作为PI3K抑制剂的吡咯并三嗪酮
阅读：286发布：2022-08-18
专利汇可以提供作为PI3K抑制剂的吡咯并三嗪酮专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了具有式(I)化学结构的新型吡咯并三嗪 酮 衍 生物 ；还公开了其制备方法、包含其的药物组合物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶(PIRK) 抑制剂 在 治疗 中的用途。，下面是作为PI3K抑制剂的吡咯并三嗪酮专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、或N-氧化物、或同位素标记的衍生物：
其中
n代表0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基为未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基，
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基团、-N(CH3)H基团或-N(CH3)2基团；
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
以及
a)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
其中所述苯基和杂芳基为未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR7R8基团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷 基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)，其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链C1-C4烷基；
R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂
芳基，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C6羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基)、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基 团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-R”基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团、-(CH2)0-3NR’-SO2-(CH2)0-3-NR’R”基团、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中所述苯基、杂环基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基团、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或直链或支链的C1-C6羟基烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
L代表直连键或选自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3-基团、-C(O)-(CH2)0-3基团、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
或
b)
R4代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR7R8基团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷 基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)，其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上；
或
c)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
其中所述苯基和杂芳基是未取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
R6代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)，或C2-C4炔基；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)，其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
2.根据权利要求1的化合物，其中
n代表0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基、或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基，
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基团、-N(CH3)H基团或-N(CH3)2基团；
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
以及
a)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR7R8基团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷 基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
其中：
R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂
芳基，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选
自：卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’ 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的烷基的取代基取代；
L 代 表 直 连 键 或 选 自 -O-、-S-、-(CH2)0-3NR’- 基 团、-C(O)-NR’- 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
或
b)
R4代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3NR7R8基团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷 基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分：
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上；
或
c)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)，或C2-C4炔基；
其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
3.根据权利要求1的化合物，其中
n代表0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基，
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或-NH2基团；
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
以及
a)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、 卤原子、 羟基、 氰基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯
基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂
芳基，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：
卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C6羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基)、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基 团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-R”基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团、-(CH2)0-3NR’-SO2-(CH2)0-3-NR’R”基团、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中所述苯基、杂环基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基团、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2或直链或支链的C1-C6羟基烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基或苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
L代表直连键或选自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3-基团、-C(O)-(CH2)0-3基团、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
或
b)
R4代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上；
或
c)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
4.根据权利要求2的化合物，其中
n代表0、1、2或3；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至
7元杂芳基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或-NH2基团；
R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
以及
a)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)或直链或支链的C1-C4烷基；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、 卤原子、 羟基、 氰基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯
基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
其中:
R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂
芳基，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、(CH2)0-
3-C(O)-(CH2)0-3-R’基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
L 代 表 直 连 键 或 选 自 -O-、-S-、-(CH2)0-3NR’- 基 团、-C(O)-NR’- 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基，R”’代表直链或支链的C1-C4烷基；
Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基。
或
b)
R4代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上；
或
c)
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)或直链或支链的C1-C4烷基；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1代表C3-C7环烷基、苯基、含有一个、两个或三个选自O、S和N的杂原子的5至10元杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基团，
其中所述环烷基、苯基、杂芳基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基或吗啉基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；其中R7和R8各自独立地代表氢原子或C1-C4烷基；
以及
其中R1更优选代表苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；其中优选所述苯基为直接键合至吡咯并三嗪酮基。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基。
7.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R4代表氢原子、C1-C4烷
氧 基、C1-C4卤代烷基、C 1-C4羟基烷基、C3-C7环 烷 基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)或直链或支链的C1-C4烷基；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、 卤原子、 羟基、 氰基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯
基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y如权利要求1所定义。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中，
R4代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中，
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C 1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷
基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)或直链或支链的C1-C4烷基；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中，
n代表0、1或2；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、直链或支链的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环或双环杂芳基)；
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y如权利要求1所定义。
12.根据权利要求1或11的化合物，其中：
n为0或1；
R1代表苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
R4代 表 氢 原子、直 链 或 支链 的 C1-C3烷 基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)；
R6代表氢原子、卤原子、氰基、直链或支链的C1-C3烷基或-S-苯基；
R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-NH2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至9元杂芳基，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选
自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C6羟 基 烷 基、-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-(吗 啉 基)、-(CH2)0-3-(哌 啶 基 )-N(C1-C3烷 基)2、-(CH2)0-3-(噁 唑 基)、-(CH2)0-3-( 噁二 唑)-R’基 团、-O-(C1-C3烷 基)基团、-O-(C1-C3卤代 烷基 )基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷 基)2基团、-C(O)基团、-NH2基团、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-C(O)-N(C1-C3烷基)2、-C(O)-NH-(苯基)、-NH-C(O)-NH2-基团、-NH-C(O)-NH-(吡啶)基团、-NH-C(O)-(苯基)、-N(CH3)-S(O)2-CH3基团、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团、-S(O)2R”基团或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基团；其中R’代表直链或支链的C1-C4烷基或-NH2基团，其中R”代表羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、-NH2基团、-N(C1-C3烷基)2基团、苯基、四氢吡喃基或吗啉基；其中各苯基独立地为未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或直链或支链的C1-C6羟基烷基；
L代表直连键或选自-S-、-SO2-基团、-C(O)-NH-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团或-(CH2)1-3基团的连接臂；
Y代表-NH-基团。
13.根据权利要求1或2的化合物，其中
n代表0、1或2；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R4代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基，或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y如权利要求1定义。
14.根据权利要求1或13的化合物，其中：
n为0或1；
R1代表苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)；
R6代表氢原子、卤原子、氰基或直链或支链的C1-C3烷基；
R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
其中：
R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R10代表苯基，
其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
L代表直连键；
Y代表-NH-基团。
15.根据权利要求1或2的化合物，其中
n代表0、1或2；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
R6代 表-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基的取代基取代；
R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
其中:
R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y如权利要求1定义。
16.根据权利要求1或15的化合物，其中：
n为0或1；
R1代表苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
R4代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(苯基)或C2-C4炔基；其中所述苯基和炔基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、
羟基、直链或支链的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基团或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直链或支链的C1-C4烷基)的取代基取代；
R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
其中:
R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R10代表苯基，
其中所述苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
L代表直连键；
Y代表-NH-基团。
17.根据权利要求1的化合物，其中，
n为0或1；
Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
R1代表苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
以及
a)
R4代 表 氢 原子、直 链 或 支链 的 C1-C3烷 基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基)或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)；
R6代表氢原子、卤原子、氰基、直链或支链的C1-C3烷基或-S-苯基；
R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分:
其中：
R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-NH2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至9元杂芳基，
其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选
自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C6羟基烷基、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(吗啉基)、-(CH2)0-3-(哌啶基)-N(C1-C3烷基)2、-(CH2)0-3-(噁唑基)、-(CH2)0-3-(噁二唑基)-R’基团、-O-(C1-C3烷基)、-O-(C1-C3卤代烷基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2、-C(O)基团、-NH2基团、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷 基)2、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-C(O)-N(C1-C3烷 基) 2、-C(O)-NH-( 苯基 )、-NH-C(O)-NH2- 基 团、-NH-C(O)-NH-( 吡 啶 ) 基 团、-NH-C(O)-( 苯 基 ) 基团、-N(CH3)-S(O)2-CH3基团、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团、-S(O)2R”基团或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基团；其中R’代表直链或支链的C1-C4烷基或-NH2基团，其中R”代表羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、-NH2基团、-N(C1-C3烷基)2、苯基、四氢吡喃基或吗啉基；其中各苯基独立地为未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或直链或支链的C1-C6羟基烷基的取代基取代；
L代表直连键或选自-S-、-SO2-基团、-C(O)-NH-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团或-(CH2)1-3基团的连接臂；
Y代表-NH-基团。
或
b)
R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)；
R6代表氢原子、卤原子、氰基或直链或支链的C1-C3烷基；
R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
其中：
R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R10代表苯基，
其中所述苯基是未取代的或被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
L代表直连键；
Y代表-NH-基团。
或
c)
R4代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(苯基)或C2-C4炔基；其中所述苯基和炔基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直链或支链的C1-C4烷基)；
R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
其中:
R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
R10代表苯基，
其中所述苯基是被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
L代表直连键；
Y代表-NH-基团。
18.根据权利要求1的化合物，其为下列化合物中的一种：
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并
[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并
[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]
三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2',6-二氨基-[5,5'-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟
苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-4-氨基 -6-((1-(4-氧代-3-苯 基-3,4-二 氢吡 咯并[2,1-f][1,2,4] 三
嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯甲酸；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙
基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
(S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,5-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(4-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯
基-5-(苯硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-3-羟基苯基4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)
乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯
(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(3-羟基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羟基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺
酰胺；
(S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-((3-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(2,4-二羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
N'-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基
磺酰胺；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-羟基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-N-苄基-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺
酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-羟基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-N-(3-羟基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(3-氟-4-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(3-氟-5-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
2-((1S)-1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-N-(3-羟基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(2-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)甲磺酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,1,1-三氟甲
磺酰胺；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-4-氧
代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-1-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
(S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-((2-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-((4-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-N-(3,5-二羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯
基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-羟基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-N-(3-羟基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)
苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰
胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)丁烷-1-磺酰胺；
(S)-4-羟基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺；
(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-N-(3-羟基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯
基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二
氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)
苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-羟基苯基)-6-((1-(8-甲基-1-氧
代-2-苯基-1,2-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺；
3-((S)-1-((6-氨基-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-羟基-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺
酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-4-氧
代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基丙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
N-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄腈；
(S)-3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄腈；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯
基)乙磺酰胺；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
(S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰
胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-氟苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)
乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(1-((3-羟基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺；
2-(((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(4-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((2-氟-4-羟基苯基)磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚-6-基)
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
N-(3-(4-氨基-6-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-1-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
2-(((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-1-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
(S)-3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸酯；
(S)-N-(3-羟基-5-(4-((3-羟基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺
酰胺；
(S)-3-羟基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
(S)-3-羟基-N,N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺；
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺；
(S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺；
N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6基]磺酰胺；
(S)-N-(2-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
N'-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基
磺酰胺；
(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸3-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基酯；
(S)-2-(1-((5-((2-羟基苯基)磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰)苯基酯；
(S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基甲
磺酸酯；
(S)-2-(1-((5-(3-羟基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡 咯
并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
(S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基 -1,3,4-噁二 唑-2-基)-5-羟 基苯 基)-7H-吡 咯
并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-N-(4-(N-甲基氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-羟基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)
氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺；
(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲磺酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲
基苯磺酰胺；
(S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯；
(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)脲；
(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺
酰胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二羟基苯磺酰胺；
(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)脲；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-羟基苯
磺酰胺；
(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨
基)苯甲酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧
代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺
N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺；
(S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)脲；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
(S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)脲；
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羟基乙磺
酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-羟基苯甲酰胺
(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙
磺酰胺
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺；
(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲基苯基)甲磺酰胺；
(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲
基苯磺酰胺；
(S)-N-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺；
N'-[3-羟基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基
磺酰胺；
或其药学上可接受的盐、或N-氧化物、或同位素标记的衍生物。
19.根据权利要求1至18中任一项的化合物，其用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易于缓解的病理学病况或疾病。
20.根据权利要求19的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自：呼吸系统疾病；过敏性疾病；炎症或自身免疫介导性疾病；功能障碍和神经障碍；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经障碍和疼痛；骨髓和器官移植排斥反应；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤。
21.根据权利要求19或20的化合物，其中所述病理学病况或疾病选自：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿性关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
22.一种药物组合物，其包含权利要求1至18中任一项所定义的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
23.权利要求1至18中任一项所定义的化合物的用途，用于制造治疗权利要求19至
21中任一项所定义的病理学病况或疾病的药物。
24.一种用于治疗患有权利要求19至21中任一项所定义的病理学病况或疾病的受试者的方法，所述方法包括给予受试者治疗有效量的权利要求1至18中任一项所定义的化合物或权利要求22中所定义的药物组合物。
25.一种结合物产品，其包括(i)权利要求1至18中任一项所定义的化合物；和
(ii)另一种化合物，其选自：腺苷A2A激动剂、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂、治疗肝病的药剂、抗过敏剂、抗胆碱能剂、消炎剂、抗感染剂、β2-肾上腺素能激动剂、TH2型细胞表达的趋化因子受体同源分子(CRTH2)抑制剂、化疗剂、皮质类固醇、ΙΚΚβ/ΙΚΒΚΒ(IkB激酶β或IKK2)抑制剂、免疫抑制剂、Janus激酶(JAK)抑制剂、局部活化的p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂；用于同时、分别或相继用于治疗人或动物体。
作为PI3K抑制剂的吡咯并三嗪酮
[0001] 当细胞被胞外刺激物激活时，启动了参与调节第二信使的胞内信号级联，该信号级联的启动最终产生了细胞对刺激物的应答。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是参与针对过量不同类型的刺激物的早期信号事件的酶之一。PI3K磷酸化正磷脂酰肌醇(Ptdlns)、
Ptdlns-4-磷酸酯(Ptdlns4P)和Ptdlns-4,5-双磷酸酯(Ptdlns(4,5)P2)的肌醇环上的
3-羟基。所生成的3-磷酸肌醇介导正确定位并随后介导活化许多下游效应蛋白，所述效应蛋白经特定的脂质结合序列，例如，普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)结构域，结合至脂质(Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol5:11381-6)。
Ptdlns-4-磷酸酯(Ptdlns4P)和Ptdlns-4,5-双磷酸酯(Ptdlns(4,5)P2)的肌醇环上的
3-羟基。所生成的3-磷酸肌醇介导正确定位并随后介导活化许多下游效应蛋白，所述效应蛋白经特定的脂质结合序列，例如，普列克底物蛋白(pleckstrin)同源(PH)结构域，结合至脂质(Vanhaesebroeck B,2010,Nat Rev Mol Cell Biol5:11381-6)。
[0002] 取决于底物偏好和结构特征，PI3K家族分为3种不同的类型(I类、II类和III类PI3KI)。
[0003] 最具特点的是具有优先底物Ptdlns-(4,5)P2的I类PI3K。其包括4种不同的同种型(isoform)，该4种同种型最初还被进一步分为结合至p85型调节亚基的IA类(p110a、p110b、p110d)和受p101和p87亚基调节的IB类(p110g)。p110a(PI3Ka或PI3Kα)和
p110b(PI3Kb或PI3Kβ)同种型在任何地方都可表达，而p110g(PI3Kg或PI3Kγ)尤其是
p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更加限制的表达模式并且似乎在白细胞中起主要作用(Kok K,Trends Biochem Science 34:115-127,2009)。
p110b(PI3Kb或PI3Kβ)同种型在任何地方都可表达，而p110g(PI3Kg或PI3Kγ)尤其是
p110d(PI3Kd或PI3Kδ)具有更加限制的表达模式并且似乎在白细胞中起主要作用(Kok K,Trends Biochem Science 34:115-127,2009)。
[0004] PI3Kd和PI3Kg均通过多种不同的刺激物参与免疫细胞的活化。活化的p110d的药理学抑制或基因缺陷已显示出在体外抑制应答不同刺激物的T细胞增殖和细胞因
子产生，所述刺激物为例如抗-CD3、抗-CD3/CD28、超抗原或抗原(Ji H,Blood 2007；
Okkenhaug K,Science 2002；Garcon F,2009；Soond DR,Blood 2010；Herman SEM,Blood June 3,2010；William O,Chemistry&Biology 17,2010)，并且在体内抑制体内伴刀豆球蛋白(concanavalin)A和抗-CD3诱导的细胞因子产生以及抗原依赖性组织滞留(Soond
DR,Blood 2010；Jarmin SJ,JCI 2008)。此外，B细胞功能紧密地依赖于功能性PI3Kd活性，这通过在缺乏功能性p110d或缺乏药理学抑制的情况下，在体外对抗-IgM(Bilancio A,Blood 107,2006)、toll样受体激动剂(例如LPS和寡脱氧核苷酸)(Dil N,Mol Immunol
46,2009)应答的B细胞增殖和细胞因子释放受到抑制得到证明，或者通过刺激抗原特异性T细胞的能力受到损害得到证明(Al-Alwan M,Jl 2007)。在体内，PI3Kg缺陷型小鼠显示了在免疫时的部分抑制的抗体生成(Garcon F,2009；Durand CA,Jl 2009)。其它研究已经证明了PI3Kd在抑制T细胞凋亡和TH17分化中的重要作用(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun
2010)。
子产生，所述刺激物为例如抗-CD3、抗-CD3/CD28、超抗原或抗原(Ji H,Blood 2007；
Okkenhaug K,Science 2002；Garcon F,2009；Soond DR,Blood 2010；Herman SEM,Blood June 3,2010；William O,Chemistry&Biology 17,2010)，并且在体内抑制体内伴刀豆球蛋白(concanavalin)A和抗-CD3诱导的细胞因子产生以及抗原依赖性组织滞留(Soond
DR,Blood 2010；Jarmin SJ,JCI 2008)。此外，B细胞功能紧密地依赖于功能性PI3Kd活性，这通过在缺乏功能性p110d或缺乏药理学抑制的情况下，在体外对抗-IgM(Bilancio A,Blood 107,2006)、toll样受体激动剂(例如LPS和寡脱氧核苷酸)(Dil N,Mol Immunol
46,2009)应答的B细胞增殖和细胞因子释放受到抑制得到证明，或者通过刺激抗原特异性T细胞的能力受到损害得到证明(Al-Alwan M,Jl 2007)。在体内，PI3Kg缺陷型小鼠显示了在免疫时的部分抑制的抗体生成(Garcon F,2009；Durand CA,Jl 2009)。其它研究已经证明了PI3Kd在抑制T细胞凋亡和TH17分化中的重要作用(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun
2010)。
[0005] 此外，肥大细胞脱颗粒作用在具有失活PI3Kd或通过药理学抑制PI3Kd的小鼠的细胞中下降(AN K,Nature 431:1007-1011,2004；Ali K,Journal of Immunology
180:2538-2544,2008)，并且经FcE受体的嗜碱性细胞激活作用通过药理学抑制PI3Kd而抑制(Lannutti BJ,Blood 2010年10月)。
180:2538-2544,2008)，并且经FcE受体的嗜碱性细胞激活作用通过药理学抑制PI3Kd而抑制(Lannutti BJ,Blood 2010年10月)。
[0006] 在中性粒细胞功能方面，在琼脂糖下细胞迁移试验中，通过抑制细胞极化和定向运动，PI3Kd抑制作用抑制了小鼠中性粒细胞向fMLP的迁移(Sadhu C,Jl 170,2003)，并且小鼠PI3Kd缺陷型或经抑制剂处理的中性粒细胞显示了在体外对LTB4的趋化性轻微减弱(25％)，而在体内在肺中对LPS的应答的积聚减少超过80％，表明PI3Kd在内皮细胞中介导PMN穿越内皮细胞层迁移的重要作用(Puri KD,Blood 103,2004)。此外，在小鼠中TNF诱导的中性粒细胞向气囊浸润和弹性蛋白酶释放通过PI3Kd选择性抑制剂而被部分抑制((Sadhu C,Biochem Biophys Res Comm 308,2003)。此外，TNF介导的通过人中性粒细胞的氧化爆发的引发依赖于PI3Kd活性(Condliffe AM,Blood 106,2005)。
[0007] 与PI3Kd在淋巴细胞激活中的主导作用相比，PI3Kg似乎主要影响受各种介导物和趋化因子诱导的不同免疫细胞的趋化性(Martin AL,Jl180,2008；Thomas MS,J Leukoc Biol 84,2008；Jarmin SJ,JCI 2008；Matthew T,Immunology 126,2008)，以及受GPCR介导的刺激物(例如FMLP、IL-8或C5a)诱导的固有免疫细胞的脱颗粒作用和氧化爆发(Condliffe AM,Blood 106,2005；Yum HK,Jl 167,2001；Pinho V,Jl 179,2007)。
[0008] 上述发现表明选择性PI3Kd或双PI3Kd/PI3Kg药理学抑制代表了具有前景的治疗各种疾病的方法，所述疾病为例如，呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(cystic fibrosis)、特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis)、结节病(sarcoidosis))、过敏性疾病(过敏性鼻炎)、炎症或自身免疫性疾病(类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)、多发性硬化症(multiple sclerosis)、肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)、克罗恩病(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosis)、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis)、特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thromocytopenic purpura)、干燥综合征(Sjoegren′s syndrome)、自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia)、I型糖尿病、银屑病(psoriasis)、肢 皮 炎(acrodermatitis)、皮 血 管 炎(angiodermatitis)、特 应 性 皮 炎 (atopic dermatitis)、接触性皮炎(contact dermatitis)、湿疹(eczema)、痤疮(acne)、慢性荨麻疹(chronic urticaria)、起疱疾病包括但不限于大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)、硬皮病(scleroderma)、皮肌炎(dermatomyositis)等)；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经障碍和疼痛(例如与类风湿关节炎或骨关节炎(osteoarthritis)相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征(myelo-dysplastic syndrome)；
骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和恶性血液病(hematologic malignancies)；白血病
(leukemia)；淋巴瘤(lymphomas)和实体瘤(例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))。
骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和恶性血液病(hematologic malignancies)；白血病
(leukemia)；淋巴瘤(lymphomas)和实体瘤(例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤(non-hodgkins lymphoma)、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))。
[0009] 有大量的实验证据支持这一观点。在过敏性肺部炎症的啮齿动物模型中，PI3Kd的基因失活或药理学失活或者双PI3Kd/g的双重抑制减少了细胞灌入、痰液生成、细胞因子生成和气道高反应性(Nashed et al.2007,Eur J Immunol 37:416；Lee et al.2006,FASEB J 20:455&Lee KS et al.2006,J Allergy Clin Immunol 118:403；Doukas J,JPET 2009；328:758；Par SJ,ERJ 2010)。此外，LPS诱导的肺中性粒细胞浸润被PI3Kd抑制阻断(Puri KD,Blood 2004；103:3448)且对LPS或烟草烟雾暴露响应的炎症被双PI3Kd/g抑制剂抑制(Doukas J,JPET 2009；328:758)。此外，PI3Kd似乎参与对与氧化应激和慢性阻塞性肺病(COPD)相关的皮质类固醇治疗的响应下降。这一想法基于如下发现：烟草烟雾诱导的炎症仍然对使用布地奈德的治疗有响应，而野生型或PI3Kg缺陷型小鼠对皮质类固醇治疗产生抗性(Marwick JA,JRCCM 179:542-548,2009)。使用PI3Kd选择性抑制剂获得了类似的结果(To Y,AJRCCM 182:897-904,2010)。此外，PI3Kd抑制防止了通过氧化应激的皮质类固醇抗性的体外诱导(To Y,AJRCCM 2010)。在COPD患者中，肺巨噬细胞显示出PI3Kd的表达增强并且其下游的效应物Akt的磷酸化和非选择性PI3K或PI3Kd选择性抑制恢复了COPD
患者的PBMC中的受损的地塞米松抑制效力(To Y,AJRCCM 182:897-904,2010；Marwick JA,JACI 125:1146-53,2010)。
患者的PBMC中的受损的地塞米松抑制效力(To Y,AJRCCM 182:897-904,2010；Marwick JA,JACI 125:1146-53,2010)。
[0010] 此外，PI3Kd抑制在接触型超敏反应模型中有效(Soond DR,Blood2010年1月)。在实验性自身免疫性脑脊髓炎的模型中，PI3Kd缺陷或PI3Kd的药理学抑制减弱了T细胞活化和功能并且减少了CNS中的T细胞数，这暗示PI3Kd抑制剂在多发性硬化症和其它Th17-介导的自身免疫性疾病中的治疗益处(Haylock-Jacobs S,J.Autoimmun 2010)。与这相符的是，PI3Kd的基因缺陷或药理学抑制减少了炎症性关节炎的小鼠模型中的关节腐蚀(Randis TM,Eur J Immunol 38,2008)。与代谢性疾病相关的是，PI3Kd过表达似乎有助于血管过度收缩且PI3Kd抑制使I型糖尿病的小鼠模型中的血管收缩响应正常化，这暗示PI3Kd阻断对治疗糖尿病患者的血管功能障碍的治疗潜力(Pinho JF,Br.J.Pharmacol161,2010)。
[0011] 还有大量实验证据支持PI3Kd的基因失活或药理学失活或者双PI3Kd/g双重抑制在癌症治疗中有效，所述癌症包括但不限于白血病，例如慢性淋巴细胞白血病、B细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征或骨髓增殖性疾病。在这一方面，选择性PI3K抑制剂CAL-101表现出在体外对不同肿瘤细胞的抗增殖特性并在患有PI3Kd活性失调(例如慢性淋巴细胞白血病)的癌症患者中表现出疗效(Hermann SE,Blood 116:2078-88,2010；Lannutti BJ,Blood,2010年10月)。
[0012] 预期以PI3K通路为靶标或调节PI3激酶(尤其是PI3Kd或PI3Kd/g)的病况对疾病的治疗或预防在治疗上是有益的，所述疾病包括：呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病)、过敏性疾病(过敏性鼻炎)、炎症或自身免疫性介导的疾病(类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、银屑病、肢皮炎、皮血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、痤疮、慢性荨麻疹、硬皮病、皮肌炎，以及起疱疾病，包括但不限于大疱性类天疱疮)；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经障碍和疼痛(例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤(例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))。
[0013] 鉴于许多病况预期通过参与PI3K通路的调节或PI3激酶的调节的治疗而受益，显而易见的是调节PI3K通路的新型化合物及这些化合物的用途会对宽泛种类的患者提供大量的治疗益处。
[0014] 本文中提供的是新型吡咯并三嗪酮衍生物，其用于治疗以PI3K通路为靶标或者抑制PI3K激酶的病况，可在治疗上有用。
[0015] 在本发明中描述的化合物是有效的PI3K抑制剂，尤其是PI3Kd或双PK3Kd/g抑制剂。这一特性使得所述化合物对治疗或预防病理学病况或疾病有效，所述病况或疾病例如，呼吸系统疾病(哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病)、过敏性疾病(过敏性鼻炎)、炎症或自身免疫性疾病(类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、重症肌无力、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、银屑病、肢皮炎、皮血管炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、痤疮、慢性荨麻疹、硬皮病、皮肤血管炎(cutaneous vasculitis)、皮肤型红斑狼疮(cutaneous lupus erythematosus)、皮肌炎和起疱疾病，包括但不限于寻常性天疱疮(pemphigus vulgaris)、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症(epidermolysis bullosa))；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；
神经障碍和疼痛(例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维变性(mielofibrosis))；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤(例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))。
神经障碍和疼痛(例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)以及在骨髓和器官移植排斥反应中的疼痛；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病(例如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维变性(mielofibrosis))；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤(例如胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、头颈癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌、黑色素瘤、神经内分泌癌症、中枢神经系统癌症、脑肿瘤、骨癌、软组织肉瘤、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞急性淋巴细胞白血病、T细胞急性淋巴细胞白血病、非霍金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、以及癌前和恶性皮肤病症，包括但不限于基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))。
[0016] 在本发明中描述的化合物对治疗或预防例如下列病理学病况或疾病特别有用：肿瘤性疾病(例如白血病、淋巴瘤、实体瘤)；移植排斥、骨髓移植应用(例如移植物对抗宿主疾病)；自身免疫性疾病(例如类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，和起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，呼吸系统炎症疾病(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病)、皮肤炎性疾病(例如，特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹或银屑病)；癌前和恶性皮肤病症(例如，基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))；神经障碍和疼痛(例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)。
[0017] 在本发明中描述的化合物对治疗或预防选自以下的病理学病况或疾病特别有用：白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[0018] 现已发现某些吡咯并三嗪酮衍生物是新型有效的PI3K抑制剂，因此可用于治疗或预防这些疾病。
[0019] 因此，本发明涉及式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、或N-氧化物、或同位素标记的衍生物：
[0020]
[0021] 其中
[0022] n代表0、1、2或3；
[0023] Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0024] R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0025] 其中所述环烷基、环烯基、芳基、杂芳基和杂环基为未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基，
[0026] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基团、-N(CH3)H基团或-N(CH3)2基团；
[0027] R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0028] 以及
[0029] a)
[0030] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
[0031] 其中所述苯基和杂芳基为未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0032] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷 基、-(CH2)0-3NR7R8基 团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0033] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
[0034] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
[0035]
[0036] 其中:
[0037] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0038] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基，
[0039] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至
少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’ 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’ 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0040] L 代 表 直 连 键 或 选 自 -O-、-S-、-(CH2)0-3NR’- 基 团、-C(O)-NR’- 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0041] Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0042] 或
[0043] b)
[0044] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0045] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0046] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷 基、-(CH2)0-3NR7R8基 团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0047] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0048] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0049]
[0050] 其中:
[0051] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上；
[0052] 或
[0053] c)
[0054] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
[0055] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或被一个或多个取代基取
[0056] 代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4
[0057] 烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0058] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0059] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0060] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0061]
[0062] 其中:
[0063] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0064] 本发明还提供了在本文中描述的合成方法和中间体，其对制备所述化合物是有用的。
[0065] 本发明还涉及在本文中描述的用于通过疗法治疗人或动物体的本发明的化合物。
[0066] 本发明还提供了包含本发明化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
[0067] 本发明还涉及在本文中描述的化合物，所述化合物用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易于缓解的病理学病况或疾病，具体而言，其中所述病理性病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，所述病理性病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)和光化性角化病(AK)。
[0068] 本发明还涉及本文中描述的本发明的化合物在制造用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易于缓解的病理学病况或疾病药剂中的用途，具体地其中所述病理学病况或疾病是如上文所限定的。本发明还提供了治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易于缓解的病理学病况或疾病的方法，具体地其中所述病理学病况或疾病是如上文所限定的。
[0069] 本发明还提供了一种结合物产品，包括(i)本文中所述的本发明的化合物；和(ii)一种或多种另外的活性物质，所述活性物质已知对治疗下列疾病有用：呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)和光化性角化病(AK)。
[0070] 如本文中所使用的，术语C1-C6烷基包括具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的直链或支链的基团。实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基。
[0071] 当提到烷基可以被任选取代时，意为包括如上所定义的直链或支链的烷基，其可以为未取代的或在任意位置被一个或多个取代基例如被1、2或3个取代基取代。当存在两个以上取代基时，各个取代基可以是相同的或不同的。
[0072] 如在本文中所使用的，术语C1-C4卤代烷基为键连至一个或多个(优选1、2或3个)卤原子的烷基(例如C1-C4或C1-C2烷基)。优选地，所述卤代烷基选自-CCl3、-CHF2和-CF3。
[0073] 如在本文中所使用的，术语C1-C4羟基烷基包括具有1至4个碳原子的直链或支链的烷基，所述碳原子中的任意一个可被一个或多个、优选1或2个、更优选地1个羟基取代。这样的基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基和羟基丁基。
[0074] 如在本文中所使用的，术语C1-C4烷氧基(或烷基氧基)包括直链或支链的含氧基团，其各自具有1至4个碳原子的烷基部分。
[0075] 如在本文中所使用的，术语C3-C10环烷基包括具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的饱和单环或多环碳环基团。任选取代的C3-C10环烷基通常是未取代的或被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。通常，在C3-C10环烷基上的取代基其自身是未取代的。多环环烷基含有两个以上的稠合的环烷基，优选两个环烷基。通常，多环环烷基选自十氢萘基(decalyl)、二环[2.2.2]辛基、金刚烷基、莰基或龙脑基。
[0076] 单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
[0077] 如在本文中所使用的，术语C3-C10环烯基包括具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的部分不饱和的碳环基团。C3-C10环烯基通常是未取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烯基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。通常，在环烯基上的取代基其自身是未取代的。实例包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基和环癸烯基。
[0078] 如在本文中所使用的，术语C6-C14芳基通常包括C6-C14、更优选C6-C10单环或双环芳基，例如苯基、萘基、蒽基和菲基。苯基是优选的。所述任选取代的C6-C14芳基通常是未取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当C6-C14芳基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。除非另有具体说明，在C6-C14芳基上的取代基其自身通常是未取代的。
[0079] 如在本文中所使用的，术语5至14元杂芳基通常包括含有至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元环体系、优选5至10元环体系、更优选5至6元环体系。5至14元杂芳基可以为单环或者两个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。
[0080] 所述任选取代的5至14元杂芳基通常是未取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。当5至14元杂芳基带有2个以上取代基时，取代基可以相同或不同。除非另有具体说明，在5至14元杂芳基上的取代基其自身通常是未取代的。
[0081] 实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基及各种吡咯并吡啶基。
[0082] 如在本文中所使用的，术语5至14元杂环基通常包括非芳族的、饱和或不饱和的C5-C14碳环体系，优选C5-C10碳环体系，更优选C5-C6碳环体系，其中一个或多个碳原子，例如1、2、3或4个碳原子，优选1或2个碳原子被选自N、O和S的杂原子替代。杂环基可以为单环或者两个稠合环，其中至少一个环含有杂原子。当5至14元杂环基带有2个以上取代基时，所述取代基可以相同或不同。
[0083] 所述任选取代的5至14元杂环基通常是未取代的或者被1、2或3个可以是相同或不同的取代基取代。通常，在5至14元杂环基上的取代基其自身是未取代的。
[0084] 5至14元杂环基的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑烷基(pirazolidinyl)、奎宁环基、三唑基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、硫杂环丙基(thiaranyl)、吖丙啶基、氧杂环丁烷基、thiatanyl、氮杂环丁基、4,5-二氢-噁唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-间二氧杂环戊二烯-2-酮、四氢呋喃基、3-氮杂-四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,4-氮杂噻烷基(1,4-azathianyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、噻吩基(thiephanyl)、氮杂环庚烷基、1,4-二氧杂环庚烷基(1,4-dioxepnayl)、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基、1,4-二氮杂环庚烷基、托烷基、(1S,5R)-3-氮杂-二环[3.1.0]己基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,5,6-四氢吡啶基、异二氢吲哚基和二氢吲哚基。
[0085] 当5至14元杂环基带有2个以上取代基，取代基可以相同或不同。
[0086] 如在本文中所使用的，双环含N杂芳基为其中两个环已经被稠合的C8-C10元环体系，并且其中至少在一个环中的一个碳原子被N替代，并且任选地，其中形成该基团的任意环的1、2、3或4个、优选1、2或3个其它碳原子被N替代。
[0087] 实例包括吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、异二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、氮杂喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基和嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。
[0088] 如在本文中所使用的，存在于本发明的通用结构中的一些原子、基团、部分、链和环是“任选被取代的”。这意味着这些原子、基团、部分、链和环可以是未取代的或者在任意位置被一个或多个例如1、2、3或4个取代基取代，通过此取代，键连至未取代的原子、基团、部分、链和环上的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链和环替代。当存在两个以上取代基时，各个取代基可以相同或不同。取代基自身通常是未取代的。
[0089] 如在本文中所使用的，术语卤原子包括氯、氟、溴和碘原子。卤原子通常为氟、氯或溴原子，最优选氯或氟。当术语卤代(halo)被用作前缀时，其具有相同的含义。
[0090] 本发明的范围还包括的是式(I)化合物的异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素、溶剂化物和前药。在本说明书通篇中，任意提及的式(I)化合物均包括提及该式(I)化合物的任意异构体、多晶型物、药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素、溶剂化物和前药。
[0091] 异构体
[0092] 含有一个或多个手性中心的化合物可以以对映异构或非对映异构地纯的形式、以外消旋混合物的形式和以富含一种或多种立体异构体的混合物的形式使用。所描述和要求保护的式(I)化合物包括所述化合物的外消旋形式以及其单个对映异构体、非对映异构体和富含立体异构体的混合物。
[0093] 制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如，手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体。或者，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物反应，例如，醇，或者，在化合物含有酸性或碱性部分的情况下，可以与酸或碱，例如酒石酸或1-苯基乙胺反应。所得的非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶法分离，并且通过本领域技术人员已知的手段将非对映异构体中的一个或两个转化成相应的纯的对映异构体。本发明的手性化合物(及其手性前体)可以以富含对映异构的形式使用色谱法——通常为HPLC——在不对称树脂上使用由烃(通常为庚烷或己烷)组成的流动相获得，所述流动相含有0至50％，通常为2至20％的异丙醇以及0至5％的烷基胺，通常为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。立体异构体聚集物可以通过本领域的技术人员已知的常规技术进行分离。参见，“Stereochemistry of Organic Compounds”by Ernest L.Eliel(Wiley,New York,1994)。
[0094] 阻转异构体是单键的旋转受阻所导致的立体异构体，其中旋转的立体张力屏障足够高以允许进行构象异构体的分离。Oki(Oki,M；Topics in Stereochemistry 1983,1)定义阻转异构体为在给定温度下半衰期大于1000秒的互相转变的构象异构体。所记载和要求保护的本发明的范围包括化合物的外消旋形式以及单个阻转异构体(“基本上不含”其相应对映异构体的阻转异构体)和富含立体异构体的混合物，即阻转异构体的混合物。
[0095] 阻转异构体的分离可通过手性拆分法，例如选择性结晶法进行。在阻转-对映选择性合成或阻转选择性合成中，一个阻转异构体的形成以破坏另一个阻转异构体为代价。阻转选择性合成可以通过使用手性助剂进行，例如通过在knipholone的全合成中使用催化剂如Corey-Bakshi-Shibata(CBS)催化剂(衍生自脯氨酸的不对称催化剂)进行，或者当异构化反应倾向于一个阻转异构体而不是另一个阻转异构体时，通过基于热力学平衡的方法进行。
[0096] 所述式(I)的化合物可表现出互变异构和结构异构的现象。互变异构体在溶液中以互变异构的混合物存在。在固体形式中，通常主要为一种互变异构体。虽然可以描述一种互变异构体，但本发明包括式(I)的化合物的全部互变异构体。
[0097] 多晶型物
[0098] 式(I)的化合物可以不同物理形式存在，即无定形形式和结晶形式。
[0099] 此外，本发明的化合物可以具有结晶为多于一种形式的能力，一种称为多晶现象的特征。多晶型物可由本领域熟知的各种物理性质如X-射线衍射图、熔点或溶解度来辨别。本发明的范围包括式(I)的化合物的全部物理形式，包括全部多晶型形式(“多晶型物”)或其无定形形式。
[0100] 药学上可接受的盐
[0102] 如在本文中所使用的，术语药学上可接受的盐包括含有药学上可接受的酸或碱的盐。药学上可接受的酸既包括无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、焦磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；也包括有机酸，例如柠檬酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、抗坏血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、辛那酸(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)等。特别优选的是衍生自富马酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸和酒石酸的盐。
[0104] 衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括烷基胺、芳烷基胺、杂环基胺、环胺、天然存在的胺等的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、Ν,Ν′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
[0105] 本发明的其它优选的盐是季铵化合物，其中等量的阴离子(X-)与N原子的正电荷-结合。X可以是各种无机酸的阴离子，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或是有机酸的阴离子，例如，乙酸根、马来酸根、富马酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、-
酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的-
阴离子。更优选地，X为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根。X优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的-
阴离子。更优选地，X为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
[0106] N-氧化物
[0107] 如在本文中所使用的，N-氧化物是由存在于分子中的碱性叔胺或亚胺，使用常规氧化剂形成。
[0108] 同位素
[0109] 本发明还包括本发明化合物的同位素标记的衍生物，其中一个或多个原子被通常天然发现的具有相同原子序数但具有不同原子质量或质量数的原子替代。适于包含在本发2 3 11 13 14
明化合物中的同位素的实例包括氢同位素，例如 H和 H；碳同位素，例如 C、C和 C；氯同
36 18 123 125 13 15
位素，例如 Cl；氟同位素，例如 F；碘同位素，例如 I和 I；氮同位素，例如 N和 N；氧
15 17 18 32 35
同位素，例如 O、O和 O；磷同位素，例如 P；和硫同位素，例如 S。某些同位素标记的本发明化合物，例如纳入放射性同位素的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。
3 14
放射性同位素氚，H，以及碳-14，C对于这一目的是特别有用的，这是因为它们易于纳入
2
以及检测方法简单。用较重的同位素，例如氘，H，进行取代可以提供由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，并因此在一些情况下是优选
11 18 15 13
的。用正电子发射同位素，例如 C、F、O和 N，进行取代可对用于检查底物受体占据的正电子发射断层扫描技术(PET)研究是有利的。
明化合物中的同位素的实例包括氢同位素，例如 H和 H；碳同位素，例如 C、C和 C；氯同
36 18 123 125 13 15
位素，例如 Cl；氟同位素，例如 F；碘同位素，例如 I和 I；氮同位素，例如 N和 N；氧
15 17 18 32 35
同位素，例如 O、O和 O；磷同位素，例如 P；和硫同位素，例如 S。某些同位素标记的本发明化合物，例如纳入放射性同位素的那些，在药物和/或底物组织分布研究中是有用的。
3 14
放射性同位素氚，H，以及碳-14，C对于这一目的是特别有用的，这是因为它们易于纳入
2
以及检测方法简单。用较重的同位素，例如氘，H，进行取代可以提供由更强的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如，增加体内半衰期或减少剂量需求，并因此在一些情况下是优选
11 18 15 13
的。用正电子发射同位素，例如 C、F、O和 N，进行取代可对用于检查底物受体占据的正电子发射断层扫描技术(PET)研究是有利的。
[0110] 本发明化合物的同位素标记的衍生物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或者使用合适的同位素标记试剂替代原本使用的未标记试剂，通过类似于本文中描述的方法进行制备。
[0111] 优选的同位素标记的衍生物包括本发明化合物的氘代衍生物。如在本文中所使用2
的，术语氘代衍生物包括在特定位置至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘(D或 H)是氢的稳定同位素，其存在的天然丰度为0.015摩尔％。
的，术语氘代衍生物包括在特定位置至少一个氢原子被氘替代的本发明化合物。氘(D或 H)是氢的稳定同位素，其存在的天然丰度为0.015摩尔％。
[0112] 溶剂化物
[0113] 本发明的化合物既可以以非溶剂化的形式存在也可以以溶剂化的形式存在。在本文中所使用的术语溶剂化物描述了一种分子络合物，其包含本发明的化合物和一定量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子。当所述溶剂为水时，使用术语水合物。溶剂化物形式的实例包括但不限于与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物结合的本发明化合物。具体地预期在本发明中，一个溶剂分子可与一个本发明化合物分子结合，例如一水合物。
[0114] 此外，具体地预期在本发明中，一个以上的溶剂分子可以与一个本发明化合物分子结合，例如二水合物。此外，具体地预期在本发明中，少于一个溶剂分子可以与一个本发明化合物分子结合，例如半水合物。此外，本发明的溶剂化物预期是本发明化合物的溶剂化物，它们保留了化合物的非溶剂化物形式的生物有效性。
[0115] 前药
[0116] 在本文中描述的化合物的前药也落在本发明的范围内。因此，本发明化合物的某些衍生物，这些衍生物自身可以是具有较小药理活性或没有药理活性，当将这
些衍生物给至体内或给至身体上时，它们可通过例如水解断裂而被转化成具有所需
活性的本发明化合物。这些衍生物称为“前药”。关于前药用途的进一步信息可以在
Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella) 和 Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.
E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。
些衍生物给至体内或给至身体上时，它们可通过例如水解断裂而被转化成具有所需
活性的本发明化合物。这些衍生物称为“前药”。关于前药用途的进一步信息可以在
Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella) 和 Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.
E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中找到。
[0117] 本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些部分作为“前-部分”替代本发明化合物中存在的合适的官能团进行制备，如在H.Bundgaard的Design ofProdrugs(Elsevier,1985)中所描述的。
[0118] 如在本文中所使用的，术语PI3Kd抑制剂通常是指抑制PI3Kd同种型的活性比抑制PI3K家族的其它同种型的活性更加有效的化合物。
[0119] 如在本文中所使用的，术语PI3Kd/g抑制剂通常是指抑制PI3Kd同种型和PI3Kg同种型的活性均比抑制PI3K家族的其它同种型的活性更加有效的化合物。
[0120] 化合物作为酶活性(或其它生物学活性)的抑制剂的相对效力可通过测定每个化合物将活性抑制在预定程度时的浓度然后比较结果而确定。通常，优选的测定为在生物化学试验中抑制50％活性的浓度，即50％抑制浓度或“IC50”。IC50的测定可使用本领域已知的常规技术完成。通常，IC50可通过在进行研究的抑制剂的浓度范围存在下测量给定酶的活性而确定。然后绘制实验获得的酶活性值对所用的抑制剂浓度的图。显示50％酶活性(与不存在任何抑制剂情况下的活性相比)的抑制剂的浓度作为IC50值。
[0121] 因此，PI3Kd抑制剂或者可被理解为是指表现出PI3Kd的50％抑制浓度(IC50)为至少低于约100μM，优选地低于约50μM，更优选地低于约20μM，甚至更优选地低于约
10μM PI3K HTRF试验的化合物(如在Gray et al.Anal Biochem,2003；313:234-45中所描述的)。
10μM PI3K HTRF试验的化合物(如在Gray et al.Anal Biochem,2003；313:234-45中所描述的)。
[0122] 通常，在式(I)的化合物中，Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基。
[0123] 优选地，Ra和Rb各自独立地代表氢原子、或直链或支链的C1-C4烷基。更优选Ra和Rb各自独立地代表氢原子、甲基或乙基。
[0124] 通常，n代表0、1或2，优选0或1，更优选0。
[0125] 通常，在式(I)的化合物中，R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基；其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基。
[0126] 优选地，R1代表苯基，其中苯基是未取代的或者被1、2或3个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代。
[0127] 优选地，当R1代表苯基时，所述苯基直接键连至吡咯并三嗪酮基团。换言之，不存在连接臂-(Ra-C-Rb)n-。
[0128] 通常，在式(I)的化合物中，R2代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或-NH2基团。
[0129] 优选地，R2代表氢原子、卤原子、羟基、或直链或支链的C1-C4烷基。更优选R2代表氢原子。
[0130] 通常，在式(I)的化合物中，R3代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或-NH2基团。
[0131] 优选地，R3代表氢原子、卤原子、羟基、或直链或支链的C1-C4烷基。更优选R2代表氢原子。
[0132] 通常，在式(I)的化合物中，R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基。
[0133] 优选地，在式(I)的化合物中，R7和R8各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基。
[0134] 通常，在式(I)的化合物中，R4、R5和R6选自如下基团：
[0135] a)
[0136] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0137] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0138] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0139] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0140] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
[0141]
[0142] 其中:
[0143] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0144] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基，
[0145] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0146] L 代 表 直 连 键 或 选 自 -O-、-S-、-(CH2)0-3NR’- 基 团、-C(O)-NR’- 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基，且R”’代表直链或支链的C1-C4烷基；
[0147] Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基。
[0148] 或
[0149] b)
[0150] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0151] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0152] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0153] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0154]
[0155] 其中：
[0156] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上；
[0157] 或
[0158] c)
[0159] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0160] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0161] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0162] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0163] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0164]
[0165] 其中：
[0166] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0167] 在一个具体实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0168] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0169] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0170] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0171] 其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
[0172] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
[0173]
[0174] 其中：
[0175] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0176] 在另一个具体实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0177] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0178] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0179] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0180] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0181]
[0182] 其中：
[0183] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0184] 在另一具体实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0185] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0186] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0187] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0188] 其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
[0189] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0190]
[0191] 其中：
[0192] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0193] 在一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R4、R5和R6选自如下基团
[0194] a)
[0195] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
[0196] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0197] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷 基、-(CH2)0-3NR7R8基 团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0198] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0199] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
[0200]
[0201] 其中：
[0202] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0203] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基，
[0204] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至
少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’ 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’ 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0205] L 代 表 直 连 键 或 选 自 -O-、-S-、-(CH2)0-3NR’- 基 团、-C(O)-NR’- 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0206] Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0207] 或
[0208] b)
[0209] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0210] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0211] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷 基、-(CH2)0-3NR7R8基 团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0212] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0213] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0214]
[0215] 其中：
[0216] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0217] 或
[0218] c)
[0219] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团的取代基取代；
[0220] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0221] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0222] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0223] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0224]
[0225] 其中：
[0226] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0227] 在该实施方案中，特别优选在式(I)的化合物中，
[0228] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0229] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0230] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0231] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；以及
[0232] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
[0233]
[0234] 其中：
[0235] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0236] 在该实施方案中，还特别优选在式(I)的化合物中，
[0237] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0238] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0239] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0240] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0241]
[0242] 其中：
[0243] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0244] 在另一个具体实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0245] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0246] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0247] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0248] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0249] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0250]
[0251] 其中：
[0252] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0253] 通常，在式(I)的化合物中，
[0254] n代表0、1、2或3；
[0255] Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0256] R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0257] 其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基，
[0258] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或-NH2基团；
[0259] R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0260] 以及
[0261] a)
[0262] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0263] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0264] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0265] 其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)，其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
[0266] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
[0267]
[0268] 其中：
[0269] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0270] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基，
[0271] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C6羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基)、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-R’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基 团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3-R”基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团、-(CH2)0-3NR’-SO2-(CH2)0-3-NR’R”基团、-(CH2)0-3-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中所述苯基、杂环基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基团、-NH(C1-C4烷基)基团、-N(C1-C4烷基)2基团、或直链或支链的C1-C6羟基烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基、-N(C1-C4烷基)2基团、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基、或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0272] L代表直连键或选自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3-基团、-C(O)-(CH2)0-3基团、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0273] Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0274] 或
[0275] b)
[0276] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0277] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0278] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0279] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0280]
[0281] 其中：
[0282] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0283] 或
[0284] c)
[0285] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0286] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0287] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0288] 其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
[0289] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0290]
[0291]
[0292] 其中：
[0293] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0294] 通常，在式(I)的化合物中，L代表直连键或选自-O-、-S-、-(CH2)0-3-SO2-(CH2)0-3基 团、-(CH2)0-3-SO2-NR’-(CH2)0-3、-(CH2)0-3NR’-(CH2)0-3- 基 团、-C(O)-(CH2)0-3基团、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-O-C(O)-(CH2)0-3基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基。
[0295] 优选地，L代表直连键或选自-O-、-S-、-SO2-基团、-NH-基团、-C(O)-NR’-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团、或-(CH2)1-4基团的连接臂。
[0296] 在一个实施方案中，在式(I)的化合物中，L代表直连键或或选自-O-、-S-、-(CH2)0-3NR’-基团、-C(O)-NR’-基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基。
[0297] 在该实施方案中，优选L代表直连键或选自-O-、-S-、-NH-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂。
[0298] 通常，在式(I)的化合物中，Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基。
[0299] 优选Y代表-NH-基团。
[0300] 当R’和/或R”连接至氮原子时，优选R’和/或R”不代表羟基或烷氧基。
[0301] 当任意上述部分代表-(CH2)0-3-C(O)-R8或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’时，如果不8
存在亚烷基间隔基部分，优选R和R’不代表氢原子。
存在亚烷基间隔基部分，优选R和R’不代表氢原子。
[0302] 在一个具体的实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0303] n代表0、1或2；
[0304] Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
[0305] R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
[0306] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0307] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0308] R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0309] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、直链或支链的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)，
[0310] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0311] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环或双环杂芳基)；
[0312] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0313] R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
[0314]
[0315] 其中：
[0316] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0317] 在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中
[0318] n为0或1；
[0319] R1代表苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
[0320] R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0321] R4代表氢原子、直链或支链的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团；
[0322] R6代表氢原子、卤原子、氰基、直链或支链的C1-C3烷基、或-S-苯基；
[0323] R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
[0324]
[0325] 其中：
[0326] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0327] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至9元杂芳基，
[0328] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C6羟基烷基、-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-(吗啉基)基团、-(CH2)0-3-(哌啶基)-N(C1-C3烷基)2基团、-(CH2)0-3-(噁唑基)基团、-(CH2)0-3-(噁二唑基)-R’基团、-O-(C1-C3烷基)基团、-O-(C1-C3卤代烷基)基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基团、-C(O)基团、-NH2基团、-NH(C1-C3烷基)基团、-N(C1-C3烷基)2基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-C(O)-N(C1-C3烷基)2基团、-C(O)-NH-(苯基)基团、-NH-C(O)-NH2-基团、-NH-C(O)-NH-(吡啶)基团、-NH-C(O)-(苯基)基团、-N(CH3)-S(O)2-CH3基团、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团、-S(O)2R”基团、或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基团；其中R’代表直链或支链的C1-C4烷基或-NH2基团，且其中R”代表羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、-NH2基团、-N(C1-C3烷基)2基团、苯基、四氢吡喃基、或吗啉基；其中各个苯基独立地是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或直链或支链的C1-C6羟基烷基；
[0329] L代表直连键或选自-S-、-SO2-基团、-C(O)-NH-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团、或-(CH2)1-3基团的连接臂；
[0330] Y代表-NH-基团。
[0331] 在一个具体的实施方案中，在式(I)的化合物中，
[0332] n代表0、1或2；
[0333] Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
[0334] R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
[0335] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0336] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0337] R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0338] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0339] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0340] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0341] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0342]
[0343]
[0344] 其中：
[0345] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0346] 在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中
[0347] n为0或1；
[0348] R1代表苯基，其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
[0349] R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0350] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团；
[0351] R6代表氢原子、卤原子、氰基、或直链或支链的C1-C3烷基；
[0352] R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
[0353]
[0354] 其中：
[0355] R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0356] R10代表苯基，
[0357] 其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
[0358] L代表直连键；
[0359] Y代表-NH-基团。
[0360] 在一个具体实施方案中，在式(I)的化合物中
[0361] n代表0、1或2；
[0362] Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
[0363] R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
[0364] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0365] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0366] R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0367] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0368] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0369] 其中所述苯基、杂芳基、杂环基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、-(CH2)0-3-NR7-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)或-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基)；其中所述杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基；
[0370] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0371]
[0372] 其中：
[0373] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0374] 在一个特别优选实施方案中，在式(I)的化合物中
[0375] n为0或1；
[0376] R1代表苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
[0377] R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0378] R4代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0379] R6代 表 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基) 基 团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯 基)基团、-(CH2)0-3-(苯基)或C2-C4炔基；其中所述苯基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基团、或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直链或支链的C1-C4烷基)基团；
[0380] R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
[0381]
[0382] 其中：
[0383] R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0384] R10代表苯基，
[0385] 其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
[0386] L代表直连键；
[0387] Y代表-NH-基团。
[0388] 在一个特别优选实施方案中，在式(I)的化合物中
[0389] 其中，
[0390] n为0或1；
[0391] Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
[0392] R1代表苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
[0393] R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0394] 以及
[0395] a)
[0396] R4代表氢原子、直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团；
[0397] R6代表氢原子、卤原子、氰基、直链或支链的C1-C3烷基、或-S-苯基；
[0398] R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分：
[0399]
[0400] 其中：
[0401] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0402] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至9元杂芳基，
[0403] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C6羟基烷基、-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-(吗啉基)基团、-(CH2)0-3-(哌啶基)-N(C1-C3烷基)2基团、-(CH2)0-3-(噁唑基)基团、-(CH2)0-3-(噁二唑基)-R’基团、-O-(C1-C3烷基)基团、-O-(C1-C3卤代烷基)基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基团、-C(O)基团、-NH2基团、-NH(C1-C3烷基)基团、-N(C1-C3烷基)2基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-C(O)-N(C1-C3烷基)2基团、-C(O)-NH-(苯基)基团、-NH-C(O)-NH2-基团、-NH-C(O)-NH-(吡啶)基团、-NH-C(O)-(苯基)基团、-N(CH3)-S(O)2-CH3基团、-NH-S(O)2-(CH2)0-3-R”基团、-S(O)2R”基团、或-S(O)2NH(C1-C3烷基)基团；其中R’代表直链或支链的C1-C4烷基或-NH2基团，其中R”代表羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、-NH2基团、-N(C1-C3烷基)2基团、苯基、四氢吡喃基、或吗啉基；且其中各个苯基独立地是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、或直链或支链的C1-C6羟基烷基；
[0404] L代表直连键或选自-S-、-SO2-基团、-C(O)-NH-(CH2)0-3基团、-(CH2)0-3-C(O)-O-(CH2)0-3基团、或-(CH2)1-3基团的连接臂；
[0405] Y代表-NH-基团。
[0406] 或者
[0407] b)
[0408] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团；
[0409] R6代表氢原子、卤原子、氰基、或直链或支链的C1-C3烷基；
[0410] R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
[0411]
[0412] 其中：
[0413] R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0414] R10代表苯基，
[0415] 其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
[0416] L代表直连键；
[0417] Y代表-NH-基团。
[0418] 或
[0419] c)
[0420] R4代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0421] R6代 表 -(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯 基) 基 团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯 基)基团、-(CH2)0-3-(苯基)、或C2-C4炔基；其中所述苯基和炔基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基、-NH-(CH2)0-3-N(C1-C3烷基)2基团、或-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-(哌嗪基)-(直链或支链的C1-C4烷基)基团；
[0422] R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
[0423]
[0424] 其中：
[0425] R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团或直链或支链的C1-C4烷基；
[0426] R10代表苯基，
[0427] 其中所述苯基被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
[0428] L代表直连键；
[0429] Y代表-NH-基团。
[0430] 在一个实施方案中，在式(I)的化合物中
[0431] n代表0、1、2或3；
[0432] Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0433] R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0434] 其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基，
[0435] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、C1-C4烷氧基、-NH2基团、-N(CH3)H基团或-N(CH3)2基团；
[0436] R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0437] 以及
[0438] a)
[0439] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0440] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0441] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷 基、-(CH2)0-3NR7R8基 团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基的取代基取代；
[0442] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0443] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分：
[0444]
[0445] 其中：
[0446] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0447] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基，
[0448] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至
少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’ 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的烷基；
少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基 团、-(CH2)0-3-C(O)OH 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’ 基 团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R” 基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的烷基；
[0449] L 代 表 直 连 键 或 选 自 -O-、-S-、-(CH2)0-3NR’- 基 团、-C(O)-NR’- 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0450] Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0451] 或
[0452] b)
[0453] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0454] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0455] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷 基、-(CH2)0-3NR7R8基 团、-(CH2)1-3-O(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-OC(O)-(C1-C4烷基)、-(CH2)0-3-C(O)O-(C1-C4烷基)、-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基；
[0456] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0457] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0458]
[0459] 其中：
[0460] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0461] 或
[0462] c)
[0463] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0464] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0465] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0466] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0467] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0468]
[0469] 其中：
[0470] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0471] 在该实施方案中，优选在式(I)的化合物中
[0472] n代表0、1、2或3；
[0473] Ra和Rb各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0474] R1代表C3-C10环烷基、C3-C10环烯基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基、或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂环基，
[0475] 其中所述环烷基、环烯基、苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基，
[0476] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子、羟基、C1-C3烷氧基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C4环烷基或-NH2基团；
[0477] R7和R8各自独立地代表氢原子、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0478] 以及
[0479] a)
[0480] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0481] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0482] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、-(CH 2)0-3-S-(CH2)0-3-( 苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)、C2-C4炔基或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基；
[0483] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0484] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)或(II-4)的部分:
[0485]
[0486] 其中：
[0487] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-(CH2)0-3CN基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、或直链或支链的C1-C4烷基；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0488] R10和R12各自独立地代表苯基或含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基，
[0489] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C6烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元杂环基、-(CH2)1-3CN基团、-(CH2)0-3-OR’基团、-C(O)基团、-(CH2)0-3NR’R”基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)1-3-CN基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-R’基团、-(CH2)0-3-C(O)-(CH2)0-3-NR’R”基团、-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团或-(CH2)0-3-S(O)2(CH2)0-3NR’R”基团；其中R’和R”各自独立地代表氢原子、羟基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基烷基、直链或支链的C1-C4烷基或苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、C1-C4羟基烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4环烷基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0490] L 代 表 直 连 键 或 选 自 -O-、-S-、-(CH2)0-3NR’- 基 团、-C(O)-NR’- 基团、-(CH2)0-3NR’-C(O)-基团、-C(O)-O-基团、-O-C(O)-基团或-(CH2)1-4基团的连接臂；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基，且R”’代表直链或支链的C1-C4烷基；
[0491] Y代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基。
[0492] 或
[0493] b)
[0494] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0495] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0496] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基；
[0497] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0498]
[0499] 其中：
[0500] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0501] 或
[0502] c)
[0503] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0504] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0505] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0506] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0507] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0508]
[0509] 其中：
[0510] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0511] 在一个特别优选实施方案中，在式(I)的化合物中
[0512] n代表0、1或2；
[0513] Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
[0514] R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
[0515] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0516] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0517] R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0518] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、直链或支链的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元杂芳基)，
[0519] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0520] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至7元单环或双环杂芳基)；
[0521] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0522] R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分:
[0523]
[0524] 其中：
[0526] 在另一个特别优选实施方案中，在式(I)的化合物中
[0527] n为0或1；
[0528] R1代表苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0529] R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0530] R4代表氢原子、直链或支链的C1-C3烷基、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团；
[0531] R6代表氢原子、卤原子、氰基、直链或支链的C1-C3烷基、或-S-苯基；
[0532] R5代表式(II-1)、(II-2)或(II-3)的部分:
[0533]
[0534] 其中：
[0535] R9、R11、R13、R14和R15各自独立地代表氢原子、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0536] R10和R12各自独立地代表苯基、含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至9元杂芳基，
[0537] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、-O-(C1-C3烷基)基团、-C(O)基团、-NH2基团、-(CH2)0-3-C(O)OH基团、或-(CH2)0-3NR’-S(O)2R”基团，其中各个n’和n为0、1或2；且其中R’代表氢原子或直链或支链的C1-C3且其中R”代表直链或支链的C1-C3烷基或苯基，其中苯基是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0538] L代表直连键或选自-S-、-C(O)-NH-基团、-C(O)-O-基团或-(CH2)1-3基团的连接臂；
[0539] Y代表-NH-基团。
[0540] 在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中
[0541] n代表0、1或2；
[0542] Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
[0543] R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
[0544] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0545] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0546] R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0547] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)，
[0548] 其中所述苯基和杂芳基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0549] R6代表氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、直链或支链的C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基或C3-C4环烷基；
[0550] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0551]
[0552] 其中：
[0553] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0554] 在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中
[0555] n为0或1；
[0556] R1代表苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0557] R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0558] R4代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团；
[0559] R6代表氢原子、卤原子、氰基、或直链或支链的C1-C3烷基；
[0560] R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
[0561]
[0562] 其中：
[0563] R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0564] R10代表苯基，
[0565] 其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
[0566] L代表直连键；
[0567] Y代表-NH-基团。
[0568] 在一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中
[0569] n代表0、1或2；
[0570] Ra和Rb各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C4烷基；
[0571] R1代表C3-C7环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基；
[0572] 其中所述环烷基、苯基、吡啶基、哌啶基或四氢吡喃基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)0-3OR8基团、-(CH2)0-3NR7R8基团、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0573] R2和R3各自独立地代表氢原子、卤原子或羟基或直链或支链的C1-C4烷基；
[0574] R7和R8各自独立地代表氢原子、-NH2基团、-N(CH3)H基团、-N(CH3)2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0575] R4代表氢原子、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C3-C7环烷基、或直链或支链的C1-C4烷基，其中烷基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C4烷氧基、氰基、C3-C4环烷基、-C(O)-(CH2)0-3-R8基团或-C(O)-(CH2)0-3-NR7R8基团；
[0576] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(含有至少 一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(苯基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂芳基)、-(CH2)0-3-(含有至少一个选自O、S和N的杂原子的5至14元单环或双环杂环基)或C2-C4炔基；
[0577] 其中所述苯基、杂芳基和杂环基是未取代的或者被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤原子、羟基、氰基、直链或支链的C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基或C1-C4烷氧基；
[0578] R5代表式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)或(II-6)的部分:
[0579]
[0580] 其中：
[0581] R9、R11、R13、R14、R15、R10、R12、L和Y定义如上。
[0582] 在另一个特别优选的实施方案中，在式(I)的化合物中
[0583] n为0或1；
[0584] R1代表苯基，其中苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子或直链或支链的C1-C3烷基的取代基取代；
[0585] R2和R3各自独立地代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0586] R4代表氢原子或直链或支链的C1-C3烷基；
[0587] R6代表-(CH2)0-3-S-(CH2)0-3-(苯基)基团或-(CH2)0-3-O-(CH2)0-3-(苯基)基团；其中苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C3烷基或C1-C3烷氧基的取代基取代；
[0588] R5代表式(II-1)或(II-5)的部分:
[0589]
[0590] 其中：
[0591] R9、R11和R15各自独立地代表氢原子、氰基、-NH2基团、或直链或支链的C1-C4烷基；
[0592] R10代表苯基，
[0593] 其中所述苯基是未取代的或者被一个或多个选自卤原子、羟基、直链或支链的C1-C4烷基的取代基取代；
[0594] L代表直连键；
[0595] Y代表-NH-基团。
[0596] 本发明的具体的单个化合物包括：
[0597] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0598] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0599] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0600] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0601] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[0602] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0603] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0604] (S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
[0605] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0606] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0607] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0608] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0609] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0610] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
[0611] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0612] (S)-2-(1-((2′,6-二氨基-[5,5′-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0613] (S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
[0614] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0615] (S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0616] (S)-4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0618] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
[0619] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0620] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
[0621] (S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0622] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,5-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0623] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0624] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0625] (S)-2-(1-((5-(2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0626] (S)-2-(1-((5-(4-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0627] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0628] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
胺；
[0629] (S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0630] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0631] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0632] (S)-3-羟基苯基4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0634] (S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0635] (S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0636] (S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0637] (S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0638] (S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0639] (S)-2-(1-((5-(3-羟基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0640] (S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羟基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0641] (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)
甲磺酰胺；
甲磺酰胺；
[0642] (S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0643] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0644] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0645] (S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0646] 2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0647] (S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0648] (S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0649] (S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0650] (S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
[0651] (S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0652] (S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0653] (S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0654] (S)-2-(1-((2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0655] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0656] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0657] (S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0658] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0659] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0660] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0661] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0662] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0663] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0664] (S)-2-(1-((5-((3-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0665] (S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0666] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0667] (S)-2-(1-((5-(2,4-二羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0668] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0669] (S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0670] N′-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二
甲基磺酰胺；
甲基磺酰胺；
[0671] (S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-羟基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0672] (S)-N-苄基-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0673] (S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)
甲磺酰胺；
甲磺酰胺；
[0674] (S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-羟基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0675] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0676] (S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0677] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0678] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0679] (S)-N-(3-羟基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0680] (S)-4-氨基-N-(3-氟-4-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0681] (S)-4-氨基-N-(3-氟-5-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0682] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0683] 2-((1S)-1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0684] (S)-4-氨基-N-(3-羟基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0685] (S)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺；
[0686] (S)-4-氨基-N-(2-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0687] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)甲磺酰胺；
[0688] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,1,1-三氟甲
磺酰胺；
磺酰胺；
[0689] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0690] (S)-1-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
[0691] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0692] (S)-2-(1-((5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0693] (S)-2-(1-((5-((2-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0694] (S)-2-(1-((5-((4-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0695] (S)-4-氨基-N-(3,5-二羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0696] (S)-4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0697] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0698] (S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0699] (S)-N-(3-羟基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0700] (S)-N-(3-羟基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡
唑-1-基)苯基)甲磺酰胺；
唑-1-基)苯基)甲磺酰胺；
[0701] (S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0702] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰
胺；
胺；
[0703] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0704] (S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲 基氨 基)乙 基)-1H-吡 唑-4-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0705] (S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺；
[0706] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)丁烷-1-磺酰胺；
[0707] (S)-4-羟基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺；
[0708] (S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺
酰胺；
酰胺；
[0709] (S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲 基氨 基)丙 基)-1H-吡 唑-4-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0710] (S)-4-氨基-N-(3-羟基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0711] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0712] (S)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0713] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0714] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0715] (S)-4-氨基-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-羟基苯基)-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧
啶-5-甲酰胺；
啶-5-甲酰胺；
[0716] 3-((S)-1-((6-氨基-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1(2H)-酮；
[0717] (S)-2-(1-((5-(5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0718] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0719] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺；
[0720] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0721] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0722] (S)-4-羟基-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)
苯磺酰胺；
苯磺酰胺；
[0723] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0724] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0725] (S)-4- 氨 基 -6-((1-(5-(6-(4- 异 丙 基 哌 嗪 -1- 基 )-6- 氧 代己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙
基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0726] (S)-2-(1-((5-((5-氟-2-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0727] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
[0728] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0729] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0730] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0731] (S)-2-(1-((5-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0732] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0733] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰
胺；
胺；
[0734] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0735] (S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
[0736] (S)-2-(1-((5-(1H-吡 咯 并[2,3-b]吡 啶-5- 基)-7H-吡 咯 并[2,3-d] 嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0737] (S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0738] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺；
[0739] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0740] N-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰
胺；
胺；
[0741] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0742] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0743] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-羟基苯磺酰胺；
[0744] (S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄腈；
[0745] (S)-3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苄腈；
[0746] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0747] (S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)
苯基)乙磺酰胺；
苯基)乙磺酰胺；
[0748] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0749] (S)-4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
[0750] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0751] (S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0752] (S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0753] (S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺；
[0754] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
胺；
[0755] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0756] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0757] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰
胺；
胺；
[0758] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-氟苯磺酰胺；
[0759] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0760] (S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0761] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0762] (S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺；
[0763] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺；
[0764] (S)-2-(1-((5-(1-((3-羟基 苯基 )磺酰 基)-1H-吡 唑-3-基)-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0765] (S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺；
[0766] 2-(((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0767] (S)-N-(4-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0768] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((2-氟-4-羟基苯基)磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0769] N-(3-(4-氨基-6-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0770] (S)-1-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)脲；
[0771] 2-(((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0772] (S)-1-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲；
[0773] (S)-3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸
酯；
酯；
[0774] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((3-羟基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)
甲磺酰胺；
甲磺酰胺；
[0775] (S)-3-羟基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺；
[0776] (S)-3-羟基-N,N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰
胺；
胺；
[0777] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0778] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰
胺；
胺；
[0779] (S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0780] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺；
[0781] N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺；
[0782] (S)-N-(2-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0783] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0784] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
胺；
[0785] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0786] N′-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二
甲基磺酰胺；
甲基磺酰胺；
[0787] (S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺；
[0788] (S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0789] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0790] (S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0791] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0792] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸3-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基酯；
[0793] (S)-2-(1-((5-((2-羟基苯基)磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0794] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0795] (S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0796] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0797] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰基)苯基酯；
[0798] (S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基甲
磺酸酯；
磺酸酯；
[0799] (S)-2-(1-((5-(3-羟基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0800] (S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0801] (S)-N-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0802] (S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0803] (S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺；
[0804] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-N-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0805] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-羟基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0806] (S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰
胺；
胺；
[0807] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲磺酰胺；
喃-4-基)甲磺酰胺；
[0808] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲
基苯磺酰胺；
基苯磺酰胺；
[0809] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯；
[0810] (S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)脲；
[0811] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0812] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺
酰胺；
酰胺；
[0813] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二羟基苯磺酰胺；
[0814] (S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)
脲；
脲；
[0815] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-羟基苯
磺酰胺；
磺酰胺；
[0816] (S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚
磺酰氨基)苯甲酰胺；
磺酰氨基)苯甲酰胺；
[0817] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺；
[0818] (S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺
胺
[0819] N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺；
[0820] (S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺；
[0821] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0822] (S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮；
嗪-4(3H)-酮；
[0823] (S)-5- 甲 基 -2-(1-((5-(1-( 甲 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2,3-b] 吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0824] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺；
[0825] (S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)脲；
[0826] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
[0827] (S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺
酰胺；
酰胺；
[0828] (S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)脲；
[0829] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羟基乙磺
酰胺；
酰胺；
[0830] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-羟基苯甲酰胺
[0831] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙
磺酰胺
磺酰胺
[0832] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺；
[0833] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲基苯基)甲磺酰胺；
[0834] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲
基苯磺酰胺；
基苯磺酰胺；
[0835] (S)-N-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺；
氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺；
[0836] N′-[3-羟基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二
甲基磺酰胺；
甲基磺酰胺；
[0837] 或其药学上可接受的盐、或其N-氧化物、或其同位素标记的衍生物。
[0838] 优选化合物的实例为：
[0839] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0840] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0841] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
[0842] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
[0843] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0844] (S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0845] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0846] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0847] (S)-4-氨基-N-(3-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0848] (S)-2-(1-((5-(3-羟基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0849] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0850] (S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0851] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0852] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0853] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0854] (S)-2-(1-((5-((3-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0855] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0856] N′-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二
甲基磺酰胺；
甲基磺酰胺；
[0857] (S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)
甲磺酰胺；
甲磺酰胺；
[0858] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0859] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0860] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺；
[0861] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰
胺；
胺；
[0862] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0863] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰
胺；
胺；
[0864] N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺；
[0865] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
胺；
[0866] (S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基甲
磺酸酯；
磺酸酯；
[0867] (S)-N-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0868] (S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺；
胺；
[0869] (S)-5- 甲 基 -2-(1-((5-(1-( 甲 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2,3-b] 吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0870] (S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺
酰胺；
酰胺；
[0871] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羟基乙磺
酰胺；
酰胺；
[0872] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙
磺酰胺；
磺酰胺；
[0873] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺；
[0874] 或其药学上可接受的盐、或其N-氧化物、或其同位素标记的衍生物。
[0875] 在一个实施方案中，本发明的具体单个化合物包括：
[0876] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0877] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮:
[0878] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0879] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0880] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0881] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0882] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0883] (S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
[0884] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0885] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0886] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0887] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0888] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0889] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
[0890] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0891] (S)-2-(1-((2′,6-二氨基-[5,5′-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0892] (S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
[0893] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0894] (S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0895] (S)-4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0896] (S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯甲酸；
[0897] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
[0898] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0899] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈；
[0900] (S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0901] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,5-二氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0902] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0903] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0904] (S)-2-(1-((5-(2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0905] (S)-2-(1-((5-(4-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0906] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0907] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰
胺；
胺；
[0908] (S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0909] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0910] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0911] (S)-3-羟基苯基4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0912] (S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯；
[0913] (S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0914] (S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0915] (S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0916] (S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0917] (S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0918] (S)-2-(1-((5-(3-羟基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0919] (S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羟基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0920] (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)
甲磺酰胺；
甲磺酰胺；
[0921] (S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0922] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0923] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0924] (S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0925] 2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0926] (S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0927] (S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0928] (S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0929] (S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮；
[0930] (S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0931] (S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0932] (S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0933] (S)-2-(1-((2,6-二甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0934] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0935] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0936] (S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0937] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0938] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0939] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0940] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0941] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0942] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0943] (S)-2-(1-((5-((3-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0944] (S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0945] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0946] (S)-2-(1-((5-(2,4-二羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0947] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0948] (S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0949] 或其药学上可接受的盐、或其N-氧化物、或其同位素标记的衍生物。
[0950] 在该实施方案中，优选化合物的实例为：
[0951] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0952] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0953] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺；
[0954] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺；
[0955] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0956] (S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈；
[0957] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0958] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0959] (S)-4-氨基-N-(3-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺；
[0960] (S)-2-(1-((5-(3-羟基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0961] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0962] (S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0963] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-甲基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0964] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺；
[0965] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0966] (S)-2-(1-((5-((3-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0967] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮；
[0968] 或其药学上可接受的盐、或其N-氧化物、或其同位素标记的衍生物。
[0969] 本发明还涉及在本文中所描述的本发明化合物，所述化合物用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易于缓解的病理学病况或疾病，具体而言，其中所述病理性病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，所述病理性病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化、结节病、特应性皮炎、过敏性鼻炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)和光化性角化病(AK)。
[0970] 本发明还涉及本文中所描述的本发明化合物在制造用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易于缓解的病理学病况或疾病的药剂中的用途，具体地其中所述病理学病况或疾病是如上文所定义的。
[0971] 本发明还提供了治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易于缓解的病理学病况或疾病的方法，具体地其中所述病理学病况或疾病是上文所定义的，所述方法包括给予所述受试者本文中所描述的治疗有效量的本发明化合物。
[0972] 如在本文中所使用的，术语治疗有效量是指当向需要治疗的患者给药时足以有效治疗的量。
[0973] 如在本文中所使用的，术语治疗是指治疗人类患者的疾病或医学病况，其包括：
[0974] (a)预防疾病或医学病况的发生，即患者的预防性治疗；
[0975] (b)改善疾病或医学病况，即引起患者的疾病或医学病况的退化；
[0976] (c)抑制疾病或医学病况，即减缓患者的疾病或医学病况的发展；或
[0977] (d)减轻患者的疾病或医学病况的症状。
[0978] 本发明的化合物可使用本文所描述的方法和过程制备，或使用类似的方法和过程制备。应了解，在给定了常用的或优选的方法条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，也可以使用其它方法条件。最适宜的反应条件可以随着所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这些条件可由本领域的技术人员通过常规优化程序确定。
[0979] 此外，对于本领域的技术人员显而易见的是，可能需要常规保护基来防止某些官能团进行不希望的反应。特定官能团的合适的保护基的选择，以及保护和脱保护的合适条件的选择在本领域是已知的。例如，许多保护基及这些保护基的引入和去除描
述 于 T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的参考文件中。
述 于 T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的参考文件中。
[0980] 术语氨基保护基是指适于防止在氨基氮上的不希望的反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于，甲酰基；酰基，例如烷酰基，如乙酰基；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧基羰基，例如苄氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；芳基甲基，例如，苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1,1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，例如，三甲基甲硅烷基(TMS)、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEM)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
[0981] 术语羟基保护基是指适于防止在羟基上进行不希望的反应的保护基团。代表性的羟基保护基包括但不限于烷基，例如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如烷酰基，如乙酰基；芳基甲基基团，例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)及二苯基甲基(benzhydryl，DPM)；甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等。
[0982] 根据本发明的一个实施方案，通式(I)的化合物可以通过方案1中描述的合成路线，由式(III)的化合物制备，其中基团Z1代表-NR’-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；
[0983] 在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物可由式(III)的化合物通过在室温至160℃的温度范围下，在合适的碱(例如碳酸钾、二异丙基乙基胺或氢化钠)的存在下，在合适的溶剂(例如叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，使用或不使用微波辐照和使用或不使用催化量的氟化铯，用式(II-1a)、(II-2a)、(II-3a)、(II-4a)、(II-5a)、(II-6a)(其中Z2代表卤素)的化合物处理而获得。
[0984] 式(II)的化合物既可购得也可如方案8中所示的，用如下描述的标准方法，使用或不使用保护基团，由式(XX-1)、(XX-2)、(XX-3)的化合物(其中Z3为卤素或羧酸)制备。
[0985] 或者，式(I)的化合物可用式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物经两步合成而获得。其中式(V)的化合物在室温至160℃的温度范围下，在合适的碱(例如碳酸钾、二异丙基乙基胺或氢化钠)的存在下，在合适的溶剂(例如叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋
喃)中，使用或不使用微波辐照和使用或不使用催化量的氟化铯，用式(III)的化合物和式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)的化合物(其中Z2代表卤素)反应而获得。
喃)中，使用或不使用微波辐照和使用或不使用催化量的氟化铯，用式(III)的化合物和式(IV-1)、(IV-2)、(IV-3)的化合物(其中Z2代表卤素)反应而获得。
[0986] 在通式(I)化合物的具体实例中，其中L代表直连键或-(CH2)1-4基团，式(I)的化合物可通过使用标准Suzuki偶联条件，用式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物(其中Z3代表卤素)与相应的硼酸或硼酸酯反应经两步合成而制备。
[0987] 在通式(I)化合物的具体实例中，其中L代表选自-O-、-S-、-NH-基团的连接臂，化合物可通过使用本领域技术人员熟知的铜或钯催化的偶联方法，用式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物和相应的苯胺或苯硫酚或苯酚反应而获得。
[0988] 硼酸或硼酸酯、苯胺、苯硫酚或苯酚可购得或通过标准方法制备并可使用其保护的形式以防止某些官能团进行不希望的反应。在这些情况下，在合适的合成步骤中可使用用于去除这些保护基的标准方法。许多保护基及这些保护基的引入和去除描
述 于 T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的参考文献中。
述 于 T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的参考文献中。
[0989] 在通式(I)化合物的具体实例中，其中基团L代表-C(O)-NR’-基团或-C(O)-O-基团；其中R’代表氢或直链或支链的C1-C4烷基；化合物可通过在活化剂的存在下，通过文献中充分描述的方法和条件，例如在室温至80℃的温度范围下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷)中使用 EDC或HATU作为活化剂，用式(V-1)、(V-2)、(V-3)的化合物制备成相应的酰胺或酯而制备。
[0990]
[0991] 通式(III)的化合物可直接由式(VII)的化合物制备，如方案2中所示，在室温至150℃的温度范围下，在对甲基苯磺酸吡啶鎓的存在下，在溶剂中(例如乙酸或甲苯或二甲苯中)，使用或不使用微波辐照，用式(VIII)的合适的酰氯处理式(VII)的化合物而制备。
[0992] 或者，式(III)的化合物可由式(VII)的化合物出发，分离式(VI)的中间体酰胺经两步获得。
[0993] 在活化剂的存在下，通过文献中充分描述的方法和条件，例如在室温至80℃的温度范围下，在溶剂(例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物)中使用EDC·HCl或HATU作为活化剂，用式(IX)的羧酸处理可将式(VII)的化合物转变成式(VI)
的酰胺。
的酰胺。
[0994] 或者，式(VI)的酰胺可由式(VII)的化合物通过在室温下，在合适的溶剂中(例如乙酸或1,4-二氧杂环己烷)或者在碱(例如三乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中用式(VIII)的酰氯处理而获得。
[0995] 在第二步中，式(VI)的化合物可在室温至100℃的温度范围下，用三氯氧磷处理，存在或不存在随后的在室温至100℃下在溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺)中用碱(例如氨、吡咯烷、哌啶、碳酸钾)溶液的处理。或者在80℃至130℃的温度下，在甲苯或二甲苯作为溶剂中使用对甲基苯磺酸吡啶鎓，获得式(III)的化合物。
[0996] 或者，式(VI)的化合物可通过在溶剂(例如二氯甲烷)中，在碱(如三乙胺)的存在下在室温至回流的温度下用经溴处理三苯基膦而获得的复合物处理式(VI)的化合物，存在或不存在随后的在室温至100℃的温度下在溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺)中用碱(例如氨、吡咯烷、哌啶、碳酸钾)或用亲核试剂(例如甲硫醇钠)处理，生成式(III)的化合物。
[0997]
[0998] 式(VIII)的酰氯和式(IX)的羧酸可以被保护的形式使用以防止某些官能团进行不希望的反应。在这些情况下，在合适的合成步骤中可使用用于去除这些保护基的标准方法。许多保护基及这些保护基的引入和去除描述于T.W.Greene and G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley,New York,1999及其引用的参考文献中。
[0999] 式(VII)的化合物可用如下方案3中描述的方案由式(XII)的羧酸制备。
[1000] 羧酸(XII)可用文献中描述的任意活化剂活化，例如氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、EDC·HCl、HATU或 并且当需要时，在碱(例如二异丙基乙胺)的存在下，在合适的溶剂(例如二氧杂环己烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中，在0℃至回流的温度范围下，用式(XI)的胺处理以得到式(X)的酰胺。
[1001] 随后，式(X)的酰胺可在-78℃至100℃的温度下，使用合适的碱(例如三乙胺、碳酸钾、氢化钠或丁基锂)在合适的溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷)中，通过文献中描述的任何胺化试剂在1位的氮原子上进行胺化，所述胺化试剂例如O-(均三甲基苯基磺酰基)羟胺、O-(对硝基苯甲酰基)羟胺、O-(二苯基膦基)羟胺、O-(2,4-二硝基苯基)羟胺、羟胺-O-磺酸。或者，胺化反应可在0℃至室温的温度下，在双相体系中进行，使用氨、氢氧化钠、氯化铵和次氯酸钠的水溶液以及合适的有机溶剂例如二烷基醚，并添加相转移催化剂例如Aliquat
[1002]
[1003] 化合物(XII)既可购得也可由方案4所述的合成方案制备。在具体的情况下，当R5代表C3-C7环烷基或直链或支链的C1-C4烷基时，化合物(XIIa)可由方案4所述，在60℃至150℃的温度范围下，在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))和合适碱(例如碳酸钾)2
的存在下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，用式(XIV)的溴吡咯和相应的烷基硼酸或环烷基硼酸通过Suzuki偶联制备而获得。式(XIIa)的化合物可通过在室温至220℃的温度范围下，使用或不使用微波辐照，在适合溶剂或溶剂混合物(例如水或四氢呋喃)中采用碱(例如氢氧化锂)同时裂解式(XIII)化合物中的砜和酯基团而获得。或者，式(XIII)化合物中的砜和酯基团的裂解可依次通过在室温至回流的温度下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中用四丁基氟化铵处理化合物(XIII)并随后通过文献中已知的任意方法水解酯基团而实现。
的存在下，在合适的溶剂(例如甲苯)中，用式(XIV)的溴吡咯和相应的烷基硼酸或环烷基硼酸通过Suzuki偶联制备而获得。式(XIIa)的化合物可通过在室温至220℃的温度范围下，使用或不使用微波辐照，在适合溶剂或溶剂混合物(例如水或四氢呋喃)中采用碱(例如氢氧化锂)同时裂解式(XIII)化合物中的砜和酯基团而获得。或者，式(XIII)化合物中的砜和酯基团的裂解可依次通过在室温至回流的温度下，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中用四丁基氟化铵处理化合物(XIII)并随后通过文献中已知的任意方法水解酯基团而实现。
[1004]
[1005] 在具体的情况中，当R6代表氢或C3-C7环烷基，或直链或支链的C1-C4烷基，且R2独立地代表氢或C3-C7环烷基，或直链或支链的C1-C4烷基时，式(Xa)的化合物可如方案5所示由式(XVI)的吡咯制备。式(XVI)的吡咯在室温至回流温度范围下，在合适的溶剂(例如乙醚)中，与2,2,2-三氯乙酰氯反应而获得式(XV)的酮。这些式(XV)的中间体化合物可在室温至150℃的温度范围下，在碱(例如三乙胺)存在下，使用或不使用溶剂，与式(XI)的相应胺反应得到式(Xa)的化合物。
[1006]
[1007] 或者，通式(VI)的化合物可通过方案6所示的合成路线制备。因此，式(VI)的化合物可由式(XVII)的化合物制备，其中在室温至150℃的温度范围下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃或二氯甲烷)中，在合适的碱(例如六甲基二硅基胺基钠)或Lewis酸(例如三甲基铝)的存在或不存下，可用式(XI)的相应胺处理式(XVII)。
[1008] 式(XVII)的化合物可由上述式(XVIII)化合物的偶联方法制备。式(XVIII)的化合物可用已描述的方法通过式(XIX)化合物的胺化而获得。
[1009]
[1010] 在本发明的另一个实施方案中，如方案7所示，通式(IIIb)的化合物也可用如下描述的一般方法由式(IIIa)的化合物合成。
[1011]
[1012] 在R6为三氟甲基的具体情况中，式(IIIa)化合物的溴原子在60℃至回流的温度范围下，在合适的溶剂(例如1,4-二氧杂环己烷)中，在催化剂(例如碘化亚铜(I))和螯合胺(例如反式-1,2-双(甲基氨基)环己烷)的存在下，通过用碘化钠处理式(IIIa)而转化成碘原子。随后，用2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯或任意其它三氟甲基化试剂，使用合适的催化剂(例如碘化亚铜(I))，存在或不存在螯合剂(例如六甲基磷酰胺)，在合适的溶剂(例如N,N’-二甲基甲酰胺)中处理碘中间体，得到式(IIIb)的化合物。
[1013] 在R6为烷基或环烷基的具体情况中，或式(IIIb)的芳族环或杂芳环化合物在60℃至150℃的温度范围下，在钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)或醋酸钯)的存在
下，存在或不存在合适的碱(例如碳酸钾或碳酸铯)，在合适的溶剂(例如甲苯或二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺)中，用式(IIIa)的化合物和相应的硼酸或有机锡化合物通过Suzuki或Stille偶联而获得。
下，存在或不存在合适的碱(例如碳酸钾或碳酸铯)，在合适的溶剂(例如甲苯或二氧杂环己烷或N,N-二甲基甲酰胺)中，用式(IIIa)的化合物和相应的硼酸或有机锡化合物通过Suzuki或Stille偶联而获得。
[1014] 在R6为氟的具体情况中，式(IIIb)的化合物可由式(IIIa)的化合物获得，通过用锂化试剂(例如正丁基锂)在非质子溶剂(例如己烷)并且在-78℃至0℃的温度下处理并随后用合适的氟源(例如N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺)在-78℃至室温的温度
下处理式(IIIa)的化合物而得到。
下处理式(IIIa)的化合物而得到。
[1015] 在其中R6为氢的式(IIIb)化合物的具体情况中，化合物也可在室温至60℃的温度下，通过在合适的溶剂(例如烷基醇)中使用合适的催化剂(例如在炭上的10％钯)，在常压至60psi的压力下在氢气氛中氢化式(IIIa)的化合物而获得。
[1016] 在其中R6为苯硫酚的式(IIIb)化合物的具体情况中，式(IIIa)的化合物采用上述一般方法可首先转换成碘。然后在室温至150℃的温度范围下，在碘化亚铜(I)和碱(例如碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如DMF)中，所述碘中间体与相应的苯硫酚反应。
[1017] 在其中R6为C2-C4炔基的式(IIIb)化合物的具体情况中，其中所述炔基如权利要求1所述是未取代的或被取代的，式(IIIb)的化合物可在室温至100℃的温度范围下，在合适的溶剂(例如二乙胺)中，在钯催化剂(例如二(三苯基膦)氯化钯(II))和碘化亚铜的存在下，用式(IIIa)的化合物和相应炔衍生物反应而获得。
[1018] 最后，式(II)的化合物通过如下方案8所示的刚刚针对R6的每个具体情况描述的不同的一般方法由式(XX)的化合物而获得。
[1019]实施例
[1020] 一般性描述
[1021] 给出了通过以下实施例(1-239)(包括制备实施例(制备例1-259))描述本发明化合物的合成及用于其中的中间体的合成以向本领域技术人员提供本发明足够清楚和完整的解释，但不应理解为是限定本发明主题的必要方面，如在本说明书的前述部分所述的。
[1023] 当需要时，反应产物通过快速或反相色谱法在Biotage 或 自动纯化系统中纯化。反相纯化在配有C18柱的Biotage 自动纯化系统中并且使用梯度
的水-乙腈/MeOH(1:1)(两相中均有0.1％v/v甲酸铵)从0％至100％乙腈/MeOH(1:1)
以40个柱体积完成。所述“甲酸缓冲液”指的是在两相中使用0.1％v/v的甲酸。收集合适的流份并且将溶剂减压蒸发和/或冻干。
的水-乙腈/MeOH(1:1)(两相中均有0.1％v/v甲酸铵)从0％至100％乙腈/MeOH(1:1)
以40个柱体积完成。所述“甲酸缓冲液”指的是在两相中使用0.1％v/v的甲酸。收集合适的流份并且将溶剂减压蒸发和/或冻干。
[1025] 所述HPLC色谱分离用Waters 2795系统进行，所述Waters 2795系统配有方法A、B和C所用的Symmetry C18(2.1x50mm,3.5μM)柱和方法D所用的Symmetry
C18(2.1x100mm,3.5μM)柱。流动相为(B)：甲酸(0.4ml)、氨水(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)，以及(A)：甲酸(0.5ml)、氨水(0.125ml)和水(1000ml)(A)，每种方法所用的梯度详述于下表中：
C18(2.1x100mm,3.5μM)柱。流动相为(B)：甲酸(0.4ml)、氨水(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)，以及(A)：甲酸(0.5ml)、氨水(0.125ml)和水(1000ml)(A)，每种方法所用的梯度详述于下表中：
[1026]方法 运行时间 0％B 0至95％B 95％B
A 5min 0.2min 3min 0.8min
B 9min 0.5min 6.5min 1min
C 15min 0min 10.5min 1.5min
D 30min 0min 20min 4min
A 5min 0.2min 3min 0.8min
B 9min 0.5min 6.5min 1min
C 15min 0min 10.5min 1.5min
D 30min 0min 20min 4min
[1027] 方法A的流速为0.8ml/min，方法B、C和D的流速为0.4ml/min。注入体积为5微升。使用Waters 2996二极管阵列作为UV检测器。色谱图在210nM或254nM下记录。在与HPLC偶联的Micromass ZMD和Waters ZQ检测器中使用正和负电喷雾电离获得色谱图
的质谱图。
的质谱图。
[1028] UPLC色谱分离使用与SQD质谱检测器偶联的Waters Acquity UPLC系统进行。所述系统装配有ACQUITY UPLC BEH C-18(2.1x50mm,1.7μm)柱。流动相为甲酸(0.4ml)、氨水(0.1ml)、甲醇(500ml)和乙腈(500ml)(B)以及甲酸(0.5ml)、氨水(0.125ml)和水
(1000ml)(A)。使用0至95％B的梯度。运行时间为3或5分钟。注入体积为0.5微升。
色谱图在210nM或254nM下记录。使用正和负电喷雾电离获得色谱图的质谱图。
(1000ml)(A)。使用0至95％B的梯度。运行时间为3或5分钟。注入体积为0.5微升。
色谱图在210nM或254nM下记录。使用正和负电喷雾电离获得色谱图的质谱图。
[1030] 缩写
[1031] DMF 二甲基甲酰胺
[1032] DMSO-d6 氘代二甲基亚砜
[1033] CDCl3 氘代氯仿
[1034] CD3OD 氘代甲醇
[1035] NMR 核磁共振
[1036] s 单峰
[1037] d 双峰
[1038] dd 双二重峰
[1039] td 三二重峰
[1040] br 宽峰
[1041] q 四重峰
[1042] t 三重峰
[1043] m 多重峰
[1044] LRMS 低分辨质谱
[1045] h 小时
[1046] min 分钟
[1047] NMM N-甲基吗啉
[1048] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[1049] DCM 二氯甲烷
[1050] AcOEt 乙酸乙酯
[1051] DMSO 二甲基亚砜
[1052] EDC·HCl 氯化3-((乙基亚氨基)亚甲基氨基)-N,N-二甲基丙-1-铵
[1053] THF 四氢呋喃
[1054] TEA 三乙胺
[1055] DIEA 二异丙基乙基胺
[1056] HOBt 1-羟基苯并三唑水合物
[1057] MeOH 甲醇
[1058] DPPONH2 P,P-二苯基次膦酰胺
[1059] DAST 二乙胺基三氟化硫
[1060] PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
[1061] Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
[1062] HMPA 六甲基磷酰胺
[1063] 硅藻土
[1064] BINAP 2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘
[1065] 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷-2,4,6-三氧化物
[1066] HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
[1067] Psi 磅/平方英寸
[1068] 制备例1
[1069] (S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1070] 将(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(2.73g,1.70mol)溶于10ml的二氧杂环己烷中。加入盐酸溶液(4M
于二氧杂环己烷中，8.50ml，34mol)并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用2N的氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到0.72g(99％收率)作为固体的标题化合物。
于二氧杂环己烷中，8.50ml，34mol)并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物在二氯甲烷和水之间分配。水相用2N的氢氧化钠碱化并用二氯甲烷萃取。有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，蒸发至干，得到0.72g(99％收率)作为固体的标题化合物。
[1071] LRMS(m/z):333,335(M+1)+。
[1072] 制备例2
[1073] (S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1074] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.72g,2.16mol)用6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(1.55g,4.31mol)、氟化铯
(0.66g,4.34mol)、N,N-二异丙基乙胺(1.88ml,10.79mol)处理。残余物使用 纯化
系统(0％至70％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.39g(32％收率)作为固体的标题化合物，纯度93％。
(0.66g,4.34mol)、N,N-二异丙基乙胺(1.88ml,10.79mol)处理。残余物使用 纯化
系统(0％至70％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.39g(32％收率)作为固体的标题化合物，纯度93％。
[1075] LRMS(m/z):552,554(M+1)+。
[1076] 制备例3
[1077] (S)-2-(1-((6-氨 基-5-(3- 氟-4- 羟 基 苯 基 )嘧 啶-4- 基) 氨 基) 乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1078] 按照制备例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg,0.16mol)用
(3-氟-4-羟基苯基)硼酸(38mg,0.24mol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
二氯甲烷络合物(22mg,0.02mol)和碳酸钠溶液(2M,317μl,0.73mol)处理，得到150mg标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
(3-氟-4-羟基苯基)硼酸(38mg,0.24mol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
二氯甲烷络合物(22mg,0.02mol)和碳酸钠溶液(2M,317μl,0.73mol)处理，得到150mg标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
[1079] LRMS(m/z):536,538(M+1)+。
[1080] 制备例4
[1081] 1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1082] a)3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸
[1083] 将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(10g,0.07mol,购自Aurora Building Blocks,参考编号A00.567.027)溶于200ml甲醇中并加入氢氧化钠溶液(2N,108ml,0.22mol)。将化合物在60℃下加热过夜。蒸发溶剂并将残余物用2N盐酸酸化至pH为2-3。形成白色沉淀，将其过滤并用冷水洗涤。固体在真空干燥箱中干燥，得到6.97g(77％收率)所需化合物。纯度100％。
[1084] LRMS(m/z):126(M+1)+。
[1085] b)3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1086] 将3-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(6.97g,0.06mol)溶于150ml二氯甲烷和1ml二甲基甲酰胺中。在60分钟内，滴加溶于50ml二氯甲烷的草酰氯(7.26ml,0.08mol)并将混合物在室温下搅拌2小时。混合物浓缩至干并再次溶解于150ml二氯甲烷中。滴加溶于50ml二氯甲烷的苯胺(5.71g,0.06mol)和N,N-二异丙基乙胺(14.5ml,0.08mol)的溶液并将反应物在室温下搅拌2小时。
[1087] 混合物依次用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用纯化系统(0％至40％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到6.66g(60％收率)作为棕
色固体的标题化合物。
色固体的标题化合物。
[1088] LRMS(m/z):201(M+1)+。
[1089] c)1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1090] 将氢氧化钠水溶液(32％,95ml,665mmol)、氢氧化铵溶液(8M,31ml,250mmol)、氯化铵(10.7g,200mmol)和Aliquat 336(1.34g,3.3mmol)置于三颈烧瓶中。然后，加入溶于140ml乙醚和70ml甲基叔丁醚的3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(6.6g,33.2mmol)
溶液并将混合物在0℃下冷却得到悬浮液。在60分钟内，在剧烈搅拌下，向悬浮液中滴加
10％的次氯酸钠水溶液(10％,224ml,300mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应粗品用乙酸乙酯稀释直至观察不到悬浮物。将各层分离并将有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压下浓缩，得到7.54g(90％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
溶液并将混合物在0℃下冷却得到悬浮液。在60分钟内，在剧烈搅拌下，向悬浮液中滴加
10％的次氯酸钠水溶液(10％,224ml,300mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应粗品用乙酸乙酯稀释直至观察不到悬浮物。将各层分离并将有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压下浓缩，得到7.54g(90％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
[1091] LRMS(m/z):216(M+1)+。
[1092] 制备例5
[1093] (S)-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1094] a)(S)-(1-((3-甲基-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1095] 将1-氨基-3-甲基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(5.30g,24.62mmol)溶于35ml乙酸乙酯中并加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(6.50g,34.35mmol)。将混合物
在冰浴中冷却并滴加N,N-二异丙基乙胺(19.8ml,113.68mmol)。搅拌15分钟后，维持反应温度为0℃，滴加 (50％的乙酸乙酯溶液，14.3ml，48.04mmol)并将反应物在室温
下搅拌3小时。滴加另外的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3.25g,17.17mmol)并
将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下滴加另外的N,N-二异丙基乙胺(20ml,114mmol)和(50％于乙酸乙酯中，48.04mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水
中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯
化系统(0％至60％己烷-乙酸乙酯)纯化，得到7.15g(75％收率)作为固体的所需产物。
在冰浴中冷却并滴加N,N-二异丙基乙胺(19.8ml,113.68mmol)。搅拌15分钟后，维持反应温度为0℃，滴加 (50％的乙酸乙酯溶液，14.3ml，48.04mmol)并将反应物在室温
下搅拌3小时。滴加另外的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(3.25g,17.17mmol)并
将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃下滴加另外的N,N-二异丙基乙胺(20ml,114mmol)和(50％于乙酸乙酯中，48.04mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水
中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯
化系统(0％至60％己烷-乙酸乙酯)纯化，得到7.15g(75％收率)作为固体的所需产物。
[1096] LRMS(m/z):387(M+1)+。
[1097] b)(S)-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1098] 将 三 苯 基 膦 (6.8g,25.93mmol) 溶 于 50ml 二 氯 甲 烷 中。 滴 加 溴(1.33ml,25.97mmol)并将反应物在室温下搅拌30分钟。加入悬浮于100ml二氯甲烷中的三乙胺(10.3ml,73.9mmol)和(S)-(1-((3-甲基-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.15g,18.5mmol)并将反应混合物在60℃下
搅拌2小时。混合物浓缩至干并在压力反应器中重新溶解于氨溶液(7M于甲醇中，350ml，
2415mmol)中。混合物在100℃下加热32小时，然后在室温下冷却并减压蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物使用纯化系统(0％至50％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.95g(14％收率)作为黄
色固体的标题化合物。
搅拌2小时。混合物浓缩至干并在压力反应器中重新溶解于氨溶液(7M于甲醇中，350ml，
2415mmol)中。混合物在100℃下加热32小时，然后在室温下冷却并减压蒸发。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物使用纯化系统(0％至50％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.95g(14％收率)作为黄
色固体的标题化合物。
[1099] LRMS(m/z):367(M+1)+。
[1100] 制备例6
[1101] (S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1102] 将(S)-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(950mg,2.58mmol)溶于5ml二氯甲烷中并加入三氟乙
酸(993μl,12.89mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物蒸发至干并在乙酸乙酯和碳酸氢钾之间分配。有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到
0.55g(78％收率)标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中，纯度97％。
酸(993μl,12.89mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物蒸发至干并在乙酸乙酯和碳酸氢钾之间分配。有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到
0.55g(78％收率)标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中，纯度97％。
[1103] LRMS(m/z):269(M+1)+。
[1104] 制备例7
[1105] (S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1106] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.55g,2.05mmol)用6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(1g,3.29mol)、氟化铯(0.62g,4.08mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.79ml,10.28mol)处理。残余物使用 纯化
系统(0％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.59g(59％收率)作为固体的标题化合
物，纯度100％。
系统(0％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.59g(59％收率)作为固体的标题化合
物，纯度100％。
[1107] LRMS(m/z):488(M+1)+。
[1108] 制备例8
[1109] 1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1110] a)N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1111] 该化合物由10.0g(90.0mmol)的1H-吡咯-2-甲酸(购自 目录号P7,360-9)和9.22g(99.0mmol)的苯胺出发按照在制备例4b中描述的实验方法制备，得到
13.0g(78％收率)作为褐色固体的标题化合物。
13.0g(78％收率)作为褐色固体的标题化合物。
[1112] LRMS(m/z):187(M+1)+。
[1113] b)1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1114] 标题化合物由12.9g(69.8mmol)的N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺出发按照制备例4c中描述的实验方法制备，得到10.3g(73％收率)作为固体的标题化合物。
[1115] LRMS(m/z):202(M+1)+。
[1116] 制备例9
[1117] (S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1118] a)(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1119] 将2.00g(9.94mmol)的1-氨基-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺溶于50ml二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入2.07g(10.94mmol)的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(购
自 目录号13,451-1)和2.10g(10.95mmol)的EDC·HCl并将反应混合物在室温
下搅拌过夜。然后将溶剂在真空下蒸发，残余物用乙酸乙酯吸收并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。产物通过快速色谱法(0-5％，甲醇-二氯甲烷)纯化。得到2.21g(60％收率)作为白色固体的最终产物。
+
自 目录号13,451-1)和2.10g(10.95mmol)的EDC·HCl并将反应混合物在室温
下搅拌过夜。然后将溶剂在真空下蒸发，残余物用乙酸乙酯吸收并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。产物通过快速色谱法(0-5％，甲醇-二氯甲烷)纯化。得到2.21g(60％收率)作为白色固体的最终产物。
+
[1120] LRMS(m/z):373(M+1)。
[1121] b)(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1122] 在80℃，将2.21g(5.93mmol)的(S)-1-氧代-1-(2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯用27ml的三氯氧磷处理6小时，然后在真空下蒸
发直至形成黑色固体。将残余物溶于氯仿中并然后用碳酸氢钠水溶液处理。在搅拌混合物
1小时后，分离两层并将有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂。然后将残余物在密闭的容器中用30ml 7M氨的甲醇溶液在80℃下处理过夜。然后蒸发溶剂并通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(350mg,23％)。
发直至形成黑色固体。将残余物溶于氯仿中并然后用碳酸氢钠水溶液处理。在搅拌混合物
1小时后，分离两层并将有机相用水和盐水洗涤、硫酸镁干燥并在真空下蒸发溶剂。然后将残余物在密闭的容器中用30ml 7M氨的甲醇溶液在80℃下处理过夜。然后蒸发溶剂并通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物(350mg,23％)。
[1123] LRMS(m/z):255(M+1)+。
[1124] 制备例10
[1125] 1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1126] a)3-溴-N-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1127] 在惰性气氛下，在三颈圆底烧瓶中，将苯胺(1.57ml,17.20mmol)溶于80ml甲苯中。向该溶液中加入三甲基铝(7.82ml,15.64mmol)并将混合物在室温下搅拌10
分钟。然后，加入于20ml甲苯中的3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
(2.0g,5.81mmol)，并将反应混合物在80℃下加热3小时。然后，将混合物冷却至室温并加入20-30ml的水和0.5M酒石酸钠二水合物的水溶液以水解未反应的三甲基铝。在搅拌一会后，分离两层并将水相用乙酸乙酯萃取。有机混合物用相同的0.5M酒石酸钠二水合物的水溶液(200ml)、水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到2.7g残余物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
分钟。然后，加入于20ml甲苯中的3-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
(2.0g,5.81mmol)，并将反应混合物在80℃下加热3小时。然后，将混合物冷却至室温并加入20-30ml的水和0.5M酒石酸钠二水合物的水溶液以水解未反应的三甲基铝。在搅拌一会后，分离两层并将水相用乙酸乙酯萃取。有机混合物用相同的0.5M酒石酸钠二水合物的水溶液(200ml)、水和盐水洗涤，干燥并真空浓缩，得到2.7g残余物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
[1128] LRMS(m/z):405,407(M+1)+。
[1129] b)3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1130] 向于50ml甲醇中的3-溴-N-苯基-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺(2.70g粗品物料)中加入15ml的1N氢氧化钠溶液并将混合物在室温下搅拌1.5小时。在这段时
间结束时，没有检测到起始物料，该反应以如下方式详述：蒸发甲醇，滤出形成的沉淀并用水洗涤数次。固体在真空干燥箱中干燥，得到1.14g标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
间结束时，没有检测到起始物料，该反应以如下方式详述：蒸发甲醇，滤出形成的沉淀并用水洗涤数次。固体在真空干燥箱中干燥，得到1.14g标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
[1131] LRMS(m/z):265,267(M+1)+。
[1132] c)1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺
[1133] 该化合物由3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(1.11g,4.19mmol)出发并按照制备例4c中描述的实验方法制备，得到0.78g(67％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中。
[1134] LRMS(m/z):280,282(M+1)+。
[1135] 制备例11
[1136] (S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[1137] a)(S)-1-(3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1138] 标题化合物由810mg(2.89mmol)的1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺和656mg(3.47mmol)的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(购自Aldrich)出发按照制
备例9a中描述的实验方法制备。粗品通过使用己烷-乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到
670mg(49％收率)的标题化合物。
备例9a中描述的实验方法制备。粗品通过使用己烷-乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到
670mg(49％收率)的标题化合物。
[1139] LRMS(m/z):306,308(M+1)+。
[1140] b)(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
[1141] 该化合物由(S)-1-(3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(670mg,1.48mmol)出发并按照制备例5b中描述的实验方法制
备。该化合物通过使用己烷-乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到500mg(78％收率)的标题化合物。
备。该化合物通过使用己烷-乙酸乙酯的快速色谱法纯化，得到500mg(78％收率)的标题化合物。
[1142] LRMS(m/z):433,435(M+1)+。
[1143] 制备例12
[1144] 6-氯-5-碘嘧啶-4-胺
[1145] 向3.03g(23.39mmol)的6-氯嘧啶-4-胺溶液于60ml二甲基甲酰胺的溶液中滴加于40ml二甲基甲酰胺中的一氯化碘(2.34ml，46.70mmol)溶液。然后将混合物在45℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂并将残余物在二氯甲烷和4％碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。产物用快速色谱法纯化(0％至20％，甲醇-二氯甲烷)，得到4.28g(72％收率)的标题化合物。
[1146] LRMS(m/z)：256(M+1)+。
[1147] 制备例13
[1148] (S)-2-(1-(6-氨基-5-碘嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[1149] 将460mg(1.81mmol)的(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮、924mg(3.62mmol)的6-氯-5-碘嘧啶-4-胺和550mg(3.62mmol)的碘化铯悬浮于10ml的叔丁醇中。加入1.58ml(9.07mmol)的N，N-二异丙基乙胺，在140℃下，将混合物在密封容器中搅拌40小时。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空除去溶剂。通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到481mg(56％收率)的标题化合物。
[1150] LRMS(m/z)：474(M+1)+.
[1151] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.58-7.34(m，5H)，7.31(d，1H)，7.07(dd，1H)，6.55(dd，1H)，5.56(d，1H)，5.04(s，2H)，5.01-4.94(m，1H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H).[1152] 制备例14
[1153] 2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇
[1154] 将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.00g，5.15mmol)和碳酸铯(5.04g，15.47mmol)悬浮于10ml的二甲基甲酰胺中。加入2-溴乙醇(0.73ml，10.30mmol)并将混合物在70℃下搅拌3小时。加入额外量的碳酸铯(5.04g，15.47mmol)和2-溴乙醇(0.73ml，10.30mmol)并将混合物保持在70℃下过夜。减压蒸发溶剂并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂，得到
770mg(63％收率)的浅黄色油状物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
770mg(63％收率)的浅黄色油状物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
[1155] LRMS(m/z):239(M+1)+。
[1156] 制备例15
[1157] N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1158] a)2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺
[1159] 将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.73g,6.82mmol)溶于50ml二氧杂环己烷中。加入双(频哪醇)二硼(4.4g,17.33mmol)和乙酸钾(2.5g,25.47mmol)并使混合物进行3次
真空-氩气循环。然后在氩气下加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合
物(0.9g,0.16mmol)并将混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并通过硅藻土塞过滤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1.43g。将该固体用己烷研磨，过滤并在真空干燥箱中干燥，得到0.94g(55％收率)作为固体的所需产物，纯度100％。
+
真空-氩气循环。然后在氩气下加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合
物(0.9g,0.16mmol)并将混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配并通过硅藻土塞过滤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1.43g。将该固体用己烷研磨，过滤并在真空干燥箱中干燥，得到0.94g(55％收率)作为固体的所需产物，纯度100％。
+
[1160] LRMS(m/z):251(M+1)。
[1161] b)N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1162] 将2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(940mg,3.76mol)溶于20ml吡啶中。使混合物进行3次真空-氩气循环并用冰浴在0℃下
冷却。滴加甲磺酰氯(600μl,7.75mol)并将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶剂并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。半固体用乙醚和异丙醚结晶得到固体，将该固体过滤，在干燥箱中干燥得到720mg(58％收率)作为硼酸和硼酸盐的混合物的最终化合物，纯度100％。
冷却。滴加甲磺酰氯(600μl,7.75mol)并将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶剂并将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。半固体用乙醚和异丙醚结晶得到固体，将该固体过滤，在干燥箱中干燥得到720mg(58％收率)作为硼酸和硼酸盐的混合物的最终化合物，纯度100％。
[1163] LRMS(m/z):329(M+1)+。
[1164] 制备例16
[1165] 3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯
[1166] 将3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(1g,4.33mmol)溶于40ml二氧杂环己烷中。加入双(频哪醇)二硼(2.2g,8.66mmol)和乙酸钾(1.27g,12.94mmol)并使混合物进行3次
真空-氩气循环。在氩气下，加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(0.18g,0.22mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至10％，二氯甲烷-甲
醇)纯化，得到1g(83％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度100％。
真空-氩气循环。在氩气下，加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(0.18g,0.22mmol)。将混合物在90℃下加热过夜。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至10％，二氯甲烷-甲
醇)纯化，得到1g(83％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度100％。
[1167] LRMS(m/z):279(M+1)+。
[1168] 制备例17
[1169] (S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯甲酸甲酯
[1170] 在微波容器中，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3- 苯 基 吡 咯 并 [2,1-f][1,2,4] 三 嗪 -4(3H)- 酮(100mg,0.16mmol) 和 3- 羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酸甲酯(64mg,0.23mmol)溶于
10ml二氧杂环己烷中。加入碳酸钠溶液(2M,365μl,0.73mmol)并使混合物进行3次真
空-氩气循环。加入氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦络合物
(5mg,0.01mmol)并使混合物再进行3次真空-氩气循环。然后将反应混合物于微波条件下在120℃下加热5小时。加入另外的氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰
片基膦络合物(5mg,0.01mmol)和碳酸钠(2M,365μl,0.73mmol)并将反应混合物于微波条件下在120℃再加热2小时。将反应混合物在室温下冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到35mg(42％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
10ml二氧杂环己烷中。加入碳酸钠溶液(2M,365μl,0.73mmol)并使混合物进行3次真
空-氩气循环。加入氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰片基膦络合物
(5mg,0.01mmol)并使混合物再进行3次真空-氩气循环。然后将反应混合物于微波条件下在120℃下加热5小时。加入另外的氯化2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-钯(II)二降冰
片基膦络合物(5mg,0.01mmol)和碳酸钠(2M,365μl,0.73mmol)并将反应混合物于微波条件下在120℃再加热2小时。将反应混合物在室温下冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到35mg(42％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
[1171] LRMS(m/z):512(M+1)。
[1172] 制备例18
[1173] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1174] 将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.3mmol)在二氧杂环己烷中用(3,4-二氟-5-甲
氧基苯基)硼酸(93mg,0.49mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲
烷络合物(29mg,0.03mmol)和碳酸钠水溶液(2M,492μl,0.98mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在100℃下加热过夜。将溶剂在室温下冷却并用乙酸乙酯稀释。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
87mg(53％收率)的标题化合物。
+
氧基苯基)硼酸(93mg,0.49mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲
烷络合物(29mg,0.03mmol)和碳酸钠水溶液(2M,492μl,0.98mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在100℃下加热过夜。将溶剂在室温下冷却并用乙酸乙酯稀释。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
87mg(53％收率)的标题化合物。
+
[1175] LRMS(m/z):504(M+1)。
[1176] 制备例19
[1177] 3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1178] 在氮气氛下，将3- 溴-1-(苯基磺酰基)-1H- 吡咯 -2-甲酸甲酯(6.59g,19.15mmol)溶于132ml无水甲醇中并将其在0℃下冷却。加入甲醇钠
(1.55g,28.69mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应物倾入至饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。
粗品使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3.32g(85％收率)作
为白色固体的标题化合物。
(1.55g,28.69mmol)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应物倾入至饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。
粗品使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3.32g(85％收率)作
为白色固体的标题化合物。
[1179] LRMS(m/z):204,206(M+1)+。
[1180] 制备例20
[1181] 1-氨基-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1182] 按照制备例4c的方法，将3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.74g,8.53mmol)用氢氧化钠水溶液(32％,25ml,172.3mmol)、氢氧化铵溶液(8M,8ml,63.5mmol)、氯
化铵(2.74g,51.2mmol),aliquat 336(312μl,0.68mmol)和10％次氯酸钠水溶 液
(10％,56ml,75.4mmol)处理，得到600mg(23％收率)标题产物，纯度70％。
化铵(2.74g,51.2mmol),aliquat 336(312μl,0.68mmol)和10％次氯酸钠水溶 液
(10％,56ml,75.4mmol)处理，得到600mg(23％收率)标题产物，纯度70％。
[1183] LRMS(m/z):219,221(M+1)+。
[1184] 制备例21
[1185] (S)-1-(4-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
[1186] 按照制备例5a 的方法，将1-氨基-3- 溴-1H-吡咯-2- 甲酸甲酯(2.83g,12.92mmol)用(S)-4-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(4g,12.93mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.4ml,42.6mmol)和 (50％于乙酸乙酯中,10.8ml,18.14mmol)
处理，得到6.77g(84％收率)的所需产物，纯度81％。
处理，得到6.77g(84％收率)的所需产物，纯度81％。
[1187] LRMS(m/z):510,512(M+1)+。
[1188] 制备例22
[1189] (S)-(4-(苄氧基)-1-((3-溴-2-((3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1190] 按照制备例10a的方法，将(S)-1-(4-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(4g,7.84mmol)用3,5-二氟苯胺(5.06g,39.19mmol)和三甲基铝(2M于甲苯中，19.6ml，39.18mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至50％己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2.18g(41％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
88％。
+
至50％己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2.18g(41％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
88％。
+
[1191] LRMS(m/z):607(M+1)。
[1192] 制备例23
[1193] (S)-(3-(苄氧基)-1-(5-溴-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1194] 将三苯基膦(1.29g,4.92mmol)溶于21ml的无水二氯甲烷中。在氩气氛下，滴加溴(253μl,4.94mmol)并反应物在室温下搅拌30分钟。加入三乙胺(1.96ml,4mmol)和(S)-(4-(苄氧基)-1-((3-溴-2-((3,5-二氟苯基)氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨
基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.15g,3.52mmol)并将反应混合物在60℃下加
热2小时。将混合物倾入至75ml 4％碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物再次溶解于19ml四氢呋喃和2ml二氯甲烷中，在氩气条件下，加入甲硫醇钠并将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物倾入至4％碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物使用纯化系统(0％至20％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1.66g(74％收率)作为白色
固体的标题化合物。
+
基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.15g,3.52mmol)并将反应混合物在60℃下加
热2小时。将混合物倾入至75ml 4％碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物再次溶解于19ml四氢呋喃和2ml二氯甲烷中，在氩气条件下，加入甲硫醇钠并将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物倾入至4％碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物使用纯化系统(0％至20％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1.66g(74％收率)作为白色
固体的标题化合物。
+
[1195] LRMS(m/z):589,591(M+1)。
[1196] 制备例24
[1197] (S)-(3-(苄氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1198] 在 反 应 容 器 中，将 (S)-(3-( 苄 氧 基 )-1-(5- 溴 -3-(3,5-二 氟 苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.81g,1.37mmol)溶于32ml二甲基甲酰胺中。在氩气条件下，加入氰化锌
(0.4g,3.49mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.64g,0.55mmol)。将反应物在120℃下搅拌过夜。粗品通过硅藻土塞过滤并用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液蒸发并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至40％，己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到0.58g(77％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
(0.4g,3.49mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.64g,0.55mmol)。将反应物在120℃下搅拌过夜。粗品通过硅藻土塞过滤并用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液蒸发并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至40％，己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到0.58g(77％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[1199] LRMS(m/z):536(M+1)+。
[1200] 制备例25
[1201] (S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
[1202] 按照在制备例1中描述的方法，将(S)-(3-(苄氧基)-1-(5-氰基-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁
酯(50mg,0.09mmol)用于二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M,350μl,1.4mmol)处理，得到
42mg(92％收率)作为黄色固体的标题化合物。纯度96％。
酯(50mg,0.09mmol)用于二氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M,350μl,1.4mmol)处理，得到
42mg(92％收率)作为黄色固体的标题化合物。纯度96％。
[1203] LRMS(m/z):436(M+1)+。
[1204] 制备例26
[1205] (S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈
[1206] 按照制备例13的方法，将(S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-3-(3,5-二氟苯基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-甲腈(51mg,0.12mmol)用
6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(50mg,0.2mmol)、氟化铯(55mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺
(170μl,0.98mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到12mg(16％收
率)的标题化合物。
6-氯-5-碘嘧啶-4-胺(50mg,0.2mmol)、氟化铯(55mg,0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺
(170μl,0.98mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到12mg(16％收
率)的标题化合物。
[1207] LRMS(m/z):655(M+1)+。
[1208] 制备例27
[1209] (S)-(4-(苄氧基)-1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1210] 按照制备例5a 的方法，将1-氨基-N- 苯基 -1H-吡咯-2-甲酰胺(0.65g,3.23mmol)用(S)-4-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酸(1g,3.23mmol)、
N,N-二异丙基乙胺(1.9ml,10.66mmol)和 (50％乙酸乙酯,2.7ml,4.52mmol)处理。
得到1.57g(98％收率)的所需化合物，纯度97％。
N,N-二异丙基乙胺(1.9ml,10.66mmol)和 (50％乙酸乙酯,2.7ml,4.52mmol)处理。
得到1.57g(98％收率)的所需化合物，纯度97％。
[1211] LRMS(m/z):493(M+1)+。
[1212] 制备例28
[1213] (S)-(3-(苄氧基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1214] 按照制备例5b的方法，将(S)-(4-(苄氧基)-1-氧代-1-((2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.57g,3.19mmol)用三苯基膦
(1.17g,4.46mmol)、溴(229μl,4.47mmol)、三乙胺(1.78ml,12.77mmol)和氨溶液的溶液(7M于甲醇中，150ml，1000mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％，己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到0.81g(53.5％)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
(1.17g,4.46mmol)、溴(229μl,4.47mmol)、三乙胺(1.78ml,12.77mmol)和氨溶液的溶液(7M于甲醇中，150ml，1000mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％，己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到0.81g(53.5％)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
[1215] LRMS(m/z):475(M+1)。
[1216] 制备例29
[1217] (S)-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1218] 将(S)-(3-(苄氧基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.65g,1.37mmol)溶于33ml甲醇中。加入钯碳
(10％,0.65g,6.11mmol)并将混合物在30psi下氢化过夜。粗品用硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液蒸发，得到0.52g(99％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
(10％,0.65g,6.11mmol)并将混合物在30psi下氢化过夜。粗品用硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液蒸发，得到0.52g(99％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
[1219] LRMS(m/z):385(M+1)。
[1220] 制备例30
[1221] (S)-(3-溴-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1222] 将三苯基膦(170mg,0.44mmol)溶于2ml无水二氯甲烷。在氩气氛下滴加溴(32μl,0.62mmol)并将反应物在室温下搅拌30分钟。加入三乙胺(247μl,1.77mmol)和(S)-(3-羟基-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)
氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.44mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾入至水中并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至30％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到147mg(74％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
氨基甲酸叔丁酯(170mg,0.44mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物倾入至水中并用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥、过滤并蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至30％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到147mg(74％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[1223] LRMS(m/z):447,449(M+1)+。
[1224] 制备例31
[1225] (S)-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1226] 将苯酚(6mg,0.06mmol)溶于450μl的N,N-二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(6mg,0.05mmol)并将反应物在室温下搅拌30分钟。加入(S)-(3-溴-1-(4-氧
代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
(45mg,0.03mmol)和碘化钾(1mg,0.001mmol)并将反应物在70℃下加热3小时。将混合物倾入至4％碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗品使用 纯化系统(0％至50％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
8mg(57％收率)的标题化合物，纯度98％。
代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
(45mg,0.03mmol)和碘化钾(1mg,0.001mmol)并将反应物在70℃下加热3小时。将混合物倾入至4％碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将经合并的有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压蒸发。粗品使用 纯化系统(0％至50％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
8mg(57％收率)的标题化合物，纯度98％。
[1227] LRMS(m/z):461(M+1)+。
[1228] 制备例32
[1229] (S)-2-(1-氨基-3-苯氧基丙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮[1230] 按照制备例1中描述的方法，将(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基甲酸叔丁酯(8mg,0.02mmol)用于二氧
杂环己烷中的盐酸溶液(4M,109μl,0.43mmol)处理，得到6mg(87％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
杂环己烷中的盐酸溶液(4M,109μl,0.43mmol)处理，得到6mg(87％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1231] LRMS(m/z):361(M+1)+。
[1232] 制备例33
[1233] (S)-(3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1234] 按照制备例31中描述的方法，将(S)-(3-溴-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg,0.03mmol)用苄硫
醇(7μl,0.06mmol)和碳酸钾(6mg,0.05mmol)处理，残余物使用 纯化系统(0％至
50％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到12mg(81％收率)标题化合物，纯度70％。
+
醇(7μl,0.06mmol)和碳酸钾(6mg,0.05mmol)处理，残余物使用 纯化系统(0％至
50％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到12mg(81％收率)标题化合物，纯度70％。
+
[1235] LRMS(m/z):491(M+1)。
[1236] 制备例34
[1237] (S)-2-(1-氨基-3-(苄硫基)丙基)-3-苯基吡咯 并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1238] 按照制备例1中描述的方法，将(S)-(3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(12mg,0.02mmol)用于二
氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M,92μl,0.37mmol)处理，得到10mg(96％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度100％。
+
氧杂环己烷中的盐酸溶液(4M,92μl,0.37mmol)处理，得到10mg(96％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度100％。
+
[1239] LRMS(m/z):391(M+1)。
[1240] 制备例35
[1241] 4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1242] 按照制备例15b中描述的方法，将2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(200mg,0.8mmol)用4-氟苯磺酰氯(311mg,1.6mmol)处理，得
到124mg(37.5％收率)作为油状物的标题化合物，纯度88％。
到124mg(37.5％收率)作为油状物的标题化合物，纯度88％。
[1243] LRMS(m/z):409(M+1)+。
[1244] 制备例36
[1245] (S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1246] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(300mg,1.12mmol)用5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(373mg,1.79mmol)、氟化铯(340mg,2.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.974ml,5.59mol)处理。残余物使用 纯化
系统(0％至10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，得到0.26g(60％收率)作为固体的标题化合
物，纯度98％。
系统(0％至10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，得到0.26g(60％收率)作为固体的标题化合
物，纯度98％。
[1247] LRMS(m/z):440,442(M+1)+。
[1248] 制备例37
[1249] 4-甲氧基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1250] 按照制备例15b中的方法，将2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(200mg,0.8mmol)用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(331mg,1.6mmol)处
理，得到270mg(77％收率)作为油状物的标题化合物，纯度96％。
理，得到270mg(77％收率)作为油状物的标题化合物，纯度96％。
[1251] LRMS(m/z):421(M+1)+。
[1252] 制备例38
[1253] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺
酰胺
酰胺
[1254] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.23mmol)用4-甲
氧基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺
酰胺(149mg,0.34mmol)、碳酸钠(2M,511μl,1.02mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(28mg,0.03mmol)处理，得到82mg(55％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
氧基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺
酰胺(149mg,0.34mmol)、碳酸钠(2M,511μl,1.02mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(28mg,0.03mmol)处理，得到82mg(55％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1255] LRMS(m/z):654(M+1)+。
[1256] 制备例39
[1257] (S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1258] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(400mg,1.49mmol)用4-氯-5-碘嘧啶(538mg,2.24mmol)、氟化铯(453mg,2.98mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.3ml,7.46mol)处理。残余物通过使用
纯化系统的反相纯化，得到230mg(33％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
纯化系统的反相纯化，得到230mg(33％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1259] LRMS(m/z):473(M+1)+。
[1260] 制备例40
[1261] 4-氯-5-碘嘧啶
[1262] a)5-碘嘧啶-4(3H)-酮
[1263] 将 嘧 啶 -4(3H)- 酮 (1g,10.41mmol) 溶 于10ml 水。 加 入 氢 氧 化 钠(0.54g,13.50mmol)和碘(2.64g,10.40mmol)并将反应混合物在85℃下加热72小时。将反应混合物过滤并用水洗涤。在真空干燥箱中干燥所形成的固体，得到1.01g(44％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1264] LRMS(m/z):223(M+1)+。
[1265] b)4-氯-5-碘嘧啶
[1266] 在707ml二甲基甲酰胺和20ml二氯甲烷中滴加草酰氯(1.27ml,14.61mmol)。加入5-碘嘧啶-4(3H)-酮(1g,4.55mmol)并将反应物加热回流2小时。将反应混合物溶于二氯甲烷，用水洗，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到0.91g(83％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1267] LRMS(m/z):241(M+1)+。
[1268] 制备例41
[1269] (S)-2-(1-((5-(2,4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1270] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(2,4-二甲氧基苯基)
硼酸(147mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)
(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％，二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到95mg(87％收率)的标题化合物，纯度87％。
+
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(2,4-二甲氧基苯基)
硼酸(147mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)
(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％，二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到95mg(87％收率)的标题化合物，纯度87％。
+
[1271] LRMS(m/z):652(M+1)。
[1272] 制备例42
[1273] 1-(2-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲
[1274] 按照制备例16中描述的方法，将1-(5-溴-2-羟基苯基)脲(300mg,1.30mmol)用双(频哪醇)二硼(430mg,1.69mmol)、乙酸钾(382mg,2.99mmol)和双(二苯基膦)二茂
铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(318mg,0.39mmol)处理。残余物通过使用 纯化系
统的反相纯化，得到38mg(35％收率)作为固体的标题化合物，纯度82％。
铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(318mg,0.39mmol)处理。残余物通过使用 纯化系
统的反相纯化，得到38mg(35％收率)作为固体的标题化合物，纯度82％。
[1275] 制备例43
[1276] (S)-(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1277] 在Schlenk容器中，将(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1g,2.31mmol)溶于25ml无水二氧杂环己烷中。在氩气条件下，加入碘化钠(1.38g,3.9mmol)、碘化亚铜(I)(0.13g,0.68mmol)和反式-N,N′-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.2g,1.41mmol)并使混合物再进行三次真空-氩气
循环。将反应容器密封并将混合物在120℃下加热7小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。有机相用1N盐酸、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到1.43g(88％收率)作为油状物的标题化合物，纯度68％。
循环。将反应容器密封并将混合物在120℃下加热7小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。有机相用1N盐酸、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到1.43g(88％收率)作为油状物的标题化合物，纯度68％。
[1278] LRMS(m/z):481(M+1)+。
[1279] 制备例44
[1280] (S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(苯硫基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1281] 在压力反应器中，将(S)-(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,1.46mmol)溶于50ml二甲基甲酰
胺。在氩气氛下，加入苯硫酚(241mg,2.19mmol)、碳酸钾(302mg,2.19mmol)和碘化亚铜(I)(416mg,2.18mmol)并将反应混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物在室温下冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到190mg(28％收率)标题化合物，纯度100％。
胺。在氩气氛下，加入苯硫酚(241mg,2.19mmol)、碳酸钾(302mg,2.19mmol)和碘化亚铜(I)(416mg,2.18mmol)并将反应混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物在室温下冷却并在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到190mg(28％收率)标题化合物，纯度100％。
[1282] LRMS(m/z):463(M+1)+。
[1283] 制备例45
[1284] (S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯 并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1285] 按照制备例6中的方法，将(S)-(1-(4-氧代-3-苯基-5-(苯硫基)-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.41mmol)用三氟乙酸
(316μl,4.10mmol)处理，得到142mg(95％收率)作为油状物的标题化合物，纯度95％。
(316μl,4.10mmol)处理，得到142mg(95％收率)作为油状物的标题化合物，纯度95％。
[1286] LRMS(m/z):363(M+1)+。
[1287] 制备例46
[1288] (S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1289] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(142mg,0.39mmol)用5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(245mg,1.18mmol)、
氟化铯(178mg,1.17mmol)、N,N-二异丙基乙胺(341μl,1.96mol)处理，得到0.23g(75％收率)作为固体的标题化合物。
氟化铯(178mg,1.17mmol)、N,N-二异丙基乙胺(341μl,1.96mol)处理，得到0.23g(75％收率)作为固体的标题化合物。
[1290] LRMS(m/z):534,536(M+1)+。
[1291] 制备例47
[1292] 2-氰基-3,3-二(甲硫基)丙烯酸乙酯
[1293] 由钠(3.4g)和乙醇(50ml)制备乙醇钠溶液。在三颈烧瓶中加入500ml的乙醇钠并滴加2-氰基乙酸乙酯(9ml,0.08mmol)，用冰浴将反应混合物在0℃下冷却。滴加二硫化碳(4.5ml,0.07mmol)并将反应物在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下滴加硫酸二甲酯(14ml,0.15mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将反应混合物倾入至300ml水中并用二氯甲烷萃取。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。半固体用己烷研磨数次，得到9.2g(57％收率)作为橙色半固体的标题化合物。
[1294] LRMS(m/z):218(M+1)+。
[1295] 制备例48
[1296] (E)-2-氰基-3-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酸乙酯
[1297] 将2-氰基-3,3-二(甲硫基)丙烯酸乙酯(3.8g,17.49mmol)溶于70ml乙醇并加入(4-甲氧基苯基)甲胺(2.88g,20.99mmol)。将反应物在回流下搅拌2小时。蒸发溶剂，得到6.5g(100％收率)的标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤中，纯度80％。
[1298] LRMS(m/z):307(M+1)+。
[1299] 制备例49
[1300] (E)-3-((E)-(氨基亚甲基)氨基)-2-氰基-3-((4-甲氧基苄基)氨基)丙烯酸乙酯
[1301] 将(E)-2-氰基-3-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-(甲硫基)丙烯酸乙酯溶于65ml乙醇。加入N,N-二异丙基乙胺(13ml,74.44mmol)和甲脒盐酸盐(2.12g,26.33mmol)并将反应混合物在室温下搅拌48小时。将溶剂浓缩并将残余物直接使用 纯化系统(0％
至10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，得到0.96g(25％收率)作为黄色油状物的标题化合物，
纯度85％。
至10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，得到0.96g(25％收率)作为黄色油状物的标题化合物，
纯度85％。
[1302] LRMS(m/z):303(M+1)+。
[1303] 制备例50
[1304] 4-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
[1305] 将(E)-3-((E)-(氨基亚甲基)氨基)-2-氰基-3-((4-甲氧基苄基)氨基)丙烯酸乙酯(1.24g,3.49mmol)溶于23ml盐酸(4M于二氧杂环己烷中，90.64mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入至400ml水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品使用 纯化系统(0％至25％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到376mg(34％收率)作为白色固体的标题化合物。
+
+
[1306] LRMS(m/z):322(M+1)。
[1307] 制备例51
[1308] (S)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
[1309] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮用4-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯
(6mg,0.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(16μl,0.09mmol)处理并用乙醇作溶剂。将溶剂浓缩，将固体悬浮于乙醇中并过滤。所得白色固体用醚洗涤并在烘箱中干燥，得到281mg(82％收率)作为白色固体的标题化合物。
+
(6mg,0.02mmol)、N,N-二异丙基乙胺(16μl,0.09mmol)处理并用乙醇作溶剂。将溶剂浓缩，将固体悬浮于乙醇中并过滤。所得白色固体用醚洗涤并在烘箱中干燥，得到281mg(82％收率)作为白色固体的标题化合物。
+
[1310] LRMS(m/z):554(M+1)。
[1311] 制备例52
[1312] (S)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸
[1313] (S)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸乙酯(281mg,0.51mmol)溶
于2ml乙醇和3ml四氢呋喃。加入于3ml水中的氢氧化锂(213mg,50.8mmol)并将混合物
在50℃下加热过夜。另外加入于3ml水中的氢氧化锂(213mg,50.8mmol)并将反应混合物在50℃下再加热4小时。反应混合物用水稀释并用5N盐酸酸化至pH为5。水相用乙酸乙
酯萃取并将有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到300mg(99％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度90％。
于2ml乙醇和3ml四氢呋喃。加入于3ml水中的氢氧化锂(213mg,50.8mmol)并将混合物
在50℃下加热过夜。另外加入于3ml水中的氢氧化锂(213mg,50.8mmol)并将反应混合物在50℃下再加热4小时。反应混合物用水稀释并用5N盐酸酸化至pH为5。水相用乙酸乙
酯萃取并将有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到300mg(99％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度90％。
[1314] LRMS(m/z):526(M+1)+。
[1315] 制备例53
[1316] (S)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺
胺
[1317]
[1318] 将(S)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸(300mg,0.51mmol)溶于
7ml二甲基甲酰胺。加入N,N-二异丙基乙胺(150μl,1.10mmol)和HATU(400mg,1.05mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入3-甲氧基苯胺(95μl,0.85mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。粗品用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。获得半固体并使用 纯化系统(0％至50％，己烷-乙酸乙酯)
纯化，得到265mg(82％收率)的标题化合物，纯度100％。
7ml二甲基甲酰胺。加入N,N-二异丙基乙胺(150μl,1.10mmol)和HATU(400mg,1.05mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后，加入3-甲氧基苯胺(95μl,0.85mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。粗品用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。获得半固体并使用 纯化系统(0％至50％，己烷-乙酸乙酯)
纯化，得到265mg(82％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1319] LRMS(m/z):631(M+1)+。
[1320] 制备例54
[1321] (S)-4-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1322] 将(S)-4-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺(120mg,0.19mmol)溶于5ml三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌过夜。将三氟乙酸蒸发并将粗品在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到27mg(28％收率)的标题化合物。
胺(120mg,0.19mmol)溶于5ml三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌过夜。将三氟乙酸蒸发并将粗品在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到27mg(28％收率)的标题化合物。
[1323] LRMS(m/z):511(M+1)+。
[1324] 制备例55
[1325] (S)-(4-(苄氧基)-1-((3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1326] 按照制备例10a中的方法，将(S)-1-(4-(苄氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁酰氨基)-3-溴-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1g,1.96mmol)用苯胺(893μl,9.8mmol)和三
甲基铝(2M于甲苯中，4.9ml，9.8mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％，己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.71g(63％收率)的标题化合物，纯度100％。
甲基铝(2M于甲苯中，4.9ml，9.8mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％，己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.71g(63％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1327] LRMS(m/z):572(M+1)+。
[1328] 制备例56
[1329] (S)-(3-(苄氧基)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1330] 按照制备例23中的方法，将(S)-(4-(苄氧基)-1-((3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.7g,1.22mmol)用三
苯基膦(0.45g,1.72mmol)、溴(88μl,1.72mmol)、三乙胺(683μl,4.90mmol)和甲硫醇钠(0.17g,2.45mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％，己烷-乙酸乙酯)
纯化，得到0.61g(90％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
苯基膦(0.45g,1.72mmol)、溴(88μl,1.72mmol)、三乙胺(683μl,4.90mmol)和甲硫醇钠(0.17g,2.45mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％，己烷-乙酸乙酯)
纯化，得到0.61g(90％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
[1331] LRMS(m/z):554(M+1)。
[1332] 制备例57
[1333] (S)-(3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
[1334] 在压力反应容器中，将(S)-(3-(苄氧基)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.6g,1.08mmol)
溶于36ml无水二甲基甲酰胺。在氩气条件下，加入2,4,6-三甲基环三硼氧烷
(2,4,6-Trimethylboroxine)(1.36ml,9.76mmol)、碳酸钾(3g,21.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.13g,0.11mmol)。将反应混合物在120℃下加热2小时，然后冷却并用硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液用水、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到0.45g(85％收率)作为白色固体的标题化合物。
溶于36ml无水二甲基甲酰胺。在氩气条件下，加入2,4,6-三甲基环三硼氧烷
(2,4,6-Trimethylboroxine)(1.36ml,9.76mmol)、碳酸钾(3g,21.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.13g,0.11mmol)。将反应混合物在120℃下加热2小时，然后冷却并用硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液用水、饱和氯化铵溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到0.45g(85％收率)作为白色固体的标题化合物。
[1335] LRMS(m/z):489(M+1)+。
[1336] 制备例58
[1337] (S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1338] 按照制备例1中描述的方法，将(S)-(3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
(30mg,0.06mmol)用盐酸于二氧杂环己烷中的溶液处理(4M,230μl,0.92mmol)，得到
24mg(91％收率)的标题化合物，纯度98％。
(30mg,0.06mmol)用盐酸于二氧杂环己烷中的溶液处理(4M,230μl,0.92mmol)，得到
24mg(91％收率)的标题化合物，纯度98％。
[1339] LRMS(m/z):389(M+1)+。
[1340] 制备例59
[1341] 5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1342] 将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2g,13.02mmol)溶于20ml二甲基甲酰胺。在氩气氛下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.55g,14.33mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。粗品倾入至水中，将所形成的沉淀过滤并用水洗涤。将所获得的黄色固体在真空干燥箱中干燥，得到2.77g(91.5％收率)的标题化合物，纯度99％。
[1343] LRMS(m/z):232(M+1)+。
[1344] 制备例60
[1345] 5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1346] 将氢化钠(于矿物油中的60％分散体，0.205g，5.13mmol)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中。将混合物搅拌10分钟并用冰浴在0℃下冷却。滴加溶于5ml二甲基甲酰胺中的5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,4.30mmol)并将混合物搅拌30分钟。在相同温
度下，滴加溶于5ml二甲基甲酰胺的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.9g,5.4mmol)并在0℃下搅拌30分钟。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
1.18g(76％收率)作为白色固体的标题化合物体，纯度100％。
+
度下，滴加溶于5ml二甲基甲酰胺的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(0.9g,5.4mmol)并在0℃下搅拌30分钟。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
1.18g(76％收率)作为白色固体的标题化合物体，纯度100％。
+
[1347] LRMS(m/z):362,364(M+1)。
[1348] 制备例61
[1349] (S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1350] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(330mg,1.08mmol)用5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(430mg,1.19mmol)、氟化铯(33mg,0.22mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.1ml,6.49mol)和1-丁醇处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.24g(38％收率)的标题化合物，纯度100％。
烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.24g(38％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1351] LRMS(m/z):594(M+1)+。
[1352] 制备例62
[1353] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1354] 将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮(110mg,0.19mmol)溶于1.32ml的1,2-二甲氧基乙烷和0.33ml水中。在氩
气氛下，加入(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(69mg,0.44mmol)、碳酸钠(47mg,0.44mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg,0.02mmol)，并将混合物在70℃下加热2小时。将混合物倾入至饱和氯化铵溶液中并用水萃取两次。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到61mg(53％
收率)的标题化合物，纯度99％。
嗪-4(3H)-酮(110mg,0.19mmol)溶于1.32ml的1,2-二甲氧基乙烷和0.33ml水中。在氩
气氛下，加入(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(69mg,0.44mmol)、碳酸钠(47mg,0.44mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(13mg,0.02mmol)，并将混合物在70℃下加热2小时。将混合物倾入至饱和氯化铵溶液中并用水萃取两次。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到61mg(53％
收率)的标题化合物，纯度99％。
[1355] LRMS(m/z):626(M+1)+。
[1356] 制备例63
[1357] (S)-2-(1-((5-(2-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1358] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
戊环-2-基)苯酚(68μl,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯
化钯(II)(9mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至60％,己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到52mg(64％收率)的标题化合物，纯度93％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
戊环-2-基)苯酚(68μl,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯
化钯(II)(9mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至60％,己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到52mg(64％收率)的标题化合物，纯度93％。
[1359] LRMS(m/z):608(M+1)+。
[1360] 制备例64
[1361] (S)-2-(1-((5-(4-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1362] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用(4-羟基苯基)硼酸(45mg,0.32mmol)、碳酸
钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg,0.01mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至60％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到48mg(58％收率)的标题化合
物，纯度96％。
钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg,0.01mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至60％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到48mg(58％收率)的标题化合
物，纯度96％。
[1363] LRMS(m/z):608(M+1)+。
[1364] 制备例65
[1365] (S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1366] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(57mg,0.10mmol)用(1H-吡唑-4-基)硼酸(64mg,0.58mmol)、
碳酸钠(65mg,0.61mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(33mg,0.03mmol)处理。残余
物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到23mg(41％收率)的标
题化合物。纯度99％.
碳酸钠(65mg,0.61mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(33mg,0.03mmol)处理。残余
物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到23mg(41％收率)的标
题化合物。纯度99％.
[1367] LRMS(m/z):582(M+1)+。
[1368] 制备例66
[1369] (S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1370] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用(2-甲氧基苯基)硼酸(49mg,0.32mmol)、碳
酸钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg,0.01mmol)处理。残余物使
用 纯化系统(0％至40％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到76mg(90％收率)的标题化
合物，纯度98％。
+
酸钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg,0.01mmol)处理。残余物使
用 纯化系统(0％至40％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到76mg(90％收率)的标题化
合物，纯度98％。
+
[1371] LRMS(m/z):622(M+1)。
[1372] 制备例67
[1373] (S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1374] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(4-氟-2-甲氧基苯
基)硼酸(69mg,0.4mmol)、碳酸钠(43mg,0.4mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至40％,己烷-乙酸乙酯纯化)，
得到91mg(85％收率)的标题化合物，纯度91％。
+
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(4-氟-2-甲氧基苯
基)硼酸(69mg,0.4mmol)、碳酸钠(43mg,0.4mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至40％,己烷-乙酸乙酯纯化)，
得到91mg(85％收率)的标题化合物，纯度91％。
+
[1375] LRMS(m/z):640(M+1)。
[1376] 制备例68
[1377] (S)-2-(1-((5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1378] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(3-氟-2-甲氧基苯
基)硼酸(69mg,0.4mmol)、碳酸钠(43mg,0.4mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到79mg(73％收率)的标题化合物，纯度100％。
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(3-氟-2-甲氧基苯
基)硼酸(69mg,0.4mmol)、碳酸钠(43mg,0.4mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到79mg(73％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1379] LRMS(m/z):640(M+1)+。
[1380] 制备例69
[1381] 2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1382] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(2-氟-6-甲氧基苯基)
硼酸(137mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用纯化 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸
乙酯)，得到50mg(46％收率)的标题化合物，纯度87％。
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(2-氟-6-甲氧基苯基)
硼酸(137mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用纯化 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸
乙酯)，得到50mg(46％收率)的标题化合物，纯度87％。
[1383] LRMS(m/z):640(M+1)+。
[1384] 制备例70
[1385] 4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯
[1386] 在三颈反应器中，将4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,3.58mmol)溶于36ml四氢呋喃中。将混合物在-78℃下冷却并历时15分钟滴加溶于10ml的丁基锂溶液
(2.5M于己烷中，3.20ml，8mmol)。将反应物在-78℃下搅拌20分钟。然后滴加氯甲酸苄酯(570μl,3.99mmol)。将反应物搅拌过夜。加入水并将混合物蒸发。将粗品在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到490mg(48％收率)的标题化合物，纯度100％。
(2.5M于己烷中，3.20ml，8mmol)。将反应物在-78℃下搅拌20分钟。然后滴加氯甲酸苄酯(570μl,3.99mmol)。将反应物搅拌过夜。加入水并将混合物蒸发。将粗品在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到490mg(48％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1387] LRMS(m/z):288(M+1)+。
[1388] 制备例71
[1389] (S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1390]
[1391] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.10mmol)用(2-氟苯基)硼酸(34mg,0.24mmol)、碳酸钠(25mg,0.24mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(7mg,0.01mmol)处理。残余物
使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到34mg(56％收率)的标题
化合物，纯度93％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.10mmol)用(2-氟苯基)硼酸(34mg,0.24mmol)、碳酸钠(25mg,0.24mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(7mg,0.01mmol)处理。残余物
使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到34mg(56％收率)的标题
化合物，纯度93％。
[1392] LRMS(m/z):610(M+1)+。
[1393] 制备例72
[1394] (S)-2-(1-((5-(3-甲氧基苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1395] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(140mg,0.17mmol)用2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环(dioxaborolane)(100mg,0.17mmol)、碳酸铯(164mg,0.50mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)处理。
残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得55mg的标题化合
物，纯度50％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(140mg,0.17mmol)用2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环(dioxaborolane)(100mg,0.17mmol)、碳酸铯(164mg,0.50mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg,0.02mmol)处理。
残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得55mg的标题化合
物，纯度50％。
[1396] LRMS(m/z):636(M+1)+。
[1397] 制备例73
[1398] (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1399] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(132mg,0.4mmol)、碳酸钠
(43mg,0.41mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到83mg(68％收率)的标题化合
物，纯度100％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(132mg,0.4mmol)、碳酸钠
(43mg,0.41mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到83mg(68％收率)的标题化合
物，纯度100％。
[1400] LRMS(m/z):716(M+1)+。
[1401] 制备例74
[1402] (S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1403] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(101mg,0.4mmol),碳酸钠(43mg,0.41mmols)和二(三苯基
膦)二氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到63mg(59％收率)的标题化合物，纯度100％。
氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(101mg,0.4mmol),碳酸钠(43mg,0.41mmols)和二(三苯基
膦)二氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到63mg(59％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1404] LRMS(m/z):638(M+1)+。
[1405] 制备例75
[1406] (S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1407] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
戊环-2-基)-1H-吲唑(78mg,0.32mmol)、碳酸钠(43mg,0.41mmols)和二(三苯基膦)二
氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸
乙酯)纯化，得到44mg(51％收率)的标题化合物，纯度83％。
+
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
戊环-2-基)-1H-吲唑(78mg,0.32mmol)、碳酸钠(43mg,0.41mmols)和二(三苯基膦)二
氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸
乙酯)纯化，得到44mg(51％收率)的标题化合物，纯度83％。
+
[1408] LRMS(m/z):632(M+1)。
[1409] 制备例76
[1410] (S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1411] 在氩气氛下，在1.5ml二甲基甲酰胺中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(78mg,0.32mmol)、碳酸钠(43mg,0.41mmols)和四(三苯基膦)钯(0)(12mg,0.02mmol)处理。将混合物在130℃下加热过夜。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯化系统
(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到39mg(66％收率)的标题化合物，纯度100％。
氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(78mg,0.32mmol)、碳酸钠(43mg,0.41mmols)和四(三苯基膦)钯(0)(12mg,0.02mmol)处理。将混合物在130℃下加热过夜。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯化系统
(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到39mg(66％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1412] LRMS(m/z):582(M+1)+。
[1413] 制备例77
[1414] (S)-2-(1-((5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1415] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用(5-氟-2-甲氧基苯基)
硼酸(55mg,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(10mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到55mg(64％收率)的标题化合物。纯度92％。
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用(5-氟-2-甲氧基苯基)
硼酸(55mg,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(10mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到55mg(64％收率)的标题化合物。纯度92％。
[1416] LRMS(m/z):640(M+1)+。
[1417] 制备例78
[1418] (S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1419] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)吡啶(190mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)
二氯化钯(II)(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％,二氯甲
烷-乙酸乙酯)纯化，得到61mg(59％收率)的标题化合物，纯度632％。
氧硼戊环-2-基)吡啶(190mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)
二氯化钯(II)(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％,二氯甲
烷-乙酸乙酯)纯化，得到61mg(59％收率)的标题化合物，纯度632％。
[1420] LRMS(m/z):623(M+1)+。
[1421] 制备例79
[1422] (S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1423] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.10mmol)用(2-甲氧基-5-甲基苯基)
硼酸(42mg,0.25mmol)、碳酸钠(26mg,0.25mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(8mg,0.11mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到45mg(70％收率)的标题化合物，纯度94％。
+
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.10mmol)用(2-甲氧基-5-甲基苯基)
硼酸(42mg,0.25mmol)、碳酸钠(26mg,0.25mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(8mg,0.11mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到45mg(70％收率)的标题化合物，纯度94％。
+
[1424] LRMS(m/z):636(M+1)。
[1425] 制备例80
[1426] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1427] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(1H-吲哚-7-基)硼酸(65mg,0.28mmol)、
碳酸钠(43mg,0.40mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余
物使用 纯化系统(0％至25％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到91mg(81％收率)的标
题化合物，纯度94％。
碳酸钠(43mg,0.40mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(12mg,0.02mmol)处理。残余
物使用 纯化系统(0％至25％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到91mg(81％收率)的标
题化合物，纯度94％。
[1428] LRMS(m/z):631(M+1)+。
[1429] 制备例81
[1430] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1431] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg,0.15mmol)用(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)
硼酸(216mg,0.73mmol)、碳酸钠(77mg,0.73mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(22mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至25％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到79mg(73％收率)的标题化合物，纯度95％。
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(90mg,0.15mmol)用(3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)
硼酸(216mg,0.73mmol)、碳酸钠(77mg,0.73mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(22mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至25％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到79mg(73％收率)的标题化合物，纯度95％。
[1432] LRMS(m/z):685(M+1)+。
[1433] 制备例82
[1434] (S)-2-(1-((6-溴噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1435] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(219mg,0.72mmol)用6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
(179mg,0.72mmol)、N,N-二异丙基乙胺(751μl,4.31mmol)处理，使用叔丁醇作为溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到148mg(42％收率)作为
白色固体的标题化合物，纯度97％。
(179mg,0.72mmol)、N,N-二异丙基乙胺(751μl,4.31mmol)处理，使用叔丁醇作为溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到148mg(42％收率)作为
白色固体的标题化合物，纯度97％。
[1436] LRMS(m/z):481,483(M+1)+。
[1437] 制备例83
[1438] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲氧基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1439] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg,0.57mmol)用
2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(211mg,0.85mmol)、碳酸钠
(2M,1.28ml,2.56mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(70mg,0.09mmol)处理。得到70mg(26％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(211mg,0.85mmol)、碳酸钠
(2M,1.28ml,2.56mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(70mg,0.09mmol)处理。得到70mg(26％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1440] LRMS(m/z):482(M+1)+。
[1441] 制备例84
[1442] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1443] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.10mmol)用(2-羟基-3-甲氧基苯基)
硼酸(41mg,0.24mmol)、碳酸钠(26mg,0.25mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(7mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到71mg(99％收率)的标题化合物，纯度71％。
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.10mmol)用(2-羟基-3-甲氧基苯基)
硼酸(41mg,0.24mmol)、碳酸钠(26mg,0.25mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(7mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到71mg(99％收率)的标题化合物，纯度71％。
[1444] LRMS(m/z):638(M+1)+。
[1445] 制备例85
[1446] 5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1447] 将氢化钠(于矿物油中的60％分散体，172mg，4.3mmol)悬浮于5ml二甲基甲酰胺中。将混合物搅拌10分钟并用冰浴在0℃下冷却。滴加溶于5ml二甲基甲酰胺中
的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,3.58mmol)并将混合物搅拌30分钟。在
相同温度下，滴加溶于5ml二甲基甲酰胺中的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷
(0.8ml,4.52mmol)并在0℃下搅拌30分钟。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机物用硫酸钠干燥并减压浓缩。固体用己烷洗涤，过滤并在干燥箱中干燥，得到1.1g(75％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
的4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1g,3.58mmol)并将混合物搅拌30分钟。在
相同温度下，滴加溶于5ml二甲基甲酰胺中的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷
(0.8ml,4.52mmol)并在0℃下搅拌30分钟。将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机物用硫酸钠干燥并减压浓缩。固体用己烷洗涤，过滤并在干燥箱中干燥，得到1.1g(75％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[1448] LRMS(m/z):410(M+1)+。
[1449] 制备例86
[1450] 4-氯-5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1451] 将5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(300mg,0.74mmol)溶于3ml二甲基甲酰胺。加入3-甲氧基苯硫酚(140mg,1.10mmol)、碘化亚铜(I)(205mg,1.1mmol)和碳酸钾(152mg,1.1mmol)。将反应容器密封并进行三次真空-氮气循环。将反应物在70℃下加热5小时。将混合物倾入至冰水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机物用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品使用 纯化系统(0％至20％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到128mg(70％收率)作为固体的标题化合物，纯度83％。
烷-乙酸乙酯)纯化，得到128mg(70％收率)作为固体的标题化合物，纯度83％。
[1452] LRMS(m/z):422(M+1)+。
[1453] 制备例87
[1454] (S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1455] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.22mmol)用4-氯-5-((3-甲氧基苯基)硫
代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(109mg,0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(195μl,1.12mmol)、氟化铯(41mg,0.27mmol)处理并用叔丁醇作为溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到51mg(35％收率)
作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(109mg,0.26mmol)、N,N-二异丙基乙胺(195μl,1.12mmol)、氟化铯(41mg,0.27mmol)处理并用叔丁醇作为溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到51mg(35％收率)
作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[1456] LRMS(m/z):654(M+1)+。
[1457] 制备例88
[1458] (S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1459] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯
基)硼酸(89mg,0.40mmol)、碳酸钠(43mg,0.40mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到99mg(85％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯
基)硼酸(89mg,0.40mmol)、碳酸钠(43mg,0.40mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(12mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到99mg(85％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1460] LRMS(m/z):690(M+1)+。
[1461] 制备例89
[1462] (S)-(1-(5-((3-甲氧基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1463] 按照制备例44中描述的方法，将(S)-(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,1.04mmol)用3-甲氧
基苯硫酚(219mg,1.56mmol)、碳酸钾(216mg,1.56mmol)和碘化亚铜(I)(297mg,1.56mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到154mg(30％收率)的标题化合
物，纯度100％。
+
基苯硫酚(219mg,1.56mmol)、碳酸钾(216mg,1.56mmol)和碘化亚铜(I)(297mg,1.56mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到154mg(30％收率)的标题化合
物，纯度100％。
+
[1464] LRMS(m/z):493(M+1)。
[1465] 制备例90
[1466] (S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-甲氧基苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1467] 按照制备例6中的方法，将(S)-(1-(5-((3-甲氧基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
(154mg,0.31mmol)用三氟乙酸(240μl,3.12mmol)处理，获得103mg(78％收率)作为油状物的标题化合物，纯度92％。
(154mg,0.31mmol)用三氟乙酸(240μl,3.12mmol)处理，获得103mg(78％收率)作为油状物的标题化合物，纯度92％。
[1468] LRMS(m/z):393(M+1)+。
[1469] 制备例91
[1470] 4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈
[1471] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲腈(4.8g,27.59mols)悬浮于30ml二氧杂环己烷中并将混合物用冰浴在0℃下冷却。历时20分钟滴加氨溶液(7N于甲醇中，20ml，140mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将溶剂蒸发并将粗品重新溶于四氢呋喃。形成沉淀并将其过滤，再用四氢呋喃洗涤。减压蒸发有机溶剂。残余物使用 纯化系统(20％-80％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到2.38g(56％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
烷-乙酸乙酯)纯化，得到2.38g(56％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
[1472] LRMS(m/z):155(M+1)。
[1473] 制备例92
[1474] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-甲氧基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[1475] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-甲氧基苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(103mg,0.24mmol)用4-氨基-6-氯
嘧啶-5-甲腈(55mg,0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(126μl,0.72mmol)处理并用叔丁醇作为溶剂。粗品使用 纯化系统纯化，得到70mg(57％收率)作为白色固体的标题化合
物，纯度100％。
嘧啶-5-甲腈(55mg,0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(126μl,0.72mmol)处理并用叔丁醇作为溶剂。粗品使用 纯化系统纯化，得到70mg(57％收率)作为白色固体的标题化合
物，纯度100％。
[1476] LRMS(m/z):511(M+1)+。
[1477] 制备例93
[1478] (S)-(1-(5-((2-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1479] 按照制备例44中描述的方法，将(S)-(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.52mmol)用2-巯基
苯酚(80μl,0.80mmol)、碳酸钾(110mg,0.8mmol)和碘化亚铜(I)(150mg,0.79mmol)处理。
粗品使用 纯化系统(0％-25％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到252mg(64％收率)作
为油状物的标题化合物。
苯酚(80μl,0.80mmol)、碳酸钾(110mg,0.8mmol)和碘化亚铜(I)(150mg,0.79mmol)处理。
粗品使用 纯化系统(0％-25％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到252mg(64％收率)作
为油状物的标题化合物。
[1480] LRMS(m/z):479(M+1)+。
[1481] 制备例94
[1482] (S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-羟基苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1483] 按照制备例1中描述的方法，将(S)-(1-(5-((2-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
(252mg,0.33mmol)用盐酸的二氧杂环己烷溶液(4M,2ml,8mmol)处理。获得193mg(99％收率)的标题化合物，纯度99％。
(252mg,0.33mmol)用盐酸的二氧杂环己烷溶液(4M,2ml,8mmol)处理。获得193mg(99％收率)的标题化合物，纯度99％。
[1484] LRMS(m/z):379(M+1)+。
[1485] 制备例95
[1486] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]
三嗪-4(3H)-酮
三嗪-4(3H)-酮
[1487] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
硼戊环-2-基)-1H-吡唑(44mg,0.21mmol)、碳酸钠(22mg,0.21mmols)和二(三苯基膦)
二氯化钯(II)(6mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到37mg(74％收率)的标题化合物，纯度100％。
硼戊环-2-基)-1H-吡唑(44mg,0.21mmol)、碳酸钠(22mg,0.21mmols)和二(三苯基膦)
二氯化钯(II)(6mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到37mg(74％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1488] LRMS(m/z):596(M+1)+。
[1489] 制备例96
[1490] (S)-(1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1491] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.35mmol)用
2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(205mg,0.25mmol)、碳酸铯
(2M,519μl,1.04mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(30mg,0.04mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯
化，获得129mg(94％收率)作为油状物的标题化合物，纯度84％。
2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(205mg,0.25mmol)、碳酸铯
(2M,519μl,1.04mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(30mg,0.04mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯
化，获得129mg(94％收率)作为油状物的标题化合物，纯度84％。
[1492] LRMS(m/z):475(M+1)+。
[1493] 制备例97
[1494] (S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-甲氧基苄基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1495] 按照 制备例 1中描 述的方 法，将(S)-(1-(5-(3- 甲氧基 苄基)-4- 氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
(129mg,0.23mmol)用盐酸的二氧杂环己烷溶液(4M,2ml,8mmol)处理，获得120mg(99％收率)作为盐酸盐的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
(129mg,0.23mmol)用盐酸的二氧杂环己烷溶液(4M,2ml,8mmol)处理，获得120mg(99％收率)作为盐酸盐的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1496] LRMS(m/z):375(M+1)+。
[1497] 制备例98
[1498] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1499] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
硼戊环-2-基)-1H-吲哚(196mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)
二氯化钯(II)(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,二氯甲
烷-乙酸乙酯)纯化，得到75mg(65％收率)的标题化合物，纯度89％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
硼戊环-2-基)-1H-吲哚(196mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)
二氯化钯(II)(24mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,二氯甲
烷-乙酸乙酯)纯化，得到75mg(65％收率)的标题化合物，纯度89％。
[1500] LRMS(m/z):631(M+1)+。
[1501] 制备例99
[1502] (S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1503] 在微波容器中，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(220mg,0.45mmol)和甲基3-氟-4-甲
氧基苯硫酚(107mg,0.68mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(94mg,0.68mmol)和碘化亚铜(I)(129mg,0.68mmol)并将混合物在70℃下加热。将反应混合物在室温下冷却并用乙酸乙酯稀释。有机相用2N HCl、4％碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物(0.26g,87％)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度78％。
氧基苯硫酚(107mg,0.68mmol)溶于10ml二甲基甲酰胺。加入碳酸钾(94mg,0.68mmol)和碘化亚铜(I)(129mg,0.68mmol)并将混合物在70℃下加热。将反应混合物在室温下冷却并用乙酸乙酯稀释。有机相用2N HCl、4％碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物(0.26g,87％)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度78％。
[1504] LRMS(m/z):518(M+1)+。
[1505] 制备例100
[1506] (S)-(1-(5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1507] 按照制备例44中描述的方法，将(S)-(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(286mg,0.60mmol)用
3-氟-4-甲氧基苯硫酚(141mg,0.89mmol)、碳酸钾(123mg,0.89mmol)和碘化亚铜(I)
(170mg,0.89mmol)处理。粗品使用 纯化系统(0％-25％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到226mg(71％收率)作为油状物的标题化合物。
3-氟-4-甲氧基苯硫酚(141mg,0.89mmol)、碳酸钾(123mg,0.89mmol)和碘化亚铜(I)
(170mg,0.89mmol)处理。粗品使用 纯化系统(0％-25％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到226mg(71％收率)作为油状物的标题化合物。
[1508] LRMS(m/z):511(M+1)+。
[1509] 制备例101
[1510] (S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1511] 按照制备例1中描述的方法，将(S)-(1-(5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸
叔丁酯(226mg,0.44mmol)用盐酸的二氧杂环己烷溶液(4M,2.2ml,8.8mmol)处理，获得
293mg(95％纯度，98％收率)作为盐酸盐的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
叔丁酯(226mg,0.44mmol)用盐酸的二氧杂环己烷溶液(4M,2.2ml,8.8mmol)处理，获得
293mg(95％纯度，98％收率)作为盐酸盐的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
[1512] LRMS(m/z):448(M+1)+。
[1513] 制备例102
[1514] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[1515] 将于10ml叔丁醇中的(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(203mg,0.43mmol)、4-氨基-6-氯嘧
啶-5-甲腈(102mg,0.66mmol)和DIEA(230μl,1.32mmol)在80℃下加热72小时。减压蒸
发溶剂后，残余物(158mg,35％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度50％。
啶-5-甲腈(102mg,0.66mmol)和DIEA(230μl,1.32mmol)在80℃下加热72小时。减压蒸
发溶剂后，残余物(158mg,35％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度50％。
[1516] LRMS(m/z):529(M+1)+。
[1517] 制备例103
[1518] 4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1519] a)4,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1520] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(890mg,4,21mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(3ml)并加入TEA(587μl,4.21mmol)。向该溶液中滴加溶于3ml二氯甲烷的3-氟-4-甲氧基苯胺(594mg,4.21mmol)溶液并将反应混合物搅拌
30分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品使用 纯化系统(0％-40％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到720mg(56％
收率)作为油状物的标题化合物。
30分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品使用 纯化系统(0％-40％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到720mg(56％
收率)作为油状物的标题化合物。
[1521] LRMS(m/z):317(M+1)+。
[1522] b)4-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1523] 将4,6-二氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(720mg,2.28mmol)溶于二氧杂环己烷(10ml)并在冰浴下冷却。滴加氨溶液(1.63ml,7N于甲醇中)，将该混合物在0℃下搅拌6小时并在此温度下过夜。在减压蒸发溶剂后，残余物(675mg,100％)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1524] LRMS(m/z):298(M+1)+。
[1525] c)4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1526] 按照实施例23中描述的方法，将4-氨基-6-氯-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(675mg,2.28mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，6.80ml,6.80mmol)处理并用二氯甲烷(10ml)作溶剂。固体残余物(280mg,38％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度99％。
[1527] LRMS(m/z):328(M+1)+。
[1528] 制备例104
[1529] 4-氨基-6-溴-N-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1530] a)4,6-二氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1531] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(590mg,2.79mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(3ml)并加入TEA(389μl,2.79mmol)。向该溶液中
滴加溶于3ml二氯甲烷的3-氟-5-甲氧基苯胺(394mg,2.79mmol)溶液并将该混合物搅拌
30分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(800mg，56％纯度，51％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
滴加溶于3ml二氯甲烷的3-氟-5-甲氧基苯胺(394mg,2.79mmol)溶液并将该混合物搅拌
30分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(800mg，56％纯度，51％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1532] LRMS(m/z):317(M+1)+。
[1533] b)4-氨基-6-氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1534] 将4,6-二氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(800mg,1.42mmol)溶于二氧杂环己烷(5ml)并在冰浴中冷却。滴加氨溶液(1ml,7N甲醇溶液)并将混合物在0℃
下搅拌6小时并在此温度下过夜。减压蒸发溶剂后，残余物(458mg,100％)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
下搅拌6小时并在此温度下过夜。减压蒸发溶剂后，残余物(458mg,100％)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1535] LRMS(m/z):298(M+1)+。
[1536] c)4-氨基-6-溴-N-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1537] 按照实施例23中描述的方法，将4-氨基-6-氯-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(458mg,1.54mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.46ml,4.6mmol)处理并使用二氯甲烷(7ml)作为溶剂。固体残余物(394mg,71％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度91％。
[1538] LRMS(m/z):328(M+1)+。
[1539] 制备例105
[1540] N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[1541] 按照制备例16中描述的方法，将N-(3-溴-5-羟基苯基)甲磺酰胺(0.87g,3.27mmol,按照C.Cannizzaro et al.US7417055B220080826中的描述而制备)
用双(频哪醇)二硼(1.25g,4.90mmol)、乙酸钾(0.96g,9.81mmol)和双(二苯基膦)二
茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.27g,0.33mmol)处理，粗品使用 纯化系统
(0％-100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到390mg(31％收率)作为固体的标题化合物。
用双(频哪醇)二硼(1.25g,4.90mmol)、乙酸钾(0.96g,9.81mmol)和双(二苯基膦)二
茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.27g,0.33mmol)处理，粗品使用 纯化系统
(0％-100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到390mg(31％收率)作为固体的标题化合物。
[1542] LRMS(m/z):312(M-1)-。
[1543] 制备例106
[1544] (S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1545] a)(S)-(1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1546] 按照制备例44中描述的方法，将(S)-(1-(5-碘-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(560mg,0.87mmol)用2-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)苯硫酚(258mg,1.31mmol)、碳酸钾(181mg,1.31mmol)和碘化亚铜
(I)(250mg,1.31mmol)处理。粗品使用 纯化系统(0％-100％,己烷-乙酸乙酯)纯
化，得到432mg(90％收率)作为油状物的标题化合物。
+
(I)(250mg,1.31mmol)处理。粗品使用 纯化系统(0％-100％,己烷-乙酸乙酯)纯
化，得到432mg(90％收率)作为油状物的标题化合物。
+
[1547] LRMS(m/z):550(M+1)。
[1548] b)(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1549] 按照制备例1中描述的方法，将(S)-(1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(432mg,0.79mmol)用盐酸的二氧杂环己烷溶液(4M,3.9ml,15.76mmol)处
理，获得267mg(90％纯度，63％收率)作为盐酸盐的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
+
理，获得267mg(90％纯度，63％收率)作为盐酸盐的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
+
[1550] LRMS(m/z):486(M+1)。
[1551] 制备例107
[1552] (S)-4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1553] a)4,6-二氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1554] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(590mg,2.79mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(3ml)并加入TEA(283μl,2.03mmol)。向该溶液中
滴加溶于3ml二氯甲烷的3,5-二甲氧基苯胺(312mg,2.04mmol)溶液并将该混合物搅拌60分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(684mg，62％纯度，64％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
滴加溶于3ml二氯甲烷的3,5-二甲氧基苯胺(312mg,2.04mmol)溶液并将该混合物搅拌60分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(684mg，62％纯度，64％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
[1555] LRMS(m/z):329(M+1)。
[1556] b)4-氨基-6-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1557] 将4,6-二氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(684mg,1.21mmol)溶于二氧杂环己烷(5ml)并用冰浴冷却。滴加氨溶液(0.86ml,7N于甲醇中)，将该混合物在0℃下搅拌6小时并在此温度下过夜。在用乙酸乙酯稀释后，有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到油状残余物(575mg，66％纯度，100％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1558] LRMS(m/z):310(M+1)+。
[1559] c)(S)-4-氨基-N-(3,5-二甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1560] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.75mmol)、4-氨基-6-氯-N-(3,5-二甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(575mg,1.23mmol)、DIEA(650μl,3.73mmol)和氟化铯(227mg,1.49mmol)悬浮于叔丁醇(7ml)中并将该混合物在密封管中在120℃下加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物(720mg，33％纯度，58％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1561] LRMS(m/z):542(M+1)+。
[1562] 制备例108
[1563] (S)-4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1564] a)N-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)-4,6-二氯嘧啶-5-甲酰胺
[1565] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(430mg,2.03mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(3ml)并加入TEA(283μl,2.03mmol)。向该溶液中
滴加溶于3ml二氯甲烷的3-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(338mg,2.03mmol)溶液，并将该混
合物搅拌60分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(366mg，93％纯度，66％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
滴加溶于3ml二氯甲烷的3-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(338mg,2.03mmol)溶液，并将该混
合物搅拌60分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(366mg，93％纯度，66％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1566] LRMS(m/z):329(M+1)+。
[1567] b)4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)-6-二氯嘧啶-5-甲酰胺
[1568] 将N-(5-氨 基 甲 酰 基-2- 甲 氧 基 苯 基)-4,6-二 氯 嘧 啶-5- 甲 酰 胺(490mg,1.44mmol)溶于二氧杂环己烷(5ml)并用冰浴冷却。滴加氨溶液(1.03ml,7N于甲醇中)，将该混合物在0℃下搅拌6小时并在此温度下过夜。在用二氯甲烷稀释后，有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到固体残余物(216mg，95％纯度，44％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1569] LRMS(m/z):323(M+1)+。
[1570] c)(S)-4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺
胺
[1571] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮(125mg,0.44mmol)、4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)-6-氯嘧啶-5-甲酰胺(216mg,0.67mmol)、DIEA(385l,2.21mmol)和氟化铯(134mg,0.88mmol)悬浮于叔丁醇(7ml)中并将混合物在密封管中在120℃下加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物(400mg,49％纯度,80％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1572] LRMS(m/z):555(M+1)+。
[1573] 制备例109
[1574] 4-氨基-6-氯-N-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-甲酰胺
[1575] a)4,6-二氯-N-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-甲酰胺
[1576] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(600mg,2.84mmol,按照E.V.Tarasovet al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(10ml)并加入TEA(395μl,2.83mmol)。向该溶液中滴加3-吗啉基丙-1-胺(410mg,2.84mmol)并将混合物搅拌30分钟。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(1.13g,87％纯度,100％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1577] LRMS(m/z):320(M+1)+。
[1578] b)4-氨基-6-氯-N-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-甲酰胺
[1579] 将4,6-二氯-N-(3-吗啉基丙基)嘧啶-5-甲酰胺(1.13g,3.08mmol)溶于二氧杂环己烷(10ml)并用冰浴冷却。滴加氨溶液(2.2ml,7N于甲醇中)并将混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释后，该有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到油状物，该油状物被丢弃。有机相用2N HCl中和，用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。得到油状物(450mg,70％纯度,34％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1580] LRMS(m/z):301(M+1)+。
[1581] 制备例110
[1582] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1583] a)4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1584] 按照制备例15b中描述的方法，将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(450mg,2.05mmol，按照Wing Kin Chow et al.Chemistry-A European
Journal,2011,17(25),6913-6917中的描述 而制备)用4-甲 氧基苯-1-磺酰 氯
(850mg,4.11mmol)处理，得到788mg(99％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
Journal,2011,17(25),6913-6917中的描述 而制备)用4-甲 氧基苯-1-磺酰 氯
(850mg,4.11mmol)处理，得到788mg(99％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
[1585] LRMS(m/z):390(M+1)+。
[1586] b)(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1587] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(215mg,0.49mmol)
用4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(291mg,0.75mmol)、碳酸钠(159mg,3.08mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29mg,0.03mmol)
处理，得到145mg(48％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
用4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(291mg,0.75mmol)、碳酸钠(159mg,3.08mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29mg,0.03mmol)
处理，得到145mg(48％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1588] LRMS(m/z):623(M+1)+。
[1589] 制备例111
[1590] 4-氨基-6-溴-N-(3-羟基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1591] a)4,6-二氯-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1592] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(600mg,2.84mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(5ml)并加入TEA(395μl,2.83mmol)。向该溶液中滴加在5ml DCM中的3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯胺(540mg,2.84mmol,按照S.H.Watterson et al.Bio.Med.Chem.Lett.12(2002)2879-2882制备)并将该混合物搅拌30分钟。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品(844mg,87％纯度,71％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1593] LRMS(m/z):366(M+1)+。
[1594] b)4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1595] 将4,6-二氯-N-(3- 甲氧基 -4-(噁唑-5-基)苯 基)嘧 啶-5-甲酰 胺(844mg,2.01mmol)溶于二氧杂环己烷(10ml)并用冰浴冷却。滴加氨溶液(1.44ml,7N
于甲醇中)并将混合物在0℃下搅拌20分钟并室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释后，
该有机相依次用水和盐水洗涤洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到固体残余物(788mg,86％纯度,98％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
于甲醇中)并将混合物在0℃下搅拌20分钟并室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释后，
该有机相依次用水和盐水洗涤洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到固体残余物(788mg,86％纯度,98％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1596] LRMS(m/z):355(M+1)+。
[1597] c)4-氨基-6-溴-N-(3-羟基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1598] 按照实施例23中描述的方法，将4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(788mg,1.74mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷
中,11.8ml,11.8mmol)处理，使用二氯甲烷(10ml)作为溶剂。在该反应条件中氯原子转变为溴。固体残余物(220mg,33％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中纯度99％。
中,11.8ml,11.8mmol)处理，使用二氯甲烷(10ml)作为溶剂。在该反应条件中氯原子转变为溴。固体残余物(220mg,33％收率)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中纯度99％。
[1599] LRMS(m/z):377(M+1)+。
[1600] 制备例112
[1601] (S)-4-氨基-N-(3-甲氧基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1602] a)4,6-二氯-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-5-甲酰胺
[1603] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(587mg,2.78mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(2.5ml)并加入TEA(400μl,2.87mmol)。向该溶液
中滴加在3ml DCM中的(3-甲氧基苯基)甲胺(379mg,2.76mmol)并将该混合物在室温下
搅拌30分钟。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。在蒸发溶剂后，残余物使用 纯化系统(10％至30％,己烷-乙酸乙酯)
的快速色谱纯化，得到534mg(61％收率)的标题化合物。
中滴加在3ml DCM中的(3-甲氧基苯基)甲胺(379mg,2.76mmol)并将该混合物在室温下
搅拌30分钟。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。在蒸发溶剂后，残余物使用 纯化系统(10％至30％,己烷-乙酸乙酯)
的快速色谱纯化，得到534mg(61％收率)的标题化合物。
[1604] LRMS(m/z):313(M+1)+。
[1605] b)4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-5-甲酰胺
[1606] 将4,6-二氯-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-5-甲酰胺(523mg,1.68mmol)溶于二氧杂环己烷(8ml)并用冰浴冷却。滴加氨溶液(1.2ml,8.40mmol,7N于甲醇中)并将混合物
在0℃下搅拌6小时。在减压蒸发溶剂后，将残余物悬浮于乙酸乙酯中并过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。减压蒸发有机溶剂，得到作为固体(424mg,97％纯度,84％收率)的最终化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
在0℃下搅拌6小时。在减压蒸发溶剂后，将残余物悬浮于乙酸乙酯中并过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。减压蒸发有机溶剂，得到作为固体(424mg,97％纯度,84％收率)的最终化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1607] LRMS(m/z):293(M+1)+。
[1608] c)(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1609] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮(92mg,0.34mmol)、4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基苄基)嘧啶-5-甲酰胺(100mg,0.34mmol)、DIEA(360μl,2.07mmol)和氟化铯(157mg,1.03mmol)悬浮于叔丁醇(10ml)并将混合物加热回流48小时。减压蒸发溶剂并将粗品用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统(0％至40％,二氯甲
烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，得到106mg(59％收率)的标题化合物。
烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，得到106mg(59％收率)的标题化合物。
[1610] LRMS(m/z):525(M+1)+。
[1611] 制备例113
[1612] (S)-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1613] a)4,6-二氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1614] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(587mg,2.78mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett2000,5,625-626制备)溶于二氯甲烷(2.5ml)并加入TEA(400μl,2.87mmol)。向该溶液
中滴加在3ml DCM中的2-甲氧基苯胺(340mg,2.76mmol)并将混合物在室温下搅拌30分
钟。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。
在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统(10％至40％,己烷-乙酸乙酯)的快速
色谱法纯化，获得630mg(77％收率)的标题化合物。
中滴加在3ml DCM中的2-甲氧基苯胺(340mg,2.76mmol)并将混合物在室温下搅拌30分
钟。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。
在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统(10％至40％,己烷-乙酸乙酯)的快速
色谱法纯化，获得630mg(77％收率)的标题化合物。
[1615] LRMS(m/z):299(M+1)+。
[1616] b)4-氨基-6-氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[1617] 将4,6-二氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(506mg,1.70mmol)溶于二氧杂环己烷(8ml)并用冰浴冷却。滴加氨溶液(1.25ml,8.75mmol,7N于甲醇中)并将混合物在
0℃下搅拌6小时。减压蒸发溶剂后，将残余物悬浮于乙酸乙酯中并过滤，接着用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液中的溶剂，得到作为固体的最终化合物(454mg，93％纯度，89％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
0℃下搅拌6小时。减压蒸发溶剂后，将残余物悬浮于乙酸乙酯中并过滤，接着用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液中的溶剂，得到作为固体的最终化合物(454mg，93％纯度，89％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1618] LRMS(m/z):279(M+1)+。
[1619] c)(S)-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1620] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4(3H)-酮(97mg,0.36mmol)、4-氨基-6-氯-N-(2-甲氧基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(100mg,0.36mmol)、DIEA(400μl,2.3mmol)和氟化铯(166mg,1.09mmol)悬浮于叔丁醇
(10ml)并将混合物在微波炉中在150℃下加热35分钟。减压蒸发溶剂并将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系
统(30％to 70％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得67mg(37％收率)标题
化合物。
(10ml)并将混合物在微波炉中在150℃下加热35分钟。减压蒸发溶剂并将混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系
统(30％to 70％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得67mg(37％收率)标题
化合物。
[1621] LRMS(m/z):511(M+1)+。
[1622] 制备例114
[1623] (S)-N-(3-甲氧基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[1624] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2,1-f][1,2,4] 三嗪 -4(3H)-酮 (15mg,0.06mmol)、4- 氯 -N-(3- 甲 氧 基 苯 基) 嘧 啶 -5- 甲 酰 胺(14mg,0.05mmol,按照R.Tadiparthi et al PCT Int.Appl.2007031829,22Mar 2007制备)、DIEA(50μl,0.29mmol)和氟化铯(17mg,0.11mmol)悬浮于叔丁醇(2ml)并将混合物在密封管中在120℃下加热18小时。减压蒸发溶剂并将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用快 纯化系统(0％至
10％,二氯甲烷-甲醇)的速色谱纯化，获得6mg(5％收率)的标题化合物。
10％,二氯甲烷-甲醇)的速色谱纯化，获得6mg(5％收率)的标题化合物。
[1625] LRMS(m/z):496(M+1)+。
[1626] 制备例115
[1627] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸
[1628] 将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(270mg,0.89mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸(190mg,0.88mmol,按照Lan,Ruoxi等人的PCT Int.Appl.(2013)，WO 2013040059A1 20130321制备)、DIEA(1.54ml,8.84mmol)和氟化铯(403mg,2.65mmol)悬浮于乙醇(10ml)并将混合物加热回流72小时。减压蒸发溶剂并将残余物通过使用 纯化系统(0％至70％,乙酸乙酯-甲醇)的快速色谱法纯化，
获得106mg(27％收率)的标题化合物，纯度:90％。
获得106mg(27％收率)的标题化合物，纯度:90％。
[1629] LRMS(m/z):406(M+1)+。
[1630] 制备例116
[1631] 5-氨基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯酚
[1632] a)3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺
[1633] 将3-(二甲基氨基)丙-1-醇(1g,10.6mmol)溶于二甲基亚砜(20ml)并加入氢化钠(0.42g,10.5mmol)。在室温下搅拌15分钟，加入在二甲基亚砜(10ml)中的1-氯-2-甲氧基-4-硝基苯(1g,5.3mmol)并在室温下搅拌反应混合物4小时。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用硫酸镁干燥并过滤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统(0％至85％,乙酸乙酯-甲醇)的快速色谱法纯化，获得480mg(34％收率)作为油状
物的标题化合物。
物的标题化合物。
[1634] LRMS(m/z):255(M+1)+。
[1635] b)2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-硝基苯酚
[1636] 将在3ml氢溴酸(48％水溶液)中的3-(2-甲氧基-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺(480mg,1.89mmol)在100℃下加热过夜。一旦达到室温，加入4％碳酸氢钠并用乙酸乙酯萃取。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。获得
0.22mg(44％收率)标题化合物，不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度:91％。
0.22mg(44％收率)标题化合物，不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度:91％。
[1637] LRMS(m/z):241(M+1)+。
[1638] c)5-氨基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯酚
[1639] 将2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-5-硝基苯酚(220mg 0.92mmol)、氯化铵(232mg,4.34mmol)和铁粉(242mg,4.33mmol)悬浮于THF(5ml)和水(10ml)中并将混合
物在70℃下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用碳酸钠中和至pH＝6并用乙酸乙酯萃
取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。获得75mg(24％收率,61％纯度)的标题化合物，不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
物在70℃下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用碳酸钠中和至pH＝6并用乙酸乙酯萃
取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。获得75mg(24％收率,61％纯度)的标题化合物，不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1640] LRMS(m/z):211(M+1)+。
[1641] 制备例117
[1642] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1643] a)N-(3-溴-5-羟基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1644] 按照制备例15b中描述的方法，将3-氨基-5-溴苯酚(0.75g,3.99mmol,按照WO2011119704 A1 20110929制备)用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(1.61g,7.79mmol)处理，得到
1.24g(77％收率)作为油状物的标题化合物，纯度89％。
1.24g(77％收率)作为油状物的标题化合物，纯度89％。
[1645] LRMS(m/z):359(M+1)+。
[1646] b)N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1647] 将N-(3-溴-5-羟基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(1.21g,3.38mmol)、双(频哪醇)二硼(1.29g,5.08mmol)、乙酸钾(0.99g,10.12mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(0.28g,0.34mmol)悬浮于二氧杂环己烷(30ml)并将混合物在微波条件下在140℃加热20分钟。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化
系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得0.33g作为油状物的标题化
合物(19％收率)，纯度:80％。
(II)二氯甲烷络合物(0.28g,0.34mmol)悬浮于二氧杂环己烷(30ml)并将混合物在微波条件下在140℃加热20分钟。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化
系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得0.33g作为油状物的标题化
合物(19％收率)，纯度:80％。
[1648] LRMS(m/z):406(M+1)+。
[1649] c)(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-甲氧基苯磺酰
胺
胺
[1650] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg,0.14mmol)用
N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
(87mg,0.21mmol)、2M碳酸钠(216μl,0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(8mg,0.01mmol)处理，得到25mg(27％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
(87mg,0.21mmol)、2M碳酸钠(216μl,0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(8mg,0.01mmol)处理，得到25mg(27％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1651] LRMS(m/z):639(M+1)+。
[1652] 制备例118
[1653] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1654] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(65mg,0.15mmol)用
4-甲氧基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
(87mg,0.22mmol,按照制备例15b中描述的方法，由记载于WO 2009155527 A2 20091223中的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-嘧啶胺和4-甲氧基苯-1-磺酰氯
制备)、2M碳酸钠(221μl,0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(9mg,0.01mmol)处理，得到
92mg(76％收率)作为固体的标题化合物，纯度53％。
4-甲氧基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
(87mg,0.22mmol,按照制备例15b中描述的方法，由记载于WO 2009155527 A2 20091223中的5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-嘧啶胺和4-甲氧基苯-1-磺酰氯
制备)、2M碳酸钠(221μl,0.44mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(9mg,0.01mmol)处理，得到
92mg(76％收率)作为固体的标题化合物，纯度53％。
[1655] LRMS(m/z):624(M+1)+。
[1656] 制备例119
[1657] 2,4-二氟-N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1658] a)N-(3-溴-5-羟基苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺
[1659] 按照制备例15b中描述的方法，将3-氨基-5-溴苯酚(600mg,2.87mmol,按照WO2011119704 A1 20110929制备)用2,4-二氟苯-1-磺酰氯(386μl,2.87mmol)处理，得到
1.27g(99％收率)作为油状物的标题化合物，纯度70％。
1.27g(99％收率)作为油状物的标题化合物，纯度70％。
[1660] LRMS(m/z):365(M+1)+。
[1661] b)2,4-二氟-N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1662] 将N-(3-溴-5-羟基苯基)-2,4-二氟苯磺酰胺(1.23g,3.38mmol)、双(频哪醇)二硼(1.72g,6.77mmol)、乙酸钾(1.0g,10.19mmol)、(二苯基膦)二茂铁(0.19g,0.34mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.28g,0.34mmol)悬浮于二氧杂
环己烷(50ml)并在100℃下加热过夜。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应物粗品通过使用 纯化系统(0％至5％,二氯甲烷-甲醇)的快速色谱法纯化，得到1.09g作为油
状物的标题化合物(67％收率)，纯度:88％。
+
环己烷(50ml)并在100℃下加热过夜。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应物粗品通过使用 纯化系统(0％至5％,二氯甲烷-甲醇)的快速色谱法纯化，得到1.09g作为油
状物的标题化合物(67％收率)，纯度:88％。
+
[1663] LRMS(m/z):406(M+1)。
[1664] 制备例120
[1665] 2,4-二氟-N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1666] a)N-(5-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
[1667] 按照制备例15b中描述的方法，将5-溴吡啶-3-胺(500mg,2.89mmol)用2,4-二氟苯-1-磺酰氯(390μl,2.90mmol)处理，得到1.03g(100％收率)作为油状物的标题化合物，纯度74％。
+
+
[1668] LRMS(m/z):350(M+1)。
[1669] b)2,4-二氟-N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1670] 将N-(3-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯磺酰胺(705mg,2.02mmol)、双(频哪醇)二硼(780mg,3.07mmol)、乙酸钾(115mg,1.17mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
二氯甲烷络合物(740mg,0.91mmol)悬浮于二氧杂环己烷(5ml)并在100℃下加热过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)，过滤除去沉淀出的盐。减压蒸发溶剂并向残余物加入己烷(30ml)。过滤所形成的固体，对有机相重复此操作(在蒸发后加入另外
30ml己烷)，获得1.12g(97％收率,40％纯度)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
二氯甲烷络合物(740mg,0.91mmol)悬浮于二氧杂环己烷(5ml)并在100℃下加热过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)，过滤除去沉淀出的盐。减压蒸发溶剂并向残余物加入己烷(30ml)。过滤所形成的固体，对有机相重复此操作(在蒸发后加入另外
30ml己烷)，获得1.12g(97％收率,40％纯度)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
[1671] LRMS(m/z):397(M+1)。
[1672] 制备例121
[1673] 4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1674] a)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1675] 将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1g,4.82mmol)溶于THF(5.5ml)并滴加二(三甲基硅烷基)酰胺(1M于THF中，14.5ml,14.5mmol)。十分钟后，加入4-甲氧基苯-1-磺酰氯
(3g,14.5mmol)并将反应混合物搅拌2小时。然后滴加碳酸氢钠饱和溶液并将反应混合
物用二氯甲烷萃取(x3)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。所得粗品通过使用纯化系统(0％至10％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，得到1.49g(82％
收率)的标题化合物，纯度:100％。
(3g,14.5mmol)并将反应混合物搅拌2小时。然后滴加碳酸氢钠饱和溶液并将反应混合
物用二氯甲烷萃取(x3)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。所得粗品通过使用纯化系统(0％至10％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，得到1.49g(82％
收率)的标题化合物，纯度:100％。
[1676] LRMS(m/z):378(M+1)+。
[1677] b)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[1678] 按照实施例23中描述的方法，将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(1.49g,3.95mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，20ml,20mmol)处理，使用二氯甲烷(10ml)作溶剂，所得粗品通过使用 纯化系统(0％至30％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
的快速色谱法纯化，获得0.6g(42％收率)的标题化合物，纯度:100％。
的快速色谱法纯化，获得0.6g(42％收率)的标题化合物，纯度:100％。
[1679] LRMS(m/z):364(M+1)+。
[1680] c)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[1681] 在 微 波 条 件 下，将N-(5- 溴-2-氯 吡 啶 -3-基)-4- 羟 基 苯 磺 酰 胺(587mg,1.61mmol)和甲醇钠(25％甲醇溶液,10ml,43.73mmol)在120℃下搅拌20分钟。将反应混合物倾入至碳酸氢钠饱和溶液中，用浓盐酸中和并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，获得475mg(82％收率,100％纯度)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1682] LRMS(m/z):360(M+1)+。
[1683] d)4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1684] 将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺(475mg,1.32mmol)、双(频哪醇)二硼(437mg,1.72mmol)、乙酸钾(390mg,3.97mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯
化钯(II)二氯甲烷络合物(81mg,0.10mmol)悬浮于二氧杂环己烷(14ml)并在100℃下搅
拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并减压蒸发。所得粗品通过使用 纯化系统(0％至
30％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得272mg(51％收率)的标题化合物，纯度:100％。
化钯(II)二氯甲烷络合物(81mg,0.10mmol)悬浮于二氧杂环己烷(14ml)并在100℃下搅
拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并减压蒸发。所得粗品通过使用 纯化系统(0％至
30％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得272mg(51％收率)的标题化合物，纯度:100％。
[1685] LRMS(m/z):407(M+1)+。
[1686] 制备例122
[1687] (S)-2-(1-(5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1688] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(370mg,1.46mmol)用5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(793mg,2.19mmol)、氟化铯(120mg,0.79mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.3ml,13.20mol)处理，使用叔丁醇(10ml)作为溶剂，残余物使用 纯化系统
(0％至35％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.61g(72％收率)的标题化合物，纯度100％。
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(793mg,2.19mmol)、氟化铯(120mg,0.79mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.3ml,13.20mol)处理，使用叔丁醇(10ml)作为溶剂，残余物使用 纯化系统
(0％至35％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到0.61g(72％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1689] LRMS(m/z):581(M+1)+。
[1690] 制备例123
[1691] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1692] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(160mg,0.28mmol)用N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊
环-2-基)苯基)甲磺酰胺(220mg,0.70mmol)、碳酸钠(86.3mg,0.81mmols)和二(三苯基
膦)二氯化钯(II)(81.8mg,0.1mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到160mg(79％收率)的标题化合物，纯度94％。
环-2-基)苯基)甲磺酰胺(220mg,0.70mmol)、碳酸钠(86.3mg,0.81mmols)和二(三苯基
膦)二氯化钯(II)(81.8mg,0.1mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到160mg(79％收率)的标题化合物，纯度94％。
[1693] LRMS(m/z):687(M+1)+。
[1694] 制备例124
[1695] 4-氟-N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1696] a)N-(3-溴-5-羟基苯基)-4-氟苯磺酰胺
[1697] 按照制备例15b中描述的方法，将3-氨基-5-溴苯酚(300mg,1.4mmol,按照WO 2011119704 A1 20110929制备)用4-氟苯-1-磺酰氯(326mg,1.68mmol)处理，得到
507mg(99％收率)作为油状物的标题化合物，纯度70％。
507mg(99％收率)作为油状物的标题化合物，纯度70％。
[1698] LRMS(m/z):347(M+1)+。
[1699] b)4-氟-N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1700] 将N-(3-溴-5-羟基苯基)-4-氟苯磺酰胺(507mg,1.46mmol)、双(频哪醇)二硼(558mg,2.20mmol)、乙酸钾(435mg,4.43mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
二氯甲烷络合物(121mg,0.15mmol)悬浮于二氧杂环己烷(14ml)并在100℃下加热4.5小
时。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化系统(0％至50％,二氯
甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得349mg作为油状物的标题化合物(60％收率)，纯度:100％。
二氯甲烷络合物(121mg,0.15mmol)悬浮于二氧杂环己烷(14ml)并在100℃下加热4.5小
时。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化系统(0％至50％,二氯
甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得349mg作为油状物的标题化合物(60％收率)，纯度:100％。
[1701] LRMS(m/z):394(M+1)+。
[1702] 制备例125
[1703] N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[1704] a)N-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1705] 按照制备例15b中描述的方法，将3-溴-5-氟苯胺(500mg,2.63mmol)用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(572mg,2.77mmol)处理，得到832mg(88％收率)作为油状物的标题化合
物，纯度70％。
物，纯度70％。
[1706] LRMS(m/z):361(M+1)+。
[1707] b)N-(3-溴-5-氟苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[1708] 按照实施例23中描述的方法，将N-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(507mg,1.41mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，7.0ml,7mmol)处理，使用二氯甲烷
(10ml)作为溶剂，所得粗品通过使用 纯化系统(0％至40％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
的快速色谱法纯化，获得480mg(99％收率)的标题化合物，纯度:100％。
+
(10ml)作为溶剂，所得粗品通过使用 纯化系统(0％至40％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
的快速色谱法纯化，获得480mg(99％收率)的标题化合物，纯度:100％。
+
[1709] LRMS(m/z):347(M+1)。
[1710] c)N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[1711] 将N-(3-溴-5-氟苯基)-4-羟基苯磺酰胺(480mg,1.39mmol)、双(频哪醇)二硼(532mg,2.09mmol)、乙酸钾(412mg,4.2mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(115mg,0.14mmol)悬浮于二氧杂环己烷(10ml)并在100℃下加热2小时。
在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化系统(0％至50％,二氯甲
烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得348mg作为油状物的标题化合物(64％收率)，纯度:100％。
在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化系统(0％至50％,二氯甲
烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得348mg作为油状物的标题化合物(64％收率)，纯度:100％。
[1712] LRMS(m/z):394(M+1)+。
[1713] 制备例126
[1714] (S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
[1715] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg,0.22mmol)用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊
环-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺(187mg,0.56mmol,根据制备例119b，由描述于WO
2009147188 A1 20091210中的N-(4-溴)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺和双(频哪醇)二
硼制备)、碳酸钠(60mg,0.57mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg,0.06mmol)处
理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到152mg(98％收
率)的标题化合物，纯度98％。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(125mg,0.22mmol)用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊
环-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺(187mg,0.56mmol,根据制备例119b，由描述于WO
2009147188 A1 20091210中的N-(4-溴)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺和双(频哪醇)二
硼制备)、碳酸钠(60mg,0.57mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(50mg,0.06mmol)处
理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到152mg(98％收
率)的标题化合物，纯度98％。
[1716] LRMS(m/z):710(M+1)+。
[1717] 制备例127
[1718] (S)-N-(4-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1719] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用2-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯
基硼酸(95mg,0.41mmol,描述于WO 2012013727A1 20120202)、碳酸钠(52mg,0.49mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(41mg,0.05mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至100％,己烷-乙醚)纯化，得到102mg(87％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用2-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯
基硼酸(95mg,0.41mmol,描述于WO 2012013727A1 20120202)、碳酸钠(52mg,0.49mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(41mg,0.05mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至100％,己烷-乙醚)纯化，得到102mg(87％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1720] LRMS(m/z):701(M+1)+。
[1721] 制备例128
[1722] (S)-3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸酯
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸酯
[1723] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg,0.29mmol)用3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基甲磺酸酯(230mg,0.73mmol,按照制备例37，由制备例
105的标题化合物和甲磺酰氯制备)、碳酸钠(95mg,3.06mmols)和二(三苯基膦)二氯化
钯(II)(70mg,0.09mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到82mg(37％收率)的标题化合物，纯度98％。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg,0.29mmol)用3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基甲磺酸酯(230mg,0.73mmol,按照制备例37，由制备例
105的标题化合物和甲磺酰氯制备)、碳酸钠(95mg,3.06mmols)和二(三苯基膦)二氯化
钯(II)(70mg,0.09mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到82mg(37％收率)的标题化合物，纯度98％。
[1724] LRMS(m/z):765(M+1)+。
[1725] 制备例129
[1726] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1727] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(67mg,0.21mmol,描述于WO 2004052847 A2 20040624
中)、碳酸钠(23mg,0.22mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg,0.03mmol)处理。
残余物使用纯化 纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)，得到36mg(61％收率)的标
题化合物，纯度100％。
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(67mg,0.21mmol,描述于WO 2004052847 A2 20040624
中)、碳酸钠(23mg,0.22mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg,0.03mmol)处理。
残余物使用纯化 纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)，得到36mg(61％收率)的标
题化合物，纯度100％。
[1728] LRMS(m/z):703(M+1)+。
[1729] 制备例130
[1730] (S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1731] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(131mg,0.22mmol)用N-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(170mg,0.55mmol,按照WO 2006015829 A1 20060216
制备)、碳酸钠(62mg,0.58mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(55mg,0.07mmol)处理。
残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)纯化，得到143mg(92％收率)的
标题化合物，纯度99％。
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(170mg,0.55mmol,按照WO 2006015829 A1 20060216
制备)、碳酸钠(62mg,0.58mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(55mg,0.07mmol)处理。
残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)纯化，得到143mg(92％收率)的
标题化合物，纯度99％。
[1732] LRMS(m/z):699(M+1)+。
[1733] 制备例131
[1734] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺
[1735] a)3-碘-5-吗啉基苯胺
[1736] 4-(3-碘-5-硝基苯基)吗啉(200mg,0.60mmol,按照WO2008104754 A1 20080904制备)和铁粉(142mg,2.54mmol)悬浮于乙醇(2ml)和乙酸(240μl,4.20mmol)并在95℃下加热3小时。反应混合物用水稀释，用碳酸钠中和至pH＝6并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。获得179mg(81％收率，82％纯度)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1737] LRMS(m/z):305(M+1)+。
[1738] b)N-(3-碘-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺
[1739] 按照制备例15b中描述的方法，将3-碘-5-吗啉基苯胺(279mg,0.76mmol)用甲磺酰氯(82μl,1.06mmol)处理，得到305mg(95％收率)作为油状物的标题化合物，纯度
90％。
90％。
[1740] LRMS(m/z):383(M+1)+。
[1741] c)N-(3-吗啉基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[1742] 将N-(3-碘-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺(139mg,0.33mmol)、双(频哪醇)二硼(134.4mg,0.53mmol)、乙酸钾(108mg,1.1mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(27.4mg,0.03mmol)悬浮于二氧杂环己烷(5ml)并在90℃下搅拌48小时。
在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过快速色谱法(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得44mg作为油状物的标题化合物(35％收率)，纯度:100％。
在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过快速色谱法(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得44mg作为油状物的标题化合物(35％收率)，纯度:100％。
[1743] LRMS(m/z):394(M+1)+。
[1744] d)(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺
[1745] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(45mg,0.08mmol)用N-(3-吗啉基-5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2- 二氧 硼 戊环-2-基 )苯基 )甲磺 酰 胺(44mg,0.12mmol)、碳 酸 钠
(22mg,0.21mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg,0.03mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)纯化，得到27mg(32％收率)的标题化合物，
纯度70％。
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(45mg,0.08mmol)用N-(3-吗啉基-5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2- 二氧 硼 戊环-2-基 )苯基 )甲磺 酰 胺(44mg,0.12mmol)、碳 酸 钠
(22mg,0.21mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg,0.03mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)纯化，得到27mg(32％收率)的标题化合物，
纯度70％。
[1746] LRMS(m/z):770(M+1)+。
[1747] 制备例132
[1748] N-(2-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1749] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(61mg,0.10mmol)用N-(2-羟基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(200mg,0.26mmol,按照制备例19b，由N-(3-溴-2-羟
基苯基)-甲磺酰胺和双(频哪醇)二硼制备)、碳酸钠(27mg,0.25mmols)和二(三苯基
膦)二氯化钯(II)(25mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己
烷-乙醚)纯化，得到12mg(15％收率)的标题化合物，纯度90％。
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(200mg,0.26mmol,按照制备例19b，由N-(3-溴-2-羟
基苯基)-甲磺酰胺和双(频哪醇)二硼制备)、碳酸钠(27mg,0.25mmols)和二(三苯基
膦)二氯化钯(II)(25mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己
烷-乙醚)纯化，得到12mg(15％收率)的标题化合物，纯度90％。
[1750] LRMS(m/z):701(M+1)+。
[1751] 制备例133
[1752] N-(2-乙 氧 基 -5-(4,4,5,5-四 甲 基 -1,3,2-二 氧 硼 戊 环 -2-基 ) 吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[1753] a)N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[1754] 在 微 波 条 件 下，将N-(5- 溴-2-氯 吡 啶 -3-基)-4- 羟 基 苯 磺 酰 胺(264mg,0.55mmol)和乙醇钠(21％于乙醇中，10ml,27mmol)在120℃下搅拌90分钟。将反应混合物倾入至碳酸氢钠饱和溶液，用浓盐酸中和并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，获得211mg(94％收率,91％纯度)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1755] LRMS(m/z):374(M+1)+。
[1756] b)N-(2-乙 氧 基-5-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2-二 氧 硼 戊 环 -2-基) 吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[1757] 将N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺(211mg,0.51mmol)、双(频哪醇)二硼(210mg,1.60mmol)、乙酸钾(172mg,1.75mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(45mg,0.06mmol)悬浮于二氧杂环己烷(7ml)并在90℃下搅拌过
夜。在反应混合物经 过滤并减压蒸发溶剂后，所得粗品通过使用 纯化系统
(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得116mg(36％收率)的标题化合
物，纯度:67％。
夜。在反应混合物经 过滤并减压蒸发溶剂后，所得粗品通过使用 纯化系统
(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得116mg(36％收率)的标题化合
物，纯度:67％。
[1758] LRMS(m/z):421(M+1)+。
[1759] 制备例134
[1760] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰
胺
胺
[1761] a)N-(5-溴-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1762] 按照制备例15b中描述的方法，将5-溴-2-乙基-3-吡啶胺(285mg,1.42mmol,按照WO 2008157191 A2 20081224制备)用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(323mg,1.56mmol)处
理，得到461mg(75％收率)作为油状物的标题化合物，纯度85％。
理，得到461mg(75％收率)作为油状物的标题化合物，纯度85％。
[1763] LRMS(m/z):372(M+1)+。
[1764] b)N-(2-乙 基-5-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 氧 硼 戊 环 -2- 基 ) 吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1765] 将N-(5-溴-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(461mg,1.06mmol)、双(频哪醇)二硼(400mg,1.58mmol)、乙酸钾(310mg,3.16mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯
化钯(II)二氯甲烷络合物(40mg,0.05mmol)悬浮于二氧杂环己烷(10ml)并在100℃下搅
拌过夜。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化系统(0％至100％,
己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得246mg作为固体的标题化合物(56％收率)，纯度:99％。
化钯(II)二氯甲烷络合物(40mg,0.05mmol)悬浮于二氧杂环己烷(10ml)并在100℃下搅
拌过夜。在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过使用 纯化系统(0％至100％,
己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得246mg作为固体的标题化合物(56％收率)，纯度:99％。
[1766] LRMS(m/z):419(M+1)+。
[1767] c)(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基
苯磺酰胺
苯磺酰胺
[1768] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(180mg,0.41mmol)用
N-(2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯
磺酰胺(250mg,0.60mmol)、2M碳酸铯(410μl,0.82mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂
铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)处理，得到146mg(55％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
N-(2-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯
磺酰胺(250mg,0.60mmol)、2M碳酸铯(410μl,0.82mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂
铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg,0.04mmol)处理，得到146mg(55％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1769] LRMS(m/z):652(M+1)+。
[1770] 制备例135
[1771] (S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1772] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(138mg,0.23mmol)用N-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(545mg,0.62mmol,按照制备例119b，由描
述于WO 2009015369 A2 20090129中的N-(3-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺和双(频哪醇)
二硼制备)、碳酸钠(58mg,0.55mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(61mg,0.07mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲
醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到145mg(88％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(138mg,0.23mmol)用N-(3-氰基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(545mg,0.62mmol,按照制备例119b，由描
述于WO 2009015369 A2 20090129中的N-(3-溴-5-氰基苯基)甲磺酰胺和双(频哪醇)
二硼制备)、碳酸钠(58mg,0.55mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)(61mg,0.07mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲
醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到145mg(88％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1773] LRMS(m/z):710(M+1)+。
[1774] 制备例136
[1775] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1776] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙 基)-3-苯基 吡 咯并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-4(3H)-酮(150mg,0.35mmol) 用
4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(205mg,0.53mmol)、2M碳酸铯(360μl,0.72mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(28mg,0.03mmol)处理，得到126mg(59％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(205mg,0.53mmol)、2M碳酸铯(360μl,0.72mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(28mg,0.03mmol)处理，得到126mg(59％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1777] LRMS(m/z):609(M+1)+。
[1778] 制备例137
[1779] (S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基甲磺酸酯
啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基甲磺酸酯
[1780] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg,0.29mmol)用3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基甲磺酸酯(300mg,0.67mmol,按照制备例37，由制备例
105的标题化合物和甲磺酰氯制备)、2M碳酸铯(450μl,0.90mmols)和二(二苯基膦)二
茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(50mg,0.06mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至
80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到169mg(66％收率)的标题化合物，纯度87％。
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基甲磺酸酯(300mg,0.67mmol,按照制备例37，由制备例
105的标题化合物和甲磺酰氯制备)、2M碳酸铯(450μl,0.90mmols)和二(二苯基膦)二
茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷(50mg,0.06mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至
80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到169mg(66％收率)的标题化合物，纯度87％。
[1781] LRMS(m/z):779(M+1)+。
[1782] 制备例138
[1783] (S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1784] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg,0.29mmol)用N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(190mg,0.58mmol,描述于WO 2012015723
A1 20120202中)、碳酸钠(100mg,0.94mmols)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二
氯甲烷络合物(50mg,0.06mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到159mg(71％收率)的标题化合物，纯度91％。
+
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg,0.29mmol)用N-(3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(190mg,0.58mmol,描述于WO 2012015723
A1 20120202中)、碳酸钠(100mg,0.94mmols)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二
氯甲烷络合物(50mg,0.06mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到159mg(71％收率)的标题化合物，纯度91％。
+
[1785] LRMS(m/z):715(M+1)。
[1786] 制备例139
[1787] 4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺
[1788] a)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[1789] 将5-溴-2-甲氧基吡啶-3-胺(1.08g,5.32mmol)溶于THF(2.5ml)并用冰浴冷却。滴加二(三甲基硅烷基)酰胺(1M于THF中，8ml,8mmol)溶液。十分钟后，加入在
THF(3ml)中的4-羟基-3-甲基苯-1-磺酰氯(1.65g,5.91mmol,按照JP 47015818 B4
19720511制备)并将反应混合物冷却至室温。在搅拌1小时后，滴加碳酸氢钠的饱和溶液并将反应混合物用二氯甲烷萃取(x3)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。所得残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅,水/1:1乙腈-甲醇
作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到230mg(12％收率)的标题化合物，纯度100％。
THF(3ml)中的4-羟基-3-甲基苯-1-磺酰氯(1.65g,5.91mmol,按照JP 47015818 B4
19720511制备)并将反应混合物冷却至室温。在搅拌1小时后，滴加碳酸氢钠的饱和溶液并将反应混合物用二氯甲烷萃取(x3)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。所得残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅,水/1:1乙腈-甲醇
作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到230mg(12％收率)的标题化合物，纯度100％。
[1790] LRMS(m/z):374(M+1)+。
[1791] b)4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺
[1792] 将N-(5- 溴 -2- 甲 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-4-羟 基 -3- 甲 基 苯 磺 酰 胺(230mg,0.62mmol)、双(频哪醇)二硼(205mg,0.81mmol)、乙酸钾(182mg,1.85mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(40mg,0.05mmol)悬浮于二氧杂环己烷(7ml)并在100℃下搅拌3小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压蒸发溶剂。所得粗品通过使用 纯化系统(0％至10％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得180mg(70％收率)的标题化合物，纯度:100％。
+
+
[1793] LRMS(m/z):407(M+1)。
[1794] 制备例140
[1795] (5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸
[1796] a)5-溴吡啶-3-醇
[1797] 将3-溴-5-甲氧基吡啶(5g,26mmol)用溴化氢(48％于水中，90ml,795mmol)处理并将反应混合物在130℃下加热3天。然后加入至冰水上并用8N NaOH处理至pH为6。
将白色沉淀过滤，用水洗涤并用P2O5在35℃下真空干燥，获得3.7g(78％收率)的标题化合物，纯度97％。
+
将白色沉淀过滤，用水洗涤并用P2O5在35℃下真空干燥，获得3.7g(78％收率)的标题化合物，纯度97％。
+
[1798] LRMS(m/z):175(M+1)。
[1799] b)3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶
[1800] 将在DMF(50ml)中的5-溴吡啶-3-醇(3.7g,21mmol)和碳酸钾(8.8g,64mmol)的混合物用2-氯-2,2-二氟乙酸(2.16ml,25mmol)处理并将反应混合物在100℃下加热
过夜。加入另外的碳酸钾(4.4g,32mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸(1.08ml,12.5mmol)并
将反应混合物在100℃下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯并将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。所得粗品通过使用 纯化系统(0％至15％在25CV中,己
烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得0.81g(17％收率)的标题化合物，纯度:100％。
过夜。加入另外的碳酸钾(4.4g,32mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸(1.08ml,12.5mmol)并
将反应混合物在100℃下搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯并将有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。所得粗品通过使用 纯化系统(0％至15％在25CV中,己
烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得0.81g(17％收率)的标题化合物，纯度:100％。
[1801] LRMS(m/z):225(M+1)+。
[1802] c)(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸
[1803] 3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(813mg,3.63mmol),4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼戊环)(1.84g,7.25mmol)、乙酸钾(1.07g,11mmol)和双
(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(296mg,0.36mmol)和1,1′-二(二
苯基膦)二茂铁(201mg,0.36mmol)悬浮于二氧杂环己烷(35ml)并在90℃下搅拌过夜。
在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过反相色谱法纯化(来自的 的C-18
二氧化硅,水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)，得到
495mg(72％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度95％。
(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(296mg,0.36mmol)和1,1′-二(二
苯基膦)二茂铁(201mg,0.36mmol)悬浮于二氧杂环己烷(35ml)并在90℃下搅拌过夜。
在用水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过反相色谱法纯化(来自的 的C-18
二氧化硅,水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)，得到
495mg(72％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度95％。
[1804] LRMS(m/z):191(M+1)+。
[1805] 制备例141
[1806] (S)-2-(1- 氨 基 乙 基 )-5-(6-(4- 异 丙 基 哌 嗪 -1- 基 )-6- 氧 代己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1807] a)(S)-(1-(5-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1808] 将在二乙胺(6ml)中的(S)-(1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.32mmol)、1-(4-异丙基哌
嗪-1-基)己-5-炔-1-酮(88mg,0,36mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(23mg,0,03mmol)
和碘化亚铜(6mg,0.03mmol)的混合物在60℃下加热3天。除去溶剂并将粗品通过反相色谱法纯化(来自的 C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v
甲酸缓冲的]0％至100％)，得到134mg(72％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
嗪-1-基)己-5-炔-1-酮(88mg,0,36mmol)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(23mg,0,03mmol)
和碘化亚铜(6mg,0.03mmol)的混合物在60℃下加热3天。除去溶剂并将粗品通过反相色谱法纯化(来自的 C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v
甲酸缓冲的]0％至100％)，得到134mg(72％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
[1809] LRMS(m/z):575(M+1)。
[1810] b)(S)-2-(1- 氨 基 乙 基 )-5-(6-(4- 异 丙 基 哌 嗪 -1- 基 )-6- 氧 代己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1811] 将(S)-(1-(5-(6-(4-异丙基哌嗪-1-基)-6-氧代己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
(134mg,0.23mmol)溶于氯化氢(4M于二氧杂环己烷中，2.5ml,10mmol)并在室温下搅拌过夜。除去溶剂并向粗品中加入叔丁醇和DIEA，将反应混合物在120℃下搅拌过夜。除去溶剂，粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度10％。
+
(134mg,0.23mmol)溶于氯化氢(4M于二氧杂环己烷中，2.5ml,10mmol)并在室温下搅拌过夜。除去溶剂并向粗品中加入叔丁醇和DIEA，将反应混合物在120℃下搅拌过夜。除去溶剂，粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度10％。
+
[1812] LRMS(m/z):475(M+1)。
[1813] 制备例142
[1814] 1-(4-异丙基哌嗪-1-基)己-5-炔-1-酮
[1815] 在0 ℃ 下，将1- 异 丙 基 哌 嗪 (228mg,1.78mmol)加 入 至 己 -5-炔 酸(200mg,1.78mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(393mg,2.05mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(10mg,0.05mmol)在二氯甲烷(10ml)的混合物和所得混合物在室温下搅拌过夜。加入100ml二氯甲烷并用4％碳酸氢钠洗涤。然后向有机相中加入0.5N盐酸溶液。分离水相，用2N的NaOH中和并用乙酸乙酯处理。乙酸乙酯相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到152mg(34％收率)的标题化合物，纯度90％。
+
+
[1816] LRMS(m/z):223(M+1)。
[1817] 制备例143
[1818] 3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[1819] a)3-溴-5-羟基苯甲醛
[1820] 将3-溴-5-甲氧基苯甲醛(1g,4.65mmol)溶于20ml二氯甲烷。滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，23ml,23mmol)溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯洗涤并用4％碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。加入乙醚和二异丙基醚的混合物并过滤沉淀，得到1.1g(68％收率)作为橙色固体的标题化合物，纯度99％。
-
-
[1821] LRMS(m/z):200(M-1)。
[1822] b)3-溴-5-(二氟甲基)苯酚
[1823] 在 压 力 容 器 中，将 3- 溴 -5- 羟 基 苯 甲 醛 (1.1g,3,37mmol) 和DAST(2.45ml,18,7mmol)于无水二氯甲烷(25ml)中的混合物在40℃下加热过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到
1.13g(60％收率)作为深色油状物的标题化合物。粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度44％。
1.13g(60％收率)作为深色油状物的标题化合物。粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度44％。
[1824] LRMS(m/z):224(M+1)+。
[1825] c)3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[1826] 将3-溴-5-(二氟甲基)苯酚(300mg,1,35mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼戊环)(1.37g,5,39mmol)、乙酸钾(660mg,6,73mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(165mg,0.2mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(112mg,0.2mmol)悬浮于二氧杂环己烷(12ml)并在90℃下加热过夜。在用
水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过反相色谱法纯化(来自 的C-18二氧化
硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)，得到363mg(95％收率)作为硼酸酯和硼酸混合物的标题化合物，纯度95％。
水和乙酸乙酯常规处理后，反应粗品通过反相色谱法纯化(来自 的C-18二氧化
硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)，得到363mg(95％收率)作为硼酸酯和硼酸混合物的标题化合物，纯度95％。
[1827] LRMS(m/z):271(M+1)+。
[1828] 制备例144
[1829] (S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1830] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-4(3H)- 酮(1.2g,4.72mmol) 用5-溴 -6-氯 嘧 啶-4-胺 (2g,9.6mmol)、氟 化
铯(1.44g,9.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.2ml,24.11mol)处理。残余物通过使用
纯化系统(0％至50％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，得到
1.43g(71％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
铯(1.44g,9.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(4.2ml,24.11mol)处理。残余物通过使用
纯化系统(0％至50％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，得到
1.43g(71％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1831] LRMS(m/z):426,428(M+1)+。
[1832] 制备例145
[1833] ((5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯
[1834] a)(2-((3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯
[1835] 在0℃下，将DIEA(10,5ml,60mmol)加入至1-氨基-3-溴-N-苯基-1H-吡咯-2-甲酰胺(5.1g,18mmol)和2-(苄氧基羰基氨基)乙酸(5.33g,25mmol)于无水乙酸
乙酯(100ml)中的混合物上。15分钟后，缓慢加入 溶液(50％于乙酸乙酯中，15ml)
并在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入另外的DIEA(5ml,30mmol)、2-(苄氧基羰基氨基)乙酸(2.66g,25mmol)和 溶液(50％于乙酸乙酯中，7ml)并将反应混合
物在室温下搅拌过夜。再加入乙酸乙酯并将反应粗品用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0-40％,己烷-乙酸乙酯)的快速
色谱法纯化，得到7.81g(41％收率)的最终产物，其纯度为45％，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
乙酯(100ml)中的混合物上。15分钟后，缓慢加入 溶液(50％于乙酸乙酯中，15ml)
并在0℃下搅拌20分钟，然后在室温下搅拌过夜。加入另外的DIEA(5ml,30mmol)、2-(苄氧基羰基氨基)乙酸(2.66g,25mmol)和 溶液(50％于乙酸乙酯中，7ml)并将反应混合
物在室温下搅拌过夜。再加入乙酸乙酯并将反应粗品用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并在真空下除去溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0-40％,己烷-乙酸乙酯)的快速
色谱法纯化，得到7.81g(41％收率)的最终产物，其纯度为45％，其不用进一步纯化而用于下一步骤中。
[1836] LRMS(m/z):472(M+1)+。
[1837] b)((5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯
[1838] 在装配有Dean-Stark装置的反应器中，向(2-((3-溴-2-(苯基氨基甲酰基)-1H-吡咯-1-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(7.81g，纯度45％，7.48mmol)
在甲苯(80ml)的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.88g,7.48g)并将反应混合物在120℃
下搅拌3天。粗品用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到
7.39g(100％收率)作为深色油状物的最终产物，纯度约46％。该粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中。
在甲苯(80ml)的溶液中加入对甲苯磺酸吡啶鎓(1.88g,7.48g)并将反应混合物在120℃
下搅拌3天。粗品用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到
7.39g(100％收率)作为深色油状物的最终产物，纯度约46％。该粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中。
[1839] LRMS(m/z):454(M+1)+。
[1840] 制备例146
[1841] 2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1842] a)2-(氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1843] 将((5-溴-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基甲酸苄酯(2.7g,5.96mmol)溶于95ml无水二甲基甲酰胺。在氩气条件下，加入
2,4,6-三甲基环三硼氧烷(7.48ml,53.6mmol)、碳酸钾(16.5g,119.38mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.69g,0.6mmol)。混合物在125℃下加热过夜。将混合物冷却并用硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。
残余物替换使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇
作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到420mg(30％收率)最终产物，纯度100％。
2,4,6-三甲基环三硼氧烷(7.48ml,53.6mmol)、碳酸钾(16.5g,119.38mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.69g,0.6mmol)。混合物在125℃下加热过夜。将混合物冷却并用硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤数次。将经合并的滤液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。
残余物替换使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇
作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到420mg(30％收率)最终产物，纯度100％。
[1844] LRMS(m/z):255(M+1)+。
[1845] b)2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1846] 按照制备例13，将2-(氨基甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(420mg,0.97mmol)用5-溴-6-氯嘧啶-4-胺(304mg,1.46mmol)、氟化铯
(222mg,1.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.508ml,2.92mol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，得到394mg(95％收率)作为固体的标题化合
物。纯度100％。
(222mg,1.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.508ml,2.92mol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，得到394mg(95％收率)作为固体的标题化合
物。纯度100％。
[1847] LRMS(m/z):426,428(M+1)+。
[1848] 制备例147
[1849] 3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[1850] a)6-溴-1-((2-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基)-4-甲氧基-1H-吲哚
[1851] 将6-溴-4-甲氧基-1H-吲哚(300mg,1.63mmol)和四丁基铵硫酸氢盐(67mg,0.2mmol)溶于甲苯(5ml)和氢氧化钠(8N,5ml,39mmol)。10分钟后，加入2-氟-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(447mg,1,99mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统
(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到550mg(69％收率)的标题化合物。纯度69％。
(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到550mg(69％收率)的标题化合物。纯度69％。
[1852] LRMS(m/z):414,416(M+1)+。
[1853] b)1-((2-氟-4-甲 氧 基 苯基 )磺 酰基 )-4-甲 氧基 -6-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚
[1854] 将6-溴 -1-((2-氟-4- 甲 氧 基 苯 基)磺 酰 基)-4-甲 氧 基-1H-吲 哚(150mg,0.36mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼戊环)(183mg,0.72mmol)、乙酸钾(106mg,1.09mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg,0.05mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(10mg,0.05mmol)悬浮于
二氧杂环己烷(5ml)并在90℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到303mg(90％收率)的标题化合物，纯度90％。
二氧杂环己烷(5ml)并在90℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到303mg(90％收率)的标题化合物，纯度90％。
[1855] LRMS(m/z):462(M+1)+。
[1856] c)3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[1857] 将1-((2-氟-4-甲 氧基苯 基)磺酰 基)-4-甲 氧基-6-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(100g,0.11mmol)溶于二氯甲烷(2ml)。滴加三
溴化硼(1M于二氯甲烷中,1.08ml,1.08mmol)溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到23mg(60％收率)的标题化合物，纯度99％。
溴化硼(1M于二氯甲烷中,1.08ml,1.08mmol)溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到23mg(60％收率)的标题化合物，纯度99％。
[1858] LRMS(m/z):350(M-1)-。
[1859] 制备例148
[1860] (3-(4-羟基苯基亚磺酰氨基)苯基)硼酸
[1861] 将4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺(168mg,0.43mmol)溶于二氯甲烷(4ml)。滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷
中,4.32ml,4.32mmol)溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用
4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到30mg(23％收率)的标题化合物，纯度100％。
-
中,4.32ml,4.32mmol)溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用
4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到30mg(23％收率)的标题化合物，纯度100％。
-
[1862] LRMS(m/z):294(M-1)。
[1863] 制备例149
[1864] 1-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[1865] 将 2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -1,3,2- 二 氧 硼 戊 环 -2- 基 ) 苯 胺(100mg,0.42mmol)和4-异氰酸酯基吡啶(56mg,0.47mmol)于四氢呋喃(2ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到193mg(100％收率)的标题化合物。该粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度77％。
+
+
[1866] LRMS(m/z):358(M+1)。
[1867] 制备例150
[1868] 2,4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[1869] 按照制备例15b中的方法，将2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-胺(200mg,0.8mmol)用2,4-二氟苯-1-磺酰氯(220μl,1.6mmol)处
理，得到287mg(66％收率)作为油状物的标题化合物，纯度78％。
理，得到287mg(66％收率)作为油状物的标题化合物，纯度78％。
[1870] LRMS(m/z):427(M+1)+。
[1871] 制备例151
[1872] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二甲氧基苯磺酰胺
[1873] a)2,4-二甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1874] 按照制备例15b中描述的方法，将3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(450mg,2.05mmol,其制备描述于如Wing Kin Chow et al.Chemistry-A
European Journal,2011,17(25),6913-6917中 )用 2,4-二 甲 氧 基 苯-1- 磺 酰 氯(850mg,3.5mmol)处理，得到568mg(77％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
European Journal,2011,17(25),6913-6917中 )用 2,4-二 甲 氧 基 苯-1- 磺 酰 氯(850mg,3.5mmol)处理，得到568mg(77％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
[1875] LRMS(m/z):420(M+1)+。
[1876] b)(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2,4-二甲氧基苯磺酰胺
[1877] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.23mmol)用
2,4-二甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(191mg,0.45mmol)、2N碳酸铯(340μl,3.08mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)处理，得到108mg(73％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
2,4-二甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(191mg,0.45mmol)、2N碳酸铯(340μl,3.08mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)处理，得到108mg(73％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1878] LRMS(m/z):653(M+1)+。
[1879] 制备例152
[1880] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基
苯磺酰胺
苯磺酰胺
[1881] a)N-(5-溴-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1882] 按照制备例15b中描述的方法，将 5-溴-N2-乙 基吡 啶 -2,3-二 胺(290mg,1.34mmol,购自Aurora Building Blocks，参考A01.414.067)用 4-甲氧 基
苯-1-磺酰氯(280mg,1.35mmol)处理，得到180mg(35％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
苯-1-磺酰氯(280mg,1.35mmol)处理，得到180mg(35％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
[1883] LRMS(m/z):387(M+1)+。
[1884] b)N-(2-(乙基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1885] 将N-(5-溴-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(176mg,0.46mmol)、双(频哪醇)二硼(180mg,0.71mmol)、乙酸钾(135mg,1.38mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(20mg,0.02mmol)悬浮于二氧杂环己烷(3ml)并在100℃
下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。
减压除去溶剂并将残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水
/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得
到72mg(24％收率)的最终产物，纯度65％。
下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。
减压除去溶剂并将残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水
/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得
到72mg(24％收率)的最终产物，纯度65％。
[1886] LRMS(m/z):434(M+1)+。
[1887] c)(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲
氧基苯磺酰胺
氧基苯磺酰胺
[1888] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25mg,0.06mmol)
用6-(乙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基亚磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸(30mg,0.09mmol)、
2M碳酸铯(60μl,0.12mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(3mg,0.01mmol)处理，得到18mg(48％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
用6-(乙基氨基)-5-(4-甲氧基苯基亚磺酰氨基)吡啶-3-基硼酸(30mg,0.09mmol)、
2M碳酸铯(60μl,0.12mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(3mg,0.01mmol)处理，得到18mg(48％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[1889] LRMS(m/z):667(M+1)+。
[1890] 制备例153
[1891] (S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
[1892] a)3-溴-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酸
[1893] 将3-氨基-5-溴苯甲酸(1g,4.63mmol,按照EP 2394998 A1 20111214制备)悬浮于碳酸氢钠(6.4ml)的饱和溶液中。在0℃下滴加磺酰氯(0.54ml,6.94mmol)。在此温度下搅拌2小时后，向反应混合物中滴加浓盐酸至pH＝7并将所得溶解物直接通过使用
纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％
v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到360mg作为白色固体的最终产物，纯度:99％
纯化系统(来自 的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％
v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色谱法纯化，得到360mg作为白色固体的最终产物，纯度:99％
[1894] LRMS(m/z):323(M+1)+。
[1895] b)3-溴-N,N-二甲基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
[1896] 向 3- 溴 -5-( 甲 基 亚 磺 酰 氨 基 ) 苯 甲 酸 (360mg,1.22mmol)、HATU(490mg,1.29mmol)和DIEA(260μl,1.49mmol)在DMF(5ml)中的混合物加入二甲胺
(3.10ml,6.20mmol,2N于THF中)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入30ml二氯甲烷并用4％碳酸氢钠洗涤。水相进一步用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到残余物，所得残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18
二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色
谱法纯化，得到325mg(83％收率)的标题化合物，纯度99％。
(3.10ml,6.20mmol,2N于THF中)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入30ml二氯甲烷并用4％碳酸氢钠洗涤。水相进一步用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到残余物，所得残余物通过使用 纯化系统(来自 的C-18
二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)的反相色
谱法纯化，得到325mg(83％收率)的标题化合物，纯度99％。
[1897] LRMS(m/z):322(M+1)+。
[1898] c)N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺
[1899] 将3-溴-N,N-二甲基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酰胺(325mg,1.01mmol)、双(频哪醇)二硼(335mg,1.32mmol)、乙酸钾(300mg,3.06mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(65mg,0.08mmol)悬浮于二氧杂环己烷(10ml)并在100℃下搅
拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂并将残余物使用 纯化系统(0％至40％,二氯甲烷-乙酸乙酯)纯化，得到
262mg(70％收率)的最终产物，纯度99％。
+
拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂并将残余物使用 纯化系统(0％至40％,二氯甲烷-乙酸乙酯)纯化，得到
262mg(70％收率)的最终产物，纯度99％。
+
[1900] LRMS(m/z):369(M+1)。
[1901] d)(S)-N,N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酰胺
[1902] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg,0.29mmol)用N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰
氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(262mg,0.71mmol)、
碳酸钠(75mg,0.71mmols)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(74mg,0.09mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到233mg(99％收率)的标题化合物，纯度92％。
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(170mg,0.29mmol)用N,N-二甲基-3-(甲基亚磺酰
氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(262mg,0.71mmol)、
碳酸钠(75mg,0.71mmols)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(74mg,0.09mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷-乙酸乙酯)
纯化，得到233mg(99％收率)的标题化合物，纯度92％。
[1903] LRMS(m/z):756(M+1)+。
[1904] 制备例154
[1905] 4-羟基-3-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1906] a)N-(3-溴苯基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[1907] 按照制备例15b中描述的方法，将5-溴吡啶-3-胺(400mg,2.33mmol)用4-羟基-3-甲基苯-1-磺酰氯(506mg,2.45mmol,其制备描述于如JP 47015818 B4 19720511
中)处理，得到582mg(73％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
中)处理，得到582mg(73％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
[1908] LRMS(m/z):340(M-1)-。
[1909] b)4-羟基-3-甲基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
[1910] 将N-(3-溴苯基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺(582mg,1.70mmol)、双(频哪醇)二硼(561mg,2.21mmol)、乙酸钾(294mg,5.1mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(108mg,0.13mmol)悬浮于二氧杂环己烷(17ml)并在100℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂并向残余物中加入己烷(30ml)。过滤沉淀并对有机相重复该操作(在蒸发后加入另外的30ml己烷)，得到630mg(66％收率，93％纯度)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1911] LRMS(m/z):388(M-1)-。
[1912] 制备例155
[1913] N-(2-乙 氧 基 -5-(4,4,5,5-四 甲 基 -1,3,2-二 氧 硼 戊 环 -2-基 ) 吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[1914] a)5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶
[1915] 将5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(1g,4.21mmol)溶于乙醇(5ml)并滴加乙醇钠溶液(21％m/v于乙醇中，1.5ml,4.63mmol)。一旦加入结束后，减压除去溶剂并向残余物中加入水。反应混合物用二氯甲烷萃取(x3)。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。所得粗品(805mg,77％收率)足够纯可直接用于下一合成步骤中，纯度:100％。
[1916] LRMS(m/z):248(M+1)+。
[1917] b)5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺
[1918] 将5-溴-2-乙氧基-3-硝基吡啶(805mg,3.26mmol)、氯化铵(732mg,13.68mmol)和铁粉(764mg,13.68mmol)悬浮于乙醇(3.4ml)和水(3.4ml)中并在100℃下搅拌90分钟。反应混合物用乙醇稀释后经硅藻土过滤。减压除去溶剂，加入水并将混合物用碳酸钠中和至pH＝6并用二氯甲烷萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。获得708mg(83％收率，92％纯度)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1919] LRMS(m/z):263(M+1)+。
[1920] c)N-(5-溴-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[1921] 按照制备例15b中描述的方法，将5-溴-2-乙氧基吡啶-3-胺(506mg,2.33mmol)用4-羟基-3-甲基苯-1-磺酰氯(506mg,2.45mmol,其制备描述于如JP 47015818 B419720511中)处理，得到902mg(100％收率)作为油状物的标题化合物，纯度99％。
[1922] LRMS(m/z):387(M-1)-。
[1923] d)N-(2-乙 氧 基-5-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2-二 氧 硼 戊 环 -2-基) 吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[1924] 将N-(5- 溴 -2- 乙 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-4-羟 基 -3- 甲 基 苯 磺 酰 胺(631mg,1.63mmol)、双(频哪醇)二硼(538mg,2.12mmol)、乙酸钾(480mg,4.89mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(104mg,0.12mmol)悬浮于二氧杂环己烷(16ml)并在100℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(20ml)并过滤除去沉淀出的盐。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并减压蒸发。所得粗品通过使用纯化系统(0％至30％,二氯甲烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得309mg(44％
收率)的标题化合物，纯度:93％。
收率)的标题化合物，纯度:93％。
[1925] LRMS(m/z):433(M-1)-。
[1926] 制备例156
[1927] 2-(3-氟-5-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
[1928] 将1-(溴甲基)-3-氟-5-甲氧基苯(250mg,1.14mmol)溶于3.4ml叔丁醇和308μl水。加入双(频哪醇)二硼(348mg,1.37mmol)、四氟硼酸二叔丁基(甲基)膦
(8mg,0.03mmol)和磷酸三钾(485mg,2.28mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循环。在
氩气条件下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg,0.01mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应物倾入至饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，获得269mg(68％收率,77％纯度)作为油状物的标题化合物。
(8mg,0.03mmol)和磷酸三钾(485mg,2.28mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循环。在
氩气条件下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(10mg,0.01mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将反应物倾入至饱和氯化铵溶液并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，获得269mg(68％收率,77％纯度)作为油状物的标题化合物。
[1929] LRMS(m/z):267(M+1)+。
[1930] 制备例157
[1931] 2-(3-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
[1932] 按照制备例156中描述的方法，将1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(140μl,1.00mmol)用双(频哪醇)二硼(305mg,1.20mmol)、四氟硼酸二叔丁基(甲基)膦(7mg,0.03mmol)、磷酸三钾(424mg,2.00mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg,0.01mmol)处理，获得
164mg(66％收率)作为油状物的标题化合物。
164mg(66％收率)作为油状物的标题化合物。
[1933] LRMS(m/z):249(M+1)+。
[1934] 制备例158
[1935] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-甲氧基苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1936] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(1.1ml)和水(0.3ml)的混合物中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(93mg,0.16mmol)用2-(3-氟-5-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
(130mg,0.38mmol)、碳酸钠(40mg,0.38mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(11mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至40％,
己烷-乙酸乙酯)纯化，得到14mg(9％收率，68％纯度)的标题化合物。
(93mg,0.16mmol)用2-(3-氟-5-甲氧基苄基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环
(130mg,0.38mmol)、碳酸钠(40mg,0.38mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(11mg,0.02mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至40％,
己烷-乙酸乙酯)纯化，得到14mg(9％收率，68％纯度)的标题化合物。
[1937] LRMS(m/z):654(M+1)+。
[1938] 制备例159
[1939] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1940] a)4-氯-5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1941] 将4-氯-5-碘-7-((2-(三 甲基硅 烷基)乙 氧基)甲 基)-7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶(50mg,0.12mmol)溶于140μl四氢呋喃和160μl三乙胺中。加入乙炔
苯(16μl,0.15mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg,0.01mmol)和碘化亚铜(I)
(5mg,0.02mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物倾入至4％碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到45mg(95％收率)的
标题化合物。
苯(16μl,0.15mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(9mg,0.01mmol)和碘化亚铜(I)
(5mg,0.02mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应物倾入至4％碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到45mg(95％收率)的
标题化合物。
[1942] LRMS(m/z):384(M+1)+。
[1943] b)(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[1944] 按照制备例13，将(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(36mg,0.12mmol)用4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷
基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(45mg,0.12mmol)、氟化铯(7mg,0.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(247μl,1.42mmol)处理并用叔丁醇(720μl)作溶剂，在100℃下搅
拌混合物过夜。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
9mg(12％收率)的标题化合物。
基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(45mg,0.12mmol)、氟化铯(7mg,0.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(247μl,1.42mmol)处理并用叔丁醇(720μl)作溶剂，在100℃下搅
拌混合物过夜。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
9mg(12％收率)的标题化合物。
[1945] LRMS(m/z):616(M+1)+。
[1946] 制备例160
[1947] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[1948] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(101mg,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg,0.01mmol)处理，使用
1,2-二甲氧基乙烷(0.96ml)和水(0.24ml)作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％
至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到46mg(37％收率,76％纯度)的标题化合物。
+
氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(101mg,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg,0.01mmol)处理，使用
1,2-二甲氧基乙烷(0.96ml)和水(0.24ml)作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％
至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到46mg(37％收率,76％纯度)的标题化合物。
+
[1949] LRMS(m/z):701(M+1)。
[1950] 制备例161
[1951] (S)-2-(1-((5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1952] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯酚(101mg,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和1,1′-双(二苯
基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg,0.01mmol)处理，使用1,2-二甲氧基乙烷(0.96ml)和水(0.24ml)作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到63mg(68％收率)的标题化合物。
+
氧硼戊环-2-基)苯酚(101mg,0.32mmol)、碳酸钠(34mg,0.32mmols)和1,1′-双(二苯
基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg,0.01mmol)处理，使用1,2-二甲氧基乙烷(0.96ml)和水(0.24ml)作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙
酸乙酯)纯化，得到63mg(68％收率)的标题化合物。
+
[1953] LRMS(m/z):638(M+1)。
[1954] 制备例162
[1955] (S)-2-(1-((5-((2-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1956] a)4-氯-5-((2-甲氧基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1957] 按照制备例 86中描述的方法，在 2.2ml二甲基甲酰胺中，将4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
(110mg,0.27mmol)用2-甲氧基苯硫酚(49μl,0.40mmol)、碘化亚铜(I)(77mg,0.40mmol)和碳酸钾(74mg,0.54mmol)处理，但将反应混合物在50℃下搅拌过夜。残余物使用
纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到69mg(60％收率)的标题化合物。
(110mg,0.27mmol)用2-甲氧基苯硫酚(49μl,0.40mmol)、碘化亚铜(I)(77mg,0.40mmol)和碳酸钾(74mg,0.54mmol)处理，但将反应混合物在50℃下搅拌过夜。残余物使用
纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到69mg(60％收率)的标题化合物。
[1958] LRMS(m/z):423(M+1)+。
[1959] b)(S)-2-(1-((5-((2-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1960] 按照制备例87中描述的方法，将(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(50mg,0.16mmol)用4-氯-5-((2-甲氧
基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(69mg,0.16mmol)、氟化铯(10mg,0..07mmol)、
N,N-二异丙基乙胺(171μl,0.98mmol)处理并用叔丁醇(1ml)作为溶剂，但将反应混合物在125℃下搅拌过夜。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到57mg(52％收率)的标题化合物。
基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(69mg,0.16mmol)、氟化铯(10mg,0..07mmol)、
N,N-二异丙基乙胺(171μl,0.98mmol)处理并用叔丁醇(1ml)作为溶剂，但将反应混合物在125℃下搅拌过夜。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到57mg(52％收率)的标题化合物。
[1961] LRMS(m/z):654(M+1)+。
[1962] 制备例163
[1963] (S)-2-(1-((5-((4-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1964] a)4-氯-5-((4-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[1965] 按照制备例 86中描述的方法，在 2.2ml二甲基甲酰胺中，将4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
(110mg,0.27mmol)用4-甲氧基苯硫酚(50μl,0.40mmol)、碘化亚铜(I)(77mg,0.40mmol)和碳酸钾(74mg,0.54mmol)处理，但是将反应混合物在50℃下搅拌过夜。残余物使用
纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到57mg(43％收率,85％纯度)的
标题化合物。
(110mg,0.27mmol)用4-甲氧基苯硫酚(50μl,0.40mmol)、碘化亚铜(I)(77mg,0.40mmol)和碳酸钾(74mg,0.54mmol)处理，但是将反应混合物在50℃下搅拌过夜。残余物使用
纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到57mg(43％收率,85％纯度)的
标题化合物。
[1966] LRMS(m/z):423(M+1)+。
[1967] b)(S)-2-(1-((5-((4-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1968] 按照制备例13，将(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(35mg,0.11mmol)用4-氯-5-((4-甲氧基苯基)硫
代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(57mg,0.11mmol)、氟化铯(7mg,0.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(120μl,0.89mmol)处理并用叔丁醇(0.70ml)作为溶剂，但是将反应混合物在125℃下搅拌过夜。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
65mg(87％收率)的标题化合物。
代)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(57mg,0.11mmol)、氟化铯(7mg,0.05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(120μl,0.89mmol)处理并用叔丁醇(0.70ml)作为溶剂，但是将反应混合物在125℃下搅拌过夜。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
65mg(87％收率)的标题化合物。
[1969] LRMS(m/z):654(M+1)+。
[1970] 制备例164
[1971] (S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1972] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(900μl)和水(225μl)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(75mg,0.13mmol)用2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
(52mg,0.30mmol)、碳酸钠(32mg,0.30mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(9mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至35％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到58mg(55％收率，77％纯度)的标题化合物。
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(75mg,0.13mmol)用2-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
(52mg,0.30mmol)、碳酸钠(32mg,0.30mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(9mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至35％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到58mg(55％收率，77％纯度)的标题化合物。
[1973] LRMS(m/z):643(M+1)+。
[1974] 制备例165
[1975] (S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
[1976] 将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮(75mg,0.13mmol)溶于1.9ml N,N-二甲基甲酰胺。加入N-(5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(225mg,0.76mmol)和碳酸钠
(86mg,0.81mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循环。在氩气条件下，加入四(三苯基膦)钯(0)(44mg,0.04mmol)。将混合物在130℃下搅拌1.5小时。将反应物倾入至饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到53mg(45％
收率，73％纯度)的标题化合物。
+
嗪-4(3H)-酮(75mg,0.13mmol)溶于1.9ml N,N-二甲基甲酰胺。加入N-(5-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(225mg,0.76mmol)和碳酸钠
(86mg,0.81mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循环。在氩气条件下，加入四(三苯基膦)钯(0)(44mg,0.04mmol)。将混合物在130℃下搅拌1.5小时。将反应物倾入至饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到53mg(45％
收率，73％纯度)的标题化合物。
+
[1977] LRMS(m/z):686(M+1)。
[1978] 制备例166
[1979] (S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺
[1980] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(1.2ml)和水(0.30ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(75mg,0.13mmol)用4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯
基)苯磺酰胺(236mg,0.61mmol)、碳酸钠(64mg,0.61mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二
茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(18mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至35％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到82mg(81％收率,73％纯度)的标题化合物。
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(75mg,0.13mmol)用4-甲氧基-N-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯
基)苯磺酰胺(236mg,0.61mmol)、碳酸钠(64mg,0.61mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二
茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(18mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至35％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到82mg(81％收率,73％纯度)的标题化合物。
[1981] LRMS(m/z):777(M+1)+。
[1982] 制备例167
[1983] 1-((4-甲氧基苯 基)磺酰基)-6-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼 戊环-2-基)-1H-吲唑
[1984] a)6-溴-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲唑
[1985] 按照制备例15b中描述的方法，将6-溴-1H-吲唑(500mg,2.54mmol)用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(576mg,2.79mmol)处理，得到820mg(81％收率)的标题化合物，纯度92％。
[1986] LRMS(m/z):467,469(M+1)+。
[1987] b)1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑
[1988] 将6-溴-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲唑(720mg,1.76mmol)、双(频哪醇)二硼(896mg,3.53mmol)、乙酸钾(519mg,5.29mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(144mg,0.18mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(97mg,0.18mmol)悬浮于二氧杂环己烷(12ml)中并在100℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂并将残余物通过使用 纯化系
统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得925mg(78％收率)的标题化合
物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度:70％。
统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得925mg(78％收率)的标题化合
物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度:70％。
[1989] LRMS(m/z):333(M+1)+。
[1990] 制备例168
[1991] 4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺
[1992] a)6-溴-1H-吲哚-4-胺
[1993] 将6-溴-4-硝基-1H-吲哚(1g,4.15mmol)用于乙酸(60ml)中的铁粉处理(1.16g,20mmol)并在室温下搅拌。1小时后，粗品用硅藻土过滤并减压除去溶剂。加入碳酸氢钠(4％)溶液和乙酸乙酯的混合物，所得混合物用硅藻土过滤。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到1.05g(100％收率)作物深色固体的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度83％。
[1994] LRMS(m/z):211,213(M+1)+。
[1995] b)N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[1996] 按照制备例15b中描述的方法，将6-溴-1H-吲哚-4-胺(500mg,1.97mmol)用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(446mg,2.16mmol)处理，得到890mg(100％收率)的标题化合物，纯度87％。
[1997] LRMS(m/z):467,469(M+1)+。
[1998] c)4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺
[1999] 将N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(790mg,1.80mmol)、双(频哪醇)二硼(915mg,3.53mmol)、乙酸钾(519mg,3.61mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二
氯化钯(II)二氯甲烷络合物(147mg,0.18mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁
(99mg,0.18mmol)悬浮于二氧杂环己烷(10ml)并在120℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂并将残余物通过使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得241mg(26％
收率)的标题化合物，纯度:85％。
氯化钯(II)二氯甲烷络合物(147mg,0.18mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁
(99mg,0.18mmol)悬浮于二氧杂环己烷(10ml)并在120℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂并将残余物通过使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，获得241mg(26％
收率)的标题化合物，纯度:85％。
[2000] LRMS(m/z):429(M+1)+。
[2001] 制备例169
[2002] N-(6-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[2003] a)6-氯-4-硝基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚
[2004] 将氢化钠(于矿物油的60％分散体，0.17g，6.61mmol)悬浮于30ml二甲基甲酰胺。将混合物搅拌15分钟并用冰浴在0℃下冷却。滴加溶于5ml二甲基甲酰胺的6-氯-4-硝基-1H-吲哚(1g,5.09mmol)溶液并将混合物搅拌30分钟。在相同温度下，滴加溶于5ml二甲基甲酰胺的[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(1.1g,6.61mmol)溶液并在0℃下
搅拌30分钟。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.82g(100％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度96％。
搅拌30分钟。将混合物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.82g(100％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度96％。
[2005] LRMS(m/z):325,327(M-1)-。
[2006] b)6-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-胺
[2007] 将6-氯-4-硝基 -1-((2-(三甲基 硅烷 基)乙氧基 )甲基)-1H-吲 哚(1.82g,5.35mmol)用于乙酸(80ml)中的铁粉(1.49g,27mmol)处理并在室温下搅拌。1
小时后，粗品用硅藻土过滤并真空除去溶剂。加入4％的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的混合物并将所得混合物用硅藻土过滤。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到
1.76g(93％收率)作为深色油状物的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度85％。
小时后，粗品用硅藻土过滤并真空除去溶剂。加入4％的碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的混合物并将所得混合物用硅藻土过滤。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到
1.76g(93％收率)作为深色油状物的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度85％。
[2008] LRMS(m/z):297,299(M+1)+。
[2009] c)N-(6-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[2010] 按照制备例15b中描述的方法，将6-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-胺(880mg,2.52mmol)用4-甲氧基苯-1-磺酰氯(572mg,2.77mmol)处
理，得到1.48mg(97％收率)的标题化合物，纯度85％。
理，得到1.48mg(97％收率)的标题化合物，纯度85％。
[2011] LRMS(m/z):467,469(M+1)+。
[2012] 制备例170
[2013] (S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲
基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[2014] a)4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺
[2015] 将N-(6-氯-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧 基 苯 磺 酰 胺(600mg,1.09mmol)、双( 频 哪 醇)二 硼 (554mg,2.18mmol)、乙 酸钾(321mg,3.28mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(89mg,0.11mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(104mg,0.22mmol)悬浮于二氧杂环己
烷(10ml)并在120℃下加热过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐，减压除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得560mg(78％收率)的标题化合物，纯度85％。
(89mg,0.11mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(104mg,0.22mmol)悬浮于二氧杂环己
烷(10ml)并在120℃下加热过夜。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐，减压除去溶剂并将残余物通过快速色谱法(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得560mg(78％收率)的标题化合物，纯度85％。
[2016] LRMS(m/z):558(M+1)+。
[2017] b)(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
基)甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[2018] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.23mmol)于二氧杂环己烷(2ml)的溶液中加
入4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺(194mg,0.30mmol)、1,1′-双(二苯基
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)和227μl的2M碳酸铯水溶
液。在氩气氛下，将混合物在100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至75％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，获得115mg(60％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度95％。
入4-甲氧基-N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷
基)乙氧基)甲基)-1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺(194mg,0.30mmol)、1,1′-双(二苯基
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(18mg,0.02mmol)和227μl的2M碳酸铯水溶
液。在氩气氛下，将混合物在100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至75％,己
烷-乙酸乙酯)纯化，获得115mg(60％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度95％。
[2019] LRMS(m/z):792(M+1)+。
[2020] 制备例171
[2021] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯
磺酰胺
磺酰胺
[2022] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-4(3H)-酮(70mg,0.12mmol)用N-(3- 羟基-5-(4,4,5,5- 四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(229mg,0.57mmol)、碳酸
钠(60mg,0.57mmols)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(17mg,0.02mmol)处理并用1.12ml 1,2-二甲氧基乙烷和0.28ml水作为溶剂。残余物使
用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到40mg(33％收率,77％纯度)
的标题化合物。
并[2,1-f][1,2,4]三 嗪-4(3H)-酮(70mg,0.12mmol)用N-(3- 羟基-5-(4,4,5,5- 四
甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(229mg,0.57mmol)、碳酸
钠(60mg,0.57mmols)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(17mg,0.02mmol)处理并用1.12ml 1,2-二甲氧基乙烷和0.28ml水作为溶剂。残余物使
用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到40mg(33％收率,77％纯度)
的标题化合物。
[2023] LRMS(m/z):793(M+1)+。
[2024] 制备例172
[2025] (S)-2-(1-((5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2026] a)4-氯-5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
[2027] 按照制备例86，将4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(200mg,0.49mmol)溶于2ml二甲基甲酰胺，加入5-氟-2-甲氧基苯硫
酚(96μl,0.73mmol)、碘化亚铜(I)(139mg,0.73mmol)、碳酸钾(135mg,0.98mmol)，但将反应混合物在50℃下加热过夜。残余物使用 纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)
纯化，得到56mg(26％收率)的标题化合物。
+
酚(96μl,0.73mmol)、碘化亚铜(I)(139mg,0.73mmol)、碳酸钾(135mg,0.98mmol)，但将反应混合物在50℃下加热过夜。残余物使用 纯化系统(0％至15％,己烷-乙酸乙酯)
纯化，得到56mg(26％收率)的标题化合物。
+
[2028] LRMS(m/z):423(M+1)。
[2029] b)(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2030] 按照制备例13，将(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(39mg,0.13mmol)用4-氯-5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫
代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(56mg,0.13mmol)、
氟化铯(8mg,0..05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(201μl,1.15mmol)处理，使用叔丁醇
(0.78ml)作为溶剂，但将反应混合物在125℃下加热过夜。残余物使用 纯化系统(0％
至40％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到63mg(73％收率)的标题化合物。
代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(56mg,0.13mmol)、
氟化铯(8mg,0..05mmol)、N,N-二异丙基乙胺(201μl,1.15mmol)处理，使用叔丁醇
(0.78ml)作为溶剂，但将反应混合物在125℃下加热过夜。残余物使用 纯化系统(0％
至40％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到63mg(73％收率)的标题化合物。
[2031] LRMS(m/z):672(M+1)+。
[2032] 制备例173
[2033] (S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺
[2034] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.13mmol)用(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸
(68mg,0.32mmol)、碳酸钠(33mg,0.32mmols)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(17mg,0.02mmol)处理，使用1.12ml 1,2-二甲氧基乙烷和0.28ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到40mg(33％
收率,77％纯度)的标题化合物。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.13mmol)用(3-(N-甲基氨磺酰)苯基)硼酸
(68mg,0.32mmol)、碳酸钠(33mg,0.32mmols)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(17mg,0.02mmol)处理，使用1.12ml 1,2-二甲氧基乙烷和0.28ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至80％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到40mg(33％
收率,77％纯度)的标题化合物。
[2035] LRMS(m/z):685(M+1)+。
[2036] 制备例174
[2037] (S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2038] a)3-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[2039] 将3-氨基-5-溴苯酚(0.75g,3.99mmol,其制备描述于如C.Cannizzaro etal.US7417055 B2 20080826中)溶于19ml 1,4-二氧杂环己烷。加入双(频哪醇)二
硼(1.52g,5.99mmol)和乙酸钾(1.17g,11.96mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循
环。在氩气条件下，加入1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(0.33g,0.40mmol)。将混合物在微波辐射下在120℃下加热20分钟。将反应物用硅藻土塞过滤并使滤液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得
0.61g(63％收率)的标题化合物。
硼(1.52g,5.99mmol)和乙酸钾(1.17g,11.96mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循
环。在氩气条件下，加入1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(0.33g,0.40mmol)。将混合物在微波辐射下在120℃下加热20分钟。将反应物用硅藻土塞过滤并使滤液在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相萃取，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得
0.61g(63％收率)的标题化合物。
[2040] LRMS(m/z):236(M+1)+。
[2041] b)(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2042] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.53g,0.89mmol)用3-氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯酚(0.52g,2.22mmol)、碳酸钠(0.24g,2.22mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.22g,0.27mmol)处理，使用22ml 1,2-二甲
氧基乙烷和5ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)
纯化，获得0.36g(62％收率)的标题化合物。
氧硼戊环-2-基)苯酚(0.52g,2.22mmol)、碳酸钠(0.24g,2.22mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.22g,0.27mmol)处理，使用22ml 1,2-二甲
氧基乙烷和5ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)
纯化，获得0.36g(62％收率)的标题化合物。
[2043] LRMS(m/z):622(M+1)+。
[2044] 制备例175
[2045] N-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
[2046] 将(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)溶于0.75ml四氢呋喃。加入吡啶
(10μl,0.12mmol)和氨磺酰氯(11mg,0.10mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反
应物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得
38mg(66％收率)的标题化合物。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)溶于0.75ml四氢呋喃。加入吡啶
(10μl,0.12mmol)和氨磺酰氯(11mg,0.10mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反
应物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得
38mg(66％收率)的标题化合物。
[2047] LRMS(m/z):702(M+1)+。
[2048] 制备例176
[2049] N-(3,5-二羟基苯基)甲磺酰胺
[2050] a)N-(3,5-二甲氧基苯基)甲磺酰胺
[2051] 将3,5-二甲氧基苯胺(1g mg,6.53mmol)溶于吡啶(48ml)并用甲磺酰氯(0.56ml,7.18mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入甲磺酰氯
(0.28ml,3.59mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到1.7mg(100％收率)作为深色油状物的标题化合物，纯度89％。
(0.28ml,3.59mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到1.7mg(100％收率)作为深色油状物的标题化合物，纯度89％。
[2052] LRMS(m/z):232(M+1)+。
[2053] b)N-(3,5-二羟基苯基)甲磺酰胺
[2054] 将N-(3,5-二甲氧基苯基)甲磺酰胺(1.7g,6.53mmol)溶于二氯甲烷(28ml)。滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，33ml,33mmol)的溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。加入三溴化硼(1M于二氯甲烷中，10ml,10mmol)并将混合物搅拌3小时。混合物用乙酸乙酯稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物使用 纯化系统反相纯化，得到344mg(26％收率)的标题化合物，纯度99％。
[2055] LRMS(m/z):202(M-1)-。
[2056] 制备例177
[2057] 4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸3-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基酯
[2058] a)4,6-二氯嘧啶-5-甲酸3-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基酯
[2059] 将N-(3,5-二羟基苯基)甲磺酰胺(260mg,1.28mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中并加入三乙胺(214μl,1.52mmol)。然后滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(298mg,1.40mmol,
按照E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)溶液。反应混合物在室温下搅拌48小时。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到280mg(18％收率)的标题化合
物，纯度100％。
按照E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)溶液。反应混合物在室温下搅拌48小时。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到280mg(18％收率)的标题化合
物，纯度100％。
[2060] LRMS(m/z):379(M+1)+。
[2061] b)4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸3-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基酯
[2062] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲 酸3-羟基-5-( 甲基亚磺酰氨基)苯基酯(110mg,0.29mmol)溶于二氧杂环己烷(5ml)并用冰浴冷却。滴加氨水(0.86ml,7N于甲
醇中)并将混合物在0℃下搅拌并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释后，有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到油状物的残余物(148mg,49％纯度,70％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中
醇中)并将混合物在0℃下搅拌并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释后，有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，得到油状物的残余物(148mg,49％纯度,70％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中
[2063] LRMS(m/z):359(M+1)+。
[2064] 制备例178
[2065] (S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苄腈
[2,3-d]嘧啶-5-基)苄腈
[2066] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(3-氰基-5-甲氧基苯基)硼
酸(74mg,0.42mmol)、碳酸钠(45mg,0.42mmols)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(41mg,0.05mmol)处理，使用4ml 1,2-二甲氧基乙烷和1ml水作为
溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至50％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得54mg(43％收
率,87％纯度)的标题化合物。
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用(3-氰基-5-甲氧基苯基)硼
酸(74mg,0.42mmol)、碳酸钠(45mg,0.42mmols)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(41mg,0.05mmol)处理，使用4ml 1,2-二甲氧基乙烷和1ml水作为
溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至50％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得54mg(43％收
率,87％纯度)的标题化合物。
[2067] LRMS(m/z):647(M+1)+。
[2068] 制备例179
[2069] (S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)
甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙磺酰胺
甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙磺酰胺
[2070] 将(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.12mmol)溶于3.75ml四氢呋喃。加入三乙胺
(50μl,0.36mmol)和2-氯乙磺酰氯(15μl,0.14mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。
加入于四氢呋喃中的2M二甲胺(301μl,0.60mmol)并将混合物在室温下再次搅拌4小时。
将残余物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至30％二氯甲烷–2-丙醇)纯化，
获得15mg(13％收率,77％纯度)的标题化合物。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.12mmol)溶于3.75ml四氢呋喃。加入三乙胺
(50μl,0.36mmol)和2-氯乙磺酰氯(15μl,0.14mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。
加入于四氢呋喃中的2M二甲胺(301μl,0.60mmol)并将混合物在室温下再次搅拌4小时。
将残余物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至30％二氯甲烷–2-丙醇)纯化，
获得15mg(13％收率,77％纯度)的标题化合物。
[2071] LRMS(m/z):758(M+1)+。
[2072] 制备例180
[2073] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2074] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.13mmol)用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊
环-2-基)苯基)甲磺酰胺(94mg,0.32mmol)、碳酸钠(33mg,0.32mmols)、1,1′-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31mg,0.04mmol)处理，使用3ml 1,2-二
甲氧基乙烷和0.75ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至50％己烷–乙酸
乙酯)纯化，获得65mg(62％收率,82％纯度)的标题化合物。
+
环-2-基)苯基)甲磺酰胺(94mg,0.32mmol)、碳酸钠(33mg,0.32mmols)、1,1′-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31mg,0.04mmol)处理，使用3ml 1,2-二
甲氧基乙烷和0.75ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至50％己烷–乙酸
乙酯)纯化，获得65mg(62％收率,82％纯度)的标题化合物。
+
[2075] LRMS(m/z):685(M+1)。
[2076] 制备例181
[2077] (S)-1-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲
[2078] 向(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)于403μl水和208μl乙酸的悬浮液中加入异
氰酸钾(10mg,0.12mmol)。将混合物在35℃下加热过夜。将反应物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得18mg(33％收率)的标题化合
物。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)于403μl水和208μl乙酸的悬浮液中加入异
氰酸钾(10mg,0.12mmol)。将混合物在35℃下加热过夜。将反应物倾入至水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得18mg(33％收率)的标题化合
物。
[2079] LRMS(m/z):666(M+1)+。
[2080] 制备例182
[2081] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2082] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg,0.27mmol)于二氧杂环己烷(2ml)的溶液中
加入(1H-吲哚-6-基)硼酸(65mg,0.41mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(22mg,0.03mmol)和272μl2M碳酸铯水溶液。在氩气氛下，将混合物在100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。粗品使用 纯化系统(50％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
获得125mg(94％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
-
加入(1H-吲哚-6-基)硼酸(65mg,0.41mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(22mg,0.03mmol)和272μl2M碳酸铯水溶液。在氩气氛下，将混合物在100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。粗品使用 纯化系统(50％至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
获得125mg(94％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
-
[2083] LRMS(m/z):477(M-1)。
[2084] 制备例183
[2085] 4-羟基-N-甲基苯磺酰胺
[2086] a)4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
[2087] 将4-甲氧基苯-1-磺酰氯(1g,4.84mmol)溶于二氯甲烷(15ml)，并用甲胺(9.7ml,19.40mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将粗品过滤并用二氯甲烷洗涤，得到1.02g(100％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度95％。
[2088] LRMS(m/z):202(M+1)+。
[2089] b)4-羟基-N-甲基苯磺酰胺
[2090] 将4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺(1.02g,4.82mmol)溶于二氯甲烷(50ml)。滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷中,14.5ml,14.5mmol)溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到650mg(68％收率)的标题化合物，纯度95％。-
[2091] LRMS(m/z):186(M-1)。
[2092] 制备例184
[2093] 4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰)苯基酯
[2094] a)4,6-二氯嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰)苯基酯
[2095] 将4-羟基-N-甲基苯磺酰胺(650mg,3.47mmol)溶于四氢呋喃(18ml)并加入三乙胺(1.06ml,7.61mmol)。然后滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(808mg,3.82mmol,按照
E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到1.4g(91％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度82％。
+
E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到1.4g(91％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度82％。
+
[2096] LRMS(m/z):363(M+1)。
[2097] b)4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰)苯基酯
[2098] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰)苯基酯(1.4g,3.18mmol)溶于二氧杂环己烷(16ml)并用冰浴冷却。滴加氨水(2.27ml,7N于甲醇中)并将混合物在0℃下搅
拌6小时。除去溶剂并加入乙酸乙酯。将固体沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到750mg(69％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
拌6小时。除去溶剂并加入乙酸乙酯。将固体沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到750mg(69％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
[2099] LRMS(m/z):343(M+1)。
[2100] 制备例185
[2101] 4-氨基-6-氯-N-(4-(N-甲基氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[2102] a)4,6-二氯-N-(4-(N-甲基氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[2103] 将4-氨基-N-甲基苯磺酰胺(244mg,1.31mmol)溶于四氢呋喃(12ml)并加入三乙胺(402μl,2.88mmol)。然后滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(300mg,1.42mmol,按照
E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)溶液。在2小时后，加入另外的三乙胺(202μl,1.44mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(150mg,0.71mmol)。将反应混合物在
室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(0％至60％,己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到238mg(50％收率)的标题化合物，纯度100％。
E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)溶液。在2小时后，加入另外的三乙胺(202μl,1.44mmol)和4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(150mg,0.71mmol)。将反应混合物在
室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(0％至60％,己烷-乙酸乙
酯)纯化，得到238mg(50％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2104] LRMS(m/z):362(M+1)+。
[2105] b)4-氨基-6-氯-N-(4-(N-甲基氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[2106] 将4,6-二氯-N-(4-(N-甲基氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(238mg,0.66mmol)溶于二氧杂环己烷(3ml)并用冰浴冷却。滴加氨水(0.47ml,7N于甲醇中，3.3mmol)并将混合物在0℃下搅拌6小时并在室温下搅拌过夜。除去溶剂并加入乙酸乙酯。将固体沉淀过滤并用乙酸乙酯洗涤，得到181mg(80％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2107] LRMS(m/z):342(M+1)+。
[2108] 制备例186
[2109] (S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
[2110] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(88mg,0.15mmol)于二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中
加入N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
(55mg,0.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(52mg,0.04mmol)和187μl 2M碳酸钠水溶液。在氩气氛下，将混合物在90℃下搅拌6小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
37mg(34％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
加入N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
(55mg,0.16mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(52mg,0.04mmol)和187μl 2M碳酸钠水溶液。在氩气氛下，将混合物在90℃下搅拌6小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
37mg(34％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2111] LRMS(m/z):724(M+1)+。
[2112] 制备例187
[2113] N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
[2114] a)N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
[2115] 按照制备例15b中描述的方法，将6-溴-1H-吲哚-4-胺(500mg,1.97mmol)用甲磺酰氯(167μl,2.16mmol)处理，得到580mg(91％收率)的标题化合物，纯度89％。
[2116] LRMS(m/z):287,289(M+1)+。
[2117] b)N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
[2118] 将N-(6-溴-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺(580mg,1.79mmol)、双(频哪醇)二硼(906mg,3.57mmol)、乙酸钾(525mg,5.36mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(145mg,0.18mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(99mg,0.18mmol)悬浮
于二氧杂环己烷(8ml)并在120℃下加热48小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱法(50％至
100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得65mg(10％收率)的标题化合物，纯度:95％
于二氧杂环己烷(8ml)并在120℃下加热48小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压蒸发溶剂并将残余物通过快速色谱法(50％至
100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得65mg(10％收率)的标题化合物，纯度:95％
[2119] LRMS(m/z):337(M+1)+。
[2120] 制备例188
[2121] 4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯
[2122] a)4,6-二氯嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯
[2123] 将(4-甲氧基苯基)甲醇(356mg,2.58mmol)溶于四氢呋喃(10ml)并加入三乙胺(790μl,5.67mmol)。然后滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯(600mg,2.84mmol,按照
E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)于四氢呋喃(4ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌3天。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到732mg(81％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度84％。
E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)于四氢呋喃(4ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌3天。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到732mg(81％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度84％。
[2124] UPLC 3分钟：保留时间1.78分钟。
[2125] b)4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯
[2126] 将4,6-二氯嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯(732mg,1.97mmol)溶于二氧杂环己烷(14ml)并用冰浴冷却。滴加氨(1.41ml,7N于甲醇中,9.87mmol)并将混合物在0℃下搅拌，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂，得到691mg(94％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度79％。
[2127] LRMS(m/z):294(M+1)+。
[2128] 制备例189
[2129] 3-羟基-N,N-二甲基-5-(4-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)甲基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
[2130] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(75mg,0.13mmol)用3-羟基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(92mg,0.32mmol)、碳酸钠(33mg,0.32mmol)、
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31mg,0.04mmol)处理，使用
3ml 1,2-二甲氧基乙烷和0.75ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至100％
己烷–乙酸乙酯)纯化，获得44mg(46％收率,89％纯度)的标题化合物。
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(92mg,0.32mmol)、碳酸钠(33mg,0.32mmol)、
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(31mg,0.04mmol)处理，使用
3ml 1,2-二甲氧基乙烷和0.75ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至100％
己烷–乙酸乙酯)纯化，获得44mg(46％收率,89％纯度)的标题化合物。
[2131] LRMS(m/z):679(M+1)+。
[2132] 制备例190
[2133] N′-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺
[2134] 按照制备例175中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(71mg,0.11mmol)用吡啶
(30μl,0.36mmol)、二甲基氨磺酰氯(31μl,0.28mmol)处理，使用1.1ml四氢呋喃作为溶剂，但在70℃下加热过夜。残余物使用 纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯
化，获得8mg(10％收率)的标题化合物。
+
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(71mg,0.11mmol)用吡啶
(30μl,0.36mmol)、二甲基氨磺酰氯(31μl,0.28mmol)处理，使用1.1ml四氢呋喃作为溶剂，但在70℃下加热过夜。残余物使用 纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯
化，获得8mg(10％收率)的标题化合物。
+
[2135] LRMS(m/z):730(M+1)。
[2136] 制备例191
[2137] (S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2138] a)3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
[2139] 按照制备例174a中描述的方法，将3-溴-5-甲氧基苯胺(0.90g,4.45mmol)用双(频哪醇)二硼(1.70g,6.69mmol)、乙酸钾(1.31g,13.35mmol)、1,1′-双(二苯基
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.36g,0.44mmol)处理，使用24ml 1,4-二氧
杂环己烷作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至40％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得
0.69g(62％收率)的标题化合物。
+
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.36g,0.44mmol)处理，使用24ml 1,4-二氧
杂环己烷作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至40％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得
0.69g(62％收率)的标题化合物。
+
[2140] LRMS(m/z):250(M+1)。
[2141] b)(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2142] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(0.25g,0.42mmol)用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯胺(0.26g,1.05mmol)、碳酸钠(0.11g,1.05mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.10g,0.13mmol)处理，使用10.6ml 1,2-二
甲氧基乙烷和2.4ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至100％正己烷–乙酸
乙酯)纯化，获得0.15g(54％收率)的标题化合物。
氧硼戊环-2-基)苯胺(0.26g,1.05mmol)、碳酸钠(0.11g,1.05mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.10g,0.13mmol)处理，使用10.6ml 1,2-二
甲氧基乙烷和2.4ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至100％正己烷–乙酸
乙酯)纯化，获得0.15g(54％收率)的标题化合物。
[2143] LRMS(m/z):637(M+1)+。
[2144] 制备例192
[2145] (S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2146] 按照制备例175中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用吡啶
(22μl,0.27mmol)、甲磺酰氯(18μl,0.23mmol)处理，使用0.75ml四氢呋喃作为溶剂，但在45℃下加热48小时。残余物使用 纯化系统(0％至70％己烷–乙酸乙酯)纯化，
获得42mg(67％收率,89％纯度)的标题化合物。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用吡啶
(22μl,0.27mmol)、甲磺酰氯(18μl,0.23mmol)处理，使用0.75ml四氢呋喃作为溶剂，但在45℃下加热48小时。残余物使用 纯化系统(0％至70％己烷–乙酸乙酯)纯化，
获得42mg(67％收率,89％纯度)的标题化合物。
[2147] LRMS(m/z):715(M+1)+。
[2148] 制备例193
[2149] (S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)脲
嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)脲
[2150] 按 照 制 备 例181 中 描 述 的 方 法，向(S)-2-(1-((5-(6- 氨 基-1H- 吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)于
403μl水和208μl乙酸的悬浮液中加入异氰酸钾(17mg,0.21mmol)。残余物使用 纯
化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得40mg(75％收率)的标题化合物。
403μl水和208μl乙酸的悬浮液中加入异氰酸钾(17mg,0.21mmol)。残余物使用 纯
化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得40mg(75％收率)的标题化合物。
[2151] LRMS(m/z):689(M+1)+。
[2152] 制备例194
[2153] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰胺
[2154] a)3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
[2155] 按照制备例174a中描述的方法，在1,4-二氧杂环己烷(24ml)中，将3-溴-5-氟苯胺(0.90g,4.74mmol)用双(频哪醇)二硼(1.80g,7.09mmol)、乙酸钾(1.39g,14.20mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.39g,0.48mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至40％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得0.84g(68％收率，
91％纯度)的标题化合物。
91％纯度)的标题化合物。
[2156] LRMS(m/z):238(M+1)+。
[2157] b)N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰胺
[2158] 按照制备例15b中描述的方法，将3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(250mg,1.05mmol)用2-甲氧基乙磺酰氯(326mg,2.06mmol)处理，使用1ml吡啶作为溶剂，但在45℃下搅拌3小时。残余物使用 纯化系统(0％至100％己烷–
乙酸乙酯)纯化，获得80mg(17％收率,81％纯度)的标题化合物。
乙酸乙酯)纯化，获得80mg(17％收率,81％纯度)的标题化合物。
[2159] LRMS(m/z):360(M+1)+。
[2160] c)(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰胺
[2161] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(2ml)和水(0.5ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(53mg,0.09mmol)用N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯
基)-2-甲氧基乙磺酰胺(80mg,0.22mmol)、碳酸钠(24mg,0.22mmol)和1,1′-双(二苯
基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至70％正己烷–乙酸乙酯)纯化，获得59mg(69％收率，78％纯度)的标题化合物。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(53mg,0.09mmol)用N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯
基)-2-甲氧基乙磺酰胺(80mg,0.22mmol)、碳酸钠(24mg,0.22mmol)和1,1′-双(二苯
基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至70％正己烷–乙酸乙酯)纯化，获得59mg(69％收率，78％纯度)的标题化合物。
[2162] LRMS(m/z):747(M+1)+。
[2163] 制备例195
[2164] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2165] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(150mg,0.34mmol)在二氧杂环己烷(2ml)的溶液中加
入(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(86mg,0.34mmol)、
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(27mg,0.03mmol)和340μl
的2M碳酸铯水溶液。在氩气氛下，将混合物在100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。
所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到87mg(52％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
入(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(86mg,0.34mmol)、
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(27mg,0.03mmol)和340μl
的2M碳酸铯水溶液。在氩气氛下，将混合物在100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。
所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到87mg(52％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2166] LRMS(m/z):483(M+1)+。
[2167] 制备例196
[2168] (5-(4-羟基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸
[2169] a)N-(5-溴吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
[2170] 将5-溴吡啶-3-胺(1.2g,6.94mmol)溶于二氯甲烷(30ml)。首先加入二异丙基乙胺(1.45ml,8.32mmol)，然后加入4-甲氧基苯甲酰氯(1.18g,6.92mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液。在室温搅拌1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到2.12g(80％收率)的标题化合物，纯度78％。
[2171] LRMS(m/z):307,309(M+1)+。
[2172] b)(5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸
[2173] 将 N-(5- 溴 吡 啶 -3- 基 )-4- 甲 氧 基 苯 甲 酰 胺 (2.18g,7.06mmol)、4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧硼戊环)(5.6g,22mmol)、
乙酸钾(2.7g,27.55mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(680mg,0.83mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(460mg,0.83mmol)悬浮于二氧杂环
己烷(50ml)中并在90℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到2.12g(100％收率)的标题化合物，纯度(UPLC 92％,约71％)。
乙酸钾(2.7g,27.55mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(680mg,0.83mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(460mg,0.83mmol)悬浮于二氧杂环
己烷(50ml)中并在90℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到2.12g(100％收率)的标题化合物，纯度(UPLC 92％,约71％)。
[2174] LRMS(m/z):273(M+1)+。
[2175] c)(5-(4-羟基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸
[2176] 将(5-(4-甲氧基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸(300mg,0.79mmol)溶于二氯甲烷(15ml)。滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，3.93ml,3.93mmol)溶液并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到225mg(100％收率)的标题
化合物，纯度98％。
化合物，纯度98％。
[2177] LRMS(m/z):257(M-1)-。
[2178] 制备例197
[2179] N′-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺
[2180] 按照制备例15b中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用二甲基
氨磺酰氯(25μl,0.23mmol)和200μl吡啶处理，但在45℃下搅拌48小时。残余物使用
纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得30mg(44％收率,85％纯度)的
标题化合物。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用二甲基
氨磺酰氯(25μl,0.23mmol)和200μl吡啶处理，但在45℃下搅拌48小时。残余物使用
纯化系统(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得30mg(44％收率,85％纯度)的
标题化合物。
[2181] LRMS(m/z):744(M+1)+。
[2182] 制备例198
[2183] (3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸
[2184] a)N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[2185] 按照制备例15b中描述的方法，将3-溴-5-(三氟甲基)苯胺(1g,4.17mmol)用甲磺酰氯(480μl,6.25mmol)处理，得到1.35g(97％收率)的标题化合物，纯度96％。
[2186] LRMS(m/z):318,320(M+1)+。
[2187] b)(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸
[2188] 将N-(3-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺(1.33g,4.06mmol)、双(频哪醇)二硼(4.12g,16.22mmol)、乙酸钾(2g,20.38mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(500mg,0.61mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(340mg,0.61mmol)悬
浮于二氧杂环己烷(35ml)并在90℃下搅拌48小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂，得到6.39g(100％收率)的标题化合物，其为(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸和N-(3-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺的混合物(1:1)，其不用进
一步纯化而用于下一步骤中，纯度:约24％
浮于二氧杂环己烷(35ml)并在90℃下搅拌48小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂，得到6.39g(100％收率)的标题化合物，其为(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸和N-(3-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺的混合物(1:1)，其不用进
一步纯化而用于下一步骤中，纯度:约24％
[2189] LRMS(m/z):284,366(M+1)+。
[2190] 制备例199
[2191] 3-溴-5-(二氟甲基)苯胺
[2192] a)1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯
[2193] 在 压 力 容 器 中，将 3- 溴 -5- 硝 基 苯 甲 醛 (850mg,3.70mmol) 和DAST(2.42ml,18,47mmol)在无水二氯甲烷(25ml)在40℃下搅拌过夜。混合物用二氯
甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到
944mg(97％收率)作为油状物的标题化合物，粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度96％。
甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到
944mg(97％收率)作为油状物的标题化合物，粗品不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度96％。
[2194] LRMS(m/z):252,254(M+1)+。
[2195] b)3-溴-5-(二氟甲基)苯胺
[2196] 在乙酸(1.35ml)和乙醇(25ml)的混合物中，将1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基苯(944mg,3.60mmol)用铁粉(804mg,23.43mmol)处理并在80℃下搅拌3小时。粗品用硅藻
土过滤并在真空下除去溶剂。加入4％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的混合物并将所得混合物用硅藻土过滤。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，到855mg(100％收率)作为深色油状物的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度96％。
土过滤并在真空下除去溶剂。加入4％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的混合物并将所得混合物用硅藻土过滤。有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，到855mg(100％收率)作为深色油状物的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度96％。
[2197] LRMS(m/z):222,224(M+1)+。
[2198] 制备例200
[2199] N-(3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[2200] a)N-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[2201] 按照制备例15b中描述的方法，将3-溴-5-(二氟甲基)苯胺(876mg,3.95mmol)用甲磺酰氯(458μl,5.92mmol)处理，得到1.24g(100％收率)的标题化合物，纯度95％。
[2202] LRMS(m/z):300,302(M+1)+。
[2203] b)N-(3-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[2204] 将N-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺(1.24g,3.95mmol)、双(频哪醇)二硼(4g,15.75mmol)、乙酸钾(1.94g,19.77mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(480mg,0.59mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(330mg,0.59mmol)悬
浮于二氧杂环己烷(30ml)并在90℃下搅拌48小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂，得到6.69g(100％收率)的标题化合物，其为(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(二氟甲基)苯基)硼酸和N-(3-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺的混合物，其不用进一步
纯化而用于下一步骤中，纯度:约20％。
浮于二氧杂环己烷(30ml)并在90℃下搅拌48小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐。减压除去溶剂，得到6.69g(100％收率)的标题化合物，其为(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(二氟甲基)苯基)硼酸和N-(3-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺的混合物，其不用进一步
纯化而用于下一步骤中，纯度:约20％。
[2205] LRMS(m/z):284,366(M+1)+。
[2206] 制备例201
[2207] (5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸
[2208] a)N-(5-溴吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[2209] 将5-溴吡啶-3-胺(1.5g,8.67mmol)溶于二氯甲烷(40ml)。首先加入二异丙基乙胺(1.81ml,10.39mmol)，然后加入3-甲氧基苯甲酰氯(1.18ml,8.66mmol)于二氯甲烷(25ml)中的溶液。在室温下，1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到3.07g(89％收率)的标题化合物，纯度77％。
[2210] LRMS(m/z):307,309(M+1)+。
[2211] b)(5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸
[2212] 将 N-(5- 溴 吡 啶 -3- 基 )-3- 甲 氧 基 苯 甲 酰 胺 (3.07g,7.71mmol)、4,4,4 ′ ,4 ′ ,5,5,5 ′,5 ′- 八 甲 基 -2,2 ′ - 二(1,3,2- 二 氧 硼 戊 环 )(5.88g,23.16mmol),乙酸钾(3.79g,38.62mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(950mg,1.16mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(640mg,1.16mmol)悬
浮于二氧杂环己烷(60ml)并在90℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到1g(44％收率)的标题化合物，纯度93％。
+
浮于二氧杂环己烷(60ml)并在90℃下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到1g(44％收率)的标题化合物，纯度93％。
+
[2213] LRMS(m/z):273(M+1)。
[2214] 制备例202
[2215] N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[2216] a)N-(3-溴-5-(甲基)苯基)甲磺酰胺
[2217] 按照制备例15b中描述的方法，将3-溴-5-(甲基)苯胺(2g,10.75mmol)用甲磺酰氯(915μl,11.82mmol)处理，得到2.82g(96％收率)的标题化合物，纯度95％。
+
+
[2218] LRMS(m/z):262,264(M+1)。
[2219] b)N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[2220] 将N-(3-溴-5-(甲基)苯基)甲磺酰胺(1g,3.79mmol)、双(频哪醇)二硼(1.92g,7.57mmol)、乙酸钾(1.11g,11.36mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(310mg,0.38mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(210mg,0.381mmol)悬浮
于二氧杂环己烷(37ml)并在120℃下搅拌24小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐，减压下除去溶剂，得到2.6g(100％收率)的标题化合物，纯度(UPLC 86％,约46％)。
-
于二氧杂环己烷(37ml)并在120℃下搅拌24小时。减压蒸发溶剂后，向残余物中加入乙酸乙酯(100ml)并过滤除去沉淀出的盐，减压下除去溶剂，得到2.6g(100％收率)的标题化合物，纯度(UPLC 86％,约46％)。
-
[2221] LRMS(m/z):310(M-1)。
[2222] 制备例203
[2223] N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
[2224] a)N-(4-溴-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
[2225] 按照制备例15b中描述的方法，将4-溴-1H-吲哚-6-胺(200mg,0.81mmol)用甲磺酰氯(66μl,0.85mmol)处理。
[2226] 粗品使用 纯化系统(DCM-MeOH)纯化，获得226mg(97％收率,100％纯度)的标题化合物。
[2227] LRMS(m/z):289,291(M+1)+。
[2228] b)N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
[2229] 将N-(4-溴-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺(226mg,0,78mmol)、双(频哪醇)二硼(398mg,1.57mmol)、乙酸钾(235mg,2.4mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32mg,0.04mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(21mg,0,04mmol)悬浮于6ml
二氧杂环己烷并在120℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。
有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸
乙酯)纯化，得到222mg(78％收率，92％纯度)的标题化合物。
二氧杂环己烷并在120℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂后，残余物在乙酸乙酯和水之间分配。
有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸
乙酯)纯化，得到222mg(78％收率，92％纯度)的标题化合物。
[2230] LRMS(m/z):337(M+1)+。
[2231] 制备例204
[2232] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
[2233] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(4ml)和水(1ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(101mg,0.17mmol)用N-(4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧 硼戊环-2-基)-1H- 吲
哚-6-基)甲磺酰胺(147mg,0.44mmol)、碳酸钠(45mg,0.43mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(41mg,0.2mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得89mg(50％收率,69％纯度)的标题化合物。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(101mg,0.17mmol)用N-(4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧 硼戊环-2-基)-1H- 吲
哚-6-基)甲磺酰胺(147mg,0.44mmol)、碳酸钠(45mg,0.43mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(41mg,0.2mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得89mg(50％收率,69％纯度)的标题化合物。
[2234] LRMS(m/z):724(M+1)+。
[2235] 制备例205
[2236] (S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸
[2237] a)(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯
[2238] 将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(418mg,1.56mmol)和4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯(500mg,1.74mmol)溶于叔丁醇(8ml)并加入DIEA(2ml,11.45mmol)。在80℃下，搅拌12小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中，用碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙
酸乙酯)纯化，获得560mg(66％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度96％。
酸乙酯)纯化，获得560mg(66％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度96％。
[2239] LRMS(m/z):520(M+1)+。
[2240] b)(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸
[2241] 将(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯(560mg,1.08mmol)溶于
甲醇(200ml)并在10％Pd/C的存在下，在25psi的Parr装置中氢化。当反应完成后，将混合物过滤并减压蒸发溶剂，得到376mg(79％收率)的最终化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
甲醇(200ml)并在10％Pd/C的存在下，在25psi的Parr装置中氢化。当反应完成后，将混合物过滤并减压蒸发溶剂，得到376mg(79％收率)的最终化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[2242] LRMS(m/z):430(M+1)+。
[2243] 制备例206
[2244] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2245] 将(S)-2-(1-(5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]
三嗪-4(3H)-酮(30mg,0.05mmol)和2-溴乙醇(15μl,0.21mmol)溶于DMF(1.5ml)并加
入碳酸铯(102mg,0.31mmol)。在75℃下，将混合物搅拌12小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中，用碳酸钠碱化并用二氯甲烷萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物(33mg,93％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
三嗪-4(3H)-酮(30mg,0.05mmol)和2-溴乙醇(15μl,0.21mmol)溶于DMF(1.5ml)并加
入碳酸铯(102mg,0.31mmol)。在75℃下，将混合物搅拌12小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中，用碳酸钠碱化并用二氯甲烷萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物(33mg,93％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[2246] LRMS(m/z):626(M+1)+。
[2247] 制备例207
[2248] (S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2249] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡 唑-4-基)-7-((2-(三 甲 基硅 烷 基)乙 氧基 )甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43mg,0.07mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐
(43mg,0.30mmol)溶于DMF(3ml)并加入碳酸铯(240mg,0.74mmol)。将混合物在75℃下搅拌
3.5小时，减压下除去溶剂并将残余物悬浮于水中并用二氯甲烷萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至3％,二氯甲烷-甲醇)纯化，获得31mg(57％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度90％。
+
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43mg,0.07mmol)和2-氯-N,N-二甲基乙胺盐酸盐
(43mg,0.30mmol)溶于DMF(3ml)并加入碳酸铯(240mg,0.74mmol)。将混合物在75℃下搅拌
3.5小时，减压下除去溶剂并将残余物悬浮于水中并用二氯甲烷萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至3％,二氯甲烷-甲醇)纯化，获得31mg(57％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度90％。
+
[2250] LRMS(m/z):653(M+1)。
[2251] 制备例208
[2252] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[2253] 在DMF(1.5ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.1mmol)用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
硼戊环-2-基)噁唑(52mg,0.25mmol)、四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)和碳酸钠水溶液
(2M,125μl,0.25mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在100℃下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至室温并倾入冰上，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)的正相纯化，获得31mg(52％收率)的标题化合物。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(60mg,0.1mmol)用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧
硼戊环-2-基)噁唑(52mg,0.25mmol)、四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)和碳酸钠水溶液
(2M,125μl,0.25mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在100℃下搅拌2小时。
将反应混合物冷却至室温并倾入冰上，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0％至100％,己烷-乙醚)的正相纯化，获得31mg(52％收率)的标题化合物。
[2254] LRMS(m/z):597(M+1)+。
[2255] 制备例209
[2256] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2257] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(38mg,0.07mmol)和2-溴乙醇(15mg,0.12mmol)溶于DMF(1.5ml)
并加入碳酸铯(102mg,0.31mmol)。在75℃下搅拌2小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中，用碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物(31mg,96％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(38mg,0.07mmol)和2-溴乙醇(15mg,0.12mmol)溶于DMF(1.5ml)
并加入碳酸铯(102mg,0.31mmol)。在75℃下搅拌2小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中，用碳酸钠碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物(31mg,96％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[2258] LRMS(m/z):626(M+1)+。
[2259] 制备例210
[2260] (S)-2-(1-((5-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2261] 在DMF(3ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg,0.2mmol)用1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙
基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(180mg,0.49mmol)、四三
苯基膦钯(72mg,0.06mmol)和碳酸钠水溶液(2M,250μl,0.5mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并倾入至冰上，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙醚)的正相纯化，获得
124mg(69％收率)的标题化合物，纯度:85％。
+
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg,0.2mmol)用1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙
基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(180mg,0.49mmol)、四三
苯基膦钯(72mg,0.06mmol)和碳酸钠水溶液(2M,250μl,0.5mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并倾入至冰上，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙醚)的正相纯化，获得
124mg(69％收率)的标题化合物，纯度:85％。
+
[2262] LRMS(m/z):755(M+1)。
[2263] 制备例211
[2264] (S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2265] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡 唑-4-基)-7-((2-(三 甲 基硅 烷 基)乙 氧基 )甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三 嗪 -4(3H)-酮(70mg,0.09mmol) 和3-溴 -2,2-二 甲 基 丙-1- 醇
(30μl,0.24mmol)溶于DMF(2ml)并加入碳酸铯(200mg,0.61mmol)。在80℃下，将混合物搅拌8小时后，随后加入3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇至反应完全，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中，用碳酸钠碱化和用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯
化，获得4mg(5％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度80％。
+
[2,1-f][1,2,4]三 嗪 -4(3H)-酮(70mg,0.09mmol) 和3-溴 -2,2-二 甲 基 丙-1- 醇
(30μl,0.24mmol)溶于DMF(2ml)并加入碳酸铯(200mg,0.61mmol)。在80℃下，将混合物搅拌8小时后，随后加入3-溴-2,2-二甲基丙-1-醇至反应完全，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中，用碳酸钠碱化和用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,己烷-乙酸乙酯)纯
化，获得4mg(5％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度80％。
+
[2266] LRMS(m/z):668(M+1)。
[2267] 制备例212
[2268] (S)-2-(1-((5-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2269] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg,0.05mmol)溶于DMF(1ml)并在50℃下搅拌30分钟。当降
至室温时，滴加3-甲氧基苯-1-磺酰氯(90μl,0.64mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗品倾入至冰上，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物(48.5mg,91％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(30mg,0.05mmol)溶于DMF(1ml)并在50℃下搅拌30分钟。当降
至室温时，滴加3-甲氧基苯-1-磺酰氯(90μl,0.64mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗品倾入至冰上，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物(48.5mg,91％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
[2270] LRMS(m/z):752(M+1)。
[2271] 制备例213
[2272] (S)-2-(1-((5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2273] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(4ml)和水(1ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(103mg,0.17mmol)用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶(103mg,0.42mmol)、碳酸钠(51mg,0.48mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(43mg,0.05mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得55mg(48％收率,96％纯度)的标题化合物。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(103mg,0.17mmol)用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并
[2,3-b]吡啶(103mg,0.42mmol)、碳酸钠(51mg,0.48mmol)、1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(43mg,0.05mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至100％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得55mg(48％收率,96％纯度)的标题化合物。
[2274] LRMS(m/z):632(M+1)+。
[2275] 制备例214
[2276] (S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2277] 按照制备例186中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.34mmol)用N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(160mg,0.51mmol)、四(三苯基膦)钯
(0)(20mg,0.02mmol)、2M的碳酸钠水溶液(260μl,0.5mmol)和4ml N,N-二甲基甲酰胺
处理，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
110mg(38％收率)的标题化合物，纯度80％。
+
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.34mmol)用N-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(160mg,0.51mmol)、四(三苯基膦)钯
(0)(20mg,0.02mmol)、2M的碳酸钠水溶液(260μl,0.5mmol)和4ml N,N-二甲基甲酰胺
处理，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
110mg(38％收率)的标题化合物，纯度80％。
+
[2278] LRMS(m/z):346(M+1)。
[2279] 制备例215
[2280] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2281] 按照制备例186中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.34mmol)用(3-(吗啉基磺酰基)苯基)
硼酸(140mg,0.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(195mg,0.5mmol)、2M的碳酸钠水溶液
(260μl,0.5mmol)处理，使用5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到90mg(58％收率)的标题化合物，纯
度80％。
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(200mg,0.34mmol)用(3-(吗啉基磺酰基)苯基)
硼酸(140mg,0.52mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(195mg,0.5mmol)、2M的碳酸钠水溶液
(260μl,0.5mmol)处理，使用5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到90mg(58％收率)的标题化合物，纯
度80％。
[2282] LRMS(m/z):742(M+1)+。
[2283] 制备例216
[2284] N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[2285] 按照制备例15b中描述的方法，将4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(500mg,2.14mmol)用甲磺酰氯(162μl,2.10mmol)处理，得到550mg(83％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2286] LRMS(m/z):312(M+1)+。
[2287] 制备例217
[2288] (S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2289] 按照制备例186中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg,0.2mmol)用N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(100mg,0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(30mg,0.03mmol)、2M的碳酸钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，使用5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，
获得50mg(35％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度98％。
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(120mg,0.2mmol)用N-(4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(100mg,0.32mmol)、四(三苯基膦)钯(0)
(30mg,0.03mmol)、2M的碳酸钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，使用5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，
获得50mg(35％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度98％。
[2290] LRMS(m/z):699(M+1)+。
[2291] 制备例218
[2292] (S)-2-(1-((5-((3-氨基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2293] a)3-((4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯胺
[2294] 按照制备例86，将4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg,0.98mmol)用3-氨基苯硫酚(120mg,0.96mmol)、碘化亚铜(I)
(300mg,1.58mmol)、碳酸钾(300mg,2.17mmol)处理，使用8ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得100mg(25％收率)的标题
化合物，纯度98％。
(300mg,1.58mmol)、碳酸钾(300mg,2.17mmol)处理，使用8ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得100mg(25％收率)的标题
化合物，纯度98％。
[2295] LRMS(m/z):408(M+1)+。
[2296] b)(S)-2-(1-((5-((3-氨基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2297] 按照制备例163，将3-((4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯胺(100mg,0.25mmol)用(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯
基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(67mg,0.25mmol)、氟化铯
(15mg,0.10mmol)、N,N-二异丙基乙胺(400μl,2.3mmol)和叔丁醇(0.78ml)处理。残余物(100mg,80％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(67mg,0.25mmol)、氟化铯
(15mg,0.10mmol)、N,N-二异丙基乙胺(400μl,2.3mmol)和叔丁醇(0.78ml)处理。残余物(100mg,80％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[2298] LRMS(m/z):639(M+1)+。
[2299] 制备例219
[2300] (S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺
[2301] 按照制 备例15b中 描述的 方法，将(S)-2-(1-((5-((3-氨 基苯基) 硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.13mmol)用甲磺酰
氯(10μl,0.14mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到20mg(23％
收率)的标题化合物，纯度98％。
+
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.13mmol)用甲磺酰
氯(10μl,0.14mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到20mg(23％
收率)的标题化合物，纯度98％。
+
[2302] LRMS(m/z):718(M+1)。
[2303] 制备例220
[2304] (S)-2-(1-((5-((4-氨基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2305] a)4-((4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯胺
[2306] 按照制备例86，在N,N-二甲基甲酰胺(8ml)中，将4-氯-5-碘-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(400mg,0.98mmol)用4-氨基苯硫酚
(130mg,1.04mmol)、碘化亚铜(I)(400mg,2.1mmol)、碳酸钾(300mg,2.17mmol)处理，但在
100℃下搅拌2小时。残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得350mg(75％
收率)的标题化合物，纯度85％。
(130mg,1.04mmol)、碘化亚铜(I)(400mg,2.1mmol)、碳酸钾(300mg,2.17mmol)处理，但在
100℃下搅拌2小时。残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得350mg(75％
收率)的标题化合物，纯度85％。
[2307] LRMS(m/z):408(M+1)+。
[2308] b)(S)-2-(1-((5-((4-氨基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2309] 按照制备例163，将4-((4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯胺(350mg,0.73mmol)用(S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯
基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(215mg,0.80mmol)、氟化
铯(11mg,0..07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(318μl,1.83mmol)处理，使用叔丁醇(4ml)作物溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，获得200mg(40％收率)的标题化合
物，收率98％。
+
基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氯化铵(215mg,0.80mmol)、氟化
铯(11mg,0..07mmol)、N,N-二异丙基乙胺(318μl,1.83mmol)处理，使用叔丁醇(4ml)作物溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，获得200mg(40％收率)的标题化合
物，收率98％。
+
[2310] LRMS(m/z):468(M+1)。
[2311] 制备例221
[2312] (S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺
[2313] 按照制 备例15b中 描述的 方法，将(S)-2-(1-((5-((4-氨 基苯基) 硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用甲磺酰
氯(10μl,0.14mmol)处理。残余物(15mg,85％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用甲磺酰
氯(10μl,0.14mmol)处理。残余物(15mg,85％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
[2314] LRMS(m/z):718(M+1)。
[2315] 制备例222
[2316] 1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2317] a)4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2318] 将4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(250mg,1.27mmol)溶于5ml N-N,二甲基甲酰胺。缓慢加入氢化钠并将混合物搅拌15分钟。加入甲磺酰氯(66μl,0.85mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯萃取并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物(200mg)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
+
+
[2319] LRMS(m/z):275,277(M+1)。
[2320] b)1-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
[2321] 按照制备例174a中描述的方法，在二氧杂环己烷(7ml)中，将4-溴-1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(200mg,0.73mmol)用双(频哪醇)二硼(275mg,1.08mmol)、乙酸钾(220mg,2.2mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(20mg,0.034mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，获得100mg(42％收
率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
(20mg,0.034mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，获得100mg(42％收
率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2322] LRMS(m/z):323(M+1)+。
[2323] 制备例223
[2324] (S)-5- 甲 基 -2-(1-((5-(1-( 甲 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2,3-b] 吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2325] 按照制备例186中描述的方法，在N,N-二甲基 甲酰胺(5ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(150mg,0.25mmol)用1-(甲 基 磺 酰 基)-4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2- 二 氧 硼 戊环-2-基 )-1H-吡 咯 并[2,3-b] 吡 啶(100mg,0.31mmol)、四(三 苯 基 膦)钯 (0)
(15mg,0.01mmol)和2M的碳酸钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，但在100℃下搅拌过夜。
粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得90mg(50％收率)作为油状物的标
题化合物，纯度99％。
+
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(150mg,0.25mmol)用1-(甲 基 磺 酰 基)-4-(4,4,5,5-四 甲 基-1,3,2- 二 氧 硼 戊环-2-基 )-1H-吡 咯 并[2,3-b] 吡 啶(100mg,0.31mmol)、四(三 苯 基 膦)钯 (0)
(15mg,0.01mmol)和2M的碳酸钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，但在100℃下搅拌过夜。
粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得90mg(50％收率)作为油状物的标
题化合物，纯度99％。
+
[2326] LRMS(m/z):710(M+1)。
[2327] 制备例224
[2328] N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[2329] a)N-(4-溴-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[2330] 按照制备例15b中描述的方法，将4-溴-1H-吲唑-6-胺(500mg,2.36mmol)用甲磺酰氯(130μl,1.68mmol)和三乙胺(49μl,3.55mmol)处理，残余物使用 纯化系统
纯化，得到300mg(49％收率)的标题化合物，纯度80％。
纯化，得到300mg(49％收率)的标题化合物，纯度80％。
[2331] LRMS(m/z):489(M+1)+。
[2332] b)N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[2333] 按照制备例203中描述的方法，将N-(4-溴-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(300mg,1.03mmol)用双(频哪醇)二硼(525mg,2.07mmol)、乙酸钾(300mg,3.06mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(40mg,0.05mmol)和1,1′-二(二
苯基膦)二茂铁(30mg,0,05mmol)处理。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
50mg(14％收率)的标题化合物，纯度100％。
苯基膦)二茂铁(30mg,0,05mmol)处理。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
50mg(14％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2334] LRMS(m/z):349(M+1)+。
[2335] 制备例225
[2336] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[2337] 按照制备例62中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25mg,0.04mmol)用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(35mg,0.10mmol)、碳酸钠(11mg,0.10mmol)、
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg,0.01mmol)处理，使
用2ml 1,2-二甲氧基乙烷和1ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸
乙酯)纯化，获得13mg(42％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(25mg,0.04mmol)用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(35mg,0.10mmol)、碳酸钠(11mg,0.10mmol)、
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg,0.01mmol)处理，使
用2ml 1,2-二甲氧基乙烷和1ml水作为溶剂。残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸
乙酯)纯化，获得13mg(42％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2338] LRMS(m/z):726(M+1)+。
[2339] 制备例226
[2340] 2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑
[2341] a)3-溴苯甲酰肼
[2342] 将3-溴 苯 甲 酸 甲 酯(2g,9.3mmol) 溶 于25ml乙 醇 中。 加 入 水 合 肼(4.5ml,92.9mmol)并将反应物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物减压蒸发，形成白色固体。将该固体用水和乙醚洗涤并在真空干燥箱中干燥，得到1.8g(90％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2343] LRMS(m/z):216(M+1)+。
[2344] b)2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
[2345] 在压力容器中，将3-溴苯甲酰肼(1.8g,8.37mmol)悬浮于14ml乙酸中。加入1,1,1-三乙氧基乙烷(4.6ml,25mmol)并将反应物在150℃下搅拌3小时。减压浓缩溶剂
并用碳酸氢钠和盐水洗涤粗品。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物再次溶于二氯甲烷，减压浓缩并过滤固体。用乙醚洗涤固体，过滤并在40℃的真空干燥箱中干燥，获得670mg(35％收率)的标题化合物，纯度100％。
并用碳酸氢钠和盐水洗涤粗品。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物再次溶于二氯甲烷，减压浓缩并过滤固体。用乙醚洗涤固体，过滤并在40℃的真空干燥箱中干燥，获得670mg(35％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2346] LRMS(m/z):240(M+1)+。
[2347] c)2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-1,3,4-噁二唑
[2348] 按照制备例203中描述的方法，将2-(3-溴苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑(670mg,2.80mmol)用双(频哪醇)二硼(1g,4.2mmol)、乙酸钾(825mg,8.41mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(115mg,0.14mmol)和1,1′-二(二苯基
膦)二茂铁(78mg,0,14mmol)处理。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得
到350mg(44％收率)的标题化合物，纯度100％。
膦)二茂铁(78mg,0,14mmol)处理。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得
到350mg(44％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2349] LRMS(m/z):287(M+1)+。
[2350] 制备例227
[2351] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2352] 按照制备例186中描述的方法，在N,N-二甲基 甲酰胺(5ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(100mg,0.17mmol)用2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯
基)-1,3,4-噁二唑(96mg,0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)、2M的碳酸钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己
烷-乙酸乙酯)纯化，获得90mg(72％收率)作为油状物的标题化合物，纯度90％。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(100mg,0.17mmol)用2-甲基-5-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯
基)-1,3,4-噁二唑(96mg,0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(20mg,0.02mmol)、2M的碳酸钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，但在100℃下搅拌过夜。粗品使用 纯化系统(己
烷-乙酸乙酯)纯化，获得90mg(72％收率)作为油状物的标题化合物，纯度90％。
[2353] LRMS(m/z):674(M+1)+。
[2354] 制备例228
[2355] (S)-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺
[2356] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(1.60ml)和水(0.40ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(50mg,0.08mmol)用3-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)
苯磺酰胺(72mg,0.22mmol)、碳酸钠(23mg,0.22mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到46mg(73％收率)的标题化合物。
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(50mg,0.08mmol)用3-甲氧基-N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)
苯磺酰胺(72mg,0.22mmol)、碳酸钠(23mg,0.22mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到46mg(73％收率)的标题化合物。
[2357] LRMS(m/z):715(M+1)+。
[2358] 制备例229
[2359] N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺
[2360] a)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-胺
[2361] 将4-溴-1H-吲哚-6-胺(300mg,1.42mmol)溶于3.4ml叔丁醇和308μl水中。加入双(频哪醇)二硼(348mg,1.37mmol)、1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(39mg,0.07mmol)
和乙酸钾(417mg,4.25mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循环。在氩气氛下，加入
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(58mg,0.07mmol)。将混合
物在90℃下搅拌过夜。将反应物倾入至4％的碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。
将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,二氯甲烷–乙醚)纯化，得到110mg(30％收率)的标题化合物。
和乙酸钾(417mg,4.25mmol)并使混合物进行3次真空-氩气循环。在氩气氛下，加入
1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(58mg,0.07mmol)。将混合
物在90℃下搅拌过夜。将反应物倾入至4％的碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。
将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至20％,二氯甲烷–乙醚)纯化，得到110mg(30％收率)的标题化合物。
[2362] LRMS(m/z):259(M+1)+。
[2363] b)(S)-2-(1-((5-(6-氨基-1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2364] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(5.0ml)和水(0.125ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(125mg,0.21mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-胺
(110mg,0.43mmol)、碳酸钠(55mg,0.52mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(52mg,0.06mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,
己烷-乙酸乙酯)纯化，得到84mg(56％收率)的标题化合物。
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(125mg,0.21mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-6-胺
(110mg,0.43mmol)、碳酸钠(55mg,0.52mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(52mg,0.06mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％,
己烷-乙酸乙酯)纯化，得到84mg(56％收率)的标题化合物。
[2365] LRMS(m/z):646(M+1)+。
[2366] c)N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺
[2367] 按照制备例175中描述的方法，在四氢呋喃(1.0ml)中，将(S)-2-(1-((5-(6-氨基-1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(84mg,0.13mmol)用吡啶(15μl,0.18mmol)和氨磺酰氯(18mg,0.16mmol)处理，但在室温下搅拌48小时。残余物使用 纯化系统(0％至50％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得
47mg(49％收率)的标题化合物。
(84mg,0.13mmol)用吡啶(15μl,0.18mmol)和氨磺酰氯(18mg,0.16mmol)处理，但在室温下搅拌48小时。残余物使用 纯化系统(0％至50％己烷–乙酸乙酯)纯化，获得
47mg(49％收率)的标题化合物。
[2368] LRMS(m/z):725(M+1)+。
[2369] 制备例230
[2370] (S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)脲
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)脲
[2371] a)(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2372] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(3.6ml)和水(0.40ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(200mg,0.34mmol)用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡
啶-3-胺(202mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(31mg,0.04mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到93mg(40％收率)的标题化合物。
+
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(200mg,0.34mmol)用2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡
啶-3-胺(202mg,0.81mmol)、碳酸钠(86mg,0.81mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯(II)
(31mg,0.04mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，
得到93mg(40％收率)的标题化合物。
+
[2373] LRMS(m/z):638(M+1)。
[2374] b)(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)脲
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)脲
[2375] 按照制备例181中描述的方法，向(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(92mg,0.14mmol)于
水(0.75ml)和乙酸(1.2ml)中的悬浮液中加入异氰酸钾(20mg,0.25mmol)。残余物使用
纯化系统(0％至5％二氯甲烷–甲醇)纯化，获得61mg(53％收率,86％纯度)的标
题化合物。
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(92mg,0.14mmol)于
水(0.75ml)和乙酸(1.2ml)中的悬浮液中加入异氰酸钾(20mg,0.25mmol)。残余物使用
纯化系统(0％至5％二氯甲烷–甲醇)纯化，获得61mg(53％收率,86％纯度)的标
题化合物。
[2376] LRMS(m/z):681(M+1)+。
[2377] 制备例231
[2378] N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
[2379] a)(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-氟苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2380] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(10.6ml)和水(2.4ml)的混合物中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg,0.42mmol)用3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
(250mg,1.05mmol)、碳酸钠(110mg,1.05mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(100mg,0.12mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至70％正
己烷–乙酸乙酯)纯化，获得170mg(53％收率,82％纯度)的标题化合物。
(250mg,1.05mmol)、碳酸钠(110mg,1.05mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(100mg,0.12mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至70％正
己烷–乙酸乙酯)纯化，获得170mg(53％收率,82％纯度)的标题化合物。
[2381] LRMS(m/z):625(M+1)+。
[2382] b)N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
[2383] 按照制备例175中描述的方法，在四氢呋喃(0.5ml)中，将(S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-氟苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(40mg,0.06mmol)
用吡啶(20μl,0.25mmol)和氨磺酰氯(24mg,0.21mmol)处理，但在室温下搅拌过夜。获得标题化合物(46mg,93％收率)，其不用进一步纯化。
用吡啶(20μl,0.25mmol)和氨磺酰氯(24mg,0.21mmol)处理，但在室温下搅拌过夜。获得标题化合物(46mg,93％收率)，其不用进一步纯化。
[2384] LRMS(m/z):704(M+1)+。
[2385] 制备例232
[2386] (S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2387] 将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮(400mg,0.67mmol)溶于6ml N,N-二甲基甲酰胺。在氩气氛下，加入3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(490mg,1.77mmol,90％纯度)、
2M碳酸钠水溶液(0.81ml,1.62mmols)和四(三苯基膦)钯(0)(233mg,0.2mmol)并将反
应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物倾入至饱和氯化铵溶液中并用水萃取两次。
有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至
100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到383mg(81％收率)的标题化合物。
嗪-4(3H)-酮(400mg,0.67mmol)溶于6ml N,N-二甲基甲酰胺。在氩气氛下，加入3-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(490mg,1.77mmol,90％纯度)、
2M碳酸钠水溶液(0.81ml,1.62mmols)和四(三苯基膦)钯(0)(233mg,0.2mmol)并将反
应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物倾入至饱和氯化铵溶液中并用水萃取两次。
有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至
100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到383mg(81％收率)的标题化合物。
[2388] LRMS(m/z):637(M+1)+。
[2389] 制备例233
[2390] (S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺
[2391] 按照制备例175中描述的方法，在四氢呋喃(0.5ml)中，将(S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(50mg,0.08mmol)用吡啶(19μl,0.23mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰氯
(31mg,0.16mmol)处理，但在50℃下搅拌过夜。获得标题化合物(54mg,68％收率,80％纯度)，其不用进一步纯化。
(50mg,0.08mmol)用吡啶(19μl,0.23mmol)和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰氯
(31mg,0.16mmol)处理，但在50℃下搅拌过夜。获得标题化合物(54mg,68％收率,80％纯度)，其不用进一步纯化。
[2392] LRMS(m/z):800(M+1)+。
[2393] 制备例234
[2394] N′-[3-甲氧基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N,N-二甲基磺酰胺
[2395] 按照制备例175中描述的方法，在四氢呋喃(0.5ml)中，将(S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(50mg,0.08mmol)用吡啶(19μl,0.23mmol)和二甲基氨磺酰氯(23mg,0.16mmol)处理，但在50℃下搅拌过夜。获得标题化合物(76mg,74％收率,57％纯度)，其不用进一步纯化。
(50mg,0.08mmol)用吡啶(19μl,0.23mmol)和二甲基氨磺酰氯(23mg,0.16mmol)处理，但在50℃下搅拌过夜。获得标题化合物(76mg,74％收率,57％纯度)，其不用进一步纯化。
[2396] LRMS(m/z):744(M+1)+。
[2397] 制备例235
[2398] (S)-1-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲
[2399] 按照制备例181中描述的方法，向(S)-2-(1-((5-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)于水
(0.40ml)和乙酸(0.20ml)中的悬浮液中加入异氰酸钾(19mg,0.23mmol)，但在60℃下搅拌过夜。残余物使用 纯化系统(0％至100％正己烷–乙酸乙酯)纯化，获得34mg(61％
收率)的标题化合物。
+
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)于水
(0.40ml)和乙酸(0.20ml)中的悬浮液中加入异氰酸钾(19mg,0.23mmol)，但在60℃下搅拌过夜。残余物使用 纯化系统(0％至100％正己烷–乙酸乙酯)纯化，获得34mg(61％
收率)的标题化合物。
+
[2400] LRMS(m/z):680(M+1)。
[2401] 制备例236
[2402] (S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2403] a)3-碘-N,N-二甲基-5-硝基苯胺
[2404] 将1-氟-3-碘-5-硝基苯(500mg,1.87mmol)和碳酸钾(260mg,1.88mmol)悬浮于DMSO(7ml)中并加入二甲胺(2M于THF中,3ml,6mmol)。将玻璃小瓶在氩气下密封并在
微波条件下在125℃下搅拌15分钟。将反应混合物倾入至50ml水中并用乙酸乙酯萃取
(3x40ml)。有机相用盐水洗涤(1x100ml)，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物使用 纯化
系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得320mg(59％收率)作为棕色固体的标题化
合物，纯度100％。
微波条件下在125℃下搅拌15分钟。将反应混合物倾入至50ml水中并用乙酸乙酯萃取
(3x40ml)。有机相用盐水洗涤(1x100ml)，硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物使用 纯化
系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，获得320mg(59％收率)作为棕色固体的标题化
合物，纯度100％。
[2405] LRMS(m/z):293(M+1)+。
[2406] b)N,N-二甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺
[2407] 将3-碘-N,N-二甲基-5-硝基苯胺(380mg,1.3mmol)溶于8mlDMF。加入双(频哪醇)二硼(496mg,1.95mmol)和乙酸钾(638mg,6.5mmol)并使混合物进行3次真
空-氩气循环。在氩气条件下加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(0.11g,0.16mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至
10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，获得356mg(94％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度
100％。
+
空-氩气循环。在氩气条件下加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(0.11g,0.16mmol)。然后将混合物在100℃下搅拌30分钟。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至
10％,二氯甲烷-甲醇)纯化，获得356mg(94％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度
100％。
+
[2408] LRMS(m/z):293(M+1)。1 1
[2409] c)N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯-1,3-二胺
[2410] 将N,N-二甲基-3-硝基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(356mg,1.22mmol)溶于50ml乙酸乙酯。在 装置中，在2-3bar下使用10％钯碳
作为催化剂将混合物氢化。蒸发溶剂，得到324mg(99％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
作为催化剂将混合物氢化。蒸发溶剂，得到324mg(99％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2411] LRMS(m/z):263(M+1)+。
[2412] d)N-(3-(二甲基氨基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[2413] 将N1,N1-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯-1,3-二胺(324mg,1.24mol)溶于11ml吡啶。使混合物进行3次真空-氩气循环并用冰浴在0℃下
冷却。滴加甲磺酰氯(110μl,1.42mol)并将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶剂并使残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。半固体在己烷中重结晶获得固体，将该固体过滤，在干燥箱中干燥，得到365mg(87％收率)作为硼酸和硼酸酯的混合物的最终化合物，纯度100％。
冷却。滴加甲磺酰氯(110μl,1.42mol)并将反应混合物搅拌过夜。浓缩溶剂并使残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发。半固体在己烷中重结晶获得固体，将该固体过滤，在干燥箱中干燥，得到365mg(87％收率)作为硼酸和硼酸酯的混合物的最终化合物，纯度100％。
[2414] LRMS(m/z):341(M+1)+。
[2415] e)(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2416] 在DME(1.6ml)和水(0.4ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯 并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用 N-(3-(二甲基 氨
基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(145mg,0.43mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(42mg,0.05mmol)和碳酸钠
(45mg,0.42mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并倾入水中，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0％至
10％,己烷-乙酸乙酯)的正相纯化，获得89.5mg(73％收率)的标题化合物，纯度:100％。
+
基吡咯 并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(100mg,0.17mmol)用 N-(3-(二甲基 氨
基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(145mg,0.43mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(42mg,0.05mmol)和碳酸钠
(45mg,0.42mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在70℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至室温并倾入水中，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用 纯化系统(0％至
10％,己烷-乙酸乙酯)的正相纯化，获得89.5mg(73％收率)的标题化合物，纯度:100％。
+
[2417] LRMS(m/z):728(M+1)。
[2418] 制备例237
[2419] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((3-羟基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2420] a)(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-羟基丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[2421] 按照制备例13，在叔丁醇(5.0ml)中，将(S)-3-羟基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙-1-氯化铵(228mg,0.68mmol)用5-溴-4-氯-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
(495mg,1.36mmol)、氟化铯(41mg,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.60ml,9.19mmol)处理，但将反应混合物在100℃下搅拌96小时。残余物使用 纯化系统(0％至100％,
己烷-乙酸乙酯)纯化，得到249mg(57％收率)的标题化合物。
+
(495mg,1.36mmol)、氟化铯(41mg,0.27mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.60ml,9.19mmol)处理，但将反应混合物在100℃下搅拌96小时。残余物使用 纯化系统(0％至100％,
己烷-乙酸乙酯)纯化，得到249mg(57％收率)的标题化合物。
+
[2422] LRMS(m/z):625(M+1)。
[2423] b)(S)-N-(3-羟基-5-(4-((3-羟基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2424] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(1.6ml)和水(0.40ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-羟基丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(50mg,0.08mmol)用N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)
甲磺酰胺(85mg,0.21mmol)、碳酸钠(23mg,0.22mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到35mg(39％收率,65％纯度)的标题化合物。
(50mg,0.08mmol)用N-(3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)
甲磺酰胺(85mg,0.21mmol)、碳酸钠(23mg,0.22mmols)和1,1′-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(21mg,0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％
至100％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到35mg(39％收率,65％纯度)的标题化合物。
[2425] LRMS(m/z):731(M+1)+。
[2426] 制备例238
[2427] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2428] 按照制备例62中描述的方法，在1,2-二甲氧基乙烷(2.0ml)和水(0.50ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(50mg,0.08mmol)用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑(58mg,0.21mmol)、碳酸钠(22mg,0.21mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯
(II)(6mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷–乙醚)
纯化，得到38mg(45％收率,66％纯度)的标题化合物。
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(50mg,0.08mmol)用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)-3-(三氟
甲基)-1H-吡唑(58mg,0.21mmol)、碳酸钠(22mg,0.21mmols)和二(三苯基膦)二氯化钯
(II)(6mg,0.01mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％,二氯甲烷–乙醚)
纯化，得到38mg(45％收率,66％纯度)的标题化合物。
[2429] LRMS(m/z):664(M+1)+。
[2430] 制备例239
[2431] (S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2432] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)。加入1-(氯
甲基)-2-甲氧基苯(43ml,0.27mmol)和碳酸铯(200mg,0.61mmol)并将混合物在75℃下搅拌2小时。将反应物倾入至冰-水混合物中，用碳酸钠碱化至pH为10并用乙酸乙酯萃取
两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到86mg(83％收率,93％纯度)的标题化
合物。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0ml)。加入1-(氯
甲基)-2-甲氧基苯(43ml,0.27mmol)和碳酸铯(200mg,0.61mmol)并将混合物在75℃下搅拌2小时。将反应物倾入至冰-水混合物中，用碳酸钠碱化至pH为10并用乙酸乙酯萃取
两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至30％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到86mg(83％收率,93％纯度)的标题化
合物。
[2433] LRMS(m/z):702(M+1)+。
[2434] 制备例240
[2435] (S)-2-(1-((5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2436] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(88mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)。加入(3-甲
氧基苯基)硼酸(46mg,0.30mmol)、乙酸铜(II)(4mg,0.02mmol)和吡啶(28μl,0.34mmol)并将混合物在75℃下搅拌96小时。将反应物倾入至冰-水混合物中，用碳酸钠碱化至pH为10并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到9mg(9％收率)
的标题化合物。
+
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(88mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)。加入(3-甲
氧基苯基)硼酸(46mg,0.30mmol)、乙酸铜(II)(4mg,0.02mmol)和吡啶(28μl,0.34mmol)并将混合物在75℃下搅拌96小时。将反应物倾入至冰-水混合物中，用碳酸钠碱化至pH为10并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至50％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到9mg(9％收率)
的标题化合物。
+
[2437] LRMS(m/z):688(M+1)。
[2438] 制备例241
[2439] 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
[2440] 按照制备例174a中描述的方法，在二氧杂环己烷(7ml)中，将4-溴吡啶-2-胺(500mg,2.89mmol)用双(频哪醇)二硼(2g,7.8mmol)、乙酸钾(1g,10.2mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(480mg,0.59mmol)处理。将反应混合物减压浓缩并加入乙酸乙酯。形成黑色油状物并将粗品过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩并用乙烷沉淀，获得作为固体的标题化合物(800mg,94％收率)。
+
+
[2441] LRMS(m/z):221(M+1)。
[2442] 制备例242
[2443] (S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2444] 按照制备例186中描述的方法，在N,N-二甲基 甲酰胺(5ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(250mg,0.42mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
(200mg,0.91mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(90mg,0.08mmol)和2M的碳酸钠水溶液
(200μl,0.4mmol)处理，并在100℃下加热过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸
乙酯)纯化，获得100mg(40％收率)的标题化合物，纯度98％。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(250mg,0.42mmol)用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺
(200mg,0.91mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(90mg,0.08mmol)和2M的碳酸钠水溶液
(200μl,0.4mmol)处理，并在100℃下加热过夜。粗品使用 纯化系统(己烷-乙酸
乙酯)纯化，获得100mg(40％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2445] LRMS(m/z):608(M+1)+。
[2446] 制备例243
[2447] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺
嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺
[2448] 按照制备例15b中描述的方法，在吡啶(2ml)中，将(S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰氯(26mg,0.13mmol)和三乙胺(36μl,0.26mmol)处理。
残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到55mg(53％收率)的标题化合物，
纯度98％。
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(80mg,0.13mmol)用
(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰氯(26mg,0.13mmol)和三乙胺(36μl,0.26mmol)处理。
残余物使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到55mg(53％收率)的标题化合物，
纯度98％。
[2449] LRMS(m/z):770(M+1)+。
[2450] 制备例244
[2451] 3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[2452] a)3-溴-5-羟基苯甲酰肼
[2453] 按照制备例226a中描述的方法，将3-溴-5-羟基苯甲酸甲酯(1g,4.33mmol)用水合肼(1ml,20.5mmol)处理，使用乙腈(5ml)作为溶剂，获得0.8g(64％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度80％。
[2454] LRMS(m/z):232(M+1)+。
[2455] b)3-溴-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚
[2456] 按照制备例226b中描述的方法，将溴-5-羟基苯甲酰肼(400mg,1.73mmol)用1,1,1-三乙氧基乙烷(842mg,5.19mmol)处理，使用乙酸(7ml)作为溶剂，残余物使用
纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到290mg作为白色固体的标题化合物。
纯化系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到290mg作为白色固体的标题化合物。
[2457] LRMS(m/z):256(M+1)+。
[2458] c)3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[2459] 按照制备例174a中描述的方法，将3-溴-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯酚(150mg,0.59mmol)用双(频哪醇)二硼(300mg,1.18mmol)、乙酸钾(180mg,1.83mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(49mg,0.06mmol)处理，使用二氧杂环己烷(10ml)作为溶剂，得到200mg(90％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度80％。
[2460] LRMS(m/z):303(M+1)+。
[2461] 制备例245
[2462] (S)-2-(1-((5-(3-羟基-5-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2463] 按照制备例186中描述的方法，在N,N-二甲基 甲酰胺(5ml)中，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(250mg,0.42mmol)用3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯酚(200mg,0.66mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(40mg,0.03mmol)和2M
的碳酸钠水溶液(500μl,4.7mmol)处理，但在100℃下搅拌48小时。粗品使用 纯化
系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得50mg(16％收率)作为油状物的标题化合物，纯度95％。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(250mg,0.42mmol)用3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二
氧硼戊环-2-基)苯酚(200mg,0.66mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(40mg,0.03mmol)和2M
的碳酸钠水溶液(500μl,4.7mmol)处理，但在100℃下搅拌48小时。粗品使用 纯化
系统(己烷-乙酸乙酯)纯化，获得50mg(16％收率)作为油状物的标题化合物，纯度95％。
[2464] LRMS(m/z):690(M+1)+。
[2465] 制备例246
[2466] 3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[2467] a)3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-溴苯酚
[2468] 将3-溴-5-羟基苯甲酰肼(400mg,1.04mmol)悬浮液5ml二氧杂环己烷。加入溴化腈(110mg,1.04mmol)和碳酸氢钠(4％,1ml,12mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并再溶于乙酸乙酯。有机相用水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将获得的油状物用己烷沉淀并过滤，得到126mg(43％收率)的标题化合物，纯度
90％。
90％。
[2469] LRMS(m/z):257(M+1)+。
[2470] b)3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚
[2471] 按照制备例174a中描述的方法，将3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-溴苯酚(126mg,0.49mmol)用双(频哪醇)二硼(350mg,1.38mmol)、乙酸钾(50mg,0.51mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.4mg,0.4mmol)处理，使用二氧杂环己烷(10ml)作为溶剂，得到200mg(85％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度85％。
[2472] 制备例247
[2473] (S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2474] 按照制备例186中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg,0.42mmol)用3-(5-氨基-1,3,4-噁二
唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(200mg,0.66mmol)、四
(三苯基膦)钯(0)(40mg,0.03mmol)、2M的碳酸钠水溶液(300μl,2.83mmol)处理，使用
5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在100℃下加热48小时。粗品使用 纯化系统(己
烷-乙酸乙酯)纯化，获得40mg(13％收率)的标题化合物，纯度95％。
咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(250mg,0.42mmol)用3-(5-氨基-1,3,4-噁二
唑-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(200mg,0.66mmol)、四
(三苯基膦)钯(0)(40mg,0.03mmol)、2M的碳酸钠水溶液(300μl,2.83mmol)处理，使用
5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，在100℃下加热48小时。粗品使用 纯化系统(己
烷-乙酸乙酯)纯化，获得40mg(13％收率)的标题化合物，纯度95％。
[2475] LRMS(m/z):691(M+1)+。
[2476] 制备例248
[2477] (2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸
[2478] a)1-(4-溴吡啶-2-基)-N,N-二甲基哌啶-4-胺
[2479] 在压力容器中，将4-溴-2-氟吡啶(1g,5.68mmol)和N,N-二甲基哌啶-4-胺(1.1g,8.58mmol)溶于DMSO(7ml)。加入碳酸钾(2.4g,17.36mmol)并将反应物在100℃下加热过夜。将反应混合物倾入至水中并用乙醚萃取两次。将有机相合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到1.55g(91％收率)作为油状物的标题化合物，纯度95％。
[2480] LRMS(m/z):285(M+1)+。
[2481] b)(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)硼酸
[2482] 按照 制备例 174a中描 述的方 法，在Schlenck 容器中，将1-(4-溴 吡啶-2- 基)-N,N- 二 甲 基 哌 啶 -4-胺 (1.55g,5.45mmol)用 双( 频 哪 醇 )二 硼
(1.65g,6.50mmol)、乙酸钾(1.6g,16.3mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.22mg,0.24mmol)处理，使用二氧杂环己烷(20ml)作为溶剂，得到1.71g(85％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度90％。
(1.65g,6.50mmol)、乙酸钾(1.6g,16.3mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.22mg,0.24mmol)处理，使用二氧杂环己烷(20ml)作为溶剂，得到1.71g(85％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度90％。
[2483] LRMS(m/z):250(M+1)+。
[2484] 制备例249
[2485] (S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2486] 按照制备例186中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-溴-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)
吡啶-4-基)硼酸(43mg,0.17mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.01mmol)、2M的碳酸
钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，使用5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，但在100℃下搅拌过夜。粗品通过使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)的反相纯化，获得60mg(75％收
率)的标题化合物，纯度75％。
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.08mmol)用(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)
吡啶-4-基)硼酸(43mg,0.17mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg,0.01mmol)、2M的碳酸
钠水溶液(200μl,0.4mmol)处理，使用5ml N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂，但在100℃下搅拌过夜。粗品通过使用 纯化系统(己烷-乙酸乙酯)的反相纯化，获得60mg(75％收
率)的标题化合物，纯度75％。
[2487] LRMS(m/z):719(M+1)+。
[2488] 制备例250
[2489] N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺
[2490] a)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺
[2491] 将5-溴-2-氯吡啶-3-胺(1.5g,7.23mmol)溶于二氯甲烷(30ml)，首先加入二异丙基乙胺(1.52ml,8.67mmol)，然后加入3-甲氧基苯甲酰氯(1.08ml,7.95mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液。在室温下1小时后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到2.8g(92％收率)的标题化合物，纯度81％。
[2492] LRMS(m/z):341,343(M+1)+。
[2493] b)N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺
[2494] 将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(1.4g,81％纯度,3.32mmol)溶于80ml二氯甲烷。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中,16.6ml,16.6mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到1.2g(100％收率)作为橙色固体的标题化合物，纯度91％。
[2495] LRMS(m/z):325,327(M-1)-。
[2496] 制备例251
[2497] 4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2498] a)N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺
[2499] 将N-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺(600mg,1.83mmol)悬浮于25％甲醇钠于甲醇的溶液(12ml,55mmol)中并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。除去溶剂并将粗品倾入至水中。将沉淀滤出并丢弃，通过加入2N的盐酸将滤液的pH调节至7。然后将沉淀过滤并用水洗涤，使用 纯化系统(0％至25％,己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
74mg(8％收率)的标题化合物，纯度62％。
74mg(8％收率)的标题化合物，纯度62％。
[2500] LRMS(m/z):323,325(M+1)+。
[2501] b)4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺
[2502] 将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺(74mg,0.22mmol)、双(频哪醇)二硼(174mg,0.66mmol)、乙酸钾(112mg,1.14mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg,0.03mmol)和1,1′-二(二苯基膦)二茂铁(19mg,0.03mmol)
悬浮于二氧杂环己烷(5ml)并在90℃下加热过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到397mg(100％收率)的标题化合物，纯度45％。
悬浮于二氧杂环己烷(5ml)并在90℃下加热过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到397mg(100％收率)的标题化合物，纯度45％。
[2503] LRMS(m/z):371(M+1)+。
[2504] 制备例252
[2505] N-(3-氨基-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[2506] a)N-(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲磺酰胺
[2507] 按照制备例15b中描述的方法，将3-甲氧基-5-硝基苯胺(2g,11.89mmol)用甲磺酰氯(1.01ml,13.08mmol)处理，得到3g(100％收率)的标题化合物，纯度97％。
[2508] LRMS(m/z):245(M-1)-。
[2509] b)N-(3-氨基-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺
[2510] 在乙酸(120ml)中，将N-(3-甲氧基-5-硝基苯基)甲磺酰胺(3g,11.82mmol)用铁粉(3.3g,59.09mmol)处理并在40℃下搅拌2小时。然后将粗品用硅藻土过滤并在真空下除去溶剂。加入4％碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯的混合物并将所得混合物用硅藻土过滤。
有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到2.53g(86％收率)作为深色油状物的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度87％。
有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂，得到2.53g(86％收率)作为深色油状物的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度87％。
[2511] LRMS(m/z):217(M+1)+。
[2512] 制备例253
[2513] 4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[2514] a)4,6-二氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[2515] 将N-(3-氨基-5-甲氧基苯基)甲磺酰胺(1g,87％纯度,4.02mmol)溶于二氯甲烷(36ml)并加入三乙胺(1.35ml,9.65mmol)。然后滴加4,6-二氯嘧啶-5-甲酰氯溶液
(1.52g,67％纯度,4.82mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)
并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法纯化
(0％至40％,己烷-乙酸乙酯)，得到617mg(28％收率)作为微红色的标题化合物，纯度
73％。
(1.52g,67％纯度,4.82mmol,按照E.V.Tarasov et al.Synlett 2000,5,625-626制备)
并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用4％碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法纯化
(0％至40％,己烷-乙酸乙酯)，得到617mg(28％收率)作为微红色的标题化合物，纯度
73％。
[2516] LRMS(m/z):392(M+1)+。
[2517] b)4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[2518] 将4,6-二氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(617mg,73％纯度,1.14mmol)溶于二氧杂环己烷(5ml)并用冰浴冷却。滴加氨(819μl,7N于甲醇中,5.7mmol)，将混合物在0℃下搅拌6小时并在室温下搅拌过夜。除去溶剂并加入乙酸乙酯。滤出固体沉淀并浓缩滤液，得到660mg(100％收率)作为油状物的标题化合物，其不用进一步纯化而用于下一步骤中，纯度65％。
[2519] LRMS(m/z):372,373(M+1)+。
[2520] 制备例254
[2521] N-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺
[2522] 按照制备例15b中描述的方法，将3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(822mg,3.29mmol)用1-丁烷磺酰氯(638μl,4.93mmol)处理，得到
1.1g(94％收率)的标题化合物，纯度97％。
1.1g(94％收率)的标题化合物，纯度97％。
[2523] LRMS(m/z):370(M+1)+。
[2524] 制备例255
[2525] 1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺
[2526] 按照制备例15b中描述的方法，将3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(822mg,3.29mmol)用(4-氟苯基)甲磺酰氯(1.03ml,4.93mmol)处
理，得到1.26g(94％收率)的标题化合物，纯度97％。
理，得到1.26g(94％收率)的标题化合物，纯度97％。
[2527] LRMS(m/z):422(M+1)+。
[2528] 制备例256
[2529] 2-氟-4-羟基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[2530] a)N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-甲氧基苯磺酰胺
[2531] 将5-溴吡啶-3-胺(500mg,2.89mmol)溶于二氯甲烷(14ml)并加入吡啶(4ml)。向该混合物中滴加2-氟-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(1g,4.45mmol)并将混合物在回流下搅
拌5小时。一旦达到室温，将反应混合物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。产物通过快速色谱法(0％至50％DCM/AcOEt)纯化，得到792mg(76％收率)作为白色固体的标题化合物。
拌5小时。一旦达到室温，将反应混合物用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。产物通过快速色谱法(0％至50％DCM/AcOEt)纯化，得到792mg(76％收率)作为白色固体的标题化合物。
[2532] LRMS(m/z):362(M+1)+。
[2533] b)N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-羟基苯磺酰胺
[2534] 将N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-甲氧基苯磺酰胺(692mg,1.92mmol)溶于DCM(10ml)，将反应烧瓶密封并在氩气氛下滴加三溴化硼(5ml,1M的DCM溶液)。在回流下搅拌过夜后，再次加入三溴化硼(5ml)并将混合物回流18小时。在用冰浴冷却后，滴加甲醇并减压蒸发。将混合物倾入至冰中并用乙酸乙酯萃取。所得有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过快速色谱法纯化(0％至5％DCM/MeOH)，得到
414mg(62％收率)作为白色固体的标题化合物。
414mg(62％收率)作为白色固体的标题化合物。
[2535] LRMS(m/z):348(M+1)+。
[2536] c)2-氟-4-羟基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
[2537] 将N-(5-溴吡啶-3-基)-2-氟-4-羟基苯磺酰胺(414mg,1.19mmol)溶于10ml二氧杂环己烷。加入双(频哪醇)二硼(335mg,1.32mmol)和乙酸钾(325mg,3.31mmol)并使
混合物进行3次真空-氩气循环。在氩气条件下加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
二氯甲烷络合物(50mg,0.06mmol)。将混合物在100℃下搅拌2天。减压蒸发二氧杂环己烷。向残余物中加入乙酸乙酯并通过过滤分离沉淀出的盐。减压除去溶剂并向残余物中加入己烷。过滤标题化合物(385mg,82％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度100％。
混合物进行3次真空-氩气循环。在氩气条件下加入双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)
二氯甲烷络合物(50mg,0.06mmol)。将混合物在100℃下搅拌2天。减压蒸发二氧杂环己烷。向残余物中加入乙酸乙酯并通过过滤分离沉淀出的盐。减压除去溶剂并向残余物中加入己烷。过滤标题化合物(385mg,82％收率)，其不用进一步纯化而用于下一合成步骤中，纯度100％。
[2538] LRMS(m/z):395(M+1)+。
[2539] 制备例257
[2540] (S)-N-(3-甲氧基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
[2541] a)(S)-2-(1-((5-(1-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2542] 在DMF(1.5ml)中，将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(67mg,0.12mmol)用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(57mg,0.23mmol)、Cu(AcO)2(32mg,0.18mmol)和吡啶(20μl,0.25mmol)处理。将反应混合物进行真空-氩气循环并在微波条件下在100℃下搅拌2小时。再次加入吡啶和Cu(AcO)2，并将反应混合物在100℃下搅拌直至反应结束。将溶剂在室温下冷却并倾入至冰水中，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物(15.3mg,14％收率,75％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(67mg,0.12mmol)用3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯胺(57mg,0.23mmol)、Cu(AcO)2(32mg,0.18mmol)和吡啶(20μl,0.25mmol)处理。将反应混合物进行真空-氩气循环并在微波条件下在100℃下搅拌2小时。再次加入吡啶和Cu(AcO)2，并将反应混合物在100℃下搅拌直至反应结束。将溶剂在室温下冷却并倾入至冰水中，用碳酸钾碱化并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物(15.3mg,14％收率,75％纯度)不用进一步纯化而用于下一合成步骤中。
[2543] LRMS(m/z):704(M+1)+。
[2544] b)(S)-N-(3-甲氧基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
[2545] 将(S)-2-(1-((5-(1-(3-氨基-5-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(15.3mg,0.02mol)溶于2ml吡啶和三乙胺
(5μl,0.04mol)。使混合物进行3次真空-氩气循环并在0℃下用冰浴冷却。滴加甲磺酰氯(2μl,0.03mol)并将反应混合物搅拌2小时。浓缩溶剂并使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中分配。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发，获得16.6mg(94％收率)的标题化合物，纯度72％。
基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(15.3mg,0.02mol)溶于2ml吡啶和三乙胺
(5μl,0.04mol)。使混合物进行3次真空-氩气循环并在0℃下用冰浴冷却。滴加甲磺酰氯(2μl,0.03mol)并将反应混合物搅拌2小时。浓缩溶剂并使残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中分配。有机相用硫酸钠干燥并减压蒸发，获得16.6mg(94％收率)的标题化合物，纯度72％。
[2546] LRMS(m/z):781(M+1)+。
[2547] 制备例258
[2548] (S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2549] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43mg,0.07mmol)和3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(47mg,0.39mmol)
溶于DMF(3ml)并加入碳酸铯(240mg,0.74mmol)。将混合物在75℃下搅拌3.5小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水并用二氯甲烷萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，获得50mg(70％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度
69％。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(43mg,0.07mmol)和3-氯-N,N-二甲基丙-1-胺(47mg,0.39mmol)
溶于DMF(3ml)并加入碳酸铯(240mg,0.74mmol)。将混合物在75℃下搅拌3.5小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水并用二氯甲烷萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂，获得50mg(70％收率)作为棕色固体的标题化合物，纯度
69％。
[2550] LRMS(m/z):668(M+1)+。
[2551] 制备例259
[2552] (S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2553] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(110mg,0.43mmol)用4- 氯-5-碘嘧啶 (166mg,0.69mmol)、氟化 铯
(131mg,0.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(377μL,2.16mmol)处理。残余物通过使用
纯化系统的反相纯化，得到30mg(13％收率)作为固体的标题化合物，纯度86％。
+
(131mg,0.86mmol)和N,N-二异丙基乙胺(377μL,2.16mmol)处理。残余物通过使用
纯化系统的反相纯化，得到30mg(13％收率)作为固体的标题化合物，纯度86％。
+
[2554] LRMS(m/z):459(M+1)。
[2555] 实施例1
[2556] (S)-2-(1-(6-氨基-5-(1H-四唑-5-基)嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[2557] 将162mg(0.44mmol)的(S)-4-氨基-6-(1-(4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(合成记载于如欧洲专利申
请2518070，2012年10月31日)溶于4ml甲苯和1ml二甲基甲酰胺的混合物中。加入
179mg(0.87mmol)叠氮基三甲基锡烷并将混合物在氮气下和110℃下搅拌20小时。加入另外的179mg(0.87mmol)叠氮基三甲基锡烷和4ml二甲基甲酰胺并持续加热24小时以上。减压除去挥发物并使残余物在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用氢氧化钠溶液萃取两次并将合并的水溶液用5M HCl水溶液酸化。产物用二氯甲烷萃取三次并将合并的有机溶液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将获得的油状物在5ml乙醚中剧烈搅拌直至形成固体。将产物滤出并用乙醚洗涤，获得10mg(6％收率)作为浅黄色油状物的标题化合物。
-
请2518070，2012年10月31日)溶于4ml甲苯和1ml二甲基甲酰胺的混合物中。加入
179mg(0.87mmol)叠氮基三甲基锡烷并将混合物在氮气下和110℃下搅拌20小时。加入另外的179mg(0.87mmol)叠氮基三甲基锡烷和4ml二甲基甲酰胺并持续加热24小时以上。减压除去挥发物并使残余物在2M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机层用氢氧化钠溶液萃取两次并将合并的水溶液用5M HCl水溶液酸化。产物用二氯甲烷萃取三次并将合并的有机溶液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。将获得的油状物在5ml乙醚中剧烈搅拌直至形成固体。将产物滤出并用乙醚洗涤，获得10mg(6％收率)作为浅黄色油状物的标题化合物。
-
[2558] LRMS(m/z)：414(M-1).1
[2559] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.17(s，1H)，7.73-7.36(m，5H)，6.95(dd，1H)，6.59(dd，1H)，5.13-4.65(m，1H)，1.51(d，3H).
[2560] 实施例2
[2561] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2562] 在氮气氛下，将60mg(0.07mmol)(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮、43mg(0.11mmol)2-(三丁基锡烷基)噻唑、2.0mg(0.01mmol)二三苯基膦氯化钯(II)、4.4mg(0.02mmol)碘化亚铜(I)和32μl(0.23mmol)三乙胺在二甲基甲酰胺(1.5ml)中使用微波辐射加热至120℃保
持20分钟。将反应物使用硅藻土过滤并用甲醇洗涤。在真空下蒸发滤液中的溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。产物首先通过反相色谱法纯化(来自 的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸
缓冲的]0％至100％)，然后使用制备型HPLC(Waters XBridge C18 OBD柱，在10分钟内从
50％B至65％B的A/B洗脱剂混合物，梯度洗脱)，得到4mg(13％收率)的标题化合物。
+
持20分钟。将反应物使用硅藻土过滤并用甲醇洗涤。在真空下蒸发滤液中的溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂。产物首先通过反相色谱法纯化(来自 的C-18二氧化硅，水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸
缓冲的]0％至100％)，然后使用制备型HPLC(Waters XBridge C18 OBD柱，在10分钟内从
50％B至65％B的A/B洗脱剂混合物，梯度洗脱)，得到4mg(13％收率)的标题化合物。
+
[2563] LRMS(m/z)：431(M+1)。
[2564] 实施例3
[2565] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(6-氨基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2566] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.21mmol)于二氧杂环己烷中的溶液中加入70mg(0.32mmol)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-2-胺、
19mg(0.02mmol)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物和317μl
的2M碳酸钠水溶液。在氩气气氛下，将混合物在80℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物首先通过快速色谱法纯化(0％至15％MeOH/DCM)，然后通过反相色谱法(来自 的C-18二氧化硅，
水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)，得到28mg(30％
收率)作为白色固体的标题化合物。
19mg(0.02mmol)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物和317μl
的2M碳酸钠水溶液。在氩气气氛下，将混合物在80℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物首先通过快速色谱法纯化(0％至15％MeOH/DCM)，然后通过反相色谱法(来自 的C-18二氧化硅，
水/1∶1乙腈-甲醇作为洗脱剂[0.1％v/v甲酸缓冲的]0％至100％)，得到28mg(30％
收率)作为白色固体的标题化合物。
[2567] LRMS(m/z)：440(M+1)+.
[2568] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.74(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.51-7.36(m，5H)，7.21(s，1H)，6.90(dd，1H)，6.61-6.52(m，2H)，6.05(s，2H)，5.59(d，1H)，
5.51(s，2H)，4.81-4.72(m，1H)，1.23(d，3H).
5.51(s，2H)，4.81-4.72(m，1H)，1.23(d，3H).
[2569] 实施例4
[2570] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2571] 按照实施例3中描述的实验方法制备标题化合物，由100mg(0.21mmol)(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，
1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和62mg(0.32mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备。将混合物在80℃下搅拌18小时，然后加入过量4-(4，4，5，
5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(62mg)、钯催化剂(19mg)和碳酸钠水溶液(320μl)并将反应混合物在80℃下搅拌24小时以上。产物通过快速色谱纯化(0％至
15％，二氯甲烷-甲醇)，获得25mg(29％收率)的标题化合物。
1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和62mg(0.32mmol)4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑制备。将混合物在80℃下搅拌18小时，然后加入过量4-(4，4，5，
5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(62mg)、钯催化剂(19mg)和碳酸钠水溶液(320μl)并将反应混合物在80℃下搅拌24小时以上。产物通过快速色谱纯化(0％至
15％，二氯甲烷-甲醇)，获得25mg(29％收率)的标题化合物。
[2572] LRMS(m/z)：414(M+1)+.
[2573] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10(s，1H)，7.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，7.51-7.33(m，5H)，6.91(d，1H)，6.58(d，1H)，5.58(d，2H)，4.78-4.67(m，1H)，
1.24(d，3H).
1.24(d，3H).
[2574] 实施例5
[2575] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2576] 按照实施例3中描述的实验方法制备标题化合物，从100mg(0.21mmol)(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f]
[1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和76mg(0.32mmol)2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。在加热18小时后，加入过量的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(76mg)、钯催化剂(19mg)和碳酸钠水溶液(317μl)并将反应混合物在80℃下搅拌24小时以上。产物通过快速色谱法纯化(0％至15％，二氯甲烷-甲醇)，获得46mg(48％收率)的标题化合物。
[1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和76mg(0.32mmol)2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇制备。在加热18小时后，加入过量的2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(76mg)、钯催化剂(19mg)和碳酸钠水溶液(317μl)并将反应混合物在80℃下搅拌24小时以上。产物通过快速色谱法纯化(0％至15％，二氯甲烷-甲醇)，获得46mg(48％收率)的标题化合物。
[2577] LRMS(m/z)：458(M+1)+.
[2578] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.60(dd，1H)，7.53-7.38(m，6H)，6.91(dd，1H)，6.58(dd，1H)，5.69(d，3H)，4.86(t，1H)，4.79-4.68(m，1H)，4.19(t，2H)，
3.79(q，2H)，1.25(d，3H).
3.79(q，2H)，1.25(d，3H).
[2579] 实施例6
[2580] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2581] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(134mg，0.28mol)用3-(4，4，
5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(94mg，0.43mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25mg，0.03mol)和碳酸钠(2M，425μl，0.85mol)处理，得到26mg(21％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(94mg，0.43mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25mg，0.03mol)和碳酸钠(2M，425μl，0.85mol)处理，得到26mg(21％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2582] LRMS(m/z)：440(M+1)+.
[2583] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ959(s，1H)，7.82(s，1H)，7，58-7.53(m，1H)，7.46(ddt，J＝12.0，9.0，5.8Hz，5H)，7.34(s，1H)，6.91(dd，J＝4.3，1.7Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.58(dd，J ＝ 4.3，2.7Hz，1H)，5.47(s，2H)，5.40(d，J ＝ 8.0Hz，
1H)，4.83-4.69(m，1H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H).
1H)，4.83-4.69(m，1H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H).
[2584] 实施例7
[2585] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2586] 按照实施例3中描述的实验方法，将(S)-2-(1-(6-氨基-5-碘嘧啶-4-基氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮和3-氟-5-羟基苯基硼酸(34mg，
0，22mmol)在80℃下搅拌，获得5mg(3％收率)作为固体的标题化合物。
0，22mmol)在80℃下搅拌，获得5mg(3％收率)作为固体的标题化合物。
[2587] LRMS(m/z)：458(M+1)+.
[2588] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.12(s，1H)，7.92(m，2H)，7.63-7.56(m，3H)，7.54-7.49(m，2H)，7.29(dd，J ＝ 5.5，2.8Hz，2H)，6.56(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，5.01-4.86(m，
1H)，4.77(m，2H)，4.10(s，3H)，3.09(s，3H)，1，24(d，J＝6.7Hz，3H).
1H)，4.77(m，2H)，4.10(s，3H)，3.09(s，3H)，1，24(d，J＝6.7Hz，3H).
[2589] 实施例8
[2590] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-溴-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺
[2591] 按照实施例3中描述的实验方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(90mg，0，16mmol)和N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(80mg，0，24mmol)在80℃下搅拌，获得10mg(3％收率)作为固体的标题化合物。
[2592] LRMS(m/z)：627(M+1)+
[2593] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.52(d，J＝12.4Hz，3H)，7.34(dd，J＝2.5，1.7Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.18(s，1H)，7.06(s，1H)，6.75(s，1H)，6.67(d，J＝11.2Hz，1H)，6.61(s，
1H)，6.51(d，J＝29.5Hz，2H)，5.28(s，1H)，4.90(dd，J＝89.5，45.0Hz，4H)，1.28(d，J＝
29.3Hz，3H).
1H)，6.51(d，J＝29.5Hz，2H)，5.28(s，1H)，4.90(dd，J＝89.5，45.0Hz，4H)，1.28(d，J＝
29.3Hz，3H).
[2594] 实施例9
[2595] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2596] 将(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨 基)乙基)-5-溴-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.28mol)溶于10ml甲醇和2ml二甲基甲酰胺。在氮气氛下，加入三乙胺和钯碳并将混合物在30psi的氢气条件下保持4小时。加入另外的催化剂并将混合物在30psi下保持48小时。将反应混合物
过滤并蒸发至干。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，然后通过正相纯化(0％至
100％，己烷-乙酸乙酯)，得到5mg(4％)作为固体的标题化合物，纯度99％。
过滤并蒸发至干。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，然后通过正相纯化(0％至
100％，己烷-乙酸乙酯)，得到5mg(4％)作为固体的标题化合物，纯度99％。
[2597] LRMS(m/z)：458(M+1)+
[2598] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.63-7.47(m，4H)，7.31-7.27(m，2H)，7.21(s，2H)，7.05(dd，J ＝ 4.3，1.6Hz，2H)，6.53(dd，J ＝ 4.3，2.7Hz，1H)，5.01(s，1H)，
4.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(s，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H).
4.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(s，2H)，1.25(d，J＝6.8Hz，3H).
[2599] 实施例10
[2600] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2601] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)用(4-羟基苯基)硼酸(21mg，0.15mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，0.46mol)处理，得到5mg(11％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2602] LRMS(m/z)：454(M+1)+
[2603] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.59-7.42(m，4H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.6Hz，2H)，7.01(s，2H)，6.31(d，J＝2.2Hz，1H)，5.10-4.72(m，3H)，2.66(d，J＝22.3Hz，3H)，2.49(d，J＝6.7Hz，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H).
[2604] 实施例11
[2605] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2606] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)用(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(24mg，0.15mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，0.46mol)处理，得到17mg(35％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2607] LRMS(m/z)：472(M+1)+
[2608] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8，45(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59-7.42(m，3H)，7.28(d，J＝7.0Hz，1H)，7.13(d，J＝2.6Hz，2H)，7.01(s，2H)，6.31(d，J＝2.2Hz，1H)，5.10-4.72(m，3H)，2.66(d，J＝22.3Hz，2H)，2.49(d，J＝6.7Hz，3H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H).
[2609] 实施例12
[2610] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2611] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-甲氧基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧
啶-5-甲腈(70mg，0.14mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，411μl，0.41mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到33mg(49％收率)固
体，纯度100％。
啶-5-甲腈(70mg，0.14mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，411μl，0.41mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到33mg(49％收率)固
体，纯度100％。
[2612] LRMS(m/z)：497(M+1)+
[2613] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，7.75(d，J＝13.0Hz，2H)，7.67(d，J ＝6.6Hz，1H)，7.54-7.38(m，2H)，7.31(d，J＝11.7Hz，3H)，7.22(s，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，
1H)，6.76-6.57(m，3H)，6.46(s，1H)，5.03-4.79(m，1H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H).[2614] 实施例13
1H)，6.76-6.57(m，3H)，6.46(s，1H)，5.03-4.79(m，1H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H).[2614] 实施例13
[2615] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2616] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)用(3-氟-4-羟基苯基)硼酸(24mg，0.15mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯
(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，0.46mol)处理，得到4mg(9％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，0.46mol)处理，得到4mg(9％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2617] LRMS(m/z)：472(M+1)+
[2618] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.64-7.42(m，4H)，7.29(d，J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝67.0Hz，3H)，6.32(d，J＝2.3Hz，1H)，4.99(s，1H)，4.91(s，1H)，4.72(s，2H)，
2.49(s，3H)，1.67(s，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).
2.49(s，3H)，1.67(s，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).
[2619] 实施例14
[2620] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲磺酰胺
[2621] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)用N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(51mg，
0.16mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，0.46mol)处理，得到8mg(14％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度97％。
0.16mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，0.46mol)处理，得到8mg(14％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度97％。
[2622] LRMS(m/z)：562(M+1)+
[2623] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.92(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.61-7.44(m，4H)，7.29(ddd，J＝5.0，3.0，1.4Hz，1H)，6.31(dd，J＝2.6，0.6Hz，1H)，5.04-4.90(m，1H)，
4.81(d，J＝26.9Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.10(s，3H)，3.07(s，3H)，2.49(d，J＝6.8Hz，3H)，
2.10-1.78(m，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H).
4.81(d，J＝26.9Hz，1H)，4.59(s，2H)，4.10(s，3H)，3.07(s，3H)，2.49(d，J＝6.8Hz，3H)，
2.10-1.78(m，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H).
[2624] 实施例15
[2625] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2626] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)用(1H-吲哚-6-基)硼酸(23mg，0.14mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，0.43mol)处理，得到7mg(14％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2627] LRMS(m/z)：477(M+1)+
[2628] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.03(d，J ＝ 11.4Hz，1H)，7.83(dd，J＝ 24.4，8.0Hz，1H)，7.59-7.40(m，4H)，7.33(s，1H)，7.13(dd，J ＝ 10.1，5.3Hz，1H)，7.08-6.95(m，1H)，6.65(s，1H)，6.29(d，J ＝ 6.6Hz，1H)，5.21-4.87(m，4H)，4.39(s，2H)，
2.47(d，J＝1.8Hz，3H)，1.22(dd，J＝10.2，6.1Hz，3H).
2.47(d，J＝1.8Hz，3H)，1.22(dd，J＝10.2，6.1Hz，3H).
[2629] 实施例16
[2630] (S)-2-(1-((2′，6-二氨基-[5，5′-二嘧啶]-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2631] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mol)用5-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺(34mg，0.15mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，
0.43mol)处理，得到13mg(28％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)嘧啶-2-胺(34mg，0.15mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mol)和碳酸钠(2M，231μl，
0.43mol)处理，得到13mg(28％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2632] LRMS(m/z)：455(M+1)+
[2633] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.31(s，2H)，8.09(s，1H)，7.63-7.43(m，4H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.30(s，1H)，5.39(d，J＝23.1Hz，2H)，5.12-4.80(m，
2H)，4.63(d，J＝22.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H).
2H)，4.63(d，J＝22.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H).
[2634] 实施例17
[2635] (S)-2-(1-((6-氨基-5-氰基嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈
[2636] 在氩气氛下，在反应容器中，将(S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈(42mg，0.1mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(16mg，0.1mmol)溶于1-丁醇(840μl)。加入N，N-二异丙基乙胺(76μl，0.87mmol)并将反应混合物在120℃下加热过夜。然后再加入N，N-二异丙基乙胺(76μl，0.87mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将粗品蒸发并使用 纯化系
统(0％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得34mg(64％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度97％。
统(0％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得34mg(64％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度97％。
[2637] LRMS(m/z)：554(M+1)+。
[2638] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86(d，J ＝ 3.0，1H)，7.84(s，1H)，7.55(d，J ＝7.4Hz，1H)，7.41(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.35-7.14(m，10H)，5.18-5.06(m，1H)，4.31(m，2H)，
3.52-3.36(m，2H)，2.30-2.17(m，1H)，2.14-2.03(m，1H).
3.52-3.36(m，2H)，2.30-2.17(m，1H)，2.14-2.03(m，1H).
[2639] 实施例18
[2640] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2641] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.07mol)用(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(15mg，0.10mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(87mg，0.1mmol)和碳酸钠(2M，147μl，0.29mol)处理，得到15mg(52％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
[2642] LRMS(m/z)：443(M+1)+
[2643] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，8.50(d，J ＝ 3.3Hz，1H)，8.13(d，J ＝5.1Hz，1H)，7.55(ddd，J ＝ 7.7，4.6，2.0Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.42-7.37(m，1H)，
7.36-7.30(m，2H)，7.07(td，J ＝ 4.1，1.7Hz，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，
6.65-6.61(m，1H)，6.57-6.52(m，1H)，5.99(t，J＝6.7Hz，1H)，5.21-5.02(m，1H)，1.68(d，J＝36.6Hz，3H)，1.34(t，J＝5.1Hz，3H).
7.36-7.30(m，2H)，7.07(td，J ＝ 4.1，1.7Hz，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，
6.65-6.61(m，1H)，6.57-6.52(m，1H)，5.99(t，J＝6.7Hz，1H)，5.21-5.02(m，1H)，1.68(d，J＝36.6Hz，3H)，1.34(t，J＝5.1Hz，3H).
[2644] 实施例19
[2645] (S)-4-氨基-6-((3-(苄硫基)-1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2646] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基-3-(苄硫基)丙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(10mg，0.02mmol)用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈
(4mg，0.03mmol)和N，N-二异丙基乙胺(24μl，0.14mmol)处理。残余物使用 纯化系
统(0％至100％己烷-乙酸乙酯)纯化，获得8mg(66％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度90％。
(4mg，0.03mmol)和N，N-二异丙基乙胺(24μl，0.14mmol)处理。残余物使用 纯化系
统(0％至100％己烷-乙酸乙酯)纯化，获得8mg(66％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度90％。
[2647] LRMS(m/z)：509(M+1)+.
[2648] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.59-7.45(m，3H)，7.43-7.32(m，2H)，7.31-7.15(m，6H)，7.12-7.05(m，1H)，6.61-6.54(m，1H)，5.72(d，J＝8.8Hz，1H)，5.34(bs，
2H)，5.28-5.19(m，1H)，3.55(s，2H)，2.43-2.32(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.15-2.03(m，
1H)，1.93-1.80(m，1H).
2H)，5.28-5.19(m，1H)，3.55(s，2H)，2.43-2.32(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)，2.15-2.03(m，
1H)，1.93-1.80(m，1H).
[2649] 实施例20
[2650] (S)-4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)-3-苯氧基丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2651] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基-3-苯氧基丙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(6mg，0.02mmol)和N，N-二异丙基乙胺(16μl，0.09mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至50％，二氯
甲烷-乙腈)纯化，获得4mg(55％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度89％。
甲烷-乙腈)纯化，获得4mg(55％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度89％。
[2652] LRMS(m/z)：479(M+1)+.
[2653] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，7.75(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.54-7.36(m，7H)，7.27-7.18(m，2H)，6.98-6.93(m，1H)，6.91-6.84(m，1H)，
6.77-6.71(m，2H)，6.63-6.57(m，1H)，5.07-4.96(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.97-3.85(m，
1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.31-2.21(m，1H).
6.77-6.71(m，2H)，6.63-6.57(m，1H)，5.07-4.96(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.97-3.85(m，
1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.31-2.21(m，1H).
[2654] 实施例21
[2655] (S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯甲酸
[2656] 将(S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯甲酸甲酯(35mg，0.07mmol)溶于5ml四氢呋喃。加入于5ml水中的氢氧化锂并将反应物在50℃下搅拌4小时。蒸发溶剂并将残余物再溶于二氯甲烷中。水相用2N盐酸酸化。然后水相用二氯甲烷萃取并用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，获得25mg(72％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度97％。
[2657] LRMS(m/z)：498(M+1)+
[2658] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，3H)，7.81(s，1H)，7.56-7.18(m，8H)，6.93(s，1H)，6.76(s，1H)，6.28(s，1H)，4.85(dd，J ＝ 16.3，9.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.23-1.05(m，
3H).
3H).
[2659] 实施例22
[2660] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺
[2661] 按照制备例17中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.16mmol)用
4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(124mg，0.27mmol)、碳酸钠溶液(2M，365μl，0.73mmol)和2′-(二甲基氨基)-2-联苯基氯化钯(II)二降冰片基膦复合物(5mg，0.01mmol)处理。残余物通过使用 纯化
系统的反相纯化，得到5mg(5％收率)作为固体的标题化合物。
4-氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(124mg，0.27mmol)、碳酸钠溶液(2M，365μl，0.73mmol)和2′-(二甲基氨基)-2-联苯基氯化钯(II)二降冰片基膦复合物(5mg，0.01mmol)处理。残余物通过使用 纯化
系统的反相纯化，得到5mg(5％收率)作为固体的标题化合物。
[2662] LRMS(m/z)：642(M+1)+
[2663] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.90(s，4H)，7.53(dt，J＝9.5，8.0Hz，4H)，7.30(d，J＝6.4Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.31(d，J＝2.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.62(s，
1H)，4.40(s，2H)，3.97(s，3H)，2.62(s，1H)，2.49(s，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H).[2664] 实施例23
1H)，4.40(s，2H)，3.97(s，3H)，2.62(s，1H)，2.49(s，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，3H).[2664] 实施例23
[2665] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3，4-二氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2666] 将(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(87mg，0.17mmol)溶于3ml二氯甲烷。滴加三溴化硼溶液(1M，520μl，0.52mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。再滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，260μl，0.26mmol)并搅拌2小时以上。混合物用乙酸乙酯稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到25mg(44％收率)作为固体的标题化合物，纯度99％。
[2667] LRMS(m/z)：490(M+1)+
[2668] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(bs，1H)，7.75(s，1H)，7.53-7.32(m，6H)，6.61(bs，2H)，6.39(d，J＝2.6Hz，1H)，5.69(d，J＝7.6Hz，1H)，5.61(s，2H)，4.86-4.71(m，
1H)，2.37(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H).
1H)，2.37(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H).
[2669] 实施例24
[2670] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈
[2671] 按照制备例17中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)-3-(苄氧基)丙基)-3-(3，5-二氟苯基)-4-氧代-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-甲腈(12mg，0.02mmol)用(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(4.5mg，0.03mmol)、碳酸钠(2M，55μl，0.11mmol)和2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-氯化钯(II)二降冰片基膦复合物(2mg，0.001mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到2mg(18％收
率)作为白色固体的标题化合物，纯度97％。
率)作为白色固体的标题化合物，纯度97％。
[2672] LRMS(m/z)：639(M+1)+
[2673] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(dd，J＝2.15，0.98Hz，3H)，1.72-1.80(m，1H)，1.81-1.94(m，2H)，2.04-2.21(m，2H)，4.07-4.18(m，1H)，4.29(s，1H)，4.96-5.14(m，
1H)，5.62-5.74(m，1H)，5.73-5.87(m，1H)，6.49-6.61(m，1H)，7.11-7.37(m，6H)，
7.37-7.47(m，1H)，7.62-7.86(m，3H)，8.23-8.39(m，1H).
1H)，5.62-5.74(m，1H)，5.73-5.87(m，1H)，6.49-6.61(m，1H)，7.11-7.37(m，6H)，
7.37-7.47(m，1H)，7.62-7.86(m，3H)，8.23-8.39(m，1H).
[2674] 实施例25
[2675] (S)-4-氨基-6-((3-(苄氧基)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2676] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基-3-(苄氧基)丙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(24mg，0.06mmol)用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(10mg，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(59μl，0.34mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至80％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得21mg(73％收率)作为黄色固体
的标题化合物，纯度100％。
的标题化合物，纯度100％。
[2677] LRMS(m/z)：507(M+1)+
[2678] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(s，1H)，7.60(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.47(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.46-7.20(m，10H)，7.17-7.12(m，2H)，6.41(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，4.97-4.87(m，1H)，4.29(s，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.39(s，3H)，2.22-2.10(m，1H)，
2.09-1.98(m，1H).
2.09-1.98(m，1H).
[2679] 实施例26
[2680] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3，5-2氟-4-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2681] 按照制备例17中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(260mg，0.59mmol)用(3，
5-二氟-4-羟基苯基)硼酸(154mg，0.89mmol)、碳酸钠(2M，1.33ml，2.66mmol)和2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-氯化钯(II)二降冰片基膦复合物(17mg，0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至60％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到44mg(15％收率)作为白色
固体的标题化合物，纯度95％。
+
5-二氟-4-羟基苯基)硼酸(154mg，0.89mmol)、碳酸钠(2M，1.33ml，2.66mmol)和2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-氯化钯(II)二降冰片基膦复合物(17mg，0.03mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至60％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到44mg(15％收率)作为白色
固体的标题化合物，纯度95％。
+
[2682] LRMS(m/z)：490(M+1)1
[2683] H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.63-7.44(m，3H)，7.36-7.27(m，1H)，7.18(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.91(s，1H)，6.39-6.30(m，1H)，5.05-4.89(m，2H)，
4.55(s，2H)，2.65(s，2H)，2.49(s，3H)，1.25(dd，J＝6.9，3.0Hz，3H).
4.55(s，2H)，2.65(s，2H)，2.49(s，3H)，1.25(dd，J＝6.9，3.0Hz，3H).
[2684] 实施例27
[2685] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2686] 在氩气条件下，将(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(37mg，0.06mmol)溶于740μl三氟乙酸并在30℃下搅拌2小时。蒸发溶剂并将粗品再溶于370μl甲醇中，加入氨溶液(7N于甲醇中，740μl，
5.18mmol)，在室温下搅拌2小时以上。将反应混合物蒸发至干并将残余物悬浮于5ml水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到
27mg(90％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度97％。
+
5.18mmol)，在室温下搅拌2小时以上。将反应混合物蒸发至干并将残余物悬浮于5ml水中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到
27mg(90％收率)作为黄色固体的标题化合物，纯度97％。
+
[2687] LRMS(m/z)：496(M+1)1
[2688] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(s，1H)，10.16(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.65-7.48(m，5H)，7.34(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.28(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.88-6.75(m，2H)，
6.67-6.57(m，1H)，6.41(d，J ＝ 2.6，1H)，6.11(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，4.92-4.79(m，1H)，
2.38(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).
6.67-6.57(m，1H)，6.41(d，J ＝ 2.6，1H)，6.11(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，4.92-4.79(m，1H)，
2.38(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).
[2689] 实施例28
[2690] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2691] 按照制备例17中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)用(3-羟基-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(70mg，0.34mmol)、碳酸钠(108mg，1.02mmol)和2′-(二甲基氨基)-2-联苯基-氯化钯(II)二降冰片基膦复合物(6mg，0.01mmol)处理。残余物
通过使用 纯化系统的反相纯化，得到30mg(25％收率)作为固体的标题化合物，纯度
98％。
通过使用 纯化系统的反相纯化，得到30mg(25％收率)作为固体的标题化合物，纯度
98％。
[2692] LRMS(m/z)：522(M+1)+
[2693] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57-7.32(m，6H)，6.96(d，J ＝ 58.4Hz，3H)，6.40(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，5.78-5.55(m，3H)，4.88-4.69(m，1H)，2.36(s，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H).
[2694] 实施例29
[2695] (S)-2-(1-((5-(2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2696] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(52mg，0.09mmol)用三氟乙酸(1.04ml，13.50mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.04ml，7.28mmol)处理，得到23mg(56％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2697] LRMS(m/z)：478(M+1)+
[2698] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.86(s，1H)，8.08(s，1H)，7.62-7.47(m，5H)，7.31-7.21(m，3H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.88(m，1H)，
6.40(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝7.3Hz，1H)，4.79-4.67(m，1H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H).
6.40(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝7.3Hz，1H)，4.79-4.67(m，1H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.3Hz，3H).
[2699] 实施例30
[2700] (S)-2-(1-((5-(4-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2701] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(4-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(48mg，0.08mmol)用三氟乙酸(960μl，12.46mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，960μl，6.72mmol)处理，得到26mg(69％收率)的标题化合物，纯度95％。
[2702] LRMS(m/z)：478(M+1)+
[2703] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77(bs，1H)，9.65(s，1H)，8.12(s，1H)，7.64-7.47(m，5H)，7.36(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，7.26(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.15(d，J ＝
2.2Hz，1H)，6.92(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，6.41(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.92(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
4.89-4.76(m，1H)，2.38(s，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H).
2.2Hz，1H)，6.92(d，J ＝ 8.4Hz，2H)，6.41(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.92(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，
4.89-4.76(m，1H)，2.38(s，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H).
[2704] 实施例31
[2705] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氯-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2706] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)用
(3-氯-5-羟基苯基)硼酸(59mg，0.34mmol)、碳酸钠(2M，510μl，1.02mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg，0.01mmol)处理，得到15mg(32％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
(3-氯-5-羟基苯基)硼酸(59mg，0.34mmol)、碳酸钠(2M，510μl，1.02mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg，0.01mmol)处理，得到15mg(32％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[2707] LRMS(m/z)：488(M+1)+
[2708] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55-7.31(m，6H)，6.81(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，6.63(s，2H)，6.40(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，5.63(d，J ＝ 7.8Hz，3H)，
4.91-4.68(m，1H)，2.35(d，J＝15.2Hz，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H.
4.91-4.68(m，1H)，2.35(d，J＝15.2Hz，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H.
[2709] 实施例32
[2710] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-羟基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺
[2711] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯 基-3，4- 二 氢 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-2-基 )乙 基)氨 基) 嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(82mg，0.13mmol)用三溴化硼溶液
(1M于二氯甲烷中，190μl，0.19mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％，己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到37mg(46％收率)作为固体的标题化合物。
(1M于二氯甲烷中，190μl，0.19mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％，己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到37mg(46％收率)作为固体的标题化合物。
[2712] LRMS(m/z)：640(M+1)+
[2713] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.85(s，2H)，7.68-7.46(m，5H)，7.40(s，1H)，7.30(d，J＝7.3Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.82(d，J＝43.5Hz，4H)，3.79(s，3H)，2.47(s，3H)，1.69(s，2H)，1.27-1.23(m，3H).
[2714] 实施例33
[2715] (S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2716] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(23mg，0.04mmol)用三氟乙酸(460μl，5.97mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，460μl，3.22mmol)处理，得到12mg(66％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2717] LRMS(m/z)：452(M+1)+
[2718] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(bs，1H)，11.76(s，1H)，8.11(s，1H)，8.01-7.95(m，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.63-7.50(m，5H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，6.17(d，J＝7.4Hz，1H)，4.89-4.79(m，1H)，2.38(s，
3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H).
3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H).
[2719] 实施例34
[2720] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2721] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基-5-(苯硫基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(230mg，0.29mmol)用(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(68mg，0.44mmol)、碳酸钠(2M，660μl，1.32mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(36mg，0.04mmol)处理，得到4mg(3％收率)作为固体的标题化合物，纯度91％。
[2722] LRMS(m/z)：566(M+1)+。
[2723] 实施例35
[2724] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2725] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(115mg，0.24mmol)用(3-氟-5-羟基苯基)硼酸(57mg，0.37mmol)、碳酸钠(2M，548μl，1.10mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg，0.04mmol)处理，得到60mg(54％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2726] LRMS(m/z)：457(M+1)+
[2727] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.75(s，1H)，8.49(s，1H)，8.13(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.50-7.44(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.22(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，
6.86-6.79(m，1H)，6.70(dt，J ＝ 10.4，2.2Hz，1H)，6.64-6.60(m，1H)，6.34(dd，J ＝ 2.7，
0.6Hz，1H)，6.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(dq，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H).
6.86-6.79(m，1H)，6.70(dt，J ＝ 10.4，2.2Hz，1H)，6.64-6.60(m，1H)，6.34(dd，J ＝ 2.7，
0.6Hz，1H)，6.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09(dq，J＝13.5，6.8Hz，1H)，2.49(s，3H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H).
[2728] 实施例36
[2729] (S)-4-氨基-N-(3-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[2730] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷中，将(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)
乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(27mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，160μl，
0.16mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到6mg(23％收率)作为白
色固体，纯度100％。
乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(27mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，160μl，
0.16mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到6mg(23％收率)作为白
色固体，纯度100％。
[2731] LRMS(m/z)：457(M+1)+
[2732] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，8.03(s，1H)，7.62-7.44(m，5H)，7.37-7.29(m，2H)，7.20-7.05(m，2H)，7.01-6.90(m，1H)，6.71-6.53(m，2H)，6.28(d，1H)，
6.02(s，2H)，5.15-4.94(m，1H)，2.46(s，3H)，1.35(d，3H).
6.02(s，2H)，5.15-4.94(m，1H)，2.46(s，3H)，1.35(d，3H).
[2733] 实施例37
[2734] (S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯
[2735] 按照制备例13，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(56mg，0.21mmol)用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸苄酯(70mg，0.24mmol)、氟化铯(14mg，0.09mmol)、N，N-二异丙基乙胺(163μl，0.94mol)处理，得到
27mg(25％收率)作为白色固体的标题化合物。
27mg(25％收率)作为白色固体的标题化合物。
[2736] LRMS(m/z)：520(M+1)+
[2737] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.62(s，1H)，8.90(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.79(s，1H)，7.55-7.27(m，10H)，6.31(d，J＝2.6Hz，1H)，5.37(s，2H)，5.10(p，J＝6.8Hz，
1H)，2.50(s，3H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H).
1H)，2.50(s，3H)，1.52(d，J＝6.8Hz，3H).
[2738] 实施例38
[2739] (S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2740] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.08mmol)用三氟乙酸(1ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7.0mmol)处理，得到34mg(85％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2741] LRMS(m/z)：492(M+1)+
[2742] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.61-7.42(m，6H)，7.35-7.29(m，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.13(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.41(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.02(d，J ＝ 7.7Hz，1H)，4.79-4.68(m，1H)，3.82(s，3H)，2.37(s，3H)，
1.26(d，J＝6.5Hz，3H).
1.26(d，J＝6.5Hz，3H).
[2743] 实施例39
[2744] (S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2745] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2-氟苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(35mg，0.06mmol)用三氟乙酸(600μl，7.79mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，600μl，4.2mmol)处理，得到15mg(54％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度89％。
[2746] LRMS(m/z)：480(M+1)+
[2747] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.98(s，1H)，8.27(s，1H)，7.64-7.37(m，5H)，7.35-7.18(m，4H)，7.16(s，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，6.30(d，J＝2.5Hz，1H)，5.67(d，J＝8.0Hz，1H)，5.12(dq，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).[2748] 实施例40
[2749] (S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2750] 按照实施例17中描述的方法，在叔丁醇中，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-(3-甲氧基苄基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.29mmol)用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(49mg，0.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(152μl，0.87mmol)处理。
粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到82mg(57％收率)作为固体的标题化合物，
纯度99％。
粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到82mg(57％收率)作为固体的标题化合物，
纯度99％。
[2751] LRMS(m/z)：493(M+1)+
[2752] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.40(d，J ＝ 6.64Hz，3H)3.76(s，3H)4.27(s，2H)4.97-5.09(m，1H)5.38(s，2H)5.79(d，J ＝ 7.82Hz，1H)6.33(d，J ＝ 2.74Hz，
1H)6.67-6.76(m，1H)6.82-6.87(m，1H)6.90(dd，J ＝ 7.23，1.37Hz，1H)7.13-7.21(m，
1H)7.27(d，J ＝ 2.74Hz，1H)7.30-7.35(m，1H)7.40-7.46(m，1H)7.48-7.59(m，3H)8.07(s，
1H).
1H)6.67-6.76(m，1H)6.82-6.87(m，1H)6.90(dd，J ＝ 7.23，1.37Hz，1H)7.13-7.21(m，
1H)7.27(d，J ＝ 2.74Hz，1H)7.30-7.35(m，1H)7.40-7.46(m，1H)7.48-7.59(m，3H)8.07(s，
1H).
[2753] 实施例41
[2754] (S)-2-(1-((5-(4-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2755] 将(S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，
2，4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，0.10mmol)溶于1.3ml二氯甲烷并将反应混合物在0℃下冷
却。滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1.02mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入至4％碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，干燥，过滤并减压浓缩。将形成的白色固体再溶于650μl无水甲醇中并加入氨溶液(7M于甲醇中，1.3ml，
9.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干，悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品使用 纯化系统(0％
至10％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得27mg(53％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
96％。
2，4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，0.10mmol)溶于1.3ml二氯甲烷并将反应混合物在0℃下冷
却。滴加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1.02mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倾入至4％碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，干燥，过滤并减压浓缩。将形成的白色固体再溶于650μl无水甲醇中并加入氨溶液(7M于甲醇中，1.3ml，
9.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干，悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗品使用 纯化系统(0％
至10％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得27mg(53％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
96％。
[2756] LRMS(m/z)：496(M+1)+。
[2757] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，10.37(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.60-7.44(m，5H)，7.28-7.21(m，1H)，7.18(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.09(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，
6.85-6.66(m，2H)，6.40(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.19(bs，1H)，4.77-4.64(m，1H)，2.36(s，3H)，
1.24(d，J＝6.5Hz，3H).
6.85-6.66(m，2H)，6.40(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.19(bs，1H)，4.77-4.64(m，1H)，2.36(s，3H)，
1.24(d，J＝6.5Hz，3H).
[2758] 实施例42
[2759] (S)-2-(1-((5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2760] 按照实 施例27中 描述的 方法，将(S)-2-(1-((5-(4-氟-2- 甲氧基 苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(21mg，0.03mmol)用三氟乙酸(420μl，5.45mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，420μl，2.94mmol)处理，得到10mg(59％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(21mg，0.03mmol)用三氟乙酸(420μl，5.45mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，420μl，2.94mmol)处理，得到10mg(59％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2761] LRMS(m/z)：510(M+1)+
[2762] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.64-7.46(m，5H)，7.38-7.17(m，3H)，7.13(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，6.96-6.83(m，1H)，6.44(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，
5.88(d，J＝7.7Hz，1H)，4.82-4.65(m，1H)，3.83(s，3H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.5Hz，
3H).
5.88(d，J＝7.7Hz，1H)，4.82-4.65(m，1H)，3.83(s，3H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.5Hz，
3H).
[2763] 实施例43
[2764] (S)-2-(1-((5-(3-羟基苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2765] 按照实施例41中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(3-甲氧基苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.04mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.7ml，1.7mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到16mg(75％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2766] LRMS(m/z)：492(M+1)+
[2767] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，7.98(s，1H)，7.46(m，1H)，7.34(m，1H)，7.29(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.14(m，3H)，6.92(m，1H)，6.84(m，1H)，6.76(s，1H)，6.65(s，1H)，
6.58(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，5.12(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.91(m，1H)，
4.05(dd，J＝41.2，16.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H).
6.58(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.34(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，5.12(d，J ＝ 8.3Hz，1H)，4.91(m，1H)，
4.05(dd，J＝41.2，16.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H).
[2768] 实施例44
[2769] (S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-羟基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2770] 按照制备例44中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.21mmol)在微波容器中用3-巯基苯酚(39mg，0.31mmol)、碳酸钾(128mg，0.93mmol)和碘化亚铜(I)(59mg，
0.31mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至100％，己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到30mg(30％收率)的标题化合物。
0.31mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至100％，己
烷-乙酸乙酯)纯化，得到30mg(30％收率)的标题化合物。
[2771] LRMS(m/z)：486(M+1)+
[2772] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(s，1H)，7.53-7.35(m，4H)，7.30-7.28(m，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.82(ddd，J＝7.8，1.7，0.9Hz，1H)，6.66(ddd，J＝8.1，2.4，0.9Hz，1H)，
6.44-6.37(m，1H)，6.32(dd，J ＝ 2.7，0.6Hz，1H)，6.24(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，
4.90(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.31-1.27(m，3H).
6.44-6.37(m，1H)，6.32(dd，J ＝ 2.7，0.6Hz，1H)，6.24(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，5.25(s，2H)，
4.90(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.50(s，3H)，1.31-1.27(m，3H).
[2773] 实施例45
[2774] (S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)
甲磺酰胺
甲磺酰胺
[2775] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(82.5mg，
0.12mmol)用三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.4ml，9.8mmol)处理，得到22mg(32％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度95％。
0.12mmol)用三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.4ml，9.8mmol)处理，得到22mg(32％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度95％。
[2776] LRMS(m/z)：586(M+1)+
[2777] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，9.36(bs，1H)，8.15(s，2H)，7.77(s，1H)，7.53(m，5H)，7.39-7.18(m，2H)，6.38(s，1H)，5.94(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，4.96-4.61(m，1H)，
3.98(s，3H)，3.06(s，3H)，2.37(s，3H)，1.03(d，J＝6.1Hz，3H).
3.98(s，3H)，3.06(s，3H)，2.37(s，3H)，1.03(d，J＝6.1Hz，3H).
[2778] 实施例46
[2779] (S)-2-(1-((5-(3-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2780] 按照实 施例41中 描述的 方法，将(S)-2-(1-((5-(3-氟-2- 甲氧基 苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(79mg，0.12mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.23ml，1.23mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.6ml，11.2mmol)处理，得到45mg(73％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(79mg，0.12mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.23ml，1.23mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.6ml，11.2mmol)处理，得到45mg(73％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
[2781] LRMS(m/z)：496(M+1)+
[2782] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.82(s，1H)，9.86(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.61-7.45(m，5H)，7.31-7.21(m，1H)，7.19(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.16(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，
7.09(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，6.98-6.83(m，1H)，6.39(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，6.15(bs，1H)，
4.80-4.67(m，1H)，2.36(s，3H)，1.24(d，J＝6.5Hz，3H).
7.09(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，6.98-6.83(m，1H)，6.39(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，6.15(bs，1H)，
4.80-4.67(m，1H)，2.36(s，3H)，1.24(d，J＝6.5Hz，3H).
[2783] 实施例47
[2784] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2785] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.21mmol)用N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(92mg，0.31mmol)、碳酸钠(2M，
462μl，0.92mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25mg，
0.03mmol)处理，得到20mg(18％收率)的标题化合物，纯度99％。
462μl，0.92mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25mg，
0.03mmol)处理，得到20mg(18％收率)的标题化合物，纯度99％。
[2786] LRMS(m/z)：531(M+1)+
[2787] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，5H)，7.38-7.20(m，5H)，7.13(s，1H)，6.31(d，J＝2.6Hz，1H)，4.92(dd，J＝31.2，24.6Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.08(s，
3H)，2.48(s，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H).
3H)，2.48(s，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H).
[2788] 实施例48
[2789] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2790] 按照实施例17中描述的方法，在叔丁醇中，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-羟基苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(183mg，0.36mmol)用4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(84mg，0.54mmol)和N，N-二异丙基乙胺(380μl，2.18mmol)处理，粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到69mg(38％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
+
[2791] LRMS(m/z)：497(M+1)1
[2792] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.84(s，1H)，7.78(s，1H)，7.66(t，J ＝ 4.8Hz，2H)，7.49(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.20(s，2H)，7.15-7.03(m，
2H)，6.88(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.80-6.71(m，1H)，6.25(d，J＝2.8Hz，1H)，4.88(p，J＝
6.6Hz，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H).
2H)，6.88(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.80-6.71(m，1H)，6.25(d，J＝2.8Hz，1H)，4.88(p，J＝
6.6Hz，1H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H).
[2793] 实施例49
[2794] (S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2795] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(5-氨基-6-甲氧基吡啶-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.10mmol)用三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.4ml，9.8mmol)在室温下处理2小时，得到43mg(85％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度95％。
+
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.10mmol)用三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.4ml，9.8mmol)在室温下处理2小时，得到43mg(85％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度95％。
+
[2796] LRMS(m/z)：508(M+1)1
[2797] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(s，1H)，8.13(s，1H)，7.64-7.47(m，6H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.1Hz，1H)，6.39(d，J＝2.6Hz，1H)，6.02(d，J＝7.3Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.89-4.70(m，1H)，3.94(s，3H)，2.37(s，3H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H).
[2798] 实施例50
[2799] 2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2800] 按照实施例41中描述的方法，将2-((1S)-1-((5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，680μl，0.68mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到
12mg(36％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度97％。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，680μl，0.68mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到
12mg(36％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度97％。
[2801] LRMS(m/z)：496(M+1)+。
[2802] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(bs，1H)，10.14(bs，1H)，8.06(s，1H)，7.61-7.40(m，5H)，7.36-7.07(m，3H)，6.97-6.65(m，2H)，6.39(d，J＝2.3Hz，1H)，5.96(bs，
1H)，4.83-4.64(m，1H)，2.35(s，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H).
1H)，4.83-4.64(m，1H)，2.35(s，3H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H).
[2803] 实施例51
[2804] (S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2805] 按照实施例27中描述的方法，在370μl甲醇中，将(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(17mg，0.02mmol)用三氟乙酸(340μl，4.41mmol)、氨溶液(7N于甲醇中，340μl，2.38mmol)处理，得到5mg(59％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2806] LRMS(m/z)：493(M+1)+。
[2807] 实施例52
[2808] (S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2809] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1H-吲唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.06mmol)用三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.4ml，9.8mmol)处理，得到15mg(50％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2810] LRMS(m/z)：502(M+)+
[2811] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(bs，1H)，9.86(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14(d，J ＝0.9Hz，1H)，7.54(m，5H)，7.32(m，4H)，7.00(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.28(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，
5.72(d，J＝7.7Hz，1H)，5.05(m，1H)，2.47(s，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H).
5.72(d，J＝7.7Hz，1H)，5.05(m，1H)，2.47(s，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H).
[2812] 实施例53
[2813] (S)-2-(1-((5-(1H-吡咯-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2814] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(39mg，0.07mmol)用三氟乙酸(1.4ml，18.17mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.4ml，9.8mmol)处理，得到18mg(60％收率)的标题化合物，纯度
100％。
100％。
[2815] LRMS(m/z)：452(M+1)+
[2816] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.87(s，1H)，11.71(s，1H)，10.24(d，J＝6.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.85-7.74(m，1H)，7.70-7.36(m，7H)，6.68(t，J ＝ 2.1Hz，1H)，6.35(d，J ＝
2.6Hz，1H)，4.91-4.49(m，1H)，2.38(s，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H).
2.6Hz，1H)，4.91-4.49(m，1H)，2.38(s，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H).
[2817] 实施例54
[2818] (S)-5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
[2819] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(35mg，0.07mmol)用1-(2-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(38mg，0.11mmol)、碳酸钠(2M，34μl，0.07mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(9mg，0.01mmol)处理，得到17mg(48％收率)的标题化合物，纯度97％。
(9mg，0.01mmol)处理，得到17mg(48％收率)的标题化合物，纯度97％。
[2820] LRMS(m/z)：495(M+1)+
[2821] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.0Hz，1H)，7.67-7.26(m，7H)，6.96(s，1H)，6.82(s，1H)，6.41(d，J＝19.8Hz，1H)，5.57(s，3H)，4.76(s，2H)，2.38(d，J＝12.6Hz，
3H)，1.22(dd，J＝16.9，6.7Hz，3H).
3H)，1.22(dd，J＝16.9，6.7Hz，3H).
[2822] 实施例55
[2823] (S)-2-(1-((5-(5-氟-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2824] 按照实 施例27中 描述的 方法，将(S)-2-(1-((5-(5-氟-2- 甲氧基 苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.09mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到
20mg(47％收率)标题化合物，纯度94％。
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.09mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到
20mg(47％收率)标题化合物，纯度94％。
[2825] LRMS(m/z)：496(M+1)+
[2826] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(bs，1H)，9.90(s，1H)，8.07(s，1H)，7.60-7.43(m，5H)，7.23(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.18(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.13-6.95(m，3H)，
6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，6.39(d，J＝2.2Hz，1H)，4.79-4.66(m，1H)，2.36(s，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H).
6.42(d，J＝7.6Hz，1H)，6.39(d，J＝2.2Hz，1H)，4.79-4.66(m，1H)，2.36(s，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H).
[2827] 实施例56
[2828] (S)-5-甲基-2-(1-((6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2829] 将(S)-2-(1-((6-溴噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.10mmol)溶于3ml二甲基甲酰胺。在氩气条件下，加入碳酸钾(287mg，2.08mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(12mg，0.01mmol)和三甲基环三硼氧烷(130μl，0.93mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌2小时。将残余物倾入至25ml饱和氯化铵溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，获得26mg(60％收率)作为黄色油状物的
标题化合物，纯度100％。
标题化合物，纯度100％。
[2830] LRMS(m/z)：417(M+1)+
[2831] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.62-7.46(m，4H)，7.39-7.29(m，1H)，7.22(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.33(dd，J＝2.7，0.7Hz，1H)，5.60(d，J＝8.3Hz，
1H)，5.24-5.08(m，1H)，2.58(s，3H)，2.49(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H).
1H)，5.24-5.08(m，1H)，2.58(s，3H)，2.49(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H).
[2832] 实施例57
[2833] (S)-2-(1-((2-丁基-6-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2834] 按照实施例56中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-溴-2-丁基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(在制
备例82中获得的副产物，53mg，0.10mmol)用碳酸钾(273mg，1.97mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.01mmol)和三甲基环三硼氧烷(124μl，0.89mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至35％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得17mg(37％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度86％。
备例82中获得的副产物，53mg，0.10mmol)用碳酸钾(273mg，1.97mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.01mmol)和三甲基环三硼氧烷(124μl，0.89mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至35％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得17mg(37％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度86％。
[2835] LRMS(m/z)：473(M+1)+
[2836] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J ＝ 6.8Hz，1H)，7.57-7.40(m，4H)，7.39-7.32(m，1H)，7.30(d，J ＝ 1.3Hz，1H)，7.25-7.17(m，1H)，6.39(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，
4.87-4.77(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.13(m，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H).
4.87-4.77(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.50(s，3H)，2.38(s，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.13(m，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H).
[2837] 实施例58
[2838] (S)-2-(1-((2，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2839] 按照实施例56中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-溴-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(在制
备例82中获得的副产物，53mg，0.10mmol)用碳酸钾(273mg，1.97mmo1)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.01mmol)和三甲基环三硼氧烷(124μl，0.89mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至35％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得24mg作为固体的标题化合物，纯度99％。
备例82中获得的副产物，53mg，0.10mmol)用碳酸钾(273mg，1.97mmo1)、四(三苯基膦)钯(0)(11mg，0.01mmol)和三甲基环三硼氧烷(124μl，0.89mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至35％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得24mg作为固体的标题化合物，纯度99％。
[2840] LRMS(m/z)：431(M+1)+
[2841] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.58-7.41(m，4H)，7.36-7.27(m，1H)，7.26-7.18(m，1H)，6.66(d，J ＝ 7.4Hz，1H)，6.41(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，5.07-4.95(m，1H)，
2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H).
2.49(s，3H)，2.40(s，3H)，2.39(s，3H)，1.43(d，J＝6.7Hz，3H).
[2842] 实施例59
[2843] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2844] 按照实施例17中描述的方法，在1-丁醇中，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.16mmol)用4-氯噻吩并[2，
3-d]嘧啶(31mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(171μl，0.98mmol)处理，粗品使用纯化系统(0％至60％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到37mg(56％收率)作为固体的标
题化合物，纯度99％。
3-d]嘧啶(31mg，0.18mmol)和N，N-二异丙基乙胺(171μl，0.98mmol)处理，粗品使用纯化系统(0％至60％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到37mg(56％收率)作为固体的标
题化合物，纯度99％。
[2845] LRMS(m/z)：403(M+1)+。
[2846] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.65(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.59(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.51(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.12-7.04(m，1H)，6.42(dd，J ＝
2.7，0.6Hz，1H)，4.95-4.84(m，1H)，2.39(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H).
2.7，0.6Hz，1H)，4.95-4.84(m，1H)，2.39(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H).
[2847] 实施例60
[2848] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-甲基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2849] 按照实施例41中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(45mg，0.07mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.6ml，1.6mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.6ml，11.2mmol)处理，得到23.6mg(72％收率)标题化合物，纯度97％。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(45mg，0.07mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.6ml，1.6mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.6ml，11.2mmol)处理，得到23.6mg(72％收率)标题化合物，纯度97％。
[2850] LRMS(m/z)：492(M+1)+
[2851] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(bs，1H)，9.59(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.62-7.47(m，5H)，7.27(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.16-7.01(m，3H)，6.96-6.87(m，1H)，6.40(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.36(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.82-4.61(m，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，
1.27(d，J＝6.4Hz，3H).
1.27(d，J＝6.4Hz，3H).
[2852] 实施例61
[2853] (S)-5-甲基-2-(1-((2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2854] 按照实施例17中描述的方法，将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.16mmol)用4-氯-2-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(45mg，0.25mmol)、N，N-二异丙基乙胺(257μl，1.48mmol)处理。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到27mg(40％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[2855] LRMS(m/z)：417(M+1)+
[2856] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.61(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.26(m，2H)，7.13-7.06(m，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，2.39(s，3H)，2.33(s，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H).[2857] 实施例62
[2858] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(6-氧代-1，6-二氢吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2859] 将(S)-2-(1-((5-(6-甲氧基吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(22mg，0.02mmol)溶于440μl乙腈。加入碘化钠(35md，0.24mmol)和三甲基氯硅烷(30μl，0.24mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌8小时。将混合物倾入至10ml碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至10％，二氯甲烷-2-丙醇)纯化，得到4mg(34％收率)作为固体的标题化合物，纯度93％。
[2860] LRMS(m/z)：479(M+1)+
[2861] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.18(bs，1H)，10.61(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.70-7.31(m，9H)，6.50(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.35(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，
4.73-4.57(m，1H)，2.38(s，3H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H).
4.73-4.57(m，1H)，2.38(s，3H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H).
[2862] 实施例63
[2863] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2864] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-7-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(91mg，0.14mmol)用三氟乙酸(1.82ml，
23.62mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.82ml，12.74mmol)处理，得到8mg(11％收率)的标题化合物，纯度98％。
基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(91mg，0.14mmol)用三氟乙酸(1.82ml，
23.62mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.82ml，12.74mmol)处理，得到8mg(11％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2865] LRMS(m/z)：501(M+1)+
[2866] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(bs，1H)，10.98(bs，1H)，8.17(s，1H)，7.68-7.61(m，1H)，7.60-7.46(m，5H)，7.37(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，
7.19-7.11(m，3H)，6.56-6.48(m，1H)，6.37(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.71(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，
4.78-4.65(m，1H)，2.35(s，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H).
7.19-7.11(m，3H)，6.56-6.48(m，1H)，6.37(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.71(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，
4.78-4.65(m，1H)，2.35(s，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H).
[2867] 实施例64
[2868] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2869] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-甲氧基苄基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，
0.15mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，436μl，0.44mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到37mg(54％收率)固体，纯度98％。
0.15mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，436μl，0.44mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到37mg(54％收率)固体，纯度98％。
[2870] LRMS(m/z)：468(M+1)+
[2871] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.56-7.38(m，5H)，7.23-7.15(m，2H)，6.83(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，6.74(dd，J ＝ 8.1，1.9Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.31(d，J ＝
2.2Hz，1H)，5.14(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，5.01-4.80(m，3H)，3.71-3.58(m，2H)，2.62(s，1H)，
2.52-2.43(m，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H).
2.2Hz，1H)，5.14(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，5.01-4.80(m，3H)，3.71-3.58(m，2H)，2.62(s，1H)，
2.52-2.43(m，3H)，1.25(d，J＝6.7Hz，3H).
[2872] 实施例65
[2873] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2874] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(79mg，0.12mmol)用三氟乙
酸(1.58ml，20.51mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.58ml，11.06mmol)处理，得到23mg(36％收率)的标题化合物，纯度97％。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(79mg，0.12mmol)用三氟乙
酸(1.58ml，20.51mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.58ml，11.06mmol)处理，得到23mg(36％收率)的标题化合物，纯度97％。
[2875] LRMS(m/z)：555(M+1)+
[2876] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.62-7.49(m，5H)，7.45-7.34(m，2H)，7.32-7.21(m，2H)，7.21-7.09(m，2H)，6.38(d，J＝2.7Hz，1H)，5.98(bs，
1H)，4.87-4.75(m，1H)，3.00-2.85(m，4H)，2.37(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).[2877] 实施例66
1H)，4.87-4.75(m，1H)，3.00-2.85(m，4H)，2.37(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).[2877] 实施例66
[2878] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-5-(三氟甲基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2879] 按照实施例41中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(99mg，0.14mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.4ml，1.44mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.98ml，14mmol)处理，得到8mg(10％收率)作为固体的标题化合物，纯度95％。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(99mg，0.14mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.4ml，1.44mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.98ml，14mmol)处理，得到8mg(10％收率)作为固体的标题化合物，纯度95％。
[2880] LRMS(m/z)：546(M+1)+
[2881] 1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ11.83(bs，1H)，10.89(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.65-7.42(m，6H)，7.30-6.99(m，4H)，6.38(d，J＝2.3Hz，1H)，6.03(bs，1H)，4.79-4.61(m，
1H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H).
1H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.6Hz，3H).
[2882] 实施例67
[2883] (S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2884] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2-羟基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(71mg，0.08mmol)用三氟乙酸(2ml，25.96mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到19.5mg(48％收率)的标题化合物，纯度94％。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(71mg，0.08mmol)用三氟乙酸(2ml，25.96mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到19.5mg(48％收率)的标题化合物，纯度94％。
[2885] LRMS(m/z)：508(M+1)+
[2886] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(bs，1H)，8.90(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.59-7.47(m，5H)，7.22(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，7.13-7.02(m，2H)，6.94-6.85(m，2H)，6.41(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.26(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，4.82-4.64(m，1H)，3.83(s，3H)，2.38(s，3H)，
1.26(d，J＝6.3Hz，3H).
1.26(d，J＝6.3Hz，3H).
[2887] 实施例68
[2888] (S)-2-(1-((5-((3-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2889] 按照实施例41中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(36.4mg，0.06mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3ml，21mmol)处理，得到
21mg(75％收率)的标题化合物，纯度88％。
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(36.4mg，0.06mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3ml，21mmol)处理，得到
21mg(75％收率)的标题化合物，纯度88％。
[2890] LRMS(m/z)：510(M+1)+
[2891] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.23(bs，1H)，9.50(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.62(s，1H)，7.58-7.35(m，4H)，7.34(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，6.94-6.86(m，1H)，
6.67-6.56(m，2H)，6.51-6.43(m，2H)，6.41(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，4.84-4.71(m，1H)，2.38(s，
3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H).
6.67-6.56(m，2H)，6.51-6.43(m，2H)，6.41(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，4.84-4.71(m，1H)，2.38(s，
3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H).
[2892] 实施例69
[2893] (S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2894] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-((3-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(10.2mg，0.02mmol)用三氟乙酸(1ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到19.5mg(83％收率)的标题化合物，纯度100％。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(10.2mg，0.02mmol)用三氟乙酸(1ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到19.5mg(83％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2895] LRMS(m/z)：524(M+1)+。
[2896] 实施例70
[2897] (S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2898] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1H-吲哚-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲
基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.11mmol)用三氟乙酸(1.50ml，
19.47mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.50ml，10.50mmol)处理，得到19.5mg(44％收率)的标题化合物，纯度97％。
基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.11mmol)用三氟乙酸(1.50ml，
19.47mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.50ml，10.50mmol)处理，得到19.5mg(44％收率)的标题化合物，纯度97％。
[2899] LRMS(m/z)：501(M+1)+
[2900] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(bs，1H)，11.32(bs，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.46(m，6H)，7.41-7.36(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.26-7.20(m，1H)，7.13(d，J ＝
2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，6.44-6.39(m，1H)，6.37(d，J＝2.7Hz，1H)，5.89(d，J＝7.3Hz，1H)，4.77-4.66(m，1H)，2.35(s，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H).
2.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.1Hz，1H)，6.44-6.39(m，1H)，6.37(d，J＝2.7Hz，1H)，5.89(d，J＝7.3Hz，1H)，4.77-4.66(m，1H)，2.35(s，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H).
[2901] 实施例71
[2902] (S)-2-(1-((5-(2，4-二羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2903] 按照实施例41中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2，4-二甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(95mg，0.14mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.46ml，14.6mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.96ml，13.72mmol)处理，得到15mg(21％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2904] LRMS(m/z)：494(M+1)+
[2905] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(bs，1H)，9.67(bs，1H)，9.49(bs，1H)，8.05(s，1H)，7.61-7.47(m，5H)，7.29(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.55-6.48(m，1H)，
6.41(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.37-6.31(m，2H)，4.79-4.67(m，1H)，2.38(s，3H)，1.26(d，J ＝
6.7Hz，3H).
6.41(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.37-6.31(m，2H)，4.79-4.67(m，1H)，2.38(s，3H)，1.26(d，J ＝
6.7Hz，3H).
[2906] 实施例72
[2907] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2908] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(37mg，0.06mmol)用三氟乙酸(1ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到25mg(85％收率)的标题化合物，纯度98％。
基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(37mg，0.06mmol)用三氟乙酸(1ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到25mg(85％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2909] LRMS(m/z)：466(M+1)+
[2910] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(bs，1H)，8.11(s，1H)，7.89(s，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.45(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(d，J＝1.9Hz，1H)，6.42(d，J＝
2.6Hz，1H)，6.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.90-4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，2.39(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
2.6Hz，1H)，6.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.90-4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，2.39(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
[2911] 实施例73
[2912] N′-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N，
N-二甲基磺酰胺
N-二甲基磺酰胺
[2913] 按照实施例27中描述的方法，将N′-[3-甲氧基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N，N-二甲基磺酰
胺(30mg，0.03mmol，85％纯度)用三氟乙酸(600μl，7.79mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，
600μl，4.20mmol)处理，残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，
获得23mg(93％收率，85％纯度)的标题化合物。
胺(30mg，0.03mmol，85％纯度)用三氟乙酸(600μl，7.79mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，
600μl，4.20mmol)处理，残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，
获得23mg(93％收率，85％纯度)的标题化合物。
[2914] LRMS(m/z)：614(M+1)+.
[2915] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.88(bs，1H)，9.99(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.61-7.46(m，5H)，7.25-7.19(m，2H)，6.88-6.72(m，3H)，6.38(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.04(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.85-4.72(m，1H)，3.77(s，3H)，2.67(s，6H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J ＝
6.6Hz，3H).
6.6Hz，3H).
[2916] 实施例74
[2917] (S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-羟基苄基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2918] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-4-氨基-6-((1-(5-(3-甲氧基苄基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(72mg，0.15mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，580μl，0.58mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到27mg(39％收率)固体，纯度
98％。
98％。
[2919] LRMS(m/z)：479(M+1)+
[2920] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.50(dd，J＝ 18.0，5.5Hz，3H)，7.42(d，J＝6.5Hz，1H)，7.35-7.23(m，2H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，5.85(d，J＝7.6Hz，2H)，5.42(s，2H)，
5.09-4.95(m，1H)，4.21(d，J＝2.0Hz，2H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H).
5.09-4.95(m，1H)，4.21(d，J＝2.0Hz，2H)，1.39(d，J＝6.7Hz，3H).
[2921] 实施例75
[2922] (S)-N-苄基-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
[2923] 将(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(30mg，0.07mmol)、苄胺(20mg，0.19mmol)和二异丙基乙胺(50μl，0.29mmol)溶于DMF(1.5ml)并搅拌30分钟。然后密封反应烧瓶并滴加 (50％于DMF中，50μl)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合
物倾入至冰水中并用乙酸乙酯萃取。所得有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物使用快速色谱法纯化(0％至5％DCM/MeOH)，得到17mg(46％收率)作为白色固体的标题化合物。
物倾入至冰水中并用乙酸乙酯萃取。所得有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物使用快速色谱法纯化(0％至5％DCM/MeOH)，得到17mg(46％收率)作为白色固体的标题化合物。
[2924] LRMS(m/z)：519(M+1)+.
[2925] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，9.86(d，J＝6.7Hz，1H)，8.94(t，J ＝5.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.02(s，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.48-7.30(m，7H)，7.29-7.20(m，
1H)，6.37(dd，J ＝ 2.7，0.6Hz，1H)，4.73(p，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.51(d，J ＝ 5.9Hz，2H)，
2.38(s，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H).
1H)，6.37(dd，J ＝ 2.7，0.6Hz，1H)，4.73(p，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.51(d，J ＝ 5.9Hz，2H)，
2.38(s，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H).
[2926] 实施例76
[2927] (S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)
甲磺酰胺
甲磺酰胺
[2928] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-(二甲基氨基)-5-(4-(1-(5-甲基-4-氧 代-3-苯 基 -3，4-二 氢 吡 咯 并[1，2-f][1，2，4] 三 嗪-2-基 )乙 基 氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺
酰胺(89.5mg，0.12mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3ml，215mmol)处理，得到56mg(76％收率)的标题化合物，纯度100％。
酰胺(89.5mg，0.12mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3ml，215mmol)处理，得到56mg(76％收率)的标题化合物，纯度100％。
[2929] LRMS(m/z)：598(M+1)+
[2930] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.27(s，1H)，7.62-7.41(m，4H)，7.38-7.27(m，2H)，7.09-7.04(m，2H)，6.73-6.64(m，3H)，6.28(d，J＝2.6Hz，1H)，6.10(d，J＝7.7Hz，1H)，5.08(p，J＝6.7Hz，1H)，3.05(s，3H)，3.02(s，6H)，2.45(s，3H)，1.21(d，J＝
6.1Hz，3H).
6.1Hz，3H).
[2931] 实施例77
[2932] (S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-羟基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2933] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-((3-氟-4-甲氧基苯基)硫代)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(233mg，0.45mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.35ml，1.35mmol)处理，使用二氯甲烷作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到40mg(18％收率)固体，纯度99％。
[2934] LRMS(m/z)：504(M+1)+。
[2935] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.56-7.46(m，3H)，7.41(dd，J＝5.9，3.6Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.13(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.96-6.82(m，3H)，6.31(dd，J ＝ 2.7，
0.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.94(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.49(s，
1H)，2.49(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H).
0.6Hz，1H)，6.22(d，J＝8.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.94(dq，J＝13.6，6.8Hz，1H)，3.49(s，
1H)，2.49(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H).
[2936] 实施例78
[2937] (S)-2-(1-((5-(3-氟-5-羟基苄基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2938] 按照实施例 41 中描述的方法，在二氯甲烷(280μl) 中，将(S)-2-(1-((5-(3-氟-5-甲氧基苄基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡
咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-4(3H)-酮(3mg，0.01mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，148μl，0.15mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，280μl，1.96mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至
100％二氯甲烷-乙酸乙酯)纯化，获得3mg(38％收率)的标题化合物。
+
咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-4(3H)-酮(3mg，0.01mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，148μl，0.15mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，280μl，1.96mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至
100％二氯甲烷-乙酸乙酯)纯化，获得3mg(38％收率)的标题化合物。
+
[2939] LRMS(m/z)：510(M+1)。
[2940] 实施例79
[2941] (S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[2942] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(110mg，
0.16mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，90mmol)处理，得到
25mg(28％收率)的标题化合物，纯度98％。
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(110mg，
0.16mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，90mmol)处理，得到
25mg(28％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2943] LRMS(m/z)：569(M+1)+.1
[2944] H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.35(d，J ＝ 6.64Hz，2H)2.44(s，3H)2.48(s，3H)3.07(s，3H)3.49(q，J＝7.03Hz，1H)5.05-5.15(m，1H)5.84(d，J＝7.82Hz，1H)6.31(d，J ＝ 3.13Hz，1H)6.81(s，1H)7.06(s，1H)7.09(d，J ＝ 2.34Hz，1H)7.11(s，1H)7.20(s，
1H)7.29-7.35(m，J＝7.03，1.95Hz，1H)7.49-7.58(m，3H)8.27(s，1H)9.62(s，1H)
1H)7.29-7.35(m，J＝7.03，1.95Hz，1H)7.49-7.58(m，3H)8.27(s，1H)9.62(s，1H)
[2945] 实施例80
[2946] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2947] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(苯基乙炔基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)
吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(9mg，0.01mmol)用三氟乙酸(180μl，2.34mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，180μl，1.26mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％
正己烷-乙酸乙酯)纯化，获得7mg(98％收率)的标题化合物。
吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(9mg，0.01mmol)用三氟乙酸(180μl，2.34mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，180μl，1.26mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％
正己烷-乙酸乙酯)纯化，获得7mg(98％收率)的标题化合物。
[2948] LRMS(m/z)：486(M+1)+.1
[2949] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.18(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.60-7.34(m，11H)，6.90(d，J＝2.7Hz，1H)，6.65(d，J＝7.9Hz，1H)，6.32(d，J＝2.7Hz，1H)，5.04-4.94(m，
1H)，2.36(s，3H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H).
1H)，2.36(s，3H)，1.43(d，J＝6.6Hz，3H).
[2950] 实施例81
[2951] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((3-氟-4-羟基苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[2952] 按照实施例 23 中描述的方法，在二氯甲烷中，将 (S)-4- 氨基-6-(1-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基硫代)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[1，2-f][1，
2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(158mg，0.30mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲
烷中，0.9ml，0.9mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到42mg(27％收率)固体，纯度99％。
+
2，4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-甲腈(158mg，0.30mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲
烷中，0.9ml，0.9mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到42mg(27％收率)固体，纯度99％。
+
[2953] LRMS(m/z)：516(M+1)1
[2954] H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64(d，J ＝ 2.8Hz，2H)，7.53-7.40(m，2H)，7.37-7.28(m，3H)，7.26-7.16(m，3H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.20(d，J＝2.8Hz，1H)，5.01-4.59(m，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H).[2955] 实施例82
[2956] (S)-N-(3-羟基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
[2957] 将(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(25mg，0.06mmol)，3-氨基苯酚(7mg，0.07mmol)和二异丙基乙胺(41μl，0.23mmol)溶于DMF(1.5ml)并搅拌30分钟。
然后密封反应烧瓶并滴加 (50％于DMF中，140μl，0.24mmol)，将反应混合物在室温
下搅拌过夜。将混合物倾入至冰中并用乙酸乙酯萃取。所得有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(0％至5％DCM/MeOH)的快
速色谱法纯化，得到2mg(6％收率)作为白色固体的标题化合物。
然后密封反应烧瓶并滴加 (50％于DMF中，140μl，0.24mmol)，将反应混合物在室温
下搅拌过夜。将混合物倾入至冰中并用乙酸乙酯萃取。所得有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(0％至5％DCM/MeOH)的快
速色谱法纯化，得到2mg(6％收率)作为白色固体的标题化合物。
[2958] LRMS(m/z)：521(M+1)+。
[2959] 实施例83
[2960] (S)-4-氨基-N-(3-氟-4-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[2961] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.37mmol)、4-氨基-6-溴-N-(3-氟-4-羟基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(183mg，0.56mmol)、DIEA(325μl，1.87mmol)和氟化铯(113mg，0.74mmol)悬浮于叔丁醇(5ml)并将该混合物在密封管中在120℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到15mg(8％收率)固体，纯度99％。
[2962] LRMS(m/z)：515(M+1)+
[2963] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(s，1H)，8.07(s，1H)，7.74(dd，J ＝ 12.2，2.5Hz，1H)，7.64-7.49(m，4H)，7.33(dd，J＝10.1，8.5Hz，1H)，7.09(t，J＝5.0Hz，2H)，6.99(t，J＝9.0Hz，1H)，6.52(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝2.1Hz，1H)，5.93(d，J＝10.4Hz，2H)，
5.21-5.04(m，1H)，3.49(s，1H)，2.49(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H).
5.21-5.04(m，1H)，3.49(s，1H)，2.49(s，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H).
[2964] 实施例84
[2965] (S)-4-氨基-N-(3-氟-5-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[2966] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.37mmol)、4-氨基-6-溴-N-(3-氟-5-羟基苯基)嘧啶-5-甲酰胺(183mg，0.56mmol)、DIEA(325μl，1.87mmol)和氟化铯(113mg，0.74mmol)悬浮于叔丁醇(5ml)并将该混合物在密封管中在120℃下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到15mg(8％收率)固体，纯度97％。
[2967] LRMS(m/z)：515(M+1)+
[2968] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.61-7.47(m，4H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00(dd，J＝11.9，7.9Hz，2H)，6.45(d，J＝7.5Hz，
1H)，6.40-6.35(m，1H)，6.31(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.09(s，2H)，5.22-4.96(m，1H)，2.62(s，
2H)，2.54-2.39(m，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).
1H)，6.40-6.35(m，1H)，6.31(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.09(s，2H)，5.22-4.96(m，1H)，2.62(s，
2H)，2.54-2.39(m，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).
[2969] 实施例85
[2970] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2971] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(90mg，0.12mmol)用三氟乙酸(2ml，
25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，91mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反
相纯化，获得19mg(25％收率)的标题化合物，纯度98％。
25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，91mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反
相纯化，获得19mg(25％收率)的标题化合物，纯度98％。
[2972] LRMS(m/z)：611(M+1)+.
[2973] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.31(m，2H)1.36(d，J＝6.64Hz，3H)2.40-2.52(m，2H)3.00-3.12(m，3H)3.68-3.83(m，3H)5.00-5.18(m，1H)5.54(d，J ＝ 7.82Hz，1H)6.28(d，J ＝ 2.74Hz，1H)7.03(d，J ＝ 2.74Hz，1H)7.14(s，1H)7.29-7.36(m，1H)7.49-7.59(m，
3H)7.71(t，J ＝ 7.62Hz，1H)7.81(d，J ＝ 7.82Hz，1H)7.89(d，J ＝ 7.42Hz，1H)7.95(s，
1H)8.32(s，1H)9.65(s，1H)
3H)7.71(t，J ＝ 7.62Hz，1H)7.81(d，J ＝ 7.82Hz，1H)7.89(d，J ＝ 7.42Hz，1H)7.95(s，
1H)8.32(s，1H)9.65(s，1H)
[2974] 实施例86
[2975] 2-((1S)-1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[2976] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(140mg，0.32mmol)用
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(116mg，0.48mmol)、碳酸钠(2M，
715μl，1.43mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(40mg，
0.05mmol)处理，得到6mg(4％收率)标题化合物，其为非对映异构体的混合物，纯度99％。
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚(116mg，0.48mmol)、碳酸钠(2M，
715μl，1.43mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(40mg，
0.05mmol)处理，得到6mg(4％收率)标题化合物，其为非对映异构体的混合物，纯度99％。
[2977] LRMS(m/z)：478(M+1)+。
[2978] 实施例87
[2979] (S)-4-氨基-N-(3-羟基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[2980] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(8ml)中，将(S)-4-氨基-N-(3-甲氧基苄基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(103mg，0.20mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.85ml，0.85mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到37mg(36％收率)固体，
纯度98％。
+
纯度98％。
+
[2981] LRMS(m/z)：511(M+1)1
[2982] H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.67(m，2H)，7.16-7.06(m，2H)，7.01(dd，J＝2.5，0.7Hz，1H)，6.92(t，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.81(dd，J ＝ 2.1，0.7Hz，1H)，6.41(s，1H)，4.97(s，
1H)，1.30(s，J＝2.5Hz，12H).
1H)，1.30(s，J＝2.5Hz，12H).
[2983] 实施例88
[2984] (S)-N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺
[2985] 将(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(50mg，0.12mmol)、(1H-吡唑-4-基)甲胺(11mg，0.11mmol)和二异丙基乙胺(163μl，0.94mmol)溶于DMF(2ml)并
搅拌30分钟。然后密封反应烧瓶并滴加 (50％于DMF中，270μl，0.46mmol)，将反应
混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入至冰水中并用乙酸乙酯萃取。所得有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(0％至10％DCM/MeOH)的快速色谱法纯化，得到1.5mg(2％收率)作为白色固体的标题化合物。
+
搅拌30分钟。然后密封反应烧瓶并滴加 (50％于DMF中，270μl，0.46mmol)，将反应
混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾入至冰水中并用乙酸乙酯萃取。所得有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(0％至10％DCM/MeOH)的快速色谱法纯化，得到1.5mg(2％收率)作为白色固体的标题化合物。
+
[2986] LRMS(m/z)：509(M+1)。
[2987] 实施例89
[2988] (S)-4-氨基-N-(2-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[2989] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(8ml)中，将(S)-4-氨基-N-(2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(72mg，0.14mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.43ml，0.43mmol)处理。粗品使用 纯化系统(40％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到
24mg(34％收率)作为固体的标题化合物，纯度99％。
+
24mg(34％收率)作为固体的标题化合物，纯度99％。
+
[2990] LRMS(m/z)：497(M+1)1
[2991] H-RMN(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.83(dd，J ＝ 7.9，1.6Hz，1H)，7.60-7.44(m，4H)，7.44-7.37(m，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.29(d，J＝2.7Hz，1H)，7.04(ddd，J ＝ 8.1，7.4，1.6Hz，1H)，6.94-6.80(m，2H)，6.35(dd，J ＝ 2.7，0.6Hz，1H)，4.92(q，J ＝
6.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H).
6.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.42(d，J＝6.8Hz，3H).
[2992] 实施例90
[2993] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)甲磺酰胺
[2994] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(125mg，0.28mol)用
N-(3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(133mg，
0.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.01mol)和碳酸钠(2M，427μl，0.85mol)处理，得到50mg(32％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
N-(3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(133mg，
0.42mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(16mg，0.01mol)和碳酸钠(2M，427μl，0.85mol)处理，得到50mg(32％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[2995] LRMS(m/z)：548(M+1)+
[2996] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，8.34(s，1H)，7.80(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，7.65-7.26(m，6H)，6.74-6.64(m，1H)，6.48(d，J＝17.6Hz，1H)，6.39(dd，J＝2.6，0.6Hz，
1H)，6.30(s，1H)，5.53(d，J＝20.9Hz，3H)，4.74(s，1H)，3.00(s，3H)，2.37(d，J＝5.1Hz，
3H)，1.26-1.09(m，3H).
1H)，6.30(s，1H)，5.53(d，J＝20.9Hz，3H)，4.74(s，1H)，3.00(s，3H)，2.37(d，J＝5.1Hz，
3H)，1.26-1.09(m，3H).
[2997] 实施例91
[2998] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
[2999] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(125mg，0.28mol)用1，1，
1-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(145mg，0.38mmol，记载于Appl.(2012)、WO 2012087938 A1 20120628中)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.01mol)和碳酸钠(2M，427μl，0.85mol)处理，得到25mg(16％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
1-三氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(145mg，0.38mmol，记载于Appl.(2012)、WO 2012087938 A1 20120628中)、四(三苯基膦)钯(0)(15mg，0.01mol)和碳酸钠(2M，427μl，0.85mol)处理，得到25mg(16％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
[3000] LRMS(m/z)：617(M+1)+
[3001] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.74(s，1H)，7.49(s，5H)，7.19(d，J＝[3002] 61.5Hz，1H)，6.26(s，1H)，5.23(bs，2H)，4.93(bs，2H)，3.93(bs，2H)，3.48(s，[3003] 3H)，2.44(s，3H)，1.26(s，3H).
[3004] 实施例92
[3005] (S)-4-氨基-6-((1-(5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[3006] 将(S)-2-(1-氨基乙基)-5-((2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)硫代)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(267mg，0.54mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(123mg，0.81mmol)和DIEA(280μl，1.61mmol)在10ml叔丁醇中在80℃下搅
拌过夜。减压蒸发溶剂后，残余物使用 纯化系统(0％至20％，DCM-MeOH)纯化，获得
9mg作为固体的标题化合物，纯度99％。
拌过夜。减压蒸发溶剂后，残余物使用 纯化系统(0％至20％，DCM-MeOH)纯化，获得
9mg作为固体的标题化合物，纯度99％。
[3007] LRMS(m/z)：568(M+1)+
[3008] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.60-7.50(m，4H)，7.45(dt，J＝4.9，2.2Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7，27(m，1H)，7.21(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，6.65(dd，J ＝ 11.8，4.4Hz，
2H)，6.10(d，J＝2.8Hz，1H)，5.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.38(s，2H)，5.03(dq，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.26(d，J＝4.8Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.25(s，6H)，1.37(t，J＝13.2Hz，
3H).
2H)，6.10(d，J＝2.8Hz，1H)，5.74(d，J＝8.1Hz，1H)，5.58(s，1H)，5.38(s，2H)，5.03(dq，J＝13.5，6.8Hz，1H)，3.26(d，J＝4.8Hz，2H)，2.56(s，2H)，2.25(s，6H)，1.37(t，J＝13.2Hz，
3H).
[3009] 实施例93
[3010] (S)-1-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲
[3011] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(1.0ml)中，将(S)-1-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)
苯基)脲(34mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.5ml，1.5mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至10％二氯
甲烷-甲醇)纯化，获得3mg(12％收率)的标题化合物。
+
苯基)脲(34mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.5ml，1.5mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至10％二氯
甲烷-甲醇)纯化，获得3mg(12％收率)的标题化合物。
+
[3012] LRMS(m/z)：536(M+1)。
[3013] 实施例94
[3014] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3015] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(40mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(920μl，11.94mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，920μl，6.44mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至6％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得24mg(78％收
率)的标题化合物。
+
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(40mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(920μl，11.94mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，920μl，6.44mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至6％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得24mg(78％收
率)的标题化合物。
+
[3016] LRMS(m/z)：571(M+1)1
[3017] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(bs，1H)，9.75(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.59-7.45(m，6H)，7.29(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.20(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，6.77-6.69(m，2H)，
6.62(s，1H)，6.37(d，J＝2.6Hz，1H)，6.05(d，J＝7.3Hz，1H)，4.85-4.74(m，J＝6.6Hz，
1H)，2.97(s，3H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
6.62(s，1H)，6.37(d，J＝2.6Hz，1H)，6.05(d，J＝7.3Hz，1H)，4.85-4.74(m，J＝6.6Hz，
1H)，2.97(s，3H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
[3018] 实施例95
[3019] (S)-2-(1-((5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3020] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.10mmol)用三氟乙酸(1.26ml，16.36mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.26ml，8.82mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至6％正己烷-乙酸乙酯)纯化，获得23mg(46％收率)的标题化合物。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.10mmol)用三氟乙酸(1.26ml，16.36mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.26ml，8.82mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至6％正己烷-乙酸乙酯)纯化，获得23mg(46％收率)的标题化合物。
[3021] LRMS(m/z)：508(M+1)+.
[3022] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.77(bs，1H)，9.21(bs，1H)，8.13(s，1H)，765-748(m，5H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.91(s，2H)，6.40(d，J＝
2.0Hz，1H)，6.10(d，J＝7.3Hz，1H)，4.87-4.74(m，1H)，3.85(s，3H)，2.37(s，3H)，1.29(d，J＝6.5Hz，3H).
2.0Hz，1H)，6.10(d，J＝7.3Hz，1H)，4.87-4.74(m，1H)，3.85(s，3H)，2.37(s，3H)，1.29(d，J＝6.5Hz，3H).
[3023] 实施例96
[3024] (S)-2-(1-((5-((2-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3025] 按照实施例27中描述的方法，在二氯甲烷(1.14ml)中，将(S)-2-(1-((5-((2-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(57mg，
0.09mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，872μl，0.87mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.14ml，7.98mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％二氯甲烷-乙酸
乙酯)纯化，获得23mg(47％收率，90％纯度)的标题化合物。
0.09mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，872μl，0.87mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.14ml，7.98mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％二氯甲烷-乙酸
乙酯)纯化，获得23mg(47％收率，90％纯度)的标题化合物。
[3026] LRMS(m/z)：510(M+1)+.
[3027] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(Bs，1H)，10.19(bs，1H)，8.08(s，1H)，7.56-7.36(m，5H)，7.27(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.95-6.86(m，2H)，6.82(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，
6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.64(d，J＝4.1Hz，2H)，6.38(d，J＝2.6，1H)，4.81-4.70(m，1H)，
2.37(s，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H).
6.76(d，J＝7.9Hz，1H)，6.64(d，J＝4.1Hz，2H)，6.38(d，J＝2.6，1H)，4.81-4.70(m，1H)，
2.37(s，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，3H).
[3028] 实施例97
[3029] (S)-2-(1-((5-((4-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3030] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(1.3ml)中，将(S)-2-(1-((5-((4-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，
0.10mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，894μl，0.99mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.3ml，9.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％二氯甲烷-乙酸乙
酯)纯化，获得24mg(48％收率)的标题化合物。
0.10mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，894μl，0.99mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.3ml，9.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％二氯甲烷-乙酸乙
酯)纯化，获得24mg(48％收率)的标题化合物。
[3031] LRMS(m/z)：510(M+1)+.
[3032] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(bs，1H)，9.52(bs，1H)，8.04(s，1H)，7.62-7.30(m，6H)，7.22(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.75(d，J ＝ 8.0Hz，1H)，
6.66-6.55(m，2H)，6.46-6.38(m，1H)，4.88-4.71(m，J ＝ 14.1，7.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，
1.25(d，J＝6.6Hz，3H).
6.66-6.55(m，2H)，6.46-6.38(m，1H)，4.88-4.71(m，J ＝ 14.1，7.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，
1.25(d，J＝6.6Hz，3H).
[3033] 实施例98
[3034] (S)-4-氨基-N-(3，5-二羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[3035] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(10ml)中，将(S)-4-氨基-N-(3，5-二甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(720mg，33％纯度，0.43mmol)用三溴化硼(1M
于二氯甲烷中，2.60ml，2.6mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
36mg(3％收率)固体，纯度99％。
+
于二氯甲烷中，2.60ml，2.6mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
36mg(3％收率)固体，纯度99％。
+
[3036] LRMS(m/z)：514(M+1)1
[3037] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.05(s，2H)，8.21(s，2H)，7.87(s，1H)，7.50(d，J＝14.6Hz，4H)，6.67(s，2H)，6.56(s，2H)，6.33(s，1H)，5.96(s，1H)，4.71(d，J＝
5.7Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H).
5.7Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H).
[3038] 实施例99
[3039] (S)-4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-羟基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[3040] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(8ml)中，将(S)-4-氨基-N-(5-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(400mg，49％纯度，0.35mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.1ml，1mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
10mg(5％收率)固体，纯度90％。
+
10mg(5％收率)固体，纯度90％。
+
[3041] LRMS(m/z)：541(M+1)。1
[3042] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，9.24(s，1H)，8.43(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.85-7.68(m，2H)，7.60-7.40(m，7H)，7.14(d，J＝14.3Hz，2H)，6.97-6.78(m，
3H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，4.80-4.59(m，1H)，2.38(s，3H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H).[3043] 实施例100
3H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，4.80-4.59(m，1H)，2.38(s，3H)，1.34(d，J＝6.7Hz，3H).[3043] 实施例100
[3044] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3045] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(33mg，0.05mmol)用三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到22mg(84％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(33mg，0.05mmol)用三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到22mg(84％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
[3046] LRMS(m/z)：496(M+1)1
[3047] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，8.14(s，1H)，7.93(d，J ＝ 0.4Hz，1H)，7.71(d，J＝0.7Hz，1H)，7.65-7.51(m，5H)，7.45(d，J＝2.6Hz，1H)，7.16(s，1H)，6.40(dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)，6.12(d，J＝7.5Hz，1H)，4.97(t，J＝5.3Hz，1H)，4.85-4.76(m，1H)，
4.22(td，J＝5.6，3.9Hz，2H)，3.79(q，J＝5.3Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.31(d，J＝6.7Hz，
3H).
4.22(td，J＝5.6，3.9Hz，2H)，3.79(q，J＝5.3Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.31(d，J＝6.7Hz，
3H).
[3048] 实施例101
[3049] (S)-2-(1-((5-(3-氨基-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3050] 按照实 施例27中 描述的 方法，将(S)-2-(1-((5-(3-氨 基-5-羟基 苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(36mg，0.06mmol)用三氟乙酸(720μl，9.35mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，720μl，6.04mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至20％二氯甲烷-甲醇)纯化，获得22mg(75％收率)的标题化合物。
基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(36mg，0.06mmol)用三氟乙酸(720μl，9.35mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，720μl，6.04mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至20％二氯甲烷-甲醇)纯化，获得22mg(75％收率)的标题化合物。
[3051] LRMS(m/z)：493(M+1)+.1
[3052] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(bs，1H)，9.11(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.61-7.47(m，5H)，7.40(d，J＝2.6Hz，1H)，7.10(d，J＝1.9Hz，1H)，6.35(d，J＝2.6Hz，
1H)，6.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.16-6.12(m，1H)，6.11-6.07(m，1H)，6.07-6.04(m，1H)，
5.09(bs，2H)，4.80-4.69(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H).
1H)，6.31(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，6.16-6.12(m，1H)，6.11-6.07(m，1H)，6.07-6.04(m，1H)，
5.09(bs，2H)，4.80-4.69(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.5Hz，3H).
[3053] 实施例102
[3054] (S)-N-(3-羟基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[3055] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(2ml)中，将(S)-N-(3-甲氧基苯基)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)
乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(80mg，72％纯度，0.12mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷
中，0.6ml，0.6mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至10％，DCM-MeOH)纯化，得到
8mg(14％收率)固体，纯度95％。
乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(80mg，72％纯度，0.12mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷
中，0.6ml，0.6mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至10％，DCM-MeOH)纯化，得到
8mg(14％收率)固体，纯度95％。
[3056] LRMS(m/z)：482(M+1)+
[3057] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.31(s，1H)，7.45(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，7.36(ddt，J＝4.3，3.0，1.7Hz，4H)，7.32-7.27(m，1H)，7.13(ddd，J＝8.7，4.5，2.3Hz，2H)，
7.05(dt，J＝8.5，5.3Hz，1H)，6.97(ddd，J＝8.1，2.0，1.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.51(ddd，J＝8.1，2.4，1.0Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)，4.95(q，J＝6.7Hz，1H)，4.48(s，
1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，1H)，2.36(s，2H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H).
7.05(dt，J＝8.5，5.3Hz，1H)，6.97(ddd，J＝8.1，2.0，1.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.51(ddd，J＝8.1，2.4，1.0Hz，1H)，6.29(dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)，4.95(q，J＝6.7Hz，1H)，4.48(s，
1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，1H)，2.36(s，2H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H).
[3058] 实施例103
[3059] (S)-N-(3-羟基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺
[3060] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(1ml)中，将(S)-N-(3-甲氧基-5-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺(15mg，0.01mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲
烷中，1ml，1mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，10ml，70mmol)处理，得到4.2mg(44％收率)的标题化合物，纯度92％。
嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)苯基)甲磺酰胺(15mg，0.01mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲
烷中，1ml，1mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，10ml，70mmol)处理，得到4.2mg(44％收率)的标题化合物，纯度92％。
[3061] LRMS(m/z)：638(M+1)+。
[3062] 实施例104
[3063] (S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3064] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(3-氯-2-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(58mg，0.07mmol)用三氟乙酸(1.20ml，
15.58mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.20ml，8.40mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至5％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得8mg(21％收率)的标题化合物。
15.58mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.20ml，8.40mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至5％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得8mg(21％收率)的标题化合物。
[3065] LRMS(m/z)：512(M+1)+.
[3066] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(bs，1H)，9.38(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.63-7.39(m，7H)，7.31-7.13(m，2H)，6.96(bs，1H)，6.40(s，1H)，5.94(bs，1H)，
4.86-4.67(m，1H)，2.37(s，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H).
4.86-4.67(m，1H)，2.37(s，3H)，1.25(d，J＝6.3Hz，3H).
[3067] 实施例105
[3068] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺
[3069] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(84mg，0.19mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺(85mg，0.23mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)和191μl的2M碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0to65％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到25mg(22％收率)作
为白色固体的标题化合物，纯度100％。
为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[3070] LRMS(m/z)：604(M+1)+
[3071] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.82(d，J ＝ 8.5Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.51-7.28(m，7H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.75(d，J＝7.8Hz，1H)，5.61(s，
2H)，4.80(q，1H)，4.01(s，3H)，2.32(s，3H)，1，21(d，J＝6.7Hz，3H).
2H)，4.80(q，1H)，4.01(s，3H)，2.32(s，3H)，1，21(d，J＝6.7Hz，3H).
[3072] 实施例106
[3073] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[3074] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(5ml)中，将(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)
乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(145mg，0.23mmol)用三溴化硼(1M
于二氯甲烷中，0.7ml，0.7mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
40mg(28％收率)固体，纯度99％。
乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(145mg，0.23mmol)用三溴化硼(1M
于二氯甲烷中，0.7ml，0.7mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
40mg(28％收率)固体，纯度99％。
[3075] LRMS(m/z)：609(M+1)+
[3076] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，10.21(s，1H)，7.85(s，1H)，7.61(s，2H)，7.45(d，J ＝ 8.6Hz，7H)，7.12(s，2H)，6.81(d，J ＝ 7.7Hz，3H)，6.39(s，1H)，5.48(s，2H)，
5.24(s，1H)，4.72(s，1H)，2.37(s，3H)，1.15(d，J＝5.6Hz，3H).
5.24(s，1H)，4.72(s，1H)，2.37(s，3H)，1.15(d，J＝5.6Hz，3H).
[3077] 实施例107
[3078] (S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f]1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3079] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，
0.04mmol)用三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到17mg(74％收率)的标题化合物，纯度99％。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，
0.04mmol)用三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到17mg(74％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3080] LRMS(m/z)：523(M+1)+
[3081] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，8.12(s，1H)，7.95(s，1H)，7.69(s，1H)，7.62-7.50(m，4H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，
1H)，6.02(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.92-4.76(m，1H)，4.27(m，2H)，2.70(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，
2.38(s，3H)，2.16(s，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
1H)，6.02(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.92-4.76(m，1H)，4.27(m，2H)，2.70(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，
2.38(s，3H)，2.16(s，6H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
[3082] 实施例108
[3083] (S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
[3084] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(53mg，0.06mmol)用
三氟乙酸(1.05ml，13.63mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.05ml，7.35mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至10％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得22mg(68％收率)的标题化
合物。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺(53mg，0.06mmol)用
三氟乙酸(1.05ml，13.63mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.05ml，7.35mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至10％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得22mg(68％收率)的标题化
合物。
[3085] LRMS(m/z)：556(M+1)+.
[3086] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(Bs，1H)，10.12(Bs，1H)，8.55-8.49(m，1H)，8.45-8.40(m，1H)，8.14(s，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.58-7.43(m，5H)，7.42(d，J ＝ 2.4Hz，
1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，6.42-6.35(m，1H)，6.13(d，J＝7.1Hz，1H)，4.93-4.81(m，1H)，
3.08(s，3H)，2.37(s，3H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H).
1H)，7.32(d，J＝2.6Hz，1H)，6.42-6.35(m，1H)，6.13(d，J＝7.1Hz，1H)，4.93-4.81(m，1H)，
3.08(s，3H)，2.37(s，3H)，1.32(d，J＝6.7Hz，3H).
[3087] 实施例109
[3088] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)丁烷-1-磺酰胺
[3089] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.27mmol)于二氧杂环己烷(5ml)中的溶液中加入N-(3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)丁烷-1-磺酰胺(121mg，0.33mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22mg，
0.03mmol)和273μl的2M碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，
然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0至80％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到130mg(79％收率)作为白色
固体的标题化合物，纯度100％。
0.03mmol)和273μl的2M碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，
然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0至80％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到130mg(79％收率)作为白色
固体的标题化合物，纯度100％。
[3090] LRMS(m/z)：603(M+1)+
[3091] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.76(s，1H)，7.54-7.19(m，7H)，6.77(s，2H)，6.36(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.70-5.41(m，2H)，4.75(q，1H)，3.75(s，3H)，3.17-2.98(m，
2H)，2.33(d，J ＝ 13.3Hz，3H)，1.68-1.50(m，2H)，1.23-1.13(m，J ＝ 14.9，7.7Hz，2H)，
0.86-0.63(m，3H).
2H)，2.33(d，J ＝ 13.3Hz，3H)，1.68-1.50(m，2H)，1.23-1.13(m，J ＝ 14.9，7.7Hz，2H)，
0.86-0.63(m，3H).
[3092] 实施例110
[3093] (S)-4-羟基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺
[3094] 按照实施例27中描述的方法，在二氯甲烷(1.15ml)中，将(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺(57mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，536μl，
0.54mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.15ml，6.05mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至6％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得25mg(72％收率)的标题化合物。
嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]
嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺(57mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，536μl，
0.54mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.15ml，6.05mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至6％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得25mg(72％收率)的标题化合物。
[3095] LRMS(m/z)：623(M+1)+。
[3096] 实施例111
[3097] (S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰
胺
胺
[3098] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-4-甲氧基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺(25mg，
0.02mmol)用三氟乙酸(500μl，6.49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，500μl，3.50mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％正己烷-乙酸乙酯)纯化，获得13mg(86％收
率)的标题化合物。
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)苯磺酰胺(25mg，
0.02mmol)用三氟乙酸(500μl，6.49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，500μl，3.50mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至100％正己烷-乙酸乙酯)纯化，获得13mg(86％收
率)的标题化合物。
[3099] LRMS(m/z)：647(M+1)+.
[3100] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(bs，1H)，10.31(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.59-7.44(m，5H)，7.33(t，1H)，7.20(s，1H)，7.17-7，08(m，4H)，
7.02-6.94(m，2H)，6.35(d，J ＝ 2.7，1H)，5.81(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，
3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H).
7.02-6.94(m，2H)，6.35(d，J ＝ 2.7，1H)，5.81(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，
3.73(s，3H)，2.35(s，3H)，1.23(d，J＝6.4Hz，3H).
[3101] 实施例112
[3102] (S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3103] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5ml，35mmol)处理，得到
12mg(42％收率)的标题化合物，纯度97％。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5ml，35mmol)处理，得到
12mg(42％收率)的标题化合物，纯度97％。
[3104] LRMS(m/z)：538(M+1)+
[3105] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.73(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.91(d，J ＝0.6Hz，1H)，7.68(d，J＝0.7Hz，1H)，7.58-7.49(m，4H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.12(d，J＝2.3Hz，1H)，6.39(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，6.02(d，J＝7.7Hz，1H)，4.83(p，J＝6.4Hz，
1H)，4.18(td，J ＝ 6.9，2.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.22(t，J ＝ 6.8Hz，2H)，2.11(s，6H)，
1.99-1.89(m，2H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)
1H)，4.18(td，J ＝ 6.9，2.5Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.22(t，J ＝ 6.8Hz，2H)，2.11(s，6H)，
1.99-1.89(m，2H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)
[3106] 实施例113
[3107] (S)-4-氨基-N-(3-羟基-4-(噁唑-5-基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺
[3108] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.37mmol)、4-氨基-6-溴-N-(3-羟基-4-(噁唑-5-基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(220mg，0.58mmol)、DIEA(325μl，1.87mmol)和氟化铯(113mg，0.74mmol)悬浮于叔丁醇(10ml)并将该混合物在密封管中在120℃下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
3mg(1％收率)作为固体的标题化合物，纯度97％。
+
3mg(1％收率)作为固体的标题化合物，纯度97％。
+
[3109] LRMS(m/z)：564(M+1)1
[3110] H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.94(s，1H)，7.68(dd，J ＝18.5，9.6Hz，3H)，7.52(ddt，J ＝ 8.6，6.0，3.9Hz，4H)，7.38-7.27(m，1H)，7.12(d，J ＝
2.6Hz，1H)，7.03-6.85(m，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.29(d，J＝2.2Hz，1H)，6.00(d，J＝
1.3Hz，2H)，5.17-4.97(m，1H)，2.62(s，1H)，2.47(s，2H)，2.42(d，J＝4.8Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).
2.6Hz，1H)，7.03-6.85(m，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.29(d，J＝2.2Hz，1H)，6.00(d，J＝
1.3Hz，2H)，5.17-4.97(m，1H)，2.62(s，1H)，2.47(s，2H)，2.42(d，J＝4.8Hz，1H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H).
[3111] 实施例114
[3112] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3113] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(83mg，0.19mmol)用3-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(130mg，0.47mmol，按照J.Aebi等人的US 20090048238，2009年2月19日制备)、碳酸钠(2M，350μl，0.70mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15mg，0.02mmol)处理，得到37mg(39％收率)的标题化合物，纯度99％。
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶(130mg，0.47mmol，按照J.Aebi等人的US 20090048238，2009年2月19日制备)、碳酸钠(2M，350μl，0.70mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15mg，0.02mmol)处理，得到37mg(39％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3114] LRMS(m/z)：507(M+1)+
[3115] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.88(s，1H)，8.16(s，1H)，8.05(s，1H)，7.63-7.45(m，4H)，7.34-7.27(m，1H)，7.11(s，1H)，6.31(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.00(d，J ＝
6.9Hz，1H)，4.73(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，4.45(s，2H)，2.47(s，3H)，1.21(dd，J ＝ 6.9，1.2Hz，
3H).
6.9Hz，1H)，4.73(d，J ＝ 8.9Hz，1H)，4.45(s，2H)，2.47(s，3H)，1.21(dd，J ＝ 6.9，1.2Hz，
3H).
[3116] 实施例115
[3117] (S)-N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3118] 将(S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺
酰胺(6mg，0.01mmol)溶于120μl N，N-二甲基甲酰胺。加入碳酸钠(8mg，0.07mmol)和
2-氯-N，N-二甲基乙基氯化铵(4mg，0.03mmol)并将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应物倾入至水中并乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至100％，二氯甲烷-二氯甲烷/2-丙醇85∶15)纯
化，得到4mg(56％收率)的标题化合物。
+
酰胺(6mg，0.01mmol)溶于120μl N，N-二甲基甲酰胺。加入碳酸钠(8mg，0.07mmol)和
2-氯-N，N-二甲基乙基氯化铵(4mg，0.03mmol)并将混合物在50℃下搅拌过夜。将反应物倾入至水中并乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并并用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用 纯化系统(0％至100％，二氯甲烷-二氯甲烷/2-丙醇85∶15)纯
化，得到4mg(56％收率)的标题化合物。
+
[3119] LRMS(m/z)：642(M+1).1
[3120] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(bs，1H)，9.98(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.58-7.44(m，5H)，7.31-7.25(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，6.93-6.89(m，1H)，6.85-6.79(m，
1H)，6.35(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.93(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.90-4.79(m，1H)，3.68(t，J ＝
6.9Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.29(d，J ＝
6.6Hz，3H).
1H)，6.35(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，5.93(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.90-4.79(m，1H)，3.68(t，J ＝
6.9Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.29(d，J ＝
6.6Hz，3H).
[3121] 实施例116
[3122] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3123] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.12mmol)
用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(66mg，
0.28mmol，按照Perry，Benjamin Garfield；Sabin，Verity Margaret的PCT国际申请(2009)，WO 2009122148 A120091008制备)、碳酸钠(2M，565μl，1.13mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13mg，0.02mmol)处理，得到5mg(8％收率)的标题化合物，纯度92％。
用2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(66mg，
0.28mmol，按照Perry，Benjamin Garfield；Sabin，Verity Margaret的PCT国际申请(2009)，WO 2009122148 A120091008制备)、碳酸钠(2M，565μl，1.13mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13mg，0.02mmol)处理，得到5mg(8％收率)的标题化合物，纯度92％。
[3124] LRMS(m/z)：472(M+1)+
[3125] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.65(t，J ＝ 2.1Hz，1H)，7.60(d，J ＝4.3Hz，1H)，7.57-7.44(m，4H)，7.28(dt，J ＝ 3.6，2.1Hz，1H)，7.17(t，J ＝ 3.1Hz，1H)，
6.35-6.25(m，1H)，5.13-4.90(m，2H)，4.53(s，1H)，4.39-4.33(m，2H)，4.25(dd，J ＝ 9.2，
4.5Hz，1H)，4.11(dd，J ＝ 9.7，4.7Hz，2H)，4.02(dd，J ＝ 8.8，3.9Hz，1H)，2.48(s，3H)，
1.27(t，J＝5.3Hz，3H).
6.35-6.25(m，1H)，5.13-4.90(m，2H)，4.53(s，1H)，4.39-4.33(m，2H)，4.25(dd，J ＝ 9.2，
4.5Hz，1H)，4.11(dd，J ＝ 9.7，4.7Hz，2H)，4.02(dd，J ＝ 8.8，3.9Hz，1H)，2.48(s，3H)，
1.27(t，J＝5.3Hz，3H).
[3126] 实施例117
[3127] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3128] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(82mg，0.19mmol)用3-羟基-5-(三氟甲氧基)苯基硼酸(124mg，0.56mmol)、碳酸钠(2M，375μl，0.75mmol)和1，
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15mg，0.02mmol)处理，得到
52mg(51％收率)的标题化合物，纯度98％。
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(15mg，0.02mmol)处理，得到
52mg(51％收率)的标题化合物，纯度98％。
[3129] LRMS(m/z)：538(M+1)+
[3130] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)7.78(s，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.69(d，J＝0.9Hz，3H)，6.42-6.31(m，1H)，5.67-5.49(m，3H)，4.75(p，J＝6.7Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.19(d，J＝6.7Hz，3H).
[3131] 实施例118
[3132] (S)-4-氨基-N-(4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-3-羟基苯基)-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧
啶-5-甲酰胺
啶-5-甲酰胺
[3133] 将(S)-4-氨基-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸(50mg，0.11mmol)溶于3ml二甲基甲酰胺
中。加入N，N-二异丙基乙胺(43μl，0.25mmol)和HATU(85mg，0.22mmol)并在室温下搅拌
30分钟。加入5-氨基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯酚(75mg，0.22mmol)。将反应混
合物在室温下搅拌过夜并用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机物用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。半固体通过使用 纯化系统的反相纯化，获得19mg(29％收率)的标题化
合物，纯度100％。
中。加入N，N-二异丙基乙胺(43μl，0.25mmol)和HATU(85mg，0.22mmol)并在室温下搅拌
30分钟。加入5-氨基-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯酚(75mg，0.22mmol)。将反应混
合物在室温下搅拌过夜并用水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机物用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。半固体通过使用 纯化系统的反相纯化，获得19mg(29％收率)的标题化
合物，纯度100％。
[3134] LRMS(m/z)：598(M+1)+
[3135] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.65-7.44(m，4H)，7.32(dt，J＝ 12.2，6.0Hz，1H)，7.14(ddd，J ＝ 22.1，14.0，2.5Hz，3H)，6.87(d，J ＝
8.6Hz，1H)，6.61(d，J＝ 8.3Hz，1H)，6.30(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.08(dd，J ＝
14.3，7.3Hz，1H)，4.06-3.99(m，3H)，2.99(t，J ＝ 6.7Hz，2H)，2.61(d，J ＝ 5.9Hz，6H)，
2.50(d，J＝15.5Hz，3H)，2.20-2.05(m，2H)，1.38(t，J＝9.3Hz，3H).
8.6Hz，1H)，6.61(d，J＝ 8.3Hz，1H)，6.30(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.08(dd，J ＝
14.3，7.3Hz，1H)，4.06-3.99(m，3H)，2.99(t，J ＝ 6.7Hz，2H)，2.61(d，J ＝ 5.9Hz，6H)，
2.50(d，J＝15.5Hz，3H)，2.20-2.05(m，2H)，1.38(t，J＝9.3Hz，3H).
[3136] 实施例119
[3137] 3-((S)-1-((6-氨基-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-甲基-2-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1(2H)-酮
[3138] 将(S)-4-氨基-6-((1-(8-甲基-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸(50mg，0.11mmol)溶于3ml二甲基甲酰胺。
加入N，N-二异丙基乙胺(86μl，0.49mmol)和HATU(85mg，0.22mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后，加入(S)-吡咯烷-3-醇(HCl，22mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。半固体通过使用 纯化系统的反相纯化，获得20mg(34％收率)的标题化合物，
纯度99％。
加入N，N-二异丙基乙胺(86μl，0.49mmol)和HATU(85mg，0.22mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后，加入(S)-吡咯烷-3-醇(HCl，22mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并减压浓缩。半固体通过使用 纯化系统的反相纯化，获得20mg(34％收率)的标题化合物，
纯度99％。
[3139] LRMS(m/z)：475(M+1)+
[3140] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J ＝ 3.8Hz，1H)，7.58-7.26(m，6H)，6.37(d，J＝ 2.6Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.16(s，1H)，4.99(s，1H)，4.64(s，1H)，4.25(d，J＝ 15.1Hz，1H)，3.57(dd，J＝ 19.3，8.2Hz，1H)，3.42(s，2H)，2.33(d，J ＝ 20.5Hz，3H)，1.84(d，J ＝
71.7Hz，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H)，1.09(s，1H).
71.7Hz，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H)，1.09(s，1H).
[3141] 实施例120
[3142] (S)-2-(1-((5-(5-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3143] 向(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(50mg，0.12mmol)和N-乙基肼硫代甲酰胺(21mg，0.18mmol)于1ml 1，4-二氧杂环己烷中的悬浮液中加入氧氯化磷(V)(12.5μl，0.13mmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物倾入至水和乙酸乙酯中。混合物用碳酸钠碱化至pH为10并用乙酸乙酯萃取两次。将有机物合并并用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。残余物使用乙醚沉淀，过滤，用冷乙醚洗涤并在真空干燥箱中干燥，获得14mg(29％收率)的标题化合物。
[3144] LRMS(m/z)：513(M+1)+.
[3145] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，9.99(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.82(t，J＝5.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.45(dd，J＝6.4，3.5Hz，2H)，6.36(d，J＝2.1Hz，1H)，4.78-4.66(m，1H)，3.40-3.32(m，2H)，2.36(s，
3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).
3H)，1.40(d，J＝6.7Hz，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H).
[3146] 实施例121
[3147] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3148] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(81mg，0.18mmol)用3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶(237mg，0.93mmol，按照WO2012/087237制备)、碳酸钠(2M，700μl，1.40mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(20mg，0.02mmol)处理，得到3mg(3％收率)的标题化合物，纯度98％。
[3149] LRMS(m/z)：489(M+1)+
[3150] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.81(s，1H)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.54(m，2H)，7.28(d，J＝17.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.99(s，1H)，6.83(s，1H)，6.69(s，1H)，
6.31(s，1H)，5.01(m，1H)，4.72(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，4.47(s，2H)，2.48(s，3H)，1.21(d，J ＝
6.8Hz，3H).
6.31(s，1H)，5.01(m，1H)，4.72(d，J ＝ 9.2Hz，1H)，4.47(s，2H)，2.48(s，3H)，1.21(d，J ＝
6.8Hz，3H).
[3151] 实施例122
[3152] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-1，1，1-三氟甲磺酰胺
[3153] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.14mmol)用1，
1，1-三氟-N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(124mg，
0.22mmol，按照WO 2012013727 A1 20120202制备)、碳酸钠(2M，215μl，0.43mmol)和1，
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.3mg，0.01mmol)处理，得到
35mg(42％收率)的标题化合物，纯度99％。
1，1-三氟-N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(124mg，
0.22mmol，按照WO 2012013727 A1 20120202制备)、碳酸钠(2M，215μl，0.43mmol)和1，
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8.3mg，0.01mmol)处理，得到
35mg(42％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3154] LRMS(m/z)：585(M+1)+
[3155] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)67.95(s，1H)，7.61-7.26(m，7H)，7.14(d，J ＝ 7.3Hz，2H)，6.92(s，2H)，6.37(d，J＝1.9Hz，1H)，6.18(s，3H)，4.86(s，1H)，2.34(s，3H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H).
[3156] 实施例123
[3157] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[3158] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(3ml)中，将(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(25mg，0.04mmol)用三溴化硼
(1M于二氯甲烷中，118μl，0.12mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到10mg(38％收率)固体，纯度93％。
+
(1M于二氯甲烷中，118μl，0.12mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到10mg(38％收率)固体，纯度93％。
+
[3159] LRMS(m/z)：625(M+1)。1
[3160] H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(s，2H)，7.46(ddd，J ＝ 84.3，45.5，37.9Hz，8H)，6.92-6.19(m，7H)，4.88(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，4.80(s，1H)，2.72-2.58(m，2H)，2.43(d，J＝4.0Hz，3H)，1.25(t，J＝11.7Hz，3H).
[3161] 实施例124
[3162] ((S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3163] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-碘嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(183mg，0.31mmol)于二氧杂环己烷(462μl)中的溶液中加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-醇(102mg，0.46mmol)、(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(25mg，0.03mmol)和2M的
碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物使用快速色谱法纯化(0％至100％己烷/AcOEt，0-8％AcOEt/MeOH)，得到56mg(40％收率)作为白色固体的标题化合物。
碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物使用快速色谱法纯化(0％至100％己烷/AcOEt，0-8％AcOEt/MeOH)，得到56mg(40％收率)作为白色固体的标题化合物。
[3164] LRMS(m/z)：441(M+1)+.
[3165] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.11(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.77(s，1H)，7.46-7.27(m，5H)，6.97(s，1H)，6.36(dd，J ＝ 2.6，0.6Hz，1H)，5.68(d，J ＝
7.6Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.76(q，1H)，2.34(s，3H)，1.21-1.16(m，2H).
7.6Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.76(q，1H)，2.34(s，3H)，1.21-1.16(m，2H).
[3166] 实施例125
[3167] (S)-4-羟基-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)
苯磺酰胺
苯磺酰胺
[3168] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(800μl)中，将(S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)
苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(40mg，0.04mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，388μl，
0.39mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，800μl，5.60mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至10％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得3mg(11％收率，88％纯度)的标题化合物。
苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(40mg，0.04mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，388μl，
0.39mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，800μl，5.60mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至10％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得3mg(11％收率，88％纯度)的标题化合物。
[3169] LRMS(m/z)：649(M+1)+。
[3170] 实施例126
[3171] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[3172] 按照实施例23中描述的方法，在二氯甲烷(10ml)中，将(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(132mg，0.11mmol)用三溴化硼
(1M于二氯甲烷中，337μl，0.34mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到10mg(15％收率)固体，纯度99％。
(1M于二氯甲烷中，337μl，0.34mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到10mg(15％收率)固体，纯度99％。
[3173] LRMS(m/z)：610(M+1)+
[3174] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.41-8.09(m，2H)，7.89(s，1H)，7.65(dd，J ＝ 19.8，10.3Hz，2H)，7.58-7.28(m，6H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.36(t，J＝9.4Hz，1H)，4.92(dd，J ＝ 13.5，6.7Hz，2H)，3.32-3.28(m，4H)，2.48-2.37(m，3H)，2.01(d，J ＝ 8.4Hz，1H)，
1.34-118(m，3H).
1.34-118(m，3H).
[3175] 实施例127
[3176] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3177] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(75mg，0.17mmol)于二氧杂环己烷中的溶液中加入
48mg(0.26mmol)(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸、13mg(0.02mmol)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物和170μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩
气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。产物使用快速色谱法纯化(0％至100％己烷/AcOEt，0-8％AcOEt/MeOH)，得到70mg(81％收率)作为白色固体的标题化合物。
48mg(0.26mmol)(5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)硼酸、13mg(0.02mmol)1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物和170μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩
气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。产物使用快速色谱法纯化(0％至100％己烷/AcOEt，0-8％AcOEt/MeOH)，得到70mg(81％收率)作为白色固体的标题化合物。
[3178] LRMS(m/z)：505(M+1)+
[3179] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，3H)2.27-2.38(m，3H)4.76(q，1H)5.71-5.81(m，2H)5.92(d，1H)6.32-6.39(m，1H)7.27-7.52(m，7H)7.76-7.84(m，
1H)8.21-8.30(m，1H)8.41-8.50(m，1H)
1H)8.21-8.30(m，1H)8.41-8.50(m，1H)
[3180] 实施例128
[3181] (S)-4- 氨 基 -6-((1-(5-(6-(4- 异 丙 基 哌 嗪 -1- 基 )-6- 氧 代己-1-炔-1-基)-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙
基)氨基)嘧啶-5-甲腈
基)氨基)嘧啶-5-甲腈
[3182] 向 (S)-2-(1- 氨 基 乙 基 )-5-(6-(4- 异 丙 基 哌 嗪 -1- 基 )-6- 氧 代己-1-炔-1-基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，纯度10％，0.03mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(6mg，0.04mmol)于叔丁醇(3ml)中的溶液中加
入DIEA(44μl，0,25mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌2天。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(0％至100％己烷/AcOEt，0-8％AcOEt/MeOH)的快速色谱法纯化，得到4mg(25％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度96％。
入DIEA(44μl，0,25mmol)并将反应混合物在120℃下搅拌2天。减压除去溶剂。加入乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(0％至100％己烷/AcOEt，0-8％AcOEt/MeOH)的快速色谱法纯化，得到4mg(25％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度96％。
[3183] LRMS(m/z)：593(M+1)+
[3184] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.03(d，6H)1.40(d，J＝7.03Hz，3H)1.85-1.94(m，2H)2.34(t，2H)2.51(t，4H)2.56-2.63(m，2H)3.45-3.74(m，J＝46.89Hz，4H)4.93-5.04(m，
1H)5.35(s，2H)5.72(d，J＝7.82Hz-1H)6.57(d，J＝2.74Hz，1H)7.26-7.27(m，1H)7.30(d，J＝7.42Hz，1H)7.40-7.48(m，1H)7.47-7.63(m，3H)8.07(s，1H)
1H)5.35(s，2H)5.72(d，J＝7.82Hz-1H)6.57(d，J＝2.74Hz，1H)7.26-7.27(m，1H)7.30(d，J＝7.42Hz，1H)7.40-7.48(m，1H)7.47-7.63(m，3H)8.07(s，1H)
[3185] 实施例129
[3186] (S)-2-(1-((5-((5-氟-2-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3187] 按照实施例 41 中描述的方法，在二氯甲烷(1.30ml) 中，将(S)-2-(1-((5-((5-氟-2-甲氧基苯基)硫代)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲
基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，
2，4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.09mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，938μl，0.94mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.30ml，9.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至10％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得33mg(64％收率)的标题化合物。
基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，
2，4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.09mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，938μl，0.94mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，1.30ml，9.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统
(0％至10％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得33mg(64％收率)的标题化合物。
[3188] LRMS(m/z)：528(M+1)+.
[3189] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(bs，1H)，10.25(bs，1H)，8.09(s，1H)，7.65-7.56(m，1H)，7.55-7.34(m，5H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83-6.66(m，3H)，6.36(d，J＝2，5Hz，1H)，6.27(d，J＝10.0Hz，1H)，4.84-4.67(m，1H)，2.35(s，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，
3H).
3H).
[3190] 实施例130
[3191] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-2，4-二氟苯磺酰胺
[3192] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.18mmol)用2，
4-二氟-N-(3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺(180mg，0.37mmol)、碳酸钠(2M，200μl，0.40mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg，0.04mmol)处理，得到10mg(8％收率)的标题化合物，纯度94％。
4-二氟-N-(3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺(180mg，0.37mmol)、碳酸钠(2M，200μl，0.40mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg，0.04mmol)处理，得到10mg(8％收率)的标题化合物，纯度94％。
[3193] LRMS(m/z)：645(M+1)+
[3194] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(s，1H)，7.81(d，J ＝ 15.4Hz，1H)，7.72-7.60(m，1H)，7.60-7.30(m，7H)，7.25(s，1H)，7.11-6.92(m，2H)，6.79(s，1H)，6.61(dd，J ＝ 39.0，
22.2Hz，2H)，6.38(d，J＝16.7Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H).
22.2Hz，2H)，6.38(d，J＝16.7Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H).
[3195] 实施例131
[3196] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(2-甲基噁唑-5-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3197] 按照实 施例27中 描述的 方法，将(S)-5-甲 基-2-(1-((5-(2-甲基 噁唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(31mg，0.05mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到22.5mg(87％收率)的标题化合物，纯度94％。
基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(31mg，0.05mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到22.5mg(87％收率)的标题化合物，纯度94％。
[3198] LRMS(m/z)：467(M+1)+。
[3199] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.10(m，1H)，7.59(m，1H)，7.52(m，3H)，7.42(m，3H)，7.23(s，1H)，6.80(m，1H)，6.38(m，1H)，4.94-4.84(m，1H)，2.44(s，3H)，
2.37(s，3H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H).
2.37(s，3H)，1.41(d，J＝6.7Hz，3H).
[3200] 实施例132
[3201] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3202] 将(S)-2-(1-((6-氨基-5-(5-羟基吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(49mg，0.11mmol)、1，1，1-三氟-2-碘乙烷(13μl，0，13mmol)和碳酸钾(30mg，0，22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在微波辐射下和120℃下搅拌2小时。再加入1，1，1-三氟-2-碘乙烷(13μl，0，13mmol)和碳酸钾(15mg，0,11mmol)，将反应混合物在微波辐射下和120℃下搅拌2小时。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到32mg(55％收率)固体，纯度100％。
[3203] LRMS(m/z)：537(M+1)+
[3204] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.81(s，1H)，7.49-7.33(m，7H)，6.36(dd，J ＝ 2.6，0.6Hz，1H)，5.80(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，5.73(s，2H)，
4.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(q，1H)，2.34(s，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H).
4.85(d，J＝8.8Hz，2H)，4.75(q，1H)，2.34(s，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H).
[3205] 实施例133
[3206] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3207] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.05mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到23.8mg(100％收率)的标题化合物，纯度98％。
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.05mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到23.8mg(100％收率)的标题化合物，纯度98％。
[3208] LRMS(m/z)：496(M+1)+
[3209] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，10.11(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.68(m，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.52(m，2H)，747(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，6.60(d，J＝2.2Hz，1H)，6.38(d，J＝2.5Hz，1H)，4.89(m，1H)，4.80(m，1H)，
3.97(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.37(s，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H).
3.97(m，2H)，3.68-3.56(m，2H)，2.37(s，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H).
[3210] 实施例134
[3211] (S)-2-(1-((5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3212] 按照实施例120中描述的方法，在1，4-二氧杂 环己烷(1ml)中，将(S)-4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酸(50mg，0.12mmol)用肼硫代甲酰胺(20mg，
0.22mmol)和氧氯化磷(V)(12.5μl，0.13mmol)处理，但在110℃下搅拌过夜。残余物使用纯化系统(反相，0％至100％，水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，得到11mg(19％收率)
的标题化合物。
0.22mmol)和氧氯化磷(V)(12.5μl，0.13mmol)处理，但在110℃下搅拌过夜。残余物使用纯化系统(反相，0％至100％，水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，得到11mg(19％收率)
的标题化合物。
[3213] LRMS(m/z)：485(M+1)+.
[3214] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(d，J ＝6.3Hz，1H)，9.98(d，J ＝ 6.5Hz，1H)，9.20(s，1H)，8.05(d，J＝1.4Hz，1H)，7.67(d，J＝1.4Hz，1H)，7.56(m，3H)，7.47-7.36(m，
2H)，7.31(s，1H)，6.40-6.30(m，1H)，4.72(m，1H)，2.34(s，3H)，1.40(dd，J ＝ 6.7，4.3Hz，
3H).
2H)，7.31(s，1H)，6.40-6.30(m，1H)，4.72(m，1H)，2.34(s，3H)，1.40(dd，J ＝ 6.7，4.3Hz，
3H).
[3215] 实施例135
[3216] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3217] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(65mg，0.15mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(91mg，0.15mmol)、
1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12mg，0.01mmol)和147μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。
所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到48mg(64％收率)固体，纯度99％。
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(91mg，0.15mmol)、
1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12mg，0.01mmol)和147μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。
所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到48mg(64％收率)固体，纯度99％。
[3218] LRMS(m/z)：504(M+1)+
[3219] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J ＝ 4.69Hz，3H)2.35(s，3H)4.77(q，1H)5.44-5.60(m，2H)6.38(s，1H)6.67-6.88(m，2H)6.94(s，1H)7.27-7.53(m，4H)7.80(s，
1H)10.00(s，1H)
1H)10.00(s，1H)
[3220] 实施例136
[3221] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
[3222] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺(87mg，0.12mmol)
用三氟乙酸(2.5ml，32mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.25ml，17mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至50％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得60mg(80％收率)的标题化合
物，纯度95％。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺(87mg，0.12mmol)
用三氟乙酸(2.5ml，32mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.25ml，17mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至50％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得60mg(80％收率)的标题化合
物，纯度95％。
[3223] LRMS(m/z)：594(M+1)+.
[3224] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.08(m，3H)2.35(s，3H)2.93(s，3H)4.72(t，1H)5.83(d，J＝7.03Hz，1H)6.31-6.39(m，J＝2.34Hz，2H)6.96(s，1H)7.13(d，J＝2.74Hz，
1H)7.29(d，J＝2.34Hz，1H)7.35(d，J＝2.74Hz，1H)7.44(s，1H)747-7.58(m，5H)8.14(s，
1H)9.55(s，1H)11.28(s，1H)11.90(s，1H)
1H)7.29(d，J＝2.34Hz，1H)7.35(d，J＝2.74Hz，1H)7.44(s，1H)747-7.58(m，5H)8.14(s，
1H)9.55(s，1H)11.28(s，1H)11.90(s，1H)
[3225] 实施例137
[3226] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3227] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.16mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)硼酸(53mg，0.24mmol)、1，1′-双(二苯基
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12mg，0.01mmol)和159μl 2M的碳酸铯水溶
液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到72mg(82％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
+
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12mg，0.01mmol)和159μl 2M的碳酸铯水溶
液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到72mg(82％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
+
[3228] LRMS(m/z)：537(M+1)1
[3229] H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.25(d，J ＝ 3.52Hz，3H)2.49(s，3H)4.09(s，3H)4.50(s，2H)4.93(d，J ＝ 8.99Hz，1H)5.03(q，J ＝ 7.03Hz，1H)6.34(d，J ＝ 1.95Hz，
1H)6.98-7.11(m，1H)7.18(s，1H)7.30(d，J ＝ 6.64Hz，1H)7.34-7.45(m，1H)7.47-7.64(m，
4H)8.13(s，1H)
1H)6.98-7.11(m，1H)7.18(s，1H)7.30(d，J ＝ 6.64Hz，1H)7.34-7.45(m，1H)7.47-7.64(m，
4H)8.13(s，1H)
[3230] 实施例138
[3231] (S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺
[3232] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺(76mg，0.08mmol)用三氟乙酸(1.52ml，18.73mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.52ml，10.64mmol)处理。残余物使用
纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得34mg(71％收率)的标题化合物。
纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得34mg(71％收率)的标题化合物。
[3233] LRMS(m/z)：555(M+1)+.
[3234] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.03(bs，1H)，8.17(s，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.87-7.76(m，3H)，7.72(t，J ＝ 7.7Hz，1H)，7.60-7.45(m，5H)，7.42(s，1H)，7.21(d，J ＝
2.6Hz，1H)，6.35(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.84(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，4.87-4.76(m，1H)，2.44(s，
3H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H).
2.6Hz，1H)，6.35(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.84(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，4.87-4.76(m，1H)，2.44(s，
3H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H).
[3235] 实施例139
[3236] (S)-2-(1-((5-(1H-吡 咯 并[2，3-b]吡 啶-5- 基)-7H-吡 咯 并[2，3-d] 嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3237] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(51mg，0.08mmol)用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至50％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得18mg(44％收率)的标题化合物，纯度
100％。
基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(51mg，0.08mmol)用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理。残余物使用 纯
化系统(0％至50％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得18mg(44％收率)的标题化合物，纯度
100％。
[3238] LRMS(m/z)：502(M+1)+.1
[3239] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.1(m，3H)2.35(s，3H)3.04-3.11(m，1H)4.80-4.91(m，1H)5.95(d，J ＝ 5.86Hz，1H)6.33(s，1H)6.49(s，1H)6.92(s，
1H)7.26-7.33(m，J＝1.56Hz，1H)7.49-7.61(m，3H)8.05-8.17(m，2H)8.43(s，1H)11.86(d，J＝20.71Hz，2H)
1H)7.26-7.33(m，J＝1.56Hz，1H)7.49-7.61(m，3H)8.05-8.17(m，2H)8.43(s，1H)11.86(d，J＝20.71Hz，2H)
[3240] 实施例140
[3241] (S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3242] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
(124mg，0.14mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到48mg(68％收率)的标题化合物，纯度99％。
+
(124mg，0.14mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到48mg(68％收率)的标题化合物，纯度99％。
+
[3243] LRMS(m/z)：510(M+1)1
[3244] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(s，1H)，7.61-7.49(m，5H)，7.44(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，6.40(d，J＝2.5Hz，
1H)，6.03(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.89-4.78(m，1H)，4.61(t，J ＝ 5.0Hz，1H)，4.23(m，2H)，
3.42(q，J＝6.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.03-1.90(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H).[3245] 实施例141
1H)，6.03(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，4.89-4.78(m，1H)，4.61(t，J ＝ 5.0Hz，1H)，4.23(m，2H)，
3.42(q，J＝6.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.03-1.90(m，2H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H).[3245] 实施例141
[3246] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
[3247] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-(6-氨基-5-溴嘧啶-4-基氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.11mol)用2，4-二氟-N-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(140mg，
0.35mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg，0.01mol)和碳
酸铯(2M，180μl，0.36mol)处理，得到38mg(53％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
99％。
0.35mmol)、双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg，0.01mol)和碳
酸铯(2M，180μl，0.36mol)处理，得到38mg(53％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
99％。
[3248] LRMS(m/z)：630(M+1)+
[3249] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.38(s，2H)，8.09(s，1H)，7.91(dd，J＝14.1，8.1Hz，1H)，7.84-7.59(m，1H)，7.59-7.39(m，5H)，7.36-7.25(m，1H)，7.24-7.04(m，1H)，6.92(dt，J ＝
18.1，7.8Hz，2H)，6.30(s，1H)，4.96(q，J ＝ 6.3Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.54(s，2H)，2.47(s，
3H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H).
18.1，7.8Hz，2H)，6.30(s，1H)，4.96(q，J ＝ 6.3Hz，1H)，4.71(s，1H)，4.54(s，2H)，2.47(s，
3H)，1.21(d，J＝6.3Hz，3H).
[3250] 实施例142
[3251] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-羟基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3252] 将(S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，223μl，0.22mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。再加入三溴化硼(1M于二氯甲烷中，223μl，0.22mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，反应混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到
8mg(20％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
8mg(20％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
[3253] LRMS(m/z)：523(M+1)+.
[3254] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，3H)2.33-2.39(s，3H)4.79(q，1H)5.79-5.87(s，2H)6.05(d，1H)6.37(d，1H)6.67-6.77(s，1H)6.98-7.09(d，
1H)7.27-7.48(m，5H)7.74-7.81(s，1H)
1H)7.27-7.48(m，5H)7.74-7.81(s，1H)
[3255] 实施例143
[3256] N-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
[3257] 按照实施例27中描述的方法，将N-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺(38mg，0.05mmol)
用三氟乙酸(760μl，9.86mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，780μl，5.32mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得20mg(63％收率)的标题
化合物。
+
用三氟乙酸(760μl，9.86mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，780μl，5.32mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得20mg(63％收率)的标题
化合物。
+
[3258] LRMS(m/z)：572(M+1).1
[3259] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(bs，1H)，9.58(bs，2H)，8.12(s，1H)，7.60-7.46(m，5H)，7.33(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.08(bs，2H)，6.77-6.72(m，1H)，
6.68-6.62(m，1H)，6.56-6.50(m，1H)，6.36(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.12(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，
4.80-4.69(m，1H)，2.36(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).
6.68-6.62(m，1H)，6.56-6.50(m，1H)，6.36(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.12(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，
4.80-4.69(m，1H)，2.36(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).
[3260] 实施例144
[3261] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3262] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f]
[1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(30mg，0.20mmol)溶
于DMF(2ml)并加入碳酸铯(240mg，0.74mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至5％，二氯甲烷-甲
醇)纯化，获得49mg中间体，按照实施例27中描述的方法，将所述中间体用三氟乙酸(1ml，
13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到14mg(37％收率)的标题化合物，纯度99％。
+
[1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.07mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉(30mg，0.20mmol)溶
于DMF(2ml)并加入碳酸铯(240mg，0.74mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时后，减压除去溶剂并将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物使用 纯化系统(0％至5％，二氯甲烷-甲
醇)纯化，获得49mg中间体，按照实施例27中描述的方法，将所述中间体用三氟乙酸(1ml，
13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，14mmol)处理，得到14mg(37％收率)的标题化合物，纯度99％。
+
[3263] LRMS(m/z)：565(M+1).1
[3264] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，10.04(d，J＝6.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51(m，3H)，7.38-7.29(m，2H)，7.18(m，1H)，6.61(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，6.40(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，4.91-4.83(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.48(t，J＝4.6Hz，2H)，3.36(m，2H)，3.27-3.23(m，2H)，2.61-2.52(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27(m，2H)，
1.48(d，J＝6.7Hz，3H)
1.48(d，J＝6.7Hz，3H)
[3265] 实施例145
[3266] (S)-5-甲基-3-苯基-2-(1-((5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[3267] 将(S)-2-(1-((5-(1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.07mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(36mg,0.17mmol)溶
于DMF(2ml)中并加入碳酸铯(140mg,0.43mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时后，减压除去溶剂，将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。按照实施例27中描述的方法，将残余物(54mg)用三氟乙酸(1ml,13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中,10ml,70mmol)处理，得到4.6mg(12％收率)的标题化合物，纯度93％。
+
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.07mmol)和1,1,1-三氟-2-碘乙烷(36mg,0.17mmol)溶
于DMF(2ml)中并加入碳酸铯(140mg,0.43mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时后，减压除去溶剂，将残余物悬浮于水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。按照实施例27中描述的方法，将残余物(54mg)用三氟乙酸(1ml,13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中,10ml,70mmol)处理，得到4.6mg(12％收率)的标题化合物，纯度93％。
+
[3268] LRMS(m/z):534(M+1)。
[3269] 实施例146
[3270] (S)-N-(5-(4-氨基-6-(1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2-氟-4-羟基苯磺酰胺
[3271] 在 DMF(3ml) 中，将 (S)-2-(1-(6- 氨 基 -5- 溴 嘧 啶 -4- 基 氨 基 ) 乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(50mg,0.11mmol)用2-氟-4-羟基-N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)
苯磺酰胺(145mg,0.37mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2(10mg,0.01mmol)和碳酸钠水溶液
(2M,180μl,0.36mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在80℃下搅拌3小
时。然后将反应混合物在室温下冷却并减压蒸发溶剂。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用纯化系统的反相纯化，获得12mg(16％收率)的标题化合物，纯度:95％。
苯磺酰胺(145mg,0.37mmol)、PdCl2dppf·CH2Cl2(10mg,0.01mmol)和碳酸钠水溶液
(2M,180μl,0.36mmol)处理。使反应混合物进行真空-氩气循环并在80℃下搅拌3小
时。然后将反应混合物在室温下冷却并减压蒸发溶剂。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取(x3)。有机相依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发溶剂。残余物通过使用纯化系统的反相纯化，获得12mg(16％收率)的标题化合物，纯度:95％。
[3272] LRMS(m/z)：628(M+1)+.
[3273] 1H-RMN(400MHz，CD3OD)δ8.33(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(t，J＝8.7Hz，1H)，7.57-7.34(m，6H)，7.29(br s，1H)，6.63(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，
6.52(d，J＝12.5Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，4.94(q，J＝6.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，
1.25(d，J＝6.7Hz，3H).
6.52(d，J＝12.5Hz，1H)，6.34(d，J＝2.4Hz，1H)，4.94(q，J＝6.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，
1.25(d，J＝6.7Hz，3H).
[3274] 实施例147
[3275] (S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苄腈
[3276] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苄腈(24mg，0.04mmol)用三
氟乙酸(480μl，6.23mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，480μl，3.36mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得11mg(56％收率)的标题化合
物。
+
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苄腈(24mg，0.04mmol)用三
氟乙酸(480μl，6.23mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，480μl，3.36mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得11mg(56％收率)的标题化合
物。
+
[3277] LRMS(m/z)：517(M+1)1
[3278] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(bs，1H)，8.16(s，1H)，7.62-7.46(m，8H)，7.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.38(s，1H)，6.02(d，J＝7.1Hz，1H)，4.89-4.77(m，
1H)，3.86(s，3H)，2.36(s，3H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H).
1H)，3.86(s，3H)，2.36(s，3H)，1.31(d，J＝6.5Hz，3H).
[3279] 实施例148
[3280] (S)-3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苄腈
[3281] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(680μl)中，将(S)-3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)
苄腈(34mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，526μl，0.53mmol)处理，然后使用氨溶液(7N于甲醇中，680μl，4.76mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯
甲烷-2-丙醇)纯化，获得19mg(69％收率)的标题化合物。
苄腈(34mg，0.05mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，526μl，0.53mmol)处理，然后使用氨溶液(7N于甲醇中，680μl，4.76mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯
甲烷-2-丙醇)纯化，获得19mg(69％收率)的标题化合物。
[3282] LRMS(m/z)：503(M+1)+.
[3283] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.62-7.48(m，5H)，7.47-7.39(m，2H)，7.29(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.39(d，J ＝ 2.7，1H)，
5.97(d，J＝7.4Hz，1H)，4.90-4.79(m，1H)，2.37(s，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H).[3284] 实施例149
5.97(d，J＝7.4Hz，1H)，4.90-4.79(m，1H)，2.37(s，3H)，1.32(d，J＝6.6Hz，3H).[3284] 实施例149
[3285] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3286] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.14mmol)于二氧杂环己烷(2，5ml)中的溶液中加入2-(三氟甲基)吡啶-4-基硼酸(39mg，0.20mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11mg，0.01mmol)和204μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和90℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(在25CV中0％至70％己
烷/AcOEt，在10CV中70％的AcOEt)的快速色谱法纯化，得到33mg(48％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11mg，0.01mmol)和204μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和90℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统(在25CV中0％至70％己
烷/AcOEt，在10CV中70％的AcOEt)的快速色谱法纯化，得到33mg(48％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[3287] LRMS(m/z)：507(M+1)+.
[3288] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.81(d，J ＝ 4.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.46-7.28(m，5H)，6.37(d，J＝2.2Hz，1H)，6.07(d，J＝7.4Hz，
1H)，5.87(s，2H)，4.80(q，1H)，2.35(s，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H).
1H)，5.87(s，2H)，4.80(q，1H)，2.35(s，3H)，1.20(d，J＝6.7Hz，3H).
[3289] 实施例150
[3290] (S)-2-(二甲基氨基)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)乙磺酰胺
[3291] 按 照 实 施 例27中 描 述 的 方 法，将 (S)-2-(二 甲 基 氨 基)-N-(3- 羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)
苯基)乙磺酰胺(15mg,0.02mmol,77％纯度)用三氟乙酸(300μl,3.89mmol)和氨溶液(7N于甲醇中,300μl,2.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至40％二氯甲烷–
甲醇)纯化，获得5mg(52％收率)的标题化合物。
苯基)乙磺酰胺(15mg,0.02mmol,77％纯度)用三氟乙酸(300μl,3.89mmol)和氨溶液(7N于甲醇中,300μl,2.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至40％二氯甲烷–
甲醇)纯化，获得5mg(52％收率)的标题化合物。
[3292] LRMS(m/z):628(M+1)+。
[3293] 实施例151
[3294] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
[3295] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(38mg,0.04mmol,66％纯度)用三氟乙酸(760μl,9.86mmol)和氨溶液(7N于甲醇
中,760μl,5.32mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水–甲醇/
乙腈1:1)纯化，获得14mg(69％收率)的标题化合物。
+
[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(38mg,0.04mmol,66％纯度)用三氟乙酸(760μl,9.86mmol)和氨溶液(7N于甲醇
中,760μl,5.32mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水–甲醇/
乙腈1:1)纯化，获得14mg(69％收率)的标题化合物。
+
[3296] LRMS(m/z):534(M+1)。
[3297] 实施例152
[3298] (S)-4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[3299] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70mg,0.16mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中
加入(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(73mg,0.24mmol)、1,1′-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12mg,0.01mmol)和159μl 2M的碳酸铯
水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到75mg(74％收率)作为白色固体，纯度99％。
加入(4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)硼酸(73mg,0.24mmol)、1,1′-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12mg,0.01mmol)和159μl 2M的碳酸铯
水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到75mg(74％收率)作为白色固体，纯度99％。
[3300] LRMS(m/z)：622(M+1)+。
[3301] 实施例153
[3302] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3303] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(65mg，0.08mmol，82％纯度)用三氟乙酸(1.30ml，16.87mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.30ml，8.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得31mg(70％收率)的标题
化合物。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(65mg，0.08mmol，82％纯度)用三氟乙酸(1.30ml，16.87mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1.30ml，8.10mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得31mg(70％收率)的标题
化合物。
[3304] LRMS(m/z)：555(M+1)+.
[3305] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.84(bs，1H)，8.12(s，1H)，7.59-7.45(m，7H)，7.31(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(bs，1H)，
6.37(d，J＝2.6Hz，1H)，5.87(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.77(m，1H)，2.99(s，3H)，2.35(s，
3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).
6.37(d，J＝2.6Hz，1H)，5.87(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.77(m，1H)，2.99(s，3H)，2.35(s，
3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).
[3306] 实施例154
[3307] (S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3308] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(16mg，0.02mmol)用三氟乙酸(500μl，6.49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，500μl，3.50mmol)处理，获得12mg(87％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化。
乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(16mg，0.02mmol)用三氟乙酸(500μl，6.49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，500μl，3.50mmol)处理，获得12mg(87％收率)的标题化合物，其不用进一步纯化。
[3309] LRMS(m/z):572(M+1)+。
[3310] 实施例155
[3311] (S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[3312] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(4mg,0.01mmol)用三氟乙酸(1ml,13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中,5ml,35mmol)处理，得到3.2mg(100％收率)的标题化合物，纯度85％。
嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4(3H)-酮
(4mg,0.01mmol)用三氟乙酸(1ml,13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中,5ml,35mmol)处理，得到3.2mg(100％收率)的标题化合物，纯度85％。
[3313] LRMS(m/z):538(M+1)+。
[3314] 实施例156
[3315] (S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺
[3316] 按照实施例3中描述的方法，在水(1.7ml)和二甲氧基乙烷(6.5ml)中，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2,1-f]
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70.5mg,0.16mmol)用3-羟基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(113mg,0.39mmol,按照制备例119b)中描述的
的方法，由3-溴-5-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(记载于WO 2009077385 A1 20090625)
和双(频那醇)二硼制备)、碳酸钠(40.55mg,0.38mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂
铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(39.2mg,0.05mmol)处理，得到40.7mg(44％收率)的标题化合物，纯度90％。
[1,2,4]三嗪-4(3H)-酮(70.5mg,0.16mmol)用3-羟基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲
基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(113mg,0.39mmol,按照制备例119b)中描述的
的方法，由3-溴-5-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(记载于WO 2009077385 A1 20090625)
和双(频那醇)二硼制备)、碳酸钠(40.55mg,0.38mmol)和1,1′-双(二苯基膦)二茂
铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(39.2mg,0.05mmol)处理，得到40.7mg(44％收率)的标题化合物，纯度90％。
[3317] LRMS(m/z):525(M+1)+。
[3318] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J ＝ 14.8Hz，1H)，7.46(d，J ＝ 23.2Hz，4H)，7.26(s，1H)，7.13(d，J＝9.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.93-6.82(m，1H)，6.74(d，J＝26.0Hz，
1H)，6.25(d，J＝34.0Hz，1H)，5.01(d，J＝31.3Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.15(d，J＝9.3Hz，
3H)，3.01(s，2H)，2.46(d，J ＝ 7.3Hz，3H)，1.35(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，1.21(dd，J ＝ 21.4，
6.4Hz，3H).
1H)，6.25(d，J＝34.0Hz，1H)，5.01(d，J＝31.3Hz，2H)，4.58(s，2H)，3.15(d，J＝9.3Hz，
3H)，3.01(s，2H)，2.46(d，J ＝ 7.3Hz，3H)，1.35(d，J ＝ 8.2Hz，2H)，1.21(dd，J ＝ 21.4，
6.4Hz，3H).
[3319] 实施例157
[3320] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[3321] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.11mmol)用4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(70mg，0.17mmol)和双(频哪醇)二硼(按照制备例119b中描述的方法制备)、碳酸铯
(2M，120μl，0.24mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg，0.01mmol)处理，得到37mg(51％收率)的标题化合物，纯度100％。
(2M，120μl，0.24mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg，0.01mmol)处理，得到37mg(51％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3322] LRMS(m/z)：640(M+1)+
[3323] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93-7.84(m，1H)，7.72(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58-7.42(m，6H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.93(q，J＝6.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.43(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
[3324] 实施例158
[3325] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3326] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-羟基-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(160mg，0.22mmol)用三氟
乙酸(4.1ml，53.22mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，4.1ml，28.7mmol)处理，得到34mg(28％收率)的标题化合物，纯度99％。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(160mg，0.22mmol)用三氟
乙酸(4.1ml，53.22mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，4.1ml，28.7mmol)处理，得到34mg(28％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3327] LRMS(m/z)：557(M+1)+。
[3328] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(d，J＝9.1Hz，1H)，7.63-7.39(m，6H)，7.13(s，1H)，6.99(dd，J＝4.4，1.7Hz，1H)，6.94-6.73(m，3H)，6.58(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，5.08(q，J＝6.6Hz，1H)，2.95(s，3H)，1.42(d，J＝6.6Hz，3H).
[3329] 实施例159
[3330] (S)-2-(1-((5-(1-(2-羟基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3331] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(1.0m1)中，将(S)-2-(1-((5-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
(53mg，0.08mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，750μl，0.75mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，750μl，5.25mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％
水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，获得20mg(48％收率)的标题化合物。
+
(53mg，0.08mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，750μl，0.75mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，750μl，5.25mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％
水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，获得20mg(48％收率)的标题化合物。
+
[3332] LRMS(m/z)：558(M+1).1
[3333] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，10.02(d，J＝6.6Hz，1H)，9.80(s，1H)，7.97(s，1H)，7.72(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(m，3H)，7.43-7.37(m，
1H)，7.33(m，2H)，7.11-7.01(m，1H)，6.85(dd，J ＝ 7.6，1.6Hz，1H)，6.80(dd，J ＝ 8.1，
1.0Hz，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.65(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.31(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，
5.17(d，J＝3.5Hz，2H)，4.73(p，J＝7.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H).[3334] 实施例160
1H)，7.33(m，2H)，7.11-7.01(m，1H)，6.85(dd，J ＝ 7.6，1.6Hz，1H)，6.80(dd，J ＝ 8.1，
1.0Hz，1H)，6.70-6.66(m，1H)，6.65(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，6.31(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，
5.17(d，J＝3.5Hz，2H)，4.73(p，J＝7.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，3H).[3334] 实施例160
[3335] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺
[3336] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(120mg，0.27mmol)于二氧杂环己烷(5ml)中的溶液中加入1-(4-氟苯基)-N-(3-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(138mg，0.33mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(22mg，0.03mmol)和273μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0至80％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到155mg(85％收
率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[3337] LRMS(m/z)：655(M+1)+.
[3338] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，7.54-7.25(m，10H)，7.21-7.04(m，J ＝8.2Hz，3H)，6.87-6.71(m，J ＝ 2.1Hz，2H)，4.74(q，1H)，4.48(d，J ＝ 5.3Hz，2H)，3.73(s，
3H)，2.33(s，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H).
3H)，2.33(s，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H).
[3339] 实施例161
[3340] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)-4-氟苯磺酰胺
[3341] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.11mmol)用
4-氟-N-(3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(69mg，0.18mmol)、碳酸铯(2M，180μl，0.36mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg，0.01mmol)处理，得到42mg(56％收率)的标题化合物，纯度
95％。
4-氟-N-(3-羟基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺
(69mg，0.18mmol)、碳酸铯(2M，180μl，0.36mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(10mg，0.01mmol)处理，得到42mg(56％收率)的标题化合物，纯度
95％。
[3342] LRMS(m/z)：627(M+1)+
[3343] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.46-9.35(m，3H)，9.18-8.62(m，8H)，8.30(d，J ＝11.7Hz，1H)，8.16(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.98(d，J ＝ 6.7Hz，1H)，7.92(d，J ＝ 2.1Hz，1H)，
4.00(s，3H)，2.81(d，J＝6.7Hz，3H).
4.00(s，3H)，2.81(d，J＝6.7Hz，3H).
[3344] 实施例162
[3345] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(4-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3346] 将(S)-4-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
(75mg，0.12mmol)溶于2ml二氧杂环己烷。加入盐酸溶液(4M于二氧杂环己烷中，30μl，
0.12mol)并将反应物在室温下搅拌2小时，除去溶剂，残余物通过制备型HPLC-MS纯化，得到12mg(19％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
(75mg，0.12mmol)溶于2ml二氧杂环己烷。加入盐酸溶液(4M于二氧杂环己烷中，30μl，
0.12mol)并将反应物在室温下搅拌2小时，除去溶剂，残余物通过制备型HPLC-MS纯化，得到12mg(19％收率)作为固体的标题化合物，纯度100％。
[3347] LRMS(m/z)：522(M+1)+。
[3348] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J ＝ 6.64Hz，3H)2.33(s，3H)2.84(t，4H)3.11(t，J ＝ 4.69Hz，4H)4.68(q，1H)5.24(d，J ＝ 7.82Hz，1H)5.40(s，2H)6.35(d，J ＝ 2.34Hz，1H)6.98-7.19(m，J ＝ 1.95Hz，4H)7.36(d，J ＝ 2.34Hz，1H)7.38-7.50(m，
4H)7.79(s，1H)8.23(s，1H)
4H)7.79(s，1H)8.23(s，1H)
[3349] 实施例163
[3350] (S)-2-(1-((5-(1-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3351] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(1.0ml)中，将(S)-2-(1-((5-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
(9mg，0.01mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1.00mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理，残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水-甲醇/
乙腈1∶1)纯化，获得4mg(47％收率)的标题化合物。
+
(9mg，0.01mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1ml，1.00mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理，残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水-甲醇/
乙腈1∶1)纯化，获得4mg(47％收率)的标题化合物。
+
[3352] LRMS(m/z)：544(M+1)。
[3353] 实施例164
[3354] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[3355] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.07mmol)用
N-(3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺(42mg，
0.11mmol)、碳酸铯(2M，120μl，0.24mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg，0.01mmol)处理，得到22mg(52％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
N-(3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺(42mg，
0.11mmol)、碳酸铯(2M，120μl，0.24mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(8mg，0.01mmol)处理，得到22mg(52％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
[3356] LRMS(m/z)：627(M+1)1
[3357] H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J ＝ 5.2Hz，1H)，7.71-7.62(m，2H)，7.58-7.40(m，4H)，7.36(d，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.31-6.60(m，6H)，6.34(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，
4.87(q，J＝6.5Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H).
4.87(q，J＝6.5Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H).
[3358] 实施例165
[3359] (S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺
[3360] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)甲磺酰胺(152mg，0.21mmol)用三
氟乙酸(1ml，12.9mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5ml，35mmol)处理，得到23mg(18％收率)的标题化合物，纯度98％。
氟乙酸(1ml，12.9mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5ml，35mmol)处理，得到23mg(18％收率)的标题化合物，纯度98％。
[3361] LRMS(m/z)：580(M+1)+
[3362] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.56-7.21(m，8H)，7.19(s，1H)，7.17(s，1H)，7.01(d，J＝1.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝4.3，1.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，
6.36-6.30(m，1H)，4.93(q，J＝6.6Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H).[3363] 实施例166
6.36-6.30(m，1H)，4.93(q，J＝6.6Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H).[3363] 实施例166
[3364] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-氟苯基)甲磺酰胺
[3365] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(30mg，0.07mmol)
用N-(3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(34mg，
0.11mmol，按照WO 2004052847 A2 20040624中所记载的方法制备)、碳酸铯(2M，110μl，
0.22mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6mg，
0.01mmol)处理，得到22mg(59％收率)的标题化合物，纯度100％。
用N-(3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(34mg，
0.11mmol，按照WO 2004052847 A2 20040624中所记载的方法制备)、碳酸铯(2M，110μl，
0.22mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6mg，
0.01mmol)处理，得到22mg(59％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3366] LRMS(m/z)：549(M+1)+
[3367] 1H-RMN(400MHz，CD3OD)δ7.86(s，1H)，7.68-7.43(m，4H)，7.43-7.23(m，2H)，6.99(dd，J＝94.2，48.7Hz，3H)，6.35(dd，J＝2.7，0.6Hz，1H)，4.92(q，J＝6.7Hz，1H)，
3.02(s，3H)，2.43(s，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H).
3.02(s，3H)，2.43(s，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H).
[3368] 实施例167
[3369] (S)-2-(1-((5-(1-((3-羟基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-3-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3370] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(2ml)中，将(S)-2-(1-((5-(1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-4(3H)-酮(48.5mg，0.06mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.75ml，0.75mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5ml，35mmol)处理，得到6.7mg(17％收率)的标题化合物，纯度98％。
嗪-4(3H)-酮(48.5mg，0.06mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.75ml，0.75mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5ml，35mmol)处理，得到6.7mg(17％收率)的标题化合物，纯度98％。
[3371] LRMS(m/z)：608(M+1)+。
[3372] 实施例168
[3373] (S)-3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺
[3374] 按照实施例3中描述的方法，在水(1ml)和二甲氧基乙烷(3ml)中，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，
2，4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.12mmol)用N-(3-羟基苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，
2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(106mg，0.31mmol，按照制备例119b)，由3-溴-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺和双(频哪醇)二硼制备)、碳酸钠(40mg，0.38mmol)和1，1′-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6mg，0.01mmol)处理，得到11mg(15％收率)的标题化合物，纯度100％。
2，4]三嗪-4(3H)-酮(55mg，0.12mmol)用N-(3-羟基苯基)-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，
2-二氧硼戊环-2-基)苯甲酰胺(106mg，0.31mmol，按照制备例119b)，由3-溴-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺和双(频哪醇)二硼制备)、碳酸钠(40mg，0.38mmol)和1，1′-双(二
苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6mg，0.01mmol)处理，得到11mg(15％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3375] LRMS(m/z)：573(M+1)+
[3376] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.01-7.64(m，3H)，7.58-7.31(m，7H)，7.22(s，1H)，7.10(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.81(s，1H)，6.49(s，1H)，6.27(s，1H)，
6.10(s，1H)，5.20(s，3H)，4.88(q，J＝6.8Hz，1H)，2.38(d，J＝29.5Hz，3H)，1.19(s，3H).[3377] 实施例169
6.10(s，1H)，5.20(s，3H)，4.88(q，J＝6.8Hz，1H)，2.38(d，J＝29.5Hz，3H)，1.19(s，3H).[3377] 实施例169
[3378] 2-(((6-氨基-5-(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3379] 向2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，0.12mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入(5-(二氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(31mg，0.18mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯
化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg，0.01mmo1)和117μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到33mg(59％收
率)作为白色固体，纯度100％。
化钯(II)二氯甲烷络合物(9mg，0.01mmo1)和117μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到33mg(59％收
率)作为白色固体，纯度100％。
[3380] LRMS(m/z)：475(M+1)+.
[3381] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(s，3H)3.99(d，J ＝ 5.08Hz，2H)5.81-5.87(m，1H)5.91(s，2H)6.37(d，J ＝ 2.74Hz，1H)7.03-7.22(m，1H)7.31-7.36(m，
2H)7.38(d，J ＝ 2.74Hz，1H)7.40-7.52(m，3H)7.82(s，1H)7.87(s，1H)8.56(s，1H)8.79(s，
1H)
2H)7.38(d，J ＝ 2.74Hz，1H)7.40-7.52(m，3H)7.82(s，1H)7.87(s，1H)8.56(s，1H)8.79(s，
1H)
[3382] 实施例170
[3383] (S)-N-(4-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3384] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(102mg，
0.15mmol)用三氟乙酸(2.7ml，35.05mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2.7ml，19mmo1)处理，得到26mg(29％收率)的标题化合物，纯度93％。
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(102mg，
0.15mmol)用三氟乙酸(2.7ml，35.05mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2.7ml，19mmo1)处理，得到26mg(29％收率)的标题化合物，纯度93％。
[3385] LRMS(m/z)：571(M+1)+
[3386] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，2H)，8.00(s，1H)，7.53(d，J ＝ 1.3Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.28(m，3H)，7.23(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，7.17(dd，J ＝ 7.5，2.3Hz，2H)，
7.08(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，6.43-6.28(m，1H)，4.95(d，J＝6.6Hz，1H)，3.32(s，
1H)，2.83(s，3H)，2.41(s，3H)，2.13(s，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H).
7.08(s，1H)，6.91(d，J＝9.1Hz，1H)，6.43-6.28(m，1H)，4.95(d，J＝6.6Hz，1H)，3.32(s，
1H)，2.83(s，3H)，2.41(s，3H)，2.13(s，1H)，1.35(d，J＝6.6Hz，3H).
[3387] 实施例171
[3388] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((2-氟-4-羟基苯基)磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[3389] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(28mg，0.06mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入(1-((2-氟-4-羟基苯基)磺酰基)-4-羟基-1H-吲哚-6-基)硼酸(22mg，0.06mmol)、1，
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5mg，0.01mmol)和63μl 2M
的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到8mg(19％收率)作为白色固体，纯度99％。
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(5mg，0.01mmol)和63μl 2M
的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛下和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到8mg(19％收率)作为白色固体，纯度99％。
[3390] LRMS(m/z)：665(M-1)-.
[3391] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.51-8.33(m，1H)，7.96-7.79(m，2H)，7.54(t，J ＝20.5Hz，6H)，7.37(s，2H)，7.16(s，1H)，6.84(s，1H)，6.62(s，2H)，6.49(s，1H)，6.34(d，J ＝
17.3Hz，2H)，4.64-4.55(m，1H)，2.42(d，J＝13.2Hz，3H)，1.28(s，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，
3H).
17.3Hz，2H)，4.64-4.55(m，1H)，2.42(d，J＝13.2Hz，3H)，1.28(s，1H)，1.21(t，J＝7.6Hz，
3H).
[3392] 观察到阻转异构体的混合物。
[3393] 实施例172
[3394] N-(3-(4-氨基-6-(((5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)甲基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[3395] 向2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(32mg，0.08mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入(3-(4-羟基苯基亚磺酰氨基)苯基)硼酸(26mg，0.09mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(6mg，0.01mmol)和75μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到36mg(80％
收率)作为白色固体，纯度100％。
收率)作为白色固体，纯度100％。
[3396] LRMS(m/z)：595(M+1)+.
[3397] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.36(s，3H)5.43(s，2H)6.37(d，J ＝ 2.74Hz，1H)6.75(d，J ＝ 8.21Hz，2H)6.92(d，J ＝ 7.42Hz，1H)6.97(s，1H)7.13(d，J ＝ 8.99Hz，
1H)7.31(d，J ＝ 2.34Hz，1H)7.33-7.39(m，3H)7.42-7.52(m，3H)7.55(d，J ＝ 8.21Hz，
2H)7.83(s，1H)8.23(s，1H)
1H)7.31(d，J ＝ 2.34Hz，1H)7.33-7.39(m，3H)7.42-7.52(m，3H)7.55(d，J ＝ 8.21Hz，
2H)7.83(s，1H)8.23(s，1H)
[3398] 实施例173
[3399] (S)-1-(4-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
[3400] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，0.09mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入
1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
(62mg，0.14mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(7，5mg，
0.01mmol)和136μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到25mg(45％收率)作为白色固体，纯度97％。
1-(2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲
(62mg，0.14mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(7，5mg，
0.01mmol)和136μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到25mg(45％收率)作为白色固体，纯度97％。
[3401] LRMS(m/z)：591(M+1)+.
[3402] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，8.85(d，J＝2.5Hz，1H)，8.37(dd，J ＝4.8，1.6Hz，2H)，8.28(dd，J ＝ 8.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.48-7.30(m，7H)，7.16-6.95(m，
2H)，6.36(d，J＝2.6Hz，1H)，5.60(d，J＝7.6Hz，2H)，4.73(q，1H)，2.32(d，J＝13.9Hz，
3H)，1.20(t，J＝6.0Hz，3H).
2H)，6.36(d，J＝2.6Hz，1H)，5.60(d，J＝7.6Hz，2H)，4.73(q，1H)，2.32(d，J＝13.9Hz，
3H)，1.20(t，J＝6.0Hz，3H).
[3403] 实施例174
[3404] 2-(((6-氨基-5-(3-(二氟甲基)-5-羟基苯基)嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3405] 向2-(((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)甲基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(70mg，0.16mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(67mg，0.25mmol)、
1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13mg，0.02mmol)和246μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和90℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得34mg(42％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
100％。
+
3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯酚(67mg，0.25mmol)、
1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(13mg，0.02mmol)和246μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和90℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(0％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得34mg(42％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度
100％。
+
[3406] LRMS(m/z)：4690(M+1).1
[3407] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，7.83(s，1H)，7.53-7.41(m，3H)，7.37(d，J ＝ 1.6Hz，1H)，7.35(t，J ＝ 1.4Hz，1H)，7.32(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，
6.96-6.94(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.81(d，J ＝ 0.9Hz，1H)，6.37(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，
5.62(s，2H)，5.51(dd，J＝5.1Hz，1H)，3.98(d，J＝5.2Hz，2H)，2.35(s，3H).
6.96-6.94(m，1H)，6.88-6.85(m，1H)，6.81(d，J ＝ 0.9Hz，1H)，6.37(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，
5.62(s，2H)，5.51(dd，J＝5.1Hz，1H)，3.98(d，J＝5.2Hz，2H)，2.35(s，3H).
[3408] 实施例175
[3409] (S)-1-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲
[3410] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-1-(3-羟基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(18mg，0.03mmol)
用三氟乙酸(360μl，4.07mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，360μl，2.52mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得13mg(90％收率)的标题
化合物。
+
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)脲(18mg，0.03mmol)
用三氟乙酸(360μl，4.07mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，360μl，2.52mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得13mg(90％收率)的标题
化合物。
+
[3411] LRMS(m/z)：536(M+1)1
[3412] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，9.49(s，1H)，8.54(s，1H)，8.11(s，1H)，7.61-7.45(m，5H)，7.30(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.18(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
7.02-6.94(m，2H)，6.49-6.41(m，1H)，6.34(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.19(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
5.78(bs，2H)，4.81-4.69(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
7.02-6.94(m，2H)，6.49-6.41(m，1H)，6.34(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.19(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，
5.78(bs，2H)，4.81-4.69(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H).
[3413] 实施例176
[3414] (S)-3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸酯
[3415] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸酯(82mg，0.07mmol)用三氟乙酸(3ml，39mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2.5ml，18mmol)处理，得到23mg(52％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3416] LRMS(m/z)：635(M+1)+
[3417] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，1H)，7.64-7.53(m，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.38(ddd，J＝ 3.5，2.3，16Hz，2H)，7.28(dd，J＝ 2.2，1.5Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.22(t，J＝2.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，6.57(dd，J＝4.4，2.7Hz，1H)，5.12(q，J＝
6.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.02(s，3H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H).δ8.06(s，2H)，8.00(s，1H)，
7.53(d，J＝1.3Hz，
6.6Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.02(s，3H)，1.42(d，J＝6.7Hz，3H).δ8.06(s，2H)，8.00(s，1H)，
7.53(d，J＝1.3Hz，
[3418] 实施例177
[3419] (S)-N-(3-羟基-5-(4-((3-羟基-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)丙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)
甲磺酰胺
甲磺酰胺
[3420] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-羟基-5-(4-((3-羟基-1-(5-甲基-4-氧代-3- 苯基-3，4-二 氢吡咯 并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-2-基)丙基) 氨
基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲
磺酰胺(35mg，0.03mmol，65％纯度)用三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至5％二氯甲烷-甲醇)纯化，
获得11mg(59％收率)的标题化合物。
基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲
磺酰胺(35mg，0.03mmol，65％纯度)用三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至5％二氯甲烷-甲醇)纯化，
获得11mg(59％收率)的标题化合物。
[3421] LRMS(m/z)：601(M+1)+。
[3422] 实施例178
[3423] (S)-3-羟基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯磺酰胺
[3424] 按照实施例41中描述的方法，在二氯甲烷(1ml)中，将(S)-3-甲氧基-N-甲基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)
苯磺酰胺(45mg，0.06mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.0ml，2.00mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至
100％水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，获得8mg(22％收率)的标题化合物。
苯磺酰胺(45mg，0.06mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.0ml，2.00mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至
100％水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，获得8mg(22％收率)的标题化合物。
[3425] LRMS(m/z)：571(M+1)+。
[3426] 实施例179
[3427] (S)-3-羟基-N，N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲
酰胺
酰胺
[3428] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-3-羟基-N，N-二甲基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3- 苯基-3，4-二 氢吡咯 并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-2-基)乙基) 氨
基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰
胺(44mg，0.06mmol，89％纯度)用三氟乙酸(880μl，11.42mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，
880μl，6.16mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯
化，获得27mg(85％收率)的标题化合物。
基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯甲酰
胺(44mg，0.06mmol，89％纯度)用三氟乙酸(880μl，11.42mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，
880μl，6.16mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯
化，获得27mg(85％收率)的标题化合物。
[3429] LRMS(m/z)：549(M+1)+.
[3430] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.90(bs，1H)，9.93(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.60-7.45(m，5H)，7.29(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.00-6.91(m，J ＝ 4.1，1.7Hz，2H)，
6.78-6.72(m，J＝2.2，1.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，5.92(d，J＝7.7Hz，1H)，
4.87-4.75(m，1H)，2.92(s，6H)，2.34(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，2H).
6.78-6.72(m，J＝2.2，1.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)，5.92(d，J＝7.7Hz，1H)，
4.87-4.75(m，1H)，2.92(s，6H)，2.34(s，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，2H).
[3431] 实施例180
[3432] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3433] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(36mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到
22mg(75％收率)的标题化合物，纯度100％。
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(36mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到
22mg(75％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3434] LRMS(m/z)：573(M+1)+.
[3435] 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ11.04(br.s，1H)，9.20(br.s，1H)，8.31(s，1H)，7.60-7.42(m，3H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(d，J＝9.9Hz，
1H)，7.13(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.05(s，1H)，6.26(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，
5.84(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.17(p，J ＝ 6.7Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.37(s，3H)，1.29(d，J ＝
6.6Hz，3H)
1H)，7.13(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.12-7.06(m，2H)，7.05(s，1H)，6.26(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，
5.84(d，J＝ 8.0Hz，1H)，5.17(p，J ＝ 6.7Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.37(s，3H)，1.29(d，J ＝
6.6Hz，3H)
[3436] 实施例181
[3437] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺
[3438] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(13mg，0.02mmol)
用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，117mmol)处理，得到7mg(66％收率)的标题化合物，纯度100％。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲唑-6-基)甲磺酰胺(13mg，0.02mmol)
用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，117mmol)处理，得到7mg(66％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3439] LRMS(m/z)：595(M+1)+。
[3440] 实施例182
[3441] (S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3442] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-甲基-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(143mg，
0.20mmol)用三氟乙酸(3.8ml，49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3.8ml，27mmol)处理，得到
103mg(86％收率)的标题化合物，纯度96％。
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(143mg，
0.20mmol)用三氟乙酸(3.8ml，49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3.8ml，27mmol)处理，得到
103mg(86％收率)的标题化合物，纯度96％。
[3443] LRMS(m/z)：569(M+1)+.
[3444] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(d，J ＝2.3Hz，1H)，8.15(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.71-7.38(m，9H)，7.35(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.24(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.37(dd，J ＝ 2.7，
0.6Hz，1H)，5.88(d，J＝7.3Hz，1H)，4.85(p，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.27(m，3H)，2.97(d，J＝7.2Hz，3H)，2.36(s，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H).
0.6Hz，1H)，5.88(d，J＝7.3Hz，1H)，4.85(p，J＝6.6Hz，1H)，3.30-3.27(m，3H)，2.97(d，J＝7.2Hz，3H)，2.36(s，3H)，1.29(d，J＝6.7Hz，3H).
[3445] 实施例183
[3446] (S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺
[3447] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺(27mg，0.02mmol)
用三氟乙酸(0.45ml，5.84mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，0.45ml，3.15mmol)处理，得到
11mg(71％收率)的标题化合物，纯度100％。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-5-吗啉基苯基)甲磺酰胺(27mg，0.02mmol)
用三氟乙酸(0.45ml，5.84mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，0.45ml，3.15mmol)处理，得到
11mg(71％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3448] LRMS(m/z)：640(M+1)+.
[3449] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.22-7.95(m，1H)，7.74-7.31(m，6H)，7.23(t，J ＝7.8Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.98-6.78(m，2H)，6.36(dt，J ＝ 14.9，7.5Hz，1H)，5.09-4.94(m，
1H)，4.60(s，1H)，3.80-3.67(m，3H)，3.25-3.08(m，3H)，3.08-2.83(m，3H)，2.43(s，3H)，
1.36(dd，J＝7.3，4.1Hz，3H)，1.32-1.26(m，2H)，1.23(dd，J＝9.5，4.7Hz，1H)，0.90(dd，J＝12.8，5.7Hz，1H).
1H)，4.60(s，1H)，3.80-3.67(m，3H)，3.25-3.08(m，3H)，3.08-2.83(m，3H)，2.43(s，3H)，
1.36(dd，J＝7.3，4.1Hz，3H)，1.32-1.26(m，2H)，1.23(dd，J＝9.5，4.7Hz，1H)，0.90(dd，J＝12.8，5.7Hz，1H).
[3450] 实施例184
[3451] N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺
[3452] 按照实施例27中描述的方法，将N-[4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷
基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺(48mg，
0.06mmol)用三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。获得标题化合物(33mg，80％收率)，其不用进一步纯化。
基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基]磺酰胺(48mg，
0.06mmol)用三氟乙酸(1.0ml，12.98mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。获得标题化合物(33mg，80％收率)，其不用进一步纯化。
[3453] LRMS(m/z)：595(M+1)+.
[3454] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.86(bs，1H)，11.16(bs，1H)，9.24(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.58-7.44(m，7H)，7.38-7.33(m，1H)，7.28-724(m，1H)，7.22(d，J ＝ 2.3Hz，1H)，
7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(bs，2H)，6.32(d，J＝2.0Hz，1H)，5.84(d，J＝6.7Hz，1H)，
4.68-4.57(m，1H)，2.33(s，3H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H).
7.14(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(bs，2H)，6.32(d，J＝2.0Hz，1H)，5.84(d，J＝6.7Hz，1H)，
4.68-4.57(m，1H)，2.33(s，3H)，1.15(d，J＝6.5Hz，3H).
[3455] 实施例185
[3456] (S)-N-(2-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3457] 按照实施例27中描述的方法，将N-(2-羟基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(12mg，0.02mmol)用三
氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到4mg(41％收率)的标题化合物，纯度100％。
氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到4mg(41％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3458] LRMS(m/z)：571(M+1)+。
[3459] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.38(s，1H)，7.30(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，7.26(d，J ＝ 0.6Hz，2H)，7.17(d，J ＝ 7.0Hz，1H)，
7.09(dd，J＝9.3，6.3Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.33(d，J＝2.5Hz，1H)，5.97(d，J＝7.2Hz，
1H)，5.02(d，J＝6.7Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.46(s，3H)，1.27(d，J＝8.6Hz，3H).[3460] 实施例186
7.09(dd，J＝9.3，6.3Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.33(d，J＝2.5Hz，1H)，5.97(d，J＝7.2Hz，
1H)，5.02(d，J＝6.7Hz，2H)，3.05(s，3H)，2.46(s，3H)，1.27(d，J＝8.6Hz，3H).[3460] 实施例186
[3461] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3462] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲唑(201mg，0.34mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物
(18mg，0.02mmol)和227μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和90℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。
粗品使用 纯化系统(50％至75％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得97mg(66％收率)作
为白色固体的标题化合物，纯度100％。
(18mg，0.02mmol)和227μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和90℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压下除去溶剂。
粗品使用 纯化系统(50％至75％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得97mg(66％收率)作
为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[3463] LRMS(m/z)：648(M-1)-。
[3464] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J ＝ 6.25Hz，3H)，2.32-2.39(m，3H)，3.76(s，3H)，4.85(q，1H)，5.59-5.66(m，2H)，5.78(s，1H)，6.36(s，1H)，6.96-7.04(m，1H)，
7.09-7.14(m，1H)，7.33-7.50(m，5H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J ＝ 6.64Hz，2H)，8.09(s，1H)，
8.53(s，1H).
7.09-7.14(m，1H)，7.33-7.50(m，5H)，7.79(s，1H)，7.90(d，J ＝ 6.64Hz，2H)，8.09(s，1H)，
8.53(s，1H).
[3465] 实施例187
[3466] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[3467] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(54mg，0.12mmol)用N-(2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺(116mg，0.18mmol)、碳酸钠(30mg，0.28mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32mg，0.04mmol)处理，得到22mg(27％收率)的标题化合物，纯度+ 1
100％。LRMS(m/z)：654(M+1)。H NMR(400MHz，CD3ODδ7.88(m，1H)，7.79(s，1H)，7.71(s，
1H)，7.65-7.42(m，7H)，7.38(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.33(m，1H)，
4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
100％。LRMS(m/z)：654(M+1)。H NMR(400MHz，CD3ODδ7.88(m，1H)，7.79(s，1H)，7.71(s，
1H)，7.65-7.42(m，7H)，7.38(dd，J＝7.6，1.2Hz，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，2H)，6.33(m，1H)，
4.23(q，J＝6.9Hz，2H)，2.42(s，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
[3468] 实施例188
[3469] (S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3470] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-5-甲基-2-(1-((5-(3-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(90mg，0.13mmol)用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，100mmol)处理，得到15mg(20％收率)的标题化合物，纯度95％。
[3471] LRMS(m/z)：544(M+1)+.
[3472] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.17-1.24(s，1H)，1.32(d，J＝6.64Hz，3H)，2.47(s，3H)，2.56(s，3H)，5.07-5.18(m，1H)，5.76(d，J ＝ 8.21Hz，1H)，6.27(d，J ＝ 1.95Hz，1H)，
6.97(d，J＝2.74Hz，1H)，7.16(d，J＝1.95Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.51-7.59(m，3H)，
7.66(t，J＝7.62Hz，1H)，7.78(d，J＝7.82Hz，1H)，8.11(d，J＝7.82Hz，1H)，8.26(s，1H)，
8.32(s，1H)，10.06(s，1H).
6.97(d，J＝2.74Hz，1H)，7.16(d，J＝1.95Hz，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.51-7.59(m，3H)，
7.66(t，J＝7.62Hz，1H)，7.78(d，J＝7.82Hz，1H)，8.11(d，J＝7.82Hz，1H)，8.26(s，1H)，
8.32(s，1H)，10.06(s，1H).
[3473] 实施例189
[3474] N′-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N，N-二
甲基磺酰胺
甲基磺酰胺
[3475] 按照实施例27中描述的方法，将N′-[3-羟基-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺(8mg，
0.01mmol)用三氟乙酸(160μl，2.08mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，160μl，1.12mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得6mg(91％收
率)的标题化合物。
0.01mmol)用三氟乙酸(160μl，2.08mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，160μl，1.12mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得6mg(91％收
率)的标题化合物。
[3476] LRMS(m/z)：600(M+1)+。
[3477] 实施例190
[3478] (S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-羟基苯磺酰胺
[3479] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(80mg，0.18mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入4-甲氧基-N-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-1H-吲哚-4-基)苯磺酰胺(137mg，0.27mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(14mg，0.02mmol)和182μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。
粗品使用 纯化系统(50％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得27mg(21％收率，95％
纯度)和98mg(72％收率，88％纯度)作为白色固体的标题化合物。
+
粗品使用 纯化系统(50％至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，获得27mg(21％收率，95％
纯度)和98mg(72％收率，88％纯度)作为白色固体的标题化合物。
+
[3480] LRMS(m/z)：662(M+1).1
[3481] H NMR(400MHz，DMSO-d6at80℃)δppm 1.16(d，J＝6.64Hz，3H)，2.36(s，3H)，4.77(q，J＝8.21Hz，1H)，5.04-5.11(m，1H)，5.14(s，1H)，6.33(d，J＝2.74Hz，1H)，6.67(s，
1H)，6.89(d，J＝8.99Hz，2H)，7.22(d，J＝2.74Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.36-7.52(m，
4H)，7.67(d，J＝8.60Hz，2H)，7.86(s，1H)，9.74(s，1H).
1H)，6.89(d，J＝8.99Hz，2H)，7.22(d，J＝2.74Hz，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.36-7.52(m，
4H)，7.67(d，J＝8.60Hz，2H)，7.86(s，1H)，9.74(s，1H).
[3482] 在室温下观察到阻转异构体的混合物。
[3483] 实施例191
[3484] (S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)-4-羟基苯磺酰胺
[3485] 将(S)-N-(6-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)
甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(56mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，707μl，0.71mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。加入甲醇并除去溶剂。然后加入氨(7N于甲醇中)(1.5ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到6mg(20％收率)作为白色
固体的标题化合物，纯度97％。
+
甲基)-1H-吲哚-4-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(56mg，0.07mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，707μl，0.71mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。加入甲醇并除去溶剂。然后加入氨(7N于甲醇中)(1.5ml)并将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到6mg(20％收率)作为白色
固体的标题化合物，纯度97％。
+
[3486] LRMS(m/z)：648(M+1)。
[3487] 实施例192
[3488] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[3489] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯 基-3，4- 二 氢 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-2-基 )乙 基)氨 基) 嘧啶-5-基)-2-乙基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(146mg，0.22mmol)用三溴化硼(1M
于二氯甲烷中，700μl，0.70mmol)处理，使用二氯甲烷(1ml)作为溶剂。残余物通过使用纯化系统的反相色谱法纯化，得到31mg(22％收率)固体，纯度100％。
于二氯甲烷中，700μl，0.70mmol)处理，使用二氯甲烷(1ml)作为溶剂。残余物通过使用纯化系统的反相色谱法纯化，得到31mg(22％收率)固体，纯度100％。
[3490] LRMS(m/z)：638(M+1)+.
[3491] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.20(bs，1H)，7.84(s，1H)，7.59-7.49(m，4H)，7.49-7.33(m，5H)，7.30(s，1H)，6.86-6.73(m，2H)，6.38-6.28(m，1H)，4.95(m，1H)，2.66(q，J＝7.5Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.30(d，J＝6.7Hz，3H)，1.10(t，J＝7.4Hz，3H).
[3492] 实施例193
[3493] (S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3494] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-氰基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(145mg，
0.20mmol)用三氟乙酸(3.8ml，49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3.8ml，27mmol)处理，得到
78mg(66％收率)的标题化合物，纯度100％。
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(145mg，
0.20mmol)用三氟乙酸(3.8ml，49mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3.8ml，27mmol)处理，得到
78mg(66％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3495] LRMS(m/z)：580(M+1)+.
[3496] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.07(d，J＝2.3Hz，1H)，10.26(s，1H)，8.16(s，1H)，7.75(s，1H)，7.64-7.37(m，7H)，7.27(d，J＝2.6Hz，1H)，6.37(d，J＝2.5Hz，1H)，6.11(d，J＝6.9Hz，1H)，4.81(p，J＝6.6Hz，1H)，3.12(s，3H)，2.36(s，3H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，
1.23(s，1H).
1.23(s，1H).
[3497] 实施例194
[3498] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3499] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲唑-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(77mg，
0.12mmol)用吡啶盐酸盐(2.7g，115mmol)处理并在80℃下加热2小时。加入水和乙酸乙酯并将有机相用水和盐水洗涤，然后浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至75％，己烷-乙
酸乙酯)纯化，获得12mg(22％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
+
0.12mmol)用吡啶盐酸盐(2.7g，115mmol)处理并在80℃下加热2小时。加入水和乙酸乙酯并将有机相用水和盐水洗涤，然后浓缩。残余物使用 纯化系统(0％至75％，己烷-乙
酸乙酯)纯化，获得12mg(22％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
+
[3500] LRMS(m/z)：478(M+1).1
[3501] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J ＝ 6.64Hz，3H)，2.28-2.39(m，3H)，4.81(q，1H)，5.71-5.77(m，2H)，6.36(d，J ＝ 1.95Hz，1H)，7.30-7.52(m，7H)，7.87(s，1H)，
8.05-8.14(m，1H)，13.09(d，1H).
8.05-8.14(m，1H)，13.09(d，1H).
[3502] 实施例195
[3503] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸3-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基酯
[3504] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(81mg，0.27mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸3-羟基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯酯(104mg，0.29mmol)、DIEA(323μl，1.85mmol)和氟化铯(121mg，0.80mmol)悬浮于叔丁醇(8ml)并将混合物在密封管中在70℃下加热24小时。减压除去溶剂并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用
纯化系统的反相色谱法纯化，得到50mg(31％收率)固体，纯度97％。
纯化系统的反相色谱法纯化，得到50mg(31％收率)固体，纯度97％。
[3505] LRMS(m/z)：591(M+1)+.
[3506] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.58(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.58-7.40(m，5H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，6.63(dd，J＝2.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.0Hz，
1H)，6.41-6.33(m，2H)，4.82(q，J ＝ 6.8Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.36(d，J ＝ 5.5Hz，3H)，
1.32(d，J＝8.0Hz，3H).
1H)，6.41-6.33(m，2H)，4.82(q，J ＝ 6.8Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.36(d，J ＝ 5.5Hz，3H)，
1.32(d，J＝8.0Hz，3H).
[3507] 实施例196
[3508] (S)-2-(1-((5-((2-羟基苯基)磺酰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3509] 将(S)-2-(1-((5-((2-羟基苯基)硫代)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(5.6mg，0.01mmol)溶于
2ml N，N-二甲基甲酰胺。混合物用冰浴冷却并滴加 (18mg，0.03mmol)。将反应
物在室温下搅拌过夜。再加入 (9mg，0.015mmol)并将混合物在30℃下加热过夜。
使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗品使用 纯化系统纯化，得到2mg(31％收率)的标题化合物，纯度95％。
2ml N，N-二甲基甲酰胺。混合物用冰浴冷却并滴加 (18mg，0.03mmol)。将反应
物在室温下搅拌过夜。再加入 (9mg，0.015mmol)并将混合物在30℃下加热过夜。
使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。粗品使用 纯化系统纯化，得到2mg(31％收率)的标题化合物，纯度95％。
[3510] LRMS(m/z)：542(M+1)+.
[3511] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80-0.92(m，1H)，1.52(s，3H)，1.54(s，3H)，5.13-5.19(m，1H)，6.33(d，J＝2.34Hz，1H)，6.90(t，J＝7.62Hz，1H)，6.96(d，J＝8.21Hz，
1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，7.39-7.60(m，4H)，7.77(s，1H)，7.81(d，J ＝
8.21Hz，1H)，7.98(d，J＝7.42Hz，1H)，8.24(s，1H).
1H)，7.25(s，1H)，7.36(d，J ＝ 7.42Hz，1H)，7.39-7.60(m，4H)，7.77(s，1H)，7.81(d，J ＝
8.21Hz，1H)，7.98(d，J＝7.42Hz，1H)，8.24(s，1H).
[3512] 实施例197
[3513] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基苯磺酰胺
[3514] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-甲氧
基苯磺酰胺(126mg，0.21mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.62ml，0.62mmol)处理，使用二氯甲烷(1.5ml)作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到
47mg(38％收率)固体，纯度99％。
基苯磺酰胺(126mg，0.21mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.62ml，0.62mmol)处理，使用二氯甲烷(1.5ml)作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到
47mg(38％收率)固体，纯度99％。
[3515] LRMS(m/z)：595(M+1)+.
[3516] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.87(s，1H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58-7.34(m，8H)，7.32-7.04(m，3H)，6.98(s，2H)，6.76(d，J ＝ 6.7Hz，2H)，6.62-6.47(m，1H)，4.99-4.89(m，
3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H).
3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H).
[3517] 实施例198
[3518] (S)-2-(1-((5-(2-氨基吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3519] 标题化合物(20mg)作为在实施例210中描述的反应的副产物而分离得到。纯度99％。
[3520] LRMS(m/z)：478(M+1)+.
[3521] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.37(d，J＝6.64Hz，3H)，2.13(s，2H)，3.50(s，1H)，5.04-5.21(m，3H)，6.09(d，J＝7.82Hz，1H)，6.32(d，J＝2.34Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.90(d，J ＝ 5.08Hz，1H)，7.14-7.22(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.46-7.62(m，4H)，8.13(d，J ＝
5.08Hz，1H)，8.27(d，1H)，10.81(d，1H).
5.08Hz，1H)，8.27(d，1H)，10.81(d，1H).
[3522] 实施例199
[3523] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3524] 在0℃下，将((S)-2-(1-((6-氨基-5-(1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(126mg，0.26mmol)加入至氢化钠(14mg，0.37mmol，于矿物油中的60％分散体)的悬浮液中。30分钟后，滴加4-甲氧基苯-1-磺酰氯。10分钟后，将反应物升至室温。1小时后，将粗品倾入至冰和水的混合物中。加入乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统(50-100％己烷/乙酸乙酯)的快速色谱法纯化，得到75mg(42％收率)，纯度97％。
[3525] LRMS(m/z)：648(M+1)+.
[3526] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，3H)，2.26-2.40(m，3H)，3.70-3.80(m，3H)，4.76(q，1H)，5.36-5.49(m，2H)，5.54(d，1H)，6.35(d，1H)，6.85(d，1H)，6.96-7.08(m，
2H)，7.33-7.55(m，5H)，7.66-7.73(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.93-8.03(m，2H).[3527] 实施例200
2H)，7.33-7.55(m，5H)，7.66-7.73(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.93-8.03(m，2H).[3527] 实施例200
[3528] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰)苯基酯
[3529] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(81mg，0.27mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸4-(N-甲基氨磺酰)苯基酯(135mg，0.39mmol)、DIEA(344μl，1.97mmol)和氟化铯(150mg，0.99mmol)悬浮于叔丁醇(10ml)并将混合物在密封管中在80℃下加热24小时。减压除去溶剂并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到27mg(14％收率)固体，纯度99％。
[3530] LRMS(m/z)：575(M+1)+.
[3531] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，2H)，7.55-7.42(m，8H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，6.36(d，J＝2.7Hz，1H)，4.84(q，1H)，2.43(d，J＝5.0Hz，3H)，2.35(s，3H)，1.32(d，J＝6.7Hz，2H).
[3532] 实施例201
[3533] (S)-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基甲磺酸酯
[3534] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3- 苯基-3，4-二 氢吡咯 并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-2-基)乙基) 氨
基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸
酯(169mg，0.19mmol)用三氟乙酸(4.7ml，61mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，4.0ml，17mmol)处理，得到102mg(83％收率)的标题化合物，纯度99％。
基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基甲磺酸
酯(169mg，0.19mmol)用三氟乙酸(4.7ml，61mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，4.0ml，17mmol)处理，得到102mg(83％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3535] LRMS(m/z)：649(M+1)+.
[3536] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(d，J＝2.3Hz，1H)，10.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.64-7.49(m，3H)，7.49-7.41(m，2H)，7.37(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.28(t，J ＝ 1.6Hz，1H)，
7.24-7.21(m，2H)，7.16(t，J ＝ 2.1Hz，1H)，6.35(dd，J ＝ 2.6，0.6Hz，1H)，6.00(d，J ＝
7.1Hz，1H)，4.82(p，J ＝ 6.6Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.08(s，3H)，2.35(s，3H)，1.32(d，J ＝
6.7Hz，3H).
7.24-7.21(m，2H)，7.16(t，J ＝ 2.1Hz，1H)，6.35(dd，J ＝ 2.6，0.6Hz，1H)，6.00(d，J ＝
7.1Hz，1H)，4.82(p，J ＝ 6.6Hz，1H)，3.41(s，3H)，3.08(s，3H)，2.35(s，3H)，1.32(d，J ＝
6.7Hz，3H).
[3537] 实施例202
[3538] (S)-2-(1-((5-(3-羟基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[3539] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(3-羟基-5-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(50mg，
0.07mmol)用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3ml，135mmol)处理。残余物使用 纯化系统(DCM to DCM-异丙醇15％)纯化，得到10mg(67％收率)的标题化合
物，纯度98％。
0.07mmol)用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3ml，135mmol)处理。残余物使用 纯化系统(DCM to DCM-异丙醇15％)纯化，得到10mg(67％收率)的标题化合
物，纯度98％。
[3540] LRMS(m/z)：560(M+1)+.
[3541] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(d，J ＝ 6.64Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.26-3.29(m，3H)，3.36-3.40(m，3H)，4.80-4.87(m，1H)，6.01(d，J＝7.42Hz，1H)，6.35(d，J＝ 2.74Hz，1H)，7.13(d，J＝ 2.74Hz，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.42(s，
1H)，7.50-7.60(m，6H)，8.16(s，1H)，10.22(s，1H).
1H)，7.50-7.60(m，6H)，8.16(s，1H)，10.22(s，1H).
[3542] 实施例203
[3543] (S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-羟基苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三
嗪-4(3H)-酮
嗪-4(3H)-酮
[3544] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-5-羟基苯基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，
0.06mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，59mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到5mg(15％收率)的标题化合物，纯度98％。
+
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(40mg，
0.06mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，59mmol)处理。残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到5mg(15％收率)的标题化合物，纯度98％。
+
[3545] LRMS(m/z)：561(M+1).1
[3546] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30(d，J ＝ 6.64Hz，3H)，2.33-2.39(m，3H)，3.28(s，3H)，3.37-3.41(m，3H)，4.81(q，J＝6.77Hz，1H)，6.03(d，J＝7.82Hz，1H)，6.35(d，J＝3.13Hz，1H)，7.07(d，J＝1.95Hz，1H)，7.16(d，J＝2.74Hz，1H)，7.19(s，2H)，7.26(s，
1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.50-7.60(m，5H)，8.17(s，1H)，10.11(s，1H).
1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.50-7.60(m，5H)，8.17(s，1H)，10.11(s，1H).
[3547] 实施例204
[3548] (S)-N-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3549] 按照实施例41中描述的方法，使用二氯甲烷(1ml)作为溶剂，将(S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(159mg，0.02mmol)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.61ml，0.61mmol)处理，然后用氨溶液(7N于甲醇中，4ml，28mmol)处理，得到53mg(46％收率)的标题化合物，纯度100％。
+
+
[3550] LRMS(m/z)：571(M+1)1
[3551] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，10.05(s，1H)，9.82(s，1H)，8.05(s，1H)，7.65-7.37(m，5H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.17(d，J＝82Hz，1H)，7.05(d，J＝2.2Hz，1H)，
7.00(d，J＝1.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.37(d，J＝23Hz，1H)，6.33(d，J＝
7.5Hz，1H)，475(p，J＝6.4Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.36(s，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H).[3552] 实施例205
7.00(d，J＝1.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，6.37(d，J＝23Hz，1H)，6.33(d，J＝
7.5Hz，1H)，475(p，J＝6.4Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.36(s，3H)，1.26(d，J＝6.5Hz，3H).[3552] 实施例205
[3553] (S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺
[3554] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(50mg，
0.07mmol)用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，117mmol)处理，得到
30mg(73％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度99％。
+
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(50mg，
0.07mmol)用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，117mmol)处理，得到
30mg(73％收率)作为黄色油状物的标题化合物，纯度99％。
+
[3555] LRMS(m/z)：569(M+1).1
[3556] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，3H)，2.11-2.24(m，J ＝ 21.49Hz，3H)，2.36(s，3H)，2.88-3.00(m，3H)，4.73-4.81(m，1H)，5.45(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，6.40(s，1H)，
7.12-7.21(m，J＝2.74Hz，3H)，7.29(dd，J＝8.21，2.34Hz，1H)，7.34-7.44(m，J＝2.74Hz，
1H)，7.48-7.59(m，5H)，8.12(s，1H)，9.74(s，1H).
7.12-7.21(m，J＝2.74Hz，3H)，7.29(dd，J＝8.21，2.34Hz，1H)，7.34-7.44(m，J＝2.74Hz，
1H)，7.48-7.59(m，5H)，8.12(s，1H)，9.74(s，1H).
[3557] 实施例206
[3558] (S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺
[3559] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺(10mg，0.01mmol)
用三氟乙酸(1ml，14mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，59mmol)处理，得到3mg(37％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
用三氟乙酸(1ml，14mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，59mmol)处理，得到3mg(37％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
[3560] LRMS(m/z)：587(M+1)+.
[3561] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝6.64Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.79(s，3H)，4.75-4.85(m，1H)，6.40(d，J＝ 2.74Hz，1H)，6.63(d，J ＝ 8.21Hz，1H)，6.87(d，J ＝
7.82Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.06(t，J＝7.82Hz，1H)，7.24(d，J＝7.82Hz，1H)，7.31(d，J＝ 2.74Hz，1H)，7.38(t，J＝ 7.42Hz，1H)，7.42-7.57(m，4H)，7.63(d，J＝ 1.95Hz，1H)，
8.07(s，1H)，9.77(s，1H)，12.26(s，1H).
7.82Hz，1H)，6.90-6.96(m，1H)，7.06(t，J＝7.82Hz，1H)，7.24(d，J＝7.82Hz，1H)，7.31(d，J＝ 2.74Hz，1H)，7.38(t，J＝ 7.42Hz，1H)，7.42-7.57(m，4H)，7.63(d，J＝ 1.95Hz，1H)，
8.07(s，1H)，9.77(s，1H)，12.26(s，1H).
[3562] 实施例207
[3563] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-N-(4-(N-甲基氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺
[3564] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.33mmol)，4-氨基-6-氯-N-(4-(N-甲基氨磺酰)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(123mg，0.36mmol)、DIEA(344μl，1.97mmol)和氟化铯(150mg，0.99mmol)悬浮于叔丁醇(10ml)中，将混合物在密封管中在80℃下加热24小时。减压除去溶剂并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到47mg(23％收率)固体，纯度94％。
[3565] LRMS(m/z)：574(M+1)+.
[3566] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，7.87(s，1H)，7.82(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)，7.52-7.41(m，5H)，7.37(d，J＝2.6Hz，1H)，6.78(d，J＝12.1Hz，
2H)，6.36(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(q，J＝6.6Hz，1H)，2.37(s，2H)，2.36(s，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，2H).
2H)，6.36(d，J＝2.1Hz，1H)，4.63(q，J＝6.6Hz，1H)，2.37(s，2H)，2.36(s，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，2H).
[3567] 实施例208
[3568] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-羟基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3569] 将(S)-2-(1-((6-氨基-5-(1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-6-基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，
0.14mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，952μL，0.95mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，1.4ml，1.4mmol)并将反应物在60℃下加热过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并使用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到53mg(61％收率)的标题化合物，纯度99％。
0.14mmol)溶于二氯甲烷(1ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，952μL，0.95mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，1.4ml，1.4mmol)并将反应物在60℃下加热过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并使用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到53mg(61％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3570] LRMS(m/z)：633(M+1)+.
[3571] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12-1.25(m，3H)，2.27-2.40(m，3H)，4.61-4.84(m，1H)，5.35-5.51(m，3H)，6.26-6.42(m，1H)，6.78-6.89(m，3H)，6.94-7.23(m，
1H)，7.26-7.61(m，6H)，7.63-7.95(m，5H)，7.94-8.17(m，1H).
1H)，7.26-7.61(m，6H)，7.63-7.95(m，5H)，7.94-8.17(m，1H).
[3572] 实施例209
[3573] (S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺
[3574] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(6-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺(37mg，0.05mmol)
用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到17mg(53％收率)的标题化合物，纯度95％。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-4-基)甲磺酰胺(37mg，0.05mmol)
用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，7mmol)处理，得到17mg(53％收率)的标题化合物，纯度95％。
[3575] LR MS(m/z)：594(M+1)+。
[3576] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.79(d，J＝2.2Hz，1H)，11.30(s，1H)，9.64(s，1H)，8.12(s，1H)，7.59-7.41(m，5H)，7.39-7.34(m，1H)，7.31(s，1H)，7.20(d，J ＝ 2.4Hz，1H)，
7.14(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.54(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.25(dd，J ＝ 2.7，
0.5Hz，1H)，6.08(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77(q，1H)，2.97-2.92(m，3H)，2.31(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).
7.14(d，J ＝ 1.2Hz，1H)，6.88-6.83(m，1H)，6.54(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，6.25(dd，J ＝ 2.7，
0.5Hz，1H)，6.08(d，J＝7.4Hz，1H)，4.77(q，1H)，2.97-2.92(m，3H)，2.31(s，3H)，1.26(d，J＝6.6Hz，3H).
[3577] 实施例210
[3578] (S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺
[3579] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲
磺酰胺(55mg，0.07mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，91mmol)处理，得到5mg(11％收率)的标题化合物，纯度99％。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲
磺酰胺(55mg，0.07mmol)用三氟乙酸(2ml，26mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，91mmol)处理，得到5mg(11％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3580] LRMS(m/z)：640(M+1)+.
[3581] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33-1.52(m，4H)，1.88(d，J ＝ 12.50Hz，2H)，2.22-2.39(m，2H)，2.46(s，3H)，3.19(d，J ＝ 5.86Hz，2H)，3.38(t，J ＝ 11.53Hz，2H)，
3.85-3.98(m，2H)，5.09-5.22(m，1H)，5.85(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，6.25(s，1H)，7.12(d，J ＝
2.34Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 5.86Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.47(s，1H)，7.51-7.59(m，3H)，
8.26(d，J＝5.86Hz，1H)，8.38(s，1H)，11.11-11.23(m，1H).
3.85-3.98(m，2H)，5.09-5.22(m，1H)，5.85(d，J ＝ 7.03Hz，1H)，6.25(s，1H)，7.12(d，J ＝
2.34Hz，1H)，7.17(d，J ＝ 5.86Hz，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.47(s，1H)，7.51-7.59(m，3H)，
8.26(d，J＝5.86Hz，1H)，8.38(s，1H)，11.11-11.23(m，1H).
[3582] 实施例211
[3583] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[3584] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(63mg，0.14mmol)用4-羟基-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基苯磺酰胺(90mg，0.21mmol)、2M的碳酸铯(430μl，0.86mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(12mg，0.01mmol)处理，得到48mg(51％收率)的标题化合物，纯度100％。
[3585] LRMS(m/z)：654(M+1)+.
[3586] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，2H)，7.83-7.64(m，1H)，7.65-7.41(m，7H)，7.38(d，J＝7.7Hz，2H)，7.12(s，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.98-4.85(m，
1H)，3.84(s，3H)，2.42(s，3H)，1.27(d，J＝7.0Hz，4H).
1H)，3.84(s，3H)，2.42(s，3H)，1.27(d，J＝7.0Hz，4H).
[3587] 实施例212
[3588] (S)-4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯
[3589] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(515mg，0.27mmol)、4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲酸4-甲氧基苄基酯(691mg，1.86mmol)、DIEA(1.77ml，10.16mmol)和氟化铯(770mg，5.07mmol)悬浮于叔丁醇(50ml)并将混合物在密封管中在80℃下加热24小时。减压除去溶剂并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的快速色谱法(0至50％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到459mg(51％收率)作为固体的标题化合物，纯度99％。
+
+
[3590] LRMS(m/z)：526(M+1).1
[3591] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J ＝ 7.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.52-7.21(m，12H)，6.89(d，J ＝ 8.8Hz，2H)，6.39(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，5.27(d，J ＝ 5.4Hz，2H)，
4.73(q，1H)，3.72(s，3H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H).
4.73(q，1H)，3.72(s，3H)，2.37(s，3H)，1.27(d，J＝6.7Hz，3H).
[3592] 实施例213
[3593] (S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)脲
[3594] 将(S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-氨基-5-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(87mg，0.18mmol)悬浮于水(1.5ml)和乙酸(1.5ml)的混合物中，并用冰浴在0℃下冷却。将该混合物用异氰酸钾(29mg，0.36mmol)于水(0.5ml)中的溶液处理。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温。粗品用乙酸乙酯稀释并用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的快速色谱法(50至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到54mg(57％收
率)作为固体的标题化合物，纯度99％。
率)作为固体的标题化合物，纯度99％。
[3595] LRMS(m/z)：526(M+1)+.
[3596] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，3H)，2.35(s，3H)，3.65-3.82(m，3H)，4.72(q，1H)，5.40(s，1H)，5.51(s，2H)，5.88(s，2H)，6.36(s，1H)，6.41-6.76(m，1H)，
6.98-7.09(m，1H)，7.13-7.36(m，1H)，7.36-7.53(m，5H)，7.81(s，1H)，8.57-8.70(m，1H).[3597] 实施例214
6.98-7.09(m，1H)，7.13-7.36(m，1H)，7.36-7.53(m，5H)，7.81(s，1H)，8.57-8.70(m，1H).[3597] 实施例214
[3598] (S)-2-(1-((6-氨基-5-(3-(吗啉基磺酰基)苯基)嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3599] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.13mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入(3-(吗啉基磺酰基)苯基)硼酸(54mg，0.2mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二
氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11mg，0.01mmol)和133μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(50至100％，己烷-乙酸乙酯)纯
化，得到58mg(73％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11mg，0.01mmol)和133μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品使用 纯化系统(50至100％，己烷-乙酸乙酯)纯
化，得到58mg(73％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
[3600] LRMS(m/z)：587(M+1).1
[3601] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J ＝ 6.64Hz，3H)，2.31-2.37(m，3H)，2.96(t，J＝3.91Hz，4H)，3.60(t，J＝4.30Hz，4H)，4.78(q，1H)，5.69(s，2H)，5.79(d，J＝
7.42Hz，1H)，6.36(d，J＝2.74Hz，1H)，7.36-7.48(m，6H)，7.67-7.79(m，2H)，7.81-7.84(m，
1H)，8.18(s，1H).
7.42Hz，1H)，6.36(d，J＝2.74Hz，1H)，7.36-7.48(m，6H)，7.67-7.79(m，2H)，7.81-7.84(m，
1H)，8.18(s，1H).
[3602] 实施例215
[3603] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺
[3604] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(150mg，0.34mmol)用2，
4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(280mg，0.51mmol)、2M的碳酸铯(350μl，0.70mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg，0.04mmol)处理，得到117mg(50％收率)的标题化合物，纯度97％。
+
4-二氟-N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(280mg，0.51mmol)、2M的碳酸铯(350μl，0.70mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(30mg，0.04mmol)处理，得到117mg(50％收率)的标题化合物，纯度97％。
+
[3605] LRMS(m/z)：660(M+1).1
[3606] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，7.73(q，J＝8.6Hz，3H)，7.58-7.19(m，9H)，7.10(s，1H)，6.36(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.62(s，1H)，5.57(s，2H)，4.76(m，1H)，3.70(s，
3H)，2.36(s，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H).
3H)，2.36(s，3H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H).
[3607] 实施例216
[3608] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2，4-二羟基苯磺酰胺
[3609] 在微波条件下，将(S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-2，4-二甲氧基苯磺酰胺(108mg，0.17mmol)在100℃下用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.90ml，0.9mmol)处理2小时，使用二氯甲烷(20ml)作为溶剂。在蒸发溶剂并用乙酸乙酯和水常规处理后，残余物通过使用 纯化系统的反相色谱法纯化，得到48mg(55％收率)固体，纯度99％。
[3610] LRMS(m/z)：655(M+1)+.
[3611] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.58-7.28(m，8H)，7.28-6.87(m，3H)，6.36(s，1H)，6.26(d，J ＝ 2.2Hz，1H)，6.20(dd，J ＝ 8.7，2.1Hz，1H)，4.57(br.s，1H)，
2.43(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H).
2.43(s，3H)，1.23(d，J＝6.7Hz，3H).
[3612] 实施例217
[3613] (S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)
脲
脲
[3614] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-1-(2-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)吡啶-3-基)脲(60mg，0.08mmol，
86％纯度)用三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，获得
18mg(43％收率)的标题化合物。
86％纯度)用三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水-甲醇/乙腈1∶1)纯化，获得
18mg(43％收率)的标题化合物。
[3615] LRMS(m/z)：551(M+1)+。
[3616] 实施例218
[3617] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-羟基苯磺酰胺
[3618] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯 基-3，4- 二 氢 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4]三 嗪-2-基 )乙 基)氨 基) 嘧啶-5-基)-2-(乙基氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺(18mg，0.03mmol)用三溴化
硼(1M于二氯甲烷中，0.1ml，0.10mmol)处理，使用二氯甲烷(1ml)作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到6mg(32％收率)固体，纯度93％。
硼(1M于二氯甲烷中，0.1ml，0.10mmol)处理，使用二氯甲烷(1ml)作为溶剂。残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到6mg(32％收率)固体，纯度93％。
[3619] LRMS(m/z)：653(M+1)+
[3620] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(d，J ＝ 12.3Hz，2H)，7.54(dd，J ＝ 19.8，8.3Hz，4H)，7.48-7.26(m，6H)，6.79(d，J ＝ 8.7Hz，3H)，6.34(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，4.58(s，1H)，
345-3.24(m，6H)，2.42(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H).[3621] 实施例219
345-3.24(m，6H)，2.42(s，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H).[3621] 实施例219
[3622] (S)-N，N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺
酰氨基)苯甲酰胺
酰氨基)苯甲酰胺
[3623] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N，N-二甲基-3-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酰
胺(215mg，0.28mmol)用三氟乙酸(3.0ml，39mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3.0ml，21mmol)处理，得到144mg(81％收率)的标题化合物，纯度99％。
胺(215mg，0.28mmol)用三氟乙酸(3.0ml，39mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，3.0ml，21mmol)处理，得到144mg(81％收率)的标题化合物，纯度99％。
[3624] LRMS(m/z)：626(M+1)+
[3625] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.52-7.44(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，7.39(t，J ＝ 1.5Hz，1H)，7.28(dd，J ＝ 2.1，1.4Hz，1H)，7.23(t，J ＝
1.2Hz，2H)，6.35(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，5.06(q，J ＝ 6.7Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.04(s，
3H)，2.99(s，3H)，2.43(s，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H).
1.2Hz，2H)，6.35(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，5.06(q，J ＝ 6.7Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.04(s，
3H)，2.99(s，3H)，2.43(s，3H)，1.37(d，J＝6.7Hz，3H).
[3626] 实施例220
[3627] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-羟基苯甲酰胺
[3628] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入(5-(4-羟基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸(88mg，0.34mmol)、1，1′-双(二苯基
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和227μl 2M的碳酸铯水溶
液。将混合物在氩气氛和100℃下加热搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到29mg(21％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度96％。
膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和227μl 2M的碳酸铯水溶
液。将混合物在氩气氛和100℃下加热搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的反相纯化，得到29mg(21％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度96％。
[3629] LRMS(m/z)：574(M+1)+.
[3630] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.98(s，1H)，7.87(d，J ＝ 7.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.41(dt，J＝25.3，8.4Hz，6H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(d，J＝2.5Hz，
1H)，5.81(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，5.65(s，2H)，4.81(q，1H)，2.34(s，3H)，1.21(d，J ＝ 6.7Hz，
3H).
1H)，5.81(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，5.65(s，2H)，4.81(q，1H)，2.34(s，3H)，1.21(d，J ＝ 6.7Hz，
3H).
[3631] 实施例221
[3632] (S)-4-氨基-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲酰
胺
胺
[3633] 将(S)-2-(1- 氨 基 乙 基)-5-甲 基 -3-苯 基 吡 咯 并[2，1-f][1，2，4] 三嗪-4(3H)-酮(117mg，0.38mmol)、4-氨基-6-氯-N-(3-甲氧基-5-(甲基亚磺酰氨基)苯基)嘧啶-5-甲酰胺(266mg，65％纯度，0.46mmol)、DIEA(404μl，2.32mmol)和氟化铯(175mg，1.14mmol)悬浮于叔丁醇(12ml)并将混合物在密封管中在80℃下加热3天。减压除去溶剂并将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤。在蒸发溶剂后，残余物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到54mg(23％收率)固体，纯度97％。
[3634] LRMS(m/z)：604(M+1)+
[3635] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，9.78-9.51(m，1H)，7.86(s，1H)，7.54-7.41(m，4H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，1H)，6.64(s，
2H)，6.48(dd，J ＝ 2.1Hz，1H)，6.36(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，4.61(q，J ＝ 6.9Hz，1H)，
3.68(s，3H)，2.98(s，3H)，2.36(s，3H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H).
2H)，6.48(dd，J ＝ 2.1Hz，1H)，6.36(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，4.61(q，J ＝ 6.9Hz，1H)，
3.68(s，3H)，2.98(s，3H)，2.36(s，3H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H).
[3636] 实施例222
[3637] N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺
[3638] 按照实施例27中描述的方法，将N-[3-氟-5-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]磺酰胺(46mg，0.06mmol)
用三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，10ml，70.0mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至5％二氯甲烷-甲醇)纯化，获得20mg(57％收率)的标题化合物。
用三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，10ml，70.0mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至5％二氯甲烷-甲醇)纯化，获得20mg(57％收率)的标题化合物。
[3639] LRMS(m/z)：574(M+1)+.
[3640] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，9.94(s，1H)，8.14(s，1H)，7.67-7.44(m，5H)，7.32(s，3H)，7.22(d，J＝2.6Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.97(t，J＝10.0Hz，2H)，6.36(d，J＝2.6Hz，1H)，5.99(d，J＝7.4Hz，1H)，4.91-4.67(m，1H)，2.35(s，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，
3H).
3H).
[3641] 实施例223
[3642] (S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺
[3643] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(4-((4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)硫代)苯基)甲磺酰胺(15mg，0.02mmol)
用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，120mmol)处理，得到5mg(40％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
用三氟乙酸(2ml，25mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，2ml，120mmol)处理，得到5mg(40％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度99％。
[3644] LRMS(m/z)：587(M+1)-.
[3645] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38(d，J ＝ 6.64Hz，3H)2.55(s，3H)2.88(s，3H)5.08(q，J ＝ 8.79，6.84Hz，1H)6.39-6.42(m，1H)6.59(d，J ＝ 8.60Hz，1H)6.65(d，J ＝ 9.77Hz，1H)6.86-6.91(m，2H)7.08-7.13(m，3H)7.21-7.25(m，2H)7.31-7.39(m，
3H)7.46-7.53(m，1H)8.08(s，1H)9.54(s，1H)
3H)7.46-7.53(m，1H)8.08(s，1H)9.54(s，1H)
[3646] 实施例224
[3647] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[3648] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)于二氧杂环己烷(3ml)中的溶液中加入(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(三氟甲基)苯基)硼酸(529mg，24％纯度，0.45mmol)、1，
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和284μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(0至80％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到52mg(38％收率)作为白色固体的
标题化合物，纯度98％。
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和284μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(0至80％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到52mg(38％收率)作为白色固体的
标题化合物，纯度98％。
[3649] LRMS(m/z)：599(M+1)+.
[3650] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57-7.25(m，6H)，6.37(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，5.91(s，1H)，5.77(s，2H)，4.81(q，1H)，306(s，3H)，2.34(s，3H)，1.19(d，J＝6.7Hz，3H).
[3651] 实施例225
[3652] (S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3653] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-2-(1-((5-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(12mg，
0.02mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，60mmol)处理，得到
5mg(50％收率)作为固体的标题化合物，纯度98％。
啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(12mg，
0.02mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，60mmol)处理，得到
5mg(50％收率)作为固体的标题化合物，纯度98％。
[3654] LRMS(m/z)：589(M+1)+.
[3655] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.38(m，4H)1.69-1.83(m，1H)2.02-2.08(m，1H)2.13-2.23(m，5H)2.28-2.39(m，4H)2.61-2.82(m，3H)4.42(t，2H)4.70-4.92(m，
1H)6.15(d，J＝7.03Hz，1H)6.38(d，J＝2.74Hz，1H)6.79(d，J＝5.08Hz，1H)6.86-6.92(m，
1H)7.17-7.25(m，1H)7.40-7.63(m，6H)8.09-8.21(m，3H)12.01(s，1H)
1H)6.15(d，J＝7.03Hz，1H)6.38(d，J＝2.74Hz，1H)6.79(d，J＝5.08Hz，1H)6.86-6.92(m，
1H)7.17-7.25(m，1H)7.40-7.63(m，6H)8.09-8.21(m，3H)12.01(s，1H)
[3656] 实施例226
[3657] (S)-5- 甲 基 -2-(1-((5-(1-( 甲 基 磺 酰 基 )-1H- 吡 咯 并 [2，3-b] 吡啶-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
[3658] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-5-甲基-2-(1-((5-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯
并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
(30mg，0.04mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，60mmol)处理，得到22mg(88％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基)乙基)-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮
(30mg，0.04mmol)用三氟乙酸(1ml，13mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，1ml，60mmol)处理，得到22mg(88％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[3659] LRMS(m/z)：580(M+1)-.
[3660] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(d，J ＝ 6.64Hz，3H)2.48(s，3H)3.66(s，3H)5.08-5.17(m，1H)5.76(d，J＝7.82Hz，1H)6.80(d，J＝3.91Hz，1H)7.04(d，J＝2.74Hz，
1H)7.29-7.35(m，2H)7.46-7.51(m，J＝5.08Hz，2H)7.51-7.59(m，3H)7.71(d，J＝4.30Hz，
1H)8.36(s，1H)8.62(d，J＝5.08Hz，1H)11.05(s，1H)
1H)7.29-7.35(m，2H)7.46-7.51(m，J＝5.08Hz，2H)7.51-7.59(m，3H)7.71(d，J＝4.30Hz，
1H)8.36(s，1H)8.62(d，J＝5.08Hz，1H)11.05(s，1H)
[3661] 实施例227
[3662] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-(二氟甲基)苯基)甲磺酰胺
[3663] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)于二氧杂环己烷(3ml)中的溶液中加入(3-(甲基亚磺酰氨基)-5-(二氟甲基)苯基)硼酸(598mg，20％纯度，0.34mmol)、1，
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和284μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(0至85％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到22mg(17％收率)作为白色固体的
标题化合物，纯度100％。
1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和284μl
2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(0至85％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到22mg(17％收率)作为白色固体的
标题化合物，纯度100％。
[3664] LRMS(m/z)：581(M+1)+.
[3665] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，8.98(s，1H)，7.87(d，J ＝ 7.8Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.41(dt，J＝25.3，8.4Hz，6H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(d，J＝2.5Hz，
1H)，5.81(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，5.65(s，2H)，4.81(q，1H)，2.34(s，3H)，1.21(d，J ＝ 6.7Hz，
3H).
1H)，5.81(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，5.65(s，2H)，4.81(q，1H)，2.34(s，3H)，1.21(d，J ＝ 6.7Hz，
3H).
[3666] 实施例228
[3667] (S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-羟基苯基)脲
[3668] 将(S)-1-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲氧基苯基)脲(50mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(1.5ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，285μl，0.29mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到27mg(55％
收率)的标题化合物，纯度100％。
+
收率)的标题化合物，纯度100％。
+
[3669] LRMS(m/z)：513(M+1).1
[3670] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，J＝29.9Hz，1H)，8.51(d，J＝18.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.54-7.28(m，5H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.33(d，J＝24.7Hz，
1H)，6.09(s，1H)，5.81(d，J ＝ 16.5Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.89-4.64(m，1H)，2.88-1.86(m，
19H)，2.35(s，3H)，1.20(d，J＝10.2Hz，3H).
1H)，6.09(s，1H)，5.81(d，J ＝ 16.5Hz，2H)，5.66(s，2H)，4.89-4.64(m，1H)，2.88-1.86(m，
19H)，2.35(s，3H)，1.20(d，J＝10.2Hz，3H).
[3671] 实施例229
[3672] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
[3673] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入(5-(3-甲氧基苯甲酰氨基)吡啶-3-基)硼酸(120mg，0.34mmol)、1，1′-双(二苯
基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和148μl 2M的碳酸铯水
溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(50至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到113mg(85％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)和148μl 2M的碳酸铯水
溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(50至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到113mg(85％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
+
[3674] LRMS(m/z)：588(M+1).1
[3675] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.01(s，1H)，7.78(s，1H)，7.60-7.26(m，J＝31.6，7.3Hz，11H)，7.16(dd，J＝15.8，14.1Hz，1H)，6.34(s，1H)，5.84(d，J＝7.5Hz，1H)，5.66(s，2H)，4.82(q，1H)，3.81(s，3H)，2.34(s，3H)，1.21(d，J＝6.6Hz，3H).[3676] 实施例230
[3677] (S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰
胺
胺
[3678] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-甲氧基-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(42mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(840μl，10.80mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，840μl，5.88mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得28mg(87％收
率)的标题化合物。
+
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)甲磺酰胺(42mg，
0.05mmol)用三氟乙酸(840μl，10.80mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，840μl，5.88mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，获得28mg(87％收
率)的标题化合物。
+
[3679] LRMS(m/z)：585(M+1)。
[3680] 实施例231
[3681] (S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)脲
[3682] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-1-(4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)脲(40mg，0.06mmol)用三
氟乙酸(800μl，10.38mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，800μl，5.60mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至20％二氯甲烷-甲醇)纯化，获得26mg(80％收率)的标题化合物。
基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)-1H-吲哚-6-基)脲(40mg，0.06mmol)用三
氟乙酸(800μl，10.38mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，800μl，5.60mmol)处理。残余物使用纯化系统(0％至20％二氯甲烷-甲醇)纯化，获得26mg(80％收率)的标题化合物。
[3683] LRMS(m/z)：559(M+1)+.
[3684] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.83(s，1H)，11.02(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(s，1H)，7.59-7.43(m，5H)，7.25(s，1H)，7.21-7.17(m，1H)，7.14(d，J＝ 2.7Hz，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.92(d，J＝1.7Hz，1H)，6.31(d，J＝2，7Hz，1H)，5.96(d，J＝
6.6Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.66(m，1H)，2.32(s，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H).
6.6Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.66(m，1H)，2.32(s，3H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H).
[3685] 实施例232
[3686] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-羟基乙磺
酰胺
酰胺
[3687] 按照实施例23中描述的方法，将(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰胺
(29mg，0.03mmol，78％纯度)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，303μl，0.30mmol)处理，使用二氯甲烷(580μl)作为溶剂。然后按照实施例27中描述的方法，用氨溶液(7N于甲醇中，
600μl，4.20mmol)处理，残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，
获得15mg(82％收率)的标题化合物。
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰胺
(29mg，0.03mmol，78％纯度)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，303μl，0.30mmol)处理，使用二氯甲烷(580μl)作为溶剂。然后按照实施例27中描述的方法，用氨溶液(7N于甲醇中，
600μl，4.20mmol)处理，残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯化，
获得15mg(82％收率)的标题化合物。
[3688] LRMS(m/z)：603(M+1)+.1
[3689] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.97(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.59-7.45(m，5H)，7.33(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13-6.96(m，3H)，6.36(d，J＝2.7Hz，
1H)，6.01(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.87-4.76(m，1H)，3.73(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，
1.32(d，J＝6.6Hz，3H).
1H)，6.01(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.87-4.76(m，1H)，3.73(t，J ＝ 6.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，
1.32(d，J＝6.6Hz，3H).
[3690] 实施例233
[3691] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-羟基苯甲酰胺
[3692] 将(S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
(95mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，480μl，
0.48mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。再加入三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，
240μL，0.24mmol)并将反应物在室温下搅拌4小时。混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到45mg(49％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
(95mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。滴加三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，480μl，
0.48mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。再加入三溴化硼溶液(1M于二氯甲烷中，
240μL，0.24mmol)并将反应物在室温下搅拌4小时。混合物用二氯甲烷稀释并用4％碳酸氢钠溶液、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。产物通过使用 纯化系统的反相纯化，得到45mg(49％收率)作为白色固体的标题化合物，纯度100％。
[3693] LRMS(m/z)：574(M+1)+.
[3694] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，9.80(s，1H)，8.99(s，1H)，8.12(s，1H)，7.77(s，1H)，7.51-7.26(m，9H)，6.98(d，1H)，6.34(d，J＝2.1Hz，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，
1H)，5.65(s，2H)，4.81(q，1H)，2.32(s，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H).
1H)，5.65(s，2H)，4.81(q，1H)，2.32(s，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H).
[3695] 实施例234
[3696] (S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙
磺酰胺
磺酰胺
[3697] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-氟-5-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三甲
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰
胺(30mg，0.03mmol，78％纯度)用三氟乙酸(600μl，7.79mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，
600μl，4.20mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯
化，获得14mg(73％收率)的标题化合物。
基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-2-甲氧基乙磺酰
胺(30mg，0.03mmol，78％纯度)用三氟乙酸(600μl，7.79mmol)和氨溶液(7N于甲醇中，
600μl，4.20mmol)处理。残余物使用 纯化系统(0％至15％二氯甲烷-2-丙醇)纯
化，获得14mg(73％收率)的标题化合物。
[3698] LRMS(m/z)：617(M+1)+.
[3699] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.96(bs，1H)，8.13(s，1H)，758-7.45(m，5H)，7.32(d，J ＝ 2.5Hz，1H)，7.22(d，J ＝ 2.6Hz，1H)，7.11-6.95(m，3H)，6.37(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，6.00(d，J＝7.2Hz，1H)，4.87-4.77(m，1H)，3.62(t，J＝6.1Hz，2H)，3.41(t，J＝5.9Hz，
2H)，3.13(s，3H)，2.35(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).
2H)，3.13(s，3H)，2.35(s，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).
[3700] 实施例235
[3701] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)苯基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[3702] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)用4-羟基-3-甲基-N-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)苯磺酰胺(133mg，
0.34mmol)、2M碳酸铯(340μl，0.68mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)处理，得到76mg(53％收率)的标题化合物，纯度98％。
0.34mmol)、2M碳酸铯(340μl，0.68mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)处理，得到76mg(53％收率)的标题化合物，纯度98％。
[3703] LRMS(m/z)：623(M+1)+
[3704] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(s，1H)，7.47-7.25(m，10H)，7.27(s，1H)，7.25-6.90(m，4H)，6.71(d，J ＝ 8.5Hz，1H)，6.35(bs，1H)，2.42(s，3H)，2.10(s，3H)，
1.21(d，J＝6.5Hz，3H).
1.21(d，J＝6.5Hz，3H).
[3705] 实施例236
[3706] (S)-N-(3-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-5-甲基苯基)甲磺酰胺
[3707] 向(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(60mg，0.14mmol)于二氧杂环己烷(2ml)中的溶液中加入N-(3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)甲磺酰胺(141mg，
45％纯度，0.20mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11mg，
0.01mmol)和136μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(50至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到42mg(55％
收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
45％纯度，0.20mmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(11mg，
0.01mmol)和136μl 2M的碳酸铯水溶液。将混合物在氩气氛和100℃下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并减压除去溶剂。粗品通过使用 纯化系统的快速色谱法(50至100％，己烷-乙酸乙酯)纯化，得到42mg(55％
收率)作为白色固体的标题化合物，纯度98％。
[3708] LRMS(m/z)：545(M+1)+.
[3709] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.73(s，1H)，7.82(s，1H)，7.55-7.27(m，J ＝ 10.4，8.3Hz，5H)，7.01(s，1H)，6.93-6.64(m，J ＝ 42.9Hz，1H)，6.37(dd，J ＝ 2.7，0.7Hz，1H)，
5.65-5.36(m，3H)，4.73(q，1H)，3.02(s，3H)，2.49(s，3H)，2.32(s，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，
3H).
5.65-5.36(m，3H)，4.73(q，1H)，3.02(s，3H)，2.49(s，3H)，2.32(s，3H)，1.17(d，J＝6.7Hz，
3H).
[3710] 实施例237
[3711] (S)-N-(5-(4-氨基-6-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)嘧啶-5-基)-2-乙氧基吡啶-3-基)-4-羟基-3-甲基苯磺酰胺
[3712] 按照实施例3中描述的方法，将(S)-2-(1-((6-氨基-5-溴嘧啶-4-基)氨基)乙基)-5-甲基-3-苯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4(3H)-酮(100mg，0.23mmol)用
N-(2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-4-羟
基-3-甲基苯磺酰胺(149mg，0.34mmol)、2M的碳酸铯(340μl，0.68mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)处理，得到47mg(27％收率)的标题化合物，纯度85％。
N-(2-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)吡啶-3-基)-4-羟
基-3-甲基苯磺酰胺(149mg，0.34mmol)、2M的碳酸铯(340μl，0.68mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(19mg，0.02mmol)处理，得到47mg(27％收率)的标题化合物，纯度85％。
[3713] LRMS(m/z)：668(M+1)+。
[3714] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.85-7.60(m，2H)，7.60-7.44(m，6H)，7.44-7.33(m，3H)，6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.24(q，J＝7.0Hz，2H)，2.42(s，J＝11.6Hz，3H)，2.13(s，3H)，1.29(d，J＝6.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
[3715] 实施例238
[3716] (S)-N-(3-羟基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四
氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺
氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酰胺
[3717] 按照实施例27中描述的方法，将(S)-N-(3-甲氧基-4-(4-((1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基)氨基)-7-((2-(三
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲磺酰胺(50mg，0.05mmol，80％纯度)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.0ml，
2.0mmol)处理，使用二氯甲烷(1.0ml)作为溶剂。然后按照实施例23中描述的方法，用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％
水-乙腈/甲醇1∶1)纯化，获得6mg(16％收率)的标题化合物。
+
甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡
喃-4-基)甲磺酰胺(50mg，0.05mmol，80％纯度)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.0ml，
2.0mmol)处理，使用二氯甲烷(1.0ml)作为溶剂。然后按照实施例23中描述的方法，用氨溶液(7N于甲醇中，5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％
水-乙腈/甲醇1∶1)纯化，获得6mg(16％收率)的标题化合物。
+
[3718] LRMS(m/z)：655(M+1)。
[3719] 实施例239
[3720] N′-[3-羟基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N，N-二
甲基磺酰胺
甲基磺酰胺
[3721] 按照实施例23中描述的方法，将N′-[3-甲氧基-4-(4-{[(1S)-1-(5-甲基-4-氧代-3-苯基-3，4-二氢吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)乙基]氨基}-7-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基]-N，N-二甲基磺酰胺
(73mg，0.06mmol，57％纯度)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.0ml，2.0mmol)处理，使用二氯甲烷(1.0ml)作为溶剂。然后按照实施例27中描述的方法，用氨溶液(7N于甲醇中，
5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水-乙腈/甲醇
1∶1)纯化，获得1mg(2％收率)的标题化合物。
(73mg，0.06mmol，57％纯度)用三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.0ml，2.0mmol)处理，使用二氯甲烷(1.0ml)作为溶剂。然后按照实施例27中描述的方法，用氨溶液(7N于甲醇中，
5.0ml，35.0mmol)处理。残余物使用 纯化系统(反相，0％至100％水-乙腈/甲醇
1∶1)纯化，获得1mg(2％收率)的标题化合物。
[3722] LRMS(m/z)：600(M+1)+。
[3723] 参考文献
[3724] 1.-Tehrani，A.K.；Borremans D.；De Kimpe N.Tetrahedron 1999，55，4133-4152[3725] 2.-Ohta，T.；Fukuda，T.；Ishibashi，F.，Iwao，M.J.Org.Chem.2009，74，8143-8153
[3726] 3.-Leroy，J.；PorthieI，E.；Bondon，A.Tetrahedron 2002，58，6713-6722[3727] 药理学活性
[3728] PI3Kα、β、δ和γ酶抑制试验
[3729] 使用基于无细胞的PI3K HTRFTM试验(Millipore,ref.#33-017)筛选化合物抑制PI3Kα(PI3Ka)、PI3Kβ(PI3Kb)、PI3Kδ(PI3Kd)和PI3Kγ(PI3Kg)的能力。
[3730] PI-3激酶HTRF试剂盒(ref.#33-037)和不同PI3K重组亚型(ref.#14-602、ref.#14-603、ref.#14-604、ref.#15-558各自为α、β、δ和γ)均购自Millipore(在昆虫细胞中表达)。ATP购自Sigma Aldrich(ref.#A7699)。
[3731] 在催化反应开始之前，采用酶将化合物预培养30分钟。[PIP2]以其Km使用。由于技术原因，对于全部亚型，[ATP]以15μM使用(取决于亚型，Km值在10至20μM之间变化)。优化测定的时间和[酶]使得它们在线型范围内工作。终止和检测混合物按照
Millipore PI-3激酶试剂盒中的说明使用。
Millipore PI-3激酶试剂盒中的说明使用。
[3732] 最终试验条件
[3733]
[3734] 试验中的反应时间和酶浓度取决于各个批次。
[3735] 所有实验使用来自ISBS的ActivityBase和四参数对数方程进行分析。
[3736] 结果示于表1中。
[3737]实施例 IC50PI3Kd HTRF(nM)
1 15
2 22
3 40
5 17
7 11
8 25
15 3
16 5
17 6
19 95
20 1
22 12
24 97
27 1
28 5
34 12
35 4
36 3
37 5
40 30
43 3
45 2
52 1
59 10
64 16
74 36
76 0.8
78 0.4
80 0.3
81 2
1 15
2 22
3 40
5 17
7 11
8 25
15 3
16 5
17 6
19 95
20 1
22 12
24 97
27 1
28 5
34 12
35 4
36 3
37 5
40 30
43 3
45 2
52 1
59 10
64 16
74 36
76 0.8
78 0.4
80 0.3
81 2
[3738]实施例 IC50PI3Kd HTRF(nM)
83 0.6
85 0.3
88 41
91 1
97 2
99 3
104 1
106 0.4
107 2
114 0.5
116 1
119 156
120 0.4
125 0.7
127 0.4
128 4
130 1
132 2
137 4
139 0.2
140 0.2
144 2
145 0.2
147 0.4
150 1
151 5
152 100
155 0.3
156 1
157 0.2
159 4
162 132
163 0.2
165 5
83 0.6
85 0.3
88 41
91 1
97 2
99 3
104 1
106 0.4
107 2
114 0.5
116 1
119 156
120 0.4
125 0.7
127 0.4
128 4
130 1
132 2
137 4
139 0.2
140 0.2
144 2
145 0.2
147 0.4
150 1
151 5
152 100
155 0.3
156 1
157 0.2
159 4
162 132
163 0.2
165 5
[3739]实施例 IC50PI3Kd HTRF(nM)
168 2
169 3
171 5
175 0.3
176 1
181 5
186 0.4
187 0.7
188 0.4
190 0.8
195 0.2
199 3
209 0.2
218 5
219 0.3
225 0.4
239 2
168 2
169 3
171 5
175 0.3
176 1
181 5
186 0.4
187 0.7
188 0.4
190 0.8
195 0.2
199 3
209 0.2
218 5
219 0.3
225 0.4
239 2
[3740] 从表1中可知，式(I)的化合物是磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kd)的强效抑制剂。本发明的优选化合物抑制PI3Kd的IC50值(如上文所定义的进行确定)小于
10μm(10,000nM)，优选小于1μm(1,000nM)，甚至更优选小于0.2μm(200nM)，最优选小于
0.05μm(50nM)。
10μm(10,000nM)，优选小于1μm(1,000nM)，甚至更优选小于0.2μm(200nM)，最优选小于
0.05μm(50nM)。
[3741] 本发明还涉及在本文中所描述的本发明化合物用于通过疗法治疗人或动物体。旨在用于药学用途的本发明化合物可以以结晶产品或无定形产品，或其混合物的形式给药。它们可以通过方法例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥作为例如固体栓、粉末或膜而获得。微波或射频干燥可以用于此目的。
[3742] 结合物
[3743] 在本文中定义的吡咯并三嗪酮还可以与其它活性化合物结合治疗通过抑制PIK3容易得到缓解的病理学病况或疾病。
[3744] 本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：呼吸系统疾病；过敏性疾病；炎症或自身免疫介导性疾病；功能障碍和神经障碍；心血管疾病；病毒感染；代谢/内分泌功能紊乱；神经障碍和疼痛；骨髓和器官移植排斥反应；骨髓增生异常综合征；骨髓增殖性疾病(MPD)；癌症和恶性血液病；白血病；淋巴瘤和实体瘤。
[3745] 具体地，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：肿瘤病(例如，白血病、淋巴瘤和实体瘤)；移植排斥反应、骨髓移植应用(例如移植物抗宿主病)；自身免疫性疾病(例如，类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，和起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症)；呼吸系统炎性疾病(例如，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病)；皮肤炎性疾病(例如，特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹或银屑病)；癌前和恶性皮肤病症(例如，基底细胞癌(BCC)、鳞状细胞癌(SCC)或光化性角化病(AK))；神经障碍和疼痛(例如与类风湿关节炎或骨关节炎相关的疼痛、背痛、全身炎性疼痛、炎症性神经性疼痛、三叉神经痛或中枢性疼痛)。
[3746] 优选地，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：肿瘤病白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3747] 具体地，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，所述其它活性物质已知对治疗以下疾病是有用的：肿瘤病白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3748] 本发明的结合物包括(i)如上文定义的本发明化合物；和(ii)另一种化合物，其选自腺苷A2A激动剂、治疗心血管疾病的药剂、治疗糖尿病的药剂、治疗肝病的药剂、抗过敏剂、抗胆碱能剂、消炎剂、抗感染剂、β2-肾上腺素能激动剂、TH2型细胞表达的趋化因子受体同源分子(CRTH2)抑制剂、化疗剂、皮质类固醇、ΙΚΚβ/ΙΚΒΚΒ(IkB激酶β或IKK2)抑制剂、免疫抑制剂、Janus激酶(JAK)抑制剂、局部活化的p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂和脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，所述结合物同时、分别或相继用于治疗人或动物体。
[3749] 在一个具体的实施方案中，本发明的结合物可任选地包括一种或多种其它活性物质，其选自
[3750] a)二氢叶酸还原酶抑制剂，例如，甲氨喋呤(methotrexate)或CH-1504；
[3751] b)二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，例如，来氟米特(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)，或描述于国际专利申请WO2008/077639和WO 2009/021696中的化合物；
[3752] c)免疫调节剂，例如，醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate,Copaxone)、拉喹莫德(Laquinimod)或咪喹莫德(Imiquimod)；
[3753] d)DNA合成和修复抑制剂，例如，米托蒽醌(Mitoxantrone)或克拉屈滨(Cladribine)；
[3754] e)免疫抑制剂，例如，依木兰(Imuran,硫唑嘌呤)或Purinethol(6-巯基嘌呤或6-MP)；
[3755] f)抗α4整合素抗体，例如，那他珠单抗(Natalizumab,Tysabri)；
[3756] g)抗 α4整 合 素 拮 抗 剂，例 如，R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、Firategrast或TMC-2003；
[3757] h)皮质激素和糖皮质激素，例如，泼尼松龙(prednisone)或甲泼尼松龙(methylprednisolone)、氟替卡松(fluticasone)、莫美他松(mometasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)或倍他米松(beta-metasone)；
[3758] i)富马酸酯，例如，BG-12；
[3759] j)抗肿瘤坏死因子-α(抗TNF-α)单克隆抗体，例如，英夫利昔单抗(Infliximab)、阿达木单抗(Adalimumab)或塞妥珠单抗(Certolizumab pegol)
[3760] k)可溶性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂，例如，伊那西普(Ethanercept)；
[3761] l)抗-CD20(淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如，美罗华(Rituximab)、奥克珠单抗(Ocrelizumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)或TRU-015；
[3762] m)抗-CD52(淋巴细胞蛋白)单克隆抗体，例如，阿仑单抗(alemtuzumab)；
[3763] n)抗-CD25(淋巴细胞蛋白)，例如，达利珠单抗(daclizumab)；
[3764] o)抗-CD88(淋巴细胞蛋白)，例如，依库丽单抗(eculizumab)或培克珠单抗(pexilizumab)；
[3765] p)抗白细胞介素6受体(IL-6R)，例如，托珠单抗(tocilizumab)；
[3766] q)抗白细胞介素12受体(IL-12R)/白细胞介素23受体(IL-23R)，例如，优斯它单抗(ustekinumab)；
[3767] r)钙调神经磷酸酶(Calcineurin)抑制剂，例如，环孢菌素A(cyclosporine A)或他克莫司(tacrolimus)；
[3768] s)肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂，例如，霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mophetyl)、利巴韦林(ribavirin)、咪唑立宾(mizoribine)或霉酚酸(mycophenolicacid)；
[3769] t)大麻素受体激动剂，例如，沙替菲克(Sativex)；
[3770] u)趋化因子CCR1拮抗剂，例如，MLN-3897或PS-03129；
[3771] v)趋化因子CCR2拮抗剂，例如，INCB-8696；
[3772] w)坏 死 因 子κB(NF-κB或 NFKB)活 化 抑 制 剂，例 如，柳 氮 磺 吡 啶(Sulfasalazine)、艾拉莫德(Iguratimod)或MLN-0415；
[3773] x)腺苷A2A激动剂，例如，ATL-313、ATL-146e、CGS-21680、类伽腺苷(Regadenoson)或UK-432,097；
[3774] y)鞘氨醇-1(S1P)磷酸酯受体激动剂，例如，芬戈莫德(fingolimod)、BAF-312或ACT12880；
[3775] z)鞘氨醇-1(S1P)裂解酶抑制剂，例如，LX2931；
[3776] aa)脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，例如，R-112；
[3777] bb)蛋白激酶抑制剂(PKC)抑制剂，例如，NVP-AEB071；
[3778] cc)抗胆碱能剂，例如，噻托溴铵(tiotropium)或阿地铵(aclidinium)；
[3779] dd)β-肾上腺素能激动剂，例如，福莫特罗(formoterol)、茚达特罗(indacaterol)或LAS100977(abediterol)；
[3780] ee)MABA(双重活性分子：β-肾上腺素能激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂)；
[3781] ff)组胺1(H1)受体拮抗剂，例如，氮卓斯汀(azelastine)或依巴斯汀(ebastine)；
[3782] gg)半胱氨酰白三烯(CysLT)受体拮抗剂，例如，孟鲁斯特(montelukast)；
[3783] hh)肥大细胞稳定剂，例如，奈多罗米(nedocromil)或chromoglycate；
[3784] ii)5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)抑制剂，例如，MK886或BAY X1005；
[3785] jj)5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂，例如，WY-50295T；
[3786] kk)TH2型细胞表达的趋化因子受体同源分子(CRTH2)抑制剂，例如，OC-459、AZD-1981、ACT-129968、QAV-680；
[3787] ll)维生素D衍生物，例如，卡泊三醇(calcipotriol，Daivonex)；
[3788] mm)抗炎剂，例如，非甾体抗炎药(NSAID)或选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，例如，醋氯芬酸(aceclofenac)、双氯芬酸(diclofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、阿利考昔(apricoxib)、塞来昔布(celecoxib)、西米考昔(cimicoxib)、德拉昔布(deracoxib)、依托昔布(etoricoxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布钠(parecoxibsodium)、罗非昔布(rofecoxib)、selenocoxib-1或伐地考昔(valdecoxib)；
[3789] nn)抗过敏剂；
[3790] oo)抗病毒剂；
[3791] pp)磷酸二酯酶(PDE)III抑制剂；
[3792] qq)磷酸二酯酶(PDE)IV抑制剂，例如，罗氟司特(roflumilast)或GRC-4039；
[3793] rr)双磷酸二酯酶(PDE)III/IV抑制剂；
[3794] ss)黄嘌呤衍生物，例如，茶碱(theophylline)或可可碱(theobromine)；
[3795] tt)p38丝裂素活化蛋白激酶(p38MAPK)抑制剂，例如ARRY-797；
[3796] uu)丝裂素活化的细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，例如，ARRY-142886或ARRY-438162；
[3797] vv)Janus激酶(JAK)抑制剂，例如，购自Pfizer的托法替尼(tofacitinib)(之前称为tasocitinib或CP-690,550)或购自Incyte的INCB-18424；
[3798] ww)含干扰素β1a和干扰素β1b的干扰素，所述干扰素β1a例如，购自Biogen Idec的Avonex、购自CinnaGen的CinnoVex和购自EMD Serono的Rebif，所述干扰素β1b例如购自Schering的Betaferon和购自Berlex的Betaseron；
[3799] xx)干扰素α，例如Sumiferon MP；
[3800] yy)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，例如，厄洛替尼(erlotinib)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、赫赛汀(Herceptin)、阿伐斯汀(Avastin)、铂(顺铂、卡铂)或替莫唑胺(Temazolamide)；
[3801] zz)抗肿瘤剂，例如，多西他赛(Docetaxel)、雌莫斯汀(Estramustine)、蒽 环 类 抗 生 素(Anthracyclines)(阿 霉 素 (doxorubicin(Adriamycin))、表 柔 比星(epirubicin(Ellence))和阿霉素脂质体(Doxil))、紫杉烷(多西他赛(泰素帝
(Taxotere))、紫杉醇(泰素(Taxol))和蛋白质结合的紫杉醇(Abraxane))、环磷酰
胺(Cytoxan)、卡培他滨(Xeloda)、5氟尿嘧啶(5FU)、吉西他滨(Gemzar)或长春瑞滨
(Navelbine)；
(Taxotere))、紫杉醇(泰素(Taxol))和蛋白质结合的紫杉醇(Abraxane))、环磷酰
胺(Cytoxan)、卡培他滨(Xeloda)、5氟尿嘧啶(5FU)、吉西他滨(Gemzar)或长春瑞滨
(Navelbine)；
[3802] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的皮质激素和糖皮质激素的具体实例为泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、地塞米松、地塞
米松21-环己烷羧酸酯17-环丙烷羧酸酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特
(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋 酸曲 安 缩 松(triamcinolone acetonide)、氟 轻松 (fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲
泼 尼 龙(methylprednisolone aceponate)、地 塞 米 松 棕 榈 酸 酯 (dexamethasone palmitoate)、替泼尼坦(tipredane)、醋丙氢化可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、卤米
松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米
松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、泼尼松龙法呢酯(prednisolone
farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、布昔可特丙酸酯(butixocort propionate)、RPR-106541、地泼罗酮丙酯(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone
propionate)、糖酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、依碳氯
替泼诺(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate
propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、倍他米松
17-戊酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠和丙酸丁酸氢化可的松(hydrocortisone probutate)。
米松21-环己烷羧酸酯17-环丙烷羧酸酯(dexamethasone cipecilate)、萘非可特
(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、醋酸卤泼尼松(halopredone acetate)、布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氢化可的松(hydrocortisone)、醋 酸曲 安 缩 松(triamcinolone acetonide)、氟 轻松 (fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龙(clocortolone pivalate)、醋丙甲
泼 尼 龙(methylprednisolone aceponate)、地 塞 米 松 棕 榈 酸 酯 (dexamethasone palmitoate)、替泼尼坦(tipredane)、醋丙氢化可的松(hydrocortisone aceponate)、泼尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、卤米
松(halometasone)、磺庚甲泼尼龙(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫米
松(mometasone furoate)、利美索龙(rimexolone)、泼尼松龙法呢酯(prednisolone
farnesylate)、环索奈德(ciclesonide)、布昔可特丙酸酯(butixocort propionate)、RPR-106541、地泼罗酮丙酯(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone
propionate)、糖酸氟替卡松、卤倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、依碳氯
替泼诺(loteprednol etabonate)、倍他米松丁酸丙酸酯(betamethasone butyrate
propionate)、氟尼缩松(flunisolide)、泼尼松、地塞米松磷酸钠、曲安西龙、倍他米松
17-戊酸酯、倍他米松、倍他米松二丙酸酯、醋酸氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、泼尼松龙磷酸钠和丙酸丁酸氢化可的松(hydrocortisone probutate)。
[3803] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的适合的Syk激酶抑制剂的具体实例为fosfamatinib(来 自Rigel)、R-348(来 自Rigel)、R-343(来 自Rigel)、R-112(来 自Rigel)、白皮杉醇(piceatannol)、2-(2-氨基乙基氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯基氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091(来自Rigel)、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基
氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯(来自
Rigel的R-406)、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环
丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺(来自Novartis的QAB-205)、
2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
(来自Bayer的BAY-61-3606)和AVE-0950(来自Sanofi-Aventis)。
氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3-酮苯磺酸酯(来自
Rigel的R-406)、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环
丁基氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺(来自Novartis的QAB-205)、
2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐
(来自Bayer的BAY-61-3606)和AVE-0950(来自Sanofi-Aventis)。
[3804] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的M3拮抗剂(抗胆碱能剂)的具体实例为噻托溴铵盐、氧托铵(oxitropium)盐、氟托铵(flutropium)盐、异丙托铵(ipratropium)盐、格隆铵(glycopyrronium)盐、曲司铵(trospium)盐、扎非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、达托溴铵(darotropium bromide)、CI-923、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧
基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵盐、更优选阿地溴铵)、1-(2-苯基
乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四
氢喹唑啉-3-羰酸内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄
基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡
啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺
(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺
(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰
胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟
基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化
3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)
乙基]吡咯烷鎓、N-[1-(3-羟基苄基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰
基)苯基]氨甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸酯、UCB-101333、Merck的OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、
碘化3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1–甲基-1-(2-苯基乙基)吡
咯烷鎓、来自Novartis的溴化反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲
基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环
[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐、它们所有均任选为它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物的形式，以及任选为它们的药理学上相容的酸加成盐的形式。在盐中，氯盐、溴盐、碘盐和甲磺酸盐是优选的。
基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵盐、更优选阿地溴铵)、1-(2-苯基
乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四
氢喹唑啉-3-羰酸内-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基酯盐(DAU-5884)、3-(4-苄
基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-氨基吡
啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺
(J-104135)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺
(J-106366)、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰
胺(J-104129)、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟
基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨甲酰基]乙基]氨甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺(Banyu CPTP)、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化
3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-[2-氧代-2-(3-噻吩基)
乙基]吡咯烷鎓、N-[1-(3-羟基苄基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(异丙氧基羰
基)苯基]氨甲酰基]-L-酪氨酰胺三氟乙酸酯、UCB-101333、Merck的OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、
碘化3(R)-[4,4-双(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基]-1–甲基-1-(2-苯基乙基)吡
咯烷鎓、来自Novartis的溴化反-4-[2-[羟基-2,2-(二噻吩-2-基)乙酰氧基]-1-甲
基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-二苯基丙酰氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环
[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐、它们所有均任选为它们的外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物的形式，以及任选为它们的药理学上相容的酸加成盐的形式。在盐中，氯盐、溴盐、碘盐和甲磺酸盐是优选的。
[3805] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的β肾上腺素能激动剂(β2激动剂)的具体实例为硫酸特布他林(terbutaline sulphate)、富马酸依福莫特罗(eformoterol fumarate)、富马酸福莫特罗(formoterol fumarate)、班布特罗(bambuterol)、异
丁特罗(ibuterol)、盐酸异丙肾上腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明
(dopexamine)、奥西那林(metaprotenerol)、妥洛特罗(tulobuterol)、盐酸普鲁卡地鲁(procaterol hydrochloride)、盐酸西贝奈迪(sibenadet hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸柳丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羟萘酸沙甲胺醇、盐酸卡莫特罗(carmoterol hydrochloride)、盐酸(R)-沙丁胺醇、左旋盐酸沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride；Levosalbutamol hydrochloride)、盐酸(-)-沙丁胺醇、福莫特罗、
酒石酸(R,R)-福莫特罗、酒石酸阿福莫特罗(Arformoterol tartrate)、磺酰特罗
(sulfonterol)、硫酸贝多拉君(Bedoradrine sulphate)、茚达特罗(Indacaterol)、盐酸川丁特罗(Trantinterol hydrochloride)、盐酸米韦特罗(Milveterol hydrochloride)、奥达特罗(Olodaterol)、氢溴酸非诺特罗(fenoterol hydrobromide)、氢溴酸利莫特
罗(rimoterol hydrochloride)、盐酸瑞普特罗(riproterol hydrochloride)、维兰特罗(Vilanterol)、溴噁特罗(broxaterol)、盐酸吡丁醇(pirbuterol hydrochloride)、甲磺酸吡丁醇、盐酸克伦特罗(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯 并 咪 唑 -1-基 )-1,1- 二 甲基丙基氨基]-1-羟基乙基]-2-(4-甲氧基苄基氨基)苯酚、1-[2H-5-羟基-3-氧
代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]
乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲
基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正
丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977(abediterol)以及在PCT专利申请WO2007/124898、WO 2006/122788A1、WO
2008/046598、WO 2008095720、WO 2009/068177和WO 2010/072354中描述的化合物。
丁特罗(ibuterol)、盐酸异丙肾上腺素(isoprenaline hydrochloride)、多培沙明
(dopexamine)、奥西那林(metaprotenerol)、妥洛特罗(tulobuterol)、盐酸普鲁卡地鲁(procaterol hydrochloride)、盐酸西贝奈迪(sibenadet hydrochloride)、盐酸马布特罗(mabuterol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(albuterol sulphate)、硫酸柳丁胺醇(salbutamol sulphate)、沙甲胺醇(salmefamol)、羟萘酸沙甲胺醇、盐酸卡莫特罗(carmoterol hydrochloride)、盐酸(R)-沙丁胺醇、左旋盐酸沙丁胺醇(Levalbuterol hydrochloride；Levosalbutamol hydrochloride)、盐酸(-)-沙丁胺醇、福莫特罗、
酒石酸(R,R)-福莫特罗、酒石酸阿福莫特罗(Arformoterol tartrate)、磺酰特罗
(sulfonterol)、硫酸贝多拉君(Bedoradrine sulphate)、茚达特罗(Indacaterol)、盐酸川丁特罗(Trantinterol hydrochloride)、盐酸米韦特罗(Milveterol hydrochloride)、奥达特罗(Olodaterol)、氢溴酸非诺特罗(fenoterol hydrobromide)、氢溴酸利莫特
罗(rimoterol hydrochloride)、盐酸瑞普特罗(riproterol hydrochloride)、维兰特罗(Vilanterol)、溴噁特罗(broxaterol)、盐酸吡丁醇(pirbuterol hydrochloride)、甲磺酸吡丁醇、盐酸克伦特罗(clenbuterol hydrochloride)、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-961081、4-[2-[3-(1H-苯 并 咪 唑 -1-基 )-1,1- 二 甲基丙基氨基]-1-羟基乙基]-2-(4-甲氧基苄基氨基)苯酚、1-[2H-5-羟基-3-氧
代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]
乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲
基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2H-5-羟基-3-氧代-4H-1,4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正
丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、KUL-1248、HOKU-81、SM-110444、RP-58802B、LAS100977(abediterol)以及在PCT专利申请WO2007/124898、WO 2006/122788A1、WO
2008/046598、WO 2008095720、WO 2009/068177和WO 2010/072354中描述的化合物。
[3806] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的抗过敏剂的具体实例为抗组胺药(例如，美沙吡林(Methapyrilene)、甲喹吩嗪(Mequitazine)、盐酸氮卓斯汀、阿伐斯汀(Acrivastine)、二富马酸依美斯汀(Emedastine difumarate)、富马酸依美斯汀、氯雷他定(Loratadine)、盐酸赛庚啶(Cyproheptadine hydrochloride)、盐酸苯海拉明
(Diphenhydramine hydrochloride)、盐酸多塞平(Doxepin hydrochloride)、盐酸异丙嗪(Promethazine hydrochloride)、盐酸左卡巴斯汀(Levocabastine hydrochloride)、脱羧氯雷他定(Desloratadine)、桂利嗪(Cinnarizine)、盐酸司他斯汀(Setastine
hydrochloride)、咪唑斯汀(Mizolastine)、依巴斯汀(Ebastine)、盐酸西替利嗪
(Cetirizine hydrochloride)、盐酸依匹斯汀(Epinastine hydrochloride)、盐酸奥洛他定(Olopatadine hydrochloride)、苯磺酸贝他斯(Bepotastine besilate)、盐酸曲普利啶(Triprolidine hydrochloride)、富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)、盐酸非索非那定(Fexofenadine hydrochloride)、二盐酸左西替利嗪(Levocetirizine
dihydrochloride)、酮替芬(Ketotifen)、马来酸阿扎他啶(Azatadine maleate)、马来酸二甲茚定(Dimethindene maleate)、富马酸氯马斯汀(Clemastine fumarate)、阿卡他定(Alcaftadine)、比拉斯汀(Bilastine)、盐酸伐匹他定(Vapitadine hydrochloride)、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H。
(Diphenhydramine hydrochloride)、盐酸多塞平(Doxepin hydrochloride)、盐酸异丙嗪(Promethazine hydrochloride)、盐酸左卡巴斯汀(Levocabastine hydrochloride)、脱羧氯雷他定(Desloratadine)、桂利嗪(Cinnarizine)、盐酸司他斯汀(Setastine
hydrochloride)、咪唑斯汀(Mizolastine)、依巴斯汀(Ebastine)、盐酸西替利嗪
(Cetirizine hydrochloride)、盐酸依匹斯汀(Epinastine hydrochloride)、盐酸奥洛他定(Olopatadine hydrochloride)、苯磺酸贝他斯(Bepotastine besilate)、盐酸曲普利啶(Triprolidine hydrochloride)、富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)、盐酸非索非那定(Fexofenadine hydrochloride)、二盐酸左西替利嗪(Levocetirizine
dihydrochloride)、酮替芬(Ketotifen)、马来酸阿扎他啶(Azatadine maleate)、马来酸二甲茚定(Dimethindene maleate)、富马酸氯马斯汀(Clemastine fumarate)、阿卡他定(Alcaftadine)、比拉斯汀(Bilastine)、盐酸伐匹他定(Vapitadine hydrochloride)、AZD-1744、GSK-1004723D、GSK-835726或SUN-1334H。
[3807] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂的具体实例为二马来酸苯酚群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、
登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎
达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司
特(tipelukast)、妥非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群
(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶(CDP-840)、
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺
(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二
氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄
基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨甲酰
基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、
4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
(T-440)、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂
萘-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰
基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲
氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J
2003,22(Suppl.45):Abst2557)以及在PCT专利申请WO 03/097613、WO 2004/058729、
WO2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692和WO 2010/069504中要求保护的化合物。
登布茶碱(denbufylline)、咯利普兰(rolipram)、西潘茶碱(cipamfylline)、扎
达维林(zardaverine)、阿罗茶碱(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰鲁司
特(tipelukast)、妥非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群
(tolafentrine)、美索普兰(mesopram)、盐酸屈他维林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、罗氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奥格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基乙基]吡啶(CDP-840)、
N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺
(GSK-842470)、9-(2-氟苄基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二
氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苄
基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基氨甲酰
基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯基氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐(GSK-256066)、
4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮
(T-440)、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂
萘-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷甲酸、MK-0873、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰
基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、5(S)-[3-(环戊基氧基)-4-甲
氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苄基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J
2003,22(Suppl.45):Abst2557)以及在PCT专利申请WO 03/097613、WO 2004/058729、
WO2005/049581、WO 2005/123693、WO 2005/123692和WO 2010/069504中要求保护的化合物。
[3808] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的免疫抑制剂的具体实例为picremolimus、他克莫司(tacrolimus)、环孢菌素A(cyclosporine A)、来氟米特
(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、vidofludimus、拉喹莫德(laquinimod)、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、抗-TNF剂和在PCT专利申请WO 2008/077639、WO 2009/021696、WO 2009/153043和WO2010083975中描述的化合物(尤其是选自以下的氨基(异)烟酸衍生物：2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3,5-二氟-3′-甲氧基
联苯-4-基氨基)烟酸和2-(3,5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟酸；和选自以下的氮杂
联苯氨基苯甲酸衍生物：5-环丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸和5-甲基-2-((6-(2,3-二
氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸)。
(leflunomide)、特立氟胺(teriflunomide)、vidofludimus、拉喹莫德(laquinimod)、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、抗-TNF剂和在PCT专利申请WO 2008/077639、WO 2009/021696、WO 2009/153043和WO2010083975中描述的化合物(尤其是选自以下的氨基(异)烟酸衍生物：2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨基)烟酸、2-(3,5-二氟-3′-甲氧基
联苯-4-基氨基)烟酸和2-(3,5-二氟-2-甲基联苯-4-基氨基)烟酸；和选自以下的氮杂
联苯氨基苯甲酸衍生物：5-环丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)氨基)苯甲酸和5-甲基-2-((6-(2,3-二
氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸)。
[3809] 可与本发明的PI3K抑制剂结合的合适的抗感染药的具体实例为阿克拉霉素(aclarubicin)、放线菌素D(actinomycin D)、氨柔比星(amrubicin)、安那霉素
(annamycin)、adhamycin、博莱霉素(bleomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔
比星(doxorubicin)、伊沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素(epirubicin)、加卢比星
(galarubicin)、伊达柔比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、mupiricin、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、派来霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、瑞他帕林(retapamulin)、stimalamer、链脲菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、净司他丁(zinostatin)、两性
霉素B(amphotericin B)、联苯苄唑(bifonazole)、卡泊芬净(caspofungin)、三苯
甲咪唑(clotrimazole)、棘球白素B(echinocandin B)、益康唑(econazole)、氟康
唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑、咪
康唑(miconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、特比萘芬
(terbinafine)、噻康唑(tioconazole)、伏立康唑(voriconazole)及其结合物。
(annamycin)、adhamycin、博莱霉素(bleomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、多柔
比星(doxorubicin)、伊沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素(epirubicin)、加卢比星
(galarubicin)、伊达柔比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、mupiricin、奈莫柔比星(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、派来霉素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、瑞他帕林(retapamulin)、stimalamer、链脲菌素(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、净司他丁(zinostatin)、两性
霉素B(amphotericin B)、联苯苄唑(bifonazole)、卡泊芬净(caspofungin)、三苯
甲咪唑(clotrimazole)、棘球白素B(echinocandin B)、益康唑(econazole)、氟康
唑(fluconazole)、氟胞嘧啶(flucytosine)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑、咪
康唑(miconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、特比萘芬
(terbinafine)、噻康唑(tioconazole)、伏立康唑(voriconazole)及其结合物。
[3810] 本发明特别优选的结合物产品包括式(I)的化合物和治疗有效量的一种或多种其它治疗剂，所述其它治疗剂选自糠酸莫米松(mometasone furoate)、环索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、噻托铵盐、格隆铵盐、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐(尤其是阿地铵盐、优选阿地溴铵)、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰基氧基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷盐、
福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、卡莫特罗、LAS100977(abediterol)、在PCT专利申请WO
2008/077639、WO 2009/021696、WO 2009/153043和WO2010083975中描述的化合物(尤其是选自以下的氨基(异)烟酸衍生物：2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨
基)烟酸、2-(3,5-二氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸和2-(3,5-二氟-2-甲基联
苯-4-基氨基)烟酸；和选自以下的氮杂联苯氨基苯甲酸衍生物：5-环丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)
氨基)苯甲酸和5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸)、美沙吡林、
西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、脱羧氯雷他定、非索非那定、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、孟鲁斯特、picremolimus、他克莫司、mupiricin、瑞他帕林、三苯甲咪唑、酮康唑和特比萘芬。
福莫特罗、沙美特罗、茚达特罗、卡莫特罗、LAS100977(abediterol)、在PCT专利申请WO
2008/077639、WO 2009/021696、WO 2009/153043和WO2010083975中描述的化合物(尤其是选自以下的氨基(异)烟酸衍生物：2-(3′-乙氧基-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨
基)烟酸、2-(3,5-二氟-3′-甲氧基联苯-4-基氨基)烟酸和2-(3,5-二氟-2-甲基联
苯-4-基氨基)烟酸；和选自以下的氮杂联苯氨基苯甲酸衍生物：5-环丙基-2-(2-(2,6-二氟苯基)嘧啶-5-基氨基)苯甲酸、5-环丙基-2-((2-(2-(三氟甲基)苯基)嘧啶-5-基)
氨基)苯甲酸和5-甲基-2-((6-(2,3-二氟苯基)吡啶-3-基)氨基)苯甲酸)、美沙吡林、
西替利嗪、氯雷他定、依巴斯汀、脱羧氯雷他定、非索非那定、氮卓斯汀、左卡巴斯汀、奥洛他定、孟鲁斯特、picremolimus、他克莫司、mupiricin、瑞他帕林、三苯甲咪唑、酮康唑和特比萘芬。
[3811] 式(I)的化合物和本发明的结合物可用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，红细胞增多症(polycythemia vera)、原发性血小板增多症(essential thrombocythemia)或骨髓纤维化(mielofibrosis))、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤，其中PI3K抑制剂的使用预期具有有益效果，例如，白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3812] 具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3813] 所述结合物产品中的活性化合物可以在相同的药物组合物中一起给药或者在不同组合物预期通过相同或不同的途径进行分别、同时、伴随或相继给药。
[3814] 可以预期的是所有活性剂会同时或间隔非常近的时间给药。或者，一种或两种活性物质可在上午给药，而其它活性物质在一天中较迟的时间给药。或者，在另一个方案中，一种或两种活性物质可每日给药两次，而其他活性物质每日给药一次，其可以与所发生的每日两次给药中的一次同时进行，或者分开进行。优选至少两种、更优选所有的活性物质同时一起给药。优选地，至少两种，并且更优选地，所有活性物质作为掺混物给药。
[3815] 本发明还涉及本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的结合物产品，用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易得到缓解的病理学病况或疾病，具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3816] 具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3817] 本发明还包括本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的结合物用于制造治疗这些疾病的制剂或药剂的用途。
[3818] 本发明还提供了治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易得到缓解的病理学病况或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3819] 具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3820] 取决于待治疗的病症的性质，本发明结合物中的活性化合物可以通过任意合适的途径给药，例如，口服(作为糖浆剂、片剂、胶囊剂、锭剂、控释制剂、速溶制剂等)；局部给药(作为霜剂、软膏剂、洗剂、鼻用喷雾剂或气溶胶剂等)；通过注射(皮下、真皮内、肌内、静脉等)或通过吸入(作为干粉剂、溶液剂或分散剂等)。
[3821] 结合物中的活性化合物，即本发明的吡咯并三嗪酮衍生物，以及其它任选的活性化合物可以在相同的药物组合物中一起给药或者在不同组合物预期通过相同或不同的途径进行分别、同时、伴随或相继给药。
[3822] 本发明的一个方案由成套试剂盒构成，所述试剂盒包括本发明的咪唑并吡啶衍生物以及用于与另一活性化合物同时、共同、分别或相继结合使用的说明书，其用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3823] 具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3824] 本发明的另一个方案由包装物组成，所述包装物包含本发明的咪唑并吡啶衍生物和另一活性化合物，用于治疗呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3825] 具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3826] 药物组合物
[3827] 本发明的药物组合物包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
[3828] 如在本文中所使用的，术语药物组合物是指一种或多种本文中所描述的化合物或其生理学/药学上可接受的盐、溶剂化物、N-氧化物、立体异构体、氘代衍生物或前药，以及其它化学组分例如生理学/药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的在于促进化合物向生物体的给药。
[3829] 如在本文中所使用的，生理学/药学上可接受的稀释剂或载体是指对生物体不会造成明显刺激并且不会使所给予的化合物的生物学活性和性质消失的载体或稀释剂。
[3830] 本发明还提供了药物组合物，其包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体以及一种或多种其他治疗剂，其用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)——例如前文描述的那些——易得到缓解的病理学病况或疾病。
[3831] 本发明还涉及本发明的药物组合物用于治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易得到缓解的病理学病况或疾病，具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3832] 具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。本发明还包括本发明的组合物用于制造治疗这些疾病的药剂的用途。
[3833] 本发明还提供了治疗通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)易得到缓解的病理学病况或疾病的方法，包括给予治疗有效量的本发明的药物组合物；具体地，其中所述病理学病况或疾病选自呼吸系统疾病、过敏性疾病、炎症或自身免疫介导性疾病、功能障碍和神经障碍、心血管疾病、病毒感染、代谢/内分泌功能障碍、神经障碍和疼痛、骨髓和器官移植排斥、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病(MPD，例如，红细胞增多症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化)、癌症和恶性血液病、白血病、淋巴瘤和实体瘤；更具体地，其中所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、皮肤血管炎、皮肤型红斑狼疮、皮肌炎，起疱疾病包括但不限于寻常性天疱疮、大疱性类天疱疮和大疱性表皮松解症，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病；
更具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
更具体地，所述病理学病况或疾病选自白血病、淋巴瘤和实体瘤、类风湿关节炎、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、I型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、特发性肺纤维化、结节病、过敏性鼻炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和光化性角化病。
[3834] 本发明还提供了药物组合物，其包括至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋形剂，例如，载体或稀释剂。取决于制剂的性质以及在使用前是否进行进一步稀释，所述活性成分可以包括0.001重量％至99重量％、优选0.01重量％至90重量％的组合物。优选地，所述组合物制成适于口服、吸入、局部给药、经鼻给药、直肠给药、经皮给药或可注射给药的形式。
[3835] 适于递送本发明化合物的药物组合物以及它们的制备方法对本领域的技术人员而言是轻易地明显的。这些组合物及其制备方法可在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,2001中找到。
[3836] 与活性化合物或所述化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂本身是已知的并且实际所使用的赋形剂尤其取决于预期给予组合物的方法。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、凝胶、植物油和聚乙二醇。
[3837] 其它适用于本发明化合物的制剂的载体可从Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.,20
01中找到。
01中找到。
[3838] i)口服给药
[3839] 本发明的化合物可以口服给药(经口给药；per os(拉丁文))。口服给药包括吞服，以使化合物由消化道吸收并经由门静脉循环递送至肝脏(肝首过代谢)并最终进入胃肠(G1)道。
[3840] 用于口服的组合物可以采用片剂、延迟释放片剂、舌下片剂、胶囊剂、吸入型气溶胶、吸入型溶液剂、干粉吸入剂或液体制剂的形式，例如混合物、溶液、酏剂、糖浆剂或悬浮剂，所有形式均含有本发明的化合物；所述制剂可以通过本领域已知的方法制造。所述活性成分还可以作为大丸剂、舐剂或糊剂存在。
[3842] 片剂可以通过压制或模制进行制造，其任选与一种或多种辅助成分一起制造。压制的片剂可以通过在合适的机器中将自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分压制而制备，任选地所述活性成分与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合进行压制。
[3843] 模制的片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物模制而制造。片剂可以任选地进行包衣或划痕并且可以进行配制以提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。
[3844] 对于片剂剂型，取决于剂量，所述药物可以占剂型的1重量％至80重量％、更通常占剂型的5重量％至60重量％。除了药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占剂型的1重量％至25重量％、优选5重量％至20重量％。
[3845] 粘合剂通常用于使片剂具有粘合性质。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成的胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素。片剂还可以含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水形式等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢二钙二水合物。片剂还可以任选地包括表面活性剂(例如月桂基硫酸钠和聚山梨酯80)以及助流剂(例如二氧化硅和滑石)。当存在时，表面活性剂的量通常为片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂通常为片剂的0.2重量％至1重量％。
[3846] 片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠，以及硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常存在的量为片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。其他常规成分包括抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂和掩味剂。
[3847] 示例性的片剂含有最高达约80重量％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂、约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂和约0.25重量％至约10重量％润滑剂。片剂掺合物可以直接进行压制或通过辊柱压制形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的部分可以进行湿法造粒、干法造粒或熔融造粒、熔融凝固或挤出，然后再制片。最终的制剂可以包括一层或多层并且可以是包衣的或未包衣的；或者包入胶囊。
[3848] 片 剂 的 配 制 在 H.Lieberman 和 L.Lachman Pharmaceutical 的 Dosage Forms:Tablets,Vol.1",Marcel Dekker,N.Y.,1980中具体讨论。
[3849] 当所述组合物为胶囊形式时，任何常规的囊封都是合适的，例如，在硬明胶胶囊中使用上述载体。当所述组合物为软明胶胶囊形式时，可以考虑任何常规用于制备分散剂或悬浮剂的药物载体，例如，水性胶、纤维素、硅酸盐或油，并且将这些载体纳入软明胶胶囊中。
[3850] 用于口服给药的固体制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
[3851] 合适的缓释制剂描述于第6,106,864号美国专利。其它合适的释放技术(例如高能分散剂和渗透性和包衣颗粒)的细节可在Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用口嚼胶实现控释描述于WO 00/35298。这些参考文献的公开内容通过引证以其全文纳入本说明书中。
[3852] 液体制剂包括悬浮剂、溶液剂、糖浆剂和酏剂。这些制剂可在软胶囊或硬胶囊中用作填充剂并且通常包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及包括一种或多种乳化剂和/或助悬剂。溶液剂可以为活性化合物的可溶性盐或其它衍生物的水溶液，与例如蔗糖结合形成糖浆剂。悬浮剂可以包括本发明的不溶性活性化合物或其药学上可接受的盐以及水，连同助悬剂或矫味剂。液体制剂还可以通过复原例如来自药囊(sachet)的固体而制备。
[3854] 本发明的化合物还可经由口腔粘膜给药。在口腔粘膜腔中，药物的递送分为三类：(a)舌下递送，其通过口腔底部的粘膜内层全身递送药物；(b)颊内递送，其通过颊部粘膜(颊粘膜)内层给药；(c)局部递送，其将药物递送至口腔。经由口腔粘膜给予的药物产品可被设计成使用粘膜粘着剂、速溶片剂和固体锭剂制剂，这些制剂用以下物质配制：一种或多种粘膜粘着(生物粘附)聚合物(例如羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、羰甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚异丁烯或聚异戊二烯)；以及口腔粘膜渗透增强剂(例如丁醇、丁酸、普萘洛尔、月桂基硫酸钠和其它)。
[3855] iii)吸入给药
[3856] 本发明的化合物还可通过吸入给药，通常为来自干粉吸入器的干粉的形式(单独地；或作为混合物，例如与乳糖的干燥掺合物；或作为混合的组分颗粒，例如与磷脂(如磷脂酰胆碱)混合)或来自加压容器、泵、喷洒器、喷雾器(优选使用电流体动力学以产生细雾的喷雾器)或雾化器的气溶胶喷雾，其使用或不使用合适的推进剂，例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉末剂可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
[3857] 通过吸入局部递送至肺的干粉组合物可以例如存在于明胶胶囊或药筒或例如层压铝箔的泡罩中，用于吸入器或吹入器。制剂通常含有粉末混合物，用于吸入本发明的化合物和合适的粉末基质(载体物质)(例如乳糖或淀粉)。优选使用乳糖。每个胶囊或药筒通常可以含有0.001-50mg，更优选0.01-5mg的活性成分或相当量的其药学上可接受的盐。
或者，可以仅存在活性成分而没有赋形剂。
或者，可以仅存在活性成分而没有赋形剂。
[3858] 制剂的包装可以适于单剂量或多剂量递送。在多剂量递送的情况下，制剂可预先计量或在使用时计量。因此，干粉吸入器分为三类：(a)单剂量、(b)多单位剂量和(c)多剂量装置。
[3859] 对于第一类型的吸入器，单剂量已由制造商称量至多个小容器内，这些小容器主要为硬明胶胶囊。胶囊必须从一个单独的盒子或容器中取出并插入到吸入器的接收区域内。接着，胶囊必须用针或刀片(cutting blade)打开或刺穿，目的是在吸入过程中使部分吸入的空气流过胶囊从而夹带粉末或者利用离心力通过这些通孔将粉末从胶囊中排出。吸入后，已排空的胶囊必须从吸入器上再次移除。插装和移除胶囊通常需要拆开吸入器，对于某些患者而言，这种操作十分困难而且费力。
[3860] 与使用用于吸入粉末的硬明胶胶囊有关的其它缺陷在于：(a)防止粉末从周围空气中吸收湿气的措施不利；(b)在胶囊已经预先暴露于极端相对湿度后打开胶囊或穿孔的问题，这样会引起断裂或凹痕；(c)可能吸入胶囊碎片。此外，对于多种胶囊吸入器，已报道了不完全的排出(例如Nielsen et al，1997)。
[3861] 一些胶囊吸入器具有储槽，单个胶囊可由该储槽转移至接收室，在接收室中进行穿孔和排空，如WO 92/03175所述。其它的胶囊吸入器具有多个旋转储槽，储槽上有多个可与空气导管对齐的胶囊室，用于将剂量排出(例如WO 91/02558和GB 2242134)。这些胶囊吸入器包括多单位剂量吸入器以及泡罩吸入器的类型，这些吸入器具有在圆盘或条带上供应的有限数量的单位剂量。
[3862] 与胶囊吸入器相比，泡罩吸入器为药剂提供了更好的防潮保护。通过刺穿封盖及泡罩箔或通过剥除封盖箔而获得粉末。当用发泡条带替代圆盘时，剂量的数量就会增加，但这样不便于患者更换空的条带。因此，这种具有纳入的剂量体系的装置通常是抛弃式的，包括用于输送条带和打开泡罩袋的技术。
[3863] 多剂量吸入器不包含预先测量的数量的粉末制剂。多剂量吸入器由较大的容器和必须由患者操作的剂量测量组件(principle)组成。容器带有多个分别通过体积排量与大部分粉末分离的剂量。存在多种剂量测量组件，包括可旋转的膜(例如EP0069715)或圆盘(例如GB 2041763、EP0424790、DE 4239402和EP 0674533)、可转动的圆柱体(例如EP0166294、GB2165159和WO 92/09322)以及可转动的锥台(例如WO 92/00771)，所有这些组件都具有必须由容器内的粉末来填充的腔。其它多剂量装置具有测量滑块(例如US5201308和WO 97/00703)或测量活塞——其具有能够将一定体积的粉末从容器中
移动到递送室或空气导管内的局部凹槽或圆周凹槽(例如EP0505321、WO 92/04068和WO
92/04928)，或者测量滑块，例如 (之前已知为Novolizer SD2FL)，其描述于以
下专利申请中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
移动到递送室或空气导管内的局部凹槽或圆周凹槽(例如EP0505321、WO 92/04068和WO
92/04928)，或者测量滑块，例如 (之前已知为Novolizer SD2FL)，其描述于以
下专利申请中：WO97/000703、WO03/000325和WO2006/008027。
[3864] 对于多剂量吸入器装置而言，可再现的剂量测量是主要问题之一。
[3865] 粉末制剂必须具有良好且稳定的流动性，因为剂量测量杯或腔的填充主要受重力的影响。
[3866] 对于再装载型单剂量和多单位剂量的吸入器，剂量测量的精确度和可重复性是由制造商来保证的。另一方面，多剂量吸入器可含有更多数量的剂量，而装填剂量的处理次数通常更少。
[3867] 由于多剂量装置中的吸入空气流通常直接穿过剂量测量腔，而且由于多剂量吸入器的巨大且坚固的剂量测量体系不能通过吸入空气流所搅动，仅是简单地将粉末物质从空腔内带走，在排出过程中获得极少的解聚结。
[3868] 因此，独立的崩解部件是需要的。但是，实际上，崩解部件并非总是吸入器设计的一部分。由于多剂量装置中高数量的剂量，必须使空气导管的内壁上和解聚结构件上的粉末粘着最小化，和/或必须可能地对这些部件进行定期清洗，而不影响装置中的剩余剂量。一些多剂量吸入器具有抛弃式的药物容器，其可在已服用规定数量的剂量后进行更换(例如WO97/000703)。对于这些具有抛弃式药物容器的半永久性性多剂量吸入器，对防止药物累积的要求甚至更严格。
[3869] 除了通过干粉吸入器施用外，本发明的组合物可以气溶胶形式给予，所述气溶胶经由气体推进剂操作或通过称为雾化器的方式操作，由此，药理学活性物质的溶液可在高压下喷射以获得可吸入颗粒的薄雾。这些雾化器的优势在于可完全免除使用气体推进剂。所述雾化器为 其描述于例如PCT专利申请WO 91/14468和WO 97/12687，其
内容在此通过参引的方式引入。
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[3870] 通过吸入局部递送至肺的喷雾组合物可以配制成例如水溶液或悬浮液或气溶胶，它们使用合适的液化推进剂从加压包装(计量剂量吸入器)中递送。适于吸入的气溶胶组合物可为悬浮液或溶液并且通常含有活性成分和合适的推进剂，例如氟碳化物或含氢的氯氟碳化物或其混合物，尤其是氢氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷或其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可以用作推进剂。
[3871] 气溶胶组合物可以是无赋形剂的或者可以任选地含有本领域已知的其它制剂赋形剂，例如表面活性剂(例如油酸或卵磷脂)和共溶剂(例如乙醇)。加压制剂通常将保存在用阀(例如计量阀)封闭的并且与配有吸口的驱动器相匹配的罐(例如铝制罐)中。
[3872] 理想地，通过吸入给药的药剂具有受控制的颗粒尺寸。用于吸入至支气管系统的最佳颗粒尺寸通常为1-10μm，优选2-5μm。当被吸入至小气管时，尺寸大于20μm的颗粒通常太大。为了达到这些颗粒尺寸，所产生的活性成分的颗粒可以通过常规手段例如微粉化而减小尺寸。所需的流份可以通过空气分级或筛选分离出。优选地，所述颗粒是结晶。
[3873] 使用微粉化粉末实现大剂量再现性是困难的，这是因为微粉化粉末的流动性差并且极易附聚的趋势。为了提高干粉组合物的功效，颗粒在吸入器中应较大，但是当被排出至呼吸道时其应较小。因此，通常使用赋形剂，例如乳糖或葡萄糖。在本发明中，赋形剂的颗粒尺寸通常比吸入的药剂大得多。当赋形剂为乳糖时，其通常以磨细的乳糖存在，优选为结晶α乳糖单水合物。
[3874] 加压气溶胶组合物通常会被填充至具有阀尤其是计量阀的罐中。罐可以任选地用塑料材料包覆，所述塑料材料例如，在WO 96/32150中描述的氟碳聚合物。罐与使用颊内递送的驱动器相适配。
[3875] iv)鼻粘膜给药
[3876] 本发明的化合物还可以经由鼻粘膜给药。用于鼻粘膜给药的常用组合物通常通过计量、雾化喷雾泵而施用，并且为惰性媒介(例如水)任选结合常规赋形剂(例如缓冲液、抗微生物剂、张度调节剂和粘度调节剂)的溶液或悬浮液形式。
[3877] v)肠胃外给药
[3878] 本发明的化合物还可以直接给药至血流中、肌肉中或内脏中。合适的肠胃外给药的方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。用于肠胃外给药的合适的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。
[3879] 肠胃外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH为3至9)，但是，对于一些施用，肠胃外制剂可被更合适地配制成无菌非水溶液或配制成与合适的媒介(例如无菌、无热原水)联合使用的干燥形式。
[3880] 在无菌条件下肠胃外制剂的制备(例如，通过冻干法)可使用本领域技术人员公知的标准药学技术而容易地实现。制备肠胃外溶液中所使用的本发明化合物的溶解度可以通过使用合适的制剂技术得到增加，所述合适的制剂技术例如加入溶解度增强剂。
[3881] 用于肠胃外给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。因此，本发明的化合物可配制成固体、半固体或触变液体，用于作为埋植储库给药以提供活性化合物的缓慢释放。所述制剂的实例包括涂有药物的支架和PGLA微球。
[3882] vi)局部给药
[3883] 本发明的化合物还可以局部给药至皮肤或粘膜，即，经真皮或经皮给药。用于该目的的常用制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、散布粉剂(dusting powder)、敷剂、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂(wafer)、埋植物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。常用的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白石蜡、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透增强剂；参见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci,88(10),955-958(October 1999)。局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子导入法、音波电透法(phonophoresis)、超声导入法(sonophoresis)和微针或无针注射而递送。
[3884] 用于局部给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
[3885] vii)直肠/阴道内给药
[3886] 本发明的化合物可以以例如，栓剂、阴道药栓(pessary)或灌肠剂的形式经直肠或经阴道给药。可可脂是传统的栓剂基质，但是适当时可以使用各种不同的替代物。用于经直肠/经阴道给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
[3887] viii)眼部给药
[3888] 本发明的化合物还可以直接给药至眼或耳，通常为于等渗、pH经过调节的无菌盐水中的微粉化的悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼部和耳部给药的其它制剂包括软膏剂、生物可降解(例如可吸收的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解(例如聚硅氧烷)的埋植物、糯米纸囊剂、透镜和微粒或小泡系统，例如囊泡(nisome)或脂质体。聚合物(例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如结冷胶)可以与防腐剂(例如苯扎氯铵)一起加入。所述制剂还可以通过离子导入法递送。
[3889] 用于眼/耳部给药的制剂可以配制成速释和/或缓释。缓释制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
[3890] ix)其它技术
[3891] 本发明的化合物可以与可溶性大分子实体(例如，环糊精及其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)结合以提高其溶解度、溶解速率、掩味性、生物利用度和/或稳定性，用于上述任何给药方式。
[3892] 活性化合物的给药量将取决于被治疗的受试者、疾病或病况的严重程度、给药速率、对化合物的处置以及处方医生的判断。然而，有效剂量通常为每天0.01-3000mg，更优选0.5-1000mg的活性成分或其相当量的药学上可接受的盐。每日剂量可以在每天的一次或多次治疗，优选1至4次治疗中给予。
[3893] 优选地，本发明的药物组合物以适于口服、吸入或局部给药(特别优选适于口服或吸入给药)的形式制造。
[3894] 药物制剂可以方便地以单位剂量形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。
[3895] 优选地，所述组合物为单位剂量形式，例如，片剂、胶囊剂或计量气溶胶剂量，从而可给予患者单剂量。
[3896] 当然，达到治疗效果所需的各种活性物质的量依据具体的活性物质、给药途径、所治疗的受试者和所治疗的具体的障碍或疾病而变化。
[3897] 引用以下制剂形式作为制剂实施例：
[3898] 制剂实施例
[3899] 制剂实施例1(口服悬浮剂)
[3900]成分 量
活性化合物 3mg
柠檬酸 0,5g
氯化钠 2,0g
对羟基苯甲酸甲酯 0,1g
砂糖 25g
山梨糖醇(70％溶液) 11g
硅酸铝镁K 1,0g
调味剂 0,02g
染色剂 0,5mg
蒸馏水 适量至100mL
活性化合物 3mg
柠檬酸 0,5g
氯化钠 2,0g
对羟基苯甲酸甲酯 0,1g
砂糖 25g
山梨糖醇(70％溶液) 11g
硅酸铝镁K 1,0g
调味剂 0,02g
染色剂 0,5mg
蒸馏水 适量至100mL
[3901] 制剂实施例2(口服给药的硬明胶胶囊)
[3902]
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