磺胺类化合物脂质体的制备方法及其制剂
专利汇可以提供磺胺类化合物脂质体的制备方法及其制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了磺胺类化合物脂质体的制备方法及其制剂，它具有包封率高、脂质体料径均匀、 稳定性 好的特点。制备方法按下列步骤进行，a：如果磺胺有游离的 氨 基，将磺胺药物分子进行修饰，如果磺胺药物已没有了游离的氨基，可以不必修饰即可进入下一步；b：将上述磺胺化合物和适量的磷脂，胆固醇，抗 氧 剂和其它一些脂溶性的物质溶于醇、醚或着醇和醚的混合物；c：将上述溶液注入磁 力 搅拌下的在25℃－65℃，0.2％－0.6％的二价，三价 金属离子 的溶液中；d：减压蒸除醇或醚后，经微孔滤膜挤出，即得；e：将上述脂质体用 透析 或加入一定量的EDTA－Na，除去游离的二价，三价金属离子，即可进一步做成其他制剂。，下面是磺胺类化合物脂质体的制备方法及其制剂专利的具体信息内容。
1磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：制备方法按下列步骤进行
1)：如果磺胺有游离的氨基，将磺胺药物分子进行修饰，如果磺胺药物已没 有了游离的氨基，可以不必修饰即可进入下一步，磺胺的修饰按a、b两种 方式进行；
或
或
2)：将上述磺胺化合物和适量的磷脂，胆固醇，抗氧剂和其它一些脂溶性的物质 溶于醇、醚或着醇和醚的混合物；
3)：将上述溶液注入磁力搅拌下的在25℃-65℃，0.2％-0.6％的二价，三价金属离 子的溶液中；
4)：减压蒸除醇或醚后，经微孔滤膜挤出，即得；
5)：将上述脂质体用透析或加入一定量的EDTA-Na，除去游离的二价，三价金 属离子，即可进一步做成其他制剂。
2、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：所述 的氨基和磺酰胺基的位置可以不必在对位，氨基或取代氨基可以不在磺胺基所 在的苯环上，但只要结构中有磺胺都称为之为磺胺类化合物。
3、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：所述 的R1，R2为含碳、氢、氧、氮，硫的碳链，苯环，杂环或它们中的一种，两种 或两种以上组合而成的基团。
4、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于： R2-CO-X在于X为I、Br、Cl中的一种。
5、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：醇包 括甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、叔丁醇及它们和水混合的一定浓度范围的醇， 醚包括乙醚、异丙醚，首选乙醚。
6、根据权利要求5所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：醇的 浓度范围为30％-95％，醇和醚的混合物时，醇在醚中的浓度范围为1％-99％。
7、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：磷脂 包括卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷 脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、1-硬脂酰-2-棕榈 酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆寇酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨 酸及长循环磷脂，DMPE-PEG，DPPE-PEG，DOPE-PEG，PE-PEG。
8、根据权利要求8所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：长循 环磷脂PEG的分子量的范围在500-200000之间。
9、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：含二 价，三价金属离子的溶液它可以含缓冲离子对，也可以不含缓冲离子对，它可 以为用盐调过等渗的溶液，也可以为未用盐调等渗的溶液；缓冲离子对它包括 磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲对，邻苯二甲酸缓冲对，三羟甲基氨基甲烷缓冲对， 醋酸-醋酸钠缓冲对，醋酸-醋酸钾，醋酸-醋酸铵，醋酸-醋酸锂缓冲对，巴比妥-巴比 妥钠缓冲对等；缓冲离子对可以在脂质体制成之前加入，也可以在脂质体制成 后加入，或者整个过程不加。
10、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：制 做过程中可以加入一些水溶性辅料，乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露 醇、山梨醇、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚氧乙 烯聚氧丙烯嵌段聚合物(Pluronic)及聚羧乙烯(Carbopol)。
11、根据权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体的制备方法，其特征在于：脂 溶性成分包括油酸、硬脂胺、二鲸腊磷酸脂，甘油酯；抗氧化剂包括维生素E、 维生素E醋酸酯、没食子酸丙酯、叔丁基茴香醚。
12、一种如权利要求1所述的磺胺类化合物脂质体制剂，其特征在于：可以将 上述脂质体制成注射液、无菌粉针、口服剂、凝胶剂、软膏剂、滴剂、喷雾剂 等剂型。
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是一种磺胺类化合物脂质体的制备 方法及其制剂。
背景技术：
磺胺类化合物为一大类的化合物，它是20世纪30年代发展起来的第一个 抗菌药物，也是人类系统地用于临床预防及治疗细菌感染的第一个化学合成的 药物。经过多年的临床应用，证明其为一类广谱抗菌药及降压药，能有效地治 疗流行性脑脊髓炎，呼吸道感染，泌尿道感染，伤寒，鼠疫，肠道感染，局部 软组织或疮面的感染，眼部感染及中轻度的高血压。
对于磺胺类药物，目前主要为溶液剂和固体制剂，以固体制剂为主，还没 有包入脂质体的文献报道(通过Medline以sulfanilamide或sulphamide and liposomes为检索词)推测其原因可能为磺胺类药物不太容易包入脂质体。
但是，脂质体作为一种新的药物载体，能使药物靶向特定的组织或器官， 激活机体自身的免疫功能，提高药物的溶解度，改变药物在体内的分布，延缓 药物的释放，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量并降低药物的毒 副作用，所以将磺胺类药物包入脂质体中后，可以降低其对泌尿系统，造血系 统，消化系统及神经系统的损伤。
发明内容：
本发明的目的是提供一种磺胺类化合物脂质体的制备方法及其制，使用该 法可以克服磺胺类药物包封于脂质体中包封率不高的缺点。脂质体粒径均匀， 稳定性好，也方便于灭菌和除热原，该方法可以规模化生产。
为了实现上述目的，本发明采取以下技术方案
1、对于磺胺类化合物采取对其进行结构修饰后再包入脂质体中。将磺胺药物分 子进行修饰(如果磺胺有游离的氨基)，如果磺胺药物已没有了游离的氨基，可 以不必修饰即可进入下一步。磺胺的修饰按a、b两种方式进行。
a
或
b：
或
对于磺胺类药物我们采取酰卤或酸酐与之在加热的条件下反应使其分子所 有的游离的胺基都接上酰基。如果磺胺类药物分子中没有游离的氨基，则药物 可以直接按下面的方法进行包合。
2、将上述经过修饰的药物，磷脂，胆固醇，抗氧化剂及其它一些能改变脂质体 膜性质的脂溶性成分溶于醇、醚、或者是他们的混合物中。
磺胺类药物大多为脂溶性的药物，可以溶于醇，醚及它们的混合物中。 对于那些水溶性的磺胺类药物可以用上面所述的方法对它进行适当地修饰以增 强其脂溶性。
上面提到的磷脂包括卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、二 硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂 酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆寇酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇 胺、1-硬脂酰-2-棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆寇酰磷脂酸或 二棕榈酰磷脂酰丝氨酸及长循环磷脂，而本实验所用的磷脂为以上磷脂中的一 种或几种。长循环磷脂使包封有药物的脂质体可以避开网状内皮细胞的吞噬， 可以让脂质体长时间的存在于体内。这里的长循环磷脂包括DMPE-PEG， DPPE-PEG，DOPE-PEG，PE-PEG等，其中PEG的分子量范围为500-200000之间。
如上述抗氧化剂可以防止磷脂的氧化降解，使脂质体具有很强的抗氧化的 能力，抗氧化剂可以为水溶性的，也可以为脂溶性的，为了抗磷脂的氧化我们 通常采用脂溶性的抗氧化剂如：维生素E、维生素E醋酸酯、没食子酸丙酯、 叔丁基茴香醚等。
对于一些脂溶性的能改变脂质体膜材性质的辅料油酸、硬脂胺(SA)二鲸 蜡磷酸酯(DCP)等，这些辅料的加入可以具有更大的柔韧性，更大的空间包 封脂溶性的药物。
将上述的各成分溶于醇、醚或它们的混合物中得澄清溶液，这里的醇包括 甲醇、乙醇、丙醇，异丙醇、叔丁醇及它们和水混合的一定浓度范围的醇，首 选乙醇，这里的醚包括乙醚、异丙醚，首选乙醚；它们的混合物是指醇和醚按 一定比例混合的混合物。
3)：将上述溶液注入含有一定浓度的二价或三价的缓冲溶液中。
这里的缓冲溶液可以为用NaCL或KCL调过渗透压的缓冲液，也可为没有 经过NaCL或KCL调过的缓冲液，但调与不调主要根据制剂的需要而定。
本发明的方法中配制的缓冲溶液主要是指含有一定缓冲对的溶液，缓冲对 主要包括磷酸氢二钠和磷酸二氢钠缓冲对、邻苯二甲酸缓冲对、三羟甲基氨基 甲烷缓冲对、醋酸-醋酸钠缓冲对、醋酸-醋酸钾、醋酸-醋酸铵、醋酸-醋酸锂缓 冲对、巴比妥-巴比妥钠缓冲对等。这些缓冲对可以在脂质体制成后加入，也可 以在制备中加入，在制备中加入的缓冲对主要是指不会和二价，三价金属离子 产生沉淀的缓冲对，所以所用的缓冲对主要为醋酸-醋酸钠缓冲对，醋酸-醋酸钾， 醋酸-醋酸铵，醋酸-醋酸锂等。
根据脂质体进一步制成各种制剂的需要，可以在缓冲溶液中加入一些水溶 性辅料，它主要包括乳糖，葡萄糖，海藻糖，麦芽糖，甘露醇，山梨醇，右 旋糖苷，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，纤维素衍生物，聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段聚合 物(Pluronic)及聚羧乙烯(Carbopol)等辅料中的一种或几种。对于这些辅料可以在 此步中加入，也可以脂质体制成后加入，主要根据制剂的需要。
由于磺胺分子间及磺胺分子和溶剂分子之间都能形成氢键，阻止了药物进 入脂质体中，加入一定浓度的二价，三价金属离子就是为了消除氢键对药物包 封入脂质体的影响。对于含有游离氨基的磺胺分子能和二价，三价金属离子形 成络和物，同样不能使药物进入脂质体膜中，此时最好的方法是在其游离氨基 上接入一个酰基，虽然药物分子自身之间及药物分子和溶剂分子之间仍然能形 成氢键，但二价，三价离子可以消除这种力的作用而使其易于包入脂质体中。
4、将上述分散液在减压下蒸除醇或醚即可。
5、将上述脂质体经微孔滤膜挤出后，用透析或加入一定量的EDTA-Na，除去游 离的二价，三价金属离子，即可进一步做成其他制剂。将药物脂质体依次挤过 0.8μm，0.45μm，0.22μm的膜使获得脂质体粒径均匀。制成的脂质体可以制成 注射液，无菌粉针，口服剂，凝胶剂，软膏剂，滴剂，喷雾剂等剂型。
本发明的方法所制脂质体的膜材主要为磷脂，胆固醇，维生素E，其中磷脂 在脂质体中占绝大多数，起到膜材的作用，易于被机体吸收代谢，分解，因此 为无毒无害的载体；胆固醇在处方中仅占少数，与磷脂共同构成脂质体的基础 物质，具有调节膜流动性的作用。对脂质体的相变，稳定性有重要的影响。若 其含量过高，则膜成型性差，无法得到均匀稳定的脂质体，如果含量过低则脂 质体的膜易于破裂，造成药物脂质体不稳定。
本发明的优点是：
用本发明的方法可以将磺胺类药物包入脂质体中，并且能达到很高的包封 率。制备的脂质体粒径均匀，并可以规模化生产，还可以进一步做成喷雾剂， 注射剂，无菌粉针，软膏等其它剂型。
具体实施方式：
下面结合三个具体实施例进行说明，但不是对本发明的限制。
实施例1：吲达帕胺脂质体注射液的制备
1、将吲达帕胺适量加入一定温度下的适量的无水吡啶使溶解，磁力搅拌下加入 过量的月桂酰氯，反应一定时间后，加入一定浓度热的酸水反应掉多余的月桂 酰氯。加入强碱使其溶解，再用酸沉淀一次，收集沉淀，将沉淀用一定溶剂溶 解后，用硅胶柱层析分离月桂酰吲达帕胺。
反应方程如下：
2、将一定量的月桂吲达帕胺，磷脂，胆固醇，维生素E用2ml的乙醇溶解。
3、将上述溶液注入磁力搅拌下的60℃的含0.2％的Ca2+等渗缓冲溶液中。
4、减压蒸除乙醇。
5、将脂质体依次挤过0.8μm，0.45μm，0.22μm的微孔滤膜。
6、在无菌的条件下灌装，充氮气，封口后灭菌15分钟即可。
实施例2：磺胺异恶唑脂质体凝胶剂的制备。
1、将磺胺异恶唑溶于一定温度下的无水吡啶使溶解，磁力搅拌下加入过量的乙 酸酸酐，反应一定时间后，加入一定温度的酸水反应掉多余的酸酐，加入强碱 使其溶解，再用酸沉淀一次，收集沉淀，将沉淀用一定溶剂溶解后，经适当分 离后得纯度比较高的N-乙酰基磺胺异恶唑。
反应方程如下：
2、将N-乙酰基磺胺异恶唑，磷脂，胆固醇，维生素E醋酸酯溶于无水乙醇中或 95％的乙醇中混匀。
3、将混合溶液注入50℃磁力搅拌下的含0.5％的Ba2+的生理盐水中
4、减压蒸除乙醇。
5、经透析或加入适量的EDTA-Na除去Ba2+
6、制得的脂质体加入1％的Carbopol 974PNF使成为凝胶剂。
实施例3：长循环脂质体磺胺二甲基嘧啶冻干脂质体粉针剂的制备
1、将磺胺二甲基嘧啶溶于一定温度下的无水吡啶，磁力搅拌下加入过量的苯甲 酰溴，反应一定时间后，加入一定温度的酸水反应掉多余的酸酐，加入强碱使 其溶解，再用酸沉淀一次，收集沉淀，将沉淀用一定溶剂溶解后，经适当分离 后得纯度比较高的N-乙酰基磺胺异恶唑。下面的方式修饰
2、将经过修饰的药物，经过适当地分离后，即可以和大豆磷脂，适量的 DMPE-PEG20000，胆固醇，没食酸丙酯溶于乙醇∶乙醚(v/v，8∶2)中
3、将该溶液注入含0.3％Mg2+PH6.0的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液(用NaCl调过等 渗)。
4、减压蒸除醇和醚后，用PH6.0的醋酸-醋酸钠缓冲盐溶液透析除去Mg2+后挤 过微孔滤膜。
5、将制成的脂质体加入一定浓度的乳糖和海藻糖溶液(含一定量的吐温20)，混 匀后分装入西林瓶中，进行冻干。
制成的长循环脂质体磺胺二甲基嘧啶冻干脂质体能在体内长时间存在，避开 网状内皮细胞的吞噬。
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