病毒的黄病毒科由三个属组成：瘟病毒属(pestivirus)、黄病毒属(flavivirus) 和肝病毒属(hepacivirus)(肝炎C病毒)。在这些属中，黄病毒属和肝病毒属代表 人类的重要病原体并且在全世界流行。38种黄病毒与人类疾病有关，包括登革热病 毒、黄热病毒和口本脑炎病毒。黄病毒会引起一系列急性发热疾病和脑炎与出血性 疾病。当前，肝病毒感染世界人口的大约2到3％并引起导致慢性肝病、肝硬化、 肝细胞癌和肝功能衰竭的持续感染。人类瘟病毒尚未像动物瘟病毒一样广泛特征 化。然而，血清学检查显示相当多的曝光于人类中的瘟病毒。若干疾病中已牵涉到 人类瘟病毒感染，包括(但可能不限于)：先天性脑损伤、婴幼儿胃肠炎和人类免 疫缺陷性病毒(HIV)阳性患者的慢性腹泻。1-6
当前尚无预防或治疗瘟病毒或黄病毒感染的抗病毒药物。对于肝病毒(即肝炎 C病毒(HCV))感染，干扰素α(IFN)是当前在美国仅有的经批准药物。HCV是输 血后肝炎和散发性非A、非B型肝炎的主要病原体。HCV感染隐匿于很大部分慢 性感染(和有传染性)的携带者中，其可能无临床症状许多年。
目前，慢性HCV的仅有的可接受治疗是干扰素(IFN-α)并且这需要至少6 个月的治疗和/或病毒唑(ribavirin)，病毒唑可抑制被感染细胞中的病毒复制并且 也可改善一些人的肝功能。
IFN-α属于天然存在的小蛋白科并具有特征生物学效应，如抗病毒、免疫调节 和抗肿瘤活性，其由大多数动物有核细胞响应若干疾病，特别是响应病毒感染而产 生和分泌。IFN-α是生长和分化的重要调节剂，其会影响细胞通讯和免疫控制。然 而，用干扰素治疗HCV的长期功效是有限的，响应率为约25％。另外，用干扰素 治疗HCV常伴有不利的副作用，如疲劳、发热、寒冷、头痛、肌痛、关节痛、轻 度脱发、精神病效应及相关病症、自体免疫现象及相关病症和甲状腺功能障碍。
病毒唑(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是肌苷5′-单磷酸脱氢酶 (IMPDH)抑制剂，其增强IFN-α在HCV治疗中的功效。尽管引入病毒唑，但超 过50％的患者用当前干扰素α(IFN)和病毒唑的标准疗法仍未消除病毒。至此， 慢性肝炎C的标准疗法已经改变为PEG-IFN外加病毒唑的组合。然而，许多患者 仍然具有显著的副作用，主要涉及病毒唑。病毒唑在当前推荐剂量下治疗的10-20％ 患者中会引起显著溶血作用，并且此药会导致畸形并具有胚胎毒性。
采取其它方法来抗病毒。这些方法包括例如：施加用于抑制HCV复制的反义 寡核苷酸或核糖酶。此外，可直接抑制HCV蛋白和妨碍病毒复制的低分子量化合 物被认为是控制HCV感染的有吸引力的策略。NS3/4A丝氨酸蛋白酶、核糖核酸 (RNA)解螺旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶被认为是新药的潜在目标。7，8
Devos等人9描述嘌呤核苷和嘧啶核苷衍生物和其用作HCV RNA复制的抑制 剂。Sommadossi等人10描述1′，2′或3′-改性核苷和其用于治疗被HCV感染的宿主。 Carroll等人11，12描述作为RNA依赖性RNA病毒聚合酶抑制剂的核苷。考虑到HCV 和病毒的黄病毒科的其它成员在全世界的流行程度，强烈需要用于治疗黄病毒科病 毒的新颖有效药物。本发明提供用于治疗所述感染的化合物。

本发明涉及用于治疗至少部分由黄病毒科病毒的一个成员(如HCV)介导的 哺乳动物病毒感染的新颖化合物。本发明的化合物特定地由式I表示：

其中：
W是CH或N；
R选自由下列各基团组成的群组：氢、(C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10) 环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10)烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、 经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取 代杂芳基和-NR12R13，
其中R12和R13各独立选自由下列各基团组成的群组：(C1-C10)烷基、经取代 (C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10)烯基、经取代(C2-C10) 烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代 芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或R12和R13连同与其结合的氮原子可视情况连接 起来形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
Z选自由下列各基团组成的群组：
(a)-C(＝O)OR7，其中R7选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代 烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取 代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
(b)-C(＝O)NR8R9，其中R8和R9独立选自由下列各基团组成的群组：氢、烷 基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂 芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，或者R8和R9连同与其侧接的氮原 子形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基；
(c)四唑基或-C(O)NHS(O)2R4，其中R4选自由下列各基团组成的群组：烷基、 经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
(d)-C(X)-N(R3)CR2R2’C(＝O)R1，其中X选自由＝O、＝S和＝NR11组成的群组， 其中R11是氢或烷基，R1选自由-OR7和-NR8R9组成的群组；
其中R7、R8和R9如上所定义；
R2和R2’各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、 经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂 芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，
或者，所定义的R2和R2’连同与其侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代环烷 基、杂环基或经取代杂环基，
又或者，R2或R2’之一是氢、烷基或经取代烷基，且另一个连同与其侧接的碳 原子与R7及与其侧接的氧原子或R8及与其侧接的氮原子连接起来形成杂环基或经 取代杂环基；
R3选自由氢和烷基组成的群组或当R2和R2’不一起形成环以及当R2/R2’和R7 或R8不连接起来形成杂环基或经取代杂环基时，则R3连同其所侧接的氮原子可与 R2和R2’之一一起形成杂环基或经取代杂环基环基；
HET是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被(Y)q取代的选自芳环、环烷基环、 环烯基环、杂环或杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为所述双环中至少一 个6元环是杂环或杂芳环或所述双环为萘环；
Y各独立选自由下列各基团组成的群组：卤基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、 经取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、经取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧 基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、 -C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上 所定义；
其中R7如上所定义，并且R14和R15各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、 (C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或R14和R15连同与其结合的 氮原子可视情况连接起来形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
n是等于0、1或2的整数；
q是等于1、2或3的整数；
和其医药上可接受的盐或互变异构体。
在一个较佳实施例中，n是0(即Z是氢)。
在另一个较佳实施例中，n是1或2；n更佳是1。
当n不是0时，较佳的Z基团属于若干实施例。例如，在一个较佳实施例中， Z是1H-四唑-5-基或-COOR7，其中R7如上所定义。在此实施例的一个特别较佳方 面，Z选自由1H-四唑-5-基、-C(＝O)OH和-C(＝O)OR″组成的群组，其中R″是(C1-C6) 烷基并特别为(C1-C2)烷基。进一步对于此实施例，Z最佳是-C(＝O)OH。
在另一个较佳实施例中，Z是-C(＝O)NR8R9，其中R8和R9如上所定义。在此 实施例的一个特别较佳方面，R8是氢并且R9如上所定义。在此方面更佳的是，R9 选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、 经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
较佳的R9经取代烷基包含1到2个选自由磺酸、羧基和羧基酯组成群组的取 代基。
特别较佳的R9经取代烷基包括例如-CH2CH2SO3H和-CH2CH2COOH。
较佳的R9芳基和经取代芳基包括例如7-羟基萘-1-基、6-羟基萘-1-基、5-羟基 萘-1-基、4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基、6-羧基萘-2-基、(4-HOOCCH2-)苯基、(3，4- 二羧基)苯基、3-羧基苯基、3-羧基-4-羟苯基、2-羧基-萘-6-基、(4-羧甲基)苯基、(3，4- 二羧基)苯基、4-羟基-3-羧基苯基和3-羧基苯基。
较佳的R9杂芳基和经取代杂芳基包括例如1-苯基-4-羧基-1H-吡唑-5-基、5-羧 基吡啶-2-基、2-羧基吡嗪-3-基和3-羧基噻吩-2-基。
在另一个较佳实施例中，R9是杂环基，更佳是N-吗啉基。
在此实施例的另一个特别较佳方面，R8和R9连同与其侧接的氮原子形成杂环 或经取代杂环。较佳的杂环和经取代杂环包括含有1到3个杂原子并特别为1到2 个氮原子的4到8元环，包括例如哌啶、经取代哌啶、哌嗪、经取代哌嗪、吗啉基 环、经取代吗啉基环、硫代吗啉基环和经取代硫代吗啉基环，其中硫代吗啉基环或 经取代硫代吗啉基环的硫原子视情况被氧化来提供亚砜和砜。特别较佳的杂环基和 经取代杂环基包括例如4-羟基哌啶-1-基、1，2，3，4-四氢-3-羧基-异喹啉-2-基、4-甲基 哌嗪-1-基、吗啉-4-基和硫代吗啉-4-基。
在又一个较佳实施例中，Z是-C(X)-N(R3)-CR2R2’-C(＝O)R1。
在此实施例的一个方面，Z是-C(O)NHCHR2C(＝O)R1。在此方面，较佳的R2 基团包括氢、烷基、经取代烷基、环烷基、经取代环烷基、芳基、经取代芳基、杂 芳基和经取代杂芳基。特别较佳的R2基团包括氢、烷基、经取代烷基和环烷基， 包括例如氢、甲基、1-甲基丙-1-基、仲丁基、羟甲基、1-羟乙-1-基、4-氨基-正丁基、 2-羧基乙-1-基、羧甲基、苯甲基、(1H-咪唑-4-基)甲基、(4-苯基)苯甲基、(4-苯基羰 基)苯甲基、环己基甲基、环己基、5-羟基-1H-吲哚-3-基、2-甲基硫代乙-1-基、异 丙基、氨甲酰基甲基、2-氨甲酰基乙-1-基、(4-羟基)苯甲基和3-胍基-正丙基。
在此方面，较佳的R1基团包括例如羟基、氨基和氨基(N-吗啉基)。
在以上实施例的另一个方面，Z是-C(O)N(R3)CHR2C(＝O)R1，其中R2和R3连 同分别与其结合的碳原子和氮原子连接起来形成杂环基或经取代杂环基。在此方 面，较佳的杂环基或经取代杂环基包括例如吡咯烷基、2-羧基吡咯烷基、2-羧基-4- 羟基吡咯烷基和3-羧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基。
在又一个较佳实施例中，Z是-C(O)NHS(O)2R4。在此较佳方面，R4较佳是烷基、 经取代烷基、芳基和经取代芳基。R4更佳为例如甲基、三氟甲基、苯基、4-溴苯基、 4-硝基苯基或4-甲基苯基。
在另一个较佳实施例中，Z是羧酸电子等排体，如以下列举的文献13到18中 所引用的那些羧酸电子等排体：Herr，J.R.，Bioorg.Med.Chem.，10：3379-3393 (2002)13；Andersen，K.E.等人，Eur.J.Med.Chem，31：417-425(1996)14；Thornber，C.W. Chem.Soc.Rev.8：563-580(1979)15；Lipinski，C.A.Annual Reports in Med.Chem.21： 283-297(1986)16；Wissner，A.等人，J.Med.Chem.23：715-717(1980)17；和Patani，， G.A.等人，Chem.Rev.96：3147-3176(1996)18。
在另一个较佳实施例中，R选自由下列各基团组成的群组：氢、(C1-C10)烷基、 经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10)烯基、经取 代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、 经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基。
特别较佳的R基团包括氢、烷基、经取代烷基、环烷基和经取代环烷基，所述 基团的实例为例如氢、乙基、异丙基、仲丁基、3-甲基-正丁基、环丙基、环戊基、 环己基、环丙基甲基和2-(N，N-二甲氨基)乙-1-基。R最佳是环己基。
在一个实施例中，W是N。然而，W较佳是CH。
在一个较佳实施例中，HET基团是含氮稠合双环杂环或杂芳环。HET基团更 佳在1个或两个环基中含有总计1到4个氮环原子并且此外视情况在1个或两个环 基中含有1到2个选自由-O-、-S-、-S(O)-和-S(O)2-组成群组的杂环原子。在任一稠 合环中较佳具有不超过3个氮环原子，在任一稠合环中更佳具有不超过2个氮环原 子。
在此实施例的一个特别较佳方面，HET基团选自由下列各基团组成的群组：喹 啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、[1，8]萘啶基、[1，5]萘啶 基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，4-二氧代-1，4-二氢酞嗪基、4-氧 代-1，4-二氢喹啉基、4-氧代-1，4-二氢喹唑啉基、1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4] 噻二嗪基和1，4-二氢异喹啉基，所述基团的实例为例如喹啉-6-基、异喹啉-6-基、喹 啉-7-基、喹喔啉-6-基、喹唑啉-7-基、蝶啶-6-基、噌啉-3-基、[1，8]萘啶-3-基、[1，5] 萘啶-2-基、1，2，3，4-四氢喹啉-6-基、1，4-二氧代-1，4-二氢酞嗪-6-基、4-氧代-1，4-二氢 喹啉-6-基、4-氧代-1，4-二氢喹唑啉-6-基、1，1-二氧代-1，4-二氢-1λ6-苯并[1，2，4]噻二 嗪-7-基和1，4-二氢异喹啉-6-基。
在另一个较佳实施例中，HET基团的杂环或杂芳环是含氧杂环或杂芳环。HET 基团较佳含有1到2个氧环原子并视情况含有1到2个选自由-S-、-S(O)-和-S(O)2-组成的群组的杂环原子。
在此实施例的一个特别较佳方面，HET基团选自由下列各基团组成的群组：2- 氧代-2H-色烯基、4-氧代-2H-色烯基和4-氧代-4H-色烯-6-基，所述基团的实例为例 如2-氧代-2H-色烯-7-基、4-氧代-2H-色烯-6-基、4-氧代-2H-色烯-7-基和4-氧代-4H- 色烯-6-基。
在另一个特别较佳的实施例中，HET基团是萘基。
Y较佳选自由下列各基团组成的群组：(C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、氨 基、经取代氨基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、卤基、杂芳基、经 取代杂芳基、经取代杂环基、-C(O)NR14R15、-OR14和-SR14。
一组较佳的Y基团为例如被氨基取代的氨基(肼)和单取代及二取代氨基。单 取代氨基包括烷基氨基、经取代烷基氨基、芳基氨基、经取代芳基氨基。二取代氨 基包括独立选自由烷基、经取代烷基、芳基和经取代芳基的取代基。较佳氨基Y基 团的实例包括例如：氨基、苯氨基、[2-(叔丁氧羰基氨基乙基)氨基、N-(4-氯苯基) 氨基、N，N-二甲氨基、4-羟基丁氨基、3-咪唑-1-基-丙氨基和肼基。
另一组较佳的Y基团包括(C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、环烷基和经取代 环烷基。经取代(C1-C10)烷基Y基团的较佳取代基包括例如：羟基、氨基、经取代 氨基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基。经取代环烷基的较佳取代基包 括例如：羧甲基和甲基。较佳烷基、经取代烷基和经取代环烷基Y基团的实例包括 例如：甲基、3-羟丙基、(N，N-二-正丙基)氨甲基、二苯甲基和2-(吡唑-1-基)乙-1- 基和3-羧甲基-2，2-二甲基环丁基。
另一组较佳的Y基团包括羧基、羧基酯类、卤基(特别是氟基)、氰基和硝基。
另一组较佳的Y基团包括-C(O)NR14R15，其中R14和R15各独立选自由氢、烷 基、经取代烷基、芳基和经取代芳基组成的群组或其中R14和R15连同与其侧接的 氮原子形成杂环基和经取代杂环基。经取代烷基和经取代芳基上的较佳取代基包括 例如：卤基、羟基、氨甲酰基及其类似基团。这些较佳的Y基团的实例为例如：1- 氨甲酰基乙基-氨甲酰基、1-氨甲酰基-2-(1H-咪唑-2-基)乙基氨甲酰基、1-氨甲酰基 -2-羟乙基氨甲酰基、1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基、4-氯苯基氨甲酰基和吡咯烷 -1-基羰基。
另一组较佳的Y基团包括芳基，例如苯基、萘-1-基和5，6，7，8-四氢萘-2-基。
另一组较佳的Y基团包括经取代芳基。在一个实施例中，经取代芳基被非芳基 取代。在另一个实施例中，经取代芳基被芳基或经取代芳基取代来形成例如联苯基。
经取代芳基Y基团的较佳取代基包括例如：酰氨基、氨基、经取代氨基、烷基、 经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、 环烷基、经取代环烷基、卤基、杂环基、经取代杂环基、杂芳基、经取代杂芳基、 羟基、硝基和-C(O)NR14R15，其中R14和R15各独立选自由氢、烷基、经取代烷基、 芳基和经取代芳基组成的群组或其中R14和R15连同与其侧接的氮原子形成杂环基 和经取代杂环基。
未被芳基或经取代芳基取代的经取代芳基Y基团为例如：4-乙酰氨基苯基、4- 氨基苯基、4-氨基-3-溴苯基、4-氨基-3，5-二氯苯基、4-苯甲氧基-2-羟基-3-甲基苯基、 2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、5-溴-2-羟基苯基、3-氨甲酰基-4-羟基苯基、3-羧 基甲氧基苯基、2-环己基-5-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二羟基苯基、3，5-二羟 基苯基、4-(N，N-二甲氨基)苯基、4-氟苯基、2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、3-羟基苯 基、2-羟基-4，6-二甲氧基苯基、2-羟基萘-1-基、2-羟基-6-甲氧基苯基、2-羟基-5-甲 基-3-硝基苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、3-(2-甲氧基乙氧基)苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、 3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、4-甲基苯基、4-吗啉基 苯基、6-甲基萘-2-基、2-硝基苯基、3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基、4-苯氧 基苯基、(4-哌嗪-1-基)苯基、3-[吡咯烷-1-基羰基]苯基、3-[3-(吡咯烷-1-基丙氧基)] 苯基、2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基和2-(吡啶-4-基)苯基。
被芳基或经取代芳基取代的经取代芳基Y基团的实例为例如：联苯-2-基、联 苯-4-基、4-氨基-4′-氯联苯-2-基、4′-氨甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧 基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-氟联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲 酰基-4′-硝基联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲酰基)联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨 甲酰基)-4′-氯联苯-2-基、4-羧基-4′-氯联苯-2-基、3-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-羧 基-4′-甲氧基联苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-羧基甲氧基联苯 -2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯联苯-2-基、4′-氯联苯-2-基、4′-氯-4-氯联苯-2-基，4′-氯 -4-(二甲氨基乙基氨甲酰基)联苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙氧基乙氧基)联苯-2-基、3′-氯-4′- 氟-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-氟联苯-2-基、4′-氯-4-羟基联苯-2-基、3′-氯-4-甲氧 基联苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、4′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-(2- 甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-硝基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙 氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧 基)联苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二氯-4-甲氧基联苯-2-基、4，4′-二甲 氧基联苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4′-二甲氨基-4-甲氧 基联苯-2-基、4-(2-二甲氨基乙基氨甲酰基)联苯-2-基、4′-乙氧基-4-甲氧基联苯-2- 基、4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4-羟基联苯基、4-甲氧基联苯基、4-甲氧基-4′-羟基 联苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4-甲氧基-4′-甲基联苯-2-基、4-甲氧基-3′- 硝基联苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基联苯-2-基、4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、3′-甲基-4- 甲氧基联苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基 乙氧基)联苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基和4′-三氟甲基-4-甲氧基联苯 -2-基。
另一组较佳的Y基团包括杂芳基，其实例为例如：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5- 基、苯并呋喃-2-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、 吡啶-4-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、喹啉-4-基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-基和噻吩-2-基。
另一组较佳的Y基团包括经取代杂芳基。经取代杂芳基Y基团上的较佳取代 基包括：氨基、经取代氨基、烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、烷氧基、经 取代烷氧基、卤基、杂芳基、经取代杂芳基、羟基、硝基和氰基。所述基团的实例 包括例如：2-氨基-4-甲基噻唑-5-基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-苯甲氧基-2-甲基 苯并呋喃-3-基、7-溴-5-甲氧基苯并呋喃-2-基、6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3-基、5-(4-氯 苯基)-2-甲基呋喃-2-基、3-(4-氯苯基)-5-甲基异噁唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑 -5-基、1-(2-氯吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、3-(3，4-二氯苯基)异噁 唑-5-基、7-羟基苯并呋喃-2-基、5-甲氧基苯并呋喃-3-基、3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡 唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基和1-苯基-1H-吡唑-4-基。
另一组较佳的Y基团包括：烷氧基、硫代烷基、经取代烷氧基、经取代硫代烷 基、芳氧基和经取代芳氧基。所述基团的实例包括例如：2-氯-4-(4-氯苯基)苯氧基、 乙氧基、7-羟基萘-2-氧基、苯氧基和苯基硫基。
本发明的一类特别较佳的化合物由下式II阐明：

其中：
W是CH或N；
Z′选自由羧基、羧基酯和四唑基组成的群组，
R17选自由下列各基团组成的群组：环烷基、被1到3个烷基取代的环烷基、 杂环基和被1到3个烷基取代的杂环基；
X和X′独立选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代烷基、烷氧基、经取 代烷氧基、卤基、羟基和硝基；
Ar1和Ar2独立选自由下列各基团组成的群组：芳基、经取代芳基、环烷基、 经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
t是等于0、1或2的整数；
t′是等于0或1的整数；
和其医药上可接受的盐。
W较佳是CH。
R17较佳是环烷基并且更佳是环己基。
在一个较佳实施例中，-Ar1-Ar2-选自由下列各基团组成的群组：-芳基-芳基、- 芳基-经取代芳基、-经取代芳基-芳基和-经取代芳基-经取代芳基。所述较佳实施例 的实例包括例如：联苯-2-基、联苯-4-基、4-氨基-4′-氯联苯-2-基、4′-氨甲基-4-甲氧 基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-氟联苯-2-基、4-氨甲 酰基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-氨甲酰基-4′-硝基联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基-氨甲酰 基)联苯-2-基、4-(氨甲酰基甲基氨甲酰基)-4′-氯联苯-2-基、4-羧基-4′-氯联苯-2-基、 3-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4-羧基-4′-甲氧基联苯-2-基、4′-羧基-4-(吡咯烷-1-基羰 基)联苯-2-基、4-羧基甲氧基联苯-2-基、4-羧基甲氧基-4′-氯联苯-2-基、4′-氯联苯-2- 基、4′-氯-4-氯联苯-2-基，4′-氯-4-(二甲氨基乙基氨甲酰基)联苯-2-基、4′-氯-4-(2-乙 氧基乙氧基)联苯-2-基、3′-氯-4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-氟联苯-2-基、4′-氯 -4-羟基联苯-2-基、3′-氯-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-甲基氨甲酰基联苯-2-基、4′- 氯-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-硝基联苯-2-基、 4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4′-氯-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯-2- 基、4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2-基、4′-氰基-4-甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二 氯-4-甲氧基联苯-2-基、4，4′-二甲氧基联苯-2-基、3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-基羰基) 联苯-2-基、4′-二甲氨基-4-甲氧基联苯-2-基、4-(2-二甲氨基乙基氨甲酰基)联苯-2- 基、4′-乙氧基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-氟-4-甲氧基联苯-2-基、4-羟基联苯基、4-甲 氧基联苯基、4-甲氧基-4′-羟基联苯-2-基、4-(2-甲氧基乙氧基)联苯-2-基、4-甲氧基 -4′-甲基联苯-2-基、4-甲氧基-3′-硝基联苯-2-基、4-甲氧基-4′-硝基联苯-2-基、4-甲基 氨甲酰基联苯-2-基、3′-甲基-4-甲氧基联苯-2-基、4′-硝基-4-(吡咯烷-1-基羰基)联苯 -2-基、4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙氧基)联苯-2-基、4-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)联苯-2- 基和4′-三氟甲基-4-甲氧基联苯-2-基。
在另一个较佳实施例中，-Ar1-Ar2-选自由下列各基团组成的群组：-芳基-杂芳 基、-芳基-经取代杂芳基、-经取代芳基-杂芳基、-经取代芳基-经取代杂芳基、杂芳 基-芳基、杂芳基-经取代芳基、经取代杂芳基-芳基和经取代杂芳基-经取代芳基。 所述较佳实施例的实例包括例如：2-呋喃-2-基-5-甲氧基苯基、4-(咪唑-1-基)苯基、 5-甲氧基-2-噻吩-2-基苯基、2-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)-4-甲氧基苯基、2-(吡啶-4- 基)苯基、3-氨基-5-苯基噻吩-2-基、5-(4-氯苯基)-2-甲基呋喃-2-基、3-(4-氯苯基)-5- 甲基异噁唑-4-基、2-(4-氯苯基)-4-甲基噻唑-5-基、3-(3，4-二氯-苯基)异噁唑-5-基、 3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基、5-甲基-2-苯基噻吩-3-基和1-苯基-1H-吡唑-4-基。
在另一个较佳实施例中，-Ar1-Ar2-选自由下列各基团组成的群组：-芳基-环烷 基、-芳基-经取代环烷基、-经取代芳基-环烷基、-经取代芳基-经取代环烷基、-芳 基-杂环基、-芳基-经取代杂环基、-经取代芳基-杂环基和-经取代芳基-经取代杂环 基。所述较佳实施例的实例包括：(4-哌嗪-1-基)苯基、2-环己基-5-甲氧基苯基和4- 吗啉基苯基。
在本发明的另一个实施例中，化合物由式III表示：

其中：
q是等于1、2或3的整数；
R7选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、 炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代 杂环基；
HET是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被(Y)q取代的选自芳环、环烷基环、 环烯基环、杂环或杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为所述双环中至少一 个6元环是杂环或杂芳环或所述双环为萘环；
Y各独立选自由下列各基团组成的群组：卤基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、 经取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、经取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧 基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、 -C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上 所定义；
其中R7如上所定义，并且R14和R15各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、 (C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或R14和R15连同与其结合的 氮原子可视情况连接起来形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
和其医药上可接受的盐和/或互变异构体。
较佳的R7、HET和Y基团如上所定义。
在本发明的另一个实施例中，化合物由式IV表示：

其中：
R7选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、 炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代 杂环基；
HET′是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被Y取代的选自芳环、经取代芳环、 杂环、经取代杂环、杂芳环或经取代杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为 所述双环中至少一个6元环是芳环；
Y′独立选自由下列各基团组成的群组：烷基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经 取代杂芳基；和
其医药上可接受的盐和/或互变异构体。
在本发明的另一个实施例中，化合物由式V表示：

其中：
R8和R9独立选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、 经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂 环基和经取代杂环基，或者R8和R9连同与其侧接的氮原子形成杂环基、经取代杂 环基、杂芳基或经取代杂芳基环基；
HET是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被(Y)q取代的选自芳环、环烷基环、 环烯基环、杂环或杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为所述双环中至少一 个6元环是杂环或杂芳环或所述双环为萘环；
Y各独立选自由下列各基团组成的群组：卤基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、 经取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧基、氨基羰氨 基、氧基羰氧基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10)烯基、经取代(C2-C10) 烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂环基、芳基、经取代 芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、-C(X)NR14R15、 -OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上所定义；
其中R7如上所定义，并且R14和R15各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、 (C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或R14和R15连同与其结合的 氮原子可视情况连接起来形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
q是等于1、2或3的整数；和
其医药上可接受的盐或互变异构体。
在又一个实施例中，化合物由式VI表示：

其中：
R8和R9独立选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、 经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂 环基和经取代杂环基，或者R8和R9连同与其侧接的氮原子形成杂环基、经取代杂 环基、杂芳基或经取代杂芳基环基；
HET′是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被Y取代的选自芳环、经取代芳环、 杂环、经取代杂环、杂芳环或经取代杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为 所述双环中至少一个6元环是芳环；
Y′独立选自由下列各基团组成的群组：烷基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经 取代杂芳基；和
其医药上可接受的盐和/或互变异构体。
在又一个实施例中，化合物由式VII表示：

其中：
HET是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被(Y)q取代的选自芳环、环烷基环、 环烯基环、杂环或杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为所述双环中至少一 个6元环是杂环或杂芳环或所述双环为萘环；
Y各独立选自由下列各基团组成的群组：卤基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、 经取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、经取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧 基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、 -C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上 所定义；
其中R7如上所定义，并且R14和R15各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、 (C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或R14和R15连同与其结合的 氮原子可视情况连接起来形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
q是等于1、2或3的整数；和
其医药上可接受的盐或互变异构体。
在又一个实施例中，化合物由式VIII表示：

其中：
HET′是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被Y取代的选自芳环、经取代芳环、 杂环、经取代杂环、杂芳环或经取代杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为 所述双环中至少一个6元环是芳环；
Y′独立选自由下列各基团组成的群组：烷基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经 取代杂芳基；和
其医药上可接受的盐和/或互变异构体。
在又一个实施例中，化合物由式IX表示：

其中：
R4选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂 芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
HET是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被(Y)q取代的选自芳环、环烷基环、 环烯基环、杂环或杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为所述双环中至少一 个6元环是杂环或杂芳环或所述双环为萘环；
Y各独立选自由下列各基团组成的群组：卤基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、 经取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、经取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧 基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、 -C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上 所定义；
其中R7如上所定义，并且R14和R15各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、 (C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或R14和R15连同与其结合的 氮原子可视情况连接起来形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基；
q是等于1、2或3的整数；和
其医药上可接受的盐或互变异构体。
在又一个实施例中，化合物由式X表示：

其中：
R4选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂 芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；
HET′是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被Y取代的选自芳环、经取代芳环、 杂环、经取代杂环、杂芳环或经取代杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为 所述双环中至少一个6元环是芳环；
Y′独立选自由下列各基团组成的群组：烷基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经 取代杂芳基；和
其医药上可接受的盐和/或互变异构体。
在又一个实施例中，化合物由式XI表示：

其中X选自由＝O、＝S和＝NR11组成的群组，其中R11是氢或烷基，R1选自由 -OR7和-NR8R9组成的群组，其中R7选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经 取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、 经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9独立选自由下列各基团组成的群 组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取 代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，或者R8和R9连同与其 侧接的氮原子形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基；
R2和R2’各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、 经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂 芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，
或者，所定义的R2和R2’连同与其侧接的碳原子形成环烷基、经取代环烷基、 杂环基或经取代杂环基，
又或者，R2或R2’之一是氢、烷基或经取代烷基，且另一个连同与其侧接的碳 原子与R7及与其侧接的氧原子或R8及与其侧接的氮原子连接起来形成杂环基或经 取代杂环基；
R3选自由氢和烷基组成的群组或当R2和R2’不一起形成环以及当R2/R2’和R7 或R8不连接起来形成杂环基或经取代杂环基时，则R3连同与其侧接的氮原子可与 R2和R2’之一一起形成杂环基或经取代杂环基环基；
HET是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被(Y)q取代的选自芳环、环烷基环、 环烯基环、杂环或杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为所述双环中至少一 个6元环是杂环或杂芳环或所述双环为萘环；
Y各独立选自由下列各基团组成的群组：卤基、氰基、硝基、(C1-C10)烷基、 经取代(C1-C10)烷基、酰基、酰氧基、胍基、经取代胍基、氧基羰氨基、氨基羰氧 基、氨基羰氨基、氧基羰氧基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、(C2-C10) 烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、经取代杂 环基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、-CO2R7、-NR14R15、-NHNR14R15、 -C(X)NR14R15、-OR14、-SR14、-S(O)R14、-S(O)2R14和-S(O)2NR14R15；其中X如上 所定义；
其中R7选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取 代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基 和经取代杂环基；如上所定义并且R14和R15各独立选自由下列各基团组成的群组： 氢、(C1-C10)烷基、经取代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、经取代(C3-C10)环烷基、 (C2-C10)烯基、经取代(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、经取代(C2-C10)炔基、杂环基、 经取代杂环基、芳基、经取代芳基、杂芳基和经取代杂芳基；或R14和R15连同与 其结合的氮原子可视情况连接起来形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂 芳基；
q是等于1、2或3的整数；和
其医药上可接受的盐或互变异构体。
在又一个实施例中，化合物由式XII表示：

其中X选自由＝O、＝S和＝NR11组成的群组，其中R11是氢或烷基，R1选自由 -OR7和-NR8R9组成的群组，其中R7选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经 取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、 经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基；R8和R9独立选自由下列各基团组成的群 组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取 代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基，或者R8和R9连同与其 侧接的氮原子形成杂环基、经取代杂环基、杂芳基或经取代杂芳基环基；
R2和R2’各独立选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、 经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、杂 环基和经取代杂环基，
或者，所定义的R2和R2’连同与其侧接的碳原子形成环基，
R3选自由氢和烷基组成的群组或当R2和R2’不一起形成环时，则R3可与R2和 R2’之一一起形成杂环基或经取代杂环基环基；
HET′是稠合6，6-双环，其由任意两个视情况被Y取代的选自芳环、经取代芳环、 杂环、经取代杂环、杂芳环或经取代杂芳环的6元环稠合键联来提供；限制条件为 所述双环中至少一个6元环是芳环；
Y′独立选自由下列各基团组成的群组：烷基、芳基、杂芳基、经取代芳基和经 取代杂芳基；和
其医药上可接受的盐和/或互变异构体。
本发明范畴内的化合物包括下表I-VIII中所列出的那些式I的化合物：
                              表I

























































 化合物#   结构  q   Y   Het   名称

                             表II

 化合物#   结构   R8   R9   Y   Het   名称

  基)-丙酸









                      表III







                     表IV


 基)胺


                    表V




                     表VI




                    表VII


 化合物  结构  W  R7  R  Y  Het   名称


                   表VIII   化合物   #  结构  W  R7  R  Y  Het   名称

本发明的又一个实施例意在包括以下化合物：
N-[1-环己基-2-(4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-基羰基]-N-(苯磺酰基) 胺；
6-[1-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉；
1-环己基-2-(4-氧代-1，4-二氢-喹唑啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸；和
其医药上可接受的互变异构体和盐。
本发明也涉及医药组合物，其包含医药上可接受的稀释剂和治疗有效量的一种本文 所述的化合物或一种或一种以上所述化合物的混合物。
本发明又进一步涉及用于治疗哺乳动物病毒感染的方法，所述感染至少部分由病毒 的黄病毒科中的一病毒(如HCV)介导，所述方法包含将医药组合物给予已诊断为被所 述病毒感染或具有发展所述病毒感染风险的哺乳动物，所述医药组合物包含医药上可接 受的稀释剂和治疗有效量的一种本文所述的化合物或一种或一种以上所述化合物的混 合物。
本发明的又一个实施例提供治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其中本发明的化 合物与给予治疗有效量的一种或一种以上抗HCV活性药剂组合给予。抗HCV活性药剂 包括病毒唑、左旋韦林(levovirin)、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂和肌苷单磷 酸脱氢酶抑制剂、单独或与病毒唑或左旋韦林组合的干扰素α、聚乙二醇化干扰素α (pegylated interferon-alpha)。额外抗HCV活性药剂较佳是单独或与病毒唑或左旋韦林 组合的干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。
附图说明
无

本发明涉及用于治疗黄病毒科病毒感染的化合物、组合物和方法。然而，在详细描 述本发明之前，应首先定义以下术语。
定义
在详细描述本发明之前，应了解除非另外指出，本发明并不限于任何特定组合物或 医药载剂，因而可以变化。也应了解，本文所使用的术语仅用于描述特定实施例且并不 意在限制本发明的范畴。
必须注意，除非上下文另有明确指示，本文中和权利要求书中所使用的单数形式 “一”和“所述”包括复数指代物。因而，例如在组合物中提到“医药上可接受的稀释 剂”包括两种或两种以上可接受的稀释剂等等。
在此说明书中和以下的权利要求书中，将提到许多术语，其应定义为具有以下含义：
本文中所使用的“烷基”指具有1到10个碳原子的单价烷基，较佳为具有1到5 个碳原子且更佳为具有1到3个碳原子。此术语的实例为例如甲基、乙基、正丙基、异 丙基、正丁基、叔丁基、正戊基及类似基团。
“经取代烷基”指具有1到3个取代基且较佳1到2个取代基的烷基，所述取代基 选自由下列各基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、 经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、 硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取 代杂环基。
本文中所使用的“亚烷基”指具有1到10个碳原子的直链和支链二价烷基，较佳 为具有1到5个碳原子且更佳为具有1到3个碳原子。此术语的实例为例如亚甲基、亚 乙基、亚丙基、亚丁基及类似基团。
“经取代亚烷基”指具有1到3个取代基且较佳1到2个取代基的亚烷基，所述取 代基选自由下列各基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、 氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、 羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基 和经取代杂环基。
“烷氧基”指“烷基-O-”基，其实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、 正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基及类似基团。
“经取代烷氧基”指“经取代烷基-O-”基。
“酰基”指以下基团：H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经 取代烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代环烷基-C(O)-、 芳基-C(O)-、经取代芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代杂芳基-C(O)-、杂环基-C(O)-和 经取代杂环基-C(O)-。
“酰氨基”指-C(O)NR20R21基，其中R20和R21独立选自由下列各基团组成的群组： 氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、 环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基并且其中R20 和R21连同氮原子连接起来形成杂环或经取代杂环。
“酰氧基”指以下基团：烷基-C(O)O-、经取代烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取 代烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代芳基-C(O)O-、 环烷基-C(O)O-、经取代环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代杂芳基-C(O)O-、杂环 基-C(O)O-和经取代杂环基-C(O)O-。
“烯基”指具有2到10个碳原子，较佳具有2到6个碳原子，且更佳具有2到4 个碳原子及具有至少1个，较佳1到2个烯基不饱和位置的烯基。
“经取代烯基”指具有1到3个取代基且较佳1到2个取代基的烯基，所述取代基 选自由下列各基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、 经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、 硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取 代杂环基。
“炔基”指具有2到10个碳原子，较佳具有2到6个碳原子，且更佳具有2到3 个碳原子及具有至少1个，较佳1到2个炔基不饱和位置的炔基。
“经取代炔基”指具有1到3个取代基且较佳1到2个取代基的炔基，所述取代基 选自由下列各基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、 经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、 硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取 代杂环基。
“氨基”指-NH2基。
“经取代氨基”指-NR22R23基，其中R22和R23独立选自由下列各基团组成的群组： 氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、 环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基并且其中R22 和R23连同与其结合的氮原子可连接起来形成杂环基或经取代杂环基，限制条件为R22 和R23都不是氢。当R22是氢且R23是烷基时，所述经取代氨基在本文中有时指烷基氨基。 当R22和R23是烷基时，所述经取代氨基在本文中有时指二烷基氨基。
“氨酰基”指-NR24C(O)烷基、-NR24C(O)经取代烷基、-NR24C(O)-环烷基、-NR24C(O)经取代环烷基、-NR24C(O)烯基、-NR24C(O)经取代烯基、-NR24C(O)炔基、-NR24C(O)经 取代炔基、-NR24C(O)芳基、-NR24C(O)经取代芳基、-NR24C(O)杂芳基、-NR24C(O)经取 代杂芳基、-NR24C(O)杂环基和-NR24C(O)经取代杂环基，其中R24是氢或烷基。
术语“氨基羰氨基”指-NR25C(O)NR26R27基，其中R25是氢或烷基并且R26和R27 独立选自由下列各基团组成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、 经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂 环基、经取代杂环基并且其中R26和R27连同与其结合的氮原子可连接起来形成杂环基 或经取代杂环基。
术语“氨基羰氧基”指-NR28C(O)OR29基，其中R28是氢或烷基并且R29选自由下列 各基团组成的群组：烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、 经取代芳基、环烷基、经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、 杂环基和经取代杂环基。
“芳基”或“芳”指6到14个碳原子的单价芳族碳环基，其具有单环(例如苯基) 或多元稠环(例如萘基或蒽基)，所述稠环可为芳香环或可不为芳香环(例如，2-苯并噁 唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及其类似基团)，限制条件为连接点为芳环原子。 芳基较佳包括苯基和萘基。
“经取代芳基”指被1到3个，较佳1到2个取代基取代的芳基，所述取代基选自 由下列各基团组成的群组：羟基、酰基、酰氨基、酰氧基、烷基、经取代烷基、烷氧基、 经取代烷氧基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、氨基、经取代氨基、氨酰基、 芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、环烷氧基、经取代环烷氧基、羧基、羧基 酯类、氰基、硫醇基、环烷基、经取代环烷基、卤基、硝基、杂芳基、经取代杂芳基、 杂环基、经取代杂环基、杂芳氧基、经取代杂芳氧基、杂环氧基和经取代杂环氧基。
“芳氧基”指芳基-O-基，其实例包括苯氧基、萘氧基及其类似基团。
“经取代芳氧基”指经取代芳基-O-基。
“羧基”指-COOH或其盐。
“羧基酯类”指以下基团：-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代芳基、 -C(O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代杂芳基、-C(O)O-杂环基和-C(O)O-经取代杂环基。较佳 的羧基酯类是-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-经取代芳基。
“环烷基”指具有单或多元环的3到10个碳原子的环烷基，其视情况包含1到3 个外羰基或硫代羰基。合适环烷基的实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环辛基、3-氧代环己基及其类似基团。在多元稠环中，一个或一个以上的环可为 除环烷基环之外的环(例如芳基、杂芳基或杂环基)，限制条件为连接点为环烷基的碳 环原子。在一个实施例中，所述环烷基不包含1到3个外羰基或硫代羰基。在另一个实 施例中，所述环烷基不包含1到3个外羰基或硫代羰基。应了解，术语“外”指羰基或 硫代羰基连接至环烷基的碳环原子。
在一个较佳的实施例中，“环烷基”包括具有单或多元环的3到10个碳原子的环烷 基，其实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及其类似基团。
“环烯基”指具有单或多元环的4到10个碳原子并另外具有至少1个且较佳1到2 个烯系(＞C＝C＜)不饱和内部位置的环烯基，并视情况包含1到3个外羰基或硫代羰基。 合适环烯基的实例包括：环戊烯基、环己烯基、环辛烯基、3-氧代环己-1，2-烯基及其类 似基团。在一个实施例中，所述环烯基不包含1到3个外羰基或硫代羰基。在一个较佳 实施例中，所述环烯基不包含1到3个外羰基或硫代羰基。应了解，术语“外”指羰基 或硫代羰基连接至环烯基的碳环原子。
“经取代环烷基”和“经取代环烯基”指具有1到5个取代基的环烷基或环烯基， 所述取代基选自由下列各基团组成的群组：烷基、经取代烷基、烷氧基、经取代烷氧基、 酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经 取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯类、环烷基、经取代环烷基、杂 芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。较佳的经取代环烷基和经取代环烯基包 括具有1到5个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自由下列各基团组成的群组： 烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、 经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯类、环 烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环基。
“环烷氧基”指-O-环烷基。
“经取代环烷氧基”指-O-经取代环烷基。
术语“胍基”指-NHC(＝NH)NH2基且术语“经取代胍基”指-NR30C(＝NR30)N(R30)2， 其中各R30独立为氢或烷基。
“卤基”或“卤素”指氟基、氯基、溴基和碘基且较佳是氟基或氯基。
“卤烷基”指被至少一个卤素取代的烷基，因而，术语卤烷基包含单卤烷基、多卤 烷基或全卤烷基。
“杂芳基”指具有1到15个碳原子，较佳1到10个碳原子和环内1到4个选自氧、 氮、硫、-S(O)-和-S(O)2-组成群组的杂原子的芳香基。所述杂芳基较佳为具有1到15个 碳原子，较佳1到10个碳原子和环内1到4个选自氧、氮和硫组成群组的杂原子的芳 香基。所述杂芳基可具有单环(例如吡啶基或呋喃基)或多元稠合环(例如吲嗪基或苯 并噻吩基)。
“经取代杂芳基”指被1到3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自与经取代芳 基中所定义的取代基相同的基团。
“杂芳氧基”指-O-杂芳基且“经取代杂芳氧基”指-O-经取代杂芳基。
“杂环”或“杂环基”指具有单环或多元稠合环的饱和或不饱和基团，其具有1到 10个碳原子和环内1到4个选自氮、硫、-S(O)-、-S(O)2-或氧组成群组的杂原子，所述 环可视情况包含1到3个外羰基或硫代羰基。所述杂环基较佳为具有单环或多元稠合环 的饱和或不饱和基团，其具有1到10个碳原子和环内1到4个选自氮、硫或氧组成群 组的杂原子。
在多元稠环中，一个或一个以上的环可为除杂环基环之外的环(例如芳基环、杂芳 基环或环烷基环)，限制条件为连接点为杂环原子。在一个实施例中，所述杂环基不包 含1到3个外羰基或硫代羰基。在一个较佳实施例中，所述杂环基不包含1到3个外羰 基或硫代羰基。应了解，术语“外”指羰基或硫代羰基连接至杂环基的碳环原子。
“经取代杂环”指被1到3个取代基取代的杂环基，所述取代基与经取代环烷基中 所定义的取代基相同。较佳的经取代杂环基包括具有1到5个取代基的杂环基，所述取 代基选自由下列各基团组成的群组：烷氧基、经取代烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、 氨基、经取代氨基、氨酰基、芳基、经取代芳基、芳氧基、经取代芳氧基、氰基、卤素、 羟基、硝基、羧基、羧基酯类、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环 基和经取代杂环基。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡 嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、 酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、 吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰 亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻 吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)(也被称为噻吗啉基(thiamorpholinyl))、 哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基及其类似基团。
“杂环氧基”指-O-杂环基且“经取代杂环氧基”指-O-经取代杂环基。
术语“氧基羰氨基”指-O(CO)NR31R32基，其中R31和R32独立选自由下列各基团组 成的群组：氢、烷基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经 取代芳基、环烷基、经取代环烷基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基、经取代杂环基并 且其中R31和R32连同与其结合的氮原子可连接起来形成杂环基或经取代杂环基。
术语“氧基羰氧基”指-OC(O)OR33基，其中R33选自由下列各基团组成的群组：烷 基、经取代烷基、烯基、经取代烯基、炔基、经取代炔基、芳基、经取代芳基、环烷基、 经取代环烷基、环烯基、经取代环烯基、杂芳基、经取代杂芳基、杂环基和经取代杂环 基。
术语“硫醇基”指-SH基。
术语“硫代烷基”指-S-烷基且术语“经取代硫代烷基”指-S-经取代烷基。
术语“氨基酸”指式HR34NCH(R2)COOH的β-氨基酸或指α-氨基酸，其中R2如上 所定义并且R34是氢、烷基、经取代烷基或芳基。α-氨基酸较佳为20种天然存在的L 氨基酸之一。
“医药上可接受的盐”指化合物的医药上可接受的盐，所述盐是源自多种此项技术 中为我们所熟知的有机和无机抗衡离子，且其包括(仅作为实例)钠、钾、钙、镁、铵、 四烷基铵及其类似物；并且当所述分子含有碱性官能团时，其为有机或无机酸的盐，例 如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、醋酸盐、马来酸盐、草酸盐和其类似盐。
应了解在以上定义的所有取代基中，通过将具有其他取代基的取代基定义为取代基 自身而得到的聚合物(例如具有一个经取代芳基作为取代基的经取代芳基，其自身被一 个经取代芳基取代，等)并不包括于本文中。在所述情况下，所述取代基的最大数目为 3。也就是说，每一个上述定义被一个限制所约束，例如经取代芳基限于-经取代芳基-(经 取代芳基)-经取代芳基。
同样应了解上述定义并非用以包括不允许的取代模式(例如用5个氟基所取代的甲 基或相对于烯系或炔系不饱和键为α位的羟基)。所述不允许的取代模式为所属领域的 技术人员所熟知。
一般合成方法
本发明的方法可使用以下一般方法和程序从可轻易获得的起始物质来制备。应了解 当给出典型或较佳的加工条件(即反应温度、时间、反应物摩尔比、溶剂、压力等)时， 除非另作说明，否则也可使用其它加工条件。最优反应条件可随所使用的特定反应物或 溶剂而变化，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规最优化程序来确定。
另外，对于所属领域的技术人员显而易见的是：习知保护基对于预防某些官能团经 历不当反应是必需的。用于多种官能团的合适保护基以及用于保护和去保护特定官能团 的合适条件在此项技术中已为我们所熟知。例如，在T.W.Greene和P.G.M.Wuts， Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，Wiley，New York，1999中及其所引用的文 献中描述了众多保护基。
若本发明的化合物含有一个或一个以上的手性中心，则可将所述化合物制备或分离 为纯立体异构体形式，即呈单独的对映异构体或非对映异构体，或呈立体异构体富集的 混合物形式。除非另有指示，否则所有所述的立体异构体(和富集的混合物)包括于本 发明的范畴中。纯立体异构体(或富集的混合物)可使用例如此项技术中所熟知的光学 活性起始物质或立体选择性试剂来制备。或者，所述化合物的消旋混合物可使用例如手 性柱色谱法、手性拆解试剂及其类似方法来分离。
以下合成实验程序说明用于制备本文所描述的化合物的一般方式。

方案I.4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯7的一般合成。
方案I说明4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物7)的习知制备，所述化合物为制 备喹啉或经取代喹啉基团(即Het-Y)的起始物质。特定地，在方案I中，将市售3-甲 基-4-硝基苯甲酸甲酯(化合物1)与至少一化学计算当量的市售二甲氧基甲基-二甲基- 胺(也称为N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛，化合物2)接触，在一定条件下形成3-(2- 二甲氨基-乙烯基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物3)。所述反应较佳在惰性稀释剂(如N，N- 二甲基甲酰胺)中，在约100到160℃的高温下进行一段时间来达到反应的大体完成， 此反应通常在12到48小时内发生。反应完成后，可通过习知技术例如萃取、过滤、色 谱法及类似方法分离所得产物(化合物3)；或者不经纯化和/或分离而用于下一步骤。
随后通过在合适条件下将3-(2-二甲氨基-乙烯基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(3)与至少一 化学计量的氧化剂接触而转化为甲醛来形成3-甲酰基-4-硝基-苯甲酸甲酯(4)。反应在 水存在下于合适溶剂(如THF)中进行。反应较佳在室温到50℃的温度下进行。继续反 应直至其大体完成，此反应通常在约0.5到2小时内发生。合适氧化剂在此项技术中为 我们所熟知并包括例如高碘酸钠(NaIO4)。尽管化合物4可以此方式制备，但所述化合 物也可购得。
3-甲酰基-4-硝基-苯甲酸甲酯(4)的甲酰基可用合适的保护基例如以缩醛形式加以 保护以形成3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(5)。其它保护基在此项技术中为我们 所熟知并且也可使用。在缩醛反应中，将化合物4与甲醇中的酸性溶液接触，在合适条 件下形成化合物5。此反应较佳在80到100℃的高温下进行。继续反应直至其大体完成， 此反应通常在约10到30分钟内发生。反应一旦完成，可通过习知技术例如萃取、沉淀、 色谱法、过滤及类似方法回收3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物5)；或者不 经纯化和/或分离而用于下一步骤。
接着通过习知还原程序将3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物5)的硝基转 化为伯胺来提供4-氨基-3-二甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(化合物6)。习知还原程序包括(但 不限于)利用Pd/C的氢化作用。此反应较佳在合适容器(如帕尔(parr)装置)中于室 温下进行一段足以使反应大体完成的时间，此反应通常在15分钟到1.5小时内发生。可 通过习知技术例如萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收化合物6；或者不经纯化 和/或分离而用于下一步骤。
通过习知去保护基反应来获得4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物7)。化合物6 的缩醛较佳在标准反应条件下水解。缩醛水解条件在此项技术中为我们所熟知并可通过 用例如酸性水溶液来处理化合物6来达成。此反应较佳在室温下进行并继续直至反应大 体完成，此反应通常在约15到30分钟内发生。反应一旦完成，可通过习知技术例如萃 取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收产物4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物7)。
或者化合物7可通过用硫酸铁和氢氧化铵还原而直接由化合物4来制备。

方案II.3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯11的一般合成。
方案II说明3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(化合物11)的一般合成，所述化合物 在被2-Het-Y取代的1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸的制备中用作起始物质。应了解，方 案II中的环己基仅用于说明并且其它R基可使用本文所描述的实验程序，仅通过用其它 合适胺类代替环己胺来制备。
特定地，在方案II中，使用习知烷基化实验程序将市售4-氯-3-硝基-苯甲酸(化合 物8)转化为相应乙酯。在一个较佳方法中，在酸存在下及高温下，将化合物8与过量 摩尔的合适醇(乙醇)接触。将反应维持在高温下，较佳在醇溶剂/反应物的回流温度下 直至反应完成，此反应通常在约10到24小时内达成。反应一旦完成，可通过习知技术 例如萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收所得的4-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合 物9)；或者不经纯化和/或分离而用于下一步骤。
接着使4-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物9)胺化来提供4-环己氨基-3-硝基-苯甲酸 乙酯(化合物10)。在此反应中，在TEA存在下用环己胺来处理化合物9。所述反应较 佳在惰性稀释剂(如乙腈)中，在高温下、较佳在溶剂的回流温度下进行一段时间来达 到反应的大体完成，此反应通常在10到48小时内发生。反应完成后，可通过习知技术 例如萃取、过滤、色谱法及类似方法分离所得产物(化合物10)；或者不经纯化和/或分 离而用于下一步骤。
通过还原化合物10的硝基官能团来提供3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(化合物 11)。还原实验程序在此项技术中为我们所熟知并包括例如用Pd/C氢化。此反应较佳在 室温下于合适惰性溶剂(如乙酸乙酯)中进行并继续直至获得大量的产物，此反应通常 在约2到8小时内发生。反应一旦完成，可通过习知技术例如萃取、沉淀、色谱法、过 滤及类似方法回收所得3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(化合物11)。
被四唑基取代的化合物同样可使用4-氯-3-硝基-苄腈来获得，如以下方案IIa中所示。

方案IIa.1-环己基-5-(四唑-2-基)-2-(3-苯基喹喔啉-6-基)苯并咪唑131的一般合成。
首先，如上所述用环己胺(化合物126)将市售2-氯-5-氰基-硝基苯(化合物125) 胺化来提供化合物127。如前所述，环己胺是可用于此实验程序的合适胺类的代表。2- 环己胺基-5-氰基-硝基苯(化合物127)的氰基向相应的四唑基衍生物(化合物128)的 转化通过习知条件来进行，例如在回流的甲苯存在下使化合物127与叠氮化三甲基锡接 触。接着添加酸水溶液并在室温下进行若干小时的酸水解来提供化合物128，其可通过 习知技术例如萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法来回收；或者不经纯化和/或分离而 用于下一步骤。
接着通过习知还原程序将化合物128的硝基转化为伯胺来提供化合物129。习知还 原程序包括(但不限于)利用Pd/C的氢化作用。此反应较佳在合适容器(如帕尔装置) 中于室温下进行足以使反应大体完成的时间，此反应通常在15分钟到1.5小时内发生。 可通过习知技术例如萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收化合物129；或者不经 纯化和/或分离而用于下一步骤。
随后化合物129和2-苯基-6-羧基喹喔啉(化合物130)的习知偶合提供化合物131。

方案III.1-环己基-2-(2-″Y″-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸的一般合成。
将以上制备的化合物7与合适的酮(例如苯乙酮，其中Y为苯基或经取代苯基)在 例如KOH/EtOH的碱性醇溶剂系统中组合来提供芳香化产物2-Y-喹啉-6-甲酸(化合物 13)。Y可为芳基，例如苯基、经取代苯基，或烷基，例如甲基或其它合适官能团，例 如本文中特别揭示的那些基团。较佳使反应在高温下进行，较佳在溶剂的回流温度下进 行足以使反应大体完成的时间，此反应通常在10小时到48小时内发生。反应完成后， 可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方法分离所得2-Y-喹啉-6-甲酸(化合物 13)；或者不经纯化和/或分离而用于下一步骤。
接着通过用合适的氯化剂处理13而将化合物13的甲酸部分转化为酰基氯。氯化剂 在此项技术中为我们所熟知并且较佳的氯化剂包括亚硫酰氯、草酰氯、三氯化磷及其类 似物。在习知反应条件下进行反应。较佳用亚硫酰氯处理化合物13并且反应在无其它 溶剂存在的情况下进行直至反应大体完成。此反应通常需要高温(例如亚硫酰氯的回流 温度)，经历足以产生大体产物的时间，通常约1到2小时。反应完成后，可通过习知 技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方法分离所得酰基氯(化合物14)；或者不经纯化 和/或分离而用于下一步骤。
用如上所提供的化合物11使2-Y-喹啉-6-羰基氯(化合物14)经历氨解来产生中间 体4-环己氨基-3-[(2-Y-喹啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物15)。所述氨解反应较佳 在惰性溶剂(如DMF)存在下进行并需要至少一化学计量的化合物11。此反应较佳进 行足以大体完成反应的时间。化合物15可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类 似方法来分离并可用于随后步骤而无需进一步纯化。
接着用乙酸处理化合物15来达到环化并提供1-环己基-2-(2-Y-喹啉-6-基)-1H-苯并 咪唑-5-甲酸乙酯(未显示)。环化作用较佳在高温下，通常在溶剂的回流温度下执行(通 常在130到145℃之间发生)足以使反应大体完成的时间，此反应通常在2到5个小时 内发生。反应一旦完成，可通过习知技术例如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似 方法回收所得化合物；或者不经纯化和/或分离而用于下一步骤。一个替代的环化实验程 序包含用1，2-二氯乙烷中的10％TFA在溶液的回流温度下处理15，历经足以使反应大体 完成的时间，此反应通常在3到10小时内发生。反应一旦完成，可通过习知技术例如 中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收所得化合物；或者不经纯化和/或分离 而用于下一步骤。所述乙酯随后在碱性反应条件下于合适的水性醇溶剂(如乙醇)中去 保护。所述乙酯较佳用碱(如NaOH水溶液)在高温下处理，如在溶剂的回流温度下。 使反应继续，历经足以达到反应大体完成的时间(通常1到3个小时)来提供化合物16。 反应一旦完成，可通过习知技术例如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收 所得化合物；或者另外可通过用HCl或其它合适溶剂(例如二噁烷和乙醚)中的酸盐处 理足以大体形成盐的时间，然后使用习知回收技术而将经纯化的16转化为酸盐。

方案IV.5-″Q″-1-环己基-2-(2-″Y″-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸，化合物17的一般合 成。
化合物16进一步用合适部分Q来衍生。较佳Q基包括当Z如式I子部分(b)、 (c-C(O)NHSO2R4)或(d)中所定义时，产生式I化合物中所列举的Z基团的那些基团。 化合物16较佳与Q偶合，其中Q是含杂原子的基团，较佳是包括例如经取代氨基酸(如 L-5-羟色氨酸)的氨基或经取代氨基。合适氨基在此项技术中为我们所熟知并包括多种 市售伯胺类或仲胺类，且较佳为衍生自氨基酸L异构体的氨基酸或经取代氨基酸。化合 物16是通过习知方式来活化，如用HBTU和DIEA在室温下处理足以促进活化的时间， 通常为5到20分钟。接着在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性稀释剂中用Q(例如含氮基团) 于室温下处理经活化的16，历经足以达到反应大体完成的一段时间，此反应通常在30 分钟到1小时内发生。反应完成后，可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方 法分离所得产物(化合物17)。也可通过用合适的酸盐，例如TFA处理17，历经足以大 体完成反应的时间而将经纯化的产物转化为酸盐。

方案V.2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基衍生物的一般合成方案。
方案V说明用于合成标题化合物2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基衍 生物的一般合成方案。特定地，通过与吡咯烷偶合而将市售3-乙酰基-4-羟基-苯甲酸的 甲酸部分转化为酰胺。若需要其它伯酰胺或仲酰胺部分，则其它碱性含氮化合物可用于 此反应。此反应较佳在如DMF的惰性溶剂存在下进行并于室温下执行，历经足以大体 转化为产物1-[2-羟基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]乙酮(18)的时间，此反应通常在30分 钟到2小时内发生。反应完成后，可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方法 分离所得产物；或者可不经进一步纯化而用于随后反应。
在醇溶剂中用如上所示而产生的化合物7处理化合物18。在惰性气氛下用碱处理混 合物来提供适于环化的条件并提供化合物19。环化作用较佳在高温下进行足以使反应大 体完成的时间，此反应通常在10到48小时内发生。尽管也可使用其它碱和溶剂，但合 适的碱/溶剂可为例如KOH/乙醇。反应一旦完成，可通过习知技术例如中和、萃取、沉 淀、色谱法、过滤及类似方法回收所得化合物19；或者不经纯化和/或分离而用于随后 合成步骤。
通过用酸性甲醇在习知反应条件下处理19来将化合物19的甲酸以甲酯形式保护。 此反应较佳在高温(50到80℃)下执行一段时间以使得起始物质大体上转化为甲酯， 其通常为12到24小时。一旦获得相应的甲酯20，其可通过习知技术例如中和、萃取、 沉淀、色谱法、过滤及类似方法来回收；或者不经纯化和/或分离而用于随后合成步骤。
随后通过用例如三氟甲磺酸酐处理20而将20的酚转化为相应的三氟甲磺酸酯或其 它良好的离去基团。反应较佳在惰性溶剂(如DCM)中，在碱(如DMAP或吡啶)存 在下进行。反应通常在室温下进行足以使反应大体完成的时间，此反应通常在约10到 48小时内发生。可通过习知技术例如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收 化合物21；或者不经纯化和/或分离而用于随后合成步骤。
将化合物21与合适硼酸，如对氯苯基硼酸22偶合来提供联苯衍生物23。若需要其 它取代基或取代模式，则可使用其它硼酸。在习知偶合反应条件下进行反应，例如在锂 盐和二噁烷中的钯催化剂存在下于惰性气氛中。此反应较佳在高温下，例如溶剂的回流 温度下进行足以使反应大体完成的时间，此反应通常在10到48小时内完成。可通过习 知技术例如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收化合物23；或者不经纯化 和/或分离而用于随后合成步骤。
接着在碱性条件下移除化合物23的甲酯来提供化合物24，其可不经纯化和/或分离 而用于随后合成步骤。去保护实验程序在此项技术中为我们所熟知并且此反应较佳包含 用合适的碱(例如氢氧化钠水溶液)在醇溶剂中于回流温度下处理23约1到3小时来 提供喹啉甲酸24。
随后用以上制备的化合物11在适于达成酰胺键的条件下处理24的甲酸。化合物 24较佳用例如HATU和DIEA在室温下活化10到30分钟并接着在室温下用化合物11 处理足以达到反应大体完成的时间，通常在10到48小时之间。可通过习知技术例如中 和、萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收所得酰胺25；或者不经纯化和/或分离 而用于随后合成步骤。
接着用乙酸处理化合物25来达到环化并提供苯并咪唑-5-甲酸乙酯(未显示)。环化 作用较佳在高温下，通常在溶液的回流温度下执行(通常在130到145℃之间发生)足 以使反应大体完成的时间，此反应通常在2到5个小时内发生。反应一旦完成，可通过 习知技术例如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤及类似方法回收所得化合物；或者不经 纯化和/或分离而用于下一步骤。所述乙酯随后在碱性反应条件下于合适的醇溶剂(如乙 醇)中去保护。所述乙酯较佳用碱(如NaOH水溶液)在高温下处理，如在溶剂的回流 温度下处理。使反应继续，历经足以达到反应大体完成的时间(通常1到3个小时)来 提供化合物26。反应一旦完成，可通过习知技术例如中和、萃取、沉淀、色谱法、过滤 及类似方法回收所得化合物；或者另外可通过用HCl或其它合适溶剂(例如二噁烷和醚) 中的酸盐处理足以大体形成盐的时间，然后使用习知回收技术而将经纯化的26转化为 酸盐。
化合物26进一步用任何如上所列举的合适的Q部分来衍生。化合物26较佳与经取 代氨基偶合，较佳为例如L-5-羟色氨酸的经取代氨基酸。合适氨基在此项技术中为我们 所熟知并包括多种市售伯胺类或仲胺类，且较佳为衍生自氨基酸L异构体的氨基酸或经 取代氨基酸。化合物26通过习知方式来活化，如用HBTU和DIEA在室温下处理足以 促进活化的时间，通常为5到20分钟。接着在如N，N-二甲基甲酰胺的惰性稀释剂中使 活化的26与Q(例如氨基)于室温下偶合，历经足以达到反应大体完成的一段时间， 此反应通常在30分钟到1小时内发生。反应完成后，可通过习知技术例如萃取、过滤、 色谱法及类似方法分离所得产物(化合物27)。也可通过用合适的酸盐(例如HCl)处 理27足以大体完成反应的时间而将经纯化的产物转化为酸盐。化合物26为表中所示的 化合物204。

方案VI.经甲基取代的喹啉衍生物的一般合成方案。
方案VI说明利用以上方案III和IV中提供的实验程序来产生标题化合物的经甲基 取代的喹啉衍生物的合成方案。

方案VII.经2-″Y″-取代喹喔啉衍生物的一般合成。
方案VII说明标题化合物的经取代喹喔啉衍生物的习知制备。特定地，在方案VII 中，在适于环化为喹喔啉的反应条件下，用容易获得的二酮，例如苯甲酰甲醛(其中Y 为苯基)来处理市售3，4-二氨基苯甲酸。反应较佳在惰性气氛下和例如在乙酸中的酸性 反应条件下进行。使反应在高温下，通常在溶液的回流温度下进行足以大体达到环化的 时间，此反应通常在约1到4小时内发生。可通过习知技术，例如通过色谱法来分离所 得喹喔啉异构体36a和36b。或者，可使用醇溶剂(如乙醇)在低温下(如0℃)历经 足以大体达到环化的时间来制备主要异构体化合物36a，此反应通常为10到48小时。 接着通过习知分离技术，例如过滤来获得主要异构体。
随后使化合物36a与以上形成的化合物11偶合来提供中间体酰胺产物(化合物37)。 此反应较佳在惰性溶剂，如DMF中进行，并且化合物36a通过例如用HATU和DIEA 处理来活化，此处理历经一段时间以使得发生活化，通常为5到30分钟。较佳在适于 提供酰胺产物的条件下将化合物11添加至反应混合物中。此反应较佳在大约室温下进 行足以大体形成产物(化合物37)的时间，其通常在约10到24小时内发生。一旦反应 完成，可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方法分离所得酰胺；或者不经纯 化和/或分离而用于下一步骤。
随后通过在高反应温度下用酸处理来使所述酰胺(化合物37)环化。此反应较佳在 例如溶液的回流温度下进行，历经足以促进大体环化的时间，其通常在2到6小时内发 生。反应较佳在冰醋酸中进行完全。可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方 法分离所得产物(化合物38)；或者不经纯化和/或分离而用于下一步骤。
随后通过用合适醇溶剂中的碱水溶液处理来移除化合物38的乙酯。反应较佳在高 温下和碱(如NaOH)存在下进行，历经足以大体去保护并产生相应的羧酸(化合物39) 的时间。可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方法分离所得产物化合物39； 或者不经纯化和/或分离而用于下一步骤。
视情况用任何合适的氨基或经取代氨基部分(表示为″Q″)来使化合物39衍生。氨 基在此项技术中为我们所熟知并且显而易见的是容易获得的胺类可用于此反应。化合物 39较佳用经取代氨基酸，例如L-5-羟色氨酸来处理。反应较佳在室温下于惰性稀释剂， 例如DMF中进行，历经一部分时间来达到反应的大体完成，此反应通常在30分钟到1 小时内发生。反应完成后，可通过习知技术例如萃取、过滤、色谱法及类似方法分离所 得产物40；或者不经纯化和/或分离而用于下一步骤。

方案VIIa.经3-苯基-取代的喹喔啉衍生物的一般合成。
方案VIIa说明标题化合物的3-经取代喹喔啉衍生物的习知制备。更特定地，以上 举例说明经苯取代的衍生物，尽管之前的实例中已显示此基团容易被例如甲基取代。在 例如上述实验程序的习知实验程序下，用化合物11来胺化以上获得的化合物37，从而 提供喹喔啉衍生物41。类似于以上合成方案，化合物41可在酸性反应条件下进行环化 来提供环化产物42。如同以上方案中，乙酯保护基的水解提供化合物43。视情况用″Q″ 表示的氨基来衍生提供产物44。此方案中的合成实验程序可从以上方案中描写的实例来 推断。
除了前述方案之外，以下实例说明本发明范畴内的Het-Y基团。特定地，以下说明 性的化合物I-A到I-W可视情况进一步用官能团来衍生，例如用氨基、经取代烷基、杂 芳基、亚磺酰氨基或其它合适官能团来衍生。始终应了解，进一步的衍生作用可能需要 使用保护基和保护基策略以使得选择性反应可继续进行。以下的说明性实例附有用于获 得式I-A到I-W的化合物的较佳合成实验程序。在以下说明中，选自氢、Y或X′的R50 表示HET上的可选取代基(当R50不是氢时)，其中X′和Y如上所定义。
3-经取代喹啉Het-Y：

I-A可通过以上实验程序使用中间体46来获得，合成如下所述。较佳中间体46如 合成19所述来合成，但用类似物烷基-芳基-酮45来代替18，45的合成描述于 R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671。

4-经取代喹啉Het-Y：

I-B可视情况按照以上方案用4-经取代喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合 物。I-B可如上所示使用化合物49作为中间体来获得，其合成如下所述。较佳化合物49 如合成化合物19所述来合成，但用烷基-芳基-酮(化合物47)来代替化合物7，47的 合成描述于R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58， 1666-1671。

5或7或8-经取代喹啉Het-Y：

在式I-C中，R51选自氢、X和Y，其中X和Y如上所述。I-C可视情况按照以上方 案用5或7或8-经取代喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。I-C可由中间体 51来获得，其合成如下所述。较佳中间体如合成19所述来合成，但用类似物经烷基- 取代氨基-醛50来代替7，50的合成描述于R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim，T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671。

3，7-喹啉Het-Y

I-D可视情况按照以上方案用3，7-喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。I-D 可由中间体54来获得，其合成如下所述。较佳中间体如合成19所述来合成，但分别用 53和52来代替7和18，53和52的合成描述于R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim， T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671。

3，7-异喹啉Het-Y

I-E可视情况按照以上方案用3，7-异喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。 I-E可由中间体60来获得，其合成如下所述。较佳3，7-异喹啉中间体60通过 Pomeranz-Fritsch反应的修改来合成，所述反应描述于Gensler，W.J.，Organic Reactions， 1951，6，191和Kucznierz，R.等人，Synth.Commun.，1999，29，1617中并用数字指示符55 到60直接表示如下。

或者，利用另一较佳的实验程序来合成关键的3，7-异喹啉中间体，此实验程序通过 修改Numata，A.等人，Synthesis，1999，306中描述的程序，接着如Katrizky，A.R.，Lam，J.N.， Heterocycles，1992，33，1011中所描述用三苯膦还原异喹啉N-氧化物，以下用编号为61 到65的化合物直接表示。应注意，此替代程序提供与以上中间体相同较佳的中间体， 此中间体具有说明第二反应实验程序的数字指示符65。因而，60是与65相同的中间体。

喹唑啉Het-Y

I-F可视情况按照以上方案用3，7-异喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。 I-F可由中间体69来获得，其合成如下提供。

为形成较佳中间体，首先使用标准偶合试剂(例如HATU)用66来酰化67。如A. Biscler等人，Berichte，1895，28中所描述，将所得酰胺68与醇氨一起加热来提供中间体 69。
反向2，6-喹啉连接子Het-Y：

I-G可视情况按照以上方案用2，6-喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。I-G 可由中间体72来获得，其如下提供。

较佳中间体如合成19所述来合成，但如R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim， T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671中所描述分别用丙酮酸乙酯70和71来代替 7和18。72可通过使用标准偶合程序用经取代芳基部分进一步衍生来提供中间体72a， 例如使用适当经取代芳基硼酸的Suzuki条件。
3，7-异喹啉Het-Y：

I-H可视情况按照以上方案用3，7-异喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。 I-H可由中间体78来获得，其如下提供。

通过将市售5-溴水杨醛73与合适芳基硼酸在Suzuki条件下反应来合成较佳的“反 向”3，7-异喹啉中间体。接着使用标准条件(三氟甲磺酸酐，二氯甲烷中的2，6-二甲基 吡啶)将产物74转化为三氟甲磺酸酯75。接着使用此中间体和市售丙炔酸乙酯76来合 成所需异喹啉，此反应通过修改Numata，A.等人，Synthesis，1999，306中所描述的程序， 接着如Katrizky，A.R.，Lam，J.N.，Heterocycles，1992，33，1011中所描述用三苯膦还原异喹 啉N-氧化物来提供中间体78。
反向3，7-喹啉连接子：

I-I可视情况按照以上方案用反向3，7-喹啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合 物。I-I可由中间体81来获得，其如下提供。

较佳中间体81如合成19所述来合成，但如R.P.Thummel，S.Chirayl，C.Hery，J-L.Lim， T-L Wang，J.Org.Chem.，1993，58，1666-1671中所描述分别用79和80来代替7和18， 接着使用Suzuki条件将81与适当经取代芳基硼酸偶合来提供被芳基取代的产物81a。
反向喹喔啉Het-Y：

I-J可视情况按照以上方案用反向喹喔啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。 I-J可由中间体85来获得，其如下提供。

较佳中间体如合成36和37所述来合成，但如F.Roubinek，V.Bydzovsky和Z. Budesinsky，Coll.Czech.Chem.Commun.，49，285，1984中所描述分别用82和83来代替 3，4-二氨基苯甲酸34和苯甲酰甲醛35。接着将所得异构体(化合物84和85)拆分并接 着使用Suzuki条件使其与适当经取代芳基硼酸偶合来提供被芳基取代的反向喹喔啉(化 合物84a和85a)。
[1，5]-萘啶Het-Y

I-K可视情况按照以上方案用[1，5]-萘啶Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。 I-K可由中间体88来获得，其如下提供：

较佳中间体(化合物88)使用X.Li，Z.Xu，E.F.Erin，M.C.Kozlowski，Tetrahedron Lett.， 43(20)，3747(2002)所描述的程序，利用87(如V.S.Binz，Chem.Ber.，68，1935；315；321 中所描述来合成)和86来合成。接着使用Suzuki条件将88与适当经取代芳基硼酸偶合 来提供被芳基取代的[1，5]-萘啶产物(化合物88a)。
3，7-经取代[1，8]-萘啶Het-Y：

I-L可视情况按照以上方案用3，7-经取代[1，8]-萘啶Het-Y部分进一步改性来提供标 题化合物。I-L可由中间体91来获得，其如下提供：

较佳中间体(化合物91)使用H.Bock，T.T.H.Van，H.Schoedel，Monatsh.Chem.，127； 4；1996；391-396描述的程序，利用89(Coleman，Glattfeld，J.Am.Chem.Soc，66，1944； 1183；1186中所描述)和90来合成。接着使用Suzuki条件将被溴取代的产物与适当经 取代芳基硼酸偶合来提供被芳基取代的3，7-经取代[1，8]-萘啶产物(化合物91a)。
3，6-经取代[1，8]-萘啶Het-Y

I-M可视情况按照以上方案用3，6-经取代[1，8]-萘啶Het-Y部分进一步改性来提供标 题化合物。I-M可由中间体94来获得，其如下提供：

较佳中间体(化合物94)使用H.Bock，T.T.H.Van，H.Schoedel，Monatsh.Chem.，127； 4；1996；391-396描述的程序，利用93(其合成描述于Coleman，Glattfeld，J.Am.Chem.Soc， 66，1944；1183；1186中)和92来合成。接着使用Suzuki条件将94与适当经取代芳基硼 酸偶合来提供被芳基取代的3，6-经取代[1，8]-萘啶产物94a。
3，7-噌啉Het-Y：

I-N可视情况按照以上方案用3，7-噌啉Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。I-N 可由中间体102来获得，其如下提供：

较佳的3，7-噌啉中间体102通过将市售甲氧基苯胺95转化为其重氮形式96(如 Hanson，P.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2，2002，6，1135中所描述来合成)并接着如 Kanner，C.B.，Pandit，U.K.，Tetrahedron，1982，38，3597中所描述与(E)-3-哌啶基丙烯酸乙 酯100偶合来得到3-羧乙基-7-甲氧基-噌啉97来合成。使用标准BBr3条件使甲氧基去 保护成为酚101。接着使用标准条件(三氟甲磺酸酐，二氯甲烷中的2，6-二甲基吡啶) 将中间体101转化为三氟甲磺酸酯(未显示)并最终经由Suzuki反应，用适当经取代芳 基硼酸转化为较佳的中间体102。
2，6-1H-喹啉-4-酮Het-Y：

I-O可视情况按照以上方案用2，6-1H-喹啉-4-酮Het-Y部分进一步改性来提供标题化 合物。I-O可由中间体107来获得，其如下提供。

关键中间体108通过Conrad-Limpach-Knorr合成的变体来合成。如J.Chem.Soc. Perkin Trans.I 10，1995；1209-1214中所描述，使市售起始物质103与合适芳族格林纳 (Grignard)试剂(化合物104)(或其它合适有机金属试剂)反应来得到化合物105。 随后如Synthesis 1987，5，482-483中所描述亲核攻击胺106得到化合物107。接着如J.Med. Chem.38；22；1995；4439-4445或Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.32；7-8；1997；547-570中 所描述，在道氏热载体(Dowtherm)A中于240℃加热107而得到化合物108。
2，6-色烯-4-酮Het-Y：

I-P可视情况按照以上方案用2，6-色烯-4-酮Het-Y部分进一步改性来提供标题化合 物。I-P可由中间体112来获得，其如下提供。

较佳的中间体通过如Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.31；11；1996；861-874或J.Med. Chem.23；3；1980；335-338中所描述在乙醇中的氢氧化钠存在下，在起始物质109与合 适的经取代醛110上进行的醇醛缩合来合成。随后如JACS 77；1955；2223或Eur.J.Med. Chem.Chim.Ther.13；1978；33-39中所描述使用150℃戊醇中的二氧化硒或使用DDQ来 完成环化至113。或者如J.Med.Chem.23；3；1980；335-338中所描述，使烯酮111的双 键溴化来产生112，又使用氢氧化钾水溶液作为催化剂将112环化产生113。
3，7-异色烯-1-酮Het-Y：

I-Q可视情况按照以上方案用3，7-异色烯-1-酮Het-Y部分进一步改性来提供标题化 合物。I-Q可由中间体119来获得，其如下提供。

较佳中间体119经由对Izumi等人，Heterocycl.Chem.31；1；1994；145-152进行修改 来合成。经由标准Heck反应条件使起始物质114(描述于J.Heterocycl.Chem.31；1；1994； 145-152中)与合适的苯乙烯115偶合来产生116。使用氢氧化钠水解116的甲酯产生游 离酸117，接着使用硒试剂118将其氧化环化来产生中间体119。
2，6-(2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮)Het-Y：

I-R可视情况按照以上方案用2，6-(2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮)Het-Y部分进一步改性来 提供标题化合物。I-R可由中间体124来获得，其如下提供：
2，7-(2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮)Het-Y：

I-S可视情况按照以上方案用2，7-(2，3-二氢酞嗪-1，4-二酮)Het-Y部分进一步改性来 提供标题化合物。I-S可由中间体124来获得，其如下提供。

较佳的中间体经由对Watanabe，N.等人，J.Med.Chem.1998，41，3367-3372所描述的 程序进行修改来合成。胺120通过形成并随后用重氮盐的氰化物亲核置换而转化为121。 接着使121与适当经取代的肼122反应来产生123和124的混合物。此混合物接着经由 色谱法或结晶作用拆分为其纯形式。接着利用中间体123来合成I-R且用中间体124来 合成I-S。
3，7-四氢喹啉(I-T)和反向3，7-四氢喹啉(I-T)Het-Y：

I-T和I-U可视情况按照以上方案用3，7-四氢喹啉(I-T)和反向3，7-四氢喹啉(I-T) Het-Y部分进一步改性来提供标题化合物。I-T和I-U可利用经修改的Maillard，M.C.等 人，J.Med.Chem.，1998，41，3048中描述的程序，通过芳族Het-Y分子和PtO2的选择性催 化还原反应来获得。
3，7-四氢异喹啉和反向3，7-四氢异喹啉Het-Y：

I-V和I-W可用于以上方案中，用3，7-四氢异喹啉(I-V)和反向3，7-四氢异喹啉(I-W) Het-Y部分来提供标题化合物。I-V和I-W可利用经修改的Maillard，M.C.等人，J.Med. Chem.，1998，41，3048中描述的程序，通过芳族Het-Y分子和PtO2的选择性催化还原反 应来获得。
效用
本发明提供具有抗病毒活性的新颖化合物，所述病毒包括黄病毒科病毒，例如肝炎 C病毒。本发明的化合物通过抑制涉及病毒复制的酶来抑制复制，包括RNA依赖性RNA 聚合酶。所述化合物也可抑制其它在黄病毒的活动或增殖中所用的酶。
本发明的化合物可单独或与其它处理病毒的化合物组合使用。
给予和医药组合物
本发明的化合物一般应以治疗有效量，以对于提供类似效用的药剂任何可接受的给 予模式来给予。本发明化合物的实际量，即活性成份的量应取决于众多因素，例如待治 疗疾病的严重度、受检者的年龄和相对健康、所使用化合物的效能、给予途径和形式和 其它因素。药物每日可给予1次以上，较佳为每日1或2次。
式I化合物的治疗有效量可介于每日每公斤接受者体重大约0.1到20mg之间，更 佳为每日每公斤接受者体重约0.1到10mg。
本发明的化合物一般应作为医药组合物通过任一种以下途径给予：经口给予、全 身给予(例如经皮、鼻内或通过栓剂)或非经肠给予(例如肌内、静脉内或皮下)。较 佳的给予方式是使用便利的每日给药方式经口给予，其可根据痛苦程度调整。组合物可 采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、持续释放配方、溶液、悬浮液、酒剂、气溶胶 或任何其它合适组合物的形式。给予本发明化合物的另一较佳方式是吸入。这是将治疗 剂直接传递至呼吸道，特别是用于治疗例如哮喘和类似或相关呼吸道病症的有效方法 (见美国专利第5,607,915号)。
配方的选择取决于多种因素，例如药物给予模式和药用物质的生物利用度。对于吸 入传递而言，可将化合物调配为液体溶液、悬浮液、气溶胶型喷射剂或干粉并装载于用 于给药的合适分配器中。医药吸入装置的类型有若干种：喷雾器吸入器、定剂量吸入器 (MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾器装置产生高速度气流，其使治疗剂(调配为液体形 式)呈雾状喷射并进入患者的呼吸道。MDI的配方通常是与压缩气体一起包装的配方。 一旦致动，装置通过压缩气体放出测定量的治疗剂，因而提供投予固定量的药剂的可靠 方法。DPI以易流动粉末的形式分配治疗剂，其可通过装置在呼吸时分配于患者的吸入 气流中。为达成易流动粉末，将治疗剂与例如乳糖的赋形剂一起调配。将测定量的治疗 剂以胶囊形式存储并每次致动来分配。
近来，基于可通过增加表面积，即降低粒径来增加生物利用度的原理，医药配方已 得到开发，特别是用于显示不良生物利用度的药物。例如，美国专利第4,107,288号描 述具有10到1,000nm大小颗粒的医药配方，其中活性物质支撑于高分子交联基质上。 美国专利第5,145,684号描述医药配方的产生，其中在表面调节剂的存在下将药用物质 研磨成纳米颗粒(平均粒径为400nm)并接着将其分散于液体介质中来产生展示非常高 的生物利用度的医药配方。
所述组合物一般包含与至少一种医药上可接受的赋形剂组合的式I化合物。可接受 的赋形剂为非毒性、辅助给予且不会不利地影响式I化合物的治疗利益。所述赋形剂可 为任何固体、液体、半固体，或者在气溶胶组合物的情况下为对于所属领域的技术人员 而言一般可获得的气体赋形剂。
固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、 面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉及其类 似物。液体和半固体赋形剂可选自：甘油、丙二醇、水、乙醇和多种油类，包括石油、 动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。较佳的液 体载剂，特别是用于可注射溶液的载剂包括水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类。
压缩气体可用于将本发明的化合物分配为气溶胶形式。适于此目的的惰性气体是氮 气、二氧化碳等。
其它合适的医药赋形剂和其配方在Remington′s Pharmaceutical Sciences，E.W. Martin编辑(Mack Publishing Company，第18版，1990)中有所描述。
配方中化合物的量可在所属领域的技术人员使用的全范围内变化。通常以重量百分 比(重量％)计，配方应含有以总配方计约0.01-99.99重量％的式I、Ia、Ib、II或III的 化合物，余下的为一种或一种以上合适的医药赋形剂。所述化合物较佳以约1-80重量％ 的含量存在。含有式I、Ia、Ib、II或III的代表性医药配方描述如下。
                                 实例
在以下实例和以上合成方案中，下列缩写具有下列含义。若缩写未定义，则其具有 一般可接受的含义。   μL   ＝   微升   μM   ＝   微摩尔浓度   μg   ＝   微克   NMR   ＝   核磁共振   AcOH   ＝   乙酸   aq.   ＝   水溶液   boc   ＝   叔丁氧羰基   br   ＝   宽峰   cm   ＝   厘米   CSA   ＝   樟脑磺酸   d   ＝   双重峰   δ   ＝   化学位移   DCM   ＝   二氯甲烷   dd   ＝   双二重峰   DIEA   ＝   二异丙基乙胺   DMAP   ＝   4-N，N-二甲氨基吡啶   DMEM   ＝   达尔伯克氏(Dulbeco)改良伊格尔氏(Eagle)培养基   DMF   ＝   N，N-二甲基甲酰胺   DMSO   ＝   二甲亚砜   dppp   ＝   1，3-双(二苯膦基)丙烷   DTT   ＝   二硫苏糖醇   EDTA   ＝   乙二胺四乙酸   eq.   ＝   当量   ESI   ＝   电喷雾离子化   EtOAc   ＝   乙酸乙酯   EtOH   ＝   乙醇   Fmoc   ＝   9-芴基甲氧羰基   g   ＝   克   h   ＝   小时   HATU   ＝   六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓   HBTU   ＝   六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N，N′，N′，N′-四甲基脲鎓   HCV   ＝   肝炎C病毒   HPLC   ＝   高效液相色谱法   Hz   ＝   赫兹   IPTG   ＝   异丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷   IU   ＝   国际单位   IC50   ＝   半数抑制浓度   J   ＝   偶合常数   L   ＝   升   m   ＝   多重峰   M   ＝   摩尔   M+H+   ＝   母体质谱峰加H+   M-H+   ＝   母体质谱峰减H+   MeOH   ＝   甲醇   MeCN   ＝   甲基氰   mg   ＝   毫克   min.   ＝   分钟   mL   ＝   毫升   mM   ＝   毫摩尔浓度   mmol   ＝   毫摩尔   MS   ＝   质谱   N   ＝   当量   nm   ＝   纳米   nM   ＝   纳摩尔浓度   ng   ＝   纳克   NMP   ＝   1-甲基-2-吡咯烷酮   NTA   ＝   次氨基三乙酸   NTP   ＝   三磷酸核苷   PCR   ＝   聚合酶链反应   Pfp   ＝   五氟苯基   Ph或φ   ＝   苯基   ppm   ＝   百万分率   psi   ＝   每平方英寸磅数   PyBroP   ＝   六氟磷酸溴基三(吡咯烷)鏻   q   ＝   四重峰   Rp-HPLC   ＝   反相高效液相色谱法   s   ＝   单峰   t   ＝   三重峰   dt   ＝   双三重峰   t-Bu   ＝   叔丁基保护基   TBTU   ＝   四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓   TC50   ＝   细胞半数中毒浓度   TEA   ＝   三乙胺   四或四钯   ＝   四(三苯膦)钯(0)   Tf2O   ＝   三氟磺酸酐   TFMSA   ＝   三氟甲磺酸   TFA   ＝   三氟乙酸   THF   ＝   四氢呋喃   TLC   ＝   薄层色谱法   Tris   ＝   三(羟甲基)氨基甲烷   UTP   ＝   三磷酸尿苷   v/v   ＝   体积比   w/v   ＝   重量体积比
以下实例中阐明的是用于制造本发明化合物的化合物和中间体。制备这些化合物所 使用的合成实验程序的综述在上文阐明。
除非另有指示，否则实例中所提及的HPLC方法对应于下列程序。
           -缓冲液A：由纯净水中的0.1％TFA组成
           -缓冲液B：由乙腈中的0.1％TFA组成
HPLC程序A  -Vydac C18蛋白质和肽柱(250×4.6mm)
           此柱使用每分钟1mL的流速，梯度为经20分钟由20％B到99％B。
           (C18柱)
           -缓冲液A：由纯净水中的0.1％TFA组成
           -缓冲液B：由乙腈中的0.1％TFA组成
HPLC程序B  -Vydac C18蛋白质和肽柱(250×4.6mm)
           此柱使用每分钟2mL的流速，梯度为经10分钟由20％B到99％B。
           (C18柱)
           -缓冲液A：由纯净水中的0.1％TFA组成
           -缓冲液B：由乙腈中的0.1％TFA组成
HPLC程序C  -Merck KGaA Chromolith Performance RP-18e柱
           (100×4.6mm)
           此柱使用每分钟4mL的流速，梯度为经5分钟由20％B到99％B。
           (整体式柱)
                           实例1
1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物201)的制备
步骤1：反-3-(2-二甲氨基-乙烯基)-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物3)
在装配有15cm韦氏(Vigreux)头的100mL烧瓶中装入10g(49.7mmol)3-甲基 -4-硝基-苯甲酸甲酯、12.5mL DMF和14.8g(124.2mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙 缩醛。在氩气下将反应容器浸入140℃油浴中18h，同时将形成的甲醇蒸馏出。一旦冷 却至室温，烧瓶中的暗红色内容物即凝固。使用DMF将固体转移至250mL的烧瓶中， DMF通过蒸发移除。
用石油醚湿磨残余物来产生呈暗红色固体状的11.81g烯胺。
MS：251.10(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.11(d，1H，Ar-H2)，7.80(d，1H， Ar-H5)，7.53-7.50(dd，1H，Ar-H6)，7.06(d，1H，CH＝)，5.76(d，1H，CH＝)，3.93(s，3H， OCH3)，2.93(s，6H，(CH3)2N)。
步骤2：3-甲酰基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物4)
在室温下将化合物3(11.81g，47.2mmol)和NaIO4(30.3g，141.6mmol)溶解于 250mL THF/H2O 1∶1中。将暗红色溶液温至约40℃，同时出现大量沉淀并且颜色改变为 淡棕色。1h之后，通过过滤将沉淀移除并用200mL乙酸乙酯清洗。用饱和NaHCO3 将有机层清洗3次，用盐水清洗1次并用Na2SO4干燥。将溶液蒸发至干燥并在硅胶垫 上用DCM-己烷梯度(30％到60％DCM)洗提来纯化所得油，在蒸发后得到黄色化合物 4。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.39(s，1H，CHO)，8.57(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)8.40-8.36 (dd，1H，J＝2.1Hz和8.4Hz，Ar-H6)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H5)，4.00(s，3H，OCH3)。
步骤3：3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯(化合物5)
将0-5mL 4N HCL/二噁烷添加至20mL甲醇中的化合物4(1g，4.78mmol)溶液中 并将混合物在90℃保持10分钟。接着将反应混合物蒸发至干燥。将白色固体物质溶解 于20mL甲醇中并以相同方式用0.5mL 4N HCl再次处理。在高真空下隔夜干燥此固体 来产生定量产率的化合物5。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.40(d，1H，J＝1.8Hz，Ar-H2)，8.14-8.10(dd，1H，J＝8.1Hz 和1.8Hz，Ar-H6)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H5)，5.89(s，1H，Ar-CH)，3.96(s，3H，酯CH3)， 3.40(s，6H，缩醛CH3)；
步骤4：4-氨基-3-二甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(化合物6)
将100mg 10％Pd/C和1g Mg2SO4悬浮于20mL甲醇中并在帕尔装置中于30psi氢 化15分钟。打开装置，并添加溶解于40mL甲醇中的1.22g(4.78mmol)化合物5， 接着添加2mL TEA。将混合物于30psi氢化30分钟，通过过滤移除催化剂并将溶液蒸 发至干燥。经由P2O5/H3PO4隔夜干燥固体物质来产生化合物6。
H1-NMR(DMSO)：δ(ppm)7.80(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，7.62-7.58(dd，1H，J＝8.4Hz 和2.1Hz，Ar-H6)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H5)，5.84(s，2H，NH2)，5.32(s，1H，Ar-CH)， 3.72(s，3H，酯CH3)，3.20(s，6H，缩醛CH3)。
步骤5：4-氨基-3-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物7)
在室温下将化合物6(0.95g，4.2mmol)溶解于15mL由EtOH-乙酸-水2∶2∶1组成 的溶剂混合物中。深黄色溶液在5分钟内变成浅黄色。将混合物又放置15分钟，然后 将其蒸发至干燥并进一步在高真空下隔夜干燥来得到呈黄色粉末的化合物7。
MS：180.05(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.88(s，1H，CHO)，8.23(d，1H，J＝2.1 Hz，Ar-H2)，7.96-7.91(dd，1H，J＝8.7Hz和2.1Hz，Ar-H6)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz，Ar-H5)， 3.88(s，1H，CH3)。
步骤6：4-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物9)
将4-氯-3-硝基苯甲酸(100g)溶解于500mL无水乙醇中并经5分钟逐滴添加35mL 浓硫酸。隔夜回流混合物，接着将其倾倒于1L冰上。通过过滤分离沉淀，用水清洗4 次并接着将其风干。从275mL乙醇中再结晶来提供浅黄色产物。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.49(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，8.17-8.13(dd，1H，J＝8.8和 2.1Hz)，Ar-H6)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H5)，4.42(q，2H，J＝7.5Hz，CH2)，1.42(t，3H， J＝7.5Hz，CH3)；
步骤7：4-环己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(化合物10)
隔夜回流100mL乙腈中的化合物9(22.96g，100mmol)、环己胺(15.31g，154mmol) 和TEA(13.57g，134mmol)的溶液。将反应化合物倾倒于冰水中并通过过滤收集沉淀 的结晶，将结晶用水清洗3次并接着经由五氧化二磷在高真空中干燥来得到化合物10。
MS：293.16(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.85(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，8.40(d， br，1H，J＝6.9Hz，NH)，8.01-7.97(dd，1H，J＝9.0和2.1Hz)，Ar-H6)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz， Ar-H5)，4.34(q，2H，J＝7.5Hz，CH2)，3.56(m，1H，-CH＝)，2.05(m，2H)，1.81(m，2H)，1.65 (m，2H)，1.44(m，4H)，1.38(t，3H，J＝7.5Hz，CH3)；
步骤8：3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(化合物11)
将10％Pd/C添加至50mL乙酸乙酯和30mL甲醇中的5.84g(20mmol)化合物 10溶液中并将混合物于30psi下氢化6h。通过硅藻土垫过滤移除催化剂，将溶剂蒸发 至干燥得到暗紫色固体，其由乙醚-己烷再结晶。蒸发母液并将所得固体悬浮于己烷中并 将其过滤来额外得到化合物11。
MS：263.18(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.57-7.54(dd，1H，J＝8.7和2.1Hz， Ar-H6)，7.39(d，1H，J＝2.1Hz，Ar-H2)，6.57(d，1H，J＝9.0Hz，Ar-H5)，4.29(q，2H，J＝7.2Hz， CH2)，3.32(m，1H，-CH＝)，2.05(m，2H)，1.77(m，2H)，1.66(m，2H)，1.42-1.20(m，7H)；
步骤9：2-苯基-喹啉-6-甲酸(化合物13，Y＝苯基)
将420μL的10％KOH/乙醇(0.75mmol)溶液添加至7mL乙醇中的100mg(0.56 mmol)化合物7和67mg(0.56mmol)苯乙酮溶液中并在氩气下隔夜回流此混合物。 产物部分沉淀呈嫩黄色晶体状，未将其滤出。将整个混合物蒸发至干燥，用乙醚湿磨残 余物来产生呈钾盐的产物。通过将产物溶解于10mL水中并酸化至pH4(约500μL 1M HCl)来使酸游离。通过过滤收集沉淀，用水清洗2次并在高真空中经由五氧化二磷干 燥来得到混合物13。
MS：250.10(M+H+)；H1-NMR(DMSO)：δ(ppm)8.51-8.48(m，2H)，8.22-8.08(m，4H)， 7.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.50-7.40(m，3H)；
步骤10：2-苯基-喹啉-6-羰基氯(化合物14，Y＝苯基)
将化合物13(100mg，0.4mmol)悬浮于15mL亚硫酰氯中并回流1h。将混合物蒸 发至干燥并使残余物与甲苯共蒸发2次来产生呈黄色固体状的定量产率的化合物14，其 可立即使用而无需进一步纯化。
步骤11：1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物201或化合物 16，Y＝苯基)
将由100mg(0.4mmol)化合物13制备的化合物14溶解于4mL DMF中。接着添 加105.2mg(0.4mmol)固体化合物11，然后添加69μL(0.4mmol)DIEA。接着将混 合物蒸发至干燥并将残余物溶解于30mL冰醋酸中。将溶液回流3h并蒸发至干燥。将 黄色固体再次溶解于15mL甲醇中并于80℃在搅拌下添加4mL 1N NaOH，历时1h。 使反应混合物在冰浴中冷却，用4mL 1N HCl酸化并蒸发至干燥来产生一种油，将其溶 解于含有0.1％TFA的20mL DMF-水1∶1中。将此溶液施加于RP-HPLC柱上来产生纯 化合物201。
转化为HCl盐：将经纯化的标题化合物溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。
MS：448.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.70(m，1H)，8.47(s，1H)，8.33(m， 5H)，8.22(m，1H)，8.09(m，1H)，8.00(m，2H)，7.58(m，3H)，4.44(m，1H)，4.23(br，4H)， 2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.36(m，3H)；
                                    实例2
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚 -3-基)-丙酸(化合物229)的制备
将22.8μL(0.13mmol)TFA-Opfp和23μL(0.13mmol)DIEA添加至500μL DMF 中的45mg(0.1mmol)化合物201的溶液中。在室温下将混合物搅拌30分钟。将溶解 于500μL DMF中的29.1mg(0.13mmol)L-5-羟色氨酸添加至经活化的酯溶液中，接 着添加40μL DIEA。反应在1h内完成。蒸发DMF并将残余油溶解于含有0.1％TFA的 20mL DMF-水1∶1中。将此溶液施加于RP-HPLC柱上来产生呈TFA盐的纯化合物229。
转化为HCl盐：将经纯化的化合物229溶解于4mL甲醇中，添加1mL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离奶白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。
MS：650.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.52(d，1H)，8.93(d，1H)，8.71(d， 1H)，8.49(d，1H)，8.35-8.24(m，5H)，8.23(d，1H)，8.09(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.63-7.54 (m，3H)，7.12-7.08(m，2H)，6.90(d，1H)，6.57(dd，1H)，4.46(m，1H)，4.44(m，1H)，3.32(m， 2H)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)；
                                   实例3
1-(反-4-羟基-环己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物579)的 制备
步骤1：3-硝基-4-(反-4-羟基-环己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物579a)
将化合物9(689mg，3mmol)悬浮于乙腈(5mL)中并接着添加三乙胺(1.3mL，9 mmol)。接着添加反-4-氨基环己醇盐酸盐(682mg，4.5mmol)并使反应回流12h，接 着添加2mL甲醇并使反应进一步回流另外24h。
添加水(100mL)并过滤所得沉淀，用水清洗3次并风干。产物可用于下一步骤而 无需进一步特征化。MS：309.3(M+H+)。
步骤2：3-氨基-4-(反-4-羟基-环己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物579b)
将前一步骤的产物(3mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)和甲醇(40mL)中并添加 10％Pd/C(100mg)。在环境温度下在帕尔振荡器上于35psi使反应物氢化6_小时。过 滤Pd/C并浓缩滤出液。使用色谱法(SiO2，甲醇/二氯甲烷3∶97v/v)来得到标题中间体 (265mg，0.95mmol)MS：279.2(M+H+)。
步骤3：1-(反-4-羟基-环己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 579)
在8mL DMF中用TBTU(282mg，0.88mmol)和DIEA(0.285mL，1.6mmol)将 化合物36A Y＝苯基(200mg，0.8mmol)室温下活化30分钟。接着将此溶液添加至化合 物579b(265mg，0.95mmol)中并在环境温度下搅拌20h。将反应物真空浓缩至一残余 物并接着将其溶解于乙酸(20mL)中并隔夜回流。早晨在真空中移除乙酸并将粗残余 物溶解于THF(20mL)、甲醇(16mL)和2M NaOH(4mL)的混合物中并将溶液60 ℃隔夜加热。接着将此溶液真空浓缩至水溶液并添加浓HCl直至pH值为5。过滤所得 沉淀，将其用水清洗并使用RP-HPLC柱纯化来产生纯标题化合物。
转化为HCl盐：将经HPLC纯化的产物溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离所得沉淀并在高真空中隔夜干燥。产 量：15.7mg。
MS：465.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.72(s，1H)，8.45(s，1H)， 8.41-8.32(m，5H)，8.19-8.12(m，2H)，7.98(d，1H，8.4Hz)，7.62(m，3H)，4.27(t，1H，12 Hz)，2.53-2.36(m，3H)，2.06-1.93(m，4H)，1.29-1.22(m，2H)。
                                   实例4
2-{[1-环己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚 -3-基)-丙酸(化合物230)的制备
步骤1：2-甲基-喹啉-6-甲酸(化合物28)
如合成化合物13所述，使用丙酮代替苯乙酮来合成化合物28。
MS：188.06(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.88(d，1H，J＝8.4Hz)，8.78(s，1H)， 8.37-8.26(m，2H)，7.83-7.80(m，1H)，2.88(s，3H)。
步骤2：4-环己氨基-3-[(2-甲基-喹啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物29)
如合成化合物25所述自化合物28合成具有定量产率的化合物29。
步骤3：1-环己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物30)
如合成化合物23所述自化合物29合成具有定量产率的化合物30。MS：414.24 (M+H+)。
步骤4：1-环己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物31)
如合成化合物204所述自化合物30合成化合物31。产率：77％。
MS：386.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.99(d，1H，J＝8.7Hz)，8.57(d，1H， J＝1.8Hz)，8.52(d，1H，J＝8.7Hz)，8.27-8.23(m，2H)，8.085(d，1H，J＝9.0Hz)，7.92-7.88(m， 2H)，4.28(m，1H)，2.94(s，3H)，2.30-2.18(m，2H)，1.99(m，2H)，1.78(m，2H)，1.56(m，1H)， 1.36-1.20(m，3H)。
步骤4：2-{[1-环己基-2-(2-甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基 -1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物230)
如合成化合物235所述自化合物31合成化合物230。产率：32％。
MS：588.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.47(s，1H)，8.92(d，1H，J＝9.0 Hz)，8.79(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56(s，1H)，8.41(d，1H，J＝8.7Hz)，8.28-8.21(m，2H)，8.10(d， 1H，J＝8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.7Hz)，7.08-7.04(m，2H)，6.86(d，1H，J＝1.8Hz)，6.55-6.51 (dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，4.61(m，1H)，4.31(m，1H)，2.91(s，3H)，2.28-2.24(m，2H)，2.01 (m，2H)，1.80(m，2H)，1.56(m，1H)，1.32-1.19(m，3H)。
                                   实例5
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸(化合 物231)的制备
如合成化合物235所述自化合物201合成化合物231，但用L-丝氨酸代替L-5-羟色 氨酸。产率：36％。
MS：535.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.93(d，1H，J＝7.2Hz)，8.73(d，1H， J＝8.4Hz)，8.54(d，1H，J＝2.1Hz)，8.46(s，1H)，8.38-8.29(m，5H)，8.15-8.11(m，2H)， 7.73-7.55(m，3H)，4.50(m，2H)，3.85(d，1H，J＝5.4Hz)，2.37-2.32(m，2H)，2.15(m，2H)， 1.86(m，2H)，1.61(m，1H)，1.39-1.30(m，3H)。
                                   实例6
6-氨基-2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-己酸(化合 物232)的制备
如合成化合物235所述自化合物201合成化合物232，但用H-Lys(Boc)-OtBu代替 L-5-羟色氨酸。在第三步骤中，用TFA-茴香醚8∶2的混合物处理被保护的中间体2h， 接着用乙醚沉淀产物并在RP-HPLC上纯化。产率：15％。
MS：576.33(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.90(d，1H，J＝7.8Hz)，8.71(d，1H， J＝8.7Hz)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz)，8.41(d，1H)，8.35-8.32(m，4H)，8.22(d，1H，J＝9.6Hz)， 8.12-8.08(dd，1H，J＝1.8Hz，8.7Hz)，8.02(d，1H，J＝8.7Hz)，7.86(br，3H)，7.60-7.54(m， 3H)，4.42(m，2H)，2.78(m，2H)，2.36-2.27(m，2H)，2.11(m，2H)，1.90-1.83(m，4H)，1.62 (m，3H)，1.53-1.25(m，6H)。
                                       实例7
1-[1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-吡咯烷-2-甲酸(化合物233) 的制备
如合成化合物235所述自化合物201合成化合物233，但用L-丝氨酸代替L-5-羟色 氨酸。产率：15％。
MS：545.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.71(d，1H)，J＝9.0Hz)，8.49(d， 1H)，8.36-8.32(m，4H)，8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12-8.08(dd，1H，J＝1.5Hz，8.7Hz)，7.95 (m，1H)，7.65-7.53(m，2H)，4.44(m，1H)，3.56(m，1H)，2.30(m，3H)，2.11(m，2H)， 1.92-1.83(m，6H)，1.65(m，1H)，1.37-1.32(m，4H)。
                                   实例8
1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物203或化合物39，Y ＝苯基)的制备
步骤1：2-苯基-喹喔啉-6-甲酸(化合物36A，Y＝苯基)和3-苯基-喹喔啉-6-甲酸 (化合物36B，Y＝苯基)
将化合物35(670.7mg，5mmol)苯甲酰甲醛添加至50mL乙酸中的化合物34(850.75 mg，5mmol)和3，4-二氨基苯甲酸溶液中并在氩气下回流2.5h。将反应混合物蒸发至干 燥。通过HPLC分离所得含有约2∶1比例的两种异构体的灰色固体，得到230mg(19％) 化合物36A和140mg(12％)化合物36B。
也可以替代方式制备主要组份(化合物36A)。用乙醇作为溶剂来代替乙酸并在0 ℃下隔夜搅拌反应混合物。将在反应中形成的沉淀滤出，用冷乙醇清洗并干燥来提供化 合物36A。产率(78％)。
化合物36A：MS：251.10(M+H+)；H1-NMR(DMSO)：δ(ppm)13.5(s，1H)，9.67(s， 1H，)，8.60(d，1H，J＝1.5Hz)，8.38-8.34(m，2H)，8.31-8.27(dd，1H，J＝8.7Hz和2.1Hz)，8.20 (d，1H，J＝9Hz)，7.65-7.59(m，3H)；
化合物36B：MS：251.10(M+H+)；H1-NMR(DMSO)：δ(ppm)13.5(s，1H)，9.63(s， 1H，)，8.30(d，1H，J＝1.2Hz)，8.38-8.34(m，2H)，8.28-8.24(dd，1H，J＝8.7Hz和1.8Hz)，8.18 (d，1H，J＝8.7Hz)，7.63-7.57(m，3H)；
步骤2：4-环己氨基-3-[(2-苯基-喹喔啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物37，Y＝ 苯基)
通过在室温用418mg(1.1mmol)HATU和383μL(2.2mmol)DIEA处理4mL DMF 中的250mg(1mmol)化合物36的悬浮液10分钟来使其活化，在此期间保持悬浮液状 态。添加化合物11(289mg，1.1mmol)并在室温下隔夜搅拌此混合物而变成澄清溶液。 蒸发DMF并用水湿磨所得油。滤出凝固的物质，将其用水清洗3次并干燥来产生呈黄 色固体状的化合物37，其可使用而无需进一步纯化。MS：495.27(M+H+)；
步骤3：1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物38，Y＝ 苯基)
将来自前一步骤的化合物37(1mmol)溶解于80mL冰醋酸中并回流4h。蒸发乙 酸并在高真空下隔夜干燥所得油而产生呈半固体状的化合物38，其可使用而无需进一步 纯化。MS：477.25(M+H+)；
步骤4：1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物203)
将10mL 1M NaOH添加至40mL乙醇中的1mmol化合物38溶液中并将混合物回 流1h。接着冷却反应混合物并蒸发至干燥。将残余物溶解于50mL水中并用1M HCl酸化至pH4。滤出沉淀，将其用水清洗4次并干燥来产生标题化合物。
MS：449.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO)：δ(ppm)9.73(s，1H)，8.51(d，1H，J＝1.5Hz)， 8.42-8.35(m，4H)，8.24-8.16(m，2H)，8.03-7.99(dd，1H，J＝9Hz和1.5Hz)，7.65-7.61(m， 3H)，4.41(m，1H)，4.5-3.9(br，2H)，2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)， 1.40-1.20(m，3H)；
                                   实例9
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲 哚-3-基)-丙酸(化合物234)的制备
在2mL DMF中用92mg(0.24mmol)HBTU和85μL DIEA室温活化化合物203(100 mg，0.22mmol)10分钟。添加溶解于1mL DMF中的56mg 5-羟基-L-色氨酸，接着添 加44μL DIEA。室温搅拌化合物1h，接着蒸发至干燥。使用RP-HPLC柱纯化此油来产 生化合物234。
转化为HCl盐：将经纯化的化合物234溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离黄色沉淀并在高真空中隔夜干燥。产 量：76mg(58％)奶黄色固体。
MS：651.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.49(d，1H)，9.71(s，1H)，8.73(d， 1H)，8.41-8.31(m，5H)，8.18-8.14(dd，1H，J＝8.4Hz和1.8Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，7.85 (dd，1H，J＝9Hz和1.8Hz)，7.67-7.61(m，3H)，7.13-7.08(m，2H)，6.90(d，1H，J＝2.1Hz)， 6.59-6.55(dd，1H，J＝8.7Hz和2.4Hz)，4.65(m，1H)，4.41(m，1H)，3.20(m，2H)，2.32(m， 2H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.44-1.22(m，3H)。
                                   实例10
2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物204)的制备
步骤1：1-[2-羟基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-乙酮(化合物18)
将721.6μL(4.2mmol)TFA-OPfp和731.5μL(4.2mmol)DIEA添加至5mL DMF 中的500mg(2.8mmol)3-乙酰基-4-羟基-苯甲酸溶液中。在室温下搅拌澄清溶液15分 钟，接着添加467.5μL(5.6mmol)的吡咯烷。又搅拌此混合物1h并接着蒸发至干燥。 油状残余物加入50mL水-50mL乙酸乙酯混合物中，分离EtOAc相，用1M HCl、水、 饱和NaHCO3、盐水清洗2次并用Na2SO4干燥。蒸发EtOAc；在开口硅胶柱上使用含有 5％乙酸的甲苯/乙酸乙酯梯度纯化此油来得到410mg(51％)化合物18。
MS：232.12(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.02(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.1 Hz)，7.69-7.65(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，6.97(d，1H，J＝8.7Hz)，3.47-3.32(m，4H)，2.65(s， 3H)，1.90-1.83(br，4H)。
步骤2：2-[2-羟基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-甲酸(化合物19)
将化合物18(410mg，1.75mmol)和化合物7(315mg，1.75mmol)溶解于30mL 乙醇中，添加2.45mL 10％KOH/乙醇溶液并在氩气下隔夜回流此混合物。蒸发乙醇，将 残余物溶解于水中并用3mL 1M HCl酸化。通过添加30mL乙酸乙酯和30mL饱和NaCl溶液使所形成的凝胶凝固。将固体过滤，用水清洗并干燥。产量：302mg(48％)化合 物19。
MS：363.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.28(br，1H)，8.72(m，2H)，8.50 (m，1H)，8.37(s，1H)，8.25(m，1H)，8.14(d，1H，J＝8.7Hz)，7.58(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.7 Hz)，3.51(m，4H)，1.85(m，4H)。
步骤3：2-[2-羟基-5-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物20)
将1mL 4M HCl/二噁烷添加至3mL甲醇中的295mg(0.81mmol)化合物19溶液 中，并于60℃隔夜加热此混合物。接着将反应混合物蒸发至干燥来产生定量产率的化合 物20。MS：377.18(M+H+)。
步骤4：2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-三氟甲磺酰基氧基-苯基]-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物 21)
将前一步骤中描述的化合物20(0.81mmol)和10mg DMAP溶解于10mL DCM中。 接着添加1mL吡啶，然后添加450μL(2.67mmol)三氟甲磺酸酐(逐滴)并隔夜搅拌 此混合物。蒸发反应混合物并在硅胶上使用甲苯-乙酸乙酯(10-50％)梯度纯化。产量： 320mg(77％)化合物21。
MS：509.11(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.78-8.74(m，2H)，8.29-8.25(dd， 1H，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.1(d，1H，J＝2.1Hz)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz)， 7.85-7.81(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝2.1Hz，8.4Hz)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，3.94(s，3H)， 3.51-3.41(m，4H)，1.9-1.82(m，4H)；F19-NMR：δ-74.58。
步骤5：2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物23)
将化合物21(320mg，0.63mmol)、4-氯-苯基硼酸(化合物22，148mg，0.94mmol)、 500mg(2.35mmol)K3PO4、27mg(0.63mmol)LiCl和36.5mg(0.031mmol)Pd(PPh3)4 溶解于30mL二噁烷中(脱气)。在氩气下隔夜回流此混合物。通过硅藻土垫过滤黑色 溶液并蒸发至干燥来产生呈黄色油状的化合物23，其可使用而无需进一步纯化。MS： 471.16(M+H+)。
步骤6：2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-甲酸(化合物24)
将来自前一步骤的化合物23(0.63mmol)溶解于15mL甲醇中并添加5mL 1M NaOH。将此溶液回流2h，接着蒸发。接着将残余物溶解于水中，用5mL 1M HCl酸化 并滤出沉淀，将沉淀用水清洗3次并干燥而得到276mg(96％)的化合物24。
MS：455.12(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)13.1(br，1H)，8.59(d，1H，J＝1.8 Hz)，8.33(d，1H，J＝8.4Hz)，8.20-8.17(dd，1H，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)， 7.87(d，1H，J＝1.8Hz)，7.74-7.71(dd，1H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.55-7.51(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.32-7.3(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，3.51-3.47(m，4H)，1.88-1.83(m，4H)。
步骤7：3-({2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-羰基}-氨基)-4-环己氨基- 苯甲酸乙酯(化合物25)
在室温下用246.6mg(0.65mmol)HATU和226μL(1.30mmol)DIEA活化4mL DMF 中的化合物24(270mg，0.59mmol)15分钟。添加固体化合物11(170mg，0.65mmol) 并隔夜搅拌混合物。蒸发DMF；用水湿磨来使剩余的油凝固。滤出固体化合物25，将 其干燥并使用而无需进一步纯化。MS：701.34(M+H+)。
步骤8：2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑 -5-甲酸乙酯(化合物27Q＝乙基)
将来自前一步骤的化合物(0.59mmol)溶解于80mL乙酸中并回流2.5h。蒸发乙 酸，干燥残余物来产生定量产率的化合物204。MS：683.33(M+H+)。
步骤9：2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑 -5-甲酸(化合物204)
将来自前一步骤的化合物27Q＝乙基(0.59mmol)溶解于25mL乙醇和5mL 1M NaOH的混合物中并回流2h。接着将反应混合物蒸发至干燥。将残余物溶解于30mL 水中，用1M HCl酸化至pH4。滤出所形成的沉淀，将其用水清洗4次并干燥。产量： 315mg(73％)。标题化合物可使用RP-HPLC进一步纯化。
转化为HCl盐：将经纯化的化合物204溶解于4mL甲醇中，添加1mL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离奶白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。 产量：28.3mg固体。
MS：655.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.41-8.38(m，2H)，8.32(d，1H， J＝1.5Hz)，8.27-8.19(m，2H)，8.10-8.06(dd，1H，J＝1.8Hz，8.7Hz)，8.02-7.98(dd，1H，J＝1.5 Hz，8.7Hz)，7.92(d，1H，J＝1.8Hz)，7.77-7.74(dd，1H，J＝2.1Hz，8.1Hz)，7.58(d，1H，J-7.8 Hz)，7.36-7.33(m，2H)，7.25-7.19(m，3H)，4.43(m，1H)，3.51(m，4H)，3.33(m，2H)，2.08 (m，2H)，1.87(m，6H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)。
                               实例11
1-环己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物205)的制备
步骤1：4-环己氨基-3-[(3-苯基-喹喔啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物41)
通过在室温下用398mg(1.05mmol)HATU和365μL(2.1mmol)DIEA处理5mL DMF中的238mg(0.95mmol)化合物37溶液10分钟来使其活化。添加化合物11(275 mg，1.1mmol)并在室温下隔夜搅拌此混合物。蒸发DMF，用水湿磨所得油，滤出凝固 物质，用水清洗3次并干燥来产生92％纯度的呈黄色固体的化合物41，其可使用而无需 进一步纯化。MS：495.26(M+H+)；
步骤2：1-环己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物42)
将来自前一步骤的化合物41(0.95mmol)在80mL乙酸中回流3.5h。接着蒸发混 合物至干燥并在高真空下隔夜干燥而得到定量产率的化合物42。其在皂化前无需进一步 纯化。
步骤3：1-环己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物205)
将5mL 1M NaOH添加至25mL乙醇中的化合物42(0.95mmol)溶液中并回流混 合物1h。接着将其冷却并蒸发至干燥。将残余物溶解于50mL水中，用1M HCl酸化 至pH 4。滤出沉淀，将其用水清洗4次并干燥来产生345mg(81％)标题化合物，其可 通过RP-HPLC进一步纯化。
MS：448.19(M-H+)；H1-NMR(DMSO-)：δ(ppm)9.72(s，1H)，8.48(d，1H，J＝1.8Hz)， 8.39-8.34(m，4H)，8.20-8.11(m，2H)，8.01-7.97(dd，1H，J＝8.7Hz和1.5Hz)，7.63-7.60(m， 3H)，4.41(m，1H)，4.5-3.9(br，2H)，2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.60(m，1H)， 1.40-1.20(m，3H)；
                               实例12
2-[(2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5- 羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物235)的制备
在室温下用64mg(0.17mmol)HBTU和58μL(0.33mmol)DIEA活化2mL DMF 中的化合物204(100mg，0.15mmol)10分钟。接着添加溶解于1mL DMF中的40mg (0.18mmol)5-羟色氨酸和32μL(0.25mmol)DIEA并搅拌混合物1h。蒸发DMF； 用RP-HPLC纯化残余物。
转化为HCl盐：将经纯化的化合物235溶解于4mL甲醇中，添加1mL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离奶白色沉淀并在高真空中隔夜干燥。 产量：44.1mg(32％)。
MS：856.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.51(d，1H，J＝1.8Hz)，8.89(d， 1H，J＝4.8Hz)，8.41-8.38(m，2H)，8.33(d，1H，J＝1.5Hz)，8.28-8.19(m，2H)，8.10-8.07(dd， 1H，J＝1.5Hz，8.1Hz)，7.96-7.91(m，2H)，7.78-7.74(dd，1H，J＝1.8Hz，8.1Hz)，7.58(d，1H， J＝7.8Hz)，7.37-7.34(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，7.10(m，2H)，6.89(d，1H，J＝1.8Hz)， 6.58-6.55(dd，1H，J＝2.1Hz，8.7Hz)，4.65(m.1H)，4.43(m，1H)，3.51(m，4H)，2.33(m，2H)， 2.08(m，2H)，1.87(m，6H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)。
                               实例13
2-{[1-环己基-2-(3-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲 哚-3-基)-丙酸(化合物236)的制备
在2mL DMF中用92mg(0.24mmol)HBTU和85μL DIEA室温下活化化合物205 (100mg，0.22mmol)10分钟。添加溶解于1mL DMF中的5-羟基-L-色氨酸(56mg)， 接着添加44μL DIEA。将混合物室温搅拌1h，接着蒸发至干燥。使用RP-HPLC柱纯 化此油来产生纯化合物236。
转化为HCl盐：将经纯化的化合物236溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离暗灰色沉淀并在高真空中隔夜干燥。 产量：87mg(55％)浅灰棕色固体。
MS：649.22(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.54(d，1H，J-2.1HZ)，9.75(s， 1H)，8.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.58(d，1H，J＝1.8Hz)，8.41-8.36(m，4H)，8.28-8.25(d，1H， J＝9.0Hz)，8.18-8.14(dd，1H，J＝1.8Hz，8.7Hz)，8.02-7.99(dd，1H，1.8Hz，8.7Hz)， 7.65-7.60(m，3H)，7.12-7.08(m，2H)，6.90(m，1H)，6.59-6.55(dd，1H，J＝2.4Hz，8.7Hz)， 4.67(m，1H)，4.44(m，1H)，3.22(m，2H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.85(m，2H)，1.58(m， 1H)，1.36-1.25(m，3H)；
                               实例14
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊二酸(化合物 237)的制备
如合成化合物235所述自化合物201合成化合物237，使用L-谷氨酸二甲酯代替L-5- 羟色氨酸。在第三个步骤中，用氢氧化钠水溶液来处理被保护的中间体，得到15％产率 的标题化合物。
MS：577.17(M+H+)；H1-NMR(DMSO d6)：δ(ppm)8.72-8.64(m，2H)，8.38-8.25(m， 6H)，8.06-8.02(m，2H)，7.89-7.86(dd，1H，J＝1.5Hz，8.7Hz)，7.60-7.53(m，3H)，4.48-4.38 (m，2H)，2.42-2.28(m，4H)，2.16-1.96(m，4H)，1.88-1.83(m，2H)，1.62(m，1H)，1.4-1.22(m， 3H)。
                               实例15
1-环己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物206)的制备
步骤1：3-苯基-喹啉-6-甲酸(化合物206a)
如合成化合物13所述来合成标题中间体，使用苯乙醛代替苯乙酮。产率：68％。
MS：248.09(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.20(s，1H)，8.79(d，2H)，8.20-8.00 (m，2H)，7.95-7.00(m，5H)。
步骤2：4-环己氨基-3-[(3-苯基-喹啉-6-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物206b)
如合成化合物25所述自前一步骤的产物来合成具有定量产率的标题中间体。
步骤3：1-环己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物206c)
如合成化合物27Q＝乙基所述自前一步骤的产物来合成具有定量产率的标题中间 体。MS：476.26(M+H+)。
步骤4：1-环己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸
如合成化合物204所述自前一步骤的产物来合成标题化合物。产率：91％。
MS：448.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.50(d，1H，J＝2.4Hz)，9.05(d，1H， J＝1.8Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)，8.39-8.34(m，2H)，8.24-8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16-8.12 (dd，1H，J＝9.0Hz，1.5Hz)，8.03-7.94(m，3H)，7.61-7.47(m，3H)，4.44(m，1H)，2.35-2.26(m， 2H)，2.16-2.08(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.43-1.25(m，3H)。
                               实例16
2-{[1-环己基-2-(3-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚 -3-基)-丙酸(化合物238)的制备
如合成化合物235所述自化合物206来合成标题化合物。产率：19％。
MS：650-31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.52(s，1H)，9.49(d，1H，J＝1.8 Hz)，9.01(s，1H)，8.95-8.92(d，1H，J＝7.5Hz)，8.56(s，1H)，8.39-8.33(m，2H)，8.25-8.22(d， 1H，J＝9.0Hz)，8.15-8.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.99-7.94(m，3H)，7.61-7.47(m，3H)，7.11-7.03 (m，2H)，6.89(m，1H)，6.58-6.55(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.44(m，2H)，3.21(m，1H)， 2.34-2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.86-1.82(m，2H)，1.59(m，1H)，1.45-130(m，3H)。
                               实例17
2-[(2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-丙酸(化合物310) 的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Ala Wang树脂(167mg，0.6 mmol/g)，产生10.2mg标题化合物(10％产率)。MS：520.26(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝12.52min。
                               实例18
3-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸(化合物 239)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-β-Ala Wang树脂(167mg，0.6 mmol/g)，产生21mg标题化合物(39％产率)。
MS：520.26(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝12.25min。
                               实例19
3-联苯-4-基-2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸 (化合物240)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Bip Wang树脂(125mg，0.8 mmol/g)，产生33mg标题化合物(51％产率)。
MS：672.33(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝16.33min。
                               实例20
3-(4-苯甲酰基-苯基)-2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨 基}-丙酸(化合物241)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Bpa Wang树脂(125mg，0.8 mmol/g)，产生37mg标题化合物(50％产率)。
MS：700.32(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝15.46min。
                               实例21
3-环己基-2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丙酸 (化合物242)的制备
将Wang树脂(0.1mmol)上被Fmoc保护的氨基酸添加至反应容器中。接着用DMF 中的20％哌啶溶液中搅拌树脂1h。用DMF冲洗树脂6次。将用HATU(0.496mmol) 和DIEA(1.0mmol)预活化的化合物203(0.5mmol于6mL DMF中)溶液添加至树脂 中并混和16小时。接着用DMF(5mL，3次)、二氯甲烷(5mL，3次)和二乙醚(5mL， 3次)清洗树脂。用TFA中的2％水使所需化合物从树脂中分解并通过将其溶解于0.8mL 甲醇中并添加1mL二噁烷中的4M HCl，接着添加40mL乙醚来使其转化为HCl盐。 使此化合物离心下来，将溶剂倾析出并干燥固体来得到最终化合物。
使用Fmoc-Cys Wang树脂(167mg，0.6mmol/g)进行一般程序，产生25mg标题 化合物(46％产率)。MS：600.29(M-H+)HPLC程序A，保留时间＝15.76min。
                               实例22
环己基-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合 物243)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Cha Wang树脂(250mg，0.4 mmol/g)，产生29mg标题化合物(48％产率)。MS：586.27(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝14.94min。
                               实例23
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-琥珀酸(化合物 244)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Asp Wang树脂(125mg，0.8 mmol/g)，产生28mg标题化合物(50％产率)。MS：562.20(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝12.08min。
                               实例24
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-戊二酸(化合物 245)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Glu Wang树脂(111mg，0.9 mmol/g)，产生25mg标题化合物(44％产率)。MS：576.22(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝12.14min。
                               实例25
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-苯基-丙酸(化 合物246)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Phe Wang树脂(167mg，0.6 mmol/g)，产生26mg标题化合物(44％产率)。MS：594.24(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝14.58min。
                               实例26
{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙酸(化合物311) 的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Gly Wang树脂(125mg，0.8 mmol/g)，产生30mg标题化合物(55％产率)。MS：504.21(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝12.32min。
                               实例27
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(1H-咪唑-4- 基)-丙酸(化合物247)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-His Wang树脂(250mg，0.4 mmol/g)，产生30mg标题化合物(51％产率)。MS：584.24(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝11.16min。
                               实例28
1-[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(化 合物248)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Hyp Wang树脂(143mg，0.7 mmol/g)，产生23mg标题化合物(50％产率)。MS：560.23(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝11.58min。
                               实例29
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-戊酸(化 合物249)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Ile Wang树脂(250mg，0.4 mmol/g)，产生23mg标题化合物(54％产率)。MS：560.26(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝14.34min。
                               实例30
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基-戊酸(化 合物513)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Leu Wang树脂(111mg，0.9 mmol/g)，产生8.1mg标题化合物(14％产率)。MS：560.25(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝17.17min。
                               实例31
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-4-甲基硫基-丁酸 (化合物515)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Met Wang树脂(111mg，0.9 mmol/g)，产生21mg标题化合物(36％产率)。MS：578.21(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝15.08min。
                               实例32
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(化合 物518)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Asn Wang树脂(167mg，0.6 mmol/g)，产生22mg标题化合物(36％产率)。MS：561.21(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝15.04min。
                               实例33
4-氨甲酰基-2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-丁酸 (化合物541)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Gln Wang树脂(167mg，0.6 mmol/g)，产生27mg标题化合物(47％产率)。MS：575.22(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝15.02min。
                               实例34
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-5-胍基-戊酸(化 合物523)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Arg Wang树脂(200mg，0.5 mmol/g)，产生53mg标题化合物(87％产率)。MS：605.35(M+H+)HPLC程序A，保留 时间＝14.84min。
                               实例35
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-羟基-丁酸(化 合物512)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Thr Wang树脂(200mg，0.5 mmol/g)，产生26mg标题化合物(47％产率)。MS：548.22(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝15.45min。
                               实例36
2-[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲 酸(化合物520)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Tic Wang树脂(143mg，0.7 mmol/g)，产生25mg标题化合物(41％产率)。MS：606.22(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝17.18min。
                               实例37
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-甲基-丁酸(化 合物517)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Val Wang树脂(250mg，0.4 mmol/g)，产生16mg标题化合物(29％产率)。MS：546.23(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝16.59min。
                               实例38
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)- 丙酸(化合物519)的制备
使用合成化合物242所描述的一般程序和Fmoc-Tyr Wang树脂(125mg，0.8 mmol/g)，产生22mg标题化合物(36％产率)。MS：610.22(M-H+)HPLC程序A，保留 时间＝16.14min。
                               实例39
2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物387)的制 备
在15mL脱气二噁烷中组合化合物352(150mg，0.28mmol)、4-氯苯基硼酸(134mg， 0.86mmol)、磷酸钾(452mg，2.14mmol)、氯化锂(12.1mg，0,28mmol)和四(三苯膦) 钯(0)(34mg，0.028mmol)并在氩气下隔夜回流混合物。通过硅藻土垫过滤暗色的混合 物并使用RP-HPLC纯化来产生31mg(17％)标题化合物。
MS：558.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.49-8.40(m，3H)，8.34-8.30(m， 2H)，8.17-8.14(dd，1H，J＝8.4Hz & 1.5Hz)，8.10-8.07(dd，1H，J＝8.4Hz & 1.2Hz)， 7.87-7.84(m，1H)，7.68-7.56(m，3H)，7.39-7.36(m，2H)，7.30-7.27(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.24-7.21(m，2H)，4.50(m，1H)，2.35(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m，1H)， 1.49-1.26(m，3H)。
                               实例40
1-环己基-2-[2-(2-吡啶-4-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物369)的 制备
如合成化合物387所述合成标题化合物，但使用吡啶-4-硼酸代替4-氯苯基-硼酸。
MS：525.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.75(m，2H)，8.61-8.58(d，1H， J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，1.5Hz)，8.32(d，1H，1.5Hz)，8.13-8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05-7.90 (m，4H)，7.82-7.71(m，6H)，4.42(m，1H)，2.35(m，2H)，2.08(m，2H)，1.90(m，2H)，1.65(m， 1H)，1.40-1.26(m，3H)。
                               实例41
1-环己基-2-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 370)的制备
步骤1：1-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-乙酮(化合物370a)
如合成化合物18所述合成标题中间体，但使用3-乙酰基苯甲酸代替3-乙酰基-4-羟 基苯甲酸。
H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.06-8.02(m，2H)，7.80-7.77(m，1H)，7.63-7.58(m，1H)， 3.51(t，2H，J＝6.6Hz)，3.40(t，2H，J＝6.3Hz)，2.65(s，3H)，1.94-1.83(m，4H)。
步骤2：1-环己基-2-{2-[3-(吡咯烷-1-羰基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物370)
分别如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成 标题化合物，但将前一步骤的产物用于第一步骤来代替苯乙酮。
MS：545.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.78-8.75(d，1H，J＝8.4Hz)，8.55 (d，1H，J＝1.5Hz)，8.50(s，1H)，8.47-8.38(m，4H)，8.33-8.30(d，1H，J＝9.0Hz)，8.17-8.14 (dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)，8.10-8.06(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.8Hz)，7.74-7.66(m，2H)，4.50 (m，1H)，2.36(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90(m，6H)，1.65(m，1H)，1.44-1.20(m，3H)。
                               实例42
2-[2-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物471)的 制备
步骤1：4-{[1-(2-溴-苯基)-亚甲-(E)-基]-氨基}-苯甲酸甲酯(化合物471a)
将4-氨基苯甲酸甲酯(1.51g，10mmol)和2-溴苯甲醛(1.45mL，12.5mmol)溶解 于15mL甲醇中。使此混合物放置隔夜。形成白色沉淀并将结晶滤出，用冷甲醇清洗2 次并干燥。
MS：318.03 & 320.03(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.81(s，1H)，8.22-8.19 (dd，1H，J＝7.8 & 1.8Hz)，8.09-8.05(m，2H)，7.63-7.60(dd，1H，J＝7.8 & 1.2Hz)，7.43-7.30 (m，2H)，7.24-7.2(m，2H)，3.92(s，3H)，1.62(s.1H)。
步骤2：2-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-甲酸甲酯(化合物471b)
将1.97g(6.1mmol)前一步骤的产物在20mL乙腈中的悬浮液和385mg(0.61mmol) 三氟甲磺酸镱在20mL乙腈中的溶液组合并在室温下搅拌10分钟。接着一次性添加1.46 mL(15.3mmol)2-甲氧基-丙烯。悬浮液立即澄清。在室温下隔夜搅拌此混合物。第二 天通过添加20mL 2.5M HCl中止反应。蒸发所得混合物并在硅胶上使用己烷-乙酸乙酯 10％-30％梯度来纯化产物而得到500mg(23％)(也可见Y.Makioka，T.Shindo， Y.Taniguchi，KTakaki，Y.Fujiwara，Synthesis，1995)。MS：356.05 & 358.05(M+H+)。
步骤3：2-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-甲酸(化合物471c)
使化合物471b(500mg，1.4mmol)在15mL二噁烷和15mL 1M NaOH水溶液的混 合物中回流1h，接着将其蒸发至干燥，将残余物溶解于50mL水中并用1M HCl溶液 酸化至pH4。滤出沉淀，用水清洗4次并干燥。产量：361mg(75％)。
MS：344.02 & 342.03(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.65-7.62(dd，1H，J＝8.1 & 0.9Hz)，7.60-7.51(m，4H)，7.46-41(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，1.98(s，3H)。
步骤4：2-[2-(2-溴-苯基)-4-甲基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 471)
分别如合成化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述，由前一步骤的产物开 始，用分三步的一锅(one-pot)反应次序合成标题化合物。产率：91％。
MS：540.13 & 542.14(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.639(s，1H)，8.4-8.34 (m，2H)，8.3-8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，8.21-8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08-8.05(d，1H，J＝9.0Hz)， 7.88-7.83(m，2H)，7.7-7.67(dd，1H，J＝7.2 & 1.5Hz)，7.64-7.59(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)， 4.57(m，1H)，2.89(s，1H)，2.39(m，2H)，2.15(m，2H)，1.90(m，2H)，1，67(m，1H)，1.44(m， 3H)。
                               实例43
2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)4-甲基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物485) 和1-环己基-2-(4-甲基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物498)的制备
如合成化合物23所述处理化合物471。此反应产生两种产物，其使用制备性 RP-HPLC来分离。
化合物485：MS：572.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.38(s，1H)，8.3(d， 1H，J＝1.2Hz)，8.17-8.05(m，3H)，7.96-7.92(dd，1H，J＝9.0 & 1.5Hz)，7.78-7.74(m，1H)， 7.63-7.51(m，3H)，7.34-7.31(m，2H)，7.21-7.18(m，3H)，4.46(m，1H)，2.59(s，3H)，2.33(m， 2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34(3H)。
化合物498：MS：462.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.49(m，1H)， 8.35-8.30(m，4H)，8.23(s，1H)，8.19-8.16(d，1H，J＝8.7Hz)，8.13-8.09(dd，1H，J＝8.7 & 1.8 Hz)，8.00-7.97(dd，1H，J＝8.7Hz)，7.63-7.55(m，3H)，4.48(m，1H)，2.86(s，1H)，2.34(m， 2H)，2.10(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)。
                               实例44
2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物353)的制备
步骤1：2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-甲酸(化合物353a)
如合成化合物13，Y＝苯基所述合成标题中间体，但使用2′-溴苯乙酮代替苯乙酮。
MS：326.00 & 328.00(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.72(d，1H，J＝1.2Hz)， 8.65-8.62(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25-8.21(dd，1H，J＝9.0Hz & 1.8Hz)，8.11-8.09(d，1H，J＝8.7 Hz)，7.83-7.77(m，2H)，7.64-7.61(m，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.46-7.40(m，1H)。
步骤2：2-(4′-氯-4-联苯-2-基)-喹啉-6-甲酸(化合物353b)
如合成化合物387所述自前一步骤的产物(化合物353a)来合成标题中间体。
MS：358.09(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.62(d，1H，J＝1.2Hz)，8.36-8.33 (d，1H，J＝8.4Hz)，8.24-8.21(dd，1H，J＝9.0Hz & 1.8Hz)，8.08-8.05(d，1H，J＝9Hz)， 7.81-7.78(dd，1H，J＝6.3Hz & 2.1Hz)，7.14-7.12(d，1H，J＝8.7Hz)，7.64-7.52(m，3H)， 7.34-7.31(m，2H)，7.18-7.15(m，2H)。
步骤3：2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物353)
分别如合成化合物25和27Q＝乙基所述，分两步从化合物353b合成标题化合物。
MS：476.11(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.03(m，1H)，8.71-8.69(dd，1H， J＝7.Hz)，8.43-8.29(m，3H)，8.1-8.07(dd，1H，J＝7.5Hz)，7.93-7.84(m，2H)，7.68-7.57(m， 3H)，7.38-7.2(m，5H)。
                               实例45
2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物408) 的制备
使用实例42到43中所描述的程序合成标题化合物，但在实例42的步骤1中，用 4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯并且在第二个步骤中使用甲基-乙烯基醚。
MS：576.19(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.42-8.40(d，1H，J＝7.8Hz)， 8.34-8.31(m，2H)，8.13-8.3(m，2H)，7.97-7.94(dd，1H，J＝8.4 & 1.5Hz)，7.81-7.78(m，1H)， 7.63-7.51(m，3H)，7.35-7.32(m，2H)，7.19-7.12(m，3H)，4.14(m，1H)，2.26(m，2H)，1.95 (m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.33(m，3H)。F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-112.33 (t)。
                               实例46
2-(2-联苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物388)的制备
标题化合物作为合成化合物408的副产物来收集。
MS：541.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.39-8.36(d，1H，J＝7.5Hz)，8.30 (d，1H，J＝1.5Hz)，8.26-8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10-8.04(m，2H)，7.96-7.78(m，1H)， 7.65-7.51(m，3H)，7.30-7.26(m，3H)，7.18-7.15(m，2H)，7.08-7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，4.14 (m，1H)，2.26(m，2H)，1.95(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)。 F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-112.51(t)。
                               实例47
2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-8-甲基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 417)的制备
使用实例42到43中所描述的程序合成标题化合物，但在实例42的步骤1中，用 4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯代替4-氨基苯甲酸甲酯并且在第二个步骤中使用甲基-乙烯基 醚。
MS：572.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，8.30(d，1H， J＝1.5Hz)，8.20-8.17(m，2H)，7.99(dd，1H，J＝8.7和1.2Hz)，7.88-7.83(m，2H)，7.62-7.59 (m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33-7.30(m，2H)，7.17-7.14(m，2H)， 4.46(m，1H)，2.51(s，3H)，2.35-1.28(m，10H)。
                               实例48
2-(2-联苯-2-基-8-甲基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物379)的制 备
标题化合物作为合成化合物417的副产物来收集。
MS：538.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.33-8.27(m，2H)，8.12-8.10(m， 2H)，7.95(dd，1H，J＝8.7Hz)，7.86-7.83(m，2H)，7.60-7.50(m，3H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)， 7.26-7.13(m，5H)，4.44(m，1H)，2.62(s，3H)，2.35-1.23(m，10H)。
                               实例49
1-环己基-2-(8-甲基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物397)的制备
标题化合物作为合成化合物417的副产物来收集。
MS：462.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.64(d，1H，J＝8.7Hz)，8.38-8.36 (m，2H)，8.32-8.29(m，2H)，8.21(m，1H)，8.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97-7.94(m，2H)， 7.62-7.53(m，3H)，4.45(m，1H)，2.92(s，3H)，2.35-1.23(m，10H)；
                               实例50
{2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-甲酮(化合物521)的制备
使用标准HBTU活化，从化合物408和N-甲基-哌嗪来合成标题化合物。
MS：329.63(M+2H+)/2；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.95(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)， 8.06-8.00(m，2H)，7.85(d，1H，J＝1.8Hz)，7.80-7.77(m，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.43-7.39 (dd，1H，J＝8.1Hz & 1.5Hz)，7.35-7.32(m，2H)，7.20-7.10(m，3H)，4.09(，1H)，3.38(m， 5H)，3.12(m，3H)，2.78(d，3H，J＝4.2Hz)，2.28(m，2H)，1.93-1.80(m，4H)，1,59(m，1H)， 1.33(m，3H)；F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-112.71(t)。
                               实例51
{2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-7-氟-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-羟基-哌啶 -1-基)-甲酮(化合物514)的制备
使用标准HBTU活化，从化合物408和4-羟基哌啶来合成标题化合物。
MS：659.31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.44-8.36(m，2H)，8.11-8.08(m， 2H)，7.89-7.86(m，1H)，7.80(d，1H，J＝1.2Hz)，7.70-7.67(m，2H)，7.62-7.59(m，1H)， 7.43-7.41(m，3H)，7.24-7.18(，3H)，4.17(m，1H)，3.83(m，1H)，3.3(m，1H)，2.37(，2H)， 2.37-1.41(m，15H)；F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-112.67(t)。
                               实例52
[2-(2-联苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 甲酮(化合物522)的制备
标题化合物作为合成化合物521的副产物来分离。
MS：312.65(M+2H+)/2；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.76(s，1H)，8.30(d，1H， J＝7.8Hz)，8.22(d，1H)，J＝8.7Hz)，8.05-8.01(m，2H)，7.84(d，1H，J＝1.2Hz)，7.80-7.77(m， 2H)，7.61-7.50(m，3H)，7.42-7.39(dd，1H)，J＝6.9Hz & 1.2Hz)，7.28-7.25(m，3H)， 7.18-7.14(m.2H)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，4.1(m，1H)，3.38(m，2H)，3.12(m，3H)，2.79(d， 3H，J＝4.2Hz)，2.28-1.22(m，13H)；F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-112.77(t)。
                               实例53
2-(2-联苯-2-基-7-氟-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-基}-(4-羟基-哌啶-1-基)-甲 酮(化合物410)的制备
标题化合物作为合成化合物514的副产物来分离。
MS：625.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.21(d，1H， J＝8.4Hz)，8.04-8.97(m，2H)，7.79(m，1H)，7.71(d，1H，J＝1.2Hz)，7.63-7.50(m，3H)，7.32 (dd，1H，J＝8.4Hz & 1.5Hz)，7.28-7.14(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.7Hz)，4.09(m，1H)，3.73 (m，1H)，3.20(m，2H)，2.25-1.33(m，16H)。F19-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)-112.81(t)。
                               实例54
2-[2-(5-溴-2-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物354)的 制备
步骤1：3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酸(化合物354a)
将50mL 1M NaOH添加至200mL甲醇中的5.49g(21.5mmol)化合物5溶液中并 在室温下搅拌混合物2h。接着将反应混合物蒸发至干燥，将残余物溶解于100mL水中， 用1M HCl酸化至pH3-4。接着将沉淀滤出，用水清洗4次并干燥。产量：4.96g(95％)。
MS：240.08(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.49(d，1H，J＝1.8Hz)，8.21-8.18 (dd，1H，J＝8.4 & 1.8Hz)，7.85-7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，5.90(s，1H)，3.41(s，6H)。
步骤2：4-环己氨基-3-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯(化合物 354b)
如合成化合物25所述自前一步骤的产物来合成标题中间体。
MS：486.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.93(s，1H)，8.23-8.15(m，2H)， 8.05-8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.70-7.67(m，2H)，6.78-6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，5.83(s，1H)， 5.54-5.51(d，1H，J＝7.5Hz)，4.22(q，2H，J＝7.2Hz)，3.39-3.34(m，7H)，1.92(m，2H)， 1.73-1.58(m，3H)，1.38-1.12(m，8H)。
步骤3：1-环己基-2-(3-二甲氧基甲基-4-硝基-苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合 物354c)
将1.5g 4A分子筛添加至75mL乙酸中的1.53g(3.15mol)前一步骤产物溶液并 回流混合物2h。TLC指示完全彻底反应。将混合物蒸发至干燥，在高真空下干燥并可 使用而无需进一步纯化。
步骤4：2-(4-氨基-3-二甲氧基甲基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合 物354d)
在20mL甲醇中，在1g MgSO4存在下将100mg 10％Pd-C在30psi预氢化15分 钟。将溶解于20mL含有2mL三乙胺的甲醇溶液中的化合物354c(100mg)添加至催 化剂中并将氢化继续30分钟。使用硅藻土过滤催化剂和硫酸镁。将溶液蒸发至干燥并 且油状残余物可立即用于下一步骤。
步骤5：2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物354e)
将前一步骤的油状产物溶解于25mL乙醇-乙酸-水2∶2∶1混合物中并使其在室温下 放置15分钟。将其蒸发至干燥来得到固体标题中间体，其足够纯净，故可用于下一步 骤而无需进一步纯化。MS：392.25(M+H+)。
步骤6：2-[2-(5-溴-2-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 354)
如合成化合物19所述自前一步骤的产物来合成标题化合物，接着在RP-HPLC上纯 化。
MS：542.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)12.81(s，1H)，8.77-8.74(d，1H， J＝8.7Hz)，8.56-8.53(d，1H，J＝9.0Hz)，8.41(m，2H)，8.30-8.27(m，2H)，8.10-8.07(dd，1H， J＝8.7 & 2.1Hz)，8.03-8.00(d，1H，J＝8.7Hz)，7.90-7.87(dd，2H，J＝8.7 & 1.5Hz)，7.57-7.53 (dd，1H，J＝9.0 & 2.4Hz)，7.02-6.99(d，1H，J＝9.0Hz)，4.39(m，1H)，2.33(m，2H)，2.02(m， 2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)。
                               实例55
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 356)的制备
如合成化合物204所述分7步合成标题化合物，但使用2-羟基-5-甲氧基苯乙酮代替 化合物18。
MS：588.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.38-8.35(m，2H)，8.30(d，1H， J＝1.5Hz)，8.23(d，1H，J＝8，7Hz)，8.15(d，1H，J＝8.7Hz)，8.05(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)， 7.97(dd，1H，J＝9Hz & 1.5Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.27(m，3H)，7.21-7.17(m， 2H)，7.13-7.10(m，2H)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，2.34-1.28(m，10H)；
                               实例56
1-环己基-2-[2-(4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物499) 的制备
标题化合物作为合成化合物356的副产物来分离。
MS：554.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.34-8.24(m，4H)，8.13(d，1H， J＝8.4Hz)，8.05(dd，1H，J＝9Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.4Hz & 1.2Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.33(d，1H，J＝2.4Hz)，7.24-7.10(m，7H)，4.42(m，1H)，3.88(s，3H)，2.34-1.28(m，10H)。
                               实例57
1-环己基-2-[2-(3-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物486)的制 备
标题化合物作为合成化合物356的副产物来分离。
MS：478.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.68(d，1H，J＝8.7Hz)，8.43(d，1H， J＝1.8Hz)，8.33-8.29(m，3H)，8.15(d，1H，J＝9Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)，7.97 (dd，1H，J＝8.7Hz & 1.5Hz)，7.91-7.87(m，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.12(dd，1H，J＝8.4Hz， 2.4Hz)，4.43(m，1H)，3.89(s，3H)，2.35-1.28(m，10H)。
                               实例58
2-[2-(4′-氯-4-羟基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 500)和1-环己基-2-[2-(3-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物474)和 1-环己基-2-[2-(4-羟基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物487)的制备
将37.2mL(37.2mmol)1M PBr3于DCM中的溶液添加至90mL DCM中的2.3g (3.7mmol)化合物500a的冷溶液中。隔夜搅拌此混合物并接着通过添加110mL甲醇 来中止反应。将反应混合物蒸发至干燥并用水湿磨来产生标题化合物，其通过RP-HPLC 来纯化。湿磨后，化合物500足以用于随后反应而无需进一步纯化。也可从反应混合物 中分离和鉴别两种副产物(化合物487和化合物474)。
(化合物500)：MS：574.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.38-8.31(m，3H)， 8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝8.7 & 2.1Hz)，7.99(dd，1H， J＝8.4 & 1.5Hz)，7.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.28(m，2H)，7.21(d，1H，J＝2.7Hz)，7.16(d，1H， J＝8.7Hz)，7.10(m.2H)，7.01(dd，1H，J＝8.4 & 2.1Hz)，4.44(m，1H)，2.35-1.03(m，10H)；
(化合物474)：MS：464.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.68(d，1H，J＝8.7 Hz)，8.47(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34-8.22(m，4H)，8.10(dd，1H，J＝8.7 & 1.8Hz)，8.03(dd，1H， J＝8.7 & 1.5Hz)，7.76-7.70(m，2H)，7.41-7.35(m，1H)，6.97-6.94(m，1H)，4.44(m，1H)， 2.35-1.23(m，10H)；
(化合物487)：MS：540.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.34-8.24(m，4H)， 8.15(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.98(dd，1H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(m，4H)，7.11-7.08 (m，3H)，7.01(dd，1H，J＝8.1 & 2.7Hz)，5.43(m，1H)，2.35-1.33(m，10H)；
                               实例59
2-{2-[4′-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸(化合物475)的制备
步骤1：2-[2-(4′-氯-4-羟基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 (化合物475a)
将25mL二噁烷中的4M HCl添加至100mL甲醇中的2.15g(3.745mmol)化合物 500溶液中并将混合物于55℃加热3小时。接着将反应混合物蒸发至干燥并用水湿磨残 余油并干燥来得到1.97g(89％)标题中间体，其可使用而无需进一步纯化。
步骤2：2-{2-[4′-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(化合物475)
将化合物475a(100mg，0.162mmol)溶解于2mL DMF中并用16.8mg(0.7mmol) NaH处理30分钟。添加1-溴-2-甲氧基乙烷(30.5μL)并隔夜搅动混合物。第二天，将 反应混合物蒸发至干燥，将油状残余物溶解于3mL甲醇中，接着添加1mL 1M NaOH。 将混合物回流2h，然后蒸发至干燥。通过RP-HPLC纯化产物，得到19.3mg标题化合 物。
MS：632.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40-8.34(m，2H)，8.32(d，1H， J＝1.2Hz)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.07(dd，1H，J＝9.0和1.8Hz)， 7.48(dd，1H，J＝8.4和1.2Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.33-7.29(m，3H)，7.23-7.14(m，2H)， 7.14-7.11(m，2H)，4.43(m，1H)，4.24(m，3H)，3.71(m，2H)，3.37(m，3H)，2.35-1.30(m. 10H)；
                               实例60
1-环己基-2-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物461)的制备
标题化合物作为合成化合物475的副产物来分离。
MS：598.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.33-8.28(m，3H)，8.23(d，1H， J＝9.0Hz)，8.13-8.03(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝8.7Hz，1.2Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34 (d，1H，J＝2.7Hz)，7.24-7.18(m，4H)，7.14-7.10(m，3H)，4.41(m，1H)，4.22(m，2H)，3.5-3.3 (m，5H被水抵消)，2.34-1.23(m，10H)；
                               实例61
1-环己基-2-{2-[3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 445)的制备
标题化合物作为合成化合物475的副产物来分离。
MS：522.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.69(d，1H，J＝8.7Hz)，8.44(d，1H， J＝1.8Hz)，8.35-8.29(m，3H)，8.17(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，8.98 (dd，1H，J＝9.0和1.8Hz)，7.92-7.89(m，2H)，7.52-7.47(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，4.43(m， 1H)，4，24(m，2H)，3.73(m，2H)，3.41-3.34(m，3H)，2.36-1.2(m，10H)；
                               实例62
2-{2-[4′-氯-4-(2-乙氧基-乙氧基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸(化合物507)的制备
如合成化合物475所述合成标题化合物，但用1-溴-2-乙氧基乙烷代替1-溴-2-甲氧 基乙烷来烷基化。
MS：646.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.34-8.22(m，3H)，8.18(d，1H， J＝9.0Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(dd，1H，J＝8.4和1.5Hz)，7.91(dd，1H，8.4和1.2 Hz)，7.40(m，1H)，7.29-7.07(m，7H)，4.37(m，1H)，4，18(m，2H)，3.70(m，2H)，3.50(q，2H， J＝1.2Hz)，2.30-1.24(m，10H)，1.10(t，3H，J＝1.2Hz)；
                               实例63
2-[2-(4-羧甲氧基-4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物393)的制备
如合成化合物475所述合成标题化合物，但用溴乙酸叔丁酯代替1-溴-2-甲氧基乙烷 来烷基化。在皂化前一个单独步骤中用TFA处理1h来移除叔丁基。
MS：630.16(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.41-8.38(m，2H)，8.32(d，1H， J＝1.5Hz)，8.25-8.18(m，2H)，8.09(dd，1H，J＝8.4和1.8Hz)，8.00(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)， 7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.29(m，3H)，7.23-7.11(m，4H)，4.83(s，2H)，4.44(m，1H)， 2.35-1.3(m，10H)；
                               实例64
2-[2-(4-羧甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物375) 的制备
标题化合物作为合成化合物393的副产物来分离。
MS：596.20(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.35-8.29(m，3H)，8.25(d，1H， J＝8.7Hz)，8.15(dd，1H，J＝9.0Hz)，8.07(dd，1H，J＝9.0Hz)，7.97(dd，1H，7.2和1.8Hz)， 7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(d，1H，J＝2.7Hz)，7.25-7.11(m，8H)，4.82(s，2H)，4.42(m，1H)， 2.43-1.30(m，10H)；
                               实例65
2-[2-(3-羧甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物359)的 制备
标题化合物作为合成化合物393的副产物来分离。
MS：520.17(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.70(d，1H，J＝8.7Hz)，8.45(d，1H)， 8.32(m，3H)，8.19(d，1H，J＝9.0Hz)，8.09(dd，1H)，8.00-7.87(m，3H)，7.50(m，1H)，7.11 (m，1H)，4.83(s，2H)，4.44(m，1H)，2.35-1.30(m，10H)；
                               实例66
2-{2-[4′-氯-4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑 -5-甲酸(化合物447)的制备
如合成化合物475所述合成标题化合物，但用1，3-二溴丙烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷 来烷基化。在原处用过量吡咯烷处理所得的3-溴丙基衍生物而产生最终产物。
MS：685.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.74(m，1H)，8.39-8.36(m，2H)， 8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.18(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.4和 1.8Hz)，8.98(dd，1H，J＝9.0和1.6Hz)，7.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35-7.29(m，3H)，7.23-7.18 (m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.42(m，1H)，4.21(m，2H)，3.56(m，2H)，3.33(m，2H)，3.02(m， 2H)，2.35-1.28(m，16H)；
                               实例67
1-环己基-2-{2-[4-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲 酸(化合物430)的制备
标题化合物作为合成化合物447的副产物来分离。
MS：651.36(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.70(m，1H)，8.34-8.23(m，4H)， 8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，7.96(dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，7.47(d， 1H，J＝8.7Hz)，7.35(d，1H，J＝2.7Hz)，7.26-7.18(m，4H)，7.14-7.09(m，3H)，4.41(m，1H)， 4.21(m，2H)，3.58(m，2H)，3.34(m，2H)，3.02(m，2H)，2.35-1.23(m，16H)；
                               实例68
1-环己基-2-{2-[3-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物414)的制备
标题化合物作为合成化合物447的副产物来分离。
MS：575.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.70(m，1H)，8.68(d，1H，J＝8.7 Hz)，8.42(d，1H)，8.30(m，3H)，8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.97-7.90 (m，3H)，7.71(m，1H)，7.13(m，1H)，4.41(m，1H)，4.22(m，2H)，3.59(m，2H)，3.36(m，2H)， 3.042(m，2H)，2.43-1.23(m，16H)；
                               实例69
2-{2-[4′-氯-4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-联苯-2-基)-喹啉-6-基}-1-环己基-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(化合物376)的制备
如合成化合物475所述合成标题化合物，但用2-溴-1-吡咯烷-1-基-乙酮代替1-溴-2- 甲氧基乙烷来烷基化。
MS：685.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.37-8.34(m，3H)，8.20(d，1H， J＝8.4Hz)，8.12-8.03(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝8.7和1.2Hz)，7.43(d，1H，J＝8.7Hz)， 7.31-7.28(m，3H)，7.20-7.11(m，4H)，4.87(s，2H)，4.41(m，1H)，3.49(m，2H)，3.33(m，2H)， 2.35-1.23(m，14H)；
                               实例70
1-环己基-2-{2-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(化合物360)的制备
标题化合物作为合成化合物376的副产物来分离。
MS：651.34(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.30-8.25(m，3H)，8.20(d，1H， J＝8.4Hz)，8.05(m，2H)，7.192(dd，1H，J＝8.4和1.5Hz)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30(d，1H， J＝2.7Hz)，7.24-7.08(m，8H)，4.87(s，2H)，4.40(m，1H)，3.49(m，2H)，3.34(m，2H)， 2.34-1.23(m，14H)；
                               实例71
1-环己基-2-{2-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5- 甲酸(化合物503)的制备
标题化合物作为合成化合物376的副产物来分离。
MS：575.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.66(d，1H，J＝8.7Hz)，8.41(d，1H， J＝1.8Hz)，8.30-8.26(m，3H)，8.12-8.04(m，2H)，7.96-7.87(m，3H)，7.49(m，1H)，7.10(dd， 1H，J＝7.8和2.1Hz)，4.87(s，2H)，4.42(m，1H)，3.41(m，2H)，3.35(m，2H)，2.35-1.23(m， 14H)；
                               实例72
2-[2-(4-羧基-4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 415)的制备
步骤1：2-[2-(4′-氯-4-三氟甲磺酰基氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸甲酯(化合物415a)
将550μL(6.8mmol)吡啶和21mg(0.17mmol)DMAP添加至20mL DCM中的 1g(1.7mmol)化合物475a溶液中并将整个混合物冷却至0℃。逐滴添加860μL Tf2O。 接着在室温下搅拌反应物1h。最后蒸发反应混合物并将产物溶解于乙酸乙酯中，将其 用冷水清洗2次、盐水清洗2次，用Na2SO4干燥并再次蒸发来产生呈白色固体泡沫状 的定量产率的标题中间体。
步骤2：2-[2-(4-羧基-4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 (化合物415b)
在Ar下于80℃隔夜加热DMF中的1.334g(1.85mmol)前一步骤的产物、350μL 乙酸酐、288mg(5.55mmol)LiO(O)CH、235mg(5.55mmol)LiCl、644μL(3.7mmol) DIEA和54mg(92.5μmol)PdCl2(dppp)的混合物。蒸发溶剂并用水湿磨残余物来产生1 g粗标题中间体，其未分离并可如此用于以后的步骤。
步骤3：2-[2-(4-羧基-4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物415)
于55℃下用5当量1M NaOH的甲醇水溶液皂化来自前一步骤的粗产物(250mg) 1h。蒸发反应混合物并用RP-HPLC纯化产物来产生呈黄色固体的标题化合物。
MS：600.14(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.41-8.38(m，2H)，8.34-8.28(m， 3H)，8.23(d，1H，J＝8.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.1和1.8Hz)，8.09(dd，1H，J＝8.4和1.8Hz)， 8.00(dd，1H，J＝7.2Hz)，7.67(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(m，2H)，7.26-7.20(m，3H)，4.43(m 1H)，2.31-1.32(m，10H)。
                               实例73
2-{2-[4′-氯-4-(2-二甲氨基-乙基氨甲酰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并 咪唑-5-甲酸(化合物491)的制备
在室温下用193mg(0.5mmol)HATU和174μL(1mmol)DIEA预活化2mL DMF 中的粗化合物415b(250mg，0.4mmol)15分钟。添加N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(100 μL，0.9mmol)并隔夜搅拌。第二天，将反应混合物蒸发至干燥并用水湿磨。将湿固体 溶解于5mL甲醇中并如化合物415所述使其皂化来在RP-HPLC纯化后产生8.5mg标 题化合物。
MS：672.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.10(m，1H)，9.04(m，1H)， 8.40-8.36(m，2H)，8.31-8.29(m，2H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.16-8.04(m，3H)，7.94(dd， 1H，J＝8.7和1.2Hz)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(m，2H)，7.22(m，3H)，4.41(m，1H)，3.69 (m，2H)，3.31(m，2H)，2.84(s，6H)，2.36-1.23(m，10H)。
                               实例74
1-环己基-2-{2-[4-(2-二甲氨基-乙基氨甲酰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑 -5-甲酸(化合物504)的制备
标题化合物作为合成化合物491的副产物来分离。
MS：638.31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.99(m，1H)，9.00(m，1H)， 8.33-8.28(m，4H)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14-8.04(m，3H)，7.94(dd，1H，J＝9.0Hz)，7.66 (d，1H，J＝8.1Hz)，7.30-7.27(m，3H)，7.21-1.13(m，3H)，4.41(m，1H)，3.68(m，2H)，3.31(m， 2H)，2.83(s，6H)，2.35-1.23(m，10H)。
                               实例75
2-{2-[4-(氨甲酰基甲基-氨甲酰基)-4′-氯-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(化合物361)的制备
如合成化合物491所述合成标题化合物，但使用甘氨酰胺来代替N1，N1-二甲基-乙烷 -1，2-二胺。
MS：658.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.92(m，1H)，8.41-8.23(m，5H)， 8.14-8.04(m，3H)，7.95(dd，1H，J＝8.4和1.5Hz)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.43-7.35(m，3H)， 7.26-7.20(m，3H)，7.06(m，1H)，4.42(m，1H)，3.86(m，2H)，2.35-1.23(m，10H)。
                               实例76
2-{2-[4-(氨甲酰基甲基-氨甲酰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5- 甲酸(化合物377)的制备
标题化合物作为合成化合物361的副产物来分离。
MS：624.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.90(m，1H)，8.33-8.25(m，4H)， 8.12-8.04(m，3H)，7.95(d，1H，J＝9.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(m，1H)，7.28(m， 2H)，7.22-7.06(m，3H)，4.42(m，1H)，3.87(m，2H)，2.35-1.23(m，10H)。
                               实例77
2-[2-(4′-氯-4-甲基氨甲酰基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物378)的制备
如合成化合物491所述合成标题化合物，但使用甲胺来代替N1，N1-二甲基-乙烷-1，2- 二胺。
MS：615.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.70(d，1H，J＝9.3Hz)，8.46(d，1H， J＝1.5Hz)，8.39(m，1H)，8.34-8.31(m，3H)，8.27-8.19(m，2H)，8.10-7.99(m，3H)，7.64-7.55 (m，3H)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.27-7.19(m，1H)，4.44(m，1H)，2.83(d，3H)，2.35-1.23(m， 10H)。
                               实例78
1-环己基-2-[2-(4-甲基氨甲酰基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 362)的制备
标题化合物作为合成化合物378的副产物来分离。
MS：581.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.65(m，1H)，8.36-8.25(m，5H)， 8.15(d，1H，J＝9.0Hz)，8.08-8.04(m，2H)，7.97(dd，1H，J＝8.7和1.8Hz)，7.62(d，1H，J＝7.8 Hz)，7.30-7.15(m，6H)，4.43(m，1H)，2.84(d，3H)，2.35-1.23(m，10H)。
                               实例79
2-(2-联苯-2-基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物395)的制备
标题化合物作为合成化合物378的副产物来分离。
MS：524.22(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34-8.28 (m，3H)，8.23(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.4和1.7Hz)，8.02(dd，1H，J＝8.7和1.2 Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.8和1.5Hz)，7.63-7.52(m，3H)，7.28-7.14(m，6H)，4.44(m，1H)， 2.35-1.29(m，10H)。
                               实例80
环己基-2-(2，3-二苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物406)的制备
步骤1：3，4-双-叔丁氧羰基氨基苯甲酸(化合物406a)
在室温下隔夜搅拌15mL无水DMF中的2g(13.15mmol)3，4-二氨基苯甲酸、8.61 g(39.45mmol)(BOC)2O和2.04g(15.78mmol)DIEA的溶液并接着将其倾入150mL H2O中。将混合物的pH值调整为pH值为5或6，接着用3×100mL EtOAc萃取。将有 机层用300mL H2O清洗，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。在硅胶上使用己烷和EtOAc纯 化残余物来得到3g白色固体。MS：351.17(M-H+)。
步骤2：1-环己基-2-(3，4-二氨基苯基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物406b)
使10mL无水DMF中的1g(2.84mmol)前一步骤的产物、0.91g(2.84mmol) TBTU和0.73g(5.68mmol)DIEA溶液在室温下放置15分钟。将0.90g(3.41mmol) 化合物11添加至此溶液中并使此溶液在室温下隔夜放置。接着将此溶液倾入100mL H2O中，搅拌30分钟、过滤并干燥。将由此获得的固体在50mL 1M HCl和25mL EtOH中的溶液于110℃下隔夜回流。移除溶剂并用70mL MeOH中的14mL 2M NaOH在60 ℃隔夜处理残余物。蒸发MeOH，用70mL H2O稀释残余物并酸化至pH 6。过滤沉淀， 将其用水清洗并干燥而得到0.95g棕色固体。MS：351.20(M+H+)。
步骤3：1-环己基-2-(2，3-二苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物406)
在室温下隔夜搅拌100mg(0.29mmol)化合物406b和74mg(0.35mmol)联苯酰 的溶液。蒸发溶剂并在制备性HPLC上纯化残余物而得到10mg。
MS：523.25(M-H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.44-8.32(m，3H)，8.18-8.12(m， 2H)，7.97-7.90(m，2H)，7.79(t，1H，J＝7.5Hz)，7.77-7.60(m，1H)，7.53-7.50(m，3H)， 7.44-7.35(m，4H)，4.42(m，1H)，2.40-2.20(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62 (m，2H)，1.39-1.23(m，3H)。
                               实例81
2-[2，3-双-(4-溴苯基)喹喔啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物371)的制 备
如制备化合物406所述使用4，4′-二溴联苯酰代替联苯酰来制备。
MS：683.04(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.42-8.30(m，3H)，7.88-7.81(m， 3H)，7.65-7.60(m，4H)，7.49-7.44(m，4H)，4.38(m，1H)，2.34-2.27(m，2H)，2.08-2.04(m， 2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.42-1.23(m，3H)。
                               实例82
1-环己基-2-(2，3-二对甲苯基喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物389)的制备
如制备化合物406所述使用4，4′-二甲基联苯酰代替联苯酰来制备。
MS：553.26(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.38-8.31(m，3H)，8.10(t，2H， J＝10.5Hz)，7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(dd，4H，J＝2.7Hz和7.8Hz)，7.19(d，4H，J＝7.8Hz) 4.40(m，1H)，2.41-2.31(m，8H)，2.07(m，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.23(m，3H)。
                               实例83
2-[2，3-双-(4-氟基基)喹喔啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物409)的制 备
如制备化合物406所述使用4，4′-二氟联苯酰代替联苯酰来制备。
MS：561.19(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.44(s，1H)，8.35(t，2H，J＝9Hz)， 8,15(m，2H)，7.59-7.54(m，4H)，7.28-7.22(m，4H)，4.40(m，1H)，2.30(m，2H)，2.07(m， 2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.43-1.23(m，3H)。
                               实例84
2-[2，3-双-(3-甲氧基苯基)喹喔啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物425) 的制备
如制备化合物406所述使用3，3′-二甲氧基联苯酰代替联苯酰来制备。
MS：585.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.40-8.31(m，4H)，8.15(d，1H， J＝8.4Hz)，8.06(d，1H，J＝4.2Hz)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30(t，2H，J＝8.1Hz)，7.07(m， 3H)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，4.39(m，1H)，3.67(s，3H)，3.66(s，3H)，2.35-2.26(m，2H)， 2.08-2.04(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34-1.23(m，3H)。
                               实例85
2-[2，3-双-(4-甲氧基苯基)喹喔啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物441) 的制备
如制备化合物406所述使用4.4′-二甲氧基联苯酰代替联苯酰来制备。
MS：585.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.39(s，1H)，8.32(d，2H，J＝9H)， 8.13(m，2H)，7.96(m，1H)，7.84(dd，1H，J＝0.9Hz和9Hz)，7.51(m，4H)，6.96(dd，4H，J＝3 Hz，9Hz)，4.42(m，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，2.35-2.27(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)， 1.87-1.83(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，1.38-1.23(m，3H)。
                               实例86
2-[2，3-双-(4-二甲氨基苯基)喹喔啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 458)的制备
如制备化合物406所述使用4，4′-二甲氨基联苯酰代替联苯酰来制备。
MS：306.17(M/2+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.32(m，2H)，8.22-8.15(m，3H)， 8.02-7.96(m，3H)，7.49-7.44(m，4H)，6.73(d，4H，J＝9Hz)，4.43(m，1H)，2.97(s，6H)，2.96 (s，6H)，2.35-2.27(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.38-1.23(m， 3H)。
                               实例87
1-环己基-2-{2-[3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑 -5-甲酸(化合物419)的制备
步骤1：3-乙酰基-4-碘苯甲酸甲酯(化合物419a)
搅拌15mL 6N HCl和3mL MeOH中的1.45g(7.56mmol)3-乙酰基-4-氨基苯甲酸 甲酯的悬浮液并将其冷却至0℃。(见Padwa，A.等人.J.Org Chem.1997，62，4088-4096)。 将5mL H2O中的0.63g(9.07mmol)NaNO2溶液逐滴添加至所述悬浮液中，同时搅拌。 将所得溶液在0℃搅拌15分钟。将25mL H2O中的3.77g KI溶液逐滴添加至此溶液中。 使烧瓶离开冷却浴并隔夜搅拌。用3×50mL EtOAc萃取此混合物。用10％Na2SO3溶液 清洗有机层直至移除所有I2。获得浅黄色溶液，将其干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶上 使用己烷和EtOAc作为洗提剂来纯化残余物而得到2g黄色固体。
步骤2：3-乙酰基-4-碘苯甲酸(化合物419b)
将66mL MeOH和33mL 2N NaOH水溶液的混合物中的2g前一步骤产物(6.58 mmol)的溶液于60℃隔夜加热。蒸发MeOH并通过添加70mL 1N HCl水溶液使残余物 酸化。将所得乳状液用3×50mL EtOAc萃取，将有机层用50mL H2O清洗、干燥(Na2SO4) 并蒸发溶剂而得到1.92g黄色固体。
步骤3：1-[2-碘-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]乙酮(化合物419c)
使10mL无水DMF中的1.92g(6.62mmol)前一步骤的产物、1.61g(15.88mmol) Et3N和3.01g(7.94mmol)HBTU的溶液在室温下放置15分钟。添加吡咯烷(2mL) 并使此溶液在室温下隔夜放置。移除挥发物并在硅胶上使用己烷和EtOAc作为洗提剂 来纯化残余物而得到1.6g黄色油。MS：343.99(M+H+)。
步骤4：1-环己基-2-{2-[碘-5-(吡咯烷-1-羰基)苯基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸 乙酯(化合物419d)
将50mL无水EtOH中的1.03g(3mmol)化合物419c、1.41g(3.6mmol)化合物 354e和5.1mL EtOH中的10％KOH的混合物于55℃加热30分钟。蒸发溶剂，将残余 物溶解于50mL H2O中并用3×50mL EtOAc萃取此溶液。将有机层用50mL H2O清洗， 经由Na2SO4干燥并蒸发溶剂。在硅胶上首先使用己烷/EtOAc并接着用CH2Cl2/MeOH作 为洗提剂来纯化残余物而得到1.09g黄色固体。MS：699.22(M+H+)。
步骤5：1-环己基-2-{2-[3′，4′-二甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H- 苯并咪唑-5-甲酸(化合物419)
将2.5mL脱气甲苯中的50mg(0.07mmol)前一步骤的产物、20mg(0.11mmol) 3，4-二甲氧基苯基硼酸、8mg(0.007mmol)Pd(PPh3)4和1.25mL饱和NaHCO3水溶液 的混合物在Ar下于80℃隔夜搅拌。通过硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂并使残余物在2.5 mL MeOH和0.35mL 2N NaOH水溶液中于65℃水解2.5h。用1mL二噁烷中的4N HCl酸化混合物并移除溶剂。通过HPLC纯化残余物而得到10mg。
MS：681.31(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.47-8.30(m，4H)，8.16-8.08(m， 2H)，7.91(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，1H)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)， 6.87-6.80(m，3H)，6.68(m，1H)，4.40(m，1H)，3.56(s，3H)，3.55(m，4H)，3.54(s，3H)，2.30 (m，2H)，2.17(m，2H)，1.88(m，4H)，1.59(s，1H)，1.25(m，3H)。
                               实例88
1-环己基-2-{2-[4′-硝基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲 酸(化合物435)的制备
如制备化合物419所述使用4-硝基苯基硼酸代替3，4-二甲氧基苯基硼酸来制备标题 化合物(5.2mg产量)。
MS：666.27(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.46(m，3H)，8.35(d，1H，J＝1.2Hz)， 8.26(d，1H)，8.20-7.98(m，5H)，7.81(m，1H)，7.48(d，2H，J＝9Hz)，7.40(d，1H，J＝8.7Hz)， 3.55(m，4H)，2.38(m，2H)，2.15(m，2H)，1.89(m，4H)，1.63(m，1H)，1.30(m，3H)。
                               实例89
6-(5-羧基-1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸(化合物402)的制备
步骤1：6-(1-环己基-5-乙氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸(化合物402a)
将25mL无水MeOH中的500mg(1.28mmol)化合物354e、255mg(2.56mmol) 丙酮酸和436mg(5.16mmol)哌啶的溶液在55℃隔夜加热。蒸发溶剂，将残余物溶解 于H2O中并中和。过滤沉淀，将其用水清洗并干燥而得到600mg白色固体。
MS：442.18(M-H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.50(d，1H， J＝1.5Hz)，8.38-8.32(m，2H)，8.22(d，1H，J＝8.4Hz)，8.16-8.13(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝1.8 Hz和9Hz)，4.36(q，2H，J＝7.2Hz)，2.31(m，2H)，2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)， 1.37(t，3H，J＝6.9Hz)，1.32(m，3H)。
步骤2：6-(5-羧基-1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基)喹啉-2-甲酸(化合物402)
将4mL MeOH中的90mg(0.2mmol)化合物402a和1mL 2N NaOH水溶液的溶 液在55℃隔夜加热。蒸发溶剂，将残余物溶解于H2O中并中和。将沉淀过滤，用水清 洗并干燥。通过HPLC纯化产物而得到34mg。
MS：416.17(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)9.23(s，1H)，8.76(d，1H，J＝8.7Hz)， 8.48(s，1H)，8.36(d，1H，J＝8.7Hz)，8.30-8.21(m，2H)，8.12(t，2H，J＝8.4Hz)，8.95(d，1H， J＝8.7Hz)，4.32(m，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.63(m，1H)，1.35 (m，3H)。
                               实例90
2-[2-(1-氨甲酰基乙基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 497)的制备
步骤1：2-[2-(1-氨甲酰基乙基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙 酯(化合物497a)
将5mL无水CH2Cl2中的100mg(0.23mmol)化合物402a、86mg(0.69mmol) L-丙氨酰胺、322mg(0.69mmol)PyBroP、84mg(0.69mmol)DMAP和89mg(0.69 mmol)DIEA的溶液在室温下搅拌24h。将214mg(0.92mmol)CSA添加至此溶液中。 又搅拌此溶液24h，将其用10mL CH2Cl2稀释并用10mL H2O清洗。干燥溶剂并蒸发。 在硅胶上首先使用己烷/EtOAc接着用CH2Cl2/MeOH作为洗提剂对残余物用色谱分析而 得到50mg黄色油。MS：514.28(M+H+)。
步骤2：2-[2-(1-氨甲酰基乙基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物497)
使2.5mL THF中的50mg(0.1mmol)前一步骤产物、2mL MeOH和0.5mL 2N NaOH水溶液的溶液在室温下隔夜放置。移除溶剂，将残余物溶解于1mL H2O中并用1M HCl水溶液中和此溶液。通过HPLC纯化沉淀来得到7mg标题化合物。
MS：486.24(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.76(d，1H，J＝8.4Hz)，8.61-8.51(m， 3H)，8.40-8.32(m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，4.70(m，2H)，2.47(m，2H)，2.67(m，2H)， 2.00(m，2H)，1.75(m，1H)，1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，1.45(m，3H)。
                               实例91
2-[2-(1-氨甲酰基-2-甲基丙基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物511)的制备
如制备化合物497a所述使用L-缬氨酰胺代替L-丙氨酰胺来制备标题化合物(5mg 产量)并将其如化合物497所述水解。
MS：514.28(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.72(d，1H，J＝9Hz)，8.52-8.47(m， 3H)，8.40-8.36(m，1H)，8.19-8.14(m，2H)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)，4.58(m，2H)，2.44(m， 2H)，2.29(m，1H)，2.19(m，2H)，2.02(m，3H)，1.74(m，1H)，1.44(m，3H)，1.10(m，6H)。
                               实例92
2-{2-[1-氨甲酰基-2-(1H-咪唑-2-基)乙基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(化合物368)的制备
如制备化合物497a所述使用L-组氨酰胺代替L-丙氨酰胺来制备标题化合物(8mg 产量)并将其如化合物497所述水解。
MS：552.25(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.80(d，1H，J＝1.5Hz)，8.71(d，1H， J＝8.7Hz)，8.49-8.45(m，3H)，8.32(d，1H，J＝8.7Hz)，8.21(m，2H)，8.15(dd，1H，J＝1.8Hz 和8.7Hz)，7.97(s，1H)，7.40(d，1H，J＝1.2Hz)，5.05-5.01(m，1H)，4.53(m，1H)，3.54(dd， 1H，J＝5.4Hz和15.3Hz)，3.52(t，1H，J＝8.4Hz)，2.46(m，2H)，2.17(m，2H)，1.98(m，2H)， 1.74(m，1H)，1.45-1.36(m，3H)。
                               实例93
2-[2-(1-氨甲酰基-2-羟乙基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物385)的制备
如制备化合物497a所述使用L-丝氨酰胺代替L-丙氨酰胺来制备标题化合物(5mg 产量)并将其如化合物497所述水解。
MS：502.23(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.73(d，1H，J＝8.4Hz)，8.51(m，2H)， 8.40(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26(s，2H)，8.17(d，1H，J＝9.3Hz)，7.97(s，1H)，4.72(t，1H，J＝4.5 Hz)，4.59(m，1H)，4.02(m，2H)，3.00(s，1H)，2.86(s，1H)，2.46(m，2H)，2.20(m，2H)，1.98 (m，2H)，1.75(m，1H)，1.43(m，3H)。
                               实例94
2-[2-(1-氨甲酰基-2-苯基乙基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物542)的制备
如制备化合物497a所述使用L-苯基丙氨酰胺代替L-丙氨酰胺来制备标题化合物(5 mg产量)并将其如化合物497所述水解。
MS：562.27(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)9.06(d，1H，J＝8.1Hz)，8.72(d，1H， J＝8.4Hz)，8.50(m，2H)，8.32(m，2H)，8.17(dd，1H，J＝1.8Hz和8.7Hz)，7.34-7.19(m，5H)， 4.61(m，1H)，3.34(d，2H，被残余溶剂遮盖)，3.22(m，1H)，2.46(m，2H)，2.25(m，2H)， 2.00(m，2H)，1.77(m，1H)，1.44(m，3H)。
                               实例95
2-[2-(4-氯苯基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物510)的 制备
步骤1：2-[2-(4-氯苯基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化 合物510a)
如制备化合物497a所述使用4-氯苯胺代替L-丙氨酰胺来制备标题化合物而得到91 mg黄色固体。MS：553.23(M+H+)。
步骤2：2-[2-(4-氯苯基氨甲酰基)喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 510)
如化合物497所述水解91mg来自前一步骤的产物而得到16mg标题化合物。
MS：525.18(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)10.97(s，1H)，8.83(d，1H，J＝8.7 Hz)，8.46(m，2H)，8.32(m，2H)，8.19(dd，1H，J＝1.8Hz和8.7Hz)，8.10(d，1H，J＝8.7Hz)， 8.02(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝1.5Hz和8.4Hz)，7.48(m，1H)，4.41(m，1H)，2.32(m，2H)， 2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，3H)。
                               实例96
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合物536) 的制备
步骤1：2-氨基-5-溴-苯甲醛(化合物536a)
如合成化合物7所述从5-溴-2-硝基甲苯而非3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯开始分5步 合成标题中间体。
MS：199.97 & 201.97(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.75(s，1H)，7.71(s，1H)， 7.39(d，1H，J＝9.3Hz)，7.22(s，2H)，6.72(d，1H，J＝9.3Hz)；
步骤2：6-溴-2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉(化合物536c)
使用化合物13(y＝苯基)所描述的程序从前一反应的产物和化合物525a来合成标 题中间体，产率为44％。
MS：424.03 & 426.03(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.20(d，1H，J＝2.1Hz)，8.10 (d，1H，J＝9.0Hz)，7.93-7.83(m，2H)，7.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26-7.23(m，3H)，7.16-7.03 (m，4H)，3.85(s，3H)；
步骤3：3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的2-硼酸衍生物(化合物536e)
将化合物536d(1g，3mmol)(见国际专利申请案公开案第WO 03/010141号)、890 mg(9mmol)乙酸钾、105mg(0.15mmol)二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲 烷加合物和6.7g(30mmol)双(新戊基乙二醇基)二硼溶解于20mL DMSO中并于95℃ 隔夜加热此混合物。通过添加30mL水而沉淀粗产物。在硅胶垫上使用甲苯-乙酸乙酯 溶剂梯度洗提来将粗产物纯化而得到391mg(43％)标题化合物。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.06(s，1H)，8.01(d，1H，J＝1.5Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.47(dd，1H，J＝8.4和1.8Hz)，3.81(s，3H)，1.98-1.33(m，11H)。
步骤4：2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-1H-吲哚-6-甲酸(化合 物536)
将106g(0.25mmol)化合物536c、180mg(0.6mmol)化合物536e、58mg(0.05 mmol)四-(三苯膦基)钯、6mL甲苯、1.5mL甲醇和600μL饱和碳酸氢钠的混合物在 Ar下80℃隔夜加热。接着将反应混合物蒸发至干燥，将半固体溶解于5mL乙醇中，添 加3mL 1M NaOH并在85℃下加热30分钟。接着将反应混合物蒸发至干燥。使用 RP-HPLC分离纯标题化合物而得到27.5mg(19％)黄色固体。
MS：587.23(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)11.66(s，1H)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)， 8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)，8.00-7.95(m，2H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)， 7.59(，dd，1H，J＝8.7和1.5Hz)，4.47(d，1H，J＝8.7Hz)，7.34-7.28(m，3H)，7.22-7.18(m， 2H)，7.14-7.11(m，2H)，3.88(s，3H)，2.96(m，1H)，2.05-1.22(m，10H)。
                               实例97
1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物405)的制备
步骤1：4-甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405a)
在1L烧瓶中将4-甲基-3-硝基苯甲酸(12.5g，69mmol)溶解于无水甲醇(500mL) 中。接着使HCl气体鼓泡通过溶液直至饱和(3h)。接着移除HCl源并在室温下隔夜搅 拌反应物。接着将反应物浓缩至干燥并经由五氧化二磷隔夜干燥而得到13.34g(99％) 产物，其通过QC HPLC测定为99％纯度。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.59(d，1H，Ar-H2)，8.13(dd，1H，Ar-H6)，7.43(d，1H， Ar-H5)，3.96(s，3H，OCH3)，2.67(s，3H，CH3)。
步骤2：反-4-(2-二甲氨基-乙烯基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405b)
在装配有15cm韦氏头的100mL烧瓶中装入10g(49.7mmol)前一步骤的产物、 16.9mL DMF和21.2g(196.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛。在氩气下将反应 容器浸入140℃油浴中18h，同时将形成的甲醇蒸馏出。一旦冷却至室温，烧瓶中的暗 红色内容物即凝固。使用DMF将固体转移至250mL的烧瓶中，DMF随后通过蒸发移 除。用石油醚湿磨残余物来产生16.16g(95％)呈暗红色固体的烯胺，其根据QC HPLC 为98.4％纯度。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.48(d，1H，Ar-H2)，7.88(dd，1H，Ar-H6)，7.45(d，1H， Ar-H5)，7.15(d，1H，CH＝)，5.91(d，1H，CH＝)，3.90(s，3H，OCH3)，2.95(s，6H，(CH3)2N)。
步骤3：4-甲酰基-3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405c)
将来自前一步骤的产物(16.10g，64.3mmol)和NaIO4(41g，191.7mmol)在室温 下溶解于250mL 1∶1 THF/H2O中。将暗红色溶液温至约40℃，同时出现大量沉淀并且 溶液颜色改变为浅棕色。1h之后，通过过滤将沉淀移除并用400mL乙酸乙酯清洗。用 饱和NaHCO3将有机层清洗3次，用盐水清洗1次并用Na2SO4干燥。将溶液蒸发至干 燥并在硅胶垫上用乙酸乙酯-己烷梯度(30％到40％乙酸乙酯)纯化残余油并在蒸发后得 到11.07g(83％)呈黄色固体的标题中间体。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.45(s，1H，CHO)，8.75(d，1H，Ar-H2)8.41(dd，1H， Ar-H6)，8.01(d，1H，Ar-H5)，4.02(s，3H，OCH3)。
步骤4：4-二甲氧基甲基-3-硝基-苯甲酸甲酯(化合物405d)
将5.5mL 4N HCL/二噁烷添加至220mL甲醇中的11g(52.6mmol)前一步骤产物 的溶液中。将混合物在90℃保持10分钟，然后蒸发至干燥。将白色固体物质再次溶解 于20mL甲醇中并以相同方式用5.5mL 4N HCl再处理2次。在高真空中隔夜干燥固体 来产生12.46g(93％)标题中间体的微红色油(76％)。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.43(d，1H，Ar-H2)，8.23(dd，1H，Ar-H6)，7.87(d，1H， Ar-H5)，5.93(s，1H，Ar-CH)，3.97(s，3H，酯CH3)，3.41(s，6H，缩醛CH3)。
步骤5：3-氨基-4-二甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(化合物405e)
将Mg2SO4(1g)和100mg 10％Pd/C悬浮于20mL甲醇中并在帕尔装置中于30psi 氢化20分钟。打开装置，并添加溶解于20mL甲醇中的1.22g(4.78mmol)前一步骤 的产物，接着添加2mL TEA。将混合物于30psi氢化45分钟，通过过滤移除催化剂 并将溶液蒸发至干燥。经由P2O5隔夜干燥固体物质来产生84mg(95.4％)标题中间体。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.37(d，2H，Ar-H5+6)，7.31(d，1H，Ar-H2)，5.34(s，1H， Ar-CH)，4.36(s，2H，NH2)，3.88(s，3H，酯CH3)，3.33(s，6H，缩醛CH3)。
步骤6：3-氨基-4-甲酰基-苯甲酸甲酯(化合物53)
将前一步骤的产物(100mg，0.44mmol)在室温下溶解于15mL由2∶2∶1EtOH-乙酸 -水组成的溶剂混合物中。深黄色溶液在5分钟内变成浅黄色。将化合物额外放置15分 钟，然后将其蒸发至干燥并进一步在高真空下隔夜干燥来得到75mg(94％)呈黄色粉 末的标题中间体。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.92(s，1H，CHO)，7.55(d，1H，Ar-H2)，7.34(m，2H， Ar-H5+6)，3.91(s，1H，CH3)。
步骤7：2-苯基-喹啉-7-甲酸(化合物405f)
将2.1mL的10％KOH/乙醇溶液添加至20mL乙醇中的500mg(2.8mmol)前一 步骤的产物、340mg(2.8mmol)苯乙酮溶液中并在氩气下隔夜回流此混合物。产物部 分沉淀为暗棕黄色晶体状，未将其滤出。将整个混合物蒸发至干燥；用乙醚湿磨残余物 来产生呈钾盐的产物。通过将钾盐溶解于25mL水中并酸化至pH4来获得酸。通过过 滤收集沉淀，用水清洗2次并经由五氧化二磷在高真空中干燥来得到261mg(54％)标 题中间体。MS：250.32(M+H+)。
步骤8：4-环己氨基-3-[(2-苯基-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物405g)
将0.383mL(2.2mmol)DIEA添加至DMF(5mL)中的250mg(1.0mmol)前一 步骤产物和418mg HATU(1.1mmol)的溶液中。在室温下搅拌反应物15分钟，然后 添加289mg(1.1mmol)化合物11。在室温下搅拌1h后，反应完全。在将反应混合物 蒸发至干燥后，将其溶解于乙酸乙酯中并将其用水(2×100mL)、盐水(1×100mL) 清洗，经由硫酸钠干燥并蒸发成油状残余物，其接着经由五氧化二磷隔夜干燥来产生200 mg(46％产率)的标题中间体。
步骤9：1-环己基-2-(2-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物405)
将前一步骤的产物(200mg，0.4mmol)溶解于30mL冰醋酸中。将溶液回流4h， 接着蒸发至干燥。将黄色固体再次溶解于20mL乙醇中，并于80℃在搅拌下添加4mL 1N NaOH，历时1h。接着将反应混合物蒸发至干燥。将固体溶解于20mL水中，在冰浴中 冷却，用4mL 1N HCl酸化，之后过滤沉淀并用水清洗。将固体经由五氧化二磷隔夜干 燥来产生25mg标题化合物。
MS：448.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.64(d，1H)，8.44(s，1H)，8.30(m， 5H)，8.18(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.55(m，3H)，3.40(m，4H)，2.32(dd，2H)， 2.08(d，2H)，1.85(d，2H)，1.62(d，1H)。
                               实例98
1-环己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物351)的制备
步骤1：3-苯基-喹啉-7-甲酸(化合物351a)
根据与化合物405f相同的反应程序和处理，使500mg(2.8mmol)化合物53与340 mg(2.8mmol)苯乙醛反应来产生603mg(87％产率)标题中间体。
MS：250.17(M+H+)；H1-NMR(DMSO)：δ(ppm)9.35(d，1H)，8.72(s，1H)，8.58(s，1H)， 8.12(m，2H)；7.90(d，2H)，7.55(m，3H)；
步骤2：4-环己氨基-3-[(3-苯基-喹啉-7-羰基)-氨基]-苯甲酸乙酯(化合物351b)
根据与化合物405g相同的反应程序和处理，使用418mg(1.1mmol)HATU和0.383 mL DIEA，使250mg(1mmol)前一步骤的产物与289mg(1.1mmol)化合物11反应 来产生448mg(91％产率)标题中间体。MS：494.29(M+H+)。
步骤3：1-环己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物351)
根据与化合物405相同的反应程序和处理，用40mL乙酸使450mg(0.9mmol)前 一步骤的产物环化并用35mL EtOH和7mL 1M NaOH皂化来产生70mg(17％产率)的 标题化合物。
MS：448.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.49(d，1H)，9.0(d，1H)，8.56(s， 1H)，8.39(m，2H)，8.26(d，1H)，8.05(m，5H)，7.55(m，3H)，2.30(m，3H)，2.12(d，3H)，1.86 (d，3H)，1.62(d，2H)，1.34(m，5H)。
                               实例99
2-{[1-环己基-2-(3-苯基-喹啉-7-基)-1H-苯并咪唑-5-端基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚 -3-基)-丙酸(化合物516)的制备
将46mg(0.12mmol)HATU和40μL(0.24mmol)DIEA添加至2mL DMF中的 50mg(0.11mmol)化合物351溶液中。在室温下搅拌此混合物30分钟并将27mg(0.12 mmol)L-5-羟色氨酸添加至经活化的酯溶液中。反应在1h内完成。蒸发DMF并将残 余油溶解于含有0.1％TFA的20mL 1∶1 DMF-水中。将此溶液施加于RP-HPLC柱上来产 生呈TFA盐的纯标题化合物。
转化为HCl盐：将经纯化的化合物516溶解于0.8mL甲醇中，添加1mL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。将此奶白色沉淀离心下来并将乙醚倾析出。产量： 15mg(25％)米色固体。
MS：648.24(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.50(d，1H)，9.45(s，1H)，8.92(s， 1H)，8.52(s，1H)，8.39-8.30(m，3H)，8.23(m，1H)，7.98(m，4H)，7.54(m，3H)，7.08(m，3H)， 6.87(m，3H)，6.56(d，1H)，4.65(m，1H)，4.36(m，1H)，2.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(d， 2H)，1.95(m，1H)，1.29(m，4H)；
                               实例100
1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸吗啉-4-基酰胺(化合物574) 的制备
用HATU(0.246mmol)和DIEA(0.5mmol)将3mL DMF中的化合物203(0.25mmol) 溶液预活化。将所需胺(0.1mmol)添加至此溶液中并搅拌反应物16h。接着经由 RP-HPLC纯化全部反应物，并通过将其蒸发至干燥，溶解于0.8mL甲醇中并添加1mL 二噁烷中的4M HCl，接着添加40mL乙醚将其转化为HCl盐。使此化合物离心下来， 将溶剂倾析出并干燥固体来得到最终化合物。
使用此一般程序用吗啉-4-基胺(9.8μl)产生15mg标题化合物(58％产率)。MS： 533.32(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝12.87min。
                               实例101
2-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-乙磺酸(化合物 524)的制备
使用化合物574所述的一般程序和2-氨基-乙磺酸(12.5mg)，产生28mg标题化合 物(98％产率)。MS：556.28(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝11.36min。
                               实例102
1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(7-羟基-萘-1-基)-酰胺(化合 物575)的制备
使用化合物574所述的一般程序和8-氨基-萘-2-醇(15.9mg)，产生5mg标题化合 物(20％产率)。MS：590.25(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝15.31min。
                               实例103
1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(5-羟基-萘-1-基)-酰胺(化合 物576)的制备
使用化合物574所述的一般程序和5-氨基-萘-1-醇(15.9mg)，产生7mg标题化合 物(25％产率)。MS：590.24(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝15.26min。
                               实例104
6-{[1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-萘-2-甲酸(化合 物526)的制备
使用化合物574所述的一般程序和6-氨基-萘-2-甲酸(18.7mg)，产生15mg标题化 合物(53％产率)。MS：618.30(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝16.24min。
                               实例105
1-环己基-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7- 基)-酰胺(化合物577)的制备
使用化合物574所述的一般程序和7-氨基-4-甲基-色烯-2-酮(17.5mg)，产生8mg 标题化合物(27％产率)。MS：606.29(M+H+)HPLC程序A，保留时间＝19.22min。
                               实例106
1-环己基-2-(2-苯基-1，2，3，4-四氢-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物215)的制 备
将化合物203(100mg，0.23mmol)和氧化铂(12g，0.048mmol)的甲醇(5mL) 溶液在40psi下氢化3h。将反应物蒸发至干燥并经由HPLC纯化。接着使用标准方法 将所得化合物转化为HCl盐，得到40mg(37％产率)的标题化合物。
MS：452.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.31(d，1H，J＝9)，8.22(d，1H， J＝1.5)，8.044(dd，1H，J＝9.1，1.5)，7.36(m，7H)，6.865(d，1H，J＝9)，4.58(m，2H)，2.86(m， 1H)，2.66(m，1H)，2.33(m，2H)，2.07(m，3H)，1.90(m，3H)，1.66(m，1H)，1.41(m，3H)。
                               实例107
2-[2-(2-溴-苯基)-3-甲基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物424)的 制备
步骤1：1-(2-溴-苯基)-2-苯基-乙醇(化合物424a)
将二乙醚(2mL)中的2-溴苯甲醛(1mL，5.4mmol)混合物添加至经火焰干燥的 烧瓶中并用氩气冲洗。将温度降至-10℃并经由注射器将氯化苯甲基镁缓慢添加至烧瓶 中。在-10℃搅拌反应物1h，并接着在室温下搅拌16h。将反应物倾于冰上并酸化至pH 3。接着用乙醚(3×40mL)萃取。将有机层组合、蒸发并经由硅胶色谱法纯化所得残 余物来产生520mg(33％产率)标题中间体。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.54(dd，2H)，7.33(m，1H)，7.25(m，3H)，7.12(m，2H)， 5.22(m，1H)，3.18(dd，3.18，J＝2.7，13.8)，2.715(dd，1H，J＝13.8，9)。
步骤2：1-(2-溴-苯基)-2-苯基-乙酮(化合物424b)
将戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(1.23g，2.9mmol)和二氯甲烷(30mL)添加 至经火焰干燥的烧瓶。将混合物冷却至0℃并添加前一反应的产物(520mg，1.8mmol) 并在低温下搅拌1h，然后在室温下搅拌48h。接着将反应物蒸发成油并在硅胶上纯化 来产生标题中间体(385mg，78％产率)。
H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.58(m，1H)，7.26(m，8H)，4.23(s，2H)。
步骤3：3-(2-溴-苯基)-2-苯基-喹啉-6-甲酸(化合物424c)
根据与化合物405f相同的反应程序和处理，使用乙醇(1.1mL)中的10％w/v KOH在乙醇(12mL)中使化合物53(235mg，1.31mmol)与前一反应的产物化合物424b(360 mg，1.31mmol)反应来产生标题化合物(210mg，40％产率)。
MS：403.22(M-H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.69(s，1H)，8.28(d，1H，J＝8.7)， 8.04(s，1H，J＝8.7)，7.93(s，1H)；7.542(d，1H，J＝7.2)，7.40(m，3H)，7.25(m，4H)。
步骤4：3-{[2-(2-溴-苯基)-3-苯基-喹啉-6-羰基]-氨基)-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(化 合物424d)
使用与化合物405g相同的反应程序和处理，使用前一反应的产物化合物424c(200 mg，0.495mmol)、HATU(207mg，0.545mmol)、DIEA(141mg，1.09mmol)、化合物 11(143mg，0.545mmol)和DMF(4mL)来产生标题中间体(250mg，78％产率)。MS： 649.57(M+H+)。
步骤5：2-[2-(2-溴-苯基)-3-苯基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 424)
使用与化合物405相同的反应程序和处理，使前一反应的产物(250mg，0.39mmol) 与乙酸(30mL)和1M NaOH(4mL)反应来产生标题化合物(60mg，25％产率)。
MS 602.15；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.71(s，1H)，8.53(s，1H)，8.31(m，2H)，8.13 (m，2H)，7.98(dd，1H，J＝1.5，8.4)，7.585(d，1H，J＝7.8)，7.46(m，2H)，7.3(m，6H)，4.47(m， 1H)，2.35(m，3H)，2.09(m，2H)，1.86(m，2H)，1.63(m，1H)，1.37(m，3H)。
                               实例108
2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-3-苯基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 440)的制备
将化合物424(50mg，0.083mmol)、4-氯苯基硼酸(20mg，0.125mmol)和CsF(143 mg，0.94mmol)添加至脱气二噁烷(6mL)中。将脱气二噁烷(3mL)中的2-(二环己 基膦基)联苯(5mg，.0125mmol)和乙酸钯(2mg，.0083mmol)溶液添加至反应溶液中。 接着在氩气下将反应回流3h。接着将反应物蒸发至干燥并经由HPLC纯化而产生标题 化合物(4mg，10％产率)。
MS 634.18；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.40(d，2H，J＝4.8)，8.30(d，2H，J＝8.7)，8.09 (m，2H)，7.9(d，1H，J＝8.7)，7.3(d，1H，J＝7.2)，7.54(m，2H)，7.20(m，2H)，7.08(dd，4H， J＝13.8，7.8)，6.61(d，2H，J＝6.9)，6.47(d，2H，J＝8.4)，2.34(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m， 2H)，1.62(m，1H)，1.38(m，3H)。
                               实例109
2-(2-联苯-4-基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物390)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-联苯-4-基-乙酮(51mg，0.256 mmol)反应来产生标题化合物(15mg，10％产率)。
MS：524.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.71(d，1H，J＝9)，8.39(m，6H)，8.2 (d，1H，J＝8.7)，8.19(d，1H，J＝9)，8.0(d，1H，J＝9)，7.9(d，2H，J＝8.1)，7.79(d，2H，J＝7.5)， 7.52(m，2H)，7.42(m，1H)，3.56(s，1H)，2.45(m，2H)，2.10(m，2H)，1.86(m，2H)，1.62(s， 1H)，1.34(m，3H)。
                               实例110
1-环己基-2-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物426) 的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-乙 酮(40mg，0.256mmol)反应来产生标题化合物(14mg，12％产率)。
MS：483.19(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.61(m，1H)，8.37(m，1H)，8.26(m，1H)， 8.0(m，5H)，4.38(s，1H)，2.72(s，3H)，2.66(s，3H)，2.28(m，2H)，2.02(m，2H)，1.82(m， 2H)，1.62(m，1H)，1.30(m，3H)。
                               实例111
1-环己基-2-(2-吡嗪-2-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物442)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-吡嗪-2-基-乙酮(32mg，0.256 mmol)反应来产生标题化合物(15mg，10％产率)。
MS：450.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：9.79(d，1H，J＝1.5)，8.84(m，3H)，8.62(d， 1H，J＝8.7)，8.53(d，1H，J＝1.5)，8.40(d，1H，J＝8.4)，8.34(d，1H，J＝1.5)，8.22(d，1H，J＝8.7)， 8.15(dd，1H，J＝9，2.1)，8.01(dd，1H，J＝8.4，1.2)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)， 1.61(m，1H)，1.35(m，3H)。
                               实例112
1-环己基-2-[2-(5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 472)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(5-甲基-2-苯基-噻吩-3-基)- 乙酮(56mg，0.256mmol)反应来产生标题化合物(8mg，6％产率)。MS：544.27(M+H+) HPLC程序A，保留时间＝17.05min。
                               实例113
1-环己基-2-(2-吡啶-3-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物355)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-吡啶-3-基-乙酮(0.256mmol) 反应来产生标题化合物(19mg，17％产率)。MS：449.21(M+H+)HPLC程序A，保留时间 ＝7.96min。
                               实例114
2-[2-(4-氨基-3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物372)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与N-(4-乙酰基-2-溴-苯基)-乙 酰胺(0.256mmol)反应来产生标题化合物(16mg，15％产率)。
MS：541.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.80(d，1H，J＝9)，8.53(m，3H)，8.35(m， 2H)，8.28(d，1H，J＝9)，8.17(m，2H)，8.04(dd，1H，J＝8.7，1.2)，6.98(d，1H，J＝8.7)，4.44(m， 1H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)。
                               实例115
2-[2-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 391)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-基)- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(8mg，9％产率)。MS：484.19(M+H+)HPLC 程序A，保留时间＝8.57min。
                               实例116
1-环己基-2-[2-(7-羟基-苯并呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物411) 的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(7-羟基-苯并呋喃-2-基)- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(19mg，20％产率)。MS：504.22(M+H+)HPLC 程序A，保留时间＝12.20min。
                               实例117
1-环己基-2-(2-吡啶-2-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物427)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-吡啶-2-基-乙酮(0.256mmol) 反应来产生标题化合物(66mg，61％产率)。MS：449.19(M+H+)HPLC程序A，保留时间 ＝9.85min。
                               实例118
1-环己基-2-(2-吡啶-4-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物443)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-吡啶-4-基-乙酮(0.256mmol) 反应来产生标题化合物(68mg，62％产率)。MS：449.19(M+H+)HPLC程序A，保留时间 ＝7.98min。
                               实例119
1-环己基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物459) 的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙 酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(65mg，60％产率)。
MS：502.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.76(m，1H)，8.54(s，1H)，8.39(m，4H)， 8.10(m，4H)，7.36(m，1H)，4.45(m，1H)，2.84(m，4H)，2.35(m，2H)，2.14(m，2H)，1.80(m， 6H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)
                               实例120
1-环己基-2-[2-(4-咪唑-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物473)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(4-咪唑-1-基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(75mg，59％产率)。MS：514.23(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝8.40min。
                               实例121
2-(2-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 412)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5- 基-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(30mg，24％产率)。
MS：492.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-J6)：8.68(m，1H)，8.42(s，1H)，8.28(m，4H)， 8.05(m，2H)，7.92(m，2H)，7.13(m，1H)，6.15(s，2H)，2.33(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m， 2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例122
1-环己基-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物428)的制 备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(4-苯氧基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(42mg，31％产率)。
MS：540.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.68(d，1H)，8.46(d，1H)，8.30(m，6H)， 8.04(dd，2H)，7.44(m，2H)，7.16(m，5H)，4.45(m，1H)，2.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.85(m， 2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例123
1-环己基-2-[2-(6-甲基-萘-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物444)的制 备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(6-甲基-萘-2-基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(23mg，18％产率)。
MS：512.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.85(s，1H)，8.73(d，1H)，8.46(d，3H)， 8.34(m，2H)，8.20(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.02(m，3H)，7.57(s，1H)，7.44(1H)，2.32(m， 2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.36(m，3H)
                               实例124
1-环己基-2-[2-(2-羟基-萘-1-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物460)的制 备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)与1-(2-羟基-萘-1-基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(7mg，6％产率)。MS：514.23(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝12.20min。
                               实例125
1-环己基-2-(2-萘-1-基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物357)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-萘-1-基-乙酮(0.256mmol) 反应来产生标题化合物(4mg，4％产率)。
MS：498.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.82(d，1H)，8.59(d，1H)，8.36(m，2H)， 8.24(d，1H)，8.10(m，6H)，7.81(d，1H)，7.70(m，1H)，7.57(m，2H)，4.49(m，1H)，3.55(s， 1H)，2.31(m，2H)，2.10(m，2H)，1.82(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36(m，3H)
                               实例126
1-环己基-2-[2-(4-哌嗪-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物488)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(120mg，91％产率)。MS：532.21(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝7.78min。
                               实例127
2-[2-(4-乙酰氨基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物501)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和N-(4-乙酰基-苯基)-乙酰胺(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(19mg，15％产率)。MS：505.26(M+H+)；HPLC程序A， 保留时间＝9.94min。
                               实例128
2-[2-(4-氨基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物358)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-氨基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(14mg，10％产率)。MS：463.23(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝8.62min。
                               实例129
2-[2-(3-氨甲酰基-4-羟基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 374)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和5-乙酰基-2-羟基-苯甲酰胺(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(13mg，10％产率)。MS：507.24(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝10.36min。
                               实例130
1-环己基-2-[2-(3-羟基-丙基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物392)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和5-羟基-戊-2-酮(0.256mmol) 反应来产生标题化合物(96mg，90％产率)。MS：430.23(M+H+)HPLC程序A，保留时间 ＝6.84min，82.48％纯度。
                               实例131
2-(2-苯并呋喃-2-基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物413)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-苯并呋喃-2-基-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(75mg，62％产率)。MS：488.22(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝14.35min。
                               实例132
1-环己基-2-[2-(4-吗啉-4-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物429)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(37mg，30％产率)。MS：533.28(M+H+)；HPLC程序A， 保留时间＝10.39min。
                               实例133
2-[6-(2-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物446)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-硝基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(11mg，10％产率)。MS：493.21(M+H+)；HPLC程序A，保 留时间＝12.72min。
                               实例134
2-[2-(4-苯甲氧基-2-羟基-3-甲基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物462)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-苯甲氧基-2-羟基-甲基- 苯基)-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(73mg，10％产率)。MS：584.29(M+H+) HPLC程序A，保留时间＝18.27min。
                               实例135
1-环己基-2-[2-(2-吡唑-1-基-乙基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物476)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和4-吡唑-1-基-丁-2-酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(14mg，50％产率)。MS：466.27(M+H+)HPLC程序A，保 留时间＝8.41min。
                               实例136
1-环己基-2-(2-二丙氨基甲基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物489)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-二丙氨基-丙-2-酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(70mg，58％产率)。MS：485.34(M+H+)；HPLC程序 A，保留时间＝9.20min。
H1-NMR(DMSO-d6)：8.70(d，1H)，8.44(d，1H)，8.25(m，2H)，8.10(m，2H)，7.92(dd， 1H)，7.95(d，1H)，4.8(m，2H)，3.4(m，4H)，3.25(m，2H)，2.30(m，1H)，2.00(m，1H)，1.85 (m，5H)，1.6(m，1H)，1.35(m，3H)，0.89(m，6H)
                               实例137
2-[2-(3-羧甲基-2，2-二甲基-环丁基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物502)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和(3-乙酰基-2，2-二甲基-环丁基)- 乙酸(0.256mmol)反应来产生标题化合物(21mg，16％产率)。MS：512.31(M+H+)； HPLC程序A，保留时间＝9.07min。
                               实例138
2-[2-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物394)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(7-溴-5-甲氧基-苯并呋喃-2- 基)-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(17％产率)。
MS：596.12(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.75(d，1H)，8.51(d，1H)，8.34(m，2H)，8.3 (m，2H)，8.13(dd，1H)，8.05(dd，1H)，7.96(s，1H)，7.31(m，2H)，4.40(m，1H)，3.83(s，1H)， 2.30(m，2H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例139
2-{2-[1-(2-氯-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基]-喹啉-6-基}-1-环己基 -1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物431)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和5-乙酰基-1-(2-氯-吡啶-3-基)-1H- 嘧啶-2，4-二酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(45mg，31％产率)。MS：593.17 (M+H+)；HPLC程序A，保留时间＝10.02min。
                               实例140
2-[2-(5-苯甲氧基-2-甲基-苯并呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物448)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(5-苯甲氧基-2-甲基-苯并 呋喃-3-基)-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(75mg，49％产率)。MS：608.25 (M+H+)；HPLC程序A，保留时间＝17.24min。
                               实例141
2-[2-(6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 463)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(6-氯-9-甲基-9H-咔唑-3- 基)-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(18mg，12％产率)。MS：585.21(M+H+)； HPLC程序A，保留时间＝16.25min。
                               实例142
1-环己基-2-[2-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 478)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(34mg，28％产率)。MS：490.19(M+H+)； HPLC程序A，保留时间＝11.50min。
                               实例143
1-环己基-2-[2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物449) 的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙 酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(69mg，51％产率)。MS：514.23(M+H+)；HPLC 程序B，保留时间＝6.36min。
                               实例144
1-环己基-2-[2-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物464)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡 唑-4-基)-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(47mg，37％产率)。
MS：542.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.73(d，1H)，8.49(d，1H)，8.32(m，2H)， 8.23(d，1H)，8.12(dd，1H)，8.02(dd，1H)，7.93(d，1H)，7.57(m，4H)，7.47(m，1H)，4.45(m， 1H)，2.58(s，3H)，2.34(m，2H)，2.32(s，3H)，2.10(m，2H)，1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.36 (m，3H)
                               实例145
1-环己基-2-{2-[3-(3，4-二氯-苯基)-异噁唑-5-基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物479)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[3-(3，4-二氯-苯基)-异噁唑 -5-基]-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(21mg，15％产率)。MS：583.16(M+H+)； HPLC程序B，保留时间＝8.77min。
                               实例146
2-{2-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 492)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[2-氯-4-(4-氯-苯氧基)-苯基]- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(75mg，49％产率)。MS：608.17(M+H+)； HPLC程序B，保留时间＝8.44min。
                               实例147
2-{2-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物505)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃 -3-基]-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(83mg，59％产率)。MS：562.21(M+H+)； HPLC程序B，保留时间＝8.99min。
                               实例148
2-{2-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁唑-4-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物396)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[3-(4-氯-苯基)-5-甲基-异噁 唑-4-基]-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(16mg，12％产率)。
MS：563.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.59(d，1H)，8.46(d，1H)，8.35(d，1H)，8.24(m， 2H)，8.06(m，2H)，7.53(s，4H)，7.46(d，1H)，4.48(m，1H)，3.55(s，1H)，2.72(s，3H)，2.30(m，2H)， 2.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)
                               实例149
2-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物416)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑 -5-基]-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(27mg，19％产率)。MS：580.19(M+H+)； HPLC程序B，保留时间＝9.18min。
                               实例150
1-环己基-2-[2-(1H-吡咯-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物432)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(1H-吡咯-3-基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(10mg，8％产率)。
MS：437.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：12.22(s，1H)，8.95(d，1H)，8.89(d，1H)， 8.55(m 2H)，8.42(d，1H)，8.31(m，2H)，8.15(d，1H)，7.90(d，1H)，7.49(s，1H)，7.15(s，1H)， 4.39(m，1H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)，1.66(m，1H)，1.35(m， 3H)
                               实例151
1-环己基-2-[2-(1H-吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物450)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(1H-吡咯-2-基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(11mg，9％产率)。
MS：437.16(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：12.12(s，1H)，8.80(d，1H)，8.49(m，2H)， 8.31(m，2H)，8.18(m，2H)，7.95(d，1H)，7.63(m，1H)，7.43(s，1H)，6.45(m，1H)，4.40(m， 1H)，3.51(s，1H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)，1.85(m，2H)，1.65(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例152
1-环己基-2-[2-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5- 甲酸(化合物465)
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和6-乙酰基-4H-苯并[1，4]噁嗪 -3-酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(11mg，8％产率)。
MS：519.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：10.95(s，1H)，8.67(d，1H)，8.49(s，1H)， 8.25(m，4H)，8.05(m，2H)，7.95(d，1H)，7.85(m，1H)，7.12(d，1H)，4.68(s，2H)，4.45(m， 1H)，2.31(m，2H)，2.11(m，2H)，1.83(m，2H)，1.60(m，1H)，1.31(m，3H)
                               实例153
2-[2-(3-氨基-5-苯基-噻吩-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 480)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3-氨基-5-苯基-噻吩-2-基)- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(19mg，14％产率)。MS：545.24(M+H+)； HPLC程序B，保留时间＝8.25min。
                               实例154
1-环己基-2-[2-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 493)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(5-甲氧基-苯并呋喃-3-基)- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(10mg，8％产率)。MS：518.24(M+H+)；HPLC 程序B，保留时间＝7.60min。
                               实例155
1-(反-2-羟基-环己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物578)的 制备
步骤1：3-硝基-4-(反-2-羟基-环己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物578a)
将化合物9(689mg，3mmol)悬浮于乙腈(5mL)中并接着添加三乙胺(1.3mL，9 mmol)。接着添加反-2-氨基环己醇盐酸盐(682mg，4.5mmol)并使反应回流12h，接 着添加2mL甲醇并使反应又进一步回流24h。添加水(100mL)并过滤所得沉淀，用 水清洗3次并风干。产物可用于下一步骤而无需进一步特征化。MS：309.3(M+H+)
步骤2：3-氨基-4-(反-2-羟基-环己氨基)-苯甲酸乙酯(化合物578b)
将前一步骤的产物(3mmol)溶解于乙酸乙酯(60mL)和甲醇(40mL)中并添加 10％Pd/C(100mg)。在环境温度下在帕尔振荡器上于35psi使反应物氢化6_小时。过 滤Pd/C并浓缩滤出液。使用色谱法(SiO2，乙酸乙酯/甲苯6∶4v/v)来得到标题中间体 (230mg，0.83mmol)MS：279.2(M+H+)。
步骤3：1-(反-2-羟基-环己基)-2-(2-苯基-喹喔啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 578)
在8mL DMF中用TBTU(282mg，0.88mmol)和DIEA(0.285mL，1.6mmol)将 化合物36A Y＝苯基(200mg，0.8mmol)在室温下活化30分钟。接着将此溶液添加至化 合物578b(230mg，0.83mmol)中并在环境温度下搅拌20h。将反应物真空浓缩至一残 余物并接着将其溶解于乙酸(20mL)中并隔夜回流。早晨在真空中移除乙酸并将粗残 余物溶解于THF(20mL)、甲醇(16mL)和2M NaOH(4mL)的混合物中并将溶液 在60℃隔夜加热。接着将此溶液真空浓缩成水溶液并添加浓HCl直至pH值为5。过滤 所得沉淀，将其用水清洗并使用RP-HPLC柱纯化来产生纯标题化合物。
转化为HCl盐：将经HPLC纯化的产物溶解于4mL甲醇中，添加500μL二噁烷中 的4M HCl并接着添加40mL乙醚。通过过滤分离所得沉淀并在高真空中隔夜干燥。产 量：18.3mg。
MS：465.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)9.71(s，1H)，8.68(s，1H)， 8.41-8.32(m，5H)，8.2(d，1H，J＝8.7Hz)，7.98(d，1H，8.7Hz)，7.62(m，3H)，4.33(m，2H)， 2.36(m，1H)，2.06(m，2H)，1.77-1.55(m，2H)，1.29-1.22(m，2H)。
                               实例156
2-[2-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物363) 的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(4-氨基-3，5-二氯-苯基)-乙 酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(31mg，25％产率)。
MS：531.15(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.68(d，1H)，8.49(d，1H)，8.34(m，6H)， 8.09(m，2H)，4.48(m，1H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.12(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m， 1H)，1.30(m，3H)
                               实例157
2-[2-(3-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物482)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3-溴-苯基)-乙酮(0.256mmol) 反应来产生标题化合物(15mg，12％产率)。
MS：526.12(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.72(d，1H)，8.53(m，1H)，8.48(d，1H)， 8.35(m，4H)，8.23(d，1H)，8.10(dd，1H)，8.01(dd，1H)，7.74(m，1H)，7.55(m，1H)，4.45(m， 1H)，3.51(s，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.83(m，2H)，1.64(m，1H)，1.33(m，3H)
                               实例158
1-环己基-2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物495) 的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酮 (0.256mmol)反应来产生标题化合物(44mg，35％产率)。
MS：508.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.55(d，1H)，8.37(m，4H)， 8.10(m，2H)，7.47(d，2H)，6.70(m，1H)，4.43(m，1H)，3.85(s，6H)，3.51(s，1H)，2.30(m， 2H)，2.13(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)
                               实例159
1-环己基-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物508)的制 备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，4-二氯-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(12mg，10％产率)。
MS：516.14(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.74(d，1H)，8.58(d，1H)，8.49(d，1H)， 8.40(d，1H)，8.34(m，3H)，8.25(d，1H)，8.11(dd，1H)，8.03(dd，1H)，7.85(d，1H)，4.45(m， 1H)，3.51(s，1H)，2.32(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.33(m，3H)
                               实例160
1-环己基-2-[2-(2，4-二羟基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物364)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH 在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2，4-二羟基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(9.5mg，8％产率)。
MS：480.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.72(d，1H)，8.46(d，1H)，8.35(m，2H)， 8.26(dd，2H)，8.15(dd，1H)，8.03(d，2H)，6.47(dd，1H)，6.42(d，1H)，4.44(m，1H)，3.51(s， 1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.64(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例161
1-环己基-2-[2-(3，5-二羟基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物381)的 制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(3，5-二羟基-苯基)-乙酮(0.256 mmol)反应来产生标题化合物(22mg，18％产率)。
MS：480.21(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.66(d，1H)，8.46(d，1H)，8.32(m，1H)， 8.25(m，2H)，8.11(m，2H)，8.01(m，1H)，7.15(d，2H)，6.41(m，1H)，4.46(m，1H)，3.51(s， 1H)，2.32(m，2H)，2.15(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.32(m，3H)
                               实例162
1-环己基-2-[2-(2-羟基-5-甲基-3-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 418)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-羟基-5-甲基-3-硝基-苯 基)-乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(40mg，31％产率)。
MS：523.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.870(d，1H，J＝9.3)，8.61(d，1H，J＝9.3)， 8.49(s，2H)，8.41(d，1H，J＝8.7)，8.30(s，1H)，8.15(d，2H，J＝7.8)，7.97(d，1H，J＝9.3)，7.89 (s，1H)，4.20(m，1H)，3.55(s，1H)，2.42(s，3H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)， 1.62(m，1H)，1.37(m，3H)
                               实例163
1-环己基-2-[2-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物434) 的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-羟基-6-甲氧基-苯基)- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(75mg，69％产率)。
MS：494.24(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：9.03(d，1H，J＝9.3)，8.63(s，1H)，8.42(d， 1H，J＝8.1)，8.26(m，3H)，8.15(d，1H，J＝8.4)，7.97(d，1H，J＝9)，7.40(m，1H)，6.74(m，2H)， 4.42(m，1H)，3.81(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.07(m，2H)，1.86(m，2H)，1.61(m， 1H)，1.36(m，3H)
                               实例164
1-环己基-2-[2-(2-羟基-4，6-二甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 452)的制备
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(2mL)中使化合物354e(100mg，0.256mmol)和1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-苯基)- 乙酮(0.256mmol)反应来产生标题化合物(85mg，65％产率)。
MS：524.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.98(d，1H，J＝8.1)，8.59(s，1H)，8.40(d， 1H，J＝8.7)，8.33(m，2H)，8.24(d，1H，J＝9)，8.15(d，1H，J＝8.7)，7.97(d，1H，J＝8.7)，6.31(m， 2H)，4.40(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.08(m，2H)，1.83 (m，2H)，1.62(m，1H)，1.37(m，3H)
                               实例165
2-[2-(4′-氯-联苯-3-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物483)的制 备
在具有特富龙(Teflon)内衬螺旋盖的干燥小瓶中，将甲苯(9mL)中的化合物482 (156mg，0.31mmol)、4-氯苯基硼酸(73mg，0.465mmol)和四(三苯膦)钯(0)(37mg， 0.031mmol)、甲醇(2mL)和水(900μL)中的饱和碳酸氢钠的溶液脱气，用氩气冲 洗并密封。在90℃下搅拌反应物16h。接着将完成的反应物蒸发至干燥，经由HPLC纯 化并使用标准程序(如化合物516所述)转化为HCl盐来产生标题化合物(73mg，42％ 产率)
MS：559.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.76(d，1H，J＝9)，8.53(m，3H)，8.34(m， 4H)，8.13(dd，1H，J＝8.7，1.8)，8.05(dd，1H，J＝8.7，1.5)，7.86(m，3H)，7.70(t，1H，J＝7.8)， 7.57(m，2H)，4.47(m，1H)，3.55(s，1H)，2.33(m，2H)，2.13(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m， 1H)，1.36(m，3H)
                               实例166
2-[2-(4′-氰基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物365)的制备
步骤1：2-[2-(2-溴-2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物365a)
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(11.57m，17.5mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(45mL)中使化合物354e(2.28g，5.83mmol)和1-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酮 (1.335g，5.83mmol)(所述乙酮通过使1-(2-溴-5-甲氧基)苯甲酸与亚硫酰氯反应而产 生1-(2-溴-5-甲氧基)苯甲酰氯，其进一步与二甲锌反应来产生乙酮而制备)反应来产生 标题中间体(2.80g，86％产率)。
MS：557.14(M+H+)；HPLC程序C，保留时间＝2.82min。
步骤2：2-[2-(2-溴-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(化 合物365b)
在具有搅拌棒的火焰干燥的烧瓶中，将前一反应的产物(1.35g，2.43mmol)溶解 于无水甲醇(70mL)中并添加二噁烷(10mL)中的4N HCl。在60℃隔夜回流反应物。 接着将全部反应物蒸发成油，与50mL无水甲醇共蒸发3次并由乙腈起泡来产生标题中 间体(1.38g，99％产率)。
MS：573.12(M+H+)；HPLC程序C，保留时间＝3.25min。
步骤3：2-[2-(4′-氰基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物365)
在具有特富龙内衬螺旋盖的火焰干燥小瓶中，将甲苯(6.5mL)中的前一反应的产 物(100mg，0.175mmol)、4-氰基苯基硼酸(31mg，0.2625mmol)和四(三苯膦)钯(0)(20 mg，0.0175mmol)、甲醇(1.6mL)和水(800μL)中的饱和碳酸氢钠的溶液脱气，用 氩气冲洗并密封。在90℃搅拌反应物16h。接着将小瓶冷却至室温并添加甲醇(2mL，3.5 mmol)中的10％w/v KOH。将反应物再密封并于70℃搅拌1h。接着将全部反应物蒸发 至干燥，经由HPLC纯化并使用标准程序(如化合物516所述)转化为HCl盐来产生标 题化合物。
MS：579.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.44-8.41(m，2H)，8.33(s，1H)， 8.24-8.18(m，2H)，8.09-8.00(m，2H)，7.7-7.68(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35-7.21(m， 5H)，4.42(m，1H)，3.89(s，3H)，2.33-1.28(m 10H)
                               实例167
2-[2-(4′-氨甲酰基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物382)的制备
在具有特富龍内衬螺旋盖的火焰干燥小瓶中，将甲苯(6.5mL)中的化合物365b (100mg，0.175mmol)、4-氨基苯基硼酸(31mg，0.2625mmol)和四(三苯膦)钯(0)(20 mg，0.0175mmol)、甲醇(1.6mL)和水(800μL)中的饱和碳酸氢钠的溶液脱气，用 氩气冲洗并密封。在90℃搅拌反应物16h。接着将小瓶冷却至室温并添加甲醇(2mL，3.5 mmol)中的10％w/v KOH。将反应物再密封并于70℃搅拌1h。接着将全部反应物蒸发 至干燥，经由HPLC纯化并使用标准程序(如化合物516所述)转化为HCl盐来产生标 题化合物。
MS：597.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.39-8.19(m，5H)，8.09(d，1H， J＝9.3Hz)，7.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.91(m，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)， 7.33-7.31(m，2H)，7.23-7.17(4H)，4.43(m，1H)，3.88(s，3H)，2.33-1.33(m，10H)
                               实例168
2-[2-(3′-氯-4′-氟-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物366)的制备
在具有特富龍内衬螺旋盖的干燥小瓶中，将甲苯(6.5mL)中的化合物365b(100mg， 0.175mmol)、4-氟-3-氯苯基硼酸(61mg，0.2625mmol)和四(三苯膦)钯(0)(20mg，0.0175 mmol)、甲醇(1.6mL)和水(800μL)中的饱和碳酸氢钠的溶液脱气，用氩气冲洗并 密封。在90℃搅拌反应物16h。接着将小瓶冷却至室温并添加甲醇(2mL，3.5mmol) 中的10％w/v KOH。将反应物再密封并于70℃搅拌1b。接着将全部反应物蒸发至干燥， 经由HPLC纯化并使用标准程序(如化合物516所述)转化为HCl盐来产生标题化合物 (7mg，7％产率)。
MS：606.20(M)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.40(m，2H)，8.31(s，1H)，8.19(m，2H)，8.05 (d，1H，J＝9)，7.96(d，1H，J＝8.1)，7.49(d，1H，J＝8.4)，7.37(m，1H)，7.30(m，2H)，7.20(m， 2H)，6.98(s，1H)，4.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85 (m，2H)，1.63(m，1H)，1.30(m，3H)
                               实例169
1-环己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-硝基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物383)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-硝 基苯基硼酸(62mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(15mg，14％产率)。
MS：599.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.40(m，2H)，8.29(s，1H)，8.10(m，5H)， 7.97(m，1H)，7.53(d，1H，J＝8.4)，7.36(m，4H)，7.24(m，1H)，4.40(s，1H)，3.90(s，3H)，3.55 (s，1H)，2.30(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(s，1H)，1.32(m，3H)
                               实例170
1-环己基-2-[2-(4′-二甲氨基-4-甲氧基-联苯-2-基]-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物401)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-二 甲氨基苯基硼酸(44mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(27mg，26％产率)。
MS：597.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.34(m，4H)，8.16(d，1H，J＝9.6)，8.06(d， 1H，J＝9.3)，7.96(m，1H)，7.42(d，1H，J＝9)，7.30(s，1H)，7.17(m，3H)，7.07(m，3H)，4.40 (m，1H)，3.87(s，3H)，2.92(s，6H)，2.31(m，2H)，2.08(m，2H)，1.82(m，2H)，1.16(m，1H)， 1.36(m，3H)
                               实例171
1-环己基-2-[2-(4-甲氧基-3′-硝基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物420)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3-硝 基苯基硼酸(44mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(7mg，7％产率)。
MS：599.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.36(m，3H)，8.13(d，2H，J＝9)，8.02(m， 4H)，7.58(d，1H，J＝9)，7.50(m，2H)，7.37(m，2H)，7.24(m，1H)，4.37(m，1H)，3.90(s，3H)， 3.55(s，1H)，2.28(m，2H)，2.06(m，2H)，1.85(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)
                               实例172
1-环己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-三氟甲基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物436)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-三 氟甲基苯基硼酸(50mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(14mg，12％产率)。
MS：622.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.40(m，2H)，8.32(s，1H)，8.21(d，2H， J＝8.4)，8.06(dd，1H，J-8.7，1.5)，8.00(d，1H，J＝8.7)，7.58(d，2H，J＝8.7)，7.51(d，1H，J＝8.4)， 7.32(m，4H)，7.22(m，2H)，4.45(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32(m，2H)，2.07(m， 2H)，1.84(m，2H)，1.06(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例173
1-环己基-2-[2-(2-呋喃-2-基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 454)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2-呋 喃硼酸(30mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(5mg，5％产率)。
MS：544.25(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.51(d，1H，J＝8.4)，8.42(s，1H)，8.28(m， 2H)，8.09(m，2H)，7.92(m，2H)，7.68(d，1H，J＝7.8)，7.48(s，1H)，7.40(d，1H，J＝8.4)，7.17 (m，1H)，6.40(s，1H)，6.06(m，1H)，4.45(m，1H)，3.86(s，3H)，2.34(m，2H)，2.08(m，2H)， 1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)
                               实例174
1-环己基-2-[2-(4，4′-二甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 468)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-甲 氧基苯基硼酸(40mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(15mg，15％产率)。
MS：584.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.37(m，4H)，8.20(d，1H，J＝9.6)，8.10(d， 1H，J＝8.1)，8.00(d，1H，J＝9)，7.42(d，1H，J＝8.4)，7.30(d，1H，J＝1.5)，7.17(m，2H)，7.03(d， 2H，J＝8.1)，6.81(d，2H，J＝8.7)，4.43(m，1H)，3.88(s，3H)，3.68(s，3H)，3.55(s，1H)，2.32 (m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)
                               实例175
2-[2-(4′-羧基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物421)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-硼 酸苯甲酸甲酯(47mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(22mg，21％产率)。
MS：598.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.32(m，2H)，8.21(d，1H，J＝8.7)，8.13(d， 1H，J＝8.7)，8.03(m，2H)，7.95(m，1H)，7.84(d，1H，J＝8.7)，7.76(d，2H，J＝8.4)，7.50(d，1H， J＝8.4)，7.33(d，1H，J＝2.4)，7.21(m，3H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55(s，1H)，2.29(m， 2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)
                               实例176
2-[2-(3′-羧基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物437)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3-硼 酸苯甲酸乙酯(51mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(26mg，23％产率)。
MS：598.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.31(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.7)，8.11(d， 1H，J＝9)，8.03(m，1H)，7.93(m，1H)，7.74(m，2H)，7.49(d，1H，J＝8.7)，7.31(m，3H)，7.19 (m，3H)，4.40(m，1H)，3.89(s，3H)，3.55(s，1H)，2.29(m，2H)，2.04(m，2H)，1.84(m，2H)， 1.61(m，1H)，1.31(m，3H)
                               实例177
1-环己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 455)和乙基1-环己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物554)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-氟 苯基硼酸(37mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(9mg，8％产率)及其酯(化合 物554)。
化合物516：MS：572.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.36(m，2H)，8.30(d，1H， J＝1.8)，8.24(d，1H，J＝8.7)，8.17(d，1H，J＝9)，8.07(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.7， 1.5)，7.45(d，1H，J＝8.7)，7.31(d，1H，J＝2.7)，7.13(m，6H)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55 (s，1H)，2.33(m，2H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.32(m，3H)
化合物554：MS：586.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.35(m，3H)，8.25(d，1H， J＝8.7)，8.16(d，1H，J＝8.7)，8.06(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.97(dd，1H，J＝8.4，1.5)，7.45(d，1H， J＝8.7)，7.31(d，1H，J＝3)，7.14(m，6H)，4.41(m，1H)，3.90(s，3H)，3.87(s，3H)，3.55(s，1H)， 2.29(m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)
                               实例178
1-环己基-2-[2-(4′-羟基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物469)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-苯 酚硼酸(36mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(10mg，8％产率)。
MS：570.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.36(m，3H)，8.21(d，1H，J＝9)，8.10(dd， 1H，J＝8.4，1.2)，8.00(dd，1H，J＝8.7，1.5)，7.56(m，1H)，7.40(d，1H，J＝8.7)，7.31(d，1H， J＝2.7)，7.15(m，2H)，6.90(d，2H，J＝8.7)，6.62(d，2H，J＝8.4)，4.45(m，1H)，3.86(s，3H)， 3.54(s，1H)，2.31(m，2H)，2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例179
1-环己基-2-[2-(3′，4′-二氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物403)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3，4- 二氯苯基硼酸(50mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(5mg，4％产率)。
MS：622.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.40(d，1H，J＝9)，8.34(m，1H)，8.27(m， 1H)，8.17(d，1H，J＝8.4)，8.06(m，2H)，7.93(m，1H)，7.50(d，1H，J＝8.4)，7.42(m，2H)，7.31 (m，2H)，7.19(dd，1H，J＝9，2.7)，6.96(dd，1H，J＝8.1，1.2)，4.45(m，1H)，3.88(s，3H)，2.29 (m，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.31(m，3H)
                               实例180
2-[2-(3′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 422)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3-氯 苯基硼酸(41mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(20mg，17％产率)。
MS：588.23(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.39(m，2H)，8.30(d，1H，J＝1.8)，8.20(m， 2H)，8.06(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.4，1.5)，7.49(d，1H，J＝7.5)，7.31(d，1H， J＝2.7)，7.24(m，6H)，6.99(m，1H)，4.41(m，1H)，3.88(s，3H)，3.55(s，1H)，2.31(m，2H)， 2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.31(m，3H)
                               实例181
1-环己基-2-[2-(4-甲氧基-4′-甲基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物438)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和对甲 苯基硼酸(36mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(12mg，12％产率)。
MS：568.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.32(m，4H)，7.16(d，1H，J＝9)，8.07(dd， 1H，J＝8.7，2.1)，7.97(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.42(d，1H，J＝8.7)，7.30(d，1H，J＝2.7)，7.15(m， 2H)，7.02(m，4H)，4.42(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54(s，1H)，2.30(m，2H)，2.24(s，3H)，2.06 (m，2H)，1.84(m，2H)，1.63(m，1H)，1.32(m，3H)
                               实例182
1-环己基-2-[2-(4-甲氧基-3′-甲基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物367)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和间甲 苯基硼酸(36mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(27mg，27％产率)。
MS：568.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.30(m，4H)，8.16(d，1H，J＝8.7)，8.07(dd， 1H，J＝8.4，1.8)，7.97(dd，1H，J＝9，1.8)，7.44(d，1H，J＝8.4)，7.32(d，1H，J＝2.7)，7.16(m， 2H)，7.04(m，3H)，6.78(d，1H，J＝7.2)，4.41(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55(s，1H)，2.29(m，2H)， 2.20(s，3H)，2.06(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.31(m，3H)
                               实例183
2-[2-(4′-氨甲基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物384)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-氨 甲基苯基硼酸(49mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(48mg，46％产率)。
MS：583.31(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.31(m，3H)，8.14(d，1H，J＝8.7)，8.05(dd， 1H，J＝8.4，1.8)，7.95(dd，1H，J＝8.4，1.2)，7.70(m，1H)，7.58(m，1H)，7.43(d，1H，J＝8.4)， 7.45(d，2H，J＝8.4)，7.28(d，1H，J＝2.4)，7.17(m，4H)，4.40(m，1H)，3.87(s，3H)，3.55(s， 1H)，2.30(m，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)，1.64(m 1H)，1.33(m，3H)
                               实例184
1-环己基-2-[2-(4′-乙氧基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物456)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-乙 氧基苯基硼酸(44mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(17mg，16％产率)。
MS：598.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.35(m，4H)，8.23(d，1H，J＝8.4)，8.12(d， 1H，J＝9)，8.02(d，1H，J＝8.7)，7.42(d，1H，J＝8.7)，7.32(m，1H)，7.16(m，2H)，7.02(d，2H， J＝8.7)，6.78(m，2H)，4.43(m，1H)，3.94(m，2H)，3.86(s，3H)，3.54(s，1H)，2.32(m，2H)， 2.08(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.34(m，3H)，1.27(m，3H)
                               实例185
1-环己基-2-[2-(5-甲氧基-2-噻吩-2-基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 470)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2-噻 吩硼酸(34mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(26mg，27％产率)。
MS：598.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.48(m，2H)，8.34(m，2H)，8.27(d，1H， J＝8.7)，8.12(d，1H，J＝8.7)，8.04(d，1H，J＝9)，7.56(d，1H，J＝8.4)，7.40(m，2H)，7.30(d，1H， J＝2.7)，7.17(dd，1H，J＝8.4，2.7)，6.91(m，1H)，6.77(d，1H，2.7)，4.46(m，1H)，3.86(s，3H)， 3.55(s，1H)，2.31(m，2H)，2.11(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.33(m，3H)
                               实例186
1-环己基-2-{2-[2-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲氧基-苯基]-喹啉-6-基}-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(化合物484)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2，4- 二甲氧基嘧啶-5-硼酸(34mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(8mg，7％产率)。
MS：616.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.55(d，1H，J＝9)，8.43(s，1H)，8.32(d，1H， J＝0.9)，8.21(d，1H，J＝8.7)，8.16(s，1H)，8.09(m，2H)，8.00(m，1H)，7.56(d，1H，J＝8.7)， 7.39(m，2H)，7.18(dd，1H，J＝8.7，2.7)，4.40(m，1H)，3.87(m，6H)，3.55(s，1H)，3.84(s，3H)， 2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)
                               实例187
2-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-甲酸(化合物477)的 制备
步骤1：6-羟基-5-硝基烟酸(化合物477a)
于50℃搅拌发烟硝酸(100mL)中的6-羟基烟酸(10g，71.89mmol)溶液4h。蒸 发多余的硝酸之后，获得固体并将其直接用于下一步骤的反应。MS：185.02(M+H+)
步骤2：6-氯-5-硝基烟酸乙酯(化合物477b)
于100℃下搅拌6-羟基-5-硝基烟酸(化合物477a)(1.5g，8.15mmol)、五氯化磷(3 g)和磷酰氯(5mL)的混合物2h。在减压下将过量的磷酰氯移除并于0℃下将无水EtOH(2mL)添加至残余物中。添加水(50mL)。用EtOAc萃取此混合物。将组合的有机 相用水清洗，经由无水Na2SO4干燥并蒸发来产生标题中间体(1.24g，66％)。MS：230.03 (M+H+).
步骤3：6-环己氨基-5-硝基-烟酸乙酯(化合物477c)
将MeCN(15mL)中的6-氯-5-硝基烟酸乙酯(化合物477b)(0.83g，3.60mmol)、 DIEA(0.32mL，18.0mmol)和环己胺(1.25mL，10.93mmol)的混合物在Ar下隔夜回 流搅拌。移除溶剂后，通过色谱法使用CHCl3-己烷(2∶1)作为洗提剂纯化残余物而产 生标题中间体(1.0g，95％)。MS：294.13(M+H+)。
步骤4：2-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸乙酯(化 合物477d)
(1)在40psi H2下振荡MeOH中化合物477c(0.18g，0.614mmol)和5％Pd/C(20 mg)的混合物30分钟。通过硅藻土过滤混合物并用MeOH和DMF清洗。将组合的滤 出液蒸发至干燥来产生胺。
(2)在室温下搅拌DMF(10mL)中的化合物353a(0.217g，0.661mmol)、HBTU (0.26g，0.686mmol)和DIEA(0.267mL，1.53mmol)的混合物30分钟并接着转移至 上述胺。在室温下搅拌所得反应混合物6h并蒸发至干燥。
(3)将AcOH(8mL)添加至此残余物中并在回流下搅拌溶液2h。在通过蒸发移 除溶剂后，通过色谱法使用CHCl3-己烷(10∶1)和CHCl3-MeOH(100∶1)作为洗提剂 纯化残余物来产生标题中间体。总产率为69％。MS：557.17(M+H+)。
步骤5：2-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合 物477)
将化合物477d(0.139g，0.25mmol)溶解于MeOH(3mL)中并添加2N NaOH水 溶液(1.5mL)。于55℃搅拌混合物2h并接着在0℃下用5N HCl中和至pH3。通过过 滤收集所形成的沉淀并通过RP HPLC(15％缓冲液B到95％缓冲液B)纯化来产生标题 化合物。产率：96％。
MS：527.17，529.17(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.97(d，1H，J＝2.1Hz)， 8.67(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝1.5Hz)，8.46(d，1H，J＝1.5Hz)，8.26(d，1H，J＝ 8.7Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(dd，1H，J＝1.2，8.1 Hz)，7.66(d，1H，J＝2.1，7.5Hz)，7.57(dt，1H，J＝1.2，7.5Hz)，7.45(dt，1H，J＝1.2，7.7Hz)， 4.42(m，1H)，2.72-2.68(m，2H)，2.07-2.00(m，2H)，1.83(m，5H)，1.65(m，1H)，1.30(m， 4H)。
                               实例188
2-[2-(4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化合物 490)的制备
在Ar下70℃将甲苯(8mL)中的化合物477d(0.139g，0.25mmol)、4-氯苯硼酸 (78mg，0.50mmol)和Pd(PPh3)4(20mg)、MeOH(2mL)和饱和NaHCO3(0.8mL) 的混合物搅拌16h。蒸发溶剂后，将残余物溶解于CHCl3(30mL)中并过滤。将滤出 液蒸发至干燥。MS：587.25(M+H+)。
根据化合物477所述的程序，在MeOH中用2N NaOH水溶液水解残余物。通过 RP HPLC(15％缓冲液B到95％缓冲液B)达成纯化而产生标题化合物(0.116g，83％)。
MS：559.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.97(d，1H，J＝1.8Hz)，8.54(d， 1H，J＝2.1Hz)，8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(d，1H，J＝8.7Hz)， 8.11(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)，7.81(dd，1H，J＝2.1，6.9Hz)，7.65-7.60(m，2H)，7.54(dd，1H， J＝2.4，6.6Hz)，7.33(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)， 4.40(m，1H)，2.72-2.67(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.83(m，5H)，1.65(m，1H)，1.29(m， 4H)。
                               实例189
(4′-氯-2-{6-[1-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2-基}-联苯-4-基)- 吡咯烷-1-基-甲酮(化合物259)的制备
步骤1：1-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-乙酮(化合物259a)
在Ar下70℃将甲苯(25mL)中的化合物419c(0.29g，0.845mmol)、4-氯苯硼酸 (0.159g，1.02mmol)和Pd(PPh3)4(97mg)、MeOH(6mL)和饱和NaHCO3(2.5mL) 的混合物搅拌16h。蒸发溶剂后，将残余物溶解于CHCl3(30mL)中并过滤。将滤出 液蒸发至干燥。通过色谱法使用CHCl3-MeOH(80∶1到30∶1)作为洗提剂纯化残余物来 产生油(0.266g，96％)。MS：328.08(M+H+)。
步骤2：2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-2-基]-喹啉-6-甲酸(化合物259e)
将KOH(0.234g，3.55mmol)的EtOH(18mL)溶液添加至化合物259a(0.388g， 1.184mmol)和化合物7(0.223g，1.243mmol)的混合物中。在Ar下75℃搅拌反应混 合物16h。添加EtOH(10mL)来产生澄清溶液，其通过添加二噁烷中的4N HCl(约 1mL)中和至pH3。蒸发溶剂后，添加H2O(15mL)并通过过滤收集沉淀，将基用水 清洗并干燥。产量0.125g，89％。MS：457.12，458.13(M+H+)。
步骤3：(4′-氯-2-{6-[1-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹啉-2-基}-联苯 -4-基)-吡咯烷-1-基-甲酮(混合物259)
根据制备化合物477d中所使用的程序，通过氢化作用将化合物128(91mg，0.316 mmol)还原为相应胺。
在HBTU(0.114g，0.30mmol)的存在下使此胺与化合物259e(0.125g，0.274mmol) 反应，随后根据制备化合物477d中所述程序在AcOH中环化。通过RP HPLC(从10％ 缓冲液B到85％缓冲液B)分离产生标题化合物(42mg，23％)。
MS：679.30(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(d，1H，J＝1.2Hz)，8.40-8.37 (m，2H)，8.29(d，1H，J＝8.7Hz)，8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10-8.06(m，2H)，7.92(d，1H，J ＝1.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝1.8，8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.24-7.20(m，3H)，4.44(m，1H)，3.55-3.49(m，4H)，2.43-2.2.28(m，2H)，2.09-2.06(m，2H)， 1.92-1.85(m，5H)，1.68-1.62(m，1H)，1.45-1.29(m，4H)。
                               实例190
2-{2-[4′-氯-4-(吡咯烷-1-端基)联苯-2-基]-喹啉-6-基}-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡 啶-6-甲酸(化合物539)的制备
根据制备化合物477d中的程序(1)，使化合物477c(0.104g，0.355mmol)经由5％ Pd/C(11mg)氢化。
接着在HBTU(0.135g，0.356mmol)存在下使胺与化合物259e(0.13g，0.284mmol) 反应，随后根据制备化合物477d的程序(2)和(3)在AcOH中环化并纯化而产生化 合物539的前体酯。
用2N NaOH/MeOH水溶液来使酯水解为酸并通过HPLC纯化而产生标题化合物(23 mg.13％)。
MS：656.30(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.96(d，1H，J＝1.8Hz)，8.53(d， 1H，J＝2.1Hz)，8.37-8.34(m，包括d，2H，J＝8.1Hz)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(dd， 1H，J＝1.8，8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝1.8Hz)，7.75(dd，1H，J＝1.8，7.8Hz)，7.58(d，1H，J＝ 7.5Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22-7.18(m，3H)，4.40(m，1H)，3.51-3.41(m，4H)， 2.72-2.68(m，2H)，2.02-1.98(m，2H)，1.87(m，5H)，1.65(m，1H)，1.29-1.23(m，4H)。
                               实例191
{4′-氯-2-[6-(1-环己基-1H-苯并咪唑-2-基)-喹啉-2-基]-联苯-4-基}-吡咯烷-1-基-甲酮 (化合物540)的制备
在DIEA(38μL，0.219mmol)存在下，在室温下将化合物259e(50mg，0.109mmol) 与DMF(1.5mL)中的HBTU(62mg，0.163mmol)反应30分钟。添加N-环己基-苯-1，2- 二胺(31.2mg，0.164mmol)(以化合物11所述的方式从2-氯-硝基苯开始而非从4-氯-3- 硝基苯甲酸开始制备)并在室温下搅拌混合物16h。蒸发溶剂后，将AcOH(5mL)添 加至残余物中并在回流下搅拌混合物2h。蒸发溶剂并通过RP HPLC(从10％缓冲液B 到85％缓冲液B)分离残余物来产生标题化合物(26mg，39％)。
MS：611.28(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.47(s，1H)，8.40(d，1H，J＝8.7 Hz)，8.31-8.28(m，包括d，2H，J＝8.7Hz)，8.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.92-7.89(m，2H)，7.77 (dd，1H，J＝1.5，8.1Hz)，7.65-7.58(m，3H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(d，1H，J＝8.1 Hz)，7.21(d，2H，J＝8.7Hz)，4.47(m，1H)，3.55-3.49(m，4H)，2.37-2.29(m，2H)，2.15-2.12 (m，2H)，1.92-1.83(m，5H)，1.68-1.61(m，1H)，1.46-1.23(m，4H).
                               实例192
2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-6-[1-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-喹 啉(化合物525)的制备
步骤1：1-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-乙酮(化合物525a)
使1-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙酮(如实例166的步骤1中所述来制备)与4-氯苯硼酸 (9.02，57.68mmol)和催化剂Pd(PPh3)4(0.605g)如化合物477e所述反应。通过色谱 法使用CHCl3-MeOH(80∶1)作为洗提剂纯化来产生标题中间体(12.67g，93％)。MS： 261.08(M+H+)，283.07(M+Na+)。
步骤2：2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-甲酸(化合物525c)
根据制备化合物259e的程序，在EtOH(150mL)中使化合物7(3.06g.11.72mmol) 与化合物525a(2.1g，11.72mmol)和KOH(2.32g，35.16mmol)反应。通过色谱法使 用CHCl3-MeOH(7∶1)作为洗提剂纯化来产生标题中间体(3.1g，91％)。MS：388.07(M +H+)。
步骤3：2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-6-[1-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2- 基]-喹啉(化合物525)的制备
根据制备化合物477d中所使用的程序(1)，通过氢化将化合物128(98mg，0.34 mmol)还原为相应胺。
在HBTU(0.135g，0.356mmol)的存在下使此胺与化合物525c(0.11g，0.34mmol) 反应，随后根据制备化合物477d中所述程序(2)在AcOH中环化。通过RP HPLC(从 20％缓冲液B到99％缓冲液B)分离产生标题化合物(51mg，25％)。
MS：612.26(M+H+).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.54(d，1H，J＝1.6Hz)，8.44-8.37 (m，3H)，8.29(d，1H，J＝8.7Hz)，8.19(d，1H，J＝9.0Hz)，8.12(d，1H，J＝8.7Hz)， 7.48-7.42(m，2H)，7.33-7.19(m，5H)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，4.46(m，1H)，3.88(s，1H)， 2.38-2.34(m，2H)，2.13-2.09(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.62(m，1H)，1.47-1.30(m，3H)。
                               实例193
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸 (化合物537)的制备
步骤1：2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -6-甲酸乙酯(化合物537a)
根据制备化合物477d中所使用的程序(1)，通过氢化将化合物477c(0.225g，0.767 mmol)还原为相应胺。
在DMF(10mL)中的HBTU(0.32g，0.844mmol)和DIEA(0.47mL，2.68mmol) 的存在下使此胺与化合物525c(0.314g，0.805mmol)反应，随后根据制备化合物477d 中所述程序(2)和(3)在AcOH(10mL)中环化。通过RP HPLC(从20％缓冲液B 到99％缓冲液B)分离而产生标题中间体(0.19g，40％)。
步骤2：2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶 -6-甲酸(化合物537)
使用化合物477所述的程序用2N NaOH/MeOH水溶液将前一反应的产物(63mg， 0.102mmol)水解并通过HPLC完成纯化而产生标题化合物(31mg，52％)。
MS：589.24(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.96(d，1H，J＝1.8Hz)，8.53(d， 1H，J＝2.1Hz)，8.36-8.33(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，8.06(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)， 7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.28(m，3H)，7.20-7.11(m，4H)，4.44-4.36(m，1H)，3.88(s， 3H)，2.72-2.67(m，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.82(m，2H)，1.65(m，1H)，1.29-1.22(m，3H)。
                               实例194
2-[2-(4′-氯-4-羟基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酸(化 合物535)和2-[2-(4′-氯-4-羟基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6- 甲酸乙酯(化合物538)的制备
将化合物537a(71.8mg)溶解于无水CH2Cl2(8mL)中并于-70℃下逐滴添加CH2Cl2 (4mL)中的1.0M BBr3。于-70℃下搅拌混合物1h并在室温隔夜搅拌。将混合物再次 冷却降至-70℃并逐滴添加MeOH(2mL)。在室温下将2N NaOH水溶液(1mL)添加 至混合物中并用5N HCl中和至pH3。蒸发溶剂后，将干燥残余物溶解于MeOH(10mL) 中并滤出不溶的沉淀。将滤出液蒸发至干燥。通过RP HPLC(从20％缓冲液B到99％ 缓冲液B)分离而产生标题化合物。
化合物535：(25.8mg)MS：575.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.88(br s， 1H)，8.96(d，1H，J＝1.8Hz)，8.53(d，1H，J＝1.8Hz)，8.33-8.30(m，2H)，8.20(d，1H，J＝ 9.0Hz)，8.06(dd，1H，J＝2.1，9.0Hz)，7.33(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.25(m，2H)，7.19(d， 1H，J＝2.4Hz)，7.13-7.08(m，3H)，6.99(dd，1H，J＝2.7，8.4Hz)，4.41(m，1H)，3.88(s，3H)， 2.72-2.68(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.83(m，2H)，1.66(m，1H)，1.30(m，3H)。
化合物538：(10.6mg)：MS：603.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.98(d，1H， J＝1.8Hz)，8.55(d，1H，J＝2.1Hz)，8.33-8.30(m，2H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.06(dd， 1H，J-1.8，8.7Hz)，7.32(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30-7.25(m，3H)，7.19(d，1H，J＝2.4Hz)， 7.13-7.08(m，3H)，6.99(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，4.42-4.34(m，3H)，2.12-2.61(m，2H)， 2.02-1.98(m，2H)，1.83(m，2H)，1.67(m，1H)，1.37(t，3H，J-7.2Hz)，1.29-1.23(m，3H)。
                               实例195
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 571)的制备
步骤1：3-环己氨基-4-硝基-苯甲酸(化合物571a)
在Ar下于85℃搅拌NMP(10mL)中的3-氟-4-硝基苯甲酸(0.35g，1.891mmol) 和环己胺(2.17mL，18.91mmol)的混合物6h。在高真空下蒸发溶剂。通过色谱法使用 CH3Cl-MeOH(10∶1)作为洗提剂纯化残余物来产生定量产率的标题中间体。MS：263.11 (M-H+)
步骤2：3-环己氨基-4-硝基-苯甲酸乙酯(化合物571b)
用无水HCl气体使前一步骤产物(0.4g)的无水EtOH(50mL)溶液轻微起泡4h 并将溶液在室温下放置16h。将溶剂蒸发至干燥而产生定量产率的标题中间体。MS： 293.14(M+H+)
步骤3：2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物571)
根据化合物477d的制备通过氢化将来自前一步骤的产物(0.14g，0.479mmol)还 原为相应胺。
在DMF(10mL)中的HBTU(0.22g，0.58mmol)和DIEA(0.17mL，0.976mmol) 的存在下使此胺与化合物525c(0.215g，0.552mmol)反应，随后根据制备化合物477d 中所述程序(2)和(3)在AcOH(10mL)中环化。
如化合物477所述用2N NaOH/MeOH水溶液水解上述酯并通过HPLC完成纯化来 产生标题化合物(43.2mg，15％)
MS：588.24(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.48(s，1H)，8.42-8.38(m，2H)， 8.27(d，1H，J＝9.0Hz)，8.10(dd，1H，J＝1.8，9.0Hz)，8.03(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.89(d， 1H，J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32(d，1H，J＝2.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.25-7.19(m，2H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，4.52-4.45(m，1H)，3.87(s，3H)，2.27-2.12(m， 4H)，1.86(br s，2H)，1.67(br s，1H)，1.34(br，3H)。
                               实例196
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-乙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 534)的制备
步骤1：用4-氯-3-硝基苯甲酸装载树脂(树脂534a)
将10％Cs2CO3水溶液逐滴添加至乙醇(15mL)和水(5mL)中的4-氯-3-硝基苯 甲酸(0.605g，3mmol)溶液中来将溶液调整至pH7。将所得混合物蒸发至干燥并与甲 苯(20mL)共蒸发4次。接着在高真空下经由P2O5干燥残余物。
在50℃下隔夜轻微搅动Merrifield树脂HL(Nova Biochem，100-200目，装载：1.34 mmol/g，1.04g)和以上制备的干燥Cs盐在无水DMF(8mL)中的混合物。将溶液排出 并用DMF(5mL×5)、DMF/H2O(9∶1v/v，5mL×5)、DMF(5mL×5)和MeOH(5mL ×5)清洗树脂。在高真空下干燥树脂。以树脂重量的增加量计，取代的装载量经计算 为1.30mmol/g。
步骤2：胺加入
在室温下将NMP(10mL)中的树脂534a(0.308g，0.40mmol)、MeOH(3.9mL，7.8 mmol)中的2.0M乙胺溶液和DIEA(0.82mL，4.68mmol)的混合物振荡16h。将溶液 排出并用DMF(5mL×5)、MeOH(5mL×5)和CH2Cl2(5mL×5)清洗树脂。在高 真空下干燥树脂。
步骤3：硝基的还原
接着将树脂悬浮于DMF(10mL)中并添加SnCl2·2H2O(5.42g，24mmol)。在Ar 下于室温振荡混合物32h。将溶液排出并用DMF(5mL×5)、MeOH(5mL×5)和CH2Cl2 (5mL×5)清洗树脂。在高真空下干燥树脂。
步骤4：苯并咪唑环的形成
在DIEA(0.41mL，2.35mmol)存在下于无水DMF(5mL)中使化合物525c(0.38 g，0.97mmol)和HBTU(0.444g，1.2mmol)反应30分钟。接着将混合物转移至DMF (5mL)中的胺树脂悬浮液中。在室温下隔夜振荡反应混合物。将溶液排出并用DMF (5mL×5)、MeOH(5mL×5)和CH2Cl2(5mL×5)清洗树脂。在高真空下干燥树脂。
步骤5：树脂裂解
将AcOH(10mL)添加至树脂中并将混合物回流3h。蒸发AcOH后，将TFA(3mL) 和TFMSA(0.3mL)添加至干燥树脂中。使混合物在室温下放置2h。滤出树脂并用TFA (3mL×3)和MeOH(3mL×2)清洗。蒸发滤出液并用铵溶液中和残余物。通过反相 HPLC(20％缓冲液B到99％缓冲液A)纯化产物。
MS：534.16(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.50(s，1H)，8.42-8.34(m，包括d， 2H，J＝8.4Hz)，8.29-8.20(m，包括d，2H，J＝8.4Hz)，8.08(d，1H，J-8.4Hz)，8.02(d，1H， J＝9.0Hz)，7.46(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33-7.07(m，7H)，4.53(q，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s， 3H)，1.45(t，3H，J＝5.7Hz)。
                               实例197
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 528)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和环丙胺制备标题化合物。
MS：546.16(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.70(s，1H)，8.46-8.39(m，2H)， 8.31(s，1H)，8.23(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝2.1，8.7Hz)， 7.48-7.42(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，7.25-7.07(m，4H)，4.12(m，1H)，3.88(s，3H)，1.19(d， 2H，J＝6.6Hz)，0.76(br s，2H)。
                               实例198
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-异丙基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 527)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和异丙胺制备标题化合物。
MS：548.19(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(s，1H)，8.36(d，1H，J＝7.0 Hz)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.24(d，1H，J-8.7Hz)，8.14(d，1H，J＝9.0Hz)，8.09(dd，1H， J＝2.1，8.7Hz)，7.99(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.32-7.27(m，3H)， 7.22-7.18(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.89(t，1H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，1.69(d，6H，J＝ 7.2Hz)。
                               实例199
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-二甲氨基-乙基)-1H-苯并咪唑-5-甲 酸(化合物533)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和N，N-二甲基乙烯胺制备标题化 合物。
MS：577.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.77(br s，1H)，8.47(s，1H)，8.42 (d，1H，J＝8.7Hz)，8.32(d，1H，J＝0.9Hz)，8.26-8.21(m，2H)，8.00(s，2H)，7.45(d，2H，J- 8.4Hz)，7.32-7.26(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，4.88(t，2H，J＝7.8Hz)， 3.88(s，3H)，3.83(s，6H)，3.61(m，2H)。
                               实例200
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环戊基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 529)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和环戊胺制备标题化合物。
MS：574.21(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，1H，J＝8.7Hz)，8.38(s， 1H)，8.32(d，1H，J＝1.5Hz)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(dd，1H，J＝2.1，8.8Hz)，8.00 (dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.28(m， 3H)，7.23-7.18(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，5.03(q，1H，J＝9.3Hz)，3.88(s，3H)，2.23(m， 4H)，2.02(m，2H)，1.72-1.69(m，2H)。
                               实例201
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-异丁基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 530)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和异丁胺制备标题化合物。
MS：562.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.51(s，1H)，8.35(d，1H，J＝9.0 Hz)，8.32(s，1H)，8.22(br s，2H)，8.03-7.95(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.34(d，1H，J ＝2.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)，7.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d， 2H，J＝8.7Hz)，4.41(d，2H，J＝7.8Hz)，3.88(s，3H)，1.98-1.93(m，1H)，0.68(d，6H，J＝ 6.9Hz)。
                               实例202
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(3-甲基-丁基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物532)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和异戊胺制备标题化合物。
MS：576.24(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.49(s，1H)，8.37(d，1H，J＝8.7 Hz)，8.32(d，1H，J＝1.2Hz)，8.25-8.17(m，2H)，8.03(dd，1H，J＝1.3，8.4Hz)，7.94(d，1H， J＝8.7Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.28-7.18(m，包括d，4H，J＝ 8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，4.49(t，2H，J＝7.2Hz)，3.88(s，3H)，1.71-1.64(m，2H)， 1.55-1.46(m，1H)，0.78(d，6H，J＝6.6Hz)。
                               实例203
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(1-乙基-丙基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物564)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和1-乙基丙胺制备标题化合物。
MS：576.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.35-8.32 (m，2H)，8.27(d，1H，J＝8.7Hz)，8.09-8.02(m，2H)，7.98(d，1H，J＝9.0Hz)，7.46(d，1H，J ＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝3.0Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22-7.18(m，包括d，2H，J＝ 8.7Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，4.35-4.30(m，1H)，3.88(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)， 2.05-1.96(m，2H)，0.70(t，6H，J＝7.2Hz)。
                               实例204
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环丙基甲基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物531)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和环丙基甲胺制备标题化合物。
MS：560.21(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.29(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.4 Hz)，8.11(d，1H，J＝1.2Hz)，8.01(m，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.25(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46 (d，1H，J＝8.7Hz)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4 Hz)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92(d，2H，J＝8.7Hz)，4.23(d，2H，J＝6.9Hz)，3.88(s，3H)， 0.89(m，1H)，0.23-0.169(m，2H)，0.03-0.02(m，2H)。
                               实例205
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(四氢呋喃-2-基-甲基)-1H-苯并咪唑-5- 甲酸(化合物566)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和四氢糠胺制备标题化合物。
MS：590.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δppm)8.49(s，1H)，8.31(d，1H，J＝9.0 Hz)，8.29(s，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.97-7.89(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31(d，1H， J＝2.4Hz)，7.28(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11 (d，2H，J＝8.4Hz)，4.61-4.42(m，2H)，4.22-4.18(m，1H)，3.88(s，3H)，1.99-1.90(m，2H)， 1.77-1.1.67(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)。
                               实例206
1-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲 酸(化合物568)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和2-氨基降冰片烷(norbomane) 制备标题化合物。
MS：600.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.39(d，1H，J＝1.8Hz)，8.34(d， 1H，J＝8.7Hz)，8.29(s，1H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，8.00 (br s，2H)，7.46(d，1H，J-8.4Hz)，7.33(d，1H，J＝2.7Hz)，7.29(d，2H，J＝8.7Hz)， 7.22-7.18(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，4.98-4.93(m，1H)，3.88(s，3H)，3.73-3.65(m，2H)， 3.49-3.45(m，1H)，2.31(br s，1H)，2.04-1.93(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.56-1.45(m，3H)， 1.33-1.30(m，1H)。
                               实例207
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(4-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物543)(顺式或反式)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和顺 式与反 式4-甲基环己基-胺的 混合物制备标题化合物。
MS：602.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36-8.32(m，2H)，8.29(d，1H，J＝ 1.5Hz)，8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.04(dd，1H，J＝1.8，8.7Hz)，7.98(dd，1H，J＝1.5，8.7 Hz)，7.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.27(m，包括d，3H，J＝8.4Hz)， 7.20-7.17(m，2H)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，4.42-4.33(m，1H)，3.88(s，3H)，2.44-2.34(m， 2H)，1.97-1.94(m，1H)，1.86-1.83(m，2H)，1.62(m，4H)，1.13(d，3H，J＝7.2Hz)。
                               实例208
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(4-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物547)(反式或顺式)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和顺 式与反 式4-甲基环己基-胺的 混合物制备标题化合物。
MS：602.25(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36-8.32(m，2H)，8.27(d，1H，J＝ 1.5Hz)，8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07-8.01(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.45(d， 1H，J＝8.4Hz)，7.31-7.27(m，包括d，3H，J＝9.0Hz)，7.20-7.17(m，2H)，7.12(d，2H，J＝ 8.7Hz)，4.42-4.33(m，1H)，3.88(s，3H)，2.44-2.36(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.82-1.78(m， 2H)，1.62(m，2H)，1.06-1.02(m，1H)，0.89(d，3H，J＝6.6Hz)。
                               实例209
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(3，3，5-三甲基-环己基)-1H-苯并咪唑 -5-甲酸(化合物555)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和3，3，5-三甲基环己胺制备标题化 合物。
MS：630.28(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.35-8.32(m，2H)，8.29(d，1H，J＝ 1.2Hz)，8.19(d，1H，J＝8.7Hz)，8.10(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)， 7.93(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(d，1H，J＝2.7Hz)，7.27(d，2H， J＝8.7Hz)，7.23-7.17(m，2H)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，4.71-4.62(m，1H)，3.88(s，3H)， 2.25-2.15(m，1H)，1.94-1.87(m，2H)，1.63(br s，1H)，1.36-1.32(m，1H)，1.23-1.08(m，2H)， 1.03(s，3H)，0.89(d，3H，J＝7.2Hz)，0.87(s，3H)。
                               实例210
环己基-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物407)的制备
步骤1：4-羟基-3-(3-苯基-丙烯酰基)-苯甲酸(化合物407a)
如J.Pfister等人.J.Med.Chem.(1980)，23，335-338中所述制备3-乙酰基-4-羟基-苯 甲酸。将20mL 40％KOH溶液添加至经冰冷却的60mL乙醇中的3-乙酰基-4-羟基-苯甲 酸(4g，22.2mmol)和苯甲醛(2.44mL，24mmol，1.08当量)的溶液中。在氩气下环境 温度搅拌所得暗红色溶液直至通过TLC判断反应完成(2天)。之后，将混合物缓慢倾 注入过量6N HCl中并滤出所得黄色沉淀，将其用水清洗并干燥。将粗物质从THF-EtOH中再结晶而得到2.43g黄色/棕色固体(88％产率)。
MS：267.10(M-H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)12.88(br s，1H)，12.46(s，1H)，8.50 (d，1H，J＝2.1Hz)，8.03(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz)，7.85-7.93(m，3H)，7.77(d，1H，J＝15.5 Hz)，7-44-7.48(m，3H)，7.08(d，1H，J＝8.8Hz)
步骤2：4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-甲酸(化合物407b)
将溴(216μL，1.13当量)添加至乙酸(37.5mL)中的4-羟基-3-(3-苯基-丙烯酰基)- 苯甲酸(1g，3.72mmol)中。在环境温度下搅拌溶液1天后，缓慢添加10％NaHSO3水 溶液(62.5mL)。滤出所得沉淀，将其用水清洗并悬浮于乙醇(25mL)中。MS：426.93 (M+H+)。
添加溶解于水(12.5mL)中的氢氧化钾(861mg，3.5当量，13.05mmol)并继续搅 拌4h。用2N HCl酸化反应混合物，并滤出所形成的沉淀，将其用水清洗，干燥并再结 晶来产生621mg(62％)产物。
MS：265.08(M-H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.57(d，1H，J＝2.1Hz)，8.30(dd， 1H，J＝2.1Hz，J＝8.5Hz)，8.11-8.14(m，2H)，7.87(d，1H，8.7Hz)，7.58-7.89(m，3H)，7.12 (s，1H)。
步骤3：1-环己基-2-(4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物407)
将4-氧代-2-苯基-4H-色烯-6-甲酸(280mg，1.05mmol)溶解于DMF(5mL)中并 添加HATU(418mg，1.1当量)和二异丙基乙胺(402μL)。在室温下搅拌15分钟后， 添加溶解于2mL DMF中的3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(303mg，1.1当量)。隔夜搅 拌后，蒸发反应物，将其溶解于乙酸乙酯中并用水和盐水清洗、用硫酸钠干燥、蒸发并 隔夜干燥。接着将产物在乙酸中回流4h，蒸发至干燥并再和甲苯共蒸发2次。通过将 残余物溶解于乙醇(10mL)中，添加10当量的1N NaOH溶液并在40℃下搅拌4h来 进行皂化。蒸发乙醇，添加水并酸化。经由反相HPLC纯化所得沉淀。产量：58mg。
MS：465.20(M+H+)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)8.64(d，1H，J＝2.3Hz)，8.49(s，1H)， 8.30-8.38(m，2H)，8.24(dd，1H，J＝2.3Hz，J＝8.8Hz)，8.12-8.17(m，3H)，7.59-7.66(m，3H)， 7.10(s，1H)，4.55-4.63(m，1H)，2.42-2.50(m，2H)，2.20-2.24(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)， 1.77-1.81(m，1H)，1.42-1.49(m，3H)。
                               实例211
1-环己基-2-(4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物373) 的制备
将4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-甲酸(298.5mg，1.05mmol)(化合物481c)溶解 于DMF(5mL)中并添加HATU(440mg，1.1当量)和二异丙基乙胺(402μL)。在室 温下搅拌15分钟后，添加溶解于2mL DMF中的3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(303mg， 1.1当量)。隔夜搅拌后，蒸发反应物，将其溶解于乙酸乙酯中并用水和盐水清洗、用硫 酸钠干燥、蒸发并隔夜干燥。接着将产物在乙酸中回流4h，蒸发至干燥并再和甲苯共 蒸发2次。通过将残余物溶解于乙醇(10mL)中，添加10当量的1N NaOH溶液并在 40℃下搅拌4h来进行皂化。蒸发乙醇，添加水并酸化。经由反相HPLC纯化所得沉淀。 产量：47mg。
MS：464.19(M+H+)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)8.71(s，1H)，8.44(s，1H)，8.22-8.25 (m，2H)，8.15(s，1H)，7.86-7.89(m，2H)，7.61-7.64(m，2H)，6.79(s，1H)，4.55-4.64(m，1H)， 2.45-2.53(m，2H)，2.19-2.23(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，1.76-1.80(m，2H)，1.41-1.48(m， 3H)。
                               实例212
1-环己基-2-(4-二甲氨基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物481)的制 备
步骤1：4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-甲酸乙酯(化合物481b)
将4-氨基-苯甲酸乙酯(66g，0.4mol)和3-氧代-3-苯基-丙酸乙酯(0.4mol，1当量) 溶解于500mL环己烷中并使用Dean-Stark收集器回流2天。过滤溶液，蒸发溶剂并再 结晶残余物来产生4-(2-乙氧羰基-1-苯基-亚乙基氨基)-苯甲酸乙酯(化合物481a)MS： 340.18(M+H+)。将4-(2-乙氧羰基-1-苯基-亚乙基氨基)-苯甲酸乙酯溶解于二苯基甲酮 (250mL)中并加热至250℃，历时4h。用二乙醚稀释所得溶液并过滤来产生48.6g呈 白色结晶状固体的标题中间体。
MS：294.13(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)11.98(br s，1H)，8.69(d，1H，J＝1.1 Hz)，8.16(dd，1H，J＝2.0Hz，J＝8.5Hz)，7.82-7.86(m，3H)，7.56-7.61(m，3H)，6.42(s，1H)， 4.35(q，2H，J＝7.0Hz)，1.36(t，3H，J＝7.0Hz)
步骤2：4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-甲酸(化合物481c)
将26.5g(0.1mol)4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-甲酸乙酯溶解于乙醇(100mL) 中，添加10当量的1N NaOH溶液并在40℃下搅拌4h来进行皂化。蒸发乙醇，添加水 并酸化，并过滤沉淀。经由P2O5干燥白色产物来产生定量的4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹 啉-6-甲酸。
MS：266.10(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)12.29(s，1H)，8.14(dd，1H，J-2.0 Hz，J＝8.8Hz)，7.94(d，1H，J＝8.8Hz)，7.84-7.89(m，2H)，7.55-7.59(m，3H)，6.46(s，1H)。
步骤3：1-环己基-2-(4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯酸 (化合物481d)
将4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-甲酸(2.78g，1.05mmol)溶解于DMF(50mL) 中并添加HATU(1.1当量)和二异丙基乙胺(2.2当量，402μL)。在室温下搅拌15分钟 后，添加溶解于20mL DMF中的3-氨基-4-环己氨基-苯甲酸乙酯(2.89g，1.1当量)。隔 夜搅拌后，蒸发反应物，将其溶解于乙酸乙酯中并用水和盐水清洗、用硫酸钠干燥、蒸 发并隔夜干燥。接着将产物在乙酸中回流4h，蒸发至干燥并再和甲苯共蒸发2次。从 甲醇中再结晶产物来产生4.13g产物。
MS：492.25(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)11.98(s，1H)，8.35(d，1H，J＝1.5 Hz)，8.27(d，1H，1.7Hz)，7.95-8.02(m，3H)，7.82-7.88(m，3H)，7.57-7.69(m，3H)，6.43(s， 1H)，4.29-4.38(m，3H)，2.26-2.37(m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.84-1.89(m，2H)，1.62-1.66 (m，1H)，1.24-1.42(m，6H)。
步骤4：2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(化合物481e)
将1-环己基-2-(4-氧代-2-苯基-1，4-二氢-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯酸(4g， 8.14mmol)溶解于磷酰氯中并于100℃下隔夜加热。蒸发溶剂后，从甲醇/水中再结晶产 物来产生3.96g粗产物。由于产物在柱上的降解，证实标题化合物的硅胶纯化并不令人 满意。MS：510.22(M+H+)。
步骤5：1-环己基-2-(4-二甲氨基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 481)的制备
将2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-(1-环己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯溶解于5mL NMP中并添加1.1当量的亲核试剂。将反应混合物隔夜加热至80℃并随后蒸发。通过 将残余物溶解于乙醇(10mL)中，添加10当量的1N NaOH溶液并在40℃下搅拌4h 来进行皂化。蒸发乙醇并经由反相HPLC纯化残余物。
在标题化合物的合成中，使用51mg(0.1mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1- 环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为纯DMF。在此反应中不使用 NMP。产量：11mg。
MS：491.26(M+H+)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)8.69(s，1H)，(s，1H)，8.12-8.30(m， 2H)，7.87-8.08(m，4H)，7.62-7.74(m，3H)，7.20(s，1H)，4.40-4.48(m，1H)，3.67(s，6H)， 2.44-2.48(m，2H)，1.96-1.99(m，2H)，1.75-1.79(m，1H)，1.30-(m，3H)。
                               实例213
1-环己基-2-(4-乙氧基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物494)的制备
标题化合物作为用于制备化合物481的反应次序的副产物来分离。产量：4mg。
MS：492.22(M+H+)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)8.80(s，1H)，8.36-8.46(m，3H)， 8.12-8.17(m，4H)，7.71-97(m，4H)，4.75(q，1H，J＝7.0Hz)，4.46-4.57(m，1H)，2.42-2.55(m 2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.71-1.76(m，1H)，1.69(t，3H，J＝7.0Hz)， 1.38-1.45(m，3H)
                               实例214
2-[4-(4-氯-苯氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物380) 的制备
使用制备化合物481所述的方法来制备标题化合物。在此反应中，使用102mg(0.2 mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核 试剂为对-氯苯胺。产量：89mg。
MS：573.22(M+H+)，；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)8.98(d，1H，J＝1.4Hz)，8.27-8.38(m， 3H)，8.08-8.16(m，2H)，7.86-7.96(m，2H)，7.54-7.72(m，7H)，7.13(s，1H)，4.45(tt，1H， J＝8.0Hz，J＝4.3Hz)，2.37-2.48(m，2H)，2.13-2.17(m，2H)，1.94-1.99(m，2H)，1.74-1.78(m， 1H)，1.37-1.49(m，3H)
                               实例215
1-环己基-2-[4-(4-羟基-丁氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物398) 的制备
在此反应中，在与化合物481所用的相同反应次序中，使用102mg(0.2mmol)粗 2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为4- 氨基-丁-1-醇。产量：59mg。
MS：535.28(M+H+)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)8.75(s，1H)，8.43(s，1H)，8.15-8.24 (m，2H)，8.07-8.10(dd，1H，J＝0.9Hz，J＝8.8Hz)，7.98-8.03(m，3H)，7.67-7.73(m，3H)，7.15 (s，1H)，4.34(m，1H)，3.75(tr，2H，7.0Hz)，3.67(tr，2H，J＝5.9Hz)，2.37-2.45(m，2H)， 2.07-2.11(m，2H)，1.90-1.97(m，4H)，1.70-1.79(m，3H)，1.28-1.45(m，3H)
                               实例216
1-环己基-2-(2-苯基-4-苯氨基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物433)的制备
在此反应中，在如同用于化合物481的相同的反应次序中，使用102mg(0.2mmol) 粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为 苯胺。产量：143mg。
MS：571.30(M+H+)，539.26；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)11.10(bs，1H)，9.11(s，1H)， 8.25-8.36(m，3H)，8.05(d，1H，8.8Hz)，7.88-7.93(m，3H)，7.57-7.67(m，7H)，7.39-7.45(m， 1H)，7.03(s，1H)，4.24-4.29(m，1H)，2.31-2.37(m，2H)，2.02-2.04(m，2H)，1.84-1.88(m， 2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.21-1.43(m，3H)
                               实例217
1-环己基-2-[4-(3-咪唑-1-基-丙氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 451)的制备
在此反应中，在如同用于化合物481相同的反应次序中，使用102mg(0.2mmol) 粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为 3-咪唑-1-基-丙胺。产量：31mg。
MS：571.30(M+H+)，286.12((M+2H+)/2)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)9.03(s，1H)， 8.91(s，1H)，8.46(s，1H)，8.09-8.30(m，5H)，8.01-8.04(m，2H)，7.68-7.74(m，4H)， 7.56-7.58(m，1H)，7.17(s，1H)，4.49(tr，2H，J＝7.0Hz)，4.37-4.47(m，1H)，3.83(tr，2H， J＝6.7Hz)，2.42-2.51(m，2H)，2.12-2.16(2H，m，2H)，1.95-1.99(m，2H)，1.74-1.78m，1H)， 1.35-1.42(m，3H)
                               实例218
1-环己基-2-(4-苯氧基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物496)的制备
在此反应中，在如同用于化合物481相同的反应次序中，使用51mg(0.1mmol) 粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为 苯酚。产量：19mg。
MS：540.25(M+H+)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)8.97(s，1H)，8.45-8.50(m，2H)，8.32 (d，1H，J＝8.5Hz)，8.18(s，2H)，7.91-7.94(m，2H)，7.54-7.65(m，5H)，7.41-7.49(m，3H)， 7.19(s，1H)，4.58-4.66(m，1H)，2.42-2.49(m，2H)，2.17-2.21(m，2H)，1.95-2.01(m，2H)， 1.72-1.84(m，1H)，1.41-1.52(m，3H)。
                               实例219
1-环己基-2-[4-(7-羟基-萘-2-基氧基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 509)的制备
在此反应中，在如同用于化合物481用于相同的反应次序中，使用51mg(0.1mmol) 粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为 萘-2，7-二醇。产量：6.2mg。
MS：606.28(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.66(s，1H)，8.29-8.34(m，2H)， 8.15-8.18(m，1H)，8.03-8.11(m，3H)，7.91-7.97(m，2H)，7.83(d，1H，J＝8.8Hz)，7.65(bs， 1H)，7.47-7.49(m，3H)，7.34(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.14(bs，1H)，7.07-7.11(m，1H)， 4.47-4.49(m，2H，OH和CH)，2.32(q，2H，J＝12.6Hz)，2.01-2.04(m，2H)，1.81-1.84(m，2H)， 1.58-1.62(m，1H)，1.22-1.41(m，3H)。
                               实例220
1-环己基-2-(2-苯基-4-苯基硫基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物467)的制 备
在此反应中，在如同用于化合物481相同的反应次序中，使用51mg(0.1mmol) 粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为 苯硫酚。产量：36mg。
MS：556.21(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.48(s，1H)，8.28-8.31(m，2H)， 8.16(d，1H，J＝8.8Hz)，8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，7.89-7.97(m，3H)，7.66-7.70(m，2H)， 7.55-7.57(m，3H)，7.48-7.53(m，4H)，4.43-4.49(m，1H)，2.30-2.40(m，2H)，2.00-2.04(m， 2H)，1.85-1.88(m，2H)，1.62-1.66(m，1H)，1.22-1.37(m，3H)。
                               实例221
1-环己基-2-[2-(2-乙氧基-5-硝基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物404) 的制备
将类似于Meisenheimer，J.，Zimmermann P.和v.Kummer，U.Ann.der.Chem.446，第 205-228页中描述的程序制备的1-(2-溴-5-硝基-苯基)-乙酮(61mg，0.25mmol)和2-(4- 氨基-3-甲酰基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500 μL乙醇中并添加500μL 10％乙醇KOH。在75℃隔夜搅拌反应物。将反应物用4N盐酸 酸化，用乙酸乙酯萃取3次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并接着蒸发。经由反相HPLC 的纯化产生16mg(97.33％纯度)的产物。
MS：537.23(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.71(d，1H，J＝2.9Hz)，8.62(d，1H， J＝8.8Hz)，8.41(d，1H，J＝2.7Hz)，8.37(dd，1H，J＝3.0Hz，J＝9.0Hz)，8.29-8.33(m，2Hz)， 8.18(d，1H，J＝8.5Hz)，8.04-8.08(m，2H)，7.92(1H，dd，J＝1.8Hz，J＝8.5Hz)，7.44(d，1H， 8.4Hz)，4.31-4.44(m，3H)，2.26-2.34(m，2H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)， 1.61-1.65(m，1H)，1.28-1.43(m，6H)。
                               实例222
2-[2，4′]联喹啉-6-基-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物423)的制备
将二乙醚中的溴化甲基镁(2.4mL的3.0M溶液)滴于固体喹啉-4-甲酸(250mg) 上。又搅拌15分钟后，通过添加甲醇中止反应。使此溶液在乙酸乙酯和水之间分离， 用乙酸乙酯再将水相萃取两次，用硫酸钠干燥有机相并接着蒸发。将粗产物1-喹啉-4- 基-乙酮用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS：172.07(M+H+)；H1-NMR(CDCl3)：δ(ppm)9.01(d，1H，J＝4.5Hz)，8.42(d，1H， J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)，7.72-7.78(m，1H)，7.59-7.64(m，2H)，2.75(s，3H)
将1-喹啉-4-基-乙酮(43mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1-环己基-1H- 苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并接着添加500μl 10％ 乙醇KOH。在75℃隔夜搅拌反应物。将反应物用4N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次， 将有机萃取物用硫酸钠干燥并接着蒸发。经由反相HPLC的纯化产生24mg产物。
MS：499.23(M+H+)；H1-NMR(MeOD)：δ(ppm)9.33(d，1H，J＝5.5Hz)，8.87(d，1H， J＝8.5Hz)，8.65(d，1H，J＝1.8Hz)，8.55(d，1H，8.8Hz)，8.48-8.52(m，2H)，8.37(d，1H，8.5 Hz)，8.30(d，5.5Hz)，8.16-8.27(m，5H)，7.94-7.99(m，1H)，4.62(t，t，1H，J＝8.5Hz，J＝3.9 Hz)，2.43-2.54(m(如br q)，2H)，2.22-2.26(m，，2H)，1.99-2.03(m，2H)，1.76-1.80(m，，1H)， 1.40-1.53(m，3H)。
                               实例223
2-[2-(4′-氯-4-硝基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 439)的制备
将1-(2-溴-5-硝基-苯基)-乙酮(1g，4mmol；类似于Meisenheimer，J.，Zimmermann P.， 和v.Kummer，U.Ann.der.Chem.446，第205-228页中描述的程序而制备)、对-氯苯基硼 酸(768mg，1.2当量)和四(三苯膦)-钯(0)(473mg，0.1当量)溶解于25mL甲苯、6mL 甲醇和2.5mL饱和碳酸氢钠溶液中。在将溶液脱气/超声处理后，将密封的反应容器加 热至80℃，隔夜。使此冷却溶液在乙酸乙酯和水之间分离；用乙酸乙酯再将水相萃取两 次并组合有机部分，用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱法(4∶1己烷/乙酸乙酯)产生1-(4′- 氯-4-硝基-联苯-2-基)-乙酮(962mg)。
将1-(4′-氯-4-硝基-联苯-2-基)-乙酮(69mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯 基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添 加500μL 10％乙醇KOH。在75℃隔夜搅拌反应物。将反应物用4N盐酸酸化，用乙酸 乙酯萃取3次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并接着蒸发。经由反相HPLC的纯化产生34 mg产物。
MS：603.20(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.57(d，1H，J＝2.3Hz)，8.38-8.45 (m，2H)，8.34(d，1H，J＝1.8Hz)，8.24-8.28(m，2H)，8.05-8.08(m，(像d)，2H)，7.91(dd，1H， J＝1.5，J＝8.8Hz)，7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.38-7.43(m，2Hz)，7.20-7.27(m，3H)，4.34-4.43 (m，1H)，2.26-2.34(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.83-1.87(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)， 1.32-1.43(m，3H)。
                               实例224
6-[1-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基喹喔啉(化合物258)的制 备
步骤1：4-环己氨基-3-硝基苄腈(化合物127)
将5mL无水DMF中的1g(5.48mmol)4-氯-3-硝基苄腈(化合物126)和1.14g (11.51mmol)环己胺的溶液隔夜加热。在冷却至室温后，在剧烈搅拌下将此溶液逐滴 添加至100mL H2O中。通过过滤收集固体并在真空下干燥而得到1.34g(100％)嫩黄 色固体，其可如此用于下一步骤而无需分析。
步骤2：环己基-[2-硝基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]胺(化合物128)
将50mL甲苯中的1.10g(4.49mmol)4-环己氨基-3-硝基苄腈(化合物127)和1.11 g(5.39mmol)Me3SnN3的溶液隔夜回流。通过过滤收集结晶，将其用甲苯清洗、干燥 并用50mL二噁烷中的4M HCl处理4h。通过过滤收集固体，用二噁烷清洗并干燥而 得到1.14g(88％)红色固体。MS：289.15(M+H+)
步骤3：N-1-环己基-4-(1H-四唑-5-基)-苯-1，2-二胺(化合物129)
如化合物11所述，由1.20g(4.16mmol)化合物128制备标题中间体而得到0.9g (83％)。MS：259.18(M+H+)
步骤4：6-[1-环己基-5-(1H-四唑-5-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-苯基喹喔啉(化合物 258)
如化合物38Y＝苯基所述，由100mg(0.39mmol)化合物129和化合物36A Y＝苯 基制备标题化合物而得到21mg。
MS：473.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)9.73(s，1H)，8.46(d，2H，J＝1.2Hz)， 8.42-8.36(m，4H)，8.29(d，1H，J＝5.6Hz)，8.19(dd，1H，J＝1.2Hz和5.6Hz)，8.09(dd，1H， J＝1Hz和5.8Hz)，7.63(m，5H)，4.45(m，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.12-2.08(m，2H)， 1.90-1.85(m，2H)，1.62(m，1H)，1.50-1.29(m，3H)。
                               实例225
1-环己基-2-(2，3-二苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物386)的制备
分别如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成 标题化合物，但将脱氧安息香用于第一步骤来代替苯乙酮。
MS：524.29(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.73(s，1H)，8.57(s，1H)， 8.40-8.37(m，2H)，8.31-8.28(d，1H，J＝8.4Hz)，8.17-8.14(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07-8.04(d， 1H，J＝8.4Hz)，7.45-7.29(m，10H)，4.46(m，1H)，2.34-2.26(m，2H)，2.14-2.10(m，2H)， 1.86-1.82(m，2H)，1.60(m，1H)，1.43-1.21(m，3H)。
                               实例226
2-(2-二苯甲基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物457)的制备
分别如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成 标题化合物，但将1，1-二苯基丙酮用于第一步骤来代替苯乙酮。
MS：538.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.63-8.60(d，1H，J＝9.0Hz)，8.47 (d，1H，J＝1.5Hz)，8.34(d，1H，J＝1.2Hz)，8.29-8.24(m，2H)，8.10-8.02(m，2H)，7.66-7.63(d， 1H)，J＝8.7Hz)，7.36-7.20(m，10H)，6.05(s，1H)，4.45-4.41(m，1H)，2.33-2.28(m，2H)， 2.1-2.06(m，2H)，1.84-1.79(m2H)，1.58(m，1H)，1.38-1.20(m，3H)。
                               实例227
2-[2-(2-溴-苯基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物352)的制备
分别如合成化合物13、化合物25、化合物27Q＝乙基和化合物204所述分四步合成 标题化合物，但将2′-溴苯乙酮用于第一步骤来代替苯乙酮。
MS：526.14(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.75-8.72(d，1H，J＝8.7Hz)，8.55 (d，1H，J＝1.5Hz)，8.38(d，1H，J＝1.2Hz)，8.36-8.33(d，1H，J＝8.7Hz)，8.26-8.8.22(d，1H， J＝8.7Hz)，8.17-8.13(dd，1H，J＝8.7Hz和1.8Hz)，8.06-8.02(dd，1H，J＝8.4Hz和1.5Hz)， 7.96-7.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.87-7.84(dd，1H，J＝7.8Hz和0.9Hz)，7.73-7.69(dd，1H，J＝7.5 Hz和1.8Hz)，7.64-7.59(m，1H)，7.53-7.47(m 1H)，4.49(m，1H)，2.40-2.32(m，2H)， 2.15-2.11(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.66(m，1H)，1.42-1.34(m，3H)。
                               实例228
2-{2-[(4-氯苯基)甲基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 546)的制备
步骤1：(4-氯苯基)异丙胺(化合物546a)
在室温下隔夜搅拌1g(7.84mmol)4-氯苯胺、0.91g(15.68mmol)丙酮、0.99g (15.68mmol)NaCNBH3、99mL无水EtOH中的4g MgSO4和1mL AcOH的混合物， 将其过滤并移除溶剂。将残余物溶解于50mL EtOAc中，用50mL H2O清洗、干燥 (Na2SO4)并蒸发。在硅胶上使用己烷/EtOAc作为洗提剂来纯化残余物而得到0.86g 无色油。MS：170.08(M+H+)。
步骤2：(4-氯苯基)环己胺(化合物546b)
如上所述使用环己酮代替丙酮制备而得到1.11g无色结晶。MS：210.12(M+H+)。
步骤3：2-{2-[(4-氯苯基)甲基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙 酯(化合物546c)
使1mL SOCl2中的100mg(0.23mmol)化合物402a的溶液在室温下放置10分钟 并移除SOCl2。将残余物溶解于5mL无水CH2Cl2中；添加89mg(0.69mmol)DIEA、 84mg(0.69mmol)DMAP、98mg(0.69mmol)4-氯-N-甲基苯胺；并涡动此溶液及使 其在室温下隔夜放置。移除溶剂并在硅胶上使用己烷/EtOAc作为洗提剂对残余物使用色 谱法而得到63mg黄色油。MS：576.24(M+H+)。
步骤4：2-{2-[(4-氯苯基)甲基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物546)
使0.55mL THF、0.44mL EtOH和0.11mL 2N NaOH水溶液中的63mg(0.11mmol) 化合物546c的溶液在室温下隔夜放置。用0.22mL 1M HCl水溶液中止反应。移除溶剂 并通过HPLC纯化残余物来得到6mg标题化合物。
MS：539.21(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.47(m，3H)，8.31(m，2H)，8.10(m， 2H)，7.84(m，1H)，7.23(m，4H)，4.58(m，1H)，3.58(s，3H)，2.45(m，2H)，2.19(m，2H)，1.98 (m，2H)，1.74(m，1H)，1.46-1.30(m，3H)。
                               实例229
2-{2-[(4-氯苯基)异丙基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 550)的制备
步骤1：2-{2-[(4-氯苯基)异丙基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 乙酯(化合物550a)
如化合物546c所述使用化合物546a代替4-氯-N-甲基苯胺制备标题化合物。MS： 595.27(M+H+)。
步骤2：2-{2-[(4-氯苯基)异丙基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物550)
如化合物546所述在50℃下加热溶液4h代替隔夜放置来制备标题化合物。
MS：567.25(M+H+)；1H-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.45(m，2H)，8.36(s，1H)，8.24(m， 2H)，8.15(d，1H，J＝9Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(dd，4H， J＝8.4Hz和18.3Hz)，5.12(m，1H)，4.53(m，1H)，2.41(m，2H)，2.15(m，2H)，1.95(m，2H)， 1.73(m，1H)1.41(m，3H)，1.31(d，6H，J＝6.6Hz)。
                               实例230
2-{2-[(4-氯苯基)环己基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 551)的制备
步骤1：2-{2-[(4-氯苯基)环己基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 乙酯(化合物551a)
如化合物546c所述使用化合物546b代替4-氯-N-甲基苯胺制备标题化合物。MS： 635.31(M+H+)。
步骤2：2-{2-[(4-氯苯基)环己基氨甲酰基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物551)
如化合物550所述使用5当量2N NaOH水溶液代替1当量2N NaOH水溶液制备标 题化合物。
MS：607.28(M+H+)；1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.46(d，1H，J＝8.4Hz)，8.25(s，2H)， 7.96(m，3H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26(s，4H)，4.61(m，1H)，4.34(m，1H)，2.29-0.96(m， 10H)。
                               实例231
1-环己基-2-[2-(4′-乙基-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物557)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和4-乙 基苯基硼酸(39mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(48mg，48％产率)。
MS：582.32(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.38(d，1H，J＝1.5)，8.31(m，3H)，8.17(d， 1H，J＝8.7)，8.07(dd，1H，J＝8.7，1.8)，7.98(dd，1H，J＝8.4，1.2)，7.43(d，1H，J＝8.7)，7.31(d， 1H，J＝2.7)，7.17(m，2H)，7.05(m，4H0，4.42(m，1H)，3.87(s，3H)，2.53(m，2H)，2.31(m， 2H)，2.07(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61(m，1H)，1.32(m，3H)，1.12(m，3H)
                               实例232
1-环己基-2-[2-(3′，4′-二氟-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物560)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3，4- 二氟苯基硼酸(42mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(26mg，25％产率)。
MS：590.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.46(m，2H)，8.36(s，1H)，8.29(d，2H， J＝9)，8.11(dd，1H，J＝8.7，1.8)，8.05(dd，1H，J＝9，1.5)，7.49(d，1H，J＝8.4)，7.27(m，5H)，6.84 (m，1H)，4.44(m，1H)，3.88(s，3H)，3.54(s，1H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.84(m，2H)， 1.61(m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例233
1-环己基-2-[2-(3′，5′-二氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物562)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和3，5- 二氯苯基硼酸(50mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(17mg，15％产率)。
MS：622.20(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.48(d，1H，J＝8.4)，8.44(s，1H)，8.32(s， 1H)，8.22(m，2H)，8.05(m，2H)，7.53(d，1H，J＝8.4)，7.42(m，2H)，7.33(d，1H，J＝2.7)，7.20 (dd，1H，H＝8.7，2.7)，7.11(m，2H)，4.40(m，1H)，3.89(s，3H)，2.30(m，2H)，2.08(m，2H)， 1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)
                               实例234
1-环己基-2-[2-(4′-氟-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸酰胺(化 合物570)的制备
将化合物455(50mg，0.087mmol)溶解于氨饱和的甲醇(50mL)中并置于100mL 玻璃高压瓶中。将反应物用氩气冲洗、密封并在70℃下搅拌8天。接着将反应物蒸发至 干燥并经由HPLC纯化而产生标题化合物(9mg，18％产率)。
MS：571.27(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.37(m，3H)，8.29(m，2H)，8.09(m，2H)， 7.55(s，1H)，7.46(2，1H，J＝8.4)，7.32(d，1H，J＝2.7)，7.20(m，2H)，7.12(m，4H)，4.44(s， 1H)，3.88(s，3H)，3.55(s，1H)，2.34(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.35 (m，3H)
                               实例235
1-环己基-2-[2-(2′-氟-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 544)的制备
根据化合物366的全部程序和处理，使化合物365b(100mg，0.175mmol)和2-氟 苯基硼酸(37mg，0.2625mmol)反应来产生标题化合物(9mg，25％产率)。
MS：572.26(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：8.40(m，2H)，8.34(m，1H)，8.24(d，1H， J＝8.7)，8.17(d，1H，J＝9)，8.04(m，2H)，7.41(m，2H)，7.29(m，3H)，7.20(m，2H)，7.03(m， 1H)，4.43(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.10(m，2H)，1.84(m，2H)，1.61 (m，1H)，1.35(m，3H)
                               实例236
2-(2-联苯-4-基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物548)的制备
步骤1：1-(4-甲氧基-2′-甲基-联苯-2-基)-乙酮(化合物548a)
根据化合物366的程序和处理(无氢氧化钾加入)，使2-溴-5-甲氧基苯乙酮(80mg， 0.35mmol)与邻甲苯基硼酸(71mg，0.525mmol)反应来产生标题中间体(42mg，50％ 产率)。HPLC程序C，保留时间＝2.84min。
步骤2：2-(2-联苯-4-基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物562)
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(3mL)中使化合物354(68mg，0.17mmol)和化合物548a(42mg，0.17mmol) 反应来产生标题化合物(29mg，28％产率)。
MS：568.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.43(d，1H，J＝1.8)，8.34(m，4H)， 8.09(m，2H)，7.43(d，1H，J＝2.4)，7.32(d，1H，J＝8.4)，7.14(m，6H)，4.45(m，1H)，3.90(s， 3H)，3.55(s，1H)，2.30(m，2H)，2.11(m，2H)，1.96(s，3H)，1.83(m，2H)，1.60(m，1H)，1.30 (m，3H)
                               实例237
1-环己基-2-[2-(4，2′-二甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 552)的制备
步骤1：1-(4，2′-二甲氧基-联苯-2-基)-乙酮(化合物552a)
根据化合物366的程序和处理(无氢氧化钾加入)，使2-溴-5-甲氧基苯乙酮(80mg， 0.35mmol)与2-甲氧基苯基硼酸(80mg，0.525mmol)反应来产生化合物552a(40mg， 48％产率)。HPLC程序C，保留时间＝2.37min。
步骤2：1-环己基-2-[2-(4，2′-二甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物552)
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(506μL，0.64mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(3mL)中使用(68mg，0.17mmol)和化合物552a(40mg，0.17mmol)反 应来产生标题化合物(12mg，10％产率)。
MS：584.28(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.50(m，2H)，8.37(m，2H)，8.27(d， 1H，J＝9)，8.17(m，1H)，8.04(m，1H)，7.40(m，2H)，7.24(m，4H)，6.94(m，1H)，6.82(d，1H， J＝8.4)，4.41(m，1H)，3.90(s，3H)，3.55(s，1H)，3.23(s，3H)，2.29(m，2H)，2.10(m，2H)， 1.84(m，2H)，1.60(m，1H)，1.32(m，3H)
                               实例238
1-环己基-2-[2-(2-环己基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 545)的制备
步骤1：1-(2-环己基-5-甲氧基-苯基)-乙酮(化合物545a)
将2-溴-5-甲氧基苯乙酮(500mg，2.185mmol)、Pd(P(t-Bu)3)2(100mg，0.219mmol) 和NMP(15mL)添加至25mL火焰干燥的充满氩气的烧瓶。将烧瓶密封并在搅拌时逐 滴添加溴化环己基锌(5.5mL，THF中的0.5M)。在90℃搅拌反应物20h。接着将反应 物蒸发至干燥并经由RP-HPLC纯化而产生标题中间体(50mg，10％产率)。HPLC程序 C，保留时间＝3.12min。
步骤2：1-环己基-2-[2-(2-环己基-5-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物545)
根据化合物354的程序和处理，使用乙醇(436μL，0.66mmol)中的10％w/v KOH在乙醇(3mL)中使化合物354e(86mg，0.22mmol)和化合物545a(50mg，0.22mmol) 反应来产生标题化合物(26mg，21％产率)。
MS：560.30(M+H+)；H1-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.78(d，1H，J＝8.7)，8.59(s，1H)， 8.31(m，3H)，8.17(m，1H)，8.04(d，1H，J＝8.7)，7.85(d，1H，J＝8.7)，7.41(d，1H，J＝8.7)，7.06 (m，2H)，4.48(m，1H)，3.78(s，3H)，3.55(m，2H)，2.7(m，1H)，2.34(m，2H)，2.12(m，2H)， 1.87-1.04(m，14H)
                               实例239
1-环己基-2-{2-[4′-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物549)的制备
步骤1：1-环己基-2-{2-[4′-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑 -5-甲酸乙酯(化合物549a)
将200mg(0.29mmol)化合物419d、62mg(0.44mmol)4-氟苯基-硼酸、32mg (0.029mmol)Pd(PPh3)4和16mL脱气MeOH中的2mL饱和NaHCO3的混合物在Ar下于90℃隔夜加热。将混合物蒸发至干燥，将残余物溶解于CH2Cl2中并在硅胶上使用 CH2Cl2/MeOH作为洗提剂来纯化而得到197mg橘黄色固体。
步骤2：1-环己基-2-{2-[4′-氟-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑 -5-甲酸(化合物549)
在室温下隔夜搅拌3.75mL THF中的197mg(0.30mmol)化合物549a、3mL MeOH和0.75mL 2N NaOH的溶液并接着在50℃下加热1.5h。在添加1.5mL 1M HCl后，将 溶液蒸发至干燥并在HPLC上纯化残余物而得到66mg黄色固体。
MS：639.40(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)8.43-8.35(m，2H)，8.31-8.25(m， 2H)，8.11(dd，1H，J＝9Hz和1.8Hz)，8.04(dd，1H，J＝8.7Hz和1.5Hz)，7.93(d，1H，J＝1.5 Hz)，7.76(dd，1H，J＝8.1Hz和1.8Hz)，7.61-7.55(m，4H)，7.24(m，2H)，7.14(m，2H)，4.45 (m，1H)，3.52(m，4H)，2.31(m，2H)，2.12(m，2H)，1.88(m，6H)，1.62(m，1H)，1.33(m， 3H)。
                               实例240
1-环己基-2-{2-[4′-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5- 甲酸(化合物561)的制备
步骤1：1-环己基-2-{2-[4′-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并 咪唑-5-甲酸乙酯(化合物561a)
如化合物549a所述使用4-甲氧基苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸来制备。
步骤2：1-环己基-2-{2-[4′-甲氧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并 咪唑-5-甲酸(化合物561)
如化合物549所述使用化合物561a代替化合物549a来制备。
MS：651.32(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)：8.35-8.27(m，3H)，8.15-8.05(m， 2H)，7.96(d，1H，J＝8.7Hz)，8.90(d，1H，J＝1.2Hz)，7.73(dd，1H，J＝7.8Hz和1.2Hz)，7.55 (d，2H，J＝8.1Hz)，7.15-7.11(m，3H)，6.86(d，2H，J＝8.4Hz)，4.43(m，1H)，3.72(s，3H)，3.52 (m，4H)，2.31(m，2H)，2.07(m，2H)，1.87(m，6H)，1.62(m，1H)，1.33(m，3H)。
                               实例241
2-[2-(4′-氯-4-氟-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物563) 的制备
将1-(2-溴-5-氟-苯基)-乙酮(868mg，4mmol)、对-氯苯基硼酸(768mg，1.2当量) 和四(三苯膦)钯(0)(473mg，0.1当量)溶解于25mL甲苯、6mL甲醇和2.5mL饱和碳 酸氢钠溶液中。在将溶液脱气/超声处理后，将密封的反应容器隔夜加热至80℃。使此 冷却溶液在乙酸乙酯和水之间分离；用乙酸乙酯再将水相萃取两次并组合有机部分，用 硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱法(5∶1己烷/乙酸乙酯)产生1-(4′-氯-4-氟-联苯-2-基)-乙 酮(821mg)。
将1-(4′-氯-4-氟-联苯-2-基)-乙酮(62mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1- 环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添加500μl 10％乙醇KOH。在75℃隔夜搅拌反应物。将反应物用4N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3 次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并接着蒸发。经由反相HPLC的纯化产生84mg产物。
MS：576.20(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.27-8.35(m，3H)，8.18(8d，1H， J＝8.8Hz)，8.07(d，1H，J＝8.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝2.1Hz，8.8Hz)，8.92(dd，1H，J＝1.4Hz， 8.5Hz)，7.84(dd，1H，J＝5.9Hz，8.5Hz)，7.38-7.47(m，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.18-7.22 (m，2H)，7.15(d，1H，8.5Hz)4.36-4.45(m，1H)，2.26-2.35(m，2H)，2.01-2.05(m，2H)， 1.83-1.87(m，2H)，1.62-1.75(m，1H)，1.28-1.43(m，3H)
                               实例242
2-[2-(4-氨基-4′-氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 569)的制备
将1-(4′-氯-4-硝基-联苯-2-基)-乙酮(69mg，0.25mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯 基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添 加500μl 10％乙醇KOH。在75℃搅拌反应物3天。将反应物用4N盐酸酸化，用乙酸乙 酯萃取3次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并接着蒸发。经由反相HPLC的纯化产生18mg 产物。
MS：563.22(M+H+)；H1-NMR(d6-丙酮)：δ(ppm)8.51-8.59(m，2H)，8.12-8.34(m，5H)， 7.90-7.99(m，1H)，7.73(d，1H，8.5Hz)，7.61-7.68(m，1H)，7.15-7.36(m，5H)，4.70-4.75(m， 1H)，2.46-2.58(m，2H)，2.22-2.30(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.72-1.75(m，1H)，1.46-1.55 (m，3H)
                               实例243
1-环己基-2-[2-(4，4′-二氯-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物567) 的制备
步骤1：1-(4′-氯-4-氯-联苯-2-基)-乙酮(化合物567a)
将1-(2-溴-5-氯-苯基)-乙酮(467mg，2mmol；类似于实例166，从2-溴-5-氯-苯甲酸 合成)、对-氯苯基硼酸(384mg，1.2当量)和四(三苯膦)钯(0)(237mg，0.1当量)溶解 于12.5mL甲苯、3mL甲醇和1.3mL饱和碳酸氢钠溶液中。在将溶液脱气/超声处理后， 将密封的反应容器隔夜加热至80℃。使此冷却溶液在乙酸乙酯和水之间分离；用乙酸乙 酯再将水相萃取两次并组合有机部分，用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱法(5∶1己烷/乙 酸乙酯)产生标题中间体(438mg)。
步骤2：标题化合物
将1-(4′-氯-4-氯-联苯-2-基)-乙酮(132mg，0.5mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1- 环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25mmol)溶解于500μL乙醇中并添加500μl 10％乙醇KOH。在75℃隔夜搅拌反应物。将反应物用4N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3 次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并接着蒸发。经由反相HPLC的纯化产生132mg产物。
MS：592.17(M+H+)；H1-NMR(d6-丙酮)：δ(ppm)8.54-8.55(m，2H)，8.19-8.32(m，4H)， 8.10(dd，1H，J＝1.0Hz，8.5Hz)，7.88(d，1H，2.0Hz)，7.62(dd，1H，J＝2.3Hz，8.3Hz)，7.55 (d，1H，8.2Hz)，7.22-7.33(m，5H)，4.73-4.82(m，1H)，2.46-2.54(m，2H)，2.28-2.32(m，2H)， 1.94-1.97(m，2H)，1.71-1.75(m，1H)，1.46-1.55(m，3H)
                               实例244
2-{2-[8-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧七环-7-基]-喹啉-6-基}-1-环己基 -1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物565)的制备
步骤1：1-[8-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧七环-7-基]-乙酮(化合物 565a)
将1-(8-溴-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧七环-7-基)-(1.08g，4mmol)、对-氯苯基硼 酸(768mg，1.2当量)和四(三苯膦)钯(0)(473mg，0.1当量)溶解于25mL甲苯、6mL 甲醇和2.5mL饱和碳酸氢钠溶液中。在将溶液脱气/超声处理后，将密封的反应容器隔 夜加热至80℃。使此冷却溶液在乙酸乙酯和水之间分离；用乙酸乙酯再将水相萃取两次 并组合有机部分，用硫酸钠干燥并蒸发。硅胶色谱法(5∶1己烷/乙酸乙酯)用于纯化。
步骤2：标题化合物
将1-[8-(4-氯-苯基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧七环-7-基]-乙酮(76mg，0.25 mmol)和2-(4-氨基-3-甲酰基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯(98mg，0.25 mmol)溶解于500μL乙醇中并接着添加500μl 10％乙醇KOH。在75℃隔夜搅拌反应物。 将反应物用4N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次，将有机萃取物用硫酸钠干燥并接着蒸 发。经由反相HPLC的纯化产生132mg标题化合物。
MS：630.23(M+H+)；H1-NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.27-8.32(m，3H)，8.17(d，1H， J＝8.8Hz)，8.07(d，1H，8.5Hz)，8.02(dd，1H，1.8Hz，9.1Hz)，7.41(s，1H)，7.29-7.32(m， 2H)，7.09-7.15(m，4H)，4.36-4.45(m，1H)，4.22-4.30(m，2H)，2.26-2.34(m，2H)，2.17-2.21 (m，2H)，2.01-2.05(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.62-1.75(m，1H)，1.28-1.35(m，3H)
                               实例245
2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氨基)-2-苯基-喹啉-6-基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物399)的制备
在此反应中，使用51mg(0.1mmol)粗2-(4-氯-2-苯基-喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯 并咪唑-5-甲酸乙酯。所使用的亲核试剂为(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯。产量：21mg。
MS：606.32(M+H+)；H1-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.72(s，1H)，8.45(s，1H)，8.04-8.27 (m，6H)，7.68-7.76(m，4H)，7.33(s，1H)，4.36-4.45(m，1H)，3.81(tr，2H，5.6Hz)，3.49(tr， 2H，5.6Hz)，2.42-2.48(m，2H)，2.14-2.16(m，2H)，1.96-2.99(m，2H)，1.74-1.80(m，1H)， 1.35-1.45(m，3H)，1.25(s，9H)
                               实例246
1-环己基-2-(4-肼基-2-苯基-喹啉-6-基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物466)的制备
在此反应中，如同制备化合物481所述，使102mg(0.2mmol)粗2-(4-氯-2-苯基- 喹啉-6-基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲酸乙酯与作为亲核试剂的肼反应。产量：3.7mg。
MS：478.20(M+H+)；H1-NMR(CD3OD)：δ(ppm)8.74(s，1H)，8.38-8.44(m，2H)， 8.28-8.31(m，1H)，8.05-8.18(m，4H)，7.71-7.77(m，4H)，4.36-4.45(m，1H)，2.44-2.48(m， 2H)，2.10-2.14(m，2H)，1.97-2.01(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.75-1.80(m，1H)，1.35-1.42 (m，3H)
                                实例247
1-苯甲基-2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合物 559)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和苯甲胺制备标题化合物。
MS(ESI)596.19(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.45(s，1H)，8.35(s，1H)， 8.26(d，1H，J＝8.7Hz)，8.17(s，2H)，7.95(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.7Hz)， 7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.32-7.26(m，6H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)， 7.04(d，2H，J＝8.41Hz)，5.81(s，2H)，3.87(s，3H)。
                               实例248
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-苯并咪唑-4-甲酸(化合物 572)的制备
步骤1：2-环己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯
在室温下用干燥氯化氢使2-氯-3-硝基苯甲酸(0.85g，4.22mmol)的无水EtOH(50 mL)溶液起泡2h并接着在室温下隔夜搅拌此混合物。蒸发溶剂后，添加水(100mL) 并通过过滤收集沉淀并干燥来产生2-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯。
将粗2-氯-3-硝基-苯甲酸乙酯溶解于乙腈(100mL)中并添加环己胺(2.5mL，21.83 mmol)。在回流下隔夜搅拌此混合物。蒸发溶剂后，添加水(100mL)并通过过滤收集 沉淀并干燥来产生2-环己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(1.168g，95％)。MS：293.16(M+ H+)。
步骤2：2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-3-环己基-3H-苯并咪唑-4-甲酸 (化合物572)
根据制备化合物477d中的程序(1)，氢化2-环己氨基-3-硝基-苯甲酸乙酯(0.165g， 0.564mmol)。
在HBTU(0.135g，0.356mmol)的存在下使此胺与化合物525c(0.23g，0.592mmol) 反应，随后根据制备化合物477d中的程序(2)在AcOH中环化。通过RP HPLC(从 20％缓冲液B到99％缓冲液B)的分离产生标题化合物(36mg，11％)。
MS：588.23(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.38(d，1H，J＝1.5Hz)，8.35(d， 1H，J＝9.0Hz)，8.21(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝1.5，8.5Hz)，7.95(dd，1H，J＝1.1， 8.0Hz)，7.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53(d，1H，J＝7.5Hz)，7.46(d，1H，J＝8.7Hz)，7.36(d， 1H，J＝2.4Hz)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，4.74-4.65(m， 1H)，3.88(s，3H)，2.11-2.08(m，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.55-1.48(m，2H)，1.23-1.16(m， 2H)，0.82-0.73-1.23(m，2H)。
                               实例249
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-(2-甲基-环己基)-1H-苯并咪唑-5-甲酸 (化合物556)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，从树脂534a和2-甲基环丙胺(顺式和反式的 混合物)制备标题化合物。此产物为顺式和反式异构体的混合物。
MS：602.24(M+H+)。
                               实例250
2-[2-(4′-氯-4-甲氧基-联苯-2-基)-喹啉-6-基]-1-哌啶-4-基-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化合 物558)的制备
根据制备化合物534中所述的程序，由树脂534a和4-氨基-环己烷甲酸叔丁酯制备 标题化合物。
MS：589.22(M+H+)；1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.36(d，1H，J＝8.7Hz)，8.33-8.29 (m，3H)，8.20(d，1H，J＝8.7Hz)，8.08(dd，2H，J＝2.1，8.7Hz)，7.95(dd，1H，J＝1.2，8.4 Hz)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32-7.28(m，3H)，7.22-7.12(m，4H)，4.85(m，1H)，3.88(s， 3H)，3.16-3.03(m，3H)，2.92-2.82(m，3H)，2.24-2.20(m，2H)。
                               实例251
1-环己基-2-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-噻吩-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5-甲酸(化 合物400)的制备
步骤1：1-环己基-2-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-噻吩-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5- 甲酸乙酯(化合物400a)
如化合物402a所述使用4-噻吩硼酸代替4-氟苯基硼酸来制备。
步骤2：1-环己基-2-{2-[5-(吡咯烷-1-羰基)-2-噻吩-2-基]喹啉-6-基}-1H-苯并咪唑-5- 甲酸(化合物400)
如化合物402所述使用化合物400a代替化合物402a来制备。
MS：627.25(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)：8.52-8.49(m，2H)，8.38-8.29(m， 3H)，8.16-8.04(m，2H)，7.81-7.69(m，3H)，7.54-7.44(m，2H)，7.00-6.93(m，2H)，4.40(m， 1H)，3.51(m，4H)，2.30(m，2H)，2.15(m，2H)，1.87(m，6H)，1.62(m，1H)，1.38(m，3H)。
                               实例252
2-{2-[4′-羧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-甲 酸(化合物453)的制备
步骤1：2-{2-[4′-羧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸乙酯(化合物453a)
如化合物549a所述使用4-羧基苯基硼酸代替4-氟苯基硼酸来制备。
步骤2：2-{2-[4′-羧基-4-(吡咯烷-1-羰基)联苯-2-基]-喹啉-6-基}-1-环己基-1H-苯并咪 唑-5-甲酸(化合物453)
如化合物549所述使用化合物453a代替化合物549a来制备。
MS：665.26(M+H+)；1H-NMR(DMSOd6)：δ(ppm)：8.47-8.28(m，6H)，8.14-8.06(m， 2H)，7.97(d，J＝1.8Hz)，7.85-7.78(m，2H)，7.68-7.62(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，4.47(m， 1H)，3.39(m，4H)，2.47(m，2H)，2.12(m，2H)，1.88(m，6H)，1.62(m，1H)，1.34(m，3H)。
                                生物学实例
                                 实例A
                              抗肝炎C活性
化合物可通过抑制HCV聚合酶、通过抑制其它复制循环中所需的酶或通过其它途 径来展示抗肝炎C活性。已公开许多检定法来评估这些活性。评估培养物中HCV病毒 的总增长的一般方法揭示于Miles等人的美国专利第5,738,985号中。在Ferrari等人.Jnl. Of Vir.，73：1649-1654，1999；Ishii等人，Hepatology，29：1227-1235，1999；Lohmann等人，Jnl. of Bio.Chem.，274：10807-10815，1999和Yamashita等人，Jnl.of Bio.Chem.， 273：15479-15486，1998中已报道活体外检定法。
主张对申请于1995年9月的U.S.S.N.60/004,383优先权的由发明者Emory University.listing C.Hagedorn和A.Reinoldus于1996年9月27日申请的WO 97/12033 描述一种HCV聚合酶检定，其可用于评价本文所描述的化合物的活性。另一种HCV聚 合酶检定已由Bartholomeusz等人，Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins；Antiviral Therapy 1996：1(增刊4)18-24报道。
测量HCV药物减少激酶活性的筛选法揭示于Katze等人的美国专利第6,030,785号、 Delvecchio等人的美国专利第 号和Jubin等人的美国专利第5,759,795号中。测量推荐 的HCV药物的蛋白酶抑制活性的筛选法揭示于Su等人的美国专利第5,861,267号、De Francesco等人的美国专利第5,739,002号和Houghton等人的美国专利第5,597,691号中。
                               实例B
                             复制子检定
将细胞系ET(Huh-lucubineo-ET)用于筛选用于HCV复制的本发明化合物。ET细 胞系被RNA转录物稳定转染，所述RNA转录物容纳有具有萤火虫萤光素酶-泛素-新霉 素磷酸转移酶融合蛋白的I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET复制子和含有细胞培养适应性突变 (E1202G；T1280I；K1846T)的EMCV-IRES驱动的NS3-5B多蛋白(Krieger等人，2001， 未公开)。ET细胞在DMEM中生长，用10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、青霉素(Penicillin， 100IU/mL)/链霉素(Streptomycin，100ug/mL)、1×非必需氨基酸和250μg/mL G418 (“遗传霉素(Geneticin)”)来补充。它们均可购自Life Technologies(Bethesda，MD)。 将细胞以每孔0.5-1.0×104个细胞涂在96孔板上并培育24h，然后添加测试化合物。接 着将5和50μM的化合物各添加至细胞中。48-72h后通过添加裂解缓冲液和底物(目 录号闪亮裂解缓冲液(Glo-lysis buffer)E2661和明亮萤光素酶系统(Bright-Glo leuciferase system)E2620 Promega，Madison，WI)来测量萤光素酶活性。细胞在检定期间不应过于 汇合。相对于无化合物的对照组，将复制的百分抑制率绘图。在相同条件下，使用细胞 增殖试剂WST-1(Roche，Germany)测定化合物的细胞毒性。选择显示抗病毒活性但不 显示显著细胞毒性的化合物来测定IC50和TC50。
                               实例C
                     重组HCV-NS5b的克隆和表达
如Lohmann，V.等人，(1999)Science 285，110-113所述，将NS5b蛋白的编码序列通 过PCR从pFKI389luc/NS3-3′/ET克隆，其中使用以下引物：
aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(SEQ.ID.NO.1)
aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(SEQ.ID.NO.2)。
经克隆的片段失去C末端的21个氨基酸残基。将经克隆的片段插入在蛋白的羧基 末端提供抗原决定部位标签(His)6的IPTG-可诱导的表达质粒中。
重组酶在XL-1细胞中表达并在诱导表达后，使用亲和色谱法在镍-NTA柱上纯化蛋 白。存储条件为-20℃下的10mM Tris-HCl pH7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％甘油。
                               实例D
                           HCV-NS5b酶检定
通过使用包括一部分HCV基因组的生物素标记的杂聚模板测量放射性同位素示踪 的UTP并入RNA产物中来检定聚合酶活性。通常，检定混合物(50μL)含有10mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/μL核糖核酸酶 抑制剂(RNAsin)、1mM DTT、各10μM NTP(包括[3H]-UTP)和10ng/μL杂聚模板。 最初将测试化合物溶解于100％DMSO中并进一步稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液 中。通常在1nM和100μM之间的浓度下测试化合物。反应起始于添加酶并使反应在 37℃下继续2h。用8μL 100mM EDTA中止反应并将反应混合物(30μL)转移至经抗 生蛋白链菌素涂布的闪烁亲近微量滴定板(FlashPlates)中并于4℃隔夜培育。通过闪烁 计数测定放射性的并入。
下表IX显示的是在化合物浓度为100和33μM时所测量的酶抑制值(分别为 ％inh@100和％inh@33)。百分抑制率值通过与无化合物的对照反应相比，由放射性并入 的差值来计算。
抑制％＝100-[(计数INH-计数BKG)/(计数CTRL-计数BKG)×100
其中计数INH是具有抑制剂的测试孔信号，计数BKG是背景信号且计数CTRL是没有 抑制剂的测试孔信号。
               表IX
            抑制％数据  化合物#   ％inh@100   ％inh@33  203   97.54   74.98  204   100.95   99.68  205   98.95   84.42  206   96.87   94.16  215   100.88   99.25  230   98.22   92.74  231   97.54   66.96  232   80.22   60.45  233   88.16   49.99  234   100.11   98.59  235   99.50   99.07  236   99.25   99.19  237   95.62   79.74  238   98.40   97.60  239   70.15   49.12  240   96.08   95.74  241   98.41   98.00  242   97.00   97.40   243   98.12   95.99   244   97.02   75.71   245   97.38   73.22   246   96.40   95.92   247   94.24   66.78   248   86.78   47.36   249   97.15   94.51   258   97.99   97.03   259   99.36   99.71   310   98.33   83.24  化合物#   ％inh@100   ％inh@33  311   93.27   83.02  351   98.13   94.87  352   98.82   94.18  353   67.52   67.33  354   100.55   97.99  355   89.31   72.35  356   100.47   101.08  357   100.55   98.79  358   95.33   85.08  359   99.60   97.29  360   97.86   97.56  361   98.71   100.00  362   98.43   100.52  363   100.53   98.36  364   100.54   98.60  365   102.60   102.25  366   99.38   97.62  367   100.85   102.67  368   79.47   51.25  369   98.80   96.18  370   99.67   97.76  372   98.17   98.12  373   83.79   39.89  374   98.32   97.62  376   97.19   97.42  377   99.42   99.20  378   100.93   100.39  379   97.78   93.32  380   101.16   97.59  381   98.05   94.33  382   100.73   101.35  384   99.26   95.54  385   76.24   42.63  386   99.90   100.34  387   98.68   99.05  388   98.58   98.73   389   99.55   99.92   390   92.52   79.87   391   97.45   94.13   392   93.53   83.75   393   96.94   97.56   394   100.04   98.90   395   101.21   100.10   396   100.24   100.13   397   99.28   95.57   398   92.05   59.65   399   101.52   95.64   401   101.01   100.40  化合物#   ％inh@100   ％inh@33  403   99.93   99.42  404   101.17   102.42  405   98.89   90.50  406   98.06   97.29  408   98.86   99.29  409   99.86   97.88  410   88.64   84.34  411   91.45   78.12  412   100.15   98.44  413   100.19   95.50  414   96.83   93.43  415   101.59   101.27  416   102.51   100.70  417   97.98   97.75  418   102.87   103.58  419   101.14   100.67  420   98.26   98.26  421   100.12   100.02  422   99.18   98.76  423   101.62   102.46  424   99.09   98.70  425   98.18   96.17  426   101.61   96.59  427   98.37   93.85  428   99.57   98.85  429   100.88   96.25  430   96.65   98.02  431   96.38   95.34  432   96.37   88.94  433   100.50   92.47  434   102.40   104.83  435   101.42   102.36  436   99.29   98.82  437   100.51   100.29   438   99.60   98.71   439   97.03   99.19   440   97.75   99.15   441   98.75   97.35   442   98.23   92.50   443   98.70   87.01   444   100.55   99.55   445   99.64   96.88   446   100.99   96.61   447   94.86   97.83   448   96.03   94.57   449   101.33   99.77   450   99.70   96.48   451   95.64   76.27  化合物#   ％inh@100   ％inh@33  452   102.35   102.39  454   100.56   98.26  455   99.79   100.03  456   99.69   100.26  457   98.33   98.21  458   103.55   100.15  459   99.82   99.54  460   101.72   100.53  461   96.65   97.89  462   101.29   98.24  463   97.17   95.99  464   100.35   99.74  465   100.83   98.78  466   100.12   92.92  467   100.48   96.33  468   99.12   99.33  469   98.24   94.22  470   99.37   100.78  471   99.81   97.79  472   98.07   97.10  473   97.41   99.22  474   100.57   96.95  475   95.91   97.50  476   97.06   97.35  477   95.91   92.43  478   97.15   95.80  479   102.24   99.64  480   103.84   101.37  481   96.74   76.46  482   100.85   100.12  483   99.39   101.50  484   98.30   99.62   485   99.54   98.59   486   97.89   93.46   487   101.00   101.69   488   97.17   91.81   489   96.01   87.01   490   94.33   95.94   491   99.95   98.35   492   100.37   99.19   493   99.96   101.32   494   99.18   94.82   495   100.98   99.76   496   101.35   101.25   497   88.47   65.45   498   100.08   98.48   499   99.74   100.97   500   100.96   101.33  化合物#   ％inh@100   ％inh@33  501   96.82   90.61  502   100.17   99.04  503   96.99   95.76  504   99.97   98.26  505   101.67   99.73  506   99.12   98.92  507   100.68   100.80  508   98.89   98.94  509   100.70   100.44  510   100.14   99.45  511   94.96   78.44  512   97.87   78.89  513   95.91   93.18  514   91.87   89.64  515   88.31   81.94  516   100.07   99.30  517   97.78   81.02  518   97.84   75.95  519   99.11   96.88  520   98.89   94.81  521   91.41   84.85  522   74.23   76.67  523   94.97   87.14  524   93.58   74.09  525   100.63   100.83  526   98.99   96.84  527   100.64   99.42  528   101.32   100.28  529   99.75   99.20  530   98.15   98.17  531   99.26   99.98  532   98.77   99.64  533   89.85   56.75  534   101.02   90.07   535   100.49   100.97   536   98.87   97.55   537   99.76   100.24   538   72.78   56.60   539   102.41   104.03   540   95.05   91.13   541   98.14   76.08   542   98.58   81.13   543   101.90   102.06   544   100.09   101.67   545   101.02   99.18   546   101.72   95.35   547   101.82   102.71   548   100.68   102.77  化合物#   ％inh@100   ％inh@33  549   102.09   100.38  550   101.72   99.13  551   95.68   87.53  552   100.63   101.29  554   82.03   64.68  555   100.85   101.06  556   102.27   102.72  557   101.41   102.52  558   77.35   32.53  559   101.13   101.11  560   100.73   101.03  562   101.41   101.94  563   100.87   100.69  564   101.39   102.31  565   100.47   102.26  566   100.49   99.17  567   97.65   100.79  568   100.49   100.99  569   100.78   100.86
配方实例
以下为含有式I化合物的代表性医药配方。
配方实例1
片剂配方
将以下成分紧密混和并压入单一划痕片中。
成分                         每片的量，mg
本发明的化合物               400
玉米淀粉                     50
交联羧甲基纤维素钠                 25
乳糖                               120
硬脂酸镁                           5
配方实例2
胶囊配方
将以下成分紧密混和并装载入硬壳明胶胶囊中。
成分                               每胶囊的量，mg
本发明的化合物                     200
乳糖，喷雾干燥                     148
硬脂酸镁                           2
配方实例3
悬浮液配方
将以下成分混和来形成用于口服的悬浮液。
成分                               量
本发明的化合物                     1.0g
富马酸                             0.5g
氯化钠                             2.0g
羟苯甲酸甲酯                       0.15g
羟苯甲酸丙酯                       0.05g
砂糖                               25.0g
山梨糖醇(70％溶液)                 13.00g
Veegum K(Vanderbilt Co.)           1.0g
调味剂                             0.035mL
染料                               0.5mg
蒸馏水                             足量至100mL
配方实例4
可注射配方
将以下成分混和来形成可注射配方。
成分                               量
本发明的化合物                     0.2mg-20mg
乙酸钠缓冲溶液，0.4M               2.0mL
HCl(1N)或NaOH(1N)                  足量至合适pH值
水(蒸馏，灭菌)                     足量至20mL
配方实例5
栓剂配方
总重量2.5g的栓剂是通过将本发明的化合物和Witepsol_H-15(饱和植物脂肪酸 的甘油三酸脂；Riches-Nelson，Inc.，New York)混和来制备，并具有以下组成：
成分                                    量
本发明的化合物                          500mg
Witepsol_H-15                          余量
本申请案主张美国临时专利申请案第60/492,108号的35 U.S.C.§119(e)的权 利，所述申请案的全文以引用的方式并入本文中。
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上述所有公开案申请案以引用的方式全部并入本文中，引用的程度就如同已特 定地及个别地将各个公开案的整体揭示内容以引用的方式并入一般。