作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物
阅读：443发布：2022-03-28
专利汇可以提供作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及作为非凋亡调控性细胞死亡 抑制剂 的化合物及包含该化合物的药物组合物。此外，本发明涉及此种化合物以及药物组合物在 治疗 中的用途，特别是在治疗以非凋亡调控性细胞死亡或其中非凋亡调控性细胞死亡可能起作用或起实质性作用为特征的病症、障碍或 疾病 中的用途。本文所述的化合物和药物组合物还用于治疗以 氧 化应激或其中氧化应激可能起作用或起实质性作用为特征的病症、障碍或疾病；和/或通过激活以下为特征的病症、障碍或疾病：(1) 坏死 体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体；和/或(4) 铁 死亡 信号 中的参与者，或者激活其中可能起作用或起实质作用的(1)至(3)和/或(4)中任意一种的病症、障碍或疾病。，下面是作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物专利的具体信息内容。
1.一种选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物
及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药及其组合，
其中，E为-N(R6)-；
L选自：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1,1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b各自独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1至6之间的整数，n是
0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中，如果n是0，则o是1；Y独立地选自O，S和-N(R7)-；所述C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1,1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
G是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
环A是单环4至10元N-杂环亚烷基，单环4至10元O/S-杂环亚烷基，或单环3至10元环亚烷基，其中所述N-杂环亚烷基、O/S-杂环亚烷基和环亚烷基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R9取代；
R1是H；
R2、R3、R4和R5独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-
2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S
11 11 12 13 11 11 11 11
(O)1-2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 和-XC(＝X)XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选
30 3 4
择的R 取代；R 和R 可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R6是H；
R7选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-OR11和-NHR20，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R8选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
当R9取代结合至环碳原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选
30 9
被一个或多个独立选择的R 取代；和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R可以结合在一起以形成＝X；或当R9取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-N(R11)S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)
11 14 11 14 11
XR ，-N(R )C(＝X)R 和-N(R )C(＝X)XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；当或R9结合至环A上的环硫原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11和＝O，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选
30
被一个或多个独立选择的R 取代；
X独立地选自O、S和N(R14)；
在各种情形中，R11选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R12和R13独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成-N＝CR15R16，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R14独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-OR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R15和R16独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-NHyR202-y，或R15和R16可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
y是0至2的整数；
20
R 独立地选自：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；以及
在各种情形中，R30为第1级取代基，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷
71 72 73 71 71
基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2OR ，-OS(O)1-
2R71，-OS(O)1-2OR71，-S(O)1-2N(R72)(R73)，-OS(O)1-2N(R72)(R73)，-N(R71)S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团上的相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中，所述作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个第2级取代基所取代，其中在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)
81 2 2 2 81
R 和-XC(＝X )XR ，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中，所述作为第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个第3级取代基所取代，其中，在各种情形中所述第3级取代基独立地选自：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3,-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O，＝S，＝NH，或＝N(C1-3烷基)；
其中，
R71，R72和R7独立地选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，以及3至7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或
6元芳基、5或6元杂芳基、以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下述基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
R81、R82和R83独立地选自：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，以及3至6元杂环基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、以及3至6元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下述基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；和
X1和X2独立地选自O，S和N(R84)，其中R84为-H或C1-3烷基，
其用在治疗以下的方法中：(i)特征为非凋亡调控的细胞死亡或者其中非凋亡调控的细胞死亡可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(ii)特征为氧化应激或者其中氧化应激可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(iii)特征为通过激活以下的病症、障碍或疾病：(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体，或者激活其中可能起作用或起实质作用的(1)至(3)中任一种的病症、障碍或疾病；(iv)选自下述的病症、障碍或疾病：中枢或外周神经系统的神经退行性疾病、肌肉萎缩、肌肉营养不良症，缺血，间隔综合症，坏疽，褥疮，败血症，退行性关节炎，视网膜坏死综合症，心脏病，肝病，胃肠道或胰腺疾病，缺血性坏死，糖尿病，镰状细胞病，血管改变，肿瘤化疗/放射治疗诱导细胞死亡和中毒，或由前述中任一项引起的结果或与之相关的结果；和/或(v)由选自下述形式的情形引起的结果或与之相关的的结果的病症、障碍或疾病：感染病毒、细菌、真菌或其它微生物的感染；细胞增殖减少、细胞分化或细胞内信号的改变；不良炎症；视网膜细胞心肌细胞或免疫系统细胞的细胞死亡或与肾衰竭相关的细胞死亡；新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病；头部外伤/外伤性脑损伤、肝损伤；环境辐射损伤；烧伤；冷损伤；机械损伤和减压症。
2.一种治疗有需要的个体(尤其是人患者)的方法，其包括施用药学有效量(尤其是治疗有效剂量)的选自具有通式(I)结构的螺环喹喔啉衍生物的化合物及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药及其组合，
其中，E为-N(R6)-；
L选自：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1,1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b各自独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1至6之间的整数，n是
0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中，如果n是0，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-；以及所述C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1,1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
G是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
9
环A是单环4至10元N-杂环亚烷基，任选被一个或多个独立选择的R取代；
R1是H；
R2、R3、R4和R5独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-
11 11 12 13 12 13 11 11 11
2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R ，-NR S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R6是H；
R7选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-OR11和-NHR20，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R8选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS
11 12 13 12 13 11 11 11 11
(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R ，-NR S(O)1-2OR ，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
9
当R取代结合至环碳原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)
11
XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可以结合在一起以形成＝X；或当R9取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-N(R11)S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
X独立地选自O、S和N(R14)；
在各种情形中，R11选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R12和R13独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基，或R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝CR15R16，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R14独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-OR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独
30
立选择的R 取代；
R15和R16独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-NHyR202-y，或R15和R16可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选
30
被一个或多个独立选择的R 取代；
y是0至2的整数；
R20独立地选自：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；以及
在各种情形中，R30为第1级取代基，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR71，-N(R72)(R73)，-S(O)0-2R71，-S(O)1-2OR71，-OS(O)1-
2R71，-OS(O)1-2OR71，-S(O)1-2N(R72)(R73)，-OS(O)1-2N(R72)(R73)，-N(R71)S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团上相同碳原子的R30可结合在一起以形成
1
＝X ，其中，所述作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个第2级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-
81 81 81 82 83 82 83 81
2OR ，-OS(O)1-2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-
2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81和-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中，所述作为第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基和3至14元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个第3级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3,-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z，和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
其中，
R71、R72和R73独立地选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，和3至7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
81 82 83
R 、R 和R 独立地选自：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至6元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z，和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；和
X1和X2独立地选自O、S和N(R84)，其中，R84为-H或C1-3烷基，
条件是：当环A为单环4至10元N-杂环亚烷基时，那么所述个体并不患有以下病症、障碍或疾病：癌症，和/或癌症导致的结果，癌症引发的或与癌症相关的病症、障碍或疾病。
3.一种选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物
及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药及其组合，
其中，E为-N(R6)-；
L选自：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b各自独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1至6之间的整数，n是0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中，如果n是0时，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-；
所述C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1,1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-基团中的每一个基团任选被一个或更多的独立选择的R30取代；
G是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
环A是单环4至10元N-杂环亚烷基，单环4至10元O/S-杂环亚烷基，或单环3至10元环亚烷基，其中，所述N-杂环亚烷基、O/S-杂环亚烷基和环亚烷基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R9取代；
R1是H；
2 3 4 5
R 、R 、R 和R 独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-
2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11，和-XC(＝X)
11
XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独
30 4 5
立选择的R 取代；和/或R 和R 可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R6是H；
R7选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-OR11和-NHR20，其中，所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R8选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11，和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
当R9取代结合至环碳原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，
11 12 13 11 11
环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮，-NO2，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2OR ，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11，和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任
30 9
选被一个或多个独立选择的R 取代；和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R结合在一起以形成＝X；或当R9取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-N(R11)S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)
11 14 11 14 11
XR ，-N(R )C(＝X)R 和-N(R )C(＝X)XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；或当R9与结合至环A上的环硫原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11和＝O，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
X独立地选自O、S和N(R14)；
在各种情形中，R11选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R12和R13独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝CR15R16，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R14独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，和-OR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R15和R16独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-NHyR202-y，或
15 16
者R 和R 可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
y是0至2的整数；
20
R 独立地选自：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；以及
在各种情形中，R30为第1级取代基，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR71，-N(R72)(R73)，-S(O)0-2R71，-S(O)1-2OR71，-OS(O)1-
2R71，-OS(O)1-2OR71，-S(O)1-2N(R72)(R73)，-OS(O)1-2N(R72)(R73)，-N(R71)S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个连接至环烷基或杂环基基团上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中，所述作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或更多的第2级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第2级取代基选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至4元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81和-X2C
2 2 81
(＝X )XR ，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中，所述作为第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基，3至14元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个第3级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3,-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O，＝S，＝NH或＝N(C1-3烷基)；
其中，
R71、R72和R73独立地选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
R81、R82和R83独立地选自：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中，所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至6元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z，和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；和
X1和X2独立地选自O，S和N(R84)，其中，R84是-H或C1-3烷基，条件为：
(1)当R2至R5各为H时，L是-CH2-，且
(i)G是未被取代的苯基，则环A不是 其中，R9是-S(O)2N
(CH3)2，(环丙基)磺酰基或(3-吡啶)磺酰基，或R9是-C(O)Z，其中Z是甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、-CH2NHC(O)CH3、2-甲氧基乙基氨基、吗啉-4-基甲基、2-呋喃甲基氨基、(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基、2-呋喃、3-呋喃、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基或1-乙基-1H-吡唑-5-基；
9
(ii)G是未取代的苯基，则环A不是 其中，R是(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)磺酰基或-C(O)Z，其中，Z是2-甲氧基乙基氨基，甲氧基羰基甲基氨基，(2-三氟甲基苯基)氨基，5-氯-1H-吲哚-2-基，4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基或3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-基；
(iii)G是2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基，则环A不是
(iv)G是3-甲氧基苯基，则环A不是 其中，R9是(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)磺酰基；
(v)G是4-氟苯基，则环A不是 其中，R9是-C(O)Z，其中Z是6-甲氧基-1H-吲
哚-2-基或3,4-三甲氧基苯基；或
(vi)G是4-氯苯基，则环A不是 其中，R9是-C(O)Z，其中Z是1-甲基-2-(2-
甲基-1H-咪唑-1-基)乙基；
(2)当环A是 时，R2和R5均为H，L是-CH2，以及
(i)R3和R4均为H，则G不是3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-氯苯基或4-氟苯基；或
(ii)R3和R4均为甲基，则G不是4-氟苯基；以及
(3)R2和R5均为H时，L是-CH2-，以及
(i)R3和R4均为H且环A是 时，则G不是未被取代的苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基
苯基或4-甲氧基苯基；
3 4
(ii)R和R均为H且环A是 时，则G不是4-甲基苯基，4-氟苯基，3,5-二氟苯基或
3-甲氧基苯基；
(iii)R3和R4均为H且环A是 时，则G不是未被取代的苯基，3-甲基苯基，4-
氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3,5-二氟苯基，或4-三氟甲基苯基；
(iv)R3和R4均为H且环A是 时，则G不是3-甲氧
基苯基；
(v)R3和R4均为H且环A是 时，则G不是未被取代的苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯
基，4-甲基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3,5-二氟苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基或4-三氟甲基苯基；
(vi)R3和R4均为H且环A是 时，则G不是3-氟苯基或3,5-二氟苯基；
(vii)R3和R4均为H且环A是 时，则G不是3-氟苯基或3-甲氧基苯基；或
(viii)R3和R4均为甲基且环A是 时，则G不是未被取代的苯基，2-甲基苯基，2-
氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基或3-甲氧基苯基。
4.一种选自用作药物的具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物
和溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药及其组合，
其中，
E是-N(R6)-；
L选自下列基团C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1,1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b各自独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1至6之间的整数，n是0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中，如果n是0时，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-；所述C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1,1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-基团中的每一个基团任选被一个或更多的独立选择的R30取代；
G是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
环A是单环4至10元N-杂环亚烷基，单环4至10元O/S-杂环亚烷基，或单环3至10元环亚烷基，其中，所述N-杂环亚烷基、O/S-杂环亚烷基和环亚烷基中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R9取代；
R1是H；
2 3 4 5
R 、R 、R 和R 各自独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R6是H；
R7选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环，-OR11和-NHR20，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R8选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-
11 12 13 11 11 11 11
NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 和-XC(＝X)XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
当R9取代结合至环碳原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选
30 9
被一个或多个独立选择的R 取代；和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R结合在一起以形成＝X；或当R9取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-N(R11)S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)
11 14 11 14 11
XR ，-N(R )C(＝X)R 和-N(R )C(＝X)XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；或当R9结合至环A上的环硫原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11和＝O，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选
30
被一个或多个独立选择的R 取代；
X独立地选自O，S和N(R14)；
在各种情形中，R11选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R12和R13独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝CR15R16，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R14独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-OR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R15和R16独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-NHyR202-y，或R15和R16可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
y是0至2的整数；
20
R 选自：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
以及
在各种情形中，R30为第1级取代基，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷
71 72 73 71 71
基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2OR ，-OS(O)1-
2R71，-OS(O)1-2OR71，-S(O)1-2N(R72)(R73)，-OS(O)1-2N(R72)(R73)，-N(R71)S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中，所述作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个第2级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至4元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，3至
14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81和-X2C
2 2 81
(＝X )XR ，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中，所述作为第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基中的每一个基团任选被一个或多个第3级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3,-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O，＝S，＝NH或＝N(C1-3烷基)；
其中，
R71、R72和R73独立地选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，且C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
R81、R82和R83独立地选自：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基以及3至6元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下述基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z，和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，而C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；和
X1和X2独立地选自O、S和N(R84)，其中，R84是-H或C1-3是烷基。
5.一种药物组合物，其包含医药上可接受的赋形剂和选自具体通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物
及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药及其组合，
其中，
E是-N(R6)-；
L选自：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1,1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b各自独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1至6之间的整数，n是0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中如果n是0时，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-；所述C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1,1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
G是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
环A是单环4至10元N-杂环亚烷基，单环4至10元O/S-杂环亚烷基，或单环3至10元环亚烷基，其中，所述N-杂环亚烷基、O/S-杂环亚烷基和环亚烷基中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R9取代；
R1是H；
2 3 4 5
R 、R 、R 和R 各自独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)
11
XR ，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R6是H；
R7选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-OR11和-NHR20，其中，所述烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R8选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
当R9取代结合至环碳原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，
-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳
30
基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R 取代；和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9结合在一起以形成＝X；或当R9取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-N(R11)S(O)1-
11 11 12 13 11 11 14 11 14
2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-N(R )C(＝X)R 和-N(R )C(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；或当R9结合至环A的环硫原子时，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11和＝O，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳
30
基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R 取代；
X独立地选自O、S和N(R14)；
在各种情形中，R11选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，和杂环基，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
在各种情形中，R12和R13独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝CR15R16，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R14独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-OR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
R15和R16独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-NHyR202-y，或R15和R16可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，所述环任选被一个或多个独立选择的R30取代，其中，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
y是0至2的整数；
20
R 选自：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中所述烷基，烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
以及
在各种情形中，R30为第1级取代基，其独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷
71 72 73 71 71
基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2OR ，-OS(O)1-
2R71，-OS(O)1-2OR71，-S(O)1-2N(R72)(R73)，-OS(O)1-2N(R72)(R73)，-N(R71)S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中，所述作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或更多的第2级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至4元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-
2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-
2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81
2 2 2 81
和-XC(＝X )XR ，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中，所述作为第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基，3至14元杂环基中的每一个基团任选被一个或多个第3级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3,-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
其中，
R71、R72和R73独立地选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，且C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
R81、R82和R83独立地选自：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、以及3至6元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，且C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
X1和X2独立地选自O、S和N(R84)，其中，R84是-H或C1-3是烷基。
6.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，权利要求2所述的方法，或权利要求5所述的药物组合物，其中环A是单环4至10元N-杂环亚烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物、方法或药物组合物，其中，当R2至R5各为H，则L是-CH2-，以及
9
(i)G是未被取代的苯基，则环A不是 其中R 是-S(O)2N
(CH3)2、(环丙基)磺酰基或(3-吡啶)磺酰基，或R9是-C(O)Z，其中Z是甲基、叔丁基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、-CH2NHC(O)CH3、2-甲氧基乙基氨基、吗啉-4-基甲基、2-呋喃甲基氨基、(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、1-乙基-1H-吡唑-3-基或1-乙基-1H-吡唑-5-基；
(ii)G是未被取代的苯基，则环A不是 其中R9是(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-
4-基)磺酰基或-C(O)Z，其中，Z是2-甲氧基乙基氨基、甲氧基羰基甲基氨基、(2-三氟甲基苯基)氨基、5-氯-1H-吲哚-2-基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-基或3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-5-基；
(iii)G是2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基，则环A不是
(iv)G是3-甲氧基苯基，则环A不是 其中R9是(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-
基)磺酰基；
(v)G是4-氟苯基，则环A不是 其中R9是-C(O)Z，其中Z是6-甲氧基-1H-吲
哚-2-基或3,4-二甲氧基苯基；或
(vi)G是4-氯苯基，则环A不是 其中R9是-C(O)Z，其中Z是1-甲基-2-(2-甲
基-1H-咪唑-1-基)乙基。
8.根据权利要求6或7所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A是饱和的。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A包含1个环氮原子且为4至8元，或包含2个或3个环氮原子为且5至8元，优选环A为5、6或7元，更优选为6或7元。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A选自：哌啶亚基、氮杂环亚庚烷基(例如，高哌啶亚基)、氮杂环亚丁烷基、吡咯烷亚基、氮杂环亚辛烷基、吡唑烷亚基、六氢哒嗪亚基、六氢嘧啶亚基、二氮杂环亚庚烷基(例如，高哌嗪亚基)、二氮杂环亚辛烷基、三氮杂环亚庚烷基和三氮杂环亚辛烷基，其各自任选被一个或多个独立选择的R30取代。
11.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，权利要求2所述的方法，或5所述的药物组合物，其中环A是单环4至10元O/S-杂环亚烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物、方法或药物组合物，其中当环A是 时，则R2
和R5均为H，L为-CH2-，以及
(i)R3和R4均为H，则G不是3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氯苯基或4-氟苯基；或
(ii)R3和R4均为甲基，则G不是4-氟苯基。
13.根据权利要求11或12所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A是饱和的。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A包含1个环氧原子或环硫原子且是4至8元，或者包含2个选自氧和硫的环杂原子且是5至8元，优选地，环A为5、6或7元环，更优选为6或7元。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A选自：二氢和四氢吡喃亚基、二氢和四氢硫代吡喃亚基、氧杂环亚庚烷基、硫杂环亚庚烷基、氧杂环亚丁烷基、硫杂环亚丁烷基、二和四氢呋喃亚基、二氢和四氢噻吩亚基、氧杂环亚辛烷基、硫杂环亚辛烷基、二硫杂环亚戊烷基、氧硫杂环亚戊烷基、二氧杂环亚己烷基、二硫杂环亚己烷基、氧硫杂环亚己烷基、二氧杂环亚庚烷基、二硫杂环亚庚烷基、氧硫杂环亚庚烷基、二氧杂环亚辛烷基、二硫杂环亚辛烷基和氧硫杂环亚辛烷基，其各自任选被一个或多个独立选择的R9替代。
16.根据权利要求1、3和4中任一项所述的化合物，权利要求2所述的方法，或权利要求5所述的药物组合物，其中环A为单环3至10元环亚烷基。
17.根据权利要求16所述的化合物、方法或药物组合物，其中当R2和R5均为H时，L是-CH2-，以及
3 4
(i)R 和R 均为H，环A为 则G不是未被取代的苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯
基或4-甲氧基苯基；
(ii)R3和R4均为H，环A为 则G不是4-甲基苯基、4-氟苯基、3,5-二氟苯基或3-
甲氧基苯基；
(iii)R3和R4均为H，环A为 则G不是未被取代的苯基、3-甲苯基、4-氟苯
基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3,5-二氯苯基或4-三氟甲苯基；
(iv)R3和R4均为H，环A为 则G不是3-甲氧基
苯基；
(v)R3和R4均为H，环A为 则G不是未被取代的苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、
4-甲基苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3,5-二氟苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或4-三氟甲基苯基；
(vi)R3和R4均为甲基，环A为 则G不是3-氟苯基或3,5-二氟苯基；
(vii)R3和R4均为甲基，环A为 则G不是3-氟苯基或3-甲氧基苯基；或
(viii)R3和R4均为甲基，环A为 则G不是未被取代的苯基、2-甲基苯基、2-氟
苯基、3-氟苯基、4-氟苯基或3-甲氧基苯基。
18.根据权利要求16或17所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A是饱和的。
19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A为3至8元，优选为4、5、6或7元，更优选为6或7元。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的化合物、方法或药物组合物，其中环A选自：环亚己基、环亚庚基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚辛基、环亚己烯基、环亚庚烯基、环亚戊烯基、环亚辛烯基；其各自任选被一个或多个独立选择的R9取代。
21.根据权利要求1、3、4以及6至20中任一项所述的化合物，权利要求2和6至20中任一项所述的方法，或权利要求5至20中任一项所述的药物组合物，其中每一个取代结合至环碳原子的氢原子的R9独立地选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基以及3至7元杂环基中每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9结合在一起以形成＝X。
22.根据权利要求1、3、4以及6至20中任一项所述的化合物，权利要求2、6至21中任一项所述的方法，或权利要求5至21中任一项所述的药物组合物，其中每一个取代结合至环碳原子的氢原子的R9独立地选自：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基,5或6元杂芳基，3，5，6，或7元环烷基，3，5，6，或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个
30 9
基团任选被1、2或3个独立选择的R 取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R可结合在一起以形成＝O或＝S。
23.根据权利要求1、3、4以及6至22中任一项所述的化合物，权利要求2、6至22中任一项所述的方法，或权利要求5至22中任一项所述的药物组合物，其中环A的环碳原子未被取代，
9 12
或每一个取代结合至环碳原子的氢原子的R 独立地选自：C1-4烷基(特别是甲基)、-N(R )(R13)(特别是NH2)和-N(R14)C(＝O)R11(特别是NHC(O)CH3))。
24.根据权利要求1、3、4和6至23中任一项所述的化合物，权利要求2、6至23中任一项所述的方法，或权利要求5至23中任一项所述的药物组合物，其中环A的环碳原子未被取代，或
9 9 9 9
环A的一个环碳原子被一个R所取代，该R为NH2或CH3；或被两个R所取代，该R为CH3。
25.根据权利要求1、3、4、6至10以及21至24中任一项所述的化合物，权利要求2、6至10、
21至24中任一项所述的方法，或权利要求5至10和21至24中任一项所述的药物组合物，其中每一个取代结合至环氮原子的氢原子的R9独立地选自：C1-12烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中所述C1-12烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代。
26.根据权利要求1、3、4、6至10和21至25中任一项所述的化合物，权利要求2、6至10和
21至25中任一项所述的方法，或权利要求5至10和21至25中任一项所述的药物组合物，其中每一个取代结合至环氮原子的氢原子的R9独立地选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代。
27.根据权利要求1、3、4、6至10和21至26中任一项所述的化合物，权利要求2、6至10和
21至26中任一项所述的方法，或权利要求5至10和21至26中任一项所述的药物组合物，其中每一个取代结合至环氮原子的氢原子的R9选自：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3，5，6或7元环烷基，3，5，6或7元杂环基，-OR11,-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11,-S(O)1-
12 13 11 11 11 12 13 11 11
2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝O)R ，-C(＝O)OR ，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
28.根据权利要求1、3、4、6至10和21至27中任一项所述的化合物，权利要求2、6至10和
21至27中任一项所述的方法，或权利要求5至10和21至27中任一项所述的药物组合物，其中环A的环氮原子未被取代，或每一个取代结合至环氮原子的氢原子的R9独立地选自：C1-12烷基(尤其是甲基、正辛基或正十二烷基)和-C(＝O)R11(尤其是-C(＝O)CH3或-C(＝O)(CH2)
6CH3)。
29.根据权利要求1、3、4、6至10和21至28中任一项所述的化合物，权利要求2、6至10和
21至28中任一项所述的方法，或权利要求5至10和21至28中任一项所述的药物组合物，其中环A的环氮原子未被取代或被1个R9所取代，其中该R9是甲基。
30.根据权利要求1、3、4、11至15和21至24中任一项所述的化合物，权利要求2、11至15和21至24中任一项所述的方法，或权利要求5、11至15和21至24中任一项所述的药物组合物，其中每一个结合至环A的环硫原子的R9独立地选自：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，-OR11和＝O，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团中的每一个
30
基团任选被一个或多个独立选择的R 取代。
31.根据权利要求1、3、4、11至15、21至24和30中任一项所述的化合物，权利要求2、11至
15、21至24和30中任一项所述的方法，或权利要求5、11至15、21至24和30中任一项所述的药物组合物，其中每一个结合至环A的环硫原子的R9独立地选自：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，
6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，-OR11和＝O，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
32.根据权利要求1、3、4、11至15、21至24、30和31中任一项所述的化合物，权利要求2、
11至15、21至24、30和31中任一项所述的方法，或权利要求5、11至15、21至24、30和31中任一项所述的药物组合物，其中环A的环硫原子未被取代或被2个＝O基团取代。
33.根据权利要求1、3、4和6至32中任一项所述的化合物，权利要求2和6至32中任一项所述的方法，或权利要求5至32中任一项所述的药物组合物，其中L选自：C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b各自独立地选自0至3的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中，如果n是0，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自：H、C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元杂环基，-OR11和-NHR20，其中所述C1-6亚烃基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、1,1-环亚丙基、-(CH2)m-、-(CH2)n-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或
6元芳基、5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代。
34.根据权利要求1、3、4和6至33中任一项所述的化合物，权利要求2和6至33中任一项所述的方法，或权利要求5至33中任一项所述的药物组合物，其中L选自：C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，-(CH2)a-1,1-环亚丙基-(CH2)b，其中a和b各自独立地选自0、1和2；以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中，如果n是0，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自：-H，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元杂环基，-O(C1-3烷基)和-NHR20，其中所述C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，1,1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基，以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
35.根据权利要求1、3、4和6至34中任一项所述的化合物，权利要求2和6至34中任一项所述的方法，或权利要求5至34中任一项所述的药物组合物，其中L选自：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1,2-亚乙基或1,1-亚乙基)，C3亚烃基(特别是三亚甲基)，以及C4亚烃基(特别是四亚甲基或2,4-丁二基)，其各自任选被一个R30取代。
36.根据权利要求1、3、4和6至35中任一项所述的化合物，权利要求2和6至35中任一项所述的方法，或权利要求5至35中任一项所述的药物组合物，其中L选自：亚甲基，1,1-亚乙基，1,2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2,4-丁二基，以及2-苯基-1,2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
37.根据权利要求1、3、4和6至36中任一项所述的化合物，权利要求2和6至36中任一项所述的方法，或权利要求5至36中任一项所述的药物组合物，其中L选自：亚甲基以及2-苯基-1,2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
38.根据权利要求1、3、4和6至37中任一项所述的化合物，权利要求2和6至37中任一项
8
所述的方法，或权利要求5至37中任一项所述的药物组合物，其中在各种情形中，R 选自：
C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个R30取代。
39.根据权利要求1、3、4和6至38中任一项所述的化合物，权利要求2和6至38中任一项所述的方法，或权利要求5至38中任一项所述的药物组合物，其中在各种情形中，R8选自：
C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、
6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
40.根据权利要求1、3、4和6至39中任一项所述的化合物，权利要求2和6至39中任一项所述的方法，或权利要求5至39中任一项所述的药物组合物，其中G或者未被取代或者被1、2
8 8
或3个R取代，其中，在各种情形中，R 选自：C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)；卤素(特别是F或Cl)；-OR11(特别是-OCH3)；以及被1、2或3个独立选择的R30取代的C1-4烷基。
41.根据权利要求1、3、4和6至40中任一项所述的化合物，权利要求2、6至40中任一项所述的方法，或权利要求5至40中任一项所述的药物组合物，其中G或者未被取代或者被1或2
8
个各自独立地选自：甲基、F、Cl、-OCH3和-CF3的R取代。
42.根据权利要求1、3、4和6至41中任一项所述的化合物，权利要求2和6至41中任一项所述的方法，或权利要求5至41中任一项所述的药物组合物，其中G选自：未被取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是2-、3-或4-氯苯基)，甲基苯基(特别是2-或3-甲基苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟苯基(特别是2,4-或2,6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2,4-或3,4-二氯苯基)，氯氟苯基(特别是4-氯-2-氟苯基)，以及二甲基苯基(特别是3,5-二甲基苯基)。
43.根据权利要求1、3、4和6至42中任一项所述的化合物，权利要求2和6至42中任一项所述的方法，或权利要求5至42中任一项所述的药物组合物，其中G选自：未被取代的苯基，
2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，2,6-二氟苯基，3,4-二氯苯基，4-氯-2-氟苯基和3,5-二甲基苯基。
44.根据权利要求1、3、4和6至43中任一项所述的化合物，权利要求2和6至43中任一项所述的方法，或权利要求5至43中任一项所述的药物组合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基，以及3至7元杂环基基
30
团中的每一个基团任选被一个或多个R 取代。
45.根据权利要求1、3、4和6至44中任一项所述的化合物，权利要求2和6至44中任一项所述的方法，或权利要求5至44中任一项所述的药物组合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-
2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个独立选自的R30取代。
46.根据权利要求1、3、4和6至45中任一项所述的化合物，权利要求2和6至45中任一项所述的方法，或权利要求5至45中任一项所述的药物组合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选自：-H，C1-4烷基和卤素，其中所述C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30取代(特别是，其中R2和R5各自为-H)，或者R3和R4可以与它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元环，其任选被一个或两个独立选择的R30取代。
47.根据权利要求1、3、4和6至46中任一项所述的化合物，权利要求2和6至46中任一项所述的方法，或权利要求5至46中任一项所述的药物组合物，其中R2、R3、R4和R5独立地选
2 5 3 4
自：-H，甲基，F，Cl和CF3(特别是，其中R和R各为-H)，或R 和R可以与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英环，其任选被一个或两个独立选择的卤素取代(特别是F)。
48.根据权利要求1、3、4和6至47中任一项所述的化合物，权利要求2和6至47中任一项
2 5 3
所述的方法，或权利要求5至47中任一项所述的药物组合物，其中R 和R各为-H；R选自：-H、甲基、F和Cl；R4选自：-H、甲基、F和Cl；或R3和R4可以与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别为1,3-间二氧杂环戊烯)或二恶英(特别为2,3-二氢-[1,4]-二恶英)环，其中所述间二氧杂环戊烯环任选被两个F取代。
49.根据权利要求1、3、4和6至48中任一项所述的化合物，权利要求2和6至48中任一项所述的方法，或权利要求5至48中任一项所述的药物组合物，其中(i)R2至R5各为-H；(ii)R2和R5各为-H，以及R3和R4均为F、Cl或甲基，或(iii)R2和R5各为-H，以及R3和R4可以与它们所连接的原子结合在一起以形成2,2-二氟-1,3-间二氧杂环戊烯环或2,3-二氢-[1,4]-二恶英环。
50.根据权利要求1、4和6至49中任一项所述的化合物，权利要求2和6至49中任一项所述的方法，或权利要求5至49中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药，及其组合。
51.根据权利要求1、3、4和6至49中任一项所述的化合物，权利要求2和6至49中任一项所述的方法，或权利要求5至49中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药，及其组合。
52.根据权利要求1、3、4和6至49中任一项所述的化合物，权利要求2和6至49中任一项所述的方法，或权利要求5至49中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物选自：
及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映非对映体、互变非对映体、同位素标记形式、前药，及其组合。
作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的螺环喹喔啉衍生物
[0001] 发明技术领域
[0002] 本发明涉及作为非凋亡调控性细胞死亡抑制剂的化合物，以及包含该类化合物的药物组合物。此外，本发明涉及该类化合物和药物组合物在治疗中的用途，特别是涉及特征为非凋亡调控性细胞死亡或者非凋亡调控性细胞死亡在其中可能起作用或起实质作用的
病症、障碍或疾病的治疗中的用途。本文所述的该类化合物和药物组合物还用于以下治疗
中：特征为氧化应激或者氧化应激在其中可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；
和/或特征为通过激活以下的病症、障碍或疾病：(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体；和/或(4)铁死亡(ferroptotic)/铁死亡(ferroptosis)信号中的参与者，或者激活其中可能起作用或起实质作用的(1)至(3)和/或(4)中任意一种的病症、
障碍或疾病。
病症、障碍或疾病的治疗中的用途。本文所述的该类化合物和药物组合物还用于以下治疗
中：特征为氧化应激或者氧化应激在其中可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；
和/或特征为通过激活以下的病症、障碍或疾病：(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体；和/或(4)铁死亡(ferroptotic)/铁死亡(ferroptosis)信号中的参与者，或者激活其中可能起作用或起实质作用的(1)至(3)和/或(4)中任意一种的病症、
障碍或疾病。
[0003] 发明背景
[0004] 很多衰竭性病症、障碍和疾病，尤其是阿尔茨海默症、帕金森氏症、心肌梗塞、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、器官移植以及中风的发病率在老龄化社会中持续增加，这不仅代表重大健康问题，同时也代表不断增长的社会经济负担。但是，具体而言，战胜这些疾病的治疗策略还不充分或还完全没有。许多这类病症、障碍和疾病的一个主要的潜在因素为非凋亡调控性细胞死亡的作用以及最终会导致细胞死亡的相关的异常细胞多样性的发展。
[0005] 传统上来说，细胞死亡已经被分类为细胞凋亡或坏死。尽管细胞凋亡是已知的，且用作描述一小组致命信号通路的术语，其机制已经被广泛研究，但是直到最近，坏死才被考虑单纯性细胞死亡的不规整的过程。由于坏死这种不规整的性质，因此很少对其进行研究。最近，除了细胞凋亡外，支持调控性细胞死亡机制的形式迄今已经被发现、描述以及建议标准化命名(Galluzzi等人，(2012)；Cell Death Diff，19：107-20，特别是表1)，其包含术语“调控性坏死”和“坏死性凋亡”；特定的调控性细胞坏死机制不同于Hitomi等人(Cell 135：
1311-23(200))、Degterev及工作伙伴(Nat.Chem.Biol.1：112-9(2005))所描述的细胞凋
亡。Galluzzi等人(2012)描述了关于调控性细胞死亡的其它形式，包括能导致细胞死亡的
非常具体的信号通路的确定性实验性新名称例如“细胞死亡(parthanatos)”、“类凋亡
(paraptosis)”以及其它名称(参考Galluzzi等人2012)。根据近期Dixon及工作伙伴
(Cell149：1060-72(2012))的描述，非凋亡调控性细胞死亡的其它形式包括“铁死亡”、非细胞凋亡、铁依赖、细胞死亡的氧化形式。尽管坏死性凋亡和铁死亡之间具有很多共同特征，但是可以观察到它们之间的表型差异，可以预期尚存在额外的调控性细胞死亡形态和致命
信号通路，并可以被描述和分别定义为坏死性凋亡等。
1311-23(200))、Degterev及工作伙伴(Nat.Chem.Biol.1：112-9(2005))所描述的细胞凋
亡。Galluzzi等人(2012)描述了关于调控性细胞死亡的其它形式，包括能导致细胞死亡的
非常具体的信号通路的确定性实验性新名称例如“细胞死亡(parthanatos)”、“类凋亡
(paraptosis)”以及其它名称(参考Galluzzi等人2012)。根据近期Dixon及工作伙伴
(Cell149：1060-72(2012))的描述，非凋亡调控性细胞死亡的其它形式包括“铁死亡”、非细胞凋亡、铁依赖、细胞死亡的氧化形式。尽管坏死性凋亡和铁死亡之间具有很多共同特征，但是可以观察到它们之间的表型差异，可以预期尚存在额外的调控性细胞死亡形态和致命
信号通路，并可以被描述和分别定义为坏死性凋亡等。
[0006] 然而，越来越多的证据表明，氧化应激这种与高水平活性氧(ROS)关联的状态，氧化应激是很多上述非凋亡调控的常见细胞死亡进程(以及一种被称为“半胱天冬酶依赖的
细胞凋亡”的细胞凋亡特殊形式；一种调控性细胞死亡的途径，其与蛋白酶依赖的细胞凋亡并行运转，以响应多个细胞内应力条件)，氧化应激还是最显著的神经功能障碍，其最终导致了神经退行性疾病(Lin，M.T.&Beal，M.F.，Nature 443，787-795(2006))。氧化应激(ROS的清除和产生之间的不平衡)为细胞死亡的有效诱导物。ROS水平的增高，受损的ROS调节系统，以及氧化修饰的蛋白质、脂质和DNA是阿尔茨海默症、帕金森症以及ALS患者死后的脑组织的所有印记。ROS还是诱发中风患者神经元退化的主要因素。中风是组织损伤的显著案
例，组织损伤是缺血再灌注损伤后的ROS引致的。但是缺血再灌注损伤所引起的组织损伤，并不局限于中枢神经系统，该组织损伤也是梗塞(心肌梗塞是梗塞最常见的类型)的标志，
以及是实体器官移植外科手术中的重要的并发症。氧化应激和/或非凋亡调控性细胞死亡
与许多其它病症、障碍和疾病相关联，或者是由该类病症、障碍和疾病引发或导致的症状。
其中特别重要的是，细胞、组织、器官或生物体中毒例如是这样一种情况，由下述所导致、引起或与之相关的情况：药物疗法(如顺铂肾中毒)、药物过量(扑热息痛肝毒性)、急性中毒
(如酒精、百草枯或环境毒素)以及暴露于电离辐射。其它由病症、障碍和疾病引致的与氧化应激和/或非凋亡调控的细胞死亡相关的状态还包括头部创伤、窒息、感冒或机械损伤以及烧伤。氧化应激和/或非细胞凋亡调控的细胞死亡也可能与美容情况相关，如皮肤的紫外损伤/老化以及脱发。
细胞凋亡”的细胞凋亡特殊形式；一种调控性细胞死亡的途径，其与蛋白酶依赖的细胞凋亡并行运转，以响应多个细胞内应力条件)，氧化应激还是最显著的神经功能障碍，其最终导致了神经退行性疾病(Lin，M.T.&Beal，M.F.，Nature 443，787-795(2006))。氧化应激(ROS的清除和产生之间的不平衡)为细胞死亡的有效诱导物。ROS水平的增高，受损的ROS调节系统，以及氧化修饰的蛋白质、脂质和DNA是阿尔茨海默症、帕金森症以及ALS患者死后的脑组织的所有印记。ROS还是诱发中风患者神经元退化的主要因素。中风是组织损伤的显著案
例，组织损伤是缺血再灌注损伤后的ROS引致的。但是缺血再灌注损伤所引起的组织损伤，并不局限于中枢神经系统，该组织损伤也是梗塞(心肌梗塞是梗塞最常见的类型)的标志，
以及是实体器官移植外科手术中的重要的并发症。氧化应激和/或非凋亡调控性细胞死亡
与许多其它病症、障碍和疾病相关联，或者是由该类病症、障碍和疾病引发或导致的症状。
其中特别重要的是，细胞、组织、器官或生物体中毒例如是这样一种情况，由下述所导致、引起或与之相关的情况：药物疗法(如顺铂肾中毒)、药物过量(扑热息痛肝毒性)、急性中毒
(如酒精、百草枯或环境毒素)以及暴露于电离辐射。其它由病症、障碍和疾病引致的与氧化应激和/或非凋亡调控的细胞死亡相关的状态还包括头部创伤、窒息、感冒或机械损伤以及烧伤。氧化应激和/或非细胞凋亡调控的细胞死亡也可能与美容情况相关，如皮肤的紫外损伤/老化以及脱发。
[0007] 氧化应激依赖的细胞死亡以规范方式频繁发生。虽然就“坏死性凋亡”这个说法并未达成广义上的共识(V和enabeele等人(2010)Nat.Rev.Mol.Cell Biol.11：700-14)，但在本领域公知的是，本文所使用的术语“调控性坏死”、“坏死性凋亡”和“铁死亡”(Dixon等人，Cell，2012)表示调控的-并未偶然的-坏死(Galluzzi等人2012)的一般和特定的形式(各自地)。如上文所述，长期以来，坏死仅被认为是意外而不可控的细胞死亡形式，但进一步积累了(Galluzzi和Kroemer，Cell 135 26：1161-1163(2008)；Kroemer等人，Cell Death
Differ；16(1)：3-11，(2009)关于一些坏死细胞死亡形式的执行还可通过一系列信号传导途径和代谢机制来精密调控的证据。举例来说，特别是在半胱天冬酶抑制剂存在的情况下，死域受体(如TNFR1，Fas/CD95和TRAIL-R)和Toll样受体(如TLR3和TLR4)已经被显示会引起
坏死细胞死亡——这是调控性坏死和坏死性凋亡的非凋亡属性的强有力的证据。从表面上
看，由TNFR1、Fas/CD95-、TRAILR和TLR3所介导的细胞死亡依赖于激酶RIP1，这已被细胞死亡的敲除/敲减以及necrostatin-1的化学抑制所证明。然而，目前对铁死亡的分子机制知
之甚少，这种非凋亡调控的细胞死亡形式以致命脂质ROS巨大的铁依赖积累为特征，至少在某些细胞中，NOX家族酶对该过程有着重要的贡献，而Dixon等人假定，这些ROS本身导致了经受铁死亡的特定癌细胞的死亡。
Differ；16(1)：3-11，(2009)关于一些坏死细胞死亡形式的执行还可通过一系列信号传导途径和代谢机制来精密调控的证据。举例来说，特别是在半胱天冬酶抑制剂存在的情况下，死域受体(如TNFR1，Fas/CD95和TRAIL-R)和Toll样受体(如TLR3和TLR4)已经被显示会引起
坏死细胞死亡——这是调控性坏死和坏死性凋亡的非凋亡属性的强有力的证据。从表面上
看，由TNFR1、Fas/CD95-、TRAILR和TLR3所介导的细胞死亡依赖于激酶RIP1，这已被细胞死亡的敲除/敲减以及necrostatin-1的化学抑制所证明。然而，目前对铁死亡的分子机制知
之甚少，这种非凋亡调控的细胞死亡形式以致命脂质ROS巨大的铁依赖积累为特征，至少在某些细胞中，NOX家族酶对该过程有着重要的贡献，而Dixon等人假定，这些ROS本身导致了经受铁死亡的特定癌细胞的死亡。
[0008] 虽然尚未对可用于明确识别氧化应激依赖的或非凋亡调控性细胞死亡的生物化学变化达成共识，但早已认为有几种介质、细胞器和细胞进程与这类细胞死亡(Kroemer等
人，Cell Death Differ；16(1)：3-11，(2009)有关联。这种现象包括线粒体改变(如活性氧簇即ROS的解偶联及其产生，一氧化氮或类似化合物引起的氮化应激，通常由亲环蛋白D控
制的线粒体膜通透化即MMP)、溶酶体的变化(通过芬顿反应产生的ROS、溶酶体膜通透化)、核变化(PARP-1的过度活化，NAD+伴随的水解)、脂质降解(磷脂酶、脂氧合酶和脂氧合酶的激活之后)、钙离子(Ca2+)细胞溶质浓度的增加，其引致了线粒体超载和非半胱天冬蛋白酶的激活(如钙蛋白酶和组织蛋白酶)。不过它们之间是如何相互关联的目前尚不明确。
人，Cell Death Differ；16(1)：3-11，(2009)有关联。这种现象包括线粒体改变(如活性氧簇即ROS的解偶联及其产生，一氧化氮或类似化合物引起的氮化应激，通常由亲环蛋白D控
制的线粒体膜通透化即MMP)、溶酶体的变化(通过芬顿反应产生的ROS、溶酶体膜通透化)、核变化(PARP-1的过度活化，NAD+伴随的水解)、脂质降解(磷脂酶、脂氧合酶和脂氧合酶的激活之后)、钙离子(Ca2+)细胞溶质浓度的增加，其引致了线粒体超载和非半胱天冬蛋白酶的激活(如钙蛋白酶和组织蛋白酶)。不过它们之间是如何相互关联的目前尚不明确。
[0009] 尽管如此，已经证明了RIP激酶(受体相互作用蛋白)特别是丝氨酸/苏氨酸激酶RIP1和RIP3，在调控性坏死细胞死亡(Declerq等人，Cell 138：229-232(2009))中的至关重要作用。本领域将包含了RIP1和RIP3的多蛋白复合体称为“坏死体”。RIP1和RIP3在坏死体中形成核心复合体。坏死体复合体还包括TRADD、含有死亡域的FAS相关蛋白(FADD)、半胱天冬酶8、丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶(PGAM5)(Micheau等人，Cell 14：1814-190(2003)和Wang等人(2012)，Cell 148：228-243)和混合型谱系激酶区域样蛋白(MLKL)(Sun等人(2012)，
Cell 148：213-227)。坏死体调节了细胞存活和调控性坏死之间的决定子(decision)。更详细而言，RIP1和RIP3的磷酸化作用参与了调控性坏死的效应机理。相比之下，如果半胱天冬酶8被激活，则会分割RIP1和RIP2，并由此防止了调控性坏死效应机制(V和enabeele等人，Nature Reviews Mol.Cell Biol，11：700-714(2010)。因此，半胱天冬酶8的激活状态对于是否细胞通过启动促凋亡半胱天冬酶激活级联经历调控性坏死或是细胞凋亡似乎是决定
的。目前尚不清楚，FADD或TRADD对于坏死体聚集中是否确实是必要的。
Cell 148：213-227)。坏死体调节了细胞存活和调控性坏死之间的决定子(decision)。更详细而言，RIP1和RIP3的磷酸化作用参与了调控性坏死的效应机理。相比之下，如果半胱天冬酶8被激活，则会分割RIP1和RIP2，并由此防止了调控性坏死效应机制(V和enabeele等人，Nature Reviews Mol.Cell Biol，11：700-714(2010)。因此，半胱天冬酶8的激活状态对于是否细胞通过启动促凋亡半胱天冬酶激活级联经历调控性坏死或是细胞凋亡似乎是决定
的。目前尚不清楚，FADD或TRADD对于坏死体聚集中是否确实是必要的。
[0010] 除半胱天冬酶8之外，TNR受体家族或Toll样受体所介导的调控性坏死负调节因子包括E3泛素连接酶cIAP1和cIAP2、cFLIP以及TAK1，但是去泛素化酶CYLD和A20充当着调控
性坏死(V和enlakker等人，Cell Death Differ 18，656-665，2011)的正调节因子。显著的是，cFLIP的长型或短型表现为拮抗作用，该短型促进而长型抑制TLR配体诱导的调控性坏
死(Feoktistova等人，Mol.Cell 43，449-463，2011)。FAB2和FAB2是由TNF受体结扎而形成的信号复合体的附加部分，还未知该TNF受体结扎在调控调控性坏死中的确切功能。TRIF是具有同源相互作用基序(RHIM)的适配蛋白，其会通过Toll样受体结扎将形成的信号复合体
耦合至TLR3和TLR4。
性坏死(V和enlakker等人，Cell Death Differ 18，656-665，2011)的正调节因子。显著的是，cFLIP的长型或短型表现为拮抗作用，该短型促进而长型抑制TLR配体诱导的调控性坏
死(Feoktistova等人，Mol.Cell 43，449-463，2011)。FAB2和FAB2是由TNF受体结扎而形成的信号复合体的附加部分，还未知该TNF受体结扎在调控调控性坏死中的确切功能。TRIF是具有同源相互作用基序(RHIM)的适配蛋白，其会通过Toll样受体结扎将形成的信号复合体
耦合至TLR3和TLR4。
[0011] RIP1和RIP3包含促进凋亡或调控性坏死的多蛋白复合体，该RIP1和RIP3独立地形成于TNF受体家族成员以响应cIAP1和cIAP2的DNA损伤介导的损耗。该多蛋白复合体进一步
包含FADD和半胱天冬酶8，后者在凋亡和调控性坏死(Tenev等人，Mol.Cell 43，432-448，
2011)之间进行选择时起决定性因素。
包含FADD和半胱天冬酶8，后者在凋亡和调控性坏死(Tenev等人，Mol.Cell 43，432-448，
2011)之间进行选择时起决定性因素。
[0012] 在几种类型复合体中发现了RIP1，该类型复合体介导了响应RNA和DNA病毒的先天免疫。包含TANK、FADD、TRADD、NEMO和RIP1的复合体被用于线粒体外膜以响应模式识别受体RIG-I或MDA5的结扎，模式识别受体RIG-I或MDA5通过与IPS1(也称之为MAVS)相互作用来识
别病毒RNA。RIP1不仅与RIP3共享用于二聚化的RIP1同型相互作用基序(RHIM)，而且与胞质DNA传感器DAI和TRIF(后者通过TLR3和TLR4参与信号传导)共享用于二聚化的RIP1同型相
互作用基序(RHIM)。比如对于小鼠巨细胞病毒蛋白M45来说，包含RHIM序列的蛋白质或多肽可中断RIP1和RIP3之间的RHIM相互作用，由此可以抑制调控性坏死(共有序列I/V-Q-I/L/
V-G-x-x-N-x-M/L/I)(Mack等人，PNAS 105，3094-3099，2008；Kaiser等人，J.Immunol.181，
6427-6434，2008)。虽然到目前为止并未报道调控性坏死能促进病毒RNA和DNA传感器的活
力，不过这些包含蛋白复合体的RIP1可能是作为氧化信号的分子开关，该氧化信号将促存
活(或干扰素诱导)信号转变为调控性坏死诱导信号。
别病毒RNA。RIP1不仅与RIP3共享用于二聚化的RIP1同型相互作用基序(RHIM)，而且与胞质DNA传感器DAI和TRIF(后者通过TLR3和TLR4参与信号传导)共享用于二聚化的RIP1同型相
互作用基序(RHIM)。比如对于小鼠巨细胞病毒蛋白M45来说，包含RHIM序列的蛋白质或多肽可中断RIP1和RIP3之间的RHIM相互作用，由此可以抑制调控性坏死(共有序列I/V-Q-I/L/
V-G-x-x-N-x-M/L/I)(Mack等人，PNAS 105，3094-3099，2008；Kaiser等人，J.Immunol.181，
6427-6434，2008)。虽然到目前为止并未报道调控性坏死能促进病毒RNA和DNA传感器的活
力，不过这些包含蛋白复合体的RIP1可能是作为氧化信号的分子开关，该氧化信号将促存
活(或干扰素诱导)信号转变为调控性坏死诱导信号。
[0013] 就铁死亡而言，Dixon及其工作伙伴(2012)不能排除死亡诱导蛋白或者蛋白复合体的可能性，所述死亡诱导蛋白或者蛋白复合体如所观察到的非凋亡调控性细胞死亡的形
式为经激活的下游的ROS积累。
式为经激活的下游的ROS积累。
[0014] 因此，调控性坏死(以及非凋亡调控性细胞死亡的潜在的其它有关形式，诸如铁死亡)以细胞死亡为特征，能够通过直接或非直接抑制坏死体或其它铁死亡信号组成来避免
该类型细胞死亡，特别是通过抑制其组成诸如RIP1、RIP3以及其他组成诸如铁死亡通路中
的一个或多个成员的活性和/或相互作用(通过遗传或药理学方法)。这代表方便辨别调控
性坏死(坏死性凋亡)和坏死的偶然形式(Kromer等人，Cell Death Differ.；16(1)：3-11，(2009))之间的便利的手段。
该类型细胞死亡，特别是通过抑制其组成诸如RIP1、RIP3以及其他组成诸如铁死亡通路中
的一个或多个成员的活性和/或相互作用(通过遗传或药理学方法)。这代表方便辨别调控
性坏死(坏死性凋亡)和坏死的偶然形式(Kromer等人，Cell Death Differ.；16(1)：3-11，(2009))之间的便利的手段。
[0015] 在EP 0 509 398 A1和EP 0 657 166 A1中一般性披露了某些螺环喹喔啉衍生物以及其药物组合物，特别是其在病毒感染中的用途。
[0016] 在WO 2007/117180 A1式2.2中一般性公开了某些螺环喹喔啉衍生物和许多其它通式结构，其中扩展表12中还公开了一小部分特定螺环喹喔啉化合物。WO 2007/117180 A1中主要涉及了大量组合图书馆量的小分子的结构与组合物，其仅作为潜在生理学活性物质
及其药物组合物。其中所公开的大量特定化合物中，只有小部分化合物(非螺环喹喔啉)经
测试和提议具有抗癌特性(实施例40及表14)。
及其药物组合物。其中所公开的大量特定化合物中，只有小部分化合物(非螺环喹喔啉)经
测试和提议具有抗癌特性(实施例40及表14)。
[0017] Frankowski及工作伙伴(PNAS 108：6727-32(2012))描述了小型图书馆量的“百部属”生物碱类似物(据报道具有止咳作用)的合成，其中所述生物碱类似物通过螺环-碳稠合于喹喔啉衍生物(其中方案4)；以及在多种受体结合分析中，该生物碱喹喔啉螺环-稠合物
的活性。
的活性。
[0018] 喹喔啉衍生物及其螺环形式的多种有机化学合成方法已经被公开。这些公开包括Kysil等人(Eur.J.或g.Chem.8：1525-43(2010))、Lee(KR 2012-105714)、Adarvana
(Tetrahedron Lett.52：6108-12(2011))以及Kolla和Lee(Tetrahedron 66：8938-44
(2010))。
(Tetrahedron Lett.52：6108-12(2011))以及Kolla和Lee(Tetrahedron 66：8938-44
(2010))。
[0019] 其它特定螺环喹喔啉化合物是已知的并可以商购，但是没有合成和功效指示。这些包括下述CAS登记号：1172351-24-4、1223830-23-6和1223982-82-8。
[0020] 因此，本发明的目的是提供能解决一个或多个问题的可替换的、改进的和/或综合的手段或方法，包括上述的如一种或多种病症、障碍或疾病(或相关病症或症状)的治疗(包括预防性治疗)和/或用于该种治疗的制剂、药物组合物。本发明所述目的将通过本文任一
处所公开或定义的主题来解决，例如所附权利要求的主题。
处所公开或定义的主题来解决，例如所附权利要求的主题。
[0021] 发明简述
[0022] 第一方面，本发明提供一种选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物：
[0023]
[0024] 及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、异构体、对映异构体、互变异构体、同位素标记形式、前药及其组合，其中R1至R5、环A、E、L和G如权利要求1所指定的，其用在治疗以下的方法中：(i)特征为非凋亡调控性细胞死亡或者其中非凋亡调控性细胞死亡可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(ii)特征为氧化应激或者其中氧化应激可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(iii)特征为通过激活以下的病症、障碍或疾病：(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体；和/或(4)铁死亡(ferroptotic)/铁死亡(ferroptosis)信号中的参与者，或者激活其中可能起作用或
起实质作用的(1)至(3)和/或(4)中任一种的病症、障碍或疾病；(iv)选自下述的病症、障碍或疾病：中枢或外周神经系统的神经退行性疾病、肌肉萎缩、肌肉营养不良症、缺血、间隔综合症、坏疽、褥疮、败血症、退行性关节炎、视网膜坏死、心脏病、肝病、胃肠道或胰腺疾病、缺血性坏死、糖尿病、镰状细胞病、血管改变、肿瘤化疗/放射治疗诱导的细胞死亡和中毒，或由前述中任一项引起的结果或与之相关的结果；和/或(v)由选自下述形式的情形引起的结
果或与之相关的结果的病症、障碍或疾病：病毒、细菌、真菌或其它微生物的感染；细胞增殖减少、细胞分化或细胞内信号的改变；不良炎症；视网膜细胞、心肌细胞或免疫系统细胞的细胞死亡或与肾衰竭相关的细胞死亡；新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病；头部外伤/外伤性脑损伤、肝损伤；环境辐射损伤；烧伤；冷损伤；机械损伤和减压症。
起实质作用的(1)至(3)和/或(4)中任一种的病症、障碍或疾病；(iv)选自下述的病症、障碍或疾病：中枢或外周神经系统的神经退行性疾病、肌肉萎缩、肌肉营养不良症、缺血、间隔综合症、坏疽、褥疮、败血症、退行性关节炎、视网膜坏死、心脏病、肝病、胃肠道或胰腺疾病、缺血性坏死、糖尿病、镰状细胞病、血管改变、肿瘤化疗/放射治疗诱导的细胞死亡和中毒，或由前述中任一项引起的结果或与之相关的结果；和/或(v)由选自下述形式的情形引起的结
果或与之相关的结果的病症、障碍或疾病：病毒、细菌、真菌或其它微生物的感染；细胞增殖减少、细胞分化或细胞内信号的改变；不良炎症；视网膜细胞、心肌细胞或免疫系统细胞的细胞死亡或与肾衰竭相关的细胞死亡；新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病；头部外伤/外伤性脑损伤、肝损伤；环境辐射损伤；烧伤；冷损伤；机械损伤和减压症。
[0025] 第二方面，本申请提供一种治疗有需要的个体(特别是人患者)的方法，其包括施用药学有效量(特别是治疗有效剂量)的选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物：
[0026]
[0027] 及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、异构体、对映异构体、互变异构体、同位素标记形式、前药及其组合，其中R1至R5、环A、E、L和G如权利要求2所指定的，条件是：当环A是4至10元单环N-杂环亚烷基的时，那么患者不会患有癌症和/或癌症引发的或与癌症相关的病症、障碍或疾病。
[0028] 第三方面，本申请提供一种选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物：
[0029]
[0030] 及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、异构体、对映异构体、互变异构体、同位素标记形式、前药及其组合，其中R1至R5、环A、E、L和G如权利要求3所指定的。
[0031] 第四方面，本申请提供一种选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物：
[0032]
[0033] 及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、异构体、对映异构体、互变异构体、同位素标记形式、前药及其组合，其中R1至R5、环A、E、L和G如权利要求4所指定的。
[0034] 第五方面，本发明提供一种包含有第一或第二方面所指定化合物的药物组合物以及药学上可接受的辅料。
[0035] 本文披露了本发明的进一步的方面。
[0037] 图1：本文所披露的化合物对凋亡细胞死亡的非抑制性。SH-SY5Y细胞和表1-N的化合物N-1、N-2、N-10(图1(a))，表1-O/S的化合物O/S-6或O/S-3(图1(b))，或表1-C的化合物C-12、C-91或C-205(图1(c))(各1μM)一起繁殖和接种于96孔板中，加入TNF-α(终浓度：
10ng/mL)，以诱导凋亡。泛半胱天冬酶抑制剂z-vad(终浓度：50μM)和坏死性凋亡抑制剂
Necrostatin-1(Nec-1；终浓度：5μM)的凋亡用来作为比较。仅使用赋形剂(DMSO)来建立对照孔，经过和不经过TNF-α处理来诱导凋亡。培养细胞，检测并量化细胞存活。TNF-α诱导凋亡后的细胞存活百分比(误差线表示标准偏差(SD))被示出。
10ng/mL)，以诱导凋亡。泛半胱天冬酶抑制剂z-vad(终浓度：50μM)和坏死性凋亡抑制剂
Necrostatin-1(Nec-1；终浓度：5μM)的凋亡用来作为比较。仅使用赋形剂(DMSO)来建立对照孔，经过和不经过TNF-α处理来诱导凋亡。培养细胞，检测并量化细胞存活。TNF-α诱导凋亡后的细胞存活百分比(误差线表示标准偏差(SD))被示出。
[0038] 图2：本发明的化合物在肝脏IRI动物模型中的功效。显示与赋形剂对照相比较，IRI肝细胞损伤后使用表1-N的化合物N-2(“Cmpd”)来处理小鼠，其肝细胞损伤、GPT(a)和GOT(b)的血清标记物显著减少。“Sham”柱表示来自对照动物的数据，该对照动物经相同方案处理，但是没有非创伤性剪切。误差以SEM表示。可以看出，IRI+赋形剂与IRI+Cmpd之间相比较，以及IRI+赋形剂与Sham+赋形剂之间相比较差异显著。IRI+Cmpd与Sham+赋形剂之间
未看出显著差异。图2(c)显示的照片表示本研究小鼠的肝脏经赋形剂和化合物处理后的视
觉比较。
未看出显著差异。图2(c)显示的照片表示本研究小鼠的肝脏经赋形剂和化合物处理后的视
觉比较。
[0039] 图3：本发明的化合物在肾脏IRI动物模型中的功效。与赋形剂对照相比较，观察到经剂量为1mg/kg和10mg/kg的表1-N的化合物N-2(“Cmpd”)处理后，经肾缺血再灌注损伤(IRI)的小鼠存活率提高。
[0040] 图4：本发明的化合物在外伤性脑损伤动物模型中的功效。与赋形剂对照相比较，经化合物N-2(“Cmpd”)处理，对减小外伤性脑损伤(TBI)后小鼠脑中的挫伤体积具有(不显著)的积极效果的趋势。
[0041] 发明详述
[0042] 尽管下述内容将进一步详述本发明，但可以理解的是，本发明并不限于本文所述的特定方法学、方案和试剂，因为这些可以改变。还可以理解的是，本文所使用的术语仅用于描述特定实施方案，其并不意在限定本发明的范围，本发明保护范围仅受所附权利要求
以及本文其它披露内容所限定。除非另外限定，本文所使用的所有技术和科学术语均具有
与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
以及本文其它披露内容所限定。除非另外限定，本文所使用的所有技术和科学术语均具有
与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
[0043] 本发明要素在下文中进行更加详细的描述。这些要素以具体实施方案列举，然而，应当理解它们可以以任何方式并且以任何数量进行组合而产生附加实施方案。多种不同描述的实施例和优选实施方案不应解释为限制本发明，而应解释为仅仅清楚描述的实施方案
而。本说明书应该理解为支持且包括明确描述的实施方案和许多公开和/或优选的要素相
结合的实施方案。此外，除非上下文中表明了其它内容，本申请中所有描述的要素的任何排列和组合应被认为已被本申请的说明书公开。例如，如果在本发明的化合物的一个实施方
8
案中，R 为卤素(例如：Cl)，而在本发明的化合物的另外一个实施方案中，环A是4-亚哌啶基，则在一个优选实施方案中，本发明的化合物中R8是卤素(例如：Cl)，且环A是4-亚哌啶基。
而。本说明书应该理解为支持且包括明确描述的实施方案和许多公开和/或优选的要素相
结合的实施方案。此外，除非上下文中表明了其它内容，本申请中所有描述的要素的任何排列和组合应被认为已被本申请的说明书公开。例如，如果在本发明的化合物的一个实施方
8
案中，R 为卤素(例如：Cl)，而在本发明的化合物的另外一个实施方案中，环A是4-亚哌啶基，则在一个优选实施方案中，本发明的化合物中R8是卤素(例如：Cl)，且环A是4-亚哌啶基。
[0044] 优选地，本文所用的术语如“生物技术术语多语言词汇：(IUPAC推荐)”(A multilingual glossary of biotechnological terms：(IUPAC Recommendations))，
H.GW.Leuenberger，B.Nagel，and H. Eds.，Helvetica Chimica Acta，CH-4010
Basel，Switzerland，(1995)中描述来定义。
H.GW.Leuenberger，B.Nagel，and H. Eds.，Helvetica Chimica Acta，CH-4010
Basel，Switzerland，(1995)中描述来定义。
[0045] 除非另外指出，本发明在实践中将采用化学、生物化学、重组DNA技术的常规方法，其在所属领域(参看例如Molecular Cloning：A Laboratory Manual，2nd Edition，J.Sambrook et al.eds.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor
1989)的文献有解释。
1989)的文献有解释。
[0046] 除非上下文中另有要求，贯穿于本说明书和下述权利要求书中的词语“包含(comprise)”，以及其变形，例如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”，都将被理解为意指囊括了规定的成员、整数(integer)或步骤，或者各成员、整数或步骤的集合，但是并不排除任何其他成员、整数或步骤，或者任何其他成员、整数或步骤的集合。除非本文另外指出或与上下文明显矛盾，本文在描述本发明(特别是权利要求的上下文中)时所使用的术语
“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”以及类似的引用应被解释为既包括单数也包括复数。本文对取值范围的描述仅意图作为独立限定落入所述范围内的各分离的值的简略的表示方法。
除非本文另外指出，各独立地值都如同其被本文独立地描述的那样被并入本说明书中。除
非本文另外指出或与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法均可按照任何适当的顺序进
行。本文对其所提供的任何和所有实施例或示例性语言(举例来说，“比如”)的使用，仅意在更好的阐明本发明，并不对本发明的保护范围进行限制，除非权利要求另有限定。本说明书任何语言都不能被解释为表明任何未要求保护的要素对本发明的实践是必不可少的。
“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”以及类似的引用应被解释为既包括单数也包括复数。本文对取值范围的描述仅意图作为独立限定落入所述范围内的各分离的值的简略的表示方法。
除非本文另外指出，各独立地值都如同其被本文独立地描述的那样被并入本说明书中。除
非本文另外指出或与上下文明显矛盾，本文所述的所有方法均可按照任何适当的顺序进
行。本文对其所提供的任何和所有实施例或示例性语言(举例来说，“比如”)的使用，仅意在更好的阐明本发明，并不对本发明的保护范围进行限制，除非权利要求另有限定。本说明书任何语言都不能被解释为表明任何未要求保护的要素对本发明的实践是必不可少的。
[0047] 本说明书的内容中引用了一些文件。本文(包括所有的专利、专利申请、科学出版物、制造商说明书以及操作指南等)引用的文件中的每一个，不管是以上还是以下，在此通过引用的方式全文并入本文。由于在先发明，本文不能被解释为承认本发明不早于这样的
公开物。
公开物。
[0048] 术语“烷基”指饱和直链或支链烃的单自由基。优选地，所述烷基基团包括1至12(诸如1至10)个碳原子，也就是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子(诸如1、2、3、4、5、
6、7、8、9或10个碳原子)，更优选1至8个碳原子，诸如1至6或1至4个碳原子。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，
2-二甲基-丙基、异戊酯基(iso-amyl)、正己基、异己基、仲己基、正庚基、异庚基、正辛基、2-乙基-己基、正壬基、正癸基，正十一烷基、正十二烷基，诸如此类。
6、7、8、9或10个碳原子)，更优选1至8个碳原子，诸如1至6或1至4个碳原子。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，
2-二甲基-丙基、异戊酯基(iso-amyl)、正己基、异己基、仲己基、正庚基、异庚基、正辛基、2-乙基-己基、正壬基、正癸基，正十一烷基、正十二烷基，诸如此类。
[0049] 术语“亚烃基(alkylene)”指饱和直链或支链烃的双自由基。优选地，所述亚烃基包括1至10个碳原子，也就是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子；更优选1至8个碳原子，例如1至6或1至4个碳原子。示例性的亚烃基基团包括亚甲基、亚乙基(也就是1，1-亚乙基、1，2-亚乙基)、亚丙基(也就是1，1-亚丙基、1，2-亚丙基(-CH(CH3)CH2-)、2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)和1，3-亚丙基)、亚丁基异构体(例如1，1-亚丁基、1，2-亚丁基、2，2-亚丁基、1，3-亚丁基、2，
3-亚丁基(顺式或反式或其混合物)、1，4-亚丁基、1，1-异亚丁基、1，2-异亚丁基和1，3-异亚丁基)、亚戊基异构体(例如1，1-亚戊基、1，2-亚戊基、1，3-亚戊基、1，4-亚戊基、1，5-亚戊基、1，1-异亚戊基、1，1-仲戊基、1，1-新戊基)、亚己基异构体(例如1，1-亚己基、1，2-亚己基、1，3-亚己基、1，4-亚己基、1，5-亚己基、1，6-亚己基和1，1异亚己基)，诸如此类。
3-亚丁基(顺式或反式或其混合物)、1，4-亚丁基、1，1-异亚丁基、1，2-异亚丁基和1，3-异亚丁基)、亚戊基异构体(例如1，1-亚戊基、1，2-亚戊基、1，3-亚戊基、1，4-亚戊基、1，5-亚戊基、1，1-异亚戊基、1，1-仲戊基、1，1-新戊基)、亚己基异构体(例如1，1-亚己基、1，2-亚己基、1，3-亚己基、1，4-亚己基、1，5-亚己基、1，6-亚己基和1，1异亚己基)，诸如此类。
[0050] 术语“烯基”指至少具有1个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃的单自由基。通常来说，烯基基团中碳-碳双键的最大数量可以等于烯基基团中碳原子数量除以2计算的整数，如果烯基基团中的碳原子数为奇数，将除得的结果向下取整为邻近的整数。例如，对于具有
9个碳原子的烯基基团，碳-碳双键的最大数量为4。优选地，烯基基团具有1至4，也就是说具有1、2、3或4个碳-碳双键。优选地，烯基基团包括2至10个碳原子，也就是2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子；更优选地，烯基基团具有2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原
子。因此，在一个优选的实施方案中，烯基包含2至10个碳原子和1、2、3、4或5个碳-碳双键；
更优选地，其包括2至8个碳原子和1、2、3或4个碳-碳双键，例如2至6个碳原子和1、2或3个碳-碳双键，或2至4个碳原子和1或2个碳-碳双键。碳-碳双键可为顺式(Z)或反式(E)构型。
示例性的烯基基团包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(也就是烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、
3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、
2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、
4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基，诸如此类。如果将烯基基团连接至氮原子，则双键不能在α位连接氮原子。
9个碳原子的烯基基团，碳-碳双键的最大数量为4。优选地，烯基基团具有1至4，也就是说具有1、2、3或4个碳-碳双键。优选地，烯基基团包括2至10个碳原子，也就是2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子；更优选地，烯基基团具有2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原
子。因此，在一个优选的实施方案中，烯基包含2至10个碳原子和1、2、3、4或5个碳-碳双键；
更优选地，其包括2至8个碳原子和1、2、3或4个碳-碳双键，例如2至6个碳原子和1、2或3个碳-碳双键，或2至4个碳原子和1或2个碳-碳双键。碳-碳双键可为顺式(Z)或反式(E)构型。
示例性的烯基基团包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(也就是烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、
3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、
2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、
4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基，诸如此类。如果将烯基基团连接至氮原子，则双键不能在α位连接氮原子。
[0051] 术语“亚烯基”指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃的双自由基。通常来说，亚烯基基团中碳-碳双键的最大数量等于亚烯基基团中碳原子数量除以2计算的整
数，如果亚烯基基团中的碳原子数是奇数，将除得的结果向下取整为邻近的整数。例如，对于具有9个碳原子的亚烯基基团，碳-碳双键的最大数量为4。优选地，亚烯基基团具有1至4也就是具有1、2、3或4个碳-碳双键。优选地，亚烯基基团包括2至10个碳原子，也就是2、3、4、
5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在一个优选的实施方案中，亚烯基基团包括2至10个碳原子以及1、2、3、4或5个碳-碳双键；
更优选地，其包括2至8个碳原子以及1、2、3或4个碳-碳双键，例如2至6个碳原子以及1、2或3个碳-碳双键，或2至4个碳原子以及1或2个碳-碳双键。碳-碳双键可为顺式(Z)或反式(E)构型。示例性的亚烯基包括乙烯-1，2-二基、亚乙烯基、1-丙烯-1，2-二基、1-丙烯-1，3-二基、
1-丙烯-2，3-二基、亚丙烯基、1-丁烯-1，2-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-2，3-二基、1-丁烯-2，4-二基、1-丁烯-3，4-二基、2-丁烯-1，2-二基、2-丁烯-1，3-二基、
2-丁烯-1，4-二基、2-丁烯-2，3-二基、2-丁烯-2，4-二基、2-丁烯-3，4-二基，诸如此类。如果将亚烯基基团连接至氮原子，则双键不能在α位连接氮原子。
数，如果亚烯基基团中的碳原子数是奇数，将除得的结果向下取整为邻近的整数。例如，对于具有9个碳原子的亚烯基基团，碳-碳双键的最大数量为4。优选地，亚烯基基团具有1至4也就是具有1、2、3或4个碳-碳双键。优选地，亚烯基基团包括2至10个碳原子，也就是2、3、4、
5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在一个优选的实施方案中，亚烯基基团包括2至10个碳原子以及1、2、3、4或5个碳-碳双键；
更优选地，其包括2至8个碳原子以及1、2、3或4个碳-碳双键，例如2至6个碳原子以及1、2或3个碳-碳双键，或2至4个碳原子以及1或2个碳-碳双键。碳-碳双键可为顺式(Z)或反式(E)构型。示例性的亚烯基包括乙烯-1，2-二基、亚乙烯基、1-丙烯-1，2-二基、1-丙烯-1，3-二基、
1-丙烯-2，3-二基、亚丙烯基、1-丁烯-1，2-二基、1-丁烯-1，3-二基、1-丁烯-1，4-二基、1-丁烯-2，3-二基、1-丁烯-2，4-二基、1-丁烯-3，4-二基、2-丁烯-1，2-二基、2-丁烯-1，3-二基、
2-丁烯-1，4-二基、2-丁烯-2，3-二基、2-丁烯-2，4-二基、2-丁烯-3，4-二基，诸如此类。如果将亚烯基基团连接至氮原子，则双键不能在α位连接氮原子。
[0052] 术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃的单自由基。通常来说，炔基基团中碳-碳三键的最大数量等于炔基基团中碳原子数量除以2计算得到的整
数，如果炔基基团中的碳原子数为奇数，将除得的结果向下取整为邻近的整数。例如，对于具有9个碳原子的炔基基团，碳-碳三键的最大数量为4。优选地，炔基基团具有1至4也就是具有1、2、3或4个碳-碳三键，更优选1或2个碳-碳三键。优选地，炔基基团包括2至10个碳原子，也就是2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至
4个碳原子。因此，在一个优选的实施方案中，炔基基团包括2至10个碳原子以及1、2、3、4或5个(优选1、2或3)碳-碳三键；更优选地，其包括2至8个碳原子以及1、2、3或4个(优选1或2)碳-碳三键，例如2至6个碳原子以及1、2或3个碳-碳三键，或2至4个碳原子以及1或2个碳-碳三键。示例性的炔基基团包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、
1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、
3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、3-壬炔基、4-壬炔基、5-壬炔基、6-壬炔基、7-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、3-癸炔基、4-癸炔基、
5-癸炔基、6-癸炔基、7-癸炔基、8-癸炔基、9-癸炔基，诸如此类。如果将炔基基团连接至氮原子，则三键不能在α位连接氮原子。
数，如果炔基基团中的碳原子数为奇数，将除得的结果向下取整为邻近的整数。例如，对于具有9个碳原子的炔基基团，碳-碳三键的最大数量为4。优选地，炔基基团具有1至4也就是具有1、2、3或4个碳-碳三键，更优选1或2个碳-碳三键。优选地，炔基基团包括2至10个碳原子，也就是2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至
4个碳原子。因此，在一个优选的实施方案中，炔基基团包括2至10个碳原子以及1、2、3、4或5个(优选1、2或3)碳-碳三键；更优选地，其包括2至8个碳原子以及1、2、3或4个(优选1或2)碳-碳三键，例如2至6个碳原子以及1、2或3个碳-碳三键，或2至4个碳原子以及1或2个碳-碳三键。示例性的炔基基团包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、
1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、5-庚炔基、6-庚炔基、1-辛炔基、2-辛炔基、
3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基、7-辛炔基、1-壬炔基、2-壬炔基、3-壬炔基、4-壬炔基、5-壬炔基、6-壬炔基、7-壬炔基、8-壬炔基、1-癸炔基、2-癸炔基、3-癸炔基、4-癸炔基、
5-癸炔基、6-癸炔基、7-癸炔基、8-癸炔基、9-癸炔基，诸如此类。如果将炔基基团连接至氮原子，则三键不能在α位连接氮原子。
[0053] 术语“亚炔基”指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃的双自由基。通常来说，亚炔基基团中碳-碳三键的最大数量等于亚炔基基团中碳原子数量除以2计算得到
的整数，如果亚炔基基团中的碳原子数为奇数，将除得的结果向下取整为邻近的整数。例
如，对于具有9个碳原子的亚炔基基团，碳-碳三键的最大数量为4。优选地，亚炔基基团具有
1至4也就是具有1、2、3或4个碳-碳三键，更优选1或2个碳-碳三键。优选地，亚炔基基团包括
2至10个碳原子，也就是2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在一个优选的实施方案中，亚炔基基团包括2至10个碳原子以及1、2、3、4或5个(优选1、2或3)碳-碳三键；更优选地，其包括2至8个碳原子以及1、2、3或4个(优选1或2)碳-碳三键，例如2至6个碳原子以及1、2或3个碳-碳三键，或2至4个碳原子以及1或2个碳-碳三键。示例性的亚炔基基团包括乙炔-1，2-二基、1-丙炔-1，3-二基、1-丙炔-
3，3-二基、1-丁炔-1，3-二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-3，4-二基、2-丁炔-1，4-二基，诸如此类。如果将亚炔基基团连接至氮原子，则三键不能在α位连接氮原子。
的整数，如果亚炔基基团中的碳原子数为奇数，将除得的结果向下取整为邻近的整数。例
如，对于具有9个碳原子的亚炔基基团，碳-碳三键的最大数量为4。优选地，亚炔基基团具有
1至4也就是具有1、2、3或4个碳-碳三键，更优选1或2个碳-碳三键。优选地，亚炔基基团包括
2至10个碳原子，也就是2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选2至8个碳原子，例如2至6个碳原子或2至4个碳原子。因此，在一个优选的实施方案中，亚炔基基团包括2至10个碳原子以及1、2、3、4或5个(优选1、2或3)碳-碳三键；更优选地，其包括2至8个碳原子以及1、2、3或4个(优选1或2)碳-碳三键，例如2至6个碳原子以及1、2或3个碳-碳三键，或2至4个碳原子以及1或2个碳-碳三键。示例性的亚炔基基团包括乙炔-1，2-二基、1-丙炔-1，3-二基、1-丙炔-
3，3-二基、1-丁炔-1，3-二基、1-丁炔-1，4-二基、1-丁炔-3，4-二基、2-丁炔-1，4-二基，诸如此类。如果将亚炔基基团连接至氮原子，则三键不能在α位连接氮原子。
[0054] 术语“芳基”或“芳环”指芳香环烃的单自由基。优选地，芳基基团包含3至14(举例来说，5至10，如5、6或10)个能够设置在一个环(例如苯基)、或两个或多个稠环(例如萘基)中的碳原子。示例性的芳基基团包括环丙烯基鎓(cyclopropenylium)、环戊二烯基(cyclopentadienyl)、苯基、茚基、萘基、薁基(azulenyl)、芴基、蒽基和菲基。优选地，“芳基”是指包含6个碳原子的单环或包含10个碳原子的芳香双环体系。优选的实例为苯基和萘基。
[0055] 术语“杂芳基”或“芳杂环”意为如前所述的芳基基团中的一个或多个碳原子被杂原子O、S或N替代的的芳基基团。优选地，杂芳基是指五或六元芳香单环，其中1、2或3个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S取代。可选择地，术语“杂芳基”或“芳杂环”意为芳香双环或三环体系，其中1、2、3、4或5个碳原子被相同或不同的杂原子O、N或S取代。优选地，在杂芳基基团的每一个环中，O原子的最大数量为1，S原子的最大数量为1，O原子和S原子的总和的最大数量为2。示例性的杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基团(1，2，5-和1，2，3-)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑(1，2，3-和1，2，5-)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，
5-)、苯并呋喃基(1-和2-)、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基(1-和2-)、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、吲哚嗪基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基(1，2，3-和1，2，4-苯并三嗪基)、哒嗪基、吩恶嗪、噻唑吡啶基、吡咯噻唑基、吩噻嗪基、异苯并呋喃基、色烯、呫吨基、吩恶噻(phenoxathiinyl)、吡咯嗪基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基(1，
5-、1，6-、1，7-、1，8-和2，6-)、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶、吖啶基、咟啶基、菲咯啉(1，7-、
1，8-、1，10-、3，8-和4，7-)、吩嗪基、恶唑吡啶基、异恶唑吡啶基、吡咯恶唑基和吡咯并吡咯基。示例性的5或6元环杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基团(1，
2，5-和1，2，3-)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑(1，2，3-和1，2，5-)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-)和哒嗪基。
5-)、苯并呋喃基(1-和2-)、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基(1-和2-)、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、吲哚嗪基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基(1，2，3-和1，2，4-苯并三嗪基)、哒嗪基、吩恶嗪、噻唑吡啶基、吡咯噻唑基、吩噻嗪基、异苯并呋喃基、色烯、呫吨基、吩恶噻(phenoxathiinyl)、吡咯嗪基、吲哚嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、酞嗪基、萘啶基(1，
5-、1，6-、1，7-、1，8-和2，6-)、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、菲啶、吖啶基、咟啶基、菲咯啉(1，7-、
1，8-、1，10-、3，8-和4，7-)、吩嗪基、恶唑吡啶基、异恶唑吡啶基、吡咯恶唑基和吡咯并吡咯基。示例性的5或6元环杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基团(1，
2，5-和1，2，3-)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑(1，2，3-和1，2，5-)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-)和哒嗪基。
[0056] 术语“环烷基”或“脂环族”代表具有优选3至14个碳原子，例如3至10个碳原子，也就是说3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，更优选3至7个碳原子的“烷基”和“烯基”的环状非芳香骨架。示例性的环烷基基团包括环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊烷基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、环壬基、环壬烯基、环癸基、环癸烯基和金刚烷基。术语“环烷基”还意为包含其的双环和三环骨架。如果形成双环，优选相邻两个碳原子上的各环互相连接，然而可选择的是两个环经由相同的碳原子连接，也就是说，它们形成螺环体系或它们形成“桥”环体系。优选的环烷基的实例包括C3-C8-环烷基，特别是环丙基、环丁基、环戊烷基、环己基、环庚基、环辛基、螺环[3，3]庚基、螺环[3，4]辛基、螺环[4，3]辛基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.2.0]庚基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[5.1.0]辛基和双环[4.2.0]辛基。
[0057] 术语“环亚丙基”意为上述定义的环丙基基团中去掉一个氢原子而生成的双自由基。环亚丙基可经相同碳原子(1，1-环亚丙基，也就是说，偕双自由基)或经两个碳原子(1，
2-环亚丙基)来连接两个原子或部分。
2-环亚丙基)来连接两个原子或部分。
[0058] 术语“杂环基”或“杂环”意为上述所定义的环烷基基团中的1、2、3或4个碳原子被杂原子O、S或N所取代的环烷基基团。优选地，在杂环基基团的每一个环中，O原子最大数量为1，S原子最大数量为1，O原子和S原子的最大总数量为2。术语“杂环基”还意为包括上述所提及的杂芳基基团的部分或完全的氢化形式(例如二氢、四氢或全氢形式)。示例性的杂环基基团包括吗啉基、异色满、色满、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二和四氢呋喃基、二和四氢噻吩基、二氢和四氢恶唑基、二氢和四氢异恶唑基、二氢和四氢恶二唑基(1，2，5-和1，2，3-)、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢和四氢三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢噻唑基、二氢和四氢噻唑基、二氢和四氢噻二唑(1，2，3-和1，2，5-)、二氢和四氢吡啶基、二氢和四氢嘧啶基、二氢和四氢吡嗪基、二氢和四氢三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，5-)、二氢和四氢苯并呋喃基(1-和2-)、二氢和四氢吲哚基、二氢和四氢异吲哚基、二氢和四氢苯并噻吩基(1-和2)，二氢和四氢-1H-吲唑基、二氢和四氢苯并咪唑基、二氢和四氢苯并恶唑基、二氢和四氢吲哚嗪基、二氢和四氢苯并异恶唑
基、二氢和四氢苯并噻唑基、二氢和四氢苯并异噻唑基、二氢和四氢苯并三唑基、二氢和四氢喹啉基、二氢和四氢异喹啉基、二氢和四氢苯并二嗪基、二氢和四氢喹喔啉基、二氢和四氢喹唑啉基、二氢和四氢苯并三嗪基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢哒嗪基、二氢和四氢吩恶嗪、二氢和四氢噻唑并吡啶基(如4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[5，4-c]吡啶或4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[4，5-c]吡啶，举例来说，4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[5，4-c]吡啶-2-基或4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[4，5-c]吡啶-2-基)、二氢和四氢吡咯噻唑基(如5，6-二氢-4H-吡咯[3，4-d][1，3]噻唑基)、二氢和四氢吩噻嗪基、二氢和四氢异苯并呋喃基、二氢和四氢色烯、二氢和四氢呫吨基、二氢和四氢吩恶噻基、二氢和四氢吡咯嗪基、二氢和四氢吲哚嗪基、二氢和四氢吲唑基、二氢和四氢嘌呤基、二氢和四氢喹嗪基、二氢和四氢酞嗪基、二氢和四氢萘啶基(1，5-、1，6-、1，7-、1，8-和2，6-)、二氢和四氢噌啉基、二氢和四氢蝶啶基、二氢和四氢咔唑基、二氢和四氢菲啶、二氢和四氢吖啶基、二氢和四氢咟啶基、二氢和四氢菲咯啉基(1，7-、
1，8-、1，10-、3，8-和4，7-)、二氢和四氢吩嗪基、二氢和四氢恶唑吡啶基、二氢和四氢异恶唑吡啶基、二氢和四氢吡咯恶唑基、二氢和四氢吡咯并吡咯基。示例性的5或6元环杂环基基团包括吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢和四氢呋喃基、二氢和四氢噻吩基、二氢和四氢恶唑基、二氢和四氢异恶唑基、二氢和四氢恶二唑基(1，2，5-和1，2，
3-)、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢或四氢三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢噻唑基、二氢和四氢异噻唑基、二氢和四氢噻二唑基(1，2，3-和1，2，5-)、二氢和四氢吡啶基、二氢和四氢嘧啶基、二氢和四氢吡嗪基、二氢和四氢化三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，
5-)以及二氢和四氢哒嗪基。
基、二氢和四氢苯并噻唑基、二氢和四氢苯并异噻唑基、二氢和四氢苯并三唑基、二氢和四氢喹啉基、二氢和四氢异喹啉基、二氢和四氢苯并二嗪基、二氢和四氢喹喔啉基、二氢和四氢喹唑啉基、二氢和四氢苯并三嗪基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢哒嗪基、二氢和四氢吩恶嗪、二氢和四氢噻唑并吡啶基(如4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[5，4-c]吡啶或4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[4，5-c]吡啶，举例来说，4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[5，4-c]吡啶-2-基或4，5，6-7-四氢[1，3]噻唑[4，5-c]吡啶-2-基)、二氢和四氢吡咯噻唑基(如5，6-二氢-4H-吡咯[3，4-d][1，3]噻唑基)、二氢和四氢吩噻嗪基、二氢和四氢异苯并呋喃基、二氢和四氢色烯、二氢和四氢呫吨基、二氢和四氢吩恶噻基、二氢和四氢吡咯嗪基、二氢和四氢吲哚嗪基、二氢和四氢吲唑基、二氢和四氢嘌呤基、二氢和四氢喹嗪基、二氢和四氢酞嗪基、二氢和四氢萘啶基(1，5-、1，6-、1，7-、1，8-和2，6-)、二氢和四氢噌啉基、二氢和四氢蝶啶基、二氢和四氢咔唑基、二氢和四氢菲啶、二氢和四氢吖啶基、二氢和四氢咟啶基、二氢和四氢菲咯啉基(1，7-、
1，8-、1，10-、3，8-和4，7-)、二氢和四氢吩嗪基、二氢和四氢恶唑吡啶基、二氢和四氢异恶唑吡啶基、二氢和四氢吡咯恶唑基、二氢和四氢吡咯并吡咯基。示例性的5或6元环杂环基基团包括吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、二氢和四氢呋喃基、二氢和四氢噻吩基、二氢和四氢恶唑基、二氢和四氢异恶唑基、二氢和四氢恶二唑基(1，2，5-和1，2，
3-)、二氢吡咯基、二氢咪唑基、二氢吡唑基、二氢或四氢三唑基(1，2，3-和1，2，4-)、二氢和四氢噻唑基、二氢和四氢异噻唑基、二氢和四氢噻二唑基(1，2，3-和1，2，5-)、二氢和四氢吡啶基、二氢和四氢嘧啶基、二氢和四氢吡嗪基、二氢和四氢化三嗪基(1，2，3-、1，2，4-和1，3，
5-)以及二氢和四氢哒嗪基。
[0059] 本文使用的术语“N-杂环亚烷基”意为上述定义的杂环基基团中包含至少一个环氮原子且其中一个氢原子从相同碳原子上被去除而形成偕双自由基的杂环基基团。除了至
少一个环氮原子外，N-杂环亚烷基可包含1、2或3个选自O、S或N的另外的环杂原子。优选地，在N-杂环亚烷基基团的每一个环中，O原子的最大数为1，S原子的最大数为1，O原子和S原子的最大总数为2。优选地，N-杂环亚烷基为单环并且包含1、2或3个环氮原子，任选不包含O或S环原子。术语“N-杂环亚烷基”还意为包含上述所提及的杂芳基基团(优选上述所提及的单环杂芳基基团的部分或完全氢化形式)的部分或完全氢化形式(例如二氢、四氢或全氢形
式)，上述所提及的杂芳基基团包含至少一个环氮原子且其中一个氢原子从相同碳原子上
被去除而形成偕双自由基。从而，根据本发明，N-杂环亚烷基可以是饱和的或不饱和的(也就是说，其在环内可以包含一个或多个双键)，但不是芳香族。示例性的N-杂环亚烷基包含氮杂环亚丁基(N在相对于双自由基的碳原子的2位或3位)，吡咯烷亚基(N在2或3位)，吡唑
烷亚基(N在2和3位、或3和4位)，咪唑烷亚基(N在2和4位、或3和5位)，三唑烷亚基
(triazolidinylene)(N在2、3和4位、或2、3和5位)，哌啶亚基(N在2、3或4位)，哌嗪亚基(N在
2和5位)，二氢、四氢和六氢哒嗪亚基(N在2和3、或3和4位)，二、四和六氢嘧啶亚基(N在2和
4、或3和5位)，二和四氢三嗪亚基，氮杂环亚庚烷基(N在2、3或4位)，二氮杂环亚庚烷基(N在
2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；3和4位；3和5位；3和6位；或4和5位)，三氮杂环亚庚烷基(N在2、3、和4位；2、3和5位；2、3和6位；2、3和7位；2、4和5位；2、4和6位；2、4和7位；2、5和6位；2、5和7位；3、4和5位；或3、4和6位)，氮杂环亚辛烷基(azocanylene)(N在2、3、4、或5位)，二氮杂环亚辛烷基(N在2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；2和8位；3和4位；3和5位；3和6位；3和7位；4和5位；或4和6)，三氮杂环亚辛烷基(N在2、3和4位；2、3和5位；2、3和6位；2、3和7位；2、3和8位；2、4和5位；2、4和6位；2、4和7位；2、4和8位；2、5和6位；2、5和7位；2、
5和8位；2、6和7位；3、4和5位；3、4和6位；3、4和7位；3、5和6位；3、5和7位；或4、5和6位)和吗啉亚基。
少一个环氮原子外，N-杂环亚烷基可包含1、2或3个选自O、S或N的另外的环杂原子。优选地，在N-杂环亚烷基基团的每一个环中，O原子的最大数为1，S原子的最大数为1，O原子和S原子的最大总数为2。优选地，N-杂环亚烷基为单环并且包含1、2或3个环氮原子，任选不包含O或S环原子。术语“N-杂环亚烷基”还意为包含上述所提及的杂芳基基团(优选上述所提及的单环杂芳基基团的部分或完全氢化形式)的部分或完全氢化形式(例如二氢、四氢或全氢形
式)，上述所提及的杂芳基基团包含至少一个环氮原子且其中一个氢原子从相同碳原子上
被去除而形成偕双自由基。从而，根据本发明，N-杂环亚烷基可以是饱和的或不饱和的(也就是说，其在环内可以包含一个或多个双键)，但不是芳香族。示例性的N-杂环亚烷基包含氮杂环亚丁基(N在相对于双自由基的碳原子的2位或3位)，吡咯烷亚基(N在2或3位)，吡唑
烷亚基(N在2和3位、或3和4位)，咪唑烷亚基(N在2和4位、或3和5位)，三唑烷亚基
(triazolidinylene)(N在2、3和4位、或2、3和5位)，哌啶亚基(N在2、3或4位)，哌嗪亚基(N在
2和5位)，二氢、四氢和六氢哒嗪亚基(N在2和3、或3和4位)，二、四和六氢嘧啶亚基(N在2和
4、或3和5位)，二和四氢三嗪亚基，氮杂环亚庚烷基(N在2、3或4位)，二氮杂环亚庚烷基(N在
2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；3和4位；3和5位；3和6位；或4和5位)，三氮杂环亚庚烷基(N在2、3、和4位；2、3和5位；2、3和6位；2、3和7位；2、4和5位；2、4和6位；2、4和7位；2、5和6位；2、5和7位；3、4和5位；或3、4和6位)，氮杂环亚辛烷基(azocanylene)(N在2、3、4、或5位)，二氮杂环亚辛烷基(N在2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；2和8位；3和4位；3和5位；3和6位；3和7位；4和5位；或4和6)，三氮杂环亚辛烷基(N在2、3和4位；2、3和5位；2、3和6位；2、3和7位；2、3和8位；2、4和5位；2、4和6位；2、4和7位；2、4和8位；2、5和6位；2、5和7位；2、
5和8位；2、6和7位；3、4和5位；3、4和6位；3、4和7位；3、5和6位；3、5和7位；或4、5和6位)和吗啉亚基。
[0060] 本文使用的术语“单环4至10元N-杂环亚烷基”意为N-杂环亚烷基的4至10个成员以形成单环(例如哌啶亚基)的方式连接。从而，除了环A上螺环原子(该螺环原子既归属于
环A也归属于喹喔啉部分)，环A上剩余的3至9个环原子只属于环A，也就是说，环A上的环原子不属于任何另外的环。因此，根据本发明，术语“单环4至10元N-杂环亚烷基”不包含多环(例如二环或三环)结构(例如吲哚亚基)，其中至少两个环原子归属于一个以上的环。
环A也归属于喹喔啉部分)，环A上剩余的3至9个环原子只属于环A，也就是说，环A上的环原子不属于任何另外的环。因此，根据本发明，术语“单环4至10元N-杂环亚烷基”不包含多环(例如二环或三环)结构(例如吲哚亚基)，其中至少两个环原子归属于一个以上的环。
[0061] 本文使用的术语“O/S-杂环亚烷基”意为上述所定义的杂环基基团中包含至少一个选自氧和硫的环杂原子，并且其中一个氢原子从相同碳原子上被去除而形成偕双自由
基。优选地，O/S-杂环亚烷基的每一个环原子均选自碳、氧和硫(也就是指，除了氧和硫，O/S-杂环亚烷基优选不包含其他杂原子)。优选地，在O/S-杂环亚烷基基团的每个环中，O原子的最大数为2或1，S原子的最大数为2或1，O原子和S原子的最大总数为2。优选地，O/S-杂环亚烷基是单环并包含1或2个选自氧和硫的环杂原子，除了氧和硫，O/S-杂环亚烷基任选不
包含其他环杂原子。术语O/S-杂环亚烷基还意为包含上述所提及的杂芳基基团(优选上述
所提及的单环杂芳基基团的部分或完全氢化的形式)的部分或完全氢化的形式(例如二氢、
四氢或全氢形式)，该杂芳基基团包含至少一个选自氧和硫的环杂原子，其中一个氢原子从相同碳原子上被去除而生成偕双自由基。从而，根据本发明，O/S-杂环亚烷基可以是饱和或不饱和(也就是说环内可以包含一个或多个双键)但不能是芳香族。示例性的O/S-杂环亚烷
基基团包括氧杂环亚丁基(O在2或3位)；硫杂环亚基(S在2或3位)、二氢和四氢呋喃亚基(O
在2或3位)、二氢和四氢噻吩亚基(S在2或3位)、二氢和四氢吡喃亚基(O在2、3或4位)、二氢和四氢硫代吡喃亚基(S在2、3或4位)氧杂环亚庚烷基(oxepanylene)(O在2、3或4位)、硫杂环亚庚烷基(thiepanylene)(S在2、3或4位)；氧杂环亚辛烷基(oxocanylene)(O在2、3、4或5位)、硫杂环亚辛烷基(thiocanylene)(S在2、3、4或5位)、二氧杂环亚戊烷基
(dioxolanylene)(O在2和4位、或2和5位)、二硫杂环亚戊烷基(dithiolanylene)(S在2和3
位；2和4位；2和5位；或3和4位)、氧硫杂环亚戊烷基(oxathiolanylene)(O在2位、S在3或4位；O在4位；S在2位；或O在2位；S在5位)、二氧杂环亚己烷基(dioxanylene)(O在2和4位；2和
5位；2和6位；或3和5位)、二硫杂环亚己烷基(dithianylene)(S在2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；3和4位；或3和5位)、氧硫杂环亚己烷基(oxathianylene)(O在2位；S在4、5或6位；O在
3位；S在5或6位；或S在2位；O在4位)、二氧杂环亚庚烷基(dioxepanylene(O在2和4位；2和5位；2和6位；2或7位；3和5位；或3和6位)、二硫杂环亚庚烷基(dithiepanylene)(S在2和3位；
2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；3和4位；3和5位；3和6位；或4和5位)、氧硫杂环亚庚烷基(oxathiepanylene)(O在2位；S在4、5、6或7位；O在3位；S在5、6或7位；O在4位；S在6或7位；或S在2位；O在4位)、二氧杂环亚辛烷基(dioxocanylene)(O在2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；2和8位；3和5位；3和6位；3和7位；或4和6位)、二硫杂环亚辛烷基(dithiocanylene)(S在
2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；2和8位；3和4位；3和5位；3和6位；3和7位；4和5位；
或4和6位)、以及氧硫杂环亚辛烷基(oxathiocanylene)(O在2位；S在2、3、4、5、6或7位；O在3位；S在5、6、7或8位；O在4位；S在6、7或8位；S在2位；O在4或5位；S在3位；O在5位)。
基。优选地，O/S-杂环亚烷基的每一个环原子均选自碳、氧和硫(也就是指，除了氧和硫，O/S-杂环亚烷基优选不包含其他杂原子)。优选地，在O/S-杂环亚烷基基团的每个环中，O原子的最大数为2或1，S原子的最大数为2或1，O原子和S原子的最大总数为2。优选地，O/S-杂环亚烷基是单环并包含1或2个选自氧和硫的环杂原子，除了氧和硫，O/S-杂环亚烷基任选不
包含其他环杂原子。术语O/S-杂环亚烷基还意为包含上述所提及的杂芳基基团(优选上述
所提及的单环杂芳基基团的部分或完全氢化的形式)的部分或完全氢化的形式(例如二氢、
四氢或全氢形式)，该杂芳基基团包含至少一个选自氧和硫的环杂原子，其中一个氢原子从相同碳原子上被去除而生成偕双自由基。从而，根据本发明，O/S-杂环亚烷基可以是饱和或不饱和(也就是说环内可以包含一个或多个双键)但不能是芳香族。示例性的O/S-杂环亚烷
基基团包括氧杂环亚丁基(O在2或3位)；硫杂环亚基(S在2或3位)、二氢和四氢呋喃亚基(O
在2或3位)、二氢和四氢噻吩亚基(S在2或3位)、二氢和四氢吡喃亚基(O在2、3或4位)、二氢和四氢硫代吡喃亚基(S在2、3或4位)氧杂环亚庚烷基(oxepanylene)(O在2、3或4位)、硫杂环亚庚烷基(thiepanylene)(S在2、3或4位)；氧杂环亚辛烷基(oxocanylene)(O在2、3、4或5位)、硫杂环亚辛烷基(thiocanylene)(S在2、3、4或5位)、二氧杂环亚戊烷基
(dioxolanylene)(O在2和4位、或2和5位)、二硫杂环亚戊烷基(dithiolanylene)(S在2和3
位；2和4位；2和5位；或3和4位)、氧硫杂环亚戊烷基(oxathiolanylene)(O在2位、S在3或4位；O在4位；S在2位；或O在2位；S在5位)、二氧杂环亚己烷基(dioxanylene)(O在2和4位；2和
5位；2和6位；或3和5位)、二硫杂环亚己烷基(dithianylene)(S在2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；3和4位；或3和5位)、氧硫杂环亚己烷基(oxathianylene)(O在2位；S在4、5或6位；O在
3位；S在5或6位；或S在2位；O在4位)、二氧杂环亚庚烷基(dioxepanylene(O在2和4位；2和5位；2和6位；2或7位；3和5位；或3和6位)、二硫杂环亚庚烷基(dithiepanylene)(S在2和3位；
2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；3和4位；3和5位；3和6位；或4和5位)、氧硫杂环亚庚烷基(oxathiepanylene)(O在2位；S在4、5、6或7位；O在3位；S在5、6或7位；O在4位；S在6或7位；或S在2位；O在4位)、二氧杂环亚辛烷基(dioxocanylene)(O在2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；2和8位；3和5位；3和6位；3和7位；或4和6位)、二硫杂环亚辛烷基(dithiocanylene)(S在
2和3位；2和4位；2和5位；2和6位；2和7位；2和8位；3和4位；3和5位；3和6位；3和7位；4和5位；
或4和6位)、以及氧硫杂环亚辛烷基(oxathiocanylene)(O在2位；S在2、3、4、5、6或7位；O在3位；S在5、6、7或8位；O在4位；S在6、7或8位；S在2位；O在4或5位；S在3位；O在5位)。
[0062] 本文使用的术语“单环4至10元环的O/S-杂环亚烷基”意为O/S-杂环亚烷基的4至10个成员以形成单环(例如四氢吡喃亚基)的方式连接。从而，除了环A上螺环碳原子(该螺
环碳原子归属于环A也归属于喹喔啉部分)之外，环A上剩余的3至9个环原子仅归属于环A，
也就是说，环A上的环原子不归属于任何另外的环。因此，根据本发明，术语“单环4至10元O/S-杂环亚烷基”不包含多环(例如二环或三环)结构(例如3，4-二氢-2H-色烯亚基)，其中至少两个环原子归属于一个以上的环。
环碳原子归属于环A也归属于喹喔啉部分)之外，环A上剩余的3至9个环原子仅归属于环A，
也就是说，环A上的环原子不归属于任何另外的环。因此，根据本发明，术语“单环4至10元O/S-杂环亚烷基”不包含多环(例如二环或三环)结构(例如3，4-二氢-2H-色烯亚基)，其中至少两个环原子归属于一个以上的环。
[0063] 本文使用的术语“环亚烃基”意为上述定义的环烃基中一个氢原子从相同碳原子上被去除而形成偕双自由基。优选地，环亚烃基是单环。术语“环亚烃基”还意为包含上述所提及的芳基基团(优选上述所提及的单环芳基基团的部分或完全氢化的形式)的部分或完
全氢化的形式(例如二氢、四氢或全氢形式)，其中一个氢原子从相同碳原子上被去除而形
成偕双自由基。从而，根据本发明，环亚烃基可以是饱和或不饱和(也就是说其在环内可以包含一个或多个双键)但不能是芳香族。示例性的环亚烃基包括环亚己基、环亚庚基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚辛基、环亚己烯基、环亚庚烯基、环亚丙烯基、环亚丁烯基、环亚戊烯基和环亚辛烯基。
全氢化的形式(例如二氢、四氢或全氢形式)，其中一个氢原子从相同碳原子上被去除而形
成偕双自由基。从而，根据本发明，环亚烃基可以是饱和或不饱和(也就是说其在环内可以包含一个或多个双键)但不能是芳香族。示例性的环亚烃基包括环亚己基、环亚庚基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚辛基、环亚己烯基、环亚庚烯基、环亚丙烯基、环亚丁烯基、环亚戊烯基和环亚辛烯基。
[0064] 本文使用的术语“单环3至10元环亚烃基”意为环亚烃基的3至10个环碳原子以形成一个单环(例如环亚己基)的方式连接在一起。从而，环A上除了螺环原子(该螺环原子既
归属于环A也归属于喹喔啉部分)之外，环A上余下的2至9个环碳原子只归属于环A，也就是
说，环A的环碳原子不归属于任何另外的环。因此，根据本发明，术语“单环3至10元环亚烃基”不包含多环(例如，二环或三环)结构(如茚满亚基)，其中至少两个环原子属于一个以上的环。
归属于环A也归属于喹喔啉部分)之外，环A上余下的2至9个环碳原子只归属于环A，也就是
说，环A的环碳原子不归属于任何另外的环。因此，根据本发明，术语“单环3至10元环亚烃基”不包含多环(例如，二环或三环)结构(如茚满亚基)，其中至少两个环原子属于一个以上的环。
[0065] 术语“卤素”或“卤”意为氟、氯、溴或碘。
[0066] 术语“叠氮基”意为N3。
[0067] 本文使用的术语“任意两个结合于环A的相同碳原子的R9可连接在一起以形成＝X”意为两个单自由基(也就是R9)当取代结合至环A上的唯一一个环碳原子的全部的2个氢
原子时能够形成双自由基＝X。例如，根据本发明，环A为 其不仅包含(1)两个R9
基团均独立地选自本文所指定的特定部分(例如甲基、-Cl、-OH或-C(O)CH3)的单自由基的
可能性，还包含(2)两个R9基团结合在一起形成双自由基＝X，从而使环A具有下式的可能
性： 其中X是O、S或N(R14)。本文使用的类似的术语例如“任意两个结合至环烷基
或杂环基基团上相同碳原子的R30可连接在一起以形成＝X1”可按类似方式解释。
原子时能够形成双自由基＝X。例如，根据本发明，环A为 其不仅包含(1)两个R9
基团均独立地选自本文所指定的特定部分(例如甲基、-Cl、-OH或-C(O)CH3)的单自由基的
可能性，还包含(2)两个R9基团结合在一起形成双自由基＝X，从而使环A具有下式的可能
性： 其中X是O、S或N(R14)。本文使用的类似的术语例如“任意两个结合至环烷基
或杂环基基团上相同碳原子的R30可连接在一起以形成＝X1”可按类似方式解释。
[0068] 术语“任选取代的”表明一个或多个(如1至结合至基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或高达10；如1至5、1至4、或1至3、或1至2)氢原子可被不同于氢的基团(也就是指第1级取代基)所取代，所述不同于氢的基团例如烷基(优选C1-6烷基)、烯基(优选C2-6烯基)、炔基(优选C2-6炔基)、芳基(优选3至14元芳基)、杂芳基(优选3至14元杂芳基)、环烷
71
基(优选3至14元环烷基)、杂环基(优选3至14元杂环基)、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR 、-N(R72)(R73)、-ON(R72)(R73)、-N+(-O-)(R72)(R73)、-S(O)0-2R71、-S(O)0-2OR71、-OS(O)0-2R71、-OS(O)0-2OR71、-S(O)0-2N(R72)(R73)、-OS(O)0-2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)0-2R71、-NR71S(O)0-2OR71、-NR71S(O)0-2N(R72)(R73)、-C(＝X1)R71、-C(＝X1)X1R71、-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合于环烷基或杂环基基团的相同碳原子的第1级取代基可连接在一起以形成＝
X1，其中第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团本身可被一个、二个或三个选自于下列基团的取代基(也就是说第2级取代基)所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-ON(R82)(R83)、-N+(-O-)(R82)(R83)、-S(O)0-
81 81 81 81 82 83 82 83
2R 、-S(O)0-2OR 、-OS(O)0-2R 、-OS(O)0-2OR 、-S(O)0-2N(R )(R )、-OS(O)0-2N(R )(R )、-N(R81)S(O)0-2R81、-NR81S(O)0-2OR81、-NR81S(O)0-2N(R82)(R83)、-C(＝X2)R81、-C(＝X2)X2R81、-X2C(＝X2)R81和-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合于环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第
2级取代基可连接在一起以形成＝X2，其中第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至
14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基中的每一个基团任选被一个、两个或三个独立地选自下列基团的取代基(也就是第3级取代基)所取代：C1-3烷基、卤素、-
CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合于环烷基或杂环基的第3级取代基可连接在一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
71
基(优选3至14元环烷基)、杂环基(优选3至14元杂环基)、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR 、-N(R72)(R73)、-ON(R72)(R73)、-N+(-O-)(R72)(R73)、-S(O)0-2R71、-S(O)0-2OR71、-OS(O)0-2R71、-OS(O)0-2OR71、-S(O)0-2N(R72)(R73)、-OS(O)0-2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)0-2R71、-NR71S(O)0-2OR71、-NR71S(O)0-2N(R72)(R73)、-C(＝X1)R71、-C(＝X1)X1R71、-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合于环烷基或杂环基基团的相同碳原子的第1级取代基可连接在一起以形成＝
X1，其中第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团本身可被一个、二个或三个选自于下列基团的取代基(也就是说第2级取代基)所取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-ON(R82)(R83)、-N+(-O-)(R82)(R83)、-S(O)0-
81 81 81 81 82 83 82 83
2R 、-S(O)0-2OR 、-OS(O)0-2R 、-OS(O)0-2OR 、-S(O)0-2N(R )(R )、-OS(O)0-2N(R )(R )、-N(R81)S(O)0-2R81、-NR81S(O)0-2OR81、-NR81S(O)0-2N(R82)(R83)、-C(＝X2)R81、-C(＝X2)X2R81、-X2C(＝X2)R81和-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合于环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第
2级取代基可连接在一起以形成＝X2，其中第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至
14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基中的每一个基团任选被一个、两个或三个独立地选自下列基团的取代基(也就是第3级取代基)所取代：C1-3烷基、卤素、-
CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合于环烷基或杂环基的第3级取代基可连接在一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
[0069] 其中，
[0070] R71、R72和R73独立地选自下列基团：-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个基团任选被一个、两个或三个独立地选自于下列基团的取代基所取代：
C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，[0071] 或者R72和R73可以与它们所连接的氮原子结合在一以形成5或6元环，其任选地被
一个、两个或三个选自于下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，[0071] 或者R72和R73可以与它们所连接的氮原子结合在一以形成5或6元环，其任选地被
一个、两个或三个选自于下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0072] R81、R82和R83独立地选自于下列基团：-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3至6元环烷基，5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个基团任选被一个、两个或三个选自于下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0073] 或者R82和R83可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成5或6元环，其任选被一个、两个或三个选自于下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、
1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0074] X1和X2独立地选自于O、S和NR84，其中R84是-H或C1-3烷基。
[0075] 典型的第1级取代基优选选自于下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元(例如5或6元)芳基、3至14元(例如5或6元)杂芳基、3至14元(例如3至7元)环烷基、3至14元(例如3至7元)杂环基、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S(O)0-2R71、-S(O)0-2OR71、-OS(O)0-2R71、-OS(O)0-2OR71、-S(O)0-2N(R72)(R73)、-OS(O)0-2N(R72)(R73)、-N(R71)S(O)0-
71 71 71 1 71 1 1 71 1 1 71 1 1 1 71
2R 、-NR S(O)0-2OR 、-C(＝X )R 、-C(＝X )XR 、-XC(＝X )R 和-XC(＝X )XR ，例如C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；X1独立地选自O、S、NH和N(CH3)；R71、R72和R73如上述所定义，或优选地选自下列基团：-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5或6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和5或6元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个基团任选被一个、两个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3、烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；或者，R72和R73可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成5或6元环，该环任选被一个、二个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、
1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。
71 71 71 1 71 1 1 71 1 1 71 1 1 1 71
2R 、-NR S(O)0-2OR 、-C(＝X )R 、-C(＝X )XR 、-XC(＝X )R 和-XC(＝X )XR ，例如C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；X1独立地选自O、S、NH和N(CH3)；R71、R72和R73如上述所定义，或优选地选自下列基团：-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5或6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和5或6元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个基团任选被一个、两个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3、烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；或者，R72和R73可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成5或6元环，该环任选被一个、二个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、
1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。
[0076] 典型的第2级取代基优选选自下列基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、5或6元环烷基、5或6元杂环基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。特别优选的第2级取代基包括4-吗啉基，高吗啉基、4-哌啶基、高哌啶基(也就是氮杂环庚基，特别是4-氮杂环庚基)，4-哌嗪基、高哌嗪基(也就是二氮杂环庚基，特别是2，4-二氮杂环庚基)、N-甲基-哌嗪-4-基、N-甲基-高哌嗪基、-
CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2-z(CH3)z、-OCH2CH2NH2-z(CH3)z、-CF3和-OCF3。
CH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH3、-CH2CH2NH2-z(CH3)z、-OCH2CH2NH2-z(CH3)z、-CF3和-OCF3。
[0077] 典型的第3级取代基优选选自下列基团：苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、前述基团的部分或完全氢化形式、吗啉基、C1-3烷基、卤素、-CF3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2-z(CH3)z、-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。
[0078] 在烃的描述中使用的术语“芳香族的”意为整个分子必须是芳香族的。例如，如果单环的芳基经过氢化(无论是部分或完全)而由此得到的用于本发明目的的氢化环状结构被归类称为环烷基。同样的是，如果二环或多环芳基(如萘基)经氢化而由此得到的用于本
发明目的的氢化二环或多环结构(如1，2-二氢萘基)被归类称为环烷基(即使例如1，2-二氢萘基中的一个环仍是芳香族的)。本申请中杂芳基和杂环基之间也存在类似的区别。由于双环结构中只有一个环是芳香族的，并且环原子中的一个是杂原子，因此，用于本发明的目的的二氢吲哚基，即吲哚的二氢变体被归类称为杂环基。
发明目的的氢化二环或多环结构(如1，2-二氢萘基)被归类称为环烷基(即使例如1，2-二氢萘基中的一个环仍是芳香族的)。本申请中杂芳基和杂环基之间也存在类似的区别。由于双环结构中只有一个环是芳香族的，并且环原子中的一个是杂原子，因此，用于本发明的目的的二氢吲哚基，即吲哚的二氢变体被归类称为杂环基。
[0079] 本文使用的短语不饱和化合物或基团的“部分氢化形式”意为通过形式上将氢加入至最初不饱和的化合物或基团并不去除所有不饱和部分来去除不饱和中的一部分。本文
使用的短语不饱和化合物或基团的“完全氢化形式”可与术语“全氢化”相替代使用，其意为通过形式上将氢加入至最初不饱和的化合物或基团来去除所有的不饱和部分。例如，5元杂芳基(该环包含2个双键，如呋喃)的部分氢化形式包括该5元杂芳基基团的二氢形式(如2，
3-二氢呋喃或2，5-二氢呋喃)，而该5元杂芳基基团的四氢形式(例如四氢呋喃，也就是指
THF)是该5元杂芳基基团的完全氢化(或全氢化)形式。同样地，对于环(诸如吡啶基)中含有
3个双键的6元杂芳基，部分氢化形式包括二氢和四氢形式(如二氢和四氢吡啶基)，而六氢
形式(如杂芳基吡啶情况下的哌啶基)为该6元杂芳基的完全氢化(或全氢化)衍生物。因此，根据本发明，如果芳基或杂芳基包含至少4个环原子之间为双键和三键的不饱和部分时，则根据本发明芳基或杂芳基的六氢形式只能被认为是部分氢化形式。
使用的短语不饱和化合物或基团的“完全氢化形式”可与术语“全氢化”相替代使用，其意为通过形式上将氢加入至最初不饱和的化合物或基团来去除所有的不饱和部分。例如，5元杂芳基(该环包含2个双键，如呋喃)的部分氢化形式包括该5元杂芳基基团的二氢形式(如2，
3-二氢呋喃或2，5-二氢呋喃)，而该5元杂芳基基团的四氢形式(例如四氢呋喃，也就是指
THF)是该5元杂芳基基团的完全氢化(或全氢化)形式。同样地，对于环(诸如吡啶基)中含有
3个双键的6元杂芳基，部分氢化形式包括二氢和四氢形式(如二氢和四氢吡啶基)，而六氢
形式(如杂芳基吡啶情况下的哌啶基)为该6元杂芳基的完全氢化(或全氢化)衍生物。因此，根据本发明，如果芳基或杂芳基包含至少4个环原子之间为双键和三键的不饱和部分时，则根据本发明芳基或杂芳基的六氢形式只能被认为是部分氢化形式。
[0080] 本文使用的术语“任选”或“任选地”意为随后所描述的项目、情况或条件可以或不可以出现，而且该描述包含所述项目、情况或条件出现的实例以及其不出现的实例。
[0081] “异构体”是指具有相同分子式但结构(“结构异构体”)或官能团和/或原子的几何定位(“立体异构体”)不同的化合物。“对映异构体”是指一对互为镜像且不重叠的立体异构体。“外消旋混合物”或“外消旋体”包含一对等量的对映体，其由前缀(±)表示。“非对映体”是指互为镜像且不重叠的立体异构体。“互变异构体”是指相同化学物质的结构异构体，其甚至为纯品时彼此会自发互变。
[0082] 如果本申请所显示的结构式能被解释为包含超过一种异构体，除非另有明确说明，则该结构式包含了所有可能的异构体，从而包含了每一个这样的异构体。例如，式(I)的化合物，其中环A为 其包含两个异构体，也就是指具有下述式(B1)的异构体和
具有下述式(B2)的异构体：
具有下述式(B2)的异构体：
[0083]
[0084] 本文所涉及的“多态性”意为固体材料(例如化合物)能够以一种以上形式或晶体结构存在。也就是指“多态修饰”或“多态形式”。本发明的术语“多态修饰”、“多态形式”以及“同质多形体”可以替换使用。根据本发明，该“多态修饰”包括结晶形式、无定形形式、溶剂化物和水合物。主要来说，不同多态形式存在的原因在于结晶过程中使用的条件不同，例如下述：
[0085] ●溶剂效应(极性溶剂和非极性溶剂中的晶体堆积方式不同)；
[0086] ●抑制了生长模式并有利于亚稳态生长的某些杂质；
[0087] ●物质结晶的过度饱和程度(其中，通常而言高于溶解度的浓度越高，亚稳态形成的可能性越大)；
[0088] ●结晶过程的温度；
[0089] ●共价键的几何结构(导致构象多态性的差异)；
[0090] ●搅拌条件的改变。
[0091] 多态形式可具有不同的化学、物理和/或药理学性质，其包括但不限于：熔点、X射线晶体和衍射图、化学反应性、溶解度、溶解速率、蒸汽压力、密度、吸湿性、流动性、稳定性、压实性和生物利用度。在特定的温度下，多态形式可自发由亚稳形式(不稳定形式)转换为稳定形式。根据奥斯特瓦尔德(Ostwald)规则，一般而言，最先结晶的不是最稳定的形态而是最不稳定的形态。从而，化合物的质量、功效、安全性、加工性和/或制备能够被多态性影响。通常来说，化合物(如本发明的化合物)的最稳定的形态被选择是由于用于向另一种形
态转换的势能最小。然而，除了稳定性例如溶解度、溶解速率和/或生物利用度外，还有其它原因可能会选择不是最稳定多态形式的多态形式。
态转换的势能最小。然而，除了稳定性例如溶解度、溶解速率和/或生物利用度外，还有其它原因可能会选择不是最稳定多态形式的多态形式。
[0092] 本文使用的术语物质的“晶型”意为所述物质形成晶体结构的最小构成(也就是原子、分子或离子)。本文所涉及的“晶体结构”意为结晶液体或固体中原子或分子的独特三维排列，其特征在于，一种模式的原子、一组原子是以特定方式排列的，且晶格显示长程有序性和对称性。晶格是在三维中周期性重复的点阵，晶体点阵坐落在晶格的点上。晶格的子单元就是晶胞。晶格参数是晶胞的边缘长度及其它们之间的角度。晶体的对称性体现在其空
间群中。为了描述晶体结构，下列参数是必需的：化学式、晶格参数、空间群、原子坐标以及点位置的占用数量。
间群中。为了描述晶体结构，下列参数是必需的：化学式、晶格参数、空间群、原子坐标以及点位置的占用数量。
[0093] 本文使用的术语物质的“无定形形式”意为所述物质的最小构成(也就是原子、分子或离子)不以晶格排列而是无规排列。从而，与存在短程有序性和长程有序性的晶体不
同，无定形形式中只有短程有序性。
同，无定形形式中只有短程有序性。
[0094] 本文使用的术语“化合物的复合物”是指高级化合物，其通过将化合物与其他一个或多个分子进行联合而产生。示例性的化合物的复合物包括但不限于该化合物的溶剂化物、簇和螯合物。
[0095] 本文使用的术语“溶剂化物”是指溶解在溶剂(如有机溶剂(例如脂肪醇(如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇)、丙酮、乙腈、乙醚等)、水或这些液体的两种或多种混合物)中溶解的物质加成复合物，其中该加成复合物以晶体或混晶的形式存在。包含在加成复合物中的
溶剂量可以是化学计量的或非化学计量的。“水合物”是指当溶剂是水时的溶剂化物。
溶剂量可以是化学计量的或非化学计量的。“水合物”是指当溶剂是水时的溶剂化物。
[0096] 在同位素标记的化合物中，一个或多个原子被具有相同质子数但不同中子数的对应原子所取代。例如，氢原子可被氘原子取代。能够用在本发明所述化合物中的示例性同位素包括氘、11C、13C、14C、15N、18F、32S、36Cl和125I。
[0097] 术语“半衰期”是指需要除去一半的活性、数量或分子数量的时间段。在本发明的上下文中，式(I)的化合物的半衰期指示是所述化合物的稳定性。
[0098] 术语“患者”、“个体”或“动物”是指多细胞动物，例如脊椎动物。举例来说，本发明上下文中的脊椎动物是哺乳类、鸟类(如家禽)、爬行类、两栖动物、硬骨鱼和软骨鱼，尤其是指上述任意饲养动物以及圈养动物(尤其是脊椎动物)如动物园里的动物(尤其是脊椎动物)。本发明上下文中的哺乳类包括但不限于：人，非人灵长类，饲养哺乳类动物，如狗、猫、绵羊、牛、山羊、猪、马等，实验室哺乳类动物如小鼠、大鼠、兔子、小豚鼠等，以及圈养哺乳类动物，如动物园哺乳类动物。本文使用的术语“动物”也包括人。鸟类的非限制性具体实例包括饲养的家禽，还包括如鸡、火鸡、鸭、鹅、珍珠鸡、鸽子和野鸡等鸟类；硬骨鱼和软骨鱼的非限制性具体实例包括那些适于水产养殖的鱼，以及包括如三文鱼、鳟鱼、鲈鱼、鲤鱼和猫鱼等的硬骨鱼。
[0099] 化合物
[0100] 一方面，本发明提供一种选自具有通式(I)的螺环喹喔啉衍生物的化合物
[0101]
[0102] 及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映异构体、互变异构体、同位素标记形式、前药及其组合，
[0103] 其中，E为-N(R6)-；
[0104] L选自下列基团：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1，1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b各自独立地选自0-3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1-6之间的整数，n是0-3之间的整数，o是1-3之间之间的整数，其中当n是0时，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-；所述C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-基团中的每一个任选被一个或多个(如1至结合至所述C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-或-(CH2)n-基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0105] G是苯基，任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
[0106] 环A是单环4至10元N-杂环亚烷基，单环4至10元O/S-杂环亚烷基，或单环3至10元环亚烷基，其中所述N-杂环亚烷基、O/S-杂环亚烷基和环亚烷基中每一个基团任选被一个
或多个(如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9取代；
或多个(如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9取代；
[0107] R1是H；
[0108] R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H，烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂11 12 13 11 11 11
环基、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR 、-N(R )(R )、-N(R )(OR )、-S(O)0-2R 、-S(O)1-
2OR11，-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-
2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个(如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或
1、或2)独立选择的R30取代；
环基、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR 、-N(R )(R )、-N(R )(OR )、-S(O)0-2R 、-S(O)1-
2OR11，-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-
2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个(如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或
1、或2)独立选择的R30取代；
[0109] 或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、
7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个(例如1至结合至
该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个(例如1至结合至
该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0110] R6是H；
[0111] R7选自下列基团：-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-OR11和-NHR20，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0112] 在各种情形中，R8选自下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-N(R11)(OR11)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-XC(＝X)R11和-XC(＝X)11
XR ，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个(1至结合至所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
XR ，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个(1至结合至所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0113] 当取代结合至环碳原子的氢原子时，R9独立地选自下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR11、-N(R12)(R13)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2OR11、-OS(O)1-2R11、-OS(O)1-2OR11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-OS(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2OR11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每一个基团任选被一个或多个(1至结合至所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；和/或任意两个结合至环A的相同碳原子的R9可以结合在一起以形成＝X；或当取代结合至环氮原子所结合的氢原子时，其R9独立地独立地选自下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-OR11、-N(R12)(R13)、-S(O)1-2R11、-S(O)1-11 12 13 11 11 11 11 11 12 13
2OR 、-S(O)1-2N(R )(R )、-N(R )S(O)1-2R 、-NR S(O)1-2OR 、-NR S(O)1-2N(R )(R )、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(1至结合至所述烷
基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或
30
高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R 取代；或当结合至环A上的环硫原子时，R9独立地选自下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-OR11和＝O，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
2OR 、-S(O)1-2N(R )(R )、-N(R )S(O)1-2R 、-NR S(O)1-2OR 、-NR S(O)1-2N(R )(R )、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(1至结合至所述烷
基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或
30
高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R 取代；或当结合至环A上的环硫原子时，R9独立地选自下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、-OR11和＝O，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个独立选择的R30取代；
[0114] X独立地选自O、S和N(R14)；
[0115] 在各种情形中，R11选自下列基团：-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0116] 在各种情形中，R12和R13独立地选自下列基团：-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，或R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成-N＝CR15R16，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0117] R14独立地选自下列基团：-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-OR11，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0118] R15和R16独立地选自下列基团：-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基和-NHyR202-y，或R15和R16可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；
[0119] y是0-2之间的整数；
[0120] R20独立地选自下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R30取代；以及在各种情形中，R30为第1级取代基，其独立地选自下列基团：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、-CN、叠氮基、-NO2、-OR71、-N(R72)(R73)、-S71 71 71 71 72 73 72
(O)0-2R 、-S(O)1-2OR 、-OS(O)1-2R 、-OS(O)1-2OR 、-S(O)1-2N(R )(R )、-OS(O)1-2N(R )(R73)、-N(R71)S(O)1-2R71、-NR71S(O)1-2OR71、-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)、-C(＝X1)R71、-C(＝X1)X1R71、-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团作为第1级取代基，其任选被一个或多个(例如1至结合至作为
第1级取代基的所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)第2级取代基所取代，其中在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-S(O)0-2R81、-S(O)1-2OR81、-OS(O)1-2R81、-OS(O)1-
2OR81、-S(O)1-2N(R82)(R83)、-OS(O)1-2N(R82)(R83)、-N(R81)S(O)1-2R81、-NR81S(O)1-2OR81、-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)、-C(＝X2)R81、-C(＝X2)X2R81、-X2C(＝X2)R81和-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合
在一起以形成＝X2，其中作为第2级取代基的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2级取代基的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至
14元杂芳基、3至14元环烷基或3至14元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、
8、9或高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)第3级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-
3alkyl烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在
一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
(O)0-2R 、-S(O)1-2OR 、-OS(O)1-2R 、-OS(O)1-2OR 、-S(O)1-2N(R )(R )、-OS(O)1-2N(R )(R73)、-N(R71)S(O)1-2R71、-NR71S(O)1-2OR71、-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)、-C(＝X1)R71、-C(＝X1)X1R71、-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团中的每一个基团作为第1级取代基，其任选被一个或多个(例如1至结合至作为
第1级取代基的所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，例如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)第2级取代基所取代，其中在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OR81、-N(R82)(R83)、-S(O)0-2R81、-S(O)1-2OR81、-OS(O)1-2R81、-OS(O)1-
2OR81、-S(O)1-2N(R82)(R83)、-OS(O)1-2N(R82)(R83)、-N(R81)S(O)1-2R81、-NR81S(O)1-2OR81、-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)、-C(＝X2)R81、-C(＝X2)X2R81、-X2C(＝X2)R81和-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第2级取代基可结合
在一起以形成＝X2，其中作为第2级取代基的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基、3至14元杂环基基团中的每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2级取代基的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至
14元杂芳基、3至14元环烷基或3至14元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、
8、9或高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)第3级取代基所取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-
3alkyl烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基基团上相同碳原子的第3级取代基可结合在
一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
[0121] 其中，
[0122] R71、R72和R7独立地选自下列基团：-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基以及3至7元杂环基，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或3个选自下述基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、＝O、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0123] R81、R82和R83独立地选自下列基团：-H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基以及3至6元杂环基，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、3至6元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基以及3至6元杂环基基团中的每一个基团任选被1、2或
3个选自下述基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、＝O、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；和
3个选自下述基团的取代基所取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、＝O、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中，z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；和
[0124] X1和X2独立地选自O、S和N(R84)，其中R84为-H或C1-3烷基。
[0125] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有通式(II)的结构：
[0126]
[0127] 其中，R1至R5、E、L和G为如上述或以下所定义，环A：(i)是包含1个环氮原子的N-杂环亚烷基；是4至8元(优选5、6或7元，更优选6或7元)或包含2或3个环氮原子的N-杂环亚烷基；是5至8元，优选5、6或7元，更优选6或7元的N-杂环亚烷基；(ii)是包含1个环氧原子或环硫原子的O/S-杂环亚烷基；是4至8元(优选5、6或7元，更优选6或7元)或包含2个选自氧和硫的环杂原子的O/S-杂环亚烷基；是5至8元，优选5、6或7元，更优选6或7元的O/S-杂环亚烷基；或(iii)是环亚烷基，其为3至8元，优选4、5、6或7元环，更优选6或7元。在式(II)的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A本身为非饱和(也就是环A的成员构成环内1、2或3(优选1或2、最优选1)个双键)的，但并非芳香族。在式(II)的螺环喹喔啉衍生物的一个备选实施方案中，环A是饱和的(也就是，环A本身的环就是饱和的)；然而，如果环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，也就是1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)R9所取代，R9可以不饱和(也就是，可包含双和/或三键和/或一个或多个(例如1、2或3)芳香环)。上述任意一个式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的实施方案中，环A的环氮、氧和/或硫原子(优选环A上所有的环杂原子)不在螺碳原子的α位(也就
是，在该实施方案中，优选环A上位于螺环碳原子α位的两个原子是碳原子)。上述任意一个式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的实施方案中，环A可选自下列基团：哌啶亚基、氮杂环亚庚烷基(例如高哌啶亚基)、氮杂亚环丁烷基、吡咯烷亚基、氮杂环亚辛烷基、吡唑烷亚基、六氢哒嗪亚基、六氢嘧啶亚基、二氮杂环庚亚基(例如高哌嗪亚基)、二氮杂环亚辛烷基、三氮杂环庚亚基、三氮杂环亚辛烷基、二和四氢吡喃亚基、二和四氢硫代吡喃亚基、氧杂环亚庚烷基、硫杂环亚庚烷基、氧杂环亚丁烷基、硫杂环亚丁烷基、二和四氢呋喃亚基、二和四氢噻吩亚基、氧杂环亚辛烷基、硫杂环亚辛烷基、二硫杂环亚戊烷基、氧硫杂环亚戊烷基、二氧杂环亚己烷基、二硫杂环亚己烷基、氧硫杂环亚己烷基、二氧杂环亚庚烷基、二硫杂环亚庚烷基、氧硫杂环亚庚烷基、二氧杂环亚辛烷基、二硫杂环亚辛烷基、氧硫杂环亚辛烷基、环亚己基，环亚庚基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚辛基、环亚己烯基、环亚庚烯基、环亚戊烯基、环亚辛烯基及它们的区域异构体，上述中每一个均任选被一个或多个(例如1至结合至
环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9所取代。式(II)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：3-和4-哌啶亚基(N在螺碳原子的3或4位)；3-和4-氮杂环亚庚烷基；3-氮杂环亚丁烷基；3-吡咯烷亚基；3-、4-和5-氮杂环亚辛烷基；3，4-吡唑烷亚基；3，4-六氢哒嗪亚基；3，5-六氢嘧啶亚基；3，4-、3，5-、3，6-和4，5-二氮杂环庚亚基；3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，
5-、4，6-二氮杂环亚辛烷基，3-和4-四氢吡喃亚基(O在螺碳原子的3或4位)；3-和4-四氢硫代吡喃亚基；3-和4-氧杂环亚庚烷基；3-和4-硫杂环亚庚烷基；3-氧杂环亚丁烷基；3-硫杂环丁烷基；3-四氢呋喃亚基；3-四氢噻吩亚基；3-、4-和5-氧杂环亚辛烷基；3-、4-和5-硫杂环亚辛烷基；3，4-二硫杂环亚戊烷基；3，4-氧硫杂环亚戊烷基；3，5-二氧杂环亚己烷基；3，
4-和3，5-二硫杂环亚己烷基；3，4-、3，5-和4，3-氧硫杂环亚己烷基氧杂噻吩亚基；3，5-和3，
6-二氧杂环亚庚烷基；3，4-、3，5-、3，6-、和4，5-二硫杂环亚庚烷基；3，4-、3，5-、3，6-、4，5-、
4，3-和4，2-氧硫杂环亚庚烷基；3，5-、3，6-、3，7-和4，6-二氧杂环亚辛烷基；3，3-、3，4-、3，
5-、3，6、3，7-、4，5-和4，6-二硫杂环亚辛烷基；以及3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，5-、4，6、4，7-、
4-3-、5，4-、和5，3-氧硫杂环亚辛烷基；环亚己基；环亚庚基；环亚丙基；环亚丁基；环亚戊基和环亚辛基；上述中每一个均任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如
1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9取代。式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，3-氮杂环亚丁基，3-吡咯烷亚基，4-氮杂环亚庚基，3-氮杂环亚庚基，5-氮杂环亚辛烷基，4-氮杂环亚辛烷基，3-氮杂环亚辛烷基，3，6-二氮杂环亚庚基(如4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，4-氮杂环亚庚基和3-氮杂环亚庚基)，4-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基，3-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚丁烷基，3-硫杂环丁烷基，3-四氢呋喃亚基，3-四氢噻吩亚基，5-氧杂环亚辛烷基，5-硫杂环亚辛烷基，4-氧杂环亚辛烷基，4-硫杂环亚辛烷基(如-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基，和3-硫杂环亚庚烷基)，环亚己基，环亚庚基，环亚戊基和环亚辛基，上述中每一个任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9取代。
是，在该实施方案中，优选环A上位于螺环碳原子α位的两个原子是碳原子)。上述任意一个式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的实施方案中，环A可选自下列基团：哌啶亚基、氮杂环亚庚烷基(例如高哌啶亚基)、氮杂亚环丁烷基、吡咯烷亚基、氮杂环亚辛烷基、吡唑烷亚基、六氢哒嗪亚基、六氢嘧啶亚基、二氮杂环庚亚基(例如高哌嗪亚基)、二氮杂环亚辛烷基、三氮杂环庚亚基、三氮杂环亚辛烷基、二和四氢吡喃亚基、二和四氢硫代吡喃亚基、氧杂环亚庚烷基、硫杂环亚庚烷基、氧杂环亚丁烷基、硫杂环亚丁烷基、二和四氢呋喃亚基、二和四氢噻吩亚基、氧杂环亚辛烷基、硫杂环亚辛烷基、二硫杂环亚戊烷基、氧硫杂环亚戊烷基、二氧杂环亚己烷基、二硫杂环亚己烷基、氧硫杂环亚己烷基、二氧杂环亚庚烷基、二硫杂环亚庚烷基、氧硫杂环亚庚烷基、二氧杂环亚辛烷基、二硫杂环亚辛烷基、氧硫杂环亚辛烷基、环亚己基，环亚庚基、环亚丙基、环亚丁基、环亚戊基、环亚辛基、环亚己烯基、环亚庚烯基、环亚戊烯基、环亚辛烯基及它们的区域异构体，上述中每一个均任选被一个或多个(例如1至结合至
环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9所取代。式(II)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：3-和4-哌啶亚基(N在螺碳原子的3或4位)；3-和4-氮杂环亚庚烷基；3-氮杂环亚丁烷基；3-吡咯烷亚基；3-、4-和5-氮杂环亚辛烷基；3，4-吡唑烷亚基；3，4-六氢哒嗪亚基；3，5-六氢嘧啶亚基；3，4-、3，5-、3，6-和4，5-二氮杂环庚亚基；3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，
5-、4，6-二氮杂环亚辛烷基，3-和4-四氢吡喃亚基(O在螺碳原子的3或4位)；3-和4-四氢硫代吡喃亚基；3-和4-氧杂环亚庚烷基；3-和4-硫杂环亚庚烷基；3-氧杂环亚丁烷基；3-硫杂环丁烷基；3-四氢呋喃亚基；3-四氢噻吩亚基；3-、4-和5-氧杂环亚辛烷基；3-、4-和5-硫杂环亚辛烷基；3，4-二硫杂环亚戊烷基；3，4-氧硫杂环亚戊烷基；3，5-二氧杂环亚己烷基；3，
4-和3，5-二硫杂环亚己烷基；3，4-、3，5-和4，3-氧硫杂环亚己烷基氧杂噻吩亚基；3，5-和3，
6-二氧杂环亚庚烷基；3，4-、3，5-、3，6-、和4，5-二硫杂环亚庚烷基；3，4-、3，5-、3，6-、4，5-、
4，3-和4，2-氧硫杂环亚庚烷基；3，5-、3，6-、3，7-和4，6-二氧杂环亚辛烷基；3，3-、3，4-、3，
5-、3，6、3，7-、4，5-和4，6-二硫杂环亚辛烷基；以及3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，5-、4，6、4，7-、
4-3-、5，4-、和5，3-氧硫杂环亚辛烷基；环亚己基；环亚庚基；环亚丙基；环亚丁基；环亚戊基和环亚辛基；上述中每一个均任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如
1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9取代。式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，3-氮杂环亚丁基，3-吡咯烷亚基，4-氮杂环亚庚基，3-氮杂环亚庚基，5-氮杂环亚辛烷基，4-氮杂环亚辛烷基，3-氮杂环亚辛烷基，3，6-二氮杂环亚庚基(如4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，4-氮杂环亚庚基和3-氮杂环亚庚基)，4-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基，3-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚丁烷基，3-硫杂环丁烷基，3-四氢呋喃亚基，3-四氢噻吩亚基，5-氧杂环亚辛烷基，5-硫杂环亚辛烷基，4-氧杂环亚辛烷基，4-硫杂环亚辛烷基(如-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基，和3-硫杂环亚庚烷基)，环亚己基，环亚庚基，环亚戊基和环亚辛基，上述中每一个任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9取代。
[0128] 上述任意一个式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的实施方案中，环A可是未取代的。
[0129] 上述任意一个式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的实施方案中，其中环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间、1至4之间、或1至3之间、或1、或2)独立选择的R9取代，或者(i)环A上只有一个或多个(优选1、2或
9
3)环杂原子(选自氮、氧和硫，其中环A上氧原子和氢原子的最大数优选2)被独立选择的R
取代，或者(ii)环A上只有一个或多个(优选1、2或3)环碳原子被独立选择的R9取代，或者
(iii)环A上一个或多个(优选1、2或3)环杂原子(选自氮、氧和硫，其中环A上氧原子和硫原子的最大数优选2)以及环A上一个或多个(优选1、2或3)环碳原子(例如1或2个环杂原子、1
或2个环碳原子)被独立选择的R9取代。例如，如果环A包含一个环杂原子(选自氮、氧和硫)，则环A可以根据如下方式被取代(i)仅在环杂环原子上取代(优选地，如果环A为4或5元环，
环杂原子在3位；如果环A为6或7元环，环杂原子在3位或4位(优选4位)；或者如果环A为8元环，环杂原子在3、4或5位(优选4或5位))被R9取代；(ii)仅在各环A的1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代；或者(iii)在环杂原子上(优选地，如果环A为4或5元环，环杂原子在3位；如果环A为6或7元环，环杂原子在3或4位(优选4位)的环杂原子；或者如果环A为8元
9
环，环杂原子在3、4或5位(优选4或5位))被R取代，以及在各环A上的1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代。
9
3)环杂原子(选自氮、氧和硫，其中环A上氧原子和氢原子的最大数优选2)被独立选择的R
取代，或者(ii)环A上只有一个或多个(优选1、2或3)环碳原子被独立选择的R9取代，或者
(iii)环A上一个或多个(优选1、2或3)环杂原子(选自氮、氧和硫，其中环A上氧原子和硫原子的最大数优选2)以及环A上一个或多个(优选1、2或3)环碳原子(例如1或2个环杂原子、1
或2个环碳原子)被独立选择的R9取代。例如，如果环A包含一个环杂原子(选自氮、氧和硫)，则环A可以根据如下方式被取代(i)仅在环杂环原子上取代(优选地，如果环A为4或5元环，
环杂原子在3位；如果环A为6或7元环，环杂原子在3位或4位(优选4位)；或者如果环A为8元环，环杂原子在3、4或5位(优选4或5位))被R9取代；(ii)仅在各环A的1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代；或者(iii)在环杂原子上(优选地，如果环A为4或5元环，环杂原子在3位；如果环A为6或7元环，环杂原子在3或4位(优选4位)的环杂原子；或者如果环A为8元
9
环，环杂原子在3、4或5位(优选4或5位))被R取代，以及在各环A上的1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代。
[0130] 式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了环A上的环碳原子所结合的氢原子，每一个这样的R9可独立地选自下列基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
11 12
基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、卤素、-CN、-OR 、-N(R )(R13)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基中的每一个任选被一个或多个(例如
1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、3至
7元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个连接了环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X。在式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了环A上环碳原子所连接的氢原子，每一个这样的R9可独立地选自下列基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、6元芳基、5或6元杂芳基、3、5、6或7元环烷基、3、5、6或7元杂环基、卤素、-CN、-OR11、-N(R12)(R13)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)SR11、-C(＝O)N(R14)(R11)、-C(＝S)OR11、-N(R14)C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-OC(＝S)R11、-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、6元芳基、5或6元杂芳基、3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个连接了环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R9独立地选自C1-4烷基基团，其中C1-4烷基被1个选自下列基团的取代基所取代：-OH；-O(C1-3烷基)；-NH2-z(CH3)z；吗啉(例如4-吗啉)；哌嗪基(例如
1-哌嗪基)；N-甲基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；C1-4烷基被1、2或3个卤素(优选F)取代，例如-CF3，-CH2CF3、-CH2CHF2、或-CH2CH2F；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；＝O；-O(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(例如-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙
9
基。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R 独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；和-O(C1-3烷基)，其中z是
0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代，或每一个取代了环碳原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基)，-N(R12)(R13)(特别是NH2)，-N(R14)C(＝O)R11(特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代或环A上的一个环碳原子被一个R9取代，该R9为NH2或CH3，或被两个R9取代，该R9为CH3。
11 12
基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、3至7元杂环基、卤素、-CN、-OR 、-N(R )(R13)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝X)R11、-C(＝X)XR11、-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中，所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基中的每一个任选被一个或多个(例如
1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基、3至
7元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个连接了环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X。在式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了环A上环碳原子所连接的氢原子，每一个这样的R9可独立地选自下列基团：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、6元芳基、5或6元杂芳基、3、5、6或7元环烷基、3、5、6或7元杂环基、卤素、-CN、-OR11、-N(R12)(R13)、-S(O)0-2R11、-S(O)1-2N(R12)(R13)、-N(R11)S(O)1-2R11、-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)SR11、-C(＝O)N(R14)(R11)、-C(＝S)OR11、-N(R14)C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-OC(＝S)R11、-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、6元芳基、5或6元杂芳基、3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个连接了环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R9独立地选自C1-4烷基基团，其中C1-4烷基被1个选自下列基团的取代基所取代：-OH；-O(C1-3烷基)；-NH2-z(CH3)z；吗啉(例如4-吗啉)；哌嗪基(例如
1-哌嗪基)；N-甲基哌嗪基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；C1-4烷基被1、2或3个卤素(优选F)取代，例如-CF3，-CH2CF3、-CH2CHF2、或-CH2CH2F；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；＝O；-O(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(例如-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙
9
基。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R 独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代环A上环碳原子所连接的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；和-O(C1-3烷基)，其中z是
0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代，或每一个取代了环碳原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基)，-N(R12)(R13)(特别是NH2)，-N(R14)C(＝O)R11(特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代或环A上的一个环碳原子被一个R9取代，该R9为NH2或CH3，或被两个R9取代，该R9为CH3。
[0131] 在式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了环A上的环氮原子所连接的氢原子，每一个这样的R9可独立地选自下列基团：C1-12烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基)，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中所述C1-12烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基和3至7元杂环基基团中的每一个任选被一个或多个(例如1至C1-12烷基(例如C1-8烷基或
C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了环A上的环氮原子所连接的氢原子，每一个这样的R9可独立选自下列基团：
C1-12烷基(如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、
5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝
14 14 11
N(R ))N(R )(R )，其中所述C1-12烷基(例如C1-8烷基，C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在一个实施方案中，每一个取代了环A上环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自C1-12烷基(如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)，其中C1-12烷基(如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)被1个选自下列基团的取代基所取代：-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；C1-12烷基被1、2或3个卤素(优选F)所取代的C1-4烷基如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；-OH；-O(C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(被-NH2-z(CH3)z所取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(被-NH2-z(CH3)z所取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个取代了环A上环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；正辛基；正十二烷基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个取代了环A上环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、
1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环氮原子未被取代，或者每一个取代了环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-12烷基(特别是甲基、正辛基或正十二烷基)和-C(＝O)R11(特别是-C(＝O)CH3或-C(＝O)(CH2)
6CH3)。在一个实施方案中，环A上的环氮原子未被取代或被一个R9取代，该R9为甲基。
C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了环A上的环氮原子所连接的氢原子，每一个这样的R9可独立选自下列基团：
C1-12烷基(如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、
5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝
14 14 11
N(R ))N(R )(R )，其中所述C1-12烷基(例如C1-8烷基，C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在一个实施方案中，每一个取代了环A上环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自C1-12烷基(如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)，其中C1-12烷基(如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)被1个选自下列基团的取代基所取代：-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；C1-12烷基被1、2或3个卤素(优选F)所取代的C1-4烷基如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；-OH；-O(C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(被-NH2-z(CH3)z所取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(被-NH2-z(CH3)z所取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个取代了环A上环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；正辛基；正十二烷基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个取代了环A上环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、
1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环氮原子未被取代，或者每一个取代了环氮原子所连接的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-12烷基(特别是甲基、正辛基或正十二烷基)和-C(＝O)R11(特别是-C(＝O)CH3或-C(＝O)(CH2)
6CH3)。在一个实施方案中，环A上的环氮原子未被取代或被一个R9取代，该R9为甲基。
[0132] 在式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9连接于环A上的环硫原子，每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，-OR11和＝O，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基和3至7元杂环基基团中的每一个任选被一个或多个(如1至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9连接于环A原子上的硫原子，每一个这样的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，-OR11和＝O，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、
5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
9
在一个实施方案中，每一个连接于环A上的环硫原子的R 独立地选自下列基团：甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，-OR11’和＝O，其中R11’选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基(如苯基)，5或6元杂芳基和3至7元杂环基，其中所述甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7
30’ 30’
元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R 取代(R 为如前所述的第1、2或3
级取代基(尤其是如前所述的典型的第1、2或3级取代基之一)，而且在各种情形中可选自下列基团：苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，前述基团的部分或完全氢化形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个连接于环A上环硫原子的R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯甲基；-OH；＝O和-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环硫原子未被取代或被两个＝O基团所取代。在一个实施方案中，环A上的环硫原子未被取代，或环A包含一个以两个＝O基团取代的硫原子(也就是说环A包含基团-S(＝O)2-)。
5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
9
在一个实施方案中，每一个连接于环A上的环硫原子的R 独立地选自下列基团：甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，-OR11’和＝O，其中R11’选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基(如苯基)，5或6元杂芳基和3至7元杂环基，其中所述甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7
30’ 30’
元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R 取代(R 为如前所述的第1、2或3
级取代基(尤其是如前所述的典型的第1、2或3级取代基之一)，而且在各种情形中可选自下列基团：苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，前述基团的部分或完全氢化形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个连接于环A上环硫原子的R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯甲基；-OH；＝O和-O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环硫原子未被取代或被两个＝O基团所取代。在一个实施方案中，环A上的环硫原子未被取代，或环A包含一个以两个＝O基团取代的硫原子(也就是说环A包含基团-S(＝O)2-)。
[0133] 在一个实施方案中，螺环喹喔啉衍生物具有通式(III)的结构
[0134]
[0135] 其中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义的)及以下所定义，L选自下列基团：C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中各a和b独立地选自0至3的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元杂环基，-OR11和-NHR20，其中所述C1-6亚烃基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-、-(CH2)n-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基和3至7元杂环基基团中的每一个任选被一个或多个(如1至所述C1-6亚烃基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-、-(CH2)n-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义的)及以下所定义，L选自下列基团：C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b，其中各a和b独立地选0、1和2，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自下列基团：-H，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元杂环基，-O(C1-3烷基)和-NHR20，其中所述C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，1，1-环丙烯，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-3烷基，3、
5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、
2或3个独立选择的R30取代。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：C1-3亚烃基，-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个均独立选自0和1；-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中所述C1-3亚烃基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取
1 5
代。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(如苯基)取代)；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；2，4-亚丁基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-丙烯(-C(CH3)2-)；-1，1-环丙烯-；-(CH2)-1，1-环丙烯；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基，C3亚烃基(特别是三亚甲基)和C4亚烃基(特别是四亚甲基或
2，4-亚丁基)，上述基团中的每一个任选被R30取代。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，4-亚丁基和2-苯基-
1
1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自亚甲基和2-苯基-
1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、
2或3个独立选择的R30取代。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：C1-3亚烃基，-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个均独立选自0和1；-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中所述C1-3亚烃基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取
1 5
代。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(如苯基)取代)；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；2，4-亚丁基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-丙烯(-C(CH3)2-)；-1，1-环丙烯-；-(CH2)-1，1-环丙烯；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基，C3亚烃基(特别是三亚甲基)和C4亚烃基(特别是四亚甲基或
2，4-亚丁基)，上述基团中的每一个任选被R30取代。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，4-亚丁基和2-苯基-
1
1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。在式(III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 至R5、环A、E和G如上述(特别是式(I)和式(II)所定义)或下述所定义，L选自亚甲基和2-苯基-
1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
[0136] 在一个实施方案中，螺环喹喔啉衍生物具有式(IV)的结构：
[0137]
[0138] 其中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G是苯基，该苯基或者未被取代或者被1、2、3、4或5(如1至4，或1至3，或1，或2)个独立选择的R8取代。在上述任意的实施方案中(包括式(I)至式(III)的实施方案)，其中G被取代，在各种情形中，R8可选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元杂环基基团中的每一个任选被一个或多个(如1至所述C1-6烷基、C2-6烯
基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立取代的R30取代。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如
8
上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、
6或7元环烷基，和3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2，或3独立选择的R30取代。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，每一个方案中，R8选自下列基团：C1-4烷基；被1个下列基团所取代的C1-4烷基：-OH，-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5-元环杂环基(如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，所述苯基，环丙基，5元环杂环基(如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，
4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基以及-O-苯基基团中的每一个任选被1、2或3独立选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1、2或3个R8取代，其中在各种情形中R8选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)；卤素(特别是F或Cl)；-OR11(特别是OCH3)以及C1-4烷基，其中C1-4烷基被1、2或3个独立选择的R30(特别是-CF3)取代。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1或2个R8取代，其中每一个R8独立地选自下列基团：甲基，F，Cl，-OCH3和-CF3。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G选自未被取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是
2-、3-或4-氯苯基)，甲苯基(特别是2-或3-甲苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟
苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氯氟苯基(特别是4-氯-2-氟苯基)和二甲苯基(特别是3，5-二甲苯基)。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G选自未被取代的苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-2-氟苯基和3，5-二甲苯基。
基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立取代的R30取代。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如
8
上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、
6或7元环烷基，和3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2，或3独立选择的R30取代。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，每一个方案中，R8选自下列基团：C1-4烷基；被1个下列基团所取代的C1-4烷基：-OH，-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5-元环杂环基(如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，所述苯基，环丙基，5元环杂环基(如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，
4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基以及-O-苯基基团中的每一个任选被1、2或3独立选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1、2或3个R8取代，其中在各种情形中R8选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)；卤素(特别是F或Cl)；-OR11(特别是OCH3)以及C1-4烷基，其中C1-4烷基被1、2或3个独立选择的R30(特别是-CF3)取代。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1或2个R8取代，其中每一个R8独立地选自下列基团：甲基，F，Cl，-OCH3和-CF3。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G选自未被取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是
2-、3-或4-氯苯基)，甲苯基(特别是2-或3-甲苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟
苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氯氟苯基(特别是4-氯-2-氟苯基)和二甲苯基(特别是3，5-二甲苯基)。在式(IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(I)、式(II)和式(III)所定义)或以下所定义，G选自未被取代的苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-2-氟苯基和3，5-二甲苯基。
[0139] 在一个实施方案中，螺环喹喔啉衍生物具有式(V)的结构
[0140]
[0141] 其中R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所定义)或以下所定义，以及R2、R3、R4和R5中的每一个都是H。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，其中R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所定义)或以下所定义，且R2、R3、R4和R5中至少有一个不是H。例如，在一个实施方案中R2不是H，而R3、R4和R5中每一个是H；或者R3不是H，而R2、R4和R5每一个是H；或者R4不是H，而R2、R3和R5中每一个是H；或者R5不是H，而R2、R3和R4中每一个是H；或者R2和R3均不是H，而R4和R5均为H；或者R2和R4均不是H，而R3和R5均为H；或者R2和R5均不是H(优选地，在该实施方案中R2和R5相同)，而R3和R4均为H；或者3 4 3 4 2 5 2 3 4
R和R均不是H(优选地，在该实施方案中R和R相同)，而R 和R 均为H；或者R、R 和R中每一
个均不是H，而R5是H；或者R2、R3和R5中每一个均不是H，而R4是H；或者R2、R4和R5中每一个均不是H，而R3是H；或者R3、R4和R5均不是H，而R2是H；或者R2、R3、R4和R5均不是H。在上述任意一个实施方案中，优选R2和R5相同和/或R3和R4相同。
R和R均不是H(优选地，在该实施方案中R和R相同)，而R 和R 均为H；或者R、R 和R中每一
个均不是H，而R5是H；或者R2、R3和R5中每一个均不是H，而R4是H；或者R2、R4和R5中每一个均不是H，而R3是H；或者R3、R4和R5均不是H，而R2是H；或者R2、R3、R4和R5均不是H。在上述任意一个实施方案中，优选R2和R5相同和/或R3和R4相同。
[0142] 在上述任意一个实施方案中(特别是式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)所涉及)，R2至R5中每一个如果未与R2至R5中的另外一个连接在一起以形成环，则R2至R5中每一个独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S11 11 12 13 11 11 11 11
(O)1-2R ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 和-XC(＝X)XR ，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元环杂环基基团中的每一个任选被一个或多个(例如1至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或
6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在一个实施方案中，R2、R3、R4和R5中每一个如果未与R2至R5中的另外一个连接在一起以形成环，则R2、R3、R4和R5中每一个可独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5中每一个如果未与R2至R5中的另外一个连接在一起以形成环，则
2 3 4 5
R、R 、R 和R中每一个可独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自下列基团的取代基所取代的C1-4烷基：-OH，-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；被1、2或3个卤素(尤其是F)取代的C1-4烷基，如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(特别是F)取代的C1-4烷基)，如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。所述苯基，环丙基，5元杂环基，
4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基基团中的每一个任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基所
取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH，和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，R2、R3、R4和R5中每一个如果未与R2至R5中的另外一个连接在一起形成环，则R2、R3、R4和R5中每一个独立地选自下列基团H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、
2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，而R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5均为-H)取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，而R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H，甲基，F，Cl和CF3(特别是其中R2和R5均为-H)。在式(V)所示螺
1
环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，而R2和R5均为-H；R3选自下列基团：-H、甲基、F和Cl；R4选自下列基团：-H、甲基、F和Cl。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，以及(i)R2至R5均为-H；或
2 5 3 4
(ii)R和R均为-H，R和R均为F、Cl或甲基。
(O)1-2R ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 和-XC(＝X)XR ，其中所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元环杂环基基团中的每一个任选被一个或多个(例如1至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或
6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基所连接的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在一个实施方案中，R2、R3、R4和R5中每一个如果未与R2至R5中的另外一个连接在一起以形成环，则R2、R3、R4和R5中每一个可独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中所述C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团中的每一个任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5中每一个如果未与R2至R5中的另外一个连接在一起以形成环，则
2 3 4 5
R、R 、R 和R中每一个可独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自下列基团的取代基所取代的C1-4烷基：-OH，-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；被1、2或3个卤素(尤其是F)取代的C1-4烷基，如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(特别是F)取代的C1-4烷基)，如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。所述苯基，环丙基，5元杂环基，
4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基基团中的每一个任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基所
取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH，和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，R2、R3、R4和R5中每一个如果未与R2至R5中的另外一个连接在一起形成环，则R2、R3、R4和R5中每一个独立地选自下列基团H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、
2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，而R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5均为-H)取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，而R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H，甲基，F，Cl和CF3(特别是其中R2和R5均为-H)。在式(V)所示螺
1
环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，而R2和R5均为-H；R3选自下列基团：-H、甲基、F和Cl；R4选自下列基团：-H、甲基、F和Cl。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所涉及)或以下所定义，以及(i)R2至R5均为-H；或
2 5 3 4
(ii)R和R均为-H，R和R均为F、Cl或甲基。
[0143] 上述任意一个实施方案中，其中所述环由以下形成(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5，所述环优选3至7元环(举例来说，5或6元环)，其任选被一个或多个(例如1至该环所连接的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。所述环可以是芳香族、脂环族、杂芳环或杂环，其中杂芳环/杂环包含1或2个选自基团O、S和N(R40)的杂原子，其中R40选自下列基团：R11、-OR11、-NHyR202-y和-S(O)1-2R11，其中R11、R20和y如上述所定义。在一个实施方案中，环由：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成，为5或6元芳香族、脂环族，杂芳环或杂环，其中杂芳环/杂环包含1或2个选自基团O、S和N的杂原子，其中至少1个杂原子是N。在一个实施方案中，环由：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成，选自下列：环戊二烯，呋喃，吡咯，噻吩，咪唑，吡唑，恶唑，异恶唑，噻唑，间二氧杂环戊烯(举例来说，1，3-间二氧杂环戊烯)，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，二恶英(举例来说，1，4-二恶英)，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪和上述基团各自的二氢或四氢形式。在一个实施方案中，环由：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成，选自下列基团：环戊二烯，呋喃，吡咯，噻吩，咪唑，吡唑，恶唑，异恶唑，噻唑，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪和上述基团各自的二氢或四氢形式。在一个实施方案中，环由：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成，是环戊烯(例如2，3-二氢环戊二烯)，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯，任选在2位被一个或两个卤素原子(例如F)取代)，或二恶英(例如2，3-二氢-[1，4]-二恶英)。在一个实施方案中，由(i)R2和R3，3 4 4 5 2
(ii)R和R ，和/或(iii)R和R形成的环的总数为0或1。因此，在该实施方案中，其中由(i)R和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成的环的总数是1，只有相邻的两个取代基(也就是，或者(i)R2和R3，(ii)R3和R4或(iii)R4和R5)与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其中所述环如上述任意一个实施方案所定义，剩余的R2至R5在它们不结合在一起以形成环的情
况下选自上述指定的部分的特定基团。例如，剩余的R2至R5如果不结合在一起以形成环，则可以选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-
2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达
10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合在一起以形成环。
(ii)R和R ，和/或(iii)R和R形成的环的总数为0或1。因此，在该实施方案中，其中由(i)R和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成的环的总数是1，只有相邻的两个取代基(也就是，或者(i)R2和R3，(ii)R3和R4或(iii)R4和R5)与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其中所述环如上述任意一个实施方案所定义，剩余的R2至R5在它们不结合在一起以形成环的情
况下选自上述指定的部分的特定基团。例如，剩余的R2至R5如果不结合在一起以形成环，则可以选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-
2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达
10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合在一起以形成环。
[0144] 上述任意一个实施方案中，R2和R5可相同和/或R3和R4可相同。
[0145] 在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(I)、(II)、(III)和(IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自：-H、C1-4烷基和卤素，其中所述C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是，其中R2和R5各为-H)取3 4
代，或者R和R可与它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元环，所述环任选被一个或两
个独立选择的R30取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是对于式(I)、(II)、(III)和(IV))或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自：-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是，其中R2和R5各为-H)，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，所述环任选被一个或两个独立选择的卤素(特
别是F)取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是关于式(I)、(II)、(III)和(IV))或以下所定义，R2和R5各为-H；R3选自-H、甲基、F和Cl；
R4选自-H、甲基、F和Cl；或R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶英(特别是2，3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中，该间二氧杂环戊烯的环任选被两个F取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，
R1、环A、E、L和G如上述(特别是关于式(I)、(II)、(III)和(IV))或以下所定义，以及(i)R2至R5各为-H；(ii)R2和R5各为-H，R3和R4为F、Cl或甲基，或(iii)R2和R5各为-H，R3和R4与它们所连接的原子结合在一起以形成2，2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯的环或2，3-二氢-[1，4]-d二恶英的环。
代，或者R和R可与它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元环，所述环任选被一个或两
个独立选择的R30取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是对于式(I)、(II)、(III)和(IV))或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自：-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是，其中R2和R5各为-H)，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，所述环任选被一个或两个独立选择的卤素(特
别是F)取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是关于式(I)、(II)、(III)和(IV))或以下所定义，R2和R5各为-H；R3选自-H、甲基、F和Cl；
R4选自-H、甲基、F和Cl；或R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶英(特别是2，3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中，该间二氧杂环戊烯的环任选被两个F取代。在式(V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，
R1、环A、E、L和G如上述(特别是关于式(I)、(II)、(III)和(IV))或以下所定义，以及(i)R2至R5各为-H；(ii)R2和R5各为-H，R3和R4为F、Cl或甲基，或(iii)R2和R5各为-H，R3和R4与它们所连接的原子结合在一起以形成2，2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯的环或2，3-二氢-[1，4]-d二恶英的环。
[0146] 上述任意一个实施方案中(特别是关于式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V))，在各种情形中，R30可以是如上指定的典型的第1、2或3级取代基，并可独立地选自：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，5或6元环烷基，5、6或7元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，例如4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基(也就是氮杂环庚基，特别是4-氮杂环庚基)，4-哌嗪基，高哌嗪基(也就是二氮杂环庚基，特别是2，4-二氮杂环庚基)，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基，-CH2CH2OCH3，-OCH2CH2OCH3，-CH2CH2NH2-z(CH3)z，-OCH2CH2NH2-z(CH3)z，-CF3，-OCF3。可选择地，R30可选自：苯基，呋喃，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，上述基团的部分或完全氢化形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-OCF3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。
[0147] 在一个实施方案中，螺环喹喔啉衍生物具有式(N-I)的结构
[0148]
[0149] 及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映体、互变异构体、同位素标记形式、前药及其组合。
[0150] 其中，
[0151] E是-N(R6)-；
[0152] L选自下列基团：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1，1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0至3之间的整数，以及a-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1至6之间的整数，n是0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中，如果n是0，则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-；各C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1，1-亚丙基，-(CH2)m-和-(CH2)n-基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-或-(CH2)n-的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达
10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0153] G是苯基，其任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
[0154] 环A是单环的4至10元N-杂亚环烷基，任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代；
[0155] R1是H；
[0156] R2、R3、R4和R5独立地选自：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS11 11 12 13 12 13 11 11
(O)1-2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R ，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
30
5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
(O)1-2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R ，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
30
5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
[0157] 或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至所述环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结
合至所述环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或
1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结
合至所述环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或
1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0158] R6是H；
[0159] R7选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-OR11和-NHR20，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0160] 在各种情形中，R8选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、30
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
[0161] 当R9取代结合至环碳原子的氢原子时，其独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S11 11 11 12 13 12 13 11
(O)1-2OR ，-OS(O)1-2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可连接在一起以形成＝X；或者当R9取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中各烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
(O)1-2OR ，-OS(O)1-2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可连接在一起以形成＝X；或者当R9取代结合至环氮原子的氢原子时，其独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中各烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0162] X独立地选自O、S和N(R14)；
[0163] 在各种情形中，R11选自下列基团：-H、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0164] 在各种情形中，R12和R13独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，或者R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝CR15R16，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、
2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0165] R14独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-OR11，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0166] R15和R16独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-NHyR202-y，或R15和R16可通过与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至430
之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
[0167] y是0至2之间的整数；
[0168] R20选自下列基团：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；以及R30是第1级取代基，其在各种情形中独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR71，-N(R72)(R73)，-S(O)0-2R71，-S(O)1-2OR71，-OS(O)1-2R71，-OS(O)1-2OR71，-S(O)1-2N(R72)(R73)，-OS(O)1-2N(R72)(R73)，-N(R71)S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基基团的相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中各作为第1级取代基的烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第2级取代基所取代，其中在各种情形中所述第2级取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-81 82 83 2 81 2 2 81 2 2 81 2 2 2 81
NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X )R ，-C(＝X )XR ，-XC(＝X )R 和-XC(＝X )XR ，和/或
任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团的相同碳原子的第2级取代基可
结合在一起以形成＝X2，其中各作为第2级取代基的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基以及3至14元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2取代基的基团C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至
14元环烷基或3至14元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第3级取代基所取代，其中在各种情形中所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2取代基的3至14元环烷基或杂环基上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X )R ，-C(＝X )XR ，-XC(＝X )R 和-XC(＝X )XR ，和/或
任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基基团的相同碳原子的第2级取代基可
结合在一起以形成＝X2，其中各作为第2级取代基的C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基以及3至14元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2取代基的基团C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至
14元环烷基或3至14元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第3级取代基所取代，其中在各种情形中所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2取代基的3至14元环烷基或杂环基上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
[0169] 其中，
[0170] R71、R72和R73独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至7元杂环基，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团任选被一个、二个或三个选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、＝O、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0171] R81、R82和R83独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至6元杂环基基团任选被一个、二个或三个选自下列基团的取代基取代：C1-3烷基、卤素、-CF3、-CN、叠氮基、-NO2、-OH、-O(C1-3烷基)、-OCF3、＝O、-S(C1-3烷基)、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、-NHS(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z、-C(＝O)(C1-3烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-3烷基)、C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z、-NHC(＝O)(C1-3烷基)、-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
[0172] X1和X2独立地选自O、S和N(R84)，其中R84是-H或C1-3烷基。
[0173] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有式(N-II)的结构
[0174]
[0175] 其中R1至R5、E、L和G如上述或以下所定义，且所述任选取代的单环4至10元N-杂环亚烷基环A包含一个环氮原子且是4至8元(优选5、6或7元，更优选6或7元)；或者所述环A包含2或3个环氮原子且是5至8元，优选5、6或7元，更优选6或7元。在式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，该环A本身为非饱和的(也就是，环A的4至10个成员构成环内1、2或3(优选1或2，最优选1)个双键)，但不是芳香族。在式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的可选择的实施方案中，环A是饱和的(也就是，环A本身在环内不是不饱和的)；然而，如果环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)R9取代，R9可以是不饱和的(也就是，其可包含双键和/或三键和/或一个或多个(举例来说，1、2或3个)芳香环)。上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A的环氮原子(优选环A所有的环杂原子)不在螺碳原子的
α位(也就是，在该实施方案中，优选环A上位于螺碳原子α位的两个原子是碳原子)。上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A可选自下列基团：哌啶亚基，氮杂环亚庚烷基(举例来说，高哌啶亚基)，氮杂环亚丁烷基，吡咯烷亚基，氮杂环亚辛烷基，吡唑烷亚基，六氢哒嗪亚基，六氢嘧啶亚基，二氮杂环亚庚烷基(举例来说，高哌嗪亚基)，二氮杂环亚辛烷基，三氮杂环亚庚烷基，三氮杂环亚辛烷基，以及它们的区域异构体，其各自任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：3-和4-哌啶亚基(N在相对于螺碳原子的
3位或4位)；3-和4-氮杂环亚庚烷基，3-氮杂环亚丁烷基，3-吡咯烷亚基，3-、4-和5-氮杂环亚辛烷基，3，4-吡唑烷亚基，3，4-六氢哒嗪亚基，3，5-六氢嘧啶亚基，3，4-、3，5-、3，6-和4，
5-二氮杂环亚庚烷基，3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，5-和4，6-二氮杂环亚辛烷基，其各自任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至
5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，3-氮杂环亚丁烷基，
3-吡咯烷亚基，4-氮杂环亚庚烷基，3-氮杂环亚庚烷基，5-氮杂环亚辛烷基，4-氮杂环亚辛烷基，3-氮杂环亚辛烷基和3，6-二氮杂环庚亚基(例如4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，4-氮杂环亚庚烷基以及3-氮杂环亚庚烷基)，其各自任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢
原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。
α位(也就是，在该实施方案中，优选环A上位于螺碳原子α位的两个原子是碳原子)。上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A可选自下列基团：哌啶亚基，氮杂环亚庚烷基(举例来说，高哌啶亚基)，氮杂环亚丁烷基，吡咯烷亚基，氮杂环亚辛烷基，吡唑烷亚基，六氢哒嗪亚基，六氢嘧啶亚基，二氮杂环亚庚烷基(举例来说，高哌嗪亚基)，二氮杂环亚辛烷基，三氮杂环亚庚烷基，三氮杂环亚辛烷基，以及它们的区域异构体，其各自任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：3-和4-哌啶亚基(N在相对于螺碳原子的
3位或4位)；3-和4-氮杂环亚庚烷基，3-氮杂环亚丁烷基，3-吡咯烷亚基，3-、4-和5-氮杂环亚辛烷基，3，4-吡唑烷亚基，3，4-六氢哒嗪亚基，3，5-六氢嘧啶亚基，3，4-、3，5-、3，6-和4，
5-二氮杂环亚庚烷基，3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，5-和4，6-二氮杂环亚辛烷基，其各自任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至
5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，3-氮杂环亚丁烷基，
3-吡咯烷亚基，4-氮杂环亚庚烷基，3-氮杂环亚庚烷基，5-氮杂环亚辛烷基，4-氮杂环亚辛烷基，3-氮杂环亚辛烷基和3，6-二氮杂环庚亚基(例如4-哌啶亚基，3-哌啶亚基，4-氮杂环亚庚烷基以及3-氮杂环亚庚烷基)，其各自任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢
原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。
[0176] 上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A可是未取代的。
[0177] 上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，
1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代，或者(i)环A上只有一个或多个(优选
1、2或3个)环氮原子被独立选择的R9取代，或者(ii)环A上只有一个或多个(优选1、2或3个)
9
环碳原子被独立选择的R取代，或者(iii)环A上一个或多个(优选1、2或3个)环氮原子和一
个或多个(优选1、2或3个)碳原子(举例来说，1或2个环氮原子、1或2个环碳原子)被独立选择的R9取代。例如如果环A包含一个环氮原子，则环A可以通过以下方式被取代：(i)仅在环氮原子上被R9取代(优选地，如果环A是4或5元环，则环氮原子在3位；如果环A是6或7元环，则在3位或4位(优选4位)；如果环A是8元环，则在3、4或5位(优选4或5位)；(ii)仅在1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代；或者(iii)在环氮原子上被R9(优选地，如果环A是4或5元环，则环氮原子在3位；如果环A是6或7元环，则在3或4位(优选4位)；如果环A是8元环，则在3、4或5位(优选4或5位))，以及环A上1或2个环碳原子被1或2个独立选择的R9取代。
1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代，或者(i)环A上只有一个或多个(优选
1、2或3个)环氮原子被独立选择的R9取代，或者(ii)环A上只有一个或多个(优选1、2或3个)
9
环碳原子被独立选择的R取代，或者(iii)环A上一个或多个(优选1、2或3个)环氮原子和一
个或多个(优选1、2或3个)碳原子(举例来说，1或2个环氮原子、1或2个环碳原子)被独立选择的R9取代。例如如果环A包含一个环氮原子，则环A可以通过以下方式被取代：(i)仅在环氮原子上被R9取代(优选地，如果环A是4或5元环，则环氮原子在3位；如果环A是6或7元环，则在3位或4位(优选4位)；如果环A是8元环，则在3、4或5位(优选4或5位)；(ii)仅在1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代；或者(iii)在环氮原子上被R9(优选地，如果环A是4或5元环，则环氮原子在3位；如果环A是6或7元环，则在3或4位(优选4位)；如果环A是8元环，则在3、4或5位(优选4或5位))，以及环A上1或2个环碳原子被1或2个独立选择的R9取代。
[0178] 上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子，每一个这样的R9独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或
2)独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X。上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代结合至环A上
环碳原子的氢原子，每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子
时，各R9独立地选自下列基团：C1-4烷基；被1个选自下列基团的取代基所取代的C1-4烷基：-OH，-O(C1-3烷基)；-NH2-z(CH3)z；吗啉基(举例来说，4-吗啉基)；哌嗪基(举例来说，1-哌嗪基)；N-甲基哌嗪基(举例来说，4-甲基哌嗪-1-基)；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，OCH2CHF2或-OCH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；＝O；-O(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉基)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉基；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3，以及C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上环碳原子未被取代，或者每一个取代了结合至环碳原子的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基)、-N(R12)(R13)(特别是NH2)以及-N(R14)C(＝O)R11(特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A上环碳原子未被取代，或者环A上一个环碳原子被一个R9取代，该R9是NH2或CH3；或者环A上一个环碳原子被两个R9取代，该R9是CH3。
2)独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X。上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代结合至环A上
环碳原子的氢原子，每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子
时，各R9独立地选自下列基团：C1-4烷基；被1个选自下列基团的取代基所取代的C1-4烷基：-OH，-O(C1-3烷基)；-NH2-z(CH3)z；吗啉基(举例来说，4-吗啉基)；哌嗪基(举例来说，1-哌嗪基)；N-甲基哌嗪基(举例来说，4-甲基哌嗪-1-基)；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，OCH2CHF2或-OCH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；＝O；-O(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉基)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉基；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3，以及C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上环碳原子未被取代，或者每一个取代了结合至环碳原子的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基)、-N(R12)(R13)(特别是NH2)以及-N(R14)C(＝O)R11(特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A上环碳原子未被取代，或者环A上一个环碳原子被一个R9取代，该R9是NH2或CH3；或者环A上一个环碳原子被两个R9取代，该R9是CH3。
[0179] 上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了结合至环A上环氮原子的氢原子，每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-12烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基)，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-N(R14)C(＝X)R11和-N(R14)C(＝X)XR11，其中各C1-12烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基)，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至C1-12烷基(例如C1-8烷基或C1-6烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独
30 9
立选择的R 取代。上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R 取
代了结合至环A上环氮原子的氢原子，每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-12烷基(例如C1-8烷基，C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-12烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环氮原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：C1-12烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)；被1个选自下列基团的取代基所取代的C1-12烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)：-OH；-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；-OH；-O(C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是
0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环氮
9
原子的氢原子时，各R独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；正辛基；正癸基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环氮原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上环氮原子未被取代，或者每一个取代了结合至环氮原子的氢原子的R9独立地选自C1-12烷基(特别是甲基、正辛基或正癸基)和-C(＝O)R11(特别是-C(＝O)CH3或-C(＝O)(CH2)6CH3)。在一个实施方案中，环A上环氮原子未被取代，或者被一个R9取代，该R9是甲基。
30 9
立选择的R 取代。上述式(N-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R 取
代了结合至环A上环氮原子的氢原子，每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-12烷基(例如C1-8烷基，C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)1-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-12烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环氮原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：C1-12烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)；被1个选自下列基团的取代基所取代的C1-12烷基(例如C1-8烷基、C1-6烷基或C1-4烷基)：-OH；-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；-OH；-O(C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是
0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环氮
9
原子的氢原子时，各R独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；正辛基；正癸基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当取代结合至环A上环氮原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上环氮原子未被取代，或者每一个取代了结合至环氮原子的氢原子的R9独立地选自C1-12烷基(特别是甲基、正辛基或正癸基)和-C(＝O)R11(特别是-C(＝O)CH3或-C(＝O)(CH2)6CH3)。在一个实施方案中，环A上环氮原子未被取代，或者被一个R9取代，该R9是甲基。
[0180] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有式(N-III)所示的结构
[0181]
[0182] 其中R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元杂环基，-OR11和-NHR20，其中各C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至7元环杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6亚烃基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-、-(CH2)n-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基或3至7元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生
1 5
物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b，其中a和b中每一个独立地选自0、1和2，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7选自下列基团：-H，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元杂环基，-O(C1-3烷基)和-NHR20，其中各C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基和3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自C1-3亚烃基、-(CH2)a-
1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0和1，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中各C1-3亚烃基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-和-(CH2)n-基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(例如苯基)取代)；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；2，4-丁二基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；
2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；
2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-
(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)，C3亚烃基(特别是三亚甲基)和C4亚烃基(特别是四亚甲基或2，4-丁二基)，上述基团中的每一个任选被一个R30取代。在式(N-III)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，
4-丁二基和2-苯基-1，2-乙基亚(-CH2-CH(C6H5)-)。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自亚甲基和2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
1 5
物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b，其中a和b中每一个独立地选自0、1和2，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7选自下列基团：-H，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元杂环基，-O(C1-3烷基)和-NHR20，其中各C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基和3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自C1-3亚烃基、-(CH2)a-
1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0和1，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中各C1-3亚烃基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-和-(CH2)n-基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(例如苯基)取代)；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；2，4-丁二基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；
2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；
2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-
(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基和-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)，C3亚烃基(特别是三亚甲基)和C4亚烃基(特别是四亚甲基或2，4-丁二基)，上述基团中的每一个任选被一个R30取代。在式(N-III)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，
4-丁二基和2-苯基-1，2-乙基亚(-CH2-CH(C6H5)-)。在式(N-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)和(N-II)所定义)或以下所定义，L选自亚甲基和2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
[0183] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有式(N-IV)所示的结构
[0184]
[0185] 其中R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G是苯基，所述苯基或者未被取代或者被1、2、3、4或5个(例如1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R8取代。上述任意一个实施方案中(包括式(N-I)至(N-III)的方案)，其中G被取代，在各种情形中，R8可选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基
团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6
30
或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R 取代。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基，被1个选自-OH，-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基(例如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，各苯基，环丙基，5元杂环基(例如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，
4-哌嗪基，高哌哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基基团任选被1、2或3个独立选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是
8
1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(N-IV)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G或者未被
8 8
取代或者被1、2或3个R取代，其中，在各种情形中，R选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)；卤素(特别是F或C1)；-OR11(特别是-OCH3)；被1、2或3个独立选择的R30取代的C1-4烷基(特别是-CF3)。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代，或者被1或2个R8取代，各R8独立地选自甲基、F、Cl、-OCH3和-CF3。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是2-、
3-或4-氯苯基)，甲基苯基(特别2-或3-甲基苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟
苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氯氟苯基(特别是4-氯-2-氟苯基)，二甲基苯基(特别是3，5-二甲基苯基)。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未取代的苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-2-氟苯基和3，5-二甲基苯基。
团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6
30
或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R 取代。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基，被1个选自-OH，-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基(例如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，各苯基，环丙基，5元杂环基(例如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，
4-哌嗪基，高哌哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基基团任选被1、2或3个独立选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是
8
1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(N-IV)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G或者未被
8 8
取代或者被1、2或3个R取代，其中，在各种情形中，R选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)；卤素(特别是F或C1)；-OR11(特别是-OCH3)；被1、2或3个独立选择的R30取代的C1-4烷基(特别是-CF3)。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代，或者被1或2个R8取代，各R8独立地选自甲基、F、Cl、-OCH3和-CF3。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是2-、
3-或4-氯苯基)，甲基苯基(特别2-或3-甲基苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟
苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氯氟苯基(特别是4-氯-2-氟苯基)，二甲基苯基(特别是3，5-二甲基苯基)。在式(N-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(N-I)、(N-II)和(N-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未取代的苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-2-氟苯基和3，5-二甲基苯基。
[0186] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有式(N-V)所示的结构
[0187]
[0188] 其中R1、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5中每一个均是H。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义)或以下所定义，至少R2、R3、R4和R5中的一个不是H。例如在一个实施方案中，R2不是H而R3、R4和R5中每一个均是H；或者R3不是H而R2、R4和R5中每一个均是H；或者R4不是H而R2、R3和R5中每一个均是H；或者R5不是H而R2、R3和4中每一个均是H；或者R2和R3均不是H而R4和R5均是H；或者R2和R4均不是H而R3和R5均是H；或者R2和R5均不是H(在该方案中优选R2和R5相同)而R3和R4均是H；或者R3和R4均不是H(在该方案中优选R3和R4相同)而R2和R5均是H；或者R2、R3和R4中每一个均不是H而5 2 3 5 4 2 4 5 3
R是H；或者R 、R 和R中每一个均不是H而R是H；或者R 、R 和R中每一个均不是H而R是H；或者R3、R4和R5中每一个均不是H而R2是H；或者R2、R3、R4和R5中每一个均不是H。上述任意一个实施方案中，优选R2和R5相同和/或R3和R4相同。
R是H；或者R 、R 和R中每一个均不是H而R是H；或者R 、R 和R中每一个均不是H而R是H；或者R3、R4和R5中每一个均不是H而R2是H；或者R2、R3、R4和R5中每一个均不是H。上述任意一个实施方案中，优选R2和R5相同和/或R3和R4相同。
[0189] 上述任意一个实施方案中(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)、(N-IV)和(N-V)所涉2 5 2 5 2 5
及的方案)，如果R至R中的每一个均不与R至R中的另一个相结合以形成环，则R至R中的
每一个独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-
11
XC(＝X)XR ，其中，各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基基团的最大氢原子数，例如
1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不与R2至R5中的另一个相结合以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不与R2至R5中的另一个相结合以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是
0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，各苯基，环丙基，5元杂环基，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基基团任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不与R2至R5中的另一个相结合以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独
30 2
立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R (特别是其中R 和R5各为-H)取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5各为-H)。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物
1
的一个实施方案中，R 、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R2和R5各是-H；R3选自-H、甲基、F和C1；R4选自-H、甲基、F和Cl。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及(i)R2至R5各是-H；或(II)R2和R5各是-H，R3和R4均是F、Cl或甲基。
及的方案)，如果R至R中的每一个均不与R至R中的另一个相结合以形成环，则R至R中的
每一个独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-
11
XC(＝X)XR ，其中，各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基基团的最大氢原子数，例如
1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不与R2至R5中的另一个相结合以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不与R2至R5中的另一个相结合以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是
0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，各苯基，环丙基，5元杂环基，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基基团任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不与R2至R5中的另一个相结合以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独
30 2
立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R (特别是其中R 和R5各为-H)取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5各为-H)。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物
1
的一个实施方案中，R 、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R2和R5各是-H；R3选自-H、甲基、F和C1；R4选自-H、甲基、F和Cl。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及(i)R2至R5各是-H；或(II)R2和R5各是-H，R3和R4均是F、Cl或甲基。
[0190] 上述任意一个实施方案中，其中环通过以下形成：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5，所述环优选是3至7元环(举例来说，具有5或6元的环)，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。该环可以是芳香族、脂环族、芳杂环或杂环，其中芳杂环/杂环包含1或2个选自O、S和N(R40)的杂原子，其中R40选自R11、-OR11、-NHyR202-y和-S(O)1-2R11，其中R11、R20和y如上述定义。在一个实施方案中，所述环通过以下形成：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5，该环是5或6元芳香族、脂环族、芳杂环或杂环，其中芳杂环/杂环包含1或2个选自O、S和N的杂原子，其中至少有一个杂原子是N。在一个实施方案中，所述环通过以下形成：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5，该环选自下列基团：环戊二烯，呋喃，吡咯，噻吩，咪唑，吡唑，恶唑，异恶唑，噻唑，间二氧杂环戊烯(举例来说，1，3-间二氧杂环戊烯)，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，二恶英(举例来说，1，4-二恶英)，
1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，以及上述基团的二氢或四氢形式。在一个实施方案中，所述环通
2 3 3 4 4 5
过以下形成：(i)R 和R ，(ii)R和R ，和/或(iii)R 和R ，该环是环戊烯(例如2，3-二氢环戊二烯)，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯，任选在2位被一个或两个卤素原子(例如F)取代)，或二恶英(例如2，3-二氢-[1，4]-二恶英)。在一个实施方案中，通过以下：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成的环的总数是0或1。从而，在实施方案中，通过以下
2 3 3 4 4 5
(i)R 和R、(ii)R和R 、和/或(iii)R 和R形成的环的总数是1，只有两个相邻取代基(也就
是指或(i)R2和R3、(ii)R3和R4、或(iii)R4和R5)与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其中，所述环如上述任意一个实施方案所定义，以及，R2至R5中剩余的部分在它们不结合在一起以形成环的情况下选自上述所指定部分的特定基团，例如，R2至R5中的剩余的不互相结合以形成环的部分可以选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
30
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合在一起以形成环。
1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，以及上述基团的二氢或四氢形式。在一个实施方案中，所述环通
2 3 3 4 4 5
过以下形成：(i)R 和R ，(ii)R和R ，和/或(iii)R 和R ，该环是环戊烯(例如2，3-二氢环戊二烯)，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯，任选在2位被一个或两个卤素原子(例如F)取代)，或二恶英(例如2，3-二氢-[1，4]-二恶英)。在一个实施方案中，通过以下：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成的环的总数是0或1。从而，在实施方案中，通过以下
2 3 3 4 4 5
(i)R 和R、(ii)R和R 、和/或(iii)R 和R形成的环的总数是1，只有两个相邻取代基(也就
是指或(i)R2和R3、(ii)R3和R4、或(iii)R4和R5)与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其中，所述环如上述任意一个实施方案所定义，以及，R2至R5中剩余的部分在它们不结合在一起以形成环的情况下选自上述所指定部分的特定基团，例如，R2至R5中的剩余的不互相结合以形成环的部分可以选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基和3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
30
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合在一起以形成环。
[0191] 上述任意一个实施方案中，R2和R5可以相同和/或R3和R4可以相同。
[0192] 在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特2 3 4 5
别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R 、R 、R 和R 独立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5各是-H)取代，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元环，该环任选被一个或两个独立选择的R30取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及，R2、R3、R4和R5独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5各为-H)，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，该环任选被一个或
两个独立选择的卤素(特别是F)取代。在式(N-V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案
中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及，R2和R5各为-H；R3选自-H、甲基、F和Cl；R4选自-H、甲基、F和Cl；或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶
英(特别是2，3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中该间二氧杂环戊烯环任选被两个F取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及(i)R2至R5各是-H；(ii)R2和R5各是-H，而R3和R4均是F、Cl或甲基，或者(iii)R2和R5各是-H，以及R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成2，2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]-二恶英环。
别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，R 、R 、R 和R 独立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5各是-H)取代，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元环，该环任选被一个或两个独立选择的R30取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及，R2、R3、R4和R5独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5各为-H)，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，该环任选被一个或
两个独立选择的卤素(特别是F)取代。在式(N-V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案
中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及，R2和R5各为-H；R3选自-H、甲基、F和Cl；R4选自-H、甲基、F和Cl；或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶
英(特别是2，3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中该间二氧杂环戊烯环任选被两个F取代。在式(N-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)和(N-IV)所定义的)或以下所定义，以及(i)R2至R5各是-H；(ii)R2和R5各是-H，而R3和R4均是F、Cl或甲基，或者(iii)R2和R5各是-H，以及R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成2，2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]-二恶英环。
[0193] 上述任意一个实施方案中(特别是式(N-I)、(N-II)、(N-III)、(N-IV)和(N-V)所涉及的方案)，在各种情况下，R30可以是典型的如上述说明的第1、2或3级取代基，以及R30可独立地选自：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，5或6元环烷基，5、6、或7元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，例如4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基(也就是氮杂环庚基，特别是4-氮杂环庚基)，4-哌嗪基，高哌嗪基(也就是二氮杂环庚基，特别是2，4-二氮杂环庚基)，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基，-CH2CH2OCH3，-OCH2CH2OCH3，-CH2CH2NH2-z(CH3)z，-OCH2CH2NH2-z(CH3)z，-CF3，-OCF3。可选择地，R30可选自下列基团：苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，上述基团中部分或完全氢化的形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-OCF3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。
[0194] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有如式(O/S-I)所示的结构
[0195]
[0196] 及溶剂化物，盐，复合物，同质多形体，晶型，外消旋混合物，非对映体，对映体，互变异构体，同位素标记形式，前药，及其组合，
[0197] 其中
[0198] E是-N(R6)-；
[0199] L选自下列基团：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1，1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1至6之间的整数，n是0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-，各C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-和-(CH2)n-基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-或-(CH2)n-基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0200] G是苯基，其任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
[0201] 环A是单环的4至10元O/S-杂环亚烷基，任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或
1，或2)独立选择的R9取代；
1，或2)独立选择的R9取代；
[0202] R1是H；
[0203] R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-11 11 11 12 13 11 11 11
NR S(O)1-2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 和-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
NR S(O)1-2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 和-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0204] 或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至
4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结
合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结
合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0205] R6是H；
[0206] R7选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-OR11和-NHR20，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0207] 在各种情形中，R8选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0208] 当取代结合至环碳原子的氢原子时，R9独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳11 12 13 11
基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或任意两个连接至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X；或者当结合至环A的环硫原子时，R9独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11和＝O，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、
6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或任意两个连接至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X；或者当结合至环A的环硫原子时，R9独立地选自：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，-OR11和＝O，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、
6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0209] X独立地选自O、S和N(R14)；
[0210] 在各种情形中，R11选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0211] 在各种情形中，R12和R13独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，12 13
杂芳基和杂环基，或者R 和R 可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝
CR15R16，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基，芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
杂芳基和杂环基，或者R 和R 可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝
CR15R16，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基，芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0212] R14独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-OR11，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0213] R15和R16独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基和-NHyR202-y，或者R15和R16可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之30
间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代；
[0214] y是0至2之间的整数；
[0215] R20选自下列基团：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；以及
[0216] R30是第1级取代基，在各种情形中，R30独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR71，-N(R72)(R73)，-S(O)0-2R71，-S71 71 71 72 73 72 73 71
(O)1-2OR ，-OS(O)1-2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中每一个作为第1级取代基的基团即烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第2级取代基取代，其中，在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至
14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-
2R81，-S(O)1-2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81和-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中每一个作为第2级取代基的基团
即C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基以及3至14元杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基或3至14元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第3级取代基取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的环烷基或杂环基上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O、＝
S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
(O)1-2OR ，-OS(O)1-2R ，-OS(O)1-2OR ，-S(O)1-2N(R )(R )，-OS(O)1-2N(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R71，-NR71S(O)1-2OR71，-NR71S(O)1-2N(R72)(R73)，-C(＝X1)R71，-C(＝X1)X1R71，-X1C(＝X1)R71和-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中每一个作为第1级取代基的基团即烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基和杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至作为第1级取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第2级取代基取代，其中，在各种情形中，所述第2级取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至
14元环烷基，3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-
2R81，-S(O)1-2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81和-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中每一个作为第2级取代基的基团
即C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基以及3至14元杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2级取代基的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基或3至14元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第3级取代基取代，其中，在各种情形中，所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的环烷基或杂环基上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以形成＝O、＝
S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
[0217] 其中，
[0218] R71、R72和R73独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至7元杂环基，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至7元杂环基任选被一个、两个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是
0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0219] R81、R82和R83独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至6元杂环基，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基和3至6元杂环基基团任选被一个、两个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z和-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
[0220] X1和X2独立地选自O、S和N(R84)，其中R84是-H或C1-3烷基。
[0221] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有式(O/S-II)所示的结构
[0222]
[0223] 其中R1至R5、E、L和G如上述或以下所定义，任选取代的单环4至10元O/S-杂环亚烷基环A包含1个环氧或环硫原子，其是4至8元的(优选5、6或7元，更优选6或7元)，或者所述环A包含2个选自氧和硫的环杂原子，其是5至8元的，优选5、6或7元的，更优选6或7元的。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，该环A本身是不饱和的(也就是说环A的4至10个成员构成环内的1、2或3个(优选1或2，最优选1)双键)但并非芳香族。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的可选择的实施方案中，环A是饱和的(也就是说环A本身的环上
没有不饱和)；然而，如果环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)R9取代，R9可以是不饱和的(也就是其可包含双键和/或三键和/或一个或多个(举例来说1、2或3个)芳香环)。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A上环氧或环硫原子(优选环
A上所有的环杂原子)不在螺碳原子的α位(也就是说，在该实施方案中，优选环A在螺碳原子α位的两个原子都是碳原子)。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案
中，环A可选自下列基团：二氢和四氢吡喃亚基，二氢和四氢硫代吡喃亚基，氧杂环亚庚烷基，硫杂环亚庚烷基，氧杂环丁烷亚基，硫杂环丁烷基，二氢或四氢呋喃亚基，二氢和四氢噻吩亚基，氧杂环亚辛烷基，硫杂环亚辛烷基，二硫杂环亚戊烷基，氧硫杂环亚戊烷基，二氧杂环亚己烷基，二硫杂环亚己烷基，氧硫杂环亚己烷基，二氧杂环亚庚烷基，二硫杂环亚庚烷基，氧硫杂环亚庚烷基，二氧杂环亚辛烷基，二硫杂环亚辛烷基，氧硫杂环亚辛烷基，以及上述基团的区域异构体，上述中每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢
原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：3-和4-四氢吡喃亚基(O在相对于螺碳原子的3位或4位)；3-和4-四氢硫代吡喃亚基；
3-和4-氧杂环亚庚烷基；3-和4-硫杂环亚庚烷基；3-氧杂环丁烷亚基；3-硫杂环丁烷基；3-四氢呋喃亚基；3-四氢噻吩亚基；3-、4-和5-氧杂环亚辛烷基；3-、4-和5-硫杂环亚辛烷基；
3，4-二硫杂环亚戊烷基；3，4-氧硫杂环亚戊烷基；3，5-二氧杂环亚己烷基；3，4-和3，5-二硫杂环亚己烷基；3，4-、3，5-和4，3-氧硫杂环亚己烷基；3，5-和3，6-二氧杂环亚庚烷基；3，4-、
3，5-、3，6-和4，5-二硫杂环亚庚烷基；3，4-、3，5-、3，6-、4，5-、4，3-和4，2-氧硫杂环亚庚烷基；3，5-、3，6-、3，7-和4，6-二氧杂环亚辛烷基；3，3-、3，4-、3，5-、3，6、3，7-、4，5-和4，6-二硫杂环亚辛烷基；以及3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，5-、4，6，4，7-、4-3-、5，4-和5，3-氧硫杂环亚辛烷基，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、
2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：4-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，
4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基，3-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环丁烷亚基，3-硫杂环丁烷基，3-四氢呋喃亚基，3-四氢噻吩亚基，5-氧杂环亚辛烷基，5-硫杂环亚辛烷基，4-氧杂环亚辛烷基和4-硫杂环亚辛烷基(例如-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃
亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基和
3-硫杂环亚庚烷基)，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至环A所连接的最大氢原子
数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。
没有不饱和)；然而，如果环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)R9取代，R9可以是不饱和的(也就是其可包含双键和/或三键和/或一个或多个(举例来说1、2或3个)芳香环)。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A上环氧或环硫原子(优选环
A上所有的环杂原子)不在螺碳原子的α位(也就是说，在该实施方案中，优选环A在螺碳原子α位的两个原子都是碳原子)。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案
中，环A可选自下列基团：二氢和四氢吡喃亚基，二氢和四氢硫代吡喃亚基，氧杂环亚庚烷基，硫杂环亚庚烷基，氧杂环丁烷亚基，硫杂环丁烷基，二氢或四氢呋喃亚基，二氢和四氢噻吩亚基，氧杂环亚辛烷基，硫杂环亚辛烷基，二硫杂环亚戊烷基，氧硫杂环亚戊烷基，二氧杂环亚己烷基，二硫杂环亚己烷基，氧硫杂环亚己烷基，二氧杂环亚庚烷基，二硫杂环亚庚烷基，氧硫杂环亚庚烷基，二氧杂环亚辛烷基，二硫杂环亚辛烷基，氧硫杂环亚辛烷基，以及上述基团的区域异构体，上述中每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢
原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：3-和4-四氢吡喃亚基(O在相对于螺碳原子的3位或4位)；3-和4-四氢硫代吡喃亚基；
3-和4-氧杂环亚庚烷基；3-和4-硫杂环亚庚烷基；3-氧杂环丁烷亚基；3-硫杂环丁烷基；3-四氢呋喃亚基；3-四氢噻吩亚基；3-、4-和5-氧杂环亚辛烷基；3-、4-和5-硫杂环亚辛烷基；
3，4-二硫杂环亚戊烷基；3，4-氧硫杂环亚戊烷基；3，5-二氧杂环亚己烷基；3，4-和3，5-二硫杂环亚己烷基；3，4-、3，5-和4，3-氧硫杂环亚己烷基；3，5-和3，6-二氧杂环亚庚烷基；3，4-、
3，5-、3，6-和4，5-二硫杂环亚庚烷基；3，4-、3，5-、3，6-、4，5-、4，3-和4，2-氧硫杂环亚庚烷基；3，5-、3，6-、3，7-和4，6-二氧杂环亚辛烷基；3，3-、3，4-、3，5-、3，6、3，7-、4，5-和4，6-二硫杂环亚辛烷基；以及3，4-、3，5-、3，6-、3，7-、4，5-、4，6，4，7-、4-3-、5，4-和5，3-氧硫杂环亚辛烷基，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、
2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：4-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，
4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基，3-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环丁烷亚基，3-硫杂环丁烷基，3-四氢呋喃亚基，3-四氢噻吩亚基，5-氧杂环亚辛烷基，5-硫杂环亚辛烷基，4-氧杂环亚辛烷基和4-硫杂环亚辛烷基(例如-四氢吡喃亚基，4-四氢硫代吡喃亚基，3-四氢吡喃
亚基，3-四氢硫代吡喃亚基，4-氧杂环亚庚烷基，4-硫杂环亚庚烷基，3-氧杂环亚庚烷基和
3-硫杂环亚庚烷基)，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至环A所连接的最大氢原子
数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。
[0224] 上述式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A可以不被取代。
[0225] 上述式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代，或者(i)环A上只有一个或多个(优选1或2)环硫原子被独立选择的R9取代，或者(ii)环A上只有一个或多个(优选1、2或3个)环
9
碳原子被独立选择的R取代，或者(iii)环A上一个或多个(优选1或2)环硫原子和环A上一
个或多个(优选1、2或3)环碳原子(举例来说，1或2个环硫原子和1或2个环碳原子)被独立选择的R9取代。例如如果环A包含1个环硫原子，那么环A可被以下取代：(i)仅在环硫原子上被R9取代(优选地，如果环A是4或5元环，那么环硫原子在3位；如果环A是6或7元环，那么环硫原子在3或4位(优选4位)；或者如果环A是8元环，那么环硫原子在3、4或5位(优选4或5位))；
(ii)只在环A的1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代；或者(iii)在环硫原子上被
R9取代(优选地，如果环A是4或5元环，环硫原子在3位；如果环A是6或7元环，环硫原子在3或
4位(优选4位)；或者如果环A是8元环，环硫原子在3、4或5位(优选4或5位))，以及，环A上1或
2个环碳原子各自被1或2个独立选择的R9取代。
9
碳原子被独立选择的R取代，或者(iii)环A上一个或多个(优选1或2)环硫原子和环A上一
个或多个(优选1、2或3)环碳原子(举例来说，1或2个环硫原子和1或2个环碳原子)被独立选择的R9取代。例如如果环A包含1个环硫原子，那么环A可被以下取代：(i)仅在环硫原子上被R9取代(优选地，如果环A是4或5元环，那么环硫原子在3位；如果环A是6或7元环，那么环硫原子在3或4位(优选4位)；或者如果环A是8元环，那么环硫原子在3、4或5位(优选4或5位))；
(ii)只在环A的1或2个环碳原子上被1或2个独立选择的R9取代；或者(iii)在环硫原子上被
R9取代(优选地，如果环A是4或5元环，环硫原子在3位；如果环A是6或7元环，环硫原子在3或
4位(优选4位)；或者如果环A是8元环，环硫原子在3、4或5位(优选4或5位))，以及，环A上1或
2个环碳原子各自被1或2个独立选择的R9取代。
[0226] 上述式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9取代了结合至环A上环碳原子的氢原子，每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或
6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个连接至环A上相同碳原子的R9可结合在一
9
起以形成＝X。上述式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R取代
了结合至环A上环碳原子的氢原子，每一个这样的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)
13 11 11 11 14 11 11 14
(R )，-C(＝O)R ，-C(＝O)OR ，-C(＝O)SR ，-C(＝O)N(R )(R )，-C(＝S)OR ，-N(R )C
(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、
5、6或7元杂环基任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。
6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个连接至环A上相同碳原子的R9可结合在一
9
起以形成＝X。上述式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R取代
了结合至环A上环碳原子的氢原子，每一个这样的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)
13 11 11 11 14 11 11 14
(R )，-C(＝O)R ，-C(＝O)OR ，-C(＝O)SR ，-C(＝O)N(R )(R )，-C(＝S)OR ，-N(R )C
(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、
5、6或7元杂环基任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。
[0227] 在一个实施方案中，当R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，其独立地选自下列基团：C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2-z(CH3)z、吗啉基(举例来说，4-吗啉基)、哌嗪基(举例来说，1-哌嗪基)和N-甲基哌嗪基(举例来说，4-甲基哌嗪-1-基)的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；＝O；-O(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲
9 9
基、乙基、丙基或异丙基。一个实施方案中，当R取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉基)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉基；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(C1-3烷基任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；
乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；
d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未
9
被取代，或者每一个取代结合至环碳原子上的氢原子的R 独立地选自C1-4烷基(特别是甲
基)、-N(R12)(R13)(特别是NH2)、-N(R14)C(＝O)R11(特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代，或者环A的一个环碳原子被一个R9取代，该R9是NH2或CH3，或者被两个R9取代，该R9是CH3。
9 9
基、乙基、丙基或异丙基。一个实施方案中，当R取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉基)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉基；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(C1-3烷基任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；
乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；
d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未
9
被取代，或者每一个取代结合至环碳原子上的氢原子的R 独立地选自C1-4烷基(特别是甲
基)、-N(R12)(R13)(特别是NH2)、-N(R14)C(＝O)R11(特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代，或者环A的一个环碳原子被一个R9取代，该R9是NH2或CH3，或者被两个R9取代，该R9是CH3。
[0228] 上述式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9结合至环A上的环硫原子，每一个这样的R9独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，-OR11以及＝O，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。上述式(O/S-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中R9结合至环A上的环硫原子，每一个这样的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，-OR11以及＝O，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在一个实施方案中，当结合至环A上环硫原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，-OR11’以及＝O，其中R11’选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基(举例来说，苯基)，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基，其中各甲基，乙基，C3烷基，C4烷基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30’取代(如上述说明，R30’是第1、2或3级取代基(特别是如上述说明的典型的第1、2或3级取代基中的一个)，以及在各种情形中，R30’可选自下列基团：苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，上述基团的部分和完全的氢化形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，当R9结合至环A上环硫原子时，各R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯甲基；-OH；＝O以及O(C1-3烷基)，其中C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环硫原子未被取代，或者其被两个＝O基团取代。在一个实施方案中，环A上的环硫原子未被取代，或者环A包含一个被两个＝O基团所取代的硫原子(也就是，环A包含基团-S(＝O)2-)。
[0229] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有式(O/S-III)所示的结构
[0230]
[0231] 其中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元杂环基，-OR11以及-NHR20，其中各C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6亚烃基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-、-(CH2)n-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基或3至7元杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自C1-4亚烃基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基和-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b，其中a和b中的每一个独立地选自0、1和2，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自下列基团：-H，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元杂环基，-O(C1-3烷
20
基)以及-NHR ，其中各C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自C1-3亚烃基和-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0和1，以及-
(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中各C1-3亚烃基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(例如苯基))取代；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；2，
4-丁二基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-；-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基；以及-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。
在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-；以及-(CH2)
3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；
1，1-环亚丙基以及-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(O/S-III)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)，C3亚烃基(特别是三亚甲基)，以及C4亚烃基(特别是四亚甲基或2，4-丁二基)，上述中的每一个任选被一个
30 1 5
R 取代。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，4-丁二基以及2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH
(C6H5)-)。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自亚甲基和2-苯基-1，2-亚乙基
(-CH2-CH(C6H5)-)。
20
基)以及-NHR ，其中各C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自C1-3亚烃基和-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0和1，以及-
(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中各C1-3亚烃基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-和-(CH2)n-任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(例如苯基))取代；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；2，
4-丁二基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-；-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基；以及-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。
在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-；以及-(CH2)
3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；
1，1-环亚丙基以及-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(O/S-III)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)，C3亚烃基(特别是三亚甲基)，以及C4亚烃基(特别是四亚甲基或2，4-丁二基)，上述中的每一个任选被一个
30 1 5
R 取代。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，4-丁二基以及2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH
(C6H5)-)。在式(O/S-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(O/S-I)和(O/S-II)所定义)或以下定义，L选自亚甲基和2-苯基-1，2-亚乙基
(-CH2-CH(C6H5)-)。
[0232] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有式(O/S-IV)所示的结构；
[0233]
[0234] 其中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，G是苯基，该苯基或未被取代或被1、2、3、4或5个(例如1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R8取代。上述任意一个实施方案中(包括式(O/S-I)至(O/S-III)所涉及的方案)，其中G被取代，在各种情形中，R8可选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、
11 12 13 11
6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或
3个独立选择的R30取代。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选地F)所取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基(例如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。各苯基，环丙基，5元杂环基(例如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基，-O-苯基基团任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、
8
1或2。在一个实施方案中，各R 独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-B)；CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，各R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1、2或3个R8取代，其中，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)；卤素(特别是F或C1)；-OR11(特别是-OCH3)；以及被
1、2或3个独立选择的R30(特别是-CF3)取代的C1-4烷基。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所
8 8
定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1或2个R 取代，每一个R独立地选自下列基团：
甲基，F，Cl，-OCH3以及-CF3。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是2-、3-或4-氯苯基)，甲基苯基(特别是2-或3-甲基苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氟氯苯基(特别是4-氯-
2-氟苯基)以及二甲基苯基(特别是3，5-二甲基苯基)。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生
物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-2-氟苯基以及3，5-二甲基苯基。
11 12 13 11
6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R ，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或
3个独立选择的R30取代。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选地F)所取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基(例如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选地F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。各苯基，环丙基，5元杂环基(例如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基，-O-苯基基团任选被1、2或3个独立地选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3，其中z是0、
8
1或2。在一个实施方案中，各R 独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-B)；CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，各R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1、2或3个R8取代，其中，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基或叔丁基)；卤素(特别是F或C1)；-OR11(特别是-OCH3)；以及被
1、2或3个独立选择的R30(特别是-CF3)取代的C1-4烷基。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所
8 8
定义)或以下所定义，G或者未被取代或者被1或2个R 取代，每一个R独立地选自下列基团：
甲基，F，Cl，-OCH3以及-CF3。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是2-、3-或4-氯苯基)，甲基苯基(特别是2-或3-甲基苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氟氯苯基(特别是4-氯-
2-氟苯基)以及二甲基苯基(特别是3，5-二甲基苯基)。在式(O/S-IV)所示螺环喹喔啉衍生
物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)和(O/S-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-2-氟苯基以及3，5-二甲基苯基。
[0235] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有如式(O/S-V)所示的结构；
[0236]
[0237] 其中R1、环A、E、L和G如上述(特别是(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV))所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5中的每一个均是H。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV))所定义)或以下所定义，至少R2、R3、R4和R5中的一个不是H。例如在一个实施方案中，R2不3 4 5 3 2 4 5 4
是H而R 、R 和R中的每一个均是H；或者R不是H而R 、R和R中的每一个均是H；或者R不是H
而R2、R3和R5中的每一个均是H；或者R5不是H而R2、R3和R4中的每一个均是H；或者R2和R3均不是H而R4和R5均是H；或者R2和R4均不是H而R3和R5均是H；或者R2和R5均不是H(在该实施方案中，优选R2和R5相同)而R3和R4均是H；或者R3和R4均不是H(在该实施方案中，优选R3和R4相同)而R2和R5均是H；或者R2、R3和R4中的每一个均不是H而R5是H；或者R2、R3和R5中的每一个均不是H而R4是H；或者R2、R4和R5中的每一个均不是H而R3是H；或者R3、R4和R5中的每一个均不是H而R2是H；或者R2、R3、R4和R5中的每一个均不是H。上述任意一个实施方案中，优选R2和R5相同和/或R3和R4相同。
是H而R 、R 和R中的每一个均是H；或者R不是H而R 、R和R中的每一个均是H；或者R不是H
而R2、R3和R5中的每一个均是H；或者R5不是H而R2、R3和R4中的每一个均是H；或者R2和R3均不是H而R4和R5均是H；或者R2和R4均不是H而R3和R5均是H；或者R2和R5均不是H(在该实施方案中，优选R2和R5相同)而R3和R4均是H；或者R3和R4均不是H(在该实施方案中，优选R3和R4相同)而R2和R5均是H；或者R2、R3和R4中的每一个均不是H而R5是H；或者R2、R3和R5中的每一个均不是H而R4是H；或者R2、R4和R5中的每一个均不是H而R3是H；或者R3、R4和R5中的每一个均不是H而R2是H；或者R2、R3、R4和R5中的每一个均不是H。上述任意一个实施方案中，优选R2和R5相同和/或R3和R4相同。
[0238] 上述任意一个实施方案中(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)、(O/S-IV)和(O/S-V))，如果R2至R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个结合以形成环，则R2至R5中的每一个独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11和-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或
6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、
6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在一
2 3 4 5 2 5
个实施方案中，如果R 、R 、R 和R中的每一个均不和R 至R中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C
11 11 14 11 11 14 11
(＝O)OR ，-C(＝O)SR ，-C(＝O)N(R )(R )，-C(＝S)OR ，-N(R )C(＝O)R ，-OC(＝O)
R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各即C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(任选被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。各苯基，环丙基，5元杂环基，
4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基以及-O-苯基任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5中的每一个是-H)取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的
一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5中的每一个均是-H)。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，
R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列
2 5 3 4
所定义，R 和R中的每一个均是-H；R选自-H、甲基、F和Cl；R选自-H、甲基、F和Cl。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，以及(i)R2至R5中的每一个均是-H；
或者(ii)R2和R5中的每一个均是-H，而且R3和R4均为F、Cl或甲基。
6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、
6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在一
2 3 4 5 2 5
个实施方案中，如果R 、R 、R 和R中的每一个均不和R 至R中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C
11 11 14 11 11 14 11
(＝O)OR ，-C(＝O)SR ，-C(＝O)N(R )(R )，-C(＝S)OR ，-N(R )C(＝O)R ，-OC(＝O)
R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)和-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各即C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(任选被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。各苯基，环丙基，5元杂环基，
4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基以及-O-苯基任选被1、2或3个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-OCF3，-OH，-OCH3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5中的每一个是-H)取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的
一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5中的每一个均是-H)。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，
R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列
2 5 3 4
所定义，R 和R中的每一个均是-H；R选自-H、甲基、F和Cl；R选自-H、甲基、F和Cl。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，以及(i)R2至R5中的每一个均是-H；
或者(ii)R2和R5中的每一个均是-H，而且R3和R4均为F、Cl或甲基。
[0239] 上述任意一个实施方案中，其中环通过形成：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5，该环优选3至7元环(举例来说，具有5或6个成员的环)，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。该环可以是芳香族、脂环族、芳杂环或杂环，其中芳杂环/杂环包含1或2个选自O、S和N(R40)的杂原子，其中R40选自R11、-OR11、-NHyR202-y和-S(O)1-2R11，其中R11、R20和y如上述所定义。在一个实施方案中，通过以下形成：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5的环是5或6元环的芳香族、脂环族、芳杂环或杂环，其中芳杂环/杂环包含1或2个选自O、S和N的杂原子，其中至少有一个杂原子是N。在一个实施方案中，通过以下(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5形成的环选自下列基团：环戊二烯，呋喃，吡咯，噻吩，咪唑，吡唑，恶唑，异恶唑，噻唑，间二氧杂环戊烯(举例来说1，3-间二氧杂环戊烯)，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，二恶英(举例来说1，4-二恶英)，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪以及上述基团的二氢或四氢形式。在一个实施方案中，由下述(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5所形成的环是环戊烯(例如2，3-二氢环戊二烯)，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯，任选在2位被一个或两个卤素原子(例如F)取代)或者二恶英(例如2，3-二2 3 3 4 4 5
氢-[1，4]-二恶英)。在一个实施方案中，由以下(i)R和R ，(ii)R和R ，和/或(iii)R 和R 所形成的环的总数是0或1。从而在该实施方案中，其中由以下(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5所形成环的总数是1，只有两个相邻取代基(也就是，或者(i)R2和R3，(ii)R3和R4，或者(iii)R4和R5)与它们结合的原子结合在一起以形成环，其中所述环如上述任意一个
2 5
实施方案中所定义的，R 至R中所剩余的部分在其不互相结合以形成环的情况下选自上述
所说明部分中的特定基团。例如R2至R5中所剩余的部分在其不互相结合以形成环的情况下
选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合以形成环。
氢-[1，4]-二恶英)。在一个实施方案中，由以下(i)R和R ，(ii)R和R ，和/或(iii)R 和R 所形成的环的总数是0或1。从而在该实施方案中，其中由以下(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5所形成环的总数是1，只有两个相邻取代基(也就是，或者(i)R2和R3，(ii)R3和R4，或者(iii)R4和R5)与它们结合的原子结合在一起以形成环，其中所述环如上述任意一个
2 5
实施方案中所定义的，R 至R中所剩余的部分在其不互相结合以形成环的情况下选自上述
所说明部分中的特定基团。例如R2至R5中所剩余的部分在其不互相结合以形成环的情况下
选自-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合以形成环。
[0240] 上述任意一个实施方案中，R2和R5可以相同和/或R3和R4可以相同。
[0241] 在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5中的每一个是-H)取代，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元
环，该环任选被一个或两个独立选择的R30取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所
2 3 4 5 2 5
定义)或下列所定义，R 、R 、R 和R独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R 和R中的每一个均是-H)，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，该环任选被一个或两个独立选择的卤素(特别是F)取代。在式(O/S-V)所示螺环
喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/
2 5 3 4
S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，R和R均是-H；R选自-H、甲基、F和Cl；R选自-H、甲基、F和Cl；或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是
1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶英(特别是2，3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中，间二氧杂环戊烯环任选被两个F取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，以及(i)R2至R5中的每一个均是-H；(ii)R2和R5均是-H，以及R3和R4均是F、Cl或甲基，或者(iii)R2和R5均是-H，以及R3和R4与它们所连接的原子结合在一起以形成2，2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]-二恶英环。
环，该环任选被一个或两个独立选择的R30取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所
2 3 4 5 2 5
定义)或下列所定义，R 、R 、R 和R独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R 和R中的每一个均是-H)，或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，该环任选被一个或两个独立选择的卤素(特别是F)取代。在式(O/S-V)所示螺环
喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/
2 5 3 4
S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，R和R均是-H；R选自-H、甲基、F和Cl；R选自-H、甲基、F和Cl；或者R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是
1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶英(特别是2，3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中，间二氧杂环戊烯环任选被两个F取代。在式(O/S-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)和(O/S-IV)所定义)或下列所定义，以及(i)R2至R5中的每一个均是-H；(ii)R2和R5均是-H，以及R3和R4均是F、Cl或甲基，或者(iii)R2和R5均是-H，以及R3和R4与它们所连接的原子结合在一起以形成2，2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]-二恶英环。
[0242] 上述任意一个实施方案中(特别是式(O/S-I)、(O/S-II)、(O/S-III)、(O/S-IV)和(O/S-V)所涉及的方案)，在各种情形中，R30可以是上述所说明的第1、2或3级取代基，以及可以独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，5或6元环烷基，5、6或7元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，例如4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基(也就是氮杂环庚基，特别是4-氮杂环庚基)，4-哌嗪基，高哌嗪基(也就是二氮杂环庚基，特别是2，4-二氮杂环庚基)，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基，-CH2CH2OCH3，-OCH2CH2OCH3，-CH2CH2NH2-z(CH3)z，-
30
OCH2CH2NH2-z(CH3)z，-CF3，-OCF3。可选择地，R 可以选自下列基团：苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，上述基团的部分和完全的氢化形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-OCF3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。
30
OCH2CH2NH2-z(CH3)z，-CF3，-OCF3。可选择地，R 可以选自下列基团：苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，上述基团的部分和完全的氢化形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-OCF3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。
[0243] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有如式(C-I)所示的结构
[0244]
[0245] 及溶剂化物、盐、复合物、同质多形体、晶型、外消旋混合物、非对映体、对映体、互变异构体、同位素标记形式、前药及其组合，
[0246] 其中，
[0247] E是-N(R6)-；
[0248] L选自下列基团：C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1，1-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1至6之间的整数，n是0至3之间的整数，o是1至3之间的整数，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7)-；各C1-10亚烃基，C2-10亚烯基，C2-10亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-以及-(CH2)n-任选被一个或多个(例如1至结合至C1-10亚烃基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-或-(CH2)n-的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0249] G是苯基，该苯基任选被1、2、3、4或5个独立选择的R8取代；
[0250] 环A是单环的3至10元环亚烷基，该环A任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代；
[0251] R1是H；
[0252] R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-
11 11 11 11 12 13 11 11 11
2R ，-NR S(O)1-2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R ，以及-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基以及杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷或杂环基的最大氢原子数，例如1、
2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
11 11 11 11 12 13 11 11 11
2R ，-NR S(O)1-2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R ，以及-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基以及杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷或杂环基的最大氢原子数，例如1、
2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0253] 或者R2和R3可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至
4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结
合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；R3和R4可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；和/或R4和R5可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结
合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0254] R6是H；
[0255] R7选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，-OR11以及-NHR20，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0256] 在各种情形中，R8选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-N(R11)(OR11)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基以及杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0257] R9独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2OR11，-OS(O)1-2R11，-OS(O)1-2OR11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-OS(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2OR11，-NR11S
12 13 11 11 11 11
(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 以及-XC(＝X)XR ，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基以及杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达
10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个连接至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X；
12 13 11 11 11 11
(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 以及-XC(＝X)XR ，其中各烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基以及杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达
10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个连接至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X；
[0258] X独立地选自O、S和N(R14)；
[0259] 在各种情形中，R11选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0260] 在各种情形中，R12和R13独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基，或者R12和R13可与它们所连接的氮原子结合在一起以形成基团-N＝CR15R16，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基任选被一个或多个(例如
1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、
5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0261] R14独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基以及-OR11，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基和杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0262] R15和R16独立地选自下列基团：-H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基以及-NHyR202-y，或者R15和R16可与它们所连接的原子结合在一起以形成环，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基基团的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；
[0263] y是0至2之间的整数；
[0264] R20选自下列基团：烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基，其中各烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基以及杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代；以及
[0265] R30是第1级取代基，以及，R30在各种情形中独立地选自下列基团：烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基，杂环基，卤素，-CN，叠氮基，-NO2，-OR71，-N(R72)(R73)，-S(O)0-2R71，-S(O)1-2OR71，-OS(O)1-2R71，-OS(O)1-2OR71，-S(O)1-2N(R72)(R73)，-OS(O)1-2N(R72)(R73)，-N
71 71 71 71 71 72 73 1 71 1 1 71 1
(R )S(O)1-2R ，-NR S(O)1-2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X )R ，-C(＝X )XR ，-X C(＝X1)R71以及-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中各作为第1级取代基的基团即烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基以及杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第2级取代基所取代，其中在各种情形中所述第2级取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，
3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-
2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-
2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81以及-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中各作为第2级取代基的基团即C1-6烷基，
C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基以及3至14元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2级取代基的基团即C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基或3至14元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第3级取代基所取代，其中在各种情形中所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以
形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
71 71 71 71 71 72 73 1 71 1 1 71 1
(R )S(O)1-2R ，-NR S(O)1-2OR ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X )R ，-C(＝X )XR ，-X C(＝X1)R71以及-X1C(＝X1)X1R71，和/或任意两个结合至环烷基或杂环基上相同碳原子的R30可结合在一起以形成＝X1，其中各作为第1级取代基的基团即烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，环烷基以及杂环基任选被一个或多个(例如1至结合至烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第2级取代基所取代，其中在各种情形中所述第2级取代基独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基，
3至14元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OR81，-N(R82)(R83)，-S(O)0-2R81，-S(O)1-
2OR81，-OS(O)1-2R81，-OS(O)1-2OR81，-S(O)1-2N(R82)(R83)，-OS(O)1-2N(R82)(R83)，-N(R81)S(O)1-
2R81，-NR81S(O)1-2OR81，-NR81S(O)1-2N(R82)(R83)，-C(＝X2)R81，-C(＝X2)X2R81，-X2C(＝X2)R81以及-X2C(＝X2)X2R81，和/或任意两个结合至作为第1级取代基的环烷基或杂环基上相同碳原子的第2级取代基可结合在一起以形成＝X2，其中各作为第2级取代基的基团即C1-6烷基，
C2-6烯基，C2-6炔基，3至14元芳基，3至14元杂芳基，3至14元环烷基以及3至14元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至作为第2级取代基的基团即C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
3至14元芳基、3至14元杂芳基、3至14元环烷基或3至14元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)第3级取代基所取代，其中在各种情形中所述第3级取代基独立地选自下列基团：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，和/或任意两个结合至作为第2级取代基的3至14元环烷基或杂环基上相同碳原子的第3级取代基可结合在一起以
形成＝O、＝S、＝NH或＝N(C1-3烷基)；
[0266] 其中，
[0267] R71、R72和R73独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团任选被一个、两个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；
[0268] R81、R82和R83独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至6元杂环基，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，3至6元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至6元杂环基基团任选被一个、两个或三个选自下列基团的取代基所取代：C1-3烷基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-OCF3，＝O，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)(C1-3烷基)，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；以及
[0269] X1和X2独立地选自O、S和N(R84)，其中R84是-H或C1-3烷基。
[0270] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有如式(C-II)所示的结构
[0271]
[0272] 其中，R1至R5、E、L和G如上述或以下所定义，任选的取代的单环环A是3至8元环，优选4、5、6或7元环，更优选6或7元环。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A本身是不饱和(也就是，环A的3至10个成员构成了环内1、2或3个(优选1或2，进一步优选1)双键)但不是芳香族。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的可选择的实施方案中，环A是
饱和的(也就是，环A本身在环内不是不饱和)；然而，如果环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)R9取代，R9可以是不饱和的(也就是，R9可包含双和/或三键和/或一个或多个(举例来说，1、2或3)芳香环)。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的上述任意一个实施方案中，环A选自下列基团：环亚己基，环亚庚基，环亚丙基，环亚丁基，环亚戊基，环亚辛基，环亚己烯，环亚庚烯，环亚戊烯，环亚辛烯及其上述的区域异构体，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：环亚己基，环亚庚基，环亚丙基，环亚丁基，亚环戊基以及环亚辛基，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：环亚己基，环亚庚基，亚环戊基以及环亚辛基，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或
1，或2)独立选择的R9取代。
饱和的(也就是，环A本身在环内不是不饱和)；然而，如果环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)R9取代，R9可以是不饱和的(也就是，R9可包含双和/或三键和/或一个或多个(举例来说，1、2或3)芳香环)。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的上述任意一个实施方案中，环A选自下列基团：环亚己基，环亚庚基，环亚丙基，环亚丁基，环亚戊基，环亚辛基，环亚己烯，环亚庚烯，环亚戊烯，环亚辛烯及其上述的区域异构体，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：环亚己基，环亚庚基，环亚丙基，环亚丁基，亚环戊基以及环亚辛基，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、
3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。在式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，环A选自下列基团：环亚己基，环亚庚基，亚环戊基以及环亚辛基，上述每一个基团任选被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或
1，或2)独立选择的R9取代。
[0273] 上述式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，环A可以不被取代。
[0274] 上述式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，
1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-
11 12 13 11 11 11 11
NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 以及-XC(＝X)XR ，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X。上述式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一
个实施方案中，每一个R9可独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或
6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-
2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。在一个实施方案中，每一个R9独立地选自下列基团：C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2-z(CH3)z、吗啉基(举例来说，4-吗啉基)、哌嗪基(举例来说，1-哌嗪基)以及N-甲基哌嗪基(举例来说，4-甲基哌嗪-1-基)的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；＝O；-O(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉基)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉基；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，其独立地选自下列基团：甲基；乙基；
异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或
3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代，或者各取代结合至环碳原子的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基)，-N
12 13 14 11
(R )(R )(特别是NH2)以及-N(R )C(＝O)R (特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A
上的环碳原子未被取代，或者环A上的环碳原子被一个R9取代，该R9是NH2或CH3，或者被两个R9取代，该R9是CH3。
1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代。每一个这样的R9可以独立地选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-
11 12 13 11 11 11 11
NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R 以及-XC(＝X)XR ，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝X。上述式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一
个实施方案中，每一个R9可独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或
6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-
2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代，和/或任意两个结合至环A上相同碳原子的R9可结合在一起以形成＝O或＝S。在一个实施方案中，每一个R9独立地选自下列基团：C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)、-NH2-z(CH3)z、吗啉基(举例来说，4-吗啉基)、哌嗪基(举例来说，1-哌嗪基)以及N-甲基哌嗪基(举例来说，4-甲基哌嗪-1-基)的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；环丙基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；＝O；-O(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-O(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-(CH2)d-(4-吗啉基)；-(CH2)d-(1-哌嗪基)；-(CH2)d-(4-甲基哌嗪-1-基)；4-吗啉基；4-哌嗪基；4-甲基-哌嗪-1-基；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-NHC(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-NHC(＝O)NH2-z(CH3)z；-NHS(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R9独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，当R9取代结合至环A上环碳原子的氢原子时，其独立地选自下列基团：甲基；乙基；
异丙基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2；d是1、2或
3；C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，环A上的环碳原子未被取代，或者各取代结合至环碳原子的氢原子的R9独立地选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基)，-N
12 13 14 11
(R )(R )(特别是NH2)以及-N(R )C(＝O)R (特别是NHC(O)CH3)。在一个实施方案中，环A
上的环碳原子未被取代，或者环A上的环碳原子被一个R9取代，该R9是NH2或CH3，或者被两个R9取代，该R9是CH3。
[0275] 上述式(C-II)所示螺环喹喔啉衍生物的任意一个实施方案中，其中环A被一个或多个(例如1至结合至环A的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，
1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代，优选地，当环A是4元环则R9结合至环A的3位；当环A是5元环则R9结合至环A的3或4位；当环A是6元环则R9结合至环A的3、4或5位；当环A是7元环则R9结合至环A的3、4、5或6位；或者当环A是8元环则R9结合至环A的3、4、5、6或7位。在一个实施方案中，特别是，如果环A被1或2个独立选择的R9取代时，当环A是4或5元环则R9结合至环A的3位；当环A是6或7元环则R9结合至环A的3或4(优选4)位；当环A是8元环则
9
R结合至环A的3、4或5位。
1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R9取代，优选地，当环A是4元环则R9结合至环A的3位；当环A是5元环则R9结合至环A的3或4位；当环A是6元环则R9结合至环A的3、4或5位；当环A是7元环则R9结合至环A的3、4、5或6位；或者当环A是8元环则R9结合至环A的3、4、5、6或7位。在一个实施方案中，特别是，如果环A被1或2个独立选择的R9取代时，当环A是4或5元环则R9结合至环A的3位；当环A是6或7元环则R9结合至环A的3或4(优选4)位；当环A是8元环则
9
R结合至环A的3、4或5位。
[0276] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有如式(C-III)所示的结构
[0277]
[0278] 其中R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-(CH2)a-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0至3之间的整数，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元杂环基，-OR11以及-NHR20，其中各C1-6亚烃基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，3至7元环烷基，5或6元芳基，5或6元杂芳基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6亚烃基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、1，1-环亚丙基、-(CH2)m-、-(CH2)n-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3至7元环烷基、5或6元芳基、5或6元杂芳基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自C1-4亚烃基、C2-4亚烯基、C2-4亚炔基和-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b，其中a和b中的每一个均独立地选自0、1和2，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1、2或3，n是0、1或2，o是1、2或3，其中如果n是0则o是1；Y独立地选自O、S和-N(R7’)-，其中R7’选自下列基团：-H，C1-3烷基，3、5、6或7元环烷基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元杂环基，-O(C1-3烷基)和-NHR20，其中各C1-4亚烃基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-，-(CH2)n-，C1-3烷基，3、5、6或7元环的环烷基，6元环芳基，5或6元环杂芳基和3、5、6或7元杂环基基团任选被
30 1
1、2或3个独立选择的R 取代。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自C1-3亚烃基和-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0和1，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中各C1-3亚烃
30
基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-和-(CH2)n-任选被1、2或3个独立选择的R 取代。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(CII)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(例如苯基)取代)；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-；2，4-丁二基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；
2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基以及-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-
(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-以及-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，
1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基以及-
1 5
(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)，C3亚烃基(特别是三亚甲基)以及C4亚烃基(特别是四亚甲基或2，4-丁二基)，其各自任选被一个R30取代。在式(C-III)所示螺环喹喔啉
1 5
衍生物的一个实施方案中，R 至R、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，4-丁二基以及2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自亚甲基和2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
30 1
1、2或3个独立选择的R 取代。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自C1-3亚烃基和-(CH2)a-1，1-环亚丙基-(CH2)b-，其中a和b中的每一个独立地选自0和1，以及-(CH2)m-[Y-(CH2)n]o-，其中，m是1或2，n是0、1或2，o是1或2，其中如果n是0则o是1；Y是O，其中各C1-3亚烃
30
基，1，1-环亚丙基，-(CH2)m-和-(CH2)n-任选被1、2或3个独立选择的R 取代。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(CII)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基(任选在2位被一个R30(例如苯基)取代)；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-；2，4-丁二基；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-和-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；
2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基以及-(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基；1，1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-
(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；-1，1-环亚丙基-；-(CH2)-1，1-环亚丙基；-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-(CH2)-1，1-环亚丙基-(CH2)-；-CH2O-；-(CH2)2O-以及-(CH2)3O-(例如亚甲基；1，
1-亚乙基；1，2-亚乙基；三亚甲基(-(CH2)3-)；2，2-亚丙基(-C(CH3)2-)；1，1-环亚丙基以及-
1 5
(CH2)2O-，特别是亚甲基)。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：C1亚烃基，C2亚烃基(特别是1，2-亚乙基或1，1-亚乙基)，C3亚烃基(特别是三亚甲基)以及C4亚烃基(特别是四亚甲基或2，4-丁二基)，其各自任选被一个R30取代。在式(C-III)所示螺环喹喔啉
1 5
衍生物的一个实施方案中，R 至R、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自下列基团：亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，2，4-丁二基以及2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。在式(C-III)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和G如上述(特别是式(C-I)和(C-II)所定义)或以下所定义，L选自亚甲基和2-苯基-1，2-亚乙基(-CH2-CH(C6H5)-)。
[0279] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有如式(C-IV)所示的结构；
[0280]
[0281]
[0282] 其中R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G是苯基，所述苯基或者未被取代或者其被1、2，3、4或5个(例如1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R8取代。上述任意一个实施方案中(包括式(C-I)至(C-III)所涉及的方案)，其中G被取代，在各种情形中，R8可以选自下列基团：C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，511 12 13
或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，
5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或
1，或2)独立选择的R30取代。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，
3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
1 5
在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基；
被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3卤素(优选F)所取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基(例如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；以及各苯基，环丙基，5元杂环基(例如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基以及-O-苯基任选被
1、2或3个独立地选自下列基团C1-3烷基、卤素、-CF3，-OCF3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2-z(CH3)z、-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3的取代基所取代，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或
2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代，或者其被1、2或3个R8取代，在各种情形中，其中R8选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基
11 30
或叔丁基)；卤素(特别是F或Cl)；-OR (特别是-OCH3)以及被1、2或3个独立选择的R (特别是-CF3)取代的C1-4烷基。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代，或者其被1或2个R8取代，每一个R8独立选自甲基、F、Cl、-OCH3和-CF3。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是2-、3-或4-氯苯基)，甲基苯基(特别是2-或3-甲基苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氯氟苯基(特别是4-氯-2-氟苯基)，以及二甲基苯基(特别是3，5-二甲基苯基)。在式
1 5
(C-IV)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，2-氯苯基，
3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-
2-氟苯基以及3，5-二甲基苯基。
或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR ，-N(R )(R )，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，
5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或
1，或2)独立选择的R30取代。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，
3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基以及3、5、6或7元杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R30取代。
1 5
在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，在各种情形中，R8选自下列基团：C1-4烷基；
被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3卤素(优选F)所取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基(例如吡咯烷基)；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(任选被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基；以及各苯基，环丙基，5元杂环基(例如吡咯烷基)，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基以及-O-苯基任选被
1、2或3个独立地选自下列基团C1-3烷基、卤素、-CF3，-OCF3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2-z(CH3)z、-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3的取代基所取代，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；叔丁基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH；和-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或
2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一个实施方案中，每一个R8独立地选自下列基团：甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；吡咯烷基(例如4-吡咯烷基)；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-O-苯基；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代，或者其被1、2或3个R8取代，在各种情形中，其中R8选自下列基团：C1-4烷基(特别是甲基
11 30
或叔丁基)；卤素(特别是F或Cl)；-OR (特别是-OCH3)以及被1、2或3个独立选择的R (特别是-CF3)取代的C1-4烷基。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G或者未被取代，或者其被1或2个R8取代，每一个R8独立选自甲基、F、Cl、-OCH3和-CF3。在式(C-IV)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1至R5、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，氟苯基(特别是3-氟苯基)，氯苯基(特别是2-、3-或4-氯苯基)，甲基苯基(特别是2-或3-甲基苯基)，叔丁基苯基(特别是4-叔丁基苯基)，甲氧基苯基(特别是3-甲氧基苯基)，(三氟甲基)苯基(特别是3-或4-(三氟甲基)苯基)，二氟苯基(特别是2，4-或2，6-二氟苯基)，二氯苯基(特别是2，4-或3，4-二氯苯基)，氯氟苯基(特别是4-氯-2-氟苯基)，以及二甲基苯基(特别是3，5-二甲基苯基)。在式
1 5
(C-IV)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R至R 、环A、E和L如上述(特别是式(C-I)、(C-II)和(C-III)所定义)或以下所定义，G选自下列基团：未被取代的苯基，2-氯苯基，
3-氯苯基，4-氯苯基，3-甲基苯基，3-(三氟甲基)苯基，2，6-二氟苯基，3，4-二氯苯基，4-氯-
2-氟苯基以及3，5-二甲基苯基。
[0283] 在一个实施方案中，所述螺环喹喔啉衍生物具有如式(C-V)所示的结构：
[0284]
[0285] 其中R1、环A、E、L和G如上述(特别是(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5中的每一个各为H。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，至少R2、R3、R4和R5中的一个不是H。例如，在一个实施方案中，R2不是H而R3、R4和R5中的每一个均是H；或者R3不是H而R2、R4和R5中的每一个均是H；或者R4不是H而R2、R3和R5中的每一个均是H；或者R5不是H而R2、R3和R4中的每一个均是H；或者R2和R3均不是H而R4和R5均是H；或者R2和R4均不是H而R3和R5均是H；或者R2和R5均不是H(在该实施方案中优选R2和R5相同)而R3和R4均是H；或者R3和R4均不是H(在该实施方案中优选R3和R4相同)而R2和R5均是H；或者R2、R3和R4中的每一个均不是H而R5是H；或者R2、R3和R5中的每一个均不是H而R4是H；或者R2、R4和R5中的每一个均不是H而R3是H；或者R3、R4和R5中的每一个均不是H而R2是H；或者R2、R3、R4和R5中的每一个均不是H。上述任意一个实施方案中，优选R2和R5相同和/或R3和R4相同。
[0286] 上述任意一个实施方案中(特别是是式(C-I)、(C-II)、(C-III)、(C-IV)和(C-V)所涉及的方案)，如果R2至R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2至R5中的每一个独立地选自下列基团：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N12 13 11 11 11 12 13 11 11
(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、
30
2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个各自独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元
30
杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R 取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个
实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)所取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)所取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。各苯基，环丙基，5元杂环基，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基任选被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2-z(CH3)z、-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3的取代基所取代，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自下列基团H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(C-V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5均
1
是-H)取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5均是-H))。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-
2 5 3 4
IV)所定义)或以下所定义，R和R 均是-H；R选自-H、甲基、F和Cl；R选自-H、甲基、F和Cl。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，以及(i)R2至R5均是-H；或者(ii)R2和R5均是-H，以及R3和R4均是F、Cl或甲基。
(R )(R )，-N(R )S(O)1-2R ，-NR S(O)1-2N(R )(R )，-C(＝X)R ，-C(＝X)XR ，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、
30
2、3、4、5、6、7、8、9高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R 取代。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个各自独立地选自下列基团：-H，C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基，3、5、6或7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝O)R11，-C(＝O)OR11，-C(＝O)SR11，-C(＝O)N(R14)(R11)，-C(＝S)OR11，-N(R14)C(＝O)R11，-OC(＝O)R11，-OC(＝S)R11，-N(R14)C(＝O)N(R14)(R11)以及-N(R14)C(＝N(R14))N(R14)(R11)，其中各C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，6元芳基，5或6元杂芳基，3、5、6或7元环烷基和3、5、6或7元
30
杂环基基团任选被1、2或3个独立选择的R 取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个
实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个均独立地选自下列基团：H；C1-4烷基；被1个选自-OH、-O(C1-3烷基)和-NH2-z(CH3)z的取代基所取代的C1-4烷基；被1、2或3个卤素(优选F)所取代的C1-4烷基，例如-CF3，-CH2CF3，-CH2CHF2或-CH2CH2F；苯基；环丙基；5元杂环基；4-吗啉基；高吗啉基；4-哌啶基；高哌啶基；4-哌嗪基；高哌嗪基；N-甲基-哌嗪-4-基；N-甲基-高哌嗪基；卤素；-CN；-OH；-O(C1-3烷基)；-O(被1、2或3个卤素(优选F)所取代的C1-4烷基)，例如-OCF3，-OCH2CF3，-OCH2CHF2或-OCH2CH2F；-O-苯基；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-S(C1-3烷基)；-S(O)2(被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z；-NHS(O)2(C1-3烷基)；-C(＝O)(被-NH2-z(CH3)z取代的C1-3烷基)；-C(＝O)OH；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。各苯基，环丙基，5元杂环基，4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基，4-哌嗪基，高哌嗪基，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基和-O-苯基任选被1、2或3个独立地选自C1-3烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-SCH3、-NH2-z(CH3)z、-C(＝O)OH和-C(＝O)OCH3的取代基所取代，其中z是0、1或2。在一个实施方案中，如果R2、R3、R4和R5中的每一个均不和R2至R5中的另外一个连接以形成环，则R2、R3、R4和R5中的每一个独立地选自下列基团H；甲基；乙基；异丙基；苯基；环丙基；-(CH2)d-NH2-z(CH3)z；-(CH2)d-O(CH3)；-CF3；-OCF3；-CH2CF3；-CH2CHF2；-CH2CH2F；卤素(特别是-F、-Cl、-Br)；-CN；-NH2；-NH(C1-3烷基)；-N(C1-3烷基)2；-C(＝O)CH3；-C(＝O)CH2NH2-z(CH3)z；-C(＝O)O(C1-3烷基)；-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z；-NHC(＝O)(C1-3烷基)；-S(O)2(C1-3烷基)；-S(O)2(CH2)dNH2-z(CH3)z；-OH以及-O(C1-3烷基)，其中z是0、1或2，d是1、2或3，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基。在式(C-V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自-H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R30(特别是其中R2和R5均
1
是-H)取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R 、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自下列基团：-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R2和R5均是-H))。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-
2 5 3 4
IV)所定义)或以下所定义，R和R 均是-H；R选自-H、甲基、F和Cl；R选自-H、甲基、F和Cl。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，以及(i)R2至R5均是-H；或者(ii)R2和R5均是-H，以及R3和R4均是F、Cl或甲基。
[0287] 上述任意一个实施方案中，其中环通过以下形成：(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5，该环优选为3至7元环(举例来说，具有5或6个成员的环)，该环任选被一个或多个(例如1至结合至该环的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。所述环可以是芳香族、脂环族、芳杂环或杂环，其中芳杂环/杂环包含1或2个选自O、S和N(R40)的杂原子，其中R40选自R11、-OR11、-NHyR202-y和-S(O)1-2R11，其中R11、R20和y如上述所定义。在一个实施方案中，由下述(i)R2和R3，3 4 4 5
(ii)R 和R ，和/或(iii)R 和R形成的环是5或6元环芳香族、脂环族、芳杂环或杂环，其中芳杂环/杂环包含1或2个选自O、S和N的杂原子，其中至少有一个杂原子是N。在一个实施方案中，由下述(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5所形成的环选自下列基团：环戊二烯，呋喃，吡咯，噻吩，咪唑，吡唑，恶唑，异恶唑，噻唑，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯)，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，二恶英(例如1，4-二恶英)，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，以及上述基团的二氢或四氢形式。在一个实施方案中，由下述(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或
(iii)R4和R5所形成的环是环戊烯(例如2，3-二氢环戊二烯)，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯，任选在2位被一个或两个卤素原子(例如F)所取代)，或二恶英(例如2，3-二
2 3 3 4 4 5
氢-[1，4]-二恶英)。在一个实施方案中，由下述(i)R和R ，(ii)R和R ，和/或(iii)R 和R 形成的环的总数是0或1。从而在该实施方案中，其中由下述(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或
(iii)R4和R5形成的环的总数是1，只有两个相邻的取代基(也就是，或者(i)R2和R3、(ii)R3和R4、或者(iii)R4和R5)与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其中上述任意一个实施方案中，R2至R5的剩余部分在其不连接在一起以形成环的情况下选自上述所指定部分的特定
基团。例如R2至R5的剩余部分在其不连接在一起以形成环时，该剩余部分选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合在一起以形成环。
(ii)R 和R ，和/或(iii)R 和R形成的环是5或6元环芳香族、脂环族、芳杂环或杂环，其中芳杂环/杂环包含1或2个选自O、S和N的杂原子，其中至少有一个杂原子是N。在一个实施方案中，由下述(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或(iii)R4和R5所形成的环选自下列基团：环戊二烯，呋喃，吡咯，噻吩，咪唑，吡唑，恶唑，异恶唑，噻唑，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯)，苯，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，二恶英(例如1，4-二恶英)，1，2，3-三嗪，1，2，4-三嗪，以及上述基团的二氢或四氢形式。在一个实施方案中，由下述(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或
(iii)R4和R5所形成的环是环戊烯(例如2，3-二氢环戊二烯)，间二氧杂环戊烯(例如1，3-间二氧杂环戊烯，任选在2位被一个或两个卤素原子(例如F)所取代)，或二恶英(例如2，3-二
2 3 3 4 4 5
氢-[1，4]-二恶英)。在一个实施方案中，由下述(i)R和R ，(ii)R和R ，和/或(iii)R 和R 形成的环的总数是0或1。从而在该实施方案中，其中由下述(i)R2和R3，(ii)R3和R4，和/或
(iii)R4和R5形成的环的总数是1，只有两个相邻的取代基(也就是，或者(i)R2和R3、(ii)R3和R4、或者(iii)R4和R5)与它们所连接的原子结合在一起以形成环，其中上述任意一个实施方案中，R2至R5的剩余部分在其不连接在一起以形成环的情况下选自上述所指定部分的特定
基团。例如R2至R5的剩余部分在其不连接在一起以形成环时，该剩余部分选自：-H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基，3至7元杂环基，卤素，-CN，-OR11，-N(R12)(R13)，-S(O)0-2R11，-S(O)1-2N(R12)(R13)，-N(R11)S(O)1-2R11，-NR11S(O)1-2N(R12)(R13)，-C(＝X)R11，-C(＝X)XR11，-XC(＝X)R11以及-XC(＝X)XR11，其中各C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，3至7元环烷基以及3至7元杂环基基团任选被一个或多个(例如1至结合至C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、5或6元芳基、5或6元杂芳基、3至7元环烷基或3至7元杂环基的最大氢原子数，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或高达10，如1至5之间，1至4之间，或1至3之间，或1，或2)独立选择的R30取代。在可选择的实施方案中，R2至R5不结合在一起以形成环。
[0288] 上述任意一个实施方案中，R2和R5可以相同和/或R3和R4可以相同。
[0289] 在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5独立地选自-30 2 5
H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R (特别是其中R和R均是-H)取代，或者R3和R4可以于它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元环，该环任选被一个或两个独立选择的R30取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5
2 5 3 4
独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R 和R 均是-H)，或者R和R 可以与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，该环任选被一个或两个独立选择
的卤素(特别是F)取代。在式(V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，以及R2和R5均是-H；R3选自-H、甲基、F和Cl；以及R4选自-H、甲基、F和Cl；或者R3和R4可以与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶英(特别是2，
3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中该间二氧杂环戊烯环任选被两个F取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，以及(i)R2至R5均是-H；(ii)R2和R5均是-H而R3和R4均是F、Cl或甲基，或者(iii)R2和R5均是-H而R3和R4与它们所连接的原子结合在一起以形成2，
2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]-二恶英环。
H、C1-4烷基和卤素，其中C1-4烷基任选被1、2或3个独立选择的R (特别是其中R和R均是-H)取代，或者R3和R4可以于它们所连接的原子结合在一起以形成5或6元环，该环任选被一个或两个独立选择的R30取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，R2、R3、R4和R5
2 5 3 4
独立地选自-H、甲基、F、Cl和CF3(特别是其中R 和R 均是-H)，或者R和R 可以与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯或二恶英的环，该环任选被一个或两个独立选择
的卤素(特别是F)取代。在式(V)所示的螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，以及R2和R5均是-H；R3选自-H、甲基、F和Cl；以及R4选自-H、甲基、F和Cl；或者R3和R4可以与它们所连接的原子结合在一起以形成间二氧杂环戊烯(特别是1，3-间二氧杂环戊烯)或二恶英(特别是2，
3-二氢-[1，4]-二恶英)的环，其中该间二氧杂环戊烯环任选被两个F取代。在式(C-V)所示螺环喹喔啉衍生物的一个实施方案中，R1、环A、E、L和G如上述(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)和(C-IV)所定义)或以下所定义，以及(i)R2至R5均是-H；(ii)R2和R5均是-H而R3和R4均是F、Cl或甲基，或者(iii)R2和R5均是-H而R3和R4与它们所连接的原子结合在一起以形成2，
2-二氟-1，3-间二氧杂环戊烯环或2，3-二氢-[1，4]-二恶英环。
[0290] 上述任意一个实施方案中(特别是式(C-I)、(C-II)、(C-III)、(C-IV)和(C-V)所涉及的方案)，在各种情形中，R30可以是典型的如上述指定的第1、2或3级取代基，该R30可以独立地选自下列基团：C1-4烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，5或6元芳基，5或6元杂芳基，5或6元环烷基，5、6或7元杂环基，卤素，-CF3，-CN，叠氮基，-NO2，-OH，-O(C1-3烷基)，-S(C1-3烷基)，-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-NHS(O)2(C1-3烷基)，-S(O)2NH2-z(C1-3烷基)z，-C(＝O)OH，-C(＝O)O(C1-3烷基)，-C(＝O)NH2-z(C1-3烷基)z，-NHC(＝O)(C1-3烷基)，-NHC(＝NH)NHz-2(C1-3烷基)z以及-N(C1-3烷基)C(＝NH)NH2-z(C1-3烷基)z，其中z是0、1或2，C1-3烷基是甲基、乙基、丙基或异丙基，例如4-吗啉基，高吗啉基，4-哌啶基，高哌啶基(也就是氮杂环庚基，特别是4-氮杂环庚基)，4-哌嗪基，高哌嗪基(也就是二氮杂环庚基，特别是2，4-二氮杂环庚基)，N-甲基-哌嗪-4-基，N-甲基-高哌嗪基，-CH2CH2OCH3，-OCH2CH2OCH3，-CH2CH2NH2-z(CH3)z，-OCH2CH2NH2-z(CH3)z，-CF3，-OCF3。可选择地，R30可以选自下列基团：苯基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，以及上述基团的部分和完全氢化形式，吗啉基，C1-3烷基，卤素，-CF3，-OH，-OCH3，-OCF3，-SCH3，-NH2-z(CH3)z，-C(＝O)OH以及-C(＝O)OCH3，其中z是0、1或2。
[0291] 在一个实施方案中，本发明的化合物选自表1-N、1-O/S和1-C所示的化合物。
[0292] 可以看出，本发明所述的化合物(特别是下述的式(I)、(N-I)、(O/S-I)、(C-I)、(II)、(N-II)、(O/S-II)、(C-II)、(III)、(N-III)、(O/S-III)、(C-III)、(IV)、(N-IV)、(O/S-IV)、(C-IV)、(V)、(N-V)、(O/S-V)以及(C-V)所示的任意一种化合物，例如下述表1-N、1-O/S和1-C所描述的化合物)不仅包含所描述的化合物，还包含这些化合物的溶剂化物(例如水
合物)、盐(特别是药学的可接受的盐)、复合物、同质多形体、晶型、非晶型、非晶态形式、外消旋混合物、非外消旋混合物、非对映体、对映体、互变异构体、无标记形式、同位素标记形式、前药以及上述的组合。
合物)、盐(特别是药学的可接受的盐)、复合物、同质多形体、晶型、非晶型、非晶态形式、外消旋混合物、非外消旋混合物、非对映体、对映体、互变异构体、无标记形式、同位素标记形式、前药以及上述的组合。
[0293] 下表1-N、1-O/S和1-C A列出了本发明所述范围内选择的化合物或该化合物在本发明所述方法中的用途。
[0294] 表1-N
[0295]
[0296]
[0297]
[0298]
[0299]
[0300]
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]
[0308]
[0309]
[0310]
[0311]
[0312]
[0313]
[0314]
[0315] 表1-O/S
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322]
[0323]
[0324]
[0325]
[0326]
[0327]
[0328]
[0329]
[0330]
[0331]
[0332]
[0333]
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341]
[0342]
[0343]
[0344]
[0345] 表1-C
[0346]
[0347]
[0348]
[0349]
[0350]
[0351]
[0352]
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358]
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366]
[0367]
[0368] 在一个实施方案中，本发明所述化合物不包含式(I)的化合物，
[0369] 其中，
[0370] (1)R2至R5各是H，L是-CH2-，
[0371] (i)G是未被取代的苯基，环A是 其中R9是-S(O)2N(CH3)2、(环丙基)磺酰基或(3-吡啶)磺酰基，或者R9是-C(O)Z，其中Z是甲基，叔丁基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，-CH2NHC(O)CH3，2-甲氧基乙基氨基，吗啉-4-基甲基，2-呋喃基甲基氨基，(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基，2-呋喃基，3-呋喃基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡嗪-2-基，1-乙基-1H-吡唑-3-基或1-乙基-1H-吡唑-5-基；
[0372] (ii)G是未被取代的苯基，环A是 其中R9是(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基或-C(O)Z，其中Z是2-甲氧基乙基氨基，甲氧基碳亚甲基氨基，(2-三氟甲基苯基)氨基，5-氯-1H-吲哚-2-基，4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基，或3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-
5-基；
5-基；
[0373] (iii)G是2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，或4-甲氧基苯基，以及环A是
[0374] (iv)G是3-甲氧基苯基，环A是 其中R9是(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基；
[0375] (v)G是4-氟苯基，环A是 其中R9是-C(O)Z，其中Z是6-甲氧基-1H-吲哚-2-基或3，4-二甲氧基苯基；或
[0376] (vi)G是4-氯苯基，环A是 其中R9是-C(O)Z，其中Z是1-甲基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基；
[0377] (2)环A是 R2和R5均是H，L是-CH2-，以及
[0378] (i)R3和R4均是H，以及G是3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-氯苯基，或4-氟苯基；或者[0379] (ii)R3和R4均是甲基，以及G是4-氟苯基；和/或
[0380] (3)R2和R5均是H，L是-CH2-，以及
[0381] (i)R3和R4均是H，环A是 以及G是未被取代的苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，或4-甲氧基苯基；
[0382] (ii)R3和R4均是H，环A是 以及G是4-甲基苯基，4-氟苯基，3，5-二氟苯基，或3-甲氧基苯基；
[0383] (iii)R3和R4均是H，环A是 以及G是未被取代的苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3，5-二氟苯基，或4-三氟甲基苯基；
[0384] (iv)R3和R4均是H，环A是 以及G是3-甲氧基苯基；
[0385] (v)R3和R4均是H，环A是 以及G是未被取代的苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3，5-二氟苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，或4-三氟甲基苯基；
[0386] (vi)R3和R4均是甲基，环A是 以及G是3-氟苯基或3，5-二氟苯基；
[0387] (vii)R3和R4均是甲基，环A是 以及G是3-氟苯基或3-甲氧基苯基；或
[0388] (viii)R3和R4均是甲基，环A是 以及G是未被取代的苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，或3-甲氧基苯基。
[0389] 在一个实施方案中，本发明所述化合物具有通式(N-I)(例如(N-II)、(N-III)、(N-IV)或(N-V))，但不包含式(N-I)所示化合物，其中R2至R5各是H，L是-CH2-，
[0390] (i)G是未被取代的苯基，环A是 其中R9是-S(O)2N(CH3)2、(环丙基)磺酰基或(3-吡啶基)磺酰基，或R9是-C(O)Z，其中Z是甲基，叔丁基，甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，-CH2NHC(O)CH3，2-甲氧基乙基氨基，吗啉-4-基甲基，2-呋喃基甲基氨基，(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基，2-呋喃基，3-呋喃基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，吡嗪-2-基，1-乙基-1H-吡唑-3-基，或1-乙基-1H-吡唑-5-基；
[0391] (ii)G是未被取代的苯基，环A是 其中R9是(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基或-C(O)Z，其中Z是2-甲氧基乙基氨基，甲氧基碳基甲基氨基，(2-三氟甲基苯基)氨基，5-氯-1H-吲哚-2-基，4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-3-基，或3-(2-噻吩基)-1H-吡唑-
5-基；
5-基；
[0392] (iii)G是2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，或4-甲氧基苯基，以及环A是
[0393] (iv)G是3-甲氧基苯基，环A是 其中R9是(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基；
[0394] (v)G是4-氟苯基，环A是 其中R9是-C(O)Z，其中Z是6-甲氧基-1H-吲哚-2-基，或3，4-二甲氧基苯基；或
[0395] (vi)G是4-氯苯基，环A是 其中R9是-C(O)Z，其中Z是1-甲基-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙基。
[0396] 在一个实施方案中，本发明所述化合物具有式(O/S-I)(例如(O/S-II)、(O/S-III)、(O/S-IV)或(O/S-V))所示，但不包含式(O/S-I)所示化合物，其中环A是 R2
和R5均是H，L是-CH2-，以及
和R5均是H，L是-CH2-，以及
[0397] (i)R3和R4均是H，G是3-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-氯苯基，或4-氟苯基；或
[0398] (ii)R3和R4均是甲基，G是4-氟苯基。
[0399] 在一个实施方案中，本发明所述化合物具有式(C-I)(例如(C-II)、(C-III)、(C-IV)或(C-V))所示，但不包含式(C-I)所示的化合物，其中R2和R5均是H，L是-CH2-，以及
[0400] (i)R3和R4均是H，环A是 G是未被取代的苯基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，或4-甲氧基苯基；
[0401] (ii)R3和R4均是H，环A是 G是4-甲基苯基，4-氟苯基，3，5二氟苯基，或3-甲氧基苯基；
[0402] (iii)R3和R4均是H，环A是 G是未被取代的苯基，3-甲基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，3-氯-4-氟苯基，3，5-二氟苯基，或4-三氟甲基苯基；
[0403] (iv)R3和R4均是H，环A是 G是3-甲氧基苯基；
[0404] (v)R3和R4均是H，环A是 G是未被取代的苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3，5-二氟苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，或4-三氟甲基苯基；
[0405] (vi)和R4均是甲基，环A是 G是3-氟苯基或3，5-二氟苯基；
[0406] (vii)R3和R4均是甲基，环A是 G是3-氟苯基或3-甲氧基苯基；或
[0407] (viii)R3和R4均是甲基，环A是 G是未被取代的苯基，2-甲基苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，或3-甲氧基苯基。
[0408] 本发明包含基本官能团的化合物可与各种无机酸或有机酸形成盐。本发明的化合物的示例性无机和有机酸/碱以及示例性酸/碱加成盐在以下“药物组合物”部分中的“药学上可接受的盐”的定义中给出。本发明包含酸性官能团的化合物可与各种无机碱或有机碱
形成盐。本发明既包含碱性官能团又包含酸性官能团的化合物可被转化为或者碱加成盐或
者酸加成盐。本发明化合物的中性形式可通过将盐与酸或碱接触并以常规方式分离母体化
合物来再生。
形成盐。本发明既包含碱性官能团又包含酸性官能团的化合物可被转化为或者碱加成盐或
者酸加成盐。本发明化合物的中性形式可通过将盐与酸或碱接触并以常规方式分离母体化
合物来再生。
[0409] 本发明的化合物可以是前药形式。本发明化合物的前药是指当向个体给药后在生理条件下经历化学转化以提供本发明的化合物的那些化合物。另外，前药能够在体外环境
中通过化学或生化方法转变为本发明的化合物。例如当前药被置于带有适当酶或化学制剂
的透皮贴剂容器中时，其能够缓慢转变为本发明的化合物。示例性的前药是在体内可水解
的酯类或酰胺类。
中通过化学或生化方法转变为本发明的化合物。例如当前药被置于带有适当酶或化学制剂
的透皮贴剂容器中时，其能够缓慢转变为本发明的化合物。示例性的前药是在体内可水解
的酯类或酰胺类。
[0410] 在进一步的方面，本发明提供一种用作药物的化合物(特别是上述式(I)、(N-I)、(O/S-I)、(C-I)、(II)、(N-II)、(O/S-II)、(C-II)、(III)、(N-III)、(O/S-III)、(C-III)、(IV)、(N-IV)、(O/S-IV)、(C-IV)、(V)、(N-V)、(O/S-V)和(C-V)中任一个指出的那些化合物)。
[0411] 从实施例中可以明显看出，本发明人已经发现本发明的化合物会抑制非凋亡调控性细胞死亡和/或减少氧化应激，但是并不抑制凋亡性细胞死亡。在一个实施方案中，本发明的化合物是非凋亡性调控性细胞死亡和/或氧化应激的选择性抑制剂，也就是说它们抑
制非凋亡性调控细胞死亡和/或氧化应激，但是并不抑制凋亡性细胞死亡。在一个实施方案中，本发明的化合物显示药理学性质(生物利用度、毒性、副作用、剂量、患者的依从性、相容性、稳定性、半衰期等等)，其至少在一个方面优于Necrostatin-1和/或Ferrostatin所展示的药理学性质。
制非凋亡性调控细胞死亡和/或氧化应激，但是并不抑制凋亡性细胞死亡。在一个实施方案中，本发明的化合物显示药理学性质(生物利用度、毒性、副作用、剂量、患者的依从性、相容性、稳定性、半衰期等等)，其至少在一个方面优于Necrostatin-1和/或Ferrostatin所展示的药理学性质。
[0412] 药物组合物
[0413] 在进一步的方面，本发明提供一种包含上述“化合物”标题下指定化合物的药物组合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0414] 所述药物组合物可以通过任意途径施用给个体，例如肠内或非肠道。
[0415] 根据本发明的组合物通常以“药学上可接受的量”以及“药学上可接受的制剂”来应用。这样的组合物可包含盐、缓冲剂、保鲜剂、载体，以及任选的其它治疗剂。“药学上可接受的盐”包括例如酸加成盐，该酸加成盐例如可以通过将化合物溶液和药学上可接受的酸溶液混合在一起来生成，所述药学上可接受的酸为例如：盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，对于携带酸性部分的化合物，其的适当的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如钠盐或钾盐)；碱土金属盐(例如钙盐或镁
盐)，以及由适当有机配体(例如利用反阴离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵、季铵和胺阳离子)形成的盐。药学上可接受的盐的说明性实例包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、精氨酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸、环戊烷丙酸盐，双葡萄糖酸盐、二氢氯化物、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸酯、酚磺乙胺、乙磺酸酯、甲酸盐、延胡索酸盐、半乳酸盐(galactate)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对α-羟乙酰氨基苯胂酸盐
(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酸盐、海巴明
(hydrabamine)，氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲葡糖胺铵盐(N-methylglucamine ammonium salt)、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐，磷酸盐/二磷酸盐、邻苯二甲酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬质酸盐、硫酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、十一烷酸盐、戊酸盐，诸如此类(参见例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66，pp.1-19(1977))。
盐)，以及由适当有机配体(例如利用反阴离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的铵、季铵和胺阳离子)形成的盐。药学上可接受的盐的说明性实例包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻朊酸盐、精氨酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、依地酸钙、樟脑、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸、环戊烷丙酸盐，双葡萄糖酸盐、二氢氯化物、十二烷基硫酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸酯、酚磺乙胺、乙磺酸酯、甲酸盐、延胡索酸盐、半乳酸盐(galactate)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、对α-羟乙酰氨基苯胂酸盐
(glycolylarsanilate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己基间苯二酸盐、海巴明
(hydrabamine)，氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异丁酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methanesulfonate)、甲基硫酸盐、粘酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、N-甲葡糖胺铵盐(N-methylglucamine ammonium salt)、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐，磷酸盐/二磷酸盐、邻苯二甲酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬质酸盐、硫酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘盐、十一烷酸盐、戊酸盐，诸如此类(参见例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66，pp.1-19(1977))。
[0416] 本文使用的术语“赋形剂”意指所有在药物组合物中的非活性成分(例如，其在治疗上是非活性成分，在所使用的量/浓度下不显示任何治疗效果)，例如，举例来说，载体、粘合剂、润滑剂、增稠剂、表面活性剂、防腐剂、乳化剂、缓冲剂、调味剂、着色剂或抗氧化剂。
[0417] 根据本发明的组合物可以包含药学上可接受的载体。如本文所使用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌和抗真菌剂、等渗及吸收延缓剂，以及诸如此类，且为生理可兼容的。所述“药学上可接受的载体”可以是固体、半固体、液体或上述的组合。优选地，所述载体适合于肠内(例如口服)或肠胃外投药(例如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、脊髓或表皮投药(例如通过注射或输注))。根据投药的途径，可以将活性物质也就是指本发明所述化合物包覆于材料中从而保护化合物免于受到酸性作用或其它能够使化合物失去活性的自然条件。
[0418] 本发明的组合物能够通过多种本领域公知的方法进行施用。如本领域技术人员所熟知的，施用途径和/或模式将根据所期望的结果而发生变化。活性化合物可与会保护化合物快速释放的载体一起进行制备，例如控释剂，包括埋植剂、透皮贴剂以及微囊输送系统。
能够使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原质、聚正酯和聚乳酸。本领域技术人员公知上述这些制剂的制备方法。举例来说，参见
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，ed.，
Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。
能够使用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酐类、聚乙醇酸、胶原质、聚正酯和聚乳酸。本领域技术人员公知上述这些制剂的制备方法。举例来说，参见
Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems，J.R.Robinson，ed.，
Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。
[0419] 为了通过某些给药途径施用本发明的化合物，可能必需使用材料来包覆该化合物或将材料与该化合物共同施用以防止其失去活性。例如，所述化合物可以适当的载体施用
给个体，例如脂质体或稀释剂。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括油包水水包油CGF乳剂以及常规脂质体(Strejan等人，J.Neuroimmunol.7：27(1984))。
给个体，例如脂质体或稀释剂。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括油包水水包油CGF乳剂以及常规脂质体(Strejan等人，J.Neuroimmunol.7：27(1984))。
[0420] 药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散体，以及用于临时制备无菌注射液或分散体的无菌粉。用于药物活性物质的此类介质及制剂的应用是本领域公知的。除了任何
与该活性化合物不相容的常规介质或制剂外，可以预期其在本发明的药物组合物中的应
用。补充的活性化合物也可以并入该组合物。
与该活性化合物不相容的常规介质或制剂外，可以预期其在本发明的药物组合物中的应
用。补充的活性化合物也可以并入该组合物。
[0421] 在生产和储存条件下，药物组合物典型地必须是无菌和稳定的。该组合物可配制成溶液，微乳液，脂质体，或其它适合于高药物浓度的有序结构。所述载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇以及液体聚乙二醇，诸如此类)，及其适当的混合物。通过利用例如涂层如卵磷脂、通过在分散条件下保持所需的粒径、通过利用表面活性剂，可保持适当的流动性。在许多情况下，组合物中优选包括等渗剂如糖类、多元醇如甘露醇、山梨醇或氯化钠。通过在该组合物中包含能延迟吸收的制剂如硬脂酸盐和
明胶会引起注射用组合物的吸收被延迟。
明胶会引起注射用组合物的吸收被延迟。
[0422] 无菌注射液能够通过按要求将需要量的活性化合物与上述列举成分中的一种或组合并入适当溶剂中，随后经杀菌微滤来制备。
[0423] 通常，分散体通过将活性化合物并入含有基本分散介质以及来自上述列举的必需的其它成分的无菌载体中来制备。就用于制备无菌注射液的无菌粉末而言，其优选的制备
方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干法)，该方法产生活性成分粉末以及来自它们之前无菌过
滤溶液的任何附加所需成分。
方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干法)，该方法产生活性成分粉末以及来自它们之前无菌过
滤溶液的任何附加所需成分。
[0424] 调整剂量方案以提供最佳期望反应(例如治疗反应)。例如可实施单次灌注，可随着时间推移实施若干分剂量，或根据治疗情况的紧急状态适当比例的减少或增加该剂量。
特别有利的是，以剂量单位形式来配制肠胃外组合物有利于剂量的施用和均一性。本文所
使用的剂量单位形式是指适合作为被治疗个体单一剂量的物理离散单位；每一个单位包括
经计算以与所需的药物载体一起来产生预期的治疗效果的预定量的活性化合物。对本发明
所述剂量单位形式的说明取决于和直接依赖于(a)活性化合物的独特特征及其实现的特定
治疗效果，以及(b)存在于混合用于治疗个体敏感的活性化合物的技术中的固有局限性。
特别有利的是，以剂量单位形式来配制肠胃外组合物有利于剂量的施用和均一性。本文所
使用的剂量单位形式是指适合作为被治疗个体单一剂量的物理离散单位；每一个单位包括
经计算以与所需的药物载体一起来产生预期的治疗效果的预定量的活性化合物。对本发明
所述剂量单位形式的说明取决于和直接依赖于(a)活性化合物的独特特征及其实现的特定
治疗效果，以及(b)存在于混合用于治疗个体敏感的活性化合物的技术中的固有局限性。
[0425] 药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等诸如此类；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚，诸如此类；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等诸如此类。
[0426] 对于治疗/药物制剂，本发明的组合物包含适用于肠内给药(例如口服或直肠给药)或肠胃外给药(例如鼻、局部(包括阴道、口腔和舌下))的那些制剂。该组合物可便利地以单位剂量形式存在，可通过任何药剂学领域所公知的方法来制备。能够与载体材料合并
以生产药物组合物(如单一剂量形式)的活性成分的量(特别是本发明的组合物的量)将随
被治疗的个体以及给药的特定模式而发生变化。能够与载体材料合并以生产单一剂量形式
的活性成分的量通常将是产生治疗效果的组合物的量。
以生产药物组合物(如单一剂量形式)的活性成分的量(特别是本发明的组合物的量)将随
被治疗的个体以及给药的特定模式而发生变化。能够与载体材料合并以生产单一剂量形式
的活性成分的量通常将是产生治疗效果的组合物的量。
[0427] 通常，以100％计(对于药物制剂/组合物)，活性成分的量(特别是本发明的组合物的量，如果其它治疗活性制剂存在于药物制剂/组合物中，任选本发明的组合物与其它治疗活性制剂的量)在约0.01至约99％范围内，优选约0.1至约70％，最优选约1至约30％，其中剩余的优选由一种或多种药学上可接受的赋形剂组成。
[0428] 活性成分，例如本发明的化合物，在单位剂量形式中的量和/或向个体给药时或治疗中使用的量可以为约0.1mg至约1000mg(例如约1mg至约500mg，例如约10mg至约200mg)/
单位、给药或治疗。在某些实施方案中，计算该活性成分适合的量可利用个体体重或体表面积来得到，包括约1mg/Kg至10mg/Kg(例如约2mg/Kg至5mg/Kg)的量或者约1mg/m2至400mg/m2
2 2 2 2
(例如约3mg/m至350mg/m或约10mg/m至约200mg/m )的量。
单位、给药或治疗。在某些实施方案中，计算该活性成分适合的量可利用个体体重或体表面积来得到，包括约1mg/Kg至10mg/Kg(例如约2mg/Kg至5mg/Kg)的量或者约1mg/m2至400mg/m2
2 2 2 2
(例如约3mg/m至350mg/m或约10mg/m至约200mg/m )的量。
[0429] 适合于阴道给药的本发明的组合物也包括包含本领域公知的适合载体的阴道栓、卫生棉球、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫体或喷雾制剂。本发明组合物的局部或经皮给药的剂型包括粉末、喷雾、药膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。所述活性化合物可在无菌条件下与药学上可接受的载体以及任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合在
一起。
一起。
[0430] 本文所使用的表达方式“肠内给药”和“经肠内给药”意为被施用的药物通过胃部和/或肠被吸收。肠内给药的实例包括口服和直肠给药。本文所使用的表达方式“肠胃外给药”和“经肠胃外给药”意为除了肠内给药之外的给药模式，通常是注射或局部施药，包括但不限于：静脉注射、肌肉注射、动脉内、鞘内、囊内、骨内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、脑内、脑室内、蛛网膜下腔、椎内、硬脑膜外和胸骨内给药(通过注射和/或输注)以及局部给药(如经皮肤、吸入或通过粘膜(口腔，舌下或阴道))。
[0431] 本发明药物组合物中可以使用的适当含水和无水载体的实例包括：水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇，诸如此类)以及上述的适当的混合物；植物油如橄榄油；可注射有机酯如油酸乙酯。例如通过利用包衣材料如卵磷脂、通过在分散体中保持所需的粒径以及通过利用表面活性剂可维持适当的流动性。
[0432] 所述组合物还可包含助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂、pH缓冲剂以及分散剂。确保防止微生物出现既可通过消毒步骤，也可通过使用各种抗菌剂和抗真菌剂，诸如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等诸如此类。所述组合物还可能需要等渗剂，如糖类、氯化钠等类似物。此外，通过在可注射药物形式中包含会延长吸收的制剂如单硬脂酸铝和凝胶可
延长吸收。
延长吸收。
[0433] 无论选择何种给药途径，可以以合适水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物均通过本领域技术人员公知的常规方法配制成药物可接受的剂型(参看，
如Remington，″The Science and Practice of Pharmacy″edited by Allen，Loyd V.，Jr.，22nd edition，Pharmaceutical Sciences，September2012；Ansel et al.，″
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems″，7th edition，Lippincott Williams&Wilkins Publishers，1999)。
如Remington，″The Science and Practice of Pharmacy″edited by Allen，Loyd V.，Jr.，22nd edition，Pharmaceutical Sciences，September2012；Ansel et al.，″
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems″，7th edition，Lippincott Williams&Wilkins Publishers，1999)。
[0434] 本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂剂量水平可以发生变化，以便针对特定的患者、组合物和给药模式获得有效实现预期治疗反应且对患者没有毒副作用的活性成
分的量。所选择的剂量水平取决于各种药代动力学因素，所述因素包括：本发明所使用的特定组合物的活性，给药途径，给药时间，使用的特定化合物的排泄率，治疗持续时间，与该特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，年龄，性别，体重，病症，总体健康情况，接受治疗的患者的既往病史，以及医学领域中已知的类似因素。
分的量。所选择的剂量水平取决于各种药代动力学因素，所述因素包括：本发明所使用的特定组合物的活性，给药途径，给药时间，使用的特定化合物的排泄率，治疗持续时间，与该特定组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，年龄，性别，体重，病症，总体健康情况，接受治疗的患者的既往病史，以及医学领域中已知的类似因素。
[0435] 本领域具有常规技能的医生或动物医生能够容易地确定和规定所需要的药物组合物的有效剂量。例如，开始时，医生或动物医生所使用的用于药物组合物中的本发明化合物剂量水平，可以低于能达到所预期治疗效果所需要的剂量水平，然后再逐步增加剂量直
至取得期望效果。通常，本发明所述药物组合物的适当的单日剂量等于该化合物能有效产
生治疗效果的最低剂量。该有效剂量通常取决于上述因素。优选地，所述给药方式为口服、静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下，更优选以最接近于目标的位置来给予。在需要的情况下，药物组合物的有效日剂量可以在一天中适当的时间间隔内分成两个、三个、四个、五个、六个或更多的任选单位剂型的子剂量。然而，本发明所述化合物可以单独给药，其优选以药物制剂/组合物来进行给药。
至取得期望效果。通常，本发明所述药物组合物的适当的单日剂量等于该化合物能有效产
生治疗效果的最低剂量。该有效剂量通常取决于上述因素。优选地，所述给药方式为口服、静脉内、肌肉内、腹膜内或皮下，更优选以最接近于目标的位置来给予。在需要的情况下，药物组合物的有效日剂量可以在一天中适当的时间间隔内分成两个、三个、四个、五个、六个或更多的任选单位剂型的子剂量。然而，本发明所述化合物可以单独给药，其优选以药物制剂/组合物来进行给药。
[0436] 在一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可通过输注给药，优选长时间缓慢持续输注，例如24h以上持续输注以降低毒副作用。也可通过在2-24h内的时间范围进行持
续输注来给药，例如2-12h进行持续输注。该方案可以根据需要重复一次或多次，例如6或12个月之后。
续输注来给药，例如2-12h进行持续输注。该方案可以根据需要重复一次或多次，例如6或12个月之后。
[0437] 在另一个实施方案，本发明的化合物或组合物还通过维持治疗给药，例如，可以在6个月或更长时期内每周一次。
[0438] 对于口服而言，本发明的药物组合物可以采用通过常规方法与以下药学上可接受的赋形剂制备而成的片剂或胶囊剂：如粘结剂(例如预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、云母、二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羧基乙酸淀粉钠)或者湿润剂(例如十二烷硫酸
钠)。用于口服的液体制剂能够是例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者能够作为干产品存在，在使用前结合水或其它适当载体。此种液体制剂能够通过常规方法与以下药学上可接
受的添加剂制备而成：如悬乳剂(例如山梨醇、糖浆、纤维素衍生物、氢化食用油脂)、乳化剂(例如卵磷脂、阿拉伯胶)、无水载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇、分馏植物油)、防腐剂(例如甲基或丙基对羟基碳酸酯、山梨酸)。该制剂还可以包括缓冲盐、调味剂、着色剂以及甜味剂。用于口服的制剂能够被适当配制以使本发明的药物组合物得到控制释放。
钠)。用于口服的液体制剂能够是例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者能够作为干产品存在，在使用前结合水或其它适当载体。此种液体制剂能够通过常规方法与以下药学上可接
受的添加剂制备而成：如悬乳剂(例如山梨醇、糖浆、纤维素衍生物、氢化食用油脂)、乳化剂(例如卵磷脂、阿拉伯胶)、无水载体(例如杏仁油、油性酯、乙醇、分馏植物油)、防腐剂(例如甲基或丙基对羟基碳酸酯、山梨酸)。该制剂还可以包括缓冲盐、调味剂、着色剂以及甜味剂。用于口服的制剂能够被适当配制以使本发明的药物组合物得到控制释放。
[0439] 结合常规粘结剂和载体如甘油三酯能够将所述药物组合物配制成栓剂。口服配方能够包含标准载体如药品级甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。
[0440] 对于吸入给药而言，利用适当的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，二氧化碳，氮气或其它合适的气体)而将本发明的药物组合物从加压包或喷雾器中以气溶胶喷雾剂的形式实现便利传递。就加压气溶胶而言，通过提供阀门传送计量数能够
确定剂量单位。用在吸入器或吹入器的例如胶质的胶囊和药筒能够被配制包含本发明的药
物组合物与适当的粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物。
确定剂量单位。用在吸入器或吹入器的例如胶质的胶囊和药筒能够被配制包含本发明的药
物组合物与适当的粉末基底如乳糖或淀粉的粉末混合物。
[0441] 能够将本发明飞药物组合物配制成用于通过注射的肠胃外给药，例如通过快速浓输注或持续输注。用于注射的制剂可以是单位剂量的形式(例如为药品形式或多剂量容器
形式)，并有添加的防腐剂。本发明的药物组合物可以采用在油或水的载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，其能够包含如悬浮剂、稳定剂或分散剂的配方制剂。可选择地，该制剂可以是在使用前结合适当载体(例如灭菌注射用水)的粉末形式。典型地，静脉内给药的组
合物是无菌等渗缓冲液中的溶液剂。需要时，该组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂如
利诺卡因来缓解注射部位的疼痛。通常，该成分或者分开应用，或者以单位剂型混合在一起应用，例如在会指示活性制剂的量的密闭容器如安瓿或袋(sachette)中作为冻干粉末或无
水浓缩物被应用。所述组合物通过输注方式给药时，其能够配备有含有无菌药品级水或生
理盐水的输液瓶。所述组合物通过注射方式给药时，能够提供注射用无菌水或生理盐水的
安瓿以便给药前所述成分能被混合。
形式)，并有添加的防腐剂。本发明的药物组合物可以采用在油或水的载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，其能够包含如悬浮剂、稳定剂或分散剂的配方制剂。可选择地，该制剂可以是在使用前结合适当载体(例如灭菌注射用水)的粉末形式。典型地，静脉内给药的组
合物是无菌等渗缓冲液中的溶液剂。需要时，该组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂如
利诺卡因来缓解注射部位的疼痛。通常，该成分或者分开应用，或者以单位剂型混合在一起应用，例如在会指示活性制剂的量的密闭容器如安瓿或袋(sachette)中作为冻干粉末或无
水浓缩物被应用。所述组合物通过输注方式给药时，其能够配备有含有无菌药品级水或生
理盐水的输液瓶。所述组合物通过注射方式给药时，能够提供注射用无菌水或生理盐水的
安瓿以便给药前所述成分能被混合。
[0442] 治疗/药物组合物可以通过本领域公知的医疗设备来给药。例如，在一个优选的实施方案中，使用无针注射装置来实现本发明所述治疗/药物组合物的给药，例如US 5，399，
163；US 5，383，851；US 5，312，335；US 5，064，413；US 4，941，880；US 4，790，824；或US 4，
596，556中公开的装置。本发明所用的公知的植入器和模块的实例包括在US 4，487，603、US
4,486,194、US 4，447，233、US 4，447，224、US 4，439，196和US 4，475，196中描述的那些，US
4，487，603公开了一种用于以控制的速度分配药物的植入式微量输液泵；US 4,486,194公开了一种通过皮肤给药的治疗装置；US 4，447，233公开了一种以精确输注速率输送药物的药物输液泵；US 4，447，224公开了一种用于持续药物输送的可变流量植入式输液器；US 4，
439，196公开了带有多腔室隔间的渗透给药系统；以及US 4，475，196公开了一种渗透给药系统。
163；US 5，383，851；US 5，312，335；US 5，064，413；US 4，941，880；US 4，790，824；或US 4，
596，556中公开的装置。本发明所用的公知的植入器和模块的实例包括在US 4，487，603、US
4,486,194、US 4，447，233、US 4，447，224、US 4，439，196和US 4，475，196中描述的那些，US
4，487，603公开了一种用于以控制的速度分配药物的植入式微量输液泵；US 4,486,194公开了一种通过皮肤给药的治疗装置；US 4，447，233公开了一种以精确输注速率输送药物的药物输液泵；US 4，447，224公开了一种用于持续药物输送的可变流量植入式输液器；US 4，
439，196公开了带有多腔室隔间的渗透给药系统；以及US 4，475，196公开了一种渗透给药系统。
[0443] 本领域技术人员公知，还有很多此类植入器、传送系统和模块。在某些实施方案中，能够配制本发明的化合物以确保其在体内适当分配。例如血脑屏障(BBB)排除很多高亲水性化合物。可在例如脂质体内配制本发明所述化合物以确保其穿过BBB(如需要)。制备脂质体的方法参见例如US 4，522，811；US 5，374，548；以及US 5，399，331。所述脂质体可以包含一个或多个被选择性运入特定细胞或器官的部分，从而提高靶向给药(参见例如
V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29：685)；示例性的靶向部分包括叶酸或生物素(参
见，例如US 5，416，016至Low等人)；甘露糖( Umezawa等人，(1988)
Biochem.Biophys.Res.Commun.153：1038)；抗体(P.G.Bloeman等人(1995)FEBS Lett.357：
140；M.Owais等人(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39：180)；以及表面活性蛋白A受体(Briscoe等人((1995)Am.J.Physiol.1233：134)。
V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29：685)；示例性的靶向部分包括叶酸或生物素(参
见，例如US 5，416，016至Low等人)；甘露糖( Umezawa等人，(1988)
Biochem.Biophys.Res.Commun.153：1038)；抗体(P.G.Bloeman等人(1995)FEBS Lett.357：
140；M.Owais等人(1995)Antimicrob.Agents Chemother.39：180)；以及表面活性蛋白A受体(Briscoe等人((1995)Am.J.Physiol.1233：134)。
[0444] 在本发明一个实施方案中，本发明的化合物在脂质体内配制。在更优选的实施方案中，该脂质体包括靶向部分。在更优选的实施方案中，该脂质体中的化合物通过快速注射被输送至期望部位的近端。这种基于脂质体的组合物应该一定程度上为流动性的，其便于
注射能力存在，在生产和存储条件下应该是稳定的，以及应该被保存免于受到微生物如细
菌和真菌的污染。
注射能力存在，在生产和存储条件下应该是稳定的，以及应该被保存免于受到微生物如细
菌和真菌的污染。
[0445] 疗法/治疗的“治疗有效剂量”能够通过客观响应来衡量，该客观响应可以是完全的或者可以是部分的。完全响应(CR)被界定为没有病症、障碍或疾病的临床证据、放射学证据或其它证据。部分响应(PR)由降低50％以上的疾病造成。测量进展的中位时间表征客观
响应的持久性。
响应的持久性。
[0446] 疗法/治疗的“治疗有效剂量”还可通过其使病症、障碍或疾病进展稳定的能力来测量。化合物的抑制、减少或改善非凋亡调控性细胞死亡和/或减少氧化应激的能力，可以通过下述的一个或多个适当的动物模型系统来进行评估。可选择地，通过利用技术从业者
熟知的诸如下述的一个或多个体外分析检查化合物的能力能够评估本发明化合物的这些
特性。治疗有效剂量的本发明的化合物能够治疗、治愈、缓和、减轻、改变、补救、改进、改善或影响个体中的病症、障碍或疾病，或者病症、障碍或疾病的症状，或者朝病症、障碍或疾病的倾向。本领域普通技术人员能够基于下述因素如个体大小、个体症状的严重性以及所选
择的特定组合物或给药途径来确定此剂量。
熟知的诸如下述的一个或多个体外分析检查化合物的能力能够评估本发明化合物的这些
特性。治疗有效剂量的本发明的化合物能够治疗、治愈、缓和、减轻、改变、补救、改进、改善或影响个体中的病症、障碍或疾病，或者病症、障碍或疾病的症状，或者朝病症、障碍或疾病的倾向。本领域普通技术人员能够基于下述因素如个体大小、个体症状的严重性以及所选
择的特定组合物或给药途径来确定此剂量。
[0447] 注射用组合物应是无菌且一定程度上是流动性的，所述组合物可通过注射器输送。除了水之外，所述载体可以是等渗缓冲盐水溶液、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇，诸如此类)以及上述适当的混合物。
[0448] 如需要，本发明所述药物组合物还可以存在于包装物或分配设备中，该包装物或分配设备可包含一种或多种含有所述制剂的单位剂型。所述包装物包含例如金属或塑料薄
膜，如泡罩包装。该包装物或分配设备可带有给药说明。
膜，如泡罩包装。该包装物或分配设备可带有给药说明。
[0449] 本发明的药物组合物能够作为单独的活性剂进行给药，或者能够与其它治疗和/或美容活性剂组合进行给药。
[0450] 治疗及其它应用
[0451] 在进一步的方面，本申请提供一种上述标题“化合物”下的化合物或上述标题“药物组合物”下的药物组合物的治疗用途。
[0452] 可以预见的是，上述标题“化合物”下的化合物可用于非凋亡调控性细胞死亡的抑制、减少或改善和/或体外氧化应激的减少，所述体外是指例如分离的细胞、分离的细胞培养物、或从个体分离的样品、组织或器官。在某些实施方案中，这种细胞、细胞培养物、样品、组织或器官用于研究；而在其它实施方案中，在再次引入相同(或不同)的个体之前，其离体暴露于所述化合物，例如在组织或器官移植中，在离体时，此种细胞、细胞培养物、样品、组织或器官的调控性坏死得到抑制、减少或改善。
[0453] 本发明所述化合物和/或药物组合物可以用于治疗(包括预防性治疗)下述病症、障碍或疾病：
[0454] ●特征为非凋亡调控性细胞死亡(包括调控性坏死、坏死性凋亡或铁死亡)，或者其中非凋亡调控性细胞死亡可能起作用或起实质作用；
[0455] ●特征为氧化应激(包括增强的活性氧种类水平)，或者其中氧化应激可能起作用或起实质作用；和/或
[0456] ●特征为激活以下：
[0457] ○坏死体的一种或多种成分，例如RIP1和/或RIP3；
[0458] ○死域受体例如TNFR1、TNFR2、Fas/CD95和/或TRAIL-R；和/或
[0459] ○Toll样受体例如TLR3和/或TLR4，
[0460] 或者激活可能起作用或起实质作用的上述任意一种成分和/或受体。
[0461] 本发明所述化合物和/或药物组合物可以用于治疗(包括预防性治疗)下述病症、障碍或疾病：
[0462] ●中枢或外周神经系统的神经退行性疾病、由神经退行性疾病引起的病症或障碍以及神经退行性疾病形式；
[0463] ●肌肉耗损或肌肉萎缩症、器官缺血(例如中风、心肌梗死，以及心脏、肠系膜、视网膜、肝或脑部缺血损伤)、缺血再灌注损伤(例如手术相关的损伤，尤其是实体器官移植损伤)、器官储存期间的缺血性损伤、肢体或器官缺血(例如手术、止血带使用或外伤相关的)；
[0464] ●筋膜室综合征、坏疽、褥疮、败血症(例如无菌性坏死)、退行性关节炎；
[0465] ●视网膜坏死(例如由视神经脱离导致或相关的急性视网膜坏死(ARN)；
[0466] ●心血管(心脏)疾病，包括中风、冠心病、心肌症；
[0467] ●肝脏、胃肠或胰腺疾病(例如急性坏死性胰腺炎)；
[0469] ●癌症化疗/放射治疗诱导的细胞死亡(例如粘膜炎或化学疗法诱导的秃头症(CIA))；以及
[0470] ●细胞、组织、器官或有机体中毒(例如肾毒症)，例如由药物治疗(例如激素治疗并发症、顺铂肾毒性、阿霉素毒性或庆大霉素耳毒性)、药物过量(例如扑热息痛引致肝毒
性)、或急性中毒(例如酒精、百草枯或环境毒素)、或造影性毒性所造成、引致或相关的中毒；以及
性)、或急性中毒(例如酒精、百草枯或环境毒素)、或造影性毒性所造成、引致或相关的中毒；以及
[0471] ●阴茎持续勃起症；
[0472] 或由上述病症、障碍或疾病所造成、引起或相关的任何病症、障碍或疾病。
[0473] 本发明所述化合物和/或药物组合物可以用于治疗(包括预防性治疗)下述情况所造成、引起或相关的病症、障碍或疾病；
[0474] ●病毒、细菌、真菌或其它微生物感染的形式(例如感染性休克、肺结核)；
[0475] ●细胞增殖下降、细胞分化或细胞内信号变化；
[0476] ●不良炎症，例如免疫紊乱；
[0477] ●视网膜神经细胞死亡、心肌细胞死亡、免疫系统细胞死亡、肾功能衰竭相关的细胞死亡；
[0478] ●新生儿呼吸窘迫，窒息，嵌顿疝，胎盘梗死，铁负荷并发症，子宫内膜异位症，先天性疾病、包括先天性线粒体疾病(例如酪氨酸血症、苯丙酮尿症、安德森病)；
[0479] ●头部外伤/外伤性脑损伤，肝损伤；
[0480] ●环境辐射引致的伤害(例如紫外线照射和晒伤)；
[0481] ●烧伤；
[0482] ●冻伤(例如体温过高)、机械损伤(例如脑与脊髓损伤)；以及
[0483] ●减压病；
[0484] ●蛇，蝎子或蜘蛛咬伤；以及
[0485] ●药物副作用。
[0486] 在一些该类实施方案中，所述病症、障碍或疾病不是癌症，和/或不是由癌症造成、引起或与癌症相关。
[0487] 不受理论约束的是，细胞凋亡(例如实施例B.3所进行的检测)被认为是在正常生理状况或事件下发生的或由正常生理状况或事项所引致的，其以高程序化的方式而作为正
常组织内平衡和细胞更新的一部分。但相反的是，非凋亡调控性细胞死亡被认为是由非正
常生理状况或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激触发的。会抑制非凋亡调控性细胞
死亡但并不会抑制凋亡性细胞死亡迹象的化合物已经优选用在本发明的方法和应用中，这
是因为它们可能不会干扰个体(此种)先天性细胞死亡机制和调节，而优选仅对由非正常生
理状况或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激和/或免疫系统的触发事件所引起的细
胞死亡机制和调节进行干扰。
常组织内平衡和细胞更新的一部分。但相反的是，非凋亡调控性细胞死亡被认为是由非正
常生理状况或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激触发的。会抑制非凋亡调控性细胞
死亡但并不会抑制凋亡性细胞死亡迹象的化合物已经优选用在本发明的方法和应用中，这
是因为它们可能不会干扰个体(此种)先天性细胞死亡机制和调节，而优选仅对由非正常生
理状况或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激和/或免疫系统的触发事件所引起的细
胞死亡机制和调节进行干扰。
[0488] 在特定的实施方案中，所述病症、障碍或疾病是神经退行性疾病，其包括包括中枢或外周神经系统中的一种或两种，或者其是由神经退行性疾病引致或形成的病症或障碍，或者其是由该类病症、障碍或疾病造成、引致或相关的病症或症状。
[0489] 示例性的神经退行性病症或疾病包括但不限于：阿尔茨海默病、亨廷顿式舞蹈症、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、HIV相关痴呆症、脑缺血、多发性硬化症、路易体疾病、门克斯病、威尔森氏症、克雅二氏病、基底节钙化症、额颞叶痴呆，淀粉样变性，戴萨克斯症和脑室周围白质软化。
[0490] 在这些实施方案中，所述病症、障碍或疾病是肌肉损耗(例如癌症、AIDS、充血性心力衰竭、慢性阻塞性疾病、重症坏死性肌病相关的)。在一些特定的实施方案中，所述病症、障碍或疾病是肌营养不良症或相关疾病(例如贝克尔肌营养不良、迪谢内肌营养不良、肌强直性营养不良、肢节型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良、面肩胛肱型肌营养不良症(施泰纳特病)、先天性肌强直症、汤姆森氏病和庞贝氏病)或所述病症、障碍或疾病造成、引起或相关的病症或症状。
[0491] 在其它实施方案中，所述病症、障碍或疾病是细胞、组织、器官或有机体中毒，例如药物治疗、药物过量或急性中毒造成、引起或相关的中毒。这种中毒的示例性情况包括酒精中毒，施用或自我施用和/或暴露于以下：给药毒品(例如可卡因，海洛因，霹雳可卡因)，医疗药物(例如抗癌药物、对乙酰氨基酚、抗生素、阿霉素、NSAID、环孢素)，化学毒物(例如四氯化碳、氰化物、甲醇、乙二醇和芥气，农药如有机磷酸酯、百草枯和战争有机磷酸酯)或重金属(例如铅和汞)。
[0492] 在其它特定的实施方案中，所述病症、障碍或疾病是由病毒(例如急性的、潜伏的和/或持久的)、细菌、真菌或其它微生物感染的一种或多种形式造成、引致或相关；所述病症、障碍或疾病表现为细胞增殖下降、细胞分化或细胞内信号变化；所述病症、障碍或疾病是一种致病因素，其包含如病毒(例如急性的、潜伏的和/或持久的)、细菌、真菌或其它微生物以及支原体疾病引起的感染。
[0493] 示例性的病毒包括但不限于：人类免疫缺陷病毒(HIV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)(如cmv5)、人类疱疹病毒(HHV)(如HHV6、7或8)、单纯疱疹病毒
(HSV)、牛疱疹病毒(BHV)(如BHV4)、马疱疹病毒(EHV)(EHV2)、人类T-细胞白血病病毒5
(HTLV5)、水痘-带状疮疹病毒(VZV)、麻疹病毒、乳头瘤多瘤猴空泡病毒(JC和BK)、肝炎病毒(如HBV或HCV)、粘液瘤病毒、腺病毒、细小病毒、多瘤病毒、流感病毒、乳头瘤病毒、以及痘病毒例如牛痘病毒、传染性软疣病毒(MCV)和狂犬病病毒。这类病毒可能表达或可能不表达细胞凋亡抑制剂。由病毒性感染引致的示例性疾病包括但不限于：水痘、巨细胞病毒感染、生殖器疱疹、乙型和丙型肝炎、流感、带状疱疹和狂犬病。
(HSV)、牛疱疹病毒(BHV)(如BHV4)、马疱疹病毒(EHV)(EHV2)、人类T-细胞白血病病毒5
(HTLV5)、水痘-带状疮疹病毒(VZV)、麻疹病毒、乳头瘤多瘤猴空泡病毒(JC和BK)、肝炎病毒(如HBV或HCV)、粘液瘤病毒、腺病毒、细小病毒、多瘤病毒、流感病毒、乳头瘤病毒、以及痘病毒例如牛痘病毒、传染性软疣病毒(MCV)和狂犬病病毒。这类病毒可能表达或可能不表达细胞凋亡抑制剂。由病毒性感染引致的示例性疾病包括但不限于：水痘、巨细胞病毒感染、生殖器疱疹、乙型和丙型肝炎、流感、带状疱疹和狂犬病。
[0494] 示例性细菌包括但不限于：空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、肠杆菌属(Enterobacter species)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、粪肠球菌(Enterococcus
faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)(如F.coli O157：H7)、A组链球菌(Group A
streptococci)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter
pylori)、利斯特菌(listeria)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(S.Pneumoniae)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌
(Staphylococcus epidermidis)，以及包柔氏螺旋体属(Borrelia)和立克次体属
(Rickettsia)。由细菌感染的示例性疾病包括但不限于：炭疽热、霍乱、白喉、食源性疾病、麻风病、脑膜炎、消化性溃疡、肺炎、败血症、感染性休克、梅毒、破伤风、结核病、伤寒症、尿路感染、莱姆病和落基山斑疹热。
faecalis)、大肠杆菌(Escherichia coli)(如F.coli O157：H7)、A组链球菌(Group A
streptococci)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、幽门螺杆菌(Helicobacter
pylori)、利斯特菌(listeria)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肺炎链球菌(S.Pneumoniae)、沙门氏菌属(Salmonella)、志贺氏菌属(Shigella)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌
(Staphylococcus epidermidis)，以及包柔氏螺旋体属(Borrelia)和立克次体属
(Rickettsia)。由细菌感染的示例性疾病包括但不限于：炭疽热、霍乱、白喉、食源性疾病、麻风病、脑膜炎、消化性溃疡、肺炎、败血症、感染性休克、梅毒、破伤风、结核病、伤寒症、尿路感染、莱姆病和落基山斑疹热。
[0495] 在进一步的特定实施方案中，所述病症、障碍或疾病是由不良炎症如免疫紊乱造成、引致或相关。
[0496] 示例性的免疫紊乱包括但不限于：自身免疫性疾病(如糖尿病，关节炎-包括有类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎的，多发性硬化症，脑脊髓炎，重症肌无力，系统性红斑狼疮，自身免疫性甲状腺炎，皮炎(包括特异反应性皮炎和湿疹性皮炎)，银屑癣，干燥综合征、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎，溃疡性结肠炎，哮喘，过敏性哮喘，败血症，感染性休克，炎症性肠病，皮肤红斑狼疮，硬皮病，阴道炎，直肠炎、药疹，麻风逆转反应，麻风结节性红斑，自身免疫性葡萄膜炎，变态反应性脑脊髓炎，急性坏死性出血性脑病，特发性双侧渐进性听力损失，再生障碍性贫血，纯红细胞性贫血、特发性血小板减少症，多软骨炎，韦格纳氏肉芽肿病，慢性活动性肝炎，史蒂文斯-约翰逊综合征、肾小球肾炎，原发性口炎性腹泻，扁平苔藓，甲状腺机能亢进、肉状瘤病，原发性胆汁性肝硬化，后葡萄膜炎和肺间质纤维化)、移植物抗宿主疾病、以及移植和过敏反应病例如特应性变态反应。
[0497] 本发明的化合物和方法还能够用于增强免疫系统，无论该被治疗的患者是否具有免疫抑制病症。例如，本文所述的化合物能够例如通过用作佐剂或通过与佐剂组合在免疫
接种期间用在增强免疫系统的方法中。
接种期间用在增强免疫系统的方法中。
[0498] 缺血再灌注损伤(IRI)仍然是移植手术的主要并发症，其导致了大多数的肝移植失败，而非凋亡调控性细胞死亡被认为是IRI的主要贡献者。与细胞死亡只限于受影响的细胞的细胞凋亡相比，非凋亡调控性细胞死亡如调控性坏死，可以引发周围组织的炎症损伤。
本发明所述能减少肝脏IRI损伤的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制移植
术后的器官损伤以及限制其它由缺血再灌注所引发的疾病或病症的药物具有功效，该功效
能够在体内模型中测试，例如Abe等人(Free Radic.Biol.Med.46：1-7(2009))所描述的。
本发明所述能减少肝脏IRI损伤的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制移植
术后的器官损伤以及限制其它由缺血再灌注所引发的疾病或病症的药物具有功效，该功效
能够在体内模型中测试，例如Abe等人(Free Radic.Biol.Med.46：1-7(2009))所描述的。
[0499] 缺血再灌注损伤仍然是移植手术的主要并发症，其导致了大多数的肾移植失败、急性肾小管坏死和移植肾功能延迟恢复。本发明所述能减少肾脏IRI损伤的化合物可以被
提议作为候选药物，其作为用于限制移植术后的器官损伤以及限制其它由缺血再灌注所引
发的疾病或病症的药物具有功效，该功效能够在体内模型中测试，例如Wu等人
(J.Clin.Invest.117：2847-59(2007))和Linkermann等人(Kidney Int.81：751-761
(2012))所描述的。
提议作为候选药物，其作为用于限制移植术后的器官损伤以及限制其它由缺血再灌注所引
发的疾病或病症的药物具有功效，该功效能够在体内模型中测试，例如Wu等人
(J.Clin.Invest.117：2847-59(2007))和Linkermann等人(Kidney Int.81：751-761
(2012))所描述的。
[0500] 在美国、英国以及世界的其它地方的人患者中，APAP药物过量是导致药物引发肝损伤、发病率和死亡率的最主要的因素。APAP向反应性亲电试剂N-乙酰基-对苯醌亚胺
(NAPQI)的代谢生物活化引起谷胱甘肽(GSH)大量而快速的耗竭而最终导致了肝中毒。目
前，尽管N-乙酰半胱氨酸(NAC)只有在APAP药物过量中毒后不久服用才能够保护受损的肝
脏，但是其扔被选择作为醋氨酚过量的解毒剂。本发明所述的能抑制非凋亡调控性细胞死
亡的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制APAP中毒的影响的药物具有功效，
该功效能够在体内模型中测试，例如Patterson等人(Chem.Res.Toxicol.26：1088-96
(2013))所描述的。
(NAPQI)的代谢生物活化引起谷胱甘肽(GSH)大量而快速的耗竭而最终导致了肝中毒。目
前，尽管N-乙酰半胱氨酸(NAC)只有在APAP药物过量中毒后不久服用才能够保护受损的肝
脏，但是其扔被选择作为醋氨酚过量的解毒剂。本发明所述的能抑制非凋亡调控性细胞死
亡的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制APAP中毒的影响的药物具有功效，
该功效能够在体内模型中测试，例如Patterson等人(Chem.Res.Toxicol.26：1088-96
(2013))所描述的。
[0501] 顺铂是一种广泛使用的非常有效的化疗制剂，其能治疗大部分的主要的实体恶性肿瘤。一经进入细胞，顺铂中的氯原子被H2O取代。该水解产物是不仅能与DNA还能与GSH反应的反应分子。这些顺铂-DNA链内交联引致倾向于肿瘤细胞的细胞毒性，然而还引致了GSH介导毒性效应如肾毒性的副反应，该副反应实际上是剂量限制的副作用。GSH损耗和伴随的细胞死亡首先损伤了在肾近端小管的S3段，从而引致肾衰竭(肾小管功能障碍)。本发明所
述能抑制非凋亡调控性细胞死亡的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制顺铂
中毒的影响的药物具有功效，该功效能够在体内模型中测试，例如Tristao等人
(Ren.Fail.34：373-7(2012))所描述的。
述能抑制非凋亡调控性细胞死亡的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制顺铂
中毒的影响的药物具有功效，该功效能够在体内模型中测试，例如Tristao等人
(Ren.Fail.34：373-7(2012))所描述的。
[0502] 非凋亡调控性细胞死亡在外伤性脑损伤(TBI)的发病机制中起了主要作用，本发明所述组合物作为药物对该病症/障碍/疾病的功效可以通过小鼠体内模型进行研究，例如
You等人(J.Cereb.Blood Flow Metab.28：1564-73(2008))或Rauen等人(J.Neurotrauma
30：1442-8(2013))所描述的。
You等人(J.Cereb.Blood Flow Metab.28：1564-73(2008))或Rauen等人(J.Neurotrauma
30：1442-8(2013))所描述的。
[0503] TNF-α过量生产和ROS水平的增加是导致RA的主要因素。胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型是最常见的研究类风湿关节炎的自身免疫模型，例如Brand等人(Nat.Protoc.2：
1269-75(2007))所描述的，该模型可以用于研究本发明所述化合物在治疗RA中的功效。
1269-75(2007))所描述的，该模型可以用于研究本发明所述化合物在治疗RA中的功效。
[0504] 氧化应激在多发性硬化(MS)发病机制中起了主要作用。在MS及其动物模型、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中，活性氧簇(ROS)已经被认为是脱髓鞘和轴突损伤的介质。
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是用于研究人类炎症性脱髓鞘疾病和多发性硬化(MS)的
最常见的实验模型，例如Racke(Curr.Protoc.Neurosci.9：9.7单元(2001))所描述的，该模型可以用于研究本发明所述化合物在治疗MS中的功效。
实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是用于研究人类炎症性脱髓鞘疾病和多发性硬化(MS)的
最常见的实验模型，例如Racke(Curr.Protoc.Neurosci.9：9.7单元(2001))所描述的，该模型可以用于研究本发明所述化合物在治疗MS中的功效。
[0505] 感染性休克与GSH损耗和多器官衰竭有关。儿童、免疫受损的个人和老年人最易受到影响。感染性休克患者需要在加强监护病房进行护理，令人震惊的是，其死亡率达到25-
50％。该疾病由能产生内毒素的革兰氏阴性细菌引致，也被称为细菌脂多糖。众所周知，通过诱导CD14/TLR4/MD2受体复合体，LPS能够触发氧化应激并激活先天免疫反应。这反过来
又导致许多细胞类型中的促炎性细胞因子的分泌，特别是在B细胞和巨噬细胞中。本发明所述能抑制非凋亡调控性细胞死亡的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制LPS
诱导的内毒素休克的影响的药物具有功效，该功效能够通过体内小鼠模型进行研究，例如
Duprez等人(Immunity 35：908-18(2011))。
50％。该疾病由能产生内毒素的革兰氏阴性细菌引致，也被称为细菌脂多糖。众所周知，通过诱导CD14/TLR4/MD2受体复合体，LPS能够触发氧化应激并激活先天免疫反应。这反过来
又导致许多细胞类型中的促炎性细胞因子的分泌，特别是在B细胞和巨噬细胞中。本发明所述能抑制非凋亡调控性细胞死亡的化合物可以被提议作为候选药物，其作为用于限制LPS
诱导的内毒素休克的影响的药物具有功效，该功效能够通过体内小鼠模型进行研究，例如
Duprez等人(Immunity 35：908-18(2011))。
[0506] 本发明所述化合物可以用于单独治疗或与一种或多种其它治疗活性剂组合治疗，例如与细胞凋亡抑制剂相组合进行治疗。
[0507] 包含本发明的化合物的治疗可以在家里、医生办公室、诊所、医院门诊部或医院里进行。一般是在医务监督下开始治疗，以便医疗人员能够密切观察治疗效果以及能够按需要做出任何调整。治疗的持续时间取决于患者的年龄和状态，以及取决于患者对治疗所作
出的反应。
出的反应。
[0508] 如果患者在病症、障碍或疾病方面的发展中存在巨大风险，则患者可以得到预防性治疗来抑制或延迟该病症、障碍或疾病的症状。
[0509] 术语“治疗”是普通技术人员熟知的，其包括：向患者应用或施用制剂(例如包含所述制剂的药物组合物)或程序，或向由患者分离的细胞、细胞培养物、细胞系、样品、组织或器官应用或施用制剂(例如包含所述制剂的药物组合物)或程序，所述患者是指患有病症、障碍或疾病，具有病症、障碍或疾病的症状，或者具有该病症、障碍或疾病的倾向；其目的为：针对该病症、障碍或疾病，该病症、障碍或疾病的症状，或该病症、障碍或疾病的倾向而进行的治疗、治愈、缓解、改变、补救、改善、增进、影响或预防。因此，术语“治疗”可以包括对病症、障碍或疾病以及该病症、障碍或疾病的症状进行的预防性治疗。当制剂应用于治疗
时，其包括本文所述的化合物并包括但不限于其它的治疗活性剂，该治疗活性剂可以是小
分子、肽、模拟肽、多肽/蛋白质、抗体、核苷酸如DNA或RNA、细胞、病毒、核糖酶、小片段干扰核糖核酸(siRNA)和反义寡核苷酸。
时，其包括本文所述的化合物并包括但不限于其它的治疗活性剂，该治疗活性剂可以是小
分子、肽、模拟肽、多肽/蛋白质、抗体、核苷酸如DNA或RNA、细胞、病毒、核糖酶、小片段干扰核糖核酸(siRNA)和反义寡核苷酸。
[0510] 在另一个方面，本发明所述化合物可以在疾病的动物模型中评估其药理学特性。经识别能减少非凋亡调控性细胞死亡的化合物，可以对其进行结构修饰，随后将其应用于
减少非凋亡调控性细胞死亡，或应用于对上述病症、障碍或疾病的治疗(包括预防性治疗)。
有机与药物化学领域的技术人员熟知形成小分子结构衍生物所使用的方法，该小分子结构
衍生物能减少非凋亡调控性细胞死亡。
减少非凋亡调控性细胞死亡，或应用于对上述病症、障碍或疾病的治疗(包括预防性治疗)。
有机与药物化学领域的技术人员熟知形成小分子结构衍生物所使用的方法，该小分子结构
衍生物能减少非凋亡调控性细胞死亡。
[0511] 还有另一个方面，本发明所述化合物可以用于与皮肤紫外线伤害、皮肤老化和/或脱发相关的美容特征的美容治疗(包括预防和美容治疗)。
[0512] 此外，还有另外一个方面，本发明涉及器官移植或移植的储存溶液，该储存溶液包含本发明所述化合物。
[0513] 发明人已经确定本发明所述化合物是一类小分子，该类小分子能够有效并选择性的抑制非凋亡调控性细胞死亡和/或减少氧化应激，但其并不抑制凋亡性细胞死亡。
[0514] 因此，本发明提供(i)本发明所述化合物(或者包含该化合物并任选该化合物与药学上可接受的赋形剂的药物组合物)，其用于下述的治疗方法(a)特征为非凋亡调控性细胞
死亡或者其中非凋亡调控性细胞死亡可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(b)特征为氧化应激或者其中氧化应激可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；和/或(c)，其特征为激活以下的病症、障碍或疾病(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体；和/或(4)铁死亡/铁死亡信令的参与者，或者激活可能起作用或起实质作
用的(1)至(3)和/或(4)中任意一项；以及(ii)治疗需要治疗的个体的方法，该方法包括对
个体施用药学有效剂量的本发明所述化合物，特别是上述式(I)、(N-I)、(O/S-I)、(C-I)、(II)、(N-II)、(O/S-II)、(C-II)、(III)、(N-III)、(O/S-III)、(C-III)、(IV)、(N-IV)、(O/S-IV)、(C-IV)、(V)、(N-V)、(O/S-V)和(C-V)中任意一项所指明的化合物(或者包含该化合物并任选该化合物与药学上可接受的赋形剂的药物组合物)。在一个实施方案中，该个体患有或易患本文所公开的病症、障碍或疾病，或者存在患有该病症、障碍或疾病的风险。该病症、障碍或疾病可以选自下列：中枢或外周神经系统的神经退行性疾病、肌肉损耗、肌肉萎缩、局部缺血、筋膜室综合症、坏疽、褥疮、败血症、退行性关节炎、视黄醛坏死、心脏病、肝病、胃肠或胰腺疾病、缺血性坏死、糖尿病、镰状细胞疾病、血管改变、癌症化疗/放射治疗诱导细胞死亡、中毒，或者由上述任意一种造成、引发或相关的疾病。在进一步的实施方案中，所述病症、障碍或疾病由以下所造成、引发或相关：病毒、细菌、真菌或其它微生物感染；细胞增殖减少，细胞变异或细胞内信令改变；不良炎症；视网膜神经细胞、心肌细胞或免疫系统细胞的细胞死亡，与肾衰竭相关的细胞死亡；新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病；头部外伤/外伤性脑损伤，肝损伤，环境辐射损伤烧伤；冷损伤；机械损伤；减压病。此外，所述个体优选哺乳动物，更优选人患者。
死亡或者其中非凋亡调控性细胞死亡可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；(b)特征为氧化应激或者其中氧化应激可能起作用或起实质作用的病症、障碍或疾病；和/或(c)，其特征为激活以下的病症、障碍或疾病(1)坏死体的一种或多种成分；(2)死域受体；和/或(3)Toll样受体；和/或(4)铁死亡/铁死亡信令的参与者，或者激活可能起作用或起实质作
用的(1)至(3)和/或(4)中任意一项；以及(ii)治疗需要治疗的个体的方法，该方法包括对
个体施用药学有效剂量的本发明所述化合物，特别是上述式(I)、(N-I)、(O/S-I)、(C-I)、(II)、(N-II)、(O/S-II)、(C-II)、(III)、(N-III)、(O/S-III)、(C-III)、(IV)、(N-IV)、(O/S-IV)、(C-IV)、(V)、(N-V)、(O/S-V)和(C-V)中任意一项所指明的化合物(或者包含该化合物并任选该化合物与药学上可接受的赋形剂的药物组合物)。在一个实施方案中，该个体患有或易患本文所公开的病症、障碍或疾病，或者存在患有该病症、障碍或疾病的风险。该病症、障碍或疾病可以选自下列：中枢或外周神经系统的神经退行性疾病、肌肉损耗、肌肉萎缩、局部缺血、筋膜室综合症、坏疽、褥疮、败血症、退行性关节炎、视黄醛坏死、心脏病、肝病、胃肠或胰腺疾病、缺血性坏死、糖尿病、镰状细胞疾病、血管改变、癌症化疗/放射治疗诱导细胞死亡、中毒，或者由上述任意一种造成、引发或相关的疾病。在进一步的实施方案中，所述病症、障碍或疾病由以下所造成、引发或相关：病毒、细菌、真菌或其它微生物感染；细胞增殖减少，细胞变异或细胞内信令改变；不良炎症；视网膜神经细胞、心肌细胞或免疫系统细胞的细胞死亡，与肾衰竭相关的细胞死亡；新生儿呼吸窘迫、窒息、嵌顿疝、胎盘梗死、铁负荷并发症、子宫内膜异位症、先天性疾病；头部外伤/外伤性脑损伤，肝损伤，环境辐射损伤烧伤；冷损伤；机械损伤；减压病。此外，所述个体优选哺乳动物，更优选人患者。
[0515] 本发明所述化合物可以应用于下列特定实施方案中所述的治疗或前述其它应用：
[0516] ●病症、障碍或疾病的治疗(包括预防性治疗)，该病症、障碍或疾病的特征为后遗症及相关的病理生理反应，其包括但不限于免疫学的、损伤相关分子模式分子(DAMP)；
[0517] ●改进细胞和组织再生，包括治疗或体外应用；
[0518] ●病症、障碍或疾病的治疗(包括预防性治疗)，该病症、障碍或疾病的特征为参与者参与铁死亡/铁死亡信令，例如GPx4或xc-氨基酸运输系统的xCT(SLC7A11)，或其中可能起作用或起实质作用的上述贡献。
[0519] ●病症、障碍或疾病的治疗(包括预防性治疗)，该病症、障碍或疾病选自心血管(心脏)疾病、造影剂毒性、阴茎持续勃起症、莱姆病、落基山斑疹热和狂犬病；
[0520] ●病症、障碍或疾病的治疗(包括预防性治疗)，该病症、障碍或疾病由药物副作用或蛇、蝎子或蜘蛛咬伤所造成、引致，或与其相关。
[0521] ●包括在治疗或体外应用中减少和/或延迟非凋亡细胞死亡；和/或
[0522] ●包括在治疗或体外应用中增加对细胞死亡刺激的细胞抵抗。
[0523] 本发明的化合物(或者包含此种化合物的药物组合物)可以通过任何途径，优选通过上述“药物组合物”标题部分施用本发明药物组合物的任何途径向个体给药。
[0524] 合成和中间体
[0525] 本发明的化合物能够根据以下描述来进行制备，或通过与其类似的方法来制备，这对于有机合成领域普通技术人员而言是容易知道的且是可以实现的。
[0526] 本文所公开的化合物可以通过方案1所示的的总合成顺序来制备。
[0527] 方案1
[0528]
[0529] 例如，化合物4(也就是说，本发明的化合物)可由二胺1、酮2和异氰化物3的适当衍生物以一步反应来合成。该合成可以如下述进行。将0.5mL甲醇中0.5mmol的二胺1和0.5mmol的酮2的混合物于40-45℃下、氮气氛围中搅拌3h。向该混合物中，加入0.5mL，
0.5mmolTMSCl的乙腈溶液和0.5mL，0.5mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-
60℃下搅拌4h，后于40-50℃下搅拌1天，使得起始物料完全转化(可以通过使用LC-MS监
测)。所得反应混合物减压蒸发，经干乙酸乙酯处理并置于超声波浴中直至沉淀形成。所得反应混合物经离心分离后，将沉淀物经乙酸乙酯、乙腈和乙醚清洗两次，每次进行离心处
理，最后减压干燥。获得典型的盐酸盐类纯化合物4，产率50-90％。
0.5mmolTMSCl的乙腈溶液和0.5mL，0.5mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-
60℃下搅拌4h，后于40-50℃下搅拌1天，使得起始物料完全转化(可以通过使用LC-MS监
测)。所得反应混合物减压蒸发，经干乙酸乙酯处理并置于超声波浴中直至沉淀形成。所得反应混合物经离心分离后，将沉淀物经乙酸乙酯、乙腈和乙醚清洗两次，每次进行离心处
理，最后减压干燥。获得典型的盐酸盐类纯化合物4，产率50-90％。
[0530] 具有可以干涉方案1列出的反应的官能团的化合物4能够根据方案1使用相应的起始物料(例如二胺1、酮2和/或异氰化物3，或任何前述的合适的合成子)来制备，所述相应的起始物料的官能团适当地被保护，以便相应保护的起始物料不再干涉方案1列出的反应，随后4的被保护的前体物质进行后续的脱保护步骤。例如，环A的环氮原子上未被取代的化合
物4能够根据方案1来制备，(也就是说，N-R9是N-H；如表1-N中的化合物N-1至N-89，N-111至N-190，以及N-199至N-203)，通常根据上述的方法使用在环A的环氮原子上适当保护的酮2，随后4的被保护的前体物质进行后续的脱保护步骤来制备。技术人员熟知适当的保护基团
(如N-保护基团，如BOC保护基团)、试剂以及反应条件，以便将“自由”官能团(例如，具有至少一个结合至氮原子的氢的氨基，如-NH-)转换为相应的保护的官能团(例如-N(PG)-，其中PG是保护基团)，以及试剂和反应条件，以便去除该保护基团(参见，例如Protective
Groups in Organic Synthesis(Theosora W.Greene&Peter G.M.Wuts；John Wiley&Sons
Inc.，1999)。就BOC保护基团而言，所述脱保护步骤可以如下述进行。取2mL二氯甲烷和1mL TFA中的0.5mmol的化合物4(其中-N(R9)-是-N(C(O)O-tBu)，其通过包含酮2的适当的-CO-
O-tBu制备得到)的混合物于室温下搅拌过夜，反应混合物在减压下蒸干。残余物溶入THF，经过量二氧己环中的HCl(8M)处理，后经乙腈处理。离心收集沉淀物，先以乙腈，然后以乙酸乙酯清洗，每次经过离心分离；后减压下干燥，获得脱保护的典型纯净化合物4，产率85-
90％。可选择地，例如，如果起始物料(如具体的二胺1、酮2和/或异氰化物3)本身在使用的反应条件下不能被处理，以根据方案1制备化合物4，则可以使用具体的二胺1、酮2和/或异氰化物3的适当合成子来代替。例如，技术人员熟知环状酮的合成子是其相应的半缩醛；例如环丙酮的合成子是环丙酮乙基半缩醛(如1-乙氧基-1-(三甲基硅氧)环丙烷)，其处理比
环丙酮更容易且更安全，并且更易于和胺类发生反应(参见，例如Organic Syntheses，
Coll.Vol.7，p.131(1990)；Vol.63，p.147(1985))。
物4能够根据方案1来制备，(也就是说，N-R9是N-H；如表1-N中的化合物N-1至N-89，N-111至N-190，以及N-199至N-203)，通常根据上述的方法使用在环A的环氮原子上适当保护的酮2，随后4的被保护的前体物质进行后续的脱保护步骤来制备。技术人员熟知适当的保护基团
(如N-保护基团，如BOC保护基团)、试剂以及反应条件，以便将“自由”官能团(例如，具有至少一个结合至氮原子的氢的氨基，如-NH-)转换为相应的保护的官能团(例如-N(PG)-，其中PG是保护基团)，以及试剂和反应条件，以便去除该保护基团(参见，例如Protective
Groups in Organic Synthesis(Theosora W.Greene&Peter G.M.Wuts；John Wiley&Sons
Inc.，1999)。就BOC保护基团而言，所述脱保护步骤可以如下述进行。取2mL二氯甲烷和1mL TFA中的0.5mmol的化合物4(其中-N(R9)-是-N(C(O)O-tBu)，其通过包含酮2的适当的-CO-
O-tBu制备得到)的混合物于室温下搅拌过夜，反应混合物在减压下蒸干。残余物溶入THF，经过量二氧己环中的HCl(8M)处理，后经乙腈处理。离心收集沉淀物，先以乙腈，然后以乙酸乙酯清洗，每次经过离心分离；后减压下干燥，获得脱保护的典型纯净化合物4，产率85-
90％。可选择地，例如，如果起始物料(如具体的二胺1、酮2和/或异氰化物3)本身在使用的反应条件下不能被处理，以根据方案1制备化合物4，则可以使用具体的二胺1、酮2和/或异氰化物3的适当合成子来代替。例如，技术人员熟知环状酮的合成子是其相应的半缩醛；例如环丙酮的合成子是环丙酮乙基半缩醛(如1-乙氧基-1-(三甲基硅氧)环丙烷)，其处理比
环丙酮更容易且更安全，并且更易于和胺类发生反应(参见，例如Organic Syntheses，
Coll.Vol.7，p.131(1990)；Vol.63，p.147(1985))。
[0531] 前体1、2和3(其中R2、R3、R4、R5、环A、L和G如前述本发明所述化合物中所定义)可通过商购获得，或者通过标准程序合成。尤其是异氰化物3的衍生物可以通过使用Hoefle和Lange(Organic Syntheses(1983)61：14)描述的程序中获得。
[0532] 因此，在进一步的方面，本发明涉及中间体1、2和3，该中间体用于制备本发明所述化合物，以及用于制备本发明所述化合物的方法中，该方法包括上述式1所示二胺、式2所示酮以及式3所示异氰化物的反应步骤。优选地，上述制备和方法如方案1所示。
[0533] 本领域普通技术人员认可并切实可行的是，化合物4的区域异构体(例如，表1-N中的化合物N-135至N-182，表1-O/S中的化合物O/S-114至O/S-161以及O/S-282至O/S-329，表
1-C中的化合物C-155至C-202)可以通过色谱分离方法进行分离，例如高效液相色谱法
(HPLC)。化合物4(例如表1-N中的化合物N-82和N-83，表1-O/S中的化合物O/S-82、O/S-83、O/S-248和O/S-249，表1-C中的化合物C-82和C-83)外消旋混合物的对映体可以使用商业服
务和/或产品进行分离，例如Chiral Technologies Europe SAS(www.chiral.fr)的服务
和/或产品。
1-C中的化合物C-155至C-202)可以通过色谱分离方法进行分离，例如高效液相色谱法
(HPLC)。化合物4(例如表1-N中的化合物N-82和N-83，表1-O/S中的化合物O/S-82、O/S-83、O/S-248和O/S-249，表1-C中的化合物C-82和C-83)外消旋混合物的对映体可以使用商业服
务和/或产品进行分离，例如Chiral Technologies Europe SAS(www.chiral.fr)的服务
和/或产品。
[0534] 本领域普通技术人员能够领会的是，还可以采用其它合成或分离路径。特别是，事实上，其它合成的路径可以应用于本发明所公开的某些实施方案中。本领域普通技术人员会参考一般性教科书，例如March′s Advanced Organic Chemistry(Michael B.Smith&
Jerry March，Wiley-Interscience，2000)，The Practice of Medicinal Chemistry
(Camile G.Wermuth，Academia Press，2003)以及Protective Groups in Organic
Synthesis(Theosora W.Greene&Peter G.M.Wuts；John Wiley&Sons Inc，1999)。
实施例
Jerry March，Wiley-Interscience，2000)，The Practice of Medicinal Chemistry
(Camile G.Wermuth，Academia Press，2003)以及Protective Groups in Organic
Synthesis(Theosora W.Greene&Peter G.M.Wuts；John Wiley&Sons Inc，1999)。
实施例
[0535] 本发明范围内选择的化合物或本发明方法中使用的化合物在表1-N、1-O/S和1-C中列出了。根据实施例A合成表1-N、1-O/S和1-C中的化合物，表2，表3，图1(a)、(b)、(c)，图2(a)、(b)、(c)，图3和图4分别显示，如实施例B.1至B.3、B.4所确定的，此种化合物在非凋亡调控性细胞死亡的细胞分析中具有令人惊讶的细胞死亡抑制活性。实施例C.1至C.8中描述
了在某些医学病症、障碍和疾病的动物模型中此种化合物的用途。实施例D描述了进一步选择和/或开发一个或多个此种化合物作为药物的程序。
了在某些医学病症、障碍和疾病的动物模型中此种化合物的用途。实施例D描述了进一步选择和/或开发一个或多个此种化合物作为药物的程序。
[0536] 实施例A：螺环喹喔啉衍生物的合成
[0537] 所使用的分析设备：
[0538] 分析LC/ESI-MS：Waters 2700自动进样器。Waters1525多溶剂输送系统。5μL进样环。柱，Phenomenex Onyx Monolythic C18，50x2mm，具有不锈钢的2μm预滤器。洗脱液A：H2O+0.1％HCOOH；洗脱液B：乙腈。梯度：3.80分钟内5％B至100％B，然后等度洗脱0.20分钟，然后0.07分钟内返回5％B，然后等度洗脱0.23分钟；流速：0.6ml/min以及1.2ml/min。
[0539] 具有电喷雾源的Waters Micromass ZQ 4000单一四极质谱仪。质谱法：MS4_15分钟PM-80-800-35V；正/负离子模式扫描：0.5s内80-800m/z；毛细管电压：3.5kV；锥孔电压：
50V；倍增电压：650V；源块和脱溶剂气体温度分别为120℃和300℃。Waters 2487 Dualλ吸光度检测器，设置为254nm。软件为Waters Masslynx V 4.0。
50V；倍增电压：650V；源块和脱溶剂气体温度分别为120℃和300℃。Waters 2487 Dualλ吸光度检测器，设置为254nm。软件为Waters Masslynx V 4.0。
[0540] 具有电喷雾源的Waters Micromass LCZ Platform 4000单一四极质谱仪。质谱方法：MS4_15分钟PM-80-800-35V；正/负离子模式扫描：1s内80-800m/z；毛细管电压：4.0kV；
锥孔电压：30V；倍增电压：900V；源块和脱溶剂气体温度分别为120℃和300℃。Waters 996光电二极管阵列检测器，设置为200-400nm。软件为Waters Masslynx V 4.0。
锥孔电压：30V；倍增电压：900V；源块和脱溶剂气体温度分别为120℃和300℃。Waters 996光电二极管阵列检测器，设置为200-400nm。软件为Waters Masslynx V 4.0。
[0541] 表3给出了各自化合物所对应的液相色谱/质谱图中的[M+H]+。相比于化合物质子化的精确计算质量，上述数值可容许有+/-0.3的单位幅度。
[0542] 制备型薄层色谱法(制备TLC)：Merck PLC层析板，硅胶60F254，0.5mm、1.0mm或2.0mm。用于制备型TCL或硅胶柱色谱(CC)法的洗脱液为：(1)对于具有N-杂环亚烷基作为环A的螺环喹喔啉衍生物，洗脱液N1：CH2Cl2/甲醇；洗脱液N2：CH2Cl2/甲醇/NEt3；(2)对于具有O/S-杂环亚烷基作为环A的螺环喹喔啉衍生物，洗脱液O1：CH2Cl2/乙酸乙酯/甲醇；洗脱液O2：CH2Cl2/甲醇；洗脱液O3：石油醚/乙酸乙酯；或(3)对于具有环亚烷基作为环A的螺环喹喔啉衍生物，洗脱液Cl：CH2Cl2/乙酸乙酯/甲醇；洗脱液C2：CH2Cl2/甲醇；洗脱液C3：石油醚/乙酸乙酯；洗脱液C4：CH2Cl2/甲醇/NEt3。对于每种洗脱液，上述提及溶剂的使用比率根据各自化合物而不同。
[0543] 制备型HPLC-MS：Waters 2767自动进样器，带有分析的泵头(100μL)的Waters 600多溶剂输送系统；Waters 600控制器；带有制备型泵头(500μL)Waters 2525二元梯度模块。柱稀释：溶剂1，乙腈∶H2O为70∶30(v/v)；溶剂2，乙腈∶甲醇∶二甲基甲酰胺为80∶15∶5(v/v/v)。流速为5mL/min。带有10mL注射器和10mL进样环的自动进样器2767。柱6位阀Flom 401，其带有Waters X-Terra RP18，5μm，19x150mm，X-Terra RP18防护筒5μm，19x10mm，在流速
20mL/min处使用；Waters SunFire Prep OBD5μm，30x50mm，其带有SunFire RP18防护筒5μm，19x10mm，在流速25mL/min处使用；Waters Atlantis Prep T3 OBD 5μm，30x50mm，其带有Atlantis防护筒，在流速50mL/min处使用；Waters X-Bridge Prep OBD 5μm，19x150mm，带有X-Bridge RP18防护筒5μm，19x10mm，在流速20mL/min处使用；Waters Atlantis Prep T3 OBD 5μm，19x50mm，其带有Atlantis防护筒，在流速25mL/min处使用，YMC-Actus
Hydrosphere C18，5μm，20x50mm，其带有Actus防护筒，在流速20mL/min处使用。洗脱液A：含
0.1％(v/v)HCO2H的H2O，或含0.1％(v/v)NEt3的H2O；洗脱液B：乙腈。各自适用样品的不同线性梯度。根据样品，进样体积：9mL。补充溶剂：甲醇-乙腈-H2O-HCO2H 80：15：4.95：0.05(v/v/v/v)。补充泵：Waters Reagent Manager，流速：0.5mL/min。Waters ZQ单一四极质谱分光计，其带有电喷雾源。正或负离子模式扫描：1s内105-950m/z；毛细管电压：3.6kV；锥孔电压：45V；倍增电压：700V；探测器和脱溶剂气体温度分别为120℃和250℃。Waters馏分收集器2767，其带有质量或紫外触发馏分收集器，Waters 2487 Dualλ吸光度检测器，设置为
254nm。软件为Waters Masslynx V 4.0SP4。
20mL/min处使用；Waters SunFire Prep OBD5μm，30x50mm，其带有SunFire RP18防护筒5μm，19x10mm，在流速25mL/min处使用；Waters Atlantis Prep T3 OBD 5μm，30x50mm，其带有Atlantis防护筒，在流速50mL/min处使用；Waters X-Bridge Prep OBD 5μm，19x150mm，带有X-Bridge RP18防护筒5μm，19x10mm，在流速20mL/min处使用；Waters Atlantis Prep T3 OBD 5μm，19x50mm，其带有Atlantis防护筒，在流速25mL/min处使用，YMC-Actus
Hydrosphere C18，5μm，20x50mm，其带有Actus防护筒，在流速20mL/min处使用。洗脱液A：含
0.1％(v/v)HCO2H的H2O，或含0.1％(v/v)NEt3的H2O；洗脱液B：乙腈。各自适用样品的不同线性梯度。根据样品，进样体积：9mL。补充溶剂：甲醇-乙腈-H2O-HCO2H 80：15：4.95：0.05(v/v/v/v)。补充泵：Waters Reagent Manager，流速：0.5mL/min。Waters ZQ单一四极质谱分光计，其带有电喷雾源。正或负离子模式扫描：1s内105-950m/z；毛细管电压：3.6kV；锥孔电压：45V；倍增电压：700V；探测器和脱溶剂气体温度分别为120℃和250℃。Waters馏分收集器2767，其带有质量或紫外触发馏分收集器，Waters 2487 Dualλ吸光度检测器，设置为
254nm。软件为Waters Masslynx V 4.0SP4。
[0544] 室温下，Bruker Supraleitendes Fourier NMR Spektrometer，AvanceTM300MHz上记录1H NMR谱。以ppm记录化学位移δ。某些信号的多样性(单峰、双峰、三峰、四峰、多重峰)是由各自的缩写(分别为s、d、t、q、m)所记录，其中“sbr.”表示宽单峰，“mC”表示居中的多重峰。溶剂残留信号用作内标：δ(CDCl3)＝7.26，δ(d6-二甲基亚枫)＝2.50，δ(CD3OD)＝3.31，δ(d6-丙酮)＝2.05。
[0545] 合成和后处理的一般方法
[0546] 可以根据上述(参见上述“合成和中间体”章节)列出的方案1的合成顺序来制备本文公开的化合物。
[0547] (i)例如，化合物4可以由如下二胺1、酮2和异氰化物的适当衍生物以一步反应来形成。将0.5mL甲醇中的0.5mmol二胺1和0.5mmol酮2的混合物在氮气氛围中、40-45℃下搅
拌3h。向混合物中，加入0.5mL，0.5mmolTMSCl的乙腈溶液和0.5mL，0.5mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-60℃下搅拌4h，后在40-50℃下搅拌1天，使得起始物料(可以利用液质联用(LC-MS)监测)完全转化。所得反应混合物减压蒸发，经干乙酸乙酯处理并置
于超声波浴中直至沉淀形成。所得反应混合物经离心分离后，将沉淀物经乙酸乙酯、乙腈和乙醚清洗两次，每次进行离心处理，最后减压干燥。获得典型的盐酸盐类纯化合物4，产率
50-90％。(I.1)合成化合物4的一般方法如下，其中环A是N-杂环亚烷基，结合至环氮原子的R9不是H。将2.0mL甲醇中0.46mmol的二胺1和0.46mmol的酮2在50℃下搅拌4小时。向该混合物中，加入0.50mL，0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下(室温也就是通常指约25℃)搅拌过
夜，使得起始物料完全消耗(LC-MS)。通过下述PN1a和PN1b程序中的一个进行后处理和纯
化。程序PN1a：使用1N HCl和水稀释上述反应混合物，后使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含或只包含少量产物(LC-MS)，因此而被丢弃。后使用1N NaOH碱化得到的水
层，再使用CH2Cl2进行多次提取。使用Na2SO4干燥上述所合并的有机层(F2)，在真空下浓缩。
通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化残留物。程序PN1b：使用水稀释上述反应混合物后，用饱和的NaHCO3溶液中和，后使用CH2Cl2进行多次提取。使用Na2SO4干燥上述所合并的有机层，在真空下浓缩。所得残留物通过制备型HPLC和/或制备型TLC而被纯化，和/或其通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物来转移入相应的HCl盐。
拌3h。向混合物中，加入0.5mL，0.5mmolTMSCl的乙腈溶液和0.5mL，0.5mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-60℃下搅拌4h，后在40-50℃下搅拌1天，使得起始物料(可以利用液质联用(LC-MS)监测)完全转化。所得反应混合物减压蒸发，经干乙酸乙酯处理并置
于超声波浴中直至沉淀形成。所得反应混合物经离心分离后，将沉淀物经乙酸乙酯、乙腈和乙醚清洗两次，每次进行离心处理，最后减压干燥。获得典型的盐酸盐类纯化合物4，产率
50-90％。(I.1)合成化合物4的一般方法如下，其中环A是N-杂环亚烷基，结合至环氮原子的R9不是H。将2.0mL甲醇中0.46mmol的二胺1和0.46mmol的酮2在50℃下搅拌4小时。向该混合物中，加入0.50mL，0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下(室温也就是通常指约25℃)搅拌过
夜，使得起始物料完全消耗(LC-MS)。通过下述PN1a和PN1b程序中的一个进行后处理和纯
化。程序PN1a：使用1N HCl和水稀释上述反应混合物，后使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含或只包含少量产物(LC-MS)，因此而被丢弃。后使用1N NaOH碱化得到的水
层，再使用CH2Cl2进行多次提取。使用Na2SO4干燥上述所合并的有机层(F2)，在真空下浓缩。
通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化残留物。程序PN1b：使用水稀释上述反应混合物后，用饱和的NaHCO3溶液中和，后使用CH2Cl2进行多次提取。使用Na2SO4干燥上述所合并的有机层，在真空下浓缩。所得残留物通过制备型HPLC和/或制备型TLC而被纯化，和/或其通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物来转移入相应的HCl盐。
[0548] (I.2)合成化合物4的一般方法如下，其中环A是N-杂环亚烷基，结合至环氮原子的R9是H。将2.0mL甲醇中0.46mmol的二胺1和0.46mmol的Boc-保护的酮2于50℃下搅拌4小时。
向该混合物中，加入0.50mL，0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，使得起始物料(LC-MS)完全消耗。通过下述PN2a至PN2c程序中的一个进行后处理和纯化，后进行下述一般性后处理PW。程序PN2a：使用2.0mL乙酸乙酯和/或2.0mLCH2Cl2稀释的反应混合物，后加入1.0mL，
4M HCl的二氧六环溶液，再于室温下搅拌上述混合物1-3天。程序PN2b：使用水稀释得到的反应混合物后使用饱和的NaHCO3溶液进行中和，后将得到的混合物经CH2Cl2多次提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残留物经制备型TLC纯化，然后溶于2.0mL乙酸乙酯。
后在上述得到混合物中加入1.0mL，4.0M HCl的二氧六环溶液，室温下搅拌1-3天。程序
PN2c：使用水稀释得到的反应混合物后使用饱和的NaHCO3溶液进行中和，并将得到的混合
物经CH2Cl2多次提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。得到的残留物溶于2.0mL乙酸乙酯和/或2.0mLCH2Cl2和/或2.0mL甲醇。后在上述得到混合物中加入1.0mL，4.0M HCl的二氧六环溶液，后室温下搅拌1-3天。后处理PW：使用水稀释得到的反应混合物，后经乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含或只包含少量产物(LC-MC)而被丢弃。然后水层经
1N NaOH碱化，并经CH2Cl2萃取多次。合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过利用制备型HPLC和/或制备型TLC来纯化所得残留物。
向该混合物中，加入0.50mL，0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的混合物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，使得起始物料(LC-MS)完全消耗。通过下述PN2a至PN2c程序中的一个进行后处理和纯化，后进行下述一般性后处理PW。程序PN2a：使用2.0mL乙酸乙酯和/或2.0mLCH2Cl2稀释的反应混合物，后加入1.0mL，
4M HCl的二氧六环溶液，再于室温下搅拌上述混合物1-3天。程序PN2b：使用水稀释得到的反应混合物后使用饱和的NaHCO3溶液进行中和，后将得到的混合物经CH2Cl2多次提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残留物经制备型TLC纯化，然后溶于2.0mL乙酸乙酯。
后在上述得到混合物中加入1.0mL，4.0M HCl的二氧六环溶液，室温下搅拌1-3天。程序
PN2c：使用水稀释得到的反应混合物后使用饱和的NaHCO3溶液进行中和，并将得到的混合
物经CH2Cl2多次提取。合并的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。得到的残留物溶于2.0mL乙酸乙酯和/或2.0mLCH2Cl2和/或2.0mL甲醇。后在上述得到混合物中加入1.0mL，4.0M HCl的二氧六环溶液，后室温下搅拌1-3天。后处理PW：使用水稀释得到的反应混合物，后经乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含或只包含少量产物(LC-MC)而被丢弃。然后水层经
1N NaOH碱化，并经CH2Cl2萃取多次。合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过利用制备型HPLC和/或制备型TLC来纯化所得残留物。
[0549] (I.3)合成化合物4的一般方法如下，其中环A是O/S-杂环亚烷基。将2.0mL甲醇中0.46mmol的二胺1和0.46mmol的酮2于50℃下搅拌4小时。向该混合物中，加入0.50mL，
0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的反应混合
物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，至起始物料完全消耗(LC-MS)。通过下述程序POa至POd中的一个进行后处理和纯化。程序POa：使用1N HCl和水稀释得到的反应混合物。将得到的沉淀物滤出并经水清洗。该滤液不包含产物(LC-MS)而将其丢弃。于CH2Cl2中取得粗制品并经Na2SO4干燥，后滤过，在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化所得残留物。程序POb：使用1N HCl和水稀释得到的反应混合物，后经乙酸乙酯提取两次。合并的有机层(F1)不包含产物或仅包含少量产物(LC-MS)而将其丢弃。水层经1N NaOH碱化并经CH2Cl2萃取多
次。将合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥后在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而转移至相应的HCl盐。步骤POc：使用水(40mL)稀释得到的反应混合物，后经CH2Cl2多次萃取。合并的有机层经卤水清洗，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而转移至相应的HCl盐。程序POd：得到的反应混合物经水(40mL)稀释，并经饱和的NaHCO3溶液中和后，经CH2Cl2进行多次萃取。合并的有机层经卤水清洗，经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而转移至相应的HCl盐。
0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的反应混合
物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，至起始物料完全消耗(LC-MS)。通过下述程序POa至POd中的一个进行后处理和纯化。程序POa：使用1N HCl和水稀释得到的反应混合物。将得到的沉淀物滤出并经水清洗。该滤液不包含产物(LC-MS)而将其丢弃。于CH2Cl2中取得粗制品并经Na2SO4干燥，后滤过，在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化所得残留物。程序POb：使用1N HCl和水稀释得到的反应混合物，后经乙酸乙酯提取两次。合并的有机层(F1)不包含产物或仅包含少量产物(LC-MS)而将其丢弃。水层经1N NaOH碱化并经CH2Cl2萃取多
次。将合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥后在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而转移至相应的HCl盐。步骤POc：使用水(40mL)稀释得到的反应混合物，后经CH2Cl2多次萃取。合并的有机层经卤水清洗，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而转移至相应的HCl盐。程序POd：得到的反应混合物经水(40mL)稀释，并经饱和的NaHCO3溶液中和后，经CH2Cl2进行多次萃取。合并的有机层经卤水清洗，经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而转移至相应的HCl盐。
[0550] (I.4)合成化合物4的一般方法如下，其中环A是C-杂环亚烷基。将2.0mL甲醇中0.46mmol的二胺1和0.46mmol的酮2于50℃下搅拌4小时。向该混合物中，加入0.50mL，
0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的反应混合
物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，至起始物料完全消耗(LC-MS)。通过下述程序PCa至PCc中的一个进行后处理和纯化。程序PCa：将反应混合物蒸发。使用乙酸乙酯超声处理残留物，并滤出形成的沉淀物。使用丙酮清洗得到的固体，后将该固体在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间进行分配。用水清洗有机层多次，并采用CH2Cl2萃取合并的水层多次。
合并的有机层经Na2SO4干燥后蒸发处理。所得残留物经制备型TLC纯化，和/或将残留物由乙醇重结晶。程序PCb：使用1N HCl和水稀释得到的反应混合物，后经乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含产物或只包含少量的产物(LC-MS)而将其丢弃。水层经1N NaOH碱化并
经CH2Cl2提取多次。将合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥后在真空中浓缩。通过制备型HPLC
和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于
乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而被转移至相应的HCl盐。
程序PCc：使用水(40mL)稀释得到的反应混合物，后经CH2Cl2多次萃取。合并的有机层经卤水清洗，经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而被转移至相应的HCl盐。
0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的反应混合
物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，至起始物料完全消耗(LC-MS)。通过下述程序PCa至PCc中的一个进行后处理和纯化。程序PCa：将反应混合物蒸发。使用乙酸乙酯超声处理残留物，并滤出形成的沉淀物。使用丙酮清洗得到的固体，后将该固体在饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间进行分配。用水清洗有机层多次，并采用CH2Cl2萃取合并的水层多次。
合并的有机层经Na2SO4干燥后蒸发处理。所得残留物经制备型TLC纯化，和/或将残留物由乙醇重结晶。程序PCb：使用1N HCl和水稀释得到的反应混合物，后经乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含产物或只包含少量的产物(LC-MS)而将其丢弃。水层经1N NaOH碱化并
经CH2Cl2提取多次。将合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥后在真空中浓缩。通过制备型HPLC
和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于
乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而被转移至相应的HCl盐。
程序PCc：使用水(40mL)稀释得到的反应混合物，后经CH2Cl2多次萃取。合并的有机层经卤水清洗，经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过制备型HPLC和/或制备型TLC纯化所得残留物，和/或该残留物由乙醇再结晶，和/或该残留物通过溶于乙醚和/或CH2Cl2、加入4N HCl的二氧六环溶液、过滤所得沉淀物而被转移至相应的HCl盐。
[0551] (I.5)合成化合物4的一般方法如下，其中化合物4具有通过BOC-保护的化合物脱保护而形成的自由NH2-基团。将2.0mL甲醇中0.46mmol的二胺1和0.46mmol的Boc-保护的酮
2于50℃下搅拌4小时。向该混合物中，加入0.50mL，0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，
0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的反应混合物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，至起始物料完全消耗(LC-MS)。使用1N HCl(5.0mL)和水稀释得到的反应混合物，后经CH2Cl2萃取多次。合并的有机层经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化所得残留物并将残留物溶于2.0mL的乙酸乙酯中。在得到的溶液中加入1.0mL的HCl 4.0M的二
氧六环溶液，后于室温下搅拌得到的混合物1天。使用水稀释得到的反应混合物后使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含产物而被丢弃。然后水层经1N NaOH碱化，并经
CH2Cl2萃取多次。合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过利用制备型TLC来纯化所得残留物。
2于50℃下搅拌4小时。向该混合物中，加入0.50mL，0.46mmolTMSCl的乙腈溶液和0.50mL，
0.46mmol异氰化物3的甲醇溶液，将得到的反应混合物于50-60℃下搅拌4小时，后于室温下搅拌过夜，至起始物料完全消耗(LC-MS)。使用1N HCl(5.0mL)和水稀释得到的反应混合物，后经CH2Cl2萃取多次。合并的有机层经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过制备型TLC纯化所得残留物并将残留物溶于2.0mL的乙酸乙酯中。在得到的溶液中加入1.0mL的HCl 4.0M的二
氧六环溶液，后于室温下搅拌得到的混合物1天。使用水稀释得到的反应混合物后使用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层(F1)不包含产物而被丢弃。然后水层经1N NaOH碱化，并经
CH2Cl2萃取多次。合并的有机层(F2)经Na2SO4干燥，后在真空中浓缩。通过利用制备型TLC来纯化所得残留物。
[0552] 实施例B：细胞活性检测
[0553] 本文公开的化合物的体外细胞活性，经由包括以下详述的一个或多个检测所证实。
[0554] 实施例B.1
[0555] 本文公开的化合物对BSO诱导非凋亡性细胞死亡的抑制。
[0556] 如表2所示，本发明人惊奇的发现，本文所公开的化合物可以(推测)渗入细胞膜并作为非凋亡细胞死亡的抑制剂显示活性，该非凋亡细胞死亡在体外生长的人神经母细胞瘤
细胞系SH-SY5Y的细胞中诱导。
细胞系SH-SY5Y的细胞中诱导。
[0557] L-丁硫氨酸-亚砜亚胺(BSO)是已知的谷胱甘肽(GSH)耗竭剂，其会抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，该酶促进了GSH生物合成中的限速步骤。人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y
对BSO-诱导的细胞内谷胱甘肽的耗竭是敏感的，这引起了高水平的活性氧簇(ROS)和细胞
应激，细胞应激模拟了缺血后的细胞情况(参见，例如Yamada等人，Neurochem.Int.59：
1003-9(2011))。
对BSO-诱导的细胞内谷胱甘肽的耗竭是敏感的，这引起了高水平的活性氧簇(ROS)和细胞
应激，细胞应激模拟了缺血后的细胞情况(参见，例如Yamada等人，Neurochem.Int.59：
1003-9(2011))。
[0558] 根据施用给细胞培养基的BOS的致死剂量评估本文公开的化合物促进细胞存活的能力。简单的说，将SH-SY5Y细胞( CRL-2266TM)在补充有10％FBS/1％青霉素链霉
素的DMEM中繁殖，然后，在100μL的培养基中以750细胞/孔的浓度接种到96孔板上，向其中加入BOS(Sigma Aldrich)(最终浓度为50μM)并且增加待测化合物的浓度，而后将该板于37℃/5％CO2下培养72小时。由将10mM母液溶于DMSO以及在介质中稀释来制备化合物稀释液
(0.5pM至100μM)。由BSO单独处理的细胞用作阴性对照，而α-生育酚(Sigma Aldrich)用作阳性对照。重复三次测试化合物的浓度。培养后，利用活/死细胞分析AquaBluerTM(live/
dead cell assay AquaBluerTM)(多靶点药物公司)来检测细胞存活，并利用荧光板分析仪
(激发过滤器：530-560nm/发射过滤器：590nm)(SpectraMax M4；Molecular Devices公司)进行定量。如此得到的荧光数据归一化成存活细胞的百分比，并利用GraphPad Prism
(GraphPad Software，Inc公司)软件包计算得到的IC50值。表2和表3显示了本文所公开的某些化合物得到的IC50值。
素的DMEM中繁殖，然后，在100μL的培养基中以750细胞/孔的浓度接种到96孔板上，向其中加入BOS(Sigma Aldrich)(最终浓度为50μM)并且增加待测化合物的浓度，而后将该板于37℃/5％CO2下培养72小时。由将10mM母液溶于DMSO以及在介质中稀释来制备化合物稀释液
(0.5pM至100μM)。由BSO单独处理的细胞用作阴性对照，而α-生育酚(Sigma Aldrich)用作阳性对照。重复三次测试化合物的浓度。培养后，利用活/死细胞分析AquaBluerTM(live/
dead cell assay AquaBluerTM)(多靶点药物公司)来检测细胞存活，并利用荧光板分析仪
(激发过滤器：530-560nm/发射过滤器：590nm)(SpectraMax M4；Molecular Devices公司)进行定量。如此得到的荧光数据归一化成存活细胞的百分比，并利用GraphPad Prism
(GraphPad Software，Inc公司)软件包计算得到的IC50值。表2和表3显示了本文所公开的某些化合物得到的IC50值。
[0559] 表2
[0560]
[0561] 表3
[0562]
[0563]
[0564]
[0565]
[0566]
[0567]
[0568] MW：分子量(使用HPLC/MS的理论值/测量值作为[M+H]+)，详见实施例A；SY5Y/BSO：详见实施例B.1；Ht22/GLU：详见实施例B.2；Pfa1/TAM：详见实施例B4；TC50和治疗窗：详见实施例B.5；NT：未测试。
[0569] 实施例B.2
[0570] 本发明所述化合物对谷氨酸诱导的非凋亡细胞死亡的抑制。
[0571] 同样如表2所示，本发明人观察到令人惊讶的结果：本文公开的化合物在体外生长的小鼠海马细胞系(Ht22)的细胞诱导的另一个非凋亡细胞死亡模型中作为抑制剂显示活
性。
性。
[0572] 通过抑制胱氨酸/谷氨酸转运蛋白、系统xc-，谷氨酸毒性被赋予给小鼠海马细胞系(Ht22)的细胞中，，导致半胱氨酸摄取受损以及随后的GSH耗竭。该模型经常用于模拟中风、脑外伤、其它神经退行性疾病以及缺血后细胞情况中的氧化应激后的谷胱甘肽耗竭(例如：van Leyen等人，J.Neurochem.92：824-30(2005))。
[0573] 根据施用给细胞培养基中谷氨酸(GLU)的致死剂量的来评估本文公开的化合物促进细胞存活的能力。
[0574] 简单的说，将Ht22细胞(ATCC)在补充有10％FBS/1％青霉素链霉素的DMEM中繁殖，然后，在100μL同时含有谷氨酸(Sigma Aldrich)的MEDIA中以2000细胞/孔的浓度接种到96孔板上，至最终浓度为5mM，以及增加待测化合物的浓度(0.5mM至100μM)，而后将该板于37℃/5％CO2下培养72小时。由将10mM母液溶于DMSO以及在介质中稀释来制备化合物稀释液。
由谷氨酸单独处理的细胞用作阴性对照，而α-生育酚(Sigma Aldrich)用作阳性对照。重复三次测试化合物的浓度。培养后，根据实施例B.1的描述来检测和定量细胞存活。表2和表3显示了本文所公开的某些化合物以此种检测方法得到的IC50值。
由谷氨酸单独处理的细胞用作阴性对照，而α-生育酚(Sigma Aldrich)用作阳性对照。重复三次测试化合物的浓度。培养后，根据实施例B.1的描述来检测和定量细胞存活。表2和表3显示了本文所公开的某些化合物以此种检测方法得到的IC50值。
[0575] 实施例B.3
[0576] 本发明所述化合物对非凋亡细胞死亡的特异性的抑制。
[0577] 如图1所示，本发明人观察到令人惊讶的结果：本文所公开的化合物作为非凋亡细胞死亡(如前所述)的抑制剂显示活性，而该化合物在典型性细胞凋亡检测中并无抑制细胞
死亡的迹象(例如Alikhani等人，J.Cell Physiol.201：341-8(2004))。
死亡的迹象(例如Alikhani等人，J.Cell Physiol.201：341-8(2004))。
[0578] 不受理论约束的是，细胞凋亡(例如实施例B.3所进行的检测)被认为是在正常生理状况或事件下发生的或由正常生理状况或事项所引致的，其以高程序化的方式而作为正
常组织内平衡和细胞更新的一部分。但相反的是，非凋亡调控性细胞死亡被认为是由非正
常生理状况或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激触发的。会抑制非凋亡调控性细胞
死亡但并不会抑制凋亡性细胞死亡迹象的化合物已经优选用在本发明的方法和应用中，这
是因为它们可能不会干扰个体先天性细胞死亡机制和调节，而优选仅对由非正常生理状况
或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激所引起的细胞死亡机制和调节进行干扰。
常组织内平衡和细胞更新的一部分。但相反的是，非凋亡调控性细胞死亡被认为是由非正
常生理状况或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激触发的。会抑制非凋亡调控性细胞
死亡但并不会抑制凋亡性细胞死亡迹象的化合物已经优选用在本发明的方法和应用中，这
是因为它们可能不会干扰个体先天性细胞死亡机制和调节，而优选仅对由非正常生理状况
或事件例如外部破坏性刺激和/或氧化应激所引起的细胞死亡机制和调节进行干扰。
[0579] 简言之，如实施例B.1所述，将SH-SY5Y细胞与待测化合物(1μM)一起繁殖并接种于96孔板，除了它们以1000细胞/孔接种外，代替BSO，加入TNF-α(Invitrogen)至最终浓度
10ng/mL，以诱导细胞凋亡。将所述细胞凋亡和泛半胱天冬酶的抑制剂Z-VAD-fmk(Enzo
Life Science；最终浓度50μM)，以及坏死性凋亡抑制剂Necrostatin-1(Nec-1；Enzo Life Science；最终浓度5μM)用于比较。仅以载体(DMSO)建立对照孔，以或不以TNF-α处理以诱导细胞凋亡。培养细胞并根据实施例B.1所述来检测和定量细胞存活。图1显示了本文公开的
某些化合物的TNF-α诱导细胞凋亡后的细胞存活百分比。出乎意料的是，这些经测试的化合物显示在已知活性浓度下比Nec-1更具特异性。
10ng/mL，以诱导细胞凋亡。将所述细胞凋亡和泛半胱天冬酶的抑制剂Z-VAD-fmk(Enzo
Life Science；最终浓度50μM)，以及坏死性凋亡抑制剂Necrostatin-1(Nec-1；Enzo Life Science；最终浓度5μM)用于比较。仅以载体(DMSO)建立对照孔，以或不以TNF-α处理以诱导细胞凋亡。培养细胞并根据实施例B.1所述来检测和定量细胞存活。图1显示了本文公开的
某些化合物的TNF-α诱导细胞凋亡后的细胞存活百分比。出乎意料的是，这些经测试的化合物显示在已知活性浓度下比Nec-1更具特异性。
[0580] 实施例B.4
[0581] 本文公开的化合物利用重组细胞系对非凋亡细胞死亡的抑制。
[0582] 为对抗高的细胞内ROS水平，哺乳动物细胞已经进化出在细胞中错综复杂的ROS清除网，其中硫氧还蛋白和谷胱甘肽(GSH)的依赖系统占优势。如通过小鼠中定向的GPx4基因敲除所证实，GSH系统内的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPx4)是最重要的参与者。在与小鼠缺乏
内源性GSH合成相同的阶段，GPx4基因敲除导致早期的胚胎死亡，这证实了GPx4是关键的
ROS控制酶。允许对内源性ROS水平进行实验操作以模拟退行性疾病(Seiler，A.，等人，
2008；Cell Metab 8：237)的假定的GPx4基因敲除小鼠模型被用来显示氧化应激通过特定
的信号通路导致细胞死亡，该信号通路会导致脂质过氧化物生成和细胞凋亡诱导因子介导
的细胞死亡(Mannes等人，2011；FASEB doi：10.1096/fj.10-177147)。神经元中的GPx4基因敲除引致皮质、小脑和海马神经元中大量的神经退行性疾病，这强调了ROS诱导细胞死亡信号在大脑中的高相关性。简言之，从小鼠中制备的永久性成纤维细胞包含三苯氧胺诱导
CreERT2，该三苯氧胺诱导CreERT2促进了GPx4两个副本的功能性消融从而引致完整的GPX4
基因敲除、大量ROS爆发和细胞培养中的细胞死亡。这些细胞(Pfa1细胞)用于表征本发明的化合物，由此第0天将三苯氧胺(TAM)与测试化合物一起给出，72小时后使用AlamarBlue评
估细胞存活。使用浓度范围为0.5皮摩尔至100微摩尔的化合物和GraphPad Prism，估算每
一个经测试的化合物的IC50。表3显示了本文公开的某些化合物所获得的IC50值。
内源性GSH合成相同的阶段，GPx4基因敲除导致早期的胚胎死亡，这证实了GPx4是关键的
ROS控制酶。允许对内源性ROS水平进行实验操作以模拟退行性疾病(Seiler，A.，等人，
2008；Cell Metab 8：237)的假定的GPx4基因敲除小鼠模型被用来显示氧化应激通过特定
的信号通路导致细胞死亡，该信号通路会导致脂质过氧化物生成和细胞凋亡诱导因子介导
的细胞死亡(Mannes等人，2011；FASEB doi：10.1096/fj.10-177147)。神经元中的GPx4基因敲除引致皮质、小脑和海马神经元中大量的神经退行性疾病，这强调了ROS诱导细胞死亡信号在大脑中的高相关性。简言之，从小鼠中制备的永久性成纤维细胞包含三苯氧胺诱导
CreERT2，该三苯氧胺诱导CreERT2促进了GPx4两个副本的功能性消融从而引致完整的GPX4
基因敲除、大量ROS爆发和细胞培养中的细胞死亡。这些细胞(Pfa1细胞)用于表征本发明的化合物，由此第0天将三苯氧胺(TAM)与测试化合物一起给出，72小时后使用AlamarBlue评
估细胞存活。使用浓度范围为0.5皮摩尔至100微摩尔的化合物和GraphPad Prism，估算每
一个经测试的化合物的IC50。表3显示了本文公开的某些化合物所获得的IC50值。
[0583] 实施例B.5
[0584] 本发明化合物的细胞毒性。
[0585] 使用与实施例B.4所述相同的检测来评估本发明化合物毒性，但是检测时不添加TAM。如此测试的化合物的浓度范围为100纳摩尔至100微摩尔，使用GraphPad Prism估算得到TC50值。表3显示了本文公开的某些化合物得到的TC50值和近似治疗窗(通过将各TC50除以相应的由实施例B.4确定的IC50来评估)。
[0586] 实施例C：在病症、障碍和疾病动物模型中的活性
[0587] 通过一个或多个包括下面的详细描述的动物模型来证实本文公开的化合物体内活性。
[0588] 实施例C.1
[0589] 本文公开的化合物用于治疗肝缺血再灌注损伤。
[0590] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，发现本文公开的化合物在治疗肝脏缺血再灌注损伤(IRI)中具有令人惊讶的功效。
[0591] 本文公开的会减轻肝脏IRI伤害的化合物能够被建议作为候选药物，并且作为用于限制经移植的器官外伤和由缺血-再灌注引致的其它疾病或病症的药物具有功效，这样
的功效能够在体内模型中得到测试，例如Abe等人所述(Free Radic.Biol.Med.46：1-7
(2009)。
的功效能够在体内模型中得到测试，例如Abe等人所述(Free Radic.Biol.Med.46：1-7
(2009)。
[0592] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的功效，在6-8周龄的C57BL/6小鼠(Charles River)的肝脏中通过中线剖腹手术诱导缺血，经由非创伤性剪切来阻断肝脏的
左叶和中叶的供血90分钟，然后持续再灌注24小时。再灌注后、终腹闭合前，以单一剂量腹腔注射待测试的化合物(10mg/Kg)处理动物，或以载体(DMSO)处理动物作为阴性对照。研究肝脏IRI的标记物包括血清肝参数(ALT/GPT，AST/GOT，胆红素，尿素)、组织病理学分析、炎症的rtPCR以及非凋亡细胞死亡标记物(TNF-α和INF-γ)。图2(a)和(b)分别显示了以本发
明化合物(N-2)处理IRI肝脏损伤后的小鼠的肝细胞损伤的血清标记物GPT和GOT显著减少。
“Sham”柱表示来自经相同方案处理但不包括非创伤性剪切的对照动物的数据。图2(c)显示的照片表示本研究中以载体处理和化合物处理的肝脏之间的视觉比较。
左叶和中叶的供血90分钟，然后持续再灌注24小时。再灌注后、终腹闭合前，以单一剂量腹腔注射待测试的化合物(10mg/Kg)处理动物，或以载体(DMSO)处理动物作为阴性对照。研究肝脏IRI的标记物包括血清肝参数(ALT/GPT，AST/GOT，胆红素，尿素)、组织病理学分析、炎症的rtPCR以及非凋亡细胞死亡标记物(TNF-α和INF-γ)。图2(a)和(b)分别显示了以本发
明化合物(N-2)处理IRI肝脏损伤后的小鼠的肝细胞损伤的血清标记物GPT和GOT显著减少。
“Sham”柱表示来自经相同方案处理但不包括非创伤性剪切的对照动物的数据。图2(c)显示的照片表示本研究中以载体处理和化合物处理的肝脏之间的视觉比较。
[0593] 实施例C.2
[0594] 本文公开的化合物用于治疗肾缺血再灌注损伤。
[0595] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，研究本文公开的化合物在治疗肾脏缺血再灌注损伤(IRI)中的功效。
[0596] 本文公开的会减轻肾脏IRI伤害的化合物能够被建议作为候选药物，并且作为用于限制经移植的器官外伤和由缺血-再灌注引致的其它疾病或病症的药物具有功效，这样
的功效能够在体内模型中得到测试，例如Wu等人(J.Clin.Invest.117：2847-59(2007))和
Linkermann等人(Kidney Int.81：751-761(2012))所述。
的功效能够在体内模型中得到测试，例如Wu等人(J.Clin.Invest.117：2847-59(2007))和
Linkermann等人(Kidney Int.81：751-761(2012))所述。
[0597] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的功效，在6-8周龄的C57BL/6小鼠(Charles River)的肾脏中通过经由逆向剪切肾动脉来阻断向肾脏供血30分钟来诱导缺
血，然后持续再灌注24小时。总体上如实施例C.1所述，小鼠在终腹闭合前1小时和终腹闭合后4小时经化合物(或载体对照)处理，每日一次，处理14天。研究肾脏IRI所使用的标记物包括血清中肌酐下降水平以及组织病理学分析。图3显示以剂量为1mg/kg和10mg/kg的本发明
的化合物(N-2)处理后患有肾缺血再灌注损伤(与载体对照比较)的小鼠的生存率提高。
血，然后持续再灌注24小时。总体上如实施例C.1所述，小鼠在终腹闭合前1小时和终腹闭合后4小时经化合物(或载体对照)处理，每日一次，处理14天。研究肾脏IRI所使用的标记物包括血清中肌酐下降水平以及组织病理学分析。图3显示以剂量为1mg/kg和10mg/kg的本发明
的化合物(N-2)处理后患有肾缺血再灌注损伤(与载体对照比较)的小鼠的生存率提高。
[0598] 实施例C.3
[0599] 本文公开的化合物用于治疗对乙酰氨基酚(APAP)中毒。
[0600] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，研究本文公开的化合物在治疗APAP中毒中的功效。
[0601] 本发明的会抑制非凋亡调控性细胞死亡的化合物被建议作为候选药物，并且作为用于限制APAP中毒效果的药物具有功效，这样的功效能够在体内模型中得到测试，例如
Patterson等人(Chem.Res.Toxicol.2013，“Article ASAP Web publication”日期22-5-
2013)所述。
Patterson等人(Chem.Res.Toxicol.2013，“Article ASAP Web publication”日期22-5-
2013)所述。
[0602] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的此种功效，给6-8周的雄性C57BL/6小鼠组腹腔注射APAP(400mg/kg)盐水，同时或在此后的给定的时间，通过腹腔注射(1mg/Kg或
10mg/Kg)施用测试的化合物或作为对照的载体(DMSO)。在施用APAP剂量6小时后使用CO2窒
息处死小鼠，为评估肝损伤，去除肝脏并在磷酸盐缓冲盐水中清洗，将部分肝组织固定于
10％缓冲福尔马林中或于-80℃下快速冷冻。通过苏木精和曙红染色来计算非凋亡性细胞
死亡程度。通过测量天冬氨酸转氨酸(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)在血清中的催化活性来测
定APAP诱导的肝损伤程度。使用谷胱甘肽检测试剂盒来测量肝脏和肝线粒体提取物中GSH
水平的下降。
10mg/Kg)施用测试的化合物或作为对照的载体(DMSO)。在施用APAP剂量6小时后使用CO2窒
息处死小鼠，为评估肝损伤，去除肝脏并在磷酸盐缓冲盐水中清洗，将部分肝组织固定于
10％缓冲福尔马林中或于-80℃下快速冷冻。通过苏木精和曙红染色来计算非凋亡性细胞
死亡程度。通过测量天冬氨酸转氨酸(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)在血清中的催化活性来测
定APAP诱导的肝损伤程度。使用谷胱甘肽检测试剂盒来测量肝脏和肝线粒体提取物中GSH
水平的下降。
[0603] 实施例C.4
[0604] 本文公开的化合物用于治疗顺铂中毒。
[0605] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，研究本文公开的化合物在治疗顺铂中毒中的功效。
[0606] 本发明的会抑制非凋亡调控性细胞死亡的化合物被建议作为候选药物，并且作为用于限制顺铂中毒效果的药物具有功效，这样的功效能够在体内模型中得到测试，例如
Tristao等人(Ren.Fail.34：373-7(2012))所述。
Tristao等人(Ren.Fail.34：373-7(2012))所述。
[0607] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的此种功效，在进行单一顺铂处理(25mg/Kg，腹腔注射，溶于40％的PEG中)前一天，对6-8周C57BL/6雄性小鼠施用(1mg/Kg或10mg/
Kg)例如腹腔注射作为对照物的载体(DMSO)或待测试的化合物。在四-五天的观察期中，每
日以化合物(或对照品载体)继续处理。顺铂处理三日后，解剖肝、脾、肾样本用于组织病理学分析。收集血液样本来确定血尿素氮和血肌酐水平。
Kg)例如腹腔注射作为对照物的载体(DMSO)或待测试的化合物。在四-五天的观察期中，每
日以化合物(或对照品载体)继续处理。顺铂处理三日后，解剖肝、脾、肾样本用于组织病理学分析。收集血液样本来确定血尿素氮和血肌酐水平。
[0608] 实施例C.5
[0609] 本文公开的化合物用于治疗外伤性脑损伤。
[0610] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，研究本文公开的化合物在治疗外伤性脑损伤中的功效。
[0611] 非凋亡调控性细胞死亡在创伤性脑损伤(TBI)的发病机制中有着重要作用，能够利用小鼠体内模型，例如You等人(J.Cereb.Blood Flow Metab.28：1564-73(2008))或
Rauen等人(J.Neurotrauma 30：1442-8(2013))所述的来研究本文所述化合物作为用于此
种病症/障碍/疾病的药物的功效。
Rauen等人(J.Neurotrauma 30：1442-8(2013))所述的来研究本文所述化合物作为用于此
种病症/障碍/疾病的药物的功效。
[0612] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的此种功效，在创伤诱导前局部麻醉雄性C57BL/6小鼠。使用连接直肠探针的反馈控制加热垫使核心体温保持在37℃。为了诱导外
伤，对右侧顶叶皮层进行开颅术。利用以下参数，使用为小鼠定制的CCI涂药器将控制性脑皮质撞击仪(CCI)垂直递入大脑表面：速率8m/s，直径3mm，脑移位1mm，持续时间150ms。CCI后，使用兽医级组织胶(Vetbond，3M，St.Paul，MN)粘贴去除的骨瓣来闭合头骨。TBI诱导15分钟后，以1mg/Kg或10mg/Kg(溶于40％PEG)施用化合物，40％的PEG用作载体对照。在加热至33℃的保温箱中，将动物从麻醉中恢复。处死小鼠并在CCI 24小时后移除大脑，随即在碎干冰中快速冷冻，于-80℃下储存。使用低温恒冷冰冻切片机(CryoStar HM 560；Microm，Walldorf，德国)从嘴端到尾端切下冠状切片(10μm厚)，每50片中的1片用于进一步分析。把该切片用甲酚紫染色，用于量化脑挫伤的面积，分析该数据后，计算出挫伤体积并观察测试化合物的效果。图4显示使用本发明的化合物(N-2)处理会减少TBI后小鼠大脑中挫伤体积
的(不显著的)积极效果的趋势。
伤，对右侧顶叶皮层进行开颅术。利用以下参数，使用为小鼠定制的CCI涂药器将控制性脑皮质撞击仪(CCI)垂直递入大脑表面：速率8m/s，直径3mm，脑移位1mm，持续时间150ms。CCI后，使用兽医级组织胶(Vetbond，3M，St.Paul，MN)粘贴去除的骨瓣来闭合头骨。TBI诱导15分钟后，以1mg/Kg或10mg/Kg(溶于40％PEG)施用化合物，40％的PEG用作载体对照。在加热至33℃的保温箱中，将动物从麻醉中恢复。处死小鼠并在CCI 24小时后移除大脑，随即在碎干冰中快速冷冻，于-80℃下储存。使用低温恒冷冰冻切片机(CryoStar HM 560；Microm，Walldorf，德国)从嘴端到尾端切下冠状切片(10μm厚)，每50片中的1片用于进一步分析。把该切片用甲酚紫染色，用于量化脑挫伤的面积，分析该数据后，计算出挫伤体积并观察测试化合物的效果。图4显示使用本发明的化合物(N-2)处理会减少TBI后小鼠大脑中挫伤体积
的(不显著的)积极效果的趋势。
[0613] 实施例C.6
[0614] 本文公开的化合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。
[0615] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，研究本文公开的化合物在治疗RA中的功效。
[0616] 例如Brand等人(Nat.Protoc.2：1269-75(2007))所述的，胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠模型是最常见的类风湿性关节炎自身免疫性的研究模型，该小鼠模型可被用于研究本
发明的化合物治疗RA的功效。
发明的化合物治疗RA的功效。
[0617] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的此种功效，在该模型中，如Brand等人(2007)所述的，通过以完全弗氏佐剂和II型胶原的乳剂免疫来诱导RA。从第一天开始通过
每日腹腔注射该化合物的方式给药。40％PEG用作载体对照。每日监测小鼠，通过评分系统来评估病情进展。
每日腹腔注射该化合物的方式给药。40％PEG用作载体对照。每日监测小鼠，通过评分系统来评估病情进展。
[0618] 实施例C.7
[0619] 本文公开的化合物用于治疗多发性硬化(MS)。
[0620] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，研究本文公开的化合物在治疗MS中的功效。
[0621] 例如Racke(Curr.Protoc.Neurosci.9：9.7单元(2001)所述，实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是人类炎性脱髓鞘病和多发性硬化(MS)最常见的试验模型，该试验模型可被
用于研究本发明的化合物治疗MS的功效。
用于研究本发明的化合物治疗MS的功效。
[0622] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的此种功效，按照如Racke(2001)中所述内容诱导EAE。从第一天开始通过每日腹腔注射该化合物的方式给药。40％PEG用作载体对照。
每日监测小鼠，通过评分系统来评估病情进展。
每日监测小鼠，通过评分系统来评估病情进展。
[0623] 实施例C.8
[0624] 本文公开的化合物用于治疗脂多糖(LPS)诱导的内毒素性休克。
[0625] 利用该病症/障碍/疾病的小鼠体内模型，研究本文公开的化合物在治疗LPS诱导的内毒素性休克中的功效。
[0626] 本发明会抑制非凋亡调控性细胞死亡的化合物被建议作为候选药物，且作为用于限制LPS诱导的内毒素性休克影响的药物具有功效，此种功效能够使用小鼠体内模型来观
察，例如Duprez等人(Immunity 35：908-18(2011))所述。
察，例如Duprez等人(Immunity 35：908-18(2011))所述。
[0627] 简单来说，为了测试本文公开的化合物的此种功效，通过对6-8周的雄性C57BL/6小鼠以20mg/kg体重的剂量腹腔注射LPS来诱导内毒素性休克。将测试的化合物以每日
(1mg/Kg或10mg/Kg)腹腔注射的方式给药，或者将载体(DMSO)作为对照品，随后观察4天。通过每天检查两次共持续5天来监测小鼠的存活情况。
(1mg/Kg或10mg/Kg)腹腔注射的方式给药，或者将载体(DMSO)作为对照品，随后观察4天。通过每天检查两次共持续5天来监测小鼠的存活情况。
[0628] 实施例D：候选药物的选择和开发
[0629] 为了选择最合适的化合物进行进一步的实验以及进行评估其用在用于治疗一个或多个病症、障碍和/或疾病中的治疗/药物组合物的适当性，收集了附加的数据。此种数据可以包括测量得到的以IC50表示的非凋亡细胞死亡的体外抑制，特别是坏死性凋亡或铁死
亡的抑制，或该数据来自病症、障碍和/或疾病的适当的动物体内模型。此外，此种实验还可以包括靶的说明和/或确定，或题述化合物的作用机制，或题述化合物的靶轮廓以及题述化合物的其它特征，例如该化合物对靶的亲和力或该化合物在靶上的结合位点以及药代动力
学特征。此种实验还可以包括药物靶点相互作用的分子模拟以及在施药后形成的代谢产物
的确认。
亡的抑制，或该数据来自病症、障碍和/或疾病的适当的动物体内模型。此外，此种实验还可以包括靶的说明和/或确定，或题述化合物的作用机制，或题述化合物的靶轮廓以及题述化合物的其它特征，例如该化合物对靶的亲和力或该化合物在靶上的结合位点以及药代动力
学特征。此种实验还可以包括药物靶点相互作用的分子模拟以及在施药后形成的代谢产物
的确认。
[0630] 显示抑制非凋亡细胞死亡抑制的IC50和/或动物模型的体内数据和/或其它包括吸收、分布、新陈代谢和排泄(ADME)、药代动力学和药效学特性的最适当结果的化合物可被选择进入进一步的实验。此种实验可包括例如动物治疗分析和毒理学、I期人类临床试验以及其它临床试验。
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