微乳是一种由油、表面活性剂、助表面活性剂和亲水相组成的体系，具有外观透明、 热力学稳定、各向同性、分散相液滴平均粒径小于150nm等特性。微乳作为一种新型的给 药体系具有稳定性好、溶解能力强、黏度低、制备简单、易工业化、等优点。
鬼臼毒素、咪喹莫特等皮肤局部用活性药物对皮肤具有明显的刺激性如局部搔痒、红 斑、灼热感、刺激感、触痛、溃疡、糜烂及疼痛，当药物经皮吸收进入血液后会产生严重 的全身性毒副作用，限制了其在临床中应用。
本发明惊奇地发现，将鬼臼毒素、咪喹莫特等皮肤局部用活性药物制成微乳后，具有 明显的皮肤靶向性，即可增加其在皮肤中的吸收，降低药物的全身性吸收，另外，还显著 降低了药物对皮肤的刺激性。另外，还意外地发现，将凝胶基质如卡波姆、角叉菜胶、黄 原胶等加入到微乳中，可进一步制成微乳凝胶，在保持微乳上述优点的基础上，使微乳的 黏度增加，便于使用。另外，可将微乳或凝胶制成凝胶剂、贴剂等剂型。

本发明创造性地提供了一种具有皮肤靶向性的药物组合物及其制备方法和用途，将皮 肤局部用活性药物包裹于微乳、微乳凝胶中，可降低对药物皮肤的刺激性，同时提高药物 在皮肤中的滞留量，降低药物进入体内的药量，减小全身吸收带来的毒副作用，从而产生 皮肤靶向性。
本发明提供的技术方案是：具有皮肤靶向性的药物组合物，包括：0.5-70wt％的油、 10-80wt％的表面活性剂、3-60wt％助表面活性、0-8wt％的渗透促进剂和0.05-8wt％的皮肤 局部用活性药物及0.5-70wt％的水。
上述药物组合物还可含有0-5wt％的凝胶基质。
作为本发明的更佳方案，上述具有皮肤靶向性的药物组合物由0.15-6wt％的皮肤局部 用活性药物，2-30wt％的油，15-50wt％的表面活性剂，5-30wt％的助表面活性剂，0-4wt％ 的渗透促进剂，0-4wt％的凝胶基质，0.5-70wt％的水组成。
上述皮肤局部用活性药物包括鬼臼毒素、咪喹莫特等。
上述油优选的是液态的C8-C16脂肪酸及其酯(如脂肪酸甘油酯、脂肪酸异丙酯等)、 植物油及其甘油酯；更优选的是十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、椰油酸辛酯、三辛酸癸酸 甘油酯(如Myritol 318、德国Huls AG公司产品Miglyol 812)、玉米油、大豆油、花生油、 橄榄油、油酸、亚油酸、油酸乙酯、亚油酸乙酯、三油酸甘油酯，以及玉米油、花生油或 大豆油的甘油酯，酯化的玉米油与聚乙二醇反应得到的酯基转移的乙氧基植物油如 Labrafil M 2125 CS、Labrafil M 1944 CS(Cattefossé公司产品、法国)等。
首选的是Miglyol 812、十四酸异丙酯、十六酸异丙酯、玉米油甘油酯、油酸、油酸乙 酯、Labrafil M 2125 CS 。
用于本发明的表面活性剂优选的是：
(1)天然的或氢化的蓖麻油与环氧乙烷的反应产，包括聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、 聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油以及聚氧乙烯蓖麻油。首先的是聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油。
(2)聚氧乙烯脱水山梨醇酯，如已知类型的商品名为吐温(Tween)的产品如：吐温 20、吐温21、吐温40、吐温41、吐温60、吐温61、吐温65、吐温80、吐温81、吐温85 等。首选的是吐温80。
(3)聚氧乙烯脂肪酸酯。此类产品中的聚氧乙烯或聚乙二醇的分子量为400-6000， 亲水-亲油平衡值为10-25。优选的是硬脂酸聚氧乙烯(8)酯、硬脂酸聚氧乙烯(12)酯、 硬脂酸聚氧乙烯(24)酯、硬脂酸聚氧乙烯(40)酯、硬脂酸聚氧乙烯(50)酯和硬脂酸 聚氧乙烯(100)酯、硬脂酸聚氧乙烯(110)酯。此类产品中首选的是在市场上以Myrj 53 命名的硬脂酸聚氧乙烯脂肪酸酯。
(4)聚氧乙烯脂肪醇醚。该类产品是由醇类以摩尔比为1∶2-30与环氧乙烷进行加成 反应制得。优选的是月桂醇聚氧乙烯(23)醚、硬脂醇聚氧乙烯(10)醚、鲸蜡醇聚氧乙 烯(10)醚、硬脂醇聚氧乙烯(20)醚、油醇聚氧乙烯(10)醚等。首选的是月桂醇聚氧 乙烯(23)醚、硬脂醇聚氧乙烯(20)醚。
(5)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，商品名为Poloxamer或Pluronic， 特别优选的是Poloxamer 188。
(6)卵磷脂。优选的是大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂。
(7)二-(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠。
所选择的单一的表面活性剂亲水-亲油平衡值至少为10。混合的表面活性剂综合的亲 水-亲油平衡值至少也应为8。
适合于本发明的助表面活性剂有乙醇、丙二醇、异丙醇、丙三醇、正丁醇、1.3-丁二 醇，1，2-辛二醇、山梨醇、三醋酸甘油酯等。优选的有乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、 三醋酸甘油酯，首选的是1，2-丙二醇。
适合于本发明中微乳凝胶中的凝胶基质有：(1)卡波姆系列包括卡波姆910、934、934P、 940、941、971、974P、980、981、2020；(2)纤维素衍生物，如羧甲基纤维素及其钠盐、 羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；(3)其它还有如黄原胶、阿拉伯胶、角叉菜胶、海藻 酸钠等。
特别适合的凝胶基质是卡波姆940、934、黄原胶、角叉菜胶、阿拉伯胶、海藻酸钠。 首选的是卡波姆940和黄原胶。
适合于本发明的渗透促进剂包括烯萜类、脂肪酸及其酯，优选的有氮酮、油酸、油酸 乙酯、薄荷脑、樟脑、冰片、柠檬油精。特别适合的是水溶性氮酮、薄荷脑、冰片、柠檬 油精，首选的是薄荷脑。
本发明的药物组合pH控制在5-8，超出该范围时，可用pH调节剂进行调节，pH调节 剂包括氢氧化钠、三乙醇胺、氨水等，优选三乙醇胺。
本发明还进一步包括一些添加剂，如抗氧剂(丁羟基苯甲醚、丁羟基甲苯、维生素E、 茶多酚等)、防腐剂(羟苯乙酯、三氯叔丁醇等)、保湿剂(甘油和丙二醇)。这些添加剂可 占微乳总重量的0-0.5wt％。
本发明提供的具有皮肤靶向性的药物组合物，包括微乳和微乳凝胶的药物组合物，其 制备方法是：
(1)具有皮肤靶向性的微乳的药物组合物的制备
将皮肤局部用活性药物、渗透促进剂溶解于由油、表面活性剂、助表面活性剂的混合 液中，形成油相，在搅拌状态下，向油相中加入水，制得微乳；或者将皮肤局部用活性药 物、渗透促进剂溶解于油、表面活性剂的混合液中，制成油相，将助表面活性剂与水混合 后，在搅拌的条件下加入油相，制得微乳；或者将油、表面活性剂、助表面活性剂混合， 形成油相，在搅拌的条件下加入水，制成未载药的微乳后，再加入皮肤局部用活性药物和 渗透促进剂，搅拌至完全溶解后得到的微乳即为具有皮肤靶向性的药物组合物。
(2)具有皮肤靶向性的微乳凝胶的药物组合物的制备
将油、表面活性剂、助表面活性剂、皮肤局部用活性药物、渗透促进剂、水混合制得 微乳(按上述制备具有皮肤靶向性的微乳的药物组合物的方法)，将凝胶基质加入上述制得 的微乳中，搅拌溶胀后，得到微乳凝胶；或将皮肤局部用活性药物、渗透促进剂溶解于由 油、表面活性剂、助表面活性剂的混合液中，形成油相，再将水和凝胶基质混合制成水溶 胀体，将油相与水溶胀体混合均匀后制得微乳凝胶；或将皮肤局部用活性药物、渗透促进 剂溶解于由油、表面活性剂、助表面活性剂的混合液中，形成油相，将水按1∶0.2～5的 比例分成两分，一份与油相制成微乳，另一分与凝胶基质混合制成水溶胀体，将微乳与水 溶胀体混合均匀后制得具有皮肤靶向性的微乳凝胶的药物组合物。
本发明可以制备的制剂是：具有皮肤靶向性的活性药物的微乳凝胶可直接作为凝胶剂 应用，同时微乳和微乳凝胶各种外用液、乳膏剂、贴剂、霜剂等各种局部皮肤制剂。上述 制剂可以用于治疗尖锐湿疣、皮肤的病毒感染、真菌感染。特别是用于尖锐湿疣的治疗。
本发明由于采用了微乳和微乳凝胶，与现有技术(酊剂和乳膏)相比显示出如下优越 性：第一，活性药物在表皮的吸收，增强药效，显著降低药物的全身性吸收带来的毒副作 用，具有明显的皮肤靶向性。可以用来治疗皮肤的病毒感染，如单纯性疱疹感染；可以有 效地治疗湿疹、皮肤真菌感染等。第二，由于无刺激性的辅料和微乳的O/W结构，使活性 药物不能大量地直接接触皮肤，避免了活性药物对皮肤的严重刺激性。可明显降低活性药 物所致的局部轻度至中度的炎症反应，如烧灼、搔痒、疼痛、糜烂等。第三，微乳凝胶提 供了较高的黏性，同时还保持了较好的皮肤靶向性，便于定量给药以及作为各种剂型的基 础。
下面以实施例方式对本发明中具有皮肤靶向性的微乳及微乳凝胶的药物组合物进行说 明。
实施例1
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳的药物组合物
将3g十六酸异丙酯，40g聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油，20g丙二醇混合，形成混合溶液 后，使鬼臼毒素0.5g和樟脑2g溶解于该混合溶液，制得油相。在搅拌的条件下缓缓将蒸 馏水加入油相中，使总量达100g，搅拌均匀后得到透明微乳即为具有皮肤靶向性的药物组 合物。用激光粒度仪(Nano ZS90型，英国马尔文公司)25℃时测定其有效粒径，有效粒 径为70.81nm。
实施例2
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳凝胶的药物组合物
将3g十四酸异丙酯，30g吐温80，30g丙二醇混合，形成混合溶液后，使0.5g鬼臼毒 素和2g薄荷脑溶解于该混合溶液，制得油相。取0.375g卡波姆940与水混合，溶胀后加 入0.5g三乙醇胺，搅拌均匀后与油相混合，搅拌至使完全均匀，得到具有皮肤靶向性的鬼 臼毒素微乳凝胶的药物组合物。用激光粒度仪在25℃时测定1ml水和0.05mg微乳凝胶并 存的稀释液中颗粒的粒径分布，最大颗粒小于150nm。
实施例3
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳的药物组合物
将5g中链三酸甘油酯(Miglyol 812)，30g吐温，5g Poloxamer 188，30g丙二醇， 15g乙醇混合，形成混合溶液后，加入0.5g鬼臼毒素和3g樟脑，搅拌溶解后，制得油相。 在搅拌的条件下将蒸馏水缓缓加入油相中，使总量达100g，搅拌均匀后，得到透明均一的 微乳即为具有皮肤靶向性的药物组合物。激光粒度仪测得该微乳的粒径为83.08nm。
实施例4
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳凝胶的药物组合物
将6g中链三酸甘油酯(Miglyol 812)，35g吐温，20g丙二醇，10g异丙醇混合，形 成混合溶液后，加入鬼臼毒素0.15g和柠檬油精2g，搅拌溶解后，制得油相。取黄原胶2.0g， 加入适量水中，形成均匀的水凝胶基质后与油相混合，搅拌均匀后制得总量为100g的具有 皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳凝胶，即为具有皮肤靶向性的药物组合物。测定0.07g微乳凝 胶的20倍水稀释液的有效粒径，有效粒径为93.85nm。
实施例5
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳的药物组合物
取10g油酸，30g硬脂酸聚氧乙烯(50)酯，5g二-(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠，35g 丙二醇，5g正丁醇混合形成混合溶剂后，再加入0.15g鬼臼毒素和5g冰片，溶解后制得 油相。在搅拌的条件下将蒸馏水缓缓加入油相中，使总量达100g，搅拌均匀后制得均匀透 明的微乳液，即为具有皮肤靶向性的药物组合物。
实施例6
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳凝胶的药物组合物
取2g十四酸异丙酯、1g Labrafil M 2125 CS，40g吐温80，15g丙二醇，混合形成 混合溶剂后，再加入鬼臼毒素0.15g、冰片2g和2g薄荷脑，溶解后制得油相。在搅拌的 条件下缓缓加入水17.85g，搅拌均匀后制成均匀的微乳，再加入1.0g卡波姆934和1g三 乙醇胺，搅拌均匀后制得鬼臼毒素微乳凝胶，即为具有皮肤靶向性的药物组合物。
实施例7
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳的药物组合物
取6g油酸，2g三油酸甘油酯，10g大豆卵磷脂，30g吐温80，15g丙二醇，10g乙醇， 混合均匀后制成混合溶剂，加入鬼臼毒素1.0g，搅拌溶解后制成油相。在搅拌的条件下缓 缓水加入油相中，搅拌均匀后制成微乳，即为具有皮肤靶向性的药物组合物。
实施例8
具有皮肤靶向性的鬼臼毒素微乳凝胶的药物组合物
取油酸乙酯10g，30g的吐温80，丙二醇30g，丙三醇15g，混合后形成混合溶剂，再 加入鬼臼毒素0.5g，溶解后制成油相。在搅拌的条件下向油相中缓缓加入蒸馏水13g。加 入角叉菜胶1.5g，搅拌至均匀后制得总量为100g的鬼臼毒素微乳凝胶，即为具有皮肤靶 向性的药物组合物。
实施例9
取玉米油甘油酯40g，30g聚氧乙烯氢化蓖麻油40，丙二醇10g，三醋酸甘油酯5g， 混合后制成混合溶液，加入咪喹莫特8g，溶解后制成油相，在搅拌的条件加入蒸馏水，使 总量达100g，搅拌均匀后得均一透明的微乳液，即为具有皮肤靶向性的药物组合物。
实施例10
取实施例9的微乳液50g，加入阿拉伯胶1.75g，搅拌均匀后制得鬼臼毒素的微乳凝胶， 即为具有皮肤靶向性的药物组合物。
实施例11
稳定性考察
采用长期留样法观察。取十四酸甘油酯2g，35g吐温80，25g丙二醇，制成混合溶液 后加入鬼臼毒素0.5g和薄荷脑，溶解后形成油相。向油相中缓缓加入蒸馏水，使总量达100g， 搅拌均匀后即得鬼臼毒素微乳，即为具有皮肤靶向性的药物组合物。取适量鬼臼毒素微乳， 密封于试管中，置于室温下保存12个月，定期观察样品的含量、外观、性状以及是否出现 分层、絮凝等现象。
在室温下，鬼臼毒素微乳在12个月内未出现分层、絮凝现象，含量、粒径外观均无明 显改变。
实施例12
稳定性考察
采用长期留样法观察。取十六酸异丙酯10g，30g的吐温80，10g硬脂醇聚氧乙烯(20) 醚。丙二醇15g，混合形成混合溶剂后，再加入鬼臼毒素0.15g和冰片3g，溶解后制得油 相。在搅拌的条件下缓缓加入水17.85g，搅拌均匀后制成均匀的微乳，再加入1.0g卡波 姆934和1g三乙醇胺，搅拌均匀后制得鬼臼毒素微乳凝胶，即为具有皮肤靶向性的药物组 合物。取适量鬼臼毒素微乳凝胶，密封于试管中，置于室温下保存12个月，定期观察样品 的含量、外观、性状以及是否出现分层、絮凝等现象。
在室温下，鬼臼毒素微乳在12个月内未出现分层、絮凝现象，含量、粒径外观均无明 显改变。
实施例1-12所述的任何组合物中的鬼臼毒素可以用另一种药物咪喹莫特代替。下面以 实施例的方式加以说明。
实施例13-18
按实施例1-10所述的微乳及微乳凝胶的制备方法均能得到均匀的具有皮肤靶向性的 咪喹莫特微乳和微乳凝胶药物组合物。实施例13和17所制得的微乳凝胶的20倍稀释液的 最大粒径为150nm，实施例14、15、16、18所制得的微乳有效粒径均小于100nm。

对实施例17、18进行了长期稳定性考察，在12个月内未出现分层、絮凝现象，含量、 粒径外观均无明显改变。
实施例19
皮肤滞留实验研究
对实施例11，12，15，17所得具有皮肤靶向性的鬼臼毒素和咪喹莫特的微乳及微乳凝 胶药物组合物进行皮肤靶向性考察。
将体重为15±0.5kg幼猪腹部脱毛，空气栓塞法处死后取下腹部皮肤，去掉皮下脂肪， 用蒸馏水洗净皮肤。再用生理盐水清洗皮肤，用滤纸吸干后备用。受试物分别为具有皮肤 靶向性的鬼臼毒素微乳药物组合物(简称鬼臼毒素微乳组)、鬼臼毒素微乳凝胶药物组合物 (简称鬼臼毒素微乳凝胶组)、咪喹莫特微乳药物组合物(简称咪喹莫特微乳组)、咪喹莫 特微乳凝胶药物组合物(简称咪喹莫特微乳凝胶组)、市售鬼臼毒素酊、市售咪喹莫特乳膏。 采用改进Franz扩散池进行透皮试验，扩散池用一个恒温(37℃)循环水套保温，皮肤固 定在供给室和接收池之间，皮肤表层面向供给室，有效渗透面积S为2.8cm2，接收池容积 为7.0ml，接收液为生理盐水，将1.0g的受试物均匀涂布于供给室中的皮肤表面，开启 电磁搅拌器以300r/min的速度搅拌。于1，2，4，6，8，24 h取出接收液0.5ml(每 次取样后均补加等量的生理盐水)，将取得的样品进行离心，取上清液，测定鬼臼毒素和咪 喹莫特的含量。并计算单位面积累积透皮释药量Q，药物在各时间点的累积透皮量如表1 所示。透皮实验完毕后，取下皮肤，洗去皮肤两面的残留物后，从皮肤中提取出药物，得 各受试物的皮肤滞留量，如表2所示。
表1表明本发明具有皮肤靶向性的鬼臼毒素药物组合物和咪喹莫特药物组合物的累积 透皮量显著小于市售的鬼臼毒素酊剂和咪喹莫特乳膏(P＜0.001)，在前8h时，微乳和微 乳凝胶组均未透皮，而仅在第24h时，有少量药物透过，而酊剂和乳膏剂透皮速率快，透 皮量大。同时从表2可知，本发明药物组合物能大大提高药物在皮肤中的滞留量，远高于 酊剂和乳膏剂。这显示出本发明微乳和微乳凝胶药物组合物有很好的皮肤靶向性。
表1本发明鬼臼毒素、咪喹莫特的微乳及微乳凝胶药物组合物的累积透皮吸收透皮量(μg/cm2)
组别                 1h    2h    4h    6h    8h      24h
鬼臼毒素微乳组       0     0     0     0     0      0.067
鬼臼毒素微乳凝胶组   0     0     0     0     0      0.035
市售鬼臼毒素         0     0.2   0.33  0.43  0.625  1.05
咪喹莫特微乳组       0     0     0     0     0      0.05
咪喹莫特微乳凝胶     0     0     0     0     0      0.045
市售咪喹莫特乳膏     0     0.35  0.62  1.02  1.32   1.86
表2在第24h时各受试物在皮肤中的滞留量
受试物                       药物在皮肤中的滞留量(μg)
鬼臼毒素微乳组                      6.7
鬼臼毒素微乳凝胶组                  6.8
鬼臼毒素酊                          1.2
咪喹莫特微乳组                      10.5
咪喹莫特微乳凝胶组                  12.3
咪喹莫特乳膏                        2.4
实施例20
本发明鬼臼毒素、咪喹莫特的微乳、微乳凝胶药物组合物皮肤刺激性研究。
对实施例11，12，15，17所得鬼臼毒素和咪喹莫特的微乳及微乳凝胶药物组合物进行 家兔皮肤刺激性考察。
家兔背部脊柱两侧脱毛(脱毛面积约为体表面积10％)，分一次给药或多次给药(连 续给药)一周两种方法，每种方法又分完整皮肤组和破损皮肤组两组，每组3只家兔，每 只家兔背部皮肤分四区：空白区、鬼臼毒素微乳(本发明药物组合物)区、鬼臼毒素微乳 凝胶(本发明药物组合物)区、咪喹莫特微乳(本发明药物组合物)区、咪喹莫特微乳凝 胶(本发明药物组合物)区，鬼臼毒素酊(市售产品)区、咪喹莫特乳膏(市售产品)区。 分别将各受试物分别涂于相应区域。24小时后用温水去除残留受试物，观察去除受试物后 1、24、48和72小时涂抹部位有无红斑和水肿等情况，以及上述变化的恢复情况和时间。 根据皮肤刺激反应的类型进行评分(红斑：0：无红斑，1：勉强可见红斑，2：中度红斑， 3：严重红斑，4：紫红色红斑并有焦痂生成；水肿：0：无红肿，1：勉强可见红肿，2：轻 度可见，3：皮肤隆起约1cm，轮廓清楚，4：水肿隆起约1cm以上并范围扩大)。根据平 均分值计算刺激强度，若平均分值小于0.4，为无刺激性；0.5～1.9为轻度刺激性；2.0～5.9 为中度刺激性；6.0～8.0为强刺激性。
表3鬼臼毒素和咪喹莫特的微乳、微乳凝胶对家兔皮肤的刺激性
                    完整皮肤        破损皮肤         完整皮肤        破损皮肤
组别
                    一次给药        一次给药         多次给药        多次给药
鬼臼毒素微乳组     0.120±0.110*  0.132±0.385*   0.232±0.115*  0.229±0.138*
鬼臼毒素微乳凝胶组 0.126±0.103*  0.111±0.192*   0.556±0.121*  0.285±0.101*
咪喹莫特微乳组     0.110±0.099*  0.131±0.112*   0.236±0.105*  0.241±0.128*
咪喹莫特微乳凝胶组 0.135±0.120*  0.142±0.152*   0.254±0.141*  0.217±0.154*
市售鬼臼毒素酊剂   0.652±0.211    0.854±0.274      0.798±0.185    1.865±0.241
市售咪喹莫特乳膏   0.684±0.225    0.955±0.251      0.753±0.208    1.745±0.201
结果如表3所示，本发明中的鬼臼毒素和咪喹莫特的微乳、微乳凝胶药物组合物对皮 肤无刺激性，而鬼臼毒素酊和咪喹莫特乳膏对皮肤的刺激性明显。这表明，本发明微乳、 微乳凝胶药物组合物安全性明显优于上市制剂(和空白比较：*P＜0.01)。
实施例21
本发明的鬼臼毒素、咪喹莫特的微乳、微乳凝胶药物组合物皮肤耐受性研究及因全身 性吸收产生的毒副反应观察。
对实施例11，12，15，17所得鬼臼毒素和咪喹莫特的微乳及微乳凝胶药物组合物进行 家兔皮肤耐受性考察及因全身性吸收产生的毒性反应观察。
观察成年家兔完整皮肤和破损皮肤短期内接触市售鬼臼毒素酊剂、市售咪喹莫特乳膏 剂、鬼臼毒素和咪喹莫特的微乳和微乳凝胶药物组合物所产生的全身性毒性反应。各受试 样品以5g样品/kg家兔的剂量给药。市售鬼臼毒素酊剂、市售咪喹莫特乳膏给药24h后， 动物产生了严重的皮肤刺激性如红斑、糜烂等，动物同时出现了呕吐、腹泻等系统性毒性 反应。而鬼臼毒素和咪喹莫特的微乳和微乳凝胶药物组合物给药24h后，家兔无死亡现象， 动物体重、皮肤、毛发、眼睛、粘膜、循环、四肢活动等无明显变化，动物无呕吐、腹泻、 血小板减少、外周神经麻痹等全身性毒性反应。这表明，本发明鬼臼毒素和咪喹莫特的微 乳、微乳凝胶药物组合物的安全性较好，能够耐受较高的药物用量，无明显的皮肤毒性， 无因系统性吸收而产生的毒副反应，具有明显的皮肤靶向性。
实施例22
本发明具有皮肤靶向的微乳和微乳凝胶药物组合物其特别之处在于，可以按照常规的 方法制成鬼臼毒素和咪喹莫特微乳、微乳凝胶药物组合物的各种外用液、凝胶剂、贴剂、 霜剂、喷剂、溶液剂、软膏剂。以鬼臼毒素的以上各种制剂治疗尖锐湿疣时，鬼臼毒素的 含量为0.15-0.5％，每日用药2次，3天为一个疗程。咪喹莫特以上的各种制剂治疗尖锐 湿疣时，其药物含量为2-5％，每日一次，每周三次，共使用6-8周。
上述具有皮肤靶向的药物组合物及其制剂可以用其它皮肤局部用的活性药物代替，可 得到类似的皮肤靶向性效果。