组合
专利汇可以提供组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 治疗 人的癌症的方法，以及涉及一种用于这种治疗的药物组合。具体地，该方法涉及 癌症治疗 方法，包括向有此需要的人 给药 N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基 氨 基)-6,8-二甲基-2,4,7-三 氧 代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或 溶剂 化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐。，下面是组合专利的具体信息内容。
1.一种组合，其含有：
(i)结构(I)的化合物：
或其可药用盐或溶剂化物；和
(ii)结构(II)的化合物：
或其可药用盐。
2.根据权利要求1的组合，其中所述结构(I)的化合物为二甲基亚砜溶剂化物的形式。
3.一种组合试剂盒，其包含根据权利要求1或权利要求2的组合以及一种或多种可药用载体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合，其中所述结构(I)的化合物的量为选自
0.125mg至10mg的量，并且所述结构(II)的化合物的量为选自5mg至500mg的量。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合在制备用于治疗癌症或癌前期综合征的药物中的用途。
6.治疗需要的人中癌症的方法，其包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，
其中所述组合在规定的期间内给药，和
其中所述组合给药一段持续时间。
7.根据权利要求6的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.125mg至约10mg，并且N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg。
8.根据权利要求7的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰
胺二甲基亚砜的量选自约0.25mg至约9mg，并且每天给药该量一次，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg，并且每天给药该量一次。
9.根据权利要求8的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药
用盐连续1至3天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续3至7天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
10.治疗需要的人中选自下列癌症的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌，
淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，
神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌；
该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯
基 氨 基)-6,8-二 甲 基-2,4,7-三 氧 代 -3,4,6,7-四 氢-2H-吡 啶 并[4,3-d] 嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，其中所述组合在规定的期间内给药，和
其中所述组合给药一段持续时间。
11.根据权利要求10的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.125mg至约10mg，并且N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg。
12.根据权利要求11的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]
苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.25mg至约9mg，并且每天给药该量一次，并且N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡
唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg，并且每天给药该量一次。
13.根据权利要求12的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药
用盐连续1至3天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续3至7天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
14.根据权利要求10的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
15.根据权利要求11的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
16.根据权利要求12的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
17.根据权利要求13的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
18.治疗需要的人中Ras/Raf野生型或变异型的癌症和PI3K/PTEN野生型或
变异型的癌症的方法，该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，
其中所述组合在规定的期间内给药，和
其中所述组合给药一段持续时间。
19.根据权利要求18的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.125mg至约10mg，并且N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg。
20.根据权利要求19的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.25mg至约9mg，并且每天给药该量一次，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg，并且每天给药该量一次。
21.根据权利要求20的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药
用盐连续1至3天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续3至7天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
22.根据权利要求18的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
23.根据权利要求19的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
24.根据权利要求20的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
25.根据权利要求21的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌.
26.治疗需要的人中选自以下的癌症的方法：脑癌(神经胶质瘤)、恶性胶质瘤、星形细胞瘤、多形性恶性胶质瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯肿瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜细胞瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌，
淋巴母细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性淋巴母细胞T细胞性白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，恶性淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非-何杰金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤，
神经母细胞瘤、膀胱癌、膀胱上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌，
该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯
基 氨 基)-6,8-二 甲 基-2,4,7-三 氧 代 -3,4,6,7-四 氢-2H-吡 啶 并[4,3-d] 嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，其中顺序给药所述组合的各化合物。
27.根据权利要求26的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.125mg至约10mg，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg。
28.根据权利要求27的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.25mg至约9mg，并且每天给药该量一次，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg，并且每天给药该量一次。
29.根据权利要求28的方法，其中给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续1至
21天，接着任选的1至14天的休药期，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜1至21天。
30.根据权利要求26的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
31.根据权利要求27的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
32.根据权利要求28的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
33.根据权利要求29的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
34.治疗需要的人中Ras/Raf野生型或变异型的癌症和PI3K/PTEN野生型或
变异型的癌症的方法，该方法包括向该人体内给药治疗有效量的N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，
其中顺序给药所述组合的各化合物。
35.根据权利要求34的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.125mg至约10mg，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg。
36.根据权利要求35的方法，其中N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨
基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约1mg至约9mg，并且每天给药该量一次，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约300mg，并且每天给药该量一次。
37.根据权利要求36的方法，其中给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续1至21天，接着1至14天的休药期，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜1至21天。
38.根据权利要求34的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
39.根据权利要求35的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
40.根据权利要求36的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
41.根据权利要求37的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
42.根据权利要求37的方法，其中给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续2至21天，接着3至10天的休药期，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜2至21天。
43.根据权利要求42的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
44.根据权利要求29的方法，其中给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续2至21天，接着3至10天的休药期，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜2至21天。
45.根据权利要求44的方法，其中所述癌症选自卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌
46.根据权利要求9的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续2天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续4至6天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
47.根据权利要求8的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内
给药N-{3-[3-环丙基 -5-(2-氟-4-碘-苯基氨 基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧
代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡
唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，在该7天周期中的其他天仅给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
48.根据权利要求13的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续2天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续4至6天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
49.根据权利要求12的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内
给药N-{3-[3-环丙基 -5-(2-氟-4-碘-苯基氨基 )-6,8-二甲基-2,4,7-三氧
代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡
唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，在该7天周期中的其他天仅给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
50.根据权利要求21的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续2天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续4至6天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
51.根据权利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内
给药N-{3-[3-环丙 基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨 基)-6,8-二甲基-2,4,7-三 氧
代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡
唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，在该7天周期中的其他天仅给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
52.根据权利要求8的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续5天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续2天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
53.根据权利要求12的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续5天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续2天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
54.根据权利要求20的方法，其中在彼此相隔12小时内给药N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐连续5天，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜连续2天，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
55.治疗需要的人中癌前期综合征的方法，包括向该人体内给药治疗有效量的
N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨
基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，
其中所述组合在规定的期间内给药，和
其中所述组合给药一段持续时间。
56.根据权利要求56的方法，其中所述癌前期综合征选自：宫颈上皮内瘤变、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素体)、前列腺上皮内(导管内)肿瘤病(PIN)、原位管癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。
57.根据权利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小时
内给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧
代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和
N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡
唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，在该14天周期中的其他天仅给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
58.根据权利要求20的方法，其中在7天周期中的2天在彼此相隔12小时内给药
N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨
基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，在该7天周期中的其他天仅给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
59.根据权利要求20的方法，其中在14天周期中的5天在彼此相隔12小时内给药
N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜和N-{(1S)-2-氨
基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，在该14天周期中的其他天仅给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐，任选接着进行一个或多个周期的该重复剂量给药。
60.根据权利要求20的方法，其中首先以负荷剂量给药化合物N-{3-[3-环丙
基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜1至3天，接着以该化合物的维持剂量给药。
61.根据权利要求20的方法，其中首先以负荷剂量给药N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐1至3天，接着以该化合物的维持剂量给药。
组合
技术领域
PI3K/AKT信号传导途径的体细胞活化的发生最常见通过PI3KCA中的活化性突变(其编码催化性p110α激酶亚单位)或通过功能缺失性突变、肿瘤抑制基因PTEN(PI3K的负调节物)的缺失或启动子甲基化沉默(Vivanco & Sawyers.Nat.Rev.Cancer.2002.2:489-501)。
更少见的是，引起PI3K独立膜募集的活化性突变AKT1已经在乳腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌中被鉴定出来(Carpten et al.Nature.2007.448:439-44)。
活MEK家族(MEK-1,MEK-2等)和MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。广泛来
说，RAF/MEK/ERK途径的信号传导活化控制mRNA转移。这包括与细胞周期相关的基因。
因此，该途径的过度活化会引起不受控制的细胞增殖。由于ERK过度活化造成的RAF/MEK/ERK途径的反常在约30%的所有人恶性肿瘤中被发现(Allen,LF,et al.Semin.
Oncol.2003.30(5Suppl 16):105-16)。可以经由PI3K/AKT和RAF/MEK/ERK传导信号的RAS在15%的癌症中具有致癌蛋白(Davies,H.et al.Nature.2002.417:949-54)。同样地，活化性BRAF突变已经在特定的肿瘤类型(例如黑素瘤)被高频率鉴定出来(Davies,H.et al.Nature.2002.417:949-54)。尽管在人癌症中不经常出现MEK本身的活化性突变，但是MEK由于其在ERK途径中的重要作用而被认为是治疗人癌症的重要药物靶标。此外，MEK抑制活性有效地诱导了ERK1/2活性的抑制和细胞增殖的抑制(The Journal of Biological Chemistry,vol.276,No.4,pp.2686-2692,2001)，期望该化合物显示出对由不期望的细胞增殖如肿瘤发生和/或癌症引起的疾病的作用。
发明内容
药用盐的组合。
药用盐的组合，
药用盐的组合，
适当地为2至5倍；适当地2倍；适当地3倍；适当地4倍；适当地5倍。适当地，所述负荷剂量给药1至7天；适当地1至5天；适当地1至3天；适当地1天；适当地2天；适当地3天，接着进行维持剂量给药方案。
药化合物A 和化合物B 中的一个以及给药化合物A 和化合物B 中的另一个之间的时间间隔。除非另有说明，规定的期间可以包括同时给药。当一天一次给药本发明的两个化合物
2 2
时，规定的期间是指在一天内给药化合物A 和化合物B 的时间安排(timing)。当给药本发明的一个或两个化合物一天多于一次时，基于首次给药各化合物的具体日期计算规定的期间。在计算规定的期间时，不考虑在该具体日期中接着首次给药的所有本发明化合物的给药。
药-在该情况中，所述规定的期间将为约1小时。如本文所使用的，化合物A 和化合物B的给药相隔小于约45分钟被认为是同时给药。
合物A 至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少2天；适当地，在治疗过程中，两个化
2
合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A 至少2天–在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接
2
着仅给药化合物A 至少3天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过
2
程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A 至少4天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药
2
至少1天，接着仅给药化合物A 至少5天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当
2
地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A 至少6天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的
2
期间内给药至少1天，接着仅给药化合物A 至少7天–在该情况中，所述持续时间为至少
8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化
2
合物A 至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化
2
合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A 至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至
2
少连续2天，接着仅给药化合物A 至少连续3天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；
适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物
2
A 至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化
2
合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A 至少连续5天-在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连
2
续2天，接着仅给药化合物A 至少连续6天–在该情况中，所述持续时间为至少8天；适
2
当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物A至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物
2
在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A 至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，
2
接着仅给药化合物A 至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治
2
疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A 至少连续
3天-在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的
2
期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A 至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接
2
着仅给药化合物A 至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在治
2
疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A 至少连续6天–在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的
2
期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物A 至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接
2
着仅给药化合物A 至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少连续5天；适当地，在治
2
疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A 至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规
2
定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A 至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续
2
4天，接着仅给药化合物A 至少连续4天-在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适
2
当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物A至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续11天；适当地，在治疗过程中，两个
2
化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A 至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至
2
少连续5天，接着仅给药化合物A 至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少连续
7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化
2
合物A 至少连续3天-在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，
2
两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A 至少连续4天-在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间
2
内给药至少连续5天，接着仅给药化合物A 至少连续5天-在该情况中，所述持续时间为至少连续10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续7天，接着
2
仅给药化合物A 至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在治
2
疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续14天，接着仅给药化合物A 至少连续
7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续21天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在
2
规定的期间内给药至少连续30天，接着仅给药化合物A 至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续37天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续
2
1至3天，接着仅给药化合物A 连续3至7天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定
2
的期间内给药连续3至6天，接着仅给药化合物A 连续1至4天。适当地，在治疗过程中，
2
两个化合物在规定的期间内给药连续5天，接着仅给药化合物A 连续2天。适当地，在治
2
疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续2天，接着仅给药化合物A 连续3至7天。
合物B 至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少2天；适当地，在治疗过程中，两个
2
化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B 至少2天–在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，
2
接着仅给药化合物B 至少3天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗
2
过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B 至少4天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给
2
药至少1天，接着仅给药化合物B 至少5天-在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当
2
地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B 至少6天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的
2
期间内给药至少1天，接着仅给药化合物B 至少7天-在该情况中，所述持续时间为至少
8天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化
2
合物B 至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少3天；适当地，在治疗过程中，两个化
2
合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B 至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连
2
续2天，接着仅给药化合物B 至少连续3天-在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当
2
地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B 至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物
2
在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B 至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续
2
2天，接着仅给药化合物B 至少连续6天–在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当
2
地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续2天，接着仅给药化合物B 至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物
2
在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B 至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少4天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，
2
接着仅给药化合物B 至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少5天；适当地，在
2
治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B 至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规
2
定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B 至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，
2
接着仅给药化合物B 至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少8天；适当地，在
2
治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B 至少连续6天-在该情况中，所述持续时间为至少9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定
2
的期间内给药至少连续3天，接着仅给药化合物B 至少连续7天-在该情况中，所述持续时间为至少10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，
2
接着仅给药化合物B 至少1天-在该情况中，所述持续时间为至少连续5天；适当地，在治
2
疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B 至少连续2天-在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定
2
的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B 至少连续3天-在该情况中，所述持续时间为至少连续7天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，
2
接着仅给药化合物B 至少连续4天-在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适当地，
2
在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续4天，接着仅给药化合物B 至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续11天；适当地，在治疗过程中，两个化合
2
物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物B 至少1天–在该情况中，所述持续时间为至少连续6天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连
2
续5天，接着仅给药化合物B 至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少连续7天；
适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物
2
B 至少连续3天–在该情况中，所述持续时间为至少连续8天；适当地，在治疗过程中，两
2
个化合物在规定的期间内给药至少连续5天，接着仅给药化合物B 至少连续4天–在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内
2
给药至少连续5天，接着仅给药化合物B 至少连续5天–在该情况中，所述持续时间为至少连续10天；适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续7天，接着
2
仅给药化合物B 至少连续2天–在该情况中，所述持续时间为至少连续9天；适当地，在
2
治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药至少连续14天，接着仅给药化合物B 至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续21天；适当地，在治疗过程中，两个化合物
2
在规定的期间内给药至少连续30天，接着仅给药化合物B 至少连续7天–在该情况中，所述持续时间为至少连续37天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药
2
连续1至3天，接着仅给药化合物B 连续3至7天。适当地，在治疗过程中，两个化合物在
2
规定的期间内给药连续3至6天，接着仅给药化合物B 连续1至4天。适当地，在治疗过
2
程中，两个化合物在规定的期间内给药连续5天，接着仅给药化合物B 连续2天。适当地，
2
在治疗过程中，两个化合物在规定的期间内给药连续2天，接着仅给药化合物B 连续3至7天。
药1至3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药1至3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药3天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药2天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药2天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药1天，在7天周期的其他天将仅给药化合物A。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药1天，在7天周期的其他天将仅给药化合物B。适当地，该7天的方案重复2个周期或14天；适当地4个周期或28天；适当地连续给药。
药1至5天，在14天周期的其他天将仅给药化合物A。适当地，该14天的方案重复2个周期或28天；适当地连续给药。
药1至5天，在14天周期的其他天将仅给药化合物B。适当地，该14天的方案重复2个周期或28天；适当地连续给药。
给药化合物A 和化合物B 中的一个连续两天或更多天，接着一天一次给药化合物A 和化
2 2
合物B 中的另一个连续两天或更多天。同样地，本发明还包括在顺序给药化合物A 和化合
2 2 2
物B 中的一个以及给药化合物A 和化合物B 中的另一个之间所使用的休药期。如本文所
2 2 2
使用的，休药期为在顺序给药化合物A 和化合物B 中的一个之后和在给药化合物A 和化
2 2 2
合物B 中的另一个之前不给药化合物A 也不给药化合物B 的一段天数。休药期为选自以下的一段天数：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和
14天。
物A 和化合物B 中的一个连续一天或多天，接着给药化合物A 和化合物B 中的另一个连
2 2
续一天或多天。同样地，本发明还包括在顺序给药化合物A 和化合物B 中的一个与化合物
2 2
A 和化合物B 中的另一个之间所使用的休药期。如本文所使用的，休药期为在顺序给药化
2 2 2 2
合物A 和化合物B 中的一个之后和在给药化合物A 和化合物B 中的另一个之前不给药化
2 2
合物A 也不给药化合物B 的一段天数。休药期为选自以下的一段天数：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
接着给药化合物A 和化合物B 中的另一个连续2至30天。适当地，给药化合物A 和化合
2 2 2
物B 中的一个连续2至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A 和化合物B 中的另
2 2
一个连续2至21天。适当地，给药化合物A 和化合物B 中的一个连续2至14天，接着1
2 2
至14天的休药期，接着给药化合物A 和化合物B 中的另一个连续2至14天。适当地，给
2 2
药化合物A 和化合物B 中的一个连续3至7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 和化合物B 中的另一个连续3至7天。
接着给药化合物A 和化合物B 中的另一个连续1至30天。适当地，给药化合物A 和化合
2 2 2
物B 中的一个连续1至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A 和化合物B 中的另
2 2
一个连续1至21天。适当地，给药化合物A 和化合物B 中的一个连续1至14天，接着1
2 2
至14天的休药期，接着给药化合物A 和化合物B 中的另一个连续1至14天。适当地，给
2 2
药化合物A 和化合物B 中的一个连续2至7天，接着2至10天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 和化合物B 中的另一个连续2至7天。
给药化合物B 连续3至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A 连续3至21天。适
2 2
当地，给药化合物B 连续3至21天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A 连续3至
2 2
21天。适当地，给药化合物B 连续3至21天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物A
2 2
连续3至21天。适当地，给药化合物B 连续21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A
2
连续14天。适当地，给药化合物B 连续14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 连续14天。适当地，给药化合物B 连续7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 连续7天。适当地，给药化合物B 连续3天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 连续7天。适当地，给药化合物B 连续3天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物
2
A 连续3天。
给药化合物B 连续1至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A 连续1至21天。适
2 2
当地，给药化合物B 连续3至21天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物A 连续3至
2 2
21天。适当地，给药化合物B 连续3至21天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物A
2 2
连续3至21天。适当地，给药化合物B 连续21天，接着任选的休药期，接着给药化合物A
2
连续14天。适当地，给药化合物B 连续14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 连续14天。适当地，给药化合物B 连续7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 连续7天。适当地，给药化合物B 连续3天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物
2 2
A 连续7天。适当地，给药化合物B 连续3天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物
2
A 连续3天。
给药化合物A 连续1至21天，接着任选的休药期，接着给药化合物B 连续1至21天。适
2 2
当地，给药化合物A 连续3至21天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物B 连续3至
2 2
21天。适当地，给药化合物A 连续3至21天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物B
2 2
连续3至21天。适当地，给药化合物A 连续21天，接着任选的休药期，接着给药化合物B
2
连续14天。适当地，给药化合物A 连续14天，接着1至14天的休药期，接着给药化合物
2 2
B 连续14天。适当地，给药化合物A 连续7天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物
2 2
B 连续7天。适当地，给药化合物A 连续3天，接着3至14天的休药期，接着给药化合物
2 2
B 连续7天。适当地，给药化合物A 连续3天，接着3至10天的休药期，接着给药化合物
2 2 2
B 连续3天。适当地，给药化合物A 连续7天，接着给药化合物B1天。适当地，给药化合
2 2 2 2
物A 连续6天，接着给药化合物B1天。适当地，给药化合物B1天，接着给药化合物A 连
2 2
续7天。适当地，给药化合物B1天，接着给药化合物A 连续6天.
适当地，所述量选自约0.5mg至约8mg；适当地，所述量选自约0.5mg至约7mg；适当地，所述量选自约1mg至约7mg；适当地，该量可以为约5mg。因此，作为本发明组合的一部分的化合物A的给药量为选自约0.125mg至约10mg的量。例如，作为本发明组合的一部分的化合
2
物A 的给药量可以为0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、
4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、10mg。适当地，一天
2 2 2
两次给药所选量的化合物A。适当地，一天一次给药所选量的化合物A。适当地，化合物A的给药将从负荷剂量开始。适当地，该负荷剂量将为维持剂量的2至100倍的量；适当地
2至10倍；适当地2至5倍；适当地为2倍；适当地为3倍；适当地为4倍；适当地为5倍。
适当地，所述负荷剂量给药1至7天；适当地1至5天；适当地1至3天；适当地为1天；适当地为2天；适当地为3天，接着为维持剂量给药方案。
175mg；适当地，所述量选自约70mg至约150mg；适当地，所述量选自约50mg至约300mg；适当地，所述量选自约75mg至约150mg；适当地，该量为约100mg。因此，作为本发明组合的一
2
部分的化合物B 的给药量为选自约5mg至约500mg的量。例如，作为本发明组合的一部分的
2
化合物B 的给药量可以为5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、
60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、
130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、
350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。适当地，一天两次给药所选量的化合物
2 2 2
B。适当地，一天一次给药所选量的化合物B。适当地，化合物A 的给药将从负荷剂量开始。适当地，该负荷剂量将为维持剂量的2至100倍的量；适当地2至10倍；适当地2至5倍；适当地为2倍；适当地为3倍；适当地为4倍；适当地为5倍。适当地，所述负荷剂量给药1至7天；适当地1至5天；适当地1至3天；适当地为1天；适当地为2天；适当地为3天，接着为维持剂量给药方案。
850mg；适当地，所述量选自约200mg至约800mg；适当地，所述量选自约250mg至约750mg；
适当地，所述量选自约300mg至约6000mg；适当地，该量可以为约450mg。因此，作为本发明
2
组合的一部分的化合物B 的给药量为选自约75mg至约1,000mg的量。例如，作为本发明
2
组合的一部分的化合物B 的给药量可以为75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、
250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、
550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、
850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg或1,000mg。
组合物，其包括化合物A 和/或化合物B 以及一种或多种可药用载体。本发明的组合如上文所述。所述载体在以下方面必须是可接受的：与制剂中其他成分相容、能够形成药用制剂以及对其接受者无害。根据本发明的其他方面，还提供了制备药物制剂的方法，该方法包括
2 2
混合化合物A 和/或化合物B 与一种或多种可药用载体。如上文所示，所用药物组合中的这些要素可以存在于分开的药物组合物中，或者一起配制成一种药物制剂。
癌症而变化。还可以理解各个药剂可以通过相同或不同的途径给药，化合物A 和化合物B
2 2
可以一起配制成药物组合物/制剂。适当地，化合物A 和化合物B 可以以分开的口服药物组合物给药。
使用化合物A 的各稀释液(20个稀释液，包括无化合物、从1-20μM化合物开始以2-倍稀
2
释的稀释液)以格栅方式处理细胞，并在384孔板上从上向下用化合物B(20个稀释液，包括无化合物、从1-20μM化合物开始以2-倍稀释的稀释液)处理，并如上再温育72小时。在一些情况中，以交错方式添加化合物，并且可以将温育时间延长到最高达7天。使用TM
试剂根据制造商的实验规范测量细胞生长，在PerkinElmer EnVision 阅
读器上读取信号(设为发光模式，0.5秒一个读数)。如下所述对数据进行分析。
4-或6-参数曲线拟合，并确定50%抑制细胞生长所需要的浓度(gIC50)。背景校正通过减去不含细胞的孔中的值来进行。对于各药物组合，组合指数(Combination Index,CI)、超过最高单药剂的量(Excess Over Highest Single Agent，EOHSA)和超过Bliss的量(Excess OverBliss，EOBliss)根据例如记载于Chou and Talalay(1984)Advances in Enzyme Regulation,22,37至55；和Berenbaum,MC(1981)Adv.Cancer Research,35,269-335中的已知方法计算。
在拉帕替尼(lapatinib)中成长至3μM浓度的BT-474细胞库获得的单细胞克隆。
0.01至0.76μM。正如在所有的细胞系中8-39ppt的EOHSA值(表1)所表明的，化合物A和化合物B的组合显示出比单独的最大活性单药剂有更大的细胞生长抑制，在对化合物A或化合物B敏感的细胞系MDA-MB-175-VII中当组合指数(CI)值为0.34时是协同的(图
1-A)。与BT-474亲本细胞(IC50>1μM)相比，衍生自BT-474亲本品系、且更为耐受拉帕替尼(lapatinib)的BT-474-J4对单药剂化合物B表现出增加的敏感性(IC50=0.271μM)。化合物A和化合物B的组合显示出在BT-474-J4中具有增加的细胞生长抑制的益处，其EOSHA值为25ppt(图1-B)。衍生自用曲妥珠单抗(trastuzumab)疗法治疗的患者的细胞系JIMT-1对作为单药剂的化合物A或化合物B都不敏感。化合物A和化合物B的组合在JIMT-1细胞中是有益的，其具有27ppt的EOSHA值(图1-C)。
变基因)。当肿瘤体积达到~150mm 时，将小鼠随机群分至不同的治疗组(n=8小鼠/组)。
使小鼠以10或30mg/kg的量一天一次(QD)接受AKT抑制剂-化合物B。以0.1、0.3和
1.0mg/kg的量一天一次(QD)单独给药MEK抑制剂-化合物A，或者将MEK抑制剂以0.1和
0.3mg/kg一天给药一次的量与AKT抑制剂组合。一周两次将小鼠称重，并通过测径器测定
3
肿瘤。继续治疗直至肿瘤体积达到>1000mm。使用下式计算肿瘤体积：肿瘤体积=(长度x
2
宽度 )/2。使用下式根据每天的肿瘤测量值计算肿瘤生长抑制率：100x[1-(化合物治疗的肿瘤的平均生长/载体治疗的对照肿瘤的平均生长)]。对于每组，将数据以平均值±sem对肿瘤体积进行作图。
基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合。
基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，其用于治疗。
基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合，其用于治疗癌症。
酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙
基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合在制备药物中的用途。
酰胺或其可药用盐或溶剂化物和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙
基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲酰胺或其可药用盐的组合在制备治疗癌症的药物中的用途。
基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋
喃甲酰胺或其可药用盐的组合。
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