吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物
阅读：855发布：2022-02-25
专利汇可以提供吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且式I化合物是 细胞增殖 /细胞活 力 抑制剂 ，可用于 治疗 肿瘤 ，其中X、R1、R2、R3、R4和R6具有 权利要求 1中所示的含义。，下面是吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物专利的具体信息内容。
1.式I化合物：
其中：
1
R 表示H或A，
2 5 5 5
R 表 示 A、Hal、CN、(CH2)nCONH(CH2)pAr、-C(OH)R-Ar、-[C(R)2]n-Ar、-[C(R)2]
5 5 5 5 5 5
n-Het、-[C(R)2]n-环烷基、-NRA、-NRAr、NRHet、-[C(R)2]mN(R)2、1-羟基环戊烷-1-基或
1-羟基环己烷-1-基，
3 5 5 5 5
R 表示H、R、-[C(R)2]n-Ar、-[C(R)2]n-Het、-[C(R)2]n-环烷基，
4 5 5 6 6 1
R 表示H、Het-、Ar-、-R、-OR、-[C(R)2]nC(O)N(R)2、CO-Het或O(CH2)pHet，
5
R 表示H、A或环烷基，
6
R 表示H或A′，
A′表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换，
环烷基表示具有3-7个C原子的环状烷基，其可以另外地被具有1-6个C原子的烷基
取代，
A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH和/或CH2基团可
以被N、O、S原子和/或被-CH＝CH-基团替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换，
X表示NH、O、S或SO2，
5 5 5 5 5
Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal、A、OR、N(R)2、NO2、CN、COOR、CON(R)2、NRCOA、
5 5 5
NRSO2A、COR、SO2N(R)2和/或S(O)pA单、二或三取代，
Het表示具有1-4个N和/或O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，它是
5 5 5
未取代的或者被如下基团单或二取代：Hal、A、OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)
5 5 1 1 5 5 5
pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 和/或S(O)pA，
1
Het 表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，它是未取代的或者被A、S(O)pA和/或COA单或二取代，
Hal表示F、Cl、Br或I，
m表示1、2、3或4，
n表示0、1、2、3或4，
p表示0、1或2，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中
1 3
R 和R 表示H，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
2
R 表示乙基、氨基丙基、吗啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羟基环戊烷-1-基、1-羟基环己烷-1-基、吗啉-4-基丙基、1-(吗啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙基、3-氨基丙基、1-羟基丁基、1-[(3，4-二氟苄基)-氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰氨基丙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙基、1-羟基-3-甲基丁基、环己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基、
1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-羟基-1-苯基甲基、1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基或1-苯基-1-羟基丙基，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
4.根据权利要求1-3中一项或多项的化合物，其中
4
R 表示H、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑基、甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、
二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基-哌嗪基、1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑基、4-(2-吡唑-1-基乙基)吗啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡唑基、3-[N-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基、4-甲基哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基、2-二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、CH3NH(CH2)4NH-、(CH3)2N(CH2)4NH-、2-(四氢呋喃-2-基甲基) 唑基、2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基
5-苯基 唑基、4-氨基甲基苯基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基吡唑-4-基)、1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡
唑-4-基、1-[3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
5.根据权利要求1-4中一项或多项的化合物，其中
A表示具有1-8个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH和/或CH2基团可
以被N或O原子和/或被-CH＝CH-基团替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
6.根据权利要求1-5中一项或多项的化合物，其中
5 5
Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R)2、Hal和/或CON(R)2单、二或三取代；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
7.根据权利要求1-6中一项或多项的化合物，其中
Het表示具有1-3个N和/或O原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，它是未取
1 5
代的或者被如下基团单、二或三取代：A、OH、OA、Hal、(CH2)pHet(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)
5 5 5 1 1
pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet 和/或＝O(羰基氧)；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
8.根据权利要求1-7中一项或多项的化合物，其中
Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，
4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、唑烷基、异 唑烷基、 二唑烷基、噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异 唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：A、Ar、(CH2)pHet1、OH、OA、Hal、(CH2)pN(R5)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR5、(CH2)pCON(R5)2、NR5COA、(CH2)pCOHet1、F和/或＝O；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
9.根据权利要求1-8中一项或多项的化合物，其中
Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、嘧啶基或三唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、
3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、呋喃
1
基或异 唑基，它们各自是未取代的或者被如下基团单或二或三取代：A、(CH2)pHet、(CH2)
5 5 5 5 1
pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
10.根据权利要求1-9中一项或多项的化合物，其中
1
Het 表示四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，它们各自是未取代的或者被A、COA或S(O)pA单取代；
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
11.根据权利要求1-10中一项或多项的化合物，其中
1
R 表示H，
2
R 表示乙基、氨基丙基、吗啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羟基环戊烷-1-基、1-羟基环己烷-1-基、吗啉-4-基丙基、1-(吗啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙基、3-氨基丙基、1-羟基丁基、1-[(3，4-二氟苄基)氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰氨基丙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙基、1-羟基-3-甲基丁基、环己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基、
1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-羟基-1-苯基甲基、1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基或1-苯基-1-羟基丙基，
3
R 表示H，
4
R 表示H、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑基、甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、
二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基-哌嗪基、1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑基、4-(2-吡唑-1-基乙基)吗啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡唑基、3-[N-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基、4-甲基哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基、2-二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、CH3NH(CH2)4NH-、(CH3)2N(CH2)4NH-、2-(四氢呋喃-2-基甲基) 唑基、2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基
5-苯基 唑基、4-氨基甲基苯基、1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基吡唑-4-基)、1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡
唑-4-基、1-[3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，
A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团可以被氧替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换，
5 5
Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R)2、Hal和/或CON(R)2单、二或三取代；
Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、嘧啶基或三唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、
3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、呋喃基或异 唑基，它们各自是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：A、(CH2)pHet1、(CH2)
5 5 5 5 1
pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O，n表示0、1、2、3或4，且
1
Het 表示四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，它们各自是未取代的或者被A、COA或S(O)pA单取代，及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
12.根据权利要求1的化合物，选自：
4-{5-[1-(2-二 甲 基 氨 基 乙 基)-1H- 吡 唑-4- 基]-1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A1”)，
4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A2”)，
4-乙基-6-{5-[1-(2-甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基(“A3”)，
4-{5-[1-(3-二 甲 基 氨 基 丙 基)-1H- 吡 唑-4- 基]-1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A4”)，
4-乙基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A5”)，
4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-2-基胺(“A6”)，
4-乙基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A7”)，
4-乙基-6-{5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A8”)，
4-乙基-6-[5-(1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-2-基胺(“A9”)，
4-乙基-6-[5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-2-基胺(“A10”)，
3-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-(2-二甲基
氨基乙基)苯甲酰胺(“A11”)，
[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-(4-甲基哌
嗪-1-基)甲酮(“A12”)，
[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吗啉-4-基甲酮
(“A13”)，
N-(4-二甲基氨基丁基)-3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-5-甲酰胺(“A14”)，
4-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基
胺(“A15”)，
4-乙基-6-[5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺
(“A16”)，
[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]哌啶-4-基甲基
胺(“A17”)，
N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N′-甲基丁
烷-1，4-二胺(“A18”)，
N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N′，N′-二
甲基丁烷-1，4-二胺(“A19”)，
4-(3-氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2，
3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A20”)，
4-(3-氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，
3-b]-吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A21”)，
4-吗啉-4-基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯
并-[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A22”)，
4-哌嗪-1-基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯
并-[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A23”)，
4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A24”)，
4-[5-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A25”)，
4-(3-二甲基氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡
咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A26”)，
4-乙基-6-[5-(5-苯基 唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基
胺(“A27”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(“A29”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(“A30”)，
{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}
乙酸(“A31”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-1-吗啉-4-基乙酮(“A32”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}
乙醇(“A33”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺(“A34”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}丁烷-1-醇(“A35”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}丙烷-2-醇(“A36”)，
4-[5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺
(“A37”)，
3-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}丙烷-1-醇(“A38”)，
4-(2-氨基-6-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-4-基)丁烷-1-醇(“A39”)，
4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}丁烷-1-醇(“A40”)，
4-{5-[1-(2-二 甲 基 氨 基 乙 基)-1H- 吡 唑-4- 基]-1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡啶-3-基}-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A41”)，
4-{5-[5-(3-氨基苯基) 唑-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙基嘧
啶-2-基胺(“A42”)，
4-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-[2-(4-甲基
哌嗪-1-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A43”)，
4-乙基-6-{5-[1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]
吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A44”)，
4-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇(“A45”)，
1-(4-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A46”)，
3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-N-(3，4-二氟苄基)
丙酰胺(“A47”)，
1-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇(“A48”)，
4-(2-吗啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺(“A49”)，
4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基
胺(“A50”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A51”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-N-环丙基乙酰胺(“A52”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}环己醇(“A53”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}环戊醇(“A54”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A55”)，
4-甲基氨基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2，
3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A56”)；
4-(3-甲基氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯
并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A57”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-1-哌啶-1-基乙酮(“A58”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-1-苯基丙烷-1-醇(“A59”)，
{4-乙基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-2-基}甲基胺(“A60”)，
(4-{5-[1-(2-二 甲 基氨 基 乙 基)-1H-吡 唑-4-基]-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡
啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基)甲基胺(“A61”)，
{4-乙基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}甲
基胺(“A62”)，
{4-乙基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-2-基}甲基胺(“A63”)，
{4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-2-基}甲基胺(“A64”)，
2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-1-哌啶-1-基乙酮(“A65”)，
2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A66”)，
2-{4-[3-(6-丁基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}乙醇(“A67”)，
2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}乙醇(“A68”)，
(4-乙基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A69”)，
{4-丁基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-2-基}甲基胺(“A70”)，
(4-丁基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A71”)，
2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A72”)，
1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡
咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙酮(“A73”)，
3-(6-苄基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2，
3-b]吡啶(“A74”)，
3-(6-乙基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2，
3-b]吡啶(“A75”)，
3-(6-乙基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯
并-[2，3-b]吡啶(“A76”)，
3-(6-乙基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A77”)，
4-[5-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺
(“A81”)，
3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-吗啉-4-基丙
烷-1-酮(“A82”)，
3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-N-(2-二甲基氨基乙
基)丙酰胺(“A83”)，
4-(3-氨基丙基)-6-[5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基]-嘧啶-2-基胺(“A84”)，
4-丁基-6-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A85”)，
1-(4-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A86”)，
4-丁基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-2-基胺(“A87”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}
乙醇(“A88”)，
4-丁基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A89”)，
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A90”)，
R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A91”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A92”)，
N-(3-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-4-基}丙基)乙酰胺(“A97”)，
4-乙基-6-{5-[1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}
嘧啶-2-基胺(“A98”)，
4-{5-[1-(3，4-二氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙
基嘧啶-2-基胺(“A99”)，
3-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-N，N-二甲基丙酰胺(“A101”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-2-甲基丙烷-1-醇(“A102”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}丙烷-1-醇(“A103”)，
1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-3-甲基丁烷-1-醇(“A104”)，
4-环 己基 -6-(1H-吡咯 并[2，3-b] 吡啶 -3-基)嘧 啶-2-基 胺(“A105”)，
2-{4-[3-(2-氨 基-6- 丁 基 嘧 啶 -4-基 )-1H-吡 咯 并[2，3-b] 吡 啶-5- 基]吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A106”)，
4-(3-咪唑-1-基丙基)-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A108”)，
4-(2-咪唑-1-基乙基)-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡
啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A110”)，
4-环己基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-2-基胺(“A111”)，
4-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-4-羟基哌啶-1-甲酸
苄基酯(“A113”)，
4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-1-异丙基哌啶-4-醇(“A114”)，
{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}苯基甲醇(“A115”)，
4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-醇(“A116”)，
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A121”)，
4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(“A122”)，
(R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A123”)，
(S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]
嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A124”)，
4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧
啶-4-基}哌啶-4-醇(“A125”)，或
2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡
唑-1-基}-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酮(“A128”)，
及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
13.制备权利要求1-13的式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于：
a)使式II化合物与胍反应，
1
其中R 表示吲哚保护基，
2 3 4
R、R 和R 具有权利要求1中所示的含义，
和
吲哚保护基被同时或随后裂解，
或者
2 2
d)如下使式I化合物中的R 基团转化成另一种R ：
i)裂解氨基保护基，
ii)裂解酰胺，得到胺，
iii)进行烷基化，
和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
14.药剂，包含至少一种权利要求1-12的式I化合物和/或其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选包含赋形剂和/或佐剂。
15.权利要求1-12的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物在制备用于治疗肿瘤、肿瘤生长、肿瘤转移和/或AIDS的药剂中的用途。
16.权利要求15的用途，其中肿瘤来自鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
17.权利要求15的用途，其中肿瘤来自单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰癌、结肠癌、成胶质细胞瘤和/或乳癌。
18.权利要求15的用途，其中肿瘤是血液和免疫系统的肿瘤。
19.权利要求15的用途，其中肿瘤来自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病。
20.权利要求1-12的式I化合物和/或其可药用盐和溶剂合物在制备用于治疗肿瘤
的药剂中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与来自下组的化合物组合施用：1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，
6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，以及10)还有血管生成抑制剂。
21.权利要求1-12的式I化合物和/或其可药用盐和溶剂合物在制备用于治疗肿瘤的药剂中的用途，其中治疗有效量的式I化合物与放射治疗和来自下组的化合物组合施用：
1)雌激素受体调节剂，2)雄激素受体调节剂，3)类视色素受体调节剂，4)细胞毒性剂，5)抗增殖剂，6)异戊二烯蛋白转移酶抑制剂，7)HMG-CoA还原酶抑制剂，8)HIV蛋白酶抑制剂，9)逆转录酶抑制剂，以及10)还有血管生成抑制剂。
吡咯并吡啶基嘧啶-2-基胺衍生物
[0001] 本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
[0002]
[0003] 其中：1
[0004] R 表示H或A，2 5 5 5
[0005] R 表 示A、Hal、CN、(CH2)nCONH(CH2)pAr、-C(OH)R-Ar、-[C(R)2]n-Ar、-[C(R)2]5 5 5 5 5 5
n-Het、-[C(R)2]n-环烷基、-NRA、-NRAr、NRHet、-[C(R)2]mN(R)2、1-羟基环戊烷-1-基或
1-羟基环己烷-1-基，
3 5 5 5 5
n-Het、-[C(R)2]n-环烷基、-NRA、-NRAr、NRHet、-[C(R)2]mN(R)2、1-羟基环戊烷-1-基或
1-羟基环己烷-1-基，
3 5 5 5 5
[0006] R 表示H、R、-[C(R)2]n-Ar、-[C(R)2]n-Het、-[C(R)2]n-环烷基，4 5 5 6 6 1
[0007] R 表示H、Het-、Ar-、-R、-OR、-[C(R)2]nC(O)N(R)2、CO-Het或O(CH2)pHet，5
[0008] R 表示H、A或环烷基，6
[0009] R 表示H或A′，
[0010] A′表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换，
[0011] 环烷基表示具有3-7个C原子的环状烷基，其可以另外地被具有1-6个C原子的烷基取代，
[0012] A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH和/或CH2基团可以被N、O、S原子和/或被-CH＝CH-基团替换和/或此外1-7个H原子可以被F替
换，
换，
[0013] X表示NH、O、S或SO2，5 5 5 5
[0014] Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal、A、OR、N(R)2、NO2、CN、COOR、CON(R)2、5 5 5 5
NRCOA、NRSO2A、COR、SO2N(R)2和/或S(O)pA单、二或三取代，
NRCOA、NRSO2A、COR、SO2N(R)2和/或S(O)pA单、二或三取代，
[0015] Het表示具有1-4个N和/或O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，5 5 5
它是未取代的或者被如下基团单或二取代：Hal、A、OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、
5 5 1 1 5 5 5
(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 和/或S(O)pA，
1
它是未取代的或者被如下基团单或二取代：Hal、A、OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、
5 5 1 1 5 5 5
(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 和/或S(O)pA，
1
[0016] Het 表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，它是未取代的或者被A、S(O)pA和/或COA单或二取代，
[0017] Hal表示F、Cl、Br或I，
[0018] m表示1、2、3或4，
[0019] n表示0、1、2、3或4，
[0020] p表示0、1或2。
[0021] 另外，本申请还涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物的优选实施方案：
[0022]
[0023] 其中：
[0024] R1表示H或A，
[0025] R2表示Hal、CN、(CH2)nCONH(CH2)pAr、-C(OH)R5-Ar、-NR5A、-NR5Ar、NR5Het、-[C(R5)2]5
mN(R)2、1-羟基环戊烷-1-基或1-羟基环己烷-1-基，
mN(R)2、1-羟基环戊烷-1-基或1-羟基环己烷-1-基，
[0026] R3表示R5或A，
[0027] R4表示Het-、Ar-、-R5、-OR5、-[C(R6)2]nC(O)N(R6)2、CO-Het或O(CH2)pHet1[0028] R5表示A或环烷基，
[0029] R6表示H或A′，
[0030] A′表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F替换，
[0031] 环烷基表示具有3-7个C原子的环状烷基，其可以另外地被具有1-6个C原子的烷基取代，
[0032] A表示具有1-10个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH和/或CH2基团可以被N、O、S原子和/或被CH＝CH-基团替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换，
[0033] X表示NH、O、S或SO2，
[0034] Ar表示苯基，其是未取代的或者被Hal、A、OR5、N(R5)2、NO2、CN、COOR5、CON(R5)2、5 5 5 5
NRCOA、NRSO2A、COR、SO2N(R)2和/或S(O)pA单、二或三取代，
NRCOA、NRSO2A、COR、SO2N(R)2和/或S(O)pA单、二或三取代，
[0035] Het表示具有1-4个N和/或O和/或S原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂环，5 5 5
它是未取代的或者被如下基团单或二取代：Hal、A、OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、
5 5 1 1 5 5 5
(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 和/或S(O)pA，[0036] Het1表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，它是未取代的或者被A、S(O)pA和/或COA单或二取代，
它是未取代的或者被如下基团单或二取代：Hal、A、OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、
5 5 1 1 5 5 5
(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 和/或S(O)pA，[0036] Het1表示具有1-4个N、O和/或S原子的饱和杂环，它是未取代的或者被A、S(O)pA和/或COA单或二取代，
[0037] Hal表示F、Cl、Br或I，
[0038] m表示1、2、3或4，
[0039] n表示0、1、2、3或4，
[0040] p表示0、1或2。
[0041] 本发明的式I化合物还包括其可药用的衍生物和溶剂合物。
[0042] 本发明基于如下目标：发现新的具有有价值性质的化合物，特别是可用于制备药剂的那些。
[0043] 已经发现，式I化合物及其盐和/或溶剂合物具有非常有价值的药理学性质，同时被良好地耐受。
[0045] 其它4-(吡咯并吡啶基)嘧啶基-2-胺衍生物例如由P.M.Fresneda等人在Tetrahedron 57(2001)2355-2363中述及。A.Karpov在其论文(海登堡大学，2005年4月)中也记载了其它4-(吡咯并吡啶基)嘧啶基-2-胺衍生物。
[0047] 因此，施用本发明的化合物或其可药用盐来治疗癌症，包括实体癌，例如癌(例如肺癌、胰癌、甲状腺胺、膀胱癌或结肠癌)、骨髓疾病(例如髓性白血病)或腺癌(例如绒毛状结肠腺癌)。
[0048] 肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌(包括肺腺癌和小细胞肺癌)、胰癌和/或乳癌。
[0050] 癌症样的过增殖疾病被认为有脑癌、肺癌、鳞状上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰癌、肝癌、肾癌、结肠直肠癌、乳癌、头癌、颈癌、食道癌、妇科癌、甲状腺癌、淋巴癌、慢性白血病和急性白血病。具体而言，癌症样的细胞生长是代表本发明的靶标的疾病。因此，本发明涉及在治疗和/或预防所述疾病中用作药剂和/或药剂活性成分的本发明的化合物，涉及本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的用途，以及涉及治疗所述疾病的方法，该方法包括给需要该施用的患者施用一种或多种本发明的化合物。
[0051] 可以证明，本发明的化合物具有抗增殖作用。给患有过增殖疾病的患者施用本发明的化合物，例如为了抑制肿瘤生长、减轻与淋巴增殖疾病有关的炎症、抑制由于组织修复引起的移植排斥或神经性损伤等等。本发明的化合物适用于预防或治疗目的。如本文所用的术语“治疗”既用于指预防疾病，又用于指治疗已经存在的病症。预防增殖/活力通过在发生明显疾病之前施用本发明的化合物而达到，例如用于阻止肿瘤生长。或者，所述化合物通过稳定或改善患者的临床症状而用于治疗正在发生的疾病。
[0053] 特定细胞对用本发明化合物处置的敏感性可以通过体外测试来确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的本发明化合物一起孵育足以允许活性剂诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移的时间，通常在约1小时至1周之间。体外测试可以采用来自活组织检测样品的培养细胞来进行。然后确定在处置后剩余的细胞量。
[0054] 剂量根据所用的具体化合物、具体疾病、患者状态等而改变。治疗剂量通常足以显著地降低靶组织中不想要的细胞群体，而同时患者的生存力被维持。通常继续治疗直到细胞负荷产生显著的降低，例如降低至少约50％，并且可以继续治疗直到在身体中基本上不再检测到不想要的细胞。
[0055] 有很多疾病与细胞增殖和细胞死亡(细胞凋亡)的失调相关。感兴趣的病症包括但不限于如下那些。本发明的化合物适于治疗其中平滑肌细胞和/或炎性细胞增殖和/或迁移入血管内层、导致经过该血管的血流受限(例如在新生内膜闭塞性损伤的情况下)的各种病症。感兴趣的闭塞性移植物血管疾病包括动脉粥样硬化、移植后冠状血管疾病、静脉移植狭窄、吻合人造物周围再狭窄(perianastomatic prosthetic restenosis)、血管成形术或支架置入后再狭窄等。
[0056] 式I化合物还作为蛋白激酶、特别是丝氨酸/苏氨酸激酶类型的蛋白激酶的调节剂、调控剂或抑制剂起作用，所述激酶特别包括磷酸肌醇依赖性激酶1(PDK 1)。本发明的化合物在抑制丝氨酸/苏氨酸激酶PDK1中显示出某种作用。
[0057] PDK1使AGC蛋白激酶家族的亚组、包括PKB、SGK、S6K和PKC同工型磷酸化和活化。这些激酶在PI3K信号转导途径中有牵连，并且控制基本的细胞功能如存活、生长和分化。因此，PDK1是各种代谢、增殖和生命维持作用的重要调节剂。
[0058] 蛋白激酶引起的疾病的特征在于该蛋白激酶的异常活性或活动过度。异常活性涉及：(1)在通常不表达这些蛋白激酶的细胞中有表达；(2)导致不想要的细胞增殖如癌症的激酶表达增加；(3)导致不想要的细胞增殖如癌症和/或导致相应蛋白激酶活动过度的激酶活性增加。活动过度涉及编码某种蛋白激酶的基因的扩增或者可以与细胞增殖疾病相关的活动水平的传代(即，细胞增殖疾病的一种或多种症状的严重性随激酶水平的增加而增加)，蛋白激酶的生物利用度还可以受到是否存在该激酶的结合蛋白组的影响。
[0059] 可以采用本发明的化合物治疗的最重要类型的癌症包括结肠直肠癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤以及肾细胞癌和子宫内膜癌，特别是还有其中PTEN突变的癌症类型，特别是乳癌、前列腺癌和成胶质细胞瘤。
[0061] 本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式(立体异构体)、盐、对映异构体、外消旋物、非对映异构体以及水合物和溶剂合物。术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们的相互吸引力而形成。溶剂合物是例如一-或二-水合物或醇合物。
[0062] 术语可药用衍生物用于指例如本发明化合物的盐，还指所谓的前药化合物。
[0063] 术语前药衍生物用于指利用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的并且在生物体内快速裂解成本发明的有效化合物的式I化合物。它们还包括本发明化合物的生物可降解的聚合物衍生物，例如如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
[0064] 表述“有效量”表示在组织、系统、动物或人中导致例如研究人员或医师所寻求或期望的生物学或医学响应的药剂或药学活性成分的量。此外，表述“治疗有效量”表示与相应的未接受该量的个体相比具有如下结果的量：疾病、综合征、病症、不适、障碍或副作用的改善的治疗、愈合、预防或消除，或者还有疾病、病症或障碍的进展的减少。术语“治疗有效量”还包括有效增加正常生理功能的量。
[0065] 本发明还涉及式I化合物的混合物、例如两种非对映异构体的混合物、例如比例为1∶1、1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶10、1∶100或1∶1000的两种非对映异构体的混合物的用途。这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。
[0067] a)使式II化合物与胍反应，
[0068]
[0069] 其中R1表示吲哚保护基，
[0070] R2、R3和R4具有权利要求1中所示的含义，
[0071] 和
[0072] 吲哚保护基被同时或随后裂解，
[0073] 或者
[0074] d)如下使式I化合物中的R2基团转化成另一种R2：
[0075] i)裂解氨基保护基，
[0076] ii)裂解酰胺，得到胺，
[0077] iii)进行烷基化，
[0078] 和/或将式I的碱或酸转化成其盐之一。
[0079] 除非另有明确说明，否则上下文中的基团R1、R2、R3、R4和R6具有针对式I所给出的含义。
[0080] A表示烷基，是非支链(直链)或支链的，具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，还有乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还有戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外还优选例如三氟甲基。
[0081] A非常特别优选表示具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
[0083] Ar例如表示苯基，o-、m-或p-甲苯基、o-、m-或p-乙基苯基，o-、m-或p-丙基苯基，o-、m-或p-异丙基苯基，o-、m-或p-叔丁基苯基，o-、m-或p-三氟甲基苯基，o-、m-或p-氟苯基，o-、m-或p-溴苯基，o-、m-或p-氯苯基，o-、m-或p-羟基苯基，o-、m-或p-甲氧基苯基，o-、m-或p-甲基磺酰基苯基，o-、m-或p-硝基苯基，o-、m-或p-氨基苯基，o-、m-或p-甲基氨基苯基，o-、m-或p-二甲基氨基苯基，o-、m-或p-氨基磺酰基苯基，o-、m-或p-甲基氨基磺酰基苯基，o-、m-或p-氨基羰基苯基，o-、m-或p-羧基苯基，o-、m-或p-甲氧基羰基苯基，o-、m-或p-乙氧基羰基苯基，o-、m-或p-乙酰基苯基，o-、m-或p-甲酰基苯基，o-、m-或p-氰基苯基，还有优选的2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基，2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，p-碘苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
[0084] Ar特别优选表示未取代或被N(R5)2、Hal和/或CON(R5)2单、二或三取代的苯基。
[0085] 不管进一步的取代如何，Het表示例如2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5- 唑基，3-、4-或5-异唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，2-、3-或4-吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，还有优选的1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或5-基，1-或5-四唑基，1，2，3- 二唑-4-或-5-基，1，2，4- 二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，
1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、
3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4-、
5-、6-或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基，3-、
4-、5-、6-或7-苯并异 唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3- 二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、
4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4- 嗪基，还有优选的1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二 烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，
3-苯并 二唑-5-基。
1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-、2-、
3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，4-或5-异吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、2-、3-、4-、
5-、6-或7-吲唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并 唑基，3-、
4-、5-、6-或7-苯并异 唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基，4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3- 二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、
4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4- 嗪基，还有优选的1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基，1，4-苯并二 烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，
3-苯并 二唑-5-基。
[0086] 杂环基还可以是部分或完全氢化的。
[0087] 因此，未取代的Het还可以表示例如2，3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊
环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑
基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、
2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二 烷基，1，
3-二 烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，
2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，
4-二氢-2H-苯并-1，4- 嗪基，还有优选的2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，
2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)-苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯-6-或-7-基，还有优选的2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
环-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基，1-、2-或3-吡咯烷基，四氢-1-、-2-或-4-咪唑
基，2，3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基，四氢-1-、-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基，1-、
2-、3-或4-哌啶基，2-、3-或4-吗啉基，四氢-2-、-3-或-4-吡喃基，1，4-二 烷基，1，
3-二 烷-2-、-4-或-5-基，六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基，1-、2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基，1，
2，3，4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基，2-、3-、5-、6-、7-或8-3，
4-二氢-2H-苯并-1，4- 嗪基，还有优选的2，3-亚甲二氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，
2，3-亚乙二氧基苯基，3，4-亚乙二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲二氧基)-苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或还有3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯-6-或-7-基，还有优选的2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
[0088] 此外，Het优选表示具有1至3个N和/或O原子的单或二环饱和、不饱和或芳族5 5 5 5 5
杂环，其是未取代的或者被OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、
1 1 5 5 5
(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 或S(O)pA、OH、A、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代；
杂环，其是未取代的或者被OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、
1 1 5 5 5
(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 或S(O)pA、OH、A、Hal和/或＝O(羰基氧)单或二取代；
[0089] 还特别优选二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、 唑烷基、异 唑烷基、 二唑烷基、噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基，它们各自是5 5
未取代的或者被A、OH、OA、Hal、CON(R)2、N(R)2和/或＝O单、二或三取代。
未取代的或者被A、OH、OA、Hal、CON(R)2、N(R)2和/或＝O单、二或三取代。
[0090] Het非常特别优选表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、嘧啶基或三唑基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基或2，3-二氢吲哚基、吡唑基、吡5 5
啶基、呋喃基或异 唑，它们各自是未取代的或者被A、CON(R)2、N(R)2或F和/或＝O单、二或三取代。
啶基、呋喃基或异 唑，它们各自是未取代的或者被A、CON(R)2、N(R)2或F和/或＝O单、二或三取代。
[0091] Het1优选表示四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，所述基团可以被A、CO或S(O)pA单取代。
[0092] R1优选表示H。
[0093] R2表 示A、Hal、CN、(CH2)nCONH(CH2)pAr、-C(OH)R5-Ar、-[C(R5)2]n-Ar、-[C(R5)2]5 5 5 5 5 5
n-Het、-[C(R)2]n-环烷基、-NRA、-NRAr、NRHet、-[C(R)2]mN(R)2、1-羟基环戊烷-1-基或
1-羟基环己烷-1-基。
n-Het、-[C(R)2]n-环烷基、-NRA、-NRAr、NRHet、-[C(R)2]mN(R)2、1-羟基环戊烷-1-基或
1-羟基环己烷-1-基。
[0094] Hal优选表示F、Cl或Br，但也可以是I，特别优选是F或Cl。
[0095] 在本发明通篇中，所有出现一次以上的基团可以相同或不同，即它们是彼此独立的。
[0096] 式I化合物可以具有一个或多个手性中心，因此可以以多种立体异构体形式出现。式I包括所有这些形式。
[0097] 因此，本发明特别涉及其中所述基团中至少一个具有上述优选含义之一的式I化合物。化合物的一些优选的集合可以由以下的亚式Ia至Il表示，它们符合式I并且其中未更详细指定的基团具有针对式I所示的含义，但其中：
[0098] 在Ia中，R1表示H；
[0099] 在Ib中，R2表示乙基、氨基丙基、吗啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羟基环戊烷-1-基、1-羟基环己烷-1-基、吗啉-4-基丙基、1-(吗啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙基、3-氨基丙基、1-羟基丁基、1-[(3，4-二氟苄基)氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰氨基丙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙基、1-羟基-3-甲基丁基、环己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-羟基-1-苯基甲基、1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基或1-苯基-1-羟基丙基，
[0100] 在Ic中，R3表示H；
[0101] 在Id中，R4表示H、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑基、甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基哌嗪基、1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑基、4-(2-吡唑-1-基乙基)吗啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡唑基、
3-[N-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基，4-甲基哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基、2-二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、CH3NH(CH2)4NH-、(CH3)2N(CH2)4NH-、2-(四氢呋喃-2-基甲基) 唑基、2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基5-苯基 唑基、4-氨基甲基苯基，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基吡唑-4-基)、1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异
丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡
唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡
唑-4-基、1-[3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，
3-[N-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基，4-甲基哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基、2-二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、CH3NH(CH2)4NH-、(CH3)2N(CH2)4NH-、2-(四氢呋喃-2-基甲基) 唑基、2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基5-苯基 唑基、4-氨基甲基苯基，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基吡唑-4-基)、1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异
丙基吡唑-4-基、1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡
唑-4-基、吡唑基、1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡
唑-4-基、1-[3-(吲哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基甲基)吡唑-4-基，
[0102] 在Ie中，A表示具有1-8个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH和/或CH2基团可以被N或O原子和/或被-CH＝CH-基团替换和/或此外1-7个H原子可以
被F替换；
被F替换；
[0103] 在If中，Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R5)2、Hal或CON(R5)2单、二或三取代；
[0104] 在Ig中，Het表示具有1-3个N和/或O原子的单或双环饱和、不饱和或芳族杂5 5 5
环，它是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、
5 5 1 1 5 5 5
(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 或S(O)pA、A、(CH2)
1
pHet、OH、OA、Hal和/或＝O(羰基氧)；
环，它是未取代的或者被如下基团单、二或三取代：OR、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、
5 5 1 1 5 5 5
(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pHet、(CH2)pCOHet、NRSO2A、COR、SO2NR 或S(O)pA、A、(CH2)
1
pHet、OH、OA、Hal和/或＝O(羰基氧)；
[0105] 在Ih中，Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、嘧啶基或三唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、呋喃基或异 唑基，它们各自是未取代的或者被如下基团单或二或三取代：A、(CH2)1 5 5 5 5 1
pHet、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O，
pHet、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O，
[0106] 在Ii中，Het表示吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、嘧啶基或三唑基，
[0107] 在Ij中，Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、 唑烷基、异 唑烷基、 二唑烷基、噻唑烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、三唑基、四唑基、噻二唑、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基或1，3-苯并二氧杂环戊烯基，它们各1 5
自是未取代的或者被如下基团单或二或三取代：A、Ar、(CH2)pHet、OH、OA、Hal、(CH2)pN(R)2、
5 5 5 1
NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O，
1
自是未取代的或者被如下基团单或二或三取代：A、Ar、(CH2)pHet、OH、OA、Hal、(CH2)pN(R)2、
5 5 5 1
NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O，
1
[0108] 在Ik中，Het 表示四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，它们各自是未取代的或者被A、COA或S(O)pA单取代，1
[0109] 在Il中，R 表示H，2
[0110] R 表示乙基、氨基丙基、吗啉-4-基甲基、哌嗪-1-基甲基、二甲基氨基甲基、甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-羟基环戊烷-1-基、1-羟基环己烷-1-基、吗啉-4-基丙基、1-(吗啉-4-基)-1-氧代丙基、1-[(2-二甲基氨基乙基)氨基]-1-氧代丙基、3-氨基丙基、1-羟基丁基、1-[(3，4-二氟苄基)氨基]-1-氧代丙基、甲基氨基、3-乙酰氨基丙基、2-(二甲基氨基羰基)乙基、1-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙基、
1-羟基-3-甲基丁基、环己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-羟基-1-苯基甲基、1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基或1-苯基-1-羟基丙基，
3
1-羟基-3-甲基丁基、环己基、丙基、丁基、3-咪唑丙基、2-咪唑乙基、1-(苄氧羰基)-4-羟基哌啶-4-基、1-异丙基-4-羟基哌啶-4-基、1-羟基-1-苯基甲基、1-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-羟基哌啶-4-基、4-羟基哌啶-4-基或1-苯基-1-羟基丙基，
3
[0111] R 表示H，4
[0112] R 表示H、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑基、甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、二甲基-(3-吡唑-1-基丙基)氨基、二甲基-(2-吡唑-1-基乙基)氨基、1-甲基-4-吡唑-1-基哌啶基、4-吡唑-1-基哌啶基、1-苯基哌嗪基、1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑基、4-(2-吡唑-1-基乙基)吗啉基、1-吡咯烷-3-基甲基-1H-吡唑基、3-[N-(2-二甲基氨基乙基)氨基羰基]苯基，4-甲基哌嗪-1-羰基、吗啉-4-羰基、N-(4-二甲基氨基丁基)氨基羰基、2-二甲基氨基乙氧基、哌啶-4-基甲氧基、C-哌啶-4-基甲基氨基、CH3NH(CH2)4NH-、(CH3)2N(CH2)4NH-、2-(四氢呋喃-2-基甲基) 唑基、2-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪
唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基5-苯基 唑基、
4-氨基甲基苯基，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基吡唑-4-基)、
1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异丙基吡唑-4-基、
1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡唑-4-基、吡唑基、
1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[3-(吲
哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基甲
基)吡唑-4-基，
唑基、1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑基、1-苄基-1H-1，2，3-三唑基5-苯基 唑基、
4-氨基甲基苯基，1-(1-乙酰基哌啶-4-基)吡唑-4-基、1-哌啶-4-基吡唑-4-基)、
1-(2-羟基乙基)吡唑-4-基)、1-(1-甲基哌啶-4-基)吡唑-4-基、2-异丙基吡唑-4-基、
1-(2-氧代-2-甲基氨基乙基)吡唑-4-基、1-[2-二甲基氨基乙基]吡唑-4-基、吡唑基、
1-甲基吡唑-4-基、1-(3-氟苄基)吡唑-4-基、1-(3，4-二氟苄基)吡唑-4-基、1-[1-(哌啶-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[1-(吡咯烷-1-基)乙酰基]吡唑-4-基、1-[3-(吲
哚-5-基氨基)-3-氧代丙烷-2-基]吡唑-4-基或1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基羰基甲
基)吡唑-4-基，
[0113] A表示具有1-6个C原子的非支链或支链烷基，其中一个或两个CH2基团可以被氧替换和/或此外1-7个H原子可以被F替换，
[0114] Ar表示苯基，其是未取代的或者被N(R5)2、Hal或CON(R5)2单、二或三取代；
[0115] Het表示二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢咪唑基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、吗啉基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、吡啶基、嘧啶基或三唑基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、3，4-二氢苯并-1，4- 嗪基、2，3-二氢异吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吡唑基、吡啶基、呋喃基或异 唑，它们各自是未取代的或者被如下基团单、1 5 5 5
[0116] 二或三取代：A、(CH2)pHet、(CH2)pN(R)2、NO2、CN、(CH2)pCOOR、(CH2)pCON(R)2、5 1
NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O，
NRCOA、(CH2)pCOHet、F和/或＝O，
[0117] n表示0、1、2、3或4，
[0118] 且1
[0119] Het 表示四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基或吗啉基，它们各自是未取代的或者被A、COA或S(O)pA单取代，
[0120] 及其可药用盐、互变异构体和立体异构体、包括其所有比例的混合物。
[0121] 此外，还通过本身已知的方法如文献(例如在标准著作如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的那些、准确地在已知的且适合于所述反应的反应条件下制备式I化合物以及用于制备它们的原料。在此也可以使用在此未更详细提及的本身已知的变通形式。
[0123] 反应在惰性溶剂中进行，通常在酸结合剂、优选有机碱如DIPEA、三乙胺、二甲苯胺、吡啶或喹啉的存在下进行。添加碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐或者碱金属或碱土金属的弱酸的其它盐也可以是有利的，所述金属优选是钾、钠、钙或铯。
[0124] 根据所用的条件，反应时间为数分钟至14天，反应温度为约-15°至150°、通常为40°至130°、特别优选是60°至约110°。
[0125] 适宜的惰性溶剂例如有：烃类，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二 烷；乙二醇醚类，如乙二醇单甲醚或单乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，如丙酮或丁酮；酰胺类，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，如乙腈；亚砜类，如二甲亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物。
[0126] 特别优选乙二醇醚，例如乙二醇单甲醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。
[0127] 优选的吲哚保护基例如有磺酰基保护基如甲苯磺酰基或甲磺酰基、其它保护基例如BOC。
[0128] 醚裂解通过本领域技术人员已知的方法进行。
[0129] 醚裂解如甲基醚裂解的标准方法是使用三溴化硼。
[0130] 可通过氢解除去的基团(如苄基醚的裂解)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地在载体如碳上)的存在下处理来裂解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。
[0131] 酯可以被皂化，例如采用乙酸或采用NaOH或KOH在水、水/THF或水/二 烷中、在0至100°的温度下进行。
[0132] 氮的烷基化在标准条件如本领域技术人员已知的条件下进行。
[0134] 优选的用于溶剂解或氢解的原料是含有相应的被保护氨基和/或羟基而非一个或多个游离氨基和/或羟基的那些，优选是携带氨基保护基而非H原子与N原子键合的那些，例如符合式I、但是含有NHR’基团(其中R’为氨基保护基如BOC或CBZ)而非NH2基团的那些。
[0135] 还优选携带羟基保护基而非羟基的H原子的原料，例如符合式I、但含有R”O-苯基(其中R”为羟基保护基)而非羟基苯基的那些。
[0136] 在原料分子中还能够存在多个相同或不同的被保护的氨基和/或羟基。
[0137] 如果所存在的保护基彼此不同，那么它们在许多情况中可以被选择性地裂解出。
[0138] 术语“氨基保护基”在通用术语中是已知的，其涉及适于保护(阻断)氨基避免发生化学反应、但是在预期化学反应已经在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团特别是未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在预期反应(或反应序列)后被除去，所以其类型和大小并不是关键的；然而，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。应当在本发明的方法的最广泛意义上理解表述“酰基”。它包括衍生自脂族、芳脂族、芳族和杂环羧酸或磺酸的酰基以及特别是烷氧羰基、芳氧羰基且尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例有：烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯基乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧基烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧羰基和FMOC；和芳基磺酰基，如Mtr、Pbf和Pmc。优选的氨基保护基为BOC和Mtr，还有CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
[0139] 术语“羟基保护基”同样在通用术语中是已知的，其涉及适于保护羟基避免发生化学反应、但是在预期化学反应已经在分子的其它处进行后易于除去的基团。典型的这类基团有上文述及的未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，此外还有烷基。由于羟基保护基在预期反应或反应序列后再被除去，所以其性质和大小并不是关键的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的那些。羟基保护基的实例尤其有叔丁氧羰基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选苄基和叔丁基。天冬氨酸和谷氨酸中的COOH基团优选以其叔丁酯的形式被保护(例如Asp(OBut))。
[0140] 例如采用强酸、有利地采用TFA或高氯酸，但是还可以采用其它无机强酸如盐酸或硫酸、强的有机羧酸如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸，使式I化合物从其官能衍生物中释放出(取决于所用的保护基)。存在另外的惰性溶剂是可能的，但并非始终是必需的。适宜的惰性溶剂优选是有机溶剂，例如：羧酸，如乙酸；醚类，如四氢呋喃或二 烷；酰胺类，如DMF；卤代烃类，如二氯甲烷；还有醇类，如甲醇、乙醇或异丙醇；和水。上述溶剂的混合物也是适宜的。优选使用过量的TFA并且不添加另外的溶剂，高氯酸优选以乙酸与
70％高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0°至约
50°、优选15°至30°(室温)。
70％高氯酸的比例为9∶1的混合物形式使用。用于裂解的反应温度有利地为约0°至约
50°、优选15°至30°(室温)。
[0141] BOC、OBut、Pbf、Pmc和Mtr基团可以例如优选使用TFA在二氯甲烷中或使用约3-5N HCl在二 烷中的溶液在15-30°裂解出，FMOC基团可以在15-30°使用二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的约5-50％溶液裂解出。
[0142] 例如，可通过氢解除去的保护基(如CBZ或苄基)可以例如通过用氢在催化剂(例如贵金属催化剂如钯，有利地在载体如碳上)的存在下处理来裂解出。此处适宜的溶剂为上述的那些，特别是例如醇类，如甲醇或乙醇；或酰胺类，如DMF。氢解通常在约0-100°的温度和约1-200巴的压力下、优选20-30°和1-10巴下进行。CBZ基团的氢解非常成功，例如在5-10％Pd/C上、在甲醇中或者采用甲酸铵(而非氢)在Pd/C上、在甲醇/DMF中于
20-30°下非常成功。
20-30°下非常成功。
[0143] 药用盐和其它形式
[0144] 本发明所述的化合物可以以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还包括这些化合物的可药用盐形式的使用，所述可药用盐可以通过本领域已知的操作步骤由各种有机和无机酸和碱衍生得到。式I化合物的可药用盐形式大部分是通过常规方法制备的。如果式I化合物含有羧基，则其适宜的盐之一可通过使该化合物与适宜的碱反应从而产生相应的碱加成盐来形成。这类碱有例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-谷氨酰胺。也包括式I化合物的铝盐。就某些式I化合物而言，可以通过用可药用有机和无机酸处理这些化合物来形成酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其它无机酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物的可药用酸加成盐包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯基磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐(得自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、扑姆酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐，苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这不代表限于此。
[0145] 此外，本发明化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这不代表限于此。在上述盐中，优选铵盐；碱金属盐钠盐和钾盐，以及碱土金属盐钙盐和镁盐。衍生自可药用有机无毒碱的式I化合物的盐包括以下物质的盐：伯、仲和叔胺、被取代的胺，还包括天然存在的被取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星(benzathine))、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺(氨基丁三醇)，但这不代表限于此。
[0146] 可以用诸如以下的物质将含有碱性含氮基团的本发明的化合物季铵化：(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二(C1-C4)烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基和二戊基酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。可以用该类盐来制备水溶性和油溶性的本发明的化合物。
[0147] 优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨基丁三醇，但这不代表限于此。
[0148] 碱性式I化合物的酸加成盐是通过将游离碱形式与足够量的所需酸接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与碱接触并以常规方式分离出游离碱而再生游离碱。就某些物理性质而言，游离碱形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
[0149] 如上所述，式I化合物的可药用碱加成盐是用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成的。优选的金属有钠、钾、镁和钙。优选的有机胺有N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。
[0150] 本发明的酸性化合物的碱加成盐是通过将游离酸形式与足够量的所需碱进行接触、从而以常规方式形成盐来制备的。可以通过将盐形式与酸接触并以常规方式分离出游离酸而再生游离酸。就某些物理性质而言，游离酸形式在某些方面与其相应的盐形式不同，例如在极性溶剂中的溶解度方面；然而，对于本发明的目的而言，盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
[0151] 如果本发明的化合物含有一个以上能形成这类可药用盐的基团，则本发明还包括多重盐。典型的多重盐形式包括例如酒石酸氢盐、二乙酸盐、二富马酸盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这不代表限于此。
[0152] 就上述内容而言，可以看出，本文中的表述“可药用盐”指包括其盐之一的形式的式I化合物的活性成分，特别是如果与活性成分的游离形式或早期使用的活性成分的任何其它盐形式相比该盐形式赋予了活性成分改进的药动学性质的话。活性成分的可药用盐形式也可以首次为该活性成分提供了之前其不具有的所需的药动学性质，甚至可能在其体内治疗效果方面对该活性成分的药效学具有积极影响。
[0153] 本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或佐剂的药剂。
[0154] 药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。该类单位可包含例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg、特别优选5mg至100mg本发明的化合物，这取决于所治疗的病症、施用方法以及患者的年龄、体重和情况，或者药物制剂可以以每个剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式进行施用。优选的剂量单位制剂是包含上述日剂量或部分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，这类药物制剂可以用药学领域通常已知的方法来制备。
[0155] 药物制剂可适用于经由任何所需的适宜方法进行的施用，例如经口服(包括口含或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口含、舌下或透皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内或真皮内)方法。该类制剂可以用药学领域中已知的所有方法来制备，例如通过将活性成分与赋形剂或佐剂合并来制备。
[0156] 适于口服施用的药物制剂可以以独立单位的形式进行施用，所述的独立单位例如有胶囊或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。
[0157] 因此，例如，就以片剂或胶囊形式口服施用而言，可以将活性成分组分与无毒的可药用口服惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等合并。粉末可以通过将化合物粉碎至适当细的大小并将其与以相似方式粉碎的药用赋形剂例如可食用的碳水化合物如淀粉或甘露醇混合来制备。也可以存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。
[0158] 胶囊是通过如上所述制备粉末混合物并填充到成型的明胶胶囊壳中来制备的。在进行填充操作前，可以向粉末混合物中加入助流剂和润滑剂，如高度分散的硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇。也可以加入崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠以提高胶囊被使用后药剂的利用度。
[0159] 此外，如果需要或必要，也可以向混合物中掺入适宜的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、由玉米制得的甜味剂、天然和合成橡胶如阿拉伯胶、西黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂是通过例如制备粉末混合物、将该混合物制粒或干压、加入润滑剂和崩解剂并将整个混合物压成片剂来制备的。粉末混合物是通过将以适当方式粉碎的化合物与上述稀释剂或基质并任选地与粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮、溶出阻滞剂如石蜡、吸收促进剂如季盐和/或吸收剂如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备的。可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、acadia胶浆或者纤维素或聚合物材料的溶液润湿并将其过筛而将粉末混合物制粒。作为制粒的一种替换选择，可以使粉末混合物通过压片机，得到形状不均匀的块状物，将其破碎从而形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油可对颗粒进行润滑以防止粘附在片剂铸模上。然后，将被润滑的混合物压成片剂。也可以将本发明的化合物与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行制粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可以存在由虫胶隔离层、糖或聚合物材料层和蜡的光泽层组成的透明或不透明的保护层。可以向这些包衣中加入染料以便能区别不同的剂量单位。
[0160] 口服液体如溶液、糖浆和酏剂可以被制备为剂量单位形式以便给定量包含预定量的化合物。糖浆可以通过将化合物溶解于具有适宜矫味剂的水性溶液中来制备，而酏剂是用无毒的醇性媒介物制备的。混悬液可以通过将化合物分散于无毒媒介物中来制备。也可以加入增溶剂和乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚类、防腐剂、矫味添加剂如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
[0161] 如果需要，可以将用于口服施用的剂量单位制剂包封于微囊中。也可以以释放被延长或延迟的形式来制备制剂，如通过将粒状材料用聚合物、蜡等进行包衣或者将其包埋于聚合物、蜡等中来制备制剂。
[0162] 式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以以脂质体递送系统如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式进行施用。可以由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
[0163] 式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学功能衍生物也可以用单克隆抗体作为独立载体而被递送，其中所述化合物分子与所述单克隆抗体偶联。也可以将化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基取代。还可以将化合物偶联到一类适于实现药物控释的生物可降解聚合物上，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯类、聚缩醛类、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯类和交联或两亲性嵌段共聚物水凝胶。
[0164] 适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中的通用术语所述。
[0165] 适于局部施用的药用化合物可以被配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉末、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油。
[0166] 对于眼或其它外部组织例如口和皮肤的治疗，制剂优选地以局部用软膏剂或乳膏剂的形式被应用。在配制软膏剂的情况中，可以将活性成分与石蜡的或水可混溶的乳膏基质一起应用。或者，可以用水包油型乳膏基质或油包水型基质将活性成分配制成乳膏剂。
[0167] 适于局部应用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或混悬于适宜的载体、特别是水性溶剂中。
[0168] 适于在口中局部应用的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口剂。
[0169] 适于直肠施用的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
[0170] 其中载体物质是固体的适于鼻施用的药物制剂包含具有例如20-500微米粒度的粗粉末，其可以以嗅的方式施用，即经由鼻道从靠近鼻的含粉末容器中迅速吸入。以液体作为载体物质、以鼻喷雾剂或滴鼻剂施用的适宜制剂包含活性成分在水或油中的溶液。
[0171] 适于通过吸入施用的药物制剂包含细颗粒粉或雾，所述细颗粒粉或雾可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器来产生。
[0172] 适于阴道施用的药物制剂可以以阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂的形式施用。
[0173] 适于胃肠外施用的药物制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得制剂与被治疗接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性的无菌混悬液，其可以包含混悬介质和增稠剂。制剂可以位于单剂量或多剂量容器、例如密封的安瓿和小瓶中施用，以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。
[0174] 不言而喻的是，除了上面特定提及的组分外，制剂还可以包含本领域中该特定类型制剂中常用的其它物质；因此，例如，适于口服施用的制剂可以包含矫味剂。
[0175] 式I化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的准确病症及其严重程度、制剂的性质和施用方法，最终由主治医生或兽医来决定。然而，本发明化合物用于治疗肿瘤生长例如结肠癌或乳癌的有效量一般为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，特别是通常为1至10mg/kg体重/天。因此，对于体重为70kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常为70至700mg，其中该量可以作为每天单次剂量或者通常以每天一系列部分剂量(如二、三、四、五或六个部分剂量)被施用，从而使得总日剂量相同。可以以本发明化合物本身的有效量分数来确定其盐或溶剂合物或生理学功能衍生物的有效量。可认为相似剂量适用于治疗上述其它病症。
[0176] 本发明还涉及包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及至少一种其它药物活性成分的药剂。
[0177] 具体而言，本发明涉及下述化合物及其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物：
[0178] 4-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A1”)，
[0179] 4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A2”)，
[0180] 4-乙基-6-{5-[1-(2-甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基(“A3”)，
[0181] 4-{5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A4”)，
[0182] 4-乙基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A5”)，
[0183] 4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A6”)，
[0184] 4-乙基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A7”)，
[0185] 4-乙基-6-{5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A8”)，
[0186] 4-乙基-6-[5-(1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A9”)，
[0187] 4-乙基-6-[5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A10”)，
[0188] 3-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-苯甲酰胺(“A11”)，
[0189] [3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(“A12”)，
[0190] [3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吗啉-4-基甲酮(“A13”)，
[0191] N-(4-二甲基氨基丁基)-3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(“A14”)，
[0192] 4-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A15”)，
[0193] 4-乙基-6-[5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A16”)，
[0194] [3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]哌啶-4-基甲基胺(“A17”)，
[0196] N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N′，N′-二甲基丁烷-1，4-二胺(“A19”)，
[0197] 4-(3-氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A20”)，
[0198] 4-(3-氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A21”)，
[0199] 4-吗啉-4-基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A22”)，
[0200] 4-哌嗪-1-基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A23”)，
[0201] 4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A24”)，
[0202] 4-[5-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A25”)，
[0203] 4-(3-二 甲 基 氨 基 丙 基)-6-{5-[1-(2- 吡 咯 烷 -1-基 乙 基)-1H- 吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A26”)，
[0204] 4-乙基-6-[5-(5-苯基 唑-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A27”)，
[0205] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(“A29”)，
[0206] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(“A30”)，
[0207] {4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-乙酸(“A31”)，
[0208] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-吗啉-4-基乙酮(“A32”)，
[0209] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙醇(“A33”)，
[0210] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺(“A34”)，
[0211] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A35”)，
[0212] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丙烷-2-醇(“A36”)，
[0213] 4-[5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A37”)，
[0214] 3-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丙烷-1-醇(“A38”)，
[0215] 4-(2-氨基-6-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)丁烷-1-醇(“A39”)，
[0216] 4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A40”)，
[0217] 4-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A41”)，
[0218] 4-{5-[5-(3-氨基苯基) 唑-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A42”)，
[0219] 4-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A43”)，
[0220] 4-乙基-6-{5-[1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(A″44”)，
[0221] 4-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇(“A45”)，
[0222] 1-(4-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A46”)，
[0223] 3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-N-(3，4-二氟苄基)丙酰胺(“A47”)，
[0224] 1-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇(“A48”)，
[0225] 4-(2-吗啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺(“A49”)，
[0226] 4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺(“A50”)，
[0227] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A51”)，
[0228] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-环丙基乙酰胺(“A52”)，
[0229] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}环己醇(“A53”)，
[0230] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}环戊醇(“A54”)，
[0231] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A55”)，
[0232] 4-甲基氨基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A56”)，
[0233] 4-(3-甲基氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A57”)，
[0234] 2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-哌啶-1-基乙酮(“A58”)，
[0235] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基丙烷-1-醇(“A59”)，
[0236] {4-乙基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}甲基胺(“A60”)，
[0237] (4-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基)甲基胺(“A61”)，
[0238] {4-乙基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}甲基胺(“A62”)，
[0239] {4-乙基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}甲基胺(“A63”)，
[0240] {4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}甲基胺(“A64”)，
[0241] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-哌啶-1-基乙酮(“A65”)，
[0242] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A66”)，
[0243] 2-{4-[3-(6-丁基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙醇(“A67”)，
[0244] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙醇(“A68”)，
[0245] (4-乙基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A69”)，
[0246] {4-丁基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}甲基胺(“A70”)，
[0247] (4-丁基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A71”)，
[0248] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A72”)，
[0249] 1-(3，4-二 氢-2H- 喹 啉 -1- 基 )-2-{4-[3-(6-乙 基-2- 甲 基 氨 基 嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙酮(“A73”)，
[0250] 3-(6-苄基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A74”)，
[0251] 3-(6-乙基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A75”)，
[0252] 3-(6-乙基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A76”)，
[0253] 3-(6-乙基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A77”)，
[0254] 4-[5-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A81”)，
[0255] 3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-吗啉-4-基丙烷-1-酮(“A82”)，
[0256] 3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)丙酰胺(“A83”)，
[0257] 4-(3-氨基丙基)-6-[5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A84”)，
[0258] 4-丁基-6-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A85”)，
[0259] 1-(4-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A86”)，
[0260] 4-丁基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A87”)，
[0261] 2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙醇(“A88”)，
[0262] 4-丁基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A89”)，
[0263] (S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A90”)，
[0264] R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A91”)，
[0265] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A92”)，
[0266] N-(3-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丙基)乙酰胺(“A97”)，
[0267] 4-乙基-6-{5-[1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯 并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A98”)，
[0268] 4-{5-[1-(3，4- 二 氟 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-1H-吡 咯 并 [2，3-b] 吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A99”)，
[0269] 3-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-N，N-二甲基丙酰胺(“A101”)，
[0270] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲基丙烷-1-醇(“A102”)，
[0271] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丙烷-1-醇(“A103”)，
[0272] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-3-甲基丁烷-1-醇(“A104”)，
[0273] 4-环己基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺(“A105”)，
[0274] 2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A106”)，
[0275] 4-(3-咪唑-1-基丙基)-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A108”)，
[0276] 4-(2-咪唑-1-基乙基)-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A110”)，
[0277] 4-环己基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A111”)，
[0278] 4-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(“A113”)，
[0279] 4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-异丙基哌啶-4-醇(“A114”)，
[0280] {2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基甲醇(“A115”)，
[0281] 4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-醇(“A116”)，
[0282] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A121”)，
[0283] 4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(“A122”)，
[0284] (R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A123”)，
[0285] (S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A124”)，
[0286] 4-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}哌啶-4-醇(“A125”)，或
[0287] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-吡唑-1-基}-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酮(“A128”)。
[0288] 本发明还涉及由如下的单独药包组成的套件(药盒)：
[0289] (a)有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；
[0290] (b)有效量的其它药物活性成分。
[0291] 该套件包含适宜的容器，如盒、单个瓶、袋或安瓿。该套件可以包含例如单独的安瓿，每个安瓿各自包含有效量的式I化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体、包括其所有比例的混合物；和有效量的其它药物活性成分，它们为溶解或冷冻干燥形式。
[0292] 用途
[0293] 本发明的化合物适于在治疗和控制癌症疾病中作为用于哺乳动物、尤其是人的药物活性成分。
[0294] 本发明包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于治疗或预防癌症的药剂中的用途。对治疗而言优选的癌来源于下组：脑癌、泌尿生殖道癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌肠癌。另一组优选的癌症形式有单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰癌、成胶质细胞瘤和乳癌。
[0295] 还包括式I化合物和/或其生理学上可接受的盐和溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗和/或控制肿瘤诱导的疾病的药剂中的用途，其中在该方法中给需要该治疗的患病哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物。治疗量根据具体疾病而不同，并且可以由本领域技术人员未经过多努力来确定。
[0296] 特别优选用于治疗疾病的用途，其中所述疾病是实体瘤。
[0297] 实体瘤优选选自鳞状上皮、膀胱、胃、肾脏、头颈、食道、宫颈、甲状腺、肠、肝脏、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉和/或肺的肿瘤。
[0298] 实体瘤还优选选自肺腺癌、小细胞肺癌、胰癌、成胶质细胞瘤、结肠癌和乳癌。
[0299] 还优选用于治疗血液和免疫系统肿瘤的用途，优选用于治疗选自急性髓性白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴性白血病和/或慢性淋巴性白血病的肿瘤的用途。
[0300] 本发明还涉及本发明的化合物用于治疗骨疾病的用途，其中骨疾病来自于骨肉瘤、骨关节炎和佝偻病。
[0301] 式I化合物还可以与其它已知治疗剂同时施用，所述其它剂因为它们对抗正在治疗的疾病的特定有用性而被选择。
[0302] 本发明的化合物还适于与已知的抗癌剂联合。这些已知的抗癌剂包括如下物质：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视色素受体调节剂、细胞毒性剂、抗增殖剂、异戊二烯蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及还有血管生成抑制剂。本发明的化合物特别适于与放射治疗一起施用。本发明的化合物特别适于与放射治疗同时施用。
[0303] “雌激素受体调节剂”指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雌激素受体调节剂的实例包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)苯基2，2-二甲基丙酸盐、4，4′-二羟基
二苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
二苯酮-2，4-二硝基苯基腙和SH646。
[0304] “雄激素受体调节剂”指干扰或抑制雄激素与受体结合的化合物，无论机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
[0305] “类视色素受体调节剂”指干扰或抑制类视色素与受体结合的化合物，无论机制如何。类视色素受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-维A酸、9-顺式-维A酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4′-羟基苯基)维甲酰胺(retinamide)和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
[0306] “细胞毒性剂”指主要经由对细胞功能的直接作用导致细胞死亡或者抑制或干扰细胞缩小的化合物，包括烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。
[0307] 细胞毒性剂的实例包括但不限于tirapazimine、sertenef、恶病质素(cachectin)、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、泼尼莫司汀、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀、甲苯磺酸英丙舒凡、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、profiromycin、顺铂、伊罗夫文、右旋异环磷酰胺、顺胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]
四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
四氯化物、diarisidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3′-去氨基-3′-吗啉代-13-去氧代-10-羟基去甲柔红霉素、安那霉素、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-吖丙啶基-4-甲磺酰基柔红霉素(参见WO 00/50032)。
[0308] 微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3′，4′-二去氢-4′-去氧-8′-去甲长春花碱、多西紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、羟乙磺酸米伏布林、auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、念珠藻环肽、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春花碱、N，N-二甲基-L-缬氨酰基-L-缬氨酰基-N-甲基-L-缬氨酰基-L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔丁基酰胺、TDX258和BMS188797。
[0309] 拓扑异构酶抑制剂例如有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、卢比替康、6-乙氧基丙酰基-3′，4′-O-外亚苄基教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，
12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′:b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，
5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶输、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟
基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙
基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹
啉-7-酮和地美司钠。
12H-苯并[de]吡喃并[3′，4′:b，7]吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2′-二甲基氨基-2′-去氧依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，
5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3′，4′:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶输、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟
基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙
基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹
啉-7-酮和地美司钠。
[0310] “抗增殖剂”包括反义RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001以及抗代谢药如依诺他滨、卡莫氟、替加氟、喷司他丁、去氧氟尿苷、三甲曲沙、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、福司替滨(fosteabine)钠水合物、雷替曲塞、paltitrexid(帕替曲塞)、乙嘧替氟、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨、诺拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine(奈拉滨)、2′-去氧-2′-亚甲基胞苷、2′-氟亚甲基-2′-去氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-去氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-四癸二烯酰基]
甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚酮糖(＝mannoheptopyranosyl)]腺嘌呤、
aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，
4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、
11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环
(7.4.1.0.0)四十碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
和3-氨基吡啶-2-甲醛胺苯硫脲。“抗增殖剂”还包括与在“血管生成抑制剂”下列出的那些不同的生长因子的单克隆抗体如曲妥单抗以及肿瘤抑制基因如p53，p53据信可经由重组病毒介导基因转移来递送(例如参见US专利号6,069,134)。
甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-吡喃甘露庚酮糖(＝mannoheptopyranosyl)]腺嘌呤、
aplidine、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b]-1，
4-噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩酰基-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、
11-乙酰基-8-(氨甲酰基氧基甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环
(7.4.1.0.0)四十碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、八氢吲嗪三醇、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶(methioninase)、2′-氰基-2′-去氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
和3-氨基吡啶-2-甲醛胺苯硫脲。“抗增殖剂”还包括与在“血管生成抑制剂”下列出的那些不同的生长因子的单克隆抗体如曲妥单抗以及肿瘤抑制基因如p53，p53据信可经由重组病毒介导基因转移来递送(例如参见US专利号6,069,134)。
[0311] 药理学抑制剂对体外肿瘤细胞的增殖/活力的作用的证据
[0312] 1.背景
[0313] 在本实验说明中，描述了活性成分对肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力的抑制。将细胞以适宜的细胞密度播种在微量滴定板(96-孔模式)中，以浓度系列的形式加入受试物质。在不含血清的培养基中培养另外4天后，可以通过Alamar Blue测试系统确定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。
[0314] 2.实验操作
[0315] 2.1细胞培养
[0316] 例如可商购获得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、前列腺细胞系或乳腺细胞系等。
[0317] 将细胞在培养基中培养。间隔数天后，借助胰蛋白酶溶液将细胞从培养皿中分离出，以适宜的稀释度播种在新鲜培养基中。将细胞于37摄氏度和10％CO2中培养。
[0318] 2.2.细胞播种
[0319] 采用多通道移液管将在180μl培养基中的规定数目的细胞(例如2000个细胞)/培养基/孔播种在微量滴定板(96孔细胞培养板)中。随后将细胞在CO2孵育器中培养(37℃和10％CO2)。
[0320] 2.3.受试物质的添加
[0321] 将受试物质溶于例如DMSO中，随后以相应的浓度(如果希望的话，以稀释系列)应用于细胞培养基中。可根据活性成分的效力和所期望的浓度范围来调整稀释步骤。将细胞培养基加入相应浓度的受试物质中。受试物质向细胞中的添加可以在细胞播种的当天进行。为此目的，在每种情况下，将20μl来自预稀释板的物质溶液加入培养基/孔中。将细胞于37摄氏度和10％ CO2下培养另外4天。
[0322] 2.4.显色反应的测定
[0323] 在每种情况下，每孔中加入20μl Alamar Blue试剂，将微量滴定板在CO2孵育器中孵育例如另外7小时(37℃和10％ CO2)。将板在具有荧光过滤器的读数器上于540nm波长处进行测定。可以在临测定前将板轻微地振摇。
[0324] 3.评价
[0325] 从所有其它吸收度值中减去对照培养基(未使用细胞和受试物质)的吸收度值。对照(未添加受试物质的细胞)设定为100％，所有其它吸收度与之相关地进行设定(例如为对照的％)：
[0326] 计算：
[0327]
[0328] 借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。
[0329] 本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
[0330] 4.PDK1抑制的测试
[0331] 在闪板(flashplate)系统中以384孔/微量滴定板进行试验批次。
[0332] 在每种情况中，于30℃将PDK1样品His6-PDK1(Δ1-50)(3.4nM)、PDK1底物生物 素 -bA-bA-KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDY-IADWC(400nM)、4μM ATP(0.2μCi
33P-ATP/孔)和受试物质在50μl常规试验溶液/孔中孵育60分钟。以相应浓度(如果
希望的话，以稀释系统)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在top计数器中经由掺入的放射活性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在100nM星形孢菌素的存在下进行试验批次。
33P-ATP/孔)和受试物质在50μl常规试验溶液/孔中孵育60分钟。以相应浓度(如果
希望的话，以稀释系统)应用受试物质。在没有受试物质的情况下进行对照。采用标准方法终止反应，进行洗涤。在top计数器中经由掺入的放射活性测定激酶活性。为了测定非特异性激酶反应(空白值)，在100nM星形孢菌素的存在下进行试验批次。
[0333] 5.评价
[0334] 从所有其它放射性值中减去空白值(在星形孢菌素的存在下，未使用受试物质)的放射性。对照(未添加受试物质的激酶活性)设定为100％，所有其它放射性值(在减轻空白值后)与之相关地进行表示(例如为对照的％)：计算：
[0335]
[0336]
[0337] 借助统计程序如RS1测定了IC50值(50％抑制)。本发明的化合物的IC50数据示于表1中。
[0338]
[0339] APCI-MS(大气压化学电离-质谱法)(M+H)+
[0340] HPLC梯度系统
[0341] 柱子：
[0342] RP-select B(Merck KgaA，目录号1.050981)
[0343] 洗脱剂：
[0344] 洗脱剂A：水+0.01％TFA
[0345] 洗脱剂B：乙腈+0.01％TFA
[0346] 流速：1.5ml/min
[0347] 进样体积：10μl
[0348] 梯度：
[0349] 0min 20％B
[0350] 6min 100％B
[0351] 7min 100％B
[0352] 8min 20％B
[0353] 9min 20％B
[0354] 实施例1
[0355] 类似于如下流程进行4-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A1”)的制备。
[0356]
[0357] 1.1对于“E2”的制备，将5.94g(30mmol)吡唑-4-硼酸和“E1”19.55g(60mmol)碳酸铯在60ml乙腈中的混悬液于室温搅拌15分钟。加入6.48g(45mmol)2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(“E1a”)，将混合物于室温搅拌2天，抽滤，用乙腈冲洗。将滤液蒸发，加入饱和NaCl溶液，将混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发：获得3.5g呈黄色的逐渐结晶的油。根据NMR，其基本上是产物与频哪醇的1∶1比例的混合物。
得到约64％的含量(产率21％)。
得到约64％的含量(产率21％)。
[0358] 1.2对于“E2”的制备，将2g(10.15mmol)5-溴-7-氮杂吲哚和6.77g(50.75mmol)氯化铝在174ml二氯甲烷中的混悬液于室温搅拌2小时。向红色混悬液中缓慢滴加13.19mmol 2-戊炔酰基氯在二氯甲烷中的溶液(由1.29g(13.19mmol)2-戊炔酸溶于70ml二氯甲烷中和于0℃用1.36ml草酰氯和1滴N，N-二甲基甲酰胺在搅拌下处理和于室温搅拌另外2小时制得)。将反应混合物搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠溶液中和。抽滤出所沉淀的氢氧化铝，将滤液转移至分液漏斗中。随后分离出二氯甲烷相，用水洗涤一次，再用碳酸氢钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将固体残余物用乙酸乙酯和石油醚消化，抽滤，得到1.44g产物，为褐色结晶(45％产率)。
[0359] 1.3对于“E3”的制备，将1.44g(5.2mmol)中间体1、1.875g(10.4mmol)碳酸胍和1.8g(13mmol)碳酸钾在30ml乙二醇单甲醚中的混悬液回流4小时。抽滤出未溶解的碳酸钾，用乙酸乙酯制浆多次，抽滤。将合并的有机相用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将固体残余物用乙酸乙酯和石油醚消化，抽滤。获得产物，为橙色结晶(857mg，48％产率)。
[0360] 1.4对 于“A1”的 制 备，将 100mg(0.315mmol)“E3”、1.8当 量 硼 酸“E2”、36.4mg(0.032mmol)四(三苯膦)钯(0)和0.9ml 2摩尔浓度的碳酸钠溶液在1.2ml N，
N-二甲基甲酰胺中的混合物用氮气脱气2分钟，随后在微波合成仪(CEM，Discover)中于
120℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，过滤。将滤液转移至分液漏斗中，分离各相。将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将有机相采用硫酸钠进行干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中，经反相柱色谱柱进行纯化。合并级分，用浓氢氧化钠溶液制成碱性，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，过滤。将产物冷冻干燥，得到28mg白色结晶形式的“A1”(24％产率)。
N-二甲基甲酰胺中的混合物用氮气脱气2分钟，随后在微波合成仪(CEM，Discover)中于
120℃加热30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，过滤。将滤液转移至分液漏斗中，分离各相。将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将有机相采用硫酸钠进行干燥，过滤，蒸发。将残余物溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中，经反相柱色谱柱进行纯化。合并级分，用浓氢氧化钠溶液制成碱性，用乙酸乙酯萃取3次。将有机相经硫酸钠干燥，蒸发，过滤。将产物冷冻干燥，得到28mg白色结晶形式的“A1”(24％产率)。
[0361] 固体；ESI 376。
[0362] 1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)：δ＝1.24(t，J＝7.65Hz，3H)，2.21(s，6H)，2.53(q，J＝7.61Hz，2H)，2.73(t，J＝6.65Hz，2H)，4.24(t，J＝ 6.63Hz，2H)，6.48(s，2H)，6.99(s，1H)，8.07(s，1H)，8.31(s，2H)，8.55(d，J＝2.17Hz，1H)，9.03(d，J＝2,20Hz，1H)，12.09(s，
1H)ppm.
1H)ppm.
[0363] 实施例2
[0364] 2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-哌啶-1-基-乙酮(“A58”)的制备
[0365]
[0366] 将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.5g，18mmol)和碳酸铯(14.25g，43.7mmol)在乙腈(50ml)中的混悬液于室温搅拌30分钟。随后滴加溶于乙腈(20ml)中的2-溴-1-哌啶-1-基乙酮(4.5g，21.8mmol)，于室温搅拌18
小时。过滤出固体，残余物用乙腈洗涤，将滤液真空蒸发。将油状残余物加入二氯甲烷中，用饱和NaCl溶液萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤，重蒸发，得到E5(3.56g，11.1mmol)，为油状残余物，产率为62％。
小时。过滤出固体，残余物用乙腈洗涤，将滤液真空蒸发。将油状残余物加入二氯甲烷中，用饱和NaCl溶液萃取。将有机相经MgSO4干燥，过滤，重蒸发，得到E5(3.56g，11.1mmol)，为油状残余物，产率为62％。
[0367]
[0368] 将5-溴-1H-吡咯并(2，3)吡啶(1.702g，8.64mmol)和氯化铝(5.76g，43.2mmol)混悬于二氯甲烷(100ml)中，于室温搅拌2小时。向红色混悬液中缓慢滴加烷炔酰基氯(1.5g，10.3mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜。
[0369] 在冰冷却下将反应物用饱和NaHCO3溶液小心中和。分离出水相，将有机相用水再萃取2次，经硫酸钠干燥，在Rotavapor中蒸馏成残余物。
[0370] 将乙酸乙酯/己烷加入粗混合物中，抽滤出沉淀，得到E6，为浅灰色固体(1.2g，3.93mmol)，产率为46％。
[0371]
[0372] 将乙二醇单甲醚加入E7中，加入碳酸胍 和碳酸钾，将混合物回流搅拌过夜。
[0373] 向反应物中加入水，将混合物通过用乙酸乙酯振摇2次进行萃取。将合并的有机相用水洗涤3次，经硫酸钠干燥，在Rotavapor中蒸发至干，得到“E8”，为灰色固体残余物。将粗混合物立即进行进一步反应。
[0374]
[0375] 将“E8”(100mg，0.289mmol)、“E5”(330mg，0.517mmol)、Pd(PPh3)4(17mg)、2N Na2CO3水溶液(800μl)和DMF(1.6ml)在微波容器中混悬。将混合物充氮气，随后在微波炉(Biotage)中于120℃搅拌30分钟。过滤出固体，将残余物用MeOH洗涤。将滤液真空蒸发，将残余物经制备型HPLC纯化。产率：41mg(0.083mmol)，29％。
[0376] 实施例3
[0377] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A35”)的制备
[0378]
[0379] 将原料和试剂按照如下顺序合并：固体碳酸铯(1.206g，3.70mmol)、CuI(5.642，0.03mmol)、Pd(OAc)2()16mg)、Mo(CO)6、(0.586g，2.222mmol)，然后是溶于乙腈(2.5ml)中的“E9”和溶于甲苯(2.5ml)中的“E10”，作为最终原料的P(Bu)3(112μl，0.444mmol)。将混合物于80℃搅拌5分钟。
[0380] 将反应混合物在旋转蒸发仪中在30℃以下蒸发，进行色谱法(RediSep柱：40g硅胶，检测波长(红)：254nm，流速：40ml/min，调节体积：240.0ml，运行时间32.0min，洗脱剂A：L1石油醚；洗脱剂B：B1乙酸乙酯)。将含有产物的级分在30℃以下蒸发，得到“E11”，为黄色油(390mg，0.64mmol)，产率为43％。
[0381]
[0382] 将“E11”(390mg，0.643mmol)、碳 酸 胍 (173.67mg，0.964mmol)和 碳 酸 钾(444.08mg，3.213mmol)混悬于乙二醇单甲醚(3ml)中，于120℃加热3天。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发，得到E12(318mg，0.337mmol)，产率为52％。“E12”未经纯化进行进一步反应。
[0383]
[0384] 将TBAF(1.347ml，1.34mmol，为 在THF 中 的 1M溶 液 )加 入“E12”(318mg，0.337mmol)在THF(2.5ml)中的溶液中，将混合物于室温搅拌18小时。将反应混合物在
Rotavapor上蒸发。将残余物溶于2ml MeOH中，经制备型HPLC进行色谱法。合并级分，采用浓NaOH溶液制成碱性，用EA萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。将结晶用PE/EA消化，得到“A35”，为黄色结晶(62.6mg，48％)。
Rotavapor上蒸发。将残余物溶于2ml MeOH中，经制备型HPLC进行色谱法。合并级分，采用浓NaOH溶液制成碱性，用EA萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。将结晶用PE/EA消化，得到“A35”，为黄色结晶(62.6mg，48％)。
[0385] 1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ＝0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41(m，1H)，1.55(m，1H)，4.15(q，J＝3.9Hz，1H)，4.37(m，1H)，5.05(s，1H)，6.39(s，2H)，6.97(s，1H)，7.89(s，1H)，8.13(m，2H)，8.41(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，8.87(d，J ＝
1.8Hz，1H)，11.93(s，1H)ppm.
1.8Hz，1H)，11.93(s，1H)ppm.
[0386] 实施例4
[0387] 1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基丙烷-1-醇(“A57”)的制备
[0388]
[0389] 在搅拌下于室温将苯基乙基酮在THF(0.2ml，1.505mmol)中的溶液缓慢滴加至乙炔基溴化镁(4ml，2.0mmol，0.5M在THF中的溶液)在THF(5ml)中的溶液中。将略黄色的反应溶液于室温搅拌1小时。将反应混合物用1NHCl酸化，在此期间，起初形成浑浊，然后随着pH在酸性区域的增加而消失。将乙醚加入溶液中，分离水相，将有机相用水萃取一次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到3-苯基戊-1-炔-3-醇(233mg，0.001mol)，产率为65％。将粗混合物未经进一步纯化进行反应。
[0390]
[0391] 将2，6-二甲基吡啶(4.950ml，45.5mmol)加入3-苯基戊-1-炔-3-醇(3.4g，21.2mmol)在二氯甲烷(80ml)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，然后缓慢加入TIPS三
氟甲磺酸酯(8.5ml，31.9mmol)。将混合物温热至室温，搅拌另外18小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤出固体，蒸发至干。将残余物用庚烷进行色谱法(Companion，RediSep柱
330g，运行持续时间30.0min，检测波长254nm，流速：100ml/min)。获得油状的产物(880mg，
5.879mmol)，产率为28％。
氟甲磺酸酯(8.5ml，31.9mmol)。将混合物温热至室温，搅拌另外18小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵溶液，分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤出固体，蒸发至干。将残余物用庚烷进行色谱法(Companion，RediSep柱
330g，运行持续时间30.0min，检测波长254nm，流速：100ml/min)。获得油状的产物(880mg，
5.879mmol)，产率为28％。
[0392]
[0393] 将原料按照如下顺序合并：固体碳酸铯(0.900g，2.762mmol)、CuI(5mg)、Pd(OAc)2(13mg)、Mo(CO)6(0.440g，1.667mmol)，然后是溶于乙腈(2.5ml)中的“E9”(500mg，
1.105mmol)和溶于甲苯(2.5ml)中的“E13”(525mg，1.658mmol)，作为最后原料的
P(叔-Bu)3(140μl，0.551mmol)。将混合物于80℃搅拌10分钟。
1.105mmol)和溶于甲苯(2.5ml)中的“E13”(525mg，1.658mmol)，作为最后原料的
P(叔-Bu)3(140μl，0.551mmol)。将混合物于80℃搅拌10分钟。
[0394] 将反应混合物在30℃以下在旋转蒸发仪上蒸发，进行色谱法(RediSep柱：40g硅胶，检测波长(红)：254nm，流速：40ml/min，调节体积：240.0ml，运行时间32.0min，洗脱剂A：L1石油醚；洗脱剂B：B1乙酸乙酯)。将含有产物的级分在30℃以下蒸发，得到“E14”，为黄色油(280mg，0.391mmol)，产率为35％。
[0395]
[0396] 将“E14”(280mg，0.492mmol)、碳酸胍 (140mg，0.777mmol)和碳酸钾(350mg，2.532mmol)混悬于乙二醇单甲醚(4ml)中，于120℃加热3天。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取3次。合并有机相，经硫酸钠干燥，蒸发，得到“E15”(24mg，0.039mmol)，产率为8％。
“E15”未经纯化进行进一步反应。
“E15”未经纯化进行进一步反应。
[0397]
[0398] 将TBAF(0.2ml，0.2mmol，在THF中的1M溶液)加入“E15”(24mg，0.039mmol)在THF(0.3ml)中的溶液中，将混合物于室温搅拌18小时。
[0399] 将反应混合物在Rotavapor上蒸发。将残余物溶于20ml乙酸乙酯中，将有机相用1N氢氧化钠溶液萃取3次。合并有机相，用硫酸钠干燥，蒸发。将产物经制备性HPLC进行纯化，得到“A59”固体(15.2mg，85％)。
[0400] 实施例5-16
[0401] 进行实施例1的方法，但是用2-氯甲基四氢呋喃作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}+
嘧啶-2-基胺(“A2”)，ESI[M+H] ＝390。
嘧啶-2-基胺(“A2”)，ESI[M+H] ＝390。
[0402]
[0403] 进行实施例1的方法，但是用2-氯乙基甲基胺作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-{5-[1-(2-甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧
+
啶-2-基(“A3”)，ESI[M+H] ＝363。
+
啶-2-基(“A3”)，ESI[M+H] ＝363。
[0404]
[0405] 进行实施例1的方法，但是用2-氯丙基甲基二甲基胺作为“E1a”，得到化合物4-{5-[1-(3-二甲基氨基丙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙
+
基嘧啶-2-基胺(“A4”)，ESI[M+H] ＝391。
+
基嘧啶-2-基胺(“A4”)，ESI[M+H] ＝391。
[0406]
[0407] 进行实施例1的方法，但是用2-氯-1-甲基哌啶作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A5”)，ESI[M+H]+＝403。
[0408]
[0409] 进行实施例1的方法，但是用4-氯哌啶作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基
胺(“A6”)，ESI[M+H]+＝389.2。
胺(“A6”)，ESI[M+H]+＝389.2。
[0410]
[0411] 进行实施例1的方法，但是用1-(2-氯乙基)吡咯烷作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}+
嘧啶-2-基胺(“A7”)，ESI[M+H] ＝403。
嘧啶-2-基胺(“A7”)，ESI[M+H] ＝403。
[0412]
[0413] 进行实施例1的方法，但是用1-(2-氯乙基)吗啉作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-{5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A8”)，ESI 418。
[0414]
[0415] 进行实施例1的方法，但是用3-氯甲基吡咯烷作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-[5-(1-吡咯烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基
胺(“A9”)，ESI[M+H]+＝389.3。
胺(“A9”)，ESI[M+H]+＝389.3。
[0416]
[0417] 进行实施例1的方法，但是用吡啶-4-硼酸和作为“E1”和1-氯哌嗪作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-[5-(6-哌嗪-1-基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]+
嘧啶-2-基胺(“A10”)，ESI[M+H] ＝401.2。
嘧啶-2-基胺(“A10”)，ESI[M+H] ＝401.2。
[0418]
[0419] 进行实施例1的方法，但是用甲苯-4-硼酸作为“E1”和(2-二甲基氨基乙基)氨甲酰氯作为“E1a”，得到化合物3-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N-(2-二甲基氨基乙基)苯甲酰胺(“A11”)，ESI 430。
[0420]
[0421] 进行实施例1的方法，但是用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-咪唑作为“E1″和2-氯甲基四氢呋喃作为“E1a”，得到化合物4-乙基-6-{5-[1-(四氢呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}
嘧啶-2-基胺(“A24”)。
嘧啶-2-基胺(“A24”)。
[0422]
[0423] 式A25可以如下制得：
[0424]
[0425] 4-[5-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A25”)
[0426]
[0427] 实施例17-19
[0428] 通过进行实施例1的第3步，类似于如下流程如下进行[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(“A12”)的制
备：
备：
[0429]
[0430] 进行“A12”的方法，但是用4-甲基吗啉作为“E4”，形成化合物[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吗啉-4-基甲酮(“A13”)。
[0431]
[0432] 进行“A12”的方法，但是用N，N，N′-三甲基丁烷-1，4-二胺作为“E4”，形成化合物N-(4-二甲基氨基丁基)-3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(“A14”)。
[0433]
[0434] 实施例20-24
[0435] 类似于如下流程进行4-[5-(2-二甲基氨基乙氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A15”)的制备，其中K+是钾盐。
[0436]
[0437] 进行“A15”的方法，但是用4-甲氧基甲基哌啶作为“E16”，形成化合物4-乙基-6-[5-(哌啶-4-基甲氧基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A16”)。
[0438]
[0439] 类似于如下流程进行4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]哌啶-4-基甲基胺(“A17”)的制备：
[0440]
[0441] 进行“A17”的方法，但是用N，N′-二甲基丁烷-1，4-二胺作为“E16”，形成化合物N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N′-甲基丁烷-1，4-二胺(“A18”)。
[0442]
[0443] 进行“A15”的方法，但是用N，N′-三甲基丁烷-1，4-二胺作为“E15”，形成化合物N-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]-N′，N′-二甲基丁烷-1，4-二胺(“A19”)。
[0444]
[0445] 实施例25-32
[0446] 类似于如下流程进行4-(3-氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A20”)的制备
[0447] 按照如WO2008/155000中所述的实验方法进行该制备。
[0448]
[0449] 进行“A20”的方法，但是用N′-亚甲基-N-(2-甲基丙烯基)-N-吗啉-4-基甲基肼作为“E18”，形成化合物4-(3-氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-吡
唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A21”)。
唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A21”)。
[0450]
[0451] 进行“A20”的方法，但是用4-丙-2-炔基吗啉作为“E7”，形成化合物4-吗啉-4-基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]
吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A22”)。
吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A22”)。
[0452]
[0453] 进行“A20”的方法，但是用4-丙-2-炔基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯作为“E18”，形成化合物4-哌嗪-1-基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A23”)。
[0454]
[0455] 进行“A20”的方法，但是用甲基丙-2-炔基胺作为“E18”，形成化合物4-甲基氨基甲基-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A56”)。
[0456]
[0457] 进行“A20”的方法，但是用甲基戊-4-炔基胺作为“E18”，形成化合物4-(3-甲基氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A57”)。
[0458]
[0459] 进行“A20”的方法，但是用二甲基戊-4-炔基胺作为“E18”，形成化合物4-(3-二甲基氨基丙基)-6-{5-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A26”)。
[0460]
[0461] 按照如下流程可以制得4-乙基-6-[5-(5-苯基 唑-2-基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A27”)：
[0462]
[0463] 实施例33-39
[0464] 按照实施例2或按照如下通用流程、采用相应的原料可以制得如下物质。
[0465]
[0466] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(“A29”)，ESI[M+H]+＝446.2。
[0467]
[0468] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡+
唑-1-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(“A30”)，ESI[M+H] ＝460.2。
唑-1-基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺(“A30”)，ESI[M+H] ＝460.2。
[0469]
[0470] {4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙酸(“A31”)，ESI[M+H]+＝364.2。
[0471]
[0472] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-1-吗啉-4-基乙酮(“A32”)，ESI[M+H]+＝433.2。
[0473]
[0474] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N，N-二甲基乙酰胺(“A34”)，ESI[M+H]+＝391.2。
[0475]
[0476] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A51”)，ESI[M+H]+＝377.2。
[0477]
[0478] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-环丙基乙酰胺(“A52”)。ESI[M+H]＝403.2
[0479] 1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)：δ＝0.51(m，2H)，0.69(m，2H)，1.35(t，J＝7Hz，3H)，2.59-2.73(m，3H)，4.85(s，2H)，7.45(s，1H)，8.25(s，1H)，8.41(s，1H)，8.65(d，J ＝ 1Hz，
1H)，8.95(d，J＝1Hz，1H)，9.25(s，1H)ppm
1H)，8.95(d，J＝1Hz，1H)，9.25(s，1H)ppm
[0480] 实施例40-59
[0481] 按照如下通用流程、实施例1或3，采用相应的原料可以制得如下物质，其中OTIPS表示O三异丙基甲硅烷基，其为保护基，且TBAF表示叔丁基氟化铵。
[0482]
[0483] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A35”)，ESI[M+H] ＝392.1
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A35”)，ESI[M+H] ＝392.1
[0484] 1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ＝0.74(t，J＝7.3Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.32(d，J＝6.6Hz，6H)，1.41(m，1H)，1.55(m，1H)，4.15(q，J＝3.9Hz，1H)，4.37(m，1H)，5.05(s，1H)，6.39(s，2H)，6.97(s，1H)，7.89(s，1H)，8.13(m，2H)，8.41(d，J ＝ 1.9Hz，1H)，8.87(d，J ＝
1.8Hz，1H)，11.93(s，1H)ppm.
1.8Hz，1H)，11.93(s，1H)ppm.
[0485]
[0486] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙醇(“A33”)，ESI[M+H]+＝350.1，可以类似于式A1制得。
[0487]
[0488] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}丙烷-2-醇(“A36”)可以类似于式A35制得。
[0489]
[0490] 4-[5-(5-氯噻吩-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A37”)可以类似于式A1制得。
[0491]
[0492] 3-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丙烷-1-醇(“A38”)，ESI[M+H] ＝378，可以类似于式A35制
得。
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丙烷-1-醇(“A38”)，ESI[M+H] ＝378，可以类似于式A35制
得。
[0493]
[0494] 4-(2-氨基-6-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2，+
3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)丁烷-1-醇(“A39”)，ESI[M+H] ＝421.2，可以类似于式
A35制得。
3-b]吡啶-3-基}嘧啶-4-基)丁烷-1-醇(“A39”)，ESI[M+H] ＝421.2，可以类似于式
A35制得。
[0495]
[0496] 4-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A40”)，ESI[M+H] ＝392，可以类似于式A35制
得。
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A40”)，ESI[M+H] ＝392，可以类似于式A35制
得。
[0497]
[0498] 4-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A41”)，ESI[M+H]+＝475.2，可以类似于式A35制得。
[0499]
[0500] 4-{5-[5-(3-氨基苯基) 唑-2-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A42”)，ESI[M+H]+＝398.2，可以类似于式A27制得。
[0501]
[0502] 4-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-[2-(4-甲+基哌嗪-1-基)乙基]嘧啶-2-基胺(“A43”)，ESI[M+H] ＝446.2，可以类似于式A35制
得。
得。
[0503]
[0504] 4-乙基-6-{5-[1-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并-[2，+
3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A44”)，ESI[M+H] ＝467.1，可以类似于式A1制得。
3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A44”)，ESI[M+H] ＝467.1，可以类似于式A1制得。
[0505]
[0506] 4-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇+
(“A45”)，ESI[M+H] ＝284，可以类似于式A35制得。
(“A45”)，ESI[M+H] ＝284，可以类似于式A35制得。
[0507]
[0508] 1-(4-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡+
唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A46”)，ESI[M+H] ＝431，可以类似于式A1制得。
唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A46”)，ESI[M+H] ＝431，可以类似于式A1制得。
[0509]
[0510] 3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-N-(3，4-二氟苄+
基)-丙酰胺(“A47”)，ESI[M+H] ＝409。
基)-丙酰胺(“A47”)，ESI[M+H] ＝409。
[0511]
[0512] 1-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]丁烷-1-醇+
(“A48”)，ESI[M+H] ＝409，可以类似于式A35制得。
(“A48”)，ESI[M+H] ＝409，可以类似于式A35制得。
[0513]
[0514] 4-(2-吗啉-4-基乙基)-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺+
(“A49”)，ESI[M+H] ＝325，可以类似于式A35制得。
(“A49”)，ESI[M+H] ＝325，可以类似于式A35制得。
[0515]
[0516] 4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧+
啶-2-基胺(“A50”)，ESI[M+H] ＝338。
啶-2-基胺(“A50”)，ESI[M+H] ＝338。
[0517]
[0518] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}环己醇(“A53”)，ESI[M+H] ＝418，可以类似于式A35制得。
啶-3-基]-嘧啶-4-基}环己醇(“A53”)，ESI[M+H] ＝418，可以类似于式A35制得。
[0519] 1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)：δ ＝ 1.24(m，2H)，1.51(m，9H)，1.70(m，3H)，1.89(m，2H)，4.54(m，1H)，4.90(s，1H)，6.54(s，2H)，7.28(s，1H)，8.05(s，1H)，8.29(d，J ＝ 18.0，
2H)，8.57(s，1H)，9.02(s，1H)，12.09(s，1H)ppm.
2H)，8.57(s，1H)，9.02(s，1H)，12.09(s，1H)ppm.
[0520]
[0521] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}环戊醇(“A54”)，ESI[M+H] ＝404，可以类似于式A35制得。
啶-3-基]-嘧啶-4-基}环戊醇(“A54”)，ESI[M+H] ＝404，可以类似于式A35制得。
[0522]
[0523] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A55”)，ESI[M+H] ＝440.1。
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A55”)，ESI[M+H] ＝440.1。
[0524] 1H-NMR，在DMSO中，位移为[ppm]：12.20(s，1H，NH)，9.00(s，1H)，8.55(s，1H)，8.31(s，2H)，8.05(s，1H)，7.57(m，2H)，7.25(m，3H)，7.16(m，1H)，6.60(s，NH)，4.55(h，J＝
8Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.5(d，J＝8Hz，6H)
8Hz，1H)，1.84(s，3H)，1.5(d，J＝8Hz，6H)
[0525] 实施例60-73
[0526] 类似于上述合成流程或实施例1-4、17、25、32、40或74可以由本领域技术人员合成下述化合物：
[0527]
[0528] {4-乙基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]+
嘧啶-2-基}甲基胺(“A60”)，ESI[M+H] ＝362.4
嘧啶-2-基}甲基胺(“A60”)，ESI[M+H] ＝362.4
[0529]
[0530] (4-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡+
啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基)甲基胺(“A61”)，ESI[M+H] ＝391.3
啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基)甲基胺(“A61”)，ESI[M+H] ＝391.3
[0531]
[0532] {4-乙基-6-[5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基}+
甲基胺(“A62”)，ESI[M+H] ＝320.4
甲基胺(“A62”)，ESI[M+H] ＝320.4
[0533]
[0534] {4-乙基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧+
啶-2-基}甲基胺(“A63”)，ESI[M+H] ＝334.4
啶-2-基}甲基胺(“A63”)，ESI[M+H] ＝334.4
[0535]
[0536] {4-乙基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡+
啶-3-基]-嘧啶-2-基}甲基胺(“A64”)，ESI[M+H] ＝403.5
啶-3-基]-嘧啶-2-基}甲基胺(“A64”)，ESI[M+H] ＝403.5
[0537]
[0538] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]+
吡唑-1-基}-1-哌啶-1-基乙酮(“A65”)，ESI[M+H] ＝445.2
吡唑-1-基}-1-哌啶-1-基乙酮(“A65”)，ESI[M+H] ＝445.2
[0539]
[0540] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]+
吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A66”)，ESI[M+H] ＝431.5
吡唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A66”)，ESI[M+H] ＝431.5
[0541]
[0542] 2-{4-[3-(6-丁基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]+
吡唑-1-基}乙醇(“A67”)，ESI[M+H] ＝392.4
吡唑-1-基}乙醇(“A67”)，ESI[M+H] ＝392.4
[0543]
[0544] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙醇(“A68”)，ESI[M+H]+＝364.4
[0545]
[0546] (4-乙基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A69”)，
[0547]
[0548] {4-丁基-6-[5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡+
啶-3-基]-嘧啶-2-基}甲基胺(“A70”)，ESI[M+H] ＝431.44
啶-3-基]-嘧啶-2-基}甲基胺(“A70”)，ESI[M+H] ＝431.44
[0549]
[0550] (4-丁基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基)甲基胺(“A71”)，
[0551]
[0552] 2-{4-[3-(6-乙基-2-甲基氨基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]+
吡唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A72”)，ESI[M+H] ＝506
吡唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A72”)，ESI[M+H] ＝506
[0553]
[0554] 1-(3，4-二 氢-2H- 喹 啉 -1- 基 )-2-{4-[3-(6-乙 基-2- 甲 基 氨 基 嘧+啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}乙酮(“A73”)，ESI[M+H] ＝
493.4
493.4
[0555] 实施例74-114
[0556] 按照如下通用流程，采用相应的原料可以制得下述物质。
[0557]
[0558] 将4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶(1.5g，7.7mmol)和乙酰基丙酮酸铁(III)(272mg，0.7mmol)溶于THF/NMP(15ml/1ml)中，采用干冰/乙醇浴将红色反应溶液冷却至-45℃。然后加入乙基氯化镁溶液(2.9ml，8.4mmol、25％在THF中的溶液)，将反应物于-45℃搅拌60分钟。移去冷却浴，将反应物于室温另外搅拌。用1N HCl使反应溶液酸化，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。将粗产物在Si60上进行色谱法(洗脱剂：PE/EA 20/1)。获得无色油状的产物(270mg，0.001mol，18％)。
[0559]
[0560] 首先将联硼酸频那醇酯(Bis(pinacolato)diboron)(5.03g，19.89mmol)、乙酸钾(3.84g，39.13mmol)和钯(II)/dppf复合物(0.542g，0.663mmol)加入单颈烧瓶中，然后加入E9(1.76g，3.89mmol)在DMF(20ml)中的溶液。将反应物在氮气下于80℃搅拌3小时。
[0561] 终止反应，冷却至RT。向黑色反应溶液中加入EA，抽滤出不溶的残余物，用EA冲洗。将滤液转移至分液漏斗中，用水快速萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。将粗产物在Si60上进行色谱法(洗脱剂：PE/EA 1/1)。获得褐色油状的产物E19(1.75g，0.004mol，58％)。
[0562]
[0563] 将E19(0.887g，1.43mmol)和4-氯-6-乙基-2-甲硫基-嘧啶(0.270g，1.43mmol)溶于二 烷(5ml)中，加入Pd[PPh3]4，将褐色反应溶液充入氮气5分钟。然后加入碳酸钠溶液(3.5ml，2M)，将反应物于90℃搅拌60分钟。将反应物冷却至RT，加入EA，将混合物用水萃取三次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。向褐色油状残余物(780mg)中加入HCl/二 烷。将混合物在超声浴中处理5分钟，随后于RT搅拌1小时。抽滤出沉淀，用二烷冲洗。弃去滤液。将100mg粗产物溶于ACN/水中，进行Rp18色谱法(Chromolith-制备型RP-18e 100-25，洗脱剂A：水+0.1％TFA，洗脱剂B：乙腈+0.1％ TFA，梯度：15min
99∶1→1∶99，流速：30ml/min)。获得黄色固态的产物(25mg，0.072mmol，5％)。
99∶1→1∶99，流速：30ml/min)。获得黄色固态的产物(25mg，0.072mmol，5％)。
[0564]
[0565] 将E20(0.379g，0.721mmol)混悬于醋酸(6ml)中，加入过硼酸钠三水合物(0.222g，1.442mmol)，将反应物于RT搅拌2小时，然后于40℃搅拌2小时。
[0566] 将反应物冷却至RT，加入水，将水相用EA萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。将100mg粗产物进行Rp色谱法(Chromolith-制备型RP-18e 100-25，洗脱剂A：水+0.1％ TFA，洗脱剂B：乙腈+0.1％ TFA，梯度：15分钟99∶1→1∶99，流速：30ml/min)。获得黄色固态的产物(5mg，0.007mmol，1％)。
[0567]
[0568] 将A76(210mg，0.200mmol)溶于DMF(3ml)中，加入三乙胺(0.1ml，0.721mmol)，随后加入甲醇钠(50mg，0.926mmol)，将混合物于RT搅拌过夜。将EA加入反应溶液中，将反应溶液随后用水萃取三次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。
[0569] 将粗产物进行Rp-色谱法(Chromolith-制备型RP-18e 100-25，洗脱剂A：水+0.1％ TFA，洗脱剂B：乙腈+0.1％ TFA，梯度：15分钟99∶1→1∶99，流速：30ml/min)。
获得黄色固态的产物(8mg，0.022mmol，11％)。
获得黄色固态的产物(8mg，0.022mmol，11％)。
[0570]
[0571] 3-(6-乙基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A127”)，ESI[M+H]＝379
[0572]
[0573] 3-(6-苄基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A74”)，ESI[M+H]＝425
[0574]
[0575] 3-(6-乙基-2-甲氧基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并-[2，3-b]吡啶(“A75”)，
[0576] ESI[M+H] ＝ 363.3，1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ ＝ 1.27(t，J ＝ 4Hz，3H)，1.45(m，6H)，2.39(m，2H)，4.06(s，3H)，4.55(m，1H)，7.50(s，1H)，7.86(s，1H)，8.25(s，1H)，
8.51(m，1H)，8.59(m，1H)，8.90(m，1H)，12.35(1H，br)ppm
8.51(m，1H)，8.59(m，1H)，8.90(m，1H)，12.35(1H，br)ppm
[0577]
[0578] 3-(6-乙基-2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A76”)，
[0579] ESI[M+H]＝411，1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ＝1.35(t，J＝4Hz，3H)，1.49(m，6H)，2.88(q，J ＝ 4Hz，2H)，3.51(s.3H)，4.55(m，1H)，7.90(s，1H)，8.09(s，1H)，8.25(s，
1H)，8.65(m，1H)，8.71(m，1H)，8.95(m，1H)，12.55(br，1H)ppm
1H)，8.65(m，1H)，8.71(m，1H)，8.95(m，1H)，12.55(br，1H)ppm
[0580]
[0581] 3-(6-乙基-2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(“A77”)，ESI[M+H]＝271，1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ ＝1.25(t，J＝4Hz，3H)，2.62(s，3H)，2.68(q，J ＝4Hz，2H)，7.25(m，1H)，7.50(s，1H)，8.3(m，1H)，8.55(m，1H)，8.79(m，1H)，12.4(1H，br)ppm.[0582]
[0583] 4-[5-(4-氨基甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-6-乙基嘧啶-2-基+
胺(“A81”)，ESI[M+H] ＝345.2，
胺(“A81”)，ESI[M+H] ＝345.2，
[0584]
[0585] 3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-1-吗啉-4-基丙+
烷-1-酮(“A82”)，ESI[M+H] ＝353.2，
烷-1-酮(“A82”)，ESI[M+H] ＝353.2，
[0586]
[0587] 3-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-N-(2-二甲基氨+
基乙基)丙酰胺(“A83”)，ESI[M+H] ＝354.2，
基乙基)丙酰胺(“A83”)，ESI[M+H] ＝354.2，
[0588]
[0589] 4-(3-氨基丙基)-6-[5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A84”)，ESI[M+H]+＝391.2，
[0590]
[0591] 4-丁基-6-{5-[1-(2-二甲基氨基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A85”)，ESI[M+H]+＝405.2，
[0592]
[0593] 1-(4-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡+
唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A86”)，ESI[M+H] ＝459.3，
唑-1-基}哌啶-1-基)乙酮(“A86”)，ESI[M+H] ＝459.3，
[0594] 1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ ＝ 0.95(t，J ＝ 7.0Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.71(m，2H)，1.75-2.00(m，2H)，2.08(s，3H)，2.10-2.17(m，1H)，2.67-2.80(m，3H)，3.25(m，2H)，
3.95(m，2H)，4.55(m，1H)，7.38(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，8.65(d，J ＝ 2Hz，1H)，
8.88(m，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，12.81(s，1H)ppm.
3.95(m，2H)，4.55(m，1H)，7.38(s，1H)，8.51(s，1H)，8.39(s，1H)，8.65(d，J ＝ 2Hz，1H)，
8.88(m，1H)，9.03(d，J＝2Hz，1H)，12.81(s，1H)ppm.
[0595]
[0596] 4-丁基-6-[5-(1-哌 啶-4-基-1H-吡唑-4- 基)-1H-吡咯并 [2，3-b]吡+
啶-3-基]-嘧啶-2-基胺(“A87”)，ESI[M+H] ＝417.2，
啶-3-基]-嘧啶-2-基胺(“A87”)，ESI[M+H] ＝417.2，
[0597] 1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ ＝ 0.95(t，J ＝ 8.0Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.71(m，2H)，2.10-2.36(m，4H)，2.78(d，J ＝ 8Hz，2H)，3.15(m，2H)，3.45(m，2H)，3.70(br，1H)，
4.55(m，1H)，7.38(s，1H)，8.21(s，1H)，8.39(s，1H)，8.50(m，2H)，8.68(d，J ＝ 2Hz，1H)，
8.88(m，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，12.81(s，1H)ppm.
4.55(m，1H)，7.38(s，1H)，8.21(s，1H)，8.39(s，1H)，8.50(m，2H)，8.68(d，J ＝ 2Hz，1H)，
8.88(m，1H)，9.05(d，J＝2Hz，1H)，12.81(s，1H)ppm.
[0598]
[0599] 2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡+
唑-1-基}乙醇(“A88”)，ESI[M+H] ＝378.2，
唑-1-基}乙醇(“A88”)，ESI[M+H] ＝378.2，
[0600]
[0601] 4-丁基-6-{5-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2，3-b]+
吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A89”)，ESI[M+H] ＝431.2，
吡啶-3-基}嘧啶-2-基胺(“A89”)，ESI[M+H] ＝431.2，
[0602] 1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ ＝ 0.95(t，J ＝ 8.0Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.71(m，2H)，2.15-2.36(m，4H)，2.76(d，J ＝ 7Hz，2H)，2.85(s，3H)，3.20(m，2H)，3.50(m，2H)，
4.51(m，1H)，7.36(s，1H)，8.20(s，1H)，8.38(s，1H)，8.68(d，J ＝ 2Hz，1H)，8.76(s，1H)，
9.05(d，J＝2Hz，1H)，12.75(s，1H)ppm
4.51(m，1H)，7.36(s，1H)，8.20(s，1H)，8.38(s，1H)，8.68(d，J ＝ 2Hz，1H)，8.76(s，1H)，
9.05(d，J＝2Hz，1H)，12.75(s，1H)ppm
[0603]
[0604] (S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡+
啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A90”)，ESI[M+H] ＝392
啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A90”)，ESI[M+H] ＝392
[0605]
[0606] (R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡+
啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A91”)，ESI[M+H] ＝392
啶-3-基]嘧啶-4-基}丁烷-1-醇(“A91”)，ESI[M+H] ＝392
[0607]
[0608] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡唑-1-基}-N-甲基乙酰胺(“A92”)，ESI[M+H]＝377
[0609] 1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ ＝ 1.29(t，J ＝ 8.4Hz，3H)，2.60-2.85(m，2H)，2.95(d，J ＝ 3Hz，3H)，4.82-4.89(m，2H)，6.55(s，2H)，7.05(s，1H)，8.17(s，1H)，8.36(s，
1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，9.10(d，J＝2Hz，1H)，12.15(s，1H)ppm.
1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，9.10(d，J＝2Hz，1H)，12.15(s，1H)ppm.
[0610]
[0611] N-(3-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡+
啶-3-基]嘧啶-4-基}丙基)乙酰胺(“A97”)，ESI[M+H] ＝419.2，
啶-3-基]嘧啶-4-基}丙基)乙酰胺(“A97”)，ESI[M+H] ＝419.2，
[0612]
[0613] 4-乙基-6-{5-[1-(3-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吡咯 并[2，3-b]吡+
啶-3-基}-嘧啶-2-基胺(“A98”)，ESI[M+H] ＝414，
啶-3-基}-嘧啶-2-基胺(“A98”)，ESI[M+H] ＝414，
[0614]
[0615] 4-{5-[1-(3，4- 二 氟 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ]-1H-吡 咯 并 [2，3-b] 吡+啶-3-基}-6-乙基嘧啶-2-基胺(“A99”)，ESI[M+H] ＝432，
[0616]
[0617] 3-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基丙酰胺(“A101”)，ESI[M+H] ＝419，
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-N，N-二甲基丙酰胺(“A101”)，ESI[M+H] ＝419，
[0618]
[0619] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3- 基 ]- 嘧 啶-4- 基 }-2- 甲 基 丙 烷 -1- 醇 (“A102”)，ESI[M+H] ＝ 392.3，
1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)：δ＝0.80(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19(m，1H)，4.35(d，J＝4.9Hz，1H)，4.53(m，1H)，5.10(s，1H)，6.52(s，2H)，
7.10(s，1H)，8.05(s，1H)，8.20(s，1H)，8.26(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.55(d，J ＝
2.2Hz，1H)，9.05(d，J＝2.1Hz，1H)，12.07(s，1H)ppm.
啶-3- 基 ]- 嘧 啶-4- 基 }-2- 甲 基 丙 烷 -1- 醇 (“A102”)，ESI[M+H] ＝ 392.3，
1H-NMR(d6-DMSO，500MHz)：δ＝0.80(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，1.48(d，J＝6.5Hz，6H)，2.19(m，1H)，4.35(d，J＝4.9Hz，1H)，4.53(m，1H)，5.10(s，1H)，6.52(s，2H)，
7.10(s，1H)，8.05(s，1H)，8.20(s，1H)，8.26(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.55(d，J ＝
2.2Hz，1H)，9.05(d，J＝2.1Hz，1H)，12.07(s，1H)ppm.
[0620]
[0621] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丙烷-1-醇(“A103”)，ESI[M+H] ＝378，
啶-3-基]-嘧啶-4-基}丙烷-1-醇(“A103”)，ESI[M+H] ＝378，
[0622]
[0623] 1-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-3-甲基丁烷-1-醇(“A104”)，ESI[M+H] ＝406.2，
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-3-甲基丁烷-1-醇(“A104”)，ESI[M+H] ＝406.2，
[0624] 1H-NMR 在 DMSO 中 [ppm]12.18(1H，NH)，9.08(s，1H)，8.57(s，1H)，8.32(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，7.15(s，1H)，6.57(s，2H)，5.18(d，1H，J ＝ 8Hz)，
4.55(h，1H，J＝8Hz)，4.35(m，1H)，1.86(m，1H)，1.52(m，2H)，1.50(m，6H)，0.95(m，6H)[0625]
4.55(h，1H，J＝8Hz)，4.35(m，1H)，1.86(m，1H)，1.52(m，2H)，1.50(m，6H)，0.95(m，6H)[0625]
[0626] 4-环己基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺(“A105”)，+
ESI[M+H] ＝294
ESI[M+H] ＝294
[0627]
[0628] 2-{4-[3-(2-氨基-6-丁基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡+
唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A106”)，ESI[M+H] ＝445.2，
唑-1-基}-1-吡咯烷-1-基乙酮(“A106”)，ESI[M+H] ＝445.2，
[0629]
[0630] 4-(3-咪唑-1-基丙基)-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，+
3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A108”)，ESI[M+H] ＝428.2，
3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A108”)，ESI[M+H] ＝428.2，
[0631]
[0632] 4-(2-咪唑-1-基乙基)-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，+
3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A110”)，ESI[M+H] ＝414，
3-b]-吡啶-3-基]嘧啶-2-基胺(“A110”)，ESI[M+H] ＝414，
[0633]
[0634] 4-环己基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]+
嘧啶-2-基胺(“A111”)，ESI[M+H] ＝402
嘧啶-2-基胺(“A111”)，ESI[M+H] ＝402
[0635]
[0636] 4-[2-氨基-6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(“A113”)，ESI[M+H]+＝445.2，
[0637]
[0638] 4-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-异丙基哌啶-4-醇(“A114”)，ESI[M+H]+＝461.2，
[0639]
[0640] {2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]+
嘧啶-4-基}苯基甲醇(“A115”)，ESI[M+H] ＝426.7，
嘧啶-4-基}苯基甲醇(“A115”)，ESI[M+H] ＝426.7，
[0641] 1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ ＝ 1.49(d，J ＝ 6.7Hz，6H)，1.76(s，1H)，4.56(m，1H)，5.75(s，1H)，6.69(s，2H)，7.13(s，1H)，7.55(t，2H)，7.60(s，1H)，7.96(s，1H)，8.15(m，
2H)，8.36(s，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，9.09(d，J＝3.1Hz，1H)，
12.76(s，1H)ppm.
2H)，8.36(s，1H)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，8.77(d，J＝2.0Hz，1H)，9.09(d，J＝3.1Hz，1H)，
12.76(s，1H)ppm.
[0642]
[0643] 4-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}-1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-醇(“A116”)，ESI[M+H]+＝
541.2，
541.2，
[0644]
[0645] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡+
唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A121”)，ESI[M+H] ＝492.2，
唑-1-基}-N-(1H-吲哚-5-基)丙酰胺(“A121”)，ESI[M+H] ＝492.2，
[0646]
[0647] 4-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡+
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(“A122”)，ESI[M+H] ＝553.2，
啶-3-基]-嘧啶-4-基}-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(“A122”)，ESI[M+H] ＝553.2，
[0648]
[0649] (R)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A123”)，ESI[M+H]+＝440
[0650]
[0651] (S)-1-{2-氨基-6-[5-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡+
啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A124”)，ESI[M+H] ＝440
啶-3-基]嘧啶-4-基}-1-苯基乙醇(“A124”)，ESI[M+H] ＝440
[0652]
[0653] 4-{2-氨 基-6-[5-(1-异 丙 基-1H-吡 唑-4-基)-1H- 吡咯 并[2，3-b] 吡啶-3-基]-嘧啶-4-基}哌啶-4-醇(“A125”)，ESI[M+H]+＝419.2，
[0654]
[0655] 2-{4-[3-(2-氨基-6-乙基嘧啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基]吡+
唑-1-基}-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酮(“A128”)，ESI[M+H] ＝479.2，PDK1
唑-1-基}-1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)乙酮(“A128”)，ESI[M+H] ＝479.2，PDK1
[0656] 本发明的化合物的IC50
[0657]
[0658]化合物编号 IC50PDK1
″A1″ A
″A2″ A
″A3″ A
″A4″ A
″A5″ A
″A6″ A
″A7″ A
″A8″ A
″A9″ A
″A10″ A
″A11″ A
″A29″ A
″A30″ A
″A31″ A
″A32″ A
″A33″ A
″A34″ A
″A35″ A
″A36″ A
″A37 B
″A38″ A
″A39″ A
″A40″ A
″A41″ A
″A42″ B
″A43″ A
″A44″ A
″A45″ B
″A46″ A
″A48″ B
″A49″ B
″A50″ B
″A51″ A
″A52″ A
″A53″ A
″A54″ A
″A55″ A
″A58″ A
″A59″ A
″A60″ A
″A61″ A
″A62″ A
″A63″ A
″A64″ A
″A65″ A
″A66″ A
″A67″ A
″A68″ A
″A60″ A
″A70″ A
″A71″ A
″A72″ A
″A73″ A
″A74″ B
″A75″ A
″A81″ A
″A82″ B
″A83″ B
″A84″ A
″A85″ A
″A86″ A
″A87″ A
″A88″ A
″A89″ A
″A90″ A
″A91″ A
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″A98″ A
″A99″ A
″A101″ A
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″A104″ A
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″A106″ A
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″A113″ B
″A114″ A
″A115″ B
″A116″ A
″A121″ A
″A122″ A
″A123″ A
″A124″ A
″A125″ B
″A128″ A
″A1″ A
″A2″ A
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″A5″ A
″A6″ A
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″A33″ A
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″A42″ B
″A43″ A
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″A45″ B
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″A48″ B
″A49″ B
″A50″ B
″A51″ A
″A52″ A
″A53″ A
″A54″ A
″A55″ A
″A58″ A
″A59″ A
″A60″ A
″A61″ A
″A62″ A
″A63″ A
″A64″ A
″A65″ A
″A66″ A
″A67″ A
″A68″ A
″A60″ A
″A70″ A
″A71″ A
″A72″ A
″A73″ A
″A74″ B
″A75″ A
″A81″ A
″A82″ B
″A83″ B
″A84″ A
″A85″ A
″A86″ A
″A87″ A
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″A89″ A
″A90″ A
″A91″ A
″A97″ A
″A98″ A
″A99″ A
″A101″ A
″A102″ A
″A103″ A
″A104″ A
″A105″ A
″A106″ A
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″A110″ A
″A111″ A
″A113″ B
″A114″ A
″A115″ B
″A116″ A
″A121″ A
″A122″ A
″A123″ A
″A124″ A
″A125″ B
″A128″ A
[0659]
[0660]
[0661]
[0662] IC50：10nM-1μM＝A
[0663] 1μM-10μM＝B
[0664] 在PC3细胞中PDK1激酶抑制剂的细胞测试方法
[0665] 以96-孔模式作为Lumines分析进行用于测定PKD1激酶活性的细胞分析。将PC3细胞以20,000个细胞/孔播种在100μl培养基(45％ RPMI1460/45％ Ham′s F12/10％ FCS)中，在第二天在无血清条件下与受试物质的系列稀释液(7个浓度)一起孵育30分钟。随后将细胞用90μl/孔的溶解缓冲液(20mM tris/HCl pH 8.0、150mM NaCl、1％ NP40、
10％甘油、1％磷酸酶抑制剂I、1％磷酸酶抑制剂II、0.1％蛋白酶抑制剂合剂III、0.01％benzonase)溶解，经由96-孔滤板(0.65μm)借助离心将溶解物从不溶的细胞成分中分出。
将溶解物与Luminex珠一起在振摇下于4℃孵育过夜，所述Luminex珠偶联有抗总PKB抗
体。在第二天通过添加磷酸-T308-PKB抗体和种属特异性过氧化物酶-标记的二级抗体进行检测。磷酸-T308-PKB检测通过在Luminex100仪器上通过测定60秒测定时间内每孔
的100次事件来进行。作为药理学空白，将从已经用10μM星形孢菌素处置的细胞获得的信号从所有其它批次中减去。用于T308上PKB最大磷酸化的对照值是从仅用溶剂(0.3％ DMSO)处置的细胞获得的信号。用受试物质处置的批次的值由此计算为对照的百分数，IC50值通过RSI测定。
10％甘油、1％磷酸酶抑制剂I、1％磷酸酶抑制剂II、0.1％蛋白酶抑制剂合剂III、0.01％benzonase)溶解，经由96-孔滤板(0.65μm)借助离心将溶解物从不溶的细胞成分中分出。
将溶解物与Luminex珠一起在振摇下于4℃孵育过夜，所述Luminex珠偶联有抗总PKB抗
体。在第二天通过添加磷酸-T308-PKB抗体和种属特异性过氧化物酶-标记的二级抗体进行检测。磷酸-T308-PKB检测通过在Luminex100仪器上通过测定60秒测定时间内每孔
的100次事件来进行。作为药理学空白，将从已经用10μM星形孢菌素处置的细胞获得的信号从所有其它批次中减去。用于T308上PKB最大磷酸化的对照值是从仅用溶剂(0.3％ DMSO)处置的细胞获得的信号。用受试物质处置的批次的值由此计算为对照的百分数，IC50值通过RSI测定。
[0666]
[0667]″A29″ C
″A30″ C
″A31″ C
″A32″ C
″A33″ C
″A34″ C
″A35″ B
″A36″ C
″A37 C
″A38″ C
″A39″ C
″A40″ B
″A41″ C
″A42″ C
″A43″ C
″A44″ B
″A46″ C
″A48″ C
″A49″ C
″A50″ C
″A51″ C
″A52″ C
″A53″ C
″A54″ C
″A55″ A
″A58″ B
″A59″ A
″A81″ B
″A85″ B
″A86″ B
″A87″ B
″A88″ B
″A89″ B
″A90″ B
″A91″ A
″A97″ C
″A98″ B
″A99″ C
″A101″ C
″A102″ B
″A103″ C
″A104″ B
″A105″ C
″A106″ B
″A108″ C
″A110″ C
″A111″ B
″A113″ B
″A114″ C
″A115″ C
″A116″ C
″A121″ B
″A122″ C
″A123″ A
″A124″ A
″A125″ C
″A128″ B
″A30″ C
″A31″ C
″A32″ C
″A33″ C
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″A36″ C
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″A59″ A
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″A97″ C
″A98″ B
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″A102″ B
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″A105″ C
″A106″ B
″A108″ C
″A110″ C
″A111″ B
″A113″ B
″A114″ C
″A115″ C
″A116″ C
″A121″ B
″A122″ C
″A123″ A
″A124″ A
″A125″ C
″A128″ B
[0668]
[0669] IC50：10nM-1μM＝A
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