抗感染剂
阅读：894发布：2021-04-12
专利汇可以提供抗感染剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种抑制HCV聚合酶的具有式(I)的化合物和包含 治疗 有效量的所述化合物的组合物。本发明也提供一种抑制丙型 肝炎 病毒(HCV)聚合酶的方法、抑制HCV病毒复制的方法和治疗或 预防 HCV感染的方法。本发明还提供制备所述化合物的方法，以及制备在所述方法中使用的合成中间体的方法。，下面是抗感染剂专利的具体信息内容。
1.一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳 基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷 基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、 -C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳 基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝基、 RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、RaRbNC(O)-、 RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤 代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、 -ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、 链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷 基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂 环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、 杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、 芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
2.权利要求1的化合物，其中A为选自芳基和杂芳基的单环。
3.权利要求2的化合物，其中
A为芳基；和
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、 环戊基和环己基。
4.权利要求3的化合物，其中A为苯基。
5.权利要求4的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起 形成吡啶基环0。
6.式(II)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳 基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷 基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、 -C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、- N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、 氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯 基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
7.权利要求6的化合物，其中R4为羟基。
8.权利要求7的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RfRgC＝N-和RkO-。
9.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构体 或互变异构体，它选自：
1.1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-3-(1，1-二氧代(dioxido)-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
2.[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二氮杂 萘-1(2H)-基]乙酸乙酯；
3.1-(3-苯氨基丙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
4.3-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二氮 杂萘-1(2H)-基]丙醛；
5.1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
6.1-(3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
7.1-(2-氨基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮；
8.1-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
9.1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
10.1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
11.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁氧基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮；
12.1-苄基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
13.1-丁基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
14.4-氨基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
15.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(甲基氨基)-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮；
16.1-丁基-4-(二甲基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
17.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-肼基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
18.4-叠氮基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
19.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-羟基乙基)氨 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
20.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(2-苯基乙基)磺酰胺；
21.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物；
22.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
23.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-丙基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物；
24.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-丙基磺酰胺；
25.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲酯2，2-二氧化物；
26.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸烯丙基酯2，2-二氧化 物；
27.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-丙炔基酯2，2-二氧 化物；
28.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氰基乙基酯2，2-二 氧化物；
29.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基) 乙基酯2，2-二氧化物；
30.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲酯2，2-二氧化物； 31.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-甲基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物；
32.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-甲基磺酰胺；
33.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氨基乙基酯2，2-二 氧化物；
34.N-环戊基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
35.N-环丁基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
36.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(4-哌啶基)磺酰胺；
37.N-(2-羟基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂 萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
38.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]丙酰胺；
39.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺；
40.3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺；
41.3-氨基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺；
42.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺；
43.N-苄基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
44.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯；
45.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸；
46.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
47.N-(2-氨基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂 萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
48.1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-3-哌啶甲酸乙酯；
49.(2S)-1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲 酯；
50.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺；
51.3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺；和
52.N-(2-呋喃基甲基)-3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酰胺 2，2-二氧化物。
10.权利要求4的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起 形成噻吩基环。
11.式(III)的权利要求1的化合物：
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、 -(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1或2；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、 氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯 基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R4为羟基。
13.权利要求12的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O) 烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
14.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构 体或互变异构体，它选自：
1.4-氨基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2- b]吡啶-5(4H)-酮；
2.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(异丁基氨基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
3.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3S)-3-甲基环 戊基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
4.4-{[1-环丙基乙基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
5.4-(丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
6.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-乙基丁基)氨基]-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
7.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(戊基氨基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
8.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁基)氨 基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
9.4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
10.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基苄基)氨 基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
11.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基苄基)氨 基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
12.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(4-甲基苄基)氨 基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
13.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁-2-烯 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
14.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(丙基氨基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
15.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-4-基甲基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
16.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-3-基甲基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
17.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-2-基甲基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
18.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲氧基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
19.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(3-呋喃基甲基)氨基]- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
20.3-({[6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-5-氧代噻吩 并[3，2-b]吡啶-4(5H)-基]氨基}甲基)苄腈；
21.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(噻吩-3-基甲基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
22.4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
23.4-(苄基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
24.4-[(环己基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
25.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(1，3-噻唑-5-基 甲基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
26.4-[(3-溴代苄基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
27.4-(环己基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
28.4-(环戊基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
29.4-(环庚基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
30.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R，3S)-3-甲 基环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
31.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R，3R)-3-甲 基环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
32.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(1-乙基丙基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
33.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4{[1-苯基乙基]氨 基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
34.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R)-1-甲基丁 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
35.4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
36.4-[(环丙基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；和
37.2-({3-[4-(环己基氨基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺。
15.式(IV)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳 基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷 基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、 -C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中所述杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、 硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷 基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷 基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷 基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、 氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯 基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
16.权利要求15的化合物，其中R4为羟基。
17.权利要求16的化合物，其中R1选自RaRbN-、RfRgC＝N-和 RkO-
18.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构 体或互变异构体，它选自：
1.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(1E)-苯基亚 甲基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；
2.1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-喹 啉酮；
3.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮；
4.1-(苄基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉 -2(1H)-酮；
5.1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉- 2(1H)-酮；
6.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1-丙基丁基)氨 基]喹啉-2(1H)-酮；
7.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹 啉-2(1H)-酮；
8.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(1-乙基丙基)氨基]-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
9.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(戊基氨基)喹啉 -2(1H)-酮；
10.1-(环己基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
11.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
12.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丙基氨基)喹 啉-2(1H)-酮；
13.1-(环丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
14.1-(环戊基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
15.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基环戊基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
16.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃- 4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
17.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[1-乙基丁基]氨基}-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
18.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3R)-3-甲基环 己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
19.1-(环庚基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
20.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-乙基环戊基]氨基}- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
21.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-异丙基丁基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
22.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-苯基乙基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
23.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-噻吩-3-基乙 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
24.1-{[3，5-二甲基环己基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
25.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-异丙基环己 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
26.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[1，2，3，4-四氢萘- 2-基氨基]喹啉-2(1H)-酮；
27.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-(三氟甲基) 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
28.1-(丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉 -2(1H)-酮；
29.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基丁基)氨 基]喹啉-2(1H)-酮；
30.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(3-呋喃基甲基)氨基]- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
31.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(2-呋喃基甲基)氨基]- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
32.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(噻吩-2-基甲基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
33.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1，3-噻唑-2-基 甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
34.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[(2R)-2-乙基-3-甲基丁 基]氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
35.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲基苄基)氨 基]喹啉-2(1H)-酮；
36.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基苄基)氨 基]喹啉-2(1H)-酮；
37.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基苄基)氨 基]喹啉-2(1H)-酮；
38.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3-甲基噻吩- 2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
39.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲氧基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
40.1-{[(5-氯代噻吩-2-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
41.1-{[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
42.1-[(3-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
43.1-[(4-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
44.1-[(2-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
45.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(吡啶-3-基甲基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
46.3-({[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代喹啉- 1(2H)-基]氨基}甲基)苄腈；
47.2-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
48.2-({3-[1-(环戊基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
49.2-({3-[1-(环己基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
50.2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
51.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2-苯并噻嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
52.2-({3-[1-(丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
53.2-[(3-{4-羟基-1-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
54.3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1- (异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
55.2-({8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
56.2-({3-[4-羟基-2-氧代-1-(丙基氨基)-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
57.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丙酰胺；
58.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丁酰胺；
59.8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基甲磺酸酯；
60.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-(7-羟基-8-硝基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
61.3-(7-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氧基}-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)- 酮；
62.2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-乙基乙酰胺；
63.[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酸；
64.3-{7-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯 并噻二嗪-3-基}-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
65.3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基 甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
66.2-[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
67.[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈；
68.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(2-羟基乙氧基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
69.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
70.1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[1，1-二氧代-7-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
71.1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[7-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
72.2-{[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲 腈；
73.3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[(环 丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
74.N-{2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺；
75.3-{7-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
76.4-羟基-1-(异丁基氨基)-3-{7-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
77.3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基氨基甲酸叔丁基酯；
78.3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基) 氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
79.2-氯代-6-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)异烟酸甲基酯；
80.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
81.N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺；
82.N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺；
83.2-{[3-(1-氨基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氧基}乙酰胺；
84.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺；
85.3-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}二氮杂硫杂环己烷-1-甲酸苄基酯2，2-二 氧化物；
86.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-N′-甲基磺酰胺；和
87.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}磺酰胺。
19.一种权利要求1的化合物，其中：
A为杂芳基，和
R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯 基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、 噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 四唑基、环戊基和环己基。
20.权利要求19的化合物，其中A为噻吩基。
21.权利要求20的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一 起形成苯环。
22.式(Va)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、 -(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、 氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯 基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R4为羟基。
24.权利要求23的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O) 烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
25.式(Vb)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、 -(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为羟基或ReS-，和R5为氢、未取代的烷基、卤代或 -ORk和R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂 芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R4为羟基。
27.权利要求26的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O) 烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
28.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构 体或互变异构体，它选自：
1.N-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧代 -4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基}甲基)脲；
2.1-苄基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
3.1-苄基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻 二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
4.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-7-甲酸1，1-二氧化物；
5.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
6.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
7.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(氨基 羰基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
8.N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
9.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基 乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
10.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二(2-羟基乙基)- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
11.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲 基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
12.1-苄基-4-羟基-3-(7-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1，1-二氧代- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
13.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
14.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(2S)-2，3-二羟基丙 基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
15.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基) 丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
16.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基)- 2-甲基丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
17.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基丁基]-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
18.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-2-(4-羟基苯 基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
19.1-苄基-3-[1，1-二氧代-7-(哌嗪-1-基羰基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻 二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
20.N-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉- 3-基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
21.氨基甲酸[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基酯；
22.氨基羰基氨基甲酸[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基酯；
23.3-[7-(叠氮基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]- 1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
24.3-[7-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]-1- 苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
25.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}甲磺酰胺；
26.N-{[3-(I-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}烟酰胺；
27.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}吗啉-4-甲酰胺；
28.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}-2-羟基乙酰胺；
29.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧 代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
30.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩 并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
31.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]甲磺酰胺；
32.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]乙磺酰胺；
33.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-1-磺酰胺；
34.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-2-磺酰胺； 35.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]苯磺酰胺；和 36.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]-1-苯基甲磺酰 胺。
29.权利要求20的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一 起形成吡啶基环。
30.式(VIa)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、 -(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是，R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，和R5为氢、链烯基、 烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰 基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk和R6为氢、烷基、链烯基、 炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
31.权利要求30的化合物，其中R4为羟基。
32.权利要求31的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O) 烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
33.式(VIb)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、 -(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为羟基或ReS-，且R5为氢、未取代的烷基、卤代或 -ORk，以及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、 杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
34.权利要求33的化合物，其中R4为羟基。
35.权利要求34的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O) 烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
36.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构 体或互变异构体，它选自：
1.1-丁基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
2.1-丁基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻 二嗪-3-基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
3.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸甲基酯1，1-二氧化物；
4.4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；和 5.4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮。
37.权利要求19的化合物，其中A为吡啶基。
38.式(VII)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、 -(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、0-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、 氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯 基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
39.权利要求38的化合物，其中R4为羟基。
40.权利要求39的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O) 烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
41.权利要求37的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一 起形成吡啶基环。
42.权利要求41的化合物，其中R4为羟基。
43.权利要求42的化合物，其中R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷 基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂 环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O) 烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
44.具有式(I)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳 基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷 基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、 -C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；和
n为0、1、2、3或4。
45.权利要求44的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构 体或互变异构体选自：
1.1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-吡啶 酮；
2.1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基- 2(1H)-吡啶酮；
3.1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-5-苯 基-2(1H)-吡啶酮；
4.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基-1-(3-甲 基丁基)-2(1H)-吡啶酮；
5.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基-5，6- 二甲基-2(1H)-吡啶酮；
6.1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 2(1H)-吡啶酮；
7.1，5-二苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基- 2(1H)-吡啶酮；
8.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基-6- 甲基-5-苯基-2(1H)-吡啶酮；
9.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2(1H)-吡啶酮；
10.N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
11.N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
12.N-[3-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
13.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
14.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物；
15.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
16.N-{3-[1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
17.N-{3-[5-溴代-1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；和
18.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺。
46.权利要求1的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起 形成环烷基环。
47.权利要求1的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一起 形成选自以下的5-或6-元环：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁 唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、 噻二唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基和嘧啶基；其中所述环任 选由(R6)m取代；其中
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；和mis 0、 1、2、3或4。
48.权利要求47的化合物，其中R4为羟基。
49.权利要求1的化合物，其中R4为羟基、卤代、-NH2、-NH(烷 基)、-N(烷基)2、-N(H)NH2、-N3、-N(H)(羟基烷基)或RcS-。
50.权利要求1的化合物，其中A为选自杂环和杂芳基的二环。
51.权利要求50的化合物，其中A选自萘基、中氮茚基、吲哚基、 异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻 唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并噁嗪基、苯 并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和二氮杂萘基、 噌啉基和蝶啶基。
52.式(VIII)的权利要求1的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
X为NH、N(烷基)、O或S；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、 -(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳 基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
R7在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、-RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R7独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-(O)NRcR；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基S O2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1或2。
53.权利要求52的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一 起形成选自以下的5-或6-元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中 所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环任选被(R6)m取代。
54.权利要求53的化合物，其中R2和R3与它们连接的碳原子一 起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡 唑基、环戊基、环己基和噻吩基。
55.权利要求54的化合物，其中R4为羟基。
56.权利要求55的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构 体或互变异构体，它选自：
1.3-(1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
2.3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
3.3-{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代 -4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}丙酸；
4.3-(8-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
5.{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代- 4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲基酯；
6.4-羟基-3-(8-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁 唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)- 酮；
7.3-[1，1-二氧代-8-(吡啶鎓-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-醇化物；
8.3-[1，1-二氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
9.3-[8-(3-氨基苯基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
10.3-[8-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
11.4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
12.3-{8-[(丁基氨基)甲基]-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
13.3-[9-(丁基氨基)-1，1-二氧代-4H，8H-[1，4]噁嗪并[2，3-h][1，2，4]苯并噻 二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
14.4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
15.3-[1，1-二氧代-8-(三氟甲基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
16.4-羟基-3-(8-羟基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
17.4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
18.3-[1，1-二氧代-8-(五氟乙基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
19.3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
20.{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]-1，1- 二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙腈；
21.{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]-1，1- 二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲基酯；
22.3-(9，9-二氧代-6H-[1，2，5]噻二唑并[3，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)-4- 羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
23.3-(8-氨基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；和
24.4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4，9-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮。
57.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺或其药学上可接受的盐形 式、立体异构体或互变异构体。
58.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]甲磺酰胺或 其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体。
59.N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺或其药学上可接受 的盐形式、立体异构体或互变异构体。
60.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}磺酰胺或其药学上可接受的盐形 式、立体异构体或互变异构体。
61.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-N′-甲基磺酰胺或其药学上可接受 的盐形式、立体异构体或互变异构体。
62.一种药用组合物，它包含治疗有效量的权利要求1、57、58、 59、60和61中任一项的化合物或化合物的组合，及药学上可接受的 载体。
63.权利要求62的药用组合物，它还包含一种或多种选自宿主免 疫调节剂和第二个抗病毒药物的药物或其组合。
64.权利要求63的药用组合物，其中所述宿主免疫调节剂选自干 扰素-α，聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫 苗和包含抗原和辅料的疫苗。
65.权利要求63的药用组合物，其中所述第二个抗病毒药物通过 抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV的复制。
66.权利要求63的药用组合物，其中所述第二个抗病毒药物通过 靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制。
67.权利要求62的药用组合物，它还包含治疗或缓解HCV感染 包括肝硬化和肝炎的症状的药物或药物的组合。
68.权利要求62的药用组合物，它还包含一种或多种治疗患有由 乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物。
69.权利要求68的药用组合物，其中所述治疗由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物选自L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定 和tenfovir。
70.权利要求62的药用组合物，它还包含一种或多种治疗患有由 人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物。
71.权利要求70的药用组合物，其中所述治疗由人免疫缺陷病毒 (HIV)感染引起的疾病的患者的药物选自利托那韦、洛匹那韦、茚地那 韦、萘非那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、TMC-114、 膦沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、 扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、 L-870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)和T-1249或其任何组合。
72.一种治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，该方法 包括给予需要此种治疗的患者权利要求62、63、64、65、66、67、68、 69、70和71中任一项的药用组合物。
73.一种抑制含RNA的病毒的复制的方法，该方法包括使所述 病毒与治疗有效量的权利要求1、57、58、59、60和61中任一项的化 合物或化合物的组合接触。
74.一种治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，该方法 包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的权利要求1、57、58、59、 60和61中任一项的化合物或化合物的组合。
75.权利要求72的方法，其中所述含RNA病毒为丙型肝炎病毒。
76.权利要求75的方法，它还包括联合给予一种或多种选自宿主 免疫调节剂和第二个抗病毒药物的药物或其组合的步骤。
77.权利要求76的方法，其中所述宿主免疫调节剂选自干扰素- α，聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包 含抗原和辅料的疫苗。
78.权利要求76的方法，其中所述第二个抗病毒药物通过抑制与 病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV的复制。
79.权利要求76的方法，其中所述第二个抗病毒药物通过靶向作 用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制。
80.权利要求75的方法，它还包括联合给予治疗或缓解HCV感 染包括肝硬化和肝炎的症状的药物或药物的组合的步骤。
81.权利要求75的方法，它还包括联合给予一种或多种治疗患有 由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物的步骤。
82.权利要求81的方法，其中所述治疗由乙型肝炎(HBV)感染引 起的疾病的患者的药物选自L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定和 tenfovir或其任何组合。
83.权利要求75的方法，它还包括联合给予一种或多种治疗患有 由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物的步骤。
84.权利要求83的方法，其中所述治疗由人免疫缺陷病毒(HIV) 感染引起的疾病的患者的药物选自利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、 萘非那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、TMC-114、 膦沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、 扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、 L-870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)和T-1249或其任何组合。
85.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异 构体或互变异构体的方法，
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳 基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷 基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、 -C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳 基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝基、 RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、RaRbNC(O)-、 RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤 代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、 -ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、 链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷 基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂 环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、 杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、 芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
该方法包含：
(a)在碱的存在下，使式(26)的化合物
与二硫化碳和甲基化试剂接触，得到式(27)的化合物
和
(b)使式(27)的化合物与式(13)的化合物接触
86.一种制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异 构体或互变异构体的方法，
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳 基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷 基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、 -C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳 基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代烷 基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷基、 环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷基 -、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝基、 RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、RaRbNC(O)-、 RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤 代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、 -ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、 链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷 基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂 环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、 杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、 芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
该方法包含：
(a)在碱的存在下，使式(26)的化合物
与三(甲硫基)甲基硫酸甲酯接触，得到式(27)的化合物
和
(b)使式(27)的化合物与式(13)的化合物接触
87.式(IX)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基 烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环 烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂 环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷 基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-和RkO-， 其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳 基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷 基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、 -C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2和Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳 基和杂环任选由(R6)m取代；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳 基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其中 每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、RcRdNC(O) 烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、RcOC(O)-、RcOC(O) 烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O烷基-、 RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基 烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2RC、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基SO2NRcRd、 -烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷基、 卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc和Rd 独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂 芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、 -(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、 -C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、-N(Re)C(O)ORf、 -N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基N(Re)C(O)ORf、-烷基 N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环的 3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤 代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、 -S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、芳 基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂环烷 基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、- 烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、 -C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯基 和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基的 3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧代、硝 基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂芳基烷基、 -OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、-S(烷基)、 -S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷基N(H)(烷基)、 -烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、-烷基N(烷基)2、 -N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷基、-C(O)NH2、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、 环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基、 杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO烷基-、 RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS烷基-、 Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、RaC(O) 烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷 氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基 烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
R11和R12独立选自烷基、链烯基和炔基。
88.权利要求87的化合物或其药学上可接受的盐形式、立体异构 体或互变异构体，它选自：
1-苄基-3-(二(甲硫基)亚甲基)-1H-喹啉-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-丁基-1，8-二氮杂萘-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)喹 啉-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-[(环丙基甲基)氨基]喹啉-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(3-甲基丁基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-苄基-3-[二(甲硫基)亚甲基]吡啶-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基氨基)喹啉-2，4(1H，3H)-二酮；和
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基甲基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮。
技术领域
本发明提供新的抗感染剂。具体地说，本发明提供抑制HCV聚 合酶的化合物和包含治疗有效量的所述化合物的组合物。本发明也 提供抑制丙型肝炎病毒(HCV)聚合酶的方法、抑制HCV病毒复制的 方法和治疗或预防HCV感染的方法。还提供制备所述化合物的方法 以及在所述方法中使用的合成中间体。
发明背景
丙型肝炎病毒(HCV)感染是全世界人类肝病的主要病因。全部感 染个体中超过85％变成为慢性感染。在美国，慢性HCV感染占全部 肝硬化、晚期肝病以及肝癌的30％。CDC(疾病控制中心)估计，到2010 年因HCV所致的死亡人数将增加到38,000/年。
虽然最初的疗法仅包括干扰素，但干扰素α-2b与利巴韦林联合 用药24或48周是目前批准的治疗慢性HCV感染最有效的疗法。然 而，有许多不利的副作用与该疗法有关(流感样症状、白细胞减少、 血小板减少症和因使用干扰素所致的抑郁，以及因利巴韦林引起的 贫血)。此外，这种疗法对HCV基因型1型引起的感染疗效甚微，而 这种感染占全部HCV感染的约75％。
基于上述现状，存在一种对鉴定具有抑制HCV能力的化合物的 明显需求。本发明提供新的作为HCV聚合酶抑制剂的抗感染剂。
发明概述
本发明提供一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、 卤代、-N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-； 其中R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
本发明也提供制备本发明化合物的方法和制备用于该方法的中间 体的方法。
本发明还提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的本发明化合 物或本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐形式和药学上可接 受的载体。
本发明也提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，该 方法包括给予需要这种治疗的患者本发明的药用组合物。
本发明甚至还提供抑制含RNA病毒复制的方法，该方法包括使 所述病毒与治疗有效量的本发明化合物或本发明化合物的组合或其 药学上可接受的盐接触。
本发明仍然还提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方 法，该方法包括给予需要这种治疗的患者本发明的药用组合物。
发明详述
下列术语在用于本说明书中时具有指定的意义：
当用于本文时，单数形式″a″、″an″和″the″可以包括涉及的复数， 除非在文中另外清楚地指明。
术语″烷基，″当用于本文时，指由含有1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。烷基的实例包括 丁基、甲基、2-甲基丁基等。
术语″链烯基″，当用于本文时，指含有至少一个碳-碳双键的2、 3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链基团。链烯基的 实例包括烯丙基、丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
术语″炔基″，当用于本文时，指含有至少一个碳-碳三键的2、3、 4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烃基。炔基的实例包 括乙炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-戊炔基等。
术语″烷氧基″，当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分子部 分的烷基。烷氧基的实例包括叔丁氧基、甲氧基、异丙氧基等。
本文所用的术语″烷氧基烷氧基″意指通过另一个如在此定义的烷 氧基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的 代表性实例包括(但不限于)叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲 氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用的术语″烷氧基烷氧基烷基″意指通过如在此定义的烷基 连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基 烷基的代表性实例包括(但不限于)叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧 基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
术语″烷氧基烷基″，当用于本文时，指由至少一个烷氧基取代的 烷基。
术语″烷氧基羰基″，当用于本文时，指通过羰基连接于母体分子 部分的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、 甲氧基羰基等。
术语″烷氧基羰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的烷氧基羰基。
术语″烷基羰基″，当用于本文时，指通过羰基连接于母体分子部 分的烷基。烷基羰基的实例包括酰基、丁酰基、2，2-二甲基丙酰基等。
本文所用的术语″烷基羰基烷基″意指通过如在此定义的烷基连接 于母体分子部分的如在此定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性 实例包括(但不限于)2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁 基和3-氧代戊基。
术语″烷硫基″，当用于本文时，指通过硫原子连接于母体分子部 分的烷基。烷硫基的实例包括甲硫基、(1-甲基乙基)硫烷基、(2-甲基 丙基)硫烷基等。
术语″烷硫基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的烷硫基。
术语″烷基亚磺酰基″，当用于本文时，指通过-S(O)-基团连接于 母体分子部分的烷基。
术语″烷基亚磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母 体分子部分的烷基亚磺酰基。
术语″烷基磺酰基″，当用于本文时，指通过-S(O)2-基团连接于母 体分子部分的烷基。
术语″烷基磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的烷基磺酰基。
本文所用的术语″芳基″指苯基或二环或三环烃稠合的环系统，其 中一个或多个环为苯基。二环稠合的环系统具有稠合于如在此定义 的单环环烯基、如在此定义的单环环烷基或另一个苯基的苯基。三 环稠合的环系统的示例为稠合于如在此定义的单环环烯基、如在此 定义的单环环烷基或另一个苯基的二环稠合的环系统。芳基的实例 包括蒽基、甘菊环基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘 基等。本发明的芳基可通过所述基团的任何可取代的碳原子连接于 母体分子部分。本发明的芳基可以被0、1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、 硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、杂环、第二个芳基和杂芳基；其中烷 基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、2或3个独立选自以下的 取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、 -OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、 -SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、 -N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、 -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、 环烯基、杂环、第二个芳基和杂芳基；其中Ra、Rb和Re如在此所定 义，而其中所述第二个芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环可以 由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-OH、-O(烷基)、烷 基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、 硝基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2和氧代。
术语″芳基链烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体分 子部分的芳基。
术语″芳基烷氧基、″当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分 子部分的芳基烷基。
术语″芳基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的芳基。
术语″芳基羰基″，当用于本文时，指通过羰基基团连接于母体分 子部分的芳基。
本文所用的术语″芳基羰基烷基″意指通过如在此定义的烷基连接 于母体分子部分的如在此定义的芳基羰基。
术语″芳氧基″，当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分子部 分的芳基。
术语″芳基氧基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分 子部分的芳基氧基。
术语″芳硫基″，当用于本文时，指通过硫原子连接于母体分子部 分的芳基。
术语″芳硫基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的芳硫基。
术语″芳基磺酰基″，当用于本文时，指通过磺酰基连接于母体分 子部分的芳基。
术语″芳基磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的芳基磺酰基。
术语″羧基″，当用于本文时，指-CO2H。
术语″羧基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的羧基。
术语″氰基″，当用于本文时，指-CN。
术语″氰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的氰基。
本文所用的术语″环烯基″指具有3-14个碳原子和0个杂原子的 非芳族的、部分不饱和的单环、二环或三环环系统。环烯基的实例 包括环己烯基、八氢萘基、降冰片烯基等。本发明的环烯基可以被0、 1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔 基、氰基、甲酰基，卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、 -OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、 -SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、第二个环烯基、杂环、芳基、杂 芳基和亚乙二氧基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、 氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、环烷基、第二个环烯基、杂环、芳基和杂芳基；其中Ra、 Rb和Re如在此所定义，而其中所述环烷基、第二个环烯基、杂环、 芳基和杂芳基可以由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： -OH、-O(烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、氧代、 卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、氧代、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷 基)2。
术语″环烯基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的环烯基。
术语″环烷基″，当用于本文时，指具有3-14个碳原子和0个杂 原子的饱和的单环、二环或三环烃环系统。环烷基的实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[3.1.1]庚基、6，6-二甲 基二环[3.1.1]庚基、金刚烷基等。本发明的环烷基可以被0、1、2、3、 4或5个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 甲酰基、卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、 -OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、 -SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、第二个环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂 芳基和亚乙二氧基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、 氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、第二个环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基；其中Ra Rb和Re如在此所定义，其中所述第二个环烷基、环烯基、杂环、芳 基和杂芳基可以由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-OH、 -O(烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、卤代烷氧基、 卤代烷基、硝基、氧代、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、 -C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2。
术语″环烷基链烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体 分子部分的环烷基。
术语″环烷基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的环烷基。
术语″甲酰基″，当用于本文时，指-CHO。
术语″甲酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的甲酰基。
术语″卤代″和″卤素″，当用于本文时，指F、Cl、Br和I。
术语″卤代烷氧基″，当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分 子部分的卤代烷基。
术语″卤代烷氧基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的卤代烷氧基。
术语″卤代烷基″，当用于本文时，指由一个、两个、三个或四个 卤原子取代的烷基。
术语″杂芳基″，当用于本文时，指芳族5-或6-元环，其中至少一 个原子选自N、O和S，而其余的原子为碳。术语″杂芳基″也包括二 环系统，其中杂芳基环稠合于苯基、如在此定义的单环环烷基、如 在此定义的杂环基团或另外的杂芳基。术语″杂芳基″也包括三环系 统，其中二环系统稠合于苯基、如在此定义的单环环烷基、如在此 定义的杂环基团或另外的杂芳基。杂芳基通过基团中任何可取代的 碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂芳基的实例包括苯并噻吩 基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、二苯并呋喃基、二 氢苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异 噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩 并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡 喃基、三嗪基等。本发明的杂芳基可以被0、1、2、3、4或5个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、 卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、 -OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、 -NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、杂环、芳基和第二个杂芳 基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、2或3个独立 选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、氧代、-ORa、 -OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、 -SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、 -N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、 -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、 环烯基、杂环、芳基和第二个杂芳基；其中Ra、Rb和Re如在此所定 义，而其中所述第二个杂芳基、芳基、环烷基、环烯基和杂环可以 独立被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-OH、-O(烷基)、 烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷 基、硝基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2和氧代。此外，所述氮 杂原子可任选被季铵化或被氧化为N-氧化物。含氮环也可任选被N- 保护。
术语″杂芳基链烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体 分子部分的杂芳基。
术语″杂芳基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的杂芳基。
术语″杂芳基磺酰基，″当用于本文时，指通过磺酰基连接于母体 分子部分的杂芳基。
术语″杂芳基磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母 体分子部分的杂芳基磺酰基。
术语″杂环″，当用于本文时，指含有至少一个选自氧、氮和硫的 原子的环状的、非芳族的、饱和或部分不饱和的3、4、5、6或7-元 环。术语″杂环″也包括二环系统，其中杂环环稠合于苯基、如在此 定义的单环环烯基、如在此定义的单环环烷基或另外的单环杂环基 团。术语″杂环″也包括三环系统，其中二环系统稠合于苯基、如在此 定义的单环环烯基、如在此定义的单环环烷基或另外的单环杂环基 团。本发明的杂环基团通过基团中任何可取代的碳原子或氮原子连 接于母体分子部分。杂环基团的实例包括苯并噁嗪基、二氢吲哚基、 二氢吡啶基、1，3-二氧六环基、1，4-二氧六环基、1，3-二氧戊环基、异 二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、 硫代吗啉基、四氢吡喃基等。本发明的杂环基团可以被0、1、2、3、 4或5个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 甲酰基，卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、 -OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、 -SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、第二个杂环、芳基、杂 芳基和亚乙二氧基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、 氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、第二个杂环、芳基和杂芳基；其中Ra、 Rb和Re如在此所定义，而其中所述环烷基、环烯基、第二个杂环、 芳基和杂芳基可以独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取 代：-OH、-O(烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、 卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、氧代、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷 基)2。此外，所述氮杂原子可任选被季铵化或被氧化为N-氧化物。同 样地，含氮杂环可被任选N-保护。
术语″杂环烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体分子 部分的杂环基团。
术语″杂环烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的杂环基团。
本文所用的术语″杂环羰基″意指通过如在此定义的羰基基团连接 于母体分子部分的如在此定义的杂环。杂环羰基的代表性实例包括(但 不限于)吡咯烷基羰基和哌嗪-1-基羰基。
术语″羟基″，当用于本文时，指-OH。
术语″羟基烷基″，当用于本文时，指被至少一个羟基取代的烷基。
术语″硝基″，当用于本文时，指-NO2。
术语″硝基烷基″，当用于本文时，指被至少一个硝基取代的烷基。
术语″氧代″，当用于本文时，指＝O。
术语″硫烷基″，当用于本文时，指-S-。
术语″亚磺酰基″，当用于本文时，指-SO-。
术语″磺酰基″，当用于本文时，指-SO2-。
应该理解，链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷 基羰基烷基、炔基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚 磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基链烯基、芳基烷 氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、 羧基烷基、氰基烷基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、 甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂磺酰基烷基、杂环链烯基、杂环烷基、羟基 烷基和硝基烷基可以任选被取代。
在第一个实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为选自芳基和杂 芳基的单环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为选自杂环和杂 芳基的二环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A选自萘基、中氮 茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑 基、苯并噁嗪基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、 喹喔啉基和二氮杂萘基、噌啉基和蝶啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：噻吩基、呋喃基、吡咯 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁 二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基和嘧 啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成环烷基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3独立选自氢、 链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、-N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、 -SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中R2和R3独立由0、1、2 或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和 -C(O)NRaRb。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R4为羟基、卤代、 -NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)NH2、-N3、-N(H)(羟基烷基)或RcS-。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为芳基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、环戊 基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、环戊 基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起为吡啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起为噻吩基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为杂芳基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 四唑基、环戊基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为噻吩基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 四唑基、环戊基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为噻吩基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成苯基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为噻吩基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起为吡啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 四唑基、环戊基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成吡啶基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基、噻吩基、 吡啶基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基或苯并咪唑基，R2和R3 独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、-N(Ra)(Rb)、 RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中R2和R3独 立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷 基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：噻吩基、呋喃基、吡咯 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁 二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基和嘧 啶基，R4为羟基。在一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供一 种式(I)的化合物，其中A为吡啶基、苯基、噻吩基、咪唑基、苯并 噁唑基、苯并咪唑基或苯并噁嗪基，R2和R3与它们连接的碳原子一 起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基或哒嗪基，R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基；R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成吡啶基环；R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基、苯基、 噻吩基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噁嗪基，R2和R3 独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、-N(Ra)(Rb)、 RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中R2和R3独 立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷 基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基、苯基、 噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噁嗪基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、 噻吩基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、环己基或环戊基，R4为羟基，R1 选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳 基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
本发明的第一个实施方案的式(I)的示例性化合物包括(但不限于) 以下化合物：
1.1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-3-(1，1-二氧代(dioxido)-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
2.[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二氮 杂萘-1(2H)-基]乙酸乙酯；
3.1-(3-苯氨基丙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
4.3-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]丙醛；
5.1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
6.1-(3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
7.1-(2-氨基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
8.1-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
9.1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
10.1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
11.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁氧基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮；
12.1-苄基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
13.1-丁基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
14.4-氨基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
15.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(甲基氨基)-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮；
16.1-丁基-4-(二甲基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
17.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-肼基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
18.4-叠氮基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
19.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-羟基乙基) 氨基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
20.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(2-苯基乙基)磺酰胺；
21.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化 物；
22.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
23.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-丙基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物；
24.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-丙基磺酰胺；
25.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲酯2，2-二氧化 物；
26.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸烯丙基酯2，2-二氧 化物；
27.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-丙炔基酯2，2-二 氧化物；
28.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氰基乙基酯2，2- 二氧化物；
29.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基) 乙基酯2，2-二氧化物；
30.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化 物；
31.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲酯2，2-二氧化 物；
32.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-甲基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物；
33.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-甲基磺酰胺；
34.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氨基乙基酯2，2- 二氧化物；
35.N-环戊基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
36.N-环丁基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
37.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(4-哌啶基)磺酰胺；
38.N-(2-羟基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
39.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]丙酰胺；
40.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺；
41.3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺；
42.3-氨基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺；
43.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺；
44.N-苄基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
45.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯；
46.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸；
47.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
48.N-(2-氨基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
49.1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-3-哌啶甲酸乙酯；
50.(2S)-1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲 酯；
51.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺；
52.3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺；
53.N-(2-呋喃基甲基)-3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酰胺 2，2-二氧化物；
54.4-氨基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
55.4-氨基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(异丁基 氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
56.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3S)-3-甲基 环戊基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
57.4-{[1-环丙基乙基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
58.4-(丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
59.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-乙基丁基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
60.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(戊基氨基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
61.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
62.4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
63.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
64.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
65.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(4-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
66.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁-2-烯 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
67.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(丙基氨基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
68.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-4-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
69.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
70.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-2-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
71.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲氧基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
72.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(3-呋喃基甲基)氨基]- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
73.3-({[6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-5-氧代噻吩 并[3，2-b]吡啶-4(5H)-基]氨基}甲基)苄腈；
74.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(噻吩-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
75.4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
76.4-(苄基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
77.4-[(环己基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
78.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(1，3-噻唑-5-基 甲基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
79.4-[(3-溴代苄基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
80.4-(环己基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
81.4-(环戊基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
82.4-(环庚基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
83.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R，3S)-3-甲 基环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
84.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R，3R)-3-甲 基环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
85.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(1-乙基丙基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
86.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4{[1-苯基乙基]氨 基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
87.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R)-1-甲基 丁基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
88.4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
89.4-[(环丙基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
90.2-({3-[4-(环己基氨基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
91.N-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基}甲基)脲；
92.1-苄基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
93.1-苄基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
94.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸1，1-二氧化物；
95.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
96.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
97.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(氨 基羰基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
98.N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
99.3-(I-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基 乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
100.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二(2-羟基乙基)- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
101.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲 基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
102.1-苄基-4-羟基-3-(7-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1，1-二氧代- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
103.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
104.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(2S)-2，3-二羟基 丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
105.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基) 丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
106.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲 基)-2-甲基丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化 物；
107.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基丁基]-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
108.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-2-(4-羟基 苯基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
109.1-苄基-3-[1，1-二氧代-7-(哌嗪-1-基羰基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
110.N-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
111.氨基甲酸[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧 代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基酯；
112.氨基羰基氨基甲酸[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基酯；
113.3-[7-(叠氮基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基]-1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
114.3-[7-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]- 1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
115.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}甲磺酰胺；
116.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}烟酰胺；
117.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}吗啉-4-甲酰胺；
118.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}-2-羟基乙酰胺；
119.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二 氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
120.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
121.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]甲磺酰胺；
122.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]乙磺酰胺；
123.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-1-磺酰胺；
124.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-2-磺酰胺；
125.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]苯磺酰胺；
126.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]-1-苯基甲磺酰 胺；
127.1-丁基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
128.1-丁基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
129.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸甲基酯1，1-二氧化物；
130.4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
131.4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
132.1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-吡 啶酮；
133.苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲 基-2(1H)-吡啶酮；
134.苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-5- 苯基-2(1H)-吡啶酮；
135.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基-1-(3- 甲基丁基)-2(1H)-吡啶酮；
136.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 5，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮；
137.苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 2(1H)-吡啶酮；
138.1，5-二苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲 基-2(1H)-吡啶酮；
139.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 6-甲基-5-苯基-2(1H)-吡啶酮；
140.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2(1H)-吡啶酮；
141.N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
142.N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
143.N-[3-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯 并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
144.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
145.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物；
146.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
147.N-{3-[1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
148.N-{3-[5-溴代-1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
149.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；和
150.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮；
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体。
在第二个实施方案中，本发明提供一种式(II)化合物或其药学上 可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Re和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基，R1选自氢、 链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、 芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、 环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯 基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、 RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基，R1选自C3 烷基、C4烷基、C5烷基、C3链烯基、C4链烯基、C5链烯基、C3 炔基、C4炔基、C5炔基、呋喃基(C1-C2烷基)-、噻吩基(C1-C2烷 基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡啶基(C1-C2烷基)-、噻唑基(C1-C2烷基)-、 异噁唑基(C1-C2烷基)-、萘基(C1-C2烷基)，苯并噻吩基(C1-C2烷 基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、(C5-C6 环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、(苯基烷基)O-、(C1-C6烷基)O-、 ((C3-C6环烷基)烷基)O-、苯基CH＝N-、NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7 链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、((C3-C7环烷基)烷基)N(H)-、(苯 基烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲基)N(H)-、(呋喃基甲 基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡喃)N(H)-、(苄基)N(H)-、(四 氢萘基)N(H)-，其中每个R1被0、1、2或3个选自以下的取代基取 代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧 基、苯基、哌嗪基、吗啉基、羧基、-C(O)O(烷基)、-NH2、-NH(烷基)、 -N(烷基)2、-O烷基、-O-苯基。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基，R1选自((1- 异丙基)丁基)N(H)-、((2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基)N(H)-、((2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基)N(H)-、((3-甲基噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((3-三氟甲基) 环己基)N(H)-、((5-氯代噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((吡啶-3-基)甲 基)N(H)-、(1，2，3，4-四氢萘-2-基)N(H)-、(1，3-噻唑-2-基甲基)N(H)-、(1，3- 噻唑-5-基甲基)N(H)-、(1-cyclohezen-1-基)乙基、(1-环丙基乙 基)N(H)-、(1-乙基丁基)N(H)-、(1-乙基丙基)N(H)-、(1-甲基丁基)N(H)-、 (1-苯基乙基)N(H)-、(1-丙基丁基)N(H)-、(1-噻吩-3-基乙基)N(H)-、 (2-(1H-吲哚-3-基)乙基，(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基丙基、(2-溴 代苄基)N(H)-、(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基、(2-氯代-4-吡啶基)甲基、 (2-乙基-3-甲基丁基)N(H)-、(2-乙基丁基)N(H)-、(2-呋喃基甲 基)N(H)-、(2-甲基-1，2-噻唑-4-基)甲基、(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基、 (2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基、((2-甲基苯基)甲基)N(H)-、(3，3-二甲基 丁基)N(H)-、(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基、(3，5-二甲基环己基)N(H)-、 (3-溴代苄基)N(H)-、(3-氰基苄基)N(H)-、(3-乙基环戊基)N(H)-、(3- 呋喃基甲基)N(H)-、((3-甲氧基苯基)甲基)N(H)-、(3-甲基苄基)N(H)-、 (3-甲基丁-2-烯基)N(H)-、(3-甲基丁基)N(H)-、(3-甲基环己基)N(H)-、 (3-甲基环戊基)N(H)-、(3-三氟甲基)苄基、((4-溴代苯基)甲基)N(H)-、 (4-异丙基环己基)N(H)-、((4-甲氧基苯基)甲基)N(H)-、((4-甲基苯基) 甲基)N(H)-、(5-溴代-2-噻吩基)甲基、(5-溴代-3-吡啶基)甲基、(5-羧 基-2-呋喃基)甲基、(5-氯代-2-噻吩基)甲基、(5-乙氧基羰基-2-呋喃基) 甲基、(5-甲基-2-噻吩基)甲基、(5-甲基-3-异噁唑基)甲基、(5-甲基-3- 吡啶基)甲基、(5-硝基-2-呋喃基)甲基、(5-苯基-2-噻吩基)甲基、(5-叔 丁基-2-噻吩基)甲基、(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)甲基、(6-乙氧基 -2-吡啶基)甲基、(6-甲基-2-吡啶基)甲基、(环丙基甲基)N(H)-、(吡啶- 2-基甲基)N(H)-、(吡啶-3-基甲基)N(H)-、(吡啶-4-基甲基)N(H)-、(四 氢-2H-吡喃-4-基)N(H)-、(噻吩-2-基甲基)N(H)-、(噻吩-3-基甲 基)N(H)-、1，1′-联苯-4-基甲基、1，3-噻唑-4-基甲基、1-金刚烷基甲基、 1-苯并噻吩-2-基甲基、1-乙基丙基、1-萘基甲基、1-新戊基、1-苯基 乙基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2，3-二羟基丙 基、2-氨基乙基、2-氰基苄基、2-环己基乙基、(2-甲基苯基)甲基、2- 甲基丁基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-(4- 甲基-1-哌嗪基)丙基、3-(4-吗啉基)丙基、3-(二乙基氨基)丙基、3-(二 甲基氨基)丙基、3-苯氨基丙基、3-溴代苄基、3-丁烯基、3-氯代苄基、 3-氰基苄基、3-乙基丁基、3-氟代苄基、3-羟基丁基、3-羟基丙基、3- 碘代苄基、3-甲氧基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基-2-丁烯基、3- 甲基苄基、3-甲基丁基、3-硝基苄基、3-苯氧基苄基、3-吡啶基甲基、 3-噻吩基甲基、4-溴代苄基、4-氰基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基-3- 戊烯基、4-甲基苄基、4-甲基戊基、4-吡啶基甲基、4-叔丁基苄基、 -NH2、苯基甲基、(苯基甲基)N(H)-、苄氧基、(丁基)N(H)-、(环丁 基)N(H)-、环丁基甲基、环庚基、(环庚基)N(H)-、环己基、(环己 基)N(H)-、环己基甲基、环戊基、(环戊基)N(H)-、环丙基甲基、环丙 基乙基、氢、异丁氧基、(异丁基)N(H)-、(异丙基)N(H)-、正丁基、 戊基、(戊基)N(H)-、(苯基亚甲基)N(H)-、丙-2-烯基、丙-3-醛、丙氧 基和(丙基)N(H)-。
在第三个实施方案中，本发明提供一种式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1或2；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(III)化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(III)化合物，其中R4为羟基，R1选自 氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链 烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、 RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO。
例如，本发明提供式(III)化合物，其中R4为羟基，R1选自((1-异 丙基)丁基)N(H)-、((2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基)N(H)-、((2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基)N(H)-、((3-甲基噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((3-三氟甲基) 环己基)N(H)-、((5-氯代噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((吡啶-3-基)甲 基)N(H)-、(1，2，3，4-四氢萘-2-基)N(H)-、(1，3-噻唑-2-基甲基)N(H)-、(1，3- 噻唑-5-基甲基)N(H)-、(1-cyclohezen-1-基)乙基、(1-环丙基乙基)N(H)-、 (1-乙基丁基)N(H)-、(1-乙基丙基)N(H)-、(1-甲基丁基)N(H)-、(1-苯基 乙基)N(H)-、(1-丙基丁基)N(H)-、(1-噻吩-3-基乙基)N(H)-、(2-(1H-吲 哚-3-基)乙基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基丙基、((2-溴代苯基) 甲基)N(H)-、(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基、(2-氯代-4-吡啶基)甲基、(2- 乙基-3-甲基丁基)N(H)-、(2-乙基丁基)N(H)-、(2-呋喃基甲基)N(H)-、 (2-甲基-1，2-噻唑-4-基)甲基、(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基、(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基、(2-甲基苄基)N(H)-、(3，3-二甲基丁基)N(H)-、(3，5- 二甲基-4-异噁唑基)甲基、(3，5-二甲基环己基)N(H)-、(3-溴代苄 基)N(H)-、(3-氰基苄基)N(H)-、(3-乙基环戊基)N(H)-、(3-呋喃基甲 基)N(H)-、(3-甲氧基苄基)N(H)-、(3-甲基苄基)N(H)-、(3-甲基丁-2- 烯基)N(H)-、(3-甲基丁基)N(H)-、(3-甲基环己基)N(H)-、(3-甲基环戊 基)N(H)-、(3-三氟甲基)苄基、((4-溴代苯基)甲基)N(H)-、(4-异丙基 环己基)N(H)-、((4-甲氧基苯基)甲基)N(H)-、((4-甲基苯基)甲 基)N(H)-、(5-溴代-2-噻吩基)甲基、(5-溴代-3-吡啶基)甲基、(5-羧基- 2-呋喃基)甲基、(5-氯代-2-噻吩基)甲基、(5-乙氧基羰基-2-呋喃基)甲 基、(5-甲基-2-噻吩基)甲基、(5-甲基-3-异噁唑基)甲基、(5-甲基-3-吡 啶基)甲基、(5-硝基-2-呋喃基)甲基、(5-苯基-2-噻吩基)甲基、(5-叔丁 基-2-噻吩基)甲基、(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)甲基、(6-乙氧基-2- 吡啶基)甲基、(6-甲基-2-吡啶基)甲基、(环丙基甲基)N(H)-、(吡啶-2- 基甲基)N(H)-、(吡啶-3-基甲基)N(H)-、(吡啶-4-基甲基)N(H)-、(四氢 -2H-吡喃-4-基)N(H)-、(噻吩-2-基甲基)N(H)-、(噻吩-3-基甲基)N(H)-、 1，1′-联苯-4-基甲基、1，3-噻唑-4-基甲基、1-金刚烷基甲基、1-苯并噻 吩-2-基甲基、1-乙基丙基、1-萘基甲基、1-新戊基、1-苯基乙基、2-(1，3- 二氧戊环-2-基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2，3-二羟基丙基、2-氨基乙 基、(2-氰基苯基)甲基、2-环己基乙基、(2-甲基苯基)甲基、2-甲基丁 基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-(4-甲 基-1-哌嗪基)丙基、3-(4-吗啉基)丙基、3-(二乙基氨基)丙基、3-(二甲 基氨基)丙基、3-苯氨基丙基、(3-溴代苯基)甲基、3-丁烯基、(3-氯代 苯基)甲基、(3-氰基苯基)甲基、3-乙基丁基、(3-氟代苯基)甲基、3- 羟基丁基、3-羟基丙基、(3-碘代苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(3- 甲氧基羰基苯基)甲基、3-甲基-2-丁烯基、(3-甲基苯基)甲基、3-甲基 丁基、(3-硝基苯基)甲基、3-苯氧基苄基、3-吡啶基甲基、3-噻吩基 甲基、(4-溴代苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、 4-甲基-3-戊烯基、(4-甲基苯基)甲基、4-甲基戊基、4-吡啶基甲基、(4- 叔丁基苯基)甲基、-NH2、苯基甲基、(苯基甲基)N(H)-、(苯基乙 基)N(H)-、苄氧基、(丁基)N(H)-、(环丁基)N(H)-、环丁基甲基、环 庚基、(环庚基)N(H)-、环己基、(环己基)N(H)-、环己基甲基、环戊 基、(环戊基)N(H)-、环丙基乙基、环丙基甲基、异丁氧基、(异丁 基)N(H)-、(异丙基)N(H)-、正丁基、戊基、(戊基)N(H)-、(苯基亚甲 基)N(H)-、丙-2-烯基、丙-3-醛、丙氧基和(丙基)N(H)-。
在第四个实施方案中，本发明提供一种式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中所述杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、 杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷 基)、-S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、 -烷基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、 -烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自RaRbN-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自烷基O-、(环烷基)O-、(芳基烷基)O-、芳基CH＝N-、-NH2、烷基 N(H)-、链烯基N(H)-、环烷基N(H)-、(环烷基烷基)N(H)-、(杂芳基 烷基)N(H)-、(芳基烷基)N(H)-和(杂环)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自(C3-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、(苯基烷基)O-、苯基CH＝N-、 (C3-C7烷基)N(H)-、(C3-C7链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢化萘 基)(tetranaphthaleneyl)N(H)-、(四氢吡喃基)N(H)-和(苯基烷基)N(H)-， 其中(苯基烷基)O-、苯基CH＝N-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-和(苯基烷基)N(H)- 中的所述苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基和吡啶基各自独立由0、1 或2个选自以下的取代基取代：硝基、氰基、羟基、烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基)2、烷基、卤代、卤代烷基、羧基、乙酰基和 烷氧基羰基。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自(苯基甲基)N(H)-、(1-苯基乙基)N(H)-、(环丙基甲基)N(H)-、(环己 基甲基)N(H)-、(1-环丙基乙基)N(H)-、苯基CH＝N-、丙基O-、(1-丙 基丁基)N(H)-、(异丁基)N(H)-、(异丙基)N(H)-、(1-乙基丙基)N(H)-、 (1-乙基丁基)N(H)-、(2-乙基丁基)N(H)-、(1-异丙基丁基)N(H)-、(1- 甲基丁基)N(H)-、(3-甲基丁基)N(H)-、(3，3-二甲基丁基)N(H)-、(丙 基)N(H)-、(丁基)N(H)-、(戊基)N(H)-、(2-乙基-3-甲基丁基)N(H)-、(3- 甲基丁-2-烯基)N(H)-、(环丁基)N(H)-、(环戊基)N(H)-、(环己基)N(H)-、 (环庚基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢萘基)N(H)-和(四氢吡喃 基)N(H)-，其中(苯基甲基)O-、苯基CH＝N-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻 唑基甲基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(苯基甲 基)N(H)-和(1-苯基乙基)N(H)-中的所述苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃 基和吡啶基各自独立由0、1或2个选自以下的取代基取代：硝基、 氰基、羟基、甲氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、甲基、卤代、 卤代甲基、羧基、乙酰基和烷氧基羰基。
本发明第四个实施方案的式(IV)的示例性化合物包括(但不限于) 以下化合物：
1.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(1E)-苯基亚 甲基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；
2.1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-喹 啉酮；
3.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮；
4.1-(苄基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
5.1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉- 2(1H)-酮；
6.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1-丙基丁基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
7.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基) 喹啉-2(1H)-酮；
8.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(1-乙基丙基)氨基]-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
9.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(戊基氨基)喹 啉-2(1H)-酮；
10.1-(环己基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
11.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
12.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丙基氨基) 喹啉-2(1H)-酮；
13.1-(环丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
14.1-(环戊基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
15.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基环戊基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
16.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃- 4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
17.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[1-乙基丁基]氨基}-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
18.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3R)-3-甲基 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
19.1-(环庚基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
20.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-乙基环戊基]氨基}- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
21.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-异丙基丁基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
22.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-苯基乙基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
23.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-噻吩-3-基 乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
24.1-{[3，5-二甲基环己基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
25.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-异丙基环己 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
26.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[1，2，3，4-四氢萘 -2-基氨基]喹啉-2(1H)-酮；
27.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-(三氟甲基) 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
28.1-(丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
29.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基丁基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
30.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(3-呋喃基甲基)氨基]- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
31.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(2-呋喃基甲基)氨基]- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
32.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(噻吩-2-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
33.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1，3-噻唑-2-基 甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
34.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[(2R)-2-乙基-3-甲基 丁基]氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
35.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
36.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
37.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
38.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1{[(3-甲基噻吩- 2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
39.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲氧基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
40.1-{[(5-氯代噻吩-2-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
41.1-{[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
42.1-[(3-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
43.1-[(4-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
44.1-[(2-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
45.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
46.3-({[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代喹啉- 1(2H)-基]氨基}甲基)苄腈；
47.2-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
48.2-({3-[1-(环戊基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
49.2-({3-[1-(环己基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
50.2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
51.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2-苯并噻嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
52.2-({3-[1-(丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
53.2-[(3-{4-羟基-1-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
54.3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1- (异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
55.2-({8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
56.2-({3-[4-羟基-2-氧代-1-(丙基氨基)-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
57.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丙酰胺；
58.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丁酰胺；
59.8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基甲磺酸酯；
60.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-(7-羟基-8-硝基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
61.3-(7-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氧基}-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)- 酮；
62.2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-乙基乙酰胺；
63.[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酸；
64.3-{7-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4- 苯并噻二嗪-3-基}-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
65.3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙 基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
66.2-[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
67.[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈；
68.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(2-羟基乙氧基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
69.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
70.1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[1，1-二氧代-7-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
71.1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[7-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
72.2-{[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲 腈；
73.3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[(环 丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
74.N-{2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺；
75.3-{7-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
76.4-羟基-1-(异丁基氨基)-3-{7-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
77.3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基氨基甲酸叔丁基酯；
78.3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基) 氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
79.2-氯代-6-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)异烟酸甲基酯；
80.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
81.N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺；
82.N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺；
83.2-{[3-(1-氨基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氧基}乙酰胺；
84.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺；
85.3-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化 物；
86.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-N′-甲基磺酰胺；和
87.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}磺酰胺；
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体。
在第五个实施方案中，本发明提供一种式(Va)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、 芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷 基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基 烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自C1-C7烷基、苯基-C1-C2烷基-、杂芳基-C1-C2烷基-、((C3- C6环烷基)C1-C2烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C7环烷基)O-、苯基- C1-C2烷基-O-、-NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(杂环)N(H)-、(杂芳基烷基)N(H)-、 (芳基烷基)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自异丙基、3-甲基丁基、丁基、异丁基、苯基甲基、噻吩基甲基、 环丁基甲基、环丙基乙基、-NH2、(异丙基)N(H)-、(异丁基)N(H)-、(3- 甲基丁基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲基)N(H)-；其中所述苯 基甲基和噻吩基甲基独立为未取代的或由1、2或3个选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代、氰基、硝基、 -NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2，、羟基和烷氧基。
在第六个实施方案中，本发明提供一种式(Vb)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 -RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为羟基或ReS-，R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk 和R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物其中R4为羟基，R1选自 氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链 烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、 RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自C1-C7烷基、苯基-C1-C2烷基-、杂芳基-C1-C2烷基-、((C3- C6环烷基)C1-C2烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C7环烷基)O-、苯基- C1-C2烷基-O-、-NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(杂环)N(H)-、(杂芳基烷基)N(H)-、 (芳基烷基)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自异丙基、3-甲基丁基、丁基、异丁基、苯基甲基、噻吩基甲基、 环丁基甲基、环丙基乙基、-NH2、(异丙基)N(H)-、(异丁基)N(H)-、(3- 甲基丁基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲基)N(H)-；其中所述苯 基甲基和噻吩基甲基独立为未取代的或由1、2或3个选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代、氰基、硝基、 -NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在第七个实施方案中，本发明提供一种式(VIa)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是，R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，R5为氢、链烯基、 烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、 氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk和R6为氢、烷基、链烯 基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、 杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(VIa)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供式(VIa)的化合物，其中R4为羟基，R1选自氢、 链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、 芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、 环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯 基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、 RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(VIa)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自氢、C1-C7烷基、C1-C6链烯基、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、 (C5-C6环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、苯基-C1-C2烷基-、 呋喃基(C1-C2烷基)-、噻吩基(C1-C2烷基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡 啶基(C1-C2烷基)-、噻唑基(C1-C2烷基)-、异噁唑基(C1-C2烷基)-、 萘基(C1-C2烷基)、苯并噻吩基(C1-C2烷基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、 苯基N(H)(C1-C6烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、((苯 基)C1-C2烷基)O-、苯基CH＝N-、NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7 链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、((C3-C7环烷基)C1-C2烷 基)N(H)-、((苯基)C1-C2烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基 甲基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡 喃)N(H)-、(苄基)N(H)-、(四氢萘基)N(H)-，其中每个R1由0、1、2 或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰 基、硝基、卤代烷基、羟基，烷氧基、卤代烷氧基、苯基、哌嗪基、 吗啉基、羧基、-C(O)O(烷基)、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-烷基、 -O-苯基。
例如，本发明提供一种式(VIa)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自苯基甲基、苯基乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、环丙基甲基、 环丙基乙基、环丁基甲基、(5-氯代-噻吩-2-基)甲基-(C3烷基)N(H)-、 (C4烷基)N(H)-、(C5烷基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲 基)N(H)-。
在第八个实施方案中，本发明提供一种式(VIb)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为羟基或ReS-，R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk和R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(VIb)的化合物其中R4为羟基，R1选自 氢、C1-C7烷基、C1-C6链烯基、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、(C5-C6 环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、苯基-C1-C2烷基-、呋喃基(C1-C2 烷基)-、噻吩基(C1-C2烷基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡啶基(C1-C2烷 基)-、噻唑基(C1-C2烷基)-、异噁唑基(C1-C2烷基)-、萘基(C1-C2烷 基)，苯并噻吩基(C1-C2烷基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、苯基N(H)(C1-C6 烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、((苯基)C1-C2烷基)O-、 苯基CH＝N-、NH2，(C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7链烯基)N(H)-、(C3-C7 环烷基)N(H)-、((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、((苯基)C1-C2烷 基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲基)N(H)-、(呋喃基甲 基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡喃)N(H)-、(苄基)N(H)-、(四 氢萘基)N(H)-，其中每个R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代 基取代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、羟基， 烷氧基、卤代烷氧基、苯基、哌嗪基、吗啉基、羧基、-C(O)O(烷基)、 -NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-烷基、-O-苯基。
例如，本发明提供一种式(VIb)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自苯基甲基、苯基乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、环丙基甲基、 环丙基乙基、环丁基甲基、(5-氯代-噻吩-2-基)甲基-(C3烷基)N(H)-、 (C4烷基)N(H)-、(C5烷基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲 基)N(H)-。
在第九个实施方案中，本发明提供一种式(VII)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基 链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自氢、C1-C7烷基、C1-C6链烯基、呋喃基(C1-C2烷基)-、噻吩基(C1-C2 烷基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡啶基(C1-C2烷基)-、噻唑基(C1-C2烷 基)-、异噁唑基(C1-C2烷基)-、萘基(C1-C2烷基)，苯并噻吩基(C1-C2 烷基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、(C5-C6 环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、苯基N(H)(C1-C6烷基)-、(苯 基烷基)O-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、苯基CH＝N-、NH2， (C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡喃)N(H)-、 (苯基烷基)N(H)-、(四氢萘基)N(H)-，其中每个R1由0、1、2或3个 独立选自以下的取代基取代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、哌嗪基、吗啉基、羧基、-C(O)O(烷 基)、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-O烷基、-O-苯基。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自C3烷基、C4烷基、C5烷基、苯基甲基、(5-氯代-噻吩-2-基)甲基-、 -NH2、(C3烷基)N(H)-、(C4烷基)N(H)-、(C5烷基)N(H)-、(环丁基)N(H)- 和(环丙基甲基)N(H)-。
在第十个实施方案中，本发明提供一种式(VIII)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
X为NH、N(烷基)、O或S；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
R7在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R7独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-(O)NRcR；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1或2。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：芳基、环烷基、杂 芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环任选被(R6)m取 代。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基，R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基，R4为羟基和R1 选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳 基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基、R4为羟基，R1 选自C1-C7烷基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基)-、苯基-C1-C2烷基-、 杂芳基-C1-C2烷基-、((苯基)C1-C2烷基)O-、(C3-C7烷基)O-、(C3- C6环烷基)O-、((苯基)C1-C2烷基)N(H)-、(C3-C6环烷基)N(H)-、 ((C3-C6环烷基)C1-C2烷基)N(H)-和(C1-C7烷基)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基、R4为羟基，R1 选自C3烷基、C4烷基、C5烷基、苯基甲基、苯基乙基、(5-氯代- 噻吩-2-基)甲基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丙基乙基、(环丙基甲 基)N(H)-、(环丁基)N(H)-、(环戊基)N(H)-、(环己基)N(H)-、(苯基甲 基)N(H)-、(C3烷基)N(H)-、(C4烷基)N(H)-和(C5烷基)N(H)-。
本发明的第十个实施方案的式(VIII)的示例性化合物包括(但不限 于)以下化合物：
1.3-(1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
2.3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
3.3-{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1- 二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}丙酸；
4.3-(8-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并 [5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉- 2(1H)-酮；
5.{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二 氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲基 酯；
6.4-羟基-3-(8-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-1，I-二氧代-4H- [1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1-(异丁基氨基)喹 啉-2(1H)-酮；
7.3-[1，1-二氧代-8-(吡啶鎓-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-4-醇化物(dihydroquinolin-4-olate)；
8.3-[1，1-二氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)- 酮；
9.3-[8-(3-氨基苯基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
10.3-[8-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
11.4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
12.3-{8-[(丁基氨基)甲基]-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4] 苯并噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
13.3-[9-(丁基氨基)-1，1-二氧代-4H，8H-[1，4]噁嗪并[2，3-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
14.4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并 [5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
15.3-[1，1-二氧代-8-(三氟甲基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
16.4-羟基-3-(8-羟基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
17.4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并 [4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
18.3-[1，1-二氧代-8-(五氟乙基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
19.3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
20.{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基} 乙腈；
21.{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基} 乙酸甲基酯；
22.3-(9，9-二氧代-6H-[1，2，5]噻二唑并[3，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-7- 基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
23.3-(8-氨基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪 -3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；和
24.4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4，9-二氢咪唑并[4，5- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘- 2(1H)-酮；
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体。
在第十一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式 和药学上可接受的载体。
在第十二个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 及一种或多种宿主免疫调节剂，以及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的 组合，或其药学上可接受的盐形式，及一种或多种选自干扰素-α、聚 乙二醇化(pegylated)-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫 苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，及药学上可接受的 载体。
在第十三个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 及一种或多种第二种抗病毒剂，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，及一种或多种第二种 抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，及一种或多种第二种 抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，及 药学上可接受的载体。
在第十四个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，及药学 上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)， 及药学上可接受的载体。
在第十五个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗 或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接 受的载体。
在第十六个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV 复制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复 制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的 药物，及药学上可接受的载体。
在第十七个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药 学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎) 的症状的药物，及药学上可接受的载体。
在第十八个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗宿主免疫调节剂，一 种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功 能抑制HCV复制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和 肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(Va)、 (Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或 其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化- 干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药 的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向 病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种或多种治疗或缓解HCV感 染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
在第十九个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这 些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免 疫调节剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗 患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接 受的载体。
在第二十个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV 复制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患 者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药 学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病 的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)， 一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
在上述药用组合物中的治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾 病的患者的药物可优选选自L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定和 tenfovir。
在第二十二个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十三个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII、)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由 人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接 受的载体。
在第二十四个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV 复制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病 的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十五个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起 的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十六个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗宿主免疫调节剂，一 种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功 能抑制HCV复制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感 染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一 种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的 药物，及药学上可接受的载体。
在上述药用组合物中的治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引 起的疾病的患者的药物可以是，例如(但不限于)，利托那韦、洛匹那 韦、茚地那韦、萘非那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉 那韦、TMC-114、膦沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司 他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、 地拉韦啶、TMC-125、L-870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)或T-1249 或其任何组合。
在第二十七个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由含RNA 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者上述 公开的任何一种药用组合物。
在第二十八个实施方案中，本发明提供一种抑制含RNA病毒复 制的方法，该方法包括使所述病毒与治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合 物的组合或其药学上可接受的盐接触。
在第二十九个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由含RNA 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合或药学上可接受的盐。
例如，本发明提供一种治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合或其药学上可接受的盐，其中所述含RNA病毒为丙型 肝炎病毒。
在第三十个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合和一种或多种宿主免疫调节剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合和一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿 主免疫调节剂。
在第三十一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合和一种或多种第二种抗病毒 剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二种抗病毒剂 通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二种抗病毒剂 通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制。
在第三十二个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，一种或多种宿主免疫调节剂 和一种或多种第二种抗病毒剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿 主免疫调节剂和一种或多种第二种抗病毒剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿 主免疫调节剂和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二抗病毒剂通 过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿 主免疫调节剂和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二抗病毒剂通 过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制。
在第三十三个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗或缓 解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的 载体。
在第三十四个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病 毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制)， 一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药 物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物和药 学上可接受的载体。
在第三十五个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一或多种第二种抗病毒剂，一种或多 种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学 上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症 状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫 调节剂，其选自干扰素-α，聚乙二醇化-干扰素-α，干扰素-β，干扰 素-γ，细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗，一种或多种第二种 抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的 药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及 药学上可接受的载体。
在第三十六个实施方案，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
在第三十七个实施方案，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有 由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的 载体。
在第三十八个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及 药学上可接受的载体。
在第三十九个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药 学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患 者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及 药学上可接受的载体。
治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物可以 是，例如(但不限于)L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或tenfovir或 其任何组合。
在第四十个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
在第四十一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有 由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可 接受的载体。
在第四十二个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
在第四十三个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾 病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰素- α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和 包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病 毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种或 多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物 可以是，例如(但不限于)，利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、萘非那 韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、TMC-114、膦沙 那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、扎 西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、L- 870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)或T-1249或其任何组合。
在第四十四个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐，在制备用于在患者中治疗或预防由含RNA 病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 在制备用于在患者中治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的药物中 的用途，其中所述含RNA病毒为丙型肝炎病毒。
在第四十五个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐和一种或多种宿主免疫调节剂，在制备用 于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用 途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐和 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂， 在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物 中的用途。
在第四十六个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐和一种或多种第二种抗病毒剂，在制备用 于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用 途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐和 一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞 功能抑制HCV复制)，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病 毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐和 一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑 制HCV复制)，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
在第四十七个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐、一种或多种宿主免疫调节剂和一种或多 种第二抗病毒剂，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒 引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂和 一种或多种第二种抗病毒剂，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂和 一种或多种第二种抗病毒剂(所述第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制 有关的宿主细胞功能抑制HCV复制)，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂和 一种或多种第二抗病毒剂(其通过靶向所述病毒基因组的蛋白抑制 HCV的复制)，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
在第四十八个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐，一种或多种宿主免疫调节剂和一种或多 种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在制备 用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用 途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐形 式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的 药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染 的药物中的用途。
在第四十九个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病毒剂和一种 或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在 制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中 的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿 主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗或缓解HCV感染包括 肝硬化和肝炎的症状的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的 蛋白抑制HCV复制)和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化 和肝炎)的症状的药物在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病 毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、 (Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或 其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多 种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和 肝炎)的症状的药物在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒 引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗或缓解HCV感染 (包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在制备用于在患者中治疗或预防 由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二 醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和 辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过 抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治 疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在制备用于 在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白 抑制HCV复制)和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝 炎)的症状的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒 引起的感染的药物中的用途。
在第五十一个实施方案中，本发明通过式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式和一种或多种治疗患有由乙型肝炎 (HBV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十二个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂和一 种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物， 在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物 中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的 药物在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 药物中的用途。
在第五十三个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病毒剂和一 种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物， 在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物 中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿 主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由 丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的 蛋白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引 起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十四个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂，一 种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感 染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由乙型肝炎 (HBV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主 细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感 染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋 白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起 的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的药物中的用途。
治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物可以 是，例如(但不限于)L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或tenfovir或 其任何组合。
在第五十五个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式和一种或多种治疗患有由人免疫缺 陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治 疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十六个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂和一 种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的 药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染 的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
在第五十七个实施方案中，本发明提供use of式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合 物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病毒 剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿 主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒 (HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的 蛋白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV) 感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由 丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十八个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂，一种 或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒 (HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺 陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治 疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主 细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒 (HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋 白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感 染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物 可以是，例如(但不限于)，利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、萘非那 韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、TMC-114、膦沙 那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、扎 西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、L- 870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)或T-1249或其任何组合。
在第五十九个实施方案中，本发明提供制备具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体的方法，其 中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基； 该方法包括：
(a)在碱的存在下，使式(26)的化合物
与二硫化碳和甲基化剂接触，得到式(27)的化合物
和
(b)使式(27)的化合物与式(13)的化合物接触
在第六十个实施方案中，本发明提供制备具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体的方法，其 中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基； 该方法包括：
(a)在碱的存在下，使式(26)的化合物
与三(甲硫基)甲基硫酸甲酯接触，得到式(27)的化合物
和
(b)使式(27)的化合物与式(13)的化合物接触
在第六十一个实施方案中，本发明提供具有式(IX)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
R11和R12独立选自烷基、链烯基和炔基。
本发明的第六十一个实施方案的式(IX)的示例性化合物或其药学 上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，包括(但不限于)以下 化合物：
1-苄基-3-(二(甲硫基)亚甲基)-1H-喹啉-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-丁基-1，8-二氮杂萘-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)喹 啉-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-[(环丙基甲基)氨基]喹啉-2，4(1H，3H)-二 酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(3-甲基丁基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-苄基-3-[二(甲硫基)亚甲基]吡啶-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基氨基)喹啉-2，4(1H，3H)-二酮；和
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基甲基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮。
本发明化合物可包含不对称取代的碳原子。因此，打算将本发明 化合物的所有的立体异构体都包括在本发明范围内，包括外消旋混 合物、非对映体的混合物、对映体的混合物以及各光学异构体，包 括本发明化合物基本无其对映体或其它非对映体的对映体和单一的 非对映体。″基本无″意指超过约80％不含所述化合物的其它对映体或 非对映体，更优选超过约90％不含所述化合物的其它对映体或非对 映体，甚至更优选超过约95％不含所述化合物的其它对映体或非对 映体，甚至更加优选地超过约98％不含所述化合物的其它对映体或 非对映体，且最优选超过约99％不含所述化合物的其它对映体或非 对映体。
此外，包含碳-碳双键和碳-氮双键的可能的几何异构体的化合物 也打算包括在本发明范围内。
本发明化合物的各立体异构体可通过许多方法中的任何一种制 备，这些方法在本领域普通技术人员的知识范围内。这些方法包括 立体特异性合成、非对映体的层析分离、对映体的层析拆分、将对 映体混合物中的对映体转化为非对映体，然后层析分离该非对映体， 随后再生单一的对映体，酶促拆分等。
立体特异性合成包括使用合适的手性起始原料和不在手性中心引 起立体化学的外消旋作用或转化的合成反应。
由合成反应得到的化合物的非对映体混合物通常可通过层析技术 分离，这种技术是本领域普通技术人员熟知的。
对映体的层析拆分可以在手性层析树脂上完成。含有手性树脂的 层析柱可由市售获得。实际上，将外消旋物置于溶液中，然后填充 到含有手性固定相的柱中。然后通过HPLC分离对映体。
对映体的拆分也可以通过使混合物中的对映体与手性辅助剂反应 而将其转化为非对映体来实现。然后生成的非对映体可经柱层析分 离。当待分离的化合物含有羧基、氨基或羟基基团(这些基团将形成 盐或与手性辅助剂形成共价键)时，这种技术是特别有用的。手性纯 的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸作为手性辅助剂是特别有用的。非 对映体经层析分离后，立即可以重新生成各对映体。手性辅助剂往 往可以回收并再次使用。
酶，例如酯酶、磷酸酯酶和脂肪酶，可用于拆分对映体的混合物 中的对映体的衍生物。例如，可以制备待分离化合物的羧基的酯衍 生物。某些酶只能选择性地水解所述混合物中的一种对映体。然后 可从未水解的酯中分离生成的对映体纯的酸。
本发明化合物可以显示互变异构现象或结构异构体的现象。本说 明书中的图示可能仅表示一种可能的互变异构的或结构异构的形 式，应该理解，本发明包括具有抑制丙型肝炎的能力的任何互变异 构的或结构异构的形式；或其混合物，而不限于图示中采用的任何 一种互变异构的或结构异构的形式。
此外，打算将本发明化合物的溶剂合物和水合物包括在本发明范 围内。
当任何变量(例如R1、R2、R3、m、n等)在任何取代基或在本发 明的化合物中或在此的任何其它结构式中出现超过1次时，它在每 次出现时的定义独立于其在每一次其它出现时的定义。此外，只有 在取代基的组合导致稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。稳 定的化合物为能够以有用的纯度从反应混合物中分离出的化合物。
本发明的化合物可作为药学上可接受的盐存在。术语″药学上可 接受的盐″，当用于本文时，表示本发明的化合物的酸式或碱式盐或 两性离子形式，其为水溶性或油溶性的或为可分散性的，其适合于 治疗疾病而无过度的毒性、刺激性和过敏反应；它们具有合理的效益 /风险比率，并且对其预计的用途是有效的。在化合物的最后的分离 和提纯期间或独立地通过使碱性基团(例如，含氮基团)与合适的酸反 应，可制备盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、 柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、 樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘 油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 1，3，5-三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、 草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味 酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三 氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷 酸盐。此外，本发明化合物的氨基基团可以用甲基、乙基、丙基和 丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基 的硫酸酯；癸基、十二烷基、十四烷基和十六烷基的氯化物、溴化物 和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以用于形成药 学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、 硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
在化合物的最后的分离和提纯期间或通过使酸性基团(例如，羧 基或烯醇)与合适的碱，例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸 氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，可以制备碱加成盐。药 学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒 的季铵阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三 甲胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲 基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄 基胺、N，N-二苄基苯乙基胺、1-ephenamine和N，N′-二苄基乙二胺。 用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二 乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本发明的化合物的优选的盐包括一钠盐、二钠盐、三乙胺盐、三 氟乙酸盐和盐酸盐。
本发明化合物也可作为药学上可接受的前药存在。术语″药学上 可接受的前药″指适用于与患者的组织接触而没有不适当的毒性、刺 激性和过敏反应的本发明化合物的那些前药或两性离子，它们具有 合理的效益/风险比率，并且对其预计的用途是有效的。″前药″也被 认为是任何共价结合的载体，当将这样的前药给予哺乳动物患者时， 其在体内释放出式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的活性母体药物。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、 (VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物的前药通过修饰化合物中存在的 官能团来制备，修饰的方式分别为经常规处理或在体内裂解为母体 化合物。前药包括其中羟基、胺、羧基或巯基连接于任何基团的化 合物，当将其给予哺乳动物患者时，其分别裂解形成游离的羟基、 氨基、羧基或巯基。前药的实例包括(但不限于)式(1)、(II)、(III)、(IV)、 (V)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)和(VIII)化合物中的羟基、羧基 和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物；等等。
根据本发明的治疗方法和药用组合物，所述化合物可以单独给予 或与其它抗病毒剂联合给予。当使用所述化合物时，对于任何具体 患者的具体的药学上的有效剂量水平取决于各种因素，诸如所治疗 的疾病和疾病的严重性；所用的具体的化合物的活性；具体使用的 组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药的次数； 给药途径；所用化合物的排泄速率；治疗期限；以及联合使用的或 偕同所用化合物使用的药物。本发明的化合物可经口、经肠胃外、 经渗透(鼻喷雾)、经直肠、经阴道或局部，以含载体、辅助剂、稀释 剂、溶媒或它们的组合的单位剂量制剂的形式给药。术语“经肠胃 外”包括灌输以及皮下、静脉、肌肉和胸骨内注射。
经肠胃外给药的本发明化合物的水性或油性悬浮液可用分散剂、 润湿剂或悬浮剂进行配制。可注射制剂也可以是一种在稀释剂或溶 剂中的注射溶液或注射悬浮液。所用的可接受的稀释剂或溶剂有水、 盐水、林格氏液、缓冲液、甘油单酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸(诸如 油酸)及固定油(诸如甘油单酸酯和甘油二酸酯)。
肠胃外给药化合物的抗病毒效果可通过减缓其吸收来延长。减缓 具体化合物吸收的一条途径是以可注射的贮库形式给出，其包括化 合物的结晶、无定形或其它水不溶形式的悬浮液的形式。化合物吸 收的速率取决于其溶出率，而溶出率本身又取决于其物理状态。减 缓具体化合物吸收的另一途径是以包含油性溶液或悬浮液的所述化 合物的可注射贮度形式给药。减缓具体化合物吸收的再一种形式是 以包括包囊于脂质体、微乳或生物可降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙 交酯、聚原酸酯或聚酸酐)中的化合物的微囊的可注射贮度形式给药。 根据药物对聚合物的比率和所述聚合物的组成，可控制药物释放的 速率。
透皮贴片也能提供化合物的可控给药。吸收速率可通过使用速率 控制膜或通过将化合物包封于聚合物基材或凝胶中来减缓。相反， 可使用吸收促进剂提高吸收速率。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒 剂。在这些固体剂型中，所述活性化合物可任选包括稀释剂诸如蔗 糖、乳糖、淀粉、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、 制片润滑剂和制片助剂诸如硬脂酸镁或微晶纤维素。胶囊剂、片剂 和丸剂也可包括缓冲剂；片剂和丸剂可用肠包衣或其它可控制释放 的包衣制备。粉剂和喷雾剂也可包含赋形剂诸如滑石、硅酸、氢氧 化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或其混合物。喷雾剂可另外包含常规推 进剂，诸如氯氟烃或其取代物。
供口服给药的液体剂型包括含惰性稀释剂(如水)的乳液、微乳、 溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物也可包括辅助剂，诸如润 湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
局部给药剂型包括软膏剂、贴剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末剂、 溶液、喷雾剂、吸入剂和透皮贴片。在无菌条件下，将所述化合物 与载体和需要的防腐剂或缓冲剂混和。这些剂型也可包括赋形剂， 诸如动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素 衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它 们的混合物。供直肠和阴道给药的栓剂可通过将本发明的化合物与 适合的非刺激性赋形剂诸如可可脂或聚乙二醇(两者在常温下为固 体，但在直肠和阴道中为液体)混和来制备。包括滴眼液、眼膏剂、 粉末剂和溶液剂在内的眼用药剂也在本发明的范围内。
本发明化合物抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶(一种HCV病 毒复制所必需的酶)。它们可以作为单一的活性药物给予患者，或者 它们也可与一种或多种治疗丙型肝炎感染或与HCV感染有关的症状 的药物联合使用。与本发明化合物联合给予的其它药物包括对由HCV 感染引起的疾病的疗法，该疗法通过直接或间接的机理抑制HCV病 毒复制。这些疗法包括药物，例如宿主免疫调节剂，例如干扰素-α、 聚乙二醇化干扰素-α、CpG寡核苷酸等，或抑制宿主细胞功能的抗 病毒化合物，例如肌苷一磷酸脱氢酶，例如，利巴韦林等。也包括 调节细胞功能的细胞因子。也包括包含HCV抗原或直接抑制HCV 的抗原辅助剂组合的疫苗。也包括与宿主细胞成分相互作用，通过 抑制HCV病毒复制的转译步骤启动的内部核糖体进入位点(IRES)以 阻断病毒蛋白的合成的药物，或者阻止病毒颗粒的成熟的药物和释 放靶向作用于膜蛋白的viroporin家族的药物，例如，HCV P7等。与 本发明化合物联合给予的其它药物包括通过靶向作用于参与病毒复 制的病毒基因组的蛋白抑制HCV复制的任何药物或药物的组合。这 些药物包括但不限于其它的HCV RNA依赖性RNA聚合酶的抑制 剂，例如，在WO0190121(A2)或US6348587B1或WO0160315或 WO0132153中描述的核苷型聚合酶抑制剂或非-核苷抑制剂，例如在 EP1162196A1或WO0204425中描述的苯并咪唑聚合酶抑制剂或HCV 蛋白酶抑制剂例如，拟肽类抑制剂，例如BILN2061等或HCV解旋 酶抑制剂。
与本发明化合物联合给予的其它药物包括抑制共感染个体的其它 病毒复制的任何药物或药物的组合。这些药物包括但不限于对由乙 型肝炎(HBV)感染引起的疾病的疗法，例如，阿德福韦、拉米夫定、 LdT(L-脱氧胸苷)和替诺福韦或对由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起 的疾病的疗法，例如，蛋白酶抑制剂：利托那韦、洛匹那韦、茚地 那韦、萘非那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、 TMC-114、膦沙那韦；逆转录酶抑制剂：齐多夫定、拉米夫定、去羟 肌苷、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈 韦拉平、地拉韦啶、TMC-125；整合酶抑制剂：L-870812、S-1360或 进口处抑制剂：enfuvirtide(T-20)、T-1249。
与本发明化合物联合给予的其它药物包括治疗或缓解HCV感染 (包括肝硬化和肝炎)的症状的任何药物或药物的组合。
当作为药物组合给予时，可以将所述治疗剂配制为独立的组合 物，可以将这些组合物同时给予或在预定的时间段内分别给予，或 者可将所述治疗剂作为单一的单位剂型给予。
以单一剂量或分剂量给予宿主的所述化合物的总的日剂量可以是 约0.1-约200mg/kg体重的量，或优选为约0.25-约100mg/kg体重的 量。单一剂量组合物可含有这些量或以构成所述日剂量的亚剂量。
生物活性的测定
HCV聚合酶抑制作用测定：生物化学的IC50 ：
将所述抑制剂的两倍系列稀释物(分级抑制分析)或涵盖(spanning) 抑制剂的IC50的一个狭窄范围的抑制剂稀释物(tight binding assay(紧 密结合分析))之任一种与20mM Tris-Cl pH7.5、5mM MgCl2、50mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、300μM GTP 和150至300nM NS5B(HCV系1B(J4，Genbank编号AF054247或 H77，Genbank编号AF011751))一起在室温下孵育15分钟。通过加 入20μMCTP、20μM ATP、1μM 3H-UTP(10mCi/umol)、150nM模 板RNA和0.4U/μl核糖核酸酶抑制剂(RNasin，Promega)而启动反应， 然后使其在室温下进行2至4小时。反应容积为50μl。通过加入1 体积的在10mM Tris-Cl pH8.0、1mM EDTA中的4mM精胺而终止 反应。在室温下孵育至少15分钟以后，通过GF/B过滤器(Millipore) 过滤，在一个96孔板(format)中获得沉淀的RNA。以每次200μl的 2mM精胺、10mM Tris-Cl pH8.0和1mM EDTA洗涤过滤板三次， 然后以乙醇洗涤2次。风干后，将30μl Microscint 20闪烁合剂 (scintillation cocktail)(Packard)加入到每孔，通过闪烁计数测定残留的 cpm。通过二变量非线性回归方程计算IC50值，应用一个不受抑制 的作为空白对照和一个完全抑制的作为对照样本来测定曲线的最小 值和最大值。对那些在fractional inhibition assay(分级抑制分析)中显 示IC50值小于0.15μM的化合物进行tight binding assay(紧密结合分 析)，以更精确地测量IC50值。将残留的cpm对抑制剂浓度绘图， 并应用非线性回归方程(ref.1)拟合方程1，以求得IC50值。 残留的cpm＝A[sqrt{(IC50+It-Et)2+4IC50Et}-(IC50+It-Et)]eqn 1. 其中A＝Vmax[S]/2(Km+[S])；It＝总抑制剂浓度，Et＝酶的总活性浓 度。
Ref.1：Morrison，J.F.和S.R.Stone.1985.Approaches to the study and analysis of the inhibition of enzymes by slow-and tight-binding inhibitors. Comments Mol.Cell.Biophys.2：347-368.
模板RNA序列为： 5’GGGCGAAUUGGGCCCUCUAGAUGCAUGCUCGAGCGGCCGCCAGUGUGAUGG AUAUCUGCAGAAUUCGCCCUUGGUGGCUCCAUCUUAGCCCUAGUCACGGCUAG CUGUGAAAGGUCCGUGAGCCGCUUGACUGCAGAGAGUGCUGAUACUGGCCUCU CUGCAGAUCAAGUC-3’
当通过以上方法测试时，本发明化合物抑制HCV聚合酶1B的 IC50值的范围为0.002μM至500μM。
HCV复制子中HCV抑制剂的评估：细胞培养EC50
所述细胞系及分析测试依照Ikeda M，YiM，LiK，Lemon SM.， J Virol 2002Mar；76(6)：2997-3006和Blight K.J，Kolykhalov A.，R冰 C.M.，Science 2000Dec，290：1972-1974中描述的方法进行，并进行 以下修改：
RNA分析：
将复制子细胞在以每孔3×103细胞接种于含有5％胎牛血清的 DMEM培养基的96-孔板中。在第一天，将培养基移除，用含有(八 个连续二倍稀释的化合物的新鲜培养基置换。培养基中的DMSO终 浓度为0.5％。将未处理的对照培养基以相同的方式处理，但在培养 基中不加入抑制剂。在一个CO2孵育箱中，在37℃下将板进行孵育。 在第四天，移除培养基后，向每孔中加入100μl溶胞缓冲液 (RTL)(Qiagen)。根据生产商的建议(Qiagen RNAeasy)对RNA进行纯 化，并在200μl水中洗提。通过实时RT-PCR方法，从纯化的RNA 的一部分(200μl中的5μl)中量化HCV RNA水平。引物和探针源于 5’UTR区的特定序列。在48℃下进行RT-PCR反应30分钟，继以设 定为95℃，15秒；54℃，30秒和72℃，40秒的40次循环。计算在 化合物存在时HCV RNA减少的百分率，然后应用Prism程序通过非 线性回归分析计算50％抑制浓度(IC50)。
当通过以上方法测试时，本发明化合物抑制复制子产生的EC50 的范围为0.002μM至＞100μM。
细胞毒性分析
在复制子细胞中进行细胞毒性分析。简言之，将HCV复制子细 胞以每孔3×103细胞接种于含有5％胎牛血清的DMEM培养基的96- 孔板。在第一天，将培养基移除，用含有八个连续二倍稀释的化合 物的新鲜培养基置换。培养基中的DMSO终浓度为0.5％。将所有实 验一式二份进行。将未处理的对照培养物以相同的方式处理，但在 培养基中不加入抑制剂。在一个CO2孵育箱中，在37℃下将板进行 孵育。在第四天，以每孔25μl向每孔中加入四唑盐储备溶液，MTT(4 mg/ml于PBS中，Sigma商品编号M2128)。将板再孵育4小时， 以每孔50μl的20％SDS加0.02N HCl处理，以溶解细胞。孵育过 夜后，通过在570/650nm波长处读板，测量光密度。计算相对于对 照组形成的甲_蓝的减少的百分率，细胞作用用50％毒性浓度(IC50) 表示，50％毒性浓度(TC50)应用Prism程序通过非线性回归分析计算。
当通过以上方法测试时，本发明化合物呈现降低CPE作用，其 TC50范围为6.6μM至＞100μM。
由于不能在一个持续不变的细胞系中产生传染性的病毒，因此 至今还不能进行针对于丙型肝炎的药剂的细胞培养分析测试。丙型 肝炎病毒基因组编码一个大的多蛋白，其在处理后产生合成后代RNA 的必须的功能组分。如以上参考书目中所述，已经从人类肝肿大细 胞(Huh7)中获得产生水平高且持续水平不变的亚基因组HCV RNA(复 制子)的选择性细胞系。据认为在这些细胞系中RNA的复制与在感染 的肝细胞中全长HCV RNA的复制具有相同的机制。本发明的化合 物和方法是以上描述的复制子分析测试系统中的HCV RNA复制的 抑制剂。这构成了其作为治疗丙型肝炎病毒感染导致的疾病的有潜 力的疗法的权利要求的基础。
合成方法
在以下流程和实施例的描述中已使用的缩写词有：DMF为N，N- 二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜和THF为四氢呋喃。
联系以下的合成流程，可以更好地理解本发明的化合物和方法， 这些流程图解说明了可以制备本发明化合物的方法。起始原料可以 从商业来源获得或通过本领域普通技术人员已知的成熟的文献方法 制备。除非在下文另外指明，基团A、R1、R2、R3、R4、R5和n如 上所定义。
本发明打算包括通过合成方法或通过代谢方法制备时的具有式(I) 的化合物。通过代谢方法制备本发明化合物的方法包括在人或动物 体(活体)内发生的那些方法或体外发生的方法。
流程1
如流程1中所示，在加热的条件下，在磷酰氯的存在下，可使式 (2)化合物与式(3)化合物反应，得到式(4)化合物。在溶剂例如(但不限 于)二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、THF等中，可以使式(4)化合物与 碱，例如氢化钠、氢化钾、六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyl disilazide)等反应，接着加入R1-X(其中R1为链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰 基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基 烷基、芳基磺酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷 基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代 烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环烯基、 杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、 RaRbNC(O)O烷基-或RaRbNC(O)NRc烷基-，其中X为Br、Cl、I、 CF3S(O)2-、CH3S(O)2-或甲苯磺酰基)，得到式(5)化合物。
流程2
或者，在加热的条件下，任选在碱(例如碳酸钾)和催化剂(例如溴 化铜)的存在下，可以将式(6)化合物用式(7)化合物(其中R1为链烯基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷硫基烷基、 烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、 芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、 环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰 基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟 基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、 RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-或RkO-)处理， 得到式(8)化合物。在加热的条件下，在溶剂例如(但不限于)1，2-二氯 乙烷、四氯化碳、1，4-二氧六环或其混合物中，可以用试剂包括(但不 限于)光气、二光气、三光气处理式(8)化合物，得到式(5)化合物。
流程3
此外，在加热的条件下，在碱例如氢氧化钾、吡啶、氢氧化锂等 的存在下，在溶剂例如但不限于水、甲苯、苯等中，也可使式(9)化 合物与试剂包括(但不限于)光气、二光气、三光气、羰基二咪唑、氯 代甲酸乙酯等反应，得到式(5)化合物。
流程4
在碱例如氢化钠、氢化钾、六甲基二硅叠氮化锂等的存在下，在 溶剂例如(但不限于)THF、乙醚、甲基叔丁基醚中，可以将式(5)化合 物用式(10)化合物处理，接着用酸例如乙酸、二氯乙酸或硫酸处理， 得到式(11)化合物，其为式(I)的代表性化合物，其中R4为羟基。
流程5
在加热条件下，在溶剂例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、THF 等中，可以使式(5)化合物与丙二酸二乙酯(其已用碱例如氢化钠、氢 化钾等预处理)反应，得到式(12)化合物。在加热条件下，在溶剂例 如甲苯、1，3，5-三甲苯、苯等中，可以使式(12)化合物用式(13)化合物 处理，得到式(14)化合物。在加热条件下，在水中，可以用碱例如氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等处理式(14)化合物，得到式(11)化合 物。
流程6
或者，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶 剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中，可以用氯代丙二酸乙酯处理 式(8)化合物，得到式(15)化合物。或者，在加热的条件下，在溶剂如 苯、甲苯中，可以将式(8)化合物用氯代丙二酸乙酯处理，得到式(15) 化合物。在乙醇中，可使式(15)化合物用乙醇钠处理，得到式(12)化 合物。
流程7
流程7显示了式(I)化合物的制备方法，其中R4为卤代基。
可以将式(11)化合物用本领域技术人员已知的通常用于将醇转化 为氯化物的试剂处理。例如，在有或无溶剂(例如但不限于二氯甲烷、 氯仿和苯中)的情况下，可以将式(11)化合物用包括但不限于PCl5、 PCl3、POCl3或亚硫酰氯的试剂处理，得到式(1)化合物，其为代表性 的化合物，其中R4为氯。使用PBr3或DAST可能进行类似的转化， 将所述醇转化为其中R4分别为溴和氟的相应的式(1)化合物。或者， 其中R4为碘代基的式(I)化合物可以通过以下步骤制备：(a).在胺碱， 例如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺存在下，在例如(但不限于)二氯甲 烷、乙腈、四氯化碳、氯仿的溶剂中，使式(11)化合物与甲磺酰化试 剂，例如甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，和(b)用N-碘代琥珀酰亚胺处理 如此形成的甲磺酸酯。
流程8
如在流程8中所示，在加热的条件下，在极性溶剂，例如甲醇、 乙醇等中，通过用具有式RaRbNH的胺(其中Ra和Rb如本文中定义) 处理，可将式(16)化合物转化为式(17)化合物(其为代表性的式(I)化合 物)，其中R4为RaRbN-，得到式(17)化合物。
流程9
可将式(18)化合物(其为代表性的式(I)化合物，其中R1为O-Si(异 丙基)3或某些其它的易于除去的醚保护基团)用含氟试剂处理，得到 式(19)化合物。可将式(19)化合物的羟基胺部分用碱例如氢化钠在溶 剂例如二甲基甲酰胺中处理，或用六甲基二硅叠氮化锂在溶剂例如(但 不限于)THF、二氧六环等中处理，接着加入Rk-X(其中Rk为烷氧基 烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷硫 基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基、芳基烷基、芳硫基烷基、羧基烷 基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰 基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、 杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RcRdN烷基-或RcRdNC(O)烷基， 其中X为Br、Cl、I、CF3S(O)2-、CH3S(O)2-或甲苯磺酰基)，得到式(20) 化合物，其为代表性的式(1)化合物，其中R1按RkO-定义。
流程10
可以将式(21)化合物用碱例如(但不限于)氢氧化钾、氢氧化钠等 的水溶液处理，得到式(22)化合物。在合适的溶剂或选自THF、 DMSO、DMF、二氧六环、乙醚、二氯甲烷等的溶剂混合物中，可 将式(22)化合物用金属氢化物的碱，例如氢化钠、有机锂试剂(如 t-BuLi、n-BuLi或s-BuLi)或六甲基二硅叠氮化锂处理，接着加入RaX， 其中X为Br、Cl、I、CF3S(O)2-、CH3S(O)2-或甲苯磺酰基，得到式(23) 化合物，其为代表性的式(1)化合物，其中R1为-NHRa。
流程11
或者，在加热条件下，在没有溶剂或在溶剂，例如(但不限于)二 甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环等存在下，可以将式(22)化合物用 结构式RfRgC(O)的醛或酮处理，得到式(24)化合物。用氢和催化剂(例 如钯等)或用金属氢化物，例如硼氢化锂、氰基硼氢化钠等还原式(24) 化合物，得到式(25)化合物。
流程12
在加热条件下，可以使式(12)化合物与碱的水溶液，例如氢氧化 钾水溶液等反应，得到式(26)化合物。可以使式(26)化合物与碱在溶 剂或溶剂混合物(如但不限于N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚或 甲基叔丁基醚等)中反应，接着在约室温-约70℃的温度下，用二硫 化碳处理。所述碱的实例包括(但不限于)氢化钠、氢化钾、二异丙基 氨化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂。随后在约25℃ 的温度下，用甲基化试剂处理，得到式(27)化合物。甲基化试剂的实 例包括(但不限于)甲基碘、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯等。
或者，在约25℃-约150℃的温度下，在碱的存在下，在溶剂例 如1，4-二氧六环或二甲基乙酰胺等中，可以使式(26)化合物与三(甲硫 基)甲基甲基硫酸酯反应，得到式(27)化合物。所述碱的实例包括(但 不限于)有机胺碱，例如咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、2-异丙基咪 唑、4-甲基咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，2，4- 三唑、吡咯、3-甲基吡咯、三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等。
在约50℃-约150℃的温度下，在溶剂或溶剂混合物，例如但不 限于甲苯、苯、二氧六环或四氢呋喃等中，可以将式(27)化合物用化 合物，例如(13)处理，得到式(11)化合物。
流程13
在加热条件下，在碱例如碳酸钠的存在下，在溶剂例如乙醇等中， 可将式(29)化合物(其中X为I、Br、Cl或F)用烷基硫醇如苯甲硫醇 处理，得到式(30)化合物。在盐酸或乙酸中，用氯气处理(30)，得到 式(31)化合物。在溶剂例如(但不限于)二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六 环中，可以将式(31)化合物用氨或氢氧化铵处理，得到式(32)化合物。 在加热条件下，在含水醇溶剂例如甲醇或乙醇中，用铁粉和氯化铵(任 选在加热条件下，用在乙酸中的铁粉)还原式(32)化合物，得到式(13) 化合物。
流程14
在冷却条件下，在作为溶剂的硫酸的存在下，可以将式(33)化合 物用硝酸铵处理，得到式(34)化合物。在加热条件下，在含水醇溶剂 例如甲醇或乙醇中，用铁粉和氯化铵还原式(34)化合物，得到式(35) 化合物。或者，在加热条件下，在酸例如但不限于乙酸或稀盐酸中， 通过用铁粉处理式(35)化合物，也可实现所述还原。在加热的条件下， 用式(36)的原酸酯处理式(35)化合物，得到式(37)化合物。
流程15
在加热的条件下，可以将式(35)化合物用溴化氰处理，得到式(38) 化合物。在胺碱(例如三乙胺、吡啶)或无机碱(例如碳酸铯或碳酸钾) 的存在下，在合适的溶剂或选自二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、 甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈等的溶剂混合物中，用R8X(其中 X为Br、Cl或I)、R8CO2Cl或R8SO2Cl处理式(38)化合物，得到式(39) 化合物。
流程16
在冷却条件下，在酸例如硫酸或在三氟乙酸酐中的三氟乙酸存在 下，在有或无另外的溶剂的情况下，可以将式(40)化合物用硝酸铵或 硝酸钾硝化，得到式(41)化合物。在加热条件下，在含水醇溶剂，例 如甲醇或乙醇中，用铁粉和氯化铵还原式(41)化合物，得到式(42)化 合物。或者，在加热条件下，在酸例如(但不限于)乙酸或稀盐酸中， 用铁粉也可实现式(42)化合物的还原。使用如上述提及的各自的条 件，通过(a)硝化和(b)还原步骤(b)的产物，可将式(42)化合物转化 为式(44)化合物。在加热的条件下，可以将式(44)化合物用式(36)的 原酸酯处理，得到式(45)化合物。
流程17
在碱如单独的吡啶或胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)等存在 下，在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环)中， 可以用式RaSO2Cl的磺酰氯使式(42)化合物磺酰化，得到式(46)化合 物。或者，在胺碱例如(但不限于)三乙胺或二异丙基乙胺等的存在下， 在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环等)中，式 (42)化合物可以被式(49)化合物氨磺酰化，得到式(47)化合物。在本 领域熟知的条件下，通过处理氯代磺酰基异氰酸酯和2-氯代乙醇， 可以获得式(49)化合物。在加热的条件下，在溶剂或溶剂的组合，例 如二氯甲烷、THF或乙腈等中，可以将式(47)化合物用具有式RaRbNH的胺(其中Ra和Rb如在此定义)处理，得到式(48)化合物.在胺碱，例 如三乙胺或二异丙基乙胺等的存在下，在溶剂或溶剂的组合(例如二 氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环等)中，式(42)化合物可以被式(54)化合 物氨磺酰化，得到式(48)化合物。在本领域熟知的条件下，式(54)化 合物可通过用磺酰氯处理式RaRbNH的胺或通过以下步骤获得：(a)用 氯代磺酸处理式RaRbNH的胺和(b)使步骤(a)的产物与氯化剂(例如五 氯化磷等)接触。
类似地，采用于将式(42)化合物转化为式(48)化合物的条件，可 以将其中R5为-烷基NH2的式(11)化合物转化为其中R5为-烷基 NHSO2NRaRb的式(11)化合物。通过采用于将式(42)化合物转化为式(46) 化合物的条件，可以实现将其中R5为-烷基NH2的式(11)化合物转化 为其中R5为-烷基NHSO2Ra的式(11)化合物。
流程18
在胺碱如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺等的存在下，在溶剂或溶 剂的组合(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、苯或乙腈等)中，可以用 式RcOC(O)NHSO2Cl(50)的氨磺酰氯使式(42)化合物氨磺酰化，得到 式(51)化合物。在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷、四氯化碳、乙 醚、苯或甲苯等)中，通过用氯代磺酰基异氰酸酯处理式RcOH的醇， 可以制备式(50)化合物。在三-正丁基膦或三苯膦等和偶氮二羧酸二 异丙基酯、1，1’-(氮杂二羰基)哌啶或偶氮二羧酸二乙基酯等的存在 下，在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，可将式(51) 化合物进一步用具有式RaOH的醇处理，得到式(52)化合物。或者， 在本领域熟知的条件下，用甲基化试剂，如但不限于甲基碘、硫酸 二甲酯，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，使式(51)化合物甲基化，可以获 得其中Ra为甲基的式(52)化合物。通过使式(52)化合物与酸例如三氟 乙酸或盐酸反应或经氢解条件，例如在氢气下，使用披钯碳，可以 将式(52)化合物转化为式(53)化合物。
类似地，在将式(42)化合物转化为式(51)化合物的条件下，可将 其中R5为-烷基NH2的式(11)化合物转化为其中R5为-烷基 NHSO2NHCOORc的式(11)化合物。
在用于将(51)转化为(52)的条件下，可将其中R5为-烷基NH2的 式(11)化合物转化为其中R5为-烷基NHSO2N(Ra)COORc的式(11)化合 物。
在用于将(52)转化为(53)的条件下，可将其中R5为-烷基NH2的 式(11)化合物转化为其中R5为-烷基NHSO2NRaRb的式(11)化合物。
现在将结合某些优选的实施方案描述本发明，这些实施方案并不 限制本发明范围。相反，本发明覆盖全部可包括在权利要求书范围 内的可供选择的方法、修饰的方案和等价的方案。因此，以下的实 施例(其包括优选的实施方案)将举例说明本发明的优选的实践方法， 应该理解，这些实施例是为了说明某些优选的实施方案，并且提出 的这些实施例相信是最有用的并容易理解对其步骤和概念方面的说 明。
本发明的化合物按ACD/ChemSketch 5.0版(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada出版)命名或给 出的名字与ACD命名法一致。
实施例1
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例1A
2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据在Synthesis，1982，972-973中描述的方法，由2，3-吡啶羧酸 酐(11.4g，76mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(11.0mL，80mmol)， 制备标题化合物，为白色固体(7.27g，58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.31(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)，12.27(s，1H).
实施例1B
1-丁基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于10℃、氮气及搅拌下，使氢化钠(95％，0.96g，40mmol)在 二甲基乙酰胺(60mL)中的悬浮液与实施例1A的产物(5.7g，34.7mmol) 反应1小时，然后用正丁基溴(5.2g，38mmol)处理并搅拌另外16小 时。使反应物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层用水和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速硅胶柱层析纯化， 用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(2.5g， 33％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t， J＝7.35Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.65(m，2H)，4.13(m，2H)，7.38(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.77(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例1C
(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯
根据在Chemistry of Heterocyclic Compounds(英译文)1998，34 (7)，791-795中所述方法，以两步由2-氨基苯磺酰胺，制备标题化合 物，为白色固体(46％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.21(t，J＝7.17Hz，3H)，4.16(q，J＝7.23Hz，2H)，7.32(d，J＝7.35Hz，1H)，7.47(m，1H)， 7.69(m，1H)，7.82(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，12.27(s，1H).
实施例1D
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
于0℃、氮气下，向实施例1B的产物(0.220g，1.0mmol)和实 施例1C的产物(0.268g，1.0mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入氢 化钠(95％，0.10g，4.0mmol)。将反应物加热至回流3小时，冷却至 0℃，向其中滴加入冰醋酸(2mL)。将生成的混合物加热至回流2小 时，冷却至室温，用盐酸水溶液(0.1M，10mL)稀释。生成的沉淀经 过滤收集，用水和乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.130g，33％)。MS (ESI-)m/z 397(M-H)-。
使标题化合物(0.130g，0.326mmol)在乙腈和水(1∶1，4mL)中的 搅拌的悬浮液与氢氧化钠水溶液(1M，0.326mL，0.326mmol)反应 大约30分钟，观察到澄清溶液。冻干该溶液，得到钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.35Hz， 3H)，1.35(m，2H)，1.58(m，2H)，4.28(t，J＝7.35Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.28(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)， 8.53(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例2
1-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例2A
1-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-氯代-5-氯代甲基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.195g，52％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.38(8，2H)，6.98(d，J＝4.04Hz，1H)，7.08(d，J＝3.68Hz，1H)，7.43 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例2B
1-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例2A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.167g，58％)。MS(ESI-)m/z 471/473(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，6.89(d，J＝3.68Hz，1H)，7.00 (d，J＝3.68Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t，J＝7.72Hz，1H)， 7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 15.73(s，1H).
实施例3
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例3A
2-[(2-乙基丁基)氨基]烟酸乙酯
于130℃，使2-氯代烟酸乙酯(0.646g，3.48mmol)和2-乙基丁 基胺(0.74g，7.31mmol)在密封管中反应2小时。使反应混合物分配 于二氯甲烷和水之间。将水层用二氯甲烷提取(2×50mL)。合并有机 层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己 烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到标题化合物(0.665g，76％)。 MS(ESI+)m/z 251.1(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.54Hz， 6H)，1.41(m，7H)，1.55(m，1H)，3.46(m，2H)，4.32(q，J＝6.99Hz，2H)，6.48(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.11(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例3B
1-(2-乙基丁基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于80℃，使实施例3A的产物(0.664g，2.65mmol)和二光气(1.57 g，7.96mmol)在13mL1，2-二氯乙烷和1.3mL1，4-二氧六环中反应16 小时。真空下浓缩反应物，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/ 乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物(0.235g，36％)。
1H NMR(300WHz，CDCl3)δ0.95(m，6H)，1.40(m，4H)， 1.52(m，2H)，4.21(m，1H)，7.25(m，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例3C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例3B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.041g，38％)。
MS (ESI+)m/z 427.1(M+H)+，(ESI-)m/z 425.1(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87 (t，J＝7.54Hz，6H)，1.30(m，4H)，1.99(m，1H)，4.44(d，J＝7.35Hz，2H)，7.49(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.55(t，J＝7.35Hz，1H)，7.68(d，J＝8.09Hz，1H)，7.77(t，J＝7.17Hz，1H)，7.92 (d，J＝8.09Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.86(d，J＝4.78Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS (ESI+)m/z 427.1(M+H)+，(ESI-)m/z 425.1(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86 (t，J＝7.35Hz，6H)，1.28(m，4H)，1.91(m，1H)，4.25(d，J＝7.35Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.97(s，1H).
实施例4
1-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例4A
1-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代-5-氯代甲基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.229g，55％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.40(s，2H)，7.06(m，2H)，7.43(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例4B
1-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例4A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.208g，60％)。MS(ESI-)m/z 515/517(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.55(s，2H)，6.97(d， J＝3.68Hz，1H)，7.00(d，J＝3.68Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.73，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56 (m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.78，2.20Hz， 1H)，15.73(s，1H).
实施例5
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例5A
1-(3-甲基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-甲基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.305g，62％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例5B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2-(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例5A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.112g，72％)。MS(ESI-)m/e 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，5.48(s，2H)，7.01 (m，3H)，7.14(t，J＝7.35Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.67(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.86 (s，1H).
实施例6
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-硝基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例6A
1-(3-硝基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-硝基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.147g，28％)。MS(DCI)m/z 300(M+H)+。
实施例6B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-硝基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例6A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.032g，42％)。MS(ESI-)m/z 476(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)，7.19(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.29(td，J＝8.36，1.29Hz，2H)，7.56(t，J＝8.46Hz，1H)，7.58(t，J＝7.72Hz， 1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，7.74(d，J＝8.09Hz，1H)，8.08(m，2H)，8.43(dd，J＝7.54，2.02 Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.76(s，1H).
实施例7
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例7A
1-(3-噻吩基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(溴代甲基)噻吩代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.170g，52％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，7.15(m，1H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.48(m，2H)， 8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例7B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例7A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.135g，48％)。MS(ESI-)m/z 437(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.48(s，2H)，7.09(d，J＝4.04 Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.38(dd，J＝4.96，3.13Hz，1H)，7.56 (t，J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，8.39(dd.J＝7.72，1.66Hz，1H)，8.53(dd， J＝4.78，1.66Hz，1H)，15.85(s，1H).
实施例8
1-(3-氯代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例8A
1-(3-氯代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-氯代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.405g，77％)。MS(DCI)mlz 289(M+H)+。
实施例8B
1-(3-氯代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例8A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.050g，45％)。MS(ESI-)m/z 465(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.50(s，2H)，7.18(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，6H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1 H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例9
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例9A
1-(3-溴代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-溴代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.500g，82％)。MS(DCI)m/z 333(M+H)+。
实施例9B
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例9A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.050g，45％)。MS(ESI-)m/z 465(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.50(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.27(m，6H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.42 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例10
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例10A
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-氯代-5-溴代甲基噻唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.360g，60％)。
MS (APCI)m/z 296(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.45(s，2H)，7.44(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.42(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例10B
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例10A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.136g，60％)。
MS (ESI-)m/z 477(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.76(s，2H)，7.56(m，2H)，7.65(d J＝7.35Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.78(m，1H)，7.92(d，J＝8.09Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)，8.92(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.72(s，1H).
实施例11
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3-氟代苄基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例11A
1-(3-氟代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-氟代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.382g，76％)。MS(DCI)m/z 273(M+H)+。
实施例11B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3-氟代苄基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例11A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.040g，37％)。MS(ESI-)m/z 449(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.02(m，2H)， 7.08(d，J＝7.72Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.56(td，J＝7.91，1.47 Hz，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)，15.79(s，1H).
实施例12
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例12A
1-(3-甲基丁基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于20℃、氮气下，使氢化钠(95％，0.048g，2.0mmol)在二甲基 乙酰胺(2mL)中的悬浮液与实施例1A的产物(0.3g，1.83mmol)反应。 将反应混合物搅拌1/2小时，然后用1-溴代-3-甲基丁烷(0.3g，2.0mmol) 处理，搅拌另外的16小时。使反应物分配于乙酸乙酯和水之间。将 有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物 经硅胶快速柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化 合物，为白色固体(0.218g，51％)。
MS(ESI-)m/z 233(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，3H)，0.96(s，3H)，1.55(m，2H)，1.66(m，1H)，4.14(t， J＝7.72Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.91，4.96Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例12B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于20℃、氮气下，向实施例12A的产物(0.216g，0.92mmol)和 实施例1C的产物(0.247g，0.922mmol)的无水THF(7.5mL)溶液中 加入氢化钠(95％，0.089g，3.7mmol)。将反应物回流加热3小时， 冷却至20℃，滴加入冰醋酸(2.4mL)。将生成的混合物回流加热1小 时，冷却至25℃，用盐酸水溶液(0.5M，35mL)稀释。生成的沉淀 经过滤收集，用水洗涤并干燥。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用 己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.031g， 20％)。MS(ESI-)m/z 411(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 411(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(s，3H)，0.98(s，3H)，1.47(m，2H)，1.64 (m，1H)，4.30(t，J＝7.72Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.26(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.30(d，J＝7.72Hz，1H)，7.55(t，J＝7.72Hz，1H)，7.66(d，J＝8.09Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.94(s，1H).
实施例13
1-(环丁基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例13A
1-(环丁基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用溴代甲基-环丁烷代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.255g，60％)。MS(DCI)m/z 233(M+H)+。
实施例13B
1-(环丁基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例13A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.120g，52％)。MS(ESI-)m/z 409(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(m，6H)，2.79(m，1H)， 4.38(d，J＝6.99Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(t，J＝7.54Hz，2H)，7.55(t， J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例14
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-2-噻 吩基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例14A
1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-5-甲基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.181g，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，5.38(s，2H)，6.63(m，1H)，6.98(d，J＝3.68Hz， 1H)，7.42(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H).
实施例14B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-2-噻 吩基)甲基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例14A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.172g，58％)。MS(ESI-)m/z 451(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，5.54(s，2H)，6.56 (d，1H)，6.88(d，J＝3.31Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.56(t， J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.81(s，1H).
实施例15
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例15A
1-苄基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.393g，51％)。MS(DCI)m/z 255(M+H)+。
实施例15B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例15A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.217g，62％)。MS(ESI-)m/z 431(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.16(m，2H)， 7.25(d，J＝4.41Hz，4H)，7.29(m，2H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.91，1.65 Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.84(s，1H).
实施例16
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例16A
1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用3-氯代甲基-5-甲基吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.080g，24％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，5.34(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.63(br s， 1H)，8.30(br s，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.46(br s，1H)，8.73(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H).
实施例16B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例16A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.013g，13％)。MS(ESI-)m/z 446(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，5.49(s，2H)，7.18 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.44(s，1H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)， 8.23(d，J＝1.47Hz，1H)，8.36(d，J＝1.47Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.51(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例17
1-[(2-氯代-4-吡啶基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例17A
1-[(2-氯代-4-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用4-溴代甲基-2-氯代吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.219g，62％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.40(m，1H)，7.48(s，1H)，7.60(s，1H)，8.34(dd， J＝4.60，2.39Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.68(m，1H).
实施例17B
1-[(2-氯代-4-吡啶基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例17A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.255g，73％)。MS(ESI-)m/z 466/468(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.19(m， 2H)，7.30(m，3H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.27(d，J＝5.15Hz， 1H)，8.46(m，2H)，15.72(s，1H).
实施例18
1-[(5-溴代-3-吡啶基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例18A
(5-溴代-3-吡啶基)甲基亚氨基二碳酸二叔丁酯
于0℃、氮气下，将5-溴代-3-氯代甲基吡啶鎓盐酸盐(716mg， 4.189mmol)的无水DMF(15mL)溶液用三乙胺(0.65mL，4.61mmol)、 溴化四丁基铵(273mg，0.838mmol)和二-叔丁基亚氨基二碳酸钾(1.284 g，5.027mmol)处理。将反应物加热至50℃-55℃3.5小时，然后冷 却至室温，用乙酸乙酯稀释(150mL)，用水(2×50mL)和饱和氯化钠 水溶液洗涤。合并的提取物经无水硫酸钠干燥，过滤，然后通过旋 转蒸发浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用6％乙酸乙酯/二氯甲 烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.980g，60％)。MS (ESI+)m/z 387/389(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，18H)，4.75(s，2H)，7.83 (t，J＝2.02Hz，1H)，8.50(d，J＝1.84Hz，1H)，8.58(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例18B
(5-溴代-3-吡啶基)甲胺
于室温下，将实施例18A的产物(0.98g，2.53mmol)用三氟乙酸 和二氯甲烷(1∶1v/v，20mL)处理2小时。经旋转蒸发除去溶剂，将 生成的油状物用苯/二氯甲烷(3times)雕镂，得到蜡状固体。使该盐溶 于无水甲醇(20mL)中，用Amberlite IRA-400(OH)、树脂(10g)搅拌2 小时。真空过滤除去树脂，用无水甲醇充分洗涤。经旋转蒸发浓缩 滤液，得到标题化合物(0.415g，88％)。 MS(DCI/NH3)m/z 187/189(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，2H)，8.02(t， J＝2.02Hz，1H)，8.50(d，J＝1.47Hz，1H)，8.53(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例18C
2-{[(5-溴代-3-吡啶基)甲基]氨基}烟酸乙酯
根据实施例3A的方法，用实施例18B的产物代替2-乙基丁基胺， 制备标题化合物(0.116g，68％)。
MS (DCI/NH3)m/z 336/338(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.99Hz，3H)， 4.31(q，J＝7.23Hz，2H)，4.71(d，J＝5.88Hz，2H)，6.67(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.97(t， J＝2.02Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，8.45(t， J＝6.07Hz，1H)，8.55(m，2H).
实施例18D
1-[(5-溴代-3-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例3B的方法，用实施例18C的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物，经硅胶快速柱层析纯化，用10％乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱(0.057g，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)，7.41(dd，J＝7.72，5.15Hz， 1H)，8.10(t，J＝2.02Hz，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.60(d，J＝2.21Hz，1H)，8.66 (d，J＝1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例18E
1-[(5-溴代-3-吡啶基)甲基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例18D的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.037g，43％)。MS(ESI-)m/z 510/512(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.20(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.68(d，J＝7.35Hz，1H)，7.89 (br s，1H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，8.55(br s，2H)， 15.73(s，1H).
实施例19
1-(环己基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例19A
1-(环己基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用(溴代甲基)环己烷代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.05g，11％)。
实施例19B
1-(环己基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例19A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.025g，30％)。MS(ESI-)m/z 437(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 437(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA) δ0.99(m，5H)，1.50(m，5H)，1.87(m，1H)，4.32(d，J＝7.35Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.09，4.78 Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.57(m，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.09，1.84Hz， 1H)，8.66(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例20
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2S)-2-甲基丁 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例20A
2-{[(2S)-2-甲基丁基]氨基}烟酸乙酯
根据实施例3A的方法，用(S)-(-)-2-甲基丁基胺代替2-乙基丁基 胺，制备标题化合物(1.6g，77％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，J＝7.23，3H)，0.91(d，J＝6.62Hz，3H)，1.18(m，1H)，1.31(t， J＝6.99Hz，3H)，1.42(m，1H)，1.66(m，1H)，3.35(m，2H)，4.29(q，J＝7.23Hz，2H)，6.59 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.01(t，J＝5.52Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.27(dd， J＝4.60.2.02Hz，1H).
实施例20B
1-[(2S)-2-甲基丁基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例20A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.400g，68％)。MS(DCI)m/z 252(M+NH4)+。
实施例20C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2S)-2-甲基丁 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例20B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.116g，43％)。MS(ESI-)m/z 411(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝6.99Hz，3H)，0.87 (t，J＝7.54Hz，3H)，1.15(m，1H)，1.37(m，1H)，2.02(m，1H)，4.20(d，J＝7.35Hz，2H)，7.12 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(d，J＝7.72Hz，1H)，8.37(dd， J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.95(s，1H).
实施例21
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例21A
1-(4-甲基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-甲基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.402g，82％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例21B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例21A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.099g，60％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，5.47(s，2H)，7.04 (d，J＝7.72Hz，2H)，7.14(m，3H)，7.29(t，J＝7.35Hz，2H)，7.55(t，J＝7.72Hz，1H)，7.67(d； J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.85(s， 1H).
实施例22
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-硝基-2-呋 喃基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例22A
1-[(5-硝基-2-呋喃基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-5-硝基呋喃代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.120g，34％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.45(s，2H)，6.90(d，J＝3.68Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)， 7.65(d，J＝3.68Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.77(m，1H).
实施例22B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-硝基-2-呋 喃基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例21A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.040g，21％)。MS(DCI/NH3)m/z 468 (M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.54(d， J＝3.68Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.58(d，J＝3.68 Hz，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)，15.68(s，1H).
实施例23
1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例23A
1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-氯代甲基-苯并[b]噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.160g，42％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，7.33(m，2H)，7.44(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.51(s，1H)，7.77(m，1H)，7.90(m，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例23B
1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例23A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.148g，60％)。MS(ESI-)m/z 487(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.74(s，2H)，7.20(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.36(s，1H)，7.56(m，1H)，7.68(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.75 (m，1H)，7.82(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例24
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例24A
1-(3-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-甲氧基苄基溴代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.446g，86％)。MS(DCI)m/z 285(M+H)+。
实施例24B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例24A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.086g，53％)。MS(ESI-)m/z 461(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，3H)，5.49(s，2H)，6.75 (m，3H)，7.15(m，2H)，7.29(td，J＝8.46，1.84Hz，2H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.66 (d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.82(s， 1H).
实施例25
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-碘代苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例25A
1-(3-碘代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-碘代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.614g，88％)。MS(DCI)m/z 381(M+H)+。
实施例25B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-碘代苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的产物，用实施例25A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.176g，60％)。MS(ESI-)m/z 557(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.47(s，2H)，7.07(t，J＝7.72 Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.55(m，2H)，7.66(m，2H)，8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.79(s，1H).
实施例26
1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例26A
1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-氯代甲基-3，5-二甲基异噁唑代替正 丁基溴，制备标题化合物(0.199g，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.45(s，3H)，5.10(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78 Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.80(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例26B
1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例26A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.187g，63％)。
MS (DCI/NH3)m/z 452(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.38(s，3H)， 5.44(s，2H)，7.51(dd，J＝7.90，4.60Hz，1H)，7.55(t，J＝7.17Hz，1H)，7.64(d，J＝7.72Hz， 1H)，7.77(t，J＝7.17Hz，1H)，7.92(d，J＝7.72Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.90，1.66Hz，1H)，8.88 (dd，J＝4.60，1.66Hz，1H)，13.95(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17 (s，3H)，2.29(s，3H)，5.26(s，2H)，7.17(dd，J＝7.73，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t， J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例27
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(3-噻吩基) 乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例27A
1-[2-(3-噻吩基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(2-溴代乙基)噻吩代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.156g，46％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.98(t，2H)，4.36(t，2H)，7.07(d，J＝5.15Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.39 (dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)，7.49(m，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例27B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(3-噻吩基) 乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例27A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.123g，48％)。MS(ESI-)m/z 451(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.90(t，J＝7.90Hz，2H)，4.51 (t，J＝7.90Hz，2H)，7.10(d，J＝4.78Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，3H)， 7.49(dd，J＝4.78，2.94Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.89(s，1H).
实施例28
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例28A
1-(4-吡啶基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-(氯代甲基)吡啶代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.089g，29％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.41(m，3H)，8.45(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(m，2H)， 8.69(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例28B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例28A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.034g，19％)。
MS (DCI/NH3)m/z 434(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.83(s，2H)，7.52(m，2H)， 7.60(d，J＝7.72Hz，1H)，7.69(d，J＝6.25Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.91(d，J＝6.99Hz，1H)， 8.62(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.68(d，J＝6.25Hz，2H)，8.75(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 13.98(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.56(s，2H)，7.22(m，3H)， 7.33(m，2H)，7.59(m，1H)，7.71(m，1H)，8.45(m，3H)，8.50(dd，J＝4.78，1.83Hz，1H)， 15.54(s，1H).
实施例29
1-(4-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例29A
1-(4-溴代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-溴代苄基溴代替正丁基溴(1.460g， 72％)，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 333(M+H)+。
实施例29B
1-(4-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例29A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.060g，59％)。MS(ESI-)m/z 509(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.47(s，2H)，7.16(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.22(d，J＝8.46Hz，2H)，7.27(t，J＝7.72Hz，2H)，7.44(d，J＝8.46Hz，2H)， 7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例30
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-新戊基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例30A
2-(新戊基氨基)烟酸乙酯
根据实施例3A的方法，用2，2-二甲基丙基胺代替2-乙基丁基胺， 制备标题化合物(0.407g，57％)。
MS(ESI+)237 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.38(t，J＝7.17Hz，3H)，3.36(d， J＝5.52Hz，2H)，4.33(q，J＝7.35Hz，2H)，6.48(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.72， 2.21Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.26(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H).
实施例30B
1-新戊基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例30A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.182g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，4.28(s，2H)，7.25(dd，J＝6.99，4.04Hz，1H)，8.41 (dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例30C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-新戊基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例30B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.070g，22％)。
MS (ESI+)m/z 413(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，9H)，4.52(s，2H)，7.49 (dd，J＝8.09，4.41Hz，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.68(d，J＝8.09Hz，1H)，7.78(m，1H)， 7.94(d，J＝6.99Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)， 14.11(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 413(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.91(s，9H)，4.34(s，2H)，7.11(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66 (m，1H)，8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.95(s，1H).
实施例31
1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-3-(1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例31A
2-({[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}氨基)烟酸 乙基酯
根据实施例3A的方法，用(-)-顺式-桃金娘烷基(myrtanyl)胺代替 2-乙基丁基胺，制备标题化合物(0.604g，40％)。MS(ESI+)m/z 303 (M+H)+。
实施例31B
1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-2H-吡啶并 [2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例31A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.570g，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.79(d，J＝9.56Hz，1H)，1.14(s，3H)，1.22(s，3H)，1.62(m， 1H)，1.87(m，5H)，2.26(m，1H)，2.53(m，1H)，4.04(dd，J＝13.05，6.07Hz，1H)，4.28(dd， J＝13.24，9.19Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.76 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例31C
1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-3-(1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例31B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.050g，21％)。MS(ESI-)m/z 477(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，J＝9.56Hz，1H)，1.15 (m，3H)，1.30(s，3H)，1.80(m，6H)，2.24(m，1H)，2.54(m，1H)，4.37(m，2H)，7.12(dd， J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.36(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.95(s，1H).
实施例32
3-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
实施例32A
3-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苄腈
根据实施例1B的方法，用3-氰基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.363g，71％)。MS(DCI)m/z 280(M+H)+。
实施例32B
3-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
根据实施例1D的方法，用实施例32A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.024g，22％)。MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.54(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.48(t，J＝7.72Hz，1H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，2H)，7.68(m， 3H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例33
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例33A
1-(3-吡啶基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(溴代甲基)吡啶代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.153g，49％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)，7.34(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz， 1H)，7.82(m，1H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.78，1.10Hz，1H)，8.66(d， J＝1.84Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例33B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例33A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.098g，41％)。
MS (DCI/NH3)m/z 434(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.72(s，2H)，7.41(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.61(d，J＝8.09Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.84(d，J＝7.72 Hz，1H)，7.89(d，J＝8.09Hz，1H)，8.50(d，J＝4.04Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.73，1.84Hz，1H)， 8.67(s，1H)，8.80(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.15(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.56(m，1H)，7.65 (m，2H)，8.40(m，2H)，8.51(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，8.57(d，J＝1.47Hz，1H)，15.78(s， 1H).
实施例34
1-(1-金刚烷基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例34A
2-[(1-金刚烷基甲基)氨基]烟酸
根据实施例3A的方法，用2-氯代烟酸代替2-氯代烟酸乙基酯， 并用1-金刚烷甲基胺代替2-乙基丁基胺，制备标题化合物(0.185g， 79％)。
MS(ESI+)m/z 287.1 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.74(m，12H)，2.00(s，3H)，3.31(m，2H)，6.60 (dd，J＝7.35，5.52Hz，1H)，7.96(dd，J＝5.33，2.02Hz，1H)，8.26(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H).
实施例34B
1-(1-金刚烷基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例34A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.025g，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(m，12H)，2.04(s，3H)，3.65(d，J＝5.88Hz，2H)，6.91(dd， J＝7.72，5.52Hz，1H)，8.51(d，J＝4.78Hz，1H)，8.77(d，J＝7.72Hz，1H).
实施例34C
1-(1-金刚烷基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例34B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.018g，47％)。
MS (ESI+)m/z 491.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(s，12H)，1.90(m，3H)， 4.41(br s，2H)，7.48(m，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.77(m，1H)，7.94(d， J＝7.72Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56(m，12H)，1.87(s， 3H)，4.21(br s，2H)，7.10(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.97 (br s，1H).
实施例35
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(三氟甲基) 苄基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例35A
1-[3-(三氟甲基)苄基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(三氟甲基)苄基溴代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.250g，42％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.43(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.64(m， 1H)，7.73(d，J＝7.72Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例35B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(三氟甲基) 苄基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例35A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.22g，57％)。
MS (ESI-)m/z 499(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.77(s，2H)，7.54(m，6H)，7.66(d， J＝7.72Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.92(d，J＝8.09Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.83 (dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，13.91(br s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 499(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.54(m， 4H)，7.66(m，2H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.78(m， 1H).
实施例36
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例36A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-甲基-5-氯代甲基噻唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.300g，54％)。
实施例36B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例36A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.123g，25％)。
MS (ESI-)m/z 452(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，5.76(s，1H)，7.53(m， 1H)，7.52(d，J＝7.72Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.76(t，J＝7.72Hz，1H)，7.91(d，J＝7.72Hz， 1H)，8.57(d，J＝7.72Hz，1H)，8.90(d，J＝4.04Hz，1H)，13.92(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例37
1-(2-环己基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例37A
1-(2-环己基乙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用1-溴代-2-环己基乙烷代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.196g，39％)。
实施例37B
1-(2-环己基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例37A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.030g，柱纯化后18％)。MS(ESI-)m/z 451 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 451(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6，/TFA)δ0.78(m，2H)，0.98(m，3H)，1.18(m，1H)，1.40(m，5H)，1.59 (d，J＝12.50Hz，2H)，4.33(m，2H)，7.23(m，3H)，7.47(t，J＝7.54Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72 Hz，1H)，8.43(m1H)，8.57(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H).
实施例38
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例38A
1-(4-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-甲氧基苄基氯代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.364g，70％)。MS(DCI)m/z 285(M+H)+。
实施例38B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例38A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.098g，51％)。MS(ESI-)m/z 461(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，5.45(s，2H)，6.80 (dt，J＝8.82，2.21Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.26(m，4H)，7.55(td，J＝7.72， 1.47Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.50(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.86(s，1H).
实施例39
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例39A
1-(2-甲基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-甲基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.353g，72％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例39B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例39A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.165g，62％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，3H)，5.45(s，2H)，6.59 (d，J＝7.35Hz，1H)，6.96(t，J＝7.17Hz，1H)，7.06(t，J＝6.80Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.29(t， J＝7.54Hz，2H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.66(d，J＝7.72Hz，1H)，8.43(d，J＝6.25 Hz，2H)，15.84(s，1H).
实施例40
1-(环丙基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例40A
1-(环丙基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用(溴代甲基)环丙烷代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.278g，70％)。
MS(APCI+) m/z 219(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.46(m，4H)，1.27(m，1H)，4.04(d， J＝6.99Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.91，4.96Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例40B
1-(环丙基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例40A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.06g，柱纯化后20％)。MS(ESI-)m/z 395 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 395(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.40(m，4H)，1.32(m，1H)，4.19(d，J＝6.99Hz，2H)，7.14(dd， J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(t，J＝7.35Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)， 8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.93(s，1H).
实施例41
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1，3-噻唑-4-基 甲基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例41A
1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-(氯代甲基)噻唑代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.049g，15％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.48(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.45(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，9.06(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例41B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1，3-噻唑-4-基 甲基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例41A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.046g，59％)。MS(ESI-)m/z 438(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，2H)，7.04(d，J＝2.21 Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.66(d，J＝7.35Hz， 1H)，8.42(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.78，2.20Hz，1H)，8.98(d，J＝1.84Hz， 1H)，15.85(s，1H).
实施例42
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-苯基-2-噻 吩基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例4B的产物(100mg，0.193mmol)、苯基硼酸(49mg，0.387 mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.45mL)、无水乙醇(0.5mL)和四(三苯膦) 钯(14mg，0.012mmol)在N2-喷雾的DMF(2mL)中加热至回流2.5小 时，冷却至0℃，用水稀释(15mL)，用1N HCl调节至pH3，用乙 酸乙酯提取(3×25mL)。将合并的提取物用饱和NaCl洗涤，经无水 硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用3％乙 酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.039g，40％)。MS(ESI-)m/z 513(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，7.12(d，J＝3.68Hz，1H)，7.20 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.31(m，6H)，7.57(m，3H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例43
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基-3-戊 烯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例43A
1-(4-甲基-3-戊烯基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用5-溴代-2-甲基-2-戊烯代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.157g，35％)。
MS(DCI+) m/z 247(M+H)+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，1.66(s，3H)，2.35(m， 2H)，4.09(m，2H)，5.18(t，J＝7.54Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.79(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例43B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基-3-戊 烯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例43A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.030g，重结晶后20％)。MS(ESI-)m/z 423 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 423(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，1.67(s，3H)，2.26(m，2H)，4.23(m，2H)，5.21(m，1H)， 7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(t，J＝7.35Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz， 1H)，8.37(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例44
4-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
实施例44A
4-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苄腈
根据实施例1B的方法，用4-氰基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(1.02g，60％)。MS(DCI)m/z 280(M+H)+。
实施例44B
4-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
根据实施例1D的方法，用实施例44A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.197g，60％)。MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，7.18(dd，J＝7.54， 4.60Hz，1H)，7.29(td，J＝8.46，1.84Hz，2H)，7.41(d，J＝8.46Hz，2H)，7.56(td，J＝7.81，1.65 Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，7.72(d，J＝8.46Hz，2H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.46(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例45
1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例45A
2-{[2-(1-环己烯-1-基)乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用2-(1-环己烯基)乙基胺代替2-乙基丁 基胺，制备标题化合物(2.2g，80％)。MS(DCI)m/z 275(M+H)+。
实施例45B
1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例3B的方法，用实施例45A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.493g，91％)。MS(DCI)m/z 290(M+NH4)+。
实施例45C
1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例45B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.048g，14％)。MS(ESI-)m/z 449(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.53(m，4H)，1.90(m，2H)， 2.05(m，2H)，2.18(t，J＝7.54Hz，2H)，4.36(m，2H)，5.38(s，1H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz， 1H)，7.28(m，2H)，7.55(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.37(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.91(s，1H).
实施例46
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例46A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-氯代甲基-2-甲基噻唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.087g，26％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，5.37(d，J＝1.47Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.40(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例46B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例46A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.078g，56％)。MS(DCI/NH3)m/z 454 (M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，5.55(s， 2H)，6.74(s，1H)，7.16(dd，J＝7.73，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(d， J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.85(s， 1H).
实施例47
2-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
实施例47A
2-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苄腈
根据实施例1B的方法，用2-氰基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.332g，65％)。MS(DCI)m/z 280(M+H)+。
实施例47B
2-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
根据实施例1D的方法，用实施例47A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.183g，66％)。MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.68(s，2H)，7.00(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.35，4.78Hz，1H)，7.30(t，J＝8.09Hz，2H)，7.39(t，J＝7.54Hz，1H)， 7.56(t，J＝7.85Hz，2H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，7.84(d，J＝7.72Hz，1H)，8.44(m，2H)， 15.75(s，1H).
实施例48
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-异 噁唑)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例48A
1-[(5-甲基-3-异噁唑)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用3-氯代甲基-5-甲基异噁唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.047g，15％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.35(s，2H)，6.26(d，J＝1.10Hz，1H)，7.42(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例48B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-异 噁唑)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例48A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.051g，67％)。MS(ESI-)m/z 436(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，5.50(s，2H)，5.94 (s，1H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t，J＝8.09Hz，1H)，7.67(d， J＝8.09Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.76(s， 1H).
实施例49
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1-萘甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例49A
1-(2-萘基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用1-(溴代甲基)萘代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.391g，71％)。MS(DCI)m/z 305(M+H)+。
实施例49B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1-萘基甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例49A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.087g，60％)。
MS (ESI-)m/z 481(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.88(s，2H)，7.45(m，2H)，7.54(t， J＝7.72Hz，3H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.81(dd，J＝6.07，3.49Hz，1H)，7.86 (d，J＝8.46Hz，2H)，7.93(d，J＝7.35Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.04(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.69(s，2H)， 7.16(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.29(t，J＝7.72Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.49(dd，J＝8.64，1.65 Hz，1H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.35Hz，2H)，7.83(m，3H)，8.42(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.86(s，1H).
实施例50
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例50A
1-(2-吡啶基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(溴代甲基)吡啶代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.060g，19％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.45(s，2H)，7.26(m，1H)，7.39(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.45(d， J＝8.09Hz，1H)，7.73(m，1H)，8.46(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.47(m，1H)，8.68(dd， J＝4.78，1.47Hz，1H).
实施例50B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例50A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.072g，72％)。MS(ESI-)m/z 432(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)，6.97(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.31(m，2H)，7.62(m，3H)，8.44(d，J＝6.62Hz，3H)，15.71(s，1H).
实施例51
1-(4-叔丁基苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例51A
1-(4-叔丁基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-(叔丁基)苄基溴代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.410g，72％)。MS(DCI)m/z 311(M+H)+。
实施例51B
1-(4-叔丁基苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例51A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.109g，70％)。MS(ESI-)m/z 487(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，5.49(s，2H)，7.16 (m，3H)，7.28(m，4H)，7.55(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.66(d，J＝6.25Hz，1H)，8.40(dd， J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.84(s，1H).
实施例52
[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]乙酸乙基酯
实施例52A
(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)乙酸乙基酯
根据实施例1B的方法，用溴代乙酸乙酯代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.174g，43％)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.17Hz，3H)，4.18(q，J＝7.11Hz，2H)，4.92(s，2H)，7.45(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例52B
[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]乙酸乙基酯
根据实施例1D的方法，用实施例52A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.200g，52％)。
MS (ESI-)m/z 427(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/CF3COOD)δ1.26(t，J＝6.99Hz， 3H)，4.22(q，J＝7.11Hz，2H)，5.34(s，2H)，7.44(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.54(m，2H)， 7.74(m，1H)，7.96(m，1H)，8.63(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例53
[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]乙酸
向实施例52B的产物在1∶1THF∶甲醇(6mL)中的悬浮液中加入 0.5N氢氧化锂水溶液(6mL)。将该混合物于室温下搅拌2小时，用1.0 N HCl调节至pH3，过滤。用水洗涤滤饼，干燥得到标题化合物(0.133 g，86％)。
MS(ESI-)m/z 399(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.16(s，2H)，7.54(m，2H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，7.77(t， J＝7.72Hz，1H)，7.92(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.60， 1.65Hz，1H)，13.11(br s，1H)，13.79(br s，1H).
实施例54
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-苯氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例54A
1-(3-苯氧基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-苯氧基苄基氯代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.190g，31％)。MS(DCI)m/z 347(M+H)+。
实施例54B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-苯氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例54A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.063g，52％)。MS(ESI-)m/z 523(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.51(s，2H)，6.77(dd，J＝8.09， 1.47Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.99(t，J＝8.46Hz，2H)，7.10(t，J＝7.35Hz，1H)，7.19(m，1H)， 7.31(m，6H)，7.57(t，J＝7.72Hz，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.48(d，J＝2.94Hz，1H)，15.74(s，1H).
实施例55
1-烯丙基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例55A
1-烯丙基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用烯丙基溴代替正丁基溴，制备标题化 合物(5.12g，82％)。
MS(DCI/NH3)m/z 205 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.75(m，2H)，5.14(dd，J＝10.66，1.47Hz，1H)， 5.27(dd，J＝17.28，1.47Hz，1H)，5.92(m，1H)，7.39(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.40(dd， J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例55B
1-烯丙基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例55A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(1.4g，34.5％)。
MS (DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.03(m，1H)，5.11-5.15(m， 3H)，5.93-6.07(m，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.65-7.72(m，J＝8.46Hz，1H)，7.73-7.80(t， J＝7.72Hz，1H)，7.92(d，J＝7.35Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.60， 1.65Hz，1H).
实施例56
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-萘基甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例56A
1-(2-萘基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(溴代甲基)萘代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.417g，75％)。MS(DCI)m/z 305(M+H)+。
实施例56B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-萘基甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例56A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.022g，42％)。
MS (ESI-)m/z 481(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.18(s，2H)，6.83(d，J＝6.62Hz， 1H)，7.28(m，1H)，7.53(t，J＝7.54Hz，2H)，7.68(m，4H)，7.81(d，J＝8.09Hz，1H)，7.92(d， J＝7.35Hz，1H)，8.00(d，J＝8.09Hz，1H)，8.32(d，J＝8.46Hz，1H)，8.66(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.04(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ6.00(s，2H)，6.76(d，J＝6.25Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.54，4.96Hz，1H)，7.30(m， 3H)，7.63(m，4H)，7.75(d，J＝8.09Hz，1H)，7.97(d，J＝6.99Hz，1H)，8.31(d，J＝8.46Hz， 1H)，8.40(d，J＝3.68Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例57
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1R)-1-苯基 乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例57A
2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用(R)-(+)-a-甲基苄基胺代替2-乙基丁基 胺，制备标题化合物(2.23g，82％)。MS(DCI)m/z 271(M+H)+。
实施例57B
1-[(1R)-1-苯基乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例57A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.250g，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(d，J＝6.99Hz，3H)，6.65(q，J＝6.99Hz，1H)，7.27(m， 3H)，7.40(m，3H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.96，2.02Hz，1H).
实施例57C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1R)-1-苯基 乙基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例57B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.080g，36％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90(d，J＝7.35Hz，3H)， 6.87(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，6H)，7.55(m，1H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(d， J＝6.25Hz，2H)，15.92(s，1H).
实施例58
1-[(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例58A
1-[(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)- 二酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-5-叔丁基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.098g，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，5.39(s，2H)，6.71(d，J＝3.68Hz，1H)，7.00(d， J＝3.68Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.83(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例58B
1-[(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例58A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.082g，54％)。MS(ESI-)m/z 493(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，5.55(s，2H)，6.63 (d，J＝3.31Hz，1H)，6.89(d，J＝3.31Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)， 7.56(m，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，.J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.83(s，1H).
实施例59
1-(1，1′-联苯-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例59A
1-(1，1′-联苯-4-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-苯基苄基氯代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.119g，20％)。MS(DCI)m/z 331(M+H)+。
实施例59B
1-(1，1’-联苯-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例59A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.061g，50％)。MS(ESI-)m/z 507(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.57(s，2H)，7.17(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.42(t，J＝7.54Hz，2H)，7.57(m，5H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)， 8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.84(s，1H).
实施例60
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(1H-吲哚-3- 基)乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例60A
2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用色胺代替2-乙基丁基胺，制备标题化 合物(1.24g，80％)。MS(DCI)m/z 310(M+H)+。
实施例60B
1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例3B的方法，用实施例60A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.164g，53％)。MS(DCI)m/z 325(M+NH4)+。
实施例60C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(1H-吲哚-3- 基)乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例60B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.140g，54％)。MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.09(m，2H)，4.75(m，2H)， 7.08(m，2H)，7.27(d，J＝2.57Hz，1H)，7.36(d，J＝6.99Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.77(m，3H)， 7.94(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.95(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 10.88(s，1H).
实施例61
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(6-乙氧基-2-吡啶基) 甲基]-4-羟基--1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例61A
1-[(6-氯代-2-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-6-氯代吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.159g，45％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.40(s，2H)，7.41(m，2H)，7.49(d，J＝7.72Hz，1H)，7.80(t，J＝7.72 Hz，1H)，8.46(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.68(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例61B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(6-乙氧基-2-吡啶基) 甲基]-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例61A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.109g，42％)。MS(ESI-)m/z 476(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝6.99Hz，3H)，4.17 (q，J＝6.99Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.45(d，J＝7.35Hz，1H)，6.54(d，J＝7.72Hz，1H)，7.15(m， 1H)，7.29(t，J＝7.72Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.66(d，J＝8.09Hz，1H)，8.42(m，2H)，15.83(s， 1H).
实施例62
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-甲基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例62A
苯基甲铵2-(苄基氨基)-6-甲基烟酸盐
根据实施例3A的方法，用2-氯代-6-甲基-烟酸代替2-氯代-烟酸 乙酯并用苄胺代替2-乙基丁胺，制备为苄胺盐的标题化合物(0.480g， 46％)。
MS(ESI+)m/z 243.03 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.67(s，2H)，4.65(s，2H)，5.73(br s， 3H)，6.16(d，J＝7.72Hz，1H)，7.17(m，10H)，7.76(d，J＝7.35Hz，1H)，8.66(br s，1H).
实施例62B
1-苄基-7-甲基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例62A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.150g，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，5.47(s，2H)，7.10(d，J＝8.09Hz，1H)，7.31(m，3H)， 7.55(dd，J＝7.54，1.65Hz，2H)，8.26(d，J＝8.09Hz，1H).
实施例62C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-甲基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例62B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.53g，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，5.69(s，2H)，7.30(m，6H)，7.53(m，1H)，7.64 (m，J＝7.35Hz，1H)，7.74(t，J＝7.54Hz，1H)，7.90(d，J＝8.82Hz，1H)，8.46(d，J＝8.46Hz， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)， 5.50(s，2H)，7.25(m，7H)，7.54(m，1H)，7.66(d，J＝6.25Hz，1H)，8.28(d，J＝7.72Hz，1H)， 15.95(s，1H).
实施例63
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(6-甲基-2-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例63A
1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-6-甲基吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.088g，27％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，5.38(s，2H)，7.19(d，J＝7.72Hz，1H)，7.37(m，2H)， 7.58(t，J＝7.72Hz，1H)，8.45(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例63B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(6-甲基-2-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例63A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.081g，40％)。MS(ESI-)m/z 446(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，5.54(s，2H)，6.57 (d，J＝7.72Hz，1H)，7.04(d，J＝7.35Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.17，4.96Hz，1H)，7.29(t，J＝7.72 Hz，2H)，7.47(t，J＝7.72Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.66(d，J＝7.72Hz，1H)，8.43(m，2H)，15.82 (s，1H).
实施例64
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(1-乙基丙基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例64A
2-[(1-乙基丙基)氨基]烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用2-乙基-丙基胺代替2-乙基丁基胺， 制备标题化合物(1.45g，88％)。
MS(ESI+)237.1 (M+H)+.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.35Hz，6H)，1.38(t，J＝7.17Hz，3H)， 1.60(m，4H)，4.17(m，1H)，4.32(q，J＝7.11Hz，2H)，6.45(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.89 (brd，J＝8.09Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.24(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H).
实施例64B
1-(1-乙基丙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例64A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.120g，57％)。
MS (ESI+)m/z 223.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.54Hz，6H)，1.88(m， 2H)，2.21(s，2H)，5.43(s，1H)，7.24(dd，J＝6.99，4.04Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.68(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例64C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(1-乙基丙基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例64B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.030g，15％)。
MS (ESI+)m/z 413.04(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(t，J＝7.54Hz，6H)，1.90 (m，2H)，2.29(m，2H)，5.37(m，0.5H)，5.92(m，0.5H)，7.50(m，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)， 7.69(m，1H)，7.78(t，J＝7.17Hz，1H)，7.93(d，J＝7.35Hz，1H)，8.58(d，J＝8.09Hz，1H)， 8.84(m，1H)，14.11(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 413.07(M+H-Na)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.74(t，J＝7.35Hz，6H)，1.88(br s，2H)，2.30(br s，2H)，5.35(br s，0.5H)，5.78 (br s，0.5H)，7.28(br s，1H)，7.42(m，J＝7.35Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.79(br d，J＝7.35Hz， 1H)，8.47(br d，J＝7.35Hz，1H)，8.64(br s，1H).
实施例65
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1S)-1-苯基乙 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例65A
2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用(S)-(-)-α-甲基苄基胺代替2-乙基丁基 胺，制备标题化合物(2.2g，81％)。MS(DCI)m/z 271(M+H)+。
实施例65B
1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例65A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.320g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(d，J＝6.99Hz，3H)，6.65(q，J＝6.99Hz，1H)，7.27 (m，3H)，7.40(m，3H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.96，2.02Hz，1H).
实施例65C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1S)-1-苯基乙 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例65B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.122g，36％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90(d，J＝7.35Hz，3H)，6.87 (m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，6H)，7.55(m，1H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(d，J＝6.25 Hz，2H)，15.92(s，1H).
实施例66
2-{2-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代- 1，8-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
实施例66A
1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3- d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用N-(2-溴代乙基)邻苯二甲酰亚胺代替 正丁基溴，制备标题化合物(0.121g，20％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ4.00(t，J＝5.52Hz，2H)，4.46(t，J＝5.52Hz，2H)，7.28(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.80(s，4H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例66B
2-{2-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代- 1，8-二氮杂萘-1(2H)-基乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
根据实施例1D的方法，用实施例65B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.085g，46％)。
MS (ESI-)m/z 514(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA)δ4.09(t，J＝5.15Hz，2H)，4.87 (m，2H)，7.11(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.19(d，J＝8.09Hz，1H)，7.44(t，J＝7.72Hz，1H)， 7.58(m，5H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，8.34(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.91， 1.65Hz，1H).
实施例67
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-羟基丙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃，使实施例73的产物的THF(5mL)溶液与硼氢化钠(0.022 g，0.58mmol)反应30分钟。将该溶液倾入水中，用乙酸乙酯提取。 提取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，在Waters Symmetry C8柱(40mm ×100mm，7μm粒径)上经制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/0.1％ TFA水溶液的梯度液洗脱12分钟(15分钟流出时间)，流速70mL/min， 得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.87(m， 2H)，3.54(t，J＝6.43Hz，2H)，4.55(m，2H)，7.52(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.56(m，1H)， 7.71(d，J＝8.09Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.94(d，J＝8.09Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.09，1.84Hz， 1H)，8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，14.13(s，1H).
实施例68
1-环戊基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例68A
2-(环戊基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用环戊基胺代替2-乙基丁基胺，制备标 题化合物(0.231g，67％)。
MS(ESI+)m/z235.1 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.17Hz，3H)，1.64(m，6H)，2.08(m，2H)， 4.31(q，J＝7.23Hz，2H)，4.45(m，1H)，6.48(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.02(d，J＝5.88Hz， 1H)，8.10(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.28(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例68B
1-环戊基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例68A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.130g，56％)。
MS (ESI+)m/z 221.08(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66(m，1H)，1.99(m，4H)，2.21 (m，2H)，5.79(m，1H)，7.25(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.70 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例68C
1-环戊基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例68B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.133g，60％)。
MS (ESI+)m/z 433.06(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，1.85(m，2H)， 2.07(s，2H)，2.28(m，2H)，6.17(m，J＝8.64，8.64Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.65(d，J＝7.72Hz， 1H)，7.77(m，1H)，7.93(d，J＝6.99Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.86(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.05(br s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63(m，2H)， 1.79(br s，2H)，2.04(m，2H)，2.23(m，2H)，6.08(m，1H)，7.31(br s，1H)，7.43(br s，2H)， 7.65(d，J＝6.25Hz，1H)，7.80(br s，1H)，8.48(d，J＝7.72Hz，1H)，8.69(br s，1H).
实施例69
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基) 乙基]-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例69A
1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(2-溴代甲基)-1，3-二氧戊环代替正 丁基溴，制备标题化合物(0.86g，53％)。
MS (DCI/NH3)m/z 265(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.98(m，2H)，3.83(m，4H)， 4.25(m，2H)，4.92(m，1H)，7.38(m，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.96， 2.02Hz，1H).
实施例69B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基) 乙基]-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例69A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.89g，62％)。
MS (DCI/NH3)m/z 443(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，2.50(m，2H)， 3.84(m，2H)，4.59(m，2H)，4.97(t，J＝4.60Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.56 (m，1H)，7.77(m，2H)，7.94(m，1H)，8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.89(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H)，14.09(s，1H).
实施例70
1-(2，3-二羟基丙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于室温下，使实施例55B的产物(1.08g，0.028mol)与四氧化锇 (0.0007mol)和N-甲基吗啉N-氧化物(4.96g，0.043mol)在水和THF的 1∶1混合物(50mL)中反应18小时。用亚硫酸氢钠处理反应混合物， 用水稀释。真空过滤收集从混合物的水溶液中沉淀出产物，得到标 题化合物，为白色固体(1.09g，93％)。
MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(m，2H)， 3.87(m，1H)，4.37(m，2H)，4.52(t，J＝6.07Hz，1H)，4.78(d，J＝5.52Hz，1H)，7.17(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝6.99Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(m，1H).
实施例71
1-环庚基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例71A
2-(环庚基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用环庚基胺代替2-乙基丁基胺，制备标 题化合物(1.01g，83％)。
MS(ESI+)m/z 263.1 (M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.17Hz，3H)，1.62(m，10H)，2.02(m， 2H)，4.29(m，1H)，4.31(q，J＝7.35Hz，2H)，6.45(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.05(d，J＝6.99 Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例71B
1-环庚基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例71A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.205g，55％)。
MS (ESI+)m/z 249.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63(m，6H)，1.84(m，4H)，2.43 (m，2H)，5.39(s，1H)，7.24(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.40(m，1H)，8.71(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H).
实施例71C
1-环庚基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例71B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.041g，15％)。
MS (ESI+)m/z 439.07(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(m，6H)，1.58(m，4H)， 1.79(m，2H)，5.90(m，1H)，7.45(m，1H)，7.53(m，1H)，7.66(m，J＝9.56Hz，1H)，7.74(d， J＝7.72Hz，1H)，7.90(d，J＝6.25Hz，1H)，8.54(d，J＝7.35Hz，1H)，8.85(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.61(m，8H)，1.77(m，4H)，1.94(m，2H)，5.60(m，1H)，7.10(dd， J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.72，2.21 Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.99(s，1H).
实施例72
1-(3-苯氨基丙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例73的产物(0.090g，0.23mmol)和苯胺(0.15mL，0.23 mmol)在THF(6mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(0.08g，0.38 mmol)和冰醋酸(0.025mL，0.43mmol)于室温下处理24小时。真空 除去溶剂，生成的固体在Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7um 粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/0.1％TFA水溶液 的梯度液洗脱12分钟(15分钟流出时间)，流速70mL/min，得到标题 化合物。MS(DCI/NH3)m/z 476(M+H)+。使标题化合物溶于1，4-二氧 六环(6mL)和4M HCl的二氧六环(2mL)中。于室温下搅拌3小时后， 过滤混合物，干燥滤饼，得到盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.11(m， 2H)，3.32(m，2H)，4.59(t，J＝6.80Hz，2H)，7.18(s，3H)，7.34(d，J＝7.35Hz，2H)，7.52(m， 1H)，7.57(m，1H)，7.67(d，J＝7.35Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.94(d，J＝7.72Hz，1H)，8.59(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.89(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.96(s，1H).
实施例73
3-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]丙醛
于室温下，将实施例69B的产物(0.65g，0.15mmol)在水(3mL) 和冰醋酸(12mL)中的搅拌的悬浮液用滴加入的硫酸(1mL)处理。将 该混合物加热至60℃1小时，然后用水稀释。过滤混合物，将滤饼 用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.455g，78％)。
MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.72(m，2H)，4.59(t，J＝6.62Hz，2H)，7.17(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.28(m，1H)，7.55(m，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.52 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，9.76(t，J＝2.21Hz，1H)，9.76(t，J＝2.21Hz，1H).
实施例74
4-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲基酯
实施例74A
4-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苯甲酸 甲基酯
根据实施例1B的方法，用4-(溴代甲基)苯甲酸甲基酯代替正丁 基溴，制备标题化合物(1.5g，75％)。MS(DCI)m/z 313(M+H)+。
实施例74B
4-[([3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲基酯
根据实施例1D的方法，用实施例74A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.130g，37％)。
MS (ESI-)m/z 489(M-H)-；1H NMR.(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，5.76(s，2H)，7.42(d， J＝8.09Hz，2H)，7.50(m，2H)，7.63(d，J＝7.72Hz，1H)，7.74(t，J＝7.72Hz，1H)，7.88(d， J＝8.46Hz，2H)，7.93(m，1H)，8.60(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.78(d，J＝3.31Hz，1H)， 14.12(br s，1H).
实施例75
5-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-2-呋喃甲酸乙基酯
实施例75A
5-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]-2-呋喃 甲酸乙基酯
根据实施例1B的方法，用5-氯代甲基-2-呋喃甲酸乙基酯代替正 丁基溴，制备标题化合物(0.073g，19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.17Hz，3H)，4.32(q，J＝7.35Hz，2H)，5.56(s， 2H)，6.49(d，J＝3.68Hz，1H)，7.09(d，J＝3.31Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.44 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例75B
5-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基甲基}-2-呋喃甲酸乙基酯
根据实施例1D的方法，用实施例75A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.074g，69％)。
MS (DCI/NH3)m/z 495(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.17Hz，3H)， 4.26(q，J＝7.23Hz，2H)，5.73(s，2H)，6.45(d，J＝3.68Hz，1H)，7.19(d，J＝3.68Hz，1H)，7.55 (m，2H)，7.75(m，2H)，7.93(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.91，1.83Hz，1H)，8.86(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.80(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t， J＝7.17Hz，3H)，4.25(q，J＝7.23Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.22(d，J＝3.31Hz，1H)，7.14(d， J＝3.31Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.72，4.60Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝8.09 Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.72，2.20Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.60，2.21Hz，1H)，15.73(s，1H).
实施例76
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
使实施例73的产物(0.085g，0.21mmol)和二甲基胺(2.0M的THF 溶液，0.110mL，0.22mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液与三乙酰氧基硼 氢化钠(0.06g，0.28mmol)于室温下反应1小时。真空除去溶剂，将 生成的固体用甲醇和二甲亚砜(1∶1)研磨，过滤并干燥，得到标题化合 物(0.56g，61％)。
(DCI/NH3)m/z 428(M+H)+。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.72(m，2H)，2.15(s，6H)，2.29(t，J＝7.17 Hz，2H)，4.28(m，2H)，7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(ddd，J＝8.27， 7.17，1.47Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.53(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.93(s，1H).
实施例77
1-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用N，N，N-三甲基乙二胺代替苯胺，制备 标题化合物。MS (DCI/NH3)m/z 485(M+H)+。根据实施例72的方法， 制备标题化合物的二盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，2H)，2.84(m，J＝4.41Hz，6H)，3.50 (m，9H)，4.54(m，2H)，7.54(m，3H)，7.77(m，1H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.59(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，10.43(s，1H)，14.25(s，1H).
实施例78
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(4-甲基-1- 哌嗪基)丙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用4-甲基哌嗪代替苯胺，制备标题化合 物。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。根据实施例72的方法，制备标题化 合物的二盐酸盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，3.10(m，4H)，3.69(m，4H)，3.90(m，2H)，4.39(s， 2H)，7.20(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.58(m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)， 8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，15.71(s，1H).
实施例79
1-(2-氨基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于室温下，将实施例66(45.0mg，0.087mmol)在无水乙醇(1.5 mL)、N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和二甲亚砜(1.0mL)中的混合物中的 溶液用肼一水合物(13.42mg，0.261mmol)处理。然后于80℃将该 混合物加热至回流5小时，冷却至室温，浓缩。浓缩物经C8HPLC 柱纯化，用含有1％三氟乙酸的20％-80％乙腈的水溶液洗脱，得到标 题化合物的TFA盐(0.010g，23％)。
MS(APCI+)m/z 386(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(dd，J＝11.95，6.80Hz， 2H)，4.62(t，J＝5.52Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.39(m，2H)，7.65(t，J＝7.35Hz，1H)，7.75(d， J＝7.72Hz，1H)，7.82(br s，3H)，8.42(d，J＝9.56Hz，1H)，8.61(d，J＝3.31Hz，1H)，15.18(br s，1H).
实施例80
1-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用二乙基胺代替苯胺，制备标题化合物。 MS(DCI/NH3)m/z 456(M+H)+。根据实施例72的方法，制备标题化 合物的盐酸盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.17Hz，6H)，2.15(m，2H)，3.12(m，6H)，4.55(t，J＝6.62 Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.66(m，1H)，7.80(m，1H)，7.95(d，J＝8.09Hz，1H)，8.61(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，10.05(s，1H)，13.92(s，1H).
实施例81
1-环己基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2dH)-酮
实施例81A
2-(环己基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用环己基胺代替2-乙基丁基胺，制备标 题化合物(1.92g，61％)。
MS(ESI+)m/z 249.1 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(m，7H)，1.61(m，2H)，1.75(m，2H)，2.02(m， 2H)，4.08(m，1H)，4.31(q，J＝7.11Hz，2H)，6.46(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.99(d，J＝7.72 Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.25(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例81B
1-环己基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例81A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.171g，35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(m，4H)，1.73(m，2H)，1.91(m，2H)，2.47(ddd，J＝24.82， 12.32，3.31Hz，2H)，5.28(tt，J＝12.27，3.72Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.99，4.04Hz，1H)，8.41 (dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H).
实施例81C
1-环己基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2，2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例81B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.073g，26％)。
MS (ESI+)m/z 425.04(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，4H)，1.76(m，4H)， 1.91(s，2H)，5.64(s，1H)，7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.55(t，J＝7.54Hz，1H)，7.69(m， J＝8.09Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.92(d，J＝8.09Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.86 (d，J＝2.21Hz，1H)，14.12(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 425.04(M+H)+，447.1(M+Na)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(m，4H)，1.52(d，J＝10.66Hz，2H)，1.63(m，2H)， 1.83(m，J＝12.50Hz，2H)，5.41(t，J＝11.03Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27 (m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(d，J＝6.62Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.50(dd， J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.94(s，1H).
实施例82
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(4-吗啉基) 丙基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用吗啉代替苯胺，制备标题化合物(0.053 g，60％)。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，3.10(m，4H)，3.69(m，4H)，3.90(m，2H)，4.39(s， 2H)，7.20(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.58(m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)， 8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，15.71(s，1H).
实施例83
5-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-2-呋喃甲酸
于室温下，将实施例75B的产物(23mg，0.046mmol)的THF(1mL) 溶液用1N NaOH(0.2mL)处理。3小时后，将该混合物用水(5mL)处 理，用1N HCl调节至pH4，用乙酸乙酯提取(2×25mL)。将提取物 用饱和NaCl洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。生成的固体在 Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7Am粒径)上经制备型HPLC 纯化，用10％-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度液洗脱8分钟(10 分钟流出时间)，流速40mL/min，得到标题化合物(0.039g，83％)。
MS(ESI-)m/z 465(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.72(s，2H)，6.42(d，J＝3.68Hz，1H)，7.11(d，J＝3.31Hz，1H)，7.53 (m，2H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.92(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.09， 1.84Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.90(s，1H).
实施例84
1-苄基-3-(7-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例84A
2-氨基-5-溴代苯磺酰胺
采用在JCS Perkin 1，1979，1043中描述的方法，由4-溴代苯胺 制备标题化合物。
实施例84B
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯 于0℃、氮气下，用5分钟向氢化钠(60％，0.118g，2.95mmol) 在无水二甲基乙酰胺(6mL)中的浆状物中滴加入丙二酸二乙酯(0.472 g，2.95mmol)。于室温下搅拌该混合物1小时，与实施例15A的产 物(0.50g，1.97mmol)反应，于120℃加热3小时。使该混合物冷却 至室温，在乙酸乙酯和冷水之间分配，用1M HCl调节至pH5。将 水层用乙酸乙酯提取(2×100mL)，合并的提取物用盐水洗涤，经硫 酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留物从甲醇中重结晶，得到标题 化合物，为白色固体(0.439g，68％)。
MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+，347.0(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.17Hz，3H)， 4.32(q，J＝7.23Hz，2H)，5.55(s，2H)，7.23(m，5H)，7.37(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，8.45 (dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.00(s，1H).
实施例84C
N-[2-(氨基磺酰基)-4-溴代苯基-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
在回流下，使实施例84B的产物(0.065g，0.20mmol)与实施例84A 的产物(0.050g，0.20mmol)在甲苯(4mL)中反应3小时。冷却反应物， 生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物，为灰白色固体(0.074 g，70％)。
MS(ESI+)m/z 528.9(M+H)+，530.9 (M+H)+，551.1(M+Na)+，552.9(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.67(s，2H)， 7.23(m，2H)，7.29(m，3H)，7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.69(s，2H)，7.87(dd，J＝8.82， 2.21Hz，1H)，7.97(m，1H)，8.01(d，J＝2.21Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.82 (dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，12.44(s，1H)，16.45(s，1H).
实施例84D
1-苄基-3-(7-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例84C的产物(0.074g，0.14mmol)在氢氧化钾水溶液 (10％，5mL)中的混合物加热至回流16小时，冷却至室温，用6M HCl调节至pH3。过滤混合物，用水洗涤滤饼，用四氢呋喃/水研磨，过 滤并真空干燥，得到标题化合物(0.060g，84％)。
MS(ESI+)m/z 511.0(M+H)+，512.9(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)，7.21(m，1H)，7.27(m，J＝4.41Hz，5H)，7.36(m，1H)，7.50 (d，J＝8.82Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.82，1.84Hz，1，7.95(s，1H)，8.51(dd，J＝7.91，1.65Hz， 1H)，8.68(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 511.0(M+H-Na)+，512.9(M+H-Na)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.17(m，2H)，7.24(m，5H)，7.71(m，1H)，7.76(d， J＝2.21Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，16.09(s， 1H).
实施例85
1-苄基-3-(1，1-二氧代-7-苯基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例85A
N-[3-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢 -1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-5-苯基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.084g，79％)。
MS(ESI+)m/z 527.1(M+H)+，549.1(M+Na)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.68(s，2H)，7.2-7.8(m，13H)，7.98(s，1H)，8.09(s，1H)，8.17(s，1H)，8.54(s， 1H)，8.81(s，1H)，12.49(s，1H)，16.67(s，1H).
实施例85B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-7-苯基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例85A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.055g，69％)。
MS(ESI+)m/z 509.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.71(s，2H)，7.24(m，1H)， 7.30(m，3H)，7.49(m，4H)，7.79(m，J＝7.35Hz，3H)，8.07(m，J＝11.03，2.21Hz，2H)，8.60 (dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.81(m，J＝3.68Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 531.0(M+)，509.1 (M-Na+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，7.17(m，2H)，7.25(m，J＝4.41 Hz，4H)，7.39(m，2H)，7.49(t，J＝7.54Hz，2H)，7.71(d，J＝6.99Hz，2H)，7.89(m，2H)，8.42 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.99(s，1H).
实施例86
1-苄基-3-(7-环己基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例86A
2-氨基-5-环己基苯磺酰胺
将4-环己基苯胺(0.877g，5.0mmol，1.0当量)的硝基乙烷(5mL) 溶液冷却至-40℃，滴加入氯代磺酰基异氰酸酯(0.87g，0.523mL，6.15 mmol，1.23当量)处理，温热至0℃，用三氯化铝(0.85g，6.35mmol， 1.27当量)处理，在110℃油浴中加热30分钟，冷却至室温，倾入200 mL冰水中。过滤混合物，将滤饼用冷水轻洗，使溶于50％硫酸(25mL) 中，加热至回流4小时，冷却至室温，倾入200mL冰水中，用40％NaOH小心地中和至pH7。将反应混合物用乙酸乙酯提取(3×100mL)，合 并的提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到0.40g所 需产物(31％得率)。
MS(ESI+)m/z 255.0(M+H)+，272.1(M+H2O)+， 277.0(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(m 4H)，1.71(m，6H)，2.36(m，1H)， 5.64(s，2H)，6.72(d，J＝8.09Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.16(s，2H)，7.38(d， J＝2.21Hz，1H).
实施例86B
N-[2-(氨基磺酰基)-4-环己基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢 -1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例86A的产物代替2-氨基-5-溴 代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.081g，76％)。
MS(ESI+)m/z 533.1(M+H)+，555.2(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.27(m，1H)，1.45(m，4H)，1.72(m，1H)，1.85(m，4H)，2.61(m，1H)，5.68(s，2H)，7.26(m， 4H)，7.50(m，4H)，7.76(d，J＝1.84Hz，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，2H)，8.54(dd，J＝8.09，1.47 Hz，1H)，8.80(s，1H)，12.31(s，1H)，16.78(s，1H).
实施例86C
1-苄基-3-(7-环己基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例86B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.040g，53％)。
MS(ESI+)m/z 533.1(M+H+H2O)+，555.1(M+H2O+Na)+，515.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.34(m，5H)，1.77(m，5H)，2.60(m，1H)，5.66(s，2H)，7.25(m，4H)， 7.51(m，J＝9.56Hz，4H)，7.88(s，1H)，8.54(s，1H)，8.80(s，1H)，12.31(s，1H)，16.78(s， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(m，5H)，1.70(m，5H)，3.79(m，1H)， 5.52(s，2H)，7.12(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.23(m，4H)，7.41(dd，J＝8.64， 2.02Hz，1H)，7.67(d，J＝2.21Hz，1H)，8.33(d，J＝8.46Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.43(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，11.15(s，1H).
实施例87
1-苄基-3-(7-叔丁基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例87A
N-[2-(氨基磺酰基)-4-叔丁基苯基-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-5-叔丁基苯磺酰胺代替2-氨 基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.072g，79％)。
MS(ESI)m/z 507.12(M+H)+，524.2 (M+H2O)+，529.1(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，5.68(s，2H)， 7.22(m，1H)，7.29(m，J＝3.68Hz，4H)，7.47(m，3H)，7.70(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.88 (d，J＝8.82Hz，1H)，7.91(d，J＝2.21Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.81(dd， J＝4.60，1.65Hz，1H)，12.33(s，1H)，16.79(s，1H).
实施例87B
1-苄基-3-(7-叔丁基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例87A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.040g，100％)。
MS(ESI+)m/z489.1(M+H)+，511.1(M+Na)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(s， 9H)，5.70(s，2H)，7.22(m，1H)，7.29(m，J＝4.41Hz，4H)，7.48(m，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz， 1H)，7.75(s，1H)，7.81(d，J＝10.66Hz，1H)，8.58(d，J＝6.62Hz，1H)，8.79(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(s，9H)，5.53(s，2H，7.18(m，2H)，7.25(m，J＝4.41 Hz，5H)，7.59(s，1H)，7.65(m，1H)，8.42(d，J＝7.35Hz，1H)，8.50(m，J＝3.86，2.02Hz，1H).
实施例88
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例88A
N-[2-(氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-5-甲基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.075g，90％)。
MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+，482.0(M+H2O)+，487.1(M+Na)+.1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，5.68(s，2H)，7.23(m，1H)，7.29(m，4H)，7.47(m，4H)， 7.73(d，J＝1.47Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.81(dd， J＝4.60，1.65Hz，1H)，12.30(s，1H)，16.78(s，1H).
实施例88B
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例88A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.031g，42％)。
MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+，469.1(M+Na)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(s， 3H)，5.65(s，2H)，7.24(m，5H)，7.45(m，3H)，7.66(s，1H)，8.54(d，J＝7.72Hz，1H)，8.72(s， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，5.55(s，2H)，7.21(m，7H)， 7.41(d，J＝8.46Hz，1H)，7.51(s，1H)，8.43(d，J＝8.09Hz，1H)，8.53(s，1H).
实施例89
1-丁基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例89A
1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
于10℃、氮气下，用10分钟向NaH(95％，0.44g，18.2mmol) 在15mL无水DMA中的浆状物中滴加入丙二酸二乙酯(2.9g，18.2 mmol)。于室温下搅拌该混合物30分钟，用实施例1B的产物处理(2.0 g，9.1mmol)，于120℃加热3小时。使该混合物冷却至室温，在 乙酸乙酯和冷水之间分配，用1M HCl调节至pH5。将有机层用水(2 ×100mL)、用饱和盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真 空浓缩滤液。将残留物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到所需产物， 为白色固体(1.84g，70％得率)。MS(APCI+)m/z 291(M+H)+。
实施例89B
N-[2-(氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-1-丁基-4-羟基-2-氧代-12-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
将实施例89A的产物(87mg，0.3mmol)和2-氨基-4-氯代苯磺酰 胺(62mg，0.3mmol)在甲苯(5mL)中的混合物回流16小时，冷却， 生成的沉淀经过滤收集，干燥得到所需的酰胺，为灰白色固体(80mg， 59％得率)。
MS(APCI+)m/z 451(M+H)+。
实施例89C
1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
根据实施例84C的方法，用实施例89B的产物代替实施例84B 的产物，制备标题化合物(0.037g，53％)。MS(ESI-)m/z 431(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.17Hz，3H)， 1.34(m，2H)，1.58(m，2H)，4.27(m，2H)，7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.27， 2.02Hz，1H)，7.42(d，J＝1.84Hz，1H)，7.68(d，J＝8.46Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.54，2.02Hz， 1H)，8.54(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，z16.09(s，1H).
实施例90
1-苄基-3-(8-溴代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例90A
N-[2-(氨基磺酰基)-3-溴代-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-6-溴代-3-甲基苯磺酰胺代替 2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物，得到粗品标题化合物(0.1 g，98％)。
实施例90B
1-苄基-3-(8-溴代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例90A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷 和甲醇(98∶2)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.03g，31％得率)。 MS(ESI-)m/z 525(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ16.0(br s，1H)，8.49(dd， J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.37(m，1H)，7.23(m，3H)， 7.16(dd，J＝4.8，3.3Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，5.53(br s，2H)，2.43(s， 3H).
实施例91
1-苄基-3-(8-氟代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例91A
N-[2-(氨基磺酰基)-3-氟代-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-6-氟代-3-甲基苯磺酰胺代替 2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物，得到粗品标题化合物(0.120 g，100％)。
实施例91B
1-苄基-3-(8-氟代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例91A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷 和甲醇(98∶2)洗脱，为白色固体(0.05g，44％得率)。MS(ESI-)m/z 463 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ16.1(br s，1H)，8.49(dd，J＝4.6，2.0Hz，1H)，8.44(dd， J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.47(dd，J＝7.3，5.8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.21(m，3H)， 7.16(dd，J＝7.7，5.8Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，5.53(s，2H)，2.42(s，3H).
实施例92
1-苄基-4-羟基-3-(5-异丙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例92A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-异丙基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢 -1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-异丙基苯磺酰胺代替2-氨 基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.050g，55％)，然后硅胶层析 (用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ1.12(d，J＝6.62Hz，3H)，1.26(d，J＝6.99Hz，3H)，3.06(m，1H)，5.69(m，2H)，7.27(m， 5H)，7.39(s，2H)，7.48(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.55(t，J＝7.72Hz，1H)，7.71(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，11.75(s，1H)，16.83(s，1H).
实施例92B
1-苄基-4-羟基-3-(5-异丙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例92A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.038g，75％)。
MS(ESI+)m/z 475.1(M+H)+，492.1(M+H2O)+，497.1(M+Na)+.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，3.30(m，1H)，5.73(s，2H)，7.27(m，5H)，7.54(m， 2H)，7.78(m，J＝16.18，7.72Hz，2H)，8.62(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.84(s，1H)，14.64(s， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(d，J＝6.62Hz，6H)，3.42(m，1H)，5.53 (s，2H)，7.15(m，2H)，7.25(m，J＝4.41Hz，4H)，7.29(m，1H)，7.53(m，J＝7.72，1.84Hz，2H)， 8.46(m，2H)，16.06(s，1H).
实施例93
1-苄基-4-羟基-3-(5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例93A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-甲基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.059g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)5.68(m，2H)7.24(m，5 H)7.46(m，4H)7.59(d，J＝6.99Hz，1H)7.79(d，J＝7.72Hz，1H)8.54(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)11.90(s，1H)16.79(s，1H).
实施例93B
1-苄基-4-羟基-3-(5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例93A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.015g，25％)，然后经硅胶层析(用98∶2 二氯甲烷/甲醇洗脱)。
MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+，469.1(M+Na)+.1H NMR(300MHz，-d6)δ2.52(m，3H) 5.75(m，2H)7.23(m，1H)7.30(m，4H)7.47(t，J＝7.72Hz，1H)7.53(dd，J＝8.09，4.78Hz， 1H)7.69(d，J＝7.35Hz，1H)7.79(d，J＝8.09Hz，1H)8.63(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.85 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)14.41(s，1H).
根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48 (s，3H)5.56(s，2H)7.21(m，6H)7.49(d，J＝7.35Hz，1H)7.56(d，J＝7.35Hz，1H)8.47(d， J＝7.72Hz，1H)8.53(s，1H)11.98(s，1H).
实施例94
1-苄基-3-(5-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例94A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-溴代苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-甲基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.080g，25％)，然后经硅胶层析(用 2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)。
MS (ESI+)m/z 529.0(M+H)+，530.9(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.71(m，2H) 7.23(m，1H)7.32(m，4H)7.50(m，2H)7.62(s，2H)7.96(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.02 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.55(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.85(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H) 11.95(s，1H)16.51(s，1H).
实施例94B
1-苄基-3-(5-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例94A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.040g，54％)。
MS(ESI+)m/z 510.9(M+H)+，512.9(M+H)+.1H MR(300MHz，，DMSO-d6)δ5.56(s，2 H)7.23(m，8H)7.76(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝8.09Hz，1H)8.46(dd，J＝7.72，1.84 Hz，1H)8.55(m，1H)16.17(s，1H).
根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.53(s，2H) 7.17(m，2H)7.25(m，5H)7.71(d，J＝6.99Hz，1H)7.90(m，1H)8.43(dd，J＝7.72，1.84 Hz，1H)8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)16.38(s，1H).
实施例95
1-苄基-3-(1，1-二氧代-5-丙基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例95A
N-(2-(氨基磺酰基)-6-丙基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-丙基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.062g，59％)。
MS(DCI/NH3)m/z 493(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83 and 0.93(two t，J＝7.35Hz，3H)，1.57(m，2H)，2.57(m，2H)，5.66(m，2H)，7.28(m，5H)， 7.41(s，2H)，7.48(m，2H)，7.61(m，1H)，7.81(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.91， 1.65Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，11.82(s，1H)，16.80(s，1H).
实施例95B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-5-丙基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例95A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.029g，50％)。MS(ESI-)m/z 473(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(t，J＝7.17Hz，3H)， 1.68(m，2H)，2.83(t，J＝7.72Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.19(m，7H)，7.44(d，J＝6.25Hz，1H)， 7.53(d，J＝7.35Hz，1H)，8.43(dd，J＝7.54，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 16.02(s，1H).
实施例96
1-苄基-3-(5-乙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例96A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-乙基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-乙基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.070g，74％)。
MS(ESI-)m/z 479(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(t， J＝7.54Hz，3H)，2.61(q，J＝7.60Hz，2H)，5.70(m，2H)，7.27(m，5H)，7.42(s，2H)，7.49(m， 2H)，7.63(m，1H)，7.81(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.83(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)，11.82(s，1H)，16.80(s，1H).
实施例96B
1-苄基-3-(5-乙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例96A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.060g，93％)。MS(ESI-)m/z 459(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.54Hz，3H)， 2.86(q，J＝7.35Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.22(m，6H)，7.46(d， J＝7.72Hz，1H)，7.53(d，J＝7.72Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78， 1.83Hz，1H)，15.98(s，1H).
实施例97
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-2H-1，2，4-苯 并噻二嗪-5-甲腈1，1-二氧化物
于145℃、氮气下，将实施例94B的产物(0.329g，0.643mmol)和 CuCN(0.29g，3.21mmol)在无水DMF(5mL)中加热22小时。使反 应物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)和2N HCl水溶液(10mL)稀释， 剧烈搅拌15分钟。分离各层，用二氯甲烷提取水相(2×50mL)。将有 机提取物用1N HCl水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经 无水硫酸钠干燥。过滤并经旋转蒸发后，残留物经硅胶快速层析纯 化(2.5×14cm，5％EtOAc/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.136g，46％)。 MS(ESI-)m/z 456(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.69(s，2H)7.26(m，5H) 7.47(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.62(t，J＝7.91Hz，1H)8.25(m，2H)8.59(dd，J＝7.91，2.02 Hz，1H)8.80(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)15.67(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.53(s，2H)7.20(m，6H)7.41(t，J＝7.91Hz，1H)8.00(d，J＝7.35Hz，1H) 8.07(d，J＝7.72Hz，1H)8.43(dd，J＝7.54，1.65Hz，1H)8.51(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 17.35(s，1H).
实施例98
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
实施例98A
3-硝基吡啶-2-硫醇
通过用硫脲(24g，0.0317mol)在200mL乙醇中回流处理3-硝基-2- 氯代-吡啶(50g，0.0317mol)数小时，制备2-巯基-3-硝基吡啶。使反 应混合物冷却后，加入7.19mL KOH溶液(42.8g在115mL水中)， 将生成的混合物回流加热3小时。将粗品反应混合物冷却至室温， 然后真空浓缩至其体积的50％。用300mL水稀释后，经真空过滤分 离为橙色固体的产物，其无须进一步纯化而使用。
MS(DCI/NH3)m/z 157 (M+H)+.1H NMR(300MHz ，DMSO-d6)δ5.76(m，1H)，7.67(dd，J＝8.46，4.78Hz，1H)， 8.63(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H).
实施例98B
3-氨基吡啶-2-磺酰胺
根据R.Lejeune及其同事在J.pharln.Belg.，39，217-224，1984 中所述方法，由2-巯基-3-硝基吡啶以3步制备标题化合物(80％得率)， (3-氨基吡啶-2-基)磺酰胺。
MS(DCI/NH3)m/z 174(M+H)+. 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.00(s，2H)，7.25(m，2H)，7.34(s，2H)，7.82(dd，J＝4.04， 1.47Hz，1H).
实施例98C
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-甲酰胺
根据实施例89B的方法，用3-氨基-吡啶-2-磺酰胺代替2-氨基-4- 氯代苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例98D
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例98C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物，为白色固体(0.065g，22％)。
MS(ESI-)m/z 397(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(t， J＝7.35Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.66(m，2H)，4.34(m，2H)，7.46(t，J＝7.54Hz，1H)，7.82(m， 3H)，8.23(d，J＝6.99Hz，1H)，8.26(d，J＝7.72Hz，1H)，8.70(d，J＝3.68Hz，1H)，14.38(s， 1H)，15.12(s，1H).
实施例99
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
实施例99A
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例84B的方法，用1-苄基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二 酮代替实施例15A的产物，制备标题化合物。
实施例99B
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例99A的产物代替实施例84B 的产物，并用(3-氨基-吡啶-2-基)磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺， 制备标题化合物，得到为灰白色固体的粗产物。
实施例99C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例99B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.076g，38％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，7.29(m，5H)，7.43(m，J＝7.72，7.72Hz，1H)， 7.54(d，J＝8.46Hz，1H)，7.80(m，2H)，8.23(m，2H)，8.69(d，J＝3.31Hz，1H).
实施例100
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例100A
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用3-氨基-吡啶-2-磺酰胺代替2-氨基-5- 溴代苯磺酰胺，制备标题化合物。
(ESI-)m/z452(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.66(s，2H)，7.22(m，1H)，7.28 (m，3H)，7.43(m，1H)，7.70(m，3H)，8.52(m，2H)，8.77(s，3H)，12.56(s，1H)，16.34(s，1H).
实施例100B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例100A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物，经反相HPLC纯化(水/乙腈/0.1％乙酸铵 梯度液)，得到标题化合物，为白色固体(0.053g，10％)。
MS(ESI-)m/z 432(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.70(m，2H)，7.25(m，7H)，7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.46， 4.41Hz，1H)，8.17(d，J＝8.46Hz，1H)，8.60(m，J＝5.79，1.88，1.88Hz，1H)，8.68(dd， J＝4.41，1.10Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例101
5-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1-(3-甲基丁基)-2(1H)-喹啉酮
实施例101A
5-氯代-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
于0℃，将氢氧化钾(1.68g，30mmol)和2-氨基-6-氯代苯甲酸(3.43 g，20mmol)的水溶液(25mL)用滴加入的在甲苯中的20％光气(16.8 mL，32mmol)处理，得到沉淀物。将该混合物搅拌1小时，过滤收 集固体，用水洗涤，干燥得到标题化合物(3.6g，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.11(d，J＝7.35Hz，1H)，7.31(d，J＝6.99 Hz，1H)，7.66(t，J＝8.09Hz，1H)，11.83(s，1H).
实施例101B
5-氯代-1-(3-甲基丁基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用1-溴代-3-甲基丁烷代替正丁基溴，并 用实施例101A的产物代替实施例1A的产物，制备标题经合物(0.610 g，45％)。MS(DCI)m/z 285(M+NH4)+。
实施例101C
5-氯代-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例89A的方法，用实施例101B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.600g，80％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.44(m， 2H)，1.70(m，J＝13.24，6.62Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.35(q，J＝6.99Hz，2H)，7.35(d，J＝6.99 1H)，7.48(d，J＝8.09Hz，1H)，7.67(m，1H)，13.88(s，1H).
实施例101D
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-5-氯代-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧 代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
在回流下，使实施例101C的产物(0.170g，0.50mmol)与实施例 98A的产物(0.086g，0.50mmol)在甲苯(6mL)中反应16小时。冷却 反应物，生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.200g， 86％)。
MS(DCI)m/z 465(M+H)+.11H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)，1.51(m，2H)，1.76(m，1H)，4.32(m，2H)，7.45(d，J＝7.35Hz， 1H)，7.61(d，J＝8.82Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.77(m，2H)，8.45(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)， 8.53(dd，J＝4.60，1.29Hz，1H)，12.84(s，1H)，17.22(s，1H).
实施例101E
5-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1-(3-甲基丁基)-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例101D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.200g，98％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)， 1.45(m，2H)，1.71(m，1H)，4.11(m，2H)，7.08(d，J＝7.35Hz，1H)，7.23(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.43(t，J＝8.27Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.46，4.41Hz，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)，8.45(d， J＝4.41Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例102，
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -5-甲基-2(1H)-喹啉酮
实施例102A
1-苄基-(4-甲基)苯并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
根据实施例1B的方法，用苄基溴代替正丁基溴，并用(4-甲基) 苯并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替实施例1A的产物，制备标题化合 物(0.67g，60％)。
MS(DCI+)m/z 268 (M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，5.28(s，2H)，7.07(d，J＝8.48Hz， 1H)，7.14(d，J＝7.80Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.57(t，J＝7.46Hz，1H).
实施例102B
1-苄基-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例84A的方法，用实施例102A的产物代替实施例15A 的产物，制备标题化合物(0.71g，89％)。 MS(DCI+)m/z 338(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7.17Hz，3H)，2.77 (s，3H)，4.39(q，J＝7.23Hz，2H)，5.47(s，2H)，7.05(d，J＝7.35Hz，1H)，7.20(m，4H)，7.31 (m，2H)，7.47(t，J＝8.09Hz，1H)，14.43(s，1H).
实施例102C
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苄基-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例102B的产物实施例84B的产 物，并用实施例98A的产物代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题 化合物(0.163g，41％)。
MS (ESI+)m/z 465(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，5.59(s，2H)，7.15 (d，J＝7.35Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.33(m，3H)，7.56(t，J＝7.91Hz，1H)，7.72(m，3H)，8.51 (m，1H)，8.53(s，1H)，12.93(s，1H)，17.16(m，1H).
实施例102D
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-3][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -5-甲基-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例102C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.064g，41％)。MS(ESI+)m/z 447(M+H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 445(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ2.81(s，3H)，5.37(dd，J＝6.07，2.02Hz，2H)，6.80(d，J＝7.35Hz，1H)，6.95(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.20(m，4H)，7.29(m，2H)，7.57(dd，J＝8.46，4.41Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.46，1.47 Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)，16.29(s，1H).
实施例103
3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2- 甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2(1H)-喹啉酮
实施例103A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用衣托酸酐代替实施例1A的产物，并 用2-甲基-5-氯代甲基噻唑代替正丁基溴，制备标题化合物，得到(0.410 g，73％)。
实施例103B
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲 酸乙基酯
根据实施例84A的方法，用实施例103A的产物代替实施例15B 的产物，制备标题化合物(0.132g，25％)。
MS(ESI-)m/z343(M-H)-；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.1.49(t，J＝6.99Hz，3H)，2.61(s， 3H)，4.53(q，J＝7.23Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.27(t，J＝8.09Hz，1H)，7.41(d，J＝8.46Hz，1H)， 7.62(s，1H)，7.67(m，1H)，8.21(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，14.32(s，1H).
实施例103C
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基-1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酰胺
按照实施例84C的方法所述，用实施例99A的产物代替实施例 84B的产物，并用3-氨基-吡啶-2-磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺， 制备标题化合物(0.148g，79％)。
MS(APCI)m/z 472(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ.2.55(s，3H)，5.69(s，2H)， 7.25(m，1H)，7.35(s，1H)，7.42(t，J＝6.62Hz，1H)，7.81(m，4H)，8.17(d，J＝7.72Hz，1H)， 8.52(d，J＝2.57Hz，1H)，8.54(s，1H)，12.67(s，1H)，16.28(s，1H).
实施例103D
3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2- 甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例103C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.033g，68％)。
MS(APCI)m/z 454(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，5.74(s，2H)， 7.48(t，J＝6.80Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.88(m，4H)，8.24(m，2H)，8.71(dd，J＝4.41，1.47Hz， 1H)，14.01(s，1H).
实施例104
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-2(1H)-喹啉酮
实施例104A
(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)磺酰氯
按照Weller，H.N.在US 5,378,704中描述的方法，由2-氨基-5- 甲基吡啶制备(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)磺酰氯。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ2.20(s，3Hz，7.70(br.s.，2H)，7.85(d，J＝5.52Hz，1H)，8.07(d，J＝2.21Hz， 1H).
实施例104B
2-氨基-5-甲基吡啶-3-磺酰胺
于室温下，使实施例104A的产物与浓氢氧化铵反应过夜。浓缩 反应混合物，得到标题化合物，为定量得率的淡黄色固体。
MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17(m，3H)，6.28(s，2H)，7.43(s，2H)，7.70(d，J＝1.84Hz， 1H)，8.00(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例104C
N-[3-(氨基磺酰基)-5-甲基吡啶-2-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例104B的产物代替2-氨基-5- 溴代苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例104D
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例104C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.20g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.32(m，3H)，5.45(s，2H)，5.97(s，1H)，7.22(m，9H)，7.50 (m，1H)，7.91(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，11.50(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ2.37(m，3H)，5.39(m，2H)，7.07(m，1H)，7.24(m，6H)，7.39(m，1H)，7.94(d， J＝1.47Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.43(d，J＝1.84Hz，1H)，16.49(m，1H)
实施例105
1-丁基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例105A
3-{[3-(氨基磺酰基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基}-3-氧代丙酸乙基酯
于室温下，将实施例104B的产物(1.0g，0.0053mol)在含有5mL 吡啶的10mL THF中用3-氯代-3-氧代丙酸乙基酯(0.97g，0.0064mol) 处理数小时。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半，然后用水稀 释。生成的沉淀经过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合 物，为灰白色固体(1.19g，75％得率)。
MS(ESI)m/z 300(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t， J＝7.17Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.65(s，2H)，4.11(q，J＝7.23Hz，2H)，7.60(s，2H)，8.06(d， J＝1.47Hz，1H)，8.41(d，J＝1.84Hz，1H)，9.79(s，1H).
实施例105C
(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯
使实施例105A的产物(0.363g，0.0012mol)在20mL乙醇中与 碳酸钠(0.350g，0.0033mol)反应。将该反应化合物加热至回流2小 时。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物，过滤除去过量的碳酸钠 并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用在己烷中的乙酸乙酯(1∶1)，接着 用在二氯甲烷中的4％甲醇作为流动相，得到标题化合物，为白色固 体(0.296g，87％得率)。
MS(ESI)m/z 282(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝6.99 Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.73(s，2H)，4.15(q，J＝7.11Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.58(d，J＝1.84 Hz，1H)，12.79(s，1H).
实施例105D
1-丁基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例105C的产物代替实施例1C 的产物，制备标题化合物(0.065g，58％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.67(m， 2H)，2.44(m，3H)，4.46(dd，J＝7.91，7.17Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.29(s， 1H)，8.56(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.64(d，J＝1.47Hz，1H)，8.87(d，J＝5.52Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.35Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.58(m，2H)，2.36 (s，3H)，4.26(d，J＝7.72Hz，1H)，4.29(d，J＝6.99Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.95(s，1H)，8.37(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.42(d，J＝1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.60，2.02 Hz，1H)，16.11(s，1H).
实施例106
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例106A
1-(噻吩-2-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(溴代甲基)-噻吩代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.165g，51％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.48(s，2H)，6.97(dd，J＝5.15，3.31Hz，1H)，7.21(d，J＝3.31Hz，1H)， 7.43(m，2H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例106B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例106A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.162g，60％)。MS.(ESI-)m/z 437(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，6.90(m， J＝5.15，3.68Hz，1H)，7.11(m，J＝3.49，0.92Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29 (m，3H)，7.56(m，1H)，7.67(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.57 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例107
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例107A
2-[(苄氧基)氨基]烟酸乙酯
于120℃，在密封管中，使2-氯代-烟酸乙基酯(4.55g，24.6 mmol)、O-苄基羟基胺盐酸盐(7.85g，49.2mmol)和N，N-二异丙基乙 基胺(6.36g，49.2mmol)在10mL 1，4-二氧六环中反应48小时。使反 应混合物分配于乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间。将水层用乙酸 乙酯再提取(2×50mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化 合物(3.5g，53％)。MS(DCI)m/z 273(M+H)+。
实施例107B
2-[(苄氧基)(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]烟酸乙基酯
将实施例107a的产物(1.2g，4.4mmol)和三乙胺(0.49g，4.8mmol) 的二氯甲烷(25mL)溶液用滴加入的氯代丙二酸乙酯(0.73g，4.8mmol) 处理，搅拌2小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间，分离各层。将 乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶柱层析 纯化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物(1.1g，65％)。 MS(DCI)m/z 387(M+H)+。
实施例107C
1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
将实施例107b的产物(0.386g，1.0mmol)的乙醇(5mL)溶液用21％ 乙醇钠的乙醇(0.324g，1.0mmol)处理，搅拌30分钟，分配于乙酸 乙酯和5％HCl水溶液之间，分离各层。将乙酸乙酯层用盐水洗涤， 干燥(硫酸钠)并浓缩，得到标题化合物(0∶28g，82％)。MS(DCI)m/z 341 (M+H)+。
实施例107D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
将实施例107c的产物(340mg，0.82mmol)和2-氨基苯磺酰胺(141 mg，0.82mmol)在甲苯(10mL)中的混合物回流16小时，冷却，生成 的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(340mg，89％)。MS(DCI)m/z 467(M+H)+。
实施例107E
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，24-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例107d的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物，得到标题化合物(0.082g，87％)。MS(ESI-) m/z 447(M-H)-。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.12(s，2H)7.22(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.30(m，2H)7.44(m，3H)7.57 (m，1H)7.70(m，3H)8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.61(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.70 (s，1H).
实施例108
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-8-(2-乙基丁基)-5-羟基- 2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
实施例108A
4-[(2-乙基丁基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸甲基酯
使4-氯代-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙基酯(0.40g，1.72mmol)与1-氨 基-2-乙基丁烷(0.175g，1.72mmol)和三乙胺(0.60mL，4.32mmol)于 室温下反应18小时。使反应物分配于水和二氯甲烷之间。有机层经 硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.50g，98％)。
实施例108B
4-[(2-乙基丁基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸
于室温下，将实施例108A的产物(0.50g，1.68mmol))在水和乙 醇(1∶2)中与氢氧化钠(0.22g，5.50mmol)反应3小时。真空下浓缩反 应物以除去乙醇，用盐酸水溶液(1M)中和。生成的沉淀经过滤收集， 干燥得到标题化合物(0.41g，91％)。
MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.54Hz，6H)，1.31(dt，J＝14.25，7.03Hz，4H)，1.53(m，1H)， 2.47(s，3H)，3.46(t，J＝6.07Hz，2H)，8.50(s，1H)，13.22(s，1H).
实施例108C
1-(2-乙基丁基)-7-(甲硫基)-2H-咪啶并[4，5-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
于90℃，使实施例108B的产物(0.41g，1.52mmol)与氯代甲酸 乙酯(0.445mL，4.65mmol)和吡啶(0.405mL，5.56mmol)在甲苯(8ML) 中反应24小时。真空浓缩反应物。将残留物用乙酸乙酯提取，过滤。 浓缩滤液得到标题化合物(0.394g，88％)。
实施例108D
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-8-(2-乙基丁基)-5-羟基- 2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例108C的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.153g，24％)。MS(ESI-)m/z 472(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.54Hz，6H)， 1.28(m，4H)，1.87(ddd，J＝13.05，6.80，6.62Hz，1H)，2.56(s，3H)，4.15(d，J＝7.35Hz，2H)， 7.26(d，J＝8.46Hzz，1H)，7.31(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)，7.67(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.89(s，1H)，15.52(s，1H).
实施例109
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-8-(2-乙基丁基)-5-羟基 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
于60℃，使实施例108D的产物(0.15g，0.30mmol)与过量的阮 内镍(在水中的浆状物，2mL)在乙醇(5mL)中反应1小时。通过硅藻 土过滤该混合物，用乙醇漂洗，真空浓缩滤液，得到标题化合物。
MS(ESI-)m/z 448(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.35Hz，6H)，1.28(m，4H)，1.87(m，1H)，4.18(d，J＝7.35Hz，2H)， 7.30(m，2H)，7.57(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，8.94(s， 1H)，9.09(s，1H)，15.43(s，1H).
实施例110
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例110A
2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 186.9(M+NH4)+； 1H NMR(300MHz，IDMSO-d6)δ6.95(d，J＝6Hz，1H)8.25(d，J＝6Hz，1H)12.22(brs，1 H).
实施例110B
1-苄基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于室温下，使实施例110A的产物(0.137g，0.81mmol)与苄基溴 (0.10mL，0.85mmol)和碳酸钾(0.134g，0.97mmol)在二甲基甲酰胺 (5mL)中反应20小时。用水稀释反应混合物，过滤收集产生的沉淀， 干燥得到标题化合物(0.165g，80％)。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+NH4)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.21 (s，2H)7.25(d，J＝5.52Hz，1H)7.35(m，5H)8.28(d，J＝5.52Hz，1H).
实施例110C
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例110B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.137g，49％)。
MS(ESI-)m/z 438(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.26(s，2H)7.03(d， J＝5.52Hz，1H)7.21(m，2H)7.28(m，5H)7.54(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.65(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)7.73(d，J＝5.52Hz，1H)15.89(s，1H).
实施例111
4-丁基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例111A
1-丁基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110B的方法，用正丁基溴代替苄基溴，制备标题化 合物(0.059g，22％)。
MS(DCI)m/z 226 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.17Hz，3H)1.36(dt，J＝22.70，7.22 Hz，2H)1.62(m，2H)3.94(m，2H)7.39(d，J＝5.52Hz，1H)8.34(d，J＝5.15Hz，1H).
实施例111B
4-丁基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例111A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.050g，47％)。
MS(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(m，3H)1.40(td， J＝14.98，7.17Hz，2H)1.67(m，2H)4.27(m，2H)7.54(m，1H)7.60(d，J＝5.52Hz，1H) 7.67(d，J＝7.72Hz，1H)7.77(ddd，J＝8.36，7.08，1.47Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.39 (d，J＝5.52Hz，1H)14.46(s，1H)14.90(s，1H).
实施例112
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例112A
1-(吡啶-4-基甲基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用4-溴代甲基吡啶氢溴酸盐代替正丁基溴，制备标题化 合物(0.205g，80％)。
实施例112B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例112A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.155g，45％)。
MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.78(s，2H)7.49(d， J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.62(d，J＝7.35Hz，1H)7.76(m，4H)7.93(d， J＝7.72Hz，1H)8.38(d，J＝5.52Hz，1H)8.75(d，J＝6.25Hz，1H)14.06(s，1H).
实施例113
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 5，6，7，8-四氢-2(1H)-喹啉酮
实施例113A
5，6，7，8-四氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用2-氨基环己-1-烯-1-甲酸乙基酯代替 实施例3A的产物(0.960g，97％)，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 166 (M-H)+。
实施例113B
1-(3-溴代苄基)-5，6，7，8-四氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例113A的产物代替实施例1A 的产物，并用3-溴代苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.049g， 46％)。
MS(ESI-)m/z 334(M-H)+。
实施例113C
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 5，6，7，8-四氢-2(1H)-喹啉酮
根据实施例1D的方法，用实施例113B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.021g，34％)。
MS(ESI-)m/z 514(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(m，4H)，2.51(m，2H)， 2.67(m，2H)，5.40(s，2H)，7.13(d，J＝7.72Hz，1H)，7.30(t，J＝7.91Hz，1H)，7.51(m，3H)， 7.61(d，J＝8.09Hz，1H)，7.73(t，J＝7.17Hz，1H)，7.90(d，J＝8.46Hz，1H)，14.40(s，1H)， 14.56(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(m，4H)，2.33(t，J＝5.70 Hz，2H)，2.41(m，2H)，5.14(s，2H)，7.11(d，J＝8.09Hz，1H)，7.18(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.25(m，3H)，7.41(d，J＝7.72Hz，1H)，7.50(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.72， 1.47Hz，1H)，17.13(s，1H).
实施例114
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例114A
2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 187(M+NH4)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝16.8Hz，1H)7.21(d，J＝16.8Hz 1H)12.56(brs，1H).
实施例114B
1-(吡啶-4-基甲基)-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例114A的产物代替实施例1A 的产物，并用4-溴代甲基吡啶氢溴酸盐代替正丁基溴，制备标题化 合物(0.22g，95％)。
实施例114C
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例114B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.047g，13％)。
MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)7.48(m，2 H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.62(d，J＝7.72Hz，1H)7.68(d，J＝6.25Hz，1H)7.76(ddd， J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H)7.93(d，J＝8.09Hz，1H)8.71(d，J＝6.62Hz，1H)13.87(s，1H).
实施例115
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例115A
1-(吡啶-3-基甲基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用3-溴代甲基吡啶氢溴酸盐代替正丁基溴，制备标题化 合物(0.28g，90％)。
MS(DCI/NH3) m/z 261(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.24(s，2H)7.34(d，J＝5.52Hz，1H) 7.38(m，1H)7.81(dt，J＝8.00，1.88Hz，1H)8.30(d，J＝5.15Hz，1H)8.51(dd，J＝4.78，1.47 Hz，1H)8.67(d，J＝1.84Hz，1H).
实施例115B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例115A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.237g，50％)。MS(DCI/NH3)m/z 439 (M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.49(s，2H) 7.34(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.45(m，3H)7.68(m，2H)7.83(d，J＝8.09Hz，1H)8.16(s， 1H)8.47(d，J＝3.68Hz，1H)8.62(s，1H)14.83(brs，1H).
实施例116
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例116A
1-苄基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110B的方法，用实施例114A的产物代替实施例110A 的产物，制备标题化合物(0.26g，100％)。
实施例116B
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例116A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.144g，38％)。MS(ESI-)m/z 436(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 436(M-H-)；δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ5.14(s，2H)6.90(d，J＝5.52Hz，1H)7.20(m，2H)7.30(m，6H)7.54(m，1H)7.65(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)16.25(s，1H).
实施例117
4-(环丙基甲基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例117A
1-(环丙基甲基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用溴代甲基环丙烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.23g， 87％)。
MS(DCI/NH3)m/z 241 (M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.47(m，4H)1.21(m，1H)3.89(d，J＝6.99 Hz，2H)7.45(d，J＝5.15Hz，1H)8.35(d，J＝5.15Hz，1H).
实施例117B
4-(环丙基甲基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例117A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.252g，60％)。MS(ESI-)m/z 400(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.41(m，4H)1.20(m，1H) 3.92(d，J＝6.99Hz，2H)7.19(m，2H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.53(m，1H)7.64(d，J＝6.62 Hz，1H)7.79(d，J＝5.52Hz，1H)15.97(s，1H).
实施例118
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基丁基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例118A
1-(3-甲基丁基)-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例114A的产物代替实施例1A 的产物，并用异丁基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.074g， 35％)。
实施例118B
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基丁基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例118A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.063g，49％)。MS(ESI-)m/z 416(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，3H)0.98(s，3H) 1.53(m，2H)1.66(m，1H)3.87(m，2H)6.95(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(m，2H)7.25(m，1 H)7.52(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.30(s，1H).
实施例119
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-苯基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例119A
6-苯基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于90℃，使3-氨基-5-苯基噻吩-2-甲酸甲基酯(0.25g，1.07mmol) 在水中(6mL)与氢氧化钾(0.12g，2.14mmol)反应24小时。使反应物 冷却至0℃，滴加入光气(1.9M在甲苯中，0.70mL，1.40mmol)。于 室温下搅拌1小时后，过滤收集生成的固体，用过量的水洗涤，干 燥得到标题化合物，为褐色固体(0.175g，65％)。
实施例119B
1-苄基-6-苯基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例119A的产物代替实施例1A 的产物，制备标题化合物(0.19g，80％)。
MS(DCI/NH3)m/z 353(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.26(s，2H)7.43(m， 8H)7.82(m，3H).
实施例119C
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-苯基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例119B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.062g，22％)。MS(ESI-)m/z 512(M-H)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.34(s，2H)7.24(m，2H) 7.33(m，5H)7.43(m，4H)7.56(t，J＝7.35Hz，1H)7.71(m，3H)15.82(m，1H).
实施例120
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-3-甲基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例120A
7-甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例119A的方法，用3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲基酯 代替3-氨基-5-苯基噻吩-2-甲酸甲基酯，制备标题化合物。
实施例120B
1-苄基-7-甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110B的方法，用实施例120A的产物代替实施例110A 的产物，制备标题化合物(0.22g，73％)。MS(DCI/NH3)m/z 291 (M+NH4)+。
实施例120C
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-3-甲基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例120B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.110g，30％)。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)5.47(s，2H) 7.05(m，1H)7.25(m，6H)7.37(d，J＝0.74Hz，1H)7.54(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H) 7.64(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)15.92(s，1H).
实施例121
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6，7，8- 四氢-2(1H)-喹啉酮
实施例121A
1-苄基-5，6，7，8-四氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例113A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.620g，67％)。 MS(ESI-)m/z 256(M-H)-。
实施例121B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6，7，8- 四氢-2(1H)-喹啉酮
根据实施例1D的方法，用实施例121A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.039g，37％)。MS(ESI-)m/z 434(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.54(m，4H)，2.33(t， J＝5.88Hz，2H)，2.42(m，2H)，5.15(s，2H)，7.10(d，J＝6.99Hz，2H)，7.20(m，3H)，7.30(t， J＝7.35Hz，2H)，7.50(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，17.20(s，1 H).
实施例122
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-吡 啶酮
实施例122A
2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
通过Warren及其同事在Journal of Orgnic Chemistry 197540(6) 743-746中描述的方法，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 131(M+NH4)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.61(d，J＝7.72Hz，1H)7.65(d，J＝7.35Hz，1H)11.55(s， 1H).
实施例122B
3-苄基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例110B的方法，用实施例122A的产物代替实施例110A 的产物，制备标题化合物(0.156g，25％)。
MS(DCI/NH3)m/z 221(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.89(s，2H)5.78(d， J＝7.72Hz，1H)7.37(m，5H)7.97(d，J＝8.09Hz，1H).
实施例122C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-(1H)-
吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例122B的产物代替实施例1B的产 物，制备标题化合物(0.13g，5％).
MS(ESI-)m/z 380(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.89(s，2H)5.53(d，J＝7.35 Hz，1H)7.11(d，J＝7.72Hz，1H)7.28(m，6H)7.39(d，J＝7.72Hz，1H)7.50(m，1H)7.61 (dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)16.83(s，1H).
实施例123
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲 基-2(1H)-吡啶酮
实施例123A
4，5-二甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
通过Washbume等，Tetrahedron Letters 197617(4)243-246中描 述的方法，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+。
实施例123B
3-苄基-4，5-二甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例123A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.109g，27％)。
MS(DCI/NH3)m/z 249(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(s，3H)2.14(s，3H)5.09(s，2H)7.32(m，5H).
实施例123C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲 基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例123B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.070g，36％)。MS(ESI-)m/z 408(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88(s，3H)2.10(s，3H) 5.20(s，2H)7.13(m，2H)7.21(m，2H)7.31(m，J＝7.17，7.17Hz，3H)7.50(m，1H)7.62 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.28(s，1H).
实施例124
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基噻 吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例124A
5-甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 182(M-H)-。
实施例124B
1-苄基-5-甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例124A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.075g，50％)。 MS(DCI/NH3)m/z 291(M+NH4)+。
实施例124C
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基噻 吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例124B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.025g，23％)。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.46(s，3H)，5.12(s，2H)， 6.47(d，J＝1.10Hz，1H)，7.28(m，7H)，7.52(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.72， 1.47Hz，1H)，16.31(s，1H)．
实施例125
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-甲基丁基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例125A
1-(3-甲基丁基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-3-甲基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.246 g，68％)。
实施例125B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-甲基丁基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例125A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.223g，52％)。MS(ESI-)m/z 416(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.90Hz，6H) 1.45(m，2H)1.67(m，1H)3.99(m，2H)7.09(d，J＝5.52 Hz，1H)7.19(d，J＝7.72Hz，1H) 7.26(m，1H)7.53(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)7.80(d， J＝5.52Hz，1H)15.95(s，1H).
实施例126
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(2-乙基丁基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例126A
1-(2-乙基丁基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-2-乙基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.116 g，31％)。MS(DCI/NH3)m/z 271(M+NH4)+。
实施例126B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(2-乙基丁基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例126A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.052g，26％)。
MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H) 1.29(m，4H)1.73(m，J＝13.24，6.99Hz，1H)3.91(d，J＝7.35Hz，2H)7.08(d，J＝5.52Hz，1 H)7.18(d，J＝8.09Hz，1H7.25(m，J＝7.54，7.54Hz，1H)7.53(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz， 1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)7.78(d，J＝5.15Hz，1H)15.99(s，1H).
实施例127
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基- 5-苯基-2(1H)-吡啶酮
实施例127A
4-甲基-5-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
于90℃，将2-苯基乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.85mmol)和尿烷(0.43 g，4.85mmol)在有或无磷酰氯(3mL)存在下加热3小时。真空除去 过量的试剂，将生成的残留物用苯研磨并过滤。将该固体用乙醚研 磨，过滤，干燥得到0.818g(83％)。
MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.98(s，3H) 7.28(m，2H)7.39(m，3H)11.65(s，1H).
实施例127B
3-苄基-4-甲基-5-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例127A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.257g，71％)。
MS(DCI/NH3)m/z 311(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H)5.16(s，2H)7.34(m，10H).
实施例127C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基- 5-苯基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例127B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.022g，5％)。MS(ESI-)m/z 470(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(s，3H)5.24(s，2H) 7.19(m，10H)7.33(m，2H)7.46(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.61(dd，J＝7.91，1.29 Hz，1H)16.97(s，1H).
实施例128
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基-1-(3- 甲基丁基)-2(1H)-吡啶酮
实施例128A
4，5-二甲基-3-(3-甲基丁基)-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例123A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-3-甲基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.224 g，60％)。
MS(DCI/NH3)m/z 255 (M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(d，J＝6.62Hz，6H)1.46(m，2H)1.59 (dt，J＝13.14，6.48Hz，1H)1.85(s，3H)2.26(s，3H)3.77(m，2H).
实施例128B
3-(1，1-二氧代-4H-1.2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基-1-(3- 甲基丁基)-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例128A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.132g，32％)。MS(ESI-)m/z 388(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝2.5Hz，6H) 1.87(s，3H)2.24(s，3H)3.84(m，2H)7.16(m，1H)7.21(m，1H)7.49(m，1H)7.61(m，1H) 17.41(s，1H).
实施例129
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 5，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮
实施例129A
3-(2-乙基丁基)-4，5-二甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例123A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-2-乙基-丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.181g，45％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ0.85(t，J＝7.35Hz，6H)1.29(m，4H)1.65(m，1H)1.86(s，3H)2.25(s，3H)3.73(d， J＝7.35Hz，2H).
实施例129B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 5，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例129A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.027g，9％)。
MS(ESI-)m/z 402(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.35Hz，6H) 1.25(m，4H)1.62(m，1H)1.88(s，3H)2.22(s，3H)3.82(m，2H)7.14(d，J＝7.72Hz，1H) 7.21(m，1H)7.48(ddd，J＝8.46，7.17，1.65Hz，1H)7.60(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.42(s， 1H).
实施例130
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 2(1H)-吡啶酮
实施例130A
4-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例127A的方法，用苄酰基乙酸乙酯代替2-苯基乙酰乙 酸乙酯，制备标题化合物，得到所需产物(0.99g，47％)。
MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.03(s， 1H)7.56(m，3H)7.79(m，2H)11.80(s，1H).
实施例130B
3-苄基-4-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例130A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.223g，78％)。
实施例130C
1-苄基-3(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例130B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.021g，6％)。
MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.89(s，2H)5.44(s，1H) 6.87(d，J＝6.99Hz，1H)7.20(m，9H)7.35(m，2H)7.52(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H) 7.63(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.78(s，1H).
实施例131
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基-2-丁 烯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例131A
1-(3-甲基丁-2-烯基)-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例114A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-3-甲基-丁-2-烯代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.23g，82％)。
MS(DCI/NH3)m/z 255 (M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.72(d，J＝1.10Hz，3H)1.79(d，J＝0.74Hz，3 H)4.50(d，J＝6.62Hz，2H)5.23(m，1H)7.28(d，J＝1.10Hz，2H).
实施例131B
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基-2-丁 烯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例131A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.178g，44％)。MS(ESI-)m/z 414(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.69(s，3H)1.82(s，3H) 4.51(d，J＝6.62Hz，2H)5.13(m，1H)6.94(d，J＝5.52Hz，1H)7.20(m，2H)7.25(m，1H) 7.53(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.30(s，1H).
实施例132
1，5-二苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲 基-2(1H)-吡啶酮
实施例132A
5-苄基-4-甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例127A的方法，用2-苄基-3-氧代-丁酸乙基酯代替2- 苯基乙酰乙酸乙酯，制备标题化合物，得到所需产物。MS(DCI/NH3) m/z 218(M+H)+。
实施例132B
3，5-二苄基-4-甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例132A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.215g，76％)。
实施例132C
1，5-二苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲 基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例132B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.051g，15％)。
MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)3.84(s，2H) 5.21(s，2H)7.21(m，12H)7.49(m，1H)7.62(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.10 (s，1H).
实施例133
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 6-甲基-5-苯基-2(1H)-吡啶酮
实施例133A
3-(2-乙基丁基)-4-甲基-5-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例127A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-2-乙基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.145 g，41％)。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。
实施例133B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 6-甲基-5-苯基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例133A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.019g，8％)。
MS(ESI-)m/z 464(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.35Hz，6H) 1.30(m，4H)1.71(m，1H)2.03(s，3H)3.83(m，2H)7.10(m，3H)7.22(m，2H)7.34(t， J＝7.17Hz，2H)7.45(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.60(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.10 (s，1H).
实施例134
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-戊基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例134A
1-戊基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用正戊基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.205g， 72％)。
实施例134B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-戊基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例134A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.189g，53％)。MS(ESI-)m/z 416(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(m，3H)1.33(m，4 H)1.57(m，2H)3.97(m，2H)7.14(d，J＝5.52Hz，1H)7.18(d，J＝8.09Hz，1H)7.25(m，1 H)7.53(m，1H)7.64 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)7.79(d，J＝5.52Hz，1H)5.96(s，1H).
实施例135
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基-7-(3-甲 基丁基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例135A
5-甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，由2-氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙基酯，制备标题化合物。 (ESI)m/z 182(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.30(d， J＝1.47Hz，3H)，6.78(s，1H)，12.51(s，1H)。
实施例135B
5-甲基-1-(3-甲基丁基)-2H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例135A的产物代替实施例1A 的产物，并用异戊基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.048g， 30％)。
MS(DCI/NH3)m/z 254(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝6.25Hz，6H)，1.61(m，3H)，2.33(d，J＝1.10Hz，3 H)，3.83(m，2H)，6.92(d，J＝1.10Hz，1H).
实施例135C
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基-7-(3-甲 基丁基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例135B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.043g，52％)。
MS(DCI/NH3)m/z 430(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6 H)，1.67(m，3H)，2.50(s，3H)，4.13(m，2H)，7.08(s，1H)，7.55(t，J＝7.54Hz，1H)，7.68 (d，J＝8.46Hz，1H)，7.77(t，J＝7.17Hz，1H)，7.92(d，J＝7.35Hz，1H)，14.30(s，1H)，15.22 (s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)，1.56(m，3H)， 3.89(m，2H)，7.53(m，5H)，16.37(brs，1H).
实施例136
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-甲基戊基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例136A
1-(4-甲基戊基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-4-甲基-戊烷代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.110g，61％)。
实施例136B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-甲基戊基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例136A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.064g，34％)。MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(s，3H)0.88(s，3H) 1.24(m，J＝15.81，6.99Hz，2H)1.56(m，3H)3.96(d，J＝6.99Hz，2H)7.16(m，1H)7.26(t， J＝7.35Hz，1H)7.53(t，J＝7.72Hz，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H)7.80(d，J＝5.15Hz，1H) 15.96(s，1H).
实施例137
4-(3-丁烯基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例137A
1-丁-3-烯基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用4-溴代-丁-1-烯代替正丁基溴，制备标题化合物(0.09g， 56％)。
实施例137B
4-(3-丁烯基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例137A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.062g，38％)。MS(ESI-)m/z 399.9(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.34(q，J＝7.23Hz，2H) 4.04(m，2H)5.05(m，2H)5.87(m，1H)7.18(m，2H)7.25(t，J＝7.17Hz，1H)7.53(m，1 H)7.64(d，J＝6.62Hz，1H)7.79(d，J＝5.52Hz，1H)15.93(s，1H).
实施例138
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-苯基- 1，7-二氢-6H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮
实施例138A
5-(苄基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
根据实施例1B的方法，用5-氨基-1-苯基-4-吡唑-甲酸乙基酯代 替实施例1A的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.990g，83％)。MS(ESI-)m/z 320(M-H)-。
实施例138B
5-[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙 基酯
根据Rowley及其同事在J.Med.Chem.，1993，36，3386-3396 中描述的方法，由实施例138A的产物和乙基丙二酰氯制备标题化合 物(51％得率)。MS(ESI-)m/z 434(M-H)-。
实施例138C
7-苄基-4-羟基-6-氧代-1-苯基-6，7--二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 甲酸甲基酯
根据Rowley及其同事在J.Med.Chem.，1993，36，3386-3396 中描述的方法，由实施例138B的产物和甲醇钠，制备标题化合物。 MS(ESI-)m/z 374(M-H)-。
实施例138D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-7-苄基-4-羟基-6-氧代-1-苯基-6，7-二氢- 1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例138C的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基苯磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标 题化合物(0.014g，61％)。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+。
实施例138E
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-苯基- 1，7-二氢-6H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮
根据实施例84D的方法，用实施例138D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.061g，84％)。
MS(ESI-)m/z 496(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.92(s，2H)，6.53(m，2 H)，7.21(m，9H)，7.43(t，J＝7.35Hz，1H)，7.54(td，J＝7.81，1.65Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.91， 1.29Hz，1H)，7.88(s，1H)，16.05(s，1H).
实施例139
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2，7-二羟基[1，3] 噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例139A
4-(苄基氨基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲基酯
根据实施例1B的方法，用4-氨基-2-甲硫基-5-噻唑甲酸甲基酯 代替实施例1A的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.411g，57％)。MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
实施例139B
4-[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸 甲基酯
根据实施例138B的方法，用实施例139A的产物代替实施例138A 的产物，制备标题化合物(0.147g，30％)。
MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
实施例139C
4-苄基-7-羟基-2-(甲硫基)-5-氧代-4，5-二氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶- 6-甲酸乙基酯
根据实施例138C的方法，用实施例139B的产物代替实施例138B 的产物，制备标题化合物(0.111g，82％)。
MS(ESI-)m/z 375(M-H)-。
实施例139D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-4-苄基-7-羟基-2-(甲硫基)-5-氧代-4，5-二 氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例139C的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基苯磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标 题化合物(0.114 g，75％)。
MS(ESI-)m/z 501(M-H)-。
实施例139E
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2，7-二羟基[1，3] 噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例139D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.108g，60％)。
MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.29(m，5H)， 7.44(t，J＝7.72Hz，1H)，7.50(d，J＝7.72Hz，1H)，7.67(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.82(d， J＝7.72Hz，1H)，14.01(s，1H)，14.32(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.13 (s，2H)，7.04(d，J＝8.09Hz，1H)，7.20(m，6H)，7.45(t，J＝7.35Hz，1H)，7.56(d，J＝7.72 Hz，1H)，17.25(s，1H).
实施例140
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例140A
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例104A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-氯代-5-溴代甲基噻唑代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.341g，75％)。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
MS(DCI/NH3)m/z 301 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.35(s，2H)，7.60(d，J＝5.15Hz，1H)，7.89(s，1 H)，8.38(d，J＝5.52Hz，1H)，
实施例140B
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例140A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.134g，40％)。
MS(ESI-)m/z 477(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，7.55(t，J＝7.17 Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，7.78(t，J＝7.17Hz，1H)，7.86(d，J＝5.52Hz，1H)，7.93 (d，J＝7.72Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.43(d，J＝5.52Hz，1H)，14.10(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例141
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例141A
1-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-c][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用3-甲基-5-氯代甲基吡啶代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.255g，38％)。
MS(DCI/NH3)m/z 275 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，5.21(s，2H)，7.31(d，J＝5.52Hz，1 H)，7.63(s，1H)，8.29(d，J＝5.15Hz，1H)，8.34(d，J＝1.47Hz，1H)，8.47(d，J＝1.84Hz，1 H).
实施例141B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例141A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.175g，43％)。
MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，5.54(s，2H)， 7.53(m，3H)，7.64(d，J＝7.72Hz，1H)，7.75(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.92(d，J＝7.35Hz， 1H)，8.34(d，J＝5.15Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.45(d，J＝1.47Hz，1H)，14.30(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例142
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例142A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-甲基-5-氯代甲基噻唑代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.308g，55％)。
MS(DCI/NH3)m/z 281 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，5.34(s，2H)，7.58(d，J＝5.52Hz， 1H)，7.81(s，1H)，8.37(d，J＝5.52Hz，1H).
实施例142B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例142A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.151g，40％)。
MS(DCI/NH3)m/z 459(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，5.65(s，2 H)，7.56(t，J＝7.17Hz，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，7.79(m，3H)，7.93(d，J＝7.72Hz，1 H)，8.42(d，J＝5.52Hz，1H)，14.18(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例143
4-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例143A
1-[(5-氯代噻吩-2-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-氯代-5-氯代甲基噻吩代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.601g，100％)。
实施例143B
4-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例143A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.115g，12％)。
MS(APCI)m/z 478(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-D d6)δ5.59(s，2H)，6.99(d， J＝3.68Hz，1H)，7.23(d，J＝4.04Hz，1H)，7.56(t，J＝7.72Hz，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)， 7.78(m，1H)，7.80(d，J＝5.88Hz，1H)，7.93(d，J＝8.09Hz，1H)，8.41(d，J＝5.52Hz，1H)， 14.18(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例144
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例144A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-甲基-4-氯代甲基噻唑盐酸盐代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.200g，36％)。
实施例144B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例144A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.127g，38％)。
MS(ESI+)m/z 459(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.60(s，3H)，5.55(s，2H)， 7.54(t，J＝6.99 Hz，1H)，7.54(d，J＝5.52Hz，1H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，7.76(m，1H)， 7.92(d，J＝6.62Hz，1H)，8.34(d，J＝5.51Hz，1H)，14.30(s，1H)，
实施例145
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-(甲基 硫烷基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例145A
4-苄基-2-(甲硫基)-5H-[1，3]噻唑并[4，5-d][1，3]噁嗪-5，7(4H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例139A的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物(0.048g，92％)。
MS(DCI/NH3)m/z 324(M+NH4)+。
实施例145B
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-(甲基 硫烷基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例145A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.037g，51％)。
MS(ESI)m/z 485(M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.73(s，3H)，5.31(s，2 H)，7.25(m，7H)，7.53(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，15.52(s， 1H).
实施例146
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-(甲基 磺酰基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
根据Leysen及其同事在J.Heterocyclic Chem.，1984，21，401-406 中描述的方法，由实施例145B的产物和3-氯代过氧苯甲酸，制备标 题化合物，为白色固体。
MS(ESI)m/z 515(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ3.59(s，3H)，5.51(s，2H)，7.32(m，5H)，7.51(m，2H)，7.69(m，1 H)，7.85(d，J＝7.72Hz，1H)，13.95(s，1H).
实施例147
2-氨基-4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 [1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
于70℃，使实施例146的产物(0.011g，0.02mmol)与氨(0.5M 在二氧六环中，1.3mL，0.64mmol)在密封管中反应17小时。冷却 反应物，生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物，为白色固 体(0.009g，100％)。
MS(ESI)m/z 452(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.43(s，2H)，6.91(s，1H)，7.07(s，1H)，7.30(m，4H)，7.52(dd，J＝24.27，8.82 Hz，2H)，7.69(t，J＝7.54Hz，1H)，7.85(d，J＝8.82Hz，1H)，9.03(brs，1H)，14.57(brs，1 H).
实施例148
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基[1，3]噻唑 并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
于60℃，使实施例147的产物(0.0085g，0.019mmol)与亚硝酸 叔丁基酯(5□L，0.037mmol)在DMF(0.3mL)中反应1小时。冷却反 应物，粗品混合物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱， 得到标题化合物，为黄色固体(0.0045g，54％)。
MS(ESI)m/z 437(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，7.25(m，1H)， 7.31(m，4H)，7.43(m，2H)，7.66(m，1H)，7.80(d，J＝8.46Hz，1H)，9.48(s，1H)，14.56(br s，1H).
759163实施例149
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基丙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例149A
2-[(2-苯基丙基)氨基烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用(±)-β-甲基苯乙基胺代替2-乙基-丁基 胺，制备标题化合物(0.44g，58％)。
MS (DCI+)m/z 285(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，6H)，3.07(m，1H)，3.64 (m，3H)，4.22(q，J＝6.99Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.30(m，4H)， 7.87(t，J＝5.52Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.29(m，1H).
实施例149B
1-(2-苯基丙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例149A的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物(0.44g，99％)。
MS (DCI+)m/z 283(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，J＝6.99Hz，3H)，3.37 (m，1H)，4.21(dd，J＝13.24，6.25Hz，1H)，4.36(m，1H)，7.21(m，1H)，7.29(m，4H)，7.38(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例149C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基丙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例149B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.045g，62％)。
MS(ESI-)m/z 459(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.23(d，J＝7.35Hz，3H)，3.47 (m，1H)，4.59(dd，J＝12.50，6.62Hz，1H)，4.75(m，1H)，7.16(m，1H)，7.28(m，4H)，7.45(dd， J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.78(m，1H)，7.93(d，J＝8.09 Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.80(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，14.13(brs，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.12(d，J＝6.99Hz，3H)，3.42(m，1H)，4.30(dd， J＝12.50，5.52Hz，1H)，4.67(dd，J＝12.32，9.74Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.18 (m，1H)，7.30(m，6H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)， 8.50(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例150
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基-2-(甲基 硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
实施例150A
4-(苄基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙基酯
根据实施例108A的方法，用苄基胺代替1-氨基-2-乙基-丁烷， 制备标题化合物(0.97g，92％)。
MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(q，J＝7.48Hz，3H)2.41(s，3H)4.30 (q，J＝7.11Hz，2H)4.73(d，J＝5.88Hz，2H)7.30(m，5H)8.58(s，1H)8.89(t，J＝5.70Hz，1 H)
实施例150B
4-(苄基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸
根据实施例108B的方法，用实施例150A的产物代替实施例108A 的产物，制备标题化合物(0.185g，78％)。
实施例150C
1-苄基-7-(甲硫基)-2H-嘧啶并[4，5-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例108C的方法，用实施例150B的产物代替实施例108B 的产物，制备标题化合物(0.145g，72％)。
MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+。
实施例150D
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基-2-(甲基 硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例150C的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.042g，18％)。
MS(ESI-)m/z 478(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)5.41(s，2H) 7.26(m，7H)7.57(m，1H)7.67(dd，J＝7.54，0.92Hz，1H)8.91(s，1H)15.42(s，1H).
实施例151
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根据实施例109的方法，用实施例151D的产物代替实施例108D 的产物，制备标题化合物(0.019g，58％)。
MS(ESI-)m/z 432(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.44(s，2H)7.20(m，1H) 7.30(m，7H)7.57(m，1H)7.68(d，J＝8.09Hz，1H)8.94(s，1H)9.12(s，1H)15.32(s，1 H).
实施例152
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-羟基丁基)- 2(1H)-喹啉酮
于-50℃，将实施例73的产物(0.12g，0.30mmol)的四氢呋喃(6mL) 溶液用3.0M甲基溴化镁(0.11mL，0.33mmol)处理，然后于室温下 搅拌1小时。用1N HCl和水稀释该溶液，然后过滤。生成的固体用 二氯甲烷研磨并过滤。浓缩滤液得到标题化合物(0.050g，40％)。
MS(DCI/NH3)m/z 415 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝6.25Hz，3H)1.75(dd，J＝9.19，5.52 Hz，2H)3.78(m，1H)4.57(m，2H)7.54(m，2H)7.77(m，2H)7.94(d，J＝7.35Hz，1H) 8.58(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)14.12(s，1H).
实施例153
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [3，4-b]吡啶-2(1H)-酮
实施例153A
4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例119A的方法，用3-氨基噻吩-5-甲酸乙基酯盐酸盐代 替3-氨基-5-苯基噻吩-甲酸甲基酯，制备标题化合物(0.86g，50％)。
MS(DCI/NH3)m/z 187(M+NH4)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ6.90(d，J＝9.93Hz，1H)8.65(d，J＝9.93Hz，1H)11.57(brs，1H).
实施例153B
1-苄基-4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例153A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.33g，91％)。
实施例153C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [3，4-b]吡啶-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例153B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.028g，5％)。
MS(ESI-)m/z 436(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.13(s，2H)6.68(d，J＝3.31 Hz，1H)7.21(m，2H)7.28(m，5H)7.54(m，1H)7.64(m，1H)7.99(d，J＝3.31Hz，1H) 15.83(s，1H).
实施例154
4-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例154A
1-[(5-溴代噻吩-2-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-溴代-5-溴代甲基-噻吩代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.25g，82％)。
实施例154B
4-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例154A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.219g，58％)。MS(ESI-)m/z 521(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28(s，2H)7.02(d， J＝3.68Hz，1H)7.09(d，J＝3.68Hz，1H)7.20(d，J＝8.09Hz，1H)7.27(m，1H)7.37(d， J＝5.15Hz，1H)7.54(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H)7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)7.81 (d，J＝5.15Hz，1H)15.80(s，1H).
实施例155
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2(1H)-吡啶酮
实施例155A
1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
于室温下，向2-羟基-烟酸(0.50g，3.59mmol)和氢氧化钾(0.40g， 7.13mmol)在4∶1甲醇∶水(6mL)中的溶液中加入1-碘代丁烷(0.74mL， 6.42mmol)。将该溶液于60℃加热30分钟，然后冷却至室温，用 水和1N NCl稀释。过滤生成的固体，干燥得到标题化合物(0.27g， 39％)。
MS(DCI/NH3)m/z 196 (M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(m，3H)1.30(m，2H)1.69(m，2H)4.10 (m，2H)6.73(m，1H)8.27(dd，J＝6.62，1.84Hz，1H)8.38(dd，J＝7.35，2.21Hz，1H)14.68 (s，1H).
实施例155B
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
于室温下，将实施例155A的产物和2-氨基苯磺酰胺(0.24g，1.39 mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液用TBTU(O-(1H-苯并三唑-1-基)- N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和三乙胺(0.58mL，4.15mmol)处 理。18小时后，将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取，经硫酸钠 干燥，过滤，真空蒸发滤液，在Waters Symmetry C8柱上(40mm× 100mm，7μm粒径)经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％ TFA水溶液的梯度液洗脱，经12分钟(15min流出时间)，流速 70mL/min，得到标题化合物。
实施例155C
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2(1H)-吡啶酮
根据实施例84D的方法，并在Waters Symmetry C8柱上(40mm× 100mm，7μm粒径)经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％ TFA水溶液的梯度液洗脱，经12分钟(15min流出时间)，流速 70mL/min，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标 题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t， J＝7.35Hz，3H)1.34(td，J＝14.89，7.35Hz，2H)1.73(ddd，J＝14.89，7.72，7.54Hz，2H) 4.13(m，2H)6.73(dd，J＝7.35，6.62Hz，1H)7.50(m，1H)7.59(d，J＝7.35Hz，1H)7.71 (m，1H)7.85(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.30(dd，J＝6.43，2.02Hz，1H)8.62(dd，J＝7.54， 2.02Hz，1H)13.76(s，1H).
实施例156
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2，4-二醇
于-50℃，使实施例73的产物(0.12g，0.30mmol)在四氢呋喃(6mL) 中与3.0M甲基溴化镁(0.11mL，0.33mmol)反应，然后于室温下搅 拌1小时。用1N HCl稀释该溶液并过滤。将生成的固体用二氯甲烷 研磨，过滤得到产物。
MS (DCI/NH3)m/z 343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(dd，J＝7.91，4.60Hz，1 H)7.57(m，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H)7.79(ddd，J＝8.36，7.26，1.29Hz，1H)7.94(d， J＝7.35Hz，1H)8.49(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.80(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)12.92(s，1 H)14.28(s，1H).
实施例157
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例157A
2-[(苄氧基)氨基]烟酸乙基酯
于120℃，在密封管中，使2-氯代-烟酸乙基酯(4.55g，24.6 mmol)、O-苄基羟基胺盐酸盐(7.85g，49.2mmol)和N，N-二异丙基乙 基胺(6.36g，49.2mmol)在10mL 1，4-二氧六环中反应48小时。使反 应混合物分配于乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间。将水层用乙酸 乙酯再提取(2×50mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化 合物(3.5g，53％)。MS(DCI)m/z 273(M+H)+。
实施例157B
2-[(苄氧基)(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]烟酸乙基酯
将实施例157A的产物(1.2g，4.4mmol)和三乙胺(0.49g，4.8mmol) 的二氯甲烷(25mL)溶液用滴加入的氯代丙二酸乙酯(0.73g，4.8mmol) 处理，搅拌2小时，分配于乙酸乙酯和水之间，分离各层。将乙酸 乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化， 用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物(1.1g，65％)。MS(DCI) m/z 387(M+H)+。
实施例157C
1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
将实施例157B的产物(0.386g，1.0mmol)的乙醇(5mL)的溶液用 21％乙醇钠的乙醇(0.324g，1.0mmol)液处理，搅拌30分钟，分配于 乙酸乙酯和5％HCl水溶液之间，分离各层。将乙酸乙酯层用盐水洗 涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到标题化合物(0.28g，82％)。MS(DCI)m/z 341(M+H)+。
实施例157D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例157C的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基磺酰胺代替实施例84A的产物(340mg，89％得 率)，制备标题化合物。MS(DCI)mlz 467(M+H)+。
实施例157E
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例157D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.082g，87％)。
MS(ESI-)m/z 447(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.12(s，2H)7.22(dd， J＝7.72，4.7.8Hz，1H)7.30(m，2H)7.44(m，3H)7.57(m，1H)7.70(m，3H)8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)8.61(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.70(s，1H).
实施例158
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁氧基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例158A
2-(异丁氧基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例157A的方法，用O-异丁基羟基胺盐酸盐代替O-苄 基羟基胺盐酸盐(0.372g，34％)，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 239 (M+H)+。
实施例158B
2-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)(异丁氧基)氨基]烟酸乙基酯
根据实施例157B的方法，用实施例158A的产物代替实施例157A 的产物，制备标题化合物(0.230g，42％)。
MS(DCI)m/z 353(M+H)+。
实施例158C
4-羟基-1-异丁氧基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
根据实施例157C的方法，用实施例158B的产物代替157B的产 物，制备标题化合物(0.200g，99％)。
MS(DCI)m/z 307(M+H)+。
实施例158D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-4-羟基-1-异丁氧基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例158C的产物代替代替实施例 84B的产物，并用2-氨基磺酰胺代替实施例84A的产物，制备标题 化合物(0.225g，86％)。MS(DCI)m/z 433(M+H)+。
实施例158E
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁氧基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例158D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.200g，93％)。
MS(ESI-)m/z 413(M-H)-。根据实施例1D的产物，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.62Hz，6H) 2.08(m，1H)3.88(d，J＝6.62Hz，2H)7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.29(m，2H)7.55 (m，1H)7.67(d，J＝7.72Hz，1H)8.37(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.55(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)15.72(s，1H).
实施例159
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例159A
2H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Le Count，D.J.及其同事在Synthesis，1982，972-973中描 述的方法，由2，3-吡啶羧酸酐(11.4g，76mmol)和三甲基甲硅烷基叠 氮化物(11.0mL，80mmol)，制备标题化合物，为次要的副产物(0.50 g，4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.71(dd， J＝8.46，4.41Hz，1H)8.51(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)11.78(s，1H).
实施例159B
1-丁基-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例159A的产物代替实施例1A 的产物，制备标题化合物(0.12g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.35Hz，3H)1.40(m，J＝15.26，7.17Hz，2H) 1.60(m，2H)3.98(m，2H)7.81(dd，J＝8.82，4.41Hz，1H)7.97(dd，J＝8.64，1.29Hz，1H) 8.55(dd，J＝4.23，1.29Hz，1H).
实施例159C
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例159B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.053g，25％)。
MS(ESI-)m/z 397(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.17Hz，3H) 1.39(m，2H)1.54(m，2H)4.07(t，J＝7.72Hz，2H)7.28(m，2H)7.56(m，2H)7.68(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)7.77(d，J＝8.46Hz，1H)8.39(d，J＝4.04Hz，1H)16.15(s，1H).
实施例160
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例160A
1-苄基-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例159A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.92g，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28 (s，2H)7.33(m，3H)7.43(m，2H)7.70(m，2H)8.54(dd，J＝3.86，1.65Hz，1H).
实施例160B
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
根据实施例89A的方法，用实施例160A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.110g，23％)。
MS(DCI)m/z 325(M+H)+。
实施例160C
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮 杂萘-3-甲酰胺
根据实施例89B的方法，用实施例160B的产物代替实施例89A 的产物，并用2-氨基苯磺酰胺代替2-氨基-4-氯代苯磺酰胺，制备标 题化合物(0.12g，86％)。
MS(ESI-)m/z 449(M-H)-。
实施例160D
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84C的方法，用实施例160C的产物代替代替实施例 84B的产物，制备标题化合物(0.120g，99％)。
MS(ESI-)m/z 431(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.39(s，2H)7.25(m，7 H)7.40(dd，J＝8.46，4.41Hz，1H)7.57(m，2H)7.68(d，J＝8.09Hz，1H)8.35(d，J＝4.04 Hz，1H)16.11(s，1H).
实施例161
1-苄基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据Stadlbauer，W及其同事在Journal of Heterocyclic Chemistry， 35，1998，627-636中描述的方法，由实施例15BA的产物和磷酰氯 制备标题化合物(2.07g，88％)。
MS(ESI-)m/z 449(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.68(s，2H)7.29(m，6H)7.57(m，2H)7.75(m，1H)7.92 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)8.87(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 12.73(s，1H).
实施例162
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(1E)-苯基亚 甲基]氨基}-2(1H)-喹啉酮
实施例162A
2-[(2E)-2-亚苄基肼基]苯甲酸
根据Fischer，E及其同事在Chem.Ber.，35，1902，2318中描 述的方法，由2-肼基苯甲酸盐酸盐(1.89g，10.0mmol)和苯甲醛(1.06 g，10.0mmol)制备标题化合物(2.4g，定量收率)。MS(DCI)m/z 241 (M+H)+。
实施例162B
1-{[(1E)-苯基亚甲基]氨基}-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
于0℃，将实施例162A的产物(1.2g，5.0mmol)和氢氧化钾(0.336 g，6.0mmol)的15mL水溶液用滴加入的20％光气的甲苯(3.5ml，6.5 mmol)溶液处理，搅拌1小时，用1M NaOH处理，以达到pH10， 用乙酸乙酯提取(3×30mL)。合并乙酸乙酯提取物，用盐水洗涤， 干燥(硫酸钠)并浓缩，得到标题化合物(0.32g，24％)。MS(DCI)m/z 267 (M+H)+。
实施例162C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(1E)-苯基亚 甲基]氨基}-2(1H)-喹啉酮
根据实施例1D的方法，用实施例162B的产物代替实施例1B 的产物(0.110g，49％)。
MS(ESI-)m/z 443(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ7.16(m，1H)7.30(m，2 H)7.54(m，6H)7.67(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)7.99(m，2H)8.13(dd，J＝7.91，1.29Hz，1 H)9.04(s，1H)16.09(s，1H).
实施例163
1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-喹 啉酮
将实施例162C的产物(0.075g，0.17mmol)的10％氢氧化钾水溶 液(5mL)回流2小时，冷却，用12M HCl处理至pH3，产生沉淀。 过滤收集该固体，用水反复洗涤，干燥至恒重，得到所需产物(0.050g， 83％)。MS(ESI-)m/z 355(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.31(s，2H)7.05(t，J＝8.09Hz，1H) 7.27(m，2H)7.53(m，2H)7.67(m，2H)8.07(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.38(s，1H).
实施例164
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基乙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例164A
2-[(2-苯基乙基)氨基]烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用苯乙基胺代替2-乙基-丁基胺，制备 标题化合物(1.98g，73％)。MS(DCI)m/z 271(M+H)+。
实施例164B
1-(2-苯基乙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用164A的产物代替实施例3A的产物， 制备标题化合物(0.53g，99％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例164C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基乙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例164B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.132g，59％)。
MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.87(m，2H)4.47(m，2 H)7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.29(m，7H)7.57(m，1H)7.67(d，J＝7.72Hz，1H)8.40 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.57(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.90(s，1H).
实施例165
1-丁基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例161的方法，用实施例1D的产物代替实施例15B的 产物，制备标题化合物。
实施例166
4-氨基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
于100℃，将实施例165的产物(0.10g，0.24mmol)和氨(2mL 2M 的甲醇溶液，4.0mmol)的溶液在密封管中搅拌2小时，使冷却至室 温。生成的固体经过滤收集，用甲醇(2ml)洗涤，得到标题化合物， 为棕色固体(0.019g，20％)。
MS(ESI-) m/z 396(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz，3H)，1.38(m，2H)， 1.66(m，2H)，4.44(t，J＝7.35Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.55(d，J＝8.09Hz，1H)，7.70(t，J＝8.46 Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.77(d，J＝8.09Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.47Hz， 1H)，9.84(brs，1H).
实施例167
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(甲基氨基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的产物，用甲基胺(2M的甲醇溶液)代替氨(2M 的甲醇溶液)，制备标题化合物，为棕色固体(0.023g，23％)。
MS(ESI-)m/z 410(M-H)-；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.17Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.60(m，2H)，2.95(d，J＝5.15Hz， 3H)，4.31(m，J＝7.36 Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.40(d，J＝8.46Hz，1H)，7.49 (t，J＝8.09 Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.85(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.27，1.29Hz， 1H)，8.69(dd，J＝4.60，1.29Hz，1H)，12.44(brs，1H).
实施例168
1-丁基-4-(二甲基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的方法，用二甲基胺(2M的甲醇溶液)代替氨(2M 的甲醇溶液)，制备标题化合物，棕色固体(0.015g，15％)。
MS(ESI-)m/z 424(M-H)-；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.35Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.63(m，2H)，2.99(s，6H)，4.36 (t，J＝7.72Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.51(m，1H)，7.73(m，1H)，7.88(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)， 8.36(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，12.45(s，1H).
实施例169
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-肼基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的方法，用肼代替氨(2M的甲醇溶液)，制备标 题化合物，为棕色固体(0.026g，26％)。
MS(ESI-)m/z 411(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz， 3H)，1.39(m，2H)，1.64(m，2H)，3.35(brs，3H)，4.41(t，J＝7.72Hz，2H)，7.04(t，J＝7.54Hz， 1H)，7.42(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.83(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.49(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.64(d，J＝8.46Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，9.65(s，1H).
实施例170
4-叠氮基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例165的产物(0.1g，0.24mmol)和叠氮化钠(0.037g，0.571 mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液于80℃搅拌1.5小时，使冷却至 室温，减压浓缩。粗品残留物经C8 HPLC柱纯化，用含有1％三氟 乙酸的20％-80％乙腈水溶液洗脱，得到标题化合物(0.025g，26％， 柱纯化后)。
MS (ESI-)m/z 422(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz，3H)，1.38(m， 2H)，1.67(m，2H)，4.42(t，J＝7.54Hz，2H)，7.41(d，J＝7.72Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.91，4.60 Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.76(m，1H)，7.91(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，12.74(s，1H).
实施例171
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-羟基乙基) 氨基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的方法，用乙醇胺(0.25g，4.0mmol)和无水甲醇 (2ml)代替氨(2M的甲醇溶液)，制备标题化合物(0.02g，19％)。
MS(ESI-)m/z 440(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.35Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.61(m，2H)，2.71(m，1H)，3.40(m， 1H)，3.47(m，2H)，3.57(m，2H)，4.32(t，J＝7.36 Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.39(d，J＝6.99Hz， 1H)，7.44(t，J＝7.72Hz，1H)，7.51(brs，1H)，7.67(m，1H)，7.81(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)， 8.66(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H).
实施例172
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮
实施例172A
2-(羟基氨基)苯甲酸乙酯
根据Entwistle和Gilkerson在Tetrahedron，34，1978，213-215 中描述的方法，由2-硝基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例172B
2-(丙氧基氨基)苯甲酸乙酯
根据实施例1B的方法，用实施例172A的产物代替实施例1A 的产物，并用正丙基溴代替正丁基溴，制备标题化合物。
实施例172C
2-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)(丙氧基)氨基]苯甲酸乙酯
根据实施例157B的方法，用实施例172B的产物代替实施例157A 的产物，制备标题化合物。
实施例172D
4-羟基-2-氧代-1-丙氧基-1.2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例157C的方法，用实施例172C的产物代替实施例157B 的产物，制备标题化合物。
实施例172E
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3- 甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例172D的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基磺酰胺代替实施例84A的产物，制备标题化合 物。
实施例172F
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例172E的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
实施例173
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-(羟基 甲基)-7，7a-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6(3aH)-酮
实施例173A
2-氨基-4-(羟基甲基)噻吩-3-甲酸甲基酯
于0℃，将氰基乙酸甲酯(1.18mL，13.28mmol)和硫化钠九水合 物(3.20g，13.28mmol)的甲醇(25mL)溶液用1-乙酰氧基-3-氯代丙 酮(2.0g，13.28mmol)处理。移去冷浴，滴加入三乙胺(1.86mL，13.28 mmol)。于室温下搅拌该溶液20小时，然后用水稀释，并提取到乙 酸乙酯中。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题 化合物(1.25g，51％)。
MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ3.68(s，3H)4.45(dd，J＝5.52，1.47Hz，2H)4.88(t，J＝5.70Hz，1H)6.12(s，1H)7.28(s， 2H)
实施例173B
2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-3-甲酸甲 基酯
于0℃，将实施例173A的产物(1.25g，6.70mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(0.71mL，7.35mmol)的二氯甲烷溶液用三氟甲磺酸叔丁基 二甲基甲硅烷基酯(0.85mL，6.70mmol)处理。于0℃搅拌1小时后， 将该溶液倾入水中，提取到二氯甲烷中，经硫酸钠干燥。真空除去 溶剂，得到标题化合物(0.87g，78％)。
MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+；1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ0.00 (m，6H)0.84(s，9H)3.62(s，3H)4.59(d，J＝1.47Hz，2H)6.03(m，1H)7.22(s，2H).
实施例173C
2-(苄基氨基)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-3-甲 酸甲基酯
于45℃，将实施例173B的产物(0.36g，1.20mmol)和碳酸钾(0.185 g，1.30mmol)的乙腈(5mL)溶液用苄基溴(0.16mL，1.25mmol)处理 24小时。将该溶液倾入水中，提取到乙酸乙酯中(2X)。浓缩合并的 有机层，经快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.17g， 36％)。
MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.00(m，6H)0.84(s，9 H)3.67(m，3H)4.38(d，J＝5.88Hz，2H)4.62(d，J＝1.47Hz，2H)6.12(s，1H)7.28(m，5 H)8.16(t，J＝6.07Hz，1H).
实施例173D
1-苄基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2H-噻吩并[2，3- d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例173C的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物(0.015g，83％)。
M S(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+。
实施例173E
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-(羟基 甲基)-7，7A--二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6(3AH)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例173D的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.013g，8％)。
MS (DCI/NH3)m/z 468(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.78(s，2H)5.42(s，2H) 7.13(s，1H)7.32(m，5H)7.53(t，J＝7.17Hz，1H)7.64(d，J＝9.93Hz，1H)7.75(m，1H) 7.91(d，J＝6.99Hz，1H).
实施例174
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例174A
3-氨基-5-氯代噻吩-2-磺酰胺
根据Hansen，J及其同事在J.of Medicinal Chemistry 2002，45， 4171-4187中描述的方法，制备标题化合物。
实施例174B
N-[2-(氨基磺酰基)-5-氯代噻吩-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例174A的产物代替实施例84A 的产物，并用3-氨基-5-氯代噻吩-2-磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰 胺，制备标题化合物。
实施例174C
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例174B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。
实施例175
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
实施例1 75A
N-[2-(氨基磺酰基)-5-氯代噻吩-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例174A的产物代替实施例84A 的产物，并用实施例99A的产物代替实施例84B的产物，制备标题 化合物。
实施例175B
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例175A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。
实施例176
3-[5-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-苄基-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于50°，在60psi氢气压下，将实施例97的产物(91.6mg，0.2002 mmol)和阮内镍(0.94g)在四氢呋喃(92mL)和三乙胺(4.5mL)中氢化2 天，24小时后加入另外的阮内镍(0.94g)。使反应物冷却至室温，过 滤，然后通过旋转蒸发浓缩至绿-黄色固体。残留物在Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化，使用 10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液洗脱12分钟(15min流出 时间)，流速70mL/min，得到标题化合物，为白色固体(11mg，12％)。
MS(ESI-)m/z 460(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ4.31(s，2H)5.64(s，2H)7.28(m，6H)7.49(m，1H)7.74(d， J＝7.35Hz，1H)7.85(d，J＝7.72Hz，1H)8.48(m，3H)8.68(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ4.16(s，2H)5.54(s，2H)7.24(m，7H)7.65(d，J＝7.72Hz，2H)8.43 (dd，J＝7.54，1.65Hz，1H)8.50(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H).
实施例177
8-苄基-3-氯代-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡 啶并[2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
实施例177A
3-(苄基氨基)-6-氯代哒嗪4-甲酸
于90℃，使2，5-二氯代-哒嗪(pyridizine)-3-甲酸酯(0.40g，2.07 mmol)在甲苯(8mL)中与三乙胺(0.72mL，5.20mmol)和苄基胺(0.23 mL，2.07mmol)反应8小时。使该溶液分配于水和乙酸乙酯之间。 有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.257g，47％)。 MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H+)+。
实施例177B
8-苄基-3-氯代-5H-哒嗪并[3，4-d][1，3]噁嗪-5，7(8H)-二酮
根据实施例108C的方法，用实施例177A的产物代替实施例108B 的产物，制备标题化合物。
实施例177C
8-苄基-3-氯代-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡 啶并[2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例177B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物。
实施例178
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基-3-(甲硫 基)吡啶并[2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
在升高的温度下，使实施例177的产物与甲硫醇在甲苯中反应， 浓缩反应物，得到标题化合物。
实施例179
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡啶并 [2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
通过实施例109的方法，用实施例178的产物代替实施例108D 的产物，制备标题化合物。
实施例180
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，6-二氮 杂萘-2-(1H)-酮
实施例180A
4-(苄基氨基)烟酸甲基酯
根据Winn等在J.Med.Chem.，36，1993，2676-2688中描述的 方法，用3-甲酯基-4-氯吡啶和苄胺制备标题化合物。
实施例180B
1-苄基-2H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例180A的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物。
实施例180C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，6-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例180B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物。
实施例181
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，7-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例181A
2H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110A的方法，由3-氨基异烟酸制备标题化合物。
实施例181B
1-苄基-2H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，分别用实施例181A的产物代替实施例 1A的产物，用DMF代替DMA，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物。
实施例181C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)4-羟基-1，7-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例181C的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物。
实施例182
1-(苄基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2-(1H)-酮
在1个大气压的氢气下，将实施例162的产物(0.133g，0.3mmol) 和10％披钯碳(0.02g，催化量)在THF(25mL)中的浆状物氢化4小时， 通过Celite过滤，浓缩滤液。将残留物在1mL DMSO/5mL MeOH中搅拌15分钟，过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物(0.08g， 60％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，2H)6.09(t，J＝6.99Hz，1H) 7.09(t，J＝7.35Hz，1H)7.35(m，5H)7.54(m，4H)7.69(t，J＝8.82Hz，2H)8.10(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)16.28(s，1H).
实施例183A
2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺
采用在Journal of the Chemical Society，Perkin 1，1979，1043中描 述的方法，由4-甲氧基苯胺制备标题化合物。
实施例183B
(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
于0℃、氮气下，向实施例183A的产物(0.534g，2.64mmol)和 三乙胺(0.44mL，3.17mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中滴加入乙 基丙二酰氯(0.39mL，3.04mmol)。于25℃，将生成的混合物搅拌6 小时。将反应混合物用1N HCl(30mL)稀释，将水层用乙酸乙酯提 取(2×30mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干 燥，过滤。浓缩滤液，使生成的褐色固体从二氯甲烷/甲醇中重结晶， 得到粉红色固体(420mg)。将该固体用无水碳酸钠(700mg，6.65mmol) 的无水乙醇(15mL)溶液处理，在回流下加热7小时。滤除固体，浓 缩滤液得到标题化合物，为白色固体(420mg，两步总产率50％)。
MS(ESI)m/z 297 (M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.17Hz，3H)3.23(s，2H)3.75(s， 3H)4.07(q，J＝6.99Hz，2H)6.99(m，3H).
实施例183C
4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃、氮气下，向实施例183B的产物(0.5g，1.6mmol)和实施 例12A的产物(0.375g，1.6mmol)的无水THF(16mL)溶液中加入氢 化钠(95％，0.162g，6.4mmol)。将反应物回流加热4小时，冷却至 0℃，滴加入冰醋酸(3mL)处理。将生成的混合物回流加热2小时， 冷却至25°，用冰水(150mL)稀释。生成的沉淀经过滤收集，用水洗 涤，从二氧六环/水中重结晶，得到标题化合物(566mg，80％)。根据 实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 441(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m， 1H)3.82(s，3H)4.29(m，2H)7.16(m，4H)8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52(dd， J＝4.60，2.02Hz，1H)15.86(s，1H).
实施例184
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3-甲 基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例183C的产物(0.027g，0.061mmol)在二氯甲 烷(0.6mL)中与在二氯甲烷中的三溴化硼(1.0M，0.37mL，0.37mmol) 反应18小时。用甲醇猝灭反应物，于25℃搅拌30分钟。减压浓缩 反应物，得到为固体的标题化合物(20.4mg，78％)。根据实施例1D 的方法，使用2当量的氢氧化钠，制备标题化合物的二钠盐。
MS(ESI-)m/z 427 (M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64 (m，1H)4.29(m，2H)6.51(m，2H)6.78(m，1H)7.09(dd，J＝7.72，4.78 Hz，1H)8.34(dd， J＝7.35，1.84Hz，1H)8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.23(brs，1H).
实施例185
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙腈
于25℃，使实施例184的产物(0.050g，0.12mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与2-溴代乙腈(14uL，0.2mmol)、碳酸钾(0.029g， 0.22mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应30小时。用水(50mL)稀释 反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有 机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤 并减压浓缩。将生成的残留物用己烷和二氯甲烷研磨，得到标题化 合物，为淡黄色固体(16.8mg，30％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
(ESI-)m/z 466(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47 (m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)5.27(s，2H)7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.31(m，3 H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.99(s，1H).
实施例186
3-(1，1-二氧代-7-丙氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(0.030g，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与1-溴代丙烷(0.025mL，0.28mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物从二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到标题化 合物(14mg，43％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)0.99(t，J＝7.35Hz，3H)1.48(m，2H)1.75 (m，3H)3.98(t，J＝6.43Hz，2H)4.29(m，2H)7.16(m，4H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H) 8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.85(s，1H).(ESI-)m/z 469(M-H)-.
实施例187
4-羟基-3-[7-(甲氧基甲氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲基 甲酰胺(1mL)中与溴代(甲氧基)甲烷(0.021mL，0.28mmol)、碳酸钾(38 mg，0.28mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(m，2H)1.70(m，1H)3.42(s，3H)4.47(m， 2H)5.31(s，2H)7.44(m，3H)7.66(m，1H)8.54(d，J＝8.09Hz，1H)8.85(s，1H).(ESI-) m/z 471(M-H)-.
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例188
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-{7-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与3-溴代-2-甲基丙-1-烯(8μL，0.077mmmol)、碳 酸钾(60mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应24小时。用水 稀释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物， 将有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩。将生成的残留物从二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到 标题化合物(17.4mg，50％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合 物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)1.78(s，3H) 4.29(m，2H)4.54(s，2H)4.98(s，1H)5.08(s，1H)7.12(m，2H)7.22(m，2H)8.36(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.86(s，1H).(ESI-)m/z 481(M-H)-.
实施例189
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酸叔丁基酯
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与溴代乙酸叔丁基酯(0.04mL，0.28mmol)、碳酸 钾(0.04g，0.28mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应24小时。用水稀 释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将 有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过 滤并减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗 脱得到标题化合物(20mg，53％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.43(s，9H)1.51(m，2H)1.66(m，1 H)4.35(m，2H)4.77(s，2H)7.33(m，4H)8.42(d，J＝8.09Hz，1H)8.63(s，1H).(ESI-) m/z 541(M-H)-.
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例190
2-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与2-溴代乙酰胺(16mg，0.12mmol)、碳酸钾(24 mg，0.17mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应48小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物用二氯甲烷∶己烷研磨，得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)4.49(s，2H) 7.13(m，2H)7.24(m，2H)7.40(m，1H)7.62(m；1H)8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52 (dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.89(s，1H).(ESI-)m/z 484(M-H)-.
实施例191
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与(溴代甲基)苯(0.0138mL，0.11mmol)、碳酸铯(50 mg，0.15mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(13mg， 36％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)5.17(s，2H)7.12(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)7.23(m，3H)7.41(m，5H)8.36(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)8.52(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)15.87(s，1H).(ESI-)m/z 517(M-H)-.
实施例192
3-[1，1-二氧代-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与1-(2-氯代乙基)吡咯烷盐酸盐(19mg，0.11 mmol)、碳酸钾(96mg，0.69mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应72 小时。用水稀释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提 取反应物，将有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫 酸镁干燥，过滤并减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用5％甲醇/ 二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，用氢氧化 钾代替氢氧化钠，制备标题化合物的钾盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)1.91(m，4 H)3.16(m，4H)3.47(m，1H)4.30(m，4H)7.13(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)7.24(m，3H) 8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.53(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.90(s，1H).(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例193
3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-苯基乙氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与2-溴代-1-苯基乙酮(30mg，0.15mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物经硅胶层析，用0.2％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.65(m，1H)4.31(m2 H)5.70(s，2H)7.14(m，1H)7.24(d，J＝9.93Hz，3H)7.59(t，J＝7.35Hz，2H)7.71(t， J＝7.35Hz，1H)8.05(m，2H)8.38(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.54(m，1H)15.85(s，1H). (ESI-)m/z 545(M-H)-.
实施例194
3-[7-(烯丙基氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基- 1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与3-碘代丙-1-烯(0.007mL，0.077mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物用己烷研磨，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.25Hz，6H) 1.55(m，2H)1.68(m，1H)4.42(m，2H)4.69(d，J＝5.52Hz，2H)5.30(dd，J＝10.66，1.47 Hz，1H)5.43(dd，J＝17.28，1.84Hz，1H)6.06(m，1H)7.29(m，3H)7.53(m，1H)8.49(d， J＝6.62Hz，1H)8.76(m，1H)15.29(brs，1H).(ESI-)m/z 467(M-H)-.
实施例195
4-羟基-3-(7-异丁氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1- (3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmole)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与1-溴代-2-甲基丙烷(0.034mL，0.3mmol)、碳酸 钾(60mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀 释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将 有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过 滤并减压浓缩。将生成的残留物从己烷∶二氯甲烷中重结晶，得到标 题化合物(10.5mg，31％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.25Hz，6H)0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64 (m，1H)2.03(m，1H)3.80(d，J＝6.62Hz，2H)4.29(m，2H)7.15(m，4H)8.36(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)8.52(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.85(s，1H).(ESI-)m/z 483(M-H)-.
实施例196
4-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丁腈
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与4-溴代丁腈(0.0154mL，0.15mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物从己烷∶二氯甲烷中重结晶，得到标题化 合物(21.8mg，62％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.62(m，1H)2.04(m，2H) 2.68(t，J＝7.17Hz，2H)4.10(t，J＝5.88Hz，2H)4.29(m，2H)7.17(m，4H)8.36(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)8.52(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)15.88(s，1H).(ESI-)m/z 494(M-H)-.
实施例197
({3-[1-(3-甲基丁基)-4-氧桥(oxido)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘- 3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酸酯
于25℃，将实施例189的产物(15mg，0.028mmol)在三氟乙酸(0.8 mL)和二氯甲烷(0.2mL)的混合液中搅拌2小时。减压除去溶剂，得 到黄色固体，使其分配于乙酸乙酯和水之间。将水层用乙酸乙酯提 取(2×20mL)。用1N HCl将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯提取(3×20 mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(8mg，62％)。根据实施例 1D的方法，使用2当量氢氧化钠，制备二钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.70(m，1H)3.17(s，1H)4.49(m， 2H)4.88(s，2H)7.36(m，2H)7.49(m，1H)7.70(d，J＝9.56Hz，1H)8.56(dd，J＝7.91，1.65 Hz，1H) 8.88(d，J＝2.94Hz，1H).(ESI-)m/z 485(M-H)-.
实施例198
3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例185的产物(21.8mg，62％)的无水四氢呋喃(0.5mL)溶 液用硼氢化锂(10mg，0.46mmol)处理，于室温下搅拌16小时，用水(30 mL)稀释，用乙酸乙酯提取(2×30mL)。将合并的有机层用水、盐水 洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤浆状物，减压除去溶剂，得到标题 化合物，为黄色固体(10.1mg，97％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)2.82(m，2H)4.13(t， J＝5.33 Hz，2H)4.29(m，2H)5.40(m，2H)7.17(m，4H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H) 8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz 1H)15.88(s，1H).(ESI-)m/z 470(M-H)-.
实施例199
2-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)-N-甲基乙酰胺
于25℃，将实施例197的产物(4.7mg，0.0097mmol)、1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.4mg，0.01mmol)、在四氢 呋喃中的甲胺(2.0M，10μL，0.02mmol)和1-羟基苯并三唑(1.4mg， 0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物搅拌5小时。将 反应混合物用乙酸乙酯稀释(40mL)，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗 涤，经无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得 到标题化合物，为淡黄色固体(4mg，83％)。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6 H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)2.67(d，J＝4.78Hz，3H)4.30(m，2H)4.53(s，2H)7.18(m， 4H)8.11(m，1H)8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.90(s，1 H).(ESI-)m/z 498(M-H)-.
实施例200
3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基乙酸酯
于25℃，将实施例184的产物(30mg，0.07mmol)、三乙胺(12μL， 0.084mmol)和乙酸酐(8uL，0.084mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的 混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸酸 化至pH5，然后分配。将水层用乙酸乙酯提取(2×20mL)。将合并 的有机提取物用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤和减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(29.5mg，89％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.56(m，2H)1.69(m，1H) 2.30(s，3H)4.46(m，2H)7.44(m，1H)7.52(d，J＝8.82Hz，1H)7.72(m，2H)8.53(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)8.83(s，1H).(ESI-)m/z 469(M-H)-.
实施例201
3-[1，1-二氧代-7-(吡啶-2-基氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于110℃，在微波反应器中，使实施例184的产物(10mg，0.023 mmol)与2-溴代吡啶(2.4uL，0.025mmol)、碳酸铯(15mg，0.046mmol) 和铜金属(40mg)在二甲亚砜(0.1mL)中反应2小时。使混合物冷却至 25℃，倾入水(20mL)中，用乙酸乙酯提取(2×20mL)。将合并的有 机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压除去溶剂， 留下褐色固体。该固体经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用1％ 甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物，为浅棕色固体(5mg， 42％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(s，3H)0.98(s，3H)1.48(m，2H)1.65(m， 1H)4.30(t，J＝7.50Hz，2H)7.14(m，3H)7.35(s，3H)7.89(m，1H)8.17(m，1H)8.38 (dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)16.07(s，1H).(ESI-)m/z 504 (M-H)-.
实施例202
3-[1，1-二氧代-7-(嘧啶-2-基氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于110℃，在微波反应器中，使实施例184的产物(10mg，0.023 mmole)与2-溴代嘧啶(4.5mg，0.028mmole)、碳酸铯(15mg，0.046 mmole)和四丁基碘化铵(1mg)在二甲亚砜(0.1mL)中反应1小时。使 混合物冷却至25℃，倾入水(20mL)中，用乙酸乙酯提取(2×50mL)。 将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压 除去溶剂，留下褐色固体。该固体经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱， 接着用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(6 mg，51％)。根据实施例1D中描述的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.96(s，3H)0.98(s，3H)1.48(m，2H)1.65(m，1H)4.30(t，J＝7.50Hz， 2H)7.14(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)7.30(t，J＝4.78Hz，1H)7.42(m，3H)8.38(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)8.54(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)8.67(s，1H)8.68(s，1H)16.10(s，1H).(ESI- )m/z 505(M-H)-.
实施例203
2-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
根据实施例185的方法，用2-氯代-N，N-二甲基乙酰胺代替2-溴 代乙腈，制备标题化合物。将所述化合物用甲醇研磨纯化。根据实 施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d， J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)2.86(s，3H)3.01(s，3H)4.30(m，2H)4.90(s， 2H)7.16(m，4H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.52(d，J＝4.78Hz，1H)15.86(s，1H). (ESI-)m/z 512(M-H)-.
实施例204
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(7-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪 -3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃，使实施例12B的产物(0.229g，0.56mmol)与硝酸铵 (0.058g，0.72mmol)在浓硫酸(1.5mL)中反应，于0℃搅拌30分钟。 将反应混合物倾入碎冰中，用氢氧化钠水溶液将pH调节至9。过滤 分离生成的固体，得到标题化合物(0.21g，81％)。根据实施例1D的 方法，制备标题化合物的钠盐。
(ESI-)m/z 456(M-H)-.1HNMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)7.14(m，1H) 7.52(m，1H)8.40(m，3H)8.54(m，1H)16.77(s，1H).
实施例205 RZ
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲 基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例204的产物(0.198g，0.43mmol)、铁粉(0.121g，2.16mmol) 和氯化铵(0.031g，0.58mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(3∶3∶1，7mL)中的混 合物在回流下搅拌9小时。使反应混合物冷却至25℃，过滤除去铁， 用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机 层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩得到标题化 合物，为黄色固体(0.121g，66％)。
(ESI-)m/z 426(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.62Hz，6 H)1.58(m，2H)1.69(m，1H)4.46(m，2H)5.86(s，2H)6.96(m，2H)7.46(m，2H)8.52 (d，J＝6.99Hz，1H)8.84(m，1H)13.90(s，1H).
实施例206
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)乙腈
向实施例205的产物(10mg，0.023mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.2 mL)溶液中加入溴代乙腈(2.5μL，0.035mmol)和碳酸钾(5mg，0.035 mmol)。搅拌混合物，同时于100℃在微波反应器中加热1小时。冷 却至25℃后，用水稀释该橙色溶液，用乙酸将水层的pH调节至pH5。 将水层用乙酸乙酯提取(3×20mL)。将合并的有机层用水和盐水洗 涤，经硫酸镁干燥，过滤、浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用1％甲 醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(6.0mg，55％)。
MS(ESI-)m/z 465(M-H)-，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.68(m，1H) 4.46(m，4H)6.92(m，1H)7.16(m，2H)7.49(m，1H)7.61(d，J＝9.19Hz，1H)8.56(dd， J＝7.90，1.65Hz，1H)8.89(m，1H)14.00(brs，1H)15.39(brs，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)4.31(m，4H) 6.49(t，J＝6.62Hz，1H)6.99(m，2H)7.13(m，2H)8.35(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.51(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)15.73(s，1H).
实施例207
7-羟基-6-(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(3- 甲基丁基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例125A的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例183B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备其钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d， J＝6.62Hz，6H)1.44(m，2H)1.66(m，1H)3.81(s，3H)3.99(m，2H)7.09(m，2H)7.16 (m，2H)7.79(d，J＝5.15Hz，1H)15.87(s，1H).(ESI-)m/z 446(M-H)-.
实施例208
4-苄基-7-羟基-6-(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例110B的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例183B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备其钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.81(s，3 H)5.26(s，2H)7.02(d，J＝5.15Hz，1H)7.11(m，1H)7.17(m，2H)7.24(m，5H)7.71(d， J＝5.15Hz，1H)15.80(s，1H).(ESI-)m/z 466(M-H)-.
实施例209A
2-氨基-6-甲氧基-3-甲基苯磺酰胺
采用在JCS Perkin 1，1979，1043中描述的方法，由3-甲氧基-6- 甲基-苯胺制备标题化合物。
实施例209B
N-[2-(氨基磺酰基)-3-甲氧基-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代- 1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例209A的产物代替实施例84A 的产物，制备标题化合物，得到标题化合物(0.22g，100％)。
实施例209C
1-苄基-3-(8-甲氧基-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例209B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。然后用6NHCl水溶液(10mL)酸化该溶液， 过滤，用甲醇(10mL)洗涤该固体，得到为白色固体的标题化合物(0.12 g，56％得率)。MS(ESI-)m/z 477(M-H)+。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(s，3H)3.83(s，3H)5.52(s，2H)6.76 (d，J＝8.5Hz，1H)7.16(m，2H)7.23(m，4H)7.37(d，J＝8.9Hz，1H)8.45(m，2H)，15.67(s， 1H).
实施例210
1-苄基-3-(8-羟基-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于70℃，将实施例209C的产物(20mg，0.042mmol)和三溴化硼 (1.0M在二氯甲烷中)(840uL，0.84mmol)在二氯乙烷(5mL)中的混合 物搅拌16小时。使反应混合物冷却至25℃，用水(10mL)猝灭，用 乙酸乙酯提取(20mL)。生成的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓 缩，得到标题化合物，为白色固体(0.019g，98％得率)。MS(ESI-)m/z 463(M-H)-。根据实施例1D的方法，使用2当量的氢氧化钠，制备 标题化合物的二钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.16(s，3H)5.52(s，2H)5.92(d， J＝8.8Hz，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，1H)7.11(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)7.17(m，1H)7.23(m，4 H)8.42(m，2H)，14.77(s，1H).
实施例211
{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-5-甲基- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-8-基]氧基}乙腈
于25℃，将实施例210的产物(23mg，0.050mmol)、溴代乙腈(14 μL，0.2mmol)和碳酸钾(15mg，0.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL) 中的混合物搅拌3天。减压浓缩反应混合物，生成的油经硅胶层析， 用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.003g，12％得率)。 MS(ESI-)m/z 500(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)5.25(m，2H)5.54(s，2H)6.93(m，1H) 7.18(m，2H)7.23(m，4H)7.37(m，1H)8.46(m，2H).
实施例212A
2-氨基-3-甲氧基苯磺酰胺
采用在Journal of the Chemical Society，Perkin 1，1979，1043中描 述的方法，由2-甲氧基苯胺制备标题化合物。
实施例212B
(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
根据实施例1C的方法，用实施例212A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 299(M+H)+。
实施例212C
1-苄基-4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物(187 mg，41％)。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
(ESI-) m/z 461(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.98(s，3H)5.52(s，2H)7.18(m， 9H)8.42(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.47(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.71(s，1H).
实施例213
1-苄基-4-羟基-3-(5-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据根据实施例184中描述的方法，用实施例212C的产物代替 实施例183C的产物，制备标题化合物。(ESI-)m/z 447(M-H)-。根据 实施例1D的方法，制备标题化合物的二钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 5.53(s，2H)6.25(m，2H)6.76(t，J＝7.91Hz，1H)7.17(m，6H)8.42(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)8.48(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H).
实施例214A
{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-5-基]氧基}乙腈
根据实施例185中描述的方法，用实施例213的产物代替实施例 184的产物，制备标题化合物。
(ESI-)m/z 486(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.51(s，2H)5.72(s，2H) 7.24(m，1H)7.28(s，1H)7.31(m，5H)7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.61(m，1H)8.61 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.83(m，1H)14.52(s，1H).
实施例214B
3-[5-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-苄 基-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例198中描述的方法，用实施例214A的产物代替实施 例185的产物，制备标题化合物。
(ESI-)m/z 490(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.06(s，br，2 H)4.30(t， J＝4.78Hz，2H)5.54(s，2H)5.72(s，br，2H)7.20(m，9H)8.50(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H) 8.69(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)16.05(s，1H).
实施例215
2-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-5-基]氧基}乙酰胺
根据实施例190中描述的方法，用实施例213的产物代替实施例 184的产物，制备标题化合物。
(ESI-)m/z 504(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.64(s，2H)5.53(s，2H) 7.22(m，9H)7.88(s，1H)8.13(s，1H)8.46(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.51(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)16.15(s，1H).
实施例216
1-苄基-4-羟基-3-{5-[(4-硝基苄基)氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例185中描述的方法，用实施例213的产物代替实施例 184的产物，并用对-硝基苄基溴代替2-溴代乙腈，制备标题化合物。 (ESI-)m/z 582(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 5.54(s，2H)5.55(s，2H)7.26(m，9H)8.08(s，1H)8.11(s，1 H)8.28(s，1H)8.31(s，1H)8.48(q，J＝2.08Hz，1H)8.50(s，1H)16.01(s，1H).
实施例217A
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-苄基-6-氯代-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用1-苄基-6-氯代-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯代替实施例84B的产物，并用2-氨基- 苯磺酰胺实施例84A的产物，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.64(s，2H)7.25 (m，5H)7.44(t，J＝7.72Hz，1H)7.52(s，2H)7.67(m，1H)7.93(m，2H)8.56(d，J＝2.57 Hz，1H)8.87(d，J＝2.57Hz，1H)12.34(s，1H)16.76(s，1H).
实施例217B
1-苄基-6-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例217A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。根据实施例1D中描述的方法，制备标题 化合物的钠盐。
MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+，483(M+NH3)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.49(s，2H)7.17(m，6H)7.48(t，J＝7.35Hz，1H)7.83(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.32(d， J＝2.57Hz，1H)8.46(m，2H)11.20(s，1H).
实施例218A
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用1-苄基-6-苯基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯代替实施例84B的产物，并用2-氨基- 苯磺酰胺代替实施例84A的产物，制备标题化合物。
1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.72(s，2H)7.28 (m，6H)7.44(m，2H)7.54(m，3H)7.67(m，1H)7.85(d，J＝6.99Hz，2H)7.92(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H)7.99(d，J＝8.09Hz，1H)8.70(d，J＝2.21Hz，1H)9.17(d，J＝2.21Hz， 1H)12.41(s，1H)16.80(s，1H).
实施例218B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例218A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 507(M-H)-。按照实施例1D 中描述的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δppm 5.53(s，2H)7.04(m，2H) 7.26(m，7H)7.48(t，J＝7.54Hz，2H)7.58(d，J＝8.09Hz，1H)7.70(d，J＝7.35Hz，2H)8.51 (d，J＝2.21Hz，1H)8.65(d，J＝2.57Hz，1H)
实施例219A
2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺
根据在Topliss等，J.Med.Chem.6，1963，122中描述的方法， 制备标题化合物。
实施例219B
(6-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
根据实施例1C的方法，用实施例219A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 299(M+H)+。
实施例219C
1-苄基-4-羟基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例219B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 461(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.90(m，3H)5.72(s，2H)7.08(dd，J＝8.82， 2.21Hz，1H)7.26(m，6H)7.51(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)7.82(d，J＝9.19Hz，1H)8.61 (dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.83(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)13.97(s，1H).
实施例220A
N-[3-氨基-4-(氨基磺酰基)苯基]乙酰胺
根据Topliss等在J.Med.Chem.6，1963，122中描述的方法，制 备标题化合物。
实施例220B
[6-(乙酰基氨基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]乙酸乙基 酯
根据实施例1C的方法，用实施例220A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 326(M+H)+。
实施例220C
N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-6-基]乙酰胺
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例220B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 6.82(d，J＝1.84Hz，2H)6.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，2H)7.29(d，J＝4.04 Hz，1H)7.44(dd，J＝8.09，4.78Hz，2H)7.74(m，2H)8.47(m，1H)8.78(m，1H)10.81(s， 1H)12.86(s，1H)14.06(s，1H).MS(ESI-)m/z 447(M-H)-.
实施例221
1-苄基-4-羟基-3-(6-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例219C的产物(20mg，0.043mmole)和三溴化硼(1.0M在 二氯甲烷中，20当量)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物回流搅拌28 小时。将反应混合物冷却至25℃，用四氢呋喃和1N HCl水溶液稀释， 回流2小时。生成的固体经过滤收集，干燥得到标题化合物(11.3mg)。 根据实施例1D的方法，使用2当量的氢氧化钠，制备标题化合物的 二钠盐。
MS(ESI-)m/z 447(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 6.82(d，J＝1.84Hz，2H)6.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，2H)7.29(d，J＝4.04Hz，1H) 7.44(dd，J＝8.09，4.78Hz，2H)7.74(m，2H)8.47(m，1H)8.78(m，1H)10.81(s，1H) 12.86(s，1H)14.06(s，1H).
实施例222A
2-氨基-6-甲基苯磺酰胺
根据Topliss等在J.Med.Chem.6，1963，122中描述的方法，制 备标题化合物。
实施例222B
(8-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
根据实施例1C的方法，用实施例222A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。
实施例222C
1-苄基-4-羟基-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例222B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物(35.8mg，10％)。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
MS (ESI-)m/z 446(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.56(s，3H)5.52(s，2H) 7.06(dd，J＝7.72，3.31Hz，2H)7.13(m，2H)7.23(m，4H)7.41(t，J＝7.72Hz，2H)8.39(d， J＝1.84Hz，1H)8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.70(s，1H).
实施例223
4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例12A的产物代替实施例1B的 产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制备标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 441(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(s，3H)0.98(s，3H)1.47(m，2H)1.64(m， 1H)3.98(s，3H)4.29(t，J＝7.50Hz，2H)7.11(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.23(m，3H) 8.38(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)8.51(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)15.80(s，1H).
实施例224
7-羟基-6-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(3- 甲基丁基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例125A的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D中描述的方法，制备标题化合物的钠盐。
(ESI-)m/z 446(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(s，3H)0.97(s，3H)1.44(m，2H) 1.67(m，1H)3.99(m，5H)7.08(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(m，3H)7.79(d，J＝5.15Hz，1H) 15.75(s，1H).
实施例225
4-苄基-7-羟基-6-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例110B的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 3.97(s，3H)5.26(s，2H)7.01(d，J＝5.52Hz，1H)7.25(m，8H)7.70(d， J＝5.52Hz，1H)15.69(s，1H).MS(ESI-)m/z 466(M-H)-.
实施例226A
2-[2-亚苄基肼基]苯甲酸甲酯
于0℃，使2-(N′-亚苄基-肼基)-苯甲酸(5.0g，20.81mmol)在1∶1四 氢呋喃和甲醇(50mL)中与三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液 (2.0M，12mL，25.0mmol)反应1小时，然后于25℃搅拌48小时。 真空除去溶剂，得到标题化合物，为一种固体(6.00g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(s，3H)6.84(td，J＝7.54，1.10Hz，1 H)7.41(m，3H)7.54(m，1H)7.74(m，3H)7.86(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)8.21(s，1H) 11.02(s，1H).
实施例226B
2-[2-亚苄基-1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)肼基]苯甲酸甲酯
使实施例226A的产物(5.29g；20.81mmol)在甲苯(80mL)中与氯 代丙二酸乙酯(2.68mL，25.0mmol)在回流下反应4小时。使反应混 合物冷却至25℃，真空浓缩。将残留物用乙醚和己烷(3∶1)研磨，得 到标题化合物(5.17g，70％)。
MS(DCI)m/z 355 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(s，2H)3.69(s，3H)3.73(s，3H)7.16 (s，1H)7.32(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)7.40(m，3H)7.63(m，2H)7.70(td，J＝7.63，1.29 Hz，1H)7.85(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.10(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H).
实施例226C
4-羟基-2-氧代-1-{[苯基亚甲基]氨基}-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
于25℃，使实施例226B的产物(5.17g，14.59mmol)在乙醇(100 mL)中与乙醇钠(21％乙醇液(重量)，5.50mL，14.60mmol)反应，然 后于50℃加热1小时。冷却至25℃后，使反应混合物倾入水中，用 1M盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯提取。有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(4.51g，96％)。
MS(DCI)m/z 323(M+H)+.1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(s，3H)7.21(m，1H)7.56(m，5H)7.95(m，2H)8.03(d， J＝7.72Hz，1H)9.08(s，1H).
767087实施例226D PKD
1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉- 2(1H)-酮
在回流下，使实施例226C的产物(4.51g，14.00mmol)与2-氨基 苯磺酰胺(2.41g，14.00mmol)在甲苯(65mL)中反应6小时。冷却至 25℃后，通过过滤收集固体(5.52g)，于130℃，与10％氢氧化钾水 溶液(100mL)再反应8小时。冷却至25℃后，将反应物倾入冰中， 用1M盐酸酸化至pH2。过滤分离生成的固体，干燥得到标题化合 物(3.50g，71％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.31(s，2H)7.05(t，J＝8.09Hz，1H)7.27(m，2H) 7.53(m，2H)7.67(m，2H)8.07(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.38(s，1H).
实施例227A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1-丙基亚丁 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内使实施例226D的产物 (0.080g，0.22mmol)与4-庚酮(0.63mL，4.49mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物，为一种固体(0.032 g，32％)。MS(ESI-)m/z 453(M-H)-。
实施例227B
1-(1-丙基-丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例227A的产物(0.032g，0.07mmol)在四氢呋喃(2 mL)和甲醇(0.010mL，0.14mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.055mL，0.11mmol)进行处理。于25℃，将反应物搅 拌1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，经过滤 收集生成的沉淀，干燥。使粗产物悬浮于四氢呋喃(2mL)中，吸收到 约0.5g硅胶上，蒸发。将粗产物和二氧化硅在二氯甲烷中的淤浆装 填到2g Alltech Sep-pack柱上，用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的流 分，真空浓缩，得到标题化合物(0.013g，40％)。MS(ESI-)m/z 453 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ ppm 0.85(m，6H)1.33(m，8H)3.13(m，1H)5.66(d，J＝4.04Hz，1H)7.05(m，1H)7.28 (m，2H)7.51(m，2H)7.68(m，2H)8.06(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.32(s，1H).
实施例228A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[2-甲基亚丙 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.178g，0.50mmol)与2-甲基丙醛(0.9mL，10.0mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例228B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基) 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例228A的产物(0.132g，0.32mmol)在四氢呋喃(6 mL)和甲醇(0.026mL，0.64mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.24mL，0.48mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(12mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。将该粗产物用1∶1乙酸乙酯∶己烷(10ml)研磨， 过滤得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，J＝6.62Hz，6H) 1.86(m，1H)2.73(m，2H)5.94(t，J＝7.35Hz，1H)7.07(t，J＝7.35Hz，1H)7.27(m，2H) 7.54(m，2H)7.60(d，J＝6.99Hz，1H)7.66(d，J＝6.99Hz，1H)8.08(d，J＝8.09Hz，1H) 16.27(s，1H).MS(ESI-)(M-H)- m/z 411.
实施例229A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(1-丁基亚丙基)氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.178g，0.5mmol)与戊-3-酮(0.53mL，5.0mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(4mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例229B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(1-乙基丙基)氨基]-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例229A的产物(0.122g，0.287mmol)在四氢呋喃 (8mL)和甲醇(0.023mL，0.57mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的 四氢呋喃溶液(0.215mL，0.43mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应 物2小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的 沉淀经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇 洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的 钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(s，3H)0.98(s，3 H)1.31(m，2H)1.48(m，2H)2.99(m，1H)5.70(d，J＝4.04Hz，1H)7.05(t，J＝7.17Hz，1 H)7.28(m，2H)7.51(m，2H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)7.72(d，J＝8.09Hz，1H)8.06(d， J＝7.72Hz，1H)16.32(s，1H).MS(ESI-)(M-H)- m/z 425.
实施例230A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[亚戊基氨基] 喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.05g，0.14mmol)与戊醛(0.015mL，1.4mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(2mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例230B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(戊基氨基)喹 啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例230A的产物(0.034g，0.08mmol)在四氢呋喃(2 mL)和甲醇(0.0064mL，0.16mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.06mL，0.12mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，J＝6.99Hz，3 H)1.37(m，4H)1.55(m，2H)2.73(m，2H)5.90(t，J＝6.80Hz，1H)7.07(t，J＝7.72Hz，1 H)7.26(m，2H)7.52(m，2H)7.60(d，J＝8.09Hz，1H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)8.09(d， J＝8.09Hz，1H)16.27(s，1H).MS(ESI-)(M-H)- m/z 425.
实施例231A
1-(亚环己基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.155g，0.60mmol)与环己酮(20mole当量)在N，N-二甲基乙酰胺(2 mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例231B
1-(环己基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例231A的产物(0.087g，0.2mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.016mL，0.4mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.15mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5mL)稀释，生成的沉淀经过 滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(m，6H)1.58(m，2 H)1.75(m，2H)2.97(m，1H)5.68(d，J＝3.68Hz，1H)7.05(t，J＝7.54Hz，1H)7.27(d， J＝8.09Hz，1H)7.30(d，J＝8.09Hz，1H)7.49(t，J＝7.72Hz，1H)7.55(t，J＝7.72Hz，1H) 7.67(d，J＝8.09Hz，1H)7.76(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(d，J＝7.72Hz，1H)16.30(s，1H). MS(ESI-)(M-H)- m/z 437.
实施例232A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.119g，0.33mmol)与2-甲基-1，3-噻唑-4-甲醛(5mol当量)在N，N- 二甲基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然 后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例232B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例232A的产物(0.097g，0.208mmol)在四氢呋喃 (5mL)和甲醇(0.016mL，0.40mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的 四氢呋喃溶液(0.15mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 3小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经C-18反相柱层析，用水∶乙腈90∶10-0∶100 洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的 钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 2.68(s，3H)3.24(m，2H)6.33(m，1H)7.10(m，1H)7.31(m，2H)7.43 (s，1H)7.61(m，4H)8.08(d，J＝7.72Hz，1H)16.24(s，1H).MS(ESI-)(M-H)-m/z 466.
实施例233A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1-甲基亚乙 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于125℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与丙酮(0.34mL，4.50mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1.0mL)中反应25分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例233B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丙基氨基) 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例233A的产物(0.044g，0.11mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.085mL，0.17mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤收 集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(m，6H)3.94(m，1H)5.65(d J＝4.41Hz，1H)7.04(t，J＝7.35Hz，1H)7.28(m，2H)7.51(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H) 7.75(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).(ESI-)m/z 397(M- H)-.
实施例234A
1-(亚环丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于125℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与环丁酮(0.50mL，7.10mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(0.50mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例234B
1-(环丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例234A的产物(0.032g，0.078mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.025mL，0.050mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，1H)1.98(m，4H)3.61(m， 2H)6.09(d，J＝6.25Hz，1H)7.06(td，J-7.35，1.10Hz，1H)7.27(m，2H)7.53(m，2H) 7.65(m，2H)8.06(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 409(M-H)-.
实施例235A
1-(亚环戊基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.079g，0.22mmol)与环戊酮(0.195mL，2.22mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(1.50mL)中反应30分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例235B
1-(环戊基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例235A的产物(0.030g，0.071mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.060mL，0.12mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.61(m，8H)3.70(m，1 H)5.68(d，J＝4.41Hz，1H)7.05(t，J＝7.35Hz，1H)7.28(t，J＝8.27Hz，2H)7.54(m，2H) 7.69(dd，J＝15.81，8.09Hz，2H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-) m/z 423(M-H)-.
实施例236A
3-(1，1-二氧代-4H 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基亚环 戊基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3-甲基环戊酮(0.50mL，5.09mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例236B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基环戊 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例236A的产物(0.068g，0.16mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.100mL，0.20mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(m，3H)1.35(m，1H)1.78(m， 4H)2.56(m，J＝5.52Hz，2H)3.69(m，1H)5.78(m，1H)7.05(m，1H)7.27(m，2H)7.52 (m，2H)7.69(m，2H)8.06(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 437 (M-H)-.
实施例237A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-4H-吡喃 -4-亚基氨基)喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与四氢-4H-吡喃-4-酮(0.215mL，2.33mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例237B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例237A的产物(0.082g，0.19mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.140mL，0.28mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(m，1H)1.24(m，2H)1.48(m， 2H)3.20(m，J＝18.02，10.66Hz，2H)3.81(m，2H)5.82(d，J＝4.04Hz，1H)7.04(m， J＝7.72Hz，1H)7.27(m，J＝8.46，8.46Hz，2H)7.52(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.76 (d，J＝8.09Hz，1H)8.04(d，J＝1.47Hz，1H).MS(ESI-)m/z 439(M-H)-.
实施例238A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[1-乙基亚丁基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于140℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.085g，0.24mmol)与己-3-酮(0.55mL，4.48mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.0mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例238B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[1-乙基丁基]氨基}- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例238A的产物(0.049g，0.11mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.152mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥得到标题化合物。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(m，6H)1.37(m，6H)3.05(m，1H)5.68(m，1H)7.05(m，1H)7.28(m，2H)7.52(m， 2 H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.71(m，1H)8.06(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.32(s，1H). MS(ESI-)m/z 439(M-H)-.
实施例239A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3R)-3-甲基 亚环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与(3R)-3-甲基环己酮(0.275mL，2.25mmo1)在 N，N-二-甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例239B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3R)-3-甲基 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例239A的产物(0.045g，0.10mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.075mL，0.15mm0l)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥得到标题化合物。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(m，3H)1.22(m，3H)1.73(m，3H)2.99(m，1H)5.67(d，J＝4.04Hz，1H)7.04(t， J＝6.99Hz，1H)7.28(t，J＝8.27Hz，2H)7.53(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d， J＝8.09Hz，1H)8.06(m，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例240A
2-(2-亚环庚基肼基)苯甲酸
根据实施例162A中描述的方法，用环庚酮代替苯甲醛，制备标 题化合物。
实施例240B
1-(亚环庚基氨基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例162B中描述的方法，用实施例240A的产物代替实 施例162A的产物，制备标题化合物。
实施例240C
1-(亚环庚基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例240B的产物代替实 施例1B的产物，制备标题化合物。
实施例240D
1-(环庚基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例240C的产物(0.099g，0.22mmol)在四氢呋喃(4.0 mL)(0.099g，0.22mmol)在四氢呋喃(4.0mL)和甲醇(0.020mL，0.49 mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(0.16mL，0.32 mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小时，用1M盐酸酸化至 约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(m，11H)1.87(m，1H)3.25(m，1H)5.53(d，J＝3.68Hz， 1H)7.04(m，1H)7.28(m，2H)7.51(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.73(d，J＝8.46Hz，1 H)8.05(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.30(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例241A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-乙基亚环戊基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3-乙基环戊酮(0.380mL，3.30mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例241B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-乙基环戊基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例241A的产物(0.031g，0.068mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.055mL，0.11mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH24，用水稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(m，3H)1.56(m，8H)3.65(m， 2H)5.75(m，1H)7.05(t，J＝6.99Hz，1H)7.28(m，2H)7.52(m，2H)7.69(m，2H)8.06 (dd，J＝7.90，1.65Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例242A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-异丙基亚 丁基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与2-甲基己-3-酮(0.620mL，4.48mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例242B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-异丙基丁 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例242A的产物(0.049g，0.11mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.085mL，0.17mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.68(m，1H)1.18(m，9H)2.49(m， 4H)3.00(m，J＝44.49Hz，1H)5.73(d，J＝20.22Hz，1H)7.04(m，1H)7.27(m，2H)7.52 (m，2H)7.71(m，2H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.33(s，1H).MS(ESI-)m/z 453 (M-H)-.
实施例243A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-苯基亚乙 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与1-苯基乙酮(0.49mL，4.20mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃，然 后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例243B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-苯基乙基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例243A的产物(0.093g，0.20mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.152mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(m，3H)4.41(d，J＝68.76Hz，1 H)5.85(m，1H)7.28(m，J＝7.54，7.54Hz，7H)7.59(m，4H)8.07(m，2H)16.30(s，1H). MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例244A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-噻吩-3-基 亚乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与1-噻吩-3-基乙酮(0.14g，1.11mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(0.50mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例244B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-噻吩-3-基 乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例244A的产物(0.070g，0.15mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.090mL，0.18mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δppm 1.26(m，3H)4.58(m，1H)5.74(s， 1H)7.07(m，1H)7.18(m，1H)7.28(m，3H)7.37(s，1H)7.55(m，2H)7.66(m，1H)7.96 (d，J＝6.62Hz，1H)8.07(s，1H)16.30(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例245A
1-{[3，5-二甲基亚环己基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3，5-二甲基环己酮(0.57g，4.52mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例245B
1-{[3，5-二甲基环己基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例245A的产物(0.064g，0.14mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.100mL，0.20mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.55(m，2H)0.87(m，6H)1.67(m， 6H)3.05(m，1H)5.66(dd，J＝5.70，3.86Hz，1H)7.05(m，1H)7.28(t，J＝8.27Hz，2H) 7.51(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.73(t，J＝7.54Hz，1H)8.06(dd，J＝7.91，1.29Hz，1 H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例246A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[4-异丙基亚 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与4-异丙基环己酮(0.63mL，4.11mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例246B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-异丙基环 己基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例246A的产物(0.095g，0.20mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.150mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(m，6H)1.43(m，7H)1.87(m， 1H)2.94(m，1H)3.14(m，1H)5.71(m，1H)7.04(t，J＝7.54Hz，1H)7.28(t，J＝8.46Hz，2 H)7.50(m，2H)7.70(m，2H)8.06(m，1H)16.30(s，1H).MS(ESI-)m/z 479(M-H)-.
实施例247A
1-[3，4-二氢萘-2(1H)-亚基氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3，4-二氢萘-2(1H)-酮(0.60mL，4.54mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例247B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[1，2，3，4-四氢 萘-2-基氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例247A的产物(0.070g，0.14mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.110mL，0.22mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δppm 2.73(s，2H)3.27(d，J＝12.50Hz，4 H)5.93(d，J＝3.68Hz，1H)7.07(m，6H)7.28(t，J＝7.54Hz，3H)7.55(m，2H)7.66(d， J＝7.72Hz，1H)8.07(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 485(M-H)-.
实施例248A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-(三氟甲基) 亚环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3-(三氟甲基)环己酮(0.75mL，4.54mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例248B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-(三氟甲基) 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例248A的产物(0.103g，0.20mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.15mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤收 集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(m，4H)1.76(m，2H)2.31(m， 1H)3.11(m，2H)3.97(m，1H)5.81(d，J＝19.85Hz，1H)7.05(m，1H)7.28(m，2H)7.53 (m，2H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)7.75(d，J＝7.72Hz，1H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H). MS(ESI-)m/z 505(M-H)-.
实施例249A
1-[亚丁基氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与丁醛(0.135mL，1.50mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓 缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例249B
1-(丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例249A的产物(0.040g，0.097mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.194mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.148mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，用水洗涤(2×5.0ml)，干燥。将粗产物用乙醚研 磨，过滤得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t， J＝7.17Hz，3H)1.48(m，4H)2.77(m，2H)5.90(t，J＝6.99Hz，1H)7.07(m，1H)7.27(m， 2H)7.58(m，3H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)8.08(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.28(s，1H). MS(ESI-)m/z 411(M-H)-.
实施例250A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)4-羟基-1-{[3-甲基亚丁 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与3-甲基丁醛(0.161mL，1.50mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例250B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基丁基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例250A的产物(0.041g，0.097mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.194mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.148mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 0.92(s，3H)0.94(s，3H)1.45(q， J＝7.11Hz，2H)1.73(m，1H)2.79(m，2H)5.87(t，J＝6.80Hz，1H)7.07(t，J＝7.35Hz，1H) 7.28(t，J＝8.46Hz，2H)7.55(m，3H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)8.08(dd，H＝7.91，1.29Hz，1 H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 425(M-H)-.
实施例251A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-呋喃基亚甲基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与3-糠醛(0.147mL，1.78mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例251B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(3-呋喃基甲基)氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例251A的产物(0.028g，0.064mmol)在四氢呋喃 (1.3mL)和甲醇(0.005mL，0.128mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.050mL，0.100mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.79(m，2H)6.03(t，J＝6.80Hz，1 H)6.65(s，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.27(m，3H)7.54(m，2H)7.68(m，3H)8.08(d， J＝7.72Hz，1H)16.26(s，1H).MS(ESI-)m/z 435(M-H)-.
实施例252A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[2-呋喃基亚甲基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-糠醛(0.147mL，1.78mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例252B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(2-呋喃基甲基)氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例252A的产物(0.058g，0.134mmol)在四氢呋喃 (3.0mL)和甲醇(0.010mL，0.268mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.105mL，0.210mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 4.03(s，2H)6.20(t，J＝6.07Hz，1H) 6.35(m，1H)7.05(t，J＝7.72Hz，1H)7.29(t，J＝7.72Hz，3H)7.46(t，J＝7.72Hz，1H)7.56 (m，2H)7.67(d，J＝7.72Hz，2H)8.06(d，J＝8.09Hz，1H)16.24(s，1H).MS(ESI-)m/z 435(M-H)-.
实施例253A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[噻吩-2-基亚 甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与噻吩-2-甲醛(0.166mL，1.78mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例253B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(噻吩-2-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例253A的产物(0.025g，0.055mmol)在四氢呋喃 (1.2mL)和甲醇(0.005mL，0.110mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.044mL，0.088mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.18(s，2H)6.16(t，J＝6.62Hz，1H) 7.01(dd，J＝5.15，3.31Hz，1H)7.07(d，J＝7.72Hz，1H)7.12(m，1H)7.29(t，J＝7.54Hz，2 H)7.53(m，3H)7.67(d，J＝7.72Hz，2H)8.08(d，J＝8.09Hz，1H)16.24(s，1H).MS(ESI-) m/z 451(M-H)-.
实施例254A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1，3-噻唑-2- 基亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与1，3-噻唑-2-甲醛(0.132mL，1.5mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例254B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1，3-噻唑-2- 基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例254A的产物(0.030g，0.066mmol)在四氢呋喃 (1.3mL)和甲醇(0.005mL，0.132mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.050mL，0.100mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.36(m，2H)6.57(t，J＝6.62Hz，1 H)7.09(dd，J＝13.60，6.62Hz，2H)7.29(t，J＝7.54Hz，2H)7.56(m，2H)7.68(m，2H)7.97 (d，J＝8.46Hz，1H)8.08(d，J＝7.35Hz，1H)16.20(s，1H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例255A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[(2-乙基-3-甲基)亚 丁基]氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-乙基-3-甲基丁醛(0.110mL，0.733mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例255B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[2-乙基-3-甲基丁基] 氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例255A的产物(0.031g，0.069mmol)在四氢呋喃 (1.5mL)和甲醇(0.006mL，0.138mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.054mL，0.108mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己 烷洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(m，18H)1.36(dd，J＝11.58，5.33Hz，2H)1.47(m，4H)1.91(s，2H)3.32(s，4H)5.87 (t，J＝7.54Hz，2H)6.98(t，J＝7.54Hz，1H)7.08(m，2H)7.26(m，4H)7.38(t，J＝8.27Hz，1 H)7.56(m，4H)7.66(m，2H).MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.
实施例256A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(4-甲基苯基) 亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，在N，N-二甲基乙酰胺 (1.2mL)中，使实施例226D的产物(0.070g，0.196mmol)与4-甲基苯 甲醛(0.210mL，1.78mmol)反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例256B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例256A的产物(0.065g，0.142mmol)在四氢呋喃 (3.0mL)和甲醇(0.012mL，0.284mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.111mL，0.222mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)3.87(s，2 H)6.03(s，1H)7.10(m，1H)7.21(d，J＝7.72Hz，2H)7.30(t，J＝7.17Hz，2H)7.42(d， J＝7.72Hz，2H)7.56(t，J＝8.64Hz，2H)7.70(t，J＝9.38Hz，2H)8.10(d，J＝7.72Hz，1H) 16.28(m，1H).MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例257A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基苯基) 亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与3-甲基苯甲醛(0.210mL，1.78mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例257B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例257A的产物(0.038g，0.083mmol)在四氢呋喃 (1.7mL)和甲醇(0.007mL，0.166mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.065mL，0.130mm0l)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(s，3H)3.87(s，2 H)6.05(t，J＝6.62Hz，1H)7.12(m，2H)7.31(m，5H)7.56(t，J＝7.54Hz，2H)7.70(dd， J＝11.95，7.91Hz，2H)8.10(d，J＝7.72Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例258A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基苯基) 亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-甲基苯甲醛(0.206mL，1.78mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例258B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例258A的产物(0.026g，0.057mmol)在四氢呋喃 (1.2mL)和甲醇(0.005mL，0.114mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.045mL，0.090mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，用水洗涤并干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研 磨，过滤得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.29(s，3H)3.97(s，2H)6.02(t，J＝6.62Hz，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.23(s，3H)7.29 (t，J＝7.54Hz，2H)7.47(m，1H)7.55(d，J＝7.72Hz，2H)7.67(m，2H)8.10(d，J＝7.72Hz， 1H)16.31(s，1H).MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例259A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3-甲基噻吩 -2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与3-甲基噻吩-2-甲醛(0.180mL，1.50mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例259B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3-甲基噻吩 -2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例259A的产物(0.020g，0.043mmol)在四氢呋喃 (1.0mL)和甲醇(0.004mL，0.086mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.033mL，0.065mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)4.10(brs， 2H)7.09(d，J＝5.15Hz，1H)7.19(brs，1H)7.37(m，3H)7.58(m，2H)7.72(m，2H)8.04 (m，1H)8.14(d，J＝8.09Hz，1H)16.10(brs，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例260A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(4-甲氧基苯 基)亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与4-甲氧基苯甲醛(0.217mL，1.78mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例260B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲氧基苄 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例260A的产物(0.045g，0.095mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.19mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.148mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用甲醇/乙醚研磨，过滤得到标 题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.77(s，3H)3.82(s，2H) 5.98(s，1H)6.95(d，J＝8.46Hz，2H)7.10(t，J＝7.54Hz，1H)7.30(m，2H)7.45(d，J＝8.46 Hz，2H)7.56(s，2H)7.70(t，J＝9.38Hz，2H)8.10(d，J＝7.72Hz，1H)16.29(m，1H).MS (ESI-)m/z 475(M-H)-.
实施例261A
1-{[(5-氯代噻吩-2-基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与5-氯代噻吩-2-甲醛(0.160mL，1.50mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例261B
1-{[(5-氯代噻吩-2-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例261A的产物(0.048g，0.099mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.198mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.149mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.10(s，2H)6.24(t， J＝6.43Hz，1H)7.19(m，1H)7.30(m，3H)7.43(d，J＝8.46Hz，1H)7.56(m，3H)7.67(d， J＝8.09Hz，1H)8.12(d，J＝7.72Hz，1H)15.95(s，1H).MS(ESI-)m/z 485(M-H)-.
实施例262A
1-{[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4- 苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-氯代-1，3-噻唑-5-甲醛(0.157mL，1.06 mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物 冷却至25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得 到标题化合物。
实施例262B
1-{[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例262A的产物(0.040g，0.082mmol)在四氢呋喃 (1.7mL)和甲醇(0.007mL，0.164mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.064mL，0.128mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀通过过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHzDMSO-d6)δppm 4.22(m，2H)6.38(t， J＝6.25Hz，1H)7.07(t，J＝7.54Hz，1H)7.28(t，J＝8.09Hz，2H)7.59(m，5H)8.08(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H)16.19(s，1H).MS(ESI-)m/z 486(M-H)-.
实施例263A
1-{[(3-溴代苯基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.059g，0.165mmol)与3-溴代苯甲醛(0.175mL，1.5mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例263B
1-[(3-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例263A的产物(0.048g，0.091mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.182mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.130mL，0.260mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(brs，2H)6.17(t， J＝6.99Hz，1H)7.09(t，J＝7.54 Hz，1H)7.28(d，J＝8.09Hz，2H)7.37(d，J＝7.72Hz，1H) 7.54(m，4H)7.68(m，2H)7.74(t，J＝1.65Hz，1H)8.09(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)16.26(s， 1H).MS(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例264A
1-{[(4-溴代苯基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与4-溴代苯甲醛(0.278mL，1.50mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例264B
1-[(4-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例264A的产物(0.049g，0.094mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.188mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.134mL，0.268mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(brs，2H)7.09(t， J＝6.99Hz，1H)7.28(m，3H)7.54(m，5H)7.68.(d，J＝8.09Hz，2H)8.09(dd，J＝8.09，1.47 Hz，1H)16.25(brs，1H).MS(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例265A
1-{[(2-溴代苯基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与2-溴代苯甲醛(0.175mL，1.50mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例265B
1-[(2-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例265A的产物(0.068g，0.129mmol)在四氢呋喃 (3.0mL)和甲醇(0.011mL，0.258mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.184mL，0.368mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得到 标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 4.11(brs，2H)6.24(t， J＝6.80Hz，1H)7.06(t，J＝7.54Hz，1H)7.28(m，3H)7.56(m，3H)7.67(m，4H)8.08(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)16.27(s，1H).(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例266A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[吡啶-3-基亚 甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与烟碱醛(nicotinaldehyde)(0.168mL，1.78 mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物 冷却至25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得 到标题化合物。
实施例266B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例266A的产物(0.062g，0.14mmol)在四氢呋喃(2.5 mL)和甲醇(0.012mL，0.280mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.105mL，0.210mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成的沉 淀经过滤收集，干燥。将粗产物用甲醇/乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.99(s，2H)6.22(t， J＝6.62Hz，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.27(m，2H)7.40(dd，J＝7.54，4.96Hz，1H)7.54 (m，2H)7.68(d，J＝8.09Hz，2H)7.93(m，1H)8.08(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.51(dd， J＝4.78，1.47Hz).(ESI-)m/z 446(M-H)-
实施例267A
3-({[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代喹啉 -1(2H)-基]亚氨基}甲基)苄腈
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与3-甲酰基苄腈(0.080mL，0.610mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例267B
3-({[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代喹啉 -1(2H)-基]氨基}甲基)苄腈
于0℃，将实施例267A的产物(0.055g，0.117mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.234mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.088mL，0.176mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.01(s，2H)6.25(t， J＝6.80Hz，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.28(m，2H)7.56(m，3H)7.68(dd，J＝8.09，2.21 Hz，2H)7.79(d，J＝8.09Hz，1H)7.86(d，J＝7.72Hz，1H)7.99(s，1H)8.09(dd，J＝7.91， 1.29Hz，1H)(ESI-)m/z 470(M-H)-.
实施例268A
3-[(2E)-2-亚苄基肼基]噻吩-2-甲酸甲基酯
于25℃，使3-肼基噻吩-2-甲酸甲基酯(Maybridge technical grade， 2.0g，0.11mol)的乙醇(250mL)溶液与苯甲醛(12.32g，0.11mol)的乙 醇(100mL)溶液反应。于25℃搅拌该混合物1.5小时，浓缩得到30g 白色固体。HPLC/MS显示出单峰，保留时间2.35min，M+1峰：261。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.85 (s，3H)7.35(m，4H)7.64(dd，J＝8.09，1.47Hz，2H)7.77(s，1H)10.10(s，1H).
实施例268B
3-[2-亚苄基-1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)肼基]噻吩-2-甲酸甲基酯
使实施例185A的产物(26.4g，0.101mol)与氯代丙二酸乙酯(18.3 g，0.121mol)在甲苯(400mL)中反应，在回流下搅拌4小时，从冷凝 器鼓泡放出HCl气体。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。生成的残 留物经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(37.1g， 98％)。
实施例268C
7-羟基-5-氧代-4-{[苯基亚甲基]氨基}-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-甲酸乙基酯
于室温、氮气下，使实施例268B的产物(37.8g，0.101mol)的乙 醇(0.5L)溶液与在乙醇中的乙醇钠(21％重量，32.8g，0.104mol)反应。 使混合物缓慢温热至50℃，于40-50℃搅拌1小时，冷却至25℃， 分配于乙酸乙酯和水之间，用1M盐酸酸化至pH4。将乙酸乙酯层 用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(12.0 g，35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.47(t，J＝7.17Hz，3H)4.52(q，J＝7.23Hz，2H) 7.33(d，J＝5.15Hz，1H)7.50(m，3H)7.75(d，J＝5.52Hz，1H)7.88(dd，J＝7.72，1.84Hz，2 H)9.44(s，1H)14.16(s，1H).
实施例268D
4-氨基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
使实施例268C的产物(2.29g，6.69mmol)与2-氨基苯磺酰胺(1.15 g，6.69mmol)在甲苯(60mL)中反应，在回流下搅拌5小时。使反应 物冷却至25℃，生成的沉淀经过滤收集，干燥(1.95g，62％)。使生 成的固体(1.95g，4.2mmol)与10％KOH水溶液(60mL)在回流下反应 24小时，冷却至25℃，用浓盐酸酸化至pH2。生成的固体经过滤收 集，用水反复洗涤，干燥，得到标题化合物(1.5g，98％)。(有任何钠 盐形成？)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.12(s，2H)7.49(d，J＝5.52Hz， 1H)7.57(m，2H)7.79(t，J＝7.17Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，1H)8.34(d，J＝5.52Hz，1H) 14.33(s，1H)14.68(s，1H).
实施例269A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[2-甲基亚丙 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-甲基-丙醛(0.20g，2.77mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用25％乙酸乙酯的己烷混合物研磨，过滤得到所述 标题化合物，为一种固体(0.073g，65％)。MS(APCI+)m/z 417 (M+H)+。
实施例269B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(异丁基氨基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.073g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.20mL，0.40mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。使粗产物悬浮于四氢呋喃(10mL)中，吸收到约5g 硅胶上，蒸发。将产物用甲醇的氯仿溶液洗脱。合并含有产物的流 分，真空蒸发，得到标题化合物(0.032g，42％)。MS(ESI-)m/z 417 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(d， J＝6.62Hz，6H)1.88(m，1H)2.83(s，2H)6.60(s，1H)7.41(d，J＝4.04 Hz，1H)7.55(t， J＝7.54Hz，1H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.77(t，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，1H) 8.35(d，J＝4.78Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).
实施例270A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3S)-3-甲基 亚环戊基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.065g，0.18mmol)与(3S)-3-甲基环戊酮(0.54g，5.6mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(2mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙酸乙酯/己烷(2∶1)研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例270B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3S)-3-甲基 环戊基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.060g，0.14mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.012mL，0.3mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.12mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(99∶1) 洗脱。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(m，3H)1.69(m，7H)3.76(m，1 H)5.75(s，1H)7.19(m，3H)7.54(m，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d，J＝6.25Hz，1 H)15.91(s，1H).MS(ESI-)m/z 443(M-H)-.
实施例271A
4-{[1-环丙基亚乙基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.065g，0.18mmol)与1-环丙基乙酮(0.54g，6.4mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(2mL)中反应120分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙酸乙酯/己烷(2∶1)研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例271B
4-{[1-环丙基乙基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.058g，0.14mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.012mL，0.3mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.12mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(99∶1) 洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的 钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(m， 8H)2.44(m，1H)5.81(d，J＝2.57Hz，1H)7.23(m，3H)7.53(m，1H)7.64(d，1＝7.72Hz， 1H)7.74(s，br，1H)15.95(s，1H).MS(ESI-)m/z 429(M-H)-.
实施例272A
4-[(亚丁基氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与丁醛(0.5g，6.9mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3 mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成的残 留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.075g，65％)。
实施例272B
4-(丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.075g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.029mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，J＝7.17Hz，3H)1.39(dd， J＝15.08，7.35Hz，2H)1.50(m，2H)3.02(t，J＝6.43Hz，2H)6.65(s，1H)7.43(d，J＝5.15 Hz，1H)7.55(t，J＝7.72Hz，1H)7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.77(t，J＝7.72Hz，1H)7.92(d， J＝8.09Hz，1H)8.34(d，J＝5.15Hz，1H)14.21(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 417 (M-H)-.
实施例273A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-{[2-乙基亚丁基]氨 基}-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-乙基丁醛(0.5g，5.2mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。生 成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.082g，68％)。
实施例273B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-乙基丁基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.82 g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，J＝7.17Hz，6H)1.45(m，5 H)2.94(m，J＝4.78Hz，2H)6.53(s，1H)7.38(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H) 7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.77(t，J＝8.46Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.36(d，J＝5.52Hz， 1H)14.19(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 445(M-H)-.
实施例274A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[亚戊基氨基] 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与戊醛(0.5g，5.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3 mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成的残 留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.081g，70％)。
实施例274B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(戊基氨基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.081g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(m，4 H)1.53(m，2H)3.01(t，J＝6.62Hz，2H)6.64(s，1H)7.43(d，J＝5.15Hz，1H)7.55(t， J＝7.72Hz，1H)7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(t，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝8.09Hz，1H) 8.35(d，J＝552Hz，1H)14.21(s，1H)14.81(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例275A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基亚丁 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲基丁醛(0.5g，5.8mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.083g，71％)。
实施例275B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.083g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.62Hz，6H)1.44(q， J＝7.11Hz，2H)1.70(m，1H)3.03(t，J＝6.99Hz，2H)6.61(s，1H)7.43(d，J＝5.15Hz，1H) 7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.77(t，J＝7.72Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz， 1H)8.35(d，J＝5.52Hz，1H)14.20(s，1H)14.81(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例276A
4-{[3，3-二甲基亚丁基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3，3-二甲基丁醛(0.5g，5.0mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.072g，77％)。
实施例276B
4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.072g，0.21mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(s，9H)1.49(dd，J＝9.56，6.99 Hz，2H)3.03(m，2H)6.61(s，1H)7.43(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.66(d， J＝7.72 Hz，1H)7.77(m，1H)7.92(d，J＝8.09Hz，1H)8.35(d，J＝5.52Hz，1H)14.19(s，1 H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 445(M-H)-.
实施例277A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3-甲基苯基) 亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲基苯甲醛(0.5g，4.2mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.092，73％)。
实施例277B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.090g，0.2mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.015mL；0.4mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)4.15(s，2H)6.94(s，1 H)7.22(m，4H)7.30(d，J＝5.15Hz，1H)7.56(t，J＝7.72Hz，1H)7.68(d，J＝8.46Hz，1H) 7.79(t，J＝6.99Hz，1H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.24(d，J＝5.15Hz，1H)14.26(s，1H) 14.84(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例278A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(2-甲基苯基) 亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-甲基苯甲醛(0.5g，4.2mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.072g，57％)。
实施例278B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.072g，0.15mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)4.21(s，2H)6.92(s，1 H)7.15(m，5H)7.56(t，J＝7.72Hz，1H)7.67(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(t，J＝7.72Hz，1H) 7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.17(d，J＝5.52Hz，1H)14.22(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-) m/z 465(M-H)-.
实施例279A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(4-甲基苯基) 亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与4-甲基苯甲醛(0.5g，4.2mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.10g，81％)。
实施例279B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(4-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.10g，0.22mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)4.14(s，2H)6.92(s，1 H)7.13(d，J＝8.09Hz，2H)7.28(d，J＝2.94Hz，1H)7.30(d，J＝5.88Hz，2H)7.56(t，J＝7.72 Hz，1H)7.67(d，J＝8.46Hz，1H)7.79(t，J＝7.72Hz，1H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.22(d， J＝5.52Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例280A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基丁-2- 烯亚基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲基丁-2-烯醛(0.5g，5.9mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.093g，80％)。
实施例280B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁-2- 烯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.093g，0.22mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(s，3H)1.61(s，3H)3.64(d， J＝6.99Hz，2H)5.32(t，J＝8.09Hz，1H)6.65(s，1H)7.43(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54 Hz，1H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.78(t，J＝7.17Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.32(m， 1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 429(M-H)-.
实施例281A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[亚丙基氨基] 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与丙醛(0.5g，8.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3 mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成的残 留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.073g，67％)。
实施例281B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(丙基氨基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.073g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.35Hz，3H)1.54(m，2 H)2.99(t，J＝6.99Hz，2H)6.66(s，1H)7.44(d，J＝5.15Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H) 7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(t，J＝7.17Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，1H)8.35(d，J＝5.15Hz， 1H)14.20(s，1H)14.81(s，1H).MS(ESI-)m/z 403(M-H)-.
实施例282A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[吡啶-4-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与异烟碱醛(0.5g，4.7mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.093g，76％)。
实施例282B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-4-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.093g，0.21mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.39(s，2H)7.34(d，J＝5.15Hz，1 H)7.42(s，1H)7.56(t，J＝7.72Hz，1H)7.63(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(m，J＝7.72，7.72Hz，3 H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.27(d，J＝5.15Hz，1H)8.52(d，J＝6.62Hz，2H)14.15(s，1H) 14.87(s，1H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例283A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[吡啶-3-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与烟碱醛(0.5g，4.7mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.102g，84％)。
实施例283B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.102g，0.23mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.33(s，2H)7.28(d，J＝5.52Hz，1 H)7.36(s，1H)7.61(m，3H).7.79(t，J＝7.17Hz，1H)7.94(d，J＝8.09Hz，1H)8.20(d， J＝11.03Hz，1H)8.27(d，J＝5.51Hz，1H)8.49(d，J＝5.51Hz，1H)8.64(s，1H)14.14(s，1 H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例284A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[吡啶-2-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-吡啶甲醛(0.5g，4.7mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.071g，58％)。
实施例284B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-2-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.071g，0.16mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用5％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.65(s，2H)7.25(d，J＝5.15Hz，1 H)7.45(s，1H)7.59(m，3H)7.78(t，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，2H)8.16(t， J＝7.72Hz，1H)8.24(d，J＝5.15Hz，1H)8.72(d，J＝5.51Hz，1H)14.10(s，1H)14.87(s，1 H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例285A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3-甲氧基苯 基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲氧基苯甲醛(0.5g，3.7mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.093g 72％)。
实施例285B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲氧基苄 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.093g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，将生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(s，3H)4.17(s，2H)6.84(m， 1H)6.98(m，3H)7.22(d，J＝8.09Hz，1H)7.26(d，J＝5.15Hz，1H)7.56(t，J＝7.17Hz，1H) 7.67(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(t，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.22(d，J＝5.15Hz， 1H)14.21(s，1H)14.84(s，1H).MS(ESI-)m/z 481(M-H)-.
实施例286A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-{[3-呋喃基亚甲基]氨 基}-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-糠醛(0.5g，5.2mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.103g，87％)。
实施例286B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(3-呋喃基甲基)氨 基]-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.103g，0.23mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.030mL，0.8mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.200mL，0.4mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.08(s，2H)6.59(s，1H)6.95(s，1 H)7.32(d，J＝5.15Hz，1H)7.58(m，3H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(t，J＝8.46Hz，1H) 7.93(d，J＝7.72Hz，1H)8.24(d，J＝5.52Hz，1H)14.21(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-) m/z 441(M-H)-.
实施例287A
3-({[6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-5-氧代噻吩 并[3，2-b]吡啶-4(5H)-基]亚氨基}甲基)苄腈
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.100g，0.27mmol)与3-甲酰基苄腈(0.362g，2.75mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.088g，69％)。
实施例287B
3-({[6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-5-氧代噻吩 并[3，2-b]吡啶-4(5H)-基]氨基}甲基)苄腈
于0℃，将实施例269A的产物(0.088g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.26(s，2H)7.21(s，1H)7.29(d， J＝5.15Hz，1H)7.55(m，2H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(m，3H)7.94(m，2H) 8.22(d， J＝5.52Hz，1H)14.19(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 476(M-H)-.
实施例288A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[噻吩-3-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与噻吩-3-甲醛(0.5g，4.5mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.077g，63％)。
实施例288B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(噻吩-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.077g，0.17mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(25mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.22(s，2H)7.01(s，1H)7.20(dd， J＝4.96，1.29Hz，1H)7.23(d，J＝5.52Hz，1H)7.40(d，J＝1.84Hz，1H)7.48(dd，J＝4.78， 2.94Hz，1H)7.56(t，J＝7.17Hz，1H)7.67(d，J＝7.72Hz，1H)7.79(t，J＝7.72Hz，1H)7.94 (d，J＝7.72Hz，1H)8.21(d，J＝5.15Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M-H)-.
实施例289A
4-(亚环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与环丁酮(1.0g，14.3mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(2mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.086g 77％)。
实施例289B
4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.077g，0.21mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.030mL，0.8mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.200mL，0.4mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.81(m，6H)3.85(m，1H)6.84(s， 1H)7.49(d，J＝5.15Hz，1H)7.55(t，J＝7.91Hz，1H)7.62(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(t， J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝8.09Hz，1H)8.33(d，J＝5.15Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1 H).MS(ESI-)m/z 415(M-H)-.
实施例290A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[苯基亚甲基] 氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与苯甲醛(0.32g，3.0mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(2mL)中反应50分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用0.1MHCl(20mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例290B
4-(苄基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.116g，0.257mmol)在四氢呋喃 (5mL)和甲醇(0.021mL，0.514mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的 四氢呋喃溶液(0.19mL，0.386mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应 物2小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的 沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制 备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.97(d，J＝5.54Hz，2H) 6.17(t，J＝6.43Hz，1H)7.08(d，J＝5.52Hz，1H)7.21(d，J＝8.09Hz，1H)7.33(m，4H)7.47 (d，J＝6.62Hz，2H)7.55(t，J＝6.99Hz，1H)7.66(d，J＝7.35Hz，1H)7.73(d，J＝5.52Hz，1H) 15.92(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例291A
4-{[环己基亚甲基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与环己烷甲醛(0.336g，3.0mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用0.1M HCl(20mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例291B
4-[(环己基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.12g，0.26mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(0.021mL，0.52mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.195mL，0.39mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(m，2H)1.23(m，3 H)1.52(m，1H)1.68(m，3H)1.87(m，2H)2.69(m，2H)5.95(t，J＝7.17Hz，1H)7.07(d， J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H)7.26(t，J＝7.72Hz，1H)7.53(t，J＝7.17Hz，1H) 7.65(d，J＝6.99Hz，1H)7.78(d，J＝5.15Hz，1H)15.91(s，1H).MS(APCI+)m/z 459 (M+H)+.
实施例292A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1，3-噻唑-5- 基亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于140℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与1，3-噻唑-5-甲醛(0.35g，3.0mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(3mL)中反应80分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。生成的残留物用0.1M HCl(20mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例292B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(1，3-噻唑-5- 基甲基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.137g，0.30mmol)在四氢呋喃(7 mL)和甲醇(0.025mL，0.6mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.225mL，0.45mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 4.34(m，2H)6.45(t， J＝5.52Hz，1H)6.97(d，J＝5.15Hz，1H)7.20(d，J＝8.09Hz，1H)7.27(t，J＝7.54Hz，1H) 7.54(t，J＝7.17Hz，1H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.70(d，J＝5.52Hz，1H)7.79(s，1H)9.02 (s，1H)15.87(s，1H).MS(ESI-)m/z 458(M-H)-.
实施例293A
4-{[(3-溴代苯基)亚甲基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，24-苯并噻二嗪 -3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与3-溴代苯甲醛(0.555g，3.0mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(2mL)中反应30分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙酸乙酯(3mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例293B
4-[(3-溴代苄基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.13g，0.245mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.015mL，0.36mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.15mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标 题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.02(m，2H)6.27(t， J＝6.25Hz，1H)7.08(d，H＝5.15Hz，1H)7.20(d，J＝8.46Hz，1H)7.28(t，J＝7.72Hz，1H) 7.32(t，J＝6.99Hz，1H)7.46(d，J＝7.72Hz，1H)7.54(m，2H)7.67(m，2H)7.73(d，J＝5.15 Hz，1H) 15.90(s，1H).MS(ESI-)m/z 529/531(M-H)-.
实施例294A
4-(亚环己基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与环己酮(0.44g，4.5mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例294B
4-(环己基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.051g，0.115mmol)在四氢呋喃 (5mL)和甲醇(0.01mL，0.23mmol)中用滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.090mL，0.175mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(m，5H)1.59(m，5 H)3.01(m，1H)5.75(d，J＝3.31Hz，1H)7.15(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝7.72Hz，1H) 7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.54(m，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.72(d，J＝5.52Hz，1H) 15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 443(M-H)-.
实施例295A
4-(亚环戊基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与环戊酮(0.95g，11.3mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例295B
4-(环戊基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.040g，0.09mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.008mL，0.19mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.07mL，0.14mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，6H)1.74(m，2 H)3.75(m，1H)5.77(d，J＝3.68Hz，1H)7.12(d，J＝5.15Hz，1H)7.19(d，J＝7.72Hz，1H) 7.26(t，J＝7.17Hz，1H)7.54(m，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d，J＝5.52Hz，1H) 15.91(s，1H).MS(ESI-)m/z 429(M-H)-.
实施例296A
4-(亚环庚基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与环庚酮(0.84g，7.5mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例296B
4-(环庚基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.06g，0.13mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.011mL，0.26mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.10mL，0.2mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(m，4H)1.50(m，4 H)1.64(m，3H)1.86(m，1H)2.56(m，1H)5.62(d，J＝2.94Hz，1H)7.12(d，J＝5.52Hz，1 H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.53(m，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H) 7.72(d，J＝5.15Hz，1H)15.92(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M-H)-.
实施例297A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基亚环 己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与3-甲基环己酮(1.26g，11.25mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例297B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基环己 基]氨基}噻吩并[3，2-b]-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.060g，0.13mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.011mL，0.26mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.1mL，0.20mmol)处理。于25℃搅拌该反应物1小时， 用1M盐酸酸化至约2-4的pH，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经过 滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(m，4H)1.08(m，1 H)1.29(m，3H)1.60(m，3H)1.93(m，1H)3.04(m，1H)5.76(d，J＝3.31Hz，1H)7.14(d， J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.52(dt，J＝8.46，1.47Hz，1 H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.73(t，J＝5.15Hz，1H)15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M- H)-
实施例298A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3R)-3-甲基 亚环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与(3R)-3-甲基环己酮(1.12g，10.0mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(2mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例298B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3R)-3-甲基 环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.06g，0.13mmol)在四氢呋喃(6 mL)和甲醇(0.011mL，0.26mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.1mL，0.2mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.86(m，4H)1.08(m，1 H)1.29(m，3H)1.60(m，3H)1.93(m，1H)3.04(m，1H)5.76(d，J＝3.31Hz，1H)7.14(d， J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.52(dt，J＝8.46，1.47Hz，1 H)7.65((d，J＝8.09Hz，1H)7.73(t，J＝5.15Hz，1H)15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M- H)-.
实施例299A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(1-乙基亚丙基)氨基]- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与戊-3-酮(0.86g，10.0mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(2 mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例299B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(1-乙基丙基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.08g，0.18mmol)在四氢呋喃(7 mL)和甲醇(0.015mL，0.36mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.135mL，0.27mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(m，6H)1.29(m，4 H)3.03(m，1H)5.76(d，J＝3.68Hz，1H)7.12(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.46Hz，1H) 7.26(t，J＝6.99Hz，1H)7.54(m，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d，J＝5.15Hz，1H) 15.95(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例300A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-苯基亚乙 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与1-苯基乙酮(1.2g，10.0mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(2mL)中反应75分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨(3mL)，然后过滤，得到标题化合物。
实施例300B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-苯基乙基] 氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.046g，0.10mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(0.005mL，0.12mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.06mL，0.12mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物3 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(m，3H)4.49(m，1 H)5.90(m，1H)7.20(d，J＝8.09Hz，1H)7.27(t，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，5H)7.54(m，2 H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例301A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-甲基亚丁 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与戊-2-酮(0.9g，10.4mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(2mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例301B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-甲基丁基] 氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.070g，0.16mmol)在四氢呋喃(mL) 和甲醇(0.013mL，0.32mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢呋 喃溶液(0.12mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小时， 用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到 标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H N-MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(m，6H)1.30(m，4 H)3.25(m，1H)5.74(d，J＝3.68Hz，1H)7.13(d，J＝5.15Hz，1H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H) 7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.54(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.73(d， J＝5.52Hz，1H)15.94(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例303A
4-{[环丙基亚甲基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.15g，0.41mmol)与环丙烷甲醛(1.0g，14mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.104g，60％)。
实施例303B
4-[(环丙基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.104g，0.25mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.200mL，0.4mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.06(m，2H)0.36(m，2H)0.96 (m，1H)2.92(d，J＝6.99Hz，2H)6.75(s，1H)7.53(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(m，1H)7.63 (d，J＝8.09Hz，1H)7.77(m，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.33(d，J＝5.52Hz，1H)14.19(s， 1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 415(M-H)-.
实施例304A
4-(苄氧基)-2-氟代-1-硝基苯
于25℃，在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，使3-氟代-4-硝基-苯 酚(10g，0.064mol)与苄基溴(8.3ml，0.070mol)、碳酸铯(22.7g，0.07 mol)和四丁基碘化铵(0.05g)反应18小时。将反应混合物倾入蒸馏水 (500mL)中，搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯提取(3×200 mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤， 减压除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(15g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.27(s，2H)7.06(dd，J＝9.56，2.57Hz，1H)7.29(dd，J＝13.60，2.57Hz，1H)7.44(m，5H) 8.17(t，J＝9.19Hz，1H).ESI m/z(M+H)+：248
实施例304B
4-(苄氧基)-2-(苄硫基)-1-硝基苯
将实施例304A的产物(15g，0.061mol)在乙醇(100mL)中的浆状 物用碳酸钠(6.41g，0.061mol)和苄基硫醇(7.5mL，0.058mol)在水中 (50mL)中处理。使反应混合物回流5小时，冷却至25℃，然后倾入 蒸馏水(800mL)中。于25℃，将生成的浆状物搅拌1小时，过滤。 将生成的黄色固体用水洗涤，于50℃，在真空炉中干燥，得到标题 化合物(20.53g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.35(s，2 H)5.27(s，2H)7.02(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.16(d，J＝2.57Hz，1H) 7.40(m，10H)8.24 (d，J＝9.19Hz，1H).ESI m/z(M+H)+：352
实施例304C
5-(苄氧基)-2-硝基苯磺酰胺
于0℃，向实施例304B的产物(5g，0.014mol)在冰醋酸(50mL) 和水(5.5mL)中的浆状物中鼓泡通入氯气10分钟，然后搅拌30-45分 钟。将反应混合物倾入冰水(200g)中，搅拌30分钟，用二氯甲烷(2× 100mL)提取。将合并的二氯甲烷提取物在冰浴中冷却至约5℃，缓 慢加入浓氢氧化铵水溶液(40mL)，加入氨时产生泡沫和冒泡。30分 钟后，起泡平息，分离有机层，将水层用二氯甲烷提取(100ml)。将 合并的有机提取物用1N磷酸(50mL)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干 燥，过滤和减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(3.85g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.28(s，2H)7.44(m，6H)7.63(d，J＝2.94Hz，1H)7.79(s，2H)8.01(d，J＝8.82Hz，1H). ESI m/z(M+H)+309.
实施例304D
2-氨基-5-(苄氧基)苯磺酰胺
将实施例304C的产物(3.85g，0.0125mol)用铁粉(4.3g，0.077 mol，6.15当量)和氯化铵(4.4g，0.082mol)在甲醇(100mL)和水(50mL) 中处理，在回流下搅拌1小时。通过有凹槽的滤纸过滤热的反应混 合物，用热甲醇洗涤。减压浓缩滤液至白色半-固体，使其分配于乙 酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤 和减压除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(2.5g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm4.98(s，2H)5.46(s，2H) 6.76(d，J＝8.82Hz，1H)7.01(dd，J＝8.82，2.94Hz，1H)7.21(d，J＝2.94Hz，1H)7.23(s，2 H)7.37(m，5H).ESI m/z(M+H)+279.ESI m/z(M-H)-277.
实施例304E
1-氨基-N-[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
于118℃，使实施例304D的产物(4.0g，14.37mmol)和实施例226C 的产物(2.42g，7.20mmol)在甲苯(50mL)中反应4小时。过滤仍然温 热的混合物，干燥固体，得到标题化合物(3.13g，90％)。
MS(ESI-)m/z 479 (M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.20(s，2H)5.76(s，2H)7.40(m，10H) 7.84(m，2H)8.02(d，J＝8.46Hz，1H)8.10(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)12.31(s，1H)16.41 (s，1H).
实施例304F
1-氨基-3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
使实施例304E的产物(3.13g，6.51mmol)悬浮于10％氢氧化钾 溶液(50mL)中，于125℃加热24小时，然后于140℃加热24小时。 将混合物倾入冰和1M盐酸中，过滤，干燥得到标题化合物(2.03g， 67％)。
MS(ESI-)m/z 461(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.18(s，2H)5.33(s，2H)7.06(m，1H)7.25(m，3H)7.43(m，6H)7.69(d，J＝7.72Hz， 1H)8.06(d，J＝8.09Hz，1H)16.31(s，1H).
实施例304G
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(亚环丁基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.285g，0.62mmol)与环丁酮(0.85mL，10.9mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.5mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，在氮气流下 浓缩，通过歧管加热至165℃，将生成的残留物用乙醚研磨，得到标 题化合物(0.178g，56％)。
实施例304H
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(环丁基氨 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例304G的产物(0.178g，0.35mmol)在四氢呋喃(3 mL)中用甲醇(0.025mL，0.70mmol)处理，接着滴加入2.0M硼氢化 锂的四氢呋喃溶液(0.260mL，0.52mmol)，于25℃搅拌1小时，用 1N HCl稀释。过滤产生的沉淀，干燥。使固体溶于四氢呋喃中，用 硅胶吸收，蒸发至干。将得到的硅胶装填到2g Alltech sep pack柱上， 用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.059g，33％)。
MS(ESI-)m/z 515(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.55(m，1H)1.71(m，1H)2.04(m，4H)3.77(m，1H)5.26(s，2H)6.57 (d，J＝5.15Hz，1H)7.45(m，8H)7.64(d，J＝9.56Hz，1H)7.88(m，1H)8.05(d，J＝8.46Hz， 1H)8.17(m，1H).
实施例304I
1-(环丁基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
在氢气氛、25℃下，使实施例304H的产物(0.059g，0.11mmol) 在四氢呋喃(4mL)中与氧化铂(50mg)反应20小时。滤除催化剂，蒸 发滤液，得到标题化合物(0.048g，100％)。MS(ESI-)m/z 425(M-H)-。
实施例304J
2-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例304I的产物(0.048g，0.11mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)中与碳酸铯(0.15g，0.45mmol)、溴代乙酰胺(0.026 mL，0.18mmol)和催化量的四丁基碘化铵反应3小时。在氮气流下浓 缩反应物，通过歧管加热至165℃，将生成的残留物用水研磨，过滤， 干燥。将生成的固体在热乙酸乙酯中研磨，过滤，干燥得到标题化 合物(0.020g，37％)。
MS(ESI-)m/z 482(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 1.59(m，2H)1.99(m，4H)3.60(m，1H)4.49(s，2H)6.08(d，J＝6.62Hz，1H) 7.05(t，J＝7.17Hz，1H)7.20(m，3H)7.40(s，1H)7.50(m，1H)7.65(m，2H)8.05(d， J＝7.72Hz，1H)16.25(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(m， 1H)1.99(m，4H)3.61(m，2H)4.49(s，2H)6.08(d，J＝6.62Hz，1H)7.05(m，1H).7.21 (m，2H)7.40(s，2H)7.50(m，1H)7.64(m，2H)8.06(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.32(s，1 H).
实施例305A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(亚环戊基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.284g，0.61mmol)和环戊酮(0.80mL，9.04mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(2mL)中反应40分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管加 热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.210 g，65％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 1.72(m，2H)1.87(m，2H)2.16(m，2H)2.71(m，2H)5.18(s，2 H)7.31(m，11H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)16.22(s，1H).
实施例305B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(环戊基氨 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例305A的产物(0.21g，0.40mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.030mL)中与硼氢化锂(2.0M溶液的四氢呋喃溶液，0.30 mL，0.60mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释，过滤。通过溶于四氢呋喃中，吸收到硅胶上，填充 到2g Alltech Sep-pack柱上，用二氯甲烷洗脱，纯化产物。减压蒸发 滤液至干，得到标题化合物(0.124g.59％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，4H)1.79(m，2H)2.55(m，2H)3.94(m，1H)5.26(s，2H)6.23(m，J＝6.99，4.04 Hz，1H)7.43(m，8H)7.69(d，J＝6.99Hz，1H)7.87(m，1H)8.09(d，J＝8.09Hz，1H)8.16 (d，J＝6.62Hz，1H)14.08(s，1H)15.18(s，1H).
实施例305C
1-(环戊基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例305B的产物(0.122g，0.23mmol)在四氢呋喃 (15mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲 酸铵(0.080g，1.27mmol)反应2小时。通过Celite过滤温热的反应混 合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.10g，100％)。
MS(ESI-)m/z 439(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，4H)1.78(m，J＝2.94Hz，2H)2.58(m，2H) 3.91(m，1H)6.25(m，1H)7.13(m，2H)7.45(m，1H)7.54(d，J＝9.19Hz，1H)7.85(m，1 H)8.12(m，2H)10.45(s，1H)14.00(s，1H)15.25(s，1H).
实施例305D
2-({3-[1-(环戊基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
在25℃下，使实施例305C的产物(0.10g，0.23mmol)与碳酸铯 (0.30g，0.92mmol)、2-溴代乙酰胺(0.050g，0.37mmol)和催化量的 四丁基碘化铵在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中反应2小时。在氮气流 下，将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到的 溶液用水稀释，过滤收集沉淀，干燥得到标题化合物(0.095g，85％)。
MS(ESI-)m/z 496(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.52(m，6H)1.76(m， 2H)3.70(m，1H)4.47(s，2H)5.68(d，J＝4.88Hz，1H)7.03(t，J＝7.63Hz，1H)7.20(m，5 H)7.46(t，J＝7.32Hz，1H)7.70(d，J＝8.54Hz，1H)8.06(d，J＝7.32Hz，1H)16.15(s，1H).
实施例306A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(亚环己基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例304G中描述的方法，用环己酮代替环丁酮，制备标 题化合物。
实施例306B
3-[7-(苄基氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(环己基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例304H中描述的方法，用实施例306A的产物代替实 施例304G的产物，制备标题化合物(0.11g，78％)。
实施例306C
1-(环己基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
根据实施例305C中描述的方法，用实施例306B的产物代替实 施例305B的产物，制备标题化合物(39mg，42％)。
实施例306D
2-({3-[1-(环己基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
根据实施例304J中描述的方法，使实施例306C的产物(13mg， 0.028mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中与碳酸铯(0.0137g，0.114 mol)和2-溴代乙酰胺(0.008g，0.058mmol)反应，得到标题化合物。根 据实施例1D的方法，制备钠盐(7mg，48％)。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)δppm 1.36(m，10H)2.96(bs，1H)4.49(s，2H) 5.67(d，J＝4.04Hz，1H)7.04(t，J＝7.54Hz，1H)7.20(m，3H)7.40(s，1H)7.47(m，1H) 7.62(s，1H)7.74(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝6.62Hz，1H)16.26(s，1H).(ESI-)m/z 510(M-H)-，m/z 532(M+Na-H)-.
实施例307
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-7-羟基-6-(7-羟基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例307A
[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]乙酸乙酯
根据实施例1C的方法，用实施例304D的产物代替2-氨基-苯磺 酰胺，制备标题化合物。
实施例307B
(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯
于25℃、氢气氛下，使实施例307A的产物(1.42g，3.79mmol) 在四氢呋喃(60mL)中与10％披钯碳(0.2g)反应16小时。过滤反应混 合物，减压浓缩成油状物。残留物经硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合物，为白色固体(0.8g)。
实施例307C
{1，1-二氧代-7-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基}乙酸乙酯
于5℃，使实施例307B的产物(0.1g，0.352mmol)与2，6-二甲基 吡啶(0.045mL，0.387mmol)和三氟甲磺酸三异丙基酯(0.1mL，0.387 mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应3小时。将反应物用二氯甲烷稀释， 用1N磷酸水溶液提取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤，减压浓缩得到标题化合物，为淡黄色固体(0.13g，84％)。
实施例307D
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-6-(1，1-二氧代-7-[(三异丙基甲硅烷 基)氧基]-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)- 酮
根据实施例1D的方法，用实施例140A的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例307C的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物(0.29g，66％)。
MS(ESI-)m/z 649(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.35Hz，18H)1.28(m，3H) 5.63(s，2H) 7.22(d，J＝2.57Hz，1H) 7.31(dd，J＝8.82，2.94Hz，1H)7.65(d，J＝8.82Hz，1 H)7.86(d，J＝5.52Hz，1H)7.95(s，1H)8.42(d，J＝5.52Hz，1H)14.05(s，1H)14.96(s，1 H).
实施例307E
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-7-羟基-6-(7-羟基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在25℃下，使在四氢呋喃(10mL)中的实施例307D的产物(0.235g 0.36mmol)与在四氢呋喃(1M，0.43mL)中的氟化四丁基铵反应2小时。 用水(50mL)稀释反应混合物，并用1M HCl调节至pH2，用乙酸乙 酯提取。减压浓缩有机层，得到标题化合物(0.15g，84％)。MS(ESI-)m/z 493(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 5.63(s，2H)7.17(s，1H)7.20(d，J＝2.57Hz，1H)7.57(d， J＝8.82Hz，1H)7.85(d，J＝5.52Hz，1H)7.95(s，1H)8.42(d，J＝5.15Hz，1H)10.42(s，1 H)13.95(s，1H)15.10(s，1H).
实施例308
2-[(3-{4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙 酰胺
在25℃下，使实施例307E的产物(0.065g，0.13mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(5mL)中与碳酸铯(0.17lg，0.53mmol)和2-溴代乙酰胺 (0.036g，0.26mmol)反应24小时。用水稀释反应混合物，生成的沉 淀经过滤收集，得到标题化合物(0.036g，50％)。MS(ESI-)m/z 550 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.60(s，2H)5.63(s，2H) 7.38(t，J＝2.21Hz，1H)7.42(d，J＝2.94Hz，1H)7.44(s，1H)7.69(d，J＝8.46Hz，1H)7.66 (s，1H)7.85(d，J＝5.52Hz，1H)7.95(s，1H)8.42(d，J＝5.52Hz，1H)14.04(s，1H)14.99 (s，1H).
实施例309A
1-苄基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮
根据在D.R.Buckle，B.C.Cantello，H.Smith，B.A.Spicer，Journal of Medicinal Chemistry，18，726-732(1975)中描述的方法，制备标题 化合物。
实施例309B
1-苄基-3-(二-甲基硫烷基-亚甲基)-1H-喹啉-2，4-二酮
于0℃，用30分钟将氢化钠(0.75g，16mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(20mL)中的悬浮液加入到实施例309A的产物(2g，7.97mmol) 的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。将该红-橙色混合物温热至 25℃，搅拌30分钟，出现紫色。然后于50℃，将该反应物加热2小 时，用30分钟冷却至25℃。将二硫化碳(1.13mL，16mmol)加入该 混合物中。于50℃，将该混合物加热2小时(出现红-褐色)，冷却至 25℃。加入甲基碘(1.2mL，16mmol)，于25℃搅拌该反应物30分 钟。用磷酸缓冲液(10mL，pH＝7)猝灭反应物，减压浓缩反应物。 将残留物用pH7磷酸缓冲液和乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤收集生 成的橙色固体，用己烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.76g， 62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，6H)5.43(s，2H)7.06 (d，J＝8.46Hz，1H)7.14(m，1H)7.28(m，5H)7.43(m，1H)8.24(dd，J＝7.72，1.47Hz，1 H).
实施例309C
4-(苄硫基)-5-硝基噻吩-3-甲酸甲基酯
根据Stanetty，P等，Journal of Heterocyclic Chemistry，36，761-765 (1999)中描述的方法，制备标题化合物。
实施例309D
[4-(苄硫基)-5-硝基噻吩-3-基]甲醇
于-40℃，使实施例309C的产物(5g，16.2mmol)在二氯甲烷(150 mL)与滴加的二异丁基氢化铝(1M在二氯甲烷中，36mL，2.2当量) 反应。完全加入后，将反应物搅拌15分钟，用10％酒石酸钾钠水溶 液猝灭，于25℃搅拌1小时。分离有机层，通过celite_(硅藻土)过 滤，减压浓缩滤液。生成的油状物经硅胶Biotage-40s柱快速层析纯 化，用2∶98甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为一种油状物(4.32 g，95％)。
1H NMR(300MHz. CDCl3)δppm 4.21(s，2H)，4.39(s，2H)，7.11(m，3H)，7.23(m，2H)7.40(s，1H).
实施例309E
3-(苄硫基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-硝基噻吩
于25℃，使实施例309D的产物(3.9g，13.9mmol)在二氯甲烷(8mL) 中与二异丙基乙胺(7.42mL，3当量)和甲氧基甲基氯(2.38mL，2.25 当量)反应16小时。减压浓缩反应物，使用Biotage-40m柱将残留物 经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色 油状物(4.32g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.36(s，3H)，4.20(s，2H)，4.34(s，2H)，4.62(s， 2H)，7.13(m，3H)，7.21(m，2H)，7.40(s，1H).
实施例309F
4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-硝基噻吩-3-磺酰胺
于0℃，使实施例309E的产物(4g，12.3mmol)在二氯甲烷(70mL) 和1 N盐酸水溶液(35mL)中与缓慢鼓泡通入的氯气反应0.5小时，然 后搅拌另外的1小时。将反应混合物用氮气吹洗以除去过量的氯， 然后用通过缓慢加入到该混合物中的固体亚硫酸氢钠(11g)处理，同 时搅拌5分钟。加入二氯甲烷(15mL)和水(15mL)，分离有机层，通 过40g 50∶50的硫酸镁/硫酸钠的混合物洗脱。减压浓缩滤液。于-40℃， 用10分钟向该浓缩物(4.7g)的二氯甲烷(100mL)溶液中鼓泡通入氨 气。将反应混合物搅拌另外的15分钟，用氮气吹洗以驱散过量的氨 气，减压浓缩。使用Biotage-40s柱对所述浓缩物进行硅胶快速层析 纯化，用5∶95甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为一种油状物(2.3 g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.31(m，3H)，4.70(s， 2H)，4.73(s，2H)，7.85(m，2H)，7.88(s，1H).
实施例309G
2-氨基-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺
于50℃，使实施例309F的产物(1.8g，6.4mmol)与铁粉(1.43g， 4当量)在乙酸(70mL)中反应7.5小时，然后减压浓缩。使残留物在5％ 甲醇/二氯甲烷(60mL)和水(6mL)中的浆状物通过硅胶(20g)过滤，用 5％甲醇/二氯甲烷(300mL)进一步清洗。减压浓缩滤液，使用Biotage- 12s柱对残留物进行快速硅胶层析，用2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物(1g，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.30(s，3H)，4.53(s，2H)，4.66(s，2H)，6.28(s，1H)， 6.61(s，2H)，6.94 (s，2H).
实施例309H
1-苄基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
于100℃，使实施例309G的产物(35mg，0.14mmol)和实施例309B 的产物(50mg，0.14mmol)在甲苯(3mL)中反应3小时。生成的沉淀 经过滤收集，用甲苯和乙醚洗涤，得到标题化合物(52mg，73.3％)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.26(s，3 H)，4.65(s，2H)，4.72(s，2H)，5.62(s，2H)，7.28(m，7H)，7.43(s，2H)，7.51(d，J＝8.09Hz， 1H)，7.75(m，1H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).
实施例310
1-苄基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
于70℃，使实施例309H的产物(46mg，0.09mmol)在6N盐酸 水溶液(2.5mL)和四氢呋喃(5mL)中加热4小时，冷却至25℃，于室 温下静置18小时。生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗涤，得到 标题化合物(39mg，92.8％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合 物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.63(s，2H)，5.62(s，2H)，7.31(m， 6H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.53(d，J＝8.46Hz，1H)，7.76(t，J＝7.91Hz，1H)，8.22(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H).
实施例311A
N-(叔丁基)-5-氯代噻吩-2-磺酰胺
根据Unterhalt，B，Moghaddam，S.Pharmazie，1994，49，115- 117中描述的方法，制备标题化合物。
实施例311B
3-叠氮基-N-(叔丁基)-5-氯代噻吩-2-磺酰胺
于-78℃，将实施例311A的产物(1.01g，3.99mmol)的四氢呋喃(32 mL)溶液通过滴加入仲丁基锂(1.4M在己烷中，2.1当量)处理。使反 应物温热至-20℃，搅拌30分钟，于-20℃，用甲苯磺酰基叠氮化物(1.1 当量)的四氢呋喃(7mL)溶液处理，于25℃搅拌18小时。将反应混 合物用水猝灭，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫 酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30％二氯甲 烷的己烷液至100％二氯甲烷的梯度液洗脱，得到原料与标题化合物 的约2∶1的混合物。
实施例311C
3-氨基-5-氯代-N-异丙基噻吩-2-磺酰胺
于0℃，将实施例311B的产物(0.739g)的甲苯(20mL)和十六烷 基三丁基溴化鏻(0.128g，0.25mmol)溶液通过滴加入硼氢化钠(0.109 g，2.9mmol)的水溶液(0.80mL)进行处理。于25℃搅拌该反应物18 小时，于5℃搅拌72小时。用乙酸乙酯提取反应物。将有机层用1N 氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 残留物经硅胶柱层析纯化，用1∶1己烷/二氯甲烷至100％二氯甲烷的 梯度液洗脱，得到标题化合物(0.252g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.36(s，1H)4.93(brs，2H)4.60(brs，1H)1.30 (s，9H).
实施例311D
3-氨基-5-氯代-N-异丙基噻吩-2-磺酰胺，三氟乙酸盐
于25℃，将实施例311C的产物(0.0998g)在三氟乙酸(3.9mL)中 搅拌18小时。减压浓缩反应物，与乙酸乙酯共沸3次，得到标题化 合物，为其三氟乙酸盐(0.160g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.41(s，1H)5.22(brs，2H)4.84(brs，2H).
实施例311E
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例309H的方法，在二异丙基乙胺(3当量)的存在下， 用实施例311D的产物代替实施例309G的产物，制备标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 16.97(s，1H)8.11(d，J＝8.09Hz，1H)7.20(m，9H)5.40(s，2H).
实施例312A
5-溴代-4-硝基-1H-咪唑
于110℃，使4-溴代-1H-咪唑(2.0g，13.6mmol)与浓硝酸(0.947 mL，14.96mmol)在浓硫酸(20mL)中反应1小时。使反应物冷却至 25℃，倾入200mL冰水中。过滤收集形成的白色沉淀，得到标题化 合物(2.3g，87％)。
MS (ESI-)m/z 191(M-H)-.1H NMR(300MHz DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H).
实施例312B
1-苄基-5-溴代-4-硝基-1H-咪唑
于25℃，使实施例312A的产物(2.3g，11.98 mmol)的无水N，N- 二甲基甲酰胺(40mL)溶液与碳酸氢钠(2.0g，24mmol)反应，并滴加 入苄基溴(1.58mL，13.17mmol)。于25℃，将该反应物再搅拌12小 时。减压浓缩反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层 经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经C18柱反相柱层析纯化， 用含有0.1％三氟乙酸(5∶95-100)的乙腈水溶液梯度洗脱，得到标题化 合物(1.63g，48％)。
MS(ESI+)m/z 284(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.38(s，2H)，7.24-7.42(m，5H)，8.28(s，1H).
实施例312C
1-苄基-4-硝基-1H-咪唑-5-硫醇铵
于35℃，向实施例312B的产物的5N氢氧化铵(16mL)和二氧六 环(10mL)溶液中鼓泡通入硫化氢气体15分钟。然后密封反应烧瓶， 继续搅拌1小时。用氮气吹洗反应物10分钟，减压浓缩得到标题化 合物。
实施例312D
1-苄基-4-硝基-1H-咪唑-5-磺酰氯
于30℃，向实施例312C的产物的1N HCl(20mL)和二氧六环(10 mL)溶液中鼓泡通入氯气15分钟。密封反应烧瓶，继续搅拌反应混 合物1小时。如上重复加入氯，将反应混合物搅拌另外1小时。在 冰浴中冷却反应物。将冷水加入反应物中，生成的沉淀经过滤收集， 得到标题化合物(1.51g，2步87％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.57(s，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.74(s，1H).
实施例312E
1-苄基-4-硝基-1H-咪唑-5-磺酰胺
于25℃，向实施例312D的产物(1.5g，4.97mmol)的二氧六环(25 mL)溶液中鼓泡通入氨气10分钟。密封反应烧瓶，再搅拌反应混合 物30分钟。重复上面的这种过程。减压浓缩反应混合物，将残留物 用冷水洗涤数次，得到标题化合物(1.27g，90％)。
MS(ESI-)m/z 281(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.61(s，2H)，7.26-7.42(m，5H)，8.17(s，1H).
实施例312F
4-氨基-1-苄基-1H-咪唑-5-磺酰胺
使实施例312E的产物(434mg，1.54mmol)的乙酸(4.3mL)和二 氧六环(4.3mL)溶液与铁粉(343mg，6.15mmol)于50℃反应3小时。 使反应混合物冷却至25℃，通过celite_垫(硅藻土)过滤，减压浓缩滤 液。使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水 层用二氯甲烷提取(2x)，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓 缩。残留物经硅胶层析，使用甲醇在二氯甲烷(0-5％)中的梯度液洗脱， 得到标题化合物(180mg，46％)。
MS(ESI+)m/z 253 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.24(s，2H)，7.22-7.39(m，5H)，7.43(s， 1H).
实施例312G
1-苄基-3-(7-苄基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪- 3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
使实施例312F的产物(152mg，0.602mmol)与实施例309B的产 物(214mg，0.602mmol)在甲苯(8mL)中于100℃反应3小时。使反 应物冷却至25℃，用己烷稀释。生成的沉淀经过滤收集。残留物经 硅胶层析，用0-2％甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合 物(155mg，50％)。
MS (ESI+)m/z 512(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.42(s，2H)，5.63(s，2H)， 7.22-7.44(m，11H)，7.53-7.56(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.20-8.23(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)， 8.32(s，1H).
实施例313
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于25℃，使实施例312的产物(19.35mg，0.0378mmol)在无水 二甲亚砜(2.5mL)中与叔丁醇钾的四氢呋喃(1M，0.265mL，0.265 mmol)溶液反应12小时。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物， 用二氯甲烷提取。用碳酸氢钠溶液使水层呈碱性，用二氯甲烷提取 两次。混和合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留 物经反相C18柱层析，用含有0.1％三氟乙酸的5％-100％乙腈水溶液 洗脱，得到标题化合物(17mg，81％)。
MS(ESI-)m/z 420(M-H)-. 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)/CF3COOD)δppm 5.6(s，2H)，7.17-7.27(m，5H)，7.35- 7.40(t，J＝7.64Hz，1H)，7.51-7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.73(t，J＝8.8Hz，1H)，8.0-8.01 (m，1H)，8.18-8.20(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H).
实施例314
N2-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甘氨酰胺
将实施例206的产物(10.8mg，0.023mmol)的浓硫酸(0.6mL)溶 液通过缓慢加入水(0.1mL)进行处理，于25℃将黄色溶液搅拌18小 时。将反应混合物倾入冰中，用50％NaOH和碳酸氢钠水溶液将pH 调节为pH9。将混合物用乙酸乙酯提取(3×20mL)。将合并的有机 层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到标 题化合物，为黄色固体(9.1mg，83％)。
MS(ESI-)m/z 483(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62 Hz，6H)1.49(m，2H)1.64(m，1H)3.63(d，J＝5.52Hz，2H)4.30(m，2H)6.23(brs，1H) 6.69(s，1H)6.87(d，J＝7.35Hz，1H)7.12(s，3H)7.42(s，1H)8.36(d，J＝7.35Hz，1H) 8.52(s，1H)15.62(brs，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d， J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)3.62(d，J＝5.88Hz，2H)4.29(m，2H) 6.20(m， 1H)6.68(d，J＝2.57Hz，1H)6.86(m，1H)7.41(m，3H)8.35(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H) 8.50(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.63(s，1H).
实施例315A
1-丁基-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例89A的产物(3.24g，11.16mmol)在2 N氢氧化钠(100mL) 中的浆状物在回流下加热3小时，冷却至10℃，通过滴加入浓盐酸 至pH恒定为3进行处理。过滤收集生成的白色固体，用水洗涤，干 燥得到标题化合物(2.47g，定量)。
MS(APCI+)m/z 219(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90 (t，J＝7.35Hz，3H)1.32(m，2H)1.57(m，2H)4.31(m，2 H)5.89(s，1H)7.27(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)8.23(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.64(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)11.61(s，1H).
实施例315B
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-丁基-1，8-二氮杂萘-2，4(1H，3H)-二酮
根据实施例309B的方法，用实施例315A的产物代替实施例309A 的产物，制备标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCCl3)δppm 0.97(t，J＝7.35Hz，3H)1.44(dd，J＝15.44，7.35Hz，2H)1.69(m，2 H)2.64(s，6H)4.39(m，2H)7.10(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)8.45(dd，J＝7.72，1.84Hz，1 H)8.56(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H).
实施例315C
1-丁基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于100℃，使实施例309G的产物(110mg，0.43mmol)和实施 例315B的产物(140.6mg，0.43mmol)在甲苯(5mL)中反应3小时。 减压浓缩反应物，使用Biotage-12m柱对残留物进行硅胶层析纯化， 用1∶99甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(114mg， 54.6％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，CDCCl3)δ.ppm 1.00(t，J＝7.35Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.74(m，2H)， 3.45(s，3H)，4.56(m，2H)，4.80(s，2H)，4.84(s，2H)，7.09(s，1H)，7.26(s，1H)，7.36(dd， J＝8.09，4.41Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.06 (s，1H)，15.11(s，1H).
实施例316
1-丁基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
使实施例315C的产物(92mg，0.19mmol)与6N盐酸水溶液(4mL) 和四氢呋喃(8mL)于70℃反应3小时。减压浓缩反应物，以除去四 氢呋喃，用甲醇(5mL)处理。生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗 涤，得到标题化合物，为白色固体(65mg，77.8％)。根据实施例1D 的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm 1.00(t，J＝7.35Hz，3H)，1.47(dd，J＝15.26，7.54Hz，2H)，1.73 (m，2H)4.57(m，2H)，4.86(s，2H)，7.07(s，1H)，7.37(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.58(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，14.94(s，1H)，15.24(s，1H).
实施例317A
4-(氨基磺酰基)-5-硝基噻吩-3-甲酸甲酯
于0℃，向实施例309A的产物(2g，6.5mmol)的二氯甲烷(38mL) 和1.5N盐酸水溶液(21mL)溶液中鼓泡通入氯气30分钟。密封反应 烧瓶，再搅拌1小时。向反应物中鼓泡通入氮气，以驱散氯气，接 着加入固体亚硫酸氢钠(5.12g)并搅拌5分钟，将二氯甲烷(10mL)和 水(10mL)加入到反应物中。分离有机层，用20g硫酸镁和硫酸钠的 1∶1混合物洗脱。减压浓缩滤液，残留物用己烷研磨，得到磺酰氯， 为白色固体(1.8g，97％)。于-40℃，用5分钟向粗品磺酰氯(1.5g)的 二氯甲烷(15mL)溶液中鼓泡通入氨气。密封反应烧瓶，再搅拌15分 钟。向反应混和物中鼓泡通入氮气，以驱散氨气。减压浓缩反应物， 同时维持温度于0℃。使用Biotage-40s柱对残留物进行硅胶层析， 用5∶95甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到一种油状物。将该油状物用5％甲 醇∶二氯甲烷(20mL)和己烷(20mL)的混合物研磨，得到标题化合物， 为黄色固体(0.75g，54％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.81(s，3H)，7.88(s，2 H)，8.31(s，1H).
5-氨基-4-(氨基磺酰基)噻吩-3-甲酸甲基酯
于50℃，使实施例317A的产物(0.75g，2.86mmol)与铁粉(0.64g， 4当量)在乙酸(30mL)中反应7.5小时。减压浓缩反应物，使残留物 在5％甲醇∶二氯甲烷(20mL)和水(2mL)中搅浆，然后通过硅胶短柱(20 g)过滤，用5％甲醇∶二氯甲烷(200mL)洗涤。减压浓缩滤液，使用 Biotage-12s柱对残留物进行硅胶层析，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱， 得到标题化合物，为黄色固体(0.527g，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.77(s，3H)，6.84 (s，2H)，6.88(s，2H)，7.28(s，1H).
实施例317C
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸甲基酯1，1-二氧化物
于100℃，使实施例317B的产物(180mg，0.76mmol)和实施例 309B的产物(270mg，0.76mmol)在甲苯(15mL)中反应3小时。使反 应物冷却至25℃，生成的沉淀经过滤收集，用甲苯和乙醚洗涤，得 到标题化合物(302mg，80％)。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 3.85(s，3H)，5.61(s，2H)，7.29(m，5H)，7.40(m，1H)，7.52 (m，1H)，7.74(m，1H)，8.21(d，J＝7.72Hz，1H)，8.26(s，1H).
实施例318
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1 2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸1，1-二氧化物
于70℃，使实施例317C的产物(90mg，0.09mmol)与1N氢氧 化钠水溶液(0.8mL，4.4当量)在乙醇(2mL)中反应1.5小时。过滤反 应混合物，用1N盐酸水溶液(0.8mL)酸化滤液。生成的沉淀经过滤 收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(80mg，91.5％)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 5.62(s，2H)，7.29(m，5H)，7.42(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1 H)，7.76(t，J＝7.17Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.22(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H).
根据实施例1D的方法，用2当量氢氧化钠代替1当量氢氧化钠， 制备标题化合物的二钠盐。
实施例319
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
使实施例317C的产物(25mg，0.05mmol)悬浮于氢氧化铵(1mL) 中，于40℃加热16小时。使反应混合物冷却至25℃，减压浓缩， 以除去过量的氨气，将1N HCl(0.8mL)、MeOH(1mL)和水(3mL)加 入到反应混合物中。生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗 涤，得到标题化合物(19mg，78.4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.62(s，2H)，7.30(m，7H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.76(m，2H)，7.98(s，1 H)，8.22(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例320A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-{[环丙基 亚甲基]氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.800g，1.73mmol)和环丙烷甲醛(1.60mL，20.76mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(2mL)中反应60分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过 歧管加热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物(0.750g，84％)。
实施例320B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[(环丙基 甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例320A的产物(0.75g，1.46mmol)在四氢呋喃(8 mL)和甲醇(0.100mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，1.0mL， 2.0mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐酸水溶 液稀释并过滤。用甲砜研磨来纯化产物，过滤，干燥得到标题化合 物(0.296g，40％)。
实施例320C
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例320B的产物(0.296g，0.57mmol)在四氢呋喃 (15mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲 酸铵(0.180g，2.85mmol)反应2小时。通过celite_(硅藻土)过滤温热 的反应混合物，用乙醚稀释滤液，过滤沉淀物，干燥得到标题化合 物(0.127g，53％)。
实施例320D
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺
于25℃，使实施例320C的产物(0.125g，0.29mmol)与碳酸铯(0.38 g，1.17mmol)、2-溴代乙酰胺(0.060g，0.43mmol)和催化量的碘化 四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮气流下将 反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到的溶液用 水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.134g，95％)。
MS(ESI-)m/z 482(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.21(m，J＝3.86，2.39 Hz，2H)0.46(m，2H)0.99(m，1H)2.55(m，2H)4.49(s，2H)5.96(t，J＝6.43Hz，1H) 7.06(m，1H)7.21(m，2H)7.40(m，2H)7.53(m，1H)7.62(m，J＝1.84Hz，1H)7.67(d J＝8.46Hz，1H)8.07(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.25(s，1H).
实施例321A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1- {[2-甲基亚丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于125℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.150g，0.32mmol)和异丁醛(0.44mL，4.84mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.5mL)中反应40分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管 加热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物 (0.140g，84％)。
实施例321B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异 丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例321A的产物(0.140g，0.27mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.020mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，0.20 mL，0.40mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释，过滤。通过溶于四氢呋喃中纯化产物，吸收到硅胶 上，填充到硅胶柱上，用二氯甲烷洗脱。减压蒸发滤液至干，得到 标题化合物(0.081g.58％)。
实施例321C
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(异丁 基氨基)喹啉-2(1H)-酮
使实施例321B的产物(0.081g，0.16mmol)在四氢呋喃(10mL)中 与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲酸铵(0.040 g，0.64mmol)于60℃反应30分钟。通过celite_(硅藻土)过滤温热 的反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.048g，72％)。
实施例321D
2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
在25℃下，使实施例321C的产物(0.048g，0.11mmol)与碳酸铯 (0.11g，0.34mmol)、2-溴代乙酰胺(0.023g，0.17mmol)和催化量的 碘化四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮气流 下将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。得到的溶液 用水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.042g，77％)。
MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(m，6H)1.86(m， 1H)3.25(m，2H)4.50(m，2H)5.94(t，J＝7.35Hz，1H)7.07(t，J＝7.72Hz，1H)7.21(m，2 H)7.40(s，1H)7.58(m，2H)8.07(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.23(s，1H).
实施例322A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[亚丁基氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.150g，0.32mmol)和丁醛(0.29mL，3.24mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1.5mL)中反应25分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管加 热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.134 g，80％)。
实施例322B
3-[7-(苄基氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(丁基氨 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例322A的产物(0.134g，0.26mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.020mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，0.195 mL，0.39mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释，过滤。通过溶于四氢呋喃中纯化产物，吸收到硅胶 上，填充到硅胶柱上，用二氯甲烷洗脱。减压蒸发滤液至干，得到 标题化合物(0.045g.33％)。
实施例322C
1-(丁基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例322B的产物(0.045g，0.087mmol)在四氢呋 喃(8 mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和 甲酸铵(0.03g，0.48mmol)反应4小时。通过celite_(硅藻土)过滤温 热的反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.038g，100％)。
实施例322D
2-({3-[1-(丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1 2-氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
在25℃下，使实施例322C的产物(0.038g，0.089mmol)与碳酸 铯(0.087g，0.27mmol)、2-溴代乙酰胺(0.018g，0.13mmol)和催化量 的碘化四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮气 流下将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到的 溶液用水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.041g， 95％)。
MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝7.17Hz，3 H)1.48(m，4H)2.76(m，2H)4.49(s，2H)5.90(t，J＝6.80Hz，1H)7.06(t，J＝6.99Hz，1H) 7.21(m，2H)7.40(m，1H)7.54(m，2H)8.07(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)16.24(s，1H).
实施例323A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1- {[(1E)-3-甲基亚丁基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.220g，0.48mmol)和异戊醛(0.77mL，7.18mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.5mL)中反应35分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管 加热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物 (0.181g，72％)。
实施例323B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1- [(3-甲基丁基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例323A的产物(0.061g，0.11mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.010mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，0.09 mL，0.18mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释并过滤。通过溶于四氢呋喃中，吸收到硅胶上，填充 到2g Alltech Sep-pack柱上，用二氯甲烷洗脱纯化产物。减压蒸发滤 液至干，得到标题化合物(0.037g.62％)。
实施例323C
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(3-甲 基丁基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例323B的产物(0.037g，0.07mmol)在四氢呋喃 (8mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲 酸铵(0.018g，0.29mmol)反应30分钟。通过celite_(硅藻土)过滤温 热的反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.025g，80％)。
实施例323D
2-[(3-{4-羟基-1-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺
在25℃下，使实施例323C的产物(0.025g，0.057mmol)与碳酸 铯(0.055g，0.17mmol)、2-溴代乙酰胺(0.012g，0.087mmol)和催化 量的碘化四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮 气流下将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到 的溶液用水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.020g， 72％)。
MS(ESI-)m/z 498(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(m，3H)1.33(m， 6H)1.54(m，2H)4.49(s，2H)5.90(m，1H)7.06(m，1H)7.21(m，2H)7.40(m，1H).55 (m，2H)8.07(dd，J＝8.27，1.29Hz，1H)16.23(s，1H).
实施例324A
4-氨基-N-[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]-7-羟基-5-氧代-4，5-二 氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺和N-[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]- 7-羟基-5-氧代-4-{[(1E)-苯基亚甲基]氨基}-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-甲酰胺
于118℃，使实施例304D的产物(1.55g，5.57mmol)和实施例268C 的产物(1.27g，3.71mmol)在甲苯(100mL)中反应5小时。过滤冷却 浆状物，用25mL甲苯洗涤，干燥得到标题化合物。
实施例324B
4-氨基-6-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
使实施例324A的产物(1.95g，3.7mmole)与10％氢氧化钾水溶液 (100mL)在回流下反应24小时，冷却至25℃，用浓盐酸酸化至pH2。 生成的固体经过滤收集，用水反复洗涤，干燥，得到标题化合物(2.05 g，100％)。MS(ESI-)m/z 467(M-H)-。
实施例324C
6-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-(亚环己基 氨基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例324B的产 物(0.20g，0.42mmol)和环己酮(2.0g，20mmol)在N，N-二甲基乙酰胺 (4mL)中反应60分钟。减压除去溶剂，将生成的残留物用乙醚研磨(8 mL)，过滤，干燥得到标题化合物(0.167g 73％)。
实施例324D
6-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-(环己基氨 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，使实施例324C的产物(0.167g，.30mmol)在四氢呋喃(6mL) 和甲醇(0.030mL，0.8mmol)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液， 0.250mL，0.50mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1.5小时，用1M 盐酸水溶液酸化至pH2，用水(25mL)稀释。生成的沉淀经过滤收集， 干燥至恒重，得到标题化合物(0.114g，69％)。
MS(APCI+)m/z 551(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.36(m，10 H)5.25(s，2H)6.50(s，1H)7.43(m，8H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)8.29 (d，J＝5.15Hz，1H) 14.10(s，1H)14.87(s，1H).
实施例324E
4-(环己基氨基)-7-羟基-6-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
使25℃的实施例324D的产物(0.114g，0.21mmol)在无水乙腈(11 mL)中与碘代三甲基硅烷(0.29mL，2.1mmol)于50℃反应4小时。 使反应物冷却至25℃，用水(50mL)稀释。生成的沉淀经过滤收集， 减压干燥，得到标题化合物(0.083g，87％得率)。
MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(m，5 H)1.66(m，5H)6.51(s.1H)7.18(m，2H)7.48(d，J＝5.52Hz，1H)7.57(d，J＝9.56Hz，1 H)8.29(d，J＝5.15Hz，1H)10.42(s，1H)14.04(s，1H)14.93(s，1H).
实施例324F
2-({3-[4-(环己基氨基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例324E的产物(0.209g，0.45mmol)与碳酸铯(0.589 g，1.81mmol)、2-溴代乙酰胺(0.125g，0.91mmol)和催化量的四丁 基碘化铵在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中反应18小时。用水(50mL)稀 释反应物，用1M盐酸酸化至pH2。生成的沉淀经过滤收集，残留 物经硅胶柱层析纯化，用5％甲醇的氯仿液洗脱，得到标题化合物 (0.050g，21％得率)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
MS(ESI-)m/z 516(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.48(m，10H)4.59(s，2H)6.50(s，1H)7.39(m，2H)744(s，1H)7.48 (d，J＝5.15Hz，1H)7.65(s，1H)7.70(d，J＝9.56Hz，1H)8.28(d，J＝5.15Hz，1H)14.13(s， 1H)14.89(s，1H).
实施例325
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4H- 噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入乙醇胺(2.8μl，1.1当量)，接着加入N- 甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N盐酸(4mL) 溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题 化合物，为白色固体(18.7mg，85.8％)。根据实施例1D的方法，制 备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.34(m，2H)，3.51(m，2H)，5.61(m，2H)，7.29(M，5H)，7.42(m，1H)， 7.52(m，1H)，7.75(m，1H)，7.96(s，1H)，8.23(m，1H)，8.37(m，1H).MS(DCI+)m/z 525 (M+H)+.
796523实施例326
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(氨 基羰基)乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入L-丝氨酰胺(L-serinamide)盐酸盐(6.5mg， 1.1当量)，接着加入N-甲基吗啉(12.6μL)，2.72当量)，将该溶液搅 拌16小时，加入1N盐酸(4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用 水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(17.1mg，73％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.69(dd，J＝4.96，3.13Hz，2H)，4.40(m，1H)，5.62 (s，2H)，7.27(m，5H)，7.41(m，1H)，7.53(m，1H)，7.75(m，1H)，8.12(s，1H)，8.22(d， J＝7.72Hz，1H)，8.28(d，J＝7.72Hz，1H).MS(DCI+)m/z 568(M+H)+.
实施例327
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基)-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入甘氨酰胺盐酸盐(5.1mg，1.1当量)，接 着加入N-甲基吗啉(14μL，3当量)，将该溶液搅拌3小时。加入1N 盐酸(4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(17mg，76％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(d，J＝5.52Hz，2H)，5.61(s，2H)，7.13(s，1H)， 732(m，6H)，7.51(d，J＝8.09Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.04(s，1H)，8.21(d，J＝6.99Hz，1 H)，8.59(t，J＝5.88Hz，1H).MS (DCI+)m/z 538(M+H)+.
实施例328
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲 基乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(3.6μL，1.1当量)， 接着加入N-甲基吗啉(8uL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加 入1 N盐酸(4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚 洗涤，得到标题化合物，为白色固体(18.4mg，82％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.46(m，2H)，3.95(m，1H)，5.62(s，2H)，7.30(m，5 H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.52(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74(d，J＝6.99Hz，1H)，7.96(s，1H)， 8.10(d，J＝8.09Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H)，MS(DCI+)m/z 539(M+H)+.
实施例329
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二(2-羟基乙基)- 4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入二乙醇胺(4.43μL，1.1当量)，接着加入 N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N盐酸 (4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到 标题化合物，为白色固体(6.85mg，29％)。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz， DMSO-d6)δ3.53(m，4H)，5.62(s，2H)，7.30(m，6H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53 (d，J＝8.46Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.76(m，1H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI+)m/z 569(M+H)+.
实施例330
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲 基)乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入丝氨醇(4.21mg，1.1当量)，接着加入N- 甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N盐酸(4mL) 溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题 化合物，为白色固体(18.2mg，79％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ3.51(d，J＝5.52Hz，4H)，3.89(m，J＝6.25Hz，1H)，5.63(s，2H)，7.30(m，6 H)，7.42(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.75(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(m，2 H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(DCI+)m/z 555(M+H)+.
实施例331
1-苄基-4-羟基-3-(7-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1，1-二氧代- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(3.84μL，1.1当量)， 接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加 入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚 洗涤，得到标题化合物，为白色固体(19.8mg，87％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.89(m，2H)，3.55(m，2H)，4.31(d，1H)，4.99(br。 s，1H)，5.62(s，2H)，7.31(m，6H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.69 (d，J＝6.99Hz，1H)，7.76(t，J＝7.35Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H).MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+.
实施例332
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4H- 噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基苯 并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌15 分钟。向该混合物中加入2-(甲基氨基)-乙醇(2.8μL，1.1当量)，接着 加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N 溶液盐酸(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(19.2mg，86％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(m，2H)，3.28(m，2H)，3.48(t，J＝6.25Hz，2H)，5.61 (s，2H)，7.30(m，6H)，7.4L(t，J＝7.54Hz，1H)，7.52(d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(t，J＝6.99Hz， 1H)，7.92(s，1H)，8.21(m，1H)，8.34(t，J＝5.33Hz，1H).MS(DCI+)m/z 539(M+H)+.
实施例333
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(2S)-2，3-二羟基 丙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(-)-3-氨基-1，2-丙二醇(4.21mg，1.1 当量)，接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小 时。加入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇 和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(18.4mg，80％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.15(m，2H)，3.60(m，2H)，5.62(s，2H)，7.30(m，6 H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.52(d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.98(s，1H)，8.22(d， J＝6.62Hz，1H)，8.32(t，J＝5.88Hz，1H).MS(DCI+)m/z 555(M+H)+.
实施例334
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基) 丙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(4.36μL，1.1当量)， 接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加 入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚 洗涤，得到标题化合物，为白色固体(16.5mg，72％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.35Hz，3H)，1.54(m，2H)，3.45(m，2H)， 3.81(m，1H)，5.62(s，2H)7.31(m，6H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.52(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.76(t，J＝7.91Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.01(d，J＝8.46Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H). MS(DCI+)m/z 553(M+H)+.
实施例335
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟甲基)- 2-甲基丙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76 mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(5.15μL，1.1 当量)，接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小 时。加入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇 和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(18.8mg，80％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(dd，J＝6.62，5.15Hz，6H)，1.95(m，1H)，3.48 (d，J＝5.88Hz，2H)，3.80(M，1H)，5.62(s，2H)，7.30(m，6H)，7.40(t，J＝7.72Hz，1H)，7.51 (d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.95(d，J＝8.82Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.22(d，J＝6.62 Hz，1H).MS(DCI+)m/z 567(M+H)+.
实施例336
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基丁基]-4H- 噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入1-氨基-2-丁醇(4.43uL，1.1当量)，接着 加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N 盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(19.97mg，87％)。根据实施例1D的 方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7.35Hz，3H)，1.41(m，2H)，3.14(m，2H)，3.50 (m，1H)，5.62(s，2H)，7.29(m，6H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.52(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74 (m，J＝8.09Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.21(m，1H)，8.31(t，J＝5.33Hz，1H).MS(DCI+)m/z 553(M+H)+.
实施例337
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-2-(4-羟基 苯基)乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入辛胺盐酸盐(8.6mg，1.1当量)，接着加 入N-甲基吗啉(12.6μL，2.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N 盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(13.58mg，53％)。根据实施例1D的 方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.63(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，5.62(s，2 H)，6.72(d，J＝8.46Hz，2H)，7.18(d，J＝8.46Hz，2H)，7.31(m，6H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1 H)，7.52(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74(t，J＝6.99Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.21(m，1H)，8.42(t， J＝5.52Hz，1H)，9.27(s，1H).MS(ESI+)m/z 615(M-H)-.
实施例338
1-苄基-3-[1，1-二氧代-7-(哌嗪-1-基羰基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基苯 并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌15 分钟。向该混合物中加入哌嗪(4mg，1.1当量)，接着加入N-甲基吗 啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入水(5mL)，生成的 沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白 色固体(18.3mg，80.16％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.14(s，4H)， 3.65(m，4H)，5.43(s，2H)，7.26(m，8H)，7.46(m，2H)，8.11(t，J＝7.72Hz，1H)，8.70(br.s， 1H).MS(DCI+)m/z 550(M+H)+.
实施例339
N-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-基)-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入6-氨基烟酰胺(6.33mg，1.1当量)，接着 加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液在70℃加热16小时。 加入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗涤。 使固体溶于5％甲醇/二氯甲烷(含有2滴三乙胺)中，使用Biotage-12s 柱进行快速硅胶层析纯化，用10∶90甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题 化合物，为白色固体(5.4mg，21.6％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H，)7.30(m，6H)，7.43(t，J＝7.54Hz，1H)，7.50(m，1H)， 7.54(d，J＝8.46Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.10(s，1H)，8.24(m，2H)，8.32(m，1H)，8.38(s，1 H)，8.88(d，J＝1.84Hz，1H)，11.17(s，1H).MS(DCI+)m/z 601(M+H)+.
实施例340A
2-(异戊基氨基)烟酸乙基酯
在密封管中，将2-氯代烟酸乙基酯(3.71g，20mmol)、异戊胺(3.03 mL，26mmol)和三乙胺(3.62mL，26mmol)的混合物于140℃加热8 小时，冷却至25℃，用乙酸乙酯稀释，将混合物用水洗涤。将有机 层用1N盐酸水溶液提取。用饱和碳酸氢钠溶液将酸性水层调节至pH 8.0，然后用乙酸乙酯提取(2份)。合并的有机提取物经硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩，得到标题化合物(3.58g，76％)。
MS (DCI/NH3)m/z 237(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，J＝6.25Hz，6 H)1.31(t，J＝6.99Hz，3H)1.47(q，J＝6.99Hz，2H)1.64(m，1H)3.47(m，2H)4.28(q， J＝6.99Hz，2H)6.59(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.90(t，J＝5.15Hz，1H)8.07(dd，J＝7.91， 2.02Hz，1H)8.28(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例340B
2-(异戊基氨基)烟酸
将实施例340A(1.73g，7.31mmol)、1N氢氧化钠水溶液(14.6mL) 和甲醇(7mL)的混合物搅拌18小时，然后用水稀释。将该含水混合 物用乙酸乙酯、接着用二氯甲烷洗涤，用1N盐酸水溶液调节至pH 7.5。生成的沉淀经真空过滤收集，用水洗涤，风干得到标题化合物 (424.4mg，28％)。
MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d， J＝6.62Hz，6H)1.46(q，J＝6.99Hz，2H)1.63(m，1H)3.45(t，J＝7.17Hz，2H)6.56(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)8.04(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.05(m，1H)8.25(dd，J＝4.78，2.21 Hz，1H)12.96(s，1H).
实施例340C
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例340B(1g，4.81mmol)、乙酸酐(10mL)和冰醋酸(10mL) 的混合物于130℃加热2小时。使混合物冷却至25C，减压浓缩。 使残留物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶层析， 用0-100％己烷的乙酸乙酯梯度液洗脱，得到标题化合物(100mg， 9％)。
MS(DCI/NH3)m/z 233(M+H)+.1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δppm 0.94(d，J＝6.62Hz，6H)1.46(m，2H)1.60(m，1H)4.33(m，2H) 5.88(s，1H)7.27(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)8.22(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.65(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)11.61(s，1H).
实施例340D
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-丁基-1，8-二氮杂萘-2，4(1H，3H)-二酮
将实施例340C的产物(0.2g，0.86mmol)的二甲基甲酰胺(7mL) 溶液用氢化钠(76mg，60％在矿物油中，2.2当量)处理，于25℃搅 拌30分钟，用二硫化碳(0.14g，2.2当量)处理，于50℃加热6小时， 冷却至25℃，用甲基碘(0.27g，2.2当量)处理。于25℃搅拌该混合 物18小时，然后浓缩。将残留物用水研磨，过滤生成的固体，真空 干燥，得到标题化合物(0.23g，粗产率80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00(d，J＝10Hz，6H)，1.6(m，2H)，1.75(m，1H)，2.63(s， 6H)，4.4(m，2H)，7.1(dd，J＝10Hz，7Hz，1H)，8.42(dd，J＝10 Hz，3Hz，1H)，8.58(dd，J＝7 Hz，3Hz，1H).MS(DCI+)m/z 337(M+H)+.
实施例340E
4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2.3- e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于100℃，使实施例309G的产物(37.5mg，0.15mmol)和实施例 340D的产物(50mg，0.15mmol)在甲苯(5mL)中反应3小时。减压浓 缩反应物，使用Biotage-12m柱对残留物进行硅胶层析纯化，用2∶98 甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(36mg，49％)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ 0.98(d，J＝6.99Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.66(m，1H)，4.45(d，J＝7.35Hz，2H)，4.64(s，3 H)，4.71(s，3H)，7.43(s，1H)，7.46(m，1H)，8.54(d，J＝6.99Hz，1H)，8.87(s，1H)，14.45 (br.s，1H).MS(DCI+)m/z 510(M+NH4)+.
实施例341
4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪 -3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于70℃，使实施例340C的产物(23mg，0.05mmol)与6N盐酸 水溶液(1mL)在四氢呋喃(2mL)中反应3小时。减压浓缩反应物，以 除去四氢呋喃，用甲醇(5mL)处理。生成的沉淀经过滤收集，用水和 乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(13mg，62％)。根据实施 例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.67(m，1H)，4.46(m，2 H)，4.62(s，2H)，7.30(s，1H)，7.47(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.72，1.84Hz，1 H)，8.86(m，1H)，14.39(br.s，1H).MS(DCI+)m/z 466(M+NH4)+.
实施例342
[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻吩 并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基氨基甲酸酯
于-20℃，将实施例310的产物(40mg，0.086mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)和乙腈(0.6mL)溶液中的悬浮液用氯代磺酰基-异氰 酸酯(16.4μL，2.2当量)处理。于-20℃将该混合物搅拌0.5小时，于 0℃搅拌2小时，加入6N盐酸(2mL)，于70℃将该混合物加热2.5 小时。冷却混合物，加入水(10mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水 和乙醚洗涤。使固体溶于5％甲醇/二氯甲烷(含数滴三乙胺)中，使用 Biotage-12s柱进行快速硅胶层析纯化，用6∶94甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物，为白色固体(23mg，52.6％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.08(s，2H)，5.62(s，2H)，6.72(s，2H，)7.29(m，5H)， 7.42(m，2H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.77(t，J＝7.35Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H). MS(DCI+)m/z 528(M+NH4)+.
实施例343
[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻吩 并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基氨基羰基氨基甲酸酯
于-20℃，将实施例310的产物(40mg，0.086mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)和乙腈(0.6mL)溶液中的悬浮液用氯代磺酰基-异氰酸 酯(16.4μL，2.2当量)处理。于-20℃将该混合物搅拌0.5小时，于0℃ 搅拌2小时，加入6N盐酸(2mL)，于70℃将该混合物加热2.5小时。 冷却混合物，加入水(10mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚 洗涤。使固体溶于5％甲醇/二氯甲烷(含数滴三乙胺)中，使用 Biotage-12s柱进行快速硅胶层析纯化，用6∶94甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物(6mg，12.7％)。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.23(s，2H)，5.61(s，2H)，7.28(m，4H)，7.35(m，2H)，7.51(m，1H)， 8.20(m，2H)，10.01(s，1H).MS(ESI-)m/z 552(M-H)-.
实施例344
3-[7-(叠氮基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基]-1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例310的产物(156.4mg，0.33mmol)的二氯甲 烷(3mL)溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL，2.47 mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.54mL，2.50mmo1)。于室温下将 该溶液搅拌过夜，真空浓缩。将残留物用乙醇稀释，缓慢加入氯化 氢水溶液(1N，2mL)，产生沉淀。过滤固体，用乙醇/水(2∶1)溶液轻 洗，得到标题化合物，为浅棕色固体(124.47mg，76％)。
MS(ESI-)m/z 491(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.59(s，2H)5.62(brs，2H)7.30(m，5H)7.41(t， J＝7.54Hz，1H)7.52(d，J＝8.82Hz，1H)7.58(s，1H)7.76(m，1H)8.22(dd，J＝8.09，1.47 Hz，1H).
实施例345
3-[7-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]- 1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例344的产物(136.2mg，0.28mmol)的吡啶(1.68 mL)和浓氢氧化铵(1.12mL)溶液中加入三苯膦(145mg，0.55mmol)。 于室温下将该溶液搅拌过夜，真空浓缩。将残留物用甲苯稀释，过 滤固体，得到标题化合物，为浅棕色固体(100.78mg，78％)。
MS(ESI+)m/z 467(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.10(s，2H)5.41(brs，2H)7.07-7.32(m， 8H)7.43(m，1H)8.10(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H).
实施例346
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}甲磺酰胺
向实施例345的产物(15mg，0.032mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶 液中加入三乙胺(0.018mL，0.129mmol)，接着加入1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(0.018mL，0.129mmol)。使混合物冷却至0℃， 加入甲磺酰氯(0.003mL，0.032mmol)。于0 ℃将该混合物搅拌2.5 小时，然后温热至23℃，搅拌2.5小时。加入另外的1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(0.010mL 0.064mmol)和甲磺酰氯(0.003mL，0.032 mmol)，于23℃将该混合物搅拌15小时，加入数滴N，N-二甲基甲 酰胺以增加溶解度。加入另外的甲磺酰氯(0.003mL，0.032mmol)， 于23℃将该反应混合物搅拌3小时。加入数滴N，N-二甲基甲酰胺和 甲磺酰氯(0.003mL，0.032mmol)，于23℃将该反应混合物搅拌1小 时。加入另外的甲磺酰氯(0.006mL，0.064mmol)，于23℃将该反 应混合物搅拌72小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩物用乙醚稀释， 加入1N盐酸，直至未观察到进一步的沉淀发生。然后用水和乙醚 先后洗涤沉淀。使固体溶于1％三乙胺/二氯甲烷中，经制备型薄层层 析纯化，用5％(5％三乙胺/甲醇)/二氯甲烷洗脱。用10％(5％三乙胺/ 甲醇)/二氯甲烷洗涤硅胶，得到标题化合物的三乙胺盐(4.7mg，23％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝6.71Hz，9H)2.94 (s，3H)3.08(bs，6H)4.26(d，2H)5.40(bs，2H)7.06(m，2H)7.12(d，J＝8.54Hz，1H) 7.23(m，5H)7.40(t，J＝7.32Hz，1H)7.50(t，J＝6.41Hz，1H)8.10(d，J＝6.10Hz，1H).
实施例347
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}烟酰胺
向实施例345的产物(0.015g，0.032mmol)的四氢呋喃(0.4mL) 溶液中加入三乙胺(0.022mL，0.160mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳-7-烯(0.020mL，0.129mmol)。使混合物冷却至0℃，加入烟酰 氯盐酸盐(0.007g，0.035mmol)。将该混合物搅拌2.5小时，然后温 热至23℃，搅拌2.5小时。加入另外的1，8二氮杂二环[5.4.0]十一碳- 7-烯(0.010mL，0.068mmol)和烟酰氯盐酸盐(0.006g，0.032mmol)， 于23℃将该混合物搅拌15小时。加入另外的烟酰氯盐酸盐(0.006g， 0.032mmol)，于23℃搅拌6小时。加入数滴N，N-二甲基甲酰胺以 增加溶解度。加入另外的烟酰氯盐酸盐(0.006g，0.032mmol)，于23℃ 搅拌72小时。加入盐酸(4M的二氧六环液)(0.095mL，0.370mmol)， 减压浓缩反应混合物。然后用乙醚和水洗涤生成的固体。使固体溶 于1％三乙胺/二氯甲烷中，经制备型薄层层析纯化，用5％(5％三乙 胺/甲醇)/二氯甲烷洗脱。用10％(5％三乙胺/甲醇)/二氯甲烷洗涤硅 胶，得到标题化合物的三乙胺盐(0.0068g，31％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，JJ＝7.32Hz，9H) 3.09(q，J＝7.32Hz，6H)4.60(d，J＝4.88Hz，2H)5.44(bs，2H)7.00(bs，1H)7.12(m，1H) 7.26(m，5H)7.46(m，1H)7.53(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)8.12(d，J＝7.32Hz，1H)8.26 (m，J＝7.93Hz，1H)8.72(d，J＝3.66Hz，1H) 8.86(bs，1H)9.09(s，1H)9.16(bs，1H).
实施例348
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}吗啉-4-甲酰胺
向实施例345的产物(0.015g，0.032mmol)的四氢呋喃(0.4mL) 溶液中加入三乙胺(0.009mL，0.064mmol)。使混合物冷却至0℃， 加入4-吗啉羰基氯(0.004mL，0.035mmol)。将该反应混合物温热至 23℃，搅拌15小时。加入1N盐酸(0.065mL，0.064mmol)，然后 减压浓缩混合物。用乙醚和水洗涤产物，得到标题化合物(7.5mg， 40％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.57(t，4H)4.38(d，J＝4.88 Hz，2H)5.60(bs，2H)7.11(m，2H)7.27(m，6H)7.38(m，J＝7.32，3.05Hz，1H)7.49(m， J＝7.32Hz，1H)7.73(bs，1H)8.21(d，J＝7.32Hz，1H).
实施例349
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}-2-羟基乙酰胺
向实施例345的产物(0.0226g，0.048mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.5mL)溶液中加入三乙胺(0.020mL，0.145mmol)、4-(二甲基氨 基)吡啶(0.018g，0.145mmol)、羟基乙酸(0.011g，0.145mmol)和1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.028g，0.145mmol)。于23 ℃将该混合物搅拌15小时，然后加热至60℃，搅拌20小时。减压 浓缩反应混合物。将所述浓缩物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃，加 入盐酸(4M在二氧六环中)(0.037mL，0.145mmol)。减压浓缩混合物。 残留物经反相层析纯化，用10％乙腈的0.1％三氟乙酸/水-95％乙腈的 0.1％三氟乙酸/水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(10.8mg， 42％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91 (s，2H)4.44(d，J＝5.88Hz，2H)5.61(bs，2H)7.14(s，1H)7.29(m，5H)7.41(t，J＝7.35 Hz，1H)7.52(d，J＝9.19Hz，1H)7.75(t，1H)8.21(dd，1H)8.35(t，1H).
实施例350A
1-氨基-4-羟基喹啉-2(1 H)-酮
向加热至90-100℃的25％(重量比)氢氧化钾水溶液(200mL)和 1，4-二氧六环(50mL)的溶液中分批加入实施例226C的产物(6.72g， 20.0mmol)。将该反应混合物在回流下加热90分钟以便进行蒸馏， 将另外的水和二氧六环(各30mL)加入到反应容器中以达到原体积。 蒸馏下，将该混合物再回流90分钟，冷却，用200mL 1∶1乙醚/乙酸 乙酯洗涤，用浓盐酸酸化至pH2，过滤收集生成的固体，用水洗涤 并干燥至恒重，得到标题化合物，为褐色固体(3.22g，91％得率)。
MS(DCI)m/z 177(M+H)+.1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ 5.56(s，2H)5.94(s，1H)7.20(t，J＝7.54Hz，1H)7.62(m，1H)7.85(m，2H)11.33(s，1H).
实施例350B
2-(4-羟基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例350A的产物(0.54g，3mmol)、邻苯二甲酸酐(1.36g， 2.2当量)和二异丙基乙胺(1.97g，5当量)在二氧六环(20mL)中的混 合物于100℃加热2小时，冷却至25℃，浓缩。残留物用水和乙醚 研磨。过滤生成的固体，真空干燥，得到标题化合物(0.6g，64％粗 产率)，其直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.95(s，1H)，7.37(m，1H)，7.6(m，2H)，7.95-8.1(m，5H)，12.18(s，1H).MS (DCI+)m/z 306(M+H)+.
实施例350C
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)喹 啉-2，4(1H，3H)-二酮
于100℃，将实施例350B的产物(0.6g，1.96mmol)的乙酸∶吡啶 (5∶1，15mL)溶液用三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(采用Synthesis，22- 25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I.Degani，R.Fochi，A.Gatti， V.Regondi中方法制备)(1.6g，3当量)处理2小时。将该反应混合物 用冰处理，过滤沉淀的固体，真空干燥，得到0.53g(66％)标题化合 物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，6H)，7.34(m，1H)， 7.55(d，1H)，7.61(m，1H)，8.08(m，5H).MS(DCI+)m/z 411(M+H)+.
实施例350D
2-[4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-2-氧代喹啉-1(2H)-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
于100℃，使实施例309G的产物(32.6mg，0.13mmol)和实施例 350C的产物(53mg，0.13mmol)在甲苯(3mL)中反应3小时。生成的 沉淀经过滤收集，用甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(45mg， 61.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.32(s，3H)， 4.61(s，2H)，4.70(s，2H)，7.28(s，1H)，7.42(m，1H)，7.70(d，J＝4.04Hz，2H)，8.06(m，2 H)，8.11(m，2H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI-)m/z 565(M-H)-.
实施例350E
1-氨基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
于102℃，将实施例350D的产物(185mg，0.326mmol)、甲基 肼(43.47μL，2.5当量)和三乙胺(0.126mL，3当量)的1，4-二氧六环(10 mL)溶液加热3小时。减压浓缩反应物，用甲醇(75mL)和1N盐酸(100 mL)溶液处理。生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗涤，得到标题 化合物，为白色固体(94mg，66％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 4.65(s，2H)，4.71(s，2H)，5.84 (br.s，1H)，7.44(m，2H)，7.88(m，1H)，8.04(d，1H)，8.15 (d，1H)，14.73(br.s，2H).MS(ESI-)m/z 435(M-H)-.
实施例350F
1-{[环丙基亚甲基]氨基}-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1- 二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管中，使实施例350D的产 物(94mg，0.22mmol)与环丙烷甲醛(0.162mL，2.2mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(1mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(78.9mg，75％)。
实施例350G
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二 氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例350F的产物(78.9mg，0.16mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.013mL，0.32mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.131mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用盐酸酸化至大约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物(41.6mg，52.5％)。根据实施例1D的方法，制备标 题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(d， J＝4.41Hz，2H)，0.42(d，J＝8.09Hz，2H)，1.01(m，1H)，2.84(d，J＝6.62Hz，2H)，4.64(s，2 H)，4.71(s，2H)，6.36(br.s，1H)，7.41(m，2H)，7.88(t，J＝7.35Hz，1H)，8.07(d，J＝8.46Hz， 1H)，8.16(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI-)m/z 489(M-H)-.
实施例351
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例350G的产物(35mg，0.07mmol)用4 N氯化氢 的1，4-二氧六环(1mL)溶液处理。于0℃搅拌反应物2小时，于25℃ 搅拌3小时，用10％碳酸氢钠(3mL)碱化，用2％甲醇/二氯甲烷提取。 浓缩溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物，为白色固体(20mg，62.7％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.15(d，J＝4.04Hz，2H)，0.42(d，J＝8.09Hz，2H)，1.01(m，1H)，2.81(d，2H)， 4.62(s，2H)，5.55(br.s，1H)，6.35(br.s，1H)，7.28(s，1H)，7.39(m，1H)，7.85(m，1H)， 8.03(m，1H)，8.15(d，J＝7.35Hz，1H).MS(ESI-)m/z 489(M-H)-.
实施例352A
3-{[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸乙基酯
在氮气氛下，将实施例304D的产物(508.3mg，1.826mmol)和三 乙胺(0.47mL，3.394mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的悬浮液冷却 至0℃。滴加入乙基丙二酰氯(0.43mL，3.023mmol)，于0℃将生成 的金色溶液搅拌15分钟，然后于室温下搅拌5小时。用二氯甲烷(50 mL)稀释反应物，用水(20mL)洗涤。用二氯甲烷(25mL)提取含水洗 液，将合并的有机层用1N盐酸水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20 mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。黄色油 状物经硅胶柱层析纯化，用12％-15％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度液洗 脱，得到标题化合物，为白色固体(340mg，47％)。
MS (ESI-)m/z 391(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.17Hz，3H)3.56(s，2 H)4.14(q，J＝6.99Hz，2H)5.15(s，2H)7.27(dd，J＝9.01，3.13Hz，1H)7.42(m，8H)7.75 (d，J＝8.82Hz，1H)9.42(s，1H).
实施例352B
[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]乙酸乙酯
在氮气氛下，将实施例352A的产物(292mg，0.744mmol)和碳 酸钠(394mg，3.722mmol)在无水乙醇(12mL)中加热至回流6.5小时。 使反应物冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析 纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(237 mg，85％)。
MS(ESI-)m/z 373(m-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t， J＝6.99Hz，3H)3.67(s，2H)4.16(q，J＝6.99Hz，2H)5.20(s，2H)7.39(m，8H)12.21(s，1 H).
实施例352C
(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
在1个氢气压(气囊)下，将实施例352B的产物(277mg，0.7398 mmol)在乙醇(20mL)中用10％披钯碳(28mg，10％重量比)氢化1.25 小时。通过PTFE滤膜(0.45μm)过滤反应物，用乙醇(50mL)充分洗 涤催化剂。减压浓缩滤液，生成的油用二氯甲烷/己烷(1∶1 v/v)研磨， 得到标题化合物，为白色结晶固体(194mg，92％)。
MS(ESI-)m/z 283(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t， J＝7.17Hz，3H)3.64(s，2H)4.15(q，J＝7.23Hz，2H)7.06(d，J＝2.57Hz，1H)7.11(dd， J＝8.83，2.57Hz，1H)7.20(d，J＝8.83Hz，1H)10.21(s，1H)12.11(s，1H).
实施例352D
(7-羟基-8-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
于室温下，将实施例352C的产物(100mg，0.352mmol)在冰醋 酸(3mL)中的悬浮液用浓硝酸的冰醋酸溶液(1.43M，0.305mL，0.436 mmol)处理，于此温度下搅拌19小时，加入另外的1.43M硝酸/乙 酸(0.020mL，0.029mmol)，搅拌1.5小时。用水(30mL)稀释反应物， 用乙酸乙酯提取(2×50mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无 水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用8％ 甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(47mg，41％)。 MS(ESI-)m/z 328(M-H)-。1H NMR(300MHz，吡啶-d5)
δ0.98(t，J＝7.17Hz，3H)3.86(s，2H)4.01(q，J＝7.23Hz， 2H)7.11(d，J＝8.82Hz，1H)7.22(d，J＝8.82Hz，1H).
实施例352E
(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
在1个氢气压(气囊)下，将实施例352D的产物(61mg，0.1852 mmol)在甲醇(5mL)中用10％披钯碳(9mg，15％重量比)氢化45分钟。 通过PTFE滤膜(0.45μm)过滤反应物，用温热的甲醇(50mL)充分洗 涤催化剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物，为米色固体(55mg， 99％)。MS(ESI-)m/z 298(M-H)-。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.17Hz，3 H)3.61(s，2H)4.15(q，J＝6.99Hz，2H)5.22(s，2H)6.40(d，J＝8.46Hz，1H)6.93(d， J＝8.46Hz，1H)9.82(s，1H)11.86(s，1H).
实施例352F
(8-甲基-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基) 乙酸乙基酯
于室温、氮气氛下，将实施例352E的产物(56.3mg，0.188mmol) 的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液用原乙酸三甲基酯 (trimethylorthoacetate)(0.098mL，0.752mmol)和对甲苯磺酸一水合物 (1mg)处理3小时。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用4％ 甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色结晶固体(48mg，79％)。
MS(ESI-)m/z 322(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.17Hz，3H)2.69(s，3H)3.71(s，2H) 4.17(q，J＝7.11Hz，2H)7.27(d，J＝8.82Hz，1H)8.02(d，J＝8.82Hz，1H)12.33(s，1H).
实施例352G
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃、氮气氛下，向实施例12A的产物(16.7mg，0.0714mmol) 和实施例352F的产物(23.1mg，0.0714mmol)的无水四氢呋喃(2mL) 溶液中加入氢化钠(60％，11.4mg，0.286mmol)。将反应物回流加热 3小时、冷却至0℃，用冰醋酸(0.165mL)处理。将生成的黄色溶液 回流加热2小时，冷却至0℃，用水(5mL)稀释，用1N盐酸水溶液 酸化至pH3。生成的沉淀经过滤收集，用水洗涤，干燥得到标题化 合物，为黄色固体(20mg，60％)。
MS(ESI-)m/z 466(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，2H)1.71(m，1H)2.73(s，3H)4.50(m，2 H)7.50(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)7.64(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(d，J＝8.82Hz，1H)8.57 (dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)8.89(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)14.18(s，1H).
将实施例352G的产物(14.6mg，0.0312mmol)在无水四氢呋喃(3 mL)和蒸馏水(1mL)中的悬浮液用0.998N氢氧化钠水溶液(0.0313 mL，0.0312mmol)处理，将该黄色溶液混和15分钟。减压除去溶剂， 干燥残留物，得到实施例352G的钠盐(15mg，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.48(m，2H)1.65 (m，1H)2.67(s，3H)4.30(m，J＝8.82，6.25Hz，2H)7.13(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.21(d， J＝8.82Hz，1H)7.86(d，J＝8.82Hz，1H)8.38(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)8.53(m，J＝2.94 Hz，1H)16.09(s，1H).
实施例353A
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例350A的产物(1.033g，5.86mmol)在甲醇(58 mL)中的悬浮液加入乙酸(0.29mL)和环丙基甲醛(482μL，6.45mmol)， 接着加入氰基硼氢化钠(744.6mg，11.85mmol)。于室温下搅拌该悬 浮液过夜，用半饱和的盐水(100mL)和碳酸氢钠(425mg，5.06mmol) 猝灭。将混合物用乙酸乙酯提取(300mL)，分离有机层，用半饱和盐 水(2×50mL)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(2×100mL)提取。合 并的有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物无须任何纯化而 使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.09(m，2H)0.40(m，2H)0.95(m，1H)2.70(t，J＝6.43 Hz，2H)5.91(s，1H)6.10(t，J＝6.07Hz，1H)7.21(m，1H)7.62(t，J＝7.17Hz，1H)7.87 (m，2H)11.42(brs，1H).
实施例353B
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-[(环丙基甲基)氨基]喹啉-2，4(1H，3H)-二酮
于室温下，向实施例353A的产物(984.4mg，4.28mmol)在1，4- 二氧六环(40mL)中的悬浮液中加入吡啶(2.8mL，34.6mmol)和三(甲 硫基)甲基甲基硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S. Cadamuro，I.Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(2.26 g，8.55mmol)。将该悬浮液置于55℃的油浴中预热并搅拌15分钟， 向该溶液中加入另一份三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(2.26g，8.55 mmol)，于55℃将该混合物搅拌15分钟，冷却至室温。真空浓缩混 合物，将残留物用二氯甲烷稀释，装填于硅胶柱上，用二氯甲烷、2％ 乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到 标题化合物(852.1mg，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(m，2H)0.42(m，2H)0.98(m，1H)2.61(s，6H)2.73 (t，J＝6.43Hz，2H)6.05(t，J＝5.88Hz，1H)7.15(m，1H)7.64(m，1H)7.76(d，J＝8.09Hz，1 H)7.98(m，1H).
实施例353C
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二 氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
将实施例353B的产物(500.3，1.5mmol)和实施例309G的产物 (377.62mg，1.5mmol)的二氧六环(15mL)溶液在回流下搅拌1.5小时， 减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用0％-10％乙酸乙酯/二氯甲烷 洗脱，得到标题化合物(384.7mg，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(m，2H)0.42(m，2H)1.01(m，1 H)2.84(d，J＝6.99Hz，2H)4.64(s，2H)4.71(s，2H)6.36(brs，1H)7.42(m，2H)7.86(m， 1H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(m，1H).
实施例353D
3-[7-(叠氮基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基]-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，向实施例353C的产物(384.7mg，0.78mmol)中加入氯 化氢的二氧六环溶液(4N，7.8mL)。将该溶液温热至室温，搅拌5.5 小时，减压浓缩。使这种固体悬浮于二氯甲烷(7.8mL)中，于室温下 向该悬浮液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL，4.01 mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.85mL，3.94mmol)，搅拌过夜。 真空浓缩该溶液。残留物经层析纯化，用1％三乙胺/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物的三乙胺盐(357mg，79％)。
MS(ESI-)m/z 470(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.22(m，2H)0.46(br d，J＝7.35Hz，2H)1.01(m，1H)4.52(s，2H)5.98(t，J＝6.62Hz，1H)7.24(s，1H)7.40(m， 1H)7.56(m，1H)8.05(m，1H).
实施例353E
3-[7-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]- 1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例353D的产物(357mg，0.62mmol)的吡啶(4.6 mL)和浓氢氧化铵(3mL)溶液中加入三苯膦(397mg，1.51mmol)。于 室温下将该溶液搅拌过夜，减压浓缩。将残留物用30％己烷/甲苯稀 释，过滤固体得到标题化合物(250mg，90％)。
MS(ESI-)m/z 446(M[+H)+. 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.21(m，2H)0.46(br d，J＝8.09Hz，2H)1.00(m，1H) 4.12(s，2H)5.98(t，J＝6.43Hz，1H)7.12(m，1H)7.22(s，1H)7.58(m，1H)7.72(d， J＝7.72Hz，1H)8.04(m，1H).
实施例353F
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]甲磺酰胺
于室温下，向实施例353E的产物的三乙胺盐(85.26mg，0.16mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)中的悬浮液中加入三乙胺(48μL，0.34 mmol)，然后加入甲磺酰氯(13.3μl，0.17mmol)。于室温下搅拌该溶 液20分钟，真空浓缩。残留物经反相层析纯化，用20％-95％乙腈/0.1％ 三氟乙酸的水溶液洗脱，得到标题化合物(39.86mg，49％)。
MS(ESI+)m/z 524(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(m，2H)0.42(m，2H) 1.01(m，1H)2.84(d，J＝7.35Hz，2H)2.99(s，3H)4.29(d，J＝6.25Hz，2H)6.37(brs，1H) 7.41(m，2H)7.75(t，J＝6.25Hz，1H)7.87(m，1H)8.08(d，J＝8.09Hz，1H)8.16(m，1H) 14.46(m，1H).
实施例354
3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例321C的产物(0.26g，0.61mmol)的浓硫酸(4mL) 溶液用硝酸铵(55mg，0.69mmol)处理。于室温下搅拌30分钟后， 将该溶液倾入冰水中，过滤沉淀，干燥，用乙酸乙酯研磨，得到硝 酸化的(nitrated)中间体(0.23g，79％)。于60℃，将该固体(0.23g，0.48 mmol)的甲醇∶四氢呋喃∶水(3∶3∶1)溶液(2.3mL)用铁粉(0.12g，2.15 mmol)和氯化铵(0.031g，0.58mmol)处理1小时。通过硅藻土过滤温 热的溶液，用四氢呋喃清洗。浓缩滤液，生成的固体用1∶1二氯甲烷∶ 乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(0.088g，42％)。
MS(ESI-)m/z 442(M-H)-.1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.92(m，1H)2.76(m，2H)5.40(s，2H) 6.34(m，1H)6.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(m，1H)7.94(m，2H) 8.17(d，J＝6.99Hz，1H)10.12(s，1H)13.82(s，1H)15.19(s，1H).
实施例355
3-(1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例354(0.036g，0.081mmol)的二甲基甲酰胺(2 mL)溶液用原甲酸三甲基酯(1mL)和催化量的对-甲苯磺酸处理20小 时。在氮气流下除去溶剂，将残留物用1∶1乙酸乙酯∶四氢呋喃研磨， 过滤，干燥得到标题化合物(8mg，22％)。
MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.62Hz，6H)1.93(m，1H)2.78(m，2H)6.33(m，1H)7.45 (t，J＝7.54Hz，1H)7.73(d，J＝8.82Hz，1H)7.92(t，J＝7.72Hz，1H)8.00(m，1H)8.21(m，2 H)9.04(s，1H)14.28(s，1H).
实施例356
2-({8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于0℃，将实施例321C的产物(0.49g，1.15mmol)的浓硫酸(6mL) 溶液用硝酸铵(100mg，1.25mmol)处理。于室温下搅拌1小时后， 将该溶液倾入冰水中，过滤沉淀，干燥，用乙酸乙酯研磨，得到硝 酸化的中间体(0.27g，49％)。于室温下，在催化量的四丁基碘化铵 (ammonium idodide)的存在下，将该硝酸化的中间体(75mg，0.16mmol) 的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液用2-溴代乙酰胺(33mg，0.24mmol) 和碳酸铯(206mg，0.63mmol)处理24小时。在氮气流下除去溶剂， 将残留物用水研磨，过滤，干燥得到烷基化物质(76mg，90％)。于60℃ 将该物质在甲醇∶四氢呋喃∶水(2.3mL)的3∶3∶1混合物中的溶液用铁粉 (36mg，0.64mmol)和氯化铵(9mg，0.17mmol)处理2小时。通过硅 藻土过滤该溶液，用四氢呋喃漂涤。浓缩滤液，经快速柱纯化，用1％ 甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(16mg，22％)。按照实施例 1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 499(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.62 Hz，6H)1.86(m，1H)2.55(m，2H)4.39(s，2H)5.73(s，2H)5.93(t，J＝7.54Hz，1H)6.37 (d，J＝8.46Hz，1H)7.04(m，2H)7.56(m，3H)7.84(s，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)15.91 (s，1H).
实施例357
3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，将实施例354(0.030g，0.067mmol)的二甲基甲酰胺(3mL) 溶液用2-氯代-1，1，1-三甲氧基乙烷(0.50mL)和催化量的对-甲苯磺酸 处理4小时。在温热的氮气流下除去溶剂，生成的残留物用水研磨 并过滤，然后用甲醇研磨，过滤得到标题化合物(22mg，51％)。按 照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 500(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.87(m，J＝20.04，13.42，6.99Hz，1H)2.63(m，2H)5.13(s， 2H)5.95(t，J＝6.99Hz，1H)7.08(t，J＝7.54Hz，1H)7.36(d， J＝9.19Hz，1H)7.57(m，2H) 7.99(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)16.59(s，1H).
实施例358A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-[亚 丙基氨基]喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于100℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.1g，0.22mmol)与丙醛缩二乙醇(0.34mL，2.2mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(1mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，在氮气流 下浓缩，通过歧管加热至165℃，将生成的残留物用乙醚研磨，得到 标题化合物(0.045g，42％)。
实施例358B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(丙 基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例358A的产物(0.045g，0.09mmol)在四氢呋喃(2 mL)中用甲醇(0.005mL，0.35mmol)处理，接着滴加入2.0M硼氢化 锂的四氢呋喃溶液(0.07mL，0.13mmol)，于25℃搅拌1小时，用1 N 盐酸稀释。过滤产生的沉淀，干燥。使固体溶于四氢呋喃中，用硅 胶吸收，蒸发至干。将得到的硅胶装填到2g Alltech sep pack柱上， 用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.020g，44％)。MS(ESI-)m/z 503 (M-H)-。
实施例358C
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(丙基 氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例358B的产物(0.020g，0.04mmol)在四氢呋喃(5mL)中 用甲酸铵(13mg，0.19mmole)、氢氧化钯(2mg)和10％Pd/C(1mg)处 理，将生成的混合物回流1小时。滤除催化剂，蒸发滤液，得到白 色固体。将固体残留物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(5mL)之间。分 离各层，减压除去有机溶剂，得到标题化合物(0.016g，100％)。MS(ESI-) m/z 413(M-H)-。
实施例358D
2-({3-[4-羟基-2-氧代-1-(丙基氨基)-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例358C的产物(0.016g，0.04mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)与碳酸铯(0.015g，0.045mmol)、溴代乙酰胺(0.006 g，0.18mmol)和催化量的四丁基碘化铵反应3小时。在温热氮气流下 浓缩反应物，通过歧管加热至165℃，用水研磨生成的残留物，过滤， 干燥。在热乙酸乙酯中研磨生成的固体，过滤，干燥得到标题化合 物(0.008g，37％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 470(M-H)-.1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.99(m，3H)1.55(t，2H)2.73(t，2H)4.11(d，1H)4.41(d，1H)5.83 (d，1H)7.05(s，3H)7.39(s，1H)7.54(s，2H)7.98(s，1H)16.24(s，1H).
实施例359
3-{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}丙酸
于160℃，将实施例354的产物(15mg，0.033mmol)和马来酸酐 (100mg，1.0mmol)的吡啶(2mL)溶液在微波反应器中加热1小时。 使粗品混合物冷却至25℃，经制备型HPLC纯化，在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，cm粒径)纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三 氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(5.3mg，30％)。根据 实施例1D的方法，使用2当量氢氧化钠，制备二钠盐。
MS(ESI-)m/z 524(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.25 Hz，6H)1.86(m，1H)2.27(m，4H)2.66(m，2H)5.94(t，J＝7.54Hz，1H)6.81(m，2H) 7.05(t，J＝7.91Hz，1H)7.53(m，2H)8.06(d，J＝6.62Hz，1H)15.74(s，1H).
实施例360
3-(8-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于50℃，将实施例357的产物(20mg，0.039mmol)和N-(2-氨基 乙基)氨基甲酸叔丁基酯(7.7mg，0.046mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液用碳酸铯(39mg，0.117mmol)处理2小时。在温热氮气流下 除去溶剂，将生成的残留物用水研磨，过滤，干燥。使这种固体悬 浮于1，4-二氧六环(2mL)中，用4M盐酸的1，4-二氧六环(2mL)溶液 处理，于室温下搅拌20小时。浓缩该溶液至一半体积，过滤，干燥 得到标题化合物的二盐酸盐(5.8mg，24％)。MS(ESI-)m/z 524(M- H)-。1H NMR(500MHz，苯-d6)
δ1.05(d，J＝6.71Hz，6H)1.93(m，1H)2.60(m，2H)2.81(d， J＝6.10Hz，2H)3.61(m，2H)4.67(s，2H) 6.17(m，1H)7.05(d，J＝9.16Hz，1H)7.20(d， J＝8.54Hz，1H)7.44(t，J＝7.63Hz，1H)7.90.(m，1H)7.99(m，2H)8.17(d，J＝7.93Hz，1H) 8.24(m，2H)13.76(s，1H).
实施例361
2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丙酰胺
向实施例321C的产物(20mg，0.0467mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(2mL)溶液中加入2-溴代丙酰胺(10.6mg，0.070mmol)、四-正丁 基碘化铵(1.7mg，0.0047mmol)和碳酸铯(61mg，0.187mmol)。于25℃ 搅拌该混合物72小时。然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理该溶液， 用乙酸乙酯提取(10mL)。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压 浓缩，得到标题化合物(18.4mg，79％)。根据实施例1D的方法，制 备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 498(M-Na)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，1.45(d，J＝6.6Hz， 3H)，1.86(m，1H)，2.50(m，1H)，2.75(m，1H)，4.65(q，J＝6.6Hz，1H)，5.94(t，J＝7.3Hz，1H)， 7.08(m，2H)，7.17(m，1H)，7.23(m，1H)，7.29(s，1H)，7.58(m，2H)，7.64(s，1H)，8.07(d，J＝ 6.6Hz，1H)，16.22(s，1H).
实施例362
2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丁酰胺
向实施例321C的产物(20mg，0.0467mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(2mL)溶液中加入2-氯代丁酰胺(8.5mg，0.070mmol)、四-正丁基 碘化铵(1.7mg，0.0047mmol)和碳酸铯(61mg，0.187mmol)。于25℃ 搅拌该混合物18小时，然后加热至80℃3小时。冷却至25℃后， 加入1N盐酸水溶液(10mL)，将混合物用乙酸乙酯提取(10mL)。分 离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合 物(24mg，100％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 512(M-Na)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，J＝ 7.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.3Hz，6H)，1.83(m，3H)，2.50(m，1H)，2.75(m，1H)，4.46(m，1H)， 5.94(m，1H)，7.08(m，2H)，7.17(m，1H)，7.23(m，1H)，7.32(s，1H)，7.58(m，2H)，7.64(s，1H)， 8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，16.23(bs，1H).
实施例363
{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代 -4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲基酯
将实施例354的产物(67.5mg，0.015mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(2mL)溶液用对甲苯磺酸一水合物(1mg)和一原丙二酸四甲基酯 (monoorthomalonic acid tetramethyl ester)(272mg，1.52mmol)处理。 在氮气氛下，于50℃油浴中加热该混合物，搅拌生成的黄色溶液3 小时。此时，加入另外的原酯(272mg，1.52mmol)，继续加热另外5 小时。使反应物冷却至室温，经真空旋转蒸发浓缩该溶液。残留物 经真空泵进一步干燥，然后使溶于二氯甲烷(100mL)中，用水(2×50 mL)和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留 物经硅胶层析，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱。生成的不纯物经硅胶层析， 用5％-7％乙腈/二氯甲烷的梯度液洗脱，得到标题化合物(36mg， 45％)。
MS(APCI+)m/z 526(M+H)+.1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ 1.05(d，J＝6.62Hz，6H)1.91(m，1H)2.77(br m，2H)3.72(s，3H)4.40(s，2H)6.36(br m， 1H)7.45(t，J＝7.35Hz，1H)7.70(d，J＝9.19Hz，1H)7.94(m，2H)8.20(d，J＝8.82Hz，2H) 14.25(br s，1H).
将实施例363的产物(6.0mg，0.0114mmol)在无水四氢呋喃(3mL) 和蒸馏水(1mL)中的悬浮液用0.998N氢氧化钠水溶液(0.0114mL， 0.0114mmol)处理，将该黄色溶液混和15分钟。减压除去溶剂，残 留物经真空泵干燥，得到实施例363的钠盐(6.1mg，98％)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.04(d，J＝5.15Hz，6H)1.88(m，1H)2.75(m，1H)3.72(s，3H)4.31(s，2H) 5.95(m，1H)7.08(m，1H)7.30(m，1H)7.58(m，2H)7.95(m，1H)8.09(M，1H)16.55(s， 1H).
实施例364
4-羟基-3-(8-{[3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑 并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(80mg，0.160mmol)和3-羟基 吡咯烷(20mg，0.240mmol)的乙腈(4mL)溶液用二异丙基乙胺(0.115 mL，0.640mmol)处理24小时。在温热的氮气流下除去溶剂，残留 物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备 型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液 洗脱，得到标题化合物(16.2mg，18％)。按照实施例1D的方法制备 钠盐。
MS(ESI-)m/z 551(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，1H)1.88(m，1H) 2.03(m，1H)2.60(m，2H)2.75(m，2H)2.88(m，J＝9.56，6.25 Hz，2H)3.97(s，2H)4.23 (m，1H)4.76(m，1H)5.95(t，J＝7.35Hz，1H)7.08(m，1H)7.27(d，J＝8.82Hz，1H)7.56 (m，2H)7.92(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(d，J＝6.62Hz，1H)16.51(s，1H).
实施例365
3-[1，1-二氧代-8-(吡啶鎓-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-醇化物
于45℃，将实施例357的产物(16.5mg，0.033mmol)的吡啶(2mL) 溶液加热20小时。用温热的氮气流除去过量的吡啶，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化， 使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题 化合物(6mg，34％)。
MS(ESI-) m/z 543(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.62Hz，6H)1.84(m， J＝13.42，6.43Hz，1H)2.72(m，2H)5.93(t，J＝7.35Hz，1H)6.39(s，2H)7.07(m，1H) 7.36(d，J＝8.82Hz，1H)7.56(m，2H)8.00(d，J＝8.82Hz，1H)8.08(m，1H)8.33(m，2H) 8.78(t，J＝7.91Hz，1H)9.30(d，J＝5.52Hz，2H)16.59(s，1H).
实施例366
3-[1，1-二氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(80mg，0.160mmol)和吡咯烷(17 mg，0.240mmol)的乙腈(4mL)溶液用二异丙基乙胺(0.115mL；0.640 mmol)处理24小时。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25m×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化， 使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题 化合物(12.4mg，15％)。按照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 535(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.73(m，4H)1.87(m，1H)2.63(q， J＝4.90Hz，4H)2.75(m，2H)3.99(s，2H)5.95(t，J＝7.35Hz，1H)7.08(m，1H)7.27(d， J＝8.82Hz，1H)7.56(m，2H)7.92(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(dd，J＝7.90，1.29Hz，1H)16.50 (s，1H).
实施例367
8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基甲磺酸酯
于室温下，将实施例354的产物(44mg，0.099mmol)和甲磺酰氯 (0.010mL，0.011mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液用二异丙基乙胺(0.075 mL，0.040mmol)处理2小时。将该溶液倾入水中。过滤生成的沉淀， 干燥，经快速柱纯化，用1％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合 物(14.2mg，28％)。按照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 520(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.62Hz，6H)1.88(m，1H)2.71(m，2H) 3.46(s，3H)5.94(m，1H)6.53(m，1H)7.16(m，1H)7.35(m，1H)7.64(m，2H)8.09(d， J＝7.35Hz，1H)16.23(s，1H).
实施例368
3-[8-(3-氨基苯基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻 二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例354的产物(38mg，0.086mmol)和3-氨基苯甲酸(13 mg，0.094mmol)在多磷酸(1mL)中的混合物加热至190℃1小时。 将该溶液冷却至25℃，用水和10％碳酸钠溶液研磨。过滤固体，干 燥，经快速柱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物 (15mg，38％)。按照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 543(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.86(m，1H)2.56(m，2H)5.53(s，2H)5.96(t， J＝7.35Hz，1H)6.82(ddd，J＝8.09，2.21，1.10Hz，1H)7.08(td，J＝7.35，1.47Hz，1H)7.27 (m，2H)7.36(dt，J＝7.72，1.29Hz，1H)7.57(m，3H)7.96(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H)16.51(s，1H).
实施例369
3-[8-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(32mg，0.063mmol)的四氢呋喃 (2mL)溶液用20％氨的甲醇(1mL)和氢氧化铵(1mL)和1M氢氧化钠 溶液(0.063mL，0.063mmol)处理16小时。用温热的氮气吹干混合物， 使生成的残留物分配于水和乙酸乙酯之间。浓缩有机层，经快速层 析纯化，经100％二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷的梯度液洗脱，得 到标题化合物(4mg，13％)。
MS(ESI-)m/z 481(M-H)-，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.91(m，1H)2.75(m，2H)4.55(s， 2H)6.33(m，1H)6.98(d，J＝7.72Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(m，1H)7.92(m，2 H)8.17(d，J＝8.09Hz，1H)13.65(s，1H)15.60(s，1H).
实施例370
4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(32mg，0.063mmol)的四氢呋喃 (2mL)溶液用20％氨的甲醇(1mL)和氢氧化铵(1mL)和1M氢氧化钠 溶液(0.063mL，0.063mmol)处理16小时。用温热的氮气吹干混合物， 使生成的残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用1M盐酸将水层调节至 pH1，用乙酸乙酯提取。减压浓缩有机层，得到标题化合物(5mg， 16％)。
MS(ESI-)m/z 482(M-H)-. 1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.91(m，1H)2.76(m，2H)4.82 (s，2H)6.34(d，J＝8.82Hz，1H)7.31(d，J＝8.82Hz，1H)7.43(m，2H)7.92(m，2H)8.18 (d，J＝7.72Hz，1H)9.04(s，1H)14.31(s，1H).
实施例371
3-{8-[(丁基氨基)甲基]-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(15.5mg，0.031mmol)的吡啶(2mL) 溶液用正丁基胺(0.030mL，0.31mmol)处理4小时。在温热的氮气流 下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水 溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(1.2mg，7.2％)。
MS(ESI-)m/z 537(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.91(t，J＝7.35Hz，3H)1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.36(m，2H)1.64(m，2H)1.87(m，1H) 2.66(m，2H)3.05(m，2H)4.62(s，2H)5.96(t，J＝7.54Hz，1H)7.10(t，J＝6.80Hz，1H) 7.39(d，J＝9.19Hz，1H)7.59(m，2H)8.02(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(d，J＝8.09Hz，1H) 16.54(s，1H).
实施例372 RZ
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙酰胺
向在吡啶(0.5mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入乙酸酐(0.057g，0.0053mL，0.056mmol)。将该反应混合物在 微波反应器中，于100℃加热30分钟。将反应物倾入30mL水中。 过滤收集该固体，得到标题化合物(15.8mg，72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.70(m，1H)2.10(s， 3H)4.48(m，2H)7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)7.66(d，J＝8.82Hz，1H)7.78(m，1H) 8.30(d，J＝1.84Hz，1H)8.55(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.87(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 10.39(s，1H)14.21(brs，1H).MS(ESI-)m/z 468(M-H)-.
实施例373
2，2，2-三氟-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙酰胺
向实施例205的产物(0.043g，0.1mmol)在5mL氯仿中的浆状 物中滴加入三氟乙酸酐(0.074g，0.35mmol)。搅拌反应混合物30分 钟，然后分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.048g，92％得率)。 MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.65 (m，1H)4.30(m，2H)7.14(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)7.35(d，J＝8.82 Hz，1H)7.83(dd， J＝8.82，2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.37(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.54(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)11.43(s，1H)16.09(s，1H).
实施例374
2，2，2-三氟-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-8-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙酰胺
于0℃，向三氟乙酸(2.5mL)和三氟乙酸酐(2.5mL)的溶液中分批 加入实施例205的产物(0.5g，1.17mmol)。于0℃将生成的红色溶 液搅拌30分钟，冷却至-20℃，用硝酸钾(0.13g，1.3mmol)分批处理。 于-20℃将该混合物搅拌1小时，倾入冰中，过滤收集生成的褐色固 体，用水洗涤并干燥至恒重，得到标题化合物(0.628g，94％得率)。 MS(ESI-)m/z 567(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H)1.64(m，1H) 4.30(m，2H)7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.67(m，2H)8.38(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H) 8.57(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)11.61(s，1H)16.67(s，1H).
实施例375
3-[1，1-二氧代-8-(三氟甲基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例374的产物(0.043g，0.075mmol)和铁粉(0.025g，0.45 mmol)在乙酸(2mL)中的混合物于80℃加热1小时，冷却，用20mL 乙酸乙酯稀释，通过Celite_柱过滤。将乙酸乙酯滤液用水、盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(0.035 g，90％得率)。MS(ESI-)m/z 519(M-H)-。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.48(m，2H)1.66(m，1H)4.31(m，2H) 7.14(m，1H)7.25(d，J＝8.46Hz，1H)7.96(d，J＝9.19Hz，1H)8.38(d，J＝6.99Hz，1H)8.54 (m，1H)14.46(s，1H)16.33(s，1H).
实施例376
3-(7-氨基-8-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例374的产物(0.500g，0.88mmol)和碳酸钾(1.4g，10.1 mmol)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(8mL)和水(8mL)中的混合物于60℃ 加热4小时，冷却并浓缩。使生成的残留物溶于乙酸乙酯中，用1M 盐酸处理至pH约为1，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩， 得到标题化合物，为棕色固体(0.4g，96％得率)。MS(ESI-)m/z 471 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.45(m，2H)1.64(m，1H)4.28(m，2H)6.37(s，2H) 7.13(dd，J＝7.17，4.23Hz，1H)7.16(d，J＝9.19Hz，1H)7.33(d，J＝9.19Hz，1H)8.35(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)16.02(s，1H).
实施例377
3-(7，8-二氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例376的产物(2.1g，4.45mmol)、铁粉(1.24g，22.25mmol) 和氯化铵(0.29g，5.3mmol)在甲醇(50mL)、四氢呋喃(50mL)和水(20 mL)中的混合物于75℃加热6小时，冷却，通过Celite_柱过滤。用 1M盐酸将滤液处理至pH为约2，真空浓缩该溶液。将生成的残留 物在100mL水中搅拌30分钟，过滤收集固体，然后用50mL乙醚 研磨，过滤，干燥得到标题化合物(1.72g，87％得率)。MS(ESI-)m/z 441 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96 (d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H)1.63(m，1H)4.28(m，2H)4.63(s，2H)5.20(s，2H)6.30 (d，J＝8.09Hz，1H)6.74(d，J＝8.46Hz，1H)7.10(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)8.34(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.41(s，1H).
实施例378
4-羟基-3-(8-羟基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻 二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在密封管中，将实施例377的产物(0.022g，0.05mmol)和脲(0.012 g，0.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物于180℃经微 波加热60分钟。冷却混合物，使分配于乙酸乙酯和用1M盐酸调节 至pH3的水之间，将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用96∶4 二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.022g，90％得率)。MS(ESI-) m/z 467(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H) 1.65(m，1H)4.29(m，2H)6.69(br.s，1H)7.00(br.s.，1H)7.12(dd，J＝.72，4.78Hz，1 H)8.36(m，1H)8.51(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.66(s，1H)15.76(s，1H).
实施例379
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在密封管中，将实施例377的产物(0.022g，0.05mmol)和乙酸(1 mL)于160℃经微波加热30分钟，冷却，过滤收集固体，将其用乙 醚反复洗涤，干燥得到标题化合物，为褐色固体(0.006g，26％得率)。 MS(ESI-)m/z 465(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)2.47(s，3H) 4.31(m，2H)6.98(d，J＝8.46Hz，1H)7.13(dd，J＝7.54，4.96Hz，1H)7.67(d，J＝8.46Hz，1 H)8.38(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.53(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)12.57(s，1H)16.04(s， 1H).
实施例380
3-[1，1-二氧代-8-(五氟乙基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在密封管中，将实施例377的产物(0.022g，0.05mmol)和五氟丙 酸(0.5mL)的混合物于130℃经微波加热30分钟，冷却，减压浓缩。 粗品物质经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用99∶1二氯甲烷/甲 醇洗脱，得到标题化合物(0.011g，38％得率)。MS(ESI-)m/z 569 (M-H)-。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300NHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.52(m，2H) 1.69(m，1H)4.37(m，2H)7.30(m，2H)7.97(m，1H)8.54(m，2H)14.65(m，1H).
实施例381
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-(7-羟基-8-硝基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例320C的产物(47mg，0.11mmol)的浓硫酸(2mL) 溶液用硝酸铵(10mg，0.13mmol)处理。于室温下搅拌25分钟，将 该溶液倾入冰水中，过滤沉淀，干燥，经快速层析纯化，用2％甲醇 的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(10mg，19％)。
MS(ESI-)m/z 470(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.41 (m，2H)1.01(m，1H)2.84(d，J＝6.99Hz，2H)7.44(m，2H)7.77(d，J＝9.56Hz，1H)7.88 (t，J＝7.91Hz，1H)8.08(d，J＝8.46Hz，1均8.16(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)11.83(s，1H).
实施例382
3-(7-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氧基}-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
向实施例384的产物、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐和1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入吡 咯烷-3(S)-基-氨基甲酸叔丁基酯。将该混合物搅拌1天。将该溶液倾 入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。 真空除去溶剂。将残留物用甲醇/水研磨并过滤。将该固体加入盐酸(1 M在二氧六环中，2mL)中，搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯/己烷(1∶1) 洗涤，得到标题化合物。
实施例383
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-乙基乙酰胺
向实施例384的产物(24mg，0，05mmole)、1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg，0.08mmol)和1-羟基苯并三唑(14 mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入乙胺(100 μL，2M在四氢呋喃中，0.2mmol)。将该混合物搅拌1天。将该溶 液倾入乙酸乙酯(40mL)，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸 镁干燥。减压除去溶剂。将残留物用甲醇/水研磨，过滤得到标题化 合物(6mg，24％)。
1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ0.20(m，2H)0.45(m，2H)1.00(m，1H)1.07(t，J＝7.08Hz，3H) 2.70(s，2H)3.18(m，2H)4.49(s，2H)5.99(s，br，1H)7.08(s，，br，1H)7.23(s，br，3H) 7.52(s，br，1H)7.70(s，br，1H)7.88(s，br，1H)8.09(d，J＝7.81Hz，1H).MS(ESI-)m/z 510(M-H)-
实施例384A
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酸叔丁基酯
于25℃，使实施例320C的产物(400mg，0.94mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(10mL)中与溴代乙酸叔丁基酯(0.555mL，3.76mmol)、 碳酸钾(1.225g，3.76mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应过夜。用水 稀释反应混合物，用冰醋酸调节至pH7。用乙酸乙酯提取反应物， 将有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用3∶1己烷∶乙酸乙酯 至1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到标题化合物(195mg，38％)。
实施例384B
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酸
于25℃，将实施例384A的产物(195mg，0.36mmol)在三氟乙 酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合液中搅拌3小时。减压除去溶剂。 将残留物用己烷/乙酸乙酯(1∶1)研磨，过滤得到标题化合物(114mg， 65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.41 (d，J＝7.35Hz，2H)1.02(m，1H)2.86(d，J＝6.25Hz，2H)4.88(s，2H)6.44(s，1H)7.39(m， 3H)7.67(d，J＝8.82Hz，1H)7.89(m，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(dd，J＝1.47Hz， J＝6.62Hz，1H)13.16(s，1H)14.07(s，1H)15.12(s，1H).MS(ESI-)m/z 483(M-H)-.
实施例385
3-{7-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4- 苯并噻二嗪-3-基}-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
向实施例384B的产物(24mg，0，05mmole)、1-[3-(二甲基氨基) 丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg，0.08mmol)和1-羟基苯并三唑(14 mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入吡咯烷-3- 基-氨基甲酸叔丁基酯(19mg，0.1mmol)。将该混合物搅拌1天。将 该溶液倾入乙酸乙酯(40mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物用甲醇/水研磨并过滤。 将该固体用盐酸(1M在二氧六环中，2mL)处理，搅拌过夜，过滤， 用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤，得到标题化合物(15mg，51％)。 1H NMR(500MHz，苯-d6)
δ0.16(m，2H)0.43(m，2H)1.01(m，1H)2.14(m，2 H)2.29(m，1H)2.89(d，J＝6.84Hz，2H)3.36(m，2H)3.81(m，2H)4.88(m，2H)7.42(m， 3H)7.61(m，1H)7.88(m，1H)8.09(d，J＝8.30Hz，1H)8.17(d，J＝8.30Hz，1H)8.28(s，3 H)13.99(s，1H).MS(ESI-)m/z 551(M-H)-.
793695实施例386DL2
3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙 基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于60℃，将实施例381的产物(10mg，0.021mmol)、铁粉(5.9mg， 0.105mmol)和氯化铵(1.3mg，0.024mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水 (2∶2∶1，2mL)中的混合物加热1小时。通过celite_过滤该溶液，用四氢 呋喃洗涤。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用 水洗涤并干燥，得到标题化合物(5mg，53％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.13(d，J＝3.68Hz，2H)0.40(d，J＝7.72Hz，2H)1.02(m，1H)2.85(d，J＝5.52Hz，2H)5.40 (s，2H)6.46(s，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.45(t，J＝7.35Hz，1 H)7.89(t，J＝7.17Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H) 13.82(s，1H)15.17(s，1H).MS(ESI-)m/z 440(M-H)-.
实施例387A
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-8- 硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺
于25℃，将实施例381的产物(20mg，0.042mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)中用2-溴代乙酰胺(11.6mg，0.084mmol)、碳酸钾(54.7 mg，0.168mmol)和四丁基碘化铵(催化量)处理，于25℃搅拌18小 时。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水洗涤， 得到标题化合物(12mg，54％)。
将实施例387A的产物(12mg，0.023mmol)、铁粉(6.0mg，0.107 mmol)和氯化铵(1.4mg，0.026mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(2∶2∶1，2mL) 中的混合物于60℃加热1小时。通过celite_过滤该溶液，用四氢呋 喃洗涤。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水 洗涤并干燥，得到标题化合物(7mg，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14 (d，J＝3.31Hz，2H)0.41(d，J＝6.99Hz，2H)1.01(m，1H)2.85(d，J＝5.88Hz，2H)4.49(s，2 H)5.98(s，2H)6.46(s，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，1H)7.17(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(t， J＝7.54Hz，1H)7.55(s，1H)7.89(t，J＝8.07，1H)7.92(s，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.16 (d，J＝8.09Hz，1H)13.86(s，1H)15.07(s，1H).MS(ESI-)m/z 497(M-H)-.
实施例388A
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-8- 硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈
于25℃，将实施例381的产物(20mg，0.042mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)中与2-溴代乙腈(6μL，0.086mmol)、碳酸钾(54.7mg， 0.168mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应18小时。减压蒸发该溶液， 将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水洗涤，得到标题化合物(13mg， 60％)。
实施例388B
[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈
将实施例388A的产物(13mg，0.025mmol)、铁粉(6.0mg，0.107 mmol)和氯化铵(1.5mg，0.028mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(2∶2∶1，2mL) 中的混合物于60℃加热1小时。通过celite_过滤该溶液，用四氢呋 喃洗涤。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水 洗涤并干燥，得到标题化合物(5mg，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14 (d，J＝1.11Hz，2H)0.41(d，J＝5.88Hz，2H)1.01(m，1H)2.85(d，J＝5.40Hz，2H)5.23(s，2 H)5.80(s，2H)6.45(s，1H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.38(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(t， J＝7.02Hz，1H)7.90(t，J＝7.02Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d，J＝7.74Hz，1H) 13.93(s，1H)14.94(s，1H).MS(ESI-)m/z 479(M-H)-.
实施例389
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(2-羟基乙氧基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
向在四氢呋喃(10mL)中的实施例384的产物(10mg，0.021mmol) 中加入硼烷(0.8mL，1M在四氢呋喃中，0.8mmol)。使混合物回流4 小时。然后倾入冰水(20mL)中，用1N盐酸酸化至pH2。过滤固体， 用水洗涤，得到标题化合物(5mg，51％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.41Hz，2H)0.41(d，J＝7.72Hz，2H)1.01(m，1H)2.86 (d，J＝5.52Hz，2H)3.74(t，J＝4.78Hz，2H)4.13(t，J＝4.78Hz，2H)4.89(s，1H)6.44(s，1 H)7.41(m，3H)7.65(d，J＝9.84Hz，1H)7.89(t，J＝7.91Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H) 8.17(d，J＝7.35Hz，1H)14.05(s，1H)15.14(s，1H).MS(ESI-)m/z469(M-H)-.
实施例390A
3-{7-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基}-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，将在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的实施例320C 的产物(20mg，0.047mmol)与1-苄基-2-(氯代甲基)-1H-咪唑盐酸盐(23 mg，0.095mmol)、碳酸钾(0.061g，0.187mmol)和四丁基碘化铵(催 化量)于120℃一起加热2小时。将该溶液冷却至25℃，浓缩。将残 留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水洗涤，得到标题化合物(21mg， 75％)。
实施例390B
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
向在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的实施例390A的产物(16mg， 0.027mmol)中加入1，4-环二烯(25.5μl，0.27mmol)和钯黑(16mg)。 将该混合物于70℃加热1天。通过celite_过滤该混合物，用N，N-二 甲基甲酰胺洗涤。减压蒸发该溶液，残留物经硅胶层析，用二氯甲 烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物(6mg，44％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.16(d，J＝4.41Hz，2H) 0.43(d，J＝7.35Hz，2H)0.99(m，1H)2.78(s，br，2H)5.25(s，2H)6.27(s，br，1H)7.22(s， 2H)7.31(m，1H)7.39(dd，J＝9.01，2.76Hz，1H)7.49(d，J＝2.57Hz，1H)7.54(d，J＝8.82 Hz，1H)7.77(m，1H)7.95(d，J＝8.09Hz，1H)8.13(dd，J＝8.09Hz，1.47Hz，1H)14.83(s， br，1H).MS(ESI-)m/z 505(M-H)-.
实施例391A
1，3-噻唑-2-基甲醇
于0℃，向在甲醇(10mL)中的噻唑-2-甲醛(113mg，1mmol)中分 批加入硼氢化钠(41mg，1.2mmol)。将该混合物于室温下搅拌2小 时。将混合物用水稀释，用1M盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯提取(2× 50mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸 镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(69mg，60％)。
实施例391B
2-(氯代甲基)-1，3-噻唑
将实施例391A的产物(66mg，0.57mmol)滴加到亚硫酰氯(0.2 mL，2.7mmol)的二氯甲烷(9mL)液中，并保持温度于25℃。将该混 合物回流2小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(定量得率)。
实施例391C
1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[1，1-二氧代-7-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于120℃，将实施例320C的产物(15mg，0.035mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(1mL)中与实施例391B(19mg，0.142mmol)、碳酸钾(68 g，0.209mmol)和四-丁基碘化铵(催化量)一起加热2小时。减压蒸发 该溶液，将残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤，用水洗涤，得 到标题化合物(17mg，92％)。
1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ0.21(d，J＝4.27Hz，2H)0.46(d，J＝7.32Hz，2H)0.99(m，1H)2.67(s， br，2H)5.49(s，2H)5.95(t，J＝6.71Hz，1H)7.04(m，1H)7.26(m，3H)7.50(m，1H)7.66 (d，J＝8.54Hz，1H)7.75(d，J＝3.66Hz，1H)7.84(d，J＝3.05Hz，1H)8.07(dd，J＝7.93Hz， 1.08Hz，1H)16.19(s，1H).MS(ESI-)m/z 522(M-H)-.
实施例392A
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈
于25℃，使实施例320C的产物(0.050g，0.117mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)中与2-溴代乙腈(16μL，0.230mmol)、碳酸钾(0.15 g，0.46mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应1天。减压蒸发该溶液， 将残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤，用水洗涤，得到标题化 合物(52mg，95％)。
实施例392B
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙基亚氨酸甲基酯
于0℃，将氯化氢气体鼓泡通入实施例392A的产物(50mg，0.11 mmol)的甲醇(10mL)溶液中直至饱和。于室温下搅拌反应物3小时。 减压蒸发溶液，得到标题化合物(定量得率)。
实施例392C
1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[7-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
向在甲醇(10mL)中的实施例392B的产物(53mg，0.11mmol)中 加入乙烷-1，2-二胺(0.2mL，3mmol)，回流过夜。减压除去溶剂，残 留物经硅胶层析，用4∶1二氯甲烷/甲醇至3∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物(11mg，20％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.18(m，2H)0.45(m，2H)1.00(m，1H) 2.77(d，J＝6.71Hz，2H)3.91(s，4H)5.23(s，2H)6.11(s，1H)7.21(m，1H)7.42(m，3H) 7.66(m，1H)7.85(d，J＝7.32Hz，1H)8.12(d，J＝7.93Hz，1H)10.70(s，1H)15.29(s，1H). MS(ESI+)m/z 509(M+H)+.
实施例393A
2-(溴代甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈
向2-甲基-1-噻唑-4-甲腈(248mg，2mmol)的苯(20mL)溶液中加 入N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g，10mmol)和二苯甲酰基过氧化物(20 mg，0.08mmol)。将该混合物回流2天。减压蒸发溶液。将残留物分 配于二氯甲烷和水之间。减压浓缩有机层，残留物经硅胶层析，用1∶1 二氯甲烷∶己烷洗脱，得到标题化合物(190mg，47％)。
实施例393B
2-{[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲腈
于室温下，使实施例320C的产物(20mg，0.047mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)中与实施例393A(20mg，0.099mmol)、碳酸钾 (0.070g，0.215mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应过夜。减压浓缩 该溶液，将残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤，用水洗涤，得 到标题化合物(23mg，89％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.22(m，2H)0.46(m，2H)1.00(m，1H)2.69(m，2H) 5.54(s，2H)5.96(t，J＝6.32Hz，1H)7.04(m，1H)7.28(m，3H)7.49(m，1H)7.67(d， J＝8.62Hz，1H)8.08(dd，J＝8.05Hz，1.70Hz，1H)8.81(s，1H)16.15(s，1H)，MS(ESI-) m/z 547(M-H)-.
实施例394
3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[(环 丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
将实施例392A的产物(39mg，0.084mmol)的无水四氢呋喃(2mL) 溶液用硼氢化锂(1mL，2M在四氢呋喃中，0.2mmol)处理，于室温 下搅拌30分钟，然后加入18μl水，搅拌过夜。用水(20mL)稀释该 溶液，用乙酸乙酯提取(2×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经 无水硫酸镁干燥。过滤浆状物，减压除去溶剂，得到标题化合物(38 mg，97％)。1H NMR(500MHz，苯-d6)
δ0.20(d，J＝3.05 Hz，2H)0.46(d，J＝7.32Hz，2H)1.01(m，1H)2.74(s，br，2H)2.86(m，2H)4.19(t，J＝4.90 Hz，2H)5.21(s，br，2H)6.04(s，br，1H)7.15(s，br，1H)7.24(s，br，2H)7.32(s，br，1H) 7.59(s，br，1H)7.78(s，br，1H)8.11(d，J＝7.32Hz，1H)15.65(s，br，1H).MS(ESI-)m/z 468(M-H)-.
实施例395
N-{2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例394的产物(15mg，0.032mmol)中加 入甲磺酰氯(12μL，0.156mmol)。于120℃，将该反应混合物在微波 反应器中加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将残留 物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经硅胶 层析纯化，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(5mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.41(d， J＝7.72Hz，2H)1.01(m，1H)2.86(d，J＝5.52Hz，2H)2.97(s，3H)3.38(t，J＝5.33Hz，2H) 4.18(t，J＝5.33Hz，2H)6.44(s，1H)7.32(t，J＝5.88Hz，1H)7.41(m，3H)7.67(d，J＝9.93 Hz，1H)7.89(t，J＝7.91Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(d，J＝8.46Hz，1H)14.08(s， 1H)15.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 546(M-H)-.
实施例396
3-[9-(丁基氨基)-1，1-二氧代-4H，8H-[1，4]噁嗪并[2，3-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例357的产物(15.5mg，0.031mmol)的吡啶(2mL)溶液用 正丁基胺(0.030mL，0.31mmol)处理4小时。在温热的氮气流下除去 溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径) 上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液 的梯度液洗脱，得到标题化合物(3.3mg，20％)。
MS(ESI-)m/z 537(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.92(t，J＝7.35Hz，3H)1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.36(m，2H)1.59(m，2H)1.90(m，1H) 2.70(m，2H)3.41(m，2H)4.55(s，2H)6.32(m，1H)6.96(m，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，1 H)7.45(m，1H)7.93(m，2H)8.17(d，J＝6.62Hz，1H)13.66(s，1H)15.69(s，1H).
实施例397
3-{7-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例321C的产物(40.0mg，0.09mmol)、碳酸铯(112mg，0.34 mmol)和2，5-二溴代吡啶(40.0mg，0.17mmol)在二甲亚砜(1.2mL)中 的混合物搅拌，同时在微波反应器中于110℃加热20分钟。冷却至 25℃后，使该紫色混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将水层用另一 份乙酸乙酯提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷的己烷梯度液(0-100％)洗脱， 得到标题化合物，为灰白色固体(34.0mg，63％)。
MS(ESI-)m/z 582(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.62Hz，6H)1.93 (m，1H)2.73(m，2H)6.35(m，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，1H)7.45(m，1H)7.61(dd，J＝8.82， 2.57Hz，1H)7.77(m，2H)7.94(m，2H)8.13(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.19(m，1H)8.31 (d，J＝2.21Hz，1H).
实施例398
4-羟基-1-(异丁基氨基)-3-{7-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
将实施例321C的产物(10.0mg，0.02mmol)、碳酸铯(27.7mg， 0.09mmol)和2-溴代-3-硝基吡啶(8.4mg，0.04mmol)在二甲亚砜(0.3 mL)中的混合物搅拌，同时在微波反应器中于110℃加热20分钟。 冷却至25℃后，使混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将水层用另一 份乙酸乙酯提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷的己烷梯度液(0-100％)洗脱， 得到标题化合物，为黄色固体(8.6mg，68％)。
MS(ESI- )m/z 549(M-H)-.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.62Hz，6H)2.00(m，1H)2.81 (m，2H)5.73(m，1H)7.23(m，1H)7.40(m，2H)7.50(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.82(m，2 H)7.97(m，1H)8.27(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)8.35(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)8.42(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)14.39(s，1H)15.02(s，1H).
实施例399
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入甲磺酰氯(0.0064g，0.0043mL，0.056mmol)。于100℃将反 应混合物在微波反应器中加热38分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释 (40mL)，用1N盐酸、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。 减压浓缩滤液，得到黄色固体，将其硅胶层析纯化，用99∶1二氯甲 烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(8.3mg，35％)。
1H NMR(300NHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)-1.57(m，2H)1.70(m，1H)3-10(s， 3H)4.49(m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.64(d， J＝2.21Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.60， 1.65Hz，1H)10.29(s，1H)14.17(s，1H).MS(ESI-)m/z 504(M-H)-.
实施例400
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}苯磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入苯磺酰氯(0.0099g，0.0072mL，0.056mmol)。于100℃，将 反应混合物在微波反应器中加热35分钟。使反应物冷却至25℃，用 乙酸乙酯稀释(40mL)，用1N盐酸、水和盐水洗涤。有机层经硫酸 镁干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷∶甲醇洗 脱，得到标题化合物(18.6mg，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25 Hz，6H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)4.46(m，2H)7.47(m，3H)7.61(m，4H)7.80(d， J＝6.99Hz，2H)8.54(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.87(dd，J＝4.23，1.29Hz，1H)10.85(s，1 H)14.08(brs，1H).MS (ESI-)m/z 566(M-H)-.
实施例401
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}噻吩-2-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol)中加 入2-噻吩磺酰氯(44mg，0.24mmol)。在微波反应器中，将该反应混 合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将 残留物用水研磨(1mL)，过滤，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤。粗产物 经硅胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(10mg， 35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.55(m，2H)1.66(m，1 H)4.46(t，J＝7.84Hz，2H)7.16(dd，J＝5.13Hz，3.66Hz，1H)7.48(m，2H)7.53(d，J＝2.21 Hz，1H)7.56(d，J＝2.55Hz，1H)7.61(dd，J＝3.68，1.47Hz，1H)7.68(d，J＝8.82Hz，1H) 7.96(dd，J＝5.13Hz，1.47Hz，1H)8.53(ds，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.87(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)10.98(s，1H)14.10(s，1H).MS(ESI-)m/z 572(M-H)-.
实施例402
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol)中 加入1-甲基咪唑磺酰氯(44mg，0.24mmol)。在微波反应器中，将该 反应混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓 缩。将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤，得 到标题化合物(21mg，73％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)3.66(s，3H) 4.48(m，2H)7.58(m，5H)7.78(d，J＝1.11Hz，1H)7.92(d，J＝1.47Hz，1H)8.55(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.80(s，1H)13.99(s，1H).MS (ESI-)m/z 570(M-H)-.
实施例403
4，5-二氯-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}噻吩-2-磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入2，3-二氯代噻吩-5-磺酰氯(0.015g，0.056mmol)。在微波反应 器中，将该反应混合物于100℃加热15分钟。用乙酸乙酯稀释(40mL) 反应物，用1N盐酸、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤 并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题 化合物(14.8mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.56 (m，2H)1.69(m，1H)4.47(m，2H)7.50(m，2H)7.56(s，1H)7.71(d，J＝8.82Hz，1H) 7.76(s，1H)8.55(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)8.88(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)11.28(s，1H) 14.19(brs，1H).MS(ESI-)m/z 640(M-H)-.
实施例404
2，2，2-三氟-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol)中 加入2，2，2-三氟乙磺酰氯(28μl，0.25mmol)。在微波反应器中，将该 反应混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓 缩。将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗 产物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(5mg， 17％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H)1.64(m，1H)4.31(t， J＝7.53Hz，2H)4.58(q，J＝9.93Hz，2H)7.17(dd，J＝7.35，4.78Hz，1H)7.43(m，4H)8.38 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.57(d，J＝2.94Hz，1H)10.63(s，1H)15.90(s，1H).MS(ESI-) m/z 572(M-H)-.
实施例405
[({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)磺酰基]乙酸甲基酯
向在二氯甲烷(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol) 中加入氯代磺酰基-乙酸甲基酯(35mg，0.2mmol)和三乙胺(30μl，0.22 mmol)，将生成的混合物于室温下搅拌3天。反应完成后，减压除去 溶剂。残留物经硅胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱。使产物溶 于二氯甲烷中，加入2滴乙酸，然后于室温下搅拌10分钟，用水洗 涤。有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到标题化合物(2mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.70(m，1H)3.65(s，3H)4.40(s，2H)4.49 (m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.59(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.66(d，J＝2.57Hz， 1H)7.76(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H) 10.73(s，1H)14.15(s，1H).MS(ESI-)m/z 562(M-H)-.
实施例406
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入乙磺酰氯(19μL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混合物于 120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将残留物 用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经硅胶层 析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(3mg，11％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.22(t，J＝7.35Hz，3H)1.58(m，2H)1.70(m， 1H)3.20(q，J＝7.35Hz，2H)4.49(m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝8.82， 2.57Hz，1H)7.65(d，J＝2.57Hz，1H)7.74(d，J＝9.19Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1 H)8.89(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.35(s，1H)14.15(s，1H).MS(ESI-)m/z 518(M-H)-.
实施例407
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}丙烷-2-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入异丙基磺酰氯(22μL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混合 物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将残 留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经硅 胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(2mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.28(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(m，2 H)1.71(m，1H)3.29(m，1H)4.49(m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.59(dd， J＝8.82，2.57Hz，1H)7.67(d，J＝2.57Hz，1H)7.74(d，J＝9.18Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09， 1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.33(s，1H)14.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 532(M-H)-.
实施例408
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-1-苯基甲磺酰胺
将实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)的吡啶(1mL)溶液用α-甲 苯磺酰氯(38mg，0.2mmol)处理，在微波反应器中，于120℃加热120 分钟，冷却至25C，减压浓缩。将残留物用水研磨(1ml)，过滤，用 己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(399∶1) 洗脱，得到标题化合物(7mg，24％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d， J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.69(m，1H)4.49(m，2H)4.59(s，2H)7.32(m，5H)7.51 (m，2H)7.57(d，J＝2.21Hz，1H)7.71(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H) 8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.38(s，1H)14.08(s，1H)15.14(s，1H)(ESI-)m/z 580 (M-H)-
实施例409A
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-2-硝基苯磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入2-硝基苯磺酰氯(44mg，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。减压浓缩反应物。将残留物用水研 磨(1ml)，过滤，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤。粗产物经硅胶层析，用 二氯甲烷∶甲醇(399∶1)洗脱，得到标题化合物(8mg，26％)。
实施例409B
2-氨基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]苯磺酰胺
将实施例409A的产物(8mg，0.013mmol)、铁粉(5.0mg，0.089 mmol)和氯化铵(1mg，0.019mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(2∶2∶1，10mL) 中的混合物于60℃加热2小时。通过celite_过滤该溶液，用THF洗 涤。浓缩该溶液，将残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层 用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(7mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d， J＝6.62Hz，6H)1.54(m，2H)1.68(m，1H)4.46(m，2H)6.06(s，2H)6.59(t，J＝7.17Hz，1 H)6.78(d，J＝8.46Hz，1H)7.23(m，1H)7.46(m，4H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H).53(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.87(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.79(s，1H)14.00(s，1H).(ESI-) m/z 581(M-H)-.
实施例410
3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管中，将实施例377的产物 (0.022g，0.05mmol)和氯代乙酸(0.06g，0.63mmol)的混合物加热30 分钟，冷却至25℃，然后分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用 二氯甲烷洗脱，然后98∶2二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(0.010 g，40％得率)。
MS(APCI+) m/z 501(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.60(m，2H) 1.71(m，1H)4.50(m，2H)5.00(m，2H)7.47(m，2H)7.95(d，J＝8.09Hz，1H)8.57(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H).
实施例411
{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙腈
在微波反应器中，于120℃，在密封管中，将实施例377的产物 (0.044g，0.1mmol)和氰基乙酸(0.085g，1.0mmol)的混合物加热30 分钟，冷却，然后分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，将其经硅胶层析， 先用二氯甲烷洗脱，然后用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合 物(0.007g，14％得率)。
MS(ESI-)m/z 490(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.71 (m，1H)4.49(m，4H)7.50(m，2H)7.96(m，1H)8.57(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.89(dd， J＝4.60，1.29Hz，1H).
实施例412
{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲酯
在微波反应器中，于60℃，在密封管中，将实施例377的产物(0.088 g，0.2mmol)、3，3，3-三甲氧基-丙酸甲酯(0.360g，2.0mmol)和催化量 的对甲苯磺酸一水合物的混合物加热30分钟，冷却至25℃，然后 分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用97∶3 二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.051g，49％得率)。
MS(ESI-)m/z 523(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，2H)1.71 (m，1H)3.68(s，3H)4.10(s，2H)4.49(m，2H)7.45(d，J＝8.46Hz，1H)7.51(dd，J＝7.91， 4.60Hz，1H)7.92(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65 Hz，1H)13.07(br.s.，1H)14.21(br.s.，1H)15.31(br.s.，1H).
实施例413
3-(9，9-二氧代-6H-[1，2，5]噻二唑并[3，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)- 4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在微波反应器中，于190℃，在密封管中，将实施例377的产物 (0.044g，0.1mmol)和磺酰胺(0.048g，0.5mmol)的混合物加热4分 钟，冷却至25℃，浓缩。粗产物经反相层析纯化，用0.1％三氟乙酸 的水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇(5/95)的梯度液洗 脱，得到标题化合物(0.005g，11％得率)。
MS(ESI-)m/z 469(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6 H)1.59(m，2H)1.71(m，1H)4.49(m，2H)7.48(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.93(d，J＝9.56 Hz，1H)8.39(d，J＝9.19Hz，1H)8.57(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)14.38(s，1H).
实施例414A
4-氨基-3-(氨基磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
将2，5-二氨基磺酰胺[根据J.Amer.Chem.Soc.1943，65，738的 方法制备](0.168g，0.896mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(0.196g，0.896 mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物于室温下搅拌16小时。减压浓 缩反应物，残留物硅胶层析纯化，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到 标题化合物(0.202g，78％得率)。
实施例414B
3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例414A的产物(78.1mg，0.272mmol)和实施例353B的 产物(91.0mg，0.272mmol)在无水二氧六环(2.7mL)中的混合物回流 加热3小时。然后使反应混合物冷却至25℃，减压浓缩，得到油性 固体。用甲醇研磨该固体，得到标题化合物(72.5mg，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.42 (m，2H)1.00(m，1H)1.51(s，9H)2.85(bd，J＝4.78Hz，2H)6.45(bs，1H)7.44(t，J＝7.54 Hz，1H)7.62(d，J＝8.82Hz，1H)7.69(dd，J＝8.82，2.20Hz，1H)7.89(m，J＝7.91，7.91 Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(m，2H)9.93(s，1H)14.08(s，1H)15.15(d，J ＝4.78Hz，1H).MS(ESI-)m/z 524.0(M-H)-.
于室温下，通过使实施例414B(3.9mg，0.0074mmol)与1N氢 氧化钠溶液(0.0074mL，0.0074mmol)在0.5mL水和0.5mL四氢呋 喃中反应1.2小时，制备所述化合物的钠盐。然后在氮气流下蒸发反 应混合物，得到钠盐(4.1mg，100％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.20(m， J＝5.52Hz，2H)0.46(d，J＝8.82Hz，2H)1.00(m，1H)1.50(s，9H)3.30(m，2H)5.96(t，J ＝6.25Hz，1H)7.06(t，J＝7.17Hz，1H)7.20(d，J＝9.19Hz，1H)7.52(m，2H)7.67(d，J ＝8.82Hz，1H)7.90(s，1H)8.06(d，J＝7.35Hz，1H)9.60(s，1H)16.22(s，1H).MS (ESI+)m/z 543.1(M+H+H2O-Na)+，526.1(M-Na)+，(ESI-)m/z 524.1(M-H)-.
实施例415
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基) 氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
将实施例414B的产物(10.1mg，0.0192mmol)的三氟乙酸(0.5mL) 和二氯甲烷(0.5mL)溶液于室温下搅拌15分钟。然后在氮气流下蒸 发溶剂，得到标题化合物(10.4mg，定量得率)。
1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ0.13(d，J＝4.04Hz，2H) 0.41(d，J＝6.99Hz，2H)1.01(m，1H)2.85(d，J＝6.99Hz，2H)6.98(m，2H)7.38(d，J ＝8.46Hz，1H)7.44(t，J＝7.72Hz，1H)7.89(m，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d，J ＝6.99Hz，1H)13.87(s，1H)15.40(s，1H).MS(ESI+)m/z 426.0(M+H)+，448.0(M+Na)+， (ESI-)m/z 424.1(M-H)-.
实施例416
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入4-甲基磺酰基苯磺酰氯(0.014g，0.056mmol)。在微波反应器 中将该反应混合物于100℃加热30分钟。使反应物冷却至25℃，用 乙酸乙酯稀释(40mL)，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过 滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标 题化合物(15mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.56 (m，2H)1.68(m，1H)3.28(s，3H)4.46(m，2H)7.48(m，3H)7.65(d，J＝8.82Hz，1H) 8.04(d，J＝8.82Hz，2H)8.15(d，J＝8.46Hz，2H)8.54(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.86(dd， J＝4.60，1.65Hz，1H)11.11(s，1H)14.14(s，1H).MS(ESI-)m/z 644(M-H)-.
实施例417
3-[({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-甲酸甲 基酯
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入2-(甲氧基羰基)噻吩-3-磺酰氯(0.014g，0.056mmol)。在微波 反应器中，将该反应混合物于100℃加热30分钟。使反应物冷却至 25℃，用乙酸乙酯稀释(40mL)，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁 干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物(15mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.56 (m，2H)1.69(m，1H)3.89(s，3H)4.46(m，2H)7.50(m，4H)7.65(d，J＝8.82Hz，1H) 8.01(d，J＝5.15Hz，1H)8.54(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.88(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 10.74(s，1H)14.06(s，1H).MS(ESI-)m/z 630(M-H)-.
实施例418
3-(8-氨基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
使实施例377的产物(24mg，0.055mmole)悬浮于水(0.1mL)中， 在冰浴中冷却至0℃。向该浆状物中加入溴化氰的乙腈溶液(0.1mL， 0.067mmole)，于室温下，将该混合物搅拌42小时。减压浓缩反应 混合物，得到标题化合物(23.5mg，92％)。根据实施例1D中所述， 将该化合物转化为钠盐。
MS(ESI-)m/z 466(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62 Hz，6H)1.49(s，2H)1.65(s，1H)4.29(d，J＝8.46Hz，2H)6.01(s，2H)6.49(s，1H)6.78 (d，J＝8.09Hz，1H)7.12(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)7.30(d，J＝8.09Hz，1H)8.38(m，1H) 8.51(d，J＝1.47Hz，1H)11.03(s，1H).
实施例419
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}丙烷-1-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入1-丙烷磺酰氯(22.5mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物 经反相HPLC层析，用0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟 乙酸水溶液/甲醇(5/95)洗脱，得到标题化合物(3mg，11％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(m，9H)1.57(m，2H)1.69(m，3H)3.17(t，J＝7.74Hz， 2H)4.49(t，J＝7.74Hz，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H) 7.64(d，J＝2.21Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.90(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)10.35(s，1H)14.09(s，1H).MS(ESI-)m/z 532(M-H)-.
实施例420
2-氯代-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂 萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}苯磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入2-氯代苯磺酰氯(27mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物 经硅胶层析纯化，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(14 mg，46％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.54 (m，2H)1.67(m，1H)4.44(t，J＝7.71Hz，2H)7.57(m，7H)8.11(d，J＝8.46Hz，1H)8.52 (dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.86(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)11.24(s，1H)13.99(s，1H).MS (ESI-)m/z 600(M-H)-
实施例421
1-氯代-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂 萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入氯代甲基磺酰氯(18mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物 经反相层析纯化，用0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟乙 酸水溶液/甲醇(5/95)的梯度液洗脱，得到标题化合物(6mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m， 2H)1.69(m，1H)4.49(t，J＝7.74Hz，2H)5.18(s，2H)7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.62 (dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.67(d，J＝2.57Hz，1H)7.77(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09， 1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.91(s，1H)14.10(s，1H).MS(ESI-)m/z 538(M-H)-.
实施例422
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}丁烷-1-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入1-丁烷磺酰氯(26mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混 合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将 残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经 硅胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(8mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.35Hz，3H)0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.37(m， 2H)1.56(m，2H)1.69(m，3H)3.19(t，J＝7.74Hz，2H)4.48(t，J＝7.74Hz，2H)7.50(dd， J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝9.01，2.39Hz，1H)7.65(d，J＝2.21Hz，1H)7.75(d， J＝8.82Hz，1H)8.55(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.35(s，1 H)14.07(s，1H)15.13(s，1H).MS(ESI+)m/z 548(M+H)+.
实施例423
2，6-二氯代-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二 氮杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}苯磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入2，6-二氯代苯磺酰氯(49，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混 合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将 残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经 硅胶层析，用399∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(5mg，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.54(m，2H)1.67(m，1H)4.46(m， 2H)7.47(m，2H)7.58(m，2H)7.68(m，3H)8.54(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.88(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)11.43(s，1H)14.02(s，1H).MS(ESI-)m/z 634(M-H)-.
实施例424
2-氯代-6-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)异烟酸甲基酯
将实施例321C的产物(40.0mg，0.138mmol)、碳酸钾(19.1mg， 0.138mmol)、氧化铜(II)(18.4mg，0.23mmol)和2，6-二氯代异烟酸甲 基酯(28.4mg，0.138mmol)在吡啶(0.2mL)中的混合物搅拌，同时于 125℃，在微波反应器中加热100分钟。冷却至25℃后，将该混合 物直接装填到硅胶柱上，用0-5％甲醇的二氯甲烷梯度液洗脱。合并 含有所需产物的部分，浓缩。通过用乙酸乙酯/己烷使残留物重结晶， 分离标题化合物(4.3mg，68％)。
MS(ESI-)m/z 596(M-H)-.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.62Hz，6 H)2.00(m，1H)2.84(br m，2H)3.99(s，3H)5.73(br s，1H)7.43(m，4H)7.62(d，J＝8.46 Hz，1H)7.80(m，2H)7.96(d，J＝8.46Hz，1H)8.28(d，J＝8.09Hz，1H)14.37(s，1H)15.04 (s，1H).
实施例425A
4-(苄氧基)-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)-酮
于65℃，将4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(1.0g，4.97mmol)和1-溴代- 3-甲基丁烷(0.715mL，5.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL溶液 用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.86mL，12.43mmol)处理5天。 使混合物冷却至25℃，分配于水和二氯甲烷之间。减压浓缩有机层。 残留物经硅胶层析，用1％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物 (0.57g，42％)。
MS (DCI/NH3)m/z 272(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.61 (m，3H)3.89(m，2H)4.99(s，2H)5.98(dd，J＝7.54，2.76Hz，1H)6.06(d，J＝1.84Hz，1H) 7.14(d，J＝7.72Hz，1H)7.39(m，5H).
实施例425B
4-羟基-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)-酮
于60℃，将实施例425A的产物(0.55g，2.03mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液用甲酸铵(0.37g，5.87mmol)和催化量的载于碳上的20％氢 氧化钯处理3小时。通过硅藻土过滤该溶液，浓缩滤液，得到标题 化合物(0.21g，57％)。
MS(DCI/NH3)m/z 182(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.25Hz， 6H)1.60(m，3H)3.90(m，2H)6.09(dd，J＝7.35，2.57Hz，1H)6.15(d，J＝2.21Hz，1H) 7.17(d，J＝7.35Hz，1H).
实施例425C
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(3-甲基丁基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮
于40℃，将实施例425B的产物(0.038g，0.21mmol)的1，4-二氧 六环(3mL)溶液用吡啶(0.135mL，1.68mmol)和三(甲硫基)甲基甲基 硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I. Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(0.11g，0.42mmol) 处理1小时。加入另一份三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(0.11g，0.42 mmol)，于85℃加热1小时。使反应混合物冷却至25℃，在温热的 氮气流下除去溶剂。残留物经1克Alltech sep-pack柱层析，用100％ 二氯甲烷，接着用30％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(19 mg，33％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d6)
δ0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，3H)2.66(s，6 H)3.78(m，2H)5.99(d，J＝7.35Hz，1H)7.06(d，J＝7.72Hz，1H).
实施例425D
2-氨基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺
于0℃，将2，5-二氨基-苯磺酰胺(0.288g，0.0015mol，1eq.)、二 氯甲烷(5mL)和吡啶(5mL)的混合物搅拌。用3分钟滴加入甲磺酰氯 (119uL，0.0015mol，1eq.)。将反应混合物温热至25℃，搅拌18小 时。减压蒸发反应混合物，残留物经硅胶层析，用0-4％甲醇的二氯 甲烷梯度液洗脱，得到标题化合物(68％得率)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ2.87(s，3H)3.39(s，1H)5.80(s，1H)6.78(d，J＝8.82Hz，1H)7.13(dd， J＝8.64，2.39Hz，1H)7.29(s，2H)7.45(d，J＝2.57Hz，1H)9.21(m，1H).MS(ESI+) m/z＝266(M+H)+.
实施例425E
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
于100℃，将实施例425C的产物(0.019g，0.067mmol)和实施例 425D的产物(0.018g，0.067mmol)的1，4-二氧六环溶液加热1小时。 在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm ×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙 腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(0.007g， 23％)。
MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ0.93(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，3H)3.08(s，3H)3.99(m，2H)6.33(d，J＝6.62Hz，1H) 7.57(m，2H)7.67(d，J＝8.82Hz，1H)8.07(d，J＝6.62Hz，1H)10.25(s，1H)13.84(s，1H) 14.28(s，1H).
实施例426A
1-苄基-4-羟基吡啶-2-(1H)-酮
通过Eschenhof等，Tetrahedron，v 48，30，p 6225-6230，1992 的方法，制备标题化合物。
实施例426B
1-苄基-3-[二(甲硫基)亚甲基]吡啶-2，4(1H，3H)-二酮
于40℃，将实施例426A的产物(0.124g，0.62mmol)的1，4-二氧 六环(6mL)溶液用吡啶(0.400mL，4.96mmol)和三(甲硫基)甲基甲基 硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I. Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(0.32g，1.24mmol) 处理15分钟。加入另一份三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(0.32g，1.24 mmol)，于90℃将该溶液加热1小时。在温热的氮气流下除去溶剂， 将残留物用1克Alltech sep-pack柱纯化，用100％二氯甲烷，接着用 30％乙酸乙酯的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(79mg，42％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ2.68(s，6H)4.99(s，2H)6.11(d，J＝7.72 Hz，1H)7.17(d，7＝8.09Hz，1H)7.33(m，5H)。
实施例426C
N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
于100℃，将实施例426B的产物(0.028g，0.092mmol)和实施例 425D的产物(0.025g，0.092mmol)的1，4-二氧六环溶液加热40分钟。 在温热的氮气流下除去溶剂，将残留物用水和乙酸乙酯研磨。过滤 有机层中的沉淀物，干燥得到标题化合物(0.006g，12％)。
MS(ESI-)m/z 473(M-H)-.1H NMR(500 MHz，DMSO-D6)δ3.06(s，3H)5.21(s，2H)6.38(d，J＝4.88Hz，1H)7.34(m，5H)7.55 (m，3H)8.18(d，J＝3.05Hz，1H)10.25(s，1H)13.87(s，1H)14.05(s，1H).
实施例427
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]乙磺酰胺
向实施例353E的产物(16.1mg，0.036mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入乙磺酰氯(0.0036mL，0.038mmol)。将该混合物温热至 23℃，搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。残留物经反相层析纯化， 用10％乙腈的0.1％三氟乙酸水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液 的梯度液洗脱，得到标题化合物(7.7mg，40％)。通过将1N氢氧化 钠(0.029mL，0.0029mmol)加入到标题化合物(7.7mg，0.014mmol) 的水溶液(0.4mL)中并搅拌30分钟，制备标题化合物的钠盐。减压 浓缩反应混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.21(bs，2H)0.46 (d，2H)0.99(m，1H)1.19(t，3H)3.01(q，2H)4.23(s，2H)5.85(t，J＝6.62Hz，1H)6.79 (s，1H)6.93(t，J＝7.54Hz，1H)7.35(t，J＝6.99Hz，2H)7.59(d，J＝8.09Hz，1H)7.95(d， J＝6.62Hz，1H).
实施例428
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-1-磺酰胺
向实施例353E的产物(16.7mg，0.037mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入1-丙烷磺酰氯(0.005mL，0.041mmol)。将该混合物温 热至23℃，搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物。残留物经反相层 析纯化，用10％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙 酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(9.9mg，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(d，J＝4.04Hz，2H)0.42(d，J＝7.35Hz，2H) 0.99(m，4H)1.69(m，2H)2.84(d，J＝7.35Hz，2H)3.06(m，2H)4.27(d，J＝6.25Hz，2H) 6.35(bs，1H)7.37(s，1H)7.42(t，J＝7.54Hz，2H)7.75(t，J＝6.07Hz，1H)7.87(t，J＝7.17 Hz，1H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.15(dd，1H)14.52(bs，1H).
实施例429
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-2-磺酰胺
向实施例353E的产物(16.2mg，0.036mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入异丙基磺酰氯(0.0043mL，0.038mmol)。将该混合物温 热至23℃，搅拌3小时，加入另外的异丙基磺酰氯(0.006mL，0.055 mmol)，于23℃将该反应混合物搅拌15小时。于50℃将该反应混 合物搅拌2小时.加入另外的三乙胺(0.040mL，0.287mmol)和异丙 基磺酰氯(0.010mL，0.091mmol)，于50℃将反应混合物搅拌2小时。 使反应混合物冷却至25℃，减压浓缩。残留物经反相层析纯化，用 10％乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的 梯度液洗脱，得到标题化合物(6.7mg，33％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.21(bs，2H) 0.48(d，2H)0.98(m，1H)1.24(d，J＝6.99Hz，6H)3.19(m，1H)4.25(s，2H)5.85(t，1H) 6.76(s，1H)6.92(t，1H)7.34(m，2H)7.57(d，1H)7.96(d，1H).
实施例430
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]苯磺酰胺
向实施例353E的产物(16.9mg，0.038mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.012mL，0.083mmol)和苯磺酰氯 (0.006mL，0.042mmol)。于23℃将该反应混合物搅拌0.75小时。 减压浓缩反应混合物。残留物经反相层析纯化，用10％乙腈/0.1％三 氟乙酸的水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得 到标题化合物(10.7mg，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H) 0.41(d，J＝7.72Hz，2H)1.01(m，J＝7.54，7.54Hz，1H)2.83(d，J＝6.99Hz，2H)4.07(d， J＝6.25Hz，2H)6.38(bs，1H)7.30(s，1H)7.41(t，J＝7.54Hz，1H)7.65(m，3H)7.86(m，3 H)8.06(d，J＝8.82Hz，1H)8.15(d，J＝6.99Hz，1H)8.42(t，J＝6.25Hz，1H)14.43(bs，1H).
实施例431
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]-1-苯基甲磺酰胺
向实施例353E的产物(16.5mg，0.037mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入α-甲苯磺酰氯(0.008g，0.041mmol)。将该反应混合物 温热至23℃，搅拌0.5小时。然后将反应混合物加热至50℃，搅拌 1.75小时。加入另外的三乙胺(0.010mL，0.074mmol)和α-甲苯磺酰 氯(0.007g，0.037mmol)，于23℃将该反应混合物搅拌1小时。减压 浓缩反应混合物。残留物经反相层析纯化，用10％乙腈/0.1％三氟乙 酸水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题 化合物(7.7mg，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(d，J＝4.04Hz，2H)0.42(d，J＝7.72Hz，2H)1.00(m，1 H)2.84(d，J＝7.35Hz，2H)4.23(d，J＝5.52Hz，2H)4.44(s，2H)6.37(bs，1H)7.32(s，1H) 7.42(m，6H)7.86(m，2H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(dd，1H)14.50(bs，1H).
实施例432A
1-(环丁基氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
通过分批加入氰基硼氢化钠(0.94g，15.0mmol)处理实施例350A 的产物(0.516g，2.9mmol)和环丁酮(1.05g，15.0mmol)的乙酸(0.90g， 15.0mmol)和甲醇(20mL)溶液，搅拌48小时，浓缩。将残留物用0.5 M碳酸氢钠水溶液处理，用1M盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯提取。 用盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品物质经 硅胶层析，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.400g，60 ％)。
MS(ESI+)m/z 231(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.52(m，1H)1.63(m，1H)1.96(m，4H)3.64(m，1H)5.91(s，1H)6.26(d，J＝6.62Hz，1 H)7.20(t，J＝8.09Hz，1H)7.61(m，1H)7.84(m，2H)11.42(s，1H).
实施例432B
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基氨基)喹啉-2，4(1H，3H)-二酮
于60℃，将实施例432A的产物(0.115g，0.5mmol)和三(甲硫基) 甲基甲基硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S. Cadamuro，I.Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(0.27 g，1.0mmol)的吡啶(0.316g，4.0mmol)和二氧六环(5.0mL)溶液加热 30分钟。加入另外的三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(0.27g，1.0mmol)， 继续加热30分钟。使混合物冷却至25℃，分配于乙酸乙酯和水之间。 用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品物 质经硅胶层析，用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.146 g，87％得率)。
MS(ESI+)m/z 335(M+H)+.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.54(m，1H)1.66 (m，1H)1.99(m，4H)2.61(s，6H)3.62(m，1H)6.18(d，J＝6.25Hz，1H)7.15(t，J＝7.54 Hz，1H)7.63(m，1H)7.72(d，J＝8.09Hz，1H)7.98(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H).
实施例432C
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
于120℃，将实施例425D的产物(0.195g，0.585mmol，1.5当 量)和实施例432B的产物(0.100g，0.390mmol，1.5当量)在无水二氧 六环(10mL)中的混合物加热1小时。冷却至25℃后，将该反应混合 物用甲醇(20mL)和乙醚(20mL)处理，通过真空过滤收集沉淀的产 物，得到标题化合物(25mg，12％得率)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.69(m，2H)2.13(m，4H)3.10(s，3H)3.77(m，1H)6.57(s，1H)7.44(t， J＝7.35Hz，1H)7.65(m，3H)7.89(t，J＝7.35Hz，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d， J＝7.72Hz，1H)10.31(s，1H)14.16(s，1H)15.03(s，1H).MS(ESI+)m/z＝504(M+H)+.
实施例433
N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺
于120℃，将实施例353B的产物(0.090g，0.269mmol，1当量) 和实施例425D的产物(0.071g，0.269mmol，1当量)的无水二氧六环(5 mL)溶液加热1小时。使反应混合物冷却至25℃，加入甲醇(20mL) 和乙醚(20mL)，通过真空过滤收集沉淀的产物，得到标题化合物(21 mg，15.5％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.16(m，2H)0.41(m，2H)1.07(m，1H)2.85(m，2H)3.10(s，3H)6.44(m，1H)7.44(t， J＝7.54Hz，1H)7.62(m，2H)7.71(m，1H)7.90(t，J＝7.91Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1 H)8.17(d，J＝6.99Hz，1H)10.30(m，1H)14.15(m，1H).MS(ESI+)m/z＝504(M+H)+.
实施例434
4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4，9-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4] 苯并噻二嗪-3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例377的产物(14mg，0.033mmole)用4N HCl(0.5mL)和 羟基乙酸(4mg，0.052mmole)处理，将生成的混合物回流加热24小 时。将该混合物减压浓缩至白色糊状固体。固体经硅胶层析纯化， 用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(10mg，63％)。根据实 施例1D中所述，将标题化合物转化为钠盐。
MS(ESI+)m/z：483.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.50(s，1H)1.64(d，J＝6.99Hz，1 H)3.87(s，1H)4.08(d，J＝6.62Hz，1H)4.30(d，J＝6.99Hz，1H)4.54(s，1H)4.66(d， J＝6.62Hz，1H)4.73(s，1H)5.33(d，J＝6.62Hz，1H)7.04(d，J＝8.82Hz，1H)7.14(dd， J＝7.35，4.78Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，1H)8.39(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.53(m，1H) 12.49(s，1H).
实施例435A
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)磺酰基氨基甲酸2-氯代乙 酯
将氯代磺酰基异氰酸酯(33mg，0.23mmol)的二氯甲烷(8mL)溶 液冷却至0℃，滴加入2-氯代乙醇(18.8mg，0.23mmol)。于0℃将 该混合物搅拌90分钟，接着加入含有实施例205的产物(100mg，0.23 mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于25℃ 将该混合物搅拌24小时，然后分配于二氯甲烷(25mL)和1N盐酸水 溶液(20mL)之间。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压 浓缩，得到标题化合物(96mg，67％)。
MS(ESI-)m/z 611(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H) 3.78(m，2H)4.32(m，2H)4.49(m，2H)7.51(m，2H)7.63(s，1H)7.77(d，J＝9.19Hz，1 H)8.56(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)11.15(s，1H)12.26(s，1 H)14.10(s，1H).
实施例435B
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷基-3-磺酰胺
向实施例435A的产物(90mg，0.147mmol)的二氯甲烷(10mL) 溶液中加入三乙胺(1mL)。于25℃搅拌该混合物6小时。将反应物 用1N盐酸水溶液(10mL)处理，用二氯甲烷(20mL)提取。分离有机 层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为无色固 体(70mg，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H)3.98(m， 2H)4.36(m，2H)4.48(m，2H)7.49(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.60(m，1H)7.62(s，1H) 7.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(m，1H)8.89(m，1H)11.59(s，1H)14.15(s，1H).
实施例435C
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(2-苯基乙基)磺酰胺
将实施例435B的产物(28mg，0.05mmole)和苯乙胺(6mg，0.05 mmol)在乙腈(10mL)和三乙胺(0.5mL)中的混合物在回流下加热18 小时。将反应混合物冷却至25C，用乙酸乙酯稀释，用10mL 1N HCl提取，接着用10mL盐水提取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩。经制备型硅胶薄层层析分离产物，用25％乙酸乙酯的二 氯甲烷洗脱，得到2mg标题化合物(10％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d， J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H)2.68(m，2H)3.09(m，2H)4.49(m，2H)7.20 (m，5H)7.46(m，1H)7.51(m，1H)7.60(d，J＝2.21Hz，1H)7.68(d，J＝8.82Hz，1H)7.97 (m，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(m，1H)10.28(s，1H)14.13(s，1H)15.23(s， 1H).
实施例436
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2.2-二氧化 物
于25℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(24.5μL，0.281mmol)的二氯甲 烷(2mL)溶液通过滴加苄基醇(29μL，0.281mmol)处理，于25℃搅 拌30分钟，用实施例205的产物(100mg，0.234mmol)和三乙胺(130 μL，0.936mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理，于25℃搅拌2小时。 将反应混合物用二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL)处理。分 离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合 物(122mg，81％)。
MS(ESI-)m/z 639(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.59(m，2H)，1.66(m，1H)，4.49(m，2H)，5.12(s，2H)，7.32(m， 5H)，7.48(m，2H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.7，1.8Hz， 1H)，8.90(dd，J＝.8，1.8Hz，1H)，11.17(s，1H)，12.19(bs，1H)，14.11(bs，1H).
实施例437
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
于25℃、氢气氛下，将实施例436的产物(40mg，0.0625mmol) 的甲醇(5mL)溶液用10％披钯碳(20mg)处理，搅拌5小时。然后过 滤生成的溶液，减压浓缩滤液，得到标题化合物(25mg，78％)。
MS(ESI-)m/z 505(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.3Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.66(m， 1H)，4.42(m，2H)，7.38(m，1H)，7.43(m，2H)，7.59(m，1H)，8.52(m，1H)，8.82(bs，1H)， 9.99(bs，1H).
实施例438
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-丙基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物
于25℃，将三苯膦(1.5当量)的二氯甲烷溶液通过滴加入偶氮二 甲酸二乙基酯(1.5当量)处理。将该溶液搅拌10分钟，接着滴加入含 有实施例436的产物(1当量)和正丙醇(1.1当量)的二氯甲烷溶液。于 25℃，将生成的溶液搅拌20小时，接着加入二氯甲烷和1N盐酸水 溶液。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥并过滤，得到标题化合物。
实施例439
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N’-丙基磺酰胺
将实施例438的产物的甲醇溶液用10％披钯碳处理，于25℃、 氢气氛下搅拌5小时。然后过滤生成的溶液，减压浓缩滤液，得到 标题化合物。
实施例440
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲基酯2，2-二氧化 物
于25℃，向搅拌的氯代磺酰基异氰酸酯(4.9μL，0.0562mmol)的 二氯甲烷(2mL)溶液中滴加入甲醇(2.3μL，0.0562mmol)。30分钟后， 加入实施例205的产物(20mg，0.0468mmol)和三乙胺(26μL，0.187 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，于25℃搅拌24小时。将反应混合物 用二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL)稀释。分离生成的有机 层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(12mg，39％)， 为三乙胺盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J ＝6.3Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.67(m，1H)，3.63(s，3H)，4.50(m，2H)，7.53(m，2H)，7.63(d， J＝2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.90(dd，J＝4.4，1.8 Hz，1H)，11.15(s，1H)，12.10(s，1H)，14.10(s，1H).MS(ESI-)m/z 563(M-H)-.
实施例441
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-甲基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物
于-10℃，将实施例436的产物(0.032g，0.05mmol)的1∶1四氢 呋喃/甲醇(2ml)溶液通过滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己 烷中，50μL，0.1mmol)处理，然后于25℃搅拌16小时，减压浓缩。 残留物经硅胶层析，用3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(5 mg，15％得率)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，2H)1.69(m，1H)3.21(s，3H)4.49(m，2H) 5.19(s，2H)7.32(m，5H)7.46(m，1H)7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(d，J＝2.21Hz， 1H)7.68(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H) 11.29(s，1H)14.09(s，1H).MS(ESI-)m/z 653(M-H)-.
实施例442
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-甲基磺酰胺
于25℃、氢气氛及搅拌下，使实施例441的产物(14mg，0.0214 mmol)的甲醇(3mL)溶液与10％披钯碳(10mg)反应2小时。过滤该溶 液，减压浓缩，得到标题化合物(8mg，73％)。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.69(m，1H)，2.49(s，3H)，4.45(m，2H)，7.50(m，2H)，7.62(m， 2H)，8.57(m，1H)，8.84(m，1H)，10.18(bs，1H).MS(ESI-)m/z 519M-H)-.
实施例443
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氨基乙基酯2，2- 二氧化物
于25℃，向氯代磺酰基异氰酸酯(7.3μL，0.0843mmol)的二氯甲 烷(2mL)溶液中加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(13.6mg， 0.0843mmol)。30分钟后，将该溶液用实施例205的产物(30mg，0.0703 mmol)和三乙胺(39μL，0.281mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液处理，搅 拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL) 稀释。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留 物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制 备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯 度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min，得到8mg固 体。将该固体用三氟乙酸(1.6mL)和二氯甲烷(0.4mL)溶液在25℃下 处理3小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(12mg，24％)，为三 氟乙酸盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.68(m，1H)，3.06(m，2H)， 4.21(t，J＝5.1Hz，2H)，4.46(m，2H)，7.49(m，2H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.83(bs，2H)，8.55(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.86(m，1H).MS(ESI-)m/z 592(M- H)-.
实施例444
N-环戊基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘- 3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入1-氨基环戊烷(0.0085g，0.0099mL，0.1mmol)。在微波反应 器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热 的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm× 100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈 /10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(11mg，38％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.51(m，11H)3.53(m，1 H)4.48(m，2H)7.49(m，2H)7.60(d，J＝2.57Hz，1H)7.70(d，J＝9.19Hz，1H)7.83(d， J＝7.35Hz，1H)8.55(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.19(s，1 H)14.06(s，1H).(ESI-)m/z 573(M-H)-.
实施例445
N-环丁基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘- 3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入1-氨基环丁烷(0.0071g，0.0085mL，0.1mmol)。在微波反应器 中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的 氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm× 100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈 /10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(8mg，28％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.64(m，7H)2.05(m，2 H)3.68(m，1H)4.49(m，2H)7.50(m，2H)7.59(d，J＝2.57Hz，1H)7.73(d，J＝8.82Hz，1 H)8.16(d，J＝8.46Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 10.17(s，1H)14.02(s，1H).MS(ESI-)m/z 559(M-H)-.
A-825309.1
实施例446A
4-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]-1-哌啶甲酸叔 丁基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入N-1-Boc-4-氨基哌啶(0.020g，0.1mmol)。在微波反应器中，将 该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气流 下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵 的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min， 得到标题化合物(12mg，35％)。
实施例446B
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(4-哌啶基)磺酰胺
使实施例446A的产物(0.012g，0.017mmol)溶于氯化氢的1，4- 二氧六环溶液(4N，3mL)中。于25℃搅拌该混合物18小时。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为其盐酸盐(10mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6 H)1.70(m，7H)2.95(m，2H)3.16(m，3H)4.49(m，2H)7.50(m，2H)7.63(d，J＝2.21Hz， 1H)7.73(d，J＝9.19Hz，1H)8.17(d，J＝7.35Hz，1H)8.52(m，1H)8.56(dd，J＝7.91，1.65 Hz，1H)8.75(m，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.34(s，1H)14.08(s，1H).MS (ESI-)m/z 588(M-H)-.
A-825311.0
实施例447DL2
N-(2-羟基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
向在四氢呋喃(2ml)中的实施例435B的产物(0.006g，0.0104 mmol)中加入水(0.1ml)和乙醇钠的乙醇溶液(20％w/w，1ml)。于25℃ 将该混合物搅拌24小时。在温热的氮气流下浓缩反应物，搅拌下， 将残留物用1N盐酸(2ml)处理10min。过滤生成的固体，干燥得到 标题化合物(4mg，70％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.71(m，1H)2.92(m，2H) 3.39(m，2H)4.50(m，2H)7.51(m，2H)7.61(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1H) 7.80(t，J＝5.88Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41，1.47，1H)10.21(s， 1H)14.08(s，1H).MS(ESI-)m/z 549(M-H)-.
实施例448
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]丙酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入甘氨酰胺盐酸盐(0.0125g，0.1mmol)和碳酸钾(0.4mmol)。在微 波反应器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。 在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm ×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙 腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(3mg，10％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.59 (m，2H)1.70(m，1H)2.25(t，J＝7.54Hz，2H)3.07(m，2H)4.49(m，2H)6.80(s，1H)7.30 (s，1H)7.50(m，2H)7.61(d，J＝2.21Hz，1H)7.70(d，J＝8.82Hz，1H)7.82(t，J＝5.70Hz，1 H)8.56(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41Hz，1.47Hz，1H)10.23(s，1H)14.13(s， 1H).MS(ESI-)m/z 576(M-H)-.
A-832731.0实施例449
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入氮杂环丁烷盐酸盐(0.0095g，0.1mmol)和碳酸钾(0.4mmol)。在 微波反应器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。 在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm ×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙 腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(2mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58 (m，2H)1.71(m，1H)2.15(m，2H)3.83(t，J＝7.54Hz，4H)4.49(m，2H)7.53(m，2H) 7.63(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝9.19Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)10.50(s，1H)14.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 545(M-H)-.
A-832735.0实施例450DL2
3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.011g，0.1mmol)和碳酸钾(0.4 mmol)。在微波反应器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷 却至约25℃。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用 10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/min，得到标题化合物(3mg，13％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz， 6H)1.58(m，2H)1.71(m，1H)3.66(m，2H)3.92(m，2H)4.38(m，1H)4.50(m，2H) 7.55(m，3H)7.73(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09Hz，1.08Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41， 1.84Hz，1H)10.55(s，1H)14.08(s，1H).MS(ESI-)m/z 561(M-H)-.
实施例451A
1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-3-吡咯烷基氨基甲酸 叔丁基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(0.0186g，0.1mmol)。在微波反应器中， 将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气 流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵 的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min， 得到标题化合物(23mg，68％)。
实施例451B
3-氨基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺
使实施例446A的产物(0.012g，0.017mmol)溶于氯化氢的1，4- 二氧六环溶液(4N，3mL)。于25℃搅拌该混合物约18小时。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为其盐酸盐(16mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H) 1.54(m，2H)1.67(m，1H)1.91(m，1H)2.18(m，1H)3.26(m，2H)3.50(m，2H)3.79(m， 1H)4.43(m，2H)7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.58(m，3H)8.22(s，3H)8.50(dd， J＝7.71Hz，1.47Hz，1H)8.80(d，J＝3.31Hz，1H)10.52(s，1H)14.55(s，1H).MS(ESI-) m/z 574(M-H)-.
实施例452A
1-哌啶磺酰氯
于-20℃，通过滴加哌啶(12.6g，150mmol)处理磺酰氯(1N在二 氯甲烷中，75mL，75mmol)，于0℃搅拌2小时，然后分配于二氯 甲烷和水(50mL)之间。将有机层用1N HCl水溶液、盐水洗涤，经无 水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。于105℃减压蒸馏(1mm Hg)残留 物，得到标题化合物(5克)。
实施例452B
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺
于25℃，将实施例205的产物(2mg，0.1ml)、实施例451A的 产物(17mg，0.1mmol)和三乙胺(0.1mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合 物搅拌18小时，用二氯甲烷(25mL)稀释，用1N HCl和盐水洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用 10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/min，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.43(s，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H)3.14(s，4H) 4.49(m，2H)7.51(m，1H)7.53(s，1H)7.60(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1H) 8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.47(s，1H)14.06(s，1H) 15.05(s，1H).MS(ESI-)m/z 573(M-H)-.
A-805330.0实施例453DLM
N-苄基-N’-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
于70℃，实施例435B的产物(28mg，0.05mmole)、苄基胺(6mg， 0.05mmol)和三乙胺(0.5mL)在乙腈(2mL)中的混合物搅拌18小时。 使反应混合物冷却至约25℃，分配于乙酸乙酯和1N HCl(10mL)之 间。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反 相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的 梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min，得到标题 化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.65(m，3 H)4.08(d，J＝6.25Hz，2H)4.49(m，2H)7.22(m，5H)7.45(m，1H)7.51(dd，J＝8.09，4.78 Hz，1H)7.61(d，J＝2.57Hz，1H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)8.41(t，J＝6.25Hz，1H)8.57(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.33(s，1H)14.08(s，1H)15.15(s， 1H).MS(ESI-)m/z 595(M-H)-.
实施例454
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯
于约0℃，向3-氨基-苯甲酸乙基酯(0.165g，1.0mmol)的二氯甲 烷(6mL)溶液中滴加入氯代磺酸(0.128g，1.1mmol)。于25℃搅拌该 反应混合物1小时，然后加入五氯化磷(0.229g，1.1mmol)，将反应 混合物回流加热3.5小时。然后使反应混合物冷却至约25℃，减压 蒸发溶剂。将残留物的二氯甲烷(10mL)溶液顺次用实施例205的产 物(0.214g，0.5mmol)和三乙胺(0.152g，1.5mmol)处理。于25℃搅 拌该反应混合物3小时，然后倾入25mL 1N盐酸水溶液中。然后用 二氯甲烷(3×25mL)提取反应混合物。合并的有机物经无水硫酸镁干 燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0-2％甲醇/二氯甲 烷洗脱，得到标题化合物(0.166g，48％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d， J＝6.25Hz，6H)1.30(t，J＝7.17Hz，3H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)4.29(q，J＝6.99Hz，2 H)4.48(m，2H)7.44(m，4H)7.57(d，J＝2.21Hz，1H)7.62(dt，J＝7.36，1.47Hz，1H)7.69 (d，J＝8.82Hz，1H)7.74(s，1H)8.55(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.41，1.84Hz，1 H)10.80(8，1H)10.88(s，1H)14.11(s，1H).MS(ESI+)m/z 655.1(M+H)+，672.2 (M+NH4)+，677.0(M+Na)+，(ESI-)m/z 653.1(M-H)-.
A-824028.0实施例455
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸
于25℃，将实施例454的产物(25.5mg，0.389mmol)在1mL 1N 氢氧化钠水溶液和1mL甲醇中的溶液搅拌17小时，在温热氮气流 下浓缩。将残留物用2mL 1N盐酸水溶液处理。生成的固体经真空 过滤分离，用10mL水洗涤，干燥，得到标题化合物(21.4mg，88％ 得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)4.48(m， 2H)7.32-7.53(m，4H)7.59(m，2H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(s，1H)8.55(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H)10.79(s，1H)10.88(s，1H)13.01(bs， 1H)14.12(bs，1H).MS(ESI+)m/z 627.1(M+H)+，649.1(M+Na)+，(ESI-)m/z 625.1(M- H)-.
实施例456
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酰胺
于25℃，将实施例454的产物(7.6mg，0.012mmol)的1mL氢 氧化铵溶液搅拌17小时。在温热氮气流下蒸发溶剂，得到标题化合 物(7.4mg)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)4.30(m，2H)7.14(m，1 H)7.28(m，6H)7.43(s，1H)7.49(d，J＝7.72Hz，1H)7.66(s，1H)7.87(s，1H)8.36(dd， J＝7.54，1.65Hz，1H)8.54(s，1H)10.45(bs，1H)10.51(bs，1H)15.89(bs，1H).
实施例457A
4-(苄氧基)-1-异戊基-2(1H)-吡啶酮
将4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(1.0g，4.97mmol)和1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(1.86mL，12.43mmol)和1-溴代-3-甲基丁烷(0.715 mL，5.96mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液于65℃加热5天。 将该溶液冷却至约25℃，分配于10％氯化铵水溶液和二氯甲烷之间， 分离有机层，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用1％甲醇的二氯甲烷 液洗脱，得到标题化合物(0.569g，42％)。
实施例457B
4-羟基-1-异戊基-2(1H)-吡啶酮
于60℃，将在四氢呋喃(20mL)中的实施例457A的产物(0.452g， 1.67mmol)用甲酸铵(0.30g，5.01mmol)和催化量的20％的载于碳上 的氢氧化钯处理2小时。通过硅藻土过滤反应物，减压浓缩滤液， 得到标题化合物(0.30g，100％)。
实施例457C
3-[二(甲基硫烷基)亚甲基]-1-异戊基-2，4(1H，3H)-吡啶二酮
于90℃，将在吡啶(8.0mL，98.96mmol)和二氧六环(50mL)中的 实施例457B的产物(2.24g，12.37mmol)用过量的三(甲硫基)甲基甲 基硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I. Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi中的方法制备)处理，于90℃ 搅拌1.5小时，冷却至约25℃。从生成的固体中倾出反应溶液，减 压除去溶剂。使残留物溶于己烷中，装填到硅胶柱(300mL)上，用己 烷，接着用二氯甲烷，然后用25％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到 标题化合物(2.42g，75％)。
实施例457D
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异戊基 -2(1H)-吡啶酮
于115℃，将实施例457C的产物(2.08g，7.29mmol)用实施例414A 的产物(2.00g，6.96mmol)的二氧六环(20mL)液处理30分钟，冷却 至25℃，减压浓缩。于25℃，将残留物在4M盐酸的二氧六环(20mL) 中的溶液搅拌18小时，减压浓缩。将残留物用二氯甲烷研磨，过滤 得到标题化合物。浓缩含有被保护的中间体的滤液，经硅胶层析纯 化，用1％甲醇的二氯甲烷液洗脱。使被保护的产物再经历上面的去 保护条件，得到标题化合物，为其盐酸盐(2.02g，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(s， 3H)0.94(s，3H)1.58(m，3H)3.99(m，2H)6.31(d，J＝7.35Hz，1H)6.96(m，2H)7.34(d， J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝7.35Hz，1H)14.04(s，1H)14.19(s，1H).MS(ESI-)m/z 375 (M-H)-.
实施例457E
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物
于25℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(61.8mg，0.436mmol)和苄基 醇(47.0mg，0.436mmol)的二氯甲烷(7.5ml)溶液搅拌1小时，接着 加入实施例457D的产物(150mg，0.363mmol)和三乙胺(183.7mg，1.82 mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液，于25℃搅拌反应20小时，分配于二 氯甲烷(25mL)和1N盐酸水溶液(25mL)之间。分离有机层，经硫酸 镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(200mg，93％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，3H)0.95(s，3H)1.58(m，3H)4.00(m，2H)5.11(s，2H) 6.35(d，J＝7.72Hz，1H)7.32(m，5H)7.46(dd，J＝9.01，2.39Hz，1H)7.61(d，J＝2.57Hz，1 H)7.65(d，J＝9.19Hz，1H)8.09(d，J＝7.72Hz，1H)11.10(s，1H)12.14(s，1H)13.87(s，1 H)14.25(s，1H).MS(ESI-)m/z 588(M-H)-.
实施例458
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
于25℃、氢气氛下，将实施例457E的产物(40mg，0.068mmol) 的甲醇(5mL)溶液与10％披钯碳(22mg)一起搅拌4小时。过滤反应 物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(28mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(s，3H) 0.94(s，3H)1.58(m，3H)3.98(m，2H)6.32(d，J＝4.41Hz，1H)7.36(s，2H)7.47(m，1H) 7.60(m，2H)8.06(s，1H)10.00(s，1H)13.97(s，1H)14.23(s，1H).MS(ESI-)m/z 454 (M-H)-.
实施例459A
2-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]乙基氨基甲酸叔 丁基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.016g，0.016mL，0.1 mmol)。将该反应混合物在微波反应器中于80℃加热2小时，冷却 至约25℃。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，使用 10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(6.3mg，20％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.34 (s，9H)1.58(m，2H)1.68(m，1H)2.88(m，2H)2.97(m，2H)4.50(m，2H)6.75(s，1H) 7.50(m，2H)7.60(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1H)7.87(t，J＝5.70Hz，1H)8.57 (dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.26(s，1H)14.09(s，1H).MS (ESI-)m/z 648(M-H)-.
实施例459B
N-(2-氨基乙基)-N’-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
将实施例459A的产物(0.0053g，0.0082mmol)在氯化氢的1，4- 二氧六环(4N，3mL)溶液中的溶液于25℃搅拌18小时。减压除去 溶剂，得到标题化合物，为其盐酸盐(4mg，89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H) 1.56(m，2H)1.68(m，1H)2.89(m，2H)3.10(m，2H)4.49(m，2H)7.51(m，2H)7.62(d， J＝2.21Hz，1H)7.74(d，J＝8.82Hz，1H)7.79(s，2H)8.03(t，J＝5.70Hz，1H)8.56(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.37(s，1H)14.16(s，1H).MS (ESI-)m/z 548(M-H)-.
实施例460
1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-3-哌啶甲酸乙基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入哌啶甲酸乙酯(0.016g，0.016mL，0.1mmol)。将该反应混合物 在微波反应器中于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气 流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经反相制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸 铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分 钟，得到标题化合物(20.3mg，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.15(t，J＝7.17Hz，3H)1.45(m，2 H)1.56(m，2H)1.68(m，2H)1.82(m，1H)2.88(m，1H)3.04(m，1H)3.63(m，1H)4.02 (m，2H)4.49(m，2H)7.51(dd，J＝9.01，2.39Hz，2H)7.57(d，J＝2.21Hz，1H)7.70(d， J＝8.46Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(d，J＝3.68Hz，1H)10.52(s，1H) 14.13(s，1H).MS(ESI-)m/z 645(M-H)-.
实施例461A
(2S)-1-(氯代磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲基酯
用3分钟，将L-脯氨酸甲基酯盐酸盐(0.33g，0.002mole)在甲苯 (5ml)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(0.6ml，0.004mole)中的溶液滴加到 冷(-20℃)的磺酰氯(0.32ml，0.0039mole)的甲苯溶液中。于-20℃， 将该混合物搅拌另外的45分钟。过滤反应物，减压除去溶剂，得到 标题化合物(0.40g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.13(m，2H)2.32(m，2H)3.58(m，1H)3.75(m，1H)3.79(s，3 H)4.40(dd，J＝8.82，4.04Hz，1H).
实施例461B
(2S)-1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲 基酯
将在乙腈(2ml)中的实施例205的产物(0.030g，0.0703mmol)用 实施例461A的产物(0.018g，0.077mmol)和三乙胺(0.011ml，0.077 mmol)处理，于60℃搅拌20小时，冷却至约25℃。减压蒸发溶剂， 残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反 相制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液 的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标 题化合物(7mg，16％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.59(m，2H)1.67(m，2H)1.87(m，4H) 2.09(d，J＝8.46Hz，1H)3.60(s，3H)4.26(dd，J＝8.64，3.86Hz，1H)4.50(m，2H)7.55(m， 4H)7.73(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H) 10.53(s，1H)14.07(s，1H).MS(ESI-)m/z 617(M-H)-.
实施例462
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺
将在乙腈(2ml)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)用 吡咯烷(0.0076g，0.009mL，0.1mmol)处理。将该反应混合物在微波 反应器中于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气流下除 去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒 径)上经反相制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵 的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟， 得到标题化合物(2.6mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.23(s，1H)1.55(s，1H)1.75(m，1 H)2.51(m，4H)3.21(t，J＝6.62Hz，4H)4.48(s，2H)7.60(s，6H)8.53(s，1H)8.87(s，1 H)10.35(s，1H).MS(ESI-)m/z 559(M-H)-.
实施例463
3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入3-羟基哌啶盐酸盐(0.0079g，0.1mmol)和三乙胺(0.00796ml， 0.057mmol)进行处理。将该反应混合物在微波反应器中于80℃加热 2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC 纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟 (10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(4.8mg， 18％)。
1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.18(s，1H)135(s，1H)1.59(m，2H)1.67(d，J＝34.56Hz，2 H)2.71(s，4H)3.51(s，4H)4.50(m，2H)7.51(m，2H)7.58(m，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1 H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.46(s，1H)14.08(s，1 H).MS(ESI-)m/z 589(M-H)-.
实施例464A
3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基甲酸叔丁基酯
将实施例432B的产物(1.25g，3.74mmol)和实施例414A的产物 (1.06g，3.7mmol)在无水二氧六环(50mL)中的混合物在回流下加热 3小时，冷却至25℃，减压浓缩。将残留物在热的3∶1己烷/乙酸乙 酯(30mL)中研磨，冷却，过滤收集该固体，干燥，得到标题化合物(1.5 g，76％得率)。
实施例464B
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(环丁基氨基)- 4-羟基-2(1H)-喹啉酮
于0℃，将实施例464A的产物(1.5-g，2.85mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的浆状物通过滴加入6mL三氟乙酸进行处理，在25℃下搅拌 反应物2小时，减压浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸 氢钠水溶液(3×50mL)洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，得到标题化合物(1.1g，91％得率)。
实施例464C
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺
将实施例464B的产物(0.0425g，0.1mmol)的吡啶(300μL)溶液 通过滴加入乙烷磺酰氯(0.026mg，0.2mmol)进行处理，于25℃搅拌 1小时，减压浓缩。残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm， 7μm粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA 水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟， 得到标题化合物(0.020g，39％得率)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.17Hz，3H)1.56(m，1H)1.70(m，1H)2.05(m，4H) 3.19(q，J＝7.35Hz，2H)3.77(m，1H)6.56(s，1H)7.44(t，J＝7.54Hz，1H)7.60(dd，J＝8.82， 2.21Hz，1H)7.67(m，2H)7.89(m，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(d，J＝8.09Hz，1H) 10.33(s，1H)14.16(s，1H)15.03(br.s.，1H).MS(ESI-)m/z 516(M-H)-.
实施例465
3-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物
于0℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(0.051g，0.36mmol)的二氯甲烷 (2mL)溶液通过滴加入苄基醇(0.039g，0.36mmol)进行处理，于25℃ 搅拌30分钟，用实施例464B的产物(0.127g，0.03mmol)和三乙胺(0.12 g，1.2mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。于25℃搅拌反应混合物2 小时，分配于二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL)之间。分离 生成的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层 析，用3％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(0.127g，66％得 率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.57(m，1H)1.70 (m，1H)2.04(m，4H)3.78(m，1H)5.12(s，2H)6.57(s，1H)7.30(m，5H)7.44(t，J＝7.54 Hz，1H)7.50(m，1H)7.66(m，2H)7.89(t，J＝7.91Hz，1H)8.07(d，J＝8.09Hz，1H)8.17 (d，J＝8.46Hz，1H)11.13(s，1H)12.16(s，1H)14.15(s，1H)15.06(s，1H).MS(ESI-)m/z 637(M-H)-.
实施例466A
3-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-1-甲基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二 氧化物
于-10℃，将实施例465的产物(0.045g，0.07mmol)的1∶1四氢 呋喃/甲醇(2ml)溶液通过滴加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷 中，70μL，0.14mmol)进行处理，于25℃搅拌16小时，减压浓缩， 得到标题化合物(0.045g，98％得率)。
实施例466B
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-N’-甲基磺酰胺
将实施例466A的产物(0.045g，0.069mmol)的四氢呋喃(8mL)和 甲醇(2mL)溶液用10％披钯碳(20mg)处理，于25℃、氢气氛下搅拌 24小时。得到的溶液通过celite_(硅藻土)过滤，减压浓缩滤液。残留 物在Waters SymmetryC8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备型 HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液经8分 钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(0.006g， 17％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(m，1H)1.69(m，1H)2.03(m， 4H)3.78(m，1H)6.55(s，1H)7.40(d，J＝5.52Hz，1H)7.45(m，1H)7.52(dd，J＝8.82，2.57 Hz，1H)7.65(m，2H)7.88(t，J＝7.91Hz，1H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d，J＝6.99Hz， 1H)10.24(s，1H)14.11(s，1H)15.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 517(M-H)-.
实施例467
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}磺酰胺
将实施例465的产物(0.790g，1.2mmol)的四氢呋喃(80mL)和甲 醇(20mL)溶液用10％披钯碳(200mg)处理，于25℃、氢气氛下搅拌 24小时，反应物通过celite_(硅藻土)过滤，减压浓缩滤液，得到标题 化合物(0.500g，83％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58(m，1H)1.67(m，1H)2.03(m，4H)3.78(m， 1H)6.56(s，1H)7.39(s，2H)7.44(t，J＝7.54Hz，1H)7.52(m，1H)7.64(m，2H)7.89(t， J＝7.91Hz，1H)8.07(d，J＝8.82Hz，1H)8.17(d，J＝8.46Hz，1H)10.06(s，1H)14.09(s，1 H)15.14(s，1H).MS(ESI-)m/z 503(M-H)-.
实施例468A
4-(苄氧基)-1-(环丁基甲基)-2(1H)-吡啶酮
于0℃，将4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(0.60g，2.98mmol)的N，N-二 甲基乙酰胺(10mL)溶液用氢化钠(0.086g，3.58mmol)处理30min， 然后加入溴代甲基环丁烷(0.40mL，3.58mmol)，于25℃将该混合物 搅拌48小时。使该溶液分配于10％氯化铵水溶液和二氯甲烷之间， 分离有机层，减压浓缩，残留物经硅胶层析，用1％甲醇的二氯甲烷 液洗脱，得到标题化合物(0.426g，53％)。
实施例468B
1-(环丁基甲基)-4-羟基-2(1H)-吡啶酮
于70℃，将实施例468A的产物(0.426g，1.58mmol)的四氢呋喃 (20mL)溶液用甲酸铵(0.38g，6.03mmol)和催化量的20％的载于碳上 的氢氧化钯处理2小时。使反应混合物冷却至约25℃，通过硅藻土 过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.244g，86％)。
实施例468C
3-[二(甲基硫烷基)亚甲基]-1-(环丁基甲基)-2，4(1H，3H)-吡啶二酮
将实施例468B的产物(0.244g，1.36mmol)和吡啶(0.88mL，10.89 mmol)在二氧六环(6mL)中的溶液用过量的三(甲硫基)甲基甲基硫酸 酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I.Degani， R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)处理，于90℃搅拌1.5 小时，冷却至约25℃。从生成的固体中倾出反应溶液，在温热的氮 气流下除去溶剂。使残留物溶于己烷中，装填到2g Alltech Seppack 柱上，用己烷，接着用二氯甲烷，然后用25％乙酸乙酯的二氯甲烷 洗脱，得到标题化合物(0.192g，50％)。
实施例468D
N-{3-[1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
将实施例468C的产物(0.050g，0.176mmol)的二氧六环(5mL)溶 液用实施例425D的产物(0.030g，0.113mmol)处理，于110℃搅拌 1小时，冷却至25℃。固体沉淀经过滤收集，干燥，得到标题化合 物(0.018g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88(m，6H) 2.74(dt，J＝15.17，7.68Hz，1H)3.08(s，3H)4.03(d，J＝7.35Hz，2H)6.32(d，J＝7.72Hz，1 H)7.56(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.62(d，J＝2.21Hz，1H)7.66(m，1H)8.06(d，J＝7.35Hz， 1H)10.24(s，1H)13.83(s，1H)14.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例469
N-{3-[5-溴代-1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲烷磺酰胺
将实施例468D的产物(0.030g，0.066mmol)的四氢呋喃(2mL)溶 液用1，3-二溴代-5，5-二甲基-乙内酰脲(0.015g，0.052mmol)于25℃ 处理18小时。在温热的氮气流下浓缩反应物，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备型HPLC纯化， 使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(0.008g，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(m，4H)1.95(m，2H)2.75(m，1H)3.08(s，3 H)4.03(d，J＝6.99Hz，2H)7.56(dd，J＝9.01，2.39Hz，1H)7.62(d，J＝2.21Hz，1H)7.67(d， J＝8.82Hz，1H)8.55(s，1H)10.24(s，1H)14.35(s，1H).MS(ESI-)m/z 530(M-H)-.
实施例470A
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
使实施例457C的产物(0.195g，0.68mmol)的二氧六环(10mL)溶 液与实施例425D的产物(0.17g，0.64mmol)于115℃反应1小时。 冷却至约25℃，过滤收集固体沉淀，干燥，得到标题化合物(0.258g， 89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(d， J＝6.25Hz，6H)1.58(m，3H)3.08(s，3H)3.99(m，2H)6.33(d，J＝6.62Hz，1H)7.57(m，2 H)7.67(d，J＝8.82Hz，1H)8.07(d，J＝6.62Hz，1H)10.25(s，1H)13.84(s，1H)14.28(s，1 H).MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.
实施例470B
N-[3-(5-溴代-4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
将实施例470A的产物(0.258g，0.57mmol)的四氢呋喃(10mL)溶 液用1，3-二溴代-5，5-二甲基乙内酰脲(0.24g，0.84mmol)于25℃处理 18小时。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物经硅胶层析，用二氯 甲烷洗脱，得到标题化合物(0.13g，′43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝6.25Hz，6H)1.61(m，3H)3.08 (s，3H)4.00(m，2H)7.56(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.63(d，J＝2.21Hz，1H)7.70(m，1H) 8.59(s，1H)10.26(s，1H)14.29(s，1H).MS(ESI-)m/z 532(M-H)-.
实施例470C
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
于75℃，将实施例470B的产物(0.027g，0.051mmol)和三丁基(乙 烯基)锡(0.015mL，0.051mmol)在四氢呋喃和催化量的二氯代二(三 苯膦)钯(II)中反应20小时。将该溶液冷却至约25℃并浓缩。残留物 在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备型 HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液经8分 钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(0.005g， 21％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(d， J＝5.88Hz，6H)1.61(m，3H)3.08(s，3H)4.05(m，2H)5.32(d，J＝11.03Hz，1H)5.87(d， J＝18.02Hz，1H)6.64(m，1H)7.64(m，3H)8.42(s，1H)10.26(s，1H)14.42(s，1H) 14.67(s，1H).(ESI-)m/z 479(M-H)-.
实施例471
N-(2-呋喃基甲基)-3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二 氮杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酰 胺2，2-二氧化物
于25℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(4.9μL，0.0562mmol)的二氯甲 烷(2mL)溶液通过滴加入糠胺(5μL，0.0562mmol)进行处理，于25℃ 搅拌30分钟，用实施例205的产物(20mg，0.0468mmol)和三乙胺 (26μL，0.187mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液处理，于25℃搅拌24小 时。使反应混合物分配于二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL) 之间。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到 标题化合物(15％)。MS m/z 630(M+H)+。
本发明的以下的其它化合物可通过本领域技术人员采用已知的合 成方法或通过采用在本文包括的流程和实施例中所述的合成方法制 备。在下表中包括的其它化合物可以通过表1中列举出的核心结构， 表2中的R1取代基(其中X1表示核心环结构)，表4中的1或2个Y3 取代基，以及(当需要时)表3中列举出的Y1和/或Y2取代基来描述。
表1：核心环结构的实例
表2：R1取代基的实例
表3：Y1和Y2的取代基 H CH3 -CH2CH3 -CH(CH3)2 -F -Cl -Br NO2 -CN -OCH3 -NHCH3 -N(CH3)2 -NH2 _OH -C(O)NH2 -NC(O)MH2
Y2 H CH3 -CH2CH3 -CH(CH3)2 -COCH3 -CO2CH3 CO2CH3 -NC(O)NH2 -NH2 _OH -C(O)NH2
表4：Y3的实例
本发明并不限于前述的举例说明的实施例，在不背离本发明的本 质特征下，它可以包括其它特殊的形式，这对本领域技术人员来说 是显而易见的。因此要求在各个方面中的所述实施例仅作为举例说 明，而不构成限制，应参照所附的权利要求书，而不仅仅是前述的 实施例，因此在权利要求书的定义和等同范围内的所有改变都打算 包括在本文中。
虽然最初的疗法仅包括干扰素，但干扰素α-2b与利巴韦林联合 用药24或48周是目前批准的治疗慢性HCV感染最有效的疗法。然 而，有许多不利的副作用与该疗法有关(流感样症状、白细胞减少、 血小板减少症和因使用干扰素所致的抑郁，以及因利巴韦林引起的 贫血)。此外，这种疗法对HCV基因型1型引起的感染疗效甚微，而 这种感染占全部HCV感染的约75％。
基于上述现状，存在一种对鉴定具有抑制HCV能力的化合物的 明显需求。本发明提供新的作为HCV聚合酶抑制剂的抗感染剂。
发明概述
本发明提供一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、 卤代、-N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-； 其中R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、 烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
本发明也提供制备本发明化合物的方法和制备用于该方法的中间 体的方法。
本发明还提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的本发明化合 物或本发明化合物的组合或其药学上可接受的盐形式和药学上可接 受的载体。
本发明也提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，该 方法包括给予需要这种治疗的患者本发明的药用组合物。
本发明甚至还提供抑制含RNA病毒复制的方法，该方法包括使 所述病毒与治疗有效量的本发明化合物或本发明化合物的组合或其 药学上可接受的盐接触。
本发明仍然还提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方 法，该方法包括给予需要这种治疗的患者本发明的药用组合物。
发明详述
下列术语在用于本说明书中时具有指定的意义：
当用于本文时，单数形式″a″、″an″和″the″可以包括涉及的复数， 除非在文中另外清楚地指明。
术语″烷基，″当用于本文时，指由含有1、2、3、4、5、6、7、8、 9或10个碳原子的直链或支链饱和烃衍生的基团。烷基的实例包括 丁基、甲基、2-甲基丁基等。
术语″链烯基″，当用于本文时，指含有至少一个碳-碳双键的2、 3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链基团。链烯基的 实例包括烯丙基、丙烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
术语″炔基″，当用于本文时，指含有至少一个碳-碳三键的2、3、 4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链烃基。炔基的实例包 括乙炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-戊炔基等。
术语″烷氧基″，当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分子部 分的烷基。烷氧基的实例包括叔丁氧基、甲氧基、异丙氧基等。
本文所用的术语″烷氧基烷氧基″意指通过另一个如在此定义的烷 氧基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的 代表性实例包括(但不限于)叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲 氧基乙氧基和甲氧基甲氧基。
本文所用的术语″烷氧基烷氧基烷基″意指通过如在此定义的烷基 连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基烷氧基。烷氧基烷氧基 烷基的代表性实例包括(但不限于)叔丁氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧 基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基和2-(2-甲氧基乙氧基)乙基。
术语″烷氧基烷基″，当用于本文时，指由至少一个烷氧基取代的 烷基。
术语″烷氧基羰基″，当用于本文时，指通过羰基连接于母体分子 部分的烷氧基。烷氧基羰基的实例包括叔丁氧基羰基、乙氧基羰基、 甲氧基羰基等。
术语″烷氧基羰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的烷氧基羰基。
术语″烷基羰基″，当用于本文时，指通过羰基连接于母体分子部 分的烷基。烷基羰基的实例包括酰基、丁酰基、2，2-二甲基丙酰基等。
本文所用的术语″烷基羰基烷基″意指通过如在此定义的烷基连接 于母体分子部分的如在此定义的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性 实例包括(但不限于)2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁 基和3-氧代戊基。
术语″烷硫基″，当用于本文时，指通过硫原子连接于母体分子部 分的烷基。烷硫基的实例包括甲硫基、(1-甲基乙基)硫烷基、(2-甲基 丙基)硫烷基等。
术语″烷硫基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的烷硫基。
术语″烷基亚磺酰基″，当用于本文时，指通过-S(O)-基团连接于 母体分子部分的烷基。
术语″烷基亚磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母 体分子部分的烷基亚磺酰基。
术语″烷基磺酰基″，当用于本文时，指通过-S(O)2-基团连接于母 体分子部分的烷基。
术语″烷基磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的烷基磺酰基。
本文所用的术语″芳基″指苯基或二环或三环烃稠合的环系统，其 中一个或多个环为苯基。二环稠合的环系统具有稠合于如在此定义 的单环环烯基、如在此定义的单环环烷基或另一个苯基的苯基。三 环稠合的环系统的示例为稠合于如在此定义的单环环烯基、如在此 定义的单环环烷基或另一个苯基的二环稠合的环系统。芳基的实例 包括蒽基、甘菊环基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘 基等。本发明的芳基可通过所述基团的任何可取代的碳原子连接于 母体分子部分。本发明的芳基可以被0、1、2、3、4或5个独立选 自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、 硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、杂环、第二个芳基和杂芳基；其中烷 基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、2或3个独立选自以下的 取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、 -OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、 -SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、 -N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、 -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、 环烯基、杂环、第二个芳基和杂芳基；其中Ra、Rb和Re如在此所定 义，而其中所述第二个芳基、杂芳基、环烷基、环烯基和杂环可以 由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-OH、-O(烷基)、烷 基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、 硝基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2和氧代。
术语″芳基链烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体分 子部分的芳基。
术语″芳基烷氧基、″当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分 子部分的芳基烷基。
术语″芳基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的芳基。
术语″芳基羰基″，当用于本文时，指通过羰基基团连接于母体分 子部分的芳基。
本文所用的术语″芳基羰基烷基″意指通过如在此定义的烷基连接 于母体分子部分的如在此定义的芳基羰基。
术语″芳氧基″，当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分子部 分的芳基。
术语″芳基氧基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分 子部分的芳基氧基。
术语″芳硫基″，当用于本文时，指通过硫原子连接于母体分子部 分的芳基。
术语″芳硫基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的芳硫基。
术语″芳基磺酰基″，当用于本文时，指通过磺酰基连接于母体分 子部分的芳基。
术语″芳基磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的芳基磺酰基。
术语″羧基″，当用于本文时，指-CO2H。
术语″羧基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的羧基。
术语″氰基″，当用于本文时，指-CN。
术语″氰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的氰基。
本文所用的术语″环烯基″指具有3-14个碳原子和0个杂原子的 非芳族的、部分不饱和的单环、二环或三环环系统。环烯基的实例 包括环己烯基、八氢萘基、降冰片烯基等。本发明的环烯基可以被0、 1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔 基、氰基、甲酰基，卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、 -OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、 -SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、第二个环烯基、杂环、芳基、杂 芳基和亚乙二氧基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、 氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、环烷基、第二个环烯基、杂环、芳基和杂芳基；其中Ra、 Rb和Re如在此所定义，而其中所述环烷基、第二个环烯基、杂环、 芳基和杂芳基可以由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代： -OH、-O(烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、氧代、 卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、氧代、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷 基)2。
术语″环烯基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的环烯基。
术语″环烷基″，当用于本文时，指具有3-14个碳原子和0个杂 原子的饱和的单环、二环或三环烃环系统。环烷基的实例包括环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[3.1.1]庚基、6，6-二甲 基二环[3.1.1]庚基、金刚烷基等。本发明的环烷基可以被0、1、2、3、 4或5个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 甲酰基、卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、 -OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、 -SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、第二个环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂 芳基和亚乙二氧基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、 氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、第二个环烷基、环烯基、杂环、芳基和杂芳基；其中Ra Rb和Re如在此所定义，其中所述第二个环烷基、环烯基、杂环、芳 基和杂芳基可以由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-OH、 -O(烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、卤代烷氧基、 卤代烷基、硝基、氧代、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、 -C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2。
术语″环烷基链烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体 分子部分的环烷基。
术语″环烷基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的环烷基。
术语″甲酰基″，当用于本文时，指-CHO。
术语″甲酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的甲酰基。
术语″卤代″和″卤素″，当用于本文时，指F、Cl、Br和I。
术语″卤代烷氧基″，当用于本文时，指通过氧原子连接于母体分 子部分的卤代烷基。
术语″卤代烷氧基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体 分子部分的卤代烷氧基。
术语″卤代烷基″，当用于本文时，指由一个、两个、三个或四个 卤原子取代的烷基。
术语″杂芳基″，当用于本文时，指芳族5-或6-元环，其中至少一 个原子选自N、O和S，而其余的原子为碳。术语″杂芳基″也包括二 环系统，其中杂芳基环稠合于苯基、如在此定义的单环环烷基、如 在此定义的杂环基团或另外的杂芳基。术语″杂芳基″也包括三环系 统，其中二环系统稠合于苯基、如在此定义的单环环烷基、如在此 定义的杂环基团或另外的杂芳基。杂芳基通过基团中任何可取代的 碳原子或氮原子连接于母体分子部分。杂芳基的实例包括苯并噻吩 基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、二苯并呋喃基、二 氢苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异 噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩 并吡啶基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡 喃基、三嗪基等。本发明的杂芳基可以被0、1、2、3、4或5个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、 卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、 -OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、 -NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、杂环、芳基和第二个杂芳 基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、2或3个独立 选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、氧代、-ORa、 -OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、 -SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、 -N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、 -N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、 环烯基、杂环、芳基和第二个杂芳基；其中Ra、Rb和Re如在此所定 义，而其中所述第二个杂芳基、芳基、环烷基、环烯基和杂环可以 独立被0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：-OH、-O(烷基)、 烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷 基、硝基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、 -C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)、-C(O)N(烷基)2和氧代。此外，所述氮 杂原子可任选被季铵化或被氧化为N-氧化物。含氮环也可任选被N- 保护。
术语″杂芳基链烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体 分子部分的杂芳基。
术语″杂芳基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子 部分的杂芳基。
术语″杂芳基磺酰基，″当用于本文时，指通过磺酰基连接于母体 分子部分的杂芳基。
术语″杂芳基磺酰基烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母 体分子部分的杂芳基磺酰基。
术语″杂环″，当用于本文时，指含有至少一个选自氧、氮和硫的 原子的环状的、非芳族的、饱和或部分不饱和的3、4、5、6或7-元 环。术语″杂环″也包括二环系统，其中杂环环稠合于苯基、如在此 定义的单环环烯基、如在此定义的单环环烷基或另外的单环杂环基 团。术语″杂环″也包括三环系统，其中二环系统稠合于苯基、如在此 定义的单环环烯基、如在此定义的单环环烷基或另外的单环杂环基 团。本发明的杂环基团通过基团中任何可取代的碳原子或氮原子连 接于母体分子部分。杂环基团的实例包括苯并噁嗪基、二氢吲哚基、 二氢吡啶基、1，3-二氧六环基、1，4-二氧六环基、1，3-二氧戊环基、异 二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、 硫代吗啉基、四氢吡喃基等。本发明的杂环基团可以被0、1、2、3、 4或5个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 甲酰基，卤代、硝基、氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、 -OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、-OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、 -SO2NRaRb、-NRaRb、-N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、 -N(Re)SO2Ra、-N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、 -C(O)ORa、-C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、第二个杂环、芳基、杂 芳基和亚乙二氧基；其中烷基、链烯基和炔基的每一个独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：氰基、甲酰基、卤代、硝基、 氧代、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRaRb、-OSO2Ra、 -OSO2NRaRb、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2ORa、-SO2NRaRb、-NRaRb、 -N(Re)C(O)Ra、-N(Re)C(O)ORa、-N(Re)C(O)NRaRb、-N(Re)SO2Ra、 -N(Re)SO2NRaRb、-N(Re)SO2N(Re)C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、 -C(O)NRaRb、环烷基、环烯基、第二个杂环、芳基和杂芳基；其中Ra、 Rb和Re如在此所定义，而其中所述环烷基、环烯基、第二个杂环、 芳基和杂芳基可以独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取 代：-OH、-O(烷基)、烷基、链烯基、炔基、氰基、甲酰基、卤代、 卤代烷氧基、卤代烷基、硝基、氧代、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷 基)2。此外，所述氮杂原子可任选被季铵化或被氧化为N-氧化物。同 样地，含氮杂环可被任选N-保护。
术语″杂环烯基″，当用于本文时，指通过链烯基连接于母体分子 部分的杂环基团。
术语″杂环烷基″，当用于本文时，指通过烷基连接于母体分子部 分的杂环基团。
本文所用的术语″杂环羰基″意指通过如在此定义的羰基基团连接 于母体分子部分的如在此定义的杂环。杂环羰基的代表性实例包括(但 不限于)吡咯烷基羰基和哌嗪-1-基羰基。
术语″羟基″，当用于本文时，指-OH。
术语″羟基烷基″，当用于本文时，指被至少一个羟基取代的烷基。
术语″硝基″，当用于本文时，指-NO2。
术语″硝基烷基″，当用于本文时，指被至少一个硝基取代的烷基。
术语″氧代″，当用于本文时，指＝O。
术语″硫烷基″，当用于本文时，指-S-。
术语″亚磺酰基″，当用于本文时，指-SO-。
术语″磺酰基″，当用于本文时，指-SO2-。
应该理解，链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷 基羰基烷基、炔基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚 磺酰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基链烯基、芳基烷 氧基、芳基烷基、芳基氧基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、 羧基烷基、氰基烷基、环烯基烷基、环烯基链烯基、环烷基烷基、 甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂磺酰基烷基、杂环链烯基、杂环烷基、羟基 烷基和硝基烷基可以任选被取代。
在第一个实施方案中，本发明提供一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为选自芳基和杂 芳基的单环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为选自杂环和杂 芳基的二环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A选自萘基、中氮 茚基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯 并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑 基、苯并噁嗪基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、 喹喔啉基和二氮杂萘基、噌啉基和蝶啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：噻吩基、呋喃基、吡咯 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁 二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基和嘧 啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成环烷基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成环戊基或环己基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3独立选自氢、 链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳基、芳基烷基、 杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、-N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、 -SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中R2和R3独立由0、1、2 或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和 -C(O)NRaRb。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R4为羟基、卤代、 -NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-N(H)NH2、-N3、-N(H)(羟基烷基)或RcS-。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为芳基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、环戊 基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶 基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、环戊 基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起为吡啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起为噻吩基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为杂芳基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 四唑基、环戊基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为噻吩基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 四唑基、环戊基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为噻吩基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成苯基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为噻吩基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起为吡啶基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡 啶基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、 四唑基、环戊基和环己基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基，R2和 R3与它们连接的碳原子一起形成吡啶基环。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为苯基、噻吩基、 吡啶基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基或苯并咪唑基，R2和R3 独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、-N(Ra)(Rb)、 RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中R2和R3独 立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷 基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中R2和R3与它们连接 的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：噻吩基、呋喃基、吡咯 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、噁 二唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、苯基、吡啶基、哒嗪基和嘧 啶基，R4为羟基。在一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供一 种式(I)的化合物，其中A为吡啶基、苯基、噻吩基、咪唑基、苯并 噁唑基、苯并咪唑基或苯并噁嗪基，R2和R3与它们连接的碳原子一 起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、 嘧啶基或哒嗪基，R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基；R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成吡啶基环；R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基、苯基、 噻吩基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基或苯并噁嗪基，R2和R3 独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、芳 基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、-N(Ra)(Rb)、 RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中R2和R3独 立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷基、链烯基、 炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷 基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(I)的化合物，其中A为吡啶基、苯基、 噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噁嗪基，R2和R3 与它们连接的碳原子一起形成自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、 噻吩基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、环己基或环戊基，R4为羟基，R1 选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳 基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
本发明的第一个实施方案的式(I)的示例性化合物包括(但不限于) 以下化合物：
1.1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-3-(1，1-二氧代(dioxido)-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
2.[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二氮 杂萘-1(2H)-基]乙酸乙酯；
3.1-(3-苯氨基丙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
4.3-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]丙醛；
5.1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
6.1-(3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
7.1-(2-氨基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
8.1-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
9.1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
10.1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
11.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁氧基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮；
12.1-苄基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
13.1-丁基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
14.4-氨基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
15.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(甲基氨基)-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮；
16.1-丁基-4-(二甲基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
17.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-肼基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮；
18.4-叠氮基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮；
19.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-羟基乙基) 氨基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
20.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(2-苯基乙基)磺酰胺；
21.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化 物；
22.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
23.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-丙基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物；
24.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-丙基磺酰胺；
25.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲酯2，2-二氧化 物；
26.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸烯丙基酯2，2-二氧 化物；
27.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-丙炔基酯2，2-二 氧化物；
28.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氰基乙基酯2，2- 二氧化物；
29.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-(三甲基甲硅烷基) 乙基酯2，2-二氧化物；
30.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化 物；
31.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲酯2，2-二氧化 物；
32.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-甲基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物；
33.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-甲基磺酰胺；
34.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氨基乙基酯2，2- 二氧化物；
35.N-环戊基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
36.N-环丁基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
37.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(4-哌啶基)磺酰胺；
38.N-(2-羟基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
39.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]丙酰胺；
40.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺；
41.3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺；
42.3-氨基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺；
43.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺；
44.N-苄基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
45.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯；
46.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸；
47.3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酰胺；
48.N-(2-氨基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
49.1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-3-哌啶甲酸乙酯；
50.(2S)-1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲 酯；
51.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺；
52.3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺；
53.N-(2-呋喃基甲基)-3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酰胺 2，2-二氧化物；
54.4-氨基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
55.4-氨基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(异丁基 氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
56.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3S)-3-甲基 环戊基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
57.4-{[1-环丙基乙基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
58.4-(丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
59.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-乙基丁基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
60.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(戊基氨基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
61.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
62.4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
63.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
64.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
65.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(4-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
66.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁-2-烯 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
67.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(丙基氨基)噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
68.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-4-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
69.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
70.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-2-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
71.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲氧基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
72.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(3-呋喃基甲基)氨基]- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
73.3-({[6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-5-氧代噻吩 并[3，2-b]吡啶-4(5H)-基]氨基}甲基)苄腈；
74.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(噻吩-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
75.4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
76.4-(苄基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩 并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
77.4-[(环己基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
78.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(1，3-噻唑-5-基 甲基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
79.4-[(3-溴代苄基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
80.4-(环己基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
81.4-(环戊基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
82.4-(环庚基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
83.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R，3S)-3-甲 基环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
84.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R，3R)-3-甲 基环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
85.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(1-乙基丙基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
86.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4{[1-苯基乙基]氨 基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
87.6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(1R)-1-甲基 丁基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
88.4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
89.4-[(环丙基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮；
90.2-({3-[4-(环己基氨基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
91.N-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基}甲基)脲；
92.1-苄基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
93.1-苄基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
94.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸1，1-二氧化物；
95.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
96.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
97.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(氨 基羰基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
98.N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
99.3-(I-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲基 乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
100.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二(2-羟基乙基)- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
101.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲 基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
102.1-苄基-4-羟基-3-(7-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1，1-二氧代- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
103.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
104.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(2S)-2，3-二羟基 丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
105.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基) 丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
106.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲 基)-2-甲基丙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化 物；
107.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基丁基]-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
108.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-2-(4-羟基 苯基)乙基]-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
109.1-苄基-3-[1，1-二氧代-7-(哌嗪-1-基羰基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
110.N-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物；
111.氨基甲酸[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧 代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基酯；
112.氨基羰基氨基甲酸[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基酯；
113.3-[7-(叠氮基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基]-1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
114.3-[7-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]- 1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
115.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}甲磺酰胺；
116.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}烟酰胺；
117.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}吗啉-4-甲酰胺；
118.N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}-2-羟基乙酰胺；
119.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二 氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
120.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
121.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]甲磺酰胺；
122.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]乙磺酰胺；
123.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-1-磺酰胺；
124.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-2-磺酰胺；
125.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]苯磺酰胺；
126.N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]-1-苯基甲磺酰 胺；
127.1-丁基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
128.1-丁基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
129.3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸甲基酯1，1-二氧化物；
130.4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
131.4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
132.1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-吡 啶酮；
133.苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲 基-2(1H)-吡啶酮；
134.苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基-5- 苯基-2(1H)-吡啶酮；
135.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基-1-(3- 甲基丁基)-2(1H)-吡啶酮；
136.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 5，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮；
137.苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 2(1H)-吡啶酮；
138.1，5-二苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲 基-2(1H)-吡啶酮；
139.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 6-甲基-5-苯基-2(1H)-吡啶酮；
140.1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2(1H)-吡啶酮；
141.N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
142.N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
143.N-[3-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯 并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
144.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-5，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；
145.3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物；
146.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺；
147.N-{3-[1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
148.N-{3-[5-溴代-1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
149.N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺；和
150.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮；
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体。
在第二个实施方案中，本发明提供一种式(II)化合物或其药学上 可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Re和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基，R1选自氢、 链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、 芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、 环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯 基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、 RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基，R1选自C3 烷基、C4烷基、C5烷基、C3链烯基、C4链烯基、C5链烯基、C3 炔基、C4炔基、C5炔基、呋喃基(C1-C2烷基)-、噻吩基(C1-C2烷 基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡啶基(C1-C2烷基)-、噻唑基(C1-C2烷基)-、 异噁唑基(C1-C2烷基)-、萘基(C1-C2烷基)，苯并噻吩基(C1-C2烷 基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、(C5-C6 环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、(苯基烷基)O-、(C1-C6烷基)O-、 ((C3-C6环烷基)烷基)O-、苯基CH＝N-、NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7 链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、((C3-C7环烷基)烷基)N(H)-、(苯 基烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲基)N(H)-、(呋喃基甲 基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡喃)N(H)-、(苄基)N(H)-、(四 氢萘基)N(H)-，其中每个R1被0、1、2或3个选自以下的取代基取 代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧 基、苯基、哌嗪基、吗啉基、羧基、-C(O)O(烷基)、-NH2、-NH(烷基)、 -N(烷基)2、-O烷基、-O-苯基。
例如，本发明提供一种式(II)化合物，其中R4为羟基，R1选自((1- 异丙基)丁基)N(H)-、((2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基)N(H)-、((2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基)N(H)-、((3-甲基噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((3-三氟甲基) 环己基)N(H)-、((5-氯代噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((吡啶-3-基)甲 基)N(H)-、(1，2，3，4-四氢萘-2-基)N(H)-、(1，3-噻唑-2-基甲基)N(H)-、(1，3- 噻唑-5-基甲基)N(H)-、(1-cyclohezen-1-基)乙基、(1-环丙基乙 基)N(H)-、(1-乙基丁基)N(H)-、(1-乙基丙基)N(H)-、(1-甲基丁基)N(H)-、 (1-苯基乙基)N(H)-、(1-丙基丁基)N(H)-、(1-噻吩-3-基乙基)N(H)-、 (2-(1H-吲哚-3-基)乙基，(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基丙基、(2-溴 代苄基)N(H)-、(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基、(2-氯代-4-吡啶基)甲基、 (2-乙基-3-甲基丁基)N(H)-、(2-乙基丁基)N(H)-、(2-呋喃基甲 基)N(H)-、(2-甲基-1，2-噻唑-4-基)甲基、(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基、 (2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基、((2-甲基苯基)甲基)N(H)-、(3，3-二甲基 丁基)N(H)-、(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基、(3，5-二甲基环己基)N(H)-、 (3-溴代苄基)N(H)-、(3-氰基苄基)N(H)-、(3-乙基环戊基)N(H)-、(3- 呋喃基甲基)N(H)-、((3-甲氧基苯基)甲基)N(H)-、(3-甲基苄基)N(H)-、 (3-甲基丁-2-烯基)N(H)-、(3-甲基丁基)N(H)-、(3-甲基环己基)N(H)-、 (3-甲基环戊基)N(H)-、(3-三氟甲基)苄基、((4-溴代苯基)甲基)N(H)-、 (4-异丙基环己基)N(H)-、((4-甲氧基苯基)甲基)N(H)-、((4-甲基苯基) 甲基)N(H)-、(5-溴代-2-噻吩基)甲基、(5-溴代-3-吡啶基)甲基、(5-羧 基-2-呋喃基)甲基、(5-氯代-2-噻吩基)甲基、(5-乙氧基羰基-2-呋喃基) 甲基、(5-甲基-2-噻吩基)甲基、(5-甲基-3-异噁唑基)甲基、(5-甲基-3- 吡啶基)甲基、(5-硝基-2-呋喃基)甲基、(5-苯基-2-噻吩基)甲基、(5-叔 丁基-2-噻吩基)甲基、(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)甲基、(6-乙氧基 -2-吡啶基)甲基、(6-甲基-2-吡啶基)甲基、(环丙基甲基)N(H)-、(吡啶- 2-基甲基)N(H)-、(吡啶-3-基甲基)N(H)-、(吡啶-4-基甲基)N(H)-、(四 氢-2H-吡喃-4-基)N(H)-、(噻吩-2-基甲基)N(H)-、(噻吩-3-基甲 基)N(H)-、1，1′-联苯-4-基甲基、1，3-噻唑-4-基甲基、1-金刚烷基甲基、 1-苯并噻吩-2-基甲基、1-乙基丙基、1-萘基甲基、1-新戊基、1-苯基 乙基，2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2，3-二羟基丙 基、2-氨基乙基、2-氰基苄基、2-环己基乙基、(2-甲基苯基)甲基、2- 甲基丁基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-(4- 甲基-1-哌嗪基)丙基、3-(4-吗啉基)丙基、3-(二乙基氨基)丙基、3-(二 甲基氨基)丙基、3-苯氨基丙基、3-溴代苄基、3-丁烯基、3-氯代苄基、 3-氰基苄基、3-乙基丁基、3-氟代苄基、3-羟基丁基、3-羟基丙基、3- 碘代苄基、3-甲氧基苄基、3-甲氧基羰基苄基、3-甲基-2-丁烯基、3- 甲基苄基、3-甲基丁基、3-硝基苄基、3-苯氧基苄基、3-吡啶基甲基、 3-噻吩基甲基、4-溴代苄基、4-氰基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲基-3- 戊烯基、4-甲基苄基、4-甲基戊基、4-吡啶基甲基、4-叔丁基苄基、 -NH2、苯基甲基、(苯基甲基)N(H)-、苄氧基、(丁基)N(H)-、(环丁 基)N(H)-、环丁基甲基、环庚基、(环庚基)N(H)-、环己基、(环己 基)N(H)-、环己基甲基、环戊基、(环戊基)N(H)-、环丙基甲基、环丙 基乙基、氢、异丁氧基、(异丁基)N(H)-、(异丙基)N(H)-、正丁基、 戊基、(戊基)N(H)-、(苯基亚甲基)N(H)-、丙-2-烯基、丙-3-醛、丙氧 基和(丙基)N(H)-。
在第三个实施方案中，本发明提供一种式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1或2；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(III)化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(III)化合物，其中R4为羟基，R1选自 氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链 烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、 RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO。
例如，本发明提供式(III)化合物，其中R4为羟基，R1选自((1-异 丙基)丁基)N(H)-、((2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基)N(H)-、((2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基)N(H)-、((3-甲基噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((3-三氟甲基) 环己基)N(H)-、((5-氯代噻吩-2-基)甲基)N(H)-、((吡啶-3-基)甲 基)N(H)-、(1，2，3，4-四氢萘-2-基)N(H)-、(1，3-噻唑-2-基甲基)N(H)-、(1，3- 噻唑-5-基甲基)N(H)-、(1-cyclohezen-1-基)乙基、(1-环丙基乙基)N(H)-、 (1-乙基丁基)N(H)-、(1-乙基丙基)N(H)-、(1-甲基丁基)N(H)-、(1-苯基 乙基)N(H)-、(1-丙基丁基)N(H)-、(1-噻吩-3-基乙基)N(H)-、(2-(1H-吲 哚-3-基)乙基、(2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基丙基、((2-溴代苯基) 甲基)N(H)-、(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基、(2-氯代-4-吡啶基)甲基、(2- 乙基-3-甲基丁基)N(H)-、(2-乙基丁基)N(H)-、(2-呋喃基甲基)N(H)-、 (2-甲基-1，2-噻唑-4-基)甲基、(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基、(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基、(2-甲基苄基)N(H)-、(3，3-二甲基丁基)N(H)-、(3，5- 二甲基-4-异噁唑基)甲基、(3，5-二甲基环己基)N(H)-、(3-溴代苄 基)N(H)-、(3-氰基苄基)N(H)-、(3-乙基环戊基)N(H)-、(3-呋喃基甲 基)N(H)-、(3-甲氧基苄基)N(H)-、(3-甲基苄基)N(H)-、(3-甲基丁-2- 烯基)N(H)-、(3-甲基丁基)N(H)-、(3-甲基环己基)N(H)-、(3-甲基环戊 基)N(H)-、(3-三氟甲基)苄基、((4-溴代苯基)甲基)N(H)-、(4-异丙基 环己基)N(H)-、((4-甲氧基苯基)甲基)N(H)-、((4-甲基苯基)甲 基)N(H)-、(5-溴代-2-噻吩基)甲基、(5-溴代-3-吡啶基)甲基、(5-羧基- 2-呋喃基)甲基、(5-氯代-2-噻吩基)甲基、(5-乙氧基羰基-2-呋喃基)甲 基、(5-甲基-2-噻吩基)甲基、(5-甲基-3-异噁唑基)甲基、(5-甲基-3-吡 啶基)甲基、(5-硝基-2-呋喃基)甲基、(5-苯基-2-噻吩基)甲基、(5-叔丁 基-2-噻吩基)甲基、(6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基)甲基、(6-乙氧基-2- 吡啶基)甲基、(6-甲基-2-吡啶基)甲基、(环丙基甲基)N(H)-、(吡啶-2- 基甲基)N(H)-、(吡啶-3-基甲基)N(H)-、(吡啶-4-基甲基)N(H)-、(四氢 -2H-吡喃-4-基)N(H)-、(噻吩-2-基甲基)N(H)-、(噻吩-3-基甲基)N(H)-、 1，1′-联苯-4-基甲基、1，3-噻唑-4-基甲基、1-金刚烷基甲基、1-苯并噻 吩-2-基甲基、1-乙基丙基、1-萘基甲基、1-新戊基、1-苯基乙基、2-(1，3- 二氧戊环-2-基)乙基、2-(3-噻吩基)乙基、2，3-二羟基丙基、2-氨基乙 基、(2-氰基苯基)甲基、2-环己基乙基、(2-甲基苯基)甲基、2-甲基丁 基、2-萘基甲基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-(4-甲 基-1-哌嗪基)丙基、3-(4-吗啉基)丙基、3-(二乙基氨基)丙基、3-(二甲 基氨基)丙基、3-苯氨基丙基、(3-溴代苯基)甲基、3-丁烯基、(3-氯代 苯基)甲基、(3-氰基苯基)甲基、3-乙基丁基、(3-氟代苯基)甲基、3- 羟基丁基、3-羟基丙基、(3-碘代苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(3- 甲氧基羰基苯基)甲基、3-甲基-2-丁烯基、(3-甲基苯基)甲基、3-甲基 丁基、(3-硝基苯基)甲基、3-苯氧基苄基、3-吡啶基甲基、3-噻吩基 甲基、(4-溴代苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、 4-甲基-3-戊烯基、(4-甲基苯基)甲基、4-甲基戊基、4-吡啶基甲基、(4- 叔丁基苯基)甲基、-NH2、苯基甲基、(苯基甲基)N(H)-、(苯基乙 基)N(H)-、苄氧基、(丁基)N(H)-、(环丁基)N(H)-、环丁基甲基、环 庚基、(环庚基)N(H)-、环己基、(环己基)N(H)-、环己基甲基、环戊 基、(环戊基)N(H)-、环丙基乙基、环丙基甲基、异丁氧基、(异丁 基)N(H)-、(异丙基)N(H)-、正丁基、戊基、(戊基)N(H)-、(苯基亚甲 基)N(H)-、丙-2-烯基、丙-3-醛、丙氧基和(丙基)N(H)-。
在第四个实施方案中，本发明提供一种式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中所述杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3 个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、 氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、 杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷 基)、-S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、 -烷基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、 -烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自RaRbN-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自烷基O-、(环烷基)O-、(芳基烷基)O-、芳基CH＝N-、-NH2、烷基 N(H)-、链烯基N(H)-、环烷基N(H)-、(环烷基烷基)N(H)-、(杂芳基 烷基)N(H)-、(芳基烷基)N(H)-和(杂环)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自(C3-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、(苯基烷基)O-、苯基CH＝N-、 (C3-C7烷基)N(H)-、(C3-C7链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢化萘 基)(tetranaphthaleneyl)N(H)-、(四氢吡喃基)N(H)-和(苯基烷基)N(H)-， 其中(苯基烷基)O-、苯基CH＝N-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-和(苯基烷基)N(H)- 中的所述苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃基和吡啶基各自独立由0、1 或2个选自以下的取代基取代：硝基、氰基、羟基、烷氧基、-NH2、 -N(H)(烷基)、-N(烷基)2、烷基、卤代、卤代烷基、羧基、乙酰基和 烷氧基羰基。
例如，本发明提供一种式(IV)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自(苯基甲基)N(H)-、(1-苯基乙基)N(H)-、(环丙基甲基)N(H)-、(环己 基甲基)N(H)-、(1-环丙基乙基)N(H)-、苯基CH＝N-、丙基O-、(1-丙 基丁基)N(H)-、(异丁基)N(H)-、(异丙基)N(H)-、(1-乙基丙基)N(H)-、 (1-乙基丁基)N(H)-、(2-乙基丁基)N(H)-、(1-异丙基丁基)N(H)-、(1- 甲基丁基)N(H)-、(3-甲基丁基)N(H)-、(3，3-二甲基丁基)N(H)-、(丙 基)N(H)-、(丁基)N(H)-、(戊基)N(H)-、(2-乙基-3-甲基丁基)N(H)-、(3- 甲基丁-2-烯基)N(H)-、(环丁基)N(H)-、(环戊基)N(H)-、(环己基)N(H)-、 (环庚基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢萘基)N(H)-和(四氢吡喃 基)N(H)-，其中(苯基甲基)O-、苯基CH＝N-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻 唑基甲基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(苯基甲 基)N(H)-和(1-苯基乙基)N(H)-中的所述苯基、噻吩基、噻唑基、呋喃 基和吡啶基各自独立由0、1或2个选自以下的取代基取代：硝基、 氰基、羟基、甲氧基、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、甲基、卤代、 卤代甲基、羧基、乙酰基和烷氧基羰基。
本发明第四个实施方案的式(IV)的示例性化合物包括(但不限于) 以下化合物：
1.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(1E)-苯基亚 甲基]氨基}-2(1H)-喹啉酮；
2.1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-喹 啉酮；
3.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮；
4.1-(苄基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
5.1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉- 2(1H)-酮；
6.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1-丙基丁基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
7.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基) 喹啉-2(1H)-酮；
8.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(1-乙基丙基)氨基]-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
9.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(戊基氨基)喹 啉-2(1H)-酮；
10.1-(环己基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
11.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
12.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丙基氨基) 喹啉-2(1H)-酮；
13.1-(环丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
14.1-(环戊基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
15.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基环戊基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
16.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃- 4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
17.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[1-乙基丁基]氨基}-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
18.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3R)-3-甲基 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
19.1-(环庚基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮；
20.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-乙基环戊基]氨基}- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
21.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-异丙基丁基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
22.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-苯基乙基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮；
23.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-噻吩-3-基 乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
24.1-{[3，5-二甲基环己基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
25.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-异丙基环己 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
26.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[1，2，3，4-四氢萘 -2-基氨基]喹啉-2(1H)-酮；
27.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-(三氟甲基) 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
28.1-(丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮；
29.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基丁基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
30.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(3-呋喃基甲基)氨基]- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
31.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(2-呋喃基甲基)氨基]- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
32.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(噻吩-2-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
33.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1，3-噻唑-2-基 甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
34.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[(2R)-2-乙基-3-甲基 丁基]氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
35.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
36.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
37.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
38.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1{[(3-甲基噻吩- 2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮；
39.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲氧基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮；
40.1-{[(5-氯代噻吩-2-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
41.1-{[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
42.1-[(3-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
43.1-[(4-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
44.1-[(2-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮；
45.3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮；
46.3-({[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代喹啉- 1(2H)-基]氨基}甲基)苄腈；
47.2-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
48.2-({3-[1-(环戊基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
49.2-({3-[1-(环己基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
50.2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
51.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2-苯并噻嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
52.2-({3-[1-(丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
53.2-[(3-{4-羟基-1-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
54.3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1- (异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
55.2-({8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
56.2-({3-[4-羟基-2-氧代-1-(丙基氨基)-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺；
57.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丙酰胺；
58.2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丁酰胺；
59.8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基甲磺酸酯；
60.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-(7-羟基-8-硝基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮；
61.3-(7-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氧基}-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)- 酮；
62.2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-乙基乙酰胺；
63.[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酸；
64.3-{7-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4- 苯并噻二嗪-3-基}-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
65.3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙 基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
66.2-[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺；
67.[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈；
68.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(2-羟基乙氧基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
69.1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮；
70.1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[1，1-二氧代-7-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
71.1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[7-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
72.2-{[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲 腈；
73.3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[(环 丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
74.N-{2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺；
75.3-{7-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
76.4-羟基-1-(异丁基氨基)-3-{7-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮；
77.3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基氨基甲酸叔丁基酯；
78.3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基) 氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮；
79.2-氯代-6-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)异烟酸甲基酯；
80.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺；
81.N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺；
82.N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺；
83.2-{[3-(1-氨基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氧基}乙酰胺；
84.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺；
85.3-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化 物；
86.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-N′-甲基磺酰胺；和
87.N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}磺酰胺；
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体。
在第五个实施方案中，本发明提供一种式(Va)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、 芳基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷 基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基 烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自C1-C7烷基、苯基-C1-C2烷基-、杂芳基-C1-C2烷基-、((C3- C6环烷基)C1-C2烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C7环烷基)O-、苯基- C1-C2烷基-O-、-NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(杂环)N(H)-、(杂芳基烷基)N(H)-、 (芳基烷基)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(Va)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自异丙基、3-甲基丁基、丁基、异丁基、苯基甲基、噻吩基甲基、 环丁基甲基、环丙基乙基、-NH2、(异丙基)N(H)-、(异丁基)N(H)-、(3- 甲基丁基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲基)N(H)-；其中所述苯 基甲基和噻吩基甲基独立为未取代的或由1、2或3个选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代、氰基、硝基、 -NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2，、羟基和烷氧基。
在第六个实施方案中，本发明提供一种式(Vb)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 -RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为羟基或ReS-，R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk 和R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物其中R4为羟基，R1选自 氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链 烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环 烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳 基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、 RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自C1-C7烷基、苯基-C1-C2烷基-、杂芳基-C1-C2烷基-、((C3- C6环烷基)C1-C2烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C7环烷基)O-、苯基- C1-C2烷基-O-、-NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(杂环)N(H)-、(杂芳基烷基)N(H)-、 (芳基烷基)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(Vb)的化合物，其中R4为羟基和其中 R1选自异丙基、3-甲基丁基、丁基、异丁基、苯基甲基、噻吩基甲基、 环丁基甲基、环丙基乙基、-NH2、(异丙基)N(H)-、(异丁基)N(H)-、(3- 甲基丁基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲基)N(H)-；其中所述苯 基甲基和噻吩基甲基独立为未取代的或由1、2或3个选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代、氰基、硝基、 -NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、羟基和烷氧基。
在第七个实施方案中，本发明提供一种式(VIa)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是，R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，R5为氢、链烯基、 烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、 氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk和R6为氢、烷基、链烯 基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时， 则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、 环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、 杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(VIa)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供式(VIa)的化合物，其中R4为羟基，R1选自氢、 链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基链烯基、 芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、 环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂芳基链烯 基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、RaRbN-、 RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(VIa)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自氢、C1-C7烷基、C1-C6链烯基、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、 (C5-C6环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、苯基-C1-C2烷基-、 呋喃基(C1-C2烷基)-、噻吩基(C1-C2烷基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡 啶基(C1-C2烷基)-、噻唑基(C1-C2烷基)-、异噁唑基(C1-C2烷基)-、 萘基(C1-C2烷基)、苯并噻吩基(C1-C2烷基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、 苯基N(H)(C1-C6烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、((苯 基)C1-C2烷基)O-、苯基CH＝N-、NH2、(C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7 链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、((C3-C7环烷基)C1-C2烷 基)N(H)-、((苯基)C1-C2烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基 甲基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡 喃)N(H)-、(苄基)N(H)-、(四氢萘基)N(H)-，其中每个R1由0、1、2 或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰 基、硝基、卤代烷基、羟基，烷氧基、卤代烷氧基、苯基、哌嗪基、 吗啉基、羧基、-C(O)O(烷基)、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-烷基、 -O-苯基。
例如，本发明提供一种式(VIa)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自苯基甲基、苯基乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、环丙基甲基、 环丙基乙基、环丁基甲基、(5-氯代-噻吩-2-基)甲基-(C3烷基)N(H)-、 (C4烷基)N(H)-、(C5烷基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲 基)N(H)-。
在第八个实施方案中，本发明提供一种式(VIb)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；
条件是当R4为羟基或ReS-，R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk和R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(VIb)的化合物其中R4为羟基，R1选自 氢、C1-C7烷基、C1-C6链烯基、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、(C5-C6 环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、苯基-C1-C2烷基-、呋喃基(C1-C2 烷基)-、噻吩基(C1-C2烷基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡啶基(C1-C2烷 基)-、噻唑基(C1-C2烷基)-、异噁唑基(C1-C2烷基)-、萘基(C1-C2烷 基)，苯并噻吩基(C1-C2烷基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、苯基N(H)(C1-C6 烷基)-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、((苯基)C1-C2烷基)O-、 苯基CH＝N-、NH2，(C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7链烯基)N(H)-、(C3-C7 环烷基)N(H)-、((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、((苯基)C1-C2烷 基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲基)N(H)-、(呋喃基甲 基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡喃)N(H)-、(苄基)N(H)-、(四 氢萘基)N(H)-，其中每个R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代 基取代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、羟基， 烷氧基、卤代烷氧基、苯基、哌嗪基、吗啉基、羧基、-C(O)O(烷基)、 -NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-烷基、-O-苯基。
例如，本发明提供一种式(VIb)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自苯基甲基、苯基乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、环丙基甲基、 环丙基乙基、环丁基甲基、(5-氯代-噻吩-2-基)甲基-(C3烷基)N(H)-、 (C4烷基)N(H)-、(C5烷基)N(H)-、(环丁基)N(H)-和(环丙基甲 基)N(H)-。
在第九个实施方案中，本发明提供一种式(VII)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、硝 基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯 基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷 基、氰基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基，R1选 自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳基 链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自氢、C1-C7烷基、C1-C6链烯基、呋喃基(C1-C2烷基)-、噻吩基(C1-C2 烷基)-、苯基(C1-C2烷基)-、吡啶基(C1-C2烷基)-、噻唑基(C1-C2烷 基)-、异噁唑基(C1-C2烷基)-、萘基(C1-C2烷基)，苯并噻吩基(C1-C2 烷基)-、吲哚基(C1-C2烷基)-、(C3-C7环烷基)(C1-C2烷基)-、(C5-C6 环烯基)(C1-C2烷基)-、C3-C7环烷基、苯基N(H)(C1-C6烷基)-、(苯 基烷基)O-、(C1-C7烷基)O-、(C3-C6环烷基)O-、苯基CH＝N-、NH2， (C1-C7烷基)N(H)-、(C1-C7链烯基)N(H)-、(C3-C7环烷基)N(H)-、 ((C3-C7环烷基)C1-C2烷基)N(H)-、(噻吩基甲基)N(H)-、(噻唑基甲 基)N(H)-、(呋喃基甲基)N(H)-、(吡啶基甲基)N(H)-、(四氢吡喃)N(H)-、 (苯基烷基)N(H)-、(四氢萘基)N(H)-，其中每个R1由0、1、2或3个 独立选自以下的取代基取代：烷基、羟基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基、哌嗪基、吗啉基、羧基、-C(O)O(烷 基)、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-O烷基、-O-苯基。
例如，本发明提供一种式(VII)的化合物，其中R4为羟基和R1选 自C3烷基、C4烷基、C5烷基、苯基甲基、(5-氯代-噻吩-2-基)甲基-、 -NH2、(C3烷基)N(H)-、(C4烷基)N(H)-、(C5烷基)N(H)-、(环丁基)N(H)- 和(环丙基甲基)N(H)-。
在第十个实施方案中，本发明提供一种式(VIII)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中：
X为NH、N(烷基)、O或S；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
R7在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R7独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-(O)NRcR；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1或2。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：芳基、环烷基、杂 芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂芳基和杂环任选被(R6)m取 代。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基，R4为羟基。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基，R4为羟基和R1 选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、炔基、芳 基链烯基、芳基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷 基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、RfRgC＝N-和RkO-。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基、R4为羟基，R1 选自C1-C7烷基、(C3-C6环烷基)C1-C2烷基)-、苯基-C1-C2烷基-、 杂芳基-C1-C2烷基-、((苯基)C1-C2烷基)O-、(C3-C7烷基)O-、(C3- C6环烷基)O-、((苯基)C1-C2烷基)N(H)-、(C3-C6环烷基)N(H)-、 ((C3-C6环烷基)C1-C2烷基)N(H)-和(C1-C7烷基)N(H)-。
例如，本发明提供一种式(VIII)的化合物，其中R2和R3与它们 连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6-元环：苯基、吡啶基、嘧 啶基、哒嗪基、吡唑基、环戊基、环己基和噻吩基、R4为羟基，R1 选自C3烷基、C4烷基、C5烷基、苯基甲基、苯基乙基、(5-氯代- 噻吩-2-基)甲基、环丁基甲基、环丙基甲基、环丙基乙基、(环丙基甲 基)N(H)-、(环丁基)N(H)-、(环戊基)N(H)-、(环己基)N(H)-、(苯基甲 基)N(H)-、(C3烷基)N(H)-、(C4烷基)N(H)-和(C5烷基)N(H)-。
本发明的第十个实施方案的式(VIII)的示例性化合物包括(但不限 于)以下化合物：
1.3-(1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
2.3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
3.3-{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1- 二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}丙酸；
4.3-(8-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并 [5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉- 2(1H)-酮；
5.{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二 氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲基 酯；
6.4-羟基-3-(8-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-1，I-二氧代-4H- [1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1-(异丁基氨基)喹 啉-2(1H)-酮；
7.3-[1，1-二氧代-8-(吡啶鎓-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹 啉-4-醇化物(dihydroquinolin-4-olate)；
8.3-[1，1-二氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)- 酮；
9.3-[8-(3-氨基苯基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
10.3-[8-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
11.4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
12.3-{8-[(丁基氨基)甲基]-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4] 苯并噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
13.3-[9-(丁基氨基)-1，1-二氧代-4H，8H-[1，4]噁嗪并[2，3-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮；
14.4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并 [5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
15.3-[1，1-二氧代-8-(三氟甲基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
16.4-羟基-3-(8-羟基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
17.4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并 [4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
18.3-[1，1-二氧代-8-(五氟乙基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
19.3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
20.{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基} 乙腈；
21.{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基} 乙酸甲基酯；
22.3-(9，9-二氧代-6H-[1，2，5]噻二唑并[3，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-7- 基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；
23.3-(8-氨基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪 -3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮；和
24.4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4，9-二氢咪唑并[4，5- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘- 2(1H)-酮；
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体。
在第十一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式 和药学上可接受的载体。
在第十二个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 及一种或多种宿主免疫调节剂，以及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的 组合，或其药学上可接受的盐形式，及一种或多种选自干扰素-α、聚 乙二醇化(pegylated)-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫 苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，及药学上可接受的 载体。
在第十三个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 及一种或多种第二种抗病毒剂，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，及一种或多种第二种 抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，及一种或多种第二种 抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，及 药学上可接受的载体。
在第十四个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，及药学 上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)， 及药学上可接受的载体。
在第十五个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗 或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接 受的载体。
在第十六个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV 复制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复 制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的 药物，及药学上可接受的载体。
在第十七个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药 学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎) 的症状的药物，及药学上可接受的载体。
在第十八个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗宿主免疫调节剂，一 种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功 能抑制HCV复制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和 肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(Va)、 (Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或 其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化- 干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药 的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向 病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种或多种治疗或缓解HCV感 染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
在第十九个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这 些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免 疫调节剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗 患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接 受的载体。
在第二十个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV 复制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患 者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药 学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病 的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)， 一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
在上述药用组合物中的治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾 病的患者的药物可优选选自L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定和 tenfovir。
在第二十二个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十三个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII、)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由 人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接 受的载体。
在第二十四个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV 复制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病 的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第 二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十五个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起 的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
在第二十六个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，它包含 治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗宿主免疫调节剂，一 种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功 能抑制HCV复制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感 染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种药用组合物，它包含治疗有效量的式(I)、 (II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物 或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选 自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、 疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二 抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一 种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的 药物，及药学上可接受的载体。
在上述药用组合物中的治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引 起的疾病的患者的药物可以是，例如(但不限于)，利托那韦、洛匹那 韦、茚地那韦、萘非那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉 那韦、TMC-114、膦沙那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司 他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、 地拉韦啶、TMC-125、L-870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)或T-1249 或其任何组合。
在第二十七个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由含RNA 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者上述 公开的任何一种药用组合物。
在第二十八个实施方案中，本发明提供一种抑制含RNA病毒复 制的方法，该方法包括使所述病毒与治疗有效量的式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合 物的组合或其药学上可接受的盐接触。
在第二十九个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由含RNA 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合或药学上可接受的盐。
例如，本发明提供一种治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合或其药学上可接受的盐，其中所述含RNA病毒为丙型 肝炎病毒。
在第三十个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合和一种或多种宿主免疫调节剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合和一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿 主免疫调节剂。
在第三十一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合和一种或多种第二种抗病毒 剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二种抗病毒剂 通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二种抗病毒剂 通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制。
在第三十二个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，一种或多种宿主免疫调节剂 和一种或多种第二种抗病毒剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿 主免疫调节剂和一种或多种第二种抗病毒剂。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿 主免疫调节剂和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二抗病毒剂通 过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、 干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗的宿 主免疫调节剂和一种或多种第二种抗病毒剂，所述第二抗病毒剂通 过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制。
在第三十三个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗或缓 解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的 载体。
在第三十四个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括 肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病 毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制)， 一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药 物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物和药 学上可接受的载体。
在第三十五个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一或多种第二种抗病毒剂，一种或多 种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及药学 上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症 状的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫 调节剂，其选自干扰素-α，聚乙二醇化-干扰素-α，干扰素-β，干扰 素-γ，细胞因子、疫苗和包含抗原和辅药的疫苗，一种或多种第二种 抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的 药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，及 药学上可接受的载体。
在第三十六个实施方案，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
在第三十七个实施方案，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有 由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的 载体。
在第三十八个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及 药学上可接受的载体。
在第三十九个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及药 学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患 者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物，及 药学上可接受的载体。
治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物可以 是，例如(但不限于)L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或tenfovir或 其任何组合。
在第四十个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗 有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或 (VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者 的药物，及药学上可接受的载体。
在第四十一个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种治疗患有 由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可 接受的载体。
在第四十二个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种第二种抗病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病 毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种 或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
在第四十三个实施方案中，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治 疗有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII) 或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式， 一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂，一种或 多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾 病的患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰 素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗 和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗 病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复 制)，一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，及药学上可接受的载体。
例如，本发明提供一种治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 方法，该方法包括给予需要此种治疗的患者治疗有效量的式(I)、(II)、 (III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些 化合物的组合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰素- α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和 包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病 毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑制HCV复制)，一种或 多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药 物，及药学上可接受的载体。
治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物 可以是，例如(但不限于)，利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、萘非那 韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、TMC-114、膦沙 那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、扎 西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、L- 870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)或T-1249或其任何组合。
在第四十四个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐，在制备用于在患者中治疗或预防由含RNA 病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 在制备用于在患者中治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的药物中 的用途，其中所述含RNA病毒为丙型肝炎病毒。
在第四十五个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐和一种或多种宿主免疫调节剂，在制备用 于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用 途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐和 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂， 在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物 中的用途。
在第四十六个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐和一种或多种第二种抗病毒剂，在制备用 于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用 途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐和 一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞 功能抑制HCV复制)，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病 毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐和 一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白抑 制HCV复制)，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
在第四十七个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐、一种或多种宿主免疫调节剂和一种或多 种第二抗病毒剂，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒 引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂和 一种或多种第二种抗病毒剂，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂和 一种或多种第二种抗病毒剂(所述第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制 有关的宿主细胞功能抑制HCV复制)，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐， 一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰 素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节剂和 一种或多种第二抗病毒剂(其通过靶向所述病毒基因组的蛋白抑制 HCV的复制)，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
在第四十八个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐，一种或多种宿主免疫调节剂和一种或多 种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在制备 用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用 途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合或其药学上可接受的盐形 式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的 药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染 的药物中的用途。
在第四十九个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病毒剂和一种 或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在 制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中 的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿 主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗或缓解HCV感染包括 肝硬化和肝炎的症状的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的 蛋白抑制HCV复制)和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化 和肝炎)的症状的药物在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病 毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、 (Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或 其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂，一种或多 种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和 肝炎)的症状的药物在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒 引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗或缓解HCV感染 (包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在制备用于在患者中治疗或预防 由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二 醇化-干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和 辅料的疫苗的宿主免疫调节剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过 抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治 疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝炎)的症状的药物，在制备用于 在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋白 抑制HCV复制)和一种或多种治疗或缓解HCV感染(包括肝硬化和肝 炎)的症状的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒 引起的感染的药物中的用途。
在第五十一个实施方案中，本发明通过式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式和一种或多种治疗患有由乙型肝炎 (HBV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十二个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂和一 种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物， 在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物 中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的 药物在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的 药物中的用途。
在第五十三个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病毒剂和一 种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物， 在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物 中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿 主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV) 感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由 丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的 蛋白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引 起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝 炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十四个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂，一 种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感 染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由乙型肝炎 (HBV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主 细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感 染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋 白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起 的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎 病毒引起的感染的药物中的用途。
治疗患有由乙型肝炎(HBV)感染引起的疾病的患者的药物可以 是，例如(但不限于)L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或tenfovir或 其任何组合。
在第五十五个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式和一种或多种治疗患有由人免疫缺 陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治 疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十六个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂和一 种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的 药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染 的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
在第五十七个实施方案中，本发明提供use of式(I)、(II)、(III)、 (IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合 物的组合，或其药学上可接受的盐形式，一种或多种第二种抗病毒 剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的 患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙型肝炎病毒引起 的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿 主细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒 (HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的 蛋白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV) 感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由 丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
在第五十八个实施方案中，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、 (Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组 合或其药学上可接受的盐形式，一种或多种宿主免疫调节剂，一种 或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒 (HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂和一种或多种治疗患有由人免疫缺 陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治 疗或预防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过抑制与病毒复制有关的宿主 细胞功能抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒 (HIV)感染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预 防由丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
例如，本发明提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的化合物或这些化合物的组合，或其药学上可接受的盐 形式，一种或多种选自干扰素-α、聚乙二醇化-干扰素-α、干扰素-β、 干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和辅料的疫苗的宿主免疫调节 剂，一种或多种第二种抗病毒剂(其通过靶向作用于病毒基因组的蛋 白抑制HCV复制)和一种或多种治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感 染引起的疾病的患者的药物，在制备用于在患者中治疗或预防由丙 型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。
治疗患有由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的疾病的患者的药物 可以是，例如(但不限于)，利托那韦、洛匹那韦、茚地那韦、萘非那 韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、TMC-114、膦沙 那韦、齐多夫定、拉米夫定、去羟肌苷、司他夫定、替诺福韦、扎 西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶、TMC-125、L- 870812、S-1360、enfuvirtide(T-20)或T-1249或其任何组合。
在第五十九个实施方案中，本发明提供制备具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体的方法，其 中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基； 该方法包括：
(a)在碱的存在下，使式(26)的化合物
与二硫化碳和甲基化剂接触，得到式(27)的化合物
和
(b)使式(27)的化合物与式(13)的化合物接触
在第六十个实施方案中，本发明提供制备具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体的方法，其 中：
A为选自芳基、环烷基、环烯基、杂芳基和杂环的单环或双环；
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R4选自烷氧基、芳基烷氧基、芳氧基、卤代、羟基、RaRbN-、N3-、 ReS-，其中R4独立由0、1或2个独立选自以下的取代基取代：卤代、 硝基、氰基、-OH、-NH2和-COOH；
R5在每次出现时独立选自链烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基、 芳基烷基、芳基羰基、芳氧基、叠氮基烷基、甲酰基、卤代、卤代 烷基、卤代羰基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、羟基烷 基、环烷基、氰基、氰基烷基、硝基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、 Ra(O)2S-、RaRbN烷基-、Ra(O)SN(Rf)-、RaSO2N(Rf)-、Ra(O)SN(Rf)烷 基-、RaSO2N(Rf)烷基-、RaRbNSO2N(Rf)-、RaRbNSO2N(Rf)烷基-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RkOC(O)烷基-、RkO烷基-、RaRbNSO2-、 RaRbNSO2烷基-、(RbO)(Ra)P(O)O-和-ORk，其中每个R5独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、 卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、 芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷 基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、 -C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
n为0、1、2、3或4；
条件是当A为不是以下结构的单环
且R4为烷氧基、芳氧基、羟基或ReS-，及R5为氢、链烯基、烷氧基、 烷基、炔基、芳基、卤代、杂芳基、杂环烷基、环烷基、氰基、硝 基、RaRbN-、RaC(O)-、RaS-、Ra(O)S-、Ra(O)2S-、RaSO2N(Rf)-、 RaRbNC(O)-、RkOC(O)-、RaRbNSO2-或-ORk，及R6为氢、烷基、链 烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-SRa、 -S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、芳基 烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷基、杂芳基、杂芳基链 烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基；
且进一步的条件是，当A为
和R4为羟基或ReS-，以及R5为氢、未取代的烷基、卤代或-ORk，以 及R6为氢、烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、硝基、芳基、杂芳 基、杂环烷基、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb时，则R1不是氢、链烯基、烷基、炔基、芳 基、芳基链烯基、芳基烷基、环烷基、(环烷基)链烯基、(环烷基)烷 基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环烯基或杂环烷基； 该方法包括：
(a)在碱的存在下，使式(26)的化合物
与三(甲硫基)甲基硫酸甲酯接触，得到式(27)的化合物
和
(b)使式(27)的化合物与式(13)的化合物接触
在第六十一个实施方案中，本发明提供具有式(IX)的化合物
或其药学上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，其中
R1选自氢、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、 炔基、芳基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、(环烷基) 链烯基、(环烷基)烷基、甲酰基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、 杂环链烯基、杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基 -、RaRbNC(O)烷基-、RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、 RfRgC＝N-和RkO-，其中R1独立由0、1、2或3个独立选自以下的取 代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代 烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、 烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRe)、-SRc、-S(O)Rc、 -S(O)2Rc、-ORc、-N(Rc)(Re)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRe；
R2和R3独立选自氢、链烯基、炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂环、杂芳基烷基、氰基、卤代、 -N(Ra)(Rb)、RaRbNC(O)-、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra和RaC(O)-；其中 R2和R3独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：Ra、烷 基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、-(烷基)(ORk)、 -(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、 -C(O)ORa和-C(O)NRaRb；
或者，R2和R3与它们连接的碳原子一起形成选自以下的5-或6- 元环：芳基、环烷基、杂芳基和杂环，其中所述芳基、环烷基、杂 芳基和杂环任选由(R6)m取代；
R6在每次出现时独立选自烷基、链烯基、炔基、卤代、氰基、 硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、 杂芳基烷基、杂环烷基、-(烷基)(ORk)、-(烷基)(NRaRb)、-SRa、-S(O)Ra、 -S(O)2Ra、-ORk、-N(Ra)(Rb)、-C(O)Ra、-C(O)ORa和-C(O)NRaRb；其 中每个R6独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、 链烯基、炔基、氧代、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、-ORa、-NRaRb、 -SRa、-SORa、-SO2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb和-NC(O)Ra；
Ra和Rb在每次出现时独立选自氢、链烯基、烷基、烷硫基烷基、 芳基、芳基链烯基、芳基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、 环烷基、环烷基烷基、环烷基链烯基、甲酰基烷基、卤代烷基、杂 芳基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、 羟基烷基羰基、硝基烷基、RcRdN-、RkO-、RkO烷基-、RcRdN烷基-、 RcRdNC(O)烷基-、RcSO2-、RcSO2烷基-、RcC(O)-、RcC(O)烷基-、 RcOC(O)-、RcOC(O)烷基-、RcRdN烷基C(O)-、RcRdNC(O)-、RcRdNC(O)O 烷基-、RcRdNC(O)N(Re)烷基-，其中Ra和Rb由0、1或2个选自以下 的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、 卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基 烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRCRd)、-SRc、 -S(O)Rc、-S(O)2RC、-ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
或者，Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-烷基 SO2NRcRd、-烷基C(O)NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-ORc、 -N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
Rc和Rd在每次出现时独立选自氢、-NRfRh、-ORf、-CO(Rf)、-SRf、 -SORf、-SO2Rf、-C(O)NRfRh、-SO2NRfRh、-C(O)ORf、链烯基、烷基、 炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳基烷 基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环烷基；其中每个Rc 和Rd独立由0、1、2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链 烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、 -(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、 -N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRh、-C(O)N(H)NRfRh、 -N(Re)C(O)ORf、-N(Re)SO2NRfRh、-N(Re)C(O)NRfRh、-烷基 N(Re)C(O)ORf、-烷基N(Re)SO2NRfRh以及-烷基N(Re)C(O)NRfRh；
或者，Rc和Rd与它们连接的氮原子一起形成选自杂芳基和杂环 的3-6元环，其中所述杂芳基和杂环独立由0、1、2或3个独立选自 以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝 基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂 芳基烷基、烷氧基烷氧基烷基、-(烷基)(ORf)、-(烷基)(NRfRh)、-SRf、 -S(O)Rf、-S(O)2Rf、-ORf、-N(Rf)(Rh)、-C(O)Rf、-C(O)ORf和-C(O)NRfRh；
Re选自氢、链烯基、烷基和环烷基；
Rf、Rg和Rh在每次出现时独立选自氢、烷基、链烯基、芳基、 芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环、杂 环烷基、杂芳基和杂芳基烷基；其中每个Rf、Rg和Rh独立由0、1、 2或3个独立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、 卤代、氧代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂 芳基、杂芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-SO2烷基、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷 基NH2、-烷基N(H)(烷基)、-烷基N(烷基)2、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷 基)、-烷基SO2烷基、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O) 烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
或者，Rf和Rg与它们连接的碳原子一起形成选自环烷基、环烯 基和杂环的3-7元环；
或者，Rf和Rh与它们连接的氮原子一起形成选自杂环和杂芳基 的3-7元环；其中杂环和杂芳基中的每一个独立由0、1、2或3个独 立选自以下的取代基取代：烷基、链烯基、炔基、氰基、卤代、氧 代、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烯基、杂环、杂芳基、杂 芳基烷基、-OH、-O(烷基)、-NH2、-N(H)(烷基)、-N(烷基)2、-S(烷基)、 -S(烷基)、-S(O)(烷基)、-烷基-OH、-烷基-O-烷基、-烷基NH2、-烷 基N(H)(烷基)、-烷基S(烷基)、-烷基S(O)(烷基)、-烷基SO2烷基、- 烷基N(烷基)2、-N(H)C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)O(烷基)、-C(O)烷 基、-C(O)NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(烷基)和-C(O)N(烷基)2；
Rk选自氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基烷基、环烯 基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基烷基、卤代烷基、 杂芳基、杂芳基烷基、杂环、杂环烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaO 烷基-、RaRbNC(O)-、RaRbNC(O)烷基、RaS-、RaS(O)-、RaSO2-、RaS 烷基-、Ra(O)S烷基-、RaSO2烷基-、RaOC(O)-、RaOC(O)烷基-、RaC(O)-、 RaC(O)烷基-，其中每个Rk由0、1、2或3个独立选自以下的取代基 取代：烷基、链烯基、炔基、氧代、卤代、氰基、硝基、卤代烷基、 卤代烷氧基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、烷氧 基烷氧基烷基、-(烷基)(ORc)、-(烷基)(NRcRd)、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、 -ORc、-N(Rc)(Rd)、-C(O)Rc、-C(O)ORc和-C(O)NRcRd；
m为0、1、2、3或4；和
R11和R12独立选自烷基、链烯基和炔基。
本发明的第六十一个实施方案的式(IX)的示例性化合物或其药学 上可接受的盐形式、立体异构体或互变异构体，包括(但不限于)以下 化合物：
1-苄基-3-(二(甲硫基)亚甲基)-1H-喹啉-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-丁基-1，8-二氮杂萘-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)喹 啉-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-[(环丙基甲基)氨基]喹啉-2，4(1H，3H)-二 酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(3-甲基丁基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮；
1-苄基-3-[二(甲硫基)亚甲基]吡啶-2，4(1H，3H)-二酮；
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基氨基)喹啉-2，4(1H，3H)-二酮；和
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基甲基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮。
本发明化合物可包含不对称取代的碳原子。因此，打算将本发明 化合物的所有的立体异构体都包括在本发明范围内，包括外消旋混 合物、非对映体的混合物、对映体的混合物以及各光学异构体，包 括本发明化合物基本无其对映体或其它非对映体的对映体和单一的 非对映体。″基本无″意指超过约80％不含所述化合物的其它对映体或 非对映体，更优选超过约90％不含所述化合物的其它对映体或非对 映体，甚至更优选超过约95％不含所述化合物的其它对映体或非对 映体，甚至更加优选地超过约98％不含所述化合物的其它对映体或 非对映体，且最优选超过约99％不含所述化合物的其它对映体或非 对映体。
此外，包含碳-碳双键和碳-氮双键的可能的几何异构体的化合物 也打算包括在本发明范围内。
本发明化合物的各立体异构体可通过许多方法中的任何一种制 备，这些方法在本领域普通技术人员的知识范围内。这些方法包括 立体特异性合成、非对映体的层析分离、对映体的层析拆分、将对 映体混合物中的对映体转化为非对映体，然后层析分离该非对映体， 随后再生单一的对映体，酶促拆分等。
立体特异性合成包括使用合适的手性起始原料和不在手性中心引 起立体化学的外消旋作用或转化的合成反应。
由合成反应得到的化合物的非对映体混合物通常可通过层析技术 分离，这种技术是本领域普通技术人员熟知的。
对映体的层析拆分可以在手性层析树脂上完成。含有手性树脂的 层析柱可由市售获得。实际上，将外消旋物置于溶液中，然后填充 到含有手性固定相的柱中。然后通过HPLC分离对映体。
对映体的拆分也可以通过使混合物中的对映体与手性辅助剂反应 而将其转化为非对映体来实现。然后生成的非对映体可经柱层析分 离。当待分离的化合物含有羧基、氨基或羟基基团(这些基团将形成 盐或与手性辅助剂形成共价键)时，这种技术是特别有用的。手性纯 的氨基酸、有机羧酸或有机磺酸作为手性辅助剂是特别有用的。非 对映体经层析分离后，立即可以重新生成各对映体。手性辅助剂往 往可以回收并再次使用。
酶，例如酯酶、磷酸酯酶和脂肪酶，可用于拆分对映体的混合物 中的对映体的衍生物。例如，可以制备待分离化合物的羧基的酯衍 生物。某些酶只能选择性地水解所述混合物中的一种对映体。然后 可从未水解的酯中分离生成的对映体纯的酸。
本发明化合物可以显示互变异构现象或结构异构体的现象。本说 明书中的图示可能仅表示一种可能的互变异构的或结构异构的形 式，应该理解，本发明包括具有抑制丙型肝炎的能力的任何互变异 构的或结构异构的形式；或其混合物，而不限于图示中采用的任何 一种互变异构的或结构异构的形式。
此外，打算将本发明化合物的溶剂合物和水合物包括在本发明范 围内。
当任何变量(例如R1、R2、R3、m、n等)在任何取代基或在本发 明的化合物中或在此的任何其它结构式中出现超过1次时，它在每 次出现时的定义独立于其在每一次其它出现时的定义。此外，只有 在取代基的组合导致稳定的化合物时，这样的组合才是允许的。稳 定的化合物为能够以有用的纯度从反应混合物中分离出的化合物。
本发明的化合物可作为药学上可接受的盐存在。术语″药学上可 接受的盐″，当用于本文时，表示本发明的化合物的酸式或碱式盐或 两性离子形式，其为水溶性或油溶性的或为可分散性的，其适合于 治疗疾病而无过度的毒性、刺激性和过敏反应；它们具有合理的效益 /风险比率，并且对其预计的用途是有效的。在化合物的最后的分离 和提纯期间或独立地通过使碱性基团(例如，含氮基团)与合适的酸反 应，可制备盐。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、 柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、 樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐(digluconate)、甘 油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 1，3，5-三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、 草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味 酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三 氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐和十一烷 酸盐。此外，本发明化合物的氨基基团可以用甲基、乙基、丙基和 丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基 的硫酸酯；癸基、十二烷基、十四烷基和十六烷基的氯化物、溴化物 和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以用于形成药 学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、 硫酸和磷酸，以及有机酸例如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
在化合物的最后的分离和提纯期间或通过使酸性基团(例如，羧 基或烯醇)与合适的碱，例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸 氢盐或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，可以制备碱加成盐。药 学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒 的季铵阳离子，例如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三 甲胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N，N-二甲 基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄 基胺、N，N-二苄基苯乙基胺、1-ephenamine和N，N′-二苄基乙二胺。 用于形成碱加成盐的其它代表性的有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二 乙醇胺、哌啶和哌嗪。
本发明的化合物的优选的盐包括一钠盐、二钠盐、三乙胺盐、三 氟乙酸盐和盐酸盐。
本发明化合物也可作为药学上可接受的前药存在。术语″药学上 可接受的前药″指适用于与患者的组织接触而没有不适当的毒性、刺 激性和过敏反应的本发明化合物的那些前药或两性离子，它们具有 合理的效益/风险比率，并且对其预计的用途是有效的。″前药″也被 认为是任何共价结合的载体，当将这样的前药给予哺乳动物患者时， 其在体内释放出式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、 (VII)或(VIII)的活性母体药物。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Va)、(Vb)、 (VIa)、(VIb)、(VII)或(VIII)的化合物的前药通过修饰化合物中存在的 官能团来制备，修饰的方式分别为经常规处理或在体内裂解为母体 化合物。前药包括其中羟基、胺、羧基或巯基连接于任何基团的化 合物，当将其给予哺乳动物患者时，其分别裂解形成游离的羟基、 氨基、羧基或巯基。前药的实例包括(但不限于)式(1)、(II)、(III)、(IV)、 (V)、(Va)、(Vb)、(VIa)、(VIb)、(VII)和(VIII)化合物中的羟基、羧基 和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物；等等。
根据本发明的治疗方法和药用组合物，所述化合物可以单独给予 或与其它抗病毒剂联合给予。当使用所述化合物时，对于任何具体 患者的具体的药学上的有效剂量水平取决于各种因素，诸如所治疗 的疾病和疾病的严重性；所用的具体的化合物的活性；具体使用的 组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药的次数； 给药途径；所用化合物的排泄速率；治疗期限；以及联合使用的或 偕同所用化合物使用的药物。本发明的化合物可经口、经肠胃外、 经渗透(鼻喷雾)、经直肠、经阴道或局部，以含载体、辅助剂、稀释 剂、溶媒或它们的组合的单位剂量制剂的形式给药。术语“经肠胃 外”包括灌输以及皮下、静脉、肌肉和胸骨内注射。
经肠胃外给药的本发明化合物的水性或油性悬浮液可用分散剂、 润湿剂或悬浮剂进行配制。可注射制剂也可以是一种在稀释剂或溶 剂中的注射溶液或注射悬浮液。所用的可接受的稀释剂或溶剂有水、 盐水、林格氏液、缓冲液、甘油单酸酯、甘油二酸酯、脂肪酸(诸如 油酸)及固定油(诸如甘油单酸酯和甘油二酸酯)。
肠胃外给药化合物的抗病毒效果可通过减缓其吸收来延长。减缓 具体化合物吸收的一条途径是以可注射的贮库形式给出，其包括化 合物的结晶、无定形或其它水不溶形式的悬浮液的形式。化合物吸 收的速率取决于其溶出率，而溶出率本身又取决于其物理状态。减 缓具体化合物吸收的另一途径是以包含油性溶液或悬浮液的所述化 合物的可注射贮度形式给药。减缓具体化合物吸收的再一种形式是 以包括包囊于脂质体、微乳或生物可降解聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙 交酯、聚原酸酯或聚酸酐)中的化合物的微囊的可注射贮度形式给药。 根据药物对聚合物的比率和所述聚合物的组成，可控制药物释放的 速率。
透皮贴片也能提供化合物的可控给药。吸收速率可通过使用速率 控制膜或通过将化合物包封于聚合物基材或凝胶中来减缓。相反， 可使用吸收促进剂提高吸收速率。
供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒 剂。在这些固体剂型中，所述活性化合物可任选包括稀释剂诸如蔗 糖、乳糖、淀粉、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末、 制片润滑剂和制片助剂诸如硬脂酸镁或微晶纤维素。胶囊剂、片剂 和丸剂也可包括缓冲剂；片剂和丸剂可用肠包衣或其它可控制释放 的包衣制备。粉剂和喷雾剂也可包含赋形剂诸如滑石、硅酸、氢氧 化铝、硅酸钙、聚酰胺粉末或其混合物。喷雾剂可另外包含常规推 进剂，诸如氯氟烃或其取代物。
供口服给药的液体剂型包括含惰性稀释剂(如水)的乳液、微乳、 溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。这些组合物也可包括辅助剂，诸如润 湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂和香料。
局部给药剂型包括软膏剂、贴剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉末剂、 溶液、喷雾剂、吸入剂和透皮贴片。在无菌条件下，将所述化合物 与载体和需要的防腐剂或缓冲剂混和。这些剂型也可包括赋形剂， 诸如动物和植物脂肪、油脂、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素 衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它 们的混合物。供直肠和阴道给药的栓剂可通过将本发明的化合物与 适合的非刺激性赋形剂诸如可可脂或聚乙二醇(两者在常温下为固 体，但在直肠和阴道中为液体)混和来制备。包括滴眼液、眼膏剂、 粉末剂和溶液剂在内的眼用药剂也在本发明的范围内。
本发明化合物抑制HCV RNA依赖性RNA聚合酶(一种HCV病 毒复制所必需的酶)。它们可以作为单一的活性药物给予患者，或者 它们也可与一种或多种治疗丙型肝炎感染或与HCV感染有关的症状 的药物联合使用。与本发明化合物联合给予的其它药物包括对由HCV 感染引起的疾病的疗法，该疗法通过直接或间接的机理抑制HCV病 毒复制。这些疗法包括药物，例如宿主免疫调节剂，例如干扰素-α、 聚乙二醇化干扰素-α、CpG寡核苷酸等，或抑制宿主细胞功能的抗 病毒化合物，例如肌苷一磷酸脱氢酶，例如，利巴韦林等。也包括 调节细胞功能的细胞因子。也包括包含HCV抗原或直接抑制HCV 的抗原辅助剂组合的疫苗。也包括与宿主细胞成分相互作用，通过 抑制HCV病毒复制的转译步骤启动的内部核糖体进入位点(IRES)以 阻断病毒蛋白的合成的药物，或者阻止病毒颗粒的成熟的药物和释 放靶向作用于膜蛋白的viroporin家族的药物，例如，HCV P7等。与 本发明化合物联合给予的其它药物包括通过靶向作用于参与病毒复 制的病毒基因组的蛋白抑制HCV复制的任何药物或药物的组合。这 些药物包括但不限于其它的HCV RNA依赖性RNA聚合酶的抑制 剂，例如，在WO0190121(A2)或US6348587B1或WO0160315或 WO0132153中描述的核苷型聚合酶抑制剂或非-核苷抑制剂，例如在 EP1162196A1或WO0204425中描述的苯并咪唑聚合酶抑制剂或HCV 蛋白酶抑制剂例如，拟肽类抑制剂，例如BILN2061等或HCV解旋 酶抑制剂。
与本发明化合物联合给予的其它药物包括抑制共感染个体的其它 病毒复制的任何药物或药物的组合。这些药物包括但不限于对由乙 型肝炎(HBV)感染引起的疾病的疗法，例如，阿德福韦、拉米夫定、 LdT(L-脱氧胸苷)和替诺福韦或对由人免疫缺陷病毒(HIV)感染引起 的疾病的疗法，例如，蛋白酶抑制剂：利托那韦、洛匹那韦、茚地 那韦、萘非那韦、沙奎那韦、氨普奈韦、atazanavir、替拉那韦、 TMC-114、膦沙那韦；逆转录酶抑制剂：齐多夫定、拉米夫定、去羟 肌苷、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨、阿巴卡韦、依法韦仑、奈 韦拉平、地拉韦啶、TMC-125；整合酶抑制剂：L-870812、S-1360或 进口处抑制剂：enfuvirtide(T-20)、T-1249。
与本发明化合物联合给予的其它药物包括治疗或缓解HCV感染 (包括肝硬化和肝炎)的症状的任何药物或药物的组合。
当作为药物组合给予时，可以将所述治疗剂配制为独立的组合 物，可以将这些组合物同时给予或在预定的时间段内分别给予，或 者可将所述治疗剂作为单一的单位剂型给予。
以单一剂量或分剂量给予宿主的所述化合物的总的日剂量可以是 约0.1-约200mg/kg体重的量，或优选为约0.25-约100mg/kg体重的 量。单一剂量组合物可含有这些量或以构成所述日剂量的亚剂量。
生物活性的测定
HCV聚合酶抑制作用测定：生物化学的IC50 ：
将所述抑制剂的两倍系列稀释物(分级抑制分析)或涵盖(spanning) 抑制剂的IC50的一个狭窄范围的抑制剂稀释物(tight binding assay(紧 密结合分析))之任一种与20mM Tris-Cl pH7.5、5mM MgCl2、50mM NaCl、1mM二硫苏糖醇、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、300μM GTP 和150至300nM NS5B(HCV系1B(J4，Genbank编号AF054247或 H77，Genbank编号AF011751))一起在室温下孵育15分钟。通过加 入20μMCTP、20μM ATP、1μM 3H-UTP(10mCi/umol)、150nM模 板RNA和0.4U/μl核糖核酸酶抑制剂(RNasin，Promega)而启动反应， 然后使其在室温下进行2至4小时。反应容积为50μl。通过加入1 体积的在10mM Tris-Cl pH8.0、1mM EDTA中的4mM精胺而终止 反应。在室温下孵育至少15分钟以后，通过GF/B过滤器(Millipore) 过滤，在一个96孔板(format)中获得沉淀的RNA。以每次200μl的 2mM精胺、10mM Tris-Cl pH8.0和1mM EDTA洗涤过滤板三次， 然后以乙醇洗涤2次。风干后，将30μl Microscint 20闪烁合剂 (scintillation cocktail)(Packard)加入到每孔，通过闪烁计数测定残留的 cpm。通过二变量非线性回归方程计算IC50值，应用一个不受抑制 的作为空白对照和一个完全抑制的作为对照样本来测定曲线的最小 值和最大值。对那些在fractional inhibition assay(分级抑制分析)中显 示IC50值小于0.15μM的化合物进行tight binding assay(紧密结合分 析)，以更精确地测量IC50值。将残留的cpm对抑制剂浓度绘图， 并应用非线性回归方程(ref.1)拟合方程1，以求得IC50值。 残留的cpm＝A[sqrt{(IC50+It-Et)2+4IC50Et}-(IC50+It-Et)]eqn 1. 其中A＝Vmax[S]/2(Km+[S])；It＝总抑制剂浓度，Et＝酶的总活性浓 度。
Ref.1：Morrison，J.F.和S.R.Stone.1985.Approaches to the study and analysis of the inhibition of enzymes by slow-and tight-binding inhibitors. Comments Mol.Cell.Biophys.2：347-368.
模板RNA序列为： 5’GGGCGAAUUGGGCCCUCUAGAUGCAUGCUCGAGCGGCCGCCAGUGUGAUGG AUAUCUGCAGAAUUCGCCCUUGGUGGCUCCAUCUUAGCCCUAGUCACGGCUAG CUGUGAAAGGUCCGUGAGCCGCUUGACUGCAGAGAGUGCUGAUACUGGCCUCU CUGCAGAUCAAGUC-3’
当通过以上方法测试时，本发明化合物抑制HCV聚合酶1B的 IC50值的范围为0.002μM至500μM。
HCV复制子中HCV抑制剂的评估：细胞培养EC50
所述细胞系及分析测试依照Ikeda M，YiM，LiK，Lemon SM.， J Virol 2002Mar；76(6)：2997-3006和Blight K.J，Kolykhalov A.，R冰 C.M.，Science 2000Dec，290：1972-1974中描述的方法进行，并进行 以下修改：
RNA分析：
将复制子细胞在以每孔3×103细胞接种于含有5％胎牛血清的 DMEM培养基的96-孔板中。在第一天，将培养基移除，用含有(八 个连续二倍稀释的化合物的新鲜培养基置换。培养基中的DMSO终 浓度为0.5％。将未处理的对照培养基以相同的方式处理，但在培养 基中不加入抑制剂。在一个CO2孵育箱中，在37℃下将板进行孵育。 在第四天，移除培养基后，向每孔中加入100μl溶胞缓冲液 (RTL)(Qiagen)。根据生产商的建议(Qiagen RNAeasy)对RNA进行纯 化，并在200μl水中洗提。通过实时RT-PCR方法，从纯化的RNA 的一部分(200μl中的5μl)中量化HCV RNA水平。引物和探针源于 5’UTR区的特定序列。在48℃下进行RT-PCR反应30分钟，继以设 定为95℃，15秒；54℃，30秒和72℃，40秒的40次循环。计算在 化合物存在时HCV RNA减少的百分率，然后应用Prism程序通过非 线性回归分析计算50％抑制浓度(IC50)。
当通过以上方法测试时，本发明化合物抑制复制子产生的EC50 的范围为0.002μM至＞100μM。
细胞毒性分析
在复制子细胞中进行细胞毒性分析。简言之，将HCV复制子细 胞以每孔3×103细胞接种于含有5％胎牛血清的DMEM培养基的96- 孔板。在第一天，将培养基移除，用含有八个连续二倍稀释的化合 物的新鲜培养基置换。培养基中的DMSO终浓度为0.5％。将所有实 验一式二份进行。将未处理的对照培养物以相同的方式处理，但在 培养基中不加入抑制剂。在一个CO2孵育箱中，在37℃下将板进行 孵育。在第四天，以每孔25μl向每孔中加入四唑盐储备溶液，MTT(4 mg/ml于PBS中，Sigma商品编号M2128)。将板再孵育4小时， 以每孔50μl的20％SDS加0.02N HCl处理，以溶解细胞。孵育过 夜后，通过在570/650nm波长处读板，测量光密度。计算相对于对 照组形成的甲_蓝的减少的百分率，细胞作用用50％毒性浓度(IC50) 表示，50％毒性浓度(TC50)应用Prism程序通过非线性回归分析计算。
当通过以上方法测试时，本发明化合物呈现降低CPE作用，其 TC50范围为6.6μM至＞100μM。
由于不能在一个持续不变的细胞系中产生传染性的病毒，因此 至今还不能进行针对于丙型肝炎的药剂的细胞培养分析测试。丙型 肝炎病毒基因组编码一个大的多蛋白，其在处理后产生合成后代RNA 的必须的功能组分。如以上参考书目中所述，已经从人类肝肿大细 胞(Huh7)中获得产生水平高且持续水平不变的亚基因组HCV RNA(复 制子)的选择性细胞系。据认为在这些细胞系中RNA的复制与在感染 的肝细胞中全长HCV RNA的复制具有相同的机制。本发明的化合 物和方法是以上描述的复制子分析测试系统中的HCV RNA复制的 抑制剂。这构成了其作为治疗丙型肝炎病毒感染导致的疾病的有潜 力的疗法的权利要求的基础。
合成方法
在以下流程和实施例的描述中已使用的缩写词有：DMF为N，N- 二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜和THF为四氢呋喃。
联系以下的合成流程，可以更好地理解本发明的化合物和方法， 这些流程图解说明了可以制备本发明化合物的方法。起始原料可以 从商业来源获得或通过本领域普通技术人员已知的成熟的文献方法 制备。除非在下文另外指明，基团A、R1、R2、R3、R4、R5和n如 上所定义。
本发明打算包括通过合成方法或通过代谢方法制备时的具有式(I) 的化合物。通过代谢方法制备本发明化合物的方法包括在人或动物 体(活体)内发生的那些方法或体外发生的方法。
流程1
如流程1中所示，在加热的条件下，在磷酰氯的存在下，可使式 (2)化合物与式(3)化合物反应，得到式(4)化合物。在溶剂例如(但不限 于)二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、THF等中，可以使式(4)化合物与 碱，例如氢化钠、氢化钾、六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyl disilazide)等反应，接着加入R1-X(其中R1为链烯基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰 基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基链烯基、芳基烷基、芳硫基 烷基、芳基磺酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷 基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代 烷基、杂芳基链烯基、杂芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环烯基、 杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、 RaRbNC(O)O烷基-或RaRbNC(O)NRc烷基-，其中X为Br、Cl、I、 CF3S(O)2-、CH3S(O)2-或甲苯磺酰基)，得到式(5)化合物。
流程2
或者，在加热的条件下，任选在碱(例如碳酸钾)和催化剂(例如溴 化铜)的存在下，可以将式(6)化合物用式(7)化合物(其中R1为链烯基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷硫基烷基、 烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、炔基、芳基、芳基链烯基、 芳基烷基、芳硫基烷基、芳基磺酰基烷基、羧基烷基、氰基烷基、 环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基链烯基、环烷基烷基、甲酰 基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基链烯基、杂 芳基烷基、杂芳基磺酰基烷基、杂环、杂环链烯基、杂环烷基、羟 基烷基、硝基烷基、RaRbN-、RaRbN烷基-、RaRbNC(O)烷基-、 RaRbNC(O)O烷基-、RaRbNC(O)NRc烷基-、RfRgC＝N-或RkO-)处理， 得到式(8)化合物。在加热的条件下，在溶剂例如(但不限于)1，2-二氯 乙烷、四氯化碳、1，4-二氧六环或其混合物中，可以用试剂包括(但不 限于)光气、二光气、三光气处理式(8)化合物，得到式(5)化合物。
流程3
此外，在加热的条件下，在碱例如氢氧化钾、吡啶、氢氧化锂等 的存在下，在溶剂例如但不限于水、甲苯、苯等中，也可使式(9)化 合物与试剂包括(但不限于)光气、二光气、三光气、羰基二咪唑、氯 代甲酸乙酯等反应，得到式(5)化合物。
流程4
在碱例如氢化钠、氢化钾、六甲基二硅叠氮化锂等的存在下，在 溶剂例如(但不限于)THF、乙醚、甲基叔丁基醚中，可以将式(5)化合 物用式(10)化合物处理，接着用酸例如乙酸、二氯乙酸或硫酸处理， 得到式(11)化合物，其为式(I)的代表性化合物，其中R4为羟基。
流程5
在加热条件下，在溶剂例如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、THF 等中，可以使式(5)化合物与丙二酸二乙酯(其已用碱例如氢化钠、氢 化钾等预处理)反应，得到式(12)化合物。在加热条件下，在溶剂例 如甲苯、1，3，5-三甲苯、苯等中，可以使式(12)化合物用式(13)化合物 处理，得到式(14)化合物。在加热条件下，在水中，可以用碱例如氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等处理式(14)化合物，得到式(11)化合 物。
流程6
或者，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的存在下，在溶 剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中，可以用氯代丙二酸乙酯处理 式(8)化合物，得到式(15)化合物。或者，在加热的条件下，在溶剂如 苯、甲苯中，可以将式(8)化合物用氯代丙二酸乙酯处理，得到式(15) 化合物。在乙醇中，可使式(15)化合物用乙醇钠处理，得到式(12)化 合物。
流程7
流程7显示了式(I)化合物的制备方法，其中R4为卤代基。
可以将式(11)化合物用本领域技术人员已知的通常用于将醇转化 为氯化物的试剂处理。例如，在有或无溶剂(例如但不限于二氯甲烷、 氯仿和苯中)的情况下，可以将式(11)化合物用包括但不限于PCl5、 PCl3、POCl3或亚硫酰氯的试剂处理，得到式(1)化合物，其为代表性 的化合物，其中R4为氯。使用PBr3或DAST可能进行类似的转化， 将所述醇转化为其中R4分别为溴和氟的相应的式(1)化合物。或者， 其中R4为碘代基的式(I)化合物可以通过以下步骤制备：(a).在胺碱， 例如三乙胺、吡啶或二异丙基乙胺存在下，在例如(但不限于)二氯甲 烷、乙腈、四氯化碳、氯仿的溶剂中，使式(11)化合物与甲磺酰化试 剂，例如甲磺酰氯或甲磺酸酐反应，和(b)用N-碘代琥珀酰亚胺处理 如此形成的甲磺酸酯。
流程8
如在流程8中所示，在加热的条件下，在极性溶剂，例如甲醇、 乙醇等中，通过用具有式RaRbNH的胺(其中Ra和Rb如本文中定义) 处理，可将式(16)化合物转化为式(17)化合物(其为代表性的式(I)化合 物)，其中R4为RaRbN-，得到式(17)化合物。
流程9
可将式(18)化合物(其为代表性的式(I)化合物，其中R1为O-Si(异 丙基)3或某些其它的易于除去的醚保护基团)用含氟试剂处理，得到 式(19)化合物。可将式(19)化合物的羟基胺部分用碱例如氢化钠在溶 剂例如二甲基甲酰胺中处理，或用六甲基二硅叠氮化锂在溶剂例如(但 不限于)THF、二氧六环等中处理，接着加入Rk-X(其中Rk为烷氧基 烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基烷基、烷硫 基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基、芳基烷基、芳硫基烷基、羧基烷 基、氰基烷基、环烯基、环烯基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰 基烷基、卤代烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环、 杂环烷基、羟基烷基、硝基烷基、RcRdN烷基-或RcRdNC(O)烷基， 其中X为Br、Cl、I、CF3S(O)2-、CH3S(O)2-或甲苯磺酰基)，得到式(20) 化合物，其为代表性的式(1)化合物，其中R1按RkO-定义。
流程10
可以将式(21)化合物用碱例如(但不限于)氢氧化钾、氢氧化钠等 的水溶液处理，得到式(22)化合物。在合适的溶剂或选自THF、 DMSO、DMF、二氧六环、乙醚、二氯甲烷等的溶剂混合物中，可 将式(22)化合物用金属氢化物的碱，例如氢化钠、有机锂试剂(如 t-BuLi、n-BuLi或s-BuLi)或六甲基二硅叠氮化锂处理，接着加入RaX， 其中X为Br、Cl、I、CF3S(O)2-、CH3S(O)2-或甲苯磺酰基，得到式(23) 化合物，其为代表性的式(1)化合物，其中R1为-NHRa。
流程11
或者，在加热条件下，在没有溶剂或在溶剂，例如(但不限于)二 甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氧六环等存在下，可以将式(22)化合物用 结构式RfRgC(O)的醛或酮处理，得到式(24)化合物。用氢和催化剂(例 如钯等)或用金属氢化物，例如硼氢化锂、氰基硼氢化钠等还原式(24) 化合物，得到式(25)化合物。
流程12
在加热条件下，可以使式(12)化合物与碱的水溶液，例如氢氧化 钾水溶液等反应，得到式(26)化合物。可以使式(26)化合物与碱在溶 剂或溶剂混合物(如但不限于N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚或 甲基叔丁基醚等)中反应，接着在约室温-约70℃的温度下，用二硫 化碳处理。所述碱的实例包括(但不限于)氢化钠、氢化钾、二异丙基 氨化锂、六甲基二硅叠氮化钠和六甲基二硅叠氮化锂。随后在约25℃ 的温度下，用甲基化试剂处理，得到式(27)化合物。甲基化试剂的实 例包括(但不限于)甲基碘、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯等。
或者，在约25℃-约150℃的温度下，在碱的存在下，在溶剂例 如1，4-二氧六环或二甲基乙酰胺等中，可以使式(26)化合物与三(甲硫 基)甲基甲基硫酸酯反应，得到式(27)化合物。所述碱的实例包括(但 不限于)有机胺碱，例如咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑、2-异丙基咪 唑、4-甲基咪唑、4-硝基咪唑、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，2，4- 三唑、吡咯、3-甲基吡咯、三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等。
在约50℃-约150℃的温度下，在溶剂或溶剂混合物，例如但不 限于甲苯、苯、二氧六环或四氢呋喃等中，可以将式(27)化合物用化 合物，例如(13)处理，得到式(11)化合物。
流程13
在加热条件下，在碱例如碳酸钠的存在下，在溶剂例如乙醇等中， 可将式(29)化合物(其中X为I、Br、Cl或F)用烷基硫醇如苯甲硫醇 处理，得到式(30)化合物。在盐酸或乙酸中，用氯气处理(30)，得到 式(31)化合物。在溶剂例如(但不限于)二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六 环中，可以将式(31)化合物用氨或氢氧化铵处理，得到式(32)化合物。 在加热条件下，在含水醇溶剂例如甲醇或乙醇中，用铁粉和氯化铵(任 选在加热条件下，用在乙酸中的铁粉)还原式(32)化合物，得到式(13) 化合物。
流程14
在冷却条件下，在作为溶剂的硫酸的存在下，可以将式(33)化合 物用硝酸铵处理，得到式(34)化合物。在加热条件下，在含水醇溶剂 例如甲醇或乙醇中，用铁粉和氯化铵还原式(34)化合物，得到式(35) 化合物。或者，在加热条件下，在酸例如但不限于乙酸或稀盐酸中， 通过用铁粉处理式(35)化合物，也可实现所述还原。在加热的条件下， 用式(36)的原酸酯处理式(35)化合物，得到式(37)化合物。
流程15
在加热的条件下，可以将式(35)化合物用溴化氰处理，得到式(38) 化合物。在胺碱(例如三乙胺、吡啶)或无机碱(例如碳酸铯或碳酸钾) 的存在下，在合适的溶剂或选自二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、 甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈等的溶剂混合物中，用R8X(其中 X为Br、Cl或I)、R8CO2Cl或R8SO2Cl处理式(38)化合物，得到式(39) 化合物。
流程16
在冷却条件下，在酸例如硫酸或在三氟乙酸酐中的三氟乙酸存在 下，在有或无另外的溶剂的情况下，可以将式(40)化合物用硝酸铵或 硝酸钾硝化，得到式(41)化合物。在加热条件下，在含水醇溶剂，例 如甲醇或乙醇中，用铁粉和氯化铵还原式(41)化合物，得到式(42)化 合物。或者，在加热条件下，在酸例如(但不限于)乙酸或稀盐酸中， 用铁粉也可实现式(42)化合物的还原。使用如上述提及的各自的条 件，通过(a)硝化和(b)还原步骤(b)的产物，可将式(42)化合物转化 为式(44)化合物。在加热的条件下，可以将式(44)化合物用式(36)的 原酸酯处理，得到式(45)化合物。
流程17
在碱如单独的吡啶或胺碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺)等存在 下，在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环)中， 可以用式RaSO2Cl的磺酰氯使式(42)化合物磺酰化，得到式(46)化合 物。或者，在胺碱例如(但不限于)三乙胺或二异丙基乙胺等的存在下， 在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环等)中，式 (42)化合物可以被式(49)化合物氨磺酰化，得到式(47)化合物。在本 领域熟知的条件下，通过处理氯代磺酰基异氰酸酯和2-氯代乙醇， 可以获得式(49)化合物。在加热的条件下，在溶剂或溶剂的组合，例 如二氯甲烷、THF或乙腈等中，可以将式(47)化合物用具有式RaRbNH的胺(其中Ra和Rb如在此定义)处理，得到式(48)化合物.在胺碱，例 如三乙胺或二异丙基乙胺等的存在下，在溶剂或溶剂的组合(例如二 氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环等)中，式(42)化合物可以被式(54)化合 物氨磺酰化，得到式(48)化合物。在本领域熟知的条件下，式(54)化 合物可通过用磺酰氯处理式RaRbNH的胺或通过以下步骤获得：(a)用 氯代磺酸处理式RaRbNH的胺和(b)使步骤(a)的产物与氯化剂(例如五 氯化磷等)接触。
类似地，采用于将式(42)化合物转化为式(48)化合物的条件，可 以将其中R5为-烷基NH2的式(11)化合物转化为其中R5为-烷基 NHSO2NRaRb的式(11)化合物。通过采用于将式(42)化合物转化为式(46) 化合物的条件，可以实现将其中R5为-烷基NH2的式(11)化合物转化 为其中R5为-烷基NHSO2Ra的式(11)化合物。
流程18
在胺碱如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺等的存在下，在溶剂或溶 剂的组合(例如二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、苯或乙腈等)中，可以用 式RcOC(O)NHSO2Cl(50)的氨磺酰氯使式(42)化合物氨磺酰化，得到 式(51)化合物。在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷、四氯化碳、乙 醚、苯或甲苯等)中，通过用氯代磺酰基异氰酸酯处理式RcOH的醇， 可以制备式(50)化合物。在三-正丁基膦或三苯膦等和偶氮二羧酸二 异丙基酯、1，1’-(氮杂二羰基)哌啶或偶氮二羧酸二乙基酯等的存在 下，在溶剂或溶剂的组合(例如二氯甲烷或四氢呋喃)中，可将式(51) 化合物进一步用具有式RaOH的醇处理，得到式(52)化合物。或者， 在本领域熟知的条件下，用甲基化试剂，如但不限于甲基碘、硫酸 二甲酯，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，使式(51)化合物甲基化，可以获 得其中Ra为甲基的式(52)化合物。通过使式(52)化合物与酸例如三氟 乙酸或盐酸反应或经氢解条件，例如在氢气下，使用披钯碳，可以 将式(52)化合物转化为式(53)化合物。
类似地，在将式(42)化合物转化为式(51)化合物的条件下，可将 其中R5为-烷基NH2的式(11)化合物转化为其中R5为-烷基 NHSO2NHCOORc的式(11)化合物。
在用于将(51)转化为(52)的条件下，可将其中R5为-烷基NH2的 式(11)化合物转化为其中R5为-烷基NHSO2N(Ra)COORc的式(11)化合 物。
在用于将(52)转化为(53)的条件下，可将其中R5为-烷基NH2的 式(11)化合物转化为其中R5为-烷基NHSO2NRaRb的式(11)化合物。
现在将结合某些优选的实施方案描述本发明，这些实施方案并不 限制本发明范围。相反，本发明覆盖全部可包括在权利要求书范围 内的可供选择的方法、修饰的方案和等价的方案。因此，以下的实 施例(其包括优选的实施方案)将举例说明本发明的优选的实践方法， 应该理解，这些实施例是为了说明某些优选的实施方案，并且提出 的这些实施例相信是最有用的并容易理解对其步骤和概念方面的说 明。
本发明的化合物按ACD/ChemSketch 5.0版(由Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，ON，Canada出版)命名或给 出的名字与ACD命名法一致。
实施例1
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例1A
2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据在Synthesis，1982，972-973中描述的方法，由2，3-吡啶羧酸 酐(11.4g，76mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(11.0mL，80mmol)， 制备标题化合物，为白色固体(7.27g，58％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.31(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.31(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.66(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)，12.27(s，1H).
实施例1B
1-丁基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于10℃、氮气及搅拌下，使氢化钠(95％，0.96g，40mmol)在 二甲基乙酰胺(60mL)中的悬浮液与实施例1A的产物(5.7g，34.7mmol) 反应1小时，然后用正丁基溴(5.2g，38mmol)处理并搅拌另外16小 时。使反应物分配于乙酸乙酯和水之间。将有机层用水和盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经快速硅胶柱层析纯化， 用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(2.5g， 33％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t， J＝7.35Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.65(m，2H)，4.13(m，2H)，7.38(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.77(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例1C
(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯
根据在Chemistry of Heterocyclic Compounds(英译文)1998，34 (7)，791-795中所述方法，以两步由2-氨基苯磺酰胺，制备标题化合 物，为白色固体(46％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.21(t，J＝7.17Hz，3H)，4.16(q，J＝7.23Hz，2H)，7.32(d，J＝7.35Hz，1H)，7.47(m，1H)， 7.69(m，1H)，7.82(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，12.27(s，1H).
实施例1D
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
于0℃、氮气下，向实施例1B的产物(0.220g，1.0mmol)和实 施例1C的产物(0.268g，1.0mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入氢 化钠(95％，0.10g，4.0mmol)。将反应物加热至回流3小时，冷却至 0℃，向其中滴加入冰醋酸(2mL)。将生成的混合物加热至回流2小 时，冷却至室温，用盐酸水溶液(0.1M，10mL)稀释。生成的沉淀经 过滤收集，用水和乙醚洗涤，干燥得到标题化合物(0.130g，33％)。MS (ESI-)m/z 397(M-H)-。
使标题化合物(0.130g，0.326mmol)在乙腈和水(1∶1，4mL)中的 搅拌的悬浮液与氢氧化钠水溶液(1M，0.326mL，0.326mmol)反应 大约30分钟，观察到澄清溶液。冻干该溶液，得到钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.35Hz， 3H)，1.35(m，2H)，1.58(m，2H)，4.28(t，J＝7.35Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.28(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)， 8.53(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例2
1-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例2A
1-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-氯代-5-氯代甲基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.195g，52％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.38(8，2H)，6.98(d，J＝4.04Hz，1H)，7.08(d，J＝3.68Hz，1H)，7.43 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例2B
1-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例2A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.167g，58％)。MS(ESI-)m/z 471/473(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz；DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，6.89(d，J＝3.68Hz，1H)，7.00 (d，J＝3.68Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t，J＝7.72Hz，1H)， 7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 15.73(s，1H).
实施例3
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例3A
2-[(2-乙基丁基)氨基]烟酸乙酯
于130℃，使2-氯代烟酸乙酯(0.646g，3.48mmol)和2-乙基丁 基胺(0.74g，7.31mmol)在密封管中反应2小时。使反应混合物分配 于二氯甲烷和水之间。将水层用二氯甲烷提取(2×50mL)。合并有机 层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用己 烷/乙酸乙酯(19∶1)洗脱，得到标题化合物(0.665g，76％)。 MS(ESI+)m/z 251.1(M+H)+；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.54Hz， 6H)，1.41(m，7H)，1.55(m，1H)，3.46(m，2H)，4.32(q，J＝6.99Hz，2H)，6.48(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.11(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.27(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例3B
1-(2-乙基丁基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于80℃，使实施例3A的产物(0.664g，2.65mmol)和二光气(1.57 g，7.96mmol)在13mL1，2-二氯乙烷和1.3mL1，4-二氧六环中反应16 小时。真空下浓缩反应物，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用己烷/ 乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化合物(0.235g，36％)。
1H NMR(300WHz，CDCl3)δ0.95(m，6H)，1.40(m，4H)， 1.52(m，2H)，4.21(m，1H)，7.25(m，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例3C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例3B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.041g，38％)。
MS (ESI+)m/z 427.1(M+H)+，(ESI-)m/z 425.1(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87 (t，J＝7.54Hz，6H)，1.30(m，4H)，1.99(m，1H)，4.44(d，J＝7.35Hz，2H)，7.49(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.55(t，J＝7.35Hz，1H)，7.68(d，J＝8.09Hz，1H)，7.77(t，J＝7.17Hz，1H)，7.92 (d，J＝8.09Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.86(d，J＝4.78Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS (ESI+)m/z 427.1(M+H)+，(ESI-)m/z 425.1(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86 (t，J＝7.35Hz，6H)，1.28(m，4H)，1.91(m，1H)，4.25(d，J＝7.35Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.97(s，1H).
实施例4
1-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例4A
1-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代-5-氯代甲基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.229g，55％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.40(s，2H)，7.06(m，2H)，7.43(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例4B
1-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例4A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.208g，60％)。MS(ESI-)m/z 515/517(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.55(s，2H)，6.97(d， J＝3.68Hz，1H)，7.00(d，J＝3.68Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.73，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56 (m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.78，2.20Hz， 1H)，15.73(s，1H).
实施例5
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例5A
1-(3-甲基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-甲基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.305g，62％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例5B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2-(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例5A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.112g，72％)。MS(ESI-)m/e 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.23(s，3H)，5.48(s，2H)，7.01 (m，3H)，7.14(t，J＝7.35Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.67(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.86 (s，1H).
实施例6
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-硝基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例6A
1-(3-硝基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-硝基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.147g，28％)。MS(DCI)m/z 300(M+H)+。
实施例6B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-硝基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例6A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.032g，42％)。MS(ESI-)m/z 476(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)，7.19(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.29(td，J＝8.36，1.29Hz，2H)，7.56(t，J＝8.46Hz，1H)，7.58(t，J＝7.72Hz， 1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，7.74(d，J＝8.09Hz，1H)，8.08(m，2H)，8.43(dd，J＝7.54，2.02 Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.76(s，1H).
实施例7
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例7A
1-(3-噻吩基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(溴代甲基)噻吩代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.170g，52％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.32(s，2H)，7.15(m，1H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.48(m，2H)， 8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例7B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例7A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.135g，48％)。MS(ESI-)m/z 437(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.48(s，2H)，7.09(d，J＝4.04 Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，3H)，7.38(dd，J＝4.96，3.13Hz，1H)，7.56 (t，J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，8.39(dd.J＝7.72，1.66Hz，1H)，8.53(dd， J＝4.78，1.66Hz，1H)，15.85(s，1H).
实施例8
1-(3-氯代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例8A
1-(3-氯代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-氯代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.405g，77％)。MS(DCI)mlz 289(M+H)+。
实施例8B
1-(3-氯代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例8A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.050g，45％)。MS(ESI-)m/z 465(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.50(s，2H)，7.18(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，6H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1 H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例9
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例9A
1-(3-溴代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-溴代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.500g，82％)。MS(DCI)m/z 333(M+H)+。
实施例9B
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例9A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.050g，45％)。MS(ESI-)m/z 465(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.50(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.27(m，6H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.42 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例10
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例10A
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-氯代-5-溴代甲基噻唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.360g，60％)。
MS (APCI)m/z 296(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.45(s，2H)，7.44(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.42(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例10B
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例10A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.136g，60％)。
MS (ESI-)m/z 477(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.76(s，2H)，7.56(m，2H)，7.65(d J＝7.35Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.78(m，1H)，7.92(d，J＝8.09Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)，8.92(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.72(s，1H).
实施例11
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3-氟代苄基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例11A
1-(3-氟代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-氟代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.382g，76％)。MS(DCI)m/z 273(M+H)+。
实施例11B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3-氟代苄基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例11A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.040g，37％)。MS(ESI-)m/z 449(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.02(m，2H)， 7.08(d，J＝7.72Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.56(td，J＝7.91，1.47 Hz，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)，15.79(s，1H).
实施例12
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例12A
1-(3-甲基丁基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于20℃、氮气下，使氢化钠(95％，0.048g，2.0mmol)在二甲基 乙酰胺(2mL)中的悬浮液与实施例1A的产物(0.3g，1.83mmol)反应。 将反应混合物搅拌1/2小时，然后用1-溴代-3-甲基丁烷(0.3g，2.0mmol) 处理，搅拌另外的16小时。使反应物分配于乙酸乙酯和水之间。将 有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗产物 经硅胶快速柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化 合物，为白色固体(0.218g，51％)。
MS(ESI-)m/z 233(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，3H)，0.96(s，3H)，1.55(m，2H)，1.66(m，1H)，4.14(t， J＝7.72Hz，2H)，7.37(dd，J＝7.91，4.96Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例12B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于20℃、氮气下，向实施例12A的产物(0.216g，0.92mmol)和 实施例1C的产物(0.247g，0.922mmol)的无水THF(7.5mL)溶液中 加入氢化钠(95％，0.089g，3.7mmol)。将反应物回流加热3小时， 冷却至20℃，滴加入冰醋酸(2.4mL)。将生成的混合物回流加热1小 时，冷却至25℃，用盐酸水溶液(0.5M，35mL)稀释。生成的沉淀 经过滤收集，用水洗涤并干燥。粗产物经硅胶快速柱层析纯化，用 己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.031g， 20％)。MS(ESI-)m/z 411(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 411(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(s，3H)，0.98(s，3H)，1.47(m，2H)，1.64 (m，1H)，4.30(t，J＝7.72Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.26(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.30(d，J＝7.72Hz，1H)，7.55(t，J＝7.72Hz，1H)，7.66(d，J＝8.09Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.94(s，1H).
实施例13
1-(环丁基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例13A
1-(环丁基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用溴代甲基-环丁烷代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.255g，60％)。MS(DCI)m/z 233(M+H)+。
实施例13B
1-(环丁基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例13A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.120g，52％)。MS(ESI-)m/z 409(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(m，6H)，2.79(m，1H)， 4.38(d，J＝6.99Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(t，J＝7.54Hz，2H)，7.55(t， J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例14
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-2-噻 吩基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例14A
1-[(5-甲基-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-5-甲基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.181g，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.36(s，3H)，5.38(s，2H)，6.63(m，1H)，6.98(d，J＝3.68Hz， 1H)，7.42(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H).
实施例14B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-2-噻 吩基)甲基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例14A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.172g，58％)。MS(ESI-)m/z 451(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H)，5.54(s，2H)，6.56 (d，1H)，6.88(d，J＝3.31Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.56(t， J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.56(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.81(s，1H).
实施例15
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例15A
1-苄基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.393g，51％)。MS(DCI)m/z 255(M+H)+。
实施例15B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例15A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.217g，62％)。MS(ESI-)m/z 431(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.16(m，2H)， 7.25(d，J＝4.41Hz，4H)，7.29(m，2H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.91，1.65 Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.84(s，1H).
实施例16
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例16A
1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用3-氯代甲基-5-甲基吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.080g，24％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，5.34(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.63(br s， 1H)，8.30(br s，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.46(br s，1H)，8.73(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H).
实施例16B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例16A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.013g，13％)。MS(ESI-)m/z 446(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，5.49(s，2H)，7.18 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.44(s，1H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)， 8.23(d，J＝1.47Hz，1H)，8.36(d，J＝1.47Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.51(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例17
1-[(2-氯代-4-吡啶基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例17A
1-[(2-氯代-4-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用4-溴代甲基-2-氯代吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.219g，62％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.40(m，1H)，7.48(s，1H)，7.60(s，1H)，8.34(dd， J＝4.60，2.39Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.68(m，1H).
实施例17B
1-[(2-氯代-4-吡啶基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例17A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.255g，73％)。MS(ESI-)m/z 466/468(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.19(m， 2H)，7.30(m，3H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.27(d，J＝5.15Hz， 1H)，8.46(m，2H)，15.72(s，1H).
实施例18
1-[(5-溴代-3-吡啶基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例18A
(5-溴代-3-吡啶基)甲基亚氨基二碳酸二叔丁酯
于0℃、氮气下，将5-溴代-3-氯代甲基吡啶鎓盐酸盐(716mg， 4.189mmol)的无水DMF(15mL)溶液用三乙胺(0.65mL，4.61mmol)、 溴化四丁基铵(273mg，0.838mmol)和二-叔丁基亚氨基二碳酸钾(1.284 g，5.027mmol)处理。将反应物加热至50℃-55℃3.5小时，然后冷 却至室温，用乙酸乙酯稀释(150mL)，用水(2×50mL)和饱和氯化钠 水溶液洗涤。合并的提取物经无水硫酸钠干燥，过滤，然后通过旋 转蒸发浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用6％乙酸乙酯/二氯甲 烷洗脱，得到标题化合物，为无色油状物(0.980g，60％)。MS (ESI+)m/z 387/389(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.49(s，18H)，4.75(s，2H)，7.83 (t，J＝2.02Hz，1H)，8.50(d，J＝1.84Hz，1H)，8.58(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例18B
(5-溴代-3-吡啶基)甲胺
于室温下，将实施例18A的产物(0.98g，2.53mmol)用三氟乙酸 和二氯甲烷(1∶1v/v，20mL)处理2小时。经旋转蒸发除去溶剂，将 生成的油状物用苯/二氯甲烷(3times)雕镂，得到蜡状固体。使该盐溶 于无水甲醇(20mL)中，用Amberlite IRA-400(OH)、树脂(10g)搅拌2 小时。真空过滤除去树脂，用无水甲醇充分洗涤。经旋转蒸发浓缩 滤液，得到标题化合物(0.415g，88％)。 MS(DCI/NH3)m/z 187/189(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.73(s，2H)，8.02(t， J＝2.02Hz，1H)，8.50(d，J＝1.47Hz，1H)，8.53(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例18C
2-{[(5-溴代-3-吡啶基)甲基]氨基}烟酸乙酯
根据实施例3A的方法，用实施例18B的产物代替2-乙基丁基胺， 制备标题化合物(0.116g，68％)。
MS (DCI/NH3)m/z 336/338(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(t，J＝6.99Hz，3H)， 4.31(q，J＝7.23Hz，2H)，4.71(d，J＝5.88Hz，2H)，6.67(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.97(t， J＝2.02Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，8.45(t， J＝6.07Hz，1H)，8.55(m，2H).
实施例18D
1-[(5-溴代-3-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例3B的方法，用实施例18C的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物，经硅胶快速柱层析纯化，用10％乙酸乙酯/ 二氯甲烷洗脱(0.057g，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)，7.41(dd，J＝7.72，5.15Hz， 1H)，8.10(t，J＝2.02Hz，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.60(d，J＝2.21Hz，1H)，8.66 (d，J＝1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例18E
1-[(5-溴代-3-吡啶基)甲基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例18D的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.037g，43％)。MS(ESI-)m/z 510/512(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.20(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.68(d，J＝7.35Hz，1H)，7.89 (br s，1H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，8.55(br s，2H)， 15.73(s，1H).
实施例19
1-(环己基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例19A
1-(环己基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用(溴代甲基)环己烷代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.05g，11％)。
实施例19B
1-(环己基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例19A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.025g，30％)。MS(ESI-)m/z 437(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 437(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA) δ0.99(m，5H)，1.50(m，5H)，1.87(m，1H)，4.32(d，J＝7.35Hz，2H)，7.23(dd，J＝8.09，4.78 Hz，1H)，7.38(m，2H)，7.57(m，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)，8.40(dd，J＝8.09，1.84Hz， 1H)，8.66(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例20
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2S)-2-甲基丁 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例20A
2-{[(2S)-2-甲基丁基]氨基}烟酸乙酯
根据实施例3A的方法，用(S)-(-)-2-甲基丁基胺代替2-乙基丁基 胺，制备标题化合物(1.6g，77％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.89(t，J＝7.23，3H)，0.91(d，J＝6.62Hz，3H)，1.18(m，1H)，1.31(t， J＝6.99Hz，3H)，1.42(m，1H)，1.66(m，1H)，3.35(m，2H)，4.29(q，J＝7.23Hz，2H)，6.59 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.01(t，J＝5.52Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.27(dd， J＝4.60.2.02Hz，1H).
实施例20B
1-[(2S)-2-甲基丁基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例20A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.400g，68％)。MS(DCI)m/z 252(M+NH4)+。
实施例20C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2S)-2-甲基丁 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例20B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.116g，43％)。MS(ESI-)m/z 411(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.80(d，J＝6.99Hz，3H)，0.87 (t，J＝7.54Hz，3H)，1.15(m，1H)，1.37(m，1H)，2.02(m，1H)，4.20(d，J＝7.35Hz，2H)，7.12 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(d，J＝7.72Hz，1H)，8.37(dd， J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.95(s，1H).
实施例21
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例21A
1-(4-甲基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-甲基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.402g，82％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例21B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例21A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.099g，60％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，5.47(s，2H)，7.04 (d，J＝7.72Hz，2H)，7.14(m，3H)，7.29(t，J＝7.35Hz，2H)，7.55(t，J＝7.72Hz，1H)，7.67(d； J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.85(s， 1H).
实施例22
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-硝基-2-呋 喃基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例22A
1-[(5-硝基-2-呋喃基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-5-硝基呋喃代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.120g，34％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.45(s，2H)，6.90(d，J＝3.68Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)， 7.65(d，J＝3.68Hz，1H)，8.45(m，1H)，8.77(m，1H).
实施例22B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-硝基-2-呋 喃基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例21A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.040g，21％)。MS(DCI/NH3)m/z 468 (M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.60(s，2H)，6.54(d， J＝3.68Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.58(d，J＝3.68 Hz，1H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)，15.68(s，1H).
实施例23
1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例23A
1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-氯代甲基-苯并[b]噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.160g，42％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，7.33(m，2H)，7.44(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.51(s，1H)，7.77(m，1H)，7.90(m，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例23B
1-(1-苯并噻吩-2-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例23A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.148g，60％)。MS(ESI-)m/z 487(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.74(s，2H)，7.20(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.36(s，1H)，7.56(m，1H)，7.68(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.75 (m，1H)，7.82(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.58(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例24
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例24A
1-(3-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-甲氧基苄基溴代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.446g，86％)。MS(DCI)m/z 285(M+H)+。
实施例24B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例24A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.086g，53％)。MS(ESI-)m/z 461(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，3H)，5.49(s，2H)，6.75 (m，3H)，7.15(m，2H)，7.29(td，J＝8.46，1.84Hz，2H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.66 (d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.82(s， 1H).
实施例25
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-碘代苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例25A
1-(3-碘代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-碘代苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.614g，88％)。MS(DCI)m/z 381(M+H)+。
实施例25B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-碘代苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的产物，用实施例25A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.176g，60％)。MS(ESI-)m/z 557(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.47(s，2H)，7.07(t，J＝7.72 Hz，1H)，7.17(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，3H)，7.55(m，2H)，7.66(m，2H)，8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.79(s，1H).
实施例26
1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例26A
1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-氯代甲基-3，5-二甲基异噁唑代替正 丁基溴，制备标题化合物(0.199g，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.45(s，3H)，5.10(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78 Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.80(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例26B
1-[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例26A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.187g，63％)。
MS (DCI/NH3)m/z 452(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.38(s，3H)， 5.44(s，2H)，7.51(dd，J＝7.90，4.60Hz，1H)，7.55(t，J＝7.17Hz，1H)，7.64(d，J＝7.72Hz， 1H)，7.77(t，J＝7.17Hz，1H)，7.92(d，J＝7.72Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.90，1.66Hz，1H)，8.88 (dd，J＝4.60，1.66Hz，1H)，13.95(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17 (s，3H)，2.29(s，3H)，5.26(s，2H)，7.17(dd，J＝7.73，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t， J＝7.72Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例27
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(3-噻吩基) 乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例27A
1-[2-(3-噻吩基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(2-溴代乙基)噻吩代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.156g，46％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.98(t，2H)，4.36(t，2H)，7.07(d，J＝5.15Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.39 (dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)，7.49(m，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例27B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(3-噻吩基) 乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例27A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.123g，48％)。MS(ESI-)m/z 451(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.90(t，J＝7.90Hz，2H)，4.51 (t，J＝7.90Hz，2H)，7.10(d，J＝4.78Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，3H)， 7.49(dd，J＝4.78，2.94Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.89(s，1H).
实施例28
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例28A
1-(4-吡啶基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-(氯代甲基)吡啶代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.089g，29％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.41(m，3H)，8.45(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(m，2H)， 8.69(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例28B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例28A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.034g，19％)。
MS (DCI/NH3)m/z 434(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.83(s，2H)，7.52(m，2H)， 7.60(d，J＝7.72Hz，1H)，7.69(d，J＝6.25Hz，2H)，7.73(m，1H)，7.91(d，J＝6.99Hz，1H)， 8.62(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.68(d，J＝6.25Hz，2H)，8.75(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 13.98(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.56(s，2H)，7.22(m，3H)， 7.33(m，2H)，7.59(m，1H)，7.71(m，1H)，8.45(m，3H)，8.50(dd，J＝4.78，1.83Hz，1H)， 15.54(s，1H).
实施例29
1-(4-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例29A
1-(4-溴代苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-溴代苄基溴代替正丁基溴(1.460g， 72％)，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 333(M+H)+。
实施例29B
1-(4-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例29A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.060g，59％)。MS(ESI-)m/z 509(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.47(s，2H)，7.16(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.22(d，J＝8.46Hz，2H)，7.27(t，J＝7.72Hz，2H)，7.44(d，J＝8.46Hz，2H)， 7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例30
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-新戊基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例30A
2-(新戊基氨基)烟酸乙酯
根据实施例3A的方法，用2，2-二甲基丙基胺代替2-乙基丁基胺， 制备标题化合物(0.407g，57％)。
MS(ESI+)237 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(s，9H)，1.38(t，J＝7.17Hz，3H)，3.36(d， J＝5.52Hz，2H)，4.33(q，J＝7.35Hz，2H)，6.48(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.72， 2.21Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.26(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H).
实施例30B
1-新戊基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例30A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.182g，89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.12(s，9H)，4.28(s，2H)，7.25(dd，J＝6.99，4.04Hz，1H)，8.41 (dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例30C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-新戊基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例30B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.070g，22％)。
MS (ESI+)m/z 413(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，9H)，4.52(s，2H)，7.49 (dd，J＝8.09，4.41Hz，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.68(d，J＝8.09Hz，1H)，7.78(m，1H)， 7.94(d，J＝6.99Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)， 14.11(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 413(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.91(s，9H)，4.34(s，2H)，7.11(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66 (m，1H)，8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.95(s，1H).
实施例31
1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-3-(1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例31A
2-({[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}氨基)烟酸 乙基酯
根据实施例3A的方法，用(-)-顺式-桃金娘烷基(myrtanyl)胺代替 2-乙基丁基胺，制备标题化合物(0.604g，40％)。MS(ESI+)m/z 303 (M+H)+。
实施例31B
1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-2H-吡啶并 [2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例31A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.570g，95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.79(d，J＝9.56Hz，1H)，1.14(s，3H)，1.22(s，3H)，1.62(m， 1H)，1.87(m，5H)，2.26(m，1H)，2.53(m，1H)，4.04(dd，J＝13.05，6.07Hz，1H)，4.28(dd， J＝13.24，9.19Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.76 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例31C
1-{[(1S，2R，5S)-6，6-二甲基二环[3.1.1]庚-2-基]甲基}-3-(1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例31B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.050g，21％)。MS(ESI-)m/z 477(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78(d，J＝9.56Hz，1H)，1.15 (m，3H)，1.30(s，3H)，1.80(m，6H)，2.24(m，1H)，2.54(m，1H)，4.37(m，2H)，7.12(dd， J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.36(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.95(s，1H).
实施例32
3-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
实施例32A
3-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苄腈
根据实施例1B的方法，用3-氰基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.363g，71％)。MS(DCI)m/z 280(M+H)+。
实施例32B
3-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
根据实施例1D的方法，用实施例32A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.024g，22％)。MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.54(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.48(t，J＝7.72Hz，1H)，7.56(td，J＝7.91，1.47Hz，2H)，7.68(m， 3H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例33
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例33A
1-(3-吡啶基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(溴代甲基)吡啶代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.153g，49％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.38(s，2H)，7.34(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz， 1H)，7.82(m，1H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.78，1.10Hz，1H)，8.66(d， J＝1.84Hz，1H)，8.74(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例33B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例33A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.098g，41％)。
MS (DCI/NH3)m/z 434(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.72(s，2H)，7.41(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.61(d，J＝8.09Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.84(d，J＝7.72 Hz，1H)，7.89(d，J＝8.09Hz，1H)，8.50(d，J＝4.04Hz，1H)，8.58(dd，J＝7.73，1.84Hz，1H)， 8.67(s，1H)，8.80(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.15(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.29(m，3H)，7.56(m，1H)，7.65 (m，2H)，8.40(m，2H)，8.51(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，8.57(d，J＝1.47Hz，1H)，15.78(s， 1H).
实施例34
1-(1-金刚烷基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例34A
2-[(1-金刚烷基甲基)氨基]烟酸
根据实施例3A的方法，用2-氯代烟酸代替2-氯代烟酸乙基酯， 并用1-金刚烷甲基胺代替2-乙基丁基胺，制备标题化合物(0.185g， 79％)。
MS(ESI+)m/z 287.1 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.74(m，12H)，2.00(s，3H)，3.31(m，2H)，6.60 (dd，J＝7.35，5.52Hz，1H)，7.96(dd，J＝5.33，2.02Hz，1H)，8.26(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H).
实施例34B
1-(1-金刚烷基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例34A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.025g，20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74(m，12H)，2.04(s，3H)，3.65(d，J＝5.88Hz，2H)，6.91(dd， J＝7.72，5.52Hz，1H)，8.51(d，J＝4.78Hz，1H)，8.77(d，J＝7.72Hz，1H).
实施例34C
1-(1-金刚烷基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例34B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.018g，47％)。
MS (ESI+)m/z 491.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(s，12H)，1.90(m，3H)， 4.41(br s，2H)，7.48(m，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.77(m，1H)，7.94(d， J＝7.72Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 491.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.56(m，12H)，1.87(s， 3H)，4.21(br s，2H)，7.10(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.97 (br s，1H).
实施例35
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(三氟甲基) 苄基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例35A
1-[3-(三氟甲基)苄基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-(三氟甲基)苄基溴代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.250g，42％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.43(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.55(m，1H)，7.64(m， 1H)，7.73(d，J＝7.72Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H).
实施例35B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(三氟甲基) 苄基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例35A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.22g，57％)。
MS (ESI-)m/z 499(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.77(s，2H)，7.54(m，6H)，7.66(d， J＝7.72Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.92(d，J＝8.09Hz，1H)，8.61(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.83 (dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，13.91(br s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 499(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.54(m， 4H)，7.66(m，2H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.78(m， 1H).
实施例36
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例36A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-甲基-5-氯代甲基噻唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.300g，54％)。
实施例36B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例36A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.123g，25％)。
MS (ESI-)m/z 452(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，3H)，5.76(s，1H)，7.53(m， 1H)，7.52(d，J＝7.72Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.76(t，J＝7.72Hz，1H)，7.91(d，J＝7.72Hz， 1H)，8.57(d，J＝7.72Hz，1H)，8.90(d，J＝4.04Hz，1H)，13.92(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例37
1-(2-环己基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例37A
1-(2-环己基乙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用1-溴代-2-环己基乙烷代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.196g，39％)。
实施例37B
1-(2-环己基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例37A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.030g，柱纯化后18％)。MS(ESI-)m/z 451 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 451(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6，/TFA)δ0.78(m，2H)，0.98(m，3H)，1.18(m，1H)，1.40(m，5H)，1.59 (d，J＝12.50Hz，2H)，4.33(m，2H)，7.23(m，3H)，7.47(t，J＝7.54Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72 Hz，1H)，8.43(m1H)，8.57(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H).
实施例38
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例38A
1-(4-甲氧基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-甲氧基苄基氯代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.364g，70％)。MS(DCI)m/z 285(M+H)+。
实施例38B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例38A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.098g，51％)。MS(ESI-)m/z 461(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.68(s，3H)，5.45(s，2H)，6.80 (dt，J＝8.82，2.21Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.26(m，4H)，7.55(td，J＝7.72， 1.47Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.50(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.86(s，1H).
实施例39
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例39A
1-(2-甲基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-甲基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.353g，72％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例39B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-甲基苄基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例39A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.165g，62％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.44(s，3H)，5.45(s，2H)，6.59 (d，J＝7.35Hz，1H)，6.96(t，J＝7.17Hz，1H)，7.06(t，J＝6.80Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.29(t， J＝7.54Hz，2H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.66(d，J＝7.72Hz，1H)，8.43(d，J＝6.25 Hz，2H)，15.84(s，1H).
实施例40
1-(环丙基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例40A
1-(环丙基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用(溴代甲基)环丙烷代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.278g，70％)。
MS(APCI+) m/z 219(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.46(m，4H)，1.27(m，1H)，4.04(d， J＝6.99Hz，2H)，7.39(dd，J＝7.91，4.96Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例40B
1-(环丙基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例40A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.06g，柱纯化后20％)。MS(ESI-)m/z 395 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 395(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.40(m，4H)，1.32(m，1H)，4.19(d，J＝6.99Hz，2H)，7.14(dd， J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(t，J＝7.35Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)， 8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.93(s，1H).
实施例41
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1，3-噻唑-4-基 甲基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例41A
1-(1，3-噻唑-4-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-(氯代甲基)噻唑代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.049g，15％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.48(s，2H)，7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.66(s，1H)，8.45(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，9.06(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例41B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1，3-噻唑-4-基 甲基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例41A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.046g，59％)。MS(ESI-)m/z 438(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.65(s，2H)，7.04(d，J＝2.21 Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.66(d，J＝7.35Hz， 1H)，8.42(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.78，2.20Hz，1H)，8.98(d，J＝1.84Hz， 1H)，15.85(s，1H).
实施例42
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-苯基-2-噻 吩基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例4B的产物(100mg，0.193mmol)、苯基硼酸(49mg，0.387 mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.45mL)、无水乙醇(0.5mL)和四(三苯膦) 钯(14mg，0.012mmol)在N2-喷雾的DMF(2mL)中加热至回流2.5小 时，冷却至0℃，用水稀释(15mL)，用1N HCl调节至pH3，用乙 酸乙酯提取(3×25mL)。将合并的提取物用饱和NaCl洗涤，经无水 硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用3％乙 酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.039g，40％)。MS(ESI-)m/z 513(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，7.12(d，J＝3.68Hz，1H)，7.20 (dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.31(m，6H)，7.57(m，3H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.60(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例43
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基-3-戊 烯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例43A
1-(4-甲基-3-戊烯基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用5-溴代-2-甲基-2-戊烯代替正丁基溴， 制备标题化合物(0.157g，35％)。
MS(DCI+) m/z 247(M+H)+，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(s，3H)，1.66(s，3H)，2.35(m， 2H)，4.09(m，2H)，5.18(t，J＝7.54Hz，1H)，7.39(dd，J＝7.72，5.15Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.79(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例43B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(4-甲基-3-戊 烯基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例43A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.030g，重结晶后20％)。MS(ESI-)m/z 423 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 423(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.63(s，3H)，1.67(s，3H)，2.26(m，2H)，4.23(m，2H)，5.21(m，1H)， 7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.55(t，J＝7.35Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz， 1H)，8.37(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例44
4-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
实施例44A
4-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苄腈
根据实施例1B的方法，用4-氰基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(1.02g，60％)。MS(DCI)m/z 280(M+H)+。
实施例44B
4-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
根据实施例1D的方法，用实施例44A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.197g，60％)。MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.58(s，2H)，7.18(dd，J＝7.54， 4.60Hz，1H)，7.29(td，J＝8.46，1.84Hz，2H)，7.41(d，J＝8.46Hz，2H)，7.56(td，J＝7.81，1.65 Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，7.72(d，J＝8.46Hz，2H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.46(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例45
1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例45A
2-{[2-(1-环己烯-1-基)乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用2-(1-环己烯基)乙基胺代替2-乙基丁 基胺，制备标题化合物(2.2g，80％)。MS(DCI)m/z 275(M+H)+。
实施例45B
1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例3B的方法，用实施例45A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.493g，91％)。MS(DCI)m/z 290(M+NH4)+。
实施例45C
1-[2-(1-环己烯-1-基)乙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例45B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.048g，14％)。MS(ESI-)m/z 449(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.53(m，4H)，1.90(m，2H)， 2.05(m，2H)，2.18(t，J＝7.54Hz，2H)，4.36(m，2H)，5.38(s，1H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz， 1H)，7.28(m，2H)，7.55(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.37(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.91(s，1H).
实施例46
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例46A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-氯代甲基-2-甲基噻唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.087g，26％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，3H)，5.37(d，J＝1.47Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.40(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例46B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例46A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.078g，56％)。MS(DCI/NH3)m/z 454 (M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，5.55(s， 2H)，6.74(s，1H)，7.16(dd，J＝7.73，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(d， J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.85(s， 1H).
实施例47
2-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
实施例47A
2-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苄腈
根据实施例1B的方法，用2-氰基苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.332g，65％)。MS(DCI)m/z 280(M+H)+。
实施例47B
2-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苄腈
根据实施例1D的方法，用实施例47A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.183g，66％)。MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.68(s，2H)，7.00(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.35，4.78Hz，1H)，7.30(t，J＝8.09Hz，2H)，7.39(t，J＝7.54Hz，1H)， 7.56(t，J＝7.85Hz，2H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，7.84(d，J＝7.72Hz，1H)，8.44(m，2H)， 15.75(s，1H).
实施例48
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-异 噁唑)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例48A
1-[(5-甲基-3-异噁唑)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用3-氯代甲基-5-甲基异噁唑代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.047g，15％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.34(s，3H)，5.35(s，2H)，6.26(d，J＝1.10Hz，1H)，7.42(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例48B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(5-甲基-3-异 噁唑)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例48A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.051g，67％)。MS(ESI-)m/z 436(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.29(s，3H)，5.50(s，2H)，5.94 (s，1H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(t，J＝8.09Hz，1H)，7.67(d， J＝8.09Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.76(s， 1H).
实施例49
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1-萘甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例49A
1-(2-萘基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用1-(溴代甲基)萘代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.391g，71％)。MS(DCI)m/z 305(M+H)+。
实施例49B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(1-萘基甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例49A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.087g，60％)。
MS (ESI-)m/z 481(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.88(s，2H)，7.45(m，2H)，7.54(t， J＝7.72Hz，3H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.81(dd，J＝6.07，3.49Hz，1H)，7.86 (d，J＝8.46Hz，2H)，7.93(d，J＝7.35Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.04(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.69(s，2H)， 7.16(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.29(t，J＝7.72Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.49(dd，J＝8.64，1.65 Hz，1H)，7.56(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.67(d，J＝7.35Hz，2H)，7.83(m，3H)，8.42(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.86(s，1H).
实施例50
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例50A
1-(2-吡啶基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(溴代甲基)吡啶代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.060g，19％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.45(s，2H)，7.26(m，1H)，7.39(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.45(d， J＝8.09Hz，1H)，7.73(m，1H)，8.46(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.47(m，1H)，8.68(dd， J＝4.78，1.47Hz，1H).
实施例50B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-吡啶基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例50A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.072g，72％)。MS(ESI-)m/z 432(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)，6.97(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.18(m，2H)，7.31(m，2H)，7.62(m，3H)，8.44(d，J＝6.62Hz，3H)，15.71(s，1H).
实施例51
1-(4-叔丁基苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例51A
1-(4-叔丁基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-(叔丁基)苄基溴代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.410g，72％)。MS(DCI)m/z 311(M+H)+。
实施例51B
1-(4-叔丁基苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例51A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.109g，70％)。MS(ESI-)m/z 487(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(s，9H)，5.49(s，2H)，7.16 (m，3H)，7.28(m，4H)，7.55(td，J＝7.91，1.47Hz，1H)，7.66(d，J＝6.25Hz，1H)，8.40(dd， J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.84(s，1H).
实施例52
[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]乙酸乙基酯
实施例52A
(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)乙酸乙基酯
根据实施例1B的方法，用溴代乙酸乙酯代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.174g，43％)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.17Hz，3H)，4.18(q，J＝7.11Hz，2H)，4.92(s，2H)，7.45(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例52B
[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]乙酸乙基酯
根据实施例1D的方法，用实施例52A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.200g，52％)。
MS (ESI-)m/z 427(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/CF3COOD)δ1.26(t，J＝6.99Hz， 3H)，4.22(q，J＝7.11Hz，2H)，5.34(s，2H)，7.44(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.54(m，2H)， 7.74(m，1H)，7.96(m，1H)，8.63(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.79(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例53
[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]乙酸
向实施例52B的产物在1∶1THF∶甲醇(6mL)中的悬浮液中加入 0.5N氢氧化锂水溶液(6mL)。将该混合物于室温下搅拌2小时，用1.0 N HCl调节至pH3，过滤。用水洗涤滤饼，干燥得到标题化合物(0.133 g，86％)。
MS(ESI-)m/z 399(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.16(s，2H)，7.54(m，2H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，7.77(t， J＝7.72Hz，1H)，7.92(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.60， 1.65Hz，1H)，13.11(br s，1H)，13.79(br s，1H).
实施例54
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-苯氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例54A
1-(3-苯氧基苄基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用3-苯氧基苄基氯代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.190g，31％)。MS(DCI)m/z 347(M+H)+。
实施例54B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-苯氧基苄 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例54A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.063g，52％)。MS(ESI-)m/z 523(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.51(s，2H)，6.77(dd，J＝8.09， 1.47Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.99(t，J＝8.46Hz，2H)，7.10(t，J＝7.35Hz，1H)，7.19(m，1H)， 7.31(m，6H)，7.57(t，J＝7.72Hz，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.48(d，J＝2.94Hz，1H)，15.74(s，1H).
实施例55
1-烯丙基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例55A
1-烯丙基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用烯丙基溴代替正丁基溴，制备标题化 合物(5.12g，82％)。
MS(DCI/NH3)m/z 205 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.75(m，2H)，5.14(dd，J＝10.66，1.47Hz，1H)， 5.27(dd，J＝17.28，1.47Hz，1H)，5.92(m，1H)，7.39(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.40(dd， J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.75(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例55B
1-烯丙基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例55A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(1.4g，34.5％)。
MS (DCI/NH3)m/z 383(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.03(m，1H)，5.11-5.15(m， 3H)，5.93-6.07(m，1H)，7.45-7.60(m，2H)，7.65-7.72(m，J＝8.46Hz，1H)，7.73-7.80(t， J＝7.72Hz，1H)，7.92(d，J＝7.35Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.60， 1.65Hz，1H).
实施例56
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-萘基甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例56A
1-(2-萘基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(溴代甲基)萘代替正丁基溴，制备 标题化合物(0.417g，75％)。MS(DCI)m/z 305(M+H)+。
实施例56B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-萘基甲基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例56A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.022g，42％)。
MS (ESI-)m/z 481(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.18(s，2H)，6.83(d，J＝6.62Hz， 1H)，7.28(m，1H)，7.53(t，J＝7.54Hz，2H)，7.68(m，4H)，7.81(d，J＝8.09Hz，1H)，7.92(d， J＝7.35Hz，1H)，8.00(d，J＝8.09Hz，1H)，8.32(d，J＝8.46Hz，1H)，8.66(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)，8.74(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.04(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ6.00(s，2H)，6.76(d，J＝6.25Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.54，4.96Hz，1H)，7.30(m， 3H)，7.63(m，4H)，7.75(d，J＝8.09Hz，1H)，7.97(d，J＝6.99Hz，1H)，8.31(d，J＝8.46Hz， 1H)，8.40(d，J＝3.68Hz，1H)，8.47(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，15.78(s，1H).
实施例57
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1R)-1-苯基 乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例57A
2-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用(R)-(+)-a-甲基苄基胺代替2-乙基丁基 胺，制备标题化合物(2.23g，82％)。MS(DCI)m/z 271(M+H)+。
实施例57B
1-[(1R)-1-苯基乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例57A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.250g，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(d，J＝6.99Hz，3H)，6.65(q，J＝6.99Hz，1H)，7.27(m， 3H)，7.40(m，3H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.96，2.02Hz，1H).
实施例57C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1R)-1-苯基 乙基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例57B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.080g，36％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90(d，J＝7.35Hz，3H)， 6.87(m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，6H)，7.55(m，1H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(d， J＝6.25Hz，2H)，15.92(s，1H).
实施例58
1-[(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例58A
1-[(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)- 二酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-5-叔丁基噻吩代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.098g，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28(s，9H)，5.39(s，2H)，6.71(d，J＝3.68Hz，1H)，7.00(d， J＝3.68Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.83(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例58B
1-[(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例58A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.082g，54％)。MS(ESI-)m/z 493(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(s，9H)，5.55(s，2H)，6.63 (d，J＝3.31Hz，1H)，6.89(d，J＝3.31Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.28(m，2H)， 7.56(m，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，.J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.57(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，15.83(s，1H).
实施例59
1-(1，1′-联苯-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例59A
1-(1，1′-联苯-4-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用4-苯基苄基氯代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.119g，20％)。MS(DCI)m/z 331(M+H)+。
实施例59B
1-(1，1’-联苯-4-基甲基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例59A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.061g，50％)。MS(ESI-)m/z 507(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.57(s，2H)，7.17(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.31(m，5H)，7.42(t，J＝7.54Hz，2H)，7.57(m，5H)，7.67(d，J＝8.09Hz，1H)， 8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.84(s，1H).
实施例60
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(1H-吲哚-3- 基)乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例60A
2-{[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用色胺代替2-乙基丁基胺，制备标题化 合物(1.24g，80％)。MS(DCI)m/z 310(M+H)+。
实施例60B
1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例3B的方法，用实施例60A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.164g，53％)。MS(DCI)m/z 325(M+NH4)+。
实施例60C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[2-(1H-吲哚-3- 基)乙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例60B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.140g，54％)。MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.09(m，2H)，4.75(m，2H)， 7.08(m，2H)，7.27(d，J＝2.57Hz，1H)，7.36(d，J＝6.99Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.77(m，3H)， 7.94(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.95(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 10.88(s，1H).
实施例61
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(6-乙氧基-2-吡啶基) 甲基]-4-羟基--1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例61A
1-[(6-氯代-2-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-6-氯代吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.159g，45％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.40(s，2H)，7.41(m，2H)，7.49(d，J＝7.72Hz，1H)，7.80(t，J＝7.72 Hz，1H)，8.46(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.68(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例61B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(6-乙氧基-2-吡啶基) 甲基]-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例61A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.109g，42％)。MS(ESI-)m/z 476(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝6.99Hz，3H)，4.17 (q，J＝6.99Hz，2H)，5.52(s，2H)，6.45(d，J＝7.35Hz，1H)，6.54(d，J＝7.72Hz，1H)，7.15(m， 1H)，7.29(t，J＝7.72Hz，2H)，7.54(m，2H)，7.66(d，J＝8.09Hz，1H)，8.42(m，2H)，15.83(s， 1H).
实施例62
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-甲基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例62A
苯基甲铵2-(苄基氨基)-6-甲基烟酸盐
根据实施例3A的方法，用2-氯代-6-甲基-烟酸代替2-氯代-烟酸 乙酯并用苄胺代替2-乙基丁胺，制备为苄胺盐的标题化合物(0.480g， 46％)。
MS(ESI+)m/z 243.03 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.67(s，2H)，4.65(s，2H)，5.73(br s， 3H)，6.16(d，J＝7.72Hz，1H)，7.17(m，10H)，7.76(d，J＝7.35Hz，1H)，8.66(br s，1H).
实施例62B
1-苄基-7-甲基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例62A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.150g，50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.66(s，3H)，5.47(s，2H)，7.10(d，J＝8.09Hz，1H)，7.31(m，3H)， 7.55(dd，J＝7.54，1.65Hz，2H)，8.26(d，J＝8.09Hz，1H).
实施例62C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-甲基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例62B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.53g，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.61(s，3H)，5.69(s，2H)，7.30(m，6H)，7.53(m，1H)，7.64 (m，J＝7.35Hz，1H)，7.74(t，J＝7.54Hz，1H)，7.90(d，J＝8.82Hz，1H)，8.46(d，J＝8.46Hz， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)， 5.50(s，2H)，7.25(m，7H)，7.54(m，1H)，7.66(d，J＝6.25Hz，1H)，8.28(d，J＝7.72Hz，1H)， 15.95(s，1H).
实施例63
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(6-甲基-2-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例63A
1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用2-溴代甲基-6-甲基吡啶代替正丁基 溴，制备标题化合物(0.088g，27％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，5.38(s，2H)，7.19(d，J＝7.72Hz，1H)，7.37(m，2H)， 7.58(t，J＝7.72Hz，1H)，8.45(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例63B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(6-甲基-2-吡 啶基)甲基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例63A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.081g，40％)。MS(ESI-)m/z 446(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，5.54(s，2H)，6.57 (d，J＝7.72Hz，1H)，7.04(d，J＝7.35Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.17，4.96Hz，1H)，7.29(t，J＝7.72 Hz，2H)，7.47(t，J＝7.72Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.66(d，J＝7.72Hz，1H)，8.43(m，2H)，15.82 (s，1H).
实施例64
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(1-乙基丙基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例64A
2-[(1-乙基丙基)氨基]烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用2-乙基-丙基胺代替2-乙基丁基胺， 制备标题化合物(1.45g，88％)。
MS(ESI+)237.1 (M+H)+.1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.93(t，J＝7.35Hz，6H)，1.38(t，J＝7.17Hz，3H)， 1.60(m，4H)，4.17(m，1H)，4.32(q，J＝7.11Hz，2H)，6.45(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.89 (brd，J＝8.09Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.24(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H).
实施例64B
1-(1-乙基丙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例64A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.120g，57％)。
MS (ESI+)m/z 223.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.87(t，J＝7.54Hz，6H)，1.88(m， 2H)，2.21(s，2H)，5.43(s，1H)，7.24(dd，J＝6.99，4.04Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.68(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例64C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(1-乙基丙基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例64B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.030g，15％)。
MS (ESI+)m/z 413.04(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76(t，J＝7.54Hz，6H)，1.90 (m，2H)，2.29(m，2H)，5.37(m，0.5H)，5.92(m，0.5H)，7.50(m，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)， 7.69(m，1H)，7.78(t，J＝7.17Hz，1H)，7.93(d，J＝7.35Hz，1H)，8.58(d，J＝8.09Hz，1H)， 8.84(m，1H)，14.11(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 413.07(M+H-Na)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.74(t，J＝7.35Hz，6H)，1.88(br s，2H)，2.30(br s，2H)，5.35(br s，0.5H)，5.78 (br s，0.5H)，7.28(br s，1H)，7.42(m，J＝7.35Hz，2H)，7.66(m，1H)，7.79(br d，J＝7.35Hz， 1H)，8.47(br d，J＝7.35Hz，1H)，8.64(br s，1H).
实施例65
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1S)-1-苯基乙 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例65A
2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用(S)-(-)-α-甲基苄基胺代替2-乙基丁基 胺，制备标题化合物(2.2g，81％)。MS(DCI)m/z 271(M+H)+。
实施例65B
1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例65A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.320g，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(d，J＝6.99Hz，3H)，6.65(q，J＝6.99Hz，1H)，7.27 (m，3H)，7.40(m，3H)，8.43(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.96，2.02Hz，1H).
实施例65C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1S)-1-苯基乙 基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例65B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.122g，36％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.90(d，J＝7.35Hz，3H)，6.87 (m，1H)，7.12(m，2H)，7.25(m，6H)，7.55(m，1H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，8.40(d，J＝6.25 Hz，2H)，15.92(s，1H).
实施例66
2-{2-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代- 1，8-二氮杂萘-1(2H)-基]乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
实施例66A
1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3- d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用N-(2-溴代乙基)邻苯二甲酰亚胺代替 正丁基溴，制备标题化合物(0.121g，20％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ4.00(t，J＝5.52Hz，2H)，4.46(t，J＝5.52Hz，2H)，7.28(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)，7.80(s，4H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例66B
2-{2-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代- 1，8-二氮杂萘-1(2H)-基乙基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
根据实施例1D的方法，用实施例65B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.085g，46％)。
MS (ESI-)m/z 514(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/TFA)δ4.09(t，J＝5.15Hz，2H)，4.87 (m，2H)，7.11(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.19(d，J＝8.09Hz，1H)，7.44(t，J＝7.72Hz，1H)， 7.58(m，5H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，8.34(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.91， 1.65Hz，1H).
实施例67
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-羟基丙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃，使实施例73的产物的THF(5mL)溶液与硼氢化钠(0.022 g，0.58mmol)反应30分钟。将该溶液倾入水中，用乙酸乙酯提取。 提取物经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，在Waters Symmetry C8柱(40mm ×100mm，7μm粒径)上经制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/0.1％ TFA水溶液的梯度液洗脱12分钟(15分钟流出时间)，流速70mL/min， 得到标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 401(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.87(m， 2H)，3.54(t，J＝6.43Hz，2H)，4.55(m，2H)，7.52(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.56(m，1H)， 7.71(d，J＝8.09Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.94(d，J＝8.09Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.09，1.84Hz， 1H)，8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，14.13(s，1H).
实施例68
1-环戊基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例68A
2-(环戊基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用环戊基胺代替2-乙基丁基胺，制备标 题化合物(0.231g，67％)。
MS(ESI+)m/z235.1 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.17Hz，3H)，1.64(m，6H)，2.08(m，2H)， 4.31(q，J＝7.23Hz，2H)，4.45(m，1H)，6.48(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.02(d，J＝5.88Hz， 1H)，8.10(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.28(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例68B
1-环戊基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例68A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.130g，56％)。
MS (ESI+)m/z 221.08(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66(m，1H)，1.99(m，4H)，2.21 (m，2H)，5.79(m，1H)，7.25(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.70 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例68C
1-环戊基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例68B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.133g，60％)。
MS (ESI+)m/z 433.06(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.70(m，2H)，1.85(m，2H)， 2.07(s，2H)，2.28(m，2H)，6.17(m，J＝8.64，8.64Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.65(d，J＝7.72Hz， 1H)，7.77(m，1H)，7.93(d，J＝6.99Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.86(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，14.05(br s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.63(m，2H)， 1.79(br s，2H)，2.04(m，2H)，2.23(m，2H)，6.08(m，1H)，7.31(br s，1H)，7.43(br s，2H)， 7.65(d，J＝6.25Hz，1H)，7.80(br s，1H)，8.48(d，J＝7.72Hz，1H)，8.69(br s，1H).
实施例69
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基) 乙基]-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例69A
1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基]-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(2-溴代甲基)-1，3-二氧戊环代替正 丁基溴，制备标题化合物(0.86g，53％)。
MS (DCI/NH3)m/z 265(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.98(m，2H)，3.83(m，4H)， 4.25(m，2H)，4.92(m，1H)，7.38(m，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.78(dd，J＝4.96， 2.02Hz，1H).
实施例69B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[2-(1，3-二氧戊环-2-基) 乙基]-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例69A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.89g，62％)。
MS (DCI/NH3)m/z 443(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，2.50(m，2H)， 3.84(m，2H)，4.59(m，2H)，4.97(t，J＝4.60Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.56 (m，1H)，7.77(m，2H)，7.94(m，1H)，8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.89(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H)，14.09(s，1H).
实施例70
1-(2，3-二羟基丙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于室温下，使实施例55B的产物(1.08g，0.028mol)与四氧化锇 (0.0007mol)和N-甲基吗啉N-氧化物(4.96g，0.043mol)在水和THF的 1∶1混合物(50mL)中反应18小时。用亚硫酸氢钠处理反应混合物， 用水稀释。真空过滤收集从混合物的水溶液中沉淀出产物，得到标 题化合物，为白色固体(1.09g，93％)。
MS(DCI/NH3)m/z 417(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.33(m，2H)， 3.87(m，1H)，4.37(m，2H)，4.52(t，J＝6.07Hz，1H)，4.78(d，J＝5.52Hz，1H)，7.17(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝6.99Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(m，1H).
实施例71
1-环庚基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
实施例71A
2-(环庚基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用环庚基胺代替2-乙基丁基胺，制备标 题化合物(1.01g，83％)。
MS(ESI+)m/z 263.1 (M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.17Hz，3H)，1.62(m，10H)，2.02(m， 2H)，4.29(m，1H)，4.31(q，J＝7.35Hz，2H)，6.45(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.05(d，J＝6.99 Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.26(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例71B
1-环庚基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例71A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.205g，55％)。
MS (ESI+)m/z 249.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63(m，6H)，1.84(m，4H)，2.43 (m，2H)，5.39(s，1H)，7.24(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.40(m，1H)，8.71(dd，J＝4.78，1.84 Hz，1H).
实施例71C
1-环庚基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例71B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.041g，15％)。
MS (ESI+)m/z 439.07(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(m，6H)，1.58(m，4H)， 1.79(m，2H)，5.90(m，1H)，7.45(m，1H)，7.53(m，1H)，7.66(m，J＝9.56Hz，1H)，7.74(d， J＝7.72Hz，1H)，7.90(d，J＝6.25Hz，1H)，8.54(d，J＝7.35Hz，1H)，8.85(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.61(m，8H)，1.77(m，4H)，1.94(m，2H)，5.60(m，1H)，7.10(dd， J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.72，2.21 Hz，1H)，8.51(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H)，15.99(s，1H).
实施例72
1-(3-苯氨基丙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例73的产物(0.090g，0.23mmol)和苯胺(0.15mL，0.23 mmol)在THF(6mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(0.08g，0.38 mmol)和冰醋酸(0.025mL，0.43mmol)于室温下处理24小时。真空 除去溶剂，生成的固体在Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7um 粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/0.1％TFA水溶液 的梯度液洗脱12分钟(15分钟流出时间)，流速70mL/min，得到标题 化合物。MS(DCI/NH3)m/z 476(M+H)+。使标题化合物溶于1，4-二氧 六环(6mL)和4M HCl的二氧六环(2mL)中。于室温下搅拌3小时后， 过滤混合物，干燥滤饼，得到盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.11(m， 2H)，3.32(m，2H)，4.59(t，J＝6.80Hz，2H)，7.18(s，3H)，7.34(d，J＝7.35Hz，2H)，7.52(m， 1H)，7.57(m，1H)，7.67(d，J＝7.35Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.94(d，J＝7.72Hz，1H)，8.59(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.89(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.96(s，1H).
实施例73
3-[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8-二 氮杂萘-1(2H)-基]丙醛
于室温下，将实施例69B的产物(0.65g，0.15mmol)在水(3mL) 和冰醋酸(12mL)中的搅拌的悬浮液用滴加入的硫酸(1mL)处理。将 该混合物加热至60℃1小时，然后用水稀释。过滤混合物，将滤饼 用水洗涤并干燥，得到标题化合物(0.455g，78％)。
MS(DCI/NH3)m/z 399(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.72(m，2H)，4.59(t，J＝6.62Hz，2H)，7.17(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.28(m，1H)，7.55(m，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.52 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，9.76(t，J＝2.21Hz，1H)，9.76(t，J＝2.21Hz，1H).
实施例74
4-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲基酯
实施例74A
4-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]苯甲酸 甲基酯
根据实施例1B的方法，用4-(溴代甲基)苯甲酸甲基酯代替正丁 基溴，制备标题化合物(1.5g，75％)。MS(DCI)m/z 313(M+H)+。
实施例74B
4-[([3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}苯甲酸甲基酯
根据实施例1D的方法，用实施例74A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.130g，37％)。
MS (ESI-)m/z 489(M-H)-；1H NMR.(300MHz，DMSO-d6)δ3.82(s，3H)，5.76(s，2H)，7.42(d， J＝8.09Hz，2H)，7.50(m，2H)，7.63(d，J＝7.72Hz，1H)，7.74(t，J＝7.72Hz，1H)，7.88(d， J＝8.46Hz，2H)，7.93(m，1H)，8.60(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.78(d，J＝3.31Hz，1H)， 14.12(br s，1H).
实施例75
5-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-2-呋喃甲酸乙基酯
实施例75A
5-[(2，4-二氧代-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-1(4H)-基)甲基]-2-呋喃 甲酸乙基酯
根据实施例1B的方法，用5-氯代甲基-2-呋喃甲酸乙基酯代替正 丁基溴，制备标题化合物(0.073g，19％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(t，J＝7.17Hz，3H)，4.32(q，J＝7.35Hz，2H)，5.56(s， 2H)，6.49(d，J＝3.68Hz，1H)，7.09(d，J＝3.31Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.44 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.76(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例75B
5-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基甲基}-2-呋喃甲酸乙基酯
根据实施例1D的方法，用实施例75A的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.074g，69％)。
MS (DCI/NH3)m/z 495(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(t，J＝7.17Hz，3H)， 4.26(q，J＝7.23Hz，2H)，5.73(s，2H)，6.45(d，J＝3.68Hz，1H)，7.19(d，J＝3.68Hz，1H)，7.55 (m，2H)，7.75(m，2H)，7.93(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝7.91，1.83Hz，1H)，8.86(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.80(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27(t， J＝7.17Hz，3H)，4.25(q，J＝7.23Hz，2H)，5.55(s，2H)，6.22(d，J＝3.31Hz，1H)，7.14(d， J＝3.31Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.72，4.60Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝8.09 Hz，1H)，8.42(dd，J＝7.72，2.20Hz，1H)，8.52(dd，J＝4.60，2.21Hz，1H)，15.73(s，1H).
实施例76
1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
使实施例73的产物(0.085g，0.21mmol)和二甲基胺(2.0M的THF 溶液，0.110mL，0.22mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液与三乙酰氧基硼 氢化钠(0.06g，0.28mmol)于室温下反应1小时。真空除去溶剂，将 生成的固体用甲醇和二甲亚砜(1∶1)研磨，过滤并干燥，得到标题化合 物(0.56g，61％)。
(DCI/NH3)m/z 428(M+H)+。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.72(m，2H)，2.15(s，6H)，2.29(t，J＝7.17 Hz，2H)，4.28(m，2H)，7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.55(ddd，J＝8.27， 7.17，1.47Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)，8.53(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.93(s，1H).
实施例77
1-{3-[[2-(二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]丙基}-3-(1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用N，N，N-三甲基乙二胺代替苯胺，制备 标题化合物。MS (DCI/NH3)m/z 485(M+H)+。根据实施例72的方法， 制备标题化合物的二盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，2H)，2.84(m，J＝4.41Hz，6H)，3.50 (m，9H)，4.54(m，2H)，7.54(m，3H)，7.77(m，1H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.59(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.85(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，10.43(s，1H)，14.25(s，1H).
实施例78
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(4-甲基-1- 哌嗪基)丙基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用4-甲基哌嗪代替苯胺，制备标题化合 物。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。根据实施例72的方法，制备标题化 合物的二盐酸盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，3.10(m，4H)，3.69(m，4H)，3.90(m，2H)，4.39(s， 2H)，7.20(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.58(m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)， 8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，15.71(s，1H).
实施例79
1-(2-氨基乙基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于室温下，将实施例66(45.0mg，0.087mmol)在无水乙醇(1.5 mL)、N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和二甲亚砜(1.0mL)中的混合物中的 溶液用肼一水合物(13.42mg，0.261mmol)处理。然后于80℃将该 混合物加热至回流5小时，冷却至室温，浓缩。浓缩物经C8HPLC 柱纯化，用含有1％三氟乙酸的20％-80％乙腈的水溶液洗脱，得到标 题化合物的TFA盐(0.010g，23％)。
MS(APCI+)m/z 386(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.20(dd，J＝11.95，6.80Hz， 2H)，4.62(t，J＝5.52Hz，2H)，7.27(m，1H)，7.39(m，2H)，7.65(t，J＝7.35Hz，1H)，7.75(d， J＝7.72Hz，1H)，7.82(br s，3H)，8.42(d，J＝9.56Hz，1H)，8.61(d，J＝3.31Hz，1H)，15.18(br s，1H).
实施例80
1-[3-(二乙基氨基)丙基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用二乙基胺代替苯胺，制备标题化合物。 MS(DCI/NH3)m/z 456(M+H)+。根据实施例72的方法，制备标题化 合物的盐酸盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t，J＝7.17Hz，6H)，2.15(m，2H)，3.12(m，6H)，4.55(t，J＝6.62 Hz，2H)，7.57(m，2H)，7.66(m，1H)，7.80(m，1H)，7.95(d，J＝8.09Hz，1H)，8.61(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，10.05(s，1H)，13.92(s，1H).
实施例81
1-环己基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2dH)-酮
实施例81A
2-(环己基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用环己基胺代替2-乙基丁基胺，制备标 题化合物(1.92g，61％)。
MS(ESI+)m/z 249.1 (M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.38(m，7H)，1.61(m，2H)，1.75(m，2H)，2.02(m， 2H)，4.08(m，1H)，4.31(q，J＝7.11Hz，2H)，6.46(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.99(d，J＝7.72 Hz，1H)，8.10(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.25(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例81B
1-环己基-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例81A的产物代替实施例3A的 产物，制备标题化合物(0.171g，35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(m，4H)，1.73(m，2H)，1.91(m，2H)，2.47(ddd，J＝24.82， 12.32，3.31Hz，2H)，5.28(tt，J＝12.27，3.72Hz，1H)，7.24(dd，J＝6.99，4.04Hz，1H)，8.41 (dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.78，2.21Hz，1H).
实施例81C
1-环己基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8-二 氮杂萘-2，2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例81B的产物代替实施例1B的 产物，制备标题化合物(0.073g，26％)。
MS (ESI+)m/z 425.04(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，4H)，1.76(m，4H)， 1.91(s，2H)，5.64(s，1H)，7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.55(t，J＝7.54Hz，1H)，7.69(m， J＝8.09Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.92(d，J＝8.09Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.86 (d，J＝2.21Hz，1H)，14.12(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 425.04(M+H)+，447.1(M+Na)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.31(m，4H)，1.52(d，J＝10.66Hz，2H)，1.63(m，2H)， 1.83(m，J＝12.50Hz，2H)，5.41(t，J＝11.03Hz，1H)，7.11(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.27 (m，2H)，7.55(m，1H)，7.66(d，J＝6.62Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.50(dd， J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.94(s，1H).
实施例82
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[3-(4-吗啉基) 丙基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例72的方法，用吗啉代替苯胺，制备标题化合物(0.053 g，60％)。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.03(m，2H)，3.10(m，4H)，3.69(m，4H)，3.90(m，2H)，4.39(s， 2H)，7.20(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.58(m，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)， 8.42(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.55(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，15.71(s，1H).
实施例83
5-{[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代-1，8- 二氮杂萘-1(2H)-基]甲基}-2-呋喃甲酸
于室温下，将实施例75B的产物(23mg，0.046mmol)的THF(1mL) 溶液用1N NaOH(0.2mL)处理。3小时后，将该混合物用水(5mL)处 理，用1N HCl调节至pH4，用乙酸乙酯提取(2×25mL)。将提取物 用饱和NaCl洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。生成的固体在 Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7Am粒径)上经制备型HPLC 纯化，用10％-100％乙腈/0.1％TFA水溶液的梯度液洗脱8分钟(10 分钟流出时间)，流速40mL/min，得到标题化合物(0.039g，83％)。
MS(ESI-)m/z 465(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.72(s，2H)，6.42(d，J＝3.68Hz，1H)，7.11(d，J＝3.31Hz，1H)，7.53 (m，2H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.92(d，J＝7.72Hz，1H)，8.60(dd，J＝8.09， 1.84Hz，1H)，8.86(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.90(s，1H).
实施例84
1-苄基-3-(7-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例84A
2-氨基-5-溴代苯磺酰胺
采用在JCS Perkin 1，1979，1043中描述的方法，由4-溴代苯胺 制备标题化合物。
实施例84B
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯 于0℃、氮气下，用5分钟向氢化钠(60％，0.118g，2.95mmol) 在无水二甲基乙酰胺(6mL)中的浆状物中滴加入丙二酸二乙酯(0.472 g，2.95mmol)。于室温下搅拌该混合物1小时，与实施例15A的产 物(0.50g，1.97mmol)反应，于120℃加热3小时。使该混合物冷却 至室温，在乙酸乙酯和冷水之间分配，用1M HCl调节至pH5。将 水层用乙酸乙酯提取(2×100mL)，合并的提取物用盐水洗涤，经硫 酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残留物从甲醇中重结晶，得到标题 化合物，为白色固体(0.439g，68％)。
MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+，347.0(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.17Hz，3H)， 4.32(q，J＝7.23Hz，2H)，5.55(s，2H)，7.23(m，5H)，7.37(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，8.45 (dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，13.00(s，1H).
实施例84C
N-[2-(氨基磺酰基)-4-溴代苯基-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
在回流下，使实施例84B的产物(0.065g，0.20mmol)与实施例84A 的产物(0.050g，0.20mmol)在甲苯(4mL)中反应3小时。冷却反应物， 生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物，为灰白色固体(0.074 g，70％)。
MS(ESI+)m/z 528.9(M+H)+，530.9 (M+H)+，551.1(M+Na)+，552.9(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.67(s，2H)， 7.23(m，2H)，7.29(m，3H)，7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.69(s，2H)，7.87(dd，J＝8.82， 2.21Hz，1H)，7.97(m，1H)，8.01(d，J＝2.21Hz，1H)，8.55(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.82 (dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，12.44(s，1H)，16.45(s，1H).
实施例84D
1-苄基-3-(7-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例84C的产物(0.074g，0.14mmol)在氢氧化钾水溶液 (10％，5mL)中的混合物加热至回流16小时，冷却至室温，用6M HCl调节至pH3。过滤混合物，用水洗涤滤饼，用四氢呋喃/水研磨，过 滤并真空干燥，得到标题化合物(0.060g，84％)。
MS(ESI+)m/z 511.0(M+H)+，512.9(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)，7.21(m，1H)，7.27(m，J＝4.41Hz，5H)，7.36(m，1H)，7.50 (d，J＝8.82Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.82，1.84Hz，1，7.95(s，1H)，8.51(dd，J＝7.91，1.65Hz， 1H)，8.68(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 511.0(M+H-Na)+，512.9(M+H-Na)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.52(s，2H)，7.17(m，2H)，7.24(m，5H)，7.71(m，1H)，7.76(d， J＝2.21Hz，1H)，8.40(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，16.09(s， 1H).
实施例85
1-苄基-3-(1，1-二氧代-7-苯基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例85A
N-[3-(氨基磺酰基)-1，1′-联苯-4-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢 -1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-5-苯基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.084g，79％)。
MS(ESI+)m/z 527.1(M+H)+，549.1(M+Na)+；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.68(s，2H)，7.2-7.8(m，13H)，7.98(s，1H)，8.09(s，1H)，8.17(s，1H)，8.54(s， 1H)，8.81(s，1H)，12.49(s，1H)，16.67(s，1H).
实施例85B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-7-苯基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例85A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.055g，69％)。
MS(ESI+)m/z 509.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.71(s，2H)，7.24(m，1H)， 7.30(m，3H)，7.49(m，4H)，7.79(m，J＝7.35Hz，3H)，8.07(m，J＝11.03，2.21Hz，2H)，8.60 (dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.81(m，J＝3.68Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI+)m/z 531.0(M+)，509.1 (M-Na+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，7.17(m，2H)，7.25(m，J＝4.41 Hz，4H)，7.39(m，2H)，7.49(t，J＝7.54Hz，2H)，7.71(d，J＝6.99Hz，2H)，7.89(m，2H)，8.42 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，15.99(s，1H).
实施例86
1-苄基-3-(7-环己基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例86A
2-氨基-5-环己基苯磺酰胺
将4-环己基苯胺(0.877g，5.0mmol，1.0当量)的硝基乙烷(5mL) 溶液冷却至-40℃，滴加入氯代磺酰基异氰酸酯(0.87g，0.523mL，6.15 mmol，1.23当量)处理，温热至0℃，用三氯化铝(0.85g，6.35mmol， 1.27当量)处理，在110℃油浴中加热30分钟，冷却至室温，倾入200 mL冰水中。过滤混合物，将滤饼用冷水轻洗，使溶于50％硫酸(25mL) 中，加热至回流4小时，冷却至室温，倾入200mL冰水中，用40％NaOH小心地中和至pH7。将反应混合物用乙酸乙酯提取(3×100mL)，合 并的提取物用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到0.40g所 需产物(31％得率)。
MS(ESI+)m/z 255.0(M+H)+，272.1(M+H2O)+， 277.0(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(m 4H)，1.71(m，6H)，2.36(m，1H)， 5.64(s，2H)，6.72(d，J＝8.09Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.46，2.21Hz，1H)，7.16(s，2H)，7.38(d， J＝2.21Hz，1H).
实施例86B
N-[2-(氨基磺酰基)-4-环己基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢 -1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例86A的产物代替2-氨基-5-溴 代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.081g，76％)。
MS(ESI+)m/z 533.1(M+H)+，555.2(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.27(m，1H)，1.45(m，4H)，1.72(m，1H)，1.85(m，4H)，2.61(m，1H)，5.68(s，2H)，7.26(m， 4H)，7.50(m，4H)，7.76(d，J＝1.84Hz，1H)，7.86(d，J＝8.46Hz，2H)，8.54(dd，J＝8.09，1.47 Hz，1H)，8.80(s，1H)，12.31(s，1H)，16.78(s，1H).
实施例86C
1-苄基-3-(7-环己基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例86B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.040g，53％)。
MS(ESI+)m/z 533.1(M+H+H2O)+，555.1(M+H2O+Na)+，515.1(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.34(m，5H)，1.77(m，5H)，2.60(m，1H)，5.66(s，2H)，7.25(m，4H)， 7.51(m，J＝9.56Hz，4H)，7.88(s，1H)，8.54(s，1H)，8.80(s，1H)，12.31(s，1H)，16.78(s， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.41(m，5H)，1.70(m，5H)，3.79(m，1H)， 5.52(s，2H)，7.12(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.23(m，4H)，7.41(dd，J＝8.64， 2.02Hz，1H)，7.67(d，J＝2.21Hz，1H)，8.33(d，J＝8.46Hz，1H)，8.38(dd，J＝7.72，1.84Hz， 1H)，8.43(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，11.15(s，1H).
实施例87
1-苄基-3-(7-叔丁基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例87A
N-[2-(氨基磺酰基)-4-叔丁基苯基-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-5-叔丁基苯磺酰胺代替2-氨 基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.072g，79％)。
MS(ESI)m/z 507.12(M+H)+，524.2 (M+H2O)+，529.1(M+Na)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(s，9H)，5.68(s，2H)， 7.22(m，1H)，7.29(m，J＝3.68Hz，4H)，7.47(m，3H)，7.70(dd，J＝8.64，2.39Hz，1H)，7.88 (d，J＝8.82Hz，1H)，7.91(d，J＝2.21Hz，1H)，8.54(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.81(dd， J＝4.60，1.65Hz，1H)，12.33(s，1H)，16.79(s，1H).
实施例87B
1-苄基-3-(7-叔丁基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例87A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.040g，100％)。
MS(ESI+)m/z489.1(M+H)+，511.1(M+Na)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.34(s， 9H)，5.70(s，2H)，7.22(m，1H)，7.29(m，J＝4.41Hz，4H)，7.48(m，1H)，7.59(d，J＝8.82Hz， 1H)，7.75(s，1H)，7.81(d，J＝10.66Hz，1H)，8.58(d，J＝6.62Hz，1H)，8.79(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(s，9H)，5.53(s，2H，7.18(m，2H)，7.25(m，J＝4.41 Hz，5H)，7.59(s，1H)，7.65(m，1H)，8.42(d，J＝7.35Hz，1H)，8.50(m，J＝3.86，2.02Hz，1H).
实施例88
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例88A
N-[2-(氨基磺酰基)-4-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-5-甲基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.075g，90％)。
MS(ESI+)m/z 465.1(M+H)+，482.0(M+H2O)+，487.1(M+Na)+.1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ2.39(s，3H)，5.68(s，2H)，7.23(m，1H)，7.29(m，4H)，7.47(m，4H)， 7.73(d，J＝1.47Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.81(dd， J＝4.60，1.65Hz，1H)，12.30(s，1H)，16.78(s，1H).
实施例88B
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例88A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.031g，42％)。
MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+，469.1(M+Na)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.41(s， 3H)，5.65(s，2H)，7.24(m，5H)，7.45(m，3H)，7.66(s，1H)，8.54(d，J＝7.72Hz，1H)，8.72(s， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(s，3H)，5.55(s，2H)，7.21(m，7H)， 7.41(d，J＝8.46Hz，1H)，7.51(s，1H)，8.43(d，J＝8.09Hz，1H)，8.53(s，1H).
实施例89
1-丁基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例89A
1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
于10℃、氮气下，用10分钟向NaH(95％，0.44g，18.2mmol) 在15mL无水DMA中的浆状物中滴加入丙二酸二乙酯(2.9g，18.2 mmol)。于室温下搅拌该混合物30分钟，用实施例1B的产物处理(2.0 g，9.1mmol)，于120℃加热3小时。使该混合物冷却至室温，在 乙酸乙酯和冷水之间分配，用1M HCl调节至pH5。将有机层用水(2 ×100mL)、用饱和盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，真 空浓缩滤液。将残留物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到所需产物， 为白色固体(1.84g，70％得率)。MS(APCI+)m/z 291(M+H)+。
实施例89B
N-[2-(氨基磺酰基)-4-氯代苯基]-1-丁基-4-羟基-2-氧代-12-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
将实施例89A的产物(87mg，0.3mmol)和2-氨基-4-氯代苯磺酰 胺(62mg，0.3mmol)在甲苯(5mL)中的混合物回流16小时，冷却， 生成的沉淀经过滤收集，干燥得到所需的酰胺，为灰白色固体(80mg， 59％得率)。
MS(APCI+)m/z 451(M+H)+。
实施例89C
1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
根据实施例84C的方法，用实施例89B的产物代替实施例84B 的产物，制备标题化合物(0.037g，53％)。MS(ESI-)m/z 431(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.17Hz，3H)， 1.34(m，2H)，1.58(m，2H)，4.27(m，2H)，7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.27， 2.02Hz，1H)，7.42(d，J＝1.84Hz，1H)，7.68(d，J＝8.46Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.54，2.02Hz， 1H)，8.54(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，z16.09(s，1H).
实施例90
1-苄基-3-(8-溴代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例90A
N-[2-(氨基磺酰基)-3-溴代-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-6-溴代-3-甲基苯磺酰胺代替 2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物，得到粗品标题化合物(0.1 g，98％)。
实施例90B
1-苄基-3-(8-溴代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例90A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷 和甲醇(98∶2)洗脱，得到为白色固体的标题化合物(0.03g，31％得率)。 MS(ESI-)m/z 525(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ16.0(br s，1H)，8.49(dd， J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.45(br s，1H)，7.37(m，1H)，7.23(m，3H)， 7.16(dd，J＝4.8，3.3Hz，1H)，7.01(m，1H)，6.85(d，J＝7.7Hz，1H)，5.53(br s，2H)，2.43(s， 3H).
实施例91
1-苄基-3-(8-氟代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例91A
N-[2-(氨基磺酰基)-3-氟代-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2- 二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-6-氟代-3-甲基苯磺酰胺代替 2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物，得到粗品标题化合物(0.120 g，100％)。
实施例91B
1-苄基-3-(8-氟代-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例91A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。粗产物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷 和甲醇(98∶2)洗脱，为白色固体(0.05g，44％得率)。MS(ESI-)m/z 463 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ16.1(br s，1H)，8.49(dd，J＝4.6，2.0Hz，1H)，8.44(dd， J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.59(m，1H)，7.47(dd，J＝7.3，5.8Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.21(m，3H)， 7.16(dd，J＝7.7，5.8Hz，1H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，5.53(s，2H)，2.42(s，3H).
实施例92
1-苄基-4-羟基-3-(5-异丙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例92A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-异丙基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢 -1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-异丙基苯磺酰胺代替2-氨 基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.050g，55％)，然后硅胶层析 (用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ1.12(d，J＝6.62Hz，3H)，1.26(d，J＝6.99Hz，3H)，3.06(m，1H)，5.69(m，2H)，7.27(m， 5H)，7.39(s，2H)，7.48(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.55(t，J＝7.72Hz，1H)，7.71(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)，11.75(s，1H)，16.83(s，1H).
实施例92B
1-苄基-4-羟基-3-(5-异丙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例92A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.038g，75％)。
MS(ESI+)m/z 475.1(M+H)+，492.1(M+H2O)+，497.1(M+Na)+.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.34(d，J＝6.62Hz，6H)，3.30(m，1H)，5.73(s，2H)，7.27(m，5H)，7.54(m， 2H)，7.78(m，J＝16.18，7.72Hz，2H)，8.62(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.84(s，1H)，14.64(s， 1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(d，J＝6.62Hz，6H)，3.42(m，1H)，5.53 (s，2H)，7.15(m，2H)，7.25(m，J＝4.41Hz，4H)，7.29(m，1H)，7.53(m，J＝7.72，1.84Hz，2H)， 8.46(m，2H)，16.06(s，1H).
实施例93
1-苄基-4-羟基-3-(5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例93A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-甲基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.059g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)5.68(m，2H)7.24(m，5 H)7.46(m，4H)7.59(d，J＝6.99Hz，1H)7.79(d，J＝7.72Hz，1H)8.54(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)11.90(s，1H)16.79(s，1H).
实施例93B
1-苄基-4-羟基-3-(5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例93A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.015g，25％)，然后经硅胶层析(用98∶2 二氯甲烷/甲醇洗脱)。
MS(ESI+)m/z 447.0(M+H)+，469.1(M+Na)+.1H NMR(300MHz，-d6)δ2.52(m，3H) 5.75(m，2H)7.23(m，1H)7.30(m，4H)7.47(t，J＝7.72Hz，1H)7.53(dd，J＝8.09，4.78Hz， 1H)7.69(d，J＝7.35Hz，1H)7.79(d，J＝8.09Hz，1H)8.63(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.85 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)14.41(s，1H).
根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48 (s，3H)5.56(s，2H)7.21(m，6H)7.49(d，J＝7.35Hz，1H)7.56(d，J＝7.35Hz，1H)8.47(d， J＝7.72Hz，1H)8.53(s，1H)11.98(s，1H).
实施例94
1-苄基-3-(5-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例94A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-溴代苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-甲基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.080g，25％)，然后经硅胶层析(用 2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱)。
MS (ESI+)m/z 529.0(M+H)+，530.9(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.71(m，2H) 7.23(m，1H)7.32(m，4H)7.50(m，2H)7.62(s，2H)7.96(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.02 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.55(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.85(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H) 11.95(s，1H)16.51(s，1H).
实施例94B
1-苄基-3-(5-溴代-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例94A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.040g，54％)。
MS(ESI+)m/z 510.9(M+H)+，512.9(M+H)+.1H MR(300MHz，，DMSO-d6)δ5.56(s，2 H)7.23(m，8H)7.76(d，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝8.09Hz，1H)8.46(dd，J＝7.72，1.84 Hz，1H)8.55(m，1H)16.17(s，1H).
根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.53(s，2H) 7.17(m，2H)7.25(m，5H)7.71(d，J＝6.99Hz，1H)7.90(m，1H)8.43(dd，J＝7.72，1.84 Hz，1H)8.49(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)16.38(s，1H).
实施例95
1-苄基-3-(1，1-二氧代-5-丙基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例95A
N-(2-(氨基磺酰基)-6-丙基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-丙基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.062g，59％)。
MS(DCI/NH3)m/z 493(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83 and 0.93(two t，J＝7.35Hz，3H)，1.57(m，2H)，2.57(m，2H)，5.66(m，2H)，7.28(m，5H)， 7.41(s，2H)，7.48(m，2H)，7.61(m，1H)，7.81(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.91， 1.65Hz，1H)，8.83(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，11.82(s，1H)，16.80(s，1H).
实施例95B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-5-丙基-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例95A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.029g，50％)。MS(ESI-)m/z 473(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(t，J＝7.17Hz，3H)， 1.68(m，2H)，2.83(t，J＝7.72Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.19(m，7H)，7.44(d，J＝6.25Hz，1H)， 7.53(d，J＝7.35Hz，1H)，8.43(dd，J＝7.54，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)， 16.02(s，1H).
实施例96
1-苄基-3-(5-乙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例96A
N-[2-(氨基磺酰基)-6-乙基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用2-氨基-3-乙基苯磺酰胺代替2-氨基- 5-溴代苯磺酰胺，制备标题化合物(0.070g，74％)。
MS(ESI-)m/z 479(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(t， J＝7.54Hz，3H)，2.61(q，J＝7.60Hz，2H)，5.70(m，2H)，7.27(m，5H)，7.42(s，2H)，7.49(m， 2H)，7.63(m，1H)，7.81(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，8.53(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.83(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)，11.82(s，1H)，16.80(s，1H).
实施例96B
1-苄基-3-(5-乙基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例96A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.060g，93％)。MS(ESI-)m/z 459(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，J＝7.54Hz，3H)， 2.86(q，J＝7.35Hz，2H)，5.53(s，2H)，7.14(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.22(m，6H)，7.46(d， J＝7.72Hz，1H)，7.53(d，J＝7.72Hz，1H)，8.44(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.48(dd，J＝4.78， 1.83Hz，1H)，15.98(s，1H).
实施例97
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-2H-1，2，4-苯 并噻二嗪-5-甲腈1，1-二氧化物
于145℃、氮气下，将实施例94B的产物(0.329g，0.643mmol)和 CuCN(0.29g，3.21mmol)在无水DMF(5mL)中加热22小时。使反 应物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)和2N HCl水溶液(10mL)稀释， 剧烈搅拌15分钟。分离各层，用二氯甲烷提取水相(2×50mL)。将有 机提取物用1N HCl水溶液(20mL)和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经 无水硫酸钠干燥。过滤并经旋转蒸发后，残留物经硅胶快速层析纯 化(2.5×14cm，5％EtOAc/二氯甲烷)，得到标题化合物(0.136g，46％)。 MS(ESI-)m/z 456(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.69(s，2H)7.26(m，5H) 7.47(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.62(t，J＝7.91Hz，1H)8.25(m，2H)8.59(dd，J＝7.91，2.02 Hz，1H)8.80(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)15.67(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.53(s，2H)7.20(m，6H)7.41(t，J＝7.91Hz，1H)8.00(d，J＝7.35Hz，1H) 8.07(d，J＝7.72Hz，1H)8.43(dd，J＝7.54，1.65Hz，1H)8.51(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 17.35(s，1H).
实施例98
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
实施例98A
3-硝基吡啶-2-硫醇
通过用硫脲(24g，0.0317mol)在200mL乙醇中回流处理3-硝基-2- 氯代-吡啶(50g，0.0317mol)数小时，制备2-巯基-3-硝基吡啶。使反 应混合物冷却后，加入7.19mL KOH溶液(42.8g在115mL水中)， 将生成的混合物回流加热3小时。将粗品反应混合物冷却至室温， 然后真空浓缩至其体积的50％。用300mL水稀释后，经真空过滤分 离为橙色固体的产物，其无须进一步纯化而使用。
MS(DCI/NH3)m/z 157 (M+H)+.1H NMR(300MHz ，DMSO-d6)δ5.76(m，1H)，7.67(dd，J＝8.46，4.78Hz，1H)， 8.63(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)，8.73(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H).
实施例98B
3-氨基吡啶-2-磺酰胺
根据R.Lejeune及其同事在J.pharln.Belg.，39，217-224，1984 中所述方法，由2-巯基-3-硝基吡啶以3步制备标题化合物(80％得率)， (3-氨基吡啶-2-基)磺酰胺。
MS(DCI/NH3)m/z 174(M+H)+. 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.00(s，2H)，7.25(m，2H)，7.34(s，2H)，7.82(dd，J＝4.04， 1.47Hz，1H).
实施例98C
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-丁基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-甲酰胺
根据实施例89B的方法，用3-氨基-吡啶-2-磺酰胺代替2-氨基-4- 氯代苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例98D
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例98C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物，为白色固体(0.065g，22％)。
MS(ESI-)m/z 397(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(t， J＝7.35Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.66(m，2H)，4.34(m，2H)，7.46(t，J＝7.54Hz，1H)，7.82(m， 3H)，8.23(d，J＝6.99Hz，1H)，8.26(d，J＝7.72Hz，1H)，8.70(d，J＝3.68Hz，1H)，14.38(s， 1H)，15.12(s，1H).
实施例99
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
实施例99A
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例84B的方法，用1-苄基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二 酮代替实施例15A的产物，制备标题化合物。
实施例99B
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例99A的产物代替实施例84B 的产物，并用(3-氨基-吡啶-2-基)磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺， 制备标题化合物，得到为灰白色固体的粗产物。
实施例99C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例99B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.076g，38％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，7.29(m，5H)，7.43(m，J＝7.72，7.72Hz，1H)， 7.54(d，J＝8.46Hz，1H)，7.80(m，2H)，8.23(m，2H)，8.69(d，J＝3.31Hz，1H).
实施例100
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例100A
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用3-氨基-吡啶-2-磺酰胺代替2-氨基-5- 溴代苯磺酰胺，制备标题化合物。
(ESI-)m/z452(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.66(s，2H)，7.22(m，1H)，7.28 (m，3H)，7.43(m，1H)，7.70(m，3H)，8.52(m，2H)，8.77(s，3H)，12.56(s，1H)，16.34(s，1H).
实施例100B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例100A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物，经反相HPLC纯化(水/乙腈/0.1％乙酸铵 梯度液)，得到标题化合物，为白色固体(0.053g，10％)。
MS(ESI-)m/z 432(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.70(m，2H)，7.25(m，7H)，7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.46， 4.41Hz，1H)，8.17(d，J＝8.46Hz，1H)，8.60(m，J＝5.79，1.88，1.88Hz，1H)，8.68(dd， J＝4.41，1.10Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例101
5-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1-(3-甲基丁基)-2(1H)-喹啉酮
实施例101A
5-氯代-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
于0℃，将氢氧化钾(1.68g，30mmol)和2-氨基-6-氯代苯甲酸(3.43 g，20mmol)的水溶液(25mL)用滴加入的在甲苯中的20％光气(16.8 mL，32mmol)处理，得到沉淀物。将该混合物搅拌1小时，过滤收 集固体，用水洗涤，干燥得到标题化合物(3.6g，91％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.11(d，J＝7.35Hz，1H)，7.31(d，J＝6.99 Hz，1H)，7.66(t，J＝8.09Hz，1H)，11.83(s，1H).
实施例101B
5-氯代-1-(3-甲基丁基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用1-溴代-3-甲基丁烷代替正丁基溴，并 用实施例101A的产物代替实施例1A的产物，制备标题经合物(0.610 g，45％)。MS(DCI)m/z 285(M+NH4)+。
实施例101C
5-氯代-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例89A的方法，用实施例101B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.600g，80％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)，1.32(t，J＝7.17Hz，3H)，1.44(m， 2H)，1.70(m，J＝13.24，6.62Hz，1H)，4.18(m，2H)，4.35(q，J＝6.99Hz，2H)，7.35(d，J＝6.99 1H)，7.48(d，J＝8.09Hz，1H)，7.67(m，1H)，13.88(s，1H).
实施例101D
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-5-氯代-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧 代-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
在回流下，使实施例101C的产物(0.170g，0.50mmol)与实施例 98A的产物(0.086g，0.50mmol)在甲苯(6mL)中反应16小时。冷却 反应物，生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.200g， 86％)。
MS(DCI)m/z 465(M+H)+.11H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)，1.51(m，2H)，1.76(m，1H)，4.32(m，2H)，7.45(d，J＝7.35Hz， 1H)，7.61(d，J＝8.82Hz，1H)，7.71(s，2H)，7.77(m，2H)，8.45(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)， 8.53(dd，J＝4.60，1.29Hz，1H)，12.84(s，1H)，17.22(s，1H).
实施例101E
5-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -1-(3-甲基丁基)-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例101D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.200g，98％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)， 1.45(m，2H)，1.71(m，1H)，4.11(m，2H)，7.08(d，J＝7.35Hz，1H)，7.23(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.43(t，J＝8.27Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.46，4.41Hz，1H)，7.78(d，J＝8.09Hz，1H)，8.45(d， J＝4.41Hz，1H)，15.77(s，1H).
实施例102，
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -5-甲基-2(1H)-喹啉酮
实施例102A
1-苄基-(4-甲基)苯并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮
根据实施例1B的方法，用苄基溴代替正丁基溴，并用(4-甲基) 苯并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-二酮代替实施例1A的产物，制备标题化合 物(0.67g，60％)。
MS(DCI+)m/z 268 (M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.66(s，3H)，5.28(s，2H)，7.07(d，J＝8.48Hz， 1H)，7.14(d，J＝7.80Hz，1H)，7.33(m，5H)，7.57(t，J＝7.46Hz，1H).
实施例102B
1-苄基-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例84A的方法，用实施例102A的产物代替实施例15A 的产物，制备标题化合物(0.71g，89％)。 MS(DCI+)m/z 338(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.33(t，J＝7.17Hz，3H)，2.77 (s，3H)，4.39(q，J＝7.23Hz，2H)，5.47(s，2H)，7.05(d，J＝7.35Hz，1H)，7.20(m，4H)，7.31 (m，2H)，7.47(t，J＝8.09Hz，1H)，14.43(s，1H).
实施例102C
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基]-1-苄基-4-羟基-5-甲基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例102B的产物实施例84B的产 物，并用实施例98A的产物代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标题 化合物(0.163g，41％)。
MS (ESI+)m/z 465(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.82(s，3H)，5.59(s，2H)，7.15 (d，J＝7.35Hz，1H)，7.24(m，3H)，7.33(m，3H)，7.56(t，J＝7.91Hz，1H)，7.72(m，3H)，8.51 (m，1H)，8.53(s，1H)，12.93(s，1H)，17.16(m，1H).
实施例102D
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-3][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基 -5-甲基-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例102C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.064g，41％)。MS(ESI+)m/z 447(M+H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 445(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ2.81(s，3H)，5.37(dd，J＝6.07，2.02Hz，2H)，6.80(d，J＝7.35Hz，1H)，6.95(d，J＝8.09 Hz，1H)，7.20(m，4H)，7.29(m，2H)，7.57(dd，J＝8.46，4.41Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.46，1.47 Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)，16.29(s，1H).
实施例103
3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2- 甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2(1H)-喹啉酮
实施例103A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用衣托酸酐代替实施例1A的产物，并 用2-甲基-5-氯代甲基噻唑代替正丁基溴，制备标题化合物，得到(0.410 g，73％)。
实施例103B
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲 酸乙基酯
根据实施例84A的方法，用实施例103A的产物代替实施例15B 的产物，制备标题化合物(0.132g，25％)。
MS(ESI-)m/z343(M-H)-；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ.1.49(t，J＝6.99Hz，3H)，2.61(s， 3H)，4.53(q，J＝7.23Hz，2H)，5.54(s，2H)，7.27(t，J＝8.09Hz，1H)，7.41(d，J＝8.46Hz，1H)， 7.62(s，1H)，7.67(m，1H)，8.21(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，14.32(s，1H).
实施例103C
N-[2-(氨基磺酰基)吡啶-3-基-1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-甲酰胺
按照实施例84C的方法所述，用实施例99A的产物代替实施例 84B的产物，并用3-氨基-吡啶-2-磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺， 制备标题化合物(0.148g，79％)。
MS(APCI)m/z 472(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ.2.55(s，3H)，5.69(s，2H)， 7.25(m，1H)，7.35(s，1H)，7.42(t，J＝6.62Hz，1H)，7.81(m，4H)，8.17(d，J＝7.72Hz，1H)， 8.52(d，J＝2.57Hz，1H)，8.54(s，1H)，12.67(s，1H)，16.28(s，1H).
实施例103D
3-(1，1-二氧代-4H-吡啶并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2- 甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例103C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.033g，68％)。
MS(APCI)m/z 454(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，5.74(s，2H)， 7.48(t，J＝6.80Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.88(m，4H)，8.24(m，2H)，8.71(dd，J＝4.41，1.47Hz， 1H)，14.01(s，1H).
实施例104
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-2(1H)-喹啉酮
实施例104A
(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)磺酰氯
按照Weller，H.N.在US 5,378,704中描述的方法，由2-氨基-5- 甲基吡啶制备(2-氨基-5-甲基吡啶-3-基)磺酰氯。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ2.20(s，3Hz，7.70(br.s.，2H)，7.85(d，J＝5.52Hz，1H)，8.07(d，J＝2.21Hz， 1H).
实施例104B
2-氨基-5-甲基吡啶-3-磺酰胺
于室温下，使实施例104A的产物与浓氢氧化铵反应过夜。浓缩 反应混合物，得到标题化合物，为定量得率的淡黄色固体。
MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.17(m，3H)，6.28(s，2H)，7.43(s，2H)，7.70(d，J＝1.84Hz， 1H)，8.00(d，J＝2.21Hz，1H).
实施例104C
N-[3-(氨基磺酰基)-5-甲基吡啶-2-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例104B的产物代替2-氨基-5- 溴代苯磺酰胺，制备标题化合物。
实施例104D
1-苄基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-2(1H)-喹啉酮
根据实施例84D的方法，用实施例104C的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.20g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.32(m，3H)，5.45(s，2H)，5.97(s，1H)，7.22(m，9H)，7.50 (m，1H)，7.91(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，11.50(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ2.37(m，3H)，5.39(m，2H)，7.07(m，1H)，7.24(m，6H)，7.39(m，1H)，7.94(d， J＝1.47Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.43(d，J＝1.84Hz，1H)，16.49(m，1H)
实施例105
1-丁基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例105A
3-{[3-(氨基磺酰基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基}-3-氧代丙酸乙基酯
于室温下，将实施例104B的产物(1.0g，0.0053mol)在含有5mL 吡啶的10mL THF中用3-氯代-3-氧代丙酸乙基酯(0.97g，0.0064mol) 处理数小时。将反应混合物浓缩至其原始体积的一半，然后用水稀 释。生成的沉淀经过滤收集，用水洗涤并真空干燥，得到标题化合 物，为灰白色固体(1.19g，75％得率)。
MS(ESI)m/z 300(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19(t， J＝7.17Hz，3H)，2.35(s，3H)，3.65(s，2H)，4.11(q，J＝7.23Hz，2H)，7.60(s，2H)，8.06(d， J＝1.47Hz，1H)，8.41(d，J＝1.84Hz，1H)，9.79(s，1H).
实施例105C
(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)乙酸乙酯
使实施例105A的产物(0.363g，0.0012mol)在20mL乙醇中与 碳酸钠(0.350g，0.0033mol)反应。将该反应化合物加热至回流2小 时。冷却后，用二氯甲烷稀释反应混合物，过滤除去过量的碳酸钠 并浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用在己烷中的乙酸乙酯(1∶1)，接着 用在二氯甲烷中的4％甲醇作为流动相，得到标题化合物，为白色固 体(0.296g，87％得率)。
MS(ESI)m/z 282(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝6.99 Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.73(s，2H)，4.15(q，J＝7.11Hz，2H)，8.20(s，1H)，8.58(d，J＝1.84 Hz，1H)，12.79(s，1H).
实施例105D
1-丁基-4-羟基-3-(7-甲基-1，1-二氧代-4H-吡啶并[2，3-e][1，2，4]噻二 嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例105C的产物代替实施例1C 的产物，制备标题化合物(0.065g，58％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz，3H)，1.40(m，2H)，1.67(m， 2H)，2.44(m，3H)，4.46(dd，J＝7.91，7.17Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.29(s， 1H)，8.56(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.64(d，J＝1.47Hz，1H)，8.87(d，J＝5.52Hz，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.35Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.58(m，2H)，2.36 (s，3H)，4.26(d，J＝7.72Hz，1H)，4.29(d，J＝6.99Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)， 7.95(s，1H)，8.37(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.42(d，J＝1.84Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.60，2.02 Hz，1H)，16.11(s，1H).
实施例106
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例106A
1-(噻吩-2-基甲基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用2-(溴代甲基)-噻吩代替正丁基溴，制 备标题化合物(0.165g，51％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.48(s，2H)，6.97(dd，J＝5.15，3.31Hz，1H)，7.21(d，J＝3.31Hz，1H)， 7.43(m，2H)，8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.83(dd，J＝5.15，1.84Hz，1H).
实施例106B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-噻吩基甲 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例106A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.162g，60％)。MS.(ESI-)m/z 437(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，6.90(m， J＝5.15，3.68Hz，1H)，7.11(m，J＝3.49，0.92Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.29 (m，3H)，7.56(m，1H)，7.67(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)，8.57 (dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.80(s，1H).
实施例107
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例107A
2-[(苄氧基)氨基]烟酸乙酯
于120℃，在密封管中，使2-氯代-烟酸乙基酯(4.55g，24.6 mmol)、O-苄基羟基胺盐酸盐(7.85g，49.2mmol)和N，N-二异丙基乙 基胺(6.36g，49.2mmol)在10mL 1，4-二氧六环中反应48小时。使反 应混合物分配于乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间。将水层用乙酸 乙酯再提取(2×50mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化 合物(3.5g，53％)。MS(DCI)m/z 273(M+H)+。
实施例107B
2-[(苄氧基)(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]烟酸乙基酯
将实施例107a的产物(1.2g，4.4mmol)和三乙胺(0.49g，4.8mmol) 的二氯甲烷(25mL)溶液用滴加入的氯代丙二酸乙酯(0.73g，4.8mmol) 处理，搅拌2小时，然后分配于乙酸乙酯和水之间，分离各层。将 乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶柱层析 纯化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物(1.1g，65％)。 MS(DCI)m/z 387(M+H)+。
实施例107C
1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
将实施例107b的产物(0.386g，1.0mmol)的乙醇(5mL)溶液用21％ 乙醇钠的乙醇(0.324g，1.0mmol)处理，搅拌30分钟，分配于乙酸 乙酯和5％HCl水溶液之间，分离各层。将乙酸乙酯层用盐水洗涤， 干燥(硫酸钠)并浓缩，得到标题化合物(0∶28g，82％)。MS(DCI)m/z 341 (M+H)+。
实施例107D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
将实施例107c的产物(340mg，0.82mmol)和2-氨基苯磺酰胺(141 mg，0.82mmol)在甲苯(10mL)中的混合物回流16小时，冷却，生成 的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(340mg，89％)。MS(DCI)m/z 467(M+H)+。
实施例107E
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，24-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例107d的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物，得到标题化合物(0.082g，87％)。MS(ESI-) m/z 447(M-H)-。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.12(s，2H)7.22(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.30(m，2H)7.44(m，3H)7.57 (m，1H)7.70(m，3H)8.41(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.61(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.70 (s，1H).
实施例108
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-8-(2-乙基丁基)-5-羟基- 2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
实施例108A
4-[(2-乙基丁基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸甲基酯
使4-氯代-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙基酯(0.40g，1.72mmol)与1-氨 基-2-乙基丁烷(0.175g，1.72mmol)和三乙胺(0.60mL，4.32mmol)于 室温下反应18小时。使反应物分配于水和二氯甲烷之间。有机层经 硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.50g，98％)。
实施例108B
4-[(2-乙基丁基)氨基]-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸
于室温下，将实施例108A的产物(0.50g，1.68mmol))在水和乙 醇(1∶2)中与氢氧化钠(0.22g，5.50mmol)反应3小时。真空下浓缩反 应物以除去乙醇，用盐酸水溶液(1M)中和。生成的沉淀经过滤收集， 干燥得到标题化合物(0.41g，91％)。
MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.54Hz，6H)，1.31(dt，J＝14.25，7.03Hz，4H)，1.53(m，1H)， 2.47(s，3H)，3.46(t，J＝6.07Hz，2H)，8.50(s，1H)，13.22(s，1H).
实施例108C
1-(2-乙基丁基)-7-(甲硫基)-2H-咪啶并[4，5-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
于90℃，使实施例108B的产物(0.41g，1.52mmol)与氯代甲酸 乙酯(0.445mL，4.65mmol)和吡啶(0.405mL，5.56mmol)在甲苯(8ML) 中反应24小时。真空浓缩反应物。将残留物用乙酸乙酯提取，过滤。 浓缩滤液得到标题化合物(0.394g，88％)。
实施例108D
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-8-(2-乙基丁基)-5-羟基- 2-(甲基硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例108C的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.153g，24％)。MS(ESI-)m/z 472(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.54Hz，6H)， 1.28(m，4H)，1.87(ddd，J＝13.05，6.80，6.62Hz，1H)，2.56(s，3H)，4.15(d，J＝7.35Hz，2H)， 7.26(d，J＝8.46Hzz，1H)，7.31(m，1H)，7.56(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)，7.67(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)，8.89(s，1H)，15.52(s，1H).
实施例109
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-8-(2-乙基丁基)-5-羟基 吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
于60℃，使实施例108D的产物(0.15g，0.30mmol)与过量的阮 内镍(在水中的浆状物，2mL)在乙醇(5mL)中反应1小时。通过硅藻 土过滤该混合物，用乙醇漂洗，真空浓缩滤液，得到标题化合物。
MS(ESI-)m/z 448(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.86(t，J＝7.35Hz，6H)，1.28(m，4H)，1.87(m，1H)，4.18(d，J＝7.35Hz，2H)， 7.30(m，2H)，7.57(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)，7.68(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，8.94(s， 1H)，9.09(s，1H)，15.43(s，1H).
实施例110
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例110A
2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 186.9(M+NH4)+； 1H NMR(300MHz，IDMSO-d6)δ6.95(d，J＝6Hz，1H)8.25(d，J＝6Hz，1H)12.22(brs，1 H).
实施例110B
1-苄基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于室温下，使实施例110A的产物(0.137g，0.81mmol)与苄基溴 (0.10mL，0.85mmol)和碳酸钾(0.134g，0.97mmol)在二甲基甲酰胺 (5mL)中反应20小时。用水稀释反应混合物，过滤收集产生的沉淀， 干燥得到标题化合物(0.165g，80％)。MS(DCI/NH3)m/z 277(M+NH4)+；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.21 (s，2H)7.25(d，J＝5.52Hz，1H)7.35(m，5H)8.28(d，J＝5.52Hz，1H).
实施例110C
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例110B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.137g，49％)。
MS(ESI-)m/z 438(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.26(s，2H)7.03(d， J＝5.52Hz，1H)7.21(m，2H)7.28(m，5H)7.54(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.65(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)7.73(d，J＝5.52Hz，1H)15.89(s，1H).
实施例111
4-丁基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例111A
1-丁基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110B的方法，用正丁基溴代替苄基溴，制备标题化 合物(0.059g，22％)。
MS(DCI)m/z 226 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.17Hz，3H)1.36(dt，J＝22.70，7.22 Hz，2H)1.62(m，2H)3.94(m，2H)7.39(d，J＝5.52Hz，1H)8.34(d，J＝5.15Hz，1H).
实施例111B
4-丁基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例111A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.050g，47％)。
MS(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(m，3H)1.40(td， J＝14.98，7.17Hz，2H)1.67(m，2H)4.27(m，2H)7.54(m，1H)7.60(d，J＝5.52Hz，1H) 7.67(d，J＝7.72Hz，1H)7.77(ddd，J＝8.36，7.08，1.47Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.39 (d，J＝5.52Hz，1H)14.46(s，1H)14.90(s，1H).
实施例112
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例112A
1-(吡啶-4-基甲基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用4-溴代甲基吡啶氢溴酸盐代替正丁基溴，制备标题化 合物(0.205g，80％)。
实施例112B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例112A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.155g，45％)。
MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.78(s，2H)7.49(d， J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.62(d，J＝7.35Hz，1H)7.76(m，4H)7.93(d， J＝7.72Hz，1H)8.38(d，J＝5.52Hz，1H)8.75(d，J＝6.25Hz，1H)14.06(s，1H).
实施例113
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 5，6，7，8-四氢-2(1H)-喹啉酮
实施例113A
5，6，7，8-四氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用2-氨基环己-1-烯-1-甲酸乙基酯代替 实施例3A的产物(0.960g，97％)，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 166 (M-H)+。
实施例113B
1-(3-溴代苄基)-5，6，7，8-四氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例113A的产物代替实施例1A 的产物，并用3-溴代苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.049g， 46％)。
MS(ESI-)m/z 334(M-H)+。
实施例113C
1-(3-溴代苄基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 5，6，7，8-四氢-2(1H)-喹啉酮
根据实施例1D的方法，用实施例113B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.021g，34％)。
MS(ESI-)m/z 514(M-H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.68(m，4H)，2.51(m，2H)， 2.67(m，2H)，5.40(s，2H)，7.13(d，J＝7.72Hz，1H)，7.30(t，J＝7.91Hz，1H)，7.51(m，3H)， 7.61(d，J＝8.09Hz，1H)，7.73(t，J＝7.17Hz，1H)，7.90(d，J＝8.46Hz，1H)，14.40(s，1H)， 14.56(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.59(m，4H)，2.33(t，J＝5.70 Hz，2H)，2.41(m，2H)，5.14(s，2H)，7.11(d，J＝8.09Hz，1H)，7.18(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.25(m，3H)，7.41(d，J＝7.72Hz，1H)，7.50(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.72， 1.47Hz，1H)，17.13(s，1H).
实施例114
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例114A
2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 187(M+NH4)+；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.17(d，J＝16.8Hz，1H)7.21(d，J＝16.8Hz 1H)12.56(brs，1H).
实施例114B
1-(吡啶-4-基甲基)-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例114A的产物代替实施例1A 的产物，并用4-溴代甲基吡啶氢溴酸盐代替正丁基溴，制备标题化 合物(0.22g，95％)。
实施例114C
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(4-吡啶基甲基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例114B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.047g，13％)。
MS(DCI/NH3)m/z 439(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.62(s，2H)7.48(m，2 H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.62(d，J＝7.72Hz，1H)7.68(d，J＝6.25Hz，1H)7.76(ddd， J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H)7.93(d，J＝8.09Hz，1H)8.71(d，J＝6.62Hz，1H)13.87(s，1H).
实施例115
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例115A
1-(吡啶-3-基甲基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用3-溴代甲基吡啶氢溴酸盐代替正丁基溴，制备标题化 合物(0.28g，90％)。
MS(DCI/NH3) m/z 261(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.24(s，2H)7.34(d，J＝5.52Hz，1H) 7.38(m，1H)7.81(dt，J＝8.00，1.88Hz，1H)8.30(d，J＝5.15Hz，1H)8.51(dd，J＝4.78，1.47 Hz，1H)8.67(d，J＝1.84Hz，1H).
实施例115B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-吡啶基甲基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例115A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.237g，50％)。MS(DCI/NH3)m/z 439 (M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.49(s，2H) 7.34(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.45(m，3H)7.68(m，2H)7.83(d，J＝8.09Hz，1H)8.16(s， 1H)8.47(d，J＝3.68Hz，1H)8.62(s，1H)14.83(brs，1H).
实施例116
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例116A
1-苄基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110B的方法，用实施例114A的产物代替实施例110A 的产物，制备标题化合物(0.26g，100％)。
实施例116B
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例116A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.144g，38％)。MS(ESI-)m/z 436(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 436(M-H-)；δ1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ5.14(s，2H)6.90(d，J＝5.52Hz，1H)7.20(m，2H)7.30(m，6H)7.54(m，1H)7.65(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)16.25(s，1H).
实施例117
4-(环丙基甲基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例117A
1-(环丙基甲基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用溴代甲基环丙烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.23g， 87％)。
MS(DCI/NH3)m/z 241 (M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.47(m，4H)1.21(m，1H)3.89(d，J＝6.99 Hz，2H)7.45(d，J＝5.15Hz，1H)8.35(d，J＝5.15Hz，1H).
实施例117B
4-(环丙基甲基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例117A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.252g，60％)。MS(ESI-)m/z 400(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.41(m，4H)1.20(m，1H) 3.92(d，J＝6.99Hz，2H)7.19(m，2H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.53(m，1H)7.64(d，J＝6.62 Hz，1H)7.79(d，J＝5.52Hz，1H)15.97(s，1H).
实施例118
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基丁基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例118A
1-(3-甲基丁基)-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例114A的产物代替实施例1A 的产物，并用异丁基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.074g， 35％)。
实施例118B
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基丁基) 噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例118A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.063g，49％)。MS(ESI-)m/z 416(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(s，3H)0.98(s，3H) 1.53(m，2H)1.66(m，1H)3.87(m，2H)6.95(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(m，2H)7.25(m，1 H)7.52(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.30(s，1H).
实施例119
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-苯基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例119A
6-苯基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
于90℃，使3-氨基-5-苯基噻吩-2-甲酸甲基酯(0.25g，1.07mmol) 在水中(6mL)与氢氧化钾(0.12g，2.14mmol)反应24小时。使反应物 冷却至0℃，滴加入光气(1.9M在甲苯中，0.70mL，1.40mmol)。于 室温下搅拌1小时后，过滤收集生成的固体，用过量的水洗涤，干 燥得到标题化合物，为褐色固体(0.175g，65％)。
实施例119B
1-苄基-6-苯基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例119A的产物代替实施例1A 的产物，制备标题化合物(0.19g，80％)。
MS(DCI/NH3)m/z 353(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.26(s，2H)7.43(m， 8H)7.82(m，3H).
实施例119C
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-苯基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例119B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.062g，22％)。MS(ESI-)m/z 512(M-H)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.34(s，2H)7.24(m，2H) 7.33(m，5H)7.43(m，4H)7.56(t，J＝7.35Hz，1H)7.71(m，3H)15.82(m，1H).
实施例120
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-3-甲基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例120A
7-甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例119A的方法，用3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲基酯 代替3-氨基-5-苯基噻吩-2-甲酸甲基酯，制备标题化合物。
实施例120B
1-苄基-7-甲基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110B的方法，用实施例120A的产物代替实施例110A 的产物，制备标题化合物(0.22g，73％)。MS(DCI/NH3)m/z 291 (M+NH4)+。
实施例120C
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-3-甲基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例120B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.110g，30％)。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.21(s，3H)5.47(s，2H) 7.05(m，1H)7.25(m，6H)7.37(d，J＝0.74Hz，1H)7.54(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H) 7.64(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)15.92(s，1H).
实施例121
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6，7，8- 四氢-2(1H)-喹啉酮
实施例121A
1-苄基-5，6，7，8-四氢-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例113A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.620g，67％)。 MS(ESI-)m/z 256(M-H)-。
实施例121B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6，7，8- 四氢-2(1H)-喹啉酮
根据实施例1D的方法，用实施例121A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.039g，37％)。MS(ESI-)m/z 434(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.54(m，4H)，2.33(t， J＝5.88Hz，2H)，2.42(m，2H)，5.15(s，2H)，7.10(d，J＝6.99Hz，2H)，7.20(m，3H)，7.30(t， J＝7.35Hz，2H)，7.50(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，17.20(s，1 H).
实施例122
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-吡 啶酮
实施例122A
2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
通过Warren及其同事在Journal of Orgnic Chemistry 197540(6) 743-746中描述的方法，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 131(M+NH4)+； 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.61(d，J＝7.72Hz，1H)7.65(d，J＝7.35Hz，1H)11.55(s， 1H).
实施例122B
3-苄基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例110B的方法，用实施例122A的产物代替实施例110A 的产物，制备标题化合物(0.156g，25％)。
MS(DCI/NH3)m/z 221(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.89(s，2H)5.78(d， J＝7.72Hz，1H)7.37(m，5H)7.97(d，J＝8.09Hz，1H).
实施例122C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-(1H)-
吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例122B的产物代替实施例1B的产 物，制备标题化合物(0.13g，5％).
MS(ESI-)m/z 380(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.89(s，2H)5.53(d，J＝7.35 Hz，1H)7.11(d，J＝7.72Hz，1H)7.28(m，6H)7.39(d，J＝7.72Hz，1H)7.50(m，1H)7.61 (dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)16.83(s，1H).
实施例123
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲 基-2(1H)-吡啶酮
实施例123A
4，5-二甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
通过Washbume等，Tetrahedron Letters 197617(4)243-246中描 述的方法，制备标题化合物。MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+。
实施例123B
3-苄基-4，5-二甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例123A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.109g，27％)。
MS(DCI/NH3)m/z 249(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.86(s，3H)2.14(s，3H)5.09(s，2H)7.32(m，5H).
实施例123C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲 基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例123B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.070g，36％)。MS(ESI-)m/z 408(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88(s，3H)2.10(s，3H) 5.20(s，2H)7.13(m，2H)7.21(m，2H)7.31(m，J＝7.17，7.17Hz，3H)7.50(m，1H)7.62 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.28(s，1H).
实施例124
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基噻 吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例124A
5-甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 182(M-H)-。
实施例124B
1-苄基-5-甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例124A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.075g，50％)。 MS(DCI/NH3)m/z 291(M+NH4)+。
实施例124C
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基噻 吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例124B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.025g，23％)。MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.46(s，3H)，5.12(s，2H)， 6.47(d，J＝1.10Hz，1H)，7.28(m，7H)，7.52(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.72， 1.47Hz，1H)，16.31(s，1H)．
实施例125
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-甲基丁基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例125A
1-(3-甲基丁基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-3-甲基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.246 g，68％)。
实施例125B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(3-甲基丁基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例125A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.223g，52％)。MS(ESI-)m/z 416(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.90Hz，6H) 1.45(m，2H)1.67(m，1H)3.99(m，2H)7.09(d，J＝5.52 Hz，1H)7.19(d，J＝7.72Hz，1H) 7.26(m，1H)7.53(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)7.80(d， J＝5.52Hz，1H)15.95(s，1H).
实施例126
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(2-乙基丁基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例126A
1-(2-乙基丁基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-2-乙基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.116 g，31％)。MS(DCI/NH3)m/z 271(M+NH4)+。
实施例126B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(2-乙基丁基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例126A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.052g，26％)。
MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.87(t，J＝7.35Hz，6H) 1.29(m，4H)1.73(m，J＝13.24，6.99Hz，1H)3.91(d，J＝7.35Hz，2H)7.08(d，J＝5.52Hz，1 H)7.18(d，J＝8.09Hz，1H7.25(m，J＝7.54，7.54Hz，1H)7.53(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz， 1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)7.78(d，J＝5.15Hz，1H)15.99(s，1H).
实施例127
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基- 5-苯基-2(1H)-吡啶酮
实施例127A
4-甲基-5-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
于90℃，将2-苯基乙酰乙酸乙酯(1.0g，4.85mmol)和尿烷(0.43 g，4.85mmol)在有或无磷酰氯(3mL)存在下加热3小时。真空除去 过量的试剂，将生成的残留物用苯研磨并过滤。将该固体用乙醚研 磨，过滤，干燥得到0.818g(83％)。
MS(DCI/NH3)m/z 204(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.98(s，3H) 7.28(m，2H)7.39(m，3H)11.65(s，1H).
实施例127B
3-苄基-4-甲基-5-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例127A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.257g，71％)。
MS(DCI/NH3)m/z 311(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.03(s，3H)5.16(s，2H)7.34(m，10H).
实施例127C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲基- 5-苯基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例127B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.022g，5％)。MS(ESI-)m/z 470(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(s，3H)5.24(s，2H) 7.19(m，10H)7.33(m，2H)7.46(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.61(dd，J＝7.91，1.29 Hz，1H)16.97(s，1H).
实施例128
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基-1-(3- 甲基丁基)-2(1H)-吡啶酮
实施例128A
4，5-二甲基-3-(3-甲基丁基)-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例123A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-3-甲基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.224 g，60％)。
MS(DCI/NH3)m/z 255 (M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(d，J＝6.62Hz，6H)1.46(m，2H)1.59 (dt，J＝13.14，6.48Hz，1H)1.85(s，3H)2.26(s，3H)3.77(m，2H).
实施例128B
3-(1，1-二氧代-4H-1.2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-5，6-二甲基-1-(3- 甲基丁基)-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例128A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.132g，32％)。MS(ESI-)m/z 388(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝2.5Hz，6H) 1.87(s，3H)2.24(s，3H)3.84(m，2H)7.16(m，1H)7.21(m，1H)7.49(m，1H)7.61(m，1H) 17.41(s，1H).
实施例129
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 5，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮
实施例129A
3-(2-乙基丁基)-4，5-二甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例123A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-2-乙基-丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.181g，45％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ0.85(t，J＝7.35Hz，6H)1.29(m，4H)1.65(m，1H)1.86(s，3H)2.25(s，3H)3.73(d， J＝7.35Hz，2H).
实施例129B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 5，6-二甲基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例129A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.027g，9％)。
MS(ESI-)m/z 402(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.85(t，J＝7.35Hz，6H) 1.25(m，4H)1.62(m，1H)1.88(s，3H)2.22(s，3H)3.82(m，2H)7.14(d，J＝7.72Hz，1H) 7.21(m，1H)7.48(ddd，J＝8.46，7.17，1.65Hz，1H)7.60(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.42(s， 1H).
实施例130
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 2(1H)-吡啶酮
实施例130A
4-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例127A的方法，用苄酰基乙酸乙酯代替2-苯基乙酰乙 酸乙酯，制备标题化合物，得到所需产物(0.99g，47％)。
MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.03(s， 1H)7.56(m，3H)7.79(m，2H)11.80(s，1H).
实施例130B
3-苄基-4-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例130A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.223g，78％)。
实施例130C
1-苄基-3(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例130B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.021g，6％)。
MS(ESI-)m/z 456(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.89(s，2H)5.44(s，1H) 6.87(d，J＝6.99Hz，1H)7.20(m，9H)7.35(m，2H)7.52(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H) 7.63(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.78(s，1H).
实施例131
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基-2-丁 烯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例131A
1-(3-甲基丁-2-烯基)-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例114A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-3-甲基-丁-2-烯代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.23g，82％)。
MS(DCI/NH3)m/z 255 (M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.72(d，J＝1.10Hz，3H)1.79(d，J＝0.74Hz，3 H)4.50(d，J＝6.62Hz，2H)5.23(m，1H)7.28(d，J＝1.10Hz，2H).
实施例131B
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-7-(3-甲基-2-丁 烯基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例131A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.178g，44％)。MS(ESI-)m/z 414(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.69(s，3H)1.82(s，3H) 4.51(d，J＝6.62Hz，2H)5.13(m，1H)6.94(d，J＝5.52Hz，1H)7.20(m，2H)7.25(m，1H) 7.53(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.64(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.30(s，1H).
实施例132
1，5-二苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲 基-2(1H)-吡啶酮
实施例132A
5-苄基-4-甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例127A的方法，用2-苄基-3-氧代-丁酸乙基酯代替2- 苯基乙酰乙酸乙酯，制备标题化合物，得到所需产物。MS(DCI/NH3) m/z 218(M+H)+。
实施例132B
3，5-二苄基-4-甲基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例132A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.215g，76％)。
实施例132C
1，5-二苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-甲 基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例132B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.051g，15％)。
MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.05(s，3H)3.84(s，2H) 5.21(s，2H)7.21(m，12H)7.49(m，1H)7.62(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.10 (s，1H).
实施例133
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 6-甲基-5-苯基-2(1H)-吡啶酮
实施例133A
3-(2-乙基丁基)-4-甲基-5-苯基-2H-1，3-噁嗪-2，6(3H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例127A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-2-乙基丁烷代替正丁基溴，制备标题化合物(0.145 g，41％)。MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。
实施例133B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(2-乙基丁基)-4-羟基- 6-甲基-5-苯基-2(1H)-吡啶酮
根据实施例1D的方法，用实施例133A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.019g，8％)。
MS(ESI-)m/z 464(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(t，J＝7.35Hz，6H) 1.30(m，4H)1.71(m，1H)2.03(s，3H)3.83(m，2H)7.10(m，3H)7.22(m，2H)7.34(t， J＝7.17Hz，2H)7.45(ddd，J＝8.27，7.17，1.47Hz，1H)7.60(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)17.10 (s，1H).
实施例134
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-戊基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例134A
1-戊基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用正戊基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.205g， 72％)。
实施例134B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-戊基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例134A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.189g，53％)。MS(ESI-)m/z 416(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.88(m，3H)1.33(m，4 H)1.57(m，2H)3.97(m，2H)7.14(d，J＝5.52Hz，1H)7.18(d，J＝8.09Hz，1H)7.25(m，1 H)7.53(m，1H)7.64 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)7.79(d，J＝5.52Hz，1H)5.96(s，1H).
实施例135
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基-7-(3-甲 基丁基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
实施例135A
5-甲基-2H-噻吩并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Fabis及其同事在Tetrahedron，1998，54，10789-10800中 描述的方法，由2-氨基-4-甲基-噻吩-3-甲酸乙基酯，制备标题化合物。 (ESI)m/z 182(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 2.30(d， J＝1.47Hz，3H)，6.78(s，1H)，12.51(s，1H)。
实施例135B
5-甲基-1-(3-甲基丁基)-2H-噻吩[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例135A的产物代替实施例1A 的产物，并用异戊基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.048g， 30％)。
MS(DCI/NH3)m/z 254(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝6.25Hz，6H)，1.61(m，3H)，2.33(d，J＝1.10Hz，3 H)，3.83(m，2H)，6.92(d，J＝1.10Hz，1H).
实施例135C
5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-甲基-7-(3-甲 基丁基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例135B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.043g，52％)。
MS(DCI/NH3)m/z 430(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6 H)，1.67(m，3H)，2.50(s，3H)，4.13(m，2H)，7.08(s，1H)，7.55(t，J＝7.54Hz，1H)，7.68 (d，J＝8.46Hz，1H)，7.77(t，J＝7.17Hz，1H)，7.92(d，J＝7.35Hz，1H)，14.30(s，1H)，15.22 (s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)，1.56(m，3H)， 3.89(m，2H)，7.53(m，5H)，16.37(brs，1H).
实施例136
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-甲基戊基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例136A
1-(4-甲基戊基)-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用1-溴代-4-甲基-戊烷代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.110g，61％)。
实施例136B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(4-甲基戊基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例136A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.064g，34％)。MS(ESI-)m/z 430(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.86(s，3H)0.88(s，3H) 1.24(m，J＝15.81，6.99Hz，2H)1.56(m，3H)3.96(d，J＝6.99Hz，2H)7.16(m，1H)7.26(t， J＝7.35Hz，1H)7.53(t，J＝7.72Hz，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H)7.80(d，J＝5.15Hz，1H) 15.96(s，1H).
实施例137
4-(3-丁烯基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例137A
1-丁-3-烯基-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用4-溴代-丁-1-烯代替正丁基溴，制备标题化合物(0.09g， 56％)。
实施例137B
4-(3-丁烯基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例137A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.062g，38％)。MS(ESI-)m/z 399.9(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.34(q，J＝7.23Hz，2H) 4.04(m，2H)5.05(m，2H)5.87(m，1H)7.18(m，2H)7.25(t，J＝7.17Hz，1H)7.53(m，1 H)7.64(d，J＝6.62Hz，1H)7.79(d，J＝5.52Hz，1H)15.93(s，1H).
实施例138
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-苯基- 1，7-二氢-6H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮
实施例138A
5-(苄基氨基)-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
根据实施例1B的方法，用5-氨基-1-苯基-4-吡唑-甲酸乙基酯代 替实施例1A的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.990g，83％)。MS(ESI-)m/z 320(M-H)-。
实施例138B
5-[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙 基酯
根据Rowley及其同事在J.Med.Chem.，1993，36，3386-3396 中描述的方法，由实施例138A的产物和乙基丙二酰氯制备标题化合 物(51％得率)。MS(ESI-)m/z 434(M-H)-。
实施例138C
7-苄基-4-羟基-6-氧代-1-苯基-6，7--二氢-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 甲酸甲基酯
根据Rowley及其同事在J.Med.Chem.，1993，36，3386-3396 中描述的方法，由实施例138B的产物和甲醇钠，制备标题化合物。 MS(ESI-)m/z 374(M-H)-。
实施例138D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-7-苄基-4-羟基-6-氧代-1-苯基-6，7-二氢- 1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例138C的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基苯磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标 题化合物(0.014g，61％)。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+。
实施例138E
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-苯基- 1，7-二氢-6H-吡唑并[3，4-b]吡啶-6-酮
根据实施例84D的方法，用实施例138D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.061g，84％)。
MS(ESI-)m/z 496(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.92(s，2H)，6.53(m，2 H)，7.21(m，9H)，7.43(t，J＝7.35Hz，1H)，7.54(td，J＝7.81，1.65Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.91， 1.29Hz，1H)，7.88(s，1H)，16.05(s，1H).
实施例139
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2，7-二羟基[1，3] 噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例139A
4-(苄基氨基)-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸甲基酯
根据实施例1B的方法，用4-氨基-2-甲硫基-5-噻唑甲酸甲基酯 代替实施例1A的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物 (0.411g，57％)。MS(ESI+)m/z 295(M+H)+。
实施例139B
4-[苄基(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基-2-(甲硫基)-1，3-噻唑-5-甲酸 甲基酯
根据实施例138B的方法，用实施例139A的产物代替实施例138A 的产物，制备标题化合物(0.147g，30％)。
MS(ESI+)m/z 409(M+H)+。
实施例139C
4-苄基-7-羟基-2-(甲硫基)-5-氧代-4，5-二氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶- 6-甲酸乙基酯
根据实施例138C的方法，用实施例139B的产物代替实施例138B 的产物，制备标题化合物(0.111g，82％)。
MS(ESI-)m/z 375(M-H)-。
实施例139D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-4-苄基-7-羟基-2-(甲硫基)-5-氧代-4，5-二 氢[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例139C的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基苯磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰胺，制备标 题化合物(0.114 g，75％)。
MS(ESI-)m/z 501(M-H)-。
实施例139E
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2，7-二羟基[1，3] 噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例139D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.108g，60％)。
MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.37(s，2H)，7.29(m，5H)， 7.44(t，J＝7.72Hz，1H)，7.50(d，J＝7.72Hz，1H)，7.67(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.82(d， J＝7.72Hz，1H)，14.01(s，1H)，14.32(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.13 (s，2H)，7.04(d，J＝8.09Hz，1H)，7.20(m，6H)，7.45(t，J＝7.35Hz，1H)，7.56(d，J＝7.72 Hz，1H)，17.25(s，1H).
实施例140
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例140A
1-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例104A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-氯代-5-溴代甲基噻唑代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.341g，75％)。MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
MS(DCI/NH3)m/z 301 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.35(s，2H)，7.60(d，J＝5.15Hz，1H)，7.89(s，1 H)，8.38(d，J＝5.52Hz，1H)，
实施例140B
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例140A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.134g，40％)。
MS(ESI-)m/z 477(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H)，7.55(t，J＝7.17 Hz，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，7.78(t，J＝7.17Hz，1H)，7.86(d，J＝5.52Hz，1H)，7.93 (d，J＝7.72Hz，1H)，7.95(s，1H)，8.43(d，J＝5.52Hz，1H)，14.10(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例141
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例141A
1-[(5-甲基吡啶-3-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-c][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用3-甲基-5-氯代甲基吡啶代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.255g，38％)。
MS(DCI/NH3)m/z 275 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，5.21(s，2H)，7.31(d，J＝5.52Hz，1 H)，7.63(s，1H)，8.29(d，J＝5.15Hz，1H)，8.34(d，J＝1.47Hz，1H)，8.47(d，J＝1.84Hz，1 H).
实施例141B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(5-甲基-3-吡 啶基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例141A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.175g，43％)。
MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，5.54(s，2H)， 7.53(m，3H)，7.64(d，J＝7.72Hz，1H)，7.75(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.92(d，J＝7.35Hz， 1H)，8.34(d，J＝5.15Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.45(d，J＝1.47Hz，1H)，14.30(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例142
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例142A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-甲基-5-氯代甲基噻唑代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.308g，55％)。
MS(DCI/NH3)m/z 281 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.59(s，3H)，5.34(s，2H)，7.58(d，J＝5.52Hz， 1H)，7.81(s，1H)，8.37(d，J＝5.52Hz，1H).
实施例142B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-5-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例142A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.151g，40％)。
MS(DCI/NH3)m/z 459(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.56(s，3H)，5.65(s，2 H)，7.56(t，J＝7.17Hz，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)，7.79(m，3H)，7.93(d，J＝7.72Hz，1 H)，8.42(d，J＝5.52Hz，1H)，14.18(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例143
4-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例143A
1-[(5-氯代噻吩-2-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-氯代-5-氯代甲基噻吩代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.601g，100％)。
实施例143B
4-[(5-氯代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例143A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.115g，12％)。
MS(APCI)m/z 478(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-D d6)δ5.59(s，2H)，6.99(d， J＝3.68Hz，1H)，7.23(d，J＝4.04Hz，1H)，7.56(t，J＝7.72Hz，1H)，7.68(d，J＝7.72Hz，1H)， 7.78(m，1H)，7.80(d，J＝5.88Hz，1H)，7.93(d，J＝8.09Hz，1H)，8.41(d，J＝5.52Hz，1H)， 14.18(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例144
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例144A
1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪- 2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-甲基-4-氯代甲基噻唑盐酸盐代替正丁基溴，制备标 题化合物(0.200g，36％)。
实施例144B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例144A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.127g，38％)。
MS(ESI+)m/z 459(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.60(s，3H)，5.55(s，2H)， 7.54(t，J＝6.99 Hz，1H)，7.54(d，J＝5.52Hz，1H)，7.65(d，J＝7.72Hz，1H)，7.76(m，1H)， 7.92(d，J＝6.62Hz，1H)，8.34(d，J＝5.51Hz，1H)，14.30(s，1H)，
实施例145
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-(甲基 硫烷基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例145A
4-苄基-2-(甲硫基)-5H-[1，3]噻唑并[4，5-d][1，3]噁嗪-5，7(4H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例139A的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物(0.048g，92％)。
MS(DCI/NH3)m/z 324(M+NH4)+。
实施例145B
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-(甲基 硫烷基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例145A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.037g，51％)。
MS(ESI)m/z 485(M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.73(s，3H)，5.31(s，2 H)，7.25(m，7H)，7.53(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，15.52(s， 1H).
实施例146
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-2-(甲基 磺酰基)[1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
根据Leysen及其同事在J.Heterocyclic Chem.，1984，21，401-406 中描述的方法，由实施例145B的产物和3-氯代过氧苯甲酸，制备标 题化合物，为白色固体。
MS(ESI)m/z 515(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ3.59(s，3H)，5.51(s，2H)，7.32(m，5H)，7.51(m，2H)，7.69(m，1 H)，7.85(d，J＝7.72Hz，1H)，13.95(s，1H).
实施例147
2-氨基-4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 [1，3]噻唑并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
于70℃，使实施例146的产物(0.011g，0.02mmol)与氨(0.5M 在二氧六环中，1.3mL，0.64mmol)在密封管中反应17小时。冷却 反应物，生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物，为白色固 体(0.009g，100％)。
MS(ESI)m/z 452(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.43(s，2H)，6.91(s，1H)，7.07(s，1H)，7.30(m，4H)，7.52(dd，J＝24.27，8.82 Hz，2H)，7.69(t，J＝7.54Hz，1H)，7.85(d，J＝8.82Hz，1H)，9.03(brs，1H)，14.57(brs，1 H).
实施例148
4-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基[1，3]噻唑 并[4，5-b]吡啶-5(4H)-酮
于60℃，使实施例147的产物(0.0085g，0.019mmol)与亚硝酸 叔丁基酯(5□L，0.037mmol)在DMF(0.3mL)中反应1小时。冷却反 应物，粗品混合物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)洗脱， 得到标题化合物，为黄色固体(0.0045g，54％)。
MS(ESI)m/z 437(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.53(s，2H)，7.25(m，1H)， 7.31(m，4H)，7.43(m，2H)，7.66(m，1H)，7.80(d，J＝8.46Hz，1H)，9.48(s，1H)，14.56(br s，1H).
759163实施例149
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基丙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例149A
2-[(2-苯基丙基)氨基烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用(±)-β-甲基苯乙基胺代替2-乙基-丁基 胺，制备标题化合物(0.44g，58％)。
MS (DCI+)m/z 285(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(m，6H)，3.07(m，1H)，3.64 (m，3H)，4.22(q，J＝6.99Hz，1H)，6.61(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.21(m，1H)，7.30(m，4H)， 7.87(t，J＝5.52Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.29(m，1H).
实施例149B
1-(2-苯基丙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例149A的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物(0.44g，99％)。
MS (DCI+)m/z 283(M+H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.26(d，J＝6.99Hz，3H)，3.37 (m，1H)，4.21(dd，J＝13.24，6.25Hz，1H)，4.36(m，1H)，7.21(m，1H)，7.29(m，4H)，7.38(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)，8.39(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例149C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基丙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例149B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.045g，62％)。
MS(ESI-)m/z 459(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.23(d，J＝7.35Hz，3H)，3.47 (m，1H)，4.59(dd，J＝12.50，6.62Hz，1H)，4.75(m，1H)，7.16(m，1H)，7.28(m，4H)，7.45(dd， J＝7.91，4.60Hz，1H)，7.56(t，J＝7.54Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.78(m，1H)，7.93(d，J＝8.09 Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.80(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)，14.13(brs，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δ1.12(d，J＝6.99Hz，3H)，3.42(m，1H)，4.30(dd， J＝12.50，5.52Hz，1H)，4.67(dd，J＝12.32，9.74Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.18 (m，1H)，7.30(m，6H)，7.56(m，1H)，7.67(d，J＝7.72Hz，1H)，8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)， 8.50(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.92(s，1H).
实施例150
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基-2-(甲基 硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
实施例150A
4-(苄基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙基酯
根据实施例108A的方法，用苄基胺代替1-氨基-2-乙基-丁烷， 制备标题化合物(0.97g，92％)。
MS(DCI/NH3)m/z 304(M+H)+1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32(q，J＝7.48Hz，3H)2.41(s，3H)4.30 (q，J＝7.11Hz，2H)4.73(d，J＝5.88Hz，2H)7.30(m，5H)8.58(s，1H)8.89(t，J＝5.70Hz，1 H)
实施例150B
4-(苄基氨基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸
根据实施例108B的方法，用实施例150A的产物代替实施例108A 的产物，制备标题化合物(0.185g，78％)。
实施例150C
1-苄基-7-(甲硫基)-2H-嘧啶并[4，5-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例108C的方法，用实施例150B的产物代替实施例108B 的产物，制备标题化合物(0.145g，72％)。
MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+。
实施例150D
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基-2-(甲基 硫烷基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例150C的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.042g，18％)。
MS(ESI-)m/z 478(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.48(s，3H)5.41(s，2H) 7.26(m，7H)7.57(m，1H)7.67(dd，J＝7.54，0.92Hz，1H)8.91(s，1H)15.42(s，1H).
实施例151
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡啶并 [2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮
根据实施例109的方法，用实施例151D的产物代替实施例108D 的产物，制备标题化合物(0.019g，58％)。
MS(ESI-)m/z 432(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.44(s，2H)7.20(m，1H) 7.30(m，7H)7.57(m，1H)7.68(d，J＝8.09Hz，1H)8.94(s，1H)9.12(s，1H)15.32(s，1 H).
实施例152
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-羟基丁基)- 2(1H)-喹啉酮
于-50℃，将实施例73的产物(0.12g，0.30mmol)的四氢呋喃(6mL) 溶液用3.0M甲基溴化镁(0.11mL，0.33mmol)处理，然后于室温下 搅拌1小时。用1N HCl和水稀释该溶液，然后过滤。生成的固体用 二氯甲烷研磨并过滤。浓缩滤液得到标题化合物(0.050g，40％)。
MS(DCI/NH3)m/z 415 (M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14(d，J＝6.25Hz，3H)1.75(dd，J＝9.19，5.52 Hz，2H)3.78(m，1H)4.57(m，2H)7.54(m，2H)7.77(m，2H)7.94(d，J＝7.35Hz，1H) 8.58(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)14.12(s，1H).
实施例153
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [3，4-b]吡啶-2(1H)-酮
实施例153A
4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例119A的方法，用3-氨基噻吩-5-甲酸乙基酯盐酸盐代 替3-氨基-5-苯基噻吩-甲酸甲基酯，制备标题化合物(0.86g，50％)。
MS(DCI/NH3)m/z 187(M+NH4)+；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ6.90(d，J＝9.93Hz，1H)8.65(d，J＝9.93Hz，1H)11.57(brs，1H).
实施例153B
1-苄基-4H-噻吩并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例153A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.33g，91％)。
实施例153C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基噻吩并 [3，4-b]吡啶-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例153B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.028g，5％)。
MS(ESI-)m/z 436(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.13(s，2H)6.68(d，J＝3.31 Hz，1H)7.21(m，2H)7.28(m，5H)7.54(m，1H)7.64(m，1H)7.99(d，J＝3.31Hz，1H) 15.83(s，1H).
实施例154
4-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例154A
1-[(5-溴代噻吩-2-基)甲基]-2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二 酮
根据实施例1B的方法，用实施例110A的产物代替实施例1A 的产物，并用2-溴代-5-溴代甲基-噻吩代替正丁基溴，制备标题化合 物(0.25g，82％)。
实施例154B
4-[(5-溴代-2-噻吩基)甲基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例154A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.219g，58％)。MS(ESI-)m/z 521(M-H)-。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28(s，2H)7.02(d， J＝3.68Hz，1H)7.09(d，J＝3.68Hz，1H)7.20(d，J＝8.09Hz，1H)7.27(m，1H)7.37(d， J＝5.15Hz，1H)7.54(ddd，J＝8.55，7.26，1.47Hz，1H)7.66(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)7.81 (d，J＝5.15Hz，1H)15.80(s，1H).
实施例155
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2(1H)-吡啶酮
实施例155A
1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
于室温下，向2-羟基-烟酸(0.50g，3.59mmol)和氢氧化钾(0.40g， 7.13mmol)在4∶1甲醇∶水(6mL)中的溶液中加入1-碘代丁烷(0.74mL， 6.42mmol)。将该溶液于60℃加热30分钟，然后冷却至室温，用 水和1N NCl稀释。过滤生成的固体，干燥得到标题化合物(0.27g， 39％)。
MS(DCI/NH3)m/z 196 (M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(m，3H)1.30(m，2H)1.69(m，2H)4.10 (m，2H)6.73(m，1H)8.27(dd，J＝6.62，1.84Hz，1H)8.38(dd，J＝7.35，2.21Hz，1H)14.68 (s，1H).
实施例155B
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-丁基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺
于室温下，将实施例155A的产物和2-氨基苯磺酰胺(0.24g，1.39 mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液用TBTU(O-(1H-苯并三唑-1-基)- N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)和三乙胺(0.58mL，4.15mmol)处 理。18小时后，将该混合物倾入水中，用乙酸乙酯提取，经硫酸钠 干燥，过滤，真空蒸发滤液，在Waters Symmetry C8柱上(40mm× 100mm，7μm粒径)经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％ TFA水溶液的梯度液洗脱，经12分钟(15min流出时间)，流速 70mL/min，得到标题化合物。
实施例155C
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-2(1H)-吡啶酮
根据实施例84D的方法，并在Waters Symmetry C8柱上(40mm× 100mm，7μm粒径)经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％ TFA水溶液的梯度液洗脱，经12分钟(15min流出时间)，流速 70mL/min，制备标题化合物。
MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+。根据实施例1D的方法，制备标 题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(t， J＝7.35Hz，3H)1.34(td，J＝14.89，7.35Hz，2H)1.73(ddd，J＝14.89，7.72，7.54Hz，2H) 4.13(m，2H)6.73(dd，J＝7.35，6.62Hz，1H)7.50(m，1H)7.59(d，J＝7.35Hz，1H)7.71 (m，1H)7.85(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.30(dd，J＝6.43，2.02Hz，1H)8.62(dd，J＝7.54， 2.02Hz，1H)13.76(s，1H).
实施例156
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2，4-二醇
于-50℃，使实施例73的产物(0.12g，0.30mmol)在四氢呋喃(6mL) 中与3.0M甲基溴化镁(0.11mL，0.33mmol)反应，然后于室温下搅 拌1小时。用1N HCl稀释该溶液并过滤。将生成的固体用二氯甲烷 研磨，过滤得到产物。
MS (DCI/NH3)m/z 343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46(dd，J＝7.91，4.60Hz，1 H)7.57(m，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H)7.79(ddd，J＝8.36，7.26，1.29Hz，1H)7.94(d， J＝7.35Hz，1H)8.49(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.80(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)12.92(s，1 H)14.28(s，1H).
实施例157
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例157A
2-[(苄氧基)氨基]烟酸乙基酯
于120℃，在密封管中，使2-氯代-烟酸乙基酯(4.55g，24.6 mmol)、O-苄基羟基胺盐酸盐(7.85g，49.2mmol)和N，N-二异丙基乙 基胺(6.36g，49.2mmol)在10mL 1，4-二氧六环中反应48小时。使反 应混合物分配于乙酸乙酯和5％碳酸氢钠水溶液之间。将水层用乙酸 乙酯再提取(2×50mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到标题化 合物(3.5g，53％)。MS(DCI)m/z 273(M+H)+。
实施例157B
2-[(苄氧基)(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]烟酸乙基酯
将实施例157A的产物(1.2g，4.4mmol)和三乙胺(0.49g，4.8mmol) 的二氯甲烷(25mL)溶液用滴加入的氯代丙二酸乙酯(0.73g，4.8mmol) 处理，搅拌2小时，分配于乙酸乙酯和水之间，分离各层。将乙酸 乙酯层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化， 用己烷和乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到标题化合物(1.1g，65％)。MS(DCI) m/z 387(M+H)+。
实施例157C
1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
将实施例157B的产物(0.386g，1.0mmol)的乙醇(5mL)的溶液用 21％乙醇钠的乙醇(0.324g，1.0mmol)液处理，搅拌30分钟，分配于 乙酸乙酯和5％HCl水溶液之间，分离各层。将乙酸乙酯层用盐水洗 涤，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到标题化合物(0.28g，82％)。MS(DCI)m/z 341(M+H)+。
实施例157D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-(苄氧基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例157C的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基磺酰胺代替实施例84A的产物(340mg，89％得 率)，制备标题化合物。MS(DCI)mlz 467(M+H)+。
实施例157E
1-(苄氧基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例157D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.082g，87％)。
MS(ESI-)m/z 447(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.12(s，2H)7.22(dd， J＝7.72，4.7.8Hz，1H)7.30(m，2H)7.44(m，3H)7.57(m，1H)7.70(m，3H)8.41(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)8.61(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.70(s，1H).
实施例158
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁氧基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例158A
2-(异丁氧基氨基)烟酸乙基酯
根据实施例157A的方法，用O-异丁基羟基胺盐酸盐代替O-苄 基羟基胺盐酸盐(0.372g，34％)，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 239 (M+H)+。
实施例158B
2-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)(异丁氧基)氨基]烟酸乙基酯
根据实施例157B的方法，用实施例158A的产物代替实施例157A 的产物，制备标题化合物(0.230g，42％)。
MS(DCI)m/z 353(M+H)+。
实施例158C
4-羟基-1-异丁氧基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
根据实施例157C的方法，用实施例158B的产物代替157B的产 物，制备标题化合物(0.200g，99％)。
MS(DCI)m/z 307(M+H)+。
实施例158D
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-4-羟基-1-异丁氧基-2-氧代-1，2-二氢-1，8- 二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例158C的产物代替代替实施例 84B的产物，并用2-氨基磺酰胺代替实施例84A的产物，制备标题 化合物(0.225g，86％)。MS(DCI)m/z 433(M+H)+。
实施例158E
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异丁氧基-1，8- 二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例158D的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物(0.200g，93％)。
MS(ESI-)m/z 413(M-H)-。根据实施例1D的产物，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.62Hz，6H) 2.08(m，1H)3.88(d，J＝6.62Hz，2H)7.18(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.29(m，2H)7.55 (m，1H)7.67(d，J＝7.72Hz，1H)8.37(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.55(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)15.72(s，1H).
实施例159
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例159A
2H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据Le Count，D.J.及其同事在Synthesis，1982，972-973中描 述的方法，由2，3-吡啶羧酸酐(11.4g，76mmol)和三甲基甲硅烷基叠 氮化物(11.0mL，80mmol)，制备标题化合物，为次要的副产物(0.50 g，4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(dd，J＝8.46，1.47Hz，1H)7.71(dd， J＝8.46，4.41Hz，1H)8.51(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)11.78(s，1H).
实施例159B
1-丁基-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例159A的产物代替实施例1A 的产物，制备标题化合物(0.12g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.35Hz，3H)1.40(m，J＝15.26，7.17Hz，2H) 1.60(m，2H)3.98(m，2H)7.81(dd，J＝8.82，4.41Hz，1H)7.97(dd，J＝8.64，1.29Hz，1H) 8.55(dd，J＝4.23，1.29Hz，1H).
实施例159C
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例159B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.053g，25％)。
MS(ESI-)m/z 397(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.17Hz，3H) 1.39(m，2H)1.54(m，2H)4.07(t，J＝7.72Hz，2H)7.28(m，2H)7.56(m，2H)7.68(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)7.77(d，J＝8.46Hz，1H)8.39(d，J＝4.04Hz，1H)16.15(s，1H).
实施例160
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例160A
1-苄基-2H-吡啶并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，用实施例159A的产物代替实施例1A 的产物，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标题化合物(0.92g，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.28 (s，2H)7.33(m，3H)7.43(m，2H)7.70(m，2H)8.54(dd，J＝3.86，1.65Hz，1H).
实施例160B
1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯
根据实施例89A的方法，用实施例160A的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.110g，23％)。
MS(DCI)m/z 325(M+H)+。
实施例160C
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，5-二氮 杂萘-3-甲酰胺
根据实施例89B的方法，用实施例160B的产物代替实施例89A 的产物，并用2-氨基苯磺酰胺代替2-氨基-4-氯代苯磺酰胺，制备标 题化合物(0.12g，86％)。
MS(ESI-)m/z 449(M-H)-。
实施例160D
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，5-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84C的方法，用实施例160C的产物代替代替实施例 84B的产物，制备标题化合物(0.120g，99％)。
MS(ESI-)m/z 431(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.39(s，2H)7.25(m，7 H)7.40(dd，J＝8.46，4.41Hz，1H)7.57(m，2H)7.68(d，J＝8.09Hz，1H)8.35(d，J＝4.04 Hz，1H)16.11(s，1H).
实施例161
1-苄基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据Stadlbauer，W及其同事在Journal of Heterocyclic Chemistry， 35，1998，627-636中描述的方法，由实施例15BA的产物和磷酰氯 制备标题化合物(2.07g，88％)。
MS(ESI-)m/z 449(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.68(s，2H)7.29(m，6H)7.57(m，2H)7.75(m，1H)7.92 (dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)8.87(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 12.73(s，1H).
实施例162
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(1E)-苯基亚 甲基]氨基}-2(1H)-喹啉酮
实施例162A
2-[(2E)-2-亚苄基肼基]苯甲酸
根据Fischer，E及其同事在Chem.Ber.，35，1902，2318中描 述的方法，由2-肼基苯甲酸盐酸盐(1.89g，10.0mmol)和苯甲醛(1.06 g，10.0mmol)制备标题化合物(2.4g，定量收率)。MS(DCI)m/z 241 (M+H)+。
实施例162B
1-{[(1E)-苯基亚甲基]氨基}-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
于0℃，将实施例162A的产物(1.2g，5.0mmol)和氢氧化钾(0.336 g，6.0mmol)的15mL水溶液用滴加入的20％光气的甲苯(3.5ml，6.5 mmol)溶液处理，搅拌1小时，用1M NaOH处理，以达到pH10， 用乙酸乙酯提取(3×30mL)。合并乙酸乙酯提取物，用盐水洗涤， 干燥(硫酸钠)并浓缩，得到标题化合物(0.32g，24％)。MS(DCI)m/z 267 (M+H)+。
实施例162C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(1E)-苯基亚 甲基]氨基}-2(1H)-喹啉酮
根据实施例1D的方法，用实施例162B的产物代替实施例1B 的产物(0.110g，49％)。
MS(ESI-)m/z 443(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ7.16(m，1H)7.30(m，2 H)7.54(m，6H)7.67(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)7.99(m，2H)8.13(dd，J＝7.91，1.29Hz，1 H)9.04(s，1H)16.09(s，1H).
实施例163
1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2(1H)-喹 啉酮
将实施例162C的产物(0.075g，0.17mmol)的10％氢氧化钾水溶 液(5mL)回流2小时，冷却，用12M HCl处理至pH3，产生沉淀。 过滤收集该固体，用水反复洗涤，干燥至恒重，得到所需产物(0.050g， 83％)。MS(ESI-)m/z 355(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.31(s，2H)7.05(t，J＝8.09Hz，1H) 7.27(m，2H)7.53(m，2H)7.67(m，2H)8.07(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.38(s，1H).
实施例164
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基乙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例164A
2-[(2-苯基乙基)氨基]烟酸乙基酯
根据实施例3A的方法，用苯乙基胺代替2-乙基-丁基胺，制备 标题化合物(1.98g，73％)。MS(DCI)m/z 271(M+H)+。
实施例164B
1-(2-苯基乙基)-2H-吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用164A的产物代替实施例3A的产物， 制备标题化合物(0.53g，99％)。MS(DCI)m/z 269(M+H)+。
实施例164C
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(2-苯基乙基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例164B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.132g，59％)。
MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.87(m，2H)4.47(m，2 H)7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.29(m，7H)7.57(m，1H)7.67(d，J＝7.72Hz，1H)8.40 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.57(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.90(s，1H).
实施例165
1-丁基-4-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例161的方法，用实施例1D的产物代替实施例15B的 产物，制备标题化合物。
实施例166
4-氨基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
于100℃，将实施例165的产物(0.10g，0.24mmol)和氨(2mL 2M 的甲醇溶液，4.0mmol)的溶液在密封管中搅拌2小时，使冷却至室 温。生成的固体经过滤收集，用甲醇(2ml)洗涤，得到标题化合物， 为棕色固体(0.019g，20％)。
MS(ESI-) m/z 396(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz，3H)，1.38(m，2H)， 1.66(m，2H)，4.44(t，J＝7.35Hz，2H)，7.48(m，2H)，7.55(d，J＝8.09Hz，1H)，7.70(t，J＝8.46 Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)，8.77(d，J＝8.09Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.78，1.47Hz， 1H)，9.84(brs，1H).
实施例167
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(甲基氨基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的产物，用甲基胺(2M的甲醇溶液)代替氨(2M 的甲醇溶液)，制备标题化合物，为棕色固体(0.023g，23％)。
MS(ESI-)m/z 410(M-H)-；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.17Hz，3H)，1.34(m，2H)，1.60(m，2H)，2.95(d，J＝5.15Hz， 3H)，4.31(m，J＝7.36 Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，7.40(d，J＝8.46Hz，1H)，7.49 (t，J＝8.09 Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.85(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.27，1.29Hz， 1H)，8.69(dd，J＝4.60，1.29Hz，1H)，12.44(brs，1H).
实施例168
1-丁基-4-(二甲基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的方法，用二甲基胺(2M的甲醇溶液)代替氨(2M 的甲醇溶液)，制备标题化合物，棕色固体(0.015g，15％)。
MS(ESI-)m/z 424(M-H)-；1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.35Hz，3H)，1.36(m，2H)，1.63(m，2H)，2.99(s，6H)，4.36 (t，J＝7.72Hz，2H)，7.38(m，2H)，7.51(m，1H)，7.73(m，1H)，7.88(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)， 8.36(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.71(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，12.45(s，1H).
实施例169
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-肼基-1，8-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的方法，用肼代替氨(2M的甲醇溶液)，制备标 题化合物，为棕色固体(0.026g，26％)。
MS(ESI-)m/z 411(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz， 3H)，1.39(m，2H)，1.64(m，2H)，3.35(brs，3H)，4.41(t，J＝7.72Hz，2H)，7.04(t，J＝7.54Hz， 1H)，7.42(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.83(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)，8.49(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)，8.64(d，J＝8.46Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，9.65(s，1H).
实施例170
4-叠氮基-1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二 氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例165的产物(0.1g，0.24mmol)和叠氮化钠(0.037g，0.571 mmol)的二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液于80℃搅拌1.5小时，使冷却至 室温，减压浓缩。粗品残留物经C8 HPLC柱纯化，用含有1％三氟 乙酸的20％-80％乙腈水溶液洗脱，得到标题化合物(0.025g，26％， 柱纯化后)。
MS (ESI-)m/z 422(M-H)-；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.35Hz，3H)，1.38(m， 2H)，1.67(m，2H)，4.42(t，J＝7.54Hz，2H)，7.41(d，J＝7.72Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.91，4.60 Hz，1H)，7.56(m，1H)，7.76(m，1H)，7.91(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)，8.41(dd，J＝8.09，1.84 Hz，1H)，8.84(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)，12.74(s，1H).
实施例171
1-丁基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-羟基乙基) 氨基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例166的方法，用乙醇胺(0.25g，4.0mmol)和无水甲醇 (2ml)代替氨(2M的甲醇溶液)，制备标题化合物(0.02g，19％)。
MS(ESI-)m/z 440(M-H)-；1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.92(t，J＝7.35Hz，3H)，1.35(m，2H)，1.61(m，2H)，2.71(m，1H)，3.40(m， 1H)，3.47(m，2H)，3.57(m，2H)，4.32(t，J＝7.36 Hz，2H)，7.35(m，1H)，7.39(d，J＝6.99Hz， 1H)，7.44(t，J＝7.72Hz，1H)，7.51(brs，1H)，7.67(m，1H)，7.81(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)， 8.66(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)，8.69(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H).
实施例172
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮
实施例172A
2-(羟基氨基)苯甲酸乙酯
根据Entwistle和Gilkerson在Tetrahedron，34，1978，213-215 中描述的方法，由2-硝基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
实施例172B
2-(丙氧基氨基)苯甲酸乙酯
根据实施例1B的方法，用实施例172A的产物代替实施例1A 的产物，并用正丙基溴代替正丁基溴，制备标题化合物。
实施例172C
2-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)(丙氧基)氨基]苯甲酸乙酯
根据实施例157B的方法，用实施例172B的产物代替实施例157A 的产物，制备标题化合物。
实施例172D
4-羟基-2-氧代-1-丙氧基-1.2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
根据实施例157C的方法，用实施例172C的产物代替实施例157B 的产物，制备标题化合物。
实施例172E
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1-丙氧基-1，2-二氢喹啉-3- 甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例172D的产物代替实施例84B 的产物，并用2-氨基磺酰胺代替实施例84A的产物，制备标题化合 物。
实施例172F
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-丙氧基喹啉- 2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例172E的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
实施例173
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-(羟基 甲基)-7，7a-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6(3aH)-酮
实施例173A
2-氨基-4-(羟基甲基)噻吩-3-甲酸甲基酯
于0℃，将氰基乙酸甲酯(1.18mL，13.28mmol)和硫化钠九水合 物(3.20g，13.28mmol)的甲醇(25mL)溶液用1-乙酰氧基-3-氯代丙 酮(2.0g，13.28mmol)处理。移去冷浴，滴加入三乙胺(1.86mL，13.28 mmol)。于室温下搅拌该溶液20小时，然后用水稀释，并提取到乙 酸乙酯中。有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂，得到标题 化合物(1.25g，51％)。
MS(DCI/NH3)m/z 188(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ3.68(s，3H)4.45(dd，J＝5.52，1.47Hz，2H)4.88(t，J＝5.70Hz，1H)6.12(s，1H)7.28(s， 2H)
实施例173B
2-氨基-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-3-甲酸甲 基酯
于0℃，将实施例173A的产物(1.25g，6.70mmol)和N，N-二异 丙基乙胺(0.71mL，7.35mmol)的二氯甲烷溶液用三氟甲磺酸叔丁基 二甲基甲硅烷基酯(0.85mL，6.70mmol)处理。于0℃搅拌1小时后， 将该溶液倾入水中，提取到二氯甲烷中，经硫酸钠干燥。真空除去 溶剂，得到标题化合物(0.87g，78％)。
MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+；1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ0.00 (m，6H)0.84(s，9H)3.62(s，3H)4.59(d，J＝1.47Hz，2H)6.03(m，1H)7.22(s，2H).
实施例173C
2-(苄基氨基)-4-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-3-甲 酸甲基酯
于45℃，将实施例173B的产物(0.36g，1.20mmol)和碳酸钾(0.185 g，1.30mmol)的乙腈(5mL)溶液用苄基溴(0.16mL，1.25mmol)处理 24小时。将该溶液倾入水中，提取到乙酸乙酯中(2X)。浓缩合并的 有机层，经快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.17g， 36％)。
MS(DCI/NH3)m/z 392(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.00(m，6H)0.84(s，9 H)3.67(m，3H)4.38(d，J＝5.88Hz，2H)4.62(d，J＝1.47Hz，2H)6.12(s，1H)7.28(m，5 H)8.16(t，J＝6.07Hz，1H).
实施例173D
1-苄基-5-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2H-噻吩并[2，3- d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例173C的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物(0.015g，83％)。
M S(DCI/NH3)m/z 404(M+H)+。
实施例173E
7-苄基-5-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-3-(羟基 甲基)-7，7A--二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6(3AH)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例173D的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物(0.013g，8％)。
MS (DCI/NH3)m/z 468(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.78(s，2H)5.42(s，2H) 7.13(s，1H)7.32(m，5H)7.53(t，J＝7.17Hz，1H)7.64(d，J＝9.93Hz，1H)7.75(m，1H) 7.91(d，J＝6.99Hz，1H).
实施例174
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
实施例174A
3-氨基-5-氯代噻吩-2-磺酰胺
根据Hansen，J及其同事在J.of Medicinal Chemistry 2002，45， 4171-4187中描述的方法，制备标题化合物。
实施例174B
N-[2-(氨基磺酰基)-5-氯代噻吩-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例174A的产物代替实施例84A 的产物，并用3-氨基-5-氯代噻吩-2-磺酰胺代替2-氨基-5-溴代苯磺酰 胺，制备标题化合物。
实施例174C
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例174B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。
实施例175
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
实施例1 75A
N-[2-(氨基磺酰基)-5-氯代噻吩-3-基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例174A的产物代替实施例84A 的产物，并用实施例99A的产物代替实施例84B的产物，制备标题 化合物。
实施例175B
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例175A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。
实施例176
3-[5-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-苄基-4- 羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于50°，在60psi氢气压下，将实施例97的产物(91.6mg，0.2002 mmol)和阮内镍(0.94g)在四氢呋喃(92mL)和三乙胺(4.5mL)中氢化2 天，24小时后加入另外的阮内镍(0.94g)。使反应物冷却至室温，过 滤，然后通过旋转蒸发浓缩至绿-黄色固体。残留物在Waters Symmetry C8柱(40mm×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化，使用 10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液洗脱12分钟(15min流出 时间)，流速70mL/min，得到标题化合物，为白色固体(11mg，12％)。
MS(ESI-)m/z 460(M-H)-；1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ4.31(s，2H)5.64(s，2H)7.28(m，6H)7.49(m，1H)7.74(d， J＝7.35Hz，1H)7.85(d，J＝7.72Hz，1H)8.48(m，3H)8.68(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ4.16(s，2H)5.54(s，2H)7.24(m，7H)7.65(d，J＝7.72Hz，2H)8.43 (dd，J＝7.54，1.65Hz，1H)8.50(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H).
实施例177
8-苄基-3-氯代-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡 啶并[2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
实施例177A
3-(苄基氨基)-6-氯代哒嗪4-甲酸
于90℃，使2，5-二氯代-哒嗪(pyridizine)-3-甲酸酯(0.40g，2.07 mmol)在甲苯(8mL)中与三乙胺(0.72mL，5.20mmol)和苄基胺(0.23 mL，2.07mmol)反应8小时。使该溶液分配于水和乙酸乙酯之间。 有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(0.257g，47％)。 MS(DCI/NH3)m/z 264(M+H+)+。
实施例177B
8-苄基-3-氯代-5H-哒嗪并[3，4-d][1，3]噁嗪-5，7(8H)-二酮
根据实施例108C的方法，用实施例177A的产物代替实施例108B 的产物，制备标题化合物。
实施例177C
8-苄基-3-氯代-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡 啶并[2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例177B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物。
实施例178
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基-3-(甲硫 基)吡啶并[2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
在升高的温度下，使实施例177的产物与甲硫醇在甲苯中反应， 浓缩反应物，得到标题化合物。
实施例179
8-苄基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-5-羟基吡啶并 [2，3-c]哒嗪-7(8H)-酮
通过实施例109的方法，用实施例178的产物代替实施例108D 的产物，制备标题化合物。
实施例180
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，6-二氮 杂萘-2-(1H)-酮
实施例180A
4-(苄基氨基)烟酸甲基酯
根据Winn等在J.Med.Chem.，36，1993，2676-2688中描述的 方法，用3-甲酯基-4-氯吡啶和苄胺制备标题化合物。
实施例180B
1-苄基-2H-吡啶并[4，3-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例3B的方法，用实施例180A的产物代替实施例3A 的产物，制备标题化合物。
实施例180C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，6-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例180B的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物。
实施例181
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1，7-二氮 杂萘-2(1H)-酮
实施例181A
2H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例110A的方法，由3-氨基异烟酸制备标题化合物。
实施例181B
1-苄基-2H-吡啶并[3，4-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例1B的方法，分别用实施例181A的产物代替实施例 1A的产物，用DMF代替DMA，并用苄基溴代替正丁基溴，制备标 题化合物。
实施例181C
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)4-羟基-1，7-二氮 杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例181C的产物代替实施例1B 的产物，制备标题化合物。
实施例182
1-(苄基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2-(1H)-酮
在1个大气压的氢气下，将实施例162的产物(0.133g，0.3mmol) 和10％披钯碳(0.02g，催化量)在THF(25mL)中的浆状物氢化4小时， 通过Celite过滤，浓缩滤液。将残留物在1mL DMSO/5mL MeOH中搅拌15分钟，过滤收集固体，真空干燥，得到标题化合物(0.08g， 60％)。MS(ESI-)m/z 445(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.93(s，2H)6.09(t，J＝6.99Hz，1H) 7.09(t，J＝7.35Hz，1H)7.35(m，5H)7.54(m，4H)7.69(t，J＝8.82Hz，2H)8.10(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)16.28(s，1H).
实施例183A
2-氨基-5-甲氧基苯磺酰胺
采用在Journal of the Chemical Society，Perkin 1，1979，1043中描 述的方法，由4-甲氧基苯胺制备标题化合物。
实施例183B
(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
于0℃、氮气下，向实施例183A的产物(0.534g，2.64mmol)和 三乙胺(0.44mL，3.17mmol)的无水二氯甲烷(8mL)溶液中滴加入乙 基丙二酰氯(0.39mL，3.04mmol)。于25℃，将生成的混合物搅拌6 小时。将反应混合物用1N HCl(30mL)稀释，将水层用乙酸乙酯提 取(2×30mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干 燥，过滤。浓缩滤液，使生成的褐色固体从二氯甲烷/甲醇中重结晶， 得到粉红色固体(420mg)。将该固体用无水碳酸钠(700mg，6.65mmol) 的无水乙醇(15mL)溶液处理，在回流下加热7小时。滤除固体，浓 缩滤液得到标题化合物，为白色固体(420mg，两步总产率50％)。
MS(ESI)m/z 297 (M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.17Hz，3H)3.23(s，2H)3.75(s， 3H)4.07(q，J＝6.99Hz，2H)6.99(m，3H).
实施例183C
4-羟基-3-(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃、氮气下，向实施例183B的产物(0.5g，1.6mmol)和实施 例12A的产物(0.375g，1.6mmol)的无水THF(16mL)溶液中加入氢 化钠(95％，0.162g，6.4mmol)。将反应物回流加热4小时，冷却至 0℃，滴加入冰醋酸(3mL)处理。将生成的混合物回流加热2小时， 冷却至25°，用冰水(150mL)稀释。生成的沉淀经过滤收集，用水洗 涤，从二氧六环/水中重结晶，得到标题化合物(566mg，80％)。根据 实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 441(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m， 1H)3.82(s，3H)4.29(m，2H)7.16(m，4H)8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52(dd， J＝4.60，2.02Hz，1H)15.86(s，1H).
实施例184
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3-甲 基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例183C的产物(0.027g，0.061mmol)在二氯甲 烷(0.6mL)中与在二氯甲烷中的三溴化硼(1.0M，0.37mL，0.37mmol) 反应18小时。用甲醇猝灭反应物，于25℃搅拌30分钟。减压浓缩 反应物，得到为固体的标题化合物(20.4mg，78％)。根据实施例1D 的方法，使用2当量的氢氧化钠，制备标题化合物的二钠盐。
MS(ESI-)m/z 427 (M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64 (m，1H)4.29(m，2H)6.51(m，2H)6.78(m，1H)7.09(dd，J＝7.72，4.78 Hz，1H)8.34(dd， J＝7.35，1.84Hz，1H)8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.23(brs，1H).
实施例185
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙腈
于25℃，使实施例184的产物(0.050g，0.12mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与2-溴代乙腈(14uL，0.2mmol)、碳酸钾(0.029g， 0.22mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应30小时。用水(50mL)稀释 反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有 机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤 并减压浓缩。将生成的残留物用己烷和二氯甲烷研磨，得到标题化 合物，为淡黄色固体(16.8mg，30％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
(ESI-)m/z 466(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47 (m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)5.27(s，2H)7.13(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.31(m，3 H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.99(s，1H).
实施例186
3-(1，1-二氧代-7-丙氧基-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(0.030g，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与1-溴代丙烷(0.025mL，0.28mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物从二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到标题化 合物(14mg，43％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)0.99(t，J＝7.35Hz，3H)1.48(m，2H)1.75 (m，3H)3.98(t，J＝6.43Hz，2H)4.29(m，2H)7.16(m，4H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H) 8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.85(s，1H).(ESI-)m/z 469(M-H)-.
实施例187
4-羟基-3-[7-(甲氧基甲氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲基 甲酰胺(1mL)中与溴代(甲氧基)甲烷(0.021mL，0.28mmol)、碳酸钾(38 mg，0.28mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合物。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(m，2H)1.70(m，1H)3.42(s，3H)4.47(m， 2H)5.31(s，2H)7.44(m，3H)7.66(m，1H)8.54(d，J＝8.09Hz，1H)8.85(s，1H).(ESI-) m/z 471(M-H)-.
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例188
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-{7-[(2-甲基丙-2-烯基)氧基-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与3-溴代-2-甲基丙-1-烯(8μL，0.077mmmol)、碳 酸钾(60mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应24小时。用水 稀释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物， 将有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩。将生成的残留物从二氯甲烷∶己烷中重结晶，得到 标题化合物(17.4mg，50％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合 物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)1.78(s，3H) 4.29(m，2H)4.54(s，2H)4.98(s，1H)5.08(s，1H)7.12(m，2H)7.22(m，2H)8.36(dd， J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.86(s，1H).(ESI-)m/z 481(M-H)-.
实施例189
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酸叔丁基酯
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与溴代乙酸叔丁基酯(0.04mL，0.28mmol)、碳酸 钾(0.04g，0.28mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应24小时。用水稀 释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将 有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过 滤并减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗 脱得到标题化合物(20mg，53％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.43(s，9H)1.51(m，2H)1.66(m，1 H)4.35(m，2H)4.77(s，2H)7.33(m，4H)8.42(d，J＝8.09Hz，1H)8.63(s，1H).(ESI-) m/z 541(M-H)-.
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例190
2-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与2-溴代乙酰胺(16mg，0.12mmol)、碳酸钾(24 mg，0.17mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应48小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物用二氯甲烷∶己烷研磨，得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)4.49(s，2H) 7.13(m，2H)7.24(m，2H)7.40(m，1H)7.62(m；1H)8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52 (dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.89(s，1H).(ESI-)m/z 484(M-H)-.
实施例191
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与(溴代甲基)苯(0.0138mL，0.11mmol)、碳酸铯(50 mg，0.15mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(13mg， 36％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)5.17(s，2H)7.12(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)7.23(m，3H)7.41(m，5H)8.36(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)8.52(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)15.87(s，1H).(ESI-)m/z 517(M-H)-.
实施例192
3-[1，1-二氧代-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与1-(2-氯代乙基)吡咯烷盐酸盐(19mg，0.11 mmol)、碳酸钾(96mg，0.69mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应72 小时。用水稀释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提 取反应物，将有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫 酸镁干燥，过滤并减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用5％甲醇/ 二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，用氢氧化 钾代替氢氧化钠，制备标题化合物的钾盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)1.91(m，4 H)3.16(m，4H)3.47(m，1H)4.30(m，4H)7.13(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)7.24(m，3H) 8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.53(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.90(s，1H).(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例193
3-[1，1-二氧代-7-(2-氧代-2-苯基乙氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与2-溴代-1-苯基乙酮(30mg，0.15mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物经硅胶层析，用0.2％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.65(m，1H)4.31(m2 H)5.70(s，2H)7.14(m，1H)7.24(d，J＝9.93Hz，3H)7.59(t，J＝7.35Hz，2H)7.71(t， J＝7.35Hz，1H)8.05(m，2H)8.38(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.54(m，1H)15.85(s，1H). (ESI-)m/z 545(M-H)-.
实施例194
3-[7-(烯丙基氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基- 1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与3-碘代丙-1-烯(0.007mL，0.077mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物用己烷研磨，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.25Hz，6H) 1.55(m，2H)1.68(m，1H)4.42(m，2H)4.69(d，J＝5.52Hz，2H)5.30(dd，J＝10.66，1.47 Hz，1H)5.43(dd，J＝17.28，1.84Hz，1H)6.06(m，1H)7.29(m，3H)7.53(m，1H)8.49(d， J＝6.62Hz，1H)8.76(m，1H)15.29(brs，1H).(ESI-)m/z 467(M-H)-.
实施例195
4-羟基-3-(7-异丁氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1- (3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmole)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与1-溴代-2-甲基丙烷(0.034mL，0.3mmol)、碳酸 钾(60mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀 释反应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将 有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过 滤并减压浓缩。将生成的残留物从己烷∶二氯甲烷中重结晶，得到标 题化合物(10.5mg，31％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.25Hz，6H)0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64 (m，1H)2.03(m，1H)3.80(d，J＝6.62Hz，2H)4.29(m，2H)7.15(m，4H)8.36(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)8.52(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.85(s，1H).(ESI-)m/z 483(M-H)-.
实施例196
4-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丁腈
于25℃，使实施例184的产物(30mg，0.07mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(1mL)中与4-溴代丁腈(0.0154mL，0.15mmol)、碳酸钾(60 mg，0.42mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应96小时。用水稀释反 应混合物，用浓乙酸酸化至pH5。用乙酸乙酯提取反应物，将有机 层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩。将生成的残留物从己烷∶二氯甲烷中重结晶，得到标题化 合物(21.8mg，62％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.62(m，1H)2.04(m，2H) 2.68(t，J＝7.17Hz，2H)4.10(t，J＝5.88Hz，2H)4.29(m，2H)7.17(m，4H)8.36(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)8.52(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)15.88(s，1H).(ESI-)m/z 494(M-H)-.
实施例197
({3-[1-(3-甲基丁基)-4-氧桥(oxido)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘- 3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酸酯
于25℃，将实施例189的产物(15mg，0.028mmol)在三氟乙酸(0.8 mL)和二氯甲烷(0.2mL)的混合液中搅拌2小时。减压除去溶剂，得 到黄色固体，使其分配于乙酸乙酯和水之间。将水层用乙酸乙酯提 取(2×20mL)。用1N HCl将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯提取(3×20 mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并 减压浓缩，得到标题化合物，为白色固体(8mg，62％)。根据实施例 1D的方法，使用2当量氢氧化钠，制备二钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.70(m，1H)3.17(s，1H)4.49(m， 2H)4.88(s，2H)7.36(m，2H)7.49(m，1H)7.70(d，J＝9.56Hz，1H)8.56(dd，J＝7.91，1.65 Hz，1H) 8.88(d，J＝2.94Hz，1H).(ESI-)m/z 485(M-H)-.
实施例198
3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例185的产物(21.8mg，62％)的无水四氢呋喃(0.5mL)溶 液用硼氢化锂(10mg，0.46mmol)处理，于室温下搅拌16小时，用水(30 mL)稀释，用乙酸乙酯提取(2×30mL)。将合并的有机层用水、盐水 洗涤，经无水硫酸镁干燥。过滤浆状物，减压除去溶剂，得到标题 化合物，为黄色固体(10.1mg，97％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)2.82(m，2H)4.13(t， J＝5.33 Hz，2H)4.29(m，2H)5.40(m，2H)7.17(m，4H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H) 8.52(dd，J＝4.60，2.02Hz 1H)15.88(s，1H).(ESI-)m/z 470(M-H)-.
实施例199
2-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)-N-甲基乙酰胺
于25℃，将实施例197的产物(4.7mg，0.0097mmol)、1-(3-二 甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.4mg，0.01mmol)、在四氢 呋喃中的甲胺(2.0M，10μL，0.02mmol)和1-羟基苯并三唑(1.4mg， 0.01mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的混合物搅拌5小时。将 反应混合物用乙酸乙酯稀释(40mL)，用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗 涤，经无水硫酸镁干燥。通过过滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得 到标题化合物，为淡黄色固体(4mg，83％)。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6 H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)2.67(d，J＝4.78Hz，3H)4.30(m，2H)4.53(s，2H)7.18(m， 4H)8.11(m，1H)8.36(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.52(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.90(s，1 H).(ESI-)m/z 498(M-H)-.
实施例200
3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基乙酸酯
于25℃，将实施例184的产物(30mg，0.07mmol)、三乙胺(12μL， 0.084mmol)和乙酸酐(8uL，0.084mmol)在无水二氯甲烷(1mL)中的 混合物搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，用乙酸酸 化至pH5，然后分配。将水层用乙酸乙酯提取(2×20mL)。将合并 的有机提取物用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤和减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(29.5mg，89％)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.56(m，2H)1.69(m，1H) 2.30(s，3H)4.46(m，2H)7.44(m，1H)7.52(d，J＝8.82Hz，1H)7.72(m，2H)8.53(dd， J＝7.72，1.47Hz，1H)8.83(s，1H).(ESI-)m/z 469(M-H)-.
实施例201
3-[1，1-二氧代-7-(吡啶-2-基氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于110℃，在微波反应器中，使实施例184的产物(10mg，0.023 mmol)与2-溴代吡啶(2.4uL，0.025mmol)、碳酸铯(15mg，0.046mmol) 和铜金属(40mg)在二甲亚砜(0.1mL)中反应2小时。使混合物冷却至 25℃，倾入水(20mL)中，用乙酸乙酯提取(2×20mL)。将合并的有 机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压除去溶剂， 留下褐色固体。该固体经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用1％ 甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物，为浅棕色固体(5mg， 42％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(s，3H)0.98(s，3H)1.48(m，2H)1.65(m， 1H)4.30(t，J＝7.50Hz，2H)7.14(m，3H)7.35(s，3H)7.89(m，1H)8.17(m，1H)8.38 (dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)16.07(s，1H).(ESI-)m/z 504 (M-H)-.
实施例202
3-[1，1-二氧代-7-(嘧啶-2-基氧基)-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于110℃，在微波反应器中，使实施例184的产物(10mg，0.023 mmole)与2-溴代嘧啶(4.5mg，0.028mmole)、碳酸铯(15mg，0.046 mmole)和四丁基碘化铵(1mg)在二甲亚砜(0.1mL)中反应1小时。使 混合物冷却至25℃，倾入水(20mL)中，用乙酸乙酯提取(2×50mL)。 将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和减压 除去溶剂，留下褐色固体。该固体经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱， 接着用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物，为白色固体(6 mg，51％)。根据实施例1D中描述的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.96(s，3H)0.98(s，3H)1.48(m，2H)1.65(m，1H)4.30(t，J＝7.50Hz， 2H)7.14(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)7.30(t，J＝4.78Hz，1H)7.42(m，3H)8.38(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)8.54(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)8.67(s，1H)8.68(s，1H)16.10(s，1H).(ESI- )m/z 505(M-H)-.
实施例203
2-({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)-N，N-二甲基乙酰胺
根据实施例185的方法，用2-氯代-N，N-二甲基乙酰胺代替2-溴 代乙腈，制备标题化合物。将所述化合物用甲醇研磨纯化。根据实 施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d， J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)2.86(s，3H)3.01(s，3H)4.30(m，2H)4.90(s， 2H)7.16(m，4H)8.36(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.52(d，J＝4.78Hz，1H)15.86(s，1H). (ESI-)m/z 512(M-H)-.
实施例204
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(7-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪 -3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃，使实施例12B的产物(0.229g，0.56mmol)与硝酸铵 (0.058g，0.72mmol)在浓硫酸(1.5mL)中反应，于0℃搅拌30分钟。 将反应混合物倾入碎冰中，用氢氧化钠水溶液将pH调节至9。过滤 分离生成的固体，得到标题化合物(0.21g，81％)。根据实施例1D的 方法，制备标题化合物的钠盐。
(ESI-)m/z 456(M-H)-.1HNMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)4.29(m，2H)7.14(m，1H) 7.52(m，1H)8.40(m，3H)8.54(m，1H)16.77(s，1H).
实施例205 RZ
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3-甲 基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例204的产物(0.198g，0.43mmol)、铁粉(0.121g，2.16mmol) 和氯化铵(0.031g，0.58mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(3∶3∶1，7mL)中的混 合物在回流下搅拌9小时。使反应混合物冷却至25℃，过滤除去铁， 用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机 层用水、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥过滤，减压浓缩得到标题化 合物，为黄色固体(0.121g，66％)。
(ESI-)m/z 426(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.62Hz，6 H)1.58(m，2H)1.69(m，1H)4.46(m，2H)5.86(s，2H)6.96(m，2H)7.46(m，2H)8.52 (d，J＝6.99Hz，1H)8.84(m，1H)13.90(s，1H).
实施例206
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)乙腈
向实施例205的产物(10mg，0.023mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.2 mL)溶液中加入溴代乙腈(2.5μL，0.035mmol)和碳酸钾(5mg，0.035 mmol)。搅拌混合物，同时于100℃在微波反应器中加热1小时。冷 却至25℃后，用水稀释该橙色溶液，用乙酸将水层的pH调节至pH5。 将水层用乙酸乙酯提取(3×20mL)。将合并的有机层用水和盐水洗 涤，经硫酸镁干燥，过滤、浓缩，经硅胶快速柱层析纯化，用1％甲 醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(6.0mg，55％)。
MS(ESI-)m/z 465(M-H)-，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.68(m，1H) 4.46(m，4H)6.92(m，1H)7.16(m，2H)7.49(m，1H)7.61(d，J＝9.19Hz，1H)8.56(dd， J＝7.90，1.65Hz，1H)8.89(m，1H)14.00(brs，1H)15.39(brs，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)4.31(m，4H) 6.49(t，J＝6.62Hz，1H)6.99(m，2H)7.13(m，2H)8.35(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.51(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)15.73(s，1H).
实施例207
7-羟基-6-(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(3- 甲基丁基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例125A的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例183B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备其钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d， J＝6.62Hz，6H)1.44(m，2H)1.66(m，1H)3.81(s，3H)3.99(m，2H)7.09(m，2H)7.16 (m，2H)7.79(d，J＝5.15Hz，1H)15.87(s，1H).(ESI-)m/z 446(M-H)-.
实施例208
4-苄基-7-羟基-6-(7-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例110B的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例183B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备其钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.81(s，3 H)5.26(s，2H)7.02(d，J＝5.15Hz，1H)7.11(m，1H)7.17(m，2H)7.24(m，5H)7.71(d， J＝5.15Hz，1H)15.80(s，1H).(ESI-)m/z 466(M-H)-.
实施例209A
2-氨基-6-甲氧基-3-甲基苯磺酰胺
采用在JCS Perkin 1，1979，1043中描述的方法，由3-甲氧基-6- 甲基-苯胺制备标题化合物。
实施例209B
N-[2-(氨基磺酰基)-3-甲氧基-6-甲基苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代- 1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用实施例209A的产物代替实施例84A 的产物，制备标题化合物，得到标题化合物(0.22g，100％)。
实施例209C
1-苄基-3-(8-甲氧基-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例209B的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。然后用6NHCl水溶液(10mL)酸化该溶液， 过滤，用甲醇(10mL)洗涤该固体，得到为白色固体的标题化合物(0.12 g，56％得率)。MS(ESI-)m/z 477(M-H)+。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.37(s，3H)3.83(s，3H)5.52(s，2H)6.76 (d，J＝8.5Hz，1H)7.16(m，2H)7.23(m，4H)7.37(d，J＝8.9Hz，1H)8.45(m，2H)，15.67(s， 1H).
实施例210
1-苄基-3-(8-羟基-5-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于70℃，将实施例209C的产物(20mg，0.042mmol)和三溴化硼 (1.0M在二氯甲烷中)(840uL，0.84mmol)在二氯乙烷(5mL)中的混合 物搅拌16小时。使反应混合物冷却至25℃，用水(10mL)猝灭，用 乙酸乙酯提取(20mL)。生成的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓 缩，得到标题化合物，为白色固体(0.019g，98％得率)。MS(ESI-)m/z 463(M-H)-。根据实施例1D的方法，使用2当量的氢氧化钠，制备 标题化合物的二钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.16(s，3H)5.52(s，2H)5.92(d， J＝8.8Hz，1H)6.79(d，J＝8.8Hz，1H)7.11(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)7.17(m，1H)7.23(m，4 H)8.42(m，2H)，14.77(s，1H).
实施例211
{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-5-甲基- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-8-基]氧基}乙腈
于25℃，将实施例210的产物(23mg，0.050mmol)、溴代乙腈(14 μL，0.2mmol)和碳酸钾(15mg，0.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL) 中的混合物搅拌3天。减压浓缩反应混合物，生成的油经硅胶层析， 用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.003g，12％得率)。 MS(ESI-)m/z 500(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.38(s，3H)5.25(m，2H)5.54(s，2H)6.93(m，1H) 7.18(m，2H)7.23(m，4H)7.37(m，1H)8.46(m，2H).
实施例212A
2-氨基-3-甲氧基苯磺酰胺
采用在Journal of the Chemical Society，Perkin 1，1979，1043中描 述的方法，由2-甲氧基苯胺制备标题化合物。
实施例212B
(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
根据实施例1C的方法，用实施例212A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 299(M+H)+。
实施例212C
1-苄基-4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物(187 mg，41％)。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
(ESI-) m/z 461(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.98(s，3H)5.52(s，2H)7.18(m， 9H)8.42(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.47(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.71(s，1H).
实施例213
1-苄基-4-羟基-3-(5-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据根据实施例184中描述的方法，用实施例212C的产物代替 实施例183C的产物，制备标题化合物。(ESI-)m/z 447(M-H)-。根据 实施例1D的方法，制备标题化合物的二钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 5.53(s，2H)6.25(m，2H)6.76(t，J＝7.91Hz，1H)7.17(m，6H)8.42(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)8.48(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H).
实施例214A
{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-5-基]氧基}乙腈
根据实施例185中描述的方法，用实施例213的产物代替实施例 184的产物，制备标题化合物。
(ESI-)m/z 486(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.51(s，2H)5.72(s，2H) 7.24(m，1H)7.28(s，1H)7.31(m，5H)7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.61(m，1H)8.61 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.83(m，1H)14.52(s，1H).
实施例214B
3-[5-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-苄 基-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例198中描述的方法，用实施例214A的产物代替实施 例185的产物，制备标题化合物。
(ESI-)m/z 490(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.06(s，br，2 H)4.30(t， J＝4.78Hz，2H)5.54(s，2H)5.72(s，br，2H)7.20(m，9H)8.50(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H) 8.69(dd，J＝7.72，2.21Hz，1H)16.05(s，1H).
实施例215
2-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-5-基]氧基}乙酰胺
根据实施例190中描述的方法，用实施例213的产物代替实施例 184的产物，制备标题化合物。
(ESI-)m/z 504(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.64(s，2H)5.53(s，2H) 7.22(m，9H)7.88(s，1H)8.13(s，1H)8.46(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.51(dd，J＝4.78， 1.84Hz，1H)16.15(s，1H).
实施例216
1-苄基-4-羟基-3-{5-[(4-硝基苄基)氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例185中描述的方法，用实施例213的产物代替实施例 184的产物，并用对-硝基苄基溴代替2-溴代乙腈，制备标题化合物。 (ESI-)m/z 582(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 5.54(s，2H)5.55(s，2H)7.26(m，9H)8.08(s，1H)8.11(s，1 H)8.28(s，1H)8.31(s，1H)8.48(q，J＝2.08Hz，1H)8.50(s，1H)16.01(s，1H).
实施例217A
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-苄基-6-氯代-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用1-苄基-6-氯代-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯代替实施例84B的产物，并用2-氨基- 苯磺酰胺实施例84A的产物，制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.64(s，2H)7.25 (m，5H)7.44(t，J＝7.72Hz，1H)7.52(s，2H)7.67(m，1H)7.93(m，2H)8.56(d，J＝2.57 Hz，1H)8.87(d，J＝2.57Hz，1H)12.34(s，1H)16.76(s，1H).
实施例217B
1-苄基-6-氯代-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例217A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。根据实施例1D中描述的方法，制备标题 化合物的钠盐。
MS(DCI/NH3)m/z 465(M+H)+，483(M+NH3)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.49(s，2H)7.17(m，6H)7.48(t，J＝7.35Hz，1H)7.83(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.32(d， J＝2.57Hz，1H)8.46(m，2H)11.20(s，1H).
实施例218A
N-[2-(氨基磺酰基)苯基]-1-苄基-4-羟基-2-氧代-6-苯基-1，2-二氢- 1，8-二氮杂萘-3-甲酰胺
根据实施例84C的方法，用1-苄基-6-苯基-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢-1，8-二氮杂萘-3-甲酸乙基酯代替实施例84B的产物，并用2-氨基- 苯磺酰胺代替实施例84A的产物，制备标题化合物。
1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.72(s，2H)7.28 (m，6H)7.44(m，2H)7.54(m，3H)7.67(m，1H)7.85(d，J＝6.99Hz，2H)7.92(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H)7.99(d，J＝8.09Hz，1H)8.70(d，J＝2.21Hz，1H)9.17(d，J＝2.21Hz， 1H)12.41(s，1H)16.80(s，1H).
实施例218B
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-6-苯基- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例84D的方法，用实施例218A的产物代替实施例84C 的产物，制备标题化合物。MS(ESI-)m/z 507(M-H)-。按照实施例1D 中描述的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δppm 5.53(s，2H)7.04(m，2H) 7.26(m，7H)7.48(t，J＝7.54Hz，2H)7.58(d，J＝8.09Hz，1H)7.70(d，J＝7.35Hz，2H)8.51 (d，J＝2.21Hz，1H)8.65(d，J＝2.57Hz，1H)
实施例219A
2-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺
根据在Topliss等，J.Med.Chem.6，1963，122中描述的方法， 制备标题化合物。
实施例219B
(6-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
根据实施例1C的方法，用实施例219A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 299(M+H)+。
实施例219C
1-苄基-4-羟基-3-(6-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例219B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 461(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.90(m，3H)5.72(s，2H)7.08(dd，J＝8.82， 2.21Hz，1H)7.26(m，6H)7.51(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)7.82(d，J＝9.19Hz，1H)8.61 (dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.83(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)13.97(s，1H).
实施例220A
N-[3-氨基-4-(氨基磺酰基)苯基]乙酰胺
根据Topliss等在J.Med.Chem.6，1963，122中描述的方法，制 备标题化合物。
实施例220B
[6-(乙酰基氨基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]乙酸乙基 酯
根据实施例1C的方法，用实施例220A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。MS(DCI)m/z 326(M+H)+。
实施例220C
N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-6-基]乙酰胺
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例220B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 6.82(d，J＝1.84Hz，2H)6.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，2H)7.29(d，J＝4.04 Hz，1H)7.44(dd，J＝8.09，4.78Hz，2H)7.74(m，2H)8.47(m，1H)8.78(m，1H)10.81(s， 1H)12.86(s，1H)14.06(s，1H).MS(ESI-)m/z 447(M-H)-.
实施例221
1-苄基-4-羟基-3-(6-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例219C的产物(20mg，0.043mmole)和三溴化硼(1.0M在 二氯甲烷中，20当量)在1，2-二氯乙烷(5mL)中的混合物回流搅拌28 小时。将反应混合物冷却至25℃，用四氢呋喃和1N HCl水溶液稀释， 回流2小时。生成的固体经过滤收集，干燥得到标题化合物(11.3mg)。 根据实施例1D的方法，使用2当量的氢氧化钠，制备标题化合物的 二钠盐。
MS(ESI-)m/z 447(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 6.82(d，J＝1.84Hz，2H)6.95(dd，J＝8.64，2.02Hz，2H)7.29(d，J＝4.04Hz，1H) 7.44(dd，J＝8.09，4.78Hz，2H)7.74(m，2H)8.47(m，1H)8.78(m，1H)10.81(s，1H) 12.86(s，1H)14.06(s，1H).
实施例222A
2-氨基-6-甲基苯磺酰胺
根据Topliss等在J.Med.Chem.6，1963，122中描述的方法，制 备标题化合物。
实施例222B
(8-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
根据实施例1C的方法，用实施例222A的产物代替2-氨基苯磺 酰胺，制备标题化合物。
实施例222C
1-苄基-4-羟基-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例15A的产物代替实施 例1B的产物，并用实施例222B的产物代替实施例1C的产物，制 备标题化合物(35.8mg，10％)。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
MS (ESI-)m/z 446(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.56(s，3H)5.52(s，2H) 7.06(dd，J＝7.72，3.31Hz，2H)7.13(m，2H)7.23(m，4H)7.41(t，J＝7.72Hz，2H)8.39(d， J＝1.84Hz，1H)8.48(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.70(s，1H).
实施例223
4-羟基-3-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例12A的产物代替实施例1B的 产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制备标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 441(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(s，3H)0.98(s，3H)1.47(m，2H)1.64(m， 1H)3.98(s，3H)4.29(t，J＝7.50Hz，2H)7.11(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.23(m，3H) 8.38(dd，J＝7.35，1.84Hz，1H)8.51(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)15.80(s，1H).
实施例224
7-羟基-6-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-(3- 甲基丁基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例125A的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D中描述的方法，制备标题化合物的钠盐。
(ESI-)m/z 446(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(s，3H)0.97(s，3H)1.44(m，2H) 1.67(m，1H)3.99(m，5H)7.08(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(m，3H)7.79(d，J＝5.15Hz，1H) 15.75(s，1H).
实施例225
4-苄基-7-羟基-6-(5-甲氧基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
根据实施例1D的方法，用实施例110B的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例212B的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 3.97(s，3H)5.26(s，2H)7.01(d，J＝5.52Hz，1H)7.25(m，8H)7.70(d， J＝5.52Hz，1H)15.69(s，1H).MS(ESI-)m/z 466(M-H)-.
实施例226A
2-[2-亚苄基肼基]苯甲酸甲酯
于0℃，使2-(N′-亚苄基-肼基)-苯甲酸(5.0g，20.81mmol)在1∶1四 氢呋喃和甲醇(50mL)中与三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液 (2.0M，12mL，25.0mmol)反应1小时，然后于25℃搅拌48小时。 真空除去溶剂，得到标题化合物，为一种固体(6.00g，100％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.87(s，3H)6.84(td，J＝7.54，1.10Hz，1 H)7.41(m，3H)7.54(m，1H)7.74(m，3H)7.86(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)8.21(s，1H) 11.02(s，1H).
实施例226B
2-[2-亚苄基-1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)肼基]苯甲酸甲酯
使实施例226A的产物(5.29g；20.81mmol)在甲苯(80mL)中与氯 代丙二酸乙酯(2.68mL，25.0mmol)在回流下反应4小时。使反应混 合物冷却至25℃，真空浓缩。将残留物用乙醚和己烷(3∶1)研磨，得 到标题化合物(5.17g，70％)。
MS(DCI)m/z 355 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.32(s，2H)3.69(s，3H)3.73(s，3H)7.16 (s，1H)7.32(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)7.40(m，3H)7.63(m，2H)7.70(td，J＝7.63，1.29 Hz，1H)7.85(td，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.10(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H).
实施例226C
4-羟基-2-氧代-1-{[苯基亚甲基]氨基}-1，2-二氢喹啉-3-甲酸乙基酯
于25℃，使实施例226B的产物(5.17g，14.59mmol)在乙醇(100 mL)中与乙醇钠(21％乙醇液(重量)，5.50mL，14.60mmol)反应，然 后于50℃加热1小时。冷却至25℃后，使反应混合物倾入水中，用 1M盐酸酸化至pH4，用乙酸乙酯提取。有机层经无水硫酸钠干燥， 过滤，真空除去溶剂，得到标题化合物(4.51g，96％)。
MS(DCI)m/z 323(M+H)+.1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(s，3H)7.21(m，1H)7.56(m，5H)7.95(m，2H)8.03(d， J＝7.72Hz，1H)9.08(s，1H).
767087实施例226D PKD
1-氨基-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉- 2(1H)-酮
在回流下，使实施例226C的产物(4.51g，14.00mmol)与2-氨基 苯磺酰胺(2.41g，14.00mmol)在甲苯(65mL)中反应6小时。冷却至 25℃后，通过过滤收集固体(5.52g)，于130℃，与10％氢氧化钾水 溶液(100mL)再反应8小时。冷却至25℃后，将反应物倾入冰中， 用1M盐酸酸化至pH2。过滤分离生成的固体，干燥得到标题化合 物(3.50g，71％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.31(s，2H)7.05(t，J＝8.09Hz，1H)7.27(m，2H) 7.53(m，2H)7.67(m，2H)8.07(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.38(s，1H).
实施例227A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1-丙基亚丁 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内使实施例226D的产物 (0.080g，0.22mmol)与4-庚酮(0.63mL，4.49mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物，为一种固体(0.032 g，32％)。MS(ESI-)m/z 453(M-H)-。
实施例227B
1-(1-丙基-丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例227A的产物(0.032g，0.07mmol)在四氢呋喃(2 mL)和甲醇(0.010mL，0.14mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.055mL，0.11mmol)进行处理。于25℃，将反应物搅 拌1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，经过滤 收集生成的沉淀，干燥。使粗产物悬浮于四氢呋喃(2mL)中，吸收到 约0.5g硅胶上，蒸发。将粗产物和二氧化硅在二氯甲烷中的淤浆装 填到2g Alltech Sep-pack柱上，用二氯甲烷洗脱。合并含有产物的流 分，真空浓缩，得到标题化合物(0.013g，40％)。MS(ESI-)m/z 453 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ ppm 0.85(m，6H)1.33(m，8H)3.13(m，1H)5.66(d，J＝4.04Hz，1H)7.05(m，1H)7.28 (m，2H)7.51(m，2H)7.68(m，2H)8.06(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.32(s，1H).
实施例228A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[2-甲基亚丙 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.178g，0.50mmol)与2-甲基丙醛(0.9mL，10.0mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例228B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基) 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例228A的产物(0.132g，0.32mmol)在四氢呋喃(6 mL)和甲醇(0.026mL，0.64mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.24mL，0.48mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(12mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。将该粗产物用1∶1乙酸乙酯∶己烷(10ml)研磨， 过滤得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(d，J＝6.62Hz，6H) 1.86(m，1H)2.73(m，2H)5.94(t，J＝7.35Hz，1H)7.07(t，J＝7.35Hz，1H)7.27(m，2H) 7.54(m，2H)7.60(d，J＝6.99Hz，1H)7.66(d，J＝6.99Hz，1H)8.08(d，J＝8.09Hz，1H) 16.27(s，1H).MS(ESI-)(M-H)- m/z 411.
实施例229A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(1-丁基亚丙基)氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.178g，0.5mmol)与戊-3-酮(0.53mL，5.0mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(4mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例229B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(1-乙基丙基)氨基]-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例229A的产物(0.122g，0.287mmol)在四氢呋喃 (8mL)和甲醇(0.023mL，0.57mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的 四氢呋喃溶液(0.215mL，0.43mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应 物2小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的 沉淀经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇 洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的 钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(s，3H)0.98(s，3 H)1.31(m，2H)1.48(m，2H)2.99(m，1H)5.70(d，J＝4.04Hz，1H)7.05(t，J＝7.17Hz，1 H)7.28(m，2H)7.51(m，2H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)7.72(d，J＝8.09Hz，1H)8.06(d， J＝7.72Hz，1H)16.32(s，1H).MS(ESI-)(M-H)- m/z 425.
实施例230A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[亚戊基氨基] 喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.05g，0.14mmol)与戊醛(0.015mL，1.4mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(2mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例230B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(戊基氨基)喹 啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例230A的产物(0.034g，0.08mmol)在四氢呋喃(2 mL)和甲醇(0.0064mL，0.16mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.06mL，0.12mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，J＝6.99Hz，3 H)1.37(m，4H)1.55(m，2H)2.73(m，2H)5.90(t，J＝6.80Hz，1H)7.07(t，J＝7.72Hz，1 H)7.26(m，2H)7.52(m，2H)7.60(d，J＝8.09Hz，1H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)8.09(d， J＝8.09Hz，1H)16.27(s，1H).MS(ESI-)(M-H)- m/z 425.
实施例231A
1-(亚环己基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.155g，0.60mmol)与环己酮(20mole当量)在N，N-二甲基乙酰胺(2 mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例231B
1-(环己基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例231A的产物(0.087g，0.2mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.016mL，0.4mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.15mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5mL)稀释，生成的沉淀经过 滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(m，6H)1.58(m，2 H)1.75(m，2H)2.97(m，1H)5.68(d，J＝3.68Hz，1H)7.05(t，J＝7.54Hz，1H)7.27(d， J＝8.09Hz，1H)7.30(d，J＝8.09Hz，1H)7.49(t，J＝7.72Hz，1H)7.55(t，J＝7.72Hz，1H) 7.67(d，J＝8.09Hz，1H)7.76(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(d，J＝7.72Hz，1H)16.30(s，1H). MS(ESI-)(M-H)- m/z 437.
实施例232A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.119g，0.33mmol)与2-甲基-1，3-噻唑-4-甲醛(5mol当量)在N，N- 二甲基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然 后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例232B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基-1，3- 噻唑-4-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例232A的产物(0.097g，0.208mmol)在四氢呋喃 (5mL)和甲醇(0.016mL，0.40mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的 四氢呋喃溶液(0.15mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 3小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经C-18反相柱层析，用水∶乙腈90∶10-0∶100 洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的 钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 2.68(s，3H)3.24(m，2H)6.33(m，1H)7.10(m，1H)7.31(m，2H)7.43 (s，1H)7.61(m，4H)8.08(d，J＝7.72Hz，1H)16.24(s，1H).MS(ESI-)(M-H)-m/z 466.
实施例233A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1-甲基亚乙 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于125℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与丙酮(0.34mL，4.50mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1.0mL)中反应25分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例233B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丙基氨基) 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例233A的产物(0.044g，0.11mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.085mL，0.17mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤收 集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(m，6H)3.94(m，1H)5.65(d J＝4.41Hz，1H)7.04(t，J＝7.35Hz，1H)7.28(m，2H)7.51(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H) 7.75(d，J＝8.46Hz，1H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).(ESI-)m/z 397(M- H)-.
实施例234A
1-(亚环丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于125℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与环丁酮(0.50mL，7.10mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(0.50mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例234B
1-(环丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例234A的产物(0.032g，0.078mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.025mL，0.050mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，1H)1.98(m，4H)3.61(m， 2H)6.09(d，J＝6.25Hz，1H)7.06(td，J-7.35，1.10Hz，1H)7.27(m，2H)7.53(m，2H) 7.65(m，2H)8.06(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 409(M-H)-.
实施例235A
1-(亚环戊基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.079g，0.22mmol)与环戊酮(0.195mL，2.22mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(1.50mL)中反应30分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例235B
1-(环戊基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例235A的产物(0.030g，0.071mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.060mL，0.12mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.61(m，8H)3.70(m，1 H)5.68(d，J＝4.41Hz，1H)7.05(t，J＝7.35Hz，1H)7.28(t，J＝8.27Hz，2H)7.54(m，2H) 7.69(dd，J＝15.81，8.09Hz，2H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-) m/z 423(M-H)-.
实施例236A
3-(1，1-二氧代-4H 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基亚环 戊基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3-甲基环戊酮(0.50mL，5.09mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例236B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基环戊 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例236A的产物(0.068g，0.16mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.100mL，0.20mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(m，3H)1.35(m，1H)1.78(m， 4H)2.56(m，J＝5.52Hz，2H)3.69(m，1H)5.78(m，1H)7.05(m，1H)7.27(m，2H)7.52 (m，2H)7.69(m，2H)8.06(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 437 (M-H)-.
实施例237A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-4H-吡喃 -4-亚基氨基)喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与四氢-4H-吡喃-4-酮(0.215mL，2.33mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例237B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃 -4-基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例237A的产物(0.082g，0.19mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.140mL，0.28mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(m，1H)1.24(m，2H)1.48(m， 2H)3.20(m，J＝18.02，10.66Hz，2H)3.81(m，2H)5.82(d，J＝4.04Hz，1H)7.04(m， J＝7.72Hz，1H)7.27(m，J＝8.46，8.46Hz，2H)7.52(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.76 (d，J＝8.09Hz，1H)8.04(d，J＝1.47Hz，1H).MS(ESI-)m/z 439(M-H)-.
实施例238A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[1-乙基亚丁基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于140℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.085g，0.24mmol)与己-3-酮(0.55mL，4.48mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.0mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例238B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[1-乙基丁基]氨基}- 4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例238A的产物(0.049g，0.11mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.152mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥得到标题化合物。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(m，6H)1.37(m，6H)3.05(m，1H)5.68(m，1H)7.05(m，1H)7.28(m，2H)7.52(m， 2 H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.71(m，1H)8.06(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.32(s，1H). MS(ESI-)m/z 439(M-H)-.
实施例239A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3R)-3-甲基 亚环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与(3R)-3-甲基环己酮(0.275mL，2.25mmo1)在 N，N-二-甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例239B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3R)-3-甲基 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例239A的产物(0.045g，0.10mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.28mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.075mL，0.15mm0l)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥得到标题化合物。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(m，3H)1.22(m，3H)1.73(m，3H)2.99(m，1H)5.67(d，J＝4.04Hz，1H)7.04(t， J＝6.99Hz，1H)7.28(t，J＝8.27Hz，2H)7.53(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d， J＝8.09Hz，1H)8.06(m，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例240A
2-(2-亚环庚基肼基)苯甲酸
根据实施例162A中描述的方法，用环庚酮代替苯甲醛，制备标 题化合物。
实施例240B
1-(亚环庚基氨基)-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮
根据实施例162B中描述的方法，用实施例240A的产物代替实 施例162A的产物，制备标题化合物。
实施例240C
1-(亚环庚基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
根据在实施例1D中描述的方法，用实施例240B的产物代替实 施例1B的产物，制备标题化合物。
实施例240D
1-(环庚基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例240C的产物(0.099g，0.22mmol)在四氢呋喃(4.0 mL)(0.099g，0.22mmol)在四氢呋喃(4.0mL)和甲醇(0.020mL，0.49 mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢呋喃溶液(0.16mL，0.32 mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小时，用1M盐酸酸化至 约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(m，11H)1.87(m，1H)3.25(m，1H)5.53(d，J＝3.68Hz， 1H)7.04(m，1H)7.28(m，2H)7.51(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.73(d，J＝8.46Hz，1 H)8.05(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.30(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例241A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-乙基亚环戊基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3-乙基环戊酮(0.380mL，3.30mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例241B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-乙基环戊基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例241A的产物(0.031g，0.068mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.055mL，0.11mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH24，用水稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题 化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(m，3H)1.56(m，8H)3.65(m， 2H)5.75(m，1H)7.05(t，J＝6.99Hz，1H)7.28(m，2H)7.52(m，2H)7.69(m，2H)8.06 (dd，J＝7.90，1.65Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例242A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-异丙基亚 丁基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与2-甲基己-3-酮(0.620mL，4.48mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应60分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例242B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-异丙基丁 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例242A的产物(0.049g，0.11mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.085mL，0.17mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.68(m，1H)1.18(m，9H)2.49(m， 4H)3.00(m，J＝44.49Hz，1H)5.73(d，J＝20.22Hz，1H)7.04(m，1H)7.27(m，2H)7.52 (m，2H)7.71(m，2H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.33(s，1H).MS(ESI-)m/z 453 (M-H)-.
实施例243A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-苯基亚乙 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与1-苯基乙酮(0.49mL，4.20mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃，然 后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例243B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-苯基乙基] 氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例243A的产物(0.093g，0.20mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.152mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(m，3H)4.41(d，J＝68.76Hz，1 H)5.85(m，1H)7.28(m，J＝7.54，7.54Hz，7H)7.59(m，4H)8.07(m，2H)16.30(s，1H). MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例244A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-噻吩-3-基 亚乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与1-噻吩-3-基乙酮(0.14g，1.11mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(0.50mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例244B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1-噻吩-3-基 乙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例244A的产物(0.070g，0.15mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.090mL，0.18mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δppm 1.26(m，3H)4.58(m，1H)5.74(s， 1H)7.07(m，1H)7.18(m，1H)7.28(m，3H)7.37(s，1H)7.55(m，2H)7.66(m，1H)7.96 (d，J＝6.62Hz，1H)8.07(s，1H)16.30(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例245A
1-{[3，5-二甲基亚环己基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3，5-二甲基环己酮(0.57g，4.52mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例245B
1-{[3，5-二甲基环己基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例245A的产物(0.064g，0.14mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.100mL，0.20mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.55(m，2H)0.87(m，6H)1.67(m， 6H)3.05(m，1H)5.66(dd，J＝5.70，3.86Hz，1H)7.05(m，1H)7.28(t，J＝8.27Hz，2H) 7.51(m，2H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.73(t，J＝7.54Hz，1H)8.06(dd，J＝7.91，1.29Hz，1 H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例246A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[4-异丙基亚 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与4-异丙基环己酮(0.63mL，4.11mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物。
实施例246B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-异丙基环 己基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例246A的产物(0.095g，0.20mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.150mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(m，6H)1.43(m，7H)1.87(m， 1H)2.94(m，1H)3.14(m，1H)5.71(m，1H)7.04(t，J＝7.54Hz，1H)7.28(t，J＝8.46Hz，2 H)7.50(m，2H)7.70(m，2H)8.06(m，1H)16.30(s，1H).MS(ESI-)m/z 479(M-H)-.
实施例247A
1-[3，4-二氢萘-2(1H)-亚基氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3，4-二氢萘-2(1H)-酮(0.60mL，4.54mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例247B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[1，2，3，4-四氢 萘-2-基氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例247A的产物(0.070g，0.14mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.010mL，0.25mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.110mL，0.22mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合 物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δppm 2.73(s，2H)3.27(d，J＝12.50Hz，4 H)5.93(d，J＝3.68Hz，1H)7.07(m，6H)7.28(t，J＝7.54Hz，3H)7.55(m，2H)7.66(d， J＝7.72Hz，1H)8.07(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 485(M-H)-.
实施例248A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-(三氟甲基) 亚环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.080g，0.22mmol)与3-(三氟甲基)环己酮(0.75mL，4.54mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应40分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例248B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-(三氟甲基) 环己基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例248A的产物(0.103g，0.20mmol)在四氢呋喃(2.0 mL)和甲醇(0.015mL，0.42mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.15mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水稀释，生成的沉淀经过滤收 集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(m，4H)1.76(m，2H)2.31(m， 1H)3.11(m，2H)3.97(m，1H)5.81(d，J＝19.85Hz，1H)7.05(m，1H)7.28(m，2H)7.53 (m，2H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)7.75(d，J＝7.72Hz，1H)8.06(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H). MS(ESI-)m/z 505(M-H)-.
实施例249A
1-[亚丁基氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基 喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与丁醛(0.135mL，1.50mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后浓 缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例249B
1-(丁基氨基)-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹 啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例249A的产物(0.040g，0.097mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.194mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.148mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，用水洗涤(2×5.0ml)，干燥。将粗产物用乙醚研 磨，过滤得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t， J＝7.17Hz，3H)1.48(m，4H)2.77(m，2H)5.90(t，J＝6.99Hz，1H)7.07(m，1H)7.27(m， 2H)7.58(m，3H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)8.08(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.28(s，1H). MS(ESI-)m/z 411(M-H)-.
实施例250A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)4-羟基-1-{[3-甲基亚丁 基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与3-甲基丁醛(0.161mL，1.50mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例250B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基丁基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例250A的产物(0.041g，0.097mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.194mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.148mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 0.92(s，3H)0.94(s，3H)1.45(q， J＝7.11Hz，2H)1.73(m，1H)2.79(m，2H)5.87(t，J＝6.80Hz，1H)7.07(t，J＝7.35Hz，1H) 7.28(t，J＝8.46Hz，2H)7.55(m，3H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)8.08(dd，H＝7.91，1.29Hz，1 H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 425(M-H)-.
实施例251A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[3-呋喃基亚甲基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与3-糠醛(0.147mL，1.78mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例251B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(3-呋喃基甲基)氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例251A的产物(0.028g，0.064mmol)在四氢呋喃 (1.3mL)和甲醇(0.005mL，0.128mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.050mL，0.100mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.79(m，2H)6.03(t，J＝6.80Hz，1 H)6.65(s，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.27(m，3H)7.54(m，2H)7.68(m，3H)8.08(d， J＝7.72Hz，1H)16.26(s，1H).MS(ESI-)m/z 435(M-H)-.
实施例252A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[2-呋喃基亚甲基]氨 基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-糠醛(0.147mL，1.78mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃，然后 浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例252B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(2-呋喃基甲基)氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例252A的产物(0.058g，0.134mmol)在四氢呋喃 (3.0mL)和甲醇(0.010mL，0.268mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.105mL，0.210mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 4.03(s，2H)6.20(t，J＝6.07Hz，1H) 6.35(m，1H)7.05(t，J＝7.72Hz，1H)7.29(t，J＝7.72Hz，3H)7.46(t，J＝7.72Hz，1H)7.56 (m，2H)7.67(d，J＝7.72Hz，2H)8.06(d，J＝8.09Hz，1H)16.24(s，1H).MS(ESI-)m/z 435(M-H)-.
实施例253A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[噻吩-2-基亚 甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与噻吩-2-甲醛(0.166mL，1.78mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例253B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(噻吩-2-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例253A的产物(0.025g，0.055mmol)在四氢呋喃 (1.2mL)和甲醇(0.005mL，0.110mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.044mL，0.088mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.18(s，2H)6.16(t，J＝6.62Hz，1H) 7.01(dd，J＝5.15，3.31Hz，1H)7.07(d，J＝7.72Hz，1H)7.12(m，1H)7.29(t，J＝7.54Hz，2 H)7.53(m，3H)7.67(d，J＝7.72Hz，2H)8.08(d，J＝8.09Hz，1H)16.24(s，1H).MS(ESI-) m/z 451(M-H)-.
实施例254A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[1，3-噻唑-2- 基亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与1，3-噻唑-2-甲醛(0.132mL，1.5mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例254B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(1，3-噻唑-2- 基甲基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例254A的产物(0.030g，0.066mmol)在四氢呋喃 (1.3mL)和甲醇(0.005mL，0.132mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.050mL，0.100mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.36(m，2H)6.57(t，J＝6.62Hz，1 H)7.09(dd，J＝13.60，6.62Hz，2H)7.29(t，J＝7.54Hz，2H)7.56(m，2H)7.68(m，2H)7.97 (d，J＝8.46Hz，1H)8.08(d，J＝7.35Hz，1H)16.20(s，1H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例255A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[(2-乙基-3-甲基)亚 丁基]氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-乙基-3-甲基丁醛(0.110mL，0.733mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例255B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-{[2-乙基-3-甲基丁基] 氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例255A的产物(0.031g，0.069mmol)在四氢呋喃 (1.5mL)和甲醇(0.006mL，0.138mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.054mL，0.108mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用30％乙酸乙酯/己 烷洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.94(m，18H)1.36(dd，J＝11.58，5.33Hz，2H)1.47(m，4H)1.91(s，2H)3.32(s，4H)5.87 (t，J＝7.54Hz，2H)6.98(t，J＝7.54Hz，1H)7.08(m，2H)7.26(m，4H)7.38(t，J＝8.27Hz，1 H)7.56(m，4H)7.66(m，2H).MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.
实施例256A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(4-甲基苯基) 亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，在N，N-二甲基乙酰胺 (1.2mL)中，使实施例226D的产物(0.070g，0.196mmol)与4-甲基苯 甲醛(0.210mL，1.78mmol)反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例256B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例256A的产物(0.065g，0.142mmol)在四氢呋喃 (3.0mL)和甲醇(0.012mL，0.284mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.111mL，0.222mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.32(s，3H)3.87(s，2 H)6.03(s，1H)7.10(m，1H)7.21(d，J＝7.72Hz，2H)7.30(t，J＝7.17Hz，2H)7.42(d， J＝7.72Hz，2H)7.56(t，J＝8.64Hz，2H)7.70(t，J＝9.38Hz，2H)8.10(d，J＝7.72Hz，1H) 16.28(m，1H).MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例257A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[3-甲基苯基) 亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与3-甲基苯甲醛(0.210mL，1.78mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例257B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(3-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例257A的产物(0.038g，0.083mmol)在四氢呋喃 (1.7mL)和甲醇(0.007mL，0.166mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.065mL，0.130mm0l)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(s，3H)3.87(s，2 H)6.05(t，J＝6.62Hz，1H)7.12(m，2H)7.31(m，5H)7.56(t，J＝7.54Hz，2H)7.70(dd， J＝11.95，7.91Hz，2H)8.10(d，J＝7.72Hz，1H)16.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例258A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(2-甲基苯基) 亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-甲基苯甲醛(0.206mL，1.78mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例258B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(2-甲基苄基) 氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例258A的产物(0.026g，0.057mmol)在四氢呋喃 (1.2mL)和甲醇(0.005mL，0.114mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.045mL，0.090mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，用水洗涤并干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研 磨，过滤得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.29(s，3H)3.97(s，2H)6.02(t，J＝6.62Hz，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.23(s，3H)7.29 (t，J＝7.54Hz，2H)7.47(m，1H)7.55(d，J＝7.72Hz，2H)7.67(m，2H)8.10(d，J＝7.72Hz， 1H)16.31(s，1H).MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.
实施例259A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3-甲基噻吩 -2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与3-甲基噻吩-2-甲醛(0.180mL，1.50mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应45分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例259B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(3-甲基噻吩 -2-基)甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例259A的产物(0.020g，0.043mmol)在四氢呋喃 (1.0mL)和甲醇(0.004mL，0.086mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.033mL，0.065mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)4.10(brs， 2H)7.09(d，J＝5.15Hz，1H)7.19(brs，1H)7.37(m，3H)7.58(m，2H)7.72(m，2H)8.04 (m，1H)8.14(d，J＝8.09Hz，1H)16.10(brs，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例260A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[(4-甲氧基苯 基)亚甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与4-甲氧基苯甲醛(0.217mL，1.78mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例260B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(4-甲氧基苄 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例260A的产物(0.045g，0.095mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.19mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.148mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用甲醇/乙醚研磨，过滤得到标 题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.77(s，3H)3.82(s，2H) 5.98(s，1H)6.95(d，J＝8.46Hz，2H)7.10(t，J＝7.54Hz，1H)7.30(m，2H)7.45(d，J＝8.46 Hz，2H)7.56(s，2H)7.70(t，J＝9.38Hz，2H)8.10(d，J＝7.72Hz，1H)16.29(m，1H).MS (ESI-)m/z 475(M-H)-.
实施例261A
1-{[(5-氯代噻吩-2-基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与5-氯代噻吩-2-甲醛(0.160mL，1.50mmol) 在N，N-二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例261B
1-{[(5-氯代噻吩-2-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例261A的产物(0.048g，0.099mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.198mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.074mL，0.149mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.10(s，2H)6.24(t， J＝6.43Hz，1H)7.19(m，1H)7.30(m，3H)7.43(d，J＝8.46Hz，1H)7.56(m，3H)7.67(d， J＝8.09Hz，1H)8.12(d，J＝7.72Hz，1H)15.95(s，1H).MS(ESI-)m/z 485(M-H)-.
实施例262A
1-{[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4- 苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与2-氯代-1，3-噻唑-5-甲醛(0.157mL，1.06 mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物 冷却至25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得 到标题化合物。
实施例262B
1-{[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例262A的产物(0.040g，0.082mmol)在四氢呋喃 (1.7mL)和甲醇(0.007mL，0.164mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.064mL，0.128mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(5.0mL)稀释，生成 的沉淀通过过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHzDMSO-d6)δppm 4.22(m，2H)6.38(t， J＝6.25Hz，1H)7.07(t，J＝7.54Hz，1H)7.28(t，J＝8.09Hz，2H)7.59(m，5H)8.08(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H)16.19(s，1H).MS(ESI-)m/z 486(M-H)-.
实施例263A
1-{[(3-溴代苯基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.059g，0.165mmol)与3-溴代苯甲醛(0.175mL，1.5mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例263B
1-[(3-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例263A的产物(0.048g，0.091mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.182mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.130mL，0.260mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.93(brs，2H)6.17(t， J＝6.99Hz，1H)7.09(t，J＝7.54 Hz，1H)7.28(d，J＝8.09Hz，2H)7.37(d，J＝7.72Hz，1H) 7.54(m，4H)7.68(m，2H)7.74(t，J＝1.65Hz，1H)8.09(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)16.26(s， 1H).MS(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例264A
1-{[(4-溴代苯基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与4-溴代苯甲醛(0.278mL，1.50mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例264B
1-[(4-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例264A的产物(0.049g，0.094mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.008mL，0.188mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.134mL，0.268mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.92(brs，2H)7.09(t， J＝6.99Hz，1H)7.28(m，3H)7.54(m，5H)7.68.(d，J＝8.09Hz，2H)8.09(dd，J＝8.09，1.47 Hz，1H)16.25(brs，1H).MS(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例265A
1-{[(2-溴代苯基)亚甲基]氨基}-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.060g，0.168mmol)与2-溴代苯甲醛(0.175mL，1.50mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1.0mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至25℃， 然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题化合物。
实施例265B
1-[(2-溴代苄基)氨基]-3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例265A的产物(0.068g，0.129mmol)在四氢呋喃 (3.0mL)和甲醇(0.011mL，0.258mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.184mL，0.368mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得到 标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 4.11(brs，2H)6.24(t， J＝6.80Hz，1H)7.06(t，J＝7.54Hz，1H)7.28(m，3H)7.56(m，3H)7.67(m，4H)8.08(dd， J＝7.91，1.29Hz，1H)16.27(s，1H).(ESI-)m/z 524(M-H)-.
实施例266A
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-{[吡啶-3-基亚 甲基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与烟碱醛(nicotinaldehyde)(0.168mL，1.78 mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物 冷却至25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得 到标题化合物。
实施例266B
3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例266A的产物(0.062g，0.14mmol)在四氢呋喃(2.5 mL)和甲醇(0.012mL，0.280mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.105mL，0.210mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(8.0mL)稀释，生成的沉 淀经过滤收集，干燥。将粗产物用甲醇/乙醚研磨，过滤得到标题化 合物。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.99(s，2H)6.22(t， J＝6.62Hz，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.27(m，2H)7.40(dd，J＝7.54，4.96Hz，1H)7.54 (m，2H)7.68(d，J＝8.09Hz，2H)7.93(m，1H)8.08(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)8.51(dd， J＝4.78，1.47Hz).(ESI-)m/z 446(M-H)-
实施例267A
3-({[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代喹啉 -1(2H)-基]亚氨基}甲基)苄腈
在微波反应器中，于110℃，在密封管内，使实施例226D的产 物(0.070g，0.196mmol)与3-甲酰基苄腈(0.080mL，0.610mmol)在 N，N-二甲基乙酰胺(1.2mL)中反应35分钟。使反应混合物冷却至 25℃，然后浓缩。将生成的残留物用乙酸乙酯研磨，过滤得到标题 化合物。
实施例267B
3-({[3-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-2-氧代喹啉 -1(2H)-基]氨基}甲基)苄腈
于0℃，将实施例267A的产物(0.055g，0.117mmol)在四氢呋喃 (2.0mL)和甲醇(0.010mL，0.234mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂 的四氢呋喃溶液(0.088mL，0.176mmol)进行处理。于25℃搅拌该反 应物1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(6.0mL)稀释，生成 的沉淀经过滤收集，干燥。将粗产物用二氯甲烷/乙醚研磨，过滤得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.01(s，2H)6.25(t， J＝6.80Hz，1H)7.08(t，J＝7.35Hz，1H)7.28(m，2H)7.56(m，3H)7.68(dd，J＝8.09，2.21 Hz，2H)7.79(d，J＝8.09Hz，1H)7.86(d，J＝7.72Hz，1H)7.99(s，1H)8.09(dd，J＝7.91， 1.29Hz，1H)(ESI-)m/z 470(M-H)-.
实施例268A
3-[(2E)-2-亚苄基肼基]噻吩-2-甲酸甲基酯
于25℃，使3-肼基噻吩-2-甲酸甲基酯(Maybridge technical grade， 2.0g，0.11mol)的乙醇(250mL)溶液与苯甲醛(12.32g，0.11mol)的乙 醇(100mL)溶液反应。于25℃搅拌该混合物1.5小时，浓缩得到30g 白色固体。HPLC/MS显示出单峰，保留时间2.35min，M+1峰：261。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.85 (s，3H)7.35(m，4H)7.64(dd，J＝8.09，1.47Hz，2H)7.77(s，1H)10.10(s，1H).
实施例268B
3-[2-亚苄基-1-(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)肼基]噻吩-2-甲酸甲基酯
使实施例185A的产物(26.4g，0.101mol)与氯代丙二酸乙酯(18.3 g，0.121mol)在甲苯(400mL)中反应，在回流下搅拌4小时，从冷凝 器鼓泡放出HCl气体。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。生成的残 留物经硅胶层析，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(37.1g， 98％)。
实施例268C
7-羟基-5-氧代-4-{[苯基亚甲基]氨基}-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-甲酸乙基酯
于室温、氮气下，使实施例268B的产物(37.8g，0.101mol)的乙 醇(0.5L)溶液与在乙醇中的乙醇钠(21％重量，32.8g，0.104mol)反应。 使混合物缓慢温热至50℃，于40-50℃搅拌1小时，冷却至25℃， 分配于乙酸乙酯和水之间，用1M盐酸酸化至pH4。将乙酸乙酯层 用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(12.0 g，35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.47(t，J＝7.17Hz，3H)4.52(q，J＝7.23Hz，2H) 7.33(d，J＝5.15Hz，1H)7.50(m，3H)7.75(d，J＝5.52Hz，1H)7.88(dd，J＝7.72，1.84Hz，2 H)9.44(s，1H)14.16(s，1H).
实施例268D
4-氨基-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻吩并 [3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
使实施例268C的产物(2.29g，6.69mmol)与2-氨基苯磺酰胺(1.15 g，6.69mmol)在甲苯(60mL)中反应，在回流下搅拌5小时。使反应 物冷却至25℃，生成的沉淀经过滤收集，干燥(1.95g，62％)。使生 成的固体(1.95g，4.2mmol)与10％KOH水溶液(60mL)在回流下反应 24小时，冷却至25℃，用浓盐酸酸化至pH2。生成的固体经过滤收 集，用水反复洗涤，干燥，得到标题化合物(1.5g，98％)。(有任何钠 盐形成？)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 6.12(s，2H)7.49(d，J＝5.52Hz， 1H)7.57(m，2H)7.79(t，J＝7.17Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，1H)8.34(d，J＝5.52Hz，1H) 14.33(s，1H)14.68(s，1H).
实施例269A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[2-甲基亚丙 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-甲基-丙醛(0.20g，2.77mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用25％乙酸乙酯的己烷混合物研磨，过滤得到所述 标题化合物，为一种固体(0.073g，65％)。MS(APCI+)m/z 417 (M+H)+。
实施例269B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(异丁基氨基) 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.073g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.20mL，0.40mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。使粗产物悬浮于四氢呋喃(10mL)中，吸收到约5g 硅胶上，蒸发。将产物用甲醇的氯仿溶液洗脱。合并含有产物的流 分，真空蒸发，得到标题化合物(0.032g，42％)。MS(ESI-)m/z 417 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(d， J＝6.62Hz，6H)1.88(m，1H)2.83(s，2H)6.60(s，1H)7.41(d，J＝4.04 Hz，1H)7.55(t， J＝7.54Hz，1H)7.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.77(t，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，1H) 8.35(d，J＝4.78Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).
实施例270A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3S)-3-甲基 亚环戊基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.065g，0.18mmol)与(3S)-3-甲基环戊酮(0.54g，5.6mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(2mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙酸乙酯/己烷(2∶1)研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例270B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3S)-3-甲基 环戊基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.060g，0.14mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.012mL，0.3mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.12mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(99∶1) 洗脱。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.01(m，3H)1.69(m，7H)3.76(m，1 H)5.75(s，1H)7.19(m，3H)7.54(m，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d，J＝6.25Hz，1 H)15.91(s，1H).MS(ESI-)m/z 443(M-H)-.
实施例271A
4-{[1-环丙基亚乙基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.065g，0.18mmol)与1-环丙基乙酮(0.54g，6.4mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(2mL)中反应120分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙酸乙酯/己烷(2∶1)研磨，过滤得到标题化合 物。
实施例271B
4-{[1-环丙基乙基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.058g，0.14mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.012mL，0.3mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.12mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷-二氯甲烷/甲醇(99∶1) 洗脱，得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的 钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(m， 8H)2.44(m，1H)5.81(d，J＝2.57Hz，1H)7.23(m，3H)7.53(m，1H)7.64(d，1＝7.72Hz， 1H)7.74(s，br，1H)15.95(s，1H).MS(ESI-)m/z 429(M-H)-.
实施例272A
4-[(亚丁基氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与丁醛(0.5g，6.9mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3 mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成的残 留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.075g，65％)。
实施例272B
4-(丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.075g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.029mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，J＝7.17Hz，3H)1.39(dd， J＝15.08，7.35Hz，2H)1.50(m，2H)3.02(t，J＝6.43Hz，2H)6.65(s，1H)7.43(d，J＝5.15 Hz，1H)7.55(t，J＝7.72Hz，1H)7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.77(t，J＝7.72Hz，1H)7.92(d， J＝8.09Hz，1H)8.34(d，J＝5.15Hz，1H)14.21(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 417 (M-H)-.
实施例273A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-{[2-乙基亚丁基]氨 基}-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-乙基丁醛(0.5g，5.2mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。生 成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.082g，68％)。
实施例273B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(2-乙基丁基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.82 g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(t，J＝7.17Hz，6H)1.45(m，5 H)2.94(m，J＝4.78Hz，2H)6.53(s，1H)7.38(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H) 7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.77(t，J＝8.46Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.36(d，J＝5.52Hz， 1H)14.19(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 445(M-H)-.
实施例274A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[亚戊基氨基] 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与戊醛(0.5g，5.0mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3 mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成的残 留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.081g，70％)。
实施例274B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(戊基氨基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.081g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(t，J＝6.99Hz，3H)1.34(m，4 H)1.53(m，2H)3.01(t，J＝6.62Hz，2H)6.64(s，1H)7.43(d，J＝5.15Hz，1H)7.55(t， J＝7.72Hz，1H)7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(t，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝8.09Hz，1H) 8.35(d，J＝552Hz，1H)14.21(s，1H)14.81(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例275A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基亚丁 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲基丁醛(0.5g，5.8mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.083g，71％)。
实施例275B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.083g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.62Hz，6H)1.44(q， J＝7.11Hz，2H)1.70(m，1H)3.03(t，J＝6.99Hz，2H)6.61(s，1H)7.43(d，J＝5.15Hz，1H) 7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.77(t，J＝7.72Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz， 1H)8.35(d，J＝5.52Hz，1H)14.20(s，1H)14.81(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例276A
4-{[3，3-二甲基亚丁基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3，3-二甲基丁醛(0.5g，5.0mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.072g，77％)。
实施例276B
4-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.072g，0.21mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(s，9H)1.49(dd，J＝9.56，6.99 Hz，2H)3.03(m，2H)6.61(s，1H)7.43(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H)7.66(d， J＝7.72 Hz，1H)7.77(m，1H)7.92(d，J＝8.09Hz，1H)8.35(d，J＝5.52Hz，1H)14.19(s，1 H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 445(M-H)-.
实施例277A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3-甲基苯基) 亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲基苯甲醛(0.5g，4.2mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.092，73％)。
实施例277B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.090g，0.2mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.015mL；0.4mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.29(s，3H)4.15(s，2H)6.94(s，1 H)7.22(m，4H)7.30(d，J＝5.15Hz，1H)7.56(t，J＝7.72Hz，1H)7.68(d，J＝8.46Hz，1H) 7.79(t，J＝6.99Hz，1H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.24(d，J＝5.15Hz，1H)14.26(s，1H) 14.84(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例278A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(2-甲基苯基) 亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-甲基苯甲醛(0.5g，4.2mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.072g，57％)。
实施例278B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(2-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.072g，0.15mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.45(s，3H)4.21(s，2H)6.92(s，1 H)7.15(m，5H)7.56(t，J＝7.72Hz，1H)7.67(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(t，J＝7.72Hz，1H) 7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.17(d，J＝5.52Hz，1H)14.22(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-) m/z 465(M-H)-.
实施例279A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(4-甲基苯基) 亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与4-甲基苯甲醛(0.5g，4.2mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.10g，81％)。
实施例279B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(4-甲基苄基) 氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.10g，0.22mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)4.14(s，2H)6.92(s，1 H)7.13(d，J＝8.09Hz，2H)7.28(d，J＝2.94Hz，1H)7.30(d，J＝5.88Hz，2H)7.56(t，J＝7.72 Hz，1H)7.67(d，J＝8.46Hz，1H)7.79(t，J＝7.72Hz，1H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.22(d， J＝5.52Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例280A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基丁-2- 烯亚基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲基丁-2-烯醛(0.5g，5.9mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.093g，80％)。
实施例280B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲基丁-2- 烯基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.093g，0.22mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.51(s，3H)1.61(s，3H)3.64(d， J＝6.99Hz，2H)5.32(t，J＝8.09Hz，1H)6.65(s，1H)7.43(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(t，J＝7.54 Hz，1H)7.64(d，J＝8.46Hz，1H)7.78(t，J＝7.17Hz，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.32(m， 1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 429(M-H)-.
实施例281A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[亚丙基氨基] 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与丙醛(0.5g，8.6mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(3 mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成的残 留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.073g，67％)。
实施例281B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-(丙基氨基)噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.073g，0.18mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95(t，J＝7.35Hz，3H)1.54(m，2 H)2.99(t，J＝6.99Hz，2H)6.66(s，1H)7.44(d，J＝5.15Hz，1H)7.55(t，J＝7.54Hz，1H) 7.64(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(t，J＝7.17Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，1H)8.35(d，J＝5.15Hz， 1H)14.20(s，1H)14.81(s，1H).MS(ESI-)m/z 403(M-H)-.
实施例282A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[吡啶-4-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与异烟碱醛(0.5g，4.7mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.093g，76％)。
实施例282B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-4-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.093g，0.21mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.39(s，2H)7.34(d，J＝5.15Hz，1 H)7.42(s，1H)7.56(t，J＝7.72Hz，1H)7.63(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(m，J＝7.72，7.72Hz，3 H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.27(d，J＝5.15Hz，1H)8.52(d，J＝6.62Hz，2H)14.15(s，1H) 14.87(s，1H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例283A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[吡啶-3-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与烟碱醛(0.5g，4.7mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.102g，84％)。
实施例283B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.102g，0.23mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.33(s，2H)7.28(d，J＝5.52Hz，1 H)7.36(s，1H)7.61(m，3H).7.79(t，J＝7.17Hz，1H)7.94(d，J＝8.09Hz，1H)8.20(d， J＝11.03Hz，1H)8.27(d，J＝5.51Hz，1H)8.49(d，J＝5.51Hz，1H)8.64(s，1H)14.14(s，1 H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例284A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[吡啶-2-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与2-吡啶甲醛(0.5g，4.7mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.071g，58％)。
实施例284B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(吡啶-2-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.071g，0.16mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用5％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.65(s，2H)7.25(d，J＝5.15Hz，1 H)7.45(s，1H)7.59(m，3H)7.78(t，J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝7.72Hz，2H)8.16(t， J＝7.72Hz，1H)8.24(d，J＝5.15Hz，1H)8.72(d，J＝5.51Hz，1H)14.10(s，1H)14.87(s，1 H).MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.
实施例285A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3-甲氧基苯 基)亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-甲氧基苯甲醛(0.5g，3.7mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.093g 72％)。
实施例285B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(3-甲氧基苄 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.093g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，将生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.73(s，3H)4.17(s，2H)6.84(m， 1H)6.98(m，3H)7.22(d，J＝8.09Hz，1H)7.26(d，J＝5.15Hz，1H)7.56(t，J＝7.17Hz，1H) 7.67(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(t，J＝8.46Hz，1H)7.94(d，J＝7.72Hz，1H)8.22(d，J＝5.15Hz， 1H)14.21(s，1H)14.84(s，1H).MS(ESI-)m/z 481(M-H)-.
实施例286A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-{[3-呋喃基亚甲基]氨 基}-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与3-糠醛(0.5g，5.2mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.103g，87％)。
实施例286B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(3-呋喃基甲基)氨 基]-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.103g，0.23mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.030mL，0.8mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.200mL，0.4mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.08(s，2H)6.59(s，1H)6.95(s，1 H)7.32(d，J＝5.15Hz，1H)7.58(m，3H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)7.79(t，J＝8.46Hz，1H) 7.93(d，J＝7.72Hz，1H)8.24(d，J＝5.52Hz，1H)14.21(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-) m/z 441(M-H)-.
实施例287A
3-({[6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-5-氧代噻吩 并[3，2-b]吡啶-4(5H)-基]亚氨基}甲基)苄腈
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.100g，0.27mmol)与3-甲酰基苄腈(0.362g，2.75mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.088g，69％)。
实施例287B
3-({[6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-5-氧代噻吩 并[3，2-b]吡啶-4(5H)-基]氨基}甲基)苄腈
于0℃，将实施例269A的产物(0.088g，0.19mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.26(s，2H)7.21(s，1H)7.29(d， J＝5.15Hz，1H)7.55(m，2H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(m，3H)7.94(m，2H) 8.22(d， J＝5.52Hz，1H)14.19(s，1H)14.83(s，1H).MS(ESI-)m/z 476(M-H)-.
实施例288A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[噻吩-3-基亚 甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与噻吩-3-甲醛(0.5g，4.5mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.077g，63％)。
实施例288B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(噻吩-3-基甲 基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.077g，0.17mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.150mL，0.3mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(25mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.22(s，2H)7.01(s，1H)7.20(dd， J＝4.96，1.29Hz，1H)7.23(d，J＝5.52Hz，1H)7.40(d，J＝1.84Hz，1H)7.48(dd，J＝4.78， 2.94Hz，1H)7.56(t，J＝7.17Hz，1H)7.67(d，J＝7.72Hz，1H)7.79(t，J＝7.72Hz，1H)7.94 (d，J＝7.72Hz，1H)8.21(d，J＝5.15Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M-H)-.
实施例289A
4-(亚环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.10g，0.27mmol)与环丁酮(1.0g，14.3mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(2mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.086g 77％)。
实施例289B
4-(环丁基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.077g，0.21mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.030mL，0.8mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.200mL，0.4mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.81(m，6H)3.85(m，1H)6.84(s， 1H)7.49(d，J＝5.15Hz，1H)7.55(t，J＝7.91Hz，1H)7.62(d，J＝8.09Hz，1H)7.78(t， J＝7.91Hz，1H)7.93(d，J＝8.09Hz，1H)8.33(d，J＝5.15Hz，1H)14.21(s，1H)14.82(s，1 H).MS(ESI-)m/z 415(M-H)-.
实施例290A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[苯基亚甲基] 氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与苯甲醛(0.32g，3.0mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(2mL)中反应50分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用0.1MHCl(20mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例290B
4-(苄基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基噻 吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.116g，0.257mmol)在四氢呋喃 (5mL)和甲醇(0.021mL，0.514mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的 四氢呋喃溶液(0.19mL，0.386mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应 物2小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的 沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制 备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.97(d，J＝5.54Hz，2H) 6.17(t，J＝6.43Hz，1H)7.08(d，J＝5.52Hz，1H)7.21(d，J＝8.09Hz，1H)7.33(m，4H)7.47 (d，J＝6.62Hz，2H)7.55(t，J＝6.99Hz，1H)7.66(d，J＝7.35Hz，1H)7.73(d，J＝5.52Hz，1H) 15.92(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例291A
4-{[环己基亚甲基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与环己烷甲醛(0.336g，3.0mmol)在N，N-二甲 基乙酰胺(3mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用0.1M HCl(20mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例291B
4-[(环己基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.12g，0.26mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(0.021mL，0.52mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.195mL，0.39mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(m，2H)1.23(m，3 H)1.52(m，1H)1.68(m，3H)1.87(m，2H)2.69(m，2H)5.95(t，J＝7.17Hz，1H)7.07(d， J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H)7.26(t，J＝7.72Hz，1H)7.53(t，J＝7.17Hz，1H) 7.65(d，J＝6.99Hz，1H)7.78(d，J＝5.15Hz，1H)15.91(s，1H).MS(APCI+)m/z 459 (M+H)+.
实施例292A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1，3-噻唑-5- 基亚甲基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于140℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与1，3-噻唑-5-甲醛(0.35g，3.0mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(3mL)中反应80分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。生成的残留物用0.1M HCl(20mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例292B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-[(1，3-噻唑-5- 基甲基)氨基]噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.137g，0.30mmol)在四氢呋喃(7 mL)和甲醇(0.025mL，0.6mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.225mL，0.45mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用95∶5二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δppm 4.34(m，2H)6.45(t， J＝5.52Hz，1H)6.97(d，J＝5.15Hz，1H)7.20(d，J＝8.09Hz，1H)7.27(t，J＝7.54Hz，1H) 7.54(t，J＝7.17Hz，1H)7.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.70(d，J＝5.52Hz，1H)7.79(s，1H)9.02 (s，1H)15.87(s，1H).MS(ESI-)m/z 458(M-H)-.
实施例293A
4-{[(3-溴代苯基)亚甲基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，24-苯并噻二嗪 -3-基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.115g，0.30mmol)与3-溴代苯甲醛(0.555g，3.0mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(2mL)中反应30分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。 将生成的残留物用乙酸乙酯(3mL)研磨，过滤得到标题化合物。
实施例293B
4-[(3-溴代苄基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.13g，0.245mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.015mL，0.36mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.15mL，0.30mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物2 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(15mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标 题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.02(m，2H)6.27(t， J＝6.25Hz，1H)7.08(d，H＝5.15Hz，1H)7.20(d，J＝8.46Hz，1H)7.28(t，J＝7.72Hz，1H) 7.32(t，J＝6.99Hz，1H)7.46(d，J＝7.72Hz，1H)7.54(m，2H)7.67(m，2H)7.73(d，J＝5.15 Hz，1H) 15.90(s，1H).MS(ESI-)m/z 529/531(M-H)-.
实施例294A
4-(亚环己基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与环己酮(0.44g，4.5mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例294B
4-(环己基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.051g，0.115mmol)在四氢呋喃 (5mL)和甲醇(0.01mL，0.23mmol)中用滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.090mL，0.175mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用97∶3二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(m，5H)1.59(m，5 H)3.01(m，1H)5.75(d，J＝3.31Hz，1H)7.15(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝7.72Hz，1H) 7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.54(m，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.72(d，J＝5.52Hz，1H) 15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 443(M-H)-.
实施例295A
4-(亚环戊基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与环戊酮(0.95g，11.3mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例295B
4-(环戊基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.040g，0.09mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.008mL，0.19mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.07mL，0.14mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，6H)1.74(m，2 H)3.75(m，1H)5.77(d，J＝3.68Hz，1H)7.12(d，J＝5.15Hz，1H)7.19(d，J＝7.72Hz，1H) 7.26(t，J＝7.17Hz，1H)7.54(m，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d，J＝5.52Hz，1H) 15.91(s，1H).MS(ESI-)m/z 429(M-H)-.
实施例296A
4-(亚环庚基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与环庚酮(0.84g，7.5mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例296B
4-(环庚基氨基)-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基 噻吩[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.06g，0.13mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.011mL，0.26mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.10mL，0.2mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(m，4H)1.50(m，4 H)1.64(m，3H)1.86(m，1H)2.56(m，1H)5.62(d，J＝2.94Hz，1H)7.12(d，J＝5.52Hz，1 H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.53(m，1H)7.64(d，J＝7.72Hz，1H) 7.72(d，J＝5.15Hz，1H)15.92(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M-H)-.
实施例297A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基亚环 己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.054g，0.15mmol)与3-甲基环己酮(1.26g，11.25mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(1mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例297B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[3-甲基环己 基]氨基}噻吩并[3，2-b]-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.060g，0.13mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.011mL，0.26mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.1mL，0.20mmol)处理。于25℃搅拌该反应物1小时， 用1M盐酸酸化至约2-4的pH，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经过 滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(m，4H)1.08(m，1 H)1.29(m，3H)1.60(m，3H)1.93(m，1H)3.04(m，1H)5.76(d，J＝3.31Hz，1H)7.14(d， J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.52(dt，J＝8.46，1.47Hz，1 H)7.65(d，J＝8.09Hz，1H)7.73(t，J＝5.15Hz，1H)15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M- H)-
实施例298A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3R)-3-甲基 亚环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与(3R)-3-甲基环己酮(1.12g，10.0mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(2mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓 缩。将生成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例298B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[(3R)-3-甲基 环己基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.06g，0.13mmol)在四氢呋喃(6 mL)和甲醇(0.011mL，0.26mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.1mL，0.2mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.86(m，4H)1.08(m，1 H)1.29(m，3H)1.60(m，3H)1.93(m，1H)3.04(m，1H)5.76(d，J＝3.31Hz，1H)7.14(d， J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.46Hz，1H)7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.52(dt，J＝8.46，1.47Hz，1 H)7.65((d，J＝8.09Hz，1H)7.73(t，J＝5.15Hz，1H)15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 457(M- H)-.
实施例299A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(1-乙基亚丙基)氨基]- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与戊-3-酮(0.86g，10.0mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(2 mL)中反应40分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生 成的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例299B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-[(1-乙基丙基)氨基]-7- 羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.08g，0.18mmol)在四氢呋喃(7 mL)和甲醇(0.015mL，0.36mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.135mL，0.27mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(m，6H)1.29(m，4 H)3.03(m，1H)5.76(d，J＝3.68Hz，1H)7.12(d，J＝5.52Hz，1H)7.19(d，J＝8.46Hz，1H) 7.26(t，J＝6.99Hz，1H)7.54(m，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.74(d，J＝5.15Hz，1H) 15.95(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例300A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-苯基亚乙 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与1-苯基乙酮(1.2g，10.0mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(2mL)中反应75分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨(3mL)，然后过滤，得到标题化合物。
实施例300B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-苯基乙基] 氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.046g，0.10mmol)在四氢呋喃(5 mL)和甲醇(0.005mL，0.12mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.06mL，0.12mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物3 小时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(m，3H)4.49(m，1 H)5.90(m，1H)7.20(d，J＝8.09Hz，1H)7.27(t，J＝8.46Hz，2H)7.30(m，5H)7.54(m，2 H)7.66(d，J＝8.09Hz，1H)15.93(s，1H).MS(ESI-)m/z 465(M-H)-.
实施例301A
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-甲基亚丁 基]氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于135℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.073g，0.2mmol)与戊-2-酮(0.9g，10.4mmol)在N，N-二甲基乙酰 胺(2mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将生成 的残留物用乙醚研磨(3mL)，过滤得到标题化合物。
实施例301B
6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-7-羟基-4-{[1-甲基丁基] 氨基}噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.070g，0.16mmol)在四氢呋喃(mL) 和甲醇(0.013mL，0.32mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢呋 喃溶液(0.12mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小时， 用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(10mL)稀释，生成的沉淀经过滤 收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脱，得到 标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H N-MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(m，6H)1.30(m，4 H)3.25(m，1H)5.74(d，J＝3.68Hz，1H)7.13(d，J＝5.15Hz，1H)7.19(d，J＝8.09Hz，1H) 7.26(t，J＝7.54Hz，1H)7.54(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)7.65(d，J＝7.72Hz，1H)7.73(d， J＝5.52Hz，1H)15.94(s，1H).MS(ESI-)m/z 431(M-H)-.
实施例303A
4-{[环丙基亚甲基]氨基}-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例268D的产 物(0.15g，0.41mmol)与环丙烷甲醛(1.0g，14mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(3mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，真空浓缩。将 生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.104g，60％)。
实施例303B
4-[(环丙基甲基)氨基]-6-(1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)- 7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，将实施例269A的产物(0.104g，0.25mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.020mL，0.5mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四氢 呋喃溶液(0.200mL，0.4mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物1小 时，用1M盐酸酸化至约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀经 过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用1％甲醇的氯仿液洗脱，得 到标题化合物。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.06(m，2H)0.36(m，2H)0.96 (m，1H)2.92(d，J＝6.99Hz，2H)6.75(s，1H)7.53(d，J＝5.52Hz，1H)7.55(m，1H)7.63 (d，J＝8.09Hz，1H)7.77(m，1H)7.92(d，J＝7.72Hz，1H)8.33(d，J＝5.52Hz，1H)14.19(s， 1H)14.82(s，1H).MS(ESI-)m/z 415(M-H)-.
实施例304A
4-(苄氧基)-2-氟代-1-硝基苯
于25℃，在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，使3-氟代-4-硝基-苯 酚(10g，0.064mol)与苄基溴(8.3ml，0.070mol)、碳酸铯(22.7g，0.07 mol)和四丁基碘化铵(0.05g)反应18小时。将反应混合物倾入蒸馏水 (500mL)中，搅拌10分钟。将反应混合物用乙酸乙酯提取(3×200 mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤， 减压除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(15g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.27(s，2H)7.06(dd，J＝9.56，2.57Hz，1H)7.29(dd，J＝13.60，2.57Hz，1H)7.44(m，5H) 8.17(t，J＝9.19Hz，1H).ESI m/z(M+H)+：248
实施例304B
4-(苄氧基)-2-(苄硫基)-1-硝基苯
将实施例304A的产物(15g，0.061mol)在乙醇(100mL)中的浆状 物用碳酸钠(6.41g，0.061mol)和苄基硫醇(7.5mL，0.058mol)在水中 (50mL)中处理。使反应混合物回流5小时，冷却至25℃，然后倾入 蒸馏水(800mL)中。于25℃，将生成的浆状物搅拌1小时，过滤。 将生成的黄色固体用水洗涤，于50℃，在真空炉中干燥，得到标题 化合物(20.53g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.35(s，2 H)5.27(s，2H)7.02(dd，J＝9.19，2.57Hz，1H)7.16(d，J＝2.57Hz，1H) 7.40(m，10H)8.24 (d，J＝9.19Hz，1H).ESI m/z(M+H)+：352
实施例304C
5-(苄氧基)-2-硝基苯磺酰胺
于0℃，向实施例304B的产物(5g，0.014mol)在冰醋酸(50mL) 和水(5.5mL)中的浆状物中鼓泡通入氯气10分钟，然后搅拌30-45分 钟。将反应混合物倾入冰水(200g)中，搅拌30分钟，用二氯甲烷(2× 100mL)提取。将合并的二氯甲烷提取物在冰浴中冷却至约5℃，缓 慢加入浓氢氧化铵水溶液(40mL)，加入氨时产生泡沫和冒泡。30分 钟后，起泡平息，分离有机层，将水层用二氯甲烷提取(100ml)。将 合并的有机提取物用1N磷酸(50mL)、盐水洗涤，经无水硫酸镁干 燥，过滤和减压除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(3.85g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.28(s，2H)7.44(m，6H)7.63(d，J＝2.94Hz，1H)7.79(s，2H)8.01(d，J＝8.82Hz，1H). ESI m/z(M+H)+309.
实施例304D
2-氨基-5-(苄氧基)苯磺酰胺
将实施例304C的产物(3.85g，0.0125mol)用铁粉(4.3g，0.077 mol，6.15当量)和氯化铵(4.4g，0.082mol)在甲醇(100mL)和水(50mL) 中处理，在回流下搅拌1小时。通过有凹槽的滤纸过滤热的反应混 合物，用热甲醇洗涤。减压浓缩滤液至白色半-固体，使其分配于乙 酸乙酯和水之间。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤 和减压除去溶剂，得到标题化合物，为灰白色固体(2.5g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm4.98(s，2H)5.46(s，2H) 6.76(d，J＝8.82Hz，1H)7.01(dd，J＝8.82，2.94Hz，1H)7.21(d，J＝2.94Hz，1H)7.23(s，2 H)7.37(m，5H).ESI m/z(M+H)+279.ESI m/z(M-H)-277.
实施例304E
1-氨基-N-[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二 氢喹啉-3-甲酰胺
于118℃，使实施例304D的产物(4.0g，14.37mmol)和实施例226C 的产物(2.42g，7.20mmol)在甲苯(50mL)中反应4小时。过滤仍然温 热的混合物，干燥固体，得到标题化合物(3.13g，90％)。
MS(ESI-)m/z 479 (M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.20(s，2H)5.76(s，2H)7.40(m，10H) 7.84(m，2H)8.02(d，J＝8.46Hz，1H)8.10(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)12.31(s，1H)16.41 (s，1H).
实施例304F
1-氨基-3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟 基喹啉-2(1H)-酮
使实施例304E的产物(3.13g，6.51mmol)悬浮于10％氢氧化钾 溶液(50mL)中，于125℃加热24小时，然后于140℃加热24小时。 将混合物倾入冰和1M盐酸中，过滤，干燥得到标题化合物(2.03g， 67％)。
MS(ESI-)m/z 461(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.18(s，2H)5.33(s，2H)7.06(m，1H)7.25(m，3H)7.43(m，6H)7.69(d，J＝7.72Hz， 1H)8.06(d，J＝8.09Hz，1H)16.31(s，1H).
实施例304G
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(亚环丁基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.285g，0.62mmol)与环丁酮(0.85mL，10.9mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.5mL)中反应45分钟。使反应物冷却至25℃，在氮气流下 浓缩，通过歧管加热至165℃，将生成的残留物用乙醚研磨，得到标 题化合物(0.178g，56％)。
实施例304H
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(环丁基氨 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例304G的产物(0.178g，0.35mmol)在四氢呋喃(3 mL)中用甲醇(0.025mL，0.70mmol)处理，接着滴加入2.0M硼氢化 锂的四氢呋喃溶液(0.260mL，0.52mmol)，于25℃搅拌1小时，用 1N HCl稀释。过滤产生的沉淀，干燥。使固体溶于四氢呋喃中，用 硅胶吸收，蒸发至干。将得到的硅胶装填到2g Alltech sep pack柱上， 用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.059g，33％)。
MS(ESI-)m/z 515(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.55(m，1H)1.71(m，1H)2.04(m，4H)3.77(m，1H)5.26(s，2H)6.57 (d，J＝5.15Hz，1H)7.45(m，8H)7.64(d，J＝9.56Hz，1H)7.88(m，1H)8.05(d，J＝8.46Hz， 1H)8.17(m，1H).
实施例304I
1-(环丁基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
在氢气氛、25℃下，使实施例304H的产物(0.059g，0.11mmol) 在四氢呋喃(4mL)中与氧化铂(50mg)反应20小时。滤除催化剂，蒸 发滤液，得到标题化合物(0.048g，100％)。MS(ESI-)m/z 425(M-H)-。
实施例304J
2-({3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例304I的产物(0.048g，0.11mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)中与碳酸铯(0.15g，0.45mmol)、溴代乙酰胺(0.026 mL，0.18mmol)和催化量的四丁基碘化铵反应3小时。在氮气流下浓 缩反应物，通过歧管加热至165℃，将生成的残留物用水研磨，过滤， 干燥。将生成的固体在热乙酸乙酯中研磨，过滤，干燥得到标题化 合物(0.020g，37％)。
MS(ESI-)m/z 482(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δppm 1.59(m，2H)1.99(m，4H)3.60(m，1H)4.49(s，2H)6.08(d，J＝6.62Hz，1H) 7.05(t，J＝7.17Hz，1H)7.20(m，3H)7.40(s，1H)7.50(m，1H)7.65(m，2H)8.05(d， J＝7.72Hz，1H)16.25(s，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.59(m， 1H)1.99(m，4H)3.61(m，2H)4.49(s，2H)6.08(d，J＝6.62Hz，1H)7.05(m，1H).7.21 (m，2H)7.40(s，2H)7.50(m，1H)7.64(m，2H)8.06(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)8.32(s，1 H).
实施例305A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(亚环戊基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.284g，0.61mmol)和环戊酮(0.80mL，9.04mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(2mL)中反应40分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管加 热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.210 g，65％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 1.72(m，2H)1.87(m，2H)2.16(m，2H)2.71(m，2H)5.18(s，2 H)7.31(m，11H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)16.22(s，1H).
实施例305B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(环戊基氨 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例305A的产物(0.21g，0.40mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.030mL)中与硼氢化锂(2.0M溶液的四氢呋喃溶液，0.30 mL，0.60mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释，过滤。通过溶于四氢呋喃中，吸收到硅胶上，填充 到2g Alltech Sep-pack柱上，用二氯甲烷洗脱，纯化产物。减压蒸发 滤液至干，得到标题化合物(0.124g.59％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，4H)1.79(m，2H)2.55(m，2H)3.94(m，1H)5.26(s，2H)6.23(m，J＝6.99，4.04 Hz，1H)7.43(m，8H)7.69(d，J＝6.99Hz，1H)7.87(m，1H)8.09(d，J＝8.09Hz，1H)8.16 (d，J＝6.62Hz，1H)14.08(s，1H)15.18(s，1H).
实施例305C
1-(环戊基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例305B的产物(0.122g，0.23mmol)在四氢呋喃 (15mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲 酸铵(0.080g，1.27mmol)反应2小时。通过Celite过滤温热的反应混 合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.10g，100％)。
MS(ESI-)m/z 439(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(m，4H)1.78(m，J＝2.94Hz，2H)2.58(m，2H) 3.91(m，1H)6.25(m，1H)7.13(m，2H)7.45(m，1H)7.54(d，J＝9.19Hz，1H)7.85(m，1 H)8.12(m，2H)10.45(s，1H)14.00(s，1H)15.25(s，1H).
实施例305D
2-({3-[1-(环戊基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
在25℃下，使实施例305C的产物(0.10g，0.23mmol)与碳酸铯 (0.30g，0.92mmol)、2-溴代乙酰胺(0.050g，0.37mmol)和催化量的 四丁基碘化铵在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中反应2小时。在氮气流 下，将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到的 溶液用水稀释，过滤收集沉淀，干燥得到标题化合物(0.095g，85％)。
MS(ESI-)m/z 496(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.52(m，6H)1.76(m， 2H)3.70(m，1H)4.47(s，2H)5.68(d，J＝4.88Hz，1H)7.03(t，J＝7.63Hz，1H)7.20(m，5 H)7.46(t，J＝7.32Hz，1H)7.70(d，J＝8.54Hz，1H)8.06(d，J＝7.32Hz，1H)16.15(s，1H).
实施例306A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(亚环己基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例304G中描述的方法，用环己酮代替环丁酮，制备标 题化合物。
实施例306B
3-[7-(苄基氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(环己基 氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例304H中描述的方法，用实施例306A的产物代替实 施例304G的产物，制备标题化合物(0.11g，78％)。
实施例306C
1-(环己基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
根据实施例305C中描述的方法，用实施例306B的产物代替实 施例305B的产物，制备标题化合物(39mg，42％)。
实施例306D
2-({3-[1-(环己基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
根据实施例304J中描述的方法，使实施例306C的产物(13mg， 0.028mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中与碳酸铯(0.0137g，0.114 mol)和2-溴代乙酰胺(0.008g，0.058mmol)反应，得到标题化合物。根 据实施例1D的方法，制备钠盐(7mg，48％)。
1H NMR(300MHz DMSO-d6)δppm 1.36(m，10H)2.96(bs，1H)4.49(s，2H) 5.67(d，J＝4.04Hz，1H)7.04(t，J＝7.54Hz，1H)7.20(m，3H)7.40(s，1H)7.47(m，1H) 7.62(s，1H)7.74(d，J＝8.46Hz，1H)8.05(d，J＝6.62Hz，1H)16.26(s，1H).(ESI-)m/z 510(M-H)-，m/z 532(M+Na-H)-.
实施例307
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-7-羟基-6-(7-羟基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
实施例307A
[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]乙酸乙酯
根据实施例1C的方法，用实施例304D的产物代替2-氨基-苯磺 酰胺，制备标题化合物。
实施例307B
(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙酯
于25℃、氢气氛下，使实施例307A的产物(1.42g，3.79mmol) 在四氢呋喃(60mL)中与10％披钯碳(0.2g)反应16小时。过滤反应混 合物，减压浓缩成油状物。残留物经硅胶纯化，用乙酸乙酯洗脱， 得到标题化合物，为白色固体(0.8g)。
实施例307C
{1，1-二氧代-7-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基}乙酸乙酯
于5℃，使实施例307B的产物(0.1g，0.352mmol)与2，6-二甲基 吡啶(0.045mL，0.387mmol)和三氟甲磺酸三异丙基酯(0.1mL，0.387 mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应3小时。将反应物用二氯甲烷稀释， 用1N磷酸水溶液提取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤，减压浓缩得到标题化合物，为淡黄色固体(0.13g，84％)。
实施例307D
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-6-(1，1-二氧代-7-[(三异丙基甲硅烷 基)氧基]-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)- 酮
根据实施例1D的方法，用实施例140A的产物代替实施例1B 的产物，并用实施例307C的产物代替实施例1C的产物，制备标题 化合物(0.29g，66％)。
MS(ESI-)m/z 649(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝7.35Hz，18H)1.28(m，3H) 5.63(s，2H) 7.22(d，J＝2.57Hz，1H) 7.31(dd，J＝8.82，2.94Hz，1H)7.65(d，J＝8.82Hz，1 H)7.86(d，J＝5.52Hz，1H)7.95(s，1H)8.42(d，J＝5.52Hz，1H)14.05(s，1H)14.96(s，1 H).
实施例307E
4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-7-羟基-6-(7-羟基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在25℃下，使在四氢呋喃(10mL)中的实施例307D的产物(0.235g 0.36mmol)与在四氢呋喃(1M，0.43mL)中的氟化四丁基铵反应2小时。 用水(50mL)稀释反应混合物，并用1M HCl调节至pH2，用乙酸乙 酯提取。减压浓缩有机层，得到标题化合物(0.15g，84％)。MS(ESI-)m/z 493(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 5.63(s，2H)7.17(s，1H)7.20(d，J＝2.57Hz，1H)7.57(d， J＝8.82Hz，1H)7.85(d，J＝5.52Hz，1H)7.95(s，1H)8.42(d，J＝5.15Hz，1H)10.42(s，1 H)13.95(s，1H)15.10(s，1H).
实施例308
2-[(3-{4-[(2-氯代-1，3-噻唑-5-基)甲基]-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢噻 吩并[3，2-b]吡啶-6-基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙 酰胺
在25℃下，使实施例307E的产物(0.065g，0.13mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(5mL)中与碳酸铯(0.17lg，0.53mmol)和2-溴代乙酰胺 (0.036g，0.26mmol)反应24小时。用水稀释反应混合物，生成的沉 淀经过滤收集，得到标题化合物(0.036g，50％)。MS(ESI-)m/z 550 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.60(s，2H)5.63(s，2H) 7.38(t，J＝2.21Hz，1H)7.42(d，J＝2.94Hz，1H)7.44(s，1H)7.69(d，J＝8.46Hz，1H)7.66 (s，1H)7.85(d，J＝5.52Hz，1H)7.95(s，1H)8.42(d，J＝5.52Hz，1H)14.04(s，1H)14.99 (s，1H).
实施例309A
1-苄基-4-羟基-1H-喹啉-2-酮
根据在D.R.Buckle，B.C.Cantello，H.Smith，B.A.Spicer，Journal of Medicinal Chemistry，18，726-732(1975)中描述的方法，制备标题 化合物。
实施例309B
1-苄基-3-(二-甲基硫烷基-亚甲基)-1H-喹啉-2，4-二酮
于0℃，用30分钟将氢化钠(0.75g，16mmol)在N，N-二甲基甲 酰胺(20mL)中的悬浮液加入到实施例309A的产物(2g，7.97mmol) 的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中。将该红-橙色混合物温热至 25℃，搅拌30分钟，出现紫色。然后于50℃，将该反应物加热2小 时，用30分钟冷却至25℃。将二硫化碳(1.13mL，16mmol)加入该 混合物中。于50℃，将该混合物加热2小时(出现红-褐色)，冷却至 25℃。加入甲基碘(1.2mL，16mmol)，于25℃搅拌该反应物30分 钟。用磷酸缓冲液(10mL，pH＝7)猝灭反应物，减压浓缩反应物。 将残留物用pH7磷酸缓冲液和乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤收集生 成的橙色固体，用己烷洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.76g， 62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 2.65(s，6H)5.43(s，2H)7.06 (d，J＝8.46Hz，1H)7.14(m，1H)7.28(m，5H)7.43(m，1H)8.24(dd，J＝7.72，1.47Hz，1 H).
实施例309C
4-(苄硫基)-5-硝基噻吩-3-甲酸甲基酯
根据Stanetty，P等，Journal of Heterocyclic Chemistry，36，761-765 (1999)中描述的方法，制备标题化合物。
实施例309D
[4-(苄硫基)-5-硝基噻吩-3-基]甲醇
于-40℃，使实施例309C的产物(5g，16.2mmol)在二氯甲烷(150 mL)与滴加的二异丁基氢化铝(1M在二氯甲烷中，36mL，2.2当量) 反应。完全加入后，将反应物搅拌15分钟，用10％酒石酸钾钠水溶 液猝灭，于25℃搅拌1小时。分离有机层，通过celite_(硅藻土)过 滤，减压浓缩滤液。生成的油状物经硅胶Biotage-40s柱快速层析纯 化，用2∶98甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为一种油状物(4.32 g，95％)。
1H NMR(300MHz. CDCl3)δppm 4.21(s，2H)，4.39(s，2H)，7.11(m，3H)，7.23(m，2H)7.40(s，1H).
实施例309E
3-(苄硫基)-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-硝基噻吩
于25℃，使实施例309D的产物(3.9g，13.9mmol)在二氯甲烷(8mL) 中与二异丙基乙胺(7.42mL，3当量)和甲氧基甲基氯(2.38mL，2.25 当量)反应16小时。减压浓缩反应物，使用Biotage-40m柱将残留物 经快速硅胶层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色 油状物(4.32g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.36(s，3H)，4.20(s，2H)，4.34(s，2H)，4.62(s， 2H)，7.13(m，3H)，7.21(m，2H)，7.40(s，1H).
实施例309F
4-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-硝基噻吩-3-磺酰胺
于0℃，使实施例309E的产物(4g，12.3mmol)在二氯甲烷(70mL) 和1 N盐酸水溶液(35mL)中与缓慢鼓泡通入的氯气反应0.5小时，然 后搅拌另外的1小时。将反应混合物用氮气吹洗以除去过量的氯， 然后用通过缓慢加入到该混合物中的固体亚硫酸氢钠(11g)处理，同 时搅拌5分钟。加入二氯甲烷(15mL)和水(15mL)，分离有机层，通 过40g 50∶50的硫酸镁/硫酸钠的混合物洗脱。减压浓缩滤液。于-40℃， 用10分钟向该浓缩物(4.7g)的二氯甲烷(100mL)溶液中鼓泡通入氨 气。将反应混合物搅拌另外的15分钟，用氮气吹洗以驱散过量的氨 气，减压浓缩。使用Biotage-40s柱对所述浓缩物进行硅胶快速层析 纯化，用5∶95甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为一种油状物(2.3 g，66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 3.31(m，3H)，4.70(s， 2H)，4.73(s，2H)，7.85(m，2H)，7.88(s，1H).
实施例309G
2-氨基-4-[(甲氧基甲氧基)甲基]噻吩-3-磺酰胺
于50℃，使实施例309F的产物(1.8g，6.4mmol)与铁粉(1.43g， 4当量)在乙酸(70mL)中反应7.5小时，然后减压浓缩。使残留物在5％ 甲醇/二氯甲烷(60mL)和水(6mL)中的浆状物通过硅胶(20g)过滤，用 5％甲醇/二氯甲烷(300mL)进一步清洗。减压浓缩滤液，使用Biotage- 12s柱对残留物进行快速硅胶层析，用2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物(1g，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.30(s，3H)，4.53(s，2H)，4.66(s，2H)，6.28(s，1H)， 6.61(s，2H)，6.94 (s，2H).
实施例309H
1-苄基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
于100℃，使实施例309G的产物(35mg，0.14mmol)和实施例309B 的产物(50mg，0.14mmol)在甲苯(3mL)中反应3小时。生成的沉淀 经过滤收集，用甲苯和乙醚洗涤，得到标题化合物(52mg，73.3％)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.26(s，3 H)，4.65(s，2H)，4.72(s，2H)，5.62(s，2H)，7.28(m，7H)，7.43(s，2H)，7.51(d，J＝8.09Hz， 1H)，7.75(m，1H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).
实施例310
1-苄基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
于70℃，使实施例309H的产物(46mg，0.09mmol)在6N盐酸 水溶液(2.5mL)和四氢呋喃(5mL)中加热4小时，冷却至25℃，于室 温下静置18小时。生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗涤，得到 标题化合物(39mg，92.8％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合 物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.63(s，2H)，5.62(s，2H)，7.31(m， 6H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.53(d，J＝8.46Hz，1H)，7.76(t，J＝7.91Hz，1H)，8.22(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H).
实施例311A
N-(叔丁基)-5-氯代噻吩-2-磺酰胺
根据Unterhalt，B，Moghaddam，S.Pharmazie，1994，49，115- 117中描述的方法，制备标题化合物。
实施例311B
3-叠氮基-N-(叔丁基)-5-氯代噻吩-2-磺酰胺
于-78℃，将实施例311A的产物(1.01g，3.99mmol)的四氢呋喃(32 mL)溶液通过滴加入仲丁基锂(1.4M在己烷中，2.1当量)处理。使反 应物温热至-20℃，搅拌30分钟，于-20℃，用甲苯磺酰基叠氮化物(1.1 当量)的四氢呋喃(7mL)溶液处理，于25℃搅拌18小时。将反应混 合物用水猝灭，用乙酸乙酯提取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫 酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30％二氯甲 烷的己烷液至100％二氯甲烷的梯度液洗脱，得到原料与标题化合物 的约2∶1的混合物。
实施例311C
3-氨基-5-氯代-N-异丙基噻吩-2-磺酰胺
于0℃，将实施例311B的产物(0.739g)的甲苯(20mL)和十六烷 基三丁基溴化鏻(0.128g，0.25mmol)溶液通过滴加入硼氢化钠(0.109 g，2.9mmol)的水溶液(0.80mL)进行处理。于25℃搅拌该反应物18 小时，于5℃搅拌72小时。用乙酸乙酯提取反应物。将有机层用1N 氢氧化钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 残留物经硅胶柱层析纯化，用1∶1己烷/二氯甲烷至100％二氯甲烷的 梯度液洗脱，得到标题化合物(0.252g，23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.36(s，1H)4.93(brs，2H)4.60(brs，1H)1.30 (s，9H).
实施例311D
3-氨基-5-氯代-N-异丙基噻吩-2-磺酰胺，三氟乙酸盐
于25℃，将实施例311C的产物(0.0998g)在三氟乙酸(3.9mL)中 搅拌18小时。减压浓缩反应物，与乙酸乙酯共沸3次，得到标题化 合物，为其三氟乙酸盐(0.160g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.41(s，1H)5.22(brs，2H)4.84(brs，2H).
实施例311E
1-苄基-3-(6-氯代-1，1-二氧代-4H-噻吩并[3，2-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
根据实施例309H的方法，在二异丙基乙胺(3当量)的存在下， 用实施例311D的产物代替实施例309G的产物，制备标题化合物。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 16.97(s，1H)8.11(d，J＝8.09Hz，1H)7.20(m，9H)5.40(s，2H).
实施例312A
5-溴代-4-硝基-1H-咪唑
于110℃，使4-溴代-1H-咪唑(2.0g，13.6mmol)与浓硝酸(0.947 mL，14.96mmol)在浓硫酸(20mL)中反应1小时。使反应物冷却至 25℃，倾入200mL冰水中。过滤收集形成的白色沉淀，得到标题化 合物(2.3g，87％)。
MS (ESI-)m/z 191(M-H)-.1H NMR(300MHz DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H).
实施例312B
1-苄基-5-溴代-4-硝基-1H-咪唑
于25℃，使实施例312A的产物(2.3g，11.98 mmol)的无水N，N- 二甲基甲酰胺(40mL)溶液与碳酸氢钠(2.0g，24mmol)反应，并滴加 入苄基溴(1.58mL，13.17mmol)。于25℃，将该反应物再搅拌12小 时。减压浓缩反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。有机层 经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留物经C18柱反相柱层析纯化， 用含有0.1％三氟乙酸(5∶95-100)的乙腈水溶液梯度洗脱，得到标题化 合物(1.63g，48％)。
MS(ESI+)m/z 284(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 5.38(s，2H)，7.24-7.42(m，5H)，8.28(s，1H).
实施例312C
1-苄基-4-硝基-1H-咪唑-5-硫醇铵
于35℃，向实施例312B的产物的5N氢氧化铵(16mL)和二氧六 环(10mL)溶液中鼓泡通入硫化氢气体15分钟。然后密封反应烧瓶， 继续搅拌1小时。用氮气吹洗反应物10分钟，减压浓缩得到标题化 合物。
实施例312D
1-苄基-4-硝基-1H-咪唑-5-磺酰氯
于30℃，向实施例312C的产物的1N HCl(20mL)和二氧六环(10 mL)溶液中鼓泡通入氯气15分钟。密封反应烧瓶，继续搅拌反应混 合物1小时。如上重复加入氯，将反应混合物搅拌另外1小时。在 冰浴中冷却反应物。将冷水加入反应物中，生成的沉淀经过滤收集， 得到标题化合物(1.51g，2步87％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.57(s，2H)，7.27-7.40(m，5H)，7.74(s，1H).
实施例312E
1-苄基-4-硝基-1H-咪唑-5-磺酰胺
于25℃，向实施例312D的产物(1.5g，4.97mmol)的二氧六环(25 mL)溶液中鼓泡通入氨气10分钟。密封反应烧瓶，再搅拌反应混合 物30分钟。重复上面的这种过程。减压浓缩反应混合物，将残留物 用冷水洗涤数次，得到标题化合物(1.27g，90％)。
MS(ESI-)m/z 281(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.61(s，2H)，7.26-7.42(m，5H)，8.17(s，1H).
实施例312F
4-氨基-1-苄基-1H-咪唑-5-磺酰胺
使实施例312E的产物(434mg，1.54mmol)的乙酸(4.3mL)和二 氧六环(4.3mL)溶液与铁粉(343mg，6.15mmol)于50℃反应3小时。 使反应混合物冷却至25℃，通过celite_垫(硅藻土)过滤，减压浓缩滤 液。使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水 层用二氯甲烷提取(2x)，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓 缩。残留物经硅胶层析，使用甲醇在二氯甲烷(0-5％)中的梯度液洗脱， 得到标题化合物(180mg，46％)。
MS(ESI+)m/z 253 (M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.24(s，2H)，7.22-7.39(m，5H)，7.43(s， 1H).
实施例312G
1-苄基-3-(7-苄基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪- 3-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
使实施例312F的产物(152mg，0.602mmol)与实施例309B的产 物(214mg，0.602mmol)在甲苯(8mL)中于100℃反应3小时。使反 应物冷却至25℃，用己烷稀释。生成的沉淀经过滤收集。残留物经 硅胶层析，用0-2％甲醇在二氯甲烷中的梯度液洗脱，得到标题化合 物(155mg，50％)。
MS (ESI+)m/z 512(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.42(s，2H)，5.63(s，2H)， 7.22-7.44(m，11H)，7.53-7.56(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.20-8.23(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)， 8.32(s，1H).
实施例313
1-苄基-3-(1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)-4- 羟基喹啉-2(1H)-酮
于25℃，使实施例312的产物(19.35mg，0.0378mmol)在无水 二甲亚砜(2.5mL)中与叔丁醇钾的四氢呋喃(1M，0.265mL，0.265 mmol)溶液反应12小时。通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物， 用二氯甲烷提取。用碳酸氢钠溶液使水层呈碱性，用二氯甲烷提取 两次。混和合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留 物经反相C18柱层析，用含有0.1％三氟乙酸的5％-100％乙腈水溶液 洗脱，得到标题化合物(17mg，81％)。
MS(ESI-)m/z 420(M-H)-. 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)/CF3COOD)δppm 5.6(s，2H)，7.17-7.27(m，5H)，7.35- 7.40(t，J＝7.64Hz，1H)，7.51-7.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69-7.73(t，J＝8.8Hz，1H)，8.0-8.01 (m，1H)，8.18-8.20(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H).
实施例314
N2-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甘氨酰胺
将实施例206的产物(10.8mg，0.023mmol)的浓硫酸(0.6mL)溶 液通过缓慢加入水(0.1mL)进行处理，于25℃将黄色溶液搅拌18小 时。将反应混合物倾入冰中，用50％NaOH和碳酸氢钠水溶液将pH 调节为pH9。将混合物用乙酸乙酯提取(3×20mL)。将合并的有机 层用水、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到标 题化合物，为黄色固体(9.1mg，83％)。
MS(ESI-)m/z 483(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d，J＝6.62 Hz，6H)1.49(m，2H)1.64(m，1H)3.63(d，J＝5.52Hz，2H)4.30(m，2H)6.23(brs，1H) 6.69(s，1H)6.87(d，J＝7.35Hz，1H)7.12(s，3H)7.42(s，1H)8.36(d，J＝7.35Hz，1H) 8.52(s，1H)15.62(brs，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.96(d， J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)3.62(d，J＝5.88Hz，2H)4.29(m，2H) 6.20(m， 1H)6.68(d，J＝2.57Hz，1H)6.86(m，1H)7.41(m，3H)8.35(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H) 8.50(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)15.63(s，1H).
实施例315A
1-丁基-4-羟基-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例89A的产物(3.24g，11.16mmol)在2 N氢氧化钠(100mL) 中的浆状物在回流下加热3小时，冷却至10℃，通过滴加入浓盐酸 至pH恒定为3进行处理。过滤收集生成的白色固体，用水洗涤，干 燥得到标题化合物(2.47g，定量)。
MS(APCI+)m/z 219(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90 (t，J＝7.35Hz，3H)1.32(m，2H)1.57(m，2H)4.31(m，2 H)5.89(s，1H)7.27(dd，J＝7.72， 4.78Hz，1H)8.23(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.64(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)11.61(s，1H).
实施例315B
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-丁基-1，8-二氮杂萘-2，4(1H，3H)-二酮
根据实施例309B的方法，用实施例315A的产物代替实施例309A 的产物，制备标题化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCCl3)δppm 0.97(t，J＝7.35Hz，3H)1.44(dd，J＝15.44，7.35Hz，2H)1.69(m，2 H)2.64(s，6H)4.39(m，2H)7.10(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)8.45(dd，J＝7.72，1.84Hz，1 H)8.56(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H).
实施例315C
1-丁基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于100℃，使实施例309G的产物(110mg，0.43mmol)和实施 例315B的产物(140.6mg，0.43mmol)在甲苯(5mL)中反应3小时。 减压浓缩反应物，使用Biotage-12m柱对残留物进行硅胶层析纯化， 用1∶99甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(114mg， 54.6％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，CDCCl3)δ.ppm 1.00(t，J＝7.35Hz，3H)，1.46(m，2H)，1.74(m，2H)， 3.45(s，3H)，4.56(m，2H)，4.80(s，2H)，4.84(s，2H)，7.09(s，1H)，7.26(s，1H)，7.36(dd， J＝8.09，4.41Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)，15.06 (s，1H)，15.11(s，1H).
实施例316
1-丁基-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
使实施例315C的产物(92mg，0.19mmol)与6N盐酸水溶液(4mL) 和四氢呋喃(8mL)于70℃反应3小时。减压浓缩反应物，以除去四 氢呋喃，用甲醇(5mL)处理。生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗 涤，得到标题化合物，为白色固体(65mg，77.8％)。根据实施例1D 的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，CDCl3)δppm 1.00(t，J＝7.35Hz，3H)，1.47(dd，J＝15.26，7.54Hz，2H)，1.73 (m，2H)4.57(m，2H)，4.86(s，2H)，7.07(s，1H)，7.37(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.58(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)，8.82(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)，14.94(s，1H)，15.24(s，1H).
实施例317A
4-(氨基磺酰基)-5-硝基噻吩-3-甲酸甲酯
于0℃，向实施例309A的产物(2g，6.5mmol)的二氯甲烷(38mL) 和1.5N盐酸水溶液(21mL)溶液中鼓泡通入氯气30分钟。密封反应 烧瓶，再搅拌1小时。向反应物中鼓泡通入氮气，以驱散氯气，接 着加入固体亚硫酸氢钠(5.12g)并搅拌5分钟，将二氯甲烷(10mL)和 水(10mL)加入到反应物中。分离有机层，用20g硫酸镁和硫酸钠的 1∶1混合物洗脱。减压浓缩滤液，残留物用己烷研磨，得到磺酰氯， 为白色固体(1.8g，97％)。于-40℃，用5分钟向粗品磺酰氯(1.5g)的 二氯甲烷(15mL)溶液中鼓泡通入氨气。密封反应烧瓶，再搅拌15分 钟。向反应混和物中鼓泡通入氮气，以驱散氨气。减压浓缩反应物， 同时维持温度于0℃。使用Biotage-40s柱对残留物进行硅胶层析， 用5∶95甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到一种油状物。将该油状物用5％甲 醇∶二氯甲烷(20mL)和己烷(20mL)的混合物研磨，得到标题化合物， 为黄色固体(0.75g，54％)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.81(s，3H)，7.88(s，2 H)，8.31(s，1H).
5-氨基-4-(氨基磺酰基)噻吩-3-甲酸甲基酯
于50℃，使实施例317A的产物(0.75g，2.86mmol)与铁粉(0.64g， 4当量)在乙酸(30mL)中反应7.5小时。减压浓缩反应物，使残留物 在5％甲醇∶二氯甲烷(20mL)和水(2mL)中搅浆，然后通过硅胶短柱(20 g)过滤，用5％甲醇∶二氯甲烷(200mL)洗涤。减压浓缩滤液，使用 Biotage-12s柱对残留物进行硅胶层析，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱， 得到标题化合物，为黄色固体(0.527g，78％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.77(s，3H)，6.84 (s，2H)，6.88(s，2H)，7.28(s，1H).
实施例317C
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸甲基酯1，1-二氧化物
于100℃，使实施例317B的产物(180mg，0.76mmol)和实施例 309B的产物(270mg，0.76mmol)在甲苯(15mL)中反应3小时。使反 应物冷却至25℃，生成的沉淀经过滤收集，用甲苯和乙醚洗涤，得 到标题化合物(302mg，80％)。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 3.85(s，3H)，5.61(s，2H)，7.29(m，5H)，7.40(m，1H)，7.52 (m，1H)，7.74(m，1H)，8.21(d，J＝7.72Hz，1H)，8.26(s，1H).
实施例318
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1 2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酸1，1-二氧化物
于70℃，使实施例317C的产物(90mg，0.09mmol)与1N氢氧 化钠水溶液(0.8mL，4.4当量)在乙醇(2mL)中反应1.5小时。过滤反 应混合物，用1N盐酸水溶液(0.8mL)酸化滤液。生成的沉淀经过滤 收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(80mg，91.5％)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 5.62(s，2H)，7.29(m，5H)，7.42(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1 H)，7.76(t，J＝7.17Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.22(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H).
根据实施例1D的方法，用2当量氢氧化钠代替1当量氢氧化钠， 制备标题化合物的二钠盐。
实施例319
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
使实施例317C的产物(25mg，0.05mmol)悬浮于氢氧化铵(1mL) 中，于40℃加热16小时。使反应混合物冷却至25℃，减压浓缩， 以除去过量的氨气，将1N HCl(0.8mL)、MeOH(1mL)和水(3mL)加 入到反应混合物中。生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗 涤，得到标题化合物(19mg，78.4％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 5.62(s，2H)，7.30(m，7H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.76(m，2H)，7.98(s，1 H)，8.22(m，1H).
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
实施例320A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-{[环丙基 亚甲基]氨基}-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.800g，1.73mmol)和环丙烷甲醛(1.60mL，20.76mmol)在N，N- 二甲基乙酰胺(2mL)中反应60分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过 歧管加热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合 物(0.750g，84％)。
实施例320B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[(环丙基 甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例320A的产物(0.75g，1.46mmol)在四氢呋喃(8 mL)和甲醇(0.100mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，1.0mL， 2.0mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐酸水溶 液稀释并过滤。用甲砜研磨来纯化产物，过滤，干燥得到标题化合 物(0.296g，40％)。
实施例320C
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并 噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例320B的产物(0.296g，0.57mmol)在四氢呋喃 (15mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲 酸铵(0.180g，2.85mmol)反应2小时。通过celite_(硅藻土)过滤温热 的反应混合物，用乙醚稀释滤液，过滤沉淀物，干燥得到标题化合 物(0.127g，53％)。
实施例320D
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺
于25℃，使实施例320C的产物(0.125g，0.29mmol)与碳酸铯(0.38 g，1.17mmol)、2-溴代乙酰胺(0.060g，0.43mmol)和催化量的碘化 四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮气流下将 反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到的溶液用 水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.134g，95％)。
MS(ESI-)m/z 482(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.21(m，J＝3.86，2.39 Hz，2H)0.46(m，2H)0.99(m，1H)2.55(m，2H)4.49(s，2H)5.96(t，J＝6.43Hz，1H) 7.06(m，1H)7.21(m，2H)7.40(m，2H)7.53(m，1H)7.62(m，J＝1.84Hz，1H)7.67(d J＝8.46Hz，1H)8.07(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)16.25(s，1H).
实施例321A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1- {[2-甲基亚丙基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于125℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.150g，0.32mmol)和异丁醛(0.44mL，4.84mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.5mL)中反应40分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管 加热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物 (0.140g，84％)。
实施例321B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异 丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例321A的产物(0.140g，0.27mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.020mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，0.20 mL，0.40mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释，过滤。通过溶于四氢呋喃中纯化产物，吸收到硅胶 上，填充到硅胶柱上，用二氯甲烷洗脱。减压蒸发滤液至干，得到 标题化合物(0.081g.58％)。
实施例321C
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(异丁 基氨基)喹啉-2(1H)-酮
使实施例321B的产物(0.081g，0.16mmol)在四氢呋喃(10mL)中 与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲酸铵(0.040 g，0.64mmol)于60℃反应30分钟。通过celite_(硅藻土)过滤温热 的反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.048g，72％)。
实施例321D
2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
在25℃下，使实施例321C的产物(0.048g，0.11mmol)与碳酸铯 (0.11g，0.34mmol)、2-溴代乙酰胺(0.023g，0.17mmol)和催化量的 碘化四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮气流 下将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。得到的溶液 用水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.042g，77％)。
MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(m，6H)1.86(m， 1H)3.25(m，2H)4.50(m，2H)5.94(t，J＝7.35Hz，1H)7.07(t，J＝7.72Hz，1H)7.21(m，2 H)7.40(s，1H)7.58(m，2H)8.07(dd，J＝7.72，1.47Hz，1H)16.23(s，1H).
实施例322A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[亚丁基氨 基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.150g，0.32mmol)和丁醛(0.29mL，3.24mmol)在N，N-二甲基乙 酰胺(1.5mL)中反应25分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管加 热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(0.134 g，80％)。
实施例322B
3-[7-(苄基氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-(丁基氨 基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例322A的产物(0.134g，0.26mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.020mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，0.195 mL，0.39mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释，过滤。通过溶于四氢呋喃中纯化产物，吸收到硅胶 上，填充到硅胶柱上，用二氯甲烷洗脱。减压蒸发滤液至干，得到 标题化合物(0.045g.33％)。
实施例322C
1-(丁基氨基)-4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪- 3-基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例322B的产物(0.045g，0.087mmol)在四氢呋 喃(8 mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和 甲酸铵(0.03g，0.48mmol)反应4小时。通过celite_(硅藻土)过滤温 热的反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.038g，100％)。
实施例322D
2-({3-[1-(丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1 2-氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
在25℃下，使实施例322C的产物(0.038g，0.089mmol)与碳酸 铯(0.087g，0.27mmol)、2-溴代乙酰胺(0.018g，0.13mmol)和催化量 的碘化四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮气 流下将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到的 溶液用水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.041g， 95％)。
MS(ESI-)m/z 484(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝7.17Hz，3 H)1.48(m，4H)2.76(m，2H)4.49(s，2H)5.90(t，J＝6.80Hz，1H)7.06(t，J＝6.99Hz，1H) 7.21(m，2H)7.40(m，1H)7.54(m，2H)8.07(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)16.24(s，1H).
实施例323A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1- {[(1E)-3-甲基亚丁基]氨基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.220g，0.48mmol)和异戊醛(0.77mL，7.18mmol)在N，N-二甲基 乙酰胺(1.5mL)中反应35分钟。在氮气流下浓缩反应物，通过歧管 加热至165℃。将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物 (0.181g，72％)。
实施例323B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1- [(3-甲基丁基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例323A的产物(0.061g，0.11mmol)在四氢呋喃(3 mL)和甲醇(0.010mL)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液，0.09 mL，0.18mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1小时，然后用1M盐 酸水溶液稀释并过滤。通过溶于四氢呋喃中，吸收到硅胶上，填充 到2g Alltech Sep-pack柱上，用二氯甲烷洗脱纯化产物。减压蒸发滤 液至干，得到标题化合物(0.037g.62％)。
实施例323C
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(3-甲 基丁基)氨基]喹啉-2(1H)-酮
于60℃，使实施例323B的产物(0.037g，0.07mmol)在四氢呋喃 (8mL)中与催化量的载于碳上的氢氧化钯、催化量的5％披钯碳和甲 酸铵(0.018g，0.29mmol)反应30分钟。通过celite_(硅藻土)过滤温 热的反应混合物，减压蒸发滤液，得到标题化合物(0.025g，80％)。
实施例323D
2-[(3-{4-羟基-1-[(3-甲基丁基)氨基]-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺
在25℃下，使实施例323C的产物(0.025g，0.057mmol)与碳酸 铯(0.055g，0.17mmol)、2-溴代乙酰胺(0.012g，0.087mmol)和催化 量的碘化四丁基铵在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中反应2小时。在氮 气流下将反应物浓缩至其一半体积，通过歧管加热至165℃。将得到 的溶液用水稀释，沉淀经过滤收集，干燥得到标题化合物(0.020g， 72％)。
MS(ESI-)m/z 498(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化 合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(m，3H)1.33(m， 6H)1.54(m，2H)4.49(s，2H)5.90(m，1H)7.06(m，1H)7.21(m，2H)7.40(m，1H).55 (m，2H)8.07(dd，J＝8.27，1.29Hz，1H)16.23(s，1H).
实施例324A
4-氨基-N-[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]-7-羟基-5-氧代-4，5-二 氢噻吩并[3，2-b]吡啶-6-甲酰胺和N-[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]- 7-羟基-5-氧代-4-{[(1E)-苯基亚甲基]氨基}-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-甲酰胺
于118℃，使实施例304D的产物(1.55g，5.57mmol)和实施例268C 的产物(1.27g，3.71mmol)在甲苯(100mL)中反应5小时。过滤冷却 浆状物，用25mL甲苯洗涤，干燥得到标题化合物。
实施例324B
4-氨基-6-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-7-羟 基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
使实施例324A的产物(1.95g，3.7mmole)与10％氢氧化钾水溶液 (100mL)在回流下反应24小时，冷却至25℃，用浓盐酸酸化至pH2。 生成的固体经过滤收集，用水反复洗涤，干燥，得到标题化合物(2.05 g，100％)。MS(ESI-)m/z 467(M-H)-。
实施例324C
6-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-(亚环己基 氨基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
在微波反应器中，于130℃，在密封管内，使实施例324B的产 物(0.20g，0.42mmol)和环己酮(2.0g，20mmol)在N，N-二甲基乙酰胺 (4mL)中反应60分钟。减压除去溶剂，将生成的残留物用乙醚研磨(8 mL)，过滤，干燥得到标题化合物(0.167g 73％)。
实施例324D
6-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-(环己基氨 基)-7-羟基噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
于0℃，使实施例324C的产物(0.167g，.30mmol)在四氢呋喃(6mL) 和甲醇(0.030mL，0.8mmol)中与硼氢化锂(2.0M的四氢呋喃溶液， 0.250mL，0.50mmol)反应。于25℃搅拌该反应物1.5小时，用1M 盐酸水溶液酸化至pH2，用水(25mL)稀释。生成的沉淀经过滤收集， 干燥至恒重，得到标题化合物(0.114g，69％)。
MS(APCI+)m/z 551(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ ppm 1.36(m，10 H)5.25(s，2H)6.50(s，1H)7.43(m，8H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)8.29 (d，J＝5.15Hz，1H) 14.10(s，1H)14.87(s，1H).
实施例324E
4-(环己基氨基)-7-羟基-6-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二 嗪-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-5(4H)-酮
使25℃的实施例324D的产物(0.114g，0.21mmol)在无水乙腈(11 mL)中与碘代三甲基硅烷(0.29mL，2.1mmol)于50℃反应4小时。 使反应物冷却至25℃，用水(50mL)稀释。生成的沉淀经过滤收集， 减压干燥，得到标题化合物(0.083g，87％得率)。
MS(ESI-)m/z 459(M-H)-.1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(m，5 H)1.66(m，5H)6.51(s.1H)7.18(m，2H)7.48(d，J＝5.52Hz，1H)7.57(d，J＝9.56Hz，1 H)8.29(d，J＝5.15Hz，1H)10.42(s，1H)14.04(s，1H)14.93(s，1H).
实施例324F
2-({3-[4-(环己基氨基)-7-羟基-5-氧代-4，5-二氢噻吩并[3，2-b]吡啶- 6-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例324E的产物(0.209g，0.45mmol)与碳酸铯(0.589 g，1.81mmol)、2-溴代乙酰胺(0.125g，0.91mmol)和催化量的四丁 基碘化铵在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中反应18小时。用水(50mL)稀 释反应物，用1M盐酸酸化至pH2。生成的沉淀经过滤收集，残留 物经硅胶柱层析纯化，用5％甲醇的氯仿液洗脱，得到标题化合物 (0.050g，21％得率)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠 盐。
MS(ESI-)m/z 516(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.48(m，10H)4.59(s，2H)6.50(s，1H)7.39(m，2H)744(s，1H)7.48 (d，J＝5.15Hz，1H)7.65(s，1H)7.70(d，J＝9.56Hz，1H)8.28(d，J＝5.15Hz，1H)14.13(s， 1H)14.89(s，1H).
实施例325
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(2-羟基乙基)-4H- 噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入乙醇胺(2.8μl，1.1当量)，接着加入N- 甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N盐酸(4mL) 溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题 化合物，为白色固体(18.7mg，85.8％)。根据实施例1D的方法，制 备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.34(m，2H)，3.51(m，2H)，5.61(m，2H)，7.29(M，5H)，7.42(m，1H)， 7.52(m，1H)，7.75(m，1H)，7.96(s，1H)，8.23(m，1H)，8.37(m，1H).MS(DCI+)m/z 525 (M+H)+.
796523实施例326
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-(氨 基羰基)乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入L-丝氨酰胺(L-serinamide)盐酸盐(6.5mg， 1.1当量)，接着加入N-甲基吗啉(12.6μL)，2.72当量)，将该溶液搅 拌16小时，加入1N盐酸(4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用 水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(17.1mg，73％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.69(dd，J＝4.96，3.13Hz，2H)，4.40(m，1H)，5.62 (s，2H)，7.27(m，5H)，7.41(m，1H)，7.53(m，1H)，7.75(m，1H)，8.12(s，1H)，8.22(d， J＝7.72Hz，1H)，8.28(d，J＝7.72Hz，1H).MS(DCI+)m/z 568(M+H)+.
实施例327
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基)-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入甘氨酰胺盐酸盐(5.1mg，1.1当量)，接 着加入N-甲基吗啉(14μL，3当量)，将该溶液搅拌3小时。加入1N 盐酸(4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(17mg，76％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.83(d，J＝5.52Hz，2H)，5.61(s，2H)，7.13(s，1H)， 732(m，6H)，7.51(d，J＝8.09Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.04(s，1H)，8.21(d，J＝6.99Hz，1 H)，8.59(t，J＝5.88Hz，1H).MS (DCI+)m/z 538(M+H)+.
实施例328
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-2-羟基-1-甲 基乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(3.6μL，1.1当量)， 接着加入N-甲基吗啉(8uL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加 入1 N盐酸(4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚 洗涤，得到标题化合物，为白色固体(18.4mg，82％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.46(m，2H)，3.95(m，1H)，5.62(s，2H)，7.30(m，5 H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.52(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74(d，J＝6.99Hz，1H)，7.96(s，1H)， 8.10(d，J＝8.09Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H)，MS(DCI+)m/z 539(M+H)+.
实施例329
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N，N-二(2-羟基乙基)- 4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入二乙醇胺(4.43μL，1.1当量)，接着加入 N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N盐酸 (4mL)溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到 标题化合物，为白色固体(6.85mg，29％)。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz， DMSO-d6)δ3.53(m，4H)，5.62(s，2H)，7.30(m，6H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53 (d，J＝8.46Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.76(m，1H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI+)m/z 569(M+H)+.
实施例330
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-1-(羟基甲 基)乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入丝氨醇(4.21mg，1.1当量)，接着加入N- 甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N盐酸(4mL) 溶液，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题 化合物，为白色固体(18.2mg，79％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ3.51(d，J＝5.52Hz，4H)，3.89(m，J＝6.25Hz，1H)，5.63(s，2H)，7.30(m，6 H)，7.42(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.75(d，J＝8.46Hz，1H)，8.02(m，2 H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(DCI+)m/z 555(M+H)+.
实施例331
1-苄基-4-羟基-3-(7-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}-1，1-二氧代- 4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(3.84μL，1.1当量)， 接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加 入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚 洗涤，得到标题化合物，为白色固体(19.8mg，87％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.89(m，2H)，3.55(m，2H)，4.31(d，1H)，4.99(br。 s，1H)，5.62(s，2H)，7.31(m，6H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.69 (d，J＝6.99Hz，1H)，7.76(t，J＝7.35Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H).MS(ESI+) m/z 551 (M+H)+.
实施例332
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-(3-羟基丙基)-4H- 噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基苯 并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌15 分钟。向该混合物中加入2-(甲基氨基)-乙醇(2.8μL，1.1当量)，接着 加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N 溶液盐酸(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(19.2mg，86％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.67(m，2H)，3.28(m，2H)，3.48(t，J＝6.25Hz，2H)，5.61 (s，2H)，7.30(m，6H)，7.4L(t，J＝7.54Hz，1H)，7.52(d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(t，J＝6.99Hz， 1H)，7.92(s，1H)，8.21(m，1H)，8.34(t，J＝5.33Hz，1H).MS(DCI+)m/z 539(M+H)+.
实施例333
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(2S)-2，3-二羟基 丙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(-)-3-氨基-1，2-丙二醇(4.21mg，1.1 当量)，接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小 时。加入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇 和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(18.4mg，80％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.15(m，2H)，3.60(m，2H)，5.62(s，2H)，7.30(m，6 H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1H)，7.52(d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.98(s，1H)，8.22(d， J＝6.62Hz，1H)，8.32(t，J＝5.88Hz，1H).MS(DCI+)m/z 555(M+H)+.
实施例334
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟基甲基) 丙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(+)-2-氨基-1-丁醇(4.36μL，1.1当量)， 接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加 入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚 洗涤，得到标题化合物，为白色固体(16.5mg，72％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91(t，J＝7.35Hz，3H)，1.54(m，2H)，3.45(m，2H)， 3.81(m，1H)，5.62(s，2H)7.31(m，6H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.52(d，J＝8.09Hz，1H)， 7.76(t，J＝7.91Hz，1H)，7.98(m，1H)，8.01(d，J＝8.46Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H). MS(DCI+)m/z 553(M+H)+.
实施例335
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[(1S)-1-(羟甲基)- 2-甲基丙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76 mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入(S)-(+)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(5.15μL，1.1 当量)，接着加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小 时。加入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇 和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(18.8mg，80％)。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(dd，J＝6.62，5.15Hz，6H)，1.95(m，1H)，3.48 (d，J＝5.88Hz，2H)，3.80(M，1H)，5.62(s，2H)，7.30(m，6H)，7.40(t，J＝7.72Hz，1H)，7.51 (d，J＝8.46Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.95(d，J＝8.82Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.22(d，J＝6.62 Hz，1H).MS(DCI+)m/z 567(M+H)+.
实施例336
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基丁基]-4H- 噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入1-氨基-2-丁醇(4.43uL，1.1当量)，接着 加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N 盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(19.97mg，87％)。根据实施例1D的 方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90(t，J＝7.35Hz，3H)，1.41(m，2H)，3.14(m，2H)，3.50 (m，1H)，5.62(s，2H)，7.29(m，6H)，7.41(t，J＝7.72Hz，1H)，7.52(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74 (m，J＝8.09Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.21(m，1H)，8.31(t，J＝5.33Hz，1H).MS(DCI+)m/z 553(M+H)+.
实施例337
3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-N-[2-羟基-2-(4-羟基 苯基)乙基]-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入辛胺盐酸盐(8.6mg，1.1当量)，接着加 入N-甲基吗啉(12.6μL，2.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入1N 盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤， 得到标题化合物，为白色固体(13.58mg，53％)。根据实施例1D的 方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.63(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)，5.62(s，2 H)，6.72(d，J＝8.46Hz，2H)，7.18(d，J＝8.46Hz，2H)，7.31(m，6H)，7.41(t，J＝7.54Hz，1 H)，7.52(d，J＝8.82Hz，1H)，7.74(t，J＝6.99Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.21(m，1H)，8.42(t， J＝5.52Hz，1H)，9.27(s，1H).MS(ESI+)m/z 615(M-H)-.
实施例338
1-苄基-3-[1，1-二氧代-7-(哌嗪-1-基羰基)-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4] 噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基苯 并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌15 分钟。向该混合物中加入哌嗪(4mg，1.1当量)，接着加入N-甲基吗 啉(8μL，1.72当量)，将该溶液搅拌16小时。加入水(5mL)，生成的 沉淀经过滤收集，用水、甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物，为白 色固体(18.3mg，80.16％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.14(s，4H)， 3.65(m，4H)，5.43(s，2H)，7.26(m，8H)，7.46(m，2H)，8.11(t，J＝7.72Hz，1H)，8.70(br.s， 1H).MS(DCI+)m/z 550(M+H)+.
实施例339
N-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉 -3-基)-4H-噻吩并[2.3-e][1，2，4]噻二嗪-7-甲酰胺1，1-二氧化物
于室温下，将实施例318的产物(20mg，0.042mmol)、1-(3-二甲 基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.76mg，1.48当量)和1-羟基 苯并三唑(8.66mg，1.54当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4mL)溶液搅拌 15分钟。向该混合物中加入6-氨基烟酰胺(6.33mg，1.1当量)，接着 加入N-甲基吗啉(8μL，1.72当量)，将该溶液在70℃加热16小时。 加入1N盐酸溶液(4mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗涤。 使固体溶于5％甲醇/二氯甲烷(含有2滴三乙胺)中，使用Biotage-12s 柱进行快速硅胶层析纯化，用10∶90甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题 化合物，为白色固体(5.4mg，21.6％)。根据实施例1D的方法，制备 标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ5.64(s，2H，)7.30(m，6H)，7.43(t，J＝7.54Hz，1H)，7.50(m，1H)， 7.54(d，J＝8.46Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.10(s，1H)，8.24(m，2H)，8.32(m，1H)，8.38(s，1 H)，8.88(d，J＝1.84Hz，1H)，11.17(s，1H).MS(DCI+)m/z 601(M+H)+.
实施例340A
2-(异戊基氨基)烟酸乙基酯
在密封管中，将2-氯代烟酸乙基酯(3.71g，20mmol)、异戊胺(3.03 mL，26mmol)和三乙胺(3.62mL，26mmol)的混合物于140℃加热8 小时，冷却至25℃，用乙酸乙酯稀释，将混合物用水洗涤。将有机 层用1N盐酸水溶液提取。用饱和碳酸氢钠溶液将酸性水层调节至pH 8.0，然后用乙酸乙酯提取(2份)。合并的有机提取物经硫酸钠干燥， 过滤并减压浓缩，得到标题化合物(3.58g，76％)。
MS (DCI/NH3)m/z 237(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(d，J＝6.25Hz，6 H)1.31(t，J＝6.99Hz，3H)1.47(q，J＝6.99Hz，2H)1.64(m，1H)3.47(m，2H)4.28(q， J＝6.99Hz，2H)6.59(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.90(t，J＝5.15Hz，1H)8.07(dd，J＝7.91， 2.02Hz，1H)8.28(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H).
实施例340B
2-(异戊基氨基)烟酸
将实施例340A(1.73g，7.31mmol)、1N氢氧化钠水溶液(14.6mL) 和甲醇(7mL)的混合物搅拌18小时，然后用水稀释。将该含水混合 物用乙酸乙酯、接着用二氯甲烷洗涤，用1N盐酸水溶液调节至pH 7.5。生成的沉淀经真空过滤收集，用水洗涤，风干得到标题化合物 (424.4mg，28％)。
MS(DCI/NH3)m/z 209(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d， J＝6.62Hz，6H)1.46(q，J＝6.99Hz，2H)1.63(m，1H)3.45(t，J＝7.17Hz，2H)6.56(dd， J＝7.72，4.78Hz，1H)8.04(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.05(m，1H)8.25(dd，J＝4.78，2.21 Hz，1H)12.96(s，1H).
实施例340C
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例340B(1g，4.81mmol)、乙酸酐(10mL)和冰醋酸(10mL) 的混合物于130℃加热2小时。使混合物冷却至25C，减压浓缩。 使残留物分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶层析， 用0-100％己烷的乙酸乙酯梯度液洗脱，得到标题化合物(100mg， 9％)。
MS(DCI/NH3)m/z 233(M+H)+.1H NMR(300 MHz，DMSO-D6)δppm 0.94(d，J＝6.62Hz，6H)1.46(m，2H)1.60(m，1H)4.33(m，2H) 5.88(s，1H)7.27(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)8.22(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.65(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)11.61(s，1H).
实施例340D
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-丁基-1，8-二氮杂萘-2，4(1H，3H)-二酮
将实施例340C的产物(0.2g，0.86mmol)的二甲基甲酰胺(7mL) 溶液用氢化钠(76mg，60％在矿物油中，2.2当量)处理，于25℃搅 拌30分钟，用二硫化碳(0.14g，2.2当量)处理，于50℃加热6小时， 冷却至25℃，用甲基碘(0.27g，2.2当量)处理。于25℃搅拌该混合 物18小时，然后浓缩。将残留物用水研磨，过滤生成的固体，真空 干燥，得到标题化合物(0.23g，粗产率80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00(d，J＝10Hz，6H)，1.6(m，2H)，1.75(m，1H)，2.63(s， 6H)，4.4(m，2H)，7.1(dd，J＝10Hz，7Hz，1H)，8.42(dd，J＝10 Hz，3Hz，1H)，8.58(dd，J＝7 Hz，3Hz，1H).MS(DCI+)m/z 337(M+H)+.
实施例340E
4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2.3- e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于100℃，使实施例309G的产物(37.5mg，0.15mmol)和实施例 340D的产物(50mg，0.15mmol)在甲苯(5mL)中反应3小时。减压浓 缩反应物，使用Biotage-12m柱对残留物进行硅胶层析纯化，用2∶98 甲醇∶二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体(36mg，49％)。 根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSOd6)δ 0.98(d，J＝6.99Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.66(m，1H)，4.45(d，J＝7.35Hz，2H)，4.64(s，3 H)，4.71(s，3H)，7.43(s，1H)，7.46(m，1H)，8.54(d，J＝6.99Hz，1H)，8.87(s，1H)，14.45 (br.s，1H).MS(DCI+)m/z 510(M+NH4)+.
实施例341
4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪 -3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于70℃，使实施例340C的产物(23mg，0.05mmol)与6N盐酸 水溶液(1mL)在四氢呋喃(2mL)中反应3小时。减压浓缩反应物，以 除去四氢呋喃，用甲醇(5mL)处理。生成的沉淀经过滤收集，用水和 乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(13mg，62％)。根据实施 例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.67(m，1H)，4.46(m，2 H)，4.62(s，2H)，7.30(s，1H)，7.47(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)，8.54(dd，J＝7.72，1.84Hz，1 H)，8.86(m，1H)，14.39(br.s，1H).MS(DCI+)m/z 466(M+NH4)+.
实施例342
[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻吩 并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基氨基甲酸酯
于-20℃，将实施例310的产物(40mg，0.086mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)和乙腈(0.6mL)溶液中的悬浮液用氯代磺酰基-异氰 酸酯(16.4μL，2.2当量)处理。于-20℃将该混合物搅拌0.5小时，于 0℃搅拌2小时，加入6N盐酸(2mL)，于70℃将该混合物加热2.5 小时。冷却混合物，加入水(10mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水 和乙醚洗涤。使固体溶于5％甲醇/二氯甲烷(含数滴三乙胺)中，使用 Biotage-12s柱进行快速硅胶层析纯化，用6∶94甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物，为白色固体(23mg，52.6％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.08(s，2H)，5.62(s，2H)，6.72(s，2H，)7.29(m，5H)， 7.42(m，2H)，7.53(d，J＝8.82Hz，1H)，7.77(t，J＝7.35Hz，1H)，8.22(d，J＝6.99Hz，1H). MS(DCI+)m/z 528(M+NH4)+.
实施例343
[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H-噻吩 并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基氨基羰基氨基甲酸酯
于-20℃，将实施例310的产物(40mg，0.086mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)和乙腈(0.6mL)溶液中的悬浮液用氯代磺酰基-异氰酸 酯(16.4μL，2.2当量)处理。于-20℃将该混合物搅拌0.5小时，于0℃ 搅拌2小时，加入6N盐酸(2mL)，于70℃将该混合物加热2.5小时。 冷却混合物，加入水(10mL)，生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚 洗涤。使固体溶于5％甲醇/二氯甲烷(含数滴三乙胺)中，使用 Biotage-12s柱进行快速硅胶层析纯化，用6∶94甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物(6mg，12.7％)。根据实施例1D的方法，制备标题 化合物的钠盐。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.23(s，2H)，5.61(s，2H)，7.28(m，4H)，7.35(m，2H)，7.51(m，1H)， 8.20(m，2H)，10.01(s，1H).MS(ESI-)m/z 552(M-H)-.
实施例344
3-[7-(叠氮基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基]-1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例310的产物(156.4mg，0.33mmol)的二氯甲 烷(3mL)溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.37mL，2.47 mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.54mL，2.50mmo1)。于室温下将 该溶液搅拌过夜，真空浓缩。将残留物用乙醇稀释，缓慢加入氯化 氢水溶液(1N，2mL)，产生沉淀。过滤固体，用乙醇/水(2∶1)溶液轻 洗，得到标题化合物，为浅棕色固体(124.47mg，76％)。
MS(ESI-)m/z 491(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.59(s，2H)5.62(brs，2H)7.30(m，5H)7.41(t， J＝7.54Hz，1H)7.52(d，J＝8.82Hz，1H)7.58(s，1H)7.76(m，1H)8.22(dd，J＝8.09，1.47 Hz，1H).
实施例345
3-[7-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]- 1-苄基-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例344的产物(136.2mg，0.28mmol)的吡啶(1.68 mL)和浓氢氧化铵(1.12mL)溶液中加入三苯膦(145mg，0.55mmol)。 于室温下将该溶液搅拌过夜，真空浓缩。将残留物用甲苯稀释，过 滤固体，得到标题化合物，为浅棕色固体(100.78mg，78％)。
MS(ESI+)m/z 467(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.10(s，2H)5.41(brs，2H)7.07-7.32(m， 8H)7.43(m，1H)8.10(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H).
实施例346
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}甲磺酰胺
向实施例345的产物(15mg，0.032mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶 液中加入三乙胺(0.018mL，0.129mmol)，接着加入1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(0.018mL，0.129mmol)。使混合物冷却至0℃， 加入甲磺酰氯(0.003mL，0.032mmol)。于0 ℃将该混合物搅拌2.5 小时，然后温热至23℃，搅拌2.5小时。加入另外的1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(0.010mL 0.064mmol)和甲磺酰氯(0.003mL，0.032 mmol)，于23℃将该混合物搅拌15小时，加入数滴N，N-二甲基甲 酰胺以增加溶解度。加入另外的甲磺酰氯(0.003mL，0.032mmol)， 于23℃将该反应混合物搅拌3小时。加入数滴N，N-二甲基甲酰胺和 甲磺酰氯(0.003mL，0.032mmol)，于23℃将该反应混合物搅拌1小 时。加入另外的甲磺酰氯(0.006mL，0.064mmol)，于23℃将该反 应混合物搅拌72小时。减压浓缩反应混合物。将浓缩物用乙醚稀释， 加入1N盐酸，直至未观察到进一步的沉淀发生。然后用水和乙醚 先后洗涤沉淀。使固体溶于1％三乙胺/二氯甲烷中，经制备型薄层层 析纯化，用5％(5％三乙胺/甲醇)/二氯甲烷洗脱。用10％(5％三乙胺/ 甲醇)/二氯甲烷洗涤硅胶，得到标题化合物的三乙胺盐(4.7mg，23％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝6.71Hz，9H)2.94 (s，3H)3.08(bs，6H)4.26(d，2H)5.40(bs，2H)7.06(m，2H)7.12(d，J＝8.54Hz，1H) 7.23(m，5H)7.40(t，J＝7.32Hz，1H)7.50(t，J＝6.41Hz，1H)8.10(d，J＝6.10Hz，1H).
实施例347
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}烟酰胺
向实施例345的产物(0.015g，0.032mmol)的四氢呋喃(0.4mL) 溶液中加入三乙胺(0.022mL，0.160mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十 一碳-7-烯(0.020mL，0.129mmol)。使混合物冷却至0℃，加入烟酰 氯盐酸盐(0.007g，0.035mmol)。将该混合物搅拌2.5小时，然后温 热至23℃，搅拌2.5小时。加入另外的1，8二氮杂二环[5.4.0]十一碳- 7-烯(0.010mL，0.068mmol)和烟酰氯盐酸盐(0.006g，0.032mmol)， 于23℃将该混合物搅拌15小时。加入另外的烟酰氯盐酸盐(0.006g， 0.032mmol)，于23℃搅拌6小时。加入数滴N，N-二甲基甲酰胺以 增加溶解度。加入另外的烟酰氯盐酸盐(0.006g，0.032mmol)，于23℃ 搅拌72小时。加入盐酸(4M的二氧六环液)(0.095mL，0.370mmol)， 减压浓缩反应混合物。然后用乙醚和水洗涤生成的固体。使固体溶 于1％三乙胺/二氯甲烷中，经制备型薄层层析纯化，用5％(5％三乙 胺/甲醇)/二氯甲烷洗脱。用10％(5％三乙胺/甲醇)/二氯甲烷洗涤硅 胶，得到标题化合物的三乙胺盐(0.0068g，31％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.17(t，JJ＝7.32Hz，9H) 3.09(q，J＝7.32Hz，6H)4.60(d，J＝4.88Hz，2H)5.44(bs，2H)7.00(bs，1H)7.12(m，1H) 7.26(m，5H)7.46(m，1H)7.53(dd，J＝7.63，4.58Hz，1H)8.12(d，J＝7.32Hz，1H)8.26 (m，J＝7.93Hz，1H)8.72(d，J＝3.66Hz，1H) 8.86(bs，1H)9.09(s，1H)9.16(bs，1H).
实施例348
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}吗啉-4-甲酰胺
向实施例345的产物(0.015g，0.032mmol)的四氢呋喃(0.4mL) 溶液中加入三乙胺(0.009mL，0.064mmol)。使混合物冷却至0℃， 加入4-吗啉羰基氯(0.004mL，0.035mmol)。将该反应混合物温热至 23℃，搅拌15小时。加入1N盐酸(0.065mL，0.064mmol)，然后 减压浓缩混合物。用乙醚和水洗涤产物，得到标题化合物(7.5mg， 40％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.57(t，4H)4.38(d，J＝4.88 Hz，2H)5.60(bs，2H)7.11(m，2H)7.27(m，6H)7.38(m，J＝7.32，3.05Hz，1H)7.49(m， J＝7.32Hz，1H)7.73(bs，1H)8.21(d，J＝7.32Hz，1H).
实施例349
N-{[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基)-1，1-二氧代-4H- 噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基]甲基}-2-羟基乙酰胺
向实施例345的产物(0.0226g，0.048mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.5mL)溶液中加入三乙胺(0.020mL，0.145mmol)、4-(二甲基氨 基)吡啶(0.018g，0.145mmol)、羟基乙酸(0.011g，0.145mmol)和1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.028g，0.145mmol)。于23 ℃将该混合物搅拌15小时，然后加热至60℃，搅拌20小时。减压 浓缩反应混合物。将所述浓缩物用二氯甲烷稀释，冷却至0℃，加 入盐酸(4M在二氧六环中)(0.037mL，0.145mmol)。减压浓缩混合物。 残留物经反相层析纯化，用10％乙腈的0.1％三氟乙酸/水-95％乙腈的 0.1％三氟乙酸/水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(10.8mg， 42％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.91 (s，2H)4.44(d，J＝5.88Hz，2H)5.61(bs，2H)7.14(s，1H)7.29(m，5H)7.41(t，J＝7.35 Hz，1H)7.52(d，J＝9.19Hz，1H)7.75(t，1H)8.21(dd，1H)8.35(t，1H).
实施例350A
1-氨基-4-羟基喹啉-2(1 H)-酮
向加热至90-100℃的25％(重量比)氢氧化钾水溶液(200mL)和 1，4-二氧六环(50mL)的溶液中分批加入实施例226C的产物(6.72g， 20.0mmol)。将该反应混合物在回流下加热90分钟以便进行蒸馏， 将另外的水和二氧六环(各30mL)加入到反应容器中以达到原体积。 蒸馏下，将该混合物再回流90分钟，冷却，用200mL 1∶1乙醚/乙酸 乙酯洗涤，用浓盐酸酸化至pH2，过滤收集生成的固体，用水洗涤 并干燥至恒重，得到标题化合物，为褐色固体(3.22g，91％得率)。
MS(DCI)m/z 177(M+H)+.1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ 5.56(s，2H)5.94(s，1H)7.20(t，J＝7.54Hz，1H)7.62(m，1H)7.85(m，2H)11.33(s，1H).
实施例350B
2-(4-羟基-2-氧代喹啉-1(2H)-基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
将实施例350A的产物(0.54g，3mmol)、邻苯二甲酸酐(1.36g， 2.2当量)和二异丙基乙胺(1.97g，5当量)在二氧六环(20mL)中的混 合物于100℃加热2小时，冷却至25℃，浓缩。残留物用水和乙醚 研磨。过滤生成的固体，真空干燥，得到标题化合物(0.6g，64％粗 产率)，其直接用于下一步骤。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ5.95(s，1H)，7.37(m，1H)，7.6(m，2H)，7.95-8.1(m，5H)，12.18(s，1H).MS (DCI+)m/z 306(M+H)+.
实施例350C
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)喹 啉-2，4(1H，3H)-二酮
于100℃，将实施例350B的产物(0.6g，1.96mmol)的乙酸∶吡啶 (5∶1，15mL)溶液用三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(采用Synthesis，22- 25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I.Degani，R.Fochi，A.Gatti， V.Regondi中方法制备)(1.6g，3当量)处理2小时。将该反应混合物 用冰处理，过滤沉淀的固体，真空干燥，得到0.53g(66％)标题化合 物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.63(s，6H)，7.34(m，1H)， 7.55(d，1H)，7.61(m，1H)，8.08(m，5H).MS(DCI+)m/z 411(M+H)+.
实施例350D
2-[4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3- e][1，2，4]噻二嗪-3-基}-2-氧代喹啉-1(2H)-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
于100℃，使实施例309G的产物(32.6mg，0.13mmol)和实施例 350C的产物(53mg，0.13mmol)在甲苯(3mL)中反应3小时。生成的 沉淀经过滤收集，用甲醇和乙醚洗涤，得到标题化合物(45mg， 61.5％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.32(s，3H)， 4.61(s，2H)，4.70(s，2H)，7.28(s，1H)，7.42(m，1H)，7.70(d，J＝4.04Hz，2H)，8.06(m，2 H)，8.11(m，2H)，8.22(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI-)m/z 565(M-H)-.
实施例350E
1-氨基-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二氧代-4H-噻吩并 [2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
于102℃，将实施例350D的产物(185mg，0.326mmol)、甲基 肼(43.47μL，2.5当量)和三乙胺(0.126mL，3当量)的1，4-二氧六环(10 mL)溶液加热3小时。减压浓缩反应物，用甲醇(75mL)和1N盐酸(100 mL)溶液处理。生成的沉淀经过滤收集，用水和乙醚洗涤，得到标题 化合物，为白色固体(94mg，66％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 4.65(s，2H)，4.71(s，2H)，5.84 (br.s，1H)，7.44(m，2H)，7.88(m，1H)，8.04(d，1H)，8.15 (d，1H)，14.73(br.s，2H).MS(ESI-)m/z 435(M-H)-.
实施例350F
1-{[环丙基亚甲基]氨基}-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1- 二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管中，使实施例350D的产 物(94mg，0.22mmol)与环丙烷甲醛(0.162mL，2.2mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(1mL)中反应90分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将生成的残留物用乙醚研磨，过滤得到标题化合物(78.9mg，75％)。
实施例350G
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二 氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例350F的产物(78.9mg，0.16mmol)在四氢呋喃(4 mL)和甲醇(0.013mL，0.32mmol)中通过滴加入2.0M硼氢化锂的四 氢呋喃溶液(0.131mL，0.24mmol)进行处理。于25℃搅拌该反应物 1小时，用盐酸酸化至大约pH2-4，用水(20mL)稀释，生成的沉淀 经过滤收集，干燥。粗产物经硅胶层析，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物(41.6mg，52.5％)。根据实施例1D的方法，制备标 题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(d， J＝4.41Hz，2H)，0.42(d，J＝8.09Hz，2H)，1.01(m，1H)，2.84(d，J＝6.62Hz，2H)，4.64(s，2 H)，4.71(s，2H)，6.36(br.s，1H)，7.41(m，2H)，7.88(t，J＝7.35Hz，1H)，8.07(d，J＝8.46Hz， 1H)，8.16(d，J＝8.09Hz，1H).MS(ESI-)m/z 489(M-H)-.
实施例351
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻 吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例350G的产物(35mg，0.07mmol)用4 N氯化氢 的1，4-二氧六环(1mL)溶液处理。于0℃搅拌反应物2小时，于25℃ 搅拌3小时，用10％碳酸氢钠(3mL)碱化，用2％甲醇/二氯甲烷提取。 浓缩溶剂，残留物经硅胶快速柱层析纯化，用7％甲醇/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物，为白色固体(20mg，62.7％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.15(d，J＝4.04Hz，2H)，0.42(d，J＝8.09Hz，2H)，1.01(m，1H)，2.81(d，2H)， 4.62(s，2H)，5.55(br.s，1H)，6.35(br.s，1H)，7.28(s，1H)，7.39(m，1H)，7.85(m，1H)， 8.03(m，1H)，8.15(d，J＝7.35Hz，1H).MS(ESI-)m/z 489(M-H)-.
实施例352A
3-{[2-(氨基磺酰基)-4-(苄氧基)苯基]氨基}-3-氧代丙酸乙基酯
在氮气氛下，将实施例304D的产物(508.3mg，1.826mmol)和三 乙胺(0.47mL，3.394mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的悬浮液冷却 至0℃。滴加入乙基丙二酰氯(0.43mL，3.023mmol)，于0℃将生成 的金色溶液搅拌15分钟，然后于室温下搅拌5小时。用二氯甲烷(50 mL)稀释反应物，用水(20mL)洗涤。用二氯甲烷(25mL)提取含水洗 液，将合并的有机层用1N盐酸水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20 mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。黄色油 状物经硅胶柱层析纯化，用12％-15％乙酸乙酯/二氯甲烷的梯度液洗 脱，得到标题化合物，为白色固体(340mg，47％)。
MS (ESI-)m/z 391(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.17Hz，3H)3.56(s，2 H)4.14(q，J＝6.99Hz，2H)5.15(s，2H)7.27(dd，J＝9.01，3.13Hz，1H)7.42(m，8H)7.75 (d，J＝8.82Hz，1H)9.42(s，1H).
实施例352B
[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]乙酸乙酯
在氮气氛下，将实施例352A的产物(292mg，0.744mmol)和碳 酸钠(394mg，3.722mmol)在无水乙醇(12mL)中加热至回流6.5小时。 使反应物冷却至室温，过滤，减压浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析 纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(237 mg，85％)。
MS(ESI-)m/z 373(m-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t， J＝6.99Hz，3H)3.67(s，2H)4.16(q，J＝6.99Hz，2H)5.20(s，2H)7.39(m，8H)12.21(s，1 H).
实施例352C
(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
在1个氢气压(气囊)下，将实施例352B的产物(277mg，0.7398 mmol)在乙醇(20mL)中用10％披钯碳(28mg，10％重量比)氢化1.25 小时。通过PTFE滤膜(0.45μm)过滤反应物，用乙醇(50mL)充分洗 涤催化剂。减压浓缩滤液，生成的油用二氯甲烷/己烷(1∶1 v/v)研磨， 得到标题化合物，为白色结晶固体(194mg，92％)。
MS(ESI-)m/z 283(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t， J＝7.17Hz，3H)3.64(s，2H)4.15(q，J＝7.23Hz，2H)7.06(d，J＝2.57Hz，1H)7.11(dd， J＝8.83，2.57Hz，1H)7.20(d，J＝8.83Hz，1H)10.21(s，1H)12.11(s，1H).
实施例352D
(7-羟基-8-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
于室温下，将实施例352C的产物(100mg，0.352mmol)在冰醋 酸(3mL)中的悬浮液用浓硝酸的冰醋酸溶液(1.43M，0.305mL，0.436 mmol)处理，于此温度下搅拌19小时，加入另外的1.43M硝酸/乙 酸(0.020mL，0.029mmol)，搅拌1.5小时。用水(30mL)稀释反应物， 用乙酸乙酯提取(2×50mL)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，经无 水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用8％ 甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(47mg，41％)。 MS(ESI-)m/z 328(M-H)-。1H NMR(300MHz，吡啶-d5)
δ0.98(t，J＝7.17Hz，3H)3.86(s，2H)4.01(q，J＝7.23Hz， 2H)7.11(d，J＝8.82Hz，1H)7.22(d，J＝8.82Hz，1H).
实施例352E
(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)乙酸乙基酯
在1个氢气压(气囊)下，将实施例352D的产物(61mg，0.1852 mmol)在甲醇(5mL)中用10％披钯碳(9mg，15％重量比)氢化45分钟。 通过PTFE滤膜(0.45μm)过滤反应物，用温热的甲醇(50mL)充分洗 涤催化剂。减压浓缩滤液，得到标题化合物，为米色固体(55mg， 99％)。MS(ESI-)m/z 298(M-H)-。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21(t，J＝7.17Hz，3 H)3.61(s，2H)4.15(q，J＝6.99Hz，2H)5.22(s，2H)6.40(d，J＝8.46Hz，1H)6.93(d， J＝8.46Hz，1H)9.82(s，1H)11.86(s，1H).
实施例352F
(8-甲基-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基) 乙酸乙基酯
于室温、氮气氛下，将实施例352E的产物(56.3mg，0.188mmol) 的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液用原乙酸三甲基酯 (trimethylorthoacetate)(0.098mL，0.752mmol)和对甲苯磺酸一水合物 (1mg)处理3小时。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，用4％ 甲醇/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物，为白色结晶固体(48mg，79％)。
MS(ESI-)m/z 322(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22(t，J＝7.17Hz，3H)2.69(s，3H)3.71(s，2H) 4.17(q，J＝7.11Hz，2H)7.27(d，J＝8.82Hz，1H)8.02(d，J＝8.82Hz，1H)12.33(s，1H).
实施例352G
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
于0℃、氮气氛下，向实施例12A的产物(16.7mg，0.0714mmol) 和实施例352F的产物(23.1mg，0.0714mmol)的无水四氢呋喃(2mL) 溶液中加入氢化钠(60％，11.4mg，0.286mmol)。将反应物回流加热 3小时、冷却至0℃，用冰醋酸(0.165mL)处理。将生成的黄色溶液 回流加热2小时，冷却至0℃，用水(5mL)稀释，用1N盐酸水溶液 酸化至pH3。生成的沉淀经过滤收集，用水洗涤，干燥得到标题化 合物，为黄色固体(20mg，60％)。
MS(ESI-)m/z 466(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，2H)1.71(m，1H)2.73(s，3H)4.50(m，2 H)7.50(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)7.64(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(d，J＝8.82Hz，1H)8.57 (dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)8.89(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)14.18(s，1H).
将实施例352G的产物(14.6mg，0.0312mmol)在无水四氢呋喃(3 mL)和蒸馏水(1mL)中的悬浮液用0.998N氢氧化钠水溶液(0.0313 mL，0.0312mmol)处理，将该黄色溶液混和15分钟。减压除去溶剂， 干燥残留物，得到实施例352G的钠盐(15mg，98％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.48(m，2H)1.65 (m，1H)2.67(s，3H)4.30(m，J＝8.82，6.25Hz，2H)7.13(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.21(d， J＝8.82Hz，1H)7.86(d，J＝8.82Hz，1H)8.38(dd，J＝8.09，1.47Hz，1H)8.53(m，J＝2.94 Hz，1H)16.09(s，1H).
实施例353A
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例350A的产物(1.033g，5.86mmol)在甲醇(58 mL)中的悬浮液加入乙酸(0.29mL)和环丙基甲醛(482μL，6.45mmol)， 接着加入氰基硼氢化钠(744.6mg，11.85mmol)。于室温下搅拌该悬 浮液过夜，用半饱和的盐水(100mL)和碳酸氢钠(425mg，5.06mmol) 猝灭。将混合物用乙酸乙酯提取(300mL)，分离有机层，用半饱和盐 水(2×50mL)洗涤。将合并的水层用二氯甲烷(2×100mL)提取。合 并的有机溶液经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物无须任何纯化而 使用。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.09(m，2H)0.40(m，2H)0.95(m，1H)2.70(t，J＝6.43 Hz，2H)5.91(s，1H)6.10(t，J＝6.07Hz，1H)7.21(m，1H)7.62(t，J＝7.17Hz，1H)7.87 (m，2H)11.42(brs，1H).
实施例353B
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-[(环丙基甲基)氨基]喹啉-2，4(1H，3H)-二酮
于室温下，向实施例353A的产物(984.4mg，4.28mmol)在1，4- 二氧六环(40mL)中的悬浮液中加入吡啶(2.8mL，34.6mmol)和三(甲 硫基)甲基甲基硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S. Cadamuro，I.Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(2.26 g，8.55mmol)。将该悬浮液置于55℃的油浴中预热并搅拌15分钟， 向该溶液中加入另一份三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(2.26g，8.55 mmol)，于55℃将该混合物搅拌15分钟，冷却至室温。真空浓缩混 合物，将残留物用二氯甲烷稀释，装填于硅胶柱上，用二氯甲烷、2％ 乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，然后用5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到 标题化合物(852.1mg，60％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(m，2H)0.42(m，2H)0.98(m，1H)2.61(s，6H)2.73 (t，J＝6.43Hz，2H)6.05(t，J＝5.88Hz，1H)7.15(m，1H)7.64(m，1H)7.76(d，J＝8.09Hz，1 H)7.98(m，1H).
实施例353C
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-{7-[(甲氧基甲氧基)甲基]-1，1-二 氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
将实施例353B的产物(500.3，1.5mmol)和实施例309G的产物 (377.62mg，1.5mmol)的二氧六环(15mL)溶液在回流下搅拌1.5小时， 减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用0％-10％乙酸乙酯/二氯甲烷 洗脱，得到标题化合物(384.7mg，25％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(m，2H)0.42(m，2H)1.01(m，1 H)2.84(d，J＝6.99Hz，2H)4.64(s，2H)4.71(s，2H)6.36(brs，1H)7.42(m，2H)7.86(m， 1H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(m，1H).
实施例353D
3-[7-(叠氮基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3- 基]-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于0℃，向实施例353C的产物(384.7mg，0.78mmol)中加入氯 化氢的二氧六环溶液(4N，7.8mL)。将该溶液温热至室温，搅拌5.5 小时，减压浓缩。使这种固体悬浮于二氯甲烷(7.8mL)中，于室温下 向该悬浮液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.6mL，4.01 mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.85mL，3.94mmol)，搅拌过夜。 真空浓缩该溶液。残留物经层析纯化，用1％三乙胺/二氯甲烷洗脱， 得到标题化合物的三乙胺盐(357mg，79％)。
MS(ESI-)m/z 470(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.22(m，2H)0.46(br d，J＝7.35Hz，2H)1.01(m，1H)4.52(s，2H)5.98(t，J＝6.62Hz，1H)7.24(s，1H)7.40(m， 1H)7.56(m，1H)8.05(m，1H).
实施例353E
3-[7-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-3-基]- 1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于室温下，向实施例353D的产物(357mg，0.62mmol)的吡啶(4.6 mL)和浓氢氧化铵(3mL)溶液中加入三苯膦(397mg，1.51mmol)。于 室温下将该溶液搅拌过夜，减压浓缩。将残留物用30％己烷/甲苯稀 释，过滤固体得到标题化合物(250mg，90％)。
MS(ESI-)m/z 446(M[+H)+. 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.21(m，2H)0.46(br d，J＝8.09Hz，2H)1.00(m，1H) 4.12(s，2H)5.98(t，J＝6.43Hz，1H)7.12(m，1H)7.22(s，1H)7.58(m，1H)7.72(d， J＝7.72Hz，1H)8.04(m，1H).
实施例353F
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]甲磺酰胺
于室温下，向实施例353E的产物的三乙胺盐(85.26mg，0.16mmol) 在N，N-二甲基甲酰胺(1.6mL)中的悬浮液中加入三乙胺(48μL，0.34 mmol)，然后加入甲磺酰氯(13.3μl，0.17mmol)。于室温下搅拌该溶 液20分钟，真空浓缩。残留物经反相层析纯化，用20％-95％乙腈/0.1％ 三氟乙酸的水溶液洗脱，得到标题化合物(39.86mg，49％)。
MS(ESI+)m/z 524(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(m，2H)0.42(m，2H) 1.01(m，1H)2.84(d，J＝7.35Hz，2H)2.99(s，3H)4.29(d，J＝6.25Hz，2H)6.37(brs，1H) 7.41(m，2H)7.75(t，J＝6.25Hz，1H)7.87(m，1H)8.08(d，J＝8.09Hz，1H)8.16(m，1H) 14.46(m，1H).
实施例354
3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例321C的产物(0.26g，0.61mmol)的浓硫酸(4mL) 溶液用硝酸铵(55mg，0.69mmol)处理。于室温下搅拌30分钟后， 将该溶液倾入冰水中，过滤沉淀，干燥，用乙酸乙酯研磨，得到硝 酸化的(nitrated)中间体(0.23g，79％)。于60℃，将该固体(0.23g，0.48 mmol)的甲醇∶四氢呋喃∶水(3∶3∶1)溶液(2.3mL)用铁粉(0.12g，2.15 mmol)和氯化铵(0.031g，0.58mmol)处理1小时。通过硅藻土过滤温 热的溶液，用四氢呋喃清洗。浓缩滤液，生成的固体用1∶1二氯甲烷∶ 乙酸乙酯研磨，得到标题化合物(0.088g，42％)。
MS(ESI-)m/z 442(M-H)-.1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.92(m，1H)2.76(m，2H)5.40(s，2H) 6.34(m，1H)6.66(d，J＝7.72Hz，1H)7.00(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(m，1H)7.94(m，2H) 8.17(d，J＝6.99Hz，1H)10.12(s，1H)13.82(s，1H)15.19(s，1H).
实施例355
3-(1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟 基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例354(0.036g，0.081mmol)的二甲基甲酰胺(2 mL)溶液用原甲酸三甲基酯(1mL)和催化量的对-甲苯磺酸处理20小 时。在氮气流下除去溶剂，将残留物用1∶1乙酸乙酯∶四氢呋喃研磨， 过滤，干燥得到标题化合物(8mg，22％)。
MS(ESI-)m/z 452(M-H)-.1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.62Hz，6H)1.93(m，1H)2.78(m，2H)6.33(m，1H)7.45 (t，J＝7.54Hz，1H)7.73(d，J＝8.82Hz，1H)7.92(t，J＝7.72Hz，1H)8.00(m，1H)8.21(m，2 H)9.04(s，1H)14.28(s，1H).
实施例356
2-({8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于0℃，将实施例321C的产物(0.49g，1.15mmol)的浓硫酸(6mL) 溶液用硝酸铵(100mg，1.25mmol)处理。于室温下搅拌1小时后， 将该溶液倾入冰水中，过滤沉淀，干燥，用乙酸乙酯研磨，得到硝 酸化的中间体(0.27g，49％)。于室温下，在催化量的四丁基碘化铵 (ammonium idodide)的存在下，将该硝酸化的中间体(75mg，0.16mmol) 的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液用2-溴代乙酰胺(33mg，0.24mmol) 和碳酸铯(206mg，0.63mmol)处理24小时。在氮气流下除去溶剂， 将残留物用水研磨，过滤，干燥得到烷基化物质(76mg，90％)。于60℃ 将该物质在甲醇∶四氢呋喃∶水(2.3mL)的3∶3∶1混合物中的溶液用铁粉 (36mg，0.64mmol)和氯化铵(9mg，0.17mmol)处理2小时。通过硅 藻土过滤该溶液，用四氢呋喃漂涤。浓缩滤液，经快速柱纯化，用1％ 甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(16mg，22％)。按照实施例 1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 499(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.62 Hz，6H)1.86(m，1H)2.55(m，2H)4.39(s，2H)5.73(s，2H)5.93(t，J＝7.54Hz，1H)6.37 (d，J＝8.46Hz，1H)7.04(m，2H)7.56(m，3H)7.84(s，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)15.91 (s，1H).
实施例357
3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于60℃，将实施例354(0.030g，0.067mmol)的二甲基甲酰胺(3mL) 溶液用2-氯代-1，1，1-三甲氧基乙烷(0.50mL)和催化量的对-甲苯磺酸 处理4小时。在温热的氮气流下除去溶剂，生成的残留物用水研磨 并过滤，然后用甲醇研磨，过滤得到标题化合物(22mg，51％)。按 照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 500(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.87(m，J＝20.04，13.42，6.99Hz，1H)2.63(m，2H)5.13(s， 2H)5.95(t，J＝6.99Hz，1H)7.08(t，J＝7.54Hz，1H)7.36(d， J＝9.19Hz，1H)7.57(m，2H) 7.99(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H)16.59(s，1H).
实施例358A
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-[亚 丙基氨基]喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，于100℃，在密封管内，使实施例304F的产 物(0.1g，0.22mmol)与丙醛缩二乙醇(0.34mL，2.2mmol)在N，N-二 甲基乙酰胺(1mL)中反应60分钟。使反应物冷却至25℃，在氮气流 下浓缩，通过歧管加热至165℃，将生成的残留物用乙醚研磨，得到 标题化合物(0.045g，42％)。
实施例358B
3-[7-(苄氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(丙 基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，使实施例358A的产物(0.045g，0.09mmol)在四氢呋喃(2 mL)中用甲醇(0.005mL，0.35mmol)处理，接着滴加入2.0M硼氢化 锂的四氢呋喃溶液(0.07mL，0.13mmol)，于25℃搅拌1小时，用1 N 盐酸稀释。过滤产生的沉淀，干燥。使固体溶于四氢呋喃中，用硅 胶吸收，蒸发至干。将得到的硅胶装填到2g Alltech sep pack柱上， 用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.020g，44％)。MS(ESI-)m/z 503 (M-H)-。
实施例358C
4-羟基-3-(7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(丙基 氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例358B的产物(0.020g，0.04mmol)在四氢呋喃(5mL)中 用甲酸铵(13mg，0.19mmole)、氢氧化钯(2mg)和10％Pd/C(1mg)处 理，将生成的混合物回流1小时。滤除催化剂，蒸发滤液，得到白 色固体。将固体残留物分配于乙酸乙酯(100mL)和水(5mL)之间。分 离各层，减压除去有机溶剂，得到标题化合物(0.016g，100％)。MS(ESI-) m/z 413(M-H)-。
实施例358D
2-({3-[4-羟基-2-氧代-1-(丙基氨基)-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代 -4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)乙酰胺
于25℃，使实施例358C的产物(0.016g，0.04mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)与碳酸铯(0.015g，0.045mmol)、溴代乙酰胺(0.006 g，0.18mmol)和催化量的四丁基碘化铵反应3小时。在温热氮气流下 浓缩反应物，通过歧管加热至165℃，用水研磨生成的残留物，过滤， 干燥。在热乙酸乙酯中研磨生成的固体，过滤，干燥得到标题化合 物(0.008g，37％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 470(M-H)-.1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ0.99(m，3H)1.55(t，2H)2.73(t，2H)4.11(d，1H)4.41(d，1H)5.83 (d，1H)7.05(s，3H)7.39(s，1H)7.54(s，2H)7.98(s，1H)16.24(s，1H).
实施例359
3-{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}丙酸
于160℃，将实施例354的产物(15mg，0.033mmol)和马来酸酐 (100mg，1.0mmol)的吡啶(2mL)溶液在微波反应器中加热1小时。 使粗品混合物冷却至25℃，经制备型HPLC纯化，在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，cm粒径)纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三 氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(5.3mg，30％)。根据 实施例1D的方法，使用2当量氢氧化钠，制备二钠盐。
MS(ESI-)m/z 524(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.25 Hz，6H)1.86(m，1H)2.27(m，4H)2.66(m，2H)5.94(t，J＝7.54Hz，1H)6.81(m，2H) 7.05(t，J＝7.91Hz，1H)7.53(m，2H)8.06(d，J＝6.62Hz，1H)15.74(s，1H).
实施例360
3-(8-{[(2-氨基乙基)氨基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于50℃，将实施例357的产物(20mg，0.039mmol)和N-(2-氨基 乙基)氨基甲酸叔丁基酯(7.7mg，0.046mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3 mL)溶液用碳酸铯(39mg，0.117mmol)处理2小时。在温热氮气流下 除去溶剂，将生成的残留物用水研磨，过滤，干燥。使这种固体悬 浮于1，4-二氧六环(2mL)中，用4M盐酸的1，4-二氧六环(2mL)溶液 处理，于室温下搅拌20小时。浓缩该溶液至一半体积，过滤，干燥 得到标题化合物的二盐酸盐(5.8mg，24％)。MS(ESI-)m/z 524(M- H)-。1H NMR(500MHz，苯-d6)
δ1.05(d，J＝6.71Hz，6H)1.93(m，1H)2.60(m，2H)2.81(d， J＝6.10Hz，2H)3.61(m，2H)4.67(s，2H) 6.17(m，1H)7.05(d，J＝9.16Hz，1H)7.20(d， J＝8.54Hz，1H)7.44(t，J＝7.63Hz，1H)7.90.(m，1H)7.99(m，2H)8.17(d，J＝7.93Hz，1H) 8.24(m，2H)13.76(s，1H).
实施例361
2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丙酰胺
向实施例321C的产物(20mg，0.0467mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(2mL)溶液中加入2-溴代丙酰胺(10.6mg，0.070mmol)、四-正丁 基碘化铵(1.7mg，0.0047mmol)和碳酸铯(61mg，0.187mmol)。于25℃ 搅拌该混合物72小时。然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理该溶液， 用乙酸乙酯提取(10mL)。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压 浓缩，得到标题化合物(18.4mg，79％)。根据实施例1D的方法，制 备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 498(M-Na)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.6Hz，6H)，1.45(d，J＝6.6Hz， 3H)，1.86(m，1H)，2.50(m，1H)，2.75(m，1H)，4.65(q，J＝6.6Hz，1H)，5.94(t，J＝7.3Hz，1H)， 7.08(m，2H)，7.17(m，1H)，7.23(m，1H)，7.29(s，1H)，7.58(m，2H)，7.64(s，1H)，8.07(d，J＝ 6.6Hz，1H)，16.22(s，1H).
实施例362
2-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)丁酰胺
向实施例321C的产物(20mg，0.0467mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(2mL)溶液中加入2-氯代丁酰胺(8.5mg，0.070mmol)、四-正丁基 碘化铵(1.7mg，0.0047mmol)和碳酸铯(61mg，0.187mmol)。于25℃ 搅拌该混合物18小时，然后加热至80℃3小时。冷却至25℃后， 加入1N盐酸水溶液(10mL)，将混合物用乙酸乙酯提取(10mL)。分 离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合 物(24mg，100％)。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
MS(ESI-)m/z 512(M-Na)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(t，J＝ 7.7Hz，3H)，1.03(d，J＝6.3Hz，6H)，1.83(m，3H)，2.50(m，1H)，2.75(m，1H)，4.46(m，1H)， 5.94(m，1H)，7.08(m，2H)，7.17(m，1H)，7.23(m，1H)，7.32(s，1H)，7.58(m，2H)，7.64(s，1H)， 8.07(d，J＝7.8Hz，1H)，16.23(bs，1H).
实施例363
{3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧代 -4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲基酯
将实施例354的产物(67.5mg，0.015mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(2mL)溶液用对甲苯磺酸一水合物(1mg)和一原丙二酸四甲基酯 (monoorthomalonic acid tetramethyl ester)(272mg，1.52mmol)处理。 在氮气氛下，于50℃油浴中加热该混合物，搅拌生成的黄色溶液3 小时。此时，加入另外的原酯(272mg，1.52mmol)，继续加热另外5 小时。使反应物冷却至室温，经真空旋转蒸发浓缩该溶液。残留物 经真空泵进一步干燥，然后使溶于二氯甲烷(100mL)中，用水(2×50 mL)和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留 物经硅胶层析，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱。生成的不纯物经硅胶层析， 用5％-7％乙腈/二氯甲烷的梯度液洗脱，得到标题化合物(36mg， 45％)。
MS(APCI+)m/z 526(M+H)+.1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ 1.05(d，J＝6.62Hz，6H)1.91(m，1H)2.77(br m，2H)3.72(s，3H)4.40(s，2H)6.36(br m， 1H)7.45(t，J＝7.35Hz，1H)7.70(d，J＝9.19Hz，1H)7.94(m，2H)8.20(d，J＝8.82Hz，2H) 14.25(br s，1H).
将实施例363的产物(6.0mg，0.0114mmol)在无水四氢呋喃(3mL) 和蒸馏水(1mL)中的悬浮液用0.998N氢氧化钠水溶液(0.0114mL， 0.0114mmol)处理，将该黄色溶液混和15分钟。减压除去溶剂，残 留物经真空泵干燥，得到实施例363的钠盐(6.1mg，98％)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.04(d，J＝5.15Hz，6H)1.88(m，1H)2.75(m，1H)3.72(s，3H)4.31(s，2H) 5.95(m，1H)7.08(m，1H)7.30(m，1H)7.58(m，2H)7.95(m，1H)8.09(M，1H)16.55(s， 1H).
实施例364
4-羟基-3-(8-{[3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑 并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(80mg，0.160mmol)和3-羟基 吡咯烷(20mg，0.240mmol)的乙腈(4mL)溶液用二异丙基乙胺(0.115 mL，0.640mmol)处理24小时。在温热的氮气流下除去溶剂，残留 物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备 型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液 洗脱，得到标题化合物(16.2mg，18％)。按照实施例1D的方法制备 钠盐。
MS(ESI-)m/z 551(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，1H)1.88(m，1H) 2.03(m，1H)2.60(m，2H)2.75(m，2H)2.88(m，J＝9.56，6.25 Hz，2H)3.97(s，2H)4.23 (m，1H)4.76(m，1H)5.95(t，J＝7.35Hz，1H)7.08(m，1H)7.27(d，J＝8.82Hz，1H)7.56 (m，2H)7.92(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(d，J＝6.62Hz，1H)16.51(s，1H).
实施例365
3-[1，1-二氧代-8-(吡啶鎓-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-醇化物
于45℃，将实施例357的产物(16.5mg，0.033mmol)的吡啶(2mL) 溶液加热20小时。用温热的氮气流除去过量的吡啶，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化， 使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题 化合物(6mg，34％)。
MS(ESI-) m/z 543(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.62Hz，6H)1.84(m， J＝13.42，6.43Hz，1H)2.72(m，2H)5.93(t，J＝7.35Hz，1H)6.39(s，2H)7.07(m，1H) 7.36(d，J＝8.82Hz，1H)7.56(m，2H)8.00(d，J＝8.82Hz，1H)8.08(m，1H)8.33(m，2H) 8.78(t，J＝7.91Hz，1H)9.30(d，J＝5.52Hz，2H)16.59(s，1H).
实施例366
3-[1，1-二氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(80mg，0.160mmol)和吡咯烷(17 mg，0.240mmol)的乙腈(4mL)溶液用二异丙基乙胺(0.115mL；0.640 mmol)处理24小时。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25m×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化， 使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题 化合物(12.4mg，15％)。按照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 535(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.73(m，4H)1.87(m，1H)2.63(q， J＝4.90Hz，4H)2.75(m，2H)3.99(s，2H)5.95(t，J＝7.35Hz，1H)7.08(m，1H)7.27(d， J＝8.82Hz，1H)7.56(m，2H)7.92(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(dd，J＝7.90，1.29Hz，1H)16.50 (s，1H).
实施例367
8-氨基-3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基甲磺酸酯
于室温下，将实施例354的产物(44mg，0.099mmol)和甲磺酰氯 (0.010mL，0.011mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液用二异丙基乙胺(0.075 mL，0.040mmol)处理2小时。将该溶液倾入水中。过滤生成的沉淀， 干燥，经快速柱纯化，用1％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合 物(14.2mg，28％)。按照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 520(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(d，J＝6.62Hz，6H)1.88(m，1H)2.71(m，2H) 3.46(s，3H)5.94(m，1H)6.53(m，1H)7.16(m，1H)7.35(m，1H)7.64(m，2H)8.09(d， J＝7.35Hz，1H)16.23(s，1H).
实施例368
3-[8-(3-氨基苯基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻 二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例354的产物(38mg，0.086mmol)和3-氨基苯甲酸(13 mg，0.094mmol)在多磷酸(1mL)中的混合物加热至190℃1小时。 将该溶液冷却至25℃，用水和10％碳酸钠溶液研磨。过滤固体，干 燥，经快速柱纯化，用2％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物 (15mg，38％)。按照实施例1D的方法制备钠盐。
MS(ESI-)m/z 543(M-H)-.1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.86(m，1H)2.56(m，2H)5.53(s，2H)5.96(t， J＝7.35Hz，1H)6.82(ddd，J＝8.09，2.21，1.10Hz，1H)7.08(td，J＝7.35，1.47Hz，1H)7.27 (m，2H)7.36(dt，J＝7.72，1.29Hz，1H)7.57(m，3H)7.96(d，J＝8.82Hz，1H)8.10(dd， J＝8.09，1.47Hz，1H)16.51(s，1H).
实施例369
3-[8-(氨基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(32mg，0.063mmol)的四氢呋喃 (2mL)溶液用20％氨的甲醇(1mL)和氢氧化铵(1mL)和1M氢氧化钠 溶液(0.063mL，0.063mmol)处理16小时。用温热的氮气吹干混合物， 使生成的残留物分配于水和乙酸乙酯之间。浓缩有机层，经快速层 析纯化，经100％二氯甲烷至2％甲醇的二氯甲烷的梯度液洗脱，得 到标题化合物(4mg，13％)。
MS(ESI-)m/z 481(M-H)-，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.91(m，1H)2.75(m，2H)4.55(s， 2H)6.33(m，1H)6.98(d，J＝7.72Hz，1H)7.16(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(m，1H)7.92(m，2 H)8.17(d，J＝8.09Hz，1H)13.65(s，1H)15.60(s，1H).
实施例370
4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基]-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(32mg，0.063mmol)的四氢呋喃 (2mL)溶液用20％氨的甲醇(1mL)和氢氧化铵(1mL)和1M氢氧化钠 溶液(0.063mL，0.063mmol)处理16小时。用温热的氮气吹干混合物， 使生成的残留物分配于水和乙酸乙酯之间。用1M盐酸将水层调节至 pH1，用乙酸乙酯提取。减压浓缩有机层，得到标题化合物(5mg， 16％)。
MS(ESI-)m/z 482(M-H)-. 1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.91(m，1H)2.76(m，2H)4.82 (s，2H)6.34(d，J＝8.82Hz，1H)7.31(d，J＝8.82Hz，1H)7.43(m，2H)7.92(m，2H)8.18 (d，J＝7.72Hz，1H)9.04(s，1H)14.31(s，1H).
实施例371
3-{8-[(丁基氨基)甲基]-1，1-二氧代-4H-[1，3]噁唑并[5，4-h][1，2，4]苯 并噻二嗪-3-基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
于室温下，将实施例357的产物(15.5mg，0.031mmol)的吡啶(2mL) 溶液用正丁基胺(0.030mL，0.31mmol)处理4小时。在温热的氮气流 下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水 溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(1.2mg，7.2％)。
MS(ESI-)m/z 537(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.91(t，J＝7.35Hz，3H)1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.36(m，2H)1.64(m，2H)1.87(m，1H) 2.66(m，2H)3.05(m，2H)4.62(s，2H)5.96(t，J＝7.54Hz，1H)7.10(t，J＝6.80Hz，1H) 7.39(d，J＝9.19Hz，1H)7.59(m，2H)8.02(d，J＝8.82Hz，1H)8.09(d，J＝8.09Hz，1H) 16.54(s，1H).
实施例372 RZ
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙酰胺
向在吡啶(0.5mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入乙酸酐(0.057g，0.0053mL，0.056mmol)。将该反应混合物在 微波反应器中，于100℃加热30分钟。将反应物倾入30mL水中。 过滤收集该固体，得到标题化合物(15.8mg，72％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.70(m，1H)2.10(s， 3H)4.48(m，2H)7.48(dd，J＝8.09，4.78Hz，1H)7.66(d，J＝8.82Hz，1H)7.78(m，1H) 8.30(d，J＝1.84Hz，1H)8.55(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.87(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 10.39(s，1H)14.21(brs，1H).MS(ESI-)m/z 468(M-H)-.
实施例373
2，2，2-三氟-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙酰胺
向实施例205的产物(0.043g，0.1mmol)在5mL氯仿中的浆状 物中滴加入三氟乙酸酐(0.074g，0.35mmol)。搅拌反应混合物30分 钟，然后分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(0.048g，92％得率)。 MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.65 (m，1H)4.30(m，2H)7.14(dd，J＝7.54，4.60Hz，1H)7.35(d，J＝8.82 Hz，1H)7.83(dd， J＝8.82，2.57Hz，1H)8.07(d，J＝2.57Hz，1H)8.37(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.54(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)11.43(s，1H)16.09(s，1H).
实施例374
2，2，2-三氟-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-8-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙酰胺
于0℃，向三氟乙酸(2.5mL)和三氟乙酸酐(2.5mL)的溶液中分批 加入实施例205的产物(0.5g，1.17mmol)。于0℃将生成的红色溶 液搅拌30分钟，冷却至-20℃，用硝酸钾(0.13g，1.3mmol)分批处理。 于-20℃将该混合物搅拌1小时，倾入冰中，过滤收集生成的褐色固 体，用水洗涤并干燥至恒重，得到标题化合物(0.628g，94％得率)。 MS(ESI-)m/z 567(M-H)-。
根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H)1.64(m，1H) 4.30(m，2H)7.16(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.67(m，2H)8.38(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H) 8.57(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)11.61(s，1H)16.67(s，1H).
实施例375
3-[1，1-二氧代-8-(三氟甲基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例374的产物(0.043g，0.075mmol)和铁粉(0.025g，0.45 mmol)在乙酸(2mL)中的混合物于80℃加热1小时，冷却，用20mL 乙酸乙酯稀释，通过Celite_柱过滤。将乙酸乙酯滤液用水、盐水洗 涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(0.035 g，90％得率)。MS(ESI-)m/z 519(M-H)-。根据实施例1D的方法， 制备标题化合物的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.48(m，2H)1.66(m，1H)4.31(m，2H) 7.14(m，1H)7.25(d，J＝8.46Hz，1H)7.96(d，J＝9.19Hz，1H)8.38(d，J＝6.99Hz，1H)8.54 (m，1H)14.46(s，1H)16.33(s，1H).
实施例376
3-(7-氨基-8-硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基- 1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例374的产物(0.500g，0.88mmol)和碳酸钾(1.4g，10.1 mmol)在甲醇(20mL)、四氢呋喃(8mL)和水(8mL)中的混合物于60℃ 加热4小时，冷却并浓缩。使生成的残留物溶于乙酸乙酯中，用1M 盐酸处理至pH约为1，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩， 得到标题化合物，为棕色固体(0.4g，96％得率)。MS(ESI-)m/z 471 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.45(m，2H)1.64(m，1H)4.28(m，2H)6.37(s，2H) 7.13(dd，J＝7.17，4.23Hz，1H)7.16(d，J＝9.19Hz，1H)7.33(d，J＝9.19Hz，1H)8.35(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)8.53(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)16.02(s，1H).
实施例377
3-(7，8-二氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-(3- 甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例376的产物(2.1g，4.45mmol)、铁粉(1.24g，22.25mmol) 和氯化铵(0.29g，5.3mmol)在甲醇(50mL)、四氢呋喃(50mL)和水(20 mL)中的混合物于75℃加热6小时，冷却，通过Celite_柱过滤。用 1M盐酸将滤液处理至pH为约2，真空浓缩该溶液。将生成的残留 物在100mL水中搅拌30分钟，过滤收集固体，然后用50mL乙醚 研磨，过滤，干燥得到标题化合物(1.72g，87％得率)。MS(ESI-)m/z 441 (M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96 (d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H)1.63(m，1H)4.28(m，2H)4.63(s，2H)5.20(s，2H)6.30 (d，J＝8.09Hz，1H)6.74(d，J＝8.46Hz，1H)7.10(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)8.34(dd，J＝7.72， 1.84Hz，1H)8.50(dd，J＝4.60，2.02Hz，1H)15.41(s，1H).
实施例378
4-羟基-3-(8-羟基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻 二嗪-3-基)-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在密封管中，将实施例377的产物(0.022g，0.05mmol)和脲(0.012 g，0.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(0.5mL)中的混合物于180℃经微 波加热60分钟。冷却混合物，使分配于乙酸乙酯和用1M盐酸调节 至pH3的水之间，将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用96∶4 二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.022g，90％得率)。MS(ESI-) m/z 467(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H) 1.65(m，1H)4.29(m，2H)6.69(br.s，1H)7.00(br.s.，1H)7.12(dd，J＝.72，4.78Hz，1 H)8.36(m，1H)8.51(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.66(s，1H)15.76(s，1H).
实施例379
4-羟基-1-(3-甲基丁基)-3-(8-甲基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5- h][1，2，4]苯并噻二嗪-3-基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在密封管中，将实施例377的产物(0.022g，0.05mmol)和乙酸(1 mL)于160℃经微波加热30分钟，冷却，过滤收集固体，将其用乙 醚反复洗涤，干燥得到标题化合物，为褐色固体(0.006g，26％得率)。 MS(ESI-)m/z 465(M-H)-。根据实施例1D的方法，制备标题化合物 的钠盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.48(m，2H)1.64(m，1H)2.47(s，3H) 4.31(m，2H)6.98(d，J＝8.46Hz，1H)7.13(dd，J＝7.54，4.96Hz，1H)7.67(d，J＝8.46Hz，1 H)8.38(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.53(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)12.57(s，1H)16.04(s， 1H).
实施例380
3-[1，1-二氧代-8-(五氟乙基)-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在密封管中，将实施例377的产物(0.022g，0.05mmol)和五氟丙 酸(0.5mL)的混合物于130℃经微波加热30分钟，冷却，减压浓缩。 粗品物质经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用99∶1二氯甲烷/甲 醇洗脱，得到标题化合物(0.011g，38％得率)。MS(ESI-)m/z 569 (M-H)-。根据实施例1D的产物，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300NHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.52(m，2H) 1.69(m，1H)4.37(m，2H)7.30(m，2H)7.97(m，1H)8.54(m，2H)14.65(m，1H).
实施例381
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-(7-羟基-8-硝基-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)喹啉-2(1H)-酮
于0℃，将实施例320C的产物(47mg，0.11mmol)的浓硫酸(2mL) 溶液用硝酸铵(10mg，0.13mmol)处理。于室温下搅拌25分钟，将 该溶液倾入冰水中，过滤沉淀，干燥，经快速层析纯化，用2％甲醇 的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(10mg，19％)。
MS(ESI-)m/z 470(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.41 (m，2H)1.01(m，1H)2.84(d，J＝6.99Hz，2H)7.44(m，2H)7.77(d，J＝9.56Hz，1H)7.88 (t，J＝7.91Hz，1H)8.08(d，J＝8.46Hz，1均8.16(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)11.83(s，1H).
实施例382
3-(7-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙氧基}-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
向实施例384的产物、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐和1-羟基苯并三唑在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入吡 咯烷-3(S)-基-氨基甲酸叔丁基酯。将该混合物搅拌1天。将该溶液倾 入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。 真空除去溶剂。将残留物用甲醇/水研磨并过滤。将该固体加入盐酸(1 M在二氧六环中，2mL)中，搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯/己烷(1∶1) 洗涤，得到标题化合物。
实施例383
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]-N-乙基乙酰胺
向实施例384的产物(24mg，0，05mmole)、1-[3-(二甲基氨基)丙 基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg，0.08mmol)和1-羟基苯并三唑(14 mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入乙胺(100 μL，2M在四氢呋喃中，0.2mmol)。将该混合物搅拌1天。将该溶 液倾入乙酸乙酯(40mL)，用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸 镁干燥。减压除去溶剂。将残留物用甲醇/水研磨，过滤得到标题化 合物(6mg，24％)。
1H NMR (500MHz，DMSO-d6)δ0.20(m，2H)0.45(m，2H)1.00(m，1H)1.07(t，J＝7.08Hz，3H) 2.70(s，2H)3.18(m，2H)4.49(s，2H)5.99(s，br，1H)7.08(s，，br，1H)7.23(s，br，3H) 7.52(s，br，1H)7.70(s，br，1H)7.88(s，br，1H)8.09(d，J＝7.81Hz，1H).MS(ESI-)m/z 510(M-H)-
实施例384A
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酸叔丁基酯
于25℃，使实施例320C的产物(400mg，0.94mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(10mL)中与溴代乙酸叔丁基酯(0.555mL，3.76mmol)、 碳酸钾(1.225g，3.76mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应过夜。用水 稀释反应混合物，用冰醋酸调节至pH7。用乙酸乙酯提取反应物， 将有机层用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤并减压浓缩。生成的残留物经硅胶层析，用3∶1己烷∶乙酸乙酯 至1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度液洗脱，得到标题化合物(195mg，38％)。
实施例384B
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酸
于25℃，将实施例384A的产物(195mg，0.36mmol)在三氟乙 酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合液中搅拌3小时。减压除去溶剂。 将残留物用己烷/乙酸乙酯(1∶1)研磨，过滤得到标题化合物(114mg， 65％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.41 (d，J＝7.35Hz，2H)1.02(m，1H)2.86(d，J＝6.25Hz，2H)4.88(s，2H)6.44(s，1H)7.39(m， 3H)7.67(d，J＝8.82Hz，1H)7.89(m，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(dd，J＝1.47Hz， J＝6.62Hz，1H)13.16(s，1H)14.07(s，1H)15.12(s，1H).MS(ESI-)m/z 483(M-H)-.
实施例385
3-{7-[2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4- 苯并噻二嗪-3-基}-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
向实施例384B的产物(24mg，0，05mmole)、1-[3-(二甲基氨基) 丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(16mg，0.08mmol)和1-羟基苯并三唑(14 mg，0.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入吡咯烷-3- 基-氨基甲酸叔丁基酯(19mg，0.1mmol)。将该混合物搅拌1天。将 该溶液倾入乙酸乙酯(40mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗 涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物用甲醇/水研磨并过滤。 将该固体用盐酸(1M在二氧六环中，2mL)处理，搅拌过夜，过滤， 用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗涤，得到标题化合物(15mg，51％)。 1H NMR(500MHz，苯-d6)
δ0.16(m，2H)0.43(m，2H)1.01(m，1H)2.14(m，2 H)2.29(m，1H)2.89(d，J＝6.84Hz，2H)3.36(m，2H)3.81(m，2H)4.88(m，2H)7.42(m， 3H)7.61(m，1H)7.88(m，1H)8.09(d，J＝8.30Hz，1H)8.17(d，J＝8.30Hz，1H)8.28(s，3 H)13.99(s，1H).MS(ESI-)m/z 551(M-H)-.
793695实施例386DL2
3-(8-氨基-7-羟基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙 基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于60℃，将实施例381的产物(10mg，0.021mmol)、铁粉(5.9mg， 0.105mmol)和氯化铵(1.3mg，0.024mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水 (2∶2∶1，2mL)中的混合物加热1小时。通过celite_过滤该溶液，用四氢 呋喃洗涤。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用 水洗涤并干燥，得到标题化合物(5mg，53％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.13(d，J＝3.68Hz，2H)0.40(d，J＝7.72Hz，2H)1.02(m，1H)2.85(d，J＝5.52Hz，2H)5.40 (s，2H)6.46(s，1H)6.65(d，J＝8.46Hz，1H)7.00(d，J＝8.09Hz，1H)7.45(t，J＝7.35Hz，1 H)7.89(t，J＝7.17Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(d，J＝8.82Hz，1H)10.13(s，1H) 13.82(s，1H)15.17(s，1H).MS(ESI-)m/z 440(M-H)-.
实施例387A
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-8- 硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙酰胺
于25℃，将实施例381的产物(20mg，0.042mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)中用2-溴代乙酰胺(11.6mg，0.084mmol)、碳酸钾(54.7 mg，0.168mmol)和四丁基碘化铵(催化量)处理，于25℃搅拌18小 时。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水洗涤， 得到标题化合物(12mg，54％)。
将实施例387A的产物(12mg，0.023mmol)、铁粉(6.0mg，0.107 mmol)和氯化铵(1.4mg，0.026mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(2∶2∶1，2mL) 中的混合物于60℃加热1小时。通过celite_过滤该溶液，用四氢呋 喃洗涤。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水 洗涤并干燥，得到标题化合物(7mg，62％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14 (d，J＝3.31Hz，2H)0.41(d，J＝6.99Hz，2H)1.01(m，1H)2.85(d，J＝5.88Hz，2H)4.49(s，2 H)5.98(s，2H)6.46(s，1H)6.73(d，J＝8.46Hz，1H)7.17(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(t， J＝7.54Hz，1H)7.55(s，1H)7.89(t，J＝8.07，1H)7.92(s，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.16 (d，J＝8.09Hz，1H)13.86(s，1H)15.07(s，1H).MS(ESI-)m/z 497(M-H)-.
实施例388A
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-8- 硝基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈
于25℃，将实施例381的产物(20mg，0.042mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(2mL)中与2-溴代乙腈(6μL，0.086mmol)、碳酸钾(54.7mg， 0.168mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应18小时。减压蒸发该溶液， 将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水洗涤，得到标题化合物(13mg， 60％)。
实施例388B
[(8-氨基-3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈
将实施例388A的产物(13mg，0.025mmol)、铁粉(6.0mg，0.107 mmol)和氯化铵(1.5mg，0.028mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(2∶2∶1，2mL) 中的混合物于60℃加热1小时。通过celite_过滤该溶液，用四氢呋 喃洗涤。减压蒸发该溶液，将残留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水 洗涤并干燥，得到标题化合物(5mg，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14 (d，J＝1.11Hz，2H)0.41(d，J＝5.88Hz，2H)1.01(m，1H)2.85(d，J＝5.40Hz，2H)5.23(s，2 H)5.80(s，2H)6.45(s，1H)6.83(d，J＝8.46Hz，1H)7.38(d，J＝8.46Hz，1H)7.44(t， J＝7.02Hz，1H)7.90(t，J＝7.02Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d，J＝7.74Hz，1H) 13.93(s，1H)14.94(s，1H).MS(ESI-)m/z 479(M-H)-.
实施例389
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(2-羟基乙氧基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
向在四氢呋喃(10mL)中的实施例384的产物(10mg，0.021mmol) 中加入硼烷(0.8mL，1M在四氢呋喃中，0.8mmol)。使混合物回流4 小时。然后倾入冰水(20mL)中，用1N盐酸酸化至pH2。过滤固体， 用水洗涤，得到标题化合物(5mg，51％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.41Hz，2H)0.41(d，J＝7.72Hz，2H)1.01(m，1H)2.86 (d，J＝5.52Hz，2H)3.74(t，J＝4.78Hz，2H)4.13(t，J＝4.78Hz，2H)4.89(s，1H)6.44(s，1 H)7.41(m，3H)7.65(d，J＝9.84Hz，1H)7.89(t，J＝7.91Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H) 8.17(d，J＝7.35Hz，1H)14.05(s，1H)15.14(s，1H).MS(ESI-)m/z469(M-H)-.
实施例390A
3-{7-[(1-苄基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻 二嗪-3-基}-1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
在微波反应器中，将在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的实施例320C 的产物(20mg，0.047mmol)与1-苄基-2-(氯代甲基)-1H-咪唑盐酸盐(23 mg，0.095mmol)、碳酸钾(0.061g，0.187mmol)和四丁基碘化铵(催 化量)于120℃一起加热2小时。将该溶液冷却至25℃，浓缩。将残 留物用乙酸乙酯研磨，过滤，用水洗涤，得到标题化合物(21mg， 75％)。
实施例390B
1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-3-[7-(1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]喹啉-2(1H)-酮
向在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的实施例390A的产物(16mg， 0.027mmol)中加入1，4-环二烯(25.5μl，0.27mmol)和钯黑(16mg)。 将该混合物于70℃加热1天。通过celite_过滤该混合物，用N，N-二 甲基甲酰胺洗涤。减压蒸发该溶液，残留物经硅胶层析，用二氯甲 烷∶甲醇(98∶2)洗脱，得到标题化合物(6mg，44％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.16(d，J＝4.41Hz，2H) 0.43(d，J＝7.35Hz，2H)0.99(m，1H)2.78(s，br，2H)5.25(s，2H)6.27(s，br，1H)7.22(s， 2H)7.31(m，1H)7.39(dd，J＝9.01，2.76Hz，1H)7.49(d，J＝2.57Hz，1H)7.54(d，J＝8.82 Hz，1H)7.77(m，1H)7.95(d，J＝8.09Hz，1H)8.13(dd，J＝8.09Hz，1.47Hz，1H)14.83(s， br，1H).MS(ESI-)m/z 505(M-H)-.
实施例391A
1，3-噻唑-2-基甲醇
于0℃，向在甲醇(10mL)中的噻唑-2-甲醛(113mg，1mmol)中分 批加入硼氢化钠(41mg，1.2mmol)。将该混合物于室温下搅拌2小 时。将混合物用水稀释，用1M盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯提取(2× 50mL)。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸 镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(69mg，60％)。
实施例391B
2-(氯代甲基)-1，3-噻唑
将实施例391A的产物(66mg，0.57mmol)滴加到亚硫酰氯(0.2 mL，2.7mmol)的二氯甲烷(9mL)液中，并保持温度于25℃。将该混 合物回流2小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(定量得率)。
实施例391C
1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[1，1-二氧代-7-(1，3-噻唑-2-基甲氧基)-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
于120℃，将实施例320C的产物(15mg，0.035mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(1mL)中与实施例391B(19mg，0.142mmol)、碳酸钾(68 g，0.209mmol)和四-丁基碘化铵(催化量)一起加热2小时。减压蒸发 该溶液，将残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤，用水洗涤，得 到标题化合物(17mg，92％)。
1H NMR(500 MHz，DMSO-d6)δ0.21(d，J＝4.27Hz，2H)0.46(d，J＝7.32Hz，2H)0.99(m，1H)2.67(s， br，2H)5.49(s，2H)5.95(t，J＝6.71Hz，1H)7.04(m，1H)7.26(m，3H)7.50(m，1H)7.66 (d，J＝8.54Hz，1H)7.75(d，J＝3.66Hz，1H)7.84(d，J＝3.05Hz，1H)8.07(dd，J＝7.93Hz， 1.08Hz，1H)16.19(s，1H).MS(ESI-)m/z 522(M-H)-.
实施例392A
[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙腈
于25℃，使实施例320C的产物(0.050g，0.117mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)中与2-溴代乙腈(16μL，0.230mmol)、碳酸钾(0.15 g，0.46mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应1天。减压蒸发该溶液， 将残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤，用水洗涤，得到标题化 合物(52mg，95％)。
实施例392B
2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙基亚氨酸甲基酯
于0℃，将氯化氢气体鼓泡通入实施例392A的产物(50mg，0.11 mmol)的甲醇(10mL)溶液中直至饱和。于室温下搅拌反应物3小时。 减压蒸发溶液，得到标题化合物(定量得率)。
实施例392C
1-[(环丙基甲基)氨基]-3-[7-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基甲氧基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
向在甲醇(10mL)中的实施例392B的产物(53mg，0.11mmol)中 加入乙烷-1，2-二胺(0.2mL，3mmol)，回流过夜。减压除去溶剂，残 留物经硅胶层析，用4∶1二氯甲烷/甲醇至3∶2二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物(11mg，20％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.18(m，2H)0.45(m，2H)1.00(m，1H) 2.77(d，J＝6.71Hz，2H)3.91(s，4H)5.23(s，2H)6.11(s，1H)7.21(m，1H)7.42(m，3H) 7.66(m，1H)7.85(d，J＝7.32Hz，1H)8.12(d，J＝7.93Hz，1H)10.70(s，1H)15.29(s，1H). MS(ESI+)m/z 509(M+H)+.
实施例393A
2-(溴代甲基)-1，3-噻唑-4-甲腈
向2-甲基-1-噻唑-4-甲腈(248mg，2mmol)的苯(20mL)溶液中加 入N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g，10mmol)和二苯甲酰基过氧化物(20 mg，0.08mmol)。将该混合物回流2天。减压蒸发溶液。将残留物分 配于二氯甲烷和水之间。减压浓缩有机层，残留物经硅胶层析，用1∶1 二氯甲烷∶己烷洗脱，得到标题化合物(190mg，47％)。
实施例393B
2-{[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]甲基}-1，3-噻唑-4-甲腈
于室温下，使实施例320C的产物(20mg，0.047mmol)在N，N-二 甲基甲酰胺(2mL)中与实施例393A(20mg，0.099mmol)、碳酸钾 (0.070g，0.215mmol)和四丁基碘化铵(催化量)反应过夜。减压浓缩 该溶液，将残留物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研磨，过滤，用水洗涤，得 到标题化合物(23mg，89％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.22(m，2H)0.46(m，2H)1.00(m，1H)2.69(m，2H) 5.54(s，2H)5.96(t，J＝6.32Hz，1H)7.04(m，1H)7.28(m，3H)7.49(m，1H)7.67(d， J＝8.62Hz，1H)8.08(dd，J＝8.05Hz，1.70Hz，1H)8.81(s，1H)16.15(s，1H)，MS(ESI-) m/z 547(M-H)-.
实施例394
3-[7-(2-氨基乙氧基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基]-1-[(环 丙基甲基)氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
将实施例392A的产物(39mg，0.084mmol)的无水四氢呋喃(2mL) 溶液用硼氢化锂(1mL，2M在四氢呋喃中，0.2mmol)处理，于室温 下搅拌30分钟，然后加入18μl水，搅拌过夜。用水(20mL)稀释该 溶液，用乙酸乙酯提取(2×50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，经 无水硫酸镁干燥。过滤浆状物，减压除去溶剂，得到标题化合物(38 mg，97％)。1H NMR(500MHz，苯-d6)
δ0.20(d，J＝3.05 Hz，2H)0.46(d，J＝7.32Hz，2H)1.01(m，1H)2.74(s，br，2H)2.86(m，2H)4.19(t，J＝4.90 Hz，2H)5.21(s，br，2H)6.04(s，br，1H)7.15(s，br，1H)7.24(s，br，2H)7.32(s，br，1H) 7.59(s，br，1H)7.78(s，br，1H)8.11(d，J＝7.32Hz，1H)15.65(s，br，1H).MS(ESI-)m/z 468(M-H)-.
实施例395
N-{2-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3- 基}-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)氧基]乙基}甲磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例394的产物(15mg，0.032mmol)中加 入甲磺酰氯(12μL，0.156mmol)。于120℃，将该反应混合物在微波 反应器中加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将残留 物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经硅胶 层析纯化，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(5mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.41(d， J＝7.72Hz，2H)1.01(m，1H)2.86(d，J＝5.52Hz，2H)2.97(s，3H)3.38(t，J＝5.33Hz，2H) 4.18(t，J＝5.33Hz，2H)6.44(s，1H)7.32(t，J＝5.88Hz，1H)7.41(m，3H)7.67(d，J＝9.93 Hz，1H)7.89(t，J＝7.91Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(d，J＝8.46Hz，1H)14.08(s， 1H)15.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 546(M-H)-.
实施例396
3-[9-(丁基氨基)-1，1-二氧代-4H，8H-[1，4]噁嗪并[2，3-h][1，2，4]苯并 噻二嗪-3-基]-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例357的产物(15.5mg，0.031mmol)的吡啶(2mL)溶液用 正丁基胺(0.030mL，0.31mmol)处理4小时。在温热的氮气流下除去 溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径) 上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液 的梯度液洗脱，得到标题化合物(3.3mg，20％)。
MS(ESI-)m/z 537(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.92(t，J＝7.35Hz，3H)1.04(d，J＝6.62Hz，6H)1.36(m，2H)1.59(m，2H)1.90(m，1H) 2.70(m，2H)3.41(m，2H)4.55(s，2H)6.32(m，1H)6.96(m，1H)7.15(d，J＝8.46Hz，1 H)7.45(m，1H)7.93(m，2H)8.17(d，J＝6.62Hz，1H)13.66(s，1H)15.69(s，1H).
实施例397
3-{7-[(5-溴代吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3- 基}-4-羟基-1-(异丁基氨基)喹啉-2(1H)-酮
将实施例321C的产物(40.0mg，0.09mmol)、碳酸铯(112mg，0.34 mmol)和2，5-二溴代吡啶(40.0mg，0.17mmol)在二甲亚砜(1.2mL)中 的混合物搅拌，同时在微波反应器中于110℃加热20分钟。冷却至 25℃后，使该紫色混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将水层用另一 份乙酸乙酯提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷的己烷梯度液(0-100％)洗脱， 得到标题化合物，为灰白色固体(34.0mg，63％)。
MS(ESI-)m/z 582(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05(d，J＝6.62Hz，6H)1.93 (m，1H)2.73(m，2H)6.35(m，1H)7.19(d，J＝8.82Hz，1H)7.45(m，1H)7.61(dd，J＝8.82， 2.57Hz，1H)7.77(m，2H)7.94(m，2H)8.13(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)8.19(m，1H)8.31 (d，J＝2.21Hz，1H).
实施例398
4-羟基-1-(异丁基氨基)-3-{7-[(3-硝基吡啶-2-基)氧基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基}喹啉-2(1H)-酮
将实施例321C的产物(10.0mg，0.02mmol)、碳酸铯(27.7mg， 0.09mmol)和2-溴代-3-硝基吡啶(8.4mg，0.04mmol)在二甲亚砜(0.3 mL)中的混合物搅拌，同时在微波反应器中于110℃加热20分钟。 冷却至25℃后，使混合物分配于乙酸乙酯和水之间。将水层用另一 份乙酸乙酯提取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 残留物经硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷的己烷梯度液(0-100％)洗脱， 得到标题化合物，为黄色固体(8.6mg，68％)。
MS(ESI- )m/z 549(M-H)-.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.62Hz，6H)2.00(m，1H)2.81 (m，2H)5.73(m，1H)7.23(m，1H)7.40(m，2H)7.50(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.82(m，2 H)7.97(m，1H)8.27(dd，J＝8.09，1.10Hz，1H)8.35(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)8.42(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)14.39(s，1H)15.02(s，1H).
实施例399
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入甲磺酰氯(0.0064g，0.0043mL，0.056mmol)。于100℃将反 应混合物在微波反应器中加热38分钟。将反应物用乙酸乙酯稀释 (40mL)，用1N盐酸、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥并过滤。 减压浓缩滤液，得到黄色固体，将其硅胶层析纯化，用99∶1二氯甲 烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(8.3mg，35％)。
1H NMR(300NHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)-1.57(m，2H)1.70(m，1H)3-10(s， 3H)4.49(m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.64(d， J＝2.21Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.60， 1.65Hz，1H)10.29(s，1H)14.17(s，1H).MS(ESI-)m/z 504(M-H)-.
实施例400
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}苯磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入苯磺酰氯(0.0099g，0.0072mL，0.056mmol)。于100℃，将 反应混合物在微波反应器中加热35分钟。使反应物冷却至25℃，用 乙酸乙酯稀释(40mL)，用1N盐酸、水和盐水洗涤。有机层经硫酸 镁干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷∶甲醇洗 脱，得到标题化合物(18.6mg，69％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25 Hz，6H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)4.46(m，2H)7.47(m，3H)7.61(m，4H)7.80(d， J＝6.99Hz，2H)8.54(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.87(dd，J＝4.23，1.29Hz，1H)10.85(s，1 H)14.08(brs，1H).MS (ESI-)m/z 566(M-H)-.
实施例401
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}噻吩-2-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol)中加 入2-噻吩磺酰氯(44mg，0.24mmol)。在微波反应器中，将该反应混 合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将 残留物用水研磨(1mL)，过滤，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤。粗产物 经硅胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(10mg， 35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.55(m，2H)1.66(m，1 H)4.46(t，J＝7.84Hz，2H)7.16(dd，J＝5.13Hz，3.66Hz，1H)7.48(m，2H)7.53(d，J＝2.21 Hz，1H)7.56(d，J＝2.55Hz，1H)7.61(dd，J＝3.68，1.47Hz，1H)7.68(d，J＝8.82Hz，1H) 7.96(dd，J＝5.13Hz，1.47Hz，1H)8.53(ds，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.87(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)10.98(s，1H)14.10(s，1H).MS(ESI-)m/z 572(M-H)-.
实施例402
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol)中 加入1-甲基咪唑磺酰氯(44mg，0.24mmol)。在微波反应器中，将该 反应混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓 缩。将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤，得 到标题化合物(21mg，73％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)3.66(s，3H) 4.48(m，2H)7.58(m，5H)7.78(d，J＝1.11Hz，1H)7.92(d，J＝1.47Hz，1H)8.55(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.80(s，1H)13.99(s，1H).MS (ESI-)m/z 570(M-H)-.
实施例403
4，5-二氯-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}噻吩-2-磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入2，3-二氯代噻吩-5-磺酰氯(0.015g，0.056mmol)。在微波反应 器中，将该反应混合物于100℃加热15分钟。用乙酸乙酯稀释(40mL) 反应物，用1N盐酸、水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤 并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题 化合物(14.8mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.56 (m，2H)1.69(m，1H)4.47(m，2H)7.50(m，2H)7.56(s，1H)7.71(d，J＝8.82Hz，1H) 7.76(s，1H)8.55(dd，J＝7.91，2.02Hz，1H)8.88(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)11.28(s，1H) 14.19(brs，1H).MS(ESI-)m/z 640(M-H)-.
实施例404
2，2，2-三氟-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮 杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol)中 加入2，2，2-三氟乙磺酰氯(28μl，0.25mmol)。在微波反应器中，将该 反应混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓 缩。将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗 产物经硅胶层析，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(5mg， 17％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.49(m，2H)1.64(m，1H)4.31(t， J＝7.53Hz，2H)4.58(q，J＝9.93Hz，2H)7.17(dd，J＝7.35，4.78Hz，1H)7.43(m，4H)8.38 (dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.57(d，J＝2.94Hz，1H)10.63(s，1H)15.90(s，1H).MS(ESI-) m/z 572(M-H)-.
实施例405
[({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)磺酰基]乙酸甲基酯
向在二氯甲烷(1mL)中的实施例205的产物(21.5mg，0.05mmol) 中加入氯代磺酰基-乙酸甲基酯(35mg，0.2mmol)和三乙胺(30μl，0.22 mmol)，将生成的混合物于室温下搅拌3天。反应完成后，减压除去 溶剂。残留物经硅胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱。使产物溶 于二氯甲烷中，加入2滴乙酸，然后于室温下搅拌10分钟，用水洗 涤。有机层经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到标题化合物(2mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO- d6)：δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.70(m，1H)3.65(s，3H)4.40(s，2H)4.49 (m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.59(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.66(d，J＝2.57Hz， 1H)7.76(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H) 10.73(s，1H)14.15(s，1H).MS(ESI-)m/z 562(M-H)-.
实施例406
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入乙磺酰氯(19μL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混合物于 120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将残留物 用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经硅胶层 析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(3mg，11％)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.22(t，J＝7.35Hz，3H)1.58(m，2H)1.70(m， 1H)3.20(q，J＝7.35Hz，2H)4.49(m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝8.82， 2.57Hz，1H)7.65(d，J＝2.57Hz，1H)7.74(d，J＝9.19Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1 H)8.89(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.35(s，1H)14.15(s，1H).MS(ESI-)m/z 518(M-H)-.
实施例407
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}丙烷-2-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入异丙基磺酰氯(22μL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混合 物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将残 留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经硅 胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(2mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.28(d，J＝6.99Hz，6H)1.57(m，2 H)1.71(m，1H)3.29(m，1H)4.49(m，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.59(dd， J＝8.82，2.57Hz，1H)7.67(d，J＝2.57Hz，1H)7.74(d，J＝9.18Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09， 1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.33(s，1H)14.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 532(M-H)-.
实施例408
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-1-苯基甲磺酰胺
将实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)的吡啶(1mL)溶液用α-甲 苯磺酰氯(38mg，0.2mmol)处理，在微波反应器中，于120℃加热120 分钟，冷却至25C，减压浓缩。将残留物用水研磨(1ml)，过滤，用 己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤。粗产物经硅胶层析，用二氯甲烷∶甲醇(399∶1) 洗脱，得到标题化合物(7mg，24％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d， J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.69(m，1H)4.49(m，2H)4.59(s，2H)7.32(m，5H)7.51 (m，2H)7.57(d，J＝2.21Hz，1H)7.71(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H) 8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.38(s，1H)14.08(s，1H)15.14(s，1H)(ESI-)m/z 580 (M-H)-
实施例409A
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-2-硝基苯磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入2-硝基苯磺酰氯(44mg，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。减压浓缩反应物。将残留物用水研 磨(1ml)，过滤，用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)洗涤。粗产物经硅胶层析，用 二氯甲烷∶甲醇(399∶1)洗脱，得到标题化合物(8mg，26％)。
实施例409B
2-氨基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]苯磺酰胺
将实施例409A的产物(8mg，0.013mmol)、铁粉(5.0mg，0.089 mmol)和氯化铵(1mg，0.019mmol)在甲醇∶四氢呋喃∶水(2∶2∶1，10mL) 中的混合物于60℃加热2小时。通过celite_过滤该溶液，用THF洗 涤。浓缩该溶液，将残留物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机层 用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(7mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d， J＝6.62Hz，6H)1.54(m，2H)1.68(m，1H)4.46(m，2H)6.06(s，2H)6.59(t，J＝7.17Hz，1 H)6.78(d，J＝8.46Hz，1H)7.23(m，1H)7.46(m，4H)7.63(d，J＝8.82Hz，1H).53(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.87(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.79(s，1H)14.00(s，1H).(ESI-) m/z 581(M-H)-.
实施例410
3-[8-(氯代甲基)-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二 嗪-3-基]-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在微波反应器中，于120℃，在密封管中，将实施例377的产物 (0.022g，0.05mmol)和氯代乙酸(0.06g，0.63mmol)的混合物加热30 分钟，冷却至25℃，然后分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层 用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用 二氯甲烷洗脱，然后98∶2二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(0.010 g，40％得率)。
MS(APCI+) m/z 501(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.60(m，2H) 1.71(m，1H)4.50(m，2H)5.00(m，2H)7.47(m，2H)7.95(d，J＝8.09Hz，1H)8.57(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H).
实施例411
{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙腈
在微波反应器中，于120℃，在密封管中，将实施例377的产物 (0.044g，0.1mmol)和氰基乙酸(0.085g，1.0mmol)的混合物加热30 分钟，冷却，然后分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层用盐水 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，将其经硅胶层析， 先用二氯甲烷洗脱，然后用98∶2二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合 物(0.007g，14％得率)。
MS(ESI-)m/z 490(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.71 (m，1H)4.49(m，4H)7.50(m，2H)7.96(m，1H)8.57(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.89(dd， J＝4.60，1.29Hz，1H).
实施例412
{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-8-基}乙酸甲酯
在微波反应器中，于60℃，在密封管中，将实施例377的产物(0.088 g，0.2mmol)、3，3，3-三甲氧基-丙酸甲酯(0.360g，2.0mmol)和催化量 的对甲苯磺酸一水合物的混合物加热30分钟，冷却至25℃，然后 分配于乙酸乙酯和水之间。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，先用二氯甲烷洗脱，然后用97∶3 二氯甲烷/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.051g，49％得率)。
MS(ESI-)m/z 523(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，2H)1.71 (m，1H)3.68(s，3H)4.10(s，2H)4.49(m，2H)7.45(d，J＝8.46Hz，1H)7.51(dd，J＝7.91， 4.60Hz，1H)7.92(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65 Hz，1H)13.07(br.s.，1H)14.21(br.s.，1H)15.31(br.s.，1H).
实施例413
3-(9，9-二氧代-6H-[1，2，5]噻二唑并[3，4-h][1，2，4]苯并噻二嗪-7-基)- 4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
在微波反应器中，于190℃，在密封管中，将实施例377的产物 (0.044g，0.1mmol)和磺酰胺(0.048g，0.5mmol)的混合物加热4分 钟，冷却至25℃，浓缩。粗产物经反相层析纯化，用0.1％三氟乙酸 的水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇(5/95)的梯度液洗 脱，得到标题化合物(0.005g，11％得率)。
MS(ESI-)m/z 469(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6 H)1.59(m，2H)1.71(m，1H)4.49(m，2H)7.48(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.93(d，J＝9.56 Hz，1H)8.39(d，J＝9.19Hz，1H)8.57(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.78，1.84Hz， 1H)14.38(s，1H).
实施例414A
4-氨基-3-(氨基磺酰基)苯基氨基甲酸叔丁基酯
将2，5-二氨基磺酰胺[根据J.Amer.Chem.Soc.1943，65，738的 方法制备](0.168g，0.896mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(0.196g，0.896 mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物于室温下搅拌16小时。减压浓 缩反应物，残留物硅胶层析纯化，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到 标题化合物(0.202g，78％得率)。
实施例414B
3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基氨基甲酸叔丁基酯
将实施例414A的产物(78.1mg，0.272mmol)和实施例353B的 产物(91.0mg，0.272mmol)在无水二氧六环(2.7mL)中的混合物回流 加热3小时。然后使反应混合物冷却至25℃，减压浓缩，得到油性 固体。用甲醇研磨该固体，得到标题化合物(72.5mg，51％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H)0.42 (m，2H)1.00(m，1H)1.51(s，9H)2.85(bd，J＝4.78Hz，2H)6.45(bs，1H)7.44(t，J＝7.54 Hz，1H)7.62(d，J＝8.82Hz，1H)7.69(dd，J＝8.82，2.20Hz，1H)7.89(m，J＝7.91，7.91 Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(m，2H)9.93(s，1H)14.08(s，1H)15.15(d，J ＝4.78Hz，1H).MS(ESI-)m/z 524.0(M-H)-.
于室温下，通过使实施例414B(3.9mg，0.0074mmol)与1N氢 氧化钠溶液(0.0074mL，0.0074mmol)在0.5mL水和0.5mL四氢呋 喃中反应1.2小时，制备所述化合物的钠盐。然后在氮气流下蒸发反 应混合物，得到钠盐(4.1mg，100％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.20(m， J＝5.52Hz，2H)0.46(d，J＝8.82Hz，2H)1.00(m，1H)1.50(s，9H)3.30(m，2H)5.96(t，J ＝6.25Hz，1H)7.06(t，J＝7.17Hz，1H)7.20(d，J＝9.19Hz，1H)7.52(m，2H)7.67(d，J ＝8.82Hz，1H)7.90(s，1H)8.06(d，J＝7.35Hz，1H)9.60(s，1H)16.22(s，1H).MS (ESI+)m/z 543.1(M+H+H2O-Na)+，526.1(M-Na)+，(ESI-)m/z 524.1(M-H)-.
实施例415
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-[(环丙基甲基) 氨基]-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
将实施例414B的产物(10.1mg，0.0192mmol)的三氟乙酸(0.5mL) 和二氯甲烷(0.5mL)溶液于室温下搅拌15分钟。然后在氮气流下蒸 发溶剂，得到标题化合物(10.4mg，定量得率)。
1H MR(300MHz，DMSO-d6)δ0.13(d，J＝4.04Hz，2H) 0.41(d，J＝6.99Hz，2H)1.01(m，1H)2.85(d，J＝6.99Hz，2H)6.98(m，2H)7.38(d，J ＝8.46Hz，1H)7.44(t，J＝7.72Hz，1H)7.89(m，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d，J ＝6.99Hz，1H)13.87(s，1H)15.40(s，1H).MS(ESI+)m/z 426.0(M+H)+，448.0(M+Na)+， (ESI-)m/z 424.1(M-H)-.
实施例416
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-4-(甲基磺酰基)苯磺酰胺
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入4-甲基磺酰基苯磺酰氯(0.014g，0.056mmol)。在微波反应器 中将该反应混合物于100℃加热30分钟。使反应物冷却至25℃，用 乙酸乙酯稀释(40mL)，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过 滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标 题化合物(15mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.56 (m，2H)1.68(m，1H)3.28(s，3H)4.46(m，2H)7.48(m，3H)7.65(d，J＝8.82Hz，1H) 8.04(d，J＝8.82Hz，2H)8.15(d，J＝8.46Hz，2H)8.54(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.86(dd， J＝4.60，1.65Hz，1H)11.11(s，1H)14.14(s，1H).MS(ESI-)m/z 644(M-H)-.
实施例417
3-[({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3- 基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)磺酰基]噻吩-2-甲酸甲 基酯
向在吡啶(0.2mL)中的实施例205的产物(0.020g，0.047mmol) 中加入2-(甲氧基羰基)噻吩-3-磺酰氯(0.014g，0.056mmol)。在微波 反应器中，将该反应混合物于100℃加热30分钟。使反应物冷却至 25℃，用乙酸乙酯稀释(40mL)，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸镁 干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶层析，用99∶1二氯甲烷/甲醇洗脱， 得到标题化合物(15mg，50％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.56 (m，2H)1.69(m，1H)3.89(s，3H)4.46(m，2H)7.50(m，4H)7.65(d，J＝8.82Hz，1H) 8.01(d，J＝5.15Hz，1H)8.54(dd，J＝7.91，1.65Hz，1H)8.88(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 10.74(s，1H)14.06(s，1H).MS(ESI-)m/z 630(M-H)-.
实施例418
3-(8-氨基-1，1-二氧代-4，7-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4]苯并噻二嗪-3- 基)-4-羟基-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
使实施例377的产物(24mg，0.055mmole)悬浮于水(0.1mL)中， 在冰浴中冷却至0℃。向该浆状物中加入溴化氰的乙腈溶液(0.1mL， 0.067mmole)，于室温下，将该混合物搅拌42小时。减压浓缩反应 混合物，得到标题化合物(23.5mg，92％)。根据实施例1D中所述， 将该化合物转化为钠盐。
MS(ESI-)m/z 466(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62 Hz，6H)1.49(s，2H)1.65(s，1H)4.29(d，J＝8.46Hz，2H)6.01(s，2H)6.49(s，1H)6.78 (d，J＝8.09Hz，1H)7.12(dd，J＝7.72，4.41Hz，1H)7.30(d，J＝8.09Hz，1H)8.38(m，1H) 8.51(d，J＝1.47Hz，1H)11.03(s，1H).
实施例419
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}丙烷-1-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入1-丙烷磺酰氯(22.5mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物 经反相HPLC层析，用0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟 乙酸水溶液/甲醇(5/95)洗脱，得到标题化合物(3mg，11％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(m，9H)1.57(m，2H)1.69(m，3H)3.17(t，J＝7.74Hz， 2H)4.49(t，J＝7.74Hz，2H)7.50(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H) 7.64(d，J＝2.21Hz，1H)7.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.90(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)10.35(s，1H)14.09(s，1H).MS(ESI-)m/z 532(M-H)-.
实施例420
2-氯代-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂 萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}苯磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入2-氯代苯磺酰氯(27mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物 经硅胶层析纯化，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(14 mg，46％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.54 (m，2H)1.67(m，1H)4.44(t，J＝7.71Hz，2H)7.57(m，7H)8.11(d，J＝8.46Hz，1H)8.52 (dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.86(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)11.24(s，1H)13.99(s，1H).MS (ESI-)m/z 600(M-H)-
实施例421
1-氯代-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂 萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入氯代甲基磺酰氯(18mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应 混合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。 将残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物 经反相层析纯化，用0.1％三氟乙酸水溶液/甲醇(90/10)至0.1％三氟乙 酸水溶液/甲醇(5/95)的梯度液洗脱，得到标题化合物(6mg，22％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m， 2H)1.69(m，1H)4.49(t，J＝7.74Hz，2H)5.18(s，2H)7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.62 (dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.67(d，J＝2.57Hz，1H)7.77(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09， 1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.91(s，1H)14.10(s，1H).MS(ESI-)m/z 538(M-H)-.
实施例422
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}丁烷-1-磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入1-丁烷磺酰氯(26mL，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混 合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将 残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经 硅胶层析，用199∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(8mg，29％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(t，J＝7.35Hz，3H)0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.37(m， 2H)1.56(m，2H)1.69(m，3H)3.19(t，J＝7.74Hz，2H)4.48(t，J＝7.74Hz，2H)7.50(dd， J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(dd，J＝9.01，2.39Hz，1H)7.65(d，J＝2.21Hz，1H)7.75(d， J＝8.82Hz，1H)8.55(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.35(s，1 H)14.07(s，1H)15.13(s，1H).MS(ESI+)m/z 548(M+H)+.
实施例423
2，6-二氯代-N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二 氮杂萘-3-基]-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}苯磺酰胺
向在吡啶(1mL)中的实施例205的产物(21.5g，0.05mmol)中加 入2，6-二氯代苯磺酰氯(49，0.2mmol)。在微波反应器中，将该反应混 合物于120℃加热120分钟。使反应物冷却至25℃，减压浓缩。将 残留物用水研磨(1mL)，过滤，用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗涤。粗产物经 硅胶层析，用399∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(5mg，16％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.54(m，2H)1.67(m，1H)4.46(m， 2H)7.47(m，2H)7.58(m，2H)7.68(m，3H)8.54(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.88(dd， J＝4.78，1.84Hz，1H)11.43(s，1H)14.02(s，1H).MS(ESI-)m/z 634(M-H)-.
实施例424
2-氯代-6-({3-[4-羟基-1-(异丁基氨基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氧基)异烟酸甲基酯
将实施例321C的产物(40.0mg，0.138mmol)、碳酸钾(19.1mg， 0.138mmol)、氧化铜(II)(18.4mg，0.23mmol)和2，6-二氯代异烟酸甲 基酯(28.4mg，0.138mmol)在吡啶(0.2mL)中的混合物搅拌，同时于 125℃，在微波反应器中加热100分钟。冷却至25℃后，将该混合 物直接装填到硅胶柱上，用0-5％甲醇的二氯甲烷梯度液洗脱。合并 含有所需产物的部分，浓缩。通过用乙酸乙酯/己烷使残留物重结晶， 分离标题化合物(4.3mg，68％)。
MS(ESI-)m/z 596(M-H)-.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.13(d，J＝6.62Hz，6 H)2.00(m，1H)2.84(br m，2H)3.99(s，3H)5.73(br s，1H)7.43(m，4H)7.62(d，J＝8.46 Hz，1H)7.80(m，2H)7.96(d，J＝8.46Hz，1H)8.28(d，J＝8.09Hz，1H)14.37(s，1H)15.04 (s，1H).
实施例425A
4-(苄氧基)-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)-酮
于65℃，将4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(1.0g，4.97mmol)和1-溴代- 3-甲基丁烷(0.715mL，5.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL溶液 用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.86mL，12.43mmol)处理5天。 使混合物冷却至25℃，分配于水和二氯甲烷之间。减压浓缩有机层。 残留物经硅胶层析，用1％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物 (0.57g，42％)。
MS (DCI/NH3)m/z 272(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.61 (m，3H)3.89(m，2H)4.99(s，2H)5.98(dd，J＝7.54，2.76Hz，1H)6.06(d，J＝1.84Hz，1H) 7.14(d，J＝7.72Hz，1H)7.39(m，5H).
实施例425B
4-羟基-1-(3-甲基丁基)吡啶-2(1H)-酮
于60℃，将实施例425A的产物(0.55g，2.03mmol)的四氢呋喃(10 mL)溶液用甲酸铵(0.37g，5.87mmol)和催化量的载于碳上的20％氢 氧化钯处理3小时。通过硅藻土过滤该溶液，浓缩滤液，得到标题 化合物(0.21g，57％)。
MS(DCI/NH3)m/z 182(M+H)+.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.95(d，J＝6.25Hz， 6H)1.60(m，3H)3.90(m，2H)6.09(dd，J＝7.35，2.57Hz，1H)6.15(d，J＝2.21Hz，1H) 7.17(d，J＝7.35Hz，1H).
实施例425C
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(3-甲基丁基)吡啶-2，4(1H，3H)-二酮
于40℃，将实施例425B的产物(0.038g，0.21mmol)的1，4-二氧 六环(3mL)溶液用吡啶(0.135mL，1.68mmol)和三(甲硫基)甲基甲基 硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I. Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(0.11g，0.42mmol) 处理1小时。加入另一份三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(0.11g，0.42 mmol)，于85℃加热1小时。使反应混合物冷却至25℃，在温热的 氮气流下除去溶剂。残留物经1克Alltech sep-pack柱层析，用100％ 二氯甲烷，接着用30％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(19 mg，33％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d6)
δ0.96(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，3H)2.66(s，6 H)3.78(m，2H)5.99(d，J＝7.35Hz，1H)7.06(d，J＝7.72Hz，1H).
实施例425D
2-氨基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺
于0℃，将2，5-二氨基-苯磺酰胺(0.288g，0.0015mol，1eq.)、二 氯甲烷(5mL)和吡啶(5mL)的混合物搅拌。用3分钟滴加入甲磺酰氯 (119uL，0.0015mol，1eq.)。将反应混合物温热至25℃，搅拌18小 时。减压蒸发反应混合物，残留物经硅胶层析，用0-4％甲醇的二氯 甲烷梯度液洗脱，得到标题化合物(68％得率)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ2.87(s，3H)3.39(s，1H)5.80(s，1H)6.78(d，J＝8.82Hz，1H)7.13(dd， J＝8.64，2.39Hz，1H)7.29(s，2H)7.45(d，J＝2.57Hz，1H)9.21(m，1H).MS(ESI+) m/z＝266(M+H)+.
实施例425E
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
于100℃，将实施例425C的产物(0.019g，0.067mmol)和实施例 425D的产物(0.018g，0.067mmol)的1，4-二氧六环溶液加热1小时。 在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm ×100mm，7um粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙 腈∶0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(0.007g， 23％)。
MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6) δ0.93(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，3H)3.08(s，3H)3.99(m，2H)6.33(d，J＝6.62Hz，1H) 7.57(m，2H)7.67(d，J＝8.82Hz，1H)8.07(d，J＝6.62Hz，1H)10.25(s，1H)13.84(s，1H) 14.28(s，1H).
实施例426A
1-苄基-4-羟基吡啶-2-(1H)-酮
通过Eschenhof等，Tetrahedron，v 48，30，p 6225-6230，1992 的方法，制备标题化合物。
实施例426B
1-苄基-3-[二(甲硫基)亚甲基]吡啶-2，4(1H，3H)-二酮
于40℃，将实施例426A的产物(0.124g，0.62mmol)的1，4-二氧 六环(6mL)溶液用吡啶(0.400mL，4.96mmol)和三(甲硫基)甲基甲基 硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I. Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(0.32g，1.24mmol) 处理15分钟。加入另一份三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(0.32g，1.24 mmol)，于90℃将该溶液加热1小时。在温热的氮气流下除去溶剂， 将残留物用1克Alltech sep-pack柱纯化，用100％二氯甲烷，接着用 30％乙酸乙酯的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(79mg，42％)。1H NMR(300MHz，氯仿-D)δ2.68(s，6H)4.99(s，2H)6.11(d，J＝7.72 Hz，1H)7.17(d，7＝8.09Hz，1H)7.33(m，5H)。
实施例426C
N-[3-(1-苄基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
于100℃，将实施例426B的产物(0.028g，0.092mmol)和实施例 425D的产物(0.025g，0.092mmol)的1，4-二氧六环溶液加热40分钟。 在温热的氮气流下除去溶剂，将残留物用水和乙酸乙酯研磨。过滤 有机层中的沉淀物，干燥得到标题化合物(0.006g，12％)。
MS(ESI-)m/z 473(M-H)-.1H NMR(500 MHz，DMSO-D6)δ3.06(s，3H)5.21(s，2H)6.38(d，J＝4.88Hz，1H)7.34(m，5H)7.55 (m，3H)8.18(d，J＝3.05Hz，1H)10.25(s，1H)13.87(s，1H)14.05(s，1H).
实施例427
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]乙磺酰胺
向实施例353E的产物(16.1mg，0.036mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入乙磺酰氯(0.0036mL，0.038mmol)。将该混合物温热至 23℃，搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。残留物经反相层析纯化， 用10％乙腈的0.1％三氟乙酸水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液 的梯度液洗脱，得到标题化合物(7.7mg，40％)。通过将1N氢氧化 钠(0.029mL，0.0029mmol)加入到标题化合物(7.7mg，0.014mmol) 的水溶液(0.4mL)中并搅拌30分钟，制备标题化合物的钠盐。减压 浓缩反应混合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.21(bs，2H)0.46 (d，2H)0.99(m，1H)1.19(t，3H)3.01(q，2H)4.23(s，2H)5.85(t，J＝6.62Hz，1H)6.79 (s，1H)6.93(t，J＝7.54Hz，1H)7.35(t，J＝6.99Hz，2H)7.59(d，J＝8.09Hz，1H)7.95(d， J＝6.62Hz，1H).
实施例428
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-1-磺酰胺
向实施例353E的产物(16.7mg，0.037mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入1-丙烷磺酰氯(0.005mL，0.041mmol)。将该混合物温 热至23℃，搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物。残留物经反相层 析纯化，用10％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙 酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题化合物(9.9mg，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(d，J＝4.04Hz，2H)0.42(d，J＝7.35Hz，2H) 0.99(m，4H)1.69(m，2H)2.84(d，J＝7.35Hz，2H)3.06(m，2H)4.27(d，J＝6.25Hz，2H) 6.35(bs，1H)7.37(s，1H)7.42(t，J＝7.54Hz，2H)7.75(t，J＝6.07Hz，1H)7.87(t，J＝7.17 Hz，1H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.15(dd，1H)14.52(bs，1H).
实施例429
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]丙烷-2-磺酰胺
向实施例353E的产物(16.2mg，0.036mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入异丙基磺酰氯(0.0043mL，0.038mmol)。将该混合物温 热至23℃，搅拌3小时，加入另外的异丙基磺酰氯(0.006mL，0.055 mmol)，于23℃将该反应混合物搅拌15小时。于50℃将该反应混 合物搅拌2小时.加入另外的三乙胺(0.040mL，0.287mmol)和异丙 基磺酰氯(0.010mL，0.091mmol)，于50℃将反应混合物搅拌2小时。 使反应混合物冷却至25℃，减压浓缩。残留物经反相层析纯化，用 10％乙腈/0.1％三氟乙酸的水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的 梯度液洗脱，得到标题化合物(6.7mg，33％)。根据实施例1D的方 法，制备标题化合物的钠盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.21(bs，2H) 0.48(d，2H)0.98(m，1H)1.24(d，J＝6.99Hz，6H)3.19(m，1H)4.25(s，2H)5.85(t，1H) 6.76(s，1H)6.92(t，1H)7.34(m，2H)7.57(d，1H)7.96(d，1H).
实施例430
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]苯磺酰胺
向实施例353E的产物(16.9mg，0.038mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.012mL，0.083mmol)和苯磺酰氯 (0.006mL，0.042mmol)。于23℃将该反应混合物搅拌0.75小时。 减压浓缩反应混合物。残留物经反相层析纯化，用10％乙腈/0.1％三 氟乙酸的水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得 到标题化合物(10.7mg，48％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.14(d，J＝4.04Hz，2H) 0.41(d，J＝7.72Hz，2H)1.01(m，J＝7.54，7.54Hz，1H)2.83(d，J＝6.99Hz，2H)4.07(d， J＝6.25Hz，2H)6.38(bs，1H)7.30(s，1H)7.41(t，J＝7.54Hz，1H)7.65(m，3H)7.86(m，3 H)8.06(d，J＝8.82Hz，1H)8.15(d，J＝6.99Hz，1H)8.42(t，J＝6.25Hz，1H)14.43(bs，1H).
实施例431
N-[(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-噻吩并[2，3-e][1，2，4]噻二嗪-7-基)甲基]-1-苯基甲磺酰胺
向实施例353E的产物(16.5mg，0.037mmol)的N，N-二甲基甲酰 胺(0.4mL)溶液中加入三乙胺(0.011mL，0.079mmol)。使混合物冷却 至0℃，加入α-甲苯磺酰氯(0.008g，0.041mmol)。将该反应混合物 温热至23℃，搅拌0.5小时。然后将反应混合物加热至50℃，搅拌 1.75小时。加入另外的三乙胺(0.010mL，0.074mmol)和α-甲苯磺酰 氯(0.007g，0.037mmol)，于23℃将该反应混合物搅拌1小时。减压 浓缩反应混合物。残留物经反相层析纯化，用10％乙腈/0.1％三氟乙 酸水溶液至95％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液的梯度液洗脱，得到标题 化合物(7.7mg，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.15(d，J＝4.04Hz，2H)0.42(d，J＝7.72Hz，2H)1.00(m，1 H)2.84(d，J＝7.35Hz，2H)4.23(d，J＝5.52Hz，2H)4.44(s，2H)6.37(bs，1H)7.32(s，1H) 7.42(m，6H)7.86(m，2H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(dd，1H)14.50(bs，1H).
实施例432A
1-(环丁基氨基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮
通过分批加入氰基硼氢化钠(0.94g，15.0mmol)处理实施例350A 的产物(0.516g，2.9mmol)和环丁酮(1.05g，15.0mmol)的乙酸(0.90g， 15.0mmol)和甲醇(20mL)溶液，搅拌48小时，浓缩。将残留物用0.5 M碳酸氢钠水溶液处理，用1M盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯提取。 用盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品物质经 硅胶层析，用3∶2己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.400g，60 ％)。
MS(ESI+)m/z 231(M+H)+.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 1.52(m，1H)1.63(m，1H)1.96(m，4H)3.64(m，1H)5.91(s，1H)6.26(d，J＝6.62Hz，1 H)7.20(t，J＝8.09Hz，1H)7.61(m，1H)7.84(m，2H)11.42(s，1H).
实施例432B
3-[二(甲硫基)亚甲基]-1-(环丁基氨基)喹啉-2，4(1H，3H)-二酮
于60℃，将实施例432A的产物(0.115g，0.5mmol)和三(甲硫基) 甲基甲基硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S. Cadamuro，I.Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)(0.27 g，1.0mmol)的吡啶(0.316g，4.0mmol)和二氧六环(5.0mL)溶液加热 30分钟。加入另外的三(甲硫基)甲基甲基硫酸酯(0.27g，1.0mmol)， 继续加热30分钟。使混合物冷却至25℃，分配于乙酸乙酯和水之间。 用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品物 质经硅胶层析，用95/5二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.146 g，87％得率)。
MS(ESI+)m/z 335(M+H)+.1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.54(m，1H)1.66 (m，1H)1.99(m，4H)2.61(s，6H)3.62(m，1H)6.18(d，J＝6.25Hz，1H)7.15(t，J＝7.54 Hz，1H)7.63(m，1H)7.72(d，J＝8.09Hz，1H)7.98(dd，J＝7.91，1.29Hz，1H).
实施例432C
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
于120℃，将实施例425D的产物(0.195g，0.585mmol，1.5当 量)和实施例432B的产物(0.100g，0.390mmol，1.5当量)在无水二氧 六环(10mL)中的混合物加热1小时。冷却至25℃后，将该反应混合 物用甲醇(20mL)和乙醚(20mL)处理，通过真空过滤收集沉淀的产 物，得到标题化合物(25mg，12％得率)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ1.69(m，2H)2.13(m，4H)3.10(s，3H)3.77(m，1H)6.57(s，1H)7.44(t， J＝7.35Hz，1H)7.65(m，3H)7.89(t，J＝7.35Hz，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d， J＝7.72Hz，1H)10.31(s，1H)14.16(s，1H)15.03(s，1H).MS(ESI+)m/z＝504(M+H)+.
实施例433
N-(3-{1-[(环丙基甲基)氨基]-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-基}- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基)甲磺酰胺
于120℃，将实施例353B的产物(0.090g，0.269mmol，1当量) 和实施例425D的产物(0.071g，0.269mmol，1当量)的无水二氧六环(5 mL)溶液加热1小时。使反应混合物冷却至25℃，加入甲醇(20mL) 和乙醚(20mL)，通过真空过滤收集沉淀的产物，得到标题化合物(21 mg，15.5％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.16(m，2H)0.41(m，2H)1.07(m，1H)2.85(m，2H)3.10(s，3H)6.44(m，1H)7.44(t， J＝7.54Hz，1H)7.62(m，2H)7.71(m，1H)7.90(t，J＝7.91Hz，1H)8.10(d，J＝8.46Hz，1 H)8.17(d，J＝6.99Hz，1H)10.30(m，1H)14.15(m，1H).MS(ESI+)m/z＝504(M+H)+.
实施例434
4-羟基-3-[8-(羟基甲基)-1，1-二氧代-4，9-二氢咪唑并[4，5-h][1，2，4] 苯并噻二嗪-3-基]-1-(3-甲基丁基)-1，8-二氮杂萘-2(1H)-酮
将实施例377的产物(14mg，0.033mmole)用4N HCl(0.5mL)和 羟基乙酸(4mg，0.052mmole)处理，将生成的混合物回流加热24小 时。将该混合物减压浓缩至白色糊状固体。固体经硅胶层析纯化， 用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到标题化合物(10mg，63％)。根据实 施例1D中所述，将标题化合物转化为钠盐。
MS(ESI+)m/z：483.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.25Hz，6H)1.50(s，1H)1.64(d，J＝6.99Hz，1 H)3.87(s，1H)4.08(d，J＝6.62Hz，1H)4.30(d，J＝6.99Hz，1H)4.54(s，1H)4.66(d， J＝6.62Hz，1H)4.73(s，1H)5.33(d，J＝6.62Hz，1H)7.04(d，J＝8.82Hz，1H)7.14(dd， J＝7.35，4.78Hz，1H)7.76(d，J＝8.82Hz，1H)8.39(dd，J＝7.54，2.02Hz，1H)8.53(m，1H) 12.49(s，1H).
实施例435A
({3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}氨基)磺酰基氨基甲酸2-氯代乙 酯
将氯代磺酰基异氰酸酯(33mg，0.23mmol)的二氯甲烷(8mL)溶 液冷却至0℃，滴加入2-氯代乙醇(18.8mg，0.23mmol)。于0℃将 该混合物搅拌90分钟，接着加入含有实施例205的产物(100mg，0.23 mmol)和三乙胺(71mg，0.70mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。于25℃ 将该混合物搅拌24小时，然后分配于二氯甲烷(25mL)和1N盐酸水 溶液(20mL)之间。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压 浓缩，得到标题化合物(96mg，67％)。
MS(ESI-)m/z 611(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H) 3.78(m，2H)4.32(m，2H)4.49(m，2H)7.51(m，2H)7.63(s，1H)7.77(d，J＝9.19Hz，1 H)8.56(dd，J＝7.72，1.10Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.47Hz，1H)11.15(s，1H)12.26(s，1 H)14.10(s，1H).
实施例435B
N-{3-[4-羟基-1-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-2-氧代-1，3-噁唑烷基-3-磺酰胺
向实施例435A的产物(90mg，0.147mmol)的二氯甲烷(10mL) 溶液中加入三乙胺(1mL)。于25℃搅拌该混合物6小时。将反应物 用1N盐酸水溶液(10mL)处理，用二氯甲烷(20mL)提取。分离有机 层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物，为无色固 体(70mg，82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H)3.98(m， 2H)4.36(m，2H)4.48(m，2H)7.49(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.60(m，1H)7.62(s，1H) 7.75(d，J＝8.82Hz，1H)8.56(m，1H)8.89(m，1H)11.59(s，1H)14.15(s，1H).
实施例435C
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-1，8-二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(2-苯基乙基)磺酰胺
将实施例435B的产物(28mg，0.05mmole)和苯乙胺(6mg，0.05 mmol)在乙腈(10mL)和三乙胺(0.5mL)中的混合物在回流下加热18 小时。将反应混合物冷却至25C，用乙酸乙酯稀释，用10mL 1N HCl提取，接着用10mL盐水提取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并 真空浓缩。经制备型硅胶薄层层析分离产物，用25％乙酸乙酯的二 氯甲烷洗脱，得到2mg标题化合物(10％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d， J＝6.62Hz，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H)2.68(m，2H)3.09(m，2H)4.49(m，2H)7.20 (m，5H)7.46(m，1H)7.51(m，1H)7.60(d，J＝2.21Hz，1H)7.68(d，J＝8.82Hz，1H)7.97 (m，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(m，1H)10.28(s，1H)14.13(s，1H)15.23(s， 1H).
实施例436
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2.2-二氧化 物
于25℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(24.5μL，0.281mmol)的二氯甲 烷(2mL)溶液通过滴加苄基醇(29μL，0.281mmol)处理，于25℃搅 拌30分钟，用实施例205的产物(100mg，0.234mmol)和三乙胺(130 μL，0.936mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液处理，于25℃搅拌2小时。 将反应混合物用二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL)处理。分 离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合 物(122mg，81％)。
MS(ESI-)m/z 639(M-H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 0.99(d，J＝6.6Hz，6H)，1.59(m，2H)，1.66(m，1H)，4.49(m，2H)，5.12(s，2H)，7.32(m， 5H)，7.48(m，2H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝7.7，1.8Hz， 1H)，8.90(dd，J＝.8，1.8Hz，1H)，11.17(s，1H)，12.19(bs，1H)，14.11(bs，1H).
实施例437
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
于25℃、氢气氛下，将实施例436的产物(40mg，0.0625mmol) 的甲醇(5mL)溶液用10％披钯碳(20mg)处理，搅拌5小时。然后过 滤生成的溶液，减压浓缩滤液，得到标题化合物(25mg，78％)。
MS(ESI-)m/z 505(M- H)-.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.3Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.66(m， 1H)，4.42(m，2H)，7.38(m，1H)，7.43(m，2H)，7.59(m，1H)，8.52(m，1H)，8.82(bs，1H)， 9.99(bs，1H).
实施例438
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-丙基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物
于25℃，将三苯膦(1.5当量)的二氯甲烷溶液通过滴加入偶氮二 甲酸二乙基酯(1.5当量)处理。将该溶液搅拌10分钟，接着滴加入含 有实施例436的产物(1当量)和正丙醇(1.1当量)的二氯甲烷溶液。于 25℃，将生成的溶液搅拌20小时，接着加入二氯甲烷和1N盐酸水 溶液。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥并过滤，得到标题化合物。
实施例439
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N’-丙基磺酰胺
将实施例438的产物的甲醇溶液用10％披钯碳处理，于25℃、 氢气氛下搅拌5小时。然后过滤生成的溶液，减压浓缩滤液，得到 标题化合物。
实施例440
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸甲基酯2，2-二氧化 物
于25℃，向搅拌的氯代磺酰基异氰酸酯(4.9μL，0.0562mmol)的 二氯甲烷(2mL)溶液中滴加入甲醇(2.3μL，0.0562mmol)。30分钟后， 加入实施例205的产物(20mg，0.0468mmol)和三乙胺(26μL，0.187 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，于25℃搅拌24小时。将反应混合物 用二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL)稀释。分离生成的有机 层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(12mg，39％)， 为三乙胺盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J ＝6.3Hz，3H)，1.38(m，2H)，1.67(m，1H)，3.63(s，3H)，4.50(m，2H)，7.53(m，2H)，7.63(d， J＝2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.57(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.90(dd，J＝4.4，1.8 Hz，1H)，11.15(s，1H)，12.10(s，1H)，14.10(s，1H).MS(ESI-)m/z 563(M-H)-.
实施例441
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-甲基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2- 二氧化物
于-10℃，将实施例436的产物(0.032g，0.05mmol)的1∶1四氢 呋喃/甲醇(2ml)溶液通过滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M在己 烷中，50μL，0.1mmol)处理，然后于25℃搅拌16小时，减压浓缩。 残留物经硅胶层析，用3％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(5 mg，15％得率)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.58(m，2H)1.69(m，1H)3.21(s，3H)4.49(m，2H) 5.19(s，2H)7.32(m，5H)7.46(m，1H)7.51(dd，J＝7.91，4.60Hz，1H)7.58(d，J＝2.21Hz， 1H)7.68(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H) 11.29(s，1H)14.09(s，1H).MS(ESI-)m/z 653(M-H)-.
实施例442
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-甲基磺酰胺
于25℃、氢气氛及搅拌下，使实施例441的产物(14mg，0.0214 mmol)的甲醇(3mL)溶液与10％披钯碳(10mg)反应2小时。过滤该溶 液，减压浓缩，得到标题化合物(8mg，73％)。
1H NMR(300Mz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝ 6.6Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.69(m，1H)，2.49(s，3H)，4.45(m，2H)，7.50(m，2H)，7.62(m， 2H)，8.57(m，1H)，8.84(m，1H)，10.18(bs，1H).MS(ESI-)m/z 519M-H)-.
实施例443
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸2-氨基乙基酯2，2- 二氧化物
于25℃，向氯代磺酰基异氰酸酯(7.3μL，0.0843mmol)的二氯甲 烷(2mL)溶液中加入N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(13.6mg， 0.0843mmol)。30分钟后，将该溶液用实施例205的产物(30mg，0.0703 mmol)和三乙胺(39μL，0.281mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液处理，搅 拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL) 稀释。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残留 物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制 备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯 度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min，得到8mg固 体。将该固体用三氟乙酸(1.6mL)和二氯甲烷(0.4mL)溶液在25℃下 处理3小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(12mg，24％)，为三 氟乙酸盐。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.6Hz，6H)，1.57(m，2H)，1.68(m，1H)，3.06(m，2H)， 4.21(t，J＝5.1Hz，2H)，4.46(m，2H)，7.49(m，2H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝8.8 Hz，1H)，7.83(bs，2H)，8.55(dd，J＝7.7，1.8Hz，1H)，8.86(m，1H).MS(ESI-)m/z 592(M- H)-.
实施例444
N-环戊基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘- 3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入1-氨基环戊烷(0.0085g，0.0099mL，0.1mmol)。在微波反应 器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热 的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm× 100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈 /10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(11mg，38％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.97(d，J＝6.62Hz，6H)1.51(m，11H)3.53(m，1 H)4.48(m，2H)7.49(m，2H)7.60(d，J＝2.57Hz，1H)7.70(d，J＝9.19Hz，1H)7.83(d， J＝7.35Hz，1H)8.55(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.19(s，1 H)14.06(s，1H).(ESI-)m/z 573(M-H)-.
实施例445
N-环丁基-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘- 3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入1-氨基环丁烷(0.0071g，0.0085mL，0.1mmol)。在微波反应器 中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的 氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm× 100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈 /10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(8mg，28％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.64(m，7H)2.05(m，2 H)3.68(m，1H)4.49(m，2H)7.50(m，2H)7.59(d，J＝2.57Hz，1H)7.73(d，J＝8.82Hz，1 H)8.16(d，J＝8.46Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H) 10.17(s，1H)14.02(s，1H).MS(ESI-)m/z 559(M-H)-.
A-825309.1
实施例446A
4-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]-1-哌啶甲酸叔 丁基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入N-1-Boc-4-氨基哌啶(0.020g，0.1mmol)。在微波反应器中，将 该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气流 下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵 的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min， 得到标题化合物(12mg，35％)。
实施例446B
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-N′-(4-哌啶基)磺酰胺
使实施例446A的产物(0.012g，0.017mmol)溶于氯化氢的1，4- 二氧六环溶液(4N，3mL)中。于25℃搅拌该混合物18小时。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为其盐酸盐(10mg，92％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6 H)1.70(m，7H)2.95(m，2H)3.16(m，3H)4.49(m，2H)7.50(m，2H)7.63(d，J＝2.21Hz， 1H)7.73(d，J＝9.19Hz，1H)8.17(d，J＝7.35Hz，1H)8.52(m，1H)8.56(dd，J＝7.91，1.65 Hz，1H)8.75(m，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.34(s，1H)14.08(s，1H).MS (ESI-)m/z 588(M-H)-.
A-825311.0
实施例447DL2
N-(2-羟基乙基)-N′-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
向在四氢呋喃(2ml)中的实施例435B的产物(0.006g，0.0104 mmol)中加入水(0.1ml)和乙醇钠的乙醇溶液(20％w/w，1ml)。于25℃ 将该混合物搅拌24小时。在温热的氮气流下浓缩反应物，搅拌下， 将残留物用1N盐酸(2ml)处理10min。过滤生成的固体，干燥得到 标题化合物(4mg，70％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58(m，2H)1.71(m，1H)2.92(m，2H) 3.39(m，2H)4.50(m，2H)7.51(m，2H)7.61(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1H) 7.80(t，J＝5.88Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41，1.47，1H)10.21(s， 1H)14.08(s，1H).MS(ESI-)m/z 549(M-H)-.
实施例448
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]丙酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入甘氨酰胺盐酸盐(0.0125g，0.1mmol)和碳酸钾(0.4mmol)。在微 波反应器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。 在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm ×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙 腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(3mg，10％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.59 (m，2H)1.70(m，1H)2.25(t，J＝7.54Hz，2H)3.07(m，2H)4.49(m，2H)6.80(s，1H)7.30 (s，1H)7.50(m，2H)7.61(d，J＝2.21Hz，1H)7.70(d，J＝8.82Hz，1H)7.82(t，J＝5.70Hz，1 H)8.56(dd，J＝7.72，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41Hz，1.47Hz，1H)10.23(s，1H)14.13(s， 1H).MS(ESI-)m/z 576(M-H)-.
A-832731.0实施例449
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入氮杂环丁烷盐酸盐(0.0095g，0.1mmol)和碳酸钾(0.4mmol)。在 微波反应器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。 在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm ×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙 腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱， 流速40mL/min，得到标题化合物(2mg，7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.58 (m，2H)1.71(m，1H)2.15(m，2H)3.83(t，J＝7.54Hz，4H)4.49(m，2H)7.53(m，2H) 7.63(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝9.19Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd， J＝4.41，1.84Hz，1H)10.50(s，1H)14.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 545(M-H)-.
A-832735.0实施例450DL2
3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-氮杂环丁烷磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(0.011g，0.1mmol)和碳酸钾(0.4 mmol)。在微波反应器中，将该反应混合物于80℃加热2小时，冷 却至约25℃。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用 10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/min，得到标题化合物(3mg，13％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz， 6H)1.58(m，2H)1.71(m，1H)3.66(m，2H)3.92(m，2H)4.38(m，1H)4.50(m，2H) 7.55(m，3H)7.73(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09Hz，1.08Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41， 1.84Hz，1H)10.55(s，1H)14.08(s，1H).MS(ESI-)m/z 561(M-H)-.
实施例451A
1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-3-吡咯烷基氨基甲酸 叔丁基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入N-Boc-3-氨基吡咯烷(0.0186g，0.1mmol)。在微波反应器中， 将该反应混合物于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气 流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵 的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min， 得到标题化合物(23mg，68％)。
实施例451B
3-氨基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺
使实施例446A的产物(0.012g，0.017mmol)溶于氯化氢的1，4- 二氧六环溶液(4N，3mL)。于25℃搅拌该混合物约18小时。减压 除去溶剂，得到标题化合物，为其盐酸盐(16mg，88％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H) 1.54(m，2H)1.67(m，1H)1.91(m，1H)2.18(m，1H)3.26(m，2H)3.50(m，2H)3.79(m， 1H)4.43(m，2H)7.40(dd，J＝7.72，4.78Hz，1H)7.58(m，3H)8.22(s，3H)8.50(dd， J＝7.71Hz，1.47Hz，1H)8.80(d，J＝3.31Hz，1H)10.52(s，1H)14.55(s，1H).MS(ESI-) m/z 574(M-H)-.
实施例452A
1-哌啶磺酰氯
于-20℃，通过滴加哌啶(12.6g，150mmol)处理磺酰氯(1N在二 氯甲烷中，75mL，75mmol)，于0℃搅拌2小时，然后分配于二氯 甲烷和水(50mL)之间。将有机层用1N HCl水溶液、盐水洗涤，经无 水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。于105℃减压蒸馏(1mm Hg)残留 物，得到标题化合物(5克)。
实施例452B
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺
于25℃，将实施例205的产物(2mg，0.1ml)、实施例451A的 产物(17mg，0.1mmol)和三乙胺(0.1mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合 物搅拌18小时，用二氯甲烷(25mL)稀释，用1N HCl和盐水洗涤。 有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。产物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，用 10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/min，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.43(s，6H)1.57(m，2H)1.69(m，1H)3.14(s，4H) 4.49(m，2H)7.51(m，1H)7.53(s，1H)7.60(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1H) 8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.47(s，1H)14.06(s，1H) 15.05(s，1H).MS(ESI-)m/z 573(M-H)-.
A-805330.0实施例453DLM
N-苄基-N’-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
于70℃，实施例435B的产物(28mg，0.05mmole)、苄基胺(6mg， 0.05mmol)和三乙胺(0.5mL)在乙腈(2mL)中的混合物搅拌18小时。 使反应混合物冷却至约25℃，分配于乙酸乙酯和1N HCl(10mL)之 间。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。 残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反 相制备型HPLC纯化，用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的 梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/min，得到标题 化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.65(m，3 H)4.08(d，J＝6.25Hz，2H)4.49(m，2H)7.22(m，5H)7.45(m，1H)7.51(dd，J＝8.09，4.78 Hz，1H)7.61(d，J＝2.57Hz，1H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)8.41(t，J＝6.25Hz，1H)8.57(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H)10.33(s，1H)14.08(s，1H)15.15(s， 1H).MS(ESI-)m/z 595(M-H)-.
实施例454
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯
于约0℃，向3-氨基-苯甲酸乙基酯(0.165g，1.0mmol)的二氯甲 烷(6mL)溶液中滴加入氯代磺酸(0.128g，1.1mmol)。于25℃搅拌该 反应混合物1小时，然后加入五氯化磷(0.229g，1.1mmol)，将反应 混合物回流加热3.5小时。然后使反应混合物冷却至约25℃，减压 蒸发溶剂。将残留物的二氯甲烷(10mL)溶液顺次用实施例205的产 物(0.214g，0.5mmol)和三乙胺(0.152g，1.5mmol)处理。于25℃搅 拌该反应混合物3小时，然后倾入25mL 1N盐酸水溶液中。然后用 二氯甲烷(3×25mL)提取反应混合物。合并的有机物经无水硫酸镁干 燥，过滤并减压蒸发。残留物经硅胶层析纯化，用0-2％甲醇/二氯甲 烷洗脱，得到标题化合物(0.166g，48％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d， J＝6.25Hz，6H)1.30(t，J＝7.17Hz，3H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)4.29(q，J＝6.99Hz，2 H)4.48(m，2H)7.44(m，4H)7.57(d，J＝2.21Hz，1H)7.62(dt，J＝7.36，1.47Hz，1H)7.69 (d，J＝8.82Hz，1H)7.74(s，1H)8.55(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.41，1.84Hz，1 H)10.80(8，1H)10.88(s，1H)14.11(s，1H).MS(ESI+)m/z 655.1(M+H)+，672.2 (M+NH4)+，677.0(M+Na)+，(ESI-)m/z 653.1(M-H)-.
A-824028.0实施例455
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酸
于25℃，将实施例454的产物(25.5mg，0.389mmol)在1mL 1N 氢氧化钠水溶液和1mL甲醇中的溶液搅拌17小时，在温热氮气流 下浓缩。将残留物用2mL 1N盐酸水溶液处理。生成的固体经真空 过滤分离，用10mL水洗涤，干燥，得到标题化合物(21.4mg，88％ 得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.56(m，2H)1.68(m，1H)4.48(m， 2H)7.32-7.53(m，4H)7.59(m，2H)7.69(d，J＝8.82Hz，1H)7.75(s，1H)8.55(dd， J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(dd，J＝4.78，1.47Hz，1H)10.79(s，1H)10.88(s，1H)13.01(bs， 1H)14.12(bs，1H).MS(ESI+)m/z 627.1(M+H)+，649.1(M+Na)+，(ESI-)m/z 625.1(M- H)-.
实施例456
3-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]苯甲酰胺
于25℃，将实施例454的产物(7.6mg，0.012mmol)的1mL氢 氧化铵溶液搅拌17小时。在温热氮气流下蒸发溶剂，得到标题化合 物(7.4mg)。
1H NMR(300MHz， DMSO-d6)δ0.96(d，J＝6.62Hz，6H)1.47(m，2H)1.64(m，1H)4.30(m，2H)7.14(m，1 H)7.28(m，6H)7.43(s，1H)7.49(d，J＝7.72Hz，1H)7.66(s，1H)7.87(s，1H)8.36(dd， J＝7.54，1.65Hz，1H)8.54(s，1H)10.45(bs，1H)10.51(bs，1H)15.89(bs，1H).
实施例457A
4-(苄氧基)-1-异戊基-2(1H)-吡啶酮
将4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(1.0g，4.97mmol)和1，8-二氮杂二环 [5.4.0]十一碳-7-烯(1.86mL，12.43mmol)和1-溴代-3-甲基丁烷(0.715 mL，5.96mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(20mL)溶液于65℃加热5天。 将该溶液冷却至约25℃，分配于10％氯化铵水溶液和二氯甲烷之间， 分离有机层，减压浓缩。残留物经硅胶层析，用1％甲醇的二氯甲烷 液洗脱，得到标题化合物(0.569g，42％)。
实施例457B
4-羟基-1-异戊基-2(1H)-吡啶酮
于60℃，将在四氢呋喃(20mL)中的实施例457A的产物(0.452g， 1.67mmol)用甲酸铵(0.30g，5.01mmol)和催化量的20％的载于碳上 的氢氧化钯处理2小时。通过硅藻土过滤反应物，减压浓缩滤液， 得到标题化合物(0.30g，100％)。
实施例457C
3-[二(甲基硫烷基)亚甲基]-1-异戊基-2，4(1H，3H)-吡啶二酮
于90℃，将在吡啶(8.0mL，98.96mmol)和二氧六环(50mL)中的 实施例457B的产物(2.24g，12.37mmol)用过量的三(甲硫基)甲基甲 基硫酸酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I. Degani，R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi中的方法制备)处理，于90℃ 搅拌1.5小时，冷却至约25℃。从生成的固体中倾出反应溶液，减 压除去溶剂。使残留物溶于己烷中，装填到硅胶柱(300mL)上，用己 烷，接着用二氯甲烷，然后用25％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到 标题化合物(2.42g，75％)。
实施例457D
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-4-羟基-1-异戊基 -2(1H)-吡啶酮
于115℃，将实施例457C的产物(2.08g，7.29mmol)用实施例414A 的产物(2.00g，6.96mmol)的二氧六环(20mL)液处理30分钟，冷却 至25℃，减压浓缩。于25℃，将残留物在4M盐酸的二氧六环(20mL) 中的溶液搅拌18小时，减压浓缩。将残留物用二氯甲烷研磨，过滤 得到标题化合物。浓缩含有被保护的中间体的滤液，经硅胶层析纯 化，用1％甲醇的二氯甲烷液洗脱。使被保护的产物再经历上面的去 保护条件，得到标题化合物，为其盐酸盐(2.02g，96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(s， 3H)0.94(s，3H)1.58(m，3H)3.99(m，2H)6.31(d，J＝7.35Hz，1H)6.96(m，2H)7.34(d， J＝8.46Hz，1H)8.04(d，J＝7.35Hz，1H)14.04(s，1H)14.19(s，1H).MS(ESI-)m/z 375 (M-H)-.
实施例457E
3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物
于25℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(61.8mg，0.436mmol)和苄基 醇(47.0mg，0.436mmol)的二氯甲烷(7.5ml)溶液搅拌1小时，接着 加入实施例457D的产物(150mg，0.363mmol)和三乙胺(183.7mg，1.82 mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液，于25℃搅拌反应20小时，分配于二 氯甲烷(25mL)和1N盐酸水溶液(25mL)之间。分离有机层，经硫酸 镁干燥，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(200mg，93％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.93(s，3H)0.95(s，3H)1.58(m，3H)4.00(m，2H)5.11(s，2H) 6.35(d，J＝7.72Hz，1H)7.32(m，5H)7.46(dd，J＝9.01，2.39Hz，1H)7.61(d，J＝2.57Hz，1 H)7.65(d，J＝9.19Hz，1H)8.09(d，J＝7.72Hz，1H)11.10(s，1H)12.14(s，1H)13.87(s，1 H)14.25(s，1H).MS(ESI-)m/z 588(M-H)-.
实施例458
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
于25℃、氢气氛下，将实施例457E的产物(40mg，0.068mmol) 的甲醇(5mL)溶液与10％披钯碳(22mg)一起搅拌4小时。过滤反应 物，减压浓缩滤液，得到标题化合物(28mg，99％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92(s，3H) 0.94(s，3H)1.58(m，3H)3.98(m，2H)6.32(d，J＝4.41Hz，1H)7.36(s，2H)7.47(m，1H) 7.60(m，2H)8.06(s，1H)10.00(s，1H)13.97(s，1H)14.23(s，1H).MS(ESI-)m/z 454 (M-H)-.
实施例459A
2-[({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)氨基]乙基氨基甲酸叔 丁基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.016g，0.016mL，0.1 mmol)。将该反应混合物在微波反应器中于80℃加热2小时，冷却 至约25℃。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC纯化，使用 10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(6.3mg，20％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.34 (s，9H)1.58(m，2H)1.68(m，1H)2.88(m，2H)2.97(m，2H)4.50(m，2H)6.75(s，1H) 7.50(m，2H)7.60(d，J＝2.21Hz，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1H)7.87(t，J＝5.70Hz，1H)8.57 (dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.26(s，1H)14.09(s，1H).MS (ESI-)m/z 648(M-H)-.
实施例459B
N-(2-氨基乙基)-N’-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮 杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]磺酰胺
将实施例459A的产物(0.0053g，0.0082mmol)在氯化氢的1，4- 二氧六环(4N，3mL)溶液中的溶液于25℃搅拌18小时。减压除去 溶剂，得到标题化合物，为其盐酸盐(4mg，89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H) 1.56(m，2H)1.68(m，1H)2.89(m，2H)3.10(m，2H)4.49(m，2H)7.51(m，2H)7.62(d， J＝2.21Hz，1H)7.74(d，J＝8.82Hz，1H)7.79(s，2H)8.03(t，J＝5.70Hz，1H)8.56(dd， J＝7.72，1.84Hz，1H)8.89(dd，J＝4.41，1.84Hz，1H)10.37(s，1H)14.16(s，1H).MS (ESI-)m/z 548(M-H)-.
实施例460
1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-3-哌啶甲酸乙基酯
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入哌啶甲酸乙酯(0.016g，0.016mL，0.1mmol)。将该反应混合物 在微波反应器中于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气 流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm 粒径)上经反相制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸 铵的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分 钟，得到标题化合物(20.3mg，63％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.62Hz，6H)1.15(t，J＝7.17Hz，3H)1.45(m，2 H)1.56(m，2H)1.68(m，2H)1.82(m，1H)2.88(m，1H)3.04(m，1H)3.63(m，1H)4.02 (m，2H)4.49(m，2H)7.51(dd，J＝9.01，2.39Hz，2H)7.57(d，J＝2.21Hz，1H)7.70(d， J＝8.46Hz，1H)8.56(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.88(d，J＝3.68Hz，1H)10.52(s，1H) 14.13(s，1H).MS(ESI-)m/z 645(M-H)-.
实施例461A
(2S)-1-(氯代磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲基酯
用3分钟，将L-脯氨酸甲基酯盐酸盐(0.33g，0.002mole)在甲苯 (5ml)、二氯甲烷(2ml)和三乙胺(0.6ml，0.004mole)中的溶液滴加到 冷(-20℃)的磺酰氯(0.32ml，0.0039mole)的甲苯溶液中。于-20℃， 将该混合物搅拌另外的45分钟。过滤反应物，减压除去溶剂，得到 标题化合物(0.40g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.13(m，2H)2.32(m，2H)3.58(m，1H)3.75(m，1H)3.79(s，3 H)4.40(dd，J＝8.82，4.04Hz，1H).
实施例461B
(2S)-1-({[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基}磺酰基)-2-吡咯烷甲酸甲 基酯
将在乙腈(2ml)中的实施例205的产物(0.030g，0.0703mmol)用 实施例461A的产物(0.018g，0.077mmol)和三乙胺(0.011ml，0.077 mmol)处理，于60℃搅拌20小时，冷却至约25℃。减压蒸发溶剂， 残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反 相制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液 的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标 题化合物(7mg，16％)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.25Hz，6H)1.59(m，2H)1.67(m，2H)1.87(m，4H) 2.09(d，J＝8.46Hz，1H)3.60(s，3H)4.26(dd，J＝8.64，3.86Hz，1H)4.50(m，2H)7.55(m， 4H)7.73(d，J＝8.82Hz，1H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.78，1.84Hz，1H) 10.53(s，1H)14.07(s，1H).MS(ESI-)m/z 617(M-H)-.
实施例462
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3-基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-吡咯烷磺酰胺
将在乙腈(2ml)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)用 吡咯烷(0.0076g，0.009mL，0.1mmol)处理。将该反应混合物在微波 反应器中于80℃加热2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气流下除 去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒 径)上经反相制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵 的水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟， 得到标题化合物(2.6mg，9％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.98(d，J＝6.25Hz，6H)1.23(s，1H)1.55(s，1H)1.75(m，1 H)2.51(m，4H)3.21(t，J＝6.62Hz，4H)4.48(s，2H)7.60(s，6H)8.53(s，1H)8.87(s，1 H)10.35(s，1H).MS(ESI-)m/z 559(M-H)-.
实施例463
3-羟基-N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二氮杂萘-3- 基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]-1-哌啶磺酰胺
向在乙腈(2mL)中的实施例435B的产物(0.029g，0.05mmol)中 加入3-羟基哌啶盐酸盐(0.0079g，0.1mmol)和三乙胺(0.00796ml， 0.057mmol)进行处理。将该反应混合物在微波反应器中于80℃加热 2小时，冷却至约25℃。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经反相制备型HPLC 纯化，使用10％-100％乙腈/10mM乙酸铵的水溶液的梯度液经8分钟 (10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(4.8mg， 18％)。
1H NMR(300MHz，DMSO- d6)δ0.99(d，J＝6.62Hz，6H)1.18(s，1H)135(s，1H)1.59(m，2H)1.67(d，J＝34.56Hz，2 H)2.71(s，4H)3.51(s，4H)4.50(m，2H)7.51(m，2H)7.58(m，1H)7.72(d，J＝8.82Hz，1 H)8.57(dd，J＝8.09，1.84Hz，1H)8.90(dd，J＝4.60，1.65Hz，1H)10.46(s，1H)14.08(s，1 H).MS(ESI-)m/z 589(M-H)-.
实施例464A
3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧代- 4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]氨基甲酸叔丁基酯
将实施例432B的产物(1.25g，3.74mmol)和实施例414A的产物 (1.06g，3.7mmol)在无水二氧六环(50mL)中的混合物在回流下加热 3小时，冷却至25℃，减压浓缩。将残留物在热的3∶1己烷/乙酸乙 酯(30mL)中研磨，冷却，过滤收集该固体，干燥，得到标题化合物(1.5 g，76％得率)。
实施例464B
3-(7-氨基-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-3-基)-1-(环丁基氨基)- 4-羟基-2(1H)-喹啉酮
于0℃，将实施例464A的产物(1.5-g，2.85mmol)在二氯甲烷(10 mL)中的浆状物通过滴加入6mL三氟乙酸进行处理，在25℃下搅拌 反应物2小时，减压浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，用10％碳酸 氢钠水溶液(3×50mL)洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，得到标题化合物(1.1g，91％得率)。
实施例464C
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}乙磺酰胺
将实施例464B的产物(0.0425g，0.1mmol)的吡啶(300μL)溶液 通过滴加入乙烷磺酰氯(0.026mg，0.2mmol)进行处理，于25℃搅拌 1小时，减压浓缩。残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm， 7μm粒径)上经制备型HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA 水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟， 得到标题化合物(0.020g，39％得率)。
1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δ1.23(t，J＝7.17Hz，3H)1.56(m，1H)1.70(m，1H)2.05(m，4H) 3.19(q，J＝7.35Hz，2H)3.77(m，1H)6.56(s，1H)7.44(t，J＝7.54Hz，1H)7.60(dd，J＝8.82， 2.21Hz，1H)7.67(m，2H)7.89(m，1H)8.06(d，J＝8.46Hz，1H)8.17(d，J＝8.09Hz，1H) 10.33(s，1H)14.16(s，1H)15.03(br.s.，1H).MS(ESI-)m/z 516(M-H)-.
实施例465
3-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二氧化物
于0℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(0.051g，0.36mmol)的二氯甲烷 (2mL)溶液通过滴加入苄基醇(0.039g，0.36mmol)进行处理，于25℃ 搅拌30分钟，用实施例464B的产物(0.127g，0.03mmol)和三乙胺(0.12 g，1.2mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。于25℃搅拌反应混合物2 小时，分配于二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL)之间。分离 生成的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物经硅胶层 析，用3％甲醇的二氯甲烷液洗脱，得到标题化合物(0.127g，66％得 率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.57(m，1H)1.70 (m，1H)2.04(m，4H)3.78(m，1H)5.12(s，2H)6.57(s，1H)7.30(m，5H)7.44(t，J＝7.54 Hz，1H)7.50(m，1H)7.66(m，2H)7.89(t，J＝7.91Hz，1H)8.07(d，J＝8.09Hz，1H)8.17 (d，J＝8.46Hz，1H)11.13(s，1H)12.16(s，1H)14.15(s，1H)15.06(s，1H).MS(ESI-)m/z 637(M-H)-.
实施例466A
3-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-1-甲基diazathiane-1-甲酸苄基酯2，2-二 氧化物
于-10℃，将实施例465的产物(0.045g，0.07mmol)的1∶1四氢 呋喃/甲醇(2ml)溶液通过滴加入三甲基硅烷基重氮甲烷(2.0M在己烷 中，70μL，0.14mmol)进行处理，于25℃搅拌16小时，减压浓缩， 得到标题化合物(0.045g，98％得率)。
实施例466B
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}-N’-甲基磺酰胺
将实施例466A的产物(0.045g，0.069mmol)的四氢呋喃(8mL)和 甲醇(2mL)溶液用10％披钯碳(20mg)处理，于25℃、氢气氛下搅拌 24小时。得到的溶液通过celite_(硅藻土)过滤，减压浓缩滤液。残留 物在Waters SymmetryC8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备型 HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液经8分 钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(0.006g， 17％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.55(m，1H)1.69(m，1H)2.03(m， 4H)3.78(m，1H)6.55(s，1H)7.40(d，J＝5.52Hz，1H)7.45(m，1H)7.52(dd，J＝8.82，2.57 Hz，1H)7.65(m，2H)7.88(t，J＝7.91Hz，1H)8.07(d，J＝8.46Hz，1H)8.16(d，J＝6.99Hz， 1H)10.24(s，1H)14.11(s，1H)15.11(s，1H).MS(ESI-)m/z 517(M-H)-.
实施例467
N-{3-[1-(环丁基氨基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-喹啉基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}磺酰胺
将实施例465的产物(0.790g，1.2mmol)的四氢呋喃(80mL)和甲 醇(20mL)溶液用10％披钯碳(200mg)处理，于25℃、氢气氛下搅拌 24小时，反应物通过celite_(硅藻土)过滤，减压浓缩滤液，得到标题 化合物(0.500g，83％得率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.58(m，1H)1.67(m，1H)2.03(m，4H)3.78(m， 1H)6.56(s，1H)7.39(s，2H)7.44(t，J＝7.54Hz，1H)7.52(m，1H)7.64(m，2H)7.89(t， J＝7.91Hz，1H)8.07(d，J＝8.82Hz，1H)8.17(d，J＝8.46Hz，1H)10.06(s，1H)14.09(s，1 H)15.14(s，1H).MS(ESI-)m/z 503(M-H)-.
实施例468A
4-(苄氧基)-1-(环丁基甲基)-2(1H)-吡啶酮
于0℃，将4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(0.60g，2.98mmol)的N，N-二 甲基乙酰胺(10mL)溶液用氢化钠(0.086g，3.58mmol)处理30min， 然后加入溴代甲基环丁烷(0.40mL，3.58mmol)，于25℃将该混合物 搅拌48小时。使该溶液分配于10％氯化铵水溶液和二氯甲烷之间， 分离有机层，减压浓缩，残留物经硅胶层析，用1％甲醇的二氯甲烷 液洗脱，得到标题化合物(0.426g，53％)。
实施例468B
1-(环丁基甲基)-4-羟基-2(1H)-吡啶酮
于70℃，将实施例468A的产物(0.426g，1.58mmol)的四氢呋喃 (20mL)溶液用甲酸铵(0.38g，6.03mmol)和催化量的20％的载于碳上 的氢氧化钯处理2小时。使反应混合物冷却至约25℃，通过硅藻土 过滤，减压浓缩滤液，得到标题化合物(0.244g，86％)。
实施例468C
3-[二(甲基硫烷基)亚甲基]-1-(环丁基甲基)-2，4(1H，3H)-吡啶二酮
将实施例468B的产物(0.244g，1.36mmol)和吡啶(0.88mL，10.89 mmol)在二氧六环(6mL)中的溶液用过量的三(甲硫基)甲基甲基硫酸 酯(采用Synthesis，22-25，1988；M.Barbero，S.Cadamuro，I.Degani， R.Fochi，A.Gatti，V.Regondi的方法制备)处理，于90℃搅拌1.5 小时，冷却至约25℃。从生成的固体中倾出反应溶液，在温热的氮 气流下除去溶剂。使残留物溶于己烷中，装填到2g Alltech Seppack 柱上，用己烷，接着用二氯甲烷，然后用25％乙酸乙酯的二氯甲烷 洗脱，得到标题化合物(0.192g，50％)。
实施例468D
N-{3-[1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]-1，1-二氧 代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲磺酰胺
将实施例468C的产物(0.050g，0.176mmol)的二氧六环(5mL)溶 液用实施例425D的产物(0.030g，0.113mmol)处理，于110℃搅拌 1小时，冷却至25℃。固体沉淀经过滤收集，干燥，得到标题化合 物(0.018g，35％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.88(m，6H) 2.74(dt，J＝15.17，7.68Hz，1H)3.08(s，3H)4.03(d，J＝7.35Hz，2H)6.32(d，J＝7.72Hz，1 H)7.56(dd，J＝8.82，2.57Hz，1H)7.62(d，J＝2.21Hz，1H)7.66(m，1H)8.06(d，J＝7.35Hz， 1H)10.24(s，1H)13.83(s，1H)14.28(s，1H).MS(ESI-)m/z 451(M-H)-.
实施例469
N-{3-[5-溴代-1-(环丁基甲基)-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基]- 1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基}甲烷磺酰胺
将实施例468D的产物(0.030g，0.066mmol)的四氢呋喃(2mL)溶 液用1，3-二溴代-5，5-二甲基-乙内酰脲(0.015g，0.052mmol)于25℃ 处理18小时。在温热的氮气流下浓缩反应物，残留物在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备型HPLC纯化， 使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液经8分钟(10分钟流 出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(0.008g，23％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.83(m，4H)1.95(m，2H)2.75(m，1H)3.08(s，3 H)4.03(d，J＝6.99Hz，2H)7.56(dd，J＝9.01，2.39Hz，1H)7.62(d，J＝2.21Hz，1H)7.67(d， J＝8.82Hz，1H)8.55(s，1H)10.24(s，1H)14.35(s，1H).MS(ESI-)m/z 530(M-H)-.
实施例470A
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二氧代-4H- 1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
使实施例457C的产物(0.195g，0.68mmol)的二氧六环(10mL)溶 液与实施例425D的产物(0.17g，0.64mmol)于115℃反应1小时。 冷却至约25℃，过滤收集固体沉淀，干燥，得到标题化合物(0.258g， 89％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.93(d， J＝6.25Hz，6H)1.58(m，3H)3.08(s，3H)3.99(m，2H)6.33(d，J＝6.62Hz，1H)7.57(m，2 H)7.67(d，J＝8.82Hz，1H)8.07(d，J＝6.62Hz，1H)10.25(s，1H)13.84(s，1H)14.28(s，1 H).MS(ESI-)m/z 453(M-H)-.
实施例470B
N-[3-(5-溴代-4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1-二 氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
将实施例470A的产物(0.258g，0.57mmol)的四氢呋喃(10mL)溶 液用1，3-二溴代-5，5-二甲基乙内酰脲(0.24g，0.84mmol)于25℃处理 18小时。在温热的氮气流下除去溶剂，残留物经硅胶层析，用二氯 甲烷洗脱，得到标题化合物(0.13g，′43％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.94(d，J＝6.25Hz，6H)1.61(m，3H)3.08 (s，3H)4.00(m，2H)7.56(dd，J＝8.82，2.21Hz，1H)7.63(d，J＝2.21Hz，1H)7.70(m，1H) 8.59(s，1H)10.26(s，1H)14.29(s，1H).MS(ESI-)m/z 532(M-H)-.
实施例470C
N-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢-3-吡啶基)-1，1- 二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]甲磺酰胺
于75℃，将实施例470B的产物(0.027g，0.051mmol)和三丁基(乙 烯基)锡(0.015mL，0.051mmol)在四氢呋喃和催化量的二氯代二(三 苯膦)钯(II)中反应20小时。将该溶液冷却至约25℃并浓缩。残留物 在Waters Symmetry C8柱(25mm×100mm，7μm粒径)上经制备型 HPLC纯化，使用10％-100％乙腈∶0.1％TFA水溶液的梯度液经8分 钟(10分钟流出时间)洗脱，流速40mL/分钟，得到标题化合物(0.005g， 21％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.95(d， J＝5.88Hz，6H)1.61(m，3H)3.08(s，3H)4.05(m，2H)5.32(d，J＝11.03Hz，1H)5.87(d， J＝18.02Hz，1H)6.64(m，1H)7.64(m，3H)8.42(s，1H)10.26(s，1H)14.42(s，1H) 14.67(s，1H).(ESI-)m/z 479(M-H)-.
实施例471
N-(2-呋喃基甲基)-3-[3-(4-羟基-1-异戊基-2-氧代-1，2-二氢[1，8]二 氮杂萘-3-基)-1，1-二氧代-4H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-基]diazathiane-1-甲酰 胺2，2-二氧化物
于25℃，将氯代磺酰基异氰酸酯(4.9μL，0.0562mmol)的二氯甲 烷(2mL)溶液通过滴加入糠胺(5μL，0.0562mmol)进行处理，于25℃ 搅拌30分钟，用实施例205的产物(20mg，0.0468mmol)和三乙胺 (26μL，0.187mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液处理，于25℃搅拌24小 时。使反应混合物分配于二氯甲烷(10mL)和1N盐酸水溶液(10mL) 之间。分离生成的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到 标题化合物(15％)。MS m/z 630(M+H)+。
本发明的以下的其它化合物可通过本领域技术人员采用已知的合 成方法或通过采用在本文包括的流程和实施例中所述的合成方法制 备。在下表中包括的其它化合物可以通过表1中列举出的核心结构， 表2中的R1取代基(其中X1表示核心环结构)，表4中的1或2个Y3 取代基，以及(当需要时)表3中列举出的Y1和/或Y2取代基来描述。
表1：核心环结构的实例
表2：R1取代基的实例
表3：Y1和Y2的取代基 H CH3 -CH2CH3 -CH(CH3)2 -F -Cl -Br NO2 -CN -OCH3 -NHCH3 -N(CH3)2 -NH2 _OH -C(O)NH2 -NC(O)MH2
Y2 H CH3 -CH2CH3 -CH(CH3)2 -COCH3 -CO2CH3 CO2CH3 -NC(O)NH2 -NH2 _OH -C(O)NH2
表4：Y3的实例
本发明并不限于前述的举例说明的实施例，在不背离本发明的本 质特征下，它可以包括其它特殊的形式，这对本领域技术人员来说 是显而易见的。因此要求在各个方面中的所述实施例仅作为举例说 明，而不构成限制，应参照所附的权利要求书，而不仅仅是前述的 实施例，因此在权利要求书的定义和等同范围内的所有改变都打算 包括在本文中。
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