[0002] 本申请要求2015年6月23日提交的美国临时
专利申请No.62/183,524的优先权，该申请以其整体在此引入作为参考。
背景技术
[0003] 癌症的特征是体内不受控制的细胞生长，导致侵袭重要器官，常常导致死亡。起初，癌症的药理学
治疗利用非特异性细胞毒素剂，其针对所有快速分裂的细胞，包括正常细胞。这些非特异性细胞毒素剂具有抗
肿瘤作用，但其使用往往受到严重毒性的限制。随着对促进癌细胞发育的
蛋白质和途径的不断了解，开发了新的更加靶向的药剂，其阻断在癌细胞中活化的特异性蛋白质。
[0004] 用于发展解决治疗癌症所面临的挑战的治疗剂的新兴领域是免疫肿瘤学，也称为肿瘤免疫学。一些肿瘤类型已经发展出逃避人体免疫系统破坏的机制。肿瘤免疫学为一种治疗领域，其致
力于激活人体自身的免疫系统来攻击和杀死肿瘤。天然存在的氨基酸精氨酸与肿瘤免疫学有关，因为它对于人体的与癌症战斗的细胞毒性T-细胞的激活、生长和存活是重要的。然而精氨酸
水平在肿瘤微环境中被精氨酸酶耗尽，精氨酸酶是在多种组织型的癌症患者中累积的髓源性抑制细胞(MDSC)产生和分泌的一种酶。事实上，升高水平的精氨酸酶已在肾细胞癌、
乳腺癌、慢性髓细胞性白血病、食管癌、
前列腺癌、非小细胞
肺癌、成胶质细胞瘤和急性骨髓性白血病患者的
血浆中观察到。因此，需要开发精氨酸酶
抑制剂，其使肿瘤微环境中的精氨酸水平恢复，从而促进细胞毒性T细胞的肿瘤杀灭活性。
发明内容
[0005] 在一些方面，本发明提供鉴定有效增加肿瘤中精氨酸水平的治疗剂的方法，包括:
[0006] a)测量肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0008] c)测量肿瘤中精氨酸的第二水平；
[0009] 其中当精氨酸的第二水平高于精氨酸的第一水平，则该治疗剂有效增加肿瘤中的精氨酸水平。
[0010] 在一些方面，本发明提供鉴定有效增加受试者肿瘤中精氨酸水平的治疗剂的方法，包括:
[0011] a)测量受试者肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0013] c)测量受试者肿瘤中精氨酸的第二水平；
[0014] 其中当精氨酸的第二水平高于精氨酸的第一水平，则该治疗剂有效增加受试者肿瘤中的精氨酸水平。
[0015] 在其它方面，本发明提供评估肿瘤对精氨酸治疗药物的响应的方法，包括:
[0016] a)测量癌症患者的肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0017] b)向患者给药精氨酸治疗药物；且
[0018] c)测量患者肿瘤中精氨酸的第二水平，从而评估肿瘤对精氨酸治疗药物的响应。
[0019] 本发明还提供评估精氨酸治疗药物的抗癌功效的方法，包括:
[0020] a)测量癌症患者的肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0021] b)向患者给药精氨酸治疗药物；且
[0022] c)测量患者肿瘤中精氨酸的第二水平，从而评估精氨酸治疗药物的抗癌功效。
[0023] 本发明进一步提供治疗或
预防癌症的方法，包括向需要的受试者给药
治疗有效量的精氨酸治疗药物。所述精氨酸治疗药物可为精氨酸酶抑制剂，如式I、II或III任一种的化合物。在一些实施方案中，该方法还包括联合给药一种或多种其它化疗剂。
[0024] 还提供评估组合
治疗方案的抗癌功效的方法，包括:
[0025] a)测量癌症患者的肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0026] b)联合向患者给药精氨酸治疗药物和一种或多种另外的化疗剂；且
[0027] c)测量患者肿瘤中精氨酸的第二水平，从而评估组合治疗方案的抗癌功效。
[0028] 本发明进一步提供药物
试剂盒，其包含化疗剂、精氨酸酶抑制剂(如式I、II或III任一个的化合物)，和任选地有关如何给予化疗剂和精氨酸酶抑制剂的
说明书。
附图说明
[0029] 图1描绘了肺癌、乳腺癌、结肠癌和黑素瘤的小鼠模型的肿瘤中精氨酸的恢复。在多种癌症类型中相对于载体(对照)，单一剂量的精氨酸酶抑制剂化合物190909增加了肿瘤微环境中精氨酸的水平。
[0030] 图2包含一系列条线图，其证实精氨酸酶抑制剂化合物190909在给药后16小时的时间点在肿瘤微环境中恢复精氨酸水平，但在肝组织中不恢复。这些发现证实化合物190909的功效不以化合物的一般毒性为代价。
[0031] 图3包含两幅图，其绘制肿瘤体积随时间的变化。作为单一药剂给药的精氨酸酶抑制剂化合物190909相对载体(对照)减缓肿瘤生长。然而，化合物190909与抗CTLA-4
抗体的组合，相比单一药剂化合物190909减缓肿瘤生长的程度更多。
[0032] 图4包含两幅图，A和B，且显示在用载体、单一药剂精氨酸酶抑制剂化合物190909、单一药剂抗CTLA-4抗体、以及精氨酸酶抑制剂化合物190909和抗CTLA-4抗体的组合治疗治疗后Lewis肺癌(LLC)肿瘤中CD3+T-细胞的一系列免疫组织化学图(图A)。LLC肿瘤中的T-细胞浸润也以图示表示(图B)。
[0033] 发明详述
[0034] 本发明基于以下出人意料的发现，即本文所述的精氨酸酶的一些小分子抑制剂，有效增加肿瘤微环境中的精氨酸水平。本发明涉及将这些精氨酸酶抑制剂应用于
癌症治疗的多种治疗方法中。
[0035] 因此，本发明提供鉴定有效增加肿瘤中精氨酸水平的治疗剂的方法，包括:
[0036] a)测量肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0037] b)将肿瘤与治疗剂接触；且
[0038] c)测量肿瘤中精氨酸的第二水平；
[0039] 其中当精氨酸的第二水平高于精氨酸的第一水平，则该治疗剂有效增加肿瘤中的精氨酸水平。
[0040] 在一些实施方案中，该方法体外进行。在替代实施方案中，该方法体内进行。
[0041] 在一些实施方案中(例如，当所述方法体内进行)，将肿瘤与治疗剂接触的步骤包括向受试者给药治疗剂。在一些实施方案中，所述受试者可为人。
[0042] 精氨酸水平可通过，例如，HPLC、质谱分析、LCMS或本领域技术人员已知的其它分析技术测量。
实施例5描述了通过LCMS测量精氨酸。
[0043] 本发明还提供鉴定有效增加受试者肿瘤中精氨酸水平的治疗剂的方法，包括:
[0044] a)测量受试者肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0045] b)向该受试者给药治疗剂；且
[0046] c)测量受试者肿瘤中精氨酸的第二水平；
[0047] 其中当精氨酸的第二水平高于精氨酸的第一水平，则该治疗剂有效增加受试者肿瘤中的精氨酸水平。
[0048] 在一些实施方案中，给药步骤包括口服给药治疗剂。或者，给药步骤可包括
肠胃外给药治疗剂。其它给药方法在本文讨论。
[0049] 在一些实施方案中，所述受试者为人。
[0050] 如本文所述，术语“在肿瘤中”是指整个肿瘤
块和肿瘤微环境。例如，肿瘤块可包括，但不限于，癌症(肿瘤)细胞、T-细胞、巨噬细胞和基质细胞。“肿瘤微环境”为本领域公知的术语且是指其中存在肿瘤的细胞环境，且包括，例如，周围血管、免疫细胞、其它细胞、
成纤维细胞、
信号分子和细胞外基质。因此，“在肿瘤中”测量精氨酸是指在肿瘤块或其微环境中测量精氨酸。
[0051] 因此，在本文所述的方法的一些实施方案中，精氨酸的第一和第二水平在肿瘤细胞中测量。
[0052] 在其它实施方案中，精氨酸的第一和第二水平在与肿瘤相关的基质细胞中测量。
[0053] 在一些实施方案中，所述治疗剂为精氨酸酶抑制剂(例如，式I、II或III的化合物)。示例性精氨酸酶抑制剂在下文中描述。
[0054] 在治疗剂有效增加肿瘤中精氨酸水平的一些实施方案中，所述治疗剂可有效治疗肿瘤。
[0055] 在其它实施方案中，本发明提供评估肿瘤对精氨酸治疗药物的响应的方法，包括:
[0056] a)测量癌症患者的肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0057] b)向患者给药精氨酸治疗药物；且
[0058] c)测量患者肿瘤中精氨酸的第二水平，从而评估肿瘤对精氨酸治疗药物的响应。
[0059] 在一些实施方案中，如果精氨酸的第二水平高于精氨酸的第一水平，则所述肿瘤对精氨酸治疗药物有响应(即，被其治疗)。肿瘤块或肿瘤微环境中精氨酸的增加可指示细胞毒性T-细胞数量的增加或细胞毒性T-细胞活性的增加。
[0060] 如本文所述的“精氨酸治疗药物”，是指可在感兴趣体系(例如，肿瘤块及其微环境)中引起精氨酸水平增加的治疗剂。
[0061] 在一些实施方案中，精氨酸治疗药物为精氨酸酶抑制剂(例如，式I、II或III的化合物)。
[0062] 在其它实施方案中，本发明提供评估精氨酸治疗药物的抗癌功效的方法，包括:
[0063] a)测量癌症患者的肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0064] b)向患者给药精氨酸治疗药物；且
[0065] c)测量患者肿瘤中精氨酸的第二水平，从而评估精氨酸治疗药物的抗癌功效。
[0066] 在一些实施方案中，当精氨酸的第二水平高于精氨酸的第一水平，则该精氨酸治疗药物对治疗患者癌症有效。
[0067] 在一些实施方案中，所述精氨酸治疗药物为精氨酸酶抑制剂。
[0068] 本发明还提供治疗或预防癌症的方法，包括向需要的受试者联合给药治疗有效量的精氨酸治疗药物和一种或多种另外的化疗剂。
[0069] 在一些实施方案中，给药该精氨酸治疗药物相对于给药前肿瘤中精氨酸的水平实现受试者肿瘤中的精氨酸水平的增加。
[0070] 在一些实施方案中，给药该精氨酸治疗药物相对于给药前肿瘤细胞中精氨酸的水平实现受试者肿瘤细胞中精氨酸水平的增加。
[0071] 类似的，给药该精氨酸治疗药物相对于给药前基质细胞中的精氨酸水平可实现与受试者肿瘤相关的基质细胞中精氨酸水平的增加。
[0072] 在一些实施方案中，所述精氨酸治疗药物为精氨酸酶抑制剂。多种示例性精氨酸酶抑制剂在本文描述。在具体实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂为具有式I、II或III任一个的结构的化合物，其在以下描述。
[0073] 在其它实施方案中，本发明提供评估组合治疗方案的抗癌功效的方法，包括:
[0074] a)测量癌症患者的肿瘤中精氨酸的第一水平；
[0075] b)联合向患者给药精氨酸治疗药物和一种或多种另外的化疗剂；且
[0076] c)测量患者肿瘤中精氨酸的第二水平，从而评估组合治疗方案的抗癌功效。
[0077] 在一些实施方案中，当精氨酸的第二水平高于精氨酸的第一水平，则该组合治疗方案对患者癌症治疗有效。
[0078] 在一些实施方案中，在组合治疗方案中使用的精氨酸治疗药物为精氨酸酶抑制剂，如式I、II或III任一个的化合物。
[0079] 在一些实施方案中，所述组合治疗方案比精氨酸酶抑制剂作为单一药物的治疗方案或其它化疗剂作为单一药物的治疗方案更有效。
[0080] 本发明还提供药物试剂盒，其包含化疗剂、精氨酸酶抑制剂，和任选地有关如何给予化疗剂和精氨酸酶抑制剂的说明书。
[0081] 用于本发明的精氨酸酶抑制剂
[0082] 本发明提供治疗或预防癌症的方法，包括向需要的受试者联合给药治疗有效量的精氨酸治疗药物和一种或多种另外的化疗剂。
[0083] 在本文所述的任一方法的一些优选的实施方案中，所述精氨酸治疗药物为精氨酸酶抑制剂。
[0084] 在一些实施方案中，用于本发明的方法中的精氨酸酶抑制剂为具有式I结构的化合物,
[0085]
[0086] 其中
[0087] R1选自-OH、ORa和NRbRc；
[0088] Ra选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、(杂环烷基)烷基、(杂芳基)烷基和芳烷基；
[0089] Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、取代或未取代的烷基、-SO2(烷基)、-SO2(芳基)、(杂环烷基)烷基和(杂芳基)烷基；
[0090] R2选自H、取代或未取代的烷基和(烷基)C(O)-；
[0091] W、X、Y和Z各自独立地选自键、-C(R')(R'")-、-C(R"')2-、-CR'"-、-NR'"-、-N-、-O-、-C(O)-和-S-，使得W、X、Y和Z中不超过三个同时表示键；且W、X、Y和Z中没有两个相邻的成员同时为-O-、-S-、-N-或-NR'"-；
[0092] 1、m、n和p各自独立地为1或2；
[0093] 任选表示一个或多个双键；
[0094] R3和R4各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基和C(O)-R'，或
[0095] R3和R4与它们连接的
硼原子一起形成完全饱和或部分饱和的5-或6-元环；
[0096] D选自取代或未取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基和亚环烷基,
[0097] 其中D中一个或多个-CH2-基团任选且独立地被选自以下的Q部分代替：O、NR’、S、SO、SO2和CR'R"；或
[0098] 其中任何两个相邻的-CH2-基团任选被亚环烷基的两个成员代替(从而形成稠合的双环体系)；
[0099] 条件是D不包含两个相邻的选自以下的Q部分：O、NR’、S、SO和SO2；且
[0100] R’、R”和R’”各自独立地选自H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、烷基、芳基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)NRdRe、-C(O)(烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、环烷基、杂环烷基、-C(O)(杂环烷基)、杂芳基、芳烷基、-C(O)(芳烷基)、-C(O)(芳基)、(环烷基)烷基、(杂芳基)烷基-和(杂环烷基)烷基；
[0101] 其中Rd和Re各自独立地选自H、取代或未取代的烷基、芳烷基、芳基、羟基烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、NR'R"C(O)-和(芳基)亚环烷基-，
[0102] 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被取代；
[0103] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
[0104] 在式I化合物的一些实施方案中，
[0105] R1选自-OH、ORa和NRbRc；
[0106] Ra选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-；
[0107] Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、直链或支链的(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基-SO2-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；
[0108] R2选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-C(O)-；
[0109] W、X、Y和Z各自独立地选自键、-C(R')(R'")-、-C(R"')2-、-CR'"-、-NR'"-、-N-、-O-、-C(O)-和-S-，使得W、X、Y和Z中不超过三个同时表示键；且W、X、Y和Z中没有两个相邻的成员同时为-O-、-S-、-N-或-NR'"-；
[0110] 1、m、n和p各自独立地为1或2；
[0111] 任选表示一个或多个双键；
[0112] R3和R4各自独立地选自氢、直链或支链的(C1-C6)烷基和C(O)-R'，或
[0113] R3和R4与它们连接的硼原子一起形成完全饱和或部分饱和的5-或6-元环；
[0114] D选自直链或支链的(C3-C5)亚烷基、直链或支链的(C2-C8)亚烯基、直链或支链的(C2-C8)亚炔基、(C3-C14)亚芳基和(C3-C14)亚环烷基,
[0115] 其中D中一个或多个-CH2-基团任选且独立地被选自以下的Q部分代替：O、NR’、S、SO、SO2和CR'R"；或
[0116] 其中任何两个相邻的-CH2-基团任选被(C3-C14)-亚环烷基的两个成员代替；
[0117] 条件是D不包含两个相邻的选自以下的Q部分：O、NR’、S、SO和SO2；且
[0118] R’、R”和R’”各自独立地选自H、OH、S(O)Rd、S(O)2Rd、(C1-C8)烷基、(C3-C6)芳基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-C(O)NRdRe、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C3-C14)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)杂环烷基、-C(O)(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、-C(O)(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂环-(C1-C6)亚烷基-；
[0119] 其中任何烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选取代有一个或多个选自以下的成员：卤素、
氧代、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1-C6)烷氧基、(C3-C14)芳基、(C1-C6)卤代烷基和(C3-C14)芳基氧基；
[0120] 其中Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C14)芳基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C3-C14)杂环烷基、任选取代的(C3-C14)杂芳基、任选取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、NR'R"C(O)-和(C3-C6)芳基-(C3-C14)-亚环烷基-。
[0121] 在式I化合物的其它实施方案中，
[0122] R1选自-OH、ORa和NRbRc；
[0123] Ra选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-；
[0124] Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、直链或支链的(C1-C6)烷基、-SO2-(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基-SO2-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；
[0125] R2选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-C(O)-；
[0126] W、X、Y和Z各自独立地选自键、-C(R'")2-、-CR'"-、-NR'"-、-N-、-O-、-C(O)-和-S-，使得
[0127] W、X、Y和Z中不超过三个同时表示键；且
[0128] W、X、Y和Z中没有两个相邻的成员同时为-O-、-S-、-N-或-NR'"-；
[0129] 1、m、n和p各自独立地为1或2；
[0130] 任选表示一个或多个双键；
[0131] R3和R4各自独立地选自氢、直链或支链的(C1-C6)烷基和C(O)-R'，或
[0132] R3和R4与它们连接的硼原子一起形成完全饱和或部分饱和的5-或6-元环；
[0133] D选自直链或支链的(C3-C5)亚烷基、直链或支链的(C2-C8)亚烯基、直链或支链的(C2-C8)亚炔基、(C3-C14)亚芳基和(C3-C14)亚环烷基,
[0134] 其中D中一个或多个-CH2-基团任选且独立地被选自以下的Q部分代替：O、NR’、S、SO、SO2和CR'R"；或
[0135] 其中任何两个相邻的-CH2-基团任选被(C3-C14)-亚环烷基的两个成员代替；
[0136] 条件是D不包含两个相邻的选自以下的Q部分：O、NR’、S、SO和SO2；且
[0137] R’、R”和R’”各自独立地选自H、OH、(C1-C8)烷基、(C3-C6)芳基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C3-C14)芳基、-C(O)O(C1-C6)烷基、-C(O)O(C3-C14)芳基、(C3-C6)环烷基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C6)环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂环-(C1-C6)亚烷基-；
[0138] 其中任何烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选取代有一个或多个选自以下的成员：卤素、氧代、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1-C6)烷氧基和(C3-C14)芳基氧基；
[0139] 其中Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C14)芳基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C3-C14)杂环烷基、任选取代的(C3-C14)杂芳基、任选取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、NR'R"C(O)-和(C3-C6)芳基-(C3-C14)-亚环烷基-。
[0140] 在式I化合物的一些实施方案中，D选自：
[0141] -L1-L2-CH2-CH2-,
[0142] -CH2-L1-L2-CH2-
[0143] -CH2-CH2-L1-L2,
[0144] -L1-CH2-CH2-L2-,
[0145] -L1-CH2-L2-CH2-,
[0146] -CH2-L1-CH2-L2-,
[0147] -L1-CH2-CH2-,
[0148] -CH2-L1-CH2-,
[0149] -CH2-CH2-L1-,
[0150] -L2-CH2-CH2-,
[0151] -CH2-L2-CH2-，和
[0152] -CH2-CH2-L2-,
[0153] 其中L1和L2独立地选自O、NR’、S、SO、SO2和CR'R"；且
[0154] 当L1和L2彼此相邻时，则L1和L2不同时为O、NR’、S、SO或SO2。
[0155] 在一些实施方案中，D为直链或支链的(C3-C5)亚烷基。在一些优选的实施方案中，D为丙烯。
[0156] 在一些实施方案中，R1为-OH。
[0157] 在一些实施方案中，R2、R3和R4各自为氢。
[0158] 在一些实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂为基于
碳环的结构。因此，在一些这种实施方案中，W、X、Y和Z各自为-C(R"')2-。或者，在一些这种实施方案中，W、X、Y和Z中至少两个为-CR'"，且 表示一个或多个双键。在其它替代实施方案中，W、X、Y和Z各自为-CR'"，且 表示一个或多个双键。
[0159] 在一些实施方案中，其中R'"为H。在替代实施方案中，R’”的至少一种情况不是H。
[0160] 在一些实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂为基于碳环的结构，其具有3至10，3至8，4至8，4至7，5至7，或5至6个环原子。在一些这种实施方案中，l+m+n+p＝3。在其它实施方案中，l+m+n+p＝4。
[0161] 在一些实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂为基于杂环的结构。因此，在一些这种实施方案中，W、X、Y或Z至少之一选自-NR'"-、-N-、-O-和-S-。
[0162] 在一些实施方案中，W、X、Y和Z中任一个为-NH-且剩余三个的每一个为-C(R"')2-。在一些这种实施方案中，X为NH。
[0163] 在一些实施方案中，其中R'"为H。在替代实施方案中，R’”的至少一种情况不是H。
[0164] 所述基于杂环的结构可任选包含不
饱和度。在一些实施方案中，W、X、Y和Z中任一个为-N-且剩余三个中的至少一个为-CR'"-，且 表示一个或多个双键。在一些实施方案中，W、X、Y和Z中任一个为-N-且剩余三个的每一个为-CR'"-，且 表示一个或多个双键。
[0165] 在一些实施方案中，X为-N-。
[0166] 在一些实施方案中，其中R'"为H。在替代实施方案中，R’”的至少一种情况不是H。
[0167] 在一些实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂为基于杂环的结构，其具有3至10、3至8、4至8、4至7、5至7、或5至6个环原子。在一些实施方案中，所述l、m、n和p的和为3、4、5或6。在一些实施方案中，l+m+n+p＝4。
[0168] 在一些实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂不是l-氨基-2-(3-二羟硼基丙基)环己烷
羧酸。
[0169] 在一些实施方案中，用于本发明的方法的精氨酸酶抑制剂选自以下:
[0170]
[0171]
[0172] 或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0173] 在一些实施方案中，用于本发明的方法的精氨酸酶抑制剂选自以下:
[0174]
[0175]
[0176]
[0177] 或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0178] 在一些实施方案中，用于本发明的方法中的精氨酸酶抑制剂为具有式II结构的化合物,
[0179]
[0180] 其中:
[0181] R1选自-OH、ORa和NRbRc；
[0182] Ra选自氢、取代或未取代的烷基、芳基、(杂环烷基)-烷基、杂芳烷基和芳烷基；
[0183] Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、取代或未取代的烷基、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(芳基)、(杂环烷基)烷基和杂芳烷基；
[0184] (A)R2选自取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、(杂芳基)杂亚环烷基、(芳基)杂亚环烷基、(芳烷基)杂亚环烷基、(杂芳烷基)杂亚环烷基、((杂环烷基)烷基)杂亚环烷基和-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf；
[0185] 其中
[0186] u和v各自独立地为0或1，且u+v≥1；
[0187] m和n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中m+n≥1；
[0188] X和Y独立地选自–NH、-O-和–S-；
[0189] Rf选自H、羟基、取代或未取代的烷基和芳基；且
[0190] R5选自取代或未取代的烷基或烷基-C(O)-；或
[0191] (B)R2为(杂环烷基)烷基；且
[0192] R5选自H、取代或未取代的烷基和烷基-C(O)-；
[0193] R3和R4各自独立地选自氢、取代或未取代的烷基和C(O)-R’,
[0194] 或R3和R4与它们连接的硼原子一起形成5-或6-元环，其为完全或部分饱和的，且任选包含1-3个选自O、S和N的另外的杂原子环成员；
[0195] D选自取代或未取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基和亚环烷基,
[0196] 其中D中的一个或多个–CH2-基团任选且独立地被选自以下的Q部分代替：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R”；或
[0197] 其中任何两个相邻的–CH2-基团任选被亚环烷基的两个成员代替；
[0198] 条件是D不包含两个相邻的选自以下的Q部分：O、NR’、S、SO和SO2；且
[0199] R’和R”各自独立地选自H、取代或未取代的烷基和芳基；
[0200] 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被取代；
[0201] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
[0202] 在一些实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂具有式II化合物的结构，其中:
[0203] R1选自-OH、ORa和NRbRc；
[0204] Ra选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-；
[0205] Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、直链或支链的(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基-S(O)2-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；
[0206] (A)R2选自直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C3-C6)杂亚环烷基-、(C3-C14)芳基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)-芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-和-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf；
[0207] 其中
[0208] u和v各自独立地为0或1，且u+v≥1；
[0209] m和n各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中m+n≥1；
[0210] X和Y独立地选自–NH、-O-和–S-；
[0211] Rf选自H、羟基、直链或支链的(C1-C6)烷基和(C3-C14)芳基；且
[0212] R5选自直链或支链的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-C(O)-；或
[0213] (B)R2为(C3-C14)杂环烷基-(C1-C2)亚烷基-；且
[0214] R5选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷基-C(O)-；
[0215] R3和R4各自独立地选自氢、直链或支链的(C1-C6)烷基和C(O)-R’，或
[0216] R3和R4与它们连接的硼原子一起形成5-或6-元环，其为完全或部分饱和的，且任选包含1-3个另外的选自O、S和N的杂原子环成员；且
[0217] D选自直链或支链的(C1-C6)亚烷基、直链或支链的(C2-C8)亚烯基、直链或支链的(C2-C8)亚炔基、(C3-C14)亚芳基和(C3-C14)亚环烷基,
[0218] 其中D中的一个或多个–CH2-基团任选且独立地被选自以下的Q部分代替：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R”；或
[0219] 其中任何两个相邻的–CH2-基团任选被(C3-C14)-亚环烷基的两个成员代替；
[0220] 条件是D不包含两个相邻的选自以下的Q部分：O、NR’、S、SO和SO2；
[0221] 其中任何烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基或亚炔基任选取代有一个或多个选自以下的成员：卤素、氧代、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1-C6)烷氧基和(C3-C14)芳基氧基；
[0222] 其中Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C1-C6)烷氧基、任选取代的(C3-C14)芳基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C3-C14)杂环烷基、任选取代的(C3-C14)杂芳基、任选取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、NR’R”C(O)-和(C3-C6)芳基-(C3-C14)-亚环烷基-，且
[0223] R’和R”各自独立地选自H、(C1-C8)烷基和(C3-C6)芳基；且
[0224] 其中任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选取代有一个或多个选自以下的成员：卤素、-OH、氧代、-COOH、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、-CN、-NO2、-NH2、(C1-C6)烷基-S-、(C3-C14)环烷基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、-C(O)NH-(C1-C6)烷基、-NHC(O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)羟基烷基。
[0225] 在一些实施方案中，D选自:
[0226] -L1-L2-CH2-CH2-,
[0227] -CH2-L1-L2-CH2-
[0228] -CH2-CH2-L1-L2,
[0229] -L1-CH2-CH2-L2-，和
[0230] -L1-CH2-L2-CH2-,
[0231] 其中L1和L2独立地选自O、NR’、S、SO、SO2和CR'R"。
[0232] 在一些实施方案中，D为直链或支链的(C3-C5)亚烷基。在一些优选的实施方案中，D为丁烯。
[0233] 在一些实施方案中，R1为-OH。
[0234] 在一些实施方案中，
[0235] (A)R2选自直链或支链的(C1-C6)烷基、直链或支链的(C2-C6)烯基、直链或支链的(C2-C6)炔基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C3-C6)杂亚环烷基-、(C3-C14)芳基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)-芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-和-(CH2)m-(X)u-(CH2)n-(Y)v-Rf；且
[0236] R3和R4各自为氢
[0237] 或
[0238] (B)R2为(C3-C14)杂环烷基-(C1-C2)亚烷基-；且
[0239] R3、R4和R5各自为氢。
[0240] 在一些实施方案中，R2选自(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-和-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf，且R5选自直链或支链的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-C(O)-。
[0241] 在一些实施方案中，R2为任选取代有羟基或-NRdRe的烷基。在一些这种实施方案中，Rd和Re独立地选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基、(C1-C6)氨基烷基、任选取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C14)芳基和任选取代的(C3-C6)环烷基。在一些优选的实施方案中，Rd和Re为(C1-C6)氨基烷基。
[0242] 在一些实施方案中，R2为-(CH2)n-(X)u-(CH2)m-(Y)v-Rf。在一些这种实施方案中，X和Y各自独立地为-NH-。在一些其它这种实施方案中，m为1且n为2。在一些其它这种实施方案中，u和v各自为1。
[0243] 在一些实施方案中，R2为(C3-C6)杂环烷基-(C1-C2)亚烷基，其任选取代有一个或多个选自以下的成员：-(C1-C6)烷氧基、-(C1-C6)烷基和-OH。
[0244] 在一些实施方案中，R2为(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-。
[0245] 在一些实施方案中，式II的精氨酸酶抑制剂不是2-氨基-4-二羟硼基-2-甲基丁酸。
[0246] 在一些示例性实施方案中，精氨酸酶抑制剂选自以下化合物:
[0247]
[0248]
[0249]
[0250]
[0251]
[0252] 在一些实施方案中，用于本发明的方法中的精氨酸酶抑制剂为具有式III结构的化合物,
[0253]
[0254] 其中
[0255] R6选自ORa和NRbRc；
[0256] Ra选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、(杂环烷基)烷基、杂芳烷基和芳烷基；
[0257] Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、取代或未取代的烷基、-S(O)2(烷基)、-S(O)2(芳基)、(杂环烷基)烷基和杂芳烷基；
[0258] R7选自H、取代或未取代的烷基、芳烷基、杂芳烷基、(杂环烷基)烷基和(烷基)C(O)-；
[0259] X选自亚环烷基和杂亚环烷基，
[0260] Y选自H、烷基、-NR’R”、羟基烷基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、杂芳基、杂芳烷基、(杂芳基)杂环烷基、(芳基)杂环烷基、(芳烷基)杂环烷基、(杂芳烷基)杂环烷基和((杂环烷基)烷基)杂环烷基；
[0261] M选自键、亚烷基、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR’-和–C＝NR11-；
[0262] R8和R9独立地选自氢、取代或未取代的烷基、环烷基、芳基和C(O)-R’，[0263] 或R8和R9与它们连接的硼原子一起形成5-或6-元环，其为完全饱和或部分饱和的，且任选包含1-3个另外的选自O、S和N的杂原子环成员，
[0264] 其中所述环任选与环烷基环、杂环或芳环稠合；
[0265] D选自取代或未取代的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚芳基和亚环烷基，
[0266] 其中D中的一个或多个–CH2-基团任选且独立地被选自以下的Q部分代替：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R”；或
[0267] 其中任何两个相邻的–CH2-基团任选被亚环烷基的两个成员代替；且
[0268] 条件是D不包含两个相邻的选自以下的Q部分：O、NR’、S、SO和SO2；且
[0269] R’和R”独立地选自H、取代或未取代的烷基、-C(O)(烷基)、芳基、芳烷基、氨基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基；
[0270] 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选进一步被取代；
[0271] 或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或前药。
[0272] 在一些实施方案中，所述精氨酸酶抑制剂为式III的化合物，其中:
[0273] R6选自ORa和NRbRc；
[0274] Ra选自氢、直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-；
[0275] Rb和Rc各自独立地选自H、-OH、直链或支链的(C1-C6)烷基、-S(O)2-(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基-S(O)2-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-；
[0276] R7选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基-、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基-和(C1-C6)烷基-C(O)-；
[0277] X选自(C3-C14)-亚环烷基和(C3-C14)杂亚环烷基，
[0278] Y选自H、(C1-C14)烷基、-NR’R”、羟基(C1-C6)亚烷基、(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)-环烷基-(C1-C6)亚烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)亚烷基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基、(C3-C14)杂芳基-(C3-C6)杂亚环烷基-、(C3-C14)芳基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)-芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-和(C3-C14)杂环烷基-(C1-C6)烷基-(C3-C14)杂亚环烷基-；
[0279] M选自键、-(C1-C6)亚烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR’-和–C＝NR11-；
[0280] R8和R9独立地选自氢、直链或支链的(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C14)芳基和C(O)-R’，
[0281] 或R8和R9与它们连接的硼原子一起形成5-或6-元环，其为完全饱和或部分饱和的，且任选包含1-3个另外的选自O、S和N的杂原子环成员，
[0282] 其中所述环任选与环烷基环、杂环或芳环稠合；
[0283] D选自直链或支链的(C3-C5)亚烷基、直链或支链的(C2-C8)亚烯基、直链或支链的(C2-C8)亚炔基、(C3-C14)亚芳基和(C3-C14)亚环烷基，
[0284] 其中D中的一个或多个–CH2-基团任选且独立地被选自以下的Q部分代替：O、NR’、S、SO、SO2和CR’R”；或
[0285] 其中任何两个相邻的–CH2-基团任选被(C3-C14)-亚环烷基的两个成员代替；
[0286] 条件是D不包含两个相邻的选自以下的Q部分：O、NR’、S、SO和SO2；且
[0287] R’和R”独立地选自H、(C1-C8)烷基、-C(O)-(C1-C8)亚烷基、任选取代的(C3-C6)芳基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C1-C6)氨基烷基、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C3-C14)杂环烷基、任选取代的(C3-C14)杂芳基；
[0288] 其中任何烷基、亚烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选取代有一个或多个选自以下的成员：卤素、氧代、-COOH、-CN、-NO2、-OH、-NRdRe、-NRgS(O)2Rh、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)杂芳基、(C3-C14)杂环烷基、(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基和(C3-C14)芳基氧基；
[0289] 其中Rd、Re、Rg和Rh各自独立地选自H、直链或支链的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C14)芳基(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C14)芳基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)氨基烷基、H2N(C1-C6)亚烷基-、任选取代的(C3-C6)环烷基、任选取代的(C3-C14)杂环烷基、任选取代的(C3-C14)杂芳基、任选取代的(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基-和NR’R”C(O)-。
[0290] 在式III的化合物的一些实施方案中，D选自:
[0291] -L1-L2-CH2-CH2-,
[0292] -CH2-L1-L2-CH2-
[0293] -CH2-CH2-L1-L2,
[0294] -L1-CH2-CH2-L2-，和
[0295] -L1-CH2-L2-CH2-,
[0296] 其中L1和L2独立地选自O、NR’、S、SO、SO2和CR'R"。
[0297] 在一些实施方案中，D为直链或支链的(C3-C5)亚烷基，如丁烯。
[0298] 在一些实施方案中，R1为–OH。
[0299] 在一些实施方案中，R7、R8和R9为氢。
[0300] 在一些实施方案中，X为(C3-C14)-亚环烷基，M选自键、-(C1-C6)亚烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR’-和–C＝NR11-；且Y为–NR’R”。
[0301] 在一些实施方案中，M为键且Y为-NH2。
[0302] 在一些实施方案中，X为(C3-C14)杂亚环烷基；M选自键、-(C1-C6)亚烷基-、-O-、-C11
(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR’-和–C＝NR -；且Y选自(C3-C14)-环烷基、(C3-C14)芳基、(C3-C14)芳基-(C1-C6)亚烷基、(C3-C14)杂芳基和(C3-C14)杂芳基-(C1-C6)亚烷基。
[0303] 在一些实施方案中，用于本发明的方法中的精氨酸酶抑制剂选自:
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]
[0308] 或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药。
[0309] 在一些实施方案中，用于本发明的方法中的精氨酸酶抑制剂为：
[0310] HOOC-CH(NH2)-Y1-Y2-Y3-Y4-B(OH)2；其中Y1、Y2、Y3和Y4的每一个选自CH2、S、O、NH和N-烷基。
[0311] 在一些实施方案中，用于本发明的方法中的精氨酸酶抑制剂为式IVa或IVb的化合物:
[0312]
[0313] 或其立体异构体、内酯前药或其药学上可接受的盐，其中:
[0314] 虚线表示任选的双键；
[0315] Z为
[0316] X1为-(CH2)-，或当所述双键在X1和X2之间存在时，X1为-(CH)-；
[0317] X2为-(CH2)-或-(NR2)-，或，当所述双键在X1和X2或在X2和X3之间存在时，X2为-(CH)-或N；
[0318] X3为-(CH2)-、选自-S-、-O-和-(NR2)-的杂原子部分，或当所述双键在X2和X3或在X3和X4之间存在时，X3为-(CH)-或N；
[0319] X4为-(CH2)-，或当所述双键在X3和X4之间存在时，X4为-(CH)-且为反式构型；
[0320] 条件是X2和X3不超过一个为所述-(NR2)-或所述杂原子部分；
[0321] 条件是当Z为 时X3为-(NR2)-；
[0322] 条件是在X1、X2、X3、X4之间不存在超过两个双键，且
[0323] 没有两个双键共享共同的碳原子；
[0324] R1为除了H之外的一价部分；或R1和所述α-
甲酸酯，当在一起时，形成内酯；且[0325] R2独立地为H、甲基或乙基。
[0326] 在一些实施方案中，用于本发明的方法中的精氨酸酶抑制剂为式V的化合物:
[0327]
[0328] 其中:
[0329] n为0、1或2；
[0330] X为NR5、CR6R7、O、S、S(＝O)或S(O)2；
[0331] R7为H、OH、OR8、CN或NR8R9；且
[0332] R5、R6、R8和R9独立地为H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、-C(＝O)(C1-C6)烷基、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂芳基)、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-CONH(C1-C6)烷基、-CONH(芳基)、或-CONH(杂芳基)；
[0334] 本文所述的可用于本发明的方法的示例性精氨酸酶抑制剂包括本文中所述的化合物，在此提交且作为参考引入。
[0335] 在一些实施方案中，精氨酸酶抑制剂可为式I、II或III任一种的化合物的前药，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯提供，或母体化合物中存在的羧酸作为酯提供。在一些这种实施方案中，前药在体内代谢为活性母体化合物(例如，酯
水解为相应的羟基或羧酸)。
[0336] 在一些实施方案中，本发明的精氨酸酶抑制剂化合物可为消旋的。在一些实施方案中，本发明的精氨酸酶抑制剂化合物可富集一种对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％ee、40％ee、50％ee、60％ee、70％ee、80％ee、90％ee、或甚至95％或更大的ee。在一些实施方案中，本发明化合物可具有多于一个立体中心。在一些这种实施方案中，本发明化合物可富集一种或多种非对映异构体。例如，本发明的化合物可具有大于30％de、40％de、50％de、60％de、70％de、80％de、90％de、或甚至95％或更大的de。
[0337] 在一些实施方案中，精氨酸酶抑制剂的治疗性制剂可为富集的以主要提供化合物(例如，式I、II或III)的一种对映异构体。对映异构体富集的混合物可包含，例如，至少60mol％的一种对映异构体，或更优选至少75、90、95、或甚至99mol％。在一些实施方案中，富集一种对映异构体的精氨酸酶抑制剂化合物基本上没有另一对映异构体，其中基本上没有是指相比于例如组合物或化合物混合物中的另一对映异构体的量，所讨论的物质占少于
10％、或少于5％、或少于4％、或少于3％、或少于2％、或少于1％。例如，如果精氨酸酶抑制剂组合物或化合物混合物包含98克第一对映异构体和2克第二对映异构体，可以说其包含
98mol％的第一对映异构体和仅2％的第二对映异构体。
[0338] 在一些实施方案中，治疗性制剂可为富集的以主要提供精氨酸酶抑制剂化合物(例如，式I、II或III)的一种非对映异构体。非对映异构体富集的混合物可包含，例如，至少60mol％的一种非对映异构体，或更优选至少75、90、95或甚至99mol％。
[0339] 治疗方法
[0340] T细胞活化的几种具体方法已经在肿瘤治疗中显示出相当大的希望。一种这样的方法涉及通过抗体伊匹单抗阻断T-细胞表面
抗原CTLA-4来活化T细胞。第二种方法是通过阻断程序性细胞死亡1蛋白或PD-1(在T细胞上表达)及其配体PD-L1(在许多肿瘤上发现)的相互作用来阻止免疫检查点的活化。第三种方法是通过提供关键刺激因子或营养素如
色氨酸来激活T-细胞受体。
[0341] 已经显示吲哚胺双加氧酶或IDO的抑制剂恢复细胞外色氨酸，如果没有色氨酸，则T细胞受体不能活化。
[0342] 精氨酸，类似色氨酸，是一种氨基酸，其是发挥细胞毒性T细胞功能的
基础。没有精氨酸，肿瘤特异性细胞毒性T细胞不能在其表面上表达功能性T细胞受体，因此不能激活、增殖或产生有效的抗肿瘤应答。响应于肿瘤分泌因子，骨髓来源的抑制细胞或MDSC在肿瘤周围累积并分泌酶精氨酸酶，导致肿瘤微环境的精氨酸缺失。
[0343] 由于升高的精氨酸酶水平引起的精氨酸缺失已在肾细胞癌和急性骨髓性白血病中观察到。此外，显著MDSC浸润已在胰腺癌、乳腺癌和其它肿瘤类型中观察到。
[0344] 本发明一些实施方案提供治疗癌症的方法，其通过增加肿瘤微环境中的精氨酸水平，从而使得身体的细胞毒性T-细胞活化。精氨酸水平可增加至肿瘤精氨酸浓度的至少两倍。在一些这种实施方案中，相对于肿瘤中的精氨酸水平，微环境中的精氨酸水平增加至至少3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍或更多。
[0345] 一种增加肿瘤微环境中精氨酸水平的方法为抑制精氨酸酶。精氨酸酶的抑制剂可通过恢复精氨酸水平促进抗肿瘤免疫应答，从而使得身体的细胞毒性T-细胞活化。
[0346] 因此，在一些实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括向需要的受试者给药治疗有效量的精氨酸治疗药物。
[0347] 在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的癌症为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛
门癌、阑尾癌、非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、原发不明癌症、中枢神经系统癌症、子
宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增生病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、
皮肤T细胞淋巴瘤、原位管癌(DCIS)、胚瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神经胶质瘤、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨的纤维性组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞性白血病、头颈部癌症、心癌、
肝细胞癌、组织细胞增多病、朗格汉斯细胞癌症、霍奇金淋巴瘤、喉咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多病、喉癌、白血病、唇和
口腔癌症、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS-相关的淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、恶性间皮瘤、具有隐蔽性原发的转移性鳞状细胞颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/血浆细胞瘤、蕈样霉菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性瘤、慢性髓细胞性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生病、鼻腔癌、鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、
乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻旁窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中间分化的松果体实质肿瘤、成松果
体细胞瘤、垂体肿瘤、浆细胞肿瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌症、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、成
视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征(Sézary Syndrome)、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、具有隐蔽性原发的鳞状细胞颈癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T-细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管的移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠滋养细胞肿瘤、未知的原发性、不寻常的儿童癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或维尔姆斯氏瘤。
[0348] 在一些实施方案中，通过本发明的方法治疗的癌症为多种急性骨髓性白血病(AML)、乳腺癌、结肠直肠癌、慢性髓细胞性白血病(CML)、食管癌、胃癌、肺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、前列腺癌、或肾癌。
[0349] 组合疗法是许多
疾病情况，例如癌症中的重要治疗方式。最近的科学进步增加了我们对作为这些和其它复杂疾病的基础的病理生理过程的理解。这种增加的理解提供了使用针对多个治疗靶标的药物的组合开发新的治疗方法的动力，以改善治疗反应，使抗性的发展最小化或使不良事件最小化。在组合疗法提供显著治疗优势的情况下，对与新研究药物(例如精氨酸酶抑制剂)的组合的开发越来越感兴趣。
[0350] 当考虑将多种治疗剂一起给药时，必须关注将观察到什么样的药物相互作用。这种作用可以是积极的(当药物的作用增加时)或拮抗作用(当药物的作用减少时)，或者可以产生不能自身产生的新的
副作用。
[0351] 当相互作用导致一种或两种药物的作用增加时，可以计算
组合药物的最终效果大于单独给予任一种药物的程度的相互作用，得到所谓的“组合指数”(CI)(Chou和Talalay，1984)。在1或大约1的组合指数被认为是“相加的”；而大于1的值被认为是“协同的”。
[0352] 本发明提供治疗或预防癌症的组合治疗的方法，该组合治疗包含精氨酸治疗药物(例如，精氨酸酶抑制剂)和一种或多种另外的化疗剂。
[0353] 本发明的一些实施方案涉及治疗癌症，其包括给药化疗剂和精氨酸酶抑制剂。
[0354] 在一些实施方案中，所述化疗剂为免疫刺激剂。
[0355] 可在本发明的方法中与精氨酸治疗的药剂(例如，精氨酸酶抑制剂)联合给药的化疗剂包括氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、门冬酰胺酶、AZD5363、卡介苗
疫苗(bcg)、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树
碱、卡培他滨、卡铂、卡非佐米、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、
顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、考比替尼、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕
酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、脱甲绿胶酶素、地塞米松、二氯乙酸盐、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、
氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、金雀异黄素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊
马替尼、干扰素、伊立替康、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、疏基嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、米替福新、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、MK-2206、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥拉帕尼、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二
磷酸二钠、帕唑帕尼、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、泊马度胺、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、瑞卡帕布(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、苏拉明、talazoparib、他莫昔芬、替莫唑胺、坦西莫司、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫
鸟嘌呤、塞替派、二氯环戊二烯
钛、拓泊替康、曲美替尼、曲妥单抗、维甲酸、veliparib、长春碱、长春新碱、长春地辛、或长春瑞滨。
[0356] 在一些实施方案中，可在本发明的方法中与精氨酸治疗的药剂(例如，精氨酸酶抑制剂)一起给药的化疗剂包括阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿夫土珠单抗(afutuzumab)、麻安莫单抗、阿泊珠单抗(apolizumab)、博纳吐单抗(blinatumomab)、卡妥索单抗(catumaxomab)、durvalumab、依帕珠单抗、伊珠单抗奥佐米星、intelumumab、伊匹单抗、isatuximab、兰利珠单抗(lambrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥卡土珠单抗(ocaratuzumab)、olatatumab、派姆单抗(pembrolizumab)、皮地利珠单抗(pidilizumab)、替西木单抗(ticilimumab)、沙玛立珠单抗(samalizumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。
[0357] 在一些实施方案中，所述化疗剂为伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、或皮地利珠单抗。
[0358] 开发了许多组合疗法用于治疗癌症。在一些实施方案中，本发明的化合物可与组合疗法联合给予。表1包括可与本发明的化合物联合给予的组合疗法的实例。
[0359] 表1：治疗癌症的示例性组合疗法
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366] 在一些实施方案中，所述联合给药的化疗剂选自代谢酶抑制剂，如
葡萄糖转运体、己糖激酶、丙
酮酸激酶M2、乳酸脱氢酶1或2、
丙酮酸脱氢酶激酶、
脂肪酸合酶和谷氨酰胺酶。在一些实施方案中，所述抑制剂抑制乳酸脱氢酶1或2、或谷氨酰胺酶。在一些实施方案中，所述抑制剂为CB-839。
[0367] 在一些实施方案中，所述联合给药的化疗剂为免疫肿瘤治疗剂，如精氨酸酶的抑制剂、CTLA-4、吲哚胺2,3-双加氧酶、和/或PD-1/PD-L1。在一些实施方案中，所述免疫肿瘤药物为阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿夫土珠单抗、麻安莫单抗、阿泊珠单抗、博纳吐单抗、卡妥索单抗、durvalumab、依帕珠单抗、indoximod、伊珠单抗奥佐米星、intelumumab、伊匹单抗、isatuximab、兰利珠单抗、纳武单抗、奥卡土珠单抗、olatatumab、派姆单抗、皮地利珠单抗、替西木单抗、沙玛立珠单抗、或曲美木单抗。在一些实施方案中、所述免疫肿瘤药物为indoximod、伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、或皮地利珠单抗。在一些实施方案中，所述免疫肿瘤药物为伊匹单抗。
[0368] 在一些实施方案中，治疗或预防癌症的方法还包括给予一种或多种癌症治疗的非化学方法，如
放射治疗，外科手术，热烧蚀，聚焦
超声治疗，
冷冻疗法，或上述的组合。
[0369] 细胞途径比超高速公路更像网络。有多个冗余或替代路径，响应于途径的抑制而被激活。这种冗余在靶向药物的选择性压力下促进耐药细胞或有
机体的出现，导致耐药性和临床复发。
[0370] 在一些情况下，可以通过加入另一种治疗剂来克服免疫逃避。如图3所示，用抗癌剂(例如抗CTLA-4)和精氨酸酶抑制剂二者治疗肿瘤导致肿瘤生长明显下降。由于这个原因，通常需要组合治疗来有效治疗许多肿瘤。
[0371] 在本发明一些实施方案中，所述化疗剂与精氨酸酶抑制剂同时给药。在一些实施方案中，所述化疗剂在精氨酸酶抑制剂之前或之后约5分钟内至约168小时内给药。
[0372] 定义
[0373] 术语“酰基”是本领域公知的且是指通式
烃基C(O)-，优选烷基C(O)-表示的基团。
[0374] 术语“酰基氨基”是本领域公知的且是指被酰基取代的氨基且可通过例如，式烃基C(O)NH-表示。
[0375] 术语“酰基氧基”是本领域公知的且是指通式烃基C(O)O-，优选烷基C(O)O-表示的基团。
[0376] 术语“烷氧基”是指具有与之连接的氧的烷基，优选低级烷基。代表性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
[0377] 术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，可用通式烷基-O-烷基表示。
[0378] 本文所用术语“烯基”是指含有至少一个双键的脂族基团，并意指包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”两者，后者是指具有置换烯基的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。所述取代基可存在于包括或未包括在一个或多个双键上的一个或多个碳上。然而，所述取代基包括如下所述对烷基所预期的所有取代基，其中
稳定性受抑制除外。例如，预期烯基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
[0379] “烷基”或“烷烃”是完全饱和的直链或支链非芳族烃。通常，直链或支链烷基具有1-约20个碳原子，优选1-约10个，除非另有定义。直链和支链烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C1-C6直链或支链烷基亦称为“低级烷基”基团。
[0380] 此外，整个说明书、实施例和
权利要求书中所用的术语“烷基”(或“低级烷基”)意指包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”两者，后者是指具有置换烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。若不是另有说明，否则所述取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、
硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，适当时，烃链上取代的部分本身可被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代的和未取代的形式的氨基、叠氮基、亚氨基、酰氨基、磷酰基(包括膦酸酯基和亚膦酸酯基)、磺酰基(包括硫酸酯基、磺酰胺基、氨基磺酰基和磺酸酯基)和甲
硅烷基以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、
醛、羧酸酯和酯)、-CF3、-CN等。下面描述了示例性的取代烷基。环烷基可被烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基-取代的烷基、-CF3、-CN等进一步取代。
[0381] 术语“Cx-y”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分联用时，意指包括链中含有x-y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和的烃基团，包括链中含有x-y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等。C0烷基表示其中基团位于末端
位置的氢，如果在内部则为键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”是指长度和可能取代类似于上述烷基但分别含有至少一个双键或叁键的取代或未取代的不饱和脂族基团。
[0382] 本文所用术语“烷基氨基”是指被至少一个烷基取代的氨基。
[0383] 本文所用术语“烷硫基”是指被烷基取代的硫醇基，可用通式烷基S-表示。
[0384] 本文所用术语“炔基”是指含有至少一个叁键的脂族基团，并意指包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”两者，后者是指具有置换炔基的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。所述取代基可发生在包括或未包括在一个或多个叁键中的一个或多个碳上。此外，所述取代基包括如上论述的烷基所预期的所有取代基，其中稳定性受抑制除外。例如，考虑炔基被一个或多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基取代。
[0385] 术语“酰胺”，如本文所述，是指基团
[0386]
[0387] 其中各R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与它们所连接的N原子一起形成在环结构中具有4-8个原子的杂环。
[0388] 术语“胺”和“氨基”是本领域公知的，是指未取代的和取代的胺两者及其盐，例如可用以下表示的部分
[0389]
[0390] 其中各R10独立地表示氢或烃基，或两个R10与它们所连接的N原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
[0391] 本文所用术语“氨基烷基”是指被氨基取代的烷基。
[0392] 本文所用术语“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。
[0393] 本文所用术语“芳基”包括其中环的每个原子是碳的取代或未取代的单环芳族基团。优选环是5元-7元环，更优选6元环。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗连环公用，其中至少一个环是芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、
萘、菲、
苯酚、苯胺等。
[0394] 术语“氨基甲酸酯基”是本领域公知的，是指基团
[0395]
[0396] 其中R9和R10独立表示氢或烃基，例如烷基，或R9和R10与间插原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
[0397] 本文所用术语“碳环”和“碳环的”是指其中环的每个原子是碳的饱和或不饱和环。术语碳环包括芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环包括其中所有碳原子是饱和的环烷烃环和含有至少一个双键的环烯烃环两者。“碳环”包括5-7元单环和8-12元二环。二环碳环的各个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。碳环包括其中两个环间共有1、2或3或更多个原子的二环分子。术语“稠合碳环”是指其中每个环与另一个环共有两个邻接原子的二环碳环。稠合碳环的每个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。在一个示例性的实施方案中，芳环(例如苯基)可与饱和或不饱和环(例如环己烷、环戊烷或环己烯)稠合。如化合价允许，饱和二环、不饱和二环和芳族二环的任何组合都包括在碳环的定义中。示例性“碳环”包括环戊烷、环己烷、二环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性稠合碳环包括萘烷、萘、1,2,3,4-四氢化萘、二环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和二环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可在能够携带氢原子的任一个或多个位置上被取代。
[0398] “环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包括单环和二环。通常，单环环烷基具有3-约10个碳原子，更通常3-8个碳原子，除非另有定义。二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。环烷基包括其中两个环间共有1、2或3或更多个原子的二环分子。术语“稠合环烷基”是指其中每个环与另一个环共有两个邻接原子的二环环烷基。稠合二环环烷基的第二个环可选自饱和环、不饱和环和芳环。“环烯基”基团是含有一个或多个双键的环烃。
[0399] 本文所用术语“碳环基烷基”是指被碳环基团取代的烷基。
[0400] 术语“碳酸酯基”是本领域公知的，是指基团-OCO2-R10，其中R10表示烃基。
[0401] 术语“羧基”，如本文所述，是指式-CO2H表示的基团。
[0402] 术语“酯”，如本文所述，是指基团-C(O)OR10，其中R10表示烃基。
[0403] 本文所用术语“醚”是指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”基团，其可用通式烷基-O-烷基表示。
[0404] 本文所用术语“卤代”和“卤素”意指卤素，包括氯、氟、溴和碘。
[0405] 本文所用术语“杂芳烷基”和“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。
[0406] 本文所用术语“杂烷基”是指碳原子和至少一个杂原子的饱和或不饱和链，其中无两个杂原子相邻。
[0407] 术语“杂芳基(heteroaryl/hetaryl)”包括取代或未取代的芳族单环结构，优选5元-7元环，更优选5-6元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗邻环公用，其中至少一个环是杂芳族的，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
[0408] 本文所用术语“杂原子”意指碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子为氮、氧和硫。
[0409] 术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”是指取代或未取代的非芳环结构，优选3-10元环，更优选3-7元环，其环结构包括至少一个杂原子，优选1-4个杂原子，更优选一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”还包括具有两个或更多个环的多环环系，其中两个或更多个碳为两个毗邻环共用，其中至少一个环是杂环，例如另一个环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
[0410] 本文所用术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基。
[0411] 本文所用术语“烃基”是指没有＝O或＝S取代基、通过碳原子键合的基团，且通常具有至少一个碳-氢键和主要的碳骨架，但可任选包含杂原子。因此对于本申请的目的，像甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基等基团被视为烃基，但取代基例如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧而非碳连接)不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。
[0412] 本文所用术语“羟基烷基”是指被羟基取代的烷基。
[0413] 术语“低级”当与例如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基等化学部分联用时意在包括其中在所述取代基中有10个或更少个非氢原子、优选6个或更少个非氢原子的基团。例如，“低级烷基”是指含有10个或更少个碳原子、优选6个或更少个非氢原子的烷基。在一些实施方案中，本文定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，不论它们是单独或与其他取代基一起出现，例如在描述羟基烷基和芳烷基(在该情况下，例如，当计算烷基取代基的碳原子时，芳基内的原子不算入)中。
[0414] 术语“多环基”、“多环”和“多环的”是指两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子为两个毗邻环共用，例如环为“稠环”。多环的每个环可以是取代或未取代的。在一些实施方案中，多环的每个环在环中含有3-10个原子，优选5-7个。
[0415] 术语“甲硅烷基”是指硅部分，其具有3个与之连接的烃基部分。
[0416] 术语“取代的”是指具有置换骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的部分。应了解，“取代”或“被……取代”包括所述取代符合取代原子和取代基的容许的化合价且取代导致稳定化合物的隐含条件，例如所述化合物不会自发地进行例如通过重排、环化、消除等的转化。本文所用术语“取代的”预期包括有机化合物的所有容许的取代基。从大的方面来看，可容许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链的、碳环和杂环、芳族和非芳族的取代基。对于适宜的有机化合物，可容许的取代基可为一个或多个、相同或不同的。对于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的氢取代基和/或任何可容许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯基或硫代甲酸酯基)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员应了解，适当时，取代基本身可被取代。除非明确规定为“未取代的”，否则本文提及化学部分要理解为包括取代的变体。例如，提及“芳基”基团或部分无疑包括取代和未取代的变体两者。
[0417] 术语“硫酸酯基”是本领域公知的，是指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
[0418] 术语“磺酰胺”是本领域公知的，是指用以下通式表示的基团
[0419]
[0420] 其中R9和R10独立地表示氢或烃基，如烷基，或R9和R10与间插原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
[0421] 术语“亚砜”是本领域公知的且是指基团-S(O)-R10，其中R10表示烃基。
[0422] 术语“磺酸酯基”是本领域公知的且是指基团SO3H，或其药学上可接受的盐。
[0423] 术语“砜”是本领域公知的且是指基团-S(O)2-R10，其中R10表示烃基。
[0424] 术语“硫基烷基”，如本文所述，是指被巯基取代的烷基。
[0425] 本文所用术语“硫酯”是指基团-C(O)SR10或-SC(O)R10，其中R10表示烃基。
[0426] 本文所用术语“硫醚”相当于醚，其中氧被硫置换。
[0427] 术语“脲”是本领域公知的，可用以下通式表示
[0428]
[0429] 其中R9和R10独立表示氢或烃基，例如烷基，或R9任一个的每次出现与R10和间插原子一起形成环结构中具有4-8个原子的杂环。
[0430] “保护基”是指当与分子中的
反应性官能团连接时，掩蔽、降低或防止官能团的反应性的原子基团。通常，在合成过程中，可按需选择性脱去保护基。保护基的实例可参见Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,第3版,1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison等,Compendium of Synthetic Organic Methods,第1-8卷,1971-1996,John Wiley&Sons,NY。代表性的氮保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的羟基保护基包括但不限于其中羟基被酰化(酯化)或烷基化的那些，例如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS或TIPS基团)、二醇醚，例如乙二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。
[0431] 如本文所用，“预防”病症或障碍的治疗剂是指在统计样品中，相对于未治疗的对照样品降低经治疗的样品的病症或障碍发生率，或相对于未治疗的对照样品延迟病症或障碍的一个或多个症状的发生或降低其严重性的化合物。
[0432] 术语“治疗”包括预防性和/或治疗性治疗。术语“预防性或治疗性”治疗是本领域公知的，包括将主题组合物的一种或多种给予宿主。如果在不需要的病症(例如宿主动物的疾病或其它不需要的状态)的临床表现之前给予，则治疗是预防性的(即它防止宿主出现不需要的病症)，而如果在不需要的病症表现之后给予，则治疗是治疗性的(即它旨在减轻、改善或稳定现有的不需要的病症或其副作用)。
[0433] 术语“前药”意在包括在生理条件下转
化成本发明的治疗活性剂(例如式I、II或III的化合物)的化合物。制备前药的通用方法包括在生理条件下水解露出所需分子的一个或多个选择的部分。在其它实施方案中，前药被宿主动物的酶活性转化。例如，酯或碳酸酯(例如醇或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选前药。在一些实施方案中，上文所示制剂中的一些或所有式I化合物可用相应的合适前药替换，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯或碳酸酯呈现，或者存在于母体化合物中的羧酸作为酯存在。
[0434] 药物组合物
[0435] 在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含化疗剂，和精氨酸酶抑制剂，如式I、II、III的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0436] 在一些实施方案中，本发明提供适合用于人患者的药物制剂，其包含化疗剂如伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗或皮地利珠单抗和以上所示化合物的任一种(例如，精氨酸酶抑制剂，如式I、II或III的化合物)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物制剂可用于治疗或预防本文所述的病症或疾病。在一些实施方案中，所述药物制剂具有足够低的热原活性以适合用于人患者。
[0437] 本发明一个实施方案提供药物试剂盒，其包含化疗剂，如伊匹单抗、纳武单抗、派姆单抗、或皮地利珠单抗和精氨酸酶抑制剂，如式I、II、III的化合物，或其药学上可接受的盐，和任选地有关如何给予化疗剂和精氨酸酶抑制剂的说明书。
[0438] 本发明的组合物和方法可用来治疗有需要的个体。在一些实施方案中，个体是
哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当给予动物(例如人)时，组合物或化合物优选作为包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物给予。药学上可接受的载体是本领域众所周知的，包括例如含水溶液例如水或生理缓冲盐水或其它
溶剂或载体，例如二醇、甘油、油(例如
橄榄油)或注射用有机酯。在一个优选的实施方案中，当所述药物组合物是用于人类给药，特别用于侵入途径的给药(即避开通过上皮屏障转运或扩散的途径，例如注射或植入)时，含水溶液是无热原或基本无热原的。可选择赋形剂以实现例如药剂的缓释或选择性靶向一个或多个细胞、组织或器官。药物组合物可呈剂量单位形式，例如片剂、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂(sprinkle capsule)和明胶胶囊剂)、颗粒剂、用于重构的冻干剂、散剂、溶液剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可以透皮递送系统(例如皮肤贴剂)存在。组合物还可以适于局部给药的溶液剂(例如滴眼剂)存在。
[0439] 药学上可接受的载体可含有生理上可接受的试剂，其起例如稳定化合物(例如本发明的化合物)、提高化合物(例如本发明的化合物)
溶解度或增加化合物(例如本发明的化合物)吸收的作用。这类生理上可接受的试剂包括例如糖，例如葡萄糖、
蔗糖或葡聚糖；抗
氧化剂，例如
抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。所选的药学上可接受的载体，包括生理上可接受的试剂，取决于例如组合物的给药途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)还可以是例如本发明的化合物可掺入其中的脂质体或其它
聚合物基质。例如包含磷脂或其它脂质的脂质体是相对容易制备和给予的无毒的生理上可接受的和可代谢的载体。
[0440] 本文使用短语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内、适用于与人类组织和动物组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或其它问题或并发症、与合理的利益/
风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0441] 本文所用短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。从与制剂的其它成分相容并对患者无害的意义来看，各载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)
淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)
纤维素及其衍生物，例如
羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和
醋酸纤维素；(4)西黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如
花生油、
棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和
大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化
铝；(15)藻酸；(16)无热
原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)
乙醇；(20)
磷酸盐缓冲溶液；和(21)用于药物制剂的其它无毒的相容物质。
[0442] 可通过各种给药途径的任一种将药物组合物(制剂)给予受试者，包括例如口服(例如如在水性或非水溶液或混悬液的兽用顿服药、片剂、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、大丸剂、散剂、颗粒剂、舌用糊剂)；通过口腔黏膜吸收(例如舌下)；肛门、直肠或
阴道(例如作为阴道栓、乳膏剂或
泡沫剂)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内、作为例如无菌溶液剂或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如作为施用于皮肤的贴剂)；和局部(例如作为施用于皮肤的乳膏剂、
软膏剂或喷雾剂，或作为滴眼剂)。还可以配制化合物用于吸入。在一些实施方案中，可将化合物简单溶解于或悬浮于无菌水中。合适的给药途径和适于所述给药途径的组合物的详细描述可参见例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利。
[0443] 制剂可适宜地存在于单位剂型中，可通过制药领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量将随待治疗的宿主、具体的给药方式而变化。可与载体材料混合以产生单一剂型的活性成分的量一般将是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，在100％中计，该量的范围可为约1％-约99％的活性成分，优选约5％-约70％，最优选约10％-约30％。
[0444] 制备这些制剂或组合物的方法包括将活性化合物(例如本发明的化合物)与载体和任选一种或多种助剂成分联合的步骤。一般来说，通过将本发明的化合物与液体载体或细碎的固体载体或两者充分均匀地混合，然后如有需要，使产物成形，来制备制剂。
[0445] 适于口服给予的本发明的制剂可呈以下形式：胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料、通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄蓍胶)、冻干剂、散剂、颗粒剂或作为水性或非水液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆剂，或作为软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。还可以大丸剂、煎膏剂或糊剂给予组合物或化合物。
[0446] 为了制备口服给药的固体剂型(胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(例如
柠檬酸钠或磷酸二
钙)和/或以下的任一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇，和/或
硅酸；(2)
粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、一些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如
石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单
硬脂酸酯；(8)吸收剂，例如
高岭土和
膨润土；(9)
润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，例如改性和未改性环糊精；和(11)
着色剂。在胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)，片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。使用诸如乳糖(lactose/milk sugar)等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等，类似类型的固体组合物也可用作软充填和硬充填的明胶胶囊剂中的填充剂。
[0447] 可任选与一种或多种助剂成分一起，通过压制或模制来制备片剂。可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、
防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、
表面活性剂或分散剂，来制备压制片。通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物，来制备模制片。
[0448] 片剂和药物组合物的其它固体剂型，例如糖衣丸、胶囊剂(包括撒粉胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂，可任选划痕或用包衣材料和
外壳材料(例如肠溶包衣和制药领域众所周知的其它包衣材料)制备。它们还可使
用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需释放特征)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体，进行配制以提供其中活性成分的缓释或
控释。它们可通过例如截留细菌滤器过滤，或通过以临用前可溶于无菌水或一些其它无菌注射用介质的无菌固体组合物的形式掺入
杀菌剂来灭菌。这些组合物还可任选含有
遮光剂，并且可以具有只在或优先在胃肠道的一些部分，任选以延时方式释放活性成分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分还可呈微囊化形式，在适当时，与一种或多种上述赋形剂一起。
[0449] 可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的冻干剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可含有常用于本领域的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、
苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、
蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
[0450] 除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包括辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、
甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
[0451] 除活性化合物以外，混悬剂可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶及其混合物。
[0452] 用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可作为栓剂呈现，其可通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且在室温下是固体，但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中将融化并释放活性化合物。
[0453] 用于给予口腔的药物组合物的制剂可作为漱口剂，或口腔喷雾剂，或口腔软膏剂呈现。
[0454] 或者或另外地，可配制组合物用于通过
导管、
支架、金属丝或其它管腔内装置递送。通过这类装置的递送尤其可用于递送到膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠。
[0455] 适于阴道给药的制剂还包括含有本领域已知是合适的这类载体的阴道栓、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
[0456] 用于局部或
经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可在无菌条件下将活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
[0457] 除活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可含有赋形剂，例如动物和
植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
[0458] 除活性化合物以外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂另外可含有常规抛射剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如
丁烷和丙烷。
[0459]
透皮贴剂具有提供将本发明的化合物受控递送到机体的附加优势。这类剂型可通过活性化合物溶解或分散在合适的介质中来制备。还可使用吸收促进剂增加化合物跨越皮肤的流动。可通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制这种流动的速率。
[0460] 还考虑眼用制剂、眼膏、散剂、溶液剂等在本发明的范围内。示例性眼用制剂描述于美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074和美国专利号6,583,124，其内容通过引用结合到本文中。如有需要，液体眼用制剂具有类似于泪液、房水或玻璃体液的性质或与所述
流体相当。优选的给药途径是局部给药(例如局部给药，例如滴眼剂，或通过植入剂给予)。
[0461] 本文所用短语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”意指肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射，包括而不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。适于胃肠外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物以及一种或多种药学上可接受的无菌等渗的水性或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，或临用前可重构为无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、
抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质或助悬剂或
增稠剂。
[0462] 可用于本发明的药物组合物的合适的含水和非含水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、
植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)。例如，可通过使用包衣材料(例如卵磷脂)、在分散剂的情况下通过保持所需粒度和通过使用表面活性剂，来保持合适的流动性。
[0463] 这些组合物还可含有辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包括各种抗细菌剂和抗
真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，确保防止
微生物的作用。可能还需要将等渗剂(例如糖、
氯化钠等)包含在组合物中。另外，可通过包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)，引起注射药物形式的延长吸收。
[0464] 在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢药物自皮下或肌内注射的吸收。这可通过使用水溶解度差的结晶或非晶形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，这进而可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给予的药物形式的延长吸收通过将药物溶于或悬浮在油载体中来实现。
[0465] 通过在生物可降解的聚合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊化基质，来制备注射贮库形式。可根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，控制药物释放的速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。另通过将药物包封在与机体组织相容的脂质体或微乳剂中，来制备贮库注射制剂。
[0466] 对于用于本发明的方法，可给予活性化合物本身或作为含有例如0.1-99.5％(更优选0.5-90％)的活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物给予。
[0467] 还通过可再装载或生物可降解的装置提供引入方法。近年来开发了各种缓释聚合物装置并在体内测试用于药物(包括蛋白质性生物制剂)的控制递送。各种生物相容的聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解的和不可降解的聚合物两者，都可用于形成化合物在特定靶标部位缓释的植入剂。
[0468] 药物组合物中活性成分的实际剂量水平可改变，以获得有效实现针对特定患者、组合物和给药方式所需的治疗反应而对患者无毒的一定量的活性成分。
[0469] 选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用具体化合物的排泄率、治疗持续时间、与所用具体化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、待治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和既往病史等医学领域众所周知的因素。
[0470] 具有本领域普通技术的医师或兽医可容易地确定和开出所需的治疗有效量的药物组合物。例如，医师或兽医可以低于达到所需治疗作用的水平开始药物组合物或化合物的剂量，逐渐增加剂量直到达到所需作用。所谓“治疗有效量”意指足以引发所需治疗作用的化合物的浓度。一般认为，有效量的化合物将随受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者病症的严重性、待治疗的病症、化合物的稳定性，以及如有需要，与本发明的化合物一起给予的另一种类型的治疗剂。可通过多次给予所述治疗剂，来递送较大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)Harrison’s Principles of Internal Medicine第13版，1814-
1882，通过引用并入本文作为参考)。
[0471] 一般来说，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量可以是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这类有效剂量一般将取决于上述因素。
[0472] 如有需要，可作为一整天内以合适间隔给予的1、2、3、4、5、6个或更多个亚剂量，任选以单位剂型给予有效日剂量的活性化合物。在本发明的一些实施方案中，活性化合物可每日给予2或3次。在优选的实施方案中，活性化合物可每日给予一次。
[0473] 接受该治疗的患者是有需要的任何动物，一般包括灵长类动物(特别是人)和其它哺乳动物，例如马、
牛、猪和
绵羊；
家禽和宠物。
[0474] 在一些实施方案中，本发明的化合物可单独使用或与另一种类型的治疗剂联合给予。本文所用短语“联合给予”是指两种或更多种不同的治疗化合物的任何给药形式使得在之前给予的治疗化合物在体内仍有效时给予第二化合物(例如两种化合物在患者中同时有效，这可包括两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗化合物可以相同的制剂或以单独的制剂同时或相继给予。在一些实施方案中，不同的治疗化合物可彼此在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内给予。因此，接受所述治疗的个体可获益于不同治疗化合物的联合作用。
[0475] 在一些实施方案中，相对于本发明的化合物(例如式I、II或III的化合物)或一种或多种其它治疗剂的各自单独给予，本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂(例如一种或多种其它
化学治疗剂)的联合给予提供提高的功效。在一些这样的实施方案中，联合给予提供相加效应，其中相加效应是指单独给予本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂的各自作用的总和。
[0476] 本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。本文使用的术语“药学上可接受的盐”包括从无机或
有机酸衍生的盐，所述无机或有机酸包括，例如，
盐酸、
氢溴酸、硫酸、
硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、
琥珀酸、
酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、
丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其它酸。药学上可接受的盐形式可包括其中构成盐的分子比例不是1:1的形式。例如，所述盐每分子碱可包含多于一个无机或有机酸分子，如每分子式I、II或III的化合物两个盐酸分子。作为另一实例，所述盐每分子碱可包含少于一个无机或有机酸分子，如每分子酒石酸两分子式I、II或III的化合物。
[0477] 在其它实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在一些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星青霉素、甜菜碱、氢
氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、
钾、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在一些实施方案中，本发明预期的盐包括但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn或其它金属盐。
[0478] 药学上可接受的
酸加成盐还可作为例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的各种溶剂合物存在。还可制备这类溶剂合物的混合物。这类溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的，或对所述溶剂而言为外来的。
[0479] 润湿剂、乳化剂和润滑剂(例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、
脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
[0480] 药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)
水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，例如
抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁基化羟基
甲苯(BHT)、卵磷脂、
没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属-螯合剂，例如柠檬酸、
乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
[0481] 现在对本发明进行了一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例仅为了说明本发明的一些方面和实施方案的目的而包括，并且不旨在限制本发明。实施例
[0482] 实施例1:肿瘤药效学效果
[0483] LLC研究：雌性C57.Bl/6小鼠皮下植入悬浮于PBS中的1x 106Lewis肺癌细胞。
[0484] 4T1研究：雌性balb/c小鼠在乳房脂肪垫中植入悬浮于PBS中的1x 1054T1乳房癌细胞。
[0485] CT26研究：雌性balb/c小鼠皮下植入悬浮于PBS中的1x 106CT26结肠癌细胞。
[0486] B16研究：雌性C57.Bl/6小鼠皮下植入悬浮于PBS中的2x 106B16鼠黑素瘤细胞。
[0487] 在植入后第10-14天，将带有肿瘤的小鼠随机分配成n＝5只小鼠的组，并用单次
腹腔内剂量的50mg/kg IP的化合物190909或载体(磷酸盐缓冲盐水)处理。给药2小时后，处死小鼠，收集肿瘤并在液氮中快速冷冻。通过LC/MS/MS测定肿瘤匀浆中的精氨酸浓度。结果示于图1。
[0488] 实施例2:肿瘤和肝的多天药效学效果
[0489] 雌性balb/c小鼠在乳房脂肪垫中植入悬浮于PBS中的1x 105 4T1乳房癌细胞。在植入后的下一天，n＝10小鼠的组IP每天两次给药以下物质达21天：1)载体，磷酸盐缓冲盐水；2)50mg/kg的化合物190909；或3)100mg/kg的化合物190909。在第21天，每组n＝5只小鼠在波谷时间点(先前剂量后约16小时)处死，并且剩余的每组n＝5只小鼠接受最终剂量并且在距最终剂量两小时处死。在处死时，收集肿瘤和肝脏并在液氮中快速冷冻。通过LC/MS/MS测定肿瘤和肝匀浆中的精氨酸浓度(图2)
[0490] 实施例3：单一药剂的功效研究
[0491] 雌性C57.Bl/6小鼠(n＝20)皮下植入悬浮于PBS中的1x 106Lewis肺癌细胞。在植入后的下一天，小鼠随机分配成2组n＝10的小鼠以通过每天两次IP给药接收以下治疗：1)载体(磷酸盐缓冲盐水)；或2)以100mg/kg配制在PBS中的化合物190909。肿瘤每周三次用数3 2
显卡尺测量且肿瘤体积用下式计算：肿瘤体积(mm)＝(a x b/2)其中‘b’为最小直径且‘a’为最大垂直直径。**P-值<0.01(双侧t检验)。结果示于图3(左图)。
[0492] 实施例4：组合治疗的功效研究
[0493] 雌性C57.Bl/6小鼠(n＝40)皮下植入悬浮于PBS中的1x 106Lewis肺癌细胞。在植入后的下一天，小鼠随机分配成4组n＝10的小鼠以接收以下治疗：1)载体(磷酸盐缓冲盐水)每天两次IP给药；2)以50mg/kg配制在PBS中的化合物190909每天两次IP给药；3)以5mg/kg IP在第2、5和8天给药抗CTLA-4抗体克隆9H10；和4)在第2、5和8天以50mg/kg IP BID给药化合物190909和以5mg/kg给药抗CTLA-4的组合。肿瘤每周三次用数显卡尺测量且肿瘤体积用下式计算：肿瘤体积(mm3)＝(a x b2/2)其中‘b’为最小直径且‘a’为最大垂直直径。*P-值<0.05(双侧t检验)。结果示于图3(右图)。
[0494] 在第14天，将小鼠处死且收集肿瘤并置于10％中性缓冲的福尔马林中。过夜固定后，肿瘤转移至70％乙醇中。将肿瘤嵌入石蜡，切片，且用抗CD3多克隆抗体(EMD Millipore PC630)
染色CD3+细胞。源自各组的一只动物的代表性图，以及数据的图示在图4中提供。
[0495] 实施例5：包括精氨酸测量的药效学和药代动力学方案
[0496] 1.在H2O中以10mM制备PD储液
[0497] 在2-ml玻璃瓶中精确称重1.5-2.5mg L-精氨酸和鸟氨酸。添加H2O以制备10mM溶液。
[0498] 紧紧盖上小瓶。涡漩或搅动以完全溶解粉末。
[0499] 相应地标记小瓶。将储液在-20℃储存。
[0500] 2.在DMSO中制备PK储液
[0501] 在2-ml玻璃瓶中精确称重0.5-1.5mg CB-909。
[0502] 添加DMSO以制备1.0mg游离碱/ml溶液(转化因子：1.35)。
[0503] 紧紧盖上小瓶。涡漩或搅动以完全溶解粉末。
[0504] 相应地标记小瓶。将储液在-20℃储存。
[0505] 3.制备PD校准标准品(STD)
[0506] 校准标准品以7种浓度制备(参见下表)。使用/制备后，在-80℃储存校准标准品且使用前在室温将它们融解。在-80℃的稳定性至少保持良好达2个月。
[0507]
[0508] 4.制备PK校准标准品(STD)
[0509] 校准标准品以7种浓度在相应的生物基质中(例如一个曲线用于血浆，一个曲线用于肝)新鲜制备。向90uL H2O添加10uL CB-909储液(1.0mg/mL)以制备0.1mg/mL工作溶液。
[0510]
[0511] 5.制备组织匀浆
[0512] 将具有0.1％TFA的25％ACN的预冷的(0℃)溶液添加至组织样品(10μL溶液/mg组织)，然后使用Tissuelyser II匀化器在4℃匀化两次持续4分钟(
频率20 1/s,肿瘤样品可能需要更多次)。
[0513] 6.通过在具有0.1％TFA (或10％TCA)的80％ACN中的蛋白质沉淀进行的血浆/组织样品处理
[0514] 取30μL校准标准品、血浆或组织匀浆样品，与含IS的90μL萃取溶液混合(具有0.1％TFA的80％ACN)。
[0515] 涡漩且以5000RPM离心10分钟。
[0516] 在96-孔板中转移30μL上清液至90μL 0.1％FA中。
[0517] 7.LC-MS方法
[0518] HPL
C柱：Agilent Zorbax SB-C18，3.0um，3x100mm
[0519] 溶剂A：H2O/0.1％FA
[0520] 溶剂B：AcN/0.1％FA
[0521] 流速：0.5ml/min
[0522] 注射体积：10uL
[0523]
[0524] MRM条件:
[0525]
[0526] MS源条件：
[0527] CUR：200，CAD：低，IS：5500，TEM：500，GS1：80，GS2：40
[0528] 通过引用并入
[0529] 本文提及的所有出版物和专利通过引用以其整体结合到本文中，就像各出版物或专利具体而单独指明通过引用予以结合一样。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
[0530] 特别地，用于实施本发明的合适的化合物描述于美国专利申请公开号2014/0343019、2012/0083469、2014/0371175、2012/0129806、2015/0080341和PCT申请公开号WO
99/19295、WO 2010/085797和WO 2012/091757，其全部内容通过引用并入本文。
[0531] 等同内容
[0532] 虽然论述了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的和非限制性的。在阅读本说明书和随附权利要求书时，本发明的许多变化对本领域技术人员而言将变得显而易见。应通过参考权利要求书及其等同内容的整个范围和说明书及所述变化，确定本发明的整个范围。
