用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物专利检索-肾脏替代治疗疗法专利检索查询-专利查询网

用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物

阅读：61发布：2020-07-24

专利汇可以提供用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种式(I)的化合物，其中R1～R6、A、B、n和m如本文所定义。这种新型磺酰胺衍生物可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)。本发明还涉及一种使用这种化合物治疗哺乳动物(尤其是人)的异常细胞生长的方法，以及含有这种化合物的药物组合物。，下面是用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种式I的化合物：
或其可药用盐；其中
A是苯基；
B是苯基或5-到6-元杂芳基；
K是CH；
1 7 8 7 7 8 7 7 7 8
每个R 独立地选自-H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NRR、-CR(NRR)(＝NR)、-NRC(NRR)
7 7 9 7 8 9 9 10 9 10
(＝NR)、-NRC(O)R、-C(O)NRR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)OR 、-OC(O)R、-OR 、-OC(O)
10 11 7 8
OR 、-S(O)jR 、-S(O)(＝NR)R、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；
1
且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C1-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂
12
芳基部分均任选独立地被一到三个R 基团取代；
2 3
R 和R 各自独立地选自-H；
4 5
R 和R 各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；且其中-(C1-C6)烷基任选地被一到三个
12
R 基团取代；
6
R 是-CF3；
7 8 10 11
R 和R 各自独立地选自-H、-OR 、-S(O)jR 、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环
7 8
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、
12
(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分被一到三个R 基团取代；
9 13 14
每个R 独立地选自-H、-卤素、-NR R 、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
9
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
12
基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；
10
每个R 独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；
10
且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳
12
基部分任选地被一到三个R 基团取代；
11 13 14 13
每个R 独立地选自-H、-NR R 、-C(O)R 、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
11
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
12
基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；
12 13 13 13 13 13
每个R 独立地选自-H、-OR 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-C(O)
13 14 13 13 14 13 14 13 13 14 13 13 13 14
NR R 、-NR C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(NR R )( ＝ NR )、-NR C(NR R )( ＝ N-C(O)
13 13 14 13 13 13
R )、-NR C(O)R 、-NR S(O)jR 、-S(O)jR 、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基；其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷
15 15 16 15 15 16
基)、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-S(O)jR 和-S(O)jNR R 、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；
13 14 15 16 15
R 和R 各自独立地选自-H、-NR C(O)R 、-CF3、-CN、-S(O)jR 、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二
13 14
环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；
15 16
R 和R 各自独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
15 16
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2和-NH((C1-C6)烷基)的基团取代；
1 14
其中所述R 到R 基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中的一或两个碳环原子任选独立地被-C(O)-或-C(S)-替代；
1 14
其中连接到所述R 到R 基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中同一个四价碳原子上的两个基团能任选地结合形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环系统；且其中
j是0到2的整数；
n是1到3的整数；和
m是0到3的整数。
1 9 9 13 14 13
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R 是-C(O)R，R 是-NR R ，且R
14
和R 各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基。
4 5
3.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中R 和R 是甲基。
4.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中m是1。
5.如权利要求1所述的化合物，其中下述部分：
表示选自下组的部分：
6.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
(R)-N-(3-((2-(4-(1-氨基乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；
N-(3-((2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡
啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；
N-[4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲
基)嘧啶-2-基}氨基)苄基]乙酰胺；
N-(3-((2-(4-(羟基甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡
啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；和
N-(3-((2-(4-(氯甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡
啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺。
7.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
N-(3-((2-(4-((1，3-二羟基丙-2-基氨基)甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧
啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；
3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)
嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸叔丁酯；
3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)
嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸；
N-环丙基-3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三
氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；和
N-(3-((2-(4-(1-羟乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡
啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺。
8.如权利要求1所述的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
2-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟
甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；
3-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟
甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；和
N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三
氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自：
2-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟
甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺甲酸盐；
3-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟
甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺甲酸盐；和
N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三
氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌症、眼内黑色素瘤、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、鞘癌、外阴癌症、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、中枢神经系统肿瘤或者前述癌症中一种或多种的组合。
12.如权利要求10所述的应用，其中所述癌症选自皮肤黑色素瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、肾细胞癌、肾盂癌或前述癌症中一种或多种的组合。
13.一种药物组合物，其包括如权利要求1-9中任一项所述的化合物和可药用载体。
14.一种化合物或其可药用盐，所述化合物是N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求14所述的化合物或其可药用盐和可药用载体。
16.一种化合物，所述化合物是N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包括如权利要求16所述的化合物和可药用载体。

说明书全文

用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物

发明领域

[0001] 本发明涉及可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)的新型磺酰胺衍生物。本发明还涉及使用这种化合物治疗哺乳动物(尤其是人)的异常细胞生长的方法及含
有这种化合物的药物组合物。

背景技术

[0002] 已知细胞可能因其部分DNA转化为癌基因(ongocene)(即，在活化时导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而变为癌性的。许多癌基因编码以下蛋白：该蛋白是能够引起细胞转化的异常酪氨酸激酶。或者，正常的原癌基因(proto-oncogenic)酪氨酸激酶的过表达也可以导致增生性疾病，有时引起恶性显型。

[0003] 受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜的酶，其具有与生长因子(如表皮细胞生长因子)的细胞外结合域、跨膜域和用作使蛋白内特定酪氨酸残基磷酸化并由此影响细胞增生的激酶的细胞内部分。其它受体酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。
已知这些激酶经常在常见人类癌症中异常表达，例如在乳腺癌；肠胃癌症，如结肠癌、直肠癌或胃癌；白血病和卵巢癌、支气管癌或胰腺癌中。也已经显示，具有酪氨酸激酶活性的表皮细胞生长因子受体(EGFR)在许多人类癌症中是突变和/或过表达的，例如在脑部肿瘤、肺部肿瘤、鳞状上皮细胞瘤、膀胱肿瘤、胃部肿瘤、乳腺肿瘤、头颈部肿瘤、食道肿瘤、妇科肿瘤和甲状腺肿瘤中。

[0004] 因此，已经认识到受体酪氨酸激酶抑制剂可用于哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。例如，制表菌素(erbstatin)(一种酪氨酸激酶抑制剂)选择性地减弱了表达上皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR)的经移植的人乳腺癌在无胸腺裸鼠中的生长，但不影响不表达EGF受体的另一种癌的生长。因此，某些受体酪氨酸激酶的选择性抑制剂可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，尤其是癌症。除受体酪氨酸激酶之外，某些非受体酪氨酸激酶(如FAK(黏着斑激酶)、lck、src、abl或丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，周期素(cyclin)
依赖性激酶))的抑制剂可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，尤其是癌症。FAK也被认为是蛋白-酪氨酸激酶2，PTK2。

[0005] 令人信服的证据暗示，FAK(细胞质非受体酪氨酸激酶)在细胞-基质信号转导路径中起重要作用(Clark和Brugge，1995，Science 268：233-239)，且其异常活化与肿瘤转移潜力(metastatic potential)的升高有关(Owens等，1995，Cancer Research 55：
2752-2755)。FAK最初被鉴定为在通过v-Src转化的细胞中高度酪氨酸-磷酸化的125kD
蛋白。随后发现FAK是一种局部化到黏着斑的酪氨酸激酶，所述黏着斑是培养细胞及其底层基质之间的接触点和强烈的酪氨酸磷酸化作用的位点。FAK被磷酸化，并由此被活化以响应细胞外基质(ECM)与整联蛋白的结合。近来，研究证明FAK mRNA水平的升高伴随肿瘤的侵袭性转化，且FAK表达的减少(通过使用反义寡核苷酸)诱发肿瘤细胞凋亡(Xu等，1996，Cell Growth和Diff.7：413-418)。除在大多数组织类型中表达之外，发现FAK在大多数人类癌症中、特别是在高侵袭性转移中具有高水平。

[0006] 多种化合物(如苯乙烯衍生物)也已显示具有酪氨酸激酶抑制特性。五篇欧洲专利公开，即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日公开)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22
日公开)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公开)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日
公开)和EP 0520 722 A1(1992年12月30日公开)，涉及作为具有由其酪氨酸激酶抑制特
性产生的抗癌特性的某些二环衍生物(特别是喹唑啉衍生物)。

[0007] 而且，世界专利公开WO 92/20642(1992年11月26日公开)涉及可用于抑制异常细胞增生的作为酪氨酸激酶抑制剂的某些双-单和二环芳基和杂芳基化合物。世
界专利公开WO96/16960(1996年6月6日公开)、WO 96/09294(1996年3月6日公
开)、WO 97/30034(1997年8月21日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO
98/02437(1998年1月22日公开)和WO 98/02438(1998年1月22日公开)也涉及可用于
相同目的的作为酪氨酸激酶抑制剂的二环杂芳族衍生物。另外，以下列出的公开文件涉及可任选地用作酪氨酸激酶抑制剂的双-单和二环芳基和杂芳基化合物：WO 03/030909、WO
03/032997、美国专利申请公开2003/0181474、美国专利申请公开2003/0162802、美国专利
5,863,924、WO 03/078404、美国专利4,507146、WO 99/41253、WO 01/72744、WO 02/48133、美国专利申请公开2002/156087、WO02/102783和WO 03/063794。

[0008] 美国专利申请公开20040220177涉及一大类作为激酶抑制剂(更具体地，作为FAK抑制剂)的新型嘧啶衍生物。另外，美国专利7,107,335更具体地涉及嘧啶衍生物的子集，即，载有5-氨基噁吲哚的那些嘧啶衍生物，其是酪氨酸激酶抑制剂，更具体地，其是FAK抑制剂。诸如这些的化合物可用于治疗异常细胞生长。

[0009] 因此，需要可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长(如癌症)的某些受体和非受体酪氨酸激酶的额外的选择性抑制剂。本发明提供了新型的磺酰胺衍生物，其是激酶抑制剂和非受体酪氨酸激酶、FAK、Aurora(例如、Aurora-1和Aurora-2)、Pyk、HgK的抑制剂，并且可用于治疗异常细胞生长。

发明内容

[0010] 本发明提供了式I的化合物：

[0011]

[0012] 或其可药用盐；其中

[0013] A是选自下组的环部分：

[0014] (a)4-到7-元碳环基，

[0015] (b)4-到7-元杂环基，

[0016] (c)苯基，和

[0017] (d)5-到6-元杂芳环基，

[0018] 其中所述A基团的每个所述4-到7-元碳环基和4-到7-元杂环基可任选地含有一或两个烯键；且其中所述A基团的每个所述4-到7-元碳环基和4-到7-元杂环基的中一
4
或两个碳环原子可独立地任选地被一或两个独立地选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NR)-的
部分替换；

[0019] B是苯基或5-到6-元杂芳基；

[0020] K是CH、C(NH2)或N；

[0021] 每个R1 独立地选自-H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NR7R8、-NR7C(NR7R8)( ＝9 7 7 8 7 7 7 8 7 7 9 7 8 9
CR)、-CR(NRR)(＝NR)、-NRC(NRR)(＝NR)、-NRC(O)R、-C(O)NRR、-C(O)R、-C(O)
9 10 9 10 10 11 7 8
C(O)R、-C(O)OR 、-OC(O)R、-OR 、-OC(O)OR 、-S(O)jR 、-S(O)( ＝NR)R、-(C1-C6) 烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷
1
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前
述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选独立地被一到三
12
个R 基团取代；

[0022] R2和R3各自独立地选自-H、-卤素、-OR10、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳2 3
基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)
12
芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0023] R4和R5各自独立地选自-H、-NR7R8、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳4 5
基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)
12
芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0024] R6选自-卤素、-NR7R8、-OR10、-C(O)R9、-CO2R10、-CONR7R8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R88 11
和-NRSO2R 、-NO2、-CN、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基和-(C1-C9)
6
全氟杂芳基；且其中所述R 的每个所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0025] R7和R8各自独立地选自-H、-OR10、-S(O)jR11、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环7 8
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷
基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、
12
(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0026] 每个R9独立地选自-H、-卤素、-NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基9
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
12
基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0027] 每个R10独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；10
且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳
12
基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0028] 每个R11独立地选自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯11
基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环
12
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0029] 每个R12独立地选自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(O)13 14 13 13 14 13 14 13 13 14 13 13 13 14
NR R 、-NR C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(NR R )( ＝ NR )、-NR C(NR R )( ＝ N-C(O)
13 13 14 13 13 13
R )、-NR C(O)R 、-NR S(O)jR 、-S(O)jR 、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基；其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷
15 15 16 15 15 16
基)、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-S(O)jR 和-S(O)jNR R 、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0030] R13和R14各自独立地选自-H、-NR15C(O)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷13 14
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0031] R15和R16各自独立地选自 -H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基15 16
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0032] 其中所述R1到R14基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中的一或两个碳环原子可任选独立地被-C(O)-或-C(S)-替换；

[0033] 其中连接到所述R1到R14基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中同一个四价碳原子的两个基团可任选地结合形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环系统；且其中

[0034] j是0到2的整数；

[0035] n是1到3的整数；且

[0036] m是0到3的整数。

[0037] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是4-到7-元碳环基；且其中所述碳环基可额外含有一或两个烯键。

[0038] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是选自环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基和环庚二烯基的4-到7-元碳环基。在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是4-到7-元杂环基，且其中所述4-到7-元杂环基可额外含有一或两个烯键。

[0039] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吡喃基、二氢噻吡喃基、四氢噻吡喃基、吗啉基、二氢氮杂卓基、四氢氮杂卓基、二氢氧杂卓基、四氢氧杂卓基、氧杂卓烷基、二氢硫杂卓基、四氢硫杂卓基和硫杂卓烷基的4-到7-元杂环基。

[0040] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是苯基。

[0041] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是5-到6-元杂芳基。

[0042] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中A是选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻吩基、异噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁二唑基、噻二唑基和苯并噻唑、苯并噁唑的5-到6-元杂芳基。

[0043] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R1独立地选自-H、卤7 8 7 7 8 9 7 7 8 7 7 7 8
素、-CF3、-CN、-NO2、-NRR、-NRC(NRR)(＝CR)、-CR(NRR)(＝NR)、-NRC(NRR)(＝
7 7 9 7 8 9 9 10 9 10
NR)、-NRC(O)R、-C(O)NRR、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)OR 、-OC(O)R、-OR 、-OC(O)
10 11 7 8
OR 、-S(O)jR 和-S(O)(＝NR)R。

[0044] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-S(O)jR11。

[0045] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-S(O)jR11，且R11选13 14 11
自-H、-NR R 和-(C1-C6)烷基；且其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基任选独立地被一到三
12
个R 基团取代。

[0046] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)OR10。

[0047] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)OR10，且R10是任12
选地被一到三个R 基团取代的-(C1-C6)烷基。

[0048] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9。

[0049] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9，且R9选13 14 9
自-NR R 、-(C1-C6)烷基和-(C3-C10)环烷基；其中所述R 基团的每个所述-(C1-C6)烷基
12 9
和-(C3-C10)环烷基任选地被一到三个R 基团取代；且其中连接到所述R 基团的每个所
述-(C1-C6)烷基和-(C3-C10)环烷基中同一个四价碳原子的两个基团可任选地结合形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环系统。

[0050] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9，且R9是任选13 14 15 16
地被选自-NR R 、-NR C(O)R 和-CF3的基团取代的-(C1-C6)烷基。

[0051] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9和R913 14
是-NR R 。

[0052] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9，R913 14 13 14 13 14
是-NR R ，且R 和R 各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；且其中所述R 和R 基团
的所述-(C1-C6)烷基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代。

[0053] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9，R9是-NR13R14，13 14 13 14
且R 和R 各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；其中所述R 和R 的所述-(C1-C6)烷
基各自任选独立地被一到三个选自-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C6-C10)芳
13 14
基和-(C1-C9)杂芳基的基团取代；且其中所述R 和R 的所述-(C1-C6)烷基的每个所
述-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选取代基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代。

[0054] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9，R913 14 13 14
是-NR R ，且R 和R 各自独立地选自-(C3-C10)环烷基和-(C2-C9)杂环烷基、-(C6-C10)
13 14
芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个所述-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)
杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个独立地选自-卤
素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代。

[0055] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9，R9选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)
9
杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基；且其中所述R的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯
12
基、-(C2-C9)杂环烷基和(C4-C9)杂环烯基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0056] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)R9，R9选9
自-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)
12
杂芳基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0057] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7R8。

[0058] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7R8，且R7和R8各自11
独立地选自-H、-CF3和-S(O)jR 。

[0059] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7R8，且R7和R8各7 8
自独立地选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基；且其中所述R 和R 的每个前
12
述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0060] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9。

[0061] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R7选7 12
自-H和-(C1-C6)烷基；且其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基任选独立地被一到三个R 基团
取代。

[0062] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R7选7 12
自-H和-(C1-C6)烷基；且其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基任选独立地被一到三个R 基团
取代。

[0063] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R9选11
自-H和-S(O)jR 。

[0064] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R9选9
自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基；且其中所述R 的所述-(C1-C6)烷
12
基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0065] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R99 12
是-(C1-C6)烷基；其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基任选独立地被一到三个R 基团取代；且
9
其中连接到所述R 的所述-(C1-C6)烷基中同一个四价碳原子上的两个基团可任选地结合
形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环基团。

[0066] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R99 12 12
是-(C1-C6)烷基；且其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基被一到三个R 基团取代，所述R 基
13 13 13 13 13 13 14 13
团独立地选自-OR 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-OC(O)OR 、-C(O)NR R 、-NR C(O)
13 14 13 14 13 13 14 13 13 13 14 13 13
NR R 、-NR R 、-NR C(NR R )( ＝ NR )、-NR C(NR R )( ＝ N-C(O)R )、-NR C(O)
14 13 13 13
R 、-NR S(O)jR 、-S(O)jR 、-CF3和-CN。

[0067] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R99 12 12
是-(C1-C6)烷基，其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基被一到三个R 基团取代，所述R 基团
独立地选自-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基。

[0068] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R99 12 12
是-(C1-C6)烷基；其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基被一到三个R 基团取代，所述R 基
团独立地选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基；且
12
其中所述R 的每个前述-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基任选独立地被一到三个独立地选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代。

[0069] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-NR7C(O)R9，且R99 12 12
是-(C1-C6)烷基；其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基被一到三个R 基团取代，所述R 基
12
团独立地选自-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C6-C10)芳
基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代。

[0070] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R1独立地选自-(C1-C6)1
烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯
12
基和-(C2-C6)炔基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0071] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是任选独立地被一到三12
个R 基团取代的-(C1-C6)烷基。

[0072] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R1是独立地被选自13 13 13 13
R 、-S(O)jR 和-NR S(O)jR 的基团取代的-(C1-C6)烷基。

[0073] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R1独立地选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂
1
环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基；且其中所述R 的每个前述-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基部分
12
任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0074] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1选自-(C2-C9)杂环烷基；1 12
且其中所述R 的所述-(C2-C9)杂环烷基任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0075] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R1独立地选1
自-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 部分的每个前述-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0076] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-S(O)2NR13R14。

[0077] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R3各自独立地选10
自-H、-卤素和-OR 。

[0078] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R3各自独立地2 3
选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基；且其中所述R 和R 的每个前
12
述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0079] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R3各自独立地选自-H、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基；且其中
2 3
所述R 和R 的每个前述-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)
12
杂环烯基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0080] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R3各自独立地选2 3
自-H、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0081] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R4和R5各自独立地选4 5
自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基；且其中所述R 和R 的每个前
12
述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0082] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R4和R5各自独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂
4 5
环烯基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯
12
基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0083] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R4和R5各自独立地选4 5
自-H、-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前
12
述-(C1-C6)烷基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0084] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中下述部分：

[0085]

[0086] 代表选自下组的部分：

[0087]

[0088] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6选自-NR7R8、-OR10、-C(O)9 10 7 8 11 7 7 8 8 11
R、-CO2R 、-CONRR、-S(O)jR 、-NRCONRR、-NRSO2R -NO2、-CN和-CF3。

[0089] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6选自-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基和-(C3-C6)全氟炔6
基；且其中所述R 的每个所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基部分任选独立地
12
被一到三个R 基团取代。

[0090] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6是-CF3。

[0091] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6选自-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂
6
环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基；且其中所述R 的每个所述-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)
12
杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0092] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6选自-(C6-C10)芳6
基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基和-(C1-C9)全氟杂芳基；且其中所述R 的每个所
12
述-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0093] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中K是CH。

[0094] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中K是C(NH2)。

[0095] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中K是N。

[0096] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中m是1。

[0097] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中m是0。

[0098] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中n是1。

[0099] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中n是2。

[0100] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中n是3。

[0101] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中K是CH，n是1，且R6是-CF3。

[0102] 在一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中K是CH，n是2，且R6是-CF3。

[0103] 本发明还提供了式Ia的化合物：

[0104]

[0105] 或其可药用盐；其中

[0106] A是苯基；

[0107] B是苯基或5-到6-元杂芳基；

[0108] K是CH、C(NH2)或N；1 7 8 7 7 8

[0109] 每个R 独立地选自-H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NRR、-NRC(NRR)( ＝9 7 7 8 7 7 7 8 7 7 9 7 8 9
CR)、-CR(NRR)(＝NR)、-NRC(NRR)(＝NR)、-NRC(O)R、-C(O)NRR、-C(O)R、-C(O)
9 10 9 10 10 11 7 8
C(O)R、-C(O)OR 、-OC(O)R、-OR 、-OC(O)OR 、-S(O)jR 、-S(O)( ＝NR)R、-(C1-C6) 烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷
1
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前
述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选独立地被一到三
12
个R 基团取代；
2 3 10

[0110] R 和R 各自独立地选自-H、-卤素、-OR 、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳2 3
基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)
12
芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；
4 5 7 8

[0111] R 和R 各自独立地选自-H、-NRR、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
4 5 12
基和-(C1-C9)杂芳基部分of所述R 和R 任选地被一到三个R 基团取代；

[0112] R6选自-卤素、-NR7R8、-OR10、-C(O)R9、-CO2R10、-CONR7R8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R88 11
和-NRSO2R 、-NO2、-CN、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基和-(C1-C9)
6
全氟杂芳基；且其中所述R 的每个所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0113] R7和R8各自独立地选自-H、-OR10、-S(O)jR11、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环7 8
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷
基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、
12
(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0114] 每个R9独立地选自-H、-卤素、-NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基9
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
12
基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0115] 每个R10独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；10
且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳
12
基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0116] 每个R11独立地选自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯11
基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环
12
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0117] 每个R12独立地选自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(O)13 14 13 13 14 13 14 13 13 14 13 13 13 14
NR R 、-NR C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(NR R )( ＝ NR )、-NR C(NR R )( ＝ N-C(O)
13 13 14 13 13 13
R )、-NR C(O)R 、-NR S(O)jR 、-S(O)jR 、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基；其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷
15 15 16 15 15 16
基)、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-S(O)jR 和-S(O)jNR R 、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0118] R13和R14各自独立地选自-H、-NR15C(O)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷13 14
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0119] R15和R16各自独立地选自 -H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基15 16
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0120] 其中所述R1到R14基团中每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中的一或两个碳环原子可任选独立地被-C(O)-或-C(S)-替换；

[0121] 其中连接到所述R1到R14基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中同一个四价碳原子的两个基团可任选地结合形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环系统；且其中

[0122] j是0到2的整数；

[0123] n是1到3的整数；且

[0124] m是1到3的整数。

[0125] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)OR10。

[0126] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)OR10，10 12
且R 是任选地被一到三个R 基团取代的-(C1-C6)烷基。

[0127] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)R9。

[0128] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)R9，且9 13 14 9
R 选自-NR R 、-(C1-C6)烷基和-(C3-C10)环烷基；其中所述R 基团的每个所述-(C1-C6)
12 9
烷基和-(C3-C10)环烷基任选地被一到三个R 基团取代；且其中连接到所述R 基团的所
述-(C1-C6)烷基和-(C3-C10)环烷基中同一个四价碳原子的两个基团可任选地结合形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环系统。

[0129] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)R9，且9 13 14 15 16
R 是任选地被选自-NR R 、-NR C(O)R 和-CF3的基团取代的-(C1-C6)烷基。

[0130] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)R9，且9 13 14
R 是-NR R 。

[0131] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)R9，9 13 14 13 14 13 14
R 是-NR R ，且R 和R 各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；且其中所述R 和R 基团
的所述-(C1-C6)烷基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代。

[0132] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中至少一个R1是-C(O)9 9 13 14 13 14 13 14
R，R 是-NR R ，且R 和R 各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；其中所述R 和R 的
所述-(C1-C6)烷基各自任选独立地被一到三个选自-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷
13 14
基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基的基团取代；且其中所述R 和R 的所述-(C1-C6)
烷基的每个所述-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳
基任选取代基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代。

[0133] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia的化合物，其中m是1。

[0134] 本发明还提供了式Ib的化合物：

[0135]

[0136] 或其可药用盐；其中

[0137] A是苯基；

[0138] B是苯基或5-到6-元杂芳基；

[0139] K是CH、C(NH2)或N；

[0140] 至少一个R1是任选独立地被一到三个R12基团取代的-(C1-C6)烷基；

[0141] R2和R3各自独立地选自-H、-卤素、-OR10、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳2 3
基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)
12
芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0142] R4和R5各自独立地选自-H、-NR7R8、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳4 5
基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)
12
芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0143] R6选自-卤素、-NR7R8、-OR10、-C(O)R9、-CO2R10、-CONR7R8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R88 11
和-NRSO2R 、-NO2、-CN、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基和-(C1-C9)
6
全氟杂芳基；且其中所述R 的每个所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0144] R7和R8各自独立地选自-H、-OR10、-S(O)jR11、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环7 8
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且所述R 和R 的其中每个前述-(C1-C6)烷
基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、
12
(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0145] 每个R9独立地选自-H、-卤素、-NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基9
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
12
基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0146] 每个R10独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；10
且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳
12
基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0147] 每个R11独立地选自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯11
基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环
12
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0148] 每个R12独立地选自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(O)13 14 13 13 14 13 14 13 13 14 13 13 13 14
NR R 、-NR C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(NR R )( ＝ NR )、-NR C(NR R )( ＝ N-C(O)
13 13 14 13 13 13
R )、-NR C(O)R 、-NR S(O)jR 、-S(O)jR 、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基；其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷
15 15 16 15 15 16
基)、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-S(O)jR 和-S(O)jNR R 、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0149] R13和R14各自独立地选自-H、-NR15C(O)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷13 14
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0150] R15和R16各自独立地选自 -H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基15 16
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0151] 其中所述R1到R14基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中的一或两个碳环原子可任选独立地被-C(O)-或-C(S)-替换；

[0152] 其中连接到所述R1到R14基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中同一个四价碳原子的两个基团可任选地结合形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环系统；且其中

[0153] j是0到2的整数；

[0154] n是1到3的整数；且

[0155] m是1到3的整数。

[0156] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia或Ib的化合物，其中R2和R3各自独立地10
选自-H、-卤素和-OR 。

[0157] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia或Ib的化合物，其中R4和R5各自独立4 5
地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基；且其中所述R 和R 的每个前
12
述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基和-(C2-C6)炔基部分任选独立地被一到三个R 基团取代。

[0158] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia或Ib的化合物，其中R6是-CF3。

[0159] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia或Ib的化合物，其中K是CH。

[0160] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia或Ib的化合物，其中m是1。

[0161] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Ia或Ib的化合物，其中n是1。

[0162] 本发明提供了式Ic的化合物：

[0163]

[0164] 或其可药用盐；其中下述部分

[0165]

[0166] 代表选自下组的部分：

[0167]

[0168] A是选自下组的环部分：

[0169] (a)4-到7-元碳环基，

[0170] (b)4-到7-元杂环基，

[0171] (c)苯基，和

[0172] (d)5-到6-元杂芳环基，

[0173] 其中所述A基团的每个所述4-到7-元碳环基和4-到7-元杂环基可任选地含有一或两个烯键；且其中所述A基团的每个所述4-到7-元碳环基和4-到7-元杂环基中的
4
一或两个碳环原子可独立任选地被一或两个独立地选自-C(O)-、-C(S)-和-C(＝NR)-的
部分替换；

[0174] K是CH、C(NH2)或N；

[0175] 每个R1 独立地选自-H、卤素、-CF3、-CN、-NO2、-NR7R8、-NR7C(NR7R8)( ＝9 7 7 8 7 7 7 8 7 7 9 7 8 9
CR)、-CR(NRR)(＝NR)、-NRC(NRR)(＝NR)、-NRC(O)R、-C(O)NRR、-C(O)R、-C(O)
9 10 9 10 10 11 7 8
C(O)R、-C(O)OR 、-OC(O)R、-OR 、-OC(O)OR 、-S(O)jR 、-S(O)( ＝NR)R、-(C1-C6) 烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷
1
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前
述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选独立地被一到三
12
个R 基团取代；

[0176] R6选自-卤素、-NR7R8、-OR10、-C(O)R9、-CO2R10、-CONR7R8、-S(O)jR11、-NR7CONR7R88 11
和-NRSO2R 、-NO2、-CN、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C2-C6)全氟烷基、-(C2-C6)全氟烯基、-(C3-C6)全氟炔基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基、-(C1-C9)杂芳基、-(C6-C10)全氟芳基和-(C1-C9)
6
全氟杂芳基；且其中所述R 的每个所述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C7)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C1-C9)杂环基、-(C1-C10)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0177] R7和R8各自独立地选自-H、-OR10、-S(O)jR11、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环7 8
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷
基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、
12
(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0178] 每个R9独立地选自-H、-卤素、-NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基9
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
12
基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0179] 每个R10独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；10
且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳
12
基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0180] 每个R11独立地选自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯11
基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环
12
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0181] 每个R12独立地选自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(O)13 14 13 13 14 13 14 13 13 14 13 13 13 14
NR R 、-NR C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(NR R )( ＝ NR )、-NR C(NR R )( ＝ N-C(O)
13 13 14 13 13 13
R )、-NR C(O)R 、-NR S(O)jR 、-S(O)jR 、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基；其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷
15 15 16 15 15 16
基)、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-S(O)jR 和-S(O)jNR R 、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0182] R13和R14各自独立地选自-H、-NR15C(O)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷13 14
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2基团取代；

[0183] R15和R16各自独立地选自 -H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基15 16
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0184] 其中所述R1和R6-R14基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中的一或两个碳环原子可任选独立地被-C(O)-或-C(S)-替换；

[0185] 其中连接到所述R1和R6-R14基团的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基和-(C6-C9)杂二环烯基中同一个四价碳原子的两个基团可任选地结合形成选自-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基，-(C2-C9)杂环烷基和-(C4-C9)杂环烯基的环系统；且其中

[0186] j是0到2的整数；和

[0187] m是1到3的整数。

[0188] 本发明还提供了式Id的化合物：

[0189]

[0190] 或其可药用盐；其中

[0191] A是苯基或5-到6-元杂芳基；

[0192] B选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；

[0193] 每个R1独立地选自-H、卤素、-CF3、-CN、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-OR10和-(C1-C6)烷1 12
基；且其中所述R 的所述-(C1-C6)烷基部分任选独立地被一到三个R 基团取代；

[0194] R2和R3各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；

[0195] R4和R5各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基；

[0196] R7和R8各自独立地选自-H、-OR10、-S(O)jR11、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环7 8
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷
基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、
12
(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0197] 每个R9独立地选自-H、-卤素、-NR13R14、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基9
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳
12
基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0198] 每个R10独立地选自-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；10
且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳
12
基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0199] 每个R11独立地选自-H、-NR13R14、-C(O)R13、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯11
基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、(C4-C9)杂环
12
烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地被一到三个R 基团取代；

[0200] 每个R12独立地选自-H、-OR13、-C(O)R13、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-OC(O)OR13、-C(O)13 14 13 13 14 13 14 13 13 14 13 13 13 14
NR R 、-NR C(O)NR R 、-NR R 、-NR C(NR R )( ＝ NR )、-NR C(NR R )( ＝ N-C(O)
13 13 14 13 13 13
R )、-NR C(O)R 、-NR S(O)jR 、-S(O)jR 、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基
12
和-(C1-C9)杂芳基；其中所述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔
基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷
15 15 16 15 15 16
基)、-C(O)R 、-C(O)NR R 、-S(O)jR 和-S(O)jNR R 、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0201] R13和R14各自独立地选自-H、-NR15C(O)R16、-CF3、-CN、-S(O)jR15、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷13 14
基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0202] R15和R16各自独立地选自 -H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基15 16
和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述R 和R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C6-C10)二环烷基、-(C6-C10)二环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C9)杂二环烷基、-(C6-C9)杂二环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基任选独立地被一到三个选自-卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、-O((C1-C6)烷基)、-C(O)((C1-C6)烷基)、-(C3-C10)环烷基、-(C2-C9)杂环烷基、-SH、-S((C1-C6)烷基)、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)和-N((C1-C6)烷基)2的基团取代；

[0203] j是0到2的整数；和

[0204] m是1到3的整数。

[0205] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中A是苯基。

[0206] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中下述部分

[0207]

[0208] 代表选自下组的部分：

[0209]

[0210] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中R1是-C(O)NR7R8，且R7和8
R 各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基。

[0211] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中R1是-OR10，且R10是-(C1-C6)烷基。

[0212] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中每个R1独立地选自-H、氟、氯、-CF3、-CN、甲基、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、-C(O)N(CH3)2和-OCH3。

[0213] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中以下部分

[0214]

[0215] 代表选自下组的部分：

[0216]

[0217] R1是-C(O)NH2或-C(O)NHCH3；和

[0218] R1a选自氟、氯、甲基和-OCH3。

[0219] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中R2和R3是-H。

[0220] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中R4和R5是甲基。

[0221] 在另一个实施方式中，本发明涉及式Id的化合物，其中m是1或2。

[0222] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中每个R1独立地选自-H、氟、7 8 10
氯、-CF3、-CN、-(C1-C6)烷基、-C(O)NRR 和-OR 。

[0223] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是-C(O)NR7R8，且R7和R8各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基。

[0224] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2、R3、R4和R5各自独立地选自-H和-(C1-C6)烷基。

[0225] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R2和R3是-H。

[0226] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R4和R5是甲基。

[0227] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中R6是-CF3，K是CH，m是1或2，且n是1。

[0228] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I的化合物，其中以下部分

[0229]

[0230] 代表选自下组的部分：

[0231]

[0232] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I、Ia、Ib、Ic或Id的化合物，其中R12还包括卤素。

[0233] 在另一个实施方式中，本发明涉及式I、Ia或Ib的化合物，其中R4选7 8 10
自-H、-NRR、-OR 、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；其中所
4
述R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任
12 4 5
选地被一到三个R 基团取代；且其中当B是5-到6-元杂芳基时，R 不是-H；且R 选
7 8
自-NRR、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基；且其中所述
5
R 的每个前述-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C10)环烷基、-(C5-C10)环烯基、-(C2-C9)杂环烷基、-(C4-C9)杂环烯基、-(C6-C10)芳基和-(C1-C9)杂芳基部分任选地
12
被一到三个R 基团取代。

[0234] 在一个实施方式中，本发明还涉及如在本发明实施例部分中的实施例1-415中的化合物1-415所述的化合物及其可药用盐。

[0235] 代表本发明范围的化合物的非限定性例子包括：

[0236] 4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0237] 4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0238] 4-{[4-({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺；

[0239] 3-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0240] 4-甲氧基-3-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0241] N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0242] N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0243] 3-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0244] 2-氟-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0245] 2-氟-4-{[4-({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]苄基}氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酰胺；

[0246] 2-甲基-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0247] 2-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0248] 2-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0249] 3-甲基-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0250] 3-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0251] 3-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0252] 2-氯-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0253] 2-氯-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0254] 2-氯-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0255] 3-氟-N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0256] 2-氟-N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0257] N，2-二甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0258] N，3-二甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；和

[0259] N，3-二甲基-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；或其可药用盐。

[0260] 代表本发明范围的化合物的非限定性例子还包括：

[0261] (R)-N-(3-((2-(4-(1-氨基乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；

[0262] N-(3-((2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；

[0263] N-[4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苄基]乙酰胺；

[0264] N-(3-((2-(4-(羟基甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；

[0265] N-(3-((2-(4-(氯甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；

[0266] N-(3-((2-(4-((1，3-二羟基丙-2-基氨基)甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲烷-磺酰胺；

[0267] 3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸叔丁酯；

[0268] 3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸；

[0269] N-环丙基-3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0270] N-(3-((2-(4-(1-羟乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺；

[0271] 2-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0272] 3-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；和

[0273] N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；或其可药用盐。

[0274] 代表本发明范围的化合物的非限定性例子还包括：

[0275] 2-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；

[0276] 3-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；和

[0277] N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺；或其可药用盐。

[0278] 代表本发明范围的化合物的非限定性例子还包括：

[0279] 2-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺甲酸盐；

[0280] 3-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺甲酸盐；和

[0281] N-甲基-4-({4-[({3-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡嗪-2-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺盐酸盐。

[0282] 在本文中使用时，术语“烷基”及本文提到的其它基团的烷基部分(例如烷氧基)可以是直链或支链的(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)；其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。短语“每个所述烷基”在本文中使用时是指诸如烷氧基、烯基或烷基氨基中的前述烷基部分中的任何一个或多个。优选的烷基包括(C1-C6)烷基，更优选的是(C1-C4)烷基，最优选的是甲基和乙基。

[0283] 术语“卤素”或“卤代”在本文中使用时包括氟、氯、溴或碘，或者氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。

[0284] 术语“烯基”在本文中使用时表示2到6个碳原子的直链或支链不饱和基，其包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

[0285] 术语“炔基”在本文中使用时是指具有一个三键的直链或支链烃链，其包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

[0286] 术语“羰基”或“C(O)”(当在诸如烷基羰基、烷基-C(O)-或烷氧基羰基等的短语中使用时)在本文中使用时是指＞C＝O部分与第二部分(second moiety)的连接，所述第二部分例如烷基或氨基基团(即，酰胺基团)。烷氧基羰基氨基(即烷氧基-C(O)-NH-)
是指氨基甲酸烷基酯(alkyl carbamate)基团。羰基在本文中还等同地定义为C(O)。烷基羰基氨基指诸如乙酰胺等的基团。

[0287] 术语“环烷基”在本文中使用时是指单-碳环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基)；其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。环烷基包括-(C3-C10)环烷基。

[0288] 术语“环烯基”在本文中使用时是指如上面所定义的、并且进一步含有1或2个双键的环烷基(例如环戊烯基、环己烯基)。环烯基-(C5-C10)环烯基。

[0289] 术语“4-到7-元碳环基”是指含有4到7个碳环原子并任选地含有1或2个双键的非芳族环，其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。4-到7-元碳环基的非限定性例子包括环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基和环庚二烯基。

[0290] 术语“二环烷基”在本文中使用时是指桥接到第二碳环的如上面所定义的环烷基(例如二环[2.2.1]庚烷基、二环[3.2.1]辛烷基和二环[5.2.0]壬烷基等)。二环烷基包括-(C6-C10)二环烷基。

[0291] 术语“二环烯基”在本文中使用时是指如上面所定义的、并且进一步包括1或2个双键的二环烷基。二环烯基包括-(C6-C10)二环烯基。

[0292] 术语“(C6-C10)芳基”在本文中使用时是指芳族基团，如苯基、萘基、四氢化萘基、二氢化茚基等；其选择性地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代。术语“(C1-C9)杂芳基”在本文中使用时是指具有1-9个碳原子并在环中含有1-4个选自O、S和N的杂原子的芳香性杂环基团。除所述杂原子之外，芳香性基团可在环中具有至多4个N原子。例如，杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻吩基(例如1，2-噻吩基、1，3-噻吩基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

[0293] 术语“5-到6-元杂芳环基”是指含有1-5个碳原子和1-4个杂原子的芳香性环，其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。5-到6-元杂芳环基的非限定性例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻吩基、异噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基。

[0294] 术语“杂原子”在本文中使用时是指选自N、O、S(O)q或NR的原子或基团，在这里q是0到2的整数，且R取代基。

[0295] 术语“(C1-C9)杂环烷基”在本文中使用时是指含有1-9个氧原子和1-4个杂原子的环状基团。所述单环饱和或部分饱和的环系统的非限定性例子是四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、硫吗啉-基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪-基、吗啉-基、1，
2-四氢二嗪-2-基、1，3-四氢二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；其任选地含有1或2个双键，且其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、
氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。

[0296] 术语“杂环烯基”在本文中使用时是指如上面所定义的、并且进一步含有1或2个双键的杂环烷基。杂环烯基包括-(C4-C9)杂环烯基。

[0297] 术语“4-到7-元杂环基”是指含有1-6个碳环原子和1-4个杂环原子的非芳香性环，其任选地含有1或2个双键，且其任选地被1到3个如上面所定义的合适取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、-(C1-C6)烷氧基、-(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或-(C1-C6)烷基。4-到7-元杂环基的非限定性例子包括氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、二氢吡唑基、四氢吡唑基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻吡喃基、二氢噻吡喃基、四氢噻吡喃基、吗啉基、二氢氮杂卓基、四氢氮杂卓基、二氢氧杂卓基、四氢氧杂卓基、氧杂卓烷基、二氢硫杂卓基、四氢硫杂卓基和硫杂卓烷基。

[0298] 术语“杂二环烷基”在本文中使用时是指其中至少一个碳环原子已被至少一个杂原子取代的如上面所定义的二环烷基(例如托烷)。杂二环烷基包括-(C6-C9)杂二环烷基。

[0299] 术语“杂二环烯基”在本文中使用时是指进一步包含1或2个双键的如上面所定义的杂二环烷基。杂二环烯基包括-(C6-C9)杂环烯基。

[0300] 术语“氮杂原子”在本文中使用时是指N＝、＞N和-NH；其中-N＝是指氮双键；＞N是指含有两个键连接的氮；且-N是指含有一个键的氮。

[0301] 术语“全氟化”或“全氟”是指具有4个或更多个氟基团的化合物。

[0302] 术语“被......替换”是指其中选自选自-C(O)-和-C(S)-的原子替换了非芳香性环系统中的亚甲基部分的化合物。例如，如果取代基是杂环烷基，如氮杂环戊烷基团：

[0303]

[0304] 亚甲基环部分可被例如-C(O)-替换形成吡咯烷酮基团：

[0305]

[0306] 本发明的化合物可容纳至多3个这种替换。

[0307] 本发明还包括同位素标记的化合物，其等同于式I、Ia、Ib、Ic、Id和II中所述者，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中通常所见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替换。可加入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药及所述化合物或所述前药的可药用盐在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中加入了放射性同位素如3H和14C的那些化合物，可用于药物和/或基体组织分布实验中。氚(即，
3H)和碳-14(即，14C)同位素因其易于制备和检测而特别优选。此外，以较重的同位素如氘(即，2H)取代可提供由较大的代谢稳定性而产生的某些治疗优势，例如提高的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况中可能是优选的。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可通过实施在以下方案和/或在实施例和制备中披露的步骤，通过用易得的同位素标记的试剂来取代非同位素标记的试剂而制备。

[0308] 除非另外指明，短语“可药用盐”在本文中使用时包括可存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。实质上为碱性的本发明的化合物能够与多种无机和有机酸形成大量不同的盐。可用于制备这种碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些形成无毒酸加成盐(即，含有可药用阴离子的盐)的酸，所述无毒酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和帕莫酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘酸盐)]。除上面提到的酸之外，包括碱性部分如氨基基团的本发明的化合物可与各种氨基酸形成可药用盐。

[0309] 本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可用作制备在性质上为酸性的本发明化合物的那些化合物的可药用碱盐的化学碱是那些与这种化合物形成无毒碱盐的碱。这种无毒碱盐包括但不限于那些由这种可药用阳离子如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐(例如，N-甲基葡萄糖胺-(葡甲胺))及低级
烷醇铵衍生的检验，及可药用有机碱的其它碱盐。

[0310] 合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。合适的碱盐的非限定性例子包括铝盐、精氨酸盐、苄星(benzathine)盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺(diolamine)盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、油胺(olamine)盐、钾盐、钠盐、三甲胺盐和锌盐。

[0311] 也可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。

[0312] 对于合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceuticalSalts：Properties，Selection和Use(Wiley-VCH，2002)。本发明化合物的可药用盐的制备方法是本领域技术人员已知的。

[0313] 本发明还包括含有保护基团的本发明的化合物。本领域技术人员还将意识到本发明的化合物也可用可用于纯化或存储且能够在施用给患者之前去除的某些保护基
团来制备。官能团的保护和去保护在“Protective Groups in Organic Chemistry”，
J.W.F.McOmie编，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中描述。

[0314] 本发明的化合物包括本发明化合物的所有立体异构体(例如顺式和反式异构体)和所有光学异构体(例如R和S对映体)，以及这种异构体的外消旋混合物、非对映体混合
物和其它混合物。

[0315] 本发明的化合物、盐和前药能够以若干互变异构形式存在，包括烯醇与亚胺形式和酮与烯胺形式及其几何异构体和混合物。所有这种互变异构形式均包含在本发明的范围内。互变异构体在溶液中作为互变异构组的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占优势地位。即使可能描述了一种互变异构体，本发明包括本发明化合物的所有互变异构体。

[0316] 本发明还包括本发明的阻转异构体。阻转异构体是指能够被分离为旋转受限的异构体的本发明的化合物。

[0317] 本发明的化合物可含有烯样双键。当存在这种键时，本发明的化合物作为顺式和反式构型及其混合物存在。

[0318] 本发明的化合物还可异非溶剂化和溶剂化形式存在。因此，本发明还涉及本发明化合物的水合物和溶剂化物。因此，应理解式I的化合物及其可药用盐还包括如下面所讨论的所述式I的化合物及其可药用盐的水合物和溶剂化物。

[0319] 术语“溶剂化物”在这里用于描述溶剂与溶质之间或分散物质(dispersionmeans)与分散相之间非共价或轻易可逆的结合。应理解溶剂化物可为固体、浆料(例如悬浮体或分散胶体)或溶液形式。溶剂的非限定性例子包括乙醇、甲醇、丙醇、乙腈、甲醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷和水。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。

[0320] 目前可接受的有机水合物分类系统是下述系统：其定义了隔离位置、通道或金属-离子配位水合物-参见K.R.Morris的Polymorphismin Pharmaceutical Solids(H.
G.Brittain编，Marcel Dekker，1995)。隔离位置水合物是其中通过插入有机分子而使水分子彼此隔离免于直接接触者。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在这里它们与其它水分子彼此邻接。在金属-离子配位水合物中，水分子与金属离子相结合。

[0321] 当溶剂或水紧密键合时，络合物将具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱键合(weakly bound)时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这种情况中，非化学计量将是标准状态。

[0322] 本发明还涉及本发明化合物的前药。因此，自身具有很少或不具有药物活性的本发明化合物的某些衍生物在施用到人体中或人体上时能例如通过水解裂解而转化为具有所需活性的本发明的化合物。这种衍生物被称为“前药”。有关前药使用的进一步的信息可以在Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和 W.Stella) 和 Bioreversible Carriers in Drug Design，PergamonPress，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。

[0323] 根据本发明的前药可以例如通过下述方式来制备：用本领域技术人员已知的某些部分(例如，如Design of Prodrugs by H.Bundgaard(Elsevier，1985)中所述的“前体部分(pro-moieties)”)来替换本发明化合物中存在的合适官能团。

[0324] 根据本发明的前药的一些非限制性例子包括

[0325] (i)当本发明的化合物含有羧基官能团(-COOH)时，其酯，例如，其中式(I)化合物的羧酸官能团的氢被(C1-C6)烷基替换的化合物；

[0326] (ii)当本发明的化合物含有醇官能团(-OH)时，其醚，例如，其中式(I)化合物的醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基替换的化合物；和

[0327] (iii)当本发明的化合物含有伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，在这里R≠H)时，其酰胺，例如，其中情况可以是本发明化合物的氨基官能团的一个或两个氢原子被(C1-C6)烷酰基替换的化合物。

[0328] 根据前述例子和其它前药类型例子的替换基团的进一步的例子可以在前述参考文件中找到。

[0329] 另外，某些本发明的化合物自身可作为本发明其它化合物的前药。

[0330] 本发明的范围内还包括本发明化合物的代谢产物，即，当施用药物时在体内形成的化合物。根据本发明的代谢产物的一些例子包括：

[0331] (i)当本发明的化合物含有甲基基团时，其羟甲基衍生物(例如-CH3-＞-CH2OH)；

[0332] (ii)当本发明的化合物含有烷氧基基团时，其羟基衍生物(例如-OR7-＞-OH)；

[0333] (iii)当本发明的化合物含有叔氨基基团时，其仲氨基衍生物(例3 4 3 4
如-NRR-＞-NHR 或-NHR)；

[0334] (iv)当本发明的化合物含有仲氨基基团时，其伯氨基衍生物(例3
如-NHR-＞-NH2)；

[0335] (v)当本发明的化合物含有苯基部分时，其酚衍生物(例如-Ph-＞-PhOH)；和

[0336] (vi)当本发明的化合物含有酰胺基团时，其羧酸衍生物(例如-CONH2-＞COOH)。

[0337] 含有一个或多个不对称碳原子的本发明的化合物可作为两种或更多种立体异构体存在。当本发明的化合物含有烯基或亚烯基基团时，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能
的。当结构异构体可经由低能垒而互相转变时，可发生互变异构现象(“互变异构”)。这能够在含有例如亚氨基、酮基或肟基团的本发明化合物中引起质子互变异构形式，或者在含有芳香性部分的化合物中引起所谓的价互变异构形式。由此使得单一化合物可显示一种以上的异构现象。

[0338] 本发明范围内包括所有立体异构体、几何异构体和互变异构体，包括显示一种以上异构现象的化合物及其一种或多种的混合物。还包括其中抗衡离子具有光学活性的酸加成盐或碱盐，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸盐。

[0339] 顺/反异构体可通过本领域技术人员公知的常规技术来分离，例如，色谱和分级结晶。

[0340] 用于制备/分离个别对映体的常规技术包括从合适的光学纯的前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)来从外消旋物(或者盐或衍生物的外消旋物)来
拆分。

[0341] 或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光学活性化合物(例如纯)反应，或者在本发明化合物含有酸性或碱性部分的情况中与碱或酸(例如1-苯基乙胺或酒石酸)
反应。得到的非对映混合物可通过色谱和/或分级结晶分离，且非对映体中的一种或两种通过本领域技术人员已知的手段转化为对应的纯对映体。

[0342] 本发明的手性化合物(及其手性前体)可通过下述方式而以富含对映体的形式获得：使用色谱(通常为HPLC)，在不对称树脂上，使用由含有0-50体积％有机溶剂(如异丙醇，通常为2-20％)和0-5体积％烷基胺(通常为0.1％二乙胺)的烃类(通常为庚烷或
己烷)组成的移动相。将洗脱液浓缩得到富含对映体的混合物。

[0343] 当任何外消旋物结晶时，两种不同类型的晶体都是可能的。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中获得了一种含有等摩尔量的两种对映体的均匀的晶体形式。第二种类型是外消旋混合物或聚集体，其中产生了等摩尔量的各自含有单一对映体的两种晶体形式。

[0344] 尽管外消旋混合物中操作的两种晶型具有相同的物理性质，但它们与真外消旋物相比可具有不同的物理性质。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的常规
技术来分离-参见，例如，Stereochemistry ofOrganic Compounds by E.L.Eliel和
S.H.Wilen(Wiley，1994)。

[0345] 在一个实施方式中，本发明涉及包括本发明化合物和至少一种其它成分的组合物(下文称为“本发明的组合物”)。应理解本发明的组合物包括本发明化合物和所述至少一种其它成分的任何组合。所述至少一种其它成分的非限定性例子包括杂质(例如存在于未精制的本发明化合物中的中间体)、如本文所讨论的活性成分(例如其它抗肿瘤剂)、可药用赋形剂或者一种或多种溶剂(例如，如本文所讨论的可药用载体)。

[0346] 术语“溶剂”当其涉及本发明的组合物时包括有机溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃)和水。所述一种或多种溶剂可以以非化学计算量存在，例如作为痕量杂质或以足以溶解本发明化合物的过量存在。或者，所述一种或多种溶剂可以以化学计算量存在，例如0.5∶1、1∶1或2∶1的摩尔比，基于本发明化合物的量。

[0347] 在一个实施方式中，所述存在于本发明组合物中的至少一种其它成分是有机溶剂。

[0348] 在另一个实施方式中，所述存在于本发明组合物中的至少一种其它成分是水。

[0349] 在一个实施方式中，所述存在于本发明组合物中的至少一种其它成分是可药用载体。

[0350] 在另一个实施方式中，所述存在于本发明组合物中的至少一种其它成分是可药用赋形剂。

[0351] 在一个实施方式中，本发明的组合物是溶液。

[0352] 在另一个实施方式中，本发明的组合物是悬浮液。

[0353] 在另一个实施方式中，本发明的组合物是固体。

[0354] 在另一个实施方式中，本发明的组合物包括有效治疗异常细胞生长的量的本发明的化合物。

[0355] 在又一个实施方式中，本发明涉及一种包括有效量的本发明化合物和可药用载体的组合物。

[0356] 在另一个实施方式中，本发明涉及一种包括治疗有效量的如上面所定义的本发明化合物、可药用载体、并任选地包括至少一种其它医药剂或药物剂的组合物(下文称为“本发明的药物组合物”)。在一个优选实施方式中，所述至少一种其它医药剂或药物剂是抗肿瘤剂。

[0357] 在另一个实施方式中，本发明涉及一种可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的组合物，其包括有效量的本发明化合物和可药用载体。

[0358] 本发明还涉及本发明化合物的制备方法。

[0359] 在一个实施方式中，本发明涉及一种式I的化合物的制备方法，其包括使下式化合物

[0360]

[0361] 与下式化合物反应

[0362]

[0363] 以得到式I的化合物。

[0364] 在另一个实施方式中，本发明涉及一种本发明化合物的制备方法，其包括：使下式化合物

[0365]

[0366] 与下式化合物反应

[0367]

[0368] 当根据本发明制备本发明的化合物时，本领域技术人员可随意地例行选择提供用于此目的的最佳特征组合的中间体化合物的形式。这种特征包括熔点、溶解度、中间体形式的可加工性和产率、以及由此产生的产品分离纯化的容易性。

[0369] 本发明还涉及可用于制备本发明化合物的中间体化合物。

[0370] 在一个实施方式中，本发明涉及具有式II的中间体化合物：

[0371]

[0372] 其中A、K、R1、R6和m如上面对式I化合物的定义。

[0373] 本发明还涉及治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法。在一个实施方式中，本发明涉及一种治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，其包括对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本发明的化合物。

[0374] 在另一个实施方式中，所述异常细胞生长是癌症。

[0375] 在另一个实施方式中，所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌症、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴癌、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或前述癌症中一种或多种的组合。

[0376] 本发明还涉及治疗哺乳动物的癌症实体肿瘤(solid tumor)的方法。在一个实施方式中，本发明涉及哺乳动物癌症实体肿瘤的治疗，其包括对所述哺乳动物施用有效治疗所述癌症实体肿瘤量的本发明的化合物。

[0377] 在另一个实施方式中，所述癌症实体肿瘤是乳腺肿瘤、肺部肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤、前列腺肿瘤、胃部肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢肿瘤、皮肤肿瘤(黑色素瘤)、内分泌肿瘤、子宫肿瘤、睾丸肿瘤或膀胱肿瘤。

[0378] 在另一个实施方式中，本发明涉及一种治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，其包括对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本发明的化合物与以下抗肿瘤
剂的组合：所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢产物、嵌入抗生素
(intercalating抗生素s)、生长因子抑制剂、放疗、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学反应改性剂(biological response modifiers)、抗体、细胞毒素(cytotoxics)、抗激素和抗雄激素。

[0379] 本发明的一个特定方面涉及治疗或预防在哺乳动物(包括人)中表现为低骨质量的疾病状态的方法，其包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗表现为低骨质量的疾病状态的量的本发明的化合物或所述本发明的化合物的可药用盐。本发明特别涉及其中所述表现为低骨质量的疾病状态是骨质疏松、虚弱、骨质疏松性骨折、骨缺损、儿童特发性骨质流失、齿槽骨质流失、下颌骨质流失、骨折、骨切开术、牙周炎或假肢内生长的这种方法。

[0380] 本发明的一个特定方面涉及治疗哺乳动物(包括人)的骨质疏松的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗骨质疏松的量的本发明的化合物或所述本发
明化合物的可药用盐。

[0381] 本发明的另一个方面涉及治疗哺乳动物的骨折或骨质疏松性骨折的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗骨折或骨质疏松性骨折的量的本发明的化合物或所述本发明化合物的可药用盐。

[0382] 术语“骨质疏松”包括原发性骨质疏松，如老年性骨质疏松、绝经后骨质疏松和青少年骨质疏松；以及继发性骨质疏松，如因甲状腺机能亢进或库欣综合征(Cushing syndrome)(因使用皮质醇而引起)、肢端肥大症、性腺功能减退、骨发育障碍和低磷酸酶血症引起的骨质疏松。

具体实施方式

[0383] 2，4-二氨基嘧啶的合成

[0384] 本发明的化合物可通过下述一般方法并通过在实验部分中详细描述的方法来制备。

[0385] 制备本发明的磺酰胺的非限定性方法在下面的方案1-6中描述。为清楚起见，在方案中仅描绘了式I的化合物的嘧啶衍生物(即其中式I化合物的K是CH)。然而，相同方法可用于制备式I化合物的1，2，4-三嗪衍生物(即其中K是N)。

[0386] 方案1显示了一种制备2，4-二氨基嘧啶的方法。

[0387] 方案1

[0388]

[0389] 在方案1中，结构A1-1的氨基-硝基芳基化合物的氨基基团受到保护(PG＝保护基团，如BOC)以形成受保护的化合物A1-2。然后，可在载有钯的催化剂
(palladium-supported catalyst)的存在下用例如氢来将A1-2的硝基基团选择性地还原
为相应的苯胺A1-3。在合适的锌盐(例如ZnBr2)存在下使苯胺A1-3与2，4-二氯-5-(三
氟甲基)嘧啶反应，得到相应的C-2加成产物A1-4。使式A1-4的化合物与式A1-7的胺在
碱性条件下反应，得到具有结构A1-5的式I化合物。式I的其它化合物可通过选择性地将
A1-5去保护，以提供具有结构A1-6的式I的氨基烷基化合物来制备。

[0390] 方案2描绘了制备式I化合物的酰胺衍生物的非限定性方法。

[0391] 方案2

[0392]

[0393] 在方案2中，例如具有结构A1-6的式I化合物的氨基烷基可在碱性条件下与酰卤(如乙酰氯)反应，以提供具有结构A2-1的式I化合物的酰胺衍生物。

[0394] 方案3代表制备式I化合物的另一种一般的非限定性方法。

[0395] 方案3

[0396]

[0397] 在方案3中，式A3-1的羟基烷基-苯胺与2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶在锌盐(例如ZnBr2)的存在下反应，以提供相应的C-2加成产物A3-2。用A3-6的胺处理A3-2，得
到具有结构A3-3的式I化合物的羟基烷基衍生物。化合物A3-3可进一步被选择性地转化
为其中羟基被替换为另一个反应性官能团的式I的化合物(如烷基卤或烷基磺酸酯)。例
如，在方案3中，式A3-3的羟基烷基化合物与亚硫酰氯反应，得到具有结构A3-4的式I的
氯烷基化合物。化合物A3-4可进一步与胺(例如HNR7R8)反应，以提供具有结构A3-5的式
I化合物的氨基烷基衍生物。如果需要，结构A3-5化合物可用作制备其它式I化合物的起
始物料。

[0398] 方案4代表制备式I化合物的又一种一般的非限定性方法。

[0399] 方案4

[0400]

[0401] 在方案4中，结构A4-1的硝基苯甲酸盐化合物(硝基benzoatecompound)的酸基团受到保护以形成受保护的化合物A4-2。然后，可使用例如氢在载有钯的催化剂的存在下将A4-2的硝基基团选择性地还原为相应的苯胺A4-3。使苯胺A4-3与2，4-二氯-5-(三
氟甲基)嘧啶在合适锌盐(例如ZnBr2)的存在下反应，得到相应的C-2加成产物A4-4。
用式A4-7的胺处理式A4-4的氯-嘧啶化合物，得到具有结构A4-5的苯甲酸盐受保护
(benzoate-protected)的式I的化合物。将化合物A4-5选择性去保护，能够得到具有结构A4-6的式I化合物的苯甲酸衍生物。式A4-6的苯甲酸衍生物可进一步与胺反应以得到具
有结构A4-6的式I化合物的酰胺衍生物。

[0402] 方案5描绘了制备式I化合物的又一种一般的非限定性方法。

[0403] 方案5

[0404]

[0405] 在方案5中，结构A5-1的苯胺酰胺化合物与2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶在锌盐(例如ZnBr2)存在下反应，得到相应的C-2加成产物A5-2。用式A5-3的胺处理式A5-2
的氯嘧啶化合物，得到具有结构A5-4的式I化合物的酰胺衍生物。式A5-4的酰胺衍生物
可用作制备其它式I化合物的起始物料。

[0406] 在方案1和3-5中，2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶首先形成C-2加成产物(“C4-氯中间体”)。然后通过使C4-氯中间体与芳烷基氨基试剂反应而添加C4基团。

[0407] 方案6描绘了制备本发明化合物的另一种非限定性例子，其中首先形成的中间体是C-4加成中间体(“C2-氯中间体”)。

[0408] 方案6

[0409]

[0410] 在方案6中，2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶与式A6-2的芳烷基氨基试剂反应，得到2-氯-嘧啶加成产物A6-3。A6-3与式A6-4的氨基试剂反应，得到具有结构A6-5的
1
式I化合物。根据取代基团R，式A6-5的化合物可如上面方案1-5中所述般进一步反应，
以提供式I的其它化合物。

[0411] 连接到嘧啶核心的4位(或1，2，4-三嗪核心的5位)的芳烷基胺或杂芳烷基胺(例如方案1中的A1-7)可通过使用诸如Pd/c或雷尼镍(RaneyNickey)等的催化
剂进行催化氢化或通过氢化锂铝还原而从相应的腈来制备(参见Rylander，Catalytic
Hydrogenation in Organic Synthesis，Academic Press，1979)；或通过在本文实施例部分中所述的方法腈制备：

[0412]

[0413] 腈起始物料可以是购买的，或者可使用在Tschaen，D.M.，et.alSyntheticCommunications(1994)，24，6，pp 887-890中找到的Pd偶联条件而从相应的芳基/杂芳基的溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯和Zn(CN)2制备。

[0414]

[0415] 受到适当保护的胺可依照本领域技术人员熟悉的方法而被转化为不同的式A1-7的胺(参见方案1)，例如，使用如Brehme，R.“Synthesis”，(1976)，pp113-114所述的条件在相转移下对磺苯胺进行N-烷基化。

[0416]

[0417] 如本领域技术人员所理解的那样，将芳基的卤化物或三氟甲磺酸酯或杂芳基的卤化物或三氟甲磺酸酯转化为芳胺或杂芳胺的化学转化可使用现在在文献中列出的条件来进行，参见Hartwig，J.F.：“Angew.Chem.Int.Ed.”(1998)，37，pp.2046-2067，Wolfe，J.P.；
Wagaw，S.；Marcoux，J.F.；Buchwald，S.L.；“Acc.Chem.Res.”，(1998)，31，pp 805-818，Wolfe，J.P.；Buchwald，S.L.；“J.Org.Chem.”，(2000)，65，pp 1144-1157，Muci，A.R.；
Buchwald，S.L.；“Topics in Current Chemistry”(2002)，pp131-209；及其中引用的参考文献。另外，如本领域技术人员所理解的那样，这些相同的芳基或杂芳基胺化化学转化可另外地在腈(或伯酰胺)前体上进行，其在腈(或酰胺)还原之后得到胺。

[0418] 制备中间体化合物(例如方案1中的A1-7)的其它方法可在美国专利申请公开20040220177、美国专利7,109,335、美国专利7,10,9,337和PCT/IB2006/003349中找到，前述每篇文献的全部内容通过引用而明确地并入本文。

[0419] 如上所述，含有环部分A的胺(例如方案6中的A6-4)被附着到嘧啶核心的2位(或1，2，4-三嗪核心的3位)上。这种氨基-环基团是可购得的，或者可通过本领域技术
人员已知的方法制备。例如，包括烷基-、羟基-、羧基-和卤素-取代的环部分的胺是可购得的。另外，这些可购得的胺中的某些，例如卤素-和羟基-取代的环化合物，可使用上文所述的、在实施例部分中描述的或本领域技术人员已知的方法而反应形成本发明其它的化合物。这种反应可在与嘧啶核心的反应之前进行。或者，这种反应可在将环状胺附着到嘧啶核心的2位上之后进行。

[0420] 本发明还涉及一种治疗哺乳动物(包括人)的异常细胞生长的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的如上所述的本发明的化合物或其可
药用盐、溶剂化物或前药。在该方法的一个实施方式中，所述异常细胞生长是癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌症、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴癌、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或前述癌症中一种或多种的组合。在一个实施方式中，该方法包括对哺乳动物施用有效治疗所述癌症实体肿瘤量的本发明的化合物。在一个优选实施方式中，所述实体肿瘤是乳腺癌、肺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、皮肤癌(黑色素瘤)、内分泌癌症、子宫癌、睾丸癌和膀胱癌。

[0421] 在所述方法的另一个实施方式中，所述异常细胞生长是良性增生性疾病，包括但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。

[0422] 本发明还涉及一种治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，所述方法包括对所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药与选自下述的抗肿瘤剂的组合，所述抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学反应改性剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。

[0423] 本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物(包括人)的异常细胞生长的药物组合物，其包括有效治疗异常细胞生长的量的如上所述的本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及可药用载体。在所述组合物的一个实施方式中，所述异常细胞生长是癌症，包括但不限于、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌症、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴癌、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤或前述癌症中一种或多种的组合。在所述药物组合物的另一个实施方式中，所述异常细胞生长是良性增生性疾病，包括但不限于，牛皮癣，良性前列腺肥大或再狭窄。

[0424] 本发明还涉及一种用于治疗异常细胞生长的药物组合物，其中所述组合物包括有效治疗异常细胞生长的量的如上所述的本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药以及另一种抗肿瘤剂的组合，所述另一种抗肿瘤剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化试剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物学反应改性剂、抗体、细胞毒素、抗激素和抗雄激素。

[0425] 本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物(包括人)的与血管新生(angiogenesis)有关的病症的方法，所述方法包括对所述哺乳动物给予有效治疗所述病症的量的如上所述的本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药与一种或多种上面列出的抗肿瘤剂的组合。这种病症包括癌性肿瘤，如黑色素瘤；眼部病症，如与年龄相关的黄斑部变性、推测的眼部组织胞浆菌病综合征(presumed ocular histoplasmosissyndrome)和由增生性糖尿病
性视网膜病引起的视网膜新血管形成；类风湿性关节炎；骨质流失病症，如骨质疏松、帕哲病(Paget’sdisease)、恶性体液性高血钙症(humoral hypercalcemia of malignancy)、由转移到骨的肿瘤引起的高血钙症和由糖皮质激素治疗诱发的骨质疏松；冠状动脉再狭
窄；以及某些微生物感染，包括与选自腺病毒、汉他病毒(hantaviruses)、布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、耶尔森氏菌(Yersinia spp.)、百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)和A族链球菌的微生物病原体有关的那些。

[0426] 本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法(和组合物)，其包括一定量的本发明的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药与一定量的一种或多种选自抗血管新生剂、信号转导抑制剂和抗增生剂的物质的组合，二者的量合起来可有效治疗所述异常血管生长。

[0427] 抗血管新生剂，例如MMP-2(底物-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(底物-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂，可与本发明的化合物协同用于本文所述的方
TM
法和药物组合物中。可用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBREX (塞来昔布(celecoxib))、Bextra(伐地昔布(valdecoxib))、帕瑞考昔(paracoxib)、Vioxx(罗夫考昔(rofecoxib))和Arcoxia(依托考昔(etoricoxib))。可用的底物金属蛋白酶抑制剂的例子在下述文献
中描述：WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、
欧洲专利公开EP0818442、欧洲专利公开EP1004578、WO 98/07697(1998年2月26日公
开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO
98/34915(1998年8月13日公开)、WO98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998
年7月16日公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开
931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999
年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月
17日公开)、PCT国际公开WO 99/007675、欧洲专利申请公开99302232.1(1999年3月25
日提交)、英国专利申请9912961.1(1999年6月3日)、美国专利7,030,242、美国专利
5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)和欧洲
专利公开780,386(1997年6月25日公开)，所有上述参考文献均通过引用以其整体并入本
文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很少或不具有抑制MMP-1的活性的那些。更优选
的是相对于其它底物-金属蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)来说选择性地抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。

[0428] 可与本发明化合物联合使用的MMP抑制剂的一些具体例子是AG-3340、RO32-3555、RS 13-0830和下表中所述的化合物：

[0429] 3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；

[0430] 3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-3-甲酸羟基酰胺；

[0431] (2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；

[0432] 4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；

[0433] 3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；

[0434] 4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；

[0435] 3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；

[0436] (2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；

[0437] 3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；

[0438] 3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；

[0439] 3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-3-甲酸羟基酰胺；

[0440] 3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-3-甲酸羟基酰胺；和

[0441] 3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；

[0442] 及所述化合物的可药用盐、溶剂化物和前药。

[0443] VEGF抑制剂，例如，SU-11248，SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South SanFrancisco，California，USA)，也可与本发明的化合物联合。VEGF抑制剂在例如下述文献中描述：WO 99/24440(1999年5月20日公开)、PCT 国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3
日提交)、WO 95/21613(1995年8月17日公开)、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美
国专利5,834,504(1998年11月10日授权)、WO 98/50356(1998年11月12日公开)、美国
专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利5,886,020(1999年3月23日)、美国专
利5,792,783(1998年8月11日授权)、美国专利6,653,308(2003年11月25日授权)、WO
99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856(1997年9月12日公开)、WO 97/22596(1997
年6月26日公开)、WO 98/54093(1998年12月3日公开)、WO 98/02438(1998年1月22日
公开)、WO99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998年1月22日公开)，所有上
述文献均通过引用以其整体并入本文。一些具体VEGF抑制剂的其它例子是IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington，USA)；Avastin，抗-VEGF单克隆抗体，Genentech，Inc.of South SanFrancisco，California；以及血管酶(angiozyme)，一种合成的核酶，来自Ribozyme(Boulder，Colorado)和Chiron(Emeryville，California)。

[0444] ErbB2受体抑制剂，如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands，Texas，USA)和2B-1(Chiron)，可与本发明的化合物联合施用。这种erbB2抑制剂包括贺癌平(Herceptin)、2C4和帕妥珠单抗(pertuzumab)。这种erbB2抑制剂包括在下述文献中描述的那些：WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15
日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO97/13760(1997年4月17日公开)、
WO 95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)和
美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)，上述每篇文献均通过引用以其整体并入本
文。可用于本发明的ErbB2受体抑制剂也在下述文献中描述：美国专利6,465,449和美国
专利6,284,764，上述两篇文献均通过引用以其整体并入本文。其它erbb2受体抑制剂包括TAK-165(Takeda)和GW-572016(Glaxo-Wellcome)。

[0445] 各种其它化合物，例如苯乙烯衍生物，也已显示具有酪氨酸激酶抑制特性，且一些酪氨酸激酶抑制剂已被鉴定为erbB2受体抑制剂。更近年来，五篇欧洲专利公开，即EP 0566 226 A1(1993年10月20日公开)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公开)、EP 0 635
507 A1(1995年1月25日公开)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公开)和EP 0 520 722
A1(1992年12月30日公开)，述及某些二环衍生物(特别是喹唑啉衍生物)具有由其酪氨
酸激酶抑制特性产生的抗癌特性。而且，世界专利申请WO 92/20642(1992年11月26日公
开)，述及作为酪氨酸激酶抑制剂的某些双-单及二环芳基和杂芳基化合物，其可用于抑制异常细胞增生。世界专利公开WO 96/16960(公开于1996年6月6日)、WO 96/09294(公开
于1996年3月6日)、WO 97/30034(公开于1997年8月21日、WO 98/02434(公开于1998
年1月22日)、WO98/02437(公开于1998年1月22日)和WO 98/02438(公开于1998年
1月22日)也述及作为酪氨酸激酶抑制剂的取代二环杂芳族衍生物，其可用于相同目的。
述及抗癌化合物的其它专利申请为世界专利申请WO00/44728(公开于2000年8月3日、EP
1029853A1(公开于2000年8月23日)和WO01/98277(公开于2001年12月12日)，上述
所有文献均通过引用以其整体并入本文。

[0446] 可与本发明化合物一起施用的其它抗增生剂包括法尼基蛋白转移酶抑制剂贺受体酪氨酸激酶PDGFr抑制剂，包括以下美国专利申请中披露和要求保护的化合
物：09/221946(提交于1998年12月28日)、09/454058(提交于1999年12月2日)、
09/501163(提交于2000年2月9日)、09/539930(提交于2000年3月31日)、09/202796(提
交于1997年5月22日)、09/384339(提交于1999年8月26日)、和09/383755(提交于1999
年8月26日)；以及以下美国临时专利申请中披露和要求保护的化合物：60/168207(提交
于1999年11月30日)、60/170119(提交于1999年12月10日)、60/177718(提交于2000
年1月21日)、60/168217(提交于1999年11月30日)和60/200834(提交于2000年5
月1日)。前述每篇专利申请和临时专利申请均通过引用以其整体并入本文。

[0447] 本发明的化合物也可与其它可用于治疗异常细胞生长或癌症的药剂一起施用，所述药剂包括但不限于，能提高抗肿瘤免疫反应的药剂，如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体和能够阻断CTLA4的其它药剂；以及抗增生剂，如其它法尼基蛋白转移酶抑制剂，例如在上文中“背景技术”部分中引用的参考文件中描述的法尼基蛋白转移酶抑制剂。可用于本发明的具体CTLA4抗体包括在美国临时申请60/113,647(提交于1998年12月23日)中描述的那些，该临时申请通过引用以其整体并入本文。

[0448] 式I的化合物可作为单一疗法来应用，或者可包含一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自下组的那些：例如，有丝分裂抑制剂，例如长春碱(vinblastine)；烷基化试剂，例如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂(carboplatin)和环磷酰胺(环磷酰胺)；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、截瘤达(capecitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲，或者，例如，欧洲专利申请239362中披露的优选代谢物之一，例如，N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑
制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素和博莱霉素(bleomycin)；酶，例如干扰素；以及抗激素，例如，抗雌激素如Nolvadex(他莫西芬(tamoxifen))，或例如抗雄激素如Casodex((4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯
胺)。

[0449] 本发明的化合物可单独使用或与一种或多种不同抗癌剂或支持护理剂(supportive care agents)联合使用。例如，本发明的化合物可与细胞毒性药剂一起
使用，例如选自下组的一种或多种：喜树碱(喜树碱)、盐酸依立诺肯(irinotecan HCl)
(Camptosar)、依多卡林(edotecarin)、SU-11248、表柔比星(epirubicin)(Ellence)、多西紫杉醇(docetaxel)(Taxotere)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、利妥昔单抗(rituximab)
(Rituxan)、贝伐珠单抗(bevacizumab)(Avastin)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)(Gleevac)、Erbitux、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)及其组合。本发明还设想了本发明化合物与激素疗法共同使用，所述激素例如依西美坦(exemestane)(Aromasin)、Lupron、阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex)、柠檬酸他莫西芬(tamoxifencitrate)(Nolvadex)、Trelstar及其组合。此外，本发明提供了单独或与一种或多种支持护理产品联合的本发
明的化合物，所述支持护理产品例如选自非格司亭(Filgrastim)(Neupogen)、奥丹亚龙
(ondansetron)(Zofran)、法安明(Fragmin)、Procrit、Aloxi、Emend或其组合。这种联合治疗可通过所述治疗的独立组分的同时、依次或独立服用来实现。

[0450] 本发明的化合物可与抗肿瘤剂、烷基化试剂、抗代谢物、抗生素、来自植物的抗肿瘤剂、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素和/或生物学反应改性剂
(biological response modifiers)一起使用。在这方面，以下是可与本发明化合物一起使用的第二试剂的非限定性例子的列表。

[0451] ·烷基化试剂包括但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、硫替派(thiotepa)、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、AMD-473、六甲蜜胺、AP-5280、阿帕奇醌(apaziquone)、布洛斯它利辛(brostallicin)、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌莫司汀(estramustine)、弗
替莫司汀(fotemustine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺
(mafosfamide)和二溴甘露醇(mitolactol)；铂配位烷基化化合物，包括但不限于顺铂、卡铂、依铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)或沙铂(satrplatin)；

[0452] ·抗代谢物包括但不限于，甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)，其单独或与下述物质组合：亚叶酸、替加氟(tegafur)、UFT、去氧氟
尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、可糖胞苷(cytarabine)、阿氟酸可糖胞
苷(cytarabineocfosfate)、依诺他滨(enocitabine)、S-1、吉西他滨(gemcitabine)、
氟达拉滨(fludarabin)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、
克拉曲滨(cladribine)、克罗拉滨(clofarabine)、地西他滨(decitabine)、依氟鸟
氨酸(eflornithine)、艾辛提定(ethynylcytidine)、胞嘧啶阿糖腺苷(cytosine
arabinoside)、羟基脲、TS-1、苯丙氨酸氮芥、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲特
(nolatrexed)、阿氟酸盐(ocfosfate)、培美曲赛二钠(disodium premetrexed)、喷司他汀(pentostatin)、培利拉索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、特立平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinorelbine)；或例如欧洲专利申请239362中披露的优选抗代谢物之一，如N-(5-[N-(3，
4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩酰基)-L-谷氨酸；

[0453] ·抗生素包括但不限于：阿柔比星(aclarubicin)、放线菌素D(actinomycinD)、氨柔比星(amrubicin)、阿米替林(annamycin)、博莱菌素、柔红霉素、阿霉
素(disorubicin)、依沙卢星 (elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(galarubicin)、依达比星(idarubicin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、奈莫柔比星
(nemorubicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、培洛霉素(peplomycin)、吡柔比
星(pirarubicin)、瑞必克霉素(rebeccamycin)、史提马拉莫(stimalamer)、链服菌素
(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或净司他汀(zinostatin)；

[0454] ·激素治疗剂，例如依西美坦(exemestane)(Aromasin)、柳培林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex))、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美斯坦(formestane)、抗雌激素(如柠檬酸他莫西芬(Nolvadex)和氟维司群
(fulvestrant)、曲普瑞林(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)(Femara))或抗雄激素(如比卡
鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、美服培酮(mifepristone)、尼鲁米特
(nilutamide)、 (4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三
氟甲基)丙酰苯胺)及其组合；

[0455] ·来自植物的抗肿瘤物质(plant derived anti-tumorsubstance)，包括例如选自有丝分裂抑制剂如长春碱(vinblastine)、多西紫杉醇(Taxotere)和太平洋紫杉醇的那些；

[0456] ·细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括选自以下的一种或多种：阿柔比星(aclarubicin)、氨奈非特(amonafide)、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树
碱、9-氨基喜树碱、二氟替康(diflomotecan)、盐酸伊立替康(Camptosar))、伊多替卡
林(edotecarin)、表柔比星(epirubicin)(Ellence)、依托泊苷(etoposide)、伊喜替康
(exatecan)、吉马替康(gimatecan)、路托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、吡杉酮(pixantrone)、鲁比特康(rubitecan)、索布佐生
(sobuzoxane)、SN-38、他路布西(tafluposide)和拓扑体抗(topotecan)及其组合；

[0457] ·免疫制剂包括干扰素和多种其它免疫促进剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。其它药剂包括非格
司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、裂皱菌素(sizofilan)、TheraCys、鸟苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿来组单抗(alemtuzumab)、BAM-002、达卡巴嗪(dacarbazine)、赛尼派(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、替依莫单抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、黑色素疫苗(melanoma vaccine)
(Corixa))、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、他索纳明(tasonermin)、替路金(tecleukin)、胸腺法新(thymalasin)、托西莫单抗(tositumomab)、Virulizin、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥立果单抗
(oregovomab)、潘土单抗(pemtumomab)和Provenge；

[0458] ·生物学反应改性剂是改善活生物体的防御机制或生物学反应(如组织细胞的生存、生长或分化)以指导其具有抗癌活性的药剂。这种药剂包括云芝多糖(krestin)、香菇多糖(lentinan)、西佐南(sizofiran)、沙培林(picibanil)或鸟苯美司(ubenimex)；

[0459] ·其它抗癌剂包括顺式视黄酸(alitretinoin)、安普利近(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、蓓隆罗汀(bexarotene)、硼替佐尔(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄胺(finasteride)、福莫司
丁(fotemustine)、尹斑膦酸(ibandronic acid)、灭特复星(miltefosine)、米托蒽醌
(mitoxantrone)、1-门冬酰胺酶、丙卡巴阱(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、羟基甲酰胺(hydroxy carbamide)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁(pentostatin)、他扎罗汀(tazarotne)、TLK-286、Velcade、Tarceva或维A酸tretinoin；

[0460] ·其它抗血管新生化合物包括阿曲汀(acitretin)、芬维A胺(fenretinide)、沙利窦迈(thalidomide)、唑来膦酸(zoledronic acid)、血管生成抑制剂(angiostatin)、阿帕利汀(aplidine)、西仑吉肽(cilengtide)、康普立亭A-4(combretastatin A-4)、内皮抑素(endostatin)、卤夫酮(halofuginone)、瑞马司地(rebimastat)、瑞马非(removab)、(Revlimid)、鱼鲨胺(squalamine)、乌克兰(ukrain)和Vitaxin；

[0461] ·铂配位化合物包括但不限于，顺铂、卡铂、奈铂(nedaplatin)或奥沙利铂；

[0462] ·喜树碱衍生物包括但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、SN-38、伊多替卡林(edotecarin)和拓扑替康(topotecan)；

[0463] ·酪氨酸激酶抑制剂是Iressa或SU5416；

[0464] ·抗体包括Herceptin、Erbitux、Avastin或Rituximab；和

[0465] ·干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。

[0466] 除非另外指明，“异常细胞生长”在本文中使用时是指与正常调控机制无关的细胞生长(如接触抑制的丧失)。其包括以下异常生长：(1)通过表达突变的酪氨酸激酶或通过受体酪氨酸激酶的过表达而增生的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中发生异常的酪氨酸激酶活化的其它增生性疾病的良性和恶性细胞；(4)通过受体酪氨酸激酶增生的任何肿瘤；(5)通过异常的丝氨酸/苏氨酸活化而增生的任何肿瘤；和(6)其中发生异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。

[0467] 本发明化合物是FAK蛋白酪氨酸激酶的有效抑制剂，因此都适于作为哺乳动物(特别是人)的抗增生剂(例如，抗癌)、抗肿瘤(例如，有效地对抗实体肿瘤)、抗血管新生(例如，阻止或预防血管增生)的治疗用途。特别是，本发明的化合物可用于预防和治疗多种人增生性病症，例如肝、肾、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道、甲状腺、肝癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、头颈部的恶性和两性肿瘤；以及其它增生性疾病状态，如皮肤的良性增生(如牛皮癣)和前列腺的良性增生(例如BPH)。另外，预期本发明的化合物
可具有对抗一定范围内的白血病和淋巴恶性肿瘤的活性。

[0468] 在本发明的一个优选实施方式中，癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、胃癌、皮肤癌、头颈部癌症、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、妇科癌症、直肠癌、肛门区域的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌症、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统的癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、鳞状上皮细胞癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱轴癌、脑癌、垂体腺瘤或前述癌症中一种或多种的组合。

[0469] 在一个更优选的实施方式中，癌症选自实体肿瘤(solid tumor)，例如但不限于乳腺肿瘤、肺部肿瘤、结肠肿瘤、脑部肿瘤、前列腺肿瘤、胃部肿瘤、胰腺肿瘤、卵巢肿瘤、皮肤肿瘤(黑色素瘤)、内分泌肿瘤、子宫肿瘤、睾丸肿瘤和膀胱肿瘤。

[0470] 本发明的化合物还可用于治疗其它病症，在所述其它病症中涉及异常表达的配体/受体相互作用或活化或与各种蛋白酪氨酸激酶相关的信号事件(singaling events)。这种病症可包括其中涉及erbB酪氨酸激酶的异常功能、表达、活化或信号传导的神经元、胶质细胞、星状胶质细胞、下丘脑及其它腺体、巨噬细胞、上皮、基质及囊泡腔性质。另外，本发明的化合物可在涉及受本发明化合物抑制的已被鉴定和尚未鉴定的酪氨酸激酶的炎性、血管新生性和免疫病症中具有治疗用途。

[0471] 本发明的一个特定方面涉及治疗或预防哺乳动物(包括人)的表现为低骨质量的疾病状态的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用可治疗表现为低骨质量的疾病状态的量的式I的化合物或所述化合物的可药用盐。

[0472] 本发明特别涉及以下方法：其中所述表现为低骨质量的疾病状态是骨质疏松、脆弱、骨质疏松性骨折、骨缺损、儿童特发性骨质流失、齿槽骨质流失、下颌骨质流失、骨折、骨切开术、牙周病或假肢内生长。

[0473] 本发明的一个特定方面涉及治疗哺乳动物(包括人)的骨质疏松的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用治疗骨质疏松的量的式I的化合物或所述化合物
的可药用盐。

[0474] 本发明的另一方面涉及治疗哺乳动物的骨折或骨质疏松性骨折的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物施用可治疗骨折或可治疗骨质疏松性骨折的量的式I的化合物或所述化合物的可药用盐。

[0475] 术语“骨质疏松”包括原发性骨质疏松，如老年性骨质疏松、绝经后骨质疏松和青少年骨质疏松；以及继发性骨质疏松，如因甲状腺机能亢进或库欣综合征(Cushing syndrome)(因使用皮质醇而引起)、肢端肥大症、性腺功能减退、骨发育障碍和低磷酸酶血症引起的骨质疏松。

[0476] 除非另外指明，术语“治疗(treating)”在本文中使用时表示逆转、减轻、抑制该术语所应用的病症或疾病状态或者这种病症或疾病状态的一种或多种症状的发展，或预防该术语所应用的病症或疾病状态或者这种病症或疾病状态的一种或多种症状。除非另外指明，术语“治疗(treatment)”在使用时是指如上文所定义的“治疗(treating)”时的“治疗”动作。

[0477] 本发明还提供了一种药物组合物，其包括如上文所定义的式(I)的化合物或其可药用盐或溶剂化物以及可药用辅药、稀释剂或载体。

[0478] 本发明进一步提供了一种用于制备本发明的药物组合物的方法，其包括将如上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物与可药用辅药、稀释剂或载体混合。

[0479] 对于上述治疗用途，所施用的剂量当然根据所采用的化合物、施用模式、所需治疗和适应症而变化。式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)的日剂量可在1mg到1g的范围内，优选1mg到250mg，更优选10mg到100mg。

[0480] 本发明还包含持续释放的组合物。

[0481] 如上所述，本发明的化合物可用于治疗异常细胞生长，例如癌症。不受理论所限，申请人相信本发明的化合物可通过抑制FAK激酶来治疗或预防异常细胞生长。

[0482] 试管内和体内分析

[0483] 如上所示，本发明的化合物可用作受体酪氨酸激酶(如FAK、Aurora-1、Aurora-2、HgK和Pyk)的抑制剂。测定这些受体酪氨酸激酶抑制剂化合物的试管内和体内活性的方法如下所述：

[0484] A.FAK的试管内活性：

[0485] 本发明化合物的试管内活性可通过以下步骤来测定。更具体地，以下分析提供了一种测定本发明化合物是否抑制催化性构建体FAK(410-689)的酪氨酸激酶活性的方法。该分析是基于ELISA的形式，测量通过FAK(410-689)进行的poly-glu-tyr磷酸化的抑制。

[0486] 该分析方案具有三部分：

[0487] I.His-FAK(410-689)的纯化和裂解

[0488] II.FAK410-689(a.k.a.FAKcd)的活化

[0489] III.FAKcd激酶ELISA

[0490] 材料：

[0491] -Ni-NTA琼脂(Qiagen)

[0492] -XK-16柱(Amersham-Pharmacia)

[0493] -300mM咪唑

[0494] -Superdex 200 HiLoad 16/60制备级柱(Amersham Biotech.)

[0495] -抗体：抗磷酪氨酸HRP-共轭Py20(Transduction labs)

[0496] -FAKcd：在室内纯化和活化

[0497] -TMB Microwell过氧化物酶基材(Oncogene Research Products#CL07)

[0498] -BSA：Sigma #A3294

[0499] -Tween-20：Sigma #P1379

[0500] -DMSO：Sigma #D-5879

[0501] -D-PBS：Gibco #14190-037

[0502] 用于纯化的试剂：

[0503] -缓冲液A：50mM HEPES pH 7.0

[0504] 500mM NaCl

[0505] 0.1mM TCEP

[0506] CompleteTM蛋白酶抑制剂鸡尾酒式混合片(cocktailtablets)(Roche)

[0507] -缓冲液B：25mM HEPES pH 7.0

[0508] 400mM NaCl

[0509] 0.1mM TCEP

[0510] -缓冲液C：10mM HEPES pH 7.5

[0511] 200mM硫酸铵

[0512] 0.1mM TCEP

[0513] 用于活化的试剂：

[0514] -FAK(410-689)：3管冷冻等分样品，150μl/管，共450μl，1.48mg/ml(660μg)[0515] -His-Src(249-524)：～0.74mg/ml原料，在10mM HEPES中，200mM(NH4)2SO4

[0516] -Src反应缓冲液(Upstate Biotech)：

[0517] 100mM Tris-HCl pH7.2

[0518] 125mM MgCl2

[0519] 25mM MnCl2

[0520] 2mM EDTA

[0521] 250μM Na3VO4

[0522] 2mM DTT

[0523] -Mn2+/ATP鸡尾酒式混合剂(cocktail)(Upstate Biotech)

[0524] 75mM MnCl2

[0525] 500μM ATP

[0526] 20mM MOPS pH 7.2

[0527] 1mM Na3VO4

[0528] 25mM-磷酸甘油酯

[0529] 5mM EGTA

[0530] 1mM DTT

[0531] -ATP：150mM原料

[0532] -MgCl2：1M原料

[0533] -DTT：1M原料

[0534] 用于FAKcd激酶ELISA的试剂：

[0535] -磷酸化缓冲液：

[0536] 50mM HEPES，pH 7.5

[0537] 125mM NaCl

[0538] 48mM MgCl2

[0539] -洗涤缓冲液：TBS+0.1％Tween-20.

[0540] -封闭缓冲液：

[0541] Tris缓冲盐水

[0542] 3％BSA

[0543] 0.05％Tween-20，经过滤

[0544] -板涂覆缓冲液：

[0545] 50mg/ml Poly-Glu-Tyr(Sigma #P0275)，在磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中。

[0546] -ATP：0.1M ATP，在H2O或HEPES中，pH7

[0547] 注：ATP分析缓冲液：

[0548] 构建为在PBS中75μM ATP，如此，80μl在120μl反应体积内＝50μM最终ATP浓度。

[0549] I.His-FAKcd(410-689)的纯化：

[0550] 1.将含有过表达His-FAKcd410-689重组蛋白的130g杆状病毒细胞糊(cellpaste)再悬浮在3体积(400ml)的缓冲液A中。

[0551] 2.将溶解细胞在微流化器上通过一次。

[0552] 3.在Sorval SLA-1500转鼓中于4℃以14,000rpm离心35分钟去除细胞碎片。

[0553] 4.将上清液转移到干净的管中，并加入6.0ml Ni-NTA琼脂(Qiagen)。

[0554] 5.于4℃将悬浮液温育(incubate)并轻轻摇动1小时。

[0555] 6.在旋翼式转鼓(swinging bucket rotor)中以700×g离心悬浮液。

[0556] 7.丢弃上清液，将琼脂珠再悬浮于20.0ml缓冲液A中。

[0557] 8.将琼脂珠转移到与FPLCTM相连的XK-16柱(Amersham-Pharmacia)。

[0558] 9.用5倍柱体积的缓冲液A洗涤琼脂珠，并用含有300mM咪唑的缓冲液A对该柱进行阶段梯度(step gradient)洗脱。

[0559] 10.将洗脱的分级物(fractions)进行缓冲液交换到缓冲液B中。

[0560] 11.在缓冲液交换之后，收集分级物，以1∶300(w/w)的比率加入凝血蛋白并于13℃温育过夜，以去除N-末端的His-tag(His-FAK410-698 àFAK410-689(a.k.a.FAKcd))。

[0561] 12.将反应混合物加回到用缓冲液A平衡的Ni-NTA柱中，并收集流过物。

[0562] 13.将流过物浓缩到1.7ml，并将其直接加载到用缓冲液C平衡的Superdex 200HiLoad 16/60制备级柱上。所需蛋白在85-95ml之间洗脱。

[0563] 14.将FAKcd蛋白等分，并于-80℃冷冻存储。

[0564] II.FAK活化

[0565] 1.向1.48mg/ml的450μl FAK(410-689)(660μg)中加入以下物质：

[0566] 30μl 0.037mg/ml(1μM)His-Src(249-524)

[0567] 30μl 7.5mM ATP

[0568] 12μl 20mM MgCl2

[0569] 10μl Mn2+/ATP鸡尾酒式混合剂(UpState Biotech.)

[0570] 4μl 6.7mM DTT

[0571] 60μl Src反应缓冲液(UpState Biotech.)

[0572] 2.将反应于室温温育至少3小时

[0573] 在t0时，几乎所有的FAK(410-689)是单磷酸化的。二磷酸化作用缓慢。在t120(t＝120分钟)时，加入10μl 150mM ATP。

[0574] T0＝(起始)90％单磷酸化的FAK(410-689)(1 PO4)

[0575] T43＝(43min)65％单磷酸化(1 PO4)，35％二磷酸化(2 PO4)

[0576] T90＝(90min)45％1 PO4，55％2 PO4

[0577] T150＝15％1 PO4，85％2 PO4

[0578] T210＝＜10％1 PO4，＞90％2 PO4脱盐样品

[0579] 3.将180μl脱盐物的等分样品加入到NiNTA旋转柱(spin column)中，并在旋转柱上温育

[0580] 4.以10k rpm(microfuge)旋转5分钟以分离和收集流过物(活化的FAK(410-689))并去除His-Src(在柱上俘获)

[0581] III.FAKcd激酶ELISA

[0582] 1.以10μg/孔用poly-glu-tyr(pGT)涂覆96-孔Nunc MaxiSorp板：制备10μg/ml在PBS中的pGT，且等分为100μl/孔。将该板于37℃温育过夜，吸出上清液，用洗涤缓冲液将板洗涤3次，并轻击至干，然后于4℃存储。

[0583] 2.制备在100％DMSO中的2.5mM的化合物原料溶液。然后将原料在100％DMSO中稀释到60X最终浓度，并在激酶磷酸化缓冲液中进行1∶5的稀释。

[0584] 3.制备在激酶磷酸化缓冲液中的75μM的工作ATP溶液。向每孔中加入80μl以得到50μM的最终ATP浓度。

[0585] 4.将10μl经稀释的化合物(0.5log的系列稀释物)加入到pGT分析板的每个孔中，使每种化合物在同一板上一式三份地操作。

[0586] 5.于冰上将FAKcd蛋白在激酶磷酸化缓冲液中稀释至1∶1000。每孔分配30μl。

[0587] 6.注：对于每批蛋白来说，直线性(Linearity)和适当的稀释必须预先确定。所选的酶浓度应当是这样的：即，分析信号的定量化将在OD450为0.8-1.0，且在反应速率的线性范围内。

[0588] 7.制备无ATP对照组(噪声)和无化合物对照组(信号)：

[0589] 8.(噪声)一空白列的孔容纳10μl在DMSO中1∶5稀释的化合物、80μl磷酸化缓冲液(负ATP)和30μl FAKcd溶液。

[0590] 9.(信号)对照孔容纳10μl在激酶磷酸化缓冲液中1∶5稀释的DMSO(负化合物)、80μl的75μM ATP和30μl的1∶1000 FAKcd酶。

[0591] 10.将反应于室温温育15分钟，同时用板摇动器轻轻摇动。

[0592] 11.通过吸出反应混合物来终止反应，并用洗涤缓冲液洗涤3次。

[0593] 12.将磷-酪氨酸HRP-共轭的(pY20HRP)抗体在封闭缓冲液(blockingbuffer)中稀释到0.250μg/ml(1∶1000的原料)。每孔分配100μl，并于25℃边摇动边温育30
分钟。

[0594] 13.吸出上清液，并用洗涤缓冲液将板洗涤3次。

[0595] 14.于室温加入100μl/孔的TMB溶液以启动彩色显影(colordevelopment)。在约15-30秒之后通过向每孔加入100μl 0.09M H2SO4来终止彩色显影。

[0596] 15.通过在BioRad微板读数器或能于OD450读数的微板读数器上测量450nm时的吸收来将信号量化。

[0597] 16.对酪氨酸激酶活性的抑制将导致降低的吸收信号。信号通常为0.8-1.0OD单位。该值报道为IC50，μM浓度。

[0598] 基于FAK可诱导的细胞的ELISA：最终方案

[0599] 材料：

[0600] Reacti-Bind羊抗兔(Goat Anti-Rabbit)板96-孔(PierceProduct#15135ZZ@115.00USD)

[0601] FAKpY397兔多克隆抗体(Biosource #44624@315.00USD)

[0602] ChromePure Rabbit IgG，全分子(Jackson Laboratories #001-000-003@60/25mg USD)

[0603] UBI aFAK克隆2A7鼠单克隆抗体(Upstate#05-182@289.00USD)

[0604] 过氧化物酶-共轭的AffiniPure羊抗鼠(Goat Anti-Mouse)IgG(Jackson Labs#115-035-146@95/1.5ml USD)

[0605] SuperBlock TBS(Pierce Product#37535ZZ@99USD)

[0606] 牛血清蛋白(Sigma #A-9647@117.95/100g USD)

[0607] TMB过氧化物酶底物(Oncogene Research Products #CL07-100ml@40.00USD)

[0608] Na3VO4原钒酸钠(Sigma #S6508@43.95/50g USD)

[0609] MTT底物(Sigma #M-2128@25.95/500mg USD)

[0610] 生长培养基：DMEM+10 ％ FBS，P/S，Glu，750μg/ml Zeocin 和 50μg/ml Hygromycin(Zeocin InVitrogen #R250-05@725USD 和 Hygromycon InVitrogen
#R220-05@150USD)

[0611] Mifepristone InVitrogen #H110-01@125USD

[0612] 无CompleteTM EDTA的蛋白酶抑制剂小球BoehringerMannheim #1873580

[0613] 用于激酶依赖性phosphoFAKY397的选择性的基于FAK细胞的方案

[0614] 步骤

[0615] 开发了用于筛选鉴定酪氨酸激酶特异性抑制剂的化学物质的ELISA形式的基于可诱导FAK细胞的分析方法。所述基于细胞的分析方法利用GeneSwitchTM系统
(InVitrogen)的机理来外因地控制FAK的表达和磷酸化以及在残基Y397处的激酶依赖性
自磷酸化位点。

[0616] 于Y397处抑制激酶依赖性自磷酸化造成在OD450处的降低的吸收信号。该信号通常为0.9到1.5 OD450单位，且噪声在0.08到0.1OD450单位的范围内。该值报道为IC50，μM浓度。

[0617] 在第1天，A431·FAKwt在T175烧瓶内生长。在进行FAK细胞-分析之前的那天，将A431·FAKwt细胞接种在96-孔U-底板上的生长培养基中。使细胞于37℃、5％CO2静
置6到小时，然后进行FAK诱导。制备在100％乙醇内的10μM美服培酮(Mifepristone)
原料溶液。然后将原料溶液在生长培养基中稀释到10X最终浓度。将10μl这种稀释液
(最终浓度为0.1nM美服培酮)加入到每个孔中。使细胞于37℃、5％CO2静置过夜(12到
16小时)。另外，制备没有美服培酮诱导的FAK表达和磷酸化的对照孔。

[0618] 在第2天，用在SuperBlock TBS缓冲液中制备的3.5μg/ml的磷酸化特异性FAKpY397多克隆抗体来涂覆羊抗兔(Goat Anti-Rabbit)板，并使该板在板摇动器上于室
温摇动2小时。任选地，对照孔可用在SuperBlock TBS中制备的3.5μg/ml对照Capture
抗体(Whole RabbitIgG molecules)涂覆。使用缓冲液洗掉过量的FAKpY397抗体，共进行
3次。在摇动器上，用200μl/孔的3％BSA/0.5％Tween封闭缓冲液将Anti-FAKpY397涂
覆的板于室温封闭1小时。当板封闭时，制备在100％DMSO中的5mM的化合物原料溶液。
然后将原料溶液在100％DMSO中逐级稀释到100X最终浓度。使用该100X溶液，于生长培
养基中进行1∶10的稀释，于37℃和5％CO2将10μl的合适的化合物稀释液转移到含有
FAK诱导的或无诱导的对照A431细胞的每个孔中并保持30分钟。制备RIPA细胞溶解缓冲
液(每50ml溶液中，50mMTris-HCl，pH7.4，1％NP-40，0.25％Na-脱氧胆酸盐，150mMNaCl，
1mM EDTA，1mM Na3VO4，1mM NaF和一个无CompleteTM EDTA蛋白酶抑制剂小球)。在30分钟的化合物处理结束时，使用TBS-T洗涤缓冲液将化合物洗涤3次。将细胞用100μl/孔
的RIPA缓冲液溶解。

[0619] 对经涂覆的板，去除缓冲液，并用TBS-T洗涤缓冲液洗涤3次。使用96-孔自动微分配器，将100μl全细胞溶解物(来自步骤6)转移到经羊抗兔FAKpY397涂覆的板上，以俘获phosphoFAKY397蛋白。于室温摇动2小时。使用TBS-T洗涤缓冲液洗掉未结合的蛋白质，进行3次。在3％BSA/0.5％Tween封闭缓冲液中制备0.5μg/ml(1∶2000稀释)的
UBI aFAK检测抗体。每孔份配100μl UBI aFAK溶液，并于室温摇动30分钟。使用TBS-T
洗涤缓冲液洗掉过量的UBI aFAK抗体，进行3次。制备0.08μg/ml(1∶5000稀释)的二
级抗鼠过氧化物酶(Anti-2MHRP)共轭抗体。每孔分配100μl的Anti-2MHRP溶液，并于室
温摇动30分钟。使用TBS-T洗涤缓冲液洗掉过量的Anti-2MHRP抗体，进行3次。每孔加
入100μl室温的TMB底物(substrate)溶液以进行彩色显影。用每孔100μl TMB终止溶
液(0.09M H2SO4)终止TMB反应，并通过在BioRad微板读数器上测量450nm处的吸收来量
化信号。

[0620] 其它FAK细胞分析方法通过由WO2004/027018引用而并入本文。

[0621] 在一个优选实施方式中，正如激酶分析所测定的(例如，如本文所述般)，本发明化合物具有低于500nM的试管内活性。优选，化合物在激酶分析中具有低于25nM的IC50，更优选低于10nM。在另一个优选实施方式中，化合物在基于FAK细胞的分析(例如，如本文所述者)中显示低于1μM的IC50，更优选低于100nM，最优选低于25nM。

[0622] 本发明化合物(以下称为“活性化合物”)可以受能将该化合物递送到作用位点的任何方法的影响。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠使用。

[0623] 所施用的活性化合物的量将取决于待治疗的受试者、病症或疾病状态的严重性、施用途径、化合物的性质和处方医生的判断。然而，有效剂量在约0.001到约100mg/kg体重/天之间，优选约1到约35mg/kg/天，以单一剂量或分开的剂量。对于70kg的人，该量为约0.05到约7g/天，优选约0.2到约2.5g/天。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能是更合适的，而在其它情况中可采用更大的剂量而不会引起任何有害的副作用，条件是更大的剂量首先被分为若干较小的剂量而在整天内施用。

[0624] 活性化合物可作为单一疗法应用，或可包含一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自以下的那些，例如，有丝分裂抑制剂，例如长春碱(vinblastine)；烷基化试剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲，或者，例如，在欧洲申请239362中披露的优选抗代谢物之一，如N-(5-[N-(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；以及抗激素，例如抗雌激素，如 (他莫西芬)，或者，例如抗雄激素，如 (4′-氰基-3-(4-氟
苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。这种联合治疗可通过所述
治疗的独立组分的同时、依次或独立服用来实现。

[0625] 药物组合物可为例如适合口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、粉末剂、持续释放制剂、溶液剂、悬浮剂；适合肠胃外注射的形式，如无菌溶液、悬浮剂或乳液剂；适合局部施用的形式，如油膏剂或乳膏剂；或者适合直肠施用的形式，如栓剂。药物组合物可为适合精确剂量的单次施用的单位剂量形式。药物组合物将包含常规的药物载体或赋形剂及作为活性成分的根据本发明的化合物。另外，其可包含其它医药剂或药物剂、载体、辅药等。

[0626] 示例性的肠胃外施用形式包括活性化合物在无菌水性溶液中的溶液或悬浮液，例如在丙二醇水溶液或右旋糖溶液中。这种剂型可根据需要进行适当缓冲。

[0627] 合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和多种有机溶剂。药物组合物可根据需要含有其它成分，如香料、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，含有多种赋形剂如柠檬酸的片剂可与各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复杂硅酸盐及粘合剂如蔗糖、明胶和阿拉伯树胶一起施用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常可用于压片用途。类似形式的固体组合物还可作为软和硬填充的明胶胶囊使用。因此，优选的材料包括乳糖或奶糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当希望使用水性悬浮液或酏剂用于口服施用时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或香味剂、着色物质或染料、以及(如果需要)乳化剂或悬浮剂、连同稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)一起混合。

[0628] 制备具有特定量活性化合物的各种药物组合物的方法是已知的，或者对本领域技术人员来说是显而易见的。例如，参见RemingtonPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。

[0629] 下面提供的实施例和制备进一步举例说明和例示了本发明的化合物和该化合物的制备方法。应理解本发明的范围不以任何方式受限于后面的实施例和制备。在后面的实施例中，除非另外指明，具有单个手性中心的分子作为其外消旋混合物存在。除非另外指明，那些具有两个或更多个手性中心的分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单个对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。

[0630] 本文引用的所有专利、申请、公开出版物、实验方法、文献和其它材料均通过引用以其整体并入本文。

[0631] 实施例

[0632] 一般方法：

[0633] HPLC：

[0634] 当HPLC色谱涉及下面的制备和实施例时，除非另外指明，所使用的一般条件如下TM所述。所用的柱是150mm距离和4.6mm内径的ZORBAX RXC18柱(Hewlett Packard制造)。
样品在Hewlett Packard-1100系统中运行。使用梯度溶剂法，其中经10分钟运行100％
乙酸铵/乙酸缓冲液(0.2M)到100％乙腈。然后该系统进行洗涤周期，用100％乙腈洗涤
1.5分钟，然后用100％缓冲溶液洗涤3分钟。在该周期内的流速是恒定的3mL/分钟。

[0635] 中间体的制备：

[0636] 连接到嘧啶核心的4为的基团通过下文中所述用于化合物B1-B19的方法制备。

[0637] 制备N-(3-氨基甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B1)：

[0638]

[0639] 步骤1.制备N-(3-氰基-苯基)-甲磺酰胺(B1-1)：将3-氨基苯基腈(10g，84.64mmol)在吡啶(160mL)中的溶液冷却到0℃，并加入甲磺酰氯(8.6mL，74.8mmol)。将反应混合物温暖到25℃，并搅拌约20小时。然后将反应混合物浓缩，并将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(EtOAc)(250mL)中，用2N HCl(50mL)、盐水(25mL)洗涤，并用无水Na2SO4干
1
燥。然后将溶液浓缩，以提供作为棕色固体的(B1-1)。产量：17.1g。HNMR(d6-DMSO)δ：
10.25(s，1H)，7.45-7.65(m，4H)和3.1(s，3H)。质量：(M-1)195对于C8H8N2O2S的计算值。

[0640] 步骤2.制备N-(3-氰基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(B1-2)：苄基三乙基氯化铵(BTEAC)(2.44g，10.7mmol)和B1-1(21g，107.1mmol)在四氢呋喃(THF)(250mL)和40％
NaOH溶液(250mL)中的混合物冷却到10℃，用甲基碘(8.6mL，139.0mmol)处理，并使其温暖到25℃。约20小时后，蒸馏去除THF，并将浓缩的混合物用二氯甲烷(DCM)(3x200mL)
萃取。合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。然后将得到的残余物通过通过柱色谱纯化(60-120目硅胶；在己烷中的20％EtOAc作为洗脱溶
1
剂)，以提供作为白色固体的B1-2。产量：20g，89.3％产率。HNMR(d6-DMSO)δ：7.9(s，
1H)，7.7-7.84(m，2H)，7.52-7.65(m，2H)，3.3(s，3H)和3.02(s，3H)。质量：(M+1)211对于C9H10N2O2S的计算值。

[0641] 步骤3.将1-2(20g，95.12mmol)在THF(100mL)和乙酸(400mL)中的溶液充填到Parr反应器中。然后将反应器的内容物用10％Pd/C(10.12g)处理，并在50Psi氢压
力和25℃进行4小时的氢化。将反应器的内容物通过床过滤，并用乙醇(50mL)
洗涤。然后将合并的滤液减压浓缩，得到的残余物与EtOAc(3x50mL)共沸。将得到的油状物质溶解在EtOAc中，并使其于25℃静置约20小时。过滤收集得到的白色固体，并干燥，
1
以提供作为乙酸盐的B1。产量：15.2g，60％产率。HNMR(d6-DMSO)δ：7.2-7.45(m，4H)，
4.6-5.65(broad，4H)，3.75(s，2H)，3.2(s，3H)，2.95(s，3H)和1.9(s，3H)。质量：(M+1)215对于C9H14N2O2S的计算值。HPLC纯度：99.1％。

[0642] 制备N-(3-氨基甲基-吡嗪-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B2)：

[0643]

[0644] 步骤1.制备N-(3-氰基-吡嗪-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B2-1)：将氯吡嗪-2-甲腈(4.2g，30.21mmol)在乙腈(200mL)中的溶液于25℃依次用Cs2CO3(13.7831g，
42.293mmol)和N-甲基-甲磺酰胺(3.957g，36.25mmol)处理。然后将混合物加热到80℃。
约20小时后，将混合物冷却到25并过滤。固体用EtOAc(3x25mL)洗涤，将合并的滤液浓缩。
得到的残余物用水(50mL)处理，并用EtOAc(3x75mL)萃取。合并的有机层用水(50mL)、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化(100-200目硅胶；在石油醚中的40％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为浅棕色液体的B2-1。产量：4.7g，73.43％产
1
率。HNMR(CDCl3)δ：8.92(d，2H)，3.4(s，3H)和3.25(s，3H)。质量：(M+1)213对于C7H8N4O2S的计算值。(注：该产品含有作为杂质的未反应N-甲磺酰胺)。该产品无需进一步纯化即
可在下述步骤中用于制备B2。

[0645] 步骤2.将在Parr反应器中的B2-1(5.345g，23.21mmol)在2N甲醇NH3(566.7mL)中的悬浮液用10％Pd/C(395mg，3.78mmol)处理，并将反应器的内容物于45Psi氢压力和
25℃氢化3小时。然后将反应器的内容物通过床过滤，用甲醇(MeOH)洗涤并浓缩。
得到的残余物用EtOAc(25mL)和乙酸(1.5g)处理，于25℃搅拌并浓缩。得到的残余物用
EtOAc(100mL)处理，并使其于25℃静置约20小时。收集得到的固体，用EtOAc洗涤并干燥，-1
以提供B2。产量：3.5g，64.3％产率。IR(cm )：3453，3222，2937，3859，1641，1560，1405，
1
1340和1155。HNMR(d6-DMSO)δ：8.7(s，1H)，8.5(s，1H)，5.3-5.8(broad，2H)，4.0(s，2H)，
3.2(s，3H)，3.12(s，3H)和1.84(s，3H)。质量：(M+1)217对C7H12N4O2S的计算值。

[0646] 制备N-(2-氨基甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B3)：

[0647]

[0648] 步骤1.制备N-(2-氰基-苯基)-N-二甲磺酰胺(B3-1)：于25℃将2-氨基苯基腈(10g，8.46mmol)在吡啶(250mL)中的溶液经30分钟用甲磺酰氯(21.33g，18.62mmol)
以滴加方式处理。然后将反应混合物于25℃搅拌约20小时并浓缩。将得到的残余物溶解
在EtOAc(200mL)，用2N HCl(200mL)和盐水(30mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将溶
1
液浓缩，以提供作为黄色固体的B3-1。产量：20.7g，89％产率。HNMR(d6-DMSO)δ：8.06(d，
1H)，7.82-7.85(m，2H)，7.7-7.75(m，1H)，3.62(s，6H)。

[0649] 步骤2.制备N-(2-氰基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(B3-2)：于25℃将B3-1(4g，1.45mmol)在THF(30mL)中的溶液用40％NaOH溶液(30mL)和BTEAC(0.331g，0.145mmol)
以滴加方式处理，并剧烈搅拌30分钟。然后将混合物用甲基碘(2.48g，1.7mmol)处理，并于25℃搅拌约20小时。减压去除THF，并将混合物用DCM(3x50mL)萃取。合并的有机层
用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供作为浅黄色固体的B3-2。产量：3g，96％产
1
率。HNMR(CDCl3)δ：7.62-7.8(m，2H)，7.55-7.56(m，1H)，7.4-7.52(m，1H)，3.4(s，3H) 和
3.15(s，3H)。质量：(M-1)209对C9H10N2O2S的计算值。该产物无需进一步纯化即可在下述步骤中用于制备B3。

[0650] 步骤3.将B3-2(2g，9.5mmol)在乙酸(100mL)和THF(25mL)混合物中的溶液装填到Parr摇动器中。将反应器的内容物用10％Pd/C(1.01g)处理，并于60Psi氢压力和
25℃氢化3.5小时。然后将反应器的内容物通过床过滤，并用MeOH(20mL)洗涤。
然后将合并的滤液浓缩。得到的残余物与甲苯(2x20mL)和EtOAc(20mL)共沸，并真空干燥，
1
以提供作为白色固体的B3。产量：1.9g，95％产率。HNMR(d6-DMSO)δ：7.5-7.62(m，1H)，
7.25-7.5(m，3H)，3.92-5.6(broad，3H)，3.8(s，2H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H) 和 1.9(s，
2H)。质量：(M+1)215对C9H14N2O2S的计算值。HPLC纯度：98.8％。

[0651] 制备N-(2-氨基甲基-吡啶-3-基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B4)：

[0652]

[0653] 步骤1.制备6-氯-吡啶-3-胺(B4-1)：将2-氯-5-硝基吡啶(30g，189mmol)在MeOH(600mL)中的溶液装填到Parr反应器中。将反应器的内容物用雷尼镍(2g)处理，
并于60Psi氢压力和25℃氢化16小时。然后将反应器的内容物通过床过滤，并用
MeOH(100mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱纯化(60-120目硅胶柱；在CHCl3中的10％MeOH作为洗脱溶剂)，以提供作为浅黄色固体的B4-1。产量：19g，
1
78％产率。HNMR(CDCl3)δ：7.85(d，1H)，7.1(d，1H)，6.95(dd，1H)和3.52-3.98(broad s，
2H)。

[0654] 步骤2.制备N-(6-氯-吡啶-3-基)-甲磺酰胺(B4-2)：于10℃将B4-1(38g，295.7mmol)和吡啶(28g，354mm)在DCM(874mL)中的溶液经30分钟用甲磺酰氯(37.2g，
325mmol)以滴加方式处理。使反应混合物温暖到25℃，并于25℃搅拌20小时。然后将
混合物用DCM(300mL)处理，并用水(1500mL)和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓
缩。得到的残余物用石油醚(80mL)洗涤，过滤并干燥，以提供作为米色固体的B4-2。产量：
1
36g，60％产率。HNMR(d6-DMSO)δ：10.12(s，1H)，8.22(d，1H)，7.65(dd，1H)，7.46(d，1H)和
3.08(s，3H)。

[0655] 步骤3.制备N-(6-氯-吡啶-3-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B4-3)：于0℃将B4-2(13g，62.8mmol)、BTEAC(1.42g，6.2mmol)和40％NaOH水溶液(117mL)在THF(117mL)中的溶液经30分钟用甲基碘(10.6g，75.3mmol)以滴加方式处理。使反应混合物温暖到
25℃，并继续搅拌3小时。然后将混合物用THF(100mL)处理，并收集得到的有机层。水层用EtOAc(2x100mL)萃取，且合并的有机层用1N NaOH和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。然后将得到的残余物用石油醚研磨，以提供作为浅黄色固体的B4-3。产量：12g，
1
86％产率。HNMR(CDCl3)δ：8.4(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.35(d，1H)，3.38(s，3H)和2.88(s，
3H)。质量：(M+1)221对C7H9ClN2O2S的计算值。

[0656] 步骤4.制备N-(6-氯-1-羟基-吡啶-3-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B4-4)：将B4-3(15g，68.1mmol)在DCM(172mL)中的溶液冷却到0℃，并经10分钟用77％间-氯过氧
苯甲酸(MCPBA)(27.9g，124mm)在DCM(200mL)中的溶液缓慢处理。对加入的速率进行控
制一式反应混合物的温度不会超过3到5℃。使反应混合物温暖到25℃并于25℃搅拌20
小时。然后将混合物冷却到0℃并用1N NaOH(300mL)处理。收集得到的有机层，并用1N
NaOH(100mL)和10％亚硫酸钠(100mL)洗涤。然后将有机层用无水Na2SO4洗涤并浓缩，以提
1
供作为白色结晶固体的B4-4。产量：8g，49％产率。HNMR(d6-DMSO)δ：8.55(s，1H)，7.85(d，
1H)，7.46(dd，1H)，3.26(s，3H)和3.1(s，3H)。质量：(M+1)237对C7H11ClN2O3S的计算值。

[0657] 步骤5.制备N-(6-氯-2-氰基-吡啶-3-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B4-5)：将硫酸二甲酯(3.2mL)冷却到0℃，并经3小时用B4-4(8g，33.6mmol)以分批方式处理。使得
到的悬浮液温暖到25℃，并于25℃保持16小时。然后将得到的胶状块体(gummy mass)用
乙醚洗涤。将得到的白色残余物溶解在水(37.6mL)中，并于10℃经30分钟逐滴加入到氢
化钠水溶液(6.5g，134.4mm)中。使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃保持16小时。
收集得到的棕色固体，并将其溶解在EtOAc(200mL)中。然后用水(500mL)和盐水洗涤无水溶液，并经无水硫酸钠干燥。将有机溶液浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶；
在CHCl3中的10％MeOH作为洗脱溶剂)，以提供作为白色固体的B4-5。产量：2.5g，30％产
1
率。HNMR(d6-DMSO)δ：8.38(d，1H)，8.02(d，1H)，3.3(s，3H)和3.28(s，3H)。

[0658] 步骤6.将B4-5(2.5g，10.2mmol)在THF(80mL)和乙酸(200mL)混合物中的溶液装填到Parr反应器中。然后将Parr反应器的内容物用Pd/C(2.4g，22.4mmol)处理，并于
60Psi氢压力和25℃氢化16小时。反应器的内容物通过床过滤，并用MeOH(100mL)
洗涤。将合并的有机滤液浓缩，并使得到的残余物与EtOAc(2x50mL)共沸。收集得到的固-1
体并干燥，以提供作为米色固体的B4。产量：2.0g，95％产率。IR(cm )：3438，3245，2994，
1
2601，1590，1467，1328，1151 和 1047。HNMR(d6-DMSO)δ：8.65(d，1H)，8.25-8.55(broad s，2H)，8.15(d，1H)，7.5-7.7(m，1H)，4.0-4.42(s，2H)，3.25(s，3H)和3.14(s，3H)。质量：
(M+1)216对C8H13N3O2S的计算值。

[0659] 制备N-(3-氨基甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B5)：

[0660]

[0661] 步骤1.制备N-(3-氰基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B5-1)：于25℃将2-氯-3-氰基-吡啶(10g，72.4mmol)在乙腈(200mL)中的溶液用N-甲基-甲磺酰
胺(14g，128.2mmol)和Cs2CO3(33g，101.2mmol)处理。将反应混合物缓慢加热到80℃，并且于80℃保持8小时。然后将反应混合物冷却到25C，通过床过滤并浓缩。得到
的残余物用水(300mL)处理，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，用碳处理并过滤。然后将滤液浓缩，并将得到的残余物用乙醚(100mL)研磨。
1
收集得到的固体并干燥，以提供作为米色固体的B5-1。产量：7g，46％产率。HNMR(CDCl3)δ：8.6-8.72(m，1H)，8.02-8.12(d，1H)，7.3-7.45(m，1H)，3.4(s，3H)和3.2(s，3H)。质量：
(M+1)212对C8H9N3O2S的计算值。HPLC纯度：99.9％。

[0662] 步骤2.将B5-1(10g，47.3mmol)在乙醇中的溶液充填到Parr反应器中，并将反应器的内容物用300mL在乙醇中的2M氨溶液和5％Pd/C(1.2g)处理。然后将反应器
的内容物于60Psi氢压力和37℃氢化3小时，然后于30℃氢化20小时。反应器的内容
物通过床过滤并浓缩。将得到的残余物用EtOAc处理，冷却到20℃，并用乙酸
(10mL)处理。然后将混合物搅拌10分钟并浓缩。将得到的残余物溶解于在玻璃烧瓶中
的EtOAc(150mL)。然后刮擦烧瓶的壁，然后开始形成白色固体。收集固体，并用EtOAc洗
1
涤，然后用石油醚洗涤。然后将固体干燥，以提供B5。产量：11g，85％产率。HNMR(CDCl3)δ：8.3-8.5(m，1H)，8.04(d，1H)，7.4-7.55(m，1H)，6.02-7.15(broad，3H)，3.85(s，2H)，
3.14(d，6H)，1.9(s，3H)。质量：(M+1)216对C8H13N3O2S的计算值。

[0663] 制备N-(2-氨基甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B6)：

[0664]

[0665] 步骤1.制备N-(2-氰基-苯基)-N-二甲磺酰胺(B6-1)：于25℃经30分钟将2-氨基苯基腈(10g，8.46mmol)在吡啶(250mL)的溶液用甲磺酰氯(21.33g，18.62mmol)
以滴加方式处理。然后于25℃将反应混合物搅拌20小时并浓缩。将得到的残余物溶解在
EtOAc(200mL)中，并用2N HCl(200mL)和盐水(30mL)洗涤。将溶液经无水硫酸钠干燥并浓
1
缩，以提供作为黄色固体的B6-1。产量：20.7g，89％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ8.06(d，1H)，
7.82-7.85(m，2H)，7.7-7.75(m，1H)，3.62(s，6H)。该产品无需进一步纯化即可在下文所述步骤中用于制备B6-2。

[0666] 步骤2.制备N-(2-氰基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(B6-2)：于25℃将B6-1(4g，1.45mmol)在THF(30mL)中的溶液用40％NaOH(30mL)和BTEAC(0.331g，0.145mmol)处
理，并剧烈搅拌30分钟。然后将混合物用甲基碘(2.48g，1.7mmol)处理，并于25℃搅拌
20小时。减压去除THF，并将浓缩的混合物用DCM(3x50m)萃取。将合并的有机层用盐水
1
洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供作为浅黄色固体的B6-2。产量：3g，96％产率。H NMR(CDCl3)：δ7.62-7.8(m，2H)，7.55-7.56(m，1H)，7.4-7.52(m，1H)，3.4(s，3H)和3.15(s，
3H)。质量：(M-1)209对C9H10N2O2S的计算值。该产品无需进一步纯化即可在下文所述步骤中用于制备B6。

[0667] 步骤3.将B6-2(2g，9.5mmol)在乙酸(100mL)和THF(25mL)混合物中的溶液装填到Parr反应器中。将反应器的内容物用Pd/C(1.01g)处理，并于60Psi氢压力和25℃氢化
3.5小时。然后将混合物通过床过滤，并用甲醇(20mL)处理。将合并的滤液浓缩，
并将得到的残余物与甲苯(2x20mL)共沸，然后与EtOAc(20mL)共沸。然后将残余物减压干
1
燥，以提供作为白色固体的B6。产量：1.9g，95％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.5-7.62(m，1H)，
7.25-7.5(m，3H)，3.92-5.6(broad，3H)，3.8(s，2H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H) 和 1.9(s，
2H)。质量：(M+1)215对C9H14N2O2S的计算值。HPLC纯度：98.8％。

[0668] 制备N-(2-氨基甲基-苯基)-甲磺酰胺乙酸盐(B7)：

[0669]

[0670] 步骤1.制备N-(2-氰基-苯基)-甲磺酰胺(B7-1)：将B6-1(4g，14.8mmol)在THF(29.26mL)中的溶液用40％NaOH水溶液(29.26mL)和BTEAC(0.331g，1.45mmol)处理，
并于25℃搅拌20小时。然后将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用水(100mL)稀释，并用
6N HCl(30mL)中和。将混合物用DCM(200mL)萃取，且将有机层用水(150mL)和盐水洗涤。
然后将有机溶液经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供作为白色固体的B7-1。产量：2.8g，92％
1
产率。HNMR(CDCl3)：δ7.7-7.76(m，1H)，7.6-7.65(m，1H)，6.8-6.98(broad，1H)和3.14(s，
3H)。质量：(M-1)195对C8H8N2O2S的计算值。

[0671] 步骤2.将B7-1(2g，10.19mmol)在THF(133mL)和乙酸(250mL)混合物中的溶液装填到Parr反应器中。然后将反应器的内容物用10％Pd/C(2g)处理，并于60Psi氢压力
和25℃氢化4小时。将反应混合物通过床过滤并浓缩。将得到的残余物用甲苯
(20mL)稀释并浓缩。然后将得到的残余物用EtOAc(20mL)稀释并浓缩，以提供作为白色固
1
体的B7。产量：2g，98％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.32-8.6(broad，4H)，7.25-7.32(m，1H)，
7.1-7.32(m，2H)，6.82(t，1H)，3.9(s，2H)，2.85(s，3H)和1.9(s，3H)。质量：(M+1)201对C8H12N2O2S的计算值。HPLC纯度：98.9％。

[0672] 制备N-(2-氨基甲基-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺乙酸盐(B8)：

[0673]

[0674] 步骤1.制备N-(2-氰基-3-甲基-苯基)-N-二甲磺酰胺(B8-1)：将2-氨基-6-甲基苯基腈(35g，265.5mmol)在吡啶(600mL)中的溶液冷却到约0℃到-5℃，并用甲磺酰氯
(30mL，397.71mmol)缓慢处理10分钟。使反应混合物温暖到25℃，并于25℃搅拌20小
时。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用EtOAc(600mL)稀释。然后将有机溶液用水
(100mL)、2N HCl(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤。然后将有机溶液经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供作为二-和单-单甲磺酰化产物的混合物的B8-1。产量：49g。该产物无需进一步处理即可在下文所述步骤中用于制备B8-2。

[0675] 步骤2.制备N-(2-氰基-3-甲基-苯基)-甲磺酰胺(B8-2)：于25℃将B8-1(35g，166.6mmol)在THF(300mL)中的溶液用40％NaOH水溶液(300mL)和BTEAC(1.84g，
8.09mmol)处理并搅拌1小时。减压去除THF，并将浓缩的混合物用DCM(500mL)萃取。将
水层用2N HCl酸化，并用DCM(250mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(50mL)
洗涤。然后将有机溶液经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化(60-120目硅胶；在CHCl3中的3％MeOH作为洗脱溶剂)，以提供作为棕色固体的B8-2。产量：24g。
1
HNMR(d6-DMSO)：δ9.98(s，1H)，7.6(t，1H)，7.26-7.4(m，2H)，3.1(s，3H)，2.5(s，3H)。质量：
(M-1)209对C9H10N2O2S的计算值。

[0676] 步骤3.将B8-2(10g，47.6mmol)在乙酸(75mL)和THF(250mL)中的溶液装填到Parr反应器，并用10％Pd/C(6g)处理。然后将反应混合物于50Psi氢压力和25℃氢化
16小时。将反应混合物通过床过滤，并用乙醇(3x20mL)洗涤。将合并的滤液浓
缩，并将得到的残余物与EtOAc(100mL)共蒸馏(co-distilled)。将得到的棕色油溶解在
EtOAc(100mL)中，并使其与25℃静置20小时。收集得到的白色固体并干燥，以提供B8。产
1
量：11g。HNMR(d6-DMSO)：δ7.65-8.65(broad，3H)，7.15(d，1H)，7.05(t，1H)，6.68(d，1H)，
3.9(s，2H)，2.8(s，3H)，2.26(s，3H)和1.9(s，3H)。质量：(M+1)215对C9H14N2O2S的计算值。
HPLC纯度：98.6％。

[0677] 制备N-(2-氨基甲基-3-甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B9)：

[0678]

[0679] 步骤1.制备N-(2-氰基-3-甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(B9-1)：于25℃将B8-1(15g，71.42mmol)在THF(150mL)中的溶液用40％NaOH水溶液(150mL)和BTEAC(1.6g，
7.14mmol)处理，并搅拌10分钟。然后将反应混合物冷却到10℃，并用甲基碘(5.78mL，
85.7mmol)处理。使反应混合物温暖到25℃，并于25℃搅拌20小时。将反应物质浓缩，并将得到的残余物用DCM(600mL)稀释。然后将有机溶液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。
将有机溶液经无水硫酸钠干燥并浓缩。然后将得到的残余物通过柱色谱纯化(60-120目硅胶；2％MeOH in CHCl3作为洗脱溶剂)，以提供作为棕色固体的B9-1。产量：20g，98％产
1
率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.65(d，1H)，7.56(d，1H)，7.45(d，1H)，3.25(s，3H)，3.14(s，3H) 和
2.5(s，3H)。质量：(M+1)225对C10H12N2O2S的计算值。

[0680] 步骤2.将B9-1(10g，47.6mmol)在THF(100mL)和乙酸(300mL)混合物中的溶液装填到Parr反应器中，并用Pd/C(6g)处理。然后将反应器的内容物于50Psi氢压力和25℃氢化6小时。将反应混合物通过床过滤，并用乙醇(3x30mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，
并将得到的残余物与EtOAc(100mL)共蒸馏。将得到的棕色油倒入EtOAc(100mL)中，并于
25℃搅拌16小时。收集得到的白色固体，用EtOAc(2x25mL)洗涤并干燥，以提供B9。产量：
1
11.6g，89％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.15-7.36(m，3H)，4.64-5.45(broad，3H)，3.76(d，
2H)，3.15(s，3H)，3.05(s，3H)，2.42(s，3H)和1.9(s，3H)。质量：(M+1)229对C10H16N2O2S的计算值。HPLC纯度：97.4％。

[0681] 制备N-(2-氨基甲基-5-甲基-苯基)-甲磺酰胺乙酸盐(B10)：

[0682]

[0683] 步骤1.制备2-氨基-4-甲基-苯基腈(B10-1)：将4-甲基-2-硝基苯基腈(10g，61.72mmol)在乙醇(200mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用10％Pd/C(1g)处理。然
后将反应器的内容物于50Psi氢压力和25℃氢化90分钟。将反应混合物通过床过
滤，并用乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩，以提供B10-1。产量：8.5g。1HNMR(CDCl3)：δ7.28(s，
1H)，6.5-6.62(m，2H)，4.2-4.42(broad，2H)和2.3(s，3H)。质量：(M-1)132对C8H8N2的计算值。该产品无需进一步纯化即可在下文所述步骤中用于制备B10-2。

[0684] 步骤2.制备N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-甲磺酰胺和N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺(B10-2)：将B10-1(8.5g，64.39mmol)在吡啶(50mL)中的
溶液冷却到0℃，并用甲磺酰氯(8.85g，77.22mmol)经15分钟以滴加方式处理。使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌20小时。然后将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用
2N HCl(50mL)酸化，并用EtOAc(200mL)萃取。将得到的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)
洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将有机层浓缩，以提供作为单和双甲磺酰化产品的混合物的B10-2。产量：9.2g。该产品无需进一步纯化即可在下文所述步骤中用于制备B10-3。

[0685] 步骤3.制备N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-甲磺酰胺(B10-3)：于25℃将B10-2(17g，80.95mmol)在THF(70mL)和40％NaOH溶液(70mL)混合物中的溶液用
BTEAC(1.84g，8.09mm)处理，并于25℃搅拌20小时。减压去除THF，并将浓缩的混合物用DCM(300mL)萃取。将水层用2N HCl酸化，并用DCM(200mL)萃取。将合并的有机层用水
(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将有机溶液浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱纯化(60-120目硅胶；在DCM中的30％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作
为浅棕色固体的B10-3。产量：16g，97％产率。1HNMR(d6-DMSO)：δ7.9(d，1H)，7.7(s，1H)，
7.55(d，1H)，3.62(s，6H)和2.45(s，3H)。质量：(M-1)209对C9H10N2O2S的计算值。

[0686] 步骤4.将B10-3(17g，80.95mmol)在THF(250mL)和乙酸(250mL)混合物中的溶液装填到Parr反应器中，并于25℃用10％Pd/C(8g)处理。然后将反应混合物于50Psi氢压
力和25℃氢化4小时。然后将混合物通过床过滤，并用乙醇(3x20mL)洗涤。将合并
的滤液浓缩，并将得到的残余物与EtOAc(2x20mL)共沸。将得到的棕色油倒入EtOAc(50mL)中，并使其于25℃静置20小时。收集得到的白色固体并干燥，以提供B10。产量：15.1g，
71.2 ％产率。1HNMR(d6-DMSO)：δ7.62-8.2(broad，3H)，7.02-7.18(m，2H)，6.7(d，1H)，
3.85(s，2H)，2.88(s，3H)，2.25(s，3H)和1.9(s，3H)。质量：(M+1)215对C9H14N2O2S的计算值。HPLC纯度：99.7％。

[0687] 制备N-(2-氨基甲基-5-甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B11)：

[0688]

[0689] 步骤1.制备N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(B11-1)：于25℃将B10-2(10g，47.61mmol)在THF(100mL)和40％NaOH水溶液(100mL)的混合物用
BTEAC(1.1g，4.7mmol)和甲基碘(8.78g，61.89mmol)处理。然后将反应混合物于25℃处
理20小时。减压去除THF，并将浓缩的混合物用DCM(300mL)萃取。将有机层用水(100mL)
和盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将有机溶液浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱纯化(60-120目硅胶；在CHCl3中的10％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为棕色固
1
体B11-1。产量：10.3g，96％产率。HNMR(CDCl3)：δ7.62(d，1H)，7.38(s，1H)，3.38(s，3H)，
3.1(s，3H)和2.45(s，3H)。质量：(M-1)223对C10H12N2O2S的计算值。

[0690] 步骤2.将B11-1(4g，17.85mmol)在乙酸(150mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用Pd/C(2g)处理。然后将反应器的内容物于50Psi氢压力和25℃氢化6小时。将反应混合物通过床过滤，并用乙醇(2x20mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，并将得到的棕色固
体与EtOAc(3x25mL)共沸。将得到的固体倒入EtOAc(25mL)中，并于25℃搅拌20小时。收
1
集得到的固体并减压干燥，以提供B11。产量：2.7g，53％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.45(d，
1H)，7.3(s，1H)，7.2(d，1H)，5.04-5.7(broad，2H)，3.75-3.92(broad，2H)，3.15(s，3H)，
3.05(s，3H)，2.3(s，3H)和1.9(s，2H)。质量：(M+1)229对C10H16N2O2S的计算值。HPLC纯度：
97.7％。

[0691] 制备N-(2-氨基甲基-6-甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺三氟乙酸盐(B12)：

[0692]

[0693] 步骤 1. 制备亚氨基二甲酸二叔丁酯钾盐 (posstaniumdi-tert-butyliminodicarboxylate)(B12-1)：将亚氨基二甲酸二叔丁酯(56g，258mmol)在乙醇(200mL)中的溶液冷却到15℃，并用KOH(17g)在乙醇(150mL)中的溶液处理30分
钟。使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用乙醚(300mL)稀释并搅拌3小时。收集得到的固体，并立即减压干燥，以提
1
供作为白色结晶固体的B12-1。产量：57g，82％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ1.35(s，18H)。质量：(M-1)216对C10H19NO4的计算值。

[0694] 步骤2.制备1-氯甲基-3-甲基-2-硝基-苯(B12-2)：将3-(甲基-2-硝基-苯基)-甲醇(12g，71.78mmol)在DCM(500mL)中的溶液冷却到-5℃，并用二甲基氨基吡啶
(DMAP)(11.4g，93.3mm)处理，然后用甲磺酰氯(17.79g，93.3mmol)在DCM中的溶液处理。将反应混合物于-5℃搅拌30分钟。然后使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌20小
时。将反应混合物用DCM(100mL)稀释，并用1N HCl(2x50mL)、饱和NaHCO3(2x25mL)和盐水洗涤。然后将有机溶液经无水MgSO4干燥并浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶柱；
在己烷中的15％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为浅黄绿色油的B12-2。产量：14g，89％
1
产率。HNMR(CDCl3)：δ7.35-7.46(m，2H)，7.26-7.35(m，1H)，4.6(s，2H)和2.36(s，3H)。

[0695] 步骤3.制备3-甲基-2-硝基-苄基亚氨基二甲酸二叔丁酯(B12-3)：将B12-2(14g，75.6mmol)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)(135mL)中的溶液冷却到-5℃，并用
B12-1(29.7g，116.4mmol)处理20分钟。然后将混合物于50℃加热4小时。将反应混合物
用水(150mL)稀释，并用EtOAc(4x250mL)萃取。将合并的有机层用水(300mL)和盐水洗涤。
然后将有机溶液经无水MgSO4干燥并浓缩。将得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶；在己
烷中的20％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为米色固体的B12-3。产量：21g，76％产率。
1
HNMR(CDCl3)：δ7.35(t，1H)，7.1-7.25(m，2H)，4.76(s，2H)，2.3(s，3H)和1.42(s，18H)。

[0696] 步骤4.制备2-氨基-3-甲基苄基亚氨基二甲酸二叔丁酯(B12-4)：将B12-3(20g，54.64mmol)在乙醇(500mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用10％Pd/C(7g)处理。然
后将反应器的内容物于55Psi氢压力和25℃氢化5小时。反应混合物通过床过滤，
1
并浓缩，以提供作为浅黄绿色油的B12-4(19g)。HNMR(CDCl3)：δ7.1(d，1H)，6.96(d，1H)，
6.6(t，1H)，4.7(s，2H)，4.3-4.5(broad，2H)，2.15(s，3H)和1.45(s，18H)。

[0697] 步骤5.制备二BOC 3-甲基-2-(甲磺酰胺基)苄胺(B12-5)：将B12-4(20g，59.6mmol)在吡啶(150mL)中的溶液冷却到0℃，并用甲磺酰氯(6.15mL，79.4mmol)处理
25分钟。使混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌20小时。反应混合物用EtOAc(300mL)
稀释，并用1N HCl溶液洗涤。收集水层，并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐
水洗涤并经无水MgSO4干燥。然后将有机溶液浓缩，并将得到的残余物倒入石油醚，并搅拌1小时。收集得到的固体并减压干燥，以提供作为米色固体的B12-5。产量：22g，89％
1
产率。HNMR(CDCl3)：δ7.9(s，1H)，7.35(d，1H)，7.05-7.25(m，2H)，4.9(s，2H)，3.1(s，3H)，
2.45(s，3H)和1.45(s，18H)。质量：(M-1)413对C19H30N2O6S的计算值。

[0698] 步骤6.制备二-BOC 3-甲基-2-(N-甲基甲烷-2-基磺酰胺基)苄胺(B12-6)：将B12-5(22g，53.14mmol)在THF(58.6mL)中的溶液冷却到15℃，并用40％NaOH水溶
液(58.6mL)处理，然后用BTEAC(1.25g，5.5mm)处理。将混合物搅拌15分钟，并用甲基
碘(4.2mL，67.4mmol)处理20分钟。使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌20小
时。然后将反应混合物用水(300mL)稀释，并用DCM(3x200mL)萃取。将合并的有机层用水(3x400mL)和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将得到的残余物溶解于在玻璃烧瓶中的石油醚中，并刮擦烧瓶壁以诱导固体形成。收集得到的固体并干燥，以提供作为浅黄色固体
1
的B12-6。产量：20g，88％产率。HNMR(CDCl3)：δ7.1-7.25(m，2H)，7.04(d，1H)，5.05(d，
1H)，4.8(d，1H)，3.25(s，3H)，3.1(s，3H)，2.36(s，3H)和1.45(s，18H)。

[0699] 步骤7.将B12-6(13g，30.3mmol)在DCM(35mL)中的溶液冷却到0℃，并用三氟乙酸(TFA)(70mL)处理。使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌2小时。将反应
混合物浓缩，并将得到的残余物与EtOAc(2x100mL)共沸。将得到的残余物用DCM和戊烷
(1∶1)的混合物在玻璃烧瓶中稀释，并刮擦烧瓶壁。将烧瓶的内容物搅拌1小时，收集
1
得到的沉淀物并干燥，以提供作为米色固体的B12。产量：9g，87％产率。HNMR(d6-DMSO)：
δ8.3-8.45(broad，2H)，7.38-7.5(m，3H)，4.2(s，2H)，3.14(s，6H)和2.44(s，3H)。质量：
(M+1)229对C10H16N2O2S的计算值。HPLC纯度：97.5％。

[0700] 制备N-(2-氨基甲基-4-甲基-苯基-N-甲基-甲磺酰胺三氟乙酸盐(B13)：

[0701]

[0702] 步骤1.制备二-BOC-5-甲基-2-硝基苄胺(B13-1)：将2-氯甲基-4-甲基-1-硝基-苯(20g，107.5mmol)在NMP(140mL)中的溶液冷却到0℃，并用二叔丁基亚氨基二甲酸
钾(40g，156mmol)处理30分钟。使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌20小时。
然后将反应混合物用水(150mL)稀释，并用EtOAc(2x500mL)萃取。将得到的有机层用水
(250mL)和盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。然后将有机溶液浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶；在己烷中的20％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为浅黄色固体的B13-1。
1
产量：29g，73％产率。HNMR(CDCl3)：δ7.98(d，1H)，7.2(d，1H)，7.1(s，1H)，5.15(s，2H)，
2.4(s，3H)和1.44(s，18H)。

[0703] 步骤2.制备二-BOC 2-氨基-5-甲基苄胺(B13-2)：将B13-1(29g，79.23mmol)在乙醇(500mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用Pd/C(9g)处理。然后将反应器的内容
物于55Psi氢压力和25℃氢化2小时。将反应混合物通过床过滤，并浓缩，以提供
1
作为油的B13-2。产量：26g。HNMR(CDCl3)：δ7.02(s，1H)，6.85(d，1H)，6.55(d，1H)4.7(s，
2H)，4.02-4.38(broad，2H)，2.22(s，3H)和1.46(s，18H)。

[0704] 步骤3.制备二-BOC 5-甲基-2-(甲磺酰胺基)苄胺(B13-3)：将B13-2(26g，77.38mmol)在吡啶(165mL)中的溶液冷却到0℃，并经过20分钟的时间加入甲磺酰氯
(12.18g，106.4mmol)以处理20分钟。使混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌20小时。
然后将反应混合物用EtOAc(350mL)稀释，并用1N HCl溶液(2x250mL)洗涤。将得到的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将得到的残余物用石油醚处理并于25℃搅拌1小时。然后收集得到的固体并减压干燥，以提供作为浅黄色固体的B13-3。产量：23g，71％产
1
率。HNMR(CDCl3)：δ8.7(s，1H)，7.45(d，1H)，7.1(d，1H)，4.72(s，2H)，2.96(s，3H)，2.3(s，
3H)和1.46(s，18H)。质量：(M-1)413对C19H30N2O6S的计算值。

[0705] 步骤4.制备二-BOC 5-甲基-2-(N-甲基甲烷-2-基磺酰胺基)苄胺(B13-4)：将B13-3(22g，53.14mmol)在THF(70mL)中的溶液冷却到0℃，并用40％NaOH水溶液(70mL)
处理，然后用BTEAC(1.5g，6.6mmol)处理。15分钟后，经过20分钟的时间，将混合物用甲基碘(9.51g，67.4mmol)处理。使反应混合物温暖到25℃，并将其于25℃搅拌20小时。然后将反应混合物用DCM(800mL)稀释。收集有机层，并用水(2x200mL)和盐水洗涤，并经无水MgSO4干燥。将有机溶液浓缩，并将得到的残余物用石油醚研磨，以提供作为浅黄色固体的
1
B13-4。产量：20g，88％产率。HNMR(CDCl3)：δ7.0-7.4(m，3H)，4.85-5.1(d，2H)，3.25(s，
3H)，2.92(s，3H)，2.35(s，3H)和1.45(s，18H)。

[0706] 步骤5.将B13-4(15g，35.04mmol)在DCM(45mL)中的溶液冷却到0℃，并用TFA(90mL)处理30分钟。然后将混合物温暖到25℃。3小时之后，将混合物浓缩，并将得
到的残余物与EtOAc(2x200mL)共沸。将得到的残余物用DCM和乙醚(8∶2)的混合物
稀释，并搅拌1小时。收集得到的沉淀物并减压干燥，以提供作为米色固体的B13。产量：
1
12g，98％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.98-8.2(broad，2H)，7.5(d，1H)，7.4(s，1H)，7.3(d，
1H)，3.96-4.28(broad，2H)，3.2(s，3H)，3.05(s，3H)和 2.35(s，3H)。质量：(M+1)229 对C10H16N2O2S的计算值。

[0707] 制备N-(3-氨基甲基-6-甲基-吡啶-2-基-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B14)：

[0708]

[0709] 步骤1.制备N-(3-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B14-1)：于25℃将2-氯-6-甲基-烟腈(20g，131.5mmol)在乙腈(300mL)中的溶液用HN(CH3)
SO2Me(13.1mL，124.1mmol)和Cs2CO3(60g，184.0mm)处理。然后将反应混合物于80℃搅拌15小时。使反应混合物冷却到25℃并过滤。将得到的滤液浓缩，并用EtOAc(600mL)稀释。然后将有机溶液用水(2x250mL)和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将有机溶液浓缩，并将得到的残余物用乙醚重结晶，以提供作为米色固体的B14-1。产量：18.5g，62.5％产率。
1
HNMR(CDCl3)：δ7.9(d，1H)，7.16-7.26(m，1H)，3.28(s，3H)，3.24(s，3H)和2.22(s，3H)。质量：(M+1)226对C9H11N3O2S的计算值。

[0710] 步骤2.将B14-1(10g，44.4mmol)在THF(100mL)和乙酸(900mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用10％Pd/C(9g，84.9mmol)处理。然后将反应器的内容物于55Psi
氢压力和40℃氢化4小时。然后将反应混合物通过床过滤并浓缩。将得到的残余
物用EtOAc(100mL)稀释并搅拌3小时。收集得到的固体并减压干燥，以提供作为米色固体
1
的B14。产量：10g，98％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.9(d，1H)，7.3(d，1H)，7.0-7.25(broad，
2H)，3.82(s，2H)，3.06-3.18(d，5H)，2.45(s，3H)和1.82-1.96(m，5H)。质量：(M+1)230对C9H15N3O2S的计算值。HPLC纯度：98.1％。

[0711] 制备N-(3-氨基甲基-5-甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B15)：

[0712]

[0713] 步骤1.制备5-甲基-烟酸(B15-1)：于25℃将3，5-二甲基吡啶(100g，934.57mmol)在水中的溶液经5小时用KMnO4(221.1g，1401.86mmol)以分批方式处理。然
后将反应混合物于45℃加热约20小时。将反应混合物过滤并用水洗涤。将得到的滤液浓
缩，并将得到的残余物用乙醇(3x500mL)稀释，煮沸并过滤。然后将滤液减压浓缩，以提供
1
作为白色固体的B15-1。产量：76g，59.4％产率。HNMR(D2O)：δ8.6-8.7(s，1H)，8.3-8.4(m，
1H)，7.92(s，1H)和2.3(s，3H)。质量：(M+1)138对C7H7NO2的计算值。

[0714] 步骤2.制备5-甲基-烟酰胺(B15-2)：将B15-1(70g，510mmol)在亚硫酰氯(350mL)中的悬浮液于80℃加热20小时。将得到的澄清溶液冷却到25℃并浓缩。将得到
的残余物用1，2-二氯乙烷(1.5L)稀释，冷却到-5℃并通过鼓泡用NH3气处理，直到混合物饱和。使混合物温暖到25℃，搅拌3小时并浓缩。将得到的棕色固体倒入EtOAc(3x800mL)中，回流20min并过滤。然后将得到的滤液浓缩，以提供作为棕色固体的B15-2。产量：52g，
1
75％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ8.85-8.9(s，1H)，8.55(s，1H)，8.05-8.18(m，1H)，8.02(s，
1H)，7.48-7.65(s，1H)和2.35(s，3H)。质量：(M+1)137对C7H8N2O的计算值。

[0715] 步骤3.制备1-羟基-5-甲基-烟酰胺(B15-3)：将B15-2(35g)在乙酸(200mL)中的溶液冷却到10℃，并用H2O2(40％水溶液，200mL)处理10分钟。使反应混合物温暖到
25℃，然后于80℃加热20小时。将反应混合物冷却到0℃，用20％亚硫酸钠溶液(200mL)
处理，并用35％NH4OH(200mL)碱化。然后将混合物温暖到25℃，并额外搅拌2小时。收
1
集得到的固体并减压干燥，以提供作为白色固体的B15-3。产量：30.1g。HNMR(d6-DMSO)：
δ8.45(s，1H)，8.3(s，1H)，7.6(s，1H)，4.42-4.7(broad m，2H)，2.3(s，3H)。质量：(M-1)153对C7H10N2O2的计算值。

[0716] 步骤4.制备2-氯-5-甲基-烟腈(B15-4)：将净POCl3(120mL)冷却到约10℃，并经10分钟用B15-3以分批方式处理。然后将反应混合物于60℃加热2小时。将反应混
合物浓缩，冷却到约10℃，用饱和Na2CO3碱化，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将有机溶液浓缩，并将得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶；在己烷中的35％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为白色固
1
体的B15-4。产量：3.5g，68％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ8.42(s，1H)，7.82(s，1H)和2.4(s，
3H)。质量：(M+1)153对C7H5ClN2的计算值。

[0717] 步骤5.制备N-(3-氰基-5-甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B15-5)：于25℃将B15-4(16g，0.1049mmol)在乙腈(150mL)中的悬浮液用Cs2CO3(51.3g，0.157mmol)和N-甲基甲磺酰胺(12.5g，0.115mmol)处理。然后将反应混合物于80℃加热20小时。
将反应混合物通过床过滤，并用乙腈(3x50mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，并将
得到的残余物用EtOAc(500mL)稀释，并用水(3x100mL)洗涤。将得到的有机层用盐水
(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶；在己烷
中的40％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为浅黄色固体的B15-5。产量：15.1g，62.8％
1
产率。HNMR(d6-DMSO)：δ8.65(s，1H)，8.3(s，1H)，3.22-3.26(s，3H)，3.15-3.22(s，3H)和
2.36(s，3H)。质量：(M+1)226对C9H11N3O2S的计算值。

[0718] 步骤6.将B15-5(15g)在乙酸(200mL)和THF(200mL)混合物中的溶液装填到Parr反应器中，并用Pd/C(4g)处理。然后将反应器的内容物于50Psi氢压力和25℃氢化5小
时。将混合物通过床过滤，并用乙醇(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩，并将得到的
残余物通过柱色谱纯化(硅胶；在CHCl3中的5％MeOH作为洗脱溶剂)，以提供作为红棕色
-1
固体的B15。产量：12.3g，98％产率。IR(cm )：3450，3264，2937，2161，1706，1633，1548，
1
1413，1321 和 1151。HNMR(d6-DMSO)：δ8.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.02-7.25(broad s，2H)，
3.92(s，2H)，3.15(d，6H)，2.4(s，3H)，1.92(s，3H)。质量：(M+1)C9H15N3O2S的计算值。(注：
在硅胶柱纯化过程中向移动相中加入数滴三乙胺。)

[0719] 制备N-(3-氨基甲基-4-甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B16)：

[0720]

[0721] 步骤1.制备N-(3-氰基-4-甲基-吡啶-2-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B16-1)：将2-氯-4-甲基-烟腈(4g，26.2mmol)(参见WO 02/30901)、N-甲基甲磺酰胺(3.43g，
31.4mmol)和CsCO3(12g，36.7mmol)在乙腈(40mL)中的悬浮液于60℃加热20小时。将反
应混合物通过床过滤，并用乙腈(40mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，并将得到的残余
物用EtOAc(100mL)稀释。将有机溶液用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将有机溶液浓缩，并将得到的残余物在甲醇搅拌。收集得到的固体并减压干燥，以
1
提供作为白色固体的B16-1。产量：1.6g，26％产率。HNMR(CDCl3)：δ8.46(d，1H)，7.25(m，
1H)，3.26(s，3H)，3.18(s，3H)和2.6(s，3H)。质量：(M+1)226对C9H11N3O2S的计算值。

[0722] 步骤2.将B16-1(5g，22.1mmol)在2N乙醇氨(250mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用10％Pd/C(5g，47mm)处理。然后将反应器的内容物于60Psi氢压力和25℃
氢化6小时。将反应混合物通过床过滤，并用乙醇(50mL)洗涤。将合并的滤液浓
缩，并将所得的油状残余物用乙醚(20mL)研磨。收集得到的白色固体并干燥，以提供作为
1
白色固体的B16。产量：5g，90％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ8.46(d，1H)，8.2-8.38(broad s，
2H)，7.42(d，1H)，4.55-4.9(broad s，4H)，4.15-4.3(broad s，2H)，325(s，3H)，3.1(s，3H)和2.5(s，3H)。质量：(M+1)230对C9H15N3O2S的计算值。HPLC纯度：95.03％。

[0723] 制备N-(5-氨基甲基-2-甲基-吡啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B17)：

[0724]

[0725] 步骤1.制备2，4-二氢xy-6-甲基-烟酸乙酯(B17-1)：于25℃将钠金属片(33g，1434mmol)慢慢加入到干乙醇(800mL)中，并搅拌直到所有钠片都已反应。然后将得到的
悬浮液用丙二酸二乙酯(140g，875mmol)处理15分钟，然后用3-氨基巴豆酸乙酯(110g，
850mmol)处理15分钟。然后将反应混合物于110℃加热20小时并浓缩。将得到的残余
物冷却到15℃，溶解在水(800mL)中，并搅拌15分钟。将混合物用AcOH∶H2O(1∶1)
的混合物中和，直到达到pH为6-7。然后将混合物额外搅拌20分钟。收集得到的固体，
用石油醚(300mL)洗涤并减压干燥，以提供作为米色固体的B17-1。产量：60.3g，35％产
1
率。HNMR(d6-DMSO)：δ12.6(s，1H)，11.38(s，1H)，5.8(s，1H)，4.25(q，2H)，2.14(s，3H) 和
1.25(t，3H)。质量：(M+1)198对C9H11NO4的计算值。

[0726] 步骤2.制备2，4-二氯-6-甲基-烟酸乙酯(B17-2)：将B17-1(36g，182.2mmol)在N，N-双(2-羟乙基)-2-丙醇胺(DEIPA)(36mL)中的悬浮液冷却到0℃，并用POCl3(250mL)缓慢处理。将得到的澄清溶液温暖到25℃，然后于15℃加热20小时。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物倒入碎冰中。然后将冷却的混合物用饱和Na2CO3碱化，直到达到pH为8。
收集有机层，并将水层用EtOAc(3x500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残余物通过色谱纯化(硅胶；在石油醚中的2％EtOAc作为洗脱
1
溶剂)，以提供作为浅黄色固体的B17-2。产量：24g，55％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.2(s，
1H)，4.45(q，2H)，2.52(s，3H)和1.42(t，3H)。质量：(M+1)236对C9H9Cl2NO2的计算值。

[0727] 步骤3.制备2-氯-4-甲氧基-6-甲基-烟酸乙酯(B17-3)：将B17-2(30g，128.2mmol)在甲醇(102mL)中的溶液冷却到0℃，并经30分钟用NaOMe(8.5g，157.4mmol)
以分批方式处理。然后将反应混合物于60℃加热5小时。将反应混合物冷却到25℃，过滤并浓缩。将得到的残余物用DCM(350mL)稀释，通过床过滤，并用DCM洗涤。将合并
的滤液浓缩，并将得到的残余物通过色谱纯化(硅胶；在石油醚中的6％EtOAc作为洗脱溶
1
剂)，以提供作为浅黄色固体的B17-3。产量：20.62g，70％产率。HNMR(CDCl3)：δ6.66(s，
1H)，4.4(q，2H)，3.95(s，1H)，3.92(s，3H)，2.52(s，3H)和1.38(t，3H)。质量：(M+1)230对C10H12ClNO3的计算值。

[0728] 步骤4.制备4-甲氧基-6-甲基-烟酸乙酯(B17-4)：将B17-3(27g，117.3mmol)和乙酸钾(11.0g，112mmol)在异丙醇(IPA)(500mL)中的混合物装填到Parr反应器中，并
用Pd/C(9.5g，70.15mmol)处理。然后将反应器的内容物于55Psi氢压力和25℃氢化4小
时。将混合物通过床过滤，并浓缩。得到的残余物通过色谱纯化(硅胶；在石油醚
中的8％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为绿色粘稠液体的B17-4。产量：23g，90％产率。
1
HNMR(CDCl3)：δ8.84(s，1H)，6.75(s，1H)，4.35(q，2H)，3.98(s，3H)，2.6(s，3H) 和 1.4(t，
3H)。质量：(M+1)196对C10H13NO3的计算值。

[0729] 步骤5.制备6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸盐酸盐(B17-5)：将B17-4(50g，256mmol)在浓HCl(600mL)中的悬浮液于110℃加热20小时。然后将
反应混合物浓缩，并将得到的残余物以下述顺序洗涤：乙醇(150mL)、DCM(2x300mL)和
DCM∶Et2O(1∶1)的混合物。收集得到的固体并干燥，以提供作为米色固体的B17-5。
-1
产量：40g。IR(cm )：3449，3095，2890，1674，1647，1565，1470，1428，1345，1257，1186 和
1
1028。HNMR(d6-DMSO)：δ11.4-12.7(b，2H)，8.45(s，1H)，6.64(s，1H)和2.4(s，3H)。质量：
(M+1)154对C7H7NO3的计算值。

[0730] 步骤6.制备6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯(B17-6)：将B17-5(40g，261.4mmol)在甲醇(600mL)中的溶液冷却到0℃，并经20分钟用SOCl2(100mL)
以滴加方式处理。使反应混合物温暖到25℃，于70℃加热20小时并浓缩。将得到的残余物
1
用乙醇(100mL)洗涤，过滤并干燥，以提供作为粘性固体的B17-6。产量：40g。HNMR(CDCl3)：
δ8.8(s，1H)，6.7(s，1H)，3.9(s，3H)和2.45(s，3H)。质量：(M+1)168对C8H9NO3的计算值。
该产品无需进一步纯化即可用于制备下面的B17-7。

[0731] 步骤7.制备6-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-甲酰胺(B17-7)：将B17-6(40g，239.5mmol)在NH3水溶液(800mL)中的溶液于50℃加热20小时。然后将反应
物质浓缩，并将得到的残余物用乙醚∶DCM(8∶2)的混合物(300mL)洗涤。收集得到的固
1
体并减压干燥，以提供作为米色固体的B17-7。产量：40g。HNMR(d6-DMSO)：δ12.1(b，1H)，
9.4(s，1H)，8.3(s，1H)，7.4(s，1H)，6.25(s，1H)和2.25(s，3H)。质量：(M+1)153对C7H8N2O2的计算值。

[0732] 步骤8.制备4-氯-6-甲基-烟腈(B17-8)：将B17-7(20g，131.5mmol) 在POCl3(62mL，580mmol)中的悬浮液于110℃加热15分钟。使混合物冷却到25℃，并经20分钟用PCl5(38.12g，183.4mmol)以分批方式处理。然后将混合物于110℃加热1小时并浓
缩。将得到的残余物用EtOAc(100mL)洗涤，冷却到10℃，并用Na2CO3水溶液(200mL)淬灭。
然后将混合物用EtOAc(3x250mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残余物通过色谱纯化(硅胶；在石油醚中的4-5％EtOAc作为洗脱溶剂)，
1
以提供作为米色蓬松固体(puffy solid)的B17-8。产量：7.5g，37％产率。HNMR(CDCl3)：
δ8.75(s，1H)，7.38(s，1H)，2.65(s，3H)。质量：(M+1)153对C7H5ClN2的计算值。

[0733] 步骤9.制备N-(5-氰基-2-甲基-吡啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B17-9)：于25℃将B17-8(7g，46.8mmol)在乙腈(165mL)中的溶液依次用Cs2CO3(19g，58.2mmol)
和HN(Me)SO2Me(8.9mL，95mmol)处理。将混合物于60℃加热20小时并浓缩。将得到的
残余物用EtOAc(300mL)和水(100mL)稀释，并搅拌10分钟。收集有机层，并将水层用
EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。得到的残余
物通过色谱纯化(硅胶；DCM作为洗脱溶剂)，以提供作为固体的B17-9。产量：9g，87％产
1
率。HNMR(CDCl3)：δ8.8(s，1H)，7.3(d，1H)，3.4(s，3H)，3.18(s，3H)和2.65(s，3H)。质量：
(M+1)226对C9H11N3O2S的计算值。

[0734] 步骤10.将B17-9(7.5g，33.3mmol)在EtOH-NH3(300mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用Pd/C(5g)处理。将反应器的内容物于60Psi氢压力和25℃氢化4小时。将
混合物通过床过滤，并浓缩。将得到的残余物用EtOAc∶乙酸(1.1当量)稀释
并浓缩。然后将得到的粘性橙色液体在玻璃烧瓶中用乙醚和EtOAc的混合物稀释，并刮擦-1
烧瓶壁。收集得到的固体，以提供作为米色固体的B17。产量：4.4g，42％产率。IR(cm )：
1
3484，3343，3166，2975，1644，1601，1560，1505，1412，1313，1136和1058。HNMR(d6-DMSO)：
δ8.62(s，1H)，7.4(s，1H)，4.7-5.3(broad，3H)，3.82(s，2H)，3.14(d，2H)，2.45(s，3H) 和
1.9(s，3H)。质量：(M+1)230对C9H15N3O2S的计算值。

[0735] 制备N-(3-氨基甲基-4-甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B18)：

[0736]

[0737] 步骤1.制备5-氨基-2-甲基-苯基腈(B18-1)：于25℃将2-甲基-5-硝基苯基腈(20g，123.45mmol)在二氧六环(640mL)、乙醇(480mL)和水(160mL)的混合物中的搅
拌悬浮液用NH4Cl(26.4g，493.8mmol)处理，然后用铁粉(34.4g，617.2mmol)处理。然后将混合物于80℃加热16小时。将混合物通过床过滤，并浓缩。得到的残余物用
EtOAc(600mL)稀释，用水(150mL)和盐水(100mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后将有
1
机溶液浓缩，以提供作为橙色固体的B18-1。产量：18.2g。HNMR(CDCl3)：δ7.08(d，1H)，
6.84-6.9(m，1H)，6.75-6.82(m，1H)，3.65-3.82(m，2H)和2.4(s，3H)。质量：(M+1)133对C8H8N2的计算值。该产品无需进一步纯化即可如下用于制备B18-2。

[0738] 步骤2.制备N-(3-氰基-4-甲基-苯基)-甲磺酰胺(B18-2)：将B18-1(18g，136.36mmol)在吡啶(150mL)中的溶液冷却到0℃，并用甲磺酰氯(12.6mL，163.63mmol)处理。使混合物温暖到25℃，搅拌20小时并浓缩。得到的残余物用EtOAc(500mL)稀释，并
用2N HCl(50mL)、水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。然后将有机溶液经无水硫酸钠干燥并浓
1
缩，以提供作为黄色固体的B18-2。产量：25.1g，87.3％产率。HNMR(CDCl3)：δ7.5(s，1H)，
7.3-7.45(m，2H)，7.1-7.25(m，1H)，3.05(s，3H)和2.5(s，3H)。质量：(M+1)209对C9H10N2O2S的计算值。

[0739] 步骤3.制备N-(3-氰基-4-甲基-苯基)-N-甲基-甲磺酰胺(B18-3)：于25℃将B18-2(25g，119.04mmol)在THF(200mL)和40％NaOH溶液(200mL)混合物中的溶液
用BTEAC(2.7g，11.9mmol)处理，并剧烈搅拌20分钟。然后将混合物用甲基碘(8.89mL，
142.8mmol)处理，搅拌20小时并浓缩。得到的残余物用DCM(500mL)处理，并用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥并浓缩。得到的残余物通过柱色谱纯化
(60-120目硅胶；在己烷中的40％EtOAc作为洗脱溶剂)，以提供作为白色固体的B18-2。
1
产量：26.2g，97％产率。HNMR(CDCl3)：δ7.55-7.65(m，1H)，7.5-7.54(m，1H)，7.3-7.4(m，
1H)，3.34(s，3H)，2.85(s，3H)和2.55(s，3H)。质量：(M+1)225对C10H12N2O2S的计算值。

[0740] 步骤4.将B18-3(28g，124.4mmol)在乙酸(500mL)和THF(200mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用10％Pd/C(8g)处理。然后将反应器的内容物于50PSi氢压力和
25℃氢化4小时。混合物通过床过滤，并用乙醇(50mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，
并将得到的残余物与EtOAc(3x50mL)共沸。将得到的油性残余物溶解在EtOAc(200mL)，并于25℃保持20小时。收集得到的固体并干燥，以提供作为白色固体的B18。产量：2.9g，
1
81％产率。HNMR(d6-DMSO)：δ7.42(s，1H)，7.15(s，2H)，5.7-5.98(broad，3H)，3.72(s，2H)，
3.2(s，3H)，2.95(s，3H)，2.25(s，3H)和1.86(s，3H)。质量：(M+1)229对C10H16N2O2S的计算值。HPLC纯度：99.9％。

[0741] 制备N-(5-氨基甲基-2-甲基-嘧啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺乙酸盐(B19)：

[0742]

[0743] 步骤1.制备4-羟基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(B19-1)：将水(410mL)和50％NaOH溶液(115.98g，2899mmol)的混合物冷却到0℃，并用2-甲基2-硫假脲硫
酸盐(100g，359mmol)。将得到的澄清溶液用丙二酸乙氧基亚甲酯(ethoxy methylene
malonate)(155.38g，719mmol)在乙醇(251mL)中的溶液处理，并搅拌直到反应混合物
混浊。然后将混合物温暖到25℃，并将其于25℃静置20小时。收集得到的固体，用乙
醇(2x50mL)洗涤并减压干燥，以提供作为浅黄色固体的B19-1。产量：58g，75％产率。
1
HNMR(d6-DMSO)：δ8.25(s，1H)，4.12(q，2H)，2.32(s，3H)和1.24(t，3H)。

[0744] 步骤2.制备4-氯-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸乙酯(B19-2)：将净POCl3(120mL)冷却到10℃，并经4小时用B19-1(50g，232mmol)以分批方式处理，其间保持不超过25℃的温度。然后将混合物于65℃加热。3小时后，将混合物冷却到10℃，倒入碎冰(350g)中，在剧烈搅拌下用水(676mL)以滴加方式处理。收集得到的固体并减压干燥，以提
1
供作为浅黄色固体的B19-2。产量：22g，40％产率。HNMR(CDCl3)：δ8.95(s，1H)，4.44(q，
2H)，2.62(s，3H)和1.42(t，3H)。

[0745] 步骤3.制备4-氯-2-甲磺酰基-嘧啶-5-甲酸乙酯(B19-3)：将B19-2(40g，172mmol)在甲醇(720mL)中的溶液冷却到0℃，并用过硫酸氢钾制剂(oxone)(317.9g，
517mmol)在蒸馏水(720mL)中的浆料以滴加方式处理。使混合物温暖到25℃，并搅拌
5小时。将混合物过滤，并将固体用DCM(500mL)洗涤。收集得到的有机层，并将水层用
DCM(3x200mL)洗涤。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供作-1
为白色固体的B19-2。产量：31g，68％产率。IR(cm )：3015，2932，1734，1550，1445，1391，
1
1325，1258，1222，1142 和 1067。HNMR(CDCl3)： 9.28(s，1H)，4.5(q，2H)，3.4(s，3H) 和
1.45(t，3H)。质量：(M+1)265对C8H9ClN2O4S的计算值。

[0746] 步骤3.制备4-氯-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(B19-3)：将B19-2(40g，151mmol)在THF(700mL)中的溶液冷却到0℃，并经2小时以滴加方式用甲基氯化镁在THF(54mL，
166mmol)中的3M溶液处理。使混合物温暖到25℃，并于25℃保持4小时。将混合物加入
到水(500mL)中，并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，以提供作为棕色液体的B19-2。产量：30g，98％产率。IR(cm-1)：2983，
2934，2868，1736，1574，1523，1434，1373，1269，1181和1070。1HNMR(CDCl3)：δ9.1(s，1H)，
4.5(q，2H)，2.74(s，3H)和1.5(t，3H)。

[0747] 步骤3.制备4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯(B19-3)：将N-甲基甲磺酰胺(18.2g，180mmol)在乙腈(420mL)中的溶液冷却到0℃，并用碳酸铈
(68g，225mmol)处理。然后将混合物经2小时用B19-2(30g，150mmol)处理。使混合物温
暖到25℃，并将其于25℃保持20小时。然后将混合物过滤，并将固体用EtOAc(200mL)洗
涤。将合并的滤液用EtOAc(500mL)进一步稀释，用水(2x500mL)和盐水洗涤，并经无水
硫酸钠干燥。然后将有机溶液浓缩，以提供作为橙色固体的B19-3。产量：18g，44％产率。
1HNMR(d6-DMSO)：δ8.94(s，1H)，4.3(q，2H)，3.25-3.3(m，6H)，2.65(s，3H)和1.3(t，3H)。质量：(M+1)274对C10H15N3O4S的计算值。

[0748] 步骤4.制备4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(B19-4)：将B19-3(10g，36mmol)在25％NH4OH(100mL)中的悬浮液于32℃加热20小时。将混合物减压
浓缩，并将得到的残余物用EtOAc研磨。然后将混合物过滤并浓缩。将得到的残余物通过柱色谱纯化(60-120目硅胶；在CHCl3中的10％MeOH作为洗脱溶剂)，以提供作为白色固
体的B19-4。产量：3g，33％产率。1HNMR(d6-DMSO)：δ8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.7(s，1H)，
3.3-3.42(m，3H)，3.25(s，3H)和2.65(s，3H)。质量：(M+1)245对C8H12N4O3S的计算值。

[0749] 步骤5.制备N-(5-氰基-2-甲基-嘧啶-4-基)-N-甲基-甲磺酰胺(B19-5)：将B19-4(5.2g，22.3mmol)和吡啶(3.36g，42.6mmol)在1，4-二氧六环(78mL)中的溶液冷却到0℃，并经10分钟用TFA(5.8g，27.7mmol)以滴加方式处理。使混合物温暖到25℃。4小时后，将混合物EtOAc(100mL)稀释，并用水(2x200mL)洗涤。收集水层，并用EtOAc(2x100mL)洗涤。然后将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。然后将得到的残余物用石油醚洗涤并干燥，以提供作为浅黄色固体的B19-5。产量：3.5g，76％产率。
1HNMR(CDCl3)：δ8.84(s，1H)，3.54(s，3H)，3.4(s，3H)和2.75(s，3H)。质量：(M-1)225对C8H10N4O2S的计算值。

[0750] 步骤6.将B19-5(5g，22mmol)在2N甲醇氨(350mL)中的溶液装填到Parr反应器中，并用10％Pd/C(3.75g，35mmol)处理。然后将反应器的内容物于48Psi氢压力和25℃
氢化1小时。将混合物通过床过滤，并用甲醇(200mL)洗涤。将合并的滤液浓缩，
并将得到的残余物用EtOAc(25mL)和乙酸(1.3g，21mmol)洗涤。将混合物搅拌30分钟，
并收集得到的固体，以提供作为白色固体的B19。产量：4.2g，80％产率。IR(cm-1)：3433，
3381，3017，2930，1720，1591，1555，1446，1331，1148 和 1058。1HNMR(d6-DMSO)：δ9.05(s，
1H)，8.5-8.7(broad s，2H)，4.14(s，2H)，3.24(s，3H)，3.15(s，3H)和2.66(s，3H)。HPLC纯度：99.9。

[0751] 通过类似于下文所述用于化合物B20的方法来制备4-氯-嘧啶中间体。

[0752] 制备4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺(B20)：

[0753]

[0754] 将2，4-二氯-5-三氟甲基-嘧啶(8.63mmol)在1∶1 t-BuOH/DCE(10mL)中的溶液冷却到5℃，用固体ZnBr2(22.5mmol)处理，并于5℃搅拌30分钟。将得到的溶液保持在5℃，并先用固体4-氨基-N-甲基-苯甲酰胺(7.5mmol)处理，随后用TEA(16.5mmol)处
理。使得到的白色混合物温暖到25℃，并于25℃混合20小时。将混合物吸附到硅胶上，收集
0-10％甲醇/DCM的洗脱分级物并浓缩。得到的残余物用水研磨并过滤，以提供B20。产量：
3.0mmol，40％产率。LCMS 2.3min，MZ+＝331.1 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 10.89(s，
1H)，8.87(s，1H)，8.34(d，J＝4.67Hz，1H)，7.73-7.89(m，3H)，2.78(d，J＝4.67Hz，3H)。

[0755] 实施例1

[0756] (R)-1-(4-(4-((2-(N-甲基甲烷-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基)甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1)

[0757]

[0758] 步骤1：制备(R)-1-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(C1)。

[0759]

[0760] 将(R)-1-(4-硝基苯基)乙胺盐酸盐(1.0g，4.9mmol)、叔丁氧基羰基(BOC)酐(1.18g，5.43mmol)和10.0mL 1M碳酸氢钠溶液溶解于DCM(15mL)中，并使其于25℃搅拌24小时。收集有机层，并将水层用DCM洗涤。然后将合并的有机层用水和0.1N HCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为白色固体的C1。产量：1.2g，92％产率。GC-MS＝266。
1
H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：8.15(d，2H)，7.56(d，1H)，7.52(d，2H)，4.68(m，1H)，1.32(s，
9H)，1.27(d，3H)。

[0761] 步骤2：制备(R)-1-(4-氨基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(C2)

[0762]

[0763] 将C1(1.0g，3.8mmol)在MeOH(20mL)中的溶液装填到Parr反应器作用，并将反应器的内容物用10％Pd/C(800mg，0.376mmol)处理。然后将反应器的内容物于45Psi氢
压力和25℃氢化4小时。将反应器的内容物通过床过滤，并用DCM洗涤。将合并
1
的滤液浓缩，以提供作为粘性橙色残余物的C2。产量：690mg，78％产率。GC MS＝236。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：7.07(d，1H)，6.88(d，2H)，6.43(d，2H)，4.85(s，2H)，4.40(m，1H)，
1.31(s，9H)，1.18(d，3H)。

[0764] 步骤3.制备(R)-1-(4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(C3)

[0765]

[0766] 将C2(690mg，2.92mmol)溶解在10mL DCE∶t-BuOH(1∶1 体积∶体积)中，并将得到的溶液用ZnBr2(1.97g，8.76mmol)和2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(748mg，
3.45mmol)处理。然后将得到的混合物用TEA(406ml，2.92mmol)以滴加方式处理，并将混合物于25℃搅拌约20小时。将反应混合物浓缩，并将得到的残余物用EtOAc处理。将得到
的溶液用水和盐水洗涤，并经MgSO4干燥。然后将混合物过滤，浓缩并通过柱色谱纯化，以
22％EtOAc/庚烷洗脱。合并含有产物的洗脱液合并浓缩，以提供作为白色固体的C3。产量：
1
680mg，56％产率。MS-415.2。H NMR(500MHz，DMSO)δ：10.59(s，1H)，8.74(s，1H)，7.53(d，
2H)，7.31(d，1H)，7.23(d，2H)，4.54(m，1H)，1.33(s，9H)，1.25(d，3H)。

[0767] 步骤4.将化合物C3(100mg，0.24mmol)、B5(88.5mg，0.264mmol)和二乙胺(DIEA)(0.127ml，0.960mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(DCE)∶t-BuOH(1∶1体积∶体积)(1.2mL)中。将得到的溶液于80℃加热约20小时，冷却到25℃，用EtOAc处理，并用水洗涤。收集有机相，并将水相用EtOAc洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为粘+ 1
性残余物的1。MS596.8。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：9.50(s，1H)，8.41(m，1H)，8.22(s，
1H)，7.61(m，2H)，7.35(m，3H)，6.99(d，2H)，4.76(d，2H)，4.47(m，1H)，3.14(s，3H)，3.11(s，
3H)，1.33(s，9H)，1.21(d，3H)。该产物无需进一步纯化即可用于制备以下实施例2中的化合物2。

[0768] 实施例2

[0769] 制备(R)-N-(3-((2-(4-(1-氨基乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(2)

[0770]

[0771] 将1(143mg，0.24mmol)在THF(0.3mL)中的溶液用在二氧六环(0.240ml，0.96mmol)中的4N HCl处理，并于25℃搅拌约20小时。然后将反应混合物用EtOAc研磨，并过滤和浓缩滤液，以提供作为白色固体的HCl形式的2。产量：128mg，94％产率。MS-494.0。
1HNMR(500MHz，d6-DMSO)：δ10.2(s，1H)，8.40(m，4H)，8.12(s，1H)，7.67(d，1H)，7.45(m，
3H)，7.27(d，2H)，4.84(d，2H)，4.28(m，1H)，3.16(s，3H)，3.14(s，3H)，1.45(d，3H)。FAKIC50：
＜0.000595μM(表1，实施例354)

[0772] 实施例3

[0773] 制备4-(4-((2-(N-甲基甲烷-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基)甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(3)

[0774]

[0775] 步骤1：制备4-硝基苄基氨基甲酸叔丁酯(C4)。

[0776]

[0777] 将搅拌中的(4-硝基苯基)甲胺盐酸盐(10g，53.0mmol)在THF(150mL)和水(13mL)中的溶液冷却到0℃，并用BOC酐(11.6g，53.0mmol)和DIEA(27.7mL，159mmol)处
理。将反应混合物搅拌约20小时，并将其温暖到25℃。然后将混合物浓缩，并将得到的
残余物溶解在EtOAc中。将得到的溶液用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。然后将有
1
机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为米色固体的C4。产量：14.0g，99％产率。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.16(d，2H)，7.55(t，1H)，7.46(d，2H)，4.21(d，2H)，1.36(s，9H)。

[0778] 步骤2.制备4-氨基苄基氨基甲酸叔丁酯(C5)

[0779]

[0780] 将C4(7.0g，27.7mmol)溶解在二氧六环(325mL)、乙醇(240mL)和水(160mL)中。然后将得到的溶液用Fe(0)粉(7.12g，127.4mmol)和氯化铵(5.33g，99.7mmol)处
理，并将得到的混合物于70℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到25℃，通过过滤，
并用和EtOAc洗涤。蒸发去除有机溶剂，并将得到的水性残余物用EtOAc萃取。将合并
的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为黄色固体的C5。产量：6.52g，99％产率。
1
H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.146(t，1H)，6.87(d，2H)，6.48(d，2H)，4.95(s，2H)，3.92(d，
2H)，1.38(s，9H)。

[0781] 步骤3.4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苄基氨基甲酸叔丁酯(C6)

[0782]

[0783] 以与实施例1的步骤3中所述者类似的方式来制备作为白色固体的化合物C6，不- 1
同之处在于使用C5(1.30g，5.86mmol)来代替C2。产量：1.37g，49％产率。MS401.1。H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：10.6(s，1H)，8.75(s，1H)，7.56(d，2H)，7.34(t.1H)，7.18(d，2H)，
4.05(d，2H)，1.36(s，9H)。

[0784] 步骤4.以与实施例1的步骤4中所述者类似的方式来制备作为白色固体的化合物3，不同之处在于使用C6(1.2g，2.98mmol)来代替C3，且得到的粗产品通过柱色谱纯化，+ 1
以45-55％EtOAc/庚烷洗脱。产量：1.17g，68％产率。MS582.3。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：9.57(s，1H)，8.42(s，1H)，8.58(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，4H)，6.94(d，2H)，4.80(d，
2H)，3.98(d，2H)，3.16(s，3H)，3.14(s，3H)，1.39(s，9H)。

[0785] 实施例4

[0786] 制备N-(3-((2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(4)

[0787]

[0788] 以类似于在实施例2中制备2的方式制备作为白色固体的HCl盐形式的4，不同之处在于使用3(1.0g，1.72mmol)来代替1。

[0789] 将盐形式的4溶解在DCM中，并用饱和碳酸氢钠洗涤。然后将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为泡沫状白色固体的游离碱形式的4。产量：904mg，99％产率。
+ 1
MS482。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：9.50(s，1H)，8.44(d，1H)，8.25(s，1H)，7.66(d，1H)，
7.57(t，1H)，7.38(m，3H)，7.04(d，2H)，4.80(d，2H)，3.58(d，2H)，3.17(s，3H)，3.13(s，3H)。
FAK IC50：0.00059μM(表1，实施例104)

[0790] 实施例5

[0791] 制备N-(4-(4-((2-(N-甲基甲烷-5-基磺酰胺基)吡啶-3-基)甲基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苄基)乙酰胺(5)

[0792]

[0793] 将游离碱形式的4(80mg，0.166mmol)、乙酸酐(0.019ml，0.199mmol) 和DIEA(0.043ml，0.249mmol)溶解在THF(0.5ml)中，并于25℃搅拌24小时。然后将反应混合物用EtOAc处理，并用1NNaOH洗涤。将得到的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为白色固体的5。产量：63mg，73％产率。MS+524.5。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：9.55(s，
1H)，8.44(d，1H)，8.25(s，1H)，8.22(t，1H)，7.60(m，2H)，7.38(m，3H)，6.96(d，2H)，4.80(d，
2H)，4.11(d，2H)，3.16(s，3H)，3.13(s，3H)，1.85(s，3H)。FAK IC50：0.0006μM

[0794] 实施例6

[0795] 制备N-(3-((2-(4-(羟基甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(6)

[0796]

[0797] 步骤1.(4-(4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯基)甲醇(C7)的制备：

[0798]

[0799] 步骤1.以与实施例1的步骤3中所述用于制备C3者相似的方式来制备C7，不同之处在于使用4-氨基苄醇(2.4g，19mmol)来代替C2。当反应完成时，将反应混合物浓缩
并溶解于EtOAc中。将得到的溶液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将得到的茶色固体用乙醚和少量EtOAc研磨，过滤并浓缩，以提供作为茶色固体的C7。产量：2.98g，50％产+ 1
率。MS304.1。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：10.61(s，1H)，8.76(s，1H)，7.59(d，2H)，7.26(d，
2H)，5.10(bs，1H)，4.43(s，2H)。

[0800] 步骤2.以与实施例1的步骤4中所述用于制备化合物1者相似的方式来制备化合物6，不同之处在于使用C7(2.5g，8.2mmol)代替C3。当反应完成时，将反应混合物浓缩并溶解于EtOAc中。将得到的溶液用水、盐水洗涤，并经MgSO4干燥并浓缩。将得到的固体用热EtOAc研磨，并将混合物冷却到0℃并过滤，以提供作为白色固体的6。产量：2.94g，+ 1
74％产率。MS483.4。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：9.50(s，1H)，8.41(d，1H)，8.22(s，1H)，
7.62(d，1H)，7.55(t，1H)，7.36(m，3H)，6.99(d，2H)，4.98(t，1H)，4.76(d，2H)，4.32(d，2H)，
3.13(s，3H)，3.11(s，3H)。FAK IC50：＜0.000595μM(表1，实施例319)

[0801] 实施例7

[0802] 制备N-(3-((2-(4-(氯甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(7)

[0803]

[0804] 将6(800mg，1.66mmol)在DCM(5mL)中的悬浮液冷却到0℃，并用亚硫酰氯(0.266ml，3.65mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液处理。使反应混合物温暖到25℃，并于25℃搅拌20小时。然后将反应混合物用DCM处理，并用水(2x)洗涤。收集水层，并用DCM洗涤。
然后将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，以提供作为白色固体的7。产量：668mg，
1
80％产率。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：6.68(s，1H)，8.45(d，1H)，8.28(s，1H)，7.64(m，2H)，
7.42(m，3H)，7.14(d，2H)，4.82(d，2H)，4.66(s，2H)，3.17(s，3H)，3.15(s，3H)。FAK IC50：
0.00155μM(表1，实施例348)

[0805] 实施例8

[0806] 制备N-(3-((2-(4-((1，3-二羟基丙-2-基氨基)甲基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(8)

[0807]

[0808] 将7(100mg，0.200mmol)、2-氨基-1，3-丙二醇(90.9mg，0.998mmol)、氢氧化钠(7.98mg，0.200mmol)和2-丙醇(0.5mL)的混合物加热至回流。30分钟后，将混合物冷却，用DCM处理，并用水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。然后将得到的残余物通过柱色谱纯化(硅胶；以含有NH4OH的6％MeOH/DCM洗脱)，合并含有产物的洗脱液并浓缩，以+ 1提供作为白色固体的8。产量：60.9mg，55％产率。MS556.2。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ：
9.48(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，7.59(m，2H)，7.34(m，3H)，6.99(d，2H)，4.75(d，2H)，
4.35(t，2H)，3.58(s，2H)，3.34(m，4H)，3.12(s，3H)，3.09(s，3H)，2.45(m，1H)。FAK IC50：
＜0.000595μM(表1，实施例389)

[0809] 实施例9

[0810] 制备3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸叔丁酯(9)

[0811]

[0812] 步骤1.制备3-({4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸叔丁酯(C8)

[0813]

[0814] 将嘧啶 (24.8g，115mmol)在叔丁醇 (150mL)和DCE(150mL)中的溶液用ZnBr2(25.8g，115mmol)处理，并将得到的混合物于25℃搅拌直到所有ZnBr2溶解。将得到的溶液冷却到0℃，并用苯胺(22.13g，115mmol)以滴加方式处理。然后将得到的棕色混合物用DIEA(40.1mL，230mmol)以滴加方式处理。使混合物温暖到25℃，并在N2气氛下搅拌16小时。将混合物浓缩，并将得到的残余物悬浮在MeOH中。收集得到的白色固体，以提供作为- 1
白色固体的C8。产量：22.7g，53％产率。APCI m/z 371.8/373.8(M)；H NMR(d6-DMSO)δ：
10.84(bs，1H)，8.85(s，1h)，8.37(bs，1H)，7.92(d，J＝7.8Hz.，1h)，7.62(d，J＝7.8Hz.，
1H)，7.48(t，J＝7.8Hz.，1H)，1.56(s，9H)ppm.

[0815] 步骤2.将叔丁醇(20.0mL)、DCE(20.0mL)和DIEA(3.13mL，18.0mmol)的溶液用C8(5.60g，15.0mmol)和B5(5.02g，15.0mmol)处理，并将得到的混合物于80℃在氮气氛下搅拌16小时。将混合物冷却到25℃并浓缩。得到的残余物在EtOAc和1N氢氧化钠之间分
配，收集有机相。将水层用EtOAc萃取，并将合并的有机相经MgSO4干燥并过滤。将得到的滤液减压浓缩，并将得到的残余物用热EtOAc研磨，以提供作为白色固体的9。产量：7.83g，+
95％产率。LC/MS(标准)25°＝3.0min.，m/z 553.6(MH)。HPLC(FAK1)25°＝8.14min。
1
H NMR(d6-DMSO)δ：.9.75(bs，1H)，8.44(d，J ＝ 5.2Hz.，1H)，8.29(s，1H)，8.05(bs，
1H)，7.82(d，J＝ 7.8Hz.，1H)，7.60(t，J ＝ 5.7Hz.，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.17(t，J ＝
5.7Hz，1H)，4.82(d，J＝5.7Hz.，2H)，3.16(s，3H)，3.13(s，3H)，1.51(s，9H)ppm。FAK IC50：
0.0006μM

[0816] 实施例10

[0817] 制备3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酸三氟乙酸盐(10)

[0818]

[0819] 将9(7.83g，14.1mmol)在DCE(30.0mL)中的溶液冷却到0℃，并用TFA(45.0mL)缓慢处理。将得到的橙棕色溶液缓慢温暖到25℃并在N2气氛下搅拌4小时。然后将混合物浓缩，并将得到的残余物用EtOAc处理。过滤收集得到的白色固体，并用EtOAc洗涤，以提+
供三氟乙酸盐形式的10。产量：7.24g，84％产率。APCI m/z 496.8(MH)，HPLC(FAK1)25°
1
＝ 5.29min.，H NMR(d6-DMSO)δ：9.82(bs，1H)，8.44(d，J ＝ 5.2Hz.，1H)，8.29(s，1H)，
8.08(bs，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz.，1H)，7.60-7.38(m，4H)，7.17(t，J＝5.7Hz，1H)，4.82(d，J＝5.7Hz.，2H)，3.16(s，3H)，3.13(s，3H)ppm。FAK IC50：0.0006μM

[0820] 实施例11

[0821] N-环丙基-3-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺(11)的制备

[0822]

[0823] 使载有碳二酰胺(carbodiimide)的聚合物(PS-CDI)(0.326mmol)在乙腈(500μL体积)中膨胀。将得到的悬浮液用10(100mg，0.164mmol)和DIEA(29μL，0.164mmol)处
理。然后将得到的溶液用环丙胺(19μL，0.164mmol)处理。然后将得到的悬浮液在摇动板上混合16小时。然后将混合物过滤，并用在氯仿中的10％MeOH洗涤固体。将合并的滤液
减压浓缩，并将得到的残余物经过二氧化硅纯化(99∶1∶0.1CHCl3∶CH3OH∶NH4OH)，以提供作为白色泡沫的11。产量：14.3mg，16％产率。LC保留时间(标准)＝2.1min.，m/z + 1
536.2(MH)；H NMR(CD3OD)δ：.8.42(d，J＝7.8Hz.，1H)，8.20(s，1h)，7.97(t，J＝7.8Hz.，
1H)，7.81(d，J＝ 7.8Hz.，1H)，1.68(d，J ＝ 7.8Hz.，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.26(t，J ＝
7.8Hz.，1H)，4.94(s，2H)，3.23(s，3H)，3.14(s，3H)，2.82(m，1H)，0.79(m，2h)，0.60(m，2H)ppm。FAK IC50：0.00186μM

[0824] 实施例12

[0825] 制备N-(3-((2-(4-(1-羟乙基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(12)

[0826]

[0827] 步骤1.N-(3-((2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)甲基)吡啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(C9)

[0828]

[0829] B5和三氟乙醇(120mL)的溶液用三乙胺(TEA)(16.6mL)处理，并于25℃搅拌1小时。在单独的反应烧瓶内，2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(13.2g，60.8mmol)和三氟乙醇(120mL)的溶液被冷却到-45℃。然后将该2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶冷溶液用含有B5
的溶液以滴加方式处理，并于-45℃搅拌2小时。使混合物温暖到25℃，将其于25℃搅拌约
20小时。然后将反应混合物浓缩并冷却到0℃。得到的白色混合物用EtOAc(15ml)稀释，
并通过过滤收集固体。然后用水和EtOAc洗涤白色固体，得到C9。产量：0.7g，45％产率。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：.3.07(s，3H)，3.29(s，3H)，4.68(d，2H)，7.39(m，1H)，7.72(d，
1H)，8.40(s，1H)，8.50(t，1H)；ESI-MS：396.0(MH+).

[0830] 步骤2.C9(0.253mmol)和无水DMSO(0.5ml)的溶液用1-(4-氨基苯基)乙醇(0.277mmol)处理，然后用磷酸氢二钾(0.746mmol)处理。将混合物于100℃搅拌1.5天，并用额外的1-(4-氨基苯基)乙醇(0.583mmol)处理。混合物于100℃搅拌15小时，并浓缩。
得到的残余物首先通过柱色谱(硅胶；10％(NH4OH/MeOH)/CH2Cl2)、然后通过以5％MeOH/CH2Cl2展开的制备薄层色谱纯化，得到12。产量：13.6mg，10.8％产率。1H NMR(CD3OD)δ：
8.39(d，1H)，8.13(s，1H)，7.73(d，1H)，7.33(m，3H)，7.14(d，2H)，4.87(s，2H)，4.72(q，1H)，
3.17(s，3H)，3.10(s，3H)，1.37(d，3H)％产率。MS：m/z497(MH+).

[0831] 实施例13

[0832] 2-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺甲酸盐(13)的制备

[0833]

[0834] 4-氨基-2-氟苯甲酰胺(1.5当量，189μM)在2-丙醇(1.0mL)中的混合物用C9(1当量，130μM)处理，随后用三氟乙酸(2.7当量，341μM)处理，并且在密封的小瓶中于
100℃搅拌约20小时。然后将该混合物冷冷却到25℃，用DMSO处理，过滤，并在Shimadzu上使用反相对称C-8柱、使用20-80％B、以40ml/min洗脱10分钟(A：在水中的0.1％甲
酸，B：在乙腈中的0.1％甲酸)，得到作为奶油色固体的13的甲酸盐。产量：17.5mg，27％产率。LC-MS M+1＝514。NMR(d6-DMSO)δ：.3.13(6H，s)，4.81(2H，s)，7.30-7.40(6H，m)，
7.41-7.73(2H，m)，8.3(1H，s)，8.41(1H，s)，9.96(1H，s)。FAK IC50：＜0.000595μM(表1，实施例320)

[0835] 实施例14

[0836] 3-氟-4-({4-[({2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)苯甲酰胺甲酸盐(14)的制备

[0837]

[0838] 以类似于实施例13所述用于制备13的方式制备化合物14，不同之处在于使用4-氨基-3-氟苯甲酰胺(1.5当量/189μM)代替4-氨基-2-氟苯甲酰胺，以提供作
为奶油色固体的14的甲酸盐。产量：26mg，37％产率。LC-MS M+1＝514。NMR(d6-DMSO)
δ：.2.98(3H，s)，3.09(3H，s)，4.65(2H，s)，7.35-7.66(7H，m)，7.87(1H，s)，8.23(1H，s)，
8.38(1H，s)，9.19(1H，s)。FAK IC50：＜0.000595μM(表1，实施例322)

[0839] 实施例15

[0840] 4-(4-{[(3-甲磺酰基-甲基-氨基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺(15)的制备

[0841]

[0842] 步骤1.B20(0.3mmol)、B2(0.3mmol)和二异丙基乙胺(0.9mmol)在1∶1(v∶v)DCE/tBuOH中的悬浮液于80℃混合9小时。使该混合物冷却到25℃，将其于25℃混合20小
时。然后将该混合物用9∶1(v∶v)乙醚/乙醇处理。收集固体并用水洗涤，以得到15。
1
产量：0.23mmol，78％产率。HPLC(KDC 10_90)3.526min。H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm
9.83(s，1H)，8.69(d，J＝2.59Hz，1H)，8.58(d，J＝2.59Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.20(d，J＝
4.67Hz，1H)，7.58-7.70(m，3H)，7.41(t，J＝5.18Hz，1H)，5.00(d，J＝5.18Hz，2H)，3.23(s，
3H)，3.20(s，3H)，2.75(d，J＝4.15Hz，3H)。FAKIC50：＜0.000595μM(表1，实施例317)[0843] 实施例15A

[0844] 4-(4-{[(3-甲磺酰基-甲基-氨基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-5-(三氟甲基)-嘧啶-2-基氨基)-N-甲基-苯甲酰胺盐酸盐(15A)的制备

[0845]

[0846] 步骤1.B20(26.3mmol)、B2(28.9mmol)和二异丙基乙胺(105mmol)的悬浮液在1∶1的DCE∶tBuOH(80mL)中混合，在密封烧瓶中加热到88℃并保持1.5小时。混合物
变为绿色并沉淀出固体。将悬浮液用Et2O/EtOH(10∶1)稀释并过滤得到10.1g白色固体
(75％)。将8g该产品在400mL MeOH中浆化，并向混合物中加入18mL在二氧六环中的4.0M HCl。将其于室温搅拌1小时，然后过滤获得作为米色固体HCl盐的15A(～定量产率)。
1
H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.75(d，J＝3.74Hz，3H)，3.18(m，6H)，5.01(d，J＝4.98Hz，
2H)，7.52(d，2H)，7.67(d，J ＝ 8.72Hz，2H)，7.98(br.s.，1H)，8.29(d，J ＝ 4.15Hz，1H)，+ -
8.42(s，1H)，8.59(d，1H)，8.68(d，1H)，10.38(s，1H)。ESI-MS：511.1(MH)，509.2(M-H)。FAK IC50：0.00179μM(表1，实施例318)

[0847] 实施例16-415

[0848] 通过上面在具体实施方式中描述的以及如实施例1-15A中所述的方法制备实施例15-415中的化合物16-415(见表1)。这些反应中所用的胺是通过商业途径获得并原样
使用的(used as received)、如上面所述用于化合物B1-B20般或如在实施例1-15A中所述般制备并原样使用的、或通过本领域技术人员已知用于胺的一般合成方法来制备的。除非另外指明，具有手性中心的化合物作为外消旋混合物制备。

[0849] 表1还包含化合物16-415的生物激酶抑制(IC50值)。

[0850] 本发明并非被限制在本文所述具体实施方式的范围内。事实上，对本领域技术人员来说，从前文的描述和所附的附图可显而易见地得知除本文所述者之外的本发明的各种修改。这种修改意图落入所附权利要求的范围内。

[0851] 表1.对FAK激酶的IC50值

[0852]

[0853]

[0854]

[0855]

[0856]

[0857]

[0858]

[0859]

[0860]

[0861]

[0862]

[0863]

[0864]

[0865]

[0866]

[0867]

[0868]

[0869]

[0870]

[0871]

[0872]

[0873]

[0874]

[0875]

[0876]

[0877]

[0878]

[0879]

[0880]

[0881]

[0882]

[0883]

[0884]

[0885]

[0886]

[0887]

[0888]

[0889]

[0890]

[0891]

[0892]

[0893]

[0894]

[0895]

[0896]

[0897]

[0898]

[0899]

[0900]

[0901]

[0902]

[0903]

[0904]

[0905]

[0906]

[0907]

[0908]

[0909]

[0910]

[0911]

[0912]

[0913]

[0914]

[0915]

标题	发布/更新时间	阅读量
睡莲降糖茶及其制备方法	2020-05-26	572
肾脏替代治疗的减少率或Kt/V值的测定方法及用于实现该方法的仪器	2020-05-19	137
一种连续肾脏替代治疗装置	2020-05-12	701
具有交互式操作者指令及控制系统的模块化血液滤过设备	2020-05-23	128
双流吸附剂盒	2020-05-22	536
一种对糖尿病肾病患者3年内进入到肾脏替代治疗风险预测的方法	2020-05-18	830
多功能腹透机	2020-05-24	599
一种抗凝专用血滤置换液	2020-05-27	556
一种养肾方及其生产方法	2020-05-19	259
肾脏替代治疗控制血流量和透析液流量的装置	2020-05-17	739

用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物

用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物

背景技术

发明内容

具体实施方式

该功能需要专业版企业版VIP权限，您可以：