经皮吸收性眼用制剂
阅读：856发布：2023-03-03
专利汇可以提供经皮吸收性眼用制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 经皮吸收 性眼用制剂，所述经皮吸收性眼用制剂可以保持用于增加泪液分泌的杂环螺环化合物及其盐的 治疗 有效浓度，并且所述经皮吸收性眼用制剂产生较少的不利 副作用 例如瞳孔缩小。公开了一种包含由通式(I)表示的杂环螺环化合物或其药用盐作为活性成分的经皮吸收性眼用制剂：其中每个符号如 说明书 中所限定。，下面是经皮吸收性眼用制剂专利的具体信息内容。
1.一种经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性眼用制剂包含作为活性 成分的由通式(I)表示的杂环螺环化合物或其药用盐：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
2.根据权利要求1的经皮吸收性眼用制剂，将所述经皮吸收性眼用制 剂给药至眼睑皮肤表面。
3.根据权利要求1或2的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性眼用 制剂促进流泪。
4.根据权利要求1至3中任一项的经皮吸收性眼用制剂，其中，通式 (I)中的环A是其氮原子由低级烷基取代的哌啶环，X是氧原子，Y是羰基 或亚乙烯基，R1是低级烷基，并且R2、R3和R4的每一个都是氢原子。
5.根据权利要求1至3中任一项的经皮吸收性眼用制剂，其中，所述 活性成分是一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷 L-酒石酸盐。
6.根据权利要求1至5中任一项的经皮吸收性眼用制剂，其中，包含 的所述活性成分的量为0.1至40重量％。
7.根据权利要求1至6中任一项的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸 收性眼用制剂还包含吸收增强剂。
8.根据权利要求7的经皮吸收性眼用制剂，其中含有的所述吸收增强 剂的量为1至60重量％。
9.根据权利要求7或8的经皮吸收性眼用制剂，其中所述吸收增强剂 为肉豆蔻酸异丙酯。
10.根据权利要求1至9中任一项的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮 吸收性眼用制剂是粘合制剂。
11.根据权利要求1至9中任一项的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮 吸收性眼用制剂是软膏剂。
12.根据权利要求1至9中的任一项的经皮吸收性眼用制剂，所述经 皮吸收性眼用制剂是凝胶剂。
13.一种商业包装，所述商业包装包括根据权利要求1至12中任一项 的经皮吸收性眼用制剂，和书面材料，所述书面材料陈述对促进流泪的制 剂的用途以及所述制剂比滴注用制剂产生更少瞳孔缩小的解释。
14.一种通过将经皮吸收性眼用制剂对眼睑皮肤表面给药以促进流泪 的方法，所述经皮吸收性眼用制剂包含作为活性成分的由通式(I)表示的杂 环螺环化合物或其药用盐：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、
或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
15.由通式(I)表示的杂环螺环化合物或其药用盐用于生产经皮吸收性 眼用制剂的用途：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
技术领域
本发明涉及一种包含杂环螺环化合物或其盐的经皮吸收性眼用制剂， 用于对眼睑皮肤表面给药以促进流泪。
背景技术
干眼症是由于分泌眼泪的量减少或眼泪组成变化而引起的病理病症， 并且可以引起角膜或结膜上皮的糜烂、异物感等。作为干眼症的实例，可 以提及的有：与眼疾诸如舍格伦综合征、斯-约综合征、睑缘炎和睑板腺炎 (meibomitis)有关的干眼症，与VDT(视觉显示终端)工作、隐形眼镜的配戴 等有关的干眼症等。预防或治疗干眼症的通常途径是通过人工眼泪给药， 或含有粘弹性物质诸如透明质酸(hyarulonic acid)或硫酸软骨素的眼用溶 液给药的眼泪补给。然而，这些方法仅是短暂有效的，需要频繁给药。此 外，通常地，眼用溶液通常是用防腐剂补加，并且有时由于该防腐剂而产 生副作用(adverse reaction)。
干眼症可以用促进流泪的药物来预防和治疗。在促进流泪的药物之中， 例如，毒蕈碱性受体激动剂诸如杂环螺环化合物和毛果芸香碱是已知的。 又称为毒蕈碱性乙酰胆碱受体的毒蕈碱性受体涉及副交感神经控制下的 器官中的神经传递和刺激作用，并且与自主神经节和神经节接点中的烟碱 型受体(又称为烟碱型乙酰胆碱受体)相区别。毒蕈碱性受体又是7-程(pass) 跨膜G蛋白偶联受体，并且被分类为M1至M5五个亚类。毒蕈碱性受体 还广泛地分布在眼组织中，并且涉及宽泛的功能，包括流泪作用、晶状体 弯曲改变和房水流出动力学。
在此情形中，已经报道了将属于毒蕈碱性受体激动剂的杂环螺环化合 物用作滴眼剂或眼软膏剂，以治疗干眼症(JP-A-2003-63964)。然而，虽然 直接将毒蕈碱性受体激动剂滴注到眼中导致了眼泪分泌，但是还引起导致 副作用例如瞳孔缩小的问题。因此，需要减少作为毒蕈碱性受体激动剂的 杂环螺环化合物的副作用的方法，所述方法在干眼症治疗中是有效的。
关于用于干眼症治疗的制剂，除滴眼剂之外，在通过给药烟碱性乙酰 胆碱受体激动剂的干眼症治疗方法(参见，国际公布号01/080844的小册子 (pamphlet)和美国专利6,277,855的说明书)和包含激活PAR-2的成分的流 泪促进组合物(参见，JP-A-2001-181208和美国专利公布的申请 2003/203849的说明书)的报道中，报道了这些可以用作经皮吸收性制剂的 活性成分。
作为用于眼疾治疗的经皮吸收性制剂，例如，还报道了具有药物包含 层的经皮吸收性眼用粘合制剂，所述药物包含层由包含药物和经皮吸收增 强剂的基底基体组成，所述药物要被传递到晶状体以及包括玻璃体、脉络 膜和视网膜的眼的后段(参见，国际公布号01/26648的小册子和欧洲专利 1221315的说明书)。此外，已经报道了包含作为毒蕈碱性受体激动剂的毛 果芸香碱或其盐的用于减少眼内压的经皮吸收体系(参见， JP-T-HEI-8-509716和美国专利5,869,086的说明书)。然而，这些报道没有 对促进流泪的描述。
即，在上述任何参考文献中，都没有对经皮吸收性类型的流泪促进制 剂的描述或公开，所述流泪促进制剂包含作为毒蕈碱性受体激动剂的杂环 螺环化合物。
也报道了一种要施用到包括眼睑前表面的皮肤表面的用于眼疾治疗的 经皮吸收性制剂，所述经皮吸收性制剂通过皮肤渗透将眼疾用治疗药物递 送到眼的局部组织，而不需由全身血流介导(国际公布号04/064817的小册 子)，但是此报道没有描述促进流泪的经皮吸收性制剂，也没有关于抑制副 作用例如瞳孔缩小的任何描述。
干眼症可以用促进流泪的药物来预防和治疗。在促进流泪的药物之中， 例如，毒蕈碱性受体激动剂诸如杂环螺环化合物和毛果芸香碱是已知的。 又称为毒蕈碱性乙酰胆碱受体的毒蕈碱性受体涉及副交感神经控制下的 器官中的神经传递和刺激作用，并且与自主神经节和神经节接点中的烟碱 型受体(又称为烟碱型乙酰胆碱受体)相区别。毒蕈碱性受体又是7-程(pass) 跨膜G蛋白偶联受体，并且被分类为M1至M5五个亚类。毒蕈碱性受体 还广泛地分布在眼组织中，并且涉及宽泛的功能，包括流泪作用、晶状体 弯曲改变和房水流出动力学。
在此情形中，已经报道了将属于毒蕈碱性受体激动剂的杂环螺环化合 物用作滴眼剂或眼软膏剂，以治疗干眼症(JP-A-2003-63964)。然而，虽然 直接将毒蕈碱性受体激动剂滴注到眼中导致了眼泪分泌，但是还引起导致 副作用例如瞳孔缩小的问题。因此，需要减少作为毒蕈碱性受体激动剂的 杂环螺环化合物的副作用的方法，所述方法在干眼症治疗中是有效的。
关于用于干眼症治疗的制剂，除滴眼剂之外，在通过给药烟碱性乙酰 胆碱受体激动剂的干眼症治疗方法(参见，国际公布号01/080844的小册子 (pamphlet)和美国专利6,277,855的说明书)和包含激活PAR-2的成分的流 泪促进组合物(参见，JP-A-2001-181208和美国专利公布的申请 2003/203849的说明书)的报道中，报道了这些可以用作经皮吸收性制剂的 活性成分。
作为用于眼疾治疗的经皮吸收性制剂，例如，还报道了具有药物包含 层的经皮吸收性眼用粘合制剂，所述药物包含层由包含药物和经皮吸收增 强剂的基底基体组成，所述药物要被传递到晶状体以及包括玻璃体、脉络 膜和视网膜的眼的后段(参见，国际公布号01/26648的小册子和欧洲专利 1221315的说明书)。此外，已经报道了包含作为毒蕈碱性受体激动剂的毛 果芸香碱或其盐的用于减少眼内压的经皮吸收体系(参见， JP-T-HEI-8-509716和美国专利5,869,086的说明书)。然而，这些报道没有 对促进流泪的描述。
即，在上述任何参考文献中，都没有对经皮吸收性类型的流泪促进制 剂的描述或公开，所述流泪促进制剂包含作为毒蕈碱性受体激动剂的杂环 螺环化合物。
也报道了一种要施用到包括眼睑前表面的皮肤表面的用于眼疾治疗的 经皮吸收性制剂，所述经皮吸收性制剂通过皮肤渗透将眼疾用治疗药物递 送到眼的局部组织，而不需由全身血流介导(国际公布号04/064817的小册 子)，但是此报道没有描述促进流泪的经皮吸收性制剂，也没有关于抑制副 作用例如瞳孔缩小的任何描述。
发明内容
本发明的一个目的是提供经皮吸收性眼用制剂，所述眼用制剂可以保 持促进流泪的杂环螺环化合物或其盐的治疗有效浓度，并且产生较少的副 作用例如瞳孔缩小。
本发明的另一个目的是提供经皮吸收性眼用制剂，当将所述眼用制剂 对眼睑皮肤表面给药，以使杂环螺环化合物或其盐基本上经皮直接从眼睑 皮肤传递到眼的局部组织，而非通过体循环传递到眼的局部组织时，所述 眼用制剂显示比对除眼睑皮肤表面之外的部位给药时更持续的流泪促进 效果。
本发明人就实现上述目的的目标而进行了深入细致的研究，结果发现， 通过将包含杂环螺环化合物或其盐的经皮吸收性眼用制剂对眼睑皮肤表 面给药，可以在较少副作用例如瞳孔缩小的情况下持续促进流泪，基于此 发现进行了进一步的研究，并且开发了本发明。
因此，本发明如下：
(1)一种经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性眼用制剂包含作为活性 成分的由通式(I)表示的杂环螺环化合物或其药用盐：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，
X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
(2)(1)中所述的经皮吸收性眼用制剂，将所述经皮吸收性眼用制剂给药 至眼睑皮肤表面。
(3)(1)或(2)中所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性眼用制剂 促进流泪。
(4)(1)至(3)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，其中，通式(I)中 的环A是其氮原子由低级烷基取代的哌啶环，X是氧原子，Y是羰基或亚 乙烯基，R1是低级烷基，并且R2、R3和R4的每一个都是氢原子。
(5)(1)至(3)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，其中，所述活性 成分是一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L-酒 石酸盐。
(6)(1)至(5)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，其中，包含的活 性成分的量为0.1至40重量％。
(7)(1)至(6)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂还包含吸收增强剂。
(8)(7)中所述的经皮吸收性眼用制剂，其中含有的所述吸收增强剂的量 为1至60重量％。
(9)(7)或(8)中所述的经皮吸收性眼用制剂，其中所述吸收增强剂为肉 豆蔻酸异丙酯。
(10)(1)至(9)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂是粘合制剂。
(11)(1)至(9)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂是软膏剂。
(12)(1)至(9)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂是凝胶剂。
(13)一种商业包装，所述商业包装包括(1)至(12)中的任一项所述的经皮 吸收性眼用制剂和书面材料(written matter)，所述书面材料陈述对促进流泪 的制剂的用途以及所述制剂比滴注用制剂产生更少瞳孔缩小的解释。
(14)一种通过将经皮吸收性眼用制剂对眼睑皮肤表面给药以促进流泪 的方法，所述经皮吸收性眼用制剂包含作为活性成分的由通式(I)表示的杂 环螺环化合物或其药用盐：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，
X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
(15)由通式(I)表示的用于生产经皮吸收性眼用制剂的杂环螺环化合物 或其药用盐的用途：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，
X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
根据本发明，可以提供一种对眼睑皮肤表面给药时能够促进流泪的含 有杂环螺环化合物或其盐的经皮吸收性眼用制剂，以及一种通过将该经皮 吸收性制剂对眼睑皮肤表面给药来促进流泪的方法。此外，本发明的经皮 吸收性眼用制剂是产生很少副作用例如瞳孔缩小的高度安全制剂，所述副 作用例如瞳孔缩小是在使用用于直接对眼给药的制剂例如眼用溶液的情 况下观察到的。
本发明的经皮吸收性眼用制剂还是一种这样的制剂，当将所述眼用制 剂对眼睑皮肤表面给药，以使杂环螺环化合物或其盐基本上经皮直接从眼 睑皮肤传递到眼的局部组织，而非通过体循环传递到眼的局部组织时，所 述眼用制剂显示了比对除眼睑皮肤表面之外的部位给药时更持续的流泪 促进效果。
因此，由于本发明的经皮吸收性眼用制剂能够持续地促进流泪，具有 较少的诸如瞳孔缩小的副作用，因此它用作用于干眼症的预防剂/治疗剂， 例如，与诸如泪腺分泌不足、干眼综合征、舍格伦综合征、干燥性角膜结 膜炎、斯-约综合征、睑缘炎、和睑板腺炎的眼疾有关的干眼症，与VDT(视 觉显示终端)工作和隐形眼镜的配戴等有关的干眼症等。
附图简述
图1是曲线图，所述曲线图显示，在试验例1中，在将含有化合物A 的粘合制剂(实施例1)(在上和下眼睑给药组中的施用眼，n＝3；在上和下 眼睑给药组中的对侧眼，n＝3；在背部给药组中的双眼，n＝6)、不含化合 物A的粘合制剂(比较例1)(在上和下眼睑给药组中的施用眼，n＝3)和含有 化合物A的眼用溶液(比较例2)(在滴注以后10分钟至2小时，n＝8)给药 后所分泌的眼泪量的增加。每一值表示平均值±标准误差。
图2是曲线图，所述曲线图显示，在试验例2中，在将含有化合物A 的粘合制剂(实施例1)(在上和下眼睑给药组中的施用眼，n＝3；在背部给 药组中的双眼，n＝6)、不含化合物A的粘合制剂(比较例1)(在上和下眼睑 给药组中的施用眼，n＝3)和含有化合物A的眼用溶液(比较例2)(在滴注以 后10分钟至2小时，n＝8)给药后，瞳孔直径的变化。每一值表示平均值 ±标准误差。
图3是曲线图，所述曲线图显示，在试验例3中，在将含有化合物A 的软膏剂(实施例2)(在施用以后1小时，n＝2；在施用以后2至6小时，n ＝3)、不含化合物A的软膏剂(比较例3)(n＝2)和含有化合物A(比较例4)(n ＝3)的眼用溶液给药以后所分泌的眼泪量的增加。每一值表示平均值±标 准误差。
图4是曲线图，所述曲线图显示，在试验例4中，在将含有化合物A 的软膏剂(实施例2)(在施用以后1小时，n＝2；在施用以后2至6小时，n ＝3)、不含化合物A的软膏剂(比较例3)(n＝2)和含有化合物A(比较例4)(n ＝3)的眼用溶液给药以后瞳孔直径的变化。每一值表示平均值±标准误差。
实施本发明的最佳方式
本发明的经皮吸收性眼用制剂(以下还简单地称为本发明的经皮吸收 性制剂)含有作为活性成分的由以上通式(I)表示的杂环螺环化合物或其药 用盐(以下还称为本化合物)。
在对于以上通式(I)的定义中，除非另外规定，术语“低级”是指具有 1至6个碳原子的直链或支链的碳链。因此，作为“低级烷基”的实例， 可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙 基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁 基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、 3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲 基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。作为“低级烷酰基” 的实例，可以提及甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、 异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。作为“低级烷氧羰基”的实例，可以提 及甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、 仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧 羰基、己氧羰基等。作为“低级烷氧基”的实例，可以提及甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧 基(pentyloxy)(戊氧基(amyloxy))、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基 丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。作为“低级烷硫 基”的实例，可以提及甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲 丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、2-甲基丁硫基、1，2-二甲基丙硫 基、1-乙基丙硫基、己硫基等。作为“低级烷酰氧基”的实例，可以提及 甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异 戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。作为“低级烷酰硫基”的实例，可 以提及甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、戊酰硫 基、异戊酰硫基、新戊酰硫基、己酰硫基等。
作为通过由环A表示的哌啶环的氮原子和任选的非螺结合的碳原子经 由低级亚烷基任选形成的桥的实例，可以提及1-氮杂双环[2.2.1]庚烷环、 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷环(quinucridine环)、1-氮杂双环[3.2.2]壬烷环、1-氮 杂双环[3.3.1]庚烷环、1-氮杂双环[2.2.1]辛烷环、1-氮杂双环[3.3.1]壬烷环、 7，7-二甲基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷环等。作为卤素原子的实例，可以提及 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。作为由Alk表示的“低级亚烷基” 的实例，可以提及1，2-亚乙基、三亚甲基、1-或2-甲基亚乙基、1-或2-乙 基亚乙基、1-或2-丙基亚乙基、1-或2-异丙基亚乙基、1-或2-丁基亚乙基、 1，2-二甲基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基、1-乙基-2-甲基亚乙基、2-乙基-1- 甲基亚乙基、1-或2-或3-甲基三亚甲基、1-或2-或3-乙基三亚甲基、1-或 2-或3-丙基三亚甲基、1-或2-或3-异丙基三亚甲基、1，2-或1，3-或2，3-二甲 基三亚甲基、1，2-或1，3-或2，3-二乙基三亚甲基、1，2，3-三甲基三亚甲基、 1，2，3-三甲基亚甲基等。
作为由通式(I)表示的化合物的药用盐的实例，可以提及与下列酸的酸 加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机 酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、 苹果酸、酒石酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸； 等。这些盐还包括它们的溶剂合物产物。在由通式(I)表示的化合物中，可 以存在不对称碳原子和双键；在本发明中，这样的化合物可以包括光学异 构体和几何异构体。这些异构体本身可以通过已知的方法分离和提纯；在 本发明中，可以以混合物形式和以分离状态使用单独的异构体。在本发明 中特别优选的是由通式(I)表示的化合物，其中环A是其氮原子由低级烷 基，具体是由具有1至4个碳原子的烷基取代的哌啶环；X是氧原子；R1 是低级烷基，具体是具有1至4个碳原子的烷基；R2、R3和R4的每一个 都是氢原子；和Y是羰基或亚乙烯基，具体地是2，8-二甲基-3-亚甲基-1- 氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷或2-乙基-8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-3-酮，更 具体地是一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L- 酒石酸盐。
可以按JP-B-HEI-5-44948或/和WO92/20683中所述的方法制备由通式 (I)表示的化合物。例如，可以通过进行具有相应于适当保护的环A的杂环 的杂环亚基乙酸酯(heterocyclic ylidene acetic acid ester)和羟基(或巯基)烷 基羧酸(或硫代羧酸)酯的缩合环化反应，并且需要时除去保护基团来制备 该化合物。并且还可以通过用碘处理链烯基取代的杂环醇，并且需要时除 去保护基团来制备该化合物。作为由通式(I)表示的最优选的化合物，可以 按JP-B-HEI-5-44948的实施例5中和WO92/20683的实施例1中所述的方 法制备一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L-酒 石酸盐。
本发明的经皮吸收性制剂可以是给药到包括眼睑的皮肤表面时能够将 本化合物递送到眼的局部组织的任何制剂；例如，可以提及外用制剂如粘 合制剂、软膏剂、凝胶剂和霜剂，优选粘合制剂、软膏剂和凝胶剂。在给 药方法和给药部位方面，由于本发明的软膏剂被给药到眼睑皮肤表面，因 此它与以直接施用到眼的意图而直接施用到结膜囊的眼用软膏剂明显不 同。如此处所使用的，粘合制剂是指施用到皮肤的制剂，例如糊剂 (cataplasm)、贴剂、胶带和膏药。
在本发明中，眼睑皮肤表面是指上眼睑和下眼睑的皮肤表面及其附近。
当调节要包含在制剂中的本化合物的选择(choice)和量等时，本发明的 经皮吸收性制剂能够持续地促进流泪。本发明的经皮吸收性制剂允许对有 效促进流泪的本发明的化合物的容易调节。
如果需要，可以适当地向本发明的经皮吸收性制剂中加入作为添加剂 的普通用于药物制造中的任选成分，只要不影响本发明的效果即可。例如， 可以提及软膏剂基质、凝胶剂基质、粘合制剂用基质基体、溶剂、油、表 面活性剂、树胶、树脂、吸收增强剂、润湿剂等。
作为软膏剂基质的实例，可以提及油/脂肪基质，例如，矿脂、石蜡、 塑性基质(plastibase)、聚硅氧烷、植物油、猪脂、蜡和简单软膏剂；乳剂 基质，例如亲水性软膏剂(雪花膏)、亲水性矿脂、纯化羊毛脂、吸收软膏 剂、含水羊毛脂和亲水性塑料基质(冷霜)；等。
作为凝胶剂基质的实例，可以提及的有：稠化聚合物，例如羧基乙烯 基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚环氧乙烷、聚丙烯酰胺、藻酸钠、明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、 瓜耳胶、黄原酸胶、琼脂、角叉菜聚糖和脱乙酰壳多糖；脂肪酸酯，例如， 肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和油酸丙二醇；脂肪酸，例如乳酸、月桂 酸、油酸、亚油酸和亚麻酸；脂族醇，例如月桂醇和油醇；烃，例如角鲨 烯和角鲨烷；等。
作为溶剂的实例，可以提及净化水、乙醇、低级醇、醚、吡咯烷酮、 乙酸乙酯等。
作为油，可以提及普通用于皮肤外用制剂的挥发性和非挥发性油、溶 剂、树脂等，并且这些可以在室温下以任意的液体、糊剂和固体的形式来 使用。例如，可以提及的有：高级醇，例如鲸蜡醇和异硬脂醇；脂肪酸， 例如异硬脂酸和油酸；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、乙二醇、丙二醇和 聚乙二醇；酯，例如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、肉豆蔻 酸异丙酯和一硬脂酸甘油；等。
作为表面活性剂的实例，可以使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活 性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂。
作为阴离子表面活性剂的实例，可以提及脂肪酸盐、烷基硫酸盐、聚 氧乙烯烷基硫酸盐、烷基硫代羧酸盐、烷基醚羧酸盐等。
作为阳离子表面活性剂的实例，可以提及胺盐、季铵盐等。
作为非离子表面活性剂的实例，可以提及聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧 乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等。
作为两性表面活性剂的实例，可以提及烷基甜菜碱、二甲基烷基甘氨 酸、卵磷脂等。
作为树胶和树脂的实例，可以提及的有：聚丙烯酸钠、纤维素醚、藻 酸钙、羧乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯吡咯烷酮基聚合物、乙 烯醇-乙烯吡咯烷酮共聚物、氮取代的丙烯酰胺-基聚合物、聚丙烯酰胺、 阳离子聚合物例如阳离子化的瓜耳胶、二甲基丙烯酰基铵 (dimethylacrylammonium)-基聚合物、丙烯酰基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共 聚物、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、普鲁兰、琼脂、明胶、罗望子 多糖、黄原酸胶、角叉菜聚糖、脱乙酰壳多糖、高-甲氧基果胶、低-甲氧 基果胶、瓜耳胶、阿拉伯树胶、结晶纤维素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐树 胶、黄蓍胶、海藻酸、清蛋白、酪蛋白、凝胶多糖、结冷胶(gellan gum)、 葡聚糖、纤维素、聚乙烯亚胺、高度聚合的聚乙二醇、阳离子化的硅氧烷 聚合物、合成胶乳、丙烯酰硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基硅酸、氟化硅氧烷 树脂等。
作为吸收增强剂的实例，可以提及的有：1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、 焦硫代癸烷、油醇、月桂酸、油酸、十二烷基硫酸钠、d-柠檬烯、1-薄荷 醇、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、N-月桂酰基肌氨酸、肉豆蔻酸异丙酯、 棕榈酸异丙酯、富马酸、马来酸、山梨酸、甘草酸、乳酸肉豆蔻酯、乳酸 鲸蜡酯、聚氧乙烯油烯醚、月桂酸二乙醇酰胺酯、多元醇、甘油、丙二醇、 二乙醇胺、三异丙醇胺、三乙醇胺等。这些可以以2种以上的组合来使用。 优选肉豆蔻酸异丙酯。
作为用于粘合制剂的基质基体的实例，可以提及的有：丙烯酸类粘合 剂、硅氧烷基粘合剂、橡胶基粘合剂等；可以适当地从这些物质中选择一 种。还可以以保持在普通用于施用到皮肤的制剂的载体或不与本发明的使 用相干扰的材料的其它载体的一个面上的状态来使用基体。
作为丙烯酸类粘合剂的实例，可以提及的有：丙烯酸-丙烯酸辛基酯共 聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、2-丙烯酸乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮 共聚物、甲基丙烯酸丁酯-丙烯酸酯共聚物等。
作为硅氧烷基粘合剂的实例，可以提及的有：聚甲基苯基硅氧烷共聚 物、丙烯酸-二甲基硅氧烷共聚物等。
作为橡胶基粘合剂的实例，可以提及的有：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯 共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、天然橡胶、聚异丁烯、聚 丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等，在需要时向其中加入增粘剂树脂、 软化剂等。
作为润湿剂的实例，可以提及的有：甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、麦 芽糖醇、丙二醇1，3-丁二醇、氢化麦芽糖糖浆等。
可以通过常规方法制备本发明的经皮吸收性制剂。例如，在软膏剂的 情况下，可以通过将本化合物和软膏剂基质以及需要时的溶剂、油、表面 活性剂、树胶、树脂、吸收增强剂、润湿剂等充分混合来制备软膏剂。在 凝胶剂的情况下，可以通过下列方法来制备凝胶剂：向凝胶剂基质中加入 溶剂，用pH调节剂中和得到的混合物，将该混合物与需要时加入的溶剂、 油、表面活性剂、树胶、树脂、吸收增强剂、润湿剂等混合；向其中加入 本化合物；和彻底捏和该混合物。在粘合制剂(糊剂、贴剂、胶带、膏药) 的情况下，可以通过下列方法制备粘合制剂：向本化合物中加入基质基体 和/或树胶，以及需要时的溶剂、油、表面活性剂、树脂、吸收增强剂、润 湿剂等；将所述成分充分混合；将得到的软膏剂材料铺展在载体例如无纺 布、织物(woven cloth)、塑性膜(包括片材)或包含它们的组合的膜之上；用 释放衬垫(release liner)涂布该材料，或将该材料铺展在释放衬垫之上；和 将该材料压制粘合到上述载体上。载体优选具有允许施用到眼睑皮肤表面 的柔性，以及考虑到制剂韧性、在施用时的不适感和紧密接触性质，根据 剂量形式而适当选择它的厚度，优选在10至3000μm范围内。包含杂环 螺环化合物或其盐的本发明的经皮吸收性制剂可以不仅由上述成分补充， 还可以由稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、交联剂、pH调节剂、紫外线吸收 剂等来补充，只要本发明的效果不受影响即可。
相对于100重量份的基质，本化合物以通常0.1至60重量份，优选1 至40重量份，更优选5至40重量份的比例来使用。
优选地，包含在本发明的经皮吸收性制剂中的本化合物的量通常为0.1 至40重量％，更优选1至30重量％，特别优选5至30重量％。当将本发 明的经皮吸收性制剂用作粘合制剂时，包含的本化合物的量在优选1至40 重量％、更优选5至30重量％、特别优选15至30重量％的范围内。当将 本发明的经皮吸收性制剂用作软膏剂或凝胶剂时，包含的本化合物的量在 优选0.1至40重量％、更优选1至30重量％、特别优选5至30重量％的 范围内。
包含在本发明的经皮吸收性制剂中的吸收增强剂的量通常为1至60 重量％，更优选5至50重量％，特别优选10至40重量％。当将本发明的 经皮吸收性制剂用作粘合制剂时，包含的吸收增强剂的量在优选5至60 重量％、更优选10至50重量％、特别优选20至40重量％的范围内。当 将本发明的经皮吸收性制剂用作软膏剂或凝胶剂时，包含的本吸收增强剂 的量在优选1至60重量％、更优选5至50重量％、特别优选10至40重 量％的范围内。
在本发明的经皮吸收性制剂中的本化合物和吸收增强剂的含量比在通 常1至20重量份的吸收增强剂对1重量份的本化合物、优选1至10重量 份的吸收增强剂对1重量份的本化合物、更优选1至5重量份的吸收增强 剂对1重量份的本化合物的范围内。当将本发明的经皮吸收性制剂用作粘 合制剂时，本化合物和吸收增强剂的含量比在优选1至20重量份的吸收 增强剂对1重量份的本化合物、更优选1.5至10重量份的吸收增强剂对1 重量份的本化合物、特别优选2至10重量份的吸收增强剂对1重量份的 本化合物的范围内。当将本发明的经皮吸收性制剂用作软膏剂或凝胶剂 时，本化合物和吸收增强剂的含量比在优选1至20重量份的吸收增强剂 对1重量份的本化合物、更优选1至10重量份的吸收增强剂对1重量份 的本化合物、特别优选1至5重量份的吸收增强剂对1重量份的本化合物 的范围内。
只要不妨碍实现本发明的任何目标，可以用除本化合物之外的药物成 分来配制本发明的经皮吸收性制剂，例如甾族或非甾族抗炎剂、抗菌剂、 抗变态反应剂、抗组胺剂、抗病毒剂、血管收缩剂、白内障药物、青光眼 药物、扩瞳剂等。
在本发明的经皮吸收性制剂和药物组合物中，本化合物的剂量取决于 患者的病症和年龄、剂型等而变化，并且通常为约0.01mg至10g/天、优 选约0.1mg至1g/天、更优选约1mg至0.2g/天，在需要时，作为对于成 人的每日剂量，以1至5个分开的部分将其给药。
由于本发明的经皮吸收性制剂能够持续地促进流泪，并且比滴眼剂产 生较少的以及更温和的副作用例如瞳孔缩小，因此它可以用作用于例如下 列干眼症的预防/治疗药剂：与眼疾诸如泪腺分泌不足、干眼症综合征、舍 格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、斯-约综合征、睑缘炎和睑板腺炎有关的 干眼症；与VDT(视觉显示终端)工作、隐形眼镜的配戴等有关的干眼症； 等。
对给药的受试者没有限制，本发明的经皮吸收性制剂和药物组合物用 于各种哺乳动物诸如人、猴、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猪、狗、马和牛中 的干眼症和其它的治疗。
此外，本发明提供了一种包含本发明的经皮吸收性制剂的商业包装， 以及一种陈述对用于促进流泪的制剂的使用以及该制剂产生比滴注用制 剂更少瞳孔缩小的解释的书面材料。
在本发明的商业包装中，作为书面材料，可以提及的是称为包装插入 物的书面材料，所述书面材料陈述关于预期用途、指示、给药方法等的注 意要点。
实施例
以下借助于下列实施例和试验例更详细地描述本发明，然而，所述实 施例和试验例仅用于说明性的目的，而决不限制本发明的范围。
在以下实施例和试验例中，作为杂环螺环化合物，使用一水合 (-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L-酒石酸盐。
(实施例1：含有化合物A的粘合制剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 丙烯酸类共聚物(PE-300) 聚异氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯 0.6g 2.4g 2.97 g(按固体含量计) 0.003g(按固体含量计) 适量 总量 6g
将约2mL的乙酸乙酯加入到在研钵中预先研磨的化合物A中，将这 些成分一起混合，然后在一次性杯(disposable cup)中声波振荡约30分钟以 均匀分散化合物A，此后，加入肉豆蔻酸异丙酯(由和光纯药工业株式会社 (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)生产)，并且将该成分充分混合。其后， 依次加入7.425g作为粘合剂基质的丙烯酸类聚合物(PE-300，固体含量约 40％(在乙酸乙酯/甲苯中)，由恩希爱工业有限公司(Nippon Carbide Industries Co.Ltd.)生产)和0.03g作为交联剂的聚异氰酸酯化合物 (CK401，固体含量约10％(在甲苯中)，由恩希爱工业有限公司(Nippon Carbide Industries Co.Ltd.)生产)，并且将该成分充分混合。在脱气以后， 使用刮刀或贝克涂药器(Baker applicator)将该混合物铺展在释放衬垫之上， 并且使其静置直至有机溶剂挥发。随后，将载体放置在该衬垫上，并且在 压力下使用辊进行结合，然后将该载体和衬垫在恒温室中于约40℃保持8 至12小时以引起交联，并且将得到的产物用作含有化合物A的粘合制剂。
(实施例2：含有化合物A的软膏剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 白矿脂 0.4g 0.8g 0.8g 总量 2g
根据以上所示配方将白矿脂和肉豆蔻酸异丙酯充分混合，将化合物A 加入到得到的混合软膏剂基质中，将这些成分充分捏和，并且将得到的产 物用作含有化合物A的软膏剂。
(实施例3：含有化合物A的凝胶剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 2％羧基乙烯基聚合物凝胶剂 0.3g 1.2g 1.5g 总量 3g
将1g的羧基乙烯基聚合物渐渐加入到49mL的净化水中，并且充分 分散和溶胀，此后，加入1mL的8N NaOH以中和该混合物，并且将此混 合物用作透明2％羧酸乙烯基聚合物凝胶剂基质。将肉豆蔻酸异丙酯加入 到1.5g的此凝胶剂基质中，并且将该成分混合。此外，加入化合物A， 将所述成分充分捏和，并且将此混合物用作含有化合物A的凝胶剂。
(实施例4：含有化合物A的糊剂)
化合物A 聚丙烯酸钠 甘油 薄荷油 净化水 0.3g 0.45g 0.3g 0.01g 适量 总量 3g
将净化水充分混合在聚丙烯酸钠和甘油中，以得到水合的软膏剂材料。 此外，加入薄荷油和化合物A，并且将所述成分充分捏和。将得到的混合 的软膏剂材料在载体(聚酯无纺布等)上铺展和成型，将释放衬垫放置在其 上，并且将得到的产物用作含有化合物A的糊剂。
(实施例5：含有化合物A的胶带)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 丙烯酸类共聚物(PE-300) 聚异氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯 0.3g 1.2g 1.485g(按固体含量计) 0.0015g(按固体含量计) 适量 总量 3g
将约2mL的乙酸乙酯加入到在研钵中预先研磨的化合物A中，将成 分一起混合，然后在一次性杯中声波振荡约30分钟以均匀分散化合物A， 此后，加入肉豆蔻酸异丙酯(由和光纯药工业株式会社生产)，并且将该成 分充分混合。其后，依次加入3.7125g作为粘合剂基质的丙烯酸类聚合物 (PE-300，固体含量约40％(在乙酸乙酯/甲苯中)，由恩希爱工业有限公司 生产)、0.015g作为交联剂的聚异氰酸酯化合物(CK401，固体含量约10％ (在甲苯中)，由恩希爱工业有限公司生产)，并且将该成分充分混合。在脱 气以后，使用刮刀或贝克涂药器将该混合物铺展在释放衬垫之上，并且使 其静置直至有机溶剂挥发。随后，将载体放置在该衬垫上，并且在压力下 使用辊进行结合，然后将该载体和衬垫在恒温室中于约40℃保持8至12 小时以引起交联，并且将得到的产物用作含有化合物A的胶带。
(实施例6：含有化合物A的粘合制剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 松香酯-基增粘性树脂 0.3g 0.6g 1.05g 1.05g 总量 3g
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香酯-基增粘性树脂和肉豆 蔻酸异丙酯溶解在甲苯中，并且将化合物A加入到该溶液中。将得到的粘 合剂涂布在硅氧烷处理的PET(聚对苯二甲酸乙二酯)膜上，并且在110℃ 干燥3分钟。随后，叠加另一PET膜，并且将得到的产物用作含有化合物 A的粘合制剂。
(比较例1：基质粘合制剂)
肉豆蔻酸异丙酯 丙烯酸类共聚物(PE-300) 聚异氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯 1.2g 1.782g(按固体含量计) 0.0018g(按固体含量计) 适量 总量 3g
在一次性杯中称出肉豆蔻酸异丙酯。其后，依次加入4.455g作为粘合 剂基质的丙烯酸类聚合物(PE-300，固体含量约40％(在乙酸乙酯/甲苯中)， 由恩希爱工业有限公司生产)和0.018g作为交联剂的聚异氰酸酯化合物 (CK401，固体含量约10％(在甲苯中)，由恩希爱工业有限公司生产)，并 且将该成分充分混合。在脱气以后，使用刮刀或贝克涂药器(Baker applicator)将该混合物铺展在释放衬垫之上，并且使其静置直至有机溶剂挥 发。随后，将载体放置在该衬垫上，并且在压力下使用辊进行结合，然后 将该载体和衬垫在恒温室中于约40℃保持8至12小时以引起交联，并且 将得到的产物用作含有化合物A的基质粘合制剂。
(比较例2：含有化合物A的眼用溶液)
化合物A 二水合磷酸二氢钠 氯化钠 氢氧化钠 净化水 1g 0.01g 0.09g 适量 适量 总量 10mL(pH7)
将二水合磷酸二氢钠和氯化钠加入并且溶解在约7mL的净化水中。 将化合物A加入并且溶解到此液体中，并且加入氢氧化钠以得到pH7。 加入净化水以使总量为10mL，并且将此溶液用作含有化合物A的眼用溶 液。
(比较例3：基质软膏剂)
肉豆蔻酸异丙酯 白矿脂 0.8g 1.2g 总量 2g
根据以上所示的配方将白矿脂和肉豆蔻酸异丙酯充分混合，并且将得 到的混合物用作基质软膏剂。
(比较例4：含有化合物A的眼用溶液)
化合物A 二水合磷酸二氢钠 氯化钠 氢氧化钠 净化水 2g 0.01g 0.09g 适量 适量 总量 10mL(pH7)
根据以上所示的配方，以与比较例2相同的方式制备溶液，并且将此 溶液用作含有化合物A的眼用溶液。
(试验例1：眼泪分泌试验(希尔默试验(Schirmer’s test))
(试验方法)
将兔(日本白(Japanese White)，雄性，年龄9至10周龄，2.0至2.7kg， 购自Kitayama LABES有限公司和Fukusaki Rabbit Warren)用于该试验。在 用于施用经皮吸收性制剂的准备中，预先将每一只兔的毛发除去。在通过 氯胺酮和赛拉嗪的组合的通常麻醉下，使用电剪和剃具以不伤害皮肤的方 式除去每一兔在眼睑周围和背部的毛发。将实施例1中制备的含有化合物 A的粘合制剂施用在每一兔的一只眼的每一上眼睑和下眼睑中约8cm2的 面积(约2cm×约4cm)(总计约16cm2)之上，而保持对侧眼不受处理。还 将实施例1中制备的含有化合物A的粘合制剂施用到背部皮肤的约16 cm2(约4cm×约4cm)的区域之上。对于对照组，与实施例1的含有化合物 A的粘合制剂的施用一样，将比较例1中制备的基质粘合制剂施用到上和 下眼睑的皮肤。在施用前和施用后，使用希尔默纸(Schirmer paper)(使用 Whatman 41号滤纸，由Showa Yakuhin Kako有限公司生产)随时间测量眼 泪的量。在测量眼泪的量之前5分钟，滴注10μL的0.4％盐酸奥布卡因 (Benoxil(注册商标)滴眼剂0.4％，由参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical Co.Ltd.)生产)以实现局部麻醉，并且用滤纸将下眼睑结膜 囊中的眼泪擦去，此后，对接受在上和下眼睑皮肤(n＝3)、对侧眼(无施用， n＝3)和在背部给药组中的双眼(n＝6)中给药的含有实施例1的化合物A的 粘合制剂的组中的施用眼，以及对接受在上和下眼睑皮肤(n＝3)中给药的 比较例1的基质粘合制剂的组中的施用眼，使用希尔默纸测量在1分钟内 分泌的眼泪量。
而且，将50μL在比较例2中制备的含有化合物A的眼用溶液滴注到 一只眼中，此后，进行相同的程序(在滴注之后10分钟至2小时：n＝8)。
关于作为参比的在施用前和施用后分泌的眼泪量(0mm/分钟)，测量在 施用前和施用后分泌的眼泪的量的增加。
(试验结果)
结果显示于图1中。
如图1中所示，与接受比较例2的制剂的组中的滴注眼相比，在接受 给药到上和下眼睑的实施例1的制剂的组中的施用眼中观察到了更加持续 的流泪。在接受给药到上和下眼睑的实施例1的制剂的组中的施用眼中， 比在背部给药组中分泌了更大量的眼泪。此外，在接受给药到上和下眼睑 的实施例1的制剂的组中的施用眼中，比在对侧眼(无施用)中分泌了更大 量的眼泪。
由此事实判断，在持续促进流泪的方面，看来本发明的经皮吸收性眼 用制剂好于用于直接对眼给药的眼用溶液。还可看出，当将本发明的制剂 给药到眼睑皮肤表面比当给药到其它部位更加促进流泪。这表明，当给药 到眼睑皮肤表面时所述制剂可以显示它的流泪促进效果，因为化合物A直 接从眼睑皮肤传递到眼的局部组织，而非通过体循环传递到眼的局部组 织。
(试验例2：对瞳孔直径的影响)
(试验方法)
与试验例1同时地测量瞳孔直径。用施用前和施用后的瞳孔直径(0mm) 作为参比，测量了在施用后和滴注后的瞳孔直径变化。该测量是使用电子 数字测径器(MAX-CAL，由Nippon Sokutei Kogyo制造)进行的。
(试验结果)
结果显示于图2中。
如图2中所示，在接受给药到上和下眼睑的实施例1的制剂的组中的 施用眼中，几乎没有观察到瞳孔缩小。在接受比较例2的制剂的组中的滴 注眼中，观察到严重的瞳孔缩小。
由此事实判断，可以看出，本发明的经皮吸收性眼用制剂比用于直接 对眼给药的眼用溶液产生较少的副作用例如瞳孔缩小以及伴随的一时性 黑蠓感。
(试验例3：眼泪分泌试验)(希尔默试验)
(试验方法)
将兔(日本白，雄性，年龄9至10周龄，2.0至3.0kg，购自Kitayama LABES有限公司和Fukusaki Rabbit Warren)用于该试验。在用于施用软膏 剂的准备中，预先将每一只兔的毛发除去。在通过氯胺酮和赛拉嗪的组合 的通常麻醉下，使用电剪和剃具以不伤害皮肤的方式除去每一兔在眼睑周 围和背部的毛发。将约7至约8mg(等于约2cm×约4cm＝约8cm2的面积) 在实施例2中制备的含有化合物A的软膏剂施用到每一只兔的一只眼的胶 带剥离区域(tap-stripped area)中的上眼睑和下眼睑的每一个皮肤，而保持 对侧眼不受处理。对于对照组，与实施例2的含有化合物A的软膏剂的使 用同样，将比较例3中制备的基质软膏剂施用到每一只兔的胶带剥离区域 中的上和下眼睑的皮肤。在施用前和施用后，使用希尔默纸(使用Whatman 41号滤纸，由Showa Yakuhin Kako有限公司生产)随时间测量眼泪的量。 在测量眼泪的量之前5分钟，滴注10μL的0.4％盐酸奥布卡因(Benoxil(注 册商标)滴眼剂0.4％，由参天制药株式会社生产)以实现局部麻醉，并且用 滤纸将下眼睑结膜囊中的眼泪擦去，此后，对接受实施例2的含有化合物 A的软膏剂的组中的施用眼(在施用后1小时：n＝2；在施用后2至6小时： n＝3)，以及对接受比较例3的基质软膏剂的组中的施用眼(n＝2)，使用希 尔默纸测量在1分钟内分泌的眼泪的量。
而且，将50μL在比较例4中制备的含有化合物A的眼用溶液滴注到 一只眼中，此后，进行相同的程序(n＝3)。
用施用前和滴注前分泌的眼泪的量(0mm/分钟)作为参比，测量在施用 前和施用后分泌的眼泪量的增加。
(试验结果)
结果显示于图3中。
如图3中所示，在接受实施例2的制剂的组中的施用眼中分泌了比在 接受比较例4的制剂的组中的滴注眼中更大量的眼泪。
由此事实判断，可以看出，在流泪促进方面，本发明的经皮吸收性眼 用制剂好于用于直接对眼给药的眼用溶液。
(试验例4：对瞳孔直径的影响)
(试验方法)
与试验例3同时地测量瞳孔直径。用施用前和滴注前的瞳孔直径(0mm) 作为参比，测量了在施用后和滴注后的瞳孔直径变化。该测量是使用电子 数字测径器(MAX-CAL，由Nippon Sokutei Kogyo制造)进行的。
(试验结果)
结果显示于图4中。
如图4中所示，在接受实施例2的制剂的组中的施用眼中，几乎没有 观察到瞳孔缩小。在接受比较例4的制剂的组中的滴注眼中，观察到严重 的瞳孔缩小。
由此事实判断，可以看出，本发明的经皮吸收性眼用制剂比用于直接 对眼给药的眼用溶液产生较少的副作用例如瞳孔缩小以及伴随的一时性 黑矇感。
由试验例1至4的上述结果判断，当对眼睑皮肤表面给药时，本发明 的经皮吸收性眼用制剂是通过包含在其中的化合物A持续促进流泪、具有 较少副作用例如瞳孔缩小的高度安全制剂。
工业实用性
根据本发明，可以提供对眼睑皮肤表面给药时能够促进流泪的含有杂 环螺环化合物或其盐的经皮吸收性眼用制剂，以及通过将该经皮吸收性制 剂对眼睑皮肤表面给药来促进流泪的方法。此外，本发明的经皮吸收性眼 用制剂是产生极少副作用例如瞳孔缩小的高度安全制剂，所述副作用例如 瞳孔缩小是在使用直接对眼给药制剂例如眼用溶液的情况下观察到的。
此申请基于在2005年7月26日于日本提交的日本专利申请 2005-216442，并且将其全部公开内容结合于此。
本发明的另一个目的是提供经皮吸收性眼用制剂，当将所述眼用制剂 对眼睑皮肤表面给药，以使杂环螺环化合物或其盐基本上经皮直接从眼睑 皮肤传递到眼的局部组织，而非通过体循环传递到眼的局部组织时，所述 眼用制剂显示比对除眼睑皮肤表面之外的部位给药时更持续的流泪促进 效果。
本发明人就实现上述目的的目标而进行了深入细致的研究，结果发现， 通过将包含杂环螺环化合物或其盐的经皮吸收性眼用制剂对眼睑皮肤表 面给药，可以在较少副作用例如瞳孔缩小的情况下持续促进流泪，基于此 发现进行了进一步的研究，并且开发了本发明。
因此，本发明如下：
(1)一种经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性眼用制剂包含作为活性 成分的由通式(I)表示的杂环螺环化合物或其药用盐：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，
X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
(2)(1)中所述的经皮吸收性眼用制剂，将所述经皮吸收性眼用制剂给药 至眼睑皮肤表面。
(3)(1)或(2)中所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性眼用制剂 促进流泪。
(4)(1)至(3)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，其中，通式(I)中 的环A是其氮原子由低级烷基取代的哌啶环，X是氧原子，Y是羰基或亚 乙烯基，R1是低级烷基，并且R2、R3和R4的每一个都是氢原子。
(5)(1)至(3)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，其中，所述活性 成分是一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L-酒 石酸盐。
(6)(1)至(5)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，其中，包含的活 性成分的量为0.1至40重量％。
(7)(1)至(6)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂还包含吸收增强剂。
(8)(7)中所述的经皮吸收性眼用制剂，其中含有的所述吸收增强剂的量 为1至60重量％。
(9)(7)或(8)中所述的经皮吸收性眼用制剂，其中所述吸收增强剂为肉 豆蔻酸异丙酯。
(10)(1)至(9)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂是粘合制剂。
(11)(1)至(9)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂是软膏剂。
(12)(1)至(9)中的任一项所述的经皮吸收性眼用制剂，所述经皮吸收性 眼用制剂是凝胶剂。
(13)一种商业包装，所述商业包装包括(1)至(12)中的任一项所述的经皮 吸收性眼用制剂和书面材料(written matter)，所述书面材料陈述对促进流泪 的制剂的用途以及所述制剂比滴注用制剂产生更少瞳孔缩小的解释。
(14)一种通过将经皮吸收性眼用制剂对眼睑皮肤表面给药以促进流泪 的方法，所述经皮吸收性眼用制剂包含作为活性成分的由通式(I)表示的杂 环螺环化合物或其药用盐：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，
X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
(15)由通式(I)表示的用于生产经皮吸收性眼用制剂的杂环螺环化合物 或其药用盐的用途：
[其中，环A表示其氮原子任选由低级烷基、低级烷酰基或低级烷氧羰基 取代的哌啶环，条件是哌啶环的氮原子与任选的非螺结合的碳原子任选经 由低级亚烷基形成桥，
X表示氧原子或硫原子，
Y表示羰基、硫代羰基、由下式表示的基团：
、由下式表示的基团：
或由下式表示的基团：
R1、R2和R3相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
R4表示氢原子、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基、或低级烷酰基，
R5表示卤素原子、羟基、巯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷酰氧基、 或低级烷酰硫基，
R6和R7相同或不同，并且各自表示氢原子或低级烷基，
Z1和Z2相同或不同，并且各自表示氧原子或硫原子，
Alk表示低级亚烷基]。
根据本发明，可以提供一种对眼睑皮肤表面给药时能够促进流泪的含 有杂环螺环化合物或其盐的经皮吸收性眼用制剂，以及一种通过将该经皮 吸收性制剂对眼睑皮肤表面给药来促进流泪的方法。此外，本发明的经皮 吸收性眼用制剂是产生很少副作用例如瞳孔缩小的高度安全制剂，所述副 作用例如瞳孔缩小是在使用用于直接对眼给药的制剂例如眼用溶液的情 况下观察到的。
本发明的经皮吸收性眼用制剂还是一种这样的制剂，当将所述眼用制 剂对眼睑皮肤表面给药，以使杂环螺环化合物或其盐基本上经皮直接从眼 睑皮肤传递到眼的局部组织，而非通过体循环传递到眼的局部组织时，所 述眼用制剂显示了比对除眼睑皮肤表面之外的部位给药时更持续的流泪 促进效果。
因此，由于本发明的经皮吸收性眼用制剂能够持续地促进流泪，具有 较少的诸如瞳孔缩小的副作用，因此它用作用于干眼症的预防剂/治疗剂， 例如，与诸如泪腺分泌不足、干眼综合征、舍格伦综合征、干燥性角膜结 膜炎、斯-约综合征、睑缘炎、和睑板腺炎的眼疾有关的干眼症，与VDT(视 觉显示终端)工作和隐形眼镜的配戴等有关的干眼症等。
附图简述
图1是曲线图，所述曲线图显示，在试验例1中，在将含有化合物A 的粘合制剂(实施例1)(在上和下眼睑给药组中的施用眼，n＝3；在上和下 眼睑给药组中的对侧眼，n＝3；在背部给药组中的双眼，n＝6)、不含化合 物A的粘合制剂(比较例1)(在上和下眼睑给药组中的施用眼，n＝3)和含有 化合物A的眼用溶液(比较例2)(在滴注以后10分钟至2小时，n＝8)给药 后所分泌的眼泪量的增加。每一值表示平均值±标准误差。
图2是曲线图，所述曲线图显示，在试验例2中，在将含有化合物A 的粘合制剂(实施例1)(在上和下眼睑给药组中的施用眼，n＝3；在背部给 药组中的双眼，n＝6)、不含化合物A的粘合制剂(比较例1)(在上和下眼睑 给药组中的施用眼，n＝3)和含有化合物A的眼用溶液(比较例2)(在滴注以 后10分钟至2小时，n＝8)给药后，瞳孔直径的变化。每一值表示平均值 ±标准误差。
图3是曲线图，所述曲线图显示，在试验例3中，在将含有化合物A 的软膏剂(实施例2)(在施用以后1小时，n＝2；在施用以后2至6小时，n ＝3)、不含化合物A的软膏剂(比较例3)(n＝2)和含有化合物A(比较例4)(n ＝3)的眼用溶液给药以后所分泌的眼泪量的增加。每一值表示平均值±标 准误差。
图4是曲线图，所述曲线图显示，在试验例4中，在将含有化合物A 的软膏剂(实施例2)(在施用以后1小时，n＝2；在施用以后2至6小时，n ＝3)、不含化合物A的软膏剂(比较例3)(n＝2)和含有化合物A(比较例4)(n ＝3)的眼用溶液给药以后瞳孔直径的变化。每一值表示平均值±标准误差。
实施本发明的最佳方式
本发明的经皮吸收性眼用制剂(以下还简单地称为本发明的经皮吸收 性制剂)含有作为活性成分的由以上通式(I)表示的杂环螺环化合物或其药 用盐(以下还称为本化合物)。
在对于以上通式(I)的定义中，除非另外规定，术语“低级”是指具有 1至6个碳原子的直链或支链的碳链。因此，作为“低级烷基”的实例， 可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙 基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁 基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、 3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲 基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。作为“低级烷酰基” 的实例，可以提及甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、 异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。作为“低级烷氧羰基”的实例，可以提 及甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、 仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧 羰基、己氧羰基等。作为“低级烷氧基”的实例，可以提及甲氧基、乙氧 基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧 基(pentyloxy)(戊氧基(amyloxy))、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基 丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。作为“低级烷硫 基”的实例，可以提及甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲 丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、新戊硫基、2-甲基丁硫基、1，2-二甲基丙硫 基、1-乙基丙硫基、己硫基等。作为“低级烷酰氧基”的实例，可以提及 甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异 戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等。作为“低级烷酰硫基”的实例，可 以提及甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、戊酰硫 基、异戊酰硫基、新戊酰硫基、己酰硫基等。
作为通过由环A表示的哌啶环的氮原子和任选的非螺结合的碳原子经 由低级亚烷基任选形成的桥的实例，可以提及1-氮杂双环[2.2.1]庚烷环、 1-氮杂双环[2.2.2]辛烷环(quinucridine环)、1-氮杂双环[3.2.2]壬烷环、1-氮 杂双环[3.3.1]庚烷环、1-氮杂双环[2.2.1]辛烷环、1-氮杂双环[3.3.1]壬烷环、 7，7-二甲基-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷环等。作为卤素原子的实例，可以提及 氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。作为由Alk表示的“低级亚烷基” 的实例，可以提及1，2-亚乙基、三亚甲基、1-或2-甲基亚乙基、1-或2-乙 基亚乙基、1-或2-丙基亚乙基、1-或2-异丙基亚乙基、1-或2-丁基亚乙基、 1，2-二甲基亚乙基、1，2-二乙基亚乙基、1-乙基-2-甲基亚乙基、2-乙基-1- 甲基亚乙基、1-或2-或3-甲基三亚甲基、1-或2-或3-乙基三亚甲基、1-或 2-或3-丙基三亚甲基、1-或2-或3-异丙基三亚甲基、1，2-或1，3-或2，3-二甲 基三亚甲基、1，2-或1，3-或2，3-二乙基三亚甲基、1，2，3-三甲基三亚甲基、 1，2，3-三甲基亚甲基等。
作为由通式(I)表示的化合物的药用盐的实例，可以提及与下列酸的酸 加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机 酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、 苹果酸、酒石酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，例如天冬氨酸和谷氨酸； 等。这些盐还包括它们的溶剂合物产物。在由通式(I)表示的化合物中，可 以存在不对称碳原子和双键；在本发明中，这样的化合物可以包括光学异 构体和几何异构体。这些异构体本身可以通过已知的方法分离和提纯；在 本发明中，可以以混合物形式和以分离状态使用单独的异构体。在本发明 中特别优选的是由通式(I)表示的化合物，其中环A是其氮原子由低级烷 基，具体是由具有1至4个碳原子的烷基取代的哌啶环；X是氧原子；R1 是低级烷基，具体是具有1至4个碳原子的烷基；R2、R3和R4的每一个 都是氢原子；和Y是羰基或亚乙烯基，具体地是2，8-二甲基-3-亚甲基-1- 氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷或2-乙基-8-甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-3-酮，更 具体地是一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L- 酒石酸盐。
可以按JP-B-HEI-5-44948或/和WO92/20683中所述的方法制备由通式 (I)表示的化合物。例如，可以通过进行具有相应于适当保护的环A的杂环 的杂环亚基乙酸酯(heterocyclic ylidene acetic acid ester)和羟基(或巯基)烷 基羧酸(或硫代羧酸)酯的缩合环化反应，并且需要时除去保护基团来制备 该化合物。并且还可以通过用碘处理链烯基取代的杂环醇，并且需要时除 去保护基团来制备该化合物。作为由通式(I)表示的最优选的化合物，可以 按JP-B-HEI-5-44948的实施例5中和WO92/20683的实施例1中所述的方 法制备一水合(-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L-酒 石酸盐。
本发明的经皮吸收性制剂可以是给药到包括眼睑的皮肤表面时能够将 本化合物递送到眼的局部组织的任何制剂；例如，可以提及外用制剂如粘 合制剂、软膏剂、凝胶剂和霜剂，优选粘合制剂、软膏剂和凝胶剂。在给 药方法和给药部位方面，由于本发明的软膏剂被给药到眼睑皮肤表面，因 此它与以直接施用到眼的意图而直接施用到结膜囊的眼用软膏剂明显不 同。如此处所使用的，粘合制剂是指施用到皮肤的制剂，例如糊剂 (cataplasm)、贴剂、胶带和膏药。
在本发明中，眼睑皮肤表面是指上眼睑和下眼睑的皮肤表面及其附近。
当调节要包含在制剂中的本化合物的选择(choice)和量等时，本发明的 经皮吸收性制剂能够持续地促进流泪。本发明的经皮吸收性制剂允许对有 效促进流泪的本发明的化合物的容易调节。
如果需要，可以适当地向本发明的经皮吸收性制剂中加入作为添加剂 的普通用于药物制造中的任选成分，只要不影响本发明的效果即可。例如， 可以提及软膏剂基质、凝胶剂基质、粘合制剂用基质基体、溶剂、油、表 面活性剂、树胶、树脂、吸收增强剂、润湿剂等。
作为软膏剂基质的实例，可以提及油/脂肪基质，例如，矿脂、石蜡、 塑性基质(plastibase)、聚硅氧烷、植物油、猪脂、蜡和简单软膏剂；乳剂 基质，例如亲水性软膏剂(雪花膏)、亲水性矿脂、纯化羊毛脂、吸收软膏 剂、含水羊毛脂和亲水性塑料基质(冷霜)；等。
作为凝胶剂基质的实例，可以提及的有：稠化聚合物，例如羧基乙烯 基聚合物、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯 烷酮、聚环氧乙烷、聚丙烯酰胺、藻酸钠、明胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、 瓜耳胶、黄原酸胶、琼脂、角叉菜聚糖和脱乙酰壳多糖；脂肪酸酯，例如， 肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和油酸丙二醇；脂肪酸，例如乳酸、月桂 酸、油酸、亚油酸和亚麻酸；脂族醇，例如月桂醇和油醇；烃，例如角鲨 烯和角鲨烷；等。
作为溶剂的实例，可以提及净化水、乙醇、低级醇、醚、吡咯烷酮、 乙酸乙酯等。
作为油，可以提及普通用于皮肤外用制剂的挥发性和非挥发性油、溶 剂、树脂等，并且这些可以在室温下以任意的液体、糊剂和固体的形式来 使用。例如，可以提及的有：高级醇，例如鲸蜡醇和异硬脂醇；脂肪酸， 例如异硬脂酸和油酸；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、乙二醇、丙二醇和 聚乙二醇；酯，例如肉豆蔻酸肉豆蔻酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、肉豆蔻 酸异丙酯和一硬脂酸甘油；等。
作为表面活性剂的实例，可以使用阴离子表面活性剂、阳离子表面活 性剂、非离子表面活性剂和两性表面活性剂。
作为阴离子表面活性剂的实例，可以提及脂肪酸盐、烷基硫酸盐、聚 氧乙烯烷基硫酸盐、烷基硫代羧酸盐、烷基醚羧酸盐等。
作为阳离子表面活性剂的实例，可以提及胺盐、季铵盐等。
作为非离子表面活性剂的实例，可以提及聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧 乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等。
作为两性表面活性剂的实例，可以提及烷基甜菜碱、二甲基烷基甘氨 酸、卵磷脂等。
作为树胶和树脂的实例，可以提及的有：聚丙烯酸钠、纤维素醚、藻 酸钙、羧乙烯基聚合物、乙烯-丙烯酸共聚物、乙烯吡咯烷酮基聚合物、乙 烯醇-乙烯吡咯烷酮共聚物、氮取代的丙烯酰胺-基聚合物、聚丙烯酰胺、 阳离子聚合物例如阳离子化的瓜耳胶、二甲基丙烯酰基铵 (dimethylacrylammonium)-基聚合物、丙烯酰基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共 聚物、聚氧乙烯-聚丙烯共聚物、聚乙烯醇、普鲁兰、琼脂、明胶、罗望子 多糖、黄原酸胶、角叉菜聚糖、脱乙酰壳多糖、高-甲氧基果胶、低-甲氧 基果胶、瓜耳胶、阿拉伯树胶、结晶纤维素、阿拉伯半乳聚糖、刺梧桐树 胶、黄蓍胶、海藻酸、清蛋白、酪蛋白、凝胶多糖、结冷胶(gellan gum)、 葡聚糖、纤维素、聚乙烯亚胺、高度聚合的聚乙二醇、阳离子化的硅氧烷 聚合物、合成胶乳、丙烯酰硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基硅酸、氟化硅氧烷 树脂等。
作为吸收增强剂的实例，可以提及的有：1-十二烷基氮杂环庚-2-酮、 焦硫代癸烷、油醇、月桂酸、油酸、十二烷基硫酸钠、d-柠檬烯、1-薄荷 醇、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙 酰胺、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、N-月桂酰基肌氨酸、肉豆蔻酸异丙酯、 棕榈酸异丙酯、富马酸、马来酸、山梨酸、甘草酸、乳酸肉豆蔻酯、乳酸 鲸蜡酯、聚氧乙烯油烯醚、月桂酸二乙醇酰胺酯、多元醇、甘油、丙二醇、 二乙醇胺、三异丙醇胺、三乙醇胺等。这些可以以2种以上的组合来使用。 优选肉豆蔻酸异丙酯。
作为用于粘合制剂的基质基体的实例，可以提及的有：丙烯酸类粘合 剂、硅氧烷基粘合剂、橡胶基粘合剂等；可以适当地从这些物质中选择一 种。还可以以保持在普通用于施用到皮肤的制剂的载体或不与本发明的使 用相干扰的材料的其它载体的一个面上的状态来使用基体。
作为丙烯酸类粘合剂的实例，可以提及的有：丙烯酸-丙烯酸辛基酯共 聚物、丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、2-丙烯酸乙基己酯-乙烯基吡咯烷酮 共聚物、甲基丙烯酸丁酯-丙烯酸酯共聚物等。
作为硅氧烷基粘合剂的实例，可以提及的有：聚甲基苯基硅氧烷共聚 物、丙烯酸-二甲基硅氧烷共聚物等。
作为橡胶基粘合剂的实例，可以提及的有：苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯 共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、天然橡胶、聚异丁烯、聚 丁烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物(EVA)等，在需要时向其中加入增粘剂树脂、 软化剂等。
作为润湿剂的实例，可以提及的有：甘油、聚乙二醇、山梨糖醇、麦 芽糖醇、丙二醇1，3-丁二醇、氢化麦芽糖糖浆等。
可以通过常规方法制备本发明的经皮吸收性制剂。例如，在软膏剂的 情况下，可以通过将本化合物和软膏剂基质以及需要时的溶剂、油、表面 活性剂、树胶、树脂、吸收增强剂、润湿剂等充分混合来制备软膏剂。在 凝胶剂的情况下，可以通过下列方法来制备凝胶剂：向凝胶剂基质中加入 溶剂，用pH调节剂中和得到的混合物，将该混合物与需要时加入的溶剂、 油、表面活性剂、树胶、树脂、吸收增强剂、润湿剂等混合；向其中加入 本化合物；和彻底捏和该混合物。在粘合制剂(糊剂、贴剂、胶带、膏药) 的情况下，可以通过下列方法制备粘合制剂：向本化合物中加入基质基体 和/或树胶，以及需要时的溶剂、油、表面活性剂、树脂、吸收增强剂、润 湿剂等；将所述成分充分混合；将得到的软膏剂材料铺展在载体例如无纺 布、织物(woven cloth)、塑性膜(包括片材)或包含它们的组合的膜之上；用 释放衬垫(release liner)涂布该材料，或将该材料铺展在释放衬垫之上；和 将该材料压制粘合到上述载体上。载体优选具有允许施用到眼睑皮肤表面 的柔性，以及考虑到制剂韧性、在施用时的不适感和紧密接触性质，根据 剂量形式而适当选择它的厚度，优选在10至3000μm范围内。包含杂环 螺环化合物或其盐的本发明的经皮吸收性制剂可以不仅由上述成分补充， 还可以由稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、交联剂、pH调节剂、紫外线吸收 剂等来补充，只要本发明的效果不受影响即可。
相对于100重量份的基质，本化合物以通常0.1至60重量份，优选1 至40重量份，更优选5至40重量份的比例来使用。
优选地，包含在本发明的经皮吸收性制剂中的本化合物的量通常为0.1 至40重量％，更优选1至30重量％，特别优选5至30重量％。当将本发 明的经皮吸收性制剂用作粘合制剂时，包含的本化合物的量在优选1至40 重量％、更优选5至30重量％、特别优选15至30重量％的范围内。当将 本发明的经皮吸收性制剂用作软膏剂或凝胶剂时，包含的本化合物的量在 优选0.1至40重量％、更优选1至30重量％、特别优选5至30重量％的 范围内。
包含在本发明的经皮吸收性制剂中的吸收增强剂的量通常为1至60 重量％，更优选5至50重量％，特别优选10至40重量％。当将本发明的 经皮吸收性制剂用作粘合制剂时，包含的吸收增强剂的量在优选5至60 重量％、更优选10至50重量％、特别优选20至40重量％的范围内。当 将本发明的经皮吸收性制剂用作软膏剂或凝胶剂时，包含的本吸收增强剂 的量在优选1至60重量％、更优选5至50重量％、特别优选10至40重 量％的范围内。
在本发明的经皮吸收性制剂中的本化合物和吸收增强剂的含量比在通 常1至20重量份的吸收增强剂对1重量份的本化合物、优选1至10重量 份的吸收增强剂对1重量份的本化合物、更优选1至5重量份的吸收增强 剂对1重量份的本化合物的范围内。当将本发明的经皮吸收性制剂用作粘 合制剂时，本化合物和吸收增强剂的含量比在优选1至20重量份的吸收 增强剂对1重量份的本化合物、更优选1.5至10重量份的吸收增强剂对1 重量份的本化合物、特别优选2至10重量份的吸收增强剂对1重量份的 本化合物的范围内。当将本发明的经皮吸收性制剂用作软膏剂或凝胶剂 时，本化合物和吸收增强剂的含量比在优选1至20重量份的吸收增强剂 对1重量份的本化合物、更优选1至10重量份的吸收增强剂对1重量份 的本化合物、特别优选1至5重量份的吸收增强剂对1重量份的本化合物 的范围内。
只要不妨碍实现本发明的任何目标，可以用除本化合物之外的药物成 分来配制本发明的经皮吸收性制剂，例如甾族或非甾族抗炎剂、抗菌剂、 抗变态反应剂、抗组胺剂、抗病毒剂、血管收缩剂、白内障药物、青光眼 药物、扩瞳剂等。
在本发明的经皮吸收性制剂和药物组合物中，本化合物的剂量取决于 患者的病症和年龄、剂型等而变化，并且通常为约0.01mg至10g/天、优 选约0.1mg至1g/天、更优选约1mg至0.2g/天，在需要时，作为对于成 人的每日剂量，以1至5个分开的部分将其给药。
由于本发明的经皮吸收性制剂能够持续地促进流泪，并且比滴眼剂产 生较少的以及更温和的副作用例如瞳孔缩小，因此它可以用作用于例如下 列干眼症的预防/治疗药剂：与眼疾诸如泪腺分泌不足、干眼症综合征、舍 格伦综合征、干燥性角膜结膜炎、斯-约综合征、睑缘炎和睑板腺炎有关的 干眼症；与VDT(视觉显示终端)工作、隐形眼镜的配戴等有关的干眼症； 等。
对给药的受试者没有限制，本发明的经皮吸收性制剂和药物组合物用 于各种哺乳动物诸如人、猴、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猪、狗、马和牛中 的干眼症和其它的治疗。
此外，本发明提供了一种包含本发明的经皮吸收性制剂的商业包装， 以及一种陈述对用于促进流泪的制剂的使用以及该制剂产生比滴注用制 剂更少瞳孔缩小的解释的书面材料。
在本发明的商业包装中，作为书面材料，可以提及的是称为包装插入 物的书面材料，所述书面材料陈述关于预期用途、指示、给药方法等的注 意要点。
实施例
以下借助于下列实施例和试验例更详细地描述本发明，然而，所述实 施例和试验例仅用于说明性的目的，而决不限制本发明的范围。
在以下实施例和试验例中，作为杂环螺环化合物，使用一水合 (-)-(S)-2，8-二甲基-3-亚甲基-1-氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷L-酒石酸盐。
(实施例1：含有化合物A的粘合制剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 丙烯酸类共聚物(PE-300) 聚异氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯 0.6g 2.4g 2.97 g(按固体含量计) 0.003g(按固体含量计) 适量 总量 6g
将约2mL的乙酸乙酯加入到在研钵中预先研磨的化合物A中，将这 些成分一起混合，然后在一次性杯(disposable cup)中声波振荡约30分钟以 均匀分散化合物A，此后，加入肉豆蔻酸异丙酯(由和光纯药工业株式会社 (Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)生产)，并且将该成分充分混合。其后， 依次加入7.425g作为粘合剂基质的丙烯酸类聚合物(PE-300，固体含量约 40％(在乙酸乙酯/甲苯中)，由恩希爱工业有限公司(Nippon Carbide Industries Co.Ltd.)生产)和0.03g作为交联剂的聚异氰酸酯化合物 (CK401，固体含量约10％(在甲苯中)，由恩希爱工业有限公司(Nippon Carbide Industries Co.Ltd.)生产)，并且将该成分充分混合。在脱气以后， 使用刮刀或贝克涂药器(Baker applicator)将该混合物铺展在释放衬垫之上， 并且使其静置直至有机溶剂挥发。随后，将载体放置在该衬垫上，并且在 压力下使用辊进行结合，然后将该载体和衬垫在恒温室中于约40℃保持8 至12小时以引起交联，并且将得到的产物用作含有化合物A的粘合制剂。
(实施例2：含有化合物A的软膏剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 白矿脂 0.4g 0.8g 0.8g 总量 2g
根据以上所示配方将白矿脂和肉豆蔻酸异丙酯充分混合，将化合物A 加入到得到的混合软膏剂基质中，将这些成分充分捏和，并且将得到的产 物用作含有化合物A的软膏剂。
(实施例3：含有化合物A的凝胶剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 2％羧基乙烯基聚合物凝胶剂 0.3g 1.2g 1.5g 总量 3g
将1g的羧基乙烯基聚合物渐渐加入到49mL的净化水中，并且充分 分散和溶胀，此后，加入1mL的8N NaOH以中和该混合物，并且将此混 合物用作透明2％羧酸乙烯基聚合物凝胶剂基质。将肉豆蔻酸异丙酯加入 到1.5g的此凝胶剂基质中，并且将该成分混合。此外，加入化合物A， 将所述成分充分捏和，并且将此混合物用作含有化合物A的凝胶剂。
(实施例4：含有化合物A的糊剂)
化合物A 聚丙烯酸钠 甘油 薄荷油 净化水 0.3g 0.45g 0.3g 0.01g 适量 总量 3g
将净化水充分混合在聚丙烯酸钠和甘油中，以得到水合的软膏剂材料。 此外，加入薄荷油和化合物A，并且将所述成分充分捏和。将得到的混合 的软膏剂材料在载体(聚酯无纺布等)上铺展和成型，将释放衬垫放置在其 上，并且将得到的产物用作含有化合物A的糊剂。
(实施例5：含有化合物A的胶带)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 丙烯酸类共聚物(PE-300) 聚异氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯 0.3g 1.2g 1.485g(按固体含量计) 0.0015g(按固体含量计) 适量 总量 3g
将约2mL的乙酸乙酯加入到在研钵中预先研磨的化合物A中，将成 分一起混合，然后在一次性杯中声波振荡约30分钟以均匀分散化合物A， 此后，加入肉豆蔻酸异丙酯(由和光纯药工业株式会社生产)，并且将该成 分充分混合。其后，依次加入3.7125g作为粘合剂基质的丙烯酸类聚合物 (PE-300，固体含量约40％(在乙酸乙酯/甲苯中)，由恩希爱工业有限公司 生产)、0.015g作为交联剂的聚异氰酸酯化合物(CK401，固体含量约10％ (在甲苯中)，由恩希爱工业有限公司生产)，并且将该成分充分混合。在脱 气以后，使用刮刀或贝克涂药器将该混合物铺展在释放衬垫之上，并且使 其静置直至有机溶剂挥发。随后，将载体放置在该衬垫上，并且在压力下 使用辊进行结合，然后将该载体和衬垫在恒温室中于约40℃保持8至12 小时以引起交联，并且将得到的产物用作含有化合物A的胶带。
(实施例6：含有化合物A的粘合制剂)
化合物A 肉豆蔻酸异丙酯 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 松香酯-基增粘性树脂 0.3g 0.6g 1.05g 1.05g 总量 3g
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、松香酯-基增粘性树脂和肉豆 蔻酸异丙酯溶解在甲苯中，并且将化合物A加入到该溶液中。将得到的粘 合剂涂布在硅氧烷处理的PET(聚对苯二甲酸乙二酯)膜上，并且在110℃ 干燥3分钟。随后，叠加另一PET膜，并且将得到的产物用作含有化合物 A的粘合制剂。
(比较例1：基质粘合制剂)
肉豆蔻酸异丙酯 丙烯酸类共聚物(PE-300) 聚异氰酸酯化合物(CK401) 乙酸乙酯 1.2g 1.782g(按固体含量计) 0.0018g(按固体含量计) 适量 总量 3g
在一次性杯中称出肉豆蔻酸异丙酯。其后，依次加入4.455g作为粘合 剂基质的丙烯酸类聚合物(PE-300，固体含量约40％(在乙酸乙酯/甲苯中)， 由恩希爱工业有限公司生产)和0.018g作为交联剂的聚异氰酸酯化合物 (CK401，固体含量约10％(在甲苯中)，由恩希爱工业有限公司生产)，并 且将该成分充分混合。在脱气以后，使用刮刀或贝克涂药器(Baker applicator)将该混合物铺展在释放衬垫之上，并且使其静置直至有机溶剂挥 发。随后，将载体放置在该衬垫上，并且在压力下使用辊进行结合，然后 将该载体和衬垫在恒温室中于约40℃保持8至12小时以引起交联，并且 将得到的产物用作含有化合物A的基质粘合制剂。
(比较例2：含有化合物A的眼用溶液)
化合物A 二水合磷酸二氢钠 氯化钠 氢氧化钠 净化水 1g 0.01g 0.09g 适量 适量 总量 10mL(pH7)
将二水合磷酸二氢钠和氯化钠加入并且溶解在约7mL的净化水中。 将化合物A加入并且溶解到此液体中，并且加入氢氧化钠以得到pH7。 加入净化水以使总量为10mL，并且将此溶液用作含有化合物A的眼用溶 液。
(比较例3：基质软膏剂)
肉豆蔻酸异丙酯 白矿脂 0.8g 1.2g 总量 2g
根据以上所示的配方将白矿脂和肉豆蔻酸异丙酯充分混合，并且将得 到的混合物用作基质软膏剂。
(比较例4：含有化合物A的眼用溶液)
化合物A 二水合磷酸二氢钠 氯化钠 氢氧化钠 净化水 2g 0.01g 0.09g 适量 适量 总量 10mL(pH7)
根据以上所示的配方，以与比较例2相同的方式制备溶液，并且将此 溶液用作含有化合物A的眼用溶液。
(试验例1：眼泪分泌试验(希尔默试验(Schirmer’s test))
(试验方法)
将兔(日本白(Japanese White)，雄性，年龄9至10周龄，2.0至2.7kg， 购自Kitayama LABES有限公司和Fukusaki Rabbit Warren)用于该试验。在 用于施用经皮吸收性制剂的准备中，预先将每一只兔的毛发除去。在通过 氯胺酮和赛拉嗪的组合的通常麻醉下，使用电剪和剃具以不伤害皮肤的方 式除去每一兔在眼睑周围和背部的毛发。将实施例1中制备的含有化合物 A的粘合制剂施用在每一兔的一只眼的每一上眼睑和下眼睑中约8cm2的 面积(约2cm×约4cm)(总计约16cm2)之上，而保持对侧眼不受处理。还 将实施例1中制备的含有化合物A的粘合制剂施用到背部皮肤的约16 cm2(约4cm×约4cm)的区域之上。对于对照组，与实施例1的含有化合物 A的粘合制剂的施用一样，将比较例1中制备的基质粘合制剂施用到上和 下眼睑的皮肤。在施用前和施用后，使用希尔默纸(Schirmer paper)(使用 Whatman 41号滤纸，由Showa Yakuhin Kako有限公司生产)随时间测量眼 泪的量。在测量眼泪的量之前5分钟，滴注10μL的0.4％盐酸奥布卡因 (Benoxil(注册商标)滴眼剂0.4％，由参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical Co.Ltd.)生产)以实现局部麻醉，并且用滤纸将下眼睑结膜 囊中的眼泪擦去，此后，对接受在上和下眼睑皮肤(n＝3)、对侧眼(无施用， n＝3)和在背部给药组中的双眼(n＝6)中给药的含有实施例1的化合物A的 粘合制剂的组中的施用眼，以及对接受在上和下眼睑皮肤(n＝3)中给药的 比较例1的基质粘合制剂的组中的施用眼，使用希尔默纸测量在1分钟内 分泌的眼泪量。
而且，将50μL在比较例2中制备的含有化合物A的眼用溶液滴注到 一只眼中，此后，进行相同的程序(在滴注之后10分钟至2小时：n＝8)。
关于作为参比的在施用前和施用后分泌的眼泪量(0mm/分钟)，测量在 施用前和施用后分泌的眼泪的量的增加。
(试验结果)
结果显示于图1中。
如图1中所示，与接受比较例2的制剂的组中的滴注眼相比，在接受 给药到上和下眼睑的实施例1的制剂的组中的施用眼中观察到了更加持续 的流泪。在接受给药到上和下眼睑的实施例1的制剂的组中的施用眼中， 比在背部给药组中分泌了更大量的眼泪。此外，在接受给药到上和下眼睑 的实施例1的制剂的组中的施用眼中，比在对侧眼(无施用)中分泌了更大 量的眼泪。
由此事实判断，在持续促进流泪的方面，看来本发明的经皮吸收性眼 用制剂好于用于直接对眼给药的眼用溶液。还可看出，当将本发明的制剂 给药到眼睑皮肤表面比当给药到其它部位更加促进流泪。这表明，当给药 到眼睑皮肤表面时所述制剂可以显示它的流泪促进效果，因为化合物A直 接从眼睑皮肤传递到眼的局部组织，而非通过体循环传递到眼的局部组 织。
(试验例2：对瞳孔直径的影响)
(试验方法)
与试验例1同时地测量瞳孔直径。用施用前和施用后的瞳孔直径(0mm) 作为参比，测量了在施用后和滴注后的瞳孔直径变化。该测量是使用电子 数字测径器(MAX-CAL，由Nippon Sokutei Kogyo制造)进行的。
(试验结果)
结果显示于图2中。
如图2中所示，在接受给药到上和下眼睑的实施例1的制剂的组中的 施用眼中，几乎没有观察到瞳孔缩小。在接受比较例2的制剂的组中的滴 注眼中，观察到严重的瞳孔缩小。
由此事实判断，可以看出，本发明的经皮吸收性眼用制剂比用于直接 对眼给药的眼用溶液产生较少的副作用例如瞳孔缩小以及伴随的一时性 黑蠓感。
(试验例3：眼泪分泌试验)(希尔默试验)
(试验方法)
将兔(日本白，雄性，年龄9至10周龄，2.0至3.0kg，购自Kitayama LABES有限公司和Fukusaki Rabbit Warren)用于该试验。在用于施用软膏 剂的准备中，预先将每一只兔的毛发除去。在通过氯胺酮和赛拉嗪的组合 的通常麻醉下，使用电剪和剃具以不伤害皮肤的方式除去每一兔在眼睑周 围和背部的毛发。将约7至约8mg(等于约2cm×约4cm＝约8cm2的面积) 在实施例2中制备的含有化合物A的软膏剂施用到每一只兔的一只眼的胶 带剥离区域(tap-stripped area)中的上眼睑和下眼睑的每一个皮肤，而保持 对侧眼不受处理。对于对照组，与实施例2的含有化合物A的软膏剂的使 用同样，将比较例3中制备的基质软膏剂施用到每一只兔的胶带剥离区域 中的上和下眼睑的皮肤。在施用前和施用后，使用希尔默纸(使用Whatman 41号滤纸，由Showa Yakuhin Kako有限公司生产)随时间测量眼泪的量。 在测量眼泪的量之前5分钟，滴注10μL的0.4％盐酸奥布卡因(Benoxil(注 册商标)滴眼剂0.4％，由参天制药株式会社生产)以实现局部麻醉，并且用 滤纸将下眼睑结膜囊中的眼泪擦去，此后，对接受实施例2的含有化合物 A的软膏剂的组中的施用眼(在施用后1小时：n＝2；在施用后2至6小时： n＝3)，以及对接受比较例3的基质软膏剂的组中的施用眼(n＝2)，使用希 尔默纸测量在1分钟内分泌的眼泪的量。
而且，将50μL在比较例4中制备的含有化合物A的眼用溶液滴注到 一只眼中，此后，进行相同的程序(n＝3)。
用施用前和滴注前分泌的眼泪的量(0mm/分钟)作为参比，测量在施用 前和施用后分泌的眼泪量的增加。
(试验结果)
结果显示于图3中。
如图3中所示，在接受实施例2的制剂的组中的施用眼中分泌了比在 接受比较例4的制剂的组中的滴注眼中更大量的眼泪。
由此事实判断，可以看出，在流泪促进方面，本发明的经皮吸收性眼 用制剂好于用于直接对眼给药的眼用溶液。
(试验例4：对瞳孔直径的影响)
(试验方法)
与试验例3同时地测量瞳孔直径。用施用前和滴注前的瞳孔直径(0mm) 作为参比，测量了在施用后和滴注后的瞳孔直径变化。该测量是使用电子 数字测径器(MAX-CAL，由Nippon Sokutei Kogyo制造)进行的。
(试验结果)
结果显示于图4中。
如图4中所示，在接受实施例2的制剂的组中的施用眼中，几乎没有 观察到瞳孔缩小。在接受比较例4的制剂的组中的滴注眼中，观察到严重 的瞳孔缩小。
由此事实判断，可以看出，本发明的经皮吸收性眼用制剂比用于直接 对眼给药的眼用溶液产生较少的副作用例如瞳孔缩小以及伴随的一时性 黑矇感。
由试验例1至4的上述结果判断，当对眼睑皮肤表面给药时，本发明 的经皮吸收性眼用制剂是通过包含在其中的化合物A持续促进流泪、具有 较少副作用例如瞳孔缩小的高度安全制剂。
工业实用性
根据本发明，可以提供对眼睑皮肤表面给药时能够促进流泪的含有杂 环螺环化合物或其盐的经皮吸收性眼用制剂，以及通过将该经皮吸收性制 剂对眼睑皮肤表面给药来促进流泪的方法。此外，本发明的经皮吸收性眼 用制剂是产生极少副作用例如瞳孔缩小的高度安全制剂，所述副作用例如 瞳孔缩小是在使用直接对眼给药制剂例如眼用溶液的情况下观察到的。
此申请基于在2005年7月26日于日本提交的日本专利申请 2005-216442，并且将其全部公开内容结合于此。
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