C型肝炎病毒(HCV)感染在美国为最常见的慢性血源性感染。尽管新近感染数已 下降，但慢性感染的负担仍为相当大的，其中美国疾病控制中心(Centers for Disease Control)估计在美国有390万(1.8％)感染人员。在美国成年人中慢性肝病为第10大 死亡原因，且造成每年约25,000例死亡，或约占所有死亡人数的1％。研究显示40％的 慢性肝病与HCV相关，每年造成估计8,000-10,000例死亡。对于成年人中的肝移植来 说，HCV相关终末期肝病为最常见病症。
在过去十年里慢性C型肝炎的抗病毒疗法已得到迅速发展，其中可看到治疗功效的 显著改进。然而，即使用使用聚乙二醇化IFN-α加利巴韦林(ribavirin)的组合疗法， 40％至50％的患者仍治疗失败，即，为无应答者或复发者。这些患者目前无有效治疗替 代物。特定来说，在肝活组织检查时患有晚期纤维化或硬化的患者处于形成晚期肝病并 发症(包含腹水、黄疸、静脉曲张出血、脑病和进行性肝功能衰竭)的显著风险，以及 显著增加的肝细胞癌的风险中。
在美国，慢性HCV感染的高发病率对慢性肝病的未来负担具有重要的公共卫生牵 连。来源于美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey) 的数据(NHANES III)显示在20世纪60年代末期到20世纪80年代初期出现新HCV 感染的几率的极大增加，尤其在年龄介于20岁与40岁之间的人群中。据估计从1990 年到2015年患有20年或20年以上的长期存在HCV感染的人数会变为四倍多，从 750,000人变到300万以上。感染30年或40年的人的成比例增加甚至会更大。因为HCV 相关慢性肝病的风险与感染的持续时间相关，其中对于感染20年以上的人来说，硬化 的风险渐进增加，所以这将造成在1965-1985年间感染的患者的硬化相关发病率和死亡 率的实质增加。
HCV为黄病毒科(Flaviviridae family)中的包膜正链RNA病毒。单链HCV RNA 基因组长度约为9500个核苷酸且具有编码约3000个氨基酸的单一大多聚蛋白质的单一 开放阅读框(ORF)。在感染细胞中，这种多聚蛋白质由细胞和病毒蛋白酶在多个位点 处裂解以产生病毒的结构和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况下，由两种病毒蛋白酶 来实现成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生。 第一种病毒蛋白酶在多聚蛋白质的NS2-NS3连接处裂解。第二种病毒蛋白酶为包含在 NS3的N末端区域内的丝氨酸蛋白酶(在本文中被称作“NS3蛋白酶”)。NS3蛋白酶介 导在多聚蛋白质中相对于NS3位置的下游位点(即，位于NS3的C末端与多聚蛋白质 的C末端之间的位点)处的所有随后裂解事件。顺式NS3蛋白酶在NS3-NS4裂解位点 处显示活性，且反式NS3蛋白酶对其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点 显示活性。认为NS4A蛋白提供多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子且可能有助于 NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。显然，对于NS3介导的加工事件来说NS3与NS4A 的复合物的形成为必要的且其增强在由NS3识别的所有位点处的蛋白水解效率。NS3 蛋白酶也显示核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B为在HCV RNA的复制中所涉及 的RNA依赖性RNA聚合酶。

本发明的实施例提供通式(Ia)或(Ib)的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1为H或OC(＝O)-R1a，其中R1a为在杂芳基系统中包括N的视情况经取代的杂芳 基；
R2为羟基或NHR5；
R3选自由以下各基团组成的群组：H、CH2R6、COR6、CO2R7、CSNH2、视情况经 取代的2-噻唑和

R4为氢或环丙基甲基；
R5选自由以下各基团组成的群组：苯基、CH2C(CF3)2OH、C3烷基、羰基环丙基、 SO2R8、CN和

R6选自由以下各基团组成的群组：R9、视情况经取代的苯基、环丙基、环丁基、视 情况经取代的呋喃基、氟化烷基和羟基化烷基；
R7为环戊基或C1-C6烷基；
R8选自由以下各基团组成的群组：NR11R12、叔丁基、氯吡啶基、

R9选自由叔丁基、三氟甲基、三氟乙基和甲基三氟甲基组成的群组；
R10选自由H、C1至C3烷基、3-丙烯基、甲基甲氧基和苄基组成的群组；
R11为H、甲基、C1-4烷基或C1-4氟化烷基；
R12选自由C1至C3烷基、3-丙烯基、苯基、氯苯基、二氯 苯基、苄基、吡啶基、CH2R13、CH2R16R17和氟化烷基组成的群组；
或R11与R12可一起形成视情况经2个氟取代的4或5元环；
R13为吡啶基或R14；
R14选自由吡啶基、氯苯基、萘基和苯甲醚基组成的群组；
R15为NR11R12或烷基或环烷基；
R16为吡啶基；
R17为H或甲基；
R18和R19各自独立地为H、卤素、甲基或CF3。
另一个实施例提供通式(II)的化合物

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R3选自由H、CH2R6、COR6、CO2R7、视情况经取代的2-噻唑组成的群组；
R5选自由环丙基甲基或SO2R8组成的群组；
R6选自由R9、视情况经取代的苯基、环丙基、环丁基、视情况经取代的呋喃基、 氟化烷基和羟基化烷基组成的群组；
R7为环戊基或C1-C6烷基；
R8选自由NR11R12、视情况经取代的苯基和
组成的群组；
R10选自由H、C1至C3烷基、3-丙烯基、甲基甲氧基和苄基组成的群组；
R11为H、甲基、C1-4烷基或C1-4氟化烷基；
R12选自由C1至C3烷基、3-丙烯基、苯基、氯苯基、二氯 苯基、苄基、吡啶基、CH2R13、CH2R16R17和氟化烷基组成的群组；
或R11与R12可一起形成视情况经2个氟取代的4或5元环；
R17为H或甲基；
R18和R19独立地为H、卤素、甲基或CF3；
W选自以下基团：

R20为H、CH3、烷基、氟化烷基、SO2Ar；
12-13键为单键或双键。
优选实施例提供具有式III的化合物

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
B环选自
Z为键、O或S；
R1为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基、萘基、稠合杂环、苯基、经取 代的苯基、苄氧基或经取代的苄氧基；
W选自氢、卤素、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2或

R3为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C1-6烷基、C4-10环烷基-烷基、 C7-10芳基烷基或C6-12杂芳基烷基；
R4和R5各自独立地为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C(O)R8、C(O)OR8、 C3-7环烷基、烷基-C4-10环烷基、苯基、苄基、C(O)NR8R8、C(S)NR8R8、S(O)2R8或 (C O)CHR21NH(CO)R22的基团；
其中R8为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、烷基-C3-7环烷基、 C6或10芳基、烷基-C6或10芳基、与C6芳基或C6芳基杂环基稠合的C3-7环烷基、四氢呋 喃环、四吡喃基环、苄基或苯基的基团；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团；
Y具有选自-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、 -C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a或-C(O)OH的式；
其中R1a和R1b各自独立地为经取代或未经取代的选自H、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6 烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、烷基-C3-10环烷基、C6或10芳基、烷基-C6或10芳基、烯基 -C6或10芳基、杂环、杂芳香环或烷基-杂芳基、烷基-杂环的基团，
或NR1aR1b形成经取代或未经取代的3至6元烷基环状仲胺，或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；且
虚线表示可选双键。
优选实施例提供具有式IV的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
W选自氢、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2或

R3为H或C1-3烷基；
R4和R5独立地为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C3-7 环烷基、烷基-C4-10环烷基、苯基或苄基的基团；
其中R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、烷基-C3-7环烷基、C6或 10芳基或烷基-C6或10芳基的基团；
Y具有选自-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、 -C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a或-C(O)OH的式；
其中R1a和R1b各自独立地为经取代或未经取代的选自H、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6 烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、烷基-C3-10环烷基、C6或10芳基、烷基-C6或10芳基、烯基 -C6或10芳基、杂环或烷基-杂环的基团，
或NR1aR1b形成经取代或未经取代的3至7元环，且
虚线表示可选双键。
优选实施例提供具有式V的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基、萘基、稠合杂环、苯基、经取 代的苯基、苄氧基或经取代的苄氧基；
R2为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、经取代的苯基、C1-6烷 氧基或经取代的C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6或S(O)2R5；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、与C6芳基 或C6芳基杂环基稠合的C3-7环烷基、苄基、苯基或经取代的苯基；
Y为式-C(O)NHS(O)2R4的磺酰亚胺或式-C(O)OH的羧酸；
其中R4为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6芳基或经取代的C6芳基；
Z为一键、O或S；且
虚线表示可选双键。
在一些实施例中，R1上的苯基是经卤基、C1-3烷基、具有至多3个氟基的经取代的 C1-3烷基、C1-3烷氧基、经至多3个氟基取代的经取代的C1-3烷氧基、氰基、羟基、硝 基、NH2、NHR2或NR2R3取代，其中
R2为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、经取代的苯基、C1-6烷 氧基或经取代的C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6或S(O)2R5；且
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、与C6芳基 或C6芳基杂环基稠合的C3-7环烷基、苄基、苯基或经取代的苯基。
优选实施例提供具有式VI的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
W选自卤素、OCH3、SR15、NHR15或CHR3R15，
其中R15为经取代或未经取代的选自H、C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、 C1-6烷基、C4-10环烷基-烷基、C7-10芳基烷基或C6-12杂芳基烷基的基团；
R3为H或C1-3烷基；
R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、经取代或未经取代的苯基或经 取代或未经取代的苄基；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或 (CO)CHR21NH(CO)R22；
R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代或未 经取代的苯基，或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基或吗啉基；
R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10芳 基、四氢呋喃环或四吡喃基环的基团；
Y为式-C(O)NHR9的酰胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、苯基、氰 基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基烷基或杂芳基烷基的基团，
或Y为式-C(O)NHS(O)2R9的酰基磺酰胺或式-C(O)NHS(O)R9的酰基磺酰亚胺，其 中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基 烷基、C6或10芳基或杂芳香环的基团；
或Y为式-C(O)NHS(O)2NR1aR1b的酰基硫酰胺，
其中R1a和R1b各自独立地为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、 C4-10环烷基-烷基和C6或10芳基或杂环的基团，
或NR1aR1b形成经取代或未经取代的3至6元烷基环状仲胺，或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；
虚线表示可选双键；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；且
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团。
优选实施例提供具有式VII的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
Q为未经取代或经取代的核心环其中p为0或1，
或Q为R1-R2，其中R1为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、 异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋 喃、吲哚或苯并咪唑的基团；且R2为经取代或未经取代的选自H、苯基、吡啶、吡嗪、 嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、 喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑的基团；
R4选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、经取代或未经取代的苯基或 经取代或未经取代的苄基；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或 (CO)CHR21NH(CO)R22；
R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代或未 经取代的苯基；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基或吗啉基；
R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、四氢呋喃环或四吡喃基环的基团；
V选自O、S或NH；
W选自O、NH或CH2；
Y为式-C(O)NHR9的酰胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、苯基、氰 基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基烷基或杂芳基烷基的基团；
或Y为式-C(O)NHS(O)R9的酰基磺酰亚胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6 烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基烷基、C6或10芳基、杂芳香环的基团；
虚线表示可选双键；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；且
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团。
优选实施例提供具有式VIII的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
Q为未经取代或经取代的选自的核心环，其中p 为0或1，
或Q为R1-R2，其中R1为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、 异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋 喃、吲哚或苯并咪唑的基团；且R2为经取代或未经取代的选自H、苯基、吡啶、吡嗪、 嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、 喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑的基团；
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链；
R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、经取代或未经取代的苯基或经 取代或未经取代的苄基；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或 (CO)CHR21NH(CO)R22；
R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代或未 经取代的苯基；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基或吗啉基；
R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、C1-6烷基、四氢呋喃环、四吡喃基环的基团；
Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、 C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基、C6或10芳基、C1-6烷基、NR6R7、NR1aR1b、杂芳香环的 基团，
或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10 芳基，
或R1a和R1b各自独立地为H、杂环，所述杂环为含有1至4个选自由氮、氧和硫 组成的群组的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和杂环分子，
或NR1aR1b为3至6元烷基环状仲胺，
或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；
p＝0或1；
V选自O、S或NH；
W选自O、NR15或CR15，其中R15为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基 或经取代或未经取代的C1-6烷基；
虚线表示可选双键；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；且
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团。
优选实施例提供具有通式VIIIa的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1和R2各自独立地为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5为H、C(O)OR8或C(O)NHR8；
R8为C1-6烷基、C5-6环烷基或3-四氢呋喃基；
R9为视情况经至多两个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、 C3-4环烷基或苯基；
R10和R11各自独立地为H、C1-3烷基，或R10和R11连同其所连接的碳一起形成环 丙基、环丁基、环戊基或环己基；
W选自O或NH；
虚线表示可选双键。
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
优选实施例提供具有通式VIIIb的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1和R2各自独立地为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5为H、C(O)OR8或C(O)NHR8；
R8为C1-6烷基、C5-6环烷基或3-四氢呋喃基；
R9为视情况经至多两个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、 C3-5环烷基或苯基；
R10和R11各自独立地为H、C1-3烷基或C4-5环烷基；
W选自O或NH；
虚线表示可选双键；且
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
优选实施例提供具有式VIIIc的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情况 经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
或R1a和R1b各自独立地为H和视情况经至多三个以下基团取代的C6或10芳基：卤 基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷 氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基 取代的C1-6烷氧基；
或R1a和R1b各自独立地为H或杂环，所述杂环为含有1至4个选自由氮、氧和硫 组成的群组的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和杂环分子；
或NR1aR1b为3至6元烷基环状仲胺，其视情况具有1至3个并入环中的杂原子， 且其视情况经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；
W为O或NH；
V选自O、S或NH；
当V为O或S时，W选自O、NR15或CR15；当V为NH时，W选自NR15或CR15， 其中R15为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或视情况经至多5个氟基取代 的C1-6烷基；
Q为具有以下结构的双环仲胺：

其中R21和R22各自独立地为H、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、 C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代 的C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、 噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫基苯氧基、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、 NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8 (m＝0、1或2)或NHS(O)2R8；在R21和R22的定义中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、 噻唑基和噁唑基视情况经至多两个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、 C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代 的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R21和R22的定义中的 所述C6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫基苯氧基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代；
其中R10和R11各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10 芳基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7或 (CH2)nC(O)OR14，其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情 况经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R14为视情况经至 多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代的C6或10芳基；在R12和R13的定义中的所述C6或10芳基视 情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、 C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情 况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R10和R11连同其所连接的碳一起形成环 丙基、环丁基、环戊基或环己基；或R10与R11合并为O；
其中p＝0或1；
其中R12和R13各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10 芳基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、 (CH2)nC(O)OR14，其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情 况经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R14为视情况经至 多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代的C6或10芳基；在R12和R13的定义中的所述C6或10芳基视 情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、 C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情 况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R12和R13连同其所连接的碳一起形成环 丙基、环丁基、环戊基或环己基；
其中R20为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10芳基、羟基-C1-6 烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7或(CH2)nC(O)OR14，其中 R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R14为视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代的C6或10芳基；在R12和R13的定义中的所述C6或10芳基视情况经至多三个卤基、氰 基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、 羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的 C1-6烷氧基取代；
其中n＝0-4；
其中R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基， 所述苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况 经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
或当W＝NH且V＝O时R2为R2aR2b，其中
R2a为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、 吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、 喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个 NR2cR2d、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯 基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至 多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R2b为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪 唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯 并呋喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个NR2cR2d、卤基、氰基、硝基、羟 基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、 视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
所述R2c和R2d各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基， 所述苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况 经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R2c和R2d连同其所连接的氮一起形成吲哚 啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基，所述苯基视情况经至多 三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8或S(O)2R8；
R8为C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R8为视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代的C6或10芳基；且
虚线表示可选双键。
优选实施例提供具有式VIIId的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
(a)R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视 情况经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
或R1a和R1b各自独立地为H或杂芳基，所述杂芳基选自由以下基团组成的群组：

其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或NR1aR1b为3至6元烷基环状仲胺，其视情况具有1至3个并入环中的杂原子， 且其视情况经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
(b)R21和R22各自独立地为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
(c)R5为H、C(O)NR6R7、C(O)R8或C(O)OR8；
(d)R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基；
(e)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或3-四氢呋喃基；且
(f)虚线表示可选双键。
优选实施例提供具有式VIIIe的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、 吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、 喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个 NR5R6、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R2为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、 异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋 喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个NR5R6、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6 烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况 经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基，所述苯基视情况经至多 三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
R4为C1-6烷基、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7或S(O)2R7；
R5和R6各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基，所述 苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基- 烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至 多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R5和R6连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R7为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R7为视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代的C6或10芳基；
R8为视情况经至多两个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、 C3-4环烷基或苯基；且
虚线表示可选双键；
或其医药学上可接受的盐。
优选实施例提供式(IX)的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
(a)Z为构造为与NS3蛋白酶His57咪唑部分氢键结合且与NS3蛋白酶Gly137氮 原子氢键结合的基团；
(b)P1′为构造为与至少一个NS3蛋白酶S1′袋部分形成非极性相互作用的基团，所 述袋部分选自由Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43组成 的群组；
(c)L为由1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子组成的连接基团；
(d)P2选自由未经取代芳基、经取代芳基、未经取代杂芳基、经取代杂芳基、未经 取代杂环基和经取代杂环基组成的群组；P2由L定位以与至少一个NS3蛋白酶S2袋部 分形成非极性相互作用，所述袋部分选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和 Asp81组成的群组；
(e)R5选自由H、C(O)NR6R7和C(O)OR8组成的群组；
(f)R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或苯基，所 述苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基 环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经 至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(g)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝 基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R8为视情况经至多三个卤基、氰基、硝 基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6 烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧 基取代的C6或10芳基；或R8为视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基；或R8为通过四 氢呋喃环的C3或C4位置键联的四氢呋喃环；或R8为通过四吡喃基环的C4位置键联的 四吡喃基环；
(h)Y为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR9R10的C5-7饱和或不饱和链；且
(i)R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代 或未经取代的苯基；或R9和R10连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基或吗啉基。
本发明的实施例提供一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋 白酶与本文中所揭示的化合物接触。
本发明的实施例提供一种通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包括使 NS3/NS4蛋白酶与本文中所揭示的化合物接触。
优选实施例提供一种医药组合物，其包括：a)优选化合物；和b)医药学上可接受 的载剂。
优选实施例提供一种治疗个体C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述个体 投与有效量的包括优选化合物的组合物。
优选实施例提供一种治疗个体肝纤维化的方法，所述方法包括向所述个体投与有效 量的包括优选化合物的组合物。
优选实施例提供一种提高患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法 包括向所述个体投与有效量的包括优选化合物的组合物。
优选实施例提供一种具有式(1)的化合物：

优选实施例提供一种制备式(1)化合物的方法，其包括将化合物(1a)与TBTU 和DIEA混合。

优选实施例提供一种制备式(3)化合物的方法，其包括将式(2)化合物与甲醇化 钠和水混合：

优选实施例提供一种制备式(7)化合物的方法，其包括将式(4)化合物与式(5) 化合物和式(6)化合物混合：

优选实施例提供一种制备式(7)化合物的方法，其包括将式(6)化合物与式(5) 化合物和式(8)化合物混合：

优选实施例提供一种纯化式(7)化合物的方法，其包括将式(7)化合物与式(8) 化合物和式(9)化合物混合且用盐酸处理其产物：

优选实施例提供一种制备式(11)化合物的方法：

其包括：
将(E)-1，4-二溴丁-2-烯、甲醇和丙二酸二甲酯混合；
用酸水解其产物；以及
使水解产物与氨反应。
优选实施例提供一种制备式(14)化合物的方法，其包括将式(11)化合物、式(12) 化合物、式(13)化合物和甲醇混合：

优选实施例提供一种制备式(15)化合物的方法，其包括将式(14)化合物、N，N- 二甲基吡啶-4-胺和boc酸酐混合：

优选实施例提供一种制备式(15)化合物的方法，其包括：
将式(11)的酰胺转化为式(14)的氨基甲酸酯：

向所述氨基甲酸酯(14)上加成boc官能团以获得式(15)化合物：

优选实施例提供一种制备式(19)化合物的方法，其包括将二卤基丁烯与式(18) 化合物混合：

其中X为卤素。
优选实施例提供一种制备式(20)化合物的方法，其包括将双(三甲基硅烷)胺基锂 与化合物(19)混合：

其中X为卤素。
优选实施例提供一种制备式(21)化合物的方法：

其包括：
将式(20)化合物与酸混合：
且
用boc酸酐来处理所得产物。
优选实施例提供一种制备式(22)化合物的方法，其包括将式(21)化合物与碘乙 烷和碱混合：

优选实施例提供一种制备式(22)化合物的方法，其包括：
将二卤基丁烯与式(18)化合物混合以形成式(19)化合物：

将双(三甲基硅烷)胺基锂与式(19)化合物混合以形成式(20)化合物：

将式(20)化合物与酸混合且用boc酸酐处理所得产物以形成式(21)化合物：

将式(21)化合物与碘乙烷和碱反应以形成式(22)化合物：

其中X为卤素。
优选实施例提供一种制备式(23)化合物的方法，其包括将7-溴-1-庚烯与式(18) 化合物混合：

优选实施例提供一种制备式(24)化合物的方法，其包括将酸与式(23)化合物混 合，且用boc酸酐处理所得产物：

优选实施例提供一种制备式(24)化合物的方法，其包括：
将7-溴-1-庚烯与式(18)化合物混合以形成式(23)化合物：

将酸与式(23)化合物混合，且用boc酸酐处理所得产物以形成式(24)化合物：

附图说明
无

如本文中所用，在本文中可与“肝纤维化”互换使用的术语“肝的纤维化”指的是 在慢性肝炎感染的情况下可发生的疤痕组织在肝中的生长。
术语“个体(individual)”、“宿主”、“个体(subject)”和“患者”在本文中可互换 使用且指的是哺乳动物，其包含(但不限于)包含猿和人的灵长类动物。
如本文中所用，术语“肝功能”指的是正常肝功能，其包含(但不限于)合成功能， 其包含(但不限于)蛋白质(诸如血清蛋白(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、 氨基转移酶(例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、？-谷氨酰胺酰基转肽 酶等))的合成、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，其包含 (但不限于)碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外源性药物的 解毒；血液动力学功能，其包含内脏和门脉血液动力学；等等。
如本文中所用，术语“持续病毒应答”(SVR；也被称作“持续应答”或“持久应 答”)指的是就血清HCV滴度来说，个体对HCV感染治疗方案的应答。通常，“持续病 毒应答”指的是在停止治疗后至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四 个月、至少约五个月或至少约六个月的时期内在患者血清中未发现可检测到的HCV RNA(例如，每毫升血清小于约500、小于约200或小于约100个基因组拷贝)。
如本文中所用的“治疗失败患者”通常指的是对先前HCV疗法不产生应答(被称 作“无应答者”)或初始应答先前疗法，但治疗应答在其中未保持(被称作“复发者”) 的感染HCV的患者。先前疗法通常可包含用IFN-a单一疗法或IFN-a组合疗法进行治疗， 其中所述组合疗法可包含投与IFN-α和抗病毒剂(诸如利巴韦林)。
如本文中所用，术语“治疗”等等指的是获得所需药理学和/或生理学效应。所述效 应可为预防性(就完全或部分预防疾病或其症状来说)和/或可为治疗性(就部分或完全 治愈疾病和/或由疾病造成的不利影响来说)。如本文中所用，“治疗”涵盖哺乳动物(尤 其人类)的疾病的任何治疗，且包含：(a)预防可能易于感染疾病但尚未经诊断已患上 疾病的个体出现疾病；(b)抑制疾病，即，抑制其发展；和(c)减轻疾病，即，造成 疾病消退。
术语“个体(individual)”、“宿主”、“个体(subject)”和“患者”在本文中可互换 使用且指的是哺乳动物，其包含(但不限于)鼠科动物、猿、人、哺乳动物家畜、哺乳 动物运动动物和哺乳动物宠物。
如本文中所用，术语“I型干扰素受体激动剂”指的是人类I型干扰素受体的任何 天然存在或非天然存在配体，其与受体结合且经由受体产生信号转导。I型干扰素受体 激动剂包含干扰素，其包含天然存在干扰素、经修饰干扰素、合成干扰素、聚乙二醇化 干扰素、包括干扰素和异种蛋白的融合蛋白、改组干扰素；对干扰素受体具特异性的抗 体；非肽化学激动剂；等等。
如本文中所用，术语“II型干扰素受体激动剂”指的是人类II型干扰素受体的任何 天然存在或非天然存在配体，其与受体结合且经由受体产生信号转导。II型干扰素受体 激动剂包含天然人类干扰素-？、重组IFN-？种类、糖基化IFN-？种类、聚乙二醇化IFN-？ 种类、经修饰或变体IFN-？种类、IFN-？融合蛋白、对受体具特异性的抗体激动剂、非肽 激动剂等等。
如本文中所用，术语“III型干扰素受体激动剂”指的是人类IL-28受体(“IL-28R”) 的任何天然存在或非天然存在配体，其氨基酸序列由Sheppard等人如下文描述，其与受 体结合且经由受体产生信号转导。
如本文中所用，术语“干扰素受体激动剂”指的是任何I型干扰素受体激动剂、II 型干扰素受体激动剂或III型干扰素受体激动剂。
如本文中所用的术语“给药事件”指的是向有需要的患者投与抗病毒剂，所述事件 可涵盖从药物分配装置一次或一次以上释放抗病毒剂。因此，如本文中所用，术语“给 药事件”包含(但不限于)安装连续递送装置(例如，泵或其它控释可注射系统)；以 及单一皮下注射，接着安装连续递送系统。
如本文中所用的“连续递送”(例如，在“向组织连续递送物质”的情况中)意指 将药物移动到递送部位，例如，以提供经一段所选时期向组织递送所需量物质的方式进 入组织中，其中在一段所选时期内患者每分钟接收到大约相同量的药物。
如本文中所用的“控释”(例如，在“受控药物释放”的情况中)打算涵盖物质(例 如，I型或III型干扰素受体激动剂，例如，IFN-a)以所选或另外可控速率、时间间隔 和/或量释放，其实质上不受使用环境的影响。“控释”因而涵盖(但未必限于)实质上 连续递送和模式递送(例如，由定期或不定期时间间隔中断的在一段时期内的间歇递 送)。
如在药物递送的情况中所用的“模式”或“暂时”意谓在一段预选时期(例如，除 了与(例如)团注(bolus injection)相关的时期之外)内以一定模式(通常实质上定期 模式)递送药物。“模式”或“暂时”药物递送打算涵盖以增加、降低、实质上恒定或 脉动速率或速率范围(例如，每单位时间的药物量或单位时间的药物调配物体积)来递 送药物，且进一步涵盖连续或实质上连续或长期的递送。
术语“受控药物递送装置”打算涵盖在其中所包含的药物或其它所需物质的释放(例 如，释放速率、定时)由装置自身控制或决定且实质上不受使用环境影响，或以在使用 环境内可重现的速率释放的任何装置。
如(例如)在“实质上连续输注”或“实质上连续递送”的上下文中所用的“实质 上连续”意指在预选药物递送时期内以实质上不间断的方式递送药物，其中在预选时期 内任何8小时时间间隔中患者所接收的药物量不会降到零。此外，“实质上连续”药物 递送也可涵盖在预选药物递送时期内实质上不间断的以实质上恒定、预选速率或速率范 围(例如，每单位时间的药物量或单位时间的药物调配物体积)递送药物。
可作为时间的函数而改变的如在生物参数上下文中所用的“实质上稳态”意谓在特 定时程内生物参数显示实质上恒定值，以使得在时程期间任何8小时时期内由作为时间 的函数的生物参数值所界定的曲线下的面积(AUC8小时)比在时程期间8小时时期内 生物参数曲线下的平均面积(AUC8小时平均)不大于高约20％或低约20％，且优选不 大于高约15％或低约15％，且更优选不大于高约10％或低约10％。AUC8小时平均经定 义为在全部时程内的生物参数曲线下的面积(AUC总)除以在时程内8小时时间间隔的 数目(总/3天)的商，即，q＝(AUC总)/(总/3天)。举例来说，在药物血清浓度的上下 文中，当在时程期间任何8小时时期内药物血清浓度随时间变化的曲线下面积(AUC8 小时)比在时程中8小时时期内药物血清浓度的曲线下平均面积(AUC8小时平均)不 大于高约20％或低约20％(即，AUC8小时比在时程期间药物血清浓度的AUC8小时平 均不大于高20％或低20％)时，在时程期间药物血清浓度保持在实质上稳态。
如本文中所用，“氢键”指的是电负性原子(诸如氧、氮、硫或卤素)与和另一个 电负性原子(诸如氧、氮、硫或卤素)共价键联的氢原子之间的吸引力。例如参看Stryer 等人“Biochemistry”，第5版，2002，Freeman & Co.N.Y。通常，氢键介于氢原子与另一 个原子的两个未共用电子之间。当氢原子与非共价结合电负性原子之间的距离为约2.5 埃至约3.8埃，且由三个原子(与氢共价结合的电负性原子、氢和不与电负性原子共价 结合的电负性原子)形成的角偏离180度约45度或更小时，在氢和不与氢共价结合的 电负性原子之间可存在氢键。氢原子与非共价结合电负性原子之间的距离在本文中可被 称作“氢键长度”，且由三个原子(与氢共价结合的电负性原子、氢和不与电负性原子 共价结合的电负性原子)形成的角在本文中可被称作“氢键角”。在一些情况下，当氢 键长度较短时形成较强氢键；因此，在一些情况下，氢键长度可在约2.7埃至约3.6埃 或约2.9埃至约3.4埃的范围内。在一些情况下，当氢键角越接近成直线时形成越强氢 键；因此，在一些情况下，氢键角可偏离180度约25度或更小或约10度或更小。
如本文中所用，“非极性相互作用”指的是足够部分之间的范德华相互作用和/或足 以排斥极性溶剂分子(诸如水分子)的非极性分子或部分的接近或具有低极性的分子或 部分的接近。例如参看Stryer等人“Biochemistry”，第5版，2002，Freeman & Co.N.Y。 通常，非极性相互作用部分的原子(不包含氢原子)之间的距离可在约2.9埃至约6埃 的范围内。在一些情况下，分隔非极性相互作用部分的空间小于可容纳水分子的空间。 如本文中所用的非极性部分或具有低极性的部分指的是具有低偶极矩(通常小于H2O的 O-H键和NH3的N-H键的偶极矩的偶极矩)的部分和/或在氢键或静电相互作用中通常 不存在的部分。例示性具有低极性的部分为烷基、烯基和未经取代芳基部分。
如本文中所用，NS3蛋白酶S1′袋部分指的是与将一个残基C末端定位于由NS3蛋 白酶裂解的底物多肽的裂解位点的氨基酸相互作用的NS3蛋白酶部分(例如，在多肽底 物DLEWT-STWVLV中与氨基酸相互作用的NS3蛋白酶部分)。例示性部分包含(但不 限于)氨基酸Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的肽主 链或侧链的原子，参看Yao等人，Structure 1999，7，1353。
如本文中所用，NS3蛋白酶S2袋部分指的是与将两个残基N末端定位于由NS3蛋 白酶裂解的底物多肽的裂解位点的氨基酸相互作用的NS3蛋白酶部分(例如，在多肽底 物DLEWT-STWVLV中与氨基酸V相互作用的NS3蛋白酶部分)。例示性部分包含(但 不限于)氨基酸His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的肽主链或侧链的原 子，参看Yao等人，Structure 1999，7，1353。
如本文中所用，第一部分由第二部分“定位”指的是如由与第一原子或部分共价结 合的第二部分的性质决定的第一部分的空间定位。举例来说，苯基碳可将与苯基碳键结 的氧原子定位于使得氧原子与NS3活性位点中的羟基部分氢键结的空间位置中。
本文中所用的术语“烷基”指的是1至20个碳原子的单价直链或支链基团，其包 含(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等等。
本文中所用的术语“卤基”指的是氟、氯、溴或碘。
本文中所用的术语“烷氧基”指的是通过-O-键与母体分子共价键结的直链或支链 烷基。烷氧基的实例包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、 正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
本文中所用的术语“烯基”指的是含有碳双键的2至20个碳原子的单价直链或支 链基团，其包含(但不限于)1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯 基等等。
本文中所用的术语“炔基”指的是含有碳三键的2至20个碳原子的单价直链或支 链基团，其包含(但不限于)1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等等。
本文中所用的术语“芳基”指的是稠合或不稠合的同素环芳香族基团。芳基的实例 包含(但不限于)苯基、萘基、联苯基、菲基、萘并萘基等等。
本文中所用的术语“环烷基”指的是具有3至20个碳原子的饱和脂肪族环系统基 团，其包含(但不限于)环丙基、环戊基、环己基、环庚基等等。
本文中所用的术语“环烯基”指的是在环中具有至少一个碳-碳双键的具有3至20 个碳原子的脂肪族环系统基团。环烯基的实例包含(但不限于)环丙烯基、环戊烯基、 环己烯基、环庚烯基等等。
本文中所用的术语“多环烷基”指的是与或不与桥头碳稠合的具有至少两个环的饱 和脂肪族环系统基团。多环烷基的实例包含(但不限于)双环[4.4.0]癸基、双环[2.2.1] 庚基、金刚烷基、降冰片基等等。
本文中所用的术语“多环烯基”指的是其中至少一个环具有碳-碳双键的与或不与桥 头碳稠合的具有至少两个环的脂肪族环系统基团。多环烯基的实例包含(但不限于)降 冰片烯基、1，1′-双环戊烯基等等。
本文中所用的术语“多环烃”指的是其中所有环成员为碳原子的环系统基团。多环 烃可为芳香族或可含有小于最大数目的非累积双键。多环烃的实例包含(但不限于)萘 基、二氢萘基、茚基、芴基等等。
本文中所用的术语“杂环状”或“杂环基”指的是其中一个或一个以上环原子不为 碳(即为杂原子)的具有至少一个环系统的环系统。杂环可为非芳香族或芳香族。杂环 基的实例包含(但不限于)吗啉基、四氢呋喃基、二氧戊环基、吡咯烷基、噁唑基、吡 喃基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基等等。
本文中所用的术语“杂芳基”指的是以将芳香族系统保持在一个或一个以上环中的 方式分别用三价或二价杂原子来取代一个或一个以上次甲基和/或亚乙烯基的形式上来 源于芳烃的杂环基(无论一个或一个以上环)。杂芳基的实例包含(但不限于)吡啶基、 吡咯基、噁唑基、吲哚基等等。
本文中所用的术语“芳基烷基”指的是附加到烷基上的一个或一个以上芳基。芳基 烷基的实例包含(但不限于)苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等等。
本文中所用的术语“环烷基烷基”指的是附加到烷基上的一个或一个以上环烷基。 环烷基烷基的实例包含(但不限于)环己基甲基、环己基乙基、环戊基甲基、环戊基乙 基等等。
本文中所用的术语“杂芳基烷基”指的是附加到烷基上的一个或一个以上杂芳基。 杂芳基烷基的实例包含(但不限于)吡啶基甲基、呋喃基甲基、硫苯基乙基等等。
本文中所用的术语“杂环基烷基”指的是附加到烷基上的一个或一个以上杂环基。 杂环基烷基的实例包含(但不限于)吗啉基甲基、吗啉基乙基、吗啉基丙基、四氢呋喃 基甲基、吡咯烷基丙基等等。
本文中所用的术语“芳氧基”指的是通过-O-键与母体分子共价键结的芳基。
本文中所用的术语“烷硫基”指的是通过-S-键与母体分子共价键结的直链或支链烷 基。烷氧基的实例包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、正 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
本文中所用的术语“芳硫基”指的是通过-S-键与母体分子共价键结的芳基。
本文中所用的术语“烷基氨基”指的是具有一个或一个以上与其连接的烷基的氮基 团。因此，单烷基氨基指的是具有一个与其连接的烷基的氮基团且二烷基氨基指的是具 有两个与其连接的烷基的氮基团。
本文中所用的术语“氰基氨基”指的是具有与其连接的腈基的氮基团。
本文中所用的术语“氨甲酰基”指的是RNHCOO-。
本文中所用的术语“酮基”和“羰基”指的是C＝O。
本文中所用的术语“羧基”指的是-COOH。
本文中所用的术语“氨磺酰基”指的是-SO2NH2。
本文中所用的术语“磺酰基”指的是-SO2-。
本文中所用的术语“亚磺酰基”指的是-SO-。
本文中所用的术语“硫羰基”指的是C＝S。
本文中所用的术语“硫羧基”指的是CSOH。
如本文中所用，基团指示具有单一未成对电子的物质以使得含有所述基团的物质可 与另一物质共价键结。因此，在此情况中，基团未必为自由基。相反地，基团指示较大 分子的特定部分。术语“基团(radical)”可与术语“基团(group)”互换使用。
如本文中所用，经取代基团来源于其中已存在一个或一个以上氢原子交换为另一个 原子或基团的未经取代母体结构。当经取代时，取代基为一个或一个以上个别且独立地 选自以下基团的基团：C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环 烷基(例如，四氢呋喃基)、芳基、杂芳基、卤基(例如，氯、溴、碘和氟)、氰基、羟 基、C1-C6烷氧基、芳氧基、氢硫基(巯基)、C1-C6烷硫基、芳硫基、单-(C1-C6)烷基氨 基和二-(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6) 烷硫基、氰基氨基、硝基、氨甲酰基、酮基(氧基)、羰基、羧基、羟乙酰基、甘氨酰 基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚磺酰基、硫羰基、硫羧基和其组合。所属领域 的技术人员已知可形成上述取代基的保护性衍生物的保护基且其可见于诸如Greene和 Wuts Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley and Sons：New York，1999的参考 文献中。当取代基被描述为“视情况经取代”时，所述取代基可经上述取代基取代。
不对称碳原子可存在于所述化合物中。包含非对映异构体和对映异构体以及其混合 物的所有这些异构体打算包含在所述化合物的范围内。在某些情况下，化合物可以互变 异构形式存在。所有互变异构形式打算包含在所述范围内。同样，当化合物含有烯基或 亚烯基时，有存在所述化合物的顺式和反式异构形式的可能性。涵盖顺式异构体和反式 异构体以及顺式异构体与反式异构体的混合物。因此，除非上下文另外明确说明，否则 在本文中对化合物的提及包含所有上述异构形式。
在实施例中包含各种形式，其包含多晶型物、溶剂化物、水合物、构象体、盐和前 药衍生物。多晶型物是具有相同化学式但不同结构的组合物。溶剂化物是由溶剂化作用 形成的组合物(溶剂分子与溶质分子或离子的组合)。水合物是由水的并入而形成的化 合物。构象体为构象异构体的结构。构象异构现象为具有相同结构式但旋转键周围的原 子构象不同(构象体)的分子现象。可由所属领域的技术人员已知的方法来制备化合物 的盐。举例来说，可通过使适当碱或酸与化学计量等量的化合物反应来制备化合物的盐。 前药为在显示其药理学效应之前经历生物转化(化学转化)的化合物。举例来说，前药 因而可理解为含有以短暂方式用于改变或消除母体分子的不需性质的特殊保护基的药 物。因此，除非上下文另外明确说明，否则在本文中对化合物的提及包含所有上述形式。
如果提供值的范围，那么除非上下文另外明确说明，否则应理解为在实施例中涵盖 介于那个范围的上限与下限之间的下限单位的十分之一的各中间值和在所述范围中的 任何其它说明或中间值。可独立地包含在较小范围内的这些较小范围的上限和下限也涵 盖于本发明中，从属于在所述范围中的任何特定排除限度。如果所述范围包含一个或两 个限度，那么在实施例中也包含不包含那些包含限度的两个的范围。
除非另外定义，否则在本文中所用的所有技术和科学术语具有与实施例所属领域的 一般技术人员通常所理解相同的含义。尽管与本文中所述的那些类似或相当的任何方法 和材料也可用于实施或测试实施例，但现在描述优选方法和材料。在本文中提及的所有 公开案是以引用的方式并入本文中以揭示和描述与公开案所引用相关的方法和/或材料。
应注意到除非上下文另外明确说明，否则如在本文中和随附申请专利范围中所用， 单数形式“一”和“所述”包含多个指示物。因此，例如，提及“方法”包含多种这些 方法且提及“剂量”包含提及一个或一个以上所属领域的技术人员已知的剂量和其等价 物等等。
本发明的实施例提供式I-VIII的化合物，以及包括任何式I-VIII的化合物的医药组 合物和调配物。如下所述，标的化合物适用于治疗HCV感染和其它病症。
组合物
本发明的实施例提供通式(Ia)或(Ib)的化合物

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1为H或OC(＝O)-R1a，其中R1a为在杂芳基系统中包括N的视情况经取代的杂芳 基；
R2为羟基或NHR5；
R3选自由以下各基团组成的群组：H、CH2R6、COR6、CO2R7、CSNH2、视情况经 取代的2-噻唑和

R4为氢或甲基环丙基；
R5选自由以下各基团组成的群组：苯基、CH2C(CF3)2OH、C3烷基、羰基环丙基、 SO2R8、CN和

R6选自由以下各基团组成的群组：R9、视情况经取代的苯基、环丙基、环丁基、视 情况经取代的呋喃基、氟化烷基和羟基化烷基；
R7为环戊基或C1-C6烷基；
R8选自由以下各基团组成的群组：NR11R12、叔丁基、氯吡啶基、

R9选自由叔丁基、三氟甲基、三氟乙基和甲基三氟甲基组成的群组；
R10选自由H、C1至C3烷基、3-丙烯基、甲基甲氧基和苄基组成的群组；
R11为H、甲基、C1-4烷基或C1-4氟化烷基；
R12选自由C1至C3烷基、3-丙烯基、苯基、氯苯基、二氯 苯基、苄基、吡啶基、CH2R13、CH2R16R17和氟化烷基组成的群组；
或R11与R12可一起形成视情况经2个氟取代的4或5元环；
R13为吡啶基或R14；
R14选自由吡啶基、氯苯基、萘基和苯甲醚基组成的群组；
R15为NR11R12或烷基或环烷基；
R16为吡啶基；
R17为H或甲基；
R18和R19各自独立地为H、卤素、甲基或CF3。
另一个实施例提供通式(II)的化合物

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R3选自由H、CH2R6、COR6、CO2R7、视情况经取代的2-噻唑组成的群组；
R5选自由甲基环丙基或SO2R8组成的群组；
R6选自由R9、视情况经取代的苯基、环丙基、环丁基、视情况经取代的呋喃基、 氟化烷基和羟基化烷基组成的群组；
R7为环戊基或C1-C6烷基；
R8选自由NR11R12、视情况经取代的苯基和
组成的群组；
R10选自由H、C1至C3烷基、3-丙烯基、甲基甲氧基和苄基组成的群组；
R11为H、甲基、C1-4烷基或C1-4氟化烷基；
R12选自由C1至C3烷基、3-丙烯基、苯基、氯苯基、二氯 苯基、苄基、吡啶基、CH2R13、CH2R16R17和氟化烷基组成的群组；
或R11与R12可一起形成视情况经2个氟取代的4或5元环；
R17为H或甲基；
R18和R19独立地为H、卤素、甲基或CF3；
W选自以下基团：

R20为H、CH3、烷基、氟化烷基、SO2Ar；
12-13键为单键或双键。
本发明的实施例提供具有通式III的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
B环选自
Z为键、O或S；
R1为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基、萘基、稠合杂环、苯基、经取 代的苯基、苄氧基或经取代的苄氧基；
W选自氢、卤素、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2或

R3为H、C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C1-6烷基、C4-10环烷基-烷基、 C7-10芳基烷基或C6-12杂芳基烷基；
R4和R5各自独立地为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C(O)R8、C(O)OR8、 C3-7环烷基、烷基-C4-10环烷基、苯基、苄基、C(O)NR8R8、C(S)NR8R8、S(O)2R8或 (CO)CHR21NH(CO)R22的基团；
其中R8为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、烷基-C3-7环烷基、 C6或10芳基、烷基-C6或10芳基、与C6芳基或C6芳基杂环基稠合的C3-7环烷基、四氢呋 喃环、四吡喃基环、苄基或苯基的基团；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团；
Y具有选自-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、 -C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a或-C(O)OH的式；
其中R1a和R1b各自独立地为经取代或未经取代的选自H、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6 烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、烷基-C3-10环烷基、C6或10芳基、烷基-C6或10芳基、烯基 -C6或10芳基、杂环、杂芳香环或烷基-杂芳基、烷基-杂环的基团，
或NR1aR1b形成经取代或未经取代的3至6元烷基环状仲胺，或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；且
虚线表示可选双键。
本发明的实施例提供具有通式IV的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
W选自氢、OCH3、SR3、NHR3、CH(R3)2或

R3为H或C1-3烷基；
R4和R5独立地为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C(O)R8、C(O)OR8、C3-7 环烷基、烷基-C4-10环烷基、苯基或苄基的基团；
其中R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、烷基-C3-7环烷基、C6或 10芳基或烷基-C6或10芳基的基团；
Y具有选自-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)2NR1aR1b、-C(O)NHR1a、-C(O)R1a、 -C(O)NHC(O)R1a、-C(O)NHS(O)2R1a、-C(O)NHS(O)R1a或-C(O)OH的式；
其中R1a和R1b各自独立地为经取代或未经取代的选自H、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6 烯基、C1-6炔基、C3-7环烷基、烷基-C3-10环烷基、C6或10芳基、烷基-C6或10芳基、烯基 -C6或10芳基、杂环或烷基-杂环的基团，
或NR1aR1b形成经取代或未经取代的3至7元环，且
虚线表示可选双键。
本发明的实施例提供具有通式V的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1为H、C1-7烷基、C3-7环烷基、吡啶基、噻唑基、萘基、稠合杂环、苯基、经取 代的苯基、苄氧基或经取代的苄氧基；
R2为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、经取代的苯基、C1-6烷 氧基或经取代的C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6或S(O)2R5；
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、与C6芳基 或C6芳基杂环基稠合的C3-7环烷基、苄基、苯基或经取代的苯基；
Y为式-C(O)NHS(O)2R4的磺酰亚胺或式-C(O)OH的羧酸；
其中R4为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6芳基或经取代的C6芳基；
Z为一键、O或S；且
虚线表示可选双键。
在一些实施例中，R1上的苯基是经卤基、C1-3烷基、具有至多3个氟基的经取代的 C1-3烷基、C1-3烷氧基、经至多3个氟基取代的经取代的C1-3烷氧基、氰基、羟基、硝 基、NH2、NHR2或NR2R3取代，其中
R2为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、经取代的苯基、C1-6烷 氧基或经取代的C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6或S(O)2R5；且
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、与C6芳基 或C6芳基杂环基稠合的C3-7环烷基、苄基、苯基或经取代的苯基。
在一个实施例中，R1上的苄氧基是经卤基、C1-3烷基、具有至多3个氟基的经取代 的C1-3烷基、C1-3烷氧基、经至多3个氟基取代的经取代的C1-3烷氧基、氰基、羟基、 硝基、NH2、NHR2或NR2R3取代，其中
R2为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、经取代的苯基、C1-6烷 氧基或经取代的C1-6烷氧基；
R3为H、C1-6烷基、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6或S(O)2R5；且
R5和R6各自独立地选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、与C6芳基 或C6芳基杂环基稠合的C3-7环烷基、苄基、苯基或经取代的苯基。
在另一个实施例中，R2上的苯基是经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环 烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基、具有至多 5个氟基的经取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、具有至多5个氟基的经取代的C1-6烷氧基 取代。
在另一个实施例中，R5和R6上的苯基是经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、 C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷基、具 有至多5个氟基的经取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、具有至多5个氟基的经取代的C1-6 烷氧基取代。
在另一个实施例中，R4上的C6芳基是经至多三个卤基取代。
本发明的实施例提供具有通式VI的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
W选自卤素、OCH3、SR15、NHR15或CHR3R15，
其中R15为经取代或未经取代的选自H、C1-8烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、 C1-6烷基、C4-10环烷基-烷基、C7-10芳基烷基或C6-12杂芳基烷基的基团；
R3为H或C1-3烷基；
R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、经取代或未经取代的苯基或经 取代或未经取代的苄基；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或 (CO)CHR21NH(CO)R22；
R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代或未 经取代的苯基，或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基或吗啉基；
R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10芳 基、四氢呋喃环或四吡喃基环的基团；
Y为式-C(O)NHR9的酰胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、苯基、氰 基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基烷基或杂芳基烷基的基团，
或Y为式-C(O)NHS(O)2R9的酰基磺酰胺或式-C(O)NHS(O)R9的酰基磺酰亚胺，其 中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基 烷基、C6或10芳基或杂芳香环的基团；
或Y为式-C(O)NHS(O)2NR1aR1b的酰基硫酰胺，
其中R1a和R1b各自独立地为经取代或未经取代的选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、 C4-10环烷基-烷基和C6或10芳基或杂环的基团，
或NR1aR1b形成经取代或未经取代的3至6元烷基环状仲胺，或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；
虚线表示可选双键；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；且
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团。
本发明的实施例提供具有通式VII的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
Q为未经取代或经取代的核心环其中p为0或1，
或Q为R1-R2，其中R1为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、 异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋 喃、吲哚或苯并咪唑的基团；且R2为经取代或未经取代的选自H、苯基、吡啶、吡嗪、 嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、 喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑的基团；
R4选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、经取代或未经取代的苯基或 经取代或未经取代的苄基；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或 (CO)CHR21NH(CO)R22；
R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代或未 经取代的苯基；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基或吗啉基；
R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、四氢呋喃环或四吡喃基环的基团；
V选自O、S或NH；
W选自O、NH或CH2；
Y为式-C(O)NHR9的酰胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、苯基、氰 基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基烷基或杂芳基烷基的基团；
或Y为式-C(O)NHS(O)R9的酰基磺酰亚胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6 烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C5-10芳基烷基、C6或10芳基、杂芳香环的基团；
虚线表示可选双键；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；且
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团。
本发明的实施例提供具有通式VIII的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
Q为未经取代或经取代的选自的核心环，其中p 为0或1，
或Q为R1-R2，其中R1为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、 异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋 喃、吲哚或苯并咪唑的基团；且R2为经取代或未经取代的选自H、苯基、吡啶、吡嗪、 嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、 喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑的基团；
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链；
R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、经取代或未经取代的苯基或经 取代或未经取代的苄基；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、S(O)2R8或 (CO)CHR21NH(CO)R22；
R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代或未 经取代的苯基；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、 哌嗪基或吗啉基；
R8为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、C1-6烷基、四氢呋喃环、四吡喃基环的基团；
Y为式-C(O)NHS(O)2R9的磺酰亚胺，其中R9为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、 C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基、C6或10芳基、C1-6烷基、NR6R7、NR1aR1b、杂芳香环的 基团，
或Y为羧酸或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；
其中R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10 芳基，
或R1a和R1b各自独立地为H、杂环，所述杂环为含有1至4个选自由氮、氧和硫 组成的群组的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和杂环分子，
或NR1aR1b为3至6元烷基环状仲胺，
或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基，
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；
p＝0或1；
V选自O、S或NH；
W选自O、NR15或CR15，其中R15为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基 或经取代或未经取代的C1-6烷基；
虚线表示可选双键；
R21为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、 C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基或 硫基苯氧基的基团；且
R22为经取代或未经取代的选自C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基或苯基的 基团。
本发明的实施例提供具有通式VIIIa的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1和R2各自独立地为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5为H、C(O)OR8或C(O)NHR8；
R8为C1-6烷基、C5-6环烷基或3-四氢呋喃基；
R9为视情况经至多两个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、 C3-4环烷基或苯基；
R10和R11各自独立地为H、C1-3烷基，或R10和R11连同其所连接的碳一起形成环 丙基、环丁基、环戊基或环己基；
W选自O或NH；
虚线表示可选双键。
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
本发明的实施例提供具有通式VIIIb的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1和R2各自独立地为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R5为H、C(O)OR8或C(O)NHR8；
R8为C1-6烷基、C5-6环烷基或3-四氢呋喃基；
R9为视情况经至多两个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、 C3-5环烷基或苯基；
R10和R11各自独立地为H、C1-3烷基或C4-5环烷基；
W选自O或NH；
虚线表示可选双键；且
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
本发明的实施例提供具有通式VIIIc的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情况 经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
或R1a和R1b各自独立地为H和视情况经至多三个以下基团取代的C6或10芳基：卤 基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷 氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基 取代的C1-6烷氧基；
或R1a和R1b各自独立地为H或杂环，所述杂环为含有1至4个选自由氮、氧和硫 组成的群组的杂原子的5、6或7元饱和或不饱和杂环分子；
或NR1aR1b为3至6元烷基环状仲胺，其视情况具有1至3个并入环中的杂原子， 且其视情况经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
或NR1aR1b为选自由
组成的群组的杂芳基，
其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或R1c为NH(CO)OR1e，其中R1e为C1-6烷基或C3-6环烷基；
W为O或NH；
V选自O、S或NH；
当V为O或S时，W选自O、NR15或CR15；当V为NH时，W选自NR15或CR15， 其中R15为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或视情况经至多5个氟基取代 的C1-6烷基；
Q为具有以下结构的双环仲胺：

其中R21和R22各自独立地为H、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、 C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代 的C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基、C6或10芳基、吡啶基、嘧啶基、 噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫基苯氧基、S(O)2NR6R7、NHC(O)NR6R7、 NHC(S)NR6R7、C(O)NR6R7、NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8、NHC(O)R8、NHC(O)OR8、SOmR8 (m＝0、1或2)或NHS(O)2R8；在R21和R22的定义中的所述噻吩基、嘧啶基、呋喃基、 噻唑基和噁唑基视情况经至多两个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、 C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代 的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；在R21和R22的定义中的 所述C6或10芳基、吡啶基、苯氧基和硫基苯氧基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代；
其中R10和R11各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10 芳基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7或 (CH2)nC(O)OR14，其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情 况经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R14为视情况经至 多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代的C6或10芳基；在R12和R13的定义中的所述C6或10芳基视 情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、 C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情 况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R10和R11连同其所连接的碳一起形成环 丙基、环丁基、环戊基或环己基；或R10与R11合并为O；
其中p＝0或1；
其中R12和R13各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10 芳基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7、 (CH2)nC(O)OR14，其中R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情 况经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R14为视情况经至 多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代的C6或10芳基；在R12和R13的定义中的所述C6或10芳基视 情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、 C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情 况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R12和R13连同其所连接的碳一起形成环 丙基、环丁基、环戊基或环己基；
其中R20为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C6或10芳基、羟基-C1-6 烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、(CH2)nNR6R7或(CH2)nC(O)OR14，其中 R14为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R14为视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代的C6或10芳基；在R12和R13的定义中的所述C6或10芳基视情况经至多三个卤基、氰 基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、 羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的 C1-6烷氧基取代；
其中n＝0-4；
其中R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基， 所述苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况 经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
或当W＝NH且V＝O时R2为R2aR2b，其中
R2a为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、 吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、 喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个 NR2cR2d、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯 基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至 多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R2b为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪 唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯 并呋喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个NR2cR2d、卤基、氰基、硝基、羟 基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、 视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
所述R2c和R2d各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基， 所述苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环 烷基-烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况 经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R2c和R2d连同其所连接的氮一起形成吲哚 啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
R4为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基，所述苯基视情况经至多 三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R5为H、C1-6烷基、C(O)NR6R7、C(S)NR6R7、C(O)R8、C(O)OR8或S(O)2R8；
R8为C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R8为视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代的C6或10芳基；且
虚线表示可选双键。
本发明的实施例提供具有式VIIId的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
(a)R1a和R1b各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或C4-10环烷基-烷基，其都视 情况经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
或R1a和R1b各自独立地为H或杂芳基，所述杂芳基选自由以下基团组成的群组：

其中R1c为H、卤基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、NO2、 N(R1d)2、NH(CO)R1d或NH(CO)NHR1d，其中各R1d独立地为H、C1-6烷基或C3-6环烷基；
或NR1aR1b为3至6元烷基环状仲胺，其视情况具有1至3个并入环中的杂原子， 且其视情况经卤基、氰基、硝基、C1-6烷氧基、酰胺基或苯基取代一到三次；
(b)R21和R22各自独立地为H、卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
(c)R5为H、C(O)NR6R7、C(O)R8或C(O)OR8；
(d)R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基；
(e)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或3-四氢呋喃基；且
(f)虚线表示可选双键。
本发明的实施例提供具有通式VIIIe的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
R1为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、 吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、 喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个 NR5R6、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R2为H、苯基、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、咪唑、 异噁唑、吡唑、异噻唑、萘基、喹啉、异喹啉、喹喔啉、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并呋 喃、吲哚或苯并咪唑，其各自视情况经至多三个NR5R6、卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6 烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况 经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
R3为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基，所述苯基视情况经至多 三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、 C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5 个氟基取代的C1-6烷氧基取代；
Z为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR6R7的C5-7饱和或不饱和链。
R4为C1-6烷基、C(O)NR5R6、C(S)NR5R6、C(O)R7、C(O)OR7或S(O)2R7；
R5和R6各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或苯基，所述 苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基- 烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至 多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R5和R6连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
R7为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R7为视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、 羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷 基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基或视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基 取代的C6或10芳基；
R8为视情况经至多两个卤基、氰基、羟基、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基、 C3-4环烷基或苯基；且
虚线表示可选双键。
本发明的实施例提供具有式IX的化合物：

或其医药学上可接受的盐、前药或酯，其中：
(a)Z为构造为与NS3蛋白酶His57咪唑部分氢键结合且与NS3蛋白酶Gly137氮 原子氢键结合的基团；
(b)P1′为构造为与至少一个NS3蛋白酶S1′袋部分形成非极性相互作用的基团，所 述袋部分选自由Lys136、Gly137、Ser139、His57、Gly58、Gln41、Ser42和Phe43组成 的群组；
(c)L为由1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成的群组的原子组成的连接基团；
(d)P2选自由未经取代芳基、经取代芳基、未经取代杂芳基、经取代杂芳基、未经 取代杂环基和经取代杂环基组成的群组；P2由L定位以与至少一个NS3蛋白酶S2袋部 分形成非极性相互作用，所述袋部分选自由His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和 Asp81组成的群组；
(e)R5选自由H、C(O)NR6R7和C(O)OR8组成的群组；
(f)R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基或苯基，所 述苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基 环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经 至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基；
(g)R8为C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝 基、羟基、C1-6烷氧基或苯基取代一到三次；或R8为视情况经至多三个卤基、氰基、硝 基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6 烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧 基取代的C6或10芳基；或R8为视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基；或R8为通过四 氢呋喃环的C3或C4位置键联的四氢呋喃环；或R8为通过四吡喃基环的C4位置键联的 四吡喃基环：
(h)Y为含有一个或两个选自O、S的杂原子或NR9R10的C5-7饱和或不饱和链；且
(i)R9和R10各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C4-10环烷基-烷基或经取代 或未经取代的苯基；或R9和R10连同其所连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基或吗啉基。
在本文中也提供含有构造为与NS3蛋白酶的特定区域、特定氨基酸残基或特定原子 相互作用的部分的化合物。本文中提供的一些化合物含有一个或一个以上构造为在特定 区域、氨基酸残基或原子处与NS3蛋白酶形成氢键的部分。本文中提供的一些化合物含 有一个或一个以上构造为在特定区域、氨基酸残基或原子处与NS3蛋白酶形成非极性相 互作用的部分。举例来说，具有通式IX的化合物可含有一个或一个以上与位于NS3蛋 白酶的底物结合袋中的肽主链原子或侧链部分形成氢键的部分。在另一个实例中，具有 通式IX的化合物可含有一个或一个以上与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的一个或一 个以上肽主链或(多个)侧链原子形成非极性相互作用的部分。在式IX化合物中，碳 13与14之间的虚线可为单键或双键。
如具有通式IX的化合物中所提供，Z可构造为与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中 的肽主链原子或侧链部分(包含但不限于NS3蛋白酶His57咪唑部分和NS3蛋白酶 Gly137氮原子)形成氢键。在一些情况下，Z可构造为与NS3蛋白酶His57咪唑部分和 NS3蛋白酶Gly137氮原子形成氢键。
具有通式IX的化合物的P1′基团可构造为与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主 链或(多个)侧链原子(包含但不限于形成NS3蛋白酶S1′袋的氨基酸残基)形成非极 性相互作用。举例来说，P1′基团可与至少一个选自Lys136、Gly137、Ser139、His57、 Gly58、Gln41、Ser42和Phe43的氨基酸形成非极性相互作用。
具有通式IX的化合物的P2基团可构造为与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的一个 或一个以上肽主链或侧链原子(其包含(但不限于)形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残 基)形成非极性相互作用。举例来说，P2基团可与至少一个选自His57、Arg155、Val78、 Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸形成非极性相互作用。P2基团也可构造为与位于NS3 蛋白酶的底物结合袋中的一个或一个以上肽主链或侧链原子(其包含(但不限于)形成 NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基)形成氢键。举例来说，P2基团可与至少一个选自His57、 Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸形成氢键。在一些情况下，P2可与位 于NS3蛋白酶的底物结合袋中的肽主链或侧链部分或原子形成非极性相互作用与氢键， 这些氨基酸选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81。这些氢键和非极性相 互作用可由NS3蛋白酶S2袋中的相同氨基酸残基或不同氨基酸残基发生。在一些实施 例中，P2可选自由未经取代芳基、经取代芳基、未经取代杂芳基、经取代杂芳基、未经 取代杂环基和经取代杂环基组成的群组。
在一些实施例中，P2基团的位置由连接子L决定。举例来说，P2可由连接子L定 位以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的一个或一个以上肽主链或侧链原子(其包含 (但不限于)形成NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基)形成非极性相互作用。举例来说，P2 基团可由L定位以与至少一个选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的 氨基酸形成非极性相互作用。在另一个实例中，P2可由连接子L定位以与位于NS3蛋 白酶的底物结合袋中的一个或一个以上肽主链或侧链原子(其包含(但不限于)形成 NS3蛋白酶S2袋的氨基酸残基)形成氢键。举例来说，P2基团可由L定位以与至少一 个选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸形成氢键。在一些情 况下，P2可经定位以与位于NS3蛋白酶的底物结合袋中的一个或一个以上肽主链或侧 链原子(诸如选自His57、Arg155、Val78、Asp79、Gln80和Asp81的氨基酸)形成非 极性相互作用与氢键。这些氢键和非极性相互作用可由NS3蛋白酶S2袋中的相同氨基 酸残基或不同氨基酸残基发生。
如在具有通式IX的化合物中所提供，L可为将P2与式IX化合物的杂环基主链键 联的连接基团。连接子L可含有适于将P2定位于NS3蛋白酶底物结合袋中的多种原子 和部分的任一种。在一个实施例中，L可含有1至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成 的群组的原子。在另一个实施例中，L可含有2至5个选自由碳、氧、氮、氢和硫组成 的群组的原子。举例来说，L可含有具有式-W-C(＝V)-的基团，其中V和W各自单独地 选自O、S或NH。L的特定例示性基团包含(但不限于)酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫酯 和硫酰胺。
式IX化合物也可含有R5基团，其中R5基团可含有羧基部分。R5的例示性羧基部 分包含C(O)NR6R7和C(O)OR8，其中R6和R7各自独立地为H、C1-6烷基、C3-7环烷基、 C4-10烷基环烷基或苯基，所述苯基视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷 基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、羟基-C1-6烷基、视情况经至多5个氟基 取代的C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代；或R6和R7连同其所 连接的氮一起形成吲哚啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基，或吗啉基；且其中R8为C1-6 烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基，其都视情况经卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6烷 氧基或苯基取代一到三次；或R8为视情况经至多三个卤基、氰基、硝基、羟基、C1-6 烷基、C3-7环烷基、C4-10烷基环烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、羟基-C1-6烷基、视情况 经至多5个氟基取代的C1-6烷基、视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷氧基取代的C6或10 芳基；或R8为视情况经至多5个氟基取代的C1-6烷基；或R8为通过四氢呋喃环的C3 或C4位置键联的四氢呋喃环；或R8为通过四吡喃基环的C4位置键联的四吡喃基环。
在一些实施例中，式IX化合物的若干个键可具有特定手性。举例来说，在一些实 施例中，式IX化合物具有以下结构：

在优选实施例中，L由2至5个原子组成。
在优选实施例中，L包括-W-C(＝V)-基团，其中V和W各自单独地选自O、S或NH。
在优选实施例中，L选自由酯、酰胺、氨基甲酸酯、硫酯和硫酰胺组成的群组。
在优选实施例中，P2由L进一步定位以与至少一个选自由His57、Arg155、Val78、 Asp79、Gln80和Asp81组成的群组的NS3蛋白酶S2袋部分形成氢键相互作用。
在优选实施例中，P2为
在优选实施例中，式IX化合物具有以下结构：

式IX化合物可以与式Ia-XIIIe的化合物相同的通用方式来制备。
本发明的实施例提供一种抑制NS3/NS4蛋白酶活性的方法，其包括使NS3/NS4蛋 白酶与本文中所揭示的化合物接触。
本发明的实施例提供一种通过调节NS3/NS4蛋白酶来治疗肝炎的方法，其包括使 NS3/NS4蛋白酶与本文中所揭示的化合物接触。
式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe和 IX的例示性化合物列于以下表1至8中和化合物100、701-706、801、922、927、2001-2011、 2101-2154、2201-2252、2301-2322、2401-2404、2501-2502和2601-2604中。
优选化合物包含化合物100-1032和2001-2322。
优选实施例提供一种治疗个体C型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括向所述个体 投与有效量的包括优选化合物的组合物。
优选实施例提供一种治疗个体肝纤维化的方法，所述方法包括向所述个体投与有效 量的包括优选化合物的组合物。
优选实施例提供一种提高患有C型肝炎病毒感染的个体的肝功能的方法，所述方法 包括向所述个体投与有效量的包括优选化合物的组合物。
本发明的实施例进一步提供包括通式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、 VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX的化合物(包含其盐、酯或其它衍生物)的组合物(包 含医药组合物)。本发明的实施例进一步提供包括通式Ia的化合物(包含其盐、酯或其 它衍生物)的组合物(包含医药组合物)。标的医药组合物包括标的化合物；和医药学 上可接受的赋形剂。所属技术领域中已知多种医药学上可接受的赋形剂且在本文中无需 对其详细论述。医药学上可接受的赋形剂已详细描述于多种公开案中，其包含(例如) A.Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practice of Pharmacy，”第20版， Lippincott，Williams，& Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Durg Delivery Systems (1999)H.C.Ansel等人编，第7版，Lippincott，Williams，& Wilkins；以及Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编，第3版，Amer.Pharmaceutical Assoc。
公众易于获得医药学上可接受的赋形剂(诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂)。此外， 公众易于获得医药学上可接受的辅助物质，诸如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、 稳定剂、润湿剂等等。
在许多实施例中，标的化合物抑制C型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的酶活性。使 用任何已知方法可易于确定标的化合物是否抑制HCV NS3蛋白酶。典型方法涉及测定 在药剂存在下HCV多聚蛋白质或包括NS3识别位点的其它多肽是否由NS3裂解。在许 多实施例中，与不存在化合物的情况下的NS3酶活性相比，标的化合物抑制NS3酶活 性至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、 至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更大。
在许多实施例中，标的化合物抑制HCV NS3蛋白酶的酶活性具有小于约50μM的 IC50，例如，标的化合物抑制HCV NS3蛋白酶具有小于约40μM、小于约25μM、小于 约10μM、小于约1μM、小于约100nM、小于约80nM、小于约60nM、小于约50nM、 小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM或更小的IC50。
在许多实施例中，标的化合物抑制C型肝炎病毒(HCV)NS3解旋酶的酶活性。使 用任何已知方法可易于确定标的化合物是否抑制HCV NS3解旋酶。在许多实施例中， 与不存在化合物的情况下的NS3酶活性相比，标的化合物抑制NS3酶活性至少约10％、 至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至 少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％或更大。
在许多实施例中，标的化合物抑制HCV病毒复制。举例来说，与不存在化合物的 情况下的HCV病毒复制相比，标的化合物抑制HCV病毒复制至少约10％、至少约15％、 至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至 少约70％、至少约80％或至少约90％或更大。使用所属技术领域中已知的方法(包含活 体外病毒复制检定)可确定标的化合物是否抑制HCV病毒复制。
治疗肝炎病毒感染
本文中所述的方法和组合物通常用于治疗HCV感染。
可由病毒负荷的降低、血清转化(在患者血清中不可检测的病毒)时间的减少、对 疗法的持续病毒应答速率的增加、临床结果中发病率或死亡率的降低或疾病反应的其它 指标来确定标的方法是否可有效治疗HCV感染。
一般来说，式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为可有效降 低病毒负荷或实现对疗法的持续病毒应答的量。
可通过测量病毒负荷或通过测量与HCV感染相关的参数(包含但不限于肝纤维化、 血清转氨酶含量的升高和肝中的坏死性炎症活性)来确定标的方法是否可有效治疗HCV 感染。肝纤维化的指标详细论述于下文中。
所述方法涉及投与有效量的式I化合物与视情况有效量的一种或一种以上其它抗病 毒剂的组合。在一些实施例中，式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的有 效量为可有效将病毒滴度降低至不可检测含量(例如，至每毫升血清约1000至约5000、 约500至约1000或约100至约500个基因组拷贝)的量。在一些实施例中，式I化合物 和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为可有效将病毒负荷降低至低于每毫 升血清100个基因组拷贝的量。
在一些实施例中，式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、 VIIId、VIIIe或IX的化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为可有效实 现个体血清中病毒滴度降低1.5-log、2-log、2.5-log、3-log、3.5-log、4-log、4.5-log或 5-log的量。
在许多实施例中，式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为可 有效实现持续病毒应答(例如，在停止治疗后至少约一个月、至少约两个月、至少约三 个月、至少约四个月、至少约五个月或至少约六个月的时期内在患者血清中发现不可检 测或实质上不可检测的HCV RNA(例如，每毫升血清小于约500、小于约400、小于约 200或小于约100个基因组拷贝))的量。
如上所述，可通过测量与HCV感染相关的参数(诸如肝纤维化)来确定标的方法 是否可有效治疗HCV感染。测定肝纤维化程度的方法详细论述于下文中。在一些实施 例中，肝纤维化的血清标志物的含量指示肝纤维化的程度。
作为一个非限制性实例，使用标准检定来测量血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的含 量。一般来说，小于约45国际单位的ALT含量被视作正常。在一些实施例中，式I化 合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为可有效将ALT含量降低至小于 每毫升血清约45IU的量。
式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或 IX的化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为与未经治疗个体或 经安慰剂治疗个体的标志物含量相比可有效将肝纤维化的标志物的血清含量降低至少 约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约 45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％ 或至少约80％或更大的量。测量血清标志物的方法包含使用对特定血清标志物具特异性 的抗体的基于免疫学的方法(例如，酶联免疫吸附检定(ELISA)、放射性免疫检定等等)。
在许多实施例中，式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、 VIIId、VIIIe或IX的化合物和其它抗病毒剂的有效量为协同量。如本文中所用，式Ia、 Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX的化合物 和其它抗病毒剂的“协同组合”或“协同量”为比可由(i)以与单一疗法相同的剂量投 与的式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或 IX的化合物的治疗性或预防性益处和(ii)以与单一疗法相同的剂量投与的其它抗病毒 剂的治疗性或预防性益处的仅加和组合预测或预期的治疗结果的递增改进更有效地治 疗性或预防性治疗HCV感染的组合剂量。
在一些实施例中，当用于疾病的组合疗法中时，所选量的式Ia、Ib、II、III、IV、V、 VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIH、VIIIe或IX的化合物和所选量的其它抗病 毒剂为有效的，但当用于疾病的单一疗法中时，所选量的式Ia、Ib、II、III、IV、V、 VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX的化合物和/或所选量的其它抗 病毒剂为无效的。因此，实施例涵盖(1)当用于疾病的组合疗法中时所选量的其它抗 病毒剂增强所选量的式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、 VIIId、VIIIe或IX的化合物的治疗益处的方案，其中当用于疾病的单一疗法中时所选量 的其它抗病毒剂不提供治疗益处；(2)当用于疾病的组合疗法中时所选量的式Ia、Ib、 II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIe、VIIId、VIIIe或IX的化合物增 强所选量的其它抗病毒剂的治疗益处的方案，其中当用于疾病的单一疗法中时所选量的 式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX的 化合物不提供治疗益处；和(3)当用于疾病的组合疗法中时所选量的式Ia、Ib、II、III、 IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX的化合物和所选量的 其它抗病毒剂提供治疗益处的方案，其中当用于疾病的单一疗法中时所选量的式Ia、Ib、 II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIId、VIIIe或IX的化合物和其 它抗病毒剂的每一种分别均不提供治疗益处。如本文中所用，“协同有效量的”式Ia、Ib、 II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX的化合物和 其它抗病毒剂以及其语法等价物应理解为包含上述(1)-(3)的任一种所涵盖的任何方 案。
纤维化
实施例提供用于治疗肝纤维化(包含由HCV感染产生或与其相关的肝纤维化形式) 的方法，其通常涉及投与治疗量的式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂。 在存在和不存在一种或一种以上其它抗病毒剂的情况下的式I化合物的有效量以及给药 方案论述于下文中。
由用于测量肝纤维化和肝功能的多种公认技术的任一种来确定用式I化合物和视情 况一种或一种以上其它抗病毒剂治疗是否可有效降低肝纤维化。通过分析肝活组织检查 样品来确定肝纤维化降低。肝活组织检查的分析包括两种主要要素的评估：由作为严重 性和进行性疾病活性以及纤维化病变的量度的“等级”来评估的坏死性炎症，和由反映 长期疾病进程的“阶段”所评估的实质或血管重塑。例如参看Brunt(2000)Hepatol. 31：241-246；和METAVIR(1994)Hepatology 20：15-20。根据肝活组织检查的分析，确定 分数。存在多种标准化评分系统，其提供对纤维化的程度和严重性的定量评估。这些评 分系统包含METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和Ishak评分系统。
METAVIR评分系统是基于对肝活组织检查的各种特征的分析，其包含纤维化(门 脉纤维化、小叶中心纤维化和硬化)；坏死(碎片状和小叶性坏死、嗜酸性收缩和气球 样变性)；炎症(门脉管道炎症、门脉淋巴样聚集体和门脉炎症的分布)；胆管变化；和 Knodell指数(门脉周围坏死、小叶性坏死、门脉炎症、纤维化和总疾病活性的分数)。 METAVIR系统中各阶段的定义如下：分数：0，无纤维化；分数：1，门脉管道星状扩 大，但无隔膜形成；分数：2，门脉管道扩大，具有罕见隔膜形成；分数：3，众多隔膜， 无硬化；和分数：4，硬化。
Knodell评分系统(也被称作肝炎活性指数)根据分数将样品分为以下四类组织学 特征：I.门脉周围和/或桥接坏死；II.小叶内变性和局灶状坏死；III.门脉炎症；和IV.纤 维化。在Knodell分级系统中，分数如下：分数：0，无纤维化；分数：1，轻微纤维化 (纤维状门脉膨胀)；分数：2，中等纤维化；分数：3，严重纤维化(桥接纤维化)；和 分数：4，硬化。分数越高，肝组织损伤越严重。Knodell(1981)Hepatol.1：431。
在Scheuer评分系统中，分数如下：分数：0，无纤维化；分数：1，扩大的纤维化 门脉管道；分数：2，门脉周围或门脉-门脉隔膜，但结构完整；分数：3，具有结构变形 的纤维化，但无明显硬化；分数：4，可能或确定硬化。Scheuer(1991)J.Hepatol.13：372。
Ishak评分系统描述于Ishak(1995)J.Hepatol.22：696-699中。阶段0，无纤维化；阶 段1，一些门脉区域的纤维状膨胀，具有或不具有短纤维状隔膜；阶段2，大多数门脉 区域的纤维状膨胀，具有或不具有短纤维状隔膜；阶段3，大多数门脉区域的纤维状膨 胀，具有偶尔门脉与门脉(P-P)桥接；阶段4，门脉区域的纤维状膨胀，具有明显桥接 (P-P)以及门脉-中枢(P-C)；阶段5，明显桥接(P-P和/或P-C)，具有偶尔结节(不完 全硬化)；阶段6。硬化，可能或确定。
也可通过使用Child-Pugh评分系统来测量和评估抗纤维化疗法的益处，所述评分系 统包括基于血清胆红素含量、血清白蛋白含量、凝血酶原时间、腹水的存在和严重性以 及脑病的存在和严重性的异常的多要素点系统。根据这些参数的异常的存在和严重性， 可将患者置于临床疾病的严重性增加的三类的一类中：A、B或C。
在一些实施例中，式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量 为实现基于治疗前和治疗后肝活组织检查的纤维化阶段的一个单位或更多变化的量。在 特定实施例中，治疗有效量的式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂在 METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak评分系统中将肝纤维化降低至少一个单 位。
第二或间接肝功能指数也可用于评估用式I化合物治疗的功效。也可测量基于肝纤 维化的胶原蛋白和/或血清标志物的特异性染色的肝纤维化定量程度的形态计量学计算 机化半自动评估作为标的治疗方法的功效指示。第二肝功能指数包含(但不限于)血清 转氨酶含量、凝血酶原时间、胆红素、血小板计数、门脉压力、白蛋白含量和Child-Pugh 分数的评定。
式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的有效量为与未经治疗个体或经 安慰剂治疗个体的肝功能指数相比，可有效将肝功能指数增加至少约10％、至少约20％、 至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至 少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或至少约80％或更大 的量。所属领域的技术人员可易于使用标准检定方法来测量这些肝功能指数，其中许多 在市面上有售且常规用于临床装置中。
也可测量肝纤维化的血清标志物作为标的治疗方法的功效的指示。肝纤维化的血清 标志物包含(但不限于)透明质酸盐、N末端前胶原III肽、IV型胶原蛋白的7S域、C 末端前胶原I肽和层粘连蛋白(laminin)。肝纤维化的其它生物化学标志物包含a-2-巨球 蛋白、结合珠蛋白、γ球蛋白、载脂蛋白A和γ谷氨酰基转肽酶。
式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为与未经治疗个体 或经安慰剂治疗个体的标志物含量相比，可有效将肝纤维化的标志物的血清含量降低至 少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少 约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约 75％或至少约80％或更大的量。所属领域的技术人员可易于使用标准检定方法来测量肝 纤维化的这些血清标志物，其中许多在市面上有售且常规用于临床装置中。测量血清标 志物的方法包含使用对特定血清标志物具特异性的抗体的基于免疫学的方法(例如，酶 联免疫吸附检定(ELISA)、放射性免疫检定等等)。
肝储备功能的定量试验也可用于评估用干扰素受体激动剂和哌非尼酮(pirfenidone) (或哌非尼酮类似物)治疗的功效。这些试验包含：吲哚氰绿清除率(indocyanine green clearance，ICG)、半乳糖清除能力(GEC)、氨基比林(aminopyrine)呼气试验(ABT)、 安替比林(antipyrine)清除率、单乙基甘氨酸-二甲基苯胺(xylidide)(MEG-X)清除 率和咖啡因清除率。
如本文中所用，“与肝硬化相关的并发症”指的是作为失代偿性肝病的后遗症(即， 或在肝纤维化之后且作为其发展结果出现)的病症，且包含(但不限于)腹水、静脉曲 张出血、门脉高血压、黄疸、进行性肝功能不全、脑病、肝细胞癌、需要肝移植的肝功 能衰竭和肝相关死亡率的发展。
式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为与未经治疗的个 体或经安慰剂治疗的个体相比，可有效将与肝硬化相关的病症的发生率(例如，个体会 患病的可能性)降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、 至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至 少约70％、至少约75％或至少约80％或更大的量。
所属领域的技术人员可易于确定用式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒 剂治疗是否可有效降低与肝硬化相关的病症的发生率。
肝纤维化的降低提高肝功能。因此，实施例提供用于提高肝功能的方法，其通常涉 及投与治疗有效量的式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂。肝功能包含(但 不限于)蛋白质(诸如血清蛋白(例如，白蛋白、凝血因子、碱性磷酸酶、氨基转移酶 (例如，丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶)、5′-核苷酶、？-谷氨酰胺酰基转肽酶等))的合 成、胆红素的合成、胆固醇的合成和胆汁酸的合成；肝代谢功能，其包含(但不限于) 碳水化合物代谢、氨基酸和氨代谢、激素代谢和脂质代谢；外源性药物的解毒；血液动 力学功能，其包含内脏和门脉血液动力学；等等。
所属领域的技术人员使用公认肝功能测试可易于确定肝功能是否提高。因此，通过 使用标准免疫学和酶促检定测量血清中的这些标志物的含量可评估肝功能的标志物(诸 如白蛋白、碱性磷酸酶、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素等等)的合成。使用 标准方法通过门脉楔压和/或抵抗力可测量内脏循环和门脉血液动力学。可通过测量血清 中的氨含量来测量代谢功能。
通过使用标准免疫学和酶促检定测量血清蛋白的含量可确定由肝正常分泌的这些 蛋白是否在正常范围内。所属领域的技术人员已知这些血清蛋白的正常范围。以下为非 限制性实例。丙氨酸转氨酶的正常含量为每毫升血清约45IU。天冬氨酸转氨酶的正常 范围为每升血清约5至约40单位。使用标准检定测量胆红素。正常胆红素含量通常为 小于约1.2mg/dL。使用标准检定测量血清白蛋白含量。血清白蛋白的正常含量在约35 g/L至约55g/L的范围内。使用标准检定测量凝血酶原时间的延长。正常凝血酶原时间 比对照物长小于约4秒。
式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量为可有效将肝功能 提高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、 至少约70％、至少约80％或更大的量。举例来说，式I化合物和视情况一种或一种以上 其它抗病毒剂的治疗有效量为可有效将升高含量的肝功能的血清标志物降低至少约 10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、 至少约80％或更大，或将肝功能的血清标志物的含量降低到正常范围内的量。式I化合 物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂的治疗有效量也为可有效将降低含量的肝功 能的血清标志物增加至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、 至少约60％、至少约70％、至少约80％或更大，或将肝功能的血清标志物的含量增加到 正常范围内的量。
剂量、调配物和投药途径
在标的方法中，可使用能够产生所需治疗效应的任何便利方式向宿主投与一种或一 种以上活性剂(例如，式I化合物和视情况一种或一种以上其它抗病毒剂)。因此，药剂 可并入用于治疗投药的多种调配物中。更特定来说，实施例的药剂可通过与适当医药学 上可接受的载剂或稀释剂组合而经调配为医药组合物，且可经调配为呈固体、半固体、 液体或气体形式的制剂，诸如片剂、胶囊、散剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、 吸入剂和气雾剂。
调配物
可使用众所周知的试剂和方法来调配上述活性剂。提供具有一种或一种以上医药学 上可接受的赋形剂的调配物形式的组合物。所属技术领域中已知多种医药学上可接受的 赋形剂且在本文中无需对其详细论述。医药学上可接受的赋形剂已详细描述于多种公开 案中，其包含(例如)A.Gennaro(2000)“Remington：The Science and Practice of Pharmacy，”第20版，Lippincott，Williams，& Wilkins；Pharmaceutical Dosage Forms and Durg Delivery Systems(1999)H.C.Ansel等人编，第7版，Lippincott，Williams，& Wilkins； 以及Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H.Kibbe等人编，第3版，Amer. Pharmaceutical Assoc。
公众易于获得医药学上可接受的赋形剂(诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂)。此外， 公众易于获得医药学上可接受的辅助物质，诸如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、 稳定剂、润湿剂等等。
在一些实施例中，将药剂调配于水性缓冲液中。适合水性缓冲液包含(但不限于) 浓度在约5mM至约100mM之间改变的乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。 在一些实施例中，水性缓冲液包含提供等张溶液的试剂。这些试剂包含(但不限于)氯 化钠；和糖，例如，甘露糖醇、右旋糖、蔗糖等等。在一些实施例中，水性缓冲液进一 步包含非离子型表面活性剂，诸如聚山梨醇酯20或80。视情况调配物可进一步包含防 腐剂。适合防腐剂包含(但不限于)苄醇、苯酚、氯丁醇、苯扎氯铵等等。在许多情况 下，将调配物储存在约4℃下。调配物也可经冻干，在这种情况下其通常包含防冻剂， 诸如蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇等等。冻干调配物可甚至在周围温度下储 存一段延长的时期。
同样，可以多种方式来实现药剂的投与，所述方式包含口服、经颊、经直肠、非经 肠、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、经皮、气管内等投药。在许多实施例中，投药是通 过团注(例如，皮下团注、肌肉内团注，等等)进行。
实施例的医药组合物可经口、非经肠或经由植入储槽投与。优选口服投药或通过注 射投药。
实施例的医药组合物的皮下投药是使用标准方法和装置(例如，针和注射器、皮下 注射口递送系统等等)来实现。例如参看美国专利第3,547,119号；第4,755,173号；第 4,531,937号；第4,311,137号；和第6,017,328号。皮下注射口和通过所述口向患者投与 实施例的医药组合物的装置的组合在本文中被称作“皮下注射口递送系统”。在许多实 施例中，皮下投药是由针和注射器通过团注递送实现。
在医药剂型中，药剂可以其医药学上可接受的盐形式投与，或其也可单独或与其它 医药活性化合物适当结合以及组合使用。以下方法和赋形剂仅为例示性的且绝非限制性 的。
对于口服制剂来说，药剂可单独或与适当添加剂(例如，常规添加剂，诸如乳糖、 甘露糖醇、玉米淀粉或马铃薯淀粉；粘合剂，诸如结晶纤维素、纤维素衍生物、阿拉伯 胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉或羧甲基纤维素钠；润滑剂， 诸如滑石或硬脂酸镁；和(必要时)稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂和调味剂)组合 使用以制成片剂、散剂、颗粒或胶囊。
可通过将药剂溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂(诸如植物油或其它类似油、 合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯或丙二醇；且(必要时)具有常规添加剂，诸如增溶 剂、等张剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂)中而将其调配为用于注射的制剂。
此外，可通过与多种碱(诸如乳化碱或水溶性碱)混合来将药剂制成栓剂。实施例 的化合物可通过栓剂经直肠投与。栓剂可包含诸如可可脂、碳蜡和聚乙二醇的媒剂，其 在体温下熔融，但在室温下固化。
可提供诸如糖浆、酏剂和悬浮液的用于口服或经直肠投药的单位剂型，其中各剂量 单位(例如，一茶匙、一汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的含有一种或一种以上抑制剂 的组合物。类似地，用于注射或静脉内投药的单位剂型可包括作为于无菌水、生理盐水 或另一种医药学上可接受的载剂中的溶液形式的于组合物中的抑制剂。
如本文中所用，术语“单位剂型”指的是适用作用于人类和动物个体的单位剂量的 物理离散单元，各单元含有经计算足以与医药学上可接受的稀释剂、载剂或媒剂结合产 生所需效应的量的预定量的实施例的化合物。实施例的新颖单位剂型的规格视所用特定 化合物和欲达到的效果以及与宿主中各化合物相关的药效而定。
公众易于获得医药学上可接受的赋形剂(诸如媒剂、佐剂、载剂或稀释剂)。此外， 公众易于获得医药学上可接受的辅助物质，诸如pH值调节剂和缓冲剂、张力调节剂、 稳定剂、润湿剂等等。
其它抗病毒剂或抗纤维化剂
如上所述，在一些实施例中标的方法将通过投与为式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、 VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX的化合物的NS3抑制剂和视情况一 种或一种以上其它抗病毒剂来得以实施。
在一些实施例中，所述方法进一步包含投与一种或一种以上干扰素受体激动剂。干 扰素受体激动剂描述于上文中。
在其它实施例中，所述方法进一步包含投与哌非尼酮或哌非尼酮类似物。哌非尼酮 和哌非尼酮类似物描述于上文中。
适用于组合疗法中的其它抗病毒剂包含(但不限于)核苷酸和核苷类似物。非限制 性实例包含叠氮胸苷(azidothymidine，AZT)(齐多夫定(zidovudine))与其类似物和 衍生物；2′，3′-双脱氧肌苷(DDI)(去羟肌苷(didanosine))与其类似物和衍生物；2′，3′- 双脱氧胞苷(DDC)(双脱氧胞苷)与其类似物和衍生物；2′，3′-双脱氢-2′，3′-双脱氧胸苷 (D4T)(司他夫定(stavudine))与其类似物和衍生物；卡贝滋(combivir)；阿巴卡韦 (abacavir)；阿的福韦(adefovir dipoxil)；西多福韦(cidofovir)；利巴韦林；利巴韦林 类似物；等等。
在一些实施例中，所述方法进一步包含投与利巴韦林。利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖 基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，获自ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif.)描述于 Merck Index，化合物第8199号，第11版中。其制造和调配描述于美国专利第4,211,771 号中。一些实施例也涉及使用利巴韦林的衍生物(例如参看美国专利第6,277,830号)。 利巴韦林可以胶囊或片剂形式经口投与，或作为干扰素受体激动剂以相同或不同投药形 式且以相同或不同途径投与。当然，涵盖两种药物的其它投药类型(当其变得可用时)， 诸如通过经鼻喷雾、经皮、静脉内、栓剂、持续释放剂型等。只要递送适当剂量而不破 坏活性成分，任何投药形式都将起作用。
在一些实施例中，所述方法进一步包含投与利托那韦(ritonavir)。利托那韦(10- 羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-双(苯基甲 基)-2，4，7，12-四氮杂三癸-13-酸5-噻唑基甲酯[5S-(5R*，8R*，10R*，11R*)]，获自Abbott Laboratories)为人类免疫缺陷病毒的蛋白酶以及治疗性分子在人类中的肝代谢中通常涉 及的细胞色素P4503A和P4502D6肝酶的抑制剂。由于其对于细胞色素P4503A的强 抑制作用和对于细胞色素P4502D6的抑制作用，剂量低于正常治疗剂量的利托那韦可 与其它蛋白酶抑制剂组合以获得第二蛋白酶抑制剂的治疗含量，同时降低所需剂量单位 的数目、给药频率或两者。
低剂量利托那韦的共同投与也可用于补偿倾向于降低由CYP3A代谢的蛋白酶抑制 剂的含量的药物相互作用。其结构、合成、制造和调配描述于美国专利第5,541,206号、 美国专利第5,635,523号、美国专利第5,648,497号、美国专利第5,846,987号和美国专 利第6,232,333号中。利托那韦可以胶囊或片剂或口服溶液形式经口投与，或作为NS-3 抑制剂化合物以相同或不同投药形式且以相同或不同途径投与。当然，涵盖两种药物的 其它投药类型(当其变得可用时)，诸如通过经鼻喷雾、经皮、静脉内、栓剂、持续释 放剂型等。只要递送适当剂量而不破坏活性成分，任何投药形式都将起作用。
在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投与其它抗病毒剂。在其 它实施例中，在与NS3抑制剂化合物治疗重叠的一段时期内投与其它抗病毒剂，例如， 其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治 疗结束之前结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始且在NS3 抑制剂化合物治疗结束之后结束；其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制剂化合物治疗开始之 后开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或其它抗病毒剂治疗可在NS3抑制 剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束。
治疗方法
单一疗法
本文中所述的NS3抑制剂化合物可用于HCV疾病的急性或慢性治疗中。在许多实 施例中，经约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4 周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6 个月至约8个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时期投与NS3抑制剂化合物， 且其可经一段更长的时期投与。可每天5次、每天4次、每天三次、每天两次、每天一 次、隔天一次、每周两次、每周三次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次投与 NS3抑制剂化合物。在其它实施例中，以连续输注形式投与NS3抑制剂化合物。
在许多实施例中，经口投与实施例的NS3抑制剂化合物。
关于用于治疗患者的HCV疾病的上述方法，可以每天1至5个分剂量向患者投与 剂量为每天每千克患者体重约0.01mg至约100mg的如本文中所述的NS3抑制剂化合 物。在一些实施例中，可以每天1至5个分剂量投与剂量为每天每千克患者体重约0.5mg 至约75mg的NS3抑制剂化合物。
可与载剂物质组合以产生剂型的活性成分的量可视欲治疗的宿主和特定投药模式 而改变。典型医药制剂可含有约5％至约95％的活性成分(w/w)。在其它实施例中，医 药制剂可含有约20％至约80％的活性成分。
所属领域的技术人员将易于认识到剂量水平可作为特定NS3抑制剂化合物、症状的 严重性和个体对副作用的易感性的函数而改变。所属领域的技术人员通过多种方式可易 于确定特定NS3抑制剂化合物的优选剂量。优选方式为测量特定干扰素受体激动剂的生 理学效力。
在许多实施例中，投与多个剂量的NS3抑制剂化合物。举例来说，在约一天至约一 周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个 月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年、或约2年至约4年或 更长范围内的一段时期内每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次 (qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔天一次 (qod)、每天一次(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)投与NS3抑制剂化合物。
与利巴韦林的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的利巴韦林。可以每天约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的 剂量投与利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包含向患者共同投与用于持续NS3 抑制剂化合物治疗的所需过程的治疗有效量的利巴韦林。
另一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包含向患者共同投与用于持续 NS3抑制剂化合物治疗的所需过程的每天经口约800mg至约1200mg利巴韦林。在另 一个实施例中，上述方法的任一种可经更改以包含向患者共同投与(a)如果患者具有 小于75kg的体重，那么每天经口1000mg利巴韦林或(b)如果患者具有大于或等于 75kg的体重，那么每天经口1200mg利巴韦林，其中利巴韦林的每日剂量视情况分为 用于持续NS3抑制剂化合物治疗的所需过程的2个剂量。
与左旋韦林(levovirin)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的左旋韦林。通常以在每天每千克体重约30mg至约60mg、约60mg至约 125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300gm、约300mg至约400mg、约 400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg、或每天约700至约900mg或约10mg 的范围内的量投与左旋韦林。在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的所需过程中 以每天约400mg、约800mg、约1000mg或约1200mg的剂量经口投与左旋韦林。
与维拉嘧啶(viramidine)的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的维拉嘧啶。通常以在每天每千克体重约30mg至约60mg、约60mg至约 125mg、约125mg至约200mg、约200mg至约300gm、约300mg至约400mg、约 400mg至约1200mg、约600mg至约1000mg、或每天约700至约900mg或约10mg 的范围内的量投与维拉嘧啶。在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的所需过程中 以每天约800mg或约1600mg的剂量经口投与维拉嘧啶。
与利托那韦的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的利托那韦。通常以在约50mg至约100mg、约100mg至约200mg、约200 mg至约300mg、约300mg至约400mg、约400mg至约500mg、或约500mg至约600 mg的范围内的量每天两次投与利托那韦。在一些实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗 的所需过程中以约300mg、或约400mg、或约600mg的剂量每天两次经口投与利托那 韦。
与α-葡糖苷酶抑制剂的组合疗法
适合a-葡糖苷酶抑制剂包含上述亚氨基糖的任一种，其包含如美国专利公开案第 2004/0110795号中所揭示的亚氨基糖的长烷基链衍生物；内质网相关a-葡糖苷酶的抑制 剂；膜结合a-葡糖苷酶的抑制剂；米格列醇(miglitol)(Glyset)与其活性衍生物和类 似物；以及阿卡波糖(acarbose)(Precose)与其活性衍生物和类似物。
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的a-葡糖苷酶抑制剂，所述a-葡糖苷酶抑制剂是经约1天至约7天、或约1 周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3 个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12 个月、或至少一年的时期投与，且其可经一段更长的时期投与。
可每天5次、每天4次、每天三次、每天两次、每天一次、隔天一次、每周两次、 每周三次、每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次投与a-葡糖苷酶抑制剂。在其它 实施例中，以连续输注形式投与a-葡糖苷酶抑制剂。
在许多实施例中，经口投与a-葡糖苷酶抑制剂。
关于用于治疗黄热病毒感染、治疗HCV感染和治疗由于HCV感染而出现的肝纤维 化的上述方法，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有 效量的a-葡糖苷酶抑制剂，所述a-葡糖苷酶抑制剂是以分剂量以每天约10mg至每天约 600mg的剂量(例如，每天约10mg至每天约30mg、每天约30mg至每天约60mg、 每天约60mg至每天约75mg、每天约75mg至每天约90mg、每天约90mg至每天约 120mg、每天约120mg至每天约150mg、每天约150mg至每天约180mg、每天约180 mg至每天约210mg、每天约210mg至每天约240mg、每天约240mg至每天约270mg、 每天约270mg至每天约300mg、每天约300mg至每天约360mg、每天约360mg至每 天约420mg、每天约420mg至每天约480mg、或每天约480mg至约600mg)投与患 者。
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和以约10mg的剂量每天三次投与的有效量的a-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中， 以约15mg的剂量每天三次投与a-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约20mg的剂 量每天三次投与a-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约25mg的剂量每天三次投与 a-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约30mg的剂量每天三次投与a-葡糖苷酶抑制 剂。在一些实施例中，以约40mg的剂量每天三次投与a-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施 例中，以约50mg的剂量每天三次投与a-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以约100mg 的剂量每天三次投与a-葡糖苷酶抑制剂。在一些实施例中，以两个或三个分剂量以每天 约75mg至每天约150mg的剂量投与a-葡糖苷酶抑制剂，其中个体重60kg或更低。在 一些实施例中，以两个或三个分剂量以每天约75mg至每天约300mg的剂量投与a-葡 糖苷酶抑制剂，其中个体重60kg或更高。
可与载剂物质组合以产生剂型的活性成分(例如，a-葡糖苷酶抑制剂)的量可视欲 治疗的宿主和特定投药模式而改变。典型医药制剂可含有约5％至约95％的活性成分 (w/w)。在其它实施例中，医药制剂可含有约20％至约80％的活性成分。
所属领域的技术人员将易于认识到剂量水平可作为特定a-葡糖苷酶抑制剂、症状的 严重性和个体对副作用的易感性的函数而改变。所属领域的技术人员通过多种方式可易 于确定特定a-葡糖苷酶抑制剂的优选剂量。典型方式为测量特定活性剂的生理学效力。
在许多实施例中，投与多个剂量的a-葡糖苷酶抑制剂。举例来说，所述方法提供组 合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的a-葡糖苷酶抑制剂，所述 a-葡糖苷酶抑制剂是在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两 个月至约四个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约 1年至约2年、或约2年至约4年或更长范围内的一段时期内每月一次、每月两次、每 月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周 四次、每周五次、每周六次、隔天一次(qod)、每天一次(qd)、每天两次(qid)或每 天三次(tid)投与。
与胸腺素-a的组合疗法
在一些实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的胸腺素-a。通常通过皮下注射投与胸腺素-a(ZadaxinTM)。可在NS3抑制 剂化合物治疗的所需过程中每天三次、每天两次、每天一次、隔天一次、每周两次、每 周三次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次、实质上连续或连续投与胸腺素-a。 在许多实施例中，在NS3抑制剂化合物治疗的所需过程中每周两次投与胸腺素-a。胸腺 素-a的有效剂量在约0.5mg至约5mg(例如，约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg至约 1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约3.0mg 至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、或from约4.5mg至约5.0 mg)的范围内。在特定实施例中，以含有1.0mg或1.6mg的量的剂量投与胸腺素-a。
可经在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四 个月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2 年、或约2年至约4年或更长范围内的一段时期投与胸腺素-a。在一个实施例中，关于 NS3抑制剂化合物治疗的所需过程来投与胸腺素-a。
与一种或一种以上干扰素的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的干扰素受体激动剂。在一些实施例中，在本文中所述的治疗方法中共同投 与式Ia、Ib、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe或IX 的化合物和I型或III型干扰素受体激动剂。适用于本文中的I型干扰素受体激动剂包含 任何干扰素-a(IFN-a)。在某些实施例中，干扰素-a为聚乙二醇化干扰素-a。在某些其 它实施例中，干扰素-a为复合干扰素(诸如INFERGEN干扰素alfacon-1)。在其它实 施例中，干扰素-a为单聚乙二醇(30kD，线性)化复合干扰素。
IFN-a的有效剂量在约3μg至约27μg、约3MU至约10MU、约90μg至约180μg、 或约18μg至约90μg的范围内。Infergen复合IFN-a的有效剂量包含每剂量约3μg、 约6μg、约9μg、约12μg、约15μg、约18μg、约21μg、约24μg、约27μg或约30μg 的药物。IFN-a2a和IFN-a2b的有效剂量在每剂量3百万单位(MU)至10MU的范围 内。PEGASYS聚乙二醇化IFN-a2a的有效剂量含有每剂量约90μg至270μg或约180μg 的量的药物。PEG-INTRON聚乙二醇化IFN-a2b的有效剂量含有每剂量每千克体重约 0.5μg至3.0μg的量的药物。聚乙二醇化复合干扰素(PEG-CIFN)的有效剂量含有每剂 量PEG-CIFN约18μg至约90μg、或约27μg至约60μg、或约45μg的量的CIFN氨基 酸重量。单聚乙二醇(30kD，线性)化CIFN的有效剂量含有每剂量约45μg至约270μg、 或约60μg至约180μg、或约90μg至约120μg的量的药物。可每天、隔天、每周一次、 每周三次、隔周、每月三次、每月一次、实质上连续或连续投与IFN-a。
在许多实施例中，I型或III型干扰素受体激动剂和/或II型干扰素受体激动剂是经 约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或约3周至约4周、或约1 个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6个月、或约6个月至约8 个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时期投与，且其可经一段更长的时期投 与。剂量方案可包含每天三次、每天两次、每天一次、隔天一次、每周两次、每周三次、 每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次投药。一些实施例提供上述方法的任一种， 其中IFN-a的所需剂量通过每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔 周一次、每月三次或每月一次团注递送经皮下投与患者，或在所需治疗持续时间内通过 实质上连续或连续递送每天经皮下投与患者。在其它实施例中，可实施上述方法的任一 种，其中聚乙二醇化IFN-a(PEG-IFN-a)的所需剂量在所需治疗持续时间内通过每周一 次、隔周一次、每月三次或每月一次团注递送经皮下投与患者。
在其它实施例中，在实施例的治疗方法中共同投与NS3抑制剂化合物和II型干扰 素受体激动剂。适用于本文中的II型干扰素受体激动剂包含任何干扰素-？(IFN-？)。
视患者体形而定，IFN-γ的有效剂量可在约0.5μg/m2至约500μg/m2、通常约1.5 μg/m2至200μg/m2的范围内。此活性是基于每50μg蛋白质106国际单位(U)。可每天、 隔天、每周三次或实质上连续或连续投与IFN-？。
在所关注的特定实施例中，向个体投与约25μg至约500μg、约50μg至约400μg 或约100μg至约300μg的单位剂型的IFN-？。在所关注的特定实施例中，剂量为约200 μgIFN-？。在许多所关注的实施例中，投与IFN-？1b。
如果剂量为每剂量200μgIFN-？，那么每体重(假设体重范围为约45kg至约135kg) IFN-？的量在每千克体重约4.4μgIFN-？至每千克体重约1.48μgIFN-？的范围内。
标的个体的体表面积通常在约1.33m2至约2.50m2的范围内。因此，在许多实施例 中，IFN-？剂量在约150μg/m2至约20μg/m2的范围内。举例来说，IFN-？剂量在约20μg/m2 至约30μg/m2、约30μg/m2至约40μg/m2、约40μg/m2至约50μg/m2、约50μg/m2至约 60μg/m2、约60μg/m2至约70μg/m2、约70μg/m2至约80μg/m2、约80μg/m2至约90 μg/m2、约90μg/m2至约100μg/m2、约100μg/m2至约110μg/m2、约110μg/m2至约120 μg/m2、约120μg/m2至约130μg/m2、约130μg/m2至约140μg/m2、或约140μg/m2至约 150μg/m2的范围内。在一些实施例中，剂量群组在约25μg/m2至约100μg/m2的范围内。 在其它实施例中，剂量群组在约25μg/m2至约50μg/m2的范围内。
在一些实施例中，在第一给药方案、接着第二给药方案中投与I型或III型干扰素受 体激动剂。I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案(也被称作“诱导方案”)通 常涉及投与较高剂量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在Infergen复合IFN-a (CIFN)的情况下，第一给药方案包括投与约9μg、约15μg、约18μg或约27μg的CIFN。 第一给药方案可涵盖单一给药事件或至少两个或两个以上给药事件。可每天、隔天、每 周三次、隔周、每月三次、每月一次、实质上连续或连续施用I型或III型干扰素受体激 动剂的第一给药方案。
在第一段时期内施用I型或III型干扰素受体激动剂的第一给药方案，所述时期可为 至少约4周、至少约8周或至少约12周。
I型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案(也被称作“维持剂量”)通常涉及 投与较低量的I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说，在CIFN的情况下，第二给药 方案包括投与至少约3μg、至少约9μg、至少约15μg或至少约18μg的剂量的CIFN。 第二给药方案可涵盖单一给药事件或至少两个或两个以上给药事件。
可每天、隔天、每周三次、隔周、每月三次、每月一次、实质上连续或连续施用I 型或III型干扰素受体激动剂的第二给药方案。
在一些实施例中，如果施用I型或III型干扰素受体激动剂的“诱导”/“维持”给 药方案，那么包含II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-？)的“启动”剂量。在这些实 施例中，在开始用I型或III型干扰素受体激动剂治疗之前，在约1天至约14天、约2 天至约10天、或约3天至约7天的一段时期内投与IFN-？。此段时期被称作“启动”期。
在这些实施例的一些中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期中持续 进行II型干扰素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动 剂治疗结束之前停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体 激动剂治疗的总时间(包含“启动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8 天至约20天、约10天至约18天、或约12天至约16天。在其它实施例中，一旦I型或 III型干扰素受体激动剂治疗开始，即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
在其它实施例中，在单一给药方案中投与I型或III型干扰素受体激动剂。举例来说， 在CIFN的情况下，CIFN的剂量通常在约3μg至约15μg、或约9μg至约15μg的范围 内。通常每天、隔天、每周三次、隔周、每月三次、每月一次或实质上连续投与I型或 III型干扰素受体激动剂的剂量。在一段时期内投与I型或III型干扰素受体激动剂的剂 量，所述时期可为(例如)至少约24周至至少约48周或更长。
在一些实施例中，如果施用I型或III型干扰素受体激动剂的单一给药方案，那么包 含II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-？)的“启动”剂量。在这些实施例中，在用I 型或III型干扰素受体激动剂治疗开始之前，在约1天至约14天、约2天至约10天、 或约3天至约7天的一段时期内投与IFN-？。此段时期被称作“启动”期。在这些实施 例的一些中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗的整个时期中持续进行II型干扰 素受体激动剂治疗。在其它实施例中，在用I型或III型干扰素受体激动剂治疗结束之前 停止II型干扰素受体激动剂治疗。在这些实施例中，用II型干扰素受体激动剂治疗的总 时间(包含“启动”期)为约2天至约30天、约4天至约25天、约8天至约20天、 约10天至约18天、或约12天至约16天。在其它实施例中，一旦I型或III型干扰素受 体激动剂治疗开始，即停止II型干扰素受体激动剂治疗。
在其它实施例中，在本文中所述的方法中在所需治疗持续时间内共同投与NS3抑制 剂化合物、I型或III型干扰素受体激动剂和II型干扰素受体激动剂。在一些实施例中， 在本文中所述的方法中在所需治疗持续时间内共同投与NS3抑制剂化合物、干扰素-a 和干扰素-？。
在一些实施例中，本发明提供使用一定量I型或III型干扰素受体激动剂、II型干扰 素受体激动剂和NS3抑制剂化合物可有效治疗患者的HCV感染的方法。一些实施例提 供使用有效量的IFN-a、IFN-？和NS3抑制剂化合物治疗患者的HCV感染的方法。一个 实施例提供一种使用有效量的复合IFN-a、IFN-？和NS3抑制剂化合物治疗患者的HCV 感染的方法。
一般来说，适用于实施例的方法中的有效量的复合干扰素(CBPN)和IFN-？是以1 μgCIFN：10μgIFN-？的剂量比率提供，其中CIFN与IFN-？都是未经聚乙二醇化且未经糖 基化的物质。
在一个实施例中，本发明提供经更改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-a和 IFN-？来治疗患者的HCV感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗 的所需持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、 每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量INFERGEN含 有约1μg至约30μg的量的药物的INFERGEN剂量，与每天一次、隔天一次、每周三 次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续经 皮下向患者投与每剂量IFN-？含有约10μg至约300μg的量的药物的IFN-？剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-a和IFN-？来治疗 患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时 间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每 月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量INFERGEN含有约1μg至约 9μg的量的药物的INFERGEN剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、 每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与 每剂量IFN-？含有约10μg至约100μg的量的药物的IFN-？剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-a和IFN-？来治疗 患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时 间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每 月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量INFERGEN含有约1μg的量 的药物的INFERGEN剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、 隔周一次、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-？ 含有约10μg至约50μg的量的药物的IFN-？剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-a和IFN-？来治疗 患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时 间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每 月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量INFERGEN含有约9μg的量 的药物的INFERGEN剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、 隔周一次、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-？ 含有约90μg至约100μg的量的药物的IFN-？剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-a和IFN-？来治疗 患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时 间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每 月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量INFERGEN含有约30μg的 量的药物的INFERGEN剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一 次、隔周一次、每月三次、每月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量 IFN-？含有约200μg至约300μg的量的药物的IFN-？剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-a和IFN-？来治疗患 者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间 内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量PEG-CIFN含有 约4μg至约60μg的量的CIFN氨基酸重量的聚乙二醇化复合IFN-a(PEG-CIFN)剂量， 与每周以分剂量每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次经皮下投与或实质上连续或 连续投与的含有约30μg至约1,000μg的量的药物的IFN-？的总每周剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-a和IFN-？来治疗患 者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间 内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量PEG-CIFN含有 约18μg至约24μg的量的CIFN氨基酸重量的聚乙二醇化复合IFN-a(PEG-CIFN)剂 量，与每周以分剂量每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或实质上连续或连续经 皮下投与的含有约100μg至约300μg的量的药物的IFN-？的总每周剂量的组合。
一般来说，适用于实施例的方法中的IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c和IFN-？的有 效量是以1百万单位(MU)IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c：30μgIFN-？的剂量比率提 供，其中IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c与IFN-？都是未经聚乙二醇化且未经糖基化的 物质。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c和IFN-？ 来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需 持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上连续或连续经皮下 向患者投与每剂量IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c含有约1MU至约20MU的量的药物 的IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次 或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-？含有约30μg至约600μg的量 的药物的IFN-？剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c和IFN-？ 来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需 持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上连续或连续经皮下 向患者投与每剂量IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c含有约3MU的量的药物的IFN-a 2a、 IFN-a 2b或IFN-a 2c剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上 连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-？含有约100μg的量的药物的IFN-？剂量的组 合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c和IFN-？ 来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需 持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上连续或连续经皮下 向患者投与每剂量IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c含有约10MU的量的药物的IFN-a 2a、 IFN-a 2b或IFN-a 2c剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上 连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-？含有约300μg的量的药物的IFN-？剂量的组 合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEGASYS聚乙二醇化IFN-a2a和IFN-？ 来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需 持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量 PEGASYS含有约90μg至约360μg的量的药物的PEGASYS剂量，与每周以分剂量 每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次经皮下投与或实质上连续或连续投与的含有 约30μg至约1,000μg的量的药物的IFN-？的总每周剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEGASYS聚乙二醇化IFN-a2a和IFN-？ 来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需 持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量 PEGASYS含有约180μg的量的药物的PEGASYS剂量，与每周以分剂量每天一次、 隔天一次、每周三次或每周两次经皮下投与或实质上连续或连续投与的含有约100μg 至约300μg的量的药物的IFN-？的总每周剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEG-INTRON聚乙二醇化IFN-a2b和 IFN-？来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗 的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量 PEG-INTRON每千克体重含有约0.75μg至约3.0μg的量的药物的PEG-INTRON剂 量，与每周以分剂量每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次经皮下投与或实质上连 续或连续投与的含有约30μg至约1,000μg的量的药物的IFN-？的总每周剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEG-INTRON聚乙二醇化IFN-a2b和 IFN-？来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗 的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量 PEG-INTRON每千克体重含有约1.5μg的量的药物的PEG-INTRON剂量，与每周以 分剂量每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次经皮下投与或实质上连续或连续投与 的含有约100μg至约300μg的量的药物的IFN-？的总每周剂量的组合。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合IFN-a 和每天一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例 中，对于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg 或75kg以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合 IFN-a；每周三次经皮下投与的50μg Actimmune人类IFN-？1b；和每天一次经口投与的 利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对于体重小于75kg 的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg以上的个体来 说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合 IFN-a；每周三次经皮下投与的100μg Actimmune人类IFN-？1b；和每天一次经口投与 的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对于体重小于75kg 的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg以上的个体来 说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合 IFN-a；和每周三次经皮下投与的50μgActimmune人类IFN-？1b的方案，其中疗法的 持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合 IFN-a；和每周三次经皮下投与的100μg Actimmune人类IFN-？1b的方案，其中疗法的 持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合 IFN-a；每周三次经皮下投与的25μgActimmune人类IFN-？1b；和每天一次经口投与的 利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对于体重小于75kg 的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg以上的个体来 说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合 IFN-a；每周三次经皮下投与的200μgActimmune人类IFN-？1b；和每天一次经口投与 的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对于体重小于75kg 的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg以上的个体来 说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μgINFERGEN复合 IFN-a；和每周三次经皮下投与的25μg Actimmune人类IFN-？1b的方案，其中疗法的 持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每天一次或每周三次经皮下投与的9μg INFERGEN复合 IFN-a；和每周三次经皮下投与的200μg Actimmune人类IFN-？1b的方案，其中疗法的 持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的100μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a和每天一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48 周。在这个实施例中，对于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林； 且对于体重75kg或75kg以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的100μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；每周三次经皮下投与的50μg Actimmune人类IFN-？1b；和每天 一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对 于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg 以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的100μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；每周三次经皮下投与的100μgActimmune人类IFN-？1b；和每天 一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对 于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg 以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的100μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；和每周三次经皮下投与的50μgActimmune人类IFN-？1b的方案， 其中疗法的持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的100μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；和每周三次经皮下投与的100μgActimmune人类IFN-？1b的方案， 其中疗法的持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的150μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a和每天一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48 周。在这个实施例中，对于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林； 且对于体重75kg或75kg以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的150μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；每周三次经皮下投与的50μgActimmune人类IFN-？1b；和每天 一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对 于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg 以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的150μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；每周三次经皮下投与的100μgActimmune人类IFN-？1b；和每天 一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对 于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg 以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的150μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；和每周三次经皮下投与的50μgActimmune人类IFN-？1b的方案， 其中疗法的持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的150μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；和每周三次经皮下投与的100μgActimmune人类IFN-？1b的方案， 其中疗法的持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的200μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a和每天一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48 周。在这个实施例中，对于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林； 且对于体重75kg或75kg以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的200μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；每周三次经皮下投与的50μgActimmune人类IFN-？1b；和每天 一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对 于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg 以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的200μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；每周三次经皮下投与的100μgActimmune人类IFN-？1b；和每天 一次经口投与的利巴韦林的方案，其中疗法的持续时间为48周。在这个实施例中，对 于体重小于75kg的个体来说，投与1000mg的量的利巴韦林；且对于体重75kg或75kg 以上的个体来说，投与1200mg的量的利巴韦林。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的200μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；和每周三次经皮下投与的50μg Actimmune人类IFN-？1b的方案， 其中疗法的持续时间为48周。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包括向患有HCV感染的个体投与 有效量的NS3抑制剂；和每10天或每周一次经皮下投与的200μg单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a；和每周三次经皮下投与的100μgActimmune人类IFN-？1b的方案， 其中疗法的持续时间为48周。
涉及投与NS3抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-a)和II型干扰素受体 激动剂(例如，IFN-？)的上述方法的任一种可通过投与有效量的TNF-a拮抗剂(例如， 除哌非尼酮或哌非尼酮类似物之外的TNF-a拮抗剂)来增加。适用于这些组合疗法中的 例示性、非限制性TNF-a拮抗剂包含ENBREL、REMICADE和HUMIRATM。
一个实施例提供一种使用有效量的ENBREL；有效量的IFN-a；有效量的IFN-？； 和有效量的NS3抑制剂来治疗患者的HCV感染的方法，其包括在所需治疗持续时间内 每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一 次或隔月一次或每天实质上连续或连续经皮下向所述患者投与每剂量含有约0.1μg至约 23mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1 mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、 或约20mg至约23mg的量的ENBREL的ENBREL剂量。
一个实施例提供一种使用有效量的REMICADE、有效量的IFN-a；有效量的IFN-？； 和有效量的NS3抑制剂来治疗患者的HCV感染的方法，其包括在所需治疗持续时间内 每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一 次或隔月一次或每天实质上连续或连续经静脉内向所述患者投与每剂量REMICADE 含有约0.1mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0 mg/kg、约1.0mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5 mg/kg、约2.5mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0 mg/kg、或约4.0mg/kg至约4.5mg/kg的量的REMICADE剂量。
一个实施例提供一种使用有效量的HUMIRATM、有效量的IFN-a；有效量的IFN-？； 和有效量的NS3抑制剂来治疗患者的HCV感染的方法，其包括在所需治疗持续时间内 每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一 次或隔月一次或每天实质上连续或连续经皮下向所述患者投与每剂量HUMIRATM含有 约0.1μg至约35mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、 约100μg至约1mg、约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、 约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、或约30mg至约35mg 的量的HUMIRATM剂量。
与哌非尼酮的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括投与如上所述的NS3抑制剂化合 物和有效量的哌非尼酮或哌非尼酮类似物。在一些实施例中，在实施例的治疗方法中共 同投与NS3抑制剂化合物、一种或一种以上干扰素受体激动剂和哌非尼酮或哌非尼酮类 似物。在某些实施例中，NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体激动剂和哌非尼酮(或哌 非尼酮类似物)是经共同投与。在其它实施例中，NS3抑制剂化合物、I型干扰素受体 激动剂、II型干扰素受体激动剂和哌非尼酮(或哌非尼酮类似物)是经共同投与。适用 于本文中的I型干扰素受体激动剂包含任何IFN-a，诸如干扰素alfa-2a、干扰素alfa-2b、 干扰素alfacon-1和聚乙二醇化IFN-a(诸如聚乙二醇化干扰素alfa-2a、聚乙二醇化干扰 素alfa-2b和聚乙二醇化复合干扰素(诸如单聚乙二醇(30kD，线性)化复合干扰素))。 适用于本文中的II型干扰素受体激动剂包含任何干扰素-？。
可在约一天至约一周、约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个 月、约四个月至约六个月、约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年、 或约2年至约4年或更长范围内的一段时期内每月一次、每月两次、每月三次、每周一 次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每天一次或以在每天一次 至每天5次的范围内的每天分剂量投与哌非尼酮或哌非尼酮类似物。
哌非尼酮或特定哌非尼酮类似物的有效剂量包含在约5毫克/千克/天至约125毫克/ 千克/天的范围内的基于体重的剂量，或以每天1至5个分剂量经口投与的每天约400mg 至约3600mg、或每天约800mg至约2400mg、或每天约1000mg至约1800mg、或每 天约1200mg至约1600mg的固定剂量。适用于治疗纤维化疾病的哌非尼酮和特定哌非 尼酮类似物的其它剂量和调配物描述于美国专利第5,310,562号；第5,518,729号；第 5,716,632号；和第6,090,822号中。
一个实施例提供上述方法的任一种，其经更改以包含在NS3抑制剂化合物治疗的所 需过程的持续时间内向患者共同投与治疗有效量的哌非尼酮或哌非尼酮类似物。
与TNF-a拮抗剂的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括在用于治疗HCV感染的组合疗 法中投与有效量的如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的TNF-a拮抗剂。
TNF-a拮抗剂的有效剂量在每剂量0.1μg至40mg的范围内，例如，每剂量约0.1μg 至约0.5μg、每剂量约0.5μg至约1.0μg、每剂量约1.0μg至每剂量约5.0μg、每剂量 约5.0μg至约10μg、每剂量约10μg至约20μg、每剂量约20μg至每剂量约30μg、每 剂量约30μg至每剂量约40μg、每剂量约40μg至每剂量约50μg、每剂量约50μg至 每剂量约60μg、每剂量约60μg至每剂量约70μg、每剂量约70μg至约80μg、每剂量 约80μg至每剂量约100μg、每剂量约100μg至约150μg、每剂量约150μg至约200μg、 每剂量约200μg至每剂量约250μg、每剂量约250μg至约300μg、每剂量约300μg至 约400μg、每剂量约400μg至约500μg、每剂量约500μg至约600μg、每剂量约600μg 至约700μg、每剂量约700μg至约800μg、每剂量约800μg至约900μg、每剂量约900 μg至约1000μg、每剂量约1mg至约10mg、每剂量约10mg至约15mg、每剂量约15 mg至约20mg、每剂量约20mg至约25mg、每剂量约25mg至约30mg、每剂量约30 mg至约35mg、或每剂量约35mg至约40mg。
在一些实施例中，TNF-a拮抗剂的有效剂量以毫克/千克体重表示。在这些实施例中， TNF-a拮抗剂的有效剂量为约0.1毫克/千克体重至约10毫克/千克体重，例如，约0.1 毫克/千克体重至约0.5毫克/千克体重、约0.5毫克/千克体重至约1.0毫克/千克体重、 约1.0毫克/千克体重至约2.5毫克/千克体重、约2.5毫克/千克体重至约5.0毫克/千克体 重、约5.0毫克/千克体重至约7.5毫克/千克体重、或约7.5毫克/千克体重至约10毫克/ 千克体重。
在许多实施例中，经约1天至约7天、或约1周至约2周、或约2周至约3周、或 约3周至约4周、或约1个月至约2个月、或约3个月至约4个月、或约4个月至约6 个月、或约6个月至约8个月、或约8个月至约12个月、或至少一年的时期投与TNF-a 拮抗剂，且其可经一段更长的时期投与。可每天三次、每天两次、每天一次、隔天一次、 每周两次、每周三次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次、实质上连续或连续 投与TNF-a拮抗剂。
在许多实施例中，投与多个剂量的TNF-a拮抗剂。举例来说，在约一天至约一周、 约两周至约四周、约一个月至约两个月、约两个月至约四个月、约四个月至约六个月、 约六个月至约八个月、约八个月至约1年、约1年至约2年、或约2年至约4年或更长 范围内的一段时期内每月一次、每月两次、每月三次、隔周一次(qow)、每周一次(qw)、 每周两次(biw)、每周三次(tiw)、每周四次、每周五次、每周六次、隔天一次(qod)、 每天一次(qd)、每天两次(qid)或每天三次(tid)、实质上连续或连续投与TNF-a拮 抗剂。
通常以不同调配物来投与TNF-a拮抗剂和NS3抑制剂。可实质上同时或彼此间隔 约30分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约8小时、约16小时、约24小时、约 36小时、约72小时、约4天、约7天或约2周内投与TNF-a拮抗剂和NS3抑制剂。
一个实施例提供一种使用有效量的TNF-a拮抗剂和有效量的NS3抑制剂来治疗患 者的HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间内每天一次、 隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或连续经皮下向所述患者投与每剂量 TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量。
一个实施例提供一种使用有效量的ENBREL和有效量的NS3抑制剂来治疗患者的 HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间内每天一次、隔 天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一次 或每天实质上连续或连续经皮下向所述患者投与每剂量含有约0.1μg至约23mg、约0.1 μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、约1mg 至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、或约20mg 至约23mg的量的ENBREL的ENBREL剂量。
一个实施例提供一种使用有效量的REMICADE和有效量的NS3抑制剂来治疗患 者的HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间内每天一次、 隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一 次或每天实质上连续或连续经静脉内向所述患者投与每剂量REMICADE含有约0.1 mg/kg至约4.5mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.0mg/kg、约1.0 mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.0mg/kg、约2.0mg/kg至约2.5mg/kg、约2.5 mg/kg至约3.0mg/kg、约3.0mg/kg至约3.5mg/kg、约3.5mg/kg至约4.0mg/kg、或约 4.0mg/kg至约4.5mg/kg的量的REMICADE剂量。
一个实施例提供一种使用有效量的HUMIRATM和有效量的NS3抑制剂来治疗患者 的HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间内每天一次、 隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月一次或隔月一 次或每天实质上连续或连续经皮下向所述患者投与每剂量HUMIRATM约0.1μg至约35 mg、约0.1μg至约1μg、约1μg至约10μg、约10μg至约100μg、约100μg至约1mg、 约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、 约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、或约30mg至约35mg的量的HUMIRATM 剂量。
与胸腺素-a的组合疗法
在许多实施例中，所述方法提供组合疗法，其包括在用于治疗HCV感染的组合疗 法中投与有效量的如上所述的NS3抑制剂化合物和有效量的胸腺素-a。
胸腺素-a的有效剂量在约0.5mg至约5mg(例如，约0.5mg至约1.0mg、约1.0mg 至约1.5mg、约1.5mg至约2.0mg、约2.0mg至约2.5mg、约2.5mg至约3.0mg、约 3.0mg至约3.5mg、约3.5mg至约4.0mg、约4.0mg至约4.5mg、或约4.5mg至约5.0 mg)的范围内。在特定实施例中，以含有1.0mg或1.6mg的量的剂量投与胸腺素-a。
一个实施例提供一种使用有效量的ZADAXINTM胸腺素-a和有效量的NS3抑制剂来 治疗患者的HCV感染的方法，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间内每 周两次经皮下向所述患者投与每剂量含有约1.0mg至约1.6mg的量的ZADAXINTM剂 量。
与TNF-a拮抗剂和干扰素的组合疗法
一些实施例提供一种治疗患有HCV感染的个体的HCV感染的方法，所述方法包括 投与有效量的NS3抑制剂和有效量的TNF-a拮抗剂和有效量的一种或一种以上干扰素。
一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-？和有效量的TNF-a拮抗剂来治疗患者 的HCV感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间 内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月 一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-？含有约10μg至约300μg 的量的药物的IFN-？剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上 连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的 TNF-a拮抗剂剂量的组合。
一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-？和有效量的TNF-a拮抗剂来治疗患者 的HCV感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间 内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三次、每月 一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-？含有约10μg至约100μg 的量的药物的IFN-？剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上 连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的 TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-？和有效量的TNF-a拮抗剂来治疗患 者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间 内向患者投与每周以分剂量每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次经皮下投与或实 质上连续或连续投与的含有约30μg至约1,000μg的量的药物的IFN-？总每周剂量，与 每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与 每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-？和有效量的TNF-a拮抗剂来治疗患 者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需持续时间 内向患者投与每周以分剂量每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次经皮下投与或实 质上连续或连续投与的含有约100μg至约300μg的量的药物的IFN-？总每周剂量，与 每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与 每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
一个实施例提供经更改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-a和TNF-a拮抗剂来 治疗患者的HCV感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需 持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三 次、每月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量INFERGEN含有约1 μg至约30μg的量的药物的INFERGEN剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每 周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至 约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
一个实施例提供经更改以使用有效量的INFERGEN复合IFN-a和TNF-a拮抗剂来 治疗患者的HCV感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗的所需 持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次、每周一次、隔周一次、每月三 次、每月一次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量INFERGEN含有约1 μg至约9μg的量的药物的INFERGEN剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每 周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至 约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-a和有效量的TNF-a 拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗 的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量 PEG-CIFN含有约4μg至约60μg的量的CIFN氨基酸重量的聚乙二醇化复合IFN-a (PEG-CIFN)剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或 连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮 抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的聚乙二醇化复合IFN-a和有效量的TNF-a 拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂化合物治疗 的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者投与每剂量 PEG-CIFN含有约18μg至约24μg的量的CIFN氨基酸重量的聚乙二醇化复合IFN-a (PEG-CIFN)剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或 连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮 抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c和有效量 的TNF-a拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂 化合物治疗的所需持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上 连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c含有约1MU至约 20MU的量的药物的IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c剂量，与每天一次、隔天一次、每 周三次或每周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含 有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c和有效量 的TNF-a拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂 化合物治疗的所需持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上 连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c含有约3MU的量 的药物的IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每 周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至 约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的IFN-a 2a或IFN-a 2b或IFN-a 2c和有效量 的TNF-a拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂 化合物治疗的所需持续时间内每天一次、隔天一次、每周三次、每周两次或每天实质上 连续或连续经皮下向患者投与每剂量IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c含有约10MU的量 的药物的IFN-a 2a、IFN-a 2b或IFN-a 2c剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每 周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至 约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEGASYS聚乙二醇化IFN-a2a和有效量 的TNF-a拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂 化合物治疗的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者 投与每剂量PEGASYS含有约90μg至约360μg的量的药物的PEGASYS剂量，与每 天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每 剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEGASYS聚乙二醇化IFN-a2a和有效量 的TNF-a拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑制剂 化合物治疗的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向患者 投与每剂量PEGASYS含有约180μg的量的药物的PEGASYS剂量，与每天一次、隔 天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a 拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEG-INTRON聚乙二醇化IFN-a2b和有 效量的TNF-a拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑 制剂化合物治疗的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向 患者投与每剂量PEG-INTRON每千克体重含有约0.75μg至约3.0μg的量的药物的 PEG-INTRON剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续 或连续经皮下向患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a 拮抗剂剂量的组合。
另一个实施例提供经更改以使用有效量的PEG-INTRON聚乙二醇化IFN-a2b和有 效量的TNF-a拮抗剂来治疗患者的病毒感染的上述方法的任一种，其包括在用NS3抑 制剂化合物治疗的所需持续时间内每周一次、隔周一次、每月三次或每月一次经皮下向 患者投与每剂量PEG-INTRON每千克体重含有约1.5μg的量的药物的PEG-INTRON 剂量，与每天一次、隔天一次、每周三次或每周两次或每天实质上连续或连续经皮下向 患者投与每剂量TNF-a拮抗剂含有约0.1μg至约40mg的量的TNF-a拮抗剂剂量的组 合。
与其它抗病毒剂的组合疗法
诸如HCV NS3解旋酶抑制剂的其它药剂也是组合疗法的有吸引力的药物，且预期 用于本文中所述的组合疗法中。与HCV蛋白质序列互补且抑制病毒核心蛋白的表达的 核糖酶(诸如HeptazymeTM和硫代磷酸酯寡核苷酸)也适用于本文中所述的组合疗法中。
在一些实施例中，在用本文中所述的NS3抑制剂化合物治疗的整个过程中投与一种 或一种以上其它抗病毒剂，且治疗时期的开始和结束重合。在其它实施例中，在与NS3 抑制剂化合物治疗重叠的一段时期内投与其它抗病毒剂，例如，用一种或一种以上其它 抗病毒剂治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束 之前结束；用一种或一种以上其它抗病毒剂治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之后开始 且在NS3抑制剂化合物治疗结束之后结束；用一种或一种以上其它抗病毒剂治疗在NS3 抑制剂化合物治疗开始之后开始且在NS3抑制剂化合物治疗结束之前结束；或用一种或 一种以上其它抗病毒剂治疗在NS3抑制剂化合物治疗开始之前开始且在NS3抑制剂化 合物治疗结束之后结束。
NS3抑制剂化合物可与一种或一种以上其它抗病毒剂一起(即，以不同调配物同时； 以同一调配物同时；以不同调配物且在约48小时内、约36小时内、约24小时内、约 16小时内、约12小时内、约8小时内、约4小时内、约2小时内、约1小时内、约30 分钟内或约15分钟内或更短时间内投与)投与。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a方案可经更改以用单聚乙 二醇(30kD，线性)化复合IFN-a方案来代替标的IFN-a方案，所述单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内每周一次、 每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的单聚乙二醇(30 kD，线性)化复合IFN-a剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a方案可经更改以用单聚乙 二醇(30kD，线性)化复合IFN-a方案来代替标的IFN-a方案，所述单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内每周一次、 每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有150μg的量的药物的单聚乙二醇(30 kD，线性)化复合IFN-a剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a方案可经更改以用单聚乙 二醇(30kD，线性)化复合IFN-a方案来代替标的IFN-a方案，所述单聚乙二醇(30kD， 线性)化复合IFN-a方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内每周一次、 每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有200μg的量的药物的单聚乙二醇(30 kD，线性)化复合IFN-a剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a方案可经更改以用 INFERGEN于扰素alfacon-1方案来代替标的IFN-a方案，所述INFERGEN于扰素 alfacon-1方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内每天一次或每周三次 经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a方案可经更改以用 INFERGEN干扰素alfacon-1方案来代替标的IFN-a方案，所述INFERGEN干扰素 alfacon-1方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内每天一次或每周三次 经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-？方案可经更改以用IFN-？ 方案来代替标的IFN-？方案，所述IFN-？方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持 续时间内每周三次经皮下投与每剂量含有25μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-？方案可经更改以用IFN-？ 方案来代替标的IFN-？方案，所述IFN-？方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持 续时间内每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-？方案可经更改以用IFN-？ 方案来代替标的IFN-？方案，所述IFN-？方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持 续时间内每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天 一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线 性)化复合IFN-a剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？ 剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于TNF拮抗剂方案可经更改以用 TNF拮抗剂方案来代替标的TNF拮抗剂方案，所述TNF拮抗剂方案包括在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自由 以下各拮抗剂组成的群组：(a)每周两次经皮下投与的每剂量25mg药物量的依那西普 (etanercept)；(b)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每剂量每千克 体重3mg药物量的因福利美(infliximab)；或(c)每周一次或每两周一次经皮下投与 的每剂量40mg药物量的阿达木单抗(adalimumab)。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天 一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线 性)化复合IFN-a剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的 IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天 一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有150μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线 性)化复合IFN-a剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？ 剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天 一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有150μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线 性)化复合IFN-a剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的 IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天 一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有200μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线 性)化复合IFN-a剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？ 剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天 一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有200μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线 性)化复合IFN-a剂量；和(b)每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的 IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投 与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三次 经皮下投与每剂量含有25μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投 与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三次 经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投 与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三次 经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投 与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三次 经皮下投与每剂量含有25μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投 与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三次 经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投 与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三次 经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投 与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三 次经皮下投与每剂量含有25μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投 与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三 次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投 与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三 次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投 与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三 次经皮下投与每剂量含有25μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投 与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三 次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和IFN-？组合方案可经更 改以用IFN-a和IFN-？组合方案来代替标的IFN-a和IFN-？组合方案，所述IFN-a和IFN-？ 组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投 与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；和(b)每周三 次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与 每剂量含有100μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；(b) 每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与 每剂量含有100μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；(b) 每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与 每剂量含有150μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；(b) 每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与 每剂量含有150μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；(b) 每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与 每剂量含有200μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；(b) 每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与 每剂量含有200μg的量的药物的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；(b) 每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有25μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的 量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自： (i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周 和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔 周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物 的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有25μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物 的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物 的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的 量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自： (i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周 和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔 周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有25μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每周三次经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物 的INFERGEN干扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的 量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自： (i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周 和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔 周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有25μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量 的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组 合方案可经更改以用IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a、IFN-？和 TNF拮抗剂组合方案，所述IFN-a、IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制 剂化合物的所需治疗持续时间内(a)每天一次经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物 的INFERGEN于扰素alfacon-1剂量；(b)每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的 量的药物的IFN-？剂量；和(c)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自： (i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周 和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔 周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-a和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a和TNF拮抗剂组合方案， 所述IFN-a和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间 内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物 的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；和(b)投与特定剂量的TNF拮抗剂， 所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第 0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或 (iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-a和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a和TNF拮抗剂组合方案， 所述IFN-a和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间 内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有150μg的量的药物 的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；和(b)投与特定剂量的TNF拮抗剂， 所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第 0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或 (iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-a和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a和TNF拮抗剂组合方案， 所述IFN-a和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间 内(a)每周一次、每8天一次或每10天一次经皮下投与每剂量含有200μg的量的药物 的单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a剂量；和(b)投与特定剂量的TNF拮抗剂， 所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第 0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或 (iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-a和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a和TNF拮抗剂组合方案， 所述IFN-a和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间 内(a)每天一次或每周三次经皮下投与每剂量含有9μg的量的药物的INFERGEN干 扰素alfacon-1剂量；和(b)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-a和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-a和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-a和TNF拮抗剂组合方案， 所述IFN-a和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间 内(a)每天一次或每周三次经皮下投与每剂量含有15μg的量的药物的INFERGEN干 扰素alfacon-1剂量；和(b)投与特定剂量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i) 每周两次经皮下投与的25mg的量的依那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每 8周经静脉内投与的每千克体重3mg药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次 经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-？和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-？和TNF拮抗剂组合方案，所 述IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a) 每周三次经皮下投与每剂量含有25μg的量的药物的IFN-？剂量；和(b)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-？和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-？和TNF拮抗剂组合方案，所 述IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a) 每周三次经皮下投与每剂量含有50μg的量的药物的IFN-？剂量；和(b)投与特定剂量 的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依那 西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg药 物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单抗。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于IFN-？和TNF拮抗剂组合方案可 经更改以用IFN-？和TNF拮抗剂组合方案来代替标的IFN-？和TNF拮抗剂组合方案，所 述IFN-？和TNF拮抗剂组合方案包括：在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时间内(a) 每周三次经皮下投与每剂量含有100μg的量的药物的IFN-？剂量；和(b)投与特定剂 量的TNF拮抗剂，所述TNF拮抗剂选自：(i)每周两次经皮下投与的25mg的量的依 那西普，(ii)其后第0周、第2周和第6周和每8周经静脉内投与的每千克体重3mg 药物量的因福利美，或(iii)每周一次或隔周一次经皮下投与的40mg的量的阿达木单 抗。
作为非限制性实例，包含单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a方案的上述方法 的任一种可经更改以用聚乙二醇化干扰素alfa-2a方案来代替单聚乙二醇(30kD，线性) 化复合IFN-a方案，所述聚乙二醇化干扰素alfa-2a方案包括在用NS3抑制剂化合物的 所需治疗持续时间内每周一次经皮下投与每剂量含有180μg的量的药物的聚乙二醇化 干扰素alfa-2a剂量。
作为非限制性实例，包含单聚乙二醇(30kD，线性)化复合IFN-a方案的上述方法 的任一种可经更改以用聚乙二醇化干扰素alfa-2b方案来代替单聚乙二醇(30kD，线性) 化复合IFN-a方案，所述聚乙二醇化干扰素alfa-2a方案包括在用NS3抑制剂化合物的 所需治疗持续时间内每周一次或两次经皮下投与每剂量每千克体重含有1.0μg至1.5μg 的量的药物的聚乙二醇化干扰素alfa-2b剂量。
作为非限制性实例，上述方法的任一种可经更改以包含在用NS3抑制剂化合物的所 需治疗持续时间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投与含有400mg、800 mg、1000mg或1200mg的量的药物的利巴韦林剂量。
作为非限制性实例，上述方法的任一种可经更改以包含在用NS3抑制剂化合物的所 需治疗持续时间内视情况以每天两个或两个以上分剂量投与利巴韦林剂量，其含有(i) 对于体重小于75kg的患者来说，每天经口1000mg的药物量或(ii)对于体重大于或等 于75kg的患者来说，每天经口1200mg的药物量。
作为非限制性实例，上述方法的任一种可经更改以用NS3抑制剂方案来代替标的 NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时 间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投与每千克体重0.01mg至0.1mg的 剂量的药物。
作为非限制性实例，上述方法的任一种可经更改以用NS3抑制剂方案来代替标的 NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时 间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投与每千克体重0.1mg至1mg的剂 量的药物。
作为非限制性实例，上述方法的任一种可经更改以用NS3抑制剂方案来代替标的 NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时 间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投与每千克体重1mg至10mg的剂 量的药物。
作为非限制性实例，上述方法的任一种可经更改以用NS3抑制剂方案来代替标的 NS3抑制剂方案，所述NS3抑制剂方案包括在用NS3抑制剂化合物的所需治疗持续时 间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投与每千克体重10mg至100mg的 剂量的药物。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于NS5B抑制剂方案可经更改以用 NS5B抑制剂方案来代替标的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包括在用NS3 抑制剂化合物的所需治疗持续时间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投 与每千克体重0.01mg至0.1mg的剂量的药物。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于NS5B抑制剂方案可经更改以用 NS5B抑制剂方案来代替标的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包括在用NS3 抑制剂化合物的所需治疗持续时间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投 与每千克体重0.1mg至1mg的剂量的药物。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于NS5B抑制剂方案可经更改以用 NS5B抑制剂方案来代替标的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包括在用NS3 抑制剂化合物的所需治疗持续时间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投 与每千克体重1mg至10mg的剂量的药物。
作为非限制性实例，上述方法中任一种的特征在于NS5B抑制剂方案可经更改以用 NS5B抑制剂方案来代替标的NS5B抑制剂方案，所述NS5B抑制剂方案包括在用NS3 抑制剂化合物的所需治疗持续时间内视情况以每天两个或两个以上分剂量每天经口投 与每千克体重10mg至100mg的剂量的药物。
患者鉴别
在某些实施例中，根据患者所显示的特定疾病参数(诸如初始病毒负荷、患者的 HCV感染的基因型、患者的肝组织学和/或肝纤维化阶段)来选择在治疗HCV患者时所 用的药物疗法的特定方案。
因此，一些实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经 更改以在48周的持续时间内治疗治疗失败患者。
其它实施例提供用于HCV的上述方法的任一种，其中标的方法经更改以治疗无应 答患者，其中所述患者接受48周过程的疗法。
其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改以 治疗复发患者，其中所述患者接受48周过程的疗法。
其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改以 治疗感染HCV基因型1型的初治患者，其中所述患者接受48周过程的疗法。
其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改以 治疗感染HCV基因型4型的初治患者，其中所述患者接受48周过程的疗法。
其它实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改以 治疗感染HCV基因型1型的初治患者，其中所述患者具有高病毒负荷(HVL)，其中 “HVL”指的是HCV病毒负荷大于每毫升血清2×106个HCV基因组拷贝，且其中所述 患者接受48周过程的疗法。
一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改以 包含以下步骤：(1)鉴别如由Knodell分数3或4所测量的患有晚期或严重阶段肝纤维 化的患者且随后(2)在约24周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、 或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40 周、或至少约48周、或至少约60周的时期内向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别如由Knodell分数3或4所测量的患有晚期或严重阶段肝纤 维化的患者且随后(2)在约40周至约50周或约48周的时期内向所述患者施用标的方 法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型感染且初始病毒负荷大于每毫升患者 血清2百万病毒基因组拷贝的患者且随后(2)在约24周至约60周、或约30周至约一 年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或 至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至少约60周的时期内向所述患者施 用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型感染且初始病毒负荷大于每毫升患者 血清2百万病毒基因组拷贝的患者且随后(2)在约40周至约50周或约48周的时期内 向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型感染且初始病毒负荷大于每毫升患者 血清2百万病毒基因组拷贝且如由Knodell分数0、1或2所测量的无或早期肝纤维化的 患者且随后(2)在约24周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或 约40周至约48周、或至少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、 或至少约48周、或至少约60周的时期内向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型感染且初始病毒负荷大于每毫升患者 血清2百万病毒基因组拷贝且如由Knodell分数0、1或2所测量的无或早期肝纤维化的 患者且随后(2)在约40周至约50周或约48周的时期内向所述患者施用标的方法的药 物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型感染且初始病毒负荷小于或等于每毫 升患者血清2百万病毒基因组拷贝的患者且随后(2)在约20周至约50周、或约24周 至约48周、或约30周至约40周、或长达约20周、或长达约24周、或长达约30周、 或长达约36周、或长达约48周的时期内向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型感染且初始病毒负荷小于或等于每毫 升患者血清2百万病毒基因组拷贝的患者且随后(2)在约20周至约24周的时期内向 所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型感染且初始病毒负荷小于或等于每毫 升患者血清2百万病毒基因组拷贝的患者且随后(2)在约24周至约48周的时期内向 所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2型或3型感染的患者且随后(2)在约24 周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至 少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至 少约60周的时期内向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2型或3型感染的患者且随后(2)在约20 周至约50周、或约24周至约48周、或约30周至约40周、或长达约20周、或长达约 24周、或长达约30周、或长达约36周、或长达约48周的时期内向所述患者施用标的 方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2型或3型感染的患者且随后(2)在约20 周至约24周的时期内向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型2型或3型感染的患者且随后(2)在至少 约24周的时期内向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有HCV基因型1型或4型感染的患者且随后(2)在约24 周至约60周、或约30周至约一年、或约36周至约50周、或约40周至约48周、或至 少约24周、或至少约30周、或至少约36周、或至少约40周、或至少约48周、或至 少约60周的时期内向所述患者施用标的方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有特征为HCV基因型5型、6型、7型、8型和9型中任 一种的HCV感染的患者且随后(2)在约20周至约50周的时期内向所述患者施用标的 方法的药物疗法。
另一个实施例提供用于治疗HCV感染的上述方法的任一种，其中标的方法经更改 以包含以下步骤：(1)鉴别患有特征为HCV基因型5型、6型、7型、8型和9型中任 一种的HCV感染的患者且随后(2)在至少约24周且长达约48周的时期内向所述患者 施用标的方法的药物疗法。
适于治疗的个体
可向已经诊断患有HCV感染的个体施用上述治疗方案的任一种。可向在对HCV感 染的先前治疗中失败的个体(“治疗失败患者”，其包含无应答者和复发者)施用上述治 疗方案的任一种。
在许多实施例中尤其关注已经临床诊断为感染HCV的个体。感染HCV的个体经鉴 别为在其血液中具有HCV RNA和/或在其血清中具有抗HCV抗体。这些个体包含抗 HCV ELISA阳性个体和具有阳性重组免疫印迹检定(RIBA)的个体。这些个体也可(但 不需要)具有升高的血清ALT含量。
已经临床诊断为感染HCV的个体包含初治个体(例如，先前未治疗HCV的个体， 尤其那些先前未接受基于IFN-a和/或基于利巴韦林的疗法的个体)和具有对HCV的失 败先前治疗的个体(“治疗失败”患者)。治疗失败患者包含无应答者(即，通过对HCV 的先前治疗(例如，先前IFN-a单一疗法、先前IFN-a和利巴韦林组合疗法或先前聚乙 二醇化IFN-a和利巴韦林组合疗法)HCV滴度未显著或充分降低的个体)；和复发者(即， 先前对HCV进行治疗的个体(例如，其接受先前IFN-a单一疗法、先前IFN-a和利巴韦 林组合疗法或先前聚乙二醇化IFN-a和利巴韦林组合疗法)，其HCV滴度降低且随后增 加)。
在所关注的特定实施例中，患者具有每毫升血清至少约105、至少约5×105或至少 约106或至少约2×106个HCV基因组拷贝的HCV滴度。患者可感染任何HCV基因型(基 因型1型(包含1a和1b)、2型、3型、4型、6型等和亚型(例如，2a、2b、3a等))， 诸如HCV基因型1型和尤其HCV亚型和准种的基因型尤其难以治疗。
也关注以下HCV-阳性个体(如上所述)，其由于慢性HCV感染而显示严重纤维化 或早期硬化(非失代偿性，Child′s-Pugh A级或更低)或更晚期硬化(失代偿性， Child′s-Pugh B级或C级)，且其尽管先前经基于IFN-a的疗法进行抗病毒治疗仍患上病 毒血症，或其不能耐受基于IFN-a的疗法，或其对这些疗法具有禁忌。在所关注的特定 实施例中，根据METAVIR评分系统具有3或4阶段肝纤维化的HCV-阳性个体适于用 本文中所述的方法进行治疗。在其它实施例中，适于用实施例的方法进行治疗的个体为 具有临床症状的失代偿性硬化的患者，其包含晚期肝硬化患者(包含等待肝移植的患 者)。在其它实施例中，适于用本文中所述的方法进行治疗的个体包含具有轻微程度的 纤维化的患者，其包含具有早期纤维化(在METAVIR、Ludwig和Scheuer评分系统中 的1和2阶段；或在Ishak评分系统中的1、2或3阶段)的患者。
制备NS3抑制剂
可根据各部分中所示的程序和流程来制备以下部分中的NS3抑制剂。制备NS3抑 制剂的各部分中的编号仅意指那个特定部分，且不应理解为其它部分中的相同编号或与 其混淆。
方法
可根据各部分中所示的程序和流程来制备以下部分中的HCV蛋白酶抑制剂。在合 成中所用的某些化合物和中间物已在别处描述。举例来说，在以下部分I的流程1中， 中间物1(R)-叔丁氧羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(1a)和2(S)-叔丁氧羰基氨基 -壬-8-烯酸(1c)的合成和三肽4的闭环复分解是以与国际申请案PCT/US2004/033970 (国际公开案第WO 2005/037214号)和PCT/CAOO/00353(公开案第WO 00/59929号) 中所述类似的方式进行。以下制备NS3抑制剂的各部分中的编号仅意指那个特定部分， 且不应理解为其它部分中的相同编号或与其混淆。
制备NS3抑制剂：部分I
本部分中所述的用于制备NS3抑制剂的通用合成流程在以下流程1中予以说明且由 有关合成化合物100的以下描述来例示：

流程1.
合成化合物100：

化合物100
A.步骤1：合成2S-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨甲酰基)-4R-羟基-吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯(3)

向装有甲酸乙基-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙酯(1a，1.0g，5.2mmol)、 反式-N-(叔丁氧羰基)-4-羟基-1-脯氨酸(2，1.3g，1.1当量)和HATU(2.7g，1.1当量) 的烧瓶中添加30mL DMF以制成溶液。将其在冰水浴中冷却到0℃，接着在搅拌下缓慢 添加DIEA(4.4mL，4当量)于DMF(15mL)中的溶液。使反应升温到室温且搅拌整 夜。
16小时后，如由HPLC所监测反应完成。将其用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×40 mL)、饱和NaHCO3(2×40mL)和盐水(2×40mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥且浓缩 得到深铜色油状物。用硅胶(洗提剂：丙酮/己烷3∶7)纯化粗物质，得到呈棕褐色泡沫 状粉末的纯3(770mg，32％)。
步骤2：合成1R-{[1-(2S-叔丁氧羰基氨基-壬-8-烯酰基)-4R-羟基-吡咯烷-2S-羰基]- 氨基}-2S-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(9)

将化合物3(2.85g，7.7mmol)溶解于10mL 4N HCl(二噁烷)中且在室温下静 置90分钟以移除Boc保护基。随后将其浓缩，溶于乙腈中且再浓缩两次。在氮气下向 此浅棕色残余物中添加1c(2.2g，8.1mmol)和HATU(3.2g，8.5mmol)，接着添加 80mL DMF。将反应物在冰水浴上冷却15分钟，其后在搅拌下将DIEA(5.4mL，30.9 mmol)的5mL DMF溶液逐滴添加到反应物中。使冰浴缓慢升高到室温且将反应搅拌整 夜。
18小时后，TLC显示反应完成。将反应物用EtOAc(300mL)稀释且用水(3×150 mL)、饱和NaHCO3(2×150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，且移除溶剂。 用Biotage 40M(洗提剂为于DCM中的3％至5％MeOH)通过硅胶快速色谱来纯化粗 物质以得到呈棕色泡沫状固体的9(3.5g，87％)。
步骤3：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧羰基氨基-18-羟基-2，15-二氧代-3，16-二氮 杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-甲酸乙酯(10)

在1L圆底烧瓶中将化合物9(2.6g，5.0mmol)溶解于500mL DriSolveDCE中 以制成溶液。通过用氮气鼓泡将其脱气1小时。随后在室温下在氮气下添加Hoveyda催 化剂(0.25当量)。将反应置于预热油浴(50℃)上且搅拌整夜。16小时后，反应物变 为深棕色。TLC(DCM/EtOAc 1∶1)显示完全转化为具有略微较低Rf的新斑点。将反应 物浓缩且用硅胶(Biotage 40M，洗提剂为1∶1至1∶2的DCM/EtOAc梯度)纯化，得到 呈棕褐色泡沫状粉末的产物10(0.64g，52％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.21(t，J＝7.0 Hz，3H)，1.43(s，9H)，1.20-1.50(m，6H)，1.53-1.68(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，1.98-2.28(m， 4H)，2.60(m，1H)，3.13(brs，1H)，3.68(m，1H)，3.94(m，1H)，4.01-4.19(m，2H)，4.48(m， 1H)，4.56(brs，1H)，4.79(m，1H)，5.26(t，J＝9.4Hz，1H)，5.36(d，J＝7.8Hz，1H)，5.53(m， 1H)，7.19(brs，1H)。MS m/e 494.0(M++1)。
步骤4：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧 基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-甲酸乙酯(11)

将大环中间物10(110mg，0.22mmol)溶解于DCM(2.2mL)中，接着一次性添 加CDI(45mg，0.27mmol)。将反应物在室温下搅拌整夜。15小时后，如由TLC (DCM/MeOH 9∶1)所监测反应完成。将2，3-二氢-1H-异吲哚(0.14mL，1.1mmol)逐滴 添加到反应物中，且将反应物在室温下搅拌整夜。22小时后，TLC显示反应完成。将反 应物用DCM(6mL)稀释且用1N HCl水溶液(2×2mL)、饱和碳酸氢钠(2mL)、盐 水(2mL)洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。用硅胶(Biotage 40S，洗提剂：于DCM中 的2％至4％MeOH)纯化粗物质，得到呈浅黄色泡沫状粉末的11(131mg，90％)。
B.步骤5：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基 氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0 4，6 ]十九-7-烯-4-甲酸

将大环酯11(60mg，0.092mmol)溶解于0.9mL混合溶剂(THF/MeOH/H2O 2∶1∶1) 中，接着添加LiOH-H2O(23mg，6当量)。将混合物在室温下搅拌整夜。18小时后， TLC(DCM/MeOH 9∶1)显示具有较低Rf的清洁新斑点。将反应物浓缩至几乎干燥且在 1N HCl水溶液(15mL)与DCM(20mL)之间分溶。用DCM(2×10mL)萃取水层。 将有机层合并，经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅棕色泡沫状粉末的所需化合物(50mg， 87％)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.21-1.44(m，8H)，1.32(s，9H)，1.54-1.62(m，2H)， 1.78-1.88(m，2H)，2.04-2.13(m，1H)，2.16-2.23(m，1H)，2.24-2.36(m，2H)，2.66-2.74(m， 1H)，3.87-3.90(m，1H)，4.15(d，J＝11.0Hz，1H)，4.37-4.43(m，1H)，4.61-4.77(m，5H)，5.18 (t，J＝10.3Hz，1H)，5.24-5.31(m，1H)，5.40-5.45(m，1H)，5.58-5.66(m，1H)，7.11-7.30(m， 4H)。MS m/e 611.0(M++1)。
C.步骤6：合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸14-叔丁氧羰基氨基 -4-(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.0 4，6 ]十九-7- 烯-18-基酯(化合物100)

将大环酸(50mg，0.082mmol)溶解于0.8mL DriSolveDCE中，接着添加CDI (15.1mg，1.1当量)。将混合物在50℃沙浴中搅拌15分钟，且TLC显示反应完成。随 后在室温下将1-甲基环丙烷-1-磺酰胺(11.1mg，1.0当量)添加到反应物中，接着添加 DBU(13.7mg，1.1当量)。将反应物在50℃下搅拌1小时，且LCMS显示反应完成。 将粗物质直接装载于Biotage 12S硅胶柱上，且通过快速色谱(洗提剂为具有1％甲酸的 于己烷中的40％EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的所需最终产物(35mg，58％)。1H NMR(400MHz，d6-丙酮)δ10.54(bs，1H)，8.40(br s，1H)，7.23-7.35(m，4H)，6.16(d，1 H)，5.69(q，1H)5.45(br s，1H)5.00(t，1H)，4.61-4.72(m，5H)，4.46-4.51(m，1H)， 4.15-4.18(m，1H)，3.85-3.89(m，1H)，2.60-2.65(m，1H)，2.35-2.52(m，3H)，1.87-1.91(m， 2H)，1.72-1.75(m，1H)，1.61-1.65(m，1H)，1.19-1.58(m，21H)，0.82-0.90(m，2H)。MS m/z727.3(M+，APCI-)。
在上述合成中所用的1-甲基环丙烷-1-磺酰胺是以与美国专利申请案第 2004/0048802A1号中所述类似的方式来制备。本文中所述的其它1-取代环丙烷-1-磺酰 胺也是以类似方式制备。
所用经取代异吲哚啉是购自商业来源或以如专利申请案(WO 2005/037214A2)中 所述的类似方式进行制备，但是分离到呈盐酸盐形式的产物。在本部分中用于合成异吲 哚啉的通用流程展示于以下流程2中。

流程2
合成4-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚啉盐酸盐：

将3-氯邻苯二甲酸酐(5.00g，27.39mmol)在甲酰胺(55mL)中搅拌且在128℃ 下加热6小时。在反应完成后，移除热且将混合物冷却到室温且用水(180mL)处理且 将此混合物搅拌整夜。将所形成的沉淀物过滤，用水洗涤且在真空下干燥整夜得到产物 米黄色固体(4.59g，92％)。

用BH3-THF络合物(101mL，101mmol)来处理4-氯异吲哚啉-1，3-二酮(4.59g， 25.28mmol)且将混合物在回流下加热18小时。将溶液冷却到室温，随后在冰浴中冷却 到0℃。逐滴添加MeOH(70mL)。移除冰浴且将混合物温至室温。添加6N HCl(110 mL)且随后将混合物在回流下加热1小时。随后将混合物冷却且浓缩到约一半的体积且 用DCM洗涤两次。随后将水层在冰浴中冷却且用NaOH小粒使其pH值为11。随后将 胺产物用EtOAc萃取3次且将经合并萃取物干燥(MgSO4)，过滤且浓缩为油状物。将 油状物再悬浮于DCM-己烷(2∶1)混合物中且将HCl气体鼓泡入冷却溶液中15分钟。 随后添加Et2O以增强盐沉淀。将沉淀盐通过过滤收集且用Et2O洗涤且干燥为浅紫色结 晶固体(2.54g，53％)。1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.02(bs，2H)，7.46-7.37(m，3H)， 4.59(s，2H)，4.53(s，2H)。
5-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚啉盐酸盐：

1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.22(bs，2H)，7.82(s，1H)，7.74(d，J＝8Hz，1H)， 7.64(d，J＝8Hz，1H)，4.57(s，4H)。
5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚啉盐酸盐：

1H NMR(400MHz，DMSO d6)δ10.12(bs，2H)，7.44(dd，J＝4.8，9Hz，1H)，7.28(dd， J＝2，9Hz，1H)7.17-7.23(m，1H)，5.76(s，4H)。
4，7-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚啉：

将于甲酰胺(12mL)中的4，7-二氯邻苯二甲酸酐(Synth.Commun.1990，20，2139) (1.51g，6.95mmol)在128℃下加热6小时。在反应完成后，移除热且将混合物冷却到 室温且用水(20mL)处理且将所得混合物搅拌整夜。将所形成的沉淀物藉由过滤收集， 用冷水洗涤且在真空下干燥整夜得到产物米黄色固体(1.10g，73％)。

用BH3-THF络合物(20mL)处理4，7-二氯异吲哚啉-1，3-二酮(1.10g，5.09mmol) 且将混合物在回流下加热18小时。将溶液冷却到室温，随后冷却到0℃且逐滴添加MeOH (16mL)。在MeOH添加完成后，移除冰浴且将混合物温至室温。添加6N HCl(25mL) 且随后将混合物在回流下加热1小时。将混合物浓缩到约一半的体积且用二氯甲烷洗涤。 随后将水层于冰浴上冷却且用NaOH小粒处理至pH值达到11。随后将胺产物用EtOAc 萃取，干燥(MgSO4)，过滤且浓缩。分离呈粉红色固体状的产物(432mg，45％)。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ7.12(s，2H)，4.32(s，4H)，2.01(bs，1H)。
2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶：

以与专利(US 5,371,090)中所述类似的方式来制备。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.53(s，1H)，8.44(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(d，J＝5Hz，1H)4.28(s，2H)，4.24(s，2H)，2.11 (bs，1H)。
对于本部分中所示的某些NS3抑制剂来说，使用其它化学转化来获得最终产物。关 于化合物153和154的两个此种实例的制备描述于下：

在0℃下向于THF(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4- 氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环 丙[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-14a-甲酸(0.10g，0.16mmol)和TEA(0.024mL， 0.18mmol)中添加氯甲酸乙酯(0.016mL，0.17mmol)。将反应物在0℃下搅拌2小时。 添加硼氢化钠(0.012g，0.32mmol)且将反应物在室温下搅拌3天。添加水(5mL) 和乙酸乙酯(10mL)。将有机层分离，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通 过柱色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色固体状的产物(0.060g，61.4％)。1H NMR (400MHz，d6-DMSO)δ8.47(b，1H)，7.35(m，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.03(m，1H)，5.47 (m，1H)，5.28(b，1H)，4.98(m，1H)，4.67(b，4H)，4.56(m，1H)，4.46(m，1H)，4.26(m，1H)， 3.92(m，1H)，3.66(m，2H)，3.16(m，1H)，2.67(m，1H)，2.21(m，2H)，1.80(m，1H)，1.68(m， 1H)，1.30(m，8H)，1.11-1.20(m，9H)，0.85(m，1H)，0.77(m，1H)。

在-78℃下经2分钟将草酰氯(0.045mL，0.089mmol)于DCM(5mL)中的溶液 逐滴添加到DMSO(0.015g，0.020mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应物在 -78℃下搅拌10分钟且添加(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(羟基甲 基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯并 [1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-2-基-4-氟异吲哚啉-2-甲酸酯(0.050g，0.081mmol)于DCM (2mL)中的溶液。在-78℃下搅拌40分钟后，添加TEA(0.051mL，0.37mmol)。将反 应物温至室温，添加水(5mL)。将有机层分离，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除 溶剂后，将残余物溶解于MeOH(5mL)中，且添加氢氧化铵(0.085g，2.45mmol) 和乙酸(0.014mL，0.25mmol)。将反应物在室温下搅拌3分钟。添加NaCNBH3(0.015 g，0.245mmol)且在室温下搅拌30分钟。移除MeOH。添加DCM(20mL)和饱和碳 酸氢钠(5mL)。将有机层分离，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。移除溶剂后，将残余物 溶解于DCM(5mL)中。添加TEA(0.017mL，0.122mmol)且接着添加环丙烷磺酰 氯(0.015g，0.098mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时。移除溶剂。通过柱色谱(乙 酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色固体状的产物(0.017g，28.2％)。1H NMR(400MHz， d6-DMSO)δ8.52(m 1H)，7.35(m，1H)，7.02-7.20(m，4H)，5.56(m，1H)，4.99(m，1H)，4.97 (m，1H)，4.67(m，2H)，4.66(s，2H)，4.46(m，1H)，4.24(m，1H)，3.92(m，1H)，3.67(m，1H)， 3.46(m，1H)，2.74(m，1h)，2.67(m，1H)，2.22(m，2H)，1.84(m，1H)，1.68(m，1H)， 1.08-1.36(m，20H)，0.89(m，2H)，0.81(m，2H)。
在氨基甲酸酯偶合和酰基磺酰胺偶合步骤期间，分别用相应仲胺和磺酰胺中间物来 代替异吲哚啉和环丙烷磺酰胺，以类似于关于化合物100和其酸前体所述的方式来制备 大多数以下表1中所示的NS3抑制剂。P4脱保护氨基化合物(例如化合物106和107； 在WO2005037214中所述的合成)是通过在于二噁烷中的4M HCl溶液中移除Boc保护 基来制备。具有其它P4氨基甲酸酯和酰胺基团的化合物(例如化合物116)的合成可以 类似于已公开程序(国际申请案第PCT/US2004/033970号)中所述的方式来进行。
对于方酸酯衍生物来说，下文所示的用于合成化合物241的通用程序充当实例。

(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氯异吲哚啉-2-甲酸6(2-(吖丁啶-1-基)-3，4-二氧代环丁 -1-烯基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十 五烷-2-基酯(化合物241)
将1J(50mg，0.07303mmol)和TEA(d.0.726)(0.03054ml，0.2191mmol)和 3，4-二乙氧基环丁-3-烯-1，2-二酮(0.01283ml，0.08764mmol)的混合物在室温下搅拌 30分钟。随后添加吖丁啶(0.0414ml，0.580mmol)且搅拌5分钟。将溶液浓缩且通过 反相色谱(Biotage Horizon，Flash 12+柱，使用15％-85％乙腈/H2O线性梯度)纯化获得 呈白色固体状的化合物2(20mg，0.0255mmol，35％产率)。
表1.








































制备NS3抑制剂：部分II
本部分中NS3抑制剂的通用合成流程展示于下文流程3中：

流程3
最后酰基硫酰胺偶合程序与部分I中的酰基磺酰胺偶合步骤(例如化合物100合成， 步骤6)中所述极为类似。通过此方式来制备以下NS3抑制剂。P4脱保护氨基化合物(例 如化合物202和203)是通过在于1，4-二噁烷中的4M HCl溶液中移除Boc保护基来制 备。
表2.











制备NS3抑制剂：部分III
在步骤E中用其它适当磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，以类似于下文关于化合物300 (流程4)所述的方式来制备本部分中所述的NS3抑制剂。
合成化合物300：

流程4
D.步骤A：合成(S)-2-(((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯(1b)
将(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.87g，4.0mmol)、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基 环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(0.67g，3.5mmol)和HATU(1.53g，4.0mmol)溶解于乙腈 (50mL)中且冷却到0℃。逐滴添加于乙腈(50mL)中的DIEA(5.74mL，17.5mmol)。 使所得混合物温至室温。将所得混合物在室温下搅拌10小时，浓缩，与EtOAc混合， 用NaHCO3饱和水溶液洗涤且浓缩。通过硅胶色谱(于己烷中的10％EtOAc，于己烷中 的50％EtOAc和随后于己烷中的50％EtOAc)来纯化残余物得到呈浅黄色油状物的产 物(1.19g，96％)。MS(ESI+)：375[M+23](5)和253[M+1-100](100)。
步骤B：合成(1R，2S)-1-((S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基)壬-8-烯酰基)吡咯烷-5-甲酰胺 基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(1d)
将来自步骤A的二肽1b(1.19g，3.38mmol)溶解于在二噁烷(4.0M，13mL， 51mmol)中的HCl中且在室温下搅拌90分钟以移除Boc保护基。随后将其浓缩，溶于 乙腈中且再浓缩两次。将此浅棕色残余物2(S)-叔丁氧羰基氨基-壬-8-烯酸(0.95g，3.3 mmol)和HATU(1.4g，3.6mmol)溶解于乙腈中且冷却到0℃。逐滴添加于乙腈中的 DIEA。使所得混合物温至室温且在室温下搅拌10小时。将所得混合物浓缩，与EtOAc 混合，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(10％EtOAc 和随后30％EtOAc)来纯化残余物，得到呈浅黄色油状物的产物1d(1.5g，90％)。MS (ESI+)：528[M+23](5)和406[M+1-100](100)。
步骤C：合成(1S，4R，6S，14S)14-叔丁氧羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-甲酸乙酯(1e)
将来自步骤B的产物(1d，0.61g，1.2mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(120mL)中， 随后脱气且填充氮气(1atm)。添加Hoveyda第1代催化剂(0.036g，0.060mmol)。将 所得混合物进一步脱气且填充氮气(1atm)，在50℃下加热16小时且浓缩。通过硅胶 色谱(于己烷中的30％EtOAc，于己烷中的50％EtOAc和随后于己烷中的60％EtOAc) 纯化残余物得到呈浅黄色固体状的产物1e(0.44g，76％)。MS(ESI+)：478[M+1](5)和 378[M+1-100](100)。
步骤D：合成(1S，4R，6S，14S)14-叔丁氧羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-甲酸(1f)
将来自步骤C的大环酯1e(1.0g，2.1mmol)首先溶解于THF(3.0mL)中，随后 添加甲醇(3.0mL)和水(1.5mL)，接着添加LiOH-H2O(3当量)。将所得混合物搅拌 4小时且浓缩至干燥。将残余物首先再溶解于水(10mL)中，随后用HCl水溶液(3.0N， 2.2mL，6.6mmol)酸化。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。将经合并有机层经硫酸钠 干燥且浓缩得到酸产物1f(0.93g，99％)。MS(ESI+)：450[M+1](5)和350[M+1-100] (100)。
步骤E：合成(1S，4R，6S，14S)4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯(化合物300)
将来自步骤D的大环酸产物1f(0.983g，2.19mmol)溶解于DriSolve1，2-二氯乙 烷(15mL)中。随后添加羰基二咪唑(0.479g，2.95mmol)。将所得混合物在50℃下 搅拌2小时。将反应物冷却至室温，且添加环丙烷磺酰胺(0.358g，2.95mmol)，接着 添加DBU(0.406mL，2.95mmol)。再次将反应混合物在50℃下加热且搅拌1小时。 LCMS显示反应完成。将其冷却到室温，且添加二氯甲烷(15mL)。用盐酸水溶液(0.5 N，5mL)和水洗涤所得混合物。将有机层分离，经硫酸钠干燥且浓缩。通过硅胶色谱 (于己烷中的40％EtOAc，于己烷中的60％EtOAc，于己烷中的80％EtOAc和随后100％ EtOAc)来纯化残余物得到呈白色固体状的所需产物(化合物300，1.05g，87％)。1H NMR (d6-丙酮，400MHz)δ0.96-1.02(m，2H)，1.08-1.13(m，1H)，1.18-1.54(m，18H)，1.69-1.73 (m，1H)，1.83-2.05(m，3H)，2.19-2.23(m，2H)，2.39-2.47(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)， 3.64-3.70(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，4.97(t，1H)，5.64-5.71(m，1H)， 5.98(br d，1H)，8.36(br s，1H)，10.70(br s，1H)。MS(APCI+)：453.1(MH+-Boc)。

根据以下流程来合成(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-乙基吡咯烷-2-甲酸：

流程4a
步骤1：在室温下向于THF(25ml)中的乙基三苯基溴化膦(8.17g，22mmol)中 添加叔丁氧化钾于THF(22ml)中的1M溶液。搅拌1小时后，将其添加到酮46a(2.9 g，8.8mmol)(其是根据文献程序自(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸来制备) (J.Org.Chem.2003，68，3923-3931)于THF(5ml)中的溶液中且搅拌3小时。TLC(15％ EtOAc-己烷)显示完全转化。将反应混合物用冰冷水(75ml)中止反应且用乙醚(2×50 ml)萃取。将经合并有机层干燥(Na2SO4)，浓缩且通过柱色谱(10％、20％EtOAc/己 烷)来纯化得到呈浅黄色液体状的46b，2.85g(95％)。MS(APCI+)：m/z 130.1(M-Boc+1)。
步骤2：向甲硅烷基醚46b(3g，8.78mmol)于THF(60ml)中的溶液中添加固 体TBAF·3H2O(5.54g，17.57mmol)且搅拌16小时。将反应混合物浓缩且通过柱色谱 (25％、40％EtOAc-己烷)纯化得到46c，1.98g(98％)。MS(APCI+)：m/z 128.1(M-Boc+1)。
步骤3：在H2下用Ir(COD)PyPCy3PF6(Crabtree催化剂)(0.21g，0.26mmol)将 于CH2Cl2(174ml，0.2M)中的醇46c(1.98g，8.71mmol)处理24小时。将反应混 合物浓缩以移除溶剂且通过柱色谱(40％EtOAc-己烷)纯化得到呈橙色油状物的46d， 1.94g(97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.40(br s，1H)，4.05(m，1H)，3.65-3.56(m，2H)， 3.55-3.48(dd，1H)，3.02-2.90(t，1H)，2.30-2.04(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.46(s，9H)， 1.80-1.60(m，2H)，0.96(t，3H).MS(APCI+)：m/z 130.1(M-Boc+1)。
步骤4：在进行反应之前制备两种氧化剂溶液。第一种由于4ml水(约2M)中的 NaClO2(0.99g，8.72mmol)组成。第二种由经4ml水稀释的0.26ml漂白剂(NaOCl) 组成。将醇46d(1g，4.36mmol)溶解于CH3CN∶NaH2PO4的缓冲液(pH6.6，0.67M) 的3∶2(30ml∶20ml)混合物中且加热到45℃。用TEMPO(0.07g，0.44mmol)处理 反应混合物，接着逐滴同时添加(经1小时)2-氧化剂溶液。在45℃下搅拌15小时后， 将反应混合物冷却到室温且逐滴添加Na2SO3饱和溶液直至反应混合物变为无色。将反 应混合物浓缩以在真空中移除CH3CN且将所得混合物用1M NaOH碱化至pH＞10且用 乙醚洗涤两次。在0℃下将溶液用1M HCl小心酸化至pH＜3且用EtOAc(2×20ml) 萃取。将经合并有机层干燥(Na2SO4)且浓缩得到最终所需产物，1g(99％)。MS(APCI-)： m/z 242.1(M-1)。
在步骤E(流程4)中用其它适当磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，或在步骤A(流程4) 中用(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-乙基吡咯烷-2-甲酸来代替(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲 酸，以上文关于化合物300所述类似的方式来制备表3中的NS3抑制剂。所用磺酰胺是 购自商业来源或通过在-10℃下用无水氨气在相应磺酰氯的THF溶液中鼓泡，接着过滤 以移除无机盐且浓缩以得到清洁产物来制备，其通常不加进一步纯化而直接用于下个步 骤中。
表3






制备NS3抑制剂：部分IV
可用硫酰胺来代替最后偶合步骤中的磺酰胺，以类似于在先前部分的流程4中所述 的方式来合成描述于本部分中且概述于下文表4中的NS-3抑制剂化合物。
所用硫酰胺是购自商业来源或通过以下流程中所述的途径A或B来制备。与途径A 类似的方法已描述于文献中(例如Heteroatom Chemistry，2001，12(1)，1-5)。途径B中的 氨磺酰化试剂是根据文献程序(Winum，J-Y等人，Organic Letters，2001，3，2241-2243) 来制备。
途径A：

途径B：

流程5
合成N-环丙基硫酰胺：

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(1mL，11.5mmol)于20mL DriSolveDCM中的搅 拌溶液中添加无水叔丁醇(1.1mL，1当量)。在搅拌90分钟后，将所得氨基甲酸酯氨 磺酰氯溶液和于20mL DCM中的5mL TEA逐滴添加到环丙胺(0.66g，1当量)于25mL DCM和3mL TEA中的溶液中。在添加期间将反应温度保持在5℃。在添加后移除冰浴 且在室温下将所得混合物搅拌3小时。
TLC(己烷/EA 1∶1)显示具有较高Rf的一个主要斑点。LCMS显示产物已形成。随 后将反应混合物用100mL DCM稀释且用0.1N HCl(2×200mL)和盐水(150mL)洗 涤。将有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅黄色固体状的Boc保护硫酰胺，1.2g。 1H-NMR显示其为所需产物加少量杂质。将粗产物自EA/己烷(室温至0℃)中再结晶， 得到0.64g灰白色结晶纯产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.71-0.77(m，4H)，1.51(s，9 H)，2.44(m，1H)，5.58(br s，1H)，7.42(br s，1H)。MS m/z 234.7(APCI-，M-1)。
为移除Boc保护基，将来自上述步骤的产物溶解于DCM∶TFA的10mL 1∶1(v/v) 混合物中且使其在室温下静置1小时。随后将其在旋转蒸发仪(rotovap)上浓缩且随后 在高真空下浓缩。稠油在高真空下固化，得到呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR (CDCl3，400MHz)δ0.66-0.74(m，4H)，2.57-2.58(m，1H)，5.29(br s，2H)，5.42(br s，1 H)。
另外，用相应其它胺来代替环丙胺，以类似于上文关于合成N-环丙基硫酰胺所述的 方式来制备以下硫酰胺中间物：

用(乙基)甲胺来代替吖丁啶，以与实例17a中所述相同的方式来制备标题化合物(乙 基)甲基硫酰胺(下文所示流程)。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.15(t，3H)，2.72(s，3H)， 3.10(q，2H)，5.88(br s，2H)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ6.68(t，1H)，6.52(br s，2H)，5.90-5.78(m，1H)，5.21 (d，1H)，5.07(d，1H)，3.51(t，2H)。MS(APCI-)m/z 134.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 184.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.84(s，1H)，8.15(t，1H)，7.36-7.22(m，5H)，4.12 (d，2H)，1.39(s，9H)。MS(APCI-)m/z 284.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 198.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.85(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.26(dt，5H)，3.09(q， 2H)，2.76(t，2H)，1.42(s，9H)；MS(APCI-)m/z 298.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 238.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.52(s，1H)，10.73(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.36(s， 1H)，7.13(dd，1H)，1.34(s，9H)；MS(APCI-)m/z 338.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 204.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.16(s，1H)，9.74(br s，1H)，7.51(d，1H)，7.42- 7.33(m，2H)，7.27(t，1H)，1.40(s，9H)；MS(APCI-)m/z 304.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 204.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.43(s，1H)，10.57(br s，1H)，7.35(t，1H)，7.20(s， 1H)，7.18-7.09(m，2H)，1.34(s，9H)；MS(APCI-)m/z 304.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 188.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.20(s，1H)，10.23(br s，1H)，7.24-7.13(m，1H)， 7.20(s，1H)，7.18-7.09(m，4H)，1.35(s，9H)；MS(APCI-)m/z 288.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 184.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.08(s，1H)，10.05(br s，1H)，7.12(d，2H)，7.05(d， 2H)，2.25(s，3H)，1.35(s，9H)；MS(APCI-)m/z 284.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 198.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.09(s，1H)，10.06(br s，1H)，7.15(d，2H)，7.08(d， 2H)，2.55(s，2H)，1.35(s，9H)，1.14(t，3H)；MS(APCI-)m/z 298.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 200.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.23(s，1H)，10.24(s，1H)，7.21(t，1H)，6.77-6.72 (m，2H)，6.67(d，1H)，3.72(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(APCI-)m/z 300.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.38(d，1H)，7.07-6.98(m，4H)，6.90(t， 1H)，3.80(s，3H)；MS(APCI-)m/z 200.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.40-7.34(m，2H)，7.21(t，2H)，7.02(s，2H)，3.35(s， 3H)；MS(APCI-)m/z 203.2(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.43(d，2H)，7.35(d，2H)，7.08(s，2H)，3.09(s，3H)； MS(APCI-)m/z 219.2(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ6.48(br s，2H)，3.43(br s，1H)，2.74(d，2H)，1.00- 0.90(m，1H)，0.44-0.36(m，2H)，0.18-0.12(m，2H)；MS(APCI-)m/z 149.0(M-1)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.31(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，7.00(br s，2H)， 3.10(s，3H)；MS(APCI-)m/z 185.2(M-1)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，3.44(m，2H)，2.91(t，2H)，2.85(s， 3H)；MS(APCI-)m/z 213.1(M-1)。
表4





制备NS3抑制剂：部分V
可用胺来代替最后偶合步骤中的磺酰胺，以类似于抑制剂合成的部分III，流程4 中所述的方式来合成描述于本部分中且概述于下文表5中的NS3抑制剂。
合成化合物A：

化合物A
根据如下所述的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(环丙基(甲基))氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯(化合物A)

将化合物1f(部分III，流程4，30mg，0.07mmol)溶于THF(DriSolve，0.5mL) 中且随后添加羰基二咪唑(CDI，1.05当量)。将反应物加热到50℃且在此温度下搅拌1 小时。随后添加胺(2当量)，接着添加DBU(2当量)。随后在50℃下将反应物搅拌整 夜。随后将反应物浓缩且溶于EtOAc(2mL)中且用1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤， 随后经Na2SO4干燥有机层。随后将EtOAc溶液浓缩以得到良好纯度的所需酰胺。MS (APCI-)m/z 501.2(M-1)。
用相应胺来代替环丙基甲胺，以类似于关于化合物A所述的方式来制备表5中所述 的化合物。
表5

制备NS3抑制剂：部分VI
可用(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基)-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-甲酸(5a)来代替偶合步骤中的 (1S，4R，6S，14S)14-叔丁氧羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -4-甲酸(1f)，以类似于上文部分V中关于合成化合物A所述的方式来合成描述于本部 分中且概述于表6中的NS3抑制剂。举例来说：

将化合物5a(30mg，0.05mmol)溶于THF(DriSolve，0.3mL)中且随后添加羰 基二咪唑(CDI，1.05当量)。将反应物加热到50℃且在此温度下搅拌1小时。随后添 加胺(2当量)，接着添加DBU(2当量)。随后在50℃下将反应物搅拌整夜。随后将反 应物浓缩且溶于EtOAc(2mL)中且用1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，随后经Na2SO4 干燥有机层。随后将EtOAc溶液浓缩得到良好纯度的所需酰胺。MS(APCI-)m/z 662.1 (M-1)。
化合物5a的合成已在别处详细描述(国际申请案第PCT/US2004/033970号，国际 公开案第WO2005/037214号；化合物AR00291871，实例1-5)；也参看上文部分I中关 于合成化合物100的描述。
表6















制备NS3抑制剂：部分VII
可用酰胺或脲来代替最后偶合步骤中的磺酰胺，以类似于上文部分III，流程4中所 述的方式来合成本部分中所述的NS3抑制剂。另外，作为DBU的替代，当酰胺首先经 更强碱(例如NaH)脱质子化，随后添加到经活化酸中间物中时，产物产率得到改良。 在后者的情况下，可使用THF来代替DCE，且反应是在室温下进行。

化合物701
1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ0.62-1.76(m，24H)，2.40-2.48(m，3H)，2.65-2.68(m， 2H)，3.84-3.87(m，1H)，4.15-4.19(m，1H)，4.45-4.48(m，1H)，4.59-4.72(m，5H)，5.08(t， 1H)，5.43(br s，1H)，5.64(q，1H)，6.11-6.14(m，1H)，7.24-7.36(m，4H)，8.27(br s，1H)， 9.94(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 676.2(M-1)。

化合物702
LCMS(APCI-)m/z 665.2(M-1)。

化合物703
LCMS(APCI-，665.2，M-1)

化合物704
HNMR(d6-丙酮)：10.48(s，1H)，9.60(s，1H)，8，19(s，1H)，7.55-7.57(m，2H)， 7.25-7.36(m，6H)，7.06-7.10(m，1H)，6.12(br d，1H)，5.63-5.70(m，1H)，5.45(br s，1H)， 5.15(t，1H)，4.60-4.73(m，5H)，4.48(br d，1H)，4.15-4.19(m，1H)，3.84-3.88(m，1H)， 2.66-2.76(m，1H)，2.46-2.56(m，3H)，1.78-1.89(m，3H)，1.67-1.70(m，1H)，1.21-1.55(m， 16H)。LCMS(APCI+，629.1，MH-Boc)

化合物705
HNMR(d6-丙酮)：11.07(s，1H)，8.47(s，1H)，7.88-7.90(m，2H)，7.62-7.66(m，1H)， 7.54-7.58(m，2H)，7.27-7.35(m，4H)，6.16(br d，1H)，5.61-5.68(m，1H)，5.46(br s，1H)， 5.00(t，1H)，4.60-4.72(m，5H)，4.49(br d，1H)，4.18-4.22(m，1H)，3.88-3.92(m，1H)， 2.66-2.78(m，1H)，2.44-2.52(m，3H)，1.77-1.94(m，3H)，1.23-1.58(m，17H)。LCMS (APCI+，614.2，MH-Boc)。

化合物706
MSm/z 702.4(APCI-，M-1)
制备NS3抑制剂：部分VIII
合成化合物801：

化合物801
根据与部分IV中关于抑制剂所述相同的程序来制备化合物801。也以与部分IV中 所述硫酰胺中间物的大部分相同的方式来制备氨基磺酸苯乙酯部分。用于制备化合物 801的合成流程展示于下(流程6)。LCMS 631.3(M-1，APCI-)

流程6
制备NS3抑制剂：部分IX
可如以下流程7中所述来合成描述于本部分中且概述于表7中的化合物，其中关于 合成化合物901的以下描述为例示性的。用于合成表7的化合物的醛和酮是购自商业来 源。

流程7
合成(1S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-(三氟甲基)苄基氨基)-4-(环丙烷磺酰基)氨基羰基 -18-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基)-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九 -7-烯(901)
向来自抑制剂合成部分I的化合物107(30.0mg，0.045mmol)于无水DCE(0.5mL) 中的悬浮液中依次添加DIEA(1.10当量)和3-(三氟甲基)苯甲醛(1.10当量)且将所 得均质混合物在室温下搅拌30分钟。依次添加HOAc(4.00当量)和NaBH(OAc)3(2.00 当量)且将反应物在室温下搅拌18小时。将混合物用无水DCE(0.5mL)稀释且用过 量SiO2-三胺(7当量，1.76mmol/g)和DIEA(2当量)处理。将混合物搅拌2小时且 装载于吸管式SiO2柱上。首先用CH2Cl2且随后用EtOAc来洗提柱。将EtOAc部分浓缩 且将所得固体用无水己烷充分洗涤且在真空中干燥得到呈白色固体状的游离碱形式的 标题化合物(22mg，62％)。
如下制备相应的单氯化氢盐。将上述游离碱胺用无水Et2O(2mL)处理且逐滴添加 EtOAc直到成均相。向溶液中添加于二噁烷(0.25mL)中的4M HCl且将混合物在室 温下搅拌30分钟且浓缩。将残余固体用无水Et2O洗涤且在真空中干燥得到呈白色粉末 状的胺盐酸盐：1H NMR(DMSO d6，400MHz)δ0.97-1.13(m，4H)，1.13-1.32(m，2H)， 1.42(br，s，4H)，1.52-1.59(m，1H)，1.60-1.67(m，1H)，1.85(br，s，3H)，2.11-2.21(m，1H)， 2.38-2.46(m，2H)，2.88-2.97(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，3.97-4.09(br，m，2H)，4.31(br，s， 2H)，4.54(q，1H)，4.68(s，4H)，5.15(t，1H)，5.42(s，1H)，5.62(q，1H)，6.97-7.19(m，2 H)，7.25-7.37(m，1H)，7.61(br，t，1H)，7.74(t，2H)，7.86(br，s，1H)，9.12(s，1H)，9.64(br， s，2H)，11.09(s，1H)；关于C38H44F4N5O7S的MS计算值(m/z 790.29，MH+)，观测值 m/z 790.3。
在本部分中所述的其它化合物是如下所述合成且其中关于合成化合物927的以下描 述是例示性的。用于合成这些化合物的溴-酮是购自商业来源。

(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16- 二氧代-6-硫脲基-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e]吡咯并 [1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物922)
向化合物7a(250mg，0.3742mmol)于5mL THF中的混合物中添加三乙胺(0.1043 ml，0.7483mmol)且将所得混合物强力搅拌5分钟以防止结块。随后向反应物中添加 二(1H-咪唑-1-基)甲烷硫酮(100.0mg，0.5612mmol)且在室温下将混合物持续强力搅 拌1小时。以每分钟约10cm3的速率将氨气鼓泡入溶液中30分钟。将小瓶密封且搅拌 18小时。LC/MS指示反应完成。将溶液浓缩且通过反相色谱(Biotage Horizon，Flash 25+ 柱，使用15％-85％乙腈/H2O线性梯度)来纯化得到呈黄色固体状的化合物2(200mg， 0.290mmol，77％产率)。

(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16- 二氧代-6-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙[e] 吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物927)
在搅拌下将化合物922(50mg，0.0724mmol)、NaHCO3(12.2mg，0.145mmol) 和2-溴-1-苯基乙酮(15.1mg，0.0760mmol)于1mL EtOH中的混合物在密封管中在100 ℃下加热30分钟。LCMS指示反应完成。在真空中浓缩且通过反相色谱(Biotage Horizon， Flash 12+柱，使用15％-85％乙腈/H2O线性梯度)纯化获得呈白色固体状的化合物3(25 mg，0.032mmol，44％产率)。
表7








制备NS3抑制剂：部分X
可如以下流程8-10中所述来合成描述于本部分中且概述于表8中的化合物。
流程8中的以下描述和关于合成化合物1020和1022的以下实验方法为具有8-氧杂 取代的化合物的例示。

流程8
步骤1：合成(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(戊-4-烯基氧基)丙酰 基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(8b)

在0℃下向于甲苯(18mL)和ACN(2mL)中的(1R，2S)-乙基-1-((2S，4R)-4-羟基吡 咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸酯盐酸盐(WO2005095403)(0.770g，2.45mmol)、 (S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(戊-4-烯基氧基)丙酸(WO2004094452)(0.68g，2.50mmol) 和HATU(1.025g，2.696mmol)中添加DIEA(d 0.742)(1.281mL，7.352mmol)。将 反应物温至室温且在室温下搅拌1小时。添加乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)。将有 机层分离且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(乙酸乙酯)来纯化 残余物得到呈白色蜡状固体的(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(戊-4-烯 基氧基)丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(0.92g，71.7％)。 MS：计算值：523；实验值：[M+H]+524。
步骤2：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮 杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(8c)

在室温下通过用氮气流鼓泡通过反应物1小时来对于甲苯(176mL)中的 (1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(戊-4-烯基氧基)丙酰基)-4-羟基吡咯烷 -2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(0.922g，1.76mmol)脱气。将(5-氯-2-异丙氧 基亚苄基)(1，3-二均三甲苯基咪唑烷-2-基)氯化钌(V)(0.0233g，0.0352mmol)添加到混 合物中且将混合物加热到68℃(油浴)且在此温度下搅拌3小时。在移除溶剂后，通过 色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈灰白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔 丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环 丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.48g，55％)。MS：计算 值：495；实验值：[M+H]+496。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d7.95(s，1H)，6.73(d，J＝8 Hz，1H)，5.51(m，1H)，5.27(m，1H)，5.16(d，J＝4.0Hz，1H)，4.34(m，1H)，3.31(m，2H)， 3.98(m，2H)，3.68(m，1H)，3.57(m，2H)，3.51(m，1H)，3.39(m，2H)，2.25-1.90(m，5H)， 1.60(m，2H)，1.48(m，1H)，1.31(s，9H)，1.22(m，1H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并 [1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(8d)

向于甲苯(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16- 二氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂 二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.14g，0.28mmol)中一次性添加二(1H-咪唑-1-基)甲 酮(0.060g，0.37mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。随后向反应物中添加N-乙基 -N-异丙基丙-2-胺(0.25ml，1.41mmol)，接着添加4-氟异吲哚啉盐酸盐(0.16g，0.5650 mmol)。在60℃下将反应物搅拌6小时。移除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(20mL)与 碳酸氢钠饱和溶液之间分溶。将有机层分离且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱 (己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔 丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂 环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.17g，90％)。MS：计算值：658；实验值：[M+H]+659。
步骤4：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并 [1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸(8e)

向于THF(2mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚 啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡 咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.16g，0.25mmol)中添加于H2O 中的0.1N NaOH溶液(6.22ml，0.62mmol)。将反应物在室温下搅拌26小时。添加水 (5mL)和乙醚(15mL)。将水层分离且由硫酸氢钾饱和溶液酸化至pH＝2～3。将水层 用EA(2×15mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到呈白色固体 状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二 氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二 氮杂环十五烷-14a-甲酸(0.13g，80％)。MS：计算值：630；实验值：[M+H]+631。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d12.33(s，1H)，8.05(d，J＝19.6Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.05-7.17 (m，2H)，6.91(m，1H)，5.49(m，1H)，5.30(m，1H)，5.25(s，1H)，4.63(s，4H)，4.42(m，1H)， 4.34(m，1H)，4.07(m，1H)，3.77(m，1H)，3.60(m，1H)，3.44(m，2H)，2.13-2.30(m，4H)， 1.46-1.55(m，3H)，1.38(m，1H)，1.26(m，1H)，1.13-1.14(m，10H)。
步骤5：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十 四氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物1020)

在室温下向于甲苯(3mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4- 氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H- 环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸(0.085g，0.13mmol)中添加 二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.028g，0.18mmol)。将反应物在60℃下搅拌3小时。添加环 丙烷磺酰胺(0.029g，0.24mmol)，接着添加DBU(0.036ml，0.24mmol)。随后将反 应物在室温下搅拌17小时。添加水(5mL)且用饱和硫酸氢钾酸化至pH＝2～3。将混 合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色 谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4- 氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂 环十五烷-2-基酯(0.092g，93％)。MS：计算值：733；实验值：[M+H]+734。1H NMR (400MHz，d6-DMSO)d11.20(s，1H)，8.28(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12-7.20(m，2H)，7.00 (m，1H)，5.57(m，1H)，5.35(m，1H)，5.16(m，1H)，4.67(s，4H)，4.41(m，2H)，4.15(m，1H)， 3.86(m，1H)，3.62(m，1H)，3.45(m，1H)，3.31(m，1H)，2.91(m，1H)，2.33(m，4H)，1.68(m， 2H)，1.49(m，3H)，1.11-1.26(m，14H)。
步骤6：合成(2R，6S，13aR，14aR，16aS)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代十六氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧 杂二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物1022)

在1大气压氢气下馈入于乙酸乙酯(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲 哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂 环十五烷-2-基酯(0.028g，0.038mmol)和Rh/Al(5％)(0.0079g，0.0038mmol)且 搅拌16小时。添加水(3mL)和饱和硫酸氢钾(3mL)且搅拌10分钟。将有机相分离 且将水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通 过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)来纯化残余物得到呈白色固体状的 (2R，6S，13aR，14aR，16aS)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨 甲酰基)-5，16-二氧代十六氢-1H-环丙(i)吡咯并[1，2-e][1，5，8]氧杂二氮杂环十五烷-2-基酯 (0.015g，53％)。MS：计算值：735；实验值：[M+H]+736。1H NMR(400MHz，CD2Cl2) d9.65(s，1H)，7.22-7.28(m，2H)，6.96-7.08(m，2H)，5.55(m，1H)，5.39(m，1H)，4.74和4.69 (s，4H)，4.54(m，1H)，3.97(m，1H)，3.84(m，1H)，3.77(m，1H)，3.67(m，1H)，3.55(m，1H)， 3.47(m，1H)，2.92(m，1H)，2.65(m，1H)，2.35(m，1H)，1.06-1.68(m，25H)。
流程9中的以下描述和关于合成化合物1021和1023的以下实验方法为具有10-氧 杂取代的化合物的例示。

流程9
步骤1：合成(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-5-(烯丙氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酰基)-4- 羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(9b)

在0℃下向于甲苯(36mL)和ACN(4mL)中的(1R，2S)-乙基-1-((2S，4R)-4-羟基吡 咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸酯盐酸盐(WO2005095403)(2.44g，7.76mmol)、 (S)-5-(烯丙氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-戊酸(WO2004094452)(2.02g，7.39mmol)和 HATU(3.09g，8.13mmol)中添加DIEA(2.58mL，14.78mmol)。将反应物温至室温 且在室温下搅拌1小时。添加乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)。将有机层分离且用盐 水洗涤，经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白 色蜡状固体的(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-5-(烯丙氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酰基)-4-羟基 吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(3.55g，92％)。MS：计算值：523；实 验值：[M+H]+524。
步骤2：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮 杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(9c)

在室温下通过用氮气流鼓泡通过反应物1小时来对于甲苯(750mL)中的 (1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-5-(烯丙氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰 胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(3.55g，6.78mmol)脱气。将(5-氯-2-异丙氧基亚苄 基)(1，3-二均三甲苯基咪唑烷-2-基)氯化钌(V)(0.090g，0.14mmol)添加到混合物中且 将混合物加热到68℃(油浴)且在此温度下搅拌4小时。在移除溶剂后，通过色谱(乙 酸乙酯∶MeOH＝40∶1)来纯化残余物得到呈灰白色固体状的 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂 环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.84g，25％)。MS：计算值：495；实验值：[M+H]+496。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d8.42(s，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，5.48-5.60(m，2H)，5.10 (d，J＝3.6Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.27(m，2H)，4.17(m，1H)，4.02(m，2H)，3.72(m，2H)，3.62 (m，1H)，3.35(m，1H)，3.28(m，1H)，2.42(m，1H)，1.98(m，2H)，1.78(m，1H)，1.62(m，1H)， 1.52(m，2H)，1.42(m，2H)，1.36(s，9H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤3：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并 [2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(9d)

向于甲苯(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16- 二氧代-2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂 二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.15g，0.31mmol)中一次性添加二(1H-咪唑-1-基)甲 酮(0.066g，0.40mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。随后向反应物中添加N-乙基 -N-异丙基丙-2-胺(0.27ml，1.55mmol)，接着添加4-氟异吲哚啉盐酸盐(0.17g，0.62 mmol)。在60℃下将反应物搅拌3小时。移除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(20mL)与 碳酸氢钠饱和溶液之间分溶。将有机层分离且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱 (己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔 丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂 环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.18g，86％)。MS：计算值：658；实验值：[M+H]+659。
步骤4：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并 [2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸(9e)

向于THF(2mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚 啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯 并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.18g，0.27mmol)中添加于H2O 中的0.1N NaOH溶液(6.64ml，0.62mmol)。将反应物在室温下搅拌26小时。添加水 (5mL)和乙醚(15mL)。将水层分离且用硫酸氢钾饱和溶液酸化至pH＝2～3。将水层 用EA(2×15mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到呈白色固体 状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二 氧代-2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二 氮杂环十五烷-14a-甲酸(0.15g，92％)。MS：计算值：630；实验值：[M+H]+631。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d12.29(s，1H)，8.59(d，J＝13.2Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.10-7.20 (m，3H)，5.59(m，1H)，5.50(m，1H)，5.30(s，1H)，4.66(s，4H)，4.51(m，1H)，4.41(m，1H)， 4.23(m，1H)，3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.50(m，1H)，3.37(m，2H)，2.35(m，1H)，1.78(m， 2H)，1.51(m，2H)，1.37(m，2H)，1.24(m，2H)，1.08和1.09(s，9H)。
步骤5：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四 氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物1021)

在室温下向于甲苯(3mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4- 氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环 丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸(0.10g，0.16mmol)中添加二 (1H-咪唑-1-基)甲酮(0.036g，0.22mmol)。在60℃下将反应物搅拌3小时。添加环丙 烷磺酰胺(0.035g，0.29mmol)，接着添加DBU(0.043ml，0.29mmol)。随后将反应 物在室温下搅拌17小时。添加水(5mL)且用饱和硫酸氢钾酸化至pH＝2～3。将混合 物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱 (乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉 -2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂 环十五烷-2-基酯(0.064g，55％)。MS：计算值：733；实验值：[M+H]+734。1H NMR (400MHz，d6-DMSO)d11.14(s，1H)，8.68和8.59(s，1H)，7.34(m，1H)，7.08-7.25(m，3H)， 5.64(m，1H)，5.30(m，2H)，4.67(s，4H)，4.43(m，2H)，4.27(m，1H)，3.95(m，1H)，3.74(m， 1H)，3.52(m，1H)，3.37(m，2H)，2.91(m，1H)，2.36(m，2H)，2.28(m，2H)，1.79(m，1H)， 1.52-1.70(m，3H)，1.24(m，2H)，1.19(m，1H)，1.01-1.19(m，11H)。
步骤6：合成(2R，6S，13aR，14aR，16aS)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代十六氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧 杂二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物1023)

在1大气压氢气下馈入于乙酸乙酯(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲 哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，9，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂 环十五烷-2-基酯(0.022g，0.030mmol)和Rh/Al(5％)(0.0062g，0.0030mmol)且 搅拌16小时。添加水(3mL)和饱和硫酸氢钾(3mL)且搅拌10分钟。将有机相分离 且将水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通 过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残余物得到呈白色固体状的 (2R，6S，13aR，14aR，16aS)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨 甲酰基)-5，16-二氧代十六氢-1H-环丙(e)吡咯并[2，1-i][1，7，10]氧杂二氮杂环十五烷-2-基酯 (0.011g，50％)。MS：计算值：735；实验值：[M+H]+736。1HNMR(400MHz，CD2Cl2) d9.69(s，1H)，7.18(m，1H)，6.84-7.15(m，2H)，5.24(m，1H)，5.04(m，1H)，4.65和4.61(s， 4H)，4.15(m，2H)，3.70(m，1H)，3.44(m，2H)，3.34(m，1H)，3.28(m，1H)，2.84(m，1H)， 2.52(m，1H)，2.35(m，1H)，1.86(m，2H)，0.97-1.56(m，22H)。
流程10中的以下描述和关于合成化合物1027和1028的以下实验方法为具有9-氧 杂取代的化合物的例示。

流程10
步骤1：合成(S)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(10a)

在65℃下将于58mL的于HOAc中的30％w/w HBr中的(S)-3-氨基二氢呋喃-2(3H)- 酮盐酸盐(10.30g，74.87mmol)搅拌30小时。减压移除溶剂且将所得固体悬浮于MTBE (200mL)中且搅拌30分钟。将固体通过过滤收集且用MTBE(200mL)洗涤且干燥得 到呈白色固体状的(S)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(19.33g，98％)。1H NMR(400MHz， d6-DMSO)d8.37(s，3H)，4.01(m，1H)，3.65(m，2H)，2.33(m，2H)。
步骤2：合成(S)-4-(丁-3-烯基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸(10b)

向于THF(50mL)中的丁-3-烯-1-醇(98.2ml，1141.0mmol)中逐份添加NaH(27.4 g，684.6mmol)。当氢气逸出停止时，一次性添加(S)-2-氨基-4-溴丁酸氢溴酸盐(15.0g， 57.1mmol)。将反应物在室温下搅拌3天。添加水(100mL)且移除所有溶剂。添加水 (200mL)且用乙醚(400mL)萃取。将水层酸化至pH＝3且用EA(2×200mL)萃取， 经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)来纯化残余物得到呈 浅黄色油状物的(S)-4-(丁-3-烯基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸(1.0g，6％)。MS：计 算值：273；实验值：[M-H]+272。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d12.44(s，1H)，7.01(d， J＝8.0Hz，1H)，5.81(m，1H)，5.03(m，2H)，3.97(m，1H)，3.41(m，4H)，2.25(m，2H)，1.88 (m，1H)，1.73(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤3：合成(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-4-(丁-烯基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰 基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(10c)

在0℃下向于甲苯(18mL)和ACN(2mL)中的(1R，2S)-乙基-1-((2S，4R)-4-羟基吡 咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸酯盐酸盐(WO2005095403)(1.21g，3.84mmol)、 (S)-4-(丁-3-烯基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸(1.00g，3.66mmol)和HATU(1.53g， 4.03mmol)中添加DIEA(1.28mL，4.03mmol)。将反应物温至室温且在室温下搅拌1 小时。添加乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)。将有机层分离且用盐水洗涤，经硫酸钠 干燥。在移除溶剂后，通过色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色蜡状固体的 (1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-4-(丁-烯基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2- 甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(1.7g，89％)。MS：计算值：523；实验值：[M+H]+ 524。
步骤4：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂 环十五烷-14a-甲酸乙酯(10d)

在室温下通过将氮气流鼓泡通过反应物1小时来对于甲苯(450mL)中的 (1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-4-(丁-烯基氧基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2- 甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(1.70g，3.25mmol)脱气。将(5-氯-2-异丙氧基亚 苄基)(1，3-二均三甲苯基咪唑烷-2-基)氯化钌(V)(0.043g，0.065mmol)添加到混合物中 且将混合物加热到68℃(油浴)且在此温度下搅拌3小时。在移除溶剂后，通过色谱(乙 酸乙酯)来纯化残余物得到呈灰白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨 基)-2-羟基-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并 [1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.10g，6％)。MS：计算值：495；实 验值：[M+H]+496。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d8.76(s，1H)，6.73(d，J＝7.2Hz，1H)， 5.36-5.49(m，2H)，5.11(d，J＝3.6Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.31(m，1H)，4.21(m，1H)，3.99(m， 2H)，3.61(m，2H)，3.43(m，2H)，3.36(m，2H)，2.43(m，1H)，2.22(m，2H)，1.87-2.01(m， 3H)，1.79(m，1H)，1.55(m，1H)，1.52(m，1H)，1.36(s，9H)，0.86(t，J＝7.6Hz，3H)。
步骤5：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并 [1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(10e)

向于甲苯(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-5，16- 二氧代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂 二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.096g，0.19mmol)中一次性添加二(1H-咪唑-1-基)甲 酮(0.041g，0.25mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。随后向反应物中添加N-乙基 -N-异丙基丙-2-胺(0.17ml，0.99mmol)，接着添加4-氟异吲哚啉盐酸盐(0.11g，0.38 mmol)。在60℃下将反应物搅拌3小时。移除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(20mL)与 碳酸氢钠饱和溶液之间分溶。将有机层分离且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱 (己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔 丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂 环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.096g，75％)。MS：计算值：658；实验值：[M+H]+659。
步骤6：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并 [1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸(10f)

向于THF(2mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚 啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡 咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.093g，0.14mmol)中添加于H2O 中的0.1N NaOH溶液(3.53ml，0.35mmol)。将反应物在室温下搅拌3天。添加水(5 mL)和乙醚(15mL)。将水层分离且用硫酸氢钾饱和溶液酸化至pH＝2～3。将水层用 EA(2×15mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到呈白色固体状 的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧 代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮 杂环十五烷-14a-甲酸(0.074g，83％)。MS：计算值：630；实验值：[M+H]+631。1H NMR (400MHz，d6-DMSO)d12.25(s，1H)，8.77(s，1H)，7,37.(m，1H)，7.07-7.21(m，3H)， 5.34-5.44(m，2H)，5.29(s，1H)，4.67(s，4H)，4.44(m，1H)，4.20(m，1H)，3.95(m，1H)，3.68 (m，1H)，3.50(m，1H)，3.43(m，2H)，3.32(m，1H)，2.39(m，1H)，2.33(m，2H)，2.16(m，2H)， 1.85(m，1H)，1.74(m，1H)，1.53(m，1H)，1.50(m，1H)，1.23和0.96(s，9H)。
步骤7：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十 四氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物1027)

在室温下向于甲苯(3mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4- 氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H- 环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂环十五烷-14a-甲酸(0.072g，0.11mmol)中添加 二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.024g，0.15mmol)。在60℃下将反应物搅拌3小时。添加环 丙烷磺酰胺(0.021g，0.17mmol)，接着添加DBU(0.043ml，0.29mmol)。随后将反 应物在室温下搅拌17小时。添加水(5mL)且用饱和硫酸氢钾酸化至pH＝2～3。将混 合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色 谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚 啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂 环十五烷-2-基酯(0.057g，68％)。MS：计算值：733；实验值：[M+H]+734。1H NMR (400MHz，d6-DMSO)d11.08(s，1H)，9.03(d，J＝10.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.11-7.33(m， 3H)，5.46(m，1H)，5.30(s，1H)，5.23(m，1H)，4.67(s，4H)，4.42(m，1H)，4.28(m，1H)，3.95 (m，1H)，3.69(m，1H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.32(m，1H)，3.26(m，1H)，2.91(m，1H)， 2.18-2.40(m，5H)，1.92(m，1H)，1.75(m，1H)，1.61(m，2H)，1.00-1.28(m，13H)。
步骤8：合成(2R，6S，13aR，14aR，16aS)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代十六氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧 杂二氮杂环十五烷-2-基酯(化合物1028)

在1大气压氢气下馈入于乙酸乙酯(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲 哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代 -2，3，5，6，7，8，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十四氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂 环十五烷-2-基酯(0.037g，0.050mmol)和Rh/Al(5％)(0.021g，0.010mmol)且搅 拌16小时。添加水(3mL)和饱和硫酸氢钾(3mL)且搅拌10分钟。将有机相分离且 将水相用乙酸乙酯(10mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过 色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aR，14aR，16aS)-4- 氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代十六 氢-1H-环丙(j)吡咯并[1，2-f][1，6，9]氧杂二氮杂环十五烷-2-基酯(0.014g，38％)。MS：计 算值：735；实验值：[M+H]+736。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d11.08(s，1H)，8.79(b， 1H)，7.34(m，1H)，7.10-7.20(m，3H)，5.28(m，1H)，4.66(s，4H)，4.41(m，1H)，4.20(m，1H)， 3.94(m，1H)，3.74(m，1H)，3.42-3.47(m，2H)，2.97(m，1H)，0.79-2.38(m，28H)。

流程11
步骤1：合成(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5-氧代壬-8-烯酸甲酯(11a)

在-78℃下向于THF(20mL)中的(S)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.00 g，4.11mmol)中添加于THF中的丁-3-烯基溴化镁(12.3ml，6.17mmol)。将反应混合 物在-78℃下搅拌1.5小时且添加10％硫酸氢钾(20mL)。随后将反应混合物倾入盐水(20 mL)与EA(40mL)的混合物中。将有机层分离且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通 过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)来纯化残余物得到呈无色油状物的(S)-2-(叔丁氧羰基氨 基)-5-氧代壬-8-烯酸甲酯(1.12g，97％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d7.23(d，J＝7.6Hz， 1H)，5.79(m，1H)，4.93-5.03(m，2H)，3.92(m，1H)，3.61(s，3H)，2.48(m，4H)，2.20(m，2H)， 1.88(m，1H)，1.69(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤2：合成(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氟壬-8-烯酸(11b)

在0℃下用Deoxo-Fluor(8.97ml，48.67mmol)来处理(S)-2-(叔丁氧羰基)-5-氧代壬 -8-烯酸甲酯(8.57g，28.63mmol)于DCM(10mL)中的溶液。添加乙醇(0.33ml， 5.725mmol)，且将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物倾入碳酸氢钠饱和溶液 (20mL)中且用DCM(2×20mL)萃取。将有机层合并且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后， 将残余物溶解于THF(30mL)和水(30mL)中。添加氢氧化锂水合物(1.80g，42.94 mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时。添加乙醚(200mL)。将水层分离，用硫酸氢 钾饱和溶液酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取且经硫酸钠干燥。在移除溶剂 后，通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来纯化残余物得到呈浅黄色油状物的(S)-2-(叔丁氧 羰基氨基)-5，5-二氟壬-8-烯酸(2.58g，29％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d12.58(s，1H)， 7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，5.83(m，1H)，4.98-5.10(m，2H)，3.91(m，1H)，2.16(m，2H)， 1.71-1.97(m，6H)，1.38(s，9H)。
步骤3：合成(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氟-8-烯酰基)-4-羟 基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(11c)

在0℃下向于甲苯(9mL)和ACN(1mL)中的(1R，2S)-乙基-1-((2S，4R)-4-羟基吡 咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸酯盐酸盐(WO2005095403)(0.30g，0.97mmol)、 (S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氟壬-8-烯酸(0.27g，0.88mmol)和HATU(0.37g，0.97 mmol)中添加DIEA(0.31mL，1.76mmol)。将反应物温至室温且在室温下搅拌1小时。 添加乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。将有机层分离且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。 在移除溶剂后，通过色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色蜡状固体的 (1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氟-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰 胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(0.53g，89％)。MS：计算值：557；实验值：[M+H]+558。
步骤4：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-9，9-二氟-2-羟基-5，16- 二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4]二氮 杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(11d)

在室温下通过将氮气流鼓泡通过反应物1小时来对于甲苯(130mL)中的 (1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-5，5-二氟-8-烯酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰 胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(0.53g，0.78mmol)脱气。将(5-氯-2-异丙氧基亚苄 基)(1，3-二均三甲苯基咪唑烷-2-基)氯化钌(V)(0.010g，0.016mmol)添加到混合物中且 将混合物加热到68℃(油浴)且在此温度下搅拌3小时。在移除溶剂后，通过色谱(乙 酸乙酯)来纯化残余物得到呈灰白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨 基)-9，9-二氟-2-羟基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e) 吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.090g，22％)。MS：计算值：529； 实验值：[M+H]+530。
步骤5：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-9，9-二氟-2-(4-氟异吲哚 啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡 咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(11e)

向于甲苯(5mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-9，9-二氟-2-羟 基-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4] 二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.088g，0.17mmol)中一次性添加二(1H-咪唑-1-基)甲 酮(0.035g，0.22mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时。随后向反应物中添加N-乙基 -N-异丙基丙-2-胺(0.15ml，0.83mmol)，接着添加4-氟异吲哚啉盐酸盐(0.93g，0.33 mmol)。在60℃下将反应物搅拌3小时。移除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(20mL)与 碳酸氢钠饱和溶液之间分溶。将有机层分离且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱 (己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残余物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔 丁氧羰基氨基)-9，9-二氟-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五 烷-14a-甲酸乙酯(0.090g，78％)。MS：计算值：692；实验值：[M+H]+693。
步骤6：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-9，9-二氟-2-(4-氟异吲哚 啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡 咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-14a-甲酸(化合物1006)

向于THF(2mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-9，9-二氟-2-(4- 氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环 丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(0.088g，0.13mmol)中添加于水 中的0.1N NaOH溶液(3.2ml，0.32mmol)。将反应物在室温下搅拌3天。添加水(5mL) 和乙醚(15mL)。将水层分离且用硫酸氢钾饱和溶液酸化至pH＝2～3。将水层用EA(2×15 mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到呈白色固体状的 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-9，9-二氟-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧 基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡咯并 [1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷-14a-甲酸(0.083g，98％)。MS：计算值：664；实验值：[M+H]+ 665。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d12.14(s，1H)，8.71(s，1H)，7.28(m，1H)，7.05-7.15(m， 3H)，5.43(m，1H)，5.29(m，1H)，5.25(m，1H)，4.61(s，4H)，4.35(m，1H)，4.22(m，1H)，3.98 (m，1H)，3.63(m，1H)，3.63(m，1H)，2.07-2.279m，4H)，1.85-2.03(m，3H)，1.65(m，2H)， 1.42-1.50(m，3H)，1.02-1.18(m，10H)。
步骤7：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-9，9-二氟-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十 五烷2-基酯(化合物1008)

在室温下向于甲苯(3mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-9，9- 二氟-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五 烷-14a-甲酸(0.079g，0.12mmol)中添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.029g，0.18mmol)。 在60℃下将反应物搅拌3小时。添加环丙烷磺酰胺(0.025g，0.24mmol)，接着添加 DBU(0.036ml，0.24mmol)。随后将反应物在室温下搅拌17小时。添加水(5mL)且 用饱和硫酸氢钾酸化至pH＝2～3。将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水洗涤且 经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色固体状 的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰 基氨甲酰基)-9，9-二氟-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙 (e)吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五烷2-基酯(0.034g，37％)。MS：计算值：767；实验 值：[M+H]+768。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d11.09(s，1H)，9.07(s，1H)，7.35(m，1H)， 7.11-7.25(m，3H)，5.58(m，1H)，5.30(m，1H)，5.18(m，1H)，4.67(s，4H)，4.44(m，1H)，4.34 (m，1H)，4.03(m，1H)，3.73(m，1H)，2.90(m，1H)，2.40(m，1H)，2.22(m，1H)，1.99(m，4H)， 1.61-1.71(m，4H)，0.98-1.24(m，16H)。
步骤8：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-9，9-二氟-5，16-二氧代十八氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4] 二氮杂环十五烷2-基酯(化合物1010)

在1大气压氢气下馈入于乙酸乙酯(10mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异 吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-9，9-二氟-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂环十五 烷2-基酯(0.075g，0.098mmol)和Rh/Al(5％)(0.020g，0.0098mmol)且搅拌16 小时。添加水(3mL)和饱和硫酸氢钾(3mL)且搅拌10分钟。将有机相分离，用盐 水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残余 物得到呈白色固体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-9，9-二氟-5，16-二氧代十八氢环丙(e)吡咯并[1，2-a][1，4] 二氮杂环十五烷2-基酯(0.024g，32％)。MS：计算值：769；实验值：[M+H]+770。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d11.21(s，1H)，9.08(s，1H)，7.36(m，1H)，7.10-7.18(m，3H)， 5.30(m，1H)，4.67(s，4H)，4.48(m，1H)，4.45(m，1H)，4.30(m，1H)，3.76(m，1H)，2.97(m， 1H)，2.42(m，1H)，2.15(m，2H)，1.71-1.99(m，3H)，1.57(m，3H)，0.97-1.41(m，21H)。

流程12
步骤1：合成(S)-4-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸盐酸盐(12a)

在室温下将碘甲烷(2.18ml，35.01mmol)添加到(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-氰基丙 酸(5.00g，23.34mmol)和DBU(3.67ml，24.51mmol)于甲苯(20mL)中的混合物 中。在50℃下将反应物搅拌2天。添加水(20mL)、饱和KHSO4(20mL)和乙酸乙酯 (50mL)。将有机层分离，用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(己 烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来纯化残余物得到呈白色固体状的(S)-甲基-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-氰 基丙酸酯(4.6g，86％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，4.39(m， 1H)，3.66(s，3H)，2.96(dd，J＝16.8Hz和5.1Hz，1H)，2.85(dd，J＝16.8Hz和5.2Hz，1H)， 1.40(s，9H)。
将(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-氰基丙酸甲酯(0.85g，3.72mmol)溶解于含有浓HCl(0.31 ml，3.72mmol)的冷IPA(20mL)中且添加PtO2(0.085g，0.37mmol)。将混合物在 50psi下氢化2小时且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩得到呈白色固体状的(S)-4-氨基-2-(叔 丁氧羰基氨基)-丁酸盐酸盐(1.00g，100％)。MS：计算值：232；实验值：[M+H]+233。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d7.99(s，3H)，7.17(d，J＝7.6Hz，1H)，4.16(m，1H)，3.32(s， 3H)，2.80(m，2H)，1.98(m，1H)，1.84(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤2：合成(S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸 (12b)

向于DCM(10mL)中的(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-(氯氨基)丁酸甲酯(0.30g，1.12mmol) 中添加DIEA(0.43ml，2.46mmol)和2-硝基苯-1-磺酰氯(0.26g，1.17mmol)。将混 合物在室温下搅拌2小时。随后将其浓缩，溶解于乙酸乙酯(30mL)中，将其用水、 饱和碳酸氢钠和盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到呈黄色固体状的(S)-2-(叔 丁氧羰基氨基)-4-(2-硝基苯基磺酰胺基)-丁酸甲酯(0.42g，90％)。MS：计算值：417； 实验值：[M+H]+418。
向(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-(2-硝基苯基磺酰胺基)丁酸甲酯(0.42g，1.01mmol)于DMF (8mL)中的混合物中添加K2CO3(0.28g，2.01mmol)。将此混合物在室温下搅拌20 分钟，接着添加4-溴丁-1-烯(0.21ml，2.01mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。 添加水(10mL)且用乙醚(2×30mL)萃取。将经合并乙醚层用盐水洗涤且经硫酸钠干 燥。在移除溶剂后，通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)来纯化残余物得到呈浅黄色固体 状的(S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸甲酯(0.32g， 67％)。MS：计算值：471；实验值：[M+H]+472。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d7.98(m， 2H)，7.85(m，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，5.50(m，1H)，5.04(m，2H)，3.99(m，1H)，3.60(s， 3H)，3.27(m，4H)，2.24(m，2H)，1.98(m，1H)，1.92(m，1H)，1.36(s，9H)。
向于THF(10mL)和H2O(5mL)中的(S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺 基)-2-(叔丁氧羰基)丁酸甲酯(1.45g，3.08mmol)中添加LiOH-H2O(0.32g，7.69mmol)。 将反应物在室温下搅拌1小时。添加水(5ml)和乙醚(15mL)。将水层分离且由硫酸 氢钾饱和溶液酸化至pH＝3～4。将水层用EA(20mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸钠干 燥。在移除溶剂后，得到呈棕色泡沫固体状的(S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺 基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸(1.38g，98％)。MS：计算值：457；实验值：[M+H]+458。 1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d12.57(s，1H)，7.99(m，2H)，7.86(m，2H)，7.19(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.68(m，1H)，5.02(m，2H)，3.89(m，1H)，3.22-3.40(m，4H)，2.25(m，2H)，1.90(m， 1H)，1.80(m，1H)，1.38(s，9H)。
步骤3：合成(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺基)-2-(叔 丁氧羰基氨基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(12c)

在0℃下向于甲苯(36mL)和ACN(4mL)中的(1R，2S)-乙基-1-((2S，4R)-4-羟基吡 咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸酯盐酸盐(WO2005095403)(1.04g，3.32mmol)、 (S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺基)-2-(叔丁氧羰基氨基)-丁酸(1.38g，3.02mmol) 和HATU(1.26g，3.32mmol)中添加DIEA(2.05mL，6.03mmol)。将反应物温至室 温且在室温下搅拌1小时。添加乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)。将有机层分离且用 盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈 白色泡沫固体状的(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺基)-2-(叔 丁氧羰基氨基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(1.63g， 76％)。MS：计算值：707；实验值：[M+H]+708。
步骤4：合成(3R，5S)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸1-((S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰 胺基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰基)-5-((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基) 吡咯烷-3-基酯(12d)

向于甲苯(20mL)中的(1R，2S)-1-((2S，4R)-1-((S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰 胺基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯 (1.60g，2.26mmol)中一次性添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.48g，2.94mmol)。将反应 物在室温下搅拌3小时。随后向反应物中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.97ml，11.30 mmol)，接着添加4-氟异吲哚啉盐酸盐(1.27g，4.52mmol)。在60℃下将反应物搅拌3 小时。移除溶剂。使残余物在乙酸乙酯(30mL)与碳酸氢钠饱和溶液之间分溶。将有 机层分离且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)来纯化残 余物得到呈白色固体状的(3R，5S)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸1-((S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯 基磺酰胺基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酰基)-5-((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨 甲酰基)吡咯烷-3-基酯(1.65g，84％)。MS：计算值：870；实验值：[M+H]+871。
步骤5：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-9-(2-硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六 氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(12e)

在室温下通过用氮气流鼓泡通过反应物1小时来对于甲苯(400mL)中的(3R，5S)-4- 氟异吲哚啉-2-甲酸1-((S)-4-(N-(丁-3-烯基)-2-硝基苯基磺酰胺基)-2-(叔丁氧羰基氨基)丁 酰基)-5-((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基氨甲酰基)吡咯烷-3-基酯(1.65g，1.89 mmol)脱气。将(5-氯-2-异丙氧基亚苄基)(1，3-二均三甲苯基咪唑烷-2-基)氯化钌(V)(0.025 g，0.038mmol)添加到混合物中且将混合物加热到68℃(油浴)且在此温度下搅拌2 小时。在移除溶剂后，通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)来纯化残余物得到呈灰白色固 体状的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-9-(2- 硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(n)吡 咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十五烷-14a-甲酸乙酯(1.45g，91％)。MS：计算值：842；实 验值：[M+H]+843。
步骤6：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基 氧基)-9-(2-硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六 氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十五烷-14a-甲酸(12f)

向于THF(22mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲 哚啉-2-羰基氧基)-9-(2-硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十 五烷-14a-甲酸乙酯(1.45g，1.72mmol)中添加于水中的0.4N NaOH溶液(10.8ml， 4.30mmol)。将反应物在室温下搅拌6天。添加水(5mL)和乙醚(15mL)。将水层分 离且由硫酸氢钾饱和溶液酸化至pH＝2～3。将水层用EA(2×30mL)萃取。将经合并有 机物用盐水洗涤且经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到呈白色固体状的 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-9-(2-硝基苯 基磺酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(n)吡咯并 [2，1-c][1，4，9]三氮杂环十五烷-14a-甲酸(1.40g，99％)。MS：计算值：814；实验值：[M+H]+ 815。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d11.24(s，1H)，8.84(s，1H)，8.01(m，2H)，7.86(m，2H)， 7.36(m，1H)，7.10-7.26(m，3H)，5.49(m，1H)，5.39(m，1H)，5.27(m，1H)，4.67和4.66(s， 4H)，4.40(m，1H)，4.27(m，1H)，3.97(m，1H)，3.66(m，1H)，3.31-3.53(m，2H)，3.23(m， 1H)，2.96(m，1H)，2.55(m，1H)，2.25(m，2H)，1.99(m，2H)，1.91(m，2H)，0.96-1.69(m，11 H)。
步骤7：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-9-(2-硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十 五烷-2-基酯(化合物1030)

在室温下向于甲苯(10mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4- 氟异吲哚啉-2-羰基氧基)-9-(2-硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十 五烷-14a-甲酸(0.71g，0.87mmol)中添加二(1H-咪唑-1-基)甲酮(0.18g，1.13mmol)。 在60℃下将反应物搅拌3小时。添加环丙烷磺酰胺(0.16g，1.31mmol)，接着添加DBU (0.26ml，1.74mmol)。随后将反应物在室温下搅拌17小时。添加水(5mL)且用饱和 硫酸氢钾酸化至pH＝2～3。将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，用盐水洗涤且经硫酸 钠干燥。在移除溶剂后，通过色谱(乙酸乙酯)来纯化残余物得到呈白色固体状的 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基 氨甲酰基)-9-(2-硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a- 十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十五烷-2-基酯(0.41g，51％)。MS：计算值： 917；实验值：[M+H]+918。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d10.99(s，1H)，9.12(s，1H)，8.04 (m，1H)，7.98(m，1H)，7.87(m，2H)，7.33(m，2H)，7.08-7.21(m，2H)，5.48(m，1H)，5.32(m， 1H)，5.27(m，1H)，4.67和4.65(s，4H)，4.42(m，1H)，4.33(m，1H)，4.00(m，1H)，3.70(m， 1H)，3.61(m，1H)，3.43(m，1H)，3.32(m，1H)，3.03(m，1H)，2.90(m，2H)，2.48(m，2H)， 2.13(m，1H)，1.99(m，2H)，1.63(m，1H)，0.83-1.24(m，15H)。
步骤8：合成(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨 基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代-9-(2，2，2-三氟乙 基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂 环十五烷-2-基酯(化合物1031)

向于ACN(10mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰 基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-9-(2-硝基苯基磺酰基)-5，16-二氧代 -1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十 五烷-2-基酯(0.61g，0.445mmol)中添加K2CO3(0.19g，1.34mmol)和苯硫酚(0.11 g，0.98mmol)。将反应物在室温下搅拌2天。移除溶剂且将残余物溶解于H2O(10mL) 中。用(2∶1＝乙醚∶EA，3×30mL)来萃取水相。将水层用饱和硫酸氢钾酸化至pH值约 为5且用EA(30mL)萃取，经硫酸钠干燥。在移除溶剂后，得到呈白色固体状的 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基 氨甲酰基)-5，16-二氧代-十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十五烷-2-基酯(0.26 g，70％)。MS：计算值：732；实验值：[M+H]+733。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d 11.08 (s，1H)，9.10(s，1H)，8.59(b，1H)，8.37(b，1H)，7.42(m，1H)，7.35(m，1H)，7.12-7.21(m， 2H)，5.52(m，1H)，5.42(m，1H)，5.32(m，1H)，4.68和4.66(s，4H)，4.44(m，1H)，4.31(m， 1H)，4.14(m，1H)，3.74(m，1H)，3.27(m，1H)，2.92(m，1H)，2.84(m，2H)，2.30-2.45(m， 2H)，2.14(m，1H)，1.86-2.00(m，1H)，1.65(m，1H)，0.83-1.28(m，17H)。
向于THF(3mL)中的(2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰 基氨基)-14a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-5，16-二氧代-十六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三 氮杂环十五烷-2-基酯(0.080g，0.096mmol)和DIEA(0.042ml，0.24mmol)中添加 三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.034g，0.15mmol)。在50℃下将反应物搅拌3天。添 加水(2mL)和饱和硫酸氢钾(1mL)且用EA(15mL)萃取，经硫酸钠干燥。在移 除溶剂后，通过色谱(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)来纯化残余物得到呈白色固体状的 (2R，6S，13aS，14aR，16aS，Z)-4-氟异吲哚啉-2-甲酸6-(叔丁氧羰基氨基)-14a-(环丙基磺酰基 氨甲酰基)-5，16-二氧代-9-(2，2，2-三氟乙基)-1，2，3，5，6，7，8，9，10，11，13a，14，14a，15，16，16a-十 六氢环丙(n)吡咯并[2，1-c][1，4，9]三氮杂环十五烷-2-基酯(0.025g，32％)。MS：计算值： 814；实验值：[M+H]+815。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)d11.06(s，1H)，9.11(s，1H)，7.36 (m，1H)，7.11-7.18(m，3H)，5.49(m，1H)，5.31(m，1H)，5.15(m，1H)，4.67和4.65(s，4H)， 4.47(m，1H)，4.34(m，1H)，3.89(m，1H)，3.70(m，1H)，3.20(m，2H)，2.91(m，1H)，2.70(m， 1H)，2.40(m，3H)，2.18(m，3H)，1.80(m，1H)，1.61(m，3H)，0.96-1.24(m，15H)。
表8












制备NS3抑制剂：部分XI
可根据下文中所述的方法来合成式III化合物。
制备具有通用结构III的化合物时所用的方法利用中间物1、2、4和9。根据国际申 请案PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号)中所揭示的程序来制备中间物1和 4。中间物4也购自RSP Amino Acids。中间物9是根据(1.Khan等人，Bioorg.& Med.Chem. Lett.，1997，7(23)，3017-3022。2.国际申请案PCT/US02/39926、WO 03/053349)中所揭 示的程序来制备。
中间物2是使用以下程序来合成：McKenna，J.M.Tetrahedron Letters 2001 42， 5795-5800和Ullman Chemistry，其将描述于以下程序中。
方法：
流程13-1

实例13-1：

化合物AR00320573
步骤1：合成3-(((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-6-(3-氯苯氧 基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

向装有乙基-(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙基甲酸酯(1，1.0g，5.2mmol)、2-(叔丁 氧羰基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸(2.31g，1.1当量)和HATU(2.7g， 1.1当量)的烧瓶中添加30mL DMF以制成溶液。在冰水浴中将其冷却到0℃，接着在 搅拌下缓慢添加DIEA(4.4mL，4当量)于DMF(15mL)中的溶液。使反应升温到室 温且搅拌整夜。
16小时后，如由HPLC所监测反应完成。将其用EtOAc(100mL)稀释，用水(3×40 mL)、饱和NaHCO3(2×40mL)和盐水(2×40mL)洗涤，随后经Na2SO4干燥且浓缩 得到深铜色油状物。在Horizon Biotage仪器上使用C-18柱(洗提剂：乙腈/水；在168-6 mL洗提部分上20％乙腈至80％乙腈的梯度)纯化粗物质，得到呈非对映异构体混合物 形式的纯3(647mg，23％)。MS m/e 442.1(M+-Boc)。
步骤1a：合成2-(叔丁氧羰基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸

将6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(200mg，0.65mmol)、 间氯-苯基溴(103mg，0.54mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(TMHD，10mg，0.054 mmol)，Cs2CO3(326mg，1.00mmol)和CuCl(27mg，0.27mmol)一起混合于NMP (1mL)中且加热到120℃历时6小时。随后将反应物用MTBE稀释且经硅藻土过滤。 用1N HCl、1N NaOH和盐水来洗涤滤液。将有机物经Na2SO4干燥且浓缩，随后装载 于Biotage硅胶柱(12m)上且用10％丙酮/己烷洗提得到呈浅黄色油状物的6-(3-氯苯氧 基)-3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(113mg，50％)。随后将此物质溶 于1mL的THF/H2O(3∶1)混合物中且添加LiOH(70mg，1.62mmol)。将反应物在室 温下搅拌整夜，随后将其浓缩且用1N HCl中止反应。随后用EtOAc将产物萃取3次。 将经合并萃取物经Na2SO4干燥且浓缩得到浅黄色泡沫状物(100mg，92％)。MS m/e 402.9 (M--H)。
步骤2：合成(1R，2S)-1-(2-((S)-2-(叔丁氧羰基)壬-8-烯酰基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4- 四氢异喹啉-3-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯

将3-(((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)-6-(3-氯苯氧基)-3，4-二氢 异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(647mg，1.20mmol)溶解于4N HCl(二噁烷，8mL)中且 在室温下静置90分钟以移除BOC保护基。随后将其浓缩，溶于乙腈中且再浓缩两次。 向此黄色油状物中添加4(357mg，1.1当量)和HATU(502mg，1.1当量)，接着添加 5mL DMF。将反应物在冰水浴上冷却15分钟，其后在搅拌下将DIEA(0.84mL，4当 量)缓慢添加到反应物中。使冰浴缓慢升高到室温且将反应搅拌整夜。
24小时后，反应物变为深棕色。其等分试样TLC显示反应完成。将反应物用EtOAc (100mL)稀释且用水(3×120mL)、饱和NaHCO3(2×120mL)、盐水(120mL)洗涤， 干燥(Na2SO4)且浓缩得到呈橙色油状物的(1R，2S)-1-(2-((S)-2-(叔丁氧羰基)壬-8-烯酰 基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(500mg)。 在Horizon Biotage仪器上使用C-18柱(洗提剂：乙腈/水；在168-6mL洗提部分上20％ 乙腈至80％乙腈的梯度)纯化粗产物，得到呈米色泡沫状的纯(1R，2S)-1-(2-((S)-2-(叔丁 氧羰基)壬-8-烯酰基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲 酸乙酯(125mg，15％)。MS m/e 594.1(M+-Boc)。
步骤3：合成(1aS，9S，19aR，Z)-9-(叔丁氧羰基)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯

将(1R，2S)-1-(2-((S)-2-(叔丁氧羰基)壬-8-烯酰基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉 -3-甲酰胺基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(125mg，0.2mmol)溶解于20mL DriSolve DCE 中以制成溶液，接着在室温下在氮气下添加Nolan催化剂(5mg，0.3当量)。溶液变为 略带紫色。将反应物置于经预热油浴(50℃)上且搅拌整夜。
16小时后，反应物变为深紫色。TLC(丙酮/己烷1∶4)显示完全转化为具有略微较 低Rf的新斑点。将反应物浓缩得到紫色泡沫(130mg)。其不加进一步纯化而直接用于 下个步骤中。MS m/e 567.2(M+-Boc)。
步骤4：合成(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-9-(环戊基氧基羰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯

将粗(1aS，9S，19aR，Z)-9-(叔丁氧羰基)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯(130mg，0.2mmol)溶解于1.0mL 4M HCl/二噁 烷溶液中。将反应物在室温下搅拌2小时。此时根据LC/MS m/e 567(M++1)，反应完成。 将反应物浓缩至干燥且再溶于1mL DCM中。随后添加DIEA(70□L，0.4mmol)，接 着添加氯甲酸环戊酯(33mg，0.22mmol)。1小时后TLC(丙酮/己烷1∶4)显示反应完 成。将反应物用5mL DCM稀释且用1N HCl和盐水洗涤，随后用MgSO4干燥有机物。 浓缩得到呈米色泡沫状的产物(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-9-(环戊基氧基羰 基)-10，18-二氧代-1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环 [13.1.0]十六-1(16)，2-二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯(138mg)。其不加进一步纯化 而直接用于下个步骤中。MS m/e 678(M++H)。
步骤5：合成(Z)-15-(3-氯苯氧基)-9-(环戊基氧基羰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸

将粗(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-9-(环戊基氧基羰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯(138mg，0.2mmol)溶解于1.0mL THF∶MeOH∶H2O (2∶1∶1)混合物中。添加单水合氢氧化锂(50mg，1.2mmol)且将反应物在室温下搅拌 整夜。随后将反应物在真空下浓缩且用5mL 1N HCl中止反应。产物沉淀且可经滤出， 得到灰白色粉末(118mg)。其不加进一步纯化而直接用于下个步骤中。MS m/e 649 (M--H)。
步骤6：合成(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-19a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-10，18- 二氧代-1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六 -1(16)，2-二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸环戊酯

将粗(Z)-15-(3-氯苯氧基)-9-(环戊基氧基羰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸(118mg，0.18mmol)溶解于1.0mL DCE中且添加CDI (88mg，0.54mmol)。将反应物加热到40℃历时4小时。在10％MeOH/CHCl3中操作的 TLC显示转化为较高Rf斑点。添加环丙基磺酰胺(65mg，0.54mmol)和DBU(81μL， 0.54mmol)且将反应物加热到50℃且搅拌整夜。将反应物浓缩至400μL体积且装载于 使用经168-6mL洗提部分用具有0.1％TFA的20％乙腈/水至80％乙腈/水的梯度洗提的 Horizon LC(12m，C-18柱)的Biotage规格12，C-18samplet上以进行纯化。产物洗提 于洗提部分39-34中。浓缩后产物为白色固体。AR00320573(34mg，25％)。1H NMR (CD3OD，500MHz)：δ8.60(br s，1H)，7.68(br s，1H)，7.30-7.36(m，2H)，7.08-7.13(m，1H)， 6.96-7.03(m，2H)，6.90-6.95(m，2H)，5.67(q，1H)，5.54(q，1H)，5.14-5.33(m，2H)， 4.96-5.33(m，1H)，4.67-4.83(m，2H)，4.52-4.61(m，2H)，3.10-3.44(m，5H)，2.98-3.05(m， 1H)，2.84-2.89(m，1H)，2.19-2.54(m，4H)，1.25-2.06(m，12H)，0.95-1.13(m，3H)；MS m/e 752(M--H)。
实例13-2：

化合物2005
(1aS，9S，17aR，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-19a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸环戊酯(化合物2005)是根据实例13-1中所述的 程序来合成且使用以下制备型HPLC条件分离为非对映异构体(1mg，1％)MS m/e 752 (M--H)：
柱：YMC ODS-AQ，20×250mm，10微米粒径，120埃孔径
流动相梯度：5％-95％B，于45分钟内
A：水+0.01％HFBA+1％IPA
B：MeCN+0.01％HFBA+1％IPA
流动速率：15ml/min
温度：25℃
波长：220nm
实例13-3：

化合物2005
(1aS，9S，17aS，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-19a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸环戊酯(化合物2005)是根据实例13-1中所述的 程序来合成且使用以下制备型HPLC条件分离为非对映异构体(5mg，4％)MS m/e 752 (M--H)：
柱：YMC ODS-AQ，20×250mm，10微米粒径，120埃孔径
流动相梯度：5％-95％B，于45分钟内
A：水+0.01％HFBA+1％IPA
B：MeCN+0.01％HFBA+1％IPA
流动速率：15ml/min
温度：25℃
波长：220nm
实例13-4：

化合物2002
(Z)-15-(3-氯苯氧基)-9-(环戊基氧基羰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸(化合物2002)是根据实例13-1中所述的程序来合成。 通过将粗物质装载于使用经168-6mL洗提部分用具有0.1％TFA的20％乙腈/水至80％ 乙腈/水的梯度洗提的Horizon LC(12m，C-18柱)的Biotage规格12，C-18samplet上来 进行纯化。经浓缩后产物为白色固体。MS m/e 649(M--H)。
实例13-5：

化合物2003
除了在步骤6中使用甲基磺酰胺来代替环丙基磺酰胺之外，根据实例13-1中所述的 程序来合成(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-19a-(甲基磺酰基氨甲酰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸环戊酯(化合物2003)。通过将粗物质装载于用15％ 丙酮/己烷至40％丙酮/己烷的5％梯度洗提的Biotage规格12m硅胶柱上来进行纯化，使 用13mm试管且收集30秒得到洗提于洗提部分64中的产物。在浓缩后产物为白色固体 (8mg，70％)，MS m/e 727.3(M-)。
实例13-6：

化合物2004
除了在步骤6中使用苯基磺酰胺来代替环丙基磺酰胺之外，根据实例13-1中所述的 程序来合成(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代-19a-(苯基磺酰基氨甲酰 基)-1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六 -1(15)，2-二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸环戊酯(化合物2004)。通过将粗物质装载 于使用经168-6mL洗提部分用具有0.1％TFA的20％乙腈/水至80％乙腈/水的梯度洗提 的Horizon LC(12m，C-18柱)的Biotage规格12，C-18samplet上来进行纯化得到在洗 提部分28-31中的产物。经浓缩后产物为白色固体(8mg，60％)。MS m/e 789.3(M-)。
实例13-7：

化合物2010
除了添加另一氢化步骤以得到饱和大环之外，根据实例13-6中所述的程序来合成 (1aR，9S，19aR)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代-19a-(苯基磺酰基氨甲酰 基)-1a，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十六氢-1H-2，5-二氮杂-双环[13.1.0]十六 -1(15)-烯并[5，4-b]异喹啉-9-基氨基甲酸环戊酯(化合物2010)。
步骤7：合成(1aR，9S，19aR)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代-19a-(苯基磺酰基氨甲酰 基)-1a，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十六氢-1H-2，5-二氮杂-双环[13.1.0]十六 -1(15)-烯并[5，4-b]异喹啉-9-基氨基甲酸环戊酯

将化合物2004(6mg，0.007mmol)溶于EtOAc(370μL)中且添加0.1当量的5 重量％Rh/Al2O3。将反应抽空且自气球填充H2三次，随后在连接H2气球的情况下使反 应在室温下搅拌若干天。随后将反应物直接装载于使用经168-6mL洗提部分用具有 0.1％TFA的20％乙腈/水至80％乙腈/水的梯度洗提的Horizon LC(12m，C-18柱)的 Biotage规格12，C-18samplet上来进行纯化。产物(2mg，30％)为无色残余物。MS m/e 791.3(M-)。
实例13-8：

化合物2007
(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-19a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2007)是自中间物 (1aS，9S，19aR，Z)-9-(叔丁氧羰基)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯来合成，所述中间物的合成描述于合成实例13-1的 步骤3中。
步骤4：合成(1aR，9S，19aR)-9-(叔丁氧羰基)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代 -1a，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十六氢-1H-2，5-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)- 烯并[5，4-b]异喹啉-19a-甲酸

将粗(1aS，9S，19aR，Z)-9-(叔丁氧羰基)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(16)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯(20mg，0.03mmol)溶解于0.4mL的 THF∶MeOH∶H2O(2∶1∶1)混合物中。添加单水合氢氧化锂(8mg，0.18mmol)且将反 应物在室温下搅拌整夜。随后将反应物在真空下浓缩且用5mL 1N HCl中止反应。产物 沉淀且可经滤出，得到灰白色粉末(17mg)。其不加进一步纯化而直接用于下个步骤中。 MS m/e 637(M--H)。
步骤5：合成(1aS，9S，19aR，Z)-15-(3-氯苯氧基)-19a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-10，18- 二氧代-1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氧-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六 -1(16)，2-二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸叔丁酯

将粗(1aR，9S，19aR)-9-(叔丁氧羰基)-15-(3-氯苯氧基)-10，18-二氧代 -1a，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十六氢-1H-2，5-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)- 烯并[5，4-b]异喹啉-19a-甲酸(17mg，0.03mmol)溶解于0.1mL的DCE中且添加GDI (14mg，0.09mmol)。将反应物加热到40℃历时1小时。在10％MeOH/CHCl3中操作的 TLC显示转化为较高Rf斑点。添加环丙基磺酰胺(11mg，0.09mmol)和DBU(14μL， 0.09mmol)且将反应物加热到50℃且搅拌整夜。将反应物装载于使用经168-6mL洗提 部分用具有0.1％TFA的20％乙腈/水至80％乙腈/水的梯度洗提的Horizon LC(12m，C-18 柱)的Biotage规格12，C-18samplet上。经浓缩为产物为白色固体(8mg，59％)。MS m/e 739.5(M--H)。
实例13-9：

化合物2008
除了在第一合成步骤中使用2-(叔丁氧羰基)-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1，2，3，4-四氢异 喹啉-3-甲酸来代替2-(叔丁氧羰基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸之外，根据 实例13-8中所述的程序来合成(1aS，9S，19aR，Z)-19a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-10，18-二氧 代-15-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮 杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2-二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸叔丁酯(化合物2008)。 MS m/e 773.8(M--H)。
步骤1：合成2-(叔丁氧羰基)-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸

将6-羟基-3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(200mg，0.65mmol)、 间-氯-苯基溴化物(122mg，0.54mmol)、2，2，6，6-四甲基庚烷-3，5-二酮(TMHD，10mg， 0.054mmol)，Cs2CO3(326mg，1.00mmol)和CuCl(27mg，0.27mmol)一起混合于 NMP(1mL)中且加热到120℃历时6小时。随后将反应物用MTBE稀释且经硅藻土过 滤。用1N HCl、1N NaOH和盐水来洗涤滤液。将有机物经Na2SO4干燥且浓缩，随后 装载于Biotage硅胶柱(12m)上且用10％丙酮/己烷洗提得到呈浅黄色油状物的6-(3-氯 苯氧基)-3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯(141mg，58％)。随后将此物 质溶于1mL的THF/H2O(3∶1)混合物中且添加LiOH(70mg，1.62mmol)。将反应物 在室温下搅拌整夜，随后将其浓缩且用1N HCl中止。随后用EtOAc将产物萃取3次。 将经合并萃取物经Na2SO4干燥且浓缩得到浅黄色泡沫状物(129mg，94％)。MS m/e 436.4 (M--H)。
实例13-10：

化合物2001
除了在步骤1中使用2-(叔丁氧羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸来代替2-(叔丁氧羰 基)-6-(3-氯苯氧基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸之外，根据实例13-1中所述的程序来合成 (1aS，9S，19aR，Z)-9-(叔丁氧羰基)-10，18-二氧代-1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四 氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2-二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸(化合物 2001)。或者，在实例13-1中所述程序的步骤4中，将酯中间物直接水解以得到如上所 示的相应羧酸。
步骤4：合成(1aS，9S，19aR，Z)-9-(叔丁氧羰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸

将粗(1aS，9S，19aR，Z)-9-(叔丁氧羰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-19a-甲酸乙酯(86mg，0.16mmol)溶解于1.0mL的 THF∶MeOH∶H2O(2∶1∶1)混合物中。添加单水合氢氧化锂(40mg，0.96mmol)且将反 应物在室温下搅拌整夜。随后将反应物在真空下浓缩且用5mL 1N HCl中止反应。将产 物萃取入EtOAc中。将有机物经Na2SO4干燥且浓缩，随后装载于Biotage 12s硅胶柱上 且用具有0.1％AcOH的35％EtOAc/CHCl3洗提，使用13mm试管且收集8秒得到于洗 提部分49-69中的产物。产物为白色固体(20mg，23％)；1H NMR(d-丙酮，500MHz)：δ 7.15-7.34(m，4H)，5.48-5.56(m，1H)，5.24(t，1H)，5.17(d，1H)，5.04-5.10(m，1H)， 4.90-4.95(m，1H)，4.76(d，1H)，4.03-4.13(m，1H)，3.21-3.29(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)， 2.75-2.94(m，2H)，2.22-2.39(m，2H)，0.78-2.19(m，20H)；MS m/e 510.2(M--H)。
实例13-11：

化合物2009
根据具有额外偶合步骤的实例13-10中所述的程序来合成(1aS，9S，19aR，Z)-19a-(环丙 基磺酰基氨甲酰基)-10，18-二氧代-1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氢-1H-11，14- 二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2-二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸叔丁酯(化合物 2009)。
步骤5：合成(1aS，9S，19aR，Z)-19a-(环丙基磺酰基氨甲酰基)-10，18-二氧代 -1a，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十四氧-1H-11，14-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)，2- 二烯并[11，12-b]异喹啉-9-基氨基甲酸叔丁酯

将化合物1(4mg，0.008mmol)溶解于0.1mL DCE中且添加CDI(4mg，0.02mmol)。 将反应物加热到40℃历时4小时。在10％MeOH/CHCl3中操作的TLC显示转化为较高 Rf斑点。添加环丙基磺酰胺(3mg，0.02mmol)和DBU(3μL，0.02mmol)且将反应 物加热到50℃且搅拌整夜。将反应物装载于使用经168-6mL洗提部分用具有0.1％TFA 的20％乙腈/水至80％乙腈/水的梯度洗提的Horizon LC(12m，C-18柱)的Biotage规格 12，C-18samplet上以进行纯化。产物为白色残余物(1.5mg，30％)。MS m/e 613.2(M--H)。
实例13-12：

化合物2011
根据具有额外氢化步骤的实例13-10中所述的程序来合成(1aR，9S，19aR)-9-(叔丁氧 羰基)-10，18-二氧代-1a，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十六氢-1H-2，5-二氮杂-双环 [13.1.0]十六-1(15)-烯并[5，4-b]异喹啉-19a-甲酸(化合物2011)。
步骤5：合成(1aR，9S，19aR)-9-(叔丁氧羰基)-10，18-二氧代 -1a，2，3，4，5，6，7，8，9，10，12，17，17a，18，19，19a-十六氧-1H-2，5-二氮杂-双环[13.1.0]十六-1(15)- 烯并[5，4-b]异喹啉-19a-甲酸

将化合物2001(5.1mg，0.01mmol)溶于EtOAc(400μL)中且逐滴添加MeOH 直至起始物质溶解。添加0.1当量的5重量％Rh/Al2O3。将反应抽空且自气球填充H2 三次，随后在连接H2气球的情况下使反应在室温下搅拌若干天。随后将反应物直接装 载于使用经168-6mL洗提部分用具有0.1％TFA的20％乙腈/水至80％乙腈/水的梯度洗 提的Horizon LC(12m，C-18柱)的Biotage规格12，C-18samplet上来进行纯化。产物 (1.4mg，27％)为无色残余物。MS m/e 512.1(M--H)。
实例13-13：

化合物2006
方法
制备NS3抑制剂：部分XII
在合成中所用的某些化合物和中间物已在别处描述。举例来说，在以下流程中，中 间物1(R)-叔丁氧羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(1a)和2(S)-叔丁氧羰基氨基- 壬-8-烯酸(1c)的合成，和三肽1d的闭环复分解是以与国际申请案PCT/US2004/033970 (国际公开案第WO 2005/037214号)和PCT/CA00/00353(公开案第WO 00/59929号) 中所述类似的方式进行，所述文件是以引用的方式并入本文中。
实例14-1：

化合物2137
流程14-1(在以下流程中化合物2137经标记为化合物137)

步骤A：合成(S)-2-(((1R，2S)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基)氨甲酰基)吡咯烷-1- 甲酸叔丁酯(1b)
将(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(0.87g，4.0mmol)、(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基 环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(0.67g，3.5mmol)和HATU(1.53g，4.0mmol)溶解于乙腈 (50mL)中且冷却到0℃。逐滴添加于乙腈(50mL)中的DIEA(5.74mL，17.5mmol)。 使所得混合物温至室温。将所得混合物在室温下搅拌10小时，浓缩，与EtOAc混合， 用NaHCO3饱和水溶液洗涤且浓缩。通过硅胶色谱(于己烷中的10％EtOAc、于己烷中 的30％EtOAc和随后于己烷中的50％EtOAc)来纯化残余物得到呈浅黄色油状物的产 物(1.19g，96％)。MS(ESI+)：375[M+23](5)和253[M+1-100](100)。
步骤B：合成(1R，2S)-1-((S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基)壬-8-烯酰基)吡咯烷-5-甲酰胺 基)-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(1d)
将来自步骤A的二肽1b(1.19g，3.38mmol)溶解于在二噁烷(4.0M，13mL，51 mmol)中的HCl中且在室温下搅拌90分钟以移除Boc保护基。随后将其浓缩，溶于乙 腈中且再浓缩两次。将此浅棕色残余物2(S)-叔丁氧羰基氨基-壬-8-烯酸(0.95g，3.3 mmol)和HATU(1.4g，3.6mmol)溶解于乙腈中且冷却到0℃。逐滴添加于乙腈中的 DIEA。使所得混合物温至室温且在室温下搅拌10小时。将所得混合物浓缩，与EtOAc 混合，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥且浓缩。通过硅胶色谱(10％EtOAc 和随后30％EtOAc)来纯化残余物得到呈浅黄色油状物的产物1d(1.5g，90％)。MS(ESI+)： 528[M+23](5)和406[M+1-100](100)。
步骤C：合成(1S，4R，6S，14S)14-叔丁氧羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.0 4，6 ]十九-7-烯-4-甲酸乙酯(1e)
将来自步骤B的产物(1d，0.61g，1.2mmol)溶解于1，2-二氯乙烷(120mL)中， 随后脱气且填充氮气(1atm)。添加Hoveyda第1代催化剂(0.036g，0.060mmol)。将 所得混合物进一步脱气且填充氮气(1atm)，在50℃下加热16小时且浓缩。通过硅胶 色谱(于己烷中的30％EtOAc、于己烷中的50％EtOAc和随后于己烷中的60％EtOAc) 纯化残余物得到呈浅黄色固体状的产物1e(0.44g，76％)。MS(ESI+)：478[M+1](5)和 378[M+1-100](100)。
步骤D：合成(1S，4R，6S，14S)14-叔丁氧羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.0 4，6 ]十九-7-烯-4-甲酸(1f)
将来自步骤C的大环酯1e(1.0g，2.1mmol)首先溶解于THF(3.0mL)中，随后 添加甲醇(3.0mL)和水(1.5mL)，接着添加LiOH-H2O(3当量)。将所得混合物搅拌 4小时且浓缩至干燥。将残余物首先再溶解于水(10mL)中，随后用HCl水溶液(3.0N， 2.2mL，6.6mmol)酸化。用EtOAc(3×15mL)萃取水层。将经合并有机层经硫酸钠 干燥且浓缩得到酸产物1f(0.93g，99％)。MS(ESI+)：450[M+1](5)和350[M+1-100] (100)。
步骤E：合成(1S，4R，6S，14S)4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.0 4，6 ]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯(化合物137)
将来自步骤D的大环酸产物1f(0.983g，2.19mmol)溶解于DriSolve 1，2-二氯乙 烷(15mL)中。随后添加羰基二咪唑(0.479g，2.95mmol)。将所得混合物在50℃下 搅拌2小时。将反应物冷却至室温，且添加环丙烷磺酰胺(0.358g，2.95mmol)，接着 添加DBU(0.406mL，2.95mmol)。再次将反应混合物在50℃下加热且搅拌1小时。 LCMS显示反应完成。将其冷却到室温，且添加二氯甲烷(15mL)。用盐酸水溶液(0.5 N，5mL)和水洗涤所得混合物。将有机层分离，经硫酸钠干燥且浓缩。通过硅胶色谱 (于己烷中的40％EtOAc、于己烷中的60％EtOAc、于己烷中的80％EtOAc和随后100％ EtOAc)来纯化残余物得到呈白色固体状的所需产物(化合物137，1.05g，87％)。1H NMR (d6-丙酮，400MHz)δ0.96-1.02(m，2H)，1.08-1.13(m，1H)，1.18-1.54(m，18H)，1.69-1.73 (m，1H)，1.83-2.05(m，3H)，2.19-2.23(m，2H)，2.39-2.47(m，2H)，2.81-2.92(m，2H)， 3.64-3.70(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，4.97(t，1H)，5.64-5.71(m，1H)， 5.98(br d，1H)，8.36(br s，1H)，10.70(br s，1H)。MS(APCI+)：453.1(MH+-Boc)。
在流程14-1步骤E中用其它适当磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据类似于上文实 例1中所述的程序来制备以下实例中的化合物。所用磺酰胺是购自商业来源或在-10℃下 通过将无水氨气鼓泡通过相应磺酰氯的THF溶液，接着过滤以移除无机盐且浓缩得到清 洁产物来制备，其通常不加进一步纯化而直接使用。
实例14-2：

化合物2101
在步骤E中用苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序来合 成(1S，4R，6S，14S)4-苯磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7- 烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.22-1.55(m，19H)，1.79-2.09 (m，3H)，2.21-2.37(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.03(m，1H)，4.33-4.44(m，3H)，5.24(q， 1H)，5.99(br d，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.69-7.73(m，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.36(br s， 1H)，11.10(br s，1H)。MS m/z 587.2(APCI-，M-1)。
实例14-3：

化合物2102
在步骤E中用4-硝基苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程 序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-硝基苯磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.23-1.59(m， 19H)，1.81-2.09(m，3H)，2.23-2.44(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.05(m，1H)，4.32-4.46 (m，3H)，5.24(q，1H)，6.01(br d，1H)，8.21-8.24(m，2H)，8.43-8.48(m，3H)。MS m/z 632.2(APCI-，M-1)。
实例14-4：

化合物2103
在步骤E中用甲基磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序来 合成(1S，4R，6S，14S)4-甲基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十 九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.26-1.55(m，18H)， 1.69-1.73(m，1H)，1.83-2.09(m，3H)，2.19-2.25(m，2H)，2.39-2.44(m，1H)，2.50-2.60(ms 1H)，3.16(s，3H)，3.64-3.77(m，1H)，3.95-4.03(m，1H)，4.32-4.42(m，2H)，4.98(t，1H)， 5.70(q，1H)，6.00(br d，1H)，8.36(br s，1H)，10.74(br s，1H)。MS m/z 525.2(APCI-， M-1)。
实例14-5：

化合物2104
在步骤E中用异丙基磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-异丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.55(m， 24H)，1.71-1.74(m，1H)，1.80-2.06(m，3H)，2.19-2.26(m，2H)，2.40-2.54(m，2H)， 3.60-3.73(m，2H)，4.03-4.08(m，1H)，4.32-4.42(m，2H)，4.98(t，1H)，5.66(q，1H)，6.01 (br d，1H)，8.40(br s，1H)，10.36(br s，1H)。MS m/z 553.3(APCI-，M-1)。
实例14-6：

化合物2105
在步骤E中用丙基磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序来 合成(1S，4R，6S，14S)4-丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十 九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.00(t，3H)，1.18-1.55(m， 18H)，1.70-2.07(m，6H)，2.21-2.25(m，2H)，2.41-2.54(m，2H)，3.17-3.25(m，1H)， 3.33-3.40(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.32-4.42(m，2H)，4.97(t，1H)， 5.68(q，1H)，6.00(br d，1H)，8.38(br s，1H)，10.46(br s，1H)。MS m/z 553.3(APCI-， M-1)。
实例14-7：

化合物2106
在步骤E中用正丁基磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(正丁基磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ0.93(t，3H)， 1.25-1.55(m，18H)，1.65-1.74(m，3H)，1.84-2.07(m，5H)，2.20-2.26(m，2H)，2.43-2.51 (m，2H)，3.18-3.26(m，1H)，3.37-3.44(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)， 4.32-4.43(m，2H)，4.98(t，1H)，5.68(q，1H)，6.02(br d，1H)，8.40(br s，1H)，10.48(br s， 1H)。MS m/z 567.3(APCI-，M-1)。
实例14-8：

化合物2107
在步骤E中用三氟甲基磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程 序来合成(1S，4R，6S，14S)4-三氟甲基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS m/z 579.2(APCI-，M-1)。
实例14-9：

化合物2108
在步骤E中用3，5-二氯苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3，5-二氯苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.63 (m，19H)，1.82-2.11(m，3H)，2.20-2.37(m，4H)，3.67-3.73(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)， 4.32-4.50(m，3H)，5.31(q，1H)，6.00(br d，1H)，7.85(s，3H)，8.42(br s，1H)，11.46(br s， 1H)。MS m/z 655.2(APCI-，M-1)。
实例14-10：

化合物2109
在步骤E中用2-氯苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-氯苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.55(m， 19H)，1.84-2.11(m，3H)，2.22-2.42(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)， 4.34-4.43(m，2H)，4.55(t，1H)，5.50(q，1H)，5.97(br d，1H)，7.55-7.72(m，3H)，8.17(dd， 1H)，8.39(br s，1H)，11.26(br s，1H)。MS m/z 621.2(APCI-，M-1)。
实例14-11：

化合物2110
在步骤E中用3-氯苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-氯苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.59(m， 19H)，1.81-2.10(m，3H)，2.21-2.37(m，4H)，3.68-3.72(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)， 4.32-4.46(m，3H)，5.29(q，1H)，6.00(br d，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)， 7.89-7.92(m，2H)，8.40(br s，1H)，11.28(br s，1H)。MS m/z 621.2(APCI-，M-1)。
实例14-12：

化合物2111
在步骤E中用2-溴苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-溴苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.57(m， 19H)，1.84-2.12(m，3H)，2.21-2.41(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)， 4.34-4.43(m，2H)，4.61(t，1H)，5.53(q，1H)，5.98(br d，1H)，7.57-7.64(m，2H)， 7.82-7.85(m，1H)，8.20-8.23(m，1H)，8.39(br s，1H)，11.28(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 667.1(60，M+1)，586.1(100)。
实例14-13：

化合物2112
在步骤E中用3-溴苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-溴苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.59(m， 19H)，1.81-2.10(m，3H)，2.20-2.40(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)， 4.32-4.46(m，3H)，5.31(q，1H)，5.99(br d，1H)，7.56-7.60(m，1H)，7.88-8.04(m，3H)， 8.40(br s，1H)，11.29(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 667.1(M+1)。
实例14-14：

化合物2113
在步骤E中用3-氟苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-氟苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.20-1.59(m， 19H)，1.81-2.10(m，3H)，2.22-2.36(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.03-4.05(m，1H)， 4.32-4.48(m，3H)，5.25(q，1H)，5.98(br d，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.64-7.70(m，2H)， 7.78-7.81(m，1H)，8.37(br s，1H)，11.22(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 605.2(M-1)。
实例14-15：

化合物2114
在步骤E中用4-氟苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氟苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.20-1.57(m， 19H)，1.81-2.10(m，3H)，2.21-2.37(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.03-4.05(m，1H)， 4.32-4.47(m，3H)，5.23-5.30(m，1H)，6.00(br d，1H)，.7.35-7.40(m，2H)，8.00-8.04(m，2 H)，8.38(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 605.2(M-1)。
实例14-16：

化合物2115
在步骤E中用2，4，6-三氯苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同 的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2，4，6-三氯苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂- 三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.18-1.62(m，19H)，1.84-2.10(m，3H)，2.22-2.42(m，4H)，3.66-3.72(m，1H)，4.03-4.06(m， 1H)，4.34-4.38(m，2H)，4.57(t，1H)，5.53(q，1H)，5.99(br d，1H)，7.72(s，2H)，8.43(br s，1H)，11.42(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 691.0(M+1)。
实例14-17：

化合物2116
在步骤E中用3-甲氧基苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-甲氧基苯)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.57 (m，19H)，1.81-2.09(m，3H)，2.20-2.34(m，4H)，3，66-3.72(m，1H)，3.90(s，3H)， 4.01-4.06(m，1H)，4.32-4.41(m，2H)，4.47(t，1H)，5.26(q，1H)，5.94(br d，1H)，7.23-7.26 (m，1H)，7.46-7.53(m，3H)，8.38(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 617.3(M+1)。
实例14-18：

化合物2117
在步骤E中用(2-氯苯基)甲烷磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((2-氯苯基)甲烷)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二 氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.18-1.60(m，18H)，1.75-2.18(m，6H)，2.42-2.52(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.98-4.03(m， 1H)，4.31-4.38(m，2H)，4.78(d，1H)，4.91(d，1H)，5.11(t，1H)，5.74(q，1H)，5.99(br d， 1H)，7.35-7.53(m，4H)，8.36(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 635.2(M-1)。
实例14-19：

化合物2118
在步骤E中用(3-氯苯基)甲烷磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((3-氯苯基)甲烷)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二 氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.18-1.58(m，18H)，1.72-1.97(m，4H)，2.08-2.16(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，3.59-3.64 (m，1H)，3.97(m，1H)，4.30-4.35(m，2H)，4.67(s，2H)，5.06(t，1H)，5.71(q，1H)，5.97 (br d，1H)，7.34-7.45(m，4H)，8.29(br s，1H)，10.52(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 635.2 (M-1)。
实例14-20：

化合物2119
在步骤E中用(4-氯苯基)甲烷磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((4-氯苯基)甲烷)-磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二 氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.18-1.58(m，18H)，1.73-1.97(m，4H)，2.11-2.15(m，2H)，2.37-2.44(m，2H)，3.58-3.64 (m，1H)，3.94-3.97(m，1H)，4.30-4.35(m，2H)，4.65(s，2H)，5.06(t，1H)，5.72(q，1H)， 5.97(br d，1H)，7.38-7.43(m，4H)，8.28(br s，1H)，10.40(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 635.2(M-1)。
实例14-21：

化合物2120
在步骤E中用环戊烷磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-环戊烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-2.07(m， 30H)，2.20-2.26(m，2H)，2.39-2.50(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.92-4.06(m，2H)， 4.32-4.42(m，2H)，4.96(t，1H)，5.67(q，1H)，5.99(br d，1H)，8.37(br s，1H)，10.48(br s， 1H)。MS(APCI-)m/z 579.2(M-1)。
实例14-22：

化合物2121
在步骤E中用环己烷磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-环己烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-2.24(m， 34H)，2.43-2.48(m，2H)，3.30-3.38(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)， 4.32-4.42(m，2H)，4.97(t，1H)，5.67(q，1H)，5.99(br d，1H)，8.38(br s，1H)，10.30(br s， 1H)。MS(APCI-)m/z 593.3(M-1)。
实例14-23：

化合物2122
在步骤E中用2-甲氧基苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-甲氧基苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.60 (m，19H)，1.81-2.14(m，3H)，2.20-2.30(m，4H)，3.68-3.74(m，1H)，3.95-3.97(m，1H)， 3.97(s，3H)，4.38-4.46(m，2H)，4.58-4.62(m，1H)，5.41(q，1H)，5.93(br d，1H)，7.09(t， 1H)，7.19(d，1H)，7.63(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.30(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 617.2 (M-1)。
实例14-24：

化合物2123
在步骤E中用2，4-二氯-6-甲基苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2，4-二氯-6-甲基苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400 MHz)δ1.18-1.59(m，19H)，1.81-2.09(m，3H)，2.22-2.40(m，4H)，2.77(s，3H)，3.66-3.72 (m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.34-4.43(m，2H)，4.53(t，1H)，5.50(q，1H)，5.99(br d，1H)， 7.45(s，1H)，7.56(s，1H)，8.42(br s，1H)，11.33(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 669.1(M-1)。
实例14-25：

化合物2124
在步骤E中用2-氟苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-氟苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.59(m， 19H)，1.83-2.11(m，3H)，2.21-2.42(m，4H)，3.67-3.73(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)， 4.34-4.48(m，3H)，5.44(q，1H)，5.97(br d，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.73-7.79(m，1H)， 7.96-7.77(m，1H)，8.38(br s，1H)，11.30(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 605.2(M-1)。
实例14-26：

化合物2125
在步骤E中用(E)-2-苯基乙烯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((E)-2-苯基乙烯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二 氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.18-1.54(m，18H)，1.65-1.68(m，1H)，1.81-2.09(m，3H)，2.18-2.26(m，2H)，2.34-2.46 (m，2H)，3.65-3.71(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.32-4.42(m，2H)，4.85(t，1H)，5.44(q，1 H)，5.98(br d，1H)，7.13(d，1H)，7.47-7.50(m，3H)，7.58(d，1H)，7.69-7.71(m，2H)，8.33 (br s，1H)，10.87(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 613.2(M-1)。
实例14-27：

化合物2126
在步骤E中用2，5-二氯噻吩-3-磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2，5-二氯噻吩-3-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二 氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.18-1.54(m，18H)，1.62-1.66(m，1H)，1.83-2.09(m，3H)，2.20-2.28(m，2H)，2.37-2.45 (m，2H)，3.65-3.71(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.63(t，1H)，5.56(q，1 H)，6.00(br d，1H)，7.28(s，1H)，8.44(br s，1H)，11.33(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 661.1 (M-1)。
实例14-28：

化合物2127
在步骤E中用2-苯基乙烷磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-苯基乙烷)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.60 (m，18H)，1.74-1，78(m，1H)，1.83-2.11(m，3H)，2.20-2.26(m，2H)，2.44-2.50(m，2H)， 2.98-3.07(m，2H)，3.46-3.54(m，1H)，3.65-3.74(m，2H)，4.01-4.06(m，1H)，4.32-4.44(m， 2H)，5.08(t，1H)，5.63(q，1H)，6.01(br d，1H)，7.23-7.35(m，5H)，8.38(br s，1H)，10.60 (br s，1H)。MS(APCI-)m/z 615.2(M-1)。
实例14-29：

化合物2128
在步骤E中用4-氯吡啶-3-磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氯吡啶-3-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 623.2(M-1)。
实例14-30：

化合物2129
在步骤E中用4-氯苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氯苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI+)m/z 523.1(MH+-Boc)。
实例14-31：

化合物2130
在步骤E中用萘-2-磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序来 合成(1S，4R，6S，14S)4-(萘-2-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI+)m/z 539.1(MH+-Boc)。
实例14-32：

化合物2131
在步骤E中用4-溴苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-溴苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI+)m/z 567.0(MH+-Boc)。
实例14-33：

化合物2132
在步骤E中用5-氯噻吩-2-磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(5-氯噻吩-2-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 628.2(M-1)。
实例14-34：

化合物2133
在步骤E中用4-甲氧基苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-甲氧基苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 617.2(M-1)。
实例14-35：

化合物2134
在步骤E中用4-氰基苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程 序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氰基苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 612.2(M-1)。
实例14-36：

化合物2135
在步骤E中用苯基甲烷磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程 序来合成(1S，4R，6S，14S)4-苯基甲烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 601.2(M-1)。
实例14-37：

化合物2136
在步骤E中用噻吩-2-磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(噻吩-2-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.70(br s， 1H)，8.76(br s，1H)，8.04(br s，1H)，7.73(br s，1H)，7.18(br s，1H)，7.00(br s，1H)，5.32(q， 1H)，4.74(t，1H)，4.21(t，1H)，4.18-4.08(m，1H)，3.93-3.83(m，1H)，3.62-3.49(m，1H)， 2.46-2.30(m，1H)，2.19-2.04(m，3H)，2.03-1.79(m，2H)，1.77-1.59(m，2H)，1.51-1.40 (m，2H)，1.41-1.21(m，14H)，1.21-1.05(m，2H)。MS(APCI+)m/z 495.1(MH+-Boc)。
实例14-38：

化合物2138
根据以下所示的流程14-2来合成化合物2138(在以下流程中标记为化合物138：
流程14-2

步骤A：合成(1S，4R，6S，14S)环丙烷磺酸((Z)-14-氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.0 4，6 ]十九-7-烯-4-羰基)-酰胺盐酸盐(2a)
将化合物137(如上述流程中所标记)(0.25g，0.45mmol)溶解于于1，4-二噁烷(1.1 mL，4.4mmol)中的4M HCl中。将所得混合物搅拌90分钟且浓缩得到呈浅黄色固体 状的2a(0.22g，100％)。
步骤B：合成(1S，4R，6S，14S)N-((Z)-4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮 杂-三环[14.3.0.0 4，6 ]十九-7-烯-14-基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺(化合物138)
将铵盐酸盐2a(0.025g，0.051mmol)溶解于二氯甲烷和THF(1∶1，3mL)中。 添加TFP酯树脂2b(0.077mmol)和DIEA(0.031mL，0.18mmol)。将所得混合物振 荡16小时且过滤。浓缩滤液。通过硅胶色谱(于己烷中的1％HCO2H和40％AcOEt、 于己烷中的1％HCO2H和50％AcOEt、于己烷中的1％HCO2H和60％AcOEt、于己烷 中的1％HCO2H和75％AcOEt，和于己烷中的1％HCO2H和80％AcOEt)来纯化残余 物得到呈白色固体状的所需产物。MS(ESI+)：623[M+23](60)，501[M+1](80)和408 (100)。
实例14-39：

化合物2139
在步骤B中用4，4，4-三氟丁酸TFP酯来代替2-(4-甲氧基苯基)乙酸TFP酯(2b，流 程14)，根据与实例14-38中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)N-((Z)-4-环丙烷磺酰 基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-4，4，4-三氟-丁酰 胺。MS(ESI+)m/z 577[M+1](100)。
实例14-40：

化合物2140
在步骤B中用2-对甲苯基乙酸TFP酯来代替2-(4-甲氧基苯基)乙酸TFP酯(2b，流 程14)，根据与实例14-38中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)N((Z)-4-环丙烷磺酰基 氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-2-对甲苯基-乙酰 胺。MS(ESI+)m/z 585[M+1](100)。
实例14-41：

化合物2141
在步骤B中用3，3-二甲基丁酸TFP酯来代替2-(4-甲氧基苯基)乙酸TFP酯(2b，流 程14)，根据与实例14-38中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)N-((Z)-4-环丙烷磺酰 基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-3，3-二甲基-丁酰 胺。MS(ESI+)m/z 573[M+23](100)和551[M+1](40)。
实例14-42：

化合物2142
在步骤B中用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸TFP酯来代替2-(4-甲氧基苯基)乙酸TFP 酯(2b，流程14)，根据与实例14-38中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)N-((Z)-4- 环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-2-(4- 三氟甲基-苯基)-乙酰胺。MS(ESI+)m/z 639[M+1](100)。
实例14-43：

化合物2143
在步骤B中用2-(4-氯苯基)乙酸TFP酯来代替2-(4-甲氧基苯基)乙酸TFP酯(2b， 流程14)，根据与实例14-38中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)N-((Z)-4-环丙烷磺 酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-2-(4-氯-苯基)- 乙酰胺。MS(ESI+)m/z 605[M](100)。
实例14-44：

化合物2144
在步骤B中用2-苯基乙酸TFP酯来代替2-(4-甲氧基苯基)乙酸TFP酯(2b，流程 14)，根据与实例14-38中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)N-((Z)-4-环丙烷磺酰基 氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基)-2-苯基-乙酰胺。MS (ESI+)m/z 593[M+23](40)，571[M+1](75)和408(100)。
实例14-45：

化合物2147
根据下文所示的流程14-3来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-18-(2-甲基丙基)-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯 (化合物2147在以下流程14-3中标记为化合物147)：
流程14-3

步骤1：将乙烯基环丙基Boc-胺(68mg，0.27mmol)抽真空。将于CH3CN(2ml) 中的酸a(60mg，0.22mmol)冷却到0℃，且添加HATU(84mg，0.22mmol)、DIEA (110mg，0.88mmol)，接着添加于CH3CN(2ml)中的胺且在室温下搅拌整夜。将反 应混合物浓缩以移除溶剂，溶解于EtOAc(5ml)中，用水(10ml)洗涤。将经分离有 机层干燥(Na2SO4)，浓缩且通过柱色谱(20％-50％EtOAc-己烷)纯化得到呈浅黄色液 体状的化合物b(40mg，45％)。MS(APCI+)：m/z 309.2(M-Boc+1)。
步骤2：在0℃下将来自步骤1的Boc-胺产物b(40mg，0.098mmol)经50％ TFA-CH2C2脱保护1小时。将胺浓缩且在真空下干燥。将于CH3CN(2ml)中的酸(29 mg，0.11mmol)冷却到0℃，且添加HATU(41mg，0.11mmol)、DIEA(51mg，0.39 mmol)，接着添加于CH3CN(2ml)中的胺且在室温下搅拌整夜。将反应混合物浓缩， 溶解于EtOAc(10ml)中，用水(1×10ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩得到 呈浅黄色固体状的化合物c(43mg，78％)。MS(APCI+)：m/z 462.2(M-Boc)。
步骤3：在N2下将化合物c(43mg，0.077mmol)于CH2Cl2(0.01M)中的溶液 脱气2小时。向其中添加Hoveyda第1代催化剂(3mg)且加热到回流历时整夜。将反 应混合物浓缩，通过柱色谱(5％MeOH-CH2Cl2)纯化得到呈棕色泡沫状的d(31mg， 76％)。MS(APCI+)：m/z 434.2(M-Boc+1)。
步骤4：向粗酯d(31mg，0.058mmol)于THF∶MeOH(2∶1ml)混合物中的溶液 中添加LiOH.H2O(于1ml水中)且搅拌16小时。LC-MS显示水解完成。将反应混合 物浓缩以移除溶剂，溶解于EtOAc(5ml)中且用0.1N HCl中和。将有机层分离且用 EtOAc(5ml)再次洗涤水层。将经合并有机层干燥(Na2SO4)且浓缩得到呈棕色油状 物的e(30mg，85％)。
步骤5：向于1，2-二氯乙烷(3ml)中的粗酸e(30mg，0.059mmol)中添加CDI (29mg，0.18mmol)且在50℃下搅拌2小时。向其中添加环丙基磺酰胺(29mg，0.24 mmol)，接着添加DBU(36mg，0.24mmol)且在相同温度下持续搅拌15小时。将反 应混合物用CH2Cl2(10ml)稀释，用水(20ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，浓 缩且通过制备型TLC(5％MeOH-CH2Cl2)纯化得到6.3mg(17％)所需产物化合物2147。 MS(APCI-)：m/z 607.3(M-1)
实例14-46：

化合物2145
在步骤1偶合中用(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-乙基吡咯烷-2-甲酸来代替(2S，4R)-1-(叔 丁氧羰基)-4-异丁基吡咯烷-2-甲酸(a)，根据与在上文合成化合物2148中所述相同的方 式来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-18-乙基 -三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI+)：m/z 481.2(M-Boc+1)。
实例14-46a：

根据以下流程14-4来合成(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-乙基吡咯烷-2-甲酸：
流程14-4

步骤1：在室温下向于THF(25ml)中的乙基三苯基溴化膦(8.17g，22mmol)中 添加叔丁氧化钾于THF(22ml)中的1M溶液。在搅拌1小时后，向其中添加酮46a (2.9g，8.8mmol)(其是根据文献程序从(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸来 制备(J.Org.Chem.2003，68，3923-3931))于THF(5ml)中的溶液且搅拌3小时。TLC (15％EtOAc-己烷)显示完全转化。将反应混合物用冰冷水(75ml)中止反应且用乙醚 (2×50ml)萃取。将经合并有机层干燥(Na2SO4)，浓缩且通过柱色谱(10％、20％EtOAc/ 己烷)纯化得到呈浅黄色液体状的46b，2.85g(95％)。MS(APCI+)：m/z 130.1(M-Boc+1)。
步骤2：向甲硅烷基醚46b(3g，8.78mmol)于THF(60ml)中的溶液中添加固 体TBAF.3H2O(5.54g，17.57mmol)且搅拌16小时。将反应混合物浓缩且通过柱色谱 (25％、40％EtOAc-己烷)纯化得到46c，1.98g(98％)。MS(APCI+)：m/z 128.1(M-Boc+1)。
步骤3：在H2下用Ir(COD)PyPCy3PF6(Crabtree催化剂)(0.21g，0.26mmol)将 于CH2Cl2(174ml，0.2M)中的醇46c(1.98g，8.71mmol)处理24小时。将反应混 合物浓缩以移除溶剂且通过柱色谱(40％EtOAc-己烷)纯化得到呈橙色油状物的46d， 1.94g(97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.40(br s，1H)，4.05(m，1H)，3.65-3.56(m，2H)， 3.55-3.48(dd，1H)，3.02-2.90(t，1H)，2.30-2.04(m，1H)，1.72-1.60(m，2H)，1.46(s，9H)， 1.80-1.60(m，2H)，0.96(t，3H)。MS(APCI+)：m/z 130.1(M-Boc+1)。
步骤4：在进行反应之前制备两种氧化剂溶液。第一种由于4ml水(约2M)中的 NaClO2(0.99g，8.72mmol)组成。第二种由经4ml水稀释的0.26ml漂白剂(NaOCl) 组成。将醇46d(1g，4.36mmol)溶解于CH3CN∶NaH2PO4缓冲液(pH6.6，0.67M) 的3∶2(30ml∶20ml)混合物中且加热到45℃。用TEMPO(0.07g，0.44mmol)处理 反应混合物，接着逐滴同时添加(经1小时)2-氧化剂溶液。在45℃下搅拌15小时后， 将反应混合物冷却到室温且逐滴添加Na2SO3饱和溶液直至反应混合物变为无色。将反 应混合物浓缩以在真空中移除CH3CN且将所得混合物用1M NaOH碱化至pH＞10且用 乙醚洗涤两次。在0℃下将溶液用1M HCl小心酸化至pH＜3且用EtOAc(2×20ml) 萃取。将经合并有机层干燥(Na2SO4)且浓缩得到最终所需产物，1g(99％)。MS(APCI-)： m/z 242.1(M-1)。
实例14-46b：

用异丁基三苯基溴化膦来代替步骤1中的乙基三苯基溴化膦，由与上文实例14-46a 中所述相同的方式来制备(2S，4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-异丁基吡咯烷-2-甲酸。MS(APCI+)： 172.1(M-Boc+1)。
实例14-47：

化合物2146
根据以下流程14-5来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-4-环丙基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-18-甲氧基-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯(在以下流程 14-5中标记为化合物146)：
流程14-5

步骤1：向羟基大环47a(200mg，0.405mmol)于乙腈(4ml)中的溶液中添加 Ag2O(94mg，0.405mmol)，接着添加MeI(0.3ml)。在搅拌整夜后，将反应混合物浓 缩且通过柱色谱(4％MeOH-CH2Cl2)纯化得到呈白色固体状的47b，150mg。MS(APCI+)： m/z 408.2(M-Boc+1)。
步骤2：向于THF∶MeOH(2∶1ml)混合物中的粗酯47b(150mg，0.295mmol)中 添加LiOH.H2O(62mg，溶解于1ml H2O中)且搅拌16小时。将反应混合物浓缩以移 除溶剂，用EtOAc(5ml)稀释且用0.1N HCl中和。将有机层分离且用EtOAc(5ml) 洗涤水层。将经合并有机层干燥(Na2SO4)且浓缩得到47c(112mg)。MS(APCI+)：m/z 380.1(M-Boc)。
步骤3：向于1，2-二氯乙烷(3ml)中的粗酸47c(112mg，0.234mmol)中添加CDI (114mg，0.701mmol)且在50℃下搅拌。3小时后，向其中添加环丙基磺酰胺(170mg， 1.40mmol)，接着添加DBU(213mg，1.40mmol)且在相同温度下持续搅拌15小时(整 夜)。将反应混合物用CH2Cl2(10ml)稀释，用水(50ml)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)， 浓缩且通过柱色谱(40％EtOAc-己烷+1％HCO2H)纯化得到所需最终产物化合物2147 (110mg，以上3个步骤的总产率为47％)。MS(APCI+)：m/z 483.2(M-Boc+1)。
实例14-48：

化合物2148
在步骤E中用萘-1-磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程序来 合成(1S，4R，6S，14S)4-(萘-1-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.88(br s，1H)，8.82 (br s，1H)，8.46(d，1H)，8.29(q，2H)，8.13(d，1H)，7.75-7.63(m，3H)，6.96(d，1H)，5.08(q， 1H)，4.48(t，1H)，4.26-4.12(m，2H)，3.94-3.85(m，1H)，3.65-3.53(m，1H)，2.35-1.78 (m，7H)，1.76-1.54(m，2H)，1.49-1.05(m，17H)。MS(APCI-)m/z 637.3(M-1)。
实例14-49：

化合物2149
在步骤E中用3-(三氟甲基)苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-(三氟甲基)苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二 氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 655.2(M-1)。
实例14-50：

化合物2150
在步骤E中用5-氯-2-氟苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(5-氯-2-氟苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 640.2(M-1)。
实例14-51：

化合物2151
在步骤E中用3-氯-2-氟苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-氯-2-氟苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 640.2(M-1)。
实例14-52：

化合物2152
在步骤E中用3-氰基苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的程 序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-氰基苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 612.2(M-1)。
实例14-53：

化合物2153
在步骤E中用2，4-二氯苯磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2，4-二氯苯)磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.57(m， 18H)，1.80-2.11(m，4H)，2.21-2.29(m，2H)，2.35-2.46(m，2H)，3，66-3.72(m，1H)， 4.01-4.06(m，1H)，4.34-4.43(m，2H)，4.54(t，1H)，5.52(q，1H)，5.98(br d，1H)，7.63(dd， 1H)，7.74(d，1H)，8.15(d，1H)，8.43(br s，1H)，11.36(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 655.2 (M-1)。
实例14-54：

化合物2154
在步骤E中用5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(5-溴-6-氯吡啶-3-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400 MHz)δ1.18-1.53(m，17H)，1.61-1.64(m，1H)，1.79-1.86(m，2H)，1.92-2.12(m，2H)， 2.21-2.42(m，4H)，3.67-3.73(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.31-4.52(m，3H)，5.25(q，1H)， 6.00(br d，1H)，8.39(br s，1H)，8.50(d，1H)，8.84(d，1H)，11.56(br s，1H)。MS(APCI-) m/z 702.1(M+1)。
制备NS3抑制剂：部分XIII
可用硫酰胺来代替最后偶合步骤中的磺酰胺，由与抑制剂合成部分XII，流程1中 所述类似的方式来合成此部分中的化合物。
所用硫酰胺是购自商业来源或通过以下流程中所述的途径A或B来制备。与途径A 类似的方法已描述于文献中(例如Heteroatom Chemistry，2001，12(1)，1-5)。途径B中的 氨磺酰化试剂是根据文献程序(Winum，J-Y等人，Organic Letters，2001，3，2241-2243) 来制备。
流程15-1
途径A：

途径B：

合成N-环丙基硫酰胺

在0℃下向氯磺酰基异氰酸酯(1mL，11.5mmol)于20mL DriSolve DCM中的搅 拌溶液中添加无水叔丁醇(1.1mL，1当量)。在搅拌90分钟后，将所得氨基甲酸酯氨 磺酰氯溶液和于20mL DCM中的5mL TEA逐滴添加到环丙胺(0.66g，1当量)于25mL DCM和3mL TEA中的溶液中。在添加期间将反应温度保持在低于5℃下。在添加后移 除冰浴且将所得混合物在室温下搅拌3小时。
TLC(己烷/EA 1∶1)显示具有较高Rf的一个主要斑点。LCMS显示产物已形成。随 后将反应混合物用100mL DCM稀释且用0.1N HCl(2×200mL)和盐水(150mL)洗 涤。将有机层经Na2SO4干燥且浓缩，得到呈浅黄色固体状的Boc保护硫酰胺，1.2g。 1H-NMR显示其为所需产物加少量杂质。将粗产物自EA/己烷(室温至0℃)再结晶， 得到0.64g灰白色结晶纯产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.71-0.77(m，4H)，1.51(s，9 H)，2.44(m，1H)，5.58(br s，1H)，7.42(br s，1H)。MS m/z 234.7(APCI-，M-1)。
为移除Boc保护基，将来自上述的产物溶解于DGM∶TFA的10mL 1∶1(v/v)混合 物中且使其在室温下静置1小时。随后将其在旋转蒸发仪上浓缩且随后在高真空下浓缩。 稠油在高真空下固化，得到呈灰白色固体状的标题产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 0.66-0.74(m，4H)，2.57-2.58(m，1H)，5.29(br s，2H)，5.42(br s，1H)。
合成吡咯烷醇硫酰胺

用吡咯烷来代替环丙胺，根据上文关于合成N-环丙基硫酰胺所述的相同程序来制备 标题化合物。关于Boc保护标题产物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.49(s，9H)，1.92-1.95 (m，4H)，3.48-3.52(m，4H)，7.02(br s，1H)。MS m/z 249(APCI-，M-1)。
合成吗啉醇硫酰胺

用吗啉来代替环丙胺，根据上文关于合成N-环丙基硫酰胺所述的相同程序来制备标 题化合物。关于Boc保护标题产物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.50(s，9H)，3.39(t，4 H)，3.76(t，4H)，7.18(br s，1H)。MS m/z 265(APCI-，M-1)。
合成噻唑-2-基氨基硫酰胺

用2-氨基噻唑来代替环丙胺，根据上文关于合成N-环丙基硫酰胺所述的相同程序 来制备标题化合物。然而，由于在反应处理和以下再结晶步骤期间失去保护基，根据不 能分离出Boc保护中间物。在硅胶柱色谱(Biotage 40M，洗提剂为于DCM中的5％-10％ MeOH)后分离出标题产物。1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ6.52(br s，2H)，6.75(d，1H)， 7.19(d，1H)，12.1(br s，1H)。MS m/z 180(ESI+，MH+)。
合成4-甲基-哌嗪基硫酰胺

根据流程15-1中的途径B来制备标题化合物。将4-甲基-哌嗪(0.15g，1.50mmol) 溶解于在10mL RBF中的3mL DriSolve DCM中，接着添加氨磺酰化试剂a(0.45g， 1.50mmol)。在搅拌约5分钟后，后者的试剂逐渐溶解得到澄清且几乎无色的溶液。将 其在室温下搅拌整夜。17小时后，TLC显示反应完成(DCM∶MeOH 9∶1，具有1％TEA)。 将反应物浓缩且将所得紫色粗固体快速通过Biotage 40S硅胶柱(洗提剂为具有1％TEA 的DCM∶MeOH 10∶1)，得到基本上定量产率的呈白色粉末状的Boc保护标题产物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.48(s，9H)，2.33(s，3H)，2.52(t，4H)，3.43(t，4H)。MS m/z 278(APCI-，M-1)。
随后通过与合成N-环丙基硫酰胺中所述相同的方式来移除Boc保护基，且所得标 题产物不加进一步纯化而直接用于下个偶合步骤中。
另外，用相应其它胺来代替环丙基胺。根据与上文关于合成N-环丙基硫酰胺所述相 同的程序也已制备以下硫酰胺中间物：

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ6.68(t，1H)，6.52(br s，2H)，5.90-5.78(m，1H)，5.21 (d，1H)，5.07(d，1H)，3.511，2H)。MS(APCI-)m/z 134.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.84(s，1H)，8.15(t，1H)，7.36-7.22(m，5H)，4.12 (d，2H)，1.39(s，9H)。MS(APCI-)m/z 284.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 198.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.85(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.26(dt，5H)，3.09(q， 2H)，2.76(t，2H)，1.42(s，9H)；MS(APCI-)m/z 298.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 238.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.52(s，1H)，10.73(br s，1H)，7.60(d，1H)，7.36(s， 1H)，7.13(dd，1H)，1.34(s，9H)；MS(APCI-)m/z 338.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 204.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.16(s，1H)，9.74(br s，1H)，7.51(d，1H)，7.42- 7.33(m，2H)，7.27(t，1H)，1.40(s，9H)；MS(APCI-)m/z 304.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 204.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.43(s，1H)，10.57(br s，1H)，7.35(t，1H)，7.20(s， 1H)，7.18-7.09(m，2H)，1.34(s，9H)；MS(APCI-)m/z 304.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 188.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.20(s，1H)，10.23(br s，1H)，7.24-7.13(m，1H)， 7.20(s，1H)，7.18-7.09(m，4H)，1.35(s，9H)；MS(APCI-)m/z 288.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 184.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.08(s，1H)，10.05(br s，1H)，7.12(d，2H)，7.05(d， 2H)，2.25(s，3H)，1.35(s，9H)；MS(APCI-)m/z 284.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 198.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.09(s，1H)，10.06(br s，1H)，7.15(d，2H)，7.08(d， 2H)，2.55(s，2H)，1.35(s，9H)，1.14(t，3H)；MS(APCI-)m/z 298.9(M-1)。

MS(APCI-)m/z 200.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ11.23(s，1H)，10.24(s，1H)，7.21(t，1H)，6.77-6.72 (m，2H)，6.67(d，1H)，3.72(s，3H)，1.34(s，9H)；MS(APCI-)m/z 300.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.91(s，1H)，7.38(d，1H)，7.07-6.98(m，4H)，6.90(t， 1H)，3.80(s，3H)；MS(APCI-)m/z 200.9(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.40-7.34(m，2H)，7.21(t，2H)，7.02(s，2H)，3.35(s， 3H)；MS(APCI-)m/z 203.2(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.43(d，2H)，7.35(d，2H)，7.08(s，2H)，3.09(s，3H)； MS(APCI-)m/z 219.2(M-1)。

1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ6.48(br s，2H)，3.43(br s，1H)，2.74(d，2H)，1.00- 0.90(m，1H)，0.44-0.36(m，2H)，0.18-0.12(m，2H)；MS(APCI-)m/z 149.0(M-1)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42-7.31(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，7.00(br s，2H)， 3.10(s，3H)；MS(APCI-)m/z 185.2(M-1)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37-7.20(m，5H)，3.44(m，2H)，2.91(t，2H)，2.85(s， 3H)；MS(APCI-)m/z 213.1(M-1)。

1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.67(s，2H)，2.47(s，3H)，2.00(br s，2H)。
实例15-1：

化合物2201
在步骤E中用N-环丙基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所 述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(环丙基氨基磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二 氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 0.56-0.73(m，4H)，1.23-1.56(m，18H)，1.68-1.72(m，1H)，1.83-2.09(m，3H)，2.19-2.25 (m，2H)，2.37-2.45(m，3H)，3.65-3.71(m，1H)，4.02(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，5.02(t， 1H)，5.62(q，1H)，6.00(br d，1H)，6.74(br s，1H)，8.31(br s，1H)。MS(APCI+)m/z 468.1 (MH+-Boc，20)，349.1(100)。
实例15-2：

化合物2202
在步骤E中用N，N-二甲基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(二甲基氨基磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400 MHz)δ1.25-1.54(m，18H)，1.67-1.70(m，1H)，1.83-2.09(m，3H)，2.22-2.27(m，2H)， 2.36-2.40(m，1H)，2.51-2.54(m，1H)，2.84(s，6H)，3.64-3.70(m，1H)，4.04(m，1H)， 4.32-4.42(m，2H)，4.98(t，1H)，5.71(q，1H)，6.03(br d，1H)，8.36(br s，1H)，10.45。
实例15-3：

化合物2203
在步骤E中用硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-氨基磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.19-1.67(m， 19H)，1.79-2.09(m，3H)，2.15-2.43(m，4H)，3.65-3.97(m，2H)，4.34-4.40(m，2H)， 5.00-5.06(m，1H)，5.61(q，1B)，5.94(br d，1H)，6.56(br s，2H)，8.20(br s，1H)，10.47(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 526.2(M-1)。
实例15-4：

化合物2204
在步骤E中用吗啉基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(吗啉-4-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂- 三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.24-1.58(m，18H)，1.68-1.72(m，1H)，1.80-2.05(m，3H)，2.19-2.27(m，2H)，2.36-2.44 (m，1H)，2.53-2.55(m，1H)，3.20-3.30(m，4H)，3.63-3.68(m，5H)，4.03(m，1H)， 4.31-4.41(m，2H)，5.01(t，1H)，5.73(q，1H)，5.99(br d，1H)，8.34(br s，1H)，10.57(br s， 1H)。MS(APCI+)m/z 498.1(MH+-Boc，45)，349.2(100)。
实例15-5：

化合物2205
在步骤E中用N-环己基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所 述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(环己基氨基磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代-3，16- 二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.14-1.58(m，24H)，1.66-1.74(m，3H)，1.83-2.07(m，5H)，2.18-2.32(m，2H)，2.38-2.47 (m，2H)，3.08-3.12(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，4.01(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，5.02(t， 1H)，5.63(q，1H)，5.99(br d，1H)，6.18(br s，1H)，8.27(br s，1H)，10.35(br s，1H)。MS (APCI+)m/z 510.2(MH+-Boc，15)，349.2(100)。
实例15-6：

化合物2206
在步骤E中用N-吖丁啶基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(吖丁啶基磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16- 二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.25-1.56(m，18H)，1.74-1.78(m，1H)，1.84-2.04(m，3H)，2，13-2.26(m，4H)，2.42-2.48 (m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.90(q，2H)，4.04-4.06(m，1H)，4.16(q，2 H)，4.33-4.43(m，2H)，5.09(t，1H)，5.77(q，1H)，6.04(br d，1H)，8.41(br s，1H)，10.49 (br s，1H)。MS(APCI-)m/z 566.2(M-1)。
实例15-7：

化合物2207
在步骤E中用N-吡咯烷基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(吡咯烷基磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16- 二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.25-1.54(m，18H)，1.69-1.72(m，1H)，1.83-2.09(m，7H)，2.20-2.26(m，2H)，2.36-2.41 (m，1H)，2.54-2.57(m，1H)，3.18-3.24(m，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)， 4.04-4.06(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，4.98(t，1H)，5.68(q，1H)，6.04(br d，1H)，8.35(br s，1H)，10.37(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 580.3(M-1)。
实例15-8：

化合物2208
在步骤E中用N-(1-甲基哌嗪基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((1-甲基哌嗪基)磺酰基)-氨基羰基-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。2.07(m，3H)， 2.19-2.25(m，2H)，2.37-2.42(m，1H)，2.52-2.55(m，1H)，2.99(s，3H)，3.15-4.06(m，10 H)，4.32-4.42(m，2H)，5.07(t，1H)，5.82(q，1H)，6.07(br d，1H)，8.45(br s，1H)，10.89 (br s，1H)。MS(APCI-)m/z 609.3(M-1)。
实例15-9：

化合物2209
在步骤E中用N，N-二异丙基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(N，N-二异丙基氨基)磺酰基)-氨基羰基-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮， 400MHz)δ1.25-1.54(m，30H)，1.64-1.68(m，1H)，1.79-2.09(m，3H)，2.19-2.26(m，2H)， 2.32-2.50(m，2H)，3.64-3.70(m，1H)，3.94-4.01(m，3H)，4.33-4.41(m，2H)，4.98(t，1H)， 5.61(q，1H)，8.31(br s，1H)，1031(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 610.3(M-1)。
实例15-10：

化合物2210
在步骤E中用N-2-氰基乙基-N-环丙基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII 的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(N-2-氰基乙基-N-环丙基氨磺酰基)- 氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ0.73-0.78(m，2H)，0.97-1.01(m，2H)，1.24-1.55(m，18H)， 1.70-1.74(m，1H)，1.83-1.97(m，3H)，2.20-2.26(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，2.54-2.58(m， 1H)，2.80(t，2H)，3.49-3.57(m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.96-4.03(m，2H)，4.32-4.41(m， 2H)，5.00(t，1H)，5.67(q，1H)，6.00(br d，1H)，8.36(br s，1H)，10.68(br s，1H)。MS (APCI-)m/z 619.3(M-1)。
实例15-11：

化合物2211
在步骤E中用环丙基(1-甲基哌啶-4-基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII 的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(环丙基(1-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基)- 氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ0.71-0.74(m，2H)，0.88-1.00(m，2H)，1.24-1.57(m，18H)， 1.68-1.72(m，1H)，1.79-2.10(m，5-H)，2.21-2.50(m，6H)，2.89(s，3H)，3.11-3.19(m，2H)， 3.59-3.79(m，4H)，4.03(m，1H)，4.24-4.39(m，3H)，5.04(t，1H)，5：66(q，1H)，8.33(br s， 1H)。MS(APCI-)m/z 663.4(M-1)。
实例15-12：

化合物2212
在步骤E中用N-(1-氰基环丙基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(1-氰基环丙基氨磺酰基)氨基羰基-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮， 400MHz)δ1.24-1.58(m，21H)，1.63-1.73(m，2H)，1.83-2.00(m，3H)，2.11-2.48(m，4H)， 3.65-3.75(m，1H)，3.96-4.03(m，1H)，4.35-4.42(m，2H)，5.02(t，1H)，5.62(q，1H)，6.01 (br d，1H)，7.89(br s，1H)，8.25(br s，1H)，10.75(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 591.2(M-1)。
实例15-13：

化合物2213
在步骤E中用N-甲基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-甲基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.24-1.54 (m，18H)，1.69-1.71(m，1H)，1.83-1.97(m，3H)，2.18-2.26(m，2H)，2.36-2.48(m，2H)， 2.60(d，3H)，3.65-3.71(m，1H)，4.01(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，4.99(t，1H)，5.64(q，1 H)，6.00(br d，1H)，6.20(br s，1H)，8.30(br s，1H)，10.33(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 540.2(M-1)。
实例15-14：

在步骤E中用N-环丁基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所 述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-环丁基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮 杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.20-1.68(m，21H)，1，82-2.10(m，5H)，2.18-2.28(m，4H)，2.36-2.46(m，2H)，3.64-3.70 (m，1H)，3.75-3.81(m，1H)，3.97-4.01(m，1H)，4.33-4.40(m，2H)，5.05(t，1H)，5.63(q，1 H)，5.97(br d，1H)，6.64(br d，1H)，8.20(br s，1H)，10.21(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 580.2(M-1)。
实例15-15：

化合物2215
在步骤E中用N-环戊基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所 述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-环戊基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮 杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.24-1.71(m，24H)，1.82-2.09(m，6H)，2.19-2.24(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，3.55-3.59 (m，1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.98-4.00(m，1H)，4.33-4.41(m，2H)，5.03(t，1H)，5.62(q，1 H)，5.97(br d，1H)，6.24(br d，1H)，8.25(br s，1H)，10.27(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 594.3(M-1)。
实例15-16：

化合物2216
在步骤E中用N-乙基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-乙基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.13-1.55 (m，21H)，1.67-1.70(m，1H)，1.80-2.06(m，3H)，2.17-2.25(m，2H)，2.35-2.47(m，2H)， 2.95-3.00(m，2H)，3.66-3.71(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，5.00(t，1H)， 5.63(q，1H)，5.99(br d，1H)，6.23(br s，1H)，8.27(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 554.2 (M-1)。
实例15-17：

化合物2217
在步骤E中用N-丙基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-丙基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三 环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ0.92(t，3 H)，1.18-1.62(m，20H)，1.67-1.71(m，1H)，1.83-2.08(m，3H)，2.17-2.25(m，2H)， 2.35-2.47(m，2H)，2.86-2.91(m，2H)，3.65-3.71(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.33-4.42(m， 2H)，5.00(t，1H)，5.63(q，1H)，6.00(br d，1H)，6.23(br s，1H)，8.28(br s，1H)。MS (APCI-)m/z 568.3(M-1)。
实例15-18：

化合物2218
在步骤E中用N-异丁基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所 述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-异丁基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮 杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 0.91-0.94(m，6H)，1.20-1.59(m，18H)，1.68-1.71(m，1H)，1.80-1.88(m，2H)，1.94-2.05 (m，2H)，2.18-2.26(m，2H)，2.36-2.48(m，2H)，2.72(t，2H)，3.65-3.71(m，1H)，3.98-4.03 (m，1H)，4.33-4.42(m，2H)，4.99(t，1H)，5.64(q，1H)，5.99(br d，1H)，6.23(br s，1H)， 8.29(br s，1H)，10.36(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 582.3(M-1)。
实例15-19：

化合物2219
在步骤E中用N-哌啶基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所 述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(哌啶-1-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮 杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ 1.18-1.59(m，24H)，1.66-1.70(m，1H)，1.80-2.07(m，3H)，2.20-2.26(m，2H)，2.34-2.40 (m，1H)，2.49-2.52(m，1H)，3.22-3.25(m，4H)，3.66-3.70(m，1H)，4.03-4.06(m，1H)， 4.32-4.41(m，2H)，5.00(t，1H)，5.70(q，1H)，6.00(br d，1H)，8.32(br s，1H)，10.37(br s， 1H)。MS(APCI-)m/z 594.3(M-1)。
实例15-20：

化合物2220
在步骤E中用2-乙基哌啶基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-乙基哌啶-1-磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400 MHz)δ0.86-0.89(m，3H)，1.18-1.61(m，23H)，1.65-1.85(m，4H)，1.94-2.09(m，3H)， 2.18-2.24(m，2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，3.00-3.07(m，1H)，3.62-3.81(m， 3H)，4.03-4.06(m，1H)，4.28-4.40(m，2H)，5.01-5.10(m；1H)，5.49-5.65(m，1H)，5.95(br d，1H)，8.22(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 622.3(M-1)。
实例15-21：

化合物2221
在步骤E中用2-甲基甲酸酯-哌啶基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII 的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-甲基甲酸酯哌啶-1-磺酰基)氨基羰 基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR (d6-丙酮，400MHz)δ1.20-2.08(m，28H)，2.18-2.50(m，4H)，3.25-3.39(m，1H)，3.57-3.83 (m，2H)，3.73(s，3H)，3.98(m，1H)，4.35-4.38(m，2H)，4.54-4.79(m，1H)，5.06-5.13(m， 1H)，5.59-5.66(m，1H)，5.92(br d，1H)，8.18(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 652.4(M-1)。
实例15-22：

化合物2222
在步骤E中用2-(吡啶-3-基)哌啶基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的 实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-(吡啶-3-基)哌啶-1-磺酰基)氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-) m/z 671.3(M-1)。
实例15-23：

化合物2223
在步骤E中用(2，6-二甲基)哌啶基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2，6-二甲基哌啶-1-磺酰基)氨基羰基-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮， 400MHz)δ1.18-2.07(m，34H)，2.15-2.43(m，4H)，3.66-3.78(m，1H)，3.94-3.97(m，2H)， 4.28-4.39(m，3H)，5.08(t，1H)，5.60(q，1H)，5.91(br d，1H)，8.18(br s，1H)。MS(APCI-) m/z 622.4(M-1)。
实例15-24：

化合物2224
在步骤E中用反-(2-苯基环丙基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(反-2-苯基环丙基氨磺酰基)氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6- 丙酮，400MHz)δ1.12-1.98(m，24H)，2.13-2.40(m，5H)，2.48-2.55(m，1H)，3.61-3.70(m， 1H)，.3.99(m，1H)，4.30-4.39(m，2H)，4.88-5.01(m，1H)，5.26-5.59(m，1H)，5.95(br d， 1H)，6.90-7.30(m，6H)，8.28(br d，1H)。MS(APCI-)m/z 643.2(M)。
实例15-25：

化合物2225
在步骤E中用(2-甲基哌啶基)-硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例 1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-甲基哌啶-1-磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400 MHz)δ1.18-2.08(m，31H)，2.19-2.24(m，2H)，2.33-2.50(m，2H)，3.07-3.14(m，1H)， 3.62-3.81(m，2H)，4.00-4.08(m，2H)，4.28-4.40(m，2H)，5.00-5.07(m，1H)，5.60-5.66(m， 1H)，5.97(br d，1H)，8.25(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 608.3(M-1)。
实例15-26：

化合物2226
在步骤E中用N，N-(4-氯苯基)(甲基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII 的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氯苯基(甲基)氨磺酰基)-氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-) m/z 651.2(M-1)。
实例15-27：

化合物2227
在步骤E中用N，N-(甲基)(苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(甲基(苯基)氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二 氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz， d6-DMSO)δ11.03(br s，1H)，8.70(br s，1H)，7.41-7.27(m，5H)，6.97(d，1H)，5.63(q，1H)， 5.02(t，1H)，4.24-4.09(m，2H)，3.90-3.79(m，1H)，3.56-3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，2.44 -2.31(m，1H)，2.17(q，1H)，2.11-1.96(m，2H)，1.87-1.58(m，5H)，1.52-1.44(m，1H)， 1.41-1.12(m，16H)。MS(APCI-)m/z 616.3(M-1)。
实例15-28：

化合物2228
在步骤E中用苯乙基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(苯乙基氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮 杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 630.3(M-1)。
实例15-29：

化合物2229
在步骤E中用N，N-(4-氟苯基)(甲基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII 的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氟苯基(甲基)氨磺酰基)-氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-) m/z 634.3(M-1)。
实例15-30：

化合物2230
在步骤E中用N，N-(4-氯苄基)(甲基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII 的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氯苄基(甲基)氨磺酰基)-氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-) m/z 664.2(M-1)。
实例15-31：

化合物2231
在步骤E中用(4-(二甲基氨基)苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII 的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-(二甲基氨基)苯基氨磺酰基)-氨基 羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS (APCI-)m/z 630.2(M-1-甲基)。
实例15-32：

化合物2232
在步骤E中用苄基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XH的实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-苄基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 616.3(M-1)。
实例15-33：

化合物2233
在步骤E中用(2-氯苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中 所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-氯苯基氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 637.2 (M-1)。
实例15-34：

化合物2234
在步骤E中用(3，4-二氯苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(3，4-二氯苯基氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 671.2 (M-1)。
实例15-35：

化合物2235
在步骤E中用(4-三氟甲基苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-(三氟甲基)苯基氨磺酰基)-氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-) m/z 670.2(M-1)。
实例15-36：

化合物2236
在步骤E中用(2-甲氧基苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-甲氧基苯基氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 632.3 (M-1)。
实例15-37：

化合物2237
在步骤E中用(4-氟苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中 所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(4-氟苯基氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 620.3 (M-1)。
实例15-38：

化合物2238
在步骤E中用烯丙基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中所述 相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(烯丙基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂- 三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 566.2(M-1)。
实例15-39：

化合物2239
在步骤E中用(3-氯苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中 所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((3-氯苯基)-氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 637.1 (M-1)。
实例15-40：

化合物2240
在步骤E中用(3-甲氧基苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((3-甲氧基苯基)-氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二 氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 632.2(M-1)。
实例15-41：

化合物2241
在步骤E中用(4-氰基苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((4-氰基苯基)-氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 627.2 (M-1)。
实例15-42：

化合物2242
在步骤E中用(4-乙基苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((4-乙基苯基)-氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 630.3 (M-1)。
实例15-43：

化合物2243
在步骤E中用(4-甲基苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((4-甲基苯基)-氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 616.3 (M-1)。
实例15-44：

化合物2244
在步骤E中用(4-甲氧基苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((4-甲氧基苯基)-氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二 氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 632.3(M-1)。
实例15-45：

化合物2245
在步骤E中用N-((环丙基)甲基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(环丙基甲基氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二 氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz， d6-DMSO)δ10.64(s，1H)，8.72(s，1H)，7.71(t，1H)，6.97(d，1H)，5.52(q，1H)，5.00(t，1H)， 4.28-4.07(m，2H)，3.92-3.79(m，1H)，3.61-3.48(m，1H)，2.77-2.56(m，2H)，2.45- 2.33(m，1H)，2.21-2.02(m，3H)，1.96-1.61(m，4H)，1.57(t，1H)，1.50-1.06(m，17H)， 0.96-0.83(m，1H)，0.40(q，2H)，0.10(q，2H)。MS(APCI-)m/z 580.3(M-1)。
实例15-46：

化合物2246
在步骤E中用苯基硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分II的实例1中所述相同 的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-苯基氨磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 602.3(M-1)。
实例15-47：

化合物2247
在步骤E中用(4-氯苯基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实例1中 所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((4-氯苯基)氨磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz， d6-DMSO)δ11.22(br s，1H)，10.62(s，1H)，8.72(br s，1H)，7.34(d，2H)，7.12(d，2H)，(q， 1H)，4.65(t，1H)，4.22-4.10(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.60-3.49(m，1H)，-2.13(m，1 H)，2.13-2.02(m，3H)，1.92-1.78(m，2H)，1.76-1.59(m，2H)，1.48(t，2H)，1.44-1.04(m， 17H)。MS(APCI-)m/z 637.2(M-1)。
实例15-48：

化合物2248
在步骤E中用N，N-甲基(苯乙基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-甲基(苯乙基)氨磺酰基氨基羰基-2，15-二 氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 644.3(M-1)。
实例15-49：

化合物2249
在步骤E中用N，N-甲基(氰基甲基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的 实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-甲基(氰基甲基)氨磺酰基氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-) m/z 579.3(M-1)。
实例15-50：

化合物2250
在步骤E中用(2-甲基吡咯烷基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分XII的实 例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-甲基吡咯烷-1-磺酰基)氨基羰基-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮， 400MHz)δ1.17-2.06(m，29H)，2.21-2.27(m，2H)，2.36-2.42(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)， 3.13-3.36(m，1H)，3.63-4.05(m，3H)，4.30-4.44(m，3H)，4.98(t，1H)，5.67(q，1H)，5.97 (br d，1H)，8.28(br s，1H)，10.36(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 594.3(M-1)。
实例15-51：

化合物2251
在步骤E中用(2R-(甲氧基甲基)吡咯烷基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分 XII的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2R-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-磺酰 基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.25-2.09(m，26H)，2.19-2.26(m，2H)，2.38-2.42(m，1H)， 2.50-2.60(m，1H)，3.09-3.15(m，1H)，3.25-3.30(m，5H)，3.40-3.43(m，1H)，3.63-3.69(m， 1H)，4.03-4.06(m，1H)，4.31-4.51(m，3H)，4.99(t，1H)，5.69(q，1H)，6.00(br d，1H)， 8.35(br s，1H)，10.42(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 624.3(M-1)。
实例15-52：

化合物2252
在步骤E中用(2S-(甲氧基甲基)吡咯烷基)硫酰胺来代替环丙烷磺酰胺，根据与部分 XII的实例1中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2S-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-磺酰 基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。 1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.20-1.55(m，18H)，1.67-1.70(m，1H)，1.78-2.07(m，7H)， 2.19-2.27(m，2H)，2.35-2.42(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，3.27-3.34(m，5H)，3.48-3.52(m， 1H)，3.64-3.70(m，1H)，3.77-3.86(m，2H)，4.02-4.04(m，1H)，4.31-4.40(m，2H)，4.99(t， 1H)，5.64-5.70(m，1H)，5.96(br d，1H)，8.30(br s，1H)，10.53(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 624.3(M-1)。
制备NS3抑制剂：部分XIV
可用胺来代替最后偶合步骤中的磺酰胺，以与抑制剂合成的部分XII流程1中所述 类似的方式来合成此部分中的NS3抑制剂。
实例16-1：

化合物2302
根据如下所述的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(环丙基(甲基))氨基羰基-2，15-二氧代 -3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯：

将化合物1f(30mg，0.07mmol)溶于THF(DriSolve，0.5mL)中且随后添加羰 基二咪唑(CDI，1.05当量)。将反应物加热到50℃且在此温度下搅拌1小时。随后添 加胺(2当量)，接着添加DBU(2当量)。随后在50℃下将反应物搅拌整夜。随后将反 应物浓缩且再溶于EtOAc(2mL)中且用1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，随后经Na2SO4 干燥有机层。随后将EtOAc溶液浓缩，得到良好纯度的所需酰胺。MS(APCI-)m/z 501.2 (M-1)。
实例16-2：

化合物2301
用(S)-1-苯基乙胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(1S-苯基乙氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 551.2(M-1)。
实例16-3：

化合物2303
用环丁基胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-(环丁基氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 501.1(M-1)。
实例16-4：

化合物2304
用4-氟苯胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-((4-氟苯基)氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7- 烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 541.2(M-1)。
实例16-5：

化合物305
用噻吩-2-基甲胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-((噻吩-2-基甲氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 543.1(M-1)。
实例16-6：

化合物2306
用氰酰胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-氰酰胺基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14- 基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 472.1(M-1)。
实例16-7：

化合物2307
用苄基胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-苄基氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14- 基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI+)m/z 4392(M-Boc+1)。
实例16-8：

化合物2308
用(4-氯苯基)甲胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-((4-氯苯基)甲氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 572.1(M-1)。
实例16-9：

化合物2309
用2-氯苯胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-((2-氯苯氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 558.2(M-1)。
实例16-10：

化合物2310
用3-(氨基甲基)苯甲酸来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的 程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((3-甲酸苯基)甲氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 581.2(M-1)。
实例16-11：

化合物2311
用(R)-1-苯基乙胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(1R-苯基乙氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 551.2(M-1)。
实例16-12：

化合物2312
用3-甲氧基苯胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来 合成(1S，4R，6S，14S)4-(3-甲氧基苯氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 553.2(M-1)。
实例16-13：

化合物2313
用2-甲氧基苯胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来 合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-甲氧基苯氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 553.2(M-1)。
实例16-14：

化合物2314
用2-甲基丙-1-胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序 来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2-甲基丙-1-氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 503.2(M-1)。
实例16-15：

化合物2315
用2，2-二甲基丙-1-胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程 序来合成(1S，4R，6S，14S)4-(2，2-二甲基丙-1-氨基)-羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 517.2(M-1)。
实例16-16：

化合物2316
用对甲苯胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-(对甲苯胺基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 537.2(M-1)。
实例16-17：

化合物2317
用3-氯苯胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-(3-氯苯氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 558.2(M-1)。
实例16-18：

化合物2318
用环丙胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-环丙氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14- 基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 487.2(M-1)。
实例16-19：

化合物2319
用丙-1-胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合成 (1S，4R，6S，14S)4-(丙-1-氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI+)m/z 391.1(M-Boc+1)。
实例16-20：

化合物2320
用2-苯基乙胺来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合 成(1S，4R，6S，14S)4-(2-苯基乙氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九 -7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 551.2(M-1)。
实例16-21：

化合物2321
用3-(氨基甲基)苯甲酸甲酯来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相 同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((3-甲基甲酸酯)苯基)-甲氨基)羰基-2，15-二氧代-3，16- 二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 595.2(M-1)。
实例16-22：

化合物2322
用2-氨基乙腈来代替环丙基甲胺，根据与部分XIV的实例1中所述相同的程序来合 成(1S，4R，6S，14S)4-氰基甲氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -14-基氨基甲酸叔丁酯。MS(APCI-)m/z 486.2(M-1)。
制备NS3抑制剂：部分XV
可用亚磺酰胺来代替最后偶合步骤中的磺酰胺，以与抑制剂合成的部分XII流程1 中所述类似的方式来合成此部分中的NS3抑制剂。
实例17-1：

化合物2401
在最后偶合步骤中用(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来代替环丙烷磺酰胺。根据与合成 化合物2137(部分XII，实例1)中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((S)-2-甲基 丙烷-2-亚磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨 基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.25-1.53(m，9H)，1.20(s，9H)，1.40(s，9 H)，1.65-1.68(m，1H)，1.82-2.06(m，3H)，2.19-2.34(m，3H)，2.46-2.50(m，1H)，3.64-3.70 (m，1H)，3.97-3.99(m，1H)，4.33-4.41(m，2H)，4.89-4.94(m，1H)，5.58(q，1H)，5.93(br d， 1H)，8.33(br s，1H)，9.57(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 551.2(M-1)。以下流程将化合物 2401标记为化合物401。

实例17-2：

化合物2402
用(S)-4-甲基苯亚磺酰胺来代替(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，根据与合成化合物2401 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((S)-4-甲基苯亚磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400 MHz)δ1.20-1.56(m，18H)，1.62-1.65(m，1H)，1.77-1.88(m，4H)，2.03-2.10(m，1H)， 2.28-2.33(m，2H)，2.43(s，3H)，3.54-3.60(m，1H)，3.88-3.91(m，1H)，4.28-4.33(m，2H)， 5.16(t，1H)，5.64(q，1H)，5.93(br d，1H)，7.41(d，2H)，7.56(d，2H)，8.16(br s，1H)，9.96 (br s，1H)。MS(APCI-)m/z 585.2(M-1)。
实例17-3：

化合物2403
用(R)-4-甲基苯亚磺酰胺来代替(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，根据与合成化合物2401 中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((R)-4-甲基苯亚磺酰基)-氨基羰基-2，15-二氧 代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6-丙酮，400 MHz)δ1.20-1.49(m，18H)，1.62-2.10(m，6H)，2.24-2.31(m，2H)，2.44(s，3H)，3.49-3.55 (m，1H)，3.77-3.83(m，1H)，4.29-4.34(m，2H)，5.00(t，1H)，5.56-5.63(m，1H)，5.88(br d， 1H)，7.43(d，2H)，7.60(d，2H)，8.24(br s，1H)，9.98(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 585.2 (M-1)。
实例17-4：

化合物2404
用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来代替(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，根据与合成化合物 2401中所述相同的程序来合成(1S，4R，6S，14S)4-((R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)-氨基羰基 -2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-14-基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR(d6- 丙酮，400MHz)δ1.20-1.46(m，27H)，1.65-1.68(m，1H)，1.80-2.09(m，3H)，2.22-2.48(m， 4H)，3.67-3.73(m，1H)，3.94-3.99(m，1H)，4.33-4.43(m，2H)，4.91(t，1H)，5.59(q，1H)， 5.95(br d，1H)，8.38(br s，1H)，9.69(br s，1H)。MS(APCI)m/z 551.2(M-1)。
制备NS3抑制剂：部分XVI
可用(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基)-2，15- 二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-甲酸(5a)来代替偶合步骤中的 (1S，4R，6S，14S)14-叔丁氧羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -4-甲酸(1f)，以与合成化合物2302(抑制剂合成部分XV，实例1)中所述类似的方式 来合成此部分中的NS3抑制剂。
实例18-1：

化合物2501
根据如下所述的程序来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸14-叔丁氧羰 基氨基-4-环丙基甲氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基 酯：

将化合物5a(30mg，0.05mmol)溶于THF(DriSolve，0.3mL)中且随后添加羰 基二咪唑(CDI，1.05当量)。将反应物加热到50℃且在此温度下搅拌1小时。随后添 加胺(2当量)，接着添加DBU(2当量)。随后在50℃下将反应物搅拌整夜。随后将反 应物浓缩且再溶于EtOAc(2mL)中且用1N NaOH、1N HCl和盐水洗涤，随后经Na2SO4 干燥有机层。随后将EtOAc溶液浓缩，得到良好纯度的所需酰胺。MS(APCI-)m/z 662.1 (M-1)。
我们已在别处详细描述化合物5a的合成(国际申请案第PCT/US2004/033970号、 国际公开案第WO2005/037214号；化合物AR00291871，实例1-5)。
实例18-2：

化合物2502
用(S)-1-苯基乙胺来代替环丙基甲胺，根据与合成化合物2501中所述相同的程序来 合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸14-叔丁氧羰基氨基-4-((S)-1-苯基乙氨基) 羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯。MS(APCI-)m/z 712.2 (M-1)。
制备NS3抑制剂：部分XVII
实例19-1：

化合物2601
用(1S，4R，6S，14S，18R)-14-叔丁氧羰基氨基-18-(1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基)-2，15-二 氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-4-甲酸(5a)来代替偶合步骤中的 (1S，4R，6S，14S)14-叔丁氧羰基氨基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯 -4-甲酸(1f)，用与合成化合物2401(抑制剂合成部分XV，实例1)中所述类似的方式 来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸14-叔丁氧羰基氨基-4-((S)-2-甲基丙烷 -2-亚磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.15-1.55(m，26H)，1.69-1.88(m，3H)，2.35-2.52(m，3H)， 2.65-2.68(m，1H)，3.84-3.87(m，1H)，4.14-4.18(m，1H)，4.47(d，1H)，4.60-4.72(m，5H)， 4.97(t，1H)，5.44(br s，1H)，.5.60(q，1H)，6.10(br d，1H)，7.24-7.36(m，4H)，8.30(br s，1 H)，9.49(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 712.2(M-1)。以下流程将化合物2601标记为化合物 601。

实例19-2：

化合物2602
用(S)-4-甲基苯亚磺酰胺来代替偶合中的(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，以与合成化合 物2601中所述类似的方式来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸14-叔丁氧 羰基氨基-4-((S)-4-甲基苯亚磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-18-基酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.54(m，16H)，1.59-1.88(m，4H)， 2.21-2.44(m，6H)，2.58-2.66(m，1H)，3.77-3.80(m，1H)，4.09-4.14(m，1H)，4.38(br d，1 H)，4.49(t，1H)，4.56-4.70(m，4H)，5.21(t，1H)，5.36(br s，1H)，5.66(q，1H)，6.08(br d， 1H)，7.21-7.35(m，4H)，7.42(d，2H)，7.55(dd，2H)，8.13(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 746.2(M-1，60)，608.1(100)。
实例19-3：

化合物2603
用(R)-4-甲基苯亚磺酰胺来代替偶合中的(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，以与合成化合 物2601中所述类似的方式来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸14-叔丁氧 羰基氨基-4-((R)-4-甲基苯亚磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环[14.3.0.04，6] 十九-7-烯-18-基酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.18-1.56(m，17H)，1.73-1.87(m，3H)， 1.97-2.09(m，1H)，2.27-2.54(m，6H)，3.72-3.76(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.33(br d，1 H)，4.52(t，1H)，4.59-4.68(m，4H)，5.03(t，1H)，5.28(br s，1H)，5.62(q，1H)，6.08(br d， 1H)，7.23-7.36(m，4H)，7.43(d，2H)，.7.59(d，2H)，8.24(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 746.3 (M-1，70)，608.1(100)。
实例19-4：

化合物2604
用(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺来代替偶合中的(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，以与合成 化合物2601中所述类似的方式来合成(1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸14-叔 丁氧羰基氨基-4-((R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基羰基-2，15-二氧代-3，16-二氮杂-三环 [14.3.0.04，6]十九-7-烯-18-基酯。1H NMR(d6-丙酮，400MHz)δ1.04-1.51(m，26H)， 1.70-1.73(m，1H)，1.86-1.90(m，2H)，2.38-2.46(m，3H)，2.58-2.62(m，1H)，3.87-3.90(m， 1H)；4.16-4.20(m，1H)，4.46(d，1H)，4.58-4.72(m，5H)，4.93(t，1H)，5.45(br s，1H)， 5.63(q，1H)，6.10(br d，1H)，7.23-7.36(m，4H)，8.31(br s，1H)。MS(APCI-)m/z 712.2 (M-1)。
实例20(制备氮杂内酯)：

制备化合物(1)的方法：将化合物(1a)(2.000g，3.181mmol)(在100mL甲苯 中浓缩之后，检验于20mL DMA中的KF值)与TBTU(1.124g，3.499mmol)一起添 加到250ml烧瓶中。随后添加DIEA(d 0.742)(1.164ml，6.681mmol)且将混合物搅 拌1小时。使用具有L35∶95方法的乙酸盐机构通过HPLC来周期性监测反应物。1小时 后反应似乎完成。在完成后，将化合物(1)用水沉淀并分离且干燥以进行筛检反应。 在干燥整夜后，分离出1.72g(88.54％产率)(m/e 610.28(100.0％)，611.28(36.4％)，612.29 (6.1％)，612.28(2.0％)，613.29(1.2％)；C，62.94，H，6.44，F，3.11，N 9.17，O 18.34)。 进一步参看Burk，M.J.；Allen，J.G.J.Org.Chem.1997，62，7054，其是以引用的方式全部 并入本文中。
实例21(盐形式的制备和结晶)：

将无定形化合物(2)(49.90g，63.92mmol)溶于700mL的95∶5EtOAc∶MeOH中 且溶解。将所得溶液通过GFF增泽过滤入装备有温度探针、顶置式搅拌、加热套和浓缩 侧臂的2L三颈圆底烧瓶中且随后用200mL的95∶5MeOH∶EtOAc冲洗。所有体积是以 粗形式的实际化合物计，约45g×20体积＝总计900mL。
添加甲醇化钠(15.35ml，67.12mmol)。通过用(化合物(2)的)酸杂质的面积％ 等于93.75增加批料的效能来测定碱等价物的效能。在添加最后量的NaOMe之后，反 应物从黄色变为橙色。通过Karl-Fisher(KF)分析来测定水含量，KF＝615ppm。通过 蒸馏来浓缩反应溶液。在真空下在约30℃的内部温度下移除约315mL的溶剂。在浓缩 后KF为425ppm。
趁溶液仍温热，添加水(13.82ml，767.1mmol)且使混合物冷却到室温。在43℃ 下添加水。温度降到40℃。在搅拌约15分钟后，固体沉淀，开始缓慢随后变稠且侧面 上难以搅拌，但用较快搅拌得到流动的薄白色浆料且将其搅拌整夜。
取离心物样品且滤液显示7mg/mL的密度，其总计损失4g。将固体用EtOAc洗涤， 干燥且由HPLC检验。酸含量为0.97。将固体经聚丙烯滤布过滤且用2体积的EtOAc(90 mL)洗涤。在风干约10分钟后，将固体转移到干燥盘中且置于57℃的真空烘箱中整个 周末。检验馏出物且损失为4.02g。物质为98.8％纯，具有0.83％酸(以面积％计的纯度)。
4天后，将物质(41.9g)从烘箱移除且根据46.65g理论产量(根据起始物质的效 能)，质量产率为90％。由于结块，在蒸馏中损失另一量约2％-3％。NMR揭示物质具有 痕量EtOAc且通过气相色谱进行残余溶剂分析发现3742ppm的EtOAc和1279ppm的 EtOH。
实例22(制备氟异吲哚烯)：

通过加料漏斗向具有机械搅拌的50L反应器中的酰亚胺(化合物(6))于THF(1500 mL)中的4.3℃溶液中缓慢添加(约15分钟添加时期)BF3OEt2(化合物(5))。在温度 已稳定到4.8℃后(约40分钟)，以4份缓慢添加于THF(化合物(4))中的BH3：
1)4800mL(20分钟添加时期)
2)4800mL(15分钟添加时期)
3)4800mL(10分钟添加时期)
4)2500mL(20分钟添加时期)
反应除气，但似乎稳定，因此移除冰浴。20分钟后，经约10分钟将所得溶液通过 蒸气浴加热到30℃目标。使溶液静置约15分钟以使溶液温度稳定(由于放热反应)，且 随后在N2下在60℃下回流整夜。1小时后在溶液中可见一些白色固体，且回流2小时 后，移出样品以进行分析(滴管尖端，稀释于1mL MeCN+2-3滴浓HCl中)。所需产 物为主要组分。使反应在61℃下搅拌整夜。
在另外2小时后移出样品且指示反应不再进行。移除热且使反应物冷却到室温且随 后降到11.5℃。通过加料漏斗(缓慢)添加甲醇且通过强烈除气使温度升高到16.4℃。 继续添加以使得温度不高于18.0℃。在添加第一个1500mL后，反应不继续放热。一旦 添加完成，就在真空下浓缩反应内含物(旋转蒸发仪4小时)。一旦所有物质处于配衡 20L球管中，就通过HPLC进行重量％测量。还原产生414.2g产物(91％产率，8421g 的4.9重量％)。
实例23(氟异吲哚烯的替代性制备)：

将3-氟邻苯二甲酰亚胺(化合物(6))于40ml THF中的浆料在冰/水浴中冷却到4 ℃。经2分钟将BF3醚合物(23.0ml，2.0当量)(化合物(5))添加到浆料中。在添加 BF3醚合物完成后，将溶液温到室温且另外搅拌1小时。浆料变得极稀且可由注射器方 便地转移。此浆料在本文中被称作浆料A。
在-20℃下通过加料漏斗经20分钟向装备有冷凝器、N2入口、温度探针和机械搅拌 的三颈1L圆底烧瓶中的NaBH4于THF(250ml)(化合物(8))中的浆料中小心添加 BF3醚合物(57.6ml，5.0当量)。此浆料在本文中被称作浆料B。随后移除浴且经约45 分钟将浆料B温至室温，搅拌1小时且加热到35-38℃。
用5ml注射器经25分钟以12份将浆料A小心添加到浆料B中以控制添加每一份 浆料A之后的除气。在混合物的温度稳定之后，随后将其加热到63.4℃下回流。回流持 续24小时，此时如由HPLC所证实，反应完成。用冰浴将混合物冷却到0℃且缓慢添加 150ml MeOH以中止过量硼烷，随后移除冰浴且将混合物温至室温。将混合物过滤且用 40ml MeOH洗涤湿滤饼。如由HPLC所证实，在湿滤饼中不含产物。根据HPLC检定， 滤液含有10.51g产物。将滤液浓缩至作为粗产物的黄色固体(84.35％产率)。
实例24(纯化氟异吲哚烯的方法)：
步骤1

在装备有搅拌棒、N2出口和温度探针的500ml烧瓶中将化合物(7)于90ml二氯 甲烷(DCM)中制浆且冷却到2.7℃(通过使用冰/水浴)。经10分钟将Boc酸酐(化合 物(8))于二氯甲烷(30ml)中的溶液缓慢添加到反应容器中。在添加完成后，经15 分钟缓慢添加TMEDA(化合物(9)，如上文反应箭头所述)。将温度保持在低于15℃ 且使混合物搅拌整夜。
随后将反应物冷却到3.0℃。将HCl溶液(2N，200ml)缓慢添加到反应中，保持 反应温度等于或低于10℃。在搅拌10分钟后，将混合物转移到1L分液漏斗中。在振 荡后，观察到相分离。移除有机层且用DCM(50ml)反萃取酸性水层。移除有机层且 将两个有机层合并。用盐水(150ml)洗涤经合并有机层。通过对经合并有机层的NMR 分析证实TMEDA-HCl盐的完全移除。在真空下将有机层浓缩为油状物。为辅助移除所 有残余DCM，将粗油稀释于160ml乙酸乙酯中且使用旋转蒸发仪通过蒸发来移除120ml 乙酸乙酯-油混合物。剩余乙酸乙酯-油混合物溶液经进一步稀释而继续用于下个步骤中。
步骤2

将化合物(10)的乙酸乙酯-油混合物于冷浴中冷却到2℃且缓慢添加于二噁烷中的 4M HCl(经约20分钟)。移除冷浴且使混合物升温且搅拌整夜。在30-40分钟后可见 白色固体。在15小时后，移除样品以进行分析。对样品的HPLC分析显示反应完全。 将甲基叔丁基醚(MTBE)(183mL)添加到悬浮液中以沉淀其它产物。1小时后，从混 合物取样且离心。HPLC对此离心物样品的分析显示离心物含有2.29mg/ml的P2。在搅 拌3小时后对另一样品的分析显示滤液含有几乎相同量的P2。将反应混合物通过GF/F (布氏漏斗(Buchner funnel))过滤且用MTBE(对于各洗涤液来说，50ml份)将滤饼 洗涤两次。由HPLC分析湿滤饼含有两种杂质(杂质1：8.9％面积％；杂质2：0.44％面 积％)。
在室温下将固体于200ml乙酸异丙酯(iPAc)中制浆3小时。取样且离心。对离心 物固体的分析显示杂质1减少(2.1％面积％)且杂质2完全排除。将100ml iPAc添加到 混合物中且将混合物另外搅拌2小时。HPLC显示固体仍含有约0.8％面积％的杂质1。 在室温下将混合物过滤且将湿滤饼(含有0.7％A％的杂质1)于150ml iPAc中再制浆整 夜。
将反应混合物通过GF/F(布氏漏斗)过滤且用iPAc(对于各洗涤液来说，50ml份) 将滤饼洗涤两次。由HPLC来分析湿滤饼(大于化合物(10)的99.5％面积％)。将湿滤 饼在40℃下在真空烘箱中干燥整夜得到作为产物的灰白色固体(9.15g，总产率为 58.0％)。
实例25(制备1，1，2-取代环丙烷的方法)：
步骤1

丙二酸环丙酯形成：向5L四颈烧瓶中馈入(E)-1，4-二溴丁-2-烯(182g，850.9mmol)、 甲醇(450ml)和丙二酸二甲酯(102.4ml，893.4mmol)且于水浴中升温到22℃直至 所有二溴丁烯都溶解。随后将甲醇化钠(408.6ml，1787mmol)缓慢添加到反应物中。 在添加50ml甲醇化钠后，将冰置于水浴中以控制反应温度且随后调节添加速率以保持 温度介于30℃与33℃之间。在添加完成后(约20分钟)，移除冰，且将反应物置于温 水浴中以保持温度介于30℃与34℃之间。1小时后，根据TLC由1，4-二溴丁烯的不存 在(EMD硅胶60F254，250μm层厚度，玻璃板，9∶1己烷/EtOAc，在用对茴香醛染色 之后，1，4-二溴丁烯为UV活性斑点，其在rf＝0.7下染色为淡紫色；产物表现为蓝/绿色 斑点(在rf＝0.3下)，仅高于丙二酸二甲酯(其为蓝/紫色斑点(在rf＝0.2下)))判断 反应完成。随后递增添加硫酸(12.52g，127.6mmol)以中和任何过量碱，且一旦pH 值低于7，就添加乙酸钾(4g，40.76mmol)以使pH值回到7。随后将反应物浓缩以移 除甲醇以提供油状物和钠盐。随后添加水(800ml)，接着添加EtOAc(1升)且将反应 物转移到分液漏斗中。分离各层，且将有机层用盐水(50ml)洗涤，随后浓缩为油状物。 将此油状物溶于甲醇(300ml)中且浓缩以移除残余EtOAc。
胺化：向含有上文制备的丙二酸环丙酯的3升烧瓶中馈入氨水(1094ml，7658 mmol)，且将反应物塞住，随后加热到内部温度为40℃。12小时后，将反应物在冰浴中 冷却到内部温度为10℃，随后移除塞子且如上所述由TLC来检定反应物。TLC显示丙 二酸环丙酯与单酰胺的混合物，略微有利于酰胺(1∶1己烷/EtOAc，在用对茴香醛染色 之后，丙二酸环丙酯表现为蓝/绿色斑点(在rf＝0.9下)，所需单酰胺表现为棕色斑点(在 rf＝0.5下)，双酰胺表现为棕色斑点(在rf＝0.1下))。20小时后，根据TLC丙二酸环 丙酯的强度减小，且观察到一些沉淀物(可能是双酰胺)。30小时后，观察到更多沉淀 物，且丙二酸环丙酯暗淡，但仍可清楚地看到。然而，TLC显示双酰胺生长(1∶1己烷 /EtOAc，用对茴香醛染色，双酰胺表现为棕色基线斑点，与单酰胺相同的颜色)，因此 处理反应物。
处理：将反应物冷却到10℃(内部温度)，且移除塞子。将反应物经GF-F滤纸过 滤以移除固体(其经证实为双酰胺)，且随后在旋转蒸发仪上浓缩以得到黄色固体。将 所述固体于10∶1EtOAc/庚烷(300ml)中制浆且经过滤得到第一收获物，将其在40℃ 下在高真空下干燥2小时(获得69.9g)。将液体浓缩得到黄色固体，其也于10∶1EtOAc/ 庚烷(100ml)中制浆且经过滤得到第二收获物，将其在40℃下在高真空下干燥2小时 (获得33.5g)。将滤液浓缩为胶状固体，且溶于EtOAc(约50ml)中且加热以溶解固体。 添加庚烷(约5ml)且使溶液在室温下搅拌8小时。使反应物结晶，且将黄色晶体分离 且在40℃下在高真空下干燥30分钟得到粘性产物(20.8g)。所有三种收获物总计124.2 g或86％产率。前两种收获物的NMR相似，其中第三种收获物具有量为约25％的存在 的丙二酸环丙酯。将三种收获物合并且溶于EtOAc(700ml)中，加热到55℃，过滤， 且将滤液浓缩到约1/2体积，此时形成晶体。将溶液加热到55℃，此时其变成均质，且 添加庚烷(70ml)。在添加庚烷后，溶液变混浊且添加更多庚烷，直到混浊几乎不能持 续。将溶液在冰浴中冷却1小时且将晶体收集于滤纸上且在烘箱中在40℃下干燥30分 钟(白色晶体，获得90.5g)。将液体浓缩到约1/4体积，且在滤纸上收集所得晶体，得 到第二收获物(白色晶体，获得12.0g)(总产率为71％)。
步骤2

反应：向对大气开放的22升烧瓶中馈入(1R，2R)-1-氨甲酰基-2-乙烯基环丙烷甲酸甲 酯(270g，1596mmol)(化合物(11))、甲醇(10体积，2.7升)和2，3，4，6，7，8，9，10-八 氢嘧啶并[1，2-a]氮杂卓(541ml，3591mmol)(化合物(13))，且随后在冰浴中冷却到 12℃。随后经约45分钟的时间以约5g份添加1，3，5-三氯-1，3，5-三氮杂环己烷-2，4，6-三酮 (130g，559mmol)(化合物(12))以保持温度距起始温度约2-3℃。在添加完成后， 移除冰浴，且使反应物温至26℃(1小时)。然而，TLC显示存在起始物质(EMD硅胶 60F254，250μm层厚度，玻璃板，1∶1己烷EtOAc，用茴香醛染色，SM表现为棕色斑 点(在rf＝0.5下)，N-氯代中间物表现为粉色斑点(在rf＝0.8下))，因此在26℃下以 四份添加其它化合物(12)(15g)。TLC显示不存在起始物质且仅一个斑点对应于氯酰 胺(略有条纹)。随后将溶液加热到回流且由TLC监测。2小时后，TLC指示存在产物 和痕量N-氯代中间物(1∶1己烷/EtOAc，在用茴香醛染色之后，产物表现为深蓝色斑点 (在rf＝0.8下))。2.5小时后，观测不到N-氯代中间物，且将反应物冷却到室温且第二 天处理。
处理：通过在旋转蒸发仪上蒸发将反应物浓缩为含沉淀物的油状物，随后溶于 EtOAc(2.41)中且用NaOH(1N，1.51)、HCl(1N，1.51)和盐水(200ml)依次洗 涤。用750ml EtOAc将NaOH层反萃取，且使用相同EtOAc溶液来反萃取HCl和盐水 层。将有机层合并且减压浓缩以得到呈琥珀色油状物的粗产物(化合物(14))(246g， 77％产率)。
注意避免添加过量化合物(12)，因为其可与产物反应形成过度氧化副产物。
步骤3

向装备有温度探针的5升四颈烧瓶中馈入于THF(1.25升)中的化合物(14)(242 g，1215mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(29.7g，243mmol)和于THF(750ml)中的 boc酸酐(345g，1579mmol，约1.3当量)。将溶液加热到回流历时2小时，此时TLC (EMD硅胶60F254，250μm层厚度，玻璃板，3∶1己烷/EtOAc，化合物(14)表现为 蓝色斑点(在rf＝0.45下)，产物表现为蓝色斑点(在rf＝0.25下))指示所有化合物(14) 经消耗且已完全转化为产物。随后将反应物在冰浴中冷却到3℃(内部温度)。经10分 钟的时期添加甲醇(1.25升)和甲醇化钠(83.3ml，364mmol)，且将反应物在3℃下 搅拌2小时。在1/2小时后TLC揭示存在三种化合物：中间物双氨基甲酸酯、由Boc- 氨基甲酸酯水解形成的氨基甲酸甲酯和由氨基甲酸甲酯水解形成的所需Boc-氨基甲酸 酯(3∶1己烷/EtOAc，经茴香醛染色)。氨基甲酸甲酯表现为蓝色斑点(在Rf＝0.25下)， 双氨基甲酸酯表现为蓝色斑点(在Rf＝0.45下)，Boc-氨基甲酸酯表现为黄色斑点(恰 高于双氨基甲酸酯，在Rf＝0.5下)。
通过将混合物转移到含有氯化铵(19.5g，364mmol)的3L圆底烧瓶中且浓缩为 油状物来处理反应物。将油状物储存整夜。随后向残余物中添加水(500ml)，接着添加 EtOAc(1.5升)，且将黑色油状物搅拌15分钟以完全溶解所有物质。随后将均一混合物 转移到4升分液漏斗中，且添加HCl(1M，1升)。分离各层，且用极少量盐水(100ml) 洗涤有机层。用EtOAc(600ml)来反萃取水层且将经合并有机萃取物浓缩为黑色油状 物(309g)。NMR揭示约6mol％EtOAc或约2重量％EtOAc。用EtOAc(600ml)将 水层反萃取第二次，但获得极少产物(小于2g)，且将其丢弃。由HPLC来测定产物物 质相对标准物的效能且测得为85％(产率为88.6％，粗重量为105％)。
实例26(制备1，1，2-取代环丙烷的替代性方法)：
步骤1(合成手性Ni-复合物)

(S)-BPB(SOL11013)
将(S)-Bn-Pro-OH(98.0g，0.48mol)(化合物(16))和N-甲基咪唑(86.2g，1.05mol) 溶解于DCM(500ml)中且冷却到0℃。在10分钟内添加甲烷磺酰氯(57.4g，0.50mol) 且将温度保持在介于-10℃与+7℃之间。在0℃下将混合物搅拌90分钟。添加2-氨基二 苯甲酮(84.7g，0.43mol)。将混合物在周围温度下搅拌90分钟，随后回流5小时。在 冷却到室温后，将其用氯化铵水溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，随后用活性 木炭处理且经硅藻土垫过滤。将其蒸发。将油状橙色残余物自乙醇结晶，得到呈黄色固 体状的产物(115g，70％)。
(S)-BPB-Ni-Gly-复合物(SOL11034)
在室温下向SOL11013(28.4g，73.7mmol)(化合物(17))于甲醇(210ml)中的 搅拌溶液中添加Ni2(NO)3(42.9g，148mmol)和甘氨酸(27.7g，369mmol)。将混合 物加热到37℃。迅速添加KOH(29g，516mmol)于甲醇(100ml)中的溶液。随后将 混合物加热到55℃历时90分钟。将其冷却到0℃，随后通过添加乙酸(30ml；放热反 应至30℃)来中止反应。随后缓慢添加相同体积的水且将混合物搅拌整夜。将红色固体 通过过滤分离且溶解于DCM中。分离出剩余水。将有机层干燥(Na2SO4)且广泛蒸发。 将残余物自TBME结晶且在60℃下在HV中干燥整夜。产率为29.6g(81％)的橙色至 红色固体。
(aD 20+2020°，c＝1.0，MeOH；Lit.3：+2006°)
步骤2

SOL11161的各非对映异构体和其相应差向异构体SOL11099在HPLC和LC-MS中 显示相同滞留时间，但可由MS区别。
步骤2a：在20℃(水浴)下将SOL11034(4.98g，10.0mmol)(化合物(18))溶 解于无水乙腈中。添加1，4-二氯-2-丁烯(3.13g，25.0mmol)。5分钟后，以一份添加精 细研磨的氢氧化钠(4.0g，100mmol)。将混合物搅拌两小时。LC-MS和HPLC分析显 示起始物质完全转化为SOL11161(dr约12∶1)(化合物(19))。通过添加乙酸(5ml) 于乙腈(10ml)中的溶液来中止反应。将其过滤且用DCM洗涤固体残余物。将经合并 有机物蒸发至干燥且在HV中进一步干燥若干小时，得到红色树脂(6.68g)，其仍含有 过量烷基化试剂。为处理剩余痕量乙酸，将甲苯(10ml)添加到残余物中得到深红色溶 液，将其蒸发至干燥(两次)。
步骤2b：添加无水甲苯(50ml)作为分子内烷基化步骤的溶剂，接着添加LiHMDS 于THF(15mmol)中的1M溶液。90分钟后，LC-MS分析显示SOL11161完全转化为 SOL11099。通过添加乙酸(5ml)于乙腈(10ml)中的溶液再次中止反应。将混合物 用1N碳酸氢钠水溶性(小心)、水和盐水洗涤两次，随后经Na2SO4干燥且蒸发得到6.43 g呈红色树脂状的SOL11099(化合物(20))，其中非对映异构比率为约6∶1。
步骤3

步骤3a：
对于Ni-复合物的水解来说，将来自步骤2b的残余物溶解于异丙醇(5ml)中。添 加氯化氢于异丙醇(5-6M，4ml)和水(2ml)中的溶液且将混合物回流4小时。通过 HPLC和LC-MS来监测反应。镍离子自复合物裂解迅速发生，但在这些条件下亚胺相当 缓慢地水解为游离氨基酸和配体BPB。在完全水解后，将混合物蒸发至干燥且在HV中 储存24小时。
步骤3b：将来自步骤3a的残余物溶解于二噁烷(40ml)中。缓慢添加碳酸氢钠的 1N溶液(放出CO2)，接着添加Boc2O(3.20g，15mmol)于二噁烷(20mmol)中的 溶液。将混合物在室温下搅拌20小时。移除二噁烷iV(蒸发至混合物的一半体积)。通 过添加1N氢氧化钠将pH值调节到10。用TBME将水层洗涤四次。随后添加二氯甲烷 (DCM)(相同体积)且通过添加1N硫酸将水层酸化至pH1。分离各层且用DCM将水 层萃取三次。将经合并有机层用1N硫酸、水和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)且蒸发 得到1.62g黄色树脂。后者仍含有显著量的BPB，因此如所述重复萃取、洗涤和反萃取 (从将pH值调节到10开始且如所述进行)。获得1.14g粗SOL11306(化合物(21))， 其仍含有一些百分比的BPB。
步骤3c：在室温下将400mg来自步骤3b的粗物质溶解于DMF(10ml)中。添加 固体碳酸氢钠(840mg，10mmol)，接着添加碘乙烷(1.09g，7mmol)。将混合物搅拌 整夜。添加水且用TBME将混合物萃取两次。将经合并有机层用水和盐水洗涤，干燥且 蒸发。产量：300mg(计算值33％)SOL11198(ent-S1∶S1＝85∶15＝70％ee)(化合物 (22))。
使用(S)-BPB-Ni-Gly主要产生对映异构体ent-S1。然而，(R)-BPB-Ni-Gly易于获得 且可以相同方式用于产生作为主要对映异构体的S1。
进一步参看“Synthesis of(1R，2S)-1-Amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic Acid Vinyl-ACCA Derivatives：Key Intermediates for the Preparation of Inhibitors of the Hepatitis C Virus NS3 Protease.”Beaulieu，Pierre L.；Gillard，James；Bailey，Murray D.；Boucher， Colette；Duceppe，Jean-Simon；Simoneau，Bruno；Wang，Xiao-Jun；Zhang，Li；Grozinger， Karl；Houpis，Ioannis；Farina，Vittorio；Heimroth，Heidi；Krueger，Thomas；Schnaubelt， Juergen，Journal of Organic Chemistry(2005)，70(15)，5869-5879；“General method for the asymmetric synthesis of a-amino acids via alkylation of the chiral nickel(II)Schiff base complexes of glycine and alanine.”Belokon，Yu.N.；Bakhmutov，V.L；Chernoglazova，N.I.； Kochetkov，K.A.；Vitt，S.V,；Garbalinskaya，N.S.；Belikov，V.M.，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)(1988)，(2)， 305-12；和“Improved procedures for the synthesis of (S)-2-[N-(N′-benzyl-prolyl)amino]benzophenone(BPB)and Ni(II)complexes of Schiffs bases derived from BPB and amino acids.”Belokon，Yuri N.；Tararov，Vitali I.；Maleev， Viktor I.；Savel′eva，Tatiana F.；Ryzhov，Michael G.，Tetrahedron：Asymmetry(1998)，9(23)， 4249-4252；其全部都是以引用的方式全部并入本文中。
实例27(制备经取代庚烯的方法)：
步骤1(合成首先Ni-复合物)

在20℃(水浴)下将SOL11034(4.98g，10.0mmol)溶解于无水乙腈中。添加7- 溴-1-庚烯(1.74g，9.80mmol)。5分钟后，以一份添加精细研磨的氢氧化钠(4.0g，100 mmol)。将混合物搅拌15小时。LC-MS和HPLC分析显示起始物质完全转化为SOL11084 (dr约15∶1)。通过添加乙酸(5ml)于乙腈(15ml)中的溶液来中止反应。将其过滤且 用乙腈洗涤固体残余物。将经合并有机物蒸发至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷(DCM) 中且用水洗涤。将水层反萃取两次，将经合并有机层干燥(Na2SO4)且蒸发。将残余物 在HV中干燥若干小时得到红色树脂(5.62g)。
步骤2

步骤2a：将2g在步骤1中所获得的物质水解且如上文关于SOL11198化合物(22) 在步骤3a中所述进行处理。获得2.61g黄色至绿色固体。
步骤2b：如上文关于SOL11099化合物(20)在步骤3b中所述将来自步骤2a的残 余物用Boc2O处理。从DCM相获得362mg(计算值37％)的呈浅棕色油状物的 SOL11171，其经一些百分比的BPB污染。从TBME相获得1.7g棕色油，其主要含有 回收BPB以及显著量的SOL11171。
关于ee测定：将2mg SOL11171溶解于0.5ml MeOH中且用微过量叠氮甲烷(0.2M， 于乙醚中)处理。小心添加小滴乙酸且随后将其蒸发至干燥。将残余物溶解于1ml DCM 中。测得S2(S)与ent-S2(R)的比率为93∶7，即ee为87％。
实例A：NS3-NS4蛋白酶检定
与NS4A-2形成NS3复合物
用检定缓冲液将重组大肠杆菌(E.coli)或杆状病毒(Baculovirus)全长NS3稀释 为3.33μM且将物质转移到eppendorf管中且置于4℃冰箱中的水浴中。添加适当量的 NS4A-2至在检定缓冲液中为8.3mM以等于步骤2.1.1中NS3的体积(转化因子-3.8 mg/272μL检定缓冲液)。将物质转移到eppendorf管中且置于4℃冰箱中的水浴中。
在平衡至4℃后，将相同体积的NS3和NS4A-2溶液合并于eppendorf管中，用手 动移液管轻轻混合，且在4℃水浴中将混合物培育15分钟。混合物中最终浓度为1.67μM NS3、4.15mM NS4A-2(2485倍摩尔过量NS4A-2)。
在4℃下15分钟后，移出NS3/NS4A-2eppendorf管且将其置于室温水浴中10分钟。 将NS3/NS4A-2等分为适当体积且储存在-80℃下(在检定中大肠杆菌NS3在2nM下操 作，等分试样为25μL。在检定中BV NS3在3nM下操作，等分试样为30μL)。
实例B：NS3抑制检定
将样品化合物溶解于DMSO中至10mM，随后在DMSO中稀释为2.5mM(1∶4)。 通常，将2.5mM浓度的化合物添加到检定板中，在稀释后在检定抑制曲线中得到50mM 的起始浓度。将化合物在检定缓冲液中连续稀释，得到较低浓度的测试溶液。
将大肠杆菌NS3/NS4A-2稀释为4nM NS3(1∶417.5的1.67μM储备液-18μL1.67 μM储备液+7497μL检定缓冲液)。将BV NS3/NS4A-2稀释为6nM NS3(1∶278.3的1.67 μM储备液-24μL 1.67μM储备液+6655μL检定缓冲液)。使用手动多通道移液管，在 不将气泡引入板中的情况下将50μL检定缓冲液小心地添加到黑色Costar 96孔聚丙烯储 存板的孔A01-H01中。
使用手动多通道移液管，在不将气泡引入板中的情况下将50μL来自步骤2.2.6的 经稀释NS3/NS4A-2小心地添加到步骤2.2.7中板的孔A02-H12中。使用手动多通道移 液管，在不将气泡引入板中的情况下将25μL的步骤2.2.5中的药物稀释板中的孔小心 转移到步骤2.2.8中的检定板中的相应孔中。关于所转移的每行化合物来改变多通道移 液管上的尖端。使用手动多通道移液管，在不将气泡引入板中的情况下通过吸气且将75 μL中的35μL分配于各孔中5次将来自步骤2.2.9中检定板的孔小心地混合。关于所混 合的每行孔来改变多通道移液管上的尖端。用聚苯乙烯培养板盖盖上培养板且在室温下 将含有NS3蛋白酶的来自步骤2.2.10的培养板和样品化合物预培育10分钟。当来自步 骤2.2.11的培养板经预培育时，将RETS1底物稀释于15mL聚丙烯离心管中。将RETS1 底物稀释至8μM(1∶80.75的646μM储备液-65μL 646μM储备液+5184μL检定缓冲 液)。
在步骤中的培养板进行预培育之后，且使用手动多通道移液管，向培养板上的所有 孔中添加25μL底物。如在步骤2.2.10中迅速混合培养板，将100μL中的65μL混合于 孔中。
在Molecular Devices SpectraMax Gemini XS培养板读取器上以动力学模式读取培养 板。读取器设定：读取时间：30分钟，间隔：36秒，读数：51，激发λ：335nm，发射 λ：495nm，切断：475nm，自动混合：关闭，校准：一次，PMT：高，读数/孔：6，Vmax pts：21或28/51(视反应线性长度而定)。
使用四参数曲线拟合方程式来测定IC50，且使用以下Km将其转化为Ki：
全长大肠杆菌NS3-2.03μM
全长BVNS3-1.74μM
其中Ki＝IC50/(1+[S]/Km))
通过ELISA对HCV亚基因组复制子GS4.3中的可选标志物蛋白新霉素(Neomycin) 磷酸转移酶II(NPTII)进行定量
在HuH-7肝癌细胞中稳定保存的HCV亚基因组复制子(I377/NS3-3′，寄存编号 AJ242652)是由Lohmann等人，Science 285：110-113(1999)创造。含有复制子的细胞培 养物(指定为GS4.3)是获自Institute for Cancer Research，Fox Chase Cancer Center， Philadelphia，Pennsylvania的Dr.Christoph Seeger。
在37℃、5％CO2下将GS4.3细胞保存在补充有L-谷氨酰胺200mM(100×) (Gibco25030-081)、非必需氨基酸(NEAA)(Biowhittaker.13-114E)、热灭活(HI)胎 牛血清(FBS)(Hyclone SH3007.03)和750μg/ml遗传霉素(geneticin)(G418)(Gibco 10131-035)的DMEM(Gibco 11965-092)中。每2-3天细胞再分为1∶3或4。
在检定之前24小时，将GS4.3细胞收集、计数且以每孔7500个细胞的密度接种于 96孔培养板(Costar 3585)中的100μl标准维持培养基(如上)中且在上文条件下培育。 为启始检定，移除培养基，用PBS(Gibco 10010-023)将细胞洗涤一次且添加90μl检 定培养基(DMEM，L-谷氨酰胺、NEAA、10％HI FBS，无G418)。将抑制剂制成于检 定培养基中的10×储备液(从10μM 3倍稀释到56pM最终浓度，最后DMSO浓度为 1％)，将10μl添加到重复孔中，将培养板摇动以混合，且如上文培育72小时。
NPTII Elisa试剂盒获自AGDIA，Inc.(Compound direct ELISA test system for Neomycin Phosphotransferase II，PSP 73000/4800)。遵循制造商的说明，其中可具有一些 更改。配制10×PEB-1溶解缓冲液以包含500μM PMSF(Sigma P7626，于异丙醇中的 50mM储备液)。在培育72小时后，用PBS将细胞洗涤一次且每孔添加含有PMSF的 150μl PEB-1。将培养板在室温下强烈搅拌15分钟，随后在-70℃下冷冻。将培养板解冻， 将溶菌液完全混合，且将100μl涂覆于NPTII Elisa培养板上。制作标准曲线。将来自 经DMSO处理的对照细胞的溶菌液汇集，用含有PMSF的PEB-1连续稀释，且以初始 溶菌液量在150μl-2.5μl的范围内涂覆于ELISA培养板的重复孔中。另外，单独双份涂 覆100μl缓冲液作为空白。将培养板密封且在室温下轻轻搅拌2小时。在捕获培育之后， 将培养板用300μl PBS-T(0.5％Tween-20，将PBS-T涂覆于ELISA试剂盒中)洗涤5 次。就检测来说，在PBS-T中制备酶接合物稀释剂MRS-2(5×)的1×稀释液，按照说 明向其中添加酶接合物A和B的1∶100稀释液。将培养板再密封，且在搅拌、覆盖、室 温下培育2小时。随后重复洗涤且添加100μl室温TMB底物。在培育(室温、搅拌、 覆盖)约30分钟后，用50μl 3M硫酸停止反应。在Molecular Devices Versamax培养板 读取器上在450nm下对培养板读数。
抑制剂效应表示为经DMSO处理的对照信号的百分比，且使用4参数方程式： y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))来计算抑制曲线，其中C为半最大活性或EC50。
活性的实例：
表9.
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   100   D   D   101   D   D   102   D   C   103   D   D   104   D   D   105   D   D   106   C   A   107   D   B   108   D   B   109   D   B   110   C   B   111   D   D   112   D   D   113   D   C   114   D   D   115   D   D   116   D   B   117   D   D   118   D   D   119   D   C   120   D   D   121   C   C   122   D   B   123   D   B   124   B   n/a   125   B   n/a   126   A   n/a   127   B   n/a   128   A   n/a
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   129   B   n/a   130   D   B   131   D   B   132   D   D   133   D   B   134   D   D   135   D   B   136   D   A   137   D   D   138   D   C   139   C   A   140   D   C   141   D   D   142   D   B   143   D   D   144   D   B   145   D   D   146   D   A   147   A   n/a   148   A   n/a   149   D   A   150   D   A   151   B   n/a   152   D   A   153   A   n/a   154   B   n/a   155   D   C   156   D   C   157   D   D   158   D   D   159   D   C   160   D   D   161   D   D   162   D   D   163   D   B   164   D   D   165   D   D   166   D   D   167   D   B   168   D   B   169   D   B   170   D   D   171   D   D   172   D   D   173   D   D   174   D   D   175   D   A   176   D   A
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   177   D   B   178   D   D   179   D   D   180   D   D   181   C   B   182   D   C   183   D   D   184   D   B   185   D   B   186   D   C   187   D   C   188   D   D   189   D   C   190   D   D   191   D   C   192   D   B   193   D   C   194   D   B   195   D   A   196   D   B   197   D   B   198   D   C   199   D   B   237   D   A   238   D   B   239   D   D   240   D   C   241   D   C   242   D   B   243   D   D   244   D   D   245   D   C   246   D   C   247   D   D   248   D   C   249   D   C   250   D   C   251   D   B   252   D   B   253   D   B   254   D   C   255   D   D   256   D   D   257   D   D   258   D   D   259   D   D   260   D   D   261   D   C
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   262   D   C   263   D   D   264   B   A   265   D   D   266   D   D   267   D   D   268   D   D   269   D   D
表10.
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   200   D   D   201   D   D   202   D   B   203   C   A   204   D   D   205   D   C   206   D   D   207   D   D   208   D   B   209   D   D   210   D   D   211   D   D   212   D   C   213   D   D   214   D   D   215   D   D   216   D   D   217   D   D   218   D   D   219   D   B   220   D   C   221   D   B   222   D   B   223   D   C   224   C   B   225   D   D   226   D   D   227   D   D   228   D   D   229   D   C   230   D   C   231   D   D   232   D   D   233   D   D
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   234   D   D   235   D   D   236   D   D
表11.
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   300   C   n/a   301   B   n/a   02   B   n/a   303   A   n/a   304   B   n/a   305   B   n/a   306   A   n/a   307   B   n/a   308   A   n/a   309   B   n/a   310   A   n/a   311   B   n/a   312   C   n/a   313   B   n/a   314   D   B   315   B   n/a   316   B   n/a   317   C   A   318   C   A
表12.
  化合物   NS3-NS4IC50   400   B   401   B   402   A   403   B   404   B   405   B   406   A   407   A   408   B   409   B   410   A   411   A   412   B   413   A   414   A
  化合物   NS3-NS4IC50   415   A   416   B   417   B   418   A   419   B   420   A   421   A   422   A   423   B   424   A   425   A   426   A   427   A   428   B   429   B
表13.
  化合物   NS3-NS4IC50   500   A   501   A   502   A   503   A
表14.
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   600   D   C   601   D   C   602   C   C   603   C   C   604   A   A   605   C   C   606   C   C   607   A   n/a   608   A   n/a   609   D   C   610   C   A   611   C   B   612   C   C   613   C   C   614   C   C   615   C   B   616   C   C   617   D   A
化合物 NS3-NS4IC50 复制子EC50 618 D B 619 D C 620 C B 621 A A 622 B B 623 B n/a 624 B C 625 B B 626 C B 627 D D 628 C C 629 C B 630 C B 631 D C 632 C B 633 C C 634 C B 635 D C 636 C D 637 D A 638 C A 639 C A 640 D A 641 D B 642 C A 643 C A 644 D C 645 D n/a 646 C A 647 D B 648 C A
表15.
化合物 NS3-NS4IC50 复制子EC50 701 D D 702 C C 703 C C 704 B n/a 705 D D 706 D D
表16.
化合物     NS3-NS4IC50
801 B
表17.
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   900   D   D   901   D   D   902   D   D   903   D   D   904   D   D   905   D   D   906   D   D   907   D   C   908   C   B   909   D   D   910   D   C   911   C   B   912   D   D   913   D   C   914   D   D   915   D   D   916   D   C   917   D   D   918   D   C   919   D   B   920   D   D   921   D   C   922   D   C   923   D   C   924   D   D   925   D   D   926   D   D   927   D   D   928   D   D   929   D   D
表18.
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   1001   D   B   1002   D   D   1003   D   C   1004   D   D   1005   D   D   1006   D   B   1007   D   B
  化合物   NS3-NS4IC50   复制子EC50   1008   D   D   1009   D   D   1010   D   D   1011   D   C   1012   D   D   1013   D   D   1014   D   D   1015   D   D   1016   D   D   1017   C   A   1018   D   C   1019   D   C   1020   D   D   1021   B   A   1022   D   D   1023   D   C   1024   D   D   1025   D   D   1026   D   B   1027   D   D   1028   D   D   1029   D   B   1030   D   1031   D   C   1032   D   D
表19
  化合物   NS3-NS4AIC50   复制子EC50   2001   A   N/A   2002   B   N/A   2003   B   N/A   2004   C   N/A   2005   D   C   2006   C   N/A   2007   C   B   2008   C   B   2009   B   N/A   2010   B   N/A   2011   A   N/A
表20
  化合物   NS3-NS4IC50   化合物   NS3-NS4IC50   2101   B   2128   B
  化合物   NS3-NS4IC50   化合物   NS3-NS4IC50   2102   B   2129   B   2103   C   2130   B   2104   B   2131   B   2105   C   2132   B   2106   D   2133   B   2107   C   2134   C   2108   B   2135   C   2109   B   2136   B   2110   B   2137   A   2111   B   2138   A   2112   B   2139   A   2113   B   2140   A   2114   B   2141   B   2115   D   2142   B   2116   B   2143   A   2117   C   2144   A   2118   C   2145   A   2119   C   2146   A   2120   C   2147   A   2121   C   2148   B   2122   C   2149   B   2123   C   2150   B   2124   B   2151   C   2125   C   2152   B   2126   B   2153   B   2127   B   2154   B
表21
  化合物   NS3-NS4IC50   化合物   NS3-NS4IC50   2201   C   2227   B   2202   B   2228   B   2203   C   2229   B   2204   C   2230   B   2205   C   2231   B   2206   B   2232   B   2207   B   2233   C   2208   C   2234   C   2209   C   2235   C   2210   C   2236   C   2211   C   2237   C   2212   C   2238   C   2213   B   2239   C   2214   C   2240   C   2215   C   2241   C   2216   B   2242   C
  化合物   NS3-NS4IC50   化合物   NS3-NS4IC50   2217   C   2243   C   2218   D   2244   D   2219   B   2245   D   2220   C   2246   C   2221   C   2247   A   2222   C   2248   B   2223   C   2249   C   2224   B   2250   B   2225   B   2251   D   2226   B   2252   C
表22
  化合物   NS3-NS4IC50   化合物   NS3-NS4IC50   2301   B   2312   C   2302   B   2313   C   2303   C   2314   C   2304   C   2315   C   2305   C   2316   C   2306   C   2317   C   2307   C   2318   C   2308   C   2319   D   2309   C   2320   D   2310   C   2321   C   2311   C   2322   D
表23
  化合物   NS3-NS4IC50   2401   D   2402   D   2403   C   2404   C
表24
  化合物   NS3-NS4IC50   2501   A   2502   A
表25
  化合物   NS3-NS4IC50   2601   A   2602   B   2603   B   2604   A
表26
  化合物   EC50   2137   A   2138   C   2139   C   2142   A   2143   A   2144   C
其中
A指示大于10μM的如所示的IC50或EC50
B指示小于10μM的如所示的IC50或EC50
C指示小于1μM的如所示的IC50或EC50
且D指示小于0.1μM的如所示的IC50或EC50
结论
已开发HCV NS3蛋白酶的有效小分子抑制剂。
尽管已参考本发明的特定实施例对本发明进行描述，但所属领域的技术人员应了解 在不悖离本发明的真实精神和范围的情况下可作出各种改变且可替换等价物。另外，可 对本发明的目的、精神和范围作出许多更改以适应特定情况、材料、物质的组合物、方 法、一个或一个以上方法步骤。所有这些更改打算处在其随附权利要求的范围内。
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