苯甲酰胺和活性化合物的组合物及其使用方法
专利汇可以提供苯甲酰胺和活性化合物的组合物及其使用方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 描述了组合物，包括药物组合物，其包含PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂、或DNA脱甲基化 试剂 以及苯甲酰胺化合物，以及其用于例如 治疗 癌症的方法。在一些实施方案中，所述方法用于包括治疗需要增强的免疫原性的病症的方法，如增加用于治疗癌症的 肿瘤 免疫原性。，下面是苯甲酰胺和活性化合物的组合物及其使用方法专利的具体信息内容。
1.一种组合物，其包含：
PD-1轴结合拮抗剂；和
具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-Cl-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中Y选自环戊基、环己基和环庚基。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中Y选自环戊基甲基、环己基甲基或环庚基甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中PD-1轴结合拮抗剂选自PD-1结合拮
抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中PD-1结合拮抗剂选自针对PD-1的抗体、针对PD-1
的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2结合的寡肽。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中针对PD-1的抗体包含重链可变区，所述重链可变
区与SEQ ID NO：22所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中针对PD-1的抗体包含轻链可变区，所述轻链
可变区与SEQ ID NO：19所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少
93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中针对PD-1的抗体选自MDX-1106、Merck 3745和
CT-011。
9.根据权利要求4所述的组合物，其中PD-L1结合拮抗剂选自针对PD-L1的抗体、针对
PD-L1的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1结合的寡肽。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中抗PD-L1抗体包含具有至少一种序列的重链可
变区，所述序列与选自以下的至少一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
GFTFS-X1-SWIH(SEQ ID NO:1)、
AWI-X2-PYGGS-X3-YYADSVKG(SEQ ID NO:2)、和
RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)，
其中X1是D或G，X2是S或L，以及X3是T或S。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中X1是D，X2是S，以及X3是T。
12.根据权利要求10或11所述的组合物，其中抗PD-L1抗体的重链可变区还包含至少一
种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)、
WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:5)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)、
WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7)、和
WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中抗PD-L1抗体包含重链可变区，所述重链可变
区与选自SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24中所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的组合物，其中抗PD-L1抗体包含具有至少一种
序列的轻链可变区，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或
100％的序列同一性：
RASQ-X4-X5-X6-T-X7-X8-A(SEQ ID NO:8)、
SAS-X9-L-X10-S(SEQ ID NO:9)、和
QQ-X11-X12-X13-X14-P-X15-T(SEQ ID NO:10)，
其中X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y、G、F或S；X12是L、Y、F或W；X13是Y、N、A、T、G、F或I；X14是H、V、P、T或I；以及X15是A、W、R、P或T。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中X4是D，X5是V，X6是S，X7是A，X8是V，X9是F，X10是Y，X11是Y，X12是L，X13是Y，X14是H，以及X15是A。
16.根据权利要求14或15所述的组合物，其中抗PD-L1抗体的轻链可变区还包含至少一
种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)、
WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)、和
FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中抗PD-L1抗体包含轻链可变区，所述轻链可变
区与选自SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20中所示的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％、至少99％或100％的序列同一性。
18.根据权利要求9所述的组合物，其中抗PD-L1抗体选自MDX-1105、YW243.55.S70和
MPDL3280A。
19.根据权利要求4所述的组合物，其中PD-L2结合拮抗剂选自针对PD-L2的抗体、针对
PD-L2的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-L2与PD-1结合的寡肽。
20.根据权利要求19所述的组合物，其中PD-L2结合拮抗剂是AMP-224。
21.一种药物组合物，其包含：
PD-1轴结合拮抗剂；和
具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)
2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-Cl-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中Y选自环戊基、环己基和环庚基。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中Y选自环戊基甲基、环己基甲基或环庚基
甲基。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的药物组合物，其中PD-1轴结合拮抗剂选自PD-1
结合拮抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
25.根据权利要求24所述的药物组合物，其中PD-1结合拮抗剂选自针对PD-1的抗体、针
对PD-1的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2结合的寡肽。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中针对PD-1的抗体包含重链可变区，所述重
链可变区与SEQ ID NO：22所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少
93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
27.根据权利要求25或26所述的药物组合物，其中针对PD-1的抗体包含轻链可变区，所
述轻链可变区与SEQ ID NO：19所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
28.根据权利要求25所述的药物组合物，其中针对PD-1的抗体选自MDX-1106、Merck
3745和CT-011。
29.根据权利要求24所述的药物组合物，其中PD-L1结合拮抗剂选自针对PD-L1的抗体、
针对PD-L1的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1结合的寡肽。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中抗PD-L1抗体包含具有至少一种序列的重
链可变区，所述序列与选自以下的至少一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少
92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
GFTFS-X1-SWIH(SEQ ID NO:1)、
AWI-X2-PYGGS-X3-YYADSVKG(SEQ ID NO:2)、和
RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)，
其中X1是D或G，X2是S或L，以及X3是T或S。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中X1是D，X2是S，以及X3是T。
32.根据权利要求30或31所述的药物组合物，其中抗PD-L1抗体的重链可变区还包含至
少一种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少
92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)、
WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:5)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)、
WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7)、和
WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中抗PD-L1抗体包含重链可变区，所述重链
可变区与选自SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24中所示的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少
96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
34.根据权利要求30-33中任一项所述的药物组合物，其中抗PD-L1抗体包含具有至少
一种序列的轻链可变区，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少
91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
RASQ-X4-X5-X6-T-X7-X8-A(SEQ ID NO:8)、
SAS-X9-L-X10-S(SEQ ID NO:9)、和
QQ-X11-X12-X13-X14-P-X15-T(SEQ ID NO:10)，
其中X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y、G、F或S；X12是L、Y、F或W；X13是Y、N、A、T、G、F或I；X14是H、V、P、T或I；以及X15是A、W、R、P或T。
35.根据权利要求34所述的药物组合物，其中X4是D，X5是V，X6是S，X7是A，X8是V，X9是F，X10是Y，X11是Y，X12是L，X13是Y，X14是H，以及X15是A。
36.根据权利要求34或35所述的药物组合物，其中抗PD-L1抗体的轻链可变区还包含至
少一种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少
92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)、
WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)、和
FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中抗PD-L1抗体包含轻链可变区，所述轻链
可变区与SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20中所示的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％、至少99％或100％的序列同一性。
38.根据权利要求29所述的药物组合物，其中抗PD-L1抗体选自MDX-1105、
YW243.55.S70和MPDL3280A。
39.根据权利要求24所述的药物组合物，其中PD-L2结合拮抗剂选自针对PD-L2的抗体、
针对PD-L2的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-L2与PD-1结合的寡肽。
40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中PD-L2结合拮抗剂是AMP-224。
41.一种治疗癌症的方法，其包括：
向有这种治疗需要的受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)
2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-Cl-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
向有这种治疗需要的受试者施用治疗有效量的PD-1轴结合拮抗剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中式 的化合物的治疗有效
量和PD-1轴结合拮抗剂的治疗有效量是足以延迟受试者中癌症进展的量。
43.根据权利要求41或42所述的方法，其中式 的化合物的治疗
有效量和PD-1轴结合拮抗剂的治疗有效量是足以增加受试者的免疫功能的量。
44.根据权利要求43所述的方法，其中式 的化合物的治疗有效
量和PD-1轴结合拮抗剂的治疗有效量是相对于施用式 的化合物和
PD-1轴结合拮抗剂之前，足以增加受试者的CD8T细胞的引发、活化、增殖和/或细胞毒活性的量。
45.根据权利要求44所述的方法，其中CD8T细胞是抗原特异性CD8T细胞。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中式 的化合物的治疗
有效量和PD-1轴结合拮抗剂的治疗有效量是相对于施用式 的化合
物和PD-1轴结合拮抗剂之前，足以增加受试者中CD8T细胞的群的量，其中CD8T细胞的群是γIFN+。
47.根据权利要求41-46中任一项所述的方法，其中式 的化合物
的治疗有效量和PD-1轴结合拮抗剂的治疗有效量是相对于施用式
的化合物和PD-1轴结合拮抗剂之前，足以增加MHC I类抗原表达的量。
48.根据权利要求41-47中任一项所述的方法，其中式 的化合物
的治疗有效量和PD-1轴结合拮抗剂的治疗有效量是相对于施用式
的化合物和PD-1轴结合拮抗剂之前，足以增加抗原呈递细胞的成熟和活化的量。
49.根据权利要求48所述的方法，其中增加抗原呈递细胞的成熟和活化包括增加的CD8+
树突细胞的群。
50.根据权利要求48或49所述的方法，其中增加抗原呈递细胞的成熟和活化包括增加
树突细胞上CD80和CD86的表达。
51.根据权利要求41-50中任一项所述的方法，其中式 的化合物
的治疗有效量和PD-1轴结合拮抗剂的治疗有效量是足以抑制癌症转移的量。
52.根据权利要求41-51中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂静脉内、肌肉内、
皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眶内、植入、吸入、鞘内、心室内或鼻内施用。
53.根据权利要求41-52中任一项所述的方法，其中式 的化合物
连续地施用。
54.根据权利要求41-52中任一项所述的方法，其中式 的化合物
间歇地施用。
55.根据权利要求41-54中任一项所述的方法，其中在施用PD-1轴结合拮抗剂之前施用
式 的化合物。
56.根据权利要求41-54中任一项所述的方法，其中在施用PD-1轴结合拮抗剂之后施用
式 的化合物。
57.根据权利要求41-54中任一项所述的方法，其中式 的化合物
与PD-1轴结合拮抗剂共同施用。
58.根据权利要求41-54中任一项的方法，其中癌症选自结肠直肠癌、黑素瘤、非小细胞
肺癌、卵巢癌、乳癌、胰癌、血液恶性肿瘤和肾细胞癌。
59.根据权利要求41-58中任一项所述的方法，其中Y选自环戊基、环己基和环庚基。
60.根据权利要求41-58中任一项所述的方法，其中Y选自环戊基甲基、环己基甲基或环
庚基甲基。
61.根据权利要求41-60中任一项所述的方法，其中PD-1轴结合拮抗剂选自PD-1结合拮
抗剂、PD-L1结合拮抗剂和PD-L2结合拮抗剂。
62.根据权利要求61所述的方法，其中PD-1结合拮抗剂选自抗PD-1抗体、针对PD-1的抗
体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-1与PD-L1和/或PD-L2结合的寡肽。
63.根据权利要求62所述的方法，其中抗PD-1抗体包含重链可变区，所述重链可变区与
SEQ ID NO：22所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少
94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
64.根据权利要求62或63所述的方法，其中抗PD-1抗体包含轻链可变区，所述轻链可变
区与SEQ ID NO：19所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
65.根据权利要求61所述的方法，其中抗PD-1抗体选自MDX-1106、Merck 3745和CT-
011。
66.根据权利要求61所述的方法，其中PD-L1结合拮抗剂选自抗PD-L1抗体、针对PD-L1
的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-L1与PD-1和/或B7-1结合的寡肽。
67.根据权利要求66所述的方法，其中抗PD-L1抗体包含具有至少一种序列的重链可变
区，所述序列与选自以下的至少一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
GFTFS-X1-SWIH(SEQ ID NO:1)、
AWI-X2-PYGGS-X3-YYADSVKG(SEQ ID NO:2)、和
RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)，
其中X1是D或G，X2是S或L，以及X3是T或S。
68.根据权利要求67所述的方法，其中X1是D，X2是S，以及X3是T。
69.根据权利要求66-68中任一项所述的方法，其中抗PD-L1抗体的重链可变区还包含
至少一种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少
92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)、
WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO:5)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)、
WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO:7)、和
WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)。
70.根据权利要求69所述的方法，其中抗PD-L1抗体包含重链可变区，所述重链可变区
与SEQ ID NO:21、SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:24中所示的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少
97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
71.根据权利要求66-69中任一项所述的方法，其中抗PD-L1抗体包含具有至少一种序
列的轻链可变区，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
RASQ-X4-X5-X6-T-X7-X8-A(SEQ ID NO:8)、
SAS-X9-L-X10-S(SEQ ID NO:9)、和
QQ-X11-X12-X13-X14-P-X15-T(SEQ ID NO:10)，
其中X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；
X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y、G、F或S；X12是L、Y、F或W；X13是Y、N、A、T、G、F或I；X14是H、V、P、T或I；以及X15是A、W、R、P或T。
72.根据权利要求71所述的方法，其中X4是D，X5是V，X6是S，X7是A，X8是V，X9是F，X10是Y，X11是Y，X12是L，X13是Y，X14是H，以及X15是A。
73.根据权利要求66-72中任一项所述的方法，其中抗PD-L1抗体的轻链可变区还包含
至少一种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少
92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)、
WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)、和
FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。
74.根据权利要求73所述的方法，其中抗PD-L1抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区
与SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20中所示的一种序列具有至少85％、至少
90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
75.根据权利要求66所述的方法，其中抗PD-L1抗体选自MDX-1105、YW243.55.S70和
MPDL3280A。
76.根据权利要求61所述的方法，其中PD-L2结合拮抗剂选自针对PD-L2的抗体、针对
PD-L2的抗体的抗原结合片段、免疫粘附素、融合蛋白和抑制PD-L2与PD-1结合的寡肽。
77.根据权利要求76所述的方法，其中PD-L2结合拮抗剂是AMP-224。
78.根据权利要求1-20中任一项所述的组合物、权利要求21-40中任一项所述的药物组
合物或权利要求41-77中任一项所述的方法，其中所述式 的化合
物是4-(1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
79.一种组合物，其包含：
CTLA4拮抗剂；和
具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-C1-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
80.根据权利要求79所述的组合物，其中式 的化合物是4-(1-
(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
81.根据权利要求79或80所述的组合物，其中CTLA4拮抗剂选自激动共刺激通路的
CTLA4抑制剂、破坏CD8结合其同源配体的能力的CD28抑制剂、破坏B7结合CD28和/或CTLA4能力的B7抑制剂、破坏CD80结合CD28和/或CTLA4能力的CD80抑制剂、破坏CD80结合CD28和/或CTLA4能力的CD86抑制剂。
82.根据权利要求81所述的组合物，其中CTLA4拮抗剂选自CD28、CD80、CD86和CTLA4的
小分子抑制剂。
83.根据权利要求81所述的组合物，其中CTLA4拮抗剂选自针对CD28、CD80、CD86和
CTLA4的反义分子。
84.根据权利要求81所述的组合物，其中CTLA4拮抗剂选自针对CD28、CD80、CD86和
CTLA4的adnectin。
85.根据权利要求81所述的组合物，其中CTLA4拮抗剂选自CD28、CD80、CD86和CTLA4的
单链和双链RNA干扰抑制剂。
86.根据权利要求81所述的组合物，其中CTLA4拮抗剂选自针对CD28、CD80、CD86和
CTLA4的抗体。
87.根据权利要求86所述的组合物，其中针对CTLA4的抗体选自易普利姆玛和
tremelimumab。
88.根据权利要求79-87中任一项所述的组合物，其还包含肽抗原。
89.根据权利要求88所述的组合物，其中肽抗原是gp100。
90.根据权利要求79-89中任一项所述的组合物，其还包含选自烷化剂、抗代谢物、长春
花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子、表鬼臼毒素、navelbene、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬的抗增殖细胞毒性试剂。
91.根据权利要求90所述的组合物，其中烷化剂选自氮芥、乙撑亚胺衍生物、烷基磺酸
盐、亚硝基脲和三氮烯。
92.根据权利要求91所述的组合物，其中烷化剂选自尿嘧啶氮芥、盐酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌酰溴烷、三乙撑蜜胺、三乙烯硫代磷酸胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
93.根据权利要求90所述的组合物，其中抗代谢物选自叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤
类似物和腺苷脱氨酶抑制剂。
94.根据权利要求93所述的组合物，其中抗代谢物选自甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
95.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含：
CTLA4拮抗剂；和
具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)
2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-C1-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
96.根据权利要求95所述的药物组合物，其中式 的化合物是4-
(1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
97.根据权利要求95或96所述的药物组合物，其中CTLA4拮抗剂选自激动共刺激通路的
CTLA4抑制剂、破坏CD8结合其同源配体的能力的CD28抑制剂、破坏B7结合CD28和/或CTLA4能力的B7抑制剂、破坏CD80结合CD28和/或CTLA4能力的CD80抑制剂、破坏CD80结合CD28和/或CTLA4能力的CD86抑制剂。
98.根据权利要求95-97中任一项所述的药物组合物，其中CTLA4拮抗剂选自CD28、
CD80、CD86和CTLA4的小分子抑制剂。
99.根据权利要求95-97中任一项所述的药物组合物，其中CTLA4拮抗剂选自针对CD28、
CD80、CD86和CTLA4的反义分子。
100.根据权利要求95-97中任一项所述的药物组合物，其中CTLA4拮抗剂选自针对
CD28、CD80、CD86和CTLA4的adnectin。
101.根据权利要求95-97中任一项所述的药物组合物，其中CTLA4拮抗剂选自CD28、
CD80、CD86和CTLA4的单链和双链RNA干扰抑制剂。
102.根据权利要求95-97中任一项所述的药物组合物，其中CTLA4拮抗剂选自针对
CD28、CD80、CD86和CTLA4的抗体。
103.根据权利要求102所述的药物组合物，其中针对CTLA4的抗体选自易普利姆玛和
tremelimumab。
104.根据权利要求95-103中任一项所述的药物组合物，其还包含肽抗原。
105.根据权利要求104所述的组药物合物，其中肽抗原是gp100。
106.根据权利要求95-105中任一项所述的药物组合物，其还包含选自烷化剂、抗代谢
物、长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子、表鬼臼毒素、navelbene、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬的抗增殖细胞毒性试剂。
107.根据权利要求106所述的药物组合物，其中烷化剂选自氮芥、乙撑亚胺衍生物、烷
基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯。
108.根据权利要求106所述的药物组合物，其中烷化剂选自尿嘧啶氮芥、盐酸氮芥、环
磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌酰溴烷、三乙撑蜜胺、三乙烯硫代磷酸胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
109.根据权利要求106所述的药物组合物，其中抗代谢物选自叶酸拮抗剂、嘧啶类似
物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂。
110.根据权利要求106所述的药物组合物，其中抗代谢物选自甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、
氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
111.一种治疗癌症的方法，其包括：
向有这种治疗需要的患者施用治疗有效量的具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)
2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-C1-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
向有这种治疗需要的患者施用治疗有效量的CTLA4拮抗剂。
112.根据权利要求111所述的方法，其中式 的化合物在施
用CTLA4拮抗剂之前施用。
113.根据权利要求111所述的方法，其中式 的化合物与
CTLA4拮抗剂共同施用。
114.根据权利要求111-113中任一项所述的方法，其中CTLA4拮抗剂的治疗有效量为
0.3至10mg/kg。
115.根据权利要求111-114中任一项所述的方法，其中CTLA4拮抗剂每三周施用。
116.根据权利要求111-115中任一项所述的方法，其中CTLA4拮抗剂以递增的剂量施
用。
117.根据权利要求111-116中任一项所述的方法，其中式
的化合物静脉内施用。
118.根据权利要求111-117中任一项所述的方法，其中CTLA4拮抗剂静脉内施用。
119.根据权利要求111-118中任一项所述的方法，其中癌症选自实体瘤和难治性肿瘤。
120.根据权利要求111-119中任一项所述的方法，其中式 的化
合物是4-(1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
121.根据权利要求111-120中任一项所述的方法，其中CTLA4拮抗剂选自激动共刺激通
路的CTLA4抑制剂、破坏CD8结合其同源配体的能力的CD28抑制剂、破坏B7结合CD28和/或CTLA4能力的B7抑制剂、破坏CD80结合CD28和/或CTLA4能力的CD80抑制剂、破坏CD80结合CD28和/或CTLA4能力的CD86抑制剂。
122.根据权利要求121所述的方法，其中CTLA4拮抗剂选自CD28、CD80、CD86和CTLA4的
小分子抑制剂。
123.根据权利要求121所述的方法，其中CTLA4拮抗剂选自针对CD28、CD80、CD86和
CTLA4的反义分子。
124.根据权利要求121所述的方法，其中CTLA4拮抗剂选自针对CD28、CD80、CD86和
CTLA4的adnectin。
125.根据权利要求121所述的方法，其中CTLA4拮抗剂选自CD28、CD80、CD86和CTLA4的
单链和双链RNA干扰抑制剂。
126.根据权利要求121所述的方法，其中CTLA4拮抗剂选自针对CD28、CD80、CD86和
CTLA4的抗体。
127.根据权利要求126所述的方法，其中针对CTLA4的抗体选自易普利姆玛和
tremelimumab。
128.根据权利要求111-127中任一项所述的方法，其还包括施用肽抗原。
129.根据权利要求128所述的方法，其中肽抗原是gp100。
130.根据权利要求111-129中任一项所述的方法，其还包括施用抗增殖细胞毒性试剂，
所述抗增殖细胞毒性试剂选自烷化剂、抗代谢物、长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子、表鬼臼毒素、navelbene、CPT-11、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬。
131.根据权利要求130所述的方法，其中烷化剂选自氮芥、乙撑亚胺衍生物、烷基磺酸
盐、亚硝基脲和三氮烯。
132.根据权利要求130所述的方法，其中烷化剂选自尿嘧啶氮芥、盐酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌酰溴烷、三乙撑蜜胺、三乙烯硫代磷酸胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
133.根据权利要求130所述的方法，其中抗代谢物选自叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤
类似物和腺苷脱氨酶抑制剂。
134.根据权利要求130所述的方法，其中抗代谢物选自甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁和吉西他滨。
135.根据权利要求111-134中任一项所述的方法，其还包括向受试者施用放射治疗。
136.一种组合物，其包含：
DNA脱甲基化试剂；和
具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-
COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)
2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-C1-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
137.根据权利要求136所述的组合物，其中化合物选自4-(1-(环己基甲基)-1H-苯并
[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺、4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺和4-(1-环庚基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
138.根据权利要求136或137所述的组合物，其中DNA脱甲基化试剂是DNA甲基转移酶抑
制剂。
139.根据权利要求138所述的组合物，其中DNA甲基转移酶抑制剂是胞苷类似物。
140.根据权利要求139所述的组合物，其中胞苷类似物选自阿扎胞苷和地西他滨。
141.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含：
DNA脱甲基化试剂；和
具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-
COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)
2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-C1-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
142.根据权利要求141所述的药物组合物，其中式 的化合物
选自4-(1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺、4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺和4-(1-环庚基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
143.根据权利要求141或142所述的药物组合物，其中DNA脱甲基化试剂是DNA甲基转移
酶抑制剂。
144.根据权利要求143所述的药物组合物，其中DNA甲基转移酶抑制剂是胞苷类似物。
145.根据权利要求144所述的药物组合物，其中胞苷类似物选自阿扎胞苷和地西他滨。
146.一种治疗癌症的方法，其包括：
向有这种需要的受试者施用治疗有效量的DNA脱甲基化试剂；和
向有这种需要的受试者施用治疗有效量的具有下式的化合物：
其中：
X选自H、卤素、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR'R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：卤素、-OH、-CN、-
COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R'、-NHR'、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；
Y选自H、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-C1-C6烷基、-C3-C12环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)
2R’、胍基、硝基、亚硝基；
R’或R”可以是-H或-C1-C6烷基；
Z是-NHOH；以及
Q选自H和卤素；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
147.根据权利要求146所述的方法，其中化合物选自4-(1-(环己基甲基)-1H-苯并[d]
咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺、4-(1-环己基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺和4-(1-环庚基-1H-苯并[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
148.根据权利要求146或147所述的方法，其中治疗有效量是足以降低患者细胞中发生
增生、化生和/或发育异常的量。
149.根据权利要求146-148中任一项所述的方法，其中治疗有效量是足以抑制患者的
细胞的赘生、恶性和/或转移进展的量。
150.根据权利要求146-149中任一项所述的方法，其中DNA脱甲基化试剂是DNA甲基转
移酶抑制剂。
151.根据权利要求150所述的方法，其中DNA甲基转移酶抑制剂是胞苷类似物。
152.根据权利要求151所述的方法，其中胞苷类似物选自阿扎胞苷和地西他滨。
153.根据权利要求152所述的方法，其中胞苷类似物的治疗有效量为每天约15、25、50、
75或100mg/m2。
154.根据权利要求151-153中任一项所述的方法，其中胞苷类似物每天施用持续3至14
天，之后21至25天休息。
155.根据权利要求151-153中任一项所述的方法，其中胞苷类似物施用的周期为28天，
从胞苷类似物施用3至14天开始，之后休息。
156.根据权利要求146-155中任一项所述的方法，其中胞苷类似物系统性地施用。
157.根据权利要求156所述的方法，其中胞苷类似物静脉内施用。
158.根据权利要求156所述的方法，其中胞苷类似物皮下施用。
159.根据权利要求156所述的方法，其中胞苷类似物口服施用。
160.根据权利要求146-159中任一项所述的方法，其中式 的
化合物系统性地施用。
161.根据权利要求160所述的方法，其中式 的化合物口服施
用。
162.根据权利要求160所述的方法，其中式 的化合物静脉内
施用。
163.根据权利要求146-155中任一项所述的方法，其中胞苷类似物皮下施用，式
的化合物口服施用。
164.根据权利要求146-155中任一项所述的方法，其中胞苷类似物口服施用，式
的化合物静脉内施用。
165.根据权利要求146-155中任一项所述的方法，其中胞苷类似物静脉内施用，式
的化合物口服施用。
166.根据权利要求146-155中任一项所述的方法，其中胞苷类似物口服施用，式
的化合物口服施用。
167.根据权利要求146-166中任一项所述的方法，其中式 的
化合物和DNA脱甲基化试剂共同施用。
苯甲酰胺和活性化合物的组合物及其使用方法
167,794、以及2016年3月2日提交的美国临时专利申请号62/302,781的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
背景技术
以阻止、杀死或阻断癌细胞的生长和扩散。还有其它类型的抗癌剂包括非甾体类芳香化酶
抑制剂、双功能烷化剂等。
答的试剂的作用。化学治疗剂可以增强免疫治疗的作用，其通过产生由抗原呈递细胞呈递
的肿瘤抗原，产生“多价”肿瘤细胞疫苗，并且通过使肿瘤结构变形(distort)，因此促进免疫治疗剂的渗透以及扩大的免疫群。
发明内容
SR’、-OC(O)R’、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)R’、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基、以及3至10元杂环，其中，-C1-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基或3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取
代：卤素、-OH、-CN、-NR’R”、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)R’、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-OR’、-SR’、-OC(O)、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)R’、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基；R’或R”可以是-H或-Cl-C6烷基；Z是NHOH；以及Q选自H、F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，Y选自由环戊基、环己基和环庚基。在其它实施方案中，Y选自环戊基甲基、环己基甲基或环庚基甲基。
99％或100％的序列同一性。SEQ ID NO：22如下所示：
PEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP
APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLT
VLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDLAVEWESN
GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自MDX-1106、Merck 3745和CT-011。
至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％、至少99％或100％的序列同一性：GFTFS-X1-SWIH(SEQ ID NO：1)、AWI-X2-PYGGS-X3-YYADSVKG(SEQ ID NO：2)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO：3)，其中X1是D或G，X2是S或L，以及X3是T或S。在一些实施方案中，X1是D，X2是S，以及X3是T。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的重链可变区还包含至少一种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少
99％或100％的序列同一性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO：4)、WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO：5)、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO：6)、WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：7)和WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：17)。
99％或100％的序列同一性。在一些方面，抗PD-1抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区与SEQ ID NO：19所示的序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少
94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，抗PD-1抗体选自MDX-1106、Merck 3745和CT-011。
至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少
98％、至少99％或100％的序列同一性：GFTFS-X1-SWIH(SEQ ID NO:1)、AWI-X2-PYGGS-X3-YYADSVKG(SEQ ID NO:2)和RHWPGGFDY(SEQ ID NO:3)，其中X1是D或G，X2是S或L，以及X3是T或S。在一些实施方案中，X1是D，X2是S，以及X3是T。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体的重链可变区还包含至少一种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少
99％或100％的序列同一性：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO:4)、WVRQAPGKGLEWV
(SEQ ID NO:5)、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO:6)、WGQGTLVTVSA(SEQ
ID NO:7)和WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:17)。
100％的序列同一性。在一些方面，抗PD-L1抗体包含具有至少一种序列的轻链可变区，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少
94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：RASQ-X4-X5-X6-T-X7-X8-A(SEQ ID NO:8)、SAS-X9-L-X10-S(SEQ ID NO:9)和QQ-X11-X12-X13-X14-P-X15-T(SEQ ID NO:10)，其中X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y、G、F或S；X12是L、Y、F或W；X13是Y、N、A、T、G、F或I；X14是H、V、P、T或I；以及X15是A、W、R、P或T。在一些实施方案中，X4是D，X5是V，X6是S，X7是A，X8是V，X9是F，X10是Y，X11是Y，X12是L，X13是Y，X14是H，以及X15是A。在一些方面，抗PD-L1抗体的轻链可变区还包含至少一种序列，所述序列与选自以下的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少
93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO:11)、WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO:12)、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO:13)和FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO:14)。在
一些方面，抗PD-L1抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区与SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19和SEQ ID NO:20中所示的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少
93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。在一些实施方案中，抗PD-L1抗体选自MDX-1105、YW243.55.S70和MPDL3280A。
转移的量。根据本发明的方法可治疗的癌症的具体类型可以选自结直肠癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰癌、血液恶性肿瘤和肾细胞癌。
胞的引发、活化、增殖和/或细胞毒活性的量。在一些方面，CD8T细胞是抗原特异性CD8T细胞。治疗有效量也可以是相对于施用苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂之前，足以增加
受试者中CD8T细胞的群的量，其中CD8T细胞的群是γIFN+的。在一些实施方案中，治疗有效量是相对于施用苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂之前，足以增加MHC I类抗原表达的
量。治疗有效量也可以是相对于施用苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂之前，足以增加
抗原呈递细胞的成熟和活化的量。在一些方面，增加抗原呈递细胞的成熟和活化包括增加
的CD8+树突细胞的群。具体地，增加抗原呈递细胞的成熟和活化可以包括增加树突细胞上
CD80和CD86的表达。
OH、-CN、-NR’R”、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)R’、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基、-Cl-C6烷基、芳基、-C3-C7环烷基；Y选自H、-Cl-C6烷基、-C3-环烷基、芳基、3至10元杂环，其中，-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、芳基、3至
10元杂环中的任一个可以是未取代的或者被以下的一个或多个取代：-卤素、-Cl-C6烷基、-C3-C12环烷基、3至10元杂环、芳基、OH、-CN、-OR’、-SR’、-OC(O)、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(O)NR’R”、-C(O)R’、-NS(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-S(O)2R’、胍基、硝基、亚硝基；R’或R”可以是-H或-Cl-C6烷基；Z是NHOH；以及Q选自H、F、Cl、Br和I。在一些实施方案中，Y选自由环戊基、环己基和环庚基。在其它实施方案中，Y选自环戊基甲基、环己基甲基或环庚基甲基。
CD28、CD80、CD86和CTLA4的adnectin。CTLA4拮抗剂也可以选自CD28、CD80、CD86和CTLA4的单链和双链RNA干扰抑制剂。在一些实施方案中，CTLA4拮抗剂选自针对CD28、CD80、CD86和CTLA4的抗体。在一些方面，针对CTLA4的抗体选自易普利姆玛(ipilimumab)和
tremelimumab。
(Chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺、Meiphalan、苯丁酸氮芥、哌酰溴烷、三乙撑蜜胺(Triethylene-melamine)、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
中，治疗癌症的方法治疗实体瘤和/或难治性肿瘤。在一些实施方案中，苯甲酰胺化合物在施用CTLA4拮抗剂之前施用。在其它实施方案中，苯甲酰胺化合物与CTLA4拮抗剂共同施用。
在一些方面，苯甲酰胺化合物静脉内施用。
[d]咪唑-2-基氨基)-N-羟基苯甲酰胺。
盐或溶剂化物的步骤。
具体实施方式
及驯养伴侣动物。病症的治疗是这样的任何方法、过程或程序的实践，即其为了停止、抑制、减缓或逆转疾病、失调或病症的进展，实质上改善疾病、失调或病症的临床症状、或者实质上预防疾病、失调或病症的临床症状的出现，直至并且包括使患病实体返回到疾病发展之
前的状态。
以被称为癌症、肿瘤、赘生、生长、恶性肿瘤或本领域中用于描述癌性状态细胞的任何其它术语。
提供对失调的预防。苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的有效量(例如在药物组合物中)，可以处于将实现所需作用的水平。例如，在癌症的情况下，有效量是这样的量，即能够全部或部分缓解与癌症例如癌症相关的症状、或者减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化、或者在有癌症风险的受试者中预防或提供对癌症的预
防。对于本领域技术人员来说显而易见的是，预期本文中苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮
抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的有效量可以根据待治疗的适应症的严重程度
而变化。
本领域技术人员已知的方式，通过将苯甲酰胺化合物或PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂、和/或DNA脱甲基化试剂与适合的酸反应来制备。
学上可接受的阳离子的盐，如但不限于碱金属或碱土金属盐，以及尤其是钙、镁、钠或钾盐。
适合的有机碱包括但不限于N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(meglumaine)(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
化合物的衍生物。前药的其它示例包括本发明的免疫调节化合物的衍生物，其包含-NO、-
NO2、-ONO或-ONO2部分。通常可以使用熟知的方法制备前药，如Burger's Medicinal
Chemistry and Drug Discovery(Manfred E.Wolff编,第5版.1995)和Design of
Prodrugs(H.Bundgaard编,Elselvier,纽约1985)中描述的那些。
后活化。白细胞介素-2的存在经常可以克服(overridden)无应答的状态。失能的T细胞不经历克隆扩增和/或获得效应功能。
70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％。测量这种增强的方式是本领域普通技术人员已知的。
其相关的失调。在另一个实施方案中，T细胞功能障碍失调中的T细胞是失能的，或者具有降低的分泌细胞因子、增殖或执行细胞毒活性的能力。在具体的方面，降低应答导致对表达免疫原的病原体或肿瘤的无效控制。以T细胞功能障碍为特征的T细胞功能障碍失调的示例包
括未解决的急性感染、慢性感染和肿瘤免疫。
是α和γ链中的每条的三个恒定结构域(CH)，以及1.1和E同种型的四个CH结构域。每条L链在N末端具有可变结构域(VL)，其后是在另一端的恒定结构域。VL与VH对齐，并且CL与重链的第一恒定结构域(CH1)对齐。据信，具体的氨基酸残基在轻链和重链可变结构域之间形成界面。
VH和VL的配对一起形成单个抗原结合位点。对于不同种类的抗体的结构和性质，参见例如，Basic and Clinical Immunology,第8版,Daniel P.Sties,Abba I.Terr和Tristram
G.Parsolw(编),Appleton&Lange,Norwalk,Conn.,1994,第71页和第6章。基于L链的恒定结
构域的氨基酸序列，来自任何脊椎动物物种的L链可被分为两种明显不同的类型中的一种，称为κ和λ。根据免疫球蛋白的重链恒定结构域(CH)的氨基酸序列，可以将免疫球蛋白分为不同的类型或同种型。有五种类型的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，分别具有指定为α、δ、ε、γ和pt的重链。基于CH序列和功能的相对小的差异，γ和α类型被进一步分成亚类，例如，人表达以下亚类：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。
(HVR)的三个区段。可变结构域更高度保守的部分称为框架区(FR)。原生(native)重链和轻链的可变结构域各自包含四个FR区，大部分采用β-折叠构型，通过三个HVR连接，其形成环连接，并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的HVR通过FR区紧密邻近聚集在一起，并与来自另一条链的HVR促使抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等人，
Sequences of Immunological Interest，第5版，国立卫生研究院(National Institute
of Health)，贝塞斯达，Md.(1991))。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，而是表现出不同的效应功能，如抗体依赖性细胞毒性中抗体的参与。
成，未被其它免疫球蛋白污染。修饰语“单克隆”表示从实质上同质的抗体的群获得的抗体的特征，并不被解释为需要通过任何具体方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过多种技术来制备，包括例如杂交瘤方法(例如，Kohler和Milstein,Nature,256:
495-97(1975)；Hongo等人,Hybridoma,14(3):253-260(1995)，Harlow等人,Antibodies:A Laboratory Manual,(Cold Spring Harbor Laboratory Press,第2版.1988)；Hammerling
等人,在Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681(Elsevier,N.Y.,
1981)中)、重组DNA方法(参见，例如美国专利号4,816,567)、噬菌体展示技术(参见，例如Clackson等人,Nature,352:624-628(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；
Sidhu等人,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee等人,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093
(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 101(34):12467-12472(2004)；以及Lee等人,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)、以及在具有部分或全部人免疫球蛋白基因
座或编码人免疫球蛋白序列的基因的动物中产生人或人样抗体的技术(参见，例如WO
1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551(1993)；Jakobovits等人,Nature 362:255-258(1993)；
Bruggemann等人,Year in Immunol.7:33(1993)；美国专利号5,545,807；5,545,806；5,
569,825；5,625,126；5,633,425；和5,661,016；Marks等人,Bio/Technology 10:779-783(1992)；Lonberg等人,Nature 368:856-859(1994)；Morrison,Nature 368:812-813
(1994)；Fishwild等人,Nature Biotechnol.14:845-851(1996)；Neuberger,Nature
Biotechnol.14:826(1996)；以及Lonberg和Huszar,Intern.Rev.Immunol.13:65-93
(1995)。
与Fab片段的不同在于在CH1结构域的羧基末端具有一些额外的残基，包括来自抗体铰链区
的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文对Fab'的指定，其中恒定结构域的半胱氨酸残基携带游离硫醇基。F(ab’)2抗体片段起初是作为Fab'片段对产生的，在所述Fab'片段对之间具有铰链半胱氨酸。其它抗体片段的化学偶联也是已知的。
特异性。然而，甚至单个可变结构域(或Fv的一半，其仅包含三个抗原特异性的HVR)具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力(affinity)低于整个结合位点。
页(1994)中。
种或者属于另一种抗体类型或亚类的抗体中的相应序列相同或同源(美国专利号4,816,
567；Morrison等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。本文中感兴趣的嵌合抗体包括 抗体，其中抗体的抗原结合区衍生自通过例如用感兴趣的抗原
免疫猕猴产生的抗体。如本文所使用的，“人源化抗体”用作“嵌合抗体”的子集。
环对应于非人免疫球蛋白序列的高变环，并且全部或实质上全部的FR区是人免疫球蛋白序
列的FR区，尽管FR区可以包括一种或多种单独的FR残基取代，其改善抗体性能，如结合亲和力、异构化、免疫原性等。FR中这些氨基酸取代的数量在H链中通常不超过6个，并且在L链中不超过3个。任选地，人源化抗体还将包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常是人免疫球蛋白的恒定区。为了了解详情，参见，例如Jones等人,Nature 321:522-525(1986)；
Riechmann等人,Nature332:323-329(1988)；以及Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-
596(1992)。还参见，例如Vaswani和Hamilton,Ann.Allergy,Asthma&Immunol.1:105-115
(1998)；Harris,Biochem.Soc.Transactions 23:1035-1038(1995)；Hurle和Gross,
Curr.Op.Biotech.5:428-433(1994)；以及美国专利号6,982,321和7,087,409。
基的人源化抗体。人抗体可以使用本领域已知的不同的技术产生，包括噬菌体展示文库。
Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks等人,J.Mol.Biol.,222:581
(1991)。也可用于制备人单克隆抗体的是在Cole等人,Monoclonal Antibodies and
Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；Boerner等人,J.Immunol.,147(1):86-95
(1991)中描述的方法。还参见van Dijk和van de Winkel,Curr.Opin.Pharmacol.,5:368-
74(2001)。人抗体可以通过将抗原施用于转基因动物来制备，所述转基因动物已经被修饰
以产生对抗原攻击应答的这种抗体，但是其内源基因座是有缺陷的，例如免疫的xeno-小鼠(xenomice)(参见，例如美国专利号6,075,181和6,150,584关于XENOMOUSE.TM.技术)。还参见，例如Li等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,103:3557-3562(2006)关于通过人B细胞杂交瘤
技术产生的人抗体。
Totowa,N.J.,2003)中。实际上，在不存在轻链的情况下，仅由重链组成的天然存在的骆驼抗体是有功能且稳定的。参见，例如Hamers-Casterman等人,Nature 363:446-448(1993)；
Sheriff等人,Nature Struct.Biol.3:733-736(1996)。
Interest,第5版.Public Health Service,National Institutes of Health,Bethesda,
Md.(1991))。而Chothia是指结构环的位置(Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901-917
(1987))。AbM HVR代表Kabat HVR和Chothia结构环之间的折衷，并且通过Oxford
Molecular's AbM抗体建模软件使用。“接触(contact)”HVR基于对可用的CompleX晶体结构的分析。
102或95-102(H3)。对于这些定义中的每一个，可变结构域残基根据上文Kabat等人编号。
残基82a、82b和82c等)。可以通过在抗体序列与“标准”Kabat编号序列的同源区域比对来确定给定抗体的残基的Kabat编号。
Md.(1991)中的亚组。示例包括，对于VL的亚组可以是如上文Kabat等人中的亚组κI、κII、κIII或κIV。另外，对于VH，亚组可以是如上文Kabat等人中的亚组I、亚组II或亚组III。或者，衍生自上述的人一致框架，其中具体的残基，如当通过将供体框架序列与不同的人框架序
列的集合进行比对，基于其与供体框架的同源性来选择人框架残基。“衍生自”人免疫球蛋白框架或人一致框架的受体人框架可以包含其相同的氨基酸序列，或者它可以包含预先存
在的氨基酸序列改变。在一些实施方案中，预先存在的氨基酸改变的数量是10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、3个或更少或2个或更少。
(HC-FR2,SEQ ID NO:5)、RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(HC-FR3,SEQ ID NO:6)、
WGQGTLVTVSA(HC-FR4,SEQ ID NO:7)。
已知的程序产生。例如，Marks等人，Bio/Technology 10：779-783(1992)描述了通过VH和VL结构域重排(shuffling)的亲和力成熟。HVR和/或框架残基的随机诱变描述于例如：Barbas等人Proc Nat.Acad.Sci.USA91:3809-3813(1994)；Schier等人Gene 169:147-155(1995)；
Yelton等人J.Immunol.155:1994-2004(1995)；Jackson等人,J.Immunol.154(7):3310-9
(1995)；以及Hawkins等人,J.Mol.Biol.226:889-896(1992)。
0.1nM的解离常数(Kd)。在某些实施方案中，抗体特异性结合在来自不同物种的蛋白中保守的蛋白上的表位。在另一个实施方案中，特异性结合可以包括但不需要排他性结合。
列(即“异源的”)和免疫球蛋白恒定结构域序列。免疫粘附素分子的粘附素部分通常是连续的氨基酸序列，其至少包含受体或配体的结合位点。免疫粘附素中的免疫球蛋白恒定结构
域序列可以从任何免疫球蛋白获得，如IgG-1、IgG-2(包括IgG2A和IgG2B)、IgG-3或IgG-4亚型、IgA(包括IgA-1和IgA-2)、IgE、IgD或IgM。Ig融合物优选包括本文描述的多肽或抗体的结构域代替Ig分子内的至少一个可变区的取代。在具体优选的实施方案中，免疫球蛋白融
合物包括IgG1分子的铰链、CH2和CH3，或者铰链、CH1、CH2和CH3区。为了产生免疫球蛋白融合物，还参见颁布于1995年6月27日的美国专利号5,428,130。例如，作为可用于本文组合治疗的第二药物的有用的免疫粘附素包括包含PD-L1或PD-L2的细胞外或PD-1结合部分，或者
PD-1的细胞外或PD-L1或PD-L2结合部分的多肽，分别与免疫球蛋白序列的恒定结构域融
合，如PD-L1ECD Fc、PD-L2ECD Fc和PD-1ECD-Fc。
19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、
44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、
69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、
94、95、96、97、98、99或100个氨基酸的长度，或者更长。这种寡肽可以使用熟知的技术来鉴定。就此而言，应注意的是，用于筛选能够特异性结合多肽靶的寡肽的寡肽文库技术在本领域中是熟知的(参见，例如美国专利号5,556,762、5,750,373、4,708,871、4,833,092、5,
223,409、5,403,484、5,571,689、5,663,143；PCT申请号WO 84/03506和WO84/03564；Geysen等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,81:3998-4002(1984)；Geysen等人,
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,82:178-182(1985)；Geysen等人,在Synthetic Peptides as Antigens,130-149(1986)中；Geysen等人,J Immunol.Meth.,102:259-274(1987)；Schoofs等人,J.Immunol.,140:611-616(1988)，Cwirla,S.E.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:
6378(1990)；Lowman,H.B.等人Biochemistry,30:10832(1991)；Clackson,T.等人Nature,
352:624(1991)；Marks,J.D.等人,J.Mol.Biol.,222:581(1991)；Kang,A.S.等人
Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:8363(1991)，以及Smith,G.P.,Current Opin.Biotechnol.,
2:668(1991)。
间，或者通过重组工程化编码抗体重链的核酸，可以去除Fc区的C末端赖氨酸(根据EU编号
系统的残基447)。因此，完整抗体的组合物可包含去除所有K447残基的抗体群、未去除K447残基的抗体群和具有和不具有K447残基的抗体混合物的抗体群。用于本发明抗体的适合的
原生序列Fc区包括人IgG1、IgG2(IgG2A、IgG2B)、IgG3和IgG4。
抑制受体FcγRIIB在其胞质结构域中含有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)。(参见
M.Daeron,Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997)。FcR在Ravetch和Kinet,
Annu.Rev.Immunol.9:457-92(1991)中综述；Capel等人,Immunomethods 4:25-34(1994)；
以及de Haas等人,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)。其它FcR，包括将来鉴定的FcR，在本文中由术语“FcR”涵盖。
结合的方法是已知的(参见，例如Ghetie和Ward,Immunol.Today 18:(12):592-8(1997)；
Ghetie等人,Nature Biotechnology 15(7):637-40(1997)；Hinton等人,J.Biol.Chem.279
(8):6213-6(2004)；WO 2004/92219(Hinton等人)。可以测定体内结合FcRn，以及人FcRn高亲和力结合多肽的血清半衰期，例如，在转基因小鼠或表达人FcRn的转染的人细胞系中进
行测定，或者在施用具有变体Fc区的多肽的灵长类动物中进行测定，WO 2004/42072
(Presta)描述了改善或减少与FcR的结合的抗体变体。还参见，例如Shields等人,
J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)。
计显著性。所述两个值之间的差异例如是作为参照/比较分子的值的函数，大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％和/或大于约50％。
异很小、或者无生物学和/或统计学显著性。所述两个值之间的差异例如是作为参照/比较
值的函数，小于约50％、小于约40％、小于约30％、小于约20％和/或小于约10％。
(Zhao等人，2004，Clinical Cancer Res 10：7994-8004)。在癌症治疗领域有许多研究，其中评估药物联合以对抗抗药性的发展并最小化药物剂量，使用CI指数评估协同作用。CI基
于Chou和Talalay 1984(Adv.Enzyme Regul.22：27-55)的方法，并且依赖于中效原理和多
个药物作用方程。可以使用CompuSyn(CompuSyn，Paramus，N.J.)程序容易地计算CI。如果CI值为0.85-0.9，则相互作用略有协同；如果CI值为0.7-0.85，则中度协同；如果CI值为0.3-
0.7则协同；如果CI值为0.1-0.3则强协同；以及如果CI值<0.1非常强的协同(表1)(Chou
2006)。然而，在癌症治疗文献中，定义协同的CI的值可以不同。例如在Lin等人，2007，
Carcinogenesis 28：2521-2529中，药物之间的协同定义为CI<1，而在Fischel等人，2006，Preclinical Report 17：807-813中，协同定义为CI<0.8。然而，这些参考文献同意协同可以定义为CI<0.8。
<0.1 非常强协同
0.1-0.3 强协同
0.3-0.7 协同
0.7-0.85 中度协同
0.85-0.9 略有协同
0.9-1.1 几乎累加
1.1-1.2 略有拮抗
1.2-1.45 中度拮抗
1.45-3.3 拮抗
3.3-10 强拮抗
>10 非常强拮抗
(Bretscher 1970)，以及2)T细胞表面上的共刺激受体与通过抗原呈递细胞(APC)表达的共
刺激配体的结合(engagement)。该模型还提供了对自身和非自身以及免疫耐受之间的区分
(discrimination)(Bretscher 1970、Bretscher 1999、Jenkins 1987)。在识别主要组织相容性复合体(MHC)的情况下呈递的外来抗原肽之后，主要信号或抗原特异性信号通过T细胞
受体(TCR)转导。第二或共刺激信号通过抗原呈递细胞(APC)上表达的共刺激分子递送至T
细胞，并诱导T细胞促进克隆扩增、细胞因子分泌和效应功能。(Lenschow 1996)。在不存在共刺激的情况下，T细胞可以对抗原刺激不响应，不会产生(mount)有效的免疫应答，并且还可以导致对外来抗原的耗竭或耐受。
对于诱导T细胞耐受似乎是必需的，而正信号促进T细胞活化。尽管简单的双信号模型仍然
为原生淋巴细胞提供了有效的解释，但宿主的免疫应答是一个动态过程，共刺激信号也可
以提供给抗原暴露的T细胞。共刺激的机制是治疗感兴趣的，因为已经显示共刺激信号的操作提供了增强或终止基于细胞的免疫应答的手段。最近，已经发现T细胞功能障碍或失能与抑制性受体、程序性死亡1多肽(PD-1)的诱导和持续表达同时发生。因此，治疗性地靶向PD-
1以及通过与PD-1相互作用而进行信号传导的其它分子(如程序性死亡配体1(PD-L1)和程
序性死亡配体2(PD-L2))是感兴趣的领域。
受损(Ahmadzadeh 2009)。这可以是由于利用表达PD-L1的肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相
互作用介导的PD-L1信号传导，导致T细胞活化的减弱和免疫监视的逃避(Sharpe 2002、
Keir 2008)。因此，抑制PD-L1/PD-1相互作用可以增强CD8+T细胞介导的肿瘤杀伤。
1受体/配体相互作用与直接抑制肿瘤生长的试剂，任选地还包括不单独由PD-1阻断提供的
独特免疫增强性质。
集落刺激因子(GM-CSF)转导的B16细胞疫苗给予抗CTLA4抗体时，可见增强的抗肿瘤免疫，
并且与脱色素相关，这表明至少部分抗肿瘤应答针对“自身”黑素细胞分化抗原是抗原特异性的(van Elsas 1999，van Elsas 2001)。在原发性前列腺癌的转基因鼠模型中，施用抗
CTLA4抗体加表达GM-CSF的前列腺癌细胞降低了前列腺癌的发病率和组织学严重程度，并
导致正常小鼠中的前列腺炎，再次表明在肿瘤排斥中针对自身抗原的抗原特异性免疫应答
(Hurwitz 2000)。此外，由于许多人肿瘤抗原是正常的自身抗原，打破对自身的耐受可以对癌症免疫治疗的成功至关重要。在鼠模型中，来自CTLA4阻断的有利的肿瘤应答与肿瘤疫苗的联合，导致了在人癌症免疫治疗中使用CTLA4阻断的兴趣。
答的试剂的作用。化学治疗剂可以增强免疫治疗的作用，其通过产生由抗原呈递细胞呈递
的肿瘤抗原，产生“多价”肿瘤细胞疫苗，并且通过使肿瘤结构变形(distort)，因此促进免疫治疗剂的渗透以及扩大的免疫群。
缓增殖性疾病进展中产生协同治疗作用。本发明提供联合组合物，包括药物组合物，其包含PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂以及苯甲酰胺化合物。该联合显示出优异的细胞毒性/抗肿瘤活性，例如抗转移活性。因此，该组合物和药物组合物可以用于治疗增殖性疾病包括癌症。在一些实施方案中，本发明的组合物和药物组合物的施用增强
免疫原性，如增加用于治疗癌症的肿瘤免疫原性。在一个方面，将组合物和药物组合物施用于受试者增强了受试者的免疫功能。
试剂的一种或多种联合施用。在一些实施方案中，所述方法涉及将治疗量的药物组合物施
用于有需要的受试者，优选已经诊断出增殖性疾病的受试者，所述药物组合物包括苯甲酰
胺化合物和/或其药学上可接受的盐，以及PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲
基化试剂。
发、活化、增殖和/或细胞毒活性。CD8T细胞引发的特征在于CD8T细胞中CD44表达提高和/或细胞毒活性增强。在一些实施方案中，CD8T细胞活化的特征在于γIFN+CD8T细胞的频率提
高。在一些实施方案中，CD8T细胞是抗原特异性T细胞。在一些实施方案中，通过PD-L1表面表达的信号传导的免疫逃避被抑制。
的提高的表达。
些实施方案中，其中抗原呈递细胞是树突细胞。在一些实施方案中，抗原呈递细胞的成熟的特征在于CD83+树突细胞频率增加。在一些实施方案中，抗原呈递细胞的活化的特征在于树突细胞上CD80和CD86的表达提高。
低。
生、化生组成的非赘生细胞生长，或者最具体的已经发生发育异常(对于这种异常生长病症的综述，参见Robbins和Angell 1976年，第68-79页)。增生是控制的细胞增殖的一种形式，涉及组织或器官中细胞数量的增加，而没有显著的结构或活性改变。例如，子宫内膜增生经常先于子宫内膜癌，而癌前结肠息肉经常转化为癌性病变。化生是受控的细胞生长的一种
形式，其中一种成体或完全分化的细胞类型取代另一种成体细胞。上皮或结缔组织细胞中
可以发生化生。典型的化生涉及稍微无序的化生上皮。发育异常通常是癌症的前身，主要见于上皮；它是非赘生细胞生长的最无序的形式，涉及个体细胞均一性和细胞结构取向的缺
失。发育异常的细胞经常具有异常大的、核深染色，并呈现多形性。发育异常典型地发生在存在慢性刺激或炎症的位置，并且经常在子宫颈、呼吸道、口腔和胆囊中发现。
这种特征包括形态变化、不牢固的底层附着、缺失接触抑制、缺失锚定依赖性、蛋白酶释放、糖转运增加、血清需求降低、胎儿抗原表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白消失等(参见，
Robbins和Angell，1976，第84-90页，关于与转化或恶性表型相关的特征)。进一步的示例包括白斑、良性外观增生或发育异常的上皮病变以及鲍温病(Bowen's disease)、原位癌，这些是指示预防干预的可取性的赘生前病变。在另一个示例中，包括囊性增生、乳腺发育异
常、腺病或良性上皮增生的纤维囊性疾病指示预防干预的可取性。
和/或转移的任何恶性细胞。生物体情况下的一种或多种癌细胞也可以被称为癌症、肿瘤、赘生、生长、恶性肿瘤或本领域中用于描述癌性状态细胞的任何其它术语。
癌细胞的扩增还包括侵入和转移。癌细胞可以在物理上邻近来自相同克隆的癌细胞或来自
不同克隆的癌细胞，所述不同克隆的癌细胞可以与其遗传上相同或不同。这种聚集可以采
取集落、肿瘤或转移的形式，其中任何一种可以在体内或体外发生。通过抑制促进扩增的细胞过程或通过引起抑制扩增的细胞过程，可以引起减缓癌细胞的扩增。抑制扩展的过程包
括减缓有丝分裂的过程和促进细胞衰老或细胞死亡的过程。抑制扩增的具体过程的示例包
括半胱天冬酶依赖和非依赖通路、自噬、坏死、凋亡和线粒体依赖和非依赖过程，并且还包括尚待公开的任何此类过程。
介质中，体外癌细胞在其中生长；可以将药物组合物施用于动物的任何方法包括静脉内、口服、肠胃外或任何其它施用方法；或活化或抑制细胞，所述细胞继而对癌细胞具有作用，如免疫细胞(例如巨噬细胞和CD8+T细胞)或可在血管发生(angiogenesis)或血管生成
(vasculogenesis)过程中分化成血管结构的内皮细胞。
体易位，如慢性骨髓性白血病的费城染色体和滤泡性淋巴瘤的t(14；18)；息肉或加德纳氏综合征的发病是结肠癌的指示；良性单克隆丙种球蛋白病是多发性骨髓瘤的指示，与过去
患有或目前患有癌症或癌前疾病的人的亲属关系，暴露于致癌物，或任何其它目前已知的
或尚待公开的指示增加癌症发病的诱发因素。
何类似的方法，可以在细胞培养或实验动物中确定用于达到具体目的以及其毒性、排泄和
总体耐受的药物组合物的有效量。一个示例是确定在体外细胞系或靶分子中药物组合物的
IC50(半数最大抑制浓度)。另一个示例是确定实验动物中药物组合物的LD50(引起50％的试验动物死亡的致死剂量)。用于确定有效量的准确技术将取决于这些因素，如药物组合物的类型和物理/化学性质、被试验的性质以及试验是否在体外或在体内进行。药物组合物的有效量的确定对于本领域技术人员而言将是熟知的，其将使用从任何试验获得的数据来进行
该确定。确定用于加入至癌细胞的苯甲酰胺化合物或PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/
或DNA脱甲基化试剂的有效量，还包括确定治疗有效量，包括体内(包括人)使用的制剂的有效剂量范围。
围。剂量可以根据利用的剂型和使用的施用途径而变化。
(concentration)，其有效减缓赘生细胞中的细胞扩增，但对非赘生细胞，包括暴露于放射的非赘生细胞或化学治疗化学试剂识别的非赘生细胞具有最小的作用。产生这些作用的浓
度可以使用例如凋亡标记物，如凋亡指数和/或半胱天冬酶活性，在体外或在体内确定。
缓释组合物的单次施用、涉及定期或不定期的几种治疗的治疗过程、多次施用一段时间直
至达到疾病状态的减轻、在症状产生(instigation)之前应用预防治疗、或本领域已知的任何其它给药方案，或者尚未被公开、本领域技术人员将认识到潜在有效的方案。包括施用的规律性和模式的最终给药方案将取决于许多因素中的任何因素，包括但不限于待治疗的受
试者；痛苦的严重程度；施用的方式；疾病发展阶段，一种或多种额外的病症的存在，如妊娠、婴儿期或存在一种或多种额外的疾病；或目前已知的或尚待公开的影响施用模式的选
择、待施用剂量和施用剂量的时间段的任何其它因素。
则它们彼此在一分钟内施用。如果不同时施用，则可以在包括化合物的药物组合物之前或
之后一或数分钟、小时、天、周或月的时间段，施用第二药物组合物。或者，可以周期地施用药物组合物的联合。周期治疗涉及持续一段时间地施用一种或多种药物组合物，之后持续
一段时间地施用一种或多种不同的药物组合物，并重复该顺序施用，以降低对一种或多种
组合物抗性的发展，以避免或降低一种或多种组合物的副作用，和/或改善治疗的效力。例如，在一个实施方案中，PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂以28天的周期施用，以每天采用PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂治疗3-14天开始，之后在剩余的周期中休息。在另一个实施方案中，PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂每天施用持续3-14天，之后休息21-25天。
化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的单位剂量。单位剂量将被封装在优选无菌容器中，并且将由苯甲酰胺化合物或PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂
和/或DNA脱甲基化试剂以及药学上可接受的载体组成。另一方面，单位剂量将包含一种或
多种苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的冻干物
(lyophilates)。在本发明的这个方面，试剂盒可以包括另一种优选的无菌容器，其封装有能够溶解冻干物的溶液。然而，这种溶液不需要包括在试剂盒中，并且可以与冻干物分开获得。另一方面，试剂盒可以包括用于施用单位剂量或与化合物联合使用的药物组合物的一
种或多种装置。这种装置的示例包括但不限于注射器、滴注袋、贴剂或灌肠剂。在本发明的一些方面，该装置包括封装单位剂量的容器。
剂或其药学上可接受的盐采取的物理化学和立体化学形式。这种物理形式包括固体、液体、气体、溶胶、凝胶、气溶胶或目前已知的或尚待公开的任何其它物理形式。在一些方面，组合物包含PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的药学上可接受的盐和苯
甲酰胺化合物的药学上可接受的盐。该组合物可以具有或不具有任何药学上可接受的添加
剂。
拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂联合以有助于其施用的任何液体、固体、半固体、凝胶，气溶胶或任何其它。示例包括稀释剂、佐剂、赋形剂、水、油(包括石油、动物、植物或合成油)。这种载体包括颗粒如片剂或粉剂、液体如口服糖浆或注射液，以及可吸入气溶胶。其它示例包括盐水、阿拉伯树胶(gum acacia)、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、硅溶胶(colloidal silica)和尿素。这种载体还可以包括粘合剂如乙基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素或明胶；赋形剂如淀粉、乳糖或糊精(dextrins)；崩解剂如海藻酸、海藻酸钠、
Primogel和玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精，调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙香精，或着色剂。载体的其它示例包括聚乙二醇、环糊精、油或可配制成胶囊的任何其它类似的液体载体。载体的其它示例包括无菌稀释剂
如注射用水、盐水溶液、生理盐水、林格氏液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、固定油如合成的甘油单酯或甘油二酯、聚乙二醇、甘油、环糊精、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯(methyl paraben)；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙
二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及张力调节剂如氯化钠或右旋糖、增稠剂、润滑剂和着色剂。
E.W.Martin的Remington's Pharmaceutical Sciences中描述，通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，本发明的组合物可以包括来自苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、
CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的不同化学式或生物学结构的额外的有效化合物。在
一些方面，额外的有效化合物可以具有与靶相同或类似的分子靶，或者其可以作用于和一
种或多种生物化学通路相关的苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或
DNA脱甲基化试剂的分子靶的上游或下游。
剂的示例包括但不限于丁螺环酮和苯二氮卓类，如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、氯硝西泮、甲氨二氮草和阿普唑仑。
舒凡和哌泊舒凡；氮杂环丙烷，如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺(ethylenimines)和甲基蜜胺(methylamelamines)，包括六
甲蜜胺、三乙撑蜜胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三乙撑硫化磷酰胺(triethiylenethiophosphoramide)和三羟甲基蜜胺
(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯(acetogenins)(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布
拉他辛酮(bullatacinone)；Δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚， )；β-拉帕醌；拉帕
醇；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康 CPT-11(伊立替
康， )、乙酰喜树碱、东莨菪内酯(scopolectin)和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素
(bryostatin)；培美曲塞；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；鬼臼毒素；足叶草酸；替尼泊苷；隐藻素(cryptophycins)(尤其是隐藻素1和隐藻素8)；多拉司他丁(dolastatin)；倍癌霉素
(duocarmycin)(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；
pancratistatin；TLK-286；CDP323，一种口服α-4整联蛋白抑制剂；sarcodictyin；海绵抑素；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇、松龙苯芥
(prednimustine)、三芥环磷酰胺(trofosfamide)，尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γlI和加利车霉素ω11(参见，例如，Nicolaou等人，Angew.Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；dynemicin，包括dynemicinA；埃斯波霉素(esperamicin)；以及新抑癌菌素(neocarzinostatin)发色团和相关色蛋白烯二炔
类抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素、氨茴霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、carabicin、caminomycin、嗜癌霉素、色霉素(chromomycinis)、更生霉素、道诺霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括 吗啉代
多柔比星、氰基吗啉代阿霉素、2-吡咯啉多柔比星、盐酸多柔比星脂质体注射 和
脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素，如丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素、泊非霉素
(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司、净司他丁(zinostatin)，佐柔比星；抗代谢物，如甲氨蝶呤、吉西他滨 替加氟 卡培他滨 埃坡霉素和
5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、脱氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷和伊马替尼(2-苯基氨基嘧啶衍生物)以及其它c-Kit抑制剂；抗肾上腺素如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；
bestrabucil；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地弗胺(defofamine)；地美可辛；地吖醌(diaziquone)；elformithine；醋酸羟吡咔唑(elliptinium acetate)；依托格鲁
(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明(lonidainine)；美登木素生物碱，如美登素和安丝菌素；丙米腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫匹达谋(mopidanmol)；尼曲吖啶
(nitraerine)；喷司他丁；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星；洛索蒽醌；2-乙基酰肼；甲基苄肼； 多醣复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生；根霉素；西佐喃；
锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯代三乙胺；单端孢霉烯族毒素(尤其是T-
2毒素、疣孢菌素A(verracurin A)，杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦；长春地辛 达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌酰溴
烷；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；噻替派；紫杉烷，例如紫杉醇 紫杉醇
的白蛋白工程化纳米颗粒制剂(ABRAXANE.TM.)和多西他赛(doxetaxel)
苯丁酸氮芥(chloranbucil)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物如顺铂和卡铂；长春碱 铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱
奥沙利铂；亚叶酸(leucovovin)；长春瑞滨 诺消灵(novantrone)；依达
曲沙；柔红霉素；氨喋呤；伊班膦酸盐/酯；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，如视黄酸；以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述中的两种或更多种的联合，如CHOP，环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的联合治疗的缩写，以及FOLFOX，奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和亚叶酸联合的治疗方案的缩写。
他莫昔芬)、雷洛昔芬 屈洛昔芬，4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、
LY117018、奥那司酮和托瑞米芬 抗黄体酮；下调雌激素受体(ERD)；雌激
素受体拮抗剂，如氟维司群( 抑制或关闭卵巢功能的试剂，例如，促黄体激
素释放激素(LHRH)激动剂，如醋酸亮丙瑞林( 和 )、醋酸戈舍瑞林、醋
酸布舍瑞林和曲普瑞林；抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；和抑制芳香化酶的芳香化酶抑制剂，其调节在肾上腺中雌激素的产生，如，例如4(5)-咪唑、氨鲁米特、醋酸甲地孕酮 依西美坦 福美坦(formestanie)、法倔唑、伏氯唑
来曲唑(letrozole) 和阿那曲唑 另外，化学
治疗剂的这种定义包括二膦酸盐，如氯膦酸盐(例如， 或者 )、依替膦
酸盐(DIDROCAL8)、NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐 阿仑膦酸盐
帕米膦酸盐 替鲁膦酸盐 或者利塞膦酸盐
以及曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，尤其是
涉及在异常细胞(abherant cell)增殖的信号传导通路中抑制基因表达的那些，如，例如
PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗如 疫苗和基因治疗疫
苗，例如 疫苗， 疫苗和 疫苗；拓扑异构酶1抑制剂
(例如， )；抗雌激素，如氟维司群；Kit抑制剂，如伊马替尼或EXEL-0862(酪
氨酸激酶抑制剂)；EGFR抑制剂，如厄洛替尼或西妥昔单抗；抗VEGF抑制剂，如贝伐单抗；
arinotecan；rmRH(例如， )；拉帕替尼和二甲苯磺酸拉帕替尼(一种ErbB-2和
EGFR双酪氨酸激酶小分子抑制剂，也称为GW572016)；17AAG(格尔德霉素(geldanamycin)衍生物，其是一种热休克蛋白(Hsp)90毒素)，以及以上任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
哌酰溴烷、三乙撑蜜胺、三乙烯硫代磷酸胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲菌素、达卡巴嗪和替莫唑胺；
素、脱氧柯福霉素(Deoxy-coformycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷；
异秋水仙碱(allocolchicine)(NSC 406042)、软海绵素B(NSC 609395)、秋水仙碱(NSC
757)、秋水仙碱衍生物(例如，NSC 33410)、多拉司他丁10(NSC 376128)、美登素(NSC
153858)、根霉素(NSC 332598)、紫杉醇( NSC 125973)、 衍生物(例如，
衍生物(例如，NSC 608832)、硫代秋水仙碱NSC 361792)、三苯甲基半胱氨酸(NSC 83265)、硫酸长春碱(NSC 49842)、硫酸长春新碱(NSC 67574)、天然和合成的埃坡霉素包括但不限
于埃坡霉A、埃坡霉素B、埃坡霉素C、埃坡霉素D、脱氧埃坡霉素A、脱氧埃坡霉素B、[1S-[1R*,
3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-3-[1-甲基-2-
(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17氧杂双环[14.1.0]十七烷-5,9-二酮、[1S-[1R*,
3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-
7,11-二羟基-8,8,10,12,16-五甲基-4-17-二氧杂双环[14.1.0]-十七烷-5,9-二酮(公开
于2000年2月17日提交的美国序列号09/506,481)、及其衍生物；和其它微管破坏剂。额外的抗增殖化合物包括圆皮海绵内酯(discodermolide)、雌氮芥、诺考达唑、MAP4等。在科学和专利文献中也描述了这种试剂的示例，参见，例如Bulinski 1997、Panda 1997、Muhlradt
1997Nicolaou 1997、Vasquez 1997、和Panda 1996。
殖的阉割(castration)。通过除手术破坏血液流动之外的手段来饥饿是细胞生长抑制剂的
另一示例。考布他汀是一类尤其优选的抗血管细胞生长抑制剂。其它示例性细胞生长抑制
剂包括MET激酶抑制剂、MAP激酶抑制剂、非受体和受体酪氨酸激酶抑制剂、整联蛋白信号传导抑制剂和胰岛素样生长因子受体抑制剂。其它抗血管生成剂包括基质金属蛋白酶抑制
剂。其它VEGF抑制剂也适合用于本发明的联合化学治疗方法，如抗VEGF抗体和小分子如
ZD6474和SU6668。也可以使用来自Genentech的抗Her2抗体。适合的EGFR抑制剂是EKB-569
(不可逆抑制剂)。还包括EGFR免疫特异性的Imclone抗体C225和src抑制剂。
gp100肽疫苗、禽痘-PSA-TRICOMTM疫苗、牛痘-PSA-TRICOMTM疫苗、MART-1抗原、沙格司亭、ticilimumab，联合雄激素消除治疗。共刺激通路调节剂的示例包括但不限于以下：
agatolimod、博纳吐单抗(blinatumomab)、CD40配体、AG4263、依立托伦(eritoran)、抗OX40抗体、ISF-154和SGN-70。
IFA中乳化的肽注射到另一肢体。
术语“放射治疗”包括但不限于来自外部施加的来源(如束)或通过植入小的放射源来递送
的x射线或γ射线。
激素他莫昔芬。细胞增殖信号转导的抑制剂是细胞生长抑制剂。示例是表皮生长因子抑制
剂、Her-2抑制剂、MEK-1激酶抑制剂、MAPK激酶抑制剂、PI3抑制剂、Src激酶抑制剂和PDGF抑制剂。
系统推进药物组合物。气溶胶可以在单相、双相或三相系统中递送。
可接受的溶剂中而产生的。药学上可接受的溶剂包括多于一种溶剂的任何混合物。这种溶
剂可以包括吡啶、氯仿、1丙醇(propan-1-ol)、油酸乙酯、乳酸乙酯、环氧乙烷、水、乙醇和任何其它溶剂，其将足够量的苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂递送以治疗痛苦，而在大多数患者中不具有使用溶剂而引起的严重并发症。
括矿脂(opetrolatum)、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇、以及乳化剂和稳定剂、增稠剂或目前已知的或尚待公开的任何其它适合的基质。
有利地，本发明的协同方法降低了肿瘤的发展、降低了肿瘤负荷，或者在哺乳动物宿主中产生了肿瘤消退。
症状，以及其任何转移。另外，失调包括色素性荨麻疹、肥大细胞增多症如弥漫性皮肤肥大细胞增多症、在人中的孤立性肥大细胞瘤以及狗肥大细胞瘤和一些罕见的亚型，如大疱性、红皮病性和毛细血管扩张性(teleangiectatic)肥大细胞增多症，具有相关血液失调的肥
大细胞增多症，如骨髓增生性或骨髓增生异常综合征或急性白血病、与肥大细胞增多症相
关的骨髓增生性失调、肥大细胞白血病，除其它癌症以外。其它癌症也包括在失调的范围
内，包括但不限于以下：癌，包括膀胱癌、尿路上皮癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰癌、胃癌、子宫颈癌、甲状腺癌症、睾丸癌(尤其是睾丸精原细胞瘤)、以及皮肤癌；包括鳞状细胞癌；胃肠道间质瘤(“GIST”)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病和早幼粒细胞白血病；间叶细胞起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌(tetratocarcinoma)、神经母细胞瘤和神经胶质瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；间叶细胞起源的肿瘤，包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤(rhabdomyoscaroma)和骨肉瘤，以及其它肿瘤，包括黑素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎癌，化学治疗难治性非精原细胞生殖细胞肿瘤和卡波济氏肉瘤，及其任何转移。最优选地，本发明用于治疗加速或转移膀胱癌、胰癌、前列腺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、结肠直肠癌和乳癌。
macroglobulinemia)、重链病和真性红细胞增多症。
PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的情况下施用以治疗增殖性疾病
所需的量。类似地，PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的协同有效量小于治疗癌症所需的量，或者如果PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂在没有苯甲酰胺化合物的情况下施用所需的量。
0.7、或者小于约0.65、或者小于约0.6、或者小于约0.55、或者小于约0.5时、或者小于约
0.45、或者小于约0.4、或者小于约0.35、或者小于约0.3、或者小于约0.25、或者小于约0.2、或者小于约0.15、或者小于约0.1，化合物之间存在协同作用。
(bolus injection)的输注技术，其通过经由上皮或皮肤粘膜衬里如口腔粘膜、直肠和肠粘膜的吸收。用于肠胃外施用的组合物可以封装在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它材料制成的多剂量小瓶中。为通过注射施用所配制的药物组合物，可以通过用水将苯甲酰
胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂溶解以形成溶液来制
备。另外，可加入表面活性剂以促进形成同质的溶液或悬液。表面活性剂包括能够与苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂非共价相互作用的任
何复合物，以促进化合物的溶解或同质的悬液。
用，通过局部注射；通过导管；通过栓剂；或通过植入。可以通过直接注射在癌症、肿瘤或癌前组织的位点(或先前的位点)，或者通过任何适合的途径(包括心室内和鞘内注射)注射入
中枢神经系统来施用。心室内注射可以通过例如附着到如Ommaya储液囊(reservoir)的储
液囊的脑室内导管来促进。肺部施用可以通过本领域已知的许多方法中的任一种来实现。
示例包括使用吸入器或喷雾器、采用气溶胶试剂的制剂、或通过在碳氟化合物或合成的肺
表面活性剂中灌注。苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂可以在囊泡如脂质体或任何其它天然或合成囊泡的情况下递送。
过来降低了与任何一种施用方式相关的毒性和副作用(如果有的话)，而没有降低效力。
合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的药物组合物的同时、之前或之后施用。放射治疗可以与包括所述化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂
的药物组合物累加或协同作用。本发明的这个具体方面在已知对放射治疗应答的癌症中是
最有效。已知对放射治疗应答的癌症包括但不限于非霍奇金淋巴瘤、霍奇金病、尤因氏肉
瘤、睾丸癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、喉癌、子宫颈癌、鼻咽癌、乳癌、结肠癌、胰癌、头颈癌、食管癌、直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、脑肿瘤、其它CNS赘生或任何其它目前已知的或尚待公开的这种肿瘤。
AKT/mTOR通路、HSP90抑制剂、微管蛋白抑制剂、细胞凋亡抑制剂和/或化学预防剂的治疗。
额外的治疗可以是上文所述的一种或多种化学治疗剂。
体骨髓之前，将治疗量的包括苯甲酰胺化合物和PD-1轴结合拮抗剂、CTLA4拮抗剂和/或DNA脱甲基化试剂的药物组合物施用于受试者或患病实体。
区：
LEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNAL
QSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：19)。
93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％，至少99％或100％的序列同一性；轻链序列与轻链序列SEQ ID NO：19具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少
93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
如，增强对抗原识别效应应答)，所述负共刺激信号通过或经由通过PD-L1信号传导介导的T淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白所介导。
GFTFS-X1-SWIH(SEQ ID NO：1)、AWI-X2-PYGGS-X3-YYADSVKG(SEQ ID NO：2)、和RHWPGGFDY(SEQ ID NO：3)，其中X1是D或G，X2是S或L，以及X3是T或S。在优选的实施方案中X1是D，X2是S，以及X3是T。
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS(SEQ ID NO：4)、WVRQAPGKGLEWV(SEQ ID NO：5)、
RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR(SEQ ID NO：6)、WGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：7)、以及WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：17)。
90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。SEQ ID NO：23如下所示：
VKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDK
THTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYAST
YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSD
IAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性：RASQ-X4-X5-X6-T-X7-X8-A(SEQ ID NO：8)、SAS-X9-L-X10-S(SEQ ID NO：9)和QQ-X11-X12-X13-X14-P-X15-T(SEQ ID NO：10)，其中X4是D或V；X5是V或I；X6是S或N；X7是A或F；X8是V或L；X9是F或T；X10是Y或A；X11是Y、G、F或S；X12是L、Y、F或W；X13是Y、N、A、T、G、F或I；X14是H、V、P、T或I；以及X15是A、W、R、P或T。在优选的实施方案中，X4是D，X5是V，X6是S，X7是A，X8是V，X9是F，X10是Y，X11是Y，X12是L，X13是Y，X14是H，以及X15是A。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC(SEQ ID NO：11)、WYQQKPGKAPKLLIY(SEQ ID NO：12)、
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC(SEQ ID NO：13)和FGQGTKVEIKR(SEQ ID NO：14)。在优选的实施方案中，抗PD-1抗体包含轻链可变区，所述轻链可变区和选自SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19和SEQ ID NO：20的一种序列具有至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的序列同一性。
QWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
TAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSA(SEQ ID NO：21)
LQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR(SEQ ID NO：18)。
负共刺激信号，从而使得功能障碍的T细胞更少的功能障碍(例如，增强对抗原识别效应应
答)，所述负共刺激信号通过或经由通过PD-L2信号传导介导的T淋巴细胞上表达的细胞表
面蛋白所介导。在一些实施方案中，PD-L2结合拮抗剂是免疫粘附素。
药学上可接受的载体的组合物。可以使用本文描述的或本领域已知的任何药学上可接受的
载体。
014424中公开的抗体、在PCT公开号WO 2004/035607中公开的抗体、在美国公开号2005/
0201994中公开的抗体和在授权的欧洲专利号EP1212422B1中公开的抗体。额外的CTLA4抗
体描述于美国专利号5,811,097、5,855,887、6,051,227和6,984,720中；在PCT公开号WO
01/14424和WO 00/37504中；以及在美国公开号2002/0039581和2002/086014中。可以在本
发明的方法中使用的其它抗CTLA4抗体包括例如在以下中公开的那些：WO 98/42752；美国
专利号5,977,318、6,207,156、6,682,736、7,109,003和7,132,281；Hurwitz 1998；Camacho
2004(抗体CP-675206)；和Mokyr1998。在一些优选的实施方案中，抗CTLA4抗体选自易普利姆玛和tremelimumab。
通路的应答的抑制剂、破坏B7与CD28和/或CTLA4结合的能力的抑制剂、破坏B7活化共刺激
通路的能力的抑制剂、破坏CD80与CD28和/或CTLA4结合的能力的抑制剂、破坏CD80活化共
刺激通路的能力的抑制剂、破坏CD86与CD28和/或CTLA4结合的能力的抑制剂、破坏CD86活
化共刺激通路的能力的抑制剂、以及破坏共刺激通路的抑制剂，通常被活化。这必然包括
CD28、CD80、CD86、CTLA4以及共同刺激通路的其它成员的小分子抑制剂；针对CD28、CD80、CD86、CTLA4以及共刺激通路的其它成员的抗体，针对CD28、CD80、CD86、CTLA4以及共刺激通路的其它成员的反义分子；针对CD28、CD80、CD86、CTLA4以及共刺激通路的其它成员的
adnectins，CD28、CD80、CD86、CTLA4以及共刺激通路的其它成员的RNAi抑制剂(单链和双链)。在一些实施方案中，CTLA4拮抗剂可以是抗B7-1抗体、抗B7-2抗体、抗B7-H4抗体。
抗体，以及以约9mg/kg施用第三剂量的CTLA-4抗体。在另一个具体的实施方案中，递增的剂量方案包括以约5mg/kg施用第一剂量的CTLA-4抗体和以约9mg/kg施用第二剂量的CTLA-4
抗体。
剂量、约3mg/kg的第二CTLA-4抗体剂量、约5mg/kg的第三CTLA-4抗体剂量、约5mg/kg的第四CTLA-4抗体剂量和约9mg/kg的第五CTLA-4抗体剂量。在本发明的另一个方面，提供逐步递
增的剂量方案，其包括施用5mg/kg的第一剂量、5mg/kg的第二剂量和9mg/kg的第三剂量。
起始。此后，以小量增加剂量，直到在这种情况下达到最佳作用。为了方便起见，如果需要，可以将总的每天的剂量分开，并在一天中分批施用。也可以使用间歇性治疗(例如，三周中的一周或四周中的三周)。
在与DNA甲基转移酶(DNMT)共价连接之前，这些胞嘧啶类似物在复制期间被并入DNA中，因
此导致基因甲基化的全面缺失(Christman J.K.,Oncogene 21:5483-95,2002)。
氧胞苷的作用的任何化合物。胞苷类似物可以是5-氮杂胞苷(阿扎胞苷)、5-氮杂-2'-脱氧
胞苷(地西他滨)、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-C)、假胞苷(pseudoiso-cytidine，psi ICR)、5-氟-2'-脱氧胞苷(FCdR)、2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(吉西他滨)、5-氮杂-2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷、5-氮杂-2'-脱氧-2'-氟胞苷、1-β-D-呋喃核糖基-2(1H)-嘧啶酮(Zebularine)、2',3'-二脱氧-5-氟-3'-硫代胞苷(thiacytidine)(恩曲他滨
(Emtriva))、2'-环胞苷(安西他滨)、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨
(Fazarabine)或ara-AC)、6-氮杂胞苷(6-氮杂-CR)、5,6-二氢-5-氮杂胞苷(dH-氮杂-CR)、N4-戊氧基-羰基-5'-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)、N4-十八烷基-阿糖胞苷或反油酸阿糖胞
苷。
被批准用于高风险MDS患者的治疗。以无菌形式提供，作为用于皮下注射的悬液
的重建物，或作为用于静脉内输注的进一步稀释的溶液的重建物。 小瓶含有作
为无菌冻干粉剂的100mg阿扎胞苷和100mg甘露糖醇。
几乎白色粉末，微溶于乙醇/水(50/50)、甲醇/水(50/50)和甲醇；少量溶于水，可溶于二甲基亚砜(DMSO)。用地西他滨治疗癌细胞模型导致通过重新表达沉默基因(Bender等人,
Cancer Res 58:95-101,1998；Herman等人,N Engl J Med 349:2042-54,2003)以及通过
p53和p21Waf1/Cip1的活化(Zhu等人,J Biol Chem 279:15161-6,2004)抑制生长和凋亡。
最近的研究已经确定，地西他滨引起G2停滞、降低克隆的存活并且抑制细胞生长，同时引起DNA片段化并活化ATM和ATR DNA修复通路(Palii等人,Mol Cell Biol 28:752-71,2008)。
被批准用于骨髓增生异常综合征患者的治疗。它是在一个透明无色玻璃小瓶
中提供的用于注射的白色无菌冻干粉剂。每20mL作为单个剂量，玻璃小瓶含有地西他滨
50mg、一价磷酸钾(monobasic potassium phosphate)(磷酸二氢钾)68mg和盐酸钠11.6mg。
障互相转化时，化合物可以以单种互变异构体或互变异构体的混合物存在。这可以采取质
子互变异构的形式；或化合物中所谓的价互变异构，例如，含有芳族部分的化合物。
合的同位素包括但不限于C-13、C-14、N-15、O-17和/或O-18。在一个实施方案中，本文描述的化合物可以在多于一个位置上富集相同或不同的同位素。如本文所使用的，术语“胞嘧啶类似物”和“胞苷(cytdine)类似物”涵盖胞嘧啶类似物或胞苷类似物游离碱、或其盐、溶剂化物(例如水合物)、水合物、共晶体、复合物、前药、前体、代谢物和/或其衍生物。术语“胞嘧啶类似物”和“胞苷类似物”还可以指胞嘧啶类似物或胞苷类似物的游离碱或其盐、溶剂化物、水合物、共晶体或复合物。在某些实施方案中，本文涉及的胞苷类似物涵盖胞苷类似物的游离碱或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。在一个实施方案中，游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物是固体。在另一个实施方案中，游离碱或药学上可接受的盐或溶剂
化物是无定形形式的固体。在另一个实施方案中，游离碱或药学上可接受的盐或溶剂化物
是结晶形式的固体。
2-乙二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐
(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐，马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐
(mesylate))、2-萘磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐或十一烷酸盐。
进一步采用稀释剂重建为溶液后用于静脉注射。用于注射的阿扎胞苷旨在重建为悬液后皮
下注射。
括但不限于以下示例：-卤素、-C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、C3-C7环烷基、3至10元杂环、芳基、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-C(O)NHR’、-NS(O)
2R’、-S(O)2N(R’)2或-S(O)2R’基团。
[3.1.0]己基、双环[2.2.0]己基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.2.0]庚基和双环[3.1.1]庚基。
可以被取代到-C3-C7环烷基基团和-C3-C12环烷基基团上的基团的示例包括但不限于：-卤
素、-C1-C6烷基、-C3-C7环烷基、3至10元杂环、芳基、-OH、-CN、-COOR’、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-NHR’、-NR’R”、-NHC(O)R’、-NRC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-NRS(O)1-2R’、-S(O)1-2NR’R”或-S(O)1-2R’基团。其中R’和R”可以独立地为H、C1-C6烷基、芳基或3至10元杂环，或者R’和R”与它们所附着的原子一起形成3至10元环结构。
(dioxazepinyl)、二氧杂环戊基(dioxolanyl)、二噻唑基、呋喃基、异噁唑基
(isooxazolyl)、异噻唑基、咪唑基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、噁二唑基、环氧乙烷基、噁嗪基、噁唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶(piperidyl)、哌啶基(piperidino)、吡啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻三唑基(thiatriazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基(triazolyl)、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、硫代吡喃基呋喃异噁唑基、咪唑噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、环戊基吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑嘧啶基(thiadiazolopyrimidinyl)、噻唑噻嗪基、噻唑嘧啶基、噻唑吡啶基、噁唑嘧啶基、噁唑吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻二唑基(benzoxathiolyl)、苯并二氧基
(benzodioxolyl)、苯并二硫醇基(benzodithiolyl)、吲哚基(indolizinyl)、二氢吲哚基
(indolinyl)、异二氢吲哚基、呋喃嘧啶基、呋喃吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩吡啶基(thienapyridyl)、苯并噻吩基、环戊基噁嗪基、环戊呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘基吡啶基(naphthyridinyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基和吡啶并嘧啶基基团。
变的互变异构体)。在这个示例中，相互转化通过质子迁移发生。质子异变的互变异构体的示例包括但不限于酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。在下面图示说明的另一个示例中，可以发
生2-氨基苯并咪唑环的1-位、2-氨基和3-位氮原子之间的质子迁移。结果是，式Ia、Ib和Ic是彼此的互变异构形式：
乏可区分的晶格，因此缺乏有序的结构单元排列。许多药物化合物具有无定形形式。产生这种化学形式的方法将是本领域技术人员所熟知的。
学上可接受的盐可以用于药物组合物的制剂中。这种盐可以以本领域技术人员已知的方
式，通过将苯甲酰胺化合物与适合的酸反应来制备。
基团的预期反应的干扰。暂时掩盖或保护第一基团有利于(encourage)所需的反应。保护涉及将保护基团引入待保护的基团，进行所需的反应，并去除保护基团。保护基团的去除可称为脱保护。在一些合成中被保护的化合物的示例包括羟基基团、胺基基团、羰基基团、羧基基团和硫醇。
有抗性的基团附着到待保护的化学基团上，而对分子中的任何其它化学基团没有显著作
用，在整个合成过程中保持稳定，并且可以通过这样的条件去除，即不会与受保护的基团发生不利反应，也不会与分子中的任何其它化学基团发生不利反应。可以在整个合成过程中
加入多个保护基团，并且本领域技术人员将能够开发用于从待保护基团具体加入和去除的
保护基团的策略。
1971-1996)中发现，通过引用二者整体并入本文。
结晶，游离碱再生。在另一个示例中，对映异构体可以通过色谱分离。这样的色谱可以是目前已知的或尚待公开的任何适合的方法，其适用于在手性柱上分离对映异构体，如HPLC。
括但不限于以下示例：卤素、-Cl-C6烷基、-O-(Cl-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-NHR’、N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团。由R’表示的基团可以是-H或任何-Cl-C6烷基。
3至10元杂环，或者R1和R2与它们所附着的原子一起形成3至10元杂环。
(dioxazepinyl)、二氧杂环戊基(dioxolanyl)、二噻唑基、呋喃基、异噁唑基
(isooxazolyl)、异噻唑基、咪唑基、吗啉基、吗啉代、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、噁二唑基、环氧乙烷基、噁嗪基、噁唑基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、哌啶(piperidyl)、哌啶基(piperidino)、吡啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻三唑基(thiatriazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、三唑基(triazolyl)、噻唑基、噻吩基、四嗪基、噻二嗪基、三嗪基、噻嗪基、硫代吡喃基呋喃异噁唑基、咪唑噻唑基、噻吩并异噻唑基、噻吩并噻唑基、咪唑并吡唑基、环戊基吡唑基、吡咯并吡咯基、噻吩并噻吩基、噻二唑嘧啶基(thiadiazolopyrimidinyl)、噻唑噻嗪基、噻唑嘧啶基、噻唑吡啶基、噁唑嘧啶基、噁唑吡啶基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、咪唑并吡嗪基、嘌呤基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻二唑基(benzoxathiolyl)、苯并二氧基
(benzodioxolyl)、苯并二硫醇基(benzodithiolyl)、吲哚基(indolizinyl)、二氢吲哚基
(indolinyl)、异二氢吲哚基、呋喃嘧啶基、呋喃吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、噻吩并嘧啶基、噻吩吡啶基(thienσpyridyl)、苯并噻吩基、环戊基噁嗪基、环戊呋喃基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、喹唑啉基、萘基吡啶基(naphthyridinyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、吡啶并哒嗪基和吡啶并嘧啶基基团。
用整体并入本文。
物。4T1-luc2鼠乳肿瘤细胞是表达荧光素酶的腺癌细胞系的系，所述腺癌细胞系衍生自小
鼠乳腺，采用萤火虫荧光素酶基因(luc2载体)稳定转染以产生加强的光。因此，荧光素酶诱导的发光可以是检测这些细胞的一种方式。
4T1肿瘤细胞具有协同的抗癌作用。
转移中具有协同性(图4)。
×10个细胞/小鼠)悬液的50％RPMI/50％Matrigel (BD Biosciences；Bedford，MA)混合
物。4T1-luc2鼠乳肿瘤细胞是表达荧光素酶的腺癌细胞系的系，所述腺癌细胞系衍生自小
鼠乳腺，采用萤火虫荧光素酶基因(luc2载体)稳定转染以产生加强的光。因此，荧光素酶诱导的发光可以是检测这些细胞的一种方式。
合物ID#24的加入恢复并增强了肿瘤细胞生长抑制的有效性(图3)。
移中具有协同性(图5)。
物的IC50(或活力百分比)数据。
ID#24 1.15
ID#25 3.90
ID#26 0.66
活细胞数量的同质的方法，ATP表示存在代谢活性细胞。处理后，将 加入到处
理孔中，并在37℃孵育。使用Molecular Devices Spectramax酶标仪测量发光值。
最大的粘附。在第1天开始用试验试剂或标准试剂处理，持续72小时。在72小时的时间点，含有介质的处理被去除。如上所述通过 细胞活力测定来定量活细胞数量。以一
式三份浓度进行实验以确定生长抑制活性。这些研究的结果用于计算每种化合物的IC50值
(抑制对照的50％的细胞生长的药物浓度)。
Models in Experimental Cancer Therapy,第248页.Pergamon Press,NY,publ.,
Kallman,R.F.,编.
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