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丙型肝炎病毒抑制剂

阅读:259发布:2021-05-18

专利汇可以提供丙型肝炎病毒抑制剂专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了具有通式(I)的丙型 肝炎 病毒 抑制剂 ,还公开了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物抑制HCV的方法。,下面是丙型肝炎病毒抑制剂专利的具体信息内容。

1.式(I)化合物,
或其医药学上可接受的盐,其中
p为1或2;
为单键或双键;
R1选自
其中R1是通过该基团中的任何可取代原子连接于母分子部分;
m为1;
n为0、1、2、3、4、5或6;
0
X选自CH和N;
X1选自CH和N;
X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N;限制条件为X1、X2和X3中的至少一个不为N;
各Ra独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、苯并二噁烷基、羧酰基、羧基、羧基烷氧基、氰基、环烷基烷氧基、环烷基氧基、氘烷氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、羟基、吗啉基、苯基、哌嗪基、吡唑基和吡啶基、吡咯烷基,其中该吗啉基、该苯基、该哌嗪基、该吡啶基和该吡咯烷基任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和吗啉基的基团取代;且其中两个相邻Ra基团与其所连接的碳原子一起可任选地形成选自二噁烷基、二氧戊环基、吗啉基、吡喃基和苯基的环,其中该环任选地被一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代;
Rb为烷基;
Rx选自甲基和乙基;
Ry和Rz独立地选自氢和羟基;限制条件为当 为双键时,Ry和Rz各自为氢;
R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基烷基;和
R3选自氢、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、氘烷氧基羰基、氘卤代烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、苯基羰基和苯基氧基羰基,其中该环烷基烷氧基羰基、该环烷基羰基和该环烷基氧基羰基的该环烷基部分、该杂环基羰基和该杂环基氧基羰基的该杂环基部分、和该苯基羰基和该苯基氧基羰基的该苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、烷氨基、烷基羰基、环烷基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代。
2.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中 为双键。
3.根据权利要求2的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中Rx为甲基。
1
4.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中R为
其中X1和X2为N;
X3为C(Ra);
n和Ra如权利要求1中所定义;和
表示与母分子部分的连接点。
5.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中R1为
其中X1为N;
X2和X3独立地选自CH和C(Ra);
a
n和R如权利要求1中所定义;和
表示与母分子部分的连接点。
6.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中R1为
其中X1和X3为N;
2 a
X为C(R );
n和Ra如权利要求1中所定义;和
表示与母分子部分的连接点。
7.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中R1为
其中X1和X3为N;
X2和X3独立地选自CH和C(Ra);
n和Ra如权利要求1中所定义;和
表示与母分子部分的连接点。
8.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中R1为
其中X1和X2独立地选自CH和C(Ra);
X3为N;
a
n和R如权利要求1中所定义;和
表示与母分子部分的连接点。
9.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中R1为
其中X1和X3为N;
X2为CH;
a
n和R如权利要求1中所定义;和
表示与母分子部分的连接点。
10.根据权利要求1的化合物,或其医药学上可接受的盐,其中R1为
其中X0和X3为N;
X2选自CH和C(Ra);
n和Ra如权利要求1中所定义;和
表示与母分子部分的连接点。
11.式(II)化合物,
或其医药学上可接受的盐,其中
n为0、1、2、3、4、5或6;
1
X选自CH和N;
X2和X3独立地选自CH、C(R1)和N;
Ra选自甲基和乙基;
各R1独立地选自烷氧基、烷基、羧酰氨基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基和吡啶基,其中该苯基和该吡啶基任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代;
R2选自氢、烷基、卤素和卤代烷基;和
R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基,其中该苯基任选地被一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代。
12.式(III)化合物,
或其医药学上可接受的盐,其中
n为0、1、2、3、4、5或6;
各R1独立地选自烷氧基、烷基、羧酰氨基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和苯基,其中该苯基任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代;
R2选自氢、烷基、卤素和卤代烷基;和
R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基,其中该苯基任选地被一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代;
或其医药学上可接受的盐。
13.化合物,其选自;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-
1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-
1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-
1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-
1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-
1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-
1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,
2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,
2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,
2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,
2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔戊酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-12-羟基-
7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-13-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
2-((1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-2-基)氧基)异喹啉-6-基)氧基)乙酸;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁基叔丁基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aZ)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,
1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,
1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-特戊酰氨基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸异丙酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-异丙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸异丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸环戊酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-氟苯甲酰氨基)-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-(二氟甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-
14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸环己酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(1R,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1-甲基环丙基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙基氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸环己酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙基氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基-
7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基-
7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-
14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1-甲基环丙基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-叔丁基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-叔丁基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氨基)-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氨基)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-氟喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,
1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-
7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-羟基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基氧基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-特戊酰氨基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(2,4,6-三氟苯甲酰氨基)-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氨基)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,
9-二甲基-5,16-二氧代-2-(喹喔啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基氧基)异喹啉-1-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(4-(乙烯基氧基)异喹啉-1-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸2,4-二氟苯基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸2-氟苯基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸苯酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1-乙酰基哌啶-4-甲酰氨基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-6-(3-氟异烟酰氨基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氯喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-特戊酰氨基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-
14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,2-二氟乙基氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-6-(3-氟异烟酰氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-
7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,
1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,
1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-
14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-
7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(,2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-
1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-
1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-
1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-
1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-
1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-
1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹,啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,
9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟二5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(二(环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-
3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,
1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并((,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,
1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,
1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,
16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,
1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e1吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并(1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸a丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,SS)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-
3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-
3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,
3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,
3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,
3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,
3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,
3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,
3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)戊-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)戊-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基戊-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基戊-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-
3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-
3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-
9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-
9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,
4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,
7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9--二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸
3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;和
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
或其医药学上可接受的盐。
14.化合物,其选自:
或其医药学上可接受的盐。
15.化合物,其选自:
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,
15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸
1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-
9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-
14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-
6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-
14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-
7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;和
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;
或其医药学上可接受的盐。
16.组合物,其包含根据权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐,和医药学上可接受的载体。
17.根据权利要求16的组合物,其进一步包含至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
18.根据权利要求17的组合物,其中该至少一种其它化合物为干扰素或利巴韦林。
19.根据权利要求18的组合物,其中该干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
20.根据权利要求17的组合物,其中该至少一种其它化合物选自介白素2、介白素6、介白素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚胺和金刚乙胺。
21.根据权利要求17的组合物,其中该至少一种其它化合物在抑制选自HCV金属蛋白
酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质和次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)的标靶的功能、以便治疗HCV感染中是有效的。
22.根据权利要求1的化合物或其医药学上可接受的盐在制造药物中的用途,该药物用于治疗患者的HCV感染。
23.根据权利要求22的用途,其中该药物进一步包含在式(I)的化合物或其医药学上可接受的盐之前、之后或同时给予的至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。
24.根据权利要求23的用途,其中该至少一种其它化合物为干扰素或利巴韦林。
25.根据权利要求24的用途,其中该干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。
26.根据权利要求23的用途,其中该至少一种其它化合物选自介白素2、介白素6、介白素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚胺和金刚乙胺。
27.根据权利要求23的用途,其中该至少一种其它化合物可有效抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质和次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)的标靶的功能,以便治疗HCV感染。

说明书全文

丙型肝炎病毒抑制剂

[0001] 相关申请的交互参照
[0002] 本申请主张2012年3月15日申请的美国临时申请第61/611,171号和2011年5月5日申请的美国临时申请第61/482,658号的权益。
[0003] 本发明概括地涉及抗病毒化合物,且更具体地涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(在本文中还称为“丝酸蛋白酶”)的功能的化合物,包含这些化合物的组合物,和抑制NS3蛋白酶的功能的方法。
[0004] HCV为一种重大人类病原体,据估计其在全世界范围内感染17000万人,约为第1型人类免疫缺乏病毒感染数的五倍。这些HCV感染个体中有相当大部分发展成严重的进行性肝病,包括肝硬化和肝细胞癌。
[0005] 目前,最有效HCV疗法采用α-干扰素与利巴韦林(ribavirin)的组合,在40%的患者中产生持续功效。最近临床结果证实,作为单一疗法,聚乙二醇化α-干扰素优于未经修饰的α-干扰素。然而,甚至对于涉及聚乙二醇化α-干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方案,相当大部分的患者还不具有病毒负荷的持续减少。因此,存在开发用于治疗HCV感染的有效治疗剂的明显且未获满足的需求。
[0006] HCV为正链RNA病毒。基于推导氨基酸序列的比较和5′未转译区域中的广泛相似性,已将HCV归类为黄病毒科(F1aviviridae)中的独立属类。黄病毒科的所有成员均具有包膜病毒粒子,这些包膜病毒粒子含有通过转译单一、未中断、开放阅读框架来编码所有已知的病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组。
[0007] 在整个HCV基因组中的核苷酸和编码氨基酸序列内发现相当大的异质性。已表征六个主要基因型,且已描述超过50个亚型。HCV的主要基因型在世界范围内它们的分布存在差异,且尽管存在许多关于基因型对发病机制和疗法的可能效果的研究,但HCV的遗传异质性的临床意义仍难于描述。
[0008] 单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸且具有编码约 3000个氨基酸的单一较大聚合蛋白质的单一开放阅读框架(ORF)。在受感染细胞中,该聚合蛋白质在多个位点处通过细胞和病毒蛋白酶裂解以产生结构性和非结构性(NS)蛋白质。在HCV的情况下,成熟非结构性蛋白质(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生通过两种病毒蛋白酶实现。第一种病毒蛋白酶在NS2-NS3接合处裂解;第二种病毒蛋白酶为含于NS3的N端区域内的丝氨酸蛋白酶且介导NS3下游的所有后续裂解,两者在NS3-NS4A裂解位点为顺式方式,且对于剩余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点为反式方式。NS4A蛋白质似乎提供多种功能,充当NS3蛋白酶的辅因子且可能辅助NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白质与NS4A的复合物形成对于有效聚合蛋白质处理、增强所有位点的蛋白质裂解为必不可少的。NS3蛋白质还展现核苷三磷酸酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B为与HCV复制有关的RNA依赖性RNA聚合酶。
[0009] 本发明提供可抑制NS3蛋白酶例如与NS4A蛋白酶联用的功能的肽化合物。此外,本发明描述向患者给予组合疗法由此使有效抑制HCV NS3蛋白酶的本发明化合物可与具有抗HCV活性的其它化合物一起给予。
[0010] 在其第一方面中,本发明提供一种式(I)化合物,
[0011]
[0012] 或其医药学上可接受的盐,其中
[0013] p为1或2;
[0014] 为单键或双键;
[0015] R1选自
[0016]
[0017] 其中R1是通过该基团中的任何可取代原子连接于母分子部分;
[0018] m为0、1或2;
[0019] n为0、1、2、3、4、5或6;
[0020] X0选自CH和N;
[0021] X1选自CH和N;
[0022] X2和X3独立地选自CH、C(Ra)和N;限制条件为X1、X2和X3中的至少一个不为N;
[0023] 各Ra独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基、苯并二噁烷基、羧酰氨基、羧基、羧基烷氧基、氰基、环烷基烷氧基、环烷基氧基、氘烷氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷氧基羰基、羟基、吗啉基、苯基、哌嗪基、吡唑基和吡啶基、吡咯烷基,其中该吗啉基、该苯基、该哌嗪基、该吡啶基和该吡咯烷基任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、烷基磺酰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和吗啉基的基团取代;且其中两个相邻Ra基团与其所连接的碳原子一起可任选地形成选自二噁烷基、二氧戊环基、吗啉基、吡喃基和苯基的环,其中该环任选地被一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代;
[0024] Rb为烷基;
[0025] Rx选自甲基和乙基;
[0026] Ry和Rz独立地选自氢和羟基;限制条件为当 为双键时,Ry和Rz各自为氢;
[0027] R2选自氢、烷基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基和羟基烷基;和
[0028] R3选自氢、烷氧基烷氧基羰基、烷氧基羰基、烷氨基羰基、烷基羰基、环烷基烷氧基羰基、环烷基羰基、环烷基氧基羰基、氘烷氧基羰基、氘卤代烷氧基羰基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、杂环基羰基、杂环基氧基羰基、苯基羰基和苯基氧基羰基,其中该环烷基烷氧基羰 基、该环烷基羰基和该环烷基氧基羰基的该环烷基部分、该杂环基羰基和该杂环基氧基羰基的该杂环基部分、和该苯基羰基和该苯基氧基羰基的该苯基部分任选地被一个、两个或三个独立地选自烷基、烷氨基、烷基羰基、环烷基、二烷基氨基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代。
[0029] 在第一方面的第一实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中m为1。
[0030] 在第一方面的第二实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中 为双键。
[0031] 在第一方面的第三实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中 为双键。在第四实施方案中,Rx为乙基。
[0032] 在第一方面的第五实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中 为双键且Rx为甲基。
[0033] 在第一方面的第六实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中R1为
[0034]
[0035] 在第一方面的第七实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中R1为
[0036]
[0037] 其中X1和X2为N;
[0038] X3为C(Ra);
[0039] n和Ra如权利要求1中所定义;和
[0040] 表示与母分子部分的连接点。
[0041] 在第一方面的第八实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其 医药学上可接受的盐,其中R1为
[0042]
[0043] 其中X1为N;
[0044] X2和X3独立地选自CH和C(Ra);
[0045] n和Ra如权利要求1中所定义;和
[0046] 表示与母分子部分的连接点。
[0047] 在第一方面的第九实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中R1为
[0048]
[0049] 其中X1和X3为N;
[0050] X2为C(Ra);
[0051] n和Ra如权利要求1中所定义;和
[0052] 表示与母分子部分的连接点。
[0053] 在第一方面的第十实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接1
受的盐,其中R为
[0054]
[0055] 其中X1和X3为N;
[0056] X2和X3独立地选自CH和C(Ra);
[0057] n和Ra如权利要求1中所定义;和
[0058] 表示与母分子部分的连接点。
[0059] 在第一方面的第十一实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中R1为
[0060]
[0061] 其中X1和X2独立地选自CH和C(Ra);
[0062] X3为N;
[0063] n和Ra如权利要求1中所定义;和
[0064] 表示与母分子部分的连接点。
[0065] 在第一方面的第十二实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中R1为
[0066]
[0067] 其中X1和X3为N;
[0068] X2为CH;
[0069] n和Ra如权利要求1中所定义;和
[0070] 表示与母分子部分的连接点。
[0071] 在第一方面的第十三实施方案中,本发明提供一种式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,其中R1为
[0072]
[0073] 其中X0和X3为N;
[0074] X2选自CH和C(Ra);
[0075] n和Ra如权利要求1中所定义;和
[0076] 表示与母分子部分的连接点。
[0077] 在第二方面中,本发明提供一种式(II)化合物,
[0078]
[0079] 或其医药学上可接受的盐,其中
[0080] n为0、1、2、3、4、5或6;
[0081] X1选自CH和N;
[0082] X2和X3独立地选自CH、C(R1)和N;
[0083] Ra选自甲基和乙基;
[0084] 各R1独立地选自烷氧基、烷基、羧酰氨基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、苯基和吡啶基,其中该苯基和该吡啶基任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代;
[0085] R2选自氢、烷基、卤素和卤代烷基;和
[0086] R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基,其中该苯基任选地被一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代。
[0087] 在第三方面中,本发明提供一种式(III)化合物,
[0088]
[0089] 或其医药学上可接受的盐,其中
[0090] n为0、1、2、3、4、5或6;
[0091] 各R1独立地选自烷氧基、烷基、羧酰氨基、羧基、氰基、环烷基氧基、二烷基氨基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和苯基,其中该苯基任选地被一或两个独立地选自烷氧基、烷基、卤素、卤代烷氧基和卤代烷基的基团取代;
[0092] R2选自氢、烷基、卤素和卤代烷基;和
[0093] R3选自烷氧基羰基、烷基羰基、卤代烷氧基羰基、卤代烷基羰基和苯基羰基,其中该苯基任选地被一或两个独立地选自烷基和卤素的基团取代;
[0094] 或其医药学上可接受的盐。
[0095] 在第四方面中,本发明提供一种组合物,其包含式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,和医药学上可接受的载体。在第四方面的第一实施方案中,本发明提供一种组合物,其包含式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物和医药载体。在第二实施方案中,其它化合物中的至少一个为干扰素或利巴韦林。在第三实施方案中,干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。在第四方面的第四实施方案中,本发明提供一种组合物,其包含式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物和医药载体,其中其它化合物中的至少一个选自介白素2、介白素6、介白素12、 咪喹莫特(Imiquimod)、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantadine)。在第四方面的第五实施方案中,本发明提供一种组合物,其包含式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、至少一种具有抗HCV活性的其它化合物和医药载体,其中其它化合物中的至少一个可有效抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出(HCV egress)、HCV NS5A蛋白质和次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)的标靶的功能以便治疗HCV感染。
[0096] 在第五方面中,本发明提供一种治疗患者的HCV感染的方法,其包含向该患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐。在第五方面的第一实施方案中,该方法进一步包含在该式(I)化合物或其医药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物。在第五方面的第二实施方案中,其它化合物中的至少一个为干扰素或利巴韦林。在第三实施方案中,干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A和类淋巴母细胞干扰素τ。在第三方面的第四实施方案中,本发明提供一种治疗患者的HCV感染的方法,其包含向该患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,和在该式(I)化合物或其医药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物,其中其它化合物中的至少一个选自介白素2、介白素6、介白素12、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚胺和金刚乙胺。在第五方面的第五实施方案中,本发明提供一种治疗患者的HCV感染的方法,其包含向该患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐,和在该式(I)化合物或其医药学上可接受的盐之前、之后或同时给予至少一种具有抗HCV活性的其它化合物,其中其它化合物中的至少一个可有效抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白质、HCV进入、HCV组装、HCV释出、HCV NS5A蛋白质和次黄嘌呤单磷酸脱氢酶(IMPDH)的标靶的功能以便治疗HCV感染。
[0097] 本发明的其它方面可包括本文所公开的实施方案的适当组合。
[0098] 其它方面和实施方案可见于本文提供的描述中。
[0099] 本文关于本发明的描述应依照化学键结的规律和原理加以解释。
[0100] 在一些情况下,可能有必要在任何给定位置移除氢原子以便处容纳取代基。
[0101] 应了解,本发明所涵盖的化合物为适当稳定用作医药剂的化合物。
[0102] 希望分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义与其在该分子中其它处的定义无关。例如,当n为2时,两个R1基团各自可相同或不同。
[0103] 本说明书中所引用的所有专利、专利申请和参考文献均以全文引用的方式并入本文中。在不一致的情况下,以本发明(包括定义)为准。
[0104] 除非上下文另外清楚地规定,否则如本文中所用的单数形式“一”和“该”包括复数个指示物。
[0105] 如本文中所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接至母分子部分的烷基。
[0106] 如本文中所用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母分子部分的烷氧基。
[0107] 如本文中所用的术语“烷基”是指自含有1至10个碳原子的直链或支链饱和衍生的基团。
[0108] 如本文中所用的术语“烷基羰基”是指通过羰基连接至母分子部分的烷基。
[0109] 如本文中所用的术语“烷基磺酰基”是指通过磺酰基连接至母分子部分的烷基。
[0110] 如本文中所用的术语“羰基”是指-C(O)-。
[0111] 如本文中所用的术语“羧酰氨基”是指-C(O)NRxRy,其中Rx和Ry独立地选自氢和烷基。
[0112] 如本文中所用的术语“羧基”是指-CO2H。
[0113] 如本文中所用的术语“氰基”是指-CN。
[0114] 如本文中所用的术语“环烷基”是指具有3至7个碳原子和0个杂原子的饱和单环或双环烃环系统。环烷基的代表性实施例包括(但不限于)环丙基、环丁基和环戊基。
[0115] 如本文中所用的术语“环烷基氧基”是指通过氧原子连接至母分子部分的环烷基。
[0116] 如本文中所用的术语“二烷基氨基”是指-NRpRq,其中Rp和Rq为 烷基。这些烷基可相同或不同。
[0117] 如本文中所用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
[0118] 如本文中所用的术语“卤代烷氧基”是指通过氧原子连接至母分子部分的卤代烷基。
[0119] 如本文中所用的术语“卤代烷氧基羰基”是指通过羰基连接至母分子部分的卤代烷氧基。
[0120] 如本文中所用的术语“卤代烷基”是指被一个、两个、三个或四个卤素原子取代的烷基。
[0121] 如本文中所用的术语“卤代烷基羰基”是指通过羰基连接至母分子部分的卤代烷基。
[0122] 如本文中所用的术语“苯基羰基”是指通过羰基连接至母分子部分的苯基。
[0123] 本发明的化合物可以医药学上可接受的盐形式存在。如本文中所用的术语“医药学上可接受的盐”表示溶性或油溶性或水分散性或油分散性的本发明化合物的盐或两性离子形式,其在正确医学判断的范围内与合理效益/险比相匹配而适于与患者组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症,且可有效用于其预期用途。这些盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或通过使合适性官能基与合适酸反应而独立制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐;二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、烟碱酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过氧硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可用于形成医药学上可接受的加成盐的酸的实施例包括无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸;和有机酸,例如草酸、顺丁烯二酸、丁二酸和柠檬酸。
[0124] 碱加成盐可在化合物的最终分离和纯化期间通过使酸基与合适碱(例如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐),或与氨或有机 伯、仲或叔胺反应来制备。医药学上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、、镁和,以及无毒季胺阳离子,例如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因(procaine)、二苄基胺、N,N-二苄基苯乙基胺和N,N′-二苄基乙二胺。适用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。
[0125] 如本文中所用的术语“抗HCV活性”意谓化合物可有效处理HCV病毒。
[0126] 术语“本发明的化合物”和等效表述意欲涵盖式(I)化合物和其医药学上可接受的对映异构体、非对映异构体和盐。类似地,在上下文允许的情况下,提及中间体意欲涵盖其盐。
[0127] 术语“患者”包括人类和其它哺乳动物
[0128] 术语“医药组合物”意谓包含本发明化合物以及和至少一种其它医药载体相结合的组合物,该其它医药载体也就是佐剂、赋形剂或载体,例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、湿润剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂,视给药模式和剂型的性质而定。可使用例如Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,Easton,PA(1999)中所列的成分。
[0129] 本文中使用短语“医药学上可接受”是指在正确医学判断的范围内与合理风险/效益比相匹配而适于与患者组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
[0130] 如本文中所用的术语“磺酰基”是指-SO2-。
[0131] 如本文中所用的术语“硫氧基”是指-S(O)-。
[0132] 术语“治疗有效量”意谓足以展示有意义的患者效益(例如病毒负荷持续减少)的每一活性组分的总量。当应用于单独给予的个别活性成分时,该术语是指单独该成分。当应用于组合时,该术语是指无论连续或同时以组合方式给予的、产生治疗效应的活性成分的组合量。
[0133] 术语“治疗”是指:(i)预防可能易感染疾病、病症和/或病状但尚未诊断为患有该疾病、病症和/或病状的患者出现该疾病、病症和/或 病状;(ii)抑制该疾病、病症或病状,也就是阻止其发展;和/或(iii)减轻该疾病、病症或病状,也就是导致该疾病、病症和/或病状消退。
[0134] 在用于命名本发明的化合物的情况下,如本文中所用的名称P1′、P1、P2、P2*、P3和P4将相对于天然肽裂解底物的结合,对蛋白酶抑制剂结合的氨基酸残基的相对位置定位。裂解出现于天然底物中P1与P1′之间,其中非主要位置指定自肽天然裂解位点的C端开始、朝向N端延伸的氨基酸;而主要位置自裂解位点指定的N端发出且朝向C端延伸。例如,P1′是指远离裂解位点的C端的右手端的第一位置(也就是N端第一位置);而P1自C端裂解位点的左手侧起始编号,P2:自C端起始的第二位置,等等。(参见Berger A.和Schechter I.,Transactions of the Royal Society London series(1970),B257,249-264)。
[0135] 不对称中心存在于本发明的化合物中。例如,这些化合物可包括下式的P1环丙基要素:
[0136]
[0137] 其中C1和C2各表示环丙基环的位置1和2处的不对称碳原子。
[0138]
[0139]
[0140] 应了解,本发明涵盖具有抑制HCV蛋白酶的能的所有立体化学形式或其混合物。
[0141] 本发明的某些化合物还可以可分离的不同稳定构象形式存在。归因于例如由于位阻或环应力而围绕不对称单键限制性旋转的扭转不对称性可允许分离不同构象异构体。本发明包括这些化合物的各构象异构体和其混合物。
[0142] 本发明的某些化合物可以两性离子形式存在且本发明包括这些化合物的各两性离子形式和其混合物。
[0143] 当有可能将治疗有效量的式(I)化合物以及其医药学上可接受的盐作为化学原料给药以用于疗法中时,有可能以医药组合物形式递送活性成分。因此,本发明进一步提供包括治疗有效量的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐和一或多种医药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的医药组合物。式(I)化合物和其医药学上可接受的盐系如上所述。载体、稀释剂或赋形剂必须在与制剂的其它成分兼容且对其接受者无害的意义上是可接受的。根据本发明的另一方面,还提供一种制备医药制剂的方法,其包括混合式(I)化合物或其医药学上可接受的盐与一或多种医药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0144] 医药制剂可依每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型呈现。本发明化合物在预防和治疗HCV介导的疾病的单一疗法中的典型剂量水平为每天每千克体重约0.01毫克至约150毫克(“mg/kg”)之间,优选为每天每千克体重约0.05毫克至约100毫克之间。通常,本发明的医药组合物每天将给予约1次至约5次,或者以连续输注方式给予。该给药可用作慢性或急性疗法。可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将视所治疗的病状、病状的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄率、治疗持续时间以及患者的年龄、性别、体 重和健康状况而变化。优选单位剂量制剂为含有活性成分的如上文所述的日剂量或亚剂量或其适当分剂量的那些制剂。一般而言,先从实质上少于化合物的最佳剂量的小剂量开始治疗。此后,以小增量增加剂量直至达到这些情况下的最佳效应。一般而言,化合物最合意地以通常将提供抗病毒有效结果而不会导致任何有害或不利副作用的浓度水平给予。
[0145] 当本发明的组合物包含本发明化合物与一或多种其它治疗和/或预防剂的组合时,该化合物和该其它药剂存在的剂量可小于或等于单一疗法方案中通常给予的剂量。本发明的组合物可与一或多种其它治疗或预防剂共同配制,例如呈整体和/或双层/多层片剂形式;或可与治疗或预防剂分开给予。
[0146] 可使医药制剂适于通过任何适当途径给药,例如通过经口(包括颊内或舌下)、经直肠、经鼻、局部(包括颊内、舌下或经皮)、经阴道或非经肠(包括皮下、皮内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或皮内注射或输注)途径给药。这些制剂可由药剂学技术中已知的任何方法,例如通过将活性成分与载体或赋形剂结合来制备。
[0147] 适于经口给予的医药制剂可以离散单元形式存在,例如胶囊或片剂;散剂或颗粒;水性或非水性液体中的溶液或悬浮液;可食用发泡体或发泡剂;或水包油型液体乳液或油包水型乳液。
[0148] 例如,为了以片剂或胶囊的形式经口给予,可将活性药物组分与经口、无毒、医药学上可接受的惰性载体(例如乙醇、甘油、水,和类似物)组合。通过将化合物粉碎至合适的精细尺寸且与同样经粉碎的医药载体(例如可食用碳水化合物,例如淀粉或甘露糖醇)混合来制备散剂。还可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂
[0149] 通过制备如上所述的粉末混合物且填充成形明胶外壳来制造胶囊。在填充操作之前,可将例如胶状二氧化、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇的助流剂和润滑剂添加至该粉末混合物中。还可添加例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠的崩解剂或增溶剂以改良摄取胶囊时药物的可利用性。
[0150] 此外,必要时,还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂并入混合物中。合适粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β -乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇,和类似物。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、氯化钠,和类似物。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶,和类似物。例如,通过制备粉末混合物、粒化或干压、添加润滑剂和崩解剂且压制成片剂来配制片剂。粉末混合物是通过将适当粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质混合且任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷)、溶解迟延剂(例如石蜡)、再吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸氢钙)混合来制备。可通过以粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆(acadia mucilage)或纤维素或聚合物质的溶液)湿润且迫使其穿过筛网来粒化粉末混合物。作为粒化的替代方法,可使粉末混合物穿过压片机且结果为不完全成形的干压物裂解为颗粒。可借助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑颗粒以防止粘附在片剂成形模具上。随后,将经润滑的混合物压缩成片剂。在不经受粒化或干压步骤的情况下,还可将本发明的化合物与自由流动性惰性载体组合且直接压缩成片剂。可提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物质的涂层和蜡的抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。可将染料添加至这些涂层中以区分不同的单位剂量。
[0151] 可以单位剂量形式制备例如溶液、糖浆和酏剂的口服液体以使得给定量含有预定量的化合物。糖浆可通过将化合物溶解于经适当调味的水溶液中来制备,而酏剂是通过使用无毒载体来制备。还可添加增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异十八醇和聚氧化乙烯山梨糖醇醚)、防腐剂、调味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂,或糖精或其它人工甜味剂),和类似物。
[0152] 适当时,用于经口给予的剂量单位制剂可经微囊封。还可例如通过涂布或包埋颗粒物质于聚合物、蜡、或其类似物中来制备制剂以延长或维持释放。
[0153] 式(I)化合物和其医药学上可接受的盐还可以脂质体传递系统(例如单层小微脂粒(vesicles)、单层大微脂粒和多层微脂粒)的形式给药。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱)形成。
[0154] 式(I)化合物和其医药学上可接受的盐还可通过使用单克隆抗体作为与化合物分子偶合的个别载体来传递。这些化合物还可与作为可 靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟基乙基天冬酰胺酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外,这些化合物可与一类适用于达成药物受控释放的生物可降解聚合物偶合,这些聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
[0155] 适于经皮给药的医药制剂可以作为意欲保持与接受者的表皮紧密接触较长时段的离散贴片形式呈现。例如,活性成分可通过如通常描述于Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的离子导入疗法(iontophoresis)自贴片传递。
[0156] 适于局部给药的医药制剂可配制为软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油剂。
[0157] 为治疗眼睛或其它外部组织(例如口腔皮肤),优选以局部软膏或乳膏形式应用制剂。当配制为软膏时,活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。或者,可将活性成分与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制于乳膏中。
[0158] 适于局部给予至眼睛的医药制剂包括滴眼剂,其中活性成分溶解或悬浮于合适载体、尤其水性溶剂中。
[0159] 适于局部给予口腔中的医药制剂包括口含锭(lozenges),糖锭(pastilles)、和漱口剂。
[0160] 适于经直肠给予的医药制剂可以栓剂形式或以灌肠剂形式呈现。
[0161] 适于经鼻给予的医药制剂(其中载体为固体)包括以鼻吸方式给予的粗粉,也就是通过鼻孔自紧贴鼻子固持的粉末容器快速吸入。用于以经鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给予的合适制剂(其中载体为液体)包括活性成分的水溶液或油溶液。
[0162] 适于通过吸入给药的医药制剂包括细粒粉剂或雾状物,其可借助于多种类型的定剂量加压气雾剂、雾化器或吹入器而产生。
[0163] 适于经阴道给予的医药制剂可以子宫托、塞、乳膏、凝胶、糊剂、发泡体或喷雾制剂形式呈现。
[0164] 适于非经肠给予的医药制剂包括可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使得制剂与预定接受者的血液等渗的溶质(soutes)的水性和非水性无菌注射溶液;和可包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬 浮液。制剂可呈现于单位剂量或多剂量容器(例如密封安瓿和小瓶)中,且可储存于冷冻干燥(冻干)条件下,仅需要在临近使用之前添加无菌液体载体(例如注射用水)。临时注射溶液和悬浮液可自无菌散剂、颗粒和片剂制备。
[0165] 应了解,除以上特定提及的成分以外,考虑到所讨论制剂的类型,制剂还可包括本领域常规的的其它药剂,例如适于经口给予的那些制剂可包括调味剂。
[0166] 下表1列举可与本发明化合物一起给予的化合物的一些说明性实施例。本发明化合物可在组合疗法中与其它抗HCV活性化合物一起给予(共同地或独立地),或可通过将这些化合物组合为组合物来给予这些化合物。
[0167] 表1
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172] 本发明的化合物还可用作实验室试剂。这些化合物可有助于提供用于设计病毒复制分析法、验证动物分析系统和结构生物学研究的研究工具,以进一步增强对HCV疾病机制的认识。此外,本发明的化合物适用于例如通过竞争性抑制来确定或测定其它抗病毒化合物的结合位点。
[0173] 本发明的化合物还可用于治疗或预防物质的病毒污染且因此降 低与这些物质接触的实验室或医务人员或患者的病毒感染风险,这些物质为例如血液、组织、外科器具和外衣、实验室器具和外衣,以及血液收集或输血装置和材料。
[0174] 本发明意欲涵盖通过合成过程或通过包括在人类或动物体内(活体内)进行的代谢过程或在活体外进行的过程制备的具有式(I)的化合物。
[0175] 本发明现将结合某些实施方案加以描述,这些实施方案无意限制本发明的范围。相反地,本发明涵盖可包括于权利要求书的范围内的所有替代、修改和等效物。因此,以下实施例(包括特定实施方案)将说明本发明的一种实施,应了解这些实施例是用于说明某些实施方案,且提出这些实施例,以提供关于本发明的程序和概念方面的据信最为适用且易于理解的描述。
[0176] 本申请(尤其包括下文说明性流程和实施例)中所用的缩写为本领域技术人员所熟知。一些所用缩写如下:LAH表示氢化锂铝;THF表示四氢呋喃;min表示分钟;h或hr或hrs表示小时;r.t.或RT或Rt表示室温或保留时间(上下文将有指示);MS表示甲磺酰基;DCM表示二氯甲烷;TBME表示叔丁基甲基醚;pet ether或pet-ether表示石油醚;DMAP表示N,N-二甲基氨基吡啶;Ph表示苯基;LiHMDS表示双(三甲基硅烷)胺化锂;DIPEA或DIEA表示二异丙基乙胺;(BOC)2O表示二碳酸二叔丁基酯;t-BuOK或tert-BuOK表示叔丁醇钾;DMSO表示N,N-二甲亚砜;HATU表示磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲阳离子(uronium);TFA表示三氟乙酸;EtOAC或EtOAc表示乙酸乙酯;DBU表示1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一碳-7-烯;DMF表示N,N-二甲基甲酰胺;CDI表示1,1′-羰基二咪唑;NH4OAc表示乙酸铵;EtOH表示乙醇;DDQ表示2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌;DAST表示三氟化(二乙基氨基)硫;PPh3表示三苯基膦;TMS表示三甲基甲硅烷;和DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物。
[0177] 适用于合成本发明化合物的起始物质为本领域技术人员已知且可易于制造或可购得。
[0178] 下文阐明的以下方法是为达成说明性目的而提供且并不意欲限制权利要求书的范围。应了解,可能需要制备这样的化合物,其中的官能基用常规保护基进行保护,随后移除保护基以提供本发明的化合 物。与根据本发明的保护基的使用有关的细节为本领域技术人员已知。中间体和式1的化合物的制备描述于以下三个部分中:部分1、部分2和部分3。化合物是使用ChemDraw命名的。
[0179] 制备中间体和式1的化合物:
[0180] 部分1:
[0181] 制备1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[0182]
[0183] 流程:
[0184]
[0185] 步骤1:
[0186] 向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加叔丁胺(32.9mL,313mmol)和无水THF(330mL)。将溶液冷却至-20℃且向搅拌的溶液中逐滴添加环丙烷磺酰氯(14.5mL,142mmol)。在搅拌下使溶液温至室温持续18小时。过滤混合物且在真空中浓缩滤液。将残余物溶解于DCM中,用1NHCl、水和盐水依次洗涤。有机溶液用MgSO4干燥,过滤且随后在真空中浓缩。所得固体自己烷:EtOAc(5:1)中重结晶,得到呈无色结晶固体状的N-(叔丁基)环丙烷磺酰胺(20.95g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22(br.s.,1H),2.47(tt,J=8.0,4.9Hz,1H),1.40(s,9H),1.22-1.16(m,2H),1.04-0.97(m,2H)。
[0187] 步骤2:
[0188] 向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加N-(叔丁基)环丙烷磺酰胺(10.0g,56.4mmol)和THF(220mL)。将烧瓶置于氮气氛围下且随后冷却溶液至-78℃。经10分钟向搅拌的溶液中逐滴添加正丁基锂(46.3mL,2.5M于己烷中)。所得溶液在-78℃搅拌30分钟且随后移除冷浴,且在搅拌下使溶液温至室温持续30分钟。将溶液冷却至-78℃。向溶液中添加 N,N-二甲基甲酰胺(13.1mL,169mmol)。在搅拌下使溶液缓慢温至室温持续17小时。浓缩混合物且将所得黄色残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将溶液转移至分液漏斗中且用1N HCl水溶液(150mL)洗涤。水相用EtOAc(2×100mL)萃取且将合并的有机物用NaCl饱和水溶液(50mL)洗涤,经Na2SO4干燥且过滤。在真空中浓缩滤液,得到黄色粘性油状物,其在室温下静置后凝固。将此物质溶解于EtOAc(10mL)中,用己烷(50mL)稀释,且所得溶液随后储存在-78℃持续2小时,此时形成晶体。通过过滤收集晶体,用冷己烷洗涤,且在真空中移除残余溶剂,得到呈无色结晶固体状的N-(叔丁基)-1-甲酰基环丙烷-1-磺酰胺(8.89g,77%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),4.72(br.s.,1H),1.90-1.85(m,2H),1.66-1.62(m,2H),1.36(s,9H)。
[0189] 步骤3:
[0190] 向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中装入N-(叔丁基)-1-甲酰基环丙烷-1-磺酰胺(8.89g,43.3mmol)于MeOH(110mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃且向溶液中逐份添加氢化钠(1.64g,43.3mmol)。将溶液搅拌1小时。向溶液中添加盐水且搅拌混合物15分钟。在真空中浓缩混合物以移除MeOH且随后将水溶液转移至分液漏斗中且用EtOAc萃取两次。将合并的有机物用饱和NaCl水溶液洗涤,用MgSO4干燥,过滤,随后在真空中浓缩,得到呈无色结晶固体状的N-(叔丁基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(8.66g,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.35(br.s.,1H),3.86(d,J=6.0Hz,2H),2.77(t,J=6.0Hz,1H),1.50-1.45(m,2H),
1.39(s,9H),1.06-1.01(m,2H)。
[0191] 步骤4:
[0192] 向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加N-(叔丁基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(8.66g,41.8mmol)和CH2Cl2(110mL)。将搅拌的溶液冷却至0℃且向溶液中添加三氟化(二乙基氨基)硫(11mL,84mmol)。在搅拌下使溶液温至室温持续4小时。随后将溶液缓慢添加至经搅拌的碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)中且在添加后持续搅拌18小时。使用HCl水溶液调节水相的pH值至pH=4。将混合物转移至分液漏斗中且用CH2Cl2萃取两次。将合并的有机物用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,随后在真空中浓缩,得到棕色固体残余物。该物质经受SiO2层析(己烷:EtOAc,90:10至40:60),得到呈无色结晶固体状的N-(叔丁基)-1-(氟甲 基)环丙烷-1-磺酰胺(5.66g,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.73(s,1H),4.60(s,1H),4.22(br.s.,
1H),1.59-1.53(m,2H),1.37(s,9H),1.12-1.07(m,2H)。
[0193] 步骤5:
[0194] 向配备有搅拌棒的圆底烧瓶中添加N-(叔丁基)-1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺(5.66g,27.0mmol)和三氟乙酸(20mL)。在室温下搅拌溶液18小时。在真空中浓缩溶液,得到深橙色油状物。用己烷:EtOAc(4:1)处理该油状物,此时有固体结晶。通过过滤收集晶体且在真空中移除残余溶剂,得到呈无色结晶固体状的1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺(3.5g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.79(s,1H),4.67(s,1H),3.28(br.s.,2H),1.63-1.56(m,
2H),1.16-1.10(m,2H)。
[0195] 制备(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐
[0196]
[0197] 流程
[0198]
[0199] 步骤1:((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
[0200] 在氮气下将(1R,2S)-1-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸(2.62g,11.5mmol)和CDI(2.43g,15.0mmol)在THF(40mL)中的溶液在回流下加热50分钟。将溶液冷却至室温且通过套管转移至环丙基磺酰胺(1.82g,15.0mmol)在THF(10mL)中的溶液中。向所得溶液中添加DBU(2.40mL,16.1mmol)且继续搅拌20小时。用1N HCl淬灭混合物至pH1且在真空中蒸发THF。悬浮液以EtOAc(2×50mL)萃取且将合并的有机萃取物进行干燥
(Na2SO4)。通过自己烷-EtOAc(1:1)中重结晶而纯化,得到呈白色固体状的标题化合物(2.4g)。通过Biotage40S管柱(以含9%丙酮的DCM洗脱)纯化母液,得到第二批的化合物 ((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g)。将两批合并(总产率92%)。1H NMR:(DMSO-d6)δppm0.96-1.10(m,4H),1.22(dd,J=5.5,9.5Hz,
1H),1.39(s,9H),1.70(t,J=5.5Hz,1H),2.19-2.24(m,1H),2.90(m,1H),5.08(d,J=10Hz,
1H),5.23(d,J=17Hz,1H),5.45(m,1H),6.85,7.22(s,NH(旋转异构体));LC-MS MS m/z331(M++H)。
[0201] 步骤2:(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐[0202] ((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.5g,10.6mmol)于DCM(35mL)和TFA(32mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。在真空中移除挥发物且将残余物悬浮于含1NHCl的乙醚(20mL)中且在真空中浓缩。重复此程序一次。所得混合物在戊烷中研磨且过滤,得到化合物(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环1
丙烷甲酰胺盐酸盐(2.60g,92%)。H NMR:(DMSO-d6)δppm1.01-1.15(m,4H),1.69-1.73(m,
1H),1.99-2.02(m,1H),2.38(q,J=9Hz,1H),2.92-2.97(m,1H),5.20(d,J=11Hz,1H),5.33(d,J=17Hz,1H),5.52-5.59(m,1H),9.17(br s,3H);LC-MS MS m/z231(M++H)。
[0203] 通用合成流程
[0204]
[0205] 制备P2中间体:
[0206] 制备中间体7-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烯并(dioxino)[2,3-f]异喹啉
[0207]
[0208] 步骤1:
[0209] 将(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯(dioXin)-5-基)丙烯酸(5g,24.25mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(4.96mL,23.04mmol)和Et3N(6.76mL,48.5mmol)溶解于苯中且搅拌16小时。在真空下浓缩溶 液且通过硅胶层析(使用20%EtOAc/己烷)纯化残余物,得到4.5g呈黄色固体状的(E)-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-5-基)丙烯酰基叠氮化物,将其溶于PhCH2Ph(50mL)中。J7所得溶液缓慢加热至80℃持续1小时且随后回流3小时。冷却至室温后,收集固体,用苯洗涤,得到3.5g呈固体状的所需产物2,3-二氢-[1,4]二
1
噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-醇。HNMR(400MHz,CD3OD)δppm4.37(m,4H),6.83(d,J=7.09Hz,
1H),7.02(d,J=8.80Hz,1H),7.12(d,J=7.34Hz,1H),7.79(d,J=8.80Hz,1H);MS:(M+H)+
204。
[0210] 步骤2:
[0211] 将2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-醇(5g,24.61mmol)于POCl3(50mL)中的溶液回流144小时。浓缩后,将残余物溶于DCM与4NNaOH溶液的混合物中。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用20%EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化粗物质,得到4g呈固体状的所需产物7-氯-2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉。1H NMR(400Hz,CDCl3)δppm4.42(m,4H),7.24(d,J=9.05Hz,1H),7.77(d,J=5.87Hz,1H),
7.84(d,J=9.05Hz,1H),8.18(d,J=5.87Hz,1H);MS:(M+H)+222。
[0212] 制备中间体6-氯-2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉
[0213]
[0214] 通过遵循上述通用流程来制备中间体6-氯-2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉,其中例外为在步骤1中替代使用3-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-丙烯酸。
[0215] 步骤1:
[0216] 修改方案:使用4.56g3-(2,2-二氟-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-丙烯酸,获得2.2g产物2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6(7H)-酮(55%产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm6.63(d,J=7.09Hz,1H),7.29(d,J=7.34Hz,1H),7.40(d,J=8.80Hz,
1H),8.19(d,J=8.80Hz,1H);MS:(M+H)+226。
[0217] 步骤2:
[0218] 修改方案:使用2.2g2,2-二氟-7H-1,3-二氧杂-7-氮杂-环戊二烯并[a]萘-6-酮,获得2.1g产物6-氯-2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉(87%产率)。1H NMR(500Hz,CDCl3)δppm7.51(d,J=9.29Hz,1H),7.65(d,J=5.87Hz,1H),8.22(d,J=9.05Hz,1H),8.32(d,J=5.87Hz,1H);MS:(M+H)+244。
[0219] 制备中间体7-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉
[0220]
[0221] 通过遵循上述通用流程来制备中间体7-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉,其中例外为在步骤1中替代使用(E)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)丙烯酸。
[0222] 步骤1:
[0223] 修改方案:使用0.876g(E)-3-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)丙烯酸,获得0.6g产物4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-醇。
[0224] 步骤2:
[0225] 修改方案:使用0.6g4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-醇,获1
得0.49g产物7-氯-4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.05(d,J=6.0Hz,1H),7.82(dd,J=9.3,0.8Hz,1H),7.67(dd,J=5.8,0.8Hz,1H),
7.16(d,J=9.3Hz,1H),4.47-4.36(m,2H),3.48-3.41(m,2H),3.06(s,3H);MS:(M+H)+
235.03。
[0226] 制备中间体4-(1-氯异喹啉-5-基)吗啉
[0227]
[0228] 通过遵循上述通用合成流程来制备中间体4-(1-氯异喹啉-5-基)吗啉,其中例外为在步骤1中替代使用(E)-3-(2-吗啉代苯基)丙烯酸。
[0229] 步骤1:
[0230] 修改方案:使用7g(E)-3-(2-吗啉代苯基)丙烯酸,获得5g5-吗啉代异喹啉-1-醇(71%产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm3.02(m,4H),3.91(m,4H),6.97(d,J=7.34Hz,1H),7.18(d,J=7.34Hz,1H),7.44(m,2H),8.02(d,J=7.83Hz,1H);MS(M+H)+231。
[0231] 步骤2:
[0232] 修改方案:使用2.2g5-吗啉-4-基-2H-异喹啉-1-酮,获得2.1g4-(1-氯异喹啉-5-基)吗啉(87%产率)。1H NMR(400MHz,CCl3D)δppm3.09(m,4H),3.97(m,4H),7.32(d,J=7.58Hz,1H),7.60(m,1H),7.91(d,J=5.87Hz,1H),8.06(d,J=8.56Hz,1H),8.26(d,J=
5.87Hz,1H)。
[0233] 制备中间体1-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉
[0234]
[0235] 流程
[0236]
[0237] 步骤1:
[0238] 在70mL Chemglass压力容器中组合3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1g,3.23mmol)、二乙酸碘苯(1.145g,3.56mmol)和MeOH(15mL)。向混合物中添加甲磺酸(0.252mL,3.88mmol),产生轻微放热。将螺纹塞子固定至容器且将混合物首先加热至70℃持续4小时,随后加热至130℃持续3小时。使混合物在室温下静置16小时。过滤后,用1:1甲醇充分洗涤,以乙酸乙酯萃取滤液,用水洗涤,用MgSO4干燥,浓缩,得到不纯物质,其将原样用于下一步骤中(1g)。 MS:MSm/z340.1(M++1)。
[0239] 步骤2:
[0240] 将不纯的3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-醇(1g,2.95mmol)于POCl3(10mL)中的溶液回流1.5小时。浓缩后,将残余物溶于DCM与4N NaOH溶液的混合物中。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用20%EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化粗物质,得到150mg所需产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.14(d,J=
9.3Hz,1H),8.08(d,J=9.0Hz,2H),7.39(d,J=2.5Hz,1H),7.22(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),
7.01(d,J=9.0Hz,2H),4.65(五重峰,J=6.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.68(s,3H),1.39(d,J=
6.0Hz,6H)。
[0241] 步骤3:
[0242] 向1-氯-3-(4-异丁基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉(142mg,0.4mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加CsF(122mg,0.800mmol)且将混合物加热至140℃持续4小时。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥且在真空下浓缩,得到粗产物,其通过硅胶层析(使用5-25%EtOAc/己烷的梯度)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到120mg含有起始物质的呈白色固体状的所需产物。MS:MSm/z342.1(M++1)。
[0243] 制备中间体1-氯-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉
[0244]
[0245] 流程
[0246]
[0247] 步骤1:
[0248] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(4.43g,20mmol)在THF(100ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(17.65ml,30.0mmol)溶液。将反应混合物搅拌0.5小时,随后添加含5-异丙氧基-2-氰基吡啶(nicotinonitrile,3.41g,21.00mmol)的THF(2mL)。 将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1NHCl中和。收集沉淀的固体(5g)且用水洗涤,得到4g呈白色固体状的产物3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇。MS:MSm/z311.11(M++1)。
[0249] 步骤2:
[0250] 将3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(4g,12.89mmol)于POCl3(20mL)中的溶液回流2小时。浓缩后,将残余物溶于DCM与4N NaOH溶液的混合物中。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用CH2Cl2作为洗脱液)纯化粗物质,得到3.4g呈固体状的所需产物1-氯-3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹1
啉。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.49(s,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.33(d,J=2.5Hz,1H),
8.19(d,J=9.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),7.23(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.16(d,J=
2.3Hz,1H),4.65(七重峰,J=6.0Hz,1H),3.94(s,3H),1.38(d,J=6.3Hz,6H)。
[0251] 制备中间体1-氯-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉
[0252]
[0253] 流程
[0254]
[0255] 步骤1:
[0256] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(10ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(3.19ml,5.42mmol)。将反应物搅拌0.5小时,随后添加含6-异丙氧基烟碱腈(nicotinonitrile,0.733g,4.52mmol)的THF(2mL)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和。收集沉淀的固体(1.1g)且用水洗涤,得到500mg呈白色固体状的产物3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇。MS:MSm/z311.11(M++1)。
[0257] 步骤2:
[0258] 3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(400mg,1.289mmol)于POCl3(5mL,53.6mmol)中的溶液回流14小时。浓缩溶剂。将残余物溶于DCM与4N NaOH溶液的混合物中。将溶液调节至PH7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用10%EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化粗物质,得到289mg呈固体状的所需产物1-氯-3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.83(dd,J=
2.6,0.6Hz,1H),8.32(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),8.22(d,J=9.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.253(dd,J=6.8,2.5Hz,1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),6.81(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),5.40(五重峰,J=6.1Hz,1H),4.00(s,3H),1.41(d,J=6.0Hz,6H)。MS:MSm/z329.02(M++1)。
[0259] 制备中间体1-氯-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉[0260]
[0261] 流程
[0262]
[0263] 步骤1:
[0264] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(100mg,0.452mmol)在THF(10ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(0.319ml,0.542mmol)。将溶液搅拌0.5小时,随后添加含2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲腈(72.8mg,0.452mmol)的THF(2mL)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和。收集沉淀的固体且用水洗涤,在干燥后得到120mg呈固体状的产物3-(2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.07(d,J=8.8Hz,1H),
7.31(d,J=2.3Hz,1H),7.27(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),7.02 (dd,J=
8.8,2.5Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.77(s,1H),4.29(s,4H),3.87(s,3H)。
[0265] 步骤2:
[0266] 将3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(250mg,0.808mmol)于POCl3(5mL,53.6mmol)中的溶液回流14小时。浓缩溶剂。将残余物溶于DCM与
4N NaOH溶液的混合物中。调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用10%EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化粗物质,得到200mg呈固体状的所需产物1-氯-3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.18(d,J=9.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.21(dd,J=
9.2,2.4Hz,1H),7.08(d,J=2.3Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),4.30(s,4H),3.95(s,3H)。
[0267] 制备中间体1-氟-(4-D3-甲氧基)异喹啉
[0268]
[0269] 流程
[0270]
[0271] 步骤1:
[0272] 将1-氯异喹啉-4-醇(898mg,5mmol)、CD3I(1450mg,10.00mmol)和K2CO3(2073mg,15.00mmol)于丙酮(20mL)中的混合物回流16小时。过滤后,用丙酮洗涤固体。浓缩滤液且通过硅胶层析(用含10-20%乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化,得到300mg1-氯-(4-D3-甲氧基)异喹啉。MS:MS m/z197.1(M++1)。
[0273] 步骤2:
[0274] 向1-氯-(4-D3-甲氧基)异喹啉(197mg,1mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加CsF(304mg,2.000mmol)且将混合物加热至140℃持续4 小时。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥且在真空下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用5-25%EtOAc/己烷的梯度)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到180mg呈白色固体状的1-氟-(4-D3-甲氧基)异喹啉。
[0275] 制备中间体1-氟-4-丙氧基异喹啉
[0276]
[0277] 流程
[0278]
[0279] 向1-氯-4-丙氧基异喹啉(1.1g,4.96mmol)于DMSO(6mL)中的溶液中添加CsF(1.508g,9.92mmol)且加热至140℃持续6小时。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用5-25%EtOAc/己烷的梯度)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到700mg呈白色固体状的所需产物1-氟-4-丙氧基异喹啉。MS:MSm/z206.17(M++1)。
[0280] 制备中间体1-氯-4-乙氧基酞嗪
[0281]
[0282] 流程
[0283]
[0284] 使钠(33.8mg,1.470mmol)与EtOH(10mL)反应,随后添加1,4-二氯酞嗪(279mg,1.4mmol)且使反应混合物回流30分钟。过滤热溶液且蒸发。通过硅胶层析(用含20%乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化粗产物,得到200mg粗产物1-氯-4-乙氧基酞嗪。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.29-8.18(m,2H),7.99-7.90(m,2H),4.73(q,J=7.1Hz,2H),1.57(t,J=7.2Hz,
3H);MS:MSm/z209.06(M++1)。
[0285] 制备中间体4-氯-2-乙基酞嗪-1(2H)-酮
[0286]
[0287] 流程
[0288]
[0289] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,0.480g,12.00mmol)于DMF(50mL)中的悬浮液中添加4-氯酞嗪-1-醇(1.806g,10mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碘乙烷(2.339g,15.00mmol)于DMF(50mL)中的溶液中。将所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。滤出所形成的浅黄色固体且用THF洗涤滤饼。滤液以EtOAc稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,通过硅胶层析(用含20%EtOAc的己烷洗脱)纯化,得到1.8g呈油状的所需产物4-氯-2-乙基酞嗪-1(2H)-酮。MS:MSm/z209.06(M++1)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.52-8.42(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.88(dtd,J=18.5,
7.5,1.5Hz,2H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。
[0290] 制备中间体1-氯-6-丙氧基异喹啉
[0291]
[0292] 流程
[0293]
[0294] 步骤1:
[0295] 在-78℃通过注射器向1-氯-6-甲氧基异喹啉(1.93g)于CH2Cl2(30mL)中的溶液中添加BBr3(30mL,30mmol)。温至室温后,搅拌反应混合物16小时。将反应混合物冷却至-78℃,随后用1ml MeOH淬灭。浓缩溶剂后,用水研磨残余物两次,得到1.4g呈固体状的所需产物1-氯异喹啉-6-醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.16(d,J=5.6Hz,1H),7.43(d,J=5.9Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.12(d,J=2.2Hz,1H)。
[0296] 步骤2:
[0297] 将1-氯异喹啉-6-醇(0.898g,5mmol)、1-溴丙烷(1.230g,10.00mmol)和K2CO3(2.073g,15.00mmol)于丙酮(20mL)中的混合物回流16小时。过滤反应混合物且用丙酮洗涤。浓缩滤液且通过硅胶层析(用含10-20%乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化,得到700mg呈固体状的产物1-氯-6-丙氧基异喹啉。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.27-8.16(m,2H),7.48(d,J=5.8Hz,1H),7.31(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),4.09(t,J=6.5Hz,2H),2.02-1.84(m,2H),1.11(d,J=14.8Hz,1H);MS:MSm/z222.16(M++1)。
[0298] 制备中间体1-氯-6-异丙氧基异喹啉
[0299]
[0300] 将1-氯异喹啉-6-醇(898mg,5mmol)、2-碘丙烷(1700mg,10.00mmol)和K2CO3(2073mg,15.00mmol)于丙酮(20mL)中的混合物回流16小时。过滤反应混合物且用丙酮洗涤。浓缩滤液且通过硅胶层析(用含10-20%乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化,得到650mg呈固体状的产物1-氯-6-异丙氧基异喹啉。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.30-8.13(m,2H),7.47(d,J=5.3Hz,1H),7.27(d,J=2.5Hz,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),4.77(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),1.45(d,J=6.0Hz,6H);MS:MSm/z222.16(M++1)。
[0301] 制备1-氯-3-甲氧基异喹啉
[0302]
[0303] 步骤1:
[0304] 在氮气下将2-(氰基甲基)苯甲酸甲基酯(3.50g,20mmol)和甲醇钠(10mL,25重量%于甲醇中)于35mL MeOH中的混合物加热至回流持续3小时。趁热用1N HCl溶液酸化溶液直至绿色溶液变为黄色且沉淀出一些白色固体。冷却后,通过过滤收集沉淀产物,用水洗涤且干燥,得到呈白色固体状的所需产物3-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.8g,80%)。MS:MS m/z176.1(M++1)。
[0305] 步骤2:
[0306] 将含3-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.8g,16.0mmol)的POCl3(10mL)加热至回流持续3小时,随后在真空中蒸发。将残余物倾入冷NaHCO3溶液(50mL)中。用EtOAc(2×)萃取产物。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,蒸发。通过快速层析(利用20%、随后40%的EtOAc/己烷)纯化残余物,得到1.36g(44%)呈白色固体状的所需产物1-氯-3-甲氧基异喹
1
啉。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.29-8.16(d,J=8.3Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.63(ddd,J=8.3,6.8,1.1Hz,1H),7.47(ddd,J=8.5,7.0,1.1Hz,1H),6.98(s,1H),4.05(s,3H)。
MS:MSm/z194.0(M++1)。
[0307] 制备6-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉
[0308]
[0309] 步骤1:
[0310] 在0℃向经搅拌的NaH(0.334g,8.35mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加1-氯异喹啉-4-醇(1g,5.57mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟,随后逐滴添加烯丙基溴(0.808g,6.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释且随后用1N HCl溶液淬灭。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗物质。通过快速层析(利用20%的EtOAc/己烷)纯化该物质,得到呈白色固体状 的4-(烯丙基氧基)-1-氯异喹啉+
(1.0g,4.55mmol,83%产率)。MS:MSm/z220.1(M+1)。
[0311] 步骤2:
[0312] 将4-(烯丙基氧基)-1-氯异喹啉(1.0g,4.55mmol)溶解于二乙二醇二甲醚(5mL)中且加热至180℃持续1小时。将反应物冷却至室温,随后添加EtOAc和水。用水和盐水溶液依次洗涤EtOAc层。随后干燥并浓缩有机层。通过快速层析(利用20%的EtOAc/己烷)纯化残余物,得到产物3-烯丙基-1-氯异喹啉-4-醇(670mg,67%)。MS:MSm/z220.1(M++1)。
[0313] 步骤3:
[0314] 在室温下向经搅拌的3-烯丙基-1-氯异喹啉-4-醇(670mg,3.05mmol)于无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加0.5M9-BBN(18.30mL,9.15mmol)的THF溶液且搅拌混合物隔夜。随后向混合物中添加3NNaOH(9.15mL,27.5mmol)和H2O2(2.83mL,30.5mmol)。将混合物搅拌
45分钟,随后用饱和NaCl溶液淬灭。随后向溶液中添加1N HCl以调节PH<7。用EtOAc萃取反应物。将有机层用盐水洗涤,干燥且浓缩,得到黄色油状物,通过硅胶层析(使用20-40%EtOAc/己烷)纯化,获得产物1-氯-3-(3-羟基丙基)异喹啉-4-醇(520mg,70%)。MS:MSm/z238.0(M++1)。
[0315] 步骤4:
[0316] 在0℃向三苯基膦(1.03g,3.94mmol)和1-氯-3-(3-羟基丙基)异喹啉-4-醇(520mg,2.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.85mL,
4.38mmol)。在室温下搅拌所得溶液4小时。浓缩溶剂后,通过硅胶层析(用含0%-20%乙酸乙酯的己烷洗脱)纯化残余物,得到呈白色固体状的所需产物6-氯-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉(350mg,73%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.27-8.20(m,1H),8.13(d,J=
8.3Hz,1H),7.73(ddd,J=8.2,6.8,1.3Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),4.45-4.31(m,2H),3.07(t,J=6.5Hz,2H),2.29-2.15(m,2H);MS:MSm/z220.0(M++1)。
[0317] 制备4-氯-7-甲氧基-N,N-二甲基喹唑啉-2-胺
[0318]
[0319] 流程
[0320]
[0321] 步骤1:
[0322] 将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg,2.183mmol)悬浮于2%NaOH水溶液(6mL)中。添加THF(1mL)且搅拌反应物4小时。将反应物用水稀释且滤出剩余固体。用1N HCl稀释水相。过滤所形成的沉淀物,用水洗涤且干燥,得到2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(288mg,63%产率)。MS:MS m/z211.1(M++1)。
[0323] 步骤2:
[0324] 在密封管中将2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(288mg,1.368mmol)溶解于含2M二甲胺的THF(2ml,4.00mmol)中且加热至100℃持续1小时。冷却反应物且在真空下移除挥发物。收集粗固体且用水洗涤,过滤且干燥,得到2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇,其不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z220.1(M++1)。
[0325] 步骤3:
[0326] 将2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(300mg,1.368mmol)于POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液在90℃回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用DCM作为洗脱液)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到4-氯-7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(325mg,100%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.29(d,J=
2.1Hz,1H),7.97(d,J=9.3Hz,1H),7.07(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),4.08(s,3H),3.71(s,3H),
3.49(s,3H);MS:MS m/z238.0(M++1)。
[0327] 制备4-氯-7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉
[0328]
[0329] 流程
[0330]
[0331] 步骤1:
[0332] 将2,4-二氯-7-甲氧基喹唑啉(500mg,2.183mmol)悬浮于2%NaOH水溶液(6mL)中。添加THF(1mL)且搅拌反应物4小时。将反应物用水稀释且滤出剩余固体。用1N HCl稀释水相。过滤所形成的沉淀物,用水洗涤且干燥,得到2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(288mg,63%产率)。MS:MS m/z211.1(M++1)。
[0333] 步骤2:
[0334] 在密封管中将2-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(165mg,0.783mmol)和吡咯烷(0.130mL,1.567mmol)溶解在THF(2mL)中且加热至100℃持续2小时。冷却反应物且在真空下移除挥发物。收集粗固体且用水洗涤,过滤且干燥,得到7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-醇,其不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z246.2(M++1)。
[0335] 步骤3:
[0336] 将7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-醇(155mg,0.632mmol)于POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液在90℃回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含50%DCM的己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到4-氯-7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉(140mg,84%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.86(d,J=9.0Hz,1H),6.91(d,J=2.3Hz,1H),6.82(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.69(br.s.,
4H),2.03(t,J=6.8Hz,4H);MS:MS m/z264.1(M++1)。
[0337] 制备4-氯-2,7-二甲氧基喹唑啉
[0338]
[0339] 流程
[0340]
[0341] 步骤1:
[0342] 将2,7-二甲氧基喹唑啉-4-醇(155mg,0.752mmol)于POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含50%DCM的己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到4-氯-2,7-二甲氧基喹唑啉(61mg,36%产率)。MS:MS m/z225.1(M++1)。
[0343] 制备4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉
[0344]
[0345] 流程
[0346]
[0347] 步骤1:
[0348] 将7-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4-二酮(0.5g,2.59mmol)、4-异丙氧基苯甲醛(0.425g,2.59mmol)和乙酸铵(0.239g,3.11mmol)溶解于EtOH(1mL)中且在80℃加热0.5小时。在真空下移除溶剂且通过硅胶层析(使用含40-100%EtOAc的己烷的梯度)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下浓缩,得到2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹唑 啉-4-醇(685mg,85%产率)。MS:MSm/z313.2(M++1)。
[0349] 步骤2:
[0350] 将2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基-1,2-二氢喹唑啉-4-醇(685mg,2.193mmol)溶解于DCM(10mL)中,接着添加DDQ(597mg,2.63mmol)。搅拌反应物1小时。将反应物用DCM稀释且通过硅藻土过滤。收集滤液且在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含40%EtOAc的己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(495,73%产率)。MS:MSm/z311.1(M++1)。
[0351] 步骤3:
[0352] 将2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-醇(495mg,1.595mmol)于POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含
50%DCM的己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉(420mg,80%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.59-8.53(m,
2H),8.11(d,J=9.3Hz,1H),7.24(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.04-7.00(m,3H),4.70(五重峰,J=6.0Hz,1H),4.03(s,3H),1.40(d,J=6.0Hz,6H);MS:MS m/z329.1(M++1)。
[0353] 制备1,7-二氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉
[0354]
[0355] 流程
[0356]
[0357] 步骤1:
[0358] 将2-(4-羟基苯基)乙酸甲酯(10g,60.2mmol)、2-溴丙烷(6.49mL,69.2mmol)和碳酸钾(8.32g,60.2mmol)于DMF(100mL)中加热至50℃隔夜。过滤反应物且在真空下浓缩有机层。通过硅胶层析(使用0-20%EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到2-(4-异丙氧基苯基)乙酸甲酯(10g,80%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.22-7.14(m,2H),6.88-6.82(m,2H),4.53(七重峰,J=6.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.57(s,2H),1.34(d,J=6.0Hz,6H)。
[0359] 步骤2:
[0360] 将2-(4-异丙氧基苯基)乙酸甲酯(10g,48.0mmol)和NaOH(5.76g,144mmol)在甲醇(50mL)/水(50mL)溶液中加热回流2小时。在真空下移除大部分MeOH且用1N HCl酸化剩余水溶液。将自溶液中沉淀的固体萃取至EtOAc溶液中。收集有机层,经硫酸钠干燥,且在真空下1
浓缩,得到2-(4-异丙氧基苯基)乙酸(8.9g,95%产率)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.22-
7.16(m,2H),6.88-6.83(m,2H),4.53(七重峰,J=6.1Hz,1H),3.59(s,2H),1.34(d,J=
6.0Hz,6H)。
[0361] 步骤3:
[0362] 将2-(4-异丙氧基苯基)乙酸(3.97g,20.44mmol)、4-氟-3-甲氧基苯甲醛(3.15g,20.44mmol)、Ac2O(3.47ml,36.8mmol)和Et3N(1.994ml,14.31mmol)加热至110℃持续16小时。将反应物冷却至室温且用水和EtOAc稀释。收集有机层,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩。通过硅 胶层析(使用10-20%EtOAc/己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除
1
溶剂,得到(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酸(4.4g,65%产率)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.85(s,1H),7.22-7.16(m,2H),6.98-6.91(m,3H),6.82(ddd,J=
8.3,4.6,2.1Hz,1H),6.63(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),4.64-4.54(m,1H),3.51(s,3H),1.39-
1.35(m,6H)。
[0363] 步骤4:
[0364] 将(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酸(4.38g,13.26mmol)、(PhO)2PON3(2.71mL,12.60mmol)和Et3N(3.70mL,26.5mmol)溶解于苯中且搅拌
16小时。在真空下浓缩溶液且通过硅胶层析(使用20%EtOAc/己烷)纯化残余物,得到(E)-
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(2.3g,49%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.80(s,1H),7.16-7.11(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.84-6.78(m,
1H),6.63-6.53(m,2H),4.63-4.54(m,1H),3.49(s,3H),1.38-1.35(m,6H)。
[0365] 步骤5:
[0366] 将(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(4-异丙氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(2.3g,6.47mmol)于PhCH2Ph(30ml)中的混合物缓慢加热至80℃持续1小时且随后加热至回流持续
3小时。冷却至室温后,收集固体,用苯洗涤且在真空下干燥,得到7-氟-3-(4-异丙氧基苯
1
基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(383mg,20%产率)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.83(d,J=
11.8Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.82(s,1H),4.72(五重峰,J=6.0Hz,1H),3.98(s,3H),1.31(d,J=6.0Hz,6H)。
[0367] 步骤6:
[0368] 将7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.8g,5.50mmol)于POCl3(7.69ml,82mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含50%DCM的己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氯-7-氟-+3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(1.8g,95%产率)。MS:MSm/z346.1(M+1)。
[0369] 步骤7:
[0370] 向1-氯-7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(1g,2.89mmol)于DMSO(6mL)中的溶液中添加CsF(0.879g,5.78mmol)且将混合物加热至140℃持续4小时。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用50%DCM/己烷)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1,7-二氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(750mg,79%产率)。MS:MS m/z330.1(M++1)。
[0371] 制备1-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉
[0372]
[0373] 流程
[0374]
[0375] 步骤1:
[0376] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(9ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(3.19ml,5.42mmol)且搅拌溶液0.5小时,随后添加含3-氯-4-甲氧基苯甲腈(0.757g,4.52mmol)的THF(9ml)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和。收集沉淀的固体且用水洗涤,在干燥后得到呈固体状的3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.2g,84%产率)。MS:MS m/z316.1(M++1)。
[0377] 步骤2:
[0378] 将3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.2g,3.80mmol)于POCl3(5.31ml,57.0mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩,得到1-氯-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(1.2g,95%产率)。δppm1H NMR(400MHz,氯 仿-d)δ8.22(d,J=9.3Hz,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.27-7.24(m,
1H),7.13(d,J=2.5Hz,1H),7.05(d,J=8.5Hz,1H),3.99(s,6H);MS:MSm/z334.1(M++1)。
[0379] 制备1-氯-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉
[0380]
[0381] 流程
[0382]
[0383] 步骤1:
[0384] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1.00g,4.52mmol)在THF(9ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(3.19ml,5.42mmol)且搅拌溶液0.5小时,随后添加含3-氟-4-甲氧基苯甲腈(0.683g,4.52mmol)的THF(9ml)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和。收集沉淀的固体且用水洗涤,在干燥后得到呈固体状的3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(926mg,69%产率)。MS:MSm/+
z300.1(M+1)。
[0385] 步骤2:
[0386] 将3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.2g,4.01mmol)于POCl3(5.61ml,60.1mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩,得到1-氯.3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉(933mg,95%产率)。δppm1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J=9.3Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),7.27-7.23(m,1H),
7.12(d,J=2.3Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),3.98(d,J=6.0Hz,6H);MS:MSm/z318.1(M++1)。
[0387] 制备1-氯-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉
[0388]
[0389] 流程
[0390]
[0391] 步骤1:
[0392] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(500mg,2.259mmol)在THF(5ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(1595μl,2.71mmol)且搅拌溶液0.5小时,随后添加含3-氟-4-异丙氧基苯甲腈(405mg,2.259mmol)的THF(5ml)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和。收集沉淀的固体,用水洗涤,在干燥后得到呈固体状的3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(520mg,70%产率)。MS:MS m/z328.1(M++1)。
[0393] 步骤2:
[0394] 将3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(700mg,2.138mmol)于POCl3(2990μl,32.1mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含50%DCM的己烷作为洗脱液)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氯-3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉(665mg,90%产率)。MS:MS m/z346.1(M++1)。
[0395] 制备1-氯-3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉
[0396]
[0397] 流程
[0398]
[0399] 步骤1:
[0400] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(500mg,2.259mmol)在THF(4.52ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(1.59ml,2.71mmol)且搅拌溶液0.5小时,随后添加含4-氟苯甲腈(274mg,2.259mmol)的THF(4.52ml)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和。收集沉淀的固体且用水洗涤,在干燥后得到呈固体状的3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(350mg,58%产率)。
[0401] 步骤2:
[0402] 将3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(350mg,1.300mmol)于POCl3(1.82ml,19.50mmol)中的溶液回流(90℃)持续4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用
4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含50%DCM的己烷作为洗脱液)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氯-3-(4.氟苯基)-6-甲氧基异喹啉(340mg,91%产率)。MS:MS m/z288.1(M++1)。
[0403] 制备4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-基)吗啉
[0404]
[0405] 流程
[0406]
[0407] 步骤1:
[0408] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(500mg,2.259mmol)在THF(5ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(2658 μl,4.52mmol)且搅拌溶液0.5小时,随后添加含吗啉-4-甲腈(253mg,2.259mmol)的THF(5ml)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和。收集沉淀的固体且用水洗涤,在干燥后得到呈固体状的6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-醇(350mg,60%产率)。
[0409] 步骤2:
[0410] 将6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-醇(315mg,1.210mmol)于POCl3(1692μl,18.15mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含
50%DCM的己烷作为洗脱液)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-基)吗啉(323mg,95%产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.01(d,J=9.3Hz,1H),6.97(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),6.86(d,J=2.5Hz,1H),6.59(s,1H),3.92(s,
3H),3.90-3.85(m,4H),3.56-3.50(m,4H);MS:MSm/z279.1(M++1)。
[0411] 制备1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-3-胺
[0412]
[0413] 流程
[0414]
[0415] 步骤1:
[0416] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1000mg,4.52mmol)在THF(10ml)中的溶液中逐滴添加含1.7M叔丁基锂的戊烷(5316μl,9.04mmol)且搅拌溶液0.5小时,随后添加含N,N-二甲基氰胺(317mg,4.52mmol)的THF(10ml)。将所得溶液温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭,用1N HCl中和,且用EtOAc萃取。收集有机层,经硫酸钠干燥,过滤,接着在真空下移除溶剂,得到3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(700mg,71%产率),其不经进一步纯化 即继续用于下一步骤。MS:MSm/z219.1(M++1)。
[0417] 步骤2:
[0418] 将3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(700mg,3.21mmol)于POCl3(2ml,21.46mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含
50%DCM的己烷作为洗脱液)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氯-6-
1
甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-3-胺(400mg,53%产率)。HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm7.96(d,J=9.3Hz,1H),6.87(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.80(d,J=2.3Hz,1H),6.43(s,1H),3.91(s,
3H),3.14(s,6H);MS m/z237.0(M++1)。
[0419] 制备1-氯-6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉
[0420]
[0421] 流程
[0422]
[0423] 步骤1:
[0424] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(0.270g,1.220mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基锂(1.077mL,1.830mmol)。搅拌0.5小时后,添加吡咯烷-1-甲腈(0.135mL,1.342mmol),随后将溶液温至室温,且搅拌16小时。将反应混合物用MeOH淬灭,用1.5mL含4.0M HCl的二噁烷中和。用20mL DCM萃取产物。利用旋转蒸发器蒸发溶液且随后置于高真空下1小时,得到6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-醇(298mg,100%产率),其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MSm/z245.1(M++1)。
[0425] 步骤2:
[0426] 将6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-醇(300mg,1.228mmol)于POCl3(8mL)中的溶液回流4小时。浓缩后,将残余物溶于100mL DCM 与50mL水的混合物中,冷却至0℃,用3N NaOH中和,用MgSO4干燥,浓缩且通过硅胶层析(5-20%EtOAc:己烷)纯化,得到呈黄色固体状的1-氯-6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉(156mg,48.3%产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.95(d,J=9.5Hz,1H),6.85(d,J=9.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.43(br.s.,1H),
3.89(s,3H),3.56-3.49(m,4H),2.08-2.03(m,4H);MSm/z263.1(M++1)。
[0427] 制备1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉
[0428]
[0429] 流程
[0430]
[0431] 步骤1:
[0432] 将6-氟异喹啉-1-醇(1g,6.13mmol)、二乙酸碘苯(2.172g,6.74mmol)和MeOH(15ml)添加至密封管中。向混合物中添加甲磺酸(0.477ml,7.36mmol)。将螺纹塞子固定至容器且将混合物首先加热至70℃持续4小时且随后加热至130℃持续3小时。在真空中浓缩混合物以移除一半甲醇,随后添加5mL水且通过过滤收集固体且用1:1甲醇/水充分洗涤,随后在真空中干燥,得到6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-醇(800mg,68%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.27(dd,J=9.0,5.8Hz,1H),7.49(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),6.83(d,J=6.3Hz,1H),3.81(s,3H);MSm/z194.1(M++1)。
[0433] 步骤2:
[0434] 将6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-醇(2.9g,15.01mmol)于POCl3(10ml,107mmol)中的溶液回流4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含50%DCM的己烷作为洗脱液)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氯-6- 氟-4-甲氧基异喹啉(2.2g,67%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.29(dd,J=9.2,5.4Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.45(ddd,J=9.3,8.2,2.6Hz,1H),4.06(s,3H);MS m/z212.0(M++1)。
[0435] 制备1,6-二氟-4-甲氧基异喹啉
[0436]
[0437] 流程
[0438]
[0439] 步骤1:
[0440] 向1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉(115mg,0.543mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(165mg,1.087mmol)且加热反应物至140℃持续2小时。将反应物用EtOAc稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用含20-40%DCM的己烷)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1,6-二氟-4-甲氧基异喹啉(71mg,67%产率)。MS m/z196.1(M++1)。
[0441] 制备1-氟-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺
[0442]
[0443] 流程
[0444]
[0445] 步骤1:
[0446] 向1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉(200mg,0.945mmol)中添加含2M二 甲胺的THF(2ml,4.00mmol)且于密封管中加热溶液至100℃持续16小时。冷却反应物且在真空下移除挥发物。通过硅胶层析(使用DCM作为洗脱液)纯化粗残余物。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺(150mg,70%产率)。MSm/z237.1(M++1)。
[0447] 步骤2:
[0448] 向1-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺(250mg,1.056mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加氟化四甲铵(295mg,3.17mmol)且加热溶液至110℃持续1小时。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用80%DCM/己烷)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氟-4-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-6-胺(130mg,56%产率)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.00(d,J=9.3Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.17(s,1H),4.04(s,3H),3.20(s,6H);MSm/z221.0(M++1)。
[0449] 制备1-氯-6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉
[0450]
[0451] 流程
[0452]
[0453] 步骤1:
[0454] 将1-氯-6-氟-4-甲氧基异喹啉(533mg,2.52mmol)溶解于DMSO(5mL)中,随后将NaOEt(171mg,2.52mmol)添加至溶液中。搅拌反应物16小时。将反应物用EtOAc稀释且用1N HCl和盐水依次洗涤。收集有机层,经硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用DCM作为洗脱液)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1-氯-6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉(320mg,54%产率)。MSm/z238.0 (M++1)。
[0455] 制备1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉
[0456]
[0457] 流程
[0458]
[0459] 步骤1:
[0460] 将4-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.0g,6.49mmol)和丙二酸(1.350g,12.98mmol)于吡啶(10mL)中的溶液回流16小时。浓缩后,将残余物溶于水中。过滤固体,用水洗涤,随后干燥,得到(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸(1.22g,96%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.03(d,J=16.1Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,6.8Hz,1H),6.75-6.65(m,2H),6.52(d,J=16.1Hz,1H),3.92(s,3H)。
[0461] 步骤2:
[0462] 将(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸(1.22g,6.22mmol)、二苯基氧膦基叠氮化物(1.273mL,5.91mmol)和Et3N(1.734mL,12.44mmol)溶解于苯中且搅拌16小时。在真空下浓缩溶液且通过硅胶层析(使用20%EtOAc/己烷)纯化残余物,得到(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(1.0g,73%产率)。
[0463] 步骤3:
[0464] 将(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(1g,4.52mmol)于PhCH2Ph(5mL)中的混合物缓慢加热至80℃持续1小时且随后加热至回流持续3小时。冷却至室温后,收集固体且用苯洗涤,得到7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-醇(383mg,46%产率)。MS m/z194.2(M++1)。
[0465] 步骤4:
[0466] 将7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-醇(383mg,1.983mmol)于POCl3(2772μl,29.7mmol)中的溶液回流(90℃)持续4小时。浓缩反应混合物。将残余物溶解于DCM中且用4N NaOH调节pH值至7。收集有机相且经硫酸钠干燥,过滤,随后在真空下浓缩,得到1-氯-7-氟-5-甲氧基异喹啉(399mg,95%产率)。
[0467] 步骤5:
[0468] 向1-氯-7-氟-5-甲氧基异喹啉(350mg,1.654mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加CsF(502mg,3.31mmol)且加热混合物至140℃持续4小时。将反应物用EtOAc稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉+(340mg,105%产率),其不经进一步纯化。MSm/z196.1(M+1)。
[0469] 制备1-氯-5-甲氧基异喹啉
[0470]
[0471] 流程
[0472]
[0473] 通过与制备1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉类似的方法,用以下修改方案制备1-氯-5-甲氧基异喹啉:
[0474] 步骤1:
[0475] 修改方案:使用10g(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸替代(E)-3-(4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酸,得到5-甲氧基异喹啉-1-醇(5.3g,53%产率)。 1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm10.92(s,1H),7.43(t,J=8.1Hz,1H),7.14(d,J=7.3Hz,1H),7.08(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J=7.3Hz,1H),3.95(s,3H);MS m/z176.1(M++1)。
[0476] 步骤2:
[0477] 修改方案:使用5.3g5-甲氧基异喹啉-1-醇替代7-氟-5-甲氧基异喹 啉-1-醇,获得5.38g1-氯-5-甲氧基异喹啉(92%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.25(d,J=5.9Hz,1H)7.97(d,J=5.9Hz,1H),7.88(d,J=8.6Hz,1H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.04(d,J=
7.8Hz,1H),4.01(s,3H);MSm/z194.1(M++1)。
[0478] 制备1,5-二氟-6-甲氧基异喹啉
[0479]
[0480] 流程
[0481]
[0482] 通过与制备1,7-二氟-5-甲氧基异喹啉类似的方法,用以下修改方案制备1,5-二氟-6-甲氧基异喹啉:
[0483] 步骤1:
[0484] 修改方案:使用3.92g(E)-3-(2-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸替代(E)-3-(4-氟-2-甲1
氧基苯基)丙烯酸,得到5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-醇(2.4g,61%产率)。H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09(d,J=8.80Hz,1H),7.35(t,J=8.44Hz,1H),7.16(d,J=7.34Hz,1H),6.72(m,1H),4.00(s,3H)。
[0485] 步骤2:
[0486] 修改方案:使用1.93g5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-醇替代7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-醇,获得1.7g1-氯-5-氟-6-甲氧基异喹啉(80%产率)。1HNMR(CDCl3)δppm8.22(d,J=5.87Hz,1H),8.12(d,J=9.29Hz,1H),7.75(d,J=5.87Hz,1H),7.44(dd,J=9.29,7.83Hz,
1H),4.08(s,3H);MSm/z212.1(M++1)。
[0487] 步骤3:
[0488] 向1-氯-5-氟-6-甲氧基异喹啉(0.5g,2.363mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(0.718g,4.73mmol)。加热混合物至140℃持续2小时。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用含 30-50%DCM的己烷的梯度)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到1,5-二氟-6-甲氧基异喹啉(340mg,74%产率)。MSm/z196.2(M++1)。
[0489] 制备三肽中间体:
[0490] 此部分中所述的三肽中间体可通过本文所述的方法用于制备式I化合物。
[0491] 三肽要素:
[0492] 制备(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
[0493] 流程
[0494]
[0495] 步骤1:
[0496] 将六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲(阳离子)(HATU,31.7g,83mmol)添加至(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(16.68g,92mmol)、(3R)-
2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸(25g,83mmol)和NEt3(34.9mL,250mmol)于DCM(250mL)中的溶液中且在室温下搅拌16小时。用1N HCl(3×)和盐水依次洗涤反应物。
将有机物用硫酸镁干燥,过滤且在真空下浓缩。经硅胶层析(使用含20-60%丙酮的己烷)纯化粗物质,得到所需产物(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-
8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.8g,30%产率),MS:MSm/z427.2(M++1)和非所需产物(2S,4R)-1-((2R,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(12g,34%产率),MS:MSm/z427.2(M++1)。
[0497] 制备三肽的通用方法
[0498] 制备((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a ][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基(diazacyclopentadecin-6-yl))氨基 甲酸叔丁酯
[0499]
[0500] 流程
[0501]
[0502] 步骤1:
[0503] 将(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10.8g,25.3mmol)溶解在THF(50mL)、MeOH(50mL)中且向此溶液中添加含LiOH(2.425g,101mmol)的水(50.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在真空下移除溶剂且用水和EtOAc稀释所得水性残余物。将混合物用1N HCl中和且调节pH值至约2.5,且用EtOAc萃取混合物。收集有机层,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥且浓缩,得到呈黄色粘性油状的(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(12g,29.1mmol,115%产率)。MS:MSm/z413.2(M++1)。
[0504] 步骤2:
[0505] 将HATU(7.60g,20.00mmol)添加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(7.86g,19.05mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(5.62g,20mmol)和胡尼氏碱(Hunig′s Base)(13.31mL,76mmol)于DCM(110mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用1N HCl(3×)和盐水依次洗涤反应物。收集有机层,经硫酸 钠干燥,且在真空下浓缩。通过硅胶层析(使用含20-60%丙酮的己烷的梯度)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到呈浅橙色泡沫状的((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,+5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9g,74.0%产率)。MS:MSm/z639.3(M +
1)。
[0506] 步骤3:
[0507] ((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((1R,2S)-1-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.4g,13.15mmol)于DCE(1500ml)中的溶液用氮气喷气30分钟,随后添加(1,3-双-(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)钌(第二代霍维达-格拉布催化剂(Hoveyda-Grubbs Catalyst2nd Generation),0.413g,0.657mmol)。加热反应溶液至80℃持续2小时。浓缩反应物且通过硅胶层析(使用含20-60%丙酮的己烷的梯度)纯化,得到呈棕色固体状的((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(5.6g,70%产率)。MS:MS m/z611.3(M++1)。
[0508] 制备((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯[0509]
[0510] 流程
[0511]
[0512] 步骤1:
[0513] 将HATU(11.61g,30.5mmol)添加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10.50g,25.5mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(8.37g,28mmol)和三乙胺(14.19mL,102mmol)于DCM(220mL)中的溶液中且在室温下搅拌隔夜。将反应物用1NHCl(3×)和盐水依次洗涤且用旋转蒸发器蒸发。通过硅胶层析(使用含20-40%丙酮的己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到所需产物((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(15g,90%产率)。MS:MS m/z657.3(M++1)。
[0514] 步骤2:
[0515] 将((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.5g,22.84mmol)于DCE(2855ml)中的溶液用氮气喷气30分钟,随后添加第二代霍维达-格拉布催化剂(0.718g,1.142mmol),且加热反应物至80℃持续2小时。
浓缩反应物且通过硅胶快速层析(含20-60%丙酮的己烷)纯化,得到((2R,6S,7R,13aS,
14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(4g,6.36 mmol,27.9%产率)。
MS:MS m/z629.3(M++1)。
[0516] 制备((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[0517]
[0518] 流程
[0519]
[0520] 步骤1:
[0521] 将HATU(11.54g,30.4mmol)添加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(10.44g,25.3mmol)、(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺对甲苯磺酸盐(11.17g,27.8mmol)和胡尼氏碱(17.67ml,101mmol)于DCM(200ml)中的溶液中且在室温下搅拌隔夜。将反应物用1NHCl(3×)和盐水依次洗涤且用旋转蒸发器蒸发,且纯化得到呈浅橙色泡沫状的最终产物((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(14.8g,
23.69mmol,94%产率)。
[0522] 步骤2:
[0523] 将((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.5g,15.21mmol)于DCE(2500ml)中的溶液用氮气喷气30分钟,随后添加第二代霍维达-格拉布催化剂(0.574g,0.912mmol),且加热反应物至80℃持续2小时,随后冷却至45℃且搅拌2天。浓缩反应物且通过硅胶快速层析(含20-60%丙酮的己烷)纯化,得到产物((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][11,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(7g)。MS:MSm/z597.35(M++1)。
[0524] 制备(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸甲酯
[0525]
[0526] 流程
[0527]
[0528] 步骤1:
[0529] 将HATU(2.510g,6.60mmol)添加至(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧 基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2.269g,5.5mmol)、(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯盐酸盐(1.172g,6.60mmol)和胡尼氏碱(3.84ml,22.00mmol)于DCM(20ml)中的溶液中且在室温下搅拌隔夜。将反应物用1N HCl(3×)和盐水依次洗涤且用旋转蒸发器蒸发,随后经硅胶层析纯化,得到呈浅橙色泡沫状的产物(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯(2.68g,5.00mmol,91%产率)。MS:MS m/z558.16(M++
23)。
[0530] 步骤2:
[0531] 将(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸甲酯(2.68g,5mmol)于DCE(600mL)中的溶液用氮气喷气30分钟,随后添加第二代霍维达-格拉布催化剂(0.189g,
0.300mmol)且加热反应物至80℃持续2小时。浓缩反应物,并通过硅胶快速层析(含20-60%丙酮的己烷)纯化,得到2.1g产物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸甲酯。MS:MS m/z530.18(M++23)。
[0532] 制备化合物3116和化合物3117
[0533] 流程
[0534]
[0535] 步骤1:
[0536] 向((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.246mmol)、1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-3-胺(69.8mg,0.295mmol)和叔丁醇钾(138mg,1.228mmol)的混合物中添加DMSO(5mL)且随后声波处理混合物15分钟。在室温下搅拌所得溶液4小时。将反应物用水淬灭,用6N HCl酸化至pH4且用EtOAc萃取。收集有机层,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,且浓缩,得到粗物质((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯,其原样 用于下一步骤中。MS:MS m/z811.6(M++1)。
[0537] 步骤2:
[0538] 将((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.062mmol)溶解于DCM(4mL)中且添加三氟乙酸(TFA,1ml,12.98mmol)。在室温下搅拌反应物1小时。在真空下移除挥发物,得到(2R,
6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-
7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺三氟乙酸盐(51mg),其原样用于下一步骤中。MS:MS m/z711.1(M++1)。
[0539] 步骤3:
[0540] 向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺三氟乙酸盐(50mg,0.070mmol)和碳酸吡啶-2-基酯(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(21.03mg,0.084mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(胡尼氏碱,0.061mL,0.352mmol)。搅拌反应物16小时。浓缩后,通过制备型HPLC如下纯化粗物质:管柱:Waters XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;保护管柱:Waters XBridge C18,
19×10mm,5μm粒子;移动相A:水;移动相B:乙腈;缓冲剂:20mM乙酸铵;梯度:经20.5分钟20-
95%B,随后7.0分钟保持在95%B;流速:25mL/min。在所述条件下化合物3116首先洗脱,接着化合物3117洗脱。汇集含有纯化合物3116的级分且通过离心蒸发浓缩,得到5.0mg呈固体状的化合物3116;汇集含有纯化合物3117的级分且通过离心蒸发浓缩,得到8.6mg呈固体状的化合物3117。
[0541] 化合物3116:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15, 16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MS m/z865.5(M++1)。
[0542] 化合物3117:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.77(br.s.,
1H),5.60-5.46(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.53-4.40(m,2H),3.95(dd,J=11.4,3.5Hz,
1H),3.83(s,3H),3.76(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.07(s,6H),2.73-2.58(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.75-1.08(m,17H),0.99-0.85(m,8H),0.76(t,J=11.7Hz,1H);
MS:MS m/z865.5(M++1)。
[0543] 化合物3117的晶体结构数据
[0544] 化合物3117的结晶条件
[0545] 将10mg化合物3117溶解于1.5ml甲醇中。在2-5℃缓慢蒸发所得溶液,得到固体结晶形式。
[0546] 晶胞尺寸:
[0547]
[0548]
[0549]
[0550] α=90.0°
[0551] β=90.0°
[0552] γ=90.0°
[0553] 空间群:P212121
[0554] 化合物分子/不对称单位:2
[0555]
[0556] 密度(计算值)1.294g/cm3
[0557] 该结晶形式的测量是在约-123℃的温度下进行的。
[0558] 单晶X射线测量:
[0559] 使用配备有石墨单色化Mo Kα辐射( )的Bruker SMART APEX II衍射仪收集-123℃的衍射资料。使用ω扫描模式在晶体-检测器距离4.0em下收集2θ范围内的全部资料集。经验吸收校正利用与衍射仪(Bruker AXS.1998,SMART和SAINTPLUS.面积检测器控制和积分软件(Area Detector Control and Integration Software),Bruker AXS,Madison,Wisconsin,USA)相关的SADAB S程序。使用整个数据集测定最终单位晶胞参数。
[0560] 所有结构都是使用SHELXTL软件包(Sheldrick,G.M.,2008,SHELXTL.结构测定程序(Structure Determination Programs),第6.10版,Bruker AXS,Madison,Wisconsin,USA.)通过直接方法解析且通过全矩阵最小二乘技术(full-matrix least-squares 2
technique)精修。精修中最简化的函数为∑w(|Fo|-|Fc|)。R定义为∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo|,而Rw=[∑ w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|2]1/2,其中w为基于所观测强度中的误差的适当权重函数。在精修的所有阶段都研究差值 图。所有非氢原子都利用各向异性热位移
参数(anisotropic thermal displacement parameters)精修。与氢键有关的氢原子位于最终差值 图中,而其它氢原子的位置是根据理想化几何学以标准键长和键
计算的。它们被指定各向同性温度因子(isotropic temperature factors)且包括在利用固定参数的结构因子计算中。
[0561] 表1.化合物3117在T=-123℃的分率原子坐标(Fractional Atomic Coordinate)[0562]
[0563]
[0564]
[0565] 制备化合物3108和化合物3109
[0566]
[0567] 步骤1:
[0568] 通过制备型HPLC用以下条件纯化((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯的非对映异构体混合物(50mg):管柱:Waters XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;保护管柱:Waters XBridge C18,19×10mm,5μm粒子;移动相A:含20mM乙酸铵的水;移动相B:含20mM乙酸铵的95:5乙腈:水;梯度:经12分钟60-100%B,随后5分钟保持在100%B;流速:20mL/min。分离非对映异构体且在离心蒸发下浓缩,分别得到化合 物3108(6.9mg)和化合物3109(8.0mg)。
[0569] 化合物3108:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z811.7(M++1)。
[0570] 化合物3109:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.21(d,J=6.1Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.62(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.59-5.46(m,1H),
5.08-4.94(m,1H),4.58-4.36(m,2H),3.95(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J=10.4,8.9Hz,1H),3.07(s,6H),2.73-2.56(m,2H),2.41-2.23(m,2H),1.96-0.81(m,+
30H),0.73(br.t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z811.6(M+1)。
[0571] 制备化合物5353和化合物5354
[0572] 流程
[0573]
[0574] 步骤1
[0575] 向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸甲酯(152mg,0.3mmol)、1-氟-4-甲氧基异喹啉(128mg,0.720mmol)和t-BuOK(168mg,1.500mmol)的混合物中添加DMSO(5mL)且随后声波处理15分钟。搅拌所得溶液4小时。将反应物用水淬灭,用6N HCl酸化,用EtOAc萃取,以盐水洗涤,用MgSO4干燥。浓缩后,获得呈固体状的残余物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸(150mg),其将原样使用。LC/MS:MS m/z(M+H)+651.23。
[0576] 步骤2
[0577] 将(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸(70mg,
0.108mmol)、CDI(34.9mg,0.215mmol)于四氢呋喃(3mL)中的混合物回流2小时。随后将其冷却至室温且添加环丁烷磺酰胺(32.0mg,0.237mmol),接着添加DBU(0.036mL,0.237mmol)。
在室温下搅拌混合物16小时。随后浓缩混合物且通过硅胶层析(用40%丙酮/己烷洗脱)纯化,分离出70mg非对映异构体((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯,其原样使用。
[0578] 步骤3
[0579] 向((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg,0.065mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(0.050mL,0.651mmol)。搅拌所得溶液1小时且浓缩,得到51mg粗产物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丁基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺三氟乙酸盐,其原样用于下一步骤中。LC/MS:MS m/z(M+H)+668.32。
[0580] 步骤4
[0581] 将(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丁基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺三氟乙酸盐(46.9mg,0.06mmol)、碳酸吡啶-2-基酯(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(17.94mg,
0.072 mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.052mL,0.300mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液搅拌16小时。浓缩后,通过制备型HPLC纯化残余物,分别得到12.2mg呈固体状的化合物5353和
17.2mg呈固体状的化合物5354。
[0582] 化合物5353:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。LC/MS:MSm/z(M+H)+822.5。
[0583] 化合物5354:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(s,1H),9.05(br.s.,1H),8.08(dd,J=11.7,8.4Hz,2H),7.86-7.76(m,2H),7.69-7.55(m,
2H),5.77(br.s.,1H),5.53(d,J=6.1Hz,1H),5.00(t,J=9.9Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),
4.28-4.16(m,1H),3.98(s,3H),3.90(dd,J=11.7,3.8Hz,1H),3.70(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),
2.71-2.59(m,2H),2.43-2.14(m,7H),2.02-1.79(m,5H),1.75-1.01(m,10H),0.93(d,J=
6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.4Hz,1H);LC/MS:MSm/z(M+H)+822.5。
[0584] 制备化合物5351和化合物5352
[0585]
[0586] 步骤1
[0587] 通过制备型HPLC纯化非对映异构体混合物((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9, 10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(23.6mg),分别得到1.6mg呈固体状的化合物5351和6.1mg呈固体状的化合物5352。
[0588] 化合物5351:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS:MSm/z(M+H)+768.5。
[0589] 化合物5352:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丁基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.01(s,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.59(t,J=
7.8Hz,1H),7.18(d,J=7.3Hz,1H),5.76(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.00(t,J=9.3Hz,
1H),4.60(d,J=11.0Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),4.22(t,J=7.9Hz,1H),3.98(s,3H),3.93-
3.88(m,1H),3.75-3.67(m,1H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),2.73-2.58(m,2H),2.41-2.14(m,
7H),2.01-1.00(m,17H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=
12.1Hz,1H);LC/MS:MSm/z(M+H)+768.5。
[0590] 制备化合物5116和化合物5117
[0591] 流程
[0592]
[0593] 步骤1
[0594] 将((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.280mmol)和5%Pt(S)/C(27.3mg,7.00μmol)于AcOEt(5mL)中的悬浮液在50PSI H2氛围下氢化1小时。通过含硅藻土的塞过滤并用AcOEt洗涤后,浓缩滤液,得到220mg粗产物,其将原样用于下一步骤中。LC/MS:MS m/z(M+H)+788.40。
[0595] 步骤2
[0596] 向((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基 甲酸叔丁酯(240mg,0.305mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加TFA(0.235mL,3.05mmol)。搅拌所得溶液1小时且浓缩,得到244mg呈三氟乙酸盐形式的粗产物,其原样用于下一步骤中。LC/MS:MS m/z(M+H)+688.24。
[0597] 步骤3
[0598] 将(2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-6-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(34.4mg,0.05mmol)、碳酸吡啶-2-基酯(1,1,
1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(14.95mg,0.060mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.044mL,
0.250mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液搅拌16小时。浓缩后,通过制备型HPLC纯化残余物,得到
9.3mg呈固体状的化合物5116((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-
2-甲基丙-2-基酯和11.3mg呈固体状的化合物5117((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
[0599] 化合物5116:((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z842.3(M++1)。
[0600] 化合物5117:((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.38(s,1H),8.99(br.s.,1H),8.07(d,J=8.5Hz,
1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.67(s,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),5.76(br.s.,1H),4.84-4.74(d,J=11.3Hz,1H),4.69-4.59 (d,J=11.3Hz,1H),4.57-4.43(m,
2H),3.98(s,3H),3.94-3.87(m,1H),3.70(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),2.60(d,J=7.0Hz,1H),
2.34-2.22(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.78(d,J=6.4Hz,1H),1.69(d,J=12.2Hz,1H),1.56(br.s.,4H),1.35(s,6H),1.26(s,3H),1.28(s,3H),1.09(s,3H),1.02(d,J=11.6Hz,1H),
0.95(d,J=6.7Hz,4H),0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.71(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z842.3(M++1)。
[0601]
[0602] 制备化合物5114和化合物5115
[0603] 将((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(15mg,0.019mmol)和5%Pt(S)/C(1.862mg,0.477[tmol)于AcOEt(5mL)中的悬浮液在50PSI H2氛围下氢化1小时。通过含硅藻土的塞过滤并用AcOEt洗涤后,浓缩滤液,通过制备型HPLC纯化残余物,分别得到0.4mg呈固体状的化合物5114((2R,
6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯和9.9mg呈固体状的化合物5115((2R,6S,
7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。
[0604] 化合物5114:((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基 -5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z788.4(M++1)。
[0605] 化合物5115:((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙1
烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm11.38(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.79(t,J=7.2Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.59(t,J=7.3Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),5.76(br.s.,1H),4.79-4.65(m,1H),4.59(d,J=11.0Hz,1H),4.47-4.36(m,1H),3.98(s,3H),3.94-3.86(m,1H),3.76-3.65(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.27(t,J=
10.4Hz,1H),1.92(s,1H),1.76(d,J=6.7Hz,1H),1.69(d,J=10.7Hz,1H),1.62(br.s.,
1H),1.56(br.s.,2H),1.38(b r.s.,1H),1.31(br.s.,3H),1.29-1.20(m,6H),1.15(s,8H),
1.07-0.98(m,2H),0.95(d,J=6.7Hz,4H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.79(d,J=6.4Hz,1H),
0.73-0.64(m,1H);MS:MSm/z788.5(M++1)。
[0606] 制备化合物3001和化合物3002
[0607]
[0608] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3001和化合物3002:
[0609] 化合物3001:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z812.5(M++1)。
[0610] 化合物3002:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨 基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),6.82(d,J=2.1Hz,1H),6.65(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.59-5.47(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.57(d,J=10.7Hz,1H),4.45(t,J=8.5Hz,1H),3.97-3.90(m,1H),3.85(s,3H),
3.73(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.24-3.16(m,6H),2.75-2.58(m,2H),2.41-2.24(m,2H),
1.98-0.67(m,31H);MS:MSm/z812.5(M++1)。
[0611] 制备化合物3003和化合物3004
[0612]
[0613] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3003和化合物3004:
[0614] 化合物3003:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z866.5(M++1)。
[0615] 化合物3004:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.13(br.s.,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.69(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.58-5.47(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.60-4.42(m,2H), 3.98-3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.72(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),3.25-3.14(m,6H),2.72-2.58(m,2H),2.39-2.24(m,2H),1.96-
1.78(m,2H),1.74-0.70(m,26H);MS:MSm/z866.5(M++1)。
[0616] 制备化合物3005和化合物3006
[0617]
[0618] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3005和化合物3006:
[0619] 化合物3005:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z830.5(M++1)。
[0620] 化合物3006:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.27(s,1H),9.01(br.s.,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),6.83(d,J=
2.4Hz,1H),6.65(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.58-5.44(m,1H),5.00(t,J=
9.6Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.65-4.46(m,2H),4.42(t,J=8.1Hz,1H),3.98-3.89(m,
1H),3.85(s,3H),3.73(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),3.21(s,6H),2.72-2.58(m,2H),2.36-2.22+
(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.73-0.66(m,26H);MS:MSm/z830.5(M+1)。
[0621] 制备化合物3007和化合物3008
[0622]
[0623] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3007和化合物3008:
[0624] 化合物3007:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z903.5(M++1)。
[0625] 化合物3008:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.07(s,1H),9.11(s,1H),8.51-8.41(m,2H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=2.4Hz,
1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.14-7.04(m,3H),6.06(br.s.,1H),5.60-5.48(m,1H),4.99(t,J=9.8Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),4.69(d,J=12.2Hz,1H),4.53(dd,J=9.3,7.5Hz,
1H),4.02-3.93(m,4H),3.70(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.78-2.61(m,2H),2.46-2.24(m,
2H),1.97-1.76(m,2H),1.74-1.65(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.49-0.69(m,32H);MS:MSm/z903.5(M++1)。
[0626] 制备化合物3009和化合物3010
[0627]
[0628] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3009和化合物3010:
[0629] 化合物3009:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:
MSm/z884.4(M++1)。
[0630] 化合物3010:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(二甲基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(br.s,1H),9.04(br.s.,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=
8.9Hz,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.69(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.56-
5.47(m,1H),5.01(t,J=9.8Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.63-4.42(m,3H),3.97-3.90(m,
1H),3.72(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),3.21(s,6H),2.70-2.59(m,2H),2.41-2.23(m,2H),
1.96-1.80(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.61-1.08(m,18H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.1Hz,3H),0.75(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z884.4(M++1)。
[0631] 制备化合物3011和化合物3012
[0632]
[0633] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3011和3012:
[0634] 化合物3011:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:
MSm/z957.5(M++1)。
[0635] 化合物3012:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.47(d,J=8.9Hz,2H),7.95(d,J=9.2Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.14(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.09(d,J=8.9Hz,2H),
6.06(br.s.,1H),5.60-547(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.82-4.71(m,1H),4.68-4.48(m,
2H),4.03-3.98(m,1H),3.96(s,3H),3.69(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.79-2.63(m,2H),
2.46-2.26(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.76-0.69(m,33H);MS:MSm/z957.5(M++1)。
[0636] 制备化合物3013和化合物3014
[0637]
[0638] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3013和3014:
[0639] 化合物3013:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z856.4(M++1)。
[0640] 化合物3014:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.27(br.s.,1H),9.02(br.s.,1H),7.72(d,J=8.9Hz,1H),7.21(d,J=7.3Hz,1H),6.82(d,J=2.1Hz,1H),6.64(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.78(br.s.,1H),5.57-5.45(m,1H),5.08-
4.93(m,1H),4.90-4.69(m,1H),4.65-4.38(m,3H),3.95(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),3.85(s,
3H),3.74(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),3.58(br.s.,4H),2.72-2.59(m,2H),2.35-2.24(m,2H),
2.02-1.07(m,25H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.73(t,J=12.1Hz,+
1H);MS:MSm/z856.4(M+1)。
[0641] 制备化合物3015
[0642]
[0643] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3015:
[0644] 化合物3015:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(br.s.,1H),
9.04(br.s.,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.19(br.s.,1H),7.11(d,J=2.1Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.58-5.45(m,1H),5.09-4.95(m,1H),4.89-4.72(m,1H),4.70-4.40(m,3H),3.98(s,3H),3.94-3.87(m,4H),3.67(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),
2.72-2.59(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.95-0.66(m,28H);MS:MSm/z817.4(M++1)。
[0645] 制备化合物3016和化合物3017
[0646]
[0647] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3016和3017:
[0648] 化合物3016:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧 基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z889.5(M++1)。
[0649] 化合物3017:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),8.97(br.s.,1H),8.47(d,J=8.9Hz,2H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.13-7.04(m,3H),6.03(br.s.,1H),5.59-5.46(m,1H),
5.14-5.02(m,1H),4.76(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.67(d,J=11.6Hz,1H),4.48(t,J=
8.5Hz,1H),4.02-3.93(m,4H),3.70(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.99-2.87(m,1H),2.79-2.62(m,2H),2.45-2.36(m,1H),2.34-2.21(m,1H),1.98-0.65(m,34H);MS:MSm/z889.5(M++1)。
[0650] 制备化合物3018和化合物3019
[0651]
[0652] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3018和3019:
[0653] 化合物3018:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:
MSm/z910.4(M++1)。
[0654] 化合物3019:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14, 14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),6.67(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.58-
5.45(m,1H),5.03(br.s.,1H),4.89-4.70(m,1H),4.65-4.42(m,3H),3.94(dd,J=11.6,
3.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.59(br.s.,4H),2.68-2.57(m,
2H),2.37-2.22(m,2H),2.02-1.09(m,22H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),+
0.75(t,J=12.1Hz,1H);MS:MSm/z910.4(M+1)。
[0655] 制备化合物3020
[0656]
[0657] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3020:
[0658] 化合物3020:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.41(br.s.,1H),7.86(d,J=8.9Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.11(d,J=
2.4Hz,1H),6.99(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.77(br.s.,1H),5.51(t,J=9.6Hz,1H),5.35(td,J=10.1,5.8Hz,1H),4.70(s,1H),4.60(s,1H),4.53(d,J=11.3Hz,1H),4.44(dd,J=
9.5,7.3Hz,1H),3.98(s,3H),3.91(s,3H),3.87(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.66(dd,J=
10.5,8.1Hz,1H),2.51-2.46(m,1H),2.40-2.18(m,3H),1.89-1.75(m,3H),1.43(dd,J=
8.1,3.8Hz,1H),1.38-1.17(m,12H),1.05(s,3H),0.92(d,J=7.0Hz,3H),0.90-0.82(m,
5H),0.66(t,J=11.3Hz,1H);MS:MSm/z871.4(M++1)。
[0659] 制备化合物3021和化合物3022
[0660]
[0661] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3021和3022:
[0662] 化合物3021:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z943.5(M++1)。
[0663] 化合物3022:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),8.47(d,J=8.9Hz,2H),7.95(d,J=8.9Hz,1H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.14(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.09(d,J=9.2Hz,2H),6.04(br.s.,1H),5.61-5.46(m,1H),5.18-5.01(m,1H),4.76(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.61(d,J=11.3Hz,1H),4.52(t,J=8.5Hz,1H),4.01-3.93(m,4H),3.69(dd,J=10.7,7.6Hz,1H),3.00-2.86(m,1H),2.80-2.60(m,2H),2.47-2.36(m,1H),2.29(d,J=12.8Hz,1H),1.99-0.67(m,31H);MS:MSm/z943.5(M++1)。
[0664] 制备化合物3023和化合物3024
[0665]
[0666] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3023和3024:
[0667] 化合物3023:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z782.4(M++1)。
[0668] 化合物3024:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
1
环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯; H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=5.8Hz,1H),7.46(t,J=8.1Hz,1H),7.25-7.17(m,2H),5.84(br.s.,1H),5.59-5.46(m,J=4.6Hz,1H),4.98(t,J=9.6Hz,1H),4.63(d,J=11.0Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),4.01-3.89(m,5H),2.77-+
2.58(m,2H),2.41-2.24(m,2H),2.01-0.67(m,33H);MS:MSm/z782.5(M+1)。
[0669] 制备化合物3025和化合物3026
[0670]
[0671] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3025和3026:
[0672] 化合物3025:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z768.4(M++1)。
[0673] 化合物3026:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(s,1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),7.46(t,J=8.1Hz,1H),
7.25-7.17(m,2H),5.83(br.s.,1H),5.58-5.48(m,1H),5.05(t,J=9.9Hz,1H),4.63(d,J=
11.6Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),4.02-3.87(m,5H),2.97-2.87(m,1H),2.77-2.59(m,2H),
2.40-2.24(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.67-0.67(m,28H);MS:MSm/z768.4(M++1)。
[0674] 制备化合物3027和化合物3028
[0675]
[0676] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3027和3028:
[0677] 化合物3027:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z836.4(M++1)。
[0678] 化合物3028:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.04(br.s.,1H),9.13(br.s.,1H),8.04(d,J=6.1Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=5.8Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),
5.85(br.s.,1H),5.59-5.47(m,1H),5.05-4.91(m,1H),4.62-4.47(m,2H),4.01-3.86(m,
5H),2.76-2.59(m,2H),2.42-2.26(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.68-0.68(m,28H);MS:MSm/z836.4(M++1)。
[0679] 制备化合物3029和化合物3030
[0680]
[0681] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3029和3030:
[0682] 化合物3029:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;MS:MSm/z767.4(M++1)。
[0683] 化合物3030:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.93(br.s.,1H),
8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),7.44(t,J=8.1Hz,
1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),5.96(d,J=9.2Hz,1H),5.88-5.79(m,1H),5.56-5.46(m,1H),
5.12-5.00(m,1H),4.63(d,J=10.4Hz,1H),4.40(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),4.07(t,J=
10.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.95-3.87(m,1H),2.91(s,1H),2.79-2.57(m,2H),2.41-2.24(m,+
2H),2.00-0.69(m,31H);MS:MSm/z767.4(M+1)。
[0684] 制备化合物3031和化合物3032
[0685]
[0686] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3031和3032:
[0687] 化合物3031:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z822.4(M++1)。
[0688] 化合物3032:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-]4a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,
1H),9.01(s,1H),8.04(d,J=6.1Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.67(d,J=8.5Hz,1H),
7.55(d,J=5.8Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),5.84(br.s.,1H),
5.60-5.47(m,1H),5.06(t,J=9.8Hz,1H),4.56(d,J=11.6Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),3.98(s,3H),3.95-3.86(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.72-2.61(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.01-
1.86(m,2H),1.67-0.67(m,25H);MS:MSm/z822.4(M++1)。
[0689] 制备化合物3033和化合物3034
[0690]
[0691] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3033和3034:
[0692] 化合物3033:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]+
二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;MS:MSm/z781.5(M+1)。
[0693] 化合物3034:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]
1
二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.06(br.s.,
1H),8.02(d,J=5.8Hz,1H),7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),7.45(t,J=
8.1Hz,1H),7.23(d,J=7.6Hz,1H),5.96(d,J=9.2Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.56-5.47(m,
1H),4.98(t,J=10.1Hz,1H),4.64(d,J=10.7Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),4.07(t,J=
10.1Hz,1H),4.01-3.89(m,4H),2.80-2.69(m,1H),2.68-2.57(m,1H),2.42-2.24(m,2H),
1.98-1.85(m,1H),1.76(br.s.,1H),1.66-0.73(m,32H);MS:MSm/z781.4(M++1)。
[0694] 制备化合物3035和化合物3036
[0695]
[0696] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3035和3036:
[0697] 化合物3035:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z768.4(M++1)。
[0698] 化合物3036:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环
1
十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;  H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.02(d,J=6.1Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=5.8Hz,1H),7.46(t,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.58-
5.47(m,1H),5.09-4.90(m,1H),4.61(d,J=11.9Hz,1H),4.52-4.45(m,1H),4.04-3.88(m,
4H),3.72(t,J=9.5Hz,1H),2.79-2.56(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.99-0.63(m,31H);MS:
MSm/z768.4(M++1)。
[0699] 制备化合物3037和化合物3038
[0700]
[0701] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3037和3038:
[0702] 化合物3037:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z822.4(M++1)。
[0703] 化合物3038:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.04(br.s.,1H),9.14(s,1H),8.03(d,J=5.8Hz,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=
8.2Hz,1H),7.54(d,J=5.8Hz,1H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.54(td,J=10.1,6.1Hz,1H),4.98(t,J=9.9Hz,1H),4.61-4.49(m,2H),3.98(s,3H),3.96-3.90(m,1H),3.71(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.40-2.26(m,
2H),1.96-1.79(m,2H),1.70(dd,J=12.8,7.3Hz,1H),1.62(dd,J=8.2,5.2Hz,1H),1.52(dd,J=9.3,5.3Hz,1H),1.48-0.84(m,22H),0.76(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z822.4(M++
1)。
[0704] 制备化合物3039
[0705]
[0706] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3039:
[0707] 化合物3039:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯; 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.02(br.s.,1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.54(d,J=5.8Hz,1H),7.46(t,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.58-
5.47(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.91-4.73(m,1H),4.67-4.40(m,3H),3.98(s,3H),3.95-
3.89(m,1H),3.73(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.73-2.57(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.96-
1.75(m,2H),1.69(br.s.,1H),1.60-0.83(m,24H),0.73(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z786.4(M++1)。
[0708] 制备化合物3040
[0709]
[0710] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3040:
[0711] 化合物3040:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.28(s,1H),9.06(s,1H),8.04(d,J=5.8Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=
8.2Hz,1H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),7.49(t,J=7.9Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.57-5.46(m,1H),5.00(t,J=10.1Hz,1H),4.92-4.71(m,1H),4.65-4.44(m,
3H),3.98(s,3H),3.95-3.89(m,1H),3.71(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),
2.42-2.25(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.75-1.03(m,16H),0.99-0.85(m,6H),0.75(t,J=
12.2Hz,1H);MS:MSm/z840.4(M++1)。
[0712] 制备化合物3041和化合物3042
[0713]
[0714] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3041和3042:
[0715] 化合物3041:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z848.5(M++1)。
[0716] 化合物3042:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙 烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯; 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),
8.94(br.s.,1H),8.29-8.21(m,2H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.41-7.31(m,
3H),7.22(br.s.,1H),7.10(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.97(br.s.,1H),5.60-5.46(m,1H),
5.15-5.00(m,1H),4.71-4.57(m,1H),4.51-4.39(m,1H),4.00-3.89(m,4H),3.80-3.71(m,
1H),2.91(s,1H),2.79-2.64(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.00-0.67(m,28H);MS:MSm/z848.5(M++1)。
[0717] 制备化合物3043和化合物3044
[0718]
[0719] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3043和3044:
[0720] 化合物3043:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z902.4(M++1)。
[0721] 化合物3044:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.98(s,1H),8.28-8.21(m,2H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.93(s,1H),
7.86(d,.J=7.6Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.13(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.99(br.s.,1H),
5.59-5.48(m,1H),5.07(t,J=9.8Hz,1H),4.57(d,J=11.3Hz,1H),4.50(dd,J=10.1,
7.0Hz,1H),4.01-3.89(m,4H),3.74(dd,J=10.7, 7.9Hz,1H),2.99-2.88(m,1H),2.77-
2.64(m,2H),2.43-2.25(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.73(dd,J=12.7,6.6Hz,1H),1.65-
1.52(m,2H),1.50-0.84(m,19H),0.76(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z902.4(M++1)。
[0722] 制备化合物3045和化合物3046
[0723]
[0724] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3045和3046:
[0725] 化合物3045:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z872.5(M++1)。
[0726] 化合物3046:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),8.91(br.s.,1H),8.29-8.20(m,2H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),
7.93(s,1H),7.46-7.33(m,4H),7.16(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),5.97(br.s.,1H),5.59-5.41(m,1H),5.19-4.99(m,1H),4.70(t,J=6.7Hz,1H),4.60-4.38(m,2H),3.99(d,J=7.9Hz,
1H),3.93(s,3H),3.79(t,J=9.6Hz,1H),2.98-2.83(m,1H),2.79-2.60(m,2H),2.45-2.20+
(m,2H),2.05-0.29(m,27H);MS:MSm/z872.5(M+1)。
[0727] 制备化合物3047和化合物3048
[0728]
[0729] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3047和3048:
[0730] 化合物3047:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z894.6(M++1)。
[0731] 化合物3048:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.24(br.s.,1H),8.78(br.s.,1H),8.22(d,J=2.1Hz,1H),8.16(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),7.07(dd,J=
9.0,2.3Hz,1H),5.96(br.s.,1H),5.55-5.40(m,1H),5.34-5.06(m,1H),4.58(d,J=
10.4Hz,1H),4.43(t,J=8.2Hz,1H),4.01-3.89(m,7H),3.81-3.72(m,1H),2.89-2.80(m,
1H),2.72-2.57(m,2H),2.43-2.23(m,2H),1.99-0.63(m,28H);MS:MSm/z894.5(M++1)。
[0732] 制备化合物3049和化合物3050
[0733]
[0734] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3049和3050:
[0735] 化合物3049:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MS m/z878.5(M++1)。
[0736] 化合物3050:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(br.s.,1H),8.89(br.s.,1H),8.08-7.98(m,3H),7.90(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),7.08(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.96(br.s.,1H),5.56-5.40(m,1H),5.30-5.05(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.43(t,J=8.5Hz,1H),4.02-3.89(m,7H),3.76(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),2.88-2.80(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.00-0.62(m,28H);
+
MS:MSm/z878.6(M+1)。
[0737] 制备化合物3051和化合物3052
[0738]
[0739] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3051和3052:
[0740] 化合物3051:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z948.6(M++1)。
[0741] 化合物3052:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.16(d,J=2.1Hz,1H),8.09(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),8.05(d,,J=
9.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.18(d,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=8.9,
2.4Hz,1H),5.99(br.s.,1H),5.61-5.52(m,1H),4.74(d,J=11.6Hz,1H),4.66-4.58(m,
2H),4.08(dd,J=11.6,3.4Hz,1H),3.95(d,J=8.9Hz,6H),3.87(d,J=10.7Hz,1H),2.94-
2.88(m,1H),2.79(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),2.68-2.59(m,1H),2.54-2.45(m,1H),2.43-
2.32(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.80(dd,J=13.1,5.2Hz,1H),1.74(dd,J=8.1,5.3Hz,1H),1.57(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),1.54-0.77(m,20H);MS:MSm/z948.6(M++
1)。
[0742] 制备化合物3053和化合物3054
[0743]
[0744] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3053和3054:
[0745] 化合物3053:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/+
z918.5(M+1)。
[0746] 化合物3054:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a]
1
[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.16(s,1H),8.08(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),7.17(d,J=8.5Hz,1H),7.06(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.02(br.s.,1H),5.58-5.47(m,1H),4.67(t,J=6.7Hz,1H),4.65-4.55(m,2H),4.10(dd,J=
11.6,3.4Hz,1H),3.99-3.91(m,7H),2.92-2.85(m,1H),2.80(dd,J=13.7,7.0Hz,1H),2.61(br.s.,1H),2.54-2.45(m,1H),2.41-2.28(m,1H),2.07-0.76(m,26H),0.41-0.29(m,2H);
MS:MSm/z918.5(M++1)。
[0747] 制备化合物3055和化合物3056
[0748]
[0749] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3055和3056:
[0750] 化合物3055:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z932.5(M++1)。
[0751] 化合物3056:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J=9.2Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.69(s,1H),7.23(d,J=2.4Hz,1H),7.20(t,J=8.7Hz,1H),7.04(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.57(td,J=9.9,6.1Hz,1H),4.74(d,J=11.3Hz,1H),4.67-4.58(m,2H),4.09(dd,J=11.6,
3.7Hz,1H),3.95(d,J=2.7Hz,6H),3.87(d,J=10.7Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.79(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.49(ddd,J=13.9,10.1,4.1Hz,1H),2.44-2.32(m,
1H),2.01-1.92(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.80(dd,J=13.1,5.5Hz,1H),1.74(dd,J=8.4,
5.3Hz,1H),1.60-0.92(m,20H),0.83(t,J=11.4Hz,1H);MS:MSm/z932.5(M++1)。
[0752] 制备化合物3057和化合物3058
[0753]
[0754] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3057和3058:
[0755] 化合物3057:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z902.6(M++1)。
[0756] 化合物3058:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J=8.9Hz,1H),8.00-7.88(m,2H),7.69(s,1H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),7.19(t,J=8.7Hz,1H),7.06(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.01(br.s.,1H),5.54-
5.45(m,1H),4.67(t,J=6.9Hz,1H),4.64-4.55(m,2H),4.12(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),
4.00-3.92(m,7H),2.91-2.76(m,2H),2.60-2.47(m,2H),2.40-2.27(m,1H),2.06-0.74(m,
26H),0.41-0.29(m,2H);MS:MSm/z902.6(M++1)。
[0757] 制备化合物3059和化合物3060
[0758]
[0759] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3059和3060:
[0760] 化合物3059:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z906.8(M++1)。
[0761] 化合物3060:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),8.94(br.s.,1H),8.08-7.95(m,3H),7.90(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.21(d,J=7.0Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.61-5.46(m,1H),5.13-5.00(m,1H),4.75(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.65-4.54(m,1H),4.45(t,J=8.5Hz,1H),4.01-3.88(m,4H),3.80-3.71(m,1H),2.91(s,1H),2.79-2.62(m,2H),2.43-2.24(m,2H),2.02-0.63+
(m,34H);MS:MSm/z906.8(M+1)。
[0762] 制备化合物3061和化合物3062
[0763]
[0764] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3061和3062:
[0765] 化合物3061:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z920.7(M++1)。
[0766] 化合物3062:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.08-7.94(m,4H),7.90(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.59-5.48(m,
1H),4.99(t,J=9.3Hz,1H),4.75(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.61(d,J=11.0Hz,1H),4.49(t,J=8.1Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.80-3.71(m,1H),2.78-2.62(m,2H),2.42-
2.28(m,2H),1.99-0.84(m,35H),0.76(t,J=12.7Hz,1H);MS:MSm/z920.8(M++1)。
[0767] 制备化合物3063和化合物3064
[0768]
[0769] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3063和3064:
[0770] 化合物3063:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z960.8(M++1)。
[0771] 化合物3064:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),8.98(br.s.,1H),8.06-7.95(m,3H),7.91(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.12(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.59-
5.48(m,1H),5.07(t,J=9.3Hz,1H),4.75(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.62-4.45(m,2H),4.01-
3.89(m,4H),3.74(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.74-2.62(m,2H),2.42-
2.24(m,2H),1.99-0.70(m,31H);MS:MSm/z960.8(M++1)。
[0772] 制备化合物3065和化合物3066
[0773]
[0774] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3065和3066:
[0775] 化合物3065:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z918.8(M++1)。
[0776] 化合物3066:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,1
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),8.93(br.s.,1H),8.06-7.95(m,3H),7.90(s,1H),7.52(br.s.,1H),7.38-7.29(m,2H),7.11(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.99(br.s.,1H),5.63-5.42(m,1H),5.19-5.00(m,1H),4.75(七重峰,J=6.1Hz,2H),4.61-4.38(m,2H),4.03-3.96(m,
1H),3.93(s,3H),3.78(t,J=9.6Hz,1H),3.52-3.41(m,2H),2.91(s,1H),2.77-2.61(m,
2H),2.45-2.22(m,2H),2.01-0.65(m,27H),0.35-0.18(m,4H);MS:MSm/z918.9(M++1)。
[0777] 制备化合物3067和化合物3068
[0778]
[0779] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3067和3068:
[0780] 化合物3067:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z932.8(M++1)。
[0781] 化合物3068:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]1
吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),8.05-7.93(m,3H),7.90(s,1H),
7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),7.11(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.02(br.s.,1H),
5.61-5.48(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.75(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),4.01(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.96-3.90(m,3H),3.78(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),3.50-3.39(m,
2H),2.78-2.63(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-0.67(m,31H),0.34-0.17(m,4H);MS:MSm/z932.9(M++1)。
[0782] 制备化合物3069和化合物3070
[0783]
[0784] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3069和3070:
[0785] 化合物3069:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:
MSm/z930.8(M++1)。
[0786] 化合物3070:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),8.90(br.s.,1H),8.06-7.95(m,3H),7.91(s,
1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.14(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.99(br.s.,
1H),5.60-5.44(m,1H),5.17-5.02(m,1H),4.82-4.66(m,2H),4.57-4.40(m,2H),4.04-3.96(m,1H),3.93(s,3H),3.83-3.73(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.79-2.60(m,2H),2.44-2.20(m,2H),2.04-0.66(m,31H),0.45-0.32(m,2H);MS:MSm/z930.7(M++1)。
[0787] 制备化合物3071和化合物3072
[0788]
[0789] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3071和3072:
[0790] 化合物3071:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z944.8(M++1)。
[0791] 化合物3072:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.04-7.94(m,3H),7.91(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.14(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.02(br.s.,1H),5.59-5.49(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.75(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.68(t,J=6.6Hz,1H),4.55-4.46(m,2H),4.01(dd,J=11.1,3.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.83-3.75(m,
1H),2.79-2.63(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.02-1.76(m,4H),1.72-0.71(m,30H),0.44-
0.32(m,2H);MS:MSm/z944.7(M++1)。
[0792] 制备化合物3073和化合物3074
[0793]
[0794] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3073和3074:
[0795] 化合物3073:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/+
z946.7(M+1)。
[0796] 化合物3074:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,1
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),8.93(br.s.,1H),8.10(d,J=7.3Hz,1H),8.05-7.95(m,3H),7.91(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.06(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.99(br.s.,1H),
5.60-5.45(m,1H),5.18-5.01(m,1H),4.82(五重峰,J=6.9Hz,1H),4.75(七重峰,J=
6.0Hz,1H),4.60-4.50(m,1H),4.46(t,J=8.2Hz,1H),3.99(d,J=7.9Hz,1H),3.92(s,3H),
3.81(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.78-2.59(m,2H),2.44-2.23(m,2H),2.01-
0.66(m,28H);MS:MSm/z946.7(M++1)。
[0797] 制备化合物3075和化合物3076
[0798]
[0799] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3075和3076:
[0800] 化合物3075:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z960.7(M++1)。
[0801] 化合物3076:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),8.10(d,J=7.3Hz,1H),8.04-7.94(m,3H),7.91(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.06(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.01(br.s.,
1H),5.60-5.47(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.86-4.69(m,2H),4.64-4.44(m,2H),4.01(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),2.44-
2.27(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80-0.67(m,29H);MS:MSm/z960.7(M++1)。
[0802] 制备化合物3077和化合物3078
[0803]
[0804] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3077和3078:
[0805] 化合物3077:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z974.8(M++1)。
[0806] 化合物3078:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯1
;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),8.10(d,J=7.3Hz,1H),
8.04-7.94(m,3H),7.91(s,1H),7.39-7.29(m,2H),7.06(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.01(br.s.,1H),5.60-5.47(m,1H),5.06-4.96(m,1H),4.86-4.69(m,2H),4.64-4.44(m,2H),
4.01(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.77-2.62(m,+
2H),2.44-2.27(m,2H),1.98-1.83(m,2H),1.80-0.67(m,29H);MS:MSm/z974.8(M+1)。
[0807] 制备化合物3079和化合物3080
[0808]
[0809] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3079和3080:
[0810] 化合物3079:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z916.7(M++1)。
[0811] 化合物3080:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a]1
[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.24(dd,J=8.9,5.5Hz,2H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.14(dd,J=
9.2,2.4Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.61-5.47(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.64-4.47(m,2H),
3.98(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.79-2.62(m,
2H),2.43-2.26(m,2H),1.96-0.70(m,28H);MS:MSm/z916.7(M++1)。
[0812] 制备化合物3081和化合物3082
[0813]
[0814] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3081和3082:
[0815] 化合物3081:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z862.7.7(M++1)。
[0816] 化合物3082:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.23(dd,J=8.9,5.8Hz,2H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.40-7.33(m,3H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.10(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.99(br.s.,1H),5.60-5.48(m,1H),5.05-4.93(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.53-4.46(m,1H),3.98(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.75(dd,J=10.8,8.4Hz,1H),2.79-2.64(m,
2H),2.43-2.26(m,2H),1.99-0.69(m,31H);MS:MSm/z862.7(M++1)。
[0817] 制备化合物3083
[0818]
[0819] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3083:
[0820] 化合物3083:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.27-8.21(m,2H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.41-7.33(m,3H),7.07(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.01(br.s.,1H),5.59-5.48(m,1H),5.00(t,J=9.2Hz,1H),4.80(dt,J=13.4,6.7Hz,1H),4.57(d,J=11.3Hz,1H),4.54-4.46(m,1H),4.00(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.79-2.63(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-1.84(m,2H),1.76-+
0.72(m,23H);MS:MSm/z902.7(M+1)。
[0821] 制备化合物3084和化合物3085
[0822]
[0823] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的 通用程序来制备化合物3084和3085:
[0824] 化合物3084:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z874.8(M++1)。
[0825] 化合物3085:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),8.23(dd,J=8.5,5.5Hz,2H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.54(d,J=8.2Hz,1H),7.41-7.32(m,J=17.7Hz,3H),7.13(dd,J=9.0,
2.3Hz,1H),6.01(br.s.,1H),5.58-5.48(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.58(d,J=11.3Hz,
1H),4.51(t,J=8.1Hz,1H),4.00(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.78(dd,J=10.2,
8.7Hz,1H),3.50-3.40(m,2H),2.79-2.63(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-1.81(m,2H),
1.77-0.66(m,23H),0.37-0.16(m,4H);MS:MSm/z874.8(M++1)。
[0826] 制备化合物3086和化合物3087
[0827]
[0828] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3086和3087:
[0829] 化合物3086:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸 (1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z886.7(M++1)。
[0830] 化合物3087:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-氟苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.29-8.19(m,2H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.40-7.33(m,3H),7.16(dd,J=9.0,
2.3Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.59-5.46(m,1H),5.08-4.94(m,1H),4.69(t,J=6.6Hz,1H),
4.58-4.44(m,2H),4.00(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),3.96-3.91(m,3H),3.79(t,J=9.8Hz,
1H),2.79-2.64(m,2H),2.42-2.25(m,2H),2.03-1.77(m,4H),1.75-0.69(m,24H),0.43-+
0.32(m,2H);MS:MSm/z886.8(M+1)。
[0831] 制备化合物3088和化合物3089
[0832]
[0833] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3088和3089:
[0834] 化合物3088:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z853.8(M++1)。
[0835] 化合物3089:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
1
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔 丁酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,
1H),9.06(br.s.,1H),7.84(d,J=9.2Hz,1H),7.22(d,J=8.2Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,
1H),6.72(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.45(s,1H),5.76(br.s.,1H),5.61-5.47(m,1H),5.04-
4.91(m,1H),4.52(d,J=11.6Hz,1H),4.43(t,J=8.4Hz,1H),3.95-3.89(m,1H),3.84(s,
3H),3.80-3.72(m,5H),3.51-3.39(m,4H),2.71(br.s.,1H),2.63-2.54(m,1H),2.40-2.22(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.76-0.83(m,28H),0.74(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z853.8(M++1)。
[0836] 制备化合物3090和化合物3091
[0837]
[0838] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3090和3091:
[0839] 化合物3090:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z865.8(M++1)。
[0840] 化合物3091:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.05(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.54(d,J=7.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.79-6.73(m,1H),6.46(s,1H),5.76(br.s.,1H),5.57-5.45(m,1H),5.12-4.94(m,
1H),4.42(br.s.,1H),3.95(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.77(t,J=4.7Hz,5H),
3.50-3.40(m,4H),2.61-2.54 (m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.98-0.65(m,31H),0.40-0.19(m,4H);MS:MSm/z865.8(M++1)。
[0841] 制备化合物3092和化合物3093
[0842]
[0843] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3092和3093:
[0844] 化合物3092:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z893.6(M++
1)。
[0845] 化合物3093:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=9.2Hz,1H),
7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.70(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.77(br.s.,1H),5.59-
5.47(m,1H),5.03-4.92(m,2H),4.51-4.39(m,2H),3.95(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),3.87-
3.80(m,4H),3.79-3.75(m,4H),3.50-3.39(m,4H),2.72-2.56(m,2H),2.41-2.22(m,2H),
1.98-1.82(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.63-1.56(m,1H),1.55-0.70(m,21H);MS:MSm/z893.7(M++1)。
[0846] 制备化合物3094和化合物3095
[0847]
[0848] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3094和3095:
[0849] 化合物3094:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z907.7(M++1)。
[0850] 化合物3095:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,
1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.76(br.s.,1H),
5.57-5.45(m,1H),5.15-4.90(m,1H),4.53-4.39(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.84(s,3H),
3.80-3.74(m,5H),3.51-3.39(m,4H),2.69-2.55(m,2H),2.42-2.23(m,2H),1.97-1.81(m,
2H),1.77-0.68(m,26H);MS:MSm/z907.7(M++1)。
[0851] 制备化合物3096和化合物3097
[0852]
[0853] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3096和3097:
[0854] 化合物3096:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.01己-3-基酯;MS:MSm/z877.8(M++1)。
[0855] 化合物3097:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
1
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),7.81(d,J=8.9Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),7.02(d,J=2.1Hz,1H),6.78(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.76(br.s.,1H),5.58-5.45(m,1H),5.13-4.96(m,1H),4.81(t,J=6.7Hz,1H),4.48-4.36(m,
2H),3.95(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.83-3.75(m,5H),3.50-3.41(m,4H),
2.63-2.53(m,2H),2.36-2.22(m,2H),2.08-1.79(m,4H),1.72-1.09(m,15H),0.99-0.67(m,
9H),0.46-0.33(m,2H);MS:MSm/z877.7(M++1)。
[0856] 制备化合物3098和化合物3099
[0857]
[0858] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3098和3099:
[0859] 化合物3098:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z893.8(M++1)。
[0860] 化合物3099:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.20(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),6.75(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.58-5.46(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.84(s,3H),3.80-3.73(m,5H),3.50-3.41(m,4H),2.91(s,1H),2.71-2.55(m,2H),2.36-2.24(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.63-0.84(m,21H),0.74(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z893.7(M++
1)。
[0861] 制备化合物3100和化合物3101
[0862]
[0863] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3100和3101:
[0864] 化合物3100:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;MS:MSm/z899.8(M++1)。
[0865] 化合物3101:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.01(d,J=2.1Hz,1H),6.75(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.46(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.58-5.45(m,1H),5.18-5.04(m,1H),4.53-4.38(m,2H),3.93-3.88(m,1H),
3.84(s,3H),3.80-3.73(m,5H),3.51-3.40(m,4H),2.91(s,1H),2.69-2.55(m,2H),2.36-
2.22(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.65-0.85(m,15H),0.73(t,J=12.2Hz,
1H);MS:MSm/z899.8(M++1)。
[0866] 制备化合物3102和化合物3103
[0867]
[0868] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3102和3103:
[0869] 化合物3102:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MS m/z879.7(M++1)。
[0870] 化合物3103:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s.,1H),8.91(br.s.,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.01(d,J=
2.1Hz,1H),6.70(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.46(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.57-5.47(m,1H),
5.14-5.04(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.49-4.34(m,2H),3.97-3.90(m,1H),3.86-3.80(m,
4H),3.79-3.75(m,4H),3.53-3.39(m,4H),2.91(s,1H),2.70-2.55(m,2H),2.35-2.24(m,
2H),2.01-1.84(m,2H),1.77-1.66(m,1H),1.63-0.81(m,18H),0.75(t,J=12.4Hz,1H);MS:
MSm/z879.7(M++1)。
[0871] 制备化合物3104和化合物3105
[0872]
[0873] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3104和3105:
[0874] 化合物3104:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.01己-3-基酯;MS:MSm/z863.8(M++
1)。
[0875] 化合物3105:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s.,1H),8.89(br.s.,1H),7.81(d,J=9.2Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,1H),
7.02(d,J=2.4Hz,1H),6.78(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.47(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.61-
5.44(m,1H),5.23-4.98(m,1H),4.82(t,J=6.7Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),3.96-3.90(m,J=3.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.83-3.73(m,5H),3.52-3.40(m,4H),2.94-2.86(m,1H),2.63-
2.54(m,2H),2.34-2.22(m,2H),2.08-1.80(m,4H),1.74-0.84(m,20H),0.72(t,J=12.4Hz,
1H),0.47-0.34(m,2H);MS:MSm/z863.8(M++1)。
[0876] 制备化合物3106和化合物3107
[0877]
[0878] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3106和3107:
[0879] 化合物3106:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z839.7(M++1)。
[0880] 化合物3107:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(br.s.,1H),8.93(br.s.,1H),7.84(d,J=8.9Hz,1H),7.20(d,J=5.8Hz,1H),7.00(d,J=2.1Hz,1H),6.72(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.45(s,1H),5.73(br.s.,1H),5.63-5.44(m,1H),5.20-5.00(m,
1H),4.58-4.45(m,1H),4.42-4.32(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.84(s,3H),3.81-3.73(m,
5H),3.52-3.39(m,4H),2.95-2.84(m,1H),2.67-2.55(m,2H),2.34-2.19(m,2H),2.01-0.84(m,31H),0.71(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z839.6(M++1)。
[0881] 制备化合物3110和化合物3111
[0882]
[0883] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3110和3111:
[0884] 化合物3110:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z835.6(M++1)。
[0885] 化合物3111:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.45(d,J=8.9Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.60-5.48(m,1H),5.04-4.94(m,1H),4.81(t,J=6.7Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),3.99(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),3.87-3.77(m,4H),3.11-3.05(m,6H),2.74-2.58(m,
2H),2.37-2.24(m,2H),2.08-1.80(m,4H),1.72-1.09(m,16H),0.97-0.85(m,8H),0.75(t,J=12.1Hz,1H),0.47-0.32(m,2H);MS:MSm/z835.5(M++1)。
[0886] 制备化合物3112和化合物3113
[0887]
[0888] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3112和3113:
[0889] 化合物3112:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z851.5(M++1)。
[0890] 化合物3113:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.07(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.24(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.58-
5.48(m,1H),5.05-4.92(m,2H),4.49-4.40(m,2H),3.99(dd,J=11.0,3.7Hz,1H),3.87-
3.78(m,4H),3.07(s,6H),2.72-2.58(m,2H),2.39-2.24(m,2H),1.99-1.84(m,2H),1.76-
1.66(m,1H),1.60(d,J=5.5Hz,1H),1.55-1.09(m,12H),0.97-0.73(m,9H);MS:MSm/z851.5(M++1)。
[0891] 制备化合物3114和化合物3115
[0892]
[0893] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3114和3115:
[0894] 化合物3114:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;MS:MSm/z871.6(M++1)。
[0895] 化合物3115:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.23(s,1H),
5.77(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),5.05-4.90(m,1H),4.53-4.39(m,2H),3.95(dd,J=
11.3,3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.07(s,6H),2.73-2.58(m,
2H),2.40-2.25(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.76-1.10(m,11H),0.97-0.84(m,8H),0.76(t,J+
=12.4Hz,1H);MS:MSm/z871.6(M+1)。
[0896] 制备化合物3118和化合物3119
[0897]
[0898] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3118和3119:
[0899] 化合物3118:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z891.5(M++1)。
[0900] 化合物3119:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(吡咯烷-1-基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.11(br.s.,1H),7.87(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=
9.2Hz,1H),6.91(d,J=2.1Hz,1H),6.61(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.05(s,1H),5.76(br.s.,
1H),5.59-5.49(m,1H),4.97(t,J=9.9Hz,1H),4.51-4.40(m,2H),3.97(dd,J=11.3,
3.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.52-3.39(m,4H),2.75-2.59(m,
2H),2.40-2.24(m,2H),2.04-1.82(m,6H),1.74-1.66(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.56-1.23(m,14H),1.20-1.09(m,1H),0.98-0.86(m,8H),0.76(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z891.5(M++1)。
[0901] 制备化合物3120和化合物3121
[0902]
[0903] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3120和3121:
[0904] 化合物3120:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z797.5(M++1)。
[0905] 化合物3121:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.94(s,1H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,1H),6.94(d,J=2.1Hz,1H),6.62(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.58-5.48(m,1H),5.05(t,J=9.9Hz,
1H),4.49(d,J=10.7Hz,1H),4.43-4.36(m,1H),3.94(dd,J=11.3,3.5Hz,1H),3.83(s,
3H),3.77(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),3.07(s,6H),2.96-2.88(m,1H),2.73-2.58(m,2H),
2.36-2.23(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.71(dd,J=12.5,7.3Hz,1H),1.64-1.50(m,2H),
1.49-0.85(m,22H),0.73(t,J=12.7Hz,1H);MS:MSm/z797.5(M++1)。
[0906] 制备化合物3122和化合物3123
[0907]
[0908] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3122和3123:
[0909] 化合物3122:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z829.5(M++1)。
[0910] 化合物3123:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.68(d,J=8.9Hz,1H),6.61(dd,J=9.0,2.3Hz,
1H),6.19(s,1H),5.82(br.s.,1H),5.52(td,J=10.0,6.0Hz,1H),5.07(br.s.,1H),4.86-
4.72(m,1H),4.64-4.49(m,3H),4.06(dd,J=11.4,3.8Hz,1H),3.96-3.90(m,1H),3.85(s,
3H),3.10(s,6H),2.72(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),2.63(q,J=9.3Hz,1H),2.45-2.31(m,2H),
1.97-1.08(m,21H),1.02-0.95(m,6H),0.85-0.76(m,1H);MS:MSm/z829.5(M++1)。
[0911] 制备化合物3124和化合物3125
[0912]
[0913] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3125和3126:
[0914] 化合物3125:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;MS:MSm/z879.5(M++1)。
[0915] 化合物3126:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.00(s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,1H),7.66(d,J=8.2Hz,
1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.64(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.77(br.s.,1H),
5.57-5.45(m,1H),5.01(t,J=9.9Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.62-4.47(m,1H),4.46-4.40(m,2H),3.96(dd,J=11.1,3.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),3.07(s,
6H),2.73-2.58(m,2H),2.36-2.26(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.75-1.08(m,19H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.1Hz,1H);MS:MSm/z879.5(M++1)。
[0916] 制备化合物3126和化合物3127
[0917]
[0918] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3126和3127:
[0919] 化合物3126:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:
MSm/z883.4(M++1)。
[0920] 化合物3127:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.81(d,J=8.9Hz,1H),6.87(d,J=2.1Hz,1H),6.64(dd,J=9.0,
2.3Hz,1H),6.21(s,1H),5.83(br.s.,1H),5.57(td,J=10.1,5.8Hz,1H),5.07(t,J=
9.5Hz,1H),4.87-4.73(m,1H),4.67(d,J=11.6Hz,1H),4.64-4.51(m,2H),4.04(dd,J=
11.3,3.4Hz,1H),3.90-3.84(m,4H),3.11(s,6H),2.72(dd,J=13.7,7.0Hz,1H),2.65(q,J=9.1Hz,1H),2.47-2.32(m,2H),2.02-1.38(m,12H),1.32-1.11(m,6H),1.00(d,J=7.0Hz,
3H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.86-0.76(m,1H);MS:MSm/z883.7(M++1)。
[0921] 制备化合物3128
[0922]
[0923] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3128:
[0924] 化合物3128:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.79(d,J=8.9Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=9.2,
2.4Hz,1H),6.21(s,1H),5.85(br.s.,1H),5.57(td,J=10.1,5.6Hz,1H),5.03(t,J=
9.9Hz,1H),4.86-4.74(m,2H),4.70-4.48(m,3H),4.04(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),3.93(d,J=11.0Hz,1H),3.85(s,3H),3.10(s,6H),2.73(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),2.65(q,J=9.2Hz,
1H),2.47-2.32(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.79(dd,J=13.3,5.6Hz,1H),1.73-1.37(m,
6H),1.30-1.12(m,6H),1.06-0.94(m,6H),0.91-0.75(m,1H);MS:MSm/z869.5(M++1)。
[0925] 制备化合物3129和化合物3130
[0926]
[0927] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3129和3130:
[0928] 化合物3129:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z851.1(M++
1)。
[0929] 化合物3130:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),7.85(d,J=8.2Hz,1H),7.76(d,J=8.9Hz,
1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.65(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(br.s.,1H),
5.62-5.44(m,1H),5.21-4.98(m,1H),4.43(d,J=8.2Hz,2H),3.94(dd,J=11.1,3.5Hz,
1H),3.83(s,3H),3.76(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.07(s,6H),2.92-2.82(m,1H),2.70-2.56(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.73(br.s.,1H),1.63-0.84(m,21H),0.73(t,J=11.7Hz,1H);MS:MSm/z851.1(M++1)。
[0930] 制备化合物3131和化合物3132
[0931]
[0932] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3131和3132:
[0933] 化合物3131:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;MS:MSm/z847.1(M++1)。
[0934] 化合物3132:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),
6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.64(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.23(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.61-
5.46(m,1H),5.19-4.99(m,1H),4.52-4.34(m,2H),3.95(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),3.83(s,
3H),3.77(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),3.07(s,6H),2.96-2.84(m,1H),2.75-2.57(m,2H),2.31(ddd,.J=13.4,9.8,4.0Hz,2H),1.99-0.85(m,27H),0.75(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z847.1(M++1)。
[0935] 制备化合物3133和化合物3134
[0936]
[0937] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3133和3134:
[0938] 化合物3133:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z837.4(M++1)。
[0939] 化合物3134:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(二甲基氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s, 1H),8.94(br.s.,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=9.2Hz,1H),6.95(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.77(br.s.,1H),5.59-5.48(m,
1H),5.06(t,J=9.6Hz,1H),5.00(dt,J=13.6,6.9Hz,1H),4.47-4.37(m,2H),3.97(dd,J=
11.0,3.4Hz,1H),3.87-3.79(m,4H),3.07(s,6H),2.92(d,J=8.2Hz,1H),2.71-2.59(m,
2H),2.35-2.25(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.64-1.51(m,2H),1.50-0.81(m,16H),0.77(t,J=11.9Hz,1H);MS:MSm/z837.7(M++1)。
[0940] 制备化合物3135和化合物3136
[0941]
[0942] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3135和3136:
[0943] 化合物3135:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z811.6(M++1)。
[0944] 化合物3136:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.09(br.s.,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),7.08(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),5.73(br.s.,1H),5.59-5.48(m,1H),
5.05-4.92(m,1H),4.56-4.38(m,2H),3.97-3.87(m,4H),3.79-3.70(m,1H),3.06(s,6H),
2.70(br.s.,2H),2.43-2.19(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),
1.54-1.06(m, 18H),0.98-0.84(m,8H),0.73(t,J=11.7Hz,1H);MS:MSm/z811.6(M++1)。
[0945] 制备化合物3137和化合物3138
[0946]
[0947] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3137和3138:
[0948] 化合物3137:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z865.6(M++1)。
[0949] 化合物3138:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-1
a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.11(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),5.74(br.s.,1H),5.58-5.47(m,1H),5.03-4.93(m,1H),4.54-4.40(m,2H),3.98-3.86(m,4H),
3.72(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.05(s,6H),2.73-2.54(m,2H),2.42-2.21(m,2H),1.95-
1.81(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.64-1.57(m,1H),1.55-1.09(m,15H),0.98-0.84(m,8H),
0.75(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z865.6(M++1)。
[0950] 制备化合物3139和化合物3140
[0951]
[0952] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3139和3140:
[0953] 化合物3139:MS:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MSm/z866.5(M++1)。
[0954] 化合物3140:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,
1H),7.60(s,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.18(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.74(br.s.,1H),
5.57-5.45(m,1H),5.10-4.93(m,1H),4.55-4.40(m,2H),4.19(q,J=7.0Hz,2H),3.96(s,
3H),3.93-3.87(m,1H),3.71(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.70-2.54(m,2H),2.37-2.23(m,
2H),1.94-1.08(m,22H),0.98-0.84(m,8H),0.73(br.s.,1H);MS:MSm/z866.5(M++1)。
[0955] 制备化合物3141和化合物3142
[0956]
[0957] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3141和3142:
[0958] 化合物3141:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z829.6(M++1)。
[0959] 化合物3142:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.28(s,1H),9.01(br.s.,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.19(d,J=7.9Hz,
1H),7.08(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),5.71(br.s.,1H),5.59-5.45(m,
1H),4.99(t,J=9.8Hz,1H),4.90-4.72(m,1H),4.64-4.36(m,3H),3.96-3.86(m,4H),3.80-
3.71(m,1H),3.06(s,6H),2.73-2.54(m,2H),2.37-2.20(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.74-
1.65(m,1H),1.61-1.04(m,18H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.73(t,J+
=12.4Hz,1H);MS:MSm/z829.6(M+1)。
[0960] 制备化合物3143和化合物3144
[0961]
[0962] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3143和3144:
[0963] 化合物3143:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:
MSm/z883.6(M++1)。
[0964] 化合物3144:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(二甲基氨基)-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.05(s,1H),7.88(d,J=9.2Hz,1H),7.83(d,J=7.9Hz,
1H),7.46(s,1H),7.11(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.92(d,J=2.4Hz,1H),5.73(br.s.,1H),
5.58-5.46(m,1H),4.99(t,J=9.9Hz,1H),4.90-4.73(m,1H),4.63-4.41(m,3H),3.96-3.86(m,4H),3.73(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.06(s,6H),2.66(q,J=9.1Hz,1H),2.59(dd,J=
13.6,6.6Hz,1H),2.40-2.21(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.70(dd,J=12.8,6.4Hz,1H),
1.60-1.08(m,15H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.4Hz,
1H);MS:MSm/z883.6(M++1)。
[0965] 制备化合物3145和化合物3146
[0966]
[0967] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3145和3146:
[0968] 化合物3145:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z804.4(M++1)。
[0969] 化合物3146:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(br.s.,1H),
9.05(br.s.,1H),8.17(dd,J=9.2,5.8Hz,1H),7.74-7.66(m,2H),7.48(td,J=8.9,2.4Hz,
1H),7.16(br.s.,1H),5.76(br.s.,1H),5.59-5.46(m,1H),5.07-4.92(m,1H),4.91-4.71(m,1H),4.68-4.40(m,3H),3.97(s,3H),3.89(dd,J=11.7,3.2Hz,1H),3.68(dd,J=10.5,
8.7Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.36-2.22(m,2H),1.95-1.64(m,3H),1.62-1.01(m,18H),
0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.77-0.65(m,1H);MS:MSm/z804.4(M++1)。
[0970] 制备化合物3147和化合物3148
[0971]
[0972] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3147和3148.
[0973] 化合物3147:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z772.5(M++1)。
[0974] 化合物3148:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),9.01(br.s.,
1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.49(t,J=8.7Hz,1H),7.38(d,J=5.8Hz,
1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.59-5.45(m,1H),5.16-5.00(m,1H),4.61(d,J=11.0Hz,1H),4.48(dd,J=9.8,7.3Hz,1H),4.01(s,3H),3.89(dd,J=11.3,3.4Hz,
1H),3.68(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.37-2.23(m,
2H),1.91(d,J=9.8Hz,1H),1.85-1.75(m,1H),1.69(br.s.,1H),1.64-1.50(m,2H),1.47-
0.80(m,22H),0.71(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z772.5(M++1)。
[0975] 制备化合物3149和化合物3150
[0976]
[0977] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3149和3150:
[0978] 化合物3149:MS:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MSm/z826.5(M++1)。
[0979] 化合物3150:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.05-
7.96(m,2H),7.45-7.36(m,2H),5.88(t,J=3.4Hz,1H),5.59(td,J=10.2,5.8Hz,1H),5.14(br.s.,1H),4.74(d,J=11.0Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),4.03(s,3H),4.01(dd,J=11.7,
3.2Hz,1H),3.79(d,J=10.7Hz,1H),2.96-2.89(m,1H),2.74(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),
2.70-2.60(m,1H),2.50-2.33(m,2H),2.01-1.91(m,1H),1.90-1.73(m,3H),1.58(dd,J=
9.6,5.3Hz,1H),1.53-1.41(m,2H),1.37-1.17(m,5H),1.13-1.04(m,2H),1.04-0.91(m,
9H),0.85-0.77(m,1H);MS:MSm/z826.5(M++1)。
[0980] 制备化合物3151和化合物3152
[0981]
[0982] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3151和3152:
[0983] 化合物3151:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.01己-3-基酯;MS:MSm/z796.5(M++1)。
[0984] 化合物3152:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ
8.04-7.95(m,2H),7.48-7.37(m,2H),5.90(br.s.,1H),5.56(td,J=10.1,6.1Hz,1H),5.18(br.s.,1H),4.66-4.58(m,3H),4.51(t,J=6.9Hz,1H),4.06-3.99(m,4H),3.88(d,J=
11.0Hz,1H),2.94-2.88(m,1H),2.73(dd,J=13.7,7.0Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),2.44(ddd,J=13.7,10.1,4.3Hz,1H),2.40-2.31(m,1H),2.01-1.92(m,2H),1.86(d,J=6.1Hz,
1H),1.78-1.69(m,3H),1.64(d,J=14.6Hz,1H),1.58(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),1.52-0.90(m,15H),0.84-0.75(m,1H),0.38-0.29(m,1H),0.26(q,J=4.2Hz,1H);MS:MSm/z796.5(M++
1)。
[0985] 制备化合物3153和化合物3154
[0986]
[0987] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3153和3154:
[0988] 化合物3153:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z786.6(M++1)。
[0989] 化合物3154:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮
1
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;  H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),
9.09(br.s.,1H),8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.51(d,J=6.1Hz,1H),7.28(dd,J=9.2,1.8Hz,
1H),7.21(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.58-5.45(m,
1H),5.11-4.90(m,1H),4.61(d,J=10.7Hz,1H),4.49(t,J=6.9Hz,1H),4.01(s,3H),3.94-
3.87(m,1H),3.68(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.74-2.55(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.97-
1.04(m,24H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.73(t,J=12.7Hz,1H);MS:
MSm/z786.6(M++1)。
[0990] 制备化合物3155和化合物3156
[0991]
[0992] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3155和3156:
[0993] 化合物3155:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮+
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z840.7(M+1)。
[0994] 化合物3156:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮
1
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.02(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.02(d,J=6.1Hz,1H),7.83(d,J=6.4Hz,1H),7.52(d,J=5.8Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.23(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),5.82(br.s.,1H),
5.61-5.45(m,1H),5.10-4.87(m,1H),4.63-4.45(m,2H),4.01(s,3H),3.94-3.88(m,1H),
3.69(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.37-2.23(m,2H),1.95-0.83(m,27H),
0.80-0.69(m,1H);MS:MSm/z840.7(M++1)。
[0995] 制备化合物3157和化合物3158
[0996]
[0997] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3157和3158:
[0998] 化合物3157:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z826.6(M++1)。
[0999] 化合物3158:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.01(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.52(d,J=6.1Hz,1H),7.36(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.22(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.59-5.47(m,1H),5.07-4.94(m,1H),4.78(五重峰,J=6.9Hz,1H),4.56(d,J=11.0Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.01(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.78(dd,J=10.7,
7.9Hz,1H),2.66(br.s.,2H),2.35-2.24(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.74-1.66(m,1H),
1.64-1.57(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.49-1.07(m,11H),0.98-0.85(m,8H),0.78(t,J=
11.3Hz,1H);MS:MSm/z826.6(M++1)。
[1000] 制备化合物3159和化合物3160
[1001]
[1002] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3159和3160:
[1003] 化合物3159:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z810.7(M++
1)。
[1004] 化合物3160:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.52(d,J=6.1Hz,
1H),7.41(br.s.,1H),7.35(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),7.24(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.60-5.43(m,1H),5.06-4.93(m,1H),4.70(t,J=6.9Hz,1H),4.59-4.40(m,
2H),4.02(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.74(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),2.74-2.56(m,2H),
2.36-2.23(m,2H),2.01-1.07(m,19H),0.97-0.82(m,8H),0.74(br.s.,1H),0.42-0.30(m,
2H);MS:MSm/z810.7(M++1)。
[1005] 制备化合物3161和化合物3162
[1006]
[1007] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3161和3162:
[1008] 化合物3161:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z798.7(M++1)。
[1009] 化合物3162:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.00(d,J=6.1Hz,1H),7.54(d,J=6.4Hz,1H),7.51(d,J=
6.1Hz,1H),7.38(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.23(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),5.80(br.s.,1H),
5.62-5.46(m,1H),5.10-4.91(m,1H),4.58(d,J=9.8Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.01(s,
3H),3.95-3.88(m,1H),3.75(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.55-3.43(m,2H),2.64(d,J=
15.9Hz,2H),2.36-2.21(m,2H),1.99-0.84(m,24H),0.75(t,J=11.9Hz,1H),0.35-0.15(m,
4H);MS:MSm/z798.7(M++1)。.
[1010] 制备化合物3163和化合物3164
[1011]
[1012] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3163和3164:
[1013] 化合物3163:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z772.7(M++1)。
[1014] 化合物3164:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.96(br.s.,
1H),8.01(d,J=5.8Hz,1H),7.51(d,J=5.8Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.23-7.14(m,2H),
5.80(br.s.,1H),5.56-5.45(m,1H),5.12-5.00(m,1H),4.60(d,J=7.9Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),4.01(s,3H),3.88(dd,J=11.1,2.9Hz,1H),3.68(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.96-
2.83(m,1H),2.74-2.56(m,2H),2.38-2.24(m,2H),1.96-0.81(m,27H),0.72(t,J=12.1Hz,
1H);MS:MSm/z772.7(M++1)。
[1015] 制备化合物3165和化合物3166
[1016]
[1017] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3165和3166:
[1018] 化合物3165:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z826.6(M++1)。
[1019] 化合物3166:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.99(br.s.,1H),8.02(d,J=6.1Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.52(d,J=
6.1Hz,1H),7.28(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),7.23(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),5.81(br.s.,1H),
5.58-5.48(m,1H),5.06(t,J=9.8Hz,1H),4.61-4.44(m,2H),4.01(s,3H),3.89(dd,J=
11.4,3.2Hz,1H),3.69(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.72-2.59(m,2H),
2.37-2.27(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.77-1.68(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.51-0.96(m,
13H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.75(t,J=12.7Hz,1H);MS:MSm/+
z826.6(M+1)。
[1020] 制备化合物3167和化合物3168
[1021]
[1022] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3167和3168:
[1023] 化合物3167:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z796.5(M++1)。
[1024] 化合物3168:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMS0-d6)δ
11.18(s,1H),8.91(br.s.,1H),8.01(d,J=5.8Hz,1H),7.52(d,J=5.8Hz,1H),7.43(d,J=
7.9Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.24(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.59-5.47(m,1H),5.07(t,J=9.8Hz,1H),4.72(t,J=6.9Hz,1H),4.53(d,J=11.3Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.02(s,3H),3.90(dd,J=11.1,2.9Hz,1H),3.74(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),2.96-
2.88(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.35-2.24(m,2H),2.00-1.89(m,2H),1.88-1.75(m,2H),
1.73-0.96(m,14H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.4Hz,
1H),0.41-0.32(m,2H);MS:MSm/z796.5(M++1)。
[1025] 制备化合物3169和化合物3170
[1026]
[1027] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3169和3170:
[1028] 化合物3169:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z812.5(M++1)。
[1029] 化合物3170:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,
1H),8.94(s,1H),8.12(d,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=5.8Hz,1H),7.52(d,J=5.8Hz,1H),
7.37(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.22(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.57-5.47(m,1H),5.07(t,J=9.6Hz,1H),4.81(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),4.55(d,J=11.0Hz,1H),
4.44(dd,J=10.2,7.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.90(dd,J=11.1,2.9Hz,1H),3.78(dd,J=
10.5,7.8Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.36-2.24(m,2H),2.02-1.81(m,
2H),1.77-1.66(m,1H),1.64-1.52(m,2H),1.50-1.31(m,2H),1.23(d,J=6.7Hz,3H),1.20-
0.86(m,11H),0.77(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z812.4(M++1)。
[1030] 制备化合物3171和化合物3172
[1031]
[1032] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3171和3172:
[1033] 化合物3171:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z784.5(M++1)。
[1034] 化合物3172:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(br.s.,
1H),8.91(br.s.,1H),8.00(d,J=6.1Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.51(d,J=6.1Hz,
1H),7.39(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.23(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.57-
5.47(m,1H),5.13-5.01(m,1H),4.59(d,J=11.0Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),4.01(s,3H),
3.89(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.75(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),2.91(s,
1H),2.64(d,J=12.8Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),1.99-1.79(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.64-
1.51(m,2H),1.49-1.32(m,2H),1.25-0.88(m,14H),0.75(t,J=12.1Hz,1H),0.36-0.18(m,
4H);MS:MSm/z784.5(M++1)。
[1035] 制备化合物3173和化合物3174
[1036]
[1037] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3173和3174:
[1038] 化合物3173:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z804.4(M++1)。
[1039] 化合物3174:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]
1
二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(br.s.,1H),
9.01(br.s.,1H),8.02(d,J=6.1Hz,1H),7.51(d,J=5.8Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-
7.14(m,2H),5.81(br.s.,1H),5.59-5.46(m,1H),5.07-4.95(m,1H),4.91-4.71(m,1H),
4.67-4.40(m,3H),4.01(s,3H),3.91-3.88(m,J=8.5Hz,1H),3.68(dd,J=10.4,8.2Hz,
1H),2.73-2.56(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.92-1.64(m,3H),1.61-1.04(m,18H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.73(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z804.4(M++1)。
[1040] 制备化合物3175和化合物3176
[1041]
[1042] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3175和3176:
[1043] 化合物3175:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z858.4(M++
1)。
[1044] 化合物3176:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),9.03(br.s.,1H),8.03(d,J=5.8Hz,1H),7.85(d,J=7.0Hz,1H),
7.52(d,J=5.8Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),7.23(dd,J=11.3,2.1Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.57-5.44(m,1H),5.01(t,J=9.6Hz,1H),4.93-4.72(m,1H),4.64-4.45(m,
3H),4.01(s,3H),3.95-3.87(m,1H),3.69(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),
2.40-2.25(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.75-1.66(m,1H),1.60-1.08(m,15H),0.94(d,J=
6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.75(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z858.4(M++1)。
[1045] 制备化合物3177和化合物3178
[1046]
[1047] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3177和3178:
[1048] 化合物3177:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z858.4(M++1)。
[1049] 化合物3178:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.25(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=6.1Hz,1H),7.52(d,J=6.1Hz,1H),7.37(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.22(dd,J=11.1,2.3Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.57-5.47(m,1H),5.07-4.97(m,1H),4.91-4.72(m,2H),4.64-4.40(m,3H),
4.01(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.79(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.63(d,J=8.9Hz,2H),
2.34-2.24(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.75-1.65(m,1H),1.59-1.10(m,12H),0.93(t,J=
7.5Hz,6H),0.77(t,J=11.6Hz,1H);MS:MSm/z858.4(M++1)。
[1050] 制备化合物3179和化合物3180
[1051]
[1052] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3179和3180:
[1053] 化合物3179:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;MS:MSm/z854.4(M++1)。
[1054] 化合物3180:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-5-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]
1
二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.96(d,J=6.1Hz,1H),7.57(d,J=6.1Hz,1H),7.34(dd,.J=9.2,2.1Hz,1H),7.02(dd,J=11.0,2.1Hz,1H),5.88(t,J=3.4Hz,1H),5.56(td,J=10.2,5.8Hz,1H),5.14(t,J=9.8Hz,1H),4.88-4.74(m,1H),4.71(d,J=11.9Hz,1H),4.66-4.51(m,2H),4.04-3.99(m,
4H),3.82(d,J=10.7Hz,1H),2.72(dd,J=14.0,7.3Hz,1H),2.63(q,J=9.2Hz,1H),2.45(ddd,J=14.0,10.1,4.0Hz,1H),2.41-2.34(m,1H),1.98-1.77(m,4H),1.72-1.40(m,9H),
1.33-1.10(m,6H),1.03-0.96(m,8H),0.81(t,J=12.3Hz,1H);MS:MSm/z854.4(M++1)。
[1055] 制备化合物3181和化合物3181
[1056]
[1057] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3181和3182:
[1058] 化合物3181:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z906.8(M++1)。
[1059] 化合物3182:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(br.s.,1H),8.93(br.s.,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.71(d,J=11.3Hz,
1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),5.96(br.s.,
1H),5.59-5.47(m,1H),5.07(t,J=8.5Hz,1H),4.72(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.60(d,J=
11.3Hz,1H),4.51-4.43(m,1H),4.00(s,3H),3.94(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.72(dd,J=
10.4,8.5Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.42-2.25(m,2H),1.98-1.68(m,
3H),1.66-1.51(m,2H),1.49-0.84(m,28H),0.75(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z906.8(M++
1)。
[1060] 制备化合物3183和化合物3184
[1061]
[1062] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3183和3184:
[1063] 化合物3183:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z920.8(M++1)。
[1064] 化合物3184:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),7.85(s,1H),7.71(d,J=11.3Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=7.6Hz,1H),7.06(d,J=8.9Hz,2H),5.97(br.s.,1H),5.57-5.47(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.72(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.60(d,J=13.4Hz,1H),4.55-4.46(m,1H),4.00(s,3H),3.96(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.72(dd,J=
10.5,8.4Hz,1H),2.79-2.62(m,2H),2.43-2.27(m,2H),1.97-0.84(m,36H),0.75(t,J=
12.2Hz,1H);MS:MSm/z920.8(M++1)。
[1065] 制备化合物3185和化合物3186
[1066]
[1067] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3185和3186:
[1068] 化合物3185:MS:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MSm/z974.7(M++1)。
[1069] 化合物3186:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯1
;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.09(br.s.,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),7.86(s,
1H),7.71(d,J=11.6Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),5.98(br.s.,
1H),5.54(d,J=5.5Hz,1H),5.00(t,J=9.6Hz,1H),4.73(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.59-
4.48(m,2H),4.01(s,3H),3.97(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.74(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),
2.74-2.63(m,2H),2.41-2.27(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.65-1.58(m,
1H),1.57-1.51(m,1H),1.50-1.09(m,28H),0.99-0.85(m,8H),0.78(t,J=12.7Hz,1H);MS:
MSm/z974.7(M++1)。
[1070] 制备化合物3187和化合物3188
[1071]
[1072] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3187和3188:
[1073] 化合物3187:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:
MSm/z930.7(M++1)。
[1074] 化合物3188:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.87(s,1H),8.10(d,J=8.5Hz,2H),7.86(s,1H),
7.81(d,J=11.6Hz,1H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,
2H),5.94(br.s.,1H),5.58-5.48(m,1H),5.08(t,J=10.1Hz,1H),4.84(t,J=6.7Hz,1H),
4.72(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.55(d,J=11.3Hz,1H),4.45(dd,J=10.1,7.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.77(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.97-2.88(m,1H),
2.80-2.64(m,2H),2.42-2.22(m,2H),2.06-1.79(m,4H),1.75-0.86(m,26H),0.76(t,J=
12.4Hz,1H),0.47-0.34(m,2H);MS:MSm/z930.7(M++1)。
[1075] 制备化合物3189和化合物3190
[1076]
[1077] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3189和3190:
[1078] 化合物3189:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z960.8(M++1)。
[1079] 化合物3190:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.95(s,1H),8.10(d,J=8.9Hz,2H),7.87(s,2H),7.71(d,J=11.6Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),5.96(br.s.,1H),5.59-
5.48(m,1H),5.08(t,J=9.9Hz,1H),4.73(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.59-4.44(m,2H),4.01(s,3H),3.95(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.74(dd,J=10.7,7.6Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),
2.80-2.63(m,2H),2.44-2.24(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.79-1.71(m,1H),1.65-1.53(m,
2H),1.51-0.97(m,19H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.91(d,J=6.1Hz,3H),0.77(t,J=
12.2Hz,1H);MS:MSm/z960.8(M++1)。
[1080] 制备化合物3191和化合物3192
[1081]
[1082] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物3191和3192:
[1083] 化合物3191:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z944.8(M++1)。
[1084] 化合物3192:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-氟-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.00(s,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),7.86(s,1H),7.80(d,J=11.6Hz,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.07(d,J=
8.9Hz,2H),5.96(br.s.,1H),5.58-5.48(m,1H),5.00(t,J=9.8Hz,1H),4.82(t,J=6.7Hz,
1H),4.72(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.60-4.44(m,2H),4.01(s,3H),3.96(dd,J=11.3,
3.4Hz,1H),3.77(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.78-2.67(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.04-1.80(m,4H),1.75-1.11(m,22H),1.01-0.85(m,8H),0.77(t,J=12.1Hz,1H),0.46-0.33(m,2H);
MS:MSm/z944.7(M++1)。
[1085] 制备化合物5001和化合物5002
[1086]
[1087] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5001和化合物5002:
[1088] 化合物5001:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z861.4(M++1)。
[1089] 化合物5002:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
1
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.22(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),8.50(d,J=8.9Hz,2H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.32(d,J=
2.4Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.15-7.05(m,3H),6.04(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),
5.09(br.s.,1H),4.67(d,J=10.4Hz,1H),4.52-4.43(m,1H),4.01-3.93(m,4H),3.87(s,
3H),3.74-3.66(m,1H),2.90(s,1H),2.70-2.65(br.s.,1H),2.46-2.36(m,1H),2.29(d,J=
12.5Hz,1H),1.92(s,1H),1.82(d,J=5.5Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.59(br.s.,2H),1.42-
1.32(m,4H),1.14-0.73(m,20H);MS:MSm/z861.4(M++1)。
[1090] 制备化合物5003和化合物5004
[1091]
[1092] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5003和化合物5004:
[1093] 化合物5003:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z755.34(M++1)。
[1094] 化合物5004:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(br.s.,1H),9.02(br.s.,
1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),8.02-7.87(m,2H),7.16(d,J=7.6Hz,
1H),5.83(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),5.04(br.s.,1H),4.69(d,J=11.0Hz,1H),4.57-
4.43(m,1H),4.12(s,3H),3.89(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),3.67(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),
2.91(d,J=7.9Hz,1H),2.68(d,J=6.4Hz,2H),2.39-2.25(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.85-
1.76(m,1H),1.71(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),1142(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.13-0.73(m,21H);MS:MSm/z755.34(M++1)。
[1095] 制备化合物5005和化合物5006
[1096]
[1097] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5005和化合物5006:
[1098] 化合物5005:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z809.3(M++1)。
[1099] 化合物5006:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.07-7.93(m,3H),7.81(d,J=
7.6Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.54(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.62(d,J=11.0Hz,1H),
4.56-4.47(m,1H),4.12(s,3H),3.95-3.86(m,1H),3.67(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.99-
2.88(m,1H),2.66(d,J=10.4Hz,2H),2.40-2.23(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.71(br.s.,
1H),1.62(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),1.48-1.32(m,2H),1.27(s,3H),1.14(br.s.,3H),
1.05-0.85(m,11H),0.75(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z809.3(M++1)。
[1100] 制备化合物5007和化合物5008
[1101]
[1102] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5007和化合物5008:
[1103] 化合物5007:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z823.3(M++1)。
[1104] 化合物5008:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),
8.02-7.94(m,2H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),5.85(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,
1H),4.63(d,J=11.0Hz,1H),4.55(t,J=8.1Hz,1H),4.12(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.67(dd,J=10.5,7.8Hz,1H),2.67(br.s.,2H),2.35(ddd,J=14.0,10.4,4.0Hz,2H),1.92-
1.79(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.50(d,J=14.3Hz,1H),1.41-1.17(m,
11H),0.98-0.76(m,12H);MS:MSm/z823.3(M++1)。
[1105] 制备化合物5009和化合物5010
[1106]
[1107] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5009和化合物5010:
[1108] 化合物5009:MS:MSm/z829.6(M++1)。
[1109] 化合物5010:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.18(br.s.,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=8.5Hz,1H),8.02-7.94(m,2H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),
5.85(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.63(d,J=11.6Hz,1H),4.55(t,J=
8.2Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.67(dd,J=10.7,7.6Hz,1H),2.67(br.s.,2H),2.35(ddd,J=14.0,10.2,4.1Hz,2H),1.96-1.79(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.41(s,5H),1.34(d,J=12.2Hz,2H),1.31-1.21(m,1H),1.16(br.s.,2H),
0.98-0.83(m,8H),0.76(t,J=12.2Hz,2H);MS:MSm/z829.6(M++1)。
[1110] 制备化合物5011和化合物5012
[1111]
[1112] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5011和化合物5012:
[1113] 化合物5011:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲 基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z768.4(M++1)。
[1114] 化合物5012:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.08(br.s.,1H),9.11(br.s.,
1H),8.15-8.04(m,2H),7.98(t,J=7.2Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),5.92(d,J=8.5Hz,1H),
5.84(br.s.,1H),5.52(s,2H),4.99(br.s.,1H),4.67(br.s.,1H),4.46(br.s.,1H),4.12(s,3H),3.97-3.88(m,1H),3.80(t,J=9.5Hz,1H),2.65(br.s.,1H),2.41-2.26(m,2H),
1.94-1.82(m,2H),1.72(br.s.,1H),1.69-1.50(m,3H),1.40(br.s.,5H),1.35(br.s.,1H),
1.27(br.s.,1H),1.24-1.08(m,1H),0.98-0.85(m,16H),0.81(br.s.,1H),0.74(t,J=
11.7Hz,1H);MS:MSm/z768.4(M++1)。
[1115] 制备化合物5013和化合物5014
[1116]
[1117] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5013和化合物5014:
[1118] 化合物5013:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z793.6(M++1)。
[1119] 化合物5014:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),8.08-7.92(m,3H),7.38(br.s.,1H),5.86(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.51(br.s.,2H),4.43(t,J=6.4Hz,1H),4.13(s,3H),3.97-3.92(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.67(d,J=15.0Hz,
2H),2.40-2.24(m,2H),1.99-1.77(m,4H),1.74-1.59(m,3H),1.52(d,J=14.3Hz,2H),1.41(br.s.,5H),1.30-1.23(m,2H),1.21-1.12(m,2H),1.12-1.05(m,1H),0.93(d,J=7.0Hz,
4H),0.87(d,J=6.4Hz,4H),0.74(br.s.,1H),0.36-0.24(m,2H);MS:MSm/z793.6(M++1)。
[1120] 制备化合物5015和化合物5016
[1121]
[1122] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5015和化合物5016:
[1123] 化合物5015:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z769.4(M++1)。
[1124] 化合物5016:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.00(br.s.,1H),4.68(d,J=11.0Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.12(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.67(dd,J=10.4,
8.2Hz,1H),2.65(br.s.,2H),2.40-2.27(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.80(d,J=6.4Hz,1H),
1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.50(br.s.,1H),1.41(br.s.,5H),1.35-1.15(m,3H),+
1.03(s,9H),0.97-0.81(m,8H),0.73(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z769.4(M+1)。
[1125] 制备化合物5017和化合物5018
[1126]
[1127] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5017和化合物5018:
[1128] 化合物5017:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z837.3(M++1)。
[1129] 化合物5018:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),8.06-7.94(m,3H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),5.87(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H), 4.63(d,J=11.6Hz,
1H),4.60-4.48(m,1H),4.13(s,3H),3.99-3.90(m,1H),3.86(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),
2.72-2.61(m,2H),2.41-2.25(m,2H),2.01-1.83(m,2H),1.63(br.s.,1H),1.58-1.40(m,
8H),1.36(d,J=13.1Hz,2H),1.29(s,4H),1.18(br.s.,1H),1.02(t,J=11.9Hz,1H),0.96-
0.86(m,8H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z83713(M++1)。
[1130] 制备化合物5019和化合物5020
[1131]
[1132] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5019和化合物5020:
[1133] 化合物5019:MS:MSm/z843.5(M++1)。
[1134] 化合物5020:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.06-7.93(m,3H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),5.87(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.63(d,J=11.9Hz,1H),4.55(d,J=7.3Hz,1H),4.17-4.07(m,3H),3.98-3.91(m,1H),3.90-3.81(m,1H),2.67(d,J=18.3Hz,2H),2.41-2.24(m,2H),
2.00-1.85(m,2H),1.62(br.s.,1H),1.51(br.s.,2H),1.46(br.s.,2H),1.42(br.s.,5H),
1.35(br.s.,1H),1.32-1.22(m,1H),1.18(br.s.,1H),1.08-0.98(m,1H),0.93(d,J=
6.4Hz,5H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z843.5(M++1)。
[1135] 制备化合物5021和化合物5022
[1136]
[1137] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5021和化合物5022:
[1138] 化合物5021:MS:MS m/z789.5(M++1)。
[1139] 化合物5022:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),
5.85(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.70(d,J=10.7Hz,1H),4.51(d,J=
6.7Hz,1H),4.12(s,4H),4.01-3.82(m,2H),2.75(s,1H),2.66(br.s.,2H),2.41-2.25(m,
2H),1.92(s,2H),1.61-1.10(m,11H),1.01-0.73(m,12H);MS:MSm/z789.5(M++1)。
[1140] 制备化合物5023和化合物5024
[1141]
[1142] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5023和化合物5024:
[1143] 化合物5023:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺 酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z782.5(M++1)。
[1144] 化合物5024:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.94-7.87(m,1H),5.93(d,J=8.9Hz,1H),5.85(br.s.,1H),5.52(s,2H),4.99(br.s.,1H),4.70(d,J=11.3Hz,1H),4.48(t,J=8.1Hz,1H),4.12(s,3H),4.01(t,J=9.9Hz,1H),3.96-3.90(m,
1H),2.68(m,2H),2.40-2.28(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.74(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),
1.55-1.18(m,13H),1.06-0.86(m,14H),0.78(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z782.5(M++1)。
[1145] 制备化合物5025和化合物5026
[1146]
[1147] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5025和化合物5026:
[1148] 化合物5025:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z783.5(M++1)。
[1149] 化合物5026:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰 基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
1
环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(br.s.,1H),
9.14(br.s.,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),8.01-7.89(m,2H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),5.86(br.s.,1H),5.54(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.71(d,J=
11.9Hz,1H),4.52(d,J=7.3Hz,1H),3.98-3.84(m,2H),2.69(br.s.,2H),2.41-2.26(m,
2H),1.92(s,2H),1.62-1.15(m,14H),1.02-0.86(m,17H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z783.5(M++1)。
[1150] 制备化合物5027
[1151]
[1152] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5027:
[1153] 化合物5027:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)不丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.30(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.14(d,J=7.6Hz,1H),8.06-7.93(m,3H),7.83(d,J=7.0Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.88-4.76(m,1H),
4.67-4.52(m,3H),4.16-4.09(m,3H),3.94-3.88(m,1H),3.68(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),
3.18(d,J=5.2Hz,1H),2.65(m,2H),2.40-2.27(m,2H),1.90-1.77(m,2H),1.70(br.s.,
1H),1.54(br.s.,3H),1.41(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.31-1.21(m,5H),1.16(br.s.,
1H),0.99(s,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.80-0.72m,1H);MS:MSm/z841.6(M++1)。
[1154] 制备化合物5028和化合物5029
[1155]
[1156] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5028和化合物5029:
[1157] 化合物5028:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z783.4(M++1)。
[1158] 化合物5029:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.95-7.89(m,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.74-
4.65(m,1H),4.61-4.47(m,3H),3.94-3.87(m,1H),3.68(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.67(br.s.,2H),2.40-2.21(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.81(d,J=6.1Hz,1H),1.69(br.s.,
1H),1.62(br.s.,1H),1.52-1.09(m,12H),1.03(s,9H),0.93-0.88(m,8H),0.74(t,J=
12.2Hz,1H);MS:MSm/z783.4(M++1)。
[1159] 制备化合物5030和化合物5031
[1160]
[1161] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5030和化合物5031:
[1162] 化合物5030:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z837.3(M++1)。
[1163] 化合物5031:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环
1
十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),8.06-7.92(m,3H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.67-4.60(m,1H),
4.60-4.50(m,3H),3.96-3.86(m,1H),3.68(dd,J=10.8,7.8Hz,1H),2.67(br.s.,2H),2.35(ddd,J=13.9,10.4,4.1Hz,2H),1.93-1.79(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),
1.52(br.s.,1H),1.47(t,J=7.0Hz,4H),1.41(br.s.,4H),1.35-1.15(m,7H),0.96(s,3H),
0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,4H),0.76(t,J=12.1Hz,1H);MS:MSm/z837.3(M++1)。
[1164] 制备化合物5032和化合物5033
[1165]
[1166] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5032和化合物5033:
[1167] 化合物5032:MS:MSm/z843.5(M++1)。
[1168] 化合物5033:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),8.06-7.92(m,3H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.54(d,J=4.9Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.64(d,J=11.6Hz,1H),4.59-4.47(m,3H),3.97-3.89(m,1H),3.68(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.68(br.s.,2H),2.41-2.28(m,2H),1.94-1.79(m,
2H),1.74-1.67(m,1H),1.63(br.s.,1H),1.53(br.s.,1H),1.47(t,J=7.0Hz,4H),1.42(s,
4H),1.37-11.14(m,4H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,4H),0.76(t,J=
12.5Hz,1H);MS:MSm/z843.5(M++1)。
[1169] 制备化合物5034和化合物5035
[1170]
[1171] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5034和化合物5035:
[1172] 化合物5034:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代 -1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z769.4(M++1)。
[1173] 化合物5035:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(br.s.,1H),9.02(br.s.,
1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.05(d,J=7.9Hz,1H),7.98(t,J=7.0Hz,1H),7.95-7.89(m,
1H),7.16(d,J=7.0Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.69(d,J=10.7Hz,1H),4.61-4.52(m,2H),4.51-4.42(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.68(dd,J=10.4,
8.5Hz,1H),2.91(d,J=6.4Hz,1H),2.68(br.s.,2H),2.42-2.23(m,2H),1.96-1.86(m,1H),
1.85-1.76(m,1H),1.72(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),1.49-1.39(m,4H),
1.36(br.s.,1H),1.13(br.s.,2H),1.05(s,10H),1.00(br.s.,1H),0.94(d,J=7.0Hz,4H),
0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.73(t,J=12.1Hz,1H);MS:MSm/z769.4(M++1)。
[1174] 制备化合物5036和化合物5037
[1175]
[1176] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5036和化合物5037:
[1177] 化合物5036:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2- 基酯。MS:MSm/z823.3(M++1)。
[1178] 化合物5037:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.17-8.10(m,1H),8.06-7.90(m,3H),7.81(br.s.,1H),5.82(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.66-4.45(m,4H),3.93-3.81(m,1H),
3.74-3.60(m,1H),2.91(br.s.,1H),2.67(br.s.,2H),2.34(dd,J=14.5,10.5Hz,2H),
1.95-1.82(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.59(d,J=19.2Hz,2H),1.46-1.36(m,4H),1.28(d,J=6.4Hz,3H),1.20-1.13(br.s.,3H),1.03-0.85(m,12H),0.74(br.s.,1H);MS:MSm/z823.3+
(M+1)。
[1179] 制备化合物5038和化合物5039
[1180]
[1181] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5038和化合物5037:
[1182] 化合物5038:MS:MSm/z829.5(M++1)。
[1183] 化合物5039:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.07-7.92(m,3H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.67-4.44(m,4H),3.96-3.84(m,1H),3.68(dd,J=10.8,
7.8Hz,1H),2.91(d,J=5.8Hz,1H),2.67(br.s.,2H),2.40-2.23(m,2H),1.94-1.78(m,2H),
1.71(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.47(t,J=7.2Hz,3H),1.42(br.s.,
1H),1.35(d,J=13.1Hz,1H),1.18-0.99(m,5H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,
3H),0.75(t,J=12.2Hz,1H);MS:MS m/z829.5(M++1)。
[1184] 制备化合物5040和化合物5041
[1185]
[1186] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5040和化合物5041:
[1187] 化合物5040:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z768.4(M++1)。
[1188] 化合物5041:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)δppm11.21(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),8.06(d,J=7.9Hz,1H),8.00-7.93(m,1H),7.92-7.85(m,1H),5.92(d,J=8.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.52(s,2H),5.05(br.s.,1H),4.68(d,J=11.0Hz,1H),
4.56(dtt,J=10.5,7.0,3.5Hz,2H),4.49-4.39(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.83-3.75(m,
1H),2.91(d,J=6.4Hz,1H),2.69(d,J=10.4Hz,2H),2.39-2.23(m,2H),1.96-1.85(m,1H),
1.71(d,J=6.1Hz,1H),1.63(dd,J=18.6,6.4Hz,2H),1.54(br.s.,1H),1.47(t,J=7.0Hz,
4H),1.44-1.32(m,2H),1.14(br.s.,2H),1.08(br.s.,2H),0.98-0.93(m,12H),0.90(d,J=
6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z768.4(M++1)。
[1189] 制备化合物5042和化合物5043
[1190]
[1191] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5042和化合物5043:
[1192] 化合物5042:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z783.4(M++1)。
[1193] 化合物5043:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(br.s.,1H),9.01(br.s.,
1H),8.12(d,J=7.9Hz,1H),8.03(d,J=7.6Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.93(t,J=7.6Hz,
1H),7.18(d,J=7.0Hz,1H),5.83(b r.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.69(d,J=10.7Hz,1H),4.61-4.44(m,3H),3.94-3.81(m,2H),2.91(m,1H),2.71-2.60(m,2H),
2.40-2.22(m,2H),1.92(s,2H),1.61-1.30(m,11H),1.25-0.87(m,17H),0.77-0.73(t,J=
7.5Hz,3H);MS:MSm/z783.4(M++1)。
[1194] 制备化合物5044和化合物5045
[1195]
[1196] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5044和化合物5045:
[1197] 化合物5044:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳+
七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z837.3(M+1)。
[1198] 化合物5045:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳
1
七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(s,1H),9.04(br.s.,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),8.04-7.93(m,3H),7.86(d,J=7.9Hz,
1H),5.85(br.s.,1H),5.54(d,J=6.1Hz,1H),5.06(t,J=9.8Hz,1H),4.66-4.46(m,4H),
3.99-3.81(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.72-2.63(m,2H),2.40-2.22(m,2H),2.01-1.87(m,
2H),1.62-1.31(m,13H),1.18-1.12(m,3H),1.05-0.91(m,9H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:
MSm/z837.3(M++1)。
[1199] 制备化合物5046和化合物5047
[1200]
[1201] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5046和化合物5047:
[1202] 化合物5046:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂+
环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z797.4(M+1)。
[1203] 化合物5047:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
1
环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),
9.13(br.s.,1H),8.11(d,J=7.9Hz,1H),8.07-7.88(m,3H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),5.85(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.70(d,J=11.9Hz,1H),4.62-4.48(m,
3H),3.99-3.83(m,2H),2.68(br.s.,2H),2.38-2.27(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.61(br.s.,1H),1.56-1.39(m,10H),1.39-1.30(m,2H),1.26(d,J=6.7Hz,2H),1.16(d,J=
6.7Hz,1H),1.07-0.96(m,10H),0.95-0.85(m,5H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z797.4(M++1)。
[1204] 制备化合物5048和化合物5049
[1205]
[1206] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5048和化合物5049:
[1207] 化合物5048:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z851.4(M++1)。
[1208] 化合物5049:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.13(d,J=7.3Hz,1H),8.04-7.93(m,3H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),5.86(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.68-4.50(m,4H),
4.01-3.79(m,2H),2.69(br.s.,2H),2.41-2.24(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.63(br.s.,
1H),1.57-1.40(m,11H),1.36(d,J=15.6Hz,2H),1.30(s,4H),1.17(br.s.,1H),1.02(t,J=13.1Hz,1H),0.96-0.84(m,8H),0.73(t,J=7.3Hz,3H);MS:MSm/z851.4(M++1)。
[1209] 制备化合物5050和化合物5051
[1210]
[1211] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5050和化合物5051:
[1212] 化合物5050:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z847.4(M++1)。
[1213] 化合物5051:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基酞嗪-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.13(d,J=7.9Hz,1H),8.06-7.92(m,3H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),5.86(br.s.,1H),5.60-5.48(m,1H),4.98(t,J=9.9Hz,1H),4.68-4.49(m,
4H),3.99-3.81(m,2H),2.77-2.64(m,2H),2.41-2.26(m,2H),1.92(s,2H),1.62(d,J=
7.0Hz,1H),1.60-1.39(m,15H),1.39-1.28(m,2H),1.20(s,4H),1.03(t,J=12.1Hz,1H),
0.96-0.87(m,5H),0.84(s,3H),0.74(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z847.4(M++1)。
[1214] 制备化合物5052和化合物5053
[1215]
[1216] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5052和化合物5053:
[1217] 化合物5052:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z837.3(M++1)。
[1218] 化合物5053:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.02(br.s.,1H),8.29-8.23(m,1H),7.96-7.87(m,3H),7.79(d,J=7.9Hz,1H),5.53(br.s.,1H),5.49(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.67(d,J=12.5Hz,1H),4.56-4.43(m,1H),4.22-4.10(m,1H),4.01(dq,J=13.3,6.9Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.68(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.62(dd,J=13.6,6.3Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),1.94-1.77(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.59(br.s.,1H),1.47(br.s.,1H),1.39(s,
5H),1.36-1.29(m,7H),1.27-1.17(m,1H),1.15(br.s.,1H),0.95-0.82(m,11H),0.73(t,J=11.9Hz,1H);MS:MSm/z837.3(M++1)。
[1219] 制备化合物5054和化合物5055
[1220]
[1221] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5054和化合物5055:
[1222] 化合物5054:MS:MSm/z843.5(M++1)。
[1223] 化合物5055:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),8.31-8.24(m,1H),7.95-7.86(m,3H),7.83(d,J=6.7Hz,1H),5.54(br.s.,2H),4.99(br.s.,1H),4.67(br.s.,1H),4.51(br.s.,1H),4.16(dd,J=13.4,6.7Hz,1H),4.03(dd,J=13.0,6.9Hz,1H),3.95-3.82(m,1H),3.70(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.65(br.s.,2H),
2.36-2.23(m,2H),1.92-1.84(d,J=7.0Hz,2H),1.70(br.s.,1H),1.61-1.53(m,1H),1.40-
1.17(m,13H),1.00-0.83(m,7H),0.75(br.s.,1H);MS:MSm/z843.5(M++1)。
[1224] 制备化合物5056和化合物5057
[1225]
[1226] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5056和化合物5057:
[1227] 化合物5056:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨 基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z807.4(M++1)。
[1228] 化合物5057:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s.,1H),8.84(br.s.,1H),8.33-8.21(m,1H),7.97-7.85(m,3H),7.34(d,J=8.9Hz,1H),5.53(br.s.,1H),5.47(br.s.,1H),5.12(br.s.,1H),4.60(d,J=11.9Hz,1H),4.51-4.38(m,2H),4.13-3.99(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.79-3.66(m,1H),2.65-2.54(m,2H),2.32-2.19(m,2H),1.97-1.86(m,3H),1.80(d,J=4.9Hz,1H),1.64(dd,J=8.5,5.8Hz,2H),1.53(d,J=14.6Hz,2H),1.38(s,6H),1.35-1.28(m,5H),1.23(br.s.,1H),1.21-1.10(m,3H),1.05-0.98(m,1H),0.91(d,J=6.7Hz,3H),0.85(d,J=
6.4Hz,3H),0.77-0.66(m,2H),0.32-0.21(m,2H);MS:MSm/z807.4(M++1)。
[1229] 制备化合物5058和化合物5059
[1230]
[1231] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5058和化合物5059:
[1232] 化合物5058:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-+a][1,4]二氮杂环十五碳七烯 -14a-甲酰胺。MS:MSm/z782.4(M+1)。
[1233] 化合物5059:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-1
a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s.,
1H),8.84(br.s.,1H),8.23(d,J=7.9Hz,1H),7.95-7.81(m,3H),5.88(d,J=8.9Hz,1H),
5.52(s,2H),5.46(br.s.,1H),4.70(d,J=11.6Hz,1H),4.42(br.s.,1H),4.18-4.00(m,
2H),3.95-3.77(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.32-2.23(m,2H),1.95-1.83(m,1H),1.65(d,J=14.0Hz,2H),1.55(br.s.,1H),1.45-1.15(m,13H),0.97-0.71(m,19H);MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1234] 制备化合物5060和化合物5061
[1235]
[1236] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5060和化合物5061:
[1237] 化合物5060:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并+[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z830.4(M+1)。
[1238] 化合物5061:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并1
[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(br.s., 1H),9.06(br.s.,1H),8.27(d,J=7.6Hz,2H),7.95-7.86(m,2H),7.83-
7.76(m,1H),7.51(d,J=8.9Hz,2H),6.58(d,J=9.2Hz,2H),5.58(br.s.,2H),5.00(br.s.,
1H),4.91(d,J=9.5Hz,1H),4.45(br.s.,1H),4.24-4.02(m,3H),3.98-3.88(m,1H),2.96(s,6H),2.75(br.s.,1H),2.65(br.s.,1H),2.39-2.28(m,2H),2.12(d,J=5.8Hz,1H),2.00(br.s.,1H),1.73(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.48(br.s.,3H),1.42(br.s.,4H),1.34(t,J=7.2Hz,3H),1.28(br.s.,1H),1.19(br.s.,1H),1.00-0.86(m,8H),0.83(d,J=
11.0Hz,1H);MS:MSm/z830.4(M++1)。
[1239] 制备化合物5062和化合物5063
[1240]
[1241] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5062和化合物5063:
[1242] 化合物5062:N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。MS:MSm/z782.3(M++1)。
[1243] 化合物5063:N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-1
a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.07(br.s.,1H),8.95(d,J=7.9Hz,1H),8.82(s,1H),8.26(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),
7.97-7.83(m,3H),5.57(br.s.,1H),5.46(br.s.,1H),5.17(br.s.,1H),4.57-4.49(m,1H),
4.42(t,J=8.5Hz,1H),4.15-4.03(m,4H),4.00(d,J=8.5Hz,2H),2.78-2.71(m,3H),2.66-
2.58(m,4H), 2.35-2.21(m,2H),1.91(s,2H),1.79-1.67(m,1H),1.54(br.s.,1H),1.42-
1.31(m,9H),1.23(br.s.,2H),0.91(d,J=7.6Hz,3H),0.98-0.86(m,3H),0.75(d,J=
10.7Hz,3H);MS:MSm/z782.3(M++1)。
[1244] 制备化合物5064和化合物5065
[1245]
[1246] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5064和化合物5065:
[1247] 化合物5064:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z783.4(M++1)。
[1248] 化合物5065:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.31-8.23(m,1H),7.94-7.82(m,3H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),5.60-5.48(m,2H),4.97(t,J=9.5Hz,1H),4.76(d,J=11.6Hz,1H),4.51(dd,J=10.4,
6.7Hz,1H),4.22-4.10(m,1H),4.09-3.96(m,1H),3.94-3.86(m,1H),3.70(dd,J=10.7,
8.5Hz,1H),2.75-2.59(m,2H),2.40-2.21(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.72-1.58(m,2H),
1.55-1.38(m,6H),1.38-1.24(m,5H),1.18-1.06(m,2H),1.04(s,8H),0.96-0.85(m,8H),
0.74(t,J=12.1Hz,1H);MS:MSm/z783.4(M++1)。
[1249] 制备化合物5066和化合物5067
[1250]
[1251] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5066和化合物5067:
[1252] 化合物5066:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮+
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z823.3(M+1)。
[1253] 化合物5067:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮
1
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.31-8.24(m,1H),7.94-7.78(m,4H),5.54(br.s.,
2H),5.05(br.s.,1H),4.68(d,J=11.6Hz,1H),4.50(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),4.23-4.11(m,
1H),4.08-3.97(m,1H),3.87(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),3.69(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J=7.6Hz,1H),2.65(dd,J=13.0,6.6Hz,2H),2.38-2.17(m,2H),1.96-1.77(m,2H),
1.69(dd,J=12.5,6.7Hz,1H),1.65-1.60(m,1H),1.56(br.s.,1H),1.48-1.28(m,8H),
1.21-1.13(m,3H),1.04-0.85(m,11H),0.75(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z823.3(M++1)。
[1254] 制备化合物5068和化合物5069
[1255]
[1256] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5068和化合物5069:
[1257] 化合物5068:MS:MSm/z829.5(M++1)。
[1258] 化合物5069:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.31-8.23(m,1H),7.94-7.87(m,3H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),5.54(br.s.,2H),5.06(br.s.,1H),4.68(d,J=11.6Hz,1H),4.50(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),4.22-4.09(m,1H),
4.09-3.98(m,1H),3.87(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),3.69(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J=4.9Hz,1H),2.64(dd,J=13.0,6.3Hz,2H),2.38-2.23(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.74-
1.66(m,1H),1.62(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),1.47-1.29(m,5H),1.13(br.s.,3H),1.04-
0.86(m,8H),0.75(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z829.5(M++1)。
[1259] 制备化合物5070
[1260]
[1261] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5070:
[1262] 化合物5070:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰 基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.34-8.21(m,1H),7.99-7.81(m,3H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),5.53(br.s.,
1H),5.43(br.s.,1H),4.58(d,J=11.6Hz,1H),4.51-4.39(m,2H),4.15-4.04(m,2H),3.87(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.78-3.67(m,1H),2.79(br.s.,1H),2.57(d,J=9.5Hz,1H),
2.35-2.14(m,2H),1.98-1.87(m,3H),1.86-1.76(m,1H),1.67(dt,J=14.1,5.8Hz,2H),
1.54-1.41(m,4H),1.33(t,J=7.2Hz,5H),1.24-1.13(m,3H),1.07-0.68(m,12H),0.33-
0.22(m,2H);MS:MSm/z793.4(M++1)。
[1263] 制备化合物5071和化合物5072
[1264]
[1265] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5071和化合物5072:
[1266] 化合物5071:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z768.4(M++1)。
[1267] 化合物5072:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.70(br.s.,1H),8.24(d, J=7.3Hz,1H),7.98-7.75(m,3H),5.90(d,J=9.2Hz,1H),5.57-5.51(m,2H),5.48-5.37(m,
1H),5.26(br.s.,1H),4.69(d,J=11.6Hz,1H),4.40(dd,J=9.8,7.0Hz,1H),4.18-3.99(m,
2H),3.93-3.77(m,2H),2.82(br.s.,1H),2.64-2.54(m,1H),2.34-2.15(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.54(dd,J=8.1,4.4Hz,1H),1.48-1.37(m,2H),1.37-1.26(m,
4H),1,25-1.13(m,1H),1.01-0.85(m,18H),0.70(t,J=11.3Hz,1H);MS:MSm/z768.4(M++
1)。
[1268] 制备化合物5073和化合物5074
[1269]
[1270] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5073和化合物5074:
[1271] 化合物5073:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z816.4(M++1)。
[1272] 化合物5074:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(br.s.,
1H),8.92(br.s.,1H),8.34-8.19(m,2H),7.96-7.87(m,2H),7.84-7.78(m,1H),7.52(d,J=
8.9Hz,2H),6.58(d,J=9.2Hz,2H),5.65-5.46(m,2H),5.08(br.s.,1H),4.88(d,J=
10.7Hz,1H),4.42(t,J=8.2Hz,1H),4.24-4.02(m,3H),3.96-3.86(m,1H),2.96(s,6H),
2.90(s,1H),2.65(br.s.,2H),2.37-2.25(m,2H),2.11(d,J=6.4Hz,1H),2.01(br.s.,1H),
1.76 (d,J=9.8Hz,1H),1.59(br.s.,1H),1.51(br.s.,2H),1.41(br.s.,1H),1.34(t,J=
7.2Hz,3H),1.20(br.s.,1H),1.08(d,J=7.3Hz,2H),0.95(t,J=7.3Hz,8H),0.80(t,J=
12.2Hz,1H);MS:MSm/z816.4(M++1)。
[1273] 制备化合物5075和化合物5076
[1274]
[1275] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5075和化合物5076:
[1276] 化合物5075:N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。MS:MSm/z768.3(M++1)。
[1277] 化合物5076:N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。MS:MSm/z768.3(M++1)。
[1278] 制备化合物5077
[1279]
[1280] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5077:
[1281] 化合物5077:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-乙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.28(s,1H),9.09(br.s.,1H),8.27(dd,J=6.1,2.7Hz,1H),7.94-7.87(m,3H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),5.64-5.46(m,2H),4.99(t,J=9.8Hz,1H),4.69(d,J=
11.9Hz,1H),4.61(d,J=11.6Hz,1H),4.51(d,J=11.0Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.08-
3.96(m,1H),3.93-3.83(m,1H),3.70(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.37-
2.23(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.66(d,J=14.0Hz,1H),1.55(d,J=11.0Hz,4H),1.42(br.s.,1H),1.39-1.30(m,7H),1.30-1.14(m,4H),0.99-0.85(m,9H),0.82-0.71(m,1H);
+
MS:MSm/z855.33(M+1)。
[1282] 制备化合物5078和化合物5079
[1283]
[1284] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5078和化合物5079:
[1285] 化合物5078:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z796.4(M++1)。
[1286] 化合物5079:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(s,1H),9.11(s,
1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),
7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),5.76(br.s.,1H),5.58-5.47(m,1H),4.97(t,J=9.9Hz,1H),4.61(d,J=11.3Hz,1H),4.49(dd,J=10.1,7.0Hz,1H),4.17-4.05(m,
2H),3.95-3.86(m,1H),3.72(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.76-2.66(m,1H),2.61(dd,J=
13.9,6.3Hz,1H),2.40-2.25(m,2H),1.96-1.78(m,4H),1.69(dd,J=12.7,6.9Hz,1H),
1.64-1.58(m,1H),1.51(dd,J=9.0,5.0Hz,1H),1.48-1.21(m,7H),1.18-1.02(m,13H),
0.95-0.85(m,8H),0.74(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z796.4(M++1)。
[1287] 制备化合物5080和化合物5081
[1288]
[1289] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5080和化合物5081:
[1290] 化合物5080:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环+
十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z820.4(M+1)。
[1291] 化合物5081:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环
1
十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),7.85-7.75(m,1H),7.68-
7.61(m,2H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),5.78(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),
4.59(t,J=6.7Hz,1H),4.48(d,J=5.2Hz,2H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),3.94(dd,J=12.1,
4.1Hz,1H),3.81-3.61(m,1H),2.77-2.68(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.35-2.19(m,2H),
1.98-1.80(m,5H),1.79-1.71(m,1H),1.69-1.54(m,3H),1.51(br.s.,2H),1.41(s,5H),
1.37-1.16(m,3H),1.15-1.06(m,5H),0.96-0.85(m,8H),0.74(t,J=12.4Hz,1H),0.37-
0.29(m,2H);MS:MSm/z820.4(M++1)。
[1292] 制备化合物5082和化合物5083
[1293]
[1294] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5082和化合物5083:
[1295] 化合物5082:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲 基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z808.8(M++1)。
[1296] 化合物5083:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(s,1H),9.09(br.s.,1H),8.09(d,J=8.2Hz,2H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.66-7.58(m,
2H),7.50(d,J=8.2Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.61-5.44(m,1H),4.98(t,J=9.6Hz,1H),
4.60-4.41(m,2H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.76(dd,J=10.5,8.7Hz,
1H),2.76-2.68(m,1H),2.61(dd,J=13.1,6.7Hz,1H),2.40-2.22(m,2H),1.97-1.81(m,
4H),1.68(dd,J=13.0,6.3Hz,1H),1.61(d,J=6.7Hz,1H),1.51(br.s.,1H),1.48-1.39(m,
6H),1.39-1.32(m,1H),1.32-1.24(m,1H),1.18-1.05(m,4H),0.97-0.86(m,12H),0.80-+
0.70(m,1H),0.29-0.12(m,4H);MS:MSm/z808.7(M+1)。
[1297] 制备化合物5084和化合物5085
[1298]
[1299] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5084和化合物5085:
[1300] 化合物5084:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z836.7(M++1)。
[1301] 化合物5085:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基 -14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.03(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,2H),
7.83-7.76(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.59-7.51(m,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,
1H),4.68(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),4.56-4.43(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.99-3.87(m,
1H),3.78(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.73-2.57(m,2H),2.37-2.22(m,2H),1.96-1.81(m,
4H),1.68(d,J=6.7Hz,1H),1.61(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.41-1.23(m,8H),1.21-
1.12(m,4H),1.08(t,J=7.3Hz,3H),0.96-0.87(m,8H),0.82-0.70(m,1H);MS:MSm/z836.7+
(M+1)。
[1302] 制备化合物5086和化合物5087
[1303]
[1304] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5086和化合物5087:
[1305] 化合物5086:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z849.7(M++1)。
[1306] 化合物5087:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s., 1H),9.09(br.s.,1H),8.09(t,J=7.2Hz,2H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J=7.5Hz,1H),6.24(d,J=8.5Hz,1H),6.07(s,1H),5.77(br.s.,1H),5.53(d,J=5.2Hz,1H),4.98(t,J=10.1Hz,1H),4.56-4.40(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.85(t,J=9.6Hz,1H),2.75-2.66(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.42-2.18(m,2H),
1.96-1.82(m,3H),1.75-1.64(m,2H),1.61(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.47-1.39(m,
5H),1.39-1.33(m,1H),1.33-1.23(m,1H),1.18(s,4H),1.21(s,3H),1.10-1.04(m,3H),
0.92(dd,J=15.0,6.7Hz,8H),0.76(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z849.7(M++1)。
[1307] 制备化合物5088和化合物5089
[1308]
[1309] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5088和化合物5089:
[1310] 化合物5088:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z782.7(M++1)。
[1311] 化合物5089:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(br.s.,1H),8.98(br.s.,
1H),8.08(d,J=8.5Hz,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),
7.59(t,J=7.5Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),5.75(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.04(br.s.,1H),4.60(d,J=10.7Hz,1H),4.45(br.s.,1H), 4.17-4.06(m,2H),3.93-3.85(m,
1H),3.77-3.66(m,1H),2.91(s,1H),2.75-2.58(m,2H),2.35-2.24(m,2H),1.96-1.77(m,
4H),1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.54(br.s.,1H),1.48-1.31(m,2H),1.18-1.04(m,
15H),1.00(br.s.,1H),0.94(d,J=7.0Hz,4H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.77-0.68(m,1H);
MS:MSm/z782.7(M++1)。
[1312] 制备化合物5090和化合物5091
[1313]
[1314] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5090和化合物5091:
[1315] 化合物5090:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z836.7(M++1)。
[1316] 化合物5091:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳
1
七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),8.09(d,J=8.9Hz,2H),7.84-7.77(m,2H),7.67-7.60(m,
2H),5.75(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.62-4.45(m,2H),4.18-4.07(m,
2H),3.93-3.85(m,1H),3.70(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.91(br.s.,1H),2.62(br.s.,2H),
2.31(ddd,J=13.7,10.2,3.8Hz,2H),1.86(dq,J=13.8,7.0Hz,4H),1.72(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),1.47-1.29(m,5H),1.28-1.03(m,10H),0.94(d,J=6.7Hz,
4H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.73(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z836.8(M++1)。
[1317] 制备化合物5092和化合物5093
[1318]
[1319] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5092和化合物5093:
[1320] 化合物5092:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z806.7(M++1)。
[1321] 化合物5093:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),8.10(d,J=9.2Hz,2H),7.81(t,J=8.1Hz,1H),
7.68-7.60(m,2H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),5.77(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,
1H),4.61(t,J=6.6Hz,1H),4.52-4.39(m,2H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),
3.81-3.68(m,1H),2.91(br.s.,1H),2.73(d,J=18.3Hz,1H),2.61(br.s.,1H),2.35-2.24(m,2H),1.98-1.74(m,6H),1.66(br.s.,1H),1.57(d,J=14.3Hz,3H),1.44(br.s.,1H),
1.41-1.30(m,2H),1.26-1.06(m,8H),0.93(d,J=7.0Hz,5H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=12.4Hz,1H),0.38-0.30(m,2H);MS:MSm/z806.7(M++1)。
[1322] 制备化合物5094和化合物5095
[1323]
[1324] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5094和化合物5095:
[1325] 化合物5094:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z822.7(M++1)。
[1326] 化合物5095:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(br.s.,1H),8.97(br.s.,1H),8.12-8.03(m,3H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.57(t,J=7.6Hz,1H),5.77(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.71(dt,J=13.6,
6.9Hz,1H),4.54-4.39(m,2H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),3.96-3.89(m,1H),3.83-3.72(m,
1H),2.91(br.s.,1H),2.65(br.s.,2H),2.35-2.24(m,2H),1.98-1.82(m,4H),1.71(br.s.,
1H),1.59(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),1.44(br.s.,1H),1.38(d,J=14.3Hz,1H),1.20(d,J=6.7Hz,3H),1.08(t,J=7.3Hz,6H),1.00(d,J=6.4Hz,2H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),
0.92-0.87(m,3H),0.76(t,J=11.9Hz,1H);MS:MSm/z822.7(M++1)。
[1327] 制备化合物5096和化合物5097
[1328]
[1329] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5096和化合物5097:
[1330] 化合物5096:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z794.7(M++1)。
[1331] 化合物5097:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(br.s.,
1H),8.96(br.s.,1H),8.09(dd,J=8.2,3.7Hz,2H),7.80(t,J=7.8Hz,1H),7.67-7.58(m,
2H),7.49(d,J=8.2Hz,1H),5.77(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.57-
4.41(m,2H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),3.96-3.88(m,1H),3.83-3.73(m,1H),2.91(br.s.,
1H),2.69(br.s.,1H),2.60(br.s.,1H),2.30(t,J=9.8Hz,2H),1.99-1.80(m,5H),1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.54(br.s.,1H),1.48-1.28(m,2H),1.08(t,J=7.3Hz,7H),
1.01-0.87(m,11H),0.80-0.70(m,1H),0.31-0.14(m,4H);MS:MSm/z794.7(M++1)。
[1332] 制备化合物5098和化合物5099
[1333]
[1334] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5098和化合物5099:
[1335] 化合物5098:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z835.7(M++1)。
[1336] 化合物5099:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((4-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.14-8.05(m,2H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(t,J=
7.8Hz,1H),6.23(d,J=8.2Hz,1H),6.08(s,1H),5.75(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.07(br.s.,1H),4.49(br.s.,1H),4.46-4.35(m,1H),4.17-4.05(m,2H),3.97-3.77(m,2H),
2.91(s,1H),2.67(d,J=16.2Hz,1H),2.60(br.s.,1H),2.35-2.25(m,2H),1.96-1.82(m,
3H),1.73-1.37(m,7H),1.25-1.17(m,6H),1.14-1.05(m,5H),0.92(dd,J=18.3,6.7Hz,+
8H),0.78-0.70(m,1H);MS:MSm/z835.7(M+1)。
[1337] 制备化合物5100和化合物5101
[1338]
[1339] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5100和化合物5101:
[1340] 化合物5100:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][],4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z771.6(M++1)。
[1341] 化合物5101:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(br.s.,
1H),9.10(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,
1H),7.65(s,1H),7.60(t,J=7.5Hz,1H),7.17(br.s.,1H),5.77(br.s.,1H),5.52(br.s.,
1H),4.96(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),3.96-3.87(m,1H),3.77-3.66(m,
1H),2.76-2.66(m,1H),2.60(br.s.,1H),2.41-2.24(m,2H),1.91(d,J=13.7Hz,1H),1.83(br.s.,1H),1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.50(br.s.,1H),1.40(br.s.,5H),1.28(br.s.,2H),1.12(s,10H),0.98-0.84(m,8H),0.74(d,J=10.1Hz,1H);MS:MSm/z771.6(M++
1)。
[1342] 制备化合物5102和化合物5103
[1343]
[1344] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5102和化合物5103:
[1345] 化合物5102:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z825.7(M++1)。
[1346] 化合物5103:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,
1H),7.87-7.75(m,2H),7.67-7.57(m,2H),5.78(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.97(br.s.,
1H),4.62-4.43(m,2H),3.97-3.86(m,1H),3.70(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.74-2.57(m,
2H),2.36-2.25(m,2H),1.96-1.79(m,2H),1.70(d,J=6.7Hz,1H),1.62(br.s.,1H),1.51(d,J=7.6Hz,1H),1.41(s,5H),1.39-1.25(m,5H),1.16(br.s.,1H),1.03(s,3H),0.96-
0.85(m,8H),0.75(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z825.7(M++1)。
[1347] 制备化合物5104和化合物5105
[1348]
[1349] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5104和化合物5105:
[1350] 化合物5104:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z831.8(M++1)。
[1351] 化合物5105:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.87-7.75(m,2H),7.68-7.58(m,2H),5.78(br.s.,1H),5.53(br.s.,
1H),4.97(br.s.,1H),4.64-4.41(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.70(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),
2.69(d,J=8.9Hz,1H),2.62(br.s.,1H),2.39-2.25(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.41(br.s.,5H),1.35(d,J=11.0Hz,1H),
1.29(br.s.,1H),1.15(br.s.,1H),0.97-0.86(m,8H),0.75(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z831.8(M++1)。
[1352] 制备化合物5106和化合物5107
[1353]
[1354] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5106和化合物5107:
[1355] 化合物5106:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z770.7(M++1)。
[1356] 化合物5107:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),
9.07(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),
7.64(s,1H),7.58(t,J=7.6Hz,1H),5.94(d,J=8.9Hz,1H),5.78(br.s.,1H),5.56(s,1H),
5.52(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.58(d,J=10.4Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),3.98-3.82(m,2H),2.75(s,1H),2.59(br.s.,1H),2.38-2.23(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.69(dd,J=
17.2,6.3Hz,2H),1.60(br.s.,1H),1.41(br.s.,6H),1.36(br.s.,1H),1.28(d,J=6.7Hz,
1H),1.15(br,s.,1H),1.02(s,9H),0.92(dd,J=16.6,6.6Hz,8H),0.74(t,J=12.4Hz,1H);
MS:MSm/z770.7(M++1)。
[1357] 制备化合物5108和化合物5109
[1358]
[1359] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5108和化合物5109:
[1360] 化合物5108:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z821.7(M++1)。
[1361] 化合物5109:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)δ
11.06(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),8.08(m,2H),7.79(t,J=7.6Hz,1H),7.69-7.52(m,
3H),5.77(br.s.,1H),5.53(m,1H),4.98(m,1H),4.51(m,2H),4.00-3.88(m,1H),3.72(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),2.77-2.58(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.95-1.65(m,5H),1.56(t,J=
19.7Hz,4H),1.41(m,6H),1.25(s,3H),1.03-0.85(m,12H),0.75(m,1H);MS:MSm/z821.7(M++1)。
[1362] 制备化合物5110和化合物5111
[1363]
[1364] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物5117所述的通用程序来制备化合物5110和化合物5111:
[1365] 化合物5110:((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z827.5(M++1)。
[1366] 化合物5111:((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-((4-(三氘甲氧基)异喹啉-1-基)氧基)十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基1
丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.08(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.07(d,J=
8.5Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.67-7.57(m,2H),5.77(br.s.,1H),
4.59-4.45(m,2H),3.93-3.86(m,1H),3.70(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.61(br.s.,1H),
2.32-2.23(m,1H),1.92(s,1H),1.83-1.74(m,1H),1.69(d,J=13.1Hz,1H),1.59(d,J=
10.4Hz,2H),1.52-1.43(m,4H),1.40(d,J=6.1Hz,2H),1.34(s,6H),1.25(br.s.,3H),
1.08-0.91(m,10H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.71(t,J=11.4Hz,1H);MS:MSm/z827.5(M++
1)。
[1367] 制备化合物5112和化合物5113
[1368]
[1369] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5112和化合物5113:
[1370] 化合物5112:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z832.4(M++1)。
[1371] 化合物5113:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.08(t,J=7.3Hz,2H),7.79(t,J=8.1Hz,1H),
7.67-7.58(m,3H),5.78(br.s.,1H),5.53(d,J=5.5Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.62-4.44(m,2H),4.21(q,J=7.0Hz,2H),3.98-3.84(m,1H),3.72(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),2.77-
2.68(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.40-2.23(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.69(br.s.,1H),
1.56(t,J=19.5Hz,5H),1.49-1.39(m,8H),1.36(d,J=11.3Hz,1H),1.32-1.23(m,4H),
1.15(d,J=11.9Hz,1H),1.01-0.84(m,11H),0.76(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z832.5(M++
1)。
[1372] 制备化合物5118和化合物5119
[1373]
[1374] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物5117所述的通用程序来制备化合物5118和化合物5119:
[1375] 化合物5118:((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z838.4(M++1)。
[1376] 化合物5119:((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.39(s,1H),8.97(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.64-7.53(m,2H),5.77(br.s.,1H),4.86-4.69(m,1H),4.68-4.45(m,3H),3.98(s,3H),3.95-3.86(m,1H),3.71(dd,J=
10.5,8.4Hz,1H),2.60(dd,J=13.4,6.4Hz,1H),2.34-2.21(m,1H),1.92(d,J=6.1Hz,1H),
1.83-1.73(m,1H),1.69(d,J=12.5Hz,1H),1.57(t,J=19.5Hz,7H),1.40-1.21(m,12H),
1.06-0.92(m,8H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=11.4Hz,1H);MS:MSm/z838.4(M++1)。
[1377] 制备化合物5120
[1378]
[1379] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物5117所述的通用程序来制备化合物5120:
[1380] 化合物5120:(2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm8.17(d,J=8.2Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),7.55(s,1H),7.54-7.49(m,1H),5.85-5.74(m,1H),4.81-4.64(m,2H),4.64-4.50(m,2H),4.08-4.03(m,
2H),4.01(s,3H),2.73(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),2.41(ddd,J=13.9,9.9,4.3Hz,1H),1.86(d,J=8.5Hz,1H),1.77-1.55(m,6H),1.49-1.37(m,2H),1.36-1.15(m,6H),1.15-1.06(m,
10H),1.04-0.90(m,7H),0.81-0.68(m,2H);MS:MSm/z787.4(M++1)。
[1381] 制备化合物5121和化合物5122
[1382]
[1383] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的 通用程序来制备化合物5121和化合物5122:
[1384] 化合物5121:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z823.4(M++1)。
[1385] 化合物5122:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.03(d,J=6.1Hz,1H),7.86(d,J=8.2Hz,1H),7.59-7.50(m,1H),7.46(t,J=
7.9Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.17(br.s.,1H),5.83(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),
4.98(br.s.,1H),4.61(br.s.,1H),4.47(br.s.,1H),3.97-3.82(m,5H),3.76-3.65(m,1H),
3.09-2.92(m,4H),2.60(m,2H),2.35-2.23(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.81(br.s.,1H),
1.71(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.40(br.s.,6H),1.24(d,J=6.4Hz,2H),1.11(s,10H),
1.04(br.s.,1H),0.96-0.84(m,7H),0.72(br.s.,1H);MS:MSm/z823.4(M++1)。
[1386] 制备化合物5123和化合物5124
[1387]
[1388] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5123和化合物5124:
[1389] 化合物5123:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基 -14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z877.4(M++1)。
[1390] 化合物5124:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.04(d,J=6.1Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,2H),
7.59-7.46(m,2H),7.36(d,J=7.0Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.98(br.s.,
1H),4.63-4.43(m,2H),3.98-3.83(m,5H),3.70(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),3.08-2.95(m,
4H),2.72-2.58(m,2H),2.39-2.24(m,2H),1.94-1.79(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.50(br.s.,2H),1.41(br.s.,4H),1.38-1.24(m,5H),1.17(d,J=13.1Hz,
1H),1.04(s,3H),0.98-0.84(m,8H),0.75(br.s.,1H);MS:MSm/z877.4(M++1)。
[1391] 制备化合物5125和化合物5126
[1392]
[1393] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5125和化合物5126:
[1394] 化合物5125:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二 氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z873.4(M++1)。
[1395] 化合物5126:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((5-吗啉代异喹啉-1-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.04(d,J=6.1Hz,1H),7.84(d,J=8.2Hz,1H),
7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.54(d,J=6.1Hz,1H),7.48(t,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=7.3Hz,
1H),5.84(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.52(br.s.,1H),3.97-3.82(m,5H),3.72(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.08-2.94(m,4H),2.78-
2.68(m,1H),2.65(br.s.,1H),2.42-2.26(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.83(d,J=7.3Hz,
1H),1.69(br.s.,1H),1.57(t,J=19.7Hz,5H),1.41(br.s.,5H),1.37(br.s.,1H),1.29(br.s.,1H),1.24(s,3H),1.14(br.s.,1H),1.00-0.85(m,11H),0.81-0.70(m,1H);MS:MSm/z873.4(M++1)。
[1396] 制备化合物5127和化合物5128
[1397]
[1398] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5127和化合物5128:
[1399] 化合物5127:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z768.4(M++1)。
[1400] 化合物5128:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧 代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(br.s.,1H),8.97(br.s.,
1H),8.04(d,J=8.9Hz,1H),7.98-7.90(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.19(d,J=6.4Hz,1H),
7.09(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.57(br.s.,1H),4.43(br.s.,1H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),3.95-3.82(m,1H),3.77-3.67(m,
1H),2.67(d,J=18.9Hz,1H),2.61(br.s.,1H),2.36-2.23(m,2H),1.91(d,J=10.1Hz,1H),
1.82(d,J=6.7Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.53(br.s.,1H),1.47-1.34(m,
6H),1.18-1.06(m,12H),1.03-0.84(m,8H),0.72(t,J=11.4Hz,1H);MS:MSm/z768.4(M++
1)。
[1401] 制备化合物5129和化合物5130
[1402]
[1403] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5129和化合物5130:
[1404] 化合物5129:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z822.3(M++1)。
[1405] 化合物5130:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=5.8Hz,1H),7.83(d,J=
8.2 Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.14(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.59-4.43(m,2H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),3.95-3.83(m,
1H),3.71(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),2.71-2.57(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.94-1.76(m,
2H),1.71(br.s.,1H),1.61-1.13(m,16H),1.04-0.84(m,9H),0.74(t,J=13.0Hz,1H);MS:
MSm/z822.3(M++1)。
[1406] 制备化合物5131和化合物5132
[1407]
[1408] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5131和化合物5132:
[1409] 化合物5131:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z792.4(M++1)。
[1410] 化合物5132:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(br.s.,1H),8.94(br.s.,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.16(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.07(br.s.,1H),4.67(t,J=6.7Hz,1H),4.55-4.37(m,2H),4.18(q,J=
7.0Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.81-3.70(m,1H),2.61(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.02-
1.90(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.67(br.s.,1H),1.62-1.51(m,3H),1.48-1.31(m,7H), 
1.26-1.06(m,5H),0.93(d,J=7.0Hz,5H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=13.0Hz,1H),
0.40-0.32(m,2H);MS:MSm/z792.4(M++1)。
[1411] 制备化合物5133和化合物5134
[1412]
[1413] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5133和化合物5134:
[1414] 化合物5133:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1415] 化合物5134:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s.,1H),9.09(br.s.,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.19(d,J=
7.3Hz,1H),7.10(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.97(br.s.,
1H),4.59(d,J=9.2Hz,1H),4.47(br.s.,1H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),3.95-3.88(m,1H),
3.73(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.71(s,1H),2.59(br.s.,1H),2.39-2.25(m,2H),1.94-1.77(m,2H),1.70-1.23(m,13H),1.17-1.06(m,10H),0.98-0.82(m,8H),0.73(t,J=11.7Hz,+
1H);MS:MSm/z782.4(M+1)。
[1416] 制备化合物5135和化合物5136
[1417]
[1418] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5135和化合物5136:
[1419] 化合物5135:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z836.3(M++1)。
[1420] 化合物5136:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s.,1H),9.13(br.s.,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=6.1Hz,1H),
7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.14(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.82(br.s.,1H),
5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.53(br.s.,2H),4.18(q,J=6.8Hz,2H),3.96-3.86(m,
1H),3.71(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.73(d,J=18.0Hz,1H),2.61(br.s.,1H),2.41-2.22(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.48-1.32(m,12H),1.27(d,J=17.7Hz,1H),1.15(br.s.,1H),1.11(s,3H),0.98-0.82(m,8H),0.75(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z836.3(M++1)。
[1421] 制备化合物5137和化合物5138
[1422]
[1423] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5137和化合物5138:
[1424] 化合物5137:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z806.4(M++1)。
[1425] 化合物5138:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环
1
十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.98-7.89(m,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.16(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.65(t,J=6.7Hz,1H),4.47(br.s.,2H),4.18(q,J=7.0Hz,
2H),3.99-3.88(m,1H),3.76(dd,J=10.5,9.0Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.59(br.s.,1H),
2.37-2.24(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.87-1.74(m,2H),1.67-1.07(m,18H),0.93-0.73(m,
9H),0.40-0.29(m,2H);MS:MSm/z806.4(M++1)。
[1426] 制备化合物5139和化合物5140
[1427]
[1428] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5139和化合物5140:
[1429] 化合物5139:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。MS:MSm/z794.4(M++1)。
[1430] 化合物5140:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.98-7.87(m,1H),7.47(d,J=6.7Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.13(dd,J=
8.9,2.4Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.43(br.s.,1H),4.44(br.s.,2H),4.24-4.07(m,2H),
3.99-3.86(m,1H),3.82-3.65(m,1H),3.48-3.38(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.95-1.86(m,
1H),1.83(d,J=5.2Hz,1H),1.75(br.s.,1H),1.49(br.s.,1H),1.46-1.31(m,10H),1.25(br.s.,2H),1.20(br.s.,2H),0.97-0.84(m,10H),0.80(br.s.,1H),0.70(br.s.,2H),
0.32-0.09(m,4H);MS:MSm/z794.4(M++1)。
[1431] 制备化合物5141和化合物5142
[1432]
[1433] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5141和化合物5142:
[1434] 化合物5141:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z822.3(M++1)。
[1435] 化合物5142:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.03(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),8.00-7.91(m,2H),7.33-
7.28(m,2H),7.08(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.98(br.s.,
1H),4.73(dt,J=13.6,6.6Hz,1H),4.59-4.39(m,2H),4.22-4.10(m,2H),3.99-3.89(m,
1H),3.78(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.75-2.63(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.35-2.19(m,2H),
1.98-1.80(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.47-1.31(m,9H),
1.31-1.24(m,1H),1.23-1.08(m,4H),1.00-0.82(m,8H),0.81-0.66(m,1H);MS:MSm/z822.3(M++1)。
[1436] 制备化合物5143和化合物5144
[1437]
[1438] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5143和化合物5144:
[1439] 化合物5143:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z835.4(M++1)。
[1440] 化合物5144:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-6-(3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)脲基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.13(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.95(d,J=6.1Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.10(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.20(d,J=8.9Hz,1H),6.15(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.66(t,J=10.2Hz,
1H),5.31(td,J=10.1,6.0Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),4.18(q,J=6.9Hz,2H),4.00-3.80(m,3H),2.46-2.10(m,2H),1.84(d,J=13.7Hz,3H),1.63(d,J=6.7Hz,1H),1.46-1.16(m,
17H),1.07(s,2H),0.97-0.84(m,6H),0.65(t,J=10.2Hz,1H),0.46-0.30(m,2H);MS:MSm/z835.4(M++1)。
[1441] 制备化合物5145和化合物5146
[1442]
[1443] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5145和化合物5146:
[1444] 化合物5145:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1445] 化合物5146:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.19(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),7.94(d,J=5.8Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.18(d,J=
5.8Hz,1H),7.06(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.05(br.s.,
1H),4.81(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),4.58(d,J=8.9Hz,1H),4.44(br.s.,1H),3.94-3.82(m,
1H),3.79-3.64(m,1H),2.91(s,1H),2.70(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.36-2.17(m,2H),
1.96-1.71(m,3H),1.60(br.s.,1H),1.54(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),1.35(dd,J=6.0,
2.9Hz,7H),1.16-0.85(m,20H),0.76-0.67(m,1H);MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1446] 制备化合物5147和化合物5148
[1447]
[1448] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5147和化合物5148:
[1449] 化合物5147:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z836.3(M++1)。
[1450] 化合物5148:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.03-7.91(m,2H),7.81(d,J=6.7Hz,1H),7.35-7.26(m,
2H),7.11(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),
4.82(dt,J=12.0,6.1Hz,1H),4.50(d,J=8.9Hz,2H),3.94-3.78(m,1H),3.69(dd,J=
10.5,8.1Hz,1H),2.90(br.s.,1H),2.66(d,J=10.1Hz,1H),2.61(br.s.,1H),2.36-2.28(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),1.39-1.27(m,11H),1.13(br.s.,2H),1.04(s,4H),0.93(d,J=6.7Hz,4H),
0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.73(br.s.,1H);MS:MSm/z836.3(M++1)。
[1451] 制备化合物5149和化合物5150
[1452]
[1453] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5149和化合物5150:
[1454] 化合物5149:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z822.3(M++1)。
[1455] 化合物5150:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.17(s,
1H),8.97(br.s.,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),8.00-7.91(m,2H),7.35-7.26(m,2H),7.05(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(t,J=8.9Hz,1H),4.86-
4.72(m,2H),4.55-4.40(m,2H),3.96-3.88(m,1H),3.78(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),2.98-
2.87(m,1H),2.73-2.55(m,2H),2.35-2.21(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.70-1.55(m,3H),
1.44-1.35(m,8H),1.20(d,J=6.7Hz,4H),1.11(d,J=6.1Hz,2H),1.01-0.86(m,8H),0.82-
0.70(m,1H);MS:MSm/z822.3(M++1)。
[1456] 制备化合物5151
[1457]
[1458] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5151:
[1459] 化合物5151:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.17(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.05-7.90(m,2H),7.33-7.25(m,2H),7.06(dd,J=9.2,
2.4Hz,1H),6.23(d,J=6.4Hz,1H),6.08(s,1H),5.81(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.88-4.69(m,1H),4.48(br.s.,1H),4.41(br.s.,1H),3.97-3.78(m,2H),2.91(s,1H),2.61(m,2H),2.35-2.25(m,2H),1.91-1.35(m,13H),1.23-1.10(m,9H),0.92(dd,J+
=17.2,6.6Hz,8H),0.74(br.s.,1H);MS:MSm/z835.4(M+1)。
[1460] 制备化合物5152和化合物5153
[1461]
[1462] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5152和化合物5153:
[1463] 化合物5152:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二 氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z788.8(M++1)。
[1464] 化合物5153:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(br.s.,1H),8.97(br.s.,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=5.8Hz,1H),
7.36-7.24(m,2H),7.16(br.s.,1H),7.06(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.81(dt,J=12.0,6.1Hz,1H),4.56(br.s.,1H),4.43(br.s.,1H),3.94-3.82(m,1H),3.79-3.60(m,1H),2.91(s,1H),2.67(d,J=16.5Hz,1H),
2.59(br.s.,1H),2.35-2.21(m,2H),1.97-1.86(m,1H),1.82(d,J=6.1Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.59-1.35(m,10H),1.21-1.08(m,5H),1.05(br.s.,1H),1.01-0.85(m,8H),
0.71(br.s.,1H);MS:MSm/z788.7(M++1)。
[1465] 制备化合物5154和化合物5155
[1466]
[1467] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5154和5155:
[1468] 化合物5154:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z791.8(M++1)。
[1469] 化合物5155:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二 氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(br.s.,1H),8.97(br.s.,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.94(d,J=
6.1Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.15(br.s.,1H),7.06(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.80(br.s.,
1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.81(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),4.56(br.s.,1H),
4.43(br.s.,1H),3.96-3.83(m,1H),3.76-3.60(m,1H),2.91(s,1H),2.67(d,J=19.8Hz,
1H),2.59(br.s.,1H),2.34-2.25(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.82(d,J=6.1Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.59(br.s.,2H),1.42(br.s.,1H),1.35(dd,J=6.0,2.9Hz,8H),1.11(br.s.,
2H),1.02-0.85(m,8H),0.71(br.s.,1H);MS:MSm/z791.8(M++1)。
[1470] 制备化合物5156和化合物5157
[1471]
[1472] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5156和5157:
[1473] 化合物5156:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z796.7(M++1)。
[1474] 化合物5157:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),
9.10(br.s.,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=5.8Hz,1H),7.32-7.26(m,2H), 7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.07(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.58-5.47(m,1H),4.93-
5.01(m,1H),4.81(五重峰,J=6.0Hz,1H),4.58(d,J=10.7Hz,1H),4.48(br.s.,1H),3.95-
3.88(m,1H),3.77-3.67(m,1H),2.76-2.55(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.95-0.66(m,37H);
MS:MSm/z796.7(M++1)。
[1475] 制备化合物5158和化合物5159
[1476]
[1477] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5158和5159:
[1478] 化合物5158:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z850.4(M++1)。
[1479] 化合物5159:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),8.06-7.90(m,2H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.36-
7.23(m,2H),7.11(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.97(br.s.,
1H),4.82(dt,J=12.0,6.1Hz,1H),4.53(br.s.,2H),3.96-3.85(m,1H),3.69(dd,J=10.7,
8.2Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.41-2.19(m,2H),1.91(d,J=15.9Hz,
1H),1.84(d,J=6.1Hz,1H),1.69(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.41-
1.15(m,17H),1.01(s,3H),0.96-0.84(m,8H),0.75(t,J=12.2Hz, 1H);MS:MSm/z850.4(M++1)。
[1480] 制备化合物5160和化合物5161
[1481]
[1482] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5160和5161:
[1483] 化合物5160:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z836.3(M++1)。
[1484] 化合物5161:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.03(s,1H),9.10(br.s.,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.01-7.84(m,2H),7.35-7.22(m,2H),7.05(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.53(d,J=5.2Hz,1H),4.98(t,J=
9.3Hz,1H),4.86-4.68(m,2H),4.57-4.39(m,2H),4.00-3.83(m,1H),3.78(dd,J=10.7,
8.2Hz,1H),2.72-2.63(m,1H),2.60(br.s.,1H),2.35-2.22(m,2H),2.00-1.81(m,2H),
1.69-1.25(m,16H),1.21-1.12(m,4H),0.92(dd,J=15.3,6.7Hz,8H),0.80-0.69(m,1H);
MS:MSm/z836.3(M++1)。
[1485] 制备化合物5162和化合物5163
[1486]
[1487] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5162和5163:
[1488] 化合物5162:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z820.4(M++
1)。
[1489] 化合物5163:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.00(d,J=8.9Hz,1H),7.93(d,J=6.1Hz,
1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),7.13(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.84(br.s.,
1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.82(dt,J=12.1,5.9Hz,1H),4.59(t,J=6.7Hz,
1H),4.48(d,J=9.8Hz,2H),3.96-3.86(m,1H),3.78-3.67(m,1H),2.73(d,J=16.8Hz,1H),
2.60(br.s.,1H),2.41-2.22(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.83(d,J=6.4Hz,1H),1.80-1.28(m,19H),1.22-1.15(m,1H),1.15-1.06(m,2H),0.99-0.82(m,8H),0.73(t,J=12.4Hz,1H),+
0.38-0.27(m,2H);MS:MSm/z820.4(M+1)。
[1490] 制备化合物5164和化合物5165
[1491]
[1492] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5164和5165:
[1493] 化合物5164:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z802.7(M++
1)。
[1494] 化合物5165:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=
6.1Hz,1H),7.35-7.24(m,2H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.07(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.81(dt,J=11.9,6.0Hz,1H),4.59(d,J=
11.3Hz,1H),4.48(br.s.,1H),3.99-3.87(m,1H),3.78-3.64(m,1H),2.77-2.68(m,1H),
2.60(br.s.,1H),2.40-2.24(m,2H),1.91-1.28(m,19H),1.13(s,3H),0.97-0.83(m,8H),
0.74(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z802.7(M++1)。
[1495] 制备化合物5166和化合物5167
[1496]
[1497] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5166和5167:
[1498] 化合物5166:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z805.8(M++1)。
[1499] 化合物5167:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=6.1Hz,1H),7.37-7.23(m,2H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.07(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),
5.82(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.81(五重峰,J=6.0Hz,1H),4.58(d,J=10.7Hz,1H),4.48(b r.s.,1H),3.99-3.84(m,1H),3.82-3.68(m,1H),2.73(d,J=
18.0Hz,1H),2.59(br.s.,1H),2.45-2.22(m,2H),1.91(d,J=12.8Hz,1H),1.82(d,J=
6.7Hz,1H),1.70(br.s.,1H),1.61-1.15(m,16H),0.98-0.84(m,8H),0.73(t,J=12.4Hz,
1H);MS:MSm/z805.8(M++1)。
[1500] 制备化合物5168和化合物5169
[1501]
[1502] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5168和5169:
[1503] 化合物5168:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1504] 化合物5169:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(br.s.,1H),9.10(br.s.,
1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.36-7.25(m,2H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),
7.10(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.47(br.s.,1H),5.09(br.s.,1H),4.55(d,J=9.5Hz,1H),4.41(t,J=8.5Hz,1H),4.08(t,J=6.6Hz,2H),3.93-3.83(m,1H),3.79-
3.63(m,1H),2.85(br.s.,1H),2.56(br.s.,1H),2.37-2.21(m,2H),1.94-1.17(m,19H),
1.11-0.83(m,14H),0.70(t,J=11.6Hz,1H);MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1505] 制备化合物5170和化合物5171
[1506]
[1507] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5170和5171:
[1508] 化合物5170:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳+
七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z836.3(M+1)。
[1509] 化合物5171:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳
1
七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),8.06-7.92(m,2H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.36-7.26(m,
2H),7.15(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.07(br.s.,1H),
4.60-4.42(m,2H),4.08(t,J=6.4Hz,2H),3.97-3.86(m,1H),3.70(dd,J=10.7,8.2Hz,
1H),2.90(s,1H),2.65(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.36-2.22(m,2H),1.95-1.74(m,4H),
1.72(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.52(d,J=12.5Hz,1H),1.41(br.s.,1H),1.37(s,4H),
1.21-1.07(m,5H),1.02(t,J=7.5Hz,5H),0.97-0.85(m,7H),0.73(t,J=12.1Hz,1H);MS:
MSm/z836.3(M++1)。
[1510] 制备化合物5172和化合物5173
[1511]
[1512] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5172和5173:
[1513] 化合物5172:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z842.8(M++1)。
[1514] 化合物5172:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-((6-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氯-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.20(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),8.11-7.91(m,2H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),
7.38-7.25(m,2H),7.15(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.61-4.40(m,2H),4.08(t,J=6.6Hz,2H),3.98-3.84(m,1H),3.70(dd,J=
10.7,8.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.61(br.s.,2H),2.31(ddd,J=13.7,10.1,4.0Hz,2H),
1.96-1.74(m,5H),1.71-1.36(m,4H),1.14-0.84(m,14H),0.73(t,J=12.7Hz,1H);MS:MSm/z842.8(M++1)。
[1515] 制备化合物5174和化合物5175
[1516]
[1517] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5174和5175:
[1518] 化合物5174:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z828.6(M++1)。
[1519] 化合物5175:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.04(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.09-7.92(m,2H),7.83(d,J=7.9Hz,
1H),7.37-7.29(m,2H),7.15(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),
4.98(br.s.,1H),4.52(br.s.,2H),3.98-3.85(m,4H),3.71(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),2.69(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.41-2.21(m,2H),1.97-1.77(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.41(br.s.,5H),1.36(br.s.,1H),1.28(br.s.,1H),1.15(br.s.,1H),0.99-0.84(m,8H),0.75(t,J=12.1Hz,1H);MS:MSm/z828.6(M++1)。
[1520] 制备化合物5176和化合物5177
[1521]
[1522] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5176和5177:
[1523] 化合物5176:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z774.6(M++1)。
[1524] 化合物5177:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=5.8Hz,
1H),7.39-7.26(m,2H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.11(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.82(br.s.,
1H),5.52(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.59(d,J=11.0Hz,1H),4.47(br.s.,1H),3.98-
3.83(m,4H),3.73(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.78-2.66(m,1H),2.60(br.s.,1H),2.41-2.22(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.70-1.26(m,10H),1.15(s,4H),0.95-0.83(m,8H),0.74(t,J=
12.2Hz,1H);MS:MSm/z774.7(M++1)。
[1525] 制备化合物5178和化合物5179
[1526]
[1527] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5178和5179:
[1528] 化合物5178:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z767.4(M++1)。
[1529] 化合物5179:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.05(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.96(d,J=6.1Hz,1H),7.38-7.23(m,2H),7.09(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.96(d,J=8.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.58(s,1H),5.52(br.s.,1H),
4.98(br.s.,1H),4.56(br.s.,1H),4.42(br.s.,1H),3.98-3.78(m,5H),2.75(s,1H),2.57(d,J=13.1Hz,1H),2.41-2.20(m,2H),1.96-1.81(m,1H),1.78-1.63(m,2H),1.59(br.s.,
1H),1.40(br.s.,7H),1.28(br.s.,1H),1.22-1.10(m,1H),1.06(s,9H),0.92(dd,J=13.0,
6.6Hz,8H),0.80-0.70(m,1H);MS:MSm/z767.4(M++1)。
[1530] 制备化合物5180和化合物5181
[1531]
[1532] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5180和5181:
[1533] 化合物5180:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z815.4(M++1)。
[1534] 化合物5181:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)δppm11.06(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.28(d,J=8.2Hz,1H),8.08-7.86(m,2H),7.64-7.55(m,J=8.9Hz,
2H),7.39-7.25(m,2H),7.04(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.66-6.54(m,J=9.2Hz,2H),5.85(br.s.,1H),5.55(br.s.,1H),5.09-4.91(m,1H),4.80(d,J=11.0Hz,1H),4.56-4.34(m,
1H),4.23(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.98(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,4H),2.97(s,
6H),2.82-2.70(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.42-2.23(m,2H),2.20-2.04(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.81-1.20(m,10H),0.96(t,J=7.3Hz,6H),0.90(br.s.,2H),0.82(t,J=11.9Hz,
1H);MS:MSm/z815.4(M++1)。
[1535] 制备化合物5182和化合物5183
[1536]
[1537] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5182和5183:
[1538] 化合物5182:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z774.3(M++1)。
[1539] 化合物5183:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五
1
碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。HNMR(500MHz,甲醇-d4)δppm8.63(d,J=8.2Hz,1H),8.53(d,J=7.9Hz,1H),8.33(d,J=7.9Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.73-7.57(m,2H),7.57-7.47(m,1H),6.09(br.s.,1H),5.55(td,J=10.1,6.0Hz,1H),5.06(t,J=9.6Hz,1H),4.81(d,J=11.6Hz,1H),4.64(dd,J=10.1,7.0Hz,1H),4.10(dd,J=11.6,3.7Hz,1H),3.96-3.76(m,
1H),2.98-2.88(m,1H),2.88-2.78(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.54-2.30(m,2H),2.02-1.90(m,1H),1.88-1.70(m,3H),1.57-1.16(m,4H),1.14-0.91(m,18H),0.91-0.78(m,2H);MS:
MSm/z774.3(M++1)。
[1540] 制备化合物5184和化合物5185
[1541]
[1542] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5184和5185:
[1543] 化合物5184:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z828.4(M++1)。
[1544] 化合物5185:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(菲啶(phenanthridin)-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm8.65(d,J=8.2Hz,1H),8.55(d,J=7.9Hz,1H),8.32(d,J=7.6Hz,1H),7.94-7.83(m,2H),7.72-
7.60(m,2H),7.57-7.48(m,1H),6.06(t,J=3.2Hz,1H),5.56(td,J=10.1,5.6Hz,1H),5.17(t,J=9.8Hz,1H),4.86(d,J=12.2Hz,1H),4.67(dd,J=10.4,7.0Hz,1H),4.08(dd,J=
11.7,3.2Hz,1H),3.88-3.75(m,1H),2.97-2.76(m,2H),2.65(q,J=9.2Hz,1H),2.50(ddd,J=14.0,10.1,4.3Hz,1H),2.44-2.30(m,1H),2.01-1.89(m,2H),1.89-1.70(m,3H),1.58(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),1.52-1.39(m,2H),1.34-1.15(m,5H),1.12-0.93(m,8H),0.90(s,
3H),0.82(t,J=11.7Hz,1H);MS:MSm/z828.3(M++1)。
[1545] 制备化合物5186和化合物5187
[1546]
[1547] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5186和5187:
[1548] 化合物5186:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z830.4(M++1)。
[1549] 化合物5187:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.22(br.s.,1H),8.94(b r.s.,1H),8.26-8.17(m,2H),8.07(d,J=8.9Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.58-7.50(m,2H),
7.47-7.35(m,2H),7.21(d,J=9.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.98(br.s.,1H),
5.52(br.s.,1H),5.07(br.s.,1H),4.62(d,J=8.9Hz,1H),4.46(t,J=8.1Hz,1H),4.02-
3.88(m,4H),3.76(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.79-2.66(m,2H),2.41-2.22(m,
2H),1.92(br.s.,1H),1.84(d,J=7.0Hz,1H),1.73(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),1.43(br.s.,1H),1.40-1.33(m,1H),1.21(s,9H),1.10(d,J=19.2Hz,2H),
0.95-0.85(m,9H),0.75(t,J=11.7Hz,1H);MS:MSm/z830.4(M++1)。
[1550] 制备化合物5188和化合物5189
[1551]
[1552] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5188和5189:
[1553] 化合物5188:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z854.4(M++1)。
[1554] 化合物5189:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.18(br.s.,1H),8.90(br.s.,1H),8.20(d,J=7.3Hz,2H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),
8.00-7.92(m,1H),7.59-7.50(m,2H),7.48-7.35(m,3H),7.16(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.07(br.s.,1H),4.72(t,J=7.0Hz,1H),4.62-4.37(m,2H),
4.01(dd,J=11.2,3.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.84-3.74(m,1H),2.91(s,1H),2.76-2.65(m,
2H),2.44-2.21(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.69(d,J=5.3Hz,1H),1.65-
1.50(m,3H),1.50-1.33(m,3H),1.29-1.05(m,5H),0.95(d,J=6.8Hz,5H),0.88(d,J=
6.3Hz,3H),0.76(t,J=12.3Hz,1H),0.44-0.31(m,2H);MS:MSm/z854.4(M++1)。
[1555] 制备化合物5190和化合物5191
[1556]
[1557] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5190和5191:
[1558] 化合物5190:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z884.3(M++1)。
[1559] 化合物5191:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-苯基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.21(s,1H),8.98(br.s.,1H),8.24-8.16(m,2H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.14(dd,J=9.2,
2.4Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.62-5.44(m,1H),5.07(t,J=9.5Hz,1H),4.63-4.44(m,2H),
4.03-3.88(m,4H),3.74(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.97-2.90(m,1H),2.78-2.64(m,2H),
2.45-2.25(m,2H),1.89(td,J=12.7,6.4Hz,2H),1.79-1.66(m,1H),1.66-1.54(m,2H),
1.45(d,J=13.4Hz,1H),1.40(s,4H),1.36-1.06(m,6H),1.05-0.92(m,5H),0.89(d,J=
6.4Hz,3H),0.77(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z884.3(M++1)。
[1560] 制备化合物5192和化合物5193
[1561]
[1562] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5192和5193:
[1563] 化合物5192:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z915.7(M++1)。
[1564] 化合物5193:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z915.7(M++1)。
[1565] 制备化合物5194和化合物5195
[1566]
[1567] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的 通用程序来制备化合物5194和5195:
[1568] 化合物5194:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z939.7(M++1)。
[1569] 化合物5195:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MS m/z939.7(M++1)。
[1570] 制备化合物5196和化合物5197
[1571]
[1572] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5196和5197:
[1573] 化合物5196:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MS m/z969.4(M++1)。
[1574] 化合物5197:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢 环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z969.4(M++1)。
[1575] 制备化合物5198和化合物5199
[1576]
[1577] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5198和5199:
[1578] 化合物5198:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z983.4(M++1)。
[1579] 化合物5199:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-3-(4-吗啉代苯基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.06(s,1H),9.10(s,1H),8.07(d,J=8.9Hz,2H),8.02-7.94(m,
1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.80(s,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.13-7.03(m,3H),5.99(br.s.,1H),5.54(d,J=6.1Hz,1H),4.99(t,J=9.6Hz,1H),4.62-4.48(m,2H),3.99(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.83-3.68(m,5H),3.26-3.17(m,4H),2.75-2.64(m,2H),
2.43-2.26(m,2H),1.99-1.82(m,2H),1.71(d,J=6.1Hz,1H),1.62(br.s.,1H),1.53(br.s.,1H),1.50-1.33(m,9H),1.33-1.16(m,5H),0.97-0.86 (m,8H),0.78(t,J=11.9Hz,+
1H);MS:MSm/z983.4(M+1)。
[1580] 制备化合物5200和化合物5201
[1581]
[1582] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5200和5201:
[1583] 化合物5200:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z889.8(M++1)。
[1584] 化合物5201:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.95(br.s.,1H),8.42-8.34(m,2H),8.26(s,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.09(dd,J=9.0,
2.3Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.59-5.48(m,1H),5.07(t,J=9.6Hz,1H),4.81(七重峰,J=
6.0Hz,1H),4.63(d,J=11.6Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.94-3.89(m,
3H),3.75(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.43-2.24(m,
2H),2.00-1.68(m,3H),1.65-1.50(m,2H),1.49-0.97(m,22H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.75(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z889.8(M++1)。
[1585] 制备化合物5202和化合物5203
[1586]
[1587] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5202和5203:
[1588] 化合物5202:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z943.6(M++1)。
[1589] 化合物5203:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.41-8.35(m,2H),8.27(s,1H),
8.03(d,J=8.9Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.58(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.47(d,J=
2.4Hz,1H),7.13(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.60-5.48(m,1H),5.12-5.01(m,1H),4.81(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.57(d,J=10.7Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.01-
3.94(m,1H),3.92(s,3H),3.74(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.99-2.88(m,1H),2.79-2.63(m,
2H),2.45-2.26(m,2H),1.98-1.81(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.64-1.52(m,2H),1.50-0.85(m,25H),0.76(t,J=11.7Hz,1H);MS:MSm/z943.7(M++1)。
[1590] 制备化合物5204和化合物5205
[1591]
[1592] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5204和5205:
[1593] 化合物5204:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;MS:MSm/z949.8(M++1)。
[1594] 化合物5205:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.41-8.34(m,2H),8.27(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.85(d,J=6.4Hz,1H),7.58(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.46(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.60-5.46(m,1H),5.13-
5.01(m,1H),4.81(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.57(d,J=9.8Hz,1H),4.53-4.45(m,1H),4.02-
3.95(m,1H),3.92(s,3H),3.74(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.63(m,
2H),2.45-2.23(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.65-1.51(m,2H),1.50-0.85(m,19H),0.76(t,J=11.6Hz,1H);MS:MSm/z949.8(M++1)。
[1595] 制备化合物5206和化合物5207
[1596]
[1597] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5206和5207:
[1598] 化合物5206:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z929.7(M++1)。
[1599] 化合物5207:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),8.42-8.34(m,2H),8.27(s,1H),
8.11(d,J=7.6Hz,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.58(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.46(d,J=
2.4Hz,1H),7.07(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.99(br.s.,1H),5.58-5.49(m,1H),5.15-5.03(m,1H),4.89-4.75(m,2H),4.57(d,J=11.6Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.03-3.97(m,1H),
3.91(s,3H),3.81(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.79-2.62(m,2H),2.45-
2.24(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.58(br.s.,2H),1.50-0.86(m,22H),
0.78(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z929.7(M++1)。
[1600] 制备化合物5208和化合物5209
[1601]
[1602] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5208和5209:
[1603] 化合物5208:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:
MSm/z913.7(M++1)。
[1604] 化合物5209:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,1
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.92(s,1H),8.40-8.35(m,2H),8.27(s,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.57(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.47(d,J=2.4Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,
1H),7.15(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.59-5.50(m,1H),5.08(t,J=9.8Hz,
1H),4.80(七重峰,J=6.0Hz,1H),4.70(t,J=6.7Hz,1H),4.54(d,J=11.0Hz,1H),4.47(dd,J=9.5,7.3Hz,1H),4.00(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.79(dd,J=10.5,
9.0Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.77-2.66(m,2H),2.44-2.22(m,2H),2.03-1.90(m,2H),
1.89-1.78(m,2H),1.73-1.64(m,1H),1.63-0.96(m,19H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J+
=6.4Hz,3H),0.75(t,J=12.4Hz,1H),0.44-0.34(m,2H);MS:MSm/z913.7(M+1)。
[1605] 制备化合物5210和化合物5211
[1606]
[1607] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5210和5211:
[1608] 化合物5210:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;MS:MSm/z888.8(M++1)。
[1609] 化合物5211:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(5-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.24(br.s.,
1H),8.92(br.s.,1H),8.39(d,J=8.9Hz,1H),8.36(d,J=2.7Hz,1H),8.26(s,1H),8.08(d,J=9.2Hz,1H),7.58(d,J=6.7Hz,1H),7.45(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=9.0,2.3Hz,
1H),5.98(br.s.,2H),5.62(s,1H),5.57-5.49(m,1H),5.12-5.04(m,1H),4.80(七重峰,J=
6.1Hz,1H),4.62(d,J=11.9Hz,1H),4.49-4.36(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.94-3.84(m,
4H),2.98-2.88(m,1H),2.79-2.68(m,2H),2.44-2.28(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.81-1.63+
(m,2H),1.62-0.85(m,30H),0.76(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z888.8(M+1)。
[1610] 制备化合物5212和化合物5213
[1611]
[1612] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5212和5213:
[1613] 化合物5212:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z889.7(M++1)。
[1614] 化合物5213:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),8.99(d,J=2.4Hz,1H),8.95(br.s.,1H),8.42(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=7.3Hz,1H),7.08(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),5.96(br.s.,1H),5.57-5.49(m,1H),5.36(七重峰,J=6.1Hz,1H),5.13-5.00(m,1H),4.62(d,J=11.0Hz,1H),4.46(t,J=8.5Hz,1H),3.96(dd,J=10.8,2.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.75(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.91(d,J=4.9Hz,
1H),2.78-2.65(m,2H),2.42-2.24(m,2H),2.00-1.68(m,3H),1.66-1.51(m,2H),1.49-0.96(m,22H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.75(t,J=11.9Hz,1H);MS:MSm/z889.7(M++1)。
[1615] 制备化合物5214和化合物5215
[1616]
[1617] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5214和5215:
[1618] 化合物5214:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z943.7(M++1)。
[1619] 化合物5215:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),9.03-8.95(m,2H),8.42(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),
8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.12(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J=8.9Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.59-5.50(m,1H),5.36(七重峰,J=6.2Hz,1H),5.15-5.02(m,1H),4.57(d,J=11.6Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),
3.97(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.98-2.88(m,
1H),2.78-2.63(m,2H),2.42-2.24(m,2H),2.00-1.81(m,2H),1.78-1.67(m,1H),1.65-1.52(m,2H),1.50-0.97(m,19H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.77(t,J=
12.5Hz,1H);MS:MSm/z943.6(M++1)。
[1620] 制备化合物5216和化合物5217
[1621]
[1622] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5216和5217:
[1623] 化合物5216:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;MS:MSm/z949.7(M++1)。
[1624] 化合物5217:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),9.04-8.96(m,2H),8.42(dd,J=8.7,2.6Hz,
1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),
7.12(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.60-5.49(m,1H),
5.36(七重峰,J=6.2Hz,1H),5.15-5.01(m,1H),4.57(d,J=11.3Hz,1H),4.54-4.45(m,
1H),3.97(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.91(d,J=
8.2Hz,1H),2.70(d,J=7.9Hz,2H),2.45-2.24(m,2H),1.99-1.81(m,2H),1.78-1.68(m,
1H),1.65-1.52(m,2H),1.50-0.97(m,13H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),
0.77(t,J=11.7Hz,1H);MS:MSm/z949.7(M++1)。
[1625] 制备化合物5218和化合物5219
[1626]
[1627] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5218和5219:
[1628] 化合物5218:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:
MSm/z913.7(M++1)。
[1629] 化合物5219:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),8.99(d,J=2.4Hz,1H),8.92(br.s.,1H),8.42(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.15(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J=8.9Hz,1H),5.98(br.s.,1H),
5.58-5.49(m,1H),5.35(七重峰,J=6.1Hz,1H),5.07(t,J=9.6Hz,1H),4.69(t,J=6.7Hz,
1H),4.52(d,J=11.0Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),3.99(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.93(s,
3H),3.81-3.76(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.80-2.63(m,2H),2.43-2.24(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.88-1.76(m,2H),1.72-1.64(m,1H),1.63-0.97(m,19H),0.95(d,J=6.7Hz,3H),
0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.1Hz,1H),0.42-0.31(m,2H);MS:MSm/z913.7(M++1)。
[1630] 制备化合物5220和化合物5221
[1631]
[1632] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5220和5221:
[1633] 化合物5220:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;MS:MSm/z888.7(M++1)。
[1634] 化合物5221:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),
8.99(d,J=2.4Hz,1H),8.92(br.s.,1H),8.42(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,
1H),7.87(s,1H),7.31(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,
1H),6.02-5.94(m,2H),5.60(s,1H),5.57-5.47(m,1H),5.36(七重峰,J=6.2Hz,1H),5.06(t,J=10.2Hz,1H),4.61(d,J=10.1Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),3.98(dd,J=11.1,3.2Hz,
1H),3.92(s,3H),3.88(t,J=9.8Hz,1H),2.96-2.88(m,1H),2.79-2.65(m,2H),2.43-2.27(m,2H),2.00-1.88(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.63-0.97(m,24H),0.96(d,J=6.7Hz,3H),+
0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.77(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z888.7(M+1)。
[1635] 制备化合物5222和化合物5223
[1636]
[1637] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5222和5223:
[1638] 化合物5222:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z903.7(M++1)。
[1639] 化合物5223:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.41(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.19(d,J=8.2Hz,1H),
7.09(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.58-5.49(m,1H),
5.36(七重峰,J=6.2Hz,1H),5.04-4.93(m,1H),4.63(d,J=10.7Hz,1H),4.55-4.46(m,
1H),3.99(dd,J=11.2,3.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.75(dd,J=10.2,8.7Hz,1H),2.78-2.64(m,2H),2.42-2.27(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.56-+
1.10(m,24H),0.99-0.85(m,8H),0.76(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z903.7(M+1)。
[1640] 制备化合物5224和化合物5225
[1641]
[1642] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5214和5215:
[1643] 化合物5224:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z957.6(M++1)。
[1644] 化合物5225:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.12(br.s.,1H),8.99(d,J=2.4Hz,1H),8.41(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.57-5.50(m,1H),5.36(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.99(t,J=9.8Hz,1H),4.64-4.50(m,2H),
4.00(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.76-2.65(m,
2H),2.41-2.28(m,2H),1.97-1.82(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.50-1.08(m,20H),0.98-0.85(m,8H),0.79(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z957.7(M++1)。
[1645] 制备化合物5226和化合物5227
[1646]
[1647] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5226和5227:
[1648] 化合物5226:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;MS:MSm/z963.7(M++1)。
[1649] 化合物5227:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.12(br.s.,1H),8.99(d,J=2.4Hz,1H),8.41(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J=
7.9Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.13(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),
5.99(br.s.,1H),5.60-5.48(m,1H),5.36(七重峰,J=6.1Hz,1H),4.99(t,J=9.8Hz,1H),
4.65-4.47(m,2H),3.99(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.74(dd,J=10.8,8.1Hz,
1H),2.77-2.66(m,2H),2.42-2.30(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.66-1.59(m,1H),1.57-1.50(m,1H),1.50-1.10(m,14H),1.00-0.85(m,8H),0.78(t,J=12.4Hz,1H);
MS:MSm/z963.7(M++1)。
[1650] 制备化合物5218和化合物5219
[1651]
[1652] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5228和5229:
[1653] 化合物5228:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z927.7(M++1)。
[1654] 化合物5229:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-1
基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.98(d,J=2.4Hz,
1H),8.41(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.89(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,
1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.15(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.58-5.48(m,1H),5.36(七重峰,J=6.2Hz,1H),5.09-4.93(m,1H),4.66(t,J=6.7Hz,1H),4.58-4.45(m,2H),4.01(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.78(t,J=
9.8Hz,1H),2.79-2.62(m,2H),2.42-2.24(m,2H),2.01-1.73(m,4H),1.72-1.08(m,21H),
1.00-0.83(m,8H),0.77(t,J=12.4Hz,1H),0.41-0.31(m,2H);MS:MSm/z927.7(M++1)。
[1655] 制备化合物5230和化合物5231
[1656]
[1657] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5230和5231:
[1658] 化合物5230:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;MS:MSm/z902.7(M++1)。
[1659] 化合物5231:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-2-((3-(6-异丙氧基吡啶-3-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.98(d,J=2.1Hz,1H),8.41(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),
6.89(d,J=8.5Hz,1H),5.98(br.s.,2H),5.59(s,1H),5.57-5.46(m,1H),5.36(七重峰,J=
6.2Hz,1H),5.07-4.91(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.51-4.37(m,1H),4.00(dd,J=11.1,
3.5Hz,1H),3.94-3.84(m,4H),2.81-2.63(m,2H),2.42-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.79-
0.83(m,35H),0.81-0.73(m,1H);MS:MSm/z902.7(M++1)。
[1660] 制备化合物5232和化合物5233
[1661]
[1662] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5232和5233:
[1663] 化合物5232:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z902.1(M++1)。
[1664] 化合物5233:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(br.s.,1H),9.06(br.s.,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.82(s,
1H),7.69(s,1H),7.66(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,
1H),7.05(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,1H),5.96(br.s.,1H),5.58-5.50(m,
1H),5.03-4.95(m,1H),4.61(d,J=11.9Hz,1H),4.52-4.44(m,1H),4.32(s,4H),3.97(dd,J=11.1,2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.78-3.72(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.42-2.29(m,2H),
1.97-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.64-1.58(m,1H),1.56-1.08(m,18H),1.01-0.85(m,
8H),0.76(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z902.1(M++1)。
[1665] 制备化合物5234和化合物5235
[1666]
[1667] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5234和5235:
[1668] 化合物5234:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z956.5(M++1)。
[1669] 化合物5235:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.10(s,1H),7.99(d,J=9.2Hz,1H),
7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.72-7.65(m,2H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.60-5.47(m,1H),5.00(t,J=
9.8Hz,1H),4.60-4.49(m,2H),4.32(s,4H),3.97(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),
3.73(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),2.41-2.31(m,2H),1.97-1.81(m,2H),
1.76-1.67(m,1H),1.65-1.58(m,1H),1.56-1.50(m,1H),1.50-1.10(m,14H),0.98-0.86(m,
8H),0.78(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z956.5(M++1)。
[1670] 制备化合物5236和化合物5237
[1671]
[1672] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5236和5237:
[1673] 化合物5236:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;MS:MSm/z952.5(M++1)。
[1674] 化合物5237:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),8.00(d,J=
9.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.73-7.61(m,3H),7.34(d,J=2.1Hz,1H),7.08(dd,J=9.2,
2.4Hz,1H),7.00(d,J=8.5Hz,1H),5.98(br.s.,1H),5.59-5.49(m,1H),5.06-4.95(m,1H),
4.61-4.46(m,2H),4.32(s,4H),3.98(dd,J=11.0,3.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(dd,J=
10.4,8.5Hz,1H),2.80-2.67(m,2H),2.42-2.29(m,2H),1.99-1.80(m,2H),1.77-1.67(m,+
1H),1.66-1.05(m,19H),1.00-0.84(m,8H),0.78(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z952.5(M +
1)。
[1675] 制备化合物5238和化合物5239
[1676]
[1677] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5238和5239:
[1678] 化合物5238:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z888.5(M++1)。
[1679] 化合物5239:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.92(br.s.,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),
7.05(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),5.94(br.s.,1H),5.58-5.47(m,1H),
5.07(t,J=9.6Hz,1H),4.61(d,J=11.6Hz,1H),4.49-4.39(m,1H),4.32(s,4H),3.95(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.79-
2.66(m,2H),2.40-2.23(m,2H),2.01-1.68(m,3H),1.65-1.51(m,2H),1.49-1.32(m,2H),
1.30-0.96(m,14H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.75(t,J=12.2Hz,+
1H);MS:MSm/z888.5(M+1)。
[1680] 制备化合物5240和化合物5241
[1681]
[1682] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5240和5241:
[1683] 化合物5240:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;MS:MSm/z938.5(M++1)。
[1684] 化合物5241:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.22(br.s.,1H),8.93(br.s.,1H),8.00(d,J=8.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.70(d,J=1.5Hz,1H),7.67(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.64(d,J=6.4Hz,1H),
7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),5.95(br.s.,
1H),5.59-5.47(m,1H),5.17-5.02(m,1H),4.58-4.50(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.32(s,
4H),3.96(dd,J=11.1,2.9Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.98-2.85(m,1H),2.79-2.63(m,2H),2.41-2.24(m,2H),1.99-1.69(m,3H),1.66-0.97(m,18H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.1Hz,3H),0.77(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z938.5(M++1)。
[1685] 制备化合物5242和化合物5243
[1686]
[1687] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5242和5243:
[1688] 化合物5242:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z942.1(M++1)。
[1689] 化合物5243:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.00(d,J=8.9Hz,1H),7.90-7.79(m,2H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.67(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),7.34(d,J=2.1Hz,
1H),7.09(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),5.96(br.s.,1H),5.59-5.49(m,
1H),5.18-5.02(m,1H),4.61-4.44(m,2H),4.32(s,4H),3.95(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.74(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),2.98-2.87(m,1H),2.77-2.63(m,2H),2.42-2.25(m,
2H),1.97-1.81(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.64-0.85(m,21H),0.76(t,J=12.4Hz,1H);MS:
MSm/z942.0(M++1)。
[1690] 制备化合物5244和化合物5245
[1691]
[1692] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5244和5245:
[1693] 化合物5244:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z796.7(M++1)。
[1694] 化合物5245:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.04(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),7.96(d,J=6.1Hz,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=6.1Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.58-
5.46(m,1H),5.08-4.92(m,1H),4.58(d,J=10.4Hz,1H),4.50-4.34(m,5H),3.90(dd,J=
11.1,3.2Hz,1H),3.70(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),2.74-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H),
1.96-1.03(m,24H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=11.7Hz,
1H);MS:MSm/z796.7(M++1)。
[1695] 制备化合物5246和化合物5247
[1696]
[1697] 通过上述通用程序之一来制备化合物5246和5247:
[1698] 化合物5246:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:
MSm/z850.7(M++1)。
[1699] 化合物5247:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),7.97(d,J=6.1Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.63(d,J=8.9Hz,1H),7.38(d,J=6.1Hz,1H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.59-5.48(m,1H),5.04-4.93(m,1H),4.59-4.48(m,2H),4.48-4.32(m,4H),
3.91(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.69(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.72-2.57(m,2H),2.40-2.25(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.76-1.04(m,17H),0.98-0.84(m,8H),0.75(t,J=11.9Hz,1H);
MS:MSm/z850.7(M++1)。
[1700] 制备化合物5248和化合物5249
[1701]
[1702] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5248和5249:
[1703] 化合物5248:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
MS:MSm/z820.7(M++1)。
[1704] 化合物5249:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.15(d,J=9.2Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.60-5.44(m,1H),5.12-4.92(m,1H),4.62(t,J=6.6Hz,1H),4.52-4.32(m,5H),3.93(dd,J=11.1,
3.2Hz,1H),3.75(dd,J=10.5,9.0Hz,1H),2.76-2.54(m,2H),2.35-2.22(m,2H),2.03-1.07(m,20H),0.99-0.82(m,8H),0.72(t,J=12.4Hz,1H),0.36(d,J=4.9Hz,2H);MS:MSm/z820.7(M++1)。
[1705] 制备化合物5250和化合物5251
[1706]
[1707] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5250和5251:
[1708] 化合物5250:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z808.7(M++1)。
[1709] 化合物5251:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.09(br.s.,1H),7.96(d,J=6.1Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.38(d,J=5.8Hz,1H),7.12(d,J=8.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.58-5.48(m,1H),5.06-4.94(m,1H),4.58-4.35(m,6H),3.94(dd,J=11.1,
3.2Hz,1H),3.76(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),3.46-3.39(m,2H),2.75-2.54(m,2H),2.39-2.23(m,2H),1.97-1.79(m,2H),1.74-0.82(m,22H),0.74(t,J=12.3Hz,1H),0.31-0.25(m,1H),
0.24-0.15(m,3H);MS:MSm/z808.7(M++1)。
[1710] 制备化合物5252和化合物5253
[1711]
[1712] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5252和5253:
[1713] 化合物5252:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/+
z836.7(M+1)。
[1714] 化合物5253:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并
1
[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=6.1Hz,1H),7.06(d,J=8.9Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.61-5.46(m,1H),5.09-4.93(m,1H),4.77-4.67(m,1H),4.58-4.32(m,6H),
3.94(dd,J=11.1,3.2Hz,1H),3.77(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),2.72-2.56(m,2H),2.36-2.25(m,2H),1.96-1.81(m,2H),1.74-0.85(m,22H),0.77(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z836.7(M++1)。
[1715] 制备化合物5254和化合物5255
[1716]
[1717] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5254和5255:
[1718] 化合物5254:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z796.7(M++1)。
[1719] 化合物5255:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),7.96(d,J=6.1Hz,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=6.1Hz,1H),7.16(d,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.58-5.46(m,
1H),5.08-4.92(m,1H),4.58(d,J=10.4Hz,1H),4.50-4.34(m,5H),3.90(dd,J=11.1,
3.2Hz,1H),3.70(dd,J=10.5,8.7Hz,1H),2.74-2.54(m,2H),2.40-2.24(m,2H),1.96-1.03(m,24H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=11.7Hz,1H);MS:MSm/z796.7(M++1)。
[1720] 制备化合物5256和化合物5257
[1721]
[1722] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5256和5257:
[1723] 化合物5256.((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z804.5(M++1)。
[1724] 化合物5257:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.20(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.17(d,J=5.8Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.41(d,J=5.8Hz,1H),7.15(d,J=7.3Hz,1H),5.85(br.s.,1H),5.61-
5.46(m,1H),5.10-4.98(m,1H),4.65(d,J=11.6Hz,1H),4.58-4.45(m,1H),3.88(dd,J=
11.6,3.1Hz,1H),3.62(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),2.98-2.88(m,1H),2.72-2.60(m,2H),
2.40-2.24(m,2H),1.95-1.85(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.64-1.52(m,
2H),1.49-1.31(m,2H),1.23-0.83(m,20H),0.72(t,J=12.7Hz,1H);MS:MSm/z804.6(M++
1)。
[1725] 制备化合物5258和化合物5259
[1726]
[1727] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5258和5259.
[1728] 化合物5258:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:MSm/z836.6(M++1)。
[1729] 化合物5259:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),7.98(d,J=6.1Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=8.9Hz,1H),7.38(d,J=5.8Hz,1H),7.12(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.59-5.48(m,1H),5.11-5.00(m,1H),4.61-4.30(m,6H),3.89(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.69(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.95-2.87(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.31(ddd,J=13.7,10.2,3.8Hz,2H),1.95-1.79(m,2H),1.75-1.67(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.47-
0.84(m,19H),0.74(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z836.6(M++1)。
[1730] 制备化合物5260
[1731]
[1732] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5260:
[1733] 化合物5260:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丁-2-基酯;MS:MSm/z850.7(M++1)。
[1734] 制备化合物5261和化合物5262
[1735]
[1736] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5261和5262:
[1737] 化合物5261:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)戊-3-基酯;MS:MSm/z864.7(M++1)。
[1738] 化合物5262:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-.4a-((环丙基磺酰 基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)戊-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),7.97(d,J=6.1Hz,1H),7.86(d,J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=9.2Hz,1H),7.38(d,J=6.1Hz,1H),7.12(d,J=8.9Hz,1H),5.80(br.s.,
1H),5.62-5.47(m,1H),5.15-4.98(m,1H),4.58-4.34(m,6H),3.93(dd,J=11.1,3.4Hz,
1H),3.74(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.73-2.57(m,2H),2.37-2.25(m,
2H),1.95-0.86(m,22H),0.77(t,J=7.5Hz,4H),0.60(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z864.6(M++1)。
[1739] 制备化合物5263和化合物5264
[1740]
[1741] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5263和5264:
[1742] 化合物5263:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;MS:MSm/z806.7(M++1)。
[1743] 化合物5264:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a]1
[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),7.97(d,J=6.1Hz,1H),7.64(d,J=9.2 Hz,1H),7143-7.35(m,2H),7.14(d,J=8.9Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.59-5.45(m,
1H),5.18-4.99(m,1H),4.64(t,J=6.7Hz,1H),4.52-4.33(m,6H),3.91(dd,J=11.3,
3.4Hz,1H),3.75(dd,J=10.5,9.0Hz,1H),2.96-2.85(m,1H),2.72-2.54(m,2H),2.37-2.21(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.87-1.76(m,2H),1.75-0.82(m,20H),0.71(t,J=12.4Hz,1H),
0.40-0.31(m,2H);MS:MSm/z806.7(M++1)。
[1744] 制备化合物5265和化合物5266
[1745]
[1746] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5265和5266:
[1747] 化合物5265:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基戊-3-基酯;MS:MSm/z810.7(M++1)。
[1748] 化合物5266:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基戊-3-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),7.96(d,J=6.1Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.38(d,J=6.1Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.59-
5.47(m,1H),5.13-4.97(m,1H),4.54(d,J=11.0Hz,1H),4.48-4.33(m,5H),3.90(dd,J=
11.3,3.4Hz,1H),3.72(dd,J=10.4,8.9Hz,1H),2.94-2.85(m,1H),2.73-2.55(m,2H),
2.37-2.23(m,2H),1.97-1.78(m,2H),1.76-1.65(m,1H),1.65-0.83(m,22H),0.78-0.59 (m,7H);MS:MSm/z810.7(M++1)。
[1749] 制备化合物5267和化合物5268
[1750]
[1751] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5267和5268:
[1752] 化合物5267:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:
MSm/z858.7(M++1)。
[1753] 化合物5268:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.18(d,J=5.8Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=5.8Hz,1H),5.85(br.s.,1H),5.60-5.46(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.63-4.48(m,2H),3.89(dd,J=11.3,
3.1Hz,1H),3.64(dd,J=10.5,7.8Hz,1H),2.91(s,1H),2.71-2.58(m,2H),2.43-2.21(m,
2H),1.95-0.90(m,21H),0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.74(t,J=12.1Hz,1H);MS:MSm/z858.7(M+
+1)。
[1754] 制备化合物5269和化合物5270
[1755]
[1756] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5269和5270:
[1757] 化合物5269:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;MS:MSm/z844.6(M++1)。
[1758] 化合物5270:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.16(d,J=5.8Hz,1H),8.06-7.98(m,2H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),7.42(d,J=5.8Hz,1H),5.85(br.s.,1H),5.59-5.47(m,
1H),5.12-5.00(m,1H),4.65-4.49(m,2H),4.31(五重峰,J=6.8Hz,1H),3.90(dd,J=11.3,
3.1Hz,1H),3.69(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.99-2.89(m,1H),2.70-2.60(m,2H),2.41-2.32(m,1H),2.32-2.19(m,1H),1.99-1.77(m,2H),1.71-1.52(m,3H),1.48-1.31(m,2H),1.21-
0.95(m,8H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.87(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=11.9Hz,1H);MS:
MSm/z844.6(M++1)。
[1759] 制备化合物5271和化合物5272
[1760]
[1761] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5271和5272:
[1762] 化合物5271:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;MS:MSm/z816.7(M++1)。
[1763] 化合物5272:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),8.16(d,J=6.1Hz,1H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),7.75(d,J=8.9Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=5.8Hz,1H),5.86(br.s.,1H),5.59-5.45(m,1H),5.14-4.95(m,1H),4.59(d,J=11.3Hz,1H),4.52(t,J=
8.1Hz,1H),3.90(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.68(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.30-3.12(m,
2H),2.98-2.87(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.40-2.31(m,1H),2.31-2.20(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.73-1.51(m,3H),1.48-1.30(m,2H),1.22-0.77(m,14H),0.73(t,J=12.1Hz,1H),0.23-0.04(m,4H);MS:MSm/z816.7(M++1)。
[1764] 制备化合物5273和化合物5274
[1765]
[1766] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5273和5274:
[1767] 化合物5273:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
MS:MSm/z828.6(M++1)。
[1768] 化合物5274:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯;
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),8.16(d,J=5.8Hz,1H),8.06(d,J=8.9Hz,1H),7.78(d,J=8.9Hz,1H),7.43(d,J=6.1Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),
5.87(br.s.,1H),5.57-5.47(m,1H),5.12-4.99(m,1H),4.58-4.42(m,3H),3.91(dd,J=
11.3,3.1Hz,1H),3.69(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),2.91(s,1H),2.72-2.59(m,2H),2.41-2.21(m,2H),2.00-1.75(m,3H),1.72-0.87(m,18H),0.85(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=11.7Hz,
1H),0.38-0.24(m,2H);MS:MSm/z828.5(M++1)。
[1769] 制备化合物5275和化合物5276
[1770]
[1771] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5275和5276:
[1772] 化合物5275:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;MS:MSm/z795.6(M++1)。
[1773] 化合物5276:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.19(br.s.,1H),8.97(br.s.,1H),7.81(d,J=6.1Hz,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.24(d,J=6.1Hz,1H),7.17(d,J=8.2Hz,1H),7.05(d,J=9.2Hz,1H),5.78(br.s.,1H),5.59-
5.45(m,1H),5.13-4.99(m,1H),4.53(d,J=11.6Hz,1H),4.45-4.33(m,3H),3.88(dd,J=
11.3,3.4Hz,1H),3.73(dd,J=9.9,9.0Hz,1H),3.43-3.38(m,2H),2.98(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.62-2.54(m,1H),2.36-2.22(m,2H),1.98-0.95(m,21H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.72(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z795.6(M++1)。
[1774] 制备化合物5277和化合物5278
[1775]
[1776] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5277和5278:
[1777] 化合物5277:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;MS:
MSm/z849.6(M++1)。
[1778] 化合物5278:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),7.85-7.77(m,2H),7.59(d,J=
8.9Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.58-5.44(m,
1H),5.17-5.02(m,1H),4.51-4.43(m,2H),4.42-4.30(m,2H),3.88(dd,J=11.4,3.2Hz,
1H),3.71(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.46-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.94-2.86(m,1H),
2.72-2.54(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.77-1.67(m,1H),1.63-0.96(m,
15H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.72(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z849.5(M++1)。
[1779] 制备化合物5279和化合物5280
[1780]
[1781] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5279和5280:
[1782] 化合物5279:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z855.6(M++1)。
[1783] 化合物5280:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),7.85-7.77(m,
2H),7.59(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),5.79(br.s.,
1H),5.61-5.48(m,1H),5.11-4.99(m,1H),4.51-4.43(m,2H),4.42-4.31(m,2H),3.88(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),3.71(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.91(s,
1H),2.73-2.55(m,2H),2.36-2.20(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.76-1.67(m,1H),1.64-0.95(m,9H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.73(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z855.6(M++1)。
[1784] 制备化合物5281和化合物5282
[1785]
[1786] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5281和5282:
[1787] 化合物5281:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:
MSm/z845.6(M++1)。
[1788] 化合物5282:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),8.98(br.s.,1H),7.82(d,J=6.1Hz,1H),7.60(m,
2H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),5.79(m1H),5.52(m1H),5.06(m,1H),
4.46(d,J=7.9Hz,2H),4.42-4.23(m,2H),3.99-3.81(m,1H),3.72(dd,J=10.5,8.7Hz,
1H),3.40(m,2H),2.90-2.35(m,3H),2.32-2.24(m,2H),1.97-1.07(m,24H),0.97-0.80(m,
6H),0.73(m,1H);MS:MSm/z845.6(M++1)。
[1789] 制备化合物5283和化合物5284
[1790]
[1791] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5283和5284:
[1792] 化合物5283:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z794.7(M++1)。
[1793] 化合物5284:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.82-7.66(m,2H),7.32(d,J=6.1Hz,1H),7.00(d,J=9.2Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.44(td,J=
10.1,5.6Hz,1H),5.06(t,J=10.1Hz,1H),4.71(d,J=11.3Hz,1H),4.55(dd,J=9.8,
7.3Hz,1H),4.45-4.33(m,2H),4.09-3.95(m,2H),3.41(dd,J=5.0,3.5Hz,2H),2.94-2.84(m,3H),2.74-2.54(m,2H),2.47-2.25(m,2H),1.96(s,3H),1.83-1.65(m,4H),1.48(dd,J=
9.5,5.5Hz,1H),1.35-1.21(m,3H),1.17(s,9H),1.14-1.01(m,3H),0.96(m,6H),0.80(t,J+
=11.7Hz,1H);MS:MSm/z794.7(M+1)。
[1794] 制备化合物5285和化合物5286
[1795]
[1796] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5285和5286:
[1797] 化合物5285:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f],异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z801.7(M++1)。
[1798] 化合物5286:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基丙-2-基
1
酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),7.81(d,J=6.1Hz,1H),
7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.24(d,J=6.1Hz,1H),7.13(br.s.,1H),7.05(d,J=9.2Hz,1H),
5.78(m,1H),5.49(m,1H),5.06(m,1H),4.49(m,1H),4.42-4.34(m,3H),3.98-3.82(m,1H),
3.79-3.63(m,1H),2.989s,3H),2.92-2.83(m,2H),2.38-2.20(m,2H),1.99-1.10(m,18H),
1.01-0.82(m,6H),0.76-0.63(m,1H);MS:MSm/z801.7(M++1)。
[1799] 制备化合物5287和化合物5288
[1800]
[1801] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5287和5288:
[1802] 化合物5287:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z804.7(M++1)。
[1803] 化合物5288:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),7.81(d,J=
6.1Hz,1H),7.62(d,J=8.9Hz,1H),7.24(d,J=6.1Hz,1H),7.13(br.s.,1H),7.05(d,J=
9.2Hz,1H),5.78(s1H),5.48(m,1H),5.09(m,1H),4.49(m,1H),4.44-4.30(m,3H),4.01-
3.83(m,2H),3.78-3.67(m,1H),3.40(d,J=2.7Hz,2H),2.98(s,3H),2.38-2.22(m,2H),
1.92-1.05(m,14H),0.99-0.80(m,6H),0.80-0.64(m,1H);MS:MSm/z804.7(M++1)。
[1804] 制备化合物5289和化合物5290
[1805]
[1806] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5289和5290:
[1807] 化合物5289:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z842.7(M++1)。
[1808] 化合物5290:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=6.1Hz,1H),7.72-7.65(m,J=8.9Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),6.91(d,J=
8.9Hz,1H),6.69-6.60(m,J=9.2Hz,2H),5.79(br.s.,1H),5.49(m,1H),4.68(m,1H),4.45-
4.25(m,4H),3.97(dd,J=11.0,3.7Hz,1H),3.41(m,2H),3.03-2.89(m,10H),2.37-2.23(m,
2H),2.17-2.08(m,1H),1.99(m,1H),1.80(m,1H),1.49-1.25(m,9H),0.95(m,9H),0.87-
0.74(m,1H)MS:MSm/z842.7(M++1)。
[1809] 制备化合物5291和化合物5292
[1810]
[1811] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5291和5292:
[1812] 化合物5291:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z819.6(M++1)。
[1813] 化合物5292:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.96(br.s.,1H),7.81(d,J=6.1Hz,1H),
7.59(d,J=9.2Hz,1H),7.37(m,1H),7.26(d,J=6.1Hz,1H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.50(m,1H),5.08(m,1H),4.68(t,J=6.9Hz,1H),4.48-4.32(m,4H),3.97-
3.86(m,2H),3.77(t,J=9.8Hz,1H),3.41(m,2H),2.99(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.34-
2.22(m,2H),2.03-1.89(m,2H),1.89-1.77(m,2H),1.59-1.14(m,13H),0.94-0.85(m,6H),
0.72(m,1H),0.42-0.28(m,2H);MS:MSm/z819.6(M++1)。
[1814] 制备化合物5293和化合物5294
[1815]
[1816] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5293和5294:
[1817] 化合物5293:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z809.5(M++1)。
[1818] 化合物5294:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.09(br.s.,1H),7.81(d,J=6.1Hz,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.24(d,J=6.1Hz,1H),7.17(br.s.,1H),7.06(d,J=9.2Hz,1H),5.79(br.s.,1H),
5.52(m,1H),4.97(m,1H),4.52-4.37(m,4H),3.97-3.85(m,1H),3.73(t,J=9.5Hz,1H),
3.40(m,2H),2.98(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.41-2.24(m,2H),1.92-1.09(m,23H),0.97-
0.85(m,6H),0.73(m,1H);MS:MSm/z809.5(M++1)。
[1819] 制备化合物5295和化合物5296
[1820]
[1821] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5295和5296:
[1822] 化合物5295:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z863.5(M++1)。
[1823] 化合物5296:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基1
酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),7.82(m,2H),7.59(d,J=
8.9Hz,1H),7.25(d,J=5.8Hz,1H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.53(m,1H),
4.98(m,1H),4.50-4.34(m,4H),3.92-3.84(m,1H),3.70(t,1H),3.52-3.38(m,2H),2.98(s,
3H),2.95-2.28(m,3H),2.38-2.23(m,2H),1.94-1.24(m,17H),1.10(s,3H),0.95-0.86(m,+
6H),0.74(br.s.,1H);MS:MSm/z863.5(M+1)。
[1824] 制备化合物5297和化合物5298
[1825]
[1826] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5297和5298:
[1827] 化合物5297:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟+甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z869.7(M+1)。
[1828] 化合物5298:MS:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),7.82(d,J=6.1Hz,2H),7.68-7.53(m,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=5.8Hz,1H),7.13-7.04(m,1H),
5.80(br.s.,1H),5.53(m,1H),4.98(m,1H),4.50(m,2H),4.44-4.30(m,2H),3.99-3.85(m,
1H),3.70(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.43(m,1H),2.98(s,3H),2.95-2.28(m,3H),2.35-2.18(m,2H),2.01-1.25(m,15H),0.99-0.81(m,6H),0.74(m,1H);MSm/z869.7(M++1)。
[1829] 制备化合物5299和化合物5300
[1830]
[1831] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5299和5300:
[1832] 化合物5299:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z833.6(M++1)。
[1833] 化合物5300:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]1
己-3-基酯。H NMR(500MHz,DMS0-d6)δ11.05(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),7.81(d,J=
6.1Hz,1H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.26(d,J=6.1Hz,1H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.49(m,1H),5.01(m,1H),4.66(t,J=6.9Hz,1H),4.48-
4.28(m,4H),3.98-3.86(m,1H),3.81-3.69(m,1H),3.48-3.39(m,2H),2.99(s,3H),2.95-
2.28(m,3H),2.34-2.23(m,2H),2.03-1.13(m,20H),0.92(d,J=7.0Hz,3H),0.86(d,J=
6.4Hz,3H),0.73(m,1H),0.41-0.25(m,2H);MS:MSm/z833.6(M++1)。
[1834] 制备化合物5301和化合物5302
[1835]
[1836] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5301和5302:
[1837] 化合物5301:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;MS:MSm/z808.6(M++1)。
[1838] 化合物5302:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.07(br.s.,1H),7.81(d,J=6.1Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.04(d,J=9.2Hz,1H),5.97(d,J=8.9Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.59(s,1H),5.52(d,J=5.2Hz,1H),4.98(t,J=9.9Hz,1H),4.51(d,J=11.3Hz,1H),4.46-4.28(m,3H),3.99-3.75(m,2H),3.41(d,J=4.0Hz,2H),2.98(s,3H),2.77-2.66(m,1H),2.56(m,
2H),2.36(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.00-1.85(m,1H),1.79-1.07(m,12H),1.08(s,9H),
0.92(m,7H),0.74(m,1H);MS:MSm/z808.6(M++1)。
[1839] 制备化合物5303和化合物5304
[1840]
[1841] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5303和5304:
[1842] 化合物5303:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z856.6(M++1)。
[1843] 化合物5304:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-N-((1-甲基环丙基)磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,1
16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.73(d,J=6.4Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.38(d,J=6.4Hz,1H),6.80(d,J=9.2Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,2H),5.83(br.s.,1H),5.59(m,1H),5.00(t,J=
9.9Hz,1H),4.58(dd,J=9.6,7.5Hz,1H),4.48(d,J=11.0Hz,1H),4.39(m,2H),4.09(dd,J=11.6,3-4Hz,1H),3.43(t,J=4.1Hz,2H),3.04-2.92(m,10H),2.79-2.69(m,2H),2.47-
2.31(m,2H),2.19-2.08(m,1H),2.05-1.94(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.69-1.60(m,1H),
1.56-1.38(m,8H),1.28-1.17(m,1H),1.01(d,J=6.7Hz,6H),0.93-0.84(m,2H);MS:MSm/z856.6(M++1)。
[1844] 制备化合物5305和化合物5306
[1845]
[1846] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5305和5306:
[1847] 化合物5305:N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。MS:MSm/+
z808.6(M+1)。
[1848] 化合物5306:N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.00(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.99(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=6.1Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.26(d,J=6.1Hz,1H),7.15(d,J=9.2Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.52(m,1H),5.01(m,1H),4.52-4.29(m,4H),4.20-4.09(m,1H),4.04(dd,J=
11.3,3.4Hz,1H),3.92(s,1H),3.45-3.40(m,2H),3.00(s,3H),2.78(s,3H),2.75-2.55(m,
2H),2.67(s,3H),2.32(m,2H),1.92(m,2H),1.75-1.17(m,12H),0.92(dd,J=17.7,6.7Hz,
6H),0.80(m,1H);MS:MSm/z808.6(M++1)。
[1849] 制备化合物5307和化合物5308
[1850]
[1851] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5307和5308:
[1852] 化合物5307:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z809.5(M++1)。
[1853] 化合物5308:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(br.s.,1H),7.82(d,J=6.1Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=6.4Hz,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.06(d,J=9.2Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.53(d,J=4.9Hz,1H),5.10-4.98(m,1H),4.55(d,J=11.6Hz,1H),4.45-4.34(m,3H),4.01-3.84(m,2H),3.40(d,J=2.4Hz,2H),2.98(s,3H),2.95-2.88(m,1H),2.75-2.63(m,1H),
2.63-2.55(m,1H),2.36-2.22(m,2H),1.92(m,2H),1.60-1.38(m,7H),1.18(s,9H),1.06-+
0.93(m,9H),0.74(m,3H);MSm/z809.5(M+1)。
[1854] 制备化合物5309和化合物5310
[1855]
[1856] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5309和5310:
[1857] 化合物5309:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z863.5(M++1)。
[1858] 化合物5310:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(br.s.,1H),7.83(d,J=6.1Hz,2H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.07(br.s.,1H),4.48(d,J=9.8Hz,2H),4.43-4.30(m,2H),3.98-3.83(m,2H),3.46-3.38(m,1H),2.98(s,3H),2.90(s,1H),2.65-2.59(m,2H),2.36-2.20(m,2H),
2.03-1.88(m,2H),1.69-0.92(m,23H),0.73(m,3H);MSm/z863.5(M++1)。
[1859] 制备化合物5311和化合物5312
[1860]
[1861] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5311和5312:
[1862] 化合物5311:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。MS:MSm/z869.6(M++1)。
[1863] 化合物5312:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氟甲基)丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),9.01(br.s.,1H),7.83(d,J=5.8Hz,2H),7.57(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.53(d,J=6.4Hz,1H),5.06(t,J=9.8Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),4.42-4.30(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.46-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.72-2.57(m,2H),2.35-2.23(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.60(d,J=6.7Hz,1H),1.55(m,1H),1.52-
1.29(m,5H),1.25-1.05(m,3H),1.05-0.88(m,6H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z869.6(M++1)。
[1864] 制备化合物5313和化合物5314
[1865]
[1866] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5313和5314:
[1867] 化合物5313:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。MS:MSm/z833.5(M++1)。
[1868] 化合物5314:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1R,3r,5S)-双环[3.1.0]己-3-1
基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.95(br.s.,1H),7.82(d,J=6.1Hz,
1H),7.58(d,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=9.2Hz,1H),7.26(d,J=6.1Hz,1H),7.12(d,J=
9.2Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.08(br.s.,1H),4.66(t,J=6.7Hz,1H),
4.51-4.31(m,4H),4.06-3.83(m,2H),3.46-3.38(m,2H),2.99(s,3H),2.90(m,1H),2.75-
2.57(m,2H),2.29(m,2H),2.03-1.87(m,3H),1.82-1.74(m,1H),1.58-0.92(m,20H),0.73(t,J=7.5Hz,3H),0.42-0.31(m,2H);MS:MSm/z833.5(M++1)。
[1869] 制备化合物5315和化合物5316
[1870]
[1871] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5315和5316:
[1872] 化合物5315:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z808.5(M++1)。
[1873] 化合物5316:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(叔丁基)脲基)-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(br.s.,1H),8.91(br.s.,1H),7.81(d,J=6.1Hz,1H),7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=6.4Hz,1H),7.04(d,J=9.2Hz,1H),5.95(d,J=9.5Hz,1H),5.79(br.s.,1H),5.60(s,1H),5.49(br.s.,1H),5.09(br.s.,1H),4.52(d,J=9.5Hz,1H),4.45-4.30(m,3H),4.09(t,J=10.2Hz,1H),3.96-3.84(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.98(s,3H),2.92-2.84(m,1H),
2.56(m,2H),2.35-2.19(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.57-0.92(m,25H),
0.79(t,J=7.3Hz,3H);MS:MSm/z808.5(M++1)。
[1874] 制备化合物5317和化合物5318
[1875]
[1876] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5317和5318:
[1877] 化合物5317:N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。MS:MSm/z808.5(M++1)。
[1878] 化合物5318:N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)-N2,N2-二甲基乙二酰胺。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.15(br.s.,1H),9.08-8.88(m,2H),7.82(d,J=6.1Hz,1H),7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.26(d,J=6.1Hz,1H),7.15(d,J=9.2Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.60-5.45(m,1H),5.09(t,J=9.8Hz,1H),4.51-4.28(m,5H),4.02(dd,J=11.4,3.8Hz,1H),3.42(dd,J=5.0,3.2Hz,2H),3.00(s,3H),2.91(d,J=4.9Hz,1H),2.79(s,3H),2.70(s,3H),2.61(dd,J=13.6,6.9Hz,1H),2.39-2.24(m,2H),2.06(t,J=10.5Hz,1H),2.00-1.86(m,1H),1.65-1.38(m,7H),1.18-0.94(m,10H),0.76(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z808.5(M++1)。
[1879] 制备化合物5319和化合物5320
[1880]
[1881] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5319和5320:
[1882] 化合物5319:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z881.6(M++1)。
[1883] 化合物5320:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.06(br.s.,1H),7.82(d,J=6.1Hz,2H),7.59(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),5.79(br.s.,
1H),5.51(m,1H),4.99(t,J=10.1Hz,1H),4.87-4.58(m,2H),4.49(d,J=11.6Hz,2H),
4.44-4.31(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.71(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.40(m,2H),2.98(s,
3H),2.72-2.62(m,2H),2.36-2.23(m,2H),1.85(m,2H),1.69(m,1H),1.53(m,4H),1.39(m,+
5H),1.25(m,3H),1.15(s,3H),0.98-0.84(m,6H),0.80-0.70(m,1H);MS:MSm/z881.6(M +
1)。
[1884] 制备化合物5321
[1885]
[1886] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5321:
[1887] 化合物5321:MS:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并1
[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.03(s,1H),7.97(d,J=6.1Hz,1H),7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.38(d,J=6.1Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),7.08(d,J=8.9Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.59-
5.44(m,1H),5.01-4.75(m,2H),4.59(d,J=8.2Hz,1H),4.52-4.31(m,6H),3.98-3.83(m,
2H),3.71(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.71-2.56(m,2H),2.37-2.24(m,2H),1.92-1.67(m,
2H),1.59-1.08(m,18H),0.96-0.81(m,6H),0.73(t,J=12.5Hz,1H);MSm/z814.4(M++1)。
[1888] 制备化合物5322和化合物5323
[1889]
[1890] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5322和5323:
[1891] 化合物5322:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨 基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z868.4(M++1)。
[1892] 化合物5323:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡1
咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.06(s,1H),7.98(d,J=6.1Hz,2H),7.63(d,J=
8.9Hz,1H),7.38(d,J=6.1Hz,1H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.59-5.40(m,
1H),4.99(t,J=10.1Hz,1H),4.86-4.76(m,1H),4.64-4.30(m,7H),3.94-3.87(m,1H),3.70(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.69-2.56(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.96-1.77(m,2H),1.74-
1.64(m,1H),1.53(m,4H),1.46-1.31(m,6H),1.30-1.19(m,2H),1.12(s,3H),0.98-0.87(m,
6H),0.75(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z868.4(M++1)。
[1893] 制备化合物5324
[1894]
[1895] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5324:
[1896] 化合物5324:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(br.s.,1H),9.04(br.s., 1H),7.82(d,J=6.1Hz,
1H),7.60(d,J=9.2Hz,2H),7.25(d,J=5.8Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),5.80(b r.s.,
1H),5.51(br.s.,1H),5.00(t,J=9.6Hz,1H),4.87-4.60(m,2H),4.48-4.36(m,5H),3.95-
3.86(m,1H),3.73(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),3.40(m,1H),2.98(s,3H),2.69-2.59(m,2H),
2.37-2.21(m,2H),1.97-1.16(m,18H),1.08(s,3H),0.98-0.87(m,6H),0.75(t,J=12.2Hz,
1H);MS:MSm/z877.4(M+1)。
[1897] 制备化合物5325和化合物5326
[1898]
[1899] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5325和5326:
[1900] 化合物5325:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z877.5(M++1)。
[1901] 化合物5326:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),7.93-7.77(m,2H),
7.57(d,J=9.2Hz,1H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),5.82(br.s.,1H),
5.53(d,J=4.9Hz,1H),4.98(m,1H),4.58.4.43(m,2H),4.43-4.23(m,2H),3.99-3.80(m,
2H),3.46-3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.75-2.65(m,1H),2.60(d,J=7.0Hz,1H),2.40-2.24(m,2H),2.04-1.86(m,2H),1.62(m,1H),1.56-0.82(m,24H),0.73(t,J=7.5Hz, 3H);MS:
MSm/z877.5(M++1)。
[1902] 制备化合物5327和化合物5328
[1903]
[1904] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5327和5328:
[1905] 化合物5327:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基+
酯。MS:MSm/z873.5(M+1)。
[1906] 化合物5328:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4--二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),7.82(d,J=6.1Hz,
1H),7.69-7.51(m,2H),7.25(d,J=6.1Hz,1H),7.08(d,J=9.2Hz,1H),5.82(br.s.,1H),
5.52(m,1H),4.99(m,1H),4.59-4.43(m,2H),4.43-4.23(m,2H),4.04-3.85(m,2H),3.47-
3.37(m,2H),2.98(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.59(m,1H),2.35-2.21(m,2H),2.05-1.85(m,
2H),1.62-1.16(m,19H),1.01-0.92(m,9H),0.74(s,3H);MS:MSm/z873.5(M++1)。
[1907] 制备化合物5329和化合物5330
[1908]
[1909] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5329和5330:
[1910] 化合物5329:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z823.5(M++1)。
[1911] 化合物5330:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-9-甲基-2-((4-甲基-3,4-二氢-2H-[1,4]噁嗪并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(br.s.,1H),9.09(br.s.,1H),7.82(d,J=6.1Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,
1H),7.29-7.13(m,2H),7.06(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.52(m,1H),4.98(m,1H),
4.64-4.29(m,4H),4.01-3.76(m,2H),3.40(d,J=2.7Hz,2H),2.98(s,3H),2.80-2.55(m,
2H),2.40-2.24(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.70-1.24(m,12H),1.17(s,9H),1.05(m,2H),
0.93(m,5H),0.74(s,3H);MS:MSm/z823.5(M++1)。
[1912] 制备化合物5331和化合物5332
[1913]
[1914] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5331和5332:
[1915] 化合物5331:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z860.8(M++1)。
[1916] 化合物5332:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.11(s,1H),7.98(d,J=5.8Hz,1H),7.73-7.55(m,2H),7.39(d,J=6.1Hz,1H),7.12(d,J=8.9Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.62-5.44(m,1H),
4.98(t,J=9.9Hz,1H),4.60-4.27(m,6H),3.98-3.81(m,2H),2.79-2.57(m,2H),2.39-2.22(m,2H),1.93(d,J=9.8Hz,2H),1.69-1.09(m,20H),1.02-0.84(m,8H),0.74(t,J=7.5Hz,+
3H);MS:MSm/z860.8(M+1)。
[1917] 制备化合物5333和化合物5334
[1918]
[1919] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5333和5334:
[1920] 化合物5333:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z864.4(M++1)。
[1921] 化合物5334:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯1
。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),9.14(s,1H),7.98(d,J=5.8Hz,1H),7.86(d,J=
8.2Hz,1H),7.61(d,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=5.8Hz,1H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),5.84(br.s.,1H),5.61-5.48(m,1H),4.98(t,J=10.1Hz,1H),4.60-4.32(m,6H),4.03-3.84(m,
2H),2.82-2.58(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.05-1.84(m,2H),1.66-0.97(m,21H),0.95-+
0.87(m,4H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z864.4(M+1)。
[1922] 制备化合物5335和化合物5336
[1923]
[1924] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5335和5336:
[1925] 化合物5335:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z846.5(M++1)。
[1926] 化合物5336:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.99(s,1H),7.98(d,J=5.8Hz,1H),7.70-7.55(m,2H),
7.39(d,J=6.1Hz,1H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.62-5.45(m,1H),5.06(t,J=9.6Hz,1H),4.62-4.29(m,6H),4.02-3.81(m,2H),2.96-2.88(m,1H),2.75-2.59(m,
2H),2.36-2.22(m,2H),1.93(d,J=6.4Hz,2H),1.66-1.33(m,10H),1.28(s,3H),1.24-0.88(m,12H),0.74(t,J=7.3Hz,3H);MS:MSm/z846.5(M++1)。
[1927] 制备化合物5337和化合物5338
[1928]
[1929] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5337和5338:
[1930] 化合物5337:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z850.7(M++1)。
[1931] 化合物5338:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),9.01(s,1H),8.06-7.76(m,2H),7.61(d,J=8.9Hz,1H),
7.39(d,J=5.8Hz,1H),7.13(d,J=8.9Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.61-5.45(m,1H),5.05(t,J=9.9Hz,1H),4.61-4.29(m,6H),3.97-3.77(m,2H),3.00-2.86(m,1H),2.80-2.57(m,
2H),2.31(ddd,J=13.9,10.2,4.0Hz,2H),2.04-1.89(m,2H),1.69-1.27(m,10H),1.20-
0.85(m,12H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z850.7(M++1)。
[1932] 制备化合物5339和化合物5340
[1933]
[1934] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5339和5340:
[1935] 化合物5339:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z810.5(M++1)。
[1936] 化合物5340:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.04(s,1H),9.10(s,1H),7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.63(d,J=8.9Hz,1H),7.38(d,J=6.1Hz,1H),7.19(d,J=8.9Hz,1H),7.09(d,J=9.2Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.59-5.46(m,
1H),4.97(t,J=9.9Hz,1H),4.61(d,J=11.3Hz,1H),4.52-4.29(m,6H),3.92(t,J=5.2Hz,
2H),2.81-2.56(m,2H),2.42-2.21(m,2H),1.93(t,J=5.8Hz,2H),1.68-0.83(m,27H),0.73+
(s,3H);MS:MSm/z810.5(M+1)。
[1937] 制备化合物5341
[1938]
[1939] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5341:
[1940] 化合物5341:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),8.97(br.s.,1H),7.97(d,J=6.1Hz,1H),7.63(d,J=8.9Hz,1H),7.38(d,J=
6.1Hz,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.09(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.53(d,J=
6.7Hz,1H),5.05(t,J=10.1Hz,1H),4.60(d,J=11.6Hz,1H),4.42(dd,J=20.0,3.8Hz,
6H),3.98-3.79(m,2H),2.96-2.86(m,1H),2.74-2.58(m,2H),2.35-2.23(m,2H),1.92(m,
2H),1.66-1.31(m,7H),1.14(m,10H),1.07-0.90(m,7H),0.73(t,J=7.5Hz,3H);MS:MS m/z796.5(M++1)。
[1941] 制备化合物5342
[1942]
[1943] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5342:
[1944] 化合物5342:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-f]异喹啉-7-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),7.98(d,J=5.8Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),7.38(d,J=5.8Hz,1H),7.11(d,J=8.9Hz,1H),5.81(br.s.,1H),5.51(br.s.,
1H),5.00(br.s.,1H),4.90-4.57(m,2H),4.55-4.27(m,6H),3.96-3.84(m,1H),3.71(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.73-2.56(m,2H),2.39-2.26(m,2H),1.98-1.11(m,18H),1.04(s,3H),
0.96-0.86(m,6H),0.75(t,J=12.1Hz,1H);MS:MS m/z864.4(M++1)。
[1945] 制备化合物5343和化合物5344
[1946]
[1947] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5343和5344:
[1948] 化合物5343:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z932.6(M++
1)。
[1949] 化合物5344:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯 -6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.11(d,J=8.5Hz,2H),8.04(d,J=9.2Hz,1H),
7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),7.13(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),7.06(d,J=
8.5Hz,2H),5.86(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.73(dt,J=12.1,5.9Hz,
1H),4.66-4.45(m,2H),4.00-3.87(m,4H),3.81-3.70(m,1H),3.62(s,3H),2.77-2.61(m,
2H),2.41-2.25(m,2H),2.00-1.08(m,28H),1.00-0.83(m,8H),0.74(m,1H);MS:MS m/+
z932.6(M+1)。
[1950] 制备化合物5345和化合物5346
[1951]
[1952] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5345和5346:
[1953] 化合物5345:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。
MS:MS m/z982.6(M++1)。
[1954] 化合物5346:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)δ11.07(s,1H),9.09(br.s.,1H),8.23-7.92(m,3H),7.64(d,J=
7.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),7.07(d,J=8.2Hz,2H),5.88(br.s.,1H),
5.54(d,J=6.1Hz,1H),4.99(t,J=9.6Hz,1H),4.83-4.69(m,1H),4.64-4.47(m,2H),3.97(m,4H),3.75(t,J=9.6Hz, 1H),3.63(s,3H),2.79-2.62(m,2H),2.40-2.29(m,2H),1.98-+
1.10(m,25H),1.05(m,3H),0.92(m,8H),0.77(t,J=12.2Hz,1H);MS:MS m/z982.6(M+1)。
[1955] 制备化合物5347和化合物5348
[1956]
[1957] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5347和5348:
[1958] 化合物5347:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。
MS:MS m/z986.5(M++1)。
[1959] 化合物5348:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.12(m,2H),8.01(d,J=
9.2Hz,1H),7.83(d,J=9.8Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.16(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),
7.06(d,J=8.9Hz,2H),5.88(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.82-4.69(m,
1H),4.55(m,2H),4.03-3.88(m,4H),3.73(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),3.63(s,3H),2.69(m,
2H),2.40-2.29(m,2H),1.98-1.09(m,25H),0.97-0.83(m,8H),0.76(br.s.,1H);MS:MS m/z986.5(M++1)。
[1960] 制备化合物5349和化合物5350
[1961]
[1962] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物5349和5350:
[1963] 化合物5349:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:
MS m/z972.5(M++1)。
[1964] 化合物5350:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-异丙氧基苯基)-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),9.07(s,1H),8.12(m,3H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),
7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.15-6.96(m,3H),5.89(br.s.,1H),5.53(d,J=5.8Hz,1H),5.00(t,J=9.9Hz,1H),4.81-4.65(m,2H),4.60-4.40(m,2H),4.03-3.92(m,4H),3.80(dd,J=
10.7,8.5Hz,1H),3.64(s,3H),2.69(d,J=9.5Hz,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J=
13.7Hz,2H),1.68(d,J=11.9Hz,1H),1.60(d,J=4.9Hz,1H),1.53(br.s.,1H),1.48-1.37(m,5H),1.37-1.25(m,9H),1.21(d,J=6.4Hz,3H),0.92(m,8H),0.78(t,J=12.1Hz,1H);
MS:MS m/z972.5(M++1)。
[1965] 制备化合物6001
[1966]
[1967] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6001:
[1968] 化合物6001:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.24(t,J=7.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.90(br.s.,
1H),5.53(td,J=10.0,6.0Hz,1H),5.07(m,1H),4.79(d,J=11.3Hz,1H),4.60(dd,J=9.8,
7.3Hz,1H),4.20-4.02(m,2H),4.00(s,3H),2.92(m,1H),2.76(m,1H),2.68(m,1H),2.52-
2.32(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.75(m,1H),1.65-1.51(m,5H),1.38(m,1H),1.34-1.27(m,
1H),1.18(s,9H),1.15-1.03(m,4H),1.00(d,J=6.7Hz,4H),0.84(t,J=7.5Hz,3H);MS:
MSm/z768.3(M++1)。
[1969] 制备化合物6002和化合物6003
[1970]
[1971] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6002和6003:
[1972] 化合物6002:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16- 二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z822.3(M++1)。
[1973] 化合物6003:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s,1H),9.00(br.s,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),7.89(d,J=8.5Hz,1H),7.75(d,J=
8.2Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),6.72(br.s,1H),5.81(br.s.,
1H),5.54(m,1H),5.06(t,J=9.8Hz,1H),4.58(d,J=11.0Hz,1H),4.49(dd,J=9.9,7.2Hz,
1H),3.93(s,3H),3.96-3.90(m,2H),2.92(m,1H),2.77-2.61(m,2H),2.42-2.25(m,2H),
2.02-1.85(m,2H),1.66-1.43(m,7H),1.39(s,3H),1.26-0.93(m,9H),1.10(s,3H),0.74(t,J=7.5Hz,3H);MS:MSm/z822.3(M++1)。
[1974] 制备化合物6004和化合物6005
[1975]
[1976] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6004和6005:
[1977] 化合物6004:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1978] 化合物6005:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙 烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J=8.5Hz,1H),
7.65(d,J=8.2Hz,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.25(t,J=7.5Hz,1H),6.62(s,1H),5.91(br.s.,1H),5.62-5.45(m,1H),5.09(m,1H),4.79(d,J=11.6Hz,1H),4.61(dd,J=9.8,
7.3Hz,1H),4.21-4.03(m,2H),3.99(s,3H),2.77(dd,J=13.6,7.2Hz,1H),2.66(d,J=
8.2Hz,1H),2.54-2.31(m,2H),2.03-1.83(m,2H),1.73(dd,J=8.2,5.5Hz,1H),1.65-1.44(m,9H),1.43-1.30(m,2H),1.17(s,9H),1.28-1.04(m,2H),0.99(d,J=7.0Hz,3H),0.84(m,
5H);MS:MSm/z782.4(M++1)。
[1979] 制备化合物6006和化合物6007
[1980]
[1981] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6006和6007:
[1982] 化合物6006:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z836.4(M++1)。
[1983] 化合物6007:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-7-乙基-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ
8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.27(t,J=7.5Hz,
1H),6.63(s,1H),5.89(br.s.,1H),5.56(m,1H),5.17(m,1H),4.81(d,J=11.3Hz,1H),4.64(dd,J=10.1,7.3Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),4.00(s,3H),2.77(m,1H),2.64(q,J=9.1Hz,
1H),2.52-2.33(m,2H),2.03-1.87 (m,2H),1.74(m,1H),1.64-1.26(m,15H),1.10(t,J=+
11.7Hz,1H),1.02-0.93(m,6H),0.83(m,5H);MS:MSm/z836.4(M+1)。
[1984] 制备化合物6008和化合物6009
[1985]
[1986] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6008和6009:
[1987] 化合物6008:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z768.3(M++1)。
[1988] 化合物6009:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.05(br.s,1H),9.10(br.s.,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),6.71(s,1H),5.81(br.s.,1H),5.53(m,1H),4.98(t,J=9.9Hz,1H),4.64(d,J=11.3Hz,1H),4.54-4.38(m,1H),4.02-3.85(m,1H),3.92(s,
3H),3.80-3.67(m,1H),2.80-2.59(m,2H),2.41-2.22(m,2H),1.92-1.27(m,11H),1.29(d,J=10.7Hz,1H),1.15(s,9H),1.05(m,1H),0.96-0.85(m,8H),0.75(t,J=12.2Hz,1H);MS:
+
MSm/z768.3(M+1)。
[1989] 制备化合物6010和化合物6011
[1990]
[1991] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6010和6011:
[1992] 化合物6010:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z754.3(M++1)。
[1993] 化合物6011:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),8.97(br.s.,
1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.29(t,J=
7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.79(br.s.,1H),5.05(m,1H),4.63(m,
1H),4.44(m,1H),3.92(m,5H),3.78-3.69(m,1H),2.91(m,1H),2.38-2.26(m,2H),1.92-
1.37(m,6H),1.17(s,9H),1.16-1.05(m,4H),1.04(m,2H),0.94(d,J=7.0Hz,4H),0.89(d,J+
=6.4Hz,4H),0.73(t,J=11.9Hz,1H);MS:MSm/z754.3(M+1)。
[1994] 制备化合物6012和化合物6013
[1995]
[1996] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6012和6013:
[1997] 化合物6012:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z786.4(M++1)。
[1998] 化合物6013:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(br.s.,1H),
8.97(br.s.,1H),8.04(d,J=8.2Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),
7.29(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.6Hz,1H),6.71(s,1H),5.79(br.s.,1H),5.05(m,1H),
4.63(m,1H),4.44(m,1H),3.92(m,5H),3.78-3.69(m,1H),2.38-2.26(m,2H),1.92-1.25(m,
13H),1.17(s,9H),1.04(m,1H),0.94(d,J=7.0Hz,4H),0.89(d,J=6.4Hz,4H),0.73(t,J=+
11.9Hz,1H);MS:MSm/z786.4(M+1)。
[1999] 制备化合物6014和化合物6015
[2000]
[2001] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6014和6015:
[2002] 化合物6014:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z822.3(M++1)。
[2003] 化合物6015:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.05(br.s,1H),9.14(br.s,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.81(br.s.,
1H),5.59-5.49(m,1H),4.98(t,J=9.8Hz,1H),4.65-4.48(m,2H),3.98-3.89(m,4H),3.72(m,1H),2.73-2.64(m,2H),2.39-2.29(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.75-1.59(m,2H),1.53(m,1H),1.49-1.40(m,6H),1135(s,3H),1.30(m,1H),1.14(m,1H),1.08(s,3H),0.94(d,J=
7.0Hz,4H),0.90(d,J=6.4Hz,4H),0.77(t,J=12.7Hz,1H);MS:MSm/z822.3(M++1)。
[2004] 制备化合物6016
[2005]
[2006] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6016:
[2007] 化合物6016:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮
1
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.28(br.s,1H),9.05(b r.s.,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.80(br.s.,1H),5.52(m,1H),5.01(t,J=9.8Hz,1H),4.87-4.76(m,1H),4.59-4.49(m,3H),
3.98-3.90(m,4H),3.72(m,1H),2.70-2.62(m,2H),2.39-2.26(m,2H),1.94-1.81(m,2H),
1.70(d,J=6.1 Hz,1H),1.54(m,4H),1.48-1.33(m,6H),1.31-1.20(m,2H),1.11(s,3H),
0.97-0.87(m,6H),0.76(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z840.4(M++1)。
[2008] 制备化合物6017和化合物6018
[2009]
[2010] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6017和6018:
[2011] 化合物6017:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z808.3(M++1)。
[2012] 化合物6018:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s,1H),9.01(br.s.,1H),8.01(d,J=8.5Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=
8.2Hz,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.32(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.80(br.s.,1H),
5.53(m,1H),5.06(t,J=9.3Hz,1H),4.58(d,J=11.3Hz,1H),4.54-4.42(m,1H),3.93(s,
3H),3.92(m,1H),3.72(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.97-2.89(m,1H),2.68(d,J=8.2Hz,2H),
2.40-2.27(m,2H),1.97-1.80(m,2H),1.71(m,1H),1.61(m,2H),1.56(m,1H),1.43(m,1H),
1.37(s,3H),1.19-0.97(m,8H),0.96-0.87(m,6H),0.75(t,J=12.4Hz,1H);MS:MSm/z808.3(M++1)。
[2013] 制备化合物6019和化合物6020
[2014]
[2015] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6019和6020:
[2016] 化合物6019:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z794.5(M++1)。
[2017] 化合物6020:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.97(d,J=8.5Hz,1H),7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),5.83(br.s.,1H),5.55(td,J=10.1,5.8Hz,1H),5.14-5.00(m,1H),4.69(d,J=11.6Hz,1H),
4.60(dd,J=9.9,7.2Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),4.03(dd,J=11.6,3.4Hz,1H),3.90(d,J=
10.7Hz,1H),2.97-2.86(m,2H),2.77-2.66(m,2H),2.40(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.94(m,
1H),1.89-1.69(m,3H),1.65-1.59(m,1H),1.57-1.36(m,6H),1.28-1.19(m,1H),1.16(s,
9H),1.06(m,1H),0.99(t,J=6.9Hz,6H),0.90-0.78(m,3H);MS:MSm/z794.5(M++1)。
[2018] 制备化合物6021和化合物6022
[2019]
[2020] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6021和6022:
[2021] 化合物6021:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z848.5(M++1)。
[2022] 化合物6022:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.05(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=8.5Hz,1H),7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),5.74(br.s.,1H),5.53(m,1H),4.98(m,1H),4.59-4.41(m,2H),4.27(t,J=4.6Hz,2H),3.97-
3.87(m,1H),3.74(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.88(t,J=6.4Hz,2H),2.75-2.67(m,1H),2.63(dd,J=13.1,6.7Hz,1H),2.40-2.21(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.75-
1.67(m,1H),1.61(m,1H),1.51-1.25(m,12H),1.16(s,3H),0.92(m,8H),0.76(t,J=
12.7Hz,1H),.MS:MSm/z848.5(M++1)。
[2023] 制备化合物6023和化合物6024
[2024]
[2025] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6023和6024:
[2026] 化合物6023:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z808.6(M++1)。
[2027] 化合物6024:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=8.3Hz,1H),7.70-7.59(m,1H),7.51-7.37(m,1H),5.84(br.s.,1H),5.53(td,J=9.9,6.0Hz,1H),5.04(br.s.,1H),4.73(d,J=11.3Hz,1H),4.59(dd,J=10.0,7.3Hz,1H),4.36-4.23(m,2H),4.13(d,J=11.3Hz,1H),4.03(dd,J=11.5,
3.5Hz,1H),3.03-2.84(m,2H),2.79-2.61(m,2H),2.40(ddd,J=13.8,9.9,4.1Hz,2H),
2.22-2.12(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.73(dd,J=8.3,5.5Hz,1H),1.67-0.93(m,25H),
0.89-0.79(m,5H);MS:MSm/z808.6(M++1)。
[2028] 制备化合物6025和化合物6026
[2029]
[2030] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6023和6024:
[2031] 化合物6023:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z812.2(M++1)。
[2032] 化合物6024:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.26(s,1H),8.98(s,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.94(d,J=8.2Hz,1H),7.73(t,J=
7.3Hz,1H),7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),5.72(br.s.,1H),5.51(d,J=
5.5Hz,1H),5.00(t,J=10.1Hz,1H),4.85(d,J=11.0Hz,1H),4.75(d,J=11.3Hz,1H),
4.63-4.36(m,3H),4.32-4.23(m,2H),3.99-3.86(m,1H),3.79-3.65(m,1H),2.88(t,J=
6.1Hz,2H),2.74-2.58(m,2H),2.41-2.21(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.98-1.64(m,3H),
1.53(m,2H),1.47-1.31(m,2H),1.31-1.00(m,13H),0.97-0.83(m,6H),0.74(t,J=12.7Hz,
1H);MS:MSm/z812.2(M++1)。
[2033] 制备化合物6027和化合物6028
[2034]
[2035] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6027和6028:
[2036] 化合物6027:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:
MSm/z862.5(M++1)。
[2037] 化合物6028:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.09(s,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,
1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=7.0Hz,1H),5.76(br.s.,
1H),5.54(s,1H),4.98(m,1H),4.59-4.45(m,2H),4.27(m,2H),4.00-3.86(m,2H),2.88(t,J=6.4Hz,2H),2.76-2.59(m,2H),2.41-2.25(m,3H),2.11(br.s.,2H),2.02-1.90(m,2H),
1.61(br.s.,1H),1.55-1.37(m,12H),1.30(m,1H),1.16(s,3H),1.03(d,J=14.3Hz,1H),
0.97-0.86(m,6H),0.75(t,J=7.5Hz,3H)MS:MSm/z862.5(M++1)。
[2038] 制备化合物6029和化合物6030
[2039]
[2040] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6029和6030:
[2041] 化合物6029:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:
MSm/z866.5(M++1)。
[2042] 化合物6030:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯
1
并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),9.02(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.95(d,J=
8.2Hz,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.52(t,J=7.5Hz,1H),5.74(br.s.,1H),5.57-5.42(m,1H),5.06-5.00(m,1H),4.90-4.58(m,1H),4.55-4.44(m,2H),
4.27(t,J=4.9Hz,2H),3.92(m,1H),3.80-3.72(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.72-2.56(m,
2H),2.38-2.23(m,2H),2.16-2.04(m,2H),1.94-1.81(m,3H),1.74-1.67(m,1H),1.60-1.48(m,4H),1.43-1.10(m,11H),0.98-0.87(m,5H),0.81-0.71(m,1H);MS:MSm/z866.5(M++1)。
[2043] 制备化合物6031和化合物6032
[2044]
[2045] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6031和6032:
[2046] 化合物6031:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:
+
MSm/z862.6(M+1)。
[2047] 化合物6032:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯
1
并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.99(s,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,
1H),7.74(t,J=7.5Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),5.74(br.s.,
1H),5.52(d,J=5.8Hz,1H),5.01(t,J=9.6Hz,1H),4.89-4.56(m,1H),4.54-4.42(m,2H),
4.32-4.20(m,2H),3.99-3.88(m,1H),3.80-3.73(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.77-2.57(m,
2H),2.41-2.23(m,2H),2.14-2.05(m,2H),1.96-1.49(m,10H),1.46-1.38(m,2H),1.34(s,
3H),1.30-1.15(m,4H),1.12(s,3H),0.93(dd,J=18.2,6.6Hz,6H),0.76(t,J=12.1Hz,
1H);MS:MSm/z862.6(M++1)。
[2048] 制备化合物6033和化合物6034
[2049]
[2050] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6033和6034:
[2051] 化合物6033:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z844.6(M++1)。
[2052] 化合物6034:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-c]异喹啉-6-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.03(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.74(t,J=7.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),5.74(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.57-4.41(m,2H),4.27(t,J=4.9Hz,2H),
3.99-3.86(m,1H),3.81-3.69(m,1H),2.91-2.84(m,2H),2.76-2.59(m,2H),2.41-2.24(m,
2H),2.16-2.08(m,2H),1.97-1.21(m,18H),1.16(br.s.,1H),1.09(s,3H),0.92(dd,J=
16.2,6.7Hz,8H),0.82-0.72(m,1H)MS:MSm/z844.6(M++1)。
[2053] 制备化合物6035和化合物6036
[2054]
[2055] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6035和6036:
[2056] 化合物6035:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z804.5(M++1)。
[2057] 化合物6036:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳
1
七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),
8.98(s,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.5Hz,1H),7.64(t,J=7.3Hz,2H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.80(br.s.,1H),5.58-5.44(m,1H),5.06(t,J=9.9Hz,
1H),4.58(d,J=12.5Hz,1H),4.51-4.44(m,1H),4.11(d,J=5.2Hz,1H),3.95(br.s.,1H),
3.82-3.70(m,1H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),2.97-2.86(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.40-2.27(m,2H),1.98-1.66(m,4H),1.65-1.51(m,4H),1.50-1.35(m,2H),1.28(s,3H),1.20-1.07(m,5H),1.06-0.99(m,4H),0.93(dd,J=19.5,6.7Hz,6H),0.76(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z804.5(M++1)。
[2058] 制备化合物6037和化合物6038
[2059]
[2060] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物6037和6038:
[2061] 化合物6037:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z836.5(M++1)。
[2062] 化合物6038:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
11.28(s,1H),9.03(s,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.75(d,J=8.2Hz,1H),7.67-7.60(m,
2H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),6.72(s,1H),5.81(br.s.,1H),5.59-5.44(m,1H),5.01(t,J=
10.1Hz,1H),4.91-4.72(m,1H),4.65-4.55(m,1H),4.49(t,J=10.1Hz,1H),4.02-3.84(m,
4H),3.79-3.68(m,2H),2.74-2.63(m,2H),2.42-2.28(m,2H),1.97-1.76(m,2H),1.69m,
2H),1.64-1.50(m,6H),1.49-1.34(m,2H),1.31-1.12(m,6H),1.04(s,3H),0.92(dd,J=
18.5,6.6Hz,6H),0.77(t,J=12.2Hz,1H);MS:MSm/z836.5(M++1)。
[2063] 制备中间体和式1的化合物
[2064] 部分2:
[2065] 制备4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉:
[2066]
[2067] 流程:
[2068]
[2069] 步骤1.
[2070] 将碳酸钾(0.462g,3.34mmol)添加至1-氯异喹啉-4-醇(.5g,2.78mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(0.807g,5.57mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中且加热至50℃持续隔夜。添加水(20mL)和EtOAc(50mL)。再用水洗涤有机层2次且随后用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈浅黄色固体状的最终产物1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(624mg,92%产率)。LCMS证实产物。无需纯化。MS:MS m/z244.1(M++1)。
[2071] 步骤2:
[2072] 向1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(630mg,2.59mmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加CsF(786mg,5.17mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用5-50%EtOAc/己烷的梯度)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,+得到所需产物4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉(310mg,52.8%产率)。MS:MS m/z228.1(M+1)。
[2073] 制备1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉
[2074]
[2075] 流程:
[2076]
[2077] 步骤1:
[2078] 将1-氯异喹啉-4-醇(.5g,2.78mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(0.318mL,3.34mmol)和碳酸钾(0.539g,3.90mmol)添加至DMF溶液(10mL)中且加热至45℃持续1小时。45分钟后,将温度升至55℃持续45分钟。接着添加0.5当量的1-溴-2-甲氧基乙烷(0.318mL,3.34mmol)且随后在40℃搅拌隔夜。将反应物用水稀释且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物。经硅胶层析(10-60%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈橙色固体状的所需产物1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(368mg,1.548mmol,55.6%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.33-8.24(m,2H),7.83(s,1H),7.81-7.68(m,2H),4.40-4.32(m,2H),3.95-3.84(m,2H),3.52(s,3H)。MS:MS m/z238.15(M++1)。
[2079] 步骤2:
[2080] 向1-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(368mg,1.548mmol)于DMSO(7mL)中的溶液中添加CsF(470mg,3.10mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩,得到粗产物,将其通过硅胶层析(使用5-25%EtOAc/己烷的梯度)纯化。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到呈白色固体状的所需产物1-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(241mg,70.4%产率)。MS:MSm/z222.15 (M++1)。
[2081] 制备1,5-二氯异喹啉-3-醇(isoquinolin-3-ol)
[2082]
[2083] 流程:
[2084] 步骤1:
[2085] 在室温下将2-(2-氯-6-氰基苯基)乙酸(10.5g,53.7mmol)和SOCl2(20mL,274mmol)于二氯甲烷(25mL)中搅拌。经4小时悬浮液变成溶液。将反应物搅拌隔夜。在真空下移除挥发性有机物且将残余物溶于DCM中并过滤。浓缩滤液且随后溶解于4N HCl二噁烷(30mL)中且转移至密封容器中并加热至60℃持续3小时。冷却反应物且收集固体,用二噁烷洗涤,在真空下干燥,得到呈固体状的产物1,5-二氯异喹啉-3-醇(8g,69.6%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.11(dt,J=8.6,1.0Hz,1H),7.90(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),+
7.46(dd,J=8.6,7.6Hz,1H),7.11(d,J=1.0Hz,1H)。MS:MS m/z214.08(M+1)。
[2086] 制备5-氯-1-氟-3-丙氧基异喹啉
[2087]
[2088] 流程:
[2089]
[2090] 步骤1:
[2091] 将碳酸钾(646mg,4.67mmol)添加至1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和1-溴丙烷(0.234mL,2.57mmol)的溶液中且加热至50℃持续3小时。3小时后,将反应物用水稀释且用EtOAc(2×)萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物1,5-二氯-3-丙氧基异喹啉(550mg,92%产率),其原样用于下一步骤中。MS:MSm/z256.1(M++1)。
[2092] 步骤2:
[2093] 向1,5-二氯-3-丙氧基异喹啉(565mg,2.206mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(369mg,2.427mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,用MgSO4干燥,且在真空下浓缩,得到呈红棕色固体状的粗产物。经硅胶层析(90g管柱;0-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈黄色固体状的产物5-氯-1-氟-3-丙氧基异喹啉(440mg,83%产率)。MS:MSm/z240.05(M++1)。
[2094] 制备5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉
[2095]
[2096] 流程:
[2097]
[2098] 步骤1:
[2099] 将碳酸钾(646mg,4.67mmol)添加至1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(677mg,4.67mmol)的溶液中且加热至50℃持续18小时。将反应物用水稀释且用EtOAc萃取。用水(2×)和盐水依次洗涤有机层。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物1,5-二氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(590mg,90%产率),其原样用于下一步骤中。MS:MS m/z278.1(M++1)。
[2100] 步骤2:
[2101] 向1,5-二氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉(581mg,2.089mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(349mg,2.298mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,用MgSO4干燥,且在真空下浓缩,得到呈红棕色固体状的粗产物。经硅胶层析(90g管柱;0-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈黄色固体状的产物5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟异喹啉(450mg,82%产率)。MS:MS m/z262.1(M++1)。
[2102] 制备5-氯-1-氟-3-异丙氧基异喹啉
[2103]
[2104] 流程:
[2105]
[2106] 步骤1:
[2107] 将氢化钠(103mg,2.57mmol)添加至1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和2-溴丙烷(575mg,4.67mmol)的溶液中且在室温下搅拌3小时。将反应物用水稀释且用EtOAc萃取。用水(2×)和盐水依次洗涤有机层。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物1,5-二氯-3-异丙氧基异喹啉(598mg,100%产率),其原样用于下一步骤中。MS:MSm/z256.1(M++1)。
[2108] 步骤2:
[2109] 向1,5-二氯-3-异丙氧基异喹啉(598mg,2.335mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(390mg,2.57mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,用MgSO4干燥,且在真空下浓缩,得到呈红棕色固体状的粗产物。经硅胶层析(90g管柱;0-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈黄色固体状的产物5-氯-1-氟-3-异丙氧基异喹啉(520mg,93%产率)。MS:MS m/z240.15(M++1)。
[2110] 制备5-氯-1-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉
[2111]
[2112] 流程:
[2113]
[2114] 步骤1:
[2115] 将碳酸钾(646mg,4.67mmol)添加至1,5-二氯异喹啉-3-醇(500mg,2.336mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(357mg,2.57mmol)的溶液中且加热至50℃持续3小时。3小时后,将反应物用水稀释且用EtOAc(2×)萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物1,5-二氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(550mg,87%产率),其原样用于下一步骤中。MS:MS m/z272.1(M++1)。
[2116] 步骤2:
[2117] 向1,5-二氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(578mg,2.124mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(323mg,2.124mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,用MgSO4干燥,且在真空下浓缩,得到呈红棕色固体状的粗产物。通过biotage(90g管柱,5-50%EtAOc:己烷)纯化粗产物,得到呈浅黄色固体状的产物5-氯-1-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(250mg,46%产率)。MS:MS m/+z256.15(M+1)。
[2118] 制备4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟-6-甲氧基异喹啉
[2119]
[2120] 流程:
[2121]
[2122] 步骤1:
[2123] 将碳酸钾(659mg,4.77mmol)添加至1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇(500mg,2.385mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(346mg,2.385mmol)的溶液中且在50℃搅拌3小时。3小时后,将反应物用水稀释且用EtOAc萃取。用水(2×)和盐水依次洗涤有机层。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈橙色固体状的粗产物1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基异喹啉(538mg,82%)。粗物质原样用于下一步骤中。MS:MSm/z274.1(M++1)。
[2124] 步骤2:
[2125] 向1-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)-6-甲氧基异喹啉(538mg,1.966mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(597mg,3.93mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,用MgSO4干燥,且在真空下浓缩,得到呈红棕色固体状的粗产物。经硅胶层析(5-50%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈浅黄色固体状的产物4-(2,2-二氟乙氧基)-1-氟-6-甲氧基异喹啉(237mg,0.921mmol,46.9%产率)。MS:MS m/z258.2(M++1)。
[2126] 制备1-氟-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉
[2127]
[2128] 流程:
[2129]
[2130] 步骤1:
[2131] 将碳酸钾(659mg,4.77mmol)添加至1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇(500mg,2.385mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(663mg,4.77mmol)的溶液中且在50℃搅拌3小时。3小时后,将反应物用水稀释且用EtOAc萃取。用水(2×)和盐水依次洗涤有机层。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈橙色固体状的粗产物1-氯-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(560mg,88%产率)。粗物质原样用于下一步骤中。MS:MSm/z268.15(M++1)。
[2132] 步骤2:
[2133] 向1-氯-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(560mg,2.092mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(636mg,4.18mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,用MgSO4干燥,且在真空下浓缩,得到呈红棕色固体状的粗产物。经硅胶层析(5-50%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈浅黄色固体状的产物1-氟-6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉(168mg,0.669mmol,32.0%产+率)。MS:MS m/z252.2(M+1)。
[2134] 制备4-氧-2-异丙基酞嗪-1(2H)-酮
[2135]
[2136] 流程:
[2137]
[2138] 步骤1:
[2139] 将碳酸钾(459mg,3.32mmol)添加至4-氯酞嗪-1(2H)-酮(300mg,1.661mmol)和2-溴丙烷(409mg,3.32mmol)的溶液中且加热至50℃持续3小时。3小时后,将反应物用水稀释且用EtOAc(2×)萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物4-氯-2-异丙基酞嗪-1(2H)-酮(380mg,103%产率),其原样用于下一步骤中。MS:MS m/z223.15(M++1)。
[2140] 制备4-氯-2-(2-甲氧基乙基)酞嗪-1(2H)-酮
[2141]
[2142] 流程:
[2143]
[2144] 步骤1:
[2145] 将碳酸钾(459mg,3.32mmol)添加至4-氯酞嗪-1(2H)-酮(300mg,1.661mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(462mg,3.32mmol)的溶液中且加热至50℃持续3小时。3小时后,将反应物用水稀释且用EtOAc(2×)萃取。将有机层用水和盐水依次洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物。经硅胶层析(90g管柱,5-45%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈黄色固体状的所需产物4-氯-2-(2-甲氧基乙基)酞嗪-1(2H)-酮(280mg,70.6%产率)。MS:MS m/z223.15(M++1)。
[2146] 制备1-氯-N-乙基-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺
[2147]
[2148] 流程:
[2149]
[2150] 步骤1:
[2151] 在0℃以一锅法向N-甲基-1-苯基甲胺(5.31mL,41.3mmol)和胡尼氏碱(7.93mL,45.4mmol)在THF(110mL)中的溶液中添加溴化氰(4.81g,45.4mmol)。反应物在0℃搅拌2小时,随后使其温至室温持续16小时。
[2152] 在真空下浓缩反应物,且使残余物悬浮于乙酸乙酯中。过滤所得混合物,且将滤液用水(×2)和盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,且浓缩,得到呈浅黄色稀油状的N-苄基-N-甲基氰胺(5.8g,39.7mmol,96%产率)。将所有水性处理溶液和使用溴化氰的任何设备均浸泡于漂白剂中且随后用水洗涤。将所有漂白物质置于方容器中且适当标记以便处置。MS:MS m/z147.1(M++1)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.44-7.34(m,5H),4.18(s,2H),2.80(s,3H)。
[2153] 步骤2:
[2154] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(2g,9.04mmol)在THF(50mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基锂(7.97mL,13.56mmol)。搅拌0.5小时后,添加N-苄基-N-甲基氰胺(1.453g,9.94mmol),随后温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水(1mL)淬灭且部分蒸发至初始体积的一半至三分之一,用1N HCl中和。用EtOAc分离溶液。添加至分液漏斗时,沉淀出固体物质,滤出并用水洗涤,随后在高真空下干燥隔夜。浅黄色固体为预期产物3-(苄基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.8g,6.12mmol,67.7%产率)。MS:MS m/z295.3(M++1)。
[2155] 步骤3:
[2156] 将3-(苄基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-醇(1.8g,6.12mmol)于POCl3(10mL)中的溶液回流41小时。浓缩后,将残余物溶于100mLDCM与50mL水的混合物中,冷却至0℃,用3N NaOH中和,用MgSO4干燥,且浓缩,得到呈黄色固体状的N-苄基-1-氯-6-甲氧基-N-甲基+
异喹啉-3-胺(1.44g,4.60mmol,75%产率)。MS:MSm/z313.15(M+1)。
[2157] 步骤4:
[2158] 在室温下将三氟甲磺酸(4.09mL,46.0mmol)添加至N-苄基-1-氯-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(1.44g,4.60mmol)于DCM(20mL)中的溶液中且在室温下搅拌1小时,随后反添加至饱和碳酸氢钠溶液中。将有机层用DCM稀释且分离。有机层用MgSO4干燥,过滤且蒸发。经 硅胶层析(90g管柱,0-30%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈橙色固体状的预期产物1-氯-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(610mg,2.74mmol,59.5%产率)。MS:MS m/z223.15(M++1)。
[2159] 步骤5:
[2160] 将胡尼氏碱(0.235mL,1.347mmol)添加至1-氯-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(150mg,0.674mmol)和乙醛(0.042mL,0.741mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中且搅拌30分钟。随后添加乙酸(1mL)和负载于聚合物上的氰基硼氢化物(2mmol/g)(50mg,0.674mmol)且在室温下搅拌反应物2小时。通过尼龙烧结过滤器过滤反应物且于旋转蒸发器上蒸发,得到粗产物,不经纯化。将该物质溶于EtOAc中且用饱和碳酸氢钠洗涤。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈深橙色固体状的预期产物1-氯-N-乙基-6-甲氧基-N-甲基异喹啉-3-胺(140mg,83%产率)。MS:MS m/z251.15(M++1)。
[2161] 制备1-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉
[2162]
[2163] 流程:
[2164]
[2165] 步骤1:
[2166] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(40mL)中的溶液中逐滴添加叔丁基锂(3.99mL,6.78mmol)。搅拌0.5小时后,通过注射器使2,2,2-三氟乙腈(0.472g,4.97mmol)通过溶液鼓泡1分钟,随后温至室温且搅拌16小时。将反应混合物用水(1mL)淬灭且部分蒸发至初始体积的一半至三分之一,用1N HCl中和。用EtOAc分离溶液。收集有机物,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈深黄色固体状的粗物质。经硅胶层析(90g管柱,10-50%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈浅黄色固体状的产物6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-醇(271mg,1.114mmol,24.66%产率)。MS:MS m/z244.19(M++
1)。
[2167] 步骤2:
[2168] 将6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-醇(271mg,1.114mmol)于POCl3(3mL)中的溶液回流4小时。浓缩后,将残余物溶于100mL DCM与50mL水的混合物中,冷却至0℃,用3N NaOH中和,用MgSO4干燥,浓缩且经硅胶层析(5-20%EtOAc:己烷)纯化,得到呈橙色固体状的纯产物1-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉(250mg,0.956mmol,86%产率)。MS:MS m/z262.1(M++1)。
[2169] 制备1-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉
[2170]
[2171] 流程:
[2172]
[2173] 步骤1:
[2174] 将1-氯-6-甲氧基异喹啉(5g,25.8mmol)添加至HCl溶液(21.52ml,129mmol)中且加热至120℃并通过LCMS监测。在此温度下搅拌反应物经周末(3天)。冷却反应物且沉淀出物质。浆液以DCM和水稀释且于分液漏斗中分离。将有机层用水(2×)和盐水依次洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗物质。经硅胶层析(240g管柱,0-15%MeOH:DCM)纯化粗物质,得到呈白色固体状的预期产物6-甲氧基异喹啉-1-醇(2.38g,13.59mmol,52.6%产率)。MS:MSm/z176.09(M++1)。
[2175] 步骤2:
[2176] 向NIS(3.31g,14.73mmol)于CH3CN(25mL)中的溶液中添加6-甲氧基异喹啉-1-醇(2.58g,14.73mmol)。将所得悬浮液缓慢加热至回流且维持回流2小时。浓缩后,将残余物溶于水中。通过滤纸收集固体,用热水洗涤,得到粗产物4-碘-6-甲氧基异喹啉-1-醇(3.87g,87%产率),其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS:MS m/z302(M++1)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ16.12(br.s.,1H),12.86(d,J=9.0Hz,1H),12.34(d,J=5.8Hz,1H),11.89(dd,J=8.8,
2.5Hz,1H),11.76(d,J=2.3Hz,1H),8.70-8.62(m,3H)。
[2177] 步骤3:
[2178] 将4-碘-6-甲氧基异喹啉-1-醇(2g,6.64mmol)于POCl3(10mL)中的溶液回流4小时。浓缩后,将残余物溶于100mL DCM与50mL水的混合物中,冷却至0℃,用3N NaOH中和,用MgSO4干燥,浓缩且经硅胶层析(5-20%EtOAc:己烷)纯化,得到呈橙色固体状的纯产物1-氯-4-碘-6-甲氧基异喹啉(1.3g,4.07mmol,61.2%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.22(d,J=9.3Hz,1H),7.54(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.33(d,J=2.5Hz,1H),4.03(s,3H)。MS:MSm/z320(M++1)。
[2179] 步骤4:
[2180] 将碘化(I)(298mg,1.565mmol)和氟化钾(182mg,3.13mmol)称重加入烧瓶中且在真空下以加热枪加热直至固体变成浅黄绿色。冷却至室温后,在室温下添加无水THF(3mL)、无水DMF(3mL)和三甲基(三氟甲基)硅烷(0.463mL,3.13mmol)且随后加热至60℃持续6小时。LCMS显示小的产物峰。将反应物加热隔夜。随后冷却反应物且以所添加的水淬灭并用EtOAc分离。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗产物1-氯-6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉(175mg,0.669mmol,85%产率),其原样用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.59-8.53(m,1H),8.37(d,J=9.3Hz,1H),7.45-7.34(m,2H),4.02(s,3H)。MS:MSm/z262.1(M++1)。
[2181] 制备1-氟-3,6-二甲氧基异喹啉
[2182]
[2183] 流程:
[2184]
[2185] 步骤1:
[2186] 在室温下将2-(2-氰基-5-甲氧基苯基)乙酸(3.8g,19.88mmol)和SOCl2(20mL,274mmol)于二氯甲烷(25mL)中搅拌。悬浮液经8小时变成溶液。搅拌反应物隔夜。在真空下移除挥发性有机物且将残余物溶于DCM中并过滤。浓缩滤液且随后溶解于4N HCl二噁烷(30mL)中 且转移至密封容器中并加热至60℃持续3小时。冷却反应物且收集固体,用二噁烷洗涤且在真空下干燥,得到产物1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇(3.3g,70%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J=9.6Hz,1H),7.12(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),6.95(s,2H),3.98(s,3H)。
[2187] 步骤2:
[2188] 向1-氯-6-甲氧基异喹啉-3-醇(3.3g,15.74mmol)于DMF(30mL)中的混合物中添加碳酸钾(2.61g,18.89mmol)和碘甲烷(1.969mL,31.5mmol)。随后在室温下搅拌隔夜。LC/MS显示2个峰,为所需物质以及起始物质。再添加1当量MeI和1当量K2CO3且将反应物温至40℃持续2小时。LC/MS显示所有起始物质均已消耗。以EtOAc和水稀释反应物。将有机层用水、盐水洗涤,经硫酸钠干燥,且在真空下浓缩。通过硅胶管柱(使用20%EtOAc/己烷)纯化粗物质。收集产物级分且在真空下移除溶剂,得到呈白色固体状的所需产物1-氯-3,6-二甲氧基异喹啉(2.47g,70%产率)。MS:MSm/z223.93(M++1)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d8.10(d,J=9.3Hz,1H),7.08(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),6.93(d,J=2.5Hz,1H),6.85(s,1H),4.07-3.99(m,3H),3.95(s,3H)。
[2189] 步骤3:
[2190] 向1-氯-3,6-二甲氧基异喹啉(300mg,1.341mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加CsF(408mg,2.68mmol)且加热至140℃持续2小时。LC/MS显示所需产物。将反应物用乙酸乙酯稀释且用水和盐水洗涤。收集有机相,用MgSO4干燥,且在真空下浓缩,得到呈红棕色固体状的粗产物1-氟-3,6-二甲氧基异喹啉(250mg,90%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J=9.0Hz,1H),7.03(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),6.95(t,J=1.9Hz,1H),6.75(s,1H),4.01-3.96(m,3H),3.96-3.90(m,3H)。MS:MSm/z208.07(M++1)。
[2191] 制备2-((1-氯异喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯
[2192]
[2193] 流程:
[2194]
[2195] 向配备有搅拌棒的40mL干燥小瓶中添加1-氯异喹啉-6-醇(200mg,1.11mmol)和碳酸钾(231mg,1.67mmol)。向小瓶中添加无水乙酸乙酯(6mL),接着添加2-溴乙酸乙酯(0.148mL,1.34mmol)。密封小瓶且随后在60℃加热持续2小时。将混合物冷却至室温,用丙酮稀释,且随后过滤。浓缩滤液且将所得固体残余物经过SiO2层析(己烷:EtOAc85:15至70:30),得到呈无色结晶固体状的2-((1-氯异喹啉-6-基)氧基)乙酸乙酯(296mg,66%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.29(d,J=9.3Hz,1H),8.22(d,J=5.8Hz,1H),7.49(d,J=5.8Hz,
1H),7.40(dd,J=9.3,2.8Hz,1H),7.04(d,J=2.5Hz,1H),4.79(s,2H),4.32(q,J=7.3Hz,
2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H);MS:MSm/z266.15(M++1)。
[2196] 制备碳酸氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯
[2197]
[2198] 流程:
[2199]
[2200] 步骤1:
[2201] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,0.594g,14.85mmol)在THF(50mL)中的悬浮液中添加氧杂环丁烷-3-醇(1g,13.50mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(2.92g,13.50mmol)在THF(50mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,将其通过Biotage(用含20-50%EtOAc的己烷洗脱)纯化,得到呈油状的所需产物碳酸氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯(452mg,17.16%产率)。回收500mg起始物质。1HNMR(400MHz,氯仿-d)d8.42(dd,J=4.6,1.6Hz,1H),7.89-7.77(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),5.62-5.52(m,1H),4.96-4.91(m,2H),4.83-4.78(m,2H)。
[2202] 制备碳酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯
[2203]
[2204] 流程:
[2205]
[2206] 步骤1:
[2207] 在0℃通过注射器逐滴添加溴化甲基镁(12.72mL,38.2mmol)至氧杂环丁烷-3-酮(2.5g,34.7mmol)在乙醚(110mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。将反应物用饱和氯化铵淬灭且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈透明油状的粗产物3-甲基氧杂环丁烷-3-醇(1.5g,49.1%产率)。 1H NMR(400MHz,氯方-d)δ4.63(d,J=6.5Hz,2H),4.53-4.45(m,2H),2.48(br.s.,1H),1.58(s,3H)。
[2208] 步骤2:
[2209] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,0.817g,20.43mmol)在THF(55mL)中的悬浮液中添加3-甲基氧杂环丁烷-3-醇(1.5g,17.03mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(3.68g,17.03mmol)在THF(55mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,将其通过Biotage(5-40%EtOAc:己烷)纯化,得到呈油状的所需产物碳酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯(1.00g,28.1%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d8.52-8.35(m,1H),7.84(ddd,J=8.1,7.3,2.1Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.15(dt,J=8.1,0.8Hz,1H),4.97-4.85(m,2H),4.54(d,J=8.0Hz,2H),1.86(s,3H)。
[2210] 制备碳酸吡啶-2-基酯(3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)酯
[2211]
[2212] 流程:
[2213]
[2214] 步骤1:
[2215] 将四氢呋喃(110mL)添加至圆底烧瓶中且置于N2下。随后添加三甲基(三氟甲基)硅烷(7.18mL,48.6mmol)且在N2下搅拌且随后冷却至0℃。接着通过注射器添加氧杂环丁烷-3-酮(2.5g,34.7mmol)且在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。通过注射器缓慢地逐滴添加TBAF(0.347mL,0.347mmol)且使其温至室温持续1小时。随后冷却反应物降回至0℃且添加30mL1N HCl并在室温下搅拌隔夜。接着用EtOAc稀释反应物且用水分离。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈橙色稀油状的产物3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-醇
1
(2.00g,40.6%产率)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.82-4.74(m,2H),4.70-4.60(m,2H),3.23(br.s.,1H)。
[2216] 步骤2:
[2217] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,0.676g,16.89mmol)在THF(55mL)中的悬浮液中添加3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-醇(2g,14.08mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(3.04g,14.08mmol)在THF(55mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释,用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,将其通过Biotage(90g管柱,5-40%EtOAc:己烷)纯化,得到呈透明油状的所需产物碳酸吡啶-2-基酯(3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基)酯(1.00g,27%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.44(ddd,J=5.0,2.0,0.8Hz,1H),7.92-7.81(m,1H),7.33(ddd,J=7.3,5.0,1.0Hz,1H),7.18(dt,J=8.1,0.8Hz,1H),5.13-5.05(m,2H),4.94-
4.86(m,2H)。
[2218] 制备碳酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯
[2219]
[2220] 流程:
[2221]
[2222] 步骤1.
[2223] 在0℃通过注射器逐滴添加氯化异丙基镁(13.88mL,27.8mmol)至氧杂环丁烷-3-酮(2g,27.8mmol)在乙醚(110mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。用饱和氯化铵淬灭反应且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且部分蒸1
发,得到呈油状的粗产物3-异丙基氧杂环丁烷-3-醇(2.00g,62%产率)。HNMR(400MHz,氯仿-d)d4.55(d,J=7.0Hz,2H),4.50(d,J=7.0Hz,2H),2.14-2.04(m,1H),0.93(s,3H),0.92(s,3H)。
[2224] 步骤2:
[2225] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,331mg,8.26mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中添加3-异丙基氧杂环丁烷-3-醇(800mg,6.89mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(1489mg,6.89mmol)在THF(25mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释,以盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,将其通过Biotage(用含20%EtOAc的己烷洗脱)纯化,得到呈油状的所需产物碳酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯(320mg,20.2%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d8.47-8.39(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),4.89(d,J=8.5Hz,2H),4.67(d,J=8.5Hz,2H),2.53(dt,J=13.7,7.0Hz,1H),
1.13(s,3H),1.12(s,3H)。
[2226] 制备碳酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯
[2227]
[2228] 流程:
[2229]
[2230] 步骤1:
[2231] 在0℃通过注射器逐滴添加溴化环丙基镁(27.8mL,13.88mmol)至氧杂环丁烷-3-酮(1g,13.88mmol)在乙醚(55mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。用饱和氯化铵淬灭反应且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈油状的粗产物3-环丙基氧杂环丁烷-3-醇(1g,63.1%产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)d4.54(d,J=7.3Hz,2H),4.38(d,J=7.3Hz,2H),1.29-1.19(m,1H),0.62-0.55(m,2H),0.49-0.44(m,2H)。
[2232] 步骤2:
[2233] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,315mg,7.88mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加3-环丙基氧杂环丁烷-3-醇(750mg,6.57mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(1421mg,6.57mmol)在THF(20mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc和盐水依次稀释。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗物质。通过biotage(40g管柱,5-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈透明稠油状的预期产物碳酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯吡啶-2-基酯(290mg,18.76%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d8.54-8.36(m,1H),7.89-7.77(m,1H),
7.34-7.25(m,1H),7.17(d,J=8.3Hz,1H),4.84(d,J=8.5Hz,2H),4.42(d,J=8.3Hz,2H),
1.67-1.56(m,1H),0.81-0.72(m,2H),0.72-0.63(m,2H)。
[2234] 制备碳酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯吡啶-2-基酯
[2235]
[2236] 流程:
[2237]
[2238] 步骤1:
[2239] 在0℃通过注射器逐滴添加溴化甲基镁(4.26mL,12.78mmol)至二氢呋喃-3(2H)-酮(1g,11.62mmol)在乙醚(55mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。用饱和氯化铵淬灭反应且用乙醚萃 取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈透明油状的粗产物3-甲基四氢呋喃-3-醇(394mg,33.2%产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ4.05(td,J=8.5,7.4Hz,1H),3.91(td,J=8.5,4.5Hz,1H),3.71(dd,J=9.2,0.9Hz,1H),3.53(d,J=9.3Hz,1H),2.00-1.95(m,2H),1.43(s,3H)。
[2240] 步骤2:
[2241] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,185mg,4.63mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加3-甲基四氢呋喃-3-醇(394mg,3.86mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(834mg,3.86mmol)在THF(20mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释,以盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,将其通过Biotage(5-40%EtOAc:己烷)纯化,得到呈油状的所需产物碳酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯吡啶-2-基酯(334mg,38.8%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48-8.29(m,1H),7.91-7.73(m,1H),7.29-7.25(m,1H),7.16-7.12(m,1H),4.23(d,J=
10.3Hz,1H),4.02(td,J=8.5,7.2Hz,1H),3.95(td,J=8.4,4.5Hz,1H),3.76(d,J=10.3Hz,
1H),2.58-2.47(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.76(s,3H)。
[2242] 制备碳酸吡啶-2-基酯(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)酯
[2243]
[2244] 流程:
[2245]
[2246] 步骤1:
[2247] 将四氢呋喃(55mL)添加至圆底烧瓶中且置于N2下。随后添加三甲基(三氟甲基)硅烷(2.404mL,16.26mmol)且在N2下搅拌,接着冷却至0℃。随后通过注射器添加二氢呋喃-3(2H)-酮(1g,11.62mmol)且在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。通过注射器缓慢地逐滴添加TBAF(0.116mL,0.116mmol)且使其温至室温持续1小时。随后冷却反 应物降回至0℃且添加30mL1N HCl并在室温下搅拌隔夜。接着用EtOAc稀释反应物且用水分离。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈橙色稀油状的产物3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇(800mg,44.1%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)d4.05-3.92(m,3H),3.80-3.75(m,1H),2.31(dt,J=13.3,8.4Hz,1H),2.08-2.03(m,1H)。
[2248] 步骤2:
[2249] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,246mg,6.15mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中添加3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-醇(800mg,5.12mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(1108mg,5.12mmol)在THF(25mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释,以盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,将其通过Biotage(5-40%EtOAc:己烷)纯化,得到呈油状的所需产物碳酸吡啶-2-基酯(3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基)酯(339mg,23.86%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.47-8.33(m,1H),7.88-7.82(m,1H),7.30(ddd,J=7.4,4.9,1.0Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),4.40-4.21(m,2H),4.11-3.91(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.58-
2.46(m,1H)。
[2250] 制备碳酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯吡啶-2-基酯
[2251]
[2252] 流程:
[2253]
[2254] 步骤1:
[2255] 在0℃通过注射器逐滴添加溴化甲基镁(3.66mL,10.99mmol)至二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1g,9.99mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。用饱和氯化铵淬灭反应且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈油状的粗产物4-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(1g,86%产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.82-3.73(m,2H),3.73-3.66(m,2H),1.74-1.64(m,3H),1.54(ddt,J=13.7,4.6,
2.1Hz,2H),1.41(br.s,1H), 1.28(s,3H)。
[2256] 步骤2:
[2257] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,207mg,5.17mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加4-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(500mg,4.30mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(931mg,4.30mmol)在THF(20mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。在室温下向反应混合物中添加NH4Cl饱和水溶液(1mL),此时观察到短暂且显著的起泡。将混合物转移至250mL分液漏斗中且用Et2O(50mL)稀释。用水:盐水(25mL:25mL)洗涤溶液。用EtOAc(100mL)萃取水相。将合并的有机物用MgSO4干燥,过滤,随后在真空中浓缩。将所得残余物溶解于丙酮中且随后在真空中浓缩于硅藻土上。所得粉末在Biotage系统上经受SiO2纯化[90g SiO2管柱,己烷:EtOAc90:10至60:1
40,经8CV],得到呈透明油状的产物。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.48-8.39(m,1H),7.87-
7.76(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.16-7.09(m,1H),3.83-3.69(m,4H),2.29-2.16(m,2H),
1.80(ddd,J=14.3,8.9,5.9Hz,2H),1.66(s,3H)。
[2258] 制备碳酸吡啶-2-基酯(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)酯
[2259]
[2260] 流程:
[2261]
[2262] 步骤1:
[2263] 将四氢呋喃(110mL)添加至圆底烧瓶中且置于N2下。随后添加三甲基(三氟甲基)硅烷(4.13mL,28.0mmol)且在N2下搅拌,接着冷却至0℃。随后通过注射器添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.845mL,19.98mmol)且在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。通过注射器缓慢地逐滴添加TBAF(0.200mL,0.200mmol)。接着使反应物温至室温持续30分钟。随后冷却反应物降回至0℃且添加1M HCl(50mL)且随后在室温下搅拌隔夜。将反应物用EtOAc稀释且用盐水分离。有机层用MgSO4干燥, 过滤且蒸发,得到粗物质,使其自己烷中结晶,得到呈白色晶体状的产物4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(1.45g,8.52mmol,42.7%产率)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)d3.96-3.84(m,2H),3.76(td,J=12.1,2.1Hz,2H),2.08-1.90(m,3H),1.65-1.48(m,2H)。
[2264] 步骤2:
[2265] 在0℃通过注射器向氢化钠(60%在矿物油中,226mg,5.64mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加含4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-醇(800mg,4.70mmol)的5mL THF。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(1017mg,4.70mmol)在THF(20mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。2小时后,将反应物用EtOAc稀释且用盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗物质。通过biotage(90g管柱,5-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈白色固体状的碳酸吡啶-2-基酯(4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基)酯(500mg,1.717mmol,36.5%产率)。1H NMR(400MHz,氯,1方-d)δ8.47-8.36(m,1H),7.90-7.77(m,1H),7.37-7.25(m,1H),7.23-7.06(m,1H),3.98(dd,J=11.7,4.4Hz,2H),3.85-3.68(m,2H),2.53(dd,J=14.2,2.1Hz,2H),2.11-2.00(m,2H)。
[2266] 制备碳酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯吡啶-2-基酯
[2267]
[2268] 流程:
[2269]
[2270] 步骤1:
[2271] 在-20℃通过注射器逐滴添加溴化甲基镁(1.831mL,5.49mmol)至二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(500mg,4.99mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。用饱和氯化铵淬灭反应且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且部分蒸发,得到呈油状的粗产物3-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇(480mg,83%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.90-3.81(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.40(td,J=11.3,2.8Hz,1H),3.31(d,J=11.3Hz,1H),2.16(br. s.,1H),1.94-1.81(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.59-
1.47(m,2H),1.18-1.11(m,3H)。
[2272] 步骤2:
[2273] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,207mg,5.17mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加3-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇(500mg,4.30mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(931mg,4.30mmol)在THF(20mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc和盐水依次稀释。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗物质。通过biotage(40g管柱,5-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈透明稠油状的预期产物碳酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯吡啶-2-基酯(173mg,17.94%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.50-8.30(m,1H),7.89-7.74(m,1H),
7.27-7.22(m,1H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),4.22-4.05(m,1H),3.88-3.74(m,1H),3.60-3.49(m,1H),3.44(d,J=12.0Hz,1H),2.38-2.20(m,1H),2.03-1.88(m,1H),1.84-1.72(m,1H),
1.63-1.57(m,1H),1.56(s,3H)。
[2274] 制备碳酸吡啶-2-基酯(3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)酯
[2275]
[2276] 流程:
[2277]
[2278] 步骤1:
[2279] 将四氢呋喃(50mL)添加至圆底烧瓶中且置于N2下。随后添加三甲基(三氟甲基)硅烷(1.033mL,6.99mmol)且在N2下搅拌,接着冷却至0℃。随后通过注射器添加二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(500mg,4.99mmol)且在0℃搅拌5分钟以确保完全混合。通过注射器缓慢地逐滴添加TBAF(0.050mL,0.050mmol)。接着使反应物温至室温持续30分钟。随后冷却反应物降回至0℃且添加1M HCl(50mL)且随后在室温下搅拌隔夜。将反应物用水和EtOAc稀释。将有机层用盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到呈油状的粗产物3-(三氟甲基)四氢-2H-1
吡喃-3- 醇(400mg,47.1%产率)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.01-3.93(m,1H),3.82(dd,J=11.8,2.5Hz,1H),3.60(d,J=12.0Hz,1H),3.41(td,J=11.8,2.5Hz,1H),2.10-2.08(m,
2H),1.97-1.90(m,1H),1.82(dd,J=12.9,4.4Hz,1H),1.65-1.55(m,1H)。
[2280] 步骤2:
[2281] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,141mg,3.53mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(500mg,2.94mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(635mg,2.94mmol)在THF(20mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc和盐水依次稀释。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗物质。通过biotage(40g管柱,5-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈透明稠油状的预期产物碳酸吡啶-2-基酯(3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)酯(195mg,22.78%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),
7.88-7.75(m,1H),7.32-7.24(m,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),4.70(dd,J=12.4,2.6Hz,
1H),4.02-3.92(m,1H),3.67(d,J=12.3Hz,1H),3.60-3.42(m,1H),2.68-2.53(m,1H),
2.08-1.92(m,2H),1.77-1.62(m,1H)。
[2282] 制备碳酸3,3-二氟-2-甲基7-2-基酯吡啶-2-基酯
[2283]
[2284] 流程:
[2285]
[2286] 步骤1:
[2287] 在-20℃通过注射器逐滴添加溴化甲基镁(24.91mL,74.7mmol)至2,2-二氟丙酸乙酯(3.44g,24.91mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。用饱和氯化铵淬灭反应且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且部分蒸发,得到呈油状的粗产物3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(1.84g,59.5%产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d1.68-1.58(m,3H),1.31(t,J=1.2Hz, 6H)。
[2288] 步骤2:
[2289] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,0.652g,16.31mmol)在THF(25mL)中的悬浮液中添加3,3-二氟-2-甲基丁-2-醇(1.84g,14.82mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(3.20g,14.82mmol)在THF(25mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc稀释,以盐水洗涤,用MgSO4干燥,过滤,浓缩,得到残余物,将其通过Biotage(用含10-50%EtOAc的己烷洗脱)纯化,得到呈油状的所需产物碳酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯吡啶-2-基酯(500mg,13.76%),其稍后在静置后结晶成白色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.43(ddd,J=4.9,2.0,0.7Hz,1H),7.95-7.75(m,1H),7.31-7.24(m,1H),7.15(dt,J=8.2,0.8Hz,1H),1.72(s,6H),1.77-1.66(m,3H)。
[2290] 制备碳酸吡啶-2-基酯(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)酯
[2291]
[2292] 流程:
[2293]
[2294] 步骤1:
[2295] 在0℃通过注射器逐滴添加溴化甲基镁(1.454mL,4.36mmol)至4,4,4-三氟丁-2-酮(500mg,3.97mmol)在乙醚(25mL)中的溶液中且在此温度下搅拌1小时,随后温至室温。用饱和氯化铵淬灭反应且用乙醚萃取。将有机层用盐水洗涤,收集,用MgSO4干燥,过滤且部分蒸发,得到呈油状的粗产物4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-醇(500mg,89%产率)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ2.34(q,J=11.5Hz,2H),1.88(br.s,1H),1.37(d,J=0.8Hz,6H)。
[2296] 步骤2:
[2297] 在0℃向氢化钠(60%在矿物油中,169mg,4.22mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-醇(500mg,3.52mmol)。搅拌30分钟后,通过套管将溶液转移至碳酸二(吡啶-2-基)酯(761mg,3.52mmol)在THF(20mL)中的溶液中。降所形成的浆液在0℃搅拌30 分钟。将浆液温至室温且搅拌2小时。将反应物用EtOAc和盐水依次稀释。收集有机层,用MgSO4干燥,过滤且蒸发,得到粗物质。通过biotage(40g管柱,5-40%EtOAc:己烷)纯化粗物质,得到呈透明稠油状的预期产物碳酸吡啶-2-基酯(4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基)1
酯(150mg,16.2%产率)。H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.43(dd,J=4.9,1.4Hz,1H),7.91-7.76(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.11(d,J=8.3Hz,1H),2.83(q,J=11.0Hz,2H),1.75-1.61(m,
6H)。
[2298] 制备碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯吡啶-2-基酯
[2299]
[2300] 流程:
[2301] 步骤1:
[2302] 向配备有搅拌棒的40mL小瓶中添加1-甲氧基-2-甲基丙-2-醇(361mg,3.47mmol)和THF(15mL)。向溶液中添加氢化钠(60%在矿物油中,167mg,4.16mmol),此时观察到剧烈起泡。将混合物置于N2流下直至起泡显著减弱(约5分钟)。随后用隔膜螺旋盖(septum-screw cap)盖住小瓶且在室温下搅拌溶液30分钟。向轻微混浊的混合物中添加碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯吡啶-2-基酯(241mg,1.070mmol,30.8%产率),此时观察到轻微且短暂的起泡。在室温下搅拌溶液65小时,TLC测得两个充分分开的点。向混合物中添加一刮勺尖的NH4C1,随后在真空中浓缩混合物。残余物以丙酮稀释且随后在真空中浓缩于硅藻土上。所得粉末在所示Biotage系统上经受SiO2层析(参见附件。己烷:EtOAc;5%EtOAc至50%EtOAc)。此纯化得到呈透明油状的所需产物碳酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯吡啶-2-基酯(241mg,30.8%产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.42(ddd,J=5.0,2.0,0.8Hz,1H),7.86-7.72(m,1H),7.24(ddd,J=7.4,4.9,0.8Hz,1H),7.12(dt,J=8.1,0.8Hz,1H),3.57(s,2H),
3.44(s,3H),1.68-1.48(m,6H)。
[2303] 制备1001和1002
[2304]
[2305] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1001和1002。
[2306] 化合物1001:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z783.5(M++1)。
[2307] 化合物1002:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移9.01(br.s.,
1H),8.25(d,J=5.2Hz,1H),7.88(d,J=5.5Hz,4H),7.14(br.s.,1H),5.55(br.s.,3H),5.23-
5.18(m,1H),5.01(br.s.,1H),4.74(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),3.91-3.86(m,1H),3.68(t,J=8.9Hz,1H),2.64(br.s.,1H),2.60(br.s.,1H),2.29(d,J=10.7Hz,2H),1.91(br.s.,
1H),1.80(br.s.,1H),1.61(br.s.,2H),1.53(br.s.,1H),1.42(br.s.,2H),1.37-1.32(m,
6H),1.24(br.s.,1H),1.15(br.s.,2H),1.06(d,J=11.9Hz,2H),1.01(s,9H),0.92(d,J=
6.7Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。MS:MSm/z783.5(M++1)。
[2308] 制备化合物1003和1004
[2309]
[2310] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1003和1004。
[2311] 化合物1003:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z797.5(M++1)。
[2312] 化合物1004:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.23(d,J=5.5Hz,1H),7.92-7.84(m,4H),7.09(d,J=7.0Hz,1H),5.55(br.s.,2H),5.22-5.16(m,1H),4.94(br.s.,1H),4.73(br.s.,1H),4.49(br.s.,1H),3.91-3.87(m,1H),3.67(t,J=
9.5Hz,1H),2.60(br.s.,2H),2.28(br.s.,2H),1.90(s,1H),1.80(br.s.,1H),1.62(br.s.,
2H),1.49(br.s.,1H),1.39(br.s.,3H),1.33(t,J=5.8Hz,8H),1.24(d,J=16.2Hz,2H),
1.17-1.01(m,4H),0.98(s,9H),0.91(d,J=6.7Hz,3H),0.85(d,J=6.1Hz,3H),0.70(br.s.,
1H)。MS:MSm/z797.5(M++1)。
[2313] 制备化合物1005和1006
[2314]
[2315] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1005和1006。
[2316] 化合物1005:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z813.5(M++1)[2317] 化合物1006:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移9.15(br.s.,1H),8.24(d,J=6.7Hz,1H),7.96-7.85(m,4H),7.15(br.s.,1H),5.53(br.s.,2H),4.95(br.s.,1H),4.70(br.s.,1H),4.47(br.s.,1H),4.27-4.16(m,2H),3.91-
3.85(m,1H),3.78-3.66(m,4H),3.43(d,J=5.8Hz,3H),2.64(br.s.,2H),2.35-2.24(m,2H),
1.90(d,J=15.0Hz,1H),1.79(br.s.,1H),1.67(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.50(br.s.,
2H),1.39(br.s.,3H),1.26(br.s.,2H),1.14(s,2H),1.07(s,9H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),
0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.72(br.s.,1H)。MS:MSm/z813.5(M++1)。
[2318] 制备化合物1007和1008
[2319]
[2320] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1007和1008。
[2321] 化合物1007:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z799.5(M++1)
[2322] 化合物1008:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移9.02(br.s.,1H),8.24(d,J=6.1Hz,1H),7.89(d,J=9.2Hz,3H),7.14(br.s.,1H),5.52(br.s.,2H),5.03(br.s.,1H),4.69(d,J=9.8Hz,1H),4.44(br.s.,1H),4.21(br.s.,2H),3.85(d,J=
11.3Hz,1H),3.78-3.65(m,3H),3.26(d,J=3.7Hz,3H),2.89(br.s.,1H),2.62(br.s.,2H),
2.27(d,J=10.1Hz,2H),1.88(br.s.,1H),1.79(br.s.,1H),1.67(br.s.,1H),1.59(br.s.,
1H),1.52(br.s.,1H),1.41(br.s.,1H),1.35(br.s.,2H),1.23(br.s.,1H),1.13(br.s.,
2H),1.08-1.05(m,9H),1.01-0.96(m,1H),0.94-0.90(m,3H),0.88-0.85(m,3H),0.72(d,J=
12.2Hz,1H)。MS:MSm/z799.5(M++1)。
[2323] 制备化合物10()9和1010
[2324]
[2325] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1009和1010。
[2326] 化合物1009:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z837.5(M++1)。
[2327] 化合物1010:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.30-8.25(m,1H),7.97-7.86(m,3H),7.83(d,J=7.9Hz,1H),5.57(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.23(五重峰,J=6.6Hz,1H),5.06(br.s.,
1H),4.68(d,J=11.0Hz,1H),4.51(t,J=8.1Hz,1H),3.93-3.85(m,1H),3.68(dd,J=10.7,
8.2Hz,1H),2.90(s,1H),2.70-2.58(m,2H),2.38-2.22(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.88-
1.80(m,1H),1.69(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.53(d,J=19.8Hz,1H),1.43(br.s.,1H),
1.38-1.32(m,10H),1.32-1.20(m,1H),1.14(br.s.,3H),1.02-0.97(m,1H),0.93(s,1H),
0.91(s,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.1Hz,1H)。MS:MSm/z837.5(M++1)。
[2328] 制备化合物1011和1012
[2329]
[2330] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1011和1012。
[2331] 化合物1011:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z851.5(M++1)。
[2332] 化合物1012:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(br.s.,1H),9.18(br.s.,1H),8.30-8.26(m,1H),7.92-7.88(m,4H),7.84(d,J=7.3Hz,1H),5.59-5.50(m,2H),5.23(五重峰,J=6.6Hz,1H),4.97(br.s.,1H),4.69(br.s.,1H),4.54(br.s.,1H),3.94-3.89(m,2H),3.68(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),
2.65(br.s.,2H),2.36-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.85(d,J=7.6Hz,1H),1.64(br.s.,2H),
1.52(br.s.,1H),1.49-1.44(m,1H),1.41(br.s.,3H),1.37-1.32(m,12H),1.30-1.23(m,
1H),1.15(br.s.,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.88(br.s.,3H),0.76(br.s.,1H)。MS:MSm/z851.5(M++1)。
[2333] 制备化合物1013和1014
[2334]
[2335] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1013和1014。
[2336] 化合物1013:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:
MSm/z813.5(M++1)。
[2337] 化合物1014:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(b r.s.,1H),9.18(br.s.,1H),8.29-8.25(m,1H),7.94-
7.88(m,3H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),5.54(br.s.,2H),4.98(br.s.,1H),4.67(d,J=12.2Hz,
1H),4.51(t,J=8.1Hz,1H),4.29-4.19(m,2H),3.88(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),3.74(td,J=
5.6,1.8Hz,2H),3.72-3.65(m,1H),3.27(s,3H),2.65(br.s.,2H),2.39-2.26(m,2H),1.93-
1.79(m,2H),1.69(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.53(br.s.,2H),1.49-1.45(m,1H),1.41(s,3H),1.35(br.s.,1H),1.33(s,3H),1.29(br.s.,3H),1.16(br.s.,1H),1.00(s,3H),
0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.2Hz,1H)。MS:MSm/z813.5(M++
1)。
[2338] 制备化合物1015和1016
[2339]
[2340] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1015和1016。
[2341] 化合物1015:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z847.47(M++1)。
[2342] 化合物1016:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.08(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H),8.27(dd,J=6.3,3.2Hz,1H),7.93-7.86(m,3H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),5.60-5.50(m,2H),5.23(五重峄,J=6.6Hz,1H),4.97(br.s.,1H),4.72(d,J=11.9Hz,1H),4.54(t,J=8.2Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.69(dd,J=10.7,
8.5Hz,1H),2.75-2.68(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.38-2.28(m,2H),1.96-1.88(m,1H),
1.83(d,J=6.4Hz,1H),1.65(br.s.,2H),1.59-1.48(m,J=19.7,19.7Hz,4H),1.47-1.44(m,
2H),1.42(s,3H),1.39-1.38(m,1H),1.35(d,J=6.4Hz,6H),1.29(d,J=9.8Hz,1H),1.23(s,
3H),1.14(d,J=11.9Hz,1H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.79(br.s.,3H),
0.78-0.72(m,1H)。MS:MSm/z847.47(M++1)。
[2343] 制备化合物1017和1018
[2344]
[2345] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1017和1018。
[2346] 化合物1017:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z833.46(M++1)。
[2347] 化合物1018:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-异丙基-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.23(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.29-8.26(m,1H),7.92-7.87(m,3H),7.61(d,J=
7.9Hz,1H),5.57(br.s.,2H),5.23(五重峰,J=6.6Hz,1H),5.08-5.01(m,1H),4.70(d,J=
11.9Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),3.92-3.88(m,1H),3.69(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.92(d,J=
10.1Hz,1H),2.70(d,J=7.6Hz,1H),2.64(d,J=13.4Hz,1H),2.38-2.25(m,2H),1.92(s,1H),
1.87-1.79(m,1H),1.67(d,J=9.5Hz,1H),1.63(br.s.,1H),1.53(t,J=19.5Hz,4H),1.45(br.s.,1H),1.42-1.39(m,1H),1.35(d,J=6.4Hz,6H),1.23(s,3H),1.16(br.s.,3H),1.02(br.s.,2H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.81(s,3H),0.75(t,J=13.1Hz,
1H)。MS:MSm/z833.46(M++1)。
[2348] 制备化合物1019和1020
[2349]
[2350] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1019和1020。
[2351] 化合物1019:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:
MSm/z863.51(M++1)。
[2352] 化合物1020:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H),8.29-8.25(m,1H),7.94-7.89(m,4H),7.62(d,J=7.0Hz,1H),5.54(br.s.,2H),4.98(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),4.50(br.s.,1H),4.24(t,J=5.3Hz,2H),3.89(d,J=8.5Hz,1H),3.78-3.68(m,4H),3.28(s,3H),
2.65(br.s.,2H),2.37-2.27(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.82(d,J=5.8Hz,1H),1.69(br.s.,
1H),1.57(t,J=19.7Hz,5H),1.41(br.s.,3H),1.25(s,3H),1.16(br.s.,2H),0.91(d,J=
14.6Hz,7H),0.95-0.89(m,J=15.3Hz,5H),0.76(br.s.,1H)。MS:MSm/z863.51(M++1)。
[2353] 制备化合物1021和1022
[2354]
[2355] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1021和1022。
[2356] 化合物1021:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z853.5(M++1)。
[2357] 化合物1022:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.29-8.25(m,1H),7.94-7.88(m,4H),7.82(br.s.,1H),5.53(br.s.,2H),5.07(br.s.,1H),4.64(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),4.29-4.18(m,2H),3.86(d,J=8.5Hz,1H),3.76-3.72(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.27(s,3H),2.63(d,J=16.8Hz,2H),2.35-2.23(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.83(br.s.,
1H),1.73(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.40(br.s.,1H),1.35(br.s.,
1H),1.33(s,3H),1.25(s,1H),1.16(br.s.,1H),1.07(br.s.,2H),1.01(s,3H),0.93(d,J=
6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.73(br.s.,1H)。MS:MSm/z853.5(M++1)。
[2358] 制备化合物1023和1024
[2359]
[2360] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1023和1024。
[2361] 化合物1023:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z849.6(M++1)。
[2362] 化合物1024:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3-(2-甲氧基乙基)-4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.29-8.25(m,1H),7.95-7.89(m,3H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),5.54(br.s.,2H),5.05(br.s.,1H),4.66(d,J=10.4Hz,1H),4.48(br.s.,1H),4.27-4.19(m,2H),3.87(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.79-3.68(m,3H),3.28(s,3H),2.91(br.s.,1H),2.65(br.s.,2H),2.36-2.25(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.82(d,J=6.1Hz,1H),1.70(br.s.,1H),1.57(t,J=19.7Hz,5H),1.44(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),
1.28-1.22(m,4H),1.14(br.s.,3H),0.96-0.89(m,10H),0.76(d,J=10.1Hz,1H)。MS:MSm/z849.6(M++1)。
[2363] 制备化合物1025和1026
[2364]
[2365] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1025和1026。
[2366] 化合物1025:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z818.8(M++1)。
[2367] 化合物1026:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.16-8.04(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.79-7.72(m,1H),
7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=7.3Hz,1H),6.67-6.39(m,1H),5.78(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.62(d,J=11.0Hz,1H),4.50(tdd,J=14.5,6.2,3.4Hz,3H),
3.94-3.89(m,1H),3.78-3.68(m,1H),2.91(s,1H),2.75(s,1H),2.71(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.35-2.26(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.82(d,J=5.8Hz,1H),1.70(br.s.,1H),
1.61(br.s.,1H),1.50(br.s.,1H),1.44-1.36(m,4H),1.27-1.22(m,1H),1.14-1.06(m,
9H),1.04(br.s.,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.73(t,J=12.2Hz,1H)。
MS:MSm/z818.8(M++1)。
[2368] 制备化合物1027
[2369]
[2370] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1027。
[2371] 化合物1027:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.13-8.05(m,2H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),5.77(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.97(br.s.,
1H),4.60(d,J=11.0Hz,1H),4.51-4.45(m,1H),4.28(dd,J=5.3,3.2Hz,2H),3.94-3.89(m,
1H),3.81-3.76(m,2H),3.72(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),2.91(s,1H),
2.75(s,1H),2.74-2.66(m,J=6.7Hz,1H),2.66-2.56(m,1H),2.39-2.23(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.76(m,J=6.1Hz,1H),1.70(dd,J=12.4,6.3Hz,1H),1.61(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.48-1.43(m,2H),1.41(s,3H),1.39-1.32(m,1H),1.32-1.14(m,3H),1.12(s,
9H),1.09-0.96(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.2Hz,
1H)。MS:MSm/z812.8(M++1)。
[2372] 制备化合物1028
[2373]
[2374] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1028。
[2375] 化合物1028:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(br.s.,1H),
8.97(br.s.,1H),8.16-8.04(m,2H),7.88-7.81(m,1H),7.77(s,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),
7.16(d,J=7.9Hz,1H),6.67-6.38(m,1H),5.77(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.05(br.s.,
1H),4.61(d,J=10.1Hz,1H),4.56-4.41(m,3H),3.94-3.87(m,1H),3.79-3.68(m,1H),2.91(s,2H),2.75(s,1H),2.61(br.s.,2H),2.35-2.25(m,2H),1.95-1.86(m,1H),1.81(d,J=
5.5Hz,1H),1.72(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.53(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),1.40-
1.31(m,1H),1.25(br.s.,1H),1.14-1.09(m,9H),1.05(br.s.,1H),0.99(br.s.,1H),0.94+
(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.72(t,J=12.8Hz,1H)。MS:MSm/z804.8(M+1)。
[2376] 制备化合物1029和1030
[2377]
[2378] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1029和1030。
[2379] 化合物1029:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z872.7(M++1)。
[2380] 化合物1030:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.13-8.05(m,2H),7.86-7.79(m,2H),
7.79-7.75(m,1H),7.66(t,J=7.5Hz,1H),6.69-6.38(m,1H),5.79(br.s.,1H),5.52(br.s.,
1H),4.99(br.s.,1H),4.60-4.43(m,4H),3.95-3.88(m,1H),3.69(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),
2.91(s,2H),2.75(s,2H),2.65(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.39-2.28(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.84(d,J=6.7Hz,1H),1.71(br.s.,1H),1.64-1.57(m,1H),1.50(br.s.,1H),1.41(br.s.,4H),1.32(s,3H),1.26(d,J=13.7Hz,1H),1.18(d,J=11.6Hz,1H),1.01(s,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.79-0.70(m,1H)。MS:MSm/z872.7(M++1)。
[2381] 制备化合物1031和1032
[2382]
[2383] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1031和1032。
[2384] 化合物1031:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z858.7(M++1)。
[2385] 化合物1032:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(br.s.,1H),9.02(br.s.,1H),8.13-8.05(m,2H),7.87-7.79(m,2H),7.78(s,1H),
7.65(t,J=7.6Hz,1H),6.70-6.37(m,1H),5.77(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,
1H),4.60-4.42(m,4H),3.92-3.87(m,1H),3.69(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.95-2.91(m,1H),
2.65(d,J=1.8Hz,1H),2.61(br.s.,1H),2.36-2.27(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.72(br.s.,
1H),1.60(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.42(br.s.,2H),1.33(s,3H),1.26-1.18(m,1H),
1.12(br.s.,2H),1.04(s,3H),1.00(br.s.,2H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,
3H),0.73(br.s.,1H)。MS:MSm/z858.7(M++1)。
[2386] 制备化合物1033
[2387]
[2388] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1033。
[2389] 化合物1033:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.19(br.s.,1H),
8.97(br.s.,1H),8.14-8.05(m,2H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,
1H),7.17(br.s.,1H),5.75(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.59(br.s.,
1H),4.43(br.s.,1H),4.28(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),3.92-3.87(m,1H),3.82-3.77(m,2H),
3.73(t,J=9.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.72-2.59(m,2H),2.34-2.25(m,2H),1.95-1.85(m,
1H),1.81(br.s.,1H),1.71(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.54(br.s.,2H),1.42(br.s.,
1H),1.36(br.s.,1H),1.25(d,J=6.1Hz,2H),1.14(s,9H),1.05(br.s.,1H),1.01(br.s.,
1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.72(br.s.,1H)。MS:MSm/z798.65(M++
1)。
[2390] 制备化合物1034
[2391]
[2392] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1034。
[2393] 化合物1034:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
11.18(s,1H),8.98(br.s.,1H),8.07(dd,J=8.2,4.3Hz,2H),7.87-7.81(m,1H),7.77(s,
1H),7.60(t,J=7.5Hz,1H),6.68-6.37(m,1H),5.79(br.s.,1H),5.53(d,J=5.5Hz,1H),5.06(t,J=9.5Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.56-4.43(m,4H),3.95-3.90(m,1H),3.77(dd,J=
10.7,8.2Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.70-2.59(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.96-1.82(m,
2H),1.71(br.s.,1H),1.63-1.52(m,2H),1.44(br.s.,1H),1.41-1.31(m,1H),1.19(d,J=
6.7Hz,3H),1.12(d,J=6.7Hz,3H),0.99(br.s.,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=
6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.4Hz,1H)。MS:MSm/z798.65(M++1)。
[2394] 制备化合物1035和1036
[2395]
[2396] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1035和1036。
[2397] 化合物1035:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z798.65(M++
1)。
[2398] 化合物1036:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.11-8.04(m,3H),7.83(t,J=8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),6.69-6.39(m,1H),5.80(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.65(br.s.,1H),4.51(td,J=14.5,3.4Hz,4H),3.95(dd,J=11.3,3.4Hz,1H),
3.77(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.63(d,J=19.8Hz,2H),2.31(t,J=9.8Hz,2H),1.95-1.90(m,
1H),1.90-1.79(m,1H),1.70(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.48-1.31(m,
6H),1.28(br.s.,1H),1.19(s,3H),1.14-1.09(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=
6.4Hz,3H),0.88-0.82(m,2H),0.76(br.s.,1H)。MS:MSm/z798.65(M++1)。
[2399] 制备化合物1037和10.38
[2400]
[2401] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1037和1038。
[2402] 化合物1037:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z866.66(M++1)。
[2403] 化合物1038:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.14(s,1H),8.09(t,J=9.0Hz,2H),7.83-7.77(m,2H),
7.69(s,1H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),5.76(br.s.,1H),5.47(br.s.,1H),4.99(s,1H),4.50(br.s.,2H),4.28(d,J=3.1Hz,2H),3.93-3.89(m,1H),3.81-3.78(m,2H),3.73-3.68(m,
1H),2.31(t,J=9.9Hz,2H),1.84(br.s.,2H),1.75(br.s.,1H),1.50(br.s.,1H),1.44-1.30(m,12H),1.25(br.s.,2H),1.20(br.s.,3H),1.05(s,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=
6.1Hz,3H),0.72(br.s.,1H)。MS:MSm/z866.66(M++1)。
[2404] 制备化合物1039
[2405]
[2406] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1039。
[2407] 化合物1039:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.09(t,J=9.2Hz,2H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.35(d,J=
8.2Hz,1H),5.76(br.s.,1H),5.40(br.s.,1H),4.61(t,J=6.6Hz,1H),4.42(br.s.,2H),
4.31-4.26(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.82-3.73(m,3H),2135-2.20(m,2H),1.97-1.86(m,
3H),1.86-1.69(m,3H),1.56(d,J=14.3Hz,1H),1.47(br.s.,1H),1.41-1.22(m,8H),1.22-
1.14(m,2H),1.14-1.06(m,2H),1.05-0.95(m,1H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,
3H),0.67(br.s.,1H),0.60-0.41(m,1H),0137-0.28(m,2H)。MS:MSm/z836.71(M++1)。
[2408] 制备化合物1040
[2409]
[2410] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1040。
[2411] 化合物1040:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.21(br.s.,1H),8.09(t,J=8.5Hz,2H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),
7.36(br.s.,1H),5.76(br.s.,1H),5.45(br.s.,1H),4.62(t,J=6.7Hz,1H),4.42(br.s.,
2H),4.31-4.26(m,2H),3.94-3.90(m,1H),3.81-3.73(m,3H),2.35-2.18(m,3H),1.99-1.87(m,3H),1.87-1.66(m,4H),1.66-1.46(m,3H),1.41(br.s.,2H),1.32(d,J=14.3Hz,3H),
1.28-1.15(m,3H),1.11(t,J=11.6Hz,2H),0.93(d,J=6.4Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),
0.69(br.s.,3H),0.38-0.29(m,2H)。MS:MSm/z822.74(M++1)。
[2412] 制备化合物1()41
[2413]
[2414] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物31]7所述的通用程序来制备化合物1041。
[2415] 化合物1041:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(s,1H),9.02(s,1H),8.08(t,J=7.8Hz,2H),7.87-7.79(m,2H),7.72-7.64(m,2H),5.78(br.s.,1H),5.55-5.48(m,1H),5.01(t,J=9.9Hz,1H),4.86(d,J=11.6Hz,2H),4.59(d,J=
11.6Hz,1H),4.55-4.43(m,3H),4.38(t,J=6.9Hz,1H),4.32-4.26(m,1H),4.13-4.06(m,
1H),3.99(s,3H),3.96-3.87(m,2H),3.76-3.70(m,1H),2.71-2.58(m,2H),2.39-2.23(m,
2H),1.96-1.80(m,2H),1.68(dd,J=12.5,7.0Hz,1H),1.53(br.s.,4H),1.44(br.s.,1H),
1.42-1.32(m,1H),1.32-1.18(m,1H),1.14(d,J=12.5Hz,1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.1Hz,3H),0.75(t,J=12.4Hz,1H)。MS:MSm/z786.5(M++1)。
[2416] 制备化合物1042和1043
[2417]
[2418] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1042和1043。
[2419] 化合物1042:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮+
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z786.5(M+1)。
[2420] 化合物1043:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基) 环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.04(s,1H),8.07(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.80(t,J=
7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.65-7.59(m,2H),5.77(br.s.,1H),5.55-5.49(m,1H),5.00(t,J=
10.1Hz,1H),4.91-4.66(m,J=11.6Hz,1H),4.57(dd,J=16.6,11.7Hz,1H),4.53-4.45(m,
2H),3.98(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.72-2.59(m,2H),2.39-2.27(m,
2H),1.94-1.78(m,2H),1.70(dd,J=12.1,6.9Hz,1H),1.64-1.49(m,7H),1.43(br.s.,1H),
1.41-1.29(m,1H),1.27(s,3H),1.24-1.19(m,1H),1.15(d,J=12.2Hz,1H),1.01(s,3H),
0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.7Hz,1H)。MS:MSm/z786.5(M++
1)。
[2421] 制备化合物1044
[2422]
[2423] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1044。
[2424] 化合物1044:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔戊酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.03(br.s.,1H),8.12-8.05(m,2H),7.79(t,J=7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),
7.19(d,J=7.9Hz,1H),5.76(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),4.98(t,J=9.3Hz,1H),4.90-4.69(m,1H),4.59(d,J=11.0Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),3.98(s,3H),3.95-3.88(m,1H),3.76-
3.71(m,1H),2.71-2.63(m, 1H),2.60(br.s.,1H),2.35-2.24(m,2H),1,93-1.87(m,1H),
1.83(d,J=6.4Hz,1H),1.69(br.s.,1H),1.58-1.36(m,6H),1.34(br.s.,1H),1.24(d,J=
13.1Hz,3H),1.14(d,J=11.0Hz,1H),1.07(s,3H),1.10(s,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.88+
(d,J=6.4Hz,3H),0.81-0.70(m,2H),0.68(t,J=7.5Hz,3H)。MS:MSm/z800.5(M+1)。
[2425] 制备化合物1045
[2426]
[2427] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1045。
[2428] 化合物1045:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.17-8.10(m,2H),7.78-7.71(m,1H),7.64-7.53(m,2H),5.79(br.s.,1H),5.53(td,J=
10.2,5.8Hz,1H),5.16(br.s.,1H),4.87-4.74(m,1H),4.72-4.52(m,3H),4.49(d,J=7.0Hz,
1H),4.28(d,J=7.0Hz,1H),4.11(d,J=7.0Hz,1H),4.02(s,3H),4.01-3.95(m,2H),3.84(d,J=10.7Hz,1H),2.72(dd,J=13.7,7.0Hz,1H),2.62(q,J=9.0Hz,1H),2.49-2.35(m,2H),1.95-
1.77(m,3H),1.69(dd,J=8.4,5.3Hz,1H),1.62(td,J=10.2,4.6Hz,2H),1.54(dd,J=9.5,
5.2Hz,1H),1.50-1.38(m,2H),1.32-1.23(m,1H),1.22(s,3H),1.21-1.08(m,2H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.99(d,J=6.4Hz,3H),0.89-0.78(m,1H)。MS:MSm/z800.4(M++1)。
[2429] 制备化合物1()46
[2430]
[2431] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1046。
[2432] 化合物1046:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.05(s,1H),8.09-8.01(m,3H),7.81(t,J=7.5Hz,1H),7.65(s,1H),
7.64-7.59(m,1H),5.74(br.s.,1H),5.56-5.49(m,1H),5.00(t,J=9.9Hz,1H),4.89-4.74(m,J=11.6Hz,1H),4.59(d,J=11.3Hz,1H),4.48(ddd,J=17.2,10.8,6.7Hz,2H),3.97(s,
3H),3.96-3.91(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.72(d,J=7.9Hz,1H),3.41(t,J=10.4Hz,2H),
3.24-3.17(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.05(d,J=12.2Hz,1H),1.96-1.81(m,3H),1.75-1.62(m,2H),1.58-1.48(m,5H),1.44(br.s.,1H),1.42-1.32(m,1H),1.32-
1.19(m,2H),1.15(d,J=11.9Hz,1H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),0.77(t,J=12.4Hz,1H)。MS:MSm/z854.3(M++1)。
[2433] 制备化合物1047和1048
[2434]
[2435] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1047和1048。
[2436] 化合物1047:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基酯。MS:MSm/z882.4(M++
1)。
[2437] 化合物1048:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.05(s,1H),8.09-8.01(m,3H),7.81(t,J=7.5Hz,1H),7.65(s,
1H),7.64-7.59(m,1H),5.74(br.s.,1H),5.56-5.49(m,1H),5.00(t,J=9.9Hz,1H),4.89-
4.74(m,J=11.6Hz,1H),4.59(d,J=11.3Hz,1H),4.48(ddd,J=17.2,10.8,6.7Hz,2H),3.97(s,3H),3.96-3.91(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.72(d,J=7.9Hz,1H),3.41(t,J=10.4Hz,
2H),3.24-3.17(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.05(d,J=12.2Hz,1H),1.96-
1.81(m,3H),1.75-1.62(m,2H),1.58-1.48(m,5H),1.44(br.s.,1H),1.42-1.32(m,1H),
1.32-1.19(m,2H),1.15(d,J=11.9Hz,1H),0.95(d,J=7.0Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H),
0.77(t,J=12.4Hz,1H)。MS:MSm/z882.4(M++1)。
[2438] 制备化合物1049和1050
[2439]
[2440] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1049和1050。
[2441] 化合物1049:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z816.7(M++1)。
[2442] 化合物1050:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1-甲氧基-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.04(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.79(t,J=
7.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.28(d,J=7.9Hz,1H),5.76(br.s.,1H),
5.52(d,J=6.4Hz,1H),4.98(t,J=9.5Hz,1H),4.91-4.68(m,1H),4.59(d,J=11.0Hz,1H),
4.52-4.43(m,1H),3.98(s,3H),3.96-3.89(m,1H),3.71(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),3.26-3.21(m,1H),3.19-3.10(m,4H),2.71-2.57(m,2H),2.36-2.26(m,2H),1.93-1.77(m,2H),1.74-
1.66(m,1H),1.53(br.s.,4H),1.45-1.32(m,2H),1.25(d,J=12.8Hz,2H),1.14(d,J=
13.1Hz,1H),1.10-1.00(m,6H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.73(t,J=
12.7Hz,1H)。MS:MSm/z816.7(M++1)。
[2443] 制备化合物1051和1052
[2444]
[2445] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1051和1052。
[2446] 化合物1051:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮+
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯。MS:MSm/z828.7(M+1)。
[2447] 化合物1052:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.10-8.05(m,2H),7.80(t,J=7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),5.73(br.s.,1H),4.59(br.s.,1H),4.46(br.s.,1H),3.97(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.47(d,J=3.7Hz,2H),3.33-3.27(m,2H),3.27-3.21(m,1H),2.34-2.24(m,2H),
1.82(br.s.,2H),1.77(d,J=14.0Hz,1H),1.51(d,J=15.3Hz,3H),1.47-1.37(m,3H),1.31-
1.21(m,3H),1.13(s,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=5.8Hz,3H),0.85(br.s.,1H),
0.74(br.s.,1H)。MS:MSm/z828.7(M++1)。
[2448] 制备化合物1()53和1054
[2449]
[2450] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1053和1054。
[2451] 化合物1053:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z828.8(M++1)。
[2452] 化合物1054:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-异丙基氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.05(br.s.,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.82(t,J=7.6Hz,1H),7.73-7.62(m,3H),5.74(br.s.,1H),5.52(d,J=6.1Hz,1H),4.99(t,J=9.8Hz,
1H),4.89-4.66(m,1H),4.60(d,J=11.0Hz,1H),4.50(d,J=11.3Hz,2H),4.36(d,J=7.3Hz,
1H),4.28(d,J=7.3Hz,1H),4.19-4.10(m,2H),3.98(s,3H),3.97-3.89(m,1H),3.75(dd,J=
10.5,8.7Hz,1H),2.61(d,J=6.1Hz,1H),2.31(ddd,J=13.7,10.2,4.1Hz,2H),1.97-1.78(m,
3H),1.68(d,J=5.8Hz,1H),1.54(br.s.,4H),1.43(br.s.,1H),1.38(br.s.,1H),1.25(d,J=
12.5Hz,2H),1.15(br.s.,1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.82(d,J=
16.8Hz,1H),0.77(d,J=7.0Hz,3H),0.75-0.66(m,2H),0.67-0.58(m,3H)。MS:MSm/z828.8(M++1)。
[2453] 制备化合物1055和1056
[2454]
[2455] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1055和1056。
[2456] 化合物1055:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MSm/z828.4(M++1)。
[2457] 化合物1056:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢-2H-吡喃-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.01(br.s.,1H),8.12(d,J=8.2Hz,1H),8.10-8.04(m,1H),7.80(t,J=
7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),5.74(br.s.,1H),
5.51(br.s.,1H),5.00(br.s.,1H),4.91-4.72(m,J=10.4Hz,1H),4.65-4.56(m,1H),4.52-
4.41(m,1H),3.97(s,3H),3.93-3.88(m,1H),3.75-3.70(m,1H),3.64-3.54(m,2H),3.40-
3.36(m,1H),3.19-3.12(m,1H),2.71-2.59(m,1H),2.35-2.25(m,2H),1.88(d,J=13.4Hz,
2H),1.68(br.s.,1H),1.63(br.s.,1H),1.58-1.48(m,4H),1.45(d,J=14.6Hz,2H),1.36(d,J=8.9Hz,2H),1.24(d,J=14.0Hz,2H),1.17(br.s.,2H),1.05(s,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),+
0.91(d,J=6.1Hz,3H),0.84(s,1H),0.74(br.s.,1H)。MS:MSm/z828.4(M+1)。
[2458] 制备化合物1057和1058
[2459]
[2460] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1057和1058。
[2461] 化合物1057:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MSm/z882.4(M++
1)。
[2462] 化合物1058:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.15(d,J=8.2Hz,1H),8.09(d,J=8.2Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),7.57-7.53(m,
1H),7.53(s,1H),5.78(t,J=3.4Hz,1H),5.47(td,J=10.1,5.5Hz,1H),5.20(t,J=9.6Hz,
1H),4.85-4.71(m,1H),4.65(dd,J=11.0,4.0Hz,2H),4.62-4.53(m,2H),4.13(dd,J=11.9,
1.8Hz,1H),4.05(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),4.01(s,3H),3.94(d,J=11.0Hz,1H),3.64(d,J=
10.7Hz,1H),3.48-3.43(m,1H),3.43-3.33(m,1H),2.73(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),2.59(q,J=
9.2Hz,1H),2.47-2.25(m,3H),1.93-1.83(m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.76-1.68(m,2H),
1.66(dd,J=8.5,5.2Hz,1H),1.63-1.55(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.43-1.36(m,1H),1.36-
1.26(m,2H),1.23-1.16(m,1H),1.16-1.07(m,2H),1.01(d,J=6.4Hz,3H),0.98(d,J=7.0Hz,
3H),0.84-0.78(m,1H)。MS:MSm/z882.4(M++1)。
[2463] 制备化合物1059和1060
[2464]
[2465] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1059和1060。
[2466] 化合物1059:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z826.1(M++1)。
[2467] 化合物1060:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-环丙基氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(s,1H),9.06(br.s.,1H),8.07(d,J=5.2Hz,1H),8.06(d,J=4.9Hz,1H),7.80(t,J=7.5Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),5.74(br.s.,1H),
5.52(br.s.,1H),5.02-4.97(m,1H),4.90-4.73(m,J=11.0Hz,1H),4.62-4.47(m,3H),4.34(d,J=7.3Hz,1H),4.07(d,J=7.6Hz,1H),4.02(d,J=7.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.95-3.91(m,
1H),3.77-3.72(m,2H),2.73-2.63(m,1H),2.61(br.s.,1H),2.35-2.26(m,2H),1.91(br.s.,1H),1.84(br.s.,1H),1.70(br.s.,1H),1.53(br.s.,4H),1.43(br.s.,1H),1.38(br.s.,1H),1.31-1.20(m,2H),1.16(br.s.,1H),1.01(dt,J=13.4,6.9Hz,1H),0.94(d,J=
6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.79-0.70(m,1H),0.34-0.28(m,2H),0.24-0.15(m,2H)。
MS:MSm/z826.1(M++1)。
[2468] 制备化合物1061和1062
[2469]
[2470] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1061和1062。
[2471] 化合物1061:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z854.4(M++1)。
[2472] 化合物1062:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸4,4,4-三氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.29(br.s.,1H),9.04(br.s.,1H),8.07(d,J=5.2Hz,1H),8.06(d,J=5.8Hz,1H),7.79(t,J=8.1Hz,1H),7.70-7.65(m,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=6.4Hz,1H),5.76(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.91-4.72(m,J=9.2Hz,1H),4.58(br.s.,
1H),4.55-4.41(m,2H),3.97(s,3H),3.95-3.90(m,1H),3.73(dd,J=10.7,8.5Hz,1H),2.74-
2.62(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.34-2.25(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.82(br.s.,1H),1.68(br.s.,1H),1.53(br.s.,4H),1.39(d,J=16.5Hz,3H),1.26(br.s.,1H),1.22(s,3H),1.15(br.s.,2H),1.10-1.05(m,3H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.73(br.s.,
1H)。MS:MSm/z854.4(M++1)。
[2473] 制备化合物1()63和1064
[2474]
[2475] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1063和1064。
[2476] 化合物1063:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯。MS:MSm/z814.4(M++1)。
[2477] 化合物1064:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-甲基四氢呋喃-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)δ11.27(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),8.11(d,J=8.2Hz,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.80(t,J=
7.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.49(br.s.,1H),5.75(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.31(br.s.,1H),5.00(br.s.,1H),4.89-4.73(m,1H),4.60(br.s.,1H),4.46(br.s.,2H),3.98(s,3H),3.91(d,J=10.7Hz,1H),3.73(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),3.69-
3.63(m,2H),3.60(d,J=9.5Hz,1H),3.26(d,J=10.1Hz,1H),2.65(d,J=1.8Hz,1H),2.34-
2.27(m,2H),2.08(dt,J=12.9,6.2Hz,1H),1.92(s,1H),1.83(br.s.,1H),1.81-1.65(m,
2H),1.53(br.s.,2H),1.38(br.s.,3H),1.31-1.27(m,1H),1.25(s,3H),1.21-1.10(m,2H),
0.94(d,J=6.1Hz,3H),0.89(br.s.,3H),0.74(br.s.,1H),0.69-0.60(m,1H)。MS:MSm/z814.4(M++1)。
[2478] 制备化合物1065和1066
[2479]
[2480] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1065和1066。
[2481] 化合物1065:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基酯。MS:MSm/z868.4(M++1)。
[2482] 化合物1066:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢呋喃-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.13-8.02(m,3H),7.84-7.78(m,1H),7.66(d,J=2.1Hz,1H),7.65-7.61(m,1H),5.78(d,J=15.9Hz,1H),5.52(br.s.,1H),5.00(br.s.,
1H),4.88-4.73(m,J=11.3Hz,1H),4.50(d,J=9.5Hz,3H),3.98(d,J=2.4Hz,3H),3.97-3.80(m,3H),3.79-3.71(m,2H),3.70-3.53(m,2H),2.66(d,J=9.8Hz,1H),2.36-2.25(m,2H),
2.15-2.07(m,1H),1.93-1.83(m,3H),1.77(br.s.,1H),1.70(br.s.,1H),1.53(br.s.,3H),
1.43(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.32-1.20(m,2H),1.20-1.11(m,1H),0.94(d,J=5.2Hz,
3H),0.89(dd,J=13.0,6.3Hz,3H),0.76(br.s.,1H)。MS:MSm/z868.4(M++1)。
[2483] 制备化合物1067和1068
[2484]
[2485] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1067和1068。
[2486] 化合物1067:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z754.4(M++1)。
[2487] 化合物1068:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,氯仿-d)d ppm0.72-0.83(m,2H)0.88-0.94(m,1H)0.99(d,J=7.02Hz,6H)1.05-1.13(m,2H)1.15(d,J=10.07Hz,2H)1.20(s,9H)1.35-
1.40(m,2H)1.40-1.48(m,2H)1.48-1.51(m,1H)1.64-1.72(m,1H)1.72-1.86(m,1H)1.92-
1.99(m,2H)2.21-2.36(m,1H)2.44-2.56(m,1H)2.66-2.78(m,1H)2.86-2.97(m,1H)3.92(s,
3H)3.99-4.09(m,1H)4.38-4.46(m,1H)4.71(d,J=10.68Hz,1H)4.93(t,J=9.92Hz,1H)5.51-
5.65(m,1H)5.87-6.00(m,1H)7.01(s,1H)7.05(d,J=8.55Hz,1H)7.16(d,J=5.19Hz,1H)7.93(d,J=5.80Hz,1H)8.03(d,J=8.85Hz,1H)10.42(s,1H)。MS:MSm/z754.4(M++1)。
[2488] 制备化合物1069和1070
[2489]
[2490] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1069和1070。
[2491] 化合物1069:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z816.7(M++1)。
[2492] 化合物1070:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.21(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,1H),7.17(br.s.,1H),6.80-6.74(m,1H),5.79(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.65(br.s.,1H),4.46(br.s.,1H),4.33-4.22(m,2H),3.94-3.89(m,1H),3.72-3.66(m,1H),
2.65(br.s.,2H),2.39-2.23(m,2H),1.91(d,J=9.5Hz,1H),1.86-1.78(m,3H),1.71(br.s.,
1H),1.59(br.s.,2H),1.42(br.s.,1H),1136(br.s.,1H),1.22(br.s.,3H),1.09(s,9H),
1.03(t,J=7.5Hz,4H),0.99-0.96(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.1Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS:MSm/z816.7(M++1)。
[2493] 制备化合物1071和1072
[2494]
[2495] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1071和1072。
[2496] 化合物1071:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z830.7(M++1)。
[2497] 化合物1072:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(s,1H),9.12(br.s.,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=
7.9Hz,1H),6.77-6.73(m,1H),5.81(br.s.,1H),5.54(d,J=6.1Hz,1H),4.97(t,J=9.8Hz,
1H),4.68(d,J=11.0Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.32-4.23(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.68(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),2.75-2.62(m,2H),2.40-2.28(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.82(dq,J=14.2,7.0Hz,3H),1.74-1.66(m,1H),1.62(br.s.,1H),1.53(d,J=9.2Hz,1H),1.46(d,J=
10.7Hz,2H),1.43-1.39(m,2H),1.36(br.s.,1H),1.29(d,J=9.8Hz,1H),1.13(d,J=11.9Hz,
1H),1.08(s,9H),1.06-1.01(m,4H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.91-0.86(m,J=6.4Hz,5H),
0.74(t,J=12.2Hz,1H)。MS:MS m/z830.7(M++1)。
[2498] 制备化合物1073和1074
[2499]
[2500] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1073和1074。
[2501] 化合物1073:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,+2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z852.8(M+1)。
[2502] 化合物1074:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
11.07(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.10-8.03(m,1H),7.86(d,J=7.3Hz,1H),7.33(t,J=
7.9Hz,1H),7.19(br.s.,1H),6.88(s,1H),6.64-6.31(m,1H),5.84(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.97(br.s.,1H),4.69(td,J=14.9,3.5Hz,3H),4.50(br.s.,1H),3.93(dd,J=
11.7,2.9Hz,1H),3.72-3.66(m,1H),2.65(br.s.,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J=
14.0Hz,1H),1.81(br.s.,1H),1.71(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.40(br.s.,4H),1.25(br.s.,3H),1.19(br.s.,2H),1.07(s,9H),1.05(br.s.,2H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.73(br.s.,1H)。MS:MSm/z852.8(M++1)。
[2503] 制备化合物1075和1076
[2504]
[2505] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1075和1076。
[2506] 化合物1075:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z836.6(M+-1)。
[2507] 化合物1076:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(br.s.,
1H),9.02(br.s.,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),
7.19(d,J=6.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.65-6.34(m,1H),5.83(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),
5.04(br.s.,1H),4.75-4.64(m,3H),4.49(br.s.,1H),3.94-3.89(m,1H),3.72-3.66(m,
1H),2.68(br.s.,2H),2.39-2.24(m,2H),1.92(d,J=4.9Hz,1H),1.81(d,J=6.1Hz,1H),1.70(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.43(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.19(br.s.,1H),1.13(br.s.,2H),1.07(s,9H),1.01(br.s.,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.74(d,J=12.8Hz,1H)。MS:MSm/z836.6(M+-1)。
[2508] 制备化合物1077和1078
[2509]
[2510] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1077和1078。
[2511] 化合物1077:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z884.66(M++1)。
[2512] 化合物1078:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)位移11.05(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.83(d,J=7.3Hz,2H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.77(s,1H),5.81(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.61(d,J=11.3Hz,1H),4.54(br.s.,1H),4.32-4.23(m,2H),3.97-3.91(m,1H),3.67(dd,J=
10.8,8.1Hz,1H),2.73-2.68(m,1H),2.66(br.s.,1H),2.39-2.26(m,2H),1.94-1.77(m,
4H),1.70(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.52(d,J=16.2Hz,1H),1.49-1.38(m,5H),1.35(br.s.,1H),1.31(s,3H),1.29-1.23(m,1H),1.17(d,J=8.5Hz,1H),1.03(t,J=7.3Hz,3H),
1.00(s,3H),0.93(d,J=7.0Hz,4H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.75(t,J=12.4Hz,1H)。MS:MSm/z884.66(M++1)。
[2513] 制备化合物1079和1080
[2514]
[2515] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1079和1080。
[2516] 化合物1079:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z870.62(M++1)。
[2517] 化合物1080:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.87-
7.81(m,1H),7.25(t,J=7.9Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),5.83(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),
5.01(br.s.,1H),4.57(d,J=6.1Hz,2H),4.52-4.44(m,1H),4.27(t,J=6.7Hz,2H),3.96(dd,J=11.4,3.2Hz,1H),3.76(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),2.65(br.s.,2H),2.40-2.24(m,2H),
1.93-1.78(m,5H),1.70(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.50(br.s.,1H),1.40(br.s.,4H),
1.37(d,J=6.4Hz,2H),1.26(br.s.,1H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),1.15-1.10(m,1H),1.03(t,J=7.3Hz,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,4H),0.75(d,J=6.7Hz,1H)。MS:MSm/z870.62(M++1)。
[2518] 制备化合物1081和1082
[2519]
[2520] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1081和1082。
[2521] 化合物1081:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z856.7(M++1)。
[2522] 化合物1082:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.18(s,1H),8.98(br.s.,1H),8.08(d,J=7.9Hz,1H),8.00-7.95(m,1H),7.86-7.81(m,1H),7.25(t,J=7.8Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),5.82(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.07(t,J=9.0Hz,
1H),4.64-4.52(m,2H),4.52-4.44(m,1H),4.27(t,J=6.6Hz,2H),3.97-3.92(m,1H),3.76(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.92(br.s.,1H),2.66(d,J=6.4Hz,2H),2.40-2.23(m,2H),1.97-
1.76(m,5H),1.70(br.s.,1H),1.63-1.53(m,2H),1.45(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.18(d,J=6.7Hz,3H),1.13(br.s.,3H),1.04(t,J=7.5Hz,4H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=
6.4Hz,3H),0.80-0.72(m,1H)。MS:MSm/z856.7(M++1)。
[2523] 制备化合物1083和1084
[2524]
[2525] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1083和1084。
[2526] 化合物1083:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z870.67(M++1)。
[2527] 化合物1084:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
11.20(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,2H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.79-6.76(m,1H),5.80(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.61(d,J=11.6Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),4.33-4.22(m,2H),3.95-3.89(m,1H),3.67(dd,J=
10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J=8.2Hz,1H),2.66(br.s.,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J=
12.2Hz,1H),1.87-1.78(m,3H),1.76-1.67(m,1H),1.61(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.42(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.32(s,3H),1.13(br.s.,3H),1.05-1.01(m,6H),0.98(br.s.,2H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.1Hz,1H)。MS:MSm/z870.67(M++1)。
[2528] 制备化合物1085和1()86
[2529]
[2530] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1085和1086。
[2531] 化合物1085:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.01己-3-基酯。MS:MSm/z840.8(M++1)。
[2532] 化合物1086:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),6.77(s,1H),5.80(br.s.,
1H),5.41(br.s.,1H),4.54(t,J=6.9Hz,1H),4.48(d,J=9.8Hz,1H),4.42(br.s.,1H),4.28(t,J=6.6Hz,2H),3.97-3.91(m,1H),3.77-3.71(m,1H),2.56(br.s.,2H),2.39-2.30(m,
2H),2.21(br.s.,2H),1.97-1.87(m,2H),1.82(dq,J=14.1,7.0Hz,4H),1.78-1.70(m,2H),
1.54(d,J=14.0Hz,2H),1.50(br.s.,1H),1.38(br.s.,2H),1.30(br.s.,2H),1.24(d,J=
14.0Hz,2H),1.21-1.13(m,2H),1.13-1.07(m,2H),1.04(t,J=7.3Hz,4H),0.92(d,J=6.7Hz,
3H),0.85(d,J=6.4Hz,3H),0.67(br.s.,1H),0.35-0.28(m,2H)。MS:MSm/z840.8(M++1)。
[2533] 制备化合物1087和1088
[2534]
[2535] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1087和1088。
[2536] 化合物1087:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮+
杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.01己-3-基酯。MS:MSm/z854.72(M +
1)。
[2537] 化合物1088:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(1S,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.08(br.s.,1H),8.01(d,J=8.2Hz,1H),7.85(d,J=7.3Hz,1H),
7.43-7.37(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.77(s,1H),5.83(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),
4.58-4.45(m,3H),4.27(t,J=6.6Hz,2H),3.98-3.93(m,1H),3.75-3.70(m,1H),2.65(br.s.,1H),2.39-2.24(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.82(dq,J=14.2,7.0Hz,3H),1.78-1.69(m,1H),1.63(br.s.,2H),1.55(d,J=14.3Hz,1H),1.52-1.43(m,3H),1.40(br.s.,4H),
1.37-1.27(m,3H),1.24(d,J=14.3Hz,2H),1.21-1.16(m,1H),1.16-1.06(m,2H),1.04(t,J=
7.3Hz,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.90-0.88(m,1H),0.86(d,J=6.4Hz,3H),0.73(br.s.,
1H),0.35-0.29(m,2H)。MS:MSm/z854.72(M++1)。
[2538] 制备化合物1089和1090
[2539]
[2540] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1089和1090。
[2541] 化合物1089:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z830.8(M++1)。
[2542] 化合物1090:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(br.s.,
1H),9.10(b r.s.,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.80(d,J=7.0Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),
7.17(br.s.,1H),6.77-6.72(m,1H),5.78(br.s.,1H),5.48(br.s.,1H),5.23(dt,J=12.2,
6.1Hz,1H),4.66(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),3.96-3.90(m,1H),3.69(dd,J=10.2,8.7Hz,
1H),2.65(br.s.,1H),2.61(br.s.,1H),2.39-2.28(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.81(d,J=
5.2Hz,1H),1.73(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.47-1.41(m,1H),1.38(dd,J=6.1,2.4Hz,10H),1.35-1.29(m,1H),1.23(d,J=17.7Hz,3H),1.08(s,9H),1.06-1.02(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.70(br.s.,1H)。MS:MSm/z830.8(M++
1)。
[2543] 制备化合物1091和1092
[2544]
[2545] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1091和1092。
[2546] 化合物1091:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z816.74(M++1)。
[2547] 化合物1092:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.23(br.s.,1H),8.99(br.s.,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.18(br.s.,1H),6.73(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.23(dt,J=12.0,6.1Hz,1H),
5.05(br.s.,1H),4.66(br.s.,1H),4.46(br.s.,1H),3.94-3.89(m,1H),3.71-3.66(m,1H),
2.65(br.s.,2H),2.39-2.29(m,2H),1.91(br.s.,1H),1.81(d,J=5.5Hz,1H),1.70(br.s.,
1H),1.59(br.s.,1H),1.51(d,J=6.1Hz,1H),1.38(d,J=6.1Hz,7H),1.36-1.30(m,1H),1.23(d,J=18.9Hz,1H),1.20-1.12(m,2H),1.09(s,9H),1.04(br.s.,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),
0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.71(br.s.,1H)。MS:MSm/z816.74(M++1)。
[2548] 制备化合物1093和1094
[2549]
[2550] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1093和1094。
[2551] 化合物1093:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z870.46(M++1)。
[2552] 化合物1094:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
11.21(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),7.99(d,J=8.2Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.30(t,J=
7.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.80(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),5.23(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),
5.06(br.s.,1H),4.62(d,J=11.3Hz,1H),4.52(t,J=8.4Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),3.67(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.96-2.88(m,1H),2.65(br.s.,1H),2.39-2.24(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),1.43(br.s.,1H),1.38(dd,J=
6.1,2.4Hz,7H),1.33(s,3H),1.25(br.s.,1H),1.20(br.s.,1H),1.14(br.s.,2H),1.03(br.s.,1H),1.01(s,4H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.1Hz,+
1H)。MS:MSm/z870.46(M+1)。
[2553] 制备化合物1095和1096
[2554]
[2555] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1095和1096。
[2556] 化合物1095:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z892.43(M++
1)。
[2557] 化合物1096:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.21(br.s.,1H),9.05(br.s.,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,
1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.63-6.36(m,1H),5.85(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),5.05(br.s.,1H),4.73-4.60(m,3H),4.55-4.49(m,1H),
3.94-3.89(m,1H),3.68(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.91(d,J=8.9Hz,1H),2.67(br.s.,2H),
2.40-2.25(m,2H),1.95-1.79(m,2H),1.70(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),
1.44(br.s.,1H),1.38(d,J=13.4Hz,1H),1.31(s,3H),1.14(br.s.,3H),1.01(s,3H),0.99-
0.96(m,2H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.75(t,J=12.1Hz,1H)。MS:MSm/z892.43(M++1)。
[2558] 制备化合物1097和1098
[2559]
[2560] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1097和1098。
[2561] 化合物1097:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z904.5(M+-1)。
[2562] 化合物1098:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.19(br.s.,1H),8.07-8.01(m,1H),7.94-7.82(m,2H),7.37(t,J=7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.65-6.29(m,1H),5.86(br.s.,1H),5.54(d,J=
6.1Hz,1H),4.98(d,J=8.9Hz,1H),4.77-4.61(m,3H),4.61-4.52(m,1H),3.97-3.91(m,1H),
3.69(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.73-2.62(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.94-1.79(m,2H),
1.74-1.66(m,1H),1.63(br.s.,1H),1.54(br.s.,1H),1.50(br.s.,2H),1.44-1.40(m,4H),
1.35(d,J=12.8Hz,1H),1.30(s,4H),1.14(d,J=13.4Hz,1H),1.02-0.97(m,3H),0.93(d,J=
7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,4H),0.76(t,J=12.2Hz,1H)。MS:MSm/z904.5(M+-1)。
[2563] 制备化合物1099和1100
[2564]
[2565] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1099和1100。
[2566] 化合物1099:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z878.37(M++1)。
[2567] 化合物1100:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.20(s,1H),9.01(br.s.,1H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),8.04-7.96(m,1H),7.90-
7.85(m,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.63-6.34(m,1H),5.86(br.s.,1H),5.54(d,J=6.4Hz,1H),5.06(t,J=9.6Hz,1H),4.69(tt,J=15.0,3.7Hz,2H),4.61(d,J=11.9Hz,
1H),4.58-4.52(m,1H),4.52-4.46(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.76(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),
2.96-2.89(m,1H),2.66(d,J=8.9Hz,2H),2.39-2.31(m,1H),2.27(d,J=11.0Hz,1H),1.98-
1.82(m,2H),1.68(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.45(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.17(d,J=6.7Hz,3H),1.13(br.s.,3H),1.06-0.95(m,2H),0.94(d,J=6.7Hz,
3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.1Hz,1H)。MS:MSm/z878.37(M++1)。
[2568] 制备化合物1101和1102
[2569]
[2570] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1101和1102。
[2571] 化合物1101:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z884.5(M++1)。
[2572] 化合物1102:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(br.s.,1H),9.15(br.s.,1H),8.02-7.96(m,1H),7.82(d,J=7.0Hz,2H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.80(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.23(dt,J=12.1,5.9Hz,
1H),4.99(br.s.,1H),4.61(br.s.,1H),4.53(br.s.,1H),3.96-3.91(m,1H),3.67(dd,J=
10.4,7.9Hz,1H),2.65(br.s.,1H),2.39-2.25(m,2H),1.92(s,1H),1.84(br.s.,2H),1.71(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.50(br.s.,2H),1.38(d,J=6.1Hz,10H),1.33(br.s.,4H),
1.25(br.s.,2H),1.20(br.s.,2H),1.00(br.s.,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=
6.4Hz,3H),0.73(br.s.,1H)。MS:MSm/z884.5(M++1)。
[2573] 制备化合物1103和1104
[2574]
[2575] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1103和1104。
[2576] 化合物1103:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z880.6(M++1)。
[2577] 化合物1104:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.07(br.s.,1H),9.13(br.s.,1H),8.00(d,J=8.2Hz,1H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.62(d,J=7.6Hz,1H),7.28(t,J=7.8Hz,1H),6.74(s,1H),5.80(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),
5.23(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),4.98(br.s.,1H),4.64(d,J=10.7Hz,1H),4.54(br.s.,1H),
3.95(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),3.68(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.65(br.s.,1H),2.39-2.28(m,
2H),1.92(d,J=8.9Hz,1H),1.83(d,J=6.4Hz,1H),1.68(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),1.59(s,1H),1.56(s,2H),1.52(s,2H),1.45(d,J=7.3Hz,2H),1.41(br.s.,4H),1.40-1.35(m,
9H),1.26(d,J=14.0Hz,3H),1.23(s,3H),1.15(d,J=6.7Hz,1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),
0.92-0.88(m,3H),0.76(t,J=11.7Hz,1H)。MS:MSm/z880.6(M++1)。
[2578] 制备化合物11()5和11()6
[2579]
[2580] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1105和1106。
[2581] 化合物1105:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z866.6(M++1)。
[2582] 化合物1106:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
11.22(br.s.,1H),9.01(br.s.,1H),8.02-7.96(m,1H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.61(d,J=
7.3Hz,1H),7.28(t,J=7.9Hz,1H),6.74(s,1H),5.79(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.23(dt,J=12.1,6.0Hz,1H),5.06(br.s.,1H),4.63(d,J=9.5Hz,1H),4.50(br.s.,1H),3.95-
3.90(m,1H),3.68(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.65(br.s.,2H),2.40-2.22(m,2H),1.96-1.87(m,1H),1.82(d,J=7.0Hz,1H),1.71(br.s.,1H),1.56(t,J=19.5Hz,4H),1.49(br.s.,1H),
1.43(br.s.,1H),1.38(dd,J=6.1,1.2Hz,7H),1.24(s,3H),1.13(br.s.,3H),1.07-0.96(m,
2H),0.96-0.91(m,6H),0.89(d,J=6.4Hz,4H),0.74(br.s.,1H)。MS:MSm/z866.6(M++1)。
[2583] 制备化合物1107和1108
[2584]
[2585] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1107和1108。
[2586] 化合物1107:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。MS:MSm/z892.5(M++1)。
[2587] 化合物1108:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.13(br.s.,1H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),8.03-
7.98(m,1H),7.90-7.85(m,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.65-6.27(m,1H),5.87(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.73-4.64(m,2H),4.64-4.58(m,1H),4.53(d,J=7.0Hz,2H),3.96(d,J=8.5Hz,1H),3.76(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.67(br.s.,2H),
2.39-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.87(d,J=7.3Hz,1H),1.67(br.s.,1H),1.62(br.s.,1H),
1.52(br.s.,1H),1.48-1.43(m,2H),1.41(br.s.,3H),1.34(d,J=16.8Hz,3H),1.28(br.s.,
1H),1.25(s,1H),1.16(d,J=6.4Hz,3H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.91-0.89(m,J=6.1Hz,3H),+
0.79(d,J=11.9Hz,1H)。MS:MSm/z892.5(M+1)。
[2588] 制备化合物1109和1110
[2589]
[2590] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1109和1110。
[2591] 化合物1109:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z903.4(M++1)。
[2592] 化合物1110:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),8.08-8.02(m,1H),7.92-7.85(m,1H),7.60(d,J=6.4Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.49(t,J=3.5Hz,
1H),5.84(br.s.,1H),5.47(br.s.,1H),4.69(td,J=14.8,2.7Hz,2H),4.63(d,J=10.1Hz,
1H),4.51(br.s.,1H),3.97-3.90(m,1H),3.70(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.65(br.s.,1H),
2.40-2.25(m,2H),1.89(br.s.,1H),1.81(d,J=6.4Hz,1H),1.73(br.s.,1H),1.56(t,J=
19.5Hz,4H),1.49(br.s.,2H),1.39(br.s.,5H),1.25(br.s.,3H),1.24-1.21(m,4H),1.18-
1.13(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.92-0.88(m,7H),0.73(br.s.,1H)。MS:MSm/z903.4(M++1)。
[2593] 制备化合物1111和1112
[2594]
[2595] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1111和1112。
[2596] 化合物1111:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]+
二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z888.44(M +
1)。
[2597] 化合物1112:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2,2-二氟乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(br.s.,1H),9.02(br.s.,1H),8.03(d,J=8.2Hz,1H),7.87(d,J=7.3Hz,1H),
7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.63-6.34(m,1H),5.84(br.s.,
1H),5.51(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.69(td,J=15.0,3.4Hz,2H),4.63(br.s.,1H),
4.49(d,J=8.5Hz,1H),3.95-3.90(m,1H),3.69(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),2.67(br.s.,1H),
2.40-2.24(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.81(d,J=6.4Hz,1H),1.71(br.s.,1H),1.65-1.52(m,J=19.5,19.5Hz,5H),1.44(br.s.,1H),1.35(d,J=7.3Hz,1H),1.22(s,3H),1.15(br.s.,
2H),1.09(br.s.,1H),1.08-1.03(m,1H),1.02-0.97(m,1H),0.96-0.92(m,J=6.7Hz,4H),+
0.92-0.88(m,7H),0.75(d,J=11.0Hz,1H)。MS:MSm/z888.44(M+1)。
[2598] 制备化合物1113和1114
[2599]
[2600] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1113和1114。
[2601] 化合物1113:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z898.6(M+-1)。
[2602] 化合物1114:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H),8.03-7.95(m,1H),7.84(d,J=
713Hz,2H),7.32(t,J=7.9Hz,1H),6.79(s,1H),5.81(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.62(d,J=10.7Hz,1H),4.54(br.s.,1H),4.50-4.40(m,2H),3.99-3.88(m,
1H),3.75(t,J=4.6Hz,2H),3.67(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),2.65(br.s.,1H),2.39-2.27(m,
2H),1.92-1.77(m,2H),1.69(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.50(br.s.,2H),1.41(br.s.,
5H),1.35(br.s.,2H),1.30(s,4H),1.25(br.s.,1H),1.19(d,J=18.0Hz,2H),0.98(s,3H),
0.93(d,J=6.7Hz,4H),0.89(d,J=6.4Hz,4H),0.75(br.s.,1H)。MS:MSm/z898.6(M+-1)。
[2603] 制备化合物1115和1116
[2604]
[2605] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1115和1116。
[2606] 化合物1115:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z897.5(M++1)。
[2607] 化合物1116:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.14(br.s.,1H),8.04-7.96(m,1H),7.84(d,J=
7.3Hz,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),6.79(s,1H),5.81(br.s.,1H),
5.53(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.64(d,J=11.6Hz,1H),4.56-4.51(m,1H),4.51-4.40(m,2H),3.99-3.90(m,1H),3.75(t,J=4.7Hz,2H),3.68(dd,J=10.7,8.2Hz,1H),2.69(br.s.,2H),2.42-2.27(m,2H),1.94-1.86(m,1H),1.82(d,J=6.1Hz,1H),1.68(br.s.,1H),
1.56(t,J=19.7Hz,5H),1.48-1.45(m,1H),1.41(br.s.,4H),1.35(d,J=11.3Hz,2H),1.31-
1.23(m,2H),1.21(s,3H),1.16(br.s.,2H),0.93(d,J=7.0Hz,4H),0.92-0.88(m,7H),0.80-
0.72(m,1H)。MS:MSm/z897.5(M++1)。
[2608] 制备化合物1117和1118
[2609]
[2610] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1117和1118。
[2611] 化合物1117:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z844.49(M+-1)。
[2612] 化合物1118:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
11.06(br.s.,1H),9.13(br.s.,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),6.78(s,1H),5.80(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.69(d,J=11.0Hz,1H),4.55-4.47(m,1H),4.47-4.39(m,2H),3.95-3.90(m,
1H),3.75(t,J=4.7Hz,2H),3.73-3.65(m,1H),2.67(d,J=17.1Hz,2H),2.39-2.27(m,2H),
1.94-1.85(m,1H),1.81(d,J=6.7Hz,1H),1.71(s,1H),1.62(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),
1.48-1.43(m,2H),1.44-1.39(m,5H),1.36(br.s.,2H),1.32-1.22(m,1H),1.22-1.10(m,
1H),1.06(s,9H),1.04(br.s.,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,4H),0.78-0.70(m,1H)。MS:MSm/z844.49(M+-1)。
[2613] 制备化合物1119和1120
[2614]
[2615] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1119和1120。
[2616] 化合物1119:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]+
二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z866.43(M +
1)。
[2617] 化合物1120:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.03(br.s.,1H),9.12(br.s.,1H),7.87(d,J=8.9Hz,2H),7.15(d,J=2.4Hz,
1H),6.90(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),4.49(br.s.,2H),3.95(dd,J=11.3,3.7Hz,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),2.64(d,J=14.3Hz,1H),2.56(br.s.,1H),2.39-2.28(m,2H),2.02-1.94(m,1H),1.91-1.82(m,
1H),1.66-1.57(m,1H),1.52(br.s.,3H),1.42(s,5H),1.39(br.s.,4H),1.29(br.s.,2H),
1.23(d,J=14.3Hz,2H),1.16(s,3H),1.14-1.08(m,1H),1.05-0.96(m,1H),0.92(d,J=
6.1Hz,3H),0.90-0.82(m,1H),0.75(t,J=7.5Hz,3H)。MS:MSm/z866.43(M++1)。
[2618] 制备化合物1121和1122
[2619]
[2620] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1121和1122。
[2621] 化合物1121:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z880.39(M++1)。
[2622] 化合物1122:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.01(s,1H),9.11(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),6.91(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),6.64(s,1H),5.79(br.s.,1H),5.53(d,J=
6.1Hz,1H),5.00(t,J=10.2Hz,1H),4.70(d,J=8.5Hz,1H),4.54(d,J=8.2Hz,1H),4.52-4.46(m,1H),4.43(s,3H),4.00-3.90(m,2H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),2.73-2.62(m,2H),2.39-
2.28(m,2H),2.00(br.s.,1H),1.92(s,1H),1.61(d,J=6.7Hz,1H),1.52(br.s.,2H),1.45(br.s.,4H),1.41(s,3H),1.36(br.s.,1H),1.29(d,J=9.8Hz,1H),1.17(br.s.,1H),1.03(t,J=11.3Hz,1H),0.93(d,J=5.5Hz,3H),0.90(br.s.,2H),0.75(t,J=7.5Hz,3H)。MS:MSm/z880.39(M++1)。
[2623] 制备化合物1123和1124
[2624]
[2625] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1123和1124。
[2626] 化合物1123:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z862.5(M++1)。
[2627] 化合物1124:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(s,1H),9.10(s,1H),7.87(d,J=8.9Hz,1H),7.69(d,J=8.5Hz,1H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),6.89(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),5.79(br.s.,1H),5.57-5.49(m,1H),
4.99(t,J=9.9Hz,1H),4.57-4.44(m,2H),3.99-3.92(m,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),
2.76-2.59(m,2H),2.40-2.27(m,2H),2.00-1.87(m,2H),1.65-1.57(m,3H),1.56-1.49(m,
3H),1.46(br.s.,3H),1.41(s,4H),1.36(br.s.,1H),1132(s,3H),1.31-1.23(m,1H),1.18(br.s.,1H),1.08(s,3H),1.02(t,J=11.7Hz,11H),0.93(d,J=6.1Hz,3H),0.90(br.s.,2H),
0.76(t,J=7.5Hz,3H)。MS:MSm/z862.5(M++1)。
[2628] 制备化合物1125
[2629]
[2630] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1125。
[2631] 化合物1125:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二,甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(br.s.,
1H),9.01(br.s.,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.14(d,J=2.1Hz,1H),
6.86(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.66-6.61(m,1H),5.76(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.00(br.s.,1H),4.90-4.71(m,J=11.3Hz,1H),4.58(br.s.,2H),4.50(d,J=11.6Hz,1H),4.44(d,J=9.8Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.77-3.72(m,1H),2.71-
2.58(m,2H),2.35-2.26(m,2H),1.91(d,J=13.1Hz,1H),1.83(d,J=6.4Hz,1H),1.70(br.s.,
1H),1.53(br.s.,2H),1.38(d,J=16.5Hz,3H),1.25(br.s.,1H),1.20(s,9H),1.16(br.s.,
1H),1.08(br.s.,1H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.8Hz,1H)。
MS:MSm/z816.5(M++1)。
[2632] 制备化合物1126和1127
[2633]
[2634] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1126和1127。
[2635] 化合物1126:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z870.4(M++
1)。
[2636] 化合物1127:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(s,1H),9.05(s,1H),7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.15(d,J=2.1Hz,1H),6.90(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.62(s,1H),5.77(br.s.,1H),5.55-5.48(m,
1H),5.00(t,J=9.9Hz,1H),4.62-4.44(m,3H),3.95-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),
3.73(dd,J=10.7,7.9Hz,1H),2.70-2.59(m,2H),2.38-2.25(m,2H),1.94-1.80(m,2H),
1.73-1.66(m,1H),1.53(br.s.,4H),1.48-1.43(m,1H),1.41(s,4H),1.40-1.31(m,1H),
1.31-1.20(m,2H),1.19(s,3H),1.15(d,J=12.2Hz,1H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=
6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.1Hz,1H)。MS:MSm/z870.4(M++1)。
[2637] 制备化合物1128
[2638]
[2639] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1128。
[2640] 化合物1128:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基 异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)位移11.27(s,1H),9.02(s,1H),7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.15(d,J=
2.1Hz,1H),6.89(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.63(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.55-5.48(m,1H),
5.01(t,J=9.6Hz,1H),4.88-4.73(m,J=11.3Hz,1H),4.63-4.43(m,3H),3.96-3.91(m,1H),
3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.77-3.71(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.96-
1.87(m,1H),1.87-1.79(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.65-1.55(m,4H),1.55-1.50(m,3H),
1.49-1.33(m,2H),1.32(s,3H),1.31-1.20(m,2H),1.15(d,J=13.7Hz,1H),1.11(s,3H),
0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.1Hz,1H)。MS:MSm/z866.5(M++
1)。
[2641] 制备化合物1129
[2642]
[2643] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1129。
[2644] 化合物1129:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)位移
11.26(br.s.,1H),9.00(br.s.,1H),7.89-7.80(m,2H),7.17(d,J=2.1Hz,1H),6.97(dd,J=
8.9,2.1Hz,1H),6.64(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.51(br.s.,1H),5.02(br.s.,1H),4.91-
4.80(m,1H),4.76(d,J=9.5Hz,1H),4.64-4.52(m,2H),4.48-4.40(m,3H),4.34-4.29(m,
1H),4.14(dd,J=7.3,5.5Hz,1H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.88(s,3H),3.78-3.72(m,1H), 2.70-2.58(m,1H),2.40-2.24(m,2H),1.92(br.s.,1H),1.85(br.s.,1H),1.67(br.s.,1H),1.53(br.s.,3H),1.44(b r.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.31-1.20(m,4H),1.15(br.s.,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.1Hz,3H),0.77(d,J=11.3Hz,1H)。MS:MSm/z816.5(M++1)。
[2645] 制备化合物1130和1131
[2646]
[2647] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1130和1131。
[2648] 化合物1130:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z798.4(M++1)。
[2649] 化合物1131:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.05(br.s.,1H),
9.09(br.s.,1H),7.92(d,J=8.9Hz,1H),7.21(d,J=8.2Hz,1H),7.14(d,J=2.1Hz,1H),6.86(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.61(s,1H),5.77(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.98(br.s.,1H),
4.58(d,J=10.7Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),
3.74(dd,J=10.4,8.5Hz,1H),2.76-2.67(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.39-2.26(m,2H),
1.95-1.87(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.61(br.s.,1H),1.51(br.s.,
1H),1.41(s,4H),1.39-1.22(m,3H),1.19(s,9H),1.15(br.s.,2H),1.07(br.s.,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.5Hz,1H)。MS:MSm/z798.4(M++1)。
[2650] 制备化合物1132和1133
[2651]
[2652] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1132和1133。
[2653] 化合物1132:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z852.4(M++1)。
[2654] 化合物1133:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMS0-d6)位移11.04(br.s.,1H),9.13(br.s.,1H),7.91-7.82(m,2H),7.15(d,J=2.1Hz,1H),6.90(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.64-6.61(m,1H),5.78(br.s.,1H),5.53(br.s.,1H),4.98(br.s.,
1H),4.57-4.47(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.73(dd,J=10.7,
7.9Hz,1H),2.73-2.60(m,2H),2.39-2.28(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.69(br.s.,1H),1.61(br.s.,1H),1.52(br.s.,1H),1.49-1.43(m,2H),1.40(s,6H),1.36(br.s.,1H),1.29(d,J=
8.5Hz,3H),1.16(s,3H),1.14-1.06(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.1Hz,3H),
0.76(t,J=12.2Hz,1H)。MS:MSm/z852.4(M++1)。
[2655] 制备化合物1134和1135
[2656]
[2657] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1134和1135。
[2658] 化合物1134:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z843.46(M++1)。
[2659] 化合物1135:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.81(d,J=9.2Hz,1H),6.84(d,J=2.4Hz,1H),6.60(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.16(s,1H),5.83(br.s.,1H),5.57(d,J=5.8Hz,1H),4.87-4.71(m,1H),4.62(t,J=10.2Hz,2H),4.57-
4.51(m,2H),4.09-4.05(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.86(s,3H),3.73-3.65(m,2H),3.06(s,
3H),2.75-2.68(m,1H),2.63(br.s.,1H),2.45-2.35(m,2H),1.96(s,1H),1.89-1.77(m,
3H),1.68(dd,J=8.2,5.2Hz,2H),1.62(br.s.,2H),1.57-1.41(m,3H),1.26(s,9H),1.23(br.s.,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H),1.12(br.s.,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.99(d,J=
6.4Hz,3H),0.82(t,J=12.7Hz,1H)。MS:MSm/z843.46(M++1)。
[2660] 制备化合物1136和1137
[2661]
[2662] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1136和1137。
[2663] 化合物1136:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z897.5(M++1)。
[2664] 化合物1137:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.80(d,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),6.61(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.80(br.s.,1H),5.55(td,J=10.1,5.8Hz,1H),5.21(br.s.,1H),
4.86-4.72(m,1H),4.70-4.60(m,2H),4.60-4.54(m,2H),4.03(dd,J=11.3,3.7Hz,1H),3.88(s,1H),3.86(s,3H),3.77-3.64(m,2H),3.06(s,3H),2.72(dd,J=13.7,7.3Hz,1H),2.59(d,J=9.2Hz,1H),2.46-2.32(m,2H),2.01-1.94(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.79(dd,J=13.3,
4.7Hz,1H),1.68(dd,J=8.2,5.2Hz,1H),1.66-1.56(m,2H),1.53(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),
1.46(s,5H),1.42(br.s.,1H),1.31-1.22(m,1H),1.20(t,J=7.0Hz,3H),1.15(s,4H),1.11(br.s.,2H),1.01(d,J=6.7Hz,3H),0.98(d,J=6.4Hz,3H),0.84-0.76(m,1H)。MS:MSm/z897.5(M++1)。
[2665] 制备化合物1138和1139
[2666]
[2667] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1138和1139。
[2668] 化合物1138:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z893.41(M++1)。
[2669] 化合物1139:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(乙基(甲基)氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.80(d,J=8.9Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.60(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),6.17(s,1H),5.82(br.s.,1H),5.56(td,J=10.1,6.1Hz,1H),5.07(br.s.,1H),
4.87-4.74(m,1H),4.66-4.50(m,3H),4.04(dd,J=11.6,3.7Hz,1H),3.89(d,J=10.7Hz,1H),
3.86(s,3H),3.74-3.64(m,2H),3.05(s,3H),2.75-2.60(m,2H),2.44-2.32(m,2H),1.98-
1.83(m,2H),1.77(dd,J=13.6,5.6Hz,1H),1.72-1.57(m,4H),1.57-1.42(m,6H),1141-1.38(m,4H),1.30(s,1H),1.24(br.s.,1H),1.20(t,J=7.0Hz,4H),1.17-1.13(m,1H),1.12(s,
3H),0.99(dd,J=9.5,6.7Hz,6H),0.84-0.77(m,1H)。MS:MSm/z893.41(M++1)。
[2670] 制备化合物1140和1141
[2671]
[2672] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1140和1141。
[2673] 化合物1140:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z866.4(M++
1)。
[2674] 化合物1141:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.01(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),8.29(d,J=7.9Hz,1H),7.85(d,J=9.2Hz,1H),
7.16(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),5.78(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.00(br.s.,1H),4.72(d,J=8.9Hz,1H),4.53-4.36(m,5H),3.96(dd,J=11.4,
3.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H),3.80-3.74(m,1H),2.64(d,J=11.6Hz,1H),2.39-2.26(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.71(br.s.,1H),1.59(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.47-1.42(m,2H),1.40(br.s.,3H),1.37-1.31(m,2H),1.26(d,J=7.3Hz,1H),1.17(br.s.,1H),0.93(d,J=7.0Hz,4H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.88-0.82(m,1H),0.77(br.s.,1H)。MS:MSm/z866.4(M++1)。
[2675] 制备化合物1142和1143
[2676]
[2677] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1142和1143。
[2678] 化合物1142:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z836.44(M++1)。
[2679] 化合物1143:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.28(s,1H),9.03(s,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),7.97(d,J=6.1Hz,1H),7.63(d,J=
8.2Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.14(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.55-5.48(m,
1H),5.00(t,J=10.1Hz,1H),4.88-4.72(m,1H),4.63-4.42(m,3H),3.96-3.91(m,2H),3.90(s,3H),3.73(dd,J=10.5,8.4Hz,1H),2.72-2.59(m,2H),2.36-2.27(m,2H),1.95-1.86(m,
1H),1.86-1.78(m,1H),1.70(dd,J=13.1,6.1Hz,1H),1.64-1.55(m,4H),1.53(br.s.,2H),
1.44(br.s.,1H),1.41-1.32(m,1H),1.30(s,3H),1.29-1.20(m,2H),1.15(d,J=13.1Hz,
1H),1.07(s,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.8Hz,1H)。MS:
+
MSm/z836.44(M+1)。
[2680] 制备化合物1144和1145
[2681]
[2682] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1144和1145。
[2683] 化合物1144:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:
MSm/z896.8(M++1)。
[2684] 化合物1145:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.06(br.s.,1H),9.11(br.s.,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.20(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),5.75(br.s.,
1H),5.49(br.s.,1H),5.03(br.s.,1H),4.48(br.s.,2H),4.30-4.24(m,2H),3.92(s,3H),
3.89(d,J=3.7Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.71(dd,J=10.5,8.1Hz,1H),3.39(s,3H),2.56(br.s.,1H),2.35-2.25(m,2H),1.91-1.78(m,2H),1.73(br.s.,1H),1.57(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.39(br.s.,4H),1.38(s,5H),1.35-1.30(m,1H),1.25(br.s.,1H),1.19(d,J=
14.3Hz,2H),1.12(s,3H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,3H),0.86-0.80(m,1H),+
0.74(d,J=11.3Hz,1H)。MS:MSm/z896.8(M+1)。
[2685] 制备化合物1146和1147
[2686]
[2687] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1146和1147。
[2688] 化合物1146:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z882.8(M++1)。
[2689] 化合物1147:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.19(br.s.,1H),9.13-8.85(m,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.82(d,J=7.9Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.20(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.74(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.53-4.43(m,2H),4.30-4.22(m,2H),3.92(s,3H),3.88(dd,J=11.4,3.5Hz,1H),3.82-3.77(m,2H),3.71(dd,J=10.8,8.1Hz,2H),3.39(s,3H),2.65(br.s.,1H),2.60(br.s.,1H),2.33-2.25(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.71(br.s.,1H),
1.62-1.58(m,2H),1.56(br.s.,1H),1.51(br.s.,1H),1.41(br.s.,1H),1.38(s,4H),1.14(s,4H),0.98(br.s.,3H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.73(t,J=12.4Hz,
1H)。MS:MSm/z882.8(M++1)。
[2690] 制备化合物1148和1149
[2691]
[2692] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1148和1149。
[2693] 化合物1148:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z892.8(M++1)。
[2694] 化合物1149:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移8.01(d,J=8.9Hz,1H),7.66(s,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.19(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.73(br.s.,1H),5.51-5.25(m,1H),4.42(br.s.,
2H),4.27(d,J=3.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.89(br.s.,1H),3.79(t,J=4.4Hz,2H),3.73(t,J=
9.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.30(t,J=9.8Hz,2H),1.86(d,J=13.1Hz,1H),1.79(br.s.,2H),
1.57(t,J=19.7Hz,3H),1.43(br.s.,2H),1.34(br.s.,6H),1.30(s,4H),1.25(br.s.,3H),
1.16(br.s.,2H),1.05(s,3H),0.92(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,4H),0.68(br.s.,
1H)。MS:MSm/z892.8(M++1)。
[2695] 制备化合物1150和1151
[2696]
[2697] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1150和1151。
[2698] 化合物1150:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z878.56(M++1)。
[2699] 化合物1151:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.65-10.88(m,1H),9.17-8.67(m,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J=6.4Hz,1H),7.36(d,J=2.4Hz,1H),7.19(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.73(br.s.,1H),
5.39(br.s.,1H),4.41(br.s.,2H),4.27(d,J=2.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.88(br.s.,2H),
3.81-3.77(m,2H),3.73(t,J=9.6Hz,1H),3.39(s,3H),2.33-2.24(m,2H),1.89(br.s.,1H),
1.80(br.s.,2H),1.73-1.63(m,1H),1.58(t,J=19.5Hz,4H),1.48(br.s.,1H),1.43(br.s.,
1H),1.38(br.s.,2H),1.30(s,3H),1.25(br.s.,2H),1.16(br.s.,1H),1.06(s,3H),1.01-
0.96(m,1H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.85-0.74(m,2H),0.69(br.s.,
1H)。MS:MSm/z878.56(M++1)。
[2700] 制备化合物1152和1153
[2701]
[2702] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1152和1153。
[2703] 化合物1152:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z842.6(M++1)。
[2704] 化合物1153:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移
11.04(br.s.,1H),9.06(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),
7.19-7.12(m,2H),5.74(br.s.,1H),5.48(br.s.,1H),4.50(br.s.,1H),4.43(br.s.,1H),
4.27(br.s.,2H),3.92(s,3H),3.89(br.s.,2H),3.80-3.77(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.39(s,3H),2.29(d,J=9.8Hz,2H),1.88(br.s.,1H),1.81(br.s.,1H),1.74(br.s.,1H),1.61-
1.44(m,2H),1.38(br.s.,5H),1.26(d,J=14.6Hz,4H),1.16(s,9H),1.06(br.s.,3H),0.93(d,J=6.7Hz,3H),0.88(d,J=6.4Hz,4H),0.70(br.s.,1H)。MS:MSm/z842.6(M++1)。
[2705] 制备化合物1154和1155
[2706]
[2707] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1154和1155。
[2708] 化合物1154:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z828.6(M++1)。
[2709] 化合物1155:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.22(s,1H),8.88(d,J=18.6Hz,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.36(d,J=2.1Hz,1H),7.19-7.13(m,2H),5.73(br.s.,1H),5.48(br.s.,1H),4.51(br.s.,1H),4.40(br.s.,1H),
4.26(d,J=4.9Hz,2H),3.92(s,4H),3.88(d,J=7.6Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.76-3.70(m,
1H),3.39(s,3H),2.84(br.s.,1H),2.32-2.24(m,2H),1.94-1.85(m,1H),1.80(br.s.,1H),
1.73(br.s.,1H),1.56(br.s.,1H),1.40(br.s.,1H),1.35(br.s.,2H),1.25(br.s.,1H),
1.21-1.14(m,10H),1.07(br.s.,3H),0.95-0.92(m,J=6.7Hz,4H),0.90-0.86(m,J=6.1Hz,
4H),0.70(br.s.,1H)。MS:MSm/z828.6(M++1)。
[2710] 制备化合物1156和1157
[2711]
[2712] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1156和1157。
[2713] 化合物1156:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z842.5(M++1)。
[2714] 化合物1157:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.04(br.s.,1H),9.10(br.s.,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.82(d,J=8.9Hz,
1H),7.64(s,1H),7.39(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.76(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),4.99(br.s.,1H),4.81-4.78(m,1H),4.54-4.45(m,2H),4.38(t,J=6.9Hz,2H),
4.31-4.26(m,3H),4.10(t,J=6.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.93-3.88(m,2H),3.81-3.78(m,
2H),3.76-3.69(m,J=8.9Hz,1H),3.40(s,3H),2.75-2.66(m,1H),2.59(br.s.,1H),2.29(br.s.,2H),1.92(s,1H),1.84(br.s.,1H),1.67(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.55-1.47(m,1H),1.40(br.s.,4H),1.37-1.32(m,1H),1.26(d,J=10.4Hz,2H),1.14(br.s.,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.1Hz,4H),0.74(br.s.,1H)。MS:MSm/z842.5(M++1)。
[2715] 制备化合物1158和1159
[2716]
[2717] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1158和1159。
[2718] 化合物1158:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。MS:MSm/z828.5(M++1)。
[2719] 化合物1159:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸氧杂环丁烷-3-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.18(br.s.,1H),8.97(br.s.,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.82(d,J=8.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.28(dd,J=9.0,2.6Hz,1H),5.75(br.s.,1H),5.52(br.s.,1H),5.06(br.s.,1H),4.82(五重峰,J=5.8Hz,1H),4.53(t,J=6.7Hz,1H),4.47-4.37(m,
3H),4.32-4.26(m,4H),4.13-4.10(m,1H),3.93(s,3H),3.92-3.87(m,1H),3.81-3.78(m,
2H),3.75-3.71(m,1H),3.40(s,3H),2.69(br.s.,1H),2.59(br.s.,1H),2.29(t,J=9.6Hz,
2H),1.92(s,1H),1.84(br.s.,1H),1.69(br.s.,1H),1.60(br.s.,1H),1.55(br.s.,1H),
1.44(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.12(br.s.,3H),1.04-0.97(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,
3H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.74(br.s.,1H)。MS:MSm/z828.5(M++1)。
[2720] 制备化合物1160和1161
[2721]
[2722] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1160和1161。
[2723] 化合物1160:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z788.4(M++1)。
[2724] 化合物1161:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-((7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(500MHz,氯仿-d)d ppm0.74-0.84(m,2H)0.86(d,J=
6.41Hz,1H)0.88-0.94(m,1H)0.97(t,J=5.95Hz,6H)1.06-1.16(m,9H)1.40-1.54(m,4H)
1.64-1.71(m,1H)1.74-1.87(m,1H)1.88-1.99(m,2H)2.22-2.35(m,1H)2.43-2.54(m,1H)
2.63-2.71(m,1H)2.75(q,J=8.65Hz,1H)2.83-2.96(m,1H)3.89(t,J=9.92Hz,1H)3.97-4.00(m,3H)4.01(d,J=3.66Hz,1H)4.43-4.59(m,1H)4.67(d,J=10.99Hz,1H)4.92(t,J=9.31Hz,
1H)5.49-5.59(m,1H)5.72-5.89(m,2H)7.40-7.52(m,1H)7.56-7.65(m,1H)7.98(d,J=
1.83Hz,1H)8.00-8.11(m,1H)10.42-10.57(m,1H)。MS:MSm/z788.4(M++1)。
[2725] 制备化合物1162和1163
[2726]
[2727] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1162和1163。
[2728] 化合物1162:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z820.4(M++1)。
[2729] 化合物1163:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(s,1H),
8.99(br.s.,1H),8.03(d,J=8.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.20(d,J=
7.6Hz,1H),7.12(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.75(br.s.,1H),5.51(d,J=6.7Hz,1H),5.02(t,J=
9.5Hz,1H),4.76(d,J=11.9Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.55-4.36(m,2H),3.94-3.87(m,
4H),3.70(dd,J=10.4,8.2Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.39-2.25(m,2H),1.91(d,J=17.1Hz,
1H),1.80(br.s.,1H),1.69(br.s.,1H),1.53(br.s.,3H),1.47-1.31(m,2H),1.31-1.19(m,
3H),1.15(s,9H),1.08(d,J=7.0Hz,1H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=12.1Hz,1H)。MS:MSm/z820.4(M++1)。
[2730] 制备化合物1164和1165
[2731]
[2732] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1164和1165。
[2733] 化合物1164:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z874.4(M++
1)。
[2734] 化合物1165:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(br.s.,1H),9.03(br.s.,1H),8.19(br.s.,1H),8.00(d,J=9.2Hz,1H),
7.47(br.s.,1H),7.33(s,1H),7.17(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.75(br.s.,1H),5.52(br.s.,
1H),5.03(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),4.57(br.s.,1H),4.47(br.s.,2H),3.93-3.87(m,
4H),3.69(br.s.,1H),3.19-3.13(m,1H),2.65(br.s.,1H),2.32(d,J=11.0Hz,2H),1.84(br.s.,2H),1.71(br.s.,1H),1.54(br.s.,2H),1.37(s,3H),1.27(br.s.,6H),1.18(dd,J=
14.8,7.5Hz,2H),1.11(br.s.,3H),0.93(d,J=6.1Hz,3H),0.89(br.s.,3H),0.74(br.s.,
1H)。MS:MSm/z874.4(M++1)。
[2735] 制备化合物1166和1167
[2736]
[2737] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1166和1167。
[2738] 化合物1166:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z904.5(M++1)。
[2739] 化合物1167:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.30(s,1H),9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.59(d,J=8.2Hz,1H),7.37(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.22(s,1H),5.86(br.s.,1H),5.55-5.49(m,
1H),4.99(t,J=10.1Hz,1H),4.89-4.73(m,1H),4.67(d,J=13.1Hz,1H),4.62-4.51(m,2H),
3.95(s,3H),3.91(br.s.,1H),3.66-3.62(m,1H),2.67(d,J=9.5Hz,2H),2.41-2.27(m,3H),
1.93-1.86(m,1H),1.79(br.s.,1H),1.66(br.s.,1H),1.59-1.48(m,7H),1.43(br.s.,1H),
1.36(d,J=14.3Hz,1H),1.25(d,J=13.4Hz,2H),1.15(s,3H),0.94(d,J=7.0Hz,3H),0.88(d,+
J=6.1Hz,3H),0.77(s,3H),0.76-0.70(m,1H)。MS:MSm/z904.5(M+1)。
[2740] 制备化合物1168和1169
[2741]
[2742] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1168和1169。
[2743] 化合物1168:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z908.45(M++1)。
[2744] 化合物1169:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(s,1H),9.02(s,1H),8.11(d,J=9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=7.9Hz,1H),7.60(d,J=2.1Hz,1H),7.35(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),5.82(br.s.,1H),
5.55-5.49(m,1H),5.02(t,J=10.1Hz,1H),4.90-4.70(m,1H),4.59(t,J=11.9Hz,2H),4.54-
4.48(m,1H),3.96-3.91(m,4H),3.69(dd,J=10.4,7.9Hz,1H),2.69-2.61(m,2H),2.39-2.26(m,2H),1.91(d,J=15.0Hz,1H),1.85(d,J=6.1Hz,1H),1.70(dd,J=13.1,7.0Hz,1H),1.58-
1.49(m,4H),1.42(br.s.,1H),1.40-1.36(m,4H),1.30-1.20(m,2H),1.15(d,J=12.5Hz,
1H),1.11(s,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.8Hz,1H)。MS:
MSm/z908.45(M++1)。
[2745] 制备化合物1170和1171
[2746]
[2747] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1170和1171。
[2748] 化合物1170:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。MS:MSm/z904.5(M++1)。
[2749] 化合物1171:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.27(s,1H),9.00(s,1H),8.11(d,J=9.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.33(dd,J=9.3,2.3Hz,1H),5.82(br.s.,1H),
5.54-5.49(m,1H),5.02(t,J=9.5Hz,1H),4.90-4.71(m,1H),4.59(t,J=10.5Hz,2H),4.52-
4.47(m,1H),3.95(br.s.,1H),3.94(s,3H),3.72-3.68(m,1H),3.18(d,J=5.2Hz,1H),2.71-
2.61(m,2H),2.39-2.27(m,2H),1.93-1.87(m,1H),1.82(d,J=6.7Hz,1H),1.72-1.66(m,
1H),1.62(s,1H),1.58(s,1H),1.56(br.s.,1H),1.54(br.s.,3H),1.44(br.s.,1H),1.37(br.s.,1H),1.28(s,3H),1.23(br.s.,2H),1.21-1.13(m,1H),1.01(s,3H),0.94(d,J=+
7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.77(t,J=12.7Hz,1H)。MS:MSm/z904.5(M+1)。
[2750] 制备化合物1172和1173
[2751]
[2752] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1172和1173。
[2753] 化合物1172:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:
MSm/z950.5(M++1)。
[2754] 化合物1173:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-3-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。非对映异构体1HNMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.26(s,1H),9.01(s,1H),8.08(d,J=
9.2Hz,1H),7.97(d,J=8.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.29(dd,J=9.2,
2.4Hz,1H),5.82(br.s.,1H),5.55-5.49(m,1H),5.02(t,J=9.6Hz,1H),4.86(d,J=11.3Hz,
1H),4.64-4.38(m,3H),4.15-4.10(m,1H),3.97(d,J=11.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.77-3.72(m,1H),3.56(d,J=11.0Hz,1H),3.49(d,J=11.6Hz,1H),3.40(t,J=10.7Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.38-2.27(m,2H),2.14-2.08(m,1H),1.90(d,J=19.5Hz,2H),1.77-1.68(m,2H),
1.58-1.50(m,5H),1.43(br.s.,1H),1.41-1.29(m,2H),1.29-1.20(m,2H),1.20-1.10(m,
1H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.91(d,J=6.4Hz,3H),0.77(t,J=13.1Hz,1H)。非对映异构体
2HNMR:1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.25(s,1H),8.97(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),
7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.59(d,J=2.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.80(br.s.,1H), 5.52(d,J=6.4Hz,1H),5.03(t,J=10.1Hz,1H),4.76(d,J=11.3Hz,1H),4.61-
4.42(m,3H),4.10(d,J=13.1Hz,1H),3.96(br.s.,1H),3.94(s,3H),3.79-3.74(m,1H),3.59(d,J=11.0Hz,1H),3.49(d,J=11.9Hz,1H),3.44-3.39(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.39-2.26(m,2H),2.16(d,J=12.2Hz,1H),1.96-1.83(m,2H),1.83-1.76(m,1H),1.75-1.63(m,2H),
1.53(br.s.,3H),1.44(br.s.,2H),1.36(d,J=17.7Hz,1H),1.24(d,J=15.0Hz,2H),1.21-
1.09(m,2H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.92(d,J=6.1Hz,3H),0.77(t,J=12.7Hz,1H)。MS:MSm/z950.5(M++1)。
[2755] 制备化合物1174和1175
[2756]
[2757] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1174和1175。
[2758] 化合物1174:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z908.45(M++1)。
[2759] 化合物1175:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.36(s,1H),8.24(d,J=9.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.26(dd,J=9.2,
2.4Hz,1H),5.91(br.s.,1H),5.57(td,J=10.0,5.6Hz,1H),5.13(br.s.,1H),4.86-4.74(m,
2H),4.68-4.58(m,2H),4.02(dd,J=11.7,3.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.77(d,J=10.7Hz,1H),
2.76(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),2.62 (q,J=8.9Hz,1H),2.48(ddd,J=14.1,10.3,4.0Hz,1H),
2.43-2.32(m,1H),1.99-1.89(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.70(dd,J=
8.4,5.3Hz,1H),1.68-1.59(m,2H),1.56(dd,J=9.5,5.2Hz,1H),1.51-1.39(m,2H),1.29(s,
3H),1.28-1.08(m,3H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.97(d,J=6.4Hz,3H),0.87(s,3H),0.81(t,J=11.4Hz,1H)。MS:MSm/z908.45(M++1)。
[2760] 制备化合物1176和1177
[2761]
[2762] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1176和1177。
[2763] 化合物1176:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:
+
MSm/z950.5(M+1)。
[2764] 化合物1177:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基-4-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。非对映异构体1HNMR:1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.34(s,1H),8.23(d,J=9.2Hz,1H),7.29(s,
1H),7.24(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),5.92(br.s.,1H),5.57(td,J=10.1,5.6Hz,1H),5.10(br.s.,1H),4.79-4.75(m,2H),4.65-4.57(m,2H),4.54(d,J=11.0Hz,1H),4.16-4.10(m,
1H),4.04(dd,J=11.6,3.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.83(d,J=10.7Hz,1H),3.63-3.56(m, 1H),
3.42-3.33(m,2H),2.75(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),2.65(q,J=8.9Hz,1H),2.47(ddd,J=14.0,
10.2,4.1Hz,1H),2.44-2.34(m,1H),2.06(d,J=15.0Hz,1H),1.99-1.85(m,2H),1.81(dd,J=
13.3,6.0Hz,1H),1.72-1.67(m,1H),1.67-1.60(m,3H),1.59-1.51(m,2H),1.50-1.41(m,
2H),1.33-1.27(m,1H),1.27-1.18(m,2H),1.18-1.12(m,1H),1.01(t,J=5.8Hz,6H),0.83(t,J=11.7Hz,1H)。非对映异构体2HNMR:1HNMR(500MHz,甲醇-d4)位移8.33(s,1H),8.23(d,J=9.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.25(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.94-5.90(m,1H),5.55(td,J=
10.1,5.8Hz,1H),5.03(br.s.,1H),4.80-4.70(m,2H),4.64-4.58(m,2H),4.52(d,J=
11.3Hz,1H),4.05(ddd,J=11.7,5.6,2.7Hz,2H),3.96(s,3H),3.87(d,J=11.0Hz,1H),3.61(d,J=10.1Hz,1H),3.39-3.33(m,1H),2.75(dd,J=13.9,6.9Hz,1H),2.67(q,J=9.1Hz,1H),
2.45(ddd,J=14.1,10.3,4.0Hz,1H),2.42-2.34(m,1H),2.21(br.s.,1H),1.93-1.82(m,
2H),1.82-1.74(m,1H),1.74-..67(m,3H),1.67-1.60(m,2H),1.54(dd,J=9.5,5.5Hz,1H),
1.49(br.s.,1H),1.45-1.35(m,2H),1.25-1.14(m,3H),1.00(t,J=6.6Hz,6H),0.83(t,J=
11.6Hz,1H)。MS:MSm/z950.5(M+1)。
[2765] 制备化合物1178和1179
[2766]
[2767] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1178和1179。
[2768] 化合物1178:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。MS:MSm/z908.8(M++1)。
[2769] 化合物1179:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲 酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3-(三氟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基酯。非对映异构体
1:1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.93(d,J=8.9Hz,1H),7.04-6.97(m,1H),6.84(dd,J=9.2,
2.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.85(br.s.,1H),5.62-5.55(m,1H),5.06(br.s.,1H),4.71(d,J=
11.3Hz,1H),4.60(dd,J=9.6,7.2Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),4.07(dd,J=11.4,3.5H,1H),
3.97(s,3H),3.89(s,3H),3.59(d,J=11.3Hz,1H),3.45(d,J=11.9Hz,1H),3.44-3.38(m,
1H),2.78-2.66(m,2H),2.48-2.40(m,2H),2.27(d,J=14.0Hz,1H),2.05-1.92(m,2H),1.77-
1.70(m,2H),1.66-1.52(m,3H),1.51(s,3H),1.46(br.s.,2H),1.41(dd,J=9.6,5.3Hz,2H),
1.34-1.21(m,2H),1.12(t,J=13.1Hz,1H),1.00(d,J=7.0Hz,3H),0.85(t,J=7.3Hz,6H),
0.79(d,J=8.2Hz,1H)。非对映异构体2:1H NMR(500MHz,甲醇-d4)位移7.94(d,J=9.2Hz,
1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),6.85(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.55(s,1H),5.84(br.s.,1H),
5.62-5.49(m,1H),5.05(br.s.,1H),4.70(d,J=11.6Hz,1H),4.56(dd,J=9.8,7.3Hz,1H),
4.20-4.13(m,2H),4.10-4.06(m,1H),3.99-3.92(m,3H),3.90(s,3H),3.70-3.65(m,1H),
3.53(d,J=11.9Hz,1H),3.48-3.42(m,1H),2.76(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),2.67(br.s.,1H),
2.43(ddd,J=13.9,9.9,4.3Hz,2H),2.35(d,J=13.7Hz,1H),2.00(t,J=11.4Hz,1H),1.96-
1.90(m,1H),1.90-1.70(m,2H),1.67-1.50(m,3H),1.49(s,3H),1.43-1.34(m,3H),1.34-
1.27(m,1H),1.26-1.08(m,3H),0.98(d,J=7.0Hz,3H),0.86(t,J=7.5Hz,6H),0.78(d,J=
7.9Hz,1H)。MS:MSm/z908.8(M++1)。
[2770] 制备化合物1180
[2771]
[2772] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1180。
[2773] 化合物1180:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.53(s,
1H),9.00(s,1H),7.92(d,J=9.2Hz,1H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.86(dd,J=
9.2,2.1Hz,1H),6.63-6.61(m,1H),6.60-6.33(m,1H),5.76(br.s.,1H),5.51(d,J=6.7Hz,
1H),5.03(t,J=9.8Hz,1H),4.58(d,J=10.7Hz,1H),4.45-4.40(m,1H),3.95-3.91(m,2H),
3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.76-3.71(m,1H),2.73-2.60(m,2H),2.34-2.25(m,2H),1.92(d,J=8.2Hz,1H),1.82(br.s.,1H),1.69(br.s.,1H),1.56(d,J=8.2Hz,4H),1.43(br.s.,1H),
1.37(br.s.,3H),1.21(s,9H),1.16(d,J=13.7Hz,1H),1.09(br.s.,1H),0.93(d,J=6.7Hz,
3H),0.89(d,J=6.4Hz,3H),0.74(t,J=11.6Hz,1H)。MS:MSm/z834.6(M++1)。
[2774] 制备化合物1181
[2775]
[2776] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1181。
[2777] 化合物1181:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.52(s,1H),9.04(s,1H),7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.16(d,J=1.8Hz,1H),6.90(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),6.63(s,1H),6.60-6.35(m,1H),5.77(br.s.,
1H),5.52(d,J=6.7Hz,1H),5.04(t,J=9.9Hz,1H),4.53(d,J=11.6Hz,1H),4.49-4.45(m,
1H),3.96-3.91(m,1H), 3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.75-3.71(m,1H),2.69-2.61(m,2H),
2.35-2.27(m,2H),1.92(s,1H),1.85(d,J=5.8Hz,1H),1.69(br.s.,1H),1.58(d,J=5.2Hz,
4H),1.50-1.45(m,1H),1.41(s,3H),1.37(br.s.,3H),1.20(s,3H),1.15(br.s.,1H),0.93(d,J=7.0Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.75(t,J=12.8Hz,1H)。MS:MSm/z888.5(M++1)。
[2778] 制备化合物1182
[2779]
[2780] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物1182。
[2781] 化合物1182:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((3,6-二甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸3,3-二氟-2-甲基丁-2-基酯。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)位移11.53(s,1H),9.01(s,1H),7.89(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,1H),7.16(d,J=2.1Hz,1H),6.89(dd,J=9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),6.60-6.34(m,1H),5.77(br.s.,
1H),5.52(d,J=6.1Hz,1H),5.04(t,J=10.1Hz,1H),4.53(d,J=11.0Hz,1H),4.48-4.43(m,
1H),3.96-3.91(m,1H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),3.76-3.72(m,1H),2.71(d,J=9.2Hz,1H),
2.64(d,J=11.0Hz,1H),2.35-2.26(m,2H),1.92(d,J=8.2Hz,1H),1.83(d,J=6.1Hz,1H),
1.68(br.s.,1H),1.64(s,1H),1.61-1.54(m,6H),1.45(br.s.,1H),1.37(br.s.,3H),1.32(s,3H),1.21-1.14(m,1H),1.12(s,3H),0.94(d,J=6.7Hz,3H),0.90(d,J=6.4Hz,3H),0.76(t,J=12.2Hz,1H)。MS:MSm/z884.5(M++1)。
[2782] 制备化合物2()01和化合物2002
[2783]
[2784] 向配备有搅拌棒的2打兰(dram)小瓶中添加((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯,化合物4056(200mg,0.236mmol)和THF(0.8mL)。将溶液冷却至0℃。向搅拌的溶液中添加含硼烷的THF(0.7mL,1.0M)。在搅拌下使溶液温至室温持续1小时。将溶液冷却至0℃且向溶液中添加乙酸钾(225mg,2.29mmol)。向溶液中逐滴添加过氧化氢(0.75mL,30重量%水溶液)。在搅拌下使混合物温至室温持续17小时。将混合物转移至125mL分液漏斗中且用EtOAc(50mL)稀释。有机溶液以水:盐水(15mL:15mL)洗涤,用MgSO4干燥,过滤,随后在真空中浓缩。所得残余物经受如下HPLC纯化:管柱Waters XBridge C18,19×200mm,5μm粒子;保护管柱Waters XBridge C18,19×10mm,5μm粒子;移动相A=含20mM乙酸铵的水;移动相B=95:5的乙腈:含20mM乙酸铵的水;梯度=经12分钟55-95%B,随后5分钟保持在100%B;流速=20mL/min。合并适当级分且通过离心蒸发干燥,得到化合物2001(30mg,15%);合并适当级分且通过离心蒸发干燥,得到化合物2002(13mg,6%);
[2785] 化合物2001:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-12-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.14(d,J=8.3Hz,1H),8.01(d,J=8.3Hz,1H), 
7.87(s,1H),7.70(ddd,J=8.3,7.0,1.3Hz,1H),7.54(ddd,J=8.2,7.1,1.0Hz,1H),5.83-
5.78(m,1H),4.74(d,J=11.0Hz,1H),4.60(dd,J=10.2,6.9Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),
3.81(d,J=10.8Hz,1H),3.66(br.s.,1H),2.74(dd,J=13.7,6.9Hz,1H),2.39(ddd,J=
13.8,10.2,4.1Hz,1H),2.02(q,J=9.5Hz,1H),1.90-1.78(m,1H),1.76-1.65(m,3H),1.63-
1.51(m,6H),1.51-1.48(m,1H),1.47-1.42(m,2H),1.41-1.34(m,2H),1.33(s,3H),1.20-
1.09(m,1H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.95(d,J=6.5Hz,3H),0.93-0.86(m,7H),0.84-0.80(m,2H),0.80-0.73(m,1H);MS:MSm/z866.4(M++1)。
[2786] 化合物2002:((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-13-羟基-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代十八氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.16(d,J=8.3Hz,1H),8.03(d,J=8.3Hz,
1H),7.90-7.86(m,1H),7.72(ddd,J=8.3,7.1,1.1Hz,1H),7.55(td,J=7.7,1.0Hz,1H),
5.82(br.s.,1H),4.77(d,J=11.3Hz,1H),4.62(dd,J=10.2,6.9Hz,1H),4.05-3.96(m,
2H),3.84-3.78(m,1H),3.69(d,J=6.0Hz,1H),2.76(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),2.41(ddd,J=13.7,10.1,4.0Hz,1H),1.99-1.89(m,1H),1.85-1.60(m,7H),1.58(s,3H),1.54-1.40(m,
4H),1.34(s,3H),1.30-1.19(m,1H),1.17-1.08(m,1H),1.06(d,J=6.8Hz,3H),0.99(d,J=
6.5Hz,3H),0.97-0.87(m,7H),0.87-0.82(m,2H),0.82-0.75(m,1H);MS:MSm/z866.4(M++
1)。
[2787] 制备化合物2003
[2788]
[2789] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3117所述的通用程序来制备化合物2003。
[2790] 化合物2003:2-((1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-7,9-二甲基-14a-(((1-甲基环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-2-基)氧基)异喹啉-6-基)氧基)乙酸。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(br.s.,
1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.93(d,J=5.8Hz,1H),7.27(d,J=5.8Hz,1H),7.23(d,J=
2.4Hz,1H),7.18(d,J=7.9Hz,1H),7.13(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),5.80(br.s.,1H),5.55-
5.47(m,1H),4.97(t,J=9.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.59(d,J=11.0Hz,1H),4.46(dd,J=
10.4,7.0Hz,1H),3.93-3.87(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.59(dd,J=
13.4,7.0Hz,1H),2.38-2.23(m,3H),1.93-1.77(m,2H),1.68(dd,J=12.7,6.3Hz,1H),1.58(dd,J=8.1,5.3Hz,1H),1.49(dd,J=9.3,5.0Hz,1H),1.45-1.23(m,8H),1.14(s,9H),0.92(d,J=7.0Hz,3H),0.89-0.85(m,4H),0.72(t,J=12.5Hz,1H);MS:MSm/z812.4(M++1)。
[2791] 制备中间体和式1的化合物
[2792] 部分3
[2793] 流程:制备(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸
[2794]
[2795] 步骤1:制备己-5-烯-2-醇
[2796]
[2797] 在-20℃在氮气下经30分钟的时期向氢化锂铝在THF(LAH,20.1g,106.12mmol,509mL,1M溶液)中的溶液中添加己-5-烯-2-酮(50g, 102.04mmol)的溶液。使反应物质温至室温且搅拌1小时。将溶液冷却至-20℃且向其中添加10%NaOH水溶液(约100mL)。分离有机层且用乙醚萃取水层。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥且浓缩,得到呈无色液体状的粗化合物己-5-烯-2-醇(50g,98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm5.87-5.02(m,1H),4.99-
4.95(m,2H),3.81-3.83(m,1H),2.17-2.13(m,2H),1.58-1.53(m,2H),1.20-1.19(d,J=
8Hz,3H)。
[2798] 步骤2:制备甲磺酸己-5-烯-2-基酯
[2799]
[2800] 在室温下向乙-5-烯-2-醇(50g粗物质,500mmol)于二氯甲烷中的溶液中添加三乙胺(103mL,750mmol)。将反应物质冷却至0℃且经30分钟的时期向其中添加至甲磺酰氯(50.4mL,650mmol)于DCM中的溶液。使反应物质达到室温且搅拌2小时。溶液以水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩,得到呈浅棕色油状液体状的粗化合物甲磺酸己-5-烯-2-基酯(73g,82%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm5.84-5.80(m,1H),5.10-5.0(m,2H),4.99-4.98(m,1H),3.15(s,3H),2.52-2.09(m,2H),1.75-1.66(m,2H),1.36-1.34(d,J=
6.4Hz,3H)。
[2801] 步骤3:制备5-溴己-1-烯
[2802]
[2803] 在室温下经15分钟的时期向甲磺酸己-5-烯-2-基酯(20g,0.112mol)于无水THF(200mL)中的溶液中逐份添加LiBr(14.6g,0.168mol)。在70℃加热反应物质3小时。将反应物质冷却至室温且用水(200mL)稀释。用乙醚(100mL×3)萃取水溶液。将合并的有机物经无水Na2SO4干燥且在室温下浓缩。粗化合物在115℃在减压下蒸馏,得到呈无色液体状的5-溴己-1-烯(14.5g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm5.80-5.74(m,1H),5.08-4.98(m,2H),4.14-4.09(m,1H),2.28-2.17(m,2H),1.94-1.81(m,2H),1.71-1.70(d,J=6.8Hz,3H);MS:
GC-MSm/z162。
[2804] 步骤4:制备(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-醇
[2805]
[2806] 在室温下向含镁屑(7.44g,0.020mol)(在无水THF(100mL)中)添加碘(100mg)。向此反应物质中添加5-溴乙-1-烯(50g,362mmol)在THF(200mL)中的溶液。用热空气枪加热反应物质以起始反应。反应完成后,通过套管将溶液转移至(S)-环氧丙烷(14g,241mmol)和溴化铜(3.45g,24mmol)在THF(100mL)中在-78℃的溶液中。使反应物质达到室温且搅拌隔夜。将反应物质用饱和氯化铵水溶液淬灭且用乙醚(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在室温下浓缩,得到粗化合物。通过管柱层析(硅胶,含10%TBME的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-醇(12.4g,30%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm5.84-5.77(m,1H),5.02-4.92(m,2H),4.05-3.85(sb,1H),2.08-2.06(m,2H),
1.29-1.20(m,2H),1.19-1.16(m,4H),0.97-0.87(m,6H)。
[2807] 步骤5:制备(2S)-4-甲基苯磺酸4-甲基辛-7-烯-2-基酯
[2808]
[2809] 向(2S)-4-甲基辛-7-烯-2-醇(39g,0.274mol)于吡啶(400mL)中的溶液中添加4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP,1.67g,0.013mol)且搅拌溶液10分钟。在0℃添加对甲苯磺酰氯(60g,0.315mol)至反应物质中。使反应物质达到室温且搅拌隔夜。在减压下移除吡啶且用乙酸乙酯(200mL)稀释残余物。有机溶液以1.5N HCl水溶液、饱和碳酸氢盐水溶液、盐水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩,得到粗化合物(2S)-4-甲基苯磺酸4-甲基辛-7-烯-2-基酯(54g,61%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。
[2810] 步骤6:制备(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基,)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯
[2811]
[2812] 在0℃向(2S)-4-甲基苯磺酸4-甲基辛-7-烯-2-基酯(54g,0.182mol)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(48.7g,0.182mol)于甲苯(500mL)中的溶液中添加LiHMDS(36.5g,0.218mol,1M THF溶液)。使反应物质达到室温且随后在110℃加热2小时。使反应物质冷却至室温,用水淬灭且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤且在减压下浓缩,得到粗化合物(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯(75g)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。
[2813] 步骤7:制备(3R)-2-氨基-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐
[2814]
[2815] 向(3R)-2-((二苯基亚甲基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯(20g)在乙醚(20mL)中的溶液中添加1.5N HCl水溶液(200mL)且在室温下搅拌反应物质隔夜。用乙醚(100mL)洗涤反应物质。水溶液使用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。
将合并的有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩,得到粗化合物(3R)-2-氨基-3,
5-二甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(4g,30%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。
[2816] 步骤8:制备(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯
[2817]
[2818] 在室温下向(3R,)-2-氨基-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(4g,0.017mol)于DCM(40mL)中的溶液中依次添加N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,3.4g,0.026mol)和二碳酸二叔丁酯(4.6g,0.021mol)。在室温下搅拌反应物质隔夜。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩,得到粗化合物。通过管柱层析(硅胶,含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到4.7g(94%)呈油状的(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯。
[2819] 步骤9:制备(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基,)-3,5-二甲基壬-8-烯酸
[2820]
[2821] 在室温下向(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯(20g,0.061mol)于THF/水(200mL,1:1)中的溶液中依次添加甲醇(60mL)和LiOH(7.7g,
0.183mol)。在室温下搅拌反应物质隔夜。在减压下浓缩溶液且用水(200mL)稀释残余物。水溶液以1.5N HCl水溶液酸化至pH值为约3且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na,SO4干燥且在减压下浓缩,得到粗化合物。通过管柱层析(硅胶,含3%甲醇的DCM)纯化粗化合物,得到12.4g(68%)呈胶质液体状的(3R)-2-(叔丁氨基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.4(sb,1H),6.92-6.85(m,1H),5.81-5.75(m,1H),5.04-4.93(m,2H),4.12-3.91(m,1H),2.18-1.98(m,4H),1.5(s,9H),1.35-1.02(m,
3H),0.98-0.85(m,6H)。
[2822] 流程
[2823]
[2824] 步骤1:制备(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸
[2825]
[2826] 在室温下在氮气氛围下向(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(2.0g,8.6mmol)和1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.0g,10.3mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M THF溶液,25.9mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应物质用柠檬酸水溶液淬灭且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机物用水、盐水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩,得到粗化合物。通过硅胶层析(含55%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到2.4g(71.4%)呈胶质液体状的(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13-8.12(m,2H),7.76-7.72(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.53(s,1H),5.70(sb,1H),4.50-4.52(m,1H),4.08(s,3H),
3.80-3.90(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.46-2.40(m,1H),1.48(s,9H);MS:MSm/z389.8(M++
1)。
[2827] 步骤2:制备(2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯:
[2828]
[2829] 在室温下向(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(1.1g,2.8mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中依 次添加HATU(1.07g,2.8mmol)和DIPEA(2.4mL,14.1mmol)。在相同温度下搅拌反应物质10分钟。将(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(根据WO03/099274中所述的程序制备)添加至反应物质中且在室温下搅拌30分钟。将反应物质用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩,得到粗化合物。通过硅胶层析(含70%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到1.3g(76.4%)呈白色固体状的(2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基,)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS:MS m/z601.2(M++1)。
[2830] 步骤3:制备(2S,4R)-N-((1R,2s)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺的三氟乙酸盐
[2831]
[2832] 在室温下向(2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g,2.1mmol)于DCM中的溶液中添加三氟乙酸(TFA,5mL)。在室温下搅拌反应物质30分钟。在减压下蒸发溶剂,得到呈三氟乙酸盐形式的粗化合物(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺(1.05g,97.2%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z501.3(M++1)。
[2833] 步骤4:制备((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[2834]
[2835] 在室温下向(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰胺(595mg,1.9mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中依次添加HATU(755mg,1.9mmol)和DIPEA(1.7mL,9.9mmol)。在相同温度下搅拌反应物质10分钟。将(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸(1.0g,1.9mmol)添加至反应物质中且在室温下搅拌溶液30分钟。将反应物质用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩,得到粗化合物。通过硅胶层析(含
70%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需产物((3R)-1-((2S,
4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基,)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z782.1(M++1)。
[2836] 步骤5:制备化合物1和化合物2
[2837]
[2838] 在室温下在氮气氛围下向((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸 叔丁酯(240mg,0.3mmol)于二氯乙烷(100mL)中的经脱气的溶液中添加(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(第二代格拉布催化剂,24mg,10%w/w)。反应物质在95℃加热隔夜。在减压下蒸发溶剂,得到呈非对映异构体混合物形式的所需化合物。
[2839] 通过SFC纯化方法分离非对映异构体,得到呈白色固体状的化合物1(18mg,8%)和呈白色固体状的化合物2(8mg,3%)。
[2840] 化合物1:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18-8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.11-
8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.70(t,J=8Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),5.83(sb,1H),5.63-
5.57(m,1H),5.09-5.01(m,1H),4.71-4.69(m,1H),4.62-4.52(m,1H),4.05-4.04(m,4H),
3.93-3.87(m,1H),2.92(m,1H),2.74-2.71(m,2H),2.43-2.39(m,2H),2.05-1.98(m,1H),
1.84-1.75(m,3H),1.59-1.41(m,3H),1.33-1.23(m,4H),1.13-1.06(m,10H),1.03-0.97(m,
6H),0.90-0.83(m,1H);MS:MSm/z755.2(M++1)。
[2841] 化合物2:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18-8.16(d,J=8.4Hz,1H),8.11-
8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.71(t,J=7.2Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),5.83(sb,1H),
5.63-5.67(m,1H),5.21-5.19(m,1H),4.67-4.48(m,2H),4.02-4.18(m,2H),4.01(s,3H),
3.08-3.03(m,1H),2.89-2.88(m,1H),2.73-2.68(m,1H),2.50-2.34(m,4H),2.05-1.95(m,
2H),1.76-1.65(m,2H),1.47-1.36(m,5H),1.33-1.24(m,6H),1.20-1.08(m,7H),1.03-0.97+ +
(m,4H),0.97-0.92(m,1H);MS:MSm/z806.2(M-1)。MS:MSm/z755.3(M+1)。
[2842] 制备碳酸吡啶-2-基酯(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯
[2843]
[2844] 向NaH(1.03g,25.8mmol)在THF(70mL)中的浆液中添加1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-醇(3g,23.42mmol)。在0℃搅拌反应物20分钟。随后向混合物中添加碳酸二吡啶-2-基酯(5.06g,23.42mmol)在THF(30mL)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌隔夜。过滤残余物,用EtOAc(2x20mL)洗涤。将滤液转移至分液漏斗中且用水洗涤,经无水Na2SO4干燥,过滤且在减压下浓缩。所得白色固体碳酸吡啶-2-基酯(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(1.24g,21%)不经额外纯化即用于后续步骤中。
[2845] 流程:
[2846]
[2847] 步骤1:制备(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[2848]
[2849] 向HCl于二噁烷中的溶液中添加化合物1(300mg,0.39mmol)且在室温下搅拌溶液30分钟。在减压下浓缩溶剂,得到(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,
10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐(250mg,96%)。用乙醚研磨该物质且不经进一步纯化即用于步骤2中。MS:MSm/z655.2(M++1)。
[2850] 步骤2:制备化合物3
[2851]
[2852] 在室温下向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐(250mg,0.36mmol)于DCM(4mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.3mL,1.8mmol)和碳酸吡啶-2-基酯(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯(180mg,0.72mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩。通过HPLC纯化所得残余物,得到呈白色固体状的化合物3(51mg,17%)。
[2853] 化合物3:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七
1
烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-8.15(d,J=8.0Hz,1H),8.13-8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.75-7.71(dt,J=6.8和1.2Hz,1H),7.58-
7.54(m,2H),5.82(m,1H),5.62-5.59(m,1H),5.08(m,1H),4.76-4.73(m,1H),4.66-4.56(m,
1H),4.02(s,3H),3.99-3.98(m,1H),3.84-3.81(m,1H),2.94-2.91(m,2H),2.47-2.40(m,
2H),2.97-2.75(m,4H),1.60-1.57(m,1H),1.50-1.48(m,2H),1.34-1.22(m,6H),1.10-0.96(m,12H),0.85-0.82(m,1H);19F NMR:δppm-85.11(3F);MS:MSm/z806.2(M+-1)。
[2854] 制备化合物4
[2855]
[2856] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4。
[2857] 化合物4:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z808.1(M++1)。
[2858] 制备化合物5和6
[2859]
[2860] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物5和6。
[2861] 化合物5:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13-8.11(d,J=8.8Hz,1H),7.92-
7.91(d,J=6.0Hz,1H),7.27-7.26(d,J=6.0Hz,1H),7.20-7.21(d,,J=2.0Hz,1 H),7.13-
7.11(dd,J8.8Hz,1H),5.90(m,1H),5.75-5.73(m,.1H),5.10-5.05(m,1H),4.70-4.65(m,
1H),4.51-4.48(m,1H),4.18-4.17(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.94(s,3H),2.96-2.89(m,
1H),2.74-2.65-(m,2H),2.49-2-42(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.74-1.71(m,1H),1.63-
1.62(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.25(m,11H),1.12-1.10(m,8H),0.94-0.93(m,3H);MS:
MSm/z755.2(M++1)。
[2862] 化合物6:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12-8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.92-
7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.26-7.25(d,J=6.0Hz,1H),7.19-7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.10-
7.07(dd,J9.2和2.4Hz,1H),6.67-6.65(db,1H),5.87-5.89(m,1H),5.64-5.58(m,1H),
5.07-5.02(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.93(s,3H),
3.90-2.85(m,1H),2.95-2.91(m,1H),2.76-2-71(m,2H),2.45-1.40(m,2H),1.99-1.95(m,
1H),1.83-1.75(m,3H),1.60-1.33(m,3H),1.32-1.24(m,2H),1.13(s,9H),1.24-1.08(m,
3H),1.07-0.98(m,6H),0.86-0.80(m,1H);MS:MSm/z755.2(M++1)。
[2863] 制备化合物7和8
[2864]
[2865] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物7和8。
[2866] 化合物7:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七
1
烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2- 基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.11-8.09(d,J=9.2Hz,1H),7.93-7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.28-7.26(d,J=5.6Hz,1H),7.21-7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.12-7.10(dd,J=9.2和2.4Hz,1H),5.87(m,1H),5.63-5.62(m,1H),
5.10-5.05(m,1H),4.75-4.72(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.03-3.99(m,1H),3.94(s,3H),
2.84-2.82(m,1H),2.96-2.92-(m,1H),2.77-2-71(m,2H),2.47-1.40(m,2H),1.98-1.76(m,
4H),1.61-1.51(m,1H),1.49-1.38(m,2H),1.35-1.31(m,5H),1.25-1.22(m,1H),1.14-1.0(m,12H),0.98-0.83(m,1H);19F NMR:-76.94(3F),-193.32(1F);MS:MSm/z807.1(M+-1)。
[2867] 化合物8:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z807.3(M+-1)。
[2868] 制备化合物9和10
[2869]
[2870] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物9和10。
[2871] 化合物9:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.027(sb,1H),8.13-8.11(d,J=
8.8Hz,1H),7.93-7.91(d,J=6.0Hz,1H),7.28-7.27(d,J=5.6Hz,1H),7.21-7.20(d,J=
2.4Hz,1H),7.12-7.09(dd,J9.2和2.4Hz,1H),5.89(m,1H),5.65-5.58(m,1H),5.02-4.97(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.64-4.60(m, 1H),4.07-4.03(m,1H),3.94(s,3H),3.89-3.87(m,1H),2.78-2.73(m,2H),2.48-2.38-(m,2H),2.02-1.96(m,1H),1.88-1.73(m,4H),1.69-
1.59(m,2H),1.58-1.56(m,5H),1.29-1.23(m,1H),1.17(s,9H),1.03-0.99(m,6H),0.87-
0.81(m,1H);19F NMR:δppm-193.21(1F);MS:MSm/z770.2(M+-1)。
[2872] 化合物10:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五
1
碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13-8.11(d,J=9.2Hz,1H),
7.92-7.90(d,J=6.0Hz,1H),7.26-7.25(dt,J=6Hz,1H),7.20-7.19(d,J=2Hz,2H),7.12-
1.10(d,J=8Hz,1H),5.89(m,1H),5.72-5.70(m,1H),5.04(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.51-
4.48(m,1H),4.18-4.09(m,2H),3.94(s,3H),2.78-2.63(m,2H),2.49-2.44-(m,2H),2.0-1-
95(m,2H),1.75-1.64(m,4H),1.49-1.40(m,4H),1.33-1.17(m,11H),1.25-1.11(m,5H),
0.98-0.91(d,J=7Hz,3H);19F NMR:δppm193.32(1F);MS:MSm/z773.2(M++1)。
[2873] 制备化合物11
[2874]
[2875] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物11。
[2876] 化合物11:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.11-
8.08(d,J=9.2 Hz,1H),7.93-7.91(d,J=6.0Hz,1H),7.27-7.26(dt,J=6Hz,1H),7.21-
7.20(d,J=2.4Hz,1H),7.12-.7.09(dd,J=9.2和2.4Hz,1H),5.87(m,1H),5.61-5.59(m,
1H),4.94(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.03-4.0(m,1H),3.94(s,3H),
3.86-2.81(m,1H),2.77-2.72-(m,3H),2.48-2-36(m,2H),1.99-1.80(m,2H),1.79-1.72(m,
2H),1.66-1.58(m,4H),1.49(sb,3H),1.46-1.22(m,2H),1.02-0.97(m,9H),0.86-0.79(m,
1H);19F NMR:δppm-85.08(1F),-193.20(1F);MS:MSm/z826.2(M++1)。
[2877] 制备化合物12
[2878]
[2879] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物12。
[2880] ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-+
基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。MS:MSm/z826.2(M+1)。
[2881] 制备化合物13
[2882]
[2883] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物13。
[2884] 化合物13:((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯,并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20-8.12(m,2H),7.79-7.70(m,
1H),7.64-7.52(m,2H),5.90-5.80(m,1H),5.65-5.55(m,1H),5.10-4.95(m,1H),4.75-4.55(m,1H),4.39-4.16(m,1H),4.05(s,3H),4.01-3.95(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.49-2-37(m,2H),2.10-1.95(m,2H),1.87-1.70(m,4H),1.67-1.55(m,2H),1.50-1.40(m,5H),1.37-
1.25(m,1H),1.20(s,9H),1.10-0.90(m,6H),0.85-0.70(m,1H);MS:MSm/z773(M++1)。
[2885] 制备化合物14和15
[2886]
[2887] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物14和15。
[2888] 化合物14:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.04(sb,1H),8.18-8.15(db,J=8.4Hz,1H),8.13-8.11(db,J=8.4Hz,1H),7.76-7.71(dt,J=
6.8和1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),5.85(sb,1H),5.63-5.59(m,1H),5.01-5.96(m,1H),
4.77-4.74(m,1H),4.68-4.63(m,1H),4.03(s,3H),4.01-3.99(m,1H),3.84-3.81(m,1H),
2.77-2.73(m,2H), 2.47-2-40(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.79-1.73(m,3H),1.67-1.57(m,
3H),1.54-1.43(m,4H),1.34(sb,3H),1.30-1.22(m,2H),1.02-0.96(m,9H),0.86-0.80(m,
1H);19F NMR:δppm-85.11(3F),-193.22(1F);MS:MSm/z827.3(M++1)。
[2889] 化合物15:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19-
8.17(d,J=8.0Hz,1H),8.13-8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.72(dt,J=7.2和1.2Hz,1H),
7.59-7.55(m,2H),5.85(sb,1H),5.33-5.70(m,1H),5.05-5.0(m,1H),4.73-4.69(m,1H),
4.57-4.54(m,1H),4.11-4.04(m,2H),4.02(s,3H),2.76-2.60(m,3H),2.58-2.42(m,2H),
2.01-1.98(m,2H),1.78-1-61(m,5H),1.60-1.41(m,7H),1.30-1.21(m,4H),1.19-1.18(m,
3H),1.15-1.10(m,2H),0-.94-0.93(m,3H);19F NMR:δppm-85.05(3F),-193.33(1F);MS:
MSm/z825.2(M+-1)。
[2890] 制备1-氯-4-乙氧基异喹啉
[2891]
[2892] 在室温下向1-氯异喹啉-4-醇(1.0g,5.5mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中依次添加K2CO3(2.3g,16.7mmol)和乙基碘化物(0.87mL,11.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下浓缩。通过硅胶层析纯化所得残余物,得到呈灰白色固体状的1-氯-4-乙氧基异喹啉(700mg,62%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.26-8.24(m,2H),7.79(s,1H),7.76-
7.26(m,2H),4.29-4.24(q,J=6.8Hz,2H),1.58-1.1.54(t,J=6.8Hz,3H);MS:MS m/z207.7(M++1)。
[2893] 流程
[2894]
[2895] 步骤1:制备(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯:
[2896]
[2897] 在室温下向使用流程1合成的(3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸(2g,6.6mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中依次添加DIPEA(11.5mL,33.0mmol)、HATU(2.7g,7.2mmol)和(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.3g,7.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩,得到粗物质(2S,4R)-1-((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯。粗产物不经进一步纯化即继续用于下一步骤(2.2g,80%)。MS:MSm/z427.2(M++1)。
[2898] 步骤2:制备(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基1-4-羟基吡咯烷-2-甲酸:
[2899]
[2900] 在室温下向(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.2g,5.1mmol)于THF/水(20mL,1:1)中的溶液中依次添加LiOH(650mg,15mmol)和5mL甲醇。反应物质在室温下搅拌隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并以1.5N HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩,得到呈白色固体状的所需产物(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.8g,85%)。MS:MSm/z411.2(M+-1)。
[2901] 步骤3:制备(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸:
[2902]
[2903] 在室温下在氮气氛围下向(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(700mg,1.6mmol)于DMSO中的溶液中依次添加上文制备的1-氯-4-乙氧基异喹啉(420mg,2.0mmol)和t-BuOK(1M THF溶液,8mL,8mmol)。在室温下搅拌反应物质4小时。将反应物质用柠檬酸水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩,得到粗化合物。通过combiflash纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的所需产物(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(600mg,64%)。MS: MSm/z585.1(M++1)。
[2904] 步骤4:制备((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯:
[2905]
[2906] 在室温下向(2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸(600mg,1.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.87mL,5mmol)、HATU(380mg,1.0mmol)和(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(根据WO03/099274中所述的程序制备)(457mg,1.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的所需产物((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg,61%)。MS:MSm/z797.2(M++1)。
[2907] 步骤5:制备化合物16和17
[2908]
[2909] 使用上文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1和化合物2所述的通用程序(步骤5)来制备化合物16和17。
[2910] 化合物16:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七
1
烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.13-
8.11(d,J=8Hz,1H),7.74-7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),5.83(m,1H),
5.65.5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.73-4.70(m,1H),4.63-4.56(m,2H),4.25-4.20(q,J=6.8Hz,2H),4.04-4.01(m,1H),3.90-3.86(m,1H),2.94-2.92(m,1H),2.76-2.71(m,2H),
2.44-2.38(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.96-1.76(m,3H),1.60-1.46(m,6H),1.35-1.30(m,
3H),1.18-1.10(m,11H),1.09-0.98(m,6H),0.86-0.80(m,1H);MS:MSm/z769.1(M++1)。
[2911] 化合物17:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19-8.17(d,J=8Hz,1H),8.15-
8.13(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.72(t,J=8Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),5.85(m,1H),5.75-
5.73(m,1H),5.08(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.52-4.49(m,1H),4.26-4.21(q,J=6.8Hz,
2H),4.17-4.16(m,1H),4.10-4.07(m,1H),2.96-2.90(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.99-1.96(m,2H),1.75-1.71(m,1H),1.61(m,2H),1.56-1.52(t,J=6.8Hz,3H),
1.46-1.40(m,2H),1.31-1.27(m,11H),1.13-1.0(m,8H),0.95-0.93(m, 3H);MS:MSm/z769.1(M++1)。
[2912] 制备化合物18和19
[2913]
[2914] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物18和19。
[2915] 化合物18:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-8.13(m,2H),7.76-7.72(dt,J=6.8和1.2Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),5.83(m,1H),5.63.5.62(m,
1H),5.05(m,1H),4.77-4.74(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.27-4.21(q,J=6.8Hz,2H),4.02-
3.98(m,1H),3.84-3.82(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.75-2.72(m,2H),2.46-2.40(m,2H),
1.96-1.80(m,4H),1.61-1.53(m,6H),1.35-1.31(m,5H),1.27-1.14(m,4H),1.09-1.0.98(m,9H),0.96-0.90(m,1H),19F NMR:δppm-85.11(3F);MS:MSm/z822.2(M++1)。
[2916] 化合物19:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-乙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18-8.16(d,J=8Hz,1H),8.14-8.12(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.71(dt,J=6.8和1.2Hz,1H),7.58-
7.55(m,2H),5.83(m,1H),5.75-5.73(m,1H),5.08(m,1H),4.72-4.65(m,1H),4.56-4.53(m,
2H),4.26-4.20(q,J=7.2Hz,2H), 4.12-4.11(m,2H),2.92-2.90(m,1H),2.74-2.66(m,
2H),2.49-2.46(m,2H),2.03-2.01(m,2H),1.75-1.73(m,3H),1.65-1.54(t,J=7.2Hz,3H),
1.48-1.38(m,5H),1.30-1.23(m,6H),1.14-1.01(m,9H),0.94-0.87(m,1H);19F NMR:δppm-+
85.04(3F);MS:MSm/z822.2(M+1)。
[2917] 制备化合物20和21
[2918]
[2919] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物20和21。
[2920] 化合物20:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.0(sb,
1H),8.16-8.14(d,J=8.4,1H),8.12-8.10(d,J=8.4,1H),7.74-7.70(dt,J=7.2和1.2Hz,
1H),7.61(s,1H),7.57-7.53(m,1H),5.82(m,1H),5.64.5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),
4.94-4.90(m,1H),4.80-4.71(m,2H),4.69-4.63(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.83-3.81(m,
1H),2.95-2.91(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.46-2.40(m,2H),1.81-1.76(m,4H),1.60-1.57(m,1H),1.51-1.44(m,8H),1.33-1.30(m,5H),1.16-0.98(m,9H),0.97(m,3H),0.91-0.83(m,1H);19F NMR:δppm-85.13(3F);MS:MSm/z836.2(M++1)。
[2921] 化合物21:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-((4-异丙氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙 -2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(sb,1H),8.18-8.16(d,J=8.4,1H),8.12-8.10(d,J=8.4,1H),7.75-7.70(dt,J=7.2和
1.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.58-7.54(m,1H),5.84(m,1H),5.73.5.71(m,1H),5.10-5.05(m,
1H),4.75-4.70(m,2H),4.69-4.56(m,1H),4.10-4.03(m,2H),2.98-2.90(m,1H),2.78-2.61(m,2H),2.50-2.45(m,2H),2.01-1.99(m,2H),1.74-1.58(m,3H),1.49-1.42(m,11H),1.35-
1.21(m,4H),1.15-1.02(m,9H),0.95-0.93(m,3H);19F NMR:δppm-85.05(3F);MS:MSm/z836.3(M++1)。
[2922] 制备化合物22和23
[2923]
[2924] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物22和23。
[2925] 化合物22:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-8.15(d,J=8.0Hz,1H),
8.02-8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.72-7.68(t,J=7.2Hz,1H),7.56-7.52(t,J=
8Hz,1H),6.62-6.60(db,1H),5.84-5(m,1H),5.65-5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.75-
4.72(m,1H),4.64-4.56(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.97-3.3.90(m,1H),2.95-2.91(m,1H),
2.77-2-72(m,2H),2.43-2.40(m,2H),2.02-1.98(m,1H),1.83-1.76(m,3H),1.60-1.56(m,
1H),1.51-1.48(m,2H),1.34-1.30(m,2H),1.25-1.21(m,1H),1.18-1.06(m,10H),1.05-
0.97(m,8H),0.91-0.81(m,4H);MS:MSm/z781.2(M++1)。
[2926] 化合物23:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z781.2(M++1)。
[2927] 制备化合物24和25
[2928]
[2929] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物24和25。
[2930] 化合物24:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-
8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.04-8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.69(dt,J=7.1和
1.2Hz,1H),7.57-7.53(dt,J=8和1.2Hz,1H),7.27-7.25(db,1H),5.84-5.83(m,1H),5.66-
5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.67-4.63(m,1H),4.02-3.97(m,2H),
3.85-3.80(m,1H),2.94-2.91(m,1H),2.76-2-71(m,2H),2.44-2.40(m,2H),1.90-1.81(m,
4H),1.67-1.57(m,2H),1.52-1.49(m,1H),1.49-1.37(m,4H),1.14-1.10(m,3H),1.08-0.97(m,7H),0.91-0.80(m,8H);19F NMR:δppm-85.11(3F);MS:MSm/z832.2(M+-1)。
[2931] 化合物25:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡 咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18-
8.16(d,J=8.0Hz,1H),8.03-8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.88(s,1H),7.73-7.69(dt,J=7.2和
1.2Hz,1H),7.58-7.54(dt,J=8和1.2Hz,1H),7.21-7.19(db,1H),5.84(m,1H),5.73-5.71(m,1H),5.10-5.06(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.58-4.55(m,1H),413-3.98(m,3H),2.93-
2.91(m,1H),2.73-2-70(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.02-1.95(m,2H),1.72-1.63(m,4H),
1.49-1.43(m,4H),1.34-1.22(m,3H),1.12-1.02(m,9H),0.95-0.83(m,8H);19F NMR:δppm-
85.04(3F);MS:MSm/z832.3(M+-1)。
[2932] 制备化合物26
[2933]
[2934] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物26。
[2935] 化合物26:((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z789.2(M++1)。
[2936] 制备化合物27和28
[2937]
[2938] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物27和28。
[2939] 化合物27:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.0(sb,1H),8.18-8.16(dd,J=8.0和1.2Hz,1H),7.78-7.76(dd,J=7.6和1.2Hz,1H),7.71(s,
1H),7.49-7.45(tb,J=8.0Hz,1H),5.83-5.82(m,1H),5.65.5.59(m,1H),5.06-5.01(m,1H),
4.78-4.75(m,1H),4.67-4.65(m,1H),4.0-3.96(m,4H),3.79-3.77(m,1H),2.97-2.91(m,
1H),2.75-2.70(m,2H),2.46-2.39(m,2H),2.01-1.92(m,1H),1.82-1.76(m,3H),1.60-1.57(m,1H),1.50-1.49(m,2H),1.35-1.30(m,4H),1.26-1.21(m,2H),1.16-1.07(m,3H),1.07-
0.98(m,9H),0.85-0.82(m,1H);19F NMR:δppm-85.10(3F);MS:MSm/z841.2(M+-1)。
[2940] 化合物28:((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20-
8.18(dd,J=8.4和1.2Hz,1H),7.79-7.76(dd,J=7.6和1.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.49-7.45(tb,J=8.0Hz,1H),7.22-7.20(sb,1H),5.84-5.82(m,1H),5.73.5.71(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.72-4.68(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.96(s,3H),2.93-2.91(m,1H),2.75-2.68(m,2H),2.51-2.45(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.74-1.70(m,2H), 1.62-
1.59(m,2H),1.49-1.43(m,4H),1.35-1.30(m,4H),1.18-1.05(m,9H),0.94-0。(m,3H);19F +
NMR:δppm-85.04(3F);MS:MSm/z841.2(M-1)。
[2941] 流程:
[2942]
[2943] 制备(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐
[2944]
[2945] (1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(根据WO03/099274第53-59页中所述的程序制备)(1.0g,4.4mmol)于含乙醇的HG1(10mL)中的溶液在70℃搅拌隔夜。在减压下蒸发溶剂且用乙醚洗涤残余物,得到呈半固体形式的粗化合物。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z156(M++1)。
[2946] 步骤1:制备(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯:
[2947]
[2948] 遵循与关于((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基)氨基甲酰基)-4-((4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基,)氨基甲酸叔丁酯所述类似的程序,得到(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-
1-基)氧基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯。MS:MS m/z742.3(M++1)。
[2949] 步骤2:制备(2R,65,7R,1SaS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酸乙酯:
[2950]
[2951] 遵循如关于化合物1和2所述的通用程序,其中修改之处为非对映异构体产物未经分离。
[2952] MS:MS m/z714(M++1)。
[2953] 步骤3:制备(2R,65,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酸:
[2954]
[2955] 在室温下向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酸乙酯(400mg,0.56mmol)于THF/水(1:1)中的溶液中依次添加LiOH(235mg,
5.61mmol)和5mL甲醇。在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下移除溶剂且将残余物用水稀释并由1.5N HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机层用水洗涤,经无水Na2SO4干燥且浓缩,得到呈非对映异构体混合物形式的所需产物(2R,6S,7R,13aS,14aR,
16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酸(310mg,81%)。
[2956] MS:MS m/z686.3(M++1)。
[2957] 步骤4:制备化合物29:
[2958]
[2959] 在室温下向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并 [1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酸(300mg,0.43mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加1,1′-羰基二咪唑(CDI,92mg,
0.57mmol)。反应物质在50℃加热2小时。向此热溶液中依次添加1-氟环丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(166mg,0.65mmol)和DBU(135mg,0.87mmol)。所得溶液在50℃搅拌隔夜。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水洗涤,经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩,得到呈非对映异构体混合物形式的所需产物。通过HPLC分离非对映异构体混合物,得到所需产物化合物29(110mg,33%)。((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z808.2(M++1)。
[2960] 制备化合物30
[2961]
[2962] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物30。
[2963] 化合物30:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18-8.18(dd,J=8.2Hz和1.2,1H),7.78-7.76(dd,J=7.6和1.2Hz,1H),716(sb,1H),
7.49-7.45(t,J8Hz,1H),7.27-7.25(db,1H),5.83(m,1H),5.60-5.58(m,1H),4.77-4.74(m,
1H),4.64-4.56(m,1H),4.01-4.0(m,1H),4.98 (s,3H),3.81-3.77(m,1H),2.77-2.72(m,
2H),2.45-2-39(m,2H),1.99-1.59(m,7H),1.55-1.39(m,5H),1.38-1.20(m,6H),1.04-0.91(m,7H),0.87-0.76(m,1H);19F NMR:δppm-85.10(3F),193.21(1F);MS:MSm/z860.9(M++1)。
[2964] 制备化合物31
[2965]
[2966] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物31。
[2967] 化合物31:((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15-8.13(d,J=8.4Hz,1H),
7.96(s,1H),7.71-7.67(m,1H),7.44-7.39(m,1H),5.80(m,1H),5.62-5.55(m,1H),5.05-
5.01(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.64-4.50(m,1H),4.11-3.79(m,3H),2.91-2.88(m,1H),
2.72-2.65(m,2H),2.43-2-37(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.69-1.35(m,
4H),1.34-1.20(m,4H),1.19-1.13(m,4H),1.12-1.03(m,9H),1.12-0.92(m,5H),0.92-0.8(m,4H);MS:MSm/z815.3(M++1)。
[2968] 制备化合物32
[2969]
[2970] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物32。
[2971] 化合物32:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-氯-4-环丙基氧基异喹啉-1-基)氧基)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,
8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17-8.15(dd,J=8.4Hz和1.2,1H),8.0(sb,1H),7.76-7.74(dd,J=7.6和1.2Hz,1H),
7.47-7.43(t,J8Hz,1H),5.88(m,1H),5.64-5.60(m,1H),5.08-5.03(m,1H),4.81-4.76(m,
1H),4.67-4.56(m,1H),4.0-3.94(m,2H),3.80-3.77(m,1H),2.94-2.72(m,1H),2.78-2-66(m,2H),2.48-2.32(m,2H),2.05-1.90(m,1H),1.89-1.77(m,3H),1.63-1.55(m,1H),1.53-
1.42(m,2H),1.38-1.22(m,6H),1.20-1.06(m,3H),1.02-0.96(m,6H),0.94-0.90(3H),0.9-
0.8(6H);19F NMR:δppm-85.10(3F);MS:MSm/z866.0(M+-2)。
[2972] 制备(1-(羟基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[2973]
[2974] 在-78℃经30分钟向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(30g,136mmol)于750mL THF中的溶液中逐滴添加丁基锂(1.6M于己烷中,212mL,339mmol)且在-78℃搅拌所得混合物1小时。自多聚甲醛产生甲醛气体(通过在180℃加热)且在-30℃吹扫至上述反应物质中持续30分钟。反应物在相同温度下搅拌1小时,随后温至室温。将反应物用氯 化铵水溶液淬灭且用水稀释。用乙酸乙酯洗涤所得物质且将水层酸化至pH值为约2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥且在减压下蒸发,得到呈白色固体状的所需化合物(27g,79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm10.90(sb,1H),4.95(sb,1H),3.75(s,2H),1.42(s,9H),1.27(m,2H),1.08(m,2H)。
[2975] 制备1-氟甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[2976]
[2977] 将1-羟基甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(26g,103mmol)于DCM(300mL)中的溶液冷却至-78℃。向此溶液中添加DAST(41mL,310mmol)且在相同温度下搅拌反应物质30分钟。用1N NaOH水溶液淬灭反应物质。分离有机层且通过使用1.5N HCl溶液将水层酸化至pH值为约2。用DCM(50mL×4)萃取水溶液。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且蒸发,得到呈胶质物质状的所需化合物(19g,72%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.25(sb,1H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),1.44(s,9H),1.28(m,2H),1.07(m,2H)。19F NMR:-211.7(1F)。
[2978] 制备1-氟甲基环丙烷-1-磺酰胺:
[2979]
[2980] 在室温下向1-氟甲基环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19g,75mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加TFA(50mL)。在室温下搅拌反应物质1小时。在减压下蒸发溶剂且用己烷稀释残余物。过滤沉淀的固体且用己烷洗涤,得到呈灰白色固体状的纯化合物(11g,96%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm6.98(sb,2H),4.75(s,1H),4.63(s,1H),1.28(m,
2H),1.08(m,2H)。19F NMR:-211.74(1F)。
[2981] 制备(1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯
[2982]
[2983] 向(1R,2S)-1-(叔丁氧基羰基氨基)-2-乙烯基环丙烷甲酸(7.5g,33mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加CDI(10.69g,66mmol)且反应物质在55℃加热4小时。向此反应物质中依次添加1-氟甲基环丙烷-1-磺酰胺(6.5g,42.9mmol)和DBU(6mL,42.9mmol)。在55℃搅拌反应混合物18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并通过使用1.5NHCl溶液酸化至pH值为约2。过滤沉淀的固体且用水洗涤,得到呈灰白色固体状的所需化合物(11.5g,+96%)。MS:MS m/z361.4(M-1)。
[2984] 制备(1R,2S)-1-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐:
[2985]
[2986] 将(1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酸叔丁酯(11.5g,31.7mmol)于含4N HCl的二噁烷(100mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂且用乙醚洗涤残余物,得到粗化合物(6g,72%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z263.14(M++1)。
[2987] 制备4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉
[2988]
[2989] 在室温下在氮气氛围下向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(1g,4.3mmol)于二噁烷/水(8:2)中的经脱气的溶液中依次添加4-异丙氧基苯基硼酸(870mg,4.82mmol)、碳酸钾(1.2g,
8.7mmol)和Pd(PPh3)4(253mg,0.22mmol)。反应物质在90℃加热18小时。在减压下移除溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉(1.2g,85%)。MS:MS m/z328.7(M++1)。
[2990] 流程
[2991]
[2992] 步骤1:制备(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯:
[2993]
[2994] 在室温下向(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(5.7g,13.82mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中依次添加HATU(5.78g,15.2mmol)和DIPEA(7.13mL,41.4mmol)。在相同温度下搅拌反应物质10分钟。向反应物质中添加(1R,2S)-1-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺盐酸盐(4.34g,16.58mmol)且在室温下搅拌6小时。将反应物质用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含5%甲醇的氯仿)纯化粗化合物,得到6.6g(73%)呈白色固体状的所需产物。MS:MS m/z658.3(M++1)。
[2995] 步骤2:制备((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙 基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯
[2996]
[2997] 在室温下在氨气氛围下向(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3,5-二甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.8g,4.26mmol)于二氯乙烷(200mL)中的经脱气的溶液中添加第二代格拉布催化剂(280mg)。反应物质在95℃加热隔夜。在减压下蒸发溶剂且通过硅胶层析(含5%甲醇的氯仿)纯化所得残余物,得到呈浅黄色结晶固体状的所需化合物(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基,)-2-羟基-
7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(1.81g,70%)。
MS:MS m/z629.3(M++1)。
[2998] 步骤3:制备(2R,65,7R,13aS,14aR,16aS, Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基,)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
[2999]
[3000] 在室温下在氮气氛围下向((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z) -14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-羟基-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.238mmol)和4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉(93mg,0.284mmol)于DMSO(8mL)中的溶液中添加t-BuOK(133mg,1.19mmol,1M THF溶液,
1.2mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应物质用柠檬酸水溶液淬灭且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过HPLC纯化粗化合物,得到130mg(60%)呈白色固体状的所需化合物(2R,
6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,
13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。MS:MS m/z921.5(M++1)。
[3001] 步骤4:制备(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[3002]
[3003] 将(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.14mmol)的溶液添加至HCl于二噁烷中的溶液中(4N,5mL)且在室温下搅拌溶液30分钟。在减压下蒸发溶剂,得到粗化合物。用乙醚洗涤粗化合物,得到呈灰白色固体状的(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR, 16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,
16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐(100mg,90%)。MS:MSm/z821.3(M++
1)。
[3004] 步骤5:制备化合物4148
[3005]
[3006] 在室温下向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a11[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.16mmol)于DCM(4mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.06mL,0.48mmol)和碳酸吡啶-2-基酯(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)酯
(32.12mg,0.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥,过滤,且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过HPLC纯化粗化合物,得到呈白色固体状的化合物4148(30mg,26%)。
[3007] 化合物4148:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.08-8.06(d,J=9.2Hz,1H),8.03-8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.40-7.39(m,1H),7.24(s,1H),7.10-7.08(d,J=8.8,Hz,2H),7.06(m,1H),5.62(m,2H),4.92-4.84(m,
1H),4.77-7.73(m,2H),4.64-4.62 (m,4H),4.10(m,1H),3.97(s,3H),3.89-3.86(m,1H),
2.85-2.79(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.55-2.2.35(m,2H),2.05-1.74(m,6H),1.73-1.69(m,3H),1.59-1.56(m,9H),1.48-1.38(m,4H),1.27-1.19(m,9H),1.03-0.98(m,1H);MS:
MSm/z974.4(M++1)。
[3008] 流程:
[3009]
[3010] 步骤1:制备(S)-5-甲基壬-8-烯-3-醇
[3011]
[3012] 将镁屑(3.03g,125mmol)置于无水THF(100mL)中且在室温下添加少量碘(100mg)。向此反应物质中添加5-溴己-1-烯(20.37g,125mmol)在THF(200mL)中的溶液。用热空气枪加热反应物质以起始反应。在-78℃通过套管将此试剂添加至(S)-2-乙基环氧乙烷(6.05g,
83mmol)和溴化铜(1.19g,8.32mmol)在THF(100mL)中的溶液中。使反应物质达到室温且搅拌隔夜。将反应物质用饱和氯化铵水溶液淬灭且用乙醚(200mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在室温下蒸发,得到粗化合物。通过管柱层析(硅胶,含10%TBME的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状液体状的(S)-5-甲基壬-8-烯-3-醇(9.5g, 73.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm0.87-0.97(m,6H),1.22-1.32(m,4H),1.52-1.72(m,2H),1.90-2.29(m,2H),3.38-3.45(m,2H),4.16-4.19(m,1H),4.91-5.02(m,2H),5.75-5.82(m,1H)。
[3013] 步骤2:制备(S)-4-甲基苯磺酸5-甲基壬-8-烯13-基酯
[3014]
[3015] 向(S)-5-甲基壬-8-烯-3-醇(9.5g,60.8mmol)于DCM(100mL)中的溶液中依次添加吡啶(20mL)和DMAP(0.74g,6.08mmol)且搅拌溶液10分钟。在0℃向反应物质中添加对甲苯磺酰氯(17.39g,91mmol)。使反应物质达到室温且搅拌隔夜。在减压下移除溶剂且用乙酸乙酯(100mL)稀释残余物。有机溶液以1.5N HCl水溶液、饱和碳酸氢盐溶液、盐水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物(15g,79%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z328.4(M++18)。
[3016] 步骤3:制备(3R)-2-(二苯基亚甲基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯
[3017]
[3018] 在0℃向(S)-4-甲基苯磺酸5-甲基壬-8-烯-3-基酯(15g,48.3mmol)和N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(15.5g,58.0mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中添加LiHMDS(72.5mL,72.5mmol,1M THF溶液1。使反应物质达到室温,在110℃加热2小时。将反应物质冷却至室温,用水淬灭且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物(7.0g,35.7%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:
MSm/z406.4(M++15。
[3019] 步骤4:制备(3R)-2-氨基-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐
[3020]
[3021] 向(3R)-2-(二苯基亚甲基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯(7g,17.26mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中添加1.5N HCl水溶液(100mL)且反应物质在室温下搅拌隔夜。用乙醚(100mL)洗涤反应物质。水溶液使用饱和碳酸氢钠溶液碱化且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物(2.6g,62.4%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z242.4(M++1)。
[3022] 步骤5:制备(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯
[3023]
[3024] 在室温下向(3R)-2-氨基-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯盐酸盐(2.99g,10.77mmol)于DCM(20mL)中的溶液中依次添加DIPEA(1.08mL,10.77mmol)和(BOC)2O
(2.39mL,10.77mmol)。反应物质在室温下搅拌隔夜。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过管柱层析(硅胶,含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到2.3g(62.5%)呈油状液体状的(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3,5-二甲基壬-8-烯酸乙酯。MS:MSm/z342.4(M++1)。
[3025] 步骤6:制备(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸
[3026]
[3027] 在室温下向(3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸乙酯(2.3g,6.74mmol)于THF/水(50mL,1:1)中的溶液中依次添加甲醇(10mL)和LiOH(0.84g,
20.21mmol)。反应物质在室温下搅拌隔夜。在减压下蒸发溶剂且用水(10mL)稀释残余物。水溶液以1.5N HCl水 溶液酸化至pH值为约3且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过管柱层析(硅胶,含2%甲醇的DCM)纯化粗化合物,得到1.5g(71%)呈灰白色固体状的中间体9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.27-1.09(m,8H),1.02-1.35(m,3H),1.39(s,11H),1.91-1.97(m,1H),1.99-2.02(m,
2H),4.03-4.12(m,1H),4.90-5.03(m,2H),5.74-5.84(m,1H),6.80-6.83(m,1H),12.47(sb,
1H)。
[3028] 步骤7:制备(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯
[3029]
[3030] 在室温下向(3R,)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酸(2g,6.38mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中依次添加DIPEA(1.93mL,19.19mmol)、HATU(2.42g,6.38mmol)和(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.15g,6.38mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩,得到粗化合物。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤(1.5g,53.4%)。MS:
MSm/z441.6(M++1)
[3031] 步骤8:制备(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸
[3032]
[3033] 在室温下向(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.5g,3.40mmol)于THF/水(16mL,1:1)中的溶液中依次添加LiOH(286mg,6.80mmol)和3mL甲醇。反应物质在室温下搅拌隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水 稀释并用1.5N HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水溶液。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下浓缩,得到呈白色固体状的所需产物(1.3g,90%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm0.81-0.93(m,6H),1.12-1.29(m,5H),1.30-1.50(m,
11H),1.71-1.80(m,2H),1.91-2.51(m,4H),3.57-3.59(m,1H),4.27-4.35(m,3H),4.92-
4.97(m,2H),5.01-5.15(m,1H),5.74-5.79(m,1H),6.30-6.80(m,1H),12.50(sb,1H)。MS:
MSm/z427.6(M++1)。
[3034] 步骤9:制备(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-乙基-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯:
[3035]
[3036] 在室温下向(2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-乙基-5-甲基壬-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(1.3g,3.05mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中依次添加HATU(1.15g,3.05mmol)和DIPEA(1.6mL,9.13mmol)。在相同温度下搅拌反应物质10分钟。向反应物质中添加(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(1.22g,3.05mmol)且在室温下搅拌1小时。将反应物质用二氯甲烷稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含6%甲醇的氯仿)纯化粗化合物,得到1.7g(87%)呈白色固体状的所需产物。MS:MSm/z639.55(M++1)。
[3037] 步骤10:制备(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS, Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-羟基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯[3038]
[3039] 在室温下在氨气氛围下向(2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基吡咯烷-1-基)-3-乙基-5-甲基-1-氧代壬-8-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.7g,2.66mmol)于二氯乙烷(100mL)中的经脱气的溶液中添加第二代格拉布催化剂(266mg,10%w/w)。反应物质在95℃加热隔夜。在减压下蒸发溶剂且通过硅胶层析(含5%甲醇的氯仿)纯化残余物,得到呈浅黄色结晶固体状的所需化合物(770mg,47.4%)。MS:MSm/z609.20(M+-11。
[3040] 制备1-氟-4-甲氧基异喹啉
[3041] 合成1-氟-4-甲氧基异喹啉
[3042]
[3043] 步骤1:制备1-氯-4-甲氧基异喹啉
[3044] 在0℃向1-氯异喹啉-4-醇(5.0g,27.8mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加TMS-重氮甲烷(12.73g,111.2mmol)。使反应混合物达到室温且搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g,46.4%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.29-8.17(m,2H),7.97(s,1H),7.91-7.82(m,+2H),4.05(s,3H);MS:MS m/z194.7(M+1)。
[3045] 步骤2:制备1-氟-4-甲氧基异喹啉
[3046] 在室温下向1-氯-4-甲氧基异喹啉(2.5g,12.91mmol)于DMSO中的溶液中添加氟化铯(4.01g,25.82mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(700mg,62%1。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(m,1H),8.08(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.49(m,1H),4.04(s,3H);19F NMR:δppm -78.66(1F);MS:MS m/z178.1(M++1)。
[3047] 制备1-氟-4-乙氧基异喹啉
[3048]
[3049] 步骤1:制备1-氯-4-乙氧基异喹啉
[3050] 在室温下向1-氯异喹啉-4-醇(1.0g,5.5mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中依次添加K2CO3(2.3g,16.7mmol)和乙基碘化物(0.87ml,11.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的
1-氯-4-乙氧基异喹啉(0.7g,62%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.26-8.24(m,2H),7.79(s,1H),7.76-7.26(m,2H),4.29-4.24(q,J=6.8Hz,2H),1.58-1.54(t,J=6.8Hz,3H);MS:MS m/z207.7(M++1)。
[3051] 步骤2:制备1-氟-4-乙氧基异喹啉
[3052] 在室温下向1-氯-4-乙氧基异喹啉(4.8g,23.12mmol)于DMSO中的溶液中添加氟化铯(6.9g,46.24mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(2.6g,58.8%)。MS:MSm/z192.3(M++1)。
[3053] 流程:制备1-氟-4-环丙基氧基异喹啉
[3054]
[3055] 步骤1:制备1-氯-4-环丙基氧基异喹啉
[3056] 在室温下向1-氯异喹啉-4-醇(1.0g,55.7mmol)于DMF(20ml)中的溶液中依次添加Cs2CO3(2.72g,8.35mmol)和环丙基溴化物(6.74g, 55.7mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈黄色固体状的所需化合物(0.4g,32.7%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.22-8.24(m,2H),8.14(s,1H),
8.14-8.12(m,1H),7.74-7.67(m,2H),4.00-3.95(m,1H),0.92-0.90(m,4H);MS:MSm/z220.0(M++1)。
[3057] 步骤2:制备1-氟-4-环丙基氧基异喹啉
[3058] 在室温下向1-氯-4-环丙基氧基异喹啉(2.3g,10.47mmol)于DMSO(20ml)中的溶液中添加氟化铯(6.36g,41.9mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(0.8g,37.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.09-8.07(m,2H),7.83(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.67-7.63(m,
1H),3.96-3.94(m,1H),0.90-0.89(m,4H);19F NMR:δppm-78.58(1F);MS:MSm/z204.2(M++
1)。
[3059] 流程:制备1-氯-4-甲基异喹啉:
[3060] 合成1-氯-4-甲基异喹啉:
[3061]
[3062] 步骤1:制备4-甲基异喹啉
[3063] 在室温下向4-溴异喹啉(1g,4.81mmol)在THF(20ml)中的溶液中依次添加氯化[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)(0.026g,0.048mmol)和含溴化甲基镁的乙醚(1.923ml,
5.77mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。将反应混合物用1N HCl酸化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含
5%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物(0.6g,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm9.15(s,1H),8.37(s,1H),8.13-8.11(d,J=8Hz1H),8.05-8.03(d,J=8Hz,1H),7.83 (t,J=8Hz,1H),7.71(t,J=8Hz,1H)2.59(s,3H);GC-MS:MS m/z143(M+)。
[3064] 步骤2:制备4-甲基异喹啉2-氧化物
[3065] 在室温下向4-甲基异喹啉(0.6g,4.19mmol)于DCM(20ml)中的溶液中添加m-CPBA(2.169g,12.57mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。将反应物质用DCM稀释且用水萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到呈半固体状的所需化合物(0.65g,88%)。粗化合物不经纯化即继续使用。
[3066] 步骤3:制备1-氯-4-甲基异喹啉
[3067] 将4-甲基异喹啉2-氧化物(0.65g,4.08mmol)于POCl3(6ml)中的溶液回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。
将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物(0.17g,18.75%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.14-8.12(d,J=8Hz,1H),7.97(s,1H),7.95-7.93(d,J=8Hz,1H),+
7.86(t,J=4Hz,1H),7.84(t,J=8Hz,1H),2.59(s,3H);MS:MSm/z178.2(M+1)。
[3068] 流程:制备1-氯-4-环丙基异喹啉:
[3069] 合成1-氯-4-环丙基异喹啉:
[3070]
[3071] 步骤1:制备4-环丙基异喹啉
[3072] 向4-溴异喹啉(0.5g,2.403mmol)和环丙基硼酸(0.248g,2.88mmol)于甲苯/水(11ml,10:1)中的溶液中添加磷酸钾盐(1.02g,4.81mmol),接着添加三环己基膦(0.067g,0.240mmol)和乙酸钯(II)(0.027g,0.120mmol)。反应物质在100℃加热且搅拌隔夜。将反应物质用水 稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物
1
(0.4g,93%)。H NMR(400.MHz,CDCl3):δppm9.12(s,1H),8.34-8.32(d,J=8Hz,1H),8.31(s,
1H),7.98-7.96(d,J=8Hz,1H),7.76(t,J=4Hz,1H),7.62(t,J=4Hz,1H),2.23(s,1H),1.11(t,J=4Hz,2H),0.82(t,J=8Hz,2H)。
[3073] 步骤2:制备4-环丙基异喹啉-2-氧化物
[3074] 在室温下向4-环丙基异喹啉(0.4g,2.364mmol)于DCM(10ml)中的溶液中添加m-CPBA(1.224g,7.09mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。将反应物质用DCM稀释且用水和碳酸氢钠水溶液洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到呈固体状的所需化合物(0.35g,80%)。粗化合物不经纯化即继续使用。
[3075] 步骤3:制备1-氯-4-环丙基异喹啉
[3076] 将4-环丙基异喹啉-2-氧化物(0.3g,1.620mmol)于POCl3(15ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物(0.02g,5.76%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.37-8.35(d,J=8Hz,2H),8.08(s,1H),7.81(t,J=8Hz,1H),7.70(t,J=4Hz,1H),2.18(m,1H),1.11(t,J=4Hz,2H),0.80(t,J=8Hz,2H);MS:MSm/z204.28(M++
1)。
[3077] 流程:制备1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉
[3078] 合成1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉:1
[3079]
[3080] 步骤1:制备(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酰基叠氮化物
[3081] 在室温下向(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸(25g,150mmol)于苯(120mL)中的溶液中依次添加三乙胺(30.5g,301mmol)和DPPA(41.4g,150mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(26g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.73-7.69(d,J=16Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.36-6.32(d,J=16Hz,1H)。
[3082] 步骤2:制备7-氟异喹啉-1(2H)-酮
[3083] 向热(125℃)二苯醚(25ml)中逐份添加(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基叠氮化物(5g,26.2mmol)。反应物在250℃加热4小时。将反应物质冷却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到粗化合物(2.45g,57%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.96-7.93(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.18-7.16(m,1H),6.72-6.70(m,1H);MS:MSm/z164.1(M++1)。
[3084] 步骤3:制备7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3085] 在室温下向7-氟异喹啉-1(2H)-酮(11g,67.4mmol)于甲醇中的溶液中依次添加二乙酸碘苯(21.7g,67.4mmol)和甲磺酸(7.78g,81mmol)。反应物质在回流下加热3小时。蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体且用水洗涤,得到呈浅红色固体状的粗化合物(11g,84%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06-8.04(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.62-7.54(m,2H),6.74(s,1H),3.89(s,3H);MS:MSm/z194.1(M++1)。
[3086] 步骤4:制备1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉
[3087] 将7-氟-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(11g,56.9mmol)于POCl3(100ml)中的溶液回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的所需化 合物(2.9g,24%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.36-8.32(m,1H),7.93-7.90(m,1H),7.88(s,1H),7.70-7.65(m,1H),4.11(s,3H);MS:MS m/z212.1(M++1)。
[3088] 流程:制备1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉
[3089] 合成1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉:
[3090]
[3091] 在室温下向1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(3.7g,17.48mmol)于DMSO中的溶液中添加氟化铯(10.26g,69.9mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(1.7g,49%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20-8.18(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.46(s,1H),4.04(s,3H);19FNMR:δppm109.65(1F),-78.53(1F);MS:MS m/z196.1(M++1)[3092] 流程:制备1,7-二氟-4环丙基氧基异喹啉
[3093]
[3094] 流程:制备1,7-二氟-4环丙基氧基异喹啉
[3095]
[3096] 步骤1:制备1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉
[3097] 在0℃将1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(0.75g,3.54mmol)于DCM(10ml)中的溶液中逐滴添加至BBr3(6.22g,24.81mmol)中。将反应物质回流5小时。冷却残余物且用甲醇淬灭。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅黄色固体状
1
的粗化 合物(0.65g,93%)。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.36-8.33(m,1H),7.89-7.86(d,J=12Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(t,J=10Hz,1H);MS:MS m/z198.0(M++1)。
[3098] 步骤2:制备1-氯-7-氟-4-环丙基氧基异喹啉
[3099] 在室温下向1-氯-7-氟异喹啉-4-醇(1g,5.06mmol)于DMF(5mL)中的溶液中依次添加Cs2CO3(4.95g,15.18mmol)和环丙基溴化物(1.2mL,15.18mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈黄色固体状的所需化合物(0.24g,20%)。
[3100] 步骤3:制备1,7-二氧-4-环丙基氧基异喹啉
[3101] 在室温下向1-氯-7-氟-4-环丙基氧基异喹啉(0.24g,1.01mmol)于DMSO(2ml)中的溶液中添加氟化铯(0.38g,2.52mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(0.15g,67%)。
[3102] 流程:制备1-氟-4-乙氧基-7-氟异喹啉
[3103] 合成1-氟-4-乙氧基-7-氟异喹啉:
[3104]
[3105] 步骤1:制备1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉
[3106] 在0℃将1-氯-7-氟-4-甲氧基异喹啉(0.75g,3.54mmol)于DCM(10ml)中的溶液逐滴添加至BBr3(6.22g,24.81mmol)中。将反应物质回流5小时。冷却残余物且用甲醇淬灭。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅黄色固体状的粗化合 物(0.65g,93%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.36-8.33(m,1H),7.89-7.86(d,J=+12Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(t,J=10Hz,1H);MS:MSm/z198.0(M+1)。
[3107] 步骤2:制备1-氯-7-氟-4-乙氧基异喹啉
[3108] 在室温下向1-氯-7-氟异喹啉-4-醇(0.5g,2.53mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中依次添加K2CO3(700mg,5.06mmol)和乙基碘化物(475mg,3.04mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的1-氯-7-氟-4-乙氧基异喹啉(400mg,70%)。
[3109] 步骤3:制备1,7-二氟-4-乙氧基异喹啉
[3110] 在室温下向1-氯-4-乙氧基异喹啉(0.2g,0.88mmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加氟化铯(0.37g,2.21mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(120mg,65%)。MS:MSm/z(M++1)。
[3111] 流程:制备1-氯-7-氟-4-环丙基甲氧基异喹啉
[3112] 合成1-氯-4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉:
[3113]
[3114] 在室温下向1-氯-7-氟-4-羟基异喹啉(1.0g,5.06mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中依次添加K2CO3(2g,15.18mmol)和环丙基甲基溴化物(1.36g,10.12mmol)。将反应混合物加热至50℃持续2小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层 经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的1-氯-4-乙氧基异喹啉(0.7g,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.38-8.34(q,J=8Hz,1H),7.89-7.86(d,J=12Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(t,J=10Hz,1H),4.11-4.09(d,J=8Hz,2H),1.43-1.37(m,1H),0.72-0.67(m,2H),0.46-0.39(m,2H);
MS:MSm/z252.0(M++1)。
[3115] 制备1,7-二氟-4-环丙基甲氧基异喹啉
[3116]
[3117] 在室温下向1-氯-4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉(0.7g,2.78mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加氟化铯(1.0g,6.95mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(0.43g,65%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.35-8.33(m,1H),7.77-7.74(d,J=12Hz,1H)7.73(t,J=8Hz,
1H),7.52-7.51(d,J=4Hz,1H),4.10-4.08(d,J=8Hz,2H),1.42-1.40(m,1H),0.74-0.69(m,2H),0.49-0.46(m,2H);MS:MSm/z237.0(M++1)。
[3118] 流程:制备1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉
[3119] 合成1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉:
[3120]
[3121] 步骤1:制备(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸
[3122] 在室温下向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(30g,195mmol)于吡啶(134ml)和哌啶(4.12ml)中的溶液中添加丙二酸(30.4g,292mmol)。将反应物质回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用1.5N HCl溶液酸化残余物。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到呈白色固体状的粗化合物(37g,97%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm12.37(s,1H),7.59-7.55(d,J=16Hz,1H),7.53(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.59-6.55(d,J=16Hz,1H),3.89(s,3H);MS:MS m/z195.0(M+-1)。
[3123] 步骤2:制备(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物
[3124] 在室温下向(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸(5g,25.5mmol)于苯(30ml)中的溶液中依次添加三乙胺(5.16g,51mmol)和DPPA(7.01g,25.5mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(4g,1
71%)。H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.70-7.66(d,J=16Hz,1H),7.12-7.07(m,3H),6.35-
6.31(d,J=16Hz,1H),3.92(s,3H)。
[3125] 步骤3:制备7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3126] 向热(125℃)二苯醚(20ml)中逐份添加(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(4g,18.08mmol)。将反应物在250℃加热4小时。
[3127] 将反应物质冷却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到粗化合物(3.1g,89%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z194.1(M++1)。
[3128] 步骤4:制备1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉
[3129] 将7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3.1g,16.05mmol)于POCl3(25ml)中的溶液回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈灰白色固体状的所需化合物(1.9g,55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.22-8.20(d,J=8Hz,1H),7.97-7.94(m,1H),7.49-
7.48(m,1H),7.18-7.16(d,J=8Hz,1H), 4.04(s,3H);MS:MSm/z211.7(M++1)。
[3130] 步骤5:制备1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉
[3131] 在室温下向1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉(1.5g,7.09mmol)于DMSO中的溶液中添加氟化铯(2.15g,14.18mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2S04干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(950mg,68%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.0-7.98(m,1H),7.77-7.74(d,J=12Hz,1H),7.42-7.40(m,1H),7.21-7.19(m,1H),4.04(s,3H);19FNMR:δppm-129.05(1F),-71.98(1F);MS:MS m/z196.1(M++1)。
[3132] 流程:制备1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉
[3133] 合成1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉:
[3134]
[3135] 步骤1:制备(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物
[3136] 在室温下向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(15g,84mmol)于苯(100ml)中的溶液中依次添加三乙胺(11.73ml,84mmol)和DPPA(23.17g,84mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(15g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.75-7.70(d,J=20Hz,1H),7.36-6.97(m,4H),6.45-6.40(d,J=
20Hz,1H),3.85(s,3H)。
[3137] 步骤2:制备6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3138] 向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(2.0g,9.84mmol)于1,2-二氯苯(10ml)中的溶液中添加乙酸汞(0.031g,0.098mmol)。在120℃加热反应物且在此温度下搅拌5分钟且随后将其加热至180℃持续1小时。将反应物质冷却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到粗化合物(1.2g,69.6%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.03(s,1H),8.08-8.06(d,J=8Hz,1H),7.14-7.03(m,3H),6.48-6.46(d,J=8Hz,1H),3.87(s,3H);MS:MSm/z176.1(M++1)。
[3139] 步骤3:制备4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3140] 在室温下在氩气氛围下向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.5g,14.27mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加NBS(2.54g,14.27mmol)。在相同温度下搅拌反应物质2小时。过滤沉淀的固体,得到粗化合物(2g,55.2%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.41(s,1H),8.17-8.15(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.11(m,2H),3.93(s,3H);MS:MSm/z256.06(M++2)。
[3141] 步骤4:制备4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉
[3142] 将4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,5.90mmol)于POCl3(15ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(1.1g,65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.53(s,1H),8.27-8.24(d,J=12Hz,1H),7.56-7.53(d,J=12Hz,1H),7.41(s,1H),4.02(s,3H);MS:MSm/z273.99(M++1)。
[3143] 步骤5:制备1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇
[3144] 在-78℃在氮气下向4-溴-1-氯-6-甲氧基异喹啉(0.25g,0.917mmol)在THF(30ml)中的溶液中添加正丁基锂(1.147ml,1.835mmol)。搅拌反应混合物30分钟且添加硼酸三异丙酯(0.426ml,1.835mmol)且再搅拌30分钟。向其中添加过氧化氢(0.273ml,8.90mmol)(30%溶液,1.5M),接着添加氢氧化钠(0.917ml,0.917mmol)。在室温下再搅拌 所得混合物1小时。将反应混合物冷却至-40℃且添加亚硫酸钠水溶液(1.156g,9.17mmol)。将所得浆液用6N HCl溶液中和且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈固体状的所需化合物(0.13g,67.6%)。MS:MS m/z210.06(M++1)。
[3145] 步骤6:制备1-氯-4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉
[3146] 在室温下向1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-醇(0.05g,0.239mmol)于乙腈(5ml)中的溶液中依次添加碳酸钾(0.099g,0.716mmol)和碘乙烷(0.039ml,0.477mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈固体状的所需化合物(0.015g,25.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.14-8.12(d,J=8Hz,1H),7.90(s,1H),7.46-7.42(m,2H),4.34-4.27(q,J=8Hz,2H),3.95(s,3H),1.48(t,J=10Hz,3H)。
[3147] 流程:制备1,4-二氯-6-甲氧基异喹啉
[3148] 合成1,4-二氯-6-甲氧基异喹啉:
[3149]
[3150] 步骤1:制备(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物
[3151] 在室温下向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(15g,84mmol)于苯(100ml)中的溶液中依次添加三乙胺(11.73ml,84mmol)和DPPA(23.17g,84mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且 将残余物用水稀释,接着用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(15g,
88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.75-7.70(d,J=20Hz,1H),7.36-6.97(m,4H),6.45-
6.40(d,J=20Hz,1H),3.85(s,3H)。
[3152] 步骤2:制备6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3153] 向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(2.0g,9.84mmol)于1,2-二氯苯(10ml)中的溶液中添加乙酸汞(0.031g,0.098mmol)。在120℃加热反应物且在此温度下搅拌5分钟且随后将其加热至180℃持续1小时。将反应物质冷却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体且用石油醚洗涤,得到粗化合物(1.2g,69.6%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.03(s,1H),8.08-8.06(d,J=8Hz,1H),7.14-7.03(m,3H),6.48-6.46(d,J=8Hz,1H),3.87(s,3H);MS:MSm/z176.1(M++1)。
[3154] 步骤3:制备4-氯-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3155] 在80℃向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.5g,14.27mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加NCS(2.54g,14.27mmol)持续隔夜。将反应物质冷却至室温且过滤沉淀的固体,得到粗化合物(2g,55.2%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMS0-d6):δppm11.41(s,1H),8.17-8.15(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.11(m,2H),+3.93(s,3H);MS:MSm/z210.02(M+1)。
[3156] 步骤4:制备1,4-二氯-6-甲氧基异喹啉
[3157] 将4-氯-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,5.90mmol)于POCl3(15ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(1.1g,65.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.53(s,1H),8.27-8.24(d,J=12Hz,1H),7.56-
7.53(d,J=12Hz,1H),7.41(s,1H),4.02(s,3H);MS:MSm/z230.03(M++2)。
[3158] 流程:制备4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉和4-(1-氯-6-甲氧基 异喹啉-4-基)-2,6-二甲基吗啉
[3159] 合成4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉:
[3160]
[3161] 步骤1:制备(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物
[3162] 在室温下向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(15g,84mmol)于苯(100ml)中的溶液中依次添加三乙胺(11.73ml,84mmol)和DPPA(23.17g,84mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(15g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.75-7.70(d,J=20Hz,1H),7.36-6.97(m,4H),6.45-6.40(d,J=
20Hz,1H),3.85(s,3H)。
[3163] 步骤2:制备6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3164] 向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(2.0g,9.84mmol)于1,2-二氯苯(10ml)中的溶液中添加乙酸汞(0.031g,0.098mmol)。在120℃加热反应物且在此温度下搅拌5分钟且随后将其加热至180℃持续1小时。将反应物质冷却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到粗化合物(1.2g,69.6%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.03(s,1H),8.08-8.06(d,J=8Hz,1H),+7.14-7.03(m,3H),6.48-6.46(d,J=8 Hz,1H),3.87(s,3H);MS:MSm/z176.1(M+1)。
[3165] 步骤3:制备4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3166] 在室温下在氩气氛围下向6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(2.5g,14.27mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中添加NBS(2.54g,14.27mmol)。在相同温度下搅拌反应物质2小时。过滤沉淀的固体,得到粗化合物(2g,55.2%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.41(s,1H),8.17-8.15(d,J=8Hz,1H),7.53(s,1H),7.19-7.11(m,2H),3.93(s,3H);MS:MSm/z256.06(M++2)。
[3167] 步骤4:制备6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-醇
[3168] 向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,1.968mmol)和吗啉(0.429g,4.92mmol)于乙二醇(2.5ml)中的溶液中添加DIPEA(1.031ml,5.90mmol)。在微波中在145℃照射反应物1.5小时。将反应混合物吸附二氧化硅上,通过硅胶层析(含30%乙酸乙酯的石油醚)纯化,得到呈固体状的所需化合物(0.29g,53.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm10.98(s,1H),8.11(s,1H),7.24-7.11(m,3H),3.88(s,3H),3.56-3.55(m,4H),2.52-2.51(m,4H);MS:
+
MSm/z261(M+1)。
[3169] 步骤5:制备4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉
[3170] 将6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-醇(0.33g,1.268mmol)于POCl3(5ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物(0.065g,18%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.18-8.16(d,J=8Hz1H),7.94(s,1H),7.45-7.40(m,
2H),3.98(s,3H),3.88-3.86(m,4H),3.09-3.07(m,4H);MS:MSm/z279.1(M++1)。
[3171] 流程:制备4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)-2,6-二甲基吗啉
[3172] 合成4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)-2,6-二甲基吗啉:
[3173]
[3174] 步骤1:制备4-(2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3175] 向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.2g,0.787mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉(0.181g,1.574mmol)于乙二醇(2.5ml)中的溶液中添加DIPEA(0.412ml,2.361mmol)。在微波中在145℃照射反应物1.5小时。将反应混合物吸附于二氧化硅上,通过硅胶层析(含30%乙酸乙酯的石油醚)纯化,得到呈固体状的所需化合物(0.11g,48.5%)。MS:MS m/+
z289.18(M+1)。
[3176] 步骤2:制备4-(1-氯-6-甲氧基异喹啉-4-基)-2,6-二甲基吗啉
[3177] 将4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.15g,0.520mmol)于POCl3(5ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物(0.085g,49%)。MS:MS m/z307.17(M++1)。
[3178] 流程:制备1-氯-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉和1-氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉:
[3179] 合成1-氯-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉:
[3180]
[3181] 步骤1:制备4-(1-羟基-6-甲氧基异喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[3182] 向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,1.968mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.916g,4.92mmol)于乙二醇(5ml)中的溶液中添加DIPEA(1.0.31ml,5.90mmol)且于密封管中加热至145℃持续隔夜。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物(0.3g,29.4%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z260.20(M++1)。
[3183] 步骤2:制备1-氯-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)异喹啉
[3184] 将4-(1-羟基-6-甲氧基异喹啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g,1.157mmol)于POCl3(5ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈胶质化合物形式的所需化合物(0.2g,37.3%)。MS:MSm/z278.56(M++1)。
[3185] 步骤3:制备1-氯-4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基异喹啉
[3186] 向1-氯-6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)异喹啉(0.2g,0.720mmol)于DMF(5ml)中的溶液中依次添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(0.154g,0.720mmol)和碳酸钠(0.114g,1.080mmol)。搅拌反应物质直至判断反应完全。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈半固体状的所需化合物(0.04 g,15.93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):
δppm8.18-8.15(d,J=12Hz,1H),7.93(s,1H),7.45-7.42(d,J=12Hz,1H),7.37(s,1H),6.36-
5.76(tf,1H),3.97(s,3H),3.10(m,4H),2.84(m,4H);19F NMR:δppm-118.59(1F);MS:MSm/z342.19(M++1)。
[3187] 流程:制备1-氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉:
[3188] 合成1-氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉:
[3189]
[3190] 步骤1:制备6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮
[3191] 向4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.25g,0.984mmol)和1-甲基哌嗪(0.197g,1.968mmol)于乙二醇(2ml)中的溶液中添加DIPEA(0.516ml,2.95mmol)。于微波中在140℃照射反应物1小时。将反应混合物吸附于二氧化硅上,通过硅胶层析(含30%乙酸乙酯的石油醚)纯化,得到呈固体状的所需化合物(0.16g,53.5%)。MS:MSm/z274.18(M++1)。
[3192] 步骤2:制备1-氯-6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉
[3193] 将6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.16g,0.585mmol)于POCl3(5ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%MeOH的CHCl3)纯化粗化合物,得到呈固体状的所需化合物(0.05g,27.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.18-8.15(d,J=12Hz,1H),7.92(s,1H),7.45-7.42(d,J=12Hz,1H),7.36(s,1H),3.97(s,3H),3.09(m,4H),2.52(m,4H),2.31(s,
3H);MS:MS m/z292.15(M++1)。
[3194] 流程:制备3-(4-(叔丁基)苯基)-1-氧-6-甲氧基异喹啉
[3195] 合成3-(4-(叔丁基)苯基)-1-氯-6-甲氧基异喹啉:
[3196]
[3197] 步骤1:制备N N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺
[3198] 将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(3.0g,18.05mmol)溶于亚硫酰氯(20ml)中且在80℃回流1小时。在减压下蒸发反应混合物。在氮气下在冷却条件下用二乙胺(1.870ml,18.05mmol)缓慢地淬灭粗物质。将反应混合物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物(2.3g,54.7%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.06-7.04(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.78-6.76(d,J=8Hz,1H),3.75(s,3H),
3.43(br,s,2H),3.06-3.05(m,2H),2.16(s,3H),1.14(d,J=8Hz,3H),0.95(d,J=8Hz,3H)。
[3199] 步骤2:制备3-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3200] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(1g,4.52mmol)在THF(10ml)中的经搅拌的溶液中添加n-BuLi(2.82ml,4.52mmol,于己烷中)且搅拌1小时。随后在相同温度下向其中添加4-(叔丁基)苯甲腈(0.72g,4.52mmol)且使其温至室温且在室温下再继续搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭且用EtOAc(2×100ml)萃取。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,且在减压下蒸发,得到粗化合物。通 过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈固体状的所需化合物(0.72g,46.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.26(s,1H),8.11-8.09(d,J=8Hz,1H),7.73-7.71(d,J=8Hz,2H),7.52-7.50(d,J=8Hz,2H),7.06(s,1H),7.05-7.03(d,J=8Hz,1H),6.82(s,1H),3.89(s,3H),1.32(s,9H);MS:MSm/z308.2(M++1)。
[3201] 步骤3:制备3-(4-(叔丁基)苯基)-1-氯-6-甲氧基异喹啉
[3202] 将3-(4-(叔丁基)苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.7g,2.277mmol)于POCl3(7ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈固体状的所需化合物(0.21g,28.0%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.34(s,1H),8.18-8.16(d,J=8Hz,1H),8.08-8.06(d,J=8Hz,2H),7.57-7.55(d,J=8Hz,2H),7.41(s,1H),7.40-7.38(d,J=8Hz,1H),
3.97(s,3H),1.34(s,9H);MS:MSm/z362.2(M++1)。
[3203] 流程:制备1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉
[3204] 合成1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉:
[3205]
[3206] 步骤1:制备N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺
[3207] 将4-甲氧基-2-甲基苯甲酸(3.0g,18.05mmol)溶于亚硫酰氯(20ml)中且在80℃回流1小时。在减压下蒸发反应混合物。在氮气下在冷却条件下用二乙胺(1.870ml,18.05mmol)缓慢地淬灭粗物质。将反应混合物溶解于水中且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥, 过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈油状的所需化合物(2.3g,54.7%)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.06-7.04(d,J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.78-6.76(d,J=8Hz,1H),3.75(s,3H),
3.43(br,s,2H),3.06-3.05(m,2H),2.16(s,3H),1.14(d,J=8Hz,3H),0.95(d,J=8Hz,3H)。
[3208] 步骤2:制备3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3209] 在-78℃向N,N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基苯甲酰胺(3.5g,15.82mmol)在THF(35ml)中的经搅拌的溶液中添加n-BuLi(2.82ml,4.52mmol,于己烷中)且搅拌1小时。在相同温度下添加4-异丙氧基苯甲腈(2.55g,15.82mmol)且使其温至室温且在室温下再继续搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭且用EtOAc(2×100ml)萃取。将有机相用盐水洗涤,随后经Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(3.5g,71.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.21(s,1H),8.09-8.07(d,J=8Hz,1H),7.71-7.69(d,J=8Hz,2H),7.14(d,J=8Hz,1H),7.03-7.01(d,J=8Hz,3H),6.76(s,1H),4.71(m,1H),3.88(s,3H),1.30+
(m,6H);MS:MSm/z310.7(M+1)。
[3210] 步骤3:制备1-氯-3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉
[3211] 将3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3.5g,11.31mmol)于POCl3(11ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需化合物(2.5g,67.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.06-8.04(d,J=8Hz,1H),8.03-8.01(d,J=8Hz,2H),7.81(s,1H),7.22-7.20(d,J=8Hz,1H),7.00(s,1H),6.99-6.97(d,J=8Hz,1H),4.63(m,1H),3.96(s,3H),1.38(m,6H)。
[3212] 流程:制备4-(1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉
[3213] 合成4-(1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉:
[3214]
[3215] 步骤1:制备(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸
[3216] 在室温下向4-氟-3-甲氧基苯甲醛(30g,195mmol)于吡啶(134ml)和哌啶(4.12ml)中的溶液中添加丙二酸(30.4g,292mmol)。将反应物质回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用1.5N HCl溶液酸化残余物。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到呈白色固体状的粗化合物(37g,97%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm12.37(s,1H),7.59-7.55(d,J=16Hz,1H),7.53(s,1H),7.26-7.22(m,2H),6.59-6.55+
(d,J=16Hz,1H),3.89(s,3H);MS:MSm/z195.0(M-1)。
[3217] 步骤2:制备(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物
[3218] 在室温下向(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酸(25g,127mmol)于苯(250ml)中的溶液中依次添加三乙胺(35.5ml,255mmol)和DPPA(35.1g,127mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(15g,
88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.70-7.66(d,J=16Hz,1H),7.12-7.07(m,3H),6.35-
6.31(d,J=16Hz,1H),3.92(s,3H)。
[3219] 步骤3:制备7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3220] 向热(125℃)二苯醚(20ml)中逐份添加(E)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(4g,18.08mmol)。在250℃加热反应物4小时。将反应物质冷却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到粗化合物(3.1g,89%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z194.1(M++1)。
[3221] 步骤4:制备4-溴-7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3222] 在室温下在氩气氛围下向7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1.5g,7.7mmol)于乙腈(3ml)中的溶液中添加NBS(1.382g,7.7mmol)。在相同温度下搅拌反应物质2小时。将反应物质冷却至室温且过滤沉淀的固体,得到粗化合物(1.25g,59.2%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.59(s,1H),7.93-7.91(d,J=8Hz,1H),7.56(s,1H),7.29-7.27(d,J=8Hz,1H),4.03(s,3H);MS:MS m/z272.03(M++2)。
[3223] 步骤5:制备7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1(2H)-酮
[3224] 向4-溴-7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,1.838mmol)和吗啉(0.4g,4.59mmol)于乙二醇(2.5ml)中的溶液中添加DIPEA(1.031ml,5.90mmol)。在微波中在145℃照射反应物1.5小时。将反应物冷却至环境温度且用水稀释。用EtOAc萃取水层。将有机层用
1N HCl洗涤,接着以盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。粗化合物(0.25g,31.8%)不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z279.22+
(M+1)。
[3225] 步骤6:制备4-(1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉
[3226] 将7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1(2H)-酮(0.25g,0.898mmol)于POCl3(5ml)中的溶液回流隔夜。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含30%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈固体状的所需化合物(0.13g,46.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.98-7.95(m,2H),7.56-7.54(d,J=8Hz,
1H),7.45-7.40(m,2H),4.08(s,3H),3.89-3.86(m,4H),3.11-3.09(m,4H);MS:MS m/z297.07(M++1)。
[3227] 流程:制备4-(1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉
[3228] 合成4-(1,7-二氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉:
[3229]
[3230] 在室温下向4-(1-氯-7-氟-6-甲氧基异喹啉-4-基)吗啉(0.12g,0.404mmol)于DMSO(2ml)中的溶液中添加氟化铯(0.245g,1.618mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(0.06g,51.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.94-7.91(d,J=12Hz,1H),7.73(s,1H),7.56-7.53(d,J=12Hz,1H),4.07(s,3H),3.88-3.86(m,4H),3.08-3.06(m,4H);19F NMR:δppm-130.03(1F),-76.45(1F);MS:MS m/z281.10(M++1)。
[3231] 流程:制备2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉
[3232] 制备2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉
[3233]
[3234] 步骤1:制备6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮.
[3235] 向4-甲氧基苯-1,2-二胺(1g,7.24mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加2-氧代丙酸乙酯(0.84g,7.24mmol)。将反应物质在回流下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释且随后蒸发至干燥,得到粗化合物。用石油醚洗涤粗化合物,得到呈区域异构体(regioisomers)混合物形式的产物(黑色固体)(1.20g,6.31mmol,87% 产率)。此粗化合物不经异构体分离即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.20(br,s,2H),7.61-7.59(d,J=8Hz,1H),7.22-7.20(d,J=8Hz,2H),7.19(s,1H),7.14-7.12(d,J=8Hz,
1H),6.88-6.86(d,J=8Hz,1H),6.74-6.72(d,J=8Hz,1H),3.81(s,6H),2.50(m,3H),2.37(m,
3H);MS:MSm/z191.10(M++1)。
[3236] 步骤2:制备2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉
[3237] 将6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2(1H)-酮(1.2g,6.31mmol)于POCl3(10ml)中的溶液回流3小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈混合物形式的区域异构体。通过SFC纯化方法分离区域异构体的混合物,得到呈灰白色固体状的2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉(0.51g,38.7%)和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉(所需异构体)(0.48g,36.5%)。
[3238] 2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.92-7.90(d,J=+8Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),3.95(s,3H),3.31(s,3H);MS:MSm/z209.14(M+1)。
[3239] 3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm7.97-7.95(d,J=8Hz,1H),7.51-49(d,J=8Hz,1H),7.40(s,1H),3.94(s,3H),2.72(s,3H);MS:MSm/z209.14(M++1)。
[3240] 流程:制备2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉
[3241] 合成2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉
[3242]
[3243] 步骤1:制备6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮
[3244] 向4-甲氧基苯-1,2-二胺(1g,7.24mmol)于乙醇(10ml)中的溶液中添加3,3,3-三氟-2-氧代丙酸乙酯(1.23g,7.24mmol)。将反应物质在回流下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释且随后蒸发至干燥,得到粗化合物。用石油醚洗涤粗化合物,得到呈区域异构体混合物形式的产物(黑色固体)(1.55g,88%产率)。此粗化合物不经异构体分离即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm12.92(br,s,2H),7.84-7.81(d,J=12Hz,1H),7.44-7.33(m,4H),7.82(s,1H),3.87(s,6H),MS:MS m/z245.15(M++1)。
[3245] 步骤2:制备2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉和3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉
[3246] 将6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2(1H)-酮(0.90g,3.69mmol)于POCl3(10ml)中的溶液回流3小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈混合物形式的区域异构体。通过SFC纯化方法分离区域异构体的混合物,得到呈灰白色固体状的2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉(0.51g,38.7%)和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉(所需异构体)(0.48g,36.5%)。通过SFC纯化方法分离区域异构体的混合物,得到呈灰白色固体状的2-氯-6-甲氧基-3-甲基喹喔啉(所需异构体)(0.31g,32%)和3-氯-6-甲氧基-2-甲基喹喔啉(0.15g,15.5%)。
[3247] 2-氯-6-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉:1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δppm8.10-19
8.07(d,J=12Hz,1H),7.75-7.44(m,2H),3.95(s,3H);F NMR:δppm-65.36(1F)MS:MS m/z263.10(M++1)。
[3248] 3-氯-6-甲氧基-2-(三氟甲基)喹喔啉:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.11-8.08(d,J=12Hz,1H),7.78-7.75(d,J=12Hz,1H),7.68(s,1H),4.00(s,3H);19F NMR:δppm-+65.36(1F)MS:MSm/z263.09(M+1)。
[3249] 流程:制备1,5-二氯-4-甲氧基异喹啉
[3250] 合成1,5-二氯-4-甲氧基异喹啉
[3251]
[3252] 步骤1:制备(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酰基叠氮化物
[3253] 在室温下向(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酸(13g,71.2mmol)于苯(100ml)中的溶液中依次添加三乙胺(14.4g,141mmol)和DPPA(19.5g,71.2mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需化合物(14g,95%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.19-8.15(d,J=16Hz,1H),7.63-7.61(d,J=8Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.36-7.26(m,2H),6.44-6.40(d,J=16Hz,1H)。
[3254] 步骤2:制备5-氯异喹啉-1(2H)-酮
[3255] 向热(125℃)二苯醚(10ml)中逐份添加(E)-3-(2-氯苯基)丙烯酰基叠氮化物(2g,9.63mmol)。在250℃加热反应物2小时。将反应物质冷 却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到呈黄色固体状的粗化合物(1.1g,63.6%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.29-8.27(d,J=8Hz,1H),7.84-
7.82(d,J=8Hz,1H),7.49(t,J=8Hz,1H),7.32-7.30(d,J=8Hz,1H),6.98-6.96(d,J=8Hz,
1H);MS:MSm/z180.7(M++1)。
[3256] 步骤3:制备5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮
[3257] 在室温下向5-氯异喹啉-1(2H)-酮(3.8g,21.2mmol)于甲醇(70ml)中的溶液中依次添加二乙酸碘苯(iodoSobenzene diacetate,7.5g,23.4mmol)和甲磺酸(2.45g,25.5mmol)。在回流下加热反应物质3小时。蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅红色固体状的粗化合物(3.9g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.06-8.03(d,J=12Hz,1H),7.60-7.57(d,J=12Hz,1H),7.42(d,J=8Hz,1H),7.01-
6.99(br s,1H),3.51(s,3H);MS:MSm/z209.1(M++1)。
[3258] 步骤4:制备1,5-二氧-4-甲氧基异喹啉
[3259] 将5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-(2H)-酮(6.4g,30.5mmol)于POCl3(45ml)中的溶液回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅棕色固体状的粗化合物(4g,57.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.28-8.25(d,J=12Hz,1H),7.87(s,1H),7.79-7.76(d,J=12Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),4.03(s,3H);MS:MSm/z228.0(M++1)。
[3260] 流程:制备1,5-二氯-4-乙氧基异喹啉
[3261] 合成1,5-二氯-4-乙氧基异喹啉
[3262]
[3263] 步骤1:制备1,5-二氧-4-羟基异喹啉
[3264] 在0℃逐滴添加1,5-二氯-4-甲氧基异喹啉(1.2g,5.26mmol)于DCM(15ml)中的溶液至BBr3(9.23g,34.8mmol)中。将反应物质回流5 小时。冷却残余物且用甲醇淬灭。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅棕色固体状的粗化合物(0.7g,62.2%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.28-8.25(d,J=12Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.68-7.64(m,1H);MS:MSm/z214.0(M++1)。
[3265] 步骤2:制备1,5-二氯-4-乙氧基异喹啉
[3266] 在室温下向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.33mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中依次添加K2CO3(0.96g,7.01mmol)和乙基碘化物(0.72g,4.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的1,5-二氯-4-乙氧基异喹啉(0.3g,53%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.26-8.24(d,J=8Hz,1H),7.86(s,1H),7.78-7.76(d,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),1.57(t,J=7Hz,3H);MS:MSm/z242.6(M++1)。
[3267] 流程:制备1,5-二氯-4-异丙氧基异喹啉
[3268] 合成1,5-二氯-4-异丙氧基异喹啉:
[3269]
[3270] 在室温下向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.33mmol)于DBU(1.06g,7.01mmol)中的溶液中添加异丙基氯化物(0.27g,3.5mmol)。密封反应容器(压力管)且在120℃加热6小时。将反应物质用1.5N HCl溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需化合物(0.3g,50.1%)。
[3271] 1H NMR(400MHz,DMSO):δppm8.26-8.23(d,J=12Hz,1H),8.11(s,1H),7.96-7.94(d,J=8Hz,1H),7.76(t,J=8Hz,1H),4.93-4.90(m,1H),1.42-1.40(d,J=8Hz,6H);MS:MSm/z256.7(M++1)。,
[3272] 流程:制备1,5-二氯-4-环丙基氧基异喹啉
[3273] 合成1,5-二氯-4-环丙基氧基异喹啉:
[3274]
[3275] 在室温下向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.5g,2.33mmol)于DBU(1.7ml,11.68mmol)中的溶液中添加环丙基溴化物(0.93ml,11.68mmol)。密封反应容器(压力管)且在120℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈黄色固体状的所需化合物(0.01g,2.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.27-8.24(m,2H),7.76-7.74(d,J=8Hz,1H),
7.54(t,J=8Hz,1H),3.96-3.94(m,1H),0.95-0.90(m,4H)。
[3276] 流程:合成3-氟-6-甲氧基异喹啉:
[3277]
[3278] 步骤1:合成2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉:
[3279] 将2-氟丙二酸(0.67g,5.49mmol)与POCl3(4.5ml,48.3mmol)组合且加热至80℃以溶解所有固体。一旦固体溶解,即将反应物冷却至60℃;小心地逐份添加4-甲氧基苯胺(0.676g,5.49mmol)。一旦添加完成,即缓慢地加热反应混合物且在100-105℃回流持续2小时。
[3280] 在真空下移除挥发物且将所得残余物冷却至0-10℃;小心地添加冰至反应混合物中,剧烈搅拌,得到固体。缓慢地添加NH4OH直至pH9.5,再搅拌所得黄色悬浮液10分钟。过滤固体,用水洗涤,干燥黄色固体,得到2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉(0.95g,3.86mmol,70.3%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.93(d,J=9.1Hz,1H),7.40-7.34(dd,J=9.0Hz,J=2.9Hz,1H),7.26-7.25(d,J=2.9Hz1H),3.98(s,3H),MS:MS m/z247.0(M++1)。
[3281] 步骤2:合成3-氟-6-甲氧基喹啉
[3282] 向2,4-二氯-3-氟-6-甲氧基喹啉(0.9g,3.66mmol)于含氨的甲醇(10mL,462mmol)中的悬浮液中小心地添加阮尼镍(Raney Nickel)(5g, 3.66mmol)于甲醇(10mL)中的浆液。将所得反应混合物在150psi压力下氢化,在室温下搅拌24小时。过滤催化剂,用甲醇洗涤,在减压下蒸发滤液,得到粗物质,通过硅胶层析(用含10%-50%乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化,得到呈粉红色固体状的3-氟-6-甲氧基喹啉(0.27g,41%)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.65(d,J=2.9Hz,1H),8.01-7.98(d,J=9Hz,1H)7.67-7.64(dd,J=9Hz,J=2.9Hz1H),
7.33-7.30(dd,J=9.0Hz,J=2.9Hz,1H),7.03(d,J=2.9Hz1H),3.93(s,3H)。
[3283] 合成4-氯-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉
[3284]
[3285] 步骤1:制备4-氯-2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基异喹啉
[3286] 向2,4-二氯-7-甲氧基异喹啉(0.25g,1.1mmol)、3-氟-4-异丙氧基苯基硼酸(0.21g,1.1mmol)于1,4-二噁烷(5ml)和水(1ml)中的溶液中添加K2CO3(0.3g,2.2mmol)。将反应物质脱气20分钟。添加Pd(Ph3P)4(0.06g,0.05mmol)至上述反应物质中且再在室温下脱气5分钟。密封反应容器(压力管)且在90℃加热18小时。在减压下蒸发反应物质。将残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(0.2g,54%)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δppm8.08(d,J=9.26Hz,1H)7.93(dd,J=12.51,2.25Hz,1H)7.80(dt,J=8.50,1.00Hz,1H)7.74(s,1H)7.45(d,J=2.50Hz,1H)7.09(t,J=8.50Hz,1H),3.99(s,3H),3.95(m,1H),1.41(d,J=6.25Hz,6H)
[3287] 流程:合成1-氯-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉:
[3288]
[3289] 步骤1:合成6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-醇
[3290] 将1H-吡唑(0.201g,2.95mmol)置于密封管容器中且加热至80℃。向熔融的化合物中添加4-溴-6-甲氧基异喹啉-1-醇(0.25g,0.984mmol)且加热升温至150℃且搅拌隔夜。将反应混合物冷却至室温。所得固体(6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-醇)(0.25g,0.114mmol,11.59%产率)不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z242.10(M++1)。
[3291] 步骤2:合成1-氯-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉:
[3292] 将6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1(2H)-酮(0.25g,1.036mmol)溶于氧氯化磷(5mL)中且在100℃搅拌1小时。蒸发挥发物且将粗物质倾入冰中。调节pH值至9.0,用乙酸乙酯萃取且用盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,在减压下浓缩。通过硅胶层析(使用含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗产物,得到呈固体状的1-氯-6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉(0.019g,0.062mmol,6.00%产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.77-8.84(m,2H)8.74-8.84(m,1H)8.52-8.58(m,2H)8.52-8.57(m,1H)8.28-8.34(m,1H)8.27-
8.34(m,2H)7.90-7.96(m,1H)7.77-7.83(m,1H)7.46-7.52(m,1H)7.32-7.38(m,1H)6.58-+
6.66(m,1H)3.96(s,3H)。MS:MS m/z260.10(M+1)。
[3293] 合成1-氯-6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉:
[3294]
[3295] 将6-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)异喹啉-1-醇(0.15g,0.578mmol)置于甲磺酰氯(0.090mL,1.157mmol)中且添加氧氯化磷(5mL)且在110℃搅拌1小时。蒸发挥发物且将粗物质倾入冰中。将此溶液的pH值调节至9.0且用乙酸乙酯萃取并用盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且浓缩。通过硅胶层析(使用含45%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗样品,得到呈固体状的1-氯-6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉(0.041g,
0.114mmol,19.72%产率)。1H NMR(300MHz, DMSO-d6):ppm8.18(d,J=9.16Hz,1H)7.98(s,
1H)7.42-7.50(m,1H)7.38(s,1H),3.99(s,3H),3.41(br.s.,4H)3.19(br.s.,4H)3.00(s,+
3H)。MS:MSm/z346.20(M+1)。
[3296] 合成1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-4-胺
[3297]
[3298] 步骤1:合成4-(二甲胺)-6-甲氧基异喹啉-1-醇
[3299] 将4-溴-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1g,3.94mmol)于二甲胺(5ml,39.5mmol)中的溶液加热至105℃持续48小时。冷却后,在减压下浓缩反应混合物,得到4-(二甲氨基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.8g,4.58mmol,85%产率)。MS:MSm/z219.20(M++1)。
[3300] 步骤2:合成1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-4-胺
[3301] 在室温下向4-(二甲氨基)-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(0.5g,2.291mmol)中添加POCl3(3ml,32.2mmol)。随后将反应混合物加热至100℃持续1小时。
[3302] 在减压下浓缩反应混合物;将所得残余物悬浮于10%碳酸氢钠溶液中且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到粗产物。通过硅胶层析(用含20%乙酸乙酯的石油醚洗脱)纯化粗物质,得到1-氯-6-甲氧基-N,N-二甲基异喹啉-4-胺(0.32g,1.352mmol,59.0%产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d):ppm8.20(d,J=9.29Hz,1H)7.88(s,1H)7.42(d,J=2.51Hz,1H)7.28(d,J=2.51Hz,1H)3.99(s,3H)2.90(s,
6H)
[3303] MS:MSm/z237.20(M++1)。
[3304] 合成1,5-二氯-4-(二氟甲氧基)异喹啉:
[3305]
[3306] 在氮气下在室温下向1,5-二氯异喹啉-4-醇(0.3g,1.402mmol)于 DMF(10mL)中的经搅拌的溶液中依次添加碳酸钾(0.291g,2.102mmol)和溴二氟乙酸乙酯(0.216mL,1.682mmol)且在相同温度下搅拌30分钟。随后使温度升高至120℃且回流2小时。将反应混合物冷却至室温且倾入水中,用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下浓缩,得到粗产物,通过硅胶层析(使用含5%乙酸乙酯的石油醚)纯化,得到呈浅
1
黄色固体状的纯1,5-二氯-4-(二氟甲氧基)异喹啉(0.05g,0.182mmol,12.97%产率)。H NMR(300MHz,DMSO-d6):ppm8.40-8.38(d,J=8.0,1H),8.37(s,1H),8.14-8.12(d,J=8.0,
1H),7.90-7.88(t,J=8.0,1H),7.55-7.18(t,1H)MS:MSm/z265.20(M++1)。
[3307] 合成1,7-二氟-4,6-二甲氧基异喹啉:
[3308]
[3309] 步骤1:制备7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3310] 在室温下向7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(6.3g,32.6mmol)于甲醇(70ml)中的溶液中依次添加二乙酸碘苯(iodozobenzenediacetate,10.5g,32.6mmol)和甲磺酸(3.76g,39.1mmol)。将反应物质在回流下加热3小时。蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅红色固体状的粗化合物(6.6g,91%)。MS:MSm/z224.0(M++1)。
[3311] 步骤2:制备1-氯-7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉
[3312] 将7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(7.6g,34.1mmol)于POCl3(50ml)中的溶液回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需化合物(2g,24.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.88-7.85(d,J=12Hz,1H),7.75(s,1H),7.54-7.52(d,J=8Hz,1H),4.05(s,3H);MS:MS m/z242.0(M++1)。
[3313] 步骤3:制备1,7-二氟-4,6-二甲氧基异喹啉
[3314] 在室温下向1-氯-7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉(2g,8.28mmol)于DMSO(5ml)中的溶液中添加氟化铯(2.51g,16.55mmol)。密封反应容器(压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(475mg,25.5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.69-7.67(d,J=8Hz,1H),7.53-7.51(d,J=8Hz,1H),
7.45-7.44(m,1H),4.05(s,3H),4.03(s,3H);19F NMR:δppm-129.58(1F),-79.2(1F);MS:MS m/z226.0(M++1)。
[3315] 流程:制备1-氟-4,6-二甲氧基异喹啉
[3316] 合成1-氟-4,6-二甲氧基异喹啉:
[3317]
[3318] 步骤1:制备(E)-3-(3-甲氧基苯基1丙烯酸叠氮化物
[3319] 在室温下向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸(20g,112mmol)于苯(200ml)中的溶液中依次添加三乙胺(22.72g,224mmol)和DPPA(30.9g,112mmol)。在相同温度下搅拌反应物质18小时。在减压下蒸发溶剂且将残余物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过常规管柱层析(硅胶,60-120目,使用含10%乙酸乙酯的石油醚作为移动相)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(18g,
79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ ppm7.73-7.69(d,J=16Hz,1H),7.33-7.29(t,J=8Hz,1H),
7.26(s,1H),7.14-7.12(d,J=8Hz,1H),7.05(s,1H)6.98-6.96(d,J=4Hz,1H),6.43-6.39(d,J=16Hz,1H),3.86(s,3H);
[3320] 步骤2:制备-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3321] 向(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰基叠氮化物(7g,34.4mmol)于1,2-二氯苯(70ml)中的溶液中添加乙酸汞(0.11g,0.34mmol)。在150℃加热反应物10分钟且升高温度至180℃持续1小时。将反应物质冷却至室温且用石油醚稀释。过滤沉淀的固体,用石油醚洗涤,得到呈黄色固体状的粗化合物(3.5g,58%)。粗化合物不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm8.09-8.06(d,J=12Hz,1H),7.14-7.11(m,2H),7.05-7.03(d,J=8Hz,1H),6.48-6.46(d,J=4Hz,1H),3.86(s,3H);MS:MSm/z176.0(M++1)。
[3322] 步骤3:制备4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮
[3323] 在室温下向7-氟-6-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(7g,40.0mmol)于甲醇(70ml)中的溶液中依次添加二乙酸碘苯(14.16g,40.0mmol)和甲磺酸(11.52g,120mmol)。反应物质在回流下加热3小时。蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅红色固体状的粗化合物(4g,48.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm8.11-8.09(d,J=8Hz,1H),7.19(s,1H),7.13-7.11(d,J=8Hz,1H),6.72-6.71(d,J=12Hz,1H),3.89(s,3H),3.79(s,
3H);MS:MSm/z206.1(M++1)。
[3324] 步骤4:制备1-氯-4,6-二甲氧基异喹啉
[3325] 将4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(4g,19.49mmol)于POCl3(40mL)中的溶液回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需化合物(1.2g,
1
27.5%)。H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.16-8.13(d,J=12Hz,1H),7.74(s,1H),7.44-7.43(d,J=4Hz,1H),7.30-7.27(d,J=12Hz,1H),7.26(s,1H),4.05(s,3H),3.97(s,3H);MS:MSm/z224.2(M++1)。
[3326] 步骤5:制备1-氟-4,6-二甲氧基异喹啉
[3327] 在室温下向1-氯-4,6-二甲氧基异喹啉(1.5g,6.71mmol)于DMSO(15ml)中的溶液中添加氟化铯(4g,26.8mmol)。密封反应容器 (压力管)且在145℃加热18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(280mg,20.15%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.99-7.97(d,J=8Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.27-7.11(m,1H),4.03(s,3H),3.97(s,3H); 19F NMR:δppm-79.32(1F);MS:MS m/z208.0(M++1)。
[3328] 流程:制备2,4-二氯-5-甲氧基喹啉和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉
[3329] 合成2,4-二氯-5-甲氧基喹啉和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉:
[3330]
[3331] 步骤1:制备4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮[3332] 将POCl3(4.16ml,44.7mmol)添加至3-甲氧基苯胺(5.0g,40.6mmol)与丙二酸(4.22g,40.6mmol)的混合物中。将反应物质加热至105℃持续1小时。将反应物质用水(20ml)稀释且搅拌30分钟。过滤沉淀的固体且用水洗涤。添加2N NaOH溶液(30ml)至固体中且搅拌18小时。滤出剩余固体且添加乙醇(5ml)至滤液中,使用浓盐酸酸化至PH2。过滤沉淀的固体且用水洗涤。在减压下干燥固体,得到呈白色固体状的所需区域异构体(比率为50:50)(3g,38.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm11.27-11.07(m,3H),10.01(s,1H),7.68-
7.65(d,J=12Hz,1H),7.41(t,J=12Hz,1H)6.91-6.88(d,J=12Hz,1H),6.76-6.72(m,3H),
5.62-5.60(d,J=8Hz,2H),3.92(s,3H),3.72(s,3H)。
[3333] 步骤2:制备2,4-二氯-5-甲氧基喹啉和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉
[3334] 将4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)- 酮(3g,15.70mmol)于POCl3(3.66ml,39.2mmol)中的溶液回流3小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到区域异构体的混合物。通过SFC纯化方法分离此区域异构体混合物,得到呈白色固体状的2,4-二氯-5-甲氧基喹啉(0.7g,39%)和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(所需异构体)(1.3g,72.6%)。
[3335] 2,4-二氯-7-甲氧基喹啉:1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.07-8.04(d,J=12Hz,1H),7.35-7.34(m,2H),7.28-7.26(m,1H),3.94(s,3H);
[3336] 2,4-二氯-5-甲氧基喹啉:1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.66-7.60(m,2H),7.40(m,1H),7.25(s,1H),6.95-6.93(d,J=8Hz,1H),3.97(s,3H);
[3337] 流程17:制备4-氯-7-甲氧基-2-(吡咯烷-1-基)喹啉
[3338]
[3339] 在室温下向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(0.1g,0.43mmol)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中依次添加吡咯烷(0.3g,0.43mmol)和DIPEA(0.11g,0.87mmol)。在140℃加热反应物质18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物1
(50mg,43.4%)。H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.86-7.83(d,J=12Hz,1H),7.06(s,1H),6.88-
6.85(d,J=12Hz,1H),6.67(s,1H),3.91(s,3H),3.58(t,J=8Hz,4H),2.03(t,J=6Hz,1H);MS:
MSm/z263.1(M++1)
[3340] 流程18:制备4-(4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基)吗啉
[3341]
[3342] 在室温下向2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(1g,4.38mmol)于1,4-二噁烷 (15ml)中的溶液中依次添加吗啉(1.9g,4.38mmol)和DIPEA(1.7g,13.15mmol)。在140℃加热反应物质18小时。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(0.6g,49.1%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.89-7.86(d,J=12Hz,1H),7.07(s,1H),6.97-6.94(d,J=12Hz,1H),6.89(s,1H),3.91(s,3H),3.85-3.82(m,4H),3.69-3.66(m,4H);MS:
MSm/z279.1(M++1)
[3343] 流程:制备1,7-二氟-4-环丙基氧基异喹啉
[3344]
[3345] 步骤1:制备4-氯-2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基异喹啉
[3346] 向2,4-二氯-7-甲氧基异喹啉(0.7g,3.07mmol)、4-异丙氧基苯基硼酸(0.60g,3.38mmol)于1,4-二噁烷(15ml)和水(10ml)中的溶液中添加K2CO3(0.84g,6.14mmol)。将反应物质脱气20分钟。添加Pd(Ph3P)4(0.17g,0.15mmol)至上述反应物质中且再在室温下脱气
5分钟。密封反应容器(压力管)且在90℃加热18小时。在减压下蒸发反应物质。将残余物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(0.85g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.25-8.22(d,J=8Hz,1H),8.13(s,1H),8.07-8.05(d,J=8Hz,1H),
7.48-7.47(d,J=4Hz,1H),7.34-7.32(d,J=8Hz,1H),7.07-7.05(m,2H),4.77-4.71(m,1H),+
4.15(s,3H),1.32-1.31(d,J=4Hz,6H);MS:MS m/z328.20(M+1)。
[3347] 流程:制备4-氯-7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉
[3348]
[3349] 步骤1:制备4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹 啉-2(1H)-酮[3350] 将POCl3(4.16ml,44.7mmol)添加至3-甲氧基苯胺(5.0g,40.6mmol)与丙二酸(4.22g,40.6mmol)的混合物中。将反应物质加热至105℃持续1小时。用水(20ml)稀释反应物质且搅拌30分钟。过滤沉淀的固体且用水洗涤。添加2N NaOH溶液(30ml)至固体中且搅拌18小时。滤出剩余固体且添加乙醇(5ml)至滤液中,使用浓盐酸酸化至PH2。过滤沉淀的固体且用水洗涤。在减压下干燥固体,得到呈白色固体状的所需区域异构体(比率为50:50)(3g,
38.6%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm11.27-11.07(m,3H),10.01(s,1H),7.68-7.65(d,J=
12Hz,1H),7.41(t,J=12Hz,1H)6.91-6.88(d,J=12Hz,1H),6.76-6.72(m,3H),5.62-5.60(d,J=8Hz,2H),3.92(s,3H),3.72(s,3H);
[3351] 步骤2:制备2,4-二氯-5-甲氨基喹啉和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉
[3352] 将4-羟基-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(3g,15.70mmol)于POCl3(3.66ml,39.2mmol)中的溶液回流3小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈混合物形式的区域异构体,通过SFC纯化方法分离,得到呈白色固体状的所需化合物2,4-二氯-5-甲氧基喹啉(0.7g,39%)和2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(所需异构体)(1.3g,72.6%)。
[3353] 2,4-二氯-7-甲氧基喹啉:1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.07-8.04(d,J=12Hz,1H),7.35-7.34(m,2H),7.28-7.26(m,1H),3.94(s,3H);
[3354] 2,4-二氯-5-甲氧基喹啉:1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.66-7.60(m,2H),7.40(m,1H),7.25(s,1H),6.95-6.93(d,J=8Hz,1H),3.97(s,3H);
[3355] 步骤3:制备4-氯-7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉
[3356] 将固体吡唑(3.2g,47.36mmol)加热至80℃。随后添加2,4-二氯-7-甲氧基喹啉(3.6g,15.78mmol)。将反应物质加热至115℃持续3小时。将反应物质冷却至室温且通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化,得到呈白色固体状的所需化合物(2.3g,56%)。
[3357] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.77(d,J=2.8Hz,1H),8.18 (s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.38(d,J=2.8Hz,1H),7.23(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.53-6.52(m,
1H),3.98(s,3H);MS:MSm/z260.0(M++1)。
[3358] 流程:制备4-氯-7-甲氧基喹唑啉
[3359]
[3360] 步骤1:制备7-甲氧基喹唑啉-4-醇
[3361] 向2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(8.6g,51.4mmol)于2-二甲氧基乙烷(100ml)中的溶液中添加甲脒(10.71g,103mmol)。将反应物质加热至125℃持续18小时。用冷水稀释反应物质。过滤沉淀的固体,用水洗涤,得到呈浅黄色固体状的粗化合物(6.92g,74.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm12.10(br,s,1H),8.06(s,1H),8.03-8.01(d,J=8Hz,1H),7.11-7.09(m,2H),3.89(s,3H);
[3362] 步骤2:制备4-氯-7-甲氧基喹唑啉
[3363] 将4,6-二甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(1g,5.68mmol)于POCl3(25ml)中的溶液回流18小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需化合物(0.87g,72.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm8.52(br,s,1H),8.07-8.05(d,J=8Hz,1H),
7.20-7.17(m,2H),3.91(s,3H);MS:MS m/z195.0(M++1)。
[3364] 流程22:制备2-氯-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基喹喔啉
[3365] 合成2-氯-6-甲氧基喹喔啉和2-氯-7-甲氧基喹喔啉
[3366]
[3367] 步骤1:制备6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮
[3368] 向4-甲氧基苯-1,2-二胺(5g,36.2mmol)于乙醇(50ml)中的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(4.06g,39.8mmol)。将反应物质在回流下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释且随后蒸发至干燥,得到粗化合物。用石油醚洗涤粗化合物,得到呈区域异构体混合物形式的粗化合物(5.1g,80%产率)(黑色固体)。此粗化合物不经异构体分离即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.70-7.68(d,J=8Hz,1H),7.31-7.30(d,J=4Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.93-6.90(m,1H),6.77-6.76(d,J=4Hz,1H),3.84(s,3H),3.83(s,3H);MS:MSm/z177.0(M++1)。
[3369] 步骤2:制备2-氯-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基喹喔啉
[3370] 将6-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮和7-甲氧基喹喔啉-2(1H)-酮(3g,18.28mmol)于POCl3(20ml)中的溶液回流3小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到区域异构体(regioisomers)的混合物(3.7g)。通过SFC纯化方法分离2g上述混合物,得到呈灰白色固体状的2-氯-7-甲氧基喹喔啉(0.7g,34.7%)和2-氯-7-甲氧基喹喔啉(0.9g,44.6%)。
[3371] 2-氯-6-甲氧基喹喔啉:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm8.71(s,1H),7.91-7.89(d,J=8Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),3.97(s,3H);MS:MSm/z194.9(M++1)。
[3372] 2-氯-7-甲氧基喹喔啉:1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.63 (s,1H),7.99-7.96(d,J=12Hz,1H),7.43-7.40(d,J=12Hz,1H),7.30(s,1H),3.96(s,3H);MS:MSm/z194.9(M++1)。
[3373] 流程:制备2-氯-6-氟喹喔啉和3-氯-6-氟喹喔啉
[3374] 合成2-氯-6-氟喹喔啉和2-氯-7-氟喹喔啉
[3375]
[3376] 步骤1:制备6-氟喹喔啉-2(1H)-酮和7-氟喹喔啉-2(1H)-酮
[3377] 向4-氟苯-1,2-二胺(5g,39.6mmol)于乙醇(20ml)中的溶液中添加2-氧代乙酸乙酯(4.45g,43.6mmol)。将反应物质在回流下加热隔夜。在减压下蒸发溶剂且将残余物用乙酸乙酯稀释且随后蒸发至干燥,得到粗化合物。用石油醚洗涤粗化合物,得到呈区域异构体(regioisomers)混合物形式的粗化合物(4.6g,70%产率)(黑色固体)。此粗化合物不经异构体分离即继续用于下一步骤。MS:MSm/z162.8(M+-1)。
[3378] 步骤2:制备2-氯-6-甲氧基喹喔啉和3-氯-6-甲氧基喹喔啉
[3379] 将6-氟喹喔啉-2(1H)-酮和7-氟喹喔啉-2(1H)-酮(3g,18.28mmol)于POCl3(20ml)中的溶液回流3小时。在减压下蒸发溶剂且用冷水稀释残余物。将水溶液用固体碳酸钠碱化且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含20%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈混合物形式的区域异构体。通过SFC纯化方法分离上述混合物,得到呈白色固体状的2-氯-6-氟喹喔啉(0.75g,44%)和2-氯-7-氟喹喔啉(0.65g,38%)。
[3380] 2-氯-6-氟喹喔啉:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.75(s,1H),8.14-8.11(d,J=12Hz,1H),7.67-7.64(d,J=12Hz,1H),7.59-7.54(m,1H);19F NMR:δppm-107.15(1F)。
[3381] 2-氯-7-氟喹喔啉:1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm8.79(s,1H),8.05-8.02(d,J=19
12Hz,1H),7.77-7.74(d,J=12Hz,1H),7.62-7.56 (m,1H);F NMR:δppm-107.15(1F)。
[3382] 流程:制备3-甲氧基-6-氟喹喔啉
[3383] 合成7-氟-2-甲氧基喹喔啉
[3384]
[3385] 在室温下在氮气氛围下向2-氯-7-氟喹喔啉(0.1g,0.54mmol)于甲醇(15ml)中的溶液中添加甲醇钠(0.29g,0.54mmol)。反应物质在回流下加热3小时。在减压下蒸发溶剂且残余物以DCM稀释且用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到呈白色固体状的粗化合物7-氟-2-甲氧基喹喔啉(0.09g,88%产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.41(s,1H),8.01-7.98(d,J=12Hz,1H),7.49-7.46(d,J=12Hz,2H),7.34-7.3(m,1H),4.09-4(s,3H);19F NMR:δppm-108.99(1F)。
[3386] 流程39:制备1-甲基环丙烷-1-磺酰胺
[3387] 合成1-甲基环丙烷-1-磺酰胺:
[3388]
[3389] 步骤1:制备环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3390] 在0℃在氮气下向环丙烷磺酰胺(100g,82.6mmol)于DCM(800ml)中的溶液中依次添加三乙胺(234ml,165mmol)和DMAP(10.28g,82.6mmol)。向此反应混合物中缓慢添加含Boc酸酐(247ml,107mmol)的DCM(400ml)。在室温下搅拌所得混合物4小时。将反应混合物用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1.5N HCl溶液和10%NaHCO3洗涤且经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈固体状的粗化合物(143g,65.0%)。粗化合物直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.08(s,1H),2.90(m,1H),1.48(s,9H),1.06(m,4H)。
[3391] 步骤2:制备(1-甲基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3392] 将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(4.3g,20mmol)的溶液溶解于无水THF(100ml)中且冷却至-78℃。向此溶液中缓慢地添加n-BuLi(17.6ml,44mmol,2.5M于己烷中)。使反应混合物经1.5小时的时期温至室温。随后将此混合物冷却至-78℃,且添加n-BuLi溶液(20mmol,8ml,2.5M于己烷中),搅拌1小时且添加碘代甲烷(5.68g,40mmol)的纯溶液。使反应混合物温至室温隔夜,在室温下用饱和NH4Cl水溶液(100ml)淬灭。用EtOAc(100ml)将其萃取。将合并的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤且在减压下蒸发,得到黄色油状物,使其自己烷中结晶,得到呈浅黄色固体状的产物(3.1g,81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm10.97(s,1H),1.44(s,12H),1.35-1.33(m,2H),0.93-0.91(m,2H)。
[3393] 步骤3:制备1-甲基环丙烷-1-磺酰胺
[3394] 将N-叔丁基-(1-甲基)环丙基-磺酰胺(1.91g,10mmol)的溶液溶解于含4M HCl的二噁烷(30ml)中且在室温下搅拌反应混合物16小时。在真空中移除溶剂,得到黄色油状物,使其自EtOAc/己烷(1:4,40ml)中结晶,得到呈白色固体状的1-甲基-环丙基磺酰胺(1.25g,96%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm6.73(s,2H),1.43(s,3H),1.14-1.12(m,2H),0.75-0.73(m,2H)。
[3395] 流程40:制备1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[3396] 1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺:
[3397]
[3398] 步骤1:制备1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3399] 在-78℃经30分钟向环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(30g,136mmol)于750mL THF中的溶液中逐滴添加丁基锂(1.6M于己烷中,212 mL,339mmol)且在-78℃搅拌所得混合物1小时。自多聚甲醛产生甲醛气体(通过在180℃加热)且在-30℃吹扫至上述反应物质中持续30分钟。反应物在相同温度下搅拌1小时,随后温至室温。将反应物用氯化铵水溶液淬灭且用水稀释。用乙酸乙酯洗涤所得物质且将水层酸化至pH值为约2并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈白色固体状的所需化合物(27g,79%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm10.90(sb,1H),4.95(sb,1H),3.75(s,2H),1.42(s,9H),1.27(m,2H),1.08(m,2H)。
[3400] 步骤2:制备(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3401] 在-78℃向(1-羟基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10g,39.98mmol)于DCM(150ml)中的溶液中逐滴添加DAST(25.7g,159mmol)。搅拌反应物质2小时。将反应物质用1N NaOH溶液(200ml)淬灭,分离DCM层。用NaOH溶液(400ml)洗涤DCM层,将合并的水层以1.5N HCl溶液(600ml)酸化且用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈浅棕色固体状的所需化合物(9.8g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.97(br,s,1H),4.74-4.62(d,J=48Hz,2H),1.83-1.80(m,2H),1.56-1.44(m,9H),1.20-1.11(m,2H)。
[3402] 步骤3:制备1-(氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[3403] 在室温下向(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(19.8g,38.7mmol)于DCM(100ml)中的溶液中逐滴添加TFA(30ml,387mmol)。搅拌反应物质2小时。在减压下蒸发反应物质,得到呈灰白色固体状的所需化合物(6g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm4.78-4.66(d,J=48Hz,2H),2.61(br,s,1H),1.59-1.56(m,2H),1.13-1.10(m,2H);
[3404] 流程41:制备1-氟环丙烷-1-磺酰胺
[3405] 1-氟环丙烷-1-磺酰胺
[3406]
[3407] 步骤1:制备(1-氟环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3408] 在-78℃将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(25g,113mmol)在THF(750mL)中的溶液添加至n-BuLi(156mL,249mmol,1.6M于己烷中)中。在-78℃搅拌反应混合物1小时,且逐滴添加含NFSi(42.8g,136mmol)的THF(250ml)。在0℃搅拌反应物质2小时,随后使其温至室温且搅拌隔夜。将反应物质用乙酸乙酯稀释,在室温下用饱和NH4Cl水溶液(700mL)淬灭且分离乙酸乙酯层。在减压下蒸发将合并的有机层。向残余物中添加乙醚(500ml),用1M NaOH溶液(600ml)洗涤。随后用1.5N HCl溶液(700ml)使水层酸化至PH2且用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含10%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈浅黄色固体状的所需化合物(5.7g,21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.14(s,br,1H),1.80-1.76(m,2H),1.56-1.49(m,11H)。
[3409] 步骤2:制备1-氧环丙烷-1-磺酰胺
[3410] 在室温下向(1-氟环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(11.1g,46.4mmol)于DCM(110ml)中的溶液中逐滴添加TFA(52.9g,464mmol)。搅拌反应物质2小时。在减压下蒸发反应物质,得到呈浅红色固体状的所需化合物(5.93g,92%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm7.51(br,s,2H),1.52-1.45(m,2H),1.45-1.37(m,2H)。
[3411] 流程42:制备1-氯环丙烷-1-磺酰胺
[3412] 1-氯环丙烷-1-磺酰胺
[3413]
[3414] 步骤1:制备(1-氯环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3415] 在-78℃将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2g,9.04mmol)在THF(20ml)中的溶液添加至n-BuLi(12.7ml,20.34mmol,1.6M于己烷中)中。在-78℃搅拌反应混合物1小时且逐滴添加含N-氯代丁二酰胺(1.69g,12.65mmol)的THF(20ml)。在-78℃搅拌反应物质3小时。将反应物质用冰水稀释,使用1.5N HCl溶液酸化至pH4且用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过硅胶层析(含60%乙酸乙酯的石油醚)纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(1g,43.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.09+(br,s,1H),2.07-2.03(m,2H),1.53-1.49(m,11H);MS:MSm/z254.05(M-1)。
[3416] 步骤2:制备1-氯环丙烷-1-磺酰胺
[3417] 在室温下向(1-氯环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(3.2g,12.51mmol)中添加含HCl的1,4-二噁烷(40ml,4M溶液)。搅拌反应物质2小时。在减压下蒸发反应物质,得到呈白色固1
体状的所需化合物(1.8g,92%)。H NMR(400MHz,DMSO):δppm7.43(br,s,2H),1.62-1.58(m,2H),1.45-1.41(m,2H)。
[3418] 流程43:制备1-氯环丙烷-1-磺酰胺
[3419] 1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[3420]
[3421] 步骤1:制备(1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3422] 在-78℃将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2g,9.041mmol)在THF(60ml)中的溶液添加至n-BuLi(12.77ml,20.43mmol,1.6M于己烷中)中。在-78℃搅拌反应混合物1小时且逐滴添加氯甲基甲基醚(0.84g,10.48mmol)。使反应物质温至室温且搅拌隔夜。将反应物质用冰水稀释,使用1.5N HCl溶液酸化至pH3且用DCM萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈白色固体状的粗化合物(2.2g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.35(br,s,1H),3.70(s,2H),3.35(s,3H),1.53-1.44(m,11H),1.06-1.03(m,2H)[3423] 步骤2:制备1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[3424] 在室温下向(1-(甲氧基甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2.2g,8.29mmol)中添加含HCl的1,4-二噁烷(20ml,4M溶液)。搅拌反应物质2小时。在减压下蒸发反应物质,得到呈白色固体状的所需化合物(1.2g,88%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm6.68(br,s,2H),3.62(s,2H),3.27(s,3H),1.22-1.09(m,2H),0.96-0.91(m,2H)。
[3425] 流程44:制备1-(二氟甲基1环丙烷-1-磺酰胺
[3426]
[3427] 1-(二氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[3428]
[3429] 步骤1:制备(1-甲酰基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3430] 在-78℃将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10g,45.2mmol)在THF(150ml)中的溶液添加至n-BuLi(70.6ml,113mmol,1.6M于己烷中)中。在-78℃搅拌反应混合物1小时,且逐滴添加DMF(6.6g,90mmol)。在-78℃搅拌反应物质1小时。将反应物质用水(100ml)稀释且 用乙酸乙酯萃取。随后水层使用1.5N HCl溶液酸化至pH2且用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈白色固体状的所需化合物(10g,89%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm11.70(br,s,1H),9.95(s,1H),1.80-1.70(m,4H),1.42(m,9H);MS:MS m/z248.08(M+-1)。
[3431] 步骤2:制备(1-(二氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3432] 在-78℃向(1-甲酰基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1g,4.01mmol)于DCM(10ml)中的溶液中逐滴添加DAST(1.94g,12.03mmol)。在室温下搅拌反应物质4小时。将反应物质用1N NaOH溶液(20ml)淬灭,分离DCM层。用NaOH溶液(40ml)洗涤DCM层,将合并的水层以1.5N HCl溶液(60ml)酸化且用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈浅棕色固体状的所需化合物(0.4g,36.8%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.25(br,s,1H),6.43(t,J=56Hz,1H),1.77(m,2H),1.51(m,9H),1.42-1.41(m,2H);19F NMR:δppm-120.81(2F)
[3433] 步骤3:制备1-(二氟甲基)环丙烷-1-磺酰胺
[3434] 在室温下向(1-(氟甲基)环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1.60g,5.90mmol)中逐滴添加含HCl的1,4-二噁烷(10ml,4M溶液)。搅拌反应物质2小时。在减压下蒸发反应物质,得到呈灰白色固体状的所需化合物(0.97g,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm7.26(br,s,2H),6.49(t,J=136Hz,1H),1.33-1.19(m,4H);19F NMR:δppm-118.52(2F)
[3435] 流程45:制备1-乙基环丙烷-1-磺酰胺
[3436] 1-乙基环丙烷-1-磺酰胺
[3437]
[3438] 步骤1:制备(1-乙基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3439] 在-78℃将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10g,63.6mmol)在 THF(100ml)中的溶液添加至n-BuLi(59.6ml,95mmol,1.6M于己烷中)中。在-78℃搅拌反应混合物1小时且逐滴添加乙基碘化物(49.6g,318mmol)。使反应物质温至室温且搅拌隔夜。将反应物质用NH4Cl水溶液淬灭且用DCM萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈浅黄色固体状的粗化合物(4.8g,40.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm1.80-1.77(m,2H),1.49-..36(m,12H),0.95(t,J=8Hz,3H),0.89-0.88(m,2H)。
[3440] 步骤2:制备1-乙基环丙烷-1-磺酰.胺
[3441] 在室温下向(1-乙基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(4.8g,19.25mmol)中添加含HCl的1,4-二噁烷(20ml,4M溶液)。搅拌反应物质3小时。在减压下蒸发反应物质,得到呈棕色半固体状的所需化合物(2.5g,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm6.70(br,s,2H),1.85-1.81(m,2H),1.10-1.08(m,2H),0.95(t,J=8Hz,3H),0.89-0.87(m,2H)。
[3442] 流程46:制备1-氰基环丙烷-1-磺酰胺
[3443] 1-氰基环丙烷-1-磺酰胺
[3444]
[3445] 步骤1:制备(1-氰基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯
[3446] 在-78℃将环丙基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1g,4.52mmol)在THF(10ml)中的溶液添加至n-BuLi(6.38ml,10.21mmol,1.6M于己烷中)中。在-78℃搅拌反应混合物1小时且逐滴添加p-TsCN(对甲苯磺酰基氰,0.98g,5.42mmol)。使反应物质温至室温且搅拌隔夜。将反应物质用NH4Cl水溶液淬灭且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤且在减压下蒸发,得到呈半固体状的粗化合物(0.5g,44.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm1.89-1.76(m,2H),1.51-1.45(m,12H)。
[3447] 步骤2:制备1-氰基环丙烷-1-磺酰胺
[3448] 在室温下向(1-乙基环丙基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(0.5g,2.03 mmol)中添加含HCl的1,4-二噁烷(5ml,4M溶液)。搅拌反应物质3小时。在减压下蒸发反应物质,得到呈灰白色固体状的所需化合物(0.1g,33.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO):δppm7.78(br,s,2H),1.79-1.76(m,2H),1.59-1.56(m,2H)。
[3449] 制备化合物4001
[3450] (2R,6S7R,9R,13aS,14aR,16aS, Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯16-基氨基甲酸叔丁基叔丁基酯
[3451]
[3452] 在室温下在氮气氛围下向(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-羟基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.49mmol)和1,7-二氟-4-甲氧基异喹啉(95.9mg,0.49mmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加t-BuOK(274mg,2.45mmol,1M THF溶液,2.74mL)。在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应物质用柠檬酸水溶液淬灭且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤,经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物,得到138mg(36%)呈白色固体状的所需化合物。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm0.84(d,J=14.81Hz,3H),1.03(s,4H)1.06-1.15(m,9H),1.19-1.36(m,3H),1.40-1.63(m,6H),
1.78(dd,J=8.16,5.65Hz,1H),1.90-2.05(m,2H),2.37-2.48(m,2H),2.68-2.78(m,2H),
2.91-2.96(m,1H),3.98-4.04(m,3H),4.11(s,1H),4.62(dd,J=10.29,7.03Hz,1,H),4.77(s,1,H),5.06(br.s.,1H),5.57-5.67(m, 1H),5.85(br.s.,1H),6.60(d,J=9.03Hz,1H),
7.49-7.58(m,2H),7.73(dd,J=9.54,2.51Hz,1H),8.17(dd,J=9.16,5.40Hz,1H);MS:MS m/+
z787.4(M+1)。
[3453] 制备(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)17-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[3454]
[3455] 将化合物4001(100mg,0.10mmol)于含4M HCl的二噁烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂,得到粗化合物(69mg,96%)。将粗化合物用乙醚洗涤且不经进一+步纯化即继续用于下一步骤。MS:MS m/z686.7(M+1)。
[3456] 制备化合物4002
[3457] (2R,6S7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-氧-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
[3458]
[3459] 在室温下向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-
14a-甲酰胺盐酸盐(95mg,0.13mmol)于DCM(4mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.07mL,
0.39mmol)和碳酸吡啶-2-基酯2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙酯(32.37mg,0.13mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物,得到呈白色固体状的化合物
4002(18.5mg,17%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.80-0.90(m,3H),0.97-1.06(m,4H),
1.09-1.18(m,10H),1.22-1.39(m,3H),1.49-1.65(m,6H),1.78(dd,J=8.28,5.52Hz,1H),
1.97(d,J=10.54Hz,2H),2.38-2.49(m,2H),2.66-2.79(m,2H),2.88-2.97(m,1H),3.98-
4.07(m,5H),4.61-4.68(m,1H),4.77(s,1H),5.08(br.s.,1H),5.63(td,J=10.04,5.77Hz,
1H),5.85(br.s.,1H),7.52-7.61(m,2H),7.75(dd,J=9.54,2.51Hz,1H),8.19(dd,J=
9.16,5.40Hz,1H);MS:MSm/z841.4(M++1)。
[3460] 制备化合物4003
[3461] (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
[3462]
[3463] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4001所述的通用程序来制备化合物4003。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.85(d,J=15.06Hz,3H),1.02(m,7H),1.06-1.19(m,7H),1.29(t,J=9.16Hz,3H),1.42-1.63(m,6H),1.77(dd,J=8.28,5.27Hz,1H),1.96(s,3H),2.37-2.49(m,2H),2.66-2.78(m,2H),2.92(br.s.,1H),4.01(br.s.,5H),4.09(d,J=11.04Hz,1H),4.58-4.65(m,1H),4.75(d,J=11.29Hz,1H),5.15(br.s.,1H),5.56-5.65(m,1H),5.90(br.s.,1H),7.26-7.33(m,1H),7.40(s,1H),7.78(s,1H),7.92-7.93(m,1H);MS:MSm/z786.4(M++1)。
[3464] 制备(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a11[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[3465]
[3466] 将化合物4003(100mg,0.10mmol)于含4M HCl的二噁烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂,得到粗化合物(70.6mg,98%)。将粗化合物用乙醚洗涤且不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z687.2(M++1)。
[3467] 制备化合物4004
[3468] (2R,6S7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰 基)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
[3469]
[3470] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4004。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.83(t,J=7.40Hz,3H),0.99-1.05(m,4H),1.08-1.17(m,6H),1.30-1.42(m,5H),1.52-1.64(m,5H),1.78(dd,J=8.41,5.65Hz,1H),1.98(t,J=10.67Hz,2H),2.43(ddd,J=13.74,10.23,3.89Hz,2H),2.68-2.79(m,2H),2.90-2.98(m,
1H),3.98-4.08(m,5H),4.64(dd,J=10.04,7.03Hz,1H),4.73(d,J=10.54Hz,1H),5.04(t,J=10.04Hz,1H),5.63(td,J=10.23,5.90Hz,1H),5.85-5.93(m,1H),7.31(d,J=5.77Hz,
1H),7.40(d,J=8.28Hz,1H),7.77(d,J=11.54Hz,1H),7.93-7.98(m,1H),7.95(d,J=
6.02Hz,1H);MS:MSm/z841.2(M++1)。
[3471] 制备化合物4005
[3472] (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
[3473]
[3474] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4005。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.79-0.92(m,4H),1.03(m,4H),1.16(s,9H)1.28-1.37(m,2H),1.44-1.67(m,6H),1.78(d,J=5.52Hz,1H),1.85-2.02(m,2H),2.43(t,J=10.16Hz,2H),2.68-2.79(m,2H),2.87-2.99(m,1H),3.94(s,3H),4.01-4.17(m,2H),4.51-
4.63(m,1H),4.75(d,J=11.04Hz,1H),5.08(br.s.,1H),5.56-5.67(m,1H),5.89(br.s.,
1H),7.09(dd,J=9.03,2.26Hz,1H),7.19(d,J=2.26Hz,1H),7.26(d,J=5.77Hz,1H),7.93(s,1H),8.10(d,J=9.29Hz,1H);MS:MSm/z768.4(M++1)。
[3475] 制备(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a11[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[3476]
[3477] 将化合物4005(100mg,0.13mmol)于含4M HCl的二噁烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂,得到粗化合物(89mg,97%)。将粗化合物用乙醚洗涤且不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z669.1(M++1)。
[3478] 制备化合物4006
[3479] (2R,6S7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰 基)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
[3480]
[3481] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4006。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.83(d,J=15.06Hz,3H),0.94-1.18(m,11H),1.28-1.41(m,5H),1.43-1.64(m,7H),1.75-1.81(m,1H),1.92-2.05(m,2H),2.36-2.50(m,2H),
2.66-2.78(m,2H),2.88-2.98(m,1H),3.95(s,3H),3.99-4.09(m,2H),4.65(dd,J=10.29,
7.03Hz,1H),4.72-4.80(m,1H),5.04(t,J=9.79Hz,1H),5.63(td,J=10.16,6.02Hz,1H),
5.88(d,J=6.27Hz,1H),7.12(dd,J=9.03,2.51Hz,1H),7.22(d,J=2.51Hz,1H),7.28(d,J+
=6.02Hz,1H),7.90-7.96(m,1H),8.09(d,J=9.04Hz,1H),9.00(s,1H);MS:MSm/z822.2(M+1)。
[3482] 制备化合物4007
[3483] (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基,)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
[3484]
[3485] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4007。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.82-0.86(m,4H),1.01-1.12(m,7H),1.16(s,9H),1.27-1.34(m,7H),1.51-1.58(m,1H),1.60-1.95(m,2H),2.42-2.43(m,2H),2.71-2.75(m,
2H),2.93(m,1H),4.02-4.04(m,4H),4.11(m,1H),4.61-4.62(m,1H),4.75-4.84(m,1H),
5.04(m,1H),5.84(m,1H),6.58-6.61(m,1H),7.55-7.57(m,2H),7.72(m,1H),8.09-8.14(m,
2H);MS:MSm/z768.5(M++1)。
[3486] 制备(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS, Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a11[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[3487]
[3488] 将化合物4007(100mg,0.13mmol)于含4M HCl的二噁烷中的溶液在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸发溶剂,得到粗化合物(70mg,99%)。将粗化合物用乙醚洗涤且不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z668.6(M++1)。
[3489] 制备化合物4008
[3490] (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS, Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,
14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a11[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯
[3491]
[3492] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4008。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm0.80(d,J=15.06Hz,3H),0.89(s,3H),0.97-1.16(m,8H),1.25-1.36(m,6H),1.41-1.61(m,7H),1.76(dd,J=8.28,5.52Hz,1H),1.90-2.02(m,
2H),2.41(ddd,J=13.87,10.10,3.89Hz,2H),2.66-2.77(m,2H),2.87-2.96(m,1H),3.93-
4.04(m,5H),4.63(dd,J=10.16,6.90Hz,1H),4.96-5.07(m,1H),5.60(td,J=9.98,
6.15Hz,1H),5.82(br.s.,1H),7.52-7.58(m,2H),7.72(ddd,J=8.28,7.03,1.25Hz,1H),
8.12(dd,J=12.17,8.41Hz,2H);19F NMR:δppm-85.11(3F);MS:MSm/z822.52(M++1)。
[3493] 制备化合物4009
[3494] (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯
[3495]
[3496] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4009。MS:MSm/z783.3(M++1)。
[3497] 制备化合物4013
[3498]
[3499] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4013。
[3500] 化合物4013:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(6-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.11-8.17(m,1H)7.79(s,1H).7.41(d,J=2.51Hz,1H)7.35(d,J=
8.03Hz,1H)7.18(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.63(td,J=10.48,5.40Hz,1H)
5.00(t,J=9.91Hz,1H)4.61-4.75(m,2H)3.97-4.06(m,4H)3.78-3.84(m,1H)3.65-3.72(m,
2H)3.45-3.57(m,4H)3.19-3.28(m,2H)3.06(s,3H)2.68-2.76(m,2H)2.44(ddd, J=13.80,
10.04,4.27Hz,2H)1.77(dd,J=8.28,5.52Hz,1H)1.64-1.70(m,1H)1.57(dd,J=9.41,
5.65Hz,1H)1.39-1.53(m,6H)1.20-1.37(m,6H)0.96-1.05(m,9H)0.79-0.94(m,4H);MS:MS m/z920.9(M++1)。
[3501] 流程:
[3502]
[3503] 步骤1:制备(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[3504] 将((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-氟环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.039mmol)于含4M HCl的二噁烷(5ml4M溶液)中的溶液在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂,得到呈棕色固体状的粗化合物(23mg,90%)。将粗化合物用乙醚洗涤且不经进一步纯化即继续用于下一步骤。MS:MSm/z772.8.0(M+-36)。
[3505] 步骤2:制备化合物4015
[3506] 在室温下向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐(23mg,0.034mmol)于DCM中的溶液中依次添加特戊酰氯(4mg,0.034mmol)和DIPEA(15mg,0.12mmoD。在室温下搅拌反应物质30分钟。将反应物质用DCM稀释且用水洗涤。
将有机层用无水硫酸钠干燥,过滤且蒸发,得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物,得到10mg(40%)呈白色固体状的化合物4015。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.97(s,1H)8.05(d,J=9.29Hz,1H)7.89(d,J=5.77Hz,1H)7.25(d,J=6.02 Hz,1H)7.17-7.20(m,1H)7.07(dd,J=9.03,2.26Hz,1H)5.86-5.90(m,1H)5.57-5.64(m,1H)4.98(t,J=10.04Hz,1H)
4.53-4.63(m,2H)4.27(dd,J=10.67,8.66Hz,1H)4.05(dd,J=11.54,3.76Hz,1H)3.92(s,
3H)2.73(t,J=8.16Hz,2H)2.35-2.46(m,2H)1.94-2.06(m,2H)1.69-1.82(m,3H)1.44-1.66(m,6H)1.19-1.38(m,3H)0.96-1.02(m,11H)0.93(d,J=6.53Hz,3H)0.80-0.88(m,1H);MS:
+
MSm/z756.0(M+1)。
[3507] 制备化合物4016
[3508]
[3509] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4016。
[3510] 化合物4016:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七
1
烯-6-基氨基甲酸异丙酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.12(d,J=9.03Hz,1H)
7.92(d,J=6.02Hz,1H)7.29(d,J=6.02Hz,1H)7.22(d,J=2.26Hz,1H)7.12(d,J=9.03Hz,
1H)5.91(br.s.,1H)5.57-5.65(m,1H)4.94-5.02(m,1H)4.70(d,J=11.04Hz,1H)4.62(dd,J=9.79,7.03Hz,1H)4.30-4.38(m,1H)4.05(dd,J=11.29,3.51Hz,1H)3.90-3.96(m,4H)
2.69-2.79(m,2H)2.33-2.49(m,2H)1.99(br.s.,1H)1.89(d,J=5.52Hz,1H)1.72-1.83(m,
3H)1.56-1.70(m,2H)1.45-1.54(m,4H)1.20-1.33(m,2H)1.08(d,J=6.27Hz,3H)1.00(dd,J=11.29,6.53Hz,6H)0.92(d,J=6.27Hz,3H)0.81-0.88(m,1H);MS:MSm/zz758.9(M++1)。
[3511] 制备化合物4017
[3512]
[3513] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4017。
[3514] 化合物4017:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(5-氯-4-异丙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=8.28,1.00Hz,1H)7.72-7.77(m,2H)7.45(t,J=7.91Hz,1H)5.83(br.s.,1H)5.59-5.66(m,1H)5.04(t,J=9.91Hz,1H)4.77(d,J=11.80Hz,1H)4.64-4.70(m,2H)3.98(dd,J=
11.54,3.26Hz,1H)3.76-3.82(m,1H)2.90-2.97(m,1H)2.68-2.78(m,2H)2.43(ddd,J=
13.87,10.23,4.02Hz,2H)2.00(br.s.,1H)1.75-1.90(m,3H)1.59(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)
1.50(d,J=7.03Hz,2H)1.44(dd,J=6.02,2.76Hz,7H)1.31-1.36(m,4H)1.21-1.28(m,1H)
1.05-1.19(m,3H)1.02(d,J=7.03Hz,3H)0.98(d,J=6.27Hz,3H)0.92(s,3H)0.78-0.86(m,+
1H);MS:MSm/z870.8(M+1)。
[3515] 制备化合物4018
[3516]
[3517] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4018。
[3518] 化合物4018:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸异丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.10(d,J=9.29Hz,1H)
7.92(d,J=5.77Hz,1H)7.28(d,J=6.02Hz,1H)7.21(d,J=2.26Hz,1H)7.11(dd,J=9.16,
2.38Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.61(td,J=10.16,6.02Hz,1H)5.00(t,J=9.91Hz,1H)4.59-
4.72(m,2H)4.04(dd,J=11.42,3.39Hz,1H)3.88-3.96(m,4H)3.43-3.49(m,1H)2.71-2.79(m,2H)2.36-2.48(m,2H)1.91(d,J=5.77Hz,3H)1.72-1.81(m,3H)1.58-1.68(m,3H)1.46-
1.55(m,3H)1.21-1.31(m,2H)1.00(dd,J=10.79,6.78Hz,6H)0.81-0.88(m,1H)0.78(dd,J=6.78,1.76Hz,6H);MS:MSm/z772.4(M++1)。
[3519] 制备化合物4019
[3520]
[3521] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4019。
[3522] 化合物4019:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七
1
烯-6-基氨基甲酸环戊酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.12(d,J=9.03Hz,1H)
7.92(d,J=6.02Hz,1H)7.29(d,J=6.02Hz,1H)7.22(d,J=2.26Hz,1H)7.13(dd,J=9.03,
2.51Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.61(td,J=10.04,6.02Hz,1H)4.99(t,J=9.91Hz,1H)4.60-
4.73(m,2H)4.50(br.s.,1H) 4.04(dd,J=11.54,3.26Hz,1H)3.89-3.97(m,4H)2.71-2.79(m,2H)2.33-2.48(m,2H)1.84-2.05(m,2H)1.72-1.81(m,3H)1.57-1.70(m,4H)1.40-1.55(m,9H)1.20-1.34(m,3H)0.99(dd,J=14.18,6.65Hz,6H)0.79-0.87(m,1H);MS:MSm/z784.4(M++1)。
[3523] 制备化合物4020
[3524]
[3525] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4020。
[3526] 化合物4020:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.01(s,1H)8.09(s,1H)7.89-7.93(m,1H)7.28(d,J=5.77Hz,1H)7.21(d,J=2.51Hz,1H)7.08(dd,J=9.16,
2.38Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.61(td,J=9.85,6.15Hz,1H)4.96-5.03(m,1H)4.77(s,1H)
4.63(dd,J=10.04,7.28Hz,1H)4.52(dt,J=13.43,6.84Hz,1H)4.02(dd,J=11.42,
3.39Hz,1H)3.92-3.96(m,3H)3.85-3.90(m,1H)2.69-2.79(m,2H)2.33-2.48(m,2H)1.89-
2.05(m,2H)1.70-1.83(m,3H)1.57-1.69(m,2H)1.41-1.56(m,4H)1.30-1.37(m,2H)1.18-+
1.27(m,4H)1.01(dd,J=8.28,6.78Hz,6H)0.81-0.88(m,1H);MS:MSm/z810.2(M-1)。
[3527] 制备/化合物4022
[3528]
[3529] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4022。
[3530] 化合物4022:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.12(d,J=9.29Hz,1H)
7.93(d,J=6.02Hz,1H)7.30(d,J=6.02Hz,1H)7.23(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.16,
2.38Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.58-5.66(m,1H)5.01(t,J=9.91Hz,1H)4.74(d,J=11.29Hz,
1H)4.63(dd,J=10.29,7.28Hz,1H)4.04(dd,J=11.67,3.64Hz,1H)3.95(s,3H)3.93(s,1H)
3.21(d,J=10.29Hz,1H)2.72-2.79(m,2H)2139-2.47(m,1H)1.88-2.04(m,2H)1.74-1.81(m,3H)1.60-1.69(m,3H)1.48-1.55(m,3H)1.26(br.s.,2H)1.01(d,J=3.26Hz,6H)0.85(s,
1H)0.79(s,9H)0.70(br.s.,1H);MS:MSm/z786.2(M++1)。
[3531] 制备化合物4024
[3532]
[3533] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4024。
[3534] 化合物2024:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异 喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(s,1H)7.96(d,J=
6.02Hz,1H)7.35(s,1H)7.29(d,J=6.02Hz,1H)6.60(d,J=8.53Hz,1H)5.92(br.s.,1H)
5.55-5.61(m,1H)4.68(s,2H)4.02-4.06(m,4H)3.83(d,J=10.29Hz,1H)2.69-2.75(m,1H)
2.35-2.51(m,2H)2.01(s,2H)1.79-1.89(m,2H)1.73-1.76(m,1H)1.60(dd,J=9.66,
5.40Hz,2H)1.40-1.52(m,3H)1.23-1.32(m,2H)1.15(br.s.,1H)1.08(s,9H)1.00(dd,J=
14.05,6.78Hz,6H)0.81(t,J=12.17Hz,1H);MS:MSm/z804.2(M1-1)。
[3535] 制备化合物4025
[3536]
[3537] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4025。
[3538] 化合物2025:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-乙氧基并喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18(dd,J=
8.41,1.13Hz,1H)7.78(dd,J=7.65,1.13Hz,1H)7.71(s,1H)7.47(t,J=8.03Hz,1H)5.83(br.s.,1H)5.59-5.66(m,1H)5.06(t,J=9.41Hz,1H)4.78(d,J=11.80Hz,1H)4.65(dd,J=
10.54,7.03Hz,1H)4.18(q,J=6.86Hz,2H13.98(dd,J=11.42,3.14Hz,1H)3.72-3.81(m,
2H)3.26(d,J=7.28Hz,1H)2.91-2.98(m,1H)2.68-2.78(m,2H)2.40-2.47(m,2H)1.91-2.02(m,1H)1.76-1.88(m,3H)1.60(d,J=4.02Hz,1H)1.51-1.55(m,3H)1.44-1.50(m,1H)1.40(d,J=5.52Hz,3H)1.35(s,2H)1.24 (d,J=9.03Hz,1H)1.14-1.18(m,1H)0.98-1.04(m,6H)
0.94(s,3H)0.83(t,J=11.92Hz,1H);MS:MSm/z855.4(M+-1)。
[3539] 制备化合物4026
[3540]
[3541] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4026。
[3542] 化合物4026:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.05-8.13(m,3H)
7.68(s,1H)7.23(s,1H)7.02(d,J=8.78Hz,3H)6.08(br.s.,1H)5.59-5.66(m,1H)5.05(t,J=10.16Hz,1H)4.55-4.74(m,3H)4.15(d,J=8.53Hz,1H)3.95(s,3H)2.94(br.s.,1H)2.72-
2.85(m,2H)2.41-2.54(m,2H)2.00(br.s.,1H)1.76-1.92(m,4H)1.60(d,J=9.54Hz,1H)
1.44-1.55(m,3H)1.37(s,4H)1.31(br.s.,3H)1.23(s,6H)1.08-1.17(m,2H)1.02(dd,J=
16.19,6.40Hz,9H)0.83-0.93(m,2H);MS:MSm/z886.9(M+-1)。
[3543] 制备化合物4027
[3544]
[3545] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4027。
[3546] 化合物4027:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.05-8.13(m,3H)7.69(s,1H)7.22-7.32(m,1H)6.99-7.06(m,3H)6.07(br.s.,
1H)5.64(td,J=10.04,5.52Hz,1H)5.03-5.09(m,1H)4.78(d,J=11.04Hz,1H)4.64-4.74(m,2H)4.12(dd,J=11.54,3.51Hz,1H)3.96(s,3H)3.87-3.92(m,1H)2.91-2.98(m,1H)
2.70-2.84(m,2H)2.38-2.53(m,2H)1.77-2.03(m,4H)1.58-1.62(m,1H)1.45-1.55(m,2H)
1.41-1.43(m,3H)1.37(s,4H)1.30-1.35(m,2H)1.26(dd,J=8.91,4.64Hz,1H)1.13(s,3H)
1.04(d,J=7.03Hz,3H)1.00(s,6H)0.83-0.89(m,2H);MS:MSm/z940.2(M+-1)。
[3547] 制备化合物4028
[3548]
[3549] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用 程序来制备化合物4028。
[3550] 化合物4028:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(4-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12-
8.18(m,1H)8.02-8.06(m,1H)7.40-7.43(m,1H)7.20-7.24(m,1H)5.83-5.87(m,1H15.56-
5.63(m,1H)4.72-4.78(m,1H)4.62-4.67(m,1H)4.00(s,4H)3.78-3.83(m,1H)2.71-2.77(m,
1H)2.35-2.49(m,2H)1.94-2.02(m,1H)1.71-1.89(m,4H)1.56-1.67(m,3H)1.40-1.51(m,
4H)1.33-1.36(m,3H)1.30-1.32(m,1H)1.20-1.27(m,1H)1.06-1.16(m,1H)0.95-1.03(m,
6H)0.89-0.92(m,1H)0.78-0.86(m,2H);MS:MSm/z858.2(M+-1)。
[3551] 制备化合物4029
[3552]
[3553] 在室温下向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-氟环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,
14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐(30mg,0.044mmol)于DCM(10ml)中的溶液中添加2-氟苯甲酸(6.2mg,
0.044mmol),接着添加HATU(15mg,0.05mmol)和DIPEA(13mg,0.1mmol)。在至温下搅拌反应混合物30分钟。将反应物质用水稀释且用DCM萃取并用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(14mg,40%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.21-8.28(m,
1H)8.09(d,J=9.04Hz,1H)7.93(d,J=5.77 Hz,1H)7.46-7.54(m,1H)7.11-7.29(m,4H)
7.01-7.07(m,1H)5.91-5.97(m,1H)5.63(d,J=6.02Hz,1H)4.99-5.06(m,1H)4.80(d,J=
12.55Hz,1H)4.64(dd,J=9.91,6.90Hz,1H)4.43-4.50(m,1H)4.13(dd,J=11.42,3.64Hz,
1H)3.94(s,3H)2.71-2.83(m,3H)2.38-2.50(m,2H)1.97-2.12(m,2H)1.83-1.91(m,1H)
1.72-1.80(m,2H)1.43-1.70(m,5H)1.22-1.41(m,3H)1.06(dd,J=10.16,6.65Hz,3H)0.90-+
0.96(m,1H);MS:MSm/z794.2(M+1)。
[3554] 制备化合物4030
[3555]
[3556] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4030。
[3557] 化合物4030:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,
9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=8.28,4.52Hz,2H)7.75(td,J=7.72,1.13Hz,1H)7.54-7.59(m,2H)5.83(br.s.,1H)
5.59-5.67(m,1H)5.04(t,J=9.91Hz,1H)4.76(d,J=11.54Hz,1H)4.64-4.68(m,1H)3.98-
4.05(m,3H)3.80-3.85(m,1H12.90-2.97(m,1H)2.69-2.77(m,2H)2.43(ddd,J=13.80,
10.04,4.02Hz,2H)1.76-2.03(m,4H)1.60(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.44-1.55(m,2H)1.30-
1.43(m,6H)1.06-1.26(m,3H)0.95-1.04(m,9H)0.83(t,J=11.80Hz,1H)0.67-0.72(m,2H)
0.43-0.47(m,2H);MS:MSm/z846.7(M+-1)。
[3558] 制备化合物4031
[3559]
[3560] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4031。
[3561] 化合物4031:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-(二氟甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.26(dd,J=8.41,1.13Hz,1H)8.01(s,1H)7.89(dd,J=7.53,1.00Hz,1H)7.56(t,J=7.91Hz,
1H)6.84(s,1H)5.88-5.92(m,1H)5.63(td,J=10.48,5.65Hz,1H)5.04(t,J=9.91Hz,1H)
4.67(dd,J=10.29,7.03Hz,1H)4.57(br.s.,1H)4.01(dd,J=11.54,3.26Hz,1H)3.78(dd,J=10.79,7.78Hz,1H)2.91-2.97(m,1H)2.68-2.79(m,2H)2.39-2.49(m,2H)1.75-1.90(m,
3H)1.60(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.42-1.54(m,2H)1.30-1.36(m,6H)1.06-1.28(m,3H)
1.00(dd,J=15.18,6.65Hz,6H)0.93(s,3H)0.79-0.86(m,1H);MS:MSm/z876.2(M+-1)。
[3562] 制备化合物4032
[3563]
[3564] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用 程序来制备化合物4032。
[3565] 化合物4032:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-
1
基氨基甲酸叔丁酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.86(s,1H)8.15(d,J=
10.04Hz,1H)7.24-7.31(m,2H)6.04(br.s.,1H)5.64(td,J=10.16,5.52Hz,1H)5.05(t,J=
10.04Hz,1H)4.65(dd,J=10.04,7.28Hz,1H)4.07(dd,J=11.80,3.26Hz,1H)4.01(s,3H)
3.79(d,J=10.79Hz,1H)2.90-3.00(m,1H)2.67-2.83(m,2H)2.39-2.55(m,2H)1.92-2.02(m,1H)1.76-1.88(m,3H)1.57-1.63(m,2H)1.43-1.54(m,2H)1.28-1.39(m,2H)1.12-1.27(m,3H)1.06-1.10(m,9H)1.01(dd,J=13.43,6.65Hz,6H)0.84(t,J=12.92Hz,1H);MS:MSm/z756.4(M++1)。
[3566] 制备化合物4033
[3567]
[3568] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4033。
[3569] 化合物4033:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.72(s,1H)8.11(d,J=9.04Hz,1H)7.18-
7.29(m,2H)6.01(br.s.,1H)5.73(d,J=7.78Hz,1H)5.02-5.16(m,1H)4.60-4.73(m,2H)
4.10(d,J=7.03Hz,2H)3.98(s,3H)2.87-2.97(m,1H)2.75(dd,J=13.93,7.40Hz,1H)2.49(d,J=9.54Hz,2H)1.98(br.s.,2H11.73(dd,J=8.03,5.52Hz,1H)1.63(br.s.,2H)1.46(d,J=6.53Hz, 2H)1.21-1.35(m,4H)1.18(s,9H)1.07-1.14(m,5H)1.02(br.s.,1H)0.94(d,J=6.78Hz,3H);MS:MSm/z756.4(M++1)。
[3570] 制备化合物4034
[3571]
[3572] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4034。
[3573] 化合物4034:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.78(s,1H)8.10(d,J=9.03Hz,1H)7.14-7.30(m,2H)5.97-6.01(m,1H)5.63(td,J=10.16,
5.52Hz,1H)5.05(t,J=10.04Hz,1H)4.67(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)4.02-4.07(m,1H)4.00(s,3H)3.73-3.80(m,1H)2.89-2.99(m,1H)2.65-2.82(m,2H)2.37-2.53(m,2H)1.73-2.03(m,5H)1.61(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.42-1.54(m,2H)1.28-1.33(m,4H)1.05-1.25(m,4H)
0.96-1.03(m,9H)0.79-0.88(m,1H);MS:MSm/z807.2(M+-1)。
[3574] 制备化合物4036
[3575]
[3576] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4036。
[3577] 化合物4036:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(d,J=9.03Hz,
1H)7.92(d,J=5.77Hz,1H)7.27(d,J=5.77Hz,1H)7.21(d,J=2.26Hz,1H)7.11(dd,J=
9.03,2.51Hz,1H)7.03(d,J=8.28Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.62(td,J=10.10,5.90Hz,1H)
5.01(t,J=9.91Hz,1H)4.58-4.73(m,2H)4.04(dd,J=11.54,3.51Hz,1H)3.89-3.97(m,5H)
3.47(s,1H)2.71-2.80(m,2H)2.33-2.51(m,2H)1.86-2.07(m,2H)1.72-1.83(m,3H)1.58-
1.69(m,3H)1.45-1.56(m,4H)1.20-1.33(m,2H)0.96-1.06(m,7H)0.81-0.89(m,1H)0.15-
0.35(m,4H);MS:MSm/z784.4(M++1)。
[3578] 制备化合物4037
[3579]
[3580] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4037。
[3581] 化合物4037:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸环己酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)8.10(d,J=9.29Hz,1H)
7.92(d,J=6.02Hz,1H)7.29(d,J=6.02Hz,1H)7.23(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.16,
2.38Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.61(td,J=10.04,5.77Hz,1H)5.00(t,J=9.79Hz,1H)4.73(d,J=11.54Hz,1H)4.63(dd, J=10.04,7.53Hz,1H)4.04(dd,J=11.17,3.39Hz,2H)3.95(s,3H)3.91(d,J=10.79Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.33-2.49(m,2H)2.00(br.s.,1H)1.89(d,J=5.52Hz,1H)1.71-1.81(m,3H)1.62-1.69(m,3H)1.54-1.62(m,3H)1.45-1.54(m,4H)
1.41(m,1H)1.05-1.31(m,6H)1.00(dd,J=12.92,6.65Hz,6H)0.76-0.89(m,1H);MS:MSm/z798.4(M++1)。
[3582] 制备化合物4038
[3583]
[3584] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4038。
[3585] 化合物4038:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(1R,5S)-双环[3.1.0]己-3-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,
1H)8.11(d,J=9.03Hz,1H)7.92(d,J=6.02Hz,1H)7.31(d,J=6.02Hz,1H)7.24(d,J=
2.51Hz,1H)7.16(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.62(td,J=10.04,6.02Hz,1H)
4.95-5.04(m,1H)4.52-4.72(m,3H)4.04(dd,J=11.54,3.26Hz,1H)3.96(s,3H)3.90(d,J=
11.04Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.32-2.49(m,2H)1.94-2.05(m,2H)1.86-1.92(m,1H11.76(td,J=8.78,5.52Hz,4H)1.56-1.71(m,3H)1.45-1.55(m,3H)1.41-1.45(m,1H)1.29-1.39(m,2H)1.19-1.27(m,1H)1.14(d,J=3.26Hz,1H)0.99(dd,J=17.32,6.78Hz,6H)0.77-0.87(m,1H)0.27-0.41(m,2H);MS:MSm/z794.2(M+-1)。
[3586] 制备化合物4039
[3587]
[3588] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4039。
[3589] 化合物4039:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十
1
五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.04(s,1H)7.96(s,1H)7.80(d,J=11.54Hz,1H)7.41(d,J=8.28Hz,1H)7.31(d,J=5.77Hz,1H)
5.90(t,J=3.26Hz,1H)5.63(td,J=10.48,5.90Hz,1H)5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.64-4.74(m,2H)4.03(s,4H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)2.66-2.79(m,2H)2.39-2.51(m,2H)1.74-2.02(m,4H)1.62-1.70(m,1H)1.58(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.38-1.53(m,9H)1.25-1.30(m,1H)
1.13(s,3H)1.01(t,J=6.27Hz,6H)0.85-0.93(m,3H);MS:MSm/z838.2(M+-1)。
[3590] 制备化合物4040
[3591]
[3592] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4040。
[3593] 化合物4040:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基 氨基甲酰基)-2-(异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm11.18(br.s.,1H)9.00(br.s.,1H)8.13(d,J=8.28Hz,1H)8.04(d,J=5.77Hz,1H)7.91(d,J=8.03Hz,1H)7.73-
7.83(m,1H)7.58(t,J=7.53Hz,1H)7.41(d,J=5.77Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.48-5.59(m,
1H)5.05(t,J=9.91Hz,1H)4.49-4.60(m,2H)3.91(dd,J=11.42,3.39Hz,1H)3.71(dd,J=
10.79,8.03Hz,1H)2.88-2.96(m,1H)2.62-2.73(m,2H)2.27-2.36(m,2H)1.79-1.94(m,2H)
1.66-1.73(m,1H)1.53-1.62(m,2H)1.43(d,J=7.53Hz,1H)1.37(br.s.,2H)1.33(s,3H)
1.13(dd,J=11.80,7.28Hz,3H)1.04(s,3H)0.89-0.99(m,6H)0.71-0.78(m,1H);MS:MSm/z778.2(M++1)。
[3594] 制备化合物4041
[3595]
[3596] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4041。
[3597] 化合物4041:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉 -1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(t,J=7.91Hz,2H)7.73(t,J=7.65Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.58-5.66(m,1H)
4.98(br.s.,1H)4.76(d,J=12.55Hz,2H)4.66(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)4.57(s,1H)4.21-
4.26(m,2H)4.02(dd,J=11.54,3.26Hz, 1H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)2.70-2.78(m,2H)
2.43(ddd,J=13.74,9.85,4.27Hz,2H)1.97(br.s.,3H)1.73-1.83(m,2H)1.66(d,J=
11.04Hz,1H)1.51-1.59(m,7H)1.37-1.51(m,4H)1.30-1.36(m,3H)1.24(d,J=12.80Hz,1H)
0.93-1.04(m,6H)0.79-0.91(m,2H);MS:MS m/z836.4(M++1)。
[3598] 制备化合物4042
[3599]
[3600] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4042。
[3601] 化合物4042:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16(s,1H)7.96(d,J=6.02Hz,
1H)7.36(s,1H)7.31(d,J=5.77Hz,1H)5.93(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)4.74(d,J=
11.04Hz,2H)4.57-4.67(m,2H)4.00-4.05(m,4H)3.88(d,J=10.79Hz,1H)3.39(br.s.,1H)
3.22(d,J=10.54Hz,1H)2.70-2.79(m,2H)2.36-2.49(m,2H)2.01(br.s.,1H)1.90(br.s.,
1H)1.71-1.83(m,3H)1.62(br.s.,2H)1.49(d,J=12.80Hz,4H)1.01(t,J=6.65Hz,6H)
0.82-0.95(m,2H)0.78(s,9H);MS:MSm/z818.2(M+-1)。
[3602] 制备化合物4043
[3603]
[3604] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4043。
[3605] 化合物4043:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13(s,
1H)7.98(s,1H)7.37(s,1H)7.31(s,1H)5.93(br.s.,1H)5.61(d,J=5.77Hz,1H)5.01(br.s.,
1H)4.68-4.76(m,2H)3.97-4.05(m,4H)3.76-3.81(m,1H)3.28(br.s.,1H)2.71-2.78(m,2H)
2.35-2.50(m,2H)2.00(d,J=12.55Hz,1H)1.83-1.92(m,1H)1.72-1.82(m,3H)1.57-1.70(m,3H)1.40-1.56(m,4H)1.28-1.32(m,2H)1.23(br.s.,1H)0.97-1.03(m,9H)0.79-0.87(m,+
1H);MS:MSm/z860.2(M+1)。
[3606] 制备化合物4044
[3607]
[3608] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4044。
[3609] 化合物4044:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16- 二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(s,
1H)7.97(d,J=5.77Hz,1H)7.36(s,1H)7.31(d,J=5.77Hz,1H)5.93(br.s.,1H15.70(br.s.,1H)5.05(br.s.,1H)4.72-4.79(m,1H)4.55(d,J=11.54Hz,1H)4.09(br.s.,1H)
4.04(s,3H)2.72(br.s.,1H)2.51(br.s.,1H)2.01(br.s.,2H)1.59-1.76(m,5H)1.42-1.55(m,6H)1.40(s,3H)1.29-1.34(m,2H)1.24(br.s.,2H)1.18(s,3H)1.13-1.16(m,1H)1.10(d,J=6.78Hz,3H)0.97-1.04(m,1H)0.94(d,J=6.78Hz,3H);MS:MSm/z858.2(M+-1)。
[3610] 制备化合物4045
[3611]
[3612] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4012。
[3613] 化合物4045:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=9.03,5.27Hz,1H)
7.75(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)6.62(d,J=7.78Hz,1H)5.84(br.s.,1H)
5.54-5.63(m,1H)5.14(br.s.,1H)4.71(d,J=11.29Hz,1H)4.57-4.65(m,1H)4.01-4.06(m,
4H)3.82-3.89(m,1H)2.74(dd,J=14.05,7.03Hz,1H)2.32-2.49(m,2H)2.01(s,1H)1.78-
1.91(m,2H11.69-1.77(m,2H)1.57-1.68(m,2H)1.39-1.55(m,3H)1.20-1.36(m,2H)1.12(s,
9H)1.00(dd,J=11.67,6.65Hz,6H)0.82(t,J=11.54Hz,1H);MS:MSm/z790.4(M++1)。
[3614] 制备化合物4046
[3615]
[3616] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4046。
[3617] 化合物4046:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=9.16,5.40Hz,1H)
7.73-7.78(m,1H)7.50-7.58(m,2H)5.86(br.s.,1H)5.72(d,J=9.54Hz,1H)5.07(br.s.,
1H)4.65-4.74(m,1H)4.52(d,J=11.54Hz,1H)4.06-4.17(m,2H)4.03(s,3H)2.72(dd,J=
13.93,7.15Hz,1H)2.56-2.67(m,1H)2.41-2.55(m,2H)1.91-2.04(m,2H)1.71(dd,J=8.16,
5.65Hz,2H)1.65(dd,J=10.79,5.77Hz,3H)1.39-1.54(m,3H)1.29(d,J=17.82Hz,3H)1.21(s,9H)1.10(d,J=6.78Hz,3H)0.93(d,J=6.78Hz,3H);MS:MSm/z790.4(M++1)。
[3618] 制备化合物4047
[3619]
[3620] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用 程序来制备化合物4047。
[3621] 化合物4047:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18(dd,J=9.16,5.14Hz,1H)
7.82(dd,J=9.66,2.38Hz,1H)7.50-7.58(m,1H)7.07(d,J=7.78Hz,1H)5.84(br.s.,1H)
5.61(d,J=5.27Hz,1H)4.73(d,J=11.80Hz,2H)4.56-4.63(m,1H)4.04(s,3H)4.01(br.s.,
1H)3.92(d,J=10.54Hz,1H)3.44-3.48(m,1H)2.70-2.79(m,2H)2.36-2.48(m,2H)2.01(s,
1H)1.85-1.96(m,1H)1.70-1.85(m,3H)1.57-1.69(m,2H)1.49(d,J=16.81Hz,3H)1.19-
1.38(m,1H)0.98-1.06(m,6H)0.84-0.93(m,2H)0.81(s,9H)0.72(br.s.,1H);MS:MSm/z804.4(M++1)。
[3622] 制备化合物4048
[3623]
[3624] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4048。
[3625] 化合物4048:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五
1
碳七烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.37(dd,J=
9.04,5.52Hz,1H17.00(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)6.69-6.77(m,2H)6.25(d,J=8.53Hz,1H)
5.03(br.s.,1H)4.76-4.85(m,1H)4.21(br.s.,1H)3.91(d,J=11.04Hz,1H)3.80(dd,J=
9.91,7.40Hz,1H)3.18-3.24(m,4H13.11(dd,J=10.54,8.53Hz,1H)2.71-2.75(m,1H)2.60-
2.64(m,1 H)1.87-1.99(m,2H)1.54-1.67(m,2H)1.05-1.24(m,2H)0.90-1.03(m,2H)0.77-
0.88(m,2H)0.60-0.75(m,3H)0.42-0.58(m,2H)0.17-0.24(m,9H)0.00-0.08(m,1H)-0.63-
0.45(m,4H);MS:MSm/z800.2(M+-1)。
[3626] 制备化合物4049
[3627]
[3628] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4049。
[3629] 化合物4049:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五
1
碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.94(d,J=6.02Hz,1H)7.79(s,
1H)7.39(d,J=8.28Hz,1H)7.30(d,J=6.02Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.57-5.65(m,1H)5.01(br.s.,1H)4.71(d,J=11.04Hz,1H)4.63(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)4.00-4.06(m,4H)3.86(d,J=10.79Hz,1H)2.70-2.80(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.93-2.06(m,1H)1.71-1.91(m,3H)
1.58-1.69(m,2H)1.44-1.57(m,4H)1.22-1.34(m,2H)1.16(s,9H)1.01(dd,J=8.78,
6.78Hz,6H)0.80-0.87(m,1H);MS:MSm/z790.2(M++1)。
[3630] 制备化合物4050
[3631]
[3632] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4050。
[3633] 化合物4050:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(1-甲基环丙基)甲基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)
7.94(d,J=6.02Hz,1H)7.86(d,J=11.54Hz,1H)7.40(d,J=8.28Hz,1H)7.31(d,J=
5.77Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.56-5.67(m,1H)4.97-5.05(m,1H)4.74(d,J=11.29Hz,1H)
4.57-4.64(m,1H)4.00-4.06(m,4H)3.91(d,J=10.79Hz,1H)3.56(s,1H)3.45(d,J=
11.04Hz,1H)2.69-2.81(m,2H)2.33-2.48(m,2H)1.86-2.04(m,2H)1.71-1.85(m,3H)1.56-
1.70(m,2H)1.40-1.55(m,3H)1.18-1.40(m,2H)0.97-1.05(m,9H)0.86(t,J=11.92Hz,1H)
0.18-0.37(m,4H);MS:MSm/z802.2(M++1)。
[3634] 制备化合物4051
[3635]
[3636] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4051。
[3637] 化合物4051:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸新戊酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.94(d,J=6.02Hz,1H)7.87(s,
1H)7.39(d,J=8.28Hz,1H)7.30(d,J=6.02Hz,1H)5.88(br.s.,1H)5.58(d,J=6.02Hz,1H)
4.73(d,J=12.05Hz,1H)4.54-4.64(m,1H)4.00-4.05(m,4H)3.89-3.96(m,1H)3.45-3.49(m,1H)3.37(s,1H)2.76(dd,J=13.55,6.78Hz,1H)2.64(br.s.,1H)2.34-2.52(m,2H)1.86-
2.04(m,2H)1.77-1.85(m,1H)1.73(dd,J=7.78,5.52Hz,2H)1.55-1.67(m,2H)1.44(d,J=
14.31Hz,3H)1.22-1.36(m,2H)0.98-1.05(m,6H)0.87(br.s.,1H)0.83(s,9H)0.73(br.s.,
1H);MS:MSm/z802.2(M+-1)。
[3638] 制备化合物4052
[3639]
[3640] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所还的通用程序来制备化合物4052。
[3641] 化合物4052:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(dd,J=17.07,8.28Hz,2H)7.74(t,J=7.28Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.57-
5.67(m,1H)5.01(t,J=9.66Hz,1H)4.76(d,J=11.54Hz,1H)4.66(dd,J=10.29,7.03Hz,
1H)3.99-4.05(m,4H)3.82(s,1H)2.69-2.79(m,2H)2.39-2.49(m,2H)1.98(br.s.,1H)1.88(d,J=5.77Hz.1H11.72-1.82(m,2H)1.62-1.69(m,1H)1.57(dd,J=9.54,5.52Hz, 1H)1.53(s,3H)1.39-1.51(m,3H)1.35(s,3H)1.21-1.31(m,1H)0.94-1.04(m,9H)0.79-0.93(m,3H);
MS:MSm/z820.2(M+-1)。
[3642] 制备化合物4053
[3643]
[3644] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4053。
[3645] 化合物4053:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)8.15(dd,J=15.69,
8.41Hz,2H)7.72(t,J=7.28Hz,1H)7.50-7.58(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.61(td,J=10.16,
6.02Hz,1H)4.99(t,J=9.91Hz,1H)4.73(d,J=11.04Hz,1H)4.62(dd,J=10.16,7.15Hz,
1H)4.23(q,J=6.86Hz,2H)4.04(dd,J=11.42,3.39Hz,1H)3.88(d,J=10.79Hz,1H)2.71-
2.79(m,2H)2.34-2.48(m,2H)1.93-2.03(m,1H)1.72-1.91(m,4H)1.57-1.70(m,2H)1.51-
1.56(m,4H)1.39-1.50(m,3H)1.22-1.32(m,1H)1.13(s,9H)1.00(dd,J=11.92,6.65Hz,6H)+
0.78-0.86(m,1H);MS:MSm/z784.2(M-1)。
[3646] 制备化合物4054
[3647]
[3648] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4054。
[3649] 化合物4054:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1-甲基环丙基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.95-9.00(m,1H)8.09-8.18(m,
1H)7.93-8.01(m,1H)7.34-7.39(m,1H)7.27-7.33(m,1H)5.93-6.01(m,1H)5.59-5.75(m,
1H)5.06-5.13(m,1H)4.57-4.71(m,2H)4.00-4.10(m,4H)3.90-3.96(m,1H)2.87-2.98(m,
1H)2.68-2.76(m,1H)2.56-2.66(m,2H)2.45-2.54(m,1H)1.92-2.03(m,1H)1.79-1.90(m,
1H)1.72-1.78(m,1H)1.53-1.70(m,3H)1.27-1.47(m,5H)1.00-1.18(m,8H)0.89-0.98(m,
3H)0.58-0.66(m,1H)0.44-0.51(m,1H)0.36-0.42(m,1H)0.27-0.32(m,1H);MS:MSm/z753.2(M++1)。
[3650] 制备化合物4055
[3651]
[3652] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4055。
[3653] 化合物4055:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙基氧基异 喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸环己酯。 1H NMR(400MHz,CD30D):δppm8.15(d,J=8.03Hz,1H)8.04(d,J=8.53Hz,1H)7.89(s,1H)7.72(t,J=7.78Hz,1H)7.53-7.58(m,1H)6.89(d,J=
8.28Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.59-5.67(m,1H)5.02(t,J=10.04Hz,1H)4.73(d,J=
12.05Hz,1H)4.65(dd,J=9.91,7.40Hz,1H)4.01(d,J=3.26Hz,3H)3.91(br.s.,1H)3.07(q,J=7.78Hz,1H)2.71-2.79(m,2H)2.40-2.48(m,1H)2.00(br.s.,1H)1.89(br.s.,1H)
1.77(dd,J=8.28,5.77Hz,2H)1.63-1.71(m,3H)1.56-1.60(m,1H)1.53(s,3H)1.49(d,J=
4.02Hz,1H)1.43-1.46(m,1H)1.38-1.43(m,2H)1.30-1.34(m,4H)1.23(d,J=8.53Hz,2H)
1.13(br.s.,2H)1.00(dd,J=14.93,6.65Hz,6H)0.89-0.94(m,4H)0.86(d,J=2.76Hz,3H);
MS:MSm/z821.4(M++1)。
[3654] 制备化合物4056
[3655]
[3656] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4056。
[3657] 化合物4056:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙基氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16(d,J=8.28Hz,1H)8.03(d,J=8.28Hz,1H)7.89(s,1H)7.72(td,J=7.65,1.25Hz,1H)7.53-
7.58(m,1H)7.28(d,J=8.03Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.59-5.66(m,1H)5.01(t,J=9.91Hz,
1H)4.78(d,J=12.05Hz,1H) 4.67(dd,J=10.29,7.03Hz,1H)3.97-4.05(m,2H)3.80-3.86(m,1H)2.70-2.78(m,2H)2.40-2.48(m,2H)1.98(br.s.,1H)1.83-1.92(m,1H)1.77(dd,J=
8.28,5.52Hz,2H)1.66(dd,J=9.66,4.64Hz,1H)1.54-1.59(m,1H)1.53(s,3H)1.41-1.49(m,2H)1.34(s,3H)1.31(br.s.,1H)1.21-1.29(m,1H)1.00(dd,J=12.05,6.78Hz,6H)0.88-+
0.93(m,7H)0.79-0.88(m,3H);MS:MSm/z847.2(M-1)。
[3658] 制备化合物4057
[3659]
[3660] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4057。
[3661] 化合物4057:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.04(s,1H)8.08-8.20(m,2H)
7.73(t,J=8.03Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.85(br.s.,1H)5.63(td,J=10.16,6.02Hz,1H)
5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.73(d,J=11.04Hz,1H)4.63(dd,J=9.91,6.90Hz,1H)4.00-4.09(m,4H)3.89(d,J=11.04Hz,1H)2.70-2.80(m,2H)2.38-2.49(m,2H)1.92-2.03(m,1H)1.74-
1.91(m,3H)1.61-1.70(m,1H)1.40-1.59(m,6H)1.20-1.38(m,2H)1.14(s,9H)1.01(dd,J=
10.67,6.65Hz,6H)0.79-0.94(m,3H);MS:MSm/z768.4(M++1)。
[3662] 制备化合物4058
[3663]
[3664] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4058。.
[3665] 化合物4058:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.09(s,1H)8.19(d,J=8.53Hz,
1H)8.12(d,J=8.28Hz,1H)7.74(t,J=7.53Hz,1H)7.53-7.62(m,2H)5.87(br.s.,1H)5.75(q,J=8.53Hz,1H)5.01-5.08(m,1H)4.70(t,J=8.53Hz,1H)4.51(d,J=11.54Hz,1H)4.18(d,J=6.78Hz,1H)4.10(d,J=8.28Hz,1H)4.03(s,3H)2.62-2.78(m,2H)2.49(dq,J=
17.38,8.93Hz,2H)1.89-2.06(m,2H)1.72(dd,J=8.03,5.52Hz,1H)1.54-1.67(m,3H)1.52(s,3H)1.37-1.49(m,3H)1.16-1.34(m,10H)1.11(d,J=6.53Hz,4H)0.86-0.96(m,5H);MS:
+
MSm/z766.2(M-1)。
[3666] 制备化合物4059
[3667]
[3668] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4059。
[3669] 化合物4059:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[11,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19(dd,J=9.03,5.52Hz,1H)7.74-7.79(m,1H)7.58(s,1H)7.51-7.56(m,1H)7.30(d,J=7.78Hz,1H)
5.84(br.s.,1H)5.63(td,J=10.10,5.90Hz,1H)5.02-5.09(m,1H)4.74(d,J=11.54Hz,1H)
4.65(dd,J=10.16,6.90Hz,1H)3.97-4.05(m,4H)3.77-3.85(m,1H)2.89-2.98(m,1H)2.67-
2.78(m,2H)2.43(ddd,J=13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.97(t,J=12.67Hz,1H)1.81-1.92(m,
2H)1.79(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.60(dd,J=9.41,5.65Hz,1H)1.42-1.55(m,2H)1.36(s,
2H)1.28-1.34(m,2H)1.24(d,J=13.30Hz,1H)1.07-1.20(m,2H)0.98-1.07(m,9H)0.84(t,J=12.05Hz,1H);MS:MSm/z824.2(M+-1)。
[3670] 制备化合物4060
[3671]
[3672] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4060。
[3673] 化合物4060:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19(dd,J=9.29,5.27Hz,1H)7.77(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.58(s,1H)7.52-7.56(m,1H)5.85(br.s.,1H)5.62(d,J=5.02Hz,1H)5.04(br.s.,1H)4.74(d,J=12.55Hz,1H)4.66(dd,J=
10.04,6.78Hz,1H)3.98-4.05 (m,4H)3.82(d,J=10.79Hz,1H)2.70-2.79(m,2H)2.39-2.48(m,2H)1.97(d,J=4.52Hz,1H)1.88(d,J=6.27Hz,1H)1.73-1.86(m,2H)1.65(br.s.,1H)
1.58(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.53(s,3H)1.39-1.51(m,2H)1.37(s,3H)1.18-1.32(m,2H)
1.06(s,3H)0.98-1.04(m,6H)0.77-0.95(m,3H);MS:MSm/z838.2(M+-1)。
[3674] 制备化合物4061
[3675]
[3676] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4061。
[3677] 化合物4061:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20(dd,J=9.16,5.40Hz,1H)
7.93(s,1H)7.74(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.48-7.59(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.63(d,J=
4.77Hz,1H)4.99-5.12(m,1H)4.73(d,J=11.54Hz,1H)4.59-4.66(m,1H)4.24(q,J=
6.94Hz,2H)3.96-4.06(m,1H)3.85(d,J=10.29Hz,1H)2.94(br.s.,1H)2.72(d,J=7.78Hz,
2H)2.44(d,J=9.54Hz,2H)1.98(br.s.,1H)1.74-1.89(m,2H)1.60(dd,J=9.29,5.02Hz,
1H)1.41-1.56(m,5H)1.29-1.38(m,1H)1.26(br.s.,1H)1.05-1.16(m,12H)0.97-1.04(m,
6H)0.77-0.88(m,1H);MS:MSm/z786.4(M++1)。
[3678] 制备化合物4062
[3679]
[3680] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4062。
[3681] 化合物4062:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基-7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.21(dd,J=9.29,5.27Hz,1H)7.93(s,1H)7.76(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)5.81-5.86(m,1H)5.63(td,J=10.10,5.65Hz,1H)5.00-5.10(m,1H)4.74(d,J=11.80Hz,1H)4.61-
4.67(m,1H)4.21-4.28(m,2H)3.99(dd,J=11.42,3.39Hz,1H)3.81(d,J=10.79Hz,1H)
2.91-2.98(m,1H)2.69-2.79(m,2H)2.43(ddd,J=13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.97(d,J=
4.27Hz,1H)1.83-1.92(m,2H)1.76-1.82(m,2H)1.60(dd,J=9.41,5.40Hz,1H)1.54(t,J=
6.90Hz,3H)1.44-1.51(m,2H)1.36(s,3H)1.17-1.33(m,2H)1.07-1.17(m,2H)0.98-1.06(m,
9H)0.84(t,J=11.80Hz,1H);MS:MSm/z840.2(M++1)。
[3682] 制备化合物4063
[3683]
[3684] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4063。
[3685] 化合物4063:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.02-8.14(m,3H)7.62-7.72(m,1H)7.23(br.s.,1H)6.99-7.08(m,3H)6.09(br.s.,1H)5.45-5.81(m,1H)4.96-5.08(m,1H)4.59-4.78(m,3H)4.08-4.23(m,1H)3.90-3.99(m,4H)2.66-2.86(m,
2H)2.39-2.59(m,2H)1.93-2.05(m,1H)1.55-1.90(m,5H)1.52(d,J=5.77Hz,4H)1.40-1.48(m,2H)1.34-1.39(m,7H)1.26-1.32(m,4H)1.18-1.24(m,5H)1.12(d,J=6.02Hz,2H)0.97-
1.06(m,4H)0.81-0.96(m,3H);MS:MSm/z902.8(M++1)。
[3686] 制备化合物4064
[3687]
[3688] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4064。
[3689] 化合物4064:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a]1
[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.05-8.16(m,3H)7.70(s,1H)7.25(d,J=2.51Hz,1H)6.99-7.10(m,3H)6.08(br.s.,1H)5.64(td,J=10.35,5.40Hz,1H)5.02(t,J=9.91Hz,1H)4.80(d,J=12.05Hz,
1H)4.60-4.75(m,2H)4.14(dd,J=11.42,3.64 Hz,1H)3.96(s,3H)3.84-3.92(m,1H)2.71-
2.86(m,2H)2.39-2.59(m,2H)1.78(dd,J=8.41,5.65Hz,3H)1.67(d,J=11.04Hz,1H)1.57-
1.61(m,1H)1.53(s,3H)1.43-1.50(m,2H)1.34-1.41(m,10H)1.31(s,2H)1.11(s,3H)1.01(dd,J=14.56,6.78Hz,6H)0.80-0.94(m,3H);MS:MSm/z956.9(M++1)。
[3690] 制备化合物4065
[3691]
[3692] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4065。
[3693] 化合物4065:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18(dd,J=8.41,1.13Hz,1H)7.78(dd,J=7.65,1.13Hz,1H)7.72(s,1H)7.48(t,J=7.91Hz,
1H)5.83-5.86(m,1H)5.57-5.68(m,1H)5.01(t,J=10.16Hz,1H)4.78(d,J=12.05Hz,1H)
4.67(dd,J=10.29,7.03Hz,1H)4.01(dd,J=11.67,3.39Hz,1H)3.98(s,3H)3.74-3.84(m,
1H)3.38(dt,J=3.26,1.63Hz,1H)3.28(dt,J=3.33,1.73Hz,1H)2.68-2.80(m,2H)2.45(ddd,J=13.68,10.16,4.02Hz,2H)1.81-2.03(m,3H)1.78(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.64-
1.71(m,1H)1.58(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.53(s,2H)1.41-1.51(m,2H)1.36(s,3H)1.21-
1.32(m,1H)1.00(dd,J=12.30,6.78Hz,6H)0.96(s,3H)0.79-0.93(m,3H);MS:MSm/z857.1+
(M+1)。
[3694] 制备化合物4066
[3695]
[3696] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4066。
[3697] 化合物4066:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(d,J=
9.04Hz,2H)7.70-7.76(m,1H)7.55(s,1H)7.50-7.54(m,1H)5.86(br.s.,1H)5.58-5.67(m,
1H)5.02(t,J=9.79Hz,1H)4.74(d,J=11.04Hz,1H)4.64(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)4.50(五重峰,J=6.78Hz,1H)4.25(q,J=7.03Hz,2H)4.03(dd,J=11.29,3.26Hz,1H)3.89(d,J=10.79Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.43(ddd,J=13.68,9.91,4.02Hz,2H)1.92(d,J=
7.53Hz,2H)1.72-1.85(m,2H)1.66(d,J=11.04Hz,1H)1.49-1.60(m,9H)1.40-1.49(m,1H)
1.22-1.32(m,1H)1.20(d,J=6.78Hz,3H)0.97-1.05(m,6H)0.82-0.95(m,3H);MS:MSm/z820.4(M+-1)。
[3698] 制备化合物4067
[3699]
[3700] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用 程序来制备化合物4067。
[3701] 化合物4067:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环
1
十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.24(dd,J=9.16,5.40Hz,1H)7.76(dd,J=9.41,2.38Hz,1H)7.48-7.61(m,2H)5.82(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)4.73(d,J=12.30Hz,1H)4.61-4.67(m,1H)3.94-4.06(m,3H)
3.81(d,J=11.04Hz,1H)2.90(br.s.,1H)2.65-2.80(m,2H)2.44(br.s.,2H)1.70-2.03(m,
4H)1.45-1.66(m,3H)1.21-1.44(m,9H)0.97-1.11(m,9H)0.78-0.94(m,2H)0.64-0.74(m,
2H)0.39-0.49(m,2H);MS:MS m/z866.2(M++1)。
[3702] 制备化合物4068
[3703]
[3704] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4068。
[3705] 化合物4068:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=9.13,5.38Hz,1H)7.90(s,1H)7.74(dd,J=9.51,2.50Hz,1H)7.50-7.57(m,2H15.83(s,1H)5.53-5.64(m,1H)4.98(t,J=10.01Hz,1H)4.73(s,1H)4.64(dd,J=10.38,6.88Hz,
1H)3.97-4.02(m,4H)3.79(d,J=10.76Hz,1H12.68-2.77(m,2H)2.34-2.46(m,2H)1.80-
2.00(m,2H)1.70-1.79(m,2H)1.56-1.68(m,3H)1.41-1.53(m,3H)1.34(s,2H) 1.29(s,2H)
1.18-1.25(m,1H)0.95-1.05(m,6H)0.77-0.92(m,3H);MS:MSm/z844.2(M++1)。
[3706] 制备化合物4069
[3707]
[3708] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4069。
[3709] 化合物4069:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.04(s,
1H)7.95(d,J=5.77Hz,1H)7.79(d,J=11.80Hz,1H)7.41(d,J=8.28Hz,1H)7.31(d,J=
6.02Hz,1H)5.90(s,1H)5.62(d,J=6.02Hz,1H)5.01(t,J=9.79Hz,1H)4.73(d,J=
11.29Hz,1H)4.66(dd,J=10.16,6.90Hz,1H)3.99-4.06(m,4H)3.83(dd,J=10.92,8.16Hz,
1H)2.71-2.79(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.72-1.83(m,2H)1.56-1.70(m,3H)1.44-1.55(m,
3H)1.39(s,2H)1.30-1.35(m,3H)1.13(s,3H)1.01(t,J=7.15Hz,6H)0.82-0.93(m,2H);MS:
MSm/z844.6(M++1)。
[3710] 制备化合物4070
[3711]
[3712] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4070。
[3713] 化合物4070:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.22(s,1H)6.92(d,J=
11.54Hz,1H)6.70-6.79(m,2H)5.02(br.s.,1H)4.82(d,J=5.52Hz,1H)4.20(t,J=
10.04Hz,1H)3.75-3.91(m,2H)3.22(d,J=1.51Hz,7H)3.02-3.07(m,1H)1.89-1.97(m,2H)
1.56-1.68(m,2H)1.17(br.s.,1H)0.89-1.09(m,3H)0.74-0.87(m,2H)0.72(s,3H)0.58-
0.67(m,2H)0.35(s,9H)0.20(dd,J=9.03,6.78Hz,6H)-0.01-0.13(m,4H);MS:MSm/z816.2(M++1)。
[3714] 制备化合物4071
[3715]
[3716] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4071。
[3717] 化合物4071:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.00(d,J=5.77Hz,1H)7.88-7.93(m,1H)7.81(dd,J=9.54,2.76Hz,1H)7.56(d,J=2.76Hz,1H)7.36-7.39(m,1H)5.94(br.s.,1H)5.62(d,J=5.77Hz,1H)4.76(d,J=11.04Hz,1H)4.61-4.67(m,1H)4.04(dd,J=11.67,3.39Hz,
1H)3.85(d,J=10.79Hz,1H)2.94(br.s.,1H)2.72-2.79(m,2H)2.40-2.50(m,2H)1.97-2.03(m,1H)1.76-1.89(m,3H)1.60(dd,J=9.41,5.40Hz,1H)1.43-1.54(m, 3H)1.20-1.38(m,
4H)1.08-1.13(m,9H)1.01(dd,J=13.30,6.78Hz,6H)0.89-0.96(m,1H)0.81(s,1H);MS:
MSm/z742.4(M++1)。
[3718] 制备化合物4072
[3719]
[3720] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所还的通用程序来制备化合物4072。
[3721] 化合物4072:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.01(d,J=5.77Hz,1H)
7.92(dd,J=9.03,5.27Hz,1H)7.83(dd,J=9.29,2.76Hz,1H)7.56(td,J=8.85,2.64Hz,
1H)7.39(d,J=5.52Hz,1H)5.92(br.s.,1H)5.62(d,J=5.52Hz,1H)5.09(br.s.,1H)4.77(d,J=10.29Hz,1H)4.61-4.70(m,1H)4.02(dd,J=11.67,3.39Hz,1H)3.81(d,J=10.79Hz,
1H)2.94(br.s.,1H)2.68-2.81(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.74-2.00(m,4H)1.60(dd,J=
9.54,5.27Hz,1H)1.44-1.53(m,2H)1.30-1.36(m,5H)1.10(dt,J=9.72,4.80Hz,2H)0.99-
1.06(m,10H)0.80-0.89(m,1H);MS:MSm/z796.2(M++1)。
[3722] 制备化合物4073
[3723]
[3724] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4073。
[3725] 化合物4073:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1-甲基环丙基酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.01(d,J=5.77Hz,1H)7.92(dd,J=
9.03,5.27Hz,1H)7.84(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.55(td,J=8.85,2.64Hz,1H)7.39(d,J=
5.77Hz,1H)5.97(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)5.07(br.s.,1H)4.69(d,J=12.30Hz,1H)
4.57-4.64(m,1H)4.09(dd,J=11.42,3.64Hz,1H)3.92(d,J=10.79Hz,1H)2.94(br.s.,1H)
2.76(dd,J=14.18,7.40Hz,2H)2.40-2.51(m,2H)1.74-2.03(m,5H)1.59(dd,J=9.41,
5.14Hz,1H)1.49(br.s.,2H)1.31(br.s.,2H)1.20(s,3H)1.09(dd,J=9.91,4.89Hz,2H)
1.02(dd,J=14.93,6.65Hz,7H)0.86(t,J=11.92Hz,1H)0.63-0.70(m,1H)0.54(dt,J=
11.23,5.55Hz,1H)0.40-0.47(m,1H)0.31-0.39(m,1H);MS:MSm/z738.2(M++1)。
[3726] 制备化合物4074
[3727]
[3728] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4074。
[3729] 化合物4074:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.73(d,J=11.54Hz,1H)
7.49-7.58(m,2H)6.63(d,J=7.53Hz,1H)5.81(br.s.,1H)5.62(d,J=4.77Hz,1H) 5.06(br.s.,1H)4.56-4.70(m,2H)3.98-4.05(m,7H)3.81-3.90(m,1H)3.07(q,J=7.28Hz,1H)
2.92(br.s.,1H)2.65-2.78(m,2H)2.42(br.s.,2H)1.98(br.s.,1H)1.73-1.88(m,2H)1.59(dd,J=9.29,5.27Hz,1H)1.49(br.s.,1H)1.28-1.36(m,3H)1.20-1.27(m,1H)1.16(s,9H)
1.11(br.s.,1H)1.01(dd,J=13.05,6.78Hz,6H)0.73-0.89(m,1H);MS:MSm/z802.8(M++1)。
[3730] 制备化合物4075
[3731]
[3732] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4075。
[3733] 化合物4075:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13(d,J=9.03Hz,1H)8.07(d,J=2.01Hz,1H)7.70(dd,J=8.91,2.13Hz,1H)7.60(s,1H)6.66(d,J=8.53Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.63(td,J=10.23,5.65Hz,1H)5.02(t,J=10.04Hz,1H)4.60-4.76(m,2H)4.24(q,J=6.86Hz,2H)4.03(dd,J=11.54,3.26Hz,1H)3.79-3.86(m,1H)2.69-2.80(m,2H)2.44(ddd,J=13.74,9.98,4.39Hz,2H)1.98(br.s.,1H)1.75-1.89(m,3H)1.64-1.71(m,1H)
1.55-1.62(m,2H)1.51-1.54(m,6H)1.40-1.49(m,3H)1.13-1.33(m,3H)1.05(s,9H)0.96-+
1.02(m,6H)0.80-0.91(m,2H);MS:MSm/z816.2(M+1)。
[3734] 制备化合物4076
[3735]
[3736] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4076。
[3737] 化合物4076:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十
1
五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(d,J=9.03Hz,1H)8.08(d,J=2.01Hz,1H)7.72(dd,J=8.91,2.13Hz,1H)7.61(s,1H)5.86(br.s.,1H)5.62(d,J=5.52Hz,1H)5.01(d,J=12.05Hz,1H)4.66-4.78(m,2H)4.25(q,J=
7.03Hz,2H)4.00(dd,J=11.54,3.26Hz,1H)3.77(d,J=10.79Hz,1H)2.74(dd,J=13.05,
6.78Hz,2H)2.38-2.51(m,2H)1.91-2.02(m,1H)1.75-1.90(m,3H)1.57-1.72(m,2H)1.51-
1.57(m,7H)1.39-1.49(m,3H)1.31(s,1H)1.21-1.28(m,3H)1.00(dd,J=12.92,6.65Hz,6H)
0.94(s,3H)0.78-0.90(m,2H);MS:MSm/z870.2(M++1)。
[3738] 制备化合物4077
[3739]
[3740] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用 程序来制备化合物4077。
[3741] 化合物4077:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.06(s,
1H)8.12(d,J=9.04Hz,1H)7.82-8.00(m,1H)7.30(d,J=6.27Hz,1H)7.23(d,J=2.26Hz,
1H)7.13(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.50-5.71(m,1H)4.99(t,J=9.91Hz,
1H)4.76(d,J=11.04Hz,1H)44.05(dd,J=11.54,3.51Hz,1H)3.95(s,3H)3.84(d,J=
10.79Hz,1H)2.66-2.80(m,2H)2.34-2.52(m,2H)2.01-2.12(m,1H)1.86-2.00(m,2H)1.73-
1.85(m,3H)1.60-1.71(m,1H)1.56(dd,J=9.41,5.65Hz,1H)1.43-1.52(m,2H)1.35-1.43(m,4H)1.19-1.34(m,2H)0.96-1.06(m,12H)0.76-0.95(m,3H);MS:MSm/z836.4(M++1)。
[3742] 制备化合物4078
[3743]
[3744] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4078。
[3745] 化合物4078:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-叔丁基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06-8.13(m,
3H)7.76(s,1H)7.55(d,J=8.53Hz,2H)7.27(d,J=2.26Hz,1H)7.06(d,J=9.29Hz,1H)6.11(br.s.,1H)5.58-5.67(m,1H)5.04(br.s.,1H) 4.59-4.74(m,2H)4.19(d,J=8.28Hz,1H)
3.90-3.99(m,4H)2.71-2.87(m,3H)2.42-2.57(m,2H)1.97(s,1H)1.74-1.92(m,3H)1.66(d,J=8.78Hz,1H)1.44-1.60(m,6H)1.41(s,9H)1.27-1.37(m,2H)1.22(s,9H)1.02(dd,J=
13.43,6.65Hz,6H)0.84-0.94(m,2H);MS:MSm/z900.9(M++1)。
[3746] 制备化合物4079
[3747]
[3748] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4079。
[3749] 化合物4079:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-叔丁基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07-8.13(m,3H)7.77(s,1H)7.55(d,J=8.53Hz,2H)7.25-7.31(m,1H)7.07(dd,J=9.03,2.26Hz,1H)6.09(br.s.,1H)5.64(td,J=10.10,5.90Hz,1H)5.02(t,J=
9.91Hz,1H)4.78(s,1H)4.69(dd,J=9.91,7.15Hz,1H)4.16(dd,J=11.29,3.51Hz,1H)3.97(s,3H)3.90(dd,J=10.67,8.41Hz,1H)2.71-2.86(m,2H)2.41-2.56(m,2H)1.95-2.06(m,
1H)1.74-1.93(m,3H)1.64-1.70(m,1H)1.58(dd,J=9.66,5.65Hz,1H)1.54(s,3H)1.43-
1.51(m,3H)1.41(s,11H)1.21-1.36(m,2H)1.11(s,3H)1.01(dd,J=15.69,6.65Hz,6H)
0.85-0.92(m,3H);MS:MSm/z952.9(M+-1)。
[3750] 制备化合物4080
[3751]
[3752] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4080。
[3753] 化合物4080:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.04(d,J=9.03Hz,1H)7.49(s,1H)7.39(d,J=2.26Hz,1H)7.09(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)5.79(br.s.,1H)5.60(td,J=
10.10,5.90Hz,1H)4.98(t,J=9.91Hz,1H)4.52-4.68(m,2H)3.96-4.03(m,4H)3.92(s,3H)
3.85(d,J=10.79Hz,1H)2.66-2.76(m,2H)2.32-2.46(m,2H)1.95(t,J=13.30Hz,1H)1.73(dd,J=8.28,5.77Hz,3H)1.63(d,J=10.54Hz,1H)1.38-1.56(m,6H)1.28(s,2H)1.14(s,+
9H)0.98(dd,J=9.91,6.65Hz,6H)0.81-0.88(m,3H);MS:MSm/z798.5(M+1)。
[3754] 制备化合物4081
[3755]
[3756] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4081。
[3757] 化合物4081:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.04(d,J=9.03Hz,1H)7.49(s,1H)7.39(d,J=2.26Hz,1H)7.09(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)5.79(br.s.,1H)5.60(td,J=10.10,5.90Hz,1H)4.98(t,J=9.91Hz,1H)4.52-4.69(m,2H)3.97-
4.03(m,4H)3.82-3.93(m,4H)2.64-2.76(m,2H)2.33-2.46(m,2H)1.95(t,J=13.30Hz,1H)
1.70-1.88(m,3H)1.60-1.68(m,1H)1.52-1.56(m,1H)1.49(s,3H)1.36-1.45(m,2H)1.20-
1.31(m,2H)1.08-1.16(m,10H)0.98(dd,J=9.91,6.65Hz,6H)0.79-0.89(m,3H);MS:MSm/z852.6(M++1)。
[3758] 制备化合物4082
[3759]
[3760] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4082。
[3761] 化合物4082:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=9.16,
5.40Hz,1H)7.74(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.55-7.57(m,1H)7.49-7.54(m,1H)5.84(br.s.,
1H)5.62(td,J=10.23,5.65Hz,1H)5.00(t,J=10.16Hz,1H)4.71(d,J=11.80Hz,1H)4.59-
4.66(m,2H)4.50(s,1H)3.99-4.06(m,4H)3.85(d,J=10.79Hz,1H)2.68-2.76(m,2H)2.40-
2.49(m,2H)1.91-2.02(m,1H)1.77-1.89(m,2H)1.62-1.74(m,3H)1.57(dd,J=9.54,
5.52Hz,1 H)1.43-1.53(m,2H)1.17-1.35(m,3H)1.12(s,9H)1.01(dd,J=14.05,6.78Hz,+
6H)0.80-0.92(m,1H);MS:MSm/z804.4(M+1)。
[3762] 制备化合物4083
[3763]
[3764] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4083。
[3765] 化合物4083:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19(dd,J=9.03,5.27Hz,1H)7.76(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.47-7.59(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.59(br.s.,1H)4.68-4.76(m,1H)4.55-4.66(m,2H)3.98-4.05(m,4H)3.82(d,J=11.04Hz,1H)2.73(dd,J=14.05,6.78Hz,1H)2.34-2.50(m,2H)2.06(s,2H)1.97(t,J=
14.05Hz,1H)1.78-1.90(m,2H)1.61-1.75(m,2H)1.57(dd,J=9.41,5.40Hz,1H)1.48(br.s.,3H)1.37(s,3H)1.31(s,2H)1.12-1.28(m,3H)0.97-1.07(m,9H)0.79-0.95(m,1H);
MS:MSm/z859.2(M++1)。
[3766] 制备化合物4084
[3767]
[3768] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4084。
[3769] 化合物4084:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.73(d,J=
11.54Hz,1H)7.51-7.58(m,2H)5.82(br.s.,1H)5.62(td,J=10.23,5.90Hz,1H)4.96-5.05(m,1H)4.79(d,J=11.29Hz,1H)4.48-4.70(m,3H)3.97-4.06(m,7H)3.81-3.90(m,1H)2.64-
2.76(m,2H)2.42(ddd,J=13.99,10.10,4.52Hz,2H)1.97(t,J=12.80Hz,1H)1.76-1.90(m,
2H)1.62-1.75(m,2H)1.55-1.61(m,1H)1.45-1.53(m,1H)1.39(dt,J=6.96,3.67Hz,1H)
1.30-1.35(m,1H)1.20-1.29(m,3H)1.16(s,9H)1.01(dd,J=13.05,6.53Hz,6H)0.84(t,J=
12.30Hz,1H);MS:MSm/z834.4(M++1)。
[3770] 制备化合物4085
[3771]
[3772] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4085。
[3773] 化合物4085:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.39(s,1H)7.83(d,J=9.03Hz,
1H)7.39(d,J=2.51Hz,2H)6.65(d,J=8.78Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.63(td,J=10.23,
5.65Hz,1H)5.02(t,J=9.66Hz,1H)4.69(d,J=11.80Hz,1H)4.61(dd,J=10.04,7.28Hz,
1H)4.08(dd,J=11.92,3.39Hz,1H)3.96(s,3H)3.80-3.87(m,1H)2.66-2.76(m,2H)2.39-
2.52(m,2H)1.99(br.s.,1H)1.86(d,J=6.53Hz,1H)1.78(dd,J=8.28,5.52Hz,2H)1.63-
1.70(m,1H)1.59(dd,J=9.41,5.65Hz,1H)1.53(s,3H)1.40-1.50(m,3H)1.31(s,2H)1.21-
1.28(m,1H)1.16(s,9H)0.95-1.04(m,6H)0.77-0.91(m,1H);MS:MSm/z768.1(M+-1)。
[3774] 制备化合物4086
[3775]
[3776] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4086。
[3777] 化合物4086:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.26(s,1H)7.86(d,J=9.03Hz,
1H)7.33(d,J=2.76Hz,1H)7.27(dd,J=9.03,2.76Hz,1H)6.70(d,J=8.78Hz,1 H)5.92(br.s.,1H)5.64(s,1H)4.97-5.06(m,1H)4.72(d,J=11.04Hz,1H)4.59-4.65(m,1H)4.10(d,J=11.54Hz,1H)3.99(s,3H)3.81-3.87(m,1H)2.70(d,J=7.03Hz,2H)2.49(s,2H)1.99(br.s.,1H)1.87(br.s.,1H)1.74-1.82(m,2H)1.67(d,J=12.05Hz,1H)1.59(dd,J=9.66,
5.65Hz,1H)1.53(s,3H)1.48(br.s.,1H)1.38-1.46(m,2H)1.31(s,2H)1.22(br.s.,1H)1.15+
(s,9H)0.99(dd,J=19.83,6.53Hz,6H)0.90(br.s.,1H);MS:MSm/z769.4(M+1)。
[3778] 制备化合物4087
[3779]
[3780] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4087。
[3781] 化合物4087:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.07(s,1H)8.22-8.26(m,2H)7.84-7.90(m,2H)7.18(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)7.01-7.06(m,2H)
5.94(br.s.,1H)5.63(d,J=5.27Hz,1H)5.02(t,J=10.04Hz,1H)4.78-4.84(m,1H)4.67(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)4.03(s,4H)3.81-3.90(m,4H)2.71-2.83(m,2H)2.47(ddd,J=
13.80,10.04Hz,2H)1.93-2.06(m,1H)1.75-1.92(m,3H)1.63-1.72(m,1H)1.52-1.61(m,5H)
1.38-1.50(m,3H)1.31(s,2H)1.13(s,9H)1.01(dd,J=8.66,6.90Hz,5H)0.79-0.94(m,2H);
MS:MSm/z875.5(M++1)。
[3782] 制备化合物4088
[3783]
[3784] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4088。
[3785] 化合物4088:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.08(s,
1H)8.27(s,1H)7.85-7.93(m,1H)7.25-7.35(m,2H)5.90(br.s.,1H)5.63(d,J=5.77Hz,1H)
4.72-4.81(m,2H)4.59-4.66(m,2H)4.09(d,J=3.51Hz,1H)3.99(s,3H)3.81(d,J=
11.04Hz,1H)2.64-2.74(m,2H)2.34-2.53(m,2H)1.93-2.04(m,1H)1.82-1.92(m,1H)1.64-
1.82(m,4H)1.59(dd,J=9.54,5.77Hz,1H)1.41-1.54(m,2H)1.16-1.33(m,11H)0.95-1.07(m,4H)0.77-0.93(m,2H);MS:MSm/z841.2(M++1)。
[3786] 制备化合物4089
[3787]
[3788] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用 程序来制备化合物4089。
[3789] 化合物4089:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm9.07(s,1H)8.25(s,1H)7.83-
7.93(m,1H)7.24-7.34(m,2H)5.92(br.s.,1H)5.63(td,J=10.42,5.77Hz,1H)5.01(t,J=
10.04Hz,1H)4.65-4.74(m,1H)4.55-4.64(m,1H)4.10(dd,J=11.80,3.76Hz,1H)3.99(s,
3H)3.84(d,J=10.79Hz,1H)2.64-2.74(m,2H)2.34-2.54(m,2H)1.93-2.04(m,1H)1.78-
1.91(m,2H)1.63-1.78(m,4H)1.59(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.42-1.55(m,2H)1.19-1.39+
(m,5H)1.15(s,10H)0.94-1.07(m,3H)0.78-0.93(m,2H);MS:MSm/z787.2(M+1)。
[3790] 制备化合物4090
[3791]
[3792] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4090。
[3793] 化合物4090:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.99(s,1H)7.94(d,J=6.02Hz,1H)7.77(d,J=11.80Hz,1H)7.58(d,J=7.78Hz,1H)7.41(d,J=
8.03Hz,1H)7.31(d,J=5.52Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.63(d,J=5.52Hz,1H)5.02(t,J=
9.91Hz,1H)4.77-4.82(m,2H)4.48-4.66(m,3H)4.25(dd,J=10.92,8.41Hz,1H)4.02-4.09(m,4H)2.71(d, J=9.03Hz,2H)2.39-2.49(m,2H)2.01(d,J=4.77Hz,2H)1.81-1.89(m,1H)
1.64-1.75(m,3H)1.46-1.61(m,3H)1.17-1.35(m,4H)1.08-1.16(m,3H)1.02(dd,J=16.06,
6.78Hz,4H)0.83-0.98(m,1H);MS:MSm/z840.2(M++1)。
[3794] 制备化合物4091
[3795]
[3796] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4091。
[3797] 化合物4091:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD30D):δppm8.98(s,1H)7.94(d,J=6.O2Hz,1H)7.78(d,J=11.80Hz,1H)7.60(s,1H)7.40(d,J=8.28Hz,1H)
7.31(d,J=5.77Hz,1H)5.91(s,1H)5.64(d,J==5.52Hz,1H)5.02(t,J=10.16Hz,1H)
4.77-4.82(m,2H)4.49-4.70(m,4H)4.27(dd,J=10.79,8.28Hz,1H)4.00-4.10(m,5H)3.43(s,1H)3.28(dt,J=3.26,1.63Hz,1H)2.73(d,J=9.54Hz,3H)2.38-2.50(m,3H)1.94-2.14(m,2H)1.81-1.90(m,1H)1.64-1.76(m,4H)1.49-1.60(m,2H)1.17-1.34(m,5H)0.96-1.08(m,2H)0.88(d,J=11.04Hz,1H);MS:MSm/z842.2(M++1)。
[3798] 制备化合物4092
[3799]
[3800] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4092。
[3801] 化合物4092:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.94(d,J=5.77Hz,1H)7.83(d,J=11.54Hz,1H)7.39(d,J=8.28Hz,1H)7.30(d,J=
5.77Hz,1H)7.25(d,J=7.28Hz,1H)6.53(s,1H)5.89(br.s.,1H)5.70(br.s.,1H)5.03-5.20(m,1H)4.81(s,1H)4.66-4.73(m,1H)4.52(d,J=11.80Hz,1H)4.06-4.22(m,2H)4.00-4.05(m,3H)3.66(br.s.,1H)3.28(br.s.,1H)2.63-2.78(m,1H)2.48(br.s.,1H)2.01(s,2H)
1.54-1.76(m,5H)1.43-1.53(m,5H)1.21-1.42(m,9H)1.12(d,J=6.78Hz,1H)1.03(d,J=+
7.28Hz,1H)0.93(d,J=7.03Hz,3H);MS:MSm/z875.0(M-1)。
[3802] 制备化合物4093
[3803]
[3804] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4093。
[3805] 化合物4093:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J=5.77Hz,1H)7.79(d,J=11.80Hz,1H)7.40(d,J=8.28Hz,1H)7.30(d,J=
6.02Hz,2H)6.55(s,1H)5.89(br.s.,1H)5.61(d,J=6.27Hz,1H)5.07(br.s.,1H)4.58-4.74(m,2H)3.97-4.07(m,4H)3.79-3.87(m,1H)3.29(d,J=1.51Hz,1H)2.63-2.79(m,2H)2.34-
2.52(m,2H)1.91-2.04(m,1H)1.78-1.90(m,2H)1.74(dd,J=8.41,5.65Hz,2H)1.60(dd,J=
9.54,5.52Hz,2H)1.49(d,J=13.30Hz,2H)1.22-1.42(m,6H)1.13(s,3H)1.01(dd,J=9.29,
6.78Hz,5H)0.77-0.95(m,3H);MS:MSm/z874.9(M+-1)。
[3806] 制备化合物4094
[3807]
[3808] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4094。
[3809] 化合物4094:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J=11.80Hz,1H)7.51-7.60(m,2H)5.81(br.s.,1H)5.69(br.s.,1H)
5.04-5.21(m,1H)4.65-4.71(m,1H)4.48(d,J=11.04Hz,1H)4.14(d,J=6.53Hz,1H)4.00-
4.10(m,8H)2.63-2.73(m,2H)2.45(br.s.,2H)2.01(s,2H)1.70(d,J=7.28Hz,2H)1.49(s,
2H)1.29-1.40 (m,10H)1.18-1.28(m,4H)1.12(d,J=6.78Hz,3H)0.93(d,J=6.78Hz,3H);
MS:MSm/z905.0(M+-1)。
[3810] 制备化合物4095
[3811]
[3812] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4095。
[3813] 化合物4095:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(二氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD30D):δppm7.75(d,J=11.54Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)5.81(br.s.,1H)5.56-5.66(m,1H)
5.00-5.19(m,1H)4.57-4.71(m,2H)3.96-4.07(m,7H)3.82(d,J=10.79Hz,1H)3.28(br.s.,
1H)2.72(dd,J=12.92,7.40Hz,2H)2.35-2.48(m,2H)2.01(s,1H)1.77-1.91(m,2H)1.73(dd,J=8.28,5.52Hz,2H)1.60(d,J=9.29Hz,2H)1.49(d,J=11.54Hz,2H)1.30-1.44(m,
7H)1.26(d,J=9.54Hz,2H)1.14(s,3H)1.01(dd,J=10.67,6.65Hz,4H)0.77-0.95(m,1H);
MS:MSm/z906.6(M++1)。
[3814] 制备化合物4096
[3815]
[3816] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4096。
[3817] 化合物4096:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(2-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.78(d,J=9.03Hz,1H)7.92(d,J=5.77Hz,2H)7.82(d,J=11.54Hz,1H)7.68(dd,J=5.52,3.76Hz,1H)7.55-7.62(m,2H)7.25-7.36(m,3H)5.99(br.s.,1H)5.59-5.67(m,1H)5.00(t,J=10.04Hz,1H)4.61-4.73(m,3H)4.44-4.55(m,2H)4.19(dd,J=11.42,3.64Hz,1H)4.01(s,
3H)3.29(dd,J=3.26,1.51Hz,1H)2.68-2.80(m,3H)2.47(ddd,J=14.05,10.04,4.27Hz,
2H)1.95-2.15(m,2H)1.90(dd,J=13.93,5.65Hz,1H)1.63-1.77(m,3H)1.47-1.62(m,2H)
1.16-1.36(m,3H)1.07(dd,J=9.54,6.53Hz,4H)0.94(t,J=12.30Hz,1H);MS:MSm/z876.4+
(M+1)。
[3818] 制备化合物4097
[3819]
[3820] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的 通用程序来制备化合物4097。
[3821] 化合物4097:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13-8.19(m,1H)7.94(d,J=6.02Hz,1H)7.81(d,J=11.54Hz,1H)7.41(q,J=8.03Hz,1H)5.94(br.s.,1H)
5.62(td,J=9.98,6.15Hz,1H)5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.79(dd,J=11.42,6.90Hz,2H)
4.59-4.66(m,2H)4.38-4.44(m,1H)4.10(dd,J=11.54,3.26Hz,1H)4.03(s,4H)3.28(dt,J=3.26,1.63Hz,1H)2.65-2.80(m,3H)2.46(ddd,J=13.80,10.04,4.02Hz,3H)1.96-2.13(m,2H)1.82-1.90(m,1H)1.64-1.75(m,3H)1.46-1.60(m,3H)1.17-1.34(m,3H)1.06(dd,J=+
6.40,5.40Hz,6H)0.93(s,1H);MS:MSm/z842.2(M-1)。
[3822] 制备化合物4099
[3823]
[3824] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4099。
[3825] 化合物4099:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-氟喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七
1
烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.97(dd,J=
9.03,5.52Hz,1H)7.92(s,1H)7.57-7.72(m,1H)7.34(d,J=8.28Hz,1H)5.89(br.s.,1H)
5.63(d,J=5.52Hz,1H)5.02(t,J=9.91Hz,1H)4.73-4.81 (m,2H)4.63(dd,J=9.79,
7.28Hz,1H)4.07(dd,J=11.92,3.39Hz,1H)3.79(dd,J=10.67,8.16Hz,1H)3.25-3.29(m,
2H)2.66-2.77(m,2H)2135-2.53(m,2H)1.98(br.s.,1H)1.88(d,J=5.77Hz,1H)1.78(dd,J=8.28,5.77Hz,2H)1.63-1.72(m,1H)1.59(dd,J=8.78,6.53Hz,1H)1.39-1.55(m,7H)
1.17-1.36(m,8H)0.94-1.05(m,3H)0.79-0.93(m,1H);MS:MSm/z811.4(M++1)。
[3826] 制备化合物4100
[3827]
[3828] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4100。
[3829] 化合物4100:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.37(d,J=2.76Hz,1H)7.84(d,J=9.03Hz,1H)7.75(d,J=2.76Hz,1H)7.23-7.31(m,2H)5.62(br.s.,1H)5.39(br.s.,1H)5.02(br.s.,1H)4.71(d,J=12.30Hz,1H)4.57-4.63(m,1H)
4.02-4.12(m,2H)3.97(s,3H)2.70(d,J=6.27Hz,2H)2.44(d,J=10.29Hz,2H)1.95-2.07(m,2H)1.76(d,J=7.53Hz,1H)1.50-1.62(m,8H)1.43(d,J=10.79Hz,2H)1.30-1.38(m,5H)
1.13(s,3H)1.01(d,J=6.53Hz,3H)0.88-0.95(m,3H)0.82(t,J=7.53Hz,3H)
[3830] MS:MS m/z836.93(M++1)。
[3831] 制备化合物4101
[3832]
[3833] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4101。
[3834] 化合物4101:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.04(s,1H)7.71-7.82(m,2H)7.60(d,J=8.53Hz,1H)5.83-5.88(m,1H)5.63(d,J=
5.77Hz,1H)5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.61-4.73(m,2H)4.01-4.09(m,4H)3.91-4.01(m,4H)
3.82(d,J=10.79Hz,1H)3.03-3.13(m,4H)2.67-2.79(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.87-2.02(m,2H)1.71-1.86(m,2H)1.61-1.70(m,1H)1.48-1.61(m,5H)1.35-1.47(m,5H)1.19-1.34(m,2H)1.13(s,3H)1.01(t,J=6.40Hz,6H)0.79-0.95(m,3H);MS:MSm/z926.4(M++1)。
[3835] 制备化合物4102
[3836]
[3837] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4102。
[3838] 化合物4102:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09(dd,J=17.19,8.16Hz,2H)7.75-7.83(m,2H)7.59-7.66(m,1H)5.84(br.s.,1H)5.72(br.s.,1H)5.00(br.s.,1H)4.38(t,J=8.53Hz,1H)4.21(d,J=7.28Hz,2H)4.13(br.s.,
1H)3.90-3.98(m,1H)2.43-2.48(m,1H)1.92(br.s.,1H)1.57(br.s.,2H)1.39-1.54(m,10H)
1.34(br.s.,5H)1.25(br.s.,4H)1.02-1.11(m,4H)0.82-0.96(m,10H)0.76(d,J=9.29Hz,+
1H);MS:MSm/z838.6(M+1)
[3839] 制备化合物4103
[3840]
[3841] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4103。
[3842] 化合物4103:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-羟基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm11.04(s,1H)
9.76(s,1H)9.13(s,1H)8.06(d,J=9.29Hz,2H)7.71-7.85(m,2H)7.58(d,J=8.03Hz,1H)
7.55(s,1H)5.71-5.78(m,1H)5.74(br.s.,1H)5.49-5.58(m,1H)5.48-5.58(m,1H)4.96(t,J=10.04Hz,1H)4.47-4.56(m,2H)3.86-3.93(m,1H)3.71(dd,J=10.54,8.28Hz,1H)2.56-
2.75 (m,2H)2.23-2.40(m,2H)1.76-1.95(m,2H)1.60-1.75(m,2H)1.39-1.58(m,6H)1.22-
1.38(m,5H)1.04-1.21(m,4H)0.91(dd,J=17.44,6.90Hz,6H)0.75(t,J=12.17Hz,1H);MS:
MSm/z808.5(M++1)。
[3843] 制备化合物4104
[3844]
[3845] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4104。
[3846] 化合物4104:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)8.07(d,J=9.03Hz,1H)7.52(s,1H)7.45(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd,J=
9.29,2.51Hz,1H)5.80(br.s.,1H)5.62(td,J=10.35,5.90Hz,1H)4.95-5.04(m,1H)4.76-
4.82(m,1H)4.71(d,J=11.54Hz,1H)4.59-4.67(m,2H)4.24(q,J=6.86Hz,2H)4.01(dd,J=
11.54,3.51Hz,1H)3.96(s,3H)3.81-3.88(m,1H)3.28(dt,J=3.39,1.57Hz,1H)2.67-2.75(m,2H)2.37-2.48(m,2H)1.86-2.03(m,2H)1.77-1.85(m,1H)1.64-1.76(m,3H)1.44-1.63(m,5H)1.35-1.43(m,3H)1.17-1.34(m,3H)0.96-1.07(m,9H)0.83(t,J=11.67Hz,1H);MS:
MSm/z884.5(M++1)。
[3847] 制备化合物4105
[3848]
[3849] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4105。
[3850] 化合物4105:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.29Hz,
1H)7.51(s,1H)7.43(d,J=2.51Hz,1H)7.13(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.81(br.s.,1H)
5.58-5.66(m,1H)5.00(t,J=9.91Hz,1H)4.79(d,J=11.29Hz,1H)4.64-4.71(m,1H)4.56-
4.63(m,1H)4.52(d,J=11.04Hz,1H)4.23(q,J=7.03Hz,2H)4.03(dd,J=11.54,3.51Hz,
1H)3.96(s,3H)3.85-3.92(m,1H)3.29(d,J=1.76Hz,1H)2.67-2.76(m,2H)2.37-2.48(m,
2H)1.97(br.s.,1H)1.77-1.92(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.47-1.60(m,6H)1.30-1.46(m,1H)
1.11-1.29(m,9H)1.01(dd,J=13.93,6.65Hz,6H)0.84(t,J=11.54Hz,3H);MS:MSm/z830.2+
(M+1)。
[3851] 制备化合物4106
[3852]
[3853] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4106。
[3854] 化合物4106:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基氧基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16(d,J=9.03Hz,1H)7.94(s,1H)7.30(d,J=
7.78Hz,1H)7.21(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)7.05(d,J=2.51Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.63(d,J=6.02Hz,1H)5.02(t,J=10.16Hz,1H)4.76-4.82(m,3H)4.64-4.70(m,1H)4.03(d,J=
7.78Hz,1H)3.96(s,4H)3.80-3.87(m,1H)3.28(br.s.,2H)2.69-2.81(m,3H)2.40-2.50(m,
2H)1.98(br.s.,1H)1.86-1.93(m,1H)1.76-1.86(m,5H)1.67(d,J=9.29Hz,1H)1.50-1.61(m,4H)1.40-1.49(m,3H)1.29-1.40(m,3H)1.26(br.s.,1H)0.96-1.06(m,6H)0.86-0.95(m,+
2H)0.79-0.86(m,1H);MS:MSm/z992.6(M+1)
[3855] 制备化合物4107
[3856]
[3857] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4107。
[3858] 化合物4107:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J=9.03Hz,1H)7.31-7.37(m,2H)5.88(br.s.,1H)5.63(td,J=10.10,5.90Hz,
1H)5.01(t,J=9.79Hz,1H)4.89-4.94(m,2H)4.77-4.82(m,1H)4.71(s,1H)4.60-4.68(m,
1H)4.04(dd,J=11.67,3.39Hz,1H)3.95(s,3H)3.74-3.80(m,1H)3.37-3.44(m,2H)3.28(dt,J=3.26,1.63Hz,1H)2.70(q,J=9.20Hz,2H)2.57(s,3H)2.39-2.52(m,2H)1.96(br.s.,1H)1.81(dd,J=13.30,5.52Hz,1H)1.64-1.76(m,3H)1.59(dd,J=9.54,5.52Hz,
1H)1.48(br.s.,2H)1.16-1.34(m,9H)1.00(dd,J=19.32,6.78Hz,5H)0.79-0.88(m,1H);
MS:MSm/z855.5(M++1)
[3859] 制备化合物4108
[3860]
[3861] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4108。
[3862] 化合物4108:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.08(s,1H)7.79(d,J=8.53Hz,1H)7.21-7.33(m,2H)5.91(br.s.,1H)5.63(d,J=
5.02Hz,1H)5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.92(d,J=11.04Hz,1H)4.77(dd,J=18.57,11.29Hz,
2H)4.64(d,J=10.29Hz,2H)4.52(d,J=11.29Hz,1H)4.06(d,J=12.05Hz,1H)3.97(s,4H)
3.77(d,J=10.54Hz,1H)2.64-2.77(m,2H)2.35-2.58(m,7H)1.96(br.s.,1H)1.77-1.90(m,
1H)1.63-1.76(m,2H)1.59(d,J=8.03Hz,2H)1.49(br.s.,2H)1.16-1.42(m,9H)1.01(dd,J=18.70,6.15Hz,3H)0.84(t,J=12.80Hz,1H);MS:MSm/z855.5(M++1)
[3863] 制备化合物4109
[3864]
[3865] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4109。
[3866] 化合物4109:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J=9.03Hz,1H)
7.30(d,J=2.51Hz,1H)7.23(dd,J=9.29,2.76Hz,1H)6.66(d,J=7.28Hz,1H)5.94(br.s.,
1H)5.59-5.67(m,1H)5.02(t,J=10.04Hz,1H)4.90-4.97 (m,2H)4.70-4.81(m,2H)4.60-
4.67(m,1H)4.08(d,J=8.28Hz,1H)3.97(s,4H)3.77-3.85(m,1H)3.29(dd,J=3.26,
1.51Hz,2H)2.67-2.78(m,2H)2.41-2.58(m,5H)1.98(br.s.,1H)1.75-1.90(m,3H)1.64-
1.74(m,1H)1.58(dd,J=9.54,5.77Hz,1H)1.41-1.56(m,4H)1.21-1.38(m,3H)1.08-1.21(m,7H)1.00(dd,J=14.43,6.65Hz,2H)0.80-0.92(m,1H);MS:MSm/z783.5(M++1)[3867] 制备化合物4110
[3868]
[3869] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4110。
[3870] 化合物4110:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.11-
8.20(m,2H)7.72-7.77(m,1H)7.55-7.60(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.58(td,J=10.35,
5.14Hz,1H)5.36-5.43(m,1H)4.71(d,J=11.54Hz,1H)4.52-4.63(m,2H)4.39(d,J=
12.30Hz,1H)3.98-4.05(m,2H)3.84(d,J=10.79Hz,1H)3.28(br.s.,1H)2.70(dd,J=
13.80,7.28Hz,1H)2.60(q,J=9.37Hz,1H)2.35-2.53(m,2H)1.82-1.97(m,3H)1.66-1.74(m,2H)1.35-1.46(m,9H)1.15-1.34(m,4H)1.05-1.14(m,1H)0.94-1.05(m,7H)0.73-0.83(m,3H);MS:MSm/z838.2(M++1)。
[3871] 制备化合物4111
[3872]
[3873] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4111。
[3874] 化合物4111:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10-
8.22(m,2H)7.75(t,J=7.65Hz,1H)7.55-7.62(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.65-5.74(m,1H)
5.36(t,J=9.54Hz,1H)4.73(t,J=8.16Hz,1H)4.48-4.56(m,2H)4.36-4.43(m,1H)4.07-
4.18(m,2H)4.03(s,3H)2.63-2.72(m,1H)2.49-2.58(m,2H)2.39(q,J=9.03Hz,1H)1.89-
2.09(m,3H)1.55-1.73(m,3H)1.36-1.49(m,7H)1.15-1.33(m,7H)0.97-1.14(m,5H)0.90(d,+
J=6.78Hz,3H);MS:MSm/z838.2(M+1)。
[3875] 制备化合物4112
[3876]
[3877] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4112。
[3878] 化合物4112:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(羟基 甲基)环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10-8.26(m,2H)7.77(ddd,J=8.28,7.03,
1.25Hz,1H)7.57-7.67(m,2H)5.88(d,J=2.26Hz,1H)5.58(td,J=10.60,4.89Hz,1H)5.38(t,J=10.29Hz,1H)4.52-4.64(m,2H)4.35(d,J=12.30Hz,1H)4.10-4.21(m,2H)4.03(s,
3H)3.36-3.43(m,1H)2.41-2.71(m,4H)1.77-2.03(m,5H)1.71(ddd,J=17.00,9.22,
5.14Hz,3H)1.36-1.51(m,3H)1.14-1.34(m,3H)0.98-1.12(m,7H)0.79-0.91(m,1H);MS:
MSm/z684.5(M++1)。
[3879] 制备化合物4113
[3880]
[3881] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4113。
[3882] 化合物4113:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(t,J=7.78Hz,2H)7.92(s,1H)7.74-
7.79(m,1H)7.59-7.65(m,2H)5.88(br.s.,1H)5.75-5.83(m,1H)5132(t,J=9.66Hz,1H)
4.74-4.81(m,1H)4.49-4.55(m,1H)4.37-4.43(m,1H)4.11-4.23(m,2H)3.97-4.05(m,4H)
3.29(d,J=1.51Hz,1H)2.65-2.79(m,2H)2.49-2.58(m,1H)2.28(q,J=8.45Hz,1H)1.87-
1.99(m,4H)1.59-1.73(m,3H)1.34-1.46(m,4H)1.25-1.33(m,4H)1.14-1.24(m,2H)1.01-
1.13(m,2H)0.87-1.00(m,3H);MS:MSm/z684.5(M++1)
[3883] 制备化合物4114
[3884]
[3885] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4114。
[3886] 化合物4114:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十
1
五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09-8.21(m,2H)7.73(t,J=
7.65Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.58(td,J=10.29,5.02Hz,1H)5.39(t,J=
10.16Hz,1H)4.67(d,J=11.04Hz,1H)4.50-4.61(m,2H)4.38(d,J=12.55Hz,1H)4.00-4.08(m,5H)3.90(d,J=10.79Hz,1H)3.79-3.93(m,2H)3.06(q,J=7.28Hz,1H)2.57-2.74(m,2H)
2.35-2.53(m,2H)1.78-2.00(m,3H)1.69(dd,J=9.03,2.51Hz,2H)1.37-1.51(m,4H)1.22-
1.36(m,3H)1.06-1.21(m,9H)0.94-1.05(m,5H)0.74-0.84(m,1H);MS:MSm/z784.5(M++1)[3887] 制备化合物4115
[3888]
[3889] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4115。
[3890] 化合物4115:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十
1
五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09-8.19(m,2H)7.73(t,J=
7.53Hz,1H)7.51-7.59(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.59(s,1H)4.89-4.98(m,2H)4.56-4.73(m,
2H)3.99-4.07(m,4H)3.81-3.93(m,2H)3.29(d,J=1.76Hz,2H)2.72(s,1H)2.36-2.54(m,
2H)1.97(br.s.,1H)1.85(br.s.,2H)1.71(br.s.,1H)1.47(br.s.,5H)1.20-1.36(m,3H)
1.08-1.18(m,9H)1.01(dd,J=13.93,6.65Hz,7H)0.93(s,1H)0.76-0.86(m,1H);MS:MSm/z784.5(M+-1)。
[3891] 制备化合物4116
[3892]
[3893] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4015所述的通用程序来制备化合物4116。
[3894] 化合物4116:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-特戊酰氨基-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.98(s,1H)7.72(d,J=
11.54Hz,1H)7.52-7.59(m,2H)7.22(d,J=9.54Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.60-5.68(m,1H)
5.01(t,J=9.91Hz,1H)4.89-4.95(m,2H)4.76-4.82(m,2H)4.49-4.67(m,3H)4.27(dd,J=
11.04,8.78Hz,1H)4.01-4.08(m,7H)3.25-3.30(m,2H)2.67-2.78(m,2H)2.37-2.47(m,2H)
2.02(br.s.,2H)1.79-1.88(m,1H)1.65-1.76(m,3H)1.45-1.62(m,3H) 1.16-1134(m,4H)
0.94-1.07(m,9H)0.83-0.91(m,2H);MS:MSm/z818.4(M++1)。
[3895] 制备化合物4117
[3896]
[3897] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4117。
[3898] 化合物4117:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(2,4,6-三氟苯甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,
2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.97-9.04(m,
2H)7.75(d,J=11.80Hz,1H)7.50-7.55(m,2H)6.87(dd,J=9.03,7.53Hz,2H)5.87(br.s.,
1H)5.63(td,J=10.16,6.02Hz,1H)4.95-5.04(m,2H)4.64-4.73(m,2H)4.42-4.63(m,4H)
4.13(dd,J=11.54,3.76Hz,1H)4.01(s,6H)2.69-2.79(m,2H)2.37-2.47(m,2H)1.97-2.12(m,2H)1.82-1.90(m,1H)1.64-1.74(m,3H)1.45-1.60(m,4H)1.18-1.33(m,4H)1.07(t,J=
6.53Hz,6H)0.87-0.96(m,1H);MS:MSm/z893.2(M++1)。
[3899] 制备化合物4118
[3900]
[3901] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4118。
[3902] 化合物4118:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-二氟苯甲酰氨基)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)
8.13(br.s.,1H)7.92(s,1H)7.74(d,J=11.80Hz,1H)7.49-7.55(m,1H)7.33-7.41(m,1H)
6.90-7.02(m,2H)5.85(s,1H)5.63(d,J=6.02Hz,1H)5.02(t,J=10.29Hz,1H)4.72(d,J=
11.29Hz,1H)4.59-4.68(m,2H)4.38-4.45(m,1H)4.00-4.10(m,8H)3.25-3.30(m,1H)2.67-
2.78(m,3H)2.39-2.48(m,2H)2.05(d,J=13.30Hz,2H)1.86(s,1H)1.67-1.75(m,3H)1.48-
1.61(m,3H)1.15-1.34(m,4H)1.05(d,J=6.53Hz,3H)0.92(t,J=11.04Hz,1H);MS:MSm/+
z872.2(M-1)。
[3903] 制备化合物4119
[3904]
[3905] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4119。
[3906] 化合物4119:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-(1-(三氟甲基)环丙烷甲酰氨基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。
[3907] 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.99(s,1H)7.92(s,1H)7.72(d,J=11.54Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)7.53(s,1H)5.83(br.s.,1H)5.63(d,J=5.27Hz,1H)5.01(t,J=9.79Hz,
1H)4.77-4.82(m,1H)4.48-4.65(m,3H)4.24(dd,J=11.04,8.28Hz,1H)4.00-4.07(m,7H)
3.28(dt,J=3.26,1.63Hz,2H)2.66-2.75(m,2H)2.37-2.47(m,2H)2.03(d,J=9.29Hz,2H)
1.82(s,1H)1.65-1.76(m,3H)1.49-1.60(m,3H)1.19-1.36(m,4H)1.09-1.16(m,3H)1.02(dd,J=18.57,6.78Hz,3H)0.86-0.95(m,2H);MS:MSm/z870.4(M++1)。
[3908] 制备化合物4120
[3909]
[3910] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4120。
[3911] 化合物4120:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二
1
氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(d,J=9.03Hz,1H)7.71(s,1H)7.46(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd, J=9.29,2.51Hz,
1H)5.84(br.s.,1H)5.57-5.66(m,1H)5.02(br.s.,1H)4.50-4.75(m,6H)3.94-4.05(m,8H)
3.83(d,J=10.79Hz,1H)3.28(br.s.,1H)3.06-3.17(m,4H)2.66-2.77(m,2H)2.44(ddd,J=
13.80,9.79,4.27Hz,3H)1.78-2.03(m,3H)1.63-1.76(m,2H)1.57(dd,J=9.41,5.40Hz,1H)
1.49(d,J=7.03Hz,2H)1.14-1.41(m,6H)0.96-1.07(m,7H)0.84(t,J=12.42Hz,1H);MS:
MSm/z923.5(M+-1)
[3912] 制备化合物4121
[3913]
[3914] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4121。
[3915] 化合物4121:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 
8.13(d,J=9.03Hz,1H)7.92(s,1H)7.74(s,1H)7.43(d,J=2.51Hz,1H)7.13(dd,J=9.03,
2.51Hz,1H)5.82-5.88(m,1H)5.58-5.67(m,1H)5.01(t,J=10.04Hz,2H)4.72(d,J=
11.80Hz,1H)4.62(d,J=3.01Hz,1H)4.04(d,J=7.53Hz,1H)3.98(s,3H)3.87(d,J=
10.79Hz,1H)2.98(s,3H)2.75(d,J=8.78Hz,3H)2.39-2.47(m,2H)1.95-2.05(m,1H)1.74-
1.89(m,3H)1.63-1.70(m,1H)1.55-1.59(m,1H)1.53(s,3H)1.40-1.49(m,3H)1.25-1.32(m,
2H)1.15(s,10H)0.99-1.04(m,8H)0.83-0.92(m,5H)。MS:MS m/z 931.14(M++1)。
[3916] 制备化合物4122
[3917]
[3918] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4122。
[3919] 化合物4122:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.72(d,J=
11.54Hz,1H)7.51-7.58(m,2H)6.66(d,J=8.28Hz,1H)5.81(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)
5.08(br.s.,1H)4.55-4.71(m,2H)3.93-4.06(m,8H)3.78-3.89(m,2H)2.63-2.76(m,2H)
2.34-2.49(m,2H)1.97(br.s.,1H)1.76-1.90(m,2H)1.72(dd,J=8.03,5.52Hz,1H)1.54-
1.63(m,2H)1.49(d,J=12.30Hz,3H)1.39(s,1H)1.23-1.36(m,3H)1.07-1.21(m,9H)1.01(dd,J=13.43,6.65Hz,7H)0.82(t,J=12.67Hz,1H);MS:MSm/z833.2(M++1)。
[3920] 制备化合物4123
[3921]
[3922] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用 程序来制备化合物4123。
[3923] 化合物4123:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.72(d,J=
11.80Hz,1H)7.47-7.56(m,2H)5.79(br.s.,1H)5.70(d,J=7.28Hz,1H)5.07(br.s.,1H)
4.65(d,J=7.28Hz,1H)4.43(d,J=11.04Hz,1H)4.12(d,J=6.27Hz,1H)3.95-4.03(m,7H)
3.77(d,J=12.55Hz,1H)2.64(d,J=5.02Hz,2H)2.44(br.s.,1H)1.92-2.04(m,2H)1.55-
1.68(m,4H)1.43(br.s.,3H)1.26-1.35(m,6H)1.22(br.s.,9H)1.08(d,J=6.02Hz,5H)0.90(d,J=6.53Hz,3H);MS:MSm/z833.2(M++1)。
[3924] 制备化合物4124
[3925]
[3926] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4124。
[3927] 化合物4124:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳
1
七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.03Hz,1H)7.53(s,1H)7.43(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.80(br.s.,1H)5.60(br.s.,1H)4.54-4.74(m,3H)3.99-4.07(m,4H)3.95(s,3H)3.81-3.88(m,
1H)3.28(br.s.,1H)2.66-2.78(m,2H)2.44(d,J=9.03Hz,2H)1.88-2.04(m,3H)1.70-1.87(m,3H)1.59(d,J=10.29Hz,2H)1.45(br.s.,5H)1.39(s,3H)1.31(s,1H)0.96-1.06 (m,7H)
0.78-0.87(m,1H);MS:MSm/z872.4(M++1)。
[3928] 制备化合物4125
[3929]
[3930] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4125。
[3931] 化合物4125:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.29Hz,1H)7.51(s,
1H)7.42(s,1H)7.12(d,J=11.29Hz,1H)6.66(d,J=9.03Hz,1H)5.81(br.s.,1H)5.61(s,
1H)5.00(br.s.,1H)4.57-4.73(m,2H)3.99-4.07(m,4H)3.85-3.98(m,4H)3.24-3.29(m,1H)
2.75(d,J=7.28Hz,2H)2.43(d,J=9.29Hz,2H)1.89-2.08(m,3H)1.71-1.88(m,3H)1.43-
1.62(m,5H)1.23-1.35(m,3H)1.09-1.21(m,7H)1.00(dd,J=10.29,6.53Hz,6H)0.85(d,J=
13.30Hz,1H);MS:MSm/z818.4(M++1)。
[3932] 制备化合物4126
[3933]
[3934] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用 程序来制备化合物4126。
[3935] 化合物4126:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十
1
五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J=5.77Hz,1H)7.79(d,J=11.54Hz,1H)7.27-7.43(m,2H)5.90(br.s.,1H)5.61(td,J=
10.16,5.52Hz,1H)4.98(t,J=10.16Hz,1H)4.60-4.75(m,2H)3.98-4.06(m,4H)3.82(d,J=
10.79Hz,1H)2.69-2.79(m,2H)2.44(ddd,J=13.93,10.04,4.14Hz,2H)2.06(dd,J=14.81,
7.53Hz,1H)1.87-2.00(m,2H)1.71-1.86(m,3H)1.43-1.67(m,5H)1.33-1.42(m,4H)1.18-
1.33(m,2H)1.13(s,3H)0.88-1.07(m,9H)0.80-0.87(m,1H);MS:MSm/z855.2(M++1)。
[3936] 制备化合物4127
[3937]
[3938] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4127。
[3939] 化合物4127:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.10(s,1H)7.94(d,J=6.02Hz,1H)7.83(d,J=11.54Hz,1H)7.39(d,J=8.28Hz,1H)7.30(d,J=
5.77Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.68-5.77(m,1H)5.02(t,J=9.54Hz,1H)4.71(dd,J=10.04,
7.03Hz,1H)4.52(d,J=11.80Hz,1H)4.13(d,J=6.27Hz,1H)4.00-4.09(m,4H)2.58-2.77(m,2H) 2.40-2.52(m,2H)1.91-2.07(m,3H)1.76-1.89(m,1H)1.70(dd,J=8.03,5.52Hz,
1H)1.54-1.64(m,3H)1.36-1.51(m,6H)1.18-1.33(m,6H)1.12(d,J=6.78Hz,3H)0.88-1.05(m,7H);MS:MS m/z855.2(M++1)。
[3940] 制备化合物4128
[3941]
[3942] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4128。
[3943] 化合物4128:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环)丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.03(s,1H)8.03-8.14(m,3H)7.69(s,1H)7.24(d,J=2.51Hz,1H)
7.00-7.06(m,3H)6.07(br.s.,1H)5.63(td,J=10.29,5.77Hz,1H)5.01(t,J=9.91Hz,1H)
4.60-4.81(m,4H)4.13(dd,J=11.42,3.64Hz,1H)3.95(s,3H)3.89(d,J=10.79Hz,1H)
2.67-2.84(m,2H)2.36-2.56(m,2H)1.77-2.05(m,3H)1.62-1.76(m,3H)1.44-1.61(m,4H)
1.33-1.43(m,8H)1.16-1.31(m,4H)1.11(s,3H))1.01(dd,J=18.95,6.65Hz,6H)0.86(t,J=11.80Hz,1H);MS:MSm/z975.2(M++1)。
[3944] 制备化合物4129
[3945]
[3946] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4129。
[3947] 化合物4129:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16-8.20(m,1H)7.76-7.81(m,1H)7.72(s,1H)7.48(t,J=7.91Hz,1H)7.28(d,J=
8.03Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.62(d,J=5.52Hz,1H)5.00(t,J=9.41Hz,1H)4.60-4.69(m,
2H)3.95-4.04(m,4H)3.80(dd,J=10.79,7.78Hz,1H)2.61-2.78(m,3H)2.36-2.50(m,2H)
2.13-2.22(m,1H)1.91-2.02(m,1H)1.76-1.90(m,2H)1.62-1.76(m,3H)1.58(dd,J=9.41,
5.40Hz,1H)1.48(br.s.,2H)1.30-1.40(m,3H)1.15-1.29(m,5H)0.93-1.05(m,7H)0.79-
0.87(m,1H);MS:MSm/z872.4(M+-1)。
[3948] 制备化合物4130
[3949]
[3950] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用 程序来制备化合物4130。
[3951] 化合物4130:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-2-(喹喔啉-2-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.44(s,1H)8.00(d,J=8.03Hz,1H)7.90-
7.95(m,1H)7.77(t,J=7.03Hz,1H)7.62-7.68(m,1H)5.92(br.s.,1H)5.59(br.s.,1H)
4.93-5.04(m,2H)4.55-4.64(m,2H)4.05-4.13(m,1H)3.82(d,J=10.54Hz,1H)2.66-2.73(m,2H)2.50(br.s.,1H)2.37(br.s.,1H)1.98(br.s.,1H)1.82(br.s.,2H)1.72(dd,J=
8.41,5.40Hz,2H)1.58(br.s.,2H)1.47(br.s.,3H)1.25-1.34(m,5H)1.13(s,9H)0.93-1.05(m,7H)0.77-0.86(m,1H);MS:MSm/z757.2(M++1)。
[3952] 制备化合物4131
[3953]
[3954] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4131。
[3955] 化合物4131:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(d,J=9.03Hz,1H)7.67(s,1H)7.42(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.03,2.26Hz,
1H)6.63(d,J=8.78Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.58-5.66(m,1H)5.00(t,J=9.79Hz,1H)4.68-
4.75(m,1H)4.60(dd,J=16.31,9.03Hz,1H)3.98-4.06(m,3H)3.82-3.97(m,4H)3.16(d,J=
11.29Hz, 3H)2.68-2.78(m,2H)2.50-2.65(m,2H)2.37-2.48(m,2H)1.92-2.03(m,1H)1.73-
1.90(m,3H)1.66(d,J=10.04Hz,1H)1.49-1.59(m,5H)1.38-1.48(m,3H)1.28-1.37(m,3H)
1.19-1.28(m,5H)1.14(s,7H)1.00(dd,J=9.79,6.78Hz,5H)0.79-0.93(m,2H);MS:MSm/+
z882.6(M+1)。
[3956] 制备化合物4132
[3957]
[3958] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4132。
[3959] 化合物4132:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.08(s,1H)8.13(d,J=9.29Hz,1H)7.65-7.70(m,1H)7.44(d,J=
2.51Hz,1H)7.15(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.62(dt,J=10.29,5.14Hz,1H)
4.97-5.06(m,2H)4.61-4.77(m,2H)3.99-4.07(m,3H)3.93-3.99(m,3H)3.82(d,J=
10.79Hz,1H)3.12-3.22(m,2H)2.70-2.79(m,2H)2.53-2.66(m,2H)2.44(ddd,J=13.68,
9.91,4.27Hz,2H)1.86-2.03(m,2H)1.73-1.84(m,2H)1.63-1.73(m,1H)1.57(dd,J=9.54,
5.52Hz,1H)1.41-1.54(m,5H)1.30-1.39(m,4H)1.17-1.29(m,7H)0.96-1.09(m,9H)0.79-
0.94(m,2H);MS:MSm/z935.8(M++1)。
[3960] 制备化合物4133
[3961]
[3962] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4133。
[3963] 化合物4133:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基氧基)羰基氧基)异喹啉-1-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.27(d,J=8.53Hz,1H)7.99(s,1H)7.79-7.87(m,2H)7.64(t,J=7.53Hz,1H)5.93(br.s.,1H)5.62(d,J=4.52Hz,1H)5.05(br.s.,1H)4.68(dd,J=10.16,
7.15Hz,1H)4.04(dd,J=11.54,3.01Hz,1H)3.82(d,J=10.79Hz,1H)2.79(dd,J=13.30,
7.28Hz,1H)2.40-2.52(m,2H)1.94-2.03(m,2H)1.79-1.85(m,7H)1.74-1.78(m,1H)1.57(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.52(s,3H)1.39-1.46(m,2H)1.29-1.35(m,5H)1.22-1.28(m,2H)
1.00(dd,J=10.16,6.65Hz,6H)0.91(s,5H)0.80-0.89(m,3H);MS:MSm/z962.6(M++1)。
[3964] 制备化合物4134
[3965]
[3966] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4134。
[3967] 化合物4134:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-2-(4-(乙烯基氧基)异喹啉-1-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.22(d,J=8.28Hz,1H)8.03(d,J=8.53Hz,1H)7.77(t,J=7.53Hz,1H)7.72(s,1H)7.56-7.62(m,1H)6.86(dd,J=
13.68,6.15Hz,1H)6.63(d,J=8.53Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.63(td,J=10.29,5.52Hz,1H)
5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.71-4.80(m,2H)4.64(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)4.48(dd,J=
6.02,1.51Hz,1H)4.05(dd,J=11.42,3.39Hz,1H)3.84-3.91(m,1H)2.70-2.81(m,2H)2.38-
2.50(m,2H)1.98(t,J=12.92Hz,1H)1.73-1.91(m,3H)1.62-1.70(m,1H)1.57(dd,J=9.41,
5.65Hz,1H)1.39-1.54(m,6H)1.18-1.36(m,3H)1.11(s,9H)1.00(dd,J=10.67,6.65Hz,4H)
0.79-0.94(m,3H);MS:MSm/z780.4(M++1)。
[3968] 制备化合物4135
[3969]
[3970] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4135。
[3971] 化合物4135:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂
1
环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.06(s,1 H)8.13(d,J=9.03Hz,1H)7.71(s,1H)7.47(d,J=2.26Hz,1H)7.15(dd,J=
9.03,2.51Hz,1H)5.85(br.s.,1H)5.60-5.68(m,1H)5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.74(d,J=
11.54Hz,1H)4.65(dd,J=10.29,7.03Hz,1H)4.03(dd,J=11.42,3.39Hz,1H)3.93-3.99(m,
7H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)3.29(dd,J=3.26,1.51Hz,1H)3.06-3.13(m,4H)2.69-2.79(m,
2H)2.44(ddd,J=13.87,9.98,4.27Hz,2H)1.86-2.04(m,2H)1.75-1.85(m,2H)1.63-1.70(m,1H)1.55-1.61(m,1H)1.40-1.55(m,6H)1.30-1.37(m,4H)1.24(d,J=13.55Hz,1H)0.96-
1.05(m,7H)0.80-0.92(m,3H);MS:MSm/z905.4(M+-1)。
[3972] 制备化合物4136
[3973]
[3974] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4136。
[3975] 化合物4136:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.03Hz,1H)
7.50(s,1H)7.43(d,J=2.26Hz,1H)7.12(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)6.62(d,J=8.53Hz,1H)
5.81(br.s.,1H)5.62(dt,J=10.04,5.02Hz,1H)5.00(t,J=10.04Hz,1H)4.68(d,J=
11.29Hz,1H)4.60(dd,J=9.79,7.53Hz,1H)4.23(q,J=7.03Hz,2H)4.03(dd,J=11.42,
3.39Hz,1H)3.95(s,3H)3.85-3.92(m,1H)2.68-2.80(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.98(br.s.,
1H)1.84(dd,J=14.93,5.65Hz,2H)1.73-1.80(m,2H)1.62-1.69(m,1H)1.50-1.59(m,7H)
1.40-1.48(m,2H)1.23-1.33(m,3H)1.17(s,7H)0.97-1.04(m,5H)0.86-0.93(m,3H)0.79-+
0.85(m,1H);MS:MSm/z 812.4(M+1)。
[3976] 制备化合物4137
[3977]
[3978] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4137。
[3979] 化合物4137:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(d,J=9.29Hz,1H)
7.70(s,1H)7.45(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.03,2.26Hz,1H)6.63(d,J=8.28Hz,1H)
5.84(br.s.,1H)5.62(td,J=10.16,5.77Hz,1H)5.00(t,J=10.04Hz,1H)4.69-4.76(m,1H)
4.61(dd,J=9.79,7.28Hz,1H)4.04(dd,J=11.42,3.14Hz,1H)3.93-3.99(m,7H)3.84-3.91(m,1H)3.35(br.s.,2H)3.06-3.12(m,4H)2.68-2.79(m,2H)2.38-2.51(m,2H)1.93-2.07(m,
1H)1.74-1.91(m,3H)1.62-1.72(m,1H)1.56(dd,J=9.41,5.65Hz,1H)1.46-1.53(m,2H)
1.39-1.45(m,2H)1.21-1.38(m,2H)1.14(s,9H)1.00(dd,J=9.91,6.65Hz,4H)0.86-0.95(m,3H)0.80-0.86(m,1H);MS:MSm/z853.4(M++1)。
[3980] 制备化合物4138
[3981]
[3982] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4138。
[3983] 化合物4138:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸2,4-二氟苯基酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(t,J=9.29Hz,
2H)7.74(t,J=7.65Hz,2H)7.46-7.54(m,2H)6.76-6.95(m,2H)5.81(br.s.,1H)5.59-5.72(m,1H)5.04(br.s.,1H)4.50-4.70(m,2H)3.96-4.24(m,4H)3.25-3.31(m,2H)2.67-2.82(m,
2H)2.36-2.57(m,2H)1.91-2.12(m,2H)1.73-1.88(m,2H)1.62-1.73(m,1H)1.53(s,8H)
1.20-1.37(m,1H)1.01-1.17(m,6H)0.82-0.96(m,3H);MS:MSm/z838.2(M++1)。
[3984] 制备化合物4139
[3985]
[3986] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4139。,
[3987] 化合物4139:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a1[]1,41二氮杂环十五
1
碳七烯-6-基氨基甲酸2-氟苯基酯。HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09-8.15(m,2H)7.42-7.51(m,2H)7.17-7.27(m,2H)7.03-7.11(m,2H)6.86(td,J=8.03,1.51Hz,1H)5.83(br.s.,1H)
5.59-5.70(m,1H)4.98-5.08(m,1H)4.85(s,1H)4.60-4.66(m,2H)4.01-4.23(m,5H)3.28(br.s.,1H)2.72-2.84(m,2H12.39-2.55(m,2H)2.03(dd,J=11.80,5.77Hz,2H)1.82-1.91(m,1H11.77(dd,J=8.28,5.77Hz,1H)1.64-1.70(m,1H)1.50-1.61(m,9H)1.41-1.46(m,1H)
1.25-1.32(m,2H)1.10(d,J=6.53Hz,2H)1.05(d,J=6.78Hz,2H)0.87-0.95(m,2H);MS:
MSm/z820.4(M++1)。
[3988] 制备化合物4140
[3989]
[3990] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4140。
[3991] 化合物4140:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,41二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸苯酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10-8.16(m,2H)7.68-7.79(m,
2H)7.50(s,1H)7.39-7.46(m,1H)7.12-7.27(m,3H)6.73-6.79(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.64(td,J=10.04,5.77Hz,1H)5.02(t,J=10.04Hz,1H)4.60-4.68(m,2H)4.14-4.24(m,2H)
4.00-4.11(m,2H)2.72-2.82(m,2H12.39-2.53(m,2H)1.96-2.08(m,2H)1.75-1.90(m,2H)
1.63-1.71(m,1H)1.48-1.60(m,9H)1.40-1.47(m,1H)1.22-1.35(m,2H)1.06 (dd,J=
19.32,6.78Hz,5H)0.84-0.94(m,3H);MS:MSm/z802.5(M++1)。
[3992] 制备化合物4141
[3993]
[3994] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4141。
[3995] 化合物4141:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1-乙酰基哌啶-4-甲酰氨基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.04(s,1H)7.96-8.07(m,2H)7.52(d,J=7.78Hz,1H)7.45(d,J=2.51Hz,1H)7.17(ddd,J=11.73,9.10,
2.51Hz,1H)5.83(d,J=2.76Hz,1H)5.64(td,J=10.04,5.77Hz,1H)5.02(t,J=10.04Hz,
1H)4.55-4.66(m,2H)4.18-4.32(m,2H)3.94-4.08(m,7H)3.75(d,J=13.55Hz,1H)3.02(t,J=11.17Hz,1H)2.86-2.95(m,1H)2.68-2.82(m,2H)2.49-2.66(m,1H)2.36-2.47(m,2H)2.28(br.s.,1H)1.94-2.10(m,5H)1.75-1.84(m,2H)1.63-1.71(m,1H)1.46-1.62(m,7H)1.31-
1.45(m,2H)1.11-1.29(m,2H)0.92-1.07(m,7H)0.79-0.91(m,2H);MS:MSm/z849.2(M+-1)。
[3996] 制备化合物4142
[3997]
[3998] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4142。
[3999] 化合物4142:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-6-(3-氟异烟酰氨基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.07(s,1H)8.50(d,J=1.76Hz,
1H)8.34(d,J=4.52Hz,1H)8.08(d,J=9.29Hz,1H)7.50(s,1H)7.39(d,J=2.51Hz,1H)7.16(dd,J=9.29,2.01Hz,1H)7.05(t,J=5.52Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.64(td,J=10.16,
6.27Hz,1H)5.03(t,J=9.91Hz,1H)4.73-4.82(m,2H)4.68(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)4.35-
4.42(m,1H)4.11(dd,J=11.67,3.39Hz,1H)4.04(s,4H)3.95(s,4H)3.29(dd,J=3.26,
1.51Hz,1H)2.72-2.85(m,3H)2.48(ddd,J=13.93,10.04,3.89Hz,3H)1.97-2.16(m,2H)
1.86(dd,J=13.18,5.90Hz,1H)1.78(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.63-1.72(m,1H)1.50-1.62(m,3H)1.23-1.49(m,3H)1.00-1.08(m,3H)0.86-0.96(m,2H);MS:MSm/z821.4(M++1)。
[4000] 制备化合物4143
[4001]
[4002] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4143。
[4003] 化合物4143:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酰氨基)-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并1
[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.06(s,1H)8.65(d,J=8.28Hz,1H)8.02(d,J=9.29Hz,1H)7.59(d,J=6.78Hz,1H)7.49(s,1H)7.42(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)6.61(d,J=1.51Hz,1H)6.25(dd,J=6.90,1.88Hz,1H)5.85(br.s.,1H)5.63(td,J=9.91,6.27Hz,1H)5.02(t,J=
10.04Hz,1H)4.76(d,J=11.29Hz,1H)4.64(dd,J=9.79,7.28Hz,1H)4.29-4.36(m,1H)
4.02-4.09(m,4H)3.96(s,3H)3.57(s,3H)2.71-2.81(m,2H)2.46(ddd,J=13.87,9.98,
4.02Hz,2H)1.97-2.18(m,2H)1.75-1.88(m,2H)1.63-1.72(m,1H)1.49-1.60(m,6H)1.21-
1.47(m,3H)1.01(dd,J=14.43,6.65Hz,4H)0.84-0.94(m,3H);MS:MSm/z833.5(M++1)。
[4004] 制备化合物4144
[4005]
[4006] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4144。
[4007] 化合物4144:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.73(s,1H)8.09(d,J=9.03Hz,
1H)7.17-7.28(m,2H)6.00(br.s.,1H)5.63(td,J=10.23,5.90Hz,1H)5.01(t,J=10.16Hz,
1H)4.65(dd,J=9.91,7.15Hz,1H)4.06(dd,J=11.92,3.39Hz,1H)3.98(s,3H)3.81(d,J=
10.79Hz,1H)2.70-2.86(m,3H)2.38-2.53(m,2H)1.98(br.s.,1H)1.75-1.87(m,3H)1.55-
1.70(m,2H)1.40-1.54(m,6H)1.19-1.35(m,3H)1.08(s,7H)1.00(dd,J=9.41,6.65Hz,6H)
0.80-0.95(m,3H);MS:MSm/z769.4(M++1)。
[4008] 制备化合物4145
[4009]
[4010] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4145。
[4011] 化合物4145:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-氯喹唑啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.89(s,1H)8.17(dd,J=8.28,
1.25Hz,1H18.05(dd,J=7.65,1.13Hz,1H)7.58(t,J=7.91Hz,1H)6.64(d,J=7.78Hz,1H)
6.01(br.s.,1H)5.59-5.67(m,1H)5.02(t,J=10.04Hz,1H)4.93(d,J=10.54Hz,1H)4.67(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)4.06(dd,J=12.05,3.01Hz,1H)3.77(dd,J=10.42,8.16Hz,1H)
3.27(dt,J=3.33, 1.73Hz,1H)2.82(dd,J=14.56,6.78Hz,1H)2.68-2.77(m,1H)2.36-
2.57(m,2H)1.91-2.03(m,1H)1.74-1.85(m,3H)1.67(d,J=11.04Hz,1H)1.58(dd,J=9.29,
5.52Hz,1H)1.40-1.54(m,6H)1.31(s,3H)1.09-1.27(m,2H)0.96-1.05(m,10H)0.89(t,J=+
9.54Hz,3H)0.79-0.85(m,1H);MS:MSm/z773.3(M+1)。
[4012] 制备化合物4146
[4013]
[4014] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4146。
[4015] 化合物4146:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.13(d,J=9.04Hz,1H)7.75(s,1H)7.44(d,J=
2.26Hz,1H)7.15(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.85(br.s.,1H)5.63(td,J=9.91,5.77Hz,1H)
5.01(t,J=10.04Hz,2H)4.73(d,J=11.29Hz,1H)4.65(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)3.96-
4.05(m,6H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)2.98(s,3H)2.67-2.78(m,2H)2.38-2.52(m,2H)1.75-
2.04(m,4H)1.64-1.71(m,1H)1.41-1.60(m,8H)1.37(s,5H)1.20-1.31(m,3H)0.98-1.04(m,
8H)0.82-0.94(m,5H)。MS:MSm/z985.11(M++1)。
[4016] 制备化合物4147
[4017]
[4018] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4147。
[4019] 化合物4147:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.12(d,J=9.03Hz,1H)7.90-
7.94(m,1H)7.26(d,J=5.77Hz,1H)7.20(d,J=2.51Hz,1H)7.10(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)
6.64(d,J=8.28Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.62(d,J=5.77Hz,1H)4.96-5.05(m,1H)4.79(d,J=12.80Hz,1H)4.71(d,J=11.29Hz,1H)4.48-4.67(m,2H)4.06(dd,J=11.67,3.39Hz,1H)
3.86-3.98(m,5H)3.29(d,J=1.76Hz,1H)2.68-2.77(m,2H)2.39-2.50(m,2H)1.97(br.s.,
1H)1.78-1.91(m,2H)1.72(dd,J=8.53,5.52Hz,3H)1.57(dd,J=9.41,5.65Hz,1H)1.43-
1.53(m,2H)1.23-1.33(m,3H)1.18(s,5H)1.13(br.s.,1H)1.02(dd,J=12.05,6.78Hz,7H)
0.85(t,J=11.80Hz,1H);MS:MSm/z786.5(M++1)。
[4020] 制备化合物4149
[4021]
[4022] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4149。
[4023] 化合物4149:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=16.56,8.28Hz,2H)7.75(td,J=7.65,1.25Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.71(d,J=10.04Hz,1H)5.07(br.s.,1H)4.60-4.83(m,2H)4.49-4.59(m,1H)
4.24(q,J=6.94Hz,2H)4.01-4.15(m,2H)2.67-2.78(m,1H)2.61(br.s.,1H)2.47(ddd,J=
13.80,9.66,4.14Hz,2H)1.92-2.07(m,2H)1.59-1.74(m,5H)1.55(t,J=7.03Hz,4H)1.35-
1.50(m,5H)1.21-1.33(m,3H)1.13-1.20(m,4H)1.10(d,J=6.78Hz,3H)0.97-1.05(m,1H)
0.94(d,J=7.03Hz,3H);MS:MSm/z854.4(M++1)。
[4024] 制备化合物4150
[4025]
[4026] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4150。
[4027] 化合物4150:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(t,J=7.28Hz,2H)7.74(ddd,J=8.28,7.15,0.88Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.80-
5.85(m,1H)5.61(td,J=10.23,5.90Hz,1H)5.03(br.s.,1H)4.78 (t,J=12.17Hz,2H)
4.60-4.69(m,2H)4.52(d,J=11.29Hz,1H)4.24(q,J=6.86Hz,2H)4.02(dd,J=11.54,
3.26Hz,1H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)2.65-2.79(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.77-2.03(m,3H)
1.62-1.75(m,3H)1.41-1.61(m,7H)1.14-1.40(m,7H)0.94-1.07(m,7H)0.83(t,J=
11.80Hz,1H);MS:MSm/z854.4(M++11。
[4028] 制备化合物4151
[4029]
[4030] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4151。
[4031] 化合物4151:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(d,J=9.03Hz,1H)7.93(d,J=6.02Hz,1H)7.26-7.35(m,2H)7.22(d,J=2.26Hz,1H)7.11(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.88(t,J=3.26Hz,1H)5.62(d,J=5.52Hz,1H)5.00(t,J=10.04Hz,
1H)4.72-4.83(m,2H)4.61-4.68(m,2H)4.51(d,J=11.04Hz,1H)4.03(dd,J=11.54,
3.51Hz,1H)3.95(s,3H)3.84(dd,J=10.67,8.16Hz,1H)2.66-2.78(m,2H)2.35-2.51(m,2H)
1.76-2.02(m,3H)1.63-1.75(m,3H)1.58(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.43-1.53(m,2H)1.38(s,3H)1.15-1.34(m,4H)0.95-1.08(m,9H)0.81-0.88(m,1H);MS:MSm/z839.4(M+-1)。
[4032] 制备化合物4152
[4033]
[4034] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4152。
[4035] 化合物4152:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13(d,J=9.03Hz,1H)7.93(d,J=5.77Hz,1H)7.20-7.30(m,3H)7.12(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)
5.89(br.s.,1H)5.69-5.77(m,1H)5.04(t,J=9.54Hz,1H)4.92-4.98(m,1H)4.76-4.85(m,
1H)4.60-4.75(m,2H)4.47-4.59(m,2H)4.03-4.17(m,2H)3.95(s,3H)2.57-2.76(m,2H)
2.42-2.52(m,2H)1.90-2.07(m,2H)1.54-1.74(m,4H)1.38-1.51(m,5H)1.15-1.37(m,7H)
1.11(d,J=6.78Hz,4H)0.88-0.97(m,1H);MS:MSm/z839.4(M+-1)。
[4036] 制备化合物4153
[4037]
[4038] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4153。
[4039] 化合物4153:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-氯环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(dd,J=
17.57,8.28Hz,2H)7.74(td,J=7.65,1.25Hz,1H)7.55-7.60(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.62(d,J=5.77Hz,1H)4.94-5.08(m,1H)4.73-4.81(m,1H)4.67(dd,J=10.29,7.03Hz,1H)
3.99-4.07(m,4H)3.80-3.88(m,1H)3.29(d,J=1.76Hz,1H)2.75(dd,J=13.93,6.90Hz,2H)
2.45(ddd,J=13.87,9.98,4.27Hz,2H)1.85-2.08(m,4H)1.72-1.85(m,3H)1.60(dd,J=
9.54,5.52Hz,1H)1.41-1.54(m,3H)1.22-1.40(m,5H)1.06-1.20(m,1H)0.94-1.04(m,7H)
0.79-0.93(m,1H);MS:MSm/z842.7(M++1)。
[4040] 制备化合物4154
[4041]
[4042] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4154。
[4043] 化合物4154:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.29Hz,1H)7.53(s,1H)7.44(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd,J=9.03,2.51Hz,
1H)5.81(br.s.,1H)5.57-5.68(m,1H)4.95-5.05(m,2H)4.77-4.84(m,2H)4.71(d,J=
11.29Hz,1H)4.59-4.66(m,2H) 3.98-4.08(m,4H)3.95(s,3H)3.84(d,J=10.79Hz,1H)3.28(dt,J=3.33,1.73Hz,1H)2.64-2.77(m,2H)2.43(ddd,J=13.87,10.23,4.27Hz,2H)1.76-
2.03(m,2H)1.62-1.76(m,2H)1.58(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.50(d,J=8.78Hz,1H)1.36-
1.43(m,3H)1.09-1.35(m,5H)0.94-1.06(m,7H)0.84(t,J=11.54Hz,1H);MS:MSm/z868.7(M+-1)。
[4044] 制备化合物4155
[4045]
[4046] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4155。
[4047] 化合物4155:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.74(t,J=7.65Hz,1H)7.54-7.60(m,2H)7.28(d,J=8.03Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.63(d,J=
6.02Hz,1H)5.00(t,J=10.04Hz,2H)4.73-4.82(m,2H)4.62-4.68(m,2H)4.01-4.06(m,4H)
3.81-3.87(m,1H)3.27-3.30(m,1H)2.68-2.78(m,3H)2.37-2.49(m,2H)1.97(br.s.,1H)
1.78-1.84(m,1H)1.69-1.75(m,2H)1.58(dd,J=9.66,5.65Hz,2H)1.43-1.54(m,2H)1.36(s,4H)1.16-1.33(m,3H)1.03(d,J=7.03Hz,1H)0.95-1.01(m,7H)0.80-0.88(m,1H);MS:
MSm/z838.6(M+-1)。
[4048] 制备化合物4156
[4049]
[4050] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4156。
[4051] 化合物4156:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.03Hz,1H)
7.51(s,1H)7.42(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)5.81(br.s.,1H)5.61(dt,J=10.35,5.24Hz,1H)4.96-5.05(m,1H)4.76-4.84(m,1H)4.63-4.72(m,1H)4.55-4.63(m,1H)4.51(d,J=11.29Hz,1H)3.99-4.06(m,4H)3.85-3.96(m,4H)3.36-3.40(m,1H)3.28(d,J=1.51Hz,1H)2.67-2.76(m,2H)2.36-2.48(m,2H)1.97(br.s.,1H)1.76-1.90(m,2H)
1.62-1.75(m,3H)1.56(dd,J=9.41,5.65Hz,1H)1.42-1.53(m,2H)1.20-1.35(m,4H)1.07-
1.19(m,9H)1.01(dd,J=14.18,6.65Hz,3H)0.84(t,J=11.54Hz,1H);MS:MSm/z816.4(M++
1)。
[4052] 制备化合物4157
[4053]
[4054] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4157。
[4055] 化合物4157:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.05-8.17(m,2H)7.70(t,J=
7.53Hz,1H)7.50-7.56(m,2H)6.59(d,J=8.28Hz,1H)5.82(br.s.,1H)5.59(td,J=10.10,
5.65Hz,1H)4.91-5.01(m,1H)4.86-4.91(m,1H)4.73-4.79(m,1H)4.69(d,J=11.29Hz,1H)
4.54-4.63(m,2H)4.49(d,J=11.29Hz,1H)3.97-4.05(m,4H)3.83-3.90(m,1H)3.25(br.s.,
1H)2.64-2.74(m,2H)2.35-2.45(m,2H)1.89-2.01(m,1H)1.74-1.87(m,2H)1.60-1.72(m,
2H)1.40-1.57(m,3H)1.15-1.30(m,2H)1.11(s,9H)0.98(dd,J=14.93,6.65Hz,4H)0.77-
0.85(m,1H);MS:MSm/z786.7(M++1)。
[4056] 制备化合物4158
[4057]
[4058] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4158。
[4059] 化合物4158:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd, J=8.41,4.39Hz,2H)7.72-7.79(m,1H)7.54-7.60(m,2H)7.29(d,J=8.28Hz,
1H)5.84(br.s.,1H)5.62(dt,J=10.42,5.08Hz,1H)5.01(t,J=9.79Hz,1H)4.74-4.82(m,
2H)4.67(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)3.99-4.06(m,3H)3.80-3.87(m,1H)3.29(d,J=1.76Hz,
2H)2.70-2.79(m,2H)2.44(ddd,J=13.80,10.04,4.27Hz,2H)1.96(d,J=13.55Hz,1H)
1.81-1.91(m,1H)1.77(dd,J=8.16,5.65Hz,2H)1.66(dd,J=9.54,4.52Hz,1H)1.57(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.38-1.54(m,3H)1.17-1.38(m,5H)0.94-1.05(m,9H)0.86-0.93(m,2H)
0.79-0.85(m,1H)0.67-0.73(m,2H)0.43-0.49(m,2H);MS:MSm/z861.0(M+-1)。
[4060] 制备化合物4159
[4061]
[4062] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4159。
[4063] 化合物4159:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm7.91-7.98(m,1H)7.78(d,J=11.29Hz,1H)7.28-7.42(m,2H)6.67(d,J=8.78Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.63(br.s.,1H)
4.68-4.83(m,2H)4.48-4.66(m,2H)3.98-4.10(m,4H)3.81-3.97(m,1H)2.72(d,J=7.53Hz,
2H)2.38-2.50(m,2H)1.99(d,J=16.31Hz,1H)1.85(br.s.,2H)1.65-1.76(m,3H)1.58(dd,J=9.66,5.65Hz,1H)1.50(d,J=7.03Hz,2H)1.31(s,3H)1.17(s,9H)1.02(dd,J=11.54,
6.53Hz,7H)0.79-0.89(m,1H);MS:MSm/z802.4(M+-1)。
[4064] 制备化合物4160
[4065]
[4066] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4160。
[4067] 化合物4160:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,
3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.75(d,J=11.54Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)7.30(d,J=7.78Hz,1H)5.82(br.s.,1H)5.62(dt,J=10.16,4.96Hz,1H)5.00(t,J=10.16Hz,1H)4.89-4.94(m,2H)4.76-4.82(m,2H)
4.60-4.71(m,3H)3.97-4.05(m,7H)3.83(dd,J=10.79,8.03Hz,1H)3.28(dt,J=3.26,
1.63Hz,2H)2.67-2.75(m,2H)2.36-2.48(m,2H)1.79-2.02(m,2H)1.64-1.75(m,2H)1.58(dd,J=9.29,5.52Hz,1H)1.50(d,J=6.27Hz,2H)1.41(s,2H)1.18-1.33(m,3H)1.14(s,2H)
1.02(dd,J=11.29,6.78Hz,5H)0.84(t,J=12.30Hz,1H);MS:MSm/z888.2(M++1)。
[4068] 制备化合物4161
[4069]
[4070] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用 程序来制备化合物4161。
[4071] 化合物4161:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J=5.77Hz,1H)7.79(d,J=11.29Hz,1H)7.40(d,J=8.28Hz,1H)7.31(d,J=
6.02Hz,2H)5.89(s,1H)5.63(d,J=5.27Hz,1H)4.96-5.06(m,1H)4.61-4.76(m,3H)4.51(d,J=11.54Hz,1H)4.00-4.07(m,4H)3.78-3.87(m,1H)3.25-3.30(m,2H)2.64-2.78(m,3H)
2.46(d,J=10.54Hz,2H)1.65-1.77(m,3H)1.58(dd,J=10.04,5.52Hz,1H)1.49(s,2H)1.40(s,3H)1.17-1.35(m,4H)1.14(s,3H)1.02(dd,J=10.04,6.78Hz,5H)0.82-0.92(m,1H);MS:
MSm/z858.2(M++1)。
[4072] 制备化合物4162
[4073]
[4074] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4162。
[4075] 化合物4162:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.27(s,
1H)7.87(d,J=9.29Hz,1H)7.26-7.40(m,3H)5.90(br.s.,1H)5.63(d,J=6.02Hz,1H)4.98-
5.07(m,1H)4.76(d,J=12.05Hz,1H)4.63(dd,J=9.54,7.28Hz,1H)4.08(dd,J=11.54,
3.51Hz,1H)3.95-4.02(m,3H)3.81(dd, J=10.54,8.28Hz,1H)3.28(dt,J=3.33,1.73Hz,
1H)2.65-2.76(m,3H)2.39-2.53(m,2H)1.85-2.04(m,2H)1.78(dd,J=8.16,5.65Hz,2H)
1.64-1.71(m,1H)1.59(dd,J=9.41,5.65Hz,1H)1.38-1.55(m,3H)1.23-1.34(m,9H)0.99(dd,J=19.32,6.53Hz,5H)0.79-0.93(m,3H);MS:MSm/823.4(M++1)。
[4076] 制备化合物4163
[4077]
[4078] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4163。
[4079] 化合物4163:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五
1
碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.41(s,
1H)7.83(d,J=9.29Hz,1H)7.33-7.46(m,2H)5.87(br.s.,1H)5.63(td,J=10.35,5.90Hz,
1H)4.98-5.06(m,1H)4.74(d,J=11.54Hz,1H)4.63(dd,J=9.91,7.15Hz,1H)4.06(dd,J=
11.92,3.39Hz,1H)3.93-3.98(m,3H)3.80(d,J=11.04Hz,1H)3.27-3.30(m,1H)2.67-2.76(m,2H)2.39-2.52(m,2H)1.84-2.05(m,2H)1.78(dd,J=8.41,5.65Hz,2H)1.64-1.72(m,1H)
1.59(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.40-1.55(m,6H)1.22-1.33(m,6H)0.94-1.05(m,6H)0.79-
0.93(m,3H);MS:MSm/z823.4(M++1)。
[4080] 制备化合物4164
[4081]
[4082] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4164。
[4083] 化合物4164:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.74(d,J=11.54Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.82(br.s.,1H)5.62(dt,J=10.29,5.14Hz,
1H)5.01(t,J=9.91Hz,1H)4.59-4.72(m,2H)3.96-4.06(m,7H)3.82(d,J=10.79Hz,1H)
2.69-2.78(m,2H)2.36-2.50(m,2H)1.73-2.03(m,5H)1.62-1.69(m,1H)1.57(dd,J=9.54,
5.52Hz,2H)1.46-1.53(m,3H)1.36-1.45(m,5H)1.31(s,2H)1.17-1.28(m,2H)1.13(s,2H)
1.01(t,J=6.90Hz,4H)0.80-0.94(m,3H);MS:MSm/z869.5(M++1)。
[4084] 制备化合物4165
[4085]
[4086] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4015所述的通用程序来制备化合物4165。
[4087] 化合物4165:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-6-甲氧基异 喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-6-特戊酰氨基-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.99(s,1H)7.94(d,J=6.02Hz,
1H)7.78(d,J=11.54Hz,1H)7.40(d,J=8.28Hz,1H)7.32(d,J=5.77Hz,1H)5.91(br.s.,
1H)5.58-5.68(m,1H)4.98-5.06(m,1H)4.76-4.82(m,1H)4.48-4.69(m,3H)4.21-4.29(m,
1H)4.01-4.10(m,4H)2.67-2.78(m,2H)2.44(ddd,J=13.93,10.04,4.14Hz,2H)1.95-2.10(m,2H)1.83(dd,J=13.93,5.90Hz,1H)1.62-1.75(m,3H)1.46-1.60(m,3H)1.14-1.33(m,
4H)1.00-1.07(m,10H)0.97(d,J=6.27Hz,3H)0.83-0.93(m,2H);MS:MSm/z789.3(M++1)。
[4088] 制备化合物4166
[4089]
[4090] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4166。
[4091] 化合物4166:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环
1
十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.22(dd,J=9.03,5.27Hz,
1H)7.74(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.53(s,2H)5.83(br.s.,1H)5.62(d,J=6.02Hz,1H)5.06(br.s.,1H)4.71(d,J=11.29Hz,1H)4.55-4.66(m,2H)3.97-4.05(m,3H)3.81-3.88(m,1H)
2.88-2.98(m,1H)2.72(dd,J=14.43,6.40Hz,2H)2.34-2.48(m,2H)1.97(d,J=13.05Hz,
1H)1.74-1.90(m,3H)1.59(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.44-1.55(m,2H)1.19-1.43(m,4H)
1.06-1.18(m,9H)1.00(dd,J=14.93,6.65Hz,5H) 0.83(t,J=11.42Hz,1H)0.66-0.72(m,
1H)0.44(q,J=4.43Hz,2H);MS:MSm/z812.4(M++1)。
[4092] 制备化合物4167
[4093]
[4094] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4167。
[4095] 化合物4167:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(3-(4-异丙氧基苯基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.99(s,1H)8.05-8.14(m,4H)7.68(s,1H)7.23(d,J=2.01Hz,1H)7.02(d,J=8.78Hz,3H)6.09(br.s.,1H)5.59-5.67(m,1H)5.01(t,J=10.04Hz,2H)4.74-4.81(m,1H)4.58-4.73(m,3H)
4.16(dd,J=11.17,3.64Hz,1H)3.90-3.99(m,4H)2.67-2.86(m,2H)2.38-2.56(m,2H)1.93-
2.06(m,1H)1.79-1.92(m,2H)1.44-1.76(m,5H)1.37(d,J=6.02Hz,4H)1.26-1.34(m,3H)
1.18-1.24(m,9H)1.02(dd,J=16.31,6.78Hz,5H)0.82-0.94(m,2H);MS:MSm/z920.5(M++
1)。
[4096] 制备化合物4168
[4097]
[4098] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4168。
[4099] 化合物4168:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4.-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20-8.24(m,2H)7.88(s,1H)7.83(dd,J=8.41,2.38Hz,1H)7.17(d,J=9.29Hz,1H)
6.97-7.04(m,2H)5.93(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)4.66(br.s.,1H)4.00-4.14(m,5H)3.81-
3.85(m,3H)2.74(br.s.,2H)2.38-2.55(m,2H)1.97(br.s.,3H)1.78(d,J=7.28Hz,1H)
1.52-1.65(m,9H)1.29-1.36(m,4H)1.13(s,10H)1.01(d,J=6.53Hz,3H)0.82-0.93(m,5H)。
MS:MSm/z890.07(M++1)。
[4100] 制备化合物4169
[4101]
[4102] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4169。
[4103] 化合物4169:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙;-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19(dd,J=9.03,5.52Hz,1H)7.76(dd,J=9.41,2.64Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)7.30(d,J=7.78Hz,
1H)5.84(br.s.,1H)5.63(td,J=10.10,5.90Hz,1H)5.01-5.10(m,1H)4.74(d,J=11.54Hz,
1H)4.56-4.69(m,1H)3.96-4.07(m,4H)3.79-3.87(m,1H)2.90-2.99(m,1H)2.68-2.79(m,
2H)2.43(ddd,J=13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.75-2.04(m,4H)1.60(dd,J=9.41,5.65Hz,
1H)1.43-1.56(m,2H)1.19-1.42(m,7H)1.08-1.18(m,2H)0.97-1.07(m,9H)0.84(t,J=+
12.05Hz,1H);MS:MSm/z826.4(M+1)。
[4104] 流程:
[4105]
[4106] 步骤1:制备(2R,6S7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a11[1,41二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺盐酸盐
[4107] 将((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)氨基甲酰基)-2-((7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.15mmol)于含4M HCl的二噁烷(10ml4M溶液)中的溶液在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂,得到呈棕色固体状的粗化合物(100mg,95%)。
将粗化合物用乙醚洗涤且不经进一步纯化即继续用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.19(s,1H)8.26-8.34(m,2H)7.90(d,J=8.78Hz,2H)7.26-7.34(m,3H)6.02(br.s.,1H) 
5.58-5.67(m,1H)5.04(t,J=9.54Hz,1H)4.59-4.71(m,2H)4.33-4.53(m,1H)4.12-4.26(m,
2H)3.98(s,3H)3.73-3.81(m,2H)3.66-3.71(m,2H)2.77-2.97(m,2H)2.42-2.75(m,3H)
1.91-2.11(m,2H)1.67-1.78(m,2H)1.44-1.62(m,2H)1.21-1.42(m,5H)1.01-1.15(m,5H)
0.92(br.s.,1H):MS:MSm/z687.4(M+-36)。
[4108] 步骤2:制备化合物4170
[4109]
[4110] 在室温下向(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-((1-(氟甲基)环丙基)磺酰基)-2-((7-甲氧基喹喔啉-2-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺(100mg,0.14mmol)于DMF(1ml)中的溶液中依次添加2,2-二氟乙烷磺酸三氟甲酯(31.2mg,0.14mmol)和碳酸钠(23.15mg,0.21mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。将反应物质用水稀释且用乙酸乙酯萃取并用盐水溶液洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥且在减压下蒸发,得到粗化合物。通过制备型HPLC纯化粗化合物,得到呈白色固体状的所需化合物(15mg,13.5%)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.14(s,1H)8.28(s,1H)
7.86-7.93(m,1H)7.25-7.34(m,2H)5.92-6.07(m,1H)5.64(td,J=10.42,5.52Hz,1H)5.04(t,J=10.04Hz,1H)4.60-4.71(m,2H)4.51(d,J=11.29Hz,1H)4.21-4.27(m,1H)4.11-4.17(m,1H)3.98(s,3H)3.04-3.12(m,1H)2.55-2.74(m,3H)2.38-2.49(m,1H)1.85-1.99(m,3H)
1.64-1.78(m,3H)1.43-1.62(m,4H)1.19-1.36(m,4H)1.14(d,J=6.53Hz,3H)1.05(d,J=
6.78Hz,3H)0.89-0.97(m,2H);MS:MSm/z751.2(M++1)。
[4111] 制备化合物4171
[4112]
[4113] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物4029所述的通用程序来制备化合物4171。
[4114] 化合物4171:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-6-(3-氟异烟酰氨基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.50(s,1H)8.34(d,J=4.27Hz,1H)8.08(d,J=9.03Hz,1H)7.51(s,1H)7.37-7.40(m,1H)7.15(d,J=
11.54Hz,1H)7.05(t,J=5.40Hz,1H)5.87(br.s.,1H)5.60-5.69(m,1H)4.99-5.05(m,1H)
4.74-4.79(m,1H)4.63-4.69(m,2H)4.39(d,J=11.29Hz,1H)4.08-4.13(m,1H)4.03(s,3H)
3.95(s,3H)2.71-2.81(m,2H)2.43-2.53(m,2H)1.99-2.13(m,2H)1.81-1.89(m,1H)1.66-
1.77(m,3H)1.50-1.61(m,3H)1.19-1.33(m,4H)1.05(dd,J=6.65,2.64Hz,8H)0.92(t,J=
12.17Hz,1H)。MS:MSm/z840.2(M++1)。
[4115] 制备化合物4172
[4116]
[4117] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4172。
[4118] 化合物4172:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J=6.27Hz,2H)7.79(d,J=11.80Hz,2H)7.40(d,J=8.03Hz,2H)7.30(d,J=5.52Hz,2H)5.89(br.s.,2H)4.03(s,6H)3.79-3.86(m,1H)2.70(br.s.,3H)2.43(s,
3H)2.00(s,3H)1.85(br.s.,4H)1.71-1.80(m,2H)1.60(s,2H)1.48(br.s.,4H)1.40(s,3H)
1.28-1.34(m,6H)1.13(s,3H)1.01(t,J=6.27Hz,6H)0.92(s,1H)。
[4119] MS:MSm/z956(M++1)。
[4120] 制备化合物4173
[4121]
[4122] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4172。
[4123] 化合物4172:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.95(d,J=6.27Hz,2H)7.79(d,J=11.80Hz,2H)7.40(d,J=8.03Hz,2H)7.30(d,J=5.52Hz,2H)5.89(br.s.,2H)4.03(s,6H)3.79-3.86(m,1H)2.70(br.s.,3H)2.43(s,
3H)2.00(s,3H)1.85(br.s.,4H)1.71-1.80(m,2H)1.60(s,2H)1.48(br.s.,4H)1.40(s,3H)
1.28-1.34(m,6H)1.13(s,3H)1.01(t,J=6.27Hz,6H)0.92(s,1H)。
[4124] MS:MS m/z 956(M++1)。
[4125] 制备化合物4173
[4126]
[4127] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4173。
[4128] 化合物4173:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-乙基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-
5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 
8.12(d,J=9.03Hz,1H)7.69(s,1H)7.41(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)
5.84(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)4.71(d,J=11.29Hz,1
[4129] 制备化合物4174
[4130]
[4131] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4174。
[4132] 化合物4174:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.14(dd,J=12.30,8.28Hz,2H)7.74(td,J=7.65,1.25Hz,1H)7.55-7.61(m,2H)5.85(br.s.,
1H)5.57-5.67(m,1H)5.06(br.s.,1H)4.75-4.82(m,2H)4.67(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)
4.00-4.10(m,5H)3.26-3.30(m,1H)2.66-2.79(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.92-2.06(m,3H)
1.77(dd,J=8.28,5.52Hz,1H)1.54-1.70(m,5H)1.53(s,4H)1.40-1.48(m,2H)1.36(s,2H)
1.25-1.33(m,2H)1.08-1.18(m,1H)1.02(d,J=6.78Hz,2H)0.93(s,2H)0.88(br.s.,2H)
0.84(t,J=7.53Hz,3H);MS:MSm/z836.6(M++1)。
[4133] 制备化合物4175
[4134]
[4135] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4175。
[4136] 化合物4175:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J=5.77Hz,1H)
7.77(d,J=11.54Hz,1H)7.26-7.42(m,2H)6.62(br.s.,1H)5.91(br.s.,1H)5.62(br.s.,
1H)5.01(br.s.,1H)4.75(d,J=12.30Hz,1H)4.63(br.s.,1H)3.97-4.14(m,5H)3.28(dt,J=3.33,1.73Hz,4H)2.65-2.80(m,2H)2.45(br.s.,2H)1.98(d,J=13.05Hz,2H)1.76(br.s.,1H)1.48-1.69(m,6H)1.43(d,J=9.79Hz,2H)1.23-1.37(m,1H)1.07-1.21(m,9H)+
1.02(d,J=6.78Hz,3H)0.80-0.96(m,4H);MS:MSm/z800.7(M+1)。
[4137] 制备化合物4176
[4138]
[4139] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4176。
[4140] 化合物4176:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6- 甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.91-7.98(m,2H)7.78(d,J=11.54Hz,1H)7.41(d,J=8.28Hz,1H)7.30-7.34(m,1H)
5.91(br.s.,1H)5.58-5.67(m,1H)5.03(t,J=10.04Hz,1H)4.77-4.80(m,2H)4.74(d,J=
11.54Hz,2H)4.66(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)4.00-4.10(m,6H)3.49-3.56(m,1H)3.22-3.29(m,5H)2.39-2.49(m,2H)1.99(br.s.,2H)1.77(dd,J=8.28,5.77Hz,1H)1.54-1.69(m,3H)
1.53(s,3H)1.38-1.47(m,3H)1.20-1.34(m,2H)1.07-1.19(m,2H)1.02(d,J=6.78Hz,3H)
0.87-0.94(m,3H)0.84(t,J=7.53Hz,3H);MS:MSm/z854.6(M++1)。
[4141] 制备化合物4177
[4142]
[4143] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4177。
[4144] 化合物4177:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸(R)-1,1,1-三氟丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06(d,J=
9.03Hz,1H)7.92(d,J=5.77Hz,1H)7.18-7.31(m,2H)7.08(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.63(d,J=6.02Hz,1H)4.97-5.10(m,1H)4.73-4.82(m,2H)4.63(dd,J=10.04,
7.28Hz,1H)4.45-4.58(m,1H)3.98-4.16(m,2H)3.89-3.96(m,3H)3.29(d,J=1.76Hz,1H)
2.67-2.81(m,2H)2.38-2.51(m,2H)1.94-2.09(m,2H)1.76(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.55-
1.70(m,5H)1139-1.53(m,5H)1.24-1.38(m,2H)1.10-1.23 (m,3H)1.02(d,J=6.78Hz,3H)+
0.87-0.95(m,3H)0.84(t,J=7.53Hz,3H);MS:MSm/z822.6(M+1)。
[4145] 制备化合物4178
[4146]
[4147] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4178。
[4148] 化合物4178:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.20-8.24(m,2H)7.89(s,1H)7.83(dd,J=8.53,2.51Hz,1H)7.19(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)6.98-7.05(m,2H)5.93(br.s.,1H)5.62(br.s.,1H)4.96-5.08(m,
1H)4.82(d,J=12.05Hz,1H)4.70(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)4.00-4.08(m,4H)3.80-3.87(m,4H)2.79(dd,J=13.80,7.28Hz,2H)2.40-2.53(m,2H)1.75-2.03(m,3H)1.51-1.61(m,
5H)1.36-1.50(m,6H)1.20-1.32(m,2H)1.01(t,J=7.91Hz,9H)0.80-0.94(m,3H)。MS:MSm/z929.4(M++1)。
[4149] 制备化合物4179
[4150]
[4151] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4179。
[4152] 化合物4179:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,
11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.41(s,1H)8.02(dd,J=9.16,
5.90Hz,1H)7.58(dd,J=9.66,2.89Hz,1H)7.46(td,J=8.66,2.76Hz,1H)5.88(br.s.,1H)
5.53(br.s.,1H)4.70(d,J=11.54Hz,1H)4.56(t,J=8.41Hz,1H)4.09(dd,J=11.80,
3.51Hz,1H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)3.00(q,J=7.28Hz,3H)2.91(d,J=7.03Hz,2H)2.70(dd,J=13.93,7.40Hz,1H)2.45-2.57(m,1H)2.37(br.s.,1H)1.95-2.05(m,1H)1.69-1.89(m,3H)1.38-1.57(m,6H)1.29(t,J=7.28Hz,4H)1.21(t,J=7.28Hz,1H)1.13(s,6H)0.94-
1.02(m,5H)0.72-0.84(m,2H)。MS:MSm/z757.4(M++1)。
[4153] 制备化合物4180
[4154]
[4155] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用 程序来制备化合物4180。
[4156] 化合物4180:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10-8.19(m,2H)7.73(t,J=7.28Hz,1H)7.51-7.60(m,2H)6.62(d,J=8.78Hz,1H)5.85(br.s.,1H)5.63(td,J=
10.04,5.77Hz,1H)5.01(t,J=9.79Hz,1H)4.78(d,J=11.80Hz,1H)4.63(dd,J=9.91,
7.15Hz,1H)4.24(q,J=7.03Hz,2H)4.01-4.17(m,2H)3.28(br.s.,2H)2.68-2.81(m,2H)
2.43(ddd,J=13.87,10.10,4.14Hz,2H)1.91-2.05(m,2H)1.77(dd,J=8.28,5.77Hz,1H)
1.63-1.71(m,1H)1.48-1.62(m,9H)1.42(s,2H)1.31(s,2H)1.13(s,9H)1.02(d,J=6.78Hz,+
3H)0.90(d,J=2.51Hz,3H)0.82-0.87(m,3H);MS:MSm/z796.7(M+1)。
[4157] 制备化合物4181
[4158]
[4159] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4181。
[4160] 化合物4181:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.18(dd,J=9.16,
5.40Hz,1H)7.74(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.50-7.60(m,2H)6.62(d,J=8.78Hz,1H)5.86(br.s.,1H)5.57-5.68(m,1H)5.02(br.s.,1H)4.77(d,J=11.80Hz,2H)4.64(dd,J=10.04,
7.28Hz,1H)4.00-4.13(m,4H)3.38(br.s., 2H)3.22-3.26(m,3H)2.73(t,J=7.91Hz,2H)
2.45(d,J=9.79Hz,1H)1.97(d,J=11.80Hz,2H)1.77(dd,J=8.28,5.77Hz,1H)1.66(d,J=
10.54Hz,1H)1.47-1.62(m,5H)1.39-1.47(m,2H)1.22-1.34(m,2H)1.06-1.19(m,9H)1.02+
(d,J=6.78Hz,3H)0.90(br.s.,1H)0.85(t,J=7.40Hz,3H);MS:MSm/z800.7(M+1)。
[4161] 制备化合物4182
[4162]
[4163] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4182。
[4164] 化合物4182:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.09(d,J=9.29Hz,1H)7.94(d,J=6.02Hz,1H)7.26-7.32(m,2H)7.22(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.63(td,J=10.10,6.15Hz,1H)5.02(t,J=9.91Hz,
1H)4.91(s,1H)4.77-4.81(m,2H)4.76(br.s.,1H)4.67(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)4.01-
4.11(m,2H)3.95(s,3H)3.29(dd,J=3.26,1.51Hz,2H)2.70-2.79(m,2H)2.40-2.49(m,2H)
1.99(t,J=11.54Hz,2H)1.77(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.66(dd,J=9.54,4.52Hz,1H)1.58(dd,J=9.41,5.65Hz,2H)1.53(s,2H)1.41-1.47(m,2H)1.39(s,2H)1.23-1.34(m,2H)1.14(s,1H)0.97-1.04(m,5H)0.88-0.92(m,2H)0.84(t,J=7.40Hz,3H);MS:MSm/z836.6(M++1)。
[4165] 制备化合物4183
[4166]
[4167] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4183。
[4168] 化合物4183:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.97(d,J=
10.04Hz,1H)7.34-7.40(m,2H)5.98(br.s.,1H)5.59(br.s.,1H)4.81(br.s.,1H)4.59-4.65(m,1H)4.02-4.09(m,4H)3.78(d,J=10.79Hz,1H)2.68(br.s.,2H)2.42-2.54(m,2H)1.98(s,3H)1.75-1.87(m,3H)1.51-1.60(m,5H)1.44(d,J=16.06Hz,3H)1.22-1.36(m,3H)1.07-
1.10(m,8H)0.95-1.03(m,6H)0.79-0.88(m,1H)。MS:MSm/z837.5(M++1)。
[4169] 制备化合物4184
[4170]
[4171] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4184。
[4172] 化合物4184:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基 氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16(dd,J=
12.67,8.16Hz,2H)7.72-7.77(m,1H)7.55-7.60(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.73(d,J=9.29Hz,
1H)5.08(br.s.,1H)4.81(br.s.,2H)4.68-4.74(m,1H)4.60(d,J=11.04Hz,1H)4.30(d,J=
6.78Hz,1H)4.25(q,J=7.03Hz,2H)4.01-4.09(m,1H)3.29(d,J=1.76Hz,4H)2.93(br.s.,
1H)2.73(dd,J=12.55,7.28Hz,1H)2.48(d,J=9.79Hz,2H)2.03(br.s.,1H)1.91(br.s.,
1H)1.70-1.77(m,1H)1.63(br.s.,2H)1.55(t,J=6.90Hz,4H)1.46-1.51(m,1H)1.44(s,4H)
1.30-1.40(m,5H)1.12(s,3H)0.97-1.01(m,2H)0.92-0.97(m,3H);MS:MSm/z836.5(M++1)。
[4173] 制备化合物4185
[4174]
[4175] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4185。
[4176] 化合物4185:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(d,J=
9.29Hz,2H)7.74(t,J=7.15Hz,1H)7.54-7.60(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.63(d,J=6.02Hz,
1H)5.05(br.s.,1H)4.76-4.81(m,4H)4.63-4.70(m,1H)4.25(q,J=7.03Hz,2H)3.98-4.10(m,2H)3.24-3.28(m,2H)2.94(br.s.,1H)2.70-2.79(m,2H)2.38-2.48(m,1H)1.97(d,J=
10.29Hz,2H)1.74-1.82(m,1H)1.50-1.63(m,6H)1.47(br.s.,1H)1.30-1.39(m,4 H)1.28(br.s.,1H)1.06-1.19(m,3H)1.03(d,J=6.53Hz,4H)0.93(s,2H)0.83(t,J=7.40Hz,3H);
MS:MSm/z836.5(M++1)。
[4177] 制备化合物4186
[4178]
[4179] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4186。
[4180] 化合物4186:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19(dd,J=9.16,5.40Hz,1H)7.75(dd,J=9.54,2.51Hz,1H)7.52-7.60(m,2H)5.85(br.s.,1H)5.63(d,J=5.02Hz,1H)5.01(d,J=12.05Hz,1H)4.77(d,J=12.05Hz,1H)4.61-
4.69(m,1H)3.99-4.08(m,5H)3.23-3.27(m,2H)2.72-2.79(m,2H)2.40-2.49(m,2H)1.93-
2.04(m,2H)1.77(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.64(br.s.,1H)1.55-1.63(m,4H)1.53(s,4H)
1.43(dd,J=9.91,4.89Hz,2H)1.37(s,3H)1.20-1.34(m,3H)1.14(t,J=13.05Hz,1H)0.99-
1.05(m,5H)0.89(br.s.,2H)0.84(t,J=7.53Hz,3H);MS:MSm/z854.5(M++1)。
[4181] 制备化合物4187
[4182]
[4183] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4187。
[4184] 化合物4187:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环
1
十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.95(d,J=5.77Hz,1H)7.83(d,J=11.80Hz,1H)7.40(d,J=8.28Hz,1H)7.31(d,J=
5.77Hz,1H)7.25-7.29(m,1H)5.91(br.s.,1H)5.75(d,J=10.04Hz,1H)5.04(br.s.,1H)
4.72(dd,J=9.79,7.28Hz,1H)4.56(d,J=11.54Hz,1H)4.31(d,J=5.27Hz,1H)4.01-4.07(m,4H)2.73(dd,J=14.43,7.15Hz,1H)2.61(d,J=9.29Hz,1H)2.40-2.52(m,2H)1.95-2.07(m,1H)1.88(br.s.,1H)1.71(dd,J=8.16,5.65Hz,1H)1.56-1.67(m,4H)1.52(s,3H)1.48(s,3H)1.39-1.46(m,3H)1.30-1.37(m,1H)1.28(s,3H)1.10(s,1H)0.97-1.05(m,2H)0.93(d,J=6.78Hz,3H)0.82-0.91(m,3H);MS:MSm/z854.4(M++1)。
[4185] 制备化合物4188
[4186]
[4187] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4188。
[4188] 化合物4188:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06-8.15(m,2H)7.72(dd,J=8.91,2.13Hz,1H)7.64(s,1H)7.30(d,J=8.78Hz,1H)
5.88(s,1H)5.63(d,J=5.52Hz,1H)5.02(t,J=9.29Hz,1H)4.67-4.80(m,2H)3.98-4.06(m,
5H)3.38-3.42(m,1H)2.70-2.79(m,2H)2.45(t,J=9.66Hz,2H)1.98(br.s.,2H)1.74-1.81(m,1H)1.67(d,J=11.54Hz,1H)1.51-1.63(m,8H)1.39-1.47(m,2H)1.27-1.33(m,3H)1.07-
1.23(m,1H)1.02(d,J=6.78Hz,3H)0.87-0.94(m,5H)0.83(t,J=7.28Hz,3H);MS:MSm/z870.2(M++1)。
[4189] 制备化合物4189
[4190]
[4191] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4189。
[4192] 化合物4189:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七
1
烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.75(br.s.,
1H)8.07(d,J=5.77Hz,1H)7.26(d,J=17.07Hz,2H)6.00(br.s.,1H)5.63(br.s.,1H)5.06(br.s.,1H)4.56-4.73(m,1H)3.96-4.10(m,5H)3.24-3.30(m,1H)3.16(br.s.,1H)2.94(br.s.,1H)2.66-2.84(m,2H)2.34-2.55(m,2H)1.99(br.s.,2H)1.80(br.s.,1H)1.57(d,J=17.82Hz,5H)1.33(br. s.,7H)0.97-1.19(m,7H)0.94(br.s.,3H)0.82(br.s.,3H);MS:
MSm/z821.5(M+-1)。
[4193] 制备化合物4190
[4194]
[4195] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4190。
[4196] 化合物4190:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06-8.16(m,2H)7.72(dd,J=8.78,2.26Hz,1H)7.64(s,1H)7.29(d,J=8.53Hz,1H)5.88(br.s.,1H)
5.58-5.67(m,1H)5.05(t,J=10.04Hz,1H)4.74-4.82(m,1H)4.70(dd,J=10.54,7.28Hz,
1H)3.97-4.06(m,5H)3.29(dd,J=3.39,1.63Hz,1H)2.95(br.s.,1H)2.69-2.78(m,2H)
2.39-2.50(m,2H)1.93-2.05(m,2H)1.79(dd,J=8.53,5.52Hz,1H)1.46-1.64(m,7H)1.30-
1.46(m,4H)1.21-1.30(m,3H)1.06-1.18(m,2H)1.03(d,J=6.78Hz,3H)0.92(s,3H)0.83(t,+
J=7.40Hz,2H);MS:MSm/z857.5(M+1)。
[4197] 制备化合物4191
[4198]
[4199] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4191。
[4200] 化合物4191:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮
1
杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.08(d,J=9.29Hz,1H)7.52(s,1H)7.45(d,J=2.26Hz,1H)7.15(dd,J=9.03,2.51Hz,
1H)5.82(br.s.,1H)5.74(d,J=9.03Hz,1H)5.05(br.s.,1H)4.67-4.74(m,1H)4.55(d,J=
11.54Hz,1H)4.31(d,J=6.78Hz,1H)4.24(q,J=6.86Hz,2H)4.04(d,J=11.04Hz,1H)3.96(s,3H)2.71(dd,J=13.30,7.28Hz,1H)2.60(br.s.,1H)2.40-2.52(m,2H)1.96-2.09(m,1H)
1.89(br.s.,1H)1.69-1.75(m,1H)1.60(d,J=8.53Hz,5H)1.53-1.58(m,5H)1.52(s,3H)
1.38-1.48(m,5H)1.30-1.36(m,3H)1.20(s,3H)0.99(t,J=7.40Hz,3H)0.93(d,J=6.78Hz,
3H)0.89(br.s.,2H);MS:MSm/z880.4(M++1)。
[4201] 制备化合物4192
[4202]
[4203] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4192。
[4204] 化合物4192:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.82(d,J=11.54Hz,1H)7.74(s,1H)7.60(d,J=8.28Hz,1H)5.86(br.s.,1H)
5.70-5.79(m,1H)5.05(br.s.,1H)4.71(dd,J=9.79,7.28Hz,2H)4.54(d,J=11.54Hz,1H)
4.31(d,J=6.27Hz,1H)4.01-4.09(m,5H)3.93-3.99(m,5H)3.06-3.12(m,4H)2.71(dd,J=
13.30,7.53Hz,1H)2.59(br.s.,1H)2.40-2.50(m,2H)2.00(t,J=7.53Hz,1H)1.87(br.s.,
1H)1.72(dd,J=8.03,5.52Hz,1H)1.56-1.68(m,4H)1.49-1.54(m,4H)1.40-1.49(m,3H)
1.30-1.39(m,3H)1.27(s,3H)1.00(t,J=7.40Hz,3H)0.93(d,J=6.78Hz,3H)0.89(br.s.,
2H);MS:MSm/z939.4(M++1)。
[4205] 制备化合物4193
[4206]
[4207] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4193。
[4208] 化合物4193:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.96(d,J=5.77Hz,1H)7.78(d,J=11.80Hz,1H)7.40(d,J=8.28Hz,1H)7.31(d,J=
6.02Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.61(s,1H)4.73(d,J=12.55Hz,2H)4.64(br.s.,2H)3.99-
4.09(m,6H)2.72(br.s.,2H)2.44(d,J=11.80Hz,2H)1.97(br.s.,2H)1.72(br.s.,1H)1.59(br.s.,5H)1.49(br.s.,2H)1.38-1.44(m,3H)1.25-1.35(m,6H)1.11(s,3H)1.02(d,J=
6.78Hz,2H)0.92(s,1H)0.84(t,J=7.53Hz,3H);MS:MSm/z872.4(M++1)。
[4209] 制备化合物4194
[4210]
[4211] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4194。
[4212] 化合物4194:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.06(s,1H)
8.27(s,1H)7.87(d,J=9.03Hz,1H)7.32-7.38(m,1H)7.29(dd,J=9.03,2.76Hz,1H)5.91(br.s.,1H)5.59-5.69(m,1H)5.05(t,J=9.91Hz,1H)4.74(d,J=12.30Hz,1H)4.61(d,J=
2.01Hz,1H)4.03-4.10(m,2H)3.99(s,3H)3.38(br.s.,1H)2.91-2.99(m,1H)2.66-2.75(m,
2H)2.35-2.53(m,2H)1.92-2.06(m,2H)1.80(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.43-1.65(m,7H)
1.30-1.39(m,4H)1.20-1.26(m,4H)1.05-1.20(m,4H)1.03(d,J=6.53Hz,3H)0.82(t,J=
7.53Hz,3H);MS:MSm/z823.5(M++1)。
[4213] 制备化合物4195
[4214]
[4215] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4195。
[4216] 化合物4195:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.98(br.s.,1H)5.62(br.s.,1H)4.98-5.06(m,1H)4.82(d,J=6.02Hz,1H)4.65(dd,J=
10.16,7.15Hz,1H)4.02-4.08(m,4H)3.74(d,J=10.79Hz,1H)2.68-2.77(m,2H)2.40-2.54(m,2H)1.74-2.02(m,4H)1.66(br.s.,1H)1.59(dd,J=9.41,5.90Hz,1H)1.53(s,3H)1.40-
1.50(m,3H)1.34(t,J=7.28Hz,9H)1.21(s,3H)0.99(dd,J=19.83,6.53Hz,6H) 0.80-0.91(m,1H)。MS:MSm/z891.5(M++1)。
[4217] 制备化合物4196
[4218]
[4219] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4196。
[4220] 化合物4196:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06(d,J=9.03Hz,1H)
7.52(s,1H)7.42(d,J=2.51Hz,1H)7.12(dd,J=9.03,2.26Hz,1H)6.61(d,J=9.54Hz,1H)
5.82(br.s.,1H)5.62(d,J=6.27Hz,1H)5.02(d,J=10.04Hz,1H)4.73(d,J=11.04Hz,1H)
4.55-4.65(m,1H)4.07-4.17(m,1H)3.99-4.07(m,4H)3.94(s,3H)3.24-3.31(m,2H)2.74(d,J=8.03Hz,2H)2.43(d,J=9.29Hz,2H)1.95(br.s.,2H)1.77(br.s.,1H)1.49-1.69(m,6H)
1.39-1.47(m,2H)1.31(s,2H)1.15(s,9H)1.08(br.s.,2H)1.01(d,J=6.78Hz,2H)0.89(br.s.,3H)0.85(t,J=7.28Hz,3H);MS:MSm/z810.4(M+-1)。
[4221] 制备化合物4197
[4222]
[4223] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4197。
[4224] 化合物4197:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.05(d,J=9.03Hz,1H)7.54(s,1H)7.43(d,J=2.51Hz,1H)7.28(d,J=8.78Hz,1H)7.14(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.82(br.s.,1H)5.58-5.67(m,1H)5.01(t,J=10.29Hz,1H)4.74(d,J=10.54Hz,1H)4.64(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)3.98-4.13(m,5H)3.90-3.97(m,3H)
2.67-2.79(m,2H)2.42(ddd,J=13.93,10.16,4.27Hz,2H)1.97(d,J=12.55Hz,2H)1.77(dd,J=8.28,5.52Hz,1H)1.66(d,J=9.29Hz,1H)1.50-1.62(m,6H)1.36-1.49(m,3H)1.31(s,2H)1.07-1.28(m,3H)0.98-1.04(m,6H)0.87-0.95(m,3H)0.83(t,J=7.53Hz,3H);MS:
MSm/z864.4(M+-1)。
[4225] 制备化合物4198
[4226]
[4227] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用 程序来制备化合物4198。
[4228] 化合物4198:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.65(d,J=5.52Hz,1H)8.11(d,J=9.03Hz,1H)7.32(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd,J=9.29,2.51Hz,
1H)6.97(d,J=5.52Hz,1H)5.56-5.65(m,1H)5.52(br.s.,1H)5.09(br.s.,1H)4.78(d,J=
11.29Hz,2H)4.62(dd,J=10.16,6.90Hz,2H)4.06(dd,J=11.54,3.01Hz,1H)3.94-3.97(m,
3H)3.84(d,J=10.79Hz,1H)2.64-2.81(m,2H)2.33-2.56(m,2H)1.78-2.02(m,3H)1.42-
1.75(m,7H)1.38(s,3H)1.16-1.32(m,3H)0.97-1.04(m,8H)0.84(t,J=11.54Hz,1H)。MS:
MSm/z840.4(M++1)。
[4229] 制备化合物4199
[4230]
[4231] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4199。
[4232] 化合物4199:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-氯-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06(d,J=9.29Hz,1H)7.24(d,J=2.26Hz,1H)7.14(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)7.02(s,
1H)5.60(br.s.,1H)5.51(br.s.,1H)4.77-4.81(m,2H)4.57-4.64(m,2H)4.03(dd,J=
11.80,3.01Hz,1H)3.96(s,3H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)3.23(d,J=7.28Hz,2H)2.67-2.80(m,2H)2.34-2.54(m,3H)1.93-2.03(m,1H)1.72(dd,J=8.53,5.52Hz,3H)1.46-1.58(m, 
2H)1.38(s,3H)1.33(t,J=7.28Hz,4H)0.99-1.04(m,9H)0.80-0.88(m,1H)。MS:MSm/z874.4(M++1)。
[4233] 制备化合物4200
[4234]
[4235] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4200。
[4236] 化合物4200:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-氯-7-甲氧基喹啉-2-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.01(d,J=9.04Hz,1H)7.33(d,J=2.26Hz,1H)7.17(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)6.91(s,
1H)5.89(br.s.,1H)5.60(br.s.,1H)4.78(d,J=11.04Hz,1H)4.68(d,J=11.29Hz,1H)
4.52-4.60(m,2H)4.06(dd,J=11.54,3.26Hz,1H)3.97(s,3H)3.83(d,J=10.79Hz,1H)2.64(dd,J=13.43,7.15Hz,2H)2.36-2.51(m,2H)1.85-2.05(m,2H)1.65-1.81(m,4H)1.42-1.62(m,4H)1.31-1.36(m,6H)1.26(s,3H)0.95-1.04(m,6H)0.78-0.85(m,1H)。MS:MSm/z875.34+
(M+1)。
[4237] 制备化合物4201
[4238]
[4239] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4201。
[4240] 化合物4201:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。MS:MSm/z782.9(M++1)。
[4241] 制备化合物4202
[4242]
[4243] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4202。
[4244] 化合物4202:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.15(dd,J=8.91,2.38Hz,2H)7.70-7.76(m,1H)7.53-7.60(m,2H)5.84(br.s., 1H)5.57-5.67(m,1H)5.01(t,J=10.04Hz,1H)4.78(d,J=11.54Hz,1H)4.66(dd,J=10.29,7.03Hz,1H)
4.25(q,J=7.03Hz,2H)3.98-4.09(m,2H)2.67-2.79(m,2H)2.38-2.49(m,2H)1.93-2.05(m,
2H)1.72-1.79(m,1H)1.65(br.s.,1H)1.50-1.61(m,11H)1.41(br.s.,2H)1.36(s,3H)1.31(s,2H)1.14(d,J=11.80Hz,1H)1.01(d,J=6.78Hz,3H)0.92(s,3H)0.89(br.s.,2H)0.83+
(t,J=7.40Hz,3H);MS:MSm/z850.6(M+1)。
[4245] 制备化合物4203
[4246]
[4247] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4203。
[4248] 化合物4203:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五
1
碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.02(s,1H)8.10(d,J=9.03Hz,
1H)7.92(d,J=6.02Hz,1H)7.26(d,J=6.02Hz,1H)7.20(d,J=2.26Hz,1H)7.09(dd,J=
8.91,2.38Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.62(td,J=10.04,6.02Hz,1H)5.01(t,J=9.91Hz,1H)
4.76(d,J=11.04Hz,1H)4.62(dd,J=9.91,7.40Hz,1H)4.11(d,J=11.29Hz,1H)4.05(dd,J=11.17,3.39Hz,1H)3.94(s,3H)2.68-2.80(m,2H)2.36-2.49(m,2H)1.89-2.05(m,2H)1.76(dd,J=8.16,5.65Hz,1H)1.56-1.69(m,4H)1.52(s,4H)1.43(dd,J=9.79,4.52Hz,2H)
1.22-1.36(m,3H)1.13-1.19(m,9H)1.09(d,J=11.04Hz,1H)1.01(d,J=6.78Hz,3H)0.82-
0.93(m,5H);MS:MSm/z782.2(M++1)。
[4249] 制备化合物4204
[4250]
[4251] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4204。
[4252] 化合物4204:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(d,J=9.03Hz,1H)7.92(d,J=6.02Hz,1H)7.26(d,J=5.77Hz,1H)7.20(d,J=2.26Hz,1H)7.09(dd,J=9.29,
2.26Hz,1H)6.61(d,J=10.04Hz,1H)5.89(br.s.,1H)5.62(d,J=5.52Hz,1H)5.01(br.s.,
1H)4.77(t,J=12.17Hz,1H)4.47-4.66(m,2H)4.02-4.14(m,2H)3.94(s,3H)2.64-2.76(m,
2H)2.43(d,J=10.29Hz,2H)1.95(br.s.,2H)1.52-1.76(m,7H)1.39-1.51(m,2H)1.31(s,
4H)1.17(s,7H)1.13(br.s.,2H)1.02(d,J=6.78Hz,3H)0.85(t,J=7.28Hz,3H);MS:MSm/+
z799.9(M-1)。
[4253] 制备化合物4205
[4254]
[4255] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4205。
[4256] 化合物4205:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06(d,J=9.03Hz,1H)7.91(d,J=6.02Hz,1H)7.24(d,J=6.02Hz,1H)7.18(d,J=
2.51Hz,1H)7.08(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)5.86(br.s.,1H)5.59(td,J=10.16,6.02Hz,1H)
4.97(t,J=10.16Hz,1H)4.71-4.77(m,1H)4.59-4.63(m,1H)3.96-4.08(m,2H)3.91(s,3H)
2.68(dt,J=18.07,9.03Hz,2H)2.35-2.46(m,2H)1.88-2.01(m,2H)1.61-1.72(m,3H)1.54(dd,J=9.79,5.77Hz,4H)1.47(br.s.,2H)1.36(s,3H)1.07-1.29(m,5H)0.96-1.01(m,6H)
0.80(t,J=7.40Hz,3H);MS:MSm/z855.6(M++1)。
[4257] 制备化合物4206
[4258]
[4259] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4206。
[4260] 化合物4206:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(d,J=9.03Hz,1H)7.72(s,1H)7.46(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd,J=9.03,2.51Hz,
1H)5.84(br.s.,1H)5.61(br.s.,1H)5.01(br.s.,1H)4.75(d,J=11.54Hz,2H)4.61-4.68(m,1H)3.99-4.08(m,2H)3.94-3.98(m,8 H)3.05-3.12(m,4H)2.73(dd,J=13.80,6.78Hz,
2H)2.38-2.48(m,2H)1.91-2.03(m,2H)1.77(dd,J=8.41,5.40Hz,1H)1.55-1.63(m,4H)
1.50-1.53(m,4H)1139-1.47(m,2H)1.37(s,3H)1.31(s,3H)1.13(d,J=13.05Hz,1H)0.97-
1.03(m,6H)0.87-0.94(m,2H)0.83(t,J=7.40Hz,3H);MS:MSm/z919.9(M+-1)。
[4261] 制备化合物4207
[4262]
[4263] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4207。
[4264] 化合物4207:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-吗啉代异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.13(d,J=9.29Hz,1H)7.71(s,1H)7.46(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)
5.85(br.s.,1H)5.72(br.s.,1H)5.05(br.s.,1H)4.70(t,J=8.53Hz,1H)4.51-4.58(m,1H)
4.31(br.s.,1H)4.07(br.s.,1H)3.93-3.99(m,7H)3.66(d,J=2.26Hz,1H)3.06-3.11(m,
4H)2.66-2.74(m,1H)2.46(br.s.,2H)2.21(t,J=7.53Hz,1H)1.94-2.08(m,2H)1.85-1.93(m,3H)1.72(br.s.,1H)1.60(d,J=7.28Hz,3H)1.48-1.53(m,5H)1.45(s,4H)1.28-1.37(m,
8H)1.18(s,3H)0.98(t,J=7.28Hz,3H)0.92(d,J=6.78Hz,3H);MS:MSm/z919.9(M+-1)。
[4265] 实施例4208:制备化合物4208
[4266]
[4267] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4208。
[4268] 化合物4208:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16a S,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.78(d,J=11.54Hz,1H)7.51-7.60(m,2H)5.82(br.s.,1H)5.72(d,J=8.28Hz,1H)5.13(br.s.,1H)4.66-4.72(m,1H)4.52(d,J=11.04Hz,1H)4.33(d,J=6.27Hz,1H)3.99-4.09(m,8H)2.71(dd,J=13.30,7.28Hz,1H)2.54(br.s.,1H)2.38-2.49(m,2H)1.94-2.06(m,2H)
1.82-1.91(m,1H)1.69-1.76(m,1H)1.60(br.s.,5H)1.50(d,J=9.03Hz,6H)1.43(d,J=
11.04Hz,2H)1.33(d,J=13.05Hz,3H)1.27(s,2H)1.01(t,J=7.40Hz,2H)0.93(d,J=
6.78Hz,3H)0.85(br.s.,2H);MS:MSm/z882.4(M+-1)。
[4269] 制备化合物4209
[4270]
[4271] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4209。
[4272] 化合物4209:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.19-8.25(m,2H)7.90(s,1H)7.83(dd,J=8.53,2.51Hz,1H)7.19(dd,J=9.29,2.51Hz,1H)6.97-7.06(m,2H)5.94(br.s.,1H)5.53-5.69(m,1H)4.67-4.74(m,1H)4.00-4.11(m,5H)3.79-3.85(m,3H)2.77(d,J=8.28Hz,2H)2.40-2.55(m,2H)1.93-
2.07(m,2H)1.78(dd,J=8.53,5.52Hz,1H)1.51-1.62(m,8H)1.39(s,3H)1.26-1.34(m,4H)
1.06-1.19(m,2H)0.97-1.04(m,6H)0.79-0.92(m,6H)。MS:MSm/z944.04(M++1)。
[4273] 制备化合物4210
[4274]
[4275] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4210。
[4276] 化合物4210:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-甲氧基-2-(1H-吡唑-1-基)喹啉-4-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.08(s,1H)8.82(d,J=2.26Hz,1H)8.09(d,J=9.29Hz,1H)7.89(d,J=
1.26Hz,1H)7.57(s,1H)7.38(d,J=2.26Hz,1H)7.10(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)6.62-6.67(m,1H)5.59-5.68(m,2H)5.03(t,J=9.91Hz,1 H)4.66(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)4.11(dd,J=11.67,2.89Hz,1H)3.98(s,3H)3.85(d,J=10.79Hz,1H)2.85(dd,J=14.05,7.03Hz,1H)
2.65-2.76(m,1H)2.40-2.59(m,2H)1.76-2.03(m,4H)1.64-1.70(m,1H)1.51-1.60(m,5H)
1.41-1.48(m,2H)1.36(s,3H)1.09(s,3H)1.01(dd,J=9.29,6.78Hz,6H)0.83-0.94(m,3H)。
MS:MSm/z888.96(M++1)。
[4277] 制备化合物4211
[4278]
[4279] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4211。
[4280] 化合物4211:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.36(d,J=2.76Hz,1H)7.85(s,
1H)7.74(s,1H)7.24-7.31(m,2H)5.60(br.s.,1H)5.37(br.s.,1H)4.51-4.64(m,3H)4.05(d,J=10.54Hz,1H)3.96(s,3H)3.90(d,J=11.04Hz,1H)2.67(d,J=8.53Hz,2H)2.33-2.54(m,3H)1.99(br.s.,2H)1.86(br.s.,3H)1.72(dd,J=8.16,5.40Hz,3H)1.41-1.60(m,6H)
1.21-1.36(m,6H)1.15(s,15H)0.96-1.06(m,8H)。MS:MSm/z887.4(M++1)。
[4281] 制备化合物4212
[4282]
[4283] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4212。
[4284] 化合物4212:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基喹啉-3-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.49(d,J=2.51Hz,1H)7.86-7.97(m,3H)7.86-7.97(m,3H)7.32-7.39(m,3H)5.58-5.68(m,1H)5.43(br.s.,1H)5.01(t,J=9.79Hz,1H)4.49-4.71(m,3H)4.02-4.08(m,1H)3.99(s,3H)3.85(d,J=10.79Hz,1H)2.65-2.77(m,2H)2.36-2.54(m,2H)1.86-2.03(m,3H)1.65-1.83(m,4H)
1.42-1.62(m,6H)1.16-1.36(m,10H)0.94-1.07(m,6H)。MS:MSm/z840.89(M++1)。
[4285] 制备化合物4213
[4286]
[4287] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4213。
[4288] 化合物4213:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(2-(3-氟 -4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.29Hz,1H)7.84-7.95(m,2H)7.39(d,J=2.26Hz,1H)7.25-7.31(m,2H)7.08(d,J=9.03Hz,1H)6.73(d,J=8.78Hz,1H)5.63(br.s.,2H)5.03(br.s.,1H)4.75(dt,J=
12.11,6.12Hz,1H)4.56-4.68(m,1H)4.06-4.17(m,2H)3.97(s,3H)2.80(dd,J=13.30,
7.03Hz,2H)2.38-2.57(m,2H)1.98(br.s.,2H)1.73-1.83(m,1H)1.50-1.67(m,10H)1.42(s,
9H)1.31(br.s.,2H)1.17(s,10H)1.00-1.08(m,4H)0.87(d,J=7.53Hz,4H)。MS:MSm/z935.13(M++1)。
[4289] 制备化合物4214
[4290]
[4291] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4214。
[4292] 化合物4214:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(2-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-7-甲氧基喹啉-4-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.06(d,J=9.29Hz,1H)7.86-7.95(m,2H)7.40(d,J=2.26Hz,2H)
7.24-7.32(m,2H)7.10(dd,J=9.16,2.38Hz,1H)5.64(br.s.,2H)5.03(br.s.,1H)4.71-
4.78(m,1H)4.66(d,J=17.07Hz,1H)4.11(d,J=11.29Hz,2H)3.98(s,3H)3.66-3.80(m,2H)
2.70-2.86(m,2H)2.39-2.57(m,2H)2.01(br.s.,2H)1.78(dd,J=8.28,5.77Hz,1H)1.49-
1.64(m,9H)1.38-1.47(m,11H)1.31(s,2H)1.16(d,J=11.54Hz, 1H)1.03(br.s.,4H)0.84-
0.93(m,4H)。MS:MSm/z989.09(M++1)。
[4293] 制备化合物4215
[4294]
[4295] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4215。
[4296] 化合物4215:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(6-甲氧基-4-(1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.05(s,1H)8.70(d,J=2.51Hz,1H)8.09(d,J=9.03Hz,1H)7.79(s,1H)7.72(s,1H)7.23-7.31(m,1H)
7.27(d,J=2.26Hz,1H)7.02-7.09(m,1H)7.02-7.10(m,1H)6.55-6.60(m,1H)6.05(br.s.,
1H)5.63(br.s.,1H)4.97-5.07(m,1H)4.64(dd,J=9.66,7.15Hz,1H)4.08-4.18(m,2H)3.96(s,3H)2.70-2.86(m,2H)2.41-2.58(m,2H)1.92-2.04(m,2H)1.77(dd,J=8.28,5.52Hz,1H)
1.49-1.69(m,10H)1.39-1.48(m,2H)0.95-1.07(m,7H)0.95-1.06(m,5H)0.78-0.92(m,8H)。
+
MS:MSm/z849.02(M+1)。
[4297] 制备化合物4216
[4298]
[4299] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4216。
[4300] 化合物4216:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(二甲氨基)-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,
4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(d,J=
9.03Hz,1H)7.70(s,1H)7.44(d,J=2.51Hz,1H)7.41-7.47(m,1H)7.11(dd,J=8.91,
2.38Hz,1H)6.63(d,J=8.78Hz,1H)5.84(br.s.,1H)5.62(d,J=5.27Hz,1H)5.01(t,J=
9.79Hz,1H)4.58-4.66(m,1H)4.01-4.16(m,2H)3.97(s,3H)2.87(s,6H)2.68-2.79(m,2H)
2.36-2.48(m,2H)1.97(d,J=11.80Hz,2H)1.77(dd,J=8.03,5.77Hz,1H)1.51-1.69(m,
10H)1.39-1.46(m,2H)1.22-1.35(m,3H)1.16(br.s.,9H)0.96-1.05(m,2H)0.81-0.94(m,
6H)。MS:MSm/z826.03(M++1)。
[4301] 制备化合物4219
[4302]
[4303] 化合物4219:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.26(s,1H)7.87(d,J=9.04Hz,1H)7.26-7.37(m,2H)5.92(br.s.,1H)5.58-5.68(m,1H)5.02(t,J=10.16Hz,2H)4.74(d,J=11.29Hz,1H)4.58-4.66(m,1H)3.97-4.12(m,5H)3.70-3.79(m,
1H)2.66-2.74(m,2H)2.37-2.54(m,2H)1.97(d,J=11.80Hz,2H)1.78(dd,J=8.41,5.65Hz,
1H)1.49-1.61(m,9H)1.29-1.40(m,13H)1.01(d,J=6.53Hz,4H)0.87-0.94(m,5H)。MS:MS m/z 837.2(M++1)
[4304] 制备化合物4220
[4305]
[4306] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4220。
[4307] 化合物4220:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 8.24(s,1H)7.85(d,J=9.29Hz,2H)7.82-7.88(m,1H)7.24-7.35(m,3H)7.24-7.34(m,3H)5.92(br.s.,1H)5.61(d,J=5.77Hz,1H)5.15(br.s.,1H)4.71(d,J=12.30Hz,1H)4.54-4.63(m,2H)4.03-4.11(m,3H)3.94-4.00(m,3H)2.90(br.s.,1H)2.66(d,J=7.78Hz,2H)2.35-2.56(m,2H)1.89-
2.05(m,3H)1.78(dd,J=8.28,5.52Hz,1H)1.40-1.62(m,6H)1.25-1.35(m,3H)1.09-1.19(m,11H)1.02(d,J=6.78Hz,4H)0.82(t,J=7.28Hz,2H)。
[4308] 制备化合物4221
[4309]
[4310] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4221。
[4311] 化合物4221:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(6-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.77(d,J=9.04Hz,
1H)7.27-7.36(m,2H)5.89(br.s.,1H)5.56-5.66(m,1H)5.00(t,J=10.16Hz,1H)4.59-4.72(m,3H)4.05(dd,J=11.80,3.26Hz,1H)3.94(s,3H)3.77-3.82(m,1H)2.69(dd,J=13.30,
7.53Hz,2H)2.56(s,3H)2.36-2.51(m,2H)1.92-2.01(m,1H)1.85(br.s.,2H)1.70-1.75(m,
2H)1.63-1.68(m,1H)1.55-1.60(m,1H)1.44-1.53(m,3H)1.22-1.32(m,3H)1.18(s,9H)1.00(dd,J=19.45,6.65Hz,6H)0.80-0.87(m,1H)。MS:MSm/z801.5(M++1)。
[4312] 制备化合物4222
[4313]
[4314] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4222。
[4315] 化合物4222:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮
1
杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.77(d,J=9.04Hz,
1H)7.27-7.36(m,2H)5.89(br.s.,1H)5.56-5.66(m,1H)5.00(t,J=10.16Hz,1H)4.59-4.72(m,3H)4.05(dd,J=11.80,3.26Hz,1H)3.94(s,3H)3.77-3.82(m,1H)2.69(dd,J=13.30,
7.53Hz,2H)2.56(s,3H)2.36-2.51(m,2H)1.92-2.01(m,1H)1.85(br.s.,2H)1.70-1.75(m,
2H)1.63-1.68(m,1H)1.55-1.60(m,1H)1.44-1.53(m,3H)1.22-1.32(m,3H)1.18(s,9H)1.00(dd,J=19.45,6.65Hz,6H)0.80-0.87(m,1H)。MS:MSm/z801.4(M++1)。
[4316] 制备化合物4223
[4317]
[4318] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4223。
[4319] 化合物4223:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙基氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 
8.16(d,J=8.28Hz,1H)8.04(d,J=8.53Hz,1H)7.89-7.92(m,1H)7.72(td,J=7.65,
1.00Hz,1H)7.53-7.59(m,1H)7.29(d,J=8.78Hz,1H)5.86(br.s.,1H)5.63(td,J=10.10,
5.65Hz,1H)5.01(t,J=10.16Hz,1H)4.82(d,J=7.78Hz,1H)4.68(dd,J=10.16,7.15Hz,
1H)3.97-4.12(m,3H)2.69-2.80(m,2H)2.38-2.49(m,2H)1.93-2.05(m,2H)1.78(dd,J=
8.41,5.65Hz,1H)1.64-1.70(m,1H)1.55-1.62(m,4H)1.48-1.54(m,5H)1.40-1.47(m,2H)
1.36(s,3H)1.22-1.32(m,1H)1.14(t,J=12.17Hz,1H)1.02(d,J=6.78Hz,3H)0.89-0.93+
(m,6H)0.81-0.87(m,5H)。MS:MS m/z 860.4(M-1)。
[4320] 制备化合物4224
[4321]
[4322] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4224。
[4323] 化合物4224:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.77(d,J=9.03Hz,2H)7.29(d,J=2.51Hz,2H)7.22(dd,J=9.03,2.76Hz,2H)[4324] 制备化合物4225
[4325]
[4326] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4225。
[4327] 化合物4225:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-环丙基氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-氟环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.16(d,J=8.28Hz,1H)7.99-
8.03(m,1H)7.87(s,1H)7.70(t,J=7.65Hz,1H)7.51-7.56(m,1H)5.82(br.s.,1H)5.54(br.s.,1H)4.70(br.s.,1H)4.57(br.s.,1H)4.05(dd,J=11.67,3.14Hz,1H)3.98(tt,J=
5.99,2.92Hz,1H)3.90(d,J=10.79Hz,1H)3.06(q,J=7.28Hz,2H)2.72(d,J=7.03Hz,2H)
2.33-2.52(m,3H)1.98(br.s.,1H)1.83(br.s.,3H)1.72(br.s.,1H)1.58(br.s.,1H)1.45(d,J=6.78Hz,3H)1.32(t,J=7.28Hz,3H)1.11(s,8H)0.97-1.02(m,4H)0.87-0.92(m,3H)+
0.81-0.86(m,3H)。MS:MSm/z798.7(M+1)。
[4328] 制备化合物4226
[4329]
[4330] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4226。
[4331] 化合物4226:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-((6-甲氧基异喹啉-1-基)氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MSm/z654.3(M+-36)。
[4332] 制备化合物4227
[4333]
[4334] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4227。
[4335] 化合物4227:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7-乙基-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,
5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.05(d,J=9.03Hz,1H)7.53(s,1H)7.45(d,J=2.51Hz,1H)7.15(dd,J=9.16,2.64Hz,1H)
5.82(br.s.,1H)5.63(d,J=5.77Hz,1H)5.01(t,J=9.66 Hz,2H)4.74(d,J=11.29Hz,1H)
4.65(dd,J=10.04,7.03Hz,1H)4.25(q,J=6.86Hz,2H)3.99-4.11(m,2H)3.96(s,3H)2.74(d,J=9.79Hz,2H)2.44(d,J=10.04Hz,2H)1.94-2.04(m,2H)1.77(dd,J=8.41,5.65Hz,
1H)1.51-1.60(m,10H)1.37-1.44(m,5H)1.31(s,3H)1.09-1.19(m,1H)0.98-1.04(m,6H)
0.85-0.93(m,4H)。MS:MSm/z880.4(M++1)。
[4336] 制备化合物4228
[4337]
[4338] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4228。
[4339] 化合物4228:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-N-(1-甲基环丙基磺酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺:1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.10(d,J=9.29Hz,1H)7.53(s,1H)7.46(d,J=2.26Hz,1H)7.23(dd,J=9.16,2.13Hz,1H)5.90(br.s.,1H)5.60-5.69(m,1H)5.04(t,J=10.04Hz,1H)4.69-4.74(m,1H)4.22-4.28(m,1H)4.11-4.17(m,1H)4.03(s,3H)3.96(s,
3H)3.79(d,J=10.29Hz,1H)2.67-2.79(m,2H)2.49-2.59(m,2H)2.04(dd,J=13.30,
7.78Hz,2H)1.92(br.s.,1H)1.78-1.84(m,1H)1.66(d,J=10.04Hz,1H)1.55-1.59(m,2H)
1.53(s,3H)1.32-1.50(m,4H)1.13(d,J=6.27Hz,3H)1.06(d,J=7.03Hz,3H)0.97-1.02(m,
1H)0.90(s,2H)。MS:MSm/z696.2(M+-1)。
[4340] 制备化合物4229
[4341]
[4342] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4229。
[4343] 化合物4229:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-(4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯:1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.07(d,J=9.29Hz,1H)7.53(s,1H)7.44(d,J=2.51Hz,1H)7.14(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)5.81(br.s.,1H)5.58-5.67(m,1H)5.05(br.s.,1H)4.56-4.73(m,3H)4.03(s,3H)3.95(s,3H)
3.83(d,J=10.79Hz,1H)2.93(td,J=8.34,4.14Hz,1H)2.73(dd,J=13.18,6.15Hz,2H)
2.37-2.47(m,2H)1.92-2.06(m,1H)1.74-1.92(m,3H)1.59(dd,J=9.54,5.52Hz,1H)1.50(d,J=7.03Hz,2H)1.39(s,3H)1.21-1.33(m,3H)1.10(dd,J=9.79,5.27Hz,2H)1.02-1.05(m,7H)0.99(d,J=6.53Hz,3H)0.83(t,J=13.68Hz,1H)。MS:MSm/z836.2(M+-1)。
[4344] 制备化合物4230
[4345]
[4346] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4230。
[4347] 化合物4230:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-乙氧基-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,
6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯:1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 
9.06(s,1H)8.07(d,J=9.03Hz,1H)7.52(s,1H)7.45(d,J=2.26Hz,1H)7.15(dd,J=9.03,
2.51Hz,1H)5.81(br.s.,1H)5.63(td,J=10.48,5.40Hz,1H)5.01(t,J=9.79Hz,1H)4.63-
4.74(m,2H)4.24(q,J=7.03Hz,2H)3.99-4.06(m,1H)3.96(s,3H)3.84(d,J=10.54Hz,1H)
2.67-2.77(m,2H)2.35-2.48(m,2H)1.74-2.01(m,4H)1.63-1.70(m,1H)1.51-1.59(m,8H)
1.42-1.49(m,2H)1.39(s,3H)1.20-1.32(m,1H)0.98-1.05(m,9H)0.81-0.92(m,3H)。MS:MS m/z 864.4(M+-1)。
[4348] 制备化合物4231
[4349]
[4350] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4231。
[4351] 化合物4231:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-(6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。MS:MS m/z 864.95(M++1)。
[4352] 制备化合物4232
[4353]
[4354] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4232。
[4355] 化合物4232:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯:1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.17(dd,J=9.16,
5.14Hz,1H)7.77(d,J=7.53Hz,1H)7.51-7.57(m,2H)5.84(br.s.,1H)5.60-5.72(m,1H)
4.62-4.72(m,2H)4.50(d,J=11.80Hz,1H)4.17(d,J=7.53Hz,1H)4.03(s,3H)2.66-2.73(m,
1H)2.49(br.s.,2H)1.99(br.s.,2H)1.62(br.s.,5H)1.36-1.50(m,5H)1.28-1.33(m,2H)
1.22(s,9H)1.11(d,J=6.78Hz,7H)0.93(br.s.,3H)。MS:MSm/z803.4(M+-1)。
[4356] 制备化合物4234
[4357]
[4358] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4234。
[4359] 化合物4234:(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(环丙基甲氧基)-7-氟异喹啉-1-基氧基)-14a-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基 -5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸叔丁酯:1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.23(dd,J=8.91,
5.40Hz,1H)7.76(dd,J=9.54,2.26Hz,1H)7.52-7.58(m,2H)5.83(br.s.,1H)5.69(d,J=
8.78Hz,1H)5.20(br.s.,1H)4.59-4.70(m,1H)4.51(d,J=11.04Hz,1H)4.15(d,J=6.78Hz,
2H)4.03(d,J=6.78Hz,2H)3.24(s,1H)2.90(d,J=4.77Hz,1H)2.71(dd,J=13.80,7.78Hz,
2H)2.41-2.53(m,2H)1.98(d,J=4.52Hz,3H)1.70-1.78(m,2H)1.65(br.s.,1H)1.29-1.45(m,7H)1.21(s,9H)1.09(d,J=6.78Hz,3H)0.93(d,J=7.03Hz,3H)0.66-0.73(m,2H)0.43-
0.48(m,2H);MS:MSm/z812.4(M++1)。
[4360] 制备化合物4235
[4361]
[4362] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4235。
[4363] 化合物4235:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-氨基-2-(7-氟-6-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-(1-(氟甲基)环丙基磺酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺:1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm9.16(s,1H)7.95(d,J=5.77Hz,1H)7.86(d,J=11.54Hz,1H)7.44(d,J=8.03Hz,1H)7.35(d,J=6.02Hz,1H)5.97(br.s.,1H)5.63(td,J=10.29,5.52Hz,1H)5.03(t,J=10.16Hz,1H)4.78-4.82(m,1H)4.71(dd,J=9.41,
7.40Hz,1H)4.47-4.63(m,1H)4.24-4.29(m,1H)4.13-4.17(m,1H)4.04(s,3H)3.79(d,J=
10.29Hz,1H)3.66-3.71(m,3H)3.46-3.54(m,2H)2.45-2.79(m,2H)1.98-2.13(m,2H)1.85-
1.94(m,1H)1.65-1.77(m,3H)1.53-1.61(m,2H)1.30-1.48(m,2H)1.20(t,J=7.03Hz,3H)
1.13(d,J=6.53Hz,3H)1.06(d,J=6.78Hz,3H)0.96-1.02(m,1H)。MS:MSm/z704.8(M++1)。
[4364] 制备化合物4236
[4365]
[4366] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4236。
[4367] 化合物4236:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯:1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm7.73(d,J=11.54Hz,1H)7.53-7.60(m,2H)5.82(br.s.,1H)5.62(td,J=10.10,6.40Hz,
1H)5.01(t,J=9.91Hz,1H)4.57-4.75(m,3H)3.98-4.08(m,8H)2.67-2.77(m,2H)2.37-2.47(m,2H)1.92-2.04(m,2H)1.73-1.79(m,1H)1.54-1.69(m,6H)1.52(s,3H)1.44(d,J=
3.76Hz,2H)1.40(s,3H)1.21-1.34(m,1H)1.12-1.17(m,1H)1.09(s,3H)1.01(d,J=6.78Hz,
3H)0.87-0.93(m,2H)0.81-0.85(m,3H)。MS:MSm/z884.5(M++1)。
[4368] 制备化合物4237
[4369]
[4370] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4237。
[4371] 化合物4237:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-乙基-2-(7-甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-9-甲基-14a-(1-甲基环丙基磺酰基氨基甲酰基)-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基酯。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm 7.74-
7.81(m,2H)7.60(d,J=8.28Hz,1H)5.86(br.s.,1H)5.62(d,J=5.27Hz,1H)5.04(br.s.,
1H)4.73(d,J=11.54Hz,1H)4.64(dd,J=10.16,7.15Hz,1H)4.02-4.09(m,5H)3.94-4.00(m,5H)3.06-3.12(m,4H)2.68-2.78(m,2H)2.44(ddd,J=13.80,10.04,4.02Hz,2H)1.94-
2.04(m,3H)1.77(dd,J=8.41,5.65Hz,1H)1.57-1.68(m,4H)1.53(s,4H)1.38-1.45(m,4H)
1.08-1.18(m,4H)1.02(d,J=6.78Hz,3H)0.81-0.92(m,6H)。MS:MS m/z 939.4(M++1)。
[4372] 制备化合物4238
[4373]
[4374] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物3所述的通用程序来制备化合物4238。
[4375] 化合物4238:(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-氟-4,6-二甲氧基异喹啉-1-基氧基)-14a-(1-(羟基甲基)环丙基磺酰基氨基甲酰基)-7,9-二甲基-5,16-二氧代-1,
2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基氨基甲酸1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-,基酯:1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm8.78(s,1H)7.76(d,J=11.54Hz,1H)7.53-7.61(m,2H)5.80(br.s.,1H)5.58(td,J=10.35,5.14Hz,1H)5.34-5.43(m,1H)4.52-4.66(m,3H)4.38(d,J=12.30Hz,1H)
4.04(d,J=0.75Hz,6H)3.99(dd,J=11.29,3.51Hz,1H)3.83(d,J=11.04Hz,1H)2.57-2.72(m,2H)2.37-2.50(m,2H)1.80-1.92(m,3H)1.66-1.74(m,2H)1.39-1.45(m,5H)1.31(s,2H)
1.19-1.28(m,2H)1.16(s,3H)1.08(dd,J=9.29,2.01Hz,1H)0.98-1.04(m,6H)0.92(br.s.,
1H)0.78(t,J=11.67Hz,1H)。MS:MSm/z886.96(M++1)。
[4376] 制备化合物4239
[4377]
[4378] 使用本文所述的中间体且通过遵循关于合成化合物1所述的通用程序来制备化合物4239。
[4379] 化合物4239:((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((环丙基磺酰基)氨基甲酰基)-7-乙基-2-((7-甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)-9-甲基-5,16-二氧代-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-6-基)氨基甲酸叔丁酯。1HNMR(400MHz,CD3OD):δppm8.73(s,1H)8.08(d,J=9.29Hz,
1H)7.26(d,J=2.26Hz,1H)7.20(dd,J=9.03,2.51Hz,1H)6.63(d,J=8.28Hz,1H)6.00(br.s.,1H)5.63(td,J=10.16,6.53Hz,1H)5.05(t, J=10.04Hz,1H)4.64(dd,J=10.04,
7.28Hz,1H)4.01-4.08(m,2H)3.98(s,3H)2.89-2.97(m,1H)2.68-2.81(m,2H)2.35-2.53(m,
2H)1.90-2.03(m,2H)1.79(dd,J=8.28,5.77Hz,1H)1.44-1.63(m,7H)1.24-1.38(m,3H)
1.06-1.17(m,12H)1.02(d,J=6.53Hz,3H)0.83(t,J=7.40Hz,3H)。MS:MSm/z769.92(M++
1)。
[4380] 生物学研究
[4381] 在本发明中利用HCV NS3/4A蛋白酶复合物酶分析法和基于细胞的HCv复制子分析法,且如下对其进行准备、实施和验证:
[4382] 重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物的产生
[4383] 来源于BMS菌株、H77菌株或J4L6S菌株的HCV NS3蛋白酶复合物是如下文所述产生。产生这些经纯化的重组蛋白以用于均质分析法(参见下文)中以指示本发明化合物在抑制HCV NS3蛋白质裂解活性中的有效性如何。
[4384] 来自HCV感染患者的血清是获自Dr.T.Wright(San Francisco Hospital)。HCV基因组(BMS菌株)的经工程改造的全长cDNA(互补脱氧核糖核酸)模板是由DNA片段建构,这些DNA片段是通过血清RNA(核糖核酸)的反转录PCR(RT-PCR)且使用基于其它基因型1a菌株之间的同源性选择的引子获得。自整个基因组序列的测定,根据Simmonds等人的分类(参见P Simmonds,KA Rose,S Graham,SW Chan,F McOmish,BC Dow,EA Follett,PL Yap和H Marsden,J.Clin.Microbiol.,31(6),1493-1503(1993)),将基因型1a指定为HCV分离株。非结构性区域NS2-5B的氨基酸序列显示与HCV基因型1a(H77)的一致性为>97%,且与基因型1b(J4L6S)的一致性为87%。感染纯系H77(1a基因型)和J4L6S(1b基因型)是获自R.Purcell(NIH)且序列公开于Genbank中(AAB67036,参见Yanagi,M.,Purcell,R.H.,Emerson,S.U.和Bukh,J. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16),8738-8743(1997);AF054247,参见Yanagi,M.,St Claire,M.,Shapiro,M.,Emerson,S.U.,Purcell,R.H.和Bukh,J.,Virology244(1),
161-172.(1998))。
[4385] 使用H77和J4L6S菌株来产生重组NS3/4A蛋白酶复合物。这些菌株的编码重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物的DNA(氨基酸1027至1711)是如P.Gallinari等人(参见Gallinari P,Paolini C,Brennan D,Nardi C,Steinkuhler C,De Francesco R.Biochemistry.38(17):5620-32,(1999))所 述进行操作。简单地说,在NS4A编码区域的3′末端添加三个赖氨酸的增溶尾。NS4A-NS4B裂解位点的P1位置中的半胱氨酸(氨基酸1711)变为甘氨酸以避免赖氨酸标签的蛋白质裂解。此外,通过PCR使氨基酸位置1454的半胱氨酸突变成丝氨酸以防止NS3解螺旋酶域中的自溶裂解。遵循P.Gallinari等人所述的方案(参见Gallinari P,Brennan D,NardiC,Brunetti M,Tomei L,Steinkuhler C,De Francesco R.,J Viro,.72(8):6758-69(1998))利用修改方案将变异DNA片段选殖于pET21b细菌表达载体(Novagen)中且NS3/4A复合物表达于大肠杆菌(Escherichia.coli)株BL21(DE3)(Invitrogen)中。简单地说,在20℃以0.5毫摩尔(mM)异丙基13-D-1-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)诱导NS3/4A蛋白酶复合物表达达22小时(h)。典型酦酵(1升(L))得到约10克(g)含水细胞糊状物。将细胞再悬浮于由25mMN-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸),(HEPES)(pH7.5)、20%甘油、500mM氯化钠(NaCl)、0.5%Triton X-100、1微克/毫升(“μg/mL”)溶菌酶、5mM氯化镁(MgCl2)、1μg/ml DnaseI、5mM13-巯基乙醇(βME)、蛋白酶抑制剂-乙二胺四乙酸(EDTA)游离酸(Roche)组成的溶解缓冲液(10mL/g)中,均质化且在4℃培育20分钟(min)。在4℃将匀浆进行声波处理且通过在235000g下超离心1小时(h)而澄清。添加咪唑至上清液中至最终浓度为15mM且pH值调节至8.0。将粗蛋白质萃取物装载于以缓冲液B(25mM HEPES(pH8.0)、20%甘油、
500mM NaCl、0.5%Triton X-100、15mM咪唑、5mMβME)预平衡的镍-次氮基三乙酸(Ni-NTA)管柱上。以1mL/min的流动速率装载样品。用15管柱体积的缓冲液C(除含0.2%Triton X-
100之外与缓冲液B相同)洗涤管柱。用5管柱体积的缓冲液D(除含200mM咪唑之外与缓冲液C相同)洗脱蛋白质。
[4386] 将含NS3/4A蛋白酶复合物的级分汇集且装载于以缓冲液D(25mM HEPES(pH7.5)、20%甘油、300mM NaCl、0.2%Triton X-100、10mMβME)预平衡的脱盐管柱Superdex-S200上。以1mL/min的流动速率装载样品。将含NS3/4A蛋白酶复合物的级分汇集且浓缩至约
0.5mg/ml。通过SDS-PAGE和质谱分析断定来源于BMS、H77和J4L6S菌株的NS3/4A蛋白酶复合物的纯度大于90%。将酶储存在-80℃,于冰上解冻且在使用前以分析缓冲液稀释。
[4387] 监测HCV NS3/44蛋白质裂解活性的FRET肽分析法
[4388] 此项活体外分析的目的在于测量本发明化合物对如上所述的来源于BMS菌株、H77菌株或J4L6S菌株的HCV NS3蛋白酶复合物的抑制作用。此项分析指示本发明化合物在抑制HCV NS3蛋白质裂解活性中的有效性如何。
[4389] 为监测HCV NS3/4A蛋白酶活性,使用NS3/4A肽底物。该底物为由Taliani等人于Anal.Biochem.240(2):60-67(1996)中所述的RETS1(共振能量转移缩肽底物(Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrate);AnaSpec,Inc.目录号22991)(FRET peptide)。除了在裂解位点为酯键而非酰胺键之外,此肽的序列大体上是基于HCV NS3蛋白酶的NS4A/NS4B天然裂解位点。该肽还在接近肽的一端含有荧光供体EDANS且在接近另一端含有受体DABCYL。通过供体与受体之间的分子间共振能量转移(RET)淬灭肽的荧光,但随着NS3蛋白酶裂解该肽,自RET淬灭释放出产物且供体的荧光变得明显。
[4390] 在本发明化合物不存在或存在下,用三种重组NS3/4A蛋白酶复合物之一培育肽底物。通过使用Cytofluor4000系列实时监测荧光反应产物的形成来测定化合物的抑制效果。
[4391] 试剂如下:HEPES和甘油(超纯)是获自GIBCO-BRL。二甲亚砜(DMSO)是获自Sigma。β-巯基乙醇是获自Bio Rad。
[4392] 分析缓冲液:50mM HEPES,pH7.5;0.15M NaCl;0.1%Triton;15%甘油;10mMβME。底物:2μM最终浓度(来自2mM储备溶液,于DMSO中,储存在-20℃)。HCV NS3/4A蛋白酶型1a(1b),2-3nM最终浓度(来自5μM储备溶液,在25mM HEPES(pH7.5)中、20%甘油、300mM NaCl、
0.2%Triton-X100、10mMβME中)。对于效能接近分析极限的化合物,通过向分析缓冲液中添加50μg/ml血清白蛋白(Sigma)且使最终蛋白酶浓度降至300pM而使分析更灵敏。
[4393] 分析在来自Falcon的96孔聚苯乙烯黑色盘中进行。各孔含有25μ1含NS3/4A蛋白酶复合物的分析缓冲液、50μl含本发明化合物的10%DMSO/分析缓冲液和25μl含底物的分析缓冲液。还于同一分析盘上准备对照物(不含化合物)。将酶复合物与化合物或对照溶液混合1分钟,随后通过添加底物起始酶促反应。立即使用Cytofluor4000系列(Perspective Biosystems)读取分析盘。设定仪器以在25℃读取340nm的发射和490nm的激发。反应一般跟踪约15分钟。
[4394] 利用以下方程式计算抑制百分比:
[4395] 100-[(δFinh/δFcon)×100]
[4396] 其中δF为曲线的线性范围内荧光的变化。将非线性曲线拟合应用于抑制-浓度数据,且通过利用Excel XLfit软件使用方程式y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))计算50%有效浓度(IC50)。
[4397] 发现针对一种以上类型的NS3/4A复合物测试的本发明化合物具有类似抑制性质,尽管这些化合物一律显示针对1b菌株比针对1a菌株具有更大的效能。
[4398] HCV复制子的产生
[4399] 如Lohmann V,Korner F,Koch J,Herian U,Theilmann L,Bartenschlager R.,Science285(5424):110-3(1999)所述建立HCV复制子全细胞系统且将其修饰以引入如首先由Krieger等人(Krieger N,Lohmann V和Bartenschlager R,J. Virol.75(10):4614-4624(2001))所述的荧光素酶报导体。将编码海肾荧光素酶(Renilla luciferase)基因的人类化形式的CDNA和直接融合于荧光素酶基因的3′末端的连接子序列引入使用位于核中的Asc1限制位点的复制子构筑体中,直接在新霉素(neomycin)标记基因上游。还引入在位置1179的适应性突变(丝氨酸突变为异白氨酸)(Blight KJ,Kolykhalov,AA,Rice,CM,Science290(5498):1972-1974)。通过首先线性化质体DNA与Scai来产生组成性表达此HCV复制子构筑体的稳定细胞株。使用T7MegaScript转录套组(Ambion,Austin,TX)根据制造商的说明书在活体外合成RNA转录物。将cDNA的活体外转录物转染至人类肝癌细胞株HUH-7中。在可选择的标记物新霉素(G418)存在下达成组成性表达HCV复制子的细胞的选择。对所得细胞株的随时间变化的正链和负链RNA产生和蛋白质产生进行表征。
[4400] 如先前对于基因型1b(Con1)复制子荧光素酶细胞株所述产生表示基因型1a H77菌株的稳定HCV复制子荧光素酶报导体细胞株(Yanagi M,Purcell RH,Emerson SU等人,Transcripts from a single full-length cDNA clone of hepatitis C virus are infectious when directly transfected into the liver of a chimpanzee.Proc Natl Acad Sci USA1997;94(16):8738-8743)。通过引入突变来修饰复制子构筑体,这些突变引入到编码NS3解螺旋酶域的基因(在位置1496脯氨酸由白氨酸置换)和 编码NS5A的基因(在位置2204丝氨酸突变为异白氨酸)中以改良细胞培养中的复制。
[4401] HCV复制子荧光素酶报导体分析法
[4402] 开发出HCV复制子荧光素酶分析法来监测本发明中所述的化合物对HCv基因型1a和1b病毒复制的抑制作用。组成性表达HCV复制子的HUH-7细胞在含有10%胎牛血清(FCS)(Sigma)和1mg/mL G418(Gibco-BRL)的杜贝卡氏改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Media,DMEM)(Gibco-BRL)中生长。以DMSO将化合物连续稀释3倍以进行20点滴定且随后转移至无菌384孔经组织培养物处理的盘(Corning目录号3571)中。随后在含有4%FCS的DMEM(最终DMSO浓度为0.5%)中以每孔3.0×103个细胞的密度将50μL细胞接种于盘上。在37℃培育3天后,使用EnduRen作为底物(Promega目录号E6485)分析细胞的海肾荧光素酶活性。将EnduRen底物稀释于DMEM中且随后添加至盘中至最终浓度为7.5μM。在37℃将盘培育2小时且随后立即利用Viewlux成像器(PerkinElmer)使用发光程序读取30秒。为评估化合物的细胞毒性,通过多重操作(multiplexing)含EnduRen的盘与CellTiter-Blue
(Promega,目录号G8082)而产生CC50值。将Cell-Titer Blue(3μL)添加至各孔中且在37℃培育8小时。使用Viewlux成像器,在525/10nm的激发波长和598/10nm的发射波长下,读取各孔的荧光信号
[4403] 通过使用四参数逻辑方程式来计算化合物的EC50值:
[4404] y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
[4405] 其中A和B分别表示最小抑制%和最大抑制%,C为EC50,D为希尔斜率(hill slope)且x表示化合物浓度。
[4406] 表2显示本发明的代表性化合物的EC50值。范围如下:A=0.10nM-0.50nM;B=0.51nM-1.00nM;C=1.01nM-5.00nM;D=5.01nM-3500nM。
[4407] 表2
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