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包含 氨氯地平和氯沙坦的药物组合物

阅读：439发布：2020-05-19

专利汇可以提供包含氨氯地平和氯沙坦的药物组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及包含含有氨氯地平或其药物学可接受的盐的部分以及另一个含有氯沙坦或其药物学可接受的盐的单独的部分的药物组合物，其显示改善的抗心血管病症的预防和治疗效果。，下面是包含氨氯地平和氯沙坦的药物组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.用于预防或治疗心血管病症的组合物，其包含氨氯地平右旋樟脑磺酸盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐，其中氨氯地平右旋樟脑磺酸盐与氯沙坦或其药物学可接受的盐彼此物理地分离，并且该组合物是通过包括以下步骤的方法制备的：将氨氯地平右旋樟脑磺酸盐造粒以获得氨氯地平颗粒部分，以及将所述氨氯地平颗粒部分与包含氯沙坦或其药物学可接受的盐的混合物部分进行混合。
2.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含形成于所述氨氯地平颗粒部分上的包衣层。
3.如权利要求1所述的组合物，其为双层片的形式，其中氨氯地平右旋樟脑磺酸盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐分别形成单独的层。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所述氨氯地平颗粒部分以及所述混合物部分进一步包含药物学可接受的赋形剂。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述氨氯地平颗粒部分包含的氨氯地平右旋樟脑磺酸盐以及药物学可接受的赋形剂的量对应于在1∶10至1∶60范围内的重量比。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述氯沙坦的药物学可接受的盐是氯沙坦钾。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述心血管病症选自心绞痛、高血压、动脉痉挛、心脏肥大、脑梗塞、充血性心力衰竭以及心肌梗塞。
8.制备如权利要求1所述的组合物的方法，其包括以下步骤：
a)将氨氯地平右旋樟脑磺酸盐与药物学可接受的赋形剂的混合物湿法造粒并干燥，以获得氨氯地平颗粒部分；以及
b)将步骤a)中获得的氨氯地平颗粒部分与包含氯沙坦或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的混合物部分进行混合。

说明书全文

包含氨氯地平和氯沙坦的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及用于预防或治疗心血管病症的包含氨氯地平或其药物学可接受的盐和氯沙坦或其药物学可接受的盐的组合物，以及其制备方法。

背景技术

[0002] 高血压可以区分为原发性或继发性高血压，大多数(约90-95％)的高血压属于原发性高血压类别。虽然继发性高血压通常能通过纠正已知的原因治疗，但原发性高血压的准确病因尚未阐明，因此通常通过放松疗法、饮食疗法以及运用任选地与药物疗法相结合的疗法治疗。著名的抗高血压药包括利尿药、交感神经阻滞药以及血管扩张剂。血管扩张剂是最广泛地开处方的抗高血压药，根据它们的药理作用将它们分成若干组，包括ACE(血管紧张素转化酶)抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂以及钙通道阻滞剂。

[0003] 在高血压的治疗中，对于降低并发症的危险如冠心病以及心血管疾病例如中风、心力衰竭以及心肌梗塞而言，将血压始终维持在正常范围之内比简单地将血压水平本身降低更重要。因此，抗高血压药应该可有效地用于长期治疗高血压。此外，使用具有不同的药理作用的两种或更多种药物的组合的高级疗法使得可能改善预防或治疗效果而降低由长期给药单一药物导致的副作用。

[0004] 本发明的发明人因此努力研制用于预防或治疗心血管病症而没有上述问题的改善的组合物，并且发现了包含具有不同的药理学活性的氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐的药物组合物。

发明内容

[0005] 因此，本发明的一个目的是提供用于预防以及治疗心血管病症的组合物，其包含具有不同的药理学活性的氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐。

[0006] 本发明的另一个目的是提供用于制备所述组合物的方法。

[0007] 本发明的一个方面提供了用于预防以及治疗心血管病症的组合物，其包含氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐。附图说明

[0008] 本发明的上述及其他目的以及特征将由于以下发明说明书与附图而变得明显，所述附图分别显示：

[0009] 图1：显示试验例1中获得的氨氯地平溶出速率的图；

[0010] 图2：显示试验例2中获得的氯沙坦溶出速率的图；

[0011] 图3：显示试验例3中获得的氨氯地平溶出速率的图；

[0012] 图4：显示试验例4中获得的氨氯地平溶出速率的图；以及

[0013] 图5：显示试验例5中获得的氨氯地平溶出速率的图。

具体实施方式

[0014] 氨氯地平是3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯的通用名，并且第89167号EP 专利公开各种形式的氨氯地平药物学可接受的盐。用于本发明的氨氯地平药物学可接受的盐可以使用形成非毒性、药物学可接受的酸加成盐的酸形成，其包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯磺酸盐以及右旋樟脑磺酸盐。所述酸加成盐之一氨氯地平苯磺酸盐现作为Novasc(商标)销售，并且第452491号韩国专利公开了具有改善的物理性质即比氨氯地平苯磺酸盐更高的溶解度和稳定性的氨氯地平的右旋樟脑磺酸盐。因此，可用于本发明的最优选的氨氯地平药物学可接受的盐是氨氯地平右旋樟脑磺酸盐。氨氯地平是可用于治疗心血管病症如心绞痛(agina)、高血压和充血性心力衰竭的长效钙通道阻滞剂。然而，已经报道了延长的氨氯地平抗高血压疗法常常导致副作用如剂量限制性外周水肿，尤其是踝水肿。氨氯地平诱导的踝水肿例如被认为是由于腿部毛细管前小动脉的优先扩张以及生成的流出液体进入胞间隙。推荐的氨氯地平或其药物学可接受的盐的每日剂量是0.5～20毫克、优选1～10毫克、更优选5～10毫克。

[0015] 氯沙坦是公开于第5,608,075、5,138,069、和5,153,197号美国专利的2-丁基-4-氯代-1-[[2′-(1H-四唑-5-基)[1，1′-联苯基]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇的通用名。氯沙坦钾现可作为Cozaar(商标)获得。因此，可用于本发明的优选的氯沙坦药物学可接受的盐是氯沙坦钾。氯沙坦阻滞血管紧张素II及其受体的相互作用，主要被用来治疗高血压、心力衰竭、缺血性的外周循环病症、心肌缺血(心绞痛)、糖尿病性神经病变和青光眼，以及用于预防心肌梗塞后心力衰竭的发展。尽管报道了氯沙坦导致低的咳嗽或水肿发生率，其有时诱导如眩晕或直立性低血压的副作用。推荐的氯沙坦或其药物学可接受的盐的每日剂量是0.1～500毫克、优选1～200毫克、更优选25～200毫克。

[0016] 本发明的包含氨氯地平或其药物学可接受的盐和氯沙坦或其药物学可接受的盐的组合物可以实现与常规的单一制剂相比改善的心血管病症如心绞痛、高血压、动脉痉挛、深静脉(deep vein)、心脏肥大、脑梗塞、充血性心力衰竭和心肌梗塞预防或治疗效果，而最小化两种药物的副作用。

[0017] 然而，由于以下问题，本发明的氨氯地平和氯沙坦混合制剂不能简单地通过将两种药物混合制备。

[0018] 第一个问题是氯沙坦的胶凝。在高pH例如pH4.0或pH6.8下，氯沙坦易于在水中溶解，但因为其胶凝，其在低pH(例如pH2.0或pH1.2)下在含水药物中非常缓慢地释放。因此，预计包含氯沙坦的混合制剂的溶出速率和生物利用度不能令人满意，因为当口服给药时所述制剂首先暴露于具有低pH值的酸性胃液(gastronic fluid)。此外，由于氯沙坦的胶凝，氨氯地平可能被锁在所述制剂的内部。例如，如显示试验例1的结果的图1中可见，通过简单地将两种药物混合制备的片剂不符合氨氯地平的溶出标准即在30分钟内溶出80％。因此，甚至在低pH条件之下，可接受的混合制剂必须不存在氯沙坦胶凝的问题。

[0019] 第二个问题是简单地将两种药物混合的混合制剂的药物稳定性由于氯沙坦对氨氯地平药物稳定性的不利的影响而迅速降低。

[0020] 因此，在本发明范围内还包括氨氯地平和氯沙坦的混合制剂，其中两种药物之间的接触通过将氨氯地平或其药物学可接受的盐与氯沙坦或其药物学可接受的盐物理隔离而最小化，并从而改善了氨氯地平和氯沙坦的溶出速率和稳定性。

[0021] 根据本发明的一个实施方案，所述氨氯地平-氯沙坦混合制剂可以通过使用单独的氨氯地平颗粒或单独的氨氯地平形式制备以在所述制剂中将氨氯地平与氯沙坦物理地隔离。亦即，本发明的混合制剂可以通过包括以下步骤的方法制备：1)将氨氯地平或其药物学可接受的盐造粒以获得单独的颗粒；以及2)将所述单独的颗粒部分与包含氯沙坦或其药物学可接受的盐的混合物混合。与比较例1的混合制剂(使用氨氯地平或其药物学可接受的盐与氯沙坦或其药物学可接受的盐的简单混合物获得的片剂)相比，通过该方法制备的实施例1至4的混合制剂显示提高的氨氯地平溶出速率，同时维持令人满意的氯沙坦溶出速率(参见图1至3)，并且还显示出高的氨氯地平药物稳定性(参见表1)。

[0022] 根据本发明的另一个实施方案，本发明的混合制剂可以采取氨氯地平或其药物学可接受的盐与氯沙坦或其药物学可接受的盐的双层片的形式。如实施例8记载，所述双层片可以通过以下方法制备：用双层片压片机将单独的氨氯地平颗粒配制为片剂、将所述片剂与包含氯沙坦的混合物混合、以及将所得到的混合物配制为双层片。如图4所示，由此获得的双层片还显示与实施例1的制剂所观察到的类似的改善的氨氯地平溶出速率。

[0023] 根据本发明的另一个实施方案，本发明的通过使用氨氯地平颗粒制备的混合制剂或双层片可以进一步在所述氨氯地平以及氯沙坦成分之间包含包衣层，其可以通过包括以下步骤的方法制备：将包衣材料喷雾至单独的氨氯地平颗粒上，将所述包衣的颗粒干燥，以及将所述包衣的颗粒与氯沙坦混合。

[0024] 根据本发明的另一个实施方案，本发明的其中氨氯地平与氯沙坦彼此隔离的制剂可以采取包覆有氨氯地平的氯沙坦片剂的形式。这种片剂可以通过包括以下步骤的方法制备：将氨氯地平溶解或分散在包衣溶液中、并且用所得到的分散体(dispersant)包衣氯沙坦片剂。该片剂可以进一步在所述氯沙坦片剂和所述氨氯地平包衣层之间包含隔离层。所述用于分散氨氯地平的过程的包衣溶液可以是已知的包衣材料之一的溶液，其可以包括但不限于甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

[0025] 因此，在进一步的实施方案中，在本发明范围之内还包括用于预防或治疗心血管病症的组合物，其包含氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐，所述包含氨氯地平或其药物学可接受的盐的部分与所述含有氯沙坦或其药物学可接受的盐的部分相分离。

[0026] 因此，在另一个实施方案中，在本发明范围之内还包括用于预防或治疗心血管病症的组合物，其包含氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐，所述组合物通过以下步骤制备：单独地将氨氯地平或其药物学可接受的盐造粒以获得氨氯地平颗粒部分、以及将所述氨氯地平颗粒部分与包含氯沙坦或其药物学可接受的盐的混合物相混合。本发明的组合物可以进一步包含包覆在所述氨氯地平颗粒部分上的包衣层。

[0027] 在另一个实施方案中，在本发明范围之内还包括用于预防或治疗心血管病症的组合物，其包含氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐，所述组合物为双层片的形式，其中氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐形成单独的不同的层。此外，本发明的双层片可以进一步包含形成于所述氨氯地平层上的包衣层。

[0028] 在另一个实施方案中，在本发明范围之内还包括用于预防或治疗心血管病症的组合物，其包含氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐，所述组合物为包覆有氨氯地平或其药物学可接受的盐的氯沙坦或其药物学可接受的盐的片剂的形式。此外，本发明的组合物可以进一步在位于所述氯沙坦片剂和所述氨氯地平包衣之间包含隔离层。

[0029] 在本发明的用于预防或治疗心血管病症的组合物中，所述氨氯地平颗粒以及所述包含氯沙坦的混合物可以分别包含药物学可接受的载体或赋形剂。所述药物学可接受的载体或赋形剂可以包括微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、磷酸钙、甘氨酸、淀粉、崩解剂(例如淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠以及复合硅酸盐)以及造粒粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶以及阿拉伯胶)。此外，本发明的组合物可以进一步包含润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯以及滑石。

[0030] 在本发明优选的实施方案中，所述氨氯地平颗粒部分可以包含的氨氯地平或其药物学可接受的盐以及赋形剂的量对应于在1：10至1：60范围内的重量比。当重量比低于1：10时，所述组合物的溶出速率变得较差(参见实施例5-7以及图4)，并且当重量比超过
1：60时，所述组合物变得体积过大而不易于给药。

[0031] 此外，在本发明的组合物中，可以使用的氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐的量对应于在1：2.5至1：20、优选1：5至1：10范围内的重量比。

[0032] 本发明的组合物可以以片剂、胶囊或多颗粒形式通过各种口服途径包括口腔、口以及舌下(hypoglossus)途径给药。然而，应当理解本发明组合物的给药途径应该由负责医生基于所述患者的症状以及需求确定。

[0033] 本发明进一步的方面提供了用于制备包含氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐的本发明药物组合物的方法，其包括以下步骤：

[0034] a)将氨氯地平或其药物学可接受的盐与药物学可接受的赋形剂的混合物湿法造粒并干燥，以获得氨氯地平颗粒部分；以及

[0035] b)将步骤a)中获得的氨氯地平颗粒部分与包含氯沙坦或其药物学可接受的盐以及药物学可接受的赋形剂的混合物混合。

[0036] 以下实施例意图进一步举例说明本发明而非限制它的范围。

[0037] 实施例

[0038] 实施例1 混合片I的制备

[0039] -氨氯地平颗粒部分-

[0040] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 7.84mg(氨氯地平5mg)

[0041] 微晶纤维素 70.0mg

[0042] 磷酸二氢钙 60.0mg

[0043] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0044] 聚维酮 3.0mg

[0045] 纯化水 70.0mg

[0046] -氯沙坦混合物部分-

[0047] 氯沙坦钾 50.0mg

[0048] 微晶纤维素 80.0mg

[0049] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0050] 硬脂酸镁 2.0mg

[0051] 使用70.0毫克/片的纯化水将氨氯地平颗粒部分的各成分湿法造粒、通过20目筛、并且干燥以获得具有规定量的所述成分的颗粒部分。根据相应的量将干燥的氨氯地平颗粒部分与所述氯沙坦混合物部分的各成分混合，并将所得到的混合物配制为具有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的混合片。

[0052] 实施例2：混合片II的制备

[0053] -氨氯地平颗粒部分-

[0054] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 7.84mg(氨氯地平5mg)

[0055] 甘露醇 70.0mg

[0056] 磷酸二氢钙 60.0mg

[0057] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0058] 聚维酮 3.0mg

[0059] 纯化水 70.0mg

[0060] -氯沙坦混合物部分-

[0061] 氯沙坦钾 50.0mg

[0062] 甘露醇 80.0mg

[0063] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0064] 硬脂酸镁 2.0mg

[0065] 重复实施例1的步骤，但使用甘露醇代替微晶纤维素，由此制备含有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的混合片。

[0066] 实施例3：混合片III的制备

[0067] -氨氯地平颗粒部分-

[0068] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 15.68mg

[0069] 微晶纤维素 140.0mg

[0070] 磷酸二氢钙 120.0mg

[0071] 淀粉羟基乙酸钠 24.0mg

[0072] 聚维酮 6.0mg

[0073] 纯化水 140.0mg

[0074] -氯沙坦混合物部分-

[0075] 氯沙坦钾 50.0mg

[0076] 微晶纤维素 80.0mg

[0077] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0078] 硬脂酸镁 2.0mg

[0079] 重复实施例1的步骤，但分别使用两倍对应量的氨氯地平颗粒部分中记载的各成分，由此制备含有10毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的混合片。

[0080] 实施例4：混合片IV的制备

[0081] -氨氯地平颗粒部分-

[0082] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 15.68mg

[0083] 微晶纤维素 140.0mg

[0084] 磷酸二氢钙 120.0mg

[0085] 淀粉羟基乙酸钠 24.0mg

[0086] 聚维酮 6.0mg

[0087] 纯化水 140.0mg

[0088] -氯沙坦混合物部分-

[0089] 氯沙坦钾 100.0mg

[0090] 微晶纤维素 160.0mg

[0091] 淀粉羟基乙酸钠 24.0mg

[0092] 硬脂酸镁 4.0mg

[0093] 重复实施例3的步骤，但分别使用两倍对应量的氯沙坦混合物部分中记载的各成分，由此制备含有10毫克氨氯地平和100毫克氯沙坦的混合片。

[0094] 实施例5：混合片V的制备

[0095] -氨氯地平颗粒部分-

[0096] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 7.84mg(氨氯地平5mg)

[0097] 微晶纤维素 35.0mg

[0098] 磷酸二氢钙 30.0mg

[0099] 淀粉羟基乙酸钠 6.0mg

[0100] 聚维酮 1.5mg

[0101] 纯化水 35.0mg

[0102] -氯沙坦混合物部分-

[0103] 氯沙坦钾 50.0mg

[0104] 微晶纤维素 80.0mg

[0105] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0106] 硬脂酸镁 2.0mg

[0107] 重复实施例1的步骤，但在制备氨氯地平颗粒部分的步骤中基于1重量份氨氯地平右旋樟脑磺酸盐使用10重量份的量的其余赋形剂，由此制备混合片。

[0108] 实施例6：混合片VI的制备

[0109] -氨氯地平颗粒部分-

[0110] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 7.84mg(氨氯地平5mg)[0111] 微晶纤维素 231.0mg

[0112] 磷酸二氢钙 198.0mg

[0113] 淀粉羟基乙酸钠 40.0mg

[0114] 聚维酮 10.0mg

[0115] 纯化水 462.0mg

[0116] -氯沙坦混合物部分-

[0117] 氯沙坦钾 50.0mg

[0118] 微晶纤维素 80.0mg

[0119] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0120] 硬脂酸镁 2.0mg

[0121] 重复实施例1的步骤，但在制备氨氯地平颗粒部分的步骤中基于1重量份氨氯地平右旋樟脑磺酸盐使用60重量份的量的其余赋形剂，由此制备混合片。

[0122] 实施例7：混合片VII的制备

[0123] -氨氯地平颗粒部分-

[0124] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 15.68mg(氨氯地平10mg)[0125] 微晶纤维素 462.0mg

[0126] 磷酸二氢钙 396.0mg

[0127] 淀粉羟基乙酸钠 80.0mg

[0128] 聚维酮 20.0mg

[0129] 纯化水 924.0mg

[0130] -氯沙坦混合物部分-

[0131] 氯沙坦钾 50.0mg

[0132] 微晶纤维素 80.0mg

[0133] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0134] 硬脂酸镁 2.0mg

[0135] 重复实施例3的步骤，但在制备氨氯地平颗粒部分的步骤中基于1重量份氨氯地平右旋樟脑磺酸盐使用60重量份的量的其余赋形剂，由此制备混合片。

[0136] 实施例8：双层片的制备

[0137] -氨氯地平片部分-

[0138] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 7.84mg(氨氯地平5mg)

[0139] 微晶纤维素 70.0mg

[0140] 磷酸二氢钙 60.0mg

[0141] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0142] 聚维酮 3.0mg

[0143] 纯化水 70.0mg-氯沙坦混合物部分-[0144] 氯沙坦钾 50.0mg

[0145] 微晶纤维素 80.0mg

[0146] 淀粉羟基乙酸钠 12.0mg

[0147] 硬脂酸镁 2.0mg

[0148] 根据相应的量，使用70.0毫克/片的纯化水将氨氯地平片部分记载的各成分湿法造粒、通过20目筛、并且干燥。通过使用双层片压片机(MRC-45，Sejong Pharmatech)将干燥的氨氯地平颗粒部分配制为片剂，根据相应的量向其中添加氯沙坦混合物部分中记载的各成分，并且将所得到的混合物配制为含有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的双层片。

[0149] 比较例1：非分离的氨氯地平和氯沙坦的直接压制片剂的制备

[0150] 氨氯地平右旋樟脑磺酸盐 7.84mg(氨氯地平5mg)

[0151] 微晶纤维素 150.0mg

[0152] 磷酸二氢钙 60.0mg

[0153] 淀粉羟基乙酸钠 24.0mg

[0154] 聚维酮 3.0mg

[0155] 氯沙坦钾 50.0mg

[0156] 硬脂酸镁 2.0mg

[0157] 根据相应的量将实施例1中记载的所有成分一起混合，并且将混合物配制为含有5毫克氨氯地平和50毫克氯沙坦的直接压制片剂。

[0158] 试验例1：氨氯地平的溶出试验

[0159] 将实施例1中制备的混合片和比较例1中制备的非分离的混合物的片剂在下列条件下分别进行药物溶出试验。

[0160] -试验条件-

[0161] 溶出介质(Effluent)：500 ml of 0.01 N HCl(pH 2.0)

[0162] 溶出试验系统：USP桨法，75rpm

[0163] 温度：37℃

[0164] -分析条件-

[0165] 柱：用于5微米液相色谱的填充有十八烷基硅烷化的硅胶的不锈钢柱(内径：4.6毫米，长度：25厘米)

[0166] 流动相：甲醇和0.03M磷酸二氢钾的混合物(600：400，v/v)

[0167] 检测器：紫外分光光度计(237nm)

[0168] 流速：1.5ml/min

[0169] 进样体积：20μl

[0170] -溶出速率的标准-

[0171] 在30分钟内超过80％。

[0172] -结果-

[0173] 如图1所示，实施例1中制备的氨氯地平-氯沙坦混合片显示比比较例1中制备的非分离的混合物的直接压制片剂高两倍的氨氯地平溶出速率。此外，比较例1中制备的片剂的溶出速率不满足所需要的标准，而实施例1的片剂满足所述标准。

[0174] 试验例2：氯沙坦的溶出试验

[0175] 将实施例1中制备的混合片和比较例1中制备的非分离的混合物的片剂在下列条件下分别进行药物溶出试验。

[0176] -试验条件-

[0177] 溶出介质(Effluent)：纯化水

[0178] 溶出试验系统：USP桨法，50rpm

[0179] 温度：37℃

[0180] -分析条件-

[0181] 柱：用于5微米液相色谱的填充有十八烷基硅烷化的硅胶的不锈钢柱(内径：4.6毫米，长度：25厘米)

[0182] 流动相：

[0183] 流动相A-磷酸盐缓冲液：乙腈(850:150，v/v)

[0184] 流动相B-乙腈

[0185] 浓度梯度系统

[0186]时间(min) 流动相A％流动相B％
0 80 20
10 40 60
11 80 20
15 80 20

[0187] 检测器：紫外分光光度计(250nm)

[0188] 流速：1.5ml/min

[0189] 进样体积：10 μl

[0190] -溶出速率的标准-

[0191] 在45分钟内超过85％。

[0192] -结果-

[0193] 如图2所示，实施例1中制备的氨氯地平-氯沙坦的混合片与比较例1中制备的非分离的混合物的片剂未显示任何氯沙坦溶出速率的显著差异，并且所有两种片剂均满足所述标准。这表示氨氯地平的单独的造粒未影响氯沙坦的溶出速率。

[0194] 试验例3：实施例1至4的制剂的氨氯地平溶出试验

[0195] 将通过使用分离的颗粒制备的实施例1至4的混合片分别在与试验例1相同的试验和分析条件之下进行药物溶出试验。

[0196] -结果-

[0197] 如图3中可以看出，尽管各成分的含量或种类有所区别，但各实施例中制备的混合片显示相似的氨氯地平溶出速率。

[0198] 试验例4：实施例1、5和6的制剂的氨氯地平溶出试验

[0199] 将实施例1、5和6中制备的混合片分别在与试验例1相同的试验和分析条件之下进行药物溶出试验。

[0200] -结果-

[0201] 如图4所示，实施例6中获得的通过使用基于1重量份的氨氯地平右旋樟脑磺酸盐60重量份的量的其余赋形剂制备的片剂显示与实施例1中获得的制剂相似的氨氯地平溶出速率，而通过使用基于1重量份氨氯地平右旋樟脑磺酸盐10重量份的量的其余赋形剂制备的实施例5的片剂显示比实施例1的制剂稍低的溶出速率。实施例5中获得的制剂在30分钟时的溶出率是80％，满足所述标准，并且因此可以预期当其余赋形剂的量低于10重量份时本发明制剂的溶出速率将不能令人满意。

[0202] 试验例5：实施例1和8的制剂的氨氯地平溶出试验

[0203] 将实施例1获得的混合片以及实施例8中获得的双层片分别在与试验例1相同的试验和分析条件之下进行药物溶出试验。

[0204] -结果-

[0205] 如图5所示，尽管制剂的形式有所区别，但实施例1中获得的混合片以及实施例8中获得的双层片显示相似的溶出速率。因此，这表示不管采用何种制剂形式，通过使用分离的氨氯地平或其药物学可接受的盐的颗粒制备的本发明制剂将显示令人满意的溶出速率。

[0206] d试验例6：氨氯地平的稳定性试验

[0207] 在下列条件下以实施例1中获得的通过使用分离的颗粒制备的混合片以及比较例1中获得的非分离的混合物的片剂进行稳定性试验。

[0208] 保温条件：在40℃/75％相对湿度的HDPE瓶中

[0209] 保温时间：0、1、2、4以及6个月

[0210] 试验对象：氨氯地平

[0211] 分析条件：实施例1的分析条件

[0212] 结果如表1中所示。

[0213] 表1

[0214]制剂 0 1个月 2个月 4个月 6个月
实施例1 100.3％ 100.2％ 99.6％ 98.9％ 99.1％
比较例1 100.2％ 97.8％ 94.9％ 90.3％ 85.7％

[0215] 如表1所示，实施例1中获得的通过使用分离的颗粒制备的混合片显示比比较例1中获得的非分离的混合物的片剂高的药物稳定性。

[0216] 如上所述，本发明的包含氨氯地平或其药物学可接受的盐以及氯沙坦或其药物学可接受的盐的组合物可以实现改善的心血管病症治疗效果。此外，当给药时，通过使用分离的氨氯地平或其药物学可接受的盐颗粒制备的本发明组合物相对于非分离的氨氯地平和氯沙坦混合物的组合物提供了改善的溶出速率和稳定性。

[0217] 虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。

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