本发明涉及一系列杂芳基取代的喹啉-2-酮衍生物，它们可用于哺 乳动物过度增殖性疾病的治疗，例如癌症。

本发明还涉及在哺乳动物、尤其是人过度增殖性疾病的治疗中使用 该化合物的方法和含有该化合物的药物组合物。

致癌基因经常编码刺激细胞生长和致有丝分裂的信号转导途径的 蛋白质组分。致癌基因在培养细胞内的表达引起细胞转化，以细胞在软 琼脂中生长的能力和形成致密转化灶的细胞生长为特征，该转化灶缺乏 由非转化细胞所表现的接触抑制。某些致癌基因的突变和/或过度表达 经常与人的癌症有关。

为了获得转化的可能性，Ras致癌基因蛋白的前体必须经历位于羧 基末端四肽中的半胱氨酸残基的法呢基化作用。因此已经提出催化这种 修饰作用的酶、即法呢基蛋白转移酶的抑制剂作为对抗其中Ras有助于 转化的肿瘤的药物。突变后的Ras致癌形式常见于多种人的癌症，最显 著地见于50％以上结肠和胰腺癌(Kohl等《科学》(Science)，Vol. 260，1834-1837，1993)。本发明化合物表现作为法呢基蛋白转移酶抑 制剂的活性，因此据信可用作抗癌与抗肿瘤剂。进一步地，本发明化合 物可能对任何依靠法呢基蛋白转移酶增殖的肿瘤都有活性。

其他据称具有抑制法呢基蛋白转移酶活性的化合物参见国际申请公 报WO97/21701，发明名称为“法呢基蛋白转移酶抑制性(咪唑-5-基) 甲基-2-喹啉酮衍生物”，国际公开日为1997年6月19日；国际申请公 报WO97/16443，发明名称为“法呢基转移酶抑制性2-喹啉酮衍生物”， 国际公开日为1997年5月9日；PCT/IB99/01393，于1999年8月5 日提交，发明名称为“可用作抗癌剂的2-喹啉酮衍生物”；和 PCT/IB99/01398，于1999年8月6日提交，发明名称为“可用作抗癌 剂的炔基取代的喹啉-2-酮衍生物”；所有这些均全文结合在此作为参考。

前述Kohl等文献以及本申请下文所讨论的参考文献也全文结合在 此作为参考。

发明概述 本发明涉及式1化合物

或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：

虚线表示可选的连接喹啉-2-酮环C-3与C-4的第二条键；

R1选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、 -(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述环烷基、 芳基和杂环R1基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；上述R1基团除H以外、但包括上述任意可选的稠合环，都 可选地被1至4个R6基团取代；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

R8是H、-OR12、-OC(O)R12、-NR12R13、-N＝CR12R13、-NR12C(O)R13、 氰基、-C(O)OR13、-SR12或-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述杂环 R8基团被1至4个R6基团取代；

R9是-(CR13R14)t(咪唑基)或-(CR13R14)t(吡啶基)，其中所述咪唑基 或吡啶基部分被1或2个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数，每个q独立地是1至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若q或t超过1，则 -(CR13R14)q或-(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。

优选的式1化合物是其中Z是被1至4个R6取代基取代的5或6 元芳族杂环基的那些。更优选的式1化合物是其中Z是被1至4个R6 取代基取代的吡啶或噻吩基的那些。其他优选的式1化合物是其中Z 是被1至4个R6取代基取代的与苯基稠合的5或6元芳族杂环基的那 些。优选地，Z包含1至3个选自O、S和N的杂原子。

其他优选的式1化合物是其中R1是H、C1-C6烷基或环丙基甲基的 那些。

其他优选的式1化合物是其中R8是被1至4个R6基团取代的 -NR12R13、-OR12或-(CR13R14)t(4-10元杂环)的那些，其中所述4-10元 杂环选自三唑基、咪唑基、吡唑基和哌啶基。更优选地，所述杂环被一 个R6基团取代。优选地，R8是羟基、氨基或三唑基。

其他优选的式1化合物是其中R8是H、-OR12、-OC(O)R12、-NR12R13、 -NR12C(O)R13、氰基、-C(O)OR13、-SR12或-(CR13R14)t(4-10元杂环)的 那些，其中所述杂环R8基团被1至4个R6基团取代。

其他优选的式1化合物是其中R3、R4、R5和R6独立地选自H、卤和 C1-C6烷氧基的那些。

优选的本发明化合物包括：

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(对映异构体A)；

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(对映异构体B)；

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮；

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(5-氯-吡啶-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(5-氯-吡啶-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3，5-二氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

氨基-(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[苯并[b]噻吩-2-基-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮；

(-)-6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(6-甲基-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮；

6-[氨基-(吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3- 氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮；

(+)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮；和

上述化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。

本发明还涉及式12化合物

其中：

虚线表示可选的连接喹啉环C-3与C-4的第二条键；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

R8是H、-OR12、-OC(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、氰基、-C(O)OR13、 -SR12或-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述杂环R8基团被1至4个 R6基团取代；

R9是-(CR13R14)t(咪唑基)或-(CR13R14)t(吡啶基)，其中所述咪唑基 或吡啶基部分被1或2个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。

式12化合物是可用于制备式1化合物的中间体。式12化合物也是 式1化合物的药物前体，本发明还包括式12化合物的药学上可接受的 盐和溶剂化物。

本发明还涉及式6化合物 其中：

虚线表示可选的连接喹啉环C-3与C-4的第二条键；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

R8是H、-OR12、-OC(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、氰基、-C(O)OR13、 -SR12或-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述杂环R8基团被1至4个 R6基团取代；

R9是-(CR13R14)t(咪唑基)或-(CR13R14)t(吡啶基)，其中所述咪唑基 或吡啶基部分被1或2个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。

式6化合物是可用于制备式1化合物的中间体。式6化合物也是式 1化合物的药物前体，本发明还包括式6化合物的药学上可接受的盐和 溶剂化物。

本发明还涉及式2化合物

其中：

虚线表示可选的连接喹啉环C-3与C-4的第二条键；

R是C1-C6烷基；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

R8是H、-OR12、-OC(O)R12、-NR12R13、-NR12C(O)R13、氰基、-C(O)OR13、 -SR12或-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述杂环R8基团被1至4个 R6基团取代；

R9是-(CR13R14)t(咪唑基)或-(CR13R14)t(吡啶基)，其中所述咪唑基 或吡啶基部分被1或2个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R11)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。

式2化合物是可用于制备式1化合物的中间体。式2化合物也是式 1化合物的药物前体，本发明还包括式2化合物的药学上可接受的盐和 溶剂化物。

本发明还涉及抑制包括人在内的哺乳动物异常细胞生长的方法，该 方法包括将抑制法呢基蛋白转移酶有效量的如上所定义的式1、2、12 或6化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对所述哺乳动物给药。

本发明还涉及抑制包括人在内的哺乳动物异常细胞生长的方法，该 方法包括将抑制异常细胞生长有效量的如上所定义的式1、2、12或6 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对所述哺乳动物给药。

本发明还涉及哺乳动物异常细胞生长的抑制方法，该方法包括将治 疗学上有效量的式1、2、12或6化合物或其药学上可接受的盐或溶剂 化物与化学治疗剂结合对所述哺乳动物给药。在一种实施方式中，该化 学治疗剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢剂、嵌入抗生素、 生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应 调节剂、抗激素和抗雄激素组成的组。

本发明进一步涉及抑制哺乳动物异常细胞生长的方法，该方法包括 将一定量式1、2、12或6化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与 放射疗法结合施用于哺乳动物，其中的式1、2、12或6化合物、盐或 溶剂化物的量与放射疗法结合在抑制哺乳动物异常细胞生长中是有效 的。施用放射疗法的工艺是本领域已知的，这些工艺可以用在本文所述 的联合疗法中。在这种联合疗法中，本发明化合物的给药可以根据本文 所述加以决定。

据信式1、2、12或6化合物能够使异常细胞对放射治疗更敏感， 放射治疗的目的是杀死和/或抑制这类细胞的生长。因此，本发明进一 步涉及致使哺乳动物异常细胞对放射治疗敏感的方法，该方法包括将一 定量式1、2、12或6化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对哺乳 动物给药，该量在致使异常细胞对放射治疗敏感中是有效的。该方法中 化合物、盐或溶剂化物的量可以根据本文所述确定该化合物有效量的手 段加以决定。

本发明还涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物异常细胞生长的药 物组合物，其中包含抑制法呢基蛋白转移酶有效量的如上所定义的式 1、2、12或6化合物或其盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

本发明还涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物异常细胞生长的药 物组合物，其中包含抑制细胞生长有效量的如上所定义的式1、2、12 或6化合物或其盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体。

本发明还涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物异常细胞生长的药 物组合物，其中包含治疗学上有效量的式1、2、12或6化合物或其药 学上可接受的盐或溶剂化物与化学治疗剂的组合，和药学上可接受的载 体。在一种实施方式中，该化学治疗剂选自由有丝分裂抑制剂、烷基化 剂、抗代谢剂、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、 拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素和抗雄激素组成的组。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物疾病或状态的方法和药物组合物， 该疾病或状态选自肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮 肤癌、头部与颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、 肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵 管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、 小肠癌、内分泌系统癌症(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)、 软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期 实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症(例如肾细胞癌、 肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、 脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、巴雷特食道(恶化前综合 征)、肿瘤形成性皮肤疾病、牛皮癣、蕈样真菌病、良性前列腺肥大、 人乳头状瘤病毒(HPV)和再狭窄，该组合物包含抑制法呢基蛋白转移酶 有效量的式1、2、12或6化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶 剂化物。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物疾病或状态的方法和药物组合物， 该疾病或状态选自肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮 肤癌、头部与颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、 肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵 管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、 小肠癌、内分泌系统癌症(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)、 软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期 实体瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症(例如肾细胞癌、 肾盂癌)、儿科恶性肿瘤、中枢神经系统肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、 脊椎轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、巴雷特食道(恶化前综合 征)、肿瘤形成性皮肤疾病、牛皮癣、蕈样真菌病、良性前列腺肥大、 人乳头状瘤病毒(HPV)和再狭窄，该组合物包含治疗所述疾病有效量的 式1、2、12或6化合物或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还涉及用于抑制哺乳动物异常细胞生长的方法和药物组合 物，该组合物包含一定量的式1、2、12或6化合物或其药学上可接受 的盐或溶剂化物和一定量的一种或多种选自抗血管生成剂、信号转导抑 制剂和抗增殖剂的物质，所述量的总和能够有效抑制异常细胞生长。

抗血管生成剂可以与式1、2、12或6化合物结合用在本文所述的 方法和药物组合物中，例如MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9 (基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂。有 用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM(alecoxib)、valdecoxib 和rofecoxib。有用的基质-金属蛋白酶抑制剂描述在WO96/33172 (1996年10月24日公开)、WO96/27583(1996年3月7日公开)、 欧洲专利申请No.97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利 申请No.99308617.2(1999年10月29日提交)、WO98/07697(1998 年2月26日公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO98/34918 (1998年8月13日公开)、WO98/34915(1998年8月13日公开)、 WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7 月16日公开)、欧洲专利申请606,046(1994年7月13日公开)、 欧洲专利申请931,788(1999年7月28日公开)、WO90/05719(1990 年5月31日公开)、WO99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO99/29667(1999年6月 17日公开)、PCT国际申请No.PCT/I898/01113(1998年7月21 日提交)、欧洲专利申请No.99302232.1(1999年3月25日提交)、 英国专利申请9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请No. 60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999 年1月26日颁布)、美国专利5,861,510(1999年1月19日颁布) 和欧洲专利申请780,386(1997年6月25日公开)，所有这些均全 文结合在此作为参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是几乎没有或没 有抑制MMP-1活性的那些。更优选地，是相对于其他基质-金属蛋白酶 (即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、 MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9 的那些。

可用于本发明的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和下列化合物：

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)氨 基]-丙酸；

3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-二环并[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；

(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰]-3-羟基-3-甲基- 哌啶-2-羧酸羟基酰胺；

4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)- 氨基]-丙酸；

4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；

(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基 酰胺；

(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰]-3-羟基-3-甲基 -哌啶-2-羧酸羟基酰胺；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙 基)氨基]-丙酸；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃 -4-基)-氨基]-丙酸；

3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-二环并[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；

3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧杂-二环并[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和

(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基 酰胺；

和所述化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。

其他抗血管生成剂、包括其他COX-II抑制剂和其他MMP抑制剂， 也可以用在本发明中。

式1、2、12或6化合物也可以与下列药物合用：信号转导抑制剂， 例如能够抑制EGFR(表皮生长因子受体)反应的药物，例如EGFR抗体、 EGF抗体和EGFR抑制剂；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂；和erbB2 受体抑制剂，例如与erbB2受体结合的有机分子或抗体，例如 HERCEPTINTM(Genentech，Inc.of South San Francisco， California，USA)。

EGFR抑制剂例如描述在WO95/19970(1995年7月27日公开)、 WO98/14451(1998年4月9日公开)、WO98/02434(1998年1 月22日公开)和美国专利5,747,498(1998年5月5日颁布)，这 些物质可以用在本文所述的本发明中。EGFR-抑制剂包括但不限于单克 隆抗体C225和抗-EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、 BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey，USA)、OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton， Massachusettes)。这些和其他EGFR-抑制剂可以用在本发明中。

VEGF抑制剂、例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South San Francisco，California，USA)，也可以与式1、2、12或6化 合物结合。VEGF抑制剂例如描述在WO99/24440(1999年5月20日 公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、 WO95/21613(1995年8月17日公开)、WO99/61422(1999年12 月2日公开)、美国专利5,834,504(1998年11月10日颁布)、WO 98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5,883,113(1999 年3月16日颁布)、美国专利5,886,020(1999年3月23日颁布)、 美国专利5,792,783(1998年8月11日颁布)、WO99/10349(1999 年3月4日公开)、WO97/32856(1997年9月12日公开)、WO97/22596 (1997年6月26日公开)、WO98/54093(1998年12月3日公开)、 WO98/02438(1998年1月22日公开)、WO99/16755(1999年4 月8日公开)和WO98/02437(1998年1月22日公开)，所有这些 均全文结合在此作为参考。其他一些可用于本发明的具体VEGF抑制剂 实例是IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，USA)； Genentech，Inc.of South San Francisco的抗VEGF单克隆抗体； 和血管酶，即来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron (Emeryville，California)的合成核酶。这些和其他VEGF抑制剂可 以用在本文所述的本发明中。

此外，erbB2受体抑制剂、例如GW-282974(Glaxo Wellcomeplc) 和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands，Texas，USA)与2B-1(Chiron)，也可以与式1、2、12 或6化合物结合，例如描述在WO98/02434(1998年1月22日公开)、 WO99/35146(1999年7月15日公开)、WO99/35132(1999年7 月15日公开)、WO98/02437(1998年1月22日公开)、WO97/13760 (1997年4月17日公开)、WO95/19970(1995年7月27日公开)、 美国专利5,587,458(1996年12月24日颁布)和美国专利5,877,305 (1999年3月2日颁布)，所有这些均全文结合在此作为参考。可用 于本发明的erbB2受体抑制剂还描述在1999年1月27日提交的美国 临时申请No.60/117,341和1999年1月27日提交的美国临时申请 No.60/117,346，二者全文结合在此作为参考。按照本发明，描述在 上述PCT申请、美国专利和美国临时申请中的erbB2受体抑制剂化合 物与物质以及其他抑制erbB2受体的化合物与物质都可以与式1、2、 12或6化合物合用。

式1、2、12或6化合物还可以与其他治疗异常细胞生长或癌症的 药物合用，后者包括但不限于能够增强抗肿瘤免疫应答的药物，例如 CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，和其他能够阻滞CTLA4的药 物；和抗增殖剂，例如其他法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如描述在上文 “背景”部分所引用的参考文献中的法呢基蛋白转移酶抑制剂。可以用 在本发明中的具体CTLA4抗体包括描述在美国临时申请60/113,647 (1998年12月23日提交)中的那些，其全文引用在此作为参考，不 过其他CTLA4抗体也可以用在本发明中。

本发明还涉及式13化合物 其中：

虚线表示可选的连接喹啉-2-酮环C-3与C-4的第二条键；

W选自氟、氯、溴和碘；

R1选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、 -(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述环烷基、 芳基和杂环R1基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；上述R1基团除H以外、但包括上述任意可选的稠合环，都 可选地被1至4个R6基团取代；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

R9是-(CR13R14)t(咪唑基)或-(CR13R14)t(吡啶基)，其中所述咪唑基 或吡啶基部分被1或2个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数，每个q独立地是1至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若q或t超过1，则 -(CR13R14)q或-(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。式13化合物是可用于制备式1化合物的 中间体。

本发明还涉及式29化合物

其中：

R是C1-C6烷基；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。式29化合物是可用于制备式1化合物的 中间体。

本发明还涉及式30化合物 其中：

R1选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、 -(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述环烷基、 芳基和杂环R1基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；上述R1基团除H以外、但包括上述任意可选的稠合环，都 可选地被1至4个R6基团取代；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数，每个q独立地是1至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若q或t超过1，则 -(CR13R14)q或-(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。式30化合物是可用于制备式1化合物的 中间体。

本发明还涉及式26化合物

其中：

R24选自-SR20和-SiR21R22R23，其中R20选自H和苯基，R21、R22和R23 独立地选自C1-C6烷基和苯基；

R1选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)qC(O)R12、-(CR13R14)qC(O)OR15、 -(CR13R14)qOR12、-(CR13R14)qCSO2R15、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)，其中所述环烷基、 芳基和杂环R1基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；上述R1基团除H以外、但包括上述任意可选的稠合环，都 可选地被1至4个R6基团取代；

R2是卤、氰基、-C(O)OR15或选自由R12定义所提供的取代基的基团；

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数，每个q独立地是1至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若q或t超过1，则 -(CR13R14)q或-(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H。式26化合物是可用于制备式1化合物的 中间体。

本发明还涉及合成下式化合物的方法，

其中

R6选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、 -C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、-S(O)jR12--其中j是0至2的 整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、-(CR13R14)t(4-10元杂环)、 -(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和-(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷 基、芳基和杂环部分可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3 个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、 C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和 -(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H；

该方法包括在适当的溶剂中，在适合的碱的存在下，使下式化合物

其中Z是如上所定义的；

与下式化合物反应，

其中R6是如上所定义的，

R21、R22和R23各自独立地选自C1-C6烷基和苯基；

从而得到下式化合物

再在适当的溶剂中，使所得式32化合物与乙酸或氟化物试剂反应。 所述方法可以用于制备式1化合物。

本发明还涉及合成下式化合物的方法，

其中

R6选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、 -C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、-S(O)jR12--其中j是0至2的 整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、-(CR13R14)t(4-10元杂环)、 -(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和-(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷 基、芳基和杂环部分可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3 个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、 C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和 -(CR13R14)t(4-10元杂环)；

Z是芳族4-10元杂环基，被1-4个R6取代基取代；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H；

该方法包括在适当的溶剂中，在适合的碱的存在下，使下式化合物

其中Z是如上所定义的；

与下式化合物反应，

其中R6是如上所定义的，R20选自H和苯基；

从而得到下式化合物

再从所得式31化合物中除去-SR20基团，方法是：

a)用镍催化剂还原；或者

b)在乙酸中用硝酸或含水过氧化氢氧化。所述方法可以用于制备式 1化合物。

本发明还涉及合成下式化合物的方法，

其中

每个R3、R4、R5、R6和R7独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、 -C(O)R12、-C(O)OR12、-NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、 -S(O)jR12--其中j是0至2的整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、 -(CR13R14)t(4-10元杂环)、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和 -(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷基、芳基和杂环部分可选地与 C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环基稠合；所述烷基、烯基、 环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3个取代基取代，取代基独立地选 自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、 -SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、 -NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、C1-C10烷基、C2-C10烯基、 C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H；

该方法包括在约-78℃至约0℃的温度下，在适合的碱的存在下， 在适当的溶剂中，使下式化合物

其中W是适当的离去基团，R3、R4和R5是如上所定义的，

与下式化合物反应，

其中R6和R7是如上所定义的。所述方法可以用于制备式1化合物。 在上述用于合成式23化合物的方法的优选实施方式中，式34化合物 与式35化合物反应的溶剂是乙醚。

本发明还涉及合成下式化合物的方法，

其中R6选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤、氰基、 硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、 -C(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、-S(O)jR12--其中j是0至2的 整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、-(CR13R14)t(4-10元杂环)、 -(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和-(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷 基、芳基和杂环部分可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3 个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、 C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和 -(CR13R14)t(4-1O元杂环)；

该方法包括

a)在钯催化剂的存在下，在适当的溶剂中，在约25℃至约100℃ 的温度下，使金属氰化物与下式化合物反应，

其中Tf是-SO2-CF3而R6如上所述；

从而得到式37化合物。该方法可用于式1化合物的制备。

在前段所述方法的一种实施方式中，进一步合成了下式化合物，

其中

R6选自H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、 三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR12、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -NR13C(O)OR15、-OC(O)R12、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-NR13C(O)R12、 -(O)NR12R13、-NR12R13、-CH＝NOR12、-S(O)jR12--其中j是0至2的 整数、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)、-(CR13R14)t(4-10元杂环)、 -(CR13R14)t(C3-C10环烷基)和-(CR13R14)tC≡CR16；其中上述基团的环烷 基、芳基和杂环部分可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂 环基稠合；所述烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基可选地被1至3 个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、叠氮基、-NR13SO2R15、-SO2NR12R13、-C(O)R12、-C(O)OR12、 -OC(O)R12、-NR13C(O)OR15、-NR13C(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12R13、-OR12、 C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-(CR13R14)t(C6-C10芳基)和 -(CR13R14)t(4-10元杂环)；

每个R12独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR13R14)t(C3-C10环烷基)、 -(CR13R14)t(C6-C10芳基)和-(CR13R14)t(4-10元杂环)；所述环烷基、芳 基和杂环R12基团可选地与C6-C10芳基、C5-C8饱和环基或4-10元杂环 基稠合；上述R12取代基除H以外但包括任意可选的稠合环，都可选地 被1至3个取代基取代，取代基独立地选自卤、氰基、硝基、三氟甲基、 三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-NR13C(O)R14、 -C(O)NR13R14、-NR13R14、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；

每个t独立地是0至5的整数；

每个R13和R14独立地是H或C1-C6烷基，其中若t超过1，则 -(CR13R14)t中每次重复定义的R13和R14是各自独立的；

R15选自由R12定义所提供的取代基，但是R15不是H；

R16选自由R12定义所提供的取代基列表和-SiR17R18R19；

R17、R18和R19各自独立地选自由R12定义所提供的取代基，但是至 少R17、R18和R19之一不是H；

该实施方式包括

a)在钯催化剂的存在下，在适当的溶剂中，在约25℃至约100℃ 的温度下，使金属氰化物与下式化合物反应，

其中Tf是-SO2-CF3，R1是如上所定义的；

从而得到下式化合物，

b)将所得式37化合物用适合的碱或适合的酸在水解条件下处理；

从而得到下式化合物，

其中Y是OH；

c)将所得式38化合物转化为下式化合物，

其中Y是Cl或N1-咪唑；

d)在适合的碱的存在下，在适当的溶剂中，在约0℃至约40℃的温 度下，将(c)中所得式38化合物用N，O-二甲基羟胺处理。所述实施方 式也可以用于制备式1化合物。

本文所用的“异常细胞生长”是指不受正常规则机理支配的细胞生 长(例如缺乏接触抑制作用)。这包括但不限于下列异常生长：(1)表 达活化的Ras致癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)，既有良性的也有恶性的； (2)其中Ras蛋白作为另一种基因中的致癌突变结果而被活化的肿瘤细 胞，既有良性的也有恶性的；(3)其他发生异常Ras活化的增殖性疾病 的良性与恶性细胞。这类良性增殖性疾病的实例是牛皮癣、良性前列腺 肥大、人乳头状瘤病毒(HPV)和再狭窄。“异常细胞生长”也指和包括 由法呢基蛋白转移酶活性导致的异常细胞生长，既有良性的也有恶性 的。

本文所用的动词“治疗”除非另有指示，表示逆转、减轻、抑制该 术语适用的病症或疾病的进展，或者预防该病症或疾病，或该病症或疾 病的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”指如刚才所定义的动词 “治疗”的动作。

本文所用的术语“卤”除非另有指示，表示氟、氯、溴或碘。优选 的卤代基团是氟、氯和溴。

本文所用的术语“烷基”除非另有指示，包括具有直链或支链部分 的饱和一价烃原子团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异 丙基和叔丁基。

本文所用的术语“环烷基”除非另有指示，包括环状烷基部分，其 中的烷基是如上所定义的。该定义包括多环基团，例如二环的和三环的。

本文所用的术语“烯基”除非另有指示，包括具有至少一条碳-碳 双键的烷基部分，其中的烷基是如上所定义的。

本文所用的术语“炔基”除非另有指示，包括具有至少一条碳-碳 叁键的烷基部分，其中的烷基是如上所定义的。炔基的实例包括但不限 于乙炔基和2-丙炔基。

本文所用的术语“烷氧基”除非另有指示，包括O-烷基，其中的 烷基是如上所定义的。

本文所用的术语“芳基”除非另有指示，包括通过除去一个氢而从 芳族烃衍生的有机原子团，例如苯基或萘基。

本文所用的术语“杂环”除非另有指示，表示含有一个或多个各自 选自O、S和N的杂原子的芳族和非芳族杂环基团(包括饱和的杂环基 团)，其中杂环基团的每个环具有4至10个原子。非芳族杂环基团可 以包括仅具有4个原子的环，但是芳族杂环必须具有至少5个原子。本 发明的杂环基团除非另有指示，可以含有一个环或一个以上的环，也就 是它们可以是单环的或多环的，例如二环的(可以包含非芳族和/或芳 族环)。优选地，本发明的二环杂环基团在它们的环系中含有6-9个原 子。本发明的单环杂环基团优选地含有5或6个原子。芳族多环杂环基 团包括苯并稠合的环系。本发明的杂环基团还可以包括被一个或多个氧 代部分取代的环系。4元杂环基团的实例是氮杂环丁烷基(从氮杂环丁 烷衍生)。5元杂环基团的实例是噻唑基，10元杂环基团的实例是喹啉 基。非芳族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、噻噁烷基、哌 嗪基、氮杂环丁烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、吡咯啉基、二 氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊基、 吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉 基、咪唑烷基、3-氮杂二环并[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环并[4.1.0] 庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、 嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑 基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、 三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱 基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘 啶基和呋吡啶基。可能的话，从上列化合物衍生的上述基团可以是C- 连接或N-连接的。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接) 或吡咯-3-基(C-连接)。

若q或t超过1，则-(CR13R14)q或-(CR13R14)t中每次重复定义的R13 和R14是各自独立的。这意味着，例如，若q或t是2，则包括 -CH2CH(CH3)-类型的亚烷基部分和其他不对称的支链基团。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”除非另有指示，包括可能存 在于式1化合物中的酸性或碱性基团的盐。例如，药学上可接受的盐包 括羧酸基团的钠、钙和钾盐，和氨基的盐酸盐。氨基的其他药学上可接 受的盐是氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢 盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲 磺酸盐和对甲苯磺酸盐。这些盐的制备描述如下。

某些式1化合物可能具有不对称中心，因此存在不同的对映异构形 式。式1化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物视为在本发 明的范围内。关于式1化合物，本发明包括外消旋物、一种或多种对映 异构形式、一种或多种非对映异构形式或其混合物的使用。式1化合物 还可以存在互变异构体。本发明涉及所有这些互变异构体及其混合物的 使用。

本发明还包括式1化合物的药物前体，该药物前体是包含游离氨基 的式1化合物的衍生物，所述衍生物包含所述氨基的酰胺、脲或肽衍生 物。这些药物前体可以包含氨基酸残基，或两个或多个、例如至多四个 氨基酸残基的多肽链，它们通过肽键共价结合。可用于制备本发明药物 前体的氨基酸残基包括用三个字母表示的20种天然来源的氨基酸、4- 羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、 正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、 鸟氨酸和甲硫氨酸砜。优选的氨基酸残基是具有非极性基团的那些，例 如Ala、Val、Nval、Leu、Met、Gly、Pro、Phe，或具有碱性极性基 团的那些，例如Lys。

本发明还包括式1化合物的药物前体，该药物前体是本文所述的式 2化合物、式12化合物和式6化合物。

本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式1所述化合物， 但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的 原子质量或质量数的原子所代替。可以结合在本发明化合物种的同位素 实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、 14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其 他原子的其他同位素的本发明化合物、其药物前体、所述化合物或所述 药物前体的药学上可接受的盐都在本发明的范围内。某些同位素标记的 本发明化合物例如结合了放射性同位素，例如3H和14C，可用于药物和 /或底物的组织分布测定。氚(3H)和碳-14(14C)同位素是特别优选的， 因为它们易于制备和检测。进一步地，用更重的同位素取代，例如氘 (2H)，因代谢稳定性更高可以提供某些治疗上的优点，例如延长体内半 衰期或减少剂量需求，因此在有些情况下可能是优选的。同位素标记的 本发明式1化合物及其药物前体一般可以这样制备，进行下列流程和/ 或实施例中所公开的操作，并用易于获得的同位素标记试剂代替非同位 素标记试剂。

按照本发明的方法，可以用式1、2、6或12化合物或其药学上可 接受的盐或溶剂化物治疗的患者例如包括已被诊断患有下列疾病的患 者：肺癌、NSCLC(非小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部与 颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌症、 胃癌、结肠癌、乳腺癌、妇科肿瘤(例如子宫肉瘤、输卵管癌、子宫内 膜癌、宫颈癌、阴道癌或外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内 分泌系统癌症(例如甲状腺癌、甲状旁腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、 尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期实体瘤、淋巴 细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌症(例如肾细胞癌、肾盂癌)、儿 科恶性肿瘤、中枢神经系统肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、脊椎轴肿瘤、 脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)、肿瘤形成性皮肤疾病(例如牛皮癣、蕈 样真菌病)或巴雷特食道(恶化前综合征)。

式1、2、12和6化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物各自还 可以独立地进一步在新辅助/辅助疗法中用于减轻伴有前段所述疾病的 症状以及伴有异常细胞生长的症状。这样的疗法可以是单一疗法，或者 可以与化学疗法和/或免疫疗法结合。

按照本发明方法可以治疗的患者还包括患有如上所定义的异常细 胞生长的患者。

发明的详细说明

下列流程和实施例中，″Et″代表乙基部分，″Me″代表甲基部分。 因此，例如″OEt″表示乙醇。另外，″THF″表示四氢呋喃，″DMF″表示 二甲基甲酰胺。

式1化合物可以如下所述加以制备。

根据下列流程1，式1化合物可以这样制备：水解式2的中间体醚， 其中R是C1-C6烷基，水解采用本领域技术人员所熟悉的方法，例如在 含水酸溶液中搅拌式2的中间体醚。适当的酸例如盐酸。按照本领域技 术人员所熟悉的N-烷基化方法，所得其中R1是氢的式1喹啉酮可以转 化为其中R1具有除氢以外的如上所定义含义的喹啉酮。

流程1

根据下列流程2，上述式2中间体可以这样制备：将其中W是适当 的离去基团、例如卤的式10中间体与式11的中间体酮反应。通过式 10中间体转化为有机金属化合物进行该反应：将其用强碱搅拌，例如 丁基锂，随后加入式11的中间体酮。尽管该反应首先生成羟基衍生物 (R8是羟基)，不过通过进行本领域技术人员所熟悉的官能团变换，所 述羟基衍生物可以转化为其中R8具有另一种定义的其他中间体。

流程2

根据下列流程3，式36化合物、即其中虚线是一条键且R1是氢的 式1化合物，可以经由式22中间体的异噁唑部分的开环作用加以制备： 在水的存在下将其用酸搅拌，例如TiCl3。所得式23中间体随后用适 合的试剂处理，例如R2CH2COCl或R2CH2COOC2H5，其中R是如上所定义 的，直接得到式36化合物，或者得到中间体，用碱处理可以转化为式 36化合物，碱例如叔丁醇钾。式36中间体可以转化为式10中间体： 将其用o-烷基化试剂搅拌一段时间，例如三甲基氧鎓四氟硼酸酯 (BF4OMe3)，通常为4至15小时，随后加入强碱，例如含水氢氧化钠。

流程3

根据下列流程4，其中R8是式-NR12R13原子团、其中R12和R13如上 所述的式1化合物(所述化合物由下列式1(g)所代表)可以这样制备： 将其中W是适当离去基团、例如卤的式13中间体与式14试剂反应。 所述反应可以这样进行：在适当的溶剂中，例如THF，搅拌各试剂。

流程4

按照本领域技术人员所熟悉的氢化方法，其中虚线代表一条键的式 (1g)化合物或式1的其他实施方式可以转化为其中虚线不代表一条键 的化合物。按照本领域技术人员所熟悉的氧化方法，其中虚线不代表一 条键的化合物可以转化为其中虚线代表一条键的化合物。

关于下列流程5，其中R8是羟基的式1化合物(所述化合物由式 1(b)所代表)可以转化为其中R12具有除氢以外上述含义的式1(c)化合 物：采用本领域技术人员已知的方法，包括O-烷基化或O-酰基化反应； 例如在适当的条件下，例如在偶极非质子溶剂中，例如DMF，在碱的存 在下，例如氢化钠，将式1(b)化合物与烷基化试剂反应，例如R12-W， 其中R12如上所述。W是适合的离去基团，例如卤代基团或磺酰基。

流程5

作为上述反应操作的替代选择，式1(c)化合物也可以这样制备： 在酸性介质中，将式1(b)化合物与式R12-OH试剂反应，其中R12如上 所述。

式1(b)化合物还可以转化为其中R12是氢且R13被C1-C6烷基羰基取 代的式1(g)化合物：在酸性介质中，例如硫酸，将式1(b)化合物与 C1-C6烷基-CN进行里特反应。进一步地，式1(b)化合物还可以转化为 其中R12和R13是氢的式1(g)化合物：将式1(b)化合物与乙酸铵反应， 随后用NH3(aq.)处理。

根据下列流程6，上述式1(b)化合物还可以转化为其中R8是氢的 式1(d)化合物：使式1(b)化合物受到适当的还原条件处理，例如在适 当还原剂的存在下，例如硼氢化钠，在三氟乙酸中搅拌，或者在甲酰胺 的存在下，在乙酸中搅拌式1(b)化合物。进一步地，其中R8是氢的式 1(d)化合物可以转化为其中R12是C1-C10烷基的式1(e)化合物：在适当 的溶剂中，例如二甘醇二甲醚，在碱的存在下，例如叔丁醇钾，将式 1(d)化合物与其中W是适当离去基团的式5试剂反应。

流程6

根据下列流程7，式1化合物可以这样制备：将式6硝酮与羧酸酐 反应，例如乙酸酐，由此在喹啉部分的2-位生成对应的酯。利用碱， 例如碳酸钾，所述喹啉酯可以就地水解为对应的喹啉酮。

流程7

或者，式1化合物可以这样制备：在碱的存在下，例如含水碳酸钾， 将式6硝酮与含有亲电试剂的磺酰基反应，例如对甲苯磺酰氯。该反应 最初涉及2-羟基喹啉衍生物的生成，随后互变异构化为所需的喹啉酮 衍生物。本领域技术人员所熟悉的相转移催化条件的应用可以提高反应 速率。

式1化合物还可以通过上述式6化合物的分子内光化学重排加以制 备。所述重排可以这样进行：将各试剂溶于反应惰性溶剂，在366nm 波长下照射。为了最小化不良副反应或者减少量子产率，使用脱气的溶 液并且在惰性气氛下进行反应是有利的，例如不含氧的氩或氮气。

式1化合物的取代基可以经由本领域技术人员所熟悉的反应或官能 团变换转化为式1范围内的其他取代基。上文已经描述了大量这样的变 换。其他实例是羧酸酯水解为对应的羧酸或醇；酰胺水解为对应的羧酸或 胺；腈水解为对应的酰胺；通过本领域技术人员所熟悉的重氮化反应，随 后重氮基被氢取代，咪唑或苯基部分上的氨基可以被氢取代；醇可以转化 为酯和醚；伯胺可以转化为仲胺或叔胺；双键可以氢化为对应的单键。

根据下列流程8，其中R是如上所定义的C1-C6烷基的式29中间体 可以这样制备：在适当的条件下，将式10中间体与式28中间体或其 官能衍生物反应。通过式10中间体转化为有机金属化合物进行该反应： 将其与强碱搅拌，例如丁基锂，随后加入式28的中间体酰胺。

流程8

根据下列流程9，式6的中间体硝酮可以这样制备：在适当的溶剂 中，例如二氯甲烷，将式12喹啉衍生物用适当的氧化剂进行N-氧化， 例如间氯过苯甲酸或H2O2。

所述N-氧化作用也可以针对式12喹啉的前体进行。

式12中间体可以经由式6化合物体内代谢为式1化合物。因此， 式12和6中间体可以充当式1化合物的药物前体。另外，式2中间体 可以体内代谢为式1化合物。因此，式2化合物也被本发明视为“药物 前体”。这些药物前体在本发明的范围内。

流程9

根据下列流程10，式30化合物可以这样制备：水解其中R是C1-C6 烷基的式29中间体，水解按照本领域技术人员所熟悉的方法，例如在 路易斯酸的存在下，在含水酸溶液或有机溶剂中搅拌式29中间体。适 当的酸例如盐酸。适当的路易斯酸和溶剂例如碘代三甲基硅烷和二氯甲 烷。通过本领域技术人员所熟悉的N-烷基化方法，所得其中R1是氢的 式30喹啉酮可以转化为其中R1具有除氢以外如上所定义含义的喹啉 酮。

流程10

根据下列流程11，式26化合物可以这样制备：将式30化合物与 式27中间体反应，其中R24是SR20或SiR21R22R23，R20是H或苯基，R21、 R22和R23独立地选自C1-C6烷基和苯基。该反应需要适合的碱的存在， 例如叔丁基锂(当R24是SR20且R20＝H时)或2，2，6，6-四甲基哌啶锂 (当R24是SR20且R20＝苯基时)或正丁基锂(当R24是SiR21R22R23时)， 并且在适当的溶剂中，例如THF。-SR20基团可以这样从式26化合物中 除去：用镍催化剂还原，例如阮内镍，或者在乙酸中用硝酸或含水过氧 化氢氧化。若R24是SiR21R22R23，则R24可以这样从式26化合物中除去： 在溶剂中，例如四氢呋喃，与乙酸或氟化物试剂反应，例如四丁基氟化 铵(TBAF)。由此可以合成式1化合物。

流程11

对于流程12，式11a中间体是其中R9是被R6取代的咪唑的式11 化合物，其中R6是如上所定义的，该中间体可以这样制备：将式28中 间体与其中R21、R22、R23是C1-C6烷基或苯基的式27中间体反应，生成 式32中间体。该反应需要适合的碱的存在，例如正丁基锂，并且在适 当的溶剂中，例如THF。在溶剂中，例如四氢呋喃，式32中间体与乙 酸或氟化物试剂反应，例如TBAF，得到式11a化合物。或者，式11a 化合物可以这样制备：将式28化合物与其中R20是H或苯基的式27中 间体反应。该反应需要适合的碱的存在，例如叔丁基锂(当R20＝H时) 或2，2，6，6-四甲基哌啶锂(当R20＝苯基时)，并且在适当的溶剂中， 例如THF。-SR20基团可以这样从式31化合物中除去：用镍催化剂还原， 例如阮内镍，或者在乙酸中用硝酸或含水过氧化氢氧化。

流程12

根据流程13，式23中间体也可以这样合成：将其中W是适当的离 去基团、例如卤的式34中间体与式35的中间体酰胺反应。该反应需 要适合的碱的存在，例如正丁基锂，并且在适当的溶剂中，例如二乙醚， 在约-78至约0℃的温度下。

流程13

根据流程14，式28a中间体是其中Z是被R6取代的吡啶的式28 化合物，该中间体可以这样制备：在钯催化剂的存在下，例如四(三苯 膦)钯，在适当的溶剂中，例如THF或DMF，在约25至约100℃的温度 下，将式36中间体与金属氰化物反应，例如Zn(CN)2或NaCN。随后在 本领域技术人员所熟悉的水解条件下，将所得式37中间体用碱或酸处 理，得到式38a化合物，它是其中Y是-OH的式38化合物。利用本领 域技术人员所熟悉的方法，式38中间体可以转化为它的活化形式，即 中间体38b，它是其中Y是-Cl或N1-咪唑的式38化合物。随后用N，O- 二甲基羟胺转化为28a：在碱的存在下，例如三乙胺、吡啶或4-二甲 氨基吡啶，在适当的溶剂中，例如二氯甲烷，在约0至约40℃的温度 下。流程14中，″Tf″代表三氟甲磺酰，即-SO2-CF3。

流程14

式1化合物和上述一些中间体可以在它们的结构中具有一个或多个 立体形成中心。这样的立体形成中心可以存在R或S构型。肟部分可以 存在E或Z构型，例如R3、R4、R5、R6或R7是-CH＝NOR12。

如上述方法制备的式1化合物一般是对映异构体的外消旋混合物， 它们可以按照本领域技术人员所熟悉的拆分操作加以彼此分离。式1 的外消旋化合物通过与适合的手性酸的反应可以转化为对应的非对映 异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择结晶或分步结晶 加以分离，用碱使对映异构体从中释放出来。分离式1化合物的对映异 构形式的替代方式涉及液相色谱法，并采用手性固定相。所述纯的立体 化学异构形式还可以从相应适当原料的纯的立体化学异构形式衍生，只 要立体定向地发生反应即可。优选地，如果需要特殊的立体异构体，所 述化合物将通过立体定向的制备方法加以合成。这些方法将有利地采用 对映异构纯的原料。

碱性式1化合物能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。尽管 这样的盐在药学上必须是对动物给药可接受的，不过在实践中通常需要 最初从反应混合物中分离到式1化合物的药学上不可接受的盐，然后通 过碱性试剂的处理，将后者转化为游离碱化合物，随后将游离碱转化为 药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐是易于制备的： 在含水溶剂介质或适合的有机溶剂中，例如甲醇或乙醇，将碱化合物用 基本上当量的选定无机或有机酸处理。一旦蒸发溶剂，易于得到所需的 固体盐。向游离碱在有机溶剂中的溶液中加入适当的无机或有机酸，所 需的酸加成盐也可以从中沉淀出来。式1化合物的阳离子盐按类似方法 制备，不过要进行羧基与适当的阳离子盐试剂的反应，例如钠、钾、钙、 镁、铵、N，N’-二苄基乙二胺、N-甲基葡糖胺(葡甲胺)、乙醇胺、氨 基三丁醇或二乙醇胺。

式1、12和6化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物(以下统称 为“治疗化合物”)可以通过口服、透皮(例如借助贴剂的使用)、肠 胃外或局部方式给药。口服给药是优选的。一般，式1、12和6化合 物及其药学上可接受的盐和溶剂化物最可取的给药剂量范围从约 1.0mg至约500mg每天，优选地从约1至约100mg每天，单次或分次 (即多次)给药。治疗化合物的每日给药剂量范围通常将从约0.01至 约10mg每kg体重每天，单次或分次给药。剂量可因所治疗人员的体 重与条件和所选择的特定给药途径而异。在有些情况下，低于上述范围 下限的剂量水平可能更为适合，而在其他情况下，即使采用更大的剂量， 也不会导致任何有害的副作用，只要先将这种更大的剂量分成若干小剂 量，在一整天内给药即可。

治疗化合物可以单独给药，或者结合药学上可接受的载体或稀释 剂，通过前述两种途径之一给药，并且给药可以分单次或多次进行。更 确切地，本发明的新治疗化合物可以以多种不同的剂型给药，也就是它 们可以与各种药学上可接受的惰性载体结合成为片剂、胶囊剂、锭剂、 糖锭剂、硬糖剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶 剂、糊剂、洗剂、软膏剂、酏剂、糖浆剂等。这样的载体包括固体稀释 剂或填充剂、无菌的含水介质和各种无毒的有机溶剂等。而且，口服药 物组合物可以适当地加入甜味剂和/或矫味剂。

关于口服给药，可以采用片剂，其中含有各种赋形剂，例如微晶纤 维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸，以及各种崩解剂，例如 淀粉(优选为玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以 及造粒粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润 滑剂对压片来说常常也是非常有用的，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和 滑石。还可以采用相似类型的固体组合物作为胶囊中的填充剂；在这方 面优选的材料还包括乳糖或奶糖，以及大分子聚乙二醇。当口服给药需 要含水的悬液和/或酏剂时，可以将活性成分与各种甜味或矫味剂、着 色剂或染剂混合，如果需要的话，还可以混合乳化和/或悬浮剂以及稀 释剂，例如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。

关于肠胃外给药，可以采用治疗化合物在芝麻或花生油或含水丙二 醇中的溶液。如果必要的话，水溶液应当被适当缓冲，首先赋予液体稀 释剂以等渗性。这些水溶液适合于静脉内注射的目的。油溶液适合于动 脉内、肌内和皮下注射的目的。按照本领域技术人员熟知的标准药学工 艺，易于实现所有这些溶液在无菌条件下的制备。

另外，将治疗化合物通过局部方式给药也是可能的，按照标准药学 实践，这可以优选地借助霜剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂等进行。

治疗化合物还可以对人以外的哺乳动物给药。对哺乳动物给药的剂 量将取决于动物种类和所治疗的疾病或病症。治疗化合物对动物给药的 剂型可以是胶囊剂、大丸剂、片剂或液体顿服剂。治疗化合物还可以通 过注射或者作为植入物对动物给药。按照标准兽医实践，这些制剂按常 规方式制备。作为替代选择，治疗化合物可以与动物饲料一起给药，为 此可以制备浓缩饲料添加剂或预混合物，用于与正常的动物饲料混合。

关于本文所述的联合疗法和药物组合物，本领域的普通技术人员在 本文所述化合物的有效量和化疗剂或其他药物的已知或所述有效量的 基础上，可以确定本发明化合物和化疗剂或其他可用于抑制异常细胞生 长的药物(例如其他抗增殖剂、抗血管生成剂、信号转导抑制剂或免疫 系统增强剂)的有效量。有关这些疗法和组合物的制剂和给药途径基于 本文关于包含本发明化合物作为唯一活性剂的组合物和疗法所述的信 息，和关于联合应用的化疗剂或其他药物所提供的信息。

式1化合物表现出作为Ras法呢基化作用抑制剂的活性，可用于包 括人在内的哺乳动物癌症的治疗和异常细胞生长的抑制。式1化合物作 为Ras法呢基化作用抑制剂的活性可以通过它们相对于对照而言的体 外抑制Ras法呢基转移酶的能力加以测定。下面描述一种这类操作的实 例。

按96-孔测定格式，利用包含匀化脑组织的胞溶部分的人法呢基转 移酶(FTase)粗制剂筛选化合物。胞溶部分是这样制备的：在100ml 蔗糖/MgCl2/EDTA缓冲液中匀化大约40克新鲜组织(利用Dounce匀 化器，10-15冲程)，在4℃下，将匀化产物在1000g下离心10分钟， 在4℃下，将上清液在17000g下再次离心15分钟，然后收集所得上 清液。稀释该上清液，使其含有最终浓度为50mM的Tris HCl(pH 7.5)、 5mM DTT、0.2M KCl、20μM ZnCl2、1mM PMSF，在4℃下，在178000g 下再次离心90分钟。上清液称为“粗FTase”，测定蛋白质浓度，等 分，贮藏在-70℃下。

用于测量人FTase体外抑制作用的测定法是Amersham LifeScience所述方法的变体，使用它们的法呢基转移酶(3H)闪烁接 近测定(SPA)试剂盒(TRKQ 7010)。在100μl体积中测定FTase的酶 活性，其中含有50mM N-(2-羟乙基)哌嗪-N-(2-乙磺酸)(HEPES)pH 7.5、30mMmgCl2、20mM KCl、25mM Na2HPO4、5mM二硫苏糖醇(DTT)、 0.01％Triton X-100、5％二甲基亚砜(DMSO)、20mg粗FTase、0.12mM [3H]-法呢基焦磷酸酯([3H]-FPP；36000 dpm/pmol，Amersham LifeScience)和0.2μM生物素基化Ras肽KTKCVIS(Bt-KTKCVIS)， 后者肽在其α氨基上被N-末端生物素基化，通过室内HPLC合成和纯化。 加入酶引发反应，加入EDTA终止反应(TRKQ 7010试剂盒中的终止试 剂)，然后在37℃下培养45分钟。每孔加入150μl涂有抗生蛋白链 菌素的SPA珠粒(TRKQ 7010)并将反应混合物在室温下培养30分钟， 捕获异戊烯基化和未异戊烯基化的Bt-KTKCVIS。利用MicroBeta 1450 平板计数器测定与SPA珠粒结合的放射剂量。在这些测定条件下，酶的 活性与异戊烯基受体、Bt-KTKCVIS和粗FTase的浓度呈线性关系，可 以检测对Bt-KTKCVIS与FTase相互作用的抑制作用。酶的活性关于 异戊烯基供体FPP是饱和的。测定反应时间也在线性范围内。

通常将供试化合物溶于100％DMSO。计算在供试化合物的存在下， 含氚法呢基相对于对照孔(没有抑制剂)的结合百分率，测定法呢基转 移酶活性的抑制作用。从所得剂量-反应测定IC50值，它是产生 Bt-KTKCVIS的半数最大法呢基化作用所需的浓度。

利用上述测定法，测定了下列实施例中的所有式1标题化合物体外 抑制人法呢基转移酶活性的能力，发现抑制生物素基化KTKCVIS-肽的 法呢基化作用的IC50值大约小于或等于500nM。

提供下列实施例，以阐述本发明的各个方面。它们无意、也不应被 解释为将发明限制在这里所完整描述的范围内，发明范围见 书。

实施例1

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

1A.5-溴-3-(3-氯-苯基)-苯并[c]异噁唑

在0℃、干燥N2气氛下，向氢氧化钠(19.8g，495mmol)的甲醇 (36ml)溶液中加入3-氯乙腈(17.5ml，149mmol)。混合物在0℃下搅 拌30分钟，在相同温度下加入1-溴-4-硝基苯(20g，99mmol)固体。 溶液在室温下搅拌3小时，然后加热回流一小时。反应混合物冷却至环 境温度，在真空下除去MeOH。使所得红色的油在乙酸乙酯(EtOAc)与 水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到 黄褐色固体。将该固体悬浮在MeOH中，沉淀出1A标题化合物，为黄 色固体(17.3g，55.9mmol，56.7％收率)，使用时无需进一步纯化。

1B.(2-氨基-5-溴-苯基)-(3-氯-苯基)-甲酮

向实施例1A标题化合物(22.14g，78.1mmol)的THF(300ml)溶 液中加入276ml氯化钛(II)(在20-30wt.％盐酸(HCl)中的10wt.％ 溶液)。反应混合物搅拌1.5小时。然后将反应混合物倒入冰水中。从 所得不均匀溶液中除去THF。含水混合物用二氯甲烷(DCM)萃取。DCM 层连续用含水饱和NaHCO3和盐水洗涤。DCM层经MgSO4干燥，过滤， 在真空下浓缩，得到1B标题化合物，为浅黄色固体(21.86g，70.4mmol， 98％收率)。该固体在使用时无需进一步纯化。

1C.6-溴-4-(3-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮

在干燥N2气氛下，将实施例1B标题化合物(21.86g，70.4mmol) 悬浮在无水甲苯(140ml)中。向该溶液中按顺序加入26.7ml(282mmol) 乙酸酐(Ac2O)、80ml(56.3mmol)三乙胺(NEt3)和8.60g(70.4mmol) 4-二甲氨基吡啶(DMAP)。然后加热反应混合物至回流，在该温度下搅 拌20小时。反应混合物冷却至环境温度，经吸滤法收集沉淀。固体用 乙醚(Et2O)洗涤，在真空下干燥，得到实施例1C标题化合物(21.57g)。 蒸发滤液，将残余物悬浮在冷的EtOAc中，生成沉淀，得到另外4.64g 标题化合物。得到共计20.21g(60.4mmol，85.8％收率)的实施例1C 标题化合物，使用时无需进一步纯化。

1D.6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉

在干燥N2气氛下，将实施例1C标题化合物(6.45g，19.4mmol) 悬浮在DCM(30ml)中。向该悬液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸酯 (BF4OMe3，2.99g，20.2mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌15小 时。然后在0℃下冷却，加入10％含水NaOH溶液(40ml)。使反应混合 物温热至室温，搅拌六小时，然后使其在DCM与水之间分配。DCM层用 盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到6.11g粗产物。经色谱 法纯化，用DCM作为洗脱剂，得到实施例1D标题化合物，为黄色固体， 5.23g(15mmol，78％收率)。

Cl-MS：m/z 348/350.

1E.[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(6-氯-吡啶-3- 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

在-78℃、干燥N2气氛下，向实施例1D标题化合物(1.47g， 348.6mmol)的THF(10ml)溶液中滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液， 1.58ml)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲 基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(582.7mg，2.64mmol)的THF(10ml)溶液。 使反应混合物温热至环境温度，搅拌15小时。在0℃下，向混合物中 加入氯化铵的饱和水溶液。从所得不均匀溶液中除去THF。含水混合物 用氯仿(CHCl3)萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓 缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.2至5∶95∶0.5)作为洗脱剂，得到实施例1E标题化合物，为 黄色固体(943mg，1.92mmol，73％收率)。

Cl-MS：m/z 491.1，493.1[M+1].

1F.4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

向实施例1E标题化合物(4.67g，9.53mmol)的THF(340ml)溶液 中滴加浓氯化氢(HCl，14ml)。混合物在60℃下加热5小时。冷却至 室温后，除去THF。水溶液用40％含水NaOH调至pH＝~9，用CHCl3萃取若干次。合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓 缩，得到实施例1标题化合物，为不完全白色固体(2.46g，5.17mmol， 54％收率)。

Cl-MS：m/z 476.8.

实施例2

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

向4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮(351mg，O.737mmol)的THF(15ml) 溶液中加入40％含水NaOH(2ml)、苄基三乙基氯化铵(84mg， 0.369mmol)和甲基碘(0.078ml，1.25mmol)的THF(4ml)溶液。反应 混合物在环境温度下搅拌4小时，然后使其在CHCl3与水之间分配。有 机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅 胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.2至5∶95∶0.5)作为 洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(200.3mg，0.408mmol，55％ 收率)。

Cl-MS：m/z 491.1.

实施例3

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

将4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(2g，4.08mmol)溶于25ml 亚硫酰氯(SOCl2)，在室温、干燥N2气氛下搅拌2小时。在减压下除去 亚硫酰氯。将粗的氯化物溶于甲苯，在真空下浓缩。将所得固体溶于 THF(20ml)，向该溶液中通入氨气(NH3)达30分钟。反应混合物在环 境温度、NH3气氛下搅拌15小时。除去THF后，使产物混合物在CHCl3与水之间分配。有机层洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到棕色 固体。经过硅胶色谱法纯化，用CHCl3、然后用MeOH-CHCl3-NH4OH(1∶99∶0.1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(1.065g， 2.02mmol，50％收率)。

C.1.m/z 490.2，492.2[M+1].

实施例4和实施例5

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮对映异构体的分离

将实施例3标题化合物6-[氨基-(4-氯-苯基)-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-4-(3-乙炔基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(159mg) 分离为它的对映异构体，在CHIRALCELTM OD(Daicel Chemical Industries，LTD，Osaka，Japan制造)(2.2cm×25cm，10μm；洗 脱剂：己烷/乙醇/甲醇/二乙胺80/10/10/0.02；25℃)上经过高效液 相色谱法纯化。在这些条件下，得到28mg快速洗脱的对映异构体A(实 施例4)和3mg的慢速移动的对映异构体B(实施例5)。两种对映异构 体的光学纯度都＞97％。

实施例6

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

向实施例1标题化合物4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)- 羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮(100mg， 0.210mmol)的DMF(2ml)溶液中加入NaCl(8mg)、碳酸铯(Cs2CO3， 103mg，0.315mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.041ml，0.420mmol)。反 应混合物在环境温度下搅拌15小时。另外加入0.041ml(溴甲基)环 丙烷和100mg Cs2CO3。反应混合物在60℃下加热1小时，然后使其在 CHCl3与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓 缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(3∶97∶0) 作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体(25mg，22％收率)。

Cl-MS：m/z 531.1，533.1[M+1].

实施例7

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯- 吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮(400mg，0.75mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯- 吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮，得到标题化合物，为白色固体，137mg(0.26mmol，34％收率)。

C.I.m/z 530.1，532.1[M+1].

实施例8

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-异丁基-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例6所述相同的操作，用1-溴-2-甲基丙烷(0.041ml， 0.42mmol)代替(溴甲基)环丙烷。4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉 -2-酮(99.8mg，0.21mmol)的烷基化作用得到标题化合物，为白色固 体，20mg(0.038mmol，18％收率)。

C.I.m/z 533.1，535.1[M+1].

实施例9

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲 氧基-喹啉(2.89g，8.31mmol)和(5-氯-吡啶-2-基)-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基)-甲酮(1.47g，6.65mmol)生成4.05g粗的[4-(3-氯-苯 基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲醇。

按照与实施例1F所述相同的操作，将所得[4-(3-氯-苯基)-2-甲 氧基-喹啉-6-基]-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 醇在含水THF中用HCl处理，得到标题化合物，1.02g(2.14mmol，26％ 收率)。

C.1.m/z 477.1，479.1[M+1].

实施例10

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2所述相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(5- 氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2- 酮(230mg，0.485mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)- 羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合 物，为白色固体，195mg(0.40mmol，81％收率)。

实施例11

6-[氨基-(5-氯-吡啶-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3所述相同的操作，用4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯- 吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮(170mg，0.35mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯- 吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮，得到标题化合物，为白色固体，69mg(0.14mmol，40％收率)。

C.I.m/z 490.0[M+1].

实施例12  

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例6所述相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(5- 氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2- 酮(550mg，1.16mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)- 羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合 物，57mg(0.11mmol，9％收率)。

C.I.m/z 531.1[M+1].

实施例13

6-[氨基-(5-氯-吡啶-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3所述相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(5- 氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮(258mg，0.486mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯 -吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹 啉-2-酮，得到标题化合物，为白色固体，112mg(0.21mmol，43％收 率)。

C.I.m/z 530.0[M+1].

实施例14

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-吡啶-2-基)-环丙基氨基-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

关于对应氯化物的生成，采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3- 氯-苯基)-6-[(5-氯-吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮(55mg，0.112mmol)代替4-(3-氯-苯 基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-1H-喹啉-2-酮。将所得氯化物溶于DMF(8ml)。向该溶液中加入 碳酸钾(K2CO3)和环丙胺(0.049ml，0.786mmol)。反应混合物在环境 温度下搅拌15小时，然后使其在CHCl3与水之间分配。有机层用盐水 洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯 化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.2至5∶95∶0.5)作为洗脱剂，得 到标题化合物，为白色固体(19mg，0.036mmol，32％收率)。

C.I.m/z 529.9[M+1].

实施例15

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-吡啶-2-基)-环丙基氨基-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例14相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯- 吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮(52mg，0.098mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯- 吡啶-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮，得到标题化合物，为白色固体(24mg，0.042mmol，43％收率)。

C.I.m/z 569.9[M+1].

实施例16

6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

16A.6-溴-4-(3，5-二氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例1C相同的操作，但是用(2-氨基-5-溴苯基)-(3，5- 二氯-苯基)-甲酮(1.50g，4.35mmol)代替(2-氨基-5-溴-苯基)-(3- 氯-苯基)-甲酮，得到16A标题化合物，为白色固体，1.61g(100％收 率)。

16B.6-溴-4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉

采用与实施例1D相同的操作，但是用6-溴-4-(3，5-二氯-苯 基)-1H-喹啉-2-酮(6.42g，17.4mmol)代替6-溴-4-(3-氯-苯 基)-1H-喹啉-2-酮，得到16B标题化合物，为白色固体，3.47g(52％ 收率)。

16C.[4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(6-氯-吡啶 -3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3，5-二氯-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(1.88g，4.91mmol)和(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲 基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(0.94g，4.27mmol)生成16C标题化合物， 为黄色固体(0.885g，39.5％收率)。

16D.4-(3，5-二氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将[4-(3，5-二氯-苯基)-2-甲 氧基-喹啉-6-基]-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 醇(886mg，1.68mmol)在THF中用HCl处理，得到16D标题化合物。 它直接用于下面的反应，无需进一步纯化。

16E.6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3，5-二氯-苯基)-6-[(6- 氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2- 酮(~1.68mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到16E标题化合 物，为白色固体，388.6mg(44％收率，16D和16E)。

C.I.m/z 525.0，527.0[M+1].

实施例17

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3，5-二氯-苯基)-1-甲基-1H- 喹啉-2-酮(298.6mg，0.567mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯- 吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮，得到标题化合物，为白色固体，40mg(0.076mmol，13％收率)。

C.I.m/z 523.9，526.0[M+1].

实施例18  

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

18A.[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(5-氯-噻吩-2- 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲 氧基-喹啉(1.0g，1.87mmol)和(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基)-甲酮(170mg，3.44mmol)生成18A标题化合物，为黄色固 体(919mg，65％收率)。

C.I.m/z 507.1[M+1].

18B.4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基- 喹啉-6-基]-(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇 (740mg，1.49mmol)在含水THF中用HCl处理，得到18B标题化合物， 为黄色固体，469.2mg(0.97mmol，65％收率)。

C.I.m/z 483.9[M+1].

18C.4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯- 噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮 (76mg，0.157mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟 基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物， 为白色固体，49mg(0.10mmol，63％收率)

C.I.m/z 497.9[M+1].

实施例19

6-[氨基-(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯- 噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮(69mg，0.139mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮， 得到标题化合物，为白色固体，14mg(0.028mmol，20％收率)。

C.I.m/z 523.9，526.0[M+1].

实施例20

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例6相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯- 噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮(75mg，0.155mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题 化合物(15mg，20％收率)。

C.I.m/z 536.2，538.2[M+1].

实施例21

4-(3-氯-苯基)-6-[(3-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

21A.[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(3-氯-噻吩-2- 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲 氧基-喹啉(300mg，0.859mmol)和(3-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲酮(230mg，1.032mmol)生成21A标题化合物，为黄色 固体(218.5mg，51％收率)。

21B.4-(3-氯-苯基)-6-[(3-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基- 喹啉-6-基]-(3-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇 (208mg，0.42mmol)在含水THF中用HCl处理，得到21B标题化合物， 为黄色固体(164.7mg，81％收率)。

21C.4-(3-氯-苯基)-6-[(3-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H 咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(3-氯- 噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮 (164.7mg，0.342mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题 化合物，为白色固体(70mg，41％收率)。

C.I.m/z[M+1].

实施例22

6-[氨基-(3-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-]-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[(3-氯- 噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮(65mg，0.13mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮， 得到标题化合物，为白色固体(4.7mg，7％收率)。

C.I.m/z 459.0[M+1].

实施例23

6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

23A.6-溴-4-(3-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉

向6-溴-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮(7.4g，21.5mmol) 的60ml二氯乙烷悬液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸酯(BF4OMe3，3.66g， 24.7mmol)。所得混合物在环境温度下搅拌过夜。冷却至0℃后，滴加 60ml 10％含水NaOH。反应混合物在环境温度下搅拌六小时。然后使其 在二氯甲烷与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤， 在真空下浓缩，得到不完全白色固体。该固体经过快速硅胶色谱法纯化， 用二氯甲烷洗脱，得到23A标题化合物，为白色固体(4.48g，58％收 率)。

23B.(5-氯-噻吩-2-基)-[4-(3-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉 -6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-乙氧基-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(800mg，2.23mmol)和(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲 基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(610mg，2.68mmol)生成23B标题化合物 (810mg，72％收率)。

23C.6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将(5-氯-噻吩-2-基)-[4-(3- 乙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇 (810mg，1.60mmol)在含水THF中用HCl处理，得到标题化合物(578mg， 74％收率)。

C.I.m/z 492.1[M+1]

实施例24

6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2- 酮(578.4mg，1.18mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题 化合物，为白色固体(241mg，40.4％收率)。

C.I.m/z 506.2[M+1].

实施例25

氨基-(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-1H- 喹啉-2-酮(240mg，0.47mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶 -3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2- 酮，得到标题化合物，为白色固体(196mg，82％收率)。

C.I.m/z 505.1，507.2[M+1].

实施例26

6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

26A.(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(3-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉 -6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-乙氧基-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(2g，5.59mmol)和(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲酮(1.48g，6.70mmol)生成26A标题化合物 (1.458g，52％收率)。

26B.6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(3- 乙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇 (1.458g，2.92mmol)在含水THF中用HCl处理，得到标题化合物 (1.21g，85％收率)。

C.I.m/z 487.2[M+1].

实施例27

6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2- 酮(80.6mg，0.166mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题 化合物，为白色固体(43mg，52％收率)。

C.I.m/z 501.2[M+1].

实施例28

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-甲基-1H- 喹啉-2-酮(20mg，0.04mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶 -3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2- 酮，得到标题化合物，为白色固体(4.5mg，22.5％收率)。

C.I.m/z 501.2[M+1].

实施例29

6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1-异丁基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例8相同的操作，由6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3- 甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮 (50mg，0.103mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(0.022ml，0.206mmol)生 成标题化合物，为白色固体(24mg，40％收率)。

C.I.m/z 543.3[M+1].

实施例30

6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-1-环丙基甲基-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例8相同的操作，由6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3- 甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮 (50mg，0.103mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.020ml，0.206mmol)生成 标题化合物，为白色固体(4mg，7％收率)。

C.I.m/z 541.3[M+1].

实施例31

6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

31A.(5-氯-噻吩-2-基)-[2-甲氧基-4-(3-甲氧基-苯基)-喹啉 -6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-甲氧基-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(1g，2.91mmol)和(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲酮(0.78g，3.49mmol)生成31A标题化合物 (1.147g，80.2％收率)。

C.I.m/z 492.1[M+1].

31B.6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将(5-氯-噻吩-2-基)-[4-(3- 甲氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇 (1.14g，2.34mmol)在含水THF中用HCl处理，得到31B标题化合物 (1.12g，100％收率)。

C.I.m/z 478.1[M+1].

31C.6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-1H-喹啉-2- 酮(1.12g，2.34mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)- 羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，色谱纯化后得 到两种化合物。由具有较高Rf值的部分得到实施例31标题化合物，为 白色固体(422mg，36.7％收率)。

C.I.m/z 492.1[M+1].

实施例32

6-[(5-氯-噻吩-2-基)-甲氧基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

同实施例31C的反应，由具有较低Rf值的部分得到实施例32标题 化合物，为白色固体(50mg，4.2％收率)。

C.I.m/z 506.2[M+1].

实施例33

6-[氨基-(5-氯-噻吩-2-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H- 喹啉-2-酮(43mg，0.087mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶 -3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2- 酮，得到标题化合物，为白色固体(18mg，42％收率)。

C.I.m/z 493.1[M+1].

实施例34

6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-异丙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

34A.3-(6-溴-2-甲氧基-喹啉-4-基)-苯酚

在0℃下，向6-溴-4-(3-甲氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉(1.31g， 3.81mmol)的二氯甲烷(CH2Cl2，30ml)溶液中加入BBr3的CH2Cl2溶液 (1M，11.4ml，11.4mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌4小时。 将其倒入水中。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得到实施例 34A标题化合物(640mg，41％收率)。

34B.6-溴-4-(3-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉

向实施例34A标题化合物(460mg，1.39mmol)的DMF(10ml)溶液 中加入碳酸铯(Cs2CO3，906mg，2.78mmol)和异丙基溴(0.458ml， 4.88mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌15小时。另外加入0.041ml (溴甲基)环丙烷和100mg Cs2CO3。反应混合物在60℃下加热1小时， 然后使其在乙醚与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在 真空下浓缩，得到粗的实施例34B标题化合物(458mg，89％收率)。

Cl-MS：m/z 372.1，374.1[M+1].

34C.6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[4-(3-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基- 喹啉-6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-异丙氧基-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(238.4mg，0.640mmol)和(6-氯-吡啶-3- 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲酮(156mg，0.705mmol)生成34C标 题化合物(80mg，24％收率)。

34D.6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-异丙氧基-苯基)-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-[4-(3-异丙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基)-甲醇(75mg，0.14mmol)在含水THF中用HCl处理，得到标 题化合物(20mg，27％收率)。

C.I.m/z 581.0[M+1].

实施例35

6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-羟基-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例34A所述相同的操作，将实施例31标题化合物 (100mg，0.203mmol)用BBr3的CH2Cl2溶液(1M，1.02ml，1.02mmol) 处理，得到标题化合物(64mg，67％收率)。

C.I.m/z 478.1[M+1].

实施例36

4-(3-氯-苯基)-6-(羟基-二-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮

36A.[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-二-吡啶-3-基-甲 醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-甲氧基-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(400mg，1.15mmol)和二-吡啶-3-基-甲酮 (232mg，1.26mmol)生成36A标题化合物(303mg，58％收率)。

C.I.m/z 454.0，456.0[M+1].

36B.4-(3-氯-苯基)-6-(羟基-二-吡啶-3-基-甲基)-1H-喹啉 -2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基- 喹啉-6-基]-二-吡啶-3-基-甲醇(300mg，0.66mmol)在含水THF中用 HCl处理，得到标题化合物(290mg，100％收率)。

C.I.m/z 581.0[M+1].

36C.4-(3-氯-苯基)-6-(羟基-二-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基 -1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-(羟基-二 -吡啶-3-基-甲基)-1H-喹啉-2-酮(78mg，0.178mmol)代替4-(3-氯- 苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-1H-喹啉-2-酮，得到实施例36C标题化合物，为白色固体(23mg， 29％收率)。

C.I.m/z 454.2[M+1].

实施例37

4-(3-乙氧基-苯基)-6-(羟基-二-吡啶-3-基-甲基)-1-甲基-1H- 喹啉-2-酮

37A.[4-(3-乙氧基-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-二-吡啶-3- 基-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-乙氧基-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(400mg，1.11mmol)和二-吡啶-3-基-甲酮 (225mg，1.22mmol)生成37A标题化合物(212mg，41.2％收率)。

C.I.m/z 464.1[M+1].

37B.4-(3-乙氧基-苯基)-6-(羟基-二-吡啶-3-基-甲基)-1H-喹 啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将[4-(3-乙氧基-苯基)-2-甲 氧基-喹啉-6-基]-二-吡啶-3-基-甲醇(212mg，0.457mmol)在含水 THF中用HCl处理，得到标题化合物(91mg，44.3％收率)。

C.I.m/z 450.1[M+1].

37C.4-(3-乙氧基-苯基)-6-(羟基-二-吡啶-3-基-甲基)-1-甲 基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3-乙氧基-苯基)-6-(羟 基-二-吡啶-3-基-甲基)-1H-喹啉-2-酮(91mg，0.202mmol)代替 4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4- 基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到实施例37C标题化合物，为白色固体 (12mg，13％收率)。

C.I.m/z 464.1[M+1].

实施例38

4-(3-氯-苯基)-6-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-喹啉-3-基甲 基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

38A.[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-喹啉-3-基-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-甲氧基-苯 基)-2-甲氧基-喹啉(233mg，0.668mmol)和(喹啉-3-基)-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲酮(232mg，1.26mmol)生成38A标题化合物(81mg， 24％收率)。

C.I.m/z 507.1[M+1].

38B.4-(3-氯-苯基)-6-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-喹啉 -3-基甲基]-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将38A标题化合物(81mg， 0.16mmol)在含水THF中用HCl处理，得到实施例38B标题化合物 (56.4mg，71％收率)。

C.I.m/z 493.0，495.0[M+1].

38C.4-(3-氯-苯基)-6-[羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-喹啉 -3-基甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[羟基-(3- 甲基-3H-咪唑-基)-喹啉-3-基-甲基]-1H-喹啉-2-酮(56.4mg， 0.115mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3- 甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到实施例38C标题化 合物，为白色固体(31mg，53％收率)。

C.I.m/z 507.2[M+1].

实施例39

6-[氨基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-喹啉-3-基-甲基]-4-(3-氯- 苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例3相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-[羟基-(3- 甲基-3H-咪唑-4-基)-喹啉-3-基-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮 (26mg，0.0514mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)- 羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮，得到标 题化合物，为白色固体(8.3mg，32％收率)。

C.I.m/z 506.2[M+1].

实施例40

4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑-1-基甲基]-1-甲基 -1H-喹啉-2-酮

40A.[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(5-氯-噻吩-2- 基)-甲酮

在-78℃、干燥N2气氛下，向6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹 啉(500mg，1.43mmol)的THF(2ml)溶液中滴加正丁基锂(2.5M己烷 溶液，0.63ml，1.58mmol)。在-78℃下搅拌30分钟后，加入5-氯- 噻吩-2-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(440mg，2.15mmol)的THF(1ml)溶 液。使反应混合物温热至环境温度，搅拌15小时。在0℃下，向混合 物中加入氯化铵的饱和水溶液。从所得不均匀溶液中除去THF。含水混 合物用氯仿(CHCl3)萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空 下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.2至5∶95∶0.5)作为洗脱剂，得到实施例40A标题化合物 (273.5mg，46％收率)。

Cl-MS：m/z 414.0[M+1].

40B.4-(3-氯-苯基)-6-(5-氯-噻吩-2-羰基)-1-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F相同的操作，将[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉 -6-基]-(5-氯-噻吩-2-基)-甲酮(273mg，0.66mmol)在含水THF中用 HCl处理，得到实施例40B标题化合物，为白色固体(145mg，53％收率)。

C.I.m/z 413.0，415.0[M+1].

40C.4-(3-氯-苯基)-6-(5-氯-噻吩-2-羰基)-1-甲基-1H-喹啉 -2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用4-(3-氯-苯基)-6-(5-氯-噻 吩-2-羰基)-1-1H-喹啉-2-酮(56mg，0.14mmol)代替4-(3-氯-苯 基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-1H-喹啉-2-酮，得到实施例40C标题化合物，为白色固体(58mg， 100％收率)。

C.I.m/z 413.9[M+1].

40D.4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-1-甲 基-1H-喹啉-2-酮

在0℃下，向4-(3-氯-苯基)-6-(5-氯-噻吩-2-羰基)-1-甲基 -1H-喹啉-2-酮(58mg，0.154mmol)的MeOH(1ml)溶液中加入硼氢 化钠固体(NaBH4，7mg，0.185mmol)。反应混合物在0℃下搅拌一小时， 然后使其在氯仿与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在 真空下浓缩，得到不完全白色固体(49mg，78.5％收率)。

40E.6-[氯-(5-氯-噻吩-2-基)-甲基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基 -1H-喹啉-2-酮

向4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-羟基-甲基]-1-甲基 -1H-喹啉-2-酮(49mg，0.12mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中滴加亚硫 酰氯。反应混合物在室温下搅拌四小时。在减压下除去亚硫酰氯。将粗 的氯化物溶于甲苯，在真空下浓缩，得到黄色固体，使用时无需进一步 纯化。

40F.4-(3-氯-苯基)-6-[(5-氯-噻吩-2-基)-咪唑-1-基-甲 基]-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

将实施例40E粗产物溶于乙腈(CH3CN，1ml)。向该溶液中加入咪 唑(29mg，0.42mmol)和K2CO3(58mg，0.42mmol)。混合物回流15 小时，然后使其在氯仿与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用 MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.2)作为洗脱剂，得到标题化合物(17mg， 30％收率，两步)。

Cl-MS：m/z 398.0，400.0[M-C3H3N2(imidazole)].

实施例41

6-[苯并[b]噻吩-2-基-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

41A.苯并[b]噻吩-2-基-[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6- 基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲 氧基-喹啉(273mg，0.784mmol)和苯并[b]噻吩-2-基-(3-甲基-3H- 咪唑-4-基)-甲酮(247mg，1.01mmol)生成4 1A标题化合物(248mg， 62％收率)。

C.I.m/z 507.1[M+1].

41B.6-[苯并[b]噻吩-2-基-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮

按照与实施例1F所述相同的操作，将苯并[b]噻吩-2-基-[4-(3- 氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇 (147.2mg，0.287mmol)在含水THF中用HCl处理，得到41B标题化 合物，为黄色固体(40mg，28％收率)。

41C.6-[苯并[b]噻吩-2-基-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例2相同的操作，但是用6-[苯并[b]噻吩2-基-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮 (40mg，0.08mmol)代替4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基 -(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物， 为白色固体(5.3mg，13％收率)。

C.I.m/z 512.1[M+1].

实施例42

6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮

在干燥N2气氛下，向6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉 (20.95g，42.76mmol)的甲苯(150ml)溶液中滴加亚硫酰氯(31.19ml， 427mmol)。反应混合物在85℃下加热15小时。在减压下除去溶剂和 过量亚硫酰氯。将粗的氯化物溶于甲苯，在真空下浓缩。将所得固体溶 于THF(10ml)，在-78℃下向该溶液中通入氨气(NH3)达10分钟。反 应混合物在环境温度、N2气氛下再搅拌1.5小时。除去THF后，使产 物混合物在CHCl3与水之间分配。有机层洗涤，经MgSO4干燥，在真空 下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用CHCl3、然后用 MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.1至7∶93∶0.1)作为洗脱剂，得到标题化 合物(17.89g，88％收率)。

C.1.m/z 473.8[M+1].

实施例43

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨 基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1B-喹啉-2-酮

43A.4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄 基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

向实施例42标题化合物(11.89g，25.03mmol)的乙酸(75ml)溶液 中滴加对茴香醛(6.09ml，50.06mmol)。反应混合物在环境温度下搅 拌4小时，然后冷却至0℃。加入10ml氢氧化铵，再加入乙酸乙酯。 分离后，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产 物。经过硅胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(1∶99∶0.1至 5∶95∶0.1)作为洗脱剂，得到实施例43A标题化合物，为白色固体 (11.58g，78％收率)。

Cl-MS：m/z 594.1，596.1[M+1].

43B.4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄 基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉 -2-酮

向实施例43A标题化合物(10.78g，18.14mmol)的THF(2.5ml) 溶液中加入(溴甲基)环丙烷(2.42ml，24.96mmol)、苄基三乙基氯化 铵(2.59g，11.34mmol)、碘化钠(O.85g，5.67mmol)和40％含水NaOH溶液(30ml)。反应混合物在65℃下加热4小时，然后除去THF。使粗 产物混合物在CHCl3与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥， 在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用 MeOH-CHCl3-NH4OH(1.5∶98.5∶0.1)作为洗脱剂，得到标题化合物， 为白色固体(8.49g，13.10mmol，72％收率)。

Cl-MS：m/z 648.1[M+1].

实施例44和实施例45

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨 基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮 的(+)与(-)对映异构体

将实施例43标题化合物(1.322g)分离为它的对映异构体，在 CHIRALCELTMOD(Daicel Chemical Industries，LTD，Osaka，Japan 制造)(2.2cm×25cm，10μm；洗脱剂：己烷/乙醇/甲醇/二乙胺 80/10/10/0.1；25℃)上经过高效液相色谱法纯化。在这些条件下， 得到0.595g快速洗脱的对映异构体A(实施例44)：(+)-4-(3-氯- 苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮和0.511g慢速 移动的对映异构体B(实施例45)：(-)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯- 吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)- 甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮。两种对映异构体的光学纯度都＞ 99％。

实施例46

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

46A.4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氨-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮

在干燥N2气氛下，向6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉(1.08g， 2.21mmol)的甲苯(8.5ml)溶液中滴加亚硫酰氯(1.61ml， 22.06mmol)。反应混合物在85℃下加热15小时。在减压下除去溶剂 和过量亚硫酰氯。将粗产物溶于甲苯，在真空下浓缩。将所得固体溶于 THF(10ml)，在-78℃下向该溶液中加入对甲氧基苄胺(1.44ml， 11.03mmol)的THF(2ml)溶液。反应混合物在-78℃、N2气氛下搅拌3 小时。除去THF后，使产物混合物在CHCl3与水之间分配。有机层洗涤， 经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用 MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.1)作为洗脱剂，得到实施例46A标题化 合物(0.482g，52％收率)。

C.I.m/z 596.1[M+1].

46B.4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

采用与实施例43B所述相同的操作，但是用4-(3-氯-苯 基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮(0.682g，1.14mmol)代替4-(3-氯-苯 基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲基]-1H-喹啉-2-酮，得到标题化合物(0.315g， 0.485mmol，43％收率)。

C.I.m/z 650.1[M+1].

实施例47和实施例48

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮 的(+)与(-)对映异构体

将实施例46标题化合物4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基 甲基-1H-喹啉-2-酮(3.05g)分离为它的对映异构体，在CHIRALCELTM OD(Daicel Chemical Industries，LTD，Osaka，Japan制造) (2.2cm×25cm，10μm；洗脱剂：己烷/乙醇/甲醇/二乙胺 80/10/10/0.1；25℃)上经过高效液相色谱法纯化。在这些条件下， 得到1.56g快速洗脱的对映异构体A(实施例47)：(+)-4-(3-氯- 苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪 唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮和1.07g慢速移动的 对映异构体B(实施例48)：(-)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基 甲基-1H-喹啉-2-酮。两种对映异构体的光学纯度都＞99％。

实施例49

(+)-6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

操作1，实施例45的转化

向实施例45标题化合物、即4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3- 基)-[(4-甲氧基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮的慢速移动的对映异构体(1.41g， 1.74mmol)的THF(200ml)溶液中缓慢加入2N盐酸(20ml)。反应混合 物在环境温度下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃。加入碳酸钾的水溶液， 再加入乙酸乙酯。分离后，有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空 下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(1∶99∶0.1至2∶98∶0.1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体 (0.844g，1.59mmol，90％收率)。它是6-[氨基-(6-氯-吡啶-3- 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮的快速洗脱的对映异构体，光学纯度＞99％。

C.I.m/z：530.1，532.1[M+1].

操作2，实施例48的转化

在0℃下，向实施例48标题化合物(慢速移动的对映异构体) (-)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮 (1.07g，1.64mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液中缓慢加入三氟乙酸 (TFA，6.5ml)。反应混合物在环境温度下搅拌80分钟，然后用DCM (10ml)稀释，倒入冷却的碳酸钾水溶液。分离后，有机层用盐水洗涤， 经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用 MeOH-CHCl3-NH4OH(1.5∶98.5∶0.15)作为洗脱剂，得到标题化合物， 为白色固体(0.588g，1.11mmol，68％收率)。它是6-[氨基-(6-氯- 吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-氯-苯基)-1-环 丙基甲基-1H-喹啉-2-酮的快速洗脱的对映异构体，光学纯度＞99％。

C.I.m/z：530.1，532.1[M+1].

实施例50

(-)-6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

操作1，实施例44的转化

按照与实施例49关于实施例45的转化所述相同的操作，从实施例 44标题化合物、即4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-[(4-甲氧 基-亚苄基)-氨基]-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮的快速洗脱的对映异构体(1.98g，3.05mmol)得到标 题化合物，为白色固体(1.51g，2.85mmol，93％收率)。它是6-[氨基 -(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-氯-苯 基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮的慢速移动的对映异构体，光学纯度 ＞99％。

C.I.m/z：530.1，532.1[M+1].

操作2，实施例47的转化

按照与实施例49关于实施例48的转化所述相同的操作，从实施例 47标题化合物(快速洗脱的对映异构体)(+)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6- 氯-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苄氨基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(0.249g，0.384mmol)得到标题化 合物，为白色固体(0.137g，0.252mmol，66％收率)。它是6-[氨基-(6- 氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-氯-苯基)-1- 环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮的慢速移动的对映异构体，光学纯度＞98％。

C.I.m/z：530.1，532.1[M+1].

实施例51

6-[氨基-(6-甲基-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

51A.[4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(6-甲基-吡啶-3- 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇

按照与实施例1E所述相同的操作，由6-溴-4-(3-氯-苯基)-2-甲 氧基-喹啉(0.200g，0.574mmol)和(6-甲基-吡啶-3-基)-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲酮(0.105g，0.522mmol)生成0.118g(48％收率) [4-(3-氯-苯基)-2-甲氧基-喹啉-6-基]-(6-甲基-吡啶-3-基)-(3- 甲基-3H-咪唑-4-基)-甲醇。

C.I.m/z：470.9[M+1].

51B.6-[氨基-(6-甲基-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)- 甲基]-4-(3-氯-苯基)-1H-喹啉-2-酮

在干燥N2气氛下，向实施例51A标题化合物(0.118g，0.251mmol) 的甲苯(5ml)溶液中滴加亚硫酰氯(0.18ml，2.51mmol)。反应混合物 在85℃下加热15小时。在减压下除去溶剂和过量亚硫酰氯。将粗的氯 化物溶于甲苯，在真空下浓缩。将所得固体溶于THF(10ml)，在-78 ℃下向该溶液中通入氨气(NH3)达10分钟。反应混合物在环境温度、N2 气氛下另外搅拌1.5小时。除去THF后，使产物混合物在CHCl3与水之 间分配。有机层洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到棕色固体。 经过硅胶色谱法纯化，用CHCl3、再用MeOH-CHCl3-NH4OH(5∶95∶0.1 至10∶89∶1)作为洗脱剂，得到实施例51B标题化合物，为白色固体 (53mg，0.116mmol，46.4％收率)。

C.I.m/z 456.3[M+1].

51C.6-[氨基-(6-甲基-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)- 甲基]-4-(3-氯-苯基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮

向实施例51B标题化合物(26mg，0.057mmol)的THF(2.5ml)溶 液中加入40％含水NaOH(0.1ml)、苄基三乙基氯化铵(6.5mg， 0.074mmol)和甲基碘(0.0046ml，0.0743mmol)。反应混合物在环境 温度下搅拌3小时，然后除去THF。使粗产物混合物在CHCl3与水之间 分配。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。 经过薄层色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(5∶95∶0.1)作为移动相， 得到标题化合物，为白色固体(14.4mg，0.031mmol，54％收率)。

Cl-MS：m/z 470.0[M+1].

实施例52

6-[氨基-(6-甲基-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

向实施例51B标题化合物(26mg，0.057mmol)的THF(2.5ml)溶 液中加入(溴甲基)环丙烷(0.0075ml，0.080mmol)、苄基三乙基氯化 铵(6.5mg.0.0286mmol)、碘化钠(2.57mg，0.017lmmol)和40％含 水NaOH溶液(0.57ml)。反应混合物在65℃下加热3小时，然后除去 THF。使粗产物混合物在CHCl3与水之间分配。有机层用盐水洗涤，经 MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用 MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.1至5∶95∶0.1)作为洗脱剂，得到标题化 合物，为白色固体(11mg，0.022mmol，38％收率)。

Cl-MS：m/z 510.3[M+1].

实施例53

6-[氨基-(吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3- 氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮

在0℃下，向实施例7标题化合物6-[氨基-(6-氯-吡啶-3- 基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮(0.408g，0.77mmol)的吡啶(0.77ml)溶液中加入三 氯乙基氯甲酸酯(0.159ml，1.15mmol)。使反应混合物逐渐温热至室 温，搅拌过夜。除去吡啶后，将产物混合物溶于二氯甲烷和水。分离后， 有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过 硅胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(1∶99∶0.1)作为洗脱剂，得 到三氯乙基氨基甲酸酯，为白色固体(0.451g，0.64mmol，83％收率)。

Cl-MS：m/z 705.8，708.0[M+1].

向三氯乙基氨基甲酸酯(34mg，0.048mmol)的甲酸(0.96ml)溶液 中加入锌粉(87mg)。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。加入甲醇 后，混合物通过硅藻土过滤，再加入碳酸钾的饱和溶液。滤液蒸发，用 氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗 产物。经过硅胶色谱法纯化，用MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.)作为洗 脱剂，得到标题化合物，为白色固体(25mg，100％收率)。

Cl-MS：m/z 496.1[M+1].

实施例54和实施例55

4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮的(+)与(-)对映异构体

向实施例43标题化合物(4.31g，6.64mmol)的THF(30ml)溶液 中加入38ml 1N硫酸。混合物冷却至0℃后，滴加亚硝酸钠(NaNO2， 1.45g，20.99mmol)的水(10ml)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌 7小时，然后加入乙酸乙酯。有机层用饱和碳酸钾、盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到粗产物。经过硅胶色谱法纯化，用 MeOH-CHCl3-NH4OH(2∶98∶0.1)作为洗脱剂，得到实施例6标题化合 物4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮，为白色固体(3.32g， 94％收率)。

Cl-MS：m/z 530.9[M+1].

将(+/-)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(3.002g)分离 为它的对映异构体，在CHIRALCELTM OD(Daicel Chemical Industries，LTD，Osaka，Japan制造)(2.2cm×25cm，10μm；洗 脱剂：己烷/乙醇/甲醇85/7.5/7.5；25℃)上经过高效液相色谱法纯 化。在这些条件下，得到1.14g快速洗脱的对映异构体A(实施例54)： (-)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑 -4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮和0.7g慢速移动的对映 异构体B(实施例55)：(+)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)- 羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮。 两种对映异构体的光学纯度都＞98％。

实施例56

(+)-6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

向(+)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6-氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基 -3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮(0.844g， 1.59mmol)的DCM(10ml)溶液中加入HCl的乙醚溶液(1M，4.77ml， 4.77mmol)。浆状溶液搅拌2小时。过滤后，得到实施例56标题化合 物，为白色固体(0.78g，1.29mmol，81.4％收率)。

实施例57

(-)-6-[氨基-(6-氯-吡啶-3-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲 基]-4-(3-氯-苯基)-1-环丙基甲基-1H-喹啉-2-酮二盐酸盐

按照与实施例56所述相同的操作，由(-)-4-(3-氯-苯基)-6-[(6- 氯-吡啶-3-基)-羟基-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-甲基]-1-环丙基甲基 -1H-喹啉-2-酮(0.252g，0.474mmol)生成二盐酸盐，为白色固体 (0.167g，0.28mmol，58％收率)。

发明背景