过氧化苯甲酰和第二种 活性成分的组合的局部用药

发明领域本发明涉及不相容的活性成分组合的局部用药领域，其中之一为过氧化苯甲酰。

发明背景寻常痤疮是一种频发于年轻人的皮肤疾患。它是一种皮脂腺疾患，与青春期产生雄性激素的急剧增加有关。由疮疱丙酸杆菌增殖引起的皮脂产生过多和炎症与这种皮肤疾患有关。

红霉素、或红霉素与克林霉素的混合物常用于治疗痤疮。不过，丙酸菌对这些抗生素的耐药性引起了人们越来越强烈的担心，因为发生率较高(Eady等(1993)《英国医学杂志》306：555-556)，对高浓度红霉素有耐药性，并且对克林霉素有交叉耐药性(Eady等(1989)《英国皮肤病学杂志》121：51-57)。一种减小对耐药性的选择性压力的方法是将抗生素与过氧化苯甲酰联合用药。

过氧化苯甲酰在临床上是有效的，因为它对疮疱丙酸杆菌有杀菌活性，以及具有轻微的角蛋白溶解作用。

不幸的是，有若干因素阻碍了含有红霉素以及过氧化苯甲酰的方便可行的局部制剂的研制。

例如，红霉素只有在高浓度的适当溶剂、如乙醇中才能进行稳定地配制(Brisaert等(1996)《药物世界科学》18：182-186)，而在含有高浓度水的制剂中的稳定性则低得无法接受。不过，高浓度乙醇的局部用药是不可取的，因为它对皮肤有刺激性。

相形之下，过氧化苯甲酰在象乙醇那样的溶剂中的稳定性较低。过氧化苯甲酰的长期稳定性只有在提供了低过氧化苯甲酰溶解度的组合物中才得以保证(Chellquist和Gorman(1992)《药物研究》9：1341-1346)。另外，由于O-O键的不稳定性，过氧化苯甲酰极具反应活性。因此可以预见，过氧化苯甲酰对与之混合的其他化合物的化学稳定性具有有害作用。

目前，为了实现过氧化苯甲酰与红霉素组合的局部用药，不得不向以粉末形式分别包装的两种化合物中加入适当的溶剂，由此所得溶液又不得不混合成局部凝胶。迫切需要利用一种不那么麻烦的方法来应用这些化合物。

发明描述本发明提供了上述问题的可行解决方案，通过应用一种多隔室调剂系统(dispensing system)，允许分别含有单独的组合物，即包含过氧化苯甲酰的第一组合物和包含第二种活性成分的第二组合物。按照本发明，所述第一和第二组合物经释放混合生成最终组合物，所述最终组合物以有效方式有效地应用过氧化苯甲酰以及第二活性成分。两种单独的组合物既可以在原位混合，也可以在释放前在调剂系统中混合。

本发明进一步公开了制备包含过氧化苯甲酰和第二活性成分的有效组合物的方法，即在原位混合两种单独的组合物，它们各自包含预定量的过氧化苯甲酰或第二活性成分。

按照本发明，多隔室调剂系统的使用能够进行独立组合物的制备和使用，一方面是包含过氧化苯甲酰作为活性成分的组合物，另一方面是包含第二活性成分的组合物。这些独立组合物的制备方法满足每种活性成分稳定配制的各自的要求。另外，独立组合物的制备方法应使最终组合物以适合于有效直接用药的方式有效释放每种单独的组合物中存在的活性成分。

因此，决定第一和第二组合物的性质的因素一方面是每种单独活性成分的稳定性要求，另一方面是最终组合物的所需性质。

第二活性成分是一种可以起到与过氧化苯甲酰一致或协同作用的成分。所述第二活性成分例如可以是抗微生物剂，优选为抗菌剂或抗真菌剂。更优选地，所述抗微生物剂是大环内酯类抗生素、例如红霉素或那他霉素，和/或氨基糖甙类抗生素、例如克林霉素或林可霉素。可以与过氧化苯甲酰联合用药的抗微生物剂的另一个例子是鞘氨醇碱(sphingoid base)，例如鞘氨醇或植物鞘氨醇(Bibel等(1992)《皮肤病学研究杂志》98：269-273)。

通常，将活性成分制成混悬制剂，可以得到稳定的组合物，例如这样一种组合物，其中所选择的赋形剂对活性成分的溶解度较低。利用适当的增粘剂或增稠剂，可防止混悬的活性成分在混悬制剂中的沉积作用。在所述组合物中使用高浓度的不含水的溶剂，进一步可以得到活性成分的稳定组合物。该不含水溶剂的例子是乙醇或含羟的溶剂，例如聚乙二醇、丁二醇、丙二醇或甘油。将高浓度的活性成分溶于所选择的溶剂，进一步可以得到活性成分的稳定组合物。

利用增粘剂或增稠剂调节各个组合物的粘度至所需水平。所用增粘剂的浓度主要取决于溶剂、pH、保持在混悬液中的粒子重量和大小。可行的是，增粘剂的浓度范围可以是0.1-3％。可取的粘度范围可以是100至30000cps(Brookfield，25℃-25rpm)，优选为1000至10000cps。按照本发明存在于调剂器中的两种单独的组合物优选具有基本上相似的粘度。

用于使含水混悬组合物胶凝(gellifying)的增粘剂的例子包括Carbomer增粘剂、如Carbopol(卡波泊尔)940(B.F.Goodrich)，和纤维素衍生物、如羟丙甲基纤维素，可选地结合胶体硅酸镁(Veegum)。为了稳定含有粒子和/或含有高浓度乙醇或诸如聚乙二醇、丁二醇、丙二醇或甘油等含羟溶剂的混悬液，可以考虑的增粘剂包括黄原胶，Carbomer增粘剂、如Carbopol Ultrez 10，或角叉菜胶、如Satia gum UTC 30(SBI，Benelux)。

稳定组合物中活性成分的浓度通常取决于最终组合物中所述活性成分的所需终浓度，以及得到最终组合物的第一与第二组合物的混合比例。

被调剂系统释放的两种单独的组合物的比例可以根据需要调节。通常，所述比例可以在1∶1至1∶50范围内任意调节。优选地，所述比例可以从1∶2至1∶20不等。

在一种组合物所含有的溶剂浓度对直接局部用药来说过高的情况下，得到一种组合物在另一种组合物中的稀释液是尤为有利的。

适用在按照本发明的调剂系统中的过氧化苯甲酰组合物例如是一种含水混悬制剂，其中包含浓度为2至30％(w/v)的过氧化苯甲酰。

在高温条件下保证过氧化苯甲酰组合物的长期稳定性的适当制剂例如由Chellquist和Gorman(出处同上)和Bollinger等(《药物科学杂志》66(1977)：718-722)给出。

通常，过氧化苯甲酰在皮肤上的终浓度范围可以是2％至15％。

包含第二活性成分的组合物性质将取决于对第二活性成分的稳定制剂的要求。

稳定的红霉素组合物例如是由Vandenbossche等(《国际药剂学杂志》67(1991)：195-199)详细说明的。对高温下的长期稳定性来说，含有高浓度乙醇的红霉素组合物是优选的(Brisaert等(1994)，《Farmaceutisch Tijdschrift voor Belgie》1-2，2-5)。纯的乙醇用作红霉素的溶剂也是有利的，因为红霉素碱的溶解浓度可以达到30％。或然地，稳定的红霉素组合物是红霉素的混悬制剂，红霉素混悬在例如丙二醇、PEG 400、异丙醇、或它们的混合物中。

稳定的含水那他霉素组合物例如描述在欧洲专利申请EP 678241中。公开在EP 678241中的稳定的那他霉素组合物是那他霉素晶体在含水介质中的混悬液，其中加入适当的增粘剂、例如黄原胶或角叉菜胶，以防止晶体的沉积作用。附加的适当的增粘剂包括Carbomers或有关树脂。

稳定的含水克林霉素组合物例如是由Oesterling(《药物科学杂志》(1970)59：63-67)详细说明的。使用克林霉素，在pH值为3-5下得到的稳定性最高。

最终组合物的性质进一步可以决定一种或两种单独的组合物的另外的性质。例如，过氧化苯甲酰组合物和/或包含第二活性成分的组合物的pH可以调节至最终组合物所需的pH值。

在本发明一个优选的实施方式中，多隔室调剂器含有包含过氧化苯甲酰的第一组合物和包含红霉素的第二组合物。所述第一组合物包含混悬在一种含水组合物中的5％(w/v)过氧化苯甲酰，该含水组合物用氢氧化钠调pH为8-8.5，并包含Carbopol 940作为增粘剂，以达到Brookfield粘度在500与5000cps之间。所述第二组合物包含溶于96％乙醇的30％(w/v)红霉素，和Carbopol Ultrez 10作为增粘剂。优选地，红霉素组合物的粘度相当于过氧化苯甲酰凝胶的粘度。所述第一与第二组合物的混合比例为九份第一组合物与一份第二组合物，所得最终组合物含有大约5％过氧化苯甲酰和3％红霉素。在该实施方式中，溶于96％乙醇的红霉素组合物的性质具体要求确保所述红霉素组合物稀释在最终组合物中的两种组合物的释放比为至少约系数10。

由于红霉素在碱性pH下更具活性(Heilman和Herrell(1952)，《Proc.Staff Meetings Mayo Clinic》27：285-304)，调节pH至约8.5是达到最佳活性所需的。不过，该pH值对红霉素稳定性具有有害作用。使用按照本发明的调剂器确保仅在从调剂器中释放并在皮肤上混合后才发生这样的pH调节，而最终pH是由过氧化苯甲酰组合物带来的。

在本发明进一步的实施方式中，第二组合物包含那他霉素作为活性成分。

那他霉素的溶解度和其抗真菌作用在更高或更低的pH范围内都是最佳的，例如pH3左右。相反，它的稳定性在这些pH范围内是相当低的。因此，使用按照本发明的调剂器允许浓的稳定的那他霉素组合物与稳定的但不是酸性的过氧化苯甲酰组合物联合使用。

所用调剂系统不是本发明的关键。本发明涵盖任何允许单独的组合物的独立含有以及同时给药(调剂)的调剂系统。适当的调剂系统的例子由WO97/27841给出。一种优选的多隔室调剂系统是含有两个不同大小隔室的调剂器。这样的调剂器能够进行两种不同组合物的不等量调剂。

应当慎用聚四氟乙烯涂层或尼龙涂层的金属部分(Rilsan加工)，因为过氧化苯甲酰是一种腐蚀性相当高的化合物。

按照本发明的调剂系统提供了方便可行的局部释放过氧化苯甲酰和第二活性成分联合用药的方法。

实施例1过氧化苯甲酰和红霉素的局部用药Benzamycin是由Dermik(USA)市售的药物产品，治疗严重形式的痤疮。该产品由3％红霉素和5％过氧化苯甲酰的混合物组成。由于红霉素和过氧化苯甲酰的化学不相容性，该产品分装在两个瓶中，一个含有红霉素，一个含有过氧化苯甲酰凝胶。使用前，必须混合红霉素和过氧化苯甲酰并冷冻，以得到患者3个月的最长使用期。

两隔室调剂器由CosmoCair(Gist-brocades，Delft，荷兰)提供。该“Symbio”调剂器在一个空间内联合了一个正常的和一个无空气的洗液泵，二者均由同一个驱动器驱动。两个泵中的每一个都连接着自己单独的隔室。无空气洗液泵与一小药筒相连，药筒底部有一活塞。另一个泵与一浸渍管相连，分配来自最大隔室的制剂。安装好调剂器后，装满了的药筒(部分地)浸没在包含在最大隔室中的制剂中。在贮存和使用过程中，包含在药筒和最大隔室中的制剂保持完全分离。

经过驱动，调剂器释放0.4克制剂，大约0.36ml来自最大隔室，0.04ml来自药筒。两股产品保持完全分离，直到它们从调剂器管口中排出。

为了模拟Benzamycin，以过氧化苯甲酰和红霉素在皮肤上的最终浓度计，将过氧化苯甲酰和红霉素的稳定制剂装入Symbio调剂器的两个隔室中。

为了制备过氧化苯甲酰的微粘性混悬液，向450ml水中小心地加入2.0克Carbopol Ultrez 10(B.F.Goodrich)。随后加入60克丙酮(aceton)以及43.7克过氧化苯甲酰(Genfarma，荷兰)。用8NNaOH调溶液的pH为8.0，加入水得到最终体积为600克。最后，将混悬液用Ultra-turrax匀化。第二天早上，将混悬液在Sorvall离心机中以5000rpm离心10分钟以除去所有气泡，如果必要的话再次小心地匀化，装入调剂器的最大隔室中。

为了制备红霉素的10倍浓溶液，向玻璃烧杯中加入20克丁二醇、1.0克Carbopol Ultrez 10和49克绝对乙醇。随后加入30克红霉素(Genfarma，荷兰)，将混合物在40℃下混合直至得到透明溶液。最后，将该溶液离心以除去所有气泡，装入药筒中。塞上塑料活塞，密封药筒，并使红霉素浓缩液与活塞之间没有残留空气。

将装满了的药筒连接到无空气微泵上，安装好泵头和装有过氧化苯甲酰的容器，然后启动泵，准备将两种制剂在皮肤上调剂。手工在皮肤上混合红霉素浓缩液和共同进行调剂的过氧化苯甲酰，得到含有3％红霉素和5％过氧化苯甲酰的混合物。