乳癌的治疗和预防是本领域技术人员关注的焦点。因此，乳癌的治疗 方法和预防措施是对本领域的有益贡献。本发明作出了这一贡献。
发明概述
本发明涉及一种在需要这种治疗的患者中治疗乳癌(即绝经后和绝经 前乳癌，例如激素依赖型乳癌)的方法，其中包括给予患者法呢基转移酶 抑制剂(FTI)和激素疗法(即抗激素药)。
本发明的方法包括激素依赖型转移性和晚期乳癌的治疗，激素依赖型 原发性和早期乳癌的辅助治疗、原发性导管癌的治疗和原发性炎症型乳癌 治疗。
在本发明的方法中可任选新辅助疗法(即使用化学治疗剂)与FTI和 激素治疗剂一起使用。
在本发明的方法中可任选给予放射治疗。
本发明的方法也可用于具有高的患乳癌风险的患者预防乳癌。
FTI是

附图简述
图1显示FTI和4-OH他莫昔芬组合物对雌激素刺激型MCF-7细胞生长 的抑制作用。
图2显示FTI和氟维司群(Fulvestrant)组合物对雌激素刺激型MCF-7 细胞生长的抑制作用。
图3显示FTI(20mpk，b.i.d.)和阿那曲唑(5.0mpk，b.i.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。
图4显示FTI(40mpk，b.i.d.)和阿那曲唑(5.0mpk，b.i.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。
图5显示FTI(60mpk，b.i.d.)和阿那曲唑(5.0mpk，b.i.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。
图6显示用FTI和阿那曲唑治疗28天后MCF-7arom乳房肿瘤的最终体 积。
图7显示FTI(40mpk，b.i.d.)和来曲唑(2.5mpk，q.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。
图8显示FTI(40mpk，b.i.d.)和他莫昔芬(25mpk，q.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。
图9显示FTI(40mpk，b.i.d.)和他莫昔芬(25mpk，q.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。
发明详述
下述术语的含义如下除非另有规定。
“至少一种”—指一种或一种以上，例如1，2或3，或1或2，或1。
“连续地”—指一个接着另一个。
“同时地”—指在同样的时间。
“im”—指肌肉内。
“mpk”—指每公斤的毫克数(按体重)
“患者”—指哺乳动物，优选指人。
“p.o.”—指通过嘴，即口服。
“s.c.”—指皮下的。
“治疗有效量”或“有效量”—指获得预期治疗效果所需的剂量，例 如，提供完全反应所需的剂量，抑制或阻止肿瘤生长、缩小肿瘤尺寸、诱 导肿瘤消退、减轻一种或多种癌症症状或导致其消失、消除肿瘤、和/或 长期维持肿瘤稳定(生长抑制)所需的剂量
“LHRH”—代表促黄体激素释放激素。
在图1中：
■代表0.0μM的FTI
▲代表0.01μM的FTI
代表0.05μM的FTI
◆代表0.10μM的FTI
●代表0.50μM的FTI
□代表1.0μM的FTI
图1显示FTI和4-OH他莫昔芬组合物对雌激素刺激型MCF-7细胞生 长的抑制作用。在测试的单一药剂4-OH他莫昔芬的各种浓度条件下，FTI 和4-OH他莫昔芬的组合都更能有效抑制MCF-7细胞增殖。
在图2中：
■代表0.0μM的FTI
▲代表0.01μM的FTI
●代表0.10μM的FTI
代表1.0μM的FTI
图2显示FTI和氟维司群组合物对雌激素刺激型MCF-7细胞生长的抑 制作用。在测试的单一药剂氟维司群的各种浓度条件下，FTI和氟维司群的 组合更能有效抑制MCF-7细胞增殖。
在图3中：
■代表载体
▲代表阿那曲唑(5mpk)
代表FTI(20mpk)
●代表FTI+阿那曲唑
图3显示FTI(20mpk，b.i.d)和阿那曲唑(5.0mpk，b.i.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。单一药剂FTI和阿那曲唑治疗抑制了 MCF-7arom人类乳房肿瘤的生长。FTI和阿那曲唑的组合更能有效抑制肿瘤 生长和诱导肿瘤消退。
在图4中：
■代表载体
▲代表阿那曲唑(5mpk)
◆代表FTI(40mpk)
●代表FTI+阿那曲唑
图4显示FTI(40mpk，b.i.d.)和阿那曲唑(5.0mpk，b.i.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。单一药剂FTI和阿那曲唑治疗抑制了 MCF-7arom乳房肿瘤的生长。FTI和阿那曲唑的组合更能有效抑制肿瘤生长 和诱导肿瘤消退。
在图5中：
■代表载体
▲代表阿那曲唑(5mpk)
代表FTI(60mpk)
●代表FTI+阿那曲唑
图5显示FTI(60mpk，b.i.d.)和Anastrozle(5.0mpk，b.i.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。单一药剂FTI和阿那曲唑治疗抑制了 MCF-7arom乳房肿瘤的生长。FTI和阿那曲唑的组合更能有效抑制肿瘤生长 和诱导肿瘤消退。
在图6中：
第1组代表载体
第2组代表阿那曲唑(5mpk)
第3组代表FTI(20mpk)
第4组代表FTI(40mpk)
第5组代表FTI(60mpk)
第6组代表FTI(20mpk)+阿那曲唑(5mpk)
第7组代表FTI(40mpk)+阿那曲唑(5mpk)
第8组代表FTI(60mpk)+阿那曲唑(5mpk)
图6显示用FTI和阿那曲唑治疗28天后MCF-7arom乳房肿瘤的最终体 积。FTI和Anastrozle的组合在疗效上优于单一药剂的FTI和阿那曲唑。而 且，各种联合治疗均诱导了显著的肿瘤消退。
在图7中：
■代表载体
代表来曲唑(2.5mpk)
▲代表FTI(40mpk)
●代表来曲唑+FTI
图7显示FTI(40mpk，b.i.d.)和来曲唑(2.5mpk，q.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。单一药剂FTI和来曲唑的治疗抑制MCF- 7arom人乳房肿瘤的生长。FTI和来曲唑的组合更能有效抑制肿瘤生长和诱 导肿瘤消退。
在图8中：
■代表载体
▲代表他莫昔芬(25mpk)
代表FTI(40mpk)
●代表他莫昔芬+FTI
图8显示FTI(40mpk，b.i.d.)和他莫昔芬(25mpk，q.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。单一药剂FTI和他莫昔芬的治疗抑制 MCF-7arom人乳房肿瘤的生长。FTI和他莫昔芬的组合更能有效抑制肿瘤生 长和诱导肿瘤消退。
在图9中：
■代表载体
▲代表他莫昔芬(25mpk)
代表FTI(40mpk)
●代表他莫昔芬+FTI
图9显示FTI(40mpk，b.i.d.)和他莫昔芬(25mpk，q.d.)组合物对 MCF-7arom乳房肿瘤的抑制作用。单一药剂他莫昔芬的治疗抑制MCF-7乳 房肿瘤的生长，单一药剂FTI诱导肿瘤消退。FTI和他莫昔芬的组合也能诱 导肿瘤消退。
本发明的方法涉及FTI和药物的组合物用于治疗乳癌，即本发明涉及 治疗乳癌的组合疗法。本领域技术人员会想到通常将FTI和药物作为单个 药物组合物给病人服用。包括不止一种药物的药物组合物的用途落在本发 明的范围内。
FTI，也称为法呢基蛋白转移酶(FPT)抑制剂，也可表示为

                    (+)-对映体
FTI获自新泽西Kenilworth的Schering Corporation。也可参见 U.S.5874442，U.S.6632455B2和U.S.2004/0122232(2004年6月24日公 布)，其中所公开的内容这里全文引用作为参考。
本文所述方法中使用的FTI还包括包括FTI的药物组合物的用途。该组 合物获自Schering Corporation，商标名Sarasar。
因而，本发明涉及一种治疗(或预防)需要该治疗的患者中的乳癌 (即绝经后和绝经前乳癌，例如激素依赖型乳癌)的方法，包括给予所述 患者治疗有效量的法呢基转移酶抑制剂：

和至少一种选自下列的治疗有效量的抗激素药：
(a)芳香酶抑制剂；
(b)抗雌激素药；和
(c)LHRH类似物；和
所述治疗可任选地包括给予至少一种化疗药物。
FTI优选口服给药，最优选以胶囊形式给药。
芳香酶抑制剂的例子包括但不限于：阿那曲唑(如瑞宁得 (Arimidex))，来曲唑(如弗隆(Femara))，依西美坦(阿诺新 (Aromasin))，法屈唑(Fadrazole)和福美斯坦(如兰他隆 (Lentaron))。
抗雌激素药的例子包括但不限于：他莫昔芬(如诺瓦得士 (Nolvadex))，氟维司群(如Faslodex)，雷洛昔芬(如Evista)，和 Acolbifene。
LHRH类似物的例子包括但不限于：戈舍瑞林(如Zoladex)和亮丙瑞 林(如亮丙瑞林醋酸盐，如Lupron或Lupron Depot)。
化疗药物的例子包括但不限于：曲妥单抗(如赫赛汀(Herceptin))， 吉非替尼(如Iressa)，埃罗替尼(如Erolotinib HCl，如Tarceva)，贝伐单 抗(如Avastm)，西妥昔单抗(如Erbitux)，和波替单抗(Bortezomib) (如Velcade)。
优选地，当使用超过一种抗激素药时，每种药物选自不同的药物分 类。例如，当一种药物为芳香酶抑制剂(如阿那曲唑，来曲唑或依西美 坦)时，一种药物为抗雌激素药(如他莫昔芬或氟维司群)。
本发明的一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防乳 癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的FTI和至少一种下述抗激 素药：
(a)芳香酶抑制剂；
(b)抗雌激素药；和
(c)LHRH类似物；和
给予有效量的至少一种化疗药物。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的FTI和至少一种下述抗 激素药：
(a)芳香酶抑制剂；
(b)抗雌激素药；和
(c)LHRH类似物。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的FTI和至少一种下述抗 激素药：
(a)芳香酶抑制剂；
(b)抗雌激素药。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的FTI和至少一种下述抗 激素药：
(a)芳香酶抑制剂；和
(b)抗雌激素药；和
至少一种化疗药物。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的FTI和至少一种芳香酶 抑制剂。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的FTI，至少一种芳香酶抑 制剂，和至少一种化疗药物。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的：
FTI；
至少一种下述的抗激素药：
(a)芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，法屈唑和福 美斯坦；
(b)抗雌激素药，选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene；和
(c)LHRH类似物，选自戈舍瑞林和亮丙瑞林；和
给予至少一种有效量的化疗药物，选自：曲妥单抗，吉非替尼，埃罗 替尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的：
FTI；
至少一种下述的抗激素药：
(a)芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，法屈唑和福 美斯坦；
(b)抗雌激素药，选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene；和
(c)LHRH类似物，选自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予治疗有效量的：
FTI；
至少一种下述的抗激素药：
(a)芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，法屈唑和福 美斯坦；和
(b)抗雌激素药，选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种在需要该治疗的患者中治疗或预防 乳癌的方法，其中所述治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的：
FTI；
至少一种下述的抗激素药：
(a)芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，法屈唑和福 美斯坦；
(b)抗雌激素药，选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene；和
给予有效量的至少一种化疗药物，选自：曲妥单抗，吉非替尼，埃罗 替尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的：
FTI；和
至少一种芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，法屈唑 和福美斯坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的：
FTI；
至少一种芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，法屈唑 和福美斯坦；和
给予有效量的至少一种化疗药物，选自：曲妥单抗，吉非替尼，埃罗 替尼，贝伐单抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的：
(a)FTI
(b)至少一种芳香酶抑制剂，和
(c)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的：
(a)FTI
(b)至少一种抗雌激素药，和
(c)至少一种LHRH类似物。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的：
(a)FTI；
(b)至少一种芳香酶抑制剂，选自阿那曲唑，来曲唑，依西美坦，法 屈唑和福美斯坦；和
(c)至少一种LHRH类似物，选自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的：
(a)FTI；
(b)至少一种抗雌激素药，选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene；和
(c)至少一种LHRH类似物，选自戈舍瑞林和亮丙瑞林。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和来曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和依西美坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和法屈唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和福美斯坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和雷洛昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和戈舍瑞林。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和亮丙瑞林。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑，和抗雌激素 药，抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑，和抗雌激素药， 抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦，和抗雌激素 药，抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，法屈唑，和抗雌激素药， 抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，福美斯坦，和抗雌激素 药，抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑，和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑，和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦，和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，法屈唑，和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，福美斯坦，和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑，和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑，和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦，和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，法屈唑，和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，福美斯坦，和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑，和化疗药物，其 中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，法屈唑，和化疗药物，其 中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，福美斯坦，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，他莫昔芬，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，氟维司群，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，雷洛昔芬，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，Acolbifene，和化疗药 物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥 昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林，和化疗药物， 其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗，西妥昔单 抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑，抗雌激素药， 和化疗药物，其中抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑，抗雌激素药，和 化疗药物，其中抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦，抗雌激素药， 和化疗药物，其中抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，法屈唑，抗雌激素药，和 化疗药物，其中抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，福美斯坦，抗雌激素药， 和化疗药物，其中抗雌激素药选自他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬，和 Acolbifene，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑，他莫昔芬，和 化疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑，他莫昔芬，和化 疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗， 西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦，他莫昔芬，和 化疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，法屈唑，他莫昔芬，和化 疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗， 西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，福美斯坦，他莫昔芬，和 化疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑，氟维司群，和 化疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑，氟维司群，和化 疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗， 西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦，氟维司群，和 化疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，法屈唑，氟维司群，和化 疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单抗， 西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，福美斯坦，氟维司群，和 化疗药物，其中化疗药物选自曲妥单抗，吉非替尼，埃罗替尼，贝伐单 抗，西妥昔单抗，和波替单抗。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和雷洛昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和Acolbifene。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和来曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和依西美坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和法屈唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，戈舍瑞林和福美斯坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和来曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和依西美坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和法屈唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，亮丙瑞林和福美斯坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和阿那曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和来曲唑。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和依西美坦。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦和氟维司群。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，阿那曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，来曲唑和他莫昔芬。
本发明的另一个实施方式涉及一种治疗或预防乳癌的方法，其中所述 治疗包括给予需要治疗的患者治疗有效量的FTI，依西美坦和他莫昔芬。
本发明的其它实施方式还涉及上述任何实施方式，其中化疗药物为曲 妥单抗。
本发明的其它实施方式还涉及上述任何实施方式，其中所用方法涉及 治疗乳癌的方法。
FTI抑制剂，抗激素药和化疗药物可以同时给药，也可以顺序给药。
抗激素药和任选的化疗药物可根据本领域技术人员熟知的常规用法、 剂量和剂型来给药(如Physician’s Desk Reference或已公布的文献)。例 如，对于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬、阿那曲唑、来曲唑、依西美 坦、亮丙瑞林和戈舍瑞林，参见Physician’s Desk Reference，第57版， 2003，由在Montvale，N，J.07645-1742的Thomas PDR出版，其中公开的内 容这里引用作为参考。
通常，本发明的方法为：
FTI可每日给药(如一天一次，优选一天两次)。
芳香酶抑制剂可根据芳香酶抑制剂的已知用法给药(如一天一次)，
抗雌激素药可根据抗雌激素药的已知用法给药(如一天一次至一月一 次)，
LHRH类似物可根据LHRH类似物的已知用法给药(如一月一次至每 三个月一次)，和
化疗药物可根据化疗药物的已知用法给药(如一天一次至每周一 次)。
放射治疗，如果使用的话，一般应根据已知治疗方案在给予FTI、抗激 素药和任选的化疗药物之前进行。
按照本发明的方法，治疗应当是持续进行的(即，进行一个持续的给 药方案)。治疗直至完全响应时停止，或者直至熟练的临床医生判断病人 已不能从治疗中获益时停止(例如病情恶化时)。
持续的治疗方案可以改为非持续的治疗时间表，如果根据熟练临床医 生的判断，在给予一种或多种药物时按照非持续的治疗时间表对病人更为 有益。例如，当按本文所述在给予治疗中所用的其它药物的同时，按非持 续时间表给予FTI。按非持续治疗方法使用FTI的例子是为期三周的重复周 期，FTI停用一周然后再次给予FTI。
完全响应后，可以使用本发明方法中的剂量继续用FTI进行维持治 疗。维持治疗也可包括按本发明方法中所描述的剂量给予抗激素药。维持 治疗可只与抗激素药同时使用。例如，在完全响应后，可持续使用芳香酶 抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)多至5年。或者，例如抗雌激 素药，如他莫昔芬，在完全响应后可使用多至5年。或者，例如在完全响 应后可使用抗雌激素药(如他莫昔芬)多至5年，随后使用芳香酶抑制剂 (如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)多至5年。
FTI持续给药一天的剂量约100mg至约600mg。通常以分剂量给药， 优选一天两次。最优选FTI每天两次给药，每次约50mg至约300mg。更 优选FTI每天两次给药，每次约100mg至约200mg。例子包括FTI每天给 药两次，每次100mg。例子还包括FTI每天给药两次，每次200mg。
阿那曲唑通过p.o.给药，一天一次，每次约0.5至约10mg，优选每次 约1.0mg。
来曲唑通过p.o.给药，一天一次，每次约1.0至约10mg，优选每次约 2.5mg。
依西美坦通过p.o.给药，一天一次，每次约10至约50mg，优选每次约 25mg。
法屈唑通过p.o.给药，一天两次，每次约0.5至约10mg，优选每次约 2.0mg。
福美斯坦通过i.m.给药，每两周一次，每次约100至约500mg，优选每 次约250mg。
他莫昔芬通过p.o.给药，一天一次，每次约10至约100mg，优选每次 约20mg。
氟维司群通过i.m.给药，每月一次，每次约100至约1000mg，优选每 次约250mg。
雷洛昔芬通过p.o.给药，一天一次，每次约10至约120mg，优选每次 约60mg。
Acolbifene通过p.o.给药，一天一次，每次约5至约20mg，优选每次约 20mg。
戈舍瑞林通过s.c.给药，每月或每3个月一次，每次约2至约20mg， 每月一次时优选每次约3.6mg，每3个月一次时优选每次约10.8mg。
亮丙瑞林通过s.c.给药，每月或每三个月一次，每次约2至约20mg， 每月一次时优选每次约3.75mg，每三个月一次时优选每次约11.25mg。
曲妥单抗通过i.v.给药，每周一次，每次约2至约20mpk，优选每次约 2mpk。曲妥单抗最初一般以每周剂量2倍的载药量给药。因而，如先以每 周4mpk的载药量给药，再以每周2mpk的载药量给药。
吉非替尼通过p.o.给药，一天一次，每次约100至约1000mg，优选每 次约250mg。
埃罗替尼通过p.o.给药，一天一次，每次约100至约500mg，优选每次 约150mg。
贝伐单抗通过i.v.给药，每两周一次，每次每公斤体重约2.5至约15 mg，优选每次每公斤体重约10mg。
西妥昔单抗通过i.v.给药，每周一次，每次每平方米约200至约500 mg，优选每次每平方米约250mg。
波替单抗通过i.v.给药，每周两次，持续两周，随后是10天的间歇期 (21天的疗程)，最多8个疗程，每次每平方米约1.0至约2.5mg，优选每 次每平方米约1.3mg。
在本发明优选的实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI口服，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，和
阿那曲唑p.o.，每次剂量约0.5至约10mg，每天给药一次。
在本发明最优选的实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI口服，每次剂量约100mg至200mg，每天给药两次，和
阿那曲唑，每次剂量约1.0mg，每天给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括所述的病人给药：
FTI口服，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，和
来曲唑p.o.，每次剂量约1.0mg至约10mg，每天给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI，每次剂量约100mg至约200mg，每天给药两次，和
来曲唑p.o.，每次剂量约2.5mg，每天给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI口服，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，和
依西美坦p.o.，每次剂量约10mg至约50mg，每天给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI，每次剂量约100mg至约200mg，每天给药两次，和
依西美坦，每次剂量约25mg，每天给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI口服，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约100mg至约1000mg，每月给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI口服，每次剂量约100mg至约200mg，每天给药两次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约250mg，每月给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，和
他莫昔芬p.o.，每次剂量约10mg至约100mg，每天给药一次。
在本发明另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或预 防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约100mg至约200mg，每天给药两次，和
他莫昔芬p.o.，每次剂量约20mg，每天给药一次。
在本发明其它的实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗，其中 所述治疗包括给药包括给予以FTI，一种芳香酶抑制剂(如阿那曲唑，来曲 唑，或依西美坦，优选阿那曲唑)，和一种抗雌激素药(如氟维司群和他 莫昔芬)，其中FTI、芳香酶抑制剂和抗雌激素药的给药剂量如上所述。
因而，在本发明另一个实施方式的例子中，需要治疗的患者的乳癌被 治疗(或预防)，其中所述治疗包括向所述患者给药：
FTI p.o.，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，
阿那曲唑p.o.，每次剂量约0.5mg至约10mg，每天给药一次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约100mg至约1000mg，每月给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约100mg至200mg，每天给药两次，
阿那曲唑p.o.，每次剂量约1.0mg，每天给药一次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约250mg，每月给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，
来曲唑p.o.，每次剂量约1.0mg至约10mg，每天给药一次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约100mg至约1000mg，每月给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约100mg至约200mg，每天给药两次，
来曲唑p.o.，每次剂量约2.5mg，每天给药一次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约250mg，每月给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，
依西美坦p.o.，每次剂量约10mg至约50mg，每天给药一次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约100mg至约1000mg，每月给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约100mg至200mg，每天给药两次，
依西美坦p.o.，每次剂量约25mg，每天给药一次，和
氟维司群i.m.，每次剂量约250mg，每月给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，
阿那曲唑p.o.，每次剂量约0.5mg至约10mg，每天给药一次，和
他莫昔芬p.o.，每次剂量约10mg至约100mg，每天给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约100mg至约200mg，每天给药两次，
阿那曲唑p.o.，每次剂量约1.0mg，每天给药一次，和
他莫昔芬p.o，每次剂量约20mg，每天给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，
来曲唑p.o.，每次剂量约1.0mg至约10mg，每天给药一次，和
他莫昔芬p.o，每次剂量约10mg至约100mg，每天给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约100mg至200mg，每天给药两次，
来曲唑p.o，每次剂量约2.5mg，每天给药一次，和
他莫昔芬p.o.，每次剂量约20mg，每天给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约50mg至约300mg，每天给药两次，
依西美坦p.o，每次剂量约10mg至约50mg，每天给药一次，和
他莫昔芬p.o.，每次剂量约10mg至约100mg，每天给药一次。
在本发明的另一个实施方式中，需要治疗的病人中的乳癌被治疗(或 预防)，其中所述治疗包括向所述病人给药：
FTI p.o.，每次剂量约100mg至约200mg，每天给药两次，
依西美坦p.o.，每次剂量约25mg，每天给药一次，和
他莫昔芬p.o.，每次剂量约20mg，每天给药一次。
本领域熟练技术人员会意识到，当使用抗激素药的其它组合时，其中 单独抗激素药的用量同上述详细说明的单独抗激素药的用量。
本发明其它的实施方式涉及上述治疗方法，其中FTI每天给药两次， 每次约100mg。
本发明其它的实施方式涉及上述治疗方法，其中FTI每天给药两次， 每次约200mg。
本发明其它的实施方式涉及上述治疗方法，其中给予化疗药物作为FTI 和抗激素药的补充。在这些实施方式中，FTI和抗激素药的剂量范围同上述 组合疗法中所述的剂量，或同单独FTI和抗激素药的剂量，化疗药物的剂 量如同上述单独化疗药物的剂量。化疗药物的剂量为本领域所公知。
本发明的其它实施方式涉及药物组合物，其中包括FTI和至少一种抗 激素药和药学上可接受的载体。
本发明的其它实施方式涉及药物组合物，其中包括FTI，至少一种抗激 素药，至少一种化疗药物和药学上可接受的载体。
本发明的其它实施方式涉及药物组合物，其中包括FTI，至少一种化疗 药物和药学上可接受的载体。
本领域技术人员会认识到本发明方法中所用的实际给药剂量和用法均 可根据熟练临床医生的判断而变化。在熟练临床医生考虑到下列因素如患 者年龄、病症和体积，以及所治疗癌症的严重程度和患者对治疗的响应 时，可以作出改变给药剂量和用法的决定。
抗激素药、任选化疗药物和任选放射治疗的具体选择均有赖于主治医 师的诊断和他们对患者病情和可接受的治疗方案的判断。
熟练的医师根据掌握的知识对所要治疗的乳癌和患者病情进行评估 后，能够决定在治疗方案中的给药次序，抗激素药、任选化疗药物和任选 放疗重复给药的次数。
因而，根据掌握的经验和知识，执行医师能够根据患者个体需要修改 抗激素剂、任选化疗药物和任选放疗的每种给药方法，和治疗进度。所有 这些改变都处于本发明范围。
主治医生，在判断给药剂量是否有效时，将考虑患者的总体健康状 况、和多种明确的体征，如癌症症状(如疼痛)的减轻，对肿瘤生长的抑 制，肿瘤的有效缩小，或对转移的抑制。可按照标准方法，例如放射学研 究，如CAT或MRI扫描，来测量肿瘤的大小，成功的测量结果可用于判断 肿瘤的生长是否减缓或甚至消退。疾病症状如疼痛的减轻，总体病情的改 善也能用于帮助判断治疗的有效性。
测量方法
细胞系。MCF-7细胞由Dr.A.Brodie(University of MaryLand School of Medicine，Baltimore，MD)提供，置于补充有5％胎牛血清(FBS)和1％青 霉素/链霉素(P/S)的DMEM内培养。MCF-7arom细胞由Dr.S.Chen (Beckman Research Institute of the City of Hope，Duarte，California)提供，置 于补充有5％FBS和750μg/ml遗传霉素的DMEM内培养。
体外生长。研究在植入96孔培养皿之前6天，用不含酚红的DPBS充 分冲洗生长在T-75烧瓶中的MCF-7细胞(30-50％融合)，将其转移至雌激 素耗尽的介质中。雌激素耗尽的介质是不含酚红的DMEM/F-12，其中含有 10％经热处理和右旋糖苷包衣炭化处理的胎牛血清和1％的青霉素/链霉素溶 液。雌激素耗尽的介质在植入前3天更新。在第0天，在96孔培养皿内雌 激素耗尽的介质中接种细胞(1,200细胞/孔)，并使之附着。在第1天，将 介质吸出并放回到有雌激素耗尽介质的6孔复制物内，所述雌激素耗尽介 质补充了E2(1nM)，和4-OH他莫昔芬(Sigma Chemical Company，St Louis，MO范围在10nM-10μM)，或氟维司群(Tocris，Ellisville，MO范 围在10nM-1.0μM)，FTI(范围在10nM-10μM)，以及抗雌激素药和 FTI的组合。含药介质在第3天更新。在第6天使用CellTiter-Glo冷光生存 能力分析仪(Promega Corp.，Madison，WI)测定治疗对细胞增殖的影响。
体内生长研究。雌性卵巢切除无胸腺去毛小鼠，得自Charles River Laboratories(Worcester，MA)。雄甾烯二酮(Δ4A)药丸(25mg和15 mg，90天缓释)和17β-雌二醇(E2)药丸(0.72mg，60天缓释)，得自 Innovative Research of America(Saratoga，FL)。阿那曲唑和来曲唑，得自 Sequoia Research Products，Oxford，United Kingdom)，和他莫昔芬，得自 Sigma Chemical Company。
MCF-7arom乳房肿瘤生长按现有记载操作(Lu等人，1999，Breast Cancer Res.Treat.，57，183-192；Long等人，2002，Clin Cancer Res.，8，2378- 2388)，几乎不作修改。为了测量FTI和阿那曲唑组合物对MCF-7arom乳 房肿瘤异种移植物生长的影响，在100μl的Matrigel内(BD Biosciences， Bedford，MA)，将2.5×106MCF-7arom细胞接种到动物的右侧腹。前一 天，动物体内已植入25mg的90天型Δ4A药丸。在细胞接种14天后，将 动物分组(n＝10)进行治疗：
1)载体
2)阿那曲唑(5mg每公斤[mpk]，口服[p.o.]，每天两次[b.i.d.])
3)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)
4)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)
5)FTI(60mpk，p.o.，b.i.d.)
6)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)+阿那曲唑(5mpk，p.o.，b.i.d.)
7)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)+阿那曲唑(5mpk，p.o.，b.i.d.)
8)FTI(60mpk，p.o.，b.i.d.)+阿那曲唑(5mpk，p.o.，b.i.d.)
持续治疗28天，每周2次用测径器测量肿瘤体积。使用LABCAT (Innovative Programming Associates Inc.，Princeton，NJ)记录肿瘤体积和动 物体重。肿瘤体积按公式(w×l×h)/2计算。
为了测量FTI和来曲唑的组合对MCF-7arom肿瘤细胞异种移植物生长 的影响，在100μl的Matrigel内将5×106MCF-7arom细胞接种到动物的右 侧腹。前一天，动物体内已植入15mg的90天型Δ4A药丸。在细胞接种 14天后，将动物分组(n＝10)进行治疗：
1)载体
2)来曲唑(2.5mpk，p.o.，每天一次[q.d.])
3)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)
4)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)
5)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)+来曲唑(2.5mpk，p.o.，q.d.)
6)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)+来曲唑(2.5mpk，p.o.，q.d.)
持续治疗28天，每周2次用测径器如上所述测量肿瘤体积。
为了测量FTI和他莫昔芬的组合对MCF-7arom肿瘤细胞异种移植物生 长的影响，在100μl的Matrigel内将5×106MCF-7arom细胞接种到动物的 右侧腹。前一天，动物体内已植入15mg的90天型Δ4A药丸。在细胞接种 14天后，将动物分组(n＝10)进行治疗：
1)载体
2)他莫昔芬(25mpk，p.o.，q.d)
3)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)
4)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)
5)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)+他莫昔芬(25mpk，p.o.，q.d.)
6)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)+他莫昔芬(25mpk，p.o.，q.d.)
持续治疗28天，每周2次用测径器如上所述测量肿瘤体积。
MCF-7arom乳房肿瘤生长按现有记载操作(Osborne等人，1995，J.Natl. Cancer Inst.，87，746-750)，几乎不作修改。为了测量FTI和他莫昔芬组合物 对MCF-7arom乳房肿瘤异种移植物生长的影响，在100μl的Matrigel内将 5.0×106MCF-7arom细胞接种到动物的右侧腹。前一天，动物体内已植入 0.72mg的60天型药丸。在细胞接种14天后，将动物分组(n＝10)进行治 疗：
1)载体
2)他莫昔芬(25mpk，p.o，q.d.)
3)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)
4)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)
5)FTI(20mpk，p.o.，b.i.d.)+他莫昔芬(25mpk，p.o.，q.d.)
6)FTI(40mpk，p.o.，b.i.d.)+他莫昔芬(25mpk，p.o.，q.d.)
持续治疗28天，每周2次用测径器测量肿瘤体积如上所述。
结果
MCF-7细胞体外生长。MCF-7细胞对单一药物4-OH他莫昔芬(抑制细 胞生长，IC50值0.45μM)和FTI(IC50值0.04μM)的治疗非常敏感，且两 种药物都以剂量依赖方式抑制了细胞增殖(图1)。较之两种药物分别单独 使用，FTI和4-OH他莫昔芬的组合更能有效抑制MCF-7细胞增殖(图 1)。例如，单一药物4-OH他莫昔芬(1.0μM)抑制细胞增殖达55％，单 一药物FTI(0.1μM)抑制细胞增殖达56％，当两种药物合用，MCF-7细 胞增殖被抑制达75％。在所测试的各种浓度下，FT和4-OH他莫昔芬的组 合在抑制细胞增殖上都优于单一药物4-OH他莫昔芬。在FTI与纯抗雌激素 药氟维司群联用时也观察到了这种增强效应(图2)。例如，单一药物氟维 司群(0.1μM)抑制细胞增殖达53％，单一药物FTI(0.1μM)抑制细胞 增殖达43％，然而当两种药物在相同浓度下联用，细胞增殖被抑制达 72％。这些结果清楚地表明，在抑制激素依赖型MCF-7人乳癌细胞增殖 时，FTI和抗雌激素药的组合物优于仅使用某一种药的单一药物治疗。
MCF-7细胞体内生长。在第一个试验中，测定了联用FTI(20，40，和 60mpk，b.i.d.)和芳香酶抑制剂阿那曲唑(5mpk，b.i.d.)对MCF-7arom人 乳房肿瘤生长的影响(图3-6)。相比于用载体治疗的动物，经过28天的 治疗，单一药物阿那曲唑抑制肿瘤生长达62％，但是并未导致肿瘤消退 (图3)。单一药物FTI(20mpk)抑制肿瘤生长达56％，但同样也未导致 肿瘤消退。然而，当联用阿那曲唑和FTI(20mpk)时，肿瘤生长被抑制达 130％，且肿瘤消退至它们最初(未治疗)体积的69％(消退31％，图 3)。单一药物FTI以剂量依赖方式抑制MCF-7arom肿瘤生长，在剂量为 40mpk和60mpk时肿瘤消退分别达16％和40％。然而当联用FTI(40mpk and 60mpk)和阿那曲唑治疗时，MCF-7arom肿瘤消退分别达到它们最初体 积的67％和70％，表明了组合物高出一筹的抗肿瘤效果。实际上，在所测 试的各种浓度下，FTI和阿那曲唑组合物明显优于单一药物阿那曲唑或单一 药物FTI(图6)。
在第二个试验中，测定了联用FTI(40mpk，b.i.d.)和芳香酶抑制剂来 曲唑(2.5mpk，q.d.)对MCF-7arom人乳房肿瘤异种移植物生长的影响(图 7)。经过10天的治疗，单一药物来曲唑抑制肿瘤生长达127％(消退 25％)，单一药物FTI抑制肿瘤生长达16％。然而，联用FTI和来曲唑抑制 肿瘤生长达152％，肿瘤消退至治疗前体积的50％。
在同样的试验中，测定了联用FTI(40mpk，b.i.d.)和他莫昔芬(25 mpk，q.d.)的效果(图8)。经过10天的治疗，单一药物他莫昔芬抑制肿 瘤生长仅达22％，单一药物FTI抑制肿瘤生长仅达16％。然而，联用FTI 和他莫昔芬抑制肿瘤生长达116％，肿瘤消退至治疗前体积的17％至83％。 联用FTI和他莫昔芬导致肿瘤消退清楚地表明联合治疗优于仅使用一种药 的单一药物治疗，两种药物极有可能以协作方式抑制肿瘤生长。
在最后的试验中，测定了联用FTI(40mpk，b.i.d.)和他莫昔芬(25 mpk，q.d.)对雌激素刺激型MCF-7arom人乳房肿瘤异种移植物生长的影 响。MCF-7细胞在体外对单一药物FTI的抗增殖作用十分敏感(图1和 2)。在动物体内，MCF-7肿瘤异种移植物对单一药物FTI的治疗仍十分敏 感，经过14天的治疗，肿瘤已消退至最初体积的57％。单一药物他莫昔芬 经过14天的治疗后抑制肿瘤生长仅为29％。然而，联用FTI和他莫昔芬在 抑制MCF-7肿瘤生长时并未优于单一药物FTI，这是因为单一药物FTI本 身已十分有效。因为方案中MCF-7肿瘤异种移植物对单一药物FTI的治疗 非常敏感，所获得的结果对于联用FTI和他莫昔芬所要获得的结果并不具 有决定意义。可以相信，使用较低剂量的FTI的方案可以证明低剂量FTI和 他莫昔芬的组合物的优势。
结论
FTI和4-OH他莫昔芬组合物在体外抑制MCF-7细胞增殖优于仅使用一 种药的单一药物治疗。
FTI和氟维司群组合物在体外抑制MCF-7细胞增殖优于仅使用一种药 的单一药物治疗。
FTI和阿那曲唑组合物在体内抑制MCF-7arom人乳房肿瘤异种移植物 增殖优于仅使用一种药的单一药物治疗。此外，相对于低剂量单一药物FTI 和阿那曲唑的观察结果，FTI和阿那曲唑联用导致肿瘤明显消退。
FTI和来曲唑组合物在体内抑制MCF-7arom人乳房肿瘤异种移植物增 殖优于仅使用一种药的单一药物治疗。此外，尽管单一药物来曲唑可以导 致MCF-7arom乳房肿瘤异种移植物消退，但FTI和来曲唑的组合物更能有 效消退肿瘤。
FTI和他莫昔芬组合物在体内抑制MCF-7arom人乳房肿瘤异种移植物 增殖优于仅使用一种药的单一药物治疗。此外，相对于单一药物FTI和他 莫昔芬的观察结果，FTI和他莫昔芬联用导致肿瘤明显消退。
联用FTI和他莫昔芬对MCF-7人乳房肿瘤异种移植物生长的影响仍然 有待测定。
当本发明结合前述具体实施方式进行描述时，许多选择、修改及其变 化对本领域普通技术人员来说是显而易见的。很明显所有此类选择、修改 及其变化均不离本发明的实质，并落在本发明的范围内。