未取代低级烷基、取代或未取代环烷基、 取代或未取代芳基、取代或未取代低级羟烷基，或R10和其所连接的 氮原子形成取代或未取代杂环基，或适当情况下，R10为-H；

条件为R14和R15不同时为-H。

在一个实施方案中，式IX的化合物的R11为甲基、乙基、丙基 或-CH2-环丙基。

在另一个实施方案中，式IX的化合物的R12为甲基、二氟甲基 或三氟甲基。

在另一个实施方案中，式IX的化合物的R13为甲基。

在另一个实施方案中，式IX的化合物的R14为-H，R15为 -C(O)NH-R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)-CH(R10)(N(R9)2)、-C(O)-低级烷基- N(R9)2或-C(O)N(R10)2。

在另一个实施方案中，式IX的化合物的R14和R15与它们所连 接的氮原子形成杂环。

在另一个实施方案中，式IX的化合物的R11、R12和/或R13为用 环烷基和/或卤基取代的低级烷基。

在一个实施方案中，本发明提供了式X的化合物及其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物，

其中：

(a)X为-O-或-(CnH2n)-，其中n的值为0、1、2或3，R1为1到10 个碳原子的烷基、最多达10个碳原子的单环烷基、最多达10个碳 原子的多环烷基或最多达10个碳原子的苯并环烷基，或

(b)X为-CH＝，R1为最多达10个碳原子的亚烷基、最多达10个 碳原子的亚单环烷基，或最多达10个碳原子的亚双环烷基；

R2为氢、硝基、氰基、三氟甲基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、 丙氧基羰基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、 低级烷基、低级亚烷基甲基、低级烷氧基或卤基；

R3为(i)苯基、未取代或被1个或多个独立选自以下的取代基取 代：硝基，氰基，卤基，三氟甲基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，丙 氧基羰基，乙酰基，氨甲酰基，用1到3个碳原子的烷基取代的氨 甲酰基，乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，用1到5个碳原子的烷基 取代的氨基，最多达10个碳原子的烷基，最多达10个碳原子的环 烷基，最多达10个碳原子的烷氧基，最多达10个碳原子的环烷氧 基，最多达10个碳原子的亚烷基甲基，最多达10个碳原子的环亚 烷基甲基，苯基或亚甲二氧基；(ii)吡啶、取代吡啶、吡咯烷、咪唑 (imidizole)、萘或噻吩；(iii)4-10个碳原子的环烷基、未取代或被1 个或多个独立选自以下的取代基取代：硝基，氰基，卤基，三氟甲 基，乙氧基羰基，甲氧基羰基，丙氧基羰基，乙酰基，氨甲酰基， 乙酰氧基，羧基，羟基，氨基，取代氨基，1-10个碳原子的烷基，1- 10个碳原子的烷氧基，苯基；

R4和R5各自独立为氢或R4和R5一起为碳碳键；

Y为-COZ、-C≡N或1到5个碳原子的低级烷基；

Z为-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；

R6为氢或低级烷基；且

R7为烷基或苄基。

本发明的化合物的说明性的实例包括下表1所列的化合物及其 药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。应该指出特别考虑的是这 些化合物的E/Z和顺/反异构体。

                        表1

本发明的化合物也包括1998年2月19日公布的PCT国际公告 WO 98/06692(参见例如第6页第6行到第7页第11行的式I和实施 例1-30)和1999年7月22日公布的美国专利5,929,117(参见例如第4 栏第45行到第5栏第37行的式I和实施例1-34)，各文献通过引用 而结合到本文中。

在一个具体的实施方案中，本发明的化合物包括：3，3-双-(3，4- 二甲氧基苯基)丙烯腈、3，3-双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯腈、3，3- 双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、 3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3，3-双-(3-环戊氧基-4-甲氧 基苯基)-丙烯腈、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、 3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-环戊氧基-4-甲氧 基苯基)-3-苯基丙烯、1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-苯基丙烷、3-(3- 环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)- 3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)- 丙腈、3，3-双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3- 苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-萘基丙腈、3-(3，4-二甲氧 基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)丙腈、4，4-双-(3，4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯 基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4- 苯基-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯 基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2，3-二氢化茚-2-氧基-4-甲 氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-3- 丁烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-2-丁酮、4-(3-环 戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮、4-(3-环戊氧基-4-甲 氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-2-丁酮、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4- 吡啶基)-2-丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙 烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙烯酸甲酯、4-(3- 乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-呋喃基)-3-丁烯-2-酮、3-(3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-3-(2-呋喃基)-2-丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡 啶基)-2-丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙腈、3-(3- 环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈、3-(3-环戊氧基-4-甲 氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙腈、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙 烯-1-基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙烯- 1-基苯基)-3-丁烯-2-酮、4，4-双-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丁酮、4-(3，4-二 甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁酮、4-(3，4-二甲氧基苯 基)-4-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丁酮、4-(3，4-二甲氧基苯 基)-4-(4-甲氧基-3-丙烯-1-基苯基)-2-丁酮、4，4-双-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-3-丁烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧 基苯基)-2-丙烯腈、3-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-3-苯基-2-丙 烯腈、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-戊酮、1-(3，4- 二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-戊烯-3-酮、1，1-双-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-戊酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亚环戊基甲基)-4- 甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-3-苯基- 丙腈、3，3-双-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙腈、3，3-双-(3-(亚环 戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亚环 戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺、3-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基 苯基-3-苯基)丙酰胺、3，3-双-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙酰 胺、3，3-双-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺、3-(3，4-二 甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺、3，3-双-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺、3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯酰 胺、3，3-双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺、3，3-双-(3，4-二甲氧基苯 基)丙酰胺、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-外-降冰片氧基苯基)- 3-丁烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-外-降冰片氧基苯 基)-2-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)-2-丙烯 腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(4-氨基苯基)- 3-(3-乙氧基-4-二甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3- 乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯腈、醋酸3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基酯、 3-苯基-3-(3′-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1- 苯基-1-丙烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-丙 烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-丁烯、3-(3- 乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3- 苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′，5′-二甲氧基苯基)-丙烯腈、3-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-(3′-硝基苯基)丙烯腈、3-(3′-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧 基苯基)丙烯腈、3，4-二甲氧基-3′-氨基二苯甲酮、3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(4-硝基苯基)丙烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙 烯腈、3，4-二甲氧基-4′-氨基二苯甲酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲 基苯基)丙烯腈、3-(4-联苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4-二 甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-萘-2-基丙 烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙烯腈、3-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-2- 基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)丙烯腈、3-(3，4-二乙基 苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3，4-二乙基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯 腈、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-苯基-3-丁-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(萘-1-基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2，5-二氯苯基)丙烯 腈、2′，6′，3，4-四甲氧基二苯甲酮及其药学上可接受的盐、溶剂合物和 水合物。

具体地说，本发明包含抑制或降低微管蛋白聚合作用和/或稳定 性的化合物。在一个具体的实施方案中，本发明包含抑制或降低微 管蛋白聚合作用或稳定性以及抑制或降低一种或多种肿瘤坏死因子- α(TNF-α)活性表达的化合物。在另一个实施方案中，本发明包含抑制 或降低微管蛋白聚合作用或稳定性以及抑制或降低一种或多种PDE4 活性表达的化合物。在另一个实施方案中，本发明包含抑制或降低 微管蛋白聚合作用或稳定性，抑制或降低一种或多种TNF-α活性表 达以及抑制或降低一种或多种PDE4活性表达的式I的化合物。在另 一个实施方案中，本发明包含将细胞周期停滞于G2/M阶段的化合物。

如上所述，本发明的某些化合物可包含一个或多个手性原子。 因此，本发明包含所有的立体异构体(即几何异构体)，包括构象和 构型异构体(例如对映体、非对映异构体及其混合物)。在一个实施方 案中，本发明包含此处所述所有化合物的外消旋或者R-或S-对映体。 各对映体可以基本不含其他对映体(例如至少75％，至少90％或至少 99％不含(重量/重量)其他对映体)或以混合物(例如外消旋混合物)的形 式提供。

本发明的化合物还包括烯烃，所述烯烃如果不对称取代可以E 和Z或顺式和反式构型存在。例如，认为结构为下式的化合物

包含下式结构的E和Z烯烃异构体

4.1 制备本发明化合物的方法

本发明的化合物可通过常规的有机合成制备。例如但不限于此， 上述式I的本发明的化合物可如方案1-4所示的方法制备。

方案1显示式I的化合物如何通过Friedel-Crafts酰化反应方法 制备。

                      方案1

式44的苯甲酰氯化合物与式45的苯基化合物通过Friedel-Crafts 酰化反应(March，J.的高等有机化学-反应、机理和结构，第4版，John Wiley and Sons，New York，1992，第539-542页)偶合得到式46的中间 体二苯甲酮。二苯甲酮随后通过Wittig反应(March，J.的高等有机化 学-反应、机理和结构，第4版，John Wiley and Sons，New York，1992， 第956-963页)，在碱(例如六甲基二二甲硅烷基氨基化锂或六甲基二 二甲硅烷基氨基化钾)的存在下，与式47的膦烷或式48的膦酸酯反 应得到相应的化合物I。

在一个实施方案中，Wittig反应中所使用的碱为LHMDS。

在另一个实施方案中，Wittig反应中所使用的碱为KHMDS。

通用方法A-Friedel-Crafts酰化反应

将三氯化铝(约1当量)加入温度为0℃的0.5到1.0M的式45 的苯基化合物(约1当量)的二氯甲烷溶液中。将式44的苯甲酰氯(约 1当量)加入所得的混合物中并使反应物升温到室温。反应混合物随 后用二氯甲烷稀释，用水(3X)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩 得到粗残余物。该粗残余物用快速柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化来获 得式46的化合物。

通用方法B-Wittig反应

将KHMDS(约1.5当量)加入温度为0℃的0.5到1.0M的式47 的膦烷或式48的膦酸酯(约1当量)的四氢呋喃溶液中。将所得的混 合物升温到室温并随后搅拌约15分钟到约1小时，此后加入约1.0M 的式46的二苯甲酮(约1.5当量)的四氢呋喃溶液，将所得的混合物加 热回流约4小时到约36小时同时用TLC监测。将反应冷却到室温并 随后真空浓缩得到粗残余物，将该粗残余物用快速柱层析法(己烷/乙 酸乙酯)纯化来获得式I的化合物。

方案2显示式I的化合物如何通过Grignard反应制备。

                      方案2

将式43的溴苯或氯苯与镁反应制备相应的Grignard试剂，所述 Grignard试剂随后与式44的苯甲醛反应得到式45的二苯基羟基化合 物。羟基化合物45随后用氧化剂处理得到式40的中间体二苯甲酮， 所述二苯甲酮如上述方案1所述在Wittig反应中与适当的膦烷47或 膦酸酯48反应得到式I的化合物。

用于将式45的化合物转化为式40的化合物的合适的氧化剂包 括但不限于氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、Jones试剂、 Dess-Martin periodinane、MnO2和过钌酸四正丙酯(TPAP)。

在一个优选的实施方案中，氧化剂为PCC。

通用方法C-Grignard反应

将约1/4体积的约0.5M的式43的溴苯化合物(约1.2当量)的四 氢呋喃溶液缓慢加入到约0.5M的镁屑(约1.2当量)的四氢呋喃溶液 中。将所得的混合物加热回流约30分钟，随后移除热源并滴入其余 的式43的溴苯化合物。将所得的混合物加热回流约5小时到约24 小时，随后冷却到室温并在室温下搅拌约18小时。随后将所得的溶 液加入到约0.5M的式44的苯甲醛化合物的四氢呋喃溶液(约0℃) 中，控制加入速度使得反应温度在加入过程中不超过15℃。加毕， 将所得的反应物在室温下搅拌约12小时到约24小时，随后冷却到 约0℃并用饱和氯化铵水溶液终止反应。所得混合物用乙酸乙酯(3X) 萃取，合并的有机萃取物用水(3X)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空 浓缩得到粗残余物，将该粗残余物用快速柱层析法(己烷/乙酸乙酯洗 脱液)纯化来获得式45的羟基化合物。

通用方法D-式45的羟基化合物的氧化反应

将氯铬酸吡啶鎓(约1.5当量)和Celite硅藻土(约100mg/l mmol 式45的羟基化合物)加入到约0.5M的式45的羟基化合物(约1当量) 的二氯甲烷溶液中，将所得的搅拌混合物约6小时到约24小时。将 反应混合物过滤，所得滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液并真 空浓缩得到粗残余物，将该粗残余物用快速柱层析法纯化获得式40 的二苯甲酮化合物，该二苯甲酮化合物可通过上述通用方法B转化 为式I的化合物。

方案3显示通过苯乙烯和溴苯的钯催化偶合来合成式I的化合 物。

                      方案3 

通用方法E-苯乙烯和溴苯的钯催化偶合

将约0.5M的Pd(OAc)4(约0.03当量)的DMF溶液加入到式52 的苯乙烯化合物(约1当量)、式53的溴苯化合物(约1.5当量)、醋酸 钠(约1.7当量)和四正丁基溴化铵(约1.1当量)的DMF悬浮液中。将 所得的混合物加热到60℃并在此温度下搅拌约6小时到约18小时， 随后冷却到室温并倾入水∶EtOAc(3∶1)的混合物中。收集有机相，水 相用EtOAc(3X)洗涤。合并的有机相依次用水和盐水洗涤，随后用硫 酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到粗残余物，将该粗残余物用快速柱 层析法纯化来获得式I的化合物。

方案4显示利用苯基锂中间体制备式I的化合物的方法。

                         方案4

式49的溴苯与正丁基锂反应得到相应的中间体有机锂试剂，所 述有机锂试剂随后与式50的苯甲醛反应得到式51的二苯基羟基化 合物。羟基化合物51随后用氧化剂处理得到中间体式46的二苯甲 酮化合物，所述二苯甲酮化合物如上述方案1所述在Wittig反应中 与适当的膦烷47或膦酸酯48反应得到式I的化合物。

用于将式51的化合物转化为式46的化合物的合适的氧化剂包 括但不限于氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、Jones试剂、 Dess-Martin periodinane、MnO2和过钌酸四正丙酯(TPAP)。

在一个优选的实施方案中，氧化剂为PCC。

有机化学领域技术人员知悉如何采用方案1-4中所述的方法并 通过对由方案1-4的方法制得的产物进行简单的化学转化来制备本发 明的化合物。

本发明的化合物还可通过1998年2月19日公布的PCT国际公 告WO 98/06692(参见例如第10页第25行到第11页第3行和实施例 1-30)和1999年7月22日发布的美国专利5,929,117(参见例如第7 栏第57行到第8栏第14行和实施例1-34)中所述的方法制备，各文 献通过引用而结合到本文中。

本发明的化合物一经合成，则可通过标准纯化技术从化学前体 或其他化学品中分离，所述标准纯化技术例如色谱法(例如快速柱层 析法和HPLC)、不对称合成法、重结晶和差异溶解度。

4.2用于与本发明的化合物联用的试剂

本发明提供了预防、调节、治疗或改善病症(例如增生病症、伴 随或特征为异常血管生长的病症、通过抑制或减少PDE4表达和/或 活性或者抑制或减少微管蛋白聚合作用和/或稳定性来预防，调节或 治疗的病症或炎性病症)的方法，所述方法包括将一种或多种本发明 的化合物和除本发明的化合物之外的一种或多种治疗剂(例如一种或 多种预防剂或治疗剂)给予需要它们的患者。

本发明还提供了包含一种或多种本发明的化合物和除本发明的 化合物之外的一种或多种预防剂或治疗剂的组合物以及使用所述组 合物预防、调节、治疗或改善增生病症或炎性病症的方法。预防剂 或治疗剂包括但不限于小分子、合成药物、肽、多肽、蛋白质、核 酸(例如DNA和RNA核苷酸包括但不限于反义核苷酸序列、RNAi、 三螺环和编码生物活性蛋白质、多肽或肽的核苷酸序列)、抗体、合 成或天然无机分子、模拟物(mimctic agents)以及合成或天然有机分 子。

任何已知可用或已经使用或当前正用于预防、调节、治疗或改 善病症(例如增生病症、伴随或特征为异常血管生长的病症，增生病 症，炎性病症的病症、通过抑制PDE4或者减少或抑制微管蛋白聚合 作用或稳定性来预防，调节，治疗或改善的病症或炎性病症)或其一 种或多种症状的药剂可与此处所述的本发明的化合物联用。有关已 用或当前正用于预防、治疗、调节或改善增生病症或炎性病症或其 一种或多种症状的预防剂或治疗剂的信息参见例如Gilman等的 Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics(治 疗药理学基础)，第10版，McGraw-Hill，New York，2001(Gilman等， Goodman and Gilman′s：The Pharmacological Basis of Therapeutics， Tenth Ed.，McGraw-Hill，New York，2001)、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(默克诊疗手册)，Berkow，M.D.等编著，第17版， Merck Sharp&Dohme Research Laboratories，Rahway，NJ，1999(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy，Berkow，M.D.等(eds.)，17th Ed.， Merck Sharp&Dohme Research Laboratories，Rahway，NJ，1999)、Cecil Textbook of Medicine(塞氏医学教材)，第20版，Bennett和Plum编著， W.B.Saunders，Philadelphia，1996(Cecil Textbook of Medicine，20th Ed.， Bennett and Plum(eds.)，W.B.Saunders，Philadelphia，1996)。这类剂的 实例包括但不限于抗炎剂(例如皮质甾类(例如泼尼松和氢化可的 松)、糖皮质激素类、类固醇、非类固醇抗炎药物(例如阿司匹林、布 洛芬、双氯芬酸和COX-2抑制剂)、β-兴奋剂、抗胆碱剂和甲基黄嘌 呤)、免疫调节剂、金注射剂、磺酰水杨嗪、青霉胺、抗血管生成剂(例 如血管生长抑素、TNF-α拮抗剂(例如抗TNFα抗体)和内皮生长抑 素)、抗纤维变性剂、止吐剂(例如甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、 异丙嗪、氯丙嗪、三甲氧苯酰胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙 酰亮氨酸(acethylleucine)、单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、 氨醇醋茶碱、溴必利、氯苯丁嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯海明、 地芬尼多、多拉司琼、氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、 氮羟哌丙嗪、哔哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉 嗪、硫丙拉嗪和托烷司琼)、类阿片(例如吗啡、二乙酰吗啡、氢吗啡 酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、美托酮、阿朴吗啡、去甲吗啡、 唉托啡、丁丙诺啡、哌替啶、洛哌丁胺、阿尼利定、依索庚嗪、匹 米诺定(piminidine)、β-普鲁丁、地芬诺酯、芬太尼(fentanil)、舒芬太 尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左吗啡、右甲吗南、非那佐辛、喷他佐 辛、环佐辛、美沙酮、异美沙酮和丙氧芬)、造血细胞群落刺激因子(例 如非格司亭、pegfilgrastim、沙格司亭、莫拉司亭和阿法依泊丁)、止 吐剂(例如甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、异丙嗪、氯丙嗪、三 甲氧苯酰胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸(acethylleucine)、 单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、 氯苯丁嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、 氯苯甲嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、氮羟哌丙嗪、哔哌马 嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪和托烷 司琼)、达普宋、补骨酯素(例如甲氧沙林(methoxalen)和三甲沙林)、 抗组胺药、抗疟疾剂(例如羟氯喹)、抗病毒剂、抗生素(例如更生霉 素(前称放线菌素)、博莱霉素、erythomycin、青霉素、光辉霉素和安 曲霉素(AMC))、血管靶向剂(例如微管去稳定药物、combretastatin A- 4磷酸氢二钠、ZD6126、AVE8062、Oxi 4503、TZT 1027和DMXAA)、 IMiDs和SelCIDs(Celgene Corporation，New Jersey)(例如Revimid、 Actimid和美国专利6,075,041、5,877,200、5,698,579、5,703,098、 6,429,221、5,736,570、5,658,940、5,728,845、5,728,844、6,262,101、 6,020,358、5,929,117、6,326,388、6,281,230、5,635,517、5,798,368、 6,395,754、5,955,476、6,403,613、6,380,239和6,458,810所公开 的药物，这些文献通过引用而结合到本文中)。

4.2.1免疫调节剂

任何本领域技术人员熟知的免疫调节剂可用于本发明的方法和 组合物中。

免疫调节剂的实例包括但不限于蛋白质类药物(例如细胞因 子)、肽模拟物和抗体(例如人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克 隆抗体、多克隆抗体、Fvs、ScFvs、Fab或F(ab)2片断或表位结合片 断)、核酸分子(例如反义核酸分子、三螺环和编码免疫调节基因产品 的核酸分子)、小分子、有机化合物和无机化合物。具体地说，免疫 调节剂包括但不限于甲氨蝶呤(methothrexate)、来氟米特、环磷酰胺、 环磷酰胺(商品名)、Immuran、环孢菌素A、米诺环素、硫唑嘌呤、 抗生素(例如FK506(藤霉素))、甲泼尼龙(MP)、皮质甾类、类固醇 (steriods)、mycophenolate mofetil、雷伯霉素(西罗莫司)、咪唑立宾、 去氧精胍菌素、布喹那、malononitriloamindes(例如来氟米特)、T细 胞受体调节剂和细胞因子受体调节剂。

细胞因子受体调节剂的实例包括但不限于可溶性细胞因子受体 (例如TNF-α受体或其片断的胞外域、IL-1β受体或其片断的胞外域 和IL-6受体或其片断的胞外域)、细胞因子或其片断(例如白介素(IL)- 2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、 IL-15、IL-23 TNF-α、TNF-β、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和GM- CSF)、抗细胞因子受体抗体(例如抗-IFN受体抗体、抗-IL-2受体抗 体(例如Zenapax(Protein Design Labs))、抗-IL-4受体抗体、抗-IL-6受 体抗体、抗-IL-10受体抗体、抗-IL-12受体抗体、抗-IL-15受体抗体 和抗-IL-23受体抗体)、抗细胞因子抗体(例如抗IFNα抗体、抗IFN- β抗体、抗IFN-γ抗体、抗IFN-α抗体、抗IFN-1β抗体、抗-IL-2抗 体、抗-IL-4抗体、抗-IL-6抗体、抗-IL-8抗体(例如ABX-IL- 8(Abgenix))、抗-IL-9抗体、抗-IL-10抗体、抗-IL-12抗体和抗-IL-23 抗体)。在一个具体的实施方案中，细胞因子受体抗体为IL-4、IL-10 或其片断。在另一个实施方案中，细胞因子受体抗体为抗-IL-1β抗体、 抗-IL-6抗体、抗-IL-12受体抗体或抗TNF-α抗体。在另一个实施方 案中，细胞因子受体调节剂为TNF-α受体或其片断的胞外域。在某 些实施方案中，细胞因子受体调节剂不是TNF-α拮抗剂。

4.2.2 抗血管生长剂

本领域技术人员熟知的任何抗血管生长剂可用于本发明的组合 物和方法。抗血管生长剂的非限制性实例包括蛋白质、多肽、肽、 融合蛋白、抗体(例如人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、 多克隆抗体、Fvs、ScFvs、Fab片段、F(ab)2片断及其抗原结合片断， 例如免疫特异结合到TNF-α的抗体)、核酸分子(例如反义分子或三螺 环)、有机分子、无机分子和减缓或抑制血管生长的小分子。具体地 说，抗血管生长剂的实例包括但不限于内皮生长抑素、血管生长抑 素、apomigren、抗血管生长抗凝血酶III、纤连蛋白的29kDa N-端 和40kDa C-端蛋白水解片断、Upa受体拮抗剂、催乳素的16kDa蛋 白水解片断、血小板因子-4的7.8kDa蛋白水解片断、血小板因子-4 的抗血管生长24氨基酸片断、标记为13.40的抗血管生长因子、凝 血酶致敏蛋白I的抗血管生长22氨基酸肽片断、SPARC的抗血管生 长20氨基酸肽片断、含RGD和NGR的肽、层连蛋白的抗血管生长 小肽、纤连蛋白、前胶原和EGF、抗整联蛋白αvβ3抗体、酸性成纤 维细胞生长因子(aFGF)拮抗剂、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)拮抗 剂、血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂(例如抗VEGF抗体)和VEGF 受体(VEGFR)拮抗剂(例如抗VEGFR抗体)。

整联蛋白αvβ3拮抗剂的实例包括但不限于蛋白质剂，例如非催 化金属蛋白酶片断、RGD肽、肽模拟、融合蛋白、disintegrins或其 衍生物或类似物，和免疫特异结合到整联蛋白αvβ3的抗体、核酸分 子、有机分子和无机分子。免疫特异结合到整联蛋白αvβ3的抗体的 非限制性实例包括11D2(Searle)。小分子肽基(peptidometric)整联蛋白 αvβ3拮抗剂的非限制性实例包括S836(Searle)和S448(Searle)。 Disintegrins的实例包括但不限于Accutin。本发明还包含以下美国专 利和国际公告所公开的任何整联蛋白αvβ3拮抗剂在本发明的组合物 和方法中的用途：美国专利5,652,109、5,652,110、5,578,704、5,149, 780、5,196,511、5,204,445、5,262,520、5,306,620、5,478,725、5,498, 694、5,523,209、5,578,704、5,589,570、5,652,109、5,652,110、5,693, 612、5,705,481、5,753,230、5,767,071、5,770,565、5,780,426、5,817, 457、5,830,678、5,849,692、5,955,572、5,985,278、6,048,861、6,090, 944、6,096,707、6,130,231、6,153,628、6,160,099和6,171,58以 及国际公告WO 95/22543、WO 98/33919、WO 00/78815、WO 00/31248、WO 98/46264、WO 98/40488和WO 02/070007，各文献 通过引用而结合到本文中。

在本发明的一个具体的实施方案中，抗血管生长剂为内皮生长 抑素。天然产生的内皮生长抑素由胶原XVIII的C-端～180氨基酸组 成(胶原XVIII的cDNAs编码两个剪接形式具有GenBank Accession Nos.AF18081和AF18082)。在本发明的另一个实施方案中，抗血管 生长剂为纤溶酶原片断(纤溶酶原的编码序列可参见GenBank Accession Nos.NM_000301和A33096)。血管生长抑素肽天然地包含 纤溶酶原的四个kringle域(kringle 1到kringle 4)。已经证明重组kringle 1、2和3具有天然肽的抗血管生长性质，而kringle 4没有这种活性(Cao 等于1996年发表于生物化学杂志第271期第29461-29467页的文献 (Cao等，1996，J.Biol.Chem.271：29461-29467))。因此，细胞生长抑素 肽包含至少一个，优选多于一个选自kringle 1、kringle 2和kringle 3 的kringle域。在一个具体的实施方案中，抗血管生长肽为人血管生 长抑素分子的40kDa同种型、人血管生长抑素分子的42kDa同种型、 人血管生长抑素分子的45kDa同种型或其组合。在另一个实施方案 中，抗血管生长剂为纤溶酶原的kringle 5域，它是比血管生长抑素(包 含kringle 1-4域的血管生长抑素)更为有效的血管生长抑制剂。在本 发明的另一个实施方案中，抗血管生长剂为抗凝血酶III。抗凝血酶 III(以下称抗凝血酶)包含将蛋白质束缚到血管壁的肝素结合域和与凝 血酶相互作用的活性部位环。当抗凝血酶被束缚到肝素，蛋白质引 出构象变化使得活性环与凝血酶相互作用，导致所述环被凝血酶蛋 白水解解离。蛋白水解解离事件导致抗凝血酶构象的另一个变化， 即(i)改变了凝血酶和抗凝血酶相同作用界面，并(ii)从肝素中释放出 络合物(Carrell于1999年发表于科学第285卷第1861-1862页的文 献(Carrell，1999，Science 285：1861-1862)，本文引用此文献)。O′Reilly 等(1999年，科学，第285卷，第1926-1928页(1999，Science 285： 1926-1928))已经发现解离的抗凝血酶具有有效的抗血管生长活性。 因此，在一个实施方案中，抗血管生长剂为抗凝血酶的抗血管生长 形式。在本发明的另一个实施方案中，抗血管生长剂为纤连蛋白的40 kDa和/或29kDa蛋白水解片断。

在本发明的另一个实施方案中，抗血管生长剂为尿激酶纤溶酶 原活化剂(uPA)受体拮抗剂。在一个实施方案中，拮抗剂为uPA的显 性阴性突变体(参见例如Crowley等于1993年发表于 Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第90卷第5021-5025页的文献(Crowley等， 1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5021-5025))。在另一个实施方案中， 拮抗剂为肽拮抗剂或其融合蛋白(Goodson等于1994年发表于 Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第91卷，第7129-7133页的文献(Goodson 等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：7129-7133))。在另一个实施方案 中，拮抗剂为显性阴性可溶性uPA受体(Min等于1996年发表于癌 症研究，第56卷，第2428-2433页的文献(Min等，1996，Cancer Res.56： 2428-2433))。在本发明的另一个实施方案中，抗血管生长剂为包含 约120个氨基酸的催乳素的16kDa N-端片断或其生物活性片断(催乳 素的编码序列可发现于GenBank Accession No.NM_000948)。在本发 明的另一个实施方案中，抗血管生长剂为7.8kDa血小板因子-4片 断。在本发明的另一个实施方案中，抗血管生长剂为对应于血小板 因子-4的抗血管生长13氨基酸片断的小肽、标记为13.40的抗血管 生长因子、凝血酶致敏蛋白I的抗血管生长22氨基酸肽片断、SPARC 的抗血管生长20氨基酸肽片断、层连蛋白的抗血管生长小肽、纤连 蛋白、前胶原或EGF，或整联蛋白αvβ3的小肽拮抗剂或VEGF受体。 在另一个实施方案中，小肽包含RGD或NGR基元。在某些实施方 案中，抗血管生长剂为TNF-α拮抗剂。在其他实施方案中，抗血管 生长剂不为TNF-α拮抗剂。

编码具有抗血管生长活性的蛋白质、多肽或肽，或者具有抗血 管生长活性的蛋白质、多肽或肽的核酸分子可根据本发明的方法给 予具有病症(例如特征为或伴随异常血管生长的病症、增生病症、炎 性病症或通过抑制PDE4或者减少或抑制微管蛋白聚合作用或稳定性 来预防，调节，治疗或改善的病症)的患者。此外，编码具有抗血管 生长活性的蛋白质、多肽或肽的衍生物、类似物、片段或变异体， 或者具有抗血管生长活性的蛋白质、多肽或肽的衍生物、类似物、 片段或变异体的核酸分子可根据本发明的方法给予具有病症(例如特 征为或伴随异常血管生长的病症、增生病症、炎性病症或通过抑制 PDE4或者减少或抑制微管蛋白聚合作用或稳定性来预防，调节，治 疗或改善的病症)的患者。优选这类衍生物、类似物、变异体和片段 保留全长度野生型蛋白质、多肽或肽的抗血管生长活性。

可用作抗血管生长剂的蛋白质、多肽或肽可用本领域熟知或此 处所述的任何技术制备。具有抗血管生长活性的蛋白质、多肽或肽 可通过本领域熟知或此处所述的技术进行改造，从而提高这类蛋白 质、多肽或肽的体内半衰期。优选市售抗血管生长剂用于本发明的 组合物和方法。药剂的抗血管生长活性可通过本领域技术人员熟知 或此处所述的任何技术在体外和/或体内测定。

抗血管生长剂及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知， 且已经见述于例如Physician’s Desk Reference(医师桌面参考)(第57 版，2003年)的文献中。

4.2.3  TNF-α拮抗剂

本领域技术人员熟知的任何TNF-α拮抗剂可用于本发明的组合 物和方法。TNF-α拮抗剂的非限制性实例包括蛋白质、多肽、肽、 融合蛋白、抗体(例如人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、单克隆抗体、 多克隆抗体、Fvs、ScFvs、Fab片段、F(ab)2片断及其抗原结合片断， 例如免疫特异结合到TNF-α的抗体)、核酸分子(例如反义分子或三螺 环)、有机分子、无机分子和阻断，减缓，抑制或中和TNF-α的功能， 活性和/或表达的小分子。在各个实施方案中，TNF-α拮抗剂相比对 照物(例如磷酸盐缓冲盐水(PBS))而言将TNF-α的功能，活性和/或表 达降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至 少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、 至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、 至少95％，或至少99％。

免疫特异结合到TNF-α的抗体的实例包括但不限于 infliximab(REMICADE；Centacor)、D2E7(Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceutical Co.，Mt.Olive，N.J.)、CDP571(也称作HUMICADETM) 和CDP-870(均得自Celltech/Pharmacia，Slough，U.K.)和TN3- 19.12(Williams等于1994年发表于Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第91卷， 第2762-2766的文献(Williams等，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91： 2762-2766)；Thorbecke等于1992年发表于Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 第89卷，第7375-7379的文献(Thorbecke等，1992， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7375-7379))。本发明还包含免疫特异结合 到TNF-α的抗体在本发明的组合物和方法中的用途，所述抗体公开 于以下美国专利：美国专利5,136,021、5,147,638、5,223,395、5,231, 024、5,334,380、5,360,716、5,426,181、5,436,154、5,610,279、5,644, 034、5,656,272、5,658,746、5,698,195、5,736,138、5,741,488、5,808, 029、5,919,452、5,958,412、5,959,087、5,968,741、5,994,510、6,036, 978、6,114,517和6,171,787。各文献通过引用而结合到本文中。可 溶性TNF-α受体的实例包括但不限于sTNF-R1(Amgen)、 etanercept(ENBRELTM；Immune)及其鼠同系物RENBRELTM、衍生自 TNFrI、TNFrII(Kohno等于1990年发表于Proc.Natl.Acad.Sci.USA， 第87卷，第8331-8335页的文献(Kohno等，1990， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：8331-8335))和TNF-αInH(Seckinger等于 1990年发表于Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第87卷，第5188-5192页 的文献(Seckinger等，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：5188-5192))的 TNF-α的可溶性抑制剂。

在一个实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的TNF-α拮 抗剂为可溶性TNF-α受体。在一个具体的实施方案中，用于本发明 的组合物和方法中的TNF-α拮抗剂为etanercept(ENBRELTM；Immune) 或其片断、衍生物或类似物。在另一个实施方案中，用于本发明的 组合物和方法中的TNF-α拮抗剂为免疫特异结合到TNF-α的抗体。 在一个具体的实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的TNF-α 拮抗剂为infliximab(REMICADEO；Centacor)，其衍生物、类似物或 抗原结合片断。

本发明所包含的其他TNF-α拮抗剂包括但不限于IL-10(已知通 过干扰素γ-激活巨噬细胞阻断TNF-α的产生(Oswald等于1992年发 表于Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第89卷，第8676-8680页的文献(Oswald 等1992，Proc.Natl.Acad.Sci.USA  89：8676-8680)))、TNFR- IgG(Ashkenazi等于1991年发表于Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第88 卷，第10535-10539页的文献(Ashkenazi等，1991， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：10535-10539))、鼠产品TBP- 1(Serono/Yeda)、疫苗CytoTAb(Protherics)、反义分子104838(ISIS)、 肽RDP-58(SangStat)、沙利度胺(Celgene)、CDC-801(Celgene)、DPC- 333(Dupont)、VX-745(Vertex)、AGIX-4207(AtheroGenics)、ITF- 2357(Italfarmaco)、NPI-13021-31(Nereus)、SCIO-469(Scios)、TACE targeter(Immunix/AHP)、CLX-120500(Calyx)、 Thiazolopyrim(Dynavax)、金诺芬(Ridaura)(SmithKline Beecham Pharmaceuticals)、奎纳克林(米帕林二氯水合物)、tenidap(Enablex)、 黑素(Large Scale Biological)和抗-p38 MAPK剂(Uriach)。

TNF-α拮抗剂及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知， 且已经见述于例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文 献中。

4.2.4 抗炎剂

抗炎剂在增生病症或炎性病症的治疗中取得成功，目前成为这 类病症等的常见和标准的治疗。本领域技术人员熟知的任何抗炎治 疗(例如抗炎剂)可用于本发明的组合物和方法中。抗炎剂的非限制性 实例包括各种非甾体抗炎药(NSAID)、甾体抗炎药、β-兴奋剂、抗胆 碱(anticholingeric)剂、抗组胺药(例如乙醇胺、乙二胺、哌嗪和吩噻 嗪)和甲基黄嘌呤。各种NSAID的实例包括但不限于阿司匹林、布洛 芬、水杨酸盐、acetominophen、celecoxib(CELEBREX)、双氯芬酸 (VOLTARENTM)、依托度酸(LODINETM)、非诺洛芬(NALFONTM)、 消炎痛(INDOCINTM)、酮咯酸(ketoralac)(TORADOLTM)、恶丙嗪 (DAYPROTM)、萘丁美酮(nabumentone)(RELAFENTM)、舒林酸 (CLINORILTM)、托美丁(tolmentin)(TOLECTINTM)、 rofecoxib(VIOXXTM)、萘普生(ALEVETM，NAPROSYNTM)、酮洛芬 (ACTRONTM)和萘丁美酮(RELAFENTM)。这类NSAIDs通过抑制环氧 合酶酶(例如COX-1和/或COX-2)来作用。甾体抗炎药的实例包括但 不限于糖皮质激素、地塞米松(DECADRONTM)、可的松、氢化可的 松、泼尼松(DELTASONETM)、泼尼松龙、氟羟泼尼松龙、水杨酰偶 氮磺胺吡啶(azulfidine)和类二十烷酸(例如前列腺素、血栓烷和白三 烯)。

抗炎剂及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知，且已 经见述于例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文献中。

4.2.5 抗癌剂

任何抑制可用、已经使用或当前正用于预防、治疗、调节或改 善伴随增生病症(例如癌症)的一种或多种症状的治疗(例如预防剂或 治疗剂)可用于本发明的组合物和方法。预防剂或治疗剂包括但不限 于肽、多肽、融合蛋白、核酸分子、小分子、模拟物、合成药物、 无机分子和有机分子。癌症治疗的非限制性实例包括化学疗法、放 射疗法、激素疗法和/或生物疗法/免疫疗法。

在某些实施方案中，抗癌剂为免疫调节剂，例如化学治疗剂。 在其他实施方案中，抗癌剂不是免疫调节剂。在具体的实施方案中， 抗癌剂为抗血管生长剂。在其他实施方案中，抗癌剂不是抗血管生 长剂。

抗癌剂的实例包括但不限于：阿西维辛、阿柔比星、阿考达唑 盐酸盐、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、 阿美蒽醌醋酸盐、氨鲁米特、安吖啶、anastrozole、安曲霉素、天门 冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、含氮霉素、巴马司他、 苯佐替派、比卡鲁胺、比生群盐酸盐、bisnafide dimesylate、二膦酸 盐(例如帕米膦酸盐(Aredria)、sodium clondronate(Bonefos)、zoledronic acid(Zometa)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、依替膦酸盐、ibandornate、 cimadronate、利塞膦酸盐和替鲁膦酸盐)、比折来新、博莱霉素硫酸 盐、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡鲁睾酮、卡醋胺、 卡贝替姆、卡铂、卡氮芥、卡柔比星盐酸盐、卡折来新、西地芬戈、 苯丁酸氮芥、西罗霉素、顺氯氨铂、克拉屈滨、crisnatol mesylate、 环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素盐酸盐、 地西他滨、右奥马铂、地扎呱宁、地扎呱宁甲磺酸盐、地吖醌、 docetaxel、阿霉素、阿霉素盐酸盐、屈洛昔芬、屈洛昔芬柠檬酸盐、 屈他雄酮丙酸盐、重氮霉素、依达曲沙、依氟鸟氨酸(eflornithine)盐 酸盐、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、表柔比星盐酸盐、 厄布洛唑、依索比星盐酸盐、雌二醇氮芥、雌二醇氮芥磷酸钠、依 他硝唑、依托波苷、依托波苷磷酸盐、etoprine、法倔唑盐酸盐、法 扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、氟达拉滨磷酸盐、氟尿嘧啶、氟西他 滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、吉西他滨盐酸盐、羟基脲、 依达比星盐酸盐、异环磷酰胺、伊莫福新、白介素-2(包括重组白介 素2或rIL2)、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、 干扰素β-Ia、干扰素γβ-Ib、异丙铂、伊立替康盐酸盐、兰瑞肽醋酸 盐、来曲唑、亮丙瑞林醋酸盐、利阿唑盐酸盐、洛美曲索钠、罗氮 芥、洛索蒽醌盐酸盐、马索罗酚、美坦素、氮芥盐酸盐、抗-CD2抗 体、甲地孕酮醋酸盐、美仑孕酮醋酸盐、美法仑、美诺立尔、巯基 嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、metopline、美妥替哌、米丁度胺、 mitocarcin、mitocromin、丝林霉素、米托马星、丝裂霉素、米托司培、 米托坦、米托蒽醌盐酸盐、麦考酚酸、诺考达唑、诺加霉素、奥马 铂、奥昔舒仑、帕利他西、培门冬酶、佩里霉素、溴新斯的明、培 洛霉素硫酸盐、过磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、吡罗蒽醌盐酸盐、 普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、松龙苯芥、丙卡巴肼 盐酸盐、嘌呤霉素、嘌呤霉素盐酸盐、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、 罗谷亚胺、沙芬戈、沙芬戈盐酸盐、司莫司汀、辛曲秦、sparfosate sodium、司帕霉素、螺旋锗盐酸盐、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链 佐星、磺氯苯脲、他利霉素、tecogalan sodium、替加氟、替洛蒽醌 盐酸盐、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤、硫 鸟嘌呤、噻替派、噻唑呋林、替拉扎明、托瑞米芬柠檬酸盐、曲托 龙醋酸盐、曲西立滨磷酸盐、三甲曲沙、三甲曲沙葡萄糖醛酸盐、 曲普瑞林、妥布氯唑盐酸盐、尿嘧啶氮芥、乌瑞替派、伐普肽、 verteporfin、长春花碱硫酸盐、长春新碱硫酸盐、长春地辛、长春地 辛硫酸盐、长春匹定硫酸盐、长春甘酯硫酸盐、长春罗辛硫酸盐、 长春瑞滨酒石酸盐、长春罗定硫酸盐、长春利定硫酸盐、伏氯唑、 折尼铂、净司他丁和佐柔比星盐酸盐。

其他抗癌药包括但不限于：20-表-1，25-二羟维生素D3、5-乙炔 基尿嘧啶、abiraterone、阿柔比星、acylfulvene、腺环戊醇(adecypenol)、 阿多来新、阿地白介素、ALL-TK拮抗剂、六甲蜜胺、氨莫司汀、 amidox、氨磷汀、氨基果糖酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、 anastrozole、穿心莲内酯、血管生长抑制剂、拮抗剂D、拮抗剂G、 antarelix、anti-dorsalizing形态发生蛋白质-1、抗雄激素，前列腺癌、 抗雌激素、antineoplaston、反义低核苷酸、阿非迪霉素甘氨酸盐、细 胞调亡基因调节剂、细胞调亡调节剂、脱嘌呤核酸、ara-CDP-DL- PTBA、精氨酸脱氨基酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司琼、azatoxin、重氮酪氨酸、 浆果赤霉素III衍生物、balanol、巴马司他、BCR/ABL拮抗剂、苯 并二氢卟酚、苯甲酰斯他菌素、β-内酰胺衍生物、beta-alethine、 betaclamycin B、桦木酸、bFGF抑制剂、比卡鲁胺、比生群、双吖丙 啶基精胺、bisnafide、bistratene A、比折来新、breflate、溴匹立明、 布度肽、S-(3-氨基-3-羧丙基)-S-丁基硫氧亚氨、卡泊三醇、卡弗他丁 C、喜树碱衍生物、canarypox IL-2、capecitabine、甲酰胺-氨基-三唑、 羧基酰氨基三唑、CaRest M3、CARN 700、软骨衍生抑制剂、卡折 来新、酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)、粟精、杀菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、 氯代喹喔啉磺酰胺、西卡前列素、顺卟啉、克拉屈滨、氯米芬类似 物、克霉唑、collismycin A、collismycin B、combretastatin A4、 combretastatin analogue、conagenin、crambescidin 816、crisnatol、 cryptophycin 8、cryptophycin A derivatives、curacin A、环戊蒽醌、 cycloplatam、cypemycin、cytarabine ocfosfate、溶细胞因子、cytostatin、 dacliximab、地西他滨、去氢膜海鞘素II、地洛瑞林、地塞米松、 dexifosfamide、右雷佐生、右维拉帕米、地吖醌、膜海鞘素II、didox、 二乙基去甲精胺、二氢-5-氮杂胞苷、9-二氢紫杉醇、dioxamycin、二 苯基螺莫司汀、docetaxel、二十二醇、多拉司琼、去氧氟尿苷、屈洛 昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、 edrecolomab、eflornithine、榄香烯、乙嘧替氟、表柔比星、epothilone A、epothilone B、依立雄胺、雌莫司汀类似物、雌激素兴奋剂、雌激 素拮抗剂、依他硝唑、依托泊苷磷酸盐、依西美坦、法倔唑、法扎 拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、 fluasterone、氟达拉滨、fluorodaunorunicin hydrochloride、福酚美克、 福美坦、福司曲星、福莫司汀、gadolinium texaphyrin、硝酸镓、加 洛他滨、加尼瑞克、明胶酶抑制剂、吉西他滨、谷胱甘肽抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀、cerivastatin、氟伐他汀、lescol、 lupitor、洛伐他汀、rosuvastatin和斯伐他汀)、hepsulfam、heregulin、 六亚甲基双乙酰氨、金丝桃素、ibandronic acid、依达比星、艾多昔 芬、idramantone、伊莫福新、ilomastat、imidazoacridones、咪喹莫特、 免疫刺激剂肽、胰岛素类生长因子-1受体抑制剂、干扰素兴奋剂、 干扰素、白介素、碘苄胍、碘阿霉素、ipomeanol，4-、iroplact、伊索 拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司琼、jasplakinolide、 kahalalide F、lamellarin-N triacetate、兰瑞肽、leinamycin、来格司亭、 香菇多糖硫酸盐、leptolstatin、来曲唑、白血病抑制因子、白细胞α 干扰素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、LFA- 3TIP(Biogen，Cambridge，MA；美国专利6,162,432)、利阿唑、线形聚 胺类似物、亲油二糖肽、亲油铂化合物、lissoclinamide 7、洛铂、蚯 蚓磷脂、洛美曲索、氯尼达明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立宾、 lurtotecan、lutetium texaphyrin、lysofylline、溶菌肽、美登碱、mannostatin A、marimastat、马索罗酚、maspin、基质溶解因子抑制剂、基质金 属蛋白酶抑制剂、美诺立尔、merbarone、meterelin、甲硫氨酸酶、 甲氧氯普胺、MIF抑制剂、米非司酮、米替福新、米立司亭、错配 双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、丝裂霉素类似物、米托萘胺、 mitotoxin fibroblast growth factor-saporin、米托蒽醌、莫法罗汀、莫拉 司亭、单克隆抗体、人绒膜促性腺激素、氮磷酰基脂A+myobacterium cell wall sk、莫哌达醇、耐多种药物基因抑制剂、多种肿瘤抑制剂1- 基治疗、芥子抗癌剂、mycaperoxide B、分支杆菌细胞壁提取物、 myriaporone、N-乙酰地那林、N-取代苯甲酰胺、那法瑞林、nagrestip、 纳洛酮+喷他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、萘达铂、 nemorubicin、奈立膦酸、中性肽链内断酶、尼鲁米特、nisamycin、 氧化氮调节剂、nitroxide antioxidant、nitrullyn、06-苄基鸟嘌呤、奥 曲肽、okicenone、低核苷酸、奥那司酮、昂丹司琼、oracin、口服细 胞因子诱导物、奥马铂、奥沙特隆、奥沙利铂、oxaunomycin、帕利 他西、帕利他西类似物、帕利他西衍生物、palauamine、 palmitoylrhizoxin、帕米膦酸、panaxytriol、帕诺米芬、parabactin、帕 折普汀、培门冬酶、peldesine、戊聚糖多硫酸钠、喷司他丁、pentrozole、 全氟溴烷、过磷酰胺、紫苏醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酯 酶抑制剂、溶链菌制剂、毛果芸香碱盐酸盐、吡柔比星、吡曲克辛、 placetin A、placetin B、纤溶酶原活化剂抑制剂、铂络合物、铂化合 物、铂-三胺络合物、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼松、丙基双吖啶酮、 前列腺素J2、蛋白酶体抑制剂、蛋白A-基免疫调节剂、蛋白激酶C 抑制剂、蛋白激酶C抑制剂，microalgal、蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制 剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、红紫素、pyrazoloacridine、pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate、raf拮抗剂、raltitrexed、雷莫 司汀、ras法尼基蛋白转移酶抑制剂、ras抑制剂、ras-GAP抑制剂、 retelliptine demethylated、依替膦酸铼Re 186、rhizoxin、核酶、RII retinamide、罗谷亚胺、rohitukine、罗莫肽、罗喹美克、rubiginone B1、 ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi 1模拟、司莫司汀、源自衰老抑制剂1、有义低核苷酸、信号转导抑 制剂、信号转导调节剂、信号链抗原结合蛋白、西佐喃、索布佐生、 sodium borocaptate、苯乙酸钠、solverol、促生长因子结合蛋白、索 纳明、sparfosic acid、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、spongistatin 1、squalamine、干细胞抑制剂、干细胞分裂抑制剂、stipiamide、溶 基质素抑制剂、sulfinosine、超活性血管作用肠肽拮抗剂、suradista、 苏拉明、斯烷宁、合成糖胺聚糖、他莫司汀、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢 叶酸、他莫昔芬甲碘化物、牛磺莫司汀、他扎罗汀、tecogalan sodium、 替加氟、tellurapyrylium、端粒酶抑制剂、替莫泊芬、替莫唑胺、替 尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、thiocoraline、 血小板生成素、血小板生成素模拟、thymalfasin、胸腺生成素受体兴 奋剂、胸腺曲南、甲状腺刺激激素、tin ethyl etiopurpurin、替拉扎明、 二茂基二氯化肽、topsentin、托瑞米芬、全能干细胞因子、转译抑制 剂、维甲酸、三乙酰基尿核苷、曲西立滨、三甲曲沙、曲普瑞林、 托烷司琼、妥罗雄脲、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂、UBC 抑制剂、ubenimex、泌尿生殖静脉窦源生长抑制因子、尿激酶受体拮 抗剂、伐普肽、variolin B、载体系统，红细胞基因治疗、沙利度胺、 维拉雷琐、veramine、verdins、verteporfin、长春瑞滨、vinxaltine、 伏氯唑、zanoterone、折尼铂、亚苄维和净司他丁stimalamer。

在更为具体的实施方案中，本发明还包含将本发明的化合物和 一种或多种治疗剂(例如但不限于表2所公开的抗癌剂)优选用于治疗 乳腺、卵巢、黑色素瘤、前列腺、结肠和肺癌。

                                              表2   治疗剂   剂量/给药方式/制剂   多柔比星盐酸盐(多   柔比星RDF   和多柔比星PFS)   静脉   第1天60-75mg/m2   21天间隔   表柔比星盐酸盐   (EllenceTM)   静脉   每个周期第1天100-120   mg/m2或均匀分配并在周期   的第1-8天给药   3-4周周期   氟尿嘧啶   静脉   药物规格：   5ml和10ml管瓶(分别包含   250和500mg氟尿嘧啶)   Docetaxel   (Taxotere)   静脉   1小时内60-100mg/m2   每3周1次   帕利他西   (Taxol)   静脉   3小时内175mg/m2   共4个疗程，每3周   1次(含多柔比星联合   化学治疗顺序给药)   他莫昔芬柠檬酸盐   (Nolvadex)   口服(片剂)   20-40mg   多于20mg的剂量应按分开   剂量给药(早晨和晚上)   每天   注射用亚叶酸钙   静脉或肌内   注射   药物规格：   350mg管瓶   文本未指明剂量   PDR 3610   luprolide acetate   (Lupron)   单剂皮下注   射   1mg(0.2mL或20单位标志)   每天1次   氟他胺   (Eulexin)   口服(胶囊)   250mg(每粒胶囊含125mg氟   他胺)   按8小时间隔每天3   次(日剂量总共   750mg)   尼鲁米特   (Nilandron)   口服(片剂)   300mg或150mg(每片含50   或150mg尼鲁米特)   每天300mg，共30   天，接着每天一次   150mg   比卡鲁胺   口服(片剂)   50mg(每片含50mg比卡鲁   每天1次

  (Casodex)   胺)   孕酮   注射   USP 50mg/ml芝麻油   酮康唑   (Nizoral)   乳膏   2％乳膏根据症状每天涂敷1   次或2次   泼尼松   口服(片剂)   初始剂量可为5mg到60mg/   天，取决于受治疗的具体疾   病实体   雌莫司汀   (Emcyt)   口服(胶囊)   14mg/公斤体重(即每   10kg/22lb体重一粒140mg   胶囊)  每天按3或4个分剂  量给药   依托泊苷或   VP-16   静脉   5mL 20mg/mL溶液(100mg)   达卡巴嗪   (DTIC-Dome)   静脉   2-4.5mg/kg  每天1次，共10次。  可按每4周的间隔重  复   聚苯丙生20卡莫司   汀植入剂   (BCNU)   (亚硝基脲)   (Gliadel)   糯米纸囊剂   置于切除腔   中   8个糯米纸囊剂，每剂含   7.7mg卡莫司汀，共计   61.6mg，如果切除腔的尺寸   和形状允许   顺氯氨铂   注射   [n/a在PDR 861中]   药物规格：   50ml和100ml多剂量管瓶中   的1mg/ml溶液   丝裂霉素   注射   以5mg和20mg管瓶(含5   mg和20mg丝裂霉素)提供   吉西他滨HCl   (Gemzar)   静脉   已研究NSCLC-2方案但未   确定最优方案   4周方案-   30分钟内静脉给药1000   mg/m2   3周方案-   Gemzar在30分钟内静脉给   药1250mg/m2  4周方案-  每个28天周期的第  1、8和15日。第1  天在注射Gemzar后  顺氯氨铂静脉给药  100mg/m2  3周方案-  每个21天周期的第  1和8日。第1天在  注射Gemzar后顺氯  氨铂静脉给药100  mg/m2

  卡铂   (Paraplatin)   静脉   单剂治疗：   第1天360mg/m2 I.V.(注射   15分钟或更长时间)   其他剂量计算：   与环磷酰胺联合治疗，剂量   调整建议，处方剂量等。  每4周   Ifosamide   (Ifex)   静脉   每天1.2g/m2  连续5天  每3周或从血液毒性  中恢复后重复   托泊特坎盐酸盐   (Hycamtin)   静脉   每天1.5mg/m2静脉注射30   分钟  从21天疗程的第1  天起连续5天

在具体的实施方案中，将放射治疗(包括使用x射线、γ射线和 其它放射源来破坏癌细胞)与本发明的抗体联合使用。在优选的实施 方案中，放射治疗通过外部放射束或远程放射治疗来进行，其中放 射来自远程源。在其他优选的实施方案中，放射治疗通过内部治疗 或近程放射治疗来进行，其中放射源被置于体内接近癌细胞或肿瘤 质。

癌症治疗及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知，且 已经见述于例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文献 中。

4.2.6 抗生素

本领域技术人员熟知的抗生素可用于本发明的组合物和方法。 抗生素的非限制性实例包括青霉素、头孢菌素、亚胺培南、axtreonam、 万古霉素、环丝氨酸、杆菌肽、氯霉素、红霉素、克林霉素、四环 素、链霉素、妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素、 壮观霉素、甲氧苄啶、诺氟沙星、利福平、多粘菌素、两性霉素B、 制霉菌素、ketocanazole、异烟肼、甲硝哒唑和戊双脒。

抗生素及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知，且已 经见述于例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文献中。

4.2.7 抗病毒剂

本领域技术人员熟知的任何抗病毒剂可用于本发明的组合物和 方法。抗病毒剂的非限制性实例包括蛋白质、多肽、肽、融合蛋白 抗体、核酸分子、有机分子、无机分子和抑制或减缓病毒结合到其 受体、病毒进入细胞而内部化、病毒复制或病毒从细胞中释放的小 分子。具体地说，抗病毒剂包括但不限于核苷类似物(例如齐多夫定、 阿昔洛韦、gangcyclovir、阿糖腺苷、碘苷、曲氟尿苷和利巴韦林)、 膦甲酸、金刚烷胺、金刚乙胺、沙奎那韦、茚地纳韦、ritonavir、α- 干扰素和其他干扰素以及AZT。

抗病毒剂及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知，且 已经见述于例如Physician’s Desk Reference(第56版，2002年)的文献 中。

4.2.8 血管靶向剂

本领域技术人员熟知的任何血管靶向剂可用于本发明的组合物 和方法(参见例如Thorpe，P.E.编著的临床癌症研究，第10卷，第 415-427页，2004年(see，e.g.，Thorpe，P.E.，Clin.Can.Res.10：415- 427(2004))，此文献通过引用而结合到本文中)。

血管靶向剂的非限制性实例包括小分子血管靶向剂(例如微管去 稳定药物、combretastatin A-4 disodium phosphate、ZD6126、AVE8062、 Oxi 4503、TZT 1027和DMXAA)和配体基血管靶向剂，包括但不限 于融合蛋白(例如结合到植物毒素gelonin的血管内皮生长因子)、抗 毒素(例如monoclonal antibodies to endoglin conjugated to ricin A)、结 合到细胞因子的抗体和脂质体包囊药物。

在一个实施方案中，配体基血管靶向剂包含任何选择性地结合 到肿瘤血管的组分的配体，所述组分结合(例如通过化学交联剂或肽 键)到能够阻塞肿瘤血管的药剂。选择性地结合到肿瘤血管的组分的 配体的实例包括但不限于对准于标识物的抗体或肽，所述标识物相 对于正常组织内皮细胞选择性地调整于肿瘤组织内皮细胞。相对于 正常组织内皮细胞选择性地调整于肿瘤组织内皮细胞的标识物的实 例包括但不限于炎性介质(例如白介素(IL)-1)诱导的细胞粘结分子和 伴随发生于肿瘤血管内皮的prothrombotic变化的分子。能够阻塞肿 瘤血管的药剂的实例包括但不限于凝结诱导蛋白(例如组织因子)、毒 素(例如白喉毒素、蓖麻毒、gelonin)、细胞毒剂(例如多柔比星、新 制癌菌素(neocarzinostatin))、细胞因子(例如白介素-2、白介素-12、 肿瘤坏死因子-α)、细胞调亡诱导剂(例如RAF-1基因、线粒体-膜破 裂肽)、放射性同位素(例如碘-131、锕-225、铋-213)和脂质体包囊效 应物(例如胞嘧啶阿拉伯糖苷衍生物)。

血管靶向剂及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知， 且已经见述于例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文 献中。

4.3 本发明的化合物的用途

本发明涉及包括将一种或多种本发明的化合物或包含所述化合 物的组合物给予患者(优选人类患者)来预防、治疗、调节或改善疾病 或病症或其一种或多种症状的治疗方法。在一个实施方案中，本发 明提供了预防、治疗、调节或改善疾病或病症或其一种或多种症状 的方法，所述方法包括将预防或治疗有效量的一种或多种本发明的 化合物给予需要它们的患者。

本发明还提供了预防、治疗、调节或改善疾病或病症或其一种 或多种症状的方法，所述方法包括将一种或多种本发明的化合物和 一种或多种当前正用，已用或已知可用于预防、治疗或改善伴随所 述疾病或病症的一种或多种症状的治疗剂(例如一种或多种预防剂或 治疗剂)给予需要它们的患者。本发明的联合治疗的预防剂或治疗剂 可顺序或同时给药。在一个具体的实施方案中，本发明的联合治疗 包括一种或多种化合物和至少一种与所述化合物具有相同作用机理 的其他治疗剂(例如另一种预防剂或治疗剂)。在另一个具体的实施方 案中，本发明的联合治疗包括一种或多种本发明的化合物和至少一 种与所述化合物具有不同作用机理的其他治疗剂(例如另一种预防剂 或治疗剂)。在某些实施方案中，本发明的联合治疗剂通过与各化合 物共同作用来获得附加或协同效果来提高一种或多种本发明的化合 物的预防或治疗效果。在某些实施方案中，本发明的联合治疗剂减 轻了伴随治疗剂(例如预防剂或治疗剂)的副作用。

联合治疗的预防剂或治疗剂可在相同药用组合物中给予患者(优 选人类患者)。在供选择的实施方案中，联合治疗的预防剂或治疗剂 可在独立的药用组合物中同时给予患者。预防剂或治疗剂可通过相 同或不同的给药途径给予患者。

在一个具体的实施方案中，将包含一种或多种本发明的化合物 的药用组合物给予患者(优选人)来预防、治疗、调节或改善伴随疾病 或病症的一种或多种症状。根据本发明，本发明的药用组合物还可 包含当前正用、已用或已知可用于预防、治疗或改善伴随疾病或病 症的一种或多种症状的一种或多种预防剂或治疗剂。

可通过给予有效量的一种或多种本发明的化合物来预防、治疗、 调节或改善的疾病或病症包括但不限于特征为或伴随异常血管生长 的病症、中枢神经系统病症、增生病症、炎性病症、自身免疫病症、 通过血管抑制(例如通过血管抑制阻断血管生长)来预防，调节，治疗 或改善的病症以及通过抑制和/或减缓PDE4的表达和/或活性或者通 过抑制或减缓微管蛋白的聚合作用或稳定性来预防，调节，治疗或 改善的病症。特征为或伴随血管生长的病症的实例包括但不限于增 生病症(例如癌症)。通过抑制或减缓PDE4的表达和/或活性来预防， 调节，治疗或改善的病症的实例包括但不限于炎性病症，例如哮喘、 炎症、慢性或急性肺阻塞疾病、慢性或急性肺部炎性疾病、肠部炎 性疾病、克罗恩氏病、Bechet′s Disease、HSP、结肠炎和多次灌注液 引起的炎症。通过抑制或减缓微管蛋白的聚合作用或稳定性来预防， 调节，治疗或改善的病症的实例包括但不限于增生病症(例如癌症)和 非癌性病症(例如银屑癣和纤维变性)。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、调节、治疗或 改善通过血管抑制(例如通过血管抑制阻断血管生长)来预防，调节， 治疗或改善的病症、通过抑制和/或减缓PDE4的表达和/或活性或者 通过抑制或减缓微管蛋白的聚合作用或稳定性来预防，调节，治疗 或改善的病症、当前治疗难以治愈的癌症或已对多种药物产生耐药 性的癌症的方法，所述方法包括将有效量的一种或多种式I或式X 的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物给予有需要的 患者。

在一个实施方案中，所述癌症对采用秋水仙碱、taxane或长春 碱进行的治疗无效。

在另一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、调节、治疗 或改善通过血管抑制(例如通过血管抑制阻断血管生长)来预防，调 节，治疗或改善的病症、通过抑制和/或减缓PDE4的表达和/或活性 或者通过抑制或减缓微管蛋白的聚合作用或稳定性来预防，调节， 治疗或改善的病症、当前治疗难以治愈的癌症或已对多种药物产生 耐药性的癌症的方法，所述方法包括将有效量的一种或多种下列的 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物给予有需要的患 者：3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，3-双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯 基)丙烯腈、3，3-双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧 基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)-3- 苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3，3-双-(3-环 戊氧基-4-甲氧基苯基)-丙烯腈、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基 丙烯酸甲酯、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-环 戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯、1-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-1- 苯基丙烷、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3-环戊氧基 -4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯 基丙腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯酸甲酯、3，3-双-(3，4- 二甲氧基苯基)-丙腈、3，3-双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙腈、3-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-萘基丙 腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙 氧基-4-甲氧基苯基)丙腈、4，4-双-(3，4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4- (3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4- 二甲氧基苯基)-4-苯基-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-环戊 氧基-4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(2，3-二氢 化茚-2-氧基-4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)- 4-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-2- 丁酮、4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-3-丁烯-2-酮、4-(3- 环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基)-2-丁酮、3-(3-环戊氧基-4-甲氧 基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4- 吡啶基)-2-丙烯酸甲酯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙烯 酸甲酯、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-(2-呋喃基)-3-丁烯-2-酮、3-(3- 乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)-2-丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基 苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶 基)丙腈、3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)-2-丙烯腈、3-(3- 环戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-吡啶基)丙腈、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4- (4-甲氧基-3-丙烯-1-基苯基)-3-丁烯-2-酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4- 甲氧基-3-丙烯-1-基苯基)-3-丁烯-2-酮、4，4-双-(3，4-二甲氧基苯基)-2- 丁酮、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-丁酮、4-(3，4- 二甲氧基苯基)-4-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丁酮、4-(3，4-二 甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-丙烯-1-基苯基)-2-丁酮、4，4-双-(3-乙氧基- 4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亚环戊基甲 基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-3- 苯基-2-丙烯腈、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3- 戊酮、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1-戊烯-3-酮、 1，1-双-(3，4-二甲氧基苯基)-3-戊酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-(亚环 戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯 基)-3-苯基-丙腈、3，3-双-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)丙腈、3，3- 双-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺、3-(3-(亚环戊基 甲基)-4-甲氧基苯基-3-苯基)丙酰胺、3，3-双-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧 基苯基)丙酰胺、3，3-双-(3-(亚环戊基甲基)-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰 胺、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺、3，3- 双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-丙烯酰胺、3，3-双-(3，4-二甲氧基苯基)- 2-丙烯酰胺、3，3-双-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺、3，3-双-(3，4-二 甲氧基苯基)丙酰胺、4-(3，4-二甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基-3-外-降冰片 氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-3-外-降 冰片氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯 基)-2-丙烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(4- 氨基苯基)-3-(3-乙氧基-4-二甲氧基苯基)-2-丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基 苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯腈、醋酸3-(3，4-二甲氧基苯基)- 3-苯基酯、3-苯基-3-(3′-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、1-(3，4-二甲 氧基苯基)-1-苯基-1-丙烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-1-丙烯、1-(3，4-二甲氧基苯基)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-1- 丁烯、3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3-乙氧基-4-甲氧 基苯基)-3-苯基丙腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′，5′-二甲氧基苯基)-丙 烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3′-硝基苯基)丙烯腈、3-(3′-氨基苯基)- 3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈、3，4-二甲氧基-3′-氨基二苯甲酮、3-(3，4- 二甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)丙烯腈、3-(4-氨基苯基)-3-(3，4-二甲氧 基苯基)丙烯腈、3，4-二甲氧基-4′-氨基二苯甲酮、3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-(4-甲基苯基)丙烯腈、3-(4-联苯基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯 腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4′-氟苯基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯 基)-3-萘-2-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基) 丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基 苯基)-3-吡啶-2-基丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-呋喃基)丙烯腈、 3-(3，4-二乙基苯基)-3-苯基丙烯腈、3-(3，4-二乙基苯基)-3-(3，4-二甲氧 基苯基)丙烯腈、4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-4-苯基-3-丁烷-2-酮、3- (3，4-二甲氧基苯基)-3-(萘-1-基)丙烯腈、3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2，5- 二氯苯基)丙烯腈、2′，6′，3，4-四甲氧基二苯甲酮。

在一个实施方案中，本发明的3，4-二取代化合物为优选的PDE4 抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的3，4-烷氧基取代化合物为优 选的PDE4抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的3，4-二甲氧基取 代化合物为优选的PDE4抑制剂。

4.3.1 增生病症

本发明的化合物和包含所述化合物的组合物可用于预防、治疗、 调节或改善增生病症(例如癌症)或其一种或多种症状。不受理论的约 束，在一个实施方案中，本发明的化合物结合到癌或肿瘤细胞中的α- 或β-微管蛋白亚单位并抑制微管蛋白的聚合作用或稳定性，从而破 坏癌或肿瘤细胞复制的能力。在一个供选择的实施方案中，本发明 的化合物结合到血管化的肿瘤内皮细胞中的α-或β-微管蛋白亚单位 并使这些细胞的形状发生改变。这些内皮细胞形状的改变使得给肿 瘤供应血液和氧的血管产生收缩，从而使得肿瘤萎缩或死亡。

在一个实施方案中，本发明的化合物结合到肿瘤细胞或癌细胞 中的α-或β-微管蛋白亚单位。在另一个实施方案中，本发明的化合 物结合到血管化肿瘤的内皮细胞中的α-或β-微管蛋白亚单位。在一 个具体的实施方案中，本发明的化合物可用于预防、调节、治疗或 改善对微管蛋白粘合剂敏感的癌症。在另一个实施方案中，本发明 的化合物可用于预防、调节、治疗或改善对微管蛋白粘合剂具有抵 抗力的癌症。

在另一个实施方案中，本发明提供了抑制癌细胞或肿瘤细胞增 殖的方法，所述方法包括将癌细胞或肿瘤细胞与有效量的本发明的 化合物接触。在一个实施方案中，所述癌细胞或肿瘤细胞对传统的 癌症治疗具有抵抗力。在另一个实施方案中，所述癌细胞或肿瘤细 胞为对多种药物具有耐药性的癌细胞或肿瘤细胞。

本发明提供了预防、治疗、调节或改善伴随细胞过度增生，特 别是上皮细胞(例如在哮喘、COPD、肺部纤维变性、支气管过度应 激性、银屑病、淋巴增生病症和面游风中)和内皮细胞(例如在再狭窄、 血管过度增生疾病、眼，口，生殖器综合症、动脉粥样硬化和黄斑 变性中)的非癌性病症的一种或多种症状的方法，所述方法包括将一 种或多种本发明的化合物给予需要它们的患者。本发明还提供了预 防、治疗、调节或改善伴随细胞过度增生的非癌性病症的方法，所 述方法包括将一种或多种本发明的化合物和一种或多种可用于预 防，治疗，调节或改善所述病症的其他治疗剂(例如一种或多种其他 预防剂或治疗剂)给予需要它们的患者。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、调节、治疗或 改善伴随细胞过度增生(例如眼，口，生殖器综合症、肉样瘤病、瘢 痕瘤、肺部纤维变性、黄斑变性和肾脏纤维变性)的非癌性病症或其 一种或多种症状的方法，所述方法包括将预防或治疗有效量的一种 或多种本发明的化合物给予需要它们的患者。在另一个实施方案中， 本发明提供了预防、调节、治疗或改善伴随细胞过度增生(例如眼， 口，生殖器综合症、肉样瘤病、瘢痕瘤、肺部纤维变性和肾脏纤维 变性)的非癌性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将预 防或治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和预防或治疗有效量 的一种或多种其他治疗剂(例如一种或多种预防剂或治疗剂)给予需要 它们的患者。

本发明包含预防、治疗、调节或改善患者的伴随细胞过度增生 的病症的一种或多种症状的方法，所述患者对这类病症的常规治疗 无效，所述方法包括将预防或治疗有效量的一种或多种本发明的化 合物给予患者。本发明还提供了预防、调节、治疗或改善患者的伴 随细胞过度增生的非癌性病症的方法，所述患者对这类病症的常规 治疗无效，所述方法包括将一种或多种本发明的化合物和一种或多 种用于预防，治疗，调节或改善所述病症的其他治疗剂(例如一种或 多种其他预防剂或治疗剂)给予需要它们的患者。

本发明提供了预防、治疗、调节或改善癌症或其一种或多种症 状的方法，所述方法包括将一种或多种本发明的化合物给予需要它 们的患者。本发明还提供了预防、治疗、调节或改善癌症的方法， 其中一种或多种本发明的化合物与一种或多种用于预防，治疗，调 节或改善癌症或继发情况的其他治疗剂(例如预防剂或治疗剂)联合给 药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或 改善癌症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将预防或治疗 有效量的一种或多种本发明的化合物给予需要它们的患者。在另一 个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或改善癌症或其一 种或多种症状的方法，所述方法包括将预防或治疗有效量的一种或 多种本发明的化合物和预防或治疗有效量的用于预防，治疗，调节 或改善癌症或继发情况(例如病毒、细菌或真菌感染)的一种或多种治 疗剂(例如一种或多种预防剂或治疗剂)给予需要它们的患者。

本发明的化合物特别可用作血管靶向剂。不受理论的约束，可 以认为本发明的化合物为有效的抗肿瘤剂，因为它们能够阻塞肿瘤 血管(例如预先存在的血管)使得肿瘤细胞由于局部缺血和出血性坏死 而死亡。因此，本发明的化合物可用于破坏或瓦解肿瘤的血管系统。

本发明的化合物作为对抗肿瘤内部血管的血管靶向剂特别有 效，因此可与有效对抗外周肿瘤细胞的抗肿瘤剂(例如抗血管生长剂) 联合而协同使用。不受理论的约束，本发明的化合物由于其靶向肿 瘤细胞脉管系统的能力在远离血管的药物渗透不良的位置特别有效 地对抗肿瘤细胞。这类肿瘤细胞更可能对放射和药物治疗具有抵抗 力。因此，本发明的化合物特别有效地对抗已对传统癌症治疗具有 抵抗力的肿瘤和肿瘤细胞。

在一个实施方案中，本发明提供了靶向、阻断或破坏肿瘤脉管 系统功能的方法，所述方法包括将肿瘤与有效量的本发明的化合物 接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了靶向、阻断或破坏肿瘤脉 管内皮的方法，所述方法包括将肿瘤与有效量的本发明的化合物接 触。

在另一个实施方案中，本发明提供了阻塞已存在的肿瘤血管的 方法，所述方法包括将肿瘤与有效量的本发明的化合物接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了杀死肿瘤细胞的方法，所 述方法包括将肿瘤细胞与有效量的本发明的化合物接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了在肿瘤细胞中产生急性血 管萎陷的方法，所述方法包括将肿瘤细胞与有效量的本发明的化合 物接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了通过血管抑制阻断血管生 长的方法，所述方法包括将细胞与有效量的本发明的化合物接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了通过血管抑制来抑制肿瘤 生长的方法，所述方法包括将有效量的本发明的化合物给予需要它 们的患者。

不受理论的约束，可以认为由于本发明的化合物具有血管靶向 活性(特别有效地对抗中心肿瘤细胞)和抗血管生长活性(特别有效地 对抗外周肿瘤细胞)，本发明的化合物特别可用于根除大多数肿瘤， 在一个实施方案中完全根除肿瘤。因此，本发明的化合物由于它们 的作为血管靶向剂和抗血管生长剂的双重活性的协同效果特别有效 地对抗肿瘤。

本发明的化合物可以体外或离体方式用于调节、治疗或改善某 些癌症(包括但不限于白血病和淋巴瘤)，这类治疗包括自体干细胞移 植。这可包括多步骤过程，其中采集患者的自体造血干细胞并清除 所有的癌细胞，随后在伴随或没有高剂量的放射治疗下通过给予高 剂量的本发明的化合物来根除患者其余的骨髓细胞群，将干细胞移 植物重新注入患者。当骨髓功能恢复时随后提供支持护理，患者康 复。

一种或多种本发明的化合物可用作第一、第二、第三、第四或 第五线癌症治疗。本发明提供了预防、治疗、调节或改善患者的癌 症或其一种或多种症状的方法，所述患者对这类癌症的常规治疗无 效，所述方法包括将预防或治疗有效量的一种或多种本发明的化合 物给予所述患者。癌症可被确定为对治疗无效是指当癌细胞的至少 一些重要的部分没有被杀死或它们的细胞分裂停止响应治疗。这种 判定可在体内或体外通过任何本领域已知用于评估癌细胞治疗的有 效性的方法进行，在上下文中采用本领域接受的“治疗无效”的含 义。在一个具体的实施方案中，当癌细胞的数目没有显著减少或在 治疗后增多时，癌症对治疗无效。

本发明提供了预防、调节、治疗或改善患者的癌症或其一种或 多种症状的方法，所述患者对这类癌症的现有单剂治疗无效，所述 方法包括将预防或治疗有效量的一种或多种本发明的化合物和用于 预防，治疗，调节或改善癌症或第二症状的预防或治疗有效量的一 种或多种治疗剂(例如一种或多种预防剂或治疗剂)给予所述患者。本 发明还提供了预防、治疗、调节或改善癌症或第二症状的方法，所 述方法通过将一种或多种本发明的化合物与任何其他治疗剂(例如放 射治疗、化学治疗或手术)联合给予患者，所述患者已证明对其他治 疗无效，但不再对这种治疗无效。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、调节、治疗或 改善癌症(对秋水仙碱、帕利他西、多西他赛和/或长春碱和/或其他长 春碱无效)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将预防或治疗 有效量的一种或多种本发明的化合物给予需要它们的患者。在另一 个实施方案中，本发明提供了预防、调节、治疗或改善癌症(对秋水 仙碱、帕利他西、多西他赛和/或长春碱无效)或其一种或多种症状的 方法，所述方法包括将预防或治疗有效量的一种或多种本发明的化 合物和预防或治疗有效量的一种或多种其他治疗给予需要它们的患 者。根据本发明，其他治疗可为化学治疗剂、免疫调节剂、抗血管 生长剂、放射治疗或手术。

本发明提供了预防、治疗、调节或改善患有癌症并由于先前接 受的其他癌症治疗而产生免疫抑制的患者的方法。本发明还提供了 预防、治疗、调节或改善癌症的方法，化学治疗、放射治疗、激素 治疗和/或生物治疗/免疫治疗对所述癌症已证明或可证明具有太大的 毒性，即对接受治疗的患者产生无法接受或无法忍受的副作用。此 外，本发明提供了预防已通过给予一种或多种本发明的化合物而接 受治疗且没有任何疾病活性的患者的癌症的复发的方法。

可用本发明的方法来预防、调节、治疗或改善的癌症包括但不 限于赘生物、肿瘤(恶性和良性)和转移瘤，或任何特征为失控的细胞 生长的疾病或病症。癌症可为原发或转移癌症。可根据本发明的方 法来预防、调节、治疗或改善的癌症的具体实例包括但不限于头部、 颈部、眼部、口腔、咽喉、食管、胸部、骨骼、肺部、结肠、直肠、 胃、前列腺、乳腺、卵巢、肾、肝、胰腺和脑部的癌症。另外的癌 症包括但不限于以下：白血病，例如但不限于急性白血病、急性淋 巴细胞白血病、急性髓细胞白血病例如成髓细胞，前髓细胞，骨髓 单核细胞，单核细胞，红白血病白血病和骨髓增生异常综合症、慢 性白血病例如但不限于慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白 血病、毛细胞白血病；奥斯勒氏病；淋巴瘤例如但不限于何杰金病、 非何杰金病；多发性骨髓瘤例如但不限于郁积多发性骨髓瘤 (smoldering multiple myeloma)、无分泌功能骨髓瘤、骨硬化骨髓瘤、 浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤和髓外浆细胞瘤；瓦氏 (Waldenstrom′s)巨球蛋白血症；有效性待定的单株丙种球蛋白病；良 性单株丙种球蛋白病；重链病；骨骼和连结组织肉瘤例如但不限于 骨骼肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性巨细胞瘤、骨骼 纤维肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、软组织肉瘤、血管肉瘤(血管肉瘤)、 纤维肉瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、 神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤；脑部肿瘤例如但不限于神经胶 质瘤、星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、少突胶质细胞瘤、 非神经胶质瘤、听神经瘤、颅咽管瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、 松果体瘤、成松果体细胞瘤、原发性脑淋巴瘤；乳腺癌包括但不限 于腺癌、小叶(小细胞)癌、管内癌、髓样乳腺癌、粘蛋白乳腺癌、管 状乳腺癌、乳头乳腺癌、佩吉特氏病和炎性乳腺癌；副肾癌例如但 不限于嗜铬细胞瘤和肾上腺皮质癌；甲状腺癌例如但不限于乳头状 或滤泡甲状腺癌、髓样甲状腺癌和间变甲状腺癌；胰腺癌例如但不 限于胰岛瘤、促胃液素瘤、胰升血糖素瘤、血管活性肠肽肿瘤、生 长激素抑制素分泌瘤和类癌瘤或胰岛细胞瘤；垂体癌例如但不限于 库欣氏综合症、催乳激素分泌瘤、肢端肥大症和尿崩病(diabetes insipius)；眼癌例如但不限于眼黑素瘤例如虹膜黑素瘤、脉络膜黑素 瘤、cilliary body黑素瘤和成视网膜细胞瘤；睾丸鞘膜癌例如鳞状细 胞癌、腺癌和黑素瘤；阴门癌例如鳞状细胞癌、黑素瘤、腺癌、基 底细胞癌、肉瘤和佩吉特氏病；子宫颈癌例如但不限于鳞状细胞癌 和腺癌；子宫癌例如但不限于子宫内膜癌和子宫肉瘤；卵巢癌例如 但不限于卵巢上皮癌、界线肿瘤、胚细胞瘤和基质瘤；食管癌例如 但不限于鳞状癌、腺癌、adenoid cyctic carcinoma、粘液表皮样癌、 腺鳞状上皮癌、肉瘤、黑素瘤、浆细胞瘤、疣状癌和燕麦(小细胞)细 胞癌；胃癌例如但不限于腺癌、真菌样(息肉状)，溃疡，表面扩散， 弥漫扩散，恶性淋巴瘤、脂肉瘤、纤维肉瘤和癌肉瘤；结肠癌；直 肠癌；肝癌例如但不限于肝细胞癌和肝胚细胞瘤、胆囊癌例如腺癌； 胆管癌例如但不限于乳头状、小结状和弥漫性；肺癌例如非小细胞 肺癌、鳞状细胞癌(表皮样癌)、腺癌、大细胞癌和小细胞肺癌；睾丸 癌例如但不限于胚肿瘤、精原细胞瘤、间变性典型(典型)精细胞非精 原细胞瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒膜癌(卵黄囊肿瘤)、前列腺癌例如但 不限于腺癌，平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤；阴茎癌；口腔癌例如但不 限于鳞状细胞癌；基底癌；唾液管癌例如但不限于腺癌、粘液表皮 样癌和腺囊癌；咽癌例如但不限于鳞状细胞癌和疣状；皮肤癌例如 但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑素瘤、表浅扩展黑素瘤、结 节性黑素瘤、着色斑恶性黑素瘤、肢端着色斑性黑素瘤；肾癌例如 但不限于肾细胞癌、腺癌、肾上腺样瘤、纤维肉瘤、过渡型细胞癌(肾 盂和/或uterer)；肾母细胞瘤；膀胱癌例如但不限于过渡型细胞癌、 鳞状细胞癌、腺癌、癌肉瘤。此外，癌症包括粘液肉瘤、骨源性肉 瘤、内皮肉瘤、淋巴管内皮细胞瘤、间皮瘤、滑膜瘤、成血管细胞 瘤、上皮癌、囊腺癌、支气管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌和 乳头状腺癌(有关这类病症的评论参见Fishman等的Medicine(《医 学》)，第二版，J.B.Lippincott Co.，于1985年在Philadelphia出版和 Murphy等的Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery(理性判定：癌症诊断、治疗和康复 全书)，1997，Viking Penguin，Penguin Books U.S.A.，Inc.，United States of America(Fishman等，1985，Medicine，2d Ed.，J.B.Lippincott Co.， Philadelphia and Murphy等，1997，Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis，Treatment，and Recovery，Viking Penguin， Penguin Books U.S.A.，Inc.，United States of America))。还可以认为由 调亡失常引起的癌症也可用本发明的方法和组合物来治疗。这类癌 症可包括但不限于滤泡淋巴瘤、p53突变癌、乳腺，前列腺和卵巢的 激素依赖性肿瘤以及癌前病变例如家族性腺瘤息肉病和骨髓发育异 常综合征。

在一个具体的实施方案中，根据本发明的方法来预防、调节、 治疗或改善的癌症为前列腺癌、乳腺癌、骨癌、黑素瘤、肺癌和卵 巢癌。在另一个实施方案中，根据本发明的方法来预防、调节、治 疗或改善的癌症为转移性肿瘤包括但不限于已经或可能转移到骨胳 的肿瘤(非限制性实例为已经转移或有可能转移到骨胳的前列腺癌、 乳腺癌和肺癌)、已经或可能转移到肺的肿瘤、已经或可能转移到脑 的肿瘤、已经或可能转移到患者的其他器官或组织的肿瘤。在另一 个实施方案中，根据本发明的方法来预防、调节、治疗或改善的癌 症没有伴随TNF-α表达和/或活性。

4.3.2 炎性病症

一种或多种本发明的化合物和包含所述化合物的组合物可用于 预防、治疗、调节或改善炎性病症或其一种或多种症状。本发明的 化合物或包含所述化合物的组合物还可与一种或多种用于预防、治 疗、调节或改善炎性病症或其一种或多种症状的其他治疗(例如一种 或多种其他预防剂或治疗剂)联合给药。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或 改善炎性病症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将预防或 治疗有效量的一种或多种本发明的化合物给予需要它们的患者。在 另一个实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或改善炎性病 症或其一种或多种症状的方法，所述方法包括将预防或治疗有效量 的一种或多种本发明的化合物和预防或治疗有效量的一种或多种其 他治疗剂(例如一种或多种其他预防剂或治疗剂)给予需要它们的患 者。

本发明提供了预防、调节、治疗或改善患者的炎性病症或其一 种或多种症状的方法，所述患者对这类炎性病症的常规治疗剂(例如 甲胺蝶呤和TNF-α拮抗剂(例如REMICADETM或ENBRELTM))无效， 所述方法包括将预防或治疗有效量的一种或多种本发明的化合物给 予所述患者。本发明还提供了预防、治疗、调节或改善患者的炎性 病症或其一种或多种症状的方法，所述患者对这类炎性病症的现有 单剂治疗无效，所述方法包括将预防或治疗有效量的一种或多种本 发明的化合物和预防或治疗有效量的一种或多种其他治疗(例如一种 或多种其他预防剂或治疗剂)给予所述患者。本发明还提供了通过将 一种或多种本发明的化合物与任何其他治疗联合给予患者来预防、 治疗、调节或改善炎性病症的方法，所述患者已证明对其他治疗无 效，但不再对这种治疗无效。本发明还提供了预防、治疗、调节或 改善炎性病症的供选择的方法，其中另一种治疗已经证明或可能证 明毒性太大，即对接受治疗的患者产生无法接受或无法忍受的副作 用。此外，本发明提供了预防通过给予一种或多种本发明的化合物 而接受治疗且没有任何疾病活性的患者的炎性病症复发的方法。

可用本发明的方法预防、调节、治疗或改善的炎性病症的实例 包括但不限于哮喘、变应性紊乱、特征为1型间接炎症的炎性病症、 特征为2型间接炎症的炎性病症、纤维变性疾病(例如肺纤维变性)、 银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、慢性梗阻性肺部疾病(COPD)、 脑炎(encephilitis)、肠炎(例如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、缺血性载 灌注损伤、痛风、眼，口，生殖器综合症、脓毒性休克、未分化脊 椎关节病、未分化关节病、关节炎、类风湿性关节炎(少年和成人)、 骨关节炎、牛皮癣关节炎、炎性骨自溶症、脓毒症、脑膜炎和慢性 病毒或细菌感染导致的慢性炎症。在一个具体的实施方案中，根据 本发明的方法来预防、治疗、调节或改善的炎性病症为特征为2型 间接炎症的炎性病症。2型间接炎症的特征为嗜酸性和嗜碱性组织浸 润和/或广泛性肥大细胞脱颗粒，依赖表面结合IgE的交联的过程。 在另一个实施方案中，根据本发明的方法来预防、治疗、调节或改 善的炎性病症为哮喘、眼，口，生殖器综合症、关节炎、慢性梗阻 性肺部疾病(COPD)、肺纤维变性、肾纤维变性、痛风或变应性紊乱。

在一个具体的实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的化 合物与有效量的一种或多种用于预防、治疗、调节或改善哮喘或其 一种或多种症状的治疗剂(例如预防剂或治疗剂)联合给予患者。这类 治疗的非限制性实例包括但不限于肾上腺素能兴奋剂(例如儿茶酚胺 (例如肾上腺素、异丙肾上腺素和异他林)、雷琐辛(例如奥西那林、 特布他林和非诺特罗)、水杨醇(例如沙丁胺醇))、抗胆碱能药(例如硫 酸阿托品、甲基硝酸阿托品和异丙托溴铵(ATROVENTTM))、β2-兴奋 剂(例如abuterol(VENTOLINTM和PROVENTILTM)、比托特罗 (TORNALATETM)、左沙丁胺醇(XOPONEXTM)、奥西那林 (ALUPENTTM)、吡布特罗(MAXAIRTM)、terbutlaine(BRETHAIRETM 和BRETHINETM)、沙丁醇胺(PROVENTILTM、REPETABSTM和 VOLMAXTM)、福莫特罗(FORADIL AEROLIZERTM)和沙美特罗 (SEREVENTTM和SEREVENT DISKUSTM))、皮质类固醇(例如甲泼尼 龙(MEDROLTM)、泼尼松(PREDNISONETM和DELTASONETM)和泼尼 松龙(PRELONETM、PEDIAPREDTM))、糖皮质激素(例如口服类固醇 或其他系统或口服类固醇、吸入糖皮质激素)、其他类固醇、免疫抑 制剂(例如甲氨蝶呤和金盐)、白三烯改性剂(例如孟鲁司特 (SINGULAIRTM)、扎鲁司特(ACCOLATETM)和齐留通(ZYFLOTM))、 肥大细胞稳定剂(例如色甘酸钠(INTALTM)和萘多罗米钠 (TILADETM))、甲基黄嘌呤(例如茶碱(UNIPHYLTM、THEO-DURTM、 SLO-BIDTM、AND TEHO-42TM))和粘液溶解剂(例如乙酰半胱氨酸)。

在一个具体的实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的化 合物与有效量的一种或多种用于预防、治疗、调节或改善变应性或 其一种或多种症状的治疗剂(例如预防剂或治疗剂)联合给予患者。所 述治疗的非限制性实例包括抗介质药(例如抗组胺药，参见表3)、皮 质类固醇、减充血剂、拟交感神经药(例如α-肾上腺素能药和β-肾上 腺素能药)、茶碱及其衍生物、糖皮质激素和免疫治疗(例如变应原的 重复长期注射、短期脱敏感作用和毒物免疫治疗)。

                            表3-H1抗组胺药   化学类和代表性药物   常规日剂量   乙醇胺   二苯醇胺(Diphehydramine)   氯马斯汀   乙二胺   曲吡那敏   烷基胺   溴苯那敏   氯苯那敏   曲普利啶(1.25mg/5ml)   吩噻嗪   异丙嗪   哌嗪   羟嗪   哌啶   阿司咪唑(非镇静)   阿扎他定   西替利嗪   赛庚啶   非索非那定(非镇静)   氯雷他定(Loratidine)(非镇静)   每4-6小时25-50mg   每12小时0.34-2.68mg     每4-6小时25-50mg     每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg控释剂型   每4-6小时4mg；或每8-12小时8-12mg控释剂型     每4-6小时2.5mg   睡前25mg     每6-8小时25mg     10mg/d   每12小时1-2mg   10mg/d   每6-8小时4mg   每12小时60mg   每24小时10mg

在一个具体的实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的化 合物与有效量的一种或多种用于预防、治疗、调节或改善COPD或 其一种或多种症状的治疗剂(例如预防剂或治疗剂)联合给予患者。所 述治疗剂的非限制性实例包括但不限于支气管扩张药(例如短效β2-肾 上腺素能兴奋剂(例如沙丁胺醇、吡布特罗、特布他林和奥西那林)、 长效β2-肾上腺素能兴奋剂(例如口服持续释放的沙丁醇胺和吸入沙美 特罗)、抗胆碱能药(例如异丙托溴铵)和茶碱及其衍生物(茶碱治疗用 量优选10-20ug/mL))、糖皮质激素、外源性α1AT(例如衍生自每周60 mg/kg剂量静脉注射的合并人血浆的α1AT)、氧、肺移植术、肺容量 复位术、气管插管、通风支持、一年一次接种流感疫苗和用23-价多 糖肺炎球菌接种、运动和戒烟。

在一个具体的实施方案中，将有效量的一种或多种本发明的化 合物与有效量的一种或多种用于预防、治疗、调节或改善肺部纤维 变性或其一种或多种症状的治疗剂(例如预防剂或治疗剂)联合给予患 者。这类治疗的非限制性实例包括氧、皮质类固醇(例如泼尼松日常 给药，开始为1-1.5mg/kg/d(最高达100mg/d)，给药6周，在3-6个 月缓慢减少到最小维持剂量为0.25mg/kg/d)、细胞毒类药物(例如环 磷酰胺每天一次口服100-120mg以及硫唑嘌呤，每天一次口服3 mg/kg，最高达200mg)、支气管扩张药(例如短效和长效β2-肾上腺素 能兴奋剂、抗胆碱能药和茶碱及其衍生物)和抗组胺药(例如苯海拉明 和多西拉敏)。

抗炎治疗及其剂量、给药途径和推荐用法为本领域所已知，且 已经见述于例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文献 中。

4.3.3中枢神经系统病症

一种或多种本发明的化合物和包含所述化合物的组合物可用于 预防、治疗、调节或改善中枢神经系统病症或其一种或多种症状。 本发明的化合物或包含所述化合物的组合物还可与一种或多种用于 预防、治疗、调节或改善中枢神经系统病症或其一种或多种症状的 其他治疗剂(例如一种或多种其他预防剂或治疗剂)联合给药。

中枢神经系统病症包括但不限于帕金森氏症、运动缓慢、肌体 强直、帕金森氏病样震颤、帕金森氏病样步态障碍、运动冻结、抑 郁症、长期记忆缺失，鲁宾斯坦-泰比综合征(RTS)、痴呆、睡眠障碍、 体位不稳定性、运动功能减退症、炎症、synuclein disorders、多系统 萎缩(multiple system artrophies)、纹状体黑质变性(striatonigral degeneration)、橄榄体脑桥小脑萎缩、Shy-drager综合征、具有帕金 森氏特征的运动神经病、路易小体痴呆(Lewy body dementia)、Tau蛋 白病变病症、进行性核上性麻痹(progressive supranculear palsy)、皮 质基底核变性(corticobasal degeneration)、额颞叶型痴呆(frontotemporal dementia)、淀粉状蛋白病变病症、轻度认知机能障碍、阿尔茨海默 病、具有帕金森氏综合征的阿尔茨海默病、可具有帕金森氏病特征 的遗传病症、Wilson氏病、Hallervorden-Spatz疾病、Chediak-Hagashi 疾病、SCA-3脊髓小脑性共济失调、X-连结肌张力障碍帕金森氏综 合征、亨廷顿病、朊病毒病、运动过度症、舞蹈病、颤搐、张力障碍 性震颤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、中枢神经系统创伤和肌阵挛。

在本发明的具体的实施方案中，本发明的化合物与一种或多种 辅助有效成分一起使用、给药或配剂来治疗、预防或调节中枢神经 系统病症。辅助有效成分的实例包括但不限于多巴胺激动药、左旋 多巴、用于增进左旋多巴治疗的化合物例如单胺氧化酶抑制剂(MAO) 和儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMT)、金刚烷胺、抗胆碱能药、 止吐剂和其他用于中枢神经系统病症的标准治疗。在另一个实例中， 辅助有效成分为抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药(NSAIDs)、甲氨 蝶呤、来氟米特、抗疟药和柳氮磺胺吡啶、金盐、糖皮质激素、免 疫抑制剂和其他用于中枢神经系统病症的标准治疗。

4.4 组合物和给予治疗的方法

本发明提供了用于治疗、预防和改善特征为或伴随异常血管生 长、增生病症、炎性病症和通过抑制或减缓PDE4的表达和/或活性 或者通过抑制或减缓微管蛋白的聚合作用或稳定性来预防、调节、 治疗或改善的病症的组合物。在一个具体的实施方案中，组合物包 含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或 水合物。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种除 本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的预防 剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂已知可用于或已用于或当前正用 于预防、治疗、调节或改善病症(例如特征为或伴随异常血管生长、 增生病症、炎性病症或通过抑制PDE4或者通过减缓或抑制微管蛋白 的聚合作用或稳定性来预防、调节、治疗或改善的病症)或其一种或 多种症状。在另一个实施方案中，本发明的组合物包含一种或多种 本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和一种 或多种预防剂或治疗剂，所述预防剂或治疗剂已知可用于或已用于 或当前正用于预防、治疗、调节或改善病症(例如特征为或伴随异常 血管生长、增生病症、炎性病症或通过抑制PDE4或者通过减缓或抑 制微管蛋白的聚合作用或稳定性来预防、调节、治疗或改善的病症) 或其一种或多种症状。

在一个具体的实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和一种或多种免疫 调节剂。在另一个实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的化 合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和一种或多种抗血 管生长剂，其中所述抗血管生长剂不是本发明的化合物。在另一个 实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物和一种或多种抗炎剂，其中所述抗炎 剂不是本发明的化合物。在另一个实施方案中，组合物包含一种或 多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和 一种或多种抗癌剂，其中所述抗癌剂不是本发明的化合物。根据本 发明，抗癌剂可为或不可为免疫调节剂或抗血管生长剂。在另一个 实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂合物或水合物和一种或多种抗病毒剂。在另一个实 施方案中，组合物包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接 受的盐、溶剂合物或水合物或一种或多种抗生素。在另一个实施方 案中，组合物包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物或水合物和一种、两种、三种或多种以下预防剂或治 疗剂的任何组合：免疫调节剂、抗血管生长剂、除免疫调节剂或抗 血管生长剂的抗癌剂、抗炎剂、抗病毒剂或抗菌剂(例如抗生素)。

在优选的实施方案中，本发明的组合物为药用组合物或单组剂 型。本发明的药用组合物和单组剂型包含预防或治疗有效量的一种 或多种预防剂或治疗剂(例如本发明的化合物或其他预防剂或治疗剂) 和通常一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个具体的实 施方案中和本文中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府 调节机构批准或列于美国药典或其他普遍认可的药典中用于动物， 且更具体地讲用于人。术语“载体”是指稀释剂、佐剂(例如弗氏佐 剂(完全和不完全))、赋形剂或用于给予治疗的媒介物。这类药用载 体可为无菌液体，例如水和油(包括石油、动物、植物或合成来源)，例 如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当药用组合物静脉给药时， 水是优选的载体。盐溶液和含水葡萄糖和甘油溶液也可用作液体载 体，特别是为可注射溶液。合适的药用载体的实例见述于E.W.Martin 编著的″Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科 学)″(″Remington′s Pharmaceutical Sciences″by E.W.Martin)。

典型的药用组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形 剂为药学领域技术人员所熟知，合适的赋形剂的非限制性实例包括 淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、 硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化钠、干脱脂乳、甘油、 丙烯、乙二醇、水、乙醇等。具体的赋形剂是否适合加入到药用组 合物或剂型取决于本领域已知的各种因素，包括但不限于剂型给予 患者的方式和剂型中具体的有效成分。组合物或单组剂型如果需要 还可包含较少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。

本发明的不含乳糖的组合物可包含本领域熟知且列于例如美国 药典(USP)SP(XXI)/NF(XVI)的赋形剂。一般来说，不含乳糖的组合 物包含有效成分、粘合剂/填充剂、药学上可配伍和药学上可接受的 量的润滑剂。优选的不含乳糖剂型包含有效成分、微晶纤维素、预 凝胶化淀粉和硬脂酸镁。

本发明进一步涵盖包含有效成分的无水药用组合物和剂型，因 为水会促进一些化合物的分解。例如加水(例如5％)在制药技术中普 遍接受为模拟长期存储的方法来确定制剂随着时间的属性例如保存 期限或稳定性。参见例如(Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles &Practice，2d.Ed.，Marcel Dekker，NY，NY，1995，pp.379-80)。实际上， 水和热加速一些化合物的分解作用。因此，水对制剂的影响可具有 极大的重要性，因为在制剂的制造、处理、包装、存储、运输和使 用中普遍遇到水分和/或湿气。

本发明的无水药用组合物和剂型可通过使用无水或低含水量的 成分和低水分或低湿度条件制备。包含乳糖和至少一种有效成分(包 含伯胺或仲胺)的本发明的药用组合物和剂型优选无水，如果预期在 制造、包装和/或存储过程中与水分和/或湿气大量接触。

无水药用组合物的制备和存储应维持其无水属性。因此，无水 组合物优选采用已知防止暴露于水的材料来包装使得它们能够包含 于合适的制剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封封闭箔、 塑料、单位剂量容器(例如管瓶)、泡罩包装和条带包装(strip packs)。

本发明进一步涵盖包含一种或多种降低活性成分分解速率的化 合物的药用组合物和剂型。这类化合物(此处指为“稳定剂”)包括但 不限于抗氧化剂(例如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。

药用组合物和单组剂型可为溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、 胶囊剂、散剂、持续释放制剂等形式。口服制剂可包含标准载体， 例如药物级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳 酸镁等。这类组合物和剂型将包含预防或治疗有效量的优选以纯净 形式的预防剂或治疗剂和适量的载体从而提供适当给予患者的剂 型。制剂应适应给药方式。在一个优选的实施方案中，药用组合物 或单组剂型为无菌并以合适的形式给予患者，优选动物患者，更优 选哺乳动物患者，最优选人患者。

本发明的药用组合物配制为与其预期的给药途径相适应。给药 途径的实例包括但不限于肠胃外，例如静脉、真皮下、皮下、口服(例 如吸入)、鼻内、透皮(局部)、透粘膜、肿瘤内、滑膜内和直肠给药。 在一个具体的实施方案中，组合物按照常规步骤配制为适于经静脉、 皮下、肌内、口服、鼻内或局部给予人的药用组合物。在一个优选 的实施方案中，药用组合物按照常规步骤配制为经皮下给予人。通 常，静脉给药的组合物为无菌等渗含水缓冲溶液。如果需要，组合 物还可包含增溶剂和局部麻醉剂(例如利多卡因(lignocane))来减轻注 射部位的疼痛。剂型的实例包括但不限于：片剂、胶囊形片剂、胶 囊剂(例如软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖锭、锭剂、分散体、栓剂、 软膏剂、泥敷剂(泥罨剂)、膏剂、散剂、敷料、乳膏、膏药、溶液、 贴剂、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶剂、适于经口服或粘膜 给予患者的液体剂型(包括悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水 包油乳剂或油包水液体乳剂)、溶液和酏剂)、适于肠胃外给予患者的 液体剂型以及可重组提供适于肠胃外给予患者的液体剂型的无菌固 体(例如晶型或无定形固体)。

本发明的剂型的组成、形状和类型通常根据它们的用途而不同。 例如，用于急性治疗炎症或相关病症的剂型比用于慢性治疗相同疾 病的剂型可包含更多量的一种或多种有效成分。同样，治疗有效剂 型可根据不同类型的癌症而不同。类似地，肠胃外剂型比口服剂型 在治疗相同疾病或病症中可包含更少量一种或多种有效成分。本发 明所涵盖具体剂型的这些或其他方式将彼此不同，本领域技术人员 知悉这一点。参见例如Remington＇s Pharmaceutical Sciences(雷明顿制 药科学)，第18版，Mack Publishing，Easton PA，1990年(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990))。

一般来说，本发明的组合物的成分以独立或混合为单位剂型来 提供，例如在封闭密封容器(例如标示有效成分数量的安瓿或小药囊 (sachette))的干冻干粉或无水浓缩物。如果组合物通过灌输给药，可 将它用包含无菌药物级水或盐水的灌输瓶配药。如果组合物通过注 射给药，可提供注射用无菌水或盐水安瓿以使各成分在给药前混合。 包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的 本发明的典型的剂型按每天约1mg到约1000mg，每天一次单剂量 在清晨给药，但优选在进食的情况下按分剂量全天给药。

4.4.1 口服剂型

适于口服给药的本发明的药用组合物可为分立剂型，例如但不 限于片剂(例如咀嚼药片)、胶囊形片剂、胶囊剂和液体(例如调味糖 浆剂)。这类剂型包含预定量的有效成分，并可通过本领域技术人员 熟知的制药方法制备。参见Remington＇s Pharmaceutical Sciences(雷明 顿制药科学)，第18版，Mack Publishing，Easton PA，1990年 (Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing，Easton PA(1990))。

本发明的典型的口服剂型通过根据常规制药配合技术将有效成 分与至少一种赋形剂充分混合为混合物而制得。赋形剂可具有多种 形式，取决于给药所要求的制剂形式。例如在口服液体或气雾剂剂 型中稳定的赋形剂包括但不限于水、乙二醇、油、醇、调味剂、防 腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型的赋形剂(例如散剂、片剂、胶 囊剂和胶囊形片剂)的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀 释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

片剂和胶囊剂由于它们便于给药而代表最有利的口服剂型，在 这种情况下使用固体赋形剂。如果需要，片剂可通过标准水性或非 水性技术来包衣。这类剂型可通过任何药学方法制备。一般来说， 药用组合物和剂型通过均匀和细致地混合有效成分与液体载体、细 分的固体载体或两者并随后将产物成形为所要求的外观(如果需要)制 备。

例如片剂可通过压缩或模压制备。压缩片剂可通过将自由流动 形式(例如粉末或颗粒)的有效成分任选与赋形剂混合并在合适的机器 中压缩而制得。模压片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状 化合物的混合物在合适的机器中模压而制得。

可用于本发明的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于粘合 剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于药用组合物和剂型的粘合剂 包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合 成树胶(例如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉末状 黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如乙基纤维素、醋酸纤维素、 羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、 预凝胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如标号2208、2906、2910)、微 晶纤维素以及它们的混合物。

适用于此处公开的药用组合物和剂型的填充剂的实例包括但不 限于滑石粉、碳酸钙(例如颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、 葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预凝胶化 淀粉和它们的混合物。本发明的药用组合物中的粘合剂或填充剂通 常占药用组合物或剂型重量的约50％到约99％。

适当形式的微晶纤维素包括但不限于商品名为AVICEL-PH- 101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA) 的材料和它们的混合物。一种具体的粘合剂为微晶纤维素和商品名 为AVICEL RC-581的羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低含 水量赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。

各种崩解剂用于本发明的组合物中以使片剂在暴露于水性环境 中时崩解。包含过多崩解剂的片剂可在存储过程中崩解，而崩解剂 含量过小的片剂可能无法按所要求的速率或在所要求的条件下崩 解。因此，应使用足够量的崩解剂制备本发明的固体口服剂型，所 述崩解剂的量没有过多或过少而不利地改变有效成分的释放。所使 用的崩解剂的量随制剂类型的不同而变化并为本领域技术人员所知 悉。典型的药用组合物包含约0.5％重量到约15％重量的崩解剂，具 体为约1％重量到约5％重量的崩解剂。

可用于本发明的药用组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼 脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚 乙烯吡咯烷酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、 预凝胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶 和它们的混合物。

可用于本发明的药用组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂 酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、 聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化 植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和 大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethyl laureate)、琼脂和 它们的混合物。另外的润滑剂包括例如syloid硅胶(硅胶)(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.制造，Baltimore，MD)、合成二氧化硅的凝结 气溶胶(由Degussa Co.销售，Plano，TX)、CAB-O-SIL(火成二氧化硅 产品，由Cabot Co.销售，Boston，MA)和它们的混合物。如果使用， 润滑剂的用量通常少于药用组合物或剂型(使用这些润滑剂)重量的约 1％。

4.4.2 缓释剂型

本发明的有效成分可通过本领域技术人员熟知的控释方法或递 药装置来给药。实例包括但不限于如美国专利3,845,770、3,916,899、 3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、 5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566所述的实例， 各文献通过引用而结合到本文中。这类剂型可用于提供一种或多种 有效成分的缓慢和受控释放，该剂型使用例如不同比例的羟丙基甲 基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、 微粒、脂质体、微球或它们的组合来提供所要求的释放分布。本领 域技术人员已知的合适的控释制剂和包括此处所述的制剂可供本发 明的有效成分选择使用。本发明因此涵盖适于口服给药的单组剂型， 例如但不限于适应控释的片剂、胶囊剂、软胶囊和胶囊形片剂。

所有控释药品的共同目标为相比它们的非受控对应物而言改善 药物治疗。理想地，在治疗中使用优化设计的控释制剂的特征为在 最短的时间内使用最少量的药物物质来治愈或控制情况。控释制剂 的优点包括药物的延长活性、减少的剂量频率和提高的患者顺应性。 此外，控释制剂可用于影响作用开始时间或其他属性(例如血药浓 度)，并因此可影响副(不利)作用的出现。

大多数控释制剂设计为最初释放一定量的药物(有效成分)来迅速 产生所要求的治疗效果，并逐步和连续地释放其他量的药物来在延 长的时间周期内维持该水平的治疗或预防效果。为维持药物在体内 的这种恒定水平，药物必须以替代经新陈代谢和身体排泄所消耗的 药物的量的速率从剂型中释放。有效成分的控释可通过各种条件来 促进，所述条件包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或 化合物。

4.4.3 肠胃外剂型

肠胃外剂型可通过各种途径(包括但不限于皮下、静脉(包括弹丸 注射)、肌内和动脉)来给予患者。由于它们的给药通常规避患者对污 染物的天然防御屏障，肠胃外剂型优选为无菌或能够在给予患者之 前经过灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于注射用溶液、即可溶 解或悬浮于药学上可接受的注射用介质中的干产品、注射用悬浮液 和乳液。

可用于提供本发明的肠胃外剂型的合适的介质为本领域技术人 员所已知。实例包括但不限于：USP注射用水、含水介质(例如但不 限于注射用氯化钠、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化 钠注射液以及乳酸林格氏注射液)、水溶性介质(例如但不限于乙醇、 聚乙二醇和聚丙二醇)和非水性介质(例如但不限于玉米油、棉籽油、 花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯)。

提高此处公开的一种或多种有效成分的溶解度的化合物也可加 入到本发明的肠胃外剂型中。

4.4.4 透皮、局部和粘膜剂型

本发明的透皮、局部和粘膜剂型包括但不限于眼用溶液、喷雾 剂、气雾剂、乳膏、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液、乳剂、悬浮液 或本领域技术人员已知的其他形式。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990) 以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，4th ed.，Lea& Febiger，Philadelphia(1985)。适用于口腔内粘膜组织治疗的剂型可配 制为漱口剂或口凝胶。此外，透皮剂型包括“库存型”或“基质型” 贴剂，所述贴剂可贴敷于皮肤并经过特定的时间周期以使所要求量 的有效成分透入。

可用于提供本发明所涵盖的透皮、局部和粘膜剂型的合适的赋 形剂(例如载体和稀释剂)和其他材料为制药领域技术人员所熟知，并 取决于给定药用组合物或剂型预期应用的具体的组织。根据这个事 实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、 1，3-丁二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和它们的混合 物来形成洗剂、酊剂、乳膏、乳剂、凝胶剂或软膏剂，这些剂型无 毒且药学上可接受。如果需要，药用组合物和剂型中还可加入保湿 液或湿润剂。这类附加成分的实例为本领域所熟知。参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，16th and 18th eds.，Mack Publishing，Easton PA(1980&1990)。

另外的组分可早于、联合或晚于本发明的有效成分的治疗，这 取决于要治疗的具体的组织。例如，增强渗透可有助于将有效成分 传递到组织。合适的渗透增强剂包括但不限于：丙酮、各种醇(例如 乙醇、油烯基和四氢呋喃基)、烷基亚砜(例如二甲基亚砜)、二甲基 乙酰胺、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯烷酮)、 科利当级(聚乙烯吡咯酮、聚维酮)、脲和各种水溶性或水不溶性糖酯， 例如吐温80(聚山梨醇酯80)和斯潘60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。

药用组合物或剂型的pH或所述药用组合物或剂型涂敷的组织的 pH也可调节为改善一种或多种有效成分的传递。类似地，溶剂载体 的极性、它的离子强度或张力可调节为改善传递。药用组合物或剂 型中还可加入化合物(例如硬脂酸盐)来有利地改变一种或多种有效成 分的亲水性或亲油性从而改善传递。从这个角度考虑，硬脂酸盐可 用作制剂的脂质介质、用作乳化剂或表面活性剂，用作传递增强剂 或渗透增强剂。有效成分的不同的盐、水合物或溶剂合物可用于进 一步调节所得的组合物的性质。

4.4.5 给药剂量和频率

对预防、治疗、调节或改善病症(例如特征为或伴随异常血管生 长的病症、增生病症、炎性病症或通过抑制或减少PDE4或者抑制或 减轻微管蛋白聚合作用或稳定性，或通过减轻或抑制微管蛋白聚合 作用或稳定性来预防，调节，治疗或改善的病症)或其一种或多种症 状有效的本发明的化合物或组合物的量将随疾病或情况的性质和严 重程度以及有效成分的给药途径而变化。频率和剂量也将根据每个 患者的具体因素根据给予的具体的治疗(例如治疗剂或预防剂)、疾 病，病症或情况的严重程度、给药途径以及年龄、身体、体重、响 应和患者的既往病史而不同。有效剂量可从得自体内或动物模型试 验系统的剂量-响应曲线中外推得到。本领域技术人员通过考虑这类 因素并根据例如Physician’s Desk Reference(第57版，2003年)的文献 所报告和推荐的剂量来选择合适的方案。

小分子的示例性剂量包括毫克或微克量小分子/千克患者或样品 重量(例如约1微克/千克到约500毫克/千克、约100微克/千克到约5 毫克/千克或约1微克/千克到约50微克/千克)。

一般来说，用于此处所述情况的本发明的化合物的推荐日剂量 为约0.01mg到约1000mg/天，以每天一次单剂量给药，优选以分剂 量全天给药。在一个实施方案中，日剂量按等分分剂量每天给药两 次。具体地说，日剂量应为约5mg到约500mg/天，更具体地说， 为约10mg到约200mg/天。在调节患者期间，治疗应起始于较低剂 量，可能约1mg到约25mg，如果需要增加到约200mg到约1000mg/ 天，以单剂量或分剂量给药，这取决于患者的总体反应。在一些情 况下需要使用超出此处公开的有效成分剂量，如本领域技术人员所 知悉。此外，注意临床医师或主治医师知道如何和何时根据患者的 反应来中断、调整或终止治疗。

不同的治疗有效量可用于不同的疾病或情况，如本领域技术人 员所知悉。类似地，上述剂量和剂量频率日程还涵盖足以预防、调 节、治疗或改善这类病症但不足以导致或足以减轻伴随本发明的化 合物的不良反应的量。此外，当给予患者多剂量的本发明的化合物 时，不是所有的剂量都必须相同。例如给予患者的剂量可增加来改 善化合物的预防或治疗效果，或者该剂量也可减少来减轻具体的患 者所经受的一种或多种副作用。

在一个具体的实施方案中，给予患者来预防、治疗、调节或改 善病症(例如特征为或伴随异常血管生长的病症、增生病症、炎性病 症或通过抑制PDE4，或通过减轻或抑制微管蛋白聚合作用或稳定性 来预防，调节，治疗或改善的病症)或其一种或多种症状的本发明的 组合物或本发明的化合物的剂量为基于患者体重的150μg/kg、优选 250μg/kg、500μg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50 mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg或200mg/kg 或以上。在另一个实施方案中，给予患者来预防、治疗、调节或改 善病症(例如特征为或伴随异常血管生长的病症、增生病症、炎性病 症或通过抑制PDE4，或通过减轻或抑制微管蛋白聚合作用或稳定性 来预防，调节，治疗或改善的病症)或其一种或多种症状的本发明的 组合物或本发明的化合物的剂量为单位剂量的0.1mg到20mg、0.1mg 到15mg、0.1mg到12mg、0.1mg到10mg、0.1mg到8mg、0.1mg 到7mg、0.1mg到5mg、0.1到2.5mg、0.25mg到20mg、0.25到 15mg、0.25到12mg、0.25到10mg、0.25到8mg、0.25mg到7mg、 0.25mg到5mg、0.5mg到2.5mg、1mg到20mg、1mg到15mg、 1mg到12mg、1mg到10mg、1mg到8mg、1mg到7mg、1mg 到5mg或1mg到2.5mg。

已用于或正用于预防、治疗、调节或改善病症(例如特征为或伴 随异常血管生长的病症、增生病症、炎性病症或通过抑制PDE4，或 通过减轻或抑制微管蛋白聚合作用或稳定性来预防，调节，治疗或 改善的病症)或其一种或多种症状的除本发明的化合物之外的预防剂 或治疗剂的剂量可用于本发明的联合治疗中。优选低于已用于或正 用于预防、治疗、调节或改善病症(例如特征为或伴随异常血管生长 的病症、增生病症、炎性病症或通过抑制PDE4，或通过减轻或抑制 微管蛋白聚合作用或稳定性来预防，调节，治疗或改善的病症)或其 一种或多种症状的剂量的剂量用于本发明的联合治疗中。当前用于 预防、治疗、调节或改善病症(例如特征为或伴随异常血管生长的病 症、增生病症、炎性病症或通过抑制PDE4，或通过减轻或抑制微管 蛋白聚合作用或稳定性来预防，调节，治疗或改善的病症)或其一种 或多种症状的药剂的推荐剂量可得自本领域的任何参考文献，包括 但不限于Hardman等编著的Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics(基本治疗的药理学基础)，第9版，Mc- Graw-Hill，New York，1996年和Physician′s Desk Reference(PDR)， 第57版，2003，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ，这些文献 通过引用而结合到本文中。

在不同的实施方案中，各治疗(例如预防剂或治疗剂)的给药时间 间隔小于5分钟、小于30分钟，1小时、约1小时、约1小时到约 2小时、约2小时到约3小时、约3小时到约4小时、约4小时到约 5小时、约5小时到约6小时、约6小时到约7小时、约7小时到约 8小时、约8小时到约9小时、约9小时到约10小时、约10小时到 约11小时、约11小时到约12小时、约12小时到约18小时、18小 时到24小时、24小时到36小时、36小时到48小时、48小时到52 小时、52小时到60小时、60小时到72小时、72小时到84小时、84 小时到96小时或96小时到120小时。在优选的实施方案中，两种 或多种治疗剂(例如预防剂或治疗剂)对相同的观察患者给药。

在某些实施方案中，一种或多种本发明的化合物和一种或多种 其他治疗剂(例如预防剂或治疗剂)循环给药。循环治疗包括在一个时 间周期内给予第一种治疗剂(例如第一种预防剂或治疗剂)，随后在一 个时间周期内给予第二种治疗剂(例如第二种预防剂或治疗剂)，随后 在一个时间周期内给予第三种治疗剂(例如第三种预防剂或治疗剂)等 并重复该给药顺序(即循环)来减缓对药物之一的抵抗力的发展，避免 或减轻药物之一的副作用和/或改善治疗的效能。

在某些实施方案中，本发明的相同化合物的给药可重复进行， 给药可分至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、 2个月、75天、3个月或6个月进行。在其他实施方案中，相同预防 剂或治疗剂的给药可重复进行，给药可分至少1天、2天、3天、5 天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或6个月进 行。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或 改善病症(例如特征为或伴随异常血管生长的病症、增生病症、炎性 病症或通过抑制PDE4，或通过减轻或抑制微管蛋白聚合作用或稳定 性来预防，调节，治疗或改善的病症)或其一种或多种症状的方法， 所述方法包括将剂量为至少150μg/kg、优选至少250μg/kg、至少500 μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25mg/kg、 至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125mg/kg、 至少150mg/kg或至少200mg/kg或以上的一种或多种本发明的化合 物按每3天一次、优选每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7 天一次、每8天一次、每10天一次、每2周一次、每3周一次或每 月一次给予需要它们的患者。

本发明提供了预防、治疗、调节或改善病症(例如特征为或伴随 异常血管生长的病症、增生病症、炎性病症或通过抑制PDE4，或通 过减轻或抑制微管蛋白聚合作用或稳定性来预防，调节，治疗或改 善的病症)或其一种或多种症状的方法，所述方法包括：(a)将一个或 多个剂量的预防或治疗有效量的一种或多种本发明的化合物给予需 要它们的患者；和(b)在给予一定剂量的所述本发明的化合物后监测 所述患者的平均绝对淋巴细胞计数。此外，优选所述一定剂量为一 种或多种本发明的化合物的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或12 份预防或治疗有效量。

在一个具体的实施方案中，本发明提供了预防、治疗、调节或 改善病症(例如特征为或伴随异常血管生长的病症、增生病症、炎性 病症或通过抑制PDE4，或通过减轻或抑制微管蛋白聚合作用或稳定 性来预防，调节，治疗或改善的病症)或其一种或多种症状的方法， 所述方法包括：(a)将剂量为至少150μg/kg、优选至少250μg/kg、至 少500μg/kg、至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、至少25 mg/kg、至少50mg/kg、至少75mg/kg、至少100mg/kg、至少125 mg/kg、至少150mg/kg或至少200mg/kg或以上的一种或多种本发 明的化合物给予需要它们的患者；和(b)当所述患者的平均绝对淋巴 细胞计数为至少约500cells/mm3(细胞/立方毫米)、优选至少约600 cells/mm3、至少约700cells/mm3、至少约750cells/mm3、至少约800 cells/mm3、至少约850cells/mm3或至少约900cells/mm3时将一个或 多个后续剂量给予所述患者。

4.5 生物学测定法

本发明的药用组合物和化合物的抗癌活性可通过利用任何合适 的动物模型来测定，所述动物模型包括但不限于具有肿瘤或注射有 恶性细胞的SCID小鼠。用于肺癌的动物模型的实例包括但不限于 Zhang&Roth所描述的肺癌动物模型(1994，In Vivo 8(5)：755-69)和 p53功能破坏的转基因小鼠模型(参见例如Morris等，1998，J La State Med Soc 150(4)：179-85)。用于乳腺癌的动物模型的实例包括但不限 于细胞周期蛋白D1过量表达的转基因小鼠(参见例如Hosokawa等， 2001，Transgenic Res 10(5)：471-8)。用于结肠癌的动物模型的实例包 括但不限于TCR b和p53双敲除小鼠(参见例如Kado等，2001，Cancer Res 61(6)：2395-8)。用于胰腺癌的动物模型的实例包括但不限于 Panc02鼠胰腺癌的转移模型(参见例如Wang等，2001，Int J Pancreatol 29(1)：37-46)和产生皮下胰腺肿瘤的纯合裸鼠(nu-nu mice)(参见例如 Ghaneh等，2001，Gene Ther 8(3)：199-208)。用于非霍奇金淋巴瘤的动 物模型的实例包括但不限于严重联合免疫缺陷(″SCID″)小鼠(参见例 如Bryant等，2000，Lab Invest 80(4)：553-73)和IgHmu-HOX11转基因 小鼠(参见例如Hough等，1998，Proc Natl Acad Sci USA 95(23)：13853- 8)。用于食管癌的动物模型的实例包括但不限于人乳头瘤病毒型16E7 致癌基因转基因小鼠(参见例如Herber等，1996，J Virol 70(3)：1873- 81)。用于直肠癌的动物模型的实例包括但不限于Apc小鼠模型(参见 例如Fodde&Smits，2001，Trends Mol Med 7(8)：369-73和Kuraguchi 等，2000，Oncogene 19(50)：5755-63)。

本发明的药用组合物和化合物的抗炎活性可通过利用各种本领 域已知的炎性关节炎实验动物模型来测定，并见述于Crofford L.J.and Wilder R.L.，″Arthritis and Autoimmunity in Animals″，in Arthritis and Allied Conditions：A Textbook of Rheumatology，McCarty等(eds.)， Chapter 30(Lee and Febiger，1993)。炎性关节炎和自身免疫风湿性疾 病的实验和自发动物模型也可用于评估本发明的药用组合物和化合 物的抗炎活性。以下为提供用作实例但不具有限制性的示例性评估。

本领域已知且广泛使用的用于关节炎或炎性疾病的主要动物模 型包括：佐剂诱发关节炎大鼠模型、胶原诱发关节炎大鼠和小鼠模 型和抗原诱发关节炎大鼠，兔和仓鼠模型，所有模型均见述于Crofford L.J.and Wilder R.L.，″Arthritis and Autoimmunity in Animals″，in Arthritis and Allied Conditions：A Textbook of Rheumatology，McCarty 等(eds.)，Chapter 30(Lee and Febiger，1993)，此文献通过引用而结合到 本文中。

本发明的药用组合物和化合物的抗炎活性可通过利用角叉菜胶 诱发关节炎大鼠模型来评估。角叉菜胶诱发关节炎也已用于兔、狗 和猪的慢性关节炎或炎症研究中。定量组织形态测定评估用于确定 治疗效能。采用这类角叉菜胶诱发关节炎模型的方法见述于Hansra P. 等的″Carrageenan-Induced Arthritis in the Rat(大鼠的角叉菜胶诱发关 节炎)″，Inflammation(炎症)，24(2)：141-155，2000年(Hansra P. 等，″Carrageenan-Induced Arthritis in the Rat，″Inflammation，24(2)：141- 155，(2000))。通常也使用本领域已知和描述的酵母聚糖诱发炎症动物 模型。

本发明的药用组合物和化合物的抗炎活性还可通过利用修改方 法测定大鼠的角叉菜胶诱发脚爪水肿的抑制来评估，所述修改方法 见述于Winter C.A.等的″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs(角叉菜胶诱发大鼠后爪水 肿用于抗炎药物的测定)″，Proc.Soc.Exp.Biol Med.第111卷，第544-547 页，1962年(Winter C.A.等，″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs″Proc.Soc.Exp.Biol Med.111，544-547，(1962))。该测定已用作首要体内筛选大多数NSAIDs 的抗炎活性，并被认为可预言用于人时的效能。本发明的试验药用 组合物或化合物的抗炎活性用试验组相对介质给药参照组的后爪重 量增长的抑制百分数来表示。

在本发明的一个具体的实施方案中，所使用的实验动物模型为 佐剂诱发关节炎大鼠模型，可对比参照组测定体重来确定本发明的 药用组合物和化合物的抗炎活性。或者，本发明的药用组合物和化 合物的效能可通过利用测定骨胳减重的测定法来评估。动物模型例 如卵巢切除诱发骨吸收小鼠、大鼠和兔模型为本领域已知用于获得 骨形成的动态参数。通过采用例如Yositake等或Yamamoto等描述 的方法，骨体积利用微机X射线断层分析和骨组织形态测量分析在 体内测定。Yoshitake等，″Osteopontin-Deficient Mice Are Resistant to Ovariectomy-Induced Bone Resorption，″Proc.Natl.Acad.Sci.96：8156- 8160，(1999)；Yamamoto等，″The Integrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss in Ovariectomized Mice and Rats，″Endocrinology 139(3)： 1411-1419，(1998)，这两文献通过引用而结合到本文中。

此外，用于肠炎的动物模型也可用于评估本发明的药用组合物 和化合物的效能(Kim等，1992，Scand.J.Gastroentrol.27：529-537； Strober，1985，Dig.Dis.Sci.30(12 Suppl)：3S-lOS)。溃疡性结肠炎和克罗 恩氏病为可在动物中诱发的人肠炎。硫酸盐化多糖包括但不限于支 链淀粉、角叉菜、支链淀粉硫酸盐和葡聚糖硫酸盐或者化学刺激剂 包括但不限于三硝基苯磺酸(TNBS)和醋酸可口服给予动物来诱发肠 炎。

用于哮喘的动物模型也可用于评估本发明的药用组合物和化合 物的效能。一个这类模型的实例为鼠继承转移模型，其中TH1或TH2 受体小鼠的空气变应原激发作用导致TH效应细胞迁移到呼吸道，并 伴随强烈的嗜中性(TH1)和嗜酸性(TH2)肺粘膜炎症反应(Cohn等， 1997，J.Exp.Med.1861737-1747)。

用于银屑病的动物模型也可用于评估本发明的药用组合物和化 合物的效能。已研发用于银屑病的动物模型(参见例如Schon，1999， J.Invest.Dermatol.112：405-410)。

此外，本领域技术人员已知的任何测定法可用于评估本发明的 药用组合物和化合物对此处所公开的病症的预防和/或治疗效用。

本发明的药用组合物和化合物对周围血液淋巴细胞计数的影响 可通过采用本领域技术人员已知的标准技术来监测/评估。患者的周 围血液淋巴细胞计数可通过例如从所述患者获取周围血液样品，将 淋巴细胞从周围血液的其他组分(例如血浆)中通过利用例如Ficoll- Hypaque(Pharmacia)梯度离心分离出来并用锥虫蓝计数淋巴细胞来测 定。患者的周围血液T细胞计数可通过例如将淋巴细胞从周围血液 的其他组分(例如血浆)中通过利用例如Ficoll-Hypaque(Pharmacia)梯 度离心分离出来，用指向T细胞抗原(例如CD3、CD4和CD8)的抗 体(与FITC或藻红蛋白结合)标记T细胞，并通过FACS测量T细胞 的数目。

本发明的药用组合物和化合物的毒性和/或效能可通过标准药学 方法在细胞组织或实验动物中测定，例如测定LD50(半数致死量)和 ED50(半数治疗有效量)。毒性和治疗作用的剂量比为治疗指数，它可 表示为LD50/ED50比。优选治疗指数高的本发明的药用组合物和化合 物。尽管可以使用具有毒性副作用的本发明的药用组合物和化合物， 应关注于设计将这类组合物和化合物靶向受感染组织部位的输送系 统来降低对未受感染的细胞的潜在损害并因此减轻副作用。

得自细胞组织测定和动物研究的数据可用于制定用于人的本发 明的药用组合物和化合物剂量范围。这类药剂的剂量优选包含ED50 的流通浓度，毒性很低或没有毒性。所述剂量可在这个范围内变动， 取决于所采用的剂型和所用给药途径。对于任何用于本发明的方法 的药剂，治疗有效剂量最初可从细胞组织测定法中估计。剂量可在 动物模型中制定来获得包括在细胞组织中测定的IC50(获得症状最大 抑制半数的试验化合物浓度)的流通血浆浓度范围。这类信息可用于 更精确地测定用于人的剂量。血浆中的水平可通过例如高效液相色 谱(HPLC)和放射免疫测定法(RIA)来测定。预防剂或治疗剂的药代动 力学可通过测定参数例如血浆峰值水平(Cmax)、曲线下方面积(AUC， 通过将药剂的血浆浓度与时间作图来测定，反映生物可利用率)、化 合物的半衰期(t1/2)和最大浓度时间来确定。

预防或治疗增生病症(例如癌症)的效能可通过例如检测本发明的 药用组合物和化合物减轻增生病症的一种或多种症状、减少癌细胞 的增生、减缓癌细胞的扩散或减小肿瘤尺寸的能力来证明。预防或 治疗炎性病症的效能可通过例如检测本发明的药用组合物和化合物 减轻炎性病症的一种或多种症状、降低T细胞活化作用、减少T细 胞增殖、调节一种或多种细胞因子分布、减少细胞因子产量、减轻 关节，器官或组织的炎症或改善生活质量的能力来证明。炎性疾病 活性的变化可通过触痛和肿胀关节计数、患者和主治医师对疼痛和 疾病活性的总体记分和ESR/CRP来评估。结构关节损伤的进展可通 过手、腕和足的X射线定量记分(Sharp法)来评估。具有炎性病症的 人的功能状态的变化可通过采用健康评定调查表(HAQ)来评估，而生 活质量变化用SF-36来评定。

4.6实施例

4.6.1生物学测定法

本发明的化合物可通过以下实施例来测定。普通化学品以及微 管蛋白抑制剂Taxol、长春碱和秋水仙碱可购自Sigma(St.Louis，MO)。 所有的化合物在进一步稀释于细胞培养媒介中之前溶解于 100％DMSO中。所有样品包括参照物的最终DMSO浓度保持在恒定 的0.1％，另有说明除外。链霉抗生物素蛋白包衣的钇SPA珠得自 Amersham Pharmacia BiotecH(Piscataway，NJ)。[3H]秋水仙碱得自New England Nuclear(Boston，MA)，[3H]紫杉醇和[3H]长春碱得自Morevek Biochemicals(Brea，CA)。纯化微管蛋白和生物素标记微管联合的无蛋 白质牛脑微管蛋白(biotinylated microtubule associated protein-free bovine brain tubulin)得自Cytoskeleton，Inc.(Denver，CO)。

人肿瘤细胞系HT29(结肠腺癌，HTB-38)、HT-144(黑素瘤， HTB-63)、HCT 116(直肠癌，CCL-247)、A549(NSCLC，CCL 185)、NIH： OVCAR-3(卵巢腺癌，HTB-161)、PC-3(前列腺癌，CRL-1435)、HCT- 15(直肠腺癌，CCL-225)、MCF-7(乳腺癌，HTB-22)、MES-SA(子宫肉 瘤，CRL-1976)、MES-SA/MX2(CRL-2274)、MES-SA/Dx5(CRL-1977) 得自American Type Culture Collection(Manassas，VA)。MCF-7/ADR 由Signal Research Division of Celgene Corporation提供。所有细胞系 如ATCC信息表所公布或所述在37℃，5％CO2的培养基中培养。已 经报告了人亲代MCF-7、MES-SA细胞系以及多药物抵抗、P-gp 170- 过分表达MCF-7/ADR、MES-SA/MX2、MES-SA/Dx5、HCT-15细胞 系(参见Shan，J.，Mason，J.M.，Yuan，L.，Barcia，M.，Porti，D.，Calabro，A.， Budman，D.，Vinciguerra，V.，and Xu，H.Rab6c，″A new member of the rab gene family，is involved in drug resistance in MCF7/AdrR cells(一种 有关MCF7/AdrR细胞耐药性的rab基因家族的新成员)″，Gene 257： 67-75(2000))。HUVEC由Cellular Therapeutic Division of Celgene Corporation提供。得自正常供体的PBMC是通过Ficoll- Hypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ)密度离心而获得。

4.6.1.1 细胞增殖测定法

细胞增殖在癌细胞系、HUVEC和人PBMC中通过[3H]胸腺嘧啶 核苷结合测定法来评估。简要地说，细胞在加入化合物之前24小时 接种在96口微量滴定板上以使它们粘结到板上。每种化合物按三倍 稀释序列来试验。经过化合物处理后，细胞在37℃下培养另外的72 小时。将[3H]胸腺嘧啶核苷(1μCi于20μl培养基中)在最后6小时的培 养时间内加入到每个口中。随后采集细胞利用TopCountMicroplate Scintillation Counter(Packard Instrument Company，Meriden，CT)来检测 所结合的氚。IC50利用GraphPad Prismprogram(San Diego，CA)通过 非线性回归分析来计算得到。

4.6.1.2 流式细胞测量分析

对细胞周期分析，细胞在用试验药剂处理24小时后采集，用碘 化丙锭(PI)染色，遵循得自Becton Dickinson(San Jose，CA)的周期试 验外加DNA试剂盒的说明。样品利用FACS Calibur instrument(Becton Dickinson，San Jose，CA)来检测。细胞周期分布采用CellQuestTM v3.1 acquisition software和ModFitTM v2.0 program。

对调亡分析，细胞用试验药剂处理48小时，随后采集。使用PI 对FITC-Annexin V binding和DNA按照前述方法进行双染色(参见 Zhang，L.H.and Longley，R.E.，″Induction of apoptosis in mouse thymocytes by microcolin A and its synthetic analog(通过微鞘藻素 A(microcolin A)及其合成类似物在小鼠胸腺细胞中诱发调亡)″，Life Sci，64：1013-1028(1999))。

4.6.1.3 微管蛋白聚合作用或稳定性测定法

纯化微管蛋白的聚合作用或稳定性利用CytoDYNAMIX Screen(Cytoskeleton，Denver，CO)来监测。这种测定法采用96口测定 板，每个口用200μg冻干纯化微管蛋白格式化。微管蛋白用包含试 验化合物的冰冷的180μl聚合作用或稳定性缓冲液(80mM PIPES，1 mM MgCl2，1mM EGTA)，或用介质参照组DMSO来重组。测定在控 温微量滴定板阅读器中在37℃下进行。微管蛋白聚合作用或稳定性 通过分光光度计在340nm处的吸光度变化来监测。吸光度利用 PowerWaveTM HT microplate reader(Bio-Tek Instruments，Highland Park， VT)按1分钟的间隔测量60分钟而得到。

4.6.1.4 免疫荧光显微镜检查

A549细胞中的α-微管蛋白通过免疫荧光法的检测按前述方法进 行(参见Isbrucker，R.A.，Gunasekera，S.P.，and Longley，R.E，″Structure- activity relationship studies of discodermolide and its semisynthetic acetylated analogs on microtubule function and cytotoxicity(盘皮海绵内 酯及其半合成乙酰化类似物在微管功能和细胞毒性上的结构活性关 系研究)″，Cancer Chemother.Pharmacol.，48：29-36(2001))。简要地说， 细胞用试验化合物处理24小时，用PBS洗涤。随后将细胞固定并用 温PBS缓冲液(包含3.7％甲醛和1％Triton-X)渗透30分钟。用PBS 将细胞洗涤两次并用1％的小鼠阻断血清的PBS溶液饱和30分钟后， 单独使用抗α-微管蛋白-FITC抗体(Sigma)或在100μg/ml的碘化丙锭 的存在下进行染色。细胞在外荧光显微镜(Nikon Instruments，Melville， NY)下观察并利用具有Image-ProTM(Media Cybernetics，Silver Spring， MD)的CCD照相机来成象。

4.6.1.5 微管蛋白竞争结合SPA测定法

微管蛋白结合测定如前述(参见Tahir，S.K.，Kovar，P.，Rosenberg， S.H.，and Ng，S.C.，″Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin(使用生物素标记微管蛋白 的快速秋水仙碱竞争结合闪烁亲近测定法)″，Biotechniques，29：156- 160(2000))使用生物素标记微管蛋白、链霉抗生物素蛋白包衣的钇SPA 珠和[3H]-标记配体([3H]秋水仙碱、[3H]紫杉醇或[3H]长春碱)来进行。 简要地说，结合混合物包含0.08μM[3H]-标记配体、1mM GTP和含 0.5μg生物素化微管蛋白的100μl测定缓冲液，所述测定缓冲液包含 80mM PIPES pH 6.9、1mM MgCl2、1mM EGTA和5％甘油。试验 化合物和[3H]-标记配体在微管蛋白之前加入。在37℃下培养2小时 后，加入20μl SPA珠(80μg于测定缓冲液中)。经过在室温下搅拌进 一步培养30分钟后，使SPA珠沉降45分钟，闪烁计数在TopCount Microplate Scintillation Counter上进行。

4.6.1.6 胱天蛋白酶测定法

胱天蛋白酶的活性按照测定盒供应商(R&D systems，Minneapolis， MN)的说明来测定。简单地说，在用药物处理后，采集细胞并以250x g离心10分钟。细胞沉淀用裂解缓冲液来裂解。细胞裂解物在冰上 培养10分钟，随后以10,000x g离心1分钟。胱天蛋白酶活性的酶 反应在96口微量滴定板上进行。将50μl包含200μg总蛋白的裂解 物、50μl 2x反应缓冲液和5μl胱天蛋白酶特异肽底物(分别结合到胱 天蛋白酶-3、-8、-9的对硝基苯胺的DEVD、IETD或LEHD)混合在 一起。该混合物在37℃下培养2小时，随后用微量培养板阅读器读 数A405nm。结果表示为经药物处理的细胞与介质参照物细胞的胱天蛋 白酶活性折叠变化(fold change)。

4.6.1.7 细胞周期调节蛋白的免疫印迹分析

癌细胞用本发明的化合物或0.1％DMSO处理24小时。细胞经 胰蛋白酶消化并在微型离心机(microfuge)中旋转沉降6秒钟，随后立 即在0.1ml裂解缓冲液中裂解，所述裂解缓冲液包含10mM Tris-HClpH 8.0、10mM EDTA、150mM NaCl、1％NP-40、0.5％SDS、1mM DTT、1mM Na3VO4，外加完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche Applied Science，Indianapolis，IN)。随后通过QiashredderTM(Qiagen，Valencia， CA)旋转1分钟并在干冰中冷冻。各样品用3xSDS样品缓冲液(New England Biolabs，Beverly，MA)稀释并煮沸5分钟。将约30μl该混合 物加载到甘氨酸聚丙烯酰胺凝胶(Invitrogen，Carlsbad，CA)上的每个泳 道，经电泳并迁移到PVDF膜(Invitrogen)。PVDF膜在室温下用包含 0.05％吐温-20和5％脱脂奶粉的PBS阻断1小时，随后在4℃下 用抵抗MPM-2(Upstate Biotechnology，Lake Placid，NY)、Bcl-2、Cdc2、 p53、p21或Cdc25C(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)的抗体 涂渍过夜。膜经过洗涤并用结合HRPO的抗兔或抗小鼠IgG(Santa Cruz Biotechnology，Santa Cruz，CA)(1∶10,00稀释)在室温下培养60分钟， 洗涤3次，随后用ECL Plus chemiluminescent detection system(Amersham Biosciences，Piscataway，NJ)显影。

4.6.1.8  PBMC培养物和TNF-α用ELISA

PBMC通过在Ficoll-Hypaque上密度离心制备。在完全RPMI- 1640培养基/10％胎牛血清中以1×106/ml再悬浮的PBMC用LPS(1 μg/ml；Eschericllia coli serotype O127:B8；Sigma)在24口平板通过在 37℃，5％CO2培养24小时并使用或不使用化合物(0.1-100μM)的方 法来刺激。收集不含细胞的上清夜并分成等分试样在-70℃下存储直 至用ELISA测定。上清液利用测定程序和由R&D Systems(Minneapolis， MN)提供的试剂测定TNF-α。

4.6.1. 9 PDE4测定

从U937细胞纯化PDE如前述方法(参见Marriott，J.B.，Westby，M.， Cookson，S.，Guckian，M.，Goodbourn，S.，Muller，G.，Shire，M.G.， Stirling，D.，and Dalgleish，A.G.，″CC-3052：A water-soluble analog of thalidomide and potent inhibitor of activation-induced TNF-alpha production(CC-3052：一种沙利度胺的水溶性类似物和激活-诱发TNF-α 生成的强力抑制剂)″，J.Immunol.，161：4236-4243(1998))进行。简要 地说，细胞(1×109)用PBS洗涤并在冷的均匀缓冲液(20mM Tris-HCl， pH 7.1，3mM 2-巯基乙醇(2-mercaptoenthanol)，1mM MgCl2，0.1mM EGTA，1μM PMSF，1μg/ml亮抑酶肽)中裂解。经均匀后，通过离心 收集上清液并加载到在匀化缓冲液中平衡的Sephacryl S-200柱上。 PDE在匀化缓冲液中洗脱，合并咯利普兰敏感片断并分成等分存储。 PDE活性通过由Di Santo和Heaslip所描述的方法(DiSanto，M.E.and Heaslip，R.J.，″Identification and stabilization of large molecular weight PDE-IVs from U937 cells(得自U937细胞的大分子量PDE-IVs的识别 和稳定化)″，Biochem.Biophys.Res.Commun.，197：1126-1131(1993))并 在不同浓度的化合物、50mM Tris-HCl，pH 7.5、5mM MgCl2和1μM cAMP(其1％为[3H]cAMP)的存在下进行测定。所用的提取液的量为 预先确定来确保反应处于线性范围并消耗小于15％的总底物。反应 在30℃下进行30分钟并通过沸腾2分钟而终止。随后将样品骤冷 并在30℃下用蛇毒(1mg/ml)处理15分钟。未使用的底物通过加入200 μl AG1-X8 resin(Bio-Rad，Richmond，CA)15分钟来脱除。随后将样品 以3000rpm旋转5分钟，取50μl水相用于计数。每个数据点加倍处 理，活性表示为参照物的百分数。IC50通过源自三个独立实验的剂量 -响应曲线来确定。

4.6.1.10 人肿瘤异种移植模型

CB 17 SCID小鼠(年龄6-8周，雌性)供养在无菌条件下的微型 隔离罩中。将悬浮于无菌PBS的HCT-116(结肠癌)细胞皮下注射入 小鼠体内(2×106cells/mouse)。在第6天，用数字式卡尺测量所有小 鼠的肿瘤，并用公式W2×L/2[W＝宽度(短轴)；L＝长度(长轴)]计算肿 瘤体积。合并肿瘤大小为75-125mm3的小鼠并随机分布到各个罩内。 随后对小鼠进行耳标并将各个罩随机分配到处理组。第7天，测量 肿瘤并记作初始体积，随后给小鼠在诱导期(i.p.)给予介质参照物(N- 甲基-2-吡咯烷酮∶PEG400∶盐水的比例为1∶9∶10)、CC-5079(5和25 mg/kg)或阳性参照物CamptosarTM(10mg/kg)。肿瘤尺寸按指示时间间 隔来确定。

4.6.1.11 细胞粘合测定法

将HUVECs接种于24口培养板上培养2天来形成铺满的单层 细胞。将癌细胞或癌细胞系(例如LS-180人结肠腺癌细胞)用5μM 钙黄绿素-AM标记30分钟。将钙黄绿素-AM标记的LS-180细胞加 入到HUVEC培养的每个口中并在37℃下培养10分钟。随后加入 TNF-α(80ng/ml)，将培养物培养另外的110分钟。通过用PBS洗涤 除去非粘合细胞。粘合LS-180细胞在每个独立的口中的荧光强度通 过设置为485/20nm处激发和530/25nm处发射的荧光板阅读器来测 量。

4.6.1.12 细胞迁移和侵袭测定法

细胞迁移和侵袭通过基于BD BioCoast Angiogenesis System(血 管生长系统)(BD Biosciences，Bedford，MA)的测定法来确定。插件的 荧光阻断膜为3微米孔径PET过滤器，该过滤器已用BD Matrigel basement matrix(用于侵袭测定法)涂膜或不用Matrigel matrix(用于迁 移测定法)涂膜。将不含血清的培养基中的HUVECs(250μl/well)加入 到上腔，将本发明的化合物加入到包含作为化学吸引剂的VEGF的 培养基(750μl/well)的底口。随后将细胞在37℃下培养22小时。培 养结束后，将细胞用钙黄绿素AM染色来进行荧光测量。

4.6.1.13 血管生长测定法

本发明的化合物对血管生长的作用通过用由经过训练的医务人 员采集的新鲜人脐带来评估。将脐带在约3小时内直接送到实验室， 将脐带和血管网眼用冷的基础营养培养基冲洗。将动脉利用机械方 法、钳子和小型手术剪在无菌环境中从脐带中分离。清除血管的连 结组织，并将血管环沿横向切开1mm的长度。将环置于50ml锥底 试管中的EGM-2培养基(Clonetics Corp)中并在4℃下送到Celgene corporation。将6口组织培养板用250μl Matrigel覆盖并使其在37℃、 5％CO2下胶凝30-45分钟。将血管环用EGM-w培养基冲洗并置于 Matrigel涂膜的口上，用另外的250μl Matrigel覆盖并使其在37℃ 下胶凝30-45分钟。将血管在4ml EGM-2中培养24小时以使组织适 应新环境。24小时培养后，各环用0.1％DMSO处理为参照物，或 用不同浓度的本发明的化合物处理。培养基每周更换两次，总计3 周。本发明的化合物的作用与用DMSO处理的血管环进行比较。结 果用image-proplus software软件进行分析。

4.6.2 本发明的示例化合物的合成

4.6.2.13-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基 -苯基)-丙烯腈

将6-溴-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(1.09g，5.07mmol)的无 水THF(10ml)溶液冷冻到-78℃，抽空并用氮气重新填充10次。将 正丁基锂(2.03ml，5.07mmol)缓慢加入该澄清溶液中并搅拌30分钟。 用注射器注入3，5-二甲氧基苯甲醛(0.77g，4.61mmol)的无水THF(10 ml)溶液。将混合物在氮气保护下于-78℃搅拌4小时，随后用2-丙 醇(2.10ml，27.65mmol)猝灭并搅拌过夜。将30ml水加入到橙色混合 物并用乙醚(3×60ml)萃取。合并的乙醚萃取液用水(2×60ml)洗涤， 用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物，该油状物用快速柱层析 法(10％EtOAc的己烷溶液梯度递增到40％EtOAc的己烷溶液，约40 分钟)进行纯化得到为浅褐色油状物(1.27g，91％)的(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇，3.45分钟时HPLC纯 度为93.4％(50/50 ACN/0.1％H3PO4)。1HNMR(CDCl3)δ6.88-6.79(m， 3H，Ar)、6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)、6.35(t，J＝2Hz，1H，Ar)、5.65(d，J＝ 3Hz，1H，CH)、4.22(m，4H，2CH2)、3.77(s，6H，OCH3)、2.25(d，J＝3Hz， 1H，OH)。该产物用于下一个步骤中。

向在室温下搅拌的(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5- 二甲氧基-苯基)-甲醇(1.15g，3.80mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入 活化的MnO2粉末(1.65g，19mmol)并在每3～5小时加入2～3当量的 MnO2直到HPLC显示已发生至少98％的转化。黑色悬浮液通过Celite 硅藻土过滤板过滤并真空浓缩而得到(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己 烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的油状物(1.06g，93％)： 1HNMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝1Hz，1H，Ar)、7.38(dd，J＝1.88，8Hz，1H， Ar)、6.92(d，J＝8Hz，1H，Ar)、6.88(d，J＝2Hz，2H，Ar)、6.64(t，J＝2Hz， 1H，Ar)、4.36-4.29(m，4H，2CH2)、3.82(s，6H，OCH3)。该产物用于下 一个步骤中。

向置于置于冰浴中的搅拌着的氰基甲基膦酸二乙酯(1.08ml，6.86 mmol)的无水THF(10ml)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化 锂(1.0M的THF溶液，6.86ml，6.86mmol)。将该混合物在室温下搅 拌40分钟，随后加入(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二 甲氧基-苯基)-甲酮(1.03g，3.43mmol)的无水THF(20ml)溶液。将混 合物回流过夜。将溶液倾入冰水(20ml)中并分成两相。蒸出THF相 并与水相合并，随后用CH2Cl2(2×40ml)萃取，用水(50ml)洗涤，用 MgSO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物，该油状物用快速柱层析法(5％ EtOAc己烷溶液梯度递增到25％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到3- (2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 的油状物(0.98g，88％)：1H NMR(DMSO-d6)δ6.99-6.79(m，3H，Ar)、 6.65-6.62(2ts，1H，Ar)、6.46-6.44(2ds，2H，Ar)、6.25(s，0.47H，一种异 构体的双键质子)、6.20(s，0.54H，另一种异构体的双键质子)、4.33- 4.24(m，4H，2CH2)、3.76(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)；

13C NMR(DMSO-d6)δ179.5，160.8，160.7，145.7，144.8，143.3，143.0，140.3， 139.1，130.4，129.7，122.5，121.7，118.2，118.1，117.9，117.2，117.1，116.6，107.1，106.7， 101.8，100.9，95.4，94.3，64.4，64.2，64.0，64.0，55.4，54.9；

分析计算C19H17NO4(+0.05H2O)：C，69.40；H，5.26；N，4.24.实 际测定为：C，69.19；H，5.11；N，4.25。

4.6.2.2 2E和2Z 3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈

将约0.7g油状3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈通过制备HPLC，采用40％乙腈/60％水(90 分钟运行)进行纯化得到2E和2Z异构体(每种异构体为约200mg白 色固体)。

2E 3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯 基)-丙烯腈：4.76分钟处的HPLC纯度为98.03％(60/40 ACN/H2O)。 熔点93-95℃；1HNMR(DMSO-d6)δ6.93(d，J＝2Hz，1H，Ar)，6.89(d，J＝ 8Hz，1H，Ar)，6.81(dd，J＝1.95，8Hz，1H，Ar)，6.64(t，J＝2Hz，1H，Ar)， 6.44(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.24(s，1H，双键质子)，4.29-4.24(m，4H，CH2)， 3.76(s，6H，OCH3)；

                                                                  13C NMR(DMSO-d6)δ160.7， 160.4，145.7，143.3，139.1，130.4，121.7，118.2，117.2，116.6，107.1，100.9，94.3，64.4，64.0， 55.4；

分析计算C19H17NO4(+0.05H2O)：C，70.38；H，5.32；N，4.32。实 际测定：C，70.12；H，5.29；N，4.36。绝对结构通过NOE来确定。

2Z 3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯 基)-丙烯腈：5.22分钟处的HPLC纯度为97.39％(60/40ACN/H2O)。 熔点100-102℃；1HNMR(DMSO-d6)δ6.97(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.89(d， J＝1Hz，1H，Ar)，6.82(dd，J＝2.09，8Hz，1H，Ar)，6.62(t，J＝2Hz，1H， Ar)，6.45(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.20(s，1H，双键H)，4.33-4.28(m，4H， CH2)，3.73(s，6H，OCH3)；

                                                          13C NMR(DMSO-d6)δ160.8，160.4， 144.8，143.0，140.3，129.7，122.6，118.2，117.9，117.1，106.8，101.8，95.5，64.3，64.0，55.4；

分析计算C19H17NO4(+0.25H2O)：C，69.61；H，5.38；N，4.27。实 际测定：C，69.64；H，5.40；N，4.42。绝对结构通过NOE来确定。

4.6.2.3 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将乙基二异丙胺(1.72ml，9.85mmol)在室温下加入5-溴-2-甲氧基 -苯酚(0.80g，3.94mmol)的DMF(10ml)溶液中。将此无色澄清溶液搅 拌5分钟。随后加入叔丁基氯代二甲基硅烷(0.71g，4.73mmol)。反 应经约2小时完成。将蒸馏水(约6ml)加入该澄清溶液中，搅拌10 分钟，加入乙醚(50ml)和饱和NaHCO3(10ml)，搅拌30分钟。分离 出乙醚部分，水相用乙醚(2×50ml)萃取。合并的乙醚相用水(100ml)、 盐水(60ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩为油状物，该油状物 进一步用快速柱层析法(100％己烷+0.5％三乙胺梯度递增到30％ EtOAc己烷溶液+0.5％Et3N)进行纯化得到(5-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔 丁基-二甲基-硅烷的油状物(0.59g，99％)，1.43分钟处的HPLC纯度 为99.5％(90/10 ACN/0.1％H3PO4)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.04-6.97(m， 2H，Ar)，6.71(d，J＝8Hz，Ar)，3.78(s，3H，单个OCH3)，0.99(s，9H， 3OCH3)，0.16(s，6H，2OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将(5-溴-2-甲氧基苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.98g，3.09mmol)、 正丁基锂(1.24ml，3.09mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(0.47g，2.81mmol) 按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基- 苯基)-甲醇的合成的相同方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(5％ EtOAc己烷溶液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行 纯化得到[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧 基-苯基)-甲醇的油状物(0.79g，69％)，2.55分钟处的HPLC纯度为 98.3％(90/10 ACN/0.1％H3PO4)。1HNMR(CDCl3)δ6.92-6.78(m，3H，Ar)， 6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.35(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.66(d，J＝3Hz，1H， CH)，3.78(s，3H，单个OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.15(d，J＝3Hz，1H， OH)，0.97(s，9H，3OCH3)，0.13(s，6H，2OCH3)。该产物用于下一个步骤 中。

将[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲氧基苯基]-(3，5-二甲氧基苯 基)甲醇(0.78g，1.93mmol)和活化MnO2粉末(1.33g，15mmol)按照上 述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲 酮的合成相同的方法进行处理。产物[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4- 甲氧基苯基]-(3，5-二甲氧基苯基)甲酮为油状物(0.82g，100％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.47-7.40(m，2H，Ar)，6.90-6.86(m，3H，Ar)，6.65(t，J ＝2Hz，1H，Ar)，3.88(s，3H，OCH3)，3.82(s，6H，2OCH3)，0.99(s，9H， 3OCH3)，0.18(s，6H，2OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲氧基苯基]-(3，5-二甲氧基苯 基)甲酮(0.74g，1.84mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.58ml，3.68mmol) 的无水THF(10ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶 液，3.70ml，3.68mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处 理。粗产物通过快速柱层析法(100％己烷梯度递增到20％EtOAc己 烷溶液，约40分钟)进行纯化得到3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4- 甲氧基苯基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的无色澄清油状物(0.58g， 74％)。1HNMR(CDCl3)δ7.09-6.78(m，3H，Ar)，6.53-6.51(m，2H，Ar)， 6.41(d，J＝2Hz，1H，Ar)，5.60(s，1H，CH)，3.86-3.76(多个单峰，9H)， 0.97(s，9H，3OCH3)，0.14(s，6H，2OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

在室温下将氟化四丁铵(1.0M THF溶液，1.49ml，1.49mmol)加 入到搅拌的3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-甲氧基苯基]-3-(3，5-二 甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.53g，1.25mmol)的THF(15ml)溶液中。无色 澄清溶液立即变为褐色/酒红色。反应应在1小时内完成。将冰水(10ml) 倾入微红色溶液中，随后加入乙醚(50ml)。该混合物用水(2×80ml) 洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩为黄色油状物，将该油状物冻干 得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的泡沫 状固体(0.35g，90％)。熔点43-45℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.36(s，1H，一 种异构体的OH基)，9.28(s，1H，另一种异构体的OH基)，7.07(d，J＝8 Hz，1H，Ar)，7.00(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.91-6.82(m，4H，Ar)，6.69-6.65(m， 2H，Ar)，6.49(t，J＝2Hz，4H，Ar)，6.19(s，1H，一种异构体的双键质子)， 6.17(s，1H，另一种异构体的双键质子)，3.87(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H， OCH3)，3.81(s，6H，2OCH3)，3.78(s，6H，2OCH3)，根据1HNMR的异构 体比率为45％∶55％。

               13C NMR(CDCl3)δ162.8，162.6，160.8，160.8，148.7，148.2，145.7，145.5， 141.4，139.1，131.9，130.2，122.3，121.3，118.2，118.1，116.0，114.4，110.4，110.4，107.8， 107.1，102.2，94.2，93.5，56.2，56.1，55.6；

分析计算C18H17NO4：C，69.12；H，5.53；N，4.48；实际测定为：C， 68.76；H，5.69；N，4.22。

4.6.2.4  3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯 腈

将1-溴-3，5-二甲氧基苯(0.47g，3.14mmol)、苯并[1，3]二氧杂环 戊烯-5-甲醛(0.75g，3.46mmol)和正丁基锂(1.38ml，3.46mmol)按照上 述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲 醇的合成的相同方法进行处理。粗产物通过快速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得 到苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色油 状物(0.73g，81％)。1HNMR(CDCl3)δ6.87-6.83(m，2H，Ar)，6.77-6.74(m， 1H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H)，5.93(m，2H， CH2)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.77(s，6H，2OCH3)，2.15(d，J＝3Hz， 1H，OH)。该产物用于下一个步骤中。

将苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(0.72g， 2.43mmol)和活化MnO2粉末(3.4g，39mmol)按照上述用于(2，3-二氢- 苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的 方法进行处理。产物苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)- 甲酮为灰白色固体(0.64g，92％)。1HNMR(CDCl3)δ7.43-7.38(m，2H， Ar)，6.88-6.84(m，3H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.07(s，2H，CH2)， 3.83(s，6H，2OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.63g， 2.20mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.69ml，4.40mmol)的无水THF(10 ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，4.40ml，4.40 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗产物通过快 速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液， 约40分钟)进行纯化得到浅褐色油状物，将该油状物冻干得到苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-5-基-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮固体(0.64g，94％)。熔点 147-149℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.11(d，J＝1Hz，1H，Ar)，7.04(d，J＝7 Hz，1H，Ar)，6.95-6.92(m，2H，Ar)，6.87(dd，J＝1.7，7Hz，1H，Ar)， 6.73(dd，J＝1Hz和8Hz，1H，Ar)，6.65-6.62(m，2H，Ar)，6.47-6.45(m， 4H，Ar)，6.25(s，1H，一种异构体的双键质子)，6.24(s，1H，另一种异构 体的双键质子)，6.12(s，2H，一种异构体的CH2)，6.09(s，2H，另一种异 构体的CH2)，3.76(s，3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，根据1HNMR的异 构体比率为44％∶56％。

             13C NMR(DMSO-d6)δ161.1，160.9，160.4，149.4，148.5，147.9，147.3，140.2， 139.2，131.4，130.5，123.8，123.7，118.2，118.2，109.3，108.3，108.2，107.3，107.1，106.7， 101.9，101.8，101.7，10.0，95.8，94.4，55.4，55.4；

分析计算C18H15NO4：C，69.89；H，4.89；N，4.53。实际测定为：C， 69.90；H，4.70；N，4.52。

4.6.2.5  3，3-双-(3，5-二甲氧基-苯基)丙烯腈

将3，5-二甲氧基苯甲醛(0.84g，5.03mmol)、1-溴-3，5-二甲氧基苯 (1.20g，5.53mmol)和正丁基锂(2.20ml，5.53mmol)按照上述用于(2，3- 二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成 的相同方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶 液梯度递增到60％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到双-(3，5- 二甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固体(1.31g，86％)。1HNMR(CDCl3)δ 6.55(d，J＝2Hz，4H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，2H，Ar)，5.67(d，J＝3Hz，1H， CHOH)，3.77(s，12H，4OCH3)，2.24(d，J＝3Hz，1H，OH)。该产物用于 下一个步骤中。

将双-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.30g，4.27mmol)和活化MnO2粉末(1.86g，21mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯- 6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法进行处理。产物双- (3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮为灰白色固体(1.36g，100％)。1HNMR(CDCl3) δ6.93(d，J＝2Hz，4H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，2H，Ar)，3.83(s，12H， 4OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将双-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.29g，4.27mmol)、氰基甲基膦 酸二乙酯(1.34ml，8.53mmol)的无水THF(10ml)溶液和双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，8.53ml，8.53mmol)按照上述用于 3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯 腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液，约45分钟)进行纯化得 到3，3-双-(3，5-二甲氧基-苯基)丙烯腈的灰白色固体(1.06g，76％)。熔 点149-151℃。1HNMR(DMSO-d6)δ6.66-6.62(m，2H，Ar)，6.50-6.47(m， 4H，Ar)，6.39(s，1H，双键质子)，3.76(s，6H，2OCH3)，3.74(s，6H， 2OCH3)。

13C NMR(CDCl3)δ163.0，160.9，160.8，140.8，138.7，117.7，107.8，106.9，102.4，102.2， 95.5，55.6；

分析计算C19H19NO4：C，70.14；H，5.89；N，4.30。实际测定为C， 69.93；H，5.96；N，4.18。

4.6.2.6  3-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈

将氯化铝(3.76g，28.18mmol)加入到在置于冰浴中的搅拌着的 1，3-二甲氧基苯(3.54g，25.62mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液混合 物中。随后加入3，5-二甲氧基苯甲酰氯(5.14g，25.62mmol)的无水二 氯甲烷(50ml)溶液。将该混合物升温到室温并回流过夜。在冷却到 室温后，将该混合物倾入冰水(50ml)，搅拌20分钟，并用二氯甲烷(3 ×50ml)萃取。合并的有机相用饱和NaHCO3(3×50ml)、H2O(2×50 ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物， 将该油状物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到 (2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的黄色油状物(4.81g， 62％，为主要产物)。1HNMR(CDCl3)δ7.36(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.93(d， J＝2Hz，2H，Ar)，6.63(t，J＝2Hz，1H，Ar)，6.55(d，J＝2Hz，1H，Ar)， 6.51(m，1H)，3.89(s，3H，OCH3)，3.83(s，6H，2OCH3)。

                                                                               13C NMR (CDCl3)δ195.3，163.4，160.6，159.8，140.9，132.2，121.7，107.7，105.2，104.6，99.1，55.8， 55.7，55.6；

分析计算C17H18O5：C，67.54；H，6.00。实际测定为：C，67.50；H， 5.88。该产物用于下一个步骤中。

将(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.25g，4.13 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.30ml，8.26mmol)的无水THF(10ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，8.26ml，8.26 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到20％EtOAc己烷溶液， 约45分钟)进行纯化得到油状物(1.27g)，该油状物进一步通过制备 HPLC来纯化。浓缩纯净部分得到3-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲 氧基-苯基)-丙烯腈的油状物(1.13g，84％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.12- 6.41(m，12H，Ar)，6.17(s，1H，双键质子)，3.83-3.66(多个单峰，24H， 8OCH3)。

                                                                                 13C NMR (CDCl3)δ162.4，162.3，160.9，160.7，160.1，159.4，159.3，158.4，141.3，140.8，133.3，131.9， 120.4，118.9，118.5，118.0，107.2，105.8，104.9，104.6，101.9，101.7，99.4，99.2，96.7，96.6， 55.8，55.7，55.6，55.6；

分析计算C19H19NO4：C，70.14；H，5.89；N，4.30。实际测定为：C， 69.96；H，5.67；N，4.68。

4.6.2.7  3，3-双-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-丙烯腈

将2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-甲醛(0.87g，5.28mmol)、6- 溴-2，3-二氢苯并[1，4]二氧杂环己烯(1.25g，5.81mmol)和正丁基锂(2.33 ml，5.81mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)- (3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液， 约40分钟)进行纯化得到双-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)- 甲醇的油状物(1.37g，86％)。1HNMR(CDCl3)δ6.87-6.82(m，6H，Ar)， 5.63(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.22(s，8H，2CH2CH2)，2.19(d，J＝3Hz，1H， OH)。该产物用于下一个步骤中。

将双-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-甲醇(1.32g，4.40 mmol)和活化MnO2粉末(3.3g，38mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并 [1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法 进行处理。产物双-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-甲酮为油 状物(1.25g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.37-6.90(m，6H，Ar)，4.36-4.27(m， 8H，2CH2CH2)。该产物用于下一个步骤中。

将双-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-甲酮(1.12g，3.75 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.18ml，7.51mmol)的无水THF(10ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，7.51ml，7.51 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液， 约40分钟)进行纯化得到泡沫状物，将该泡沫状物冻干得到3，3-双- (2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-丙烯腈的浅黄色固体(0.90g， 75％)。熔点138-140℃。1HNMR(DMSO-d6)δ6.98(d，J＝8Hz，1H，Ar)， 6.91-6.77(m，5H，Ar)，6.08(s，1H，双键质子)，4.33-4.24(m，4H， 2CH2CH2)。

                                                            13C NMR(DMSO-D6)δ160.4，145.6， 144.7，143.2，143.1，131.2，130.0，122.5，121.9，118.6，117.9，117.2，117.1，116.9，93.3，64.3， 64.2，64.0，64.0.

分析计算C19H15NO4：C，70.62；H，4.74；N，4.33。实际测定为：C， 70.45；H，4.67；N，4.20。

4.6.2.8  3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，4-二甲氧基 -苯基)-丙烯腈

3，4-二甲氧基苯甲醛(2.21g，13.32mmol)、6-溴-2，3-二氢苯并[1，4] 二氧杂环己烯(3.15g，14.65mmol)和正丁基锂(5.86ml，14.65mmol)按 照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯 基)-甲醇的合成的相同方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％ EtOAc己烷溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行 纯化得到(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)- 甲醇的油状物(3.60g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ6.93-6.80(m，6H，Ar)， 5.70(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.24(s，4H，CH2CH2)，3.86(s，6H，2OCH3)， 2.14(d，J＝3Hz，1H，OH)。该产物用于下一个步骤中。

将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)- 甲醇(3.60g，11.91mmol)和活化MnO2粉末(10g，115mmol)按照上述 用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮 的合成相同的方法进行处理。油状产物在室温下固化为(2，3-二氢-苯 并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的固体(3.02g， 85％)。1HNMR(CDCl3)δ7.44-7.27(m，4H，Ar)，6.95-6.88(m，2H，Ar)， 4.36-4.28(m，4H，CH2CH2)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)。该产 物用于下一个步骤中。

将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，4-二甲氧基-苯基)- 甲酮(3.01g，10.02mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(3.15ml，20.05mmol) 的无水THF(20ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶 液，20.05ml，20.05mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂 环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处 理。粗材料通过快速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到40％ EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到油状物，将该油状物冻干 得到3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)- 丙烯腈的浅黄色泡沫状物(2.80g，86％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.09- 6.69(m，6H，Ar)，6.15(s，0.49H，一种异构体的双键质子)，6.09(s，0.45H， 另一种异构体的双键质子)，4.33-4.25(m，4H，2CH2CH2)，3.83-3.74(多个 单峰，2OCH3)。

                                                       13C NMR(DMSO-D6)δ161.0，160.9， 150.9，150.0，148.6，148.3，145.6，144.7，143.2，143.0，131.3，130.5，130.1，129.2，122.6， 122.4，122.3，122.0，118.7，118.7，118.0，117.2，117.1，117.0，112.7，111.4，111.2，111.1， 93.1，93.0，64.3，64.2，64.0，64.0，55.6，55.5.

分析计算C19H17NO4(+0.45H2O)：C，68.85；H，5.44；N，4.23。实 际测定为：C，68.69；H，5.31；N，4.04。

4.6.2.9  3，3-双-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙烯腈

将苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛(1.80g，11.96mmol)、5-溴代苯 并[1，3]二氧杂环戊烯(2.65g，13.16mmol)和正丁基锂(5.26ml，13.16 mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲 氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法进行处理。粗材料通过快速柱层 析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液，约40 分钟)进行纯化得到双-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲醇的浅褐色油状 物(2.69g，83％)。1HNMR(CDCl3)δ6.86-6.74(m，6H，Ar)，5.93(s，4H， 2CH2)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，2.16(d，J＝3Hz，1H，OH)。该产物 用于下一个步骤中。

将双-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲醇(2.66g，9.77mmol)和活化 MnO2粉末(9.5g，109mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂 环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法进行处理。 产物双-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲酮为白色固体(2.41g，91％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.34(d，J＝8Hz，2H，Ar)，7.30(d，J＝1Hz，2H，Ar)， 6.86(d，J＝7Hz，2H，Ar)，6.06(s，4H，2CH2)。该产物用于下一个步骤 中。

将双-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-甲酮(2.41g，8.92mmol)、氰基 甲基膦酸二乙酯(2.81ml，17.84rmnol)的无水THF(10ml)溶液和双(三 甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，17.84ml，17.84mmol)按照 上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基- 苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法 (10％EtOAc己烷溶液梯度递增到50％EtOAc己烷溶液，约40分钟) 进行纯化得到3，3-双-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-丙烯腈的灰白色固 体(2.11g，81％)。熔点126-128℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.07-7.03(2ds， J＝1.84和J＝8Hz，2H，Ar)，6.94(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.90(d，J＝1Hz， 1H，Ar)，6.86(dd，J＝1.76 and J＝7Hz，1H，Ar)，6.74(dd，J＝1.82 and J＝ 8Hz，1H，Ar)，6.13(s，1H，双键质子)，6.12(s，2H，CH2)，6.10(s，2H， CH2)。

                                        13C NMR(DMSO-d6)δ160.8，149.4，148.4，147.8， 147.3，132.2，130.9，123.8，123.6，118.5，109.4，108.4，108.2，107.7，101.8，101.6，93.8.

分析计算C17H11NO4：C，69.62；H，3.78；N，4.78。实际测定为：C， 68.43；H，3.97；N，4.37。

4.6.2.10  3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3-乙氧基-4- 甲氧基-苯基)-丙烯腈

3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(0.92g，5.12mmol)、6-溴-2，3-二氢-苯 并[1，4]二氧杂环己烯(1.21g，5.63mmol)和正丁基锂(2.25ml，5.63 mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二 甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法进行处理。粗材料通过快速柱 层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液，约40 分钟)进行纯化得到(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3-乙氧基- 4-甲氧基-苯基)-甲醇的黄色固体(0.91g，56％)。1HNMR(CDCl3)δ 6.92-6.80(m，6H，Ar)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.23(s，4H，2CH2)， 4.07(q，J＝6.90，14Hz，2H，CH2CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，2.13(d，J＝2 Hz，1H，OH)，1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)。该产物用于下一个步骤 中。

将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯 基)-甲醇(0.91g，2.88mmol)和活化MnO2粉末(5.2g，60mmol)按照上述 用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮 的合成相同的方法进行处理。产物(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯- 6-基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮为固体(0.86g，95％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.42(d，J＝1Hz，1H，Ar)，7.39-7.31(m，3H，Ar)， 6.93(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.89(d，J＝8Hz，1H，Ar)，4.35-4.29(m，4H， 2CH2)，4.16(q，J＝6.91，14Hz，2H，CH2CH3)，3.95(s，3H，OCH3)，1.49(t，J ＝6Hz，3H，CH2CH3)。该产物用于下一个步骤中。

将(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯 基)-甲酮(0.83g，2.64mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.83ml，5.28mmol) 的无水THF(20ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶 液，5.28ml，5.28mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处 理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到40％ EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到泡沫状物，将该泡沫状物 冻干3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基- 苯基)-丙烯腈的蜡状油状物(0.70g，78％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.09- 6.73(m，6H，Ar)，6.12(s，0.5H，一种异构体的双键质子)，6.07(s，0.5H， 另一种异构体的双键质子)，4.33-4.25(m，4H，两种异构体的CH2CH2)， 4.05-3.97(m，2H，CH2CH3)，3.83(s，1.5H，一种异构体OCH3)，3.79(s， 1.5H，另一种异构体的OCH3)，1.31(t，J＝6Hz，3H，CH2CH3)。

                                                                            13C NMR(DMSO-d6)□161.0，160.8，151.0，150.1；147.8，147.4，145.5，144.7，143.2，143.0， 131.3，130.5，130.1，129.2，122.6，122.3，120.0，118.8，118.7，118.0，117.1，117.1，117.0， 113.7，112.1，111.5，111.3，93.0，92.9，64.3，64.2，64.0，64.0，63.8，55.5，55.5，14.6，14.6.

分析计算C20H19NO4(+0.45H2O)：C，70.08；H，5.76；N，4.09。实 际测定为：C，69.91；H，5.54；N，4.13。

4.6.2.11  3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-丙烯腈

将3，5-二甲氧基苯甲酰氯(5.19g，25.87mmol)、1，2，3-三甲氧基苯 (4.35g，25.87mmol)的无水二氯甲烷(40ml)溶液和氯化铝(3.79g， 28.45mmol)按照上述用于(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)- 甲酮的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(20％ EtOAc己烷溶液)进行纯化得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-羟基-3，4-二甲 氧基-苯基)-甲酮的黄色固体(4.15g，50％)。1HNMR(CDCl3)δ12.36(s， 1H，OH)，7.42(d，J＝9Hz，1H，Ar)，6.75(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.64(t，J＝2 Hz，1H，Ar)，6.47(d，J＝9Hz，1H，Ar)，3.94(s，6H，2OCH3)，3.84(s，6H， 2OCH3)。

13C NMR(CDCl3)δ200.4，160.7，158.9，158.0，140.1，136.9，130.3，114.6， 107.0，103.8，102.9，60.9，56.3，55.7；

分析计算C17H18O6：C，64.14；H，5.70。实际测定为：C，64.29；H， 5.42；N，＜0.05。该产物用于下一个步骤中。

在室温下将碘代甲烷(0.62ml，10.00mmol)和Na2CO3(1.06g， 10.00mmol)粉末加入到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯 基)-甲酮(1.59g，5.00mmol)的DMF(25ml)溶液中。悬浮液在～35℃下 搅拌过夜。将DMF真空蒸干，残余物中加入CH2Cl2(100ml)并用H2O洗涤(3×80ml)。过滤出白色的盐，溶液用5N KOH(4×80ml)、H2O(1 ×80ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩为褐色油状物，该油状物通过 快速柱层析法(20％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到(3，5-二甲氧基-苯 基)-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-甲酮的澄清油状物(1.49g，90％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.12(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.94(d，J＝2Hz，2H，Ar)， 6.71(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.93(s，3H，OCH3)， 3.89(s，3H，OCH3)，3.81(s，6H，2OCH3)，3.79(s，3H，OCH3)。

13C NMR(CDCl3)δ195.2，160.7，156.3，152.9，142.2，140.5， 126.6，125.1，107.7，106.8，105.4，62.0，61.1，56.3，55.7；

分析计算C18H20O6：C，65.05；H，6.07。实际测定为：C，64.93；H， 6.09。该产物用于下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-甲酮(1.15g，3.46 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.09ml，6.92mmol)的无水THF(8ml)溶 液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，6.92ml，6.92 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(20％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到3-(3，5-二甲氧基-苯 基)-3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的粉红色油状物(1.20g，98％)。 1HNMR(DMSO-d6)δ7.00-6.84(m，2H，Ar)，6.62-6.59(m，1H，Ar)，6.45(d， J＝2Hz，2H，Ar)，6.01(s，0.51H，双键质子)，3.87-3.44(多个单峰，15H， 5OCH3)。

                                                                                 13C NMR (CDCl3)δ160.9，160.8，160.7，160.2，155.5，155.4，152.5，151.8，142.7，142.6，141.4，140.5， 126.2，125.8，125.4，124.1，118.0，117.8，107.2，107.0，105.7，102.0，101.9，96.8，96.6，61.1， 61.0，60.9，56.2，55.7，55.6；

分析计算C20H21NO5：C，67.59；H，5.96；N，3.94。实际测定为： C，67.53；H，5.84；N，3.88。

4.6.2. 12磷酸单-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲 氧基-苯基}酯

在0℃下，将POCl3(0.88ml，9.44mmol)加入到预先干燥(pre-died) 的烧瓶中的3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 (0.98g，3.15mmol)的无水CH2Cl2(25ml)溶液中。将搅拌混合物5分 钟，随后加入Et3N(1.32ml，9.44mmol)并在室温下搅拌过夜。将H2O(25 ml)倾入溶液中并搅拌20分钟，随后用CH2Cl2(3×50ml)萃取。合并 的CH2Cl2萃取液用0.1N HCl(1×100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过 滤并浓缩为油状物，该油状物用制备HPLC进一步纯化得到磷酸单- {5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}酯的白色固 体(0.65g，53％)。1HNMR(DMSO-d6)δ11.17(s，1H，OH)，8.47(s，1H，OH)， 7.56-6.34(m，10H，Ar)，5.65-5.26(m，2H，双键质子)，3.89-3.67(多个单 峰，18H，6OCH3)。

                           13C NMR(DMSO-d6)δ161.9，161.2，160.9，160.3，157.5，156.4， 153.5，152.8，145.7，143.6，142.4，141.5，129.2，127.8，126.4，122.1，119.0，118.8，110.2， 109.0，107.7，105.0，103.9，98.8，97.6，69.1，65.0，64.9，56.2，55.7；

LC/MS：阳离子质量(M+1)+1为392；阴离子质量(M-1)-1为390。

4.6.2.13  3-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈

将3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(11.07g，48.0mmol)、1，2，3-三甲氧基 苯(8.07g，48.0mmol)的无水二氯甲烷(60ml)溶液和氯化铝(7.04g， 52.8mmol)按照上述用于(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)- 甲酮的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(25％ EtOAc己烷溶液)进行纯化得到(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三 甲氧基-苯基)-甲酮的黄色固体(9.44g，54％)。熔点135-137℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ11.39(s，1H，OH)，7.35(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.97(s， 2H，Ar)，6.70(d，J＝9Hz，1H，Ar)，3.89(s，3H，OCH3)，3.81(s，6H， 2OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.74(s，3H，OCH3)。

                                             13C NMR(DMSO-d6)δ197.5，157.6， 154.6，152.5，140.8，136.0，132.9，128.7，115.8，106.7，103.6，60.1，60.0，56.0；

分析计算C19H22O7：C，62.06；H，5.79。实际测定为：C，62.05；H， 5.55。该产物用于下一个步骤中。

将(2-羟基-3，4-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(4.44g， 12.75mmol)、碘代甲烷(1.59ml，25.51mmol)和Na2CO3(2.7g，25.51 mmol)按照上述用于(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，3，4-三甲氧基-苯基)-甲酮 的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(20％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到(2，3，4-三甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)- 甲酮的灰白色固体(3.88g，84％)。熔点122-124℃。1HNMR(CDCl3)δ 7.11(d，J＝8Hz，1H，Ar)，7.08(s，2H，Ar)，6.73(d，J＝8Hz，1H，Ar)， 3.94(s，6H，2OCH3)，3.91(s，3H，OCH3)，3.86(s，6H，2OCH3)，3.81(s，3H， OCH3)。

                                                                            13C NMR(DMSO- d6)δ194.4，156.1，152.9，152.7，142.6，142.3，133.5，126.5，124.9，107.6，106.8，62.1，61.1， 56.4，56.3；

分析计算C19H22O7：C，62.98；H，6.12。实际测定为：C，63.14；H， 6.13。该产物用于下一个步骤中。

将(2，3，4-三甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(2.87g，7.92 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.50ml，15.84mmol)的无水THF(15ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，15.84ml，15.84 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(20％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到3-(2，3，4-三甲氧基-苯 基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固体(2.32g，76％)。熔点 125-127℃。1HNMR(DMSO-d6)δ7.01-6.85(m，2H，Ar)，6.63-6.61(m，2H， Ar)，5.95(s，1H，双键质子)，3.87-3.32(多个单峰，18H，60CH3)。

                                                                                 13C NMR (CDCl3)δ160.6，160.2，155.5，153.3，153.1，152.4，151.8，142.6，139.5，134.7，133.8，126.2， 125.8，125.4，118.4，118.0，107.2，107.1，106.4，106.1，104.8，95.9，61.2，61.1，61.0，61.0， 56.4，56.4，56.2；

分析计算C21H23NO6(+0.05H2O)：C，65.29；H，6.03；N，3.63。实 际测定为：C，64.90；H，5.94；N，3.55。

4.6.2.14  3-(2，3-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈

将2，3-二甲氧基苯甲醛(0.84g，5.03mmol)、1-溴-3，5-二甲氧基苯 (1.20g，5.53mmol)和正丁基锂(2.20ml，5.53mmol)按照上述用于 (2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合 成的相同方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷 溶液梯度递增到50％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到(2，3- 二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的黄绿色油状物(1.36g， 89％)。1HNMR(CDCl3)δ7.08-7.01(m，1H，Ar)，6.93-6.85(m，2H，Ar)， 6.57(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.35(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.94(d，J＝6Hz，1H， CHOH)，3.86(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，3.66(s，3H，OCH3)， 3.05(d，J＝6Hz，1H，OH)。该产物用于下一个步骤中。

将(2，3-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.25g，4.11 mmol)和活化MnO2粉末(2.86g，32.9mmol)按照上述用于(2，3-二氢- 苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的 方法进行处理。产物(2，3-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮为 灰白色固体(1.21g，98％)。1HNMR(CDCl3)δ7.14-7.02(m，2H，Ar)， 6.97(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.89(dd，J＝2，7Hz，1H，Ax)，6.66(t，J＝2Hz， 1H，Ar)，3.91(s，3H，OCH3)，3.80(s，6H，2OCH3)，3.75(s，3H，OCH3)。该 产物用于下一个步骤中。

将(2，3-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.19g，3.94 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.24ml，7.87mmol)的无水THF(20ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，7.9ml，7.87 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到20％EtOAc己烷溶液， 约40分钟)进行纯化得到3-(2，3-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯 基)-丙烯腈的澄清浅粉红色油状物(1.16g，91％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 7.21-7.08(m，2H，Ar)，6.83-6.79(m，1H，Ar)，6.62-6.56(m，1H，Ar)，6.47- 6.46(m，2H，Ar)，6.00(s，1H，双键质子)，3.86-3.72(多个单峰，12H， 4OCH3)。

                                                         13C NMR(CDCl3)δ161.0，160.9， 160.7，160.4，153.2，153.1，147.3，146.7，140.5，140.1，133.9，131.7，124.3，124.0，122.5， 122.2，117.7，117.5，114.1，107.0，105.7，102.0，101.9，97.8，97.2，60.9，60.7，56.1，56.0，55.7， 55.6；

分析计算C19H19NO4：C，73.20；H，5.80；N，4.74。实际测定为： C，73.10；H，5.72；N，4.68。

4.6.2.15  3-(2，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈

将3，5-二甲氧基苯甲酰氯(2.00g，9.99mmol)、1，4-二甲氧基苯 (1.38g，9.99mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液和氯化铝(1.46g，10.99 mmol)按照上述用于(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮 的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到60％EtOAc己烷溶液，40分钟)进行纯化得到 (2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的黄绿色油状物(1.00g， 33％)。1HNMR(CDCl3)δ7.02-6.88(m，5H，Ar)，6.66(t，J＝2Hz，1H，Ar)， 3.81(s，6H，2OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，3.69(s，3H，OCH3)。该产物用于 下一个步骤中。

将(2，5-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.92g，3.04 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.96ml，6.09mmol)的无水THF(15ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，6.09ml，6.09 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到25％EtOAc己烷溶液， 约20分钟)进行纯化得到褐色油状物，将该油状物冻干得到3-(2，5-二 甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的浅黄色固体(0.88g， 89％)。δ1HNMR(CDCl3)δ6.94-6.43(m，12H，Ar)，5.89(s，0.65H，一种 异构体的双键质子)，5.87(s，0.84H，另一种异构体的双键质子)，3.83- 3.67(多个单峰，24H，8OCH3)。该产物为比例为43.6％∶56.4％的两种 异构体的混合物。

                                                                                 13C NMR (CDCl3)δ161.0，160.7，159.9，159.8，153.6，153.5，151.9，151.2，140.3，140.0，128.9，126.9， 117.9，117.5，117.3，116.3，116.2，115.8，113.2，107.0，105.8，102.0，102.0，98.3，97.4，56.5， 56.0，56.0，55.6，55.6；

分析计算C19H19NO4：C，70.14；H，5.89；N，4.30。实际测定为： C，69.78；H，5.77；N，4.20。

4.6.2.16  3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈

将3，5-二甲氧基苯甲醛(2.50g，15.04mmol)、溴苯(2.60g，16.55 mmol)和正丁基锂(33.10ml，13.24mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并 [1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法 进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增 到20％EtOAc己烷溶液，约30分钟)进行纯化得到(3，5-二甲氧基-苯 基)-苯基-甲醇的浅黄色油状物(3.14g，85％)。3.01分钟处HPLC纯度 为83％(50/50 ACN/0.1％H3PO4)。1HNMR(CDCl3)δ7.39-7.25(m，4H， Ar)，6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.50-6.34(m，2H，Ar)，5.74(d，J＝3Hz，1H， CHOH)，3.75(s，6H，2OCH3)，2.34(d，J＝3Hz，1H，OH)。该产物用于下 一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-苯基甲醇(0.50g，2.05mmol)和活化MnO2粉末(0.89g，10.25mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己 烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法进行处理。产物 (3，5-二甲氧基-苯基)-苯基甲酮为油状物(0.34g，69％)。6.25分钟时的 HPLC纯度为99％(50/50 ACN/0.1％H3PO4)。1HNMR(CDCl3)δ7.83- 7.79(m，2H，Ar)，7.61-7.55(m，1H，Ar)，7.50-7.44(m，2H，Ar)，6.92(d，J＝ 2Hz，2H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.82(s，6H，2OCH3)。该产物用 于下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-苯基甲酮(0.34g，1.40mmol)、双(三甲基 甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，2.81ml，2.81mmol)和氰基甲基 膦酸二乙酯(0.44ml，2.81mmol)的无水THF(5ml)溶液按照上述用于 3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯 腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈的油状 物(0.33g，89％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.55-7.35(m，5H，Ar)，6.67- 6.62(2ts，1H，Ar)，6.48-6.45(2ds，2H，Ar)，6.39(s，0.57H，一种异构体的 双键质子)，6.34(s，0.43H，另一种异构体的双键质子)，3.76(s，3H， OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)。

                      13C NMR(CDCl3)δ163.2，163.1，160.9，160.9，141.2，138.9，138.7， 137.0，130.6，130.2，129.7，128.8，128.6，128.5，117.9，117.8，107.8，107.0，102.3，102.2， 95.3，95.1，55.7，55.6；

分析计算C17H15NO2(+0.03H2O)：C，76.80；H，5.71；N，5.27。实 际测定：C，76.41；H，5.40；N，5.18。

4.6.2.17  3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将2-甲氧基苯甲醛(0.81g，5.95mmol)、1-溴-3，5-二甲氧基苯(1.42 g，6.54mmol)和正丁基锂(2.62ml，6.54mmol)按照上述用于(2，3-二氢- 苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同 方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度 递增到40％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到(3，5-二甲氧 基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲醇的绿色油状物(1.38g，85％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.30-7.18(m，2H，Ar)，6.96-6.88(m，2H，Ar)，6.57(d，J ＝1Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.99(d，J＝5Hz，1H，CHOH)， 3.84(s，3H，OCH3)，3.77(s，6H，2OCH3)，3.04(d，J＝5Hz，1H，OH)。该产 物用于下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲醇(1.30g，4.74mmol) 和活化MnO2粉末(3.75g，43mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法进行 处理。产物(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮为油状物(1.23g， 95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.49-7.42(m，1H，Ar)，7.34-7.31(m，1H，Ar)， 7.05-6.96(m，4H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.80(s，6H，2OCH3)， 3.75(s，3H，OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(2-甲氧基-苯基)-甲酮(1.22g，4.48 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(1.41ml，8.96mmol)的无水THF(30ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，9.00ml，9.00 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液， 约30分钟)进行纯化得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2-甲氧基-苯基)-丙 烯腈的灰白色固体(0.93g，70％)。熔点82-84℃。1HNMR(CDCl3)δ 7.39-6.90(m，8H，Ar)，6.57(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.51-6.48(m，2H，Ar)， 6.42(d，J＝2Hz，2H，Ar)，5.89(s，2H，两种异构体的双键质子)，3.78(s， 6H，2OCH3)，3.75(s，6H，2OCH3)，3.74(s，6H，2OCH3)。

                             13C NMR(CDCl3)δ160.9，160.7，160.2，159.9，157.7，140.6， 140.3，131.6，131.2，130.9，128.0，126.2，120.9，120.7，118.0，117.6，111.8，107.1，105.8， 101.9，98.0，97.3，55.8，55.6，55.6；

分析计算C18H17NO3：C，73.20；H，5.80；N，4.74。实际测定为： C，73.08；H，5.85；N，4.78。

4.6.2.18  3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-5-基)-丙烯腈

将6-溴-2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯(1.50g，5.23 mmol)、3，5-二甲氧基苯甲醛(0.79g，4.75mmol)和正丁基锂(2.09ml， 5.23mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)- (3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合成的相同方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液， 约40分钟)进行纯化得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢- 苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-甲醇的油状物(0.47g，26％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.37(dd，J＝1，7Hz，1H，Ar)，7.17(t，J＝8Hz，1H，Ar)， 7.06(dd，J＝1，8Hz，1H，Ar)，6.57(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.38(t，J＝2Hz， 1H，Ar)，6.12(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.77(s，6H，2OCH3)，2.36(d，J＝3 Hz，1H，OH)。该产物用于下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己烯-5-基)-甲醇(5233-15-C，0.45g，1.20mmol)和活化MnO2粉末(2.42 g，28mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5- 二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法进行处理。产物(3，5-二甲氧基 -苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-甲酮为油 状物(0.43g，96％)。1HNMR(CDCl3)δ7.32-7.27(m，3H，Ar)，6.94(d，J＝2 Hz，2H，Ar)，6.72(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.82(s，6H，2OCH3)。该产物用于 下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环 己烯-5-基)-甲酮(0.42g，1.13mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.36ml， 2.26mmol)的无水THF(10ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0 M THF溶液，2.26ml，2.26mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法 进行处理。粗材料通过快速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到 25％EtOAc己烷溶液，约30分钟)进行纯化得到3-(3，5-二甲氧基-苯 基)-3-(2，2，3，3-四氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-丙烯腈的油 状物(0.42g，94％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.70-7.35(m，6H，Ar)，6.86(s， 0.32H，一种异构体的双键质子)，6.68-6.66(m，2H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz， 1.3H，Ar)，6.48(d，J＝1Hz，0.7H，Ar)，6.27(s，0.62H，另一种异构体的双 键质子)，3.74(s，6H，2OCH3)。

                                                                       13C NMR(DMSO- d6)δ160.7，160.5，155.0，153.8，138.0，137.3，136.7，133.7，128.7，128.7，127.8，127.5， 126.8，126.7，126.5，119.5，119.3，117.1，116.9，106.2，105.3，102.5，101.8，101.1，100.6， 55.4，55.4；

分析计算C19H13F4NO4：C，57.73；H，3.31；N，3.54；F，19.22。实 际测定为：C，57.62；H，3.34；N，3.49；F，19.17。

4.6.2.19  3-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈

在搅拌的溴代甲苯(24.39g，143mmol)、3-溴苯酚(24.92g，144 mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入碳酸钾(59.72g，430mmol)。将悬浮液 回流过夜并随后蒸干。残余物中加入H2O(100ml)并用EtOAc(3×80ml) 萃取。合并的EtOAc萃取液用Na2CO3回洗，并随后用MgSO4干燥， 过滤并蒸干得到灰白色固体，该固体通过快速柱层析法(10％CH2Cl2己烷溶液)进行纯化得到1-苄氧基-3-溴苯的白色固体(10g，67％)。 1HNMR(DMSO-d6)δ7.46-7.00(m，9H，Ar)，5.12(s，2H，CH2)。该产物用 于下一个步骤中。

将1-苄氧基-3-溴苯(10.56g，40.13mmol)、3，5-二甲氧基苯甲醛 (7.34g，44.14mmol)和正丁基锂(17.66ml，44.14mmol)按照上述用于 (2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的合 成的相同方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷 溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到(3- 苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇的油状物(11.54g，82％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.43-7.21(m，6H，Ar)，7.04-6.85(m，3H，Ar)，6.54(d，J ＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.72(d，J＝3Hz，1H，CHOH)， 5.04(s，2H，CH2)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.21(d，J＝3Hz，1H，OH)。该产 物用于下一个步骤中。

将(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(11.51g，32.85mmol) 和活化MnO2粉末(30g，345mmol)按照上述用于(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮的合成相同的方法进行 处理。产物(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮为澄清油状物 (10.67g，93％)。1HNMR(CDCl3)δ7.45-7.33(m，8H，Ar)，7.22-7.17(m，1H， Ar)，6.92(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，5.11(s，2H，CH2)， 3.82(s，6H，2OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将(3-苄氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(10.66g，30.60 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(9.63ml，61.19mmol)的无水THF(10ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，61.20ml，61.19 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液， 约40分钟)进行纯化得到3-(3-苄氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙 烯腈的白色固体(9.82g，86％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.47-7.31(m，6H， Ar)，7.20-6.88(m，3H，Ar)，6.66-6.62(2ts，1H，Ar)，6.46(d，J＝2Hz，2H， Ar)，6.40(s，0.5H，一种异构体的双键质子)，6.38(s，0.5H，另一种异构 体的双键质子)，5.12(s，1H，半个CH2)，5.11(s，1H，半个CH2)，3.76(s， 3H，OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)。

                                                                            13C NMR(DMSO-d6)δ161.2，160.4，158.4，158.2，139.6，138.9，138.8，138.3，136.7，129.8， 128.4，127.9，127.8，121.5，120.8，117.9，117.9，116.8，116.0，115.5，114.4，107.1，106.5， 101.9，101.1，96.8，96.5，69.4，55.4，53.6；

分析计算C24H21NO3：C，77.61；H，5.70；N，3.77。实际测定为： C，77.39；H，5.70；N，3.69。

4.6.2.20  3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(0.55g，1.7 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.52ml，3.3mmol)的无水THF(20ml)溶 液和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.66g，3.3mmol)按照上述用于3- (2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快速柱层析法进行纯化得 到固体(450mg，81％)。熔点135-137℃。1HNMR(DMSO-d6)δ6.67- 6.63(m，3H)，6.51(d，J＝1Hz，2H)，6.36-6.33(m，1H)，3.77-3.71(m， 15H)。

                                                                              13C NMR(DMSO-d6)δ161.33，161.16，160.38，160.29，152.70，152.65，139.73，139.63，138.73， 138.59，132.82，132.09，118.14，118.05，107.24，106.82，106.62，106.01，102.36，96.32， 95.77，60.11，56.06，55.39；

分析计算C20H21NO5：C，67.59；H，5.96；N，3.94。实际测定为： C，67.44；H，5.73；N，3.77。

4.6.2.21 3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 (E和Z异构体)

在用烘箱干燥的三口烧瓶上配备回流冷凝管、滴液漏斗和磁力 搅拌器制备格氏(Grignard)试剂。将约3mL的3，4-溴代藜芦醚(3.5g， 15.9mmol)的THF(10mL)溶液加入到镁屑(0.4g，15.9mmol)的THF(5 mL)液与一小块碘的混合物中。一旦溶液变为无色(有时需要加热)， 在温和回流下将其余的3，4-溴代藜芦醚溶液滴加到所述溶液中。将所 得的混合物回流3小时，随后冷却到室温30分钟。随后将(3，4-二甲 氧基苯基)溴化镁在0℃下缓慢加入到搅拌的4-甲氧基-3-硝基苯甲醛 (2.4g，13.3mmol)的THF(10mL)溶液中。加毕，将溶液在室温下搅拌 1小时。将混合物冷却到0℃并用饱和NH4Cl溶液(40mL)猝灭。水 层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机相用水(2×30mL)、盐水(30 mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基 -苯基)-甲醇的油状物(2.6g，63％)。1HNMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝2Hz， 1H)，7.54-7.49(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.88-6.81(m， 3H)，5.78(d，J＝3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，2.38(d，J ＝3Hz，1H)。

将氯铬酸吡啶鎓(2.6g，12.2mmol)和Celite硅藻土(1g)加入到搅 拌的(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(2.6g，8.1mmol) 的CH2Cl2(100mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌4小时随后通过 Celite硅藻土过滤。滤液用水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥 (MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 95∶ 5)纯化得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(2.0g， 76％)。1HNMR(CDCl3)δ8.29(d，J＝2Hz，1H)，8.07-8.03(dd，J＝2，8Hz， 1H)，7.34(d，J＝1Hz，1H)，7.35-7.26(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.21(d，J＝8  Hz，1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，4.06(s.3H)，3.98(s，3H)，3.95(s，3H)。

                                                            13C NMR(CDCl3)δ192.10， 155.48，153.34，149.29，139.01，135.57，130.35，129.49，127.60，124.94，113.14，111.98， 109.96，56.86，56.13，56.07.

在4-6℃下将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(7.2mL，7.2mmol)缓 慢加入到搅拌的氰基甲基磷酸二乙酯(1.2g，6.6mmol)的无水THF(15 ml)溶液中。将所得的溶液在室温下搅拌40分钟，随后加入到搅拌的 (4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.9g，6.0mmol)的 THF(25mL)溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合 物用水(40mL)猝灭，并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。合并的有机萃取 液用水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残 余物用快速柱层析法(硅胶，己烷∶CH2Cl2 5∶95)纯化得到3-(4-甲氧基- 3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体的混合物的黄色 固体(1.8g，88％)。1HNMR(CDCl3)δ7.86-7.50(m，2H)，7.27-6.79(m，4H)， 5.69(5.61)(s，1H)，4.04(4.01)(s，3H)，3.95(3.92)(s，3H)，3.88(3.85)(s， 3H)。

                            13C NMR(CDCl3)δ159.93，153.94(154.14)，151.61(151.04)， 149.20(148.92)，139.92，135.31(133.97)，130.50(131.57)，129.32(128.33)，127.10(125.72)， 122.25(123.10)，117.78 113.54(112.43)，111.03(110.87)，93.72(93.93)，56.78(56.73)， 56.09，56.04(55.97).

将3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的混 合物(1.8g，5.3mmol)和10％Pd/C(0.2g)的EtOAc(100mL)溶液在50 psi的氢气下氢化过夜。反应混合物通过Celite硅藻土过滤，并浓缩 滤液。粗产物用快速柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到3-(3- 氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体的混合物 的黄色固体(0.9g，54％)。熔点99-101℃。1HNMR(CDCl3)δ7.06-8.65(m， 6H)，5.52(5.51)(s，1H)，3.93-3.86(m，9H)，3.82(s，2H)。

                                                                     13C NMR (CDCl3)δ162.89，150.90(150.10)，149.12(148.68)，148.72(148.51)，135.94(136.13)， 132.17(131.99)，129.84，122.15(123.10)，120.66(119.66)，118.81(118，73)，115.93(114.57)， 111.45(112.81)，110.66(109.79)，91.54(91.49)，77.20，56.03，55.96，55.90，(55.56，55.49)；

计算分析C18H18N2O3+0.1H2O：C，69.26；H，5.88；N，8.97。实际 测定为：C，68.88；H，5.81；N，8.78。

将乙酰氯(0.1mL，1.6mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯 基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.2mmol)的THF(20mL)溶液 中。将溶液回流30分钟，随后冷却到室温。反应混合物用甲醇(0.5mL) 猝灭并浓缩。将残余物加己烷(20mL)搅拌得到N-{5-[2-氰基-1-(3，4- 二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺的异构体的混合物的 黄色固体(0.3g，81％)。熔点139-141℃。1HNMR(CDCl3)δ8.48(8.35)(d， J＝1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.21-6.80(m，5H)，5.60(5.59)(s，1H)，3.94- 3.83(m，9H)，2.20(2.17)(s，3H)。

                                      13C NMR(CDCl3)δ168.26(168.08)，162.54 (162.25)，151.10(150.45)，149.35(148.94)，148.82(148.56)，131.99(131.48)，129.88 (129.52)，127.79(127.50)，125.40(124.81)，123.07(122.21)，121.24(119.56)，118.60 (118.50)，112.78(111.25)，110.74(110.69)，109.56(109.51)，92.53(92.31)，56.01，55.97， 55.86(55.80)，15.55(24.81)；

分析计算C20H20N2O4+0.06H2O：C，67.96；H，5.74；N，7.93。实际 测定为：C，67.66；H，5.88；N，7.82。

4.6.2.22 N-{5-[2-氰基-1-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基- 苯基}-乙酰胺(E和Z异构体)

将乙酰氯(0.1mL，1.6mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯 基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.2mmol)的THF(20mL)溶液 中。将溶液回流30分钟，随后冷却到室温。反应混合物用甲醇(0.5mL) 猝灭并浓缩。将残余物加己烷(20mL)搅拌得到N-{5-[2-氰基-1-(3，4- 二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺的异构体的混合物的 黄色固体(0.3g，81％)。熔点139-141℃。1HNMR(CDCl3)δ8.48(8.35)(d， J＝1Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.21-6.80(m，5H)，5.60(5.59)(s，1H)，3.94- 3.83(m，9H)，2.20(2.17)(s，3H)。

                                      13C NMR(CDCl3)δ168.26(168.08)，162.54 (162.25)，151.10(150.45)，149.35(148.94)，148.82(148.56)，131.99(131.48)，129.88 (129.52)，127.79(127.50)，125.40(124.81)，123.07(122.21)，121.24(119.56)，118.60 (118.50)，112.78(111.25)，110.74(110.69)，109.56(109.51)，92.53(92.31)， 56.01，55.97，55.86(55.80)，15.55(24.81)；

分析计算C20H20N2O4+0.06H2O：C，67.96；H，5.74；N，7.93。实际 测定为：C，67.66；H，5.88；N，7.82。

4.6.2.23 3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯 腈(E和Z异构体)

(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇通过采用类似 于制备(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的方法，利用 3，4，5-三甲氧基溴苯(4.4g，17.8mmol)、镁屑(0.4g，17.8mmol)和4-甲 氧基-3-硝基苯甲醛(2.7g，14.4mmol)制备。粗产物用快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧 基-苯基)-甲醇(2.4g，46％)。1HNMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝2Hz，1H)， 7.53-7.49(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.05(d J＝8Hz，1H)，6.54(s，2H)，5.72(d，J ＝3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.91(s，3H)，3.81(s，6H)，3.02(d，J＝3Hz，1H)。

(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮通过采用类似 于制备(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的方法，利用 (4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.4g，6.9mmol)和 氯铬酸吡啶鎓(2.2g，10.3mmol)制备。粗产物用快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)纯化得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲 氧基-苯基)-甲酮的白色固体(1.3g，55％)。1HNMR(CDCl3)δ8.34(d，J＝ 2Hz，1H)，8.10-8.06(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.22(d，J＝8Hz，1H)，7.01(s， 2H)，4.07(s，3H)，3.95(s，3H)，3.87(s，3H)。

3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通过采 用类似于制备3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 的方法，利用3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(1.3 g，3.7mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.5mL，4.5mmol)和氰基 甲基磷酸二乙酯(0.7g，4.1mmol)制备。粗产物用快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)纯化得到3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4，5-三 甲氧基-苯基)-丙烯腈的1∶1的异构体混合物(0.9g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ7.88-7.85(m，1H)，7.83-7.48(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.22- 7.12(d，J＝8Hz，1H)，6.46(6.63)(s，2H)，5.70(5.66)(s，1H)，4.04(4.01)(s， 3H)，3.90(3.93)(s，3H)，3.81(3.84)(s，6H)。

3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通过采 用类似于制备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯 腈的方法，利用3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙 烯腈(0.9g，2.4mmol)和10％Pd/C(0.1g)制备。粗产物用快速柱层析 法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 85∶15)纯化得到3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体的混合物黄色固体(0.3g， 41％)。熔点97-99℃。1HNMR(CDCl3)δ6.87-6.51(m，5H)，5.75(5.51)(s， 1H)，3.91-3.80(m，14H)。

      13C MR(CDCl3)δ163.04(163.13)，152.97(152.89)，149.22(148.80)，1139.26 (139.85)，136.19(135.96)，132.58(135.12)，131.52(129.53)，119.53(120.75)，114.38 (115.88)，109.83(109.77)，107.20(106.21)，92.10(92.56)，60.91，56.25，55.56，55.49；

分析计算C19H20N2O4：C，67.05；H，5.92；N，8.23。实际测定为： C，67.08；H，6.08；N，7.94。

4.6.2.24 3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯 腈(E和Z异构体)

(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇通过采用类似 于制备(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的方法，利用 3，4，5-三甲氧基溴苯(4.6g，18.5mmol)、镁屑(0.5g，18.5mmol)和5-甲 氧基-2-硝基苯甲醛(2.8g，15.5mmol)制备。粗产物用快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧 基-苯基)-甲醇(2.9g，53％)。1HNMR(CDCl3)δ8.08(d，J＝9Hz，1H)， 7.20(d，J＝2Hz，1H)，6.91-6.87(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.57(s，2H)，6.45(d，J ＝4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80(s，6H)，3.04(d，J＝4Hz，1H)。

(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮通过采用类似 于制备(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的方法，利用 (5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.9g，8.2mmol)和 氯铬酸吡啶鎓(2.6g，12.2mmol)制备。粗产物用快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)纯化得到(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲 氧基-苯基)-甲酮的白色固体(2.2g，76％)。1HNMR(CDCl3)δ8.22(d，J＝ 9Hz，1H)，7.11-7.06(dd，J＝3，9Hz，1H)，7.00(s，2H)，6.89(d，J＝2Hz， 1H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，3.82(s，6H)。

                         13C NMR(CDCl3)δ191.95，164.01，153.25，143.37， 139.57，138.57，130.85，126.93，115.30，113.49，106.78，60.93，56.32，56.25.

3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通过采 用类似于制备3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 的方法，利用(5-甲氧基-2-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(2.2g， 6.2mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(9.3mL，9.3mmol)和氰基甲 基磷酸二乙酯(1.6g，9.3mmol)制备。产物用快速柱层析法(硅胶，已 烷∶EtOAc 6∶4)纯化得到3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基- 苯基)-丙烯腈的异构体的混合物(2.2g，93％)。1HNMR(CDCl3)δ 8.12(8.27)(d，J＝9Hz，1H)，7.07-7.03(dd，J＝3，9Hz，1H)，6.91(6.97)(d，J ＝2Hz，1H)，6.68(6.43)(s，2H)，5.49(5.89)(s，1H)，3.96(s，3H)，3.87(s，3H)， 3.79(6H)。

3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈通过采 用类似于制备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯 腈的方法，利用3-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙 烯腈(1.5g，4.0mmol)和10％Pd/C(0.2g)制备。粗产物用快速柱层析 法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 85∶15)纯化得到3-(2-氨基-5-甲氧基-苯基)-3- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的单一异构体的黄色固体(0.3g，25％)。 熔点132-134℃。1HNMR(CDCl3)δ6.87-6.82(dd，J＝3，8Hz，1H)，6.81(s， 2H)，6.68(d，J＝2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Ha，1H)，5.58(s，1H)，3.90(s， 3H)，3.83(s，6H)，3.77(s，3H)，3.28(b，2H)。

13C NMR(CDCl3)δ161.09，153.38，152.40，140.15，138.26，131.07，125.44， 117.94，117.84，117.24，115.55，106.15，96.46，60.95，55.79，55.32；

分析计算C19H20N2O4：C，67.05；H，5.92；N，8.23。实际测定为： C，67.02；H，6.02；N，8.07。

4.6.2.25 3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯 腈(E和Z异构体)

(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇通过采用类似 于制备3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇的方法， 利用3，5-二甲氧基溴苯(5.0g，23.0mmol)、镁屑(0.6g，23.0mmol)和4- 甲氧基-3-硝基苯甲醛(3.5g，19.2mmol)制备。粗产物用快速柱层析法 (硅胶，己烷∶EtOAc 1∶1)纯化得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基 -苯基)-甲醇(3.7g，60％)的油状物。1HNMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.54- 7.50(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.04(d，J＝8Hz，1H)，6.38(d，J＝1Hz，1H)， 5.72(d，J＝3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.76(s，6H)，2.45(d，2Hz，1H)。

(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮通过采用类似 于制备(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的方法，利用 (4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.7g，11.5mmol)和 氯铬酸吡啶鎓(3.7g，17.0mmol)制备。粗产物用快速柱层析法(硅 胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基 -苯基)-甲酮的白色固体(3.0g，82％)。1HNMR(CDCl3)δ8.33(d，J＝2Hz， 1H)，8.09(d，J＝9.1Ha，1H)，7.20-7.15(dd，J＝3，8Hz，1H)，6.84(d，J＝2 Hz，2H)，6.69(m，1H)，4.06(s，3H)，3.83(s，6H)。

3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z 异构体)通过采用类似于制备3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧 基-苯基)-丙烯腈的方法，利用(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，5-二甲氧基- 苯基)-甲酮(3.0g，9.5mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(10.4mL， 10.4mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(1.9g，10.4mmol)制备。粗产物用 快速柱层析法(硅胶，己烷∶CH2Cl2 1∶9)纯化得到3-(4-甲氧基-3-硝基 苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体的混合物的黄色固体 (2.9g，91％)。熔点122-124℃。1HNMR(CDCl3)δ7.85-7.78(m，1H)， 7.20(d，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.57-6.54(m，1H)，6.51(d，J＝ 2Hz，1H)，6.37(d，J＝2Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.03(4.00)(s.3H)， 3.80(3.77)(s，6H)。

                                 13C NMR(CDCl3)δ161.04，160.98，160.26，154.04， 135.18，133.75，130.90，129.05，127.10，125.40，113.61，113.55，56.80，56.75，55.53；

分析计算C18H16N2O5：C，63.53；H，4.74；N，8.23。实际测定为： C，63.35；H，4.50；N，8.19。

4.6.2.26 3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 (E和Z异构体)

3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z 异构体)通过采用类似于制备3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲 氧基-苯基)-丙烯腈的方法，利用3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，5-二甲 氧基-苯基)-丙烯腈(1.5g，4.4mmol)和氯化锡二水合物(5.4g，23.0 mmol)制备。粗产物用快速柱层析法(硅胶，己烷∶EtOAc 75∶25)纯化 得到3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构 体混合物的黄色固体(0.8g，54％)。熔点93-95℃。1HNMR(CDCl3)δ 6.82-6.42(m，6H)，5.54(s，1H)，3.89(3.87)(s，3H)，3.87-3.70(b，2H)， 3.79(3.73)(s，6H)。

                                                                             13C NMR  (CDCl3)δ163.14，162.93，160.60，160.55，149.22，148.78，141.73，139.25，136.17，135.95， 131.24，129.54，120.67，119.36，115.82，114.23，109.86，109.80，107.64，107.00，101.97， 101.92，93.36，92.65，55.57，55.46；

分析计算C18H18N2O3：C，69.66；H，5.85；N，9.03。实际测定为： C，69.60；H，5.58；N，8.88。

4.6.2.27 N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基}- 乙酰胺(E和Z异构体)

将乙酰氯(0.2mL，2.6mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4-甲氧基-苯 基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.3mmol)的THF(20mL)溶液 中。将溶液回流30分钟，随后冷却到室温。反应混合物用甲醇(0.5mL) 猝灭并浓缩。粗产物用快速柱层析法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶1)纯化得 到N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基}-乙酰胺的 异构体的混合物的白色固体(0.3g，62％)。熔点163-165℃。1H NMR(CDCl3)δ9.28(s，1H)，7.93(s，1H)，7.17(m，2H)，6.62(s，1H)，6.46(d， J＝1Hz，2H)，6.22(6.14)(s，1H)，3.91(s，3H)，3.76(s，6H)，2.06(s，3H)。

13C NMR(CDCl3)δ168.67，161.28，160.34，150.52，140.25，128.54，127.28，125.48， 122.49，118.27，110.86，106.68，101.99，95.35，55.84，55.37，23.81；

分析计算C20H20N2O4：C，68.17；H，5.72；N，7.95。实际测定为：C， 68.03；H，5.54；N，7.85。

4.6.2.28 4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2- 甲氧基-苯基}-丁酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-γ-氨基丁酸(0.5g，2.4mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4- 甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.7g，2.0mmol)、二环 己基碳二亚胺(0.5g，2.4mmol)和1-羟基苯并三唑(0.4g，3.0mmol)的 DMF(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯(15 mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×30mL)、 盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法 (硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-4-氨基-N-{5-[2-氰基-1- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁酰胺的异构体混合 物(0.6g，57％)。1HNMR(CDCl3)δ8.00(b，1H)，7.23-6.84(m，3H)， 6.51(6.65)(s，2H)，5.60(5.66)(s，1H)，4.71(b，1H)，3.95(3.92(s，3H)， 3.91(3.92)(s，3H)，3.80(3.83)(s，6H)，3.24-3.19(m，2H)，2.46-2.39(m，2H)， 1.94-1.82(m，2H)，1.42(s，9H)。

将4N HCl/二氧六环(2.0mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-4-氨基- N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁酰 胺(0.6g，1.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌过 夜。加入乙醚(10mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用乙醚洗涤 得到4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基- 苯基}-丁酰胺盐酸盐(0.5g，90％)的白色固体。熔点168-170℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.06(b，3H)，7.93(s，1H)，7.25-7.09(m， 2H)，6.67(6.65)(s，2H)，6.23(6.10)(s，1H)，3.92(3.88)(s，3H)，3.76-3.71(m， 9H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.50-2.45(m，2H)，1.86-1.77(m，2H)。

                                                                      13C NMR (DMSO-d6)δ170.66(173.68)，161.15(161.31)，152.65(152.61)，151.91(150.90)，139.46 (138.52)，133.52(132.25)，129.63(128.44)，127.01(126.89)，125.25(126.04)，123.18 (122.66)，118.57(118.53)，111.22(110.93)，106.96(106.25)，94.36(93.45)，66.32，60.12， 56.00(55.87)，38.29(38.13)，32.74(30.49)，23.05(22.46)；

分析计算C23H28N3O5Cl+1.0H2O：C，57.56；H，6.30；N，8.75；Cl， 7.39。实际测定为：C，57.72；H，6.18；N，8.80；Cl，8.28。

4.6.2.29 2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2- 甲氧基-苯基}-乙酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-甘氨酸(0.5g，2.8mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4-甲 氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.4mmol)、二环己 基碳二亚胺(0.6g，2.8mmol)和1-羟基苯并三唑(0.5g，3.5mmol)的 DMF(15mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯(15 mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×30mL)、 盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法 (硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺的异构体混合 物(0.9g，75％)。1HNMR(CDCl3)δ8.42-8.39(m，2H)，6.97-6.85(m，1H)， 6.50(6.65)(s，2H)，5.61(5.65)(s，1H)，3.94-3.80(m，14H)，1.48(s，9H)。

将4N HCl/二氧六环(2.0mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-2-氨基- N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰 胺(0.9g，1.8mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将溶液搅拌过夜。加入 乙醚(10mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用乙醚洗涤得到2-氨 基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙 酰胺盐酸盐(0.7g，89％)的白色固体。熔点192-194℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ9.94(9.90)(s，1H)，8.27(b，3H)，7.79(7.88)(s，1H)， 7.31-7.20(m，2H)，6.65(6.68)(s，2H)，6.23(6.13)(s，1H)，3.94-3.71(m， 14H)。

                                                                 13C NMR(DMSO- d6)δ165.30161.02(161.22)，152.65，150.83(151.62)，139.41(138.43)，133.62(132.29)， 128.58(129.80)，126.15(126.52)，125.22，123.01(122.55)，118.48，111.20(111.58)，106.27 (106.88)，94.43(93.66)，66.33，60.12，56.00(55.96)，40.92；

分析计算C21H24N3O5Cl+0.75H2O：C，56.38；H，5.74；N，9.39；Cl， 7.92。实际测定为：C，56.22；H，5.76；N，9.13；Cl，7.75。

4.6.2.30 2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2- 甲氧基-苯基}-丙酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-L-丙氨酸(0.5g，2.7mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4- 甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.2mmol)、二环 己基碳二亚胺(0.6g，2.7mmol)和1-羟基苯并三唑(0.5g，3.4mmol)的 DMF(15mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯(15 mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×30mL)、 盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法 (硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰胺的异构体混合 物(0.8g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ8.55(b，1H)，8.40(s，1h)，7.25-6.85(m， 2H)，6.50(6.55)(s，2H)，5.61(5.66(s，1H)，5.04(d，J＝7Hz，1H)，4.33(b， 1H)，3.94-3.80(m，12H)，1.47-1.41(m，12H)。

将4N HCl/二氧六环(2.0mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-2-氨基- N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰 胺(0.8g，1.6mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。将溶液在室温下搅拌过 夜。加入乙醚(35mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用乙醚洗涤 得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基- 苯基}-丙酰胺盐酸盐(0.6g，76％)的白色固体。熔点180-182℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ9.98(9，93)(s，1H)，8.36(b，3H)，7.89-7.84(m，1H)， 7.40-7.16(m，2H)，6.65(6.68)(s，2H)，6.25(6.14)(s，1H)，4.21-4.16(m，1H)， 3.94(3.91)(s，3H)，3.76-3.70(m，9H)，1.44-1.33(m，3H)。

13C NMR(DMSO-d6)δ168.84，160.92(161.14)，152.65，151.31(152.05)，139.42(138.45)， 133.55(132.24)，128.52(129.77)，126.88(126.09)，25.96(125.61)，123.61(122.97)，118.51 (118.47)，111.26(111.60)，106.28(106.91)，94.45(93.67)，60.32，60.15(60.12)，56.11 (56.00)，48.59，17.40；

分析计算C22H26N3O5Cl+1.2H2O：C，56.28；H，6.10；N，8.95；Cl， 7.55。实际测定为：C，55.98；H，6.07；N，9.07；Cl，7.81。

4.6.2.31 4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯 基]-2-甲氧基-苯基}-丁酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-γ-氨基丁酸(0.6g，3.0mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4- 甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.5mmol)、 二环己基碳二亚胺(0.6g，3.0mmol)和1-羟基苯并三唑(0.5g，3.7mmol) 的DMF(15mL)溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌2天。加入乙 酸乙酯(15mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释并用水(3× 30mL)、盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速 柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-4-氨基-N-{5-[2- 氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁酰胺(1.1 g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ7.95(b，1H)，7.32-6.81(m，6H)，5.57(5.59)(s， 1H)，4.06-4.01(q，2H)，3.94(3.91)(s，3H)，3.89(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)， 2.45-2.40(m，2H)，1.93-1.85(m，2H)，1.47-1.42(t，3H)，1.42(s，9H)。

将4N HCl/二氧六环(2.0mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-4-氨基- N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丁 酰胺(1.1g，1.2mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中。将所得的搅拌混合物 过夜。加入乙醚(30mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用乙醚洗 涤得到4-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲 氧基-苯基}-丁酰胺盐酸盐的异构体混合物白色固体(0.85g，88％)。熔 点162-164℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，8.03(s，3H)，7.95(7.92(s， 1H)，7.18-6.74(m，5H)，6.15(5.97)(s，1H)，4.02(q，J＝6Hz，2H)， 3.943.92)(s，3H)，3.79(3.83)(s，3)，2.81-2.75(m，2H)，2.53-2.45(m，2H)， 1.88-1.79(m，2H)，131(t，J＝6Hz，3H)。

            13C NMR(DMSO-d6)δ170.62，161.26(161.47)，151.05(151.66)，150.21 (150.47)，147.31(147.77)，130.30(130.45)，128.98(129.17)，127.04(126.71)，125.70 (125.21)，122.43(122.21)，118.79(118.72)，113.83(112.19)，111.46(111.13)，92.84(92.56)， 63.79(63.74)，55.95(55.87)，55.55(55.48)，38.03，32.76(32.69)，23.01，14.59(14.56)；

分析计算C23H28N3O4Cl+0.58H2O：C，60.53；H，6.44；N，9.21；Cl， 7.77。实际测定为：C，60.27；H，6.20；N，9.90；Cl，7.65。

4.6.2.32 2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯 基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-甘氨酸(0.5g，3.0mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4-甲 氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.5mmol)、二 环己基碳二亚胺(0.6g，3.0mmol)和1-羟基苯并三唑(0.5g，3.7mmol) 的DMF(15mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯 (15mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×30mL)、 盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法 (硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1- (3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺(0.9g， 75％)。1HNMR(CDCl3)δ8.47-8.37(m，2H)，7.01-6.80(m，5H)，5.58(s， 1H)，5.20(b，1H)，4.12-4.07(q，2H)，3.98-3.89(m，6H)，1.94-1.89(m，1H)， 1.73-1.67(m，1H)，1.48-1.43(m，12H)。

将4N HCl/二氧六环(3mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-2-氨基-N- {5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰 胺(1.1g，2.4mmol)的CH2Cl2(35mL)溶液中。将所得的混合物在室温 下搅拌过夜。加入乙醚(10mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用 乙醚洗涤得到E-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙 烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺盐酸盐的白色固体(0.44g，44％)。熔点 208-210℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.20(b，3H)，7.89(d，J＝1 Hz，1H)，7.36-6.91(m，5H)，6.01(s，1H)，3.99(q，J＝7Hz，2H)，3.90(s，3H)， 3.83(s，3H)，3.78(s，2H)，1.31(t，J＝6Hz，3H)。

                                                                 13C NMR(DMSO-d6)δ 165.39，161.37，151.39，150.15，147.37，130.45，129.21，126.22，125.24，122.36，118.73， 113.75，111.48，92.81，63.75，56.06，55.50，40.97，14.59；

分析计算C21H24N3O4Cl+1.4H2O：C，56.92；H，6.10；N，9.48；Cl， 8.00。实际测定为：C，56.58；H，5.85；N，9.72；Cl，8.47。

4.6.2.33 2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2- 甲氧基-苯基}-3-羟基-丙酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-Fmco-O-t-Bu-L-Ser(1.1g，2.8mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基 -4-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.8g，2.4mmol)、二 环己基碳二亚胺(0.6g，2.8mmol)和1-羟基苯并三唑(0.5g，3.5mmol) 的DMF(15mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯 (15mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×40mL)、 盐水(40mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法 (硅胶，己烷∶EtOAc 1∶1)纯化得到N-Fomc-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基-丙酰胺 (1.5g，89％)。

将N-Fmco-2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯 基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基-丙酰胺(1.5g，2.1mmol)和吡啶(2mL) 的CH2Cl2(20mL)溶液搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(40mL)稀释， 用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余 物用快速柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 7∶3)纯化得到2-氨基-N-{5- [2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基- 丙酰胺(0.5g，53％)。1HNMR(CDCl3)δ8.48(8.65)(s，1H)，7.24-6.58(m， 3H)，6.51(6.66)(s，2H)，5.60(5.67)(s，1H)，3.96-3.79(m，12H)，3.69-3.57(m， 3H)，1.21(1.19)(s，9H)。

将4N HCl/二氧六环(1mL)溶液加入到搅拌的2-氨基-N-{5-[2-氰 基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-3-叔丁氧基-丙酰 胺(0.5g，1.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中。将所得的混合物在室温 下搅拌1天。加入乙醚(20mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用 乙醚洗涤得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-乙烯基]- 2-甲氧基-苯基}-3-羟基-丙酰胺盐酸盐的异构体混合物白色固体(0.4g， 78％)。熔点151-153℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.89(9.94)(s，1H)，8.31(b， 3H)，7.98-7.95(m，1H)，7.39-7.16(m，2H)，6.68(6.65)(s，2H)，6.12(6.25)(s， 1H)，5.63(b，1H)，4.18(b，1H)，3.91(d，J＝8Hz，2H)，3.87-3.70(m，12H)。

                                                                      13C NMR (DMSO-d6)δ166.20，161.24(160.99)，152.62，151.52(150.82)，139.43(138.36)，133.54 (132.24)，129.80(128.56)，126.60(126.29)，126.16(125.31)，122.99(122.32)，118.51 (118.47)，111.50(111.16)，106.91(106.26)，94.46(93.64)，66.33，60.33(60.15)，56.15，56.02， 54.43；

分析计算C22H26N3O6Cl+0.2H2O：C，56.52；H，5.69；N，8.99；Cl， 7.58。实际测定为：C，56.29；H，5.81；N，8.63；Cl，7.35。

4.6.2.34 3-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯 腈(E和Z异构体)

在-65℃下，将正丁基锂(2.5M，3.7mL)加入到搅拌的3，5-二甲 氧基-溴苯(2.0g，9.2mmol)的THF(15mL)溶液中。搅拌30分钟后， 缓慢加入3，4-双-二氟甲氧基苯甲醛(2.0g，8.4mmol)的THF(15mL)溶 液。将所得的混合物在-65℃下搅拌6小时，并随后用异丙醇(5mL) 猝灭。加入水(40mL)，混合物用乙醚(3×60mL)萃取。合并的有机 层用水(2×40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残 余物用快速柱层析法(硅胶，己烷∶EtOAc 7∶3)纯化得到(3，4-双-二氟 甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.3g，42％)。1HNMR(CDCl3)δ 7.32(m，1H)，7.19(m，2H)，6.86-6.19(m 5H)，5.69(d，J＝2Hz，1H)，3.76(s， 6H)，2.47(d，J＝2Hz，1H)。

将3-(3，4-双-二氟-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.3g，3.3 mmol)和MnO2(2.3g，30mmol)的混合物在CH2Cl2(50mL)中于室温下 搅拌3天。混合物通过Celite硅藻土过滤，并浓缩滤液。粗产物通过 快速柱层析法(硅胶，己烷∶EtOAc 8∶2)纯化得到(3，4-双-二氟甲氧基- 苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.9g，76％)。1HNMR(CDCl3)δ7.75- 7.68(m，2H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，6.88(d，J＝2Hz，2H)，6.69(t，J＝1Hz， 1H)，6.63(t，J＝72Hz，1H)，6.59(t，J＝73Hz，1H)，3.80(s，6H)。

在5-8℃下，将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M，3.0mL)滴加 到搅拌的氰基甲基磷酸二乙酯(0.5g，3.0mmol)的THF(10mL)溶液 中。将混合物在室温下搅拌40分钟。加入(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)- (3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(0.9g，2.5mmol)的THF(20mL)溶液，将此 混合物在室温下搅拌17小时。将所得的混合物倾入冰水(100mL)中 并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并的有机层用水(2×40mL)、盐水(40 mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法(硅胶，己 烷∶CH2Cl2 4∶6)纯化得到3-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧 基-苯基)-丙烯腈的白色固体(0.6g，59％)。熔点60-62℃。 1HNMR(CDCl3)δ7.35-7.22(m，3H)，6.90-6.20(m，5H)，5.76(5.70)(s，1H)， 3.77(3.80)(s，6H)。

13C NMR(CDCl3)δ160.98(160.90)，160.65(160.55)，143.60(141.87)，139.92，137.78 (137.06)，135.13，127.99(126.83)，123.70(122.75)，121.84(121.78)，117.25(117.05)，115.68 (t，J＝1047Hz)，115.58(t，J＝1047Hz)，106.80(107.56)，102.51(102.37)，96.29(96.24)；

分析计算C19H15NO4F4：C，75.44；H，3.81；N，3.53；F，19.13。实 际测定为：C，57.82；H，3.61；N，3.38；F，19.39。

4.6.2.35 2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲 氧基-苯基}-乙酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-甘氨酸(0.6g，3.5mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4-甲 氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.9g，2.9mmol)、二环己基 碳二亚胺(0.7g，3.5mmol)和1-羟基苯并三唑(0.6g，4.3mmol)的 DMF(15mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯(20 mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×30mL)、 盐水(2×30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层 析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰 基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺的异构体混 合物(1.2g，89％)。1HNMR(CDCl3)δ8.52-8.36(m，2H)，7.27-6.83(m，2H)， 6.53-6.41(m，3H)，5.64(5.70)(s，1H)，5.20(b，1H)，3.95-3.90(m，5H)， 3.75(3.79)(s，6H)，1.48(s，9H)。

将2N HCl/乙醚(5mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-2-氨基-N-{5-[2- 氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺(1.2g，2.6 mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。将溶液搅拌过夜。加入乙醚(35mL)， 搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用乙醚洗涤得到2-氨基-N-{5-[2-氰基 -1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺盐酸盐的异构 体混合物白色固体(0.9g，81％)。熔点167-169℃。1HNMR(DMSO-d6)δ 9.94(9.89)(s，1H)，8.28(b，3H)，8.00(7.89)(d，J＝1Hz，1H)，7.39-7.15(m， 2H)，6.62(t，J＝2Hz，1H)，6.48(d，J＝2Hz，2H)，6.25(6.18)(s，1H)，3.94- 3.73(m，11H)。

13C NMR(DMSO-d6)δ165.34，161.05(161.11)，160.35(160.31)，150.62(151.53)， 140.26(139.04)，128.69(128.58)，126.30(126.25)，124.92(124.32)，122.48(122.11)，118.22 (11816)，111.21(111.57)，106.71(107.13)，101.96(101.18)，95.49(94.20)，55.98(56.07)， 55.39，40.96(40.89)；

分析计算C20H22N3O4Cl+0.3H2O：C，58.69；H，5.57；N，10.27； Cl，8.66。实际测定为C，58.43；H，5.17；N，10.50；Cl，8.62。

4.6.2.36 2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲 氧基-苯基}-丙酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-L-丙氨酸(0.7g，3.9mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4- 甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.0g，3.2mmol)、二环己 基碳二亚胺(0.8g，3.9mmol)和1-羟基苯并三唑(0.7g，4.8mmol)的 DMF(15mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入乙酸乙酯 (20mL)，并过滤混合物。滤液用EtOAc(50mL)稀释，用水(3×30mL)、 盐水(2×30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析 法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2-氰基- 1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰胺的异构体混合 物(1.2g，79％)。1HNMR(CDCl 3)δ8.56-8.52(m，1H)，8.39(s，1H)，7.32- 6.82(m，2H)，6.53-6.42(m，3H)，5.64(5.71)(s，1H)，5.00(b，1H)，4.32(b， 1H)，3.93(3.90)(s，3H)，3.73(3.79)(s，6H)，1.47(s，9H)，1.43(d，J＝6Hz， 3H)。

将2N HCl/乙醚(5.0mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-N-{5-[2-氰基- 1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰胺(1.2g，2.5 mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2天。加入 乙醚(30mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用乙醚洗涤得到2-氨 基-N-{5-[2-氰基-1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰 胺盐酸盐的异构体混合物白色固体(0.8g，80％)。熔点231-233℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ9.97(9.92)(s，1H)，8.40(b，3H)，7.91(7.86)(d，J＝2 Hz，1H)，7.38-7.15(m，2H)，6.64(t，J＝2Hz，1H)，6.48(d，J＝2Hz，2H)， 6.26(6.19)(s，1H)，4.25-4.16(q，J＝6Hz，1H)，3.94(3.90)(s，3H)， 3.76(3.74)(s，6H)，1.42(1.40)(d，J＝6Hz，3H)。

                    13C NMR(DMSO-d6)δ168.85，160.99，160.36(160.32)，151.12 (151.89)，140.21(139.01)，128.65(129.55)，126.22(126.25)，125.33(126.13)，123.08 (122.54)，118.20(118.16)，111.28(111.60)，106.70(107.16)，102.00(101.22)，95.56(94.23)， 56.12(56.03)，55.39，48.60(53.67)，17.40；

分析计算C21H24N3O4Cl+0.2H2O：C，59.84；H，5.83；N，9.97；Cl， 8.41。实际测定为：C，59.54；H，5.62；N，10.37；Cl 8.41。

4.6.2.37 3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯 腈(E和Z异构体)

(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇通过采用类似 于制备(4-甲氧基-3-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇的方法，利 用3，4，5-三甲氧基溴苯(3.0g，12.1mmol)、镁屑(1.0g，24.3mmol)和3- 甲氧基-4-硝基苯甲醛(1.8g，10.1mmol)制备。粗产物用快速柱层析法 (硅胶，己烷∶EtOAc 7∶3)纯化得到(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧 基-苯基)-甲醇(2.1g，60％)。1HNMR(CDCl3)δ7.82(d，J＝8Hz，1H)， 7.23(s，1H)，6.97(d，J＝8Hz，1H)，6，54(s，2H)，5，76(s，1H)，4.76(s，1H)， 3.96(s，3H)，3.85(s，9H)。

将(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲醇(2.1g，6.1 mmol)和MnO2(6.0g，69mmol)的CH2Cl2(100mL)悬浮液于室温下搅 拌2天。混合物通过Celite硅藻土过滤，并浓缩滤液。粗产物通过快 速柱层析法(硅胶，己烷∶EtOAc 7∶3)纯化得到(3-甲氧基-4-硝基苯 基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(1.0g，48％)。1HNMR(CDCl3)δ7.90(d， J＝8Hz，1H)，7.50(d，J＝0Hz，1H)，7.37(d，J＝6Hz，1H)，7.05(s，2H)，4.02(s， 3H)，3.96(s，3H)，3.88(s，6H)。

3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z 异构体)通过采用类似于制备3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-(3，4-二甲氧 基-苯基)-丙烯腈的方法，利用(3-甲氧基-4-硝基苯基)-(3，4，5-三甲氧基 -苯基)-甲酮(1.2g，3.5mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(3.9mL， 3.9mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(0.7g，3.9mmol)制备。粗产物用快 速柱层析法(硅胶，CH2Cl2)纯化得到3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5- 三甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体混合物(0.9g，70％)。1HNMR(CDCl3) δ7.93(dd，J＝8.4 and 6Hz，1H)，7.06-6.96(m，2H)，6.65(s，1H)，6.46(s， 2H)，5.80(5.71)(s，1H)，4.00-3.81(m，12H)。

将3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.9g， 2.4mmol)和氯化锡二水合物(4.0g，17.7mmol)的乙醇(25mL)悬浮液 加热到70℃并维持1小时。将混合物冷却并倾入冰(200mL)中。通 过加入10N NaOH使混合物的pH为强碱性。此混合物用EtOAc(5×50 mL)萃取，合并的有机萃取液用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤并干燥 (MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶1) 纯化得到3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的 异构体混合物黄色固体(0.4g，42％)。熔点123-125℃。1HNMR(CDCl3) δ7.05-6.53(m，5H)，5.56(5.43)(s，1H)，4.12(s，2H)，3.91-3.81(m，12H)。

                    13C NMR(CDCl3)δ163.19，163.09，152.99，152.93，146.63，139.82， 138.74，135.43，132.66，128.33，126.35，124.12，118.96，113.76，113.74，111.99，110.22， 107.35，106.42，91.14，90.52，60.94，56.28，56.25，55.74，55.59；

分析计算C19H20N2O4：C，67.05；H，5.92；N，8.23。实际测定为：c， 66.92；H，5.76；N，8.10。

4.6.2.38 3，3-双-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈

将双-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(0.32g，0.88mmol)、氰基甲基 膦酸二乙酯(0.28ml，0.31mmol)的无水THF(20ml)溶液和双(三甲基 甲硅烷基)酰胺钾(0.35g，1.8mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法 进行处理。粗材料通过快速柱层析法进行纯化得到3，3-双-(3，4，5-三 甲氧基-苯基)-丙烯腈的固体(0.25g，74％)。熔点146-148℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ6.69(d，J＝5Hz，4H，Ar)，6.32(s，1H，CH)，3.77- 3.72(m，18H，6OCH3)。

                     13C NMR(DMSO-d6)δ161.27，152.69，152.61，139.60，138.66， 133.06，131.94，118.43，107.09，106.23，100.40，95.21，60.13，60.10，56.08，56.07；

分析计算C21H24NO6：C，65.44；H，6.02；N，3.63。实际测定为：C， 65.08；H，5.99；N，3.45。

4.6.2.39 2-[(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-亚甲基]-丙二腈

将(3，5-二甲氧基苯基)-(3-甲氧基苯基)甲酮(0.31g，1.12mmol)、 丙二腈(0.08ml，1.23mmol)和氧化铝(0.57g，5.6mmol)混合并在油浴 中于160℃加热过夜。冷却到室温后，褐色混合物用CH2Cl2(约50ml) 萃取，通过Celite硅藻土过滤并浓缩为油状物，该油状物通过快速柱 层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到20％EtOAc己烷溶液，约40 分钟)进行纯化并冻干得到2-[(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-亚 甲基]-丙二腈的绿色固体(0.12g，34％)。熔点100-102℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ7.47(t，J＝8Hz，1H，Ar)，7.22(dd，J＝2.36，8Hz， 1H，Ar)，7.16(t，J＝1Hz，1H，Ar)，6.96(d，J＝7Hz，1H，Ar)，6.78(t，J＝2 Hz，1H，Ar)，6.62(d，J＝2Hz，2H，Ar)，3.79(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H， 2OCH3)。

                                                           13C NMR(DMSO-d6)δ173.4，160.3，  158.9，137.5，136.8，130.1，122.4，118.0，115.3，114.1，114.0，108.1，103.6，82.9，55.6，55.5；

分析计算C19H16N2O3：C，71.24；H，5.03；N，8.74。实际测定为： C，71.10；H，4.87；N，8.59。

4.6.2.40 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯腈

将3-(3-苄氧基苯基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙烯腈(3.45g)、20％ 装载于活性碳上的氢氧化钯(0.103g，3％重量)、环己烯(12ml)和乙醇 (24ml)加热回流过夜。将黑色悬浮液冷却，通过Celite硅藻土过滤板 过滤并浓缩为油状物，该油状物通过快速柱层析法(5％EtOAc己烷溶 液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液，约30分钟)进行纯化得到3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-3-(3-羟基-苯基)-丙烯腈的灰白色固体(1.66g，64％)。 熔点127-129℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.73(s，0.67H，一种异构体的 OH)，9.65(s，0.26H，另一种异构体的OH)，7.33-7.23(m，1H，Ar)，6.92- 6.62(m，4H，Ar)，6.46(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.32(s，0.73H，一种异构体的 双键质子)，6.27(s，0.27H，另一种异构体的双键质子)，3.77(s，1.85H， 一种异构体的2OCH3)，3.73(s，4.29H，另一种异构体的2OCH3)，异构 体比例为27.6％∶72.4％。

                                         13C NMR(DMSO-d6)δ161.5，160.4，157.4，157.2， 139.9，138.7，138.1，129.7，119.7，118.7，118.0，117.5，116.7，115.7，115.0，107.1，106.6， 101.8，101.0，96.3，96.0，55.4；

分析计算C17H15NO3：C，72.58；H，5.37；N，4.98。实际测定为： C，72.40；H，5.26；N，4.85。

4.6.2.41 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将氯化铝(2.20g，16.5mmol)加入到置于冰浴中的搅拌着的茴香 醚(1.63ml，15.0mmol)的无水二氯甲烷(20ml)溶液中。随后加入3，5- 二甲氧基苯甲酰氯(3.01g，15.0mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液。 将混合物升温到室温，随后回流过夜。在冷却到室温后，将混合物 倾入冰水(50ml)中搅拌20分钟，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并 的有机萃取物用饱和NaHCO3(3×50ml)、H2O(2×50ml)和盐水(50ml) 洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物，该油状物通过快 速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到(3，5-二甲氧基-苯基)- (4-甲氧基-苯基)-甲酮的黄色固体(3.11g，76％)。熔点90-92℃。 1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8.0Hz，2H，Ar)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H，Ar)， 6.88(d，J＝2.3Hz，2H，Ar)，6.65(d，J＝2.4Hz，1H，Ar)，3.89(s，3H， OCH3)，3.83(s，6H，2OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，13.66ml，13.66 mmol)缓慢地加入到置于冰浴中的搅拌着的氰基甲基膦酸二乙酯(2.15 ml，13.66mmol)的无水THF(10ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌40 分钟。向该混合物中加入(3，5-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮 (5193-23-B，1.86g，6.83mmol)的无水THF(20ml)溶液。将混合物回流 过夜。将溶液倾入冰水(20ml)中分为两相。蒸发THF相并与水相合 并，随后用CH2Cl2(2×40ml)萃取，用水(50ml)洗涤，用MgSO4干 燥，过滤并真空浓缩为油状物，该油状物通过快速柱层析法(20％ EtOAc己烷溶液)进行纯化得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯 基)-丙烯腈的缓慢固化的黄色油状物(1.97g，98％)。熔点79-81℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ7.35-7.31(m，2H，Ar)，7.07-6.96(m，2H，Ar)，6.65- 6.62(m，1H，Ar)，6.46-6.44(m，2H，Ar)，6.23(s，0.43H，一种异构体的双 键H)，6.20(s，0.58H，另一种异构体的双键H)，3.82-3.68(多个单峰，9H， OCH3)。

                                                                                 13C NMR(CDCl3)δ162.8，162.6，161.7，161.3，160.9，160.8，141.7，139.2，131.5，131.0，130.1， 129.3，118.4，118.2，114.2，114.0，107.8，107.2，102.2，102.1，93.8，93.0，55.6，55.5，55.5；

分析计算C18H17NO3+0.05H2O：C，72.92；H，5.89；N，4.65。实 际测定为：C，72.90；H，5.52；N，4.67。

4.6.2.42 3，3-双-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈

将双-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.42g，10mmol)、氰基甲基膦酸二乙 酯(1.6ml，10mmol)的无水THF(10ml)溶液和氢氧化钠(0.48g，10 mmol)按照上述用于3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗材料通过快 速柱层析法进行纯化得到3，3-双-(4-甲氧基苯基)-丙烯腈的固体(1.84g， 69％)。1HNMR(CDCl3)δ7.39(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.25(d，J＝8.7Hz， 1H，Ar)，6.95(d，j＝8.7Hz，1H，Ar)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，5.54(s， 1H，CH)，3.86，3.83(2s，6H，CH3)。

            13C NMR(CDCl3)δ162.3，161.4，160.9，131.7， 131.3，130.1，129.5，118.7，113.9，113.8，91.5，55.4，55.3；

分析计算C17H15NO2：C，76.94；H，5.70；N，5.27。实际测定为： C，76.83；H，5.64；N，5.17。

4.6.2.43 N-{4-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-苯 基}-乙酰胺

将3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.7g，3.2mmol)、N-(4-碘 -苯基)-乙酰胺(1.4g，5.4mmol)、NaHCO3(1.1g，12.8mmol)、Bu4NBr(1.2 g，3.6mmol)和Pd(OAc)2(0.04g，0.2mmol)的DMF(15mL)溶液的混合 物在70℃下加热2天。将冷却的混合物倾入水(150mL)中并用 EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机萃取液用水(2×50mL)、盐水(50mL) 洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶ EtOAc 9∶1)纯化得到N-{4-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯 基]-苯基}-乙酰胺(0.4g，32％)。熔点175-177℃。1HNMR(CDCl3)δ 7.51(d，J＝8Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.26(d，J＝9.0Hz，2H)，7.02-6.89(m， 3H)，5.57(s，1H)，4.11-4.03(q，J＝7Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.19(s，3H)， 1.44(t，J＝7Hz，3H)。

                                                            13C NMR(CDCl3)δ168.38， 162.14，150.93，147.96，139.91，134.84，129.58，129.30，123.08，119.34，118.53，114.06， 111.01，92.49，64.53，55.96，24.65，14.66；

分析计算C20H20N2O3：C，71.46；H，5.99；N，8.33。实际测定为： C，71.46，6.01；N，.8.25。

4.6.2.44 N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲 氧基-苯基}-乙酰胺(E和Z异构体)

N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯 基}-乙酰胺(E和Z异构体)按照与上述用于制备N-{5-[2-氰基-1-(3，4- 二甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺类似的方法，利用3- (3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.4g，1.1 mmol)和乙酰氯(1.1mL)制备。粗产物与己烷形成淤浆得到N-{5-[2- 氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-乙酰胺的 白色固体(0.2g，41％)。熔点155-157℃。1HNMR(CDCl3)δ9.25(d，J＝2 Hz，1H)，7.90(d，13.5Hz，1H)，7.17-6.90(m，3H)，6.75(d，J＝1Hz，1H)， 6.13(s，1H)，5.97(s，1H)，4.02-3.97(m，2H)，3.94-3.97(m，6H)，2.07(d，J＝ 7Hz，3H)，1.70(t，3H)。

                            13C NMR(CDCl3)δ161.29，151.18，150.02，147.76，147.32， 130.47，130.23，129.18，128.91，127.26，127.22，122.40，122.18，118.77，118.70，113.81， 122.20，111.43，111.34，111.04，110.77，92.73，92.45，63.76，63.71，55.87，55.41，23.80， 23.68，14.57；

分析计算C21H22N2O4：C，68.84；H，6.05；N，7.65。实际测定为： C，68.94，5.93；N，7.53。

4.6.2.45 3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-吡咯-1-基苯 基)-丙烯腈(E和Z异构体)

将2，5-二甲氧基四氢呋喃(0.2g，1.7mmol)加入到搅拌的3-(3-氨 基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(0.5g，1.5 mmol)的乙酸(10mL)溶液中。将反应混合物在氮气保护下加热回流1 小时。将混合物冷却至室温。将混合物加EtOAc(100mL)搅拌并缓慢 加入饱和NaHCO3(40mL)。EtOAc溶液用水(60mL)、盐水(60mL)洗 涤，并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速柱层析法(硅胶，己烷∶ EtOAc 6∶4)纯化得到3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-吡咯- 1-基苯基)-丙烯腈的异构体混合物白色固体(0.4g，60％)。熔点109- 111℃。1HNMR(CDCl3)δ7.00(m，2H)，7.47-6.81(m，6H)，6.30(m，2H)， 5.59(5.57)(s，1H)，4.05(m，2H)，3.91(m，6H)，1.45(m，3H)。

                    13C NMR(CDCl3)δ161.67(161.61)，153.93(154.35)，151.56(151.00)， 148.27(148.00)，131.40(132.10)，129.83(130.06)，129.03(127.16)，125.93(127.93)，123.07， 122.21，122.05(121.93)，118.52(118.43)，114.00，112.01(112.06)，111.09(112.70)， 109.15(109.28)，92.45，64.56，56.05(56.00)，14.69；

分析计算C23H22N2O3理论值：C，73.78；H，5.92，N，7.48。实际测 定为：C，73.46；H，5.71；N，7.35。

4.6.2.46 2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯 基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰胺盐酸盐(E和Z异构体)

将N-BOC-L-丙氨酸(1.1g，5.6mmol)加入到搅拌的3-(3-氨基-4- 甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.5g，4.6mmol)、 二环己基碳二亚胺(1.1g，5.6mmol)和1-羟基苯并三唑(0.9g，6.9mmol) 的DMF(30mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌1天。加入乙酸乙酯 (40mL)，并过滤混合物。滤液用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(3×30 mL)、盐水(2×30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，残余物用快速 柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)纯化得到N-BOC-2-氨基-N-{5-[2- 氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰胺的 异构体混合物(2.3g，98％)。1HNMR(CDCl3)δ8.52(d，1H)，8.37-7.23(m， 6H)，5.58(d，1H)，5.00(b，1H)，4.33(b，1H)，4.04(m，2H)，3.91(q，6H)， 1.40-1.47(m，15H)。

将2N HCl/乙醚(8.8mL)溶液加入到搅拌的N-BOC-2-氨基-N-{5- [2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧基-苯基}-丙酰胺 (2.1g，4.4mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2 天。加入乙醚(90mL)，搅拌混合物2小时。过滤淤浆并用乙醚洗涤 得到2-氨基-N-{5-[2-氰基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-乙烯基]-2-甲氧 基-苯基}-丙酰胺盐酸盐的异构体混合物白色固体(1.4g，74％)。熔点 207-209℃。1HNMR(DMSO-d6)δ9.94(9.90)(s，1H)，8.31(b，1H)，7.92- 6.75(m，6H)，6.16(6.02)(s，1H)，4.19(m，1H)，3.99(m，2H)，3.94(3.91)(s， 3H)，3.79(3.83)(s，3H)，1.41(d，3H)，1.31(t，3H)。

                                                               13C NMR(DMSO-d6)δ 168.81 61.04(161.31)，151.86(150.18)，151.06(150.94)，147.80(147.36)，130.48(130.43)， 129.07(129.19)，126.61(125.64)，126.11，123.09(122.88)，122.23(122.40)，118.69(118.75)， 112.25(113.78)，114.48(111.55)，111.36(111.26)，93.02(92.85)，63.81(63.76)，56.04(56.13)， 55.59(55.52)，48.62，17.42，14.62(14.59)；

分析计算C22H26N3O4Cl+0.03H2O理论值：C，61.10；H，6.07；N， 9.72；Cl，8.20。实际测定为：C，60.75；H，5.84；N，9.51；Cl，8.33。

4.6.2.47 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将1-溴-3-甲氧基苯(2.48g，13.24mmol)的无水THF(10ml)溶液 冷冻到-78℃，抽空并用氮气重新填充10次。将正丁基锂(5.30ml，13.24 mmol)缓慢加入该澄清溶液中并搅拌30分钟。用注射器注入3，5-二 甲氧基苯甲醛(2.00g，12.04mmol)的无水THF(10ml)溶液。将混合物 在氮气保护下于-78℃搅拌4小时，随后用2-丙醇(2.1ml，27mmol) 猝灭并搅拌过夜。将30ml水加入到橙色混合物并用乙醚(3×60ml) 萃取。合并的乙醚萃取液用水(2×60ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤 并真空浓缩为油状物，该油状物用快速柱层析法进行纯化得到(3，5-二 甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色油状物(2.69g，82％)，2.81 分钟处HPLC纯度为98.3％(50/50 ACN/0.1％H3PO4)。1HNMR(CDCl3) δ7.26-7.29(m，1H，Ar)，6.95-6.92(m，2H，Ar)，6.81-6.77(m，1H，Ar)， 6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.34(t，J＝2Hz，1H)，5.68(d，J＝3Hz，1H，CH)， 3.77(s，3H，单一OCH3基)，3.74(s，6H，2OCH3基)，2.45(d，J＝3Hz，1H， OH)。该产物用于下一个步骤中。

向在室温下搅拌的(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲醇 (2.47g，9.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入活化的MnO2粉末(3.91 g，45mmol)并在每3～5小时加入2～3当量的MnO2直到HPLC显示已 发生至少98％的转化。黑色悬浮液通过Celite硅藻土过滤板过滤并 真空浓缩而得到(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的油状物 (2.35g，92％)：1HNMR(CDCl3)δ7.38-7.35(m，3H，Ar)，7.15-7.13(m，1H， Ar)，6.93(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.67(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.86(s，3H，单一 OCH3基)，3.83(s，6H，2OCH3)，0.99(s，9H，3OCH3)。该产物用于下一个 步骤中。

向置于置于冰浴中的搅拌着的氰基甲基膦酸二乙酯(1.18ml，7.49 mmol)的无水THF(10ml)溶液中缓慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨基化 锂(1.0M的THF溶液，7.49ml，7.49mmol)。将该混合物在室温下搅 拌40分钟，随后加入(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(1.02g， 3.75mmol)的无水THF(20ml)溶液。将混合物回流过夜。将溶液倾入 冰水(20ml)中并分成两相。蒸出THF相并与水相合并，随后用 CH2Cl2(2×40ml)萃取，用水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并 真空浓缩为油状物，该油状物用快速柱层析法进行纯化得到3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固体(1.06g， 96％)。熔点81-83℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.46-7.30(m，2H，Ar)， 7.11-6.85(m，6H，Ar)，6.66-6.62(m，2H，Ar)，6.47(t，J＝1Hz，4H，Ar)， 6.39(s，1H，一种异构体的双键质子)，6.38(s，1H，另一种异构体的双键 质子)，3.78-3.73(多个单峰，18H，6OCH3)，根据1H NMR的异构体比例 接近48％∶52％。

        13C NMR(CDCl3)δ163.0，163.0，160.9，160.8，159.8，159.6，141.0，140.1，138.8， 138.2，129.8，129.7，122.1，121.0，117.8，117.8，116.1，115.9，115.0，114.3，107.8，107.0， 102.3，122.1，122.1，121.0，117.8，117.8，116.1，115.9，115.0，114.3，107.8，107.0，102.3， 102.2，95.4，95.4，55.6，55.6，55.5；

分析计算C18H17NO3：C，73.20；H，5.80；N，4.74。实际测定为：C， 73.10；H，5.72；N，4.68。

4.6.2.48 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将氯化铝(2.15g，16.12mmol)加入到在置于冰浴中的搅拌着的 1，2-二甲氧基苯(2.03g，14.65mmol)的无水二氯甲烷(20ml)混合物 中。随后加入4-甲氧基苯甲酰氯(2.50g，14.65mmol)的无水二氯甲烷 (50ml)溶液。将该混合物升温到室温，随后回流过夜。在冷却到室 温后，将该混合物倾入冰水(50ml)，搅拌20分钟，并用二氯甲烷(3× 50ml)萃取。合并的有机萃取液用饱和NaHCO3(3×50ml)、H2O(2×50 ml)、盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩为油状物， 将该油状物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到 (3，4-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的灰白色固体(3.66g， 92％)。1HNMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8Hz，2H，Ar)，7.44(d，J＝1Hz，12H， Ar)，7.37(dd，J＝1Hz和8Hz，1H，Ar)，6.97(d，J＝8Hz，2H，Ar)，6.90(d， J＝8Hz，1H)，3.96(s，3H，OCH3)，3.94(s，3H，OCH3)，3.89(s，3H， OCH3)。该产物用于下一个步骤中。

将(3，4-二甲氧基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.00g，7.35 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.31ml，14.69mmol)的无水THF(10ml) 溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，14.69ml，14.69 mmol)按照上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈 的合成相同的方法进行处理。粗产物通过快速柱层析法(5％EtOAc己 烷溶液梯度递增到30％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的粉红色油状物(2.08 g，96％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.34-6.7(m，7H，Ar)，6.14(s，0.50H，一种 异构体的双键质子)，6.08(s，0.45H，另一种异构体的双键质子)，3.83- 3.73(多个单峰，9H，3OCH3)。

13C NMR(CDCl3)δ162.6，162.5，161.6，161.2，151.2，150.7，149.0，148.8，132.2，131.7， 131.5，130.3，129.8，129.5，123.2，122.3，11S.8，118.8，114.1，114.0，112.9，111.5，110.9， 91.9，91.8，56.2，56.1，56.1，55.5，55.5；

分析计算C18H17NO3：C，71.92；H，6.19；N，4.32(+0.04H2O)。实 际测定为：C，71.95；H，6.04；N，4.54。

4.6.2.49 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯 腈

在室温下将碘代乙烷(0.68ml，8.47mmol)和Na2CO3(0.90g，8.47 mmol)加入到5-溴-2-甲氧基苯酚(0.86g，4.24mmol)的DMF(20ml)溶 液中。将白色悬浮液在50℃下搅拌过夜。将水(100ml)和EtOAc(100ml) 倾入该混合物中。混合物分为两相，水相用EtOAc(2×50ml)萃取。 合并的有机相用水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩为澄清的油 状物，将该油状物迅速固化为4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯的灰白色固 体(0.68g，69％)。1HNMR(CDCl3)δ7.04-6.97(m，2H，Ar)，6.74(d，J＝8 Hz，1H，Ar)，4.07(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，1.47(t，J ＝7Hz，3H，CH2CH3)。该产物用于下一个步骤中。

将4-溴-2-乙氧基-1-甲氧基苯(0.66g，2.86mmol)、正丁基锂(1.14 ml，2.86mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(0.43g，2.60mmol)按照上述用 于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方 法来处理。粗产物通过快速柱层析法(20％EtOAc己烷溶液梯度递增 到50％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到(3，5-二甲氧基-苯 基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇的灰白色固体(0.66g，80％)。 1HNMR(CDCl3)δ6.92-6.80(m，3H，Ar)，6.54(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t， J＝2Hz，1H，Ar)，5.70(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，4.07(q，J＝6Hz，2H， CH2CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.76(s，6H，2OCH3)，2.19(d，J＝3Hz，1H， OH)，1.44(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)。该产物用于下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(0.65g， 2.04mmol)和活化的MnO2粉末(1.4g，16mmol)按照上述用于3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处 理。产物(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮为油状 物(0.65g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.49-7.39(m，2H，Ar)，6.91-6.87(m， 3H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，4.17(q，J＝6Hz，2H，CH2CH3)，3.95(s， 3H，单一OCH3基)，3.83(s，6H，2OCH3)，1.50(t，J＝6Hz，3H， CH2CH3)。该产物用于下一个步骤中。

将(3，5-二甲氧基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(0.63g， 2.00mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(0.63ml，3.98mmol)的无水THF(10 ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，3.98ml，3.98 mmol)按照上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈 的合成相同的方法进行处理。粗产物通过快速柱层析法(5％EtOAc己 烷溶液梯度递增到40％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的灰白色固 体(0.60g，89％)。熔点110-112℃。1HNMR(CDCl3)δ7.04-6.82(m，3H， Ar)，6.55-6.43(m，3H，Ar)，5.65(s，0.50H，一种异构体的双键质子)， 5.43(s，0.5H，另一种异构体的双键质子)，4.13-3.99(m，2H，两种异构体 的CH2CH3)，3.92&3.90(s，3H，两种异构体的单一OCH3基)，3.80& 3.77(s，6H，两种异构体的2OCH3)，1.49-1.41(两个三重峰，3H，两种异 构体的CH2CH3)。

                                                                                 13C NMR (CDCl3)δ162.9，162.8，160.9，160.8，151.7，151.1，148.3，148.0，141.6，139.1，131.2，129.3， 123.3，122.2，118.2，114.2，112.7，111.2，111.1，107.8，107.2，102.3，102.2，93.8，93.2，64.7， 56.2，56.1，55.7，14.8；

分析计算C20H21NO4：C，70.78；H，6.24；N，4.13。实际测定为： C，70.62；H，6.25；N，4.01。

4.6.2.50(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将3-甲氧基苯甲酰氯(2.06ml，14.65mmol)、1，2-二甲氧基苯(1.87 ml，14.65mmol)的无水二氯甲烷(25ml)溶液和氯化铝(2.15g，16.12 mmol)按照上述用于3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 的合成相同的方法进行处理。粗产物通过快速柱层析法(20％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到(3，4-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮的 黄色油状物(4.39g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝1Hz，1H，Ar)， 7.42-7.30(m，4H，Ar)，7.14-7.09(m，1H，Ar)，6.90(d，J＝8Hz，1H，Ar)， 3.96(s，3H，OCH3)，3.95(s，6H，2OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)。

                                                             13C NMR(CDCl3)δ195.4，159.6， 153.1，149.1，139.7，130.3，129.2，125.6，122.5，118.3，114.4，112.3，109.9，56.2，56.2，55.6；

分析计算C16H16O4：C，70.58；H，5.92。实际测定为：C，70.38；H， 5.99；N，＜0.05。该产物用于下一个步骤中。

将(3，4-二甲氧基-苯基)-(3-甲氧基-苯基)-甲酮(CC-15126，5193-25- B，2.00g，7.35mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.31ml，14.69mmol)的无 水THF(10ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液， 14.69ml，14.69mmol)按照上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧 基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗产物通过快速柱层 析法(20％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3- 甲氧基-苯基)-丙烯腈的粉红色油状物(1.99g，92％)。1HNMR(DMSO-d6) δ7.46-7.30(m，2H，Ar)，7.14-7.04(m，4H，Ar)，6.98-6.84(m，7H，Ar)，6.72- 6.68(m，1H，Ar)，6.32(s，0.85H，一种异构体的双键质子)，6.20(s，0.97H， 另一种异构体的双键质子)，3.83-3.73(多个单峰，18H，6OCH3)。

                                                 13C NMR(CDCl3)δ162.8，162.7，159.7， 159.6，151.3，150.8，149.0，148.8，140.9，138.6，131.5，129.7，129.，129.5，123.4，122.3， 122.2，121.3，118.4，118.2，116.0，115.9，115.0，114.5，112.8，111.2，110.9，110.9，93.8，93.3， 56.2，56.1，56.1，55.5；

分析计算C18H17NO3：C，72.20；H，6.09；N，4.43(+0.04H2O)。实 际测定为：C，72.33；H，6.10；N，4.60。

4.6.2.51 3，3-双-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将3-甲氧基苯甲醛(2.20ml，18.08mmol)、1-溴-3-甲氧基苯(2.52 ml，19.89mmol)和正丁基锂(7.96ml，19.89mmol)按照上述用于3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行制 备。粗产物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到25％ EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行纯化得到双-(3-甲氧基-苯基)-甲醇 的浅黄色油状物(4.45g，100％)。1HNMR(CDCl3)δ7.28-7.21(m，2H，Ar)， 6.96-6.94(m，4H，Ar)，6.82-6.78(m，2H，Ar)，5.78(d，J＝3Hz，1H，CHOH)， 3.78(s，6H，2OCH3基)，2.25(d，J＝3Hz，1H，OH)。该产物用于下一个 步骤中。

将双-(3-甲氧基苯基)甲醇(4.67g，19.12mmol)和活化的MnO2粉 末(5.7g，66mmol)按照上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基- 苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。产物双-(3-甲氧基苯基)甲 酮为油状物(4.29g，92％)。1HNMR(CDCl3)δ7.46-7.32(m，2H，Ar)， 7.11-7.02(m，4H，Ar)，6.93-6.89(m，2H，Ar)，5.83(d，J＝3Hz，1H，CHOH)， 3.82(s，6H，2OCH3基)，2.30(d，J＝3Hz，1H，OH)。该产物用于下一个 步骤中。

将双-(3-甲氧基苯基)甲酮(1.23g，5.08mmol)、氰基甲基膦酸二 乙酯(1.60ml，10.15mmol)的无水THF(10ml)溶液和双(三甲基甲硅烷 基)氨基化锂(1.0M THF溶液，10.15ml，10.15mmol)按照上述用于3- (3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行 处理。粗产物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到25％ EtOAc己烷溶液)进行纯化得到3，3-双-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的无色 澄清油状物(0.76g，56％)。1HNMR(DMSO-d6)δ7.47-7.30(两个三重峰， 2H，Ar)，7.12-7.04(m，2H，Ar)，6.98-6.82(m，4H，Ar)，6.38(s，1H，双键质 子)，3.78(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)。

                                                13C NMR(CDCl3)δ163.0，159.8，159.6， 140.3，138.3，129.8，129.7，122.1，121.1，117.9，116.1，115.9，115.0，114.4，95.3，55.5；

分析计算C17H15NO2：C，76.96；H，5.70；N，5.28。实际测定为： C，76.65；H，5.72；N，5.15。

4.6.2.52 4-[1-(3，5-二甲氧基苯基)丙-1-烯基]-1，2-二甲氧基苯

将3，5-二甲氧基苯甲酰氯(10.28g，51.24mmol)、1，2-二甲氧基苯 (6.53ml，51.24mmol)和氯化铝(7.52g，56.37mmol)按照上述用于3- (3，4-二甲氧基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行 处理。粗产物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到50％ EtOAc己烷溶液，50分钟)进行纯化得到(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二 甲氧基-苯基)-甲酮的浅黄色固体(11.14g，72％)。1HNMR(DMSO-d6)δ 7.38-7.33(m，2H，Ar)，7.09(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.77(s，3H，OCH3)， 3.86(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.79(s，6H，2OCH3)。该产物用于 下一个步骤中。

将(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(.96g，3.18 mmol)、溴化(乙基)三苯基膦(2.36g，6.35mmol)和双(三甲基甲硅烷基) 氨基化锂(1.0M THF溶液，6.35ml，6.35mmol)按照上述用于3-(3，5-二 甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处 理。粗产物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到20％ EtOAc己烷溶液，约30分钟)进行纯化得到4-[1-(3，5-二甲氧基苯基) 丙烯-1-基]-1，2-二甲氧基苯的浅褐色油状物(0.97g，97％)。 1HNMR(CDCl3)δ6.89-6.83(m，2H，Ar)，6.76-6.68(m，4H，Ar)，6.43- 6.39(m，3H，Ar)，6.36-6.34(m，3H，Ar)，6.20-6.03(m，2H，双键质子)， 3.91(s，3H，OCH3)，3.86(s，3H，OCH3)，3.83(s，6H，2OCH3)，3.78(s，6H， 2OCH3)，3.74(s，6H，2OCH3)，1.78-1.74(m，6H，2CH3)。

               13C NMR(CDCl3)δ160.7，160.6，148.7，148.7，148.3，148.0，145.4，142.3， 142.3，142.2，135.6，132.5，124.4，122.8，122.6，119.9，113.3，111.0，110.9，110.3，108.2， 105.8，99.2，99.0，56.0，56.0，55.5，55.4，15.9，15.8；

分析计算C19H22O4：C，72.59；H，7.05。实际测定为：C，72.43；H， 6.96。

4.6.2.53 3-(3，4-二乙基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈

将3，4-二甲氧基苯甲酰氯(4.01g，20mmol)、1，2-二乙基苯(2.68g， 20mmol)和氯化铝(2.93g，22mmol)按照上述用于3-(3，4-二甲氧基- 苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗产物 通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液梯度递增到20％EtOAc己烷 溶液，40分钟)进行纯化得到(3，4-二乙基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)- 甲酮的橙色油状物(2.45g，41％)。该产物不经进一步纯化而用于下一 个步骤中。

(3，4-二乙基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(2.45g，8.21 mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，18ml，18mmol) 和氰基甲基膦酸二乙酯(2.8ml，18mmol)的无水THF(40ml)溶液按照 上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相 同的方法进行处理。粗产物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷和 CH2Cl2 1∶1混合溶液)进行纯化得到浅褐色油状物(2.72g)，该油状物 通过制备HPLC进一步纯化得到3-(3，4-二乙基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基 -苯基)-丙烯腈的白色固体(0.34g，18％)。熔点129-131℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ7.29(d，J＝7Hz，1H，Ar)，7.18-7.10(m，3H，Ar)， 6.97(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.71(d，J＝8Hz，1H，Ar)，6.20(s，1H，双键质 子)，3.78(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，2.73-2.61(m，4H，2CH2CH3)， 1.25(m，宽峰，6H，2CH2CH3)。

                                                              13C NMR(DMSO-d6)δ161.6， 150.9，148.6，143.0，141.4，134.7，130.5，129.0，128.1，126.9，122.3，118.7，111.2，111.0， 93.1，55.6，24.7，24.6，15.1，14.8；

分析计算C21H23NO2：C，78.47；H，7.21；N，4.36。实际测定为：C， 78.26；H，7.27；N，4.40。

4.6.2.54 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲 酯

将(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(50g，4.95 mmol)、(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.29g，9.90mmol)和双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，9.90ml，9.90mmol)按照上述用于 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进 行处理。粗产物黄色油状物通过制备HPLC进行纯化得到3-(3，4-二 甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的浅黄色油状物(0.45 g，25％)。1HNMR(CDCl3)δ6.89-6.72(m，2H，Ar)，6.49-6.36(m，4H，Ar)， 6.28(s，1H，双键质子)，3.92(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.75(s，6H， 2OCH3)，3.64(s，3H，OCH3)。分析计算C20H22O6+1.06H2O：C，63.60；H， 6.45。实际测定为：C，63.22；H，5.88。

4.6.2.55 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸

将(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.50g，4.95 mmol)、(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(2.29g，9.90mmol)和双(三甲基甲 硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，9.90ml，9.90mmol)按照上述用于 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进 行处理。粗产物黄色油状物通过制备HPLC进行纯化得到3-(3，4-二 甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯的浅黄色油状物(0.79 g，43％)。1HNMR(CDCl3)δ6.89-6.72(m，2H，Ar)，6.48-6.45(m，4H，Ar)， 6.28(s，1H，双键质子)，4.09(q，J＝7Hz，2H，CH2CH3)，3.92(s，3H， OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，3.75(s，6H，2OCH3)，1.16(t，J＝7Hz，3H， CH2CH3)。该产物用于下一个步骤中。

将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(0.76 g，2.05mmol)、氢氧化钾(5N，8.10ml，20.52mmol)、甲醇(6ml)和 H2O(1.5ml)混合并在室温下搅拌数小时。真空蒸除甲醇得到澄清溶 液，该溶液用乙醚(2×60ml)萃取来除去杂质。水相用浓HCl酸化至 pH约为2-3形成白色沉淀，该沉淀用CH2Cl2(2×100ml)萃取，用 MgSO4干燥，过滤并浓缩得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基 -苯基)-丙烯酸的泡沫状固体(0.69g，98％)。熔点90-92℃。 1HNMR(CDCl3)δ6.90-6.75(m，4H，双键质子和2COOH)，6.50-6.24(m， 12H，Ar)，3.92-3.75(多个单峰，24H，8OCH3)，根据1HNMR的异构体 比例接近43％∶57％。分析计算C19H20O6：C，66.27；H，5.85。实际测 定为：C，66.02；H，5.81。

4.6.2.56 4-[1-(3，5-二甲氧基苯基)丁-1-烯基]-1，2-二甲氧基苯

将(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.98g，6.54 mmol)、溴化丙基三苯基膦(5.04g，13.08mmol)和双(三甲基甲硅烷基) 氨基化锂(1.0M THF溶液，13.08ml，13.08mmol)按照上述用于3- (3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行 处理。粗产物黄色固体通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液)进行 纯化得到浅褐色油状物(2.72g)，该油状物进一步通过制备HPLC纯 化得到4-[1-(3，5-二甲氧基苯基)丁-1-烯基]-1，2-二甲氧基苯的无色油状 物(2.11g，98％)。1HNMR(CDCl3)δ6.88-6.84(m，1H，Ar)，6.76-6.67(m， 2H，Ar)，6.43-6.33(m，3H，Ar)，6.08-5.94(m，1H，双键质子)，3.91- 3.74(多个单峰，12H，4OCH3)，3.73(s，3H，OCH3)，2.16-2.04(m，2H， CH2CH3)，1.04(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)。

                                   13C NMR(CDCl3)δ160.7，160.6，148.7，148.4，148.1， 145.3，142.5，140.8，140.7，15.5，132.8，132.0，130.3，122.4，120.0，113.2，110.9，110.9， 110.3，108.0，105.8，99.2，99.0，56.0，55.4，23.4，23.4，14.8，14.7；

分析计算C20H24O4：C，73.15；H，7.37。实际测定为：C，72.98；H， 7.25。

4.6.2.57 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-4-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2- 酮

将Pd(OAc)2(67mg，0.30mmol)的DMF(1ml)悬浮液加入到搅拌 的4-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮(2.05g，9.96mmol)、4-溴-1，2- 二甲氧基苯(2.15ml，14.94mmol)、NaOAc(1.39g，16.94mmol)和溴化 四丁基铵(3.53g，10.96mmol)的DMF(19ml)悬浮液中。将悬浮液在约 60℃下加热过夜。随后将该混合物倾入EtOAc(50ml)和H2O(150ml) 中，随后用EtOAc(2×50ml)萃取，用H2O(2×50ml)、盐水(50ml)洗 涤并用MgSO4干燥。粗产物通过快速柱层析法(10％EtOAc己烷溶液 梯度递增到25％EtOAc己烷溶液)进行纯化得到4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-4-(3，5-二甲氧基-苯基)-丁-3-烯-2-酮的胶质油状物(0.49g，15％)。 1HNMR(CDCl3)δ6.93-6.92(m，1H，Ar)，6.82-6.77(m，2H，Ar)，6.53- 6.51(m，2H，Ar和双键质子)，6.38(d，J＝2Hz，2H，Ar)，3.87(s，3H， OCH3)，3.85(s，3H，OCH3)，3.79(s，6H，2OCH3)，1.91(s，3H，CH3)。

   13C NMR(CDCl3)δ160.9，153.8，150.7，148.9，141.1，132.9， 126.5，122.4，113.2，110.8，100.9，56.1，55.8，55.6，55.4，30.0；

分析计算C20H22O5：C，70.16；H，6.48。实际测定为：C，70.26；H， 6.37；N，＜0.05。

4.6.2.58 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)丙腈

将3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)丙烯腈(0.30g， 0.92mmol)的EtOAc(10ml)溶液加入到10％披钯碳(0.15g，50％重量) 的EtOAc(20ml)混合物中。随后将该混合物在Parr-Shaker上氢化过 夜。将悬浮液通过Celite硅藻土过滤板过滤，用EtOAc洗涤，蒸干 溶剂得到油状物，该油状物通过快速柱层析法进一步纯化得到浅褐 色油状物，该油状物固化为3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基- 苯基)丙腈的灰白色固体(0.20g，66％)。熔点121-123℃。1HNMR(CDCl3) δ6.82(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.72(s，宽峰，1H，Ar)，6.36(s，宽峰，3H，Ar)， 4.24(t，J＝7Hz，1H，CHCH2)，3.86(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)， 3.76(s，6H，2OCH3)，2.98(d，J＝7Hz，2H，CHCH2)。

13C NMR(CDCl3)δ161.2，149.3，148.5，144.0，133.6，119.5， 118.6，111.5，111.3，106.1，98.8，56.1，56.1，55.5，47.0，24.5；

分析计算C19H21NO4：C，69.71；H，6.47；N，4.28。实际测定为： C，69.66；H，6.42；N，4.20。

4.6.2.59 3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈

将乙基二异丙胺(6.15ml，35.32mmol)加入到4-溴-2-甲氧基苯酚 (2.87g，14.13mmol)的DMF(20ml)溶液中。将澄清溶液搅拌5分钟， 随后加入叔丁基氯二甲基硅烷(2.56g，16.95mmol)。粗产物通过快速 柱层析法(100％己烷)纯化得到(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基二甲基 硅烷的澄清油状物(4.45g，99％)。1HNMR(CDCl3)δ6.95(s，宽峰，1H， Ar)，6.92(d，J＝2Hz，1H，Ar)，6.71(d，J＝7Hz，1H，Ar)，3.79(s，3H， OCH3)，0.98(s，9H，3CH3)，0.13(s，6H，2CH3)。该产物用于下一个步骤 中。

将(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-叔丁基二甲基硅烷(4.37g，13.77 mmol)、正丁基锂(5.51ml，13.77mmol)和3，5-二甲氧基苯甲醛(2.08g， 12.52mmol)按照上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)- 丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗产物通过快速柱层析法(5％ EtOAc己烷溶液梯度递增到20％EtOAc己烷溶液，约40分钟)进行 纯化得到[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧 基-苯基)-甲醇的澄清油状物(3.94g，78％)。1HNMR(CDCl3)δ6.89(s， 宽峰，1H，Ar)，6.78(s，宽峰，2H，Ar)，6.53(d，J＝2Hz，2H，Ar)，6.36(t，J ＝2Hz，1H，Ar)，5.69(d，J＝3Hz，1H，CHOH)，3.77(s，3H，OCH3)，3.76(s， 6H，2OCH3)，2.19(d，J＝3Hz，1H，OH)，0.98(s，9H，3CH3)，0.14(s，6H， 2CH3)。该产物用于下一个步骤中。

将[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基 -苯基)-甲醇(3.90g，9.64mmol)和活化的MnO2粉末(8.1g，93mmol)按 照上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成 相同的方法进行处理。产物[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-甲氧基 -苯基]-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮为浅黄色油状物(3.69g，95％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.47(d，J＝1Hz，1H，Ar)，7.31(dd，J＝1Hz和7Hz， 1H，Ar)，6.87(m，3H，Ar)，6.65(t，J＝2Hz，1H，Ar)，3.87(s，3H，单一 OCH3基)，3.83(s，6H，2OCH3)，1.01(s，9H，3CH3)，0.20(s，6H，2CH3)。该 产物用于下一个步骤中。

将[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-(3，5-二甲氧基 -苯基)-甲酮(3.64g，9.04mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.85ml，18.08 mmol)的无水THF(10ml)溶液和双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.0M THF溶液，18.08ml，18.08mmol)按照上述用于3-(3，5-二甲氧基-苯基)- 3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处理。粗产物通过 快速柱层析法(5％EtOAc己烷溶液梯度递增到20％EtOAc己烷溶液， 约30分钟)进行纯化得到3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-甲氧基- 苯基]-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的白色固体(3.00g，78％)。该产物 不经进一步纯化用于下一个步骤中。

在室温下将氟化四丁基铵(1.0M THF溶液，5.55ml，5.55mmol) 加入到搅拌的3-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-3-甲氧基-苯基]-3- (3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(1.97g，4.63mmol)的THF(35ml)溶液中。 无色澄清溶液立即变为褐色/酒红色。反应应在1小时内进行。将冰 水(15ml)倾入红色溶液中，随后加入乙醚(80ml)。将混合物用水(2× 100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩为黄色油状物，将该油状 物冻干得到3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯腈 的白色胶状固体(1.26g，88％)。熔点120-122℃。1HNMR(DMSO-d6)δ 9.68(s，1H，一种异构体的OH基)，9.60(s，1H，另一种异构体的OH基)， 7.11-6.61(m，8H，Ar)，6.49-6.46(m，4H，Ar)，6.23(s，1H，一种异构体的 双键质子)，6.11(s，1H，另一种异构体的双键质子)，3.78-3.74(多个单峰， 18H，6OCH3)，根据1HNMR的异构体比例为49％∶51％。

        13C NMR(CDCl3)δ163.0，162.9，160.9，160.8，148.2，147.7，146.6，146.3，141.6， 139.2，130.9，128.9，124.2，122.9，118.5，118.2，114.6，114.5，112.3，110.6，107.9，107.2， 102.3，102.2，93.7，93.1，56.4，56.2，55.7，55.6；

分析计算C18H17NO4：C，69.44；H，5.50；N，4.50。实际测定为： C，69.24；H，5.38；N，4.27。

4.6.2.60 3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)- 丙烯腈(E和Z异构体)

(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇按照与制 备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的类似的 方法，利用3-乙氧基-4-甲氧基-溴苯(7.6g，33mmol)、镁屑(0.8g， 33mmol)和4-甲氧基-3-硝基-苯甲醛(5.0g，27.6mmol)制备。粗产物通 过快速柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)进行纯化得到(4-甲氧基- 3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(3.9g，42％)。 1HNMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝2Hz，1H)，7.53-7.49(dd，J＝3，9Hz，1H)， 7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.84(s，3H)，5.75(d，J＝3Hz，1H)，4.01(m，2H)， 3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，2.30(d，J＝3Hz，1H)，1.44(t，3H)。

(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮按照与制 备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的类似的 方法，利用(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲醇(3.9 g，11.6mmol)和氯铬酸吡啶鎓(3.7g，17.4mmol)制备。粗产物通过快 速柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)进行纯化得到(4-甲氧基-3-硝 基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-甲酮的橙色固体(3.4g，89％)。 1HNMR(CDCl3)δ8.28(d，J＝2Hz，1H)，8.06-8.02(dd，J＝3，8.7Hz，1H)， 7.41(d，J＝1Hz，1H)，7.31-7.26(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz， 1H)，6.94(d，J＝8Hz，1H)，4.21-4.12(q，J＝7Hz，2H)，4.05(s，3H)，3.96(s， 3H)，1.50(t，J＝6Hz，3H)。

3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈按 照与制备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的 类似的方法，利用(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)- 甲酮(3.4g，10.3mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(11.3mL，11.3 mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(2.0g，11.3mmol)制备。粗产物通过快 速柱层析法(硅胶，己烷∶CH2Cl2 3∶97)进行纯化得到3-(4-甲氧基-3-硝 基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体混合物的黄色 固体(3.4g，95％)。1HNMR(CDCl3)δ7.85-7.77(m，1H)，7.54-6.78(m，5H)， 5.67(5.59)(s，1H)，4.10-4.00(m，5H)，3.93(s，3H)，1.49-1.42(m，3H)。

将3-(4-甲氧基-3-硝基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈 (3.3g，9.7mmol)和氯化锡二水合物(11.6g，51.8mmol)的乙醇(70mL) 悬浮液在70℃油浴中加热1小时，随后冷却到室温。将混合物倾入 冰(200mL)中，并通过加入10N NaOH使pH为强碱性。混合物用 EtOAc(5×50mL)萃取。合并的萃取液用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤 并干燥(MgSO4)。脱除溶剂，粗产物通过快速柱层析法(硅胶，己烷∶ EtOAc 7∶3)进行纯化得到3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲 氧基-苯基)-丙烯腈的异构体混合物的黄色固体(1.1g，33％)。熔点 141-143℃。1HNMR(CDCl3)δ7.00-6.64(m，6H)，5.49(d，1H)，4.12- 3.98(m，2H)，3.92-3.88(m，8H)，1.47-1.40(m，3H)。

13C NMR(CDCl3)δ162.95，151.23，150.70，146.70，148.03，147.81，136.11，135.93，132.11， 129.90，129.80，123.07，122.10，120.72，119.62，118.89，118.81，115.99，114.66，114.23， 112.97，110.90，109.81，55.59，55.52，14.67；

分析计算C19H20N2O3：C，70.35；H，6.21；N，8.64。实际测定为： C，70.25；H，6.21；N，8.46。

4.6.2.61 3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 (E和Z异构体)

(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇按照与制备3- (3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的类似的方 法，利用3，4-溴藜芦醚(2.5g，11.5mmol)、镁屑(0.3g，11.5mmol)和3- 甲氧基-4-硝基-苯甲醛(1.5g，8.2mmol)制备。粗产物通过快速柱层析 法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 9∶1)进行纯化得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)- (3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.9g，72％)。1HNMR(CDCl3)δ7.80(d，J＝8 Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.98-6.85(m，4H)，5.79(d，J＝2Hz，1H)，3.97(s，3H)， 3.87(s，6H)。

将(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲醇(1.9g，6.0 mmol)和MnO2(9.1g，104.7mmol)的CH2Cl2(100mL)悬浮液搅拌2 天。将混合物通过Celite硅藻土过滤，Celite硅藻土用CH2Cl2洗涤。 浓缩滤液，残余物通过快速柱层析法(硅胶，CH2Cl2∶EtOAc 95∶5)进 行纯化得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮的黄色 固体(1.2g，64％)。1HNMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.46(dd， J＝2，5.7Hz，2H)，7.36-7.30(m，2H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，4.01(s，3H)， 3.98(s，3H)，3.96(s，3H)。

3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈按照与 制备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的类似 的方法，利用(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲酮(1.2g， 3.8mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(4.2mL，4.2mmol)和氰基甲 基磷酸二乙酯(0.7g，4.2mmol)制备。粗产物通过快速柱层析法(硅胶， 己烷∶EtOAc 1∶1)进行纯化得到3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，4-二甲 氧基-苯基)-丙烯腈(1.2g，91％)。1HNMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝8Hz， 1H)，7.21(d，J＝1Hz，1H)，7.05(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，6.85m，3H)，5.79(s， 1H)，3.98-3.86(m 9H)。

3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈按照与 制备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的 类似的方法，利用3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)- 丙烯腈(1.2g，3.4mmol)和氯化锡二水合物(4.2g，18.0mmol)制备。粗 产物通过快速柱层析法(硅胶，己烷∶EtOAc 7∶3)进行纯化得到3-(4-氨 基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体混合物的黄 色固体(0.7g，64％)。熔点104-106℃。1HNMR(CDCl3)δ7.00-6.63(m 6H)，5.52(5.43)(s，1H)，4.10(s，2H)，3.95-3.80(m，9H)。

                            13C NMR(CDCl3)δ185.55，183.98，162.98，150.83，148.69， 148.52，146.37，138.97，138.53，135.76，132.51，129.30，128.81，123.95，123.16，122.80， 122.23，119.17，113.78，112.93，112.02，111.81，110.69，110.37，90.28，90.18，90.02，55.97， 55.90，55.54；

分析计算C18H18N2O3：C，69.66；H，5.85；N，9.03。实际测定为： C，69.59；H，5.81；N，8.95。

4.6.2.62 3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈 (E和Z异构体)

(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇按照与制备3- (3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的类似的方法 制备，利用3，5-二甲氧基-溴苯(4.4g，20.1mmol)、镁屑(1.0g，20.1mmol) 和3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(3.0g，16.8mmol)得到(3-甲氧基-4-硝基-苯 基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.9g，73％)。1HNMR(CDCl3)δ7.79(d，J ＝8Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.00-6.99(dd，J＝2，9.1Hz，1H)，6.48(d，J＝2Hz， 2H)，6.40(d，J＝2Hz，1H)，5.75(d，J＝3Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.77(s，6H)， 2.45(d，J＝2Hz，1H)。

将(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲醇(3.9g，12.3 mmol)和MnO2(8.5g，98.4mmol)的CH2Cl2(100mL)悬浮液搅拌3天。 将混合物通过Celite硅藻土过滤，Celite硅藻土用CH2Cl2洗涤。浓 缩滤液得到(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧基-苯基)-甲酮(3.7g， 94％)。1HNMR(CDCl3)δ7.85(d，J＝8Hz，1H)，7.52(d，J＝0.9Hz，1H)， 7.39-7.35(dd，J＝2，9.6Hz，1H)，6.89(d，J＝2Hz，2H)，6.71(d，J＝2Hz， 1H)，4.01(s，3H)，3.83(s，6H)。

3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈(E和Z 异构体)按照与制备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3，4-二甲氧基-苯基)- 丙烯腈的类似的方法制备，利用(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-(3，5-二甲氧 基-苯基)-甲酮(3.7g，11.5mmol)、双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(12.7 mL，12.7mmol)和氰基甲基磷酸二乙酯(2.5g，12.7mmol)得到3-(3-甲 氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体混合物(3.9 g，99％)。1HNMR(CDCl3)δ7.91-7.82(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.04- 6.98(m，2H)，6.59-6.53(m，2H)，6.38-6.37(m，1H)，5.85(5.77)(s，1H)，4.00- 3.91(m，3H)，3.83-3.78(m 6H)。

3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈按照与 制备3-(3-氨基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-丙烯腈的 类似的方法制备，利用3-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯 基)-丙烯腈(3.9g，11.5mmol)和氯化锡二水合物(12.8g，58.0mmol)得 到3-(4-氨基-3-甲氧基-苯基)-3-(3，5-二甲氧基-苯基)-丙烯腈的异构体 混合物的黄色固体(3.1g，84％)。熔点114-116℃。1HNMR(CDCl3)δ 7.04-6.45(m，6H)，5.60(5.46)(s，1H)，3.86-3.70(m，11H)。

                13C NMR(CDCl3)δ163.18，162.98，160.57，146.32，142.06，139.34，139.07， 138.57，128.03，126.37，124.00，122.74，107.15，102.02，101.95，91.86，90.98，55.69，55.55；

分析计算C18H18N2O3：C，69.66；H，5.85；N，9.03。实际测定为： C，69.33；H，5.67；8.85。

4.6.2.63 3-(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈

将(3-环戊氧基-4-甲氧基-苯基)-苯基-甲酮(0.5g，1.7mmol)、氰基 甲基膦酸二乙酯(0.3ml，1.9mmol)的无水THF(10ml)溶液和双(三甲 基甲硅烷基)氨基化锂(1.3M THF溶液，1.4ml，1.9mmol)按照上述用 于3-(3，5-二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方 法进行处理。粗产物通过快速柱层析法进行纯化得到3-(3-环戊氧基- 4-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯腈的固体(0.41g，76％)。熔点90.6-93℃。 1HNMR(CDCl3)δ7.54-7.24(m，10H)，7.05-6.73(m，6H)，5.66(s，1H)， 5.60(s，1H)，4.81-4.62(m，2H)，3.89(s，3H)，3.87(s，3H)，2.00-1.45(m， 16H)。

                                                                                 13C NMR (CDCl3)δ162.8，162.8，152.2，151.6，147.4，147.3，139.5，137.2，130.2，129.9，129.6，129.3， 128.7，128.5，128.4，123.0，121.8，118.4，118.3，116.1，114.8，111.3，93.2，92.7，80.6，56.0， 32.8，32.7，24.1，24.0；

分析计算C21H21NO2：C，78.97；H，6.63；N，4.39。实际测定为： C，78.85；H，6.59；N，4.31。

4.6.2.64 3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈

将(3，4-二甲氧基-苯基)-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-甲酮(3.3g，10 mmol)、氰基甲基膦酸二乙酯(2.4ml，15mmol)的无水THF(50ml)溶 液和双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(3.0g，15mmol)按照上述用于3-(3，5- 二甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯腈的合成相同的方法进行处 理。粗产物通过快速柱层析法进行纯化得到3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3- (3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯腈的固体(2.7g，77％)。熔点119-121℃。 1HNMR(DMSO-d6)δ7.14-7.07(m，1H)，7.00-6.77(m，2H)，6.66(d，J＝3 Hz，2H)，6.25(s，0.5H)，6.19(s，0.5H)，3.84-3.71(m，15H)。

                                                          13C NMR(DMSO-D6)□161.38， 161.31，152.65，150.99，150.14，148.64，148.18，139.44，138.44，133.69，132.47，130.01， 128.88，122.66，122.43，118.66，118.62，112.75，111.31，111.22，110.94，106.88，106.27， 94.23，93.53，60.08，56.02，55.98，55.60，55.55，55.48；

分析计算C20H21NO5：C，67.59；H，5.96；N，3.94。实际测定为： C，67.66；H，5.98；N，3.88。

等同声明：

本发明未受此处所述的具体实施方案的范畴的限制。实际上， 除此处所述之外的各种本发明的修改将为本领域技术人员根据前述 所理解。这类修改从属于附加权利要求书的范畴。

此处所引用的各个公告的公开内容通过引用而结合到本文中。

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