本发明涉及通式(I)的新型乙酰胺衍生物，及其作为药物的应用。本发明还涉及 相关方面包括这些化合物的制备方法，含有一种或多种通式(I)化合物的药物组合物， 特别是这些药物组合物作为阿立新受体拮抗剂的应用。

阿立新(hypocretins)包括产生于下丘脑的两种神经肽：阿立新A(OX-A)(一 种33氨基酸肽)和阿立新B(OX-B)(一种28氨基酸肽)(Sakurai T.et al.，Cell 1998， 92，573-585)。发现阿立新能增进老鼠食欲，暗示这些肽作为中枢反馈机制中介质调 节摄食行为的生理作用(Sakurai T.et al.，Cell 1998，92，573-585)。另一方面，也提到 阿立新能调节睡眠和觉醒状态，可能开创新的治疗发作性睡眠病人的方法(Chemelli R.M.et al.，Cell 1999，98，437-451)。已克隆出两种阿立新受体，且具有哺乳动物特征， 它们属于G-蛋白成对受体总科(Sakurai T.et.al.，Cell 1998，92，573-585)。阿立新-1 受体(OX1)对OX-A有选择性，阿立新-2受体(OX2)能结合OX-A和OX-B。

阿立新受体发现于哺乳动物寄主中，可能是形成许多病状的原因，这些病状包 括但不局限于：抑郁症；焦虑症；癖嗜症；强迫性机能障碍；情感性神经机能症； 抑郁性神经机能症；焦虑性神经机能症；精神抑郁障碍；心理障碍；性功能障碍； 性心理功能障碍；性机能障碍；精神分裂症；狂躁抑郁症；谵妄；痴呆；严重精神 发育迟缓和运动障碍如杭廷顿氏舞蹈病、图雷特综合症；摄食障碍；睡眠障碍；心 血管疾病；糖尿病；食欲/味觉失常；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏症；库欣氏综合 症/症；嗜碱性细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂体机能减退症；脑垂体瘤/ 腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃蠕动障碍；胃溃疡；弗勒利希氏综合症；垂体 疾病；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失、嗅觉减退)；功能性或 心理性闭经；下丘脑甲状腺功能减退；下丘脑-肾上腺功能障碍；自发性血催乳素过 多；生长激素缺乏的下丘脑障碍；自发性生长激素缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥 大症；混乱的生物和生理节奏；与例如神经系统紊乱、神经原性疼痛、多动腿综合 征类疾病相关的睡眠紊乱；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血压；低血压； 尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中风；蛛网膜下出血； 溃疡；过敏症；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量减退；偏头痛； 痛觉过敏；疼痛；对像痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛一样的疼痛增强或过度敏感； 急痛；灼痛；非典型性面痛；神经原性疼痛；背痛；复合局部疼痛综合症I和II； 关节痛；运动损伤痛；例如HIV有关的疼痛；化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼 痛；神经痛；与像过敏性肠综合征、偏头痛和咽喉痛一样的内脏痛相关的情形；膀 胱失禁如压迫失禁；麻醉剂耐量或麻醉剂戒除；睡眠呼吸暂停；发作性睡眠症；失 眠症；拟梦症；深睡眠症；神经变性障碍包括像抑制解除-痴呆-帕金森氏病-肌肉萎 缩复合体一样的疾病分类学上的个体；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；抽风；及其它 与常规阿立新系统紊乱有关的疾病。

至今，已知一些低分子化合物有可能针对OX1或针对OX2拮抗，或者对两种受 体同时拮抗。在先专利WO 99/09024、WO 99/58533、WO 00/47576、WO 00/47577 和WO 00/47580中，SmithKline Beecham报导了苯基脲、苯基硫脲和肉桂酰胺衍 生物作为OX1迭择性拮抗剂。最近，公布了Banyu Pharmaceuticals的WO 01/85693， 其中公开了N-酰基四氢异喹啉衍生物。在先专利中，SmithKline Beecham建议2- 氨基-甲基哌啶衍生物(WO 01/96302)、3-氨基甲基-吗啉衍生物(WO 02/44172)和 N-芳酰基环胺(WO 02/89800、WO 02/90355、WO 03/51368和WO 03/51871)作为 阿立新受体拮抗剂。在WO 03/02559、WO 03/02561、WO 03/32991、WO 03/41711、 WO 03/51872和WO 03/51873中，公开了相关化合物。在先专利WO 03/37847中， SmithKline Beecham报导了苯甲酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂。国际专利申请 WO 01/68609和WO 02/51838公开了1，2，3，4-四氢异喹啉和新型苯并氮杂卓衍生物 作为阿立新受体拮抗剂。本发明的新型化合物与目前已公开的所有现有技术的阿立 新受体拮抗剂相比，属于一类完全不同的低分子量化合物。

本发明包括乙酰胺衍生物，它是人体阿立新受体的非肽拮抗剂，因此，这些化 合物有可能用于治疗扰乱的体内平衡和摄食障碍(例如贪食症、肥胖、滥食症、强迫 性摄食或过敏性肠综合征)，以及扰乱的睡眠/觉醒生物钟、睡眠障碍(例如失眠症、 呼吸暂停、张力障碍)或与压力进相关的疾病(例如焦虑症、心境和血压障碍)或 者与阿立新失调相关的其它疾病。

本发明涉及通式(I)的新型乙酰胺衍生物，

                          通式(I)

其中：

R1，R2，R3，R4分别代表氢、氰基、卤素、羟基、短链烷基、短链烯基、短链烷 氧基、短链烯氧基、三氟甲氧基、环烷氧基，或者R1和R2一起、R2和R3一起或者 R3和R4一起可与其相连的苯环形成一个含有一个或两个氧原子的五、六或七元环；

R5代表未取代苯基-C1-C4烷基或者萘基-C1-C4烷基；一取代、二取代或三取 代的苯基-C1-C4烷基，其中取代基分别选自短链烷基，短链烷氧基，短链烯基，三 氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或卤素；未取代或一取代、二取代或三取代的苯 基-C2-C4烯基，其中取代基分别选自短链烷基，短链烷氧基，短链烯基，三氟甲 基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或卤素；一个五元或六元杂环-C1-C4烷基，其中这些 环含有一个氧原子、一个氮原子或者一个硫原子；或者两个杂原子分别选自氧、氮 或硫，其中这些杂环是无取代基或者被短链烷基，短链烷氧基，短链烯基，三氟甲 基，三氟甲氧基，二氟甲氧基或卤素独立的一取代、二取代或三取代；环烷基-C1-C4 烷基；或者R7OCH2-；

R6代表氢、苯基；一取代、二取代或三取代苯基，其中取代基分别选自短链烷 基，短链烷氧基，短链烯基，三氟甲基或卤素；

R7代表C1-C4烷基、苯基；一取代、二取代或三取代苯基，其中取代基分别选 自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基 或卤素；苯基-C1-C4烷基；一取代、二取代或三取代苯基-C1-C4烷基，其中取代 基分别选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，二 氟甲氧基或卤素；

及其纯的对映异构体、对映异构体的混合物、纯的非对映异构体、非对映异构体 的混合物、非对映异构体的外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物、或者其内消 旋形式、及其药用许可的盐、溶剂复配物和其它形态学形式。

在本说明书中，词语“短链烷基”单独或结合使用时，是指具有1至8个碳原 子的直链或支链烷基基团，优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链 和支链C1～C8烷基基团的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正 己基、正庚基、正辛基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基的同分异构体、己基的同 分异构体、庚基的同分异构体和辛基的同分异构体，优选甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基和正戊基。

词语“短链烯基”单独或结合使用时，是指具有2至5个碳原子的直链或支链烯 基基团，优选具有2至4个碳原子的直链或支链烯基基团，优选烯丙基和乙烯基

词语“短链烷氧基”单独或结合使用时，代表式烷基-O-的一组基团，其中的词 语“烷基”如上述定义，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、 异丁氧基、仲丁氧基和叔氧丁基，优选甲氧基和乙氧基。

短链烯氧基优选乙烯氧基和烯丙基氧基。

词语“环烷基”单独或结合使用时，是指具有3至8个碳原子的环烷基环，优选 具有3至6个碳原子的环烷基环。C3～C8环烷基基团的例子是环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基和环辛基，优选环丙基、环己基，特别优选环己基或者短链烷基取代 的环烷基，其中优选取代基是短链烷基，例如甲基-环丙基、二甲基-环丙基、甲基- 环丁基、甲基-环戊基、甲基-环己基、二甲基-环己基。

词语“芳基”单独或结合使用时，是指可选择带有一个或多个取代基的苯基或萘 基基团，优选是带有一个或二个取代基，各个取代基分别选自氰基、卤素、羟基、短 链烷基、短链烯基、短链烷氧基、短链烯氧基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、NH2CO-、CH3NHCO-、(CH3)2NCO-、H2N-、CH3NH-、(CH3)2N-、CH3SO2NH-、CH3NHSO2-或CH3CO-NH-。优选萘基、苯基以及被短链烷基、短链烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧 基、三氟甲氧基或卤素所独立取代的苯基。

词语“芳烷基”单独或结合使用时，是指上述定义的短链烷基或环烷基，其中的 一个氢原子被上述定义的芳基取代。优选苄基或2-苯基-乙基基团，他们可能无取代 基或者在芳基基团上独立带有取代基短链烷基、短链烷氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、 三氟甲氧基或卤素。

词语“芳烯基”单独或结合使用时，是指上述定义的短链烯基，其中的一个氢原 子被上述定义的芳基取代。优选2-苯基-乙烯基基团。更优选2-苯基-乙烯基基团， 在其苯基基团上有一个或两个氟原子取代基。

至于词语“杂环基”和“杂环基-短链烷基”，杂环基基团优选五元至十元的单 环或双环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或芳香族的，具有例如1，2或3个选 自氧、氮和硫的相同或不同的杂原子。这样杂环基的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、噻唑 基、异噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、吲唑基、吲哚基、异氮杂茚基、 异恶唑基、恶唑基、喹恶啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、二氢吡咯基、吡咯烷基、 异苯并呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基。杂环基基团如果是芳香族的，可至多带有 3个可选择的取代基。饱和的杂环基基团，可带有1个取代基。适合的取代基例子包 括卤素、短链烷基、氨基、硝基、氰基、羟基、短链烷氧基、羧基和短链烷氧基-羧 基。

词语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯。

词语“羧基”单独或结合使用时，是指-COOH基团。

优选的通式(I)化合物的例子是：

2-(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺； 2-{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

2-[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙 酰胺；

2-{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

2-[1-(2，5-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙 酰胺；

2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

2-{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 乙酰胺；

2-[1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基- 乙酰胺；

2-{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

2-(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺；

2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

2-[6-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二恶英[2，3-g]异喹啉-7- 基]-2-苯基-乙酰胺；

2-[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉2基}-2苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二二氢-1H- 异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7--二甲氧基-3，4-二二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢- 1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H- 异喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-邻-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-间-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-对-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 -乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 -乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 -乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 -乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

更优选的通式(I)化合物的例子是：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基1-(2-邻-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-间-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-对-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 -乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺；

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺。

本发明包括通式(I)化合物的生理学上可使用或药理学上可接受的盐类衍生物。 这包括与生理学上相容的无机酸例如盐酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者与有机酸例如 甲酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨 酸等等形成的盐。通式(I)化合物是酸，也可与生理学上相容的碱形成盐。这样的 盐例子是碱金属、碱土金属、铵和烷基铵盐，例如Na、K、Ca或四烷基铵盐。总表 参见″Handbook of Pharmaceutical Salts″，P.H.Stahl，C.G.Wermuth Eds.，Wiley-VCH， Weinheim/Zürich 2002，p.329-350。通式(I)化合物也可以两性离子形式存在。

本发明还包括通式(I)化合物的各种溶剂复配物。溶剂化反应可发生在制备过 程中，或者可单独发生，例如作为初始无水的通式(I)化合物吸湿性的结果。

本发明进一步包括通式(I)化合物及其盐和溶剂复配物的各种形态，如晶体形 态。特定的异常形态可展现不同的溶解性、稳定性等等，这些都在本发明涉及的范 围内。

通式(I)化合物可能含有一个或多个非对称中心，并可以下列形式存在：光学纯 的对映异构体、对映异构体的混合物例如外消旋物、光学纯的非对映异构体、非对映 异构体的混合物、非对映异构体外消旋物或者非对映异构体外消旋物的混合物及其各 种内消旋形式。

优选的通式(I)化合物的IC50值小于100nM，特别优选化合物的IC50值小于10nM， 这些数据是按实验部分开始处所述的FLIPR(荧光成像图版读取器)的方法测定的。

通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物用于预防或治疗疾病的药物的制 备，这些疾病选自抑郁症；焦虑症；癖嗜症；强迫性机能障碍；情感性神经机能症； 抑郁性神经机能症；焦虑性神经机能症；精神抑郁障碍；心理障碍；性功能障碍； 性心理功能障碍；性机能障碍；精神分裂症；狂躁抑郁症；谵妄；痴呆；严重精神 发育迟缓和运动障碍如杭廷顿氏舞蹈病、图雷特综合症；摄食障碍；睡眠障碍；心 血管疾病；糖尿病；食欲/味觉失常；呕吐/恶心；哮喘；帕金森氏症；库欣氏综合 症/症；嗜碱性细胞腺瘤；泌乳素瘤；高催乳激素血；垂体机能减退症；脑垂体瘤/ 腺瘤；下丘脑疾病；炎症性肠病；胃蠕动障碍；胃溃疡；弗勒利希氏综合症；垂体 疾病；下丘脑性腺机能减退；卡尔曼氏综合症(嗅觉缺失、嗅觉减退)；功能性或 心理性闭经；下丘脑甲状腺功能减退；下丘脑-肾上腺功能障碍；自发性血催乳素过 多；生长激素缺乏的下丘脑障碍；自发性生长激素缺乏；侏儒症；巨人症；肢端肥 大症；混乱的生物和生理节奏；与例如神经系统紊乱、神经原性疼痛、多动腿综合 征类疾病相关的睡眠紊乱；心肺疾病，急性和充血性心力衰竭；高血压；低血压； 尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；局部出血或出血性中风；蛛网膜下出血； 溃疡；过敏症；良性前列腺肥大；慢性肾衰竭；肾病；葡萄糖耐量减退；偏头痛； 痛觉过敏；疼痛；对像痛觉过敏、灼痛和异常性疼痛一样的疼痛增强或过度敏感； 急痛；灼痛；非典型性面痛；神经原性疼痛；背痛；复合局部疼痛综合症I和II； 关节痛；运动损伤痛；例如HIV有关的疼痛；化疗后疼痛；中风后疼痛；手术后疼 痛；神经痛；与像过敏性肠综合征、偏头痛和咽喉痛一样的内脏痛相关的情形；膀 胱失禁如压迫失禁；麻醉剂耐量或麻醉剂戒除；睡眠呼吸暂停；发作性睡眠症；失 眠症；拟梦症；深睡眠症；神经变性障碍包括像抑制解除-痴呆-帕金森氏病-肌肉萎 缩复合体一样的疾病分类学上的个体；苍白球-脑桥-黑质变性癫痫；抽风；及其它 与常规阿立新系统紊乱有关的疾病。

通式(I)化合物尤其适用于治疗包括摄食障碍或睡眠障碍的疾病或病症。

摄食障碍可定义为包括新陈代谢紊乱；食欲控制失调；强迫性肥胖；呕吐-贪食 症或神经性厌食。病理性的摄食改变可能起因于食欲紊乱(吸引或厌恶食物)；能量 平衡改变(摄入与消耗)；食物性质的知觉异常(高脂肪或碳水化合物，高的可口 性)；食物获得性紊乱(无节制饮食或食物匮乏)或者水平衡破坏。

睡眠障碍包括失眠症、发作性睡眠以及其它过度睡眠疾病、睡眠相关性肌张力 障碍；腿不宁综合征；睡眠呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相延 迟或提前综合症。失眠症定义为包括老年化睡眠障碍；慢性失眠症的间歇治疗；环 境性暂时失眠症(新环境，噪音)或者压力引起的短期失眠症；悲痛；疼痛或者 疾病。

通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可用作药剂(例如以药物制剂 的形式)。药物制剂的用药形式可以是肠内的，像口服的(例如以片剂、糖衣片剂、 糖锭剂、硬和软胶囊、药水、乳剂或悬浊液剂形态)，鼻用的(例如以鼻内喷雾剂 形态)或直肠的(例如以栓剂形态)。然而，非肠道的用药如肌肉或静脉方式(例 如以注射剂形态)或者局部用药(例如以药膏、乳剂、油剂形态)也会有效。

通式(I)化合物及其药学上可用的盐类衍生物可与制备片剂、糖衣片剂、糖锭 剂、硬胶囊所需的药用惰性的无机或有机辅药一起加工。乳糖、玉米淀粉及其衍生 物、滑石、硬脂酸及其盐等可用作例如片剂、糖锭剂和硬胶囊的此类辅药。适合软 胶囊的辅药是例如植物油、蜡、脂、半固态物质和液态多元醇等。适合制备药水和 糖浆的辅药是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适合注射剂的辅药是例 如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适合栓剂的辅药是例如天然或硬化油、蜡、 脂、半固态或液态多元醇等。

而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、 甜味剂、着色剂、食用香料、为改变渗透压的盐、缓冲剂、掩弊剂或抗氧剂。它们 也可含有其它有治疗价值的物质。通式(I)化合物也可与一种或多种其它在治疗上 有效用的物质协同使用。例如减食欲药物像氟苯丙胺及相关物质；脂肪酶抑制药像 奥列司他及相关物质；抗抑郁症药物像氟西汀及相关物质；抗焦虑药像阿普唑仑及 相关物质；催眠药像佐匹克隆及相关物质；或者任何其它有疗效的物质。

通式(I)化合物的剂量可在宽范围内变动，取决于控制的疾病、患者的年龄 和个体情况、用药方式、以及当然要适合每个特定案例中的个体需要。对于成年患 者，考虑每日剂量大约1mg至1000mg，优选大约50mg至大约500mg。

药物制剂适合含有大约1-500mg，优选含有5-200mg的通式(I)化合物。

本发明通式(I)化合物是按照下述方案中概述的通常反应顺序而制备的，其中 R1，R2，R3，R4，R5，R6的定义如上述通式(I)。根据所得的具有一个或多个旋光活性 碳原子的化合物的具体情况，按已知方式可分为纯的对映异构体或者非对映异构体、 对映异构体或者非对映异构体的混合物、非对映异构体的外消旋物及其内消旋形式。

所得的化合物也可按已知方式转化为药用许可的盐类衍生物。

通式(I)化合物可作为单一化合物制备，或者作为含有至少2个、典型的5至 100个通式(I)化合物的化合物类来制备。

化合物类是通过使用溶液相化学的多种平行合成而制备的。

通过下述三种可能的合成途径之一，可制备通式(I)化合物所有可能立体异 构体混合物(方案1)。第一条途径起始于相应的1，2，3，4-四氢异喹啉与一种溴乙 酸甲酯衍生物的反应。酯皂化反应后，在EDC和DMAP存在下，所得的酸与溴化铵偶 合，得到所要的通式(I)酰胺。

                                 方案1

在第二条途径中，1，2，3，4-四氢异喹啉与一种醛和氰化钠反应，得到相应的α- 氨基乙腈衍生物。这些衍生物可与过氧化氢和作为碱的碳酸钾发生水解反应。在未 取代的甘氨酰胺类似物(R6＝H)情况下，最终的通式(I)化合物可通过1，2，3，4- 四氢异喹啉与商品2-溴-乙酰胺反应制得。该1，2，3，4-四氢异喹啉，如果不能购买 到，可由相应的苯基乙胺与想要的羧酸偶合后，用POCl3处理，最后用NaBH4处理 制得1，2，3，4-四氢异喹啉外消旋混合物(参见实验部分)。

遵循方案2所示的合成途径之一，可能立体定向合成想要的1，2，3，4-四氢异喹 啉衍生物。关键的中间体，1-芳乙基-取代的3，4-二氢异喹啉(R11＝芳基)，可通 过N-芳乙基-丙酰胺与POCl3的环化反应或者1-甲基-3，4-二氢异喹啉衍生物与芳甲 基溴或芳甲基氯的烷基化反应而制得。通过手性Ru(II)络合物(手性催化剂)存在下 的转移氢化反应，这些中间体可被还原成对映异构体浓缩化1，2，3，4-四氢-异喹啉衍 生物，该方法最初被R.Noyori et al提及(J.Am.Chem.Soc.1996，118，4916-4917and WO 97/20789)。

                              方案2

使用的手性催化剂(Ru(II)络合物)如下：

如方案3所示，通过与甲苯磺酰化的α-羟基乙酰胺的烷基化反应，对映异构体 浓缩化1，2，3，4-四氢异喹啉中间体可被转化成通式(I)化合物。与外消旋的甲苯磺 酸酯反应，可得到通式(I)非对映异构体混合物。光学纯的甲苯磺酸酯本质上可生 成仅一种非对映异构体。它们可由一种2-取代的羟乙酸甲酯衍生物的单一对映异构 体，通过酰胺化反应和甲苯磺酰化反应的两步法而制备。

                              方案3

本发明例举的1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物可由易获得的起始物质使用下述常用 的方法和步骤而制得。要了解的是，其中已给出典型的或优选的实验条件(例如反应 温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，除非另有说明，否则其它实验条件也可使用。 最佳的反应条件可随特定的反应物或使用的溶剂不同而不同，但熟悉文献的人员使用 常规的优化方法可确定这些条件。

实验部分

                   缩略语表：

BSA      牛血清蛋白

CHO      中国仓鼠卵巢

d        天

dia      非对映异构体

DCM      二氯甲烷

DIPEA    N，N-二异丙基乙胺

DMSO     二甲基亚砜

DMAP     二甲氨基吡啶

DMF      N，N-二甲基甲酰胺

EDC      1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺

ES       电子喷射器

FCS      牛胎血清

FLIPR    荧光显影平板读取器

h        小时

HBSS     汉克平衡盐溶液

HEPES    4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸

HPLC     高压/性能液相色谱

MS       质谱

LC       液相色谱

LDA      二异丙氨基锂

min      分钟

prep     制备

rt       保留时间

RT       室温

sat      饱和的

THF      四氢呋喃

I.生物学

阿立新受体拮抗剂活性的测定

通式(I)化合物的阿立新受体拮抗剂活性是根据下述实验方法测定的。

实验方法：

细胞内钙测定

表达人体阿立新-1受体和人类阿立新-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞分别 在装有300μg/ml G418、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和10％失活牛胎血 清(FCS)的培养基(Ham F-12，L-谷酰胺)中生长。

将细胞按80'000细胞/管播种到预涂1％明胶的汉克斯平衡盐溶液(HBSS)的 96-管黑色清洁无菌底板(Costar)内。所有试剂来自Gibco BRL。

播种板在37℃、5％CO2中培养一整夜。

制备作为促效剂的人体阿立新-A是将1mM甲醇∶水(1∶1)的原液，稀释 于含有0.1％牛血清蛋白BSA和2mM HEPES的HBSS中，得到用于本测定的最后 浓度是10nM。

拮抗剂的制备是10mM DMSO原液，然后在96-管板中稀释，先用DMSO，然 后用含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)和2mM HEPES的HBSS。

测定当天，向每个管中加入100μl填充介质(含有1％FCS、2mM HEPES、 5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙指示剂fluo-3 AM(含有10％普郎尼克 (pluronic)酸的1mM DMSO原液)的HBSS)(分子探针)。

96-管板在37℃、5％CO2中培养60分钟。然后吸出填充溶液，细胞经含有2.5 mM丙磺舒、0.1％BSA、2mM HEPES的200μl HBSS洗三次。100μl相同的 缓冲液留在每个管中。

荧光显影平板读取器(FLIPR，分子设备)里，将拮抗剂50μl加入板中，培养 20分钟，最后加入100μl促效剂。测定每1秒间隔每个管的荧光性，每个荧光峰 的高度与缓冲液代替拮抗剂的10nM阿立新-A引起的荧光峰的高度相比较。测定每 种拮抗剂的IC50值(抑制50％促效剂响应所需的化合物浓度)。就OX1和OX2受 体在IC50为1至100nM范围内而言，这些化合物平均水平表现出拮抗剂活性。

II.化学

下述实施例说明有药理学活性的本发明化合物的制备方法，但决不因此限制本 发明范围。

所有的温度单位是℃。

对非手性阶段所有分析的和制备HPLC检测是使用RP-C18基柱进行 的。分析的HPLC检测是在两个不同仪器上分别以循环时间～2.5min和～13 min进行的。在手性阶段的HPLC分离，是使用来自Daicel Chemical Industries 的Chiralcel OD柱。

A苯基乙酰胺衍生物的合成：

步骤1：

相应的苯基乙胺(82.8mmol)与相应的羧酸(82.8mmol)的甲苯(330mL)溶 液用对甲苯磺酸的2晶体处理，在Dean-Stark存在下加热回流14小时。真 空去除溶剂，残余物在甲苯中重结晶，得到下列酰胺：

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-萘-2-基-乙酰胺

由3，4-二甲氧基苯基乙胺与2-萘基乙酸反应制备。

3-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺：

由3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝0.89min，374(M+1，ES+).

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺：

由3-(4-三氟甲基苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝1.03min，382(M+1，ES+).

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺：

由2-(4-氟苯基)-乙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝4.11min，318(M+1，ES+).

步骤2：

相应的羧酸(11.0mmol)的THF(20mL)溶液用EDC盐酸盐(11.0mmol) 处理。5min后添加相应的胺(11.0mmol)，反应混合物搅拌14h。添加乙酸 乙酯，有机层用饱和NaHCO3水溶液，10％柠檬酸水溶液和盐水冲洗。有 机层经过MgSO4干燥并过滤。溶剂蒸发后，得到下述粗制酰胺，他们无需进 一步提纯而用于下一步骤。

3-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺：

由3-(3，4-二氟苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

3-[2，5-双(三氟甲基)-苯基]-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺：

由3-[2，5-双(三氟甲基)-苯基]-丙酸与3，4-二甲氧基苯基乙胺反应制备。

3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺：

由3-(2，5-二氟苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺：

由3-(2-甲氧基苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺：

由3-(4-氟苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺：

由3-(2，3-二氟-苯基)-丙烯酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺：

由2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺：

由3-(2，3-二氟苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺：

由3-(3-甲氧基苯基)-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺：

由3-(2，5-二氟-苯基)-丙烯酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

步骤3：

向相应的羧酸(21.4mmol)的DMF(110mL)溶液中，相继添加PyBOP (23.6mmol)、3，4-二甲氧基-苯基乙胺(21.4mmol)与N-二异丙基乙胺(49.3 mmol)。在室温搅拌8小时后添加乙酸乙酯(100mL)，有机层用盐水冲洗3次 (3×70mL)。有机层经过MgSO4干燥和过滤。真空去除溶剂，残余物通过快速 色谱法(DCM/MeOH 36/1)提纯，得到下述酰胺：

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-呋喃-2-基-丙酰胺：

由3-呋喃-2-基-丙酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝3.96min，304(M+1，ES+).

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-苯基-丁酰胺：

由4-苯基-丁酸与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝4.47min，328(M+1，ES+).

步骤4：

相应的苯基乙胺(80mmol)与三乙胺(90mmol)的THF(120mL)溶液冷 却至0℃，逐份地用相应的羧酸氯化物(80mmol)处理。于0℃搅拌10分钟 并在室温搅拌14小时后，添加饱和NaHCO3水溶液，各层分离，水层用乙 酸乙酯(150mL)萃取三次。真空去除溶剂，残余物或者由甲苯中重结晶或者 经过快速色谱法提纯，得到下述酰胺：

2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺：

由(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氯与2，5-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝4.62min，360(M+1，ES+).

N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺：

由苯基-乙酰氯与3-甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝4.36min，270(M+1，ES+).

2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺：

由(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酰氯与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝4.11min，360(M+1，ES+).

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺：

由(4-甲氧基-苯基)-乙酰氯与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝3.99min，330(M+1，ES+).

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺：

由(3-甲氧基-苯基)-乙酰氯与3，4-二甲氧基-苯基乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝4.03min，330(M+1，ES+).

N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺：

由(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰氯与2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-乙胺反应 制备。

LC-MS：rt＝4.03min 358(M+1，ES+).

N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺：

由苯氧基-乙酰氯与3，4-二甲氧基-苯基-乙胺反应制备。

LC-MS：rt＝4.24min，316(M+1，ES+).

B  3，4-二氢异喹啉衍生物的合成(通用步骤)：

三氯氧磷(123mmol)添加到相应的酰胺(55.3mmol)的乙腈(300mL)悬浊 液。混合物回流90分钟，真空去除溶剂。添加甲醇(100mL)并再次蒸发。 所得产物由二氧杂环己烷或二氧杂环己烷/乙醇中重结晶。过滤后，通过添加 饱和NaHCO3水溶液并用二氯甲烷萃取，所得的盐酸盐转变成游离碱。真空 去除溶剂，得到相应的3，4-二氢异喹啉。

6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟-甲基-苯基)-丙酰胺环化反 应制得。

LC-MS：rt＝0.81min，364（M+1，ES+).

C  1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物的合成：

C.1经由Bischler-Napieralski反应合成1，2，3，4-四氢异喹啉(通用步骤)：

向相应的乙酰胺(6.0mmol)的乙腈(80mL)悬浊液中添加三氯氧磷(2.8 mL，30mmol)。混合物加热回流2小时，真空去除溶剂。所得油状物被MeOH(10 mL)吸收，蒸发至干燥，溶解于MeOH(35mL)并冷却至0℃。逐小份(！)添加 NaBH4(30mmol)，反应混合物搅拌14小时。真空去除溶剂，添加乙酸乙酯(100 mL)与水(150mL)，各层分离，水层经乙酸乙酯(50mL)萃取三次。结合的有机 萃取物经过真空浓缩，得到下述四氢异喹啉外消旋混合物，它们以盐酸盐形式 结晶提纯：

6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-萘-2-基-乙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.75min，334(M+1，ES+)，375(M+CH3CN，ES+).

1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由3-(3，4-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.82min，334(M+1，ES+)，375(M+CH3CN，ES+).

1-[2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由3-[2，5-双(三氟甲基)-苯基]-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺环化反应 制得。

LC-MS：rt＝0.89min，434(M+1，ES+)，475(M+CH3CN，ES+).

1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺环化反应制 得。LC-MS：rt＝0.80min，334（M+1，ES+).

6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(2-甲氧基-苯基)-丙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.81min，328(M+1，ES+).

1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.81min，316(M+1，ES+).

1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.81min，332(M+1，ES+).

1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-乙酰胺环化反应制 得。

LC-MS：rt＝0.78min，332(M+1，ES+).

1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由3-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺环化反应制 得。LC-MS：rt＝0.76min，358(M+1，ES+).

1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由3-(2，3-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.80min，334(M+1，ES+).

6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(4-三氟-甲基-苯基)-丙酰胺环化反应制 得。LC-MS：rt＝0.85min，366(M+1，ES+).

6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.79min，328(M+1，ES+).

1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由3-(2，5-二氟-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-丙烯酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝0.80min，332(M+1，ES+).

1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-3-呋喃-2-基-丙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝2.70min，288(M+1，ES+).

1-(2，5-二甲氧基-苄基)-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺环化反应制 得。LC-MS：rt＝3.57min，344(M+1，ES+).

1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氧-异喹啉：

由N-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯基-乙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝3.12min，254(M+1，ES+).

1-(4-氟-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-乙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝3.05min，302(M+1，ES+).

1-(2，5-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由2-(2，5-二甲氧基-苯基)-N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺环化反应制 得。LC-MS：rt＝3.18min，344(M+1，ES+).

6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝3.01min，314(M+1，ES+).

6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-苯氧基-乙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝3.02min，300(M+1，ES+).

6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝3.04min，314(M+1，ES+).

6-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二恶英[2，3-g]异喹啉：

由N-[2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二恶英-6-基)-乙基]-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酰胺 环化反应制得。

LC-MS：rt＝3.07min，342(M+1，ES+).

6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-4-苯基-丁酰胺环化反应制得。

LC-MS：rt＝3.15min，312(M+1，ES+).

C.2经由转移氢化反应立体定向合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物(通用步骤)：

二氯-(对-伞花烃)]钌(II)二聚体(0.20mmol)添加到N-((1R，2R)-2-氨基-1，2- 二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基苯-磺酰胺(0.40mmol)与三乙胺(0.80mmol)的 乙腈(3.0mL)溶液。混合物在80℃搅拌1小时，添加到相应的二氢异喹啉(28.0 mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液。添加甲酸与三乙胺(5∶2，14mL)的恒沸混合 物(气体释放)。90分钟后，添加饱和NaHCO3水溶液(200mL)到深红色溶 液中。各层分离，水层用DCM(2×200mL)萃取两次，结合的有机萃取物真空 浓缩。残余物溶解于异丙醇(1600mL)，并经过HCl的异丙醇溶液(5-6M，10 mL)处理。所得的盐酸盐重结晶，得到相应的1，2，3，4-四氢异喹啉，手性HPLC 测定其具有高对映异构体余量。经过饱和NaHCO3溶液/二氯甲烷萃取，盐酸 盐转换成游离碱。相应产物的绝对构型按文献类似方法设定。(N.Uematsu，A. Fujii，S.Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J.Am.Chem.Soc.1996，118， 4916-4917).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢异喹啉转移氢化 反应制备。LC-MS：rt＝0.80min，366(M+1，ES+).

手性HPLC：rt＝12.0min(己烷/乙醇9/1；对映异构体：rt＝17.1min).

C.3经由1-甲基-3，4-二氢异喹啉烷基化反应立体定向合成1，2，3，4-四氢异喹啉衍生 物(通用步骤)：

n-BuLi的己烷溶液(1.6M，0.63mmol)于0℃逐滴加入6，7-二甲氧基-1-甲 基-3，4-二氢异喹啉(0.50mmol)与二异丙胺(0.63mmol)的THF(1.0mL)的混 合物中。反应混合物在室温搅拌1小时，于0℃添加到相应的苄基溴(0.50 mmol)的THF(1.0mL)溶液中。溶液搅拌1小时，升温至室温，用DCM(3.0 mL)稀释。

在另一烧瓶中，二氯-(对-伞花烃)]钌(II)二聚体(0.15mmol)添加到 N-((1R，2R)-2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-2，4，6-三甲基-苯-磺酰胺(0.30mmol) 与三乙胺(0.60mmol)的乙腈(3.3mL)溶液中。混合物于80℃搅拌1小时。 一份该溶液(0.10mL)添加到相应的二氢异喹啉(上述)溶液中。添加甲酸和三 乙胺的恒沸混合物(5∶2，0.3mL)(气体释放)。2天后，混合物真空浓缩，经过 制备HPLC提纯，得到相应的1，2，3，4-四氢异喹啉。

相应产物的绝对构型按文献类似方法设定。(N.Uematsu，A.Fujii，S. Hashiguchi，T.Ikariya，R.Noyori，J. Am.Chem.Soc 1996，118，4916-4917).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异 喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-氯-甲基-1-甲基-4-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.84min，380(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-氯-2-氟-苯制备.

LC-MS：rt＝0.80min，350(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与4-溴-甲基-2-氟-1-甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.80min，330(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-4-氟-2-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.82min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-溴-甲基-4-氟-1-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.81min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-溴-甲基-1-氟-4-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.82min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与4-溴-甲基-2-氟-1-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.83min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与4-甲基-1-氟-2-甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.80min，330(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2，3，5-三氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.78min，352(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与4-溴-甲基-1-氟-2-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.83min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-氟-5-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.83min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-溴-甲基-4-氯-1-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.84min，400(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-氟-3-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.82min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-氟-4-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.83min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-二氟甲氧基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.78min，364(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-氟-2-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.81min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-氯-3-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.84min，400(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-溴-甲基-1-氟-3-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.79min，384(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与4-溴-甲基-1-氯-2-三氟甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.85min，400(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹 啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2，3-二氟-4-甲基-苯制 备。LC-MS：rt＝0.80min，348(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-4-二氟甲氧基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.79min，364(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与4-氯-甲基-1，2-二甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.79min，326(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-氯-4-氯甲基-1-甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.79min，346(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-氯-2-氯甲基-3-氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.76min，350(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-邻-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.77min，312(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-间-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.78min，312(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-对-甲苯基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-4-甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.78min，312(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.74min，316(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.75min，316(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1，3-二氯-2-氯甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.79min，366(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1，2-二氯-4-氯甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝1.19min，366(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3，5-二甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝1.15min，326(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-三氟甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝1.11min，366(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2，4-二氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.85min，334(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-溴-甲基-1，3，4-三氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.84min，352(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-4-三氟甲氧基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.93min，382(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2-氟-3-甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.86min，330(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-4-氯-苯制备。

LC-MS：rt＝0.88min，332(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-氯-苯制备。

LC-MS：rt＝0.88min，332(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-三氟甲氧基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.92min，382(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与5-溴-甲基-1，2，3-三氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.88min，352(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-3-三氟甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.88min，366(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2，3，4-三氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.86min，352(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与4-溴-1-溴甲基-2-氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.90min，394(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2-溴-甲基-1，3-二氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.82min，334(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2三氟甲氧基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.90min，382(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与2，4-二氯-1-氯甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.92min，366(M+1，ES+).

(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-2，4，5-三氟-苯制备。

LC-MS：rt＝0.86min，352(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-3-溴甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.89min，376(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-甲基-4-叔-丁基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.98min，354(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-2-溴甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.87min，376(M+1，ES+).

(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉：

由6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-异喹啉与1-溴-4-溴甲基-苯制备。

LC-MS：rt＝0.89min，376(M+1，ES+).

D(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙酸衍生物的合成：

D.1乙酸甲酯衍生物的合成(通用步骤)：

叔丁醇钾(5.0mmol)添加到相应的四氢异喹啉盐酸盐(5.0mmol)的THF(50 mL)悬浊液中。5分钟后，加入DIPEA(10.0mmol)和相应的溴乙酸甲酯(5.0 mmol)。反应混合物于60℃搅拌14小时。加入水(80mL)与乙酸乙酯(150 mL)，各层分离，水层用乙酸乙酯(每次50mL)萃取三次。结合的有机萃取 物经过Na2SO4干燥，真空去除溶剂。得到下述酯的外消旋非对映异构体混合 物，无需进一步提纯而用于下一步骤：

(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸甲酯：

由6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴苯基乙酸甲酯反应 制备。

LC-MS：rt＝0.89min(dia 1)，0.92min(dia 2)，482(M+1，ES+).

{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙 酸甲酯：

由1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与α-溴苯基乙 酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.89min，482(M+1，ES+).

[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸甲 酯：

由1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲 酯反应制备。

LC-MS：rt＝4.53min，436(M+1，ES+).

[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸甲酯：

由6，7-二甲氧基-1-（3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲酯反应 制备。

LC-MS：dial：rt＝5.04，460(M+1，ES+)；dia2：rt＝5.44，460（M+1，ES+).

D.2乙酸衍生物的合成(通用步骤)：

相应的酯(5.0mmol)的MeOH(200mL)溶液用氢氧化钠溶液(1.0M，30 mL)处理，于60℃搅拌16小时，真空浓缩到体积约为40mL。加入氢氧化钠 溶液(1.0M，50mL)和乙酸乙酯(100mL)，各层分离，水层用乙酸乙酯(每次 100mL)萃取三次。结合的有机萃取物真空浓缩。残余物或者经过由乙酸乙酯 重结晶来提纯，或者经过制备HPLC提纯，得到下述乙酸衍生物外消旋非对 映异构体混合物：

(6，7-二甲氧-1-萘-2-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸：

由(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸甲酯的 皂化反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min(dia 1)，0.85min(dia 2)，468(M+1，ES+).

{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙 酸：

由{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基- 乙酸甲酯的皂化反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，468(M+1，ES+).

[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸 甲酯的皂化反应制备。

LC-MS：rt＝3.68min，422(M+1，ES+).

[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸甲酯的 皂化反应制备。

LC-MS：rt＝4.14，446(M+1，ES+).

D.3一步法合成乙酸衍生物(通用步骤)：

叔丁醇钾(0.30mmol)的THF(0.50mL)溶液加到相应的四氢异喹啉盐酸盐 (0.30mmol)中。5分钟后，加入DIPEA(0.60mmol)和相应的溴乙酸甲酯(0.30 mmol)的THF(0.50mL)溶液。反应混合物于60℃搅拌14小时。加入氢氧化 钠水溶液(3.0mmol，1.5mL)和乙醇(0.5mL)，混合物于60℃剧烈摇动一整 夜。各层分离，真空去除溶剂，残余物经过制备HPLC提纯，得到下述乙酸 衍生物外消旋非对映异构体混合物：

(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸：

由1-苄基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.81min(dia 1)，0.82min(dia 2)，388(M+1，ES+).

{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙 酸：

由1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙 酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，468(M+1，ES+).

[1-(4-氟-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由1-(4-氟-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲酯反应 制备。

LC-MS：rt＝0.78min(dia 1)，0.79min(dia 2)，436(M+1，ES+).

[1-(2，5-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由1-(2，5-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲 酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.78min(dia 1)，0.82min(dia 2)，478(M+1，ES+).

{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基- 乙酸：

由6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基 乙酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，500(M+1，ES+).

{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙 酸：

由6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙 酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.81min，462(M+1，ES+).

[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲酯反 应制备。

LC-MS：rt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，448(M+1，ES+).

{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙 酸：

由1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙 酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，468(M+1，ES+).

{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙 酸：

由6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙 酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，462(M+1，ES+).

{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基-乙酸：

由1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲 酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，450(M+1，ES+).

{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基- 乙酸：

由1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基 乙酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，466(M+1，ES+).

[1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸 甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，466(M+1，ES+).

{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基 -乙酸：

由1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯 基乙酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.77min，492(M+1，ES+).

[1-(2，5-二甲氧基-苄基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由1-(2，5-二甲氧基-苄基)-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲 酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min(dia 1)，0.89min(dia 2)，478(M+1，ES+).

{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基- 乙酸：

由1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基 乙酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，466(M+1，ES+).

(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸：

由6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲酯反应 制备。

LC-MS：rt＝0.80min(dia 1)，0.81min(dia 2)，434(M+1，ES+).

[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸：

由6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉与α-溴苯基乙酸甲酯反 应制备。

LC-MS：rt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，448(M+1，ES+).

[6-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4-]二恶英[2，3-g]异喹啉-7-基]-苯基- 乙酸：

由6-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3，6，7，8，9-六氢-[1，4]二恶英[2，3-g]异喹啉与α-溴苯基 乙酸甲酯反应制备。

LC-MS：rt＝0.77min(dia 1)，0.79min(dia 2)，476(M+1，ES+).

E(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙腈衍生物的合成

(通用步骤)：

向焦亚硫酸钠(5.7mmol)的水(20mL)溶液中添加相应的醛(10.7mmol)， 甲醇(1.5mL)和氰化钠(11.0mmol)。15分钟后，加入相应的四氢异喹啉(10.7 mmol)的甲醇(15mL)溶液，混合物搅拌3小时。加入水(50mL)和乙酸乙酯 (50mL)，各层分离，水层用乙酸乙酯(每次50mL)萃取两次。结合的有机萃 取物真空浓缩，得到下述乙腈衍生物外消旋非对映异构体混合物，无需进一 步提纯而用于下一步骤：

(2-氯-苯基)-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-乙 腈：

由四氢罂粟碱与2-氯苯甲醛反应制备。

LC-MS：rt＝1.23min，493(M+1，ES+).

F甲苯磺酸化扁桃酰胺衍生物的合成：

F.1甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯的合成：

向扁桃酰胺(25mmol)和DMAP(2.0mmol)的DCM(200mL)悬浊液 中，加入DIPEA(27.5mmol)。混合物逐份经过对-甲苯磺酰氯(27.5mmol)处理， 并搅拌20小时。真空去除溶剂。残余物经过乙酸乙酯(350mL)稀释，用饱和 NaHCO3溶液(3×150mL)冲洗三次盐水冲洗一次(100mL)。有机萃取物经过 Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物由乙酸乙酯/庚烷4/1中重结晶，得到所要 的甲苯磺酸酯白色晶体。

LC-MS：rt＝0.87min，306(M+1，ES+).

F.2(S)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺的合成：

(S)-(+)-扁桃酸甲酯(120mmol)于室温溶解于氨的甲醇溶液中(7.0M，1.2 mol)。一天后，向该溶液冒泡通入氮气30分钟，真空去除溶剂，得到所要 的酰胺白色固体。

LC-MS：rt＝0.33min，152(M+1，ES+).

F.3(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯的合成：

向(S)-2-羟基-2-苯基-乙酰胺(120mmol)的二恶烷(200mL)溶液中添加 DIPEA(133mmol)和DMAP(10mmol)。于室温添加对-甲苯磺酰氯(121mmol) 的二恶烷(50mL)溶液。1天后加入乙酸乙酯(400mL)，有机层用饱和 NaHCO3溶液冲洗几次。加入硅胶(50g)，真空去除溶剂，残余物经过快速 色谱法提纯(乙酸乙酯/庚烷1∶2)，得到所要的甲苯磺酸酯。

LC-MS：rt＝0.87min，306(M+1，ES+).

G取代与未取代甘氨酰胺衍生物的合成：

G.1未取代甘氨酰胺的合成(通用步骤)：

向相应的四氢异喹啉盐酸盐(0.1mmol)的THF(0.5mL)悬浊液中，添加 DIPEA(0.3mmol)的THF(0.5mL)溶液和2-溴乙酰胺(0.1mmol)的THF(0.5 mL)溶液。悬浊液于65℃搅拌14小时，真空去除溶剂，残余物经过制备 HPLC提纯，得到下述酰胺的外消旋混合物：

实施例1：

2-{1-[2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}- 乙酰胺：

由1-[2-(2，5-双-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉与2-溴 乙酰胺反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，491(M+1，ES+).

G.2经由乙酸衍生物合成外消旋的-取代甘氨酰胺

(通用步骤)：

向相应的羧酸(3.8mmol)的DCM(40mL)溶液中，添加DMAP(15 mmol)和EDCxHCl(5.7mmol)。5分钟后加入溴化铵(5.0mmol)，反应混合 物搅拌14小时。加入水(100mL)，各层分离，水层用乙酸乙酯(每次100mL) 萃取三次。结合的有机萃取物真空浓缩，残余物经过制备HPLC提纯，得到 下述作为外消旋非对映异构体混合物的酰胺衍生物：

实施例2：

2-(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺：

由(6，7-二甲氧基-1-萘-2-基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸与溴化铵 反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，467(M+1，ES+).

实施例3：

2-{1-[2(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基- 乙酰胺：

由{1-[2-(3，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯 基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.81min，467(M+1，ES+).

实施例4：

2-[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺：

由[1-(2-呋喃-2-基-乙基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸 与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝3.54min，421(M+1，ES+).

实施例5：

2-(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢1H-异喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺：

由(1-苄基-6-甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，387(M+1，ES+).

实施例6：

2-{1-[2(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基- 乙酰胺：

由{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯 基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，467(M+1，ES+).

实施例7：

2-[1-(4-氟-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺：

由[1-(4-氟-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸与溴化铵 反应制备。LC-MS：rt＝0.79min，435(M+1，ES+).

实施例8：

2-[1(2，5-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺：

由[1-(2，5-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基- 乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.79min(dia 1)，0.80min(dia 2)，477(M+1，ES+).

实施例9：

2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由{6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-苯基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，499(M+1，ES+).

实施例10：

2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 -乙酰胺：

由{6，7-二甲氧基-1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}- 苯基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.81min，461(M+1，ES+).

实施例11：

2-[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺：

由[6，7-二甲氧基-1-(4-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸 与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.78min，447(M+1，ES+).

实施例12：

2-{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基- 乙酰胺：

由{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯 基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，467(M+1，ES+).

实施例13：

2-{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基 -乙酰胺：

由{6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}- 苯基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，461(M+1，ES+).

实施例14：

2-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯基-乙 酰胺：

由{1-[2-(4-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基- 乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，449(M+1，ES+).

实施例15：

2-{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由{1-[2-(2，3-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}- 苯基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，465(M+1，ES+).

实施例16：

2-[1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙 酰胺：

由[1-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基- 乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.79min，465(M+1，ES+).

实施例17：

2-{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2- 苯基-乙酰胺：

由{1-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-苯基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.76min(dia 1)，0.78min(dia 2)，491(M+1，ES+).

实施例18：

2-[1-(2，5-二甲氧基-苄基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰 胺：

由[1-(2，5-二甲氧基-苄基)-5，8-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基- 乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，477(M+1，ES+).

实施例19：

2-{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由{1-[2-(2，5-二氟-苯基)-乙烯基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}- 苯基-乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，465(M+1，ES+).

实施例20：

2-(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-苯基-乙酰胺：

由(6，7-二甲氧基-1-苯氧基甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基-乙酸与溴化 铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.81min，433(M+1，ES+).

实施例21：

2-[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺：

由[6，7-二甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸 与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.78min(dia 1)，0.79min(dia 2)，447(M+1，ES+).

实施例22：

2-[6-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二恶英[2，3-g]异喹啉-7-基]-2-苯 基-乙酰胺：

由[6-(3，4-二甲氧基-苄基)-2，3，8，9-四氢-6H-[1，4]二恶英[2，3-g]异喹啉-7-基]-苯基 -乙酸与溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝0.77min(dia 1)，0.78min(dia 2)，475(M+1，ES+).

实施例23：

2-[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯基-乙酰胺：

由[6，7-二甲氧基-1-(3-苯基-丙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基-乙酸与 溴化铵反应制备。

LC-MS：rt＝3.83min，445(M+1，ES+).

G.3经由乙腈衍生物合成外消旋的α-取代甘氨酰胺(通用步骤)：

粗制的乙腈衍生物(10.7mmol)溶解于DMSO(25mL)。添加碳酸钾(4.6 mmol)和过氧化氢溶液(30％，1.8mL)，混合物搅拌21小时。添加水(50mL) 和乙酸乙酯(100mL)，各层分离，水层用乙酸乙酯(每次100mL)萃取两次。

结合的有机萃取物真空浓缩，残余物经过快速色谱法提纯，得到下述作为外 消旋非对映异构体混合物的甘氨酰胺衍生物：

实施例24：

2-(2-氯-苯基)-2-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基]-乙酰胺：

由(2-氯-苯基)-[1-(3，4-二甲氧基-苄基)-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基]-乙腈的皂化反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，511(M+1，ES+).

G.4经由对映异构体浓缩化1，2，3，4-四氢异喹啉与外消旋的甲苯磺酸酯烷基化反应 合成α-取代甘氨酰胺(通用步骤)：

DIPEA(0.300mmol)与甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯(0.125mmol) 添加到相应的对映异构体浓缩化1，2，3，4-四氢异喹啉衍生物(0.125mmol)的 THF(2.0mL)溶液中。混合物加热回流4天，冷却至室温。所得的对映异构体 浓缩化的非对映异构体混合物经过制备HPLC分离，得到下述酰胺；给出了 这些更有极性(HPLC)以及更有活性(IC50，FLIPR)的非对映异构体的数据：

实施例25：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异 喹啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-甲基-5- 三氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.90min，513(M+1，ES+).

实施例26：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，483(M+1，ES+).

实施例27：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氟-4-甲基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，463(M+1，ES+).

实施例28：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，517(M+1，ES+).

实施例29：

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(5-氟-2-三氟甲基-苯 基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，517(M+1，ES+).

实施例30：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，517(M+1，ES+).

实施例31：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，517(M+1，ES+).

实施例32：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，463(M+1，ES+).

实施例33：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，5-三氟 -苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.84min，485(M+1，ES+).

实施例34：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯 基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，517(M+1，ES+).

实施例35：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氟-5-三氟甲基-苯 基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，517(M+1，ES+).

实施例36：

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(5-氯-2-三氟甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.90min，533(M+1，ES+).

实施例37：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，517(M+1，ES+).

实施例38：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯 基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，517(M+1，ES+).

实施例39：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-二氟甲氧基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.84min，497(M+1，ES+).

实施例40：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氟-2-三氟甲基-苯 基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，517(M+1，ES+).

实施例41：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氯-3-三氟甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.89min，533(M+1，ES+).

实施例42：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氟-6-三氟甲基-苯 基)-乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，517(M+1，ES+).

实施例43：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.90min，533(M+1，ES+).

实施例44：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹 啉-2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2，3-二氟-4-甲基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，481(M+1，ES+).

实施例45：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)- 乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.84min，497(M+1，ES+).

实施例46：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3，4-二甲基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，459(M+1，ES+).

实施例47：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氯-4-甲基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，479(M+1，ES+).

实施例48：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氯-6-氟-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，483(M+1，ES+).

实施例49：

(R)2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-邻-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-邻-甲苯 基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.84min，445(M+1，ES+).

实施例50：

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-间-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-间-甲苯 基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.84min，445(M+1，ES+).

实施例51：

(R)-2-[(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-对-甲苯基-乙基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-(2-对-甲苯 基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.84min，445(M+1，ES+).

实施例52：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二 甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，449(M+1，ES+).

实施例53：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-6，7-二 甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.81min，449(M+1，ES+).

实施例54：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2，6-二氯-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，499(M+1，ES+).

实施例55：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3，4-二氯-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.89min，499(M+1，ES+).

实施例56：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3，5-二甲基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，459(M+1，ES+).

实施例57：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲 基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，499(M+1，ES+).

实施例58：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，467(M+1，ES+).

实施例59：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，6-三氟 -苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.83min，485(M+1，ES+).

实施例60：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲 氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.88min，515(M+1，ES+).

实施例61：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-氟-3-甲基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，463(M+1，ES+).

实施例62：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-6，7-二 甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，465(M+1，ES+).

实施例63：

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，465(M+1，ES+).

实施例64：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟 甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.89min，515(M+1，ES+).

实施例65：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3，4，5-三氟 -苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，485(M+1，ES+).

实施例66：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(3-三氟 甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，499(M+1，ES+).

实施例67：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，3，4-三氟 -苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，485(M+1，ES+).

实施例68：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-溴-2-氟-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，527(M+1，ES+).

实施例69：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2，6-二氟-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.82min，467(M+1，ES+).

实施例70：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉 -2-基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2-三氟甲 氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.87min，515(M+1，ES+).

实施例71：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-6，7二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.89min，499(M+1，ES+).

实施例72：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(2，4，5-三氟 -苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.84min，485(M+1，ES+).

实施例73：

(R)2-{(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(3-溴-苯基)-乙基]-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，509(M+1，ES+).

实施例74：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-叔-丁基-苯基)-乙 基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.92min，487(M+1，ES+).

实施例75：

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(2-溴-苯基)-乙基]-6，7- 二甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.85min，509(M+1，ES+).

实施例76：

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-2-苯 基-乙酰胺：

由甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-1-[2-(4-溴-苯基)-乙基]-6，7-二 甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，509(M+1，ES+).

G.5经由对映异构体浓缩化1，2，3，4-四氢异喹啉与(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯 基-甲酯烷基化反应合成α-取代甘氨酰胺(通用步骤)：

相应的对映异构体浓缩化1，2，3，4-四氢-异喹啉衍生物(19.7mmol)， DIPEA(27.6mmol)与(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯(23.6mmol)的 2-丁酮溶液加热回流搅拌2天。添加硅胶(106g)与DCM(100mL)，真空去 除溶剂，残余物经过快速色谱法提纯(梯度：乙酸乙酯/庚烷1/2至4/1)，得 到下述乙酰胺衍生物：

实施例77：

(R)-2-{(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基}-2-苯基-乙酰胺：

由(S)-甲苯-4-磺酸氨基甲酰基-苯基-甲酯与(S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三 氟甲基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉反应制备。

LC-MS：rt＝0.86min，499(M+1，ES+).