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适合给予非人类动物的盖仑制剂组合物、其用途和相关方法

阅读:564发布:2022-02-25

专利汇可以提供适合给予非人类动物的盖仑制剂组合物、其用途和相关方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 涉及适合给予非人类动物的盖仑制剂(格林制剂,galenic)组合物,其包括至少下列三种组分:一种或多种活性成分;用于 加速 崩解的 试剂 ;用于延缓崩解的试剂,其中所述用于加速崩解的试剂和所述用于延缓崩解的试剂被并入组合物中以便形成所述活性成分控制释放的基质。本发明还涉及所述组合物的用途以及用于测量其体外崩解的方法。,下面是适合给予非人类动物的盖仑制剂组合物、其用途和相关方法专利的具体信息内容。

1.一种适合给予动物,优选地农畜的盖仑制剂组合物,包含至少下列三种组分:
-一种或多种活性成分;
-崩解促进剂;
-崩解延缓剂,
-以及其中将所述崩解促进剂和所述崩解延缓剂并入所述组合物中以便形成所述一种或多种活性成分控制释放的基质。
2.根据权利要求1所述的盖仑制剂组合物,其特征在于所述控制释放的基质是通过所述一种或多种活性成分与所述崩解延缓剂和所述崩解促进剂的均匀混合形成的。
3.根据前述权利要求中任一项所述的盖仑制剂组合物,其还包含加重剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其包含加重剂,所述加重剂是颗粒形式的金属或金属合金
5.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于所述加重剂选自由以下各项组成的组中:铸铁、铜、黄铜、镍、钨、锌、康铜、铬、锰、镍铁,并且优选地为铁。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物是大丸剂的形式。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物是大丸剂的形
3 3 3
式,所述大丸剂的密度高于1.5g/cm,优选地高于1.8g/cm,并且更优选地高于2.0g/cm。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物,其特征在于所述组合物是待咀嚼的片剂形式。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述崩解促进剂是分子量在
10000道尔顿至200000道尔顿之间的溶性粉末形式的木质素磺酸盐。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述崩解促进剂是水溶性粉末形式的木质素磺酸盐,选自由以下各项组成的组中:基于的木质素磺酸盐、基于铵的木质素磺酸盐、基于钠的木质素磺酸盐、基于的木质素磺酸盐、或它们的混合物。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述崩解促进剂是木质素磺酸盐,其选自由以下各项组成的组中:混合的酸性木质素磺酸盐、简单的酸性木质素磺酸盐、简单的性木质素磺酸盐和简单的中性木质素磺酸盐以及它们的混合物。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述崩解促进剂以相对于所述组合物总重量的3wt%至25wt%的量存在,优选地以相对于所述组合物总重量的3%至
16%,或者甚至3wt%至8wt%的量存在。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述延缓剂在室温下为固体脂肪,选自由以下各项组成的组中:氢化菜籽油、氢化大豆油、氢化籽油、氢化棕榈油、氢化菜棕油、氢化蓖麻油植物蜡、醇和脂肪酸的酯、蜡脂、棕榈酸鲸蜡酯、巴西棕榈蜡、白蜂蜡和小烛树蜡、硬脂、硬脂酸、甘油三羟基硬脂酸酯、微晶蜡、固态石蜡、和三聚氰胺白蜡、和它们的混合物。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述延缓剂以相对于所述组合物总重量的1%至12%,优选地1%至8%,更优选地2%至10%,并且更加优选地3wt%至
12wt%的量存在。
15.根据权利要求1所述的组合物,显示出1小时至小于或等于30天的完全崩解。
16.根据权利要求1所述的组合物,显示出大于30天且小于或等于90天的完全崩解。
17.根据权利要求1所述的组合物,显示出大于90天且小于或等于180天的完全崩解。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,显示出大于180天的完全崩解。
19.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其还包含矿物性质的无机盐形式的基于钙、镁或磷的矿物来源的压片剂,或者它们的混合物。
20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述压片剂是粉末形式并且选自由基于钙、镁或磷的一种或多种盐组成的列表,所述一种或多种盐在室温下在水中的溶解度低于在100g水中0.25g,优选地低于在100g水中0.15g。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于粉末形式的所述压片剂选自由以下各项组成的组中:化镁、生石灰、白石石灰、消石灰、氢氧化镁、无水磷酸二钙、磷酸三钙、天然或沉淀酸钙、高密度碳酸钙、石珊瑚藻、碳酸镁、重质碱式碳酸镁或它们的混合物,并且优选地为氧化镁。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的组合物,其特征在于所述压片剂以相对于所述组合物总重量的0%至70%,优选地0%至60%,并且更优选地0wt%至40wt%的量存在于所述组合物中。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述一种或多种活性成分是微量元素或微量元素的混合物,选自由以下各项组成的组中:碳酸亚铁、四水合氯化亚铁、六水合氯化铁、六水合柠檬酸亚铁、富酸亚铁、四水合乳酸亚铁、三氧化二铁、一水合硫酸亚铁、七水合硫酸亚铁、基酸的亚铁螯合物水合物、甘氨酸的铁螯合物水合物、吡酸铁、六水合碘酸钙、无水碘酸钙、碘化钠、碘化钾、四水合醋酸钴、一水合碳酸氢钴、六水合碳酸钴、六水合氯化钴、七水合硫酸钴、一水合硫酸钴、六水合硝酸钴、吡酮酸钴、一水合乙酸铜、一水合碱式碳酸铜、二水合氯化铜、甲二磺酸铜、氧化铜、五水合硫酸铜、氨基酸的亚铜螯合物水合物、甘氨酸的亚铜螯合物水合物、甲硫氨酸羟基类似物的铜螯合物、吡酮酸铜、碳酸锰、四水合二氯化锰、三水合磷酸二氢锰、氧化锰、三氧化二锰、四水合硫酸锰、一水合硫酸锰、氨基酸的锰螯合物水合物、甘氨酸的锰螯合物水合物、甲硫氨酸羟基类似物的锰螯合物、吡酮酸锰、三水合乳酸锌、二水合醋酸锌、碳酸锌、一水合氯化锌、氧化锌、七水合硫酸锌、一水合硫酸锌、氨基酸的锌螯合物水合物、甘氨酸的锌螯合物水合物、甲硫氨酸羟基类似物的锌螯合物、吡酮酸锌、钼酸铵、钼酸钠、亚硒酸钠、硒酸钠、由酿酒酵母产生的硒的有机形式、获自失活硒酵母的硒代甲硫氨酸和由酿酒酵母产生的硒代甲硫氨酸。
24.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述活性成分是维生素或维生素的混合物,选自由以下各项组成的组中:维生素A、维生素D2,25-羟基钙化醇、维生素D3,β-胡萝卜素、维生素E、维生素K、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、泛酸、维生素PP、维生素B9、维生素H2、B7或BW、胆碱、肌醇、卡尼汀、甜菜碱和磺酸。
25.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述活性成分为基于钙、镁、磷、钾、钠或硫的大量元素或大量元素的混合物,所述活性成分在水中的溶解度高于在
100g水中0.25g,并且优先选自由以下各项组成的组中:L-吡酮酸钙和L-吡酮酸镁、氨基酸的钙和镁螯合物、甘氨酸钙或甘氨酸镁、乳酸钙和乳酸镁、葡糖酸钙和葡糖酸镁、甲酸钙和甲酸镁、柠檬酸钙和柠檬酸镁、硫酸钙、硫酸镁、或它们的混合物。
26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述活性成分是益生元或益生元的混合物,优先选自由以下各项组成的组中:果-寡糖(FOS)、菊粉和/或菊粉衍生物、甘露-寡糖(MOS)以及甘露-寡糖与β-葡聚糖的组合。
27.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述活性成分是益生菌或益生菌的混合物,优先选自由以下各项组成的组中:酿酒酵母、屎肠球菌、蜡状芽孢杆菌变种toyoi、枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、解淀粉芽孢杆菌、糖丁酸梭菌、乳酸片球菌、鼠李糖乳杆菌、香肠乳杆菌、和马克斯克鲁维酵母-脆壁克鲁维酵母。
28.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述活性成分是氨基酸、肽、蛋白质、酶或它们的混合物,优先选自由以下各项组成的组中:粉末形式的蛋白质或乳蛋白的水溶性浓缩物、冷冻干燥喷雾干燥的初乳粉、粉末形式的乳清蛋白、纯化的或富含IgG的部分、乳铁传递蛋白、乳过氧化物酶、动物酶或植物酶、Promutase、3-植酸酶、6-植酸酶、内切-1,4-β-葡聚糖酶、内切-1,4-β-木聚糖酶、改善或促进动物消化的酶、游离氨基酸或处于盐或多肽的形式、L-卡尼汀、更特别地,为其二肽形式,或分子量大于二肽的任何其它水溶性肽。
29.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述活性成分是粉末形式并且由植物提取物、后者的部分或纯化分子、精油、纯化的芳香族分子或它们的混合物起始获得。
30.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于所述活性成分是具有治疗用途的分子或后者的混合物,选自由以下各项组成的列表:抗生素、抗菌剂、抗寄生虫剂、驱虫剂、抗球虫剂、抗隐孢子虫剂、抗同口虫剂、抗原虫剂、抗真菌剂、消炎剂、抗变应剂、免疫调节剂、抗溃疡药和抗呕剂、止泻剂、止痉剂、轻泻剂、泄泻剂、抗鼓肠剂、瘤胃运动刺激剂、肝功能改良剂和调节剂、反刍消化调节剂、具有血管靶向的活性成分、在免疫疗法中使用的活性成分、免疫球蛋白、干扰素、同化药剂、补血剂、抗酮病剂、口服复水剂、抗脂肪肝因子、在内分泌学和生殖内分泌学中使用的活性成分、生殖激素、抗甲状腺亢进剂、抗半乳多糖剂、堕胎药剂、激素抑制剂、抗湿剂、抗关节炎药剂、肌肉和运动器官刺激剂、抗肌病剂、呼吸兴奋剂、支气管扩张药剂、痰液调节剂、祛痰剂、止咳药剂、抗感染剂、利尿剂、尿酸剂、尿道解痉药剂、全身麻醉剂、止痛剂、抗惊厥剂、镇静剂和安定剂。
31.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其包含:
-一种或多种活性成分;
-在室温下在水中的4.5至38的溶解度指数;
-基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于所述组合物的总重量在3wt%至25wt%之间;
-基于脂肪的组分,其量相对于所述组合物的总重量在1wt%至8wt%之间,
-所述组合物显示出1小时至小于或等于30天的崩解。
32.根据权利要求1-30中任一项所述的组合物,其包含:
-一种或多种活性成分;
-在室温下在水中的2.5至11.5的溶解度指数;
-基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于所述组合物的总重量在3wt%至16wt%之间;
-基于脂肪的组分,其量相对于所述组合物的总重量在2wt%至10wt%之间;
-所述组合物显示出大于30天且小于或等于90天的崩解。
33.根据权利要求1-30中任一项所述的组合物,其包含:
-一种或多种活性成分;
-2至4之间的溶解度指数;
-基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于所述组合物的总重量在3wt%至8wt%之间;
-基于脂肪的组分,其量相对于所述组合物的总重量在3wt%至12wt%之间;
-所述组合物显示出大于90天且小于或等于180天的体内崩解。
34.根据权利要求1-30中任一项所述的组合物,其包含:
-一种或多种活性成分;
-在室温下在水中的2至4的溶解度指数;
-基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于所述组合物的总重量在3wt%至8wt%之间;
-基于脂肪的组分,其量相对于所述组合物的总重量在3wt%至12wt%之间;
-压片剂,其量相对于所述组合物的总重量在4wt%至30wt%之间;
-所述组合物显示出大于180天的崩解。
35.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其还包含颗粒铁形式的加重剂,其量在相对于所述组合物总重量的0%至50%之间,优选地7%至30%之间,更优选地9wt%至25wt%之间。
36.根据前述权利要求中任一项所述的组合物,其特征在于当氧化锌作为唯一的活性成分存在时,所述组合物还包含压片剂,所述压片剂是氧化镁。
37.吡酮酸钙和/或吡酮酸镁用于向非人类动物,优选地农畜提供大量元素的用途。
38.根据权利要求37所述的用途,其特征在于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁刺激非人类雌性动物,优选地分娩后的非人类雌性动物中乳汁的产生。
39.根据权利要求37所述的用途,其特征在于所述动物是反刍动物
40.根据权利要求37所述的用途,其特征在于所述非人类动物选自由以下各项组成的组中:牛、绵羊、山羊、鹿科、骆驼科,并且优选地为牛。
41.根据权利要求37所述的用途,其特征在于所述非人类动物是单胃动物
42.根据权利要求37所述的用途,其特征在于所述非人类动物选自由以下各项组成的组中:猪、兔科、马、宠物,并且优选地为猪。
43.根据权利要求37至42中任一项所述的用途,其特征在于L-吡酮酸钙和/或L-吡酮酸镁作为活性成分被并入根据权利要求1至36中任一项所述的盖仑制剂组合物中。
44.根据权利要求1至36中任一项所述的组合物用于向非人类动物,优选地农畜提供微量元素的用途。
45.根据权利要求44所述的用途,其特征在于所述非人类动物是反刍动物,并且所述组合物是大丸剂的形式。
46.根据权利要求44所述的用途,其特征在于所述非人类动物选自由以下各项组成的组中:牛、绵羊、山羊、鹿科、骆驼科,并且优选地为牛。
47.根据权利要求44所述的用途,其特征在于所述非人类动物是单胃动物,并且所述组合物是待咀嚼的片剂的形式。
48.根据权利要求44所述的用途,其特征在于所述非人类动物选自由以下各项组成的组中:猪、兔科、马、宠物,并且优选地为猪科动物。
49..吡酮酸钙和/或吡酮酸镁用于刺激分娩后的非人类哺乳动物,优选地农畜中乳汁产生的用途。
50.根据权利要求49所述的用途,其特征在于所述分娩后的非人类哺乳动物农畜是母牛。
51.根据权利要求49所述的用途,其特征在于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁被并入根据权利要求1至36中任一项所述的组合物中并且是大丸剂的形式。
52.根据权利要求49所述的用途,其特征在于所述非人类哺乳动物农畜是母猪。
53.根据权利要求49所述的用途,其特征在于所述组合物是待咀嚼的片剂的形式。
54.根据前述权利要求1至36中任一项所述的组合物用于刺激分娩前后非人类雌性哺乳动物,优选地农畜中钙离子总动员的用途,所述组合物含有基于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的活性成分。
55.根据权利要求54所述的用途,其特征在于所述非人类雌性农畜哺乳动物是母牛。
56.根据权利要求54所述的用途,其特征在于所述组合物是大丸剂的形式。
57.根据权利要求54所述的用途,其特征在于所述非人类雌性农畜哺乳动物是母猪。
58.根据权利要求54所述的用途,其特征在于所述组合物是片剂形式。
59.根据前述权利要求1至36中任一项所述的组合物用于提高母体哺乳的小猪的体重增加的用途,所述组合物含有基于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的活性成分。
60.根据前述权利要求1至36中任一项所述的组合物用于加速产仔时间,优选地母猪的产仔时间的用途,所述组合物含有基于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的活性成分。
61.吡酮酸钙和/或吡酮酸镁用于通过提供至少3.78g当量,优选地至少7.56g当量的吡酮酸盐形式的钙将母牛围产期的血钙水平维持在高于85mg/l的用途。
62.吡酮酸钙和/或吡酮酸镁用于通过提供至少30.24g当量的吡酮酸钙和/或7.5g当量的吡酮酸镁将母牛围产期的血磷水平提高至高于55mg/l的用途。
63.一种用于测量根据权利要求1至36中任一项所述的组合物的体外崩解的方法,包括以下步骤:
-制备含水缓冲溶液;
-将根据权利要求1至36中任一项所述的组合物引入到所述缓冲溶液中;
-将缓冲液和组合物的混合物保持在恒温下并搅拌;
-定期确定所述组合物的崩解直至其完全崩解。
64.根据权利要求63所述的方法,还包括由以下组成的步骤:在最初将所述组合物引入到所述缓冲溶液中之后,每小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
65.根据权利要求63所述的方法,还包括由以下组成的步骤:在最初将所述组合物引入到所述缓冲溶液中之后,每12小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
66.根据权利要求63所述的方法,还包括由以下组成的步骤:在最初将所述组合物引入到所述缓冲溶液中之后,每48小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
67.根据权利要求63所述的方法,还包括由以下组成的步骤:在最初将所述组合物引入到所述缓冲溶液中之后,每72小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
68.根据权利要求63至67中任一项所述的方法,还包括由以下组成的步骤:在更换所述缓冲溶液时除去所述组合物中的固体残留物,擦拭所述固体残留物以除去表面膜,并将所述残留物再次引入到所述缓冲溶液中。
69.根据权利要求63至68中任一项所述的方法,其特征在于所述溶液的温度保持在
39℃。
70.根据权利要求63至69中任一项所述的方法,其特征在于搅拌是利用在200至300转每分钟下旋转的旋转磁棒进行的。
71.根据权利要求63至70中任一项所述的方法,其特征在于所述缓冲溶液是由0.2M Na2HPO4·2H2O、0.1M柠檬酸和0.5g/L NaCl组成的。
72.根据权利要求63至71中任一项所述的方法,其特征在于通过在引入到所述缓冲溶液中之前对所述组合物称重,然后在每次更换缓冲溶液期间再次对组合物称重来确定崩解。
73.根据权利要求63至72中任一项所述的方法,其特征在于所述组合物是大丸剂的形式。
74.根据权利要求63至73中任一项所述的方法,其特征在于在引入所述缓冲溶液中之前将所述组合物置于网中。
75.根据权利要求63至74中任一项所述的方法,其特征在于所述组合物悬浮在所述缓冲溶液中。

说明书全文

适合给予非人类动物的盖仑制剂组合物、其用途和相关方

技术领域

[0001] 本发明涉及适合给予非人类动物(单胃动物反刍动物两者)的盖仑制剂(植物制剂)组合物。

背景技术

[0002] 一般地,适合给予动物的盖仑制剂组合物已以多种盖仑制剂形成存在,其中我们可能特别会提到片剂、大丸剂、小丸剂、颗粒剂、注射剂或者甚至是分散在它们的饮用中而提供的组合物等。例如,在反刍动物(如母公牛)中,盖仑制剂组合物通常以大丸剂形式给予并引入至动物的瘤胃中,在此该组合物可以在瘤胃的壁与饲料、消化液以及天然生物菌群的机械摩擦作用下分解。当动物是单胃动物时,例如,就猪来说,可以通过将该组合物以(例如)片剂的形式加入到它们的饲料中或将其加入到它们的饮用水中或直接给予来使猪摄取盖仑制剂组合物。
[0003] 所有这些多种盖仑制剂形式的主要问题之一在于以确定程度控制或预测在盖仑制剂组合物被摄取后用于分解、盐析或崩解的时间。到目前为止,考虑到这些盖仑制剂组合物中所含的成分和活性成分的差异,这仍不能令人满意,或者仅在非常特定的领域或仅对特定类型的动物是令人满意的。此外,直到现在仍不能预先确定组合物存在于动物的胃或瘤胃中的时间。目前,从经济度和动物一般健康的角度来看,这是重要的,因为由于我们不能确定地了解前一次的给予将何时停止产生作用,因此利用已有的溶液,动物接受过多或不足的活性成分。

发明内容

[0004] 然而,本申请人成功地开发了可以克服这多个问题的盖仑制剂组合物,并在这种情况下发现了其它感兴趣的性质以及该组合物和并入其中的某些活性成分的用途。在以下将给出的发明的详细说明中将确定这些目的。
[0005] 首先,本申请人能够开发适合给予动物,优选地农畜的盖仑制剂组合物,其包含至少下列三种组分:
[0006] 一种或多种活性成分;
[0007] 崩解促进剂;
[0008] 崩解延缓剂;
[0009] 并且在所述组合物中,用于控制崩解的试剂在其功能上与崩解延缓剂是不同的,并且将两者并入该组合物中以形成活性成分或多种活性成分控制释放(控释,controlled release)的基质。
[0010] "一种或多种活性成分"表示一种或多种能够对农畜(农场动物)的生理或生物状况具有有益效果的物质。以这种方式并且根据本发明,可以将多种活性成分并入其中。以下将提供对后者的讨论。
[0011] 例如,并且优选地,将以基于、锌、碘、钴、锰、、硒和钼的有机或矿物性质的水溶性或水可分散性或甚至极微溶或几乎不溶性盐的形式选择微量元素。
[0012] 因此,优选的那些将选自由以下各项组成的组:酸亚铁、四水合氯化亚铁、六水合氯化铁、六水合柠檬酸亚铁、富酸亚铁、四水合乳酸亚铁、三化二铁(ferric oxide)、一水合硫酸亚铁、七水合硫酸亚铁、基酸的亚铁螯合物水合物、甘氨酸的铁螯合物水合物、吡酸铁、六水合碘酸、无水碘酸钙、碘化钠、碘化、四水合醋酸钴、一水合碳酸氢钴、六水合碳酸钴、六水合氯化钴、七水合硫酸钴、一水合硫酸钴、六水合硝酸钴、吡酮酸钴、一水合乙酸铜、一水合式碳酸铜、二水合氯化铜、甲二磺酸铜、氧化铜、五水合硫酸铜、氨基酸的亚铜螯合物水合物、甘氨酸的亚铜螯合物水合物、甲硫氨酸羟基类似物的铜螯合物、吡酮酸铜、碳酸锰、四水合氯化锰、三水合磷酸二氢锰、氧化锰、三氧化二锰、四水合硫酸锰、一水合硫酸锰、氨基酸的锰螯合物水合物、甘氨酸的锰螯合物水合物、甲硫氨酸羟基类似物的锰螯合物、吡酮酸锰、三水合乳酸锌、二水合醋酸锌、碳酸锌、一水合氯化锌、氧化锌、七水合硫酸锌、一水合硫酸锌、氨基酸的锌螯合物水合物、甘氨酸的锌螯合物水合物、甲硫氨酸羟基类似物的锌螯合物、吡酮酸锌、钼酸铵、钼酸钠、亚硒酸钠、硒酸钠、由酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)产生的硒的有机形式、硒代甲硫氨酸(失活硒酵母)和由酿酒酵母产生的硒代甲硫氨酸(失活的硒酵母)。
[0013] 此外,可以有利的是,在根据本发明的盖仑制剂组合物中包含基于一种或多种维生素、维生素原或其盐的组合物或混合物,理想地,所述盐是水溶性的、水可分散的或极微溶的或甚至不溶的,例如,通常不溶于水但在将它们并入剂型中之前在载体上吸附和/或包封后使其成为水可分散的脂溶性维生素,以及通过在疏水性基质中包封进行保护以延缓它们从包裹物中漏出的水溶性维生素。就维生素而言,无论维生素具有水溶性还是脂溶性,例如,在基质中或适合的粉状载体上包封和/或吸附后,优选地,它们是可以容易地混合在一起的形式。
[0014] 因此,作为维生素下列将是优选的:维生素A,维生素D2(钙化醇),25-羟基钙化醇,维生素D3(胆钙化醇),β-胡萝卜素(维生素原A),维生素E,维生素K(例如以甲醌亚硫酸氢盐的形式),维生素B1(例如以盐酸硫胺和/或硝酸硫胺的形式),维生素B2(例如以核黄素和/或核黄素磷酸酯(单钠酯盐)的形式),维生素B6(例如以盐酸吡哆醇的形式),维生素B12(以氰钴胺素的形式),维生素C(L-抗坏血酸、L-抗坏血酸钠、L-抗坏血酸钙、棕榈基-6-L-抗坏血酸钙盐,抗坏血酸基单磷酸钠),泛酸(例如以D-泛酸钙或D-泛酸醇(pantothenol)的形式),维生素PP(例如以烟酸、尼克酸和/或烟酰胺-尼克酰胺的形式),维生素B9(例如以叶酸的形式、维生素H2、B7或BW),以生物素、胆碱的形式(例如以氯化胆碱、柠檬酸二氢胆碱、酒石酸氢胆碱)肌醇,卡尼汀(例如以L-卡尼汀、L-卡尼汀-L-酒石酸盐(L-carnitine-L-tartrate)的形式),甜菜碱(例如以无水甜菜碱、一水合甜菜碱、盐酸甜菜碱的形式),牛磺酸及类似物。
[0015] 在其它所期望的活性成分中,还可以提及大量元素(宏量元素,macroelement),其通常基于一种或多种含钙、镁、钠和/或磷、钾或硫的矿物质。优选地,后者是粉末形式并且对应于有机性质或完全矿物性质的矿物盐(即无机盐),并且在水中的溶解度为在100g水中高于0.25g。优选地,这些粉末的表观密度高于0.45并且它们具有低于800微米的粒度。则可溶并且具有高生物可用性的盐将是优选的,这是因为通常已经以至多几天水平的相对短期直接提供的形式大量提供了大量元素。优选地,大量元素选自由以下各项组成的组:L-吡酮酸钙和L-吡酮酸镁、氨基酸的钙和镁螯合物、甘氨酸钙或甘氨酸镁,或者在其结构中含有有机性质配基的任何其它钙或镁的复合物或螯合物、乳酸钙和乳酸镁、葡糖酸钙和葡糖酸镁、甲酸钙和甲酸镁、柠檬酸钙和柠檬酸镁、硫酸镁和硫酸钙。
[0016] 根据本发明的盖仑制剂组合物还可以含有粉末形式的其它活性成分,特别地一种或多种益生元。一般地,当在本发明的背景中使用时,表述"益生元"将被理解为表示寡糖或多糖,其发挥了促进某些结肠细菌,特别是乳酸杆菌(lactobacilli)和双歧杆菌(bifidobacteria)生长的底物的作用。当作为食物增补剂或食品添加剂通过口服途径吸收时,益生元不会在消化系统中和被农畜的肠水解,但是它们直接进入到结肠中,在其中它们发挥靶向作用,从而它们仅促进肠内菌群的有益细菌。
[0017] 因此,根据本发明,优选的益生元或多种益生元选自由以下各项组成的组:果-寡糖(FOS)、菊粉和/或菊粉衍生物、甘露-寡糖(MOS)和/或MOS与葡萄糖(β-葡聚糖)的组合,例如,MOS500,它是通过从酿酒酵母的细胞壁中天然提取获得的甘露-寡糖和β-葡聚糖的特定组合。
[0018] 优选的活性成分的另一种可能是由益生菌组成。当在本发明的背景中使用时,表述"益生菌"表示在体内,特别是在肠内菌群中天然存在的活的微生物、细菌或酵母。它们以食品添加剂或直接存在于食物中的形式通过口服途径的吸收刺激有用细菌的生长从而对健康具有有益作用。它们有助于纤维的消化、加强免疫系统并且起到抗腹泻、特应性湿疹、胃溃疡等的作用。当在本发明的背景中使用时,出于便于实施的原因,益生菌的这些制剂通常包封、分散和/或吸附在粉末型固体载体上,例如,碳酸钙、葡萄糖或山梨醇。因此,根据本发明可用的益生菌优选地选自由以下各项组成的组中:酿酒酵母、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、蜡状芽孢杆菌变种toyoi(Bacillus cereus var.toyoi)、枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)、地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)、解淀粉芽孢杆菌(Bacillus amyloliquefaciens)、糖丁酸梭菌(Clostridium butyricum)、乳酸片球菌(Pediococcus acidilactici)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、香肠乳杆菌(Lactobacillus farciminis)和马克斯克鲁维酵母-脆壁克鲁维酵母(Kluyveromyces marxianus-fragilis)
[0019] 根据本发明优选的实施方式,盖仑制剂组合物还包含蛋白质、肽、酶和/或游离氨基酸形式的一种或多种粉末状活性成分,其可以是植物来源的或动物来源的,或者由微生物生物发酵获得,或者是合成来源的,并且具体地,从乳汁(如冷冻干燥喷雾干燥的初乳粉)分解(裂化,crack)获得的粉末状蛋白质和/或乳蛋白的水溶性浓缩物、粉末形式的乳清蛋白、免疫球蛋白(如纯化的或富含IgG的部分)、乳铁传递蛋白、乳过氧化物酶、动物酶或植物酶,并且更具体地,Promutase(SOD)、3-植酸酶、6-植酸酶、内切-1,4-β葡聚糖酶、内切-1,4-β木聚糖酶或者改善或促进动物消化的其它酶。当氨基酸作为活性成分并入本发明的组合物中时,优选地使用游离氨基酸或者盐或肽形式的氨基酸,特别地L-卡尼汀,更特别地其二肽形式,或分子量大于二肽的任何其它水溶性肽。
[0020] 有利地,根据本发明的组合物还包含一种或多种植物来源的活性成分,例如,干燥、磨制和/或微粉化植物的粉末或粉末混合物,或者一种或多种植物提取物,优选地为植物活性成分的干提取物的形式,例如,水溶性或水可分散性的部分或纯化分子,如皂角苷、多酚、类黄酮、生物碱等,通过高极性或中极性的适当提取溶剂(如水、醇或者低滴度的水-乙醇或水-丙酮混合物)获得;活性成分的该相同组还可以包括一种或多种液体型植物提取物,例如,之前分散在适合的粉末载体上的一种或多种母酊剂。
[0021] 在这些植物提取物是脂溶性的或者具有疏水性的情况下,优选地在合并前通过在粉末载体(如环糊精、阿拉伯树胶、胶、麦芽糖糊精、菊粉等)上的包封或吸附使其成为水可分散的。此外,还可以并入含有单萜烯和倍半萜烯的一种或多种精油和/或一种或多种纯化的天然来源或合成的芳香族分子(优选地,吸附、涂覆或包封在粉末载体内),从而赋予水溶性或水可分散性。该相同活性成分的组还可以包括亲脂性植物的"干"提取物,如丙酮提取物或较低极性的提取物,或者通过使用超临界CO2或一些其它非极性溶剂提取获得的提取物,但在吸附或包封在粉末型载体内之后使其可分散在水中。
[0022] 最后,包含在根据本发明的组合物中的活性成分可以是在治疗性疗法,如在抗生素疗法中使用的活性成分,特别地,具有治疗性目的的一种或多种分子,如抗菌剂、抗寄生虫剂、驱虫剂,其包括杀绦虫剂(cestocides)、线虫剂、杀吸虫剂(fasciolicides);杀绦虫剂、抗球虫剂和抗隐孢子虫剂、抗同口虫剂、抗原虫剂、抗真菌剂,特别地抗放线菌和抗念球菌;消炎剂、抗变应剂和免疫调节剂,如中枢性止痛剂、口服消炎剂和抗组胺剂;在消化和肝脏病学领域,抗溃疡药剂和抗呕剂、止泻剂和止痉剂、酶和消化菌群、轻泻剂、泄泻剂、抗鼓肠剂和瘤胃运动刺激剂、肝功能改良剂和调节剂、反刍消化调节剂;在心脏病学、血管学领域,血管舒张剂、具有血管靶向的活性成分;在免疫系统中,在免疫疗法中使用的活性成分、免疫球蛋白的供给、干扰素、免疫调节剂;在代谢或营养领域,同化药剂、补血剂、抗酮病剂、口服复水剂、钙、镁和磷的代谢、抗脂肪肝因子以及肝和肾病、维生素疗法和寡疗法(oligo therapy);在内分泌学、生殖内分泌学中使用的活性成分,生殖激素、抗甲状腺亢进剂、抗半乳多糖剂(antigalactogens)、堕胎药剂、激素抑制剂;在肌骨胳系统领域中,抗湿剂、抗关节炎药、肌肉和运动器官的刺激剂、抗肌病剂;在呼吸系统领域中,呼吸兴奋剂、支气管扩张药剂、痰液调节剂和袜痰剂、止咳药剂、抗感染剂;在泌尿系统中,利尿剂、尿酸剂、尿道解痉药剂;在神经系统中,全身麻醉剂、止痛剂、抗惊劂剂、镇静剂和安定剂等。
[0023] 优选地,活性成分以相对于组合物总重量的0.5wt%至90wt%的量存在于本发明的组合物中。
[0024] 根据本发明的组合物还包含崩解促进剂。"崩解促进剂"是指当根据本发明的组合物在含水介质中,例如在动物的胃或瘤胃中时,其功能是促使水进入到根据本发明的组合物中的一种或多种物质;此外,本申请人还发现通过选择某些类型的崩解促进剂,可以加快与所期望的结果有关的崩解;以下将给出加速崩解的适合试剂的实例。实际上,本申请人优先选择以木质素亚硫酸盐或木质素磺酸盐作为加快崩解的优选试剂。木质素磺酸盐是通过在亚硫酸氢盐酸性溶液的作用下处理木质素,由纸浆或木材处理行业获得的水溶性单电解质或聚电解质阴离子聚合物。因此,所得的磺酸化木质素是在碱的作用下中和,然后浓缩至干燥以获得粉末形式的木质素磺酸盐。木质素磺酸盐通常处于高度水溶性细粉末的形式并且是极吸湿的,从而表现出结和吸收水分的趋势。木质素亚硫酸盐或木质素磺酸盐具有极宽的分子量范围,是极多分散的,并且它们甚至可以在某些情况下再聚合,其分子+ 2+量在10000至200000道尔顿之间。连接到磺酸基上的阳离子通常是NH4 和Ca 的混合物,+ 2+ + +
或者是单个离子,如Na、Ca 、K 和NH4。已知木质素磺酸盐通常在动物饲料组合物中用作胶体剂(colloidal agent),或者甚至作为用于砂浆组合物的延迟剂,但是现有技术并没有如在根据本发明的组合物中将其用作崩解促进剂。
[0025] 优选地,本申请人选择基于钙和铵或其混合物的木质素磺酸盐,或者基于钠或钾的木质素磺酸盐。有利地,其金属离子的比例在3至15%之间,并且总硫含量在7%至7.5%之间,残余水含量小于或等于7%。更优选地,在本发明中使用的木质素磺酸盐为:
[0026] -混合的酸性木质素磺酸盐,例如,获自Tembec公司,例如,木质素磺酸盐ARBO Cl2 NH4/Ca;
[0027] -简单的酸性木质素磺酸盐,以商品名Borresperse AM320(NH4)获自Borregaard公司,以Lignobond DD(Ca)同样获自Borregaard公司,或以Arbo Tll N5(NH4)获自Tembec公司;
[0028] -简单的中性木质素磺酸盐,如Ultrazine Ca,获自Borregaard公司;
[0029] -简单的碱性木质素磺酸盐,如获自Tembec的Arbo N18(Na),获自Borregaard的Borresperse(Na),获自Borregaard的Ultrazine Na和获自Tembec的Arbo K18(K)。
[0030] 优选地,崩解促进剂以相对于组合物总重量的3wt%至25wt%之间的量存在于根据本发明的组合物中,根据优选的变化,以相对于组合物总重量的3wt%至16wt%之间的量存在,并且根据另一种变化以相对于组合物总重量的3wt%至8wt%之间的量存在。
[0031] 另外,本申请人发现在某些情况下,对于促进剂的量可以存在相当显著的剂量影响,特别是当活性成分的性质是中等水溶性的或极低水溶性的,即提高组合物中促进剂的量显著加快崩解。尽管还毫无疑义地存在于基于极水溶性活性成分的组合物中,但是由于极水溶性活性成分溶解过快,因此这种现象在这类组合物中的出现是极其困难的。
[0032] 如上所述,根据本发明的组合物还包含崩解延缓剂。"崩解延缓剂"是指其功能是防止水进入组合物中并因此延缓崩解的一种或多种物质;应注意延缓剂的功能极不同于崩解促进剂。本申请人发现脂肪的使用非常适合于崩解延缓剂的这种作用。因此,优选地崩解延缓剂是在室温下为固体的脂肪,优选地为粒度小于或等于800微米的细粉末形式。
[0033] 优选地,脂肪是植物来源的和/或通过化学合成获得的,例如,植物油的催化加氢。因此,固体颗粒形式的优选的脂肪选自由以下各项组成的组中:氢化菜籽油、氢化大豆油、氢化籽油、氢化棕榈油、氢化菜棕油(cabbage palm oil)、氢化蓖麻油植物蜡、酸和脂肪醇的酯、蜡脂、棕榈酸鲸蜡酯(例如获自鲸蜡)、巴西棕榈蜡、白蜂蜡、小烛树蜡、硬脂、硬脂酸、甘油三羟基硬脂酸酯、微晶蜡、固态石蜡和白三聚氰胺蜡。
[0034] 优选地,崩解延缓剂以相对于组合物总重量的1%至12%,优选地1%至8%,更优选地2%至10%,并且更优选地3wt%至12wt%的量存在于根据本发明的组合物中。
[0035] 此外,组合物可以有利地(但不必需)并且基于盖仑制剂组合物的用途包含加重剂(ballasting agent)。"加重剂"表示其功能仅为以将组合物保持在动物的胃或瘤胃中为目的而提高组合物的密度的一种或多种物质或这些物质的混合物。在本发明的背景下,可用的加重剂主要为水不溶性细粉末的形式,优选地颗粒尺寸小于500微米。所使用的加3
重剂粉末必须优选地具有大于或等于2.40g/cm 的表观密度,从而完全满足它们作为稠化剂的作用,当盖仑制剂组合物为大丸剂的形式时,其可以防止从瘤胃中反流和逆流。
[0036] 实际上,优选地当组合物为大丸剂的形式时,在将组分压片之后,则大丸剂应具有3 3 3
高于1.5g/cm 的密度,更优选地具有高于1.8g/cm 或接近于2.0g/cm 的密度,或者更优选
3
地具有高于2.0g/cm 的密度。
[0037] 因此,在本发明的背景下可用的加重剂优选地选自显示出这种特征的金属或金属合金。特别地并且优选地,这适用于铁、铸铁青铜、铜、黄铜、镍、钨、锌、康铜(铜和镍的合金)、铬、锰、镍铁。对于加重剂,还优选地不包含所有有毒金属,如铅、砷、镉和汞,从而适合在动物健康或饲养的背景下使用。
[0038] 在如上所述的多种优选的加重剂中,最优选的实例为铁粉加重剂。在本发明背景下可用的多种铁粉中,我们可以提及以下具体商业产品:获自HOGANAS公司的Nutrafine RS、由该同一家公司提供的MH4024、获自BASF公司的羰基铁粉、由ECKA GRANULES出售的42DR ELTRO400/30或者ATOMET110等。
[0039] 在本发明的背景下测试的又一种实例是由CASTOLIN公司以商标号ROTOTEC29230出售的雾化锌粉。
[0040] 在根据本发明的组合物中存在的加重剂的量可以是广泛不同的,因此其相对于组合物总重量的重量百分比优选地在按重量计0%至50%之间。优选地,加重剂以相对于组合物总重量的7wt%至25wt%的量处于颗粒铁形式。更优选地,加重剂以相对于组合物总重量的9wt%至25wt%的量处于颗粒铁形式。
[0041] 当期望(例如)提高处于片剂或大丸剂形式的根据本发明的组合物的硬度时,在根据本发明的所述组合物中存在压片剂可能是有利的。因此,"压片剂"表示矿物性质的、惰性的压片助剂,其不提供任何活性成分。在本发明的背景下,本申请人非常出乎意料地发现与在制药工业中通常使用的在几小时后在水中快速崩解的多种盖仑制剂赋形剂和/或压片助剂相反,某些矿物来源的原材料可以作为压片助剂合理地用于盖仑制剂目的,从而在一方面提供对崩解更好的控制和/或在某些情况下显著延长处于崩解时间较短的大丸剂形式时组合物的崩解时间。因此,压片助剂的加入使其可以将崩解时间从几小时提高到几天,或者甚至几周。如以上所提到的,这些填料不是制药工业中通常用于压片的那些:例如,改性淀粉、EMDEX型葡萄糖结合剂(dextrate)、用于压片的Flowlac型乳糖、Pharmatose或者用于压片的NEOSORB型山梨醇。
[0042] 实际上,已证明后者太易溶解,或者非常有利于在水中分散,或者具有崩解剂效果,从而不能在本发明中作为压片剂使用。
[0043] 以相同的思路,测试了以其成膜性而闻名的涂层剂或糖衣剂,如:羟丙基纤维素(HPC,以其高度取代的形式)或羟丙基甲基纤维素(HPMC,以其高度取代的形式),获得了一般的结果,其崩解时间至多几小时。
[0044] 因此,本申请人优选地使用矿物原料作为压片剂,并且甚至更优选地那些矿物来源的无机盐形式的基于钙、镁和/或磷的材料。因此,根据本发明的优选的压片剂选自氧化物、氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐,与基于微量元素的常规无机盐(其最大每日剂量在法规中有规定)相反,其在根据本发明的组合物中的含量或供给不具有最大每日允许量。优选地,所选的盐处于粒度小于或等于800微米的细粉末的形式,从而使其与组合物的其它成分均匀混合的操作相适应。所选的压片剂还优选地在水中具有极低或甚至几乎为零的溶解度,即在100g水中低于0.25g,并且优选地在100g水中低于0.15g。考虑到根据本发明的压片剂的其它优选特征,我们还会提及大于0.45的粉末表观密度,这使其可以产生足够致密的大丸剂,同时降低加重剂的量,其具有在配方中为其它成分(包括活性成分和其它可选的赋形剂)留出空间的额外优势。对于压片剂来说,适合于湿法制粒和压片(即形成干燥后对挤压具有足够耐性的颗粒的能)是特别有利的。在所有可能的压片剂中,本申请人优选地在本发明中使用的那些选自由以下各项组成的组中:氧化镁、生石灰、白石石灰、消石灰、氢氧化镁、无水磷酸二钙、磷酸三钙、天然或沉淀碳酸钙、高密度碳酸钙、石珊瑚藻、碳酸镁、重质碱式碳酸镁或其混合物,并且优选氧化镁。更优选地,这些压片剂均以粉末形式使用。
[0045] 根据特别有利的方面,压片剂以相对于组合物总重量的0%至70%,优选地0%和60%,更优选地0wt%至40wt%之间的量存在于根据本发明的组合物中。
[0046] 在根据本发明的组合物的开发期间,本申请人还发现除了已提及的那些以外,某些参数可能会对崩解时间具有不同程度的影响。因此,这些参数的确定使其能够开发与组合物体外或体内的所期望或实际崩解有关的根据本发明的组合物的另一种确定,并且其还是有效的并通过统计模型验证的。这些参数之一是溶解度指数,它是通过将组合物中给定组分的溶解度的相对贡献相加而获得的绝对值,其是通过将所述组分的已知溶解度(溶于100g水中的克数)乘以所述组分在该组合物中的重量百分比计算得到的:
[0047] 溶解度指数=对1至N(组分X的溶解度×并入的组分X%)求和。
[0048] 组分的溶解度值为:
[0049] -获自该组分供应商的正式记录或它的数据记录表中;
[0050] -或者获自参考资料,如:
[0051] -"纽芬兰数据手册(Nuffield Book of Data)"-修订版:5.3节(无机化合物:物理和热化学数据(inorganic compounds:Physical and thermochemical data)),61至
101页;
[0052] -"CRC化学和物理学手册(CRC Handbook of Chemistry and Physics)",第88版(2007-2008),David R.Lide主编;
[0053] -参考文献"溶解度:无机和金属有机化合物:期刊文献溶解度数据汇编 (Solubilities:inorganic and metal-organic compounds:a compilation of solubility data from the periodical literature),Linke,William,Seidell,Atherton,ACS1958-1965;
[0054] -"佩里化学工程师手册(Perry's Chemical Engineers Handbook)",第7版,Robert H,Perry,1977;
[0055] -"Usuel de Chimie Générale et Minérale"[普通和矿物化学手册(Manual of General and Mineral Chemistry)],1920至今,Bernard,M.和Busnot,F。
[0056] -或者对于溶解度数据供应商未标明和/或在文献中不可获得的可溶性活性成分,在实验室中计算得到。
[0057] 用于确定这些组分的溶解度的方案如下所示:
[0058] 将含有200g温度在18至25℃之间的冷水的烧杯放置在磁力搅拌板上。在搅拌的同时,并入极过量直至饱和的给定量的溶解度待测物质。搅拌1小时后,将饱和溶液在带有滤纸的漏斗上过滤(不溶部分保留在滤纸上)。收集滤液。使用Sartorius MA150型干燥器/湿度计分析后者:测试样品=2至3g滤液,均匀铺放并分布在金属盘上,并加热至105℃的温度,以测量水分蒸发后恒重时的干残留物。干残留物的值由仪器以100g溶液中的克数给出。因此,通过差值确定水含量。然后,通过计算,推导出待分析物质的溶解度,并表示为100g水中的克数。
[0059] 实际上,本申请人发现高溶解度指数值通常致使组合物快速崩解,而低溶解度指数值趋于致使组合物非常缓慢地崩解。通过对本发明发展期间本申请人所制备的多种组合物进行的分析和统计模型确认了这种观点。
[0060] 因此,根据第一方面,提出了一种根据本发明的盖仑制剂组合物,包括:
[0061] -一种或多种活性成分;
[0062] -在室温下在水中4.5至38之间的溶解度指数;
[0063] -基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于组合物的总重量在3wt%至25wt%之间;
[0064] -基于脂肪的组分,其量相对于组合物的总重量在1wt%至8wt%之间,
[0065] 所述组合物显示出1小时至小于或等于30天的崩解。
[0066] 根据第二方面,提出了一种盖仑制剂组合物,包括:
[0067] -一种或多种活性成分;
[0068] -在室温下在水中2.5至11.5之间的溶解度指数;
[0069] -基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于组合物的总重量在3wt%至16wt%之间;
[0070] -基于脂肪的组分,其量相对于组合物的总重量在2wt%至10wt%之间;
[0071] 所述组合物显示出大于30天且小于或等于90天的崩解。
[0072] 根据第三方面,提出了一种盖仑制剂组合物,包括:
[0073] -一种或多种活性成分;
[0074] -2至4之间的溶解度指数;
[0075] -基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于组合物的总重量在3wt%至8wt%之间;
[0076] -基于脂肪的组分,其量相对于组合物的总重量在3wt%至12wt%之间;
[0077] 所述组合物显示出大于90天且小于或等于180天的体内崩解。
[0078] 有利地,因此所定义的组合物还可以进一步包含相对于组合物总重量的0wt%至70wt%之间,优选地0%至60%之间,更优选地相对于组合物总重量的0wt%至40wt%之间的量的压片剂。
[0079] 根据第四方面,提出了一种盖仑制剂组合物,包括:
[0080] -一种或多种活性成分;
[0081] -在室温下在水中2至4之间的溶解度指数;
[0082] -基于木质素磺酸盐的组分,其量相对于组合物的总重量在3wt%至8wt%之间;
[0083] -基于脂肪的组分,其量相对于组合物的总重量在3wt%至12wt%之间;
[0084] -压片剂,其量相对于组合物的总重量在4wt%至30wt%之间;
[0085] 所述组合物显示出大于180天的崩解。
[0086] 本申请人还发现了另一种现象,当根据本发明的组合物仅包含氧化锌作为活性成分时,即必须在所述组合物中包含压片剂,优选地氧化镁,否则组合物不会如预期的起作用,并且具有不规律的解离或甚至分解的趋势,而不会崩解。
[0087] 除了以上给出的组分外,当组合物为大丸剂或片剂等形式时,组合物可以包含助剂和赋形剂,例如粘结剂、调味剂甜味剂、风味增强剂、起压片助剂作用的润滑剂。出于说明的目的,以下给出了这些佐剂的实例:
[0088] -粘结剂:水溶性纤维素醚、聚维酮、阿拉伯树胶等,其量在相对于组合物总重量的3wt%至7wt%之间;
[0089] -作为压片助剂的润滑剂:硬脂酸镁,其量在组合物总重量的1wt%至6wt%之间;
[0090] -甜味剂、调味剂、风味增强剂,其量在0.05%至2%之间。
[0091] 一般说来,助剂和赋形剂的总量在1%至10%之间。
[0092] 在如上所述的组合物的开发期间,本申请人惊奇地发现活性成分中的一种,即吡酮酸钙和/或吡酮酸镁对摄取它的动物具有显著影响。具体地,吡酮酸钙以及可选地与吡酮酸钙混合的吡酮酸镁对刚分娩的非人类雌性动物和产乳汁者以及产生的乳汁所哺育的它们的后代具有显著影响。实际上,本申请人特别地在分娩后的母牛中发现,例如,与仅接受常规钙供给的相同情况的其它母牛相比,后者开始产生大量乳汁的时间更早并且量更大。在母猪中发现了相似的效果,尤其是与对其喂养母猪未提供这些盐的一组相应小猪相比,由围产期接受吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的母体喂养的小猪表现出更大的体重增加。发现产仔得到加速,其结果是母猪每年可以产生更多窝小猪,此外由于产仔时间较短,因此所需的监管时间较少。
[0093] 因此,除了钙供给的效果外,本申请人发现处于钙和/或镁盐形式的吡酮酸离子不仅可以为非人类动物提供钙,而且还引起在研究的动物中内源钙的动员(mobilization)。之前从未检测到或者之前从未证明该效果。当动物是产乳汁母牛时,该效果的结果是与未接受所述供给的母牛相比,刺激较早恢复生产,其相应的结果是长期来看就所产生的乳汁的量而言使母牛产量更高。因此,本申请人已发现吡酮酸钙和/或吡酮酸镁出乎意料的用途,从生理学和经济学角度来看,这对于家畜培育人员来说是非常感兴趣的。如以下所表明的,这使得开发出吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的其它用途。
[0094] 根据一个方面,本发明优选地涉及吡酮酸钙和/或吡酮酸镁为非人类动物(优选地农畜)供给钙和/或镁的用途。优选地,吡酮酸钙和/或吡酮酸镁用于刺激非人类雌性动物(优选地,产后动物)中的乳汁产生。更优选地,非人类动物是反刍动物,并且更优选地非人动物选自由牛、绵羊、山羊、鹿科、骆驼科组成的组,并且优选牛。根据另一种优选的用途,非人类动物是单胃动物,优选地选自由以下各项组成的组中:猪、兔科、马、宠物(优选地狗和猫),并且更优选地,其为猪。
[0095] 应注意吡酮酸钙和/或吡酮酸镁可以在任何适合的组合物或载体中使用,例如简单地通过将活性成分或两种上述活性成分的混合物加入到上述动物的饲料中。然而,优选地所使用的吡酮酸钙和/或吡酮酸镁处于其L-吡酮酸盐形式,并且优选地作为活性成分混合在根据本发明的盖仑制剂组合物中。
[0096] 根据本发明的另一个方面,设想了使用吡酮酸钙和/或吡酮酸镁作为非人类动物(优选地农畜)的大量元素的供给。在这种情况下,优选地该供给通过根据本发明的组合物起效,优选地以大丸剂的形式,并且非人类动物是反刍动物。如前所述,则对于非人类动物来说,当上述动物为反刍动物时,其优选地选自由牛、绵羊、山羊、鹿科、骆驼科组成的组,并且其优选地为牛。然而,其还可以用于其它动物,并且处于其它给出形式,例如以片剂的形式,例如待咀嚼的片剂。在这种情况下,对于非人类动物来说,其优选地选自由猪、兔科、马、宠物(优选地狗和猫)组成的组,并且优选地为猪科动物。
[0097] 根据本发明的另一个方面,设想了使用吡酮酸钙和/或吡酮酸镁在非人类产后哺乳动物(优选地农畜)中刺激乳汁产生。优选地,尽管可以考虑其它非人类动物,但是所述动物是母牛。在这种情况下,优选地将上述吡酮酸盐并入到根据本发明的组合物中,并且更优选地以片剂形式并且所述动物为母猪。然后,可以将吡酮酸钙和/或镁按照原样给予,但是优选地将处于片剂的形式,其将溶解在动物饲料中,或者是通过后者待咀嚼的片剂。
[0098] 根据本发明的又一个方面,设想了使用含有基于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的活性成分的根据本发明的组合物用于刺激分娩期附近的非人类雌性哺乳动物(优选地,农畜)中的一般钙离子动员。更优选地,非人类雌性农业哺乳动物是母牛,并且组合物处于大丸剂的形式。根据该用途优选的变化,非人类雌性农业哺乳动物是母猪,并且组合物处于片剂形式。
[0099] 根据本发明的又一个方面,设想了使用含有基于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的活性成分的根据本发明的组合物用于提高母体哺乳的小猪的体重增加。根据又一个方面,本发明涉及含有基于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的活性成分的根据本发明的组合物用于加速动物(优选地,母猪)的分娩时间的用途。
[0100] 根据本发明的两个其它方面,设想了:
[0101] -使用吡酮酸钙和/或吡酮酸镁通过提供至少3.78g当量,优选地至少7.56g当量的处于吡酮酸盐形式的钙,以使母牛围产期的血钙水平保持高于85mg/1;
[0102] -使用吡酮酸钙和/或吡酮酸镁通过提供至少30.24g当量的吡酮酸钙和/或7.5g当量的吡酮酸镁,以将母牛围产期的血磷水平提高至55mg/l以上。
[0103] 因此,从上述内容可以看出,本申请人已在动物饲养和动物健康领域开发了几种吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的用途。发现当两种吡酮酸盐一起使用时,优选地使用4∶1的吡酮酸钙与吡酮酸镁的比值。

具体实施方式

[0104] 为了支持本申请人的观点,从生物化学方面描述调节大量元素(如Ca、P、Mg)的血液水平的机制(称为体内平衡)似乎是重要的。有机体的生命功能还取决于这些元素的体内平衡。当后者受到干扰时,发生病理事件。
[0105] 例如,99%的有机Ca由处于络合盐(羟基磷灰石)形式、处于离子形式、与P密切相关的骨骼构成;Ca具有多种功能:
[0106] -神经冲动的传导
[0107] -参与肌肉(平滑肌或横纹肌)收缩
[0108] -调节细胞膜的渗透性
[0109] -调节激素信息传导的机制
[0110] -参与血液凝血
[0111] -酶激活作用
[0112] -控制ATP的使用(与ATP结构上的3磷酸基团密切相关)。
[0113] 在不导致母牛损伤,特别是在不导致骨质疏松症方面的血钙调节取决于几种因素:甲状旁腺激素(PTH)、骨化三醇(1,25-二羟基维生素D)和次级甲状腺降钙素。由于敏感性跨膜受体,当血钙水平降低时,PTH的分泌和骨化三醇的合成显著提高。PTH允许Ca的骨吸收以及通过肾脏的Ca的小管再吸收。其对骨化三醇的合成有影响。通过肾脏产生的骨化三醇刺激食物Ca的肠吸收(十二指肠-空肠),并调节Ca的骨吸收。当不能替换骨来源的Ca并且饮食不能补偿乳汁Ca的损失时,发生血钙过少和产乳热或分娩麻痹。当血钙水平提高,PTH分泌降低时,骨吸收和小管再吸收降低,因此由于其降低的肠吸收,因此骨化三醇的合成降低。之后,甲状腺降钙素开始产生。
[0114] 通过PTH影响调节的几种因素有:
[0115] -血镁过少阻碍甲状旁腺的应答。当K吸收增加时,例如,外出放牧时,Mg状态降低,其导致血钙过少;
[0116] -在妊娠结束时,饮食中Ca过高(苜蓿草,富含Ca的CMV过量)抑制PTH的分泌。相反,低Ca饮食,例如小于20g的每日Ca供给刺激PTH分泌,从而允许良好的骨破折和骨化三醇的产生,其改善了肠上皮细胞对饮食Ca的吸收;
[0117] -代谢性碱中毒,其通过阳性BACA下由于K过量和氯化物不足的尿液pH高于7.8所定义,其易于发生血钙过少和分娩麻痹;
[0118] -受控的瘤胃酸化和阴性Baca(0.15Ca+0.15Mg=Na+K)-(C1+0.25S+0.5P)=-200mEQ/kg。硫酸盐的酸化比氯化物(Mg、铵)轻,从而允许对分娩麻痹的有效预防
[0119] -肝功能不全(脂肪肝)降低了25羟基维生素D的合成,其对于1,25二羟基维生素D或骨化三醇的产生在肾脏水平上是不足的;
[0120] -类皮质激素是加重血钙过少的因素,特别是对于肌肉失常或神经干(nerve trunk)炎症来说。
[0121] 还存在影响饮食Ca吸收的因素:
[0122] -随着动物年龄的增加,PTH受体数目降低,其反映在动物中体内平衡维持的减弱;
[0123] -雌激素,其在分娩时的提高对体内平衡应答具有抑制作用;
[0124] -甲状腺分泌的降钙素减少骨破折并且提高Ca的尿分泌;
[0125] -如果酸血症过度,则随着血液pH降低,骨破折将提高,以通过Ca离子获得更好的血液酸碱平衡。
[0126] 还存在影响骨化三醇肾脏产生的因素,这是因为后者在健康动物和患有牛神经症的母牛(其中水平轻微升高)之间实际上是相似的:
[0127] -BACA+降低骨化三醇的合成,这是因为碱中毒降低它的产生和肾脏组织对PTH的敏感性;
[0128] -高血液浓度的P抑制其活性并且提高血钙过少。
[0129] 已知镁在染色质的组织中、在蛋白质合成中和在能量产生中在细胞质和线粒体水平下参与核酸代谢。它是细胞核、线粒体、内质网和细胞质中存在的多种酶活性所必需的辅因子。它还参与超过300种酶(ATP酶、蛋白激酶C等)的直接或间接调节。它参与蛋白质、核酸和细胞膜结构的稳定。它控制ATP的利用,其用作磷酸盐底物或供体(具有3个带负电的磷酸基团的ATP是通过Mg离子稳定的)。作为二价阳离子,它对细胞的多种带电分子的电化学稳定和膜结合是必须的。骨储存的Mg较大,占身体中Mg的约70%,但是短期动员轻微。如果Mg的饮食供给不足,如果Mg的瘤胃吸收受到拈抗剂阻碍,则母牛的血液状态将较低。低于18mg/1,血镁过少将引起血钙过少。血镁过少还妨碍Ca靶标细胞刺激PTH额外产生的能力,这导致PTH减少。在血钙过少中,尽管该PTH提高通过肾脏的Mg的再吸收,但肾排泄减缓。
[0130] 总之,PTH导致血钙过多和血磷酸盐过少,骨化三醇导致血钙过多和血磷酸盐过多,降钙素导致血钙过少和血磷酸盐过少(骨吸收的抑制),而磷调素(降磷素,phosphatonin)导致血磷酸盐过少。
[0131] 为了控制围产期期间血钙水平、血磷水平和血镁水平,以下是必不可少的:
[0132] -至妊娠结束,防止任何碱中毒,任何肝脂质沉着症或肾脏损伤;
[0133] -通过优化Ca、P和Mg的供给(既不过高也不过低),在妊娠结束时和之后,在乳牛中遵循甲状旁腺激素和骨化三醇的产生或合成机制。
[0134] 如上所述,根据本发明的组合物可以并入吡酮酸钙和/或吡酮酸镁作为活性成分,则其可以在根据本发明的用途中使用。根据本发明所使用的吡酮酸钙和/或吡酮酸镁具有最大的消化生物可用性,使其可以提供13.5%的Ca和8.5%的Mg,例如通过75g的2个大丸剂,其可以被肠上皮细胞直接代谢,并且可以通过吡酮酸盐的蛋白质复合物捕获或螯合消化道中存在的Ca、Mg和P。它们还允许分娩前后(围产期)通过羧基谷氨酸的骨钙动员以及钙血和磷酸盐血的调节,如通过本申请人所进行的并且如下所述的畜牧学测试所证明的。此外,大丸剂形式的含有吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的本发明的组合物允许单剂量的控制释放,其避免突发作用和相应血液水平的降低。其次,它们致使参与骨和肌细胞形成的生长激素IGFl(胰岛素生长因子)前体的显著升高。
[0135] 母牛中的测试
[0136] 对产犊前后的母牛进行了给予处于大丸剂形式的含有4∶1的L-吡酮酸钙和L-吡酮酸镁混合物的根据本发明的组合物的测试。这些测试与比较已商业化并且市售的两种产品(即Bovicalc和Calform-phosphorus)的效力的测试平行进行。
[0137] 对5组,每组6只处于围产期的多胎奶牛(高产品种)进行测试,这些奶牛产犊至少一次,来自相同农场并且除了以下说明的那些之外未接受任何基于Ca或Mg的产品。5个测试组中有1组不接受任何产品并认为是对照组。
[0138] 每组用字母识别,即N、O、P、Q和R。操作在产犊前约2至3小时开始。标注产犊时间,并标记为H0,血液测试在分娩前后和直至此后25小时进行。参考产犊(因此参考H)标注这些血液采集的时间段,因此:
[0139] -H-4至5:产犊前4至5小时
[0140] -H0:产犊时;
[0141] -H+3至4:产犊后3至4小时;
[0142] -H+12至13:产犊后12至13小时;
[0143] -H+22至25:产犊后22至25小时。
[0144] 如下所示,给予多种产品:
[0145] -组N:在第一次出现产犊迹象时、采集血液样品后立即以单一剂量给予根据本发明的两个大丸剂,根据本发明的大丸剂的参考号为7040-2-13(13003)或7.56g的Ca和1.19g的Mg;
[0146] -组O:在第一次出现产犊迹象时、采集血液样品后立即以单一剂量给予根据本发明的三个大丸剂,根据本发明的大丸剂的参考号为7040-2-13(13003)或11.34g的Ca和1.78g的Mg;
[0147] -组P:对照组,不给予产品;
[0148] -组Q:根据供应商的建议,在第一次出现产犊迹象时,采集血液样品后立即给予一个Bovicalc大丸剂,然后在产犊后4至5小时给予第二个Bovicalc大丸剂,最后在产犊后12小时,采集血液样品后立即给予第三个Bovicalc大丸剂;
[0149] -组R:按照供应商的建议,在第一次出现产犊迹象时并且在采集血液样品后给予一瓶350ml的Calform,然后在产犊后4至5小时给予第二瓶350ml的Calform,然后在产犊后12小时,采集血液样品后立即给予第三瓶350ml的Calform。
[0150] Bovicalc的三次给予提供了包含在三个大丸剂中的总计129g的Ca,而三瓶Calform-磷提供了156g的Ca。就Mg的提供而言,3瓶Calform-磷提供了2.4g。与3瓶Calform-磷中135g的P相比,相据本发明的大丸剂不提供磷。
[0151] 参考号为7040-2-13(13003)的根据本发明的大丸剂具有以下组成:
[0152]名称 值
参考号 7040-2-13(13003)
活性成分-吡酮酸Ca/吡铜酸Mg(4:1混合物) 50.00%
加速剂-Arbo C12木质素磺酸盐 12.00%
延缓剂-氢化大豆油 8.00%
加重剂-铁颗粒 29.00%
赋形剂 1.00%
总计 100.00%
溶解度指数 27.32
崩解时间 33小时
[0153] 表1:大丸剂7040-2-13(13003)
[0154]
[0155] 表2:给N的钙血结果
[0156]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
8664 5月19日 72 66 69 62
9559 9月12日 99 90.0 93.0 101.0 88.0
9462 10月3日 98 92.0 95.0 94.0 90.0
7820 10月11日 92 85.0 93.0 89.0 90.0
9454 10月16日 83 84.0 82.0 81.0 78.0
8849J 10月17日 92 93.0 93.0 89.0 79.0
组O 92.8 86.0 87.0 87.2 81.2
[0157]
[0158] 表3:组O的钙血结果
[0159]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
9320 8月26日 91 90 85 86 81
9413 10月28日 81 76 74 73 71
8476 11月15日 84 85 82 86 80
8489 11月21日 84 81 74 74 85
9552 11月22日 84 90 88 84 77
9315 2月8日 57 53 46 41 56
组P 80.2 79.2 74.8 74.0 75.0
[0160] 表4:组P的钙血结果
[0161]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
8849S 8月31日 87 87 87 91 90
8846 10月29日 93 96 85 93 86
9439 11月5日 64 65 72 75 77
9538 2月20日 89 93 96 86 91
8670 25/04 85 86 86 90 91
9406 27/04 75 83 85 88 92
组Q 82.2 85 85.2 87.2 87.8
[0162] 表5:组Q的钙血结果
[0163]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
9556 10月10日 92 93 106 93 84
8851 11月10日 83 81 74 81 73
8590 11月23日 86 90 88 95 87
9433 12月25日 80 83 81 90 108
9480 1月25日 84 85 86 82 83
8531 1月26日 86 87 92 93 90
组R 85.2 86.5 87.8 89.0 87.5
[0164] 表6:组R的钙血结果
[0165] 钙血比较,组N相对于组P、组O、组R
[0166] 组N的血钙水平稍高于对照组P,但是尽管处于具有血钙过少风险的范围,即血钙水平低于85mg/l,但是血Ca值保持在良好的水平并且没有病理表现,与对照组相反,其中六只母牛中有一只患有产乳热。组Q和组R的血钙水平稍高于(7至11%)组N,其中受试者仅接受了根据本发明的大丸剂的单次给予。考虚到Bovicalc(高17倍)和Calform-磷(高20倍)对Ca的大量提供,出乎意料的是对于这两种产品血Ca水平仅高于92mg/l。
[0167] 钙血比较,组N和O相对于组P、组Q、组R
[0168] 组O的血钙水平比组N和组P处于较高的水平,由于在H-4至H-1采集的母牛的血液水平高于90mg/l,因此对于该组的受试者表现出较低的风险,但是数值显示血液谱基本与组N相当。因此,确定在约30个小时内发生崩解的根据本发明的基于吡酮酸Ca和吡酮酸Mg的大丸剂对Ca和P的体内平衡具有直接影响。
[0169] 各组低血钙水平的比较:
[0170]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
5282 9月2日 82 82 83 84 74
9467 10月6日 84 76 80 75 69
8855 10月16日 83 82 89 75 80
9576 1月7日 82 81 78 84 85
组N 82.8 80.3 82.5 79.5 77.0
[0171] 表7:低血钙水平-组N
[0172]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
9454 10月16日 83 84.0 82.0 81.0 78.0
组O 83.0 78.0 74.0 75.0 70.0
[0173] 表8:低血钙水平-组O
[0174]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
9413 10月28日 81 76 74 73 71
8476 11月15日 84 85 82 86 80
8489 11月21日 84 81 74 74 85
9552 11月22日 84 90 88 84 77
9315 2月8日 57 53 46 41 56
组P 78.0 77.0 72.8 71.6 73.8
[0175]
[0176] 表9:低血钙水平-组P
[0177]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
9439 11月5日 64 65 72 75 77
9406 27/04 75 83 85 87.7 92
组Q 69.5 74 78.5 81.5 84.5
[0178] 表10:低血钙水平-组Q
[0179]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
8851 11月10日 83 81 74 81 73
9433 12月25日 80 83 81 90 108
9480 1月25日 84 85 86 82 83
组R 82.3 83.0 80.3 84.3 88.0
[0180] 表11:低血钙水平-组R
[0181] 在产犊后的4至12h,组N的4个血钙水平相对于给P的5个高5至12%。组Q和组R的那些水平显示出良好的提高,特别是从第十二小时开始,组Q中母牛的血钙水平在产犊前非常低。此外,组P中第9315号母牛的那些水平是产乳热过程的代表,其在产犊后约12小时检测出并进行治疗。
[0182] 相对于组P、组Q、组R,组N和O中血磷水平的比较:
[0183]
[0184] 表12:血磷水平-组N
[0185]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
8664 5月19日 67 53.5 69.9 56.6
9559 9月12日 69.9 75.4 82.6 106.4 82.8
9462 10月3日 65.1 60.8 69.4 97.0 53.6
7820 10月11日 64.6 47.6 69.7 61.7 56.1
9454 10月16日 48.5 40.2 47.3 64.2 46.1
8849J 10月17日 71.4 53.7 84.5 76.1 54.7
组O 64.4 55.6 67.8 79.2 58.3
[0186]
[0187] 表13:血磷水平-组O
[0188]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
9320 8月26日 41.7 43.5 44.1 43.3 45.9
9413 10月28日 51.2 54.3 43.8 47.6 50.6
8476 11月15日 54.9 58.1 62.0 66.1 67.8
8489 11月21日 58.2 55.8 61.3 79.3 68.2
9552 11月22日 46.4 54.5 68.2 50.6 45.9
9315 2月8日 37.7 51.3 29.3 17.6 33.5
组P 48.4 52.9 51.4 50.7 52.0
[0189] 表14:血磷水平-组P
[0190]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
8849S 8月31日 53.5 50.5 52.9 39.1 42.0
8846 10月29日 67.2 57.4 50.3 59.1 44.6
9439 11月5日 22.5 15.3 17.9 24.1 36.3
9538 2月20日 36.9 43.5 42.5 47.6 43.8
8670 25/04 33.45 53.86 58.27 57.37 39.22
9406 27/04 50.6 63.4 79.58 89.97 92.57
组Q 44 47.3 50.1 52.94 49.7
[0191] 表15:血磷水平-组Q
[0192]标号 参与日期 H-4至H-1 H0 H+3至4 H+12至13 H+22至25
9556 10月10日 74.1 71.7 92.9 78.6 51.4
8851 11月10日 39.5 43.4 50.8 45.1 41.0
8590 11月23日 49.9 52.3 45.3 61.8 52.3
9433 12月25日 77.6 71.9 77.3 70.7 71.7
8531 1月25日 45.1 58.5 66.4 64.6 56.6
9480 1月26日 25.2 25.3 37.7 38.6 28.2
组R 51.9 53.8 61.7 59.9 50.2
[0193]
[0194] 表16:血磷水平-组R
[0195] 不接受任何磷供给的组N的血磷水平与接受3次135g磷给予的组R的那些水平相当或甚至稍高。它们恰好高于对照组P并且特别是组Q,对照组P和组Q也不接受任何磷供给。组N的血磷水平和组O的那些水平在不同水平上是相当的。组O中明显看出剂量效应。因此,显而易见的是吡酮酸盐动员内源有机磷或者诱导其产生。
[0196] 除仅有一个具有风险的动物的组O之外,比较各组中具有风险(即低于55mg/1)或具有高风险(即低于40mg/1)的血磷水平是感兴趣的。在产犊时血液水平降低后(即单次给予两个大丸剂后1至2小时),组N的值明显恢复并超过在三次给予中提供135g磷的组R。不考虑具有单个受试者的组O,但尽管如此仍是非常有代表性的。确认了通过吡酮酸盐的内源有机磷的动员。
[0197] 产犊后母牛行为的结果:
[0198] 研究了母牛在产犊时和产犊后的身体行为。将该研究的结果表示为相对于表示理想身体状态中母牛行为的100%的百分比。相对于其它三个组,组N和组O的值明显为阳性。实际上,组N和组O中母牛的身体行为是相对于理想身体状态的75%和72%,相比之下,组P为38.9%,组Q为33.3%,后者在产犊后显示出乳腺炎和子宫炎,并且组R为55.6%。
[0199] 这些良好的结果归因于吡酮酸Ca和吡酮酸Mg,其对Ca、P和Mg的体内平衡具有非常良好的影响。如组N和组O血磷水平的优良生物化学结果所示,吡酮酸盐所加剧的代谢磷通过消化性菌群的增殖刺激咀嚼、反刍和消化,此外,5-氧代-1-脯氨酸通过谷胱甘肽对产犊中固有的氧胁迫具有明显的影响。
[0200] 通过INRA法的乳汁产生的比较:
[0201] 在法国乳汁检验局(French milk inspection agency)的鼓励下,INRA(Institut National de la Recherche Agronomique-国家农业研究所(National Agricultural Research Institute))发展并提出了基于产犊后第4、5和6天的乳汁分泌的计算方法以确定“乳汁分泌峰值”并更好地定义未来的乳汁产量。
[0202]组N 组O 组P 组Q 组R
第4天的产量 12 30.4 29.4 26.1 23 29.1
第5天的产量 15 31.1 29.6 25.5 24.8 29.4
第6天的产量 16 33.6 32.9 28.7 25.7 33
平均值 14.33 31.70 30.63 26.77 24.50 30.50
最大可能乳汁产量 25.04 39.63 38.73 35.48 33.58 38.62
可能乳汁产量 11.72 41.49 40.55 37.15 35.16 40.44
实际乳汁分泌 5609 8877 8676 7948 7522 8651
N-1乳汗产量 6827 7082 7326 7449 7895
总计 8877 8676 8074 7999 8651
[0203] 表17:分娩后第4、5、6天的乳汁产量
[0204] 因此,一方面发现与组P(26.7)和组Q(24.5)相比,在N0时对于组N(31.7)、组O和组R,各组平均值(第4、5和6天的)几乎相等,或与组P和组Q每天相差5至71的额外乳汁,而另一方面发现对组N的乳汁分泌的预测较好,而相对于组R为+226升,相对于组P和组Q为800-870升。对各组前8天的产量的比较发现了相同的现象。它遵循:根据本发明的吡酮酸盐的使用可以刺激产犊后(具体地,第4和5天)乳汁的快速大量产生,这对动物的总产量和收益性以及所产生的乳汁的质量具有明显的影响。
[0205] 比较了测试中母牛前一年(N-1年)的实际产量以及预测,结果如下所示:
[0206]组 N-1(kg) 预测 差 %
N 6827 8877 2050 30
O 7082 8676 1594 23
P 7326 7948 622 8
Q 7449 7522 73 1
R 7895 8651 756 10
[0207] 表18:N-1产量的比较
[0208] 可以看出,根据本发明的吡酮酸钙和/或吡酮酸镁以2个或3个大丸剂的形式的给予使其可以与仅提供钙的商购产品相比显著提高乳汁的量。
[0209] 结论:
[0210] 作为增补物使用的本发明的吡酮酸盐在钙的提供以及血钙水平的控制方面以及对于血磷水平的管理(特别是产犊期间)提供了与现有产品(特别是Calform和Bovicalc)相同的性能或者甚至更好的性能。这是重要的,因为已知在所发现的55%的病例中,产乳热或分娩麻痹以及血磷酸盐过少和“母牛起立不能”综合征是血钙过少的并发症。3个畜牧学比较显示,组N和组O相对于对照组P和组Q的明显的优越性,并且与组R相比也表现出更好的结果。不希望受理论束缚,本申请人认为这种优越性不仅归因于内源钙产生的诱导或动员,而且还归因于内源有机磷的动员。也不能排除通过相同途径、通过羟脯氨酸的钙的骨吸收和5-氧代-1-脯氨酰氨的抗应激作用允许动物快速恢复。此外,除了它们对母牛乳汁产生行为的不可否认的影响之外,与商购产品推荐或常用的三或四次给予相反,当以大丸剂的形式给予时,能够容易地、无危险性地并且就在动物最可利用时给予根据本发明的吡酮酸盐。
[0211] 对母猪/小猪的测试
[0212] 在将成为母亲时(产小猪前约7天,然后由母猪对小猪哺乳)进行根据本发明的组合物的测试。以片剂形式给予组合物,将其溶解在动物饲料中或直接被动物咀嚼。
[0213] 母猪测试1001
[0214] 测试1001由以下组成:记录与23只对照母猪相比(表示为组B),24只处理母猪组(表示为组A)产仔时的生产能力和行为。组A中的小猪比未处理组中的小猪在断奶时表现出每只小猪平均体重大超过5%。
[0215] 母猪测试1003
[0216] 选择两组小猪构成2个测试群体,每个群体2组。第一测试群体包括12只母猪,其分为2个独立的组,每组6只母猪,标记每只母猪。第一组称为组1A,由6只母猪组成。从产仔前7天或当动物成为母亲开始到产仔后7天结束,组1A以每日1片的速率通过口服途径接受了14天加入到饮用水中或通过饲料颗粒的根据本发明的片剂。在第一天和断奶(约第28天)时进行小猪的标记和个体称重。第二组称为组1B,也是由6只母猪组成。从产仔前7天开始到产仔后7天结束,组1B以每日1片的速率接受了14天通过口服途径给予的加入到饮用水中或通过饲料颗粒的安慰剂片剂。在第一天和断奶(第28天)时进行小猪的标记和个体称重。
[0217] 对于第二群体,第一组称为组2A,由6只母猪组成。从产仔前7天开始到产仔后7天结束,该组2A以每日1片的速率接受了14天通过口服途径给予的加入到饮用水中或通过饲料颗粒的根据本发明的片剂。小猪没有标记,而是在第一天和断奶(第28天)时对每个组称重。第二组称为组2B,由6只母猪组成。从产仔前7天开始到产仔后7天结束,该组2B以每日1片的速率接受了14天通过口服途径给予的加入到饮用水中或通过饲料颗粒的安慰剂片剂。小猪没有标记,而是在第一天和断奶(第28天)时对每只母猪的各组小猪称重。
[0218] 在产仔期间根据以下标准检查和评估母猪:
[0219] -产仔日期
[0220] -产仔持续时间
[0221] -恢复的容易程度
[0222] -对所进行的处理或产科干预的记录
[0223] -食欲的恢复
[0224] -乳腺的状态
[0225] -在产仔结束时以及12小时之后检查直肠温度
[0226] -温度高于39.3℃的母猪的治疗
[0227] -食仔
[0228] 接下来,进行以下评估:
[0229] -上次产仔期间
[0230] -生产的小猪,总数
[0231] -死产的小猪
[0232] -断奶的小猪
[0233] -出生时
[0234] -产仔顺序
[0235] -产仔数
[0236] -死产数
[0237] -组号1中每只小猪的标记
[0238] -组号1中每只小猪的称重
[0239] -组号2中一窝小猪的称重
[0240] -一致性
[0241] -在第3天和7天:病理表现(腹泻、脐炎、关节炎)
[0242] -第28天:
[0243] -断奶日期
[0244] -存活小猪数
[0245] -组号1中每只小猪的称重
[0246] -组号2中一窝小猪的称重
[0247] -一致性
[0248] -屠宰时:如果可能,核对在第一天标记的组号1,A和B中个体的尸体体重[0249] 所给予的根据本发明的组合物如下所示:
[0250]名称 值
参考号 VST212
活性成分-吡酮酸Ca(12.5%Ca) 60.00%
加速剂-Arbo C12木质素磺酸盐 4.00%
延缓剂-氢化大豆油 4.50%
压片剂-无水磷酸二钙 12.13%
赋形剂 19.37%
总计 100.00%
溶解度指数 27.32
[0251] 表19:制剂VST212
[0252] 该测试的结果如下所示:
[0253] 群体1,组A(在21/10成为母亲)-72只断奶小猪
[0254]母猪编号 产仔前天数 第1天的体重 断奶时的体重 体重增加 GMQ
7362 6 1.18 8.48 7.23 0.249
8600 8 1.2 7.66 6.59 0.244
9756 6 1.76 7.91 6.15 0.212
9841 8 1.98 9.29 7.33 0.272
8595 7 1.24 8.62 7.31 0.261
9942 4 1.34 7.68 6.31 0.204
平均值 6.5 1.45 8.67 6.82 0.240
[0255] 表20:群体1–组A–体重
[0256] 群体1,组B(在21/10成为母亲)-66只断奶小猪
[0257]母猪编号 产仔前天数 第1天的体重 断奶时的体重 体重增加 GMQ
9943
7390 8 1.59 8.15 6.49 0.241
8690 10 1.41 6.03 4.59 0.184
9758 8 1.23 7.63 6.39 0.237
9837 8 1.34 7.33 5.97 0.221
9836 8 1.24 7.68 6.41 0.237
平均值 8.4 1.36 7.36 5.97 0.224
[0258] 表21:群体1-组B-体重
[0259] 组1A和组1B的比较
[0260]群体总数:138 产仔前天数 第1天体重 断奶时体重 体重增加 GMQ
相差天数 -1.900 0.087 0.912 0.852 0.016
差% -22.62% 6.42% 12.39% 14.27% 7.37%
[0261] 表22:简要比较-群体1
[0262] 可以看出,组1A中接受根据本发明的基于吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的组合物的母猪比仅接受安慰剂的那些具有较短的产仔时间。此外,与仅接受安慰剂的母猪的相应小猪相比,通过接受吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的母猪哺乳的小猪的体重增加显著较大,约14%的额外体重。
[0263] 群体2,组A和B(在21/10成为母亲)-总计144只断奶小猪
[0264]断奶小猪数 产仔前天数 第1天的体重 断奶时的体重 体重增加 GMQ
组A:74 7.000 1.270 7.230 5.960 0.213
组B:70 8.000 1.440 6.910 5.470 0.201
相差天数 -0.830 -0.173 0.315 0.489 0.012
差% -10.640 -12.030 4.560 8.940 5.970
[0265] 表23:群体2-比较组A-体重
[0266] 可以看出,在其中母猪接受根据本发明的吡酮酸钙和/或吡酮酸镁的组2A中,产仔所花的时间比安慰剂组少。此外,组A中的小猪还显示出比组2B中其相应的小猪更大的体重增加。
[0267] 这些结果清楚地显示如根据本发明所使用的吡酮酸钙和/或吡酮酸镁对小猪生长具有明显影响,特别是对于完全相同的肥育时间成品猪的胴体重更高,或者对于完全相同的肌体重肥育时间更短。这对母猪的一般健康还具有积极作用,这是因为较短的产仔时间是动物在通过开始成为母亲和产猪所引起的压力后更好恢复的证明。就动物的管理费用和农场运营的整体生产能力来说,这种健康恢复对农场主具有重要影响。
[0268] 最后,在根据本发明的组合物的开发期间,本申请人还发现可以重复地测量组合物的体外崩解,因此可以以相当确定度预测动物摄取所述组合物后的体内崩解时间。就本申请人所知,这是首次实现的。实际上,似乎有关该主题的现有技术受限于再产生合成唾液缓冲液,这在1948年McDougall,E.I.以“Studies on ruminant saliva.The composition and output of sheep's saliva”为题目发表在Biochem.J.,43:99-109中的论文中提出。该论文描述了代表合成“唾液”缓冲液的一组组分,其被认为构成了绵羊中的溶解介质并且它的pH为约8。荒谬地,其中所提出的并且已在用于反刍动物体外的溶解测试和活性成分研究中使用多年的模型是碱性的唾液缓冲液。自此,该缓冲液已被他人用作起始基础,并且进行改变,将它的pH调节至接近于瘤胃的pH。现在,本申请人注意到McDougall最初提出并且随后由他人通过加入乙酸改变的缓冲液随时间具有较大的pH变化,从而它不再发挥其缓冲液的作用。实际上,缓冲液的主要作用是在相对较窄并且良好限定的pH范围内提供基本恒定的表现。对于反刍动物,瘤胃的温度和pH通常在约38℃至约41℃之间,pH在5.8至6.4之间。
[0269] 因此,本发明的另一个目的是测量根据本发明的组合物的体外崩解的方法,其包括以下步骤:
[0270] -制备水性缓冲溶液;
[0271] -将根据本发明的组合物引入到缓冲溶液中;
[0272] -将缓冲液和组合物的混合物保持在恒温下并搅拌;
[0273] -定期确定组合物的崩解直至其完全崩解。
[0274] 可以将几个另外的并且优选的步骤加入到如上所述的方法中。根据第一优选的替代方案,根据本发明的方法还包括以下步骤:在最初将组合物引入到缓冲溶液中后,每小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
[0275] 根据另一种优选的变体,该方法还包括由以下组成的步骤:在最初将组合物引入到所述缓冲溶液中后,每12小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
[0276] 根据又一种优选的变体,该方法还包括由以下组成的步骤:在最初将组合物引入到所述缓冲溶液中后,每48小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
[0277] 根据又一种优选的变体,该方法还包括由以下组成的步骤:在最初将组合物引入到缓冲溶液中后,每72小时用相等体积的量的缓冲溶液替换所述缓冲溶液。
[0278] 无论使用哪种变体,优选地该方法还包括由以下组成的步骤:在替换缓冲溶液时除去组合物的固体残留物,擦拭固体残留物以除去表面膜,并且将所述残留物重新引入到缓冲溶液中。
[0279] 实际上,在瘤胃中,除了不断的混合和搅拌运动外,大丸剂形式的组合物还经受相当大的摩擦作用。
[0280] 有利地并且优选地,在将溶液温度维持在39℃的同时进行该方法。
[0281] 此外,该方法中的搅拌优选地通过以200至300转/分钟旋转的磁力旋转棒进行。
[0282] 根据其它有利的并且优选的特征,通过对放入缓冲溶液中之前的组合物称重,以及在各次更换缓冲溶液期间再次对组合物称重确定崩解,该组合物为大丸剂的形式,并且该组合物在引入到缓冲溶液中之前放置在网中。有利地,该组合物悬浮在缓冲溶液中。
[0283] 优选地,在根据本发明的方法中使用的缓冲溶液由0.2MNa2HPO4.2H2O、0.1M柠檬酸和NaCl0.5g/L组成。如下所述,可以以两种方式制备该缓冲液:
[0284] -通过直接混合:制备1L缓冲液,称量22.25g二水合磷酸氢二钠(Na2HPO4.2H2O)、7.2g无水柠檬酸、0.5g无水NaCl并通过加入蒸馏水或去离子水组成1L。然后,通过搅拌混合直至完全溶解并获得半透明溶液。所得的pH为5.80/5.85;
[0285] -通过调节:分别制备碱溶液和酸溶液。酸溶液在1L足量的蒸馏水或去离子水中含有0.1M柠檬酸和0.5g/L NaCl,得到的溶液的pH大约=2.30。碱溶液在1L足量的蒸馏水或去离子水中含有0.2M二水合磷酸氢二钠、0.5g/L NaCl,得到的溶液的pH大约=8.88。
[0286] 在制备了所述溶液后,边搅拌边逐渐将酸溶液倒入碱溶液中。监测pH变化直至达到所需值:5.80/5.85,通过加入酸逐渐降低pH。2升碱溶液需要约1.2升酸溶液。
[0287] 出于测量方法的目的,组合物以大丸剂形式存在。优选地,将大丸剂包封并悬挂在网中,例如用于桔子的网。将其在锥形瓶中与体积3L的上述缓冲液一起搅拌。用(例如)磁棒搅拌系统,优选地在搅拌/加热板上旋转,从而提供涡旋相对较小的搅拌。搅拌速度优选地为200至300转/分钟,并且测量温度保持在39℃+/-0.1℃。优选地,对于崩解时间短的大丸剂,用新鲜缓冲液每小时更换溶解/缓冲溶液。根据本发明的另一种优选的变体,对于中等持续时间的大丸剂,每24小时用新鲜缓冲液更换一次缓冲溶液。根据本发明的另一种优选的变体,对于长持续时间的大丸剂,每48小时用新鲜溶剂更换缓冲溶液。通常,在T=0下称量大丸剂以用于评估它们的干重。在每次清空时:T+1、T+2、......、T+n等,将它们从溶液中取出,温和地从水龙头下通过和/或用手指温和地擦拭以除去任何表面膜,然后称量带有已渗入基质中的结构水的“湿重”。建立溶解谱并表示为:大丸剂的重量损失%作为时间的函数/相对于大丸剂初始干重。
[0288] 此外,为了证明McDougall所提出的缓冲液不能满足其作为缓冲液的作用,用处于大丸剂形式的根据本发明的组合物和根据本发明的缓冲液和方法进行测试。这些测试的详细内容如下所示:
[0289] 制备通过加入乙酸将pH调节至6.5所改变的10L McDougall缓冲溶液:
[0290] 1.取10L去离子水
[0291] 2.称量组分:
[0292] -NaHCO3:98g
[0293] -Na2HPO4·12H2O:93g
[0294] -NaCl:4.7g
[0295] -KCl:5.7g
[0296] -无水CaCl2:0.4g
[0297] -无水MgCl2:0.6g
[0298] 3.溶解组分
[0299] 4.测量pH:在20.8℃下,8.24
[0300] 5.用乙酸将pH调节至6.50
[0301] 6.混匀
[0302] 7.将缓冲液加热至39℃:(在1h内达到的温度):pH6.75
[0303] 8.进行2种大丸剂的崩解,其组成符合根据本发明的大丸剂:参考号R12208和R12210。
[0304]
[0305] 可以看出,最初由McDougall提出并通过加入乙酸调节的改变的“缓冲”溶液显示出随时间较大的pH改变,从在T0时的6.75改变至在T+3D时的8.72,从而使这种缓冲液不适合作为研究用于反刍动物的根据本发明的组合物(如大丸剂)的体外崩解的代表性缓冲液。此外,应注意McDougall缓冲液在温度升高后已表现出pH变化,从用乙酸调节后pH6.5改变为加热至39℃后的pH6.75。相反,本申请人所开发的缓冲液(在T0时的pH为5.84)在测试组合物的崩解过程中几乎不变化,在崩解三天后的pH测量表明pH值为6.20。
因此,本申请人所开发的缓冲液完全适合大丸剂形式的根据本发明的组合物的模拟反刍动物的崩解的体外崩解测量方案。
[0306] 制备了对应于根据本发明的组合物的大丸剂的实例,并且它们的详细内容如下所示。根据崩解时间,即根据以下分类将这些实例分为不同的大丸剂类型:
[0307] -在1小时至30天之间崩解的大丸剂称为短期大丸剂;
[0308] -在31天至90天之间崩解的大丸剂称为中期大丸剂;
[0309] -在91天至180天之间崩解的大丸剂称为长期大丸剂;
[0310] -超过180天崩解的大丸剂称为超长期大丸剂。
[0311] 可以根据一般制备方法获得所描述的所有组合物,如以下详细说明的:
[0312] 1.在混合器型设备中或在混合器/成粒机中混合粉末,该粉末包含:活性成分、压片剂(如果有的话)、可选的崩解促进剂、可选的加重剂和延缓剂,以及可选的粘结剂。
[0313] 2.将由此得到的混合物与水(或可选的低滴度的含水乙醇)可选地粒化,然后在设置在约50℃下的炉中干燥,或者可替换地在气体流化床型设备中干燥。
[0314] 3.可选地研磨和/或将干燥或湿润的颗粒分级,以获得通过尺寸小于或等于4mm的筛网的颗粒,然后可选地根据上述两种方法中的一种进行干燥。
[0315] 4.最终混合:从在步骤3结束时获得的颗粒开始,加入作为压片助剂的润滑剂、崩解延缓剂,和当在最终混合期间将引入加重剂时,可选的加重剂。
[0316] 5.可选地,在适合的模具中,就片剂而言:将步骤1中制备的混合物压制;对于大丸剂:将从步骤4开始的混合物压制。
[0317] 可以设想如上所述的方法的其它替代方法:
[0318] ·在步骤1期间引入加重剂和/或延缓剂;
[0319] ·在步骤2,在溶解后引入粘结剂和/或崩解促进剂,然后在待粒化的混合物上喷涂含水溶液(或含水乙醇溶液);
[0320] ·在步骤4期间,即在最终混合期间,通过“热熔”技术(以熔融脂肪的形式)引入延缓剂。
[0321] 短期大丸剂(1小时至30天)
[0322] 以下给出了大丸剂形式的根据本发明的短期制剂的一些实例。
[0323]
[0324]
[0325]
[0326]
[0327]
[0328]
[0329]
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