氨氯地平的有机酸盐
阅读：472发布：2020-05-12
专利汇可以提供氨氯地平的有机酸盐专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了 氨 氯地平 的新 有机酸 盐、其制备方法及其含有该盐作为 治疗 活性组分的药物组合物。，下面是氨氯地平的有机酸盐专利的具体信息内容。
技术领域
本发明涉及由如下化学式1表示的氨氯地平(2-[(2-氨基乙氧基) 甲基]-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二甲酸3-乙基5- 甲基酯)的新有机酸盐、其制备方法和含有该盐作为有效组分的药物 组合物。
[化学式1]
背景技术
由于阻断体内钙通道的活性，所以氨氯地平用于治疗高血压。在 许多现有技术中发现了这种钙通道阻滞剂。
欧洲未审专利公开号EP89,167中公开了可以由与药物上可接受 的阴离子形成无毒性酸加成盐的酸形成氨氯地平的酸式盐，诸如盐 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、 乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐等。
美国专利US 6,291,490中引入了含有在治疗高血压中具有有效活 性、同时可避免与给予氨氯地平外消旋混合物相关的不良作用的 S-(-)-氨氯地平作为活性组分的药物组合物。
美国专利US 4,879,303和韩国未审专利公开号KR1989-3375中公 开了氨氯地平苯磺酸盐，认为氨氯地平苯磺酸盐在物化特性方面优 于氨氯地平的其它盐，诸如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐，所述的物 化特性包括：(1)溶解度；(2)稳定性；(3)不吸湿性；和(4)片 剂的加工性能。
然而，由于目前使用中的氨氯地平苯磺酸盐在pH 1-7.4下的溶解 度相对较低，所以对具有足够溶解度以增加氨氯地平生物利用度且 易于配制其注射剂的新盐存在需求。另外，已经发现氨氯地平苯磺 酸盐对光敏感。因此，当该盐接触光时，产生裂解产物。
此外，氨氯地平苯磺酸盐因在其生产过程中使用的苯磺酸而存在 缺点。即苯磺酸因腐蚀性和毒性而难以在工业上处理。此外，其高 度吸湿性要求特定的运输、输送和使用步骤。另一个缺点在于苯磺 酸的水含量太高，约等于10％。为了避免这些问题，将苯磺酸铵作为 另一种选择，但会伴随产生氨气。这种方法需要吸收氨气并使其失 效的附加工艺(PCT公开号WO1999/52873)。
本发明的公开内容
本发明者为克服现有技术中遇到的问题而进行的本发明对治疗上 有效的氨氯地平有机酸盐的集中而深入的研究导致了如下发现，即 氨氯地平乙磺酸盐具有极佳的物化特性，包括溶解度、不吸湿性、 化学和光稳定性和剂型的加工性能，使得氨氯地平乙磺酸盐在工业 和医药上很有用。
因此，本发明的一个目的是提供氨氯地平的乙磺酸盐。
本发明的另一个目的是提供制备氨氯地平的乙磺酸盐的方法。
本发明的另一个目的是提供含有氨氯地平的乙磺酸盐作为治疗活 性组分的药物组合物。
本发明在一个方面中提供了氨氯地平的乙磺酸盐，优选氨氯地平 的乙磺酸盐晶体。
本发明在另一个方面中提供了制备氨氯地平的乙磺酸盐的方法， 其中使乙磺酸与氨氯地平在惰性溶剂中反应。
本发明在另一个方面中提供了有效治疗缺血性心脏病或高血压的 药物组合物，其中包括治疗有效量的氨氯地平乙磺酸盐和药物上可 接受的稀释剂或载体，优选为片剂、胶囊、溶液或注射剂剂型的形 式。
本发明的最佳实施方式
本发明包括由如下化学式2表示的氨氯地平乙磺酸盐。
[化学式2]
氨氯地平乙磺酸盐表现出与商业上可接受形式的氨氯地平苯磺酸 盐等同或优于它的不吸湿性、制剂加工性能和化学稳定性，尤其是 在蒸馏水中或各种pH条件下的溶解度前者至少高于后者200倍。因 此，由于配制成诸如液体和注射剂这类剂型的可行性以及难以在血 液中沉淀，所以本发明的氨氯地平乙磺酸盐具有较高的生物利用度。
本发明的氨氯地平乙磺酸盐可以为晶形或无定形形式，优选晶形。
本发明还包括制备氨氯地平的乙磺酸盐的方法。可以通过使氨氯 地平与乙磺酸在惰性溶剂中反应而制备该盐，正如在如下反应式1 中解释的。
[反应式1]
FDA批准用于药物的稳定的无色化学物质乙磺酸在室温下为液体 且没有表现出吸湿性、也没有表现出腐蚀性和毒性。由于这些特性， 乙磺酸易于操作且在质量等级上足可以安全地用于生产氨氯地平乙 磺酸盐。
适合于制备本发明盐的惰性溶剂的实例包括乙酸乙酯、甲醇、乙 醇、异丙醇、乙腈、己烷、异丙醚等，优选甲醇。
在惰性溶剂中，针对每当量氨氯地平，乙磺酸使用量为1-2当量， 优选用量为1.02-1.2当量。该反应在-5-30℃、优选在0-15℃下 进行0.5-5小时，优选进行1-3小时。
按照本发明的方法，可以以90％或90％以上的产率制备氨氯地平 乙磺酸盐。
此外，本发明包括可用于治疗缺血性心脏病或高血压的药物组合 物，包括治疗有效量的氨氯地平乙磺酸盐和药物上可接受的稀释剂 或载体。
可以将本发明的组合物配制成口服剂型，包括、但不限于颗粒、 粉剂、溶液、片剂、胶囊、干糖浆等或包括注射剂在内的非肠道剂 型。优选将本发明的组合物配制成片剂、胶囊、溶液或注射剂的剂 型。
为了在治疗上有效，以氨氯地平重量为基准，每天给予2-10mg 用量的氨氯地平乙磺酸盐。在单位剂型中，氨氯地平乙磺酸盐的含 量为2.5-12.8mg。
在实际应用中，可以将氨氯地平乙磺酸盐作为活性组分与药物上 可接受的稀释剂或载体合并成混合物，所述的药物上可接受的稀释 剂或载体选自赋形剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂及其混合物。载体 可以根据所需的给药剂型的不同而采用多种形式。在制备诸如片剂 或硬胶囊这类固体剂型形式的组合物中，可以将微晶纤维素、乳糖、 低取代的羟基纤维素等用作赋形剂；将羟基乙酸淀粉钠、无水磷酸 一氢盐等用作崩解剂；将聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、 羟丙基纤维素等用作粘合剂；并将硬脂酸镁、二氧化硅、滑石等用 作润滑剂。
制剂可以包括使片剂有光泽的添加剂，诸如无水磷酸氢钙。为了 防止空气中的水分透入片剂，片剂可以带有水不溶性包衣层。包衣 层的基质必须具有致密的分子结构，且优选在水中具有低溶解度。 适合于基质的物质为聚合物材料，其选自甲基丙烯酸共聚物、邻苯 二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟 丙基甲基纤维素、聚乙烯醇及其组合。此外，包衣层可以包括常用 添加剂，诸如增塑剂、防腐剂、着色剂、遮光剂等。
本发明的组合物可以为溶液，诸如无菌水溶液或注射剂。如果必 要，优选这类溶液含有10-40％的丙二醇和足以避免溶血的氯化钠 (例如约1％)。
根据如下的实施例可以更好地理解本发明，但这些实施例用于解 释目的，而不用来限定本发明。
实施例
测试本发明制备的氨氯地平乙磺酸盐的各种物理特性。首先，将 盐配制成片剂、胶囊和水溶液以测试剂型的加工性能。此外，在吸 湿性、溶解性、稳定性和光稳定性方面比较氨氯地平乙磺酸盐与氨 氯地平苯磺酸盐。
在下列参比例中，按照本领域中公开的方法制备原料和氨氯地平 的常用盐。
参比例1：氨氯地平苯磺酸盐的制备
如韩国专利公开号KR87-809中所公开的方法制备氨氯地平。按照 韩国专利公开号KR95-7228中所述的方法生产氨氯地平苯磺酸盐。
实施例1：氨氯地平乙磺酸盐的制备
向1L三颈烧瓶中倾入乙磺酸(11.56g，1.05当量)和甲醇(200 ml)。向烧瓶中滴加氨氯地平(40.8g，0.1mole)在甲醇(300ml)中 的溶液。将所得溶液在23℃下搅拌2小时、冷却至7℃且再搅拌 1小时以产生沉淀。在5℃下用甲醇(100ml)和正己烷(100ml)洗 涤沉淀、过滤并在35℃下的真空中干燥而得到46.4g氨氯地平乙 磺酸盐，为白色结晶固体(产率90％)。
测定上述制备的氨氯地平乙磺酸盐的元素分析值和熔点。
表1
熔点：190℃
(通过毛细管熔点法测定，加热速率约为1℃/分钟)
实施例2：含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂的配制
配制表2中给出的组分以制备含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂。
表2
组分 含量(mg/片) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 低取代的羟丙基纤维素 65 微晶纤维素 120 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
掺合所述组分，并使用来自Jowoon Machinery的滚压机压制掺合 物，然后使用来自Erweka的压片机配制成片剂。
实施例3：含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂的配制
掺合表3中给出的组分并配制成含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂。
表3
组分 含量(mg/片) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 乳糖 180 交联聚维酮 6 聚乙烯吡咯烷酮K90 6 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
预掺合乳糖、交联聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。按照流化床配 制法(SPIRA FLOW)使预掺合物成粒，并将该颗粒与剩余组分掺合， 使用来自Erweka的压片机配制成片剂。
实施例4：含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊的配制
配制表4中给出的组分以制备含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊。
表4
组分 含量(mg/胶囊) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 低取代的羟丙基纤维素 65 微晶纤维素 120 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
掺合所述组分，并使用来自Jowoon Machinery的滚压机压制掺合 物，然后使用来自Bosche的胶囊填充机将压制物质填入硬明胶胶囊。
实施例5：含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊的配制
配制表5中给出的组分以制备含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊。
表5
组分 含量(mg/胶囊) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 乳糖 180 交联聚维酮 6 聚乙烯吡咯烷酮K90 6 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
预掺合乳糖、交联聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。按照流化床配 制法(SPIRA FLOW)使预掺合物成粒，并将该颗粒与剩余组分掺合， 使用来自Bosche的胶囊填充装置填入硬明胶胶囊。
实施例6：氨氯地平乙磺酸盐的吸湿性试验
通过在25℃和不同湿度条件下测定水含量(K.F.水％)来测试实施 例1中制备的氨氯地平乙磺酸盐和参比例1中制备的氨氯地平苯磺 酸盐的吸湿性。结果如下表6中所示。
表6
湿度条件(RH) 25％ 60％ 75％ 95％ 储存期限(周) 起始 1 1 1 1 乙磺酸盐(％) 0.12 0.08 0.09 0.13 0.15 苯磺酸盐(％) 0.14 0.10 0.09 0.15 0.17
正如表6中所示，氨氯地平乙磺酸盐的不吸湿性等于或优于氨氯 地平苯磺酸盐的不吸湿性。由于在95％的相对湿度下吸湿性为0.5％ 或0.5％以下，所以该盐适合于配制片剂、胶囊、注射剂等。
实施例7：氨氯地平乙磺酸盐的溶解度试验
在37℃下测定实施例1中制备的氨氯地平乙磺酸盐和参比例1 中制备的氨氯地平苯磺酸盐的溶解度。结果如下表7中所示。表6 中的溶解度(mg/ml)是基于由该盐转化的氨氯地平的重量的值。
表7
正如表7中所示，氨氯地平乙磺酸盐在蒸馏水和不同pH的缓冲液 中的溶解度比氨氯地平苯磺酸盐在蒸馏水和不同pH的缓冲液中的溶 解度至少高200倍。即氨氯地平乙磺酸盐表现出远优于氨氯地平苯 磺酸盐的溶解度特性。
实施例8：氨氯地平乙磺酸盐的稳定性试验
1.固态氨氯地平乙磺酸盐的化学稳定性
使实施例1中制备的氨氯地平乙磺酸盐和参比例1中制备的氨氯 地平苯磺酸盐在60℃下进行加速试验并将结果概括在下表8中。
表8
(单位：HPLC含量％)
HPLC分析条件：
检测器：UV吸收(在237nm处)
柱：Octadesyl硅胶C18(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：磷酸二氢钾(0.03M)∶甲醇＝4∶6(v/v)
流速：1.5ml/分钟
正如表8中所示，如在60℃下通过加速试验所测定的，氨氯地 平乙磺酸盐在含量上几乎没有发生改变，与氨氯地平苯磺酸盐相似。 表8中的数据证实与氨氯地平苯磺酸盐的化学稳定性一样，氨氯地 平乙磺酸盐的化学稳定性极佳。
2.含水态的氨氯地平乙磺酸盐的化学稳定性
为了研究在含水状态下的稳定性，将实施例1中制备的氨氯地平 乙磺酸盐和参比例1中制备的氨氯地平苯磺酸盐分别溶于蒸馏水。 将所得水溶液储存在25℃和完全黑暗的条件下4周，此后在与固 态相同的条件下采用HPLC对盐的含量进行测定。
避光稳定性试验的结果证实，在氨氯地平乙磺酸盐和氨氯地平苯 磺酸盐中既没有发现分解产物，也没有发现含量改变。
工业实用性
上述实施例中列出的数据共同表明本发明的氨氯地平乙磺酸 盐具有极佳的物化特性，包括不吸湿性、化学和光学稳定性、溶解 度和剂型的加工性能，且易于在患者体内转运，还可长期储存。此 外，乙磺酸因没有腐蚀性和毒性而在工业上有用。
欧洲未审专利公开号EP89,167中公开了可以由与药物上可接受 的阴离子形成无毒性酸加成盐的酸形成氨氯地平的酸式盐，诸如盐 酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、 乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐等。
美国专利US 6,291,490中引入了含有在治疗高血压中具有有效活 性、同时可避免与给予氨氯地平外消旋混合物相关的不良作用的 S-(-)-氨氯地平作为活性组分的药物组合物。
美国专利US 4,879,303和韩国未审专利公开号KR1989-3375中公 开了氨氯地平苯磺酸盐，认为氨氯地平苯磺酸盐在物化特性方面优 于氨氯地平的其它盐，诸如盐酸盐、乙酸盐和甲磺酸盐，所述的物 化特性包括：(1)溶解度；(2)稳定性；(3)不吸湿性；和(4)片 剂的加工性能。
然而，由于目前使用中的氨氯地平苯磺酸盐在pH 1-7.4下的溶解 度相对较低，所以对具有足够溶解度以增加氨氯地平生物利用度且 易于配制其注射剂的新盐存在需求。另外，已经发现氨氯地平苯磺 酸盐对光敏感。因此，当该盐接触光时，产生裂解产物。
此外，氨氯地平苯磺酸盐因在其生产过程中使用的苯磺酸而存在 缺点。即苯磺酸因腐蚀性和毒性而难以在工业上处理。此外，其高 度吸湿性要求特定的运输、输送和使用步骤。另一个缺点在于苯磺 酸的水含量太高，约等于10％。为了避免这些问题，将苯磺酸铵作为 另一种选择，但会伴随产生氨气。这种方法需要吸收氨气并使其失 效的附加工艺(PCT公开号WO1999/52873)。
本发明的公开内容
本发明者为克服现有技术中遇到的问题而进行的本发明对治疗上 有效的氨氯地平有机酸盐的集中而深入的研究导致了如下发现，即 氨氯地平乙磺酸盐具有极佳的物化特性，包括溶解度、不吸湿性、 化学和光稳定性和剂型的加工性能，使得氨氯地平乙磺酸盐在工业 和医药上很有用。
因此，本发明的一个目的是提供氨氯地平的乙磺酸盐。
本发明的另一个目的是提供制备氨氯地平的乙磺酸盐的方法。
本发明的另一个目的是提供含有氨氯地平的乙磺酸盐作为治疗活 性组分的药物组合物。
本发明在一个方面中提供了氨氯地平的乙磺酸盐，优选氨氯地平 的乙磺酸盐晶体。
本发明在另一个方面中提供了制备氨氯地平的乙磺酸盐的方法， 其中使乙磺酸与氨氯地平在惰性溶剂中反应。
本发明在另一个方面中提供了有效治疗缺血性心脏病或高血压的 药物组合物，其中包括治疗有效量的氨氯地平乙磺酸盐和药物上可 接受的稀释剂或载体，优选为片剂、胶囊、溶液或注射剂剂型的形 式。
本发明的最佳实施方式
本发明包括由如下化学式2表示的氨氯地平乙磺酸盐。
[化学式2]
氨氯地平乙磺酸盐表现出与商业上可接受形式的氨氯地平苯磺酸 盐等同或优于它的不吸湿性、制剂加工性能和化学稳定性，尤其是 在蒸馏水中或各种pH条件下的溶解度前者至少高于后者200倍。因 此，由于配制成诸如液体和注射剂这类剂型的可行性以及难以在血 液中沉淀，所以本发明的氨氯地平乙磺酸盐具有较高的生物利用度。
本发明的氨氯地平乙磺酸盐可以为晶形或无定形形式，优选晶形。
本发明还包括制备氨氯地平的乙磺酸盐的方法。可以通过使氨氯 地平与乙磺酸在惰性溶剂中反应而制备该盐，正如在如下反应式1 中解释的。
[反应式1]
FDA批准用于药物的稳定的无色化学物质乙磺酸在室温下为液体 且没有表现出吸湿性、也没有表现出腐蚀性和毒性。由于这些特性， 乙磺酸易于操作且在质量等级上足可以安全地用于生产氨氯地平乙 磺酸盐。
适合于制备本发明盐的惰性溶剂的实例包括乙酸乙酯、甲醇、乙 醇、异丙醇、乙腈、己烷、异丙醚等，优选甲醇。
在惰性溶剂中，针对每当量氨氯地平，乙磺酸使用量为1-2当量， 优选用量为1.02-1.2当量。该反应在-5-30℃、优选在0-15℃下 进行0.5-5小时，优选进行1-3小时。
按照本发明的方法，可以以90％或90％以上的产率制备氨氯地平 乙磺酸盐。
此外，本发明包括可用于治疗缺血性心脏病或高血压的药物组合 物，包括治疗有效量的氨氯地平乙磺酸盐和药物上可接受的稀释剂 或载体。
可以将本发明的组合物配制成口服剂型，包括、但不限于颗粒、 粉剂、溶液、片剂、胶囊、干糖浆等或包括注射剂在内的非肠道剂 型。优选将本发明的组合物配制成片剂、胶囊、溶液或注射剂的剂 型。
为了在治疗上有效，以氨氯地平重量为基准，每天给予2-10mg 用量的氨氯地平乙磺酸盐。在单位剂型中，氨氯地平乙磺酸盐的含 量为2.5-12.8mg。
在实际应用中，可以将氨氯地平乙磺酸盐作为活性组分与药物上 可接受的稀释剂或载体合并成混合物，所述的药物上可接受的稀释 剂或载体选自赋形剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂及其混合物。载体 可以根据所需的给药剂型的不同而采用多种形式。在制备诸如片剂 或硬胶囊这类固体剂型形式的组合物中，可以将微晶纤维素、乳糖、 低取代的羟基纤维素等用作赋形剂；将羟基乙酸淀粉钠、无水磷酸 一氢盐等用作崩解剂；将聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、 羟丙基纤维素等用作粘合剂；并将硬脂酸镁、二氧化硅、滑石等用 作润滑剂。
制剂可以包括使片剂有光泽的添加剂，诸如无水磷酸氢钙。为了 防止空气中的水分透入片剂，片剂可以带有水不溶性包衣层。包衣 层的基质必须具有致密的分子结构，且优选在水中具有低溶解度。 适合于基质的物质为聚合物材料，其选自甲基丙烯酸共聚物、邻苯 二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸羟 丙基甲基纤维素、聚乙烯醇及其组合。此外，包衣层可以包括常用 添加剂，诸如增塑剂、防腐剂、着色剂、遮光剂等。
本发明的组合物可以为溶液，诸如无菌水溶液或注射剂。如果必 要，优选这类溶液含有10-40％的丙二醇和足以避免溶血的氯化钠 (例如约1％)。
根据如下的实施例可以更好地理解本发明，但这些实施例用于解 释目的，而不用来限定本发明。
实施例
测试本发明制备的氨氯地平乙磺酸盐的各种物理特性。首先，将 盐配制成片剂、胶囊和水溶液以测试剂型的加工性能。此外，在吸 湿性、溶解性、稳定性和光稳定性方面比较氨氯地平乙磺酸盐与氨 氯地平苯磺酸盐。
在下列参比例中，按照本领域中公开的方法制备原料和氨氯地平 的常用盐。
参比例1：氨氯地平苯磺酸盐的制备
如韩国专利公开号KR87-809中所公开的方法制备氨氯地平。按照 韩国专利公开号KR95-7228中所述的方法生产氨氯地平苯磺酸盐。
实施例1：氨氯地平乙磺酸盐的制备
向1L三颈烧瓶中倾入乙磺酸(11.56g，1.05当量)和甲醇(200 ml)。向烧瓶中滴加氨氯地平(40.8g，0.1mole)在甲醇(300ml)中 的溶液。将所得溶液在23℃下搅拌2小时、冷却至7℃且再搅拌 1小时以产生沉淀。在5℃下用甲醇(100ml)和正己烷(100ml)洗 涤沉淀、过滤并在35℃下的真空中干燥而得到46.4g氨氯地平乙 磺酸盐，为白色结晶固体(产率90％)。
测定上述制备的氨氯地平乙磺酸盐的元素分析值和熔点。
表1
熔点：190℃
(通过毛细管熔点法测定，加热速率约为1℃/分钟)
实施例2：含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂的配制
配制表2中给出的组分以制备含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂。
表2
组分 含量(mg/片) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 低取代的羟丙基纤维素 65 微晶纤维素 120 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
掺合所述组分，并使用来自Jowoon Machinery的滚压机压制掺合 物，然后使用来自Erweka的压片机配制成片剂。
实施例3：含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂的配制
掺合表3中给出的组分并配制成含有氨氯地平乙磺酸盐的片剂。
表3
组分 含量(mg/片) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 乳糖 180 交联聚维酮 6 聚乙烯吡咯烷酮K90 6 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
预掺合乳糖、交联聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。按照流化床配 制法(SPIRA FLOW)使预掺合物成粒，并将该颗粒与剩余组分掺合， 使用来自Erweka的压片机配制成片剂。
实施例4：含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊的配制
配制表4中给出的组分以制备含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊。
表4
组分 含量(mg/胶囊) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 低取代的羟丙基纤维素 65 微晶纤维素 120 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
掺合所述组分，并使用来自Jowoon Machinery的滚压机压制掺合 物，然后使用来自Bosche的胶囊填充机将压制物质填入硬明胶胶囊。
实施例5：含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊的配制
配制表5中给出的组分以制备含有氨氯地平乙磺酸盐的胶囊。
表5
组分 含量(mg/胶囊) 氨氯地平乙磺酸盐 5.0，基于氨氯地平 乳糖 180 交联聚维酮 6 聚乙烯吡咯烷酮K90 6 羟基乙酸淀粉钠 4 硬脂酸镁 2
预掺合乳糖、交联聚维酮和聚乙烯吡咯烷酮K90。按照流化床配 制法(SPIRA FLOW)使预掺合物成粒，并将该颗粒与剩余组分掺合， 使用来自Bosche的胶囊填充装置填入硬明胶胶囊。
实施例6：氨氯地平乙磺酸盐的吸湿性试验
通过在25℃和不同湿度条件下测定水含量(K.F.水％)来测试实施 例1中制备的氨氯地平乙磺酸盐和参比例1中制备的氨氯地平苯磺 酸盐的吸湿性。结果如下表6中所示。
表6
湿度条件(RH) 25％ 60％ 75％ 95％ 储存期限(周) 起始 1 1 1 1 乙磺酸盐(％) 0.12 0.08 0.09 0.13 0.15 苯磺酸盐(％) 0.14 0.10 0.09 0.15 0.17
正如表6中所示，氨氯地平乙磺酸盐的不吸湿性等于或优于氨氯 地平苯磺酸盐的不吸湿性。由于在95％的相对湿度下吸湿性为0.5％ 或0.5％以下，所以该盐适合于配制片剂、胶囊、注射剂等。
实施例7：氨氯地平乙磺酸盐的溶解度试验
在37℃下测定实施例1中制备的氨氯地平乙磺酸盐和参比例1 中制备的氨氯地平苯磺酸盐的溶解度。结果如下表7中所示。表6 中的溶解度(mg/ml)是基于由该盐转化的氨氯地平的重量的值。
表7
正如表7中所示，氨氯地平乙磺酸盐在蒸馏水和不同pH的缓冲液 中的溶解度比氨氯地平苯磺酸盐在蒸馏水和不同pH的缓冲液中的溶 解度至少高200倍。即氨氯地平乙磺酸盐表现出远优于氨氯地平苯 磺酸盐的溶解度特性。
实施例8：氨氯地平乙磺酸盐的稳定性试验
1.固态氨氯地平乙磺酸盐的化学稳定性
使实施例1中制备的氨氯地平乙磺酸盐和参比例1中制备的氨氯 地平苯磺酸盐在60℃下进行加速试验并将结果概括在下表8中。
表8
(单位：HPLC含量％)
HPLC分析条件：
检测器：UV吸收(在237nm处)
柱：Octadesyl硅胶C18(4.6mm×150mm，5μm)
流动相：磷酸二氢钾(0.03M)∶甲醇＝4∶6(v/v)
流速：1.5ml/分钟
正如表8中所示，如在60℃下通过加速试验所测定的，氨氯地 平乙磺酸盐在含量上几乎没有发生改变，与氨氯地平苯磺酸盐相似。 表8中的数据证实与氨氯地平苯磺酸盐的化学稳定性一样，氨氯地 平乙磺酸盐的化学稳定性极佳。
2.含水态的氨氯地平乙磺酸盐的化学稳定性
为了研究在含水状态下的稳定性，将实施例1中制备的氨氯地平 乙磺酸盐和参比例1中制备的氨氯地平苯磺酸盐分别溶于蒸馏水。 将所得水溶液储存在25℃和完全黑暗的条件下4周，此后在与固 态相同的条件下采用HPLC对盐的含量进行测定。
避光稳定性试验的结果证实，在氨氯地平乙磺酸盐和氨氯地平苯 磺酸盐中既没有发现分解产物，也没有发现含量改变。
工业实用性
上述实施例中列出的数据共同表明本发明的氨氯地平乙磺酸 盐具有极佳的物化特性，包括不吸湿性、化学和光学稳定性、溶解 度和剂型的加工性能，且易于在患者体内转运，还可长期储存。此 外，乙磺酸因没有腐蚀性和毒性而在工业上有用。
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