使用帕罗西汀治疗体温调节障碍的方法
阅读：726发布：2020-05-17
专利汇可以提供使用帕罗西汀治疗体温调节障碍的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种 治疗 患有体温调节障碍的患者的方法，所述体温调节障碍特别是与由于自然发生的绝经期(无论男女)或者由于化学或手术原因所致的绝经的 激素 变化相关的 潮热 和潮红。该方法也应用于治疗与破坏体温正常激素调控的 疾病 状态相关的潮热，潮红或盗汗。，下面是使用帕罗西汀治疗体温调节障碍的方法专利的具体信息内容。
1、一种治疗患有体温调节障碍的患者的方法，其包括给予所述患者任何多 晶型形式的选自帕罗西汀、其药学可接受的盐、水合物或溶剂合物及其混合物 的化合物；所述化合物是基于帕罗西汀部分的量，该量是至少约0.1mg/日到至 高少于帕罗西汀抗抑郁治疗的有效量。
2、权利要求1的方法，其中所述化合物以至少0.5mg/日的量给药。
3、权利要求1的方法，其中所述化合物以至少1mg/日的量给药。
4、权利要求1的方法，其中所述化合物以至少2mg/日的量给药。
5、权利要求1的方法，其中所述化合物以至少4mg/日的量给药。
6、权利要求1的方法，其中所述化合物以不多于约9.5mg/日的量给药。
7、权利要求1的方法，其中所述化合物以不多于约9mg/日的量给药。
8、权利要求1的方法，其中所述化合物以不多于约8.5mg/日的量给药。
9、权利要求1的方法，其中所述化合物以不多于约8mg/日的量给药。
10、权利要求1的方法，其中所述化合物以选自2mg/日、2.5mg/日、3mg/ 日、3.5mg/日、4mg/日、4.5mg/日、5mg/日、5.5mg/日、6mg/日、6.5mg/日、 7mg/日、7.5mg/日、8mg/日、以及8.5mg/日的量给药。
11、权利要求1的方法，其中所述体温调节障碍是选自女性绝经期相关的 激素变化、男性绝经期相关的激素变化、化学原因导致的激素变化、手术原因 导致的激素变化、激素破坏的疾病状态、及其任何组合的状态的结果。
12、权利要求1的方法，其中所述体温调节障碍是选自潮热、潮红、盗汗 及其组合的状态。
技术领域
[0003]本发明涉及一种治疗患有体温调节障碍的患者的方法，所述体温调 节障碍特别是与由于自然发生的绝经期(无论男女)或者由于化学或手术原因 所致的绝经的激素变化相关的潮热和潮红。该方法也应用于治疗与破坏体温正 常激素调控的疾病状态相关的潮热，潮红，或盗汗。该发明进一步地涉及帕罗 西汀或其盐的使用。
背景技术
[0004]潮热或潮红最通常见于进入绝经期过程中的女性中，但也见于经受 手术或化学原因导致的绝经女性中。它们也见于(较不常见地)经受所谓“男 性绝经期”或经受激素阻断治疗(hormonal ablative therapy)的男性中。潮热和 潮红与体温调节功能的激素调控的破坏有关。另外，破坏体温调节功能的正常 激素调控的疾病状态也导致这种潮热和潮红。
[0005]过去，主要因为已知雌激素水平的显著波动，具有这种体温调节障 碍的围绝经期和绝经期后的女性的首选疗法是激素替代疗法。但是，许多女性， 特别那些具有乳腺癌病史或具有乳腺癌高危发生因素的，不愿意或将不接受激 素替代疗法。最近，5-羟色胺能化合物(例如5-羟色胺受体再摄取抑制剂)以 及去甲肾上腺素类化合物(特别是去甲肾上腺素摄取抑制剂)，在治疗男性和女 性的潮热或潮红中，已有某种程度的研究。Berendsen；Hypothesis，The role of Serotonin in hotflushes；Maturitas 36(2000)155-164讨论了神经递质，雌激素， 以及药物舍曲林和文拉法辛的作用。
[0006]US 2006-0100263涉及比西发定和另一种治疗潮热的药物的组合。帕 罗西汀是所提到的适用于联合疗法的“其他”药物中的一种。US 2006-0020015 要求保护去甲肾上腺素再摄取抑制剂联合5-羟色胺再摄取抑制剂的组合应用。 ‘015申请也提到了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂已在潮热中被临床评估，并且 特别地提到，在WO 9944601的内容中提到过氟西汀。US 2006-0020014和US 2004-0130987也有类似的公开。US 2004-1052710提到5-羟色胺能再摄取抑制剂 联合去甲肾上腺素再摄取抑制剂在治疗血管舒缩症状(潮热和潮红所属的种类) 中的应用，其中特别地提到帕罗西汀是一种可能的5-羟色胺再摄取抑制剂。US 2002-0042432(现在是US 6,369,051)要求保护雌激素样物质与一种选择性5- 羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)的联合，并且帕罗西汀作为一种潜在的用于要求 保护的发明中的SSRIs被特别地提到。
[0007]另外，舍曲林(另一种SSRI)在Trott，等An Open Tial of Sertraline for Menopausal Hot Flushes：Potential Involvement of Serotonin in Vasomotor Instability；Del.Med.Jrl，1997年9月，第69卷，第9期，481-482以及Roth 等；SERTRALINE RELIEVES HOT FLASHES SECONDARY TO MEDICAL CASTRATION AS TREATMENT OF ADVANCED PROSTATE CANCER； Psycho-Oncology 7∶129-132(1998)中被发现在潮热中作为独立疗法，一定程 度上有效。US 6,498,184讨论了选择性5-HT2C(一种5-羟色胺受体亚型)激动 剂在治疗潮红中的作用。US 2004-0092519涉及瑞波西汀(一种选择性去甲肾上 腺素再摄取抑制剂，即NARI)在治疗潮热/潮红(hot flaushes)中的应用。最后， Stearns等；A pilottrial assessing the efficacy of paroxetine hydrochloridein controlling hot flashes in breast cancer survivors；Annals of Oncology 11：17-22，2000 报道了10mg和20mg日剂量的帕罗西汀盐酸盐在控制女性潮红的单独疗法中 的研究。
[0008]虽然上述公开提到了SSRIs联合其他治疗潮红的药物，或特别地帕 罗西汀联合其他药物，或甚至帕罗西汀作为治疗潮红的单独疗法的应用，但所 有这些参考文献仅仅提及帕罗西汀的剂量在每日10mg或更多，并且一般地在 每日20-50mg的范围内。唯一的例外是US 6,369,051，其提到SSRI/雌激素样物 质联合用法中的SSRI成分的一个大剂量范围，其中SSRI剂量以0.1-500mg/日 给予；优选1-200mg/日，特别优选20-50mg/日。但是这种应用是联合雌激素的。 因此，一般来说SSRI的抗抑郁疗法剂量被一般地指明，或者该范围是如此之大， 以至于没有有效地给出任何有关特定剂量的真正教导。
[0009]一般认为在SSRIs(包括帕罗西汀)的典型抗抑郁疗法剂量下，会 出现患者可能不愿忍受的严重副作用。患有绝经期潮热的女性由于副作用以及 不愿使用一般视为抑郁的治疗，而不愿使用抗抑郁药的抗抑郁剂量。另外，具 有多重其他药物治疗的患者，特别是癌症治疗或癌症存活者一般不愿有其他必 须应付的医疗问题。对愿意忍受其他方面副作用的大多数患者而言的简单的副 作用，对于那些不得不应付从其他症状来的多重药物疗法的患者而言其可能是 无法抵抗的。因此，存在使潮红和潮热的体温调节障碍以及其他体温调节的血 管舒缩破坏获得缓解、同时使上述治疗剂相关的副作用和危险最小化的需求。
[0010]帕罗西汀是一种在药学和专利文献中被清楚表征的分子。其化学制 备过程在US 4,861,893；US 6,172,233；US 6,326,496；US 6,433,179；US 6,541,637； US 6,686,473；US 6,716,985；US 6,881,845；US 6,900,327；以及US 6,956,121 仅举几例，中公开了细节。已知存在多种溶剂化物和多晶型物，包括多种水合 物，无水合物，异丙醇化物，乙醇化物，等，无定形物以及多晶型物，例如公 开于US 4,721,723；US 5,039,803；US 5,672,612；US 5,872,132；US 5,900,423； US 6,080,759；US 6,133,277；US 6,436,956；US 6,440,459；以及US 6,638,948， 以及其它。多种药物剂型从前述专利和US 5,955,475；US 6,113,944；US 6,645,523；US 6,660,298；以及US 6,699,882和其他的举例中获知。一些帕罗西 汀衍生物公开于US 6,063,927中。US 6,440,459以及US 2004/0143120公开了帕 罗西汀马来酸盐以及从帕罗西汀马来酸盐制备帕罗西汀盐酸盐。US 2002/0193406；US 2002/0035130；以及US 2001/0023253特别地公开了甲磺酸 盐，但也有许多其他盐。US 2002/0090394公开了帕罗西汀的控释组合物。帕罗 西汀也被指出具有广泛的治疗作用，从作为抗抑郁药的应用(US 4,007,196)到 神经和精神疾病，(US 5,470,846)到CNS疾病(US 5,985,322)到尼古丁戒断， 经前期症状，创伤后应激障碍，海洛因成瘾的治疗等等。每一篇前述专利的公 开内容这里都引入(整体上)作为参考。发明目的
[0011]因此，本发明的目的是为患有体温调节障碍的患者提供一种帕罗西 汀的剂型，其适于给予0.1mg/日到少于帕罗西汀抗抑郁的每天有效剂量。
[0012]本发明的另一目的是为患有体温调节障碍的患者提供一种帕罗西汀 的剂型，其适于给予0.1mg/日到少于10mg/日。
[0013]本发明还有另一目的是为患有体温调节障碍的患者提供一种使用帕 罗西对该病的治疗，其基本上避免了大多数和/或基本上降低了一般由帕罗西汀 抗抑郁有效量产生的副作用。
[0014]本发明更进一步的目的对于那些本领域技术人员来说将会是显而易 见的。发明概述
[0015]前述目的通过提供一种治疗体温调节障碍的治疗方法来实现，该方 法使用帕罗西汀的游离碱或其药学上可接受的盐，以其无水合物，水合物，或 溶剂合物的形式，以前述任何一种的任何非晶形或任何晶型多晶型的形式，其 剂量为约0.1mg/日到至高少于抗抑郁治疗有效剂量的帕罗西汀。附图概述
[0016]不适用发明详述
[0017]本发明是一种治疗体温调节障碍的治疗方法，该方法使用帕罗西汀 的游离碱或其药学上可接受的盐，以其无水合物，水合物，或溶剂合物的形式， 以前述任何一种的任何非晶形物或任何结晶的多晶型物的形式，其剂量为约0.1 mg/日到至高少于抗抑郁治疗有效剂量的帕罗西汀。本发明也是帕罗西汀以少于 其作为有效抗抑郁药的量的剂型。
[0018]对本发明来说，帕罗西汀可以是游离碱或任何其药学上可接受的盐 的形式。药学上可接受的盐包括，但不限于，氢卤酸盐(例如盐酸盐，氢溴酸 盐，氢碘酸盐)，硫酸盐(例如硫酸盐，硫酸氢盐)，磷酸盐(例如，单，二， 或三碱式磷酸盐)，草酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，巴莫酸盐，柠檬酸盐，碳 酸盐，碳酸氢盐，马来酸盐，苹果酸盐，延胡索酸盐，以及在前面的0010段中 指明的专利参考文献中提出的许多其他盐。优选地，帕罗西汀以游离碱，盐酸 盐，或甲磺酸盐或其混合物存在。最优选地，帕罗西汀以盐酸盐或甲磺酸盐存 在。本发明使用的帕罗西汀可以是无水合物，半水合物，一水合物，或更多水 合物的形式。本发明使用的帕罗西汀也可以是无定形物或晶体，配方者的选择 取决于所需要的配方和溶出特性。晶体形式具有更好的稳定性，但是无定形物 形式具有更快的溶出曲线。
[0019]剂量是从约0.1mg/日到至高少于帕罗西汀的抗抑郁有效量(基于游 离碱，无水合物)；优选地至高约9.5mg/日。优选地帕罗西汀可以以至少0.5mg/ 日，更优选地至少1mg/日，还更优选地至少2mg/日，甚至更优选地至少4mg/ 日，到至高优选地不多于约9mg/日，更优选地不多于约8.5mg/日，还更优选地 不多于8mg/日的量给药以实现发明。特别地适于本发明的其他非限制性剂量包 括2mg/日，2.5mg/日，3mg/日，3.5mg/日，4mg/日，4.5mg/日，5mg/日，5.5 mg/日，6mg/日，6.5mg/日，7mg/日，7.5mg/日，8mg/日，以及8.5mg/日。
[0020]本发明应用于体温调节障碍以及特别对于例如(不限于)潮红，潮 热，盗汗等状况的治疗，无论是否涉及绝经期(女性或男性)，围绝经期，激素 阻断治疗(包括但不限于，抗雌激素疗法以及抗雄激素疗法)，使用其他抗雌激 素或抗雄激素或干扰体温调节功能的化学物质或治疗剂的疗法，手术过程(例 如但不限于，阉割，子宫切除术，卵巢切除术等)，以及干扰正常体温调节功能 的疾病状态。最优选地，本发明是针对女性围绝经期和绝经后潮热，潮红和盗 汗的治疗，无论这些症状是起因于年龄，治疗导致的绝经，或手术导致的绝经。 本发明也优选地针对男性潮热，潮红和盗汗的治疗，无论这些症状是起因于年 龄，化学阉割(castration)，激素阻断治疗，或手术阉割。实施例
[0021]下述非限制性实施例仅为举例说明本发明的多种具体实施方式而给 出并且未以任何方式限制本发明。实施例1
[0022]如下所述，给予患有与绝经期相关的潮热的女性以帕罗西汀(基于 游离碱非溶剂合物，无水合物)： 帕罗西汀的形式 剂量 帕罗西汀的形式 剂量 盐酸盐 1.0 甲磺酸盐 1.0 盐酸盐 2.0 甲磺酸盐 2.0 盐酸盐 3.0 甲磺酸盐 3.0 盐酸盐 4.0 甲磺酸盐 4.0 盐酸盐 5.0 甲磺酸盐 5.0 盐酸盐 6.0 甲磺酸盐 6.0 盐酸盐 7.0 甲磺酸盐 7.0 盐酸盐 8.0 甲磺酸盐 8.0 盐酸盐 9.0 甲磺酸盐 9.0 盐酸盐 9.5 甲磺酸盐 9.5
几天到几周后，症状转佳。
实施例2
几天到几周后，症状转佳。
实施例2
[0023]如下所述，给予患有与绝经期相关的潮热的女性以帕罗西汀(基于 游离碱非溶剂合物，无水合物)： 帕罗西汀盐酸盐 的形式 剂量 帕罗西汀盐酸盐 的形式 剂量 帕罗西汀盐酸盐 的形式 剂量 无水合物 1.0 半水合物 1.0 一水合物 1.0 无水合物 2.0 半水合物 2.0 一水合物 2.0 无水合物 3.0 半水合物 3.0 一水合物 3.0 无水合物 4.0 半水合物 4.0 一水合物 4.0 无水合物 5.0 半水合物 50 一水合物 50 无水合物 6.0 半水合物 6.0 一水合物 6.0 无水合物 7.0 半水合物 7.0 一水合物 7.0 无水合物 8.0 半水合物 8.0 一水合物 8.0 无水合物 9.0 半水合物 9.0 一水合物 9.0 无水合物 9.5 半水合物 9.5 一水合物 9.5
几天到几周后，症状转佳。
所涉及申请的交叉引用
几天到几周后，症状转佳。
所涉及申请的交叉引用
[0002]不适用
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