治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
阅读：839发布：2020-07-09
专利汇可以提供治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供利用胆汁酸转运蛋白 抑制剂 治疗 肥胖症 和糖尿病的方法。，下面是治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂专利的具体信息内容。
1.一种治疗方法，其包括
a)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，减少有
需要的个体的食物摄取；
b)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，介导有
需要的个体的饱食感；
c)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，减少有
需要的个体的血液和/或血浆葡萄糖水平；
d)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，治疗有
需要的个体的代谢障碍；
e)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，减轻有
需要的个体的体重；
f)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，刺激有
需要的个体的胃肠道末端中的L-细胞；
g)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，增加有
需要的个体的胃肠道末端中的L-细胞附近的胆汁酸及其盐的浓度；
h)包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，促进有
需要的个体的肠内分泌肽分泌；或者
i)它们的任何组合。
2.权利要求1的方法，其中的ASBTI不被系统吸收。
3.权利要求1的方法，其还包括给予选自DPP-IV抑制剂、双胍、肠降血糖素模拟物、噻
唑烷酮、GLP-1或其类似物和TGR5激动剂的第二种药物。
4.权利要求1的方法，其还包括给予DPP-IV抑制剂。
5.权利要求1的方法，其中的个体是肥胖或病态超重的个体。
6.权利要求1的方法，其中的个体是糖尿病个体。
7.权利要求1的方法，其中的个体是非糖尿病个体。
8.权利要求1的方法，其中的方法减少有需要的个体的食物摄取。
9.权利要求1的方法，其中的方法介导有需要的个体的饱食感。
10.权利要求1的方法，其中的方法减少有需要的个体的体重。
11.权利要求1的方法，其中的方法促进有需要的个体的肠内分泌肽分泌。
12.权利要求11的方法，其中的肠内分泌肽是GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸调节肽，或它们
的组合。
13.权利要求1的方法，其中用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端，将个体血液和/
或血浆中的GLP-1水平增加到用ASBTI接触个体回肠末端之前的个体的血液和/或血浆中
的GLP-1水平的约2-约6倍。
14.权利要求1的方法，其中用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端，与用ASBTI接触
个体回肠末端之前的个体的血液和/或血浆葡萄糖水平相比，将个体血液和/或血浆中的
葡萄糖水平降低至少30％。
15.权利要求1的方法，其中用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端，与用ASBTI接触
个体回肠末端之前的个体的血液和/或血浆葡萄糖水平相比，维持个体降低的血液和/或
血浆葡萄糖的水平持续至少24小时。
16.权利要求1的方法，其中的ASBTI是式I化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功
能衍生物：
其中：
1
R 是直链C1-6烷基；
2
R 是直链C1-6烷基；
3 11 11
R 是氢或基团OR ，其中R 是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
4
R 是吡啶基或任选取代的苯基或-Lz-Kz；其中z是1、2或3；各L独立为取代或未取代
的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环
烷基；各K是预防系统吸收的部分；
5 6 7 8 5 15
R、R、R 和R 相同或不同，各选自氢、卤素、氰基、R-炔化物、OR 、任选取代的C1-6烷
15 15 15 15 15 15
基、COR 、CH(OH)R 、S(O)nR 、P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR 、CHO、(CH2)
12 13 15 12 13 15 15 15 15
pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、
15 15 12 13 + 12 13 14 31
O(CH2CH2O)nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 、O(CH2)pNR R R 和-W-R ，其中W是O或NH，
31
和R 选自
12 13 14 15
其中p是1-4的整数，n是0-3的整数和R 、R 、R 和R 独立选自氢和任选取代的C1-6
烷基；或
6 7
R 和R 相连形成基团
12 13
其中R 和R 如前文定义和m是1或2；和
9 10
R 和R 相同或不同，且各选自氢或C1-6烷基。
17.权利要求1的方法，其中的ASBTI是式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物
或前药：
其中：
q是1-4的整数；
n是0-2的整数；
R1和R2独立选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，
其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基
氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基任选被选自OR9、NR9R10、N+R9R10RwA-、SR9、S+R9R10A-、P+R9R10R11A-、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、氧代和CONR9R10的一个或多个取代基取代，其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基任选
具有被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、SO2、S+R9A-、P+R9R10A-或亚苯基替代的一个或多个碳，其中R9、R10和Rw独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、芳烷基和烷基铵烷基；或者
R1和R2与它们所连接的碳结合在一起形成C3-C10环烷基；
R3和R4独立选自H、烷基、链烯基、炔基、酸基、芳基、杂环、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9和SO3R9，其中R9和R10如以上所定义；或者
R3和R4一起＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，
其中R11和R12独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂环、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、氰基烷基、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9、CO2R9、CN、卤素、氧代和CONR9R10，其中R9和R10如以上所定义，前提是R3和R4不都为OH、NH2和SH，或者
R11和R12与它们所连接的氮或碳原子一起形成环；
R5和R6独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、季杂芳基、OR30、SR9、S(O)R9、SO2R9、SO3R9和-Lz-Kz；
其中z是1、2或3；各L独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未
取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；各K是预防系统吸收的部分；
其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基可被独立选自烷基、
链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳烷基、季杂环基、季杂芳基、卤素、氧代、OR13、NR13R14、SR13、S(O)R13、SO2R13、SO3R13、NR13OR14、NR13NR14R15、NO2、CO2R13、CN、OM、
13 14 13 14 13 13 14 + 13 14 15 - 13 14 + 13 14 -
SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、CR 、P(O)R R 、PR R R A、P(OR )OR 、SR R A 和+ 9 11 12 -
NRR R A 的一个或多个取代基取代，
其中：
-
A 是药学上可接受的阴离子和M是药学上可接受的阳离子，所述烷基、链烯基、炔基、聚
7 8 7 7 7
烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可进一步被选自OR7、NRR、S(O)R、SO2R、SO3R、
7 7 8 + 7 8 9 -
CO2R、CN、氧代、CONRR、NRRRA、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基、芳烷基、季杂
7 8 + 7 8 9 - 7 8
环基、季杂芳基、P(O)RR、PRRRA 和P(O)(OR)OR 的一个或多个取代基取代，和
其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选具有
7 + 7 8 - + 7 - 7 7 + 7 8 -
被O、NR、NRRA、S、SO、SO2、SRA、PR、P(O)R、PRRA 或亚苯基替代的一个或多个碳，和
13 14 15
R 、R 和R 独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、季杂环基、季杂芳基和季杂芳基烷基，
9 + 9 10 -
其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环和聚烷基任选具有被O、NR、NRR A、S、SO、SO2、+ 9 - + 9 10 - 9
SRA、PR、PRR A、P(O)R、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽替代的一个或多个碳，和
13 14 15 9 9 10 + 9 11 12 - 9
R 、R 和R 任选被选自磺烷基、季杂环基、季杂芳基、ORNRR 、NRR R A、SR、S(O)
9 9 9 9 9 10 9 10 16 17 + 9 10 11 -
R、SO2R、SO3R、氧代、CO2R、CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、PRR R A、+ 9 10 -
SRR A 和C(O)OM的一个或多个基团取代，
16 17 9
其中R 和R 独立选自组成R 和M的取代基；或者
14 15
R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成环；和
选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基和芳烷基；和
7 8
R 和R 独立选自氢和烷基；和
x
一个或多个R 独立选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酸基、芳基、芳烷基、卤素、卤
13 13 14 13 13
代烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、聚醚、季杂环基、季杂芳基、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、
13 13 + 13 14 - 13 14 13 14 15 13 13 14 14
S(O)2R 、SO3R 、SR R A、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、NR C(O)
13 13 14 14 13 13 18 18 13 18 18 14 + 9 11 12 -
R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、C(O)OM、COR 、OR 、S(O)n NR 、NR R 、NR R 、N12R R A、+ 9 11 12 -
PRR R A、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物；
其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环、酸基、芳烷基、卤代烷基、聚醚、季
9 9 10 + 9 11 12 - 9 9 9 9 9
杂环和季杂芳基可进一步被OR、NRR 、NRR R A、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、CO2R、
9 10 9 10 16 17 + 9 11 12 - + 9 10 -
CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、PRR R A、SRR A 或C(O)M取代，
31
其中W是O或NH，R 选自
18
其中R 选自酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环、杂芳基、烷基，
其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环、杂芳基、烷基、季杂环和季杂芳基任选被选
9 9 10 + 9 11 12 - 9 9 9 9 3 9 9 10 9
自OR、NRR 、NRR R A、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、COR、CN、卤素、CONRR 、SO3R、
9 10 16 17
SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 和C(O)OM的一个或多个取代基取代，
x 13 + 13 14 - + 13 - 13 13
其中在R 中，一个或多个碳任选被O、NR 、NR R A、S、SO、SO2、SR A、PR 、P(O)R 、
+ 13 14 -
PR R A、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基替代，
其中在所述的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一个或多个碳任选被
9 9 10 - + 9 - 9 + 9 10 - 9
O、NR、RR A、S、SO、SO2、SRA、PR、PRR A 或P(O)R 替代；
其中季杂环和季杂芳基任选被选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷
13 13 14 13 13 13 13 13 14
基、环烷基、杂环、芳烷基、卤素、氧代、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、
13 14 15 13 13 14 13 14 13 13 14
NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、COR 、P(O)R R 、+ 13 14 15 - 13 14 + 13 14 - + 9 11 12 -
PR R R A、P(OR )OR 、SR R A 和NRR R A 的一个或多个基团取代，
5 6
前提是R 和R 不可都为氢或SH；
5 6 1 2
前提是当R 或R 为苯基时，R 或R 中只有一个是H；
x 5 6
前提是当q＝1和R 是苯乙烯基、N-酰苯胺基或苯胺基羰基时，R 或R 中只有一个是
烷基。
18.权利要求1的方法，其中的ASBTI是式III化合物或其药学上可接受的前药：
其中：
各R1、R2独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷
基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；或者R1和
R2与它们所连接的氮一起形成任选被R8取代的3-8元环；
各R3、R4独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷
基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；
R5是H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或
未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基，
各R6、R7独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷
基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；或者R6和
R7结合在一起形成键；
各X独立为NH、S或O；
各Y独立为NH、S或O；
R8是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未
取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代
的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷
基-杂环烷基或-L-K；
L是An，其中
各A独立为NR1、S(O)m、O、C(＝X)Y、Y(C＝X)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的
杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中各m独立为0-2；
n是0-7；
K是预防系统吸收的部分；
1 2 3 4
前提是R、R、R 或R 中至少一个是-L-K。
19.权利要求1的方法，其中的ASBTI是式IV化合物及其盐：
其中
1
R 是直链C1-6烷基；
2
R 是直链C1-6烷基；
3 11 11
R 是氢或基团OR ，其中R 是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
4
R 是吡啶基或任选取代的苯基；
5 6 8
R、R 和R 相同或不同，并各选自：
15 15
氢、卤素、氰基、R -炔化物、OR 、任选取代的C1-6烷基、
15 15 15 15 15 15
COR 、CH(OH)R 、S(O)nR 、P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR 、CHO、(CH2)
12 13 15 12 13 15 15 15 15
pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、
15 15 12 13 + 12 13 14
O(CH2CH2O)nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ，其中
p是1-4的整数，
n是0-3的整数和
12 13 14 15
R 、R 、R 和R 独立选自氢和任选取代的C1-6烷基；
7
R 是下式的基团
其中羟基可被乙酰基、苄基或-(C1-C6)-烷基-R17取代，
其中的烷基可被一个或多个羟基取代；
R16是-COOH、-CH2-OH、-CH2-O-乙酰基、-COOMe或-COOEt；
R17是H、-OH、-NH2、-COOH或COOR18；
R18是(C1-C4)-烷基或-NH-(C1-C4)-烷基；
X是-NH-或-O-；和
9 10
R 和R 相同或不同和各为氢或C1-C6烷基。
20.权利要求1的方法，其中的ASBTI是式V化合物或根据其可得到的羧基或羟基形成
的药学上可接受的盐或可体内水解的酯或酰胺：
其中：
v
R 选自氢或C1-6烷基；
1 2
R 和R 之一选自氢或C1-6烷基，另一个选自C1-6烷基；
x y
R 和R 独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a；
z
R 选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为
0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
n是0-5；
4 5
R 和R 之一是式(VA)基团：
3 6 4 5
R 和R 以及R 和R 中的另一个独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
3 6 4 5 17
其中R 和R 以及R 和R 中的另一个可任选在碳上被一个或多个R 取代；
a a
X是-O-、-N(R)-、-S(O)b-或-CH(R)-；
a
其中R 是氢或C1-6烷基和b是0-2；
环A是芳基或杂芳基；
18
其中环A任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；
7
R 是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；
7 19
其中R 任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环含
20
有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；
8
R 是氢或C1-6-烷基；
9
R 是氢或C1-6烷基；
10
R 是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10炔基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚
21 22 10
烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 任选
23
在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮
24 10
可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VB)基团：
其中：
11
R 是氢或C1-6-烷基；
12 13
R 和R 独立选自氢、卤代、氨基甲酰基、氨磺酰、C1-10烷基、C2-10炔基、C2-10炔基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，
12 13 25
N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R 和R 可任选独立地在碳上被选自R
26
的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R
的基团取代；
14
R 选自氢、卤代、氨基甲酰基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、
27 28
碳环基-(C1-10亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)
14 29
s-；其中R 可任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含
30 14
有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VC)基团：
15 16 16 31
R 是氢或C1-6烷基；和R 是氢或C1-6烷基；其中R 可任选在碳上被选自R 的一个或
多个基团取代；
15 16
或者R 和R 与它们所连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在碳上被一
37 38
个或多个R 取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团
取代；
7
m是1-3；其中R 的涵义可相同或不同；
17 18 19 23 25 29 31 37
R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂
32
环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷
33 17 18 19 23 25 29 31 37
基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 可任选在碳上独立地被一
34 35
个或多个R 取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团
取代；
21 22 27 28 32 33 36 36 36 36
R 、R 、R 、R 、R 或R 独立选自-O-、-NR -、-S(O)x-、-NR C(O)NR -、-NR C(S)
36 36 36 36
NR -、-OC(O)N＝C-、-NR C(O)-或-C(O)NR -；其中R 选自氢或C1-6烷基和x是0-2；
p、q、r和s独立选自0-2；
34
R 选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、
甲酰胺基、乙酰胺基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰、N，N-二甲基氨磺酰、N-甲基氨磺酰氨基和N，N-二甲基氨磺酰氨基；
20 24 26 30 35 38
R 、R 、R 、R 、R 和R 独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基
羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；和
其中“杂芳基”是含有3-12个原子的完全不饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、
硫和氧，除非另有说明，杂芳基可连着碳或氮；
其中“杂环基”是含有3-12个原子的饱和、部分不饱和或不饱和单或双环，其中至少
一个原子选自氮、硫和氧，除非另有说明，杂环基可为碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团替代，且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物；和
其中“碳环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的、单或双环碳环；其
2
中-CH-基团可任选被-C(O)基团替代。
21.权利要求1的方法，其中的ASBTI是式VI化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或
这类盐的溶剂合物，或根据其可得到的羧基或羟基形成的可体内水解的酯，或根据其可得
到的羧基形成的可体内水解的酰胺：
其中：
v w
R 和R 独立选自氢或C1-6烷基；
1 2
R 和R 之一选自氢或C1-6烷基，另一个选自C1-6烷基；
x y x y
R 和R 独立选自氢或C1-6烷基或R 和R 之一是氢或C1-6烷基，而另一个是羟基或C1-6
烷氧基；
z
R 选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为
0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
n是0-5；
4 5
R 和R 之一是式(VIA)基团：
3 6 4 5
R 和R 以及R 和R 中的另一个独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)
3 6 4 5
氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；其中R 和R 以及R 和R 中的另一个可任选在碳上被
17
一个或多个R 取代；
a a a
X是-O-、-N(R)-、-S(O)b-或-CH(R)-；其中R 是氢或C1-6烷基和b是0-2；
18
环A是芳基或杂芳基；其中环A任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；
7 7 19
R 是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R 任选在碳上被选自R 的一个或多个取代
20
基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；
8
R 是氢或C1-6烷基；
9
R 是氢或C1-6烷基；
10
R 是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚
21 22 10
烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 任选
23
在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮
24 10
可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VIB)基团：
其中：
11
R 是氢或C1-6烷基；
12 13
R 和R 独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺
12
酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R
13 25
和R 可任选独立地在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含
26
有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的一个基团取代；
14
R 选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10
27 28 14
亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 可
29
任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那
30 14
么氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VIC)基团：
R15是氢或C1-6烷基；
R16是氢或C1-6烷基；其中R16可任选在碳上被选自R31的一个或多个基团取代；
n是1-3；其中R7的涵义可相同或不同；
R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、脒基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、(C1-10烷基)3甲硅烷基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R32-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R33-(C1-10亚烷基)s-其中R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31可任选在碳上独立地被一个或多个R34取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R21、R22、R27、R28、R32或R33独立选自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)
36 36 36 36
NR -、-OC(O)N＝C-、-NR C(O)-或-C(O)NR -；其中R 选自氢或C1-6烷基和x是0-2；
p、q、r和s独立选自0-2；
34
R 选自卤代、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰、N，N-二甲基氨磺酰、N-甲基氨磺酰氨基和N，N-二甲基氨磺酰氨基；
20 24 26 30 35
R 、R 、R 、R 或R 独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
22.权利要求1的方法，其中的ASBTI在摄取食物前给予。
23.权利要求1的方法，其中的ASBTI在摄取食物前不到约60分钟给予。
24.权利要求1的方法，其中的ASBTI在摄取食物前不到约30分钟给予。
25.权利要求1的方法，其中的ASBTI口服。
26.权利要求1的方法，其中的ASBTI作为回肠-pH敏感释放制剂给予。
27.权利要求1的方法，其中的ASBTI作为肠溶衣制剂给予。
28.一种治疗肥胖症或糖尿病的方法，其包括用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端。
29.一种预防或治疗充血性心力衰竭、心室功能障碍、中毒性血溶量过多、多囊卵巢综
合征、炎症性肠病、肠完整性受损、短肠综合征、胃炎、消化性溃疡或过敏性肠道疾病的方法，其包括用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端。
30.一种预防或治疗放射性肠炎的方法，其包括用ASBTI接触有需要的个体的回肠末
端。
治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2008年11月26日提交的美国临时申请号61/118,356；2009年9月3日提交的美国临时申请号61/239,657；2009年9月3日提交的美国临时申请号
61/239,636；2009年9月3日提交的美国临时申请号61/239,663；和2009年10月27日提交的美国临时申请号61/255,205的优先权；它们各通过全文引用结合于本文中。
61/239,636；2009年9月3日提交的美国临时申请号61/239,663；和2009年10月27日提交的美国临时申请号61/255,205的优先权；它们各通过全文引用结合于本文中。
[0003] 发明背景
[0004] 肥胖症是影响全世界许多国家的许多人的医学疾病，并涉及或介导其它病症或疾病。尤其是，肥胖是病症和疾病诸如糖尿病、高血压、胆囊疾病、癌症、多囊卵巢病和动脉硬化的严重风险因素，并可能促使血液中的胆固醇水平升高。此外，由于肥胖而增加的体重将负担置于关节，产生关节炎、疼痛和僵硬。暴食和肥胖症已经成为一般人群的难题。因此，有兴趣减少食物摄取、减轻体重、减少体重和/或保持健康体重和生活方式。
[0005] 发明概述
[0006] 在某些实施方案中，本文提供采用抑制顶膜钠依赖性胆汁转运蛋白(ASBT)或任何有恢复力的胆汁盐转运蛋白的化合物的治疗方法。在某些实例中，采用这些化合物减少或抑制胆汁酸盐在胃肠道中的循环。在某些实施方案中，胆汁转运抑制剂是非系统化合物。在其它实施方案中，胆汁酸转运蛋白抑制剂是系统化合物。在某些实施方案中，本文所述的胆汁转运抑制剂促进肠内分泌肽(enteroendocrine)的L-细胞分泌。在某些实例中，增加的肠内分泌肽的L-细胞分泌与介导饱食感和/或减少食物摄取(热量摄取)及随后的体重减轻有关。在某些实施方案中，增加的肠内分泌肽的L-细胞分泌与高血糖个体的血液和/或血浆葡萄糖水平下降有关。在某些实例中，增加的肠内分泌肽的L-细胞分泌与增加的胰岛素敏感性有关。
[0007] 在某些上述任何实施方案中，ASBTI是抑制胆汁酸在个体胃肠道中再循环的本文所述的任何化合物。在某些上述任何实施方案中，ASBTI是(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；(“化合物100A”)或任何其它盐或其类似物。在某些上述任何实施方案中，ASBTI是1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 (benzothiepin)-5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环(anoniabicyclo)[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(“化合物100B”)或任何其它盐或其类似物。在某些上述任何实施方案中，ASBTI是N，N-二甲基亚氨基-二甲亚氨酸(dicarbonimidic)二酰胺(“化合物100C”)或任何盐或其类似物。
[0008] 本文提供治疗方法，其包括
[0009] a.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，减少有需要的个体的食物摄取；
[0010] b.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，介导有需要的个体的饱食感；
[0011] c.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，减少有需要的个体的血液和/或血浆葡萄糖水平；
[0012] d.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，治疗有需要的个体的代谢障碍；
[0013] e.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，减轻有需要的个体的体重；
[0014] f.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，刺激有需要的个体的胃肠道末端中的L-细胞；
[0015] g.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，增加有需要的个体的胃肠道末端中的L-细胞附近的胆汁酸及其盐的浓度；
[0016] h.包括用顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)接触个体的回肠末端，促进有需要的个体的肠内分泌肽分泌；或者
[0017] i.它们的任何组合。
[0018] 在某些实施方案中，ASBTI不被系统吸收。在其它某些实施方案中，ASBTI被系统吸收。
[0019] 本文提供用于减少有需要的个体的食物摄取的方法，其包括给予有需要的个体顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)，其中的ASBTI在个体的回肠末端非系统地传递或释放。
[0020] 本文提供用于降低有需要的个体循环的血液或血浆葡萄糖水平的方法，其包括给予有需要的个体顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)，其中的ASBTI在个体的回肠末端非系统地传递或释放。
[0021] 本文提供用于增加有需要的个体的胰岛素分泌的方法，其包括给予有需要的个体顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)，其中的ASBTI在个体的回肠末端非系统地传递或释放。
[0022] 在某些实施方案中，上述方法进一步包括给予选自DPP-IV抑制剂、双胍、肠降血糖素模拟物(incretin mimetic)、噻唑烷二酮、GLP-1或其类似物和TGR5激动剂的第二种药物。在某些实施方案中，第二种药物是DPP-IV抑制剂。
[0023] 在某些方法实施方案中，个体是肥胖或病态超重的个体。在某些方法实施方案中，个体是糖尿病个体。在某些方法实施方案中，个体是非糖尿病个体。
[0024] 在某些实施方案中，本文所述的方法减少有需要的个体的食物摄取(热量摄取)。在某些实施方案中，本文所述的方法介导有需要的个体的饱食感。在某些实施方案中，本文所述的方法治疗有需要的个体的代谢障碍。在某些实施方案中，本文所述的方法减少有需要的个体的体重。在某些实施方案中，本文所述的方法刺激有需要的个体的结肠或直肠中的L-细胞。在某些实施方案中，本文所述的方法增加个体结肠和直肠中的L-细胞附近的胆汁酸及其盐的浓度。
[0025] 在某些实施方案中，本文所述的方法促进有需要的个体的肠内分泌肽分泌。在某些这类实施方案中，肠内分泌肽是GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸调节肽，或它们的组合。
[0026] 在某些实施方案中，用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端，将个体血液和/或血浆中的GLP-1水平增加到用ASBTI接触个体回肠末端之前个体的血液和/或血浆中的GLP-1水平的约2-约6倍。
[0027] 在某些实施方案中，用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端，与用ASBTI接触个体回肠末端之前的个体的血液和/或血浆葡萄糖水平相比，将个体的血液和/或血浆中的葡萄糖水平降低至少30％。
[0028] 在某些实施方案中，用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端，与用ASBTI接触个体回肠末端之前的个体的血液和/或血浆葡萄糖水平相比，维持个体降低的血液和/或血浆葡萄糖水平至少24小时。
[0029] 在某些实施方案中，ASBTI经口服。在某些实施方案中，ASBTI作为递送ASBTI至个体的回肠末端、结肠和/或直肠的回肠-pH敏感释放制剂给予。在某些实施方案中，ASBTI作为肠溶衣制剂给予。
[0030] 在上述方法的某些实施方案中，ASBTI是如本文所述的式I化合物。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI是如本文所述的式II化合物。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI是如本文所述的式III化合物。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI是如本文所述的式IV化合物。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI是如本文所述的式V化合物。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI是如本文所述的式VI或式VID化合物。
[0031] 在上述方法的某些实施方案中，ASBTI在摄取食物前给予。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI在摄取食物前不到约60分钟内给予。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI在摄取食物前不到约30分钟内给予。在上述方法的某些实施方案中，ASBTI在摄取食物后给予。
[0032] 本文还提供用于治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI。在某些实施方案中，本文提供用于治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI和DPP-IV抑制剂的组合。在某些实施方案中，本文提供用于治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI和TGR5激动剂的组合。在某些实施方案中，本文提供用于治疗的方法肥胖症和/或糖尿病，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI和噻唑烷二酮的组合。在某些实施方案中，本文提供用于治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI和肠降血糖素模拟物的组合。在某些实施方案中，本文提供用于治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI和GLP-1或其类似物的组合。在某些实施方案中，本文提供用于治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI和双胍的组合。
[0033] 本文提供用于预防和/或治疗充血性心力衰竭、心室功能障碍、中毒性血溶量过多、多囊卵巢综合征、炎症性肠病、肠完整性受损、短肠综合征、胃炎、消化性溃疡或过敏性肠道疾病(irritable bowel disease)的方法，其包括用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠降血糖素模拟物或GLP-1或其类似物。本文提供用于预防和/或治疗放射性肠炎的方法，其包括用ASBTI接触有需要的个体的回肠末端。在某些实施方案中，该方法进一步包括给予DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠降血糖素模拟物或GLP-1或其类似物。
[0034] 本文提供用于减少有需要的个体的热量摄取的组合物，其包含顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)和药学上可接受的载体，其中的ASBTI在个体的回肠末端非系统地传递或释放。本文提供用于降低有需要的个体的循环血液和/或血浆葡萄糖水平的组合物，其包含顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)和药学上可接受的载体，其中的ASBTI在个体的回肠末端非系统地传递或释放。本文提供用于增加有需要的个体的胰岛素分泌的组合物，其包含顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂(ASBTI)和药学上可接受的载体，其中的ASBTI在个体的回肠末端非系统地传递或释放。在上述任何实施方案中，组合物进一步包含DPP-IV抑制剂、TGR5激动剂、双胍、肠降血糖素模拟物或GLP-1或其类似物。
[0035] 在某些实施方案中，本文提供用于减少食物摄取(热量摄取)或降低循环血液或血浆葡萄糖水平的ASBTI，其中的ASBTI在口服后不被系统吸收。在某些这类实施方案中，ASBTI是如本文所述的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在某些这类实施方案中，由于ASBTI存在于在回肠中释放它的制剂中，避免了其在胃中被吸收。在某些这类实施方案中，与选自DPP-IV抑制剂、双胍、噻唑烷二酮、肠降血糖素模拟物、GLP-1或其类似物或TGR5激动剂的第二种治疗剂联合给予ASBTI。
[0036] 图的简述
[0037] 图1说明在口服0、0.1、1、10mg/kg剂量的ASBTI(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合和单独ASBTI后，糖尿病db/db小鼠的血浆葡萄糖水平的变化。
[0038] 图2说明在口服0、3、30、100mg/kg剂量ASBTI 1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合后，糖尿病db/db小鼠的血浆葡萄糖水平的变化。
[0039] 图3说明在口服0、3、30、100、300mg/kg剂量的二甲双胍和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合后，糖尿病db/db小鼠的血浆葡萄糖水平的变化。
[0040] 图4说明在以0、3、30和100mg/kg的剂量口服ASBTI 1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐后，糖尿病db/db小鼠的血浆葡萄糖水平的变化。
[0041] 图5表明在给予二甲双胍(0、30、100、300mg/kg)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合时，正常大鼠的血浆GLP-1水平的剂量依赖性增加的时间过程(timecourse)。
[0042] 图6表明在给予ASBTI 1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮
双环[2.2.2]辛烷甲磺酸(100B)(0、3、30、100mg/kg)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合和单独ASBTI时，正常大鼠的血浆GLP-1水平的剂量依赖性增加。
双环[2.2.2]辛烷甲磺酸(100B)(0、3、30、100mg/kg)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合和单独ASBTI时，正常大鼠的血浆GLP-1水平的剂量依赖性增加。
[0043] 图7A和图7B表明在给予ASBTI 1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸(0、3、30、100mg/kg)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合和单独ASBTI时，正常大鼠的血浆GLP-1水平的剂量依赖性增加的时间过程。
[0044] 图8说明在联合给予0、3、30、100mg/kg剂量的ASBTI 1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸(100B)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)24h后的体重变化。
[0045] 图9说明在给予0、0.1、1、10mg/kg剂量ASBTI(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物(100A)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合以及单独给予ASBTI 24h后的体重变化。
[0046] 图10表明(1)口服0、0.1、1、10mg/kg剂量的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物(100A)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合，对糖尿病db/db小鼠给药3小时时的血糖水平的比较；和(2)口服0、3、30、100mg/kg剂量的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(100B)和30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组
合，对糖尿病db/db小鼠给药3小时时的血糖水平的比较；相对于(3)以0.02、0.2和2mg.kg的剂量皮下推注艾塞那肽(oxenatide)，对糖尿病db/db小鼠给药3小时时的血糖水平的比较。
合，对糖尿病db/db小鼠给药3小时时的血糖水平的比较；相对于(3)以0.02、0.2和2mg.kg的剂量皮下推注艾塞那肽(oxenatide)，对糖尿病db/db小鼠给药3小时时的血糖水平的比较。
[0047] 发明详述
[0048] 本文描述在胃肠(GI)道中有活性的顶膜钠依赖性胆汁转运蛋白(ASBT)或任何有恢复力的胆汁盐转运蛋白的抑制剂在介导有需要的个体体重减轻中的用途。在某些实施方案中，这类ASBT抑制剂被系统吸收。在某些实施方案中，这类ASBT抑制剂不被系统吸收。在某些这类实施方案中，这类胆汁盐转运抑制剂包括预防、减少或抑制化合物体在内系统吸收的部分或基团。在某些实施方案中，化合物上的带电部分或基团预防、减少或抑制化合物离开胃肠道并降低源于系统吸收的副作用的风险。在某些实施方案中，配制用于递送至回肠末端的ASBTIs。在某些实施方案中，本文所述的ASBTIs抑制胃肠道末端(例如，回肠末端、结肠和/或直肠)中有恢复力的胆汁酸盐转运蛋白清除胆汁盐。
[0049] 在某些实例中，胆汁盐再循环的抑制导致在胃肠道末端或其部分(例如，末端小肠和/或结肠和/或直肠)的内腔中更高的胆汁盐浓度。如本文所用的那样，胃肠道末端包括自回肠末端至肛门的区域。在某些实施方案中，末端小肠和/或结肠和/或直肠中的更高的胆汁盐浓度调节(例如，促进)肠内分泌肽在胃肠道末端的分泌。在某些实施方案中，本文所述化合物促进肠内分泌肽(例如，GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽、PYY或它们的组合)自存在于回肠末端、结肠和/或直肠的L-细胞的分泌。在某些实施方案中，L-细胞肠内分泌肽的增强的分泌调节(例如，减慢或抑制)胃排空和胃酸分泌。在某些实例中，L-细胞肠内分泌肽的增强的分泌介导饱食感。在某些实施方案中，L-细胞肠内分泌肽的增强的分泌减少食物摄取，从而介导体重减轻。
[0050] 本文还描述这类化合物减轻或保持个体(例如，对减轻体重、降低体重和/或保持健康体重和生活方式有兴趣的个体)体重的用途。在某些实例中，本文所述的化合物用于治疗受到被胃肠道末端的L-细胞，包括回肠末端、结肠和/或直肠中的L-细胞分泌的肠内分泌肽调节的病症或疾病。在某些实例中，增强的肠内分泌肽分泌(例如，GLP-1分泌的增加)降低血液或血浆葡萄糖水平。在某些实施方案中，本文所述的化合物也用来治疗代谢障碍(例如，糖尿病、代谢综合征等)，因为它们不引起与针对代谢障碍的常规治疗有关的副作用(例如，体重增加)。
[0051] 化合物
[0052] 在某些实施方案中，本文提供ASBT抑制剂，其减少或抑制胆汁酸在末端胃肠(GI)道，包括回肠末端、结肠和/或直肠中的再循环。在某些实施方案中，ASBTIs被系统吸收。在某些实施方案中，ASBTIs不被系统吸收。在某些实施方案中，本文所述ASBTIs被修饰或取代(例如，被-L-K基团)为非系统的。在某些实施方案中，任何ASBT抑制剂被一个或多个带电基团(例如，K)和任选地，被一个或多个连接基(例如，L)修饰或取代，其中L和K如本文所定义。
[0054]
[0055] 其中：
[0056] R1是直链C1-6烷基；
[0057] R2是直链C1-6烷基；
[0058] R3是氢或基团OR11，其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
[0059] R4是吡啶基或任选取代的苯基或-Lz-Kz；其中z是1、2或3；各L独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；各K是预防系统吸收的部分；
[0060] R5、R6、R7和R8相同或不同，各选自氢、卤素、氰基、R5-炔化物、OR15、任选取代的C1-615 15 15 15 15 15
烷基、COR 、CH(OH)R 、S(O)nR 、P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR 、CHO、(CH2)
12 13 15 12 13 15 15 15 15
pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、
15 15 12 13 + 12 13 14 31
O(CH2CH2O)nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 、O(CH2)pNR R R 和-W-R ，其中W是O或NH和
31
R 选自
烷基、COR 、CH(OH)R 、S(O)nR 、P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR 、CHO、(CH2)
12 13 15 12 13 15 15 15 15
pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、
15 15 12 13 + 12 13 14 31
O(CH2CH2O)nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 、O(CH2)pNR R R 和-W-R ，其中W是O或NH和
31
R 选自
[0061]12 13 14 15
[0062] 其中p是1-4的整数，n是0-3的整数，及R 、R 、R 和R 独立选自氢和任选取代的C1-6烷基；或者6 7
[0063] R 和R 相连形成基团
[0064]
[0065] 其中R12和R13如前文定义和m是1或2；和
[0066] R9和R10相同或不同，各选自氢或C1-6烷基。
[0067] 在某些方法实施方案中，式I化合物是化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物
[0068] 其中
[0069] R1是直链C1-6烷基；
[0070] R2是直链C1-6烷基；
[0071] R3是氢或基团OR11，其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
[0072] R4是任选取代的苯基；
[0073] R5、R6和R8独立选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基；
[0074] R7选自卤素、氰基、R15-炔化物、OR15、任选取代的C1-6烷基、COR15、CH(OH)R15、S(O)15 15 15 15 12 13 15
nR 、P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR 、CHO、(CH2)pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、
12 13 15 15 15 15 15 15
(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、O(CH2CH2O)pR 、O(CH2)pSO3R 、
12 13 + 12 13 14
O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ；
nR 、P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、HNCN、CH2OR 、CHO、(CH2)pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、
12 13 15 15 15 15 15 15
(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、O(CH2CH2O)pR 、O(CH2)pSO3R 、
12 13 + 12 13 14
O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ；
[0075] 其中n、p和R12至R15如前文定义；
[0076] 前提是，R5至R8中的至少两个不是氢。
[0077] 在本文所述方法的某些实施方案中，式I化合物是这样的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物
[0078] 其中
[0079] R1是直链C1-6烷基；
[0080] R2是直链C1-6烷基；
[0081] R3是氢或基团OR11，其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
[0082] R4是未取代的苯基；
[0083] R5是氢或卤素；
[0084] R6和R8独立选自氢、任选被氟取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基；
[0085] R7选自OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH＝CHR15、O(CH2CH2O)15 15 12 13 + 12 13 14
nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ，其中p是1-4的整数，n是0-3的整
12 13 14 15
数，和R 、R 、R 和R 独立选自氢和任选取代的C1-6烷基；
nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ，其中p是1-4的整数，n是0-3的整
12 13 14 15
数，和R 、R 、R 和R 独立选自氢和任选取代的C1-6烷基；
[0086] R9和R10相同或不同，各选自氢或C1-6烷基。
[0087] 在某些方法实施方案中，其中的式I化合物是这样的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物
[0088] 其中
[0089] R1是甲基、乙基或正丙基；
[0090] R2是甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基；
[0091] R3是氢或基团OR11，其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
[0092] R4是未取代的苯基；
[0093] R5是氢；
[0094] R6和R8独立选自氢、任选被氟取代的取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素或羟基；
[0095] R7选自OR15、S(O)nR15、OCOR15、OCF3、OCN、SCN、CHO、OCH2OR15、OCH＝CHR15、O(CH2CH2O)15 15 12 13 + 12 13 14
nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ，其中p是1-4的整数，n是0-3的整
12 13 14 15
数和R 、R 、R 和R 独立选自氢和任选取代的C1-6烷基；
nR 、O(CH2)pSO3R 、O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ，其中p是1-4的整数，n是0-3的整
12 13 14 15
数和R 、R 、R 和R 独立选自氢和任选取代的C1-6烷基；
[0096] R9和R10相同或不同，各选自氢或C1-6烷基。
[0097] 在某些方法实施方案中，式I化合物是这样的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物
[0098] 其中
[0099] R1是甲基、乙基或正丙基；
[0100] R2是甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基；
[0101] R3是氢或基团OR11，其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
[0102] R4是未取代的苯基；
[0103] R5是氢；
[0104] R6是C1-4烷氧基、卤素或羟基；
[0105] R7是OR15，其中R15是氢或任选取代的C1-6烷基；
[0106] R8是氢或卤素；
[0107] R9和R10相同或不同，各选自氢或C1-6烷基。
[0108] 在某些方法实施方案中，式I化合物是
[0109] (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0110] (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -4-醇1，1-二氧化物；
[0111] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0112] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4，-苯并硫氮杂 -4-醇1，1-二氧化物；
[0113] (3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0114] (3R，5R)-7-溴-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 (benxothiaxepin)-4-醇1，1-二氧化物；
[0115] (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -7，8-二醇1，1-二氧化物；
[0116] (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-7-醇1，1-二氧化物；
[0117] (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂-8-醇1，1-二氧化物；
[0118] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0119] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-醇1，1-二氧化物；
[0120] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -4，8-二醇；
[0121] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-硫醇1，1-二氧化物；
[0122] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-磺酸1，1-二氧化物；
[0123] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8，9-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0124] (3R，5R)-3-丁基-7，8-二乙氧基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂1，1-二氧化物；
[0125] (±)-反式-3-丁基-8-乙氧基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0126] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-异丙氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物盐酸盐；
[0127] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-甲醛-1，1-二氧化物；
[0128] 3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0129] 3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-8-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0130] 3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -4，8-二醇1，1-二氧化物；
[0131] (RS)-3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-4-羟基-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0132] (±)-反式-3-丁基-8-乙氧基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -4-醇-1-二氧化物；
[0133] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-8-异丙氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -4-醇1，1-二氧化物；
[0134] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8，9-三甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -4-醇1，1-二氧化物；
[0135] (3R，5R)-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -4，7，8-三醇1，1-二氧化物；
[0136] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-4，7，8-三甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物；
[0137] 3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-醇1，1-二氧化物；
[0138] 3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-7-甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-醇1，1-二氧化物；
[0139] 3，3二丁基-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-醇1，1-二氧化物；
[0140] (±)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-基氢硫酸盐；或
[0141] 3，3-二乙基-2，3，4，5-四氢-1，1-二氧代-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 -8-基氢硫酸盐。
[0142] 在某些实施方案中，式I化合物是
[0143]
[0144]
[0145] 在某些方法实施方案中，式I化合物是
[0146]
[0147] 在某些实施方案中，适于本文所述方法的ASBTI是式II化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药
[0148]
[0149] 其中：
[0150] q是1-4的整数；
[0151] n是0-2的整数；1 2
[0152] R 和R 独立选自H、烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基，
[0153] 其中烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、烷基芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基烷基、二烷9 9 10 + 9 10 w - 9 + 9 10 -
基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基任选被选自OR、NRR 、NRR RA、SR、SRR A、+ 9 10 11 - 9 9 9 9 9 10
PRR R A、S(O)R、SO2R、SO3R、CO2R、CN、卤素、氧代和CONRR 的一个或多个取代基取代，[0154] 其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基
9 + 9 10 - + 9 - + 9 10 -
任选具有被O、NR、NRR A、S、SO、SO2、SRA、PRR A 或亚苯基替代的一个或多个碳，[0155] 其中R9、R10和Rw独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、芳烷基和烷基铵烷基；或者
基氨基、烷硫基、(聚烷基)芳基和环烷基任选被选自OR、NRR 、NRR RA、SR、SRR A、+ 9 10 11 - 9 9 9 9 9 10
PRR R A、S(O)R、SO2R、SO3R、CO2R、CN、卤素、氧代和CONRR 的一个或多个取代基取代，[0154] 其中烷基、链烯基、炔基、烷基芳基、烷氧基、烷氧基烷基、(聚烷基)芳基和环烷基
9 + 9 10 - + 9 - + 9 10 -
任选具有被O、NR、NRR A、S、SO、SO2、SRA、PRR A 或亚苯基替代的一个或多个碳，[0155] 其中R9、R10和Rw独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、芳烷基和烷基铵烷基；或者
[0156] R1和R2与它们所连接的碳结合在一起形成C3-C10环烷基；
[0157] R3和R4独立选自H、烷基、链烯基、炔基、酸基、芳基、杂环、OR9、NR9R10、SR9、S(O)R9、9 9 9 10
SO2R 和SO3R，其中R 和R 如以上所定义；或者
SO2R 和SO3R，其中R 和R 如以上所定义；或者
[0158] R3和R4一起＝O、＝NOR11、＝S、＝NNR11R12、＝NR9或＝CR11R12，
[0159] 其中R11和R12独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷9 9 10 9 9 9 9
基、杂环、羧基烷基、烷氧羰基烷基，环烷基、氰基烷基、OR、NRR 、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、
9 9 10 9 10 3 4
CO2R、CN、卤素、氧代和CONRR ，其中R 和R 如以上所定义，前提是R 和R 不都为OH、NH2
11 12
和SH，或者R 和R 与它们所连接的氮或碳原子一起形成环；
基、杂环、羧基烷基、烷氧羰基烷基，环烷基、氰基烷基、OR、NRR 、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、
9 9 10 9 10 3 4
CO2R、CN、卤素、氧代和CONRR ，其中R 和R 如以上所定义，前提是R 和R 不都为OH、NH2
11 12
和SH，或者R 和R 与它们所连接的氮或碳原子一起形成环；
[0160] R5和R6独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环、季杂芳基、30 9 9 9 9
OR 、SR、S(O)R、SO2R、SO3R 和-Lz-Kz；
OR 、SR、S(O)R、SO2R、SO3R 和-Lz-Kz；
[0161] 其中z是1、2或3；各L独立为取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；各K是预防系统吸收的部分；
[0162] 其中烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、季杂环和季杂芳基可被独立选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳烷基、季杂环、季杂芳基、13 13 14 13 13 13 13 13 14 13 14 15 13
卤素、O、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、
13 14 13 14 13 13 14 + 13 14 15 - 13 14 + 13 14 -
SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、CR 、P(O)R R 、PR R R A、P(OR )OR 、SR R A 和+ 9 11 12 -
NRR R A 的一个或多个取代基取代，
卤素、O、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、
13 14 13 14 13 13 14 + 13 14 15 - 13 14 + 13 14 -
SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、CR 、P(O)R R 、PR R R A、P(OR )OR 、SR R A 和+ 9 11 12 -
NRR R A 的一个或多个取代基取代，
[0163] 其中：
[0164] A-是药学上可接受的阴离子和M是药学上可接受的阳离子，所述烷基、链烯基、炔7 7 8 7 7
基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可进一步被选自OR、NRR、S(O)R、SO2R、
7 7 7 8 + 7 8 9 -
SO3R、CO2R、CN、O、CONRR、NRRRA、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳烷基、季杂
7 8 + 7 8 9 - 7 8
环、季杂芳基、P(O)RR、PRRRA 和P(O)(OR)OR 的一个或多个取代基取代，和
基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可进一步被选自OR、NRR、S(O)R、SO2R、
7 7 7 8 + 7 8 9 -
SO3R、CO2R、CN、O、CONRR、NRRRA、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳烷基、季杂
7 8 + 7 8 9 - 7 8
环、季杂芳基、P(O)RR、PRRRA 和P(O)(OR)OR 的一个或多个取代基取代，和
[0165] 其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选7 + 7 8 - + 7 - 7 7 + 7 8 -
具有被O、NR、NRRA、S、SO、SO2、SRA、PR、P(O)R、PRRA 或亚苯基替代的一个或多个
13 14 15
碳，和R 、R 和R 独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基，
具有被O、NR、NRRA、S、SO、SO2、SRA、PR、P(O)R、PRRA 或亚苯基替代的一个或多个
13 14 15
碳，和R 、R 和R 独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基，
[0166] 其中烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环和聚烷基任选具有被O、NR9、N+R9R10A-、S、SO、+ 9 - + 9 10 - 9SO2、SRA、PR、PRR A、P(O)R、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽替代的一个或多个碳，和
[0167] R13、R14和R15任选被选自磺烷基、季杂环、季杂芳基、OR9、NR9R10、N+R9R11R12A-、9 9 9 9 9 9 10 9 10 16 17
SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、CO2R、CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、+ 9 10 11 - + 9 10 -
PRR R A、SRR A 和C(O)OM的一个或多个基团取代，
SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、CO2R、CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、+ 9 10 11 - + 9 10 -
PRR R A、SRR A 和C(O)OM的一个或多个基团取代，
[0168] 其中R16和R17独立选自组成R9和M的取代基；或者
[0169] R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成环；和选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环基、铵烷基、烷基铵烷基和芳烷基；和
[0170] R7和R8独立选自氢和烷基；和
[0171] 一个或多个Rx独立选自H、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、酸基、芳基、芳烷基、卤13 13 14 13 13
素、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、聚醚、季杂环、季杂芳基、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、
13 13 + 13 14 - 13 14 13 14 15 13 13 14 14
S(O)2R 、SO3R 、SR R A、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、NR C(O)
13 13 14 14 13 13 18 18 13 18 18 14 + 9 11 12 -
R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、C(O)OM、COR 、OR 、S(O)n NR 、NR R 、NR R 、N12R R A、+ 9 11 12 -
PRR R A、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物，
素、卤代烷基、环烷基、杂环、杂芳基、聚醚、季杂环、季杂芳基、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、
13 13 + 13 14 - 13 14 13 14 15 13 13 14 14
S(O)2R 、SO3R 、SR R A、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、NR C(O)
13 13 14 14 13 13 18 18 13 18 18 14 + 9 11 12 -
R 、C(O)NR R 、NR C(O)R 、C(O)OM、COR 、OR 、S(O)n NR 、NR R 、NR R 、N12R R A、+ 9 11 12 -
PRR R A、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物，
[0172] 其中烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、聚烷基、杂环、酸基、芳烷基、卤代烷基、聚9 9 10 + 9 11 12 - 9 9 9 9
醚、季杂环和季杂芳基可进一步被OR、NRR 、NRR R A、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、
9 9 10 9 10 16 17 + 9 11 12 - + 9 10 -
CO2R、CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、PRR R A、SRR A 或C(O)M取代，和
醚、季杂环和季杂芳基可进一步被OR、NRR 、NRR R A、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、
9 9 10 9 10 16 17 + 9 11 12 - + 9 10 -
CO2R、CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、PRR R A、SRR A 或C(O)M取代，和
[0173] 其中R18选自酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环、杂芳基、烷基，
[0174] 其中酰基、芳基烷氧基羰基、芳烷基、杂环、杂芳基、烷基、季杂环和季杂芳基任选9 9 10 + 9 11 12 - 9 9 9 9 9 9 10 9
被选自OR、NRR 、NRR R A、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、CO3R、CN、卤素、CONRR 、SO3R、
9 10 16 17
SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 和C(O)OM的一个或多个取代基取代，
被选自OR、NRR 、NRR R A、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、氧代、CO3R、CN、卤素、CONRR 、SO3R、
9 10 16 17
SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 和C(O)OM的一个或多个取代基取代，
[0175] 其中在Rx中，一个或多个碳任选被O、NR13、N+R13R14A-、S、SO、SO2、S+R13A-、PR13、P(O)13 + 13 14 -
R 、PR R A、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基替代，
R 、PR R A、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基替代，
[0176] 其中在所述的聚烷基、亚苯基、氨基酸、肽、多肽和碳水化合物中，一个或多个碳任9 9 10 - + 9 - 9 + 9 10 - 9
选被O、NR、RR A、S、SO、SO2、SRA、PR、PRR A 或P(O)R 替代；
选被O、NR、RR A、S、SO、SO2、SRA、PR、PRR A 或P(O)R 替代；
[0177] 其中季杂环和季杂芳基任选被选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代13 13 14 13 13 13 13 13 14
烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、氧代、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、
13 14 15 13 13 14 13 14 13 13 14
NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、COR 、P(O)R R 、+ 13 14 15 - 13 14 + 13 14 - + 9 11 12 -
PR R R A、P(OR )OR 、SR R A 和NRR R A 的一个或多个基团取代，
烷基、环烷基、杂环基、芳烷基、卤素、氧代、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、
13 14 15 13 13 14 13 14 13 13 14
NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、COR 、P(O)R R 、+ 13 14 15 - 13 14 + 13 14 - + 9 11 12 -
PR R R A、P(OR )OR 、SR R A 和NRR R A 的一个或多个基团取代，
[0178] 前提是R5和R6不可都为氢或SH；
[0179] 前提是当R5或R6为苯基时，R1或R2中只有一个是H；
[0180] 前提是当q＝1和Rx是苯乙烯基、N-酰苯胺基或苯胺基羰基时，R5或R6中只有一个是烷基；
[0181] 在某些方法实施方案中，式II化合物是这样的化合物
[0182] 其中
[0183] R5和R6独立选自H、芳基、杂环、季杂环和季杂芳基
[0184] 其中的芳基、杂芳基、季杂环和季杂芳基任选被选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、13 13 14 13 13 13
聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳烷基、卤素、氧代、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、
13 13 14 13 14 15 13 13 14 13 14 13
SO3R 、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、COR 、
13 14 + 13 14 15 - 13 14 + 13 14 - + 9 11 12 -
P(O)R R 、PR R R A、P(OR )OR 、SR R A、NRR R A 和-Lz-Kz的一个或多个基团取代。
聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环、芳烷基、卤素、氧代、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、
13 13 14 13 14 15 13 13 14 13 14 13
SO3R 、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、COR 、
13 14 + 13 14 15 - 13 14 + 13 14 - + 9 11 12 -
P(O)R R 、PR R R A、P(OR )OR 、SR R A、NRR R A 和-Lz-Kz的一个或多个基团取代。
[0185] 在某些方法实施方案中，式II化合物是这样的化合物
[0186] 其中
[0187] R5或R6是-Ar-(Ry)t
[0188] t是0-5的整数；
[0189] Ar选自苯基、噻吩基(thiophenyl)、吡啶基、哌嗪基、胡椒基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、 唑基、异 唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基；和[0190] 一个或多个Ry独立选自烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷13 13 14 13 13 13 13 13 14 13 14 15
基、杂环、芳烷基、卤素、氧代、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、NR NR R 、
13 13 14 13 14 13 13 14 + 13 14 15 -
NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、COR 、P(O)R R 、PR R R A、
13 14 + 13 14 - + 9 11 12 -
P(OR )OR 、SR R A、NRR R A 和-Lz-Kz；
基、杂环、芳烷基、卤素、氧代、OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、NR NR R 、
13 13 14 13 14 13 13 14 + 13 14 15 -
NO2、CO2R 、CN、OM、SO2OM、SO2NR R 、C(O)NR R 、C(O)OM、COR 、P(O)R R 、PR R R A、
13 14 + 13 14 - + 9 11 12 -
P(OR )OR 、SR R A、NRR R A 和-Lz-Kz；
[0191] 其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可进一13 13 14 13 13 13 13 13 14 13 14 15 13
步被选自OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、氧代、
7 8 + 7 8 9 -
CONRR、NRRRA、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)
7 8 + 7 8 - 7 8
RR、PRRA 和P(O)(OR)OR 和或亚苯基的一个或多个取代基取代；
步被选自OR 、NR R 、SR 、S(O)R 、SO2R 、SO3R 、NR OR 、NR NR R 、NO2、CO2R 、CN、氧代、
7 8 + 7 8 9 -
CONRR、NRRRA、烷基、链烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环、芳烷基、季杂环、季杂芳基、P(O)
7 8 + 7 8 - 7 8
RR、PRRA 和P(O)(OR)OR 和或亚苯基的一个或多个取代基取代；
[0192] 其中所述烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基和杂环可任选7 + 7 8 - + 7 - 7 7 + 7 8 -
具有被O、NR、NRRA、S、SO、SO2、SRA、PR、P(O)R、PRRA 或亚苯基替代的一个或多个碳。
具有被O、NR、NRRA、S、SO、SO2、SRA、PR、P(O)R、PRRA 或亚苯基替代的一个或多个碳。
[0193] 在某些方法实施方案中，式II化合物是这样的化合物，其中
[0194] R5或R6是
[0195]
[0196] 在某些方法实施方案中，式II化合物是其中n是1或2的化合物。在某些方法实1 2
施方案中，式II化合物是其中R 和R 独立为H或C1-7烷基的化合物。在某些方法实施方案中，式II化合物是其中各C1-7烷基独立为乙基、正丙基、正丁基或异丁基的化合物。在某
3 4 9
些方法实施方案中，式II化合物是其中R 和R 独立为H或OR 的化合物。在某些方法实
9
施方案中，式II化合物是其中R 是H的化合物。
施方案中，式II化合物是其中R 和R 独立为H或C1-7烷基的化合物。在某些方法实施方案中，式II化合物是其中各C1-7烷基独立为乙基、正丙基、正丁基或异丁基的化合物。在某
3 4 9
些方法实施方案中，式II化合物是其中R 和R 独立为H或OR 的化合物。在某些方法实
9
施方案中，式II化合物是其中R 是H的化合物。
[0197] 在某些方法实施方案中，式II化合物是其中一个或多个Rx在式II苯并环的7-、x8-或9-位中的化合物。在某些方法实施方案中，式II化合物是其中R 在式II苯并环的x 13
7-位中的化合物。在某些方法实施方案中，式II化合物是其中一个或多个R 独立选自OR
13 14
和NR R 的化合物。
7-位中的化合物。在某些方法实施方案中，式II化合物是其中一个或多个R 独立选自OR
13 14
和NR R 的化合物。
[0198] 在某些方法实施方案中，式II化合物是这样的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药
[0199] 其中：
[0200] q是1或2；
[0201] n是2；
[0202] R1和R2各为烷基；
[0203] R3是羟基；
[0204] R4和R6是氢；
[0205] R5具有式
[0206]
[0207] 其中
[0208] t是0-5的整数；Y 13
[0209] 一个或多个R 是OR ；13
[0210] R 选自氢、烷基、链烯基、炔基、聚烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂环、杂芳基、季杂环、季杂芳基和季杂芳基烷基；13 9
[0211] 所述R 烷基、链烯基、炔基、芳烷基、杂环和聚烷基基团任选具有被O、NR、+ 9 10 - + 9 - 9 + 9 10 - 9NRR A、S、SO、SO2、SRA、PR、PRR A、P(O)R、亚苯基、碳水化合物、氨基酸、肽或多肽替代的一个或多个碳；
13 9 9 10 + 9 11 12 - 9 9
13 9 9 10 + 9 11 12 - 9 9
[0212] R 任选被选自磺烷基、季杂环、季杂芳基、OR、NRR 、NRR R A、SR、S(O)R、9 9 9 9 10 9 10 16 17 + 9 10 11 -
SO2R、SO3R、氧代、CO2R、CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、PRR R A、+ 9 10 -
SRR A 和C(O)OM的一个或多个基团取代，
SO2R、SO3R、氧代、CO2R、CN、卤素、CONRR 、SO2OM、SO2NRR 、PO(OR )OR 、PRR R A、+ 9 10 -
SRR A 和C(O)OM的一个或多个基团取代，
[0213] 其中A是药学上可接受的阴离子和M是药学上可接受的阳离子，9 10
[0214] R 和R 独立选自H、烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、酰基、杂环、铵烷基、芳烷基和烷基铵烷基；11 12
[0215] R 和R 独立选自H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、链烯基烷基、炔基烷基、杂9 9 10 9 9 9 9 9
环、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、氰基烷基、OR、NRR 、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、CO2R、
9 10 9 10 3 4
CN、卤素、氧代和CONRR ，其中R 和R 如以上所定义，前提是都R 和R 二者不都为OH、NH2和SH；或者
11 12
环、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、氰基烷基、OR、NRR 、SR、S(O)R、SO2R、SO3R、CO2R、
9 10 9 10 3 4
CN、卤素、氧代和CONRR ，其中R 和R 如以上所定义，前提是都R 和R 二者不都为OH、NH2和SH；或者
11 12
[0216] R 和R 与它们所连接的氮或碳原子一起形成环；和16 17 9
[0217] R 和R 独立选自R 和M组成的取代基；7 8
[0218] R 和R 是氢；和x 31
[0219] 一个或多个R 独立选自烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基和-W-R ，其中W是O或NH31
和R 选自
和R 选自
[0220]
[0221] 在某些实施方案中，式II化合物是
[0222]
[0223]
[0224] 在某些方法实施方案中，式II化合物是
[0225]
[0226] 在某些实施方案中，适于本文所述方法的ASBTIs是化合物100C的非系统类似物。本文所提供的某些化合物是修饰或取代为包含带电基团的化合物100C类似物。在特定的实施方案中，化合物100C类似物被为铵基团(例如，环状或非环状铵基团)的带电基团修饰或取代。在某些实施方案中，铵基团是含有季氮的非质子铵基团。
[0227] 在某些实施方案中，适于本文所述方法的ASBTI是式III化合物或其药学上可接受的前药：
[0228]
[0229] 其中：
[0230] 各R1、R2独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选被R8取代的3-8元环；
[0231] 各R3、R4独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；
[0232] R5是H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基，
[0233] 各R6、R7独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；或者R6和R7共同形成一个键；
[0234] 各X独立为NH、S或O；
[0235] 各Y独立为NH、S或O；
[0236] R8是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；
[0237] L是An，其中各A独立为NR1、S(O)m、O、C(＝X)Y、Y(C＝X)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基；其中各m独立为0-2；
[0238] n是0-7；
[0239] K是预防系统吸收的部分；
[0240] 前提是R1、R2、R3或R4中至少一个是-L-K。
[0241] 在式III化合物的某些实施方案中，R1和R3是-L-K。在某些实施方案中，R1、R2和3
R 是-L-K。
R 是-L-K。
[0242] 在某些实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7中至少一个是H。在某些实施方案中，5 6 7 1 2 3 4 1
R、R、R 是H和R、R、R 和R 是烷基、芳基、烷基-芳基或杂烷基。在某些实施方案中，R
2 1 2 5 6 7 6 7
和R 是H。在某些实施方案中，R、R、R、R 和R 是H。在某些实施方案中，R 和R 共同形
5 6 7
成键。在某些实施方案中，R、R 和R 是H、烷基或O-烷基。
R、R、R 是H和R、R、R 和R 是烷基、芳基、烷基-芳基或杂烷基。在某些实施方案中，R
2 1 2 5 6 7 6 7
和R 是H。在某些实施方案中，R、R、R、R 和R 是H。在某些实施方案中，R 和R 共同形
5 6 7
成键。在某些实施方案中，R、R 和R 是H、烷基或O-烷基。
[0243] 在某些实施方案中，R1和R3是-L-K。在某些实施方案中，R1、R2和R3是-L-K。在3 4 1 2
某些实施方案中，R 和R 是-L-K。在某些实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮一起形成
1 2 4
3-8元环且该环被-L-K取代。在某些实施方案中，R 或R 或R3或R 为任选被-L-K取代
1 2 3 4
的芳基。在某些实施方案中，R 或R 或R 或R 为任选被-L-K取代的烷基。在某些实施方
1 2 3 4 1 2
案中，R 或R 或R 或R 为任选被-L-K取代的烷基-芳基。在某些实施方案中，R 或R 或
3 4
R 或R 为任选被-L-K取代的杂烷基。
某些实施方案中，R 和R 是-L-K。在某些实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮一起形成
1 2 4
3-8元环且该环被-L-K取代。在某些实施方案中，R 或R 或R3或R 为任选被-L-K取代
1 2 3 4
的芳基。在某些实施方案中，R 或R 或R 或R 为任选被-L-K取代的烷基。在某些实施方
1 2 3 4 1 2
案中，R 或R 或R 或R 为任选被-L-K取代的烷基-芳基。在某些实施方案中，R 或R 或
3 4
R 或R 为任选被-L-K取代的杂烷基。
[0244] 在某些实施方案中，L是C1-C7烷基。在某些实施方案中，L是杂烷基。在某些实施方案中，L是C1-C7烷基-芳基。在某些实施方案中，L是C1-C7烷基-芳基-C1-C7烷基。
[0245] 在某些实施方案中，K是非质子带电基团。在某些特定实施方案中，各K是铵基团。在某些实施方案中，各K是环状非质子铵基团。在某些实施方案中，各K是非环状非质子铵基团。
[0246] 在某些实施方案中，各K是具有以下结构的环状非质子铵基团：
[0247]
[0248] 在某些实施方案中，K是具有以下结构的非环状非质子铵基团：
[0249]
[0250] 其中p、q、R9、R10和Z如以上定义。在某些实施方案中，p是1。在其它实施方案中，p是2。在其它实施方案中，p是3。在某些实施方案中，q是0。在其它实施方案中，q是1。在其它某些实施方案中，q是2。
[0251] 化 合 物 进 一 步 包 含 选 自 Cl-、Br-、I-、R11SO3-、(SO3--R11-SO3-)、R11CO2-、- 11 - 11 - 11 2-(CO2-R -CO2)、(R )2(P＝O)O 和(R )(P＝O)O2 的1、2、3或4个阴离子抗衡离子，其中
11 - - - - - -
R 如以上定义。在某些实施方案中，抗衡离子是Cl、Br、I、CH2CO2、CH3SO3 或C6H5SO3 或- -
CO2-(CH2)2-CO2。在某些实施方案中，式III化合物具有一个K基团和一个抗衡离子。在其它实施方案中，式III化合物具有一个K基团，和两分子的式III化合物具有一个抗衡离子。在其它实施方案中，式III化合物具有两个K基团和两个抗衡离子。在其它某些实施方案中，式III化合物具有一个含有两个铵基团的K基团和两个抗衡离子。
11 - - - - - -
R 如以上定义。在某些实施方案中，抗衡离子是Cl、Br、I、CH2CO2、CH3SO3 或C6H5SO3 或- -
CO2-(CH2)2-CO2。在某些实施方案中，式III化合物具有一个K基团和一个抗衡离子。在其它实施方案中，式III化合物具有一个K基团，和两分子的式III化合物具有一个抗衡离子。在其它实施方案中，式III化合物具有两个K基团和两个抗衡离子。在其它某些实施方案中，式III化合物具有一个含有两个铵基团的K基团和两个抗衡离子。
[0252] 本文还描述具有式IIIA的化合物：
[0253]
[0254] 其中：
[0255] 各R1、R2独立为H、取代或未取代的烷基或-L-K；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选被R8取代的3-8元环；
[0256] 和R3、R4、R8、L和K如以上定义。
[0257] 在式IIIA化合物的某些实施方案中，L是An，其中各A是取代或未取代的烷基或取代或未取代的杂烷基，和n是0-7。在式IIIA化合物的某些特定实施方案中，R1是H。在式IIIA的某些实施方案中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选被-L-K取代的3-8元环。
[0258] 本文还描述具有式IIIB的化合物：
[0259]
[0260] 其中：
[0261] 各R3、R4独立为H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基或-L-K；
[0262] 和R1、R2、L和K如以上定义。
[0263] 在式IIIB的某些实施方案中，R3是H。在某些实施方案中，R3和R4各为-L-K。在3 4
某些实施方案中，R 是H和R 是含有一个或两个-L-K基团的取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基。
某些实施方案中，R 是H和R 是含有一个或两个-L-K基团的取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基。
[0264] 在某些实施方案中，适于本文所述方法的ASBTI是式IIIC化合物或其药学上可接受的盐
[0265]
[0266] 其中：
[0267] 各R1、R2独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；或者R1和R2与它们所连接的氮一起形成任选被R8取代的3-8元环；
[0268] 各R3、R4独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；
[0269] R5是H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基，
[0270] 各R6、R7独立为H、羟基、烷基、烷氧基、-C(＝X)YR8、-YC(＝X)R8、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；或者6 7
R 和R 结合在一起形成键；
R 和R 结合在一起形成键；
[0271] 各X独立为NH、S或O；
[0272] 各Y独立为NH、S或O；
[0273] R8是取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基-芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烷基-环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基-杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷基-杂环烷基或-L-K；
[0274] L是An，其中
[0275] 各A独立为NR1、S(O)m、O、C(＝X)Y、Y(C＝X)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环烷基；其中各m独立为0-2；
[0276] n是0-7；
[0277] K是预防系统吸收的部分。
[0278] 在式I、II或III的某些特定实施方案中，K选自
[0279]
[0280] 在某些实施方案中，适于本文所述方法的ASBTI是式IV化合物及其盐：
[0281]
[0282] 其中
[0283] R1是直链C1-6烷基；
[0284] R2是直链C1-6烷基；
[0285] R3是氢或基团OR11，其中R11是氢、任选取代的C1-6烷基或C1-6烷基羰基；
[0286] R4是吡啶基或任选取代的苯基；
[0287] R5、R6和R8相同或不同，并各选自：
[0288] 氢、卤素、氰基、R15-炔化物、OR15、任选取代的C1-6烷基、COR15、CH(OH)R15、S(O)nR15、15 15 15 12 13 15
P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR 、CHO、(CH2)pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、
12 13 15 15 15 15 15 15
(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、O(CH2CH2O)nR 、O(CH2)pSO3R 、
12 13 + 12 13 14
O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ，其中
P(O)(OR )2、OCOR 、OCF3、OCN、SCN、NHCN、CH2OR 、CHO、(CH2)pCN、CONR R 、(CH2)pCO2R 、
12 13 15 15 15 15 15 15
(CH2)pNR R 、CO2R 、NHCOCF3、NHSO2R 、OCH2OR 、OCH＝CHR 、O(CH2CH2O)nR 、O(CH2)pSO3R 、
12 13 + 12 13 14
O(CH2)pNR R 和O(CH2)pNR R R ，其中
[0289] p是1-4的整数，
[0290] n是0-3的整数和
[0291] R12、R13、R14和R15独立选自氢和任选取代的C1-6烷基；
[0292] R7是下式的基团
[0293]
[0294] 其中羟基可被乙酰基、苄基或-(C1-C6)-烷基-R17取代，
[0295] 其中的烷基可被一个或多个羟基取代；
[0296] R16是-COOH、-CH2-OH、-CH2-O-乙酰基、-COOMe或-COOEt；
[0297] R17是H、-OH、-NH2、-COOH或COOR18；
[0298] R18是(C1-C4)-烷基或-NH-(C1-C4)-烷基；
[0299] X是-NH-或-O-；和
[0300] R9和R10相同或不同并各为氢或C1-C6烷基。
[0301] 在某些实施方案中，式IV化合物具有式IVA或式IVB的结构：
[0302]
[0303] 在某些实施方案中，式IV化合物具有式IVC的结构：
[0304]7
[0305] 在某些实施方案中，式IV、X是O和R 选自
[0306]
[0307] 在某些实施方案中，式IV化合物是：
[0308]
[0310]
[0311] 其中：
[0312] Rv选自氢或C1-6烷基；
[0313] R1和R2之一选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；
[0314] Rx和Ry独立选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a；
[0315] Rz选自卤代、硝基(nitr)、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6-烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
[0316] n是0-5；
[0317] R4和R5之一是式(VA)基团：
[0318]
[0319] R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
[0320] 其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选在碳上被一个或多个R17取代；
[0321] X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；
[0322] 其中Ra是氢或C1-6烷基和b是0-2；
[0323] 环A是芳基或杂芳基；
[0324] 其中环A任选在碳上被选自R18的一个或多个取代基取代；
[0325] R7是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；
[0326] 其中R7任选在碳上被选自R19的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基20
含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；
含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；
[0327] R8是氢或C1-6-烷基；
[0328] R9是氢或C1-6烷基；
[0329] R10是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10炔基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-1021 22 10
亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 任
23
选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么
24 10
氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VB)基团：
亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 任
23
选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么
24 10
氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VB)基团：
[0330]
[0331] 其中：
[0332] R11是氢或C1-6-烷基；
[0333] R12和R13独立选自氢、卤代、氨基甲酰基、氨磺酰、C1-10烷基、C2-10炔基、C2-10炔基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨12 13
基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R 和R 可任选独立地在碳上被
25
选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被
26
选自R 的基团取代；
基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R 和R 可任选独立地在碳上被
25
选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被
26
选自R 的基团取代；
[0334] R14选自氢、卤代、氨基甲酰基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷酰基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、27 28
碳环基-(C1-10亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)
14 29
s-；其中R 可任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含
30 14
有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VC)基团：
碳环基-(C1-10亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)
14 29
s-；其中R 可任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含
30 14
有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VC)基团：
[0335]
[0336] R15是氢或C1-6烷基；和R16是氢或C1-6烷基；其中R16可任选在碳上被选自R31的一个或多个基团取代；
[0337] 或者R15和R16与它们所连接的氮一起形成杂环基；其中所述杂环基可任选在碳上被一个或多个R37取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R38的基团取代；
[0338] m是1-3；其中R7的涵义可相同或不同；
[0339] R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R32-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R33-(C1-10亚烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37可任选在碳上独立地被一个或多个R34取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R35的基团取代；
[0340] R21、R22、R27、R28、R32或R33独立选自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36选自氢或C1-6烷基，和x是0-2；
[0341] p、q、r和s独立选自0-2；
[0342] R34选自卤代基、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰、N，N-二甲基氨磺酰、N-甲基氨磺酰氨基和N，N-二甲基氨磺酰氨基；
[0343] R20、R24、R26、R30、R35和R38独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；和
[0344] 其中“杂芳基”是含有3-12个原子的完全不饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫和氧，除非另有说明，杂芳基可为碳或氮连接的；
[0345] 其中“杂环基”是含有3-12个原子的饱和、部分不饱和或不饱和单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫和氧，除非另有说明，杂环基可为碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-基团替代和环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物；和
[0346] 其中“碳环基”是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的、单或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)基团替代。
[0347] 在某些实施方案中，适于本文所述方法的ASBTI是式VI化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物或这样的盐的溶剂合物，或根据可得到的其羧基或羟基形成的可体内水解的它的酯，或根据可得到的其羧基形成的可体内水解的酰胺：
[0348]
[0349] 其中：v w
[0350] R 和R 独立选自氢或C1-6烷基；1 2
[0351] R 和R 之一选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；x y x y
[0352] R 和R 独立选自氢或C1-6烷基或R 和R 之一是氢或C1-6烷基，而另一个是羟基或C1-6烷氧基；z
[0353] R 选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；
[0354] n是0-5；4 5
[0355] R 和R 之一是式(VIA)基团：
[0356]
[0357] R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-63 6 4 5
烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；其中R 和R 以及R 和R 中的另一个可任选在
17
碳上被一个或多个R 取代；
烷基)氨磺酰和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰；其中R 和R 以及R 和R 中的另一个可任选在
17
碳上被一个或多个R 取代；
[0358] X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基和b是0-2；
[0359] 环A是芳基或杂芳基；其中环A任选在碳上被选自R18的一个或多个取代基取代；
[0360] R7是氢、C1-6烷基、碳环基或杂环基；其中R7任选在碳上被选自R19的一个或多个取20
代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；
代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R 的基团取代；
[0361] R8是氢或C1-6烷基；
[0362] R9是氢或C1-6烷基；
[0363] R10是氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-1021 22 10
亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 任
23
选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么
24 10
氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VIB)基团：
亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 任
23
选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么
24 10
氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VIB)基团：
[0364]
[0365] 其中：
[0366] R11是氢或C1-6烷基；
[0367] R12和R13独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、碳环基或杂环基；其中R12和R13可任选独立地在碳上被选自R25的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任选被选自R26的基团取代；
[0368] R14选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-1027 28 14
亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 可
29
任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那
30 14
么氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VIC)基团：
亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 可
29
任选在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那
30 14
么氮可任选被选自R 的基团取代；或者R 是式(VIC)基团：
[0369]
[0370] R15是氢或C1-6烷基；
[0371] R16是氢或C1-6烷基；其中R16可任选在碳上被选自R31的一个或多个基团取代；
[0372] n是1-3；其中R7的涵义可相同或不同；
[0373] R17、R18、R19、R23、R25、R29或R31独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、羟基氨基羰基、脒基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、(C1-10烷基)3甲硅烷基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3ammonio、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰、N-(C1-10烷基)氨磺酰氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、碳环32
基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)
33 17 18 19 23 25 29 31
q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 、R 、R 、R 、R 、R 或R 可任
34
选在碳上独立地被一个或多个R 取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任
35
选被选自R 的基团取代；
基、碳环基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、碳环基-(C1-10亚烷基)p-R -(C1-10亚烷基)
33 17 18 19 23 25 29 31
q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R -(C1-10亚烷基)s-；其中R 、R 、R 、R 、R 、R 或R 可任
34
选在碳上独立地被一个或多个R 取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-基团，那么氮可任
35
选被选自R 的基团取代；
[0374] R21、R22、R27、R28、R32或R33独立选自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)36 36 36 36
NR -、-OC(O)N＝C-、-NR C(O)-或-C(O)NR -；其中R 选自氢或C1-6烷基和x是0-2；
NR -、-OC(O)N＝C-、-NR C(O)-或-C(O)NR -；其中R 选自氢或C1-6烷基和x是0-2；
[0375] p、q、r和s独立选自0-2；
[0376] R34选自卤代、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基、氨基、硝基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰、N，N-二甲基氨磺酰、N-甲基氨磺酰氨基和N，N-二甲基氨磺酰氨基；
[0377] R20、R24、R26、R30或R35独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基。
[0378] 在某些实施方案中，式VI化合物具有式VID的结构：
[0379]
[0380] 其中：
[0381] R1和R2独立选自C1-6烷基；R4和R5之一是式(VIE)基团：
[0382]
[0383] R3和R6以及R4和R5中的另一个独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可任选在碳上被一个或多个R14取代；
[0384] R7是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORa)(ORb)、P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)或P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立选自C1-6烷基；或者R7是式(VIF)基团：
[0385]
[0386] R8和R9独立为氢、C1-4烷基或饱和环基团，或R8和R9共同形成C2-6亚烷基；其中R89 8 9 15
和R 或R 和R 一起可任选独立地在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果
20
所述饱和环基团含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
和R 或R 和R 一起可任选独立地在碳上被选自R 的一个或多个取代基取代；和其中如果
20
所述饱和环基团含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
[0387] R10是氢或C1-4烷基；其中R10任选在碳上被选自R24的一个或多个取代基取代；
[0388] R11是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R11任选在碳上被选自R16的一个或多个21
取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
[0389] R12是氢或C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R12任选在碳上被选自R17的一个或多22
个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
个取代基取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
[0390] R13是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)c c d c d(R)或-P(O)(OR)(R)，其中R 和R 独立选自C1-6烷基；
[0391] m是1-3；其中R8和R9的涵义可相同或不同；
[0392] n是1-3；其中R11的涵义可相同或不同；
[0393] p是1-3；其中R12的涵义可相同或不同；
[0394] R14和R16独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-414 16 18
烷基)2氨磺酰；其中R 和R 可任选在碳上独立地被一个或多个R 取代；
烷基)2氨磺酰；其中R 和R 可任选在碳上独立地被一个或多个R 取代；
[0395] R15和R17独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4e f烷基)2氨磺酰、碳环基、杂环基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-P(O)(OR)(OR)、-P(O)(OH)e e e f e f 15 17
(OR)、-P(O)(OH)(R)或-P(O)(OR)(R)，其中R 和R 独立选自C1-6烷基；其中R 和R 可
19
任选在碳上独立地被一个或多个R 取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可
23
任选被一个或多个R 取代；
(OR)、-P(O)(OH)(R)或-P(O)(OR)(R)，其中R 和R 独立选自C1-6烷基；其中R 和R 可
19
任选在碳上独立地被一个或多个R 取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可
23
任选被一个或多个R 取代；
[0396] R18、R19和R25独立选自卤代、羟基、氰基、氨基甲酰基、脲基氨基硝基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰胺基、乙酸基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰和N，N-二甲基氨磺酰；
[0397] R20、R21、R22、R23和R26独立为C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-4烷基)氨磺酰、N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、苄基、苯乙基、苯甲酰基、苯基磺酰基和苯基；
[0398] R24选自卤代、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a为0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰和N，N-(C1-4烷基)2氨24 25
磺酰、碳环基、杂环基；其中R 可任选在碳上独立地被一个或多个R 取代；和其中如果所
26
述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
磺酰、碳环基、杂环基；其中R 可任选在碳上独立地被一个或多个R 取代；和其中如果所
26
述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被一个或多个R 取代；
[0399] 其中任何饱和环状基团是含有3-12个原子的完全或部分饱和的单或双环，其中0-4个原子选自氮、硫或氧，所述环状基团可以是碳或氮连接的；
[0400] 其中任何杂环基是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，所述杂环基可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代，或者环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物；和
[0401] 其中任何碳环基是含有3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环碳环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-替代；
[0402] 或其药学上可接受的盐。
[0404] 在某些实施方案中，本文所述的化合物不被系统吸收。而且，本文所提供的是在个体的胃肠道中抑制胆汁盐再循环的化合物。在某些实施方案中，给予治疗有效量的本文所述的任何化合物不会产生个体的胃肠紊乱或乳酸性酸中毒。在某些实施方案中，本文所述的化合物经口服给予。在某些实施方案中，ASBTI在回肠末端中释放。与本文所述方法相容的ASBTI可为顶膜钠依赖性胆汁酸转运蛋白的直接抑制剂、变构抑制剂或部分抑制剂。
[0405] 在某些实施方案中，抑制ASBT或任何有恢复力的胆汁酸转运蛋白的化合物是描述于EP1810689、美国专利号6,458,851、7413536、美国申请公布号2002/0147184、2003/0119809、2003/0149010、2004/0014806、2004/0092500、2004/0180861、
2004/0180860、2005/0031651、2006/0069080、2006/0199797、2006/0241121、
2007/0065428、2007/0066644、2007/0161578、2007/0197628、2007/0203183、
2007/0254952、2008/0070888、2008/0070892、2008/0070889、2008/0070984、
2008/0089858、2008/0096921、2008/0161400、2008/0167356、2008/0194598、
2008/0255202、2008/0261990、WO 2002/50027、WO2005/046797、WO2006/017257、WO2006/105913、WO2006/105912、WO2006/116499、WO2006/117076、WO2006/121861、WO2006/122186、WO2006/124713、WO2007/050628、WO2007/101531、WO2007/134862、WO2007/140934、WO2007/140894、WO2008/028590、WO2008/033431、WO2008/033464、WO2008/031501、WO2008/031500、WO2008/033465、WO2008/034534、WO2008/039829、WO2008/064788、WO2008/064789、WO2008/088836、WO2008/104306、WO2008/124505 和WO2008/130616中的化合物；其中所述的抑制有恢复力的胆汁酸转运的化合物通过引用结合于本文。
2004/0180860、2005/0031651、2006/0069080、2006/0199797、2006/0241121、
2007/0065428、2007/0066644、2007/0161578、2007/0197628、2007/0203183、
2007/0254952、2008/0070888、2008/0070892、2008/0070889、2008/0070984、
2008/0089858、2008/0096921、2008/0161400、2008/0167356、2008/0194598、
2008/0255202、2008/0261990、WO 2002/50027、WO2005/046797、WO2006/017257、WO2006/105913、WO2006/105912、WO2006/116499、WO2006/117076、WO2006/121861、WO2006/122186、WO2006/124713、WO2007/050628、WO2007/101531、WO2007/134862、WO2007/140934、WO2007/140894、WO2008/028590、WO2008/033431、WO2008/033464、WO2008/031501、WO2008/031500、WO2008/033465、WO2008/034534、WO2008/039829、WO2008/064788、WO2008/064789、WO2008/088836、WO2008/104306、WO2008/124505 和WO2008/130616中的化合物；其中所述的抑制有恢复力的胆汁酸转运的化合物通过引用结合于本文。
[0406] 在某些实施方案中，抑制ASBT或任何有恢复力的胆汁酸转运蛋白的化合物是描 述 于 WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08484、WO96/16051、WO97/33882、WO98/38182、WO99/35135、WO98/40375、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、DE 19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727( 包 括具有2，3，4，5-四氢-1-苯并硫杂 1，1-二氧化物结构的那些化合物)、WO00/38728、WO01/66533、WO02/50051、EP0864582(例如(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂 -8-基(β-D-甘草酸(glucopyranosiduronic acid)、WO94/24087、WO98/07749、WO98/56757、WO99/32478、WO99/35135、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO00/20437、WO01/34570、WO00/35889、WO01/68637、WO01/68096、WO02/08211、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/0222861、JP10072371、美国专利 号 5,910,494；5,723,458；5,817,652；5,663,165；5,998,400；6,465,451、5,994,391；6,107,494；6,387,924；6,784,201；6,875,877；6,740,663；6,852,753；5,070,103、
6,114,322、6,020,330、7,179,792、EP251315、EP417725、EP489-423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、EP869121、EP1070703、WO04/005247中所述的化合物，在未来药物(Drugs of the Future)，24，425-430(1999)、Journal of Medicinal Chemistry，
48，5837-5852，(2005)和Current Medicinal Chemistry，13，997-1016，(2006)中描述为具有IBAT活性的化合物；其中所述的抑制有恢复力的胆汁酸转运的化合物通过引用结合于本文。
6,114,322、6,020,330、7,179,792、EP251315、EP417725、EP489-423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、EP869121、EP1070703、WO04/005247中所述的化合物，在未来药物(Drugs of the Future)，24，425-430(1999)、Journal of Medicinal Chemistry，
48，5837-5852，(2005)和Current Medicinal Chemistry，13，997-1016，(2006)中描述为具有IBAT活性的化合物；其中所述的抑制有恢复力的胆汁酸转运的化合物通过引用结合于本文。
[0407] 在某些实施方案中，抑制ASBT或任何有恢复力的胆汁酸转运蛋白的化合物是苯并硫杂 苯并硫氮杂 (包括1，2-苯并硫氮杂 1，4-苯并硫氮杂 1，5-苯并硫氮杂 和/或1，2，5-苯并硫二氮杂 )。在某些实施方案中，抑制ASBT或任何有恢复力
的胆汁酸转运蛋白的化合物包括并不限于S-8921(公开于EP597107、WO 93/08155)、公开于WO 96/05188的264W94(GSK)；SC-435(1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮
杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐)、SC-635(Searle)；2164U90(3-丁基-3-乙基-2，
3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物)；BARI-1741(Aventis SA)，AZD 7508(Astra Zeneca)；巴昔巴特(11-(D-葡萄糖酰氨基)-N-{2-[(1S，2R，3S)-3-羟基-3-苯基-2-(2-吡啶基)-1-(2-吡啶基氨基)丙基]苯基}十一酰胺)等，或其组合。
在某些实施方案中，ASBTI是：
的胆汁酸转运蛋白的化合物包括并不限于S-8921(公开于EP597107、WO 93/08155)、公开于WO 96/05188的264W94(GSK)；SC-435(1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮
杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐)、SC-635(Searle)；2164U90(3-丁基-3-乙基-2，
3，4，5-四氢-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物)；BARI-1741(Aventis SA)，AZD 7508(Astra Zeneca)；巴昔巴特(11-(D-葡萄糖酰氨基)-N-{2-[(1S，2R，3S)-3-羟基-3-苯基-2-(2-吡啶基)-1-(2-吡啶基氨基)丙基]苯基}十一酰胺)等，或其组合。
在某些实施方案中，ASBTI是：
[0408]
[0409]
[0410] 在某些实施方案中，本文所述化合物具有一个或多个手性中心。照此，本文构思了所有立体异构体。在各实施方案中，本文所述化合物以光学活性或外消旋形式存在。应理解，本发明的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的性质的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式，或其组合。可用任何适用的方法，作为非限制性实例，包括通过用再结晶技术拆分外消旋形式，通过自光学活性起始原料合成，通过手性合成或通过采用手性固定相层析分离，制备光学活性形式。在某些实施方案中，一种或多种异构体的混合物被用作本文所述的治疗性化合物。在某些实施方案中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。通过任何方法，包括对映体选择性合成和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物的分离制备这些化合物。通过任何方法，作为非限制性实例，包括化学工艺、酶工艺、分级结晶、蒸馏、层析等，拆分化合物及其异构体。
[0411] 采用本文所述和如在例如，有机合成的Fieser和Fieser’s试剂，1-17卷(John Wiley和Sons，1991)；碳化合物的Rodd’s化学，1-5卷和增补本(Elsevier Science Publishers，1989)；有机反应，1-40卷(John Wiley和Sons，1991)，Larock’s综合有机转化(VCH Publishers Inc.，1989)，March，高级有机化学第4版，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，高级有机化学第4版，A和B卷(Plenum 2000，2001)和Green和Wuts，有机合成中的保护基团，第3版，(Wiley 1999)(它们全部通过引用结合于本公开)中所述的技术和原料，合成本文所述化合物和具有不同取代基的其它相关化合物。为引入如本文所提供的结构式中所发现的各种部分，通过采用适当的试剂和条件，修饰用于制备如本文所述化合物的通用方法。作为指导，采用以下合成方法。
[0412] 通过亲电试剂与亲核试剂的反应，形成共价键
[0413] 采用各种亲电试剂和/或亲核试剂修饰本文所述的化合物，形成新官能团或取代基。题目为“共价键及其前体的实例”的表A列出所选择的共价键和产生共价键的前体官能团的非限制性实例。用表A作为针对提供共价键的各种可用的亲电试剂和亲核试剂组合的指引。前体官能团被表示为亲电基团和亲核基团。
[0414] 表A：共价键及其前体的实例
[0415]共价键产物 亲电试剂 亲核试剂
氨甲酰 活性酯 胺/苯胺
氨甲酰 酰叠氮 胺/苯胺
氨甲酰 酰卤 胺/苯胺
酯 酰卤 醇/酚
酯 酰腈 醇/酚
氨甲酰 酰腈 胺/苯胺
亚胺 醛 胺/苯胺
腙 醛或酮 肼
肟 醛或酮 羟胺
烷基胺 烷基卤 胺/苯胺
酯 烷基卤 羧酸
硫醚 烷基卤 硫醇
醚 烷基卤 醇/酚
硫醚 磺酸烷基酯 硫醇
酯 磺酸烷基酯 羧酸
醚 磺酸烷基酯 醇/酚
酯 酐 醇/酚
氨甲酰 酐 胺/苯胺
噻吩(Thiophenols) 芳基卤 硫醇
芳基胺 芳基卤 胺
硫醚 Azindines 硫醇
硼酸酯 硼酸酯 二醇
氨甲酰 羧酸 胺/苯胺
酯 羧酸 醇
肼 酰肼 羧酸
N-酰基脲或酐 碳二亚胺 羧酸
酯 重氮烷 羧酸
硫醚 环氧化物 硫醇
硫醚 卤代乙酰胺 硫醇
Ammotriazines 卤代三嗪 胺/苯胺
三嗪基醚 卤代三嗪 醇/酚
脒 亚氨基酯 胺/苯胺
脲 异氰酸酯 胺/苯胺
尿烷 异氰酸酯 醇/酚
硫脲 异硫氰酸酯 胺/苯胺
硫醚 顺丁烯二酰亚胺 硫醇
亚磷酸酯 氨基磷酸脂 醇
甲硅烷基醚 甲硅烷基卤 醇
烷基胺 磺酸酯 胺/苯胺
硫醚 磺酸酯 硫醇
酯 磺酸酯 羧酸
醚 磺酸酯 醇
氨磺酰 磺酰卤 胺/苯胺
磺酸酯 磺酰卤 酚/醇
氨甲酰 活性酯 胺/苯胺
氨甲酰 酰叠氮 胺/苯胺
氨甲酰 酰卤 胺/苯胺
酯 酰卤 醇/酚
酯 酰腈 醇/酚
氨甲酰 酰腈 胺/苯胺
亚胺 醛 胺/苯胺
腙 醛或酮 肼
肟 醛或酮 羟胺
烷基胺 烷基卤 胺/苯胺
酯 烷基卤 羧酸
硫醚 烷基卤 硫醇
醚 烷基卤 醇/酚
硫醚 磺酸烷基酯 硫醇
酯 磺酸烷基酯 羧酸
醚 磺酸烷基酯 醇/酚
酯 酐 醇/酚
氨甲酰 酐 胺/苯胺
噻吩(Thiophenols) 芳基卤 硫醇
芳基胺 芳基卤 胺
硫醚 Azindines 硫醇
硼酸酯 硼酸酯 二醇
氨甲酰 羧酸 胺/苯胺
酯 羧酸 醇
肼 酰肼 羧酸
N-酰基脲或酐 碳二亚胺 羧酸
酯 重氮烷 羧酸
硫醚 环氧化物 硫醇
硫醚 卤代乙酰胺 硫醇
Ammotriazines 卤代三嗪 胺/苯胺
三嗪基醚 卤代三嗪 醇/酚
脒 亚氨基酯 胺/苯胺
脲 异氰酸酯 胺/苯胺
尿烷 异氰酸酯 醇/酚
硫脲 异硫氰酸酯 胺/苯胺
硫醚 顺丁烯二酰亚胺 硫醇
亚磷酸酯 氨基磷酸脂 醇
甲硅烷基醚 甲硅烷基卤 醇
烷基胺 磺酸酯 胺/苯胺
硫醚 磺酸酯 硫醇
酯 磺酸酯 羧酸
醚 磺酸酯 醇
氨磺酰 磺酰卤 胺/苯胺
磺酸酯 磺酰卤 酚/醇
[0416]
[0417]
[0418] 保护基的用途
[0419] 在所述反应中，需要保护希望存在于最终产物中的反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基羧基，以避免它们不希望地参与反应。用保护基封闭(block)部分或全部反应性部分并防止这类基团参与化学反应，直到除去保护基。在某些实施方案中，预期可通过不同的方法除去各保护基。在完全不同的反应条件下被剥离的保护基满足不同的移除需要。
[0420] 在某些实施方案中，保护基经酸、碱、还原条件(诸如，例如，氢化)和/或氧化条件除去。在用Cbz基团保护的氨基的存在下，基团诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的并用来保护羧基和羟基反应性部分，它们可经氢化和对碱不稳定的Fmoc基团除去。在被酸不稳定基团诸如氨基甲酸叔丁酯或被酸和碱都稳定但可水解除去的氨基甲酸酯封闭的胺的存在下，羧酸和羟基反应部分被碱不稳定基团诸如，但不限于，甲基、乙基和乙酰基封闭。
[0421] 在某些实施方案中，羧酸和羟基反应部分被可水解除去保护基，诸如苄基封闭，而能与酸形成氢键的胺基被碱不稳定基团诸如Fmoc封闭。如本文示例的那样，通过转化为简单的酯化合物，其包括转化为烷基酯，羧酸反应性部分被保护，或者被可氧化除去的保护基诸如2，4-二甲氧基苄基封闭，而同时存在的氨基基团被氟不稳定氨基甲酸甲硅烷基酯封闭。
[0422] 在酸-和碱-保护基的存在下，烯丙基封闭基团是有用的，因为前者是稳定的并随后可被金属或pi-酸催化剂除去。例如，在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定醋酸胺0
保护基的存在下，用Pd-催化反应对烯丙基封闭的羧酸去保护。保护基的另一种形式是化合物或中间体所连接的树脂。只要残基连着树脂，官能团就被封闭并不会反应。一旦自树脂释放，官能团就可反应。
保护基的存在下，用Pd-催化反应对烯丙基封闭的羧酸去保护。保护基的另一种形式是化合物或中间体所连接的树脂。只要残基连着树脂，官能团就被封闭并不会反应。一旦自树脂释放，官能团就可反应。
[0423] 典型的封闭/保护基选自：
[0424]
[0425] 其它保护基，外加适于产生保护基及其去除的详述描述被描述于Greene和Wuts，有机合成中的保护基，第3版，John Wiley & Sons，New York，NY，1999和Kocienski，保护基，Thieme Verlag，New York，NY，1994，它们通过引用这类公开结合于本文。
[0426] 在某些实施方案中，如在例如，WO 96/05188，美国专利号5,994,391；7,238,684；6,906,058；6,020,330；和6,114,322中所述的那样，合成本文所述ASBTIs。在某些实施方案中，由可通过商业来源得到或采用本文概述的步骤制备的化合物起始，合成本文所述ASBTIs。在某些实施方案中，根据流程1中提出的方法，制备本文所述的化合物：
[0427] 流程1：
[0428]
[0429] 在某些实施方案中，以1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷与4-碘-1-氯丁烷的反应，得到结构1-I化合物开始合成。以任何适当的方式，例如，如在Tremont，S.J.等，J.Med.Chem.2005，48，5837-5852中所提出的那样，制备这类化合物。然后使结构1-I化合物经历与苯乙胺的反应，得到结构1-II化合物。再使结构1-II化合物与二氰基二酰胺反应，得到式I化合物。
[0430] 在某些实施方案中，如以下流程2中所示，使第一种式III化合物经历进一步的反应，得到第二种式III化合物。
[0431] 流程2：
[0432]
[0433] 第一种式III化合物，1-IA，被磺甲烷烷基化，得到第二种式III化合物，1-IB。1-IB经结构2-II化合物烷基化得到其它式III化合物，IC。在作为选择的实施方案中，第一种式III化合物，1-IA，被结构2-I的化合物烷基化，得到第二种式III化合物，1-IC。
[0434] 通用定义
[0435] 术语“受治者”、“患者”或“个体”在本文中可互换使用，并指例如患有本文所述疾病的哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括，但不限于，哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类诸如黑猩猩和其它猿和猴类；农畜诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜诸如兔子、狗和猫；试验室动物包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方案中，哺乳动物是人。
[0436] 术语“治疗”、“处理”或“处置”和如本文所用的其它语法上的同义词，包括缓解、抑制或减轻疾病或病症的症状，降低或抑制疾病或病症的严重性，降低疾病或病症的发生率，预防性治疗疾病或病症，减少或抑制疾病或病症的复发，预防、延缓疾病或病症的发作，延缓疾病或病症的复发，减轻或改善疾病或病症的症状，改善症状的根本代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，消除疾病或病症，引起疾病或病症的消退，消除疾病或病症引起的症状或阻止疾病或病症的症状。该术语还包括实现治疗益处。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在障碍，和/或根除或改善与潜在障碍有关的一种或多种生理学症状，以致观察到患者的改善。
[0437] 术语“预防”、“防止”或“防范”和如本文所用的其它语法上的同义词，包括预防额外的症状，预防症状的根本代谢原因，抑制疾病或病症，例如，阻止疾病或病症的发展，并意欲包括预防。此类术语还包括实现预防益处。为了预防益处，任选将组合物给予有发展特定疾病风险的患者、报告疾病的一种或多种生理学症状的患者或有疾病复发风险的患者。
[0438] 在构思治疗或预防方法的组合时，并不打算使本文所述的药物受到所述组合的具体性质的限制。例如，任选作为简单的混合物以及化学杂化物联合给予本文所述的药物。后者的实例是其中的药物共价连接至靶向载体或连接至活性药物。可以多种方式，诸如，然而不限于，采用可市售得到的交联剂，形成共价键。此外，任选分开或同时实施联合治疗。
[0439] 如本文所用的那样，术语“药用组合物”、“实施另外治疗”、“给予另外的治疗剂”等指由混合或合并不止一种活性成分所产生的药物治疗，并包括各活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”指，至少一种本文所述的药物和至少一种活性助剂二者以单一实体或药剂的形式同时给予患者。术语“非确定组合”指，至少一种本文所述药物和至少一种活性助剂作为分开的实体，同时、共同或者以不同的时间间隔的限制相继给予患者，其中这样的用药在患者体内产生有效水平的两种或更多种药物。在某些实例中，在一次性或经一段时间给予药物后，一次性或经一段时间给予活性助剂。在其它实例中，在涉及给予活性助剂和药物二者的治疗之后，给予活性助剂一段时间。在另外的其它实施方案中，在一次性或经一段时间给予活性助剂后，一次性或经一段时间给予所述药物。这些也适合于合剂(cocktail)疗法，例如给予三种或更多种活性成分。
[0440] 如本文所用的那样，术语“共同给予”、“联合给予”及其语法上的同义词组打算涵盖给予单一患者所选择的治疗剂，并打算包括治疗方案，其中通过相同或不同的给药途径，或者同时或不同时地给予各种药物。在某些实施方案中，与其它药物共同给予本文所述的药物。这些术语涵盖给予动物两种或更多种药物，以致药物和/及其代谢物二者同时存在于动物中。它们包括同时给予单独的组合物、在不同时间给予单独的组合物和/或给予其中存在两种药物的组合物。因此，在某些实施方案中，以单一组合物给予本文所述药物和其它药物。在某些实施方案中，将本文所述药物和其它药物混合在组合物中。
[0441] 如本文所用的那样，术语“有效量”或“治疗有效量”指达到想要的结果例如，在某种程度上缓解要治疗的疾病或病症的一种或多种症状而给予的至少一种药物的充足的量。在某些实例中，所述结果是减少和/或缓解疾病的体征、症状或病因或生物系统的其它任何想要的变化。在某些实例中，治疗用途的“有效量”是包含提供临床上显著减轻某一疾病所需要的如本文所所述药物的组合物的量。在任何个体病例中，采用任何适当的技术，诸如剂量递增研究(dose escalation study)，确定适当的“有效”量。
[0442] 术语“给予”、“给药”、“用药”等，如本文所用的那样，指可用来使药物或组合物能够传递至想要的生物学作用部位的方法。这些方法包括，但不限于经口途径、十二指肠内途径、胃肠外推注(包括静脉、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠给药。可在文献来源例如，Goodman和Gilman，治疗学的药理学基础，现行版；Pergamon；和Remington’s，制药学(现行版)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa中发现就本文所述的药物和方法任选采用的给药技术。在某些实施方案中，口服本文所述的药物和组合物。
[0443] 如本文所用的那样，术语“药学上可接受的”指不会消除本文所述药物的生物活性或性质并相对无毒(即，原料的毒性显著比原料的益处重要(toxicity of the material significantly outweight the benefic of the material))的原料。在某些实例中，可给予个体不会与包含在组合物中的任何组分产生显著不想要的生物学作用或以有害的方式进行的显著相互作用的药学上可接受的原料。
[0444] 如本文所用的那样，术语“载体”指在某些实例中，促进药物结合进细胞或组织的相对无毒的化学剂。
[0445] 如本文所用的术语“非系统”指对所给予的化合物低的系统生物利用率。在某些实例中，非系统化合物是基本不被系统吸收的化合物。在某些实施方案中，本文所述ASBTI组合物递送ASBTI至回肠末端、结肠和/或直肠并且是非系统的(例如，绝大部分ASBTI不被系统吸收。在某些实施方案中，非系统化合物的系统吸收＜给予剂量的5％。在某些实施方案中，非系统化合物系统吸收＜15％的给药剂量。在某些实施方案中，非系统化合物的系统吸收＜25％的给予剂量。在作为选择的方法中，相对于系统ASBTI(例如，化合物100A，100C)的系统的生物利用率，非系统ASBTI是具有更低的系统生物利用率的化合物。在某些实施方案中，本文所述的非系统ASBTI的生物利用率＜30％、＜40％、＜50％、＜60％或＜70％的系统ASBTI(例如，化合物100A，100C)的生物利用率。
[0446] 在供选择的另一种方法中，配制本文所述的组合物以传递＜10％的ASBTI的系统给予剂量。在某些实施方案中，配制本文所述的组合物以传递＜20％的ASBTI的系统给予剂量。在某些实施方案中，配制本文所述的组合物以传递＜30％的ASBTI的系统给予剂量。在某些实施方案中，配制本文所述的组合物以传递＜40％的ASBTI的系统给予剂量。在某些实施方案中，配制本文所述的组合物以传递＜50％的ASBTI的系统给予剂量。在某些实施方案中，配制本文所述的组合物以传递＜60％的ASBTI的系统给予剂量。在某些实施方案中，配制本文所述的组合物以传递＜70％的ASBTI的系统给予剂量。在某些实施方案中，用任何适当的方式，包括给予后的总循环量、清除量等，确定系统吸收。
[0447] 术语“ASBT抑制剂”指抑制顶膜钠依赖性胆汁转运或任何有恢复力的胆汁盐转运的化合物。术语顶膜钠依赖性胆汁转运蛋白(ASBT)与术语回肠胆汁酸转运蛋白(IBAT)可互换使用。
[0448] 术语“减少食物摄取”指经过用本文所述的任何ASBTI治疗的个体与未经ASBTI治疗的食物消耗量相比，消耗更少量的食物。
[0449] 术语“介导饱食感”或“产生饱食感”或“饱食感”指饱食的感觉和/或饥饿感觉的减少。
[0450] 术语“代谢障碍”指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或它们的组合的正常代谢的变化的任何障碍。代谢障碍与代谢途径的缺乏或过多有关，导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物代谢的不平衡。影响代谢的因素包括但并不限于，内分泌(激素)控制系统(例如，胰岛素通路、肠内分泌激素包括GLP-1、GLP-2、泌酸调节肽(oxntomodulin)、PYY等)、神经控制系统(例如，大脑中的GLP-1)等。代谢障碍的实例包括但并不限于糖尿病、胰岛素抵抗、血脂障碍、代谢综合征等。
[0451] 术语“促进肠内分泌肽分泌”指充分增加肠内分泌肽药物的水平，例如，以减少受治者饥饿，克制受治者食欲和/或减少受治者或个体的食物摄取和/或治疗本文所述的任何疾病或障碍。在某些实施方案中，增强的肠内分泌肽分泌逆转或缓解充血性心力衰竭、心室功能障碍、中毒性血溶量过多、多囊卵巢综合征、炎症性肠病、肠完整性受损、短肠综合征、胃炎、消化性溃疡或肠易激惹综合征的症状。
[0452] 在各实施方案中，作为非限制性实例，本文所述的药学上可接受的盐包括，硼酸盐、氯化物、溴化物、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、六氟磷酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、丙酸盐、丁酸盐、磺基水杨酸盐、马来酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、安索酸盐(amsonate)、扑酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酰盐等。此外，作为非限制性实例，药学上可接受的盐包括碱土金属盐(例如，钙或镁)、碱金属盐(例如，钠依赖或钾)、铵盐等。
[0453] 术语“任选取代”或“取代”指引用的基团被一个或多个其它基团取代。在某些实施方案中，一个或多个其它基团个别和独立地选自酰胺、酯、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、酯、烷基砜、芳基砜、氰基、卤代、烷酰基(alkoyl)、烷酰基氧代(alkoyloxo)、异氰酸根(isocyanato)、氰硫基(thiocyanato)、异硫氰酸根(isothiocyanato)、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、氟烷基、氨基、烷基-氨基、二烷基-氨基、酰氨基。
[0454] “烷基”基团指脂肪族烃基团。所提及的烷基包括“饱和烷基”和/或“不饱和烷基”。烷基，无论饱和或不饱和，都包括支链、直链或环状基团。仅作为示例，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。在某些实施方案中，烷基包括，但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。“低级烷基”是C1-C6烷基。“杂烷基”基团用具有适当数量的所连氢原子的杂原子取代烷基的任何一个碳(例如，CH2基团成了NH基团或O基团)。
[0455] “烷氧基”基团指(烷基)O-基团，其中烷基如本文中的定义。
[0456] 术语“烷基胺”指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文中的定义，和x和y选自x＝1、y＝1和x＝2、y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮结合在一起，任选形成环系统。
[0457] “酰胺”是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(经环碳相连)和杂脂环族(经环碳相连)。
[0458] 术语“酯”指具有式-C(＝O)OR的化学部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂脂环族。
[0459] 如本文所用的那样，术语“芳基”指其中形成环的每个原子都是碳原子的芳环。本文所述的芳环包括具有5、6、7、8、9或超过9个碳原子的环。芳基基团任选被取代。芳基的实例包括，但不限于苯基和萘基。
[0460] 术语“环烷基”指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即，骨架原子)都是碳原子。在各种实施方案中，环烷基为饱和或部分不饱和的。在某些实施方案中，环烷基与芳环稠合。环烷基包括具有3-10个环原子的基团。环烷基的示例性实例包括，但不限于以下部分：
[0461]单环环烷基包括，但不限于，环丙基、环丁基、环
戊基、环己基、环庚基和环辛基。
戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0462] 术语“杂环”指含有各选自O、S和N的1-4个环杂原子的杂芳族和杂脂环族基团。在某些实例中，各杂环基团在其环系统中具有4-10个原子，和前提是，所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团包括在其环系统上具有3个原子的基团，但芳族杂环基团必须在其环系统中具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合环系统。3-元杂环基团的一个实例是氮杂环丙烷基(衍生自氮杂环丙烷)。4-元杂环基团的一个实例是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)。5-元杂环基团的一个实例是噻唑基。6-元杂环基团的一个实例是吡啶基和10-元杂环基团的实例是喹啉基。非芳族杂环基团的实例有吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻 烷基、哌嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂 基、二氮杂 基、硫氮杂 基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二 烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基(quinolizinyl)。芳族杂环基团的实例有吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异 唑基、噻唑基、 唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、 二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并 唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。
[0463] 术语“杂芳基”或者，作为选择，“杂芳族”指包含选自氮、氧和硫的一个或多个环杂原子的芳基基团。含N“杂芳族”或“杂芳基”部分指芳族基团，其中环骨架原子中至少一个是氮原子。在某些实施方案中，杂芳基是单环或多环的。杂芳基的示例性实例包括以下部分：
[0464]
[0465] “杂脂环族”基团或“杂环”基团指环烷基基团，其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫的杂原子。在各实施方案中，该基团带芳基或杂芳基。杂环基团的示例性实例也被称为非芳族杂环，包括：
[0466]
[0467] 等。术语杂脂环族还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。
[0468] 术语“卤代”或者，作为选择，“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代。
[0469] 术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素取代的烷基和烷氧基结构。在其中基团包含不止一个卤素的各实施方案中，各卤素相同或不同。术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中卤代为氟的卤代烷基和卤代烷氧基基团。
[0470] 术语“杂烷基”包括任选取代的具有选自并非碳的原子，例如，氧、氮、硫、磷、硅或它们的组合的一个或多个骨架链原子的烷基、链烯基和炔基。在某些实施方案中，杂原子置于杂烷基的任何内部位置。实例包括，但不限于，-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2，-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。在某些实施方案中，不超过两个杂原子是连续的，诸如，作为实例，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
[0471] “氰基”基团指-CN基团。
[0472] “异氰酸根”基团指-NCO基团。
[0473] “硫氰酸根”基团指-CNS基团。
[0474] “异硫氰酸根”基团指-NCS基团。
[0475] “烷酰基氧基(Alkoyloxy)”指RC(＝O)O-基团。
[0476] “烷酰基(Alkoyl)”指RC(＝O)-基团。
[0477] 方法
[0478] 在某些实施方案中，本文所提拱的是治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些实施方案中，本文所提供的是治疗肥胖症和/或糖尿病的方法，其包括用ASBTI接触有需要的个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。本文也提供降低个体的血液或血浆葡萄糖水平的方法，包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。本文所提供的是刺激个体的胃肠道末端中的L-细胞，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠中的L-细胞的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量ASBTI。本文所提供的是促进肠内分泌肽自个体胃肠道末端中的L-细胞，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠中的L-细胞分泌的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。本文所提供的是增加在衬在个体胃肠道末端的L-细胞，包括在回肠末端和/或结肠和/或直肠中L-细胞的周围的胆汁酸及其盐浓度的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些上述实施方案中，使ASBTI与有需要的个体的回肠末端接触。在某些上述实施方案中，ASBTI不被系统吸收。在其它某些实施方案中，ASBTI被系统吸收。
[0479] 在本文所提供的方法的某些实施方案中，抑制胆汁酸转运蛋白和/或胆汁酸再循环将L-细胞周围的胆汁酸浓度提高到一个比未经ASBTI处理的个体的胆汁酸的生理学水平更高的浓度。在本文所述方法的某些实施方案中，在L-细胞周围的胆汁酸浓度的增加促进肠内分泌肽，包括来自L-细胞的GLP-1、GLP-2、PYY和/或泌酸调节肽的分泌。在某些实例中，个体血液和/或血浆中的更高浓度的GLP-1和/或GLP-2和/或PYY和/或泌酸调节肽(oxynotmodulin)增加个体的胰岛素敏感性和/或减慢胃排空和/或介导饱食感，从而减少食物摄取和/或产生体重减轻。
[0480] 本文所提供的是减少个体食物摄取的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些实施方案中，本文所提供的是减少有需要的个体的食物摄取的方法，其包括用治疗有效量的ASBTI接触个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。本文所提供的是减轻个体体重的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些实施方案中，本文所提供的是减轻有需要的个体体重的方法，其包括用治疗有效量的ASBT抑制剂接触个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。在某些实施方案中，当给予个体任何本文所述化合物时，该方法提供对胆汁盐再循环的抑制。在某些实施方案中，给药时，本文所述的ASBTI被系统吸收。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI不被系统吸收。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI经口、经肠或直肠给予个体。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI被递送和/或释放在个体的回肠末端。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI增加在回肠末端、结肠和/或直肠中的胆汁酸浓度，从而增加肠内分泌肽产物自胃肠道中的L-细胞的分泌。在某些实例中，给予有需要的个体治疗有效量的本文所述的ASBTI，以增进肠内分泌肽产物(例如，GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸调节肽(oxytonmodulin)等)自衬于胃肠道的L-细胞的分泌。在某些实施方案中，升高水平的GLP-1减慢胃排空和/或抑制或减少膳食刺激的胃分泌，从而减少个体的食物摄取。在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂组合给予本文所述的ASBTI。在某些实例中，抑制DPP-IV减少肠内分泌肽产物(例如GLP-1)的降解，从而延长胃排空的推迟并从而减少食物摄取。在某些这类实施方案中，给予非糖尿病个体本文所述的ASBTI以减少非糖尿病个体的食物摄取。在某些这类实施方案中，给予糖尿病个体本文所述ASBTI以减少糖尿病个体的食物摄取。在某些实施方案中，本文所述的方法是减少肥胖或病态超重的个体的食物摄取的方法。在某些实施方案中，食物摄取的减少降低个体(例如，肥胖或病态超重的个体)的体重。
[0481] 本文所提供的是介导个体饱食感的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些实施方案中，本文所提供的是介导有需要的个体的饱食感的方法，其包括用治疗有效量的ASBT抑制剂接触个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。在某些实施方案中，当给予个体任何本文所述的化合物时，该方法提供对胆汁盐再循环的抑制。在某些实施方案中，给药时系统地吸收本文所述的ASBTI。在某些实施方案中，本文所述ASBTI(例如，式I化合物)不被系统吸收。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI经口、肠或直肠给予个体。在某些实施方案中，本文所述ASBTI被递送和/或释放于个体的回肠末端。在某些实施方案中，本文所述ASBTI提高胆汁酸在回肠末端、结肠和/或直肠中的浓度并介导肠内分泌肽产物自胃肠道末端的L-细胞分泌。在某些实例中，给予有需要的个体治疗有效量的本文所述ASBTI增加肠内分泌肽产物(例如，GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸调节肽(oxytonmodulin)等)自衬在胃肠道的L-细胞的分泌。在某些实施方案中，升高水平的GLP-1减慢个体胃排空并介导饱食感。在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述ASBTI。在某些实例中，抑制DPP-IV减少肠内分泌肽产物(例如GLP-1)的降解，从而延长胃排空的延迟并维持饱食感和/或饱食。在某些这类实施方案中，给予非糖尿病个体本文所述ASBTI。在某些这类实施方案中，给予糖尿病个体本文所述ASBTI。在某些这类实施方案中，给予肥胖或病态超重的个体本文所述ASBTI。
[0482] 本文所提供的是预防或治疗个体代谢障碍的方法，它包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些实施方案中，本文所提供的是治疗有需要的个体代谢障碍的方法，该方法包括用治疗有效量的ASBTI接触个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。在某些实施方案中，当给予个体任何本文所述化合物时，该方法提供对胆汁盐再循环的抑制。在某些实施方案中，给药时，系统吸收本文所述的ASBTI。在某些实施方案中，本文所述ASBTI(例如，式I化合物)不被系统吸收。在某些实施方案中，经口、经肠或直肠给予个体本文所述的ASBTI。在某些实施方案中，本文所述ASBTI被递送和/或释放于个体的回肠末端。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI增加胆汁酸在回肠末端、结肠和/或直肠中的浓度并介导肠内分泌肽产物自胃肠道的L-细胞的分泌。在某些实例中，给予有需要的个体治疗有效量的本文所述ASBTI，增加肠内分泌肽产物(例如，GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸调节肽等)从衬在胃肠道末端的L-细胞的分泌。在某些实施方案中，升高水平的GLP-1降低血液中的葡萄糖水平。在某些实例中，升高水平的GLP-1增加高血糖个体的胰岛素敏感性。在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述ASBTI。在某些实例中，DPP-IV的抑制减少肠内分泌肽产物(例如GLP-1)的降解，从而延长GLP-1在降低血糖水平方面的作用。在某些这类实施方案中，给予非糖尿病个体本文所述的ASBTI。在某些这类实施方案中，给予糖尿病个体本文所述ASBTI。在某些这类实施方案中，给予肥胖或病态超重的个体本文所述ASBTI。
[0483] 本文所提供的是预防或治疗个体放射介导的肠炎的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些实施方案中，本文所提供的是治疗有需要的个体放射性肠炎的方法，其包括用治疗有效量的ASBTI接触个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。在某些实施方案中，当给予个体任何本文所述的化合物时，该方法提供对胆汁盐再循环的抑制。在某些实施方案中，给药时，系统吸收本文所述的ASBTI。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI(例如，式I化合物)不被系统吸收。在某些实施方案中，经口、经肠或直肠给予个体本文所述ASBTI。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI被递送和/或释放于个体的回肠末端。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI增加胆汁酸在回肠末端、结肠和/或直肠中的浓度并介导肠内分泌肽产物自胃肠道的L-细胞的分泌。在某些实例中，给予有需要的个体治疗有效量的本文所述的ASBTI增加肠内分泌肽产物(例如，GLP-1、GLP-2、PYY、泌酸调节肽等)从衬在胃肠道末端的L-细胞的分泌。在某些实施方案中，升高水平的GLP-2对放射介导的胃肠道损伤(例如，在为治疗癌症进行放射治疗或意外暴露于辐射之后)具有再生作用。在某些实施方案中，预防性给予例如经历放射治疗的癌症患者ASBTI减轻或预防肠炎(胃肠炎)。在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述ASBTI。在某些实例中，抑制DPP-IV减少肠内分泌肽产物(例如GLP-2)的降解，从而延长GLP-2在胃肠组织的再生和/或愈合(例如，放射性肠炎)方面的作用。
[0484] 本文所提供的是治疗个体代谢障碍的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的ASBTI。在某些实施方案中，本文所提供的是治疗有需要的个体代谢障碍的方法，其包括用治疗有效量的ASBTI接触个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。在某些实施方案中，当给予个体任何本文所述化合物时，该方法提供对胆汁盐再循环的抑制。在某些实施方案中，给药时，系统吸收本文所述的ASBTI。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI是非系统ASBTI。在某些实施方案中，经口、经肠或直肠给予个体本文所述的ASBTI。
在某些实施方案中，本文所述的ASBTI被递送和/或释放于个体的回肠末端。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI增加胆汁酸在回肠末端、结肠和/或直肠中的浓度并介导肠内分泌肽产物自胃肠道的L-细胞的分泌。在某些实例中，给予有需要的个体治疗有效量的本文所述的ASBTI，以增加肠内分泌肽产物(例如，GLP-1、PYY、泌酸调节肽等)从衬在胃肠道末端的L-细胞的分泌。在某些实施方案中，升高水平的GLP-1降低血液中的葡萄糖水平。在某些实例中，升高水平的GLP-1增加高血糖个体的胰岛素敏感性。在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBTI。在某些实例中，DPP-IV的抑制减少肠内分泌肽产物(例如GLP-1)的降解，从而延长GLP-1在降低血糖水平方面的作用。在某些这类实施方案中，给予非糖尿病个体本文所述的ASBTI。在某些这类实施方案中，给予糖尿病个体本文所述的ASBTI。在某些这类实施方案中，给予肥胖或病态超重的个体本文所述的ASBTI。
在某些实施方案中，本文所述的ASBTI被递送和/或释放于个体的回肠末端。在某些实施方案中，本文所述的ASBTI增加胆汁酸在回肠末端、结肠和/或直肠中的浓度并介导肠内分泌肽产物自胃肠道的L-细胞的分泌。在某些实例中，给予有需要的个体治疗有效量的本文所述的ASBTI，以增加肠内分泌肽产物(例如，GLP-1、PYY、泌酸调节肽等)从衬在胃肠道末端的L-细胞的分泌。在某些实施方案中，升高水平的GLP-1降低血液中的葡萄糖水平。在某些实例中，升高水平的GLP-1增加高血糖个体的胰岛素敏感性。在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBTI。在某些实例中，DPP-IV的抑制减少肠内分泌肽产物(例如GLP-1)的降解，从而延长GLP-1在降低血糖水平方面的作用。在某些这类实施方案中，给予非糖尿病个体本文所述的ASBTI。在某些这类实施方案中，给予糖尿病个体本文所述的ASBTI。在某些这类实施方案中，给予肥胖或病态超重的个体本文所述的ASBTI。
[0485] 在某些实施方案中，给予本文所述的ASBT抑制剂以治疗代谢障碍而没有与用于代谢障碍的常规疗法(例如，双胍类诸如二甲双胍、DDPIV抑制剂等)有关的副作用。在某些实施方案中，给予本文所述的ASBT抑制剂降低与使用双胍疗法和/或使用DPP-IV抑制剂治疗有关的胃肠痛苦和/或乳酸性酸中毒的发生率。在某些实施方案中，给予本文所述的ASBT抑制剂避免与使用双胍疗法和/或使用DPP-IV抑制剂和/或TGR5激动剂治疗有关的体重增加。依从用本文所述的化合物治疗的代谢障碍包括糖尿病、胰岛素抵抗和代谢综合征。
[0486] 在某些实施方案中，本文所提供的是，通过用包括给予个体治疗有效量的本文所述的ASBT抑制剂的治疗代替用双胍(例如，二甲双胍)或DPP-IV抑制剂的治疗，减少双胍或DPP-IV抑制剂的剂量，治疗有需要的个体代谢障碍的方法。在某些实施方案中，本文所提供的是治疗代谢疾病或障碍的方法，其包括与减少剂量的双胍(例如，二甲双胍)或DPP-IV抑制剂(例如，西格列汀)或TGR5激动剂联合给予有需要的个体治疗有效量的本文所述的ASBT抑制剂。
[0487] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI之前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂增加GLP-1在个体血液和/或血浆中的水平至1.1倍-约30倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI之前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂增加GLP-1在个体血液和/或血浆中的水平至1.1倍-约20倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI之前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂增加GLP-1在个体血液和/或血浆中的水平至约1.5倍-约10倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI之前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂增加GLP-1在个体血液和/或血浆中的水平至约2倍-约
8倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI之前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂增加GLP-1在个体血液和/或血浆中的水平至约2倍-约6倍。在某些实例中，与给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂后GLP-1水平增加至约2倍-约3倍涉及抗糖尿病作用。在某些实例中，与给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，在给予本文所述的ASBT抑制剂后GLP-1水平增加到约3倍至约8倍，这样的增加与食物摄取的减少和/或饱食感的介导和/或体重减轻相关。
8倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI之前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂增加GLP-1在个体血液和/或血浆中的水平至约2倍-约6倍。在某些实例中，与给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予本文所述的ASBT抑制剂后GLP-1水平增加至约2倍-约3倍涉及抗糖尿病作用。在某些实例中，与给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，在给予本文所述的ASBT抑制剂后GLP-1水平增加到约3倍至约8倍，这样的增加与食物摄取的减少和/或饱食感的介导和/或体重减轻相关。
[0488] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少20％。
在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少30％。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少40％。
在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少30％。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少40％。
[0489] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予二甲双胍或DPP-IV抑制剂时降低血液和/或血浆糖水平相比，给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平更长时间段(例如，至少24小时)。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与给予单一剂量的二甲双胍或DPP-IV抑制剂时降低血液和/或血浆糖水平相比，给予单一剂量ASBTI保持降低的血液和/或血浆糖水平至少6小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时、至少24小时、至少30小时、至少36小时或至少48小时。
[0490] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与正常个体的血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予ASBTI导致个体血液和/或血浆中更高水平的GLP-1。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与已经给予DPP-IV抑制剂的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，给予ASBTI导致个体血液和/或血浆中的更高水平的GLP-1。
[0491] 本文还提供治疗被L-细胞肠内分泌肽增加的分泌所改善的疾病的方法，其包括用治疗有效量的本文所述的任何ASBTI化合物接触有需要的个体的胃肠道末端，包括回肠末端和/或结肠和/或直肠。L-细胞是沿着胃肠道表达的极其特殊的肠内分泌细胞。大部分L细胞位于胃肠道末端，主要在回肠和结肠。肠内分泌系统中的L-细胞并不连续地分泌其激素。它们代之以响应消化管内腔中的环境的变化，包括消化管内腔中的胆汁酸浓度的变化。L-细胞的顶端边缘与胃肠内腔的内容物接触。L-细胞分泌的肠内分泌肽包括GLP-1、GLP-2、PYY和泌酸调节肽。在某些实例中，本文所述的方法促进L-细胞分泌一种或多种代谢和/或肠内分泌激素。在某些实施方案中，本文所述的方法促进L-细胞分泌GLP-1、GLP-2、PYY或泌酸调节肽或它们的组合。在某些实施方案中，与任何单一肠内分泌激素的增强的分泌相比，多种肠内分泌激素的增强的分泌(例如，PYY和/或GLP-1和/或GLP-2和/或泌酸调节肽的增强的分泌)对于长期体重减轻更加有效。在某些实施方案中，与任何单一肠内分泌激素的增强的分泌相比，多种肠内分泌激素的增强的分泌(例如，PYY和/或GLP-1和/或GLP-2和/或泌酸调节肽的增强的分泌)对长期改进周围胰岛素敏感性更加有效。因此，有利地，给予单一治疗剂(例如，上述任何ASBTI)有可能同时影响多种代谢途径(与给予其中各自影响不同代谢途径的多种治疗剂相反)。
[0492] 在某些实例中，用ASBTI(例如，本文所述的任何ASBTI)接触个体回肠末端抑制胆汁酸再摄取并增加回肠末端和/或结肠和/或直肠中的L-细胞周围的胆汁酸的浓度，从而促进肠内分泌肽的释放。胆汁酸和/或胆汁盐与L-细胞顶端表面上的TGR5受体互相作用引发一种或多种肠内分泌激素释放进入系统循环和/或胃肠内腔。在生理学条件下，胃肠道中的肠内分泌激素浓度有所不同。作为实例，在不存在ASBTI的情况下，上部小肠中的PYY浓度为约5pmol/g组织，在回肠末端和升结肠中为约80pmol/g组织，在S形结肠中为约200pmol/g组织和在直肠中为约500pmol/g组织。在某些实施方案中，与不存在ASBTI的情况下的肠内分泌肽的生理学浓度相比，根据本文所述的方法，给予一种或多种ASBTI增加一种或多种肠内分泌肽在胃肠内腔和/或系统循环中的浓度。
[0493] 被L-细胞肠内分泌肽介导的疾病包括肥胖症、糖尿病、充血性心力衰竭、心室功能障碍、中毒性血溶量过多、多囊卵巢综合征、炎性肠疾病、肠完整性受损、短肠综合征、胃炎、消化性溃疡、过敏性肠道疾病、胃食管反流疾病(GERD)、巴雷特氏食管(Barrett’s esophagus)等。
[0494] 以任何适当的方式包括，作为非限制性实例，经口、肠、胃肠外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、颊、局部、直肠或经皮给药途径实现本文所述化合物的给予。在摄取食物之前、摄取食物的同时或摄取食物之后，给予本文所述的任何化合物或组合物。
[0495] 在某些实施方案中，为预防和/或治疗性处置给予本文所述化合物或含有本文所述化合物的组合物。在治疗应用中，给予已经患有疾病或病症的个体足以治愈或至少部分抑制疾病或病症的症状的量的组合物。在各实例中，这种应用的有效量取决于疾病或病症的严重性和进程，先前的疗法，个体的健康状况、体重和对药物的响应，以及治疗医生的判断。
[0496] 在预防性应用中，给予易感染或另外面临特定疾病、障碍或病症的风险的个体本文所述化合物或含有本文所述化合物的组合物。在该应用的某些实施方案中，所给予化合物的准确量取决于个体的健康状况、体重等。此外，在某些实例中，当给予个体本文所述化合物或组合物时，该应用的有效量取决于疾病、障碍或病症的严重性和进程，先前的疗法，个体的健康状况和对药物的响应，以及治疗医生的判断。
[0497] 在某些实例中，其中在给予选择剂量的本文所述的化合物或组合物之后，个体的疾病没有改善，根据医生的判断，任选长期即，在延长的时间段，包括个体整个生命期间给予本文所述化合物或组合物，以改善或另外控制或限制个体的障碍、疾病或病症的症状。
[0498] 在某些实施方案中，根据许多因素中的一种或多种诸如具体化合物、疾病或病症及其严重性、需要治疗的受治者或宿主的特性(例如，体重)，所给药物的有效量不同，并根据围绕病例的具体条件，包括例如给予的具体药物、给药途径、要治疗的疾病和要治疗的受治者或宿主确定。在某些实施方案中，所给剂量包括不超过最大可忍受剂量的那些。在某些实施方案中，给予约0.001-5000mg每日，约0.001-1500mg每日，约0.001-约100mg/日，约0.001-约50mg/日或约0.001-约30mg/日或约0.001-约10mg/日的本文所述化合物。在各实施方案中，想要的剂量便利地以单一剂量或同时(或经短时间段)或以适当的时间间隔，例如按每日2、3、4或更多个分剂量给予的分开的剂量形式呈现。在各实施方案中，单一剂量为约0.001mg/kg-约500mg/kg。在各实施方案中，单一剂量为约0.001、0.01、0.1、1或10mg/kg-约10、50、100或250mg/kg。在各实施方案中，ASBTI的单一剂量为约0.001mg/kg-约100mg/kg。在各实施方案中，ASBTI的单一剂量为约0.001mg/kg-约50mg/kg。在各实施方案中，ASBTI的单一剂量为约0.001mg/kg-约10mg/kg。在各实施方案中，每6小时、每12小时、每24小时、每48小时、每72小时、每96小时、每5天、每6天或一周一次给予单一剂量的ASBTI。
[0499] 在其中患者状况没有改善的病例中，根据医生判断，任选连续地给予ASBTI；作为选择，给予的药物剂量临时减少或临时暂停某一长度的时间段(即，“药物假期”)。药物假期的长度任选在2天和1年间变化，包括，仅作为示例，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在药物假期期间的剂量减少包括10％-100％，包括，仅作为示例，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
[0500] 患者病情一旦有所改善(例如，体重减轻)，如需要给予维持剂量。随后，减少剂量或给药次数，或者既减少剂量又减少给药次数(作为症状的函数)，以维持改善疾病、障碍或病症的水平。在某些实施方案中，由于症状的任何复发(例如，体重增加)，患者需要在长期基础上的间歇性治疗。
[0501] 在某些实例中，关于个体治疗方案存在大量可变因素，且在本文所述的范围内要考虑与这些推荐值的极大偏差。根据多种可变因素，诸如，作为非限制性实例，所用化合物的活性、要治疗的疾病或病症、给药方式、个体患者的需要、被治疗的疾病或病症的严重性和执业医师的判断任选改变本文所述的剂量。
[0502] 任选通过细胞培养或试验动物中的药用程序，包括，但不限于，确定LD50(50％群体致死的剂量)和ED50(对50％动物治疗有效的剂量)来确定这类治疗方案的毒性和疗效。毒性和疗效之间的剂量比例是治疗指数，它可表示为LD50和ED50之间的比。优选表现出高治疗指数的化合物。在某些实施方案中，得自细胞培养试验和动物研究的数据被用来制定用于人的剂量范围。在特定的实施方案中，本文所述化合物的剂量处于包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内内。根据所用剂型和所用给药途径，剂量任选在该范围内变化。
[0503] 在某些实施方案中，当与治疗有效量的任何系统吸收的ASBTI(例如化合物100A、100C)的系统暴露相比时，治疗有效量的任何非系统本文所述ASBTI(例如，含有基团L-K的ASBTI)的系统暴露减少。在某些实施方案中，当与任何系统吸收ASBTI(例如化合物100A、
100C)的AUC相比时，治疗有效量的任何非系统的本文所述ASBTI(例如，含有基团L-K的ASBTI)的AUC减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少
70％、至少80％或至少90％。
100C)的AUC相比时，治疗有效量的任何非系统的本文所述ASBTI(例如，含有基团L-K的ASBTI)的AUC减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少
70％、至少80％或至少90％。
[0504] 在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的系统暴露相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式I化合物)的系统暴露减少。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式I化合物)的AUC减少约10％、约20％、约
30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式I化合物)的AUC减少约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式I化合物)的AUC减少约75％。
30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式I化合物)的AUC减少约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式I化合物)的AUC减少约75％。
[0505] 在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的系统暴露相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式II化合物(例如，含有基团L-K的式II化合物)的系统暴露减少。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式II化合物(例如，含有基团L-K的式II化合物)的AUC减少约10％、约20％、约
30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式II化合物(例如，含有基团L-K的式II化合物)的AUC减少约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式II化合物(例如，含有基团L-K的式II化合物)的AUC减少约75％。
30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式II化合物(例如，含有基团L-K的式II化合物)的AUC减少约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式II化合物(例如，含有基团L-K的式II化合物)的AUC减少约75％。
[0506] 在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100C的系统暴露相比时，治疗有效量的式III、IIIA、IIIB或IIIC化合物的系统暴露减少。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100C的AUC相比时，治疗有效量的式III、IIIA、IIIB或IIIC化合物的AUC减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100C的AUC相比时，治疗有效量的式III、IIIA、IIIB或IIIC化合物的AUC减少约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100C的AUC相比时，治疗有效量的式III、IIIA、IIIB或IIIC化合物的AUC减少约75％。
[0507] 在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的系统暴露相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式IV化合物(例如，含有基团L-K的式IV化合物)的系统暴露减少。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式IV化合物(例如，含有基团L-K的式I化合物)的AUC减少为约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式IV化合物(例如，含有基团L-K的式IV化合物)的AUC减少约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式IV化合物(例如，含有基团L-K的式IV化合物)的AUC减少约75％。
[0508] 在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的系统暴露相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式V化合物(例如，含有基团L-K的式V化合物)的系统暴露减少。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式V化合物(例如，含有基团L-K的式V化合物)的AUC减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式V化合物)的AUC减少为约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式V化合物)的AUC减少约75％。
[0509] 在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的系统暴露相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式VI或VID化合物(例如，含有基团L-K的式VI或VID化合物)的系统暴露减少。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式VI或VID化合物(例如，含有基团L-K的式VI或VID化合物)的AUC减少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式VI或VID化合物(例如，含有基团L-K的式VI或VID化合物)的AUC减少约50％。
在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式VI或VID化合物)的AUC减少约75％。
在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100A的AUC相比时，不被系统吸收的治疗有效量的式I化合物(例如，含有基团L-K的式VI或VID化合物)的AUC减少约75％。
[0510] 在某些实施方案中，当与任何系统吸收的ASBTI(例如化合物100A)的Cmax相比时，治疗有效量的任何非系统的本文所述ASBTI(例如，含有基团L-K的ASBTI)的Cmax下降至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。
[0511] 作为实例，当与治疗有效量的化合物100C的Cmax相比时，治疗有效量的式III、IIIA、IIIB或IIIC化合物的Cmax下降约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100C的Cmax相比时，治疗有效量的式III、IIIA、IIIB或IIIC化合物的Cmax下降约25％。在某些实施方案中，当与治疗有效量的化合物100C的Cmax相比时，治疗有效量的式III、IIIA或IIIB化合物的Cmax下降约50％。在其它实施方案中，当与治疗有效量的化合物100C的Cmax相比时，治疗有效量的式III、IIIA、IIIB或IIIC化合物的Cmax下降约75％。
[0512] 联合疗法
[0513] 在某些实例中，本文所提供的是包含本文所述任何化合物和其它治疗剂的组合物和/或疗法。在某些实施方案中，其它治疗剂是L-细胞内分泌肽促进剂。在某些实例中，L-细胞内分泌肽促进剂是GLP-1促进剂。在某些实施方案中，GLP-1促进剂是GLP-1、GLP-1分泌促进剂、GLP-1降解抑制剂等或它们的组合。在某些实例中，提高的GLP-1浓度使人受治者食物摄取减少和/或减少胃排空。
[0514] 在某些实施方案中，L-细胞内分泌肽促进剂是GLP-2促进剂。在某些实例中，GLP-2促进剂是GLP-2、GLP-2分泌促进剂、GLP-2降解抑制剂等或它们的组合。在某些实例中，提高的GLP-2分泌抑制胃排空和减少肠渗透性。在某些实例中，增强的GLP-2分泌抑制胃酸分泌。
[0515] 在某些实例中，L-细胞内分泌肽促进剂是PYY促进剂。在某些实例中，增强分泌PYY使饥饿感减少。在某些实例中，L-细胞内分泌肽促进剂是泌酸调节肽促进剂。在某些实例中，增强的泌酸调节肽的分泌抑制食物刺激的胃分泌。
[0516] TGR5受体调节剂
[0517] 在某些实例中，其它治疗剂调节胃肠内腔中的胆汁酸受体。在某些实施方案中，其它治疗剂激动或部分激动胃肠道中的胆汁酸受体(例如，TGR5受体或类法呢醇(Farnesoid)-X受体)。在某些实施方案中，其它治疗剂是胆汁酸类似物。在某些实例中，其它治疗剂是TGR5激动剂。在某些实例中，与任何本文所述化合物联合给予TGR5激动剂促进肠内分泌肽自L-细胞的分泌。TGR5调节剂(例如，激动剂)包括并不限于，在WO2008/091540、WO 2008/067219和美国申请号2008/0221161中描述的化合物。
[0518] 双胍
[0519] 在某些实施方案中，其它治疗剂是双胍。在某些实例中，双胍降低血液和/或血浆葡萄糖水平。双胍的实例包括并不限于二甲双胍、丁福明、苯乙双胍、氯胍等。
[0520] 肠降血糖素模拟物
[0521] 在某些实施方案中，其它治疗剂是肠降血糖素模拟物(incretic mimic)。在某些实施方案中，肠降血糖素模拟物提高胰腺对食物摄取的响应，在某些实例中，与任何本文所述化合物联合给予肠降血糖素模拟物降低血液和/或血浆葡萄糖水平。肠降血糖素模拟物的实例包括并不限于艾塞那肽(Byetta )。
[0522] 目前用来治疗糖尿病的一种疗法是皮下推注艾塞那肽(Byetta )。在某些实施方案中，在降低血浆葡萄糖水平方面，口服ASBTI和DPP-IV抑制剂的组合与推注艾塞那肽同样有效或者比推注艾塞那肽更加有效。在某些实施方案中，口服ASBTI和DPP-IV抑制剂的组合减少或消除与推注降低葡萄糖药物有关的不适。
[0523] 噻唑烷二酮
[0524] 在某些实施方案中，其它治疗剂是噻唑烷二酮。在某些实例中，噻唑烷二酮逆转胰岛素抵抗并降低血液和/或血浆葡萄糖水平。噻唑烷二酮的实例包括并不限于罗西格列酮(Avandia)、吡格列酮(Actos)、曲格列酮(Rezulin)、MCC-555、利格列酮、环格列酮等。
[0525] 肠内分泌肽
[0526] 在某些实施方案中，其它治疗剂是肠内分泌肽。在某些实施方案中，肠内分泌肽逆转胰岛素抵抗和降低血液和/或血浆葡萄糖水平。作为其它治疗剂给予的肠内分泌肽的实例包括并不限于GLP-1或GLP-1类似物，诸如Taspoglutide (Ipsen)等。
[0527] 采用ASBTI和DPP-IV抑制剂的联合疗法
[0528] 在特定的实施方案中，其它治疗剂抑制L-细胞肠内分泌肽的降解。在某些实施方案中，其它治疗剂是DPP-IV抑制剂。在某些实例中，给予有需要的个体ASBTI促进GLP-1的分泌；与ASBTI联合给予DPP-IV抑制剂减少或抑制GLP-1的降解，从而延长提高水平的GLP-1的治疗益处。在某些实施方案中，给予ASBTI减轻个体体重。在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI减轻个体体重。
[0529] 目前针对糖尿病标准治疗的另一种疗法是二甲双胍和西格列汀(Janumet )的组合。观察到联合给予以0、3、30、100、300mg/kg剂量的二甲双胍与30mg/kg西格列汀从给药后3小时直到约6小时可降低血浆葡萄糖浓度(图3)。在某些实施方案中，与二甲双胍和西格列汀组合(约6小时)相比，ASBTI和西格列汀的组合维持降低的血浆葡萄糖浓度更长的持续时间(例如，至少24小时)(图1和2)。在某些实例中，ASBTI疗法排除与二甲双胍疗法和/或DPP-IV抑制剂疗法相关的副作用。
[0530] 本文所述方法适于采用的DPP-IV抑制剂包括并不限于(2S)-1-{2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈(维格列汀)、(3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1，4，7，8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6，8-二烯-4-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(西格列汀)、(1S，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈(沙格列汀)和2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2，
4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈(alogliptin)。
4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基}甲基)苯甲腈(alogliptin)。
[0531] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBT抑制剂提高个体血液和/或血浆中的GLP-1水平至约1.1倍-约30倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBT抑制剂提高个体血液和/或血浆中的GLP-1水平至约1.1倍-约20倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBT抑制剂提高个体血液和/或血浆中的GLP-1水平至约1.5倍-约10倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBT抑制剂提高个体血液和/或血浆中的GLP-1水平至约2倍-约8倍。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBT抑制剂提高个体血液和/或血浆中的GLP-1水平至约2倍-约6倍。在某些实例中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，在与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBT抑制剂后，GLP-1水平增加至约2倍-约3倍，这与抗糖尿病作用有关。在某些实例中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，在与DPP-IV抑制剂联合给予本文所述的ASBT抑制剂后，GLP-1水平增加至约3倍-约8倍，这与食物摄取的减少和/或饱食感的介导和/或体重减轻有关。
[0532] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI之前的血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％或至少80％。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DDP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少20％。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DDP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少30％。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DDP-IV抑制剂联合给予ASBTI前的血液和/或血浆糖水平相比，与DPP-IV抑制剂联合给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平至少40％。
[0533] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予二甲双胍时的血液和/或血浆糖水平下降相比，与DDP-IV抑制剂联合给予ASBTI降低血液和/或血浆糖水平持续更长的时间段(例如，至少24小时)。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂联合给予单一剂量的二甲双胍时的血液和/或血浆糖水平下降相比，与DPP-IV抑制剂联合给予单一剂量的ASBTI维持降低的血液和/或血浆糖水平至少6小时、至少12小时、至少14小时、至少16小时、至少18小时、至少20小时、至少24小时、至少30小时、至少36小时或至少48小时。
[0534] 在本文所述的任何方法的某些实施方案中，跟正常个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DDP-IV抑制剂联合给予ASBTI导致个体血液和/或血浆中更高水平的GLP-1。在本文所述的任何方法的某些实施方案中，跟经历二甲双胍和/或DPP-IV抑制剂疗法的个体血液和/或血浆中的GLP-1水平相比，与DDP-IV抑制剂联合给予ASBTI导致个体血液和/或血浆中更高水平的GLP-1。
[0535] 采用ASBTI、胆汁分流术和DPP-IV抑制剂的联合疗法
[0536] 在某些实施方案中，与DPP-IV抑制剂和/或胆汁分流术(biliary shunt)联合给予ASBTI。胆汁分流术的实例包括并不限于在WO 2007/0050628中描述的分流术，描述于其中的胆汁分流术的公开通过引用结合于本文中。在某些这类实施方案中，胆汁分流术将胆汁酸移至回肠末端和/或直肠和/或结肠，从而提高存在于胃肠道末端部分的L-细胞周围的胆汁酸浓度。在某些实例中，在L-细胞周围的胆汁酸浓度的这种提高增加GLP-1自L-细胞的分泌，从而介导饱食感和/或减轻饥饿和/或体重减轻和/或降低血浆葡萄糖水平或它们的任何组合。
[0537] 采用ASBTI和第二种活性成分的组合，以使所述组合以治疗有效量存在。治疗有效量产生于ASBTI和另一种活性成分(例如，DPP-IV抑制剂)的联合使用，其中各自按治疗有效量或凭借源于联合使用的叠加或协同作用而被采用，各自也可按亚临床治疗有效量，即，如果单独采用，对本文关注的治疗目的提供减少的效果的量而被采用，前提是联合使用是治疗上有效的。在某些实施方案中，采用ASBTI和如本文所述的其它任何活性成分的组合物涵盖其中ASBTI或其它活性成分以治疗有效量存在，而另一种以亚临床治疗有效量存在的组合，前提是由于它们的叠加或协同效应，所述联合使用是治疗有效的。如本文所用的那样，术语″叠加效应″描述两种(或更多种)药用活性剂的合并效应，它等于单独给予的各药物的效应的总和。协同效应是其中两种(或更多种)药用活性剂的合并效应大于单独给予的各药物的效应的总和。ASBIT与一种或多种上述其它活性成分和任选与一种或多种其它药理学活性物质的任何适当的组合都预期在本文所述方法的范围内。
[0538] 在某些实施方案中，具体化合物的选择取决于主治医生的诊断及其对个体的病情判断和适当的治疗方案。根据疾病、障碍或病症的性质，个体的病情和实际选择的所用化合物，任选同时(例如，同时、基本同时或在相同的治疗方案内)或相继给予所述化合物。在某些实例中，在治疗方案期间，根据对所治疗的疾病的评估和个体的病情，确定各治疗剂的给药顺序和重复给药的次数。
[0539] 在某些实施方案中，当各药物用于联合治疗时，治疗有效剂量有所不同。文献中描述通过试验确定药物和用于联合治疗方案的其它药物的治疗有效剂量的方法。
[0540] 在某些实施方案中，根据所用辅药(co-drug)类型、所用具体药物、所治疗的疾病或病症等，本文所述的联合治疗、联合给予的化合物的剂量都有所不同。此外，当与一种或多种生物学活性剂联合给予时，本文所提供的所述化合物任选与生物活性剂同时或相继给予。在某些实例中，如果相继给药，主治医生将会对与其它治疗剂组合的本文所述的治疗化合物的适当顺序作出决定。
[0541] 任选接任何顺序或甚至同时，给予多种治疗剂(其中至少一种是本文所述的治疗化合物)。如果同时，任选提供单一、统一形式或多种形式的多种治疗剂(仅作为示例，或者作为单一丸剂或作为两种不同的丸剂)。在某些实例中，任选以多次剂量给予一种治疗剂。在其它实例中，任选以多次剂量给予两种治疗剂。如果不同时，在多次剂量之间的时限是任何适当的时限，例如，从超过0周至少于4周。此外，联合方法、组合物和制剂并不限于只采用两种药物；还设想采用多种治疗的组合(包括本文所述的两种或多种化合物)。
[0542] 在某些实施方案中，根据多种因素，修饰治疗、预防或改善需要缓解的病情的剂量方案。这些因素包括受治者所患的障碍以及受治者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，在各实施方案中，实际采用的剂量方案不同和偏离本文所提出的剂量方案。
[0543] 在某些实施方案中，以意欲基本同时给药的合并剂型或不同剂型提供构成本文所述联合治疗的药物。在某些实施方案中，与要求两步骤给药的方案所给予的任一治疗化合物相继给予构成联合治疗的各药物。在某些实施方案中，两步骤给药方案要求相继给予各活性剂或相隔给予不同的活性剂。在某些实施方案中，作为非限制性实例，根据各药物的性质，诸如效力、溶解性、生物利用率、血浆半衰期和药物动力学分布，多次给药步骤之间的时间段从几分钟到数小时不等。
[0544] 在某些实施方案中，本文所述ASBTI化合物与一种或多种以下治疗剂按照任何组合合并或联合采用：胰岛素、胰岛素-模拟物、肠降血糖素模拟物、GLP-1或其类似物、GLP-2或其类似物、泌酸调节肽、PYY、DPP-IV抑制剂或TGR5调节剂。
[0545] 药用组合物
[0546] 在某些实施方案中，本文所提供的是包含治疗有效量的本文所述任何化合物的药用组合物。在某些实例中，药用组合物包含ASBT抑制剂(例如，本文所述的任何ASBTI)。
[0547] 在某些实施方案中，以采用一种或多种生理学上可接受的促进活性化合物加工成适于药用的制剂的载体包括，例如，赋形剂和辅剂的常规方法配制药用组合物。在某些实施方案中，适当的制剂取决于所选择的给药途径。本文所述的药用组合物的概述参见，例如，Remington：制药科学与实践，19版(Easton，Pa.：Mack出版公司，1995)；Hoover，John E.，Remington药用科学，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.，编辑，药用剂型，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和药用剂型和递药系统，7版.(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
[0548] 如本文所用的那样，例如，药用组合物指本文所述化合物，诸如，式I-VI化合物与其它化学组分，诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。在某些实例中，药用组合物有助于给予个体或细胞化合物。在实现本文所提供的治疗或用途的方法的某些实施方案中，以药用组合物给予患有要治疗的疾病、障碍或病症的个体治疗有效量的本文所述化合物。在特定的实施方案中，个体是人。如本文所讨论的那样，单独或与一种或多种其它治疗剂联合采用本文所述化合物。
[0549] 在某些实施方案中，以任何方式包括一种或多种多次给药途径，诸如，作为非限制性实例，经口、胃肠外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、颊、局部、直肠或经皮给药途径，给予个体本文所述药用制剂。
[0550] 在某些实施方案中，本文所述药用组合物包含呈游离酸或游离碱形式或呈药学上可接受的盐形式的作为活性成分的一种或多种本文所述化合物。在某些实施方案中，采用作为N-氧化物或呈晶状或非晶形形式(即，多晶型物)的本文所述化合物。在某些情况下，本文所述化合物作为互变异构体存在。所有互变异构体都包含在本文提出的化合物的范围内。在某些实施方案中，本文所述化合物以未溶解或溶解形式存在，其中溶解形式包含任何药学上可接受的溶剂，例如，水、乙醇等。也认为本文要描述本文提出的溶解形式的化合物。
[0551] 在某些实施方案中，“载体”包括药学上可接受的赋形剂并根据与本文所述化合物，诸如，式I-VI中的任何化合物的适配性和想要的剂型的释放性质选择。示例的载体材料包括，例如，粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充料、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、增湿剂、稀释剂等。参见，例如，Remington：制药科学与实践，19版(Easton，Pa.：Mack出版公司，1995)；Hoover，John E.，Remington药学，Mack出版公司，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.，编辑，药用剂型，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；和药用剂型和递药系统，17版.(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
[0552] 而且，在某些实施方案中，将本文所述药用组合物配制成剂型。因此，在某些实施方案中，本文提供包含适于给予个体的本文所述化合物的剂型。在某些实施方案中，适当的剂型包括，作为非限制性实例，含水口服分散剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、糊剂、混悬剂、固体口服剂型、气雾剂、控释制剂、速溶制剂、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、散剂、丸剂、糖衣剂、胶囊剂、缓释制剂、延迟释放制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和混合的即时释放和控制释放制剂。
[0553] 回肠末端和/或结肠中的释放
[0554] 在某些实施方案中，剂型包含使活性剂在空肠末端、回肠近端、回肠远端和/或结肠中控制释放的基质(例如，含有hypermellose的基质)。在某些实施方案中，剂型包含TMpH敏感的(例如，来自Cosmo Pharmaceuticals的MMX 基质)并允许在回肠和/或结肠
中控制释放活性剂的聚合物。适于控释的这类pH敏感聚合物的实例包括并不限于包含酸性基团(例如，-COOH、-SO3H)并在肠的碱性pH(例如，约7至约8的pH)中膨胀的聚丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物，例如，Carbopol 聚合物)。在某些实施方案中，适于在回肠末端控制释放的剂型包括微粒活性剂(例如，微粉化活性剂)。在某些实施方案中，非酶降解的聚(dl-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)芯适于递送ASBTI至回肠末端。在某些实施方案中，为递送至回肠和/或结肠的特定部位，包含ASBTI的剂型用肠聚合物(例如，Eudragit S-100，醋酞纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物等)包衣。在某些实施方案中，细菌活化系统适于靶向递药至回肠。微生物菌丛活化系统的实例包括含有胶质、半乳甘露聚糖和/或偶氮水凝胶和/或糖苷共轭物(例如，D-半乳糖苷、β-D-吡喃木糖苷的共轭物等)的活性剂的剂型。例如，胃肠微生物菌丛酶的实例包括细菌糖苷酶诸如，D-半乳糖苷酶、β-D-葡糖苷酶、α-L-阿糖苷酶、β-D-吡喃木糖苷酶等。
中控制释放活性剂的聚合物。适于控释的这类pH敏感聚合物的实例包括并不限于包含酸性基团(例如，-COOH、-SO3H)并在肠的碱性pH(例如，约7至约8的pH)中膨胀的聚丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物，例如，Carbopol 聚合物)。在某些实施方案中，适于在回肠末端控制释放的剂型包括微粒活性剂(例如，微粉化活性剂)。在某些实施方案中，非酶降解的聚(dl-丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)芯适于递送ASBTI至回肠末端。在某些实施方案中，为递送至回肠和/或结肠的特定部位，包含ASBTI的剂型用肠聚合物(例如，Eudragit S-100，醋酞纤维素，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物等)包衣。在某些实施方案中，细菌活化系统适于靶向递药至回肠。微生物菌丛活化系统的实例包括含有胶质、半乳甘露聚糖和/或偶氮水凝胶和/或糖苷共轭物(例如，D-半乳糖苷、β-D-吡喃木糖苷的共轭物等)的活性剂的剂型。例如，胃肠微生物菌丛酶的实例包括细菌糖苷酶诸如，D-半乳糖苷酶、β-D-葡糖苷酶、α-L-阿糖苷酶、β-D-吡喃木糖苷酶等。
[0555] 本文所述的药用固体剂型任选包括本文所述其它治疗化合物和一种或多种药学上可接受的添加剂，诸如相容的载体、粘合剂、填充剂、助悬剂、矫味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、增湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或它们的一种或多种组合。在某些方面，采用标准包衣程序，诸如在Remington药学，20版(2000)中所述的那些，提供围绕式I-VI化合物制剂的薄膜包衣。在一个实施方案中，本文所述化合物呈颗粒形式，部分或全部化合物颗粒被包衣。在某些实施方案中，部分或全部本文所述化合物的颗粒被微胶囊化。在某些实施方案中，本文所述化合物的颗粒未被微胶囊化和未被包衣。
[0556] 用ASBT抑制剂(例如，式I-VI化合物)制备预防和/或治疗性处理肥胖症和/或糖尿病的药物。治疗需要这样治疗的个体的本文所述任何疾病或病症的方法涉及给予所述个体治疗有效量的包含至少一种本文所述ASBT抑制剂或其药学上可接受的盐、药学上可接受的N-氧化物、药用活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂合物的药用组合物。
[0557] 筛选方法
[0558] 在本文某些实施方案中提供的是鉴别适于治疗肥胖症、代谢障碍或L-细胞肠内分泌肽介导的障碍的化合物的方法和试剂盒。在某些实施方案中，本文所提供的是通过以下步骤鉴别选择性地抑制ASBT或促进L-细胞肠内分泌肽分泌或其组合的化合物的试验：
[0559] a.提供作为肠L-细胞(例如，SLC-1细胞、GLUTag细胞、NCI-H719细胞)模型的细胞；
[0560] b.用化合物(例如，如本文所述的化合物)接触细胞；
[0561] c.检测或测定化合物对肠内分泌肽(例如，GLP-1、GLP-2)自细胞分泌的作用。
[0562] 在某些实施方案中，本文所提供的是通过以下步骤鉴别为非系统化合物的化合物的试验
[0563] a.提供作为肠渗透性模型的细胞(例如，Caco-2细胞)；
[0564] b.在与多孔培养皿的各孔融为一体的半渗透塑料培养基上培养单层细胞；
[0565] c.用化合物(例如，如本文所述的化合物)接触细胞的顶上或底外侧表面并培养适当长的时间；
[0566] d.通过液相色谱-质谱(LC-MS)检测或测量在单层的两侧的化合物浓度和计算化合物肠渗透性。
[0567] 在某些实施方案中，通过适当的平行人工膜渗透性试验(PAMPA)鉴别非系统化合物。
[0568] 在某些实施方案中，本文所提供的是通过以下步骤鉴别抑制胆汁酸盐再循环的化合物的试验
[0569] a.提供作为具有顶端胆汁酸转运蛋白的肠细胞(例如，BHK细胞、CHO细胞)模型的细胞；
[0570] b.用化合物(例如，如本文所述的化合物)和/或放射标记的胆汁酸(例如，14C牛磺胆酸)培养细胞适当长的时间；
[0571] c.用适当的缓冲液(例如磷酸盐缓冲盐水)洗涤细胞；
[0572] d.检测或测量在细胞中的放射标记的胆汁酸的残余浓度。实施例
[0573] 实施例1：1-苯乙基-1-((1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛基)戊基)亚氨基二甲亚氨酸二酰胺，碘化盐的合成
[0574]
[0575] 步骤1：5-(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛基)-1-碘戊烷，碘化盐的合成
[0576]
[0577] 使1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷悬浮于THF。逐滴加入二碘戊烷，使混合物回流过夜。过滤反应混合物。
[0578] 步骤2：N-苯乙基-5-(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛基)-1-碘戊烷，碘化盐的合成。
[0579]
[0580] 使5-(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛基)-1-碘戊烷，碘化盐悬浮于乙腈2中。逐滴加入苯乙胺，并使混合物回流过夜。过滤反应混合物。
[0581] 步骤3：1-苯乙基-1-((1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛基)戊基)亚氨基二甲亚氨酸二酰胺，碘化盐的合成。
[0582] 将N-苯乙基-5-(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛基)-1-碘戊烷，碘化盐与二氰基二酰胺一起在正丁醇中加热4h。在减压下浓缩反应混合物。
[0583] 采用如本文所述的方法和采用适当的起始原料制备表1的化合物。
[0584] 表1
[0585]
[0586]
[0587] 实施例2：抑制ASBT-介导的胆汁酸摄取的体外试验
[0588] 用人ASBT的cDNA转染幼仓鼠肾(BHK)细胞。以60,000细胞/孔将细胞接种于96-孔组织培养皿中。在接种的24小时内进行试验。
[0589] 在试验当天，用100mL试验缓冲液洗涤细胞单层。将测试化合物与6mM[14C]牛磺胆酸一起加至各孔的试验缓冲液中(各孔中的最终浓度为3mM[14C]牛磺胆酸)。37℃下培养细胞培养物2h。用PBS洗涤各孔。将闪烁计数液加至各孔，在测量各孔中的放射活性量之前晃动细胞30分钟。具有显著ASBT抑制活性的测试化合物提供给试验，其中在细胞中观察到低水平放射性。
[0590] 实施例3：GLP-1分泌的体外试验
[0591] 将人NCI-H716细胞用作L-细胞模型。在各试验实验进行前两天，将细胞接种于涂有Matrigel 的12-孔培养皿以介导细胞粘附。在试验的当天，用缓冲液洗涤细胞。用单独培养基或用测试化合物培养细胞2小时。进行细胞外培养基试验以检验GLP-1的存在。通过反相吸附收集培养基中的肽，贮存萃取物直到试验。采用直接针对GLP-1酰胺的羧基末端的抗血清检验GLP-1的存在(总免疫性GLP-1；亲和性研究产物，Nottingham，UK)。含有测试化合物的孔中的增加水平的GLP-1的检测鉴别出测试化合物是能促进GLP-1自L-细胞分泌的化合物。
[0592] 实施例4：体内生物利用率试验
[0593] 使测试化合物溶解于盐水溶液。按2-10mg/kg体重经静脉内或口服给予Sprague Dawley大鼠。在不超过8小时选择的时间段自股动脉取外围血样。通过定量HPLC和/或质谱测定化合物的血浆浓度。测定化合物的清除率和AUC值。
[0594] 对于口服给药，还通过自门静脉抽出血浆样品计算生物利用率。将插管插入股动脉和肝门静脉，得到没有肝中首过清除的药物的总吸收估计值。吸收分数(F)计算如下[0595] F＝AUCpo/AUCiv
[0596] 实施例5：肥胖症的体内动物模型
[0597] 采用非遗传的小鼠肥胖症模型。在一批C57BL/6(野生型)小鼠中通过高脂肪自由择食的(cafeteria)食物介导肥胖症。以盐水中的口服溶液每天一次给予小鼠30mg/kg化合物8。小鼠每日称重经两周时间。整个实验期间持续自由择食的膳食。单独给予盐水溶液(安慰剂)的肥胖小鼠用作阴性对照。将对照组的体重增加与试验组的体重增加或减轻进行比较。
[0598] 实施例6：血糖水平降低的体内试验
[0599] 使6-7周龄雄性db/db小鼠(约30g)禁食2h。以在10％DMSO-水中的0、0.1、1、10mg/kg剂量的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物(化合物100A)和在水中的缬氨酸-吡咯烷混合物中的30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合经口给予雄性db/db小鼠(n＝7-10每组)。
在给药后于t＝-24h、0、60、180、240、300、360min和24h取血样(来自尾部的约1μl用于葡萄糖水平测试)。
在给药后于t＝-24h、0、60、180、240、300、360min和24h取血样(来自尾部的约1μl用于葡萄糖水平测试)。
[0600] 与单独用西格列汀或用10％DMSO载体溶液处理的对照小鼠相比，与西格列联合单次给予(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物产生升高的血浆葡萄糖水平的剂量依赖性降低(图1)。用药后3小时至不超过24小时观察到血浆葡萄糖浓度下降并在6小时之后伴有血浆葡萄糖自基线分别下降5.5％、5.6％、15％和42.3％(分别为0、01、1和10mg/kg剂量的(-)-(3R，
5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
1，1-二氧化物)。6h后，只用对照载体(10％DMSO中的盐水)处理的对照小鼠中的血浆葡萄糖浓度升高1.5％。如图1中所示，单独给予ASBTI也降低雄性db/db小鼠的血浆葡萄糖浓度。图9中显示体重减轻。
5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
1，1-二氧化物)。6h后，只用对照载体(10％DMSO中的盐水)处理的对照小鼠中的血浆葡萄糖浓度升高1.5％。如图1中所示，单独给予ASBTI也降低雄性db/db小鼠的血浆葡萄糖浓度。图9中显示体重减轻。
[0601] 实施例7：血浆葡萄糖水平降低的体内试验
[0602] 使8-9周龄的雄性db/db小鼠(约40g)禁食2h。将在盐水-水中0、3、30、100mg/kg剂量的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺
酸盐(化合物100B)和在水中的缬氨酸-吡咯烷混合物中的30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合经口给予雄性db/db小鼠(n＝6-11每组)。在给药后的t＝-24h、0、1、3、
4、5、6h和24h取血样(来自尾部的约1μl，用于葡萄糖水平测试)。
酸盐(化合物100B)和在水中的缬氨酸-吡咯烷混合物中的30mg/kg西格列汀(DPP-IV抑制剂)的组合经口给予雄性db/db小鼠(n＝6-11每组)。在给药后的t＝-24h、0、1、3、
4、5、6h和24h取血样(来自尾部的约1μl，用于葡萄糖水平测试)。
[0603] 跟单独用西格列汀或用盐水-水的载体溶液处理的对照小鼠相比，与西格列汀联合单次给予1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲
磺酸盐使升高的血糖水平产生剂量依赖性下降(图2)。用药后3小时至24小时观察到血浆葡萄糖浓度下降并至6小时之后伴有血浆葡萄糖自基线分别下降5.5％、5.6％、15％和
42.3％(分别0、3、30和100mg/kg剂量的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮
杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐)。6h后，只用对照载体(盐水-水)处理的对照
小鼠的血浆葡萄糖浓度上升1.5％(图2)。体重减轻示于图8中。
磺酸盐使升高的血糖水平产生剂量依赖性下降(图2)。用药后3小时至24小时观察到血浆葡萄糖浓度下降并至6小时之后伴有血浆葡萄糖自基线分别下降5.5％、5.6％、15％和
42.3％(分别0、3、30和100mg/kg剂量的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮
杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐)。6h后，只用对照载体(盐水-水)处理的对照
小鼠的血浆葡萄糖浓度上升1.5％(图2)。体重减轻示于图8中。
[0604] 单独给予1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐剂量也以剂量依赖的方式降低血浆葡萄糖水平(图4)。
[0605] 实施例8根据正常大鼠的血浆GLP-1水平研究与DPP-IV抑制剂联合经口递送1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐
(化合物100B)和二甲双胍。
(化合物100B)和二甲双胍。
[0606] 使12-周龄雄性HSD大鼠禁食16h并给予0、3、30、100mg/kg口服剂量的ASBTI1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐
(由Nanosyn Inc.，CA，USA合成)或盐水中的二甲双胍(对照物，0、3、30、100、300mg/kg)和在水中的缬氨酸-吡咯烷混合物中的30mg/kg剂量的西格列汀(n＝5每组)。给予化合物后0、1、3和5h，针对各时间点用肝素化毛细管自尾部静脉取0.6ml体积的血样，并测定血浆GLP-1水平。抑肽酶和10μl DPP-IV抑制剂每ml血用于在10min离心期间的血样保存，和-70℃或更低温度下的保存。用Millipore ELISA试剂盒(Millipore Corporation，
290 Concord Road，Billerica，MA)测试GLP-1(活性pM)。单独的ASBTI或与西格列汀联合的ASBTI以剂量依赖的方式使正常大鼠的GLP-1水平升高(图6、图7)。图5表示给予二甲双胍和西格列汀的组合时正常大鼠血浆中的GLP-1水平的升高
(由Nanosyn Inc.，CA，USA合成)或盐水中的二甲双胍(对照物，0、3、30、100、300mg/kg)和在水中的缬氨酸-吡咯烷混合物中的30mg/kg剂量的西格列汀(n＝5每组)。给予化合物后0、1、3和5h，针对各时间点用肝素化毛细管自尾部静脉取0.6ml体积的血样，并测定血浆GLP-1水平。抑肽酶和10μl DPP-IV抑制剂每ml血用于在10min离心期间的血样保存，和-70℃或更低温度下的保存。用Millipore ELISA试剂盒(Millipore Corporation，
290 Concord Road，Billerica，MA)测试GLP-1(活性pM)。单独的ASBTI或与西格列汀联合的ASBTI以剂量依赖的方式使正常大鼠的GLP-1水平升高(图6、图7)。图5表示给予二甲双胍和西格列汀的组合时正常大鼠血浆中的GLP-1水平的升高
[0607] 实施例9经口递送与DPP-IV抑制剂联合的化合物100A和100B相对于皮下递送艾塞那肽的研究
[0608] 进行如上所述的类似实验，测试与30mg/kg西格列汀联合的0、0.01、1和10mg/kg剂量的ASBTI(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物(化合物100A)和皮下推注的艾塞那肽。在用药后3小时，口服与30mg/kg西格列汀联合的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物(10mg/kg)的组合降低血浆葡萄糖水平35％，而皮下推注艾塞那肽(0.2mg/kg)降低血浆葡萄糖水平31％(图10)。
[0609] 进行如上所述的类似实验，比较与30mg/kg剂量西格列汀联合口服给予0、3、30和100mg/kg剂量的ABTI 1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环
[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(化合物100B)相对0.02、0.2和2mg/kg剂量艾塞那肽的葡萄糖降低作用。图10表示用药后3小时，口服给予与30mg/kg剂量西格列汀联合的1-[4-[4-[(4R，
5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂-5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸的组合降低血糖水平超
过单次皮下推注0.02mg/kg艾塞那肽。
[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(化合物100B)相对0.02、0.2和2mg/kg剂量艾塞那肽的葡萄糖降低作用。图10表示用药后3小时，口服给予与30mg/kg剂量西格列汀联合的1-[4-[4-[(4R，
5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂-5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸的组合降低血糖水平超
过单次皮下推注0.02mg/kg艾塞那肽。
[0610] 实施例10：片剂
[0611] 首先经适当的筛(例如500微米)筛选10kg式I-VI化合物。再将25kg乳糖一水合物、8kg羟基丙基甲基纤维素、过筛的式I-VI化合物和5kg磷酸氢钙(无水)加至适当的搅拌机(例如转鼓混合机)中并混合。经适当的筛(例如500微米)筛选混合物并再混合。过筛约50％润滑剂(2.5kg，硬脂酸镁)，加入所述混合物中并短暂混合。过筛剩余的润滑剂(2kg，硬脂酸镁)，加入所述混合物中并短暂混合。过筛颗粒(例如200微米)获得想要的大小的颗粒化颗粒。在某些实施方案中，粒料任选被药物释放控制聚合物诸如聚乙烯基吡咯烷、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物包衣，以提供延迟释放制剂。粒料被填充在明胶胶囊中。
[0612] 实施例11：(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物(化合物100A)对饱食感和减少食物摄取、血浆葡萄糖和胰岛素水平的作用的人临床试验
[0613] 目的：8周研究的目的是证明(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物介导饱食感和减少食物摄取的效果。第二个研究目的是确定(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物在免费进餐(free meal)(正餐)期间对食物消耗(数量和组成)；一周补充之后的健康；进餐之间的时间间隔；和体重和腰-臀比例(WHR)的影响。
[0614] 研究设计：这是一个8周的研究。一批500位患者被分为安慰剂组和药物处理组。每天，摄取午餐前30分钟给予50mg的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物并在摄取晚餐前给予总共
100mg的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，
4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物。
100mg的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，
4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物。
[0617] 抽取血样 在给予化合物100类似物之前和之后，经直接静脉穿刺抽取系列血样。在给药前约10分钟和在给药后大约以下时间时得到确定血清浓度的静脉血样(5mL)：1、2、
3、4、5、6、7和14天。各血清试样被分成两等分。全部血清试样被贮存于-20℃。在干冰上运送血清试样。
3、4、5、6、7和14天。各血清试样被分成两等分。全部血清试样被贮存于-20℃。在干冰上运送血清试样。
[0618] 药物代谢动力学：在开始治疗前和于第1、2、3、4、5、6、7和14天，收集患者血浆/血清试样进行药物代谢动力学评价。在采用最新版本的BIOAVL软件的Digital Equipment Corporation VAX 8600计算机系统上，通过模型无关方法计算药物代谢动力学参数。确定以下药物代谢动力学参数：峰血清浓度(Cmax)；至峰血清浓度的时间(tmax)；采用梯形法则逼近法(linear trapezoidal rule)计算出的从时间零点至最后取血样时间(AUC0-72)的浓度-时间曲线(AUC)下的面积；和由消除速度常数计算出的终末消除半衰期(t1/2)。通过对数-线性浓度-时间图的末端线性区域中连续数据点的线性回归估算出消除速度常数。计算出各次治疗的药物代谢动力学参数的平均、标准偏差(SD)和变异系数(CV)。
[0619] 患者对(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物疗法的响应：通过每周的医院探视、体重和腰围测量和常规血化验，评定患者响应。
[0620] 主要结果测量：饱食感评分(视觉类似物评分)、一周补充后的健康。
[0622] 实施例12：进行类似于实施例11中的试验的人临床试验，确定1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂-5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(化合物100B)对饱
食感和减少食物摄取、血浆葡萄糖和胰岛素水平降低的影响
食感和减少食物摄取、血浆葡萄糖和胰岛素水平降低的影响
[0623] 实施例13：单独或与西格列汀联合的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物对饱食感和减少食物摄取、血浆葡萄糖和胰岛素水平降低的人I期临床试验
[0624] 研究目的：I期剂量递增研究
[0625] 患者人群：肥胖的II型糖尿病患者
[0626] 研究设计：随机、双盲、交叉、单一剂量安慰剂对照
[0627] 在进食前，在给予单一剂量的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物前10分钟，给予10位受治者单一剂量的西格列汀。在进食前30分钟，给予第二组10位受治者单一剂量的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂
1，1-二氧化物。每次探访时给予不断升高的剂量水平的ASBTI(1、3、10和30mg/kg)。每次探访试验实施至少间隔72小时。
1，1-二氧化物。每次探访时给予不断升高的剂量水平的ASBTI(1、3、10和30mg/kg)。每次探访试验实施至少间隔72小时。
[0628] 提供自助餐式的(buffet style)早餐并测量随意进食摄取量。患者用图表纪录涉及进餐的饱食或饥饿和反胃。餐后从血浆分析物测量致饱食感(Satiogenic)肠肽。监测血液/血浆中的胰岛素、葡萄糖、GLP-1和PYY水平24小时。在每次给药后，要求受治者纪录食物摄取量72小时。
[0629] 终点：安全和耐受性、药效学、给药后的24小时的食物摄取。
[0630] 实施例14：单独或与西格列汀联合的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物(化合物100A)的人II期临床试验和对肥胖症或糖尿病的作用
[0631] 2A期：这是16周的双盲、平行组研究。如上述那样，给予与(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物联合的单次剂量的西格列汀。第二组受治者将在进食前30分钟给予单一剂量的(-)-(3R，5R)-反式-3-丁基-3-乙基-2，3，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-苯基-1，4-苯并硫氮杂 1，1-二氧化物。如上述那样给予自助餐式的早餐并测量饱食感和食物摄取量。
[0632] 2A期：这将是如上所述进行的6周、单盲、平行组研究。在整个研究期间内，进行血液/血浆中的葡萄糖水平、人体组成和食物摄取的综合评定。
[0633] 2B期：这将是如上所述进行的16周、双盲、平行组研究剂量范围研究。在整个研究期间将监测安全性、剂量耐受性、血液/血浆中葡萄糖水平、体重减轻和HBA1c。
[0634] 实施例15：进行类似于实施例14中的试验的人II期临床试验，确定单独或与西格列汀联合的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(化合物100B)的作用和对肥胖症或糖尿病的作用。
[0635] 实施例16：进行类似于实施例14中试验的人II期临床试验，确定单独或与西格列汀联合的化合物4作用和对肥胖症或糖尿病的作用
[0636] 实施例17：与西格列汀联合的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐(化合物100B)对饱食感和减少食物摄取、降低血浆葡萄糖和胰岛素水平的人I期临床试验
[0637] 研究目的：I期剂量递增研究
[0638] 患者群体：肥胖的II型糖尿病患者
[0639] 研究设计：随机、双盲、交叉、单一剂量安慰剂对照
[0640] 在进食前，在给予单一剂量的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐前10分钟，给予10位受治者单一剂量西格列
汀。在进食前30分钟，给予第二组10名受治者单一剂量的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐。每次探视时将给予不断提高剂量水平的ASBTI(1、3、10和30mg/kg)。每次探视试验实施间隔至少72小时。
汀。在进食前30分钟，给予第二组10名受治者单一剂量的1-[4-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧化-1-苯并硫杂 -5-基]苯氧基]丁基]4-氮杂-1-氮 双环[2.2.2]辛烷甲磺酸盐。每次探视时将给予不断提高剂量水平的ASBTI(1、3、10和30mg/kg)。每次探视试验实施间隔至少72小时。
[0641] 提供自助餐式早餐并对测量随意摄取的食物量。患者用图表纪录涉及进食的饱食感或饥饿感和反胃。餐后从血浆分析物测量致饱食感(Satiogenic)肠肽。监测血液/血浆中的胰岛素、葡萄糖、GLP-1和PYY水平24小时。在每次给药后，要求受治者纪录食物摄取量72小时。
[0642] 终点：安全性和耐受性，药效学，给药后24小时食物摄取量。
[0643] 实施例18：进行类似于实施例17中的试验的人I期临床试验，确定与西格列汀联合的化合物2对饱食感和减少食物摄取、降低血浆葡萄糖和胰岛素水平的作用
[0644] 实施例19：化合物4对饱食感和食物摄取的减少的作用的人临床试验
[0645] 目的：8周研究的目的是证明化合物4介导饱食感和减少食物摄取的效果。研究的第二个目的是确定在免费进餐(正餐)期间化合物4对食物消耗(数量和组成)；一周补充后的健康；进餐之间的时间间隔；和体重和腰-臀比例(WHR)的影响。
[0646] 研究设计：这是一个8周研究。一批500位患者被分为安慰剂组和药物处理组。每天在摄取午餐前30分钟给予50mg化合物4，摄取晚餐前给予总共100mg化合物4。
[0647] 入选标准是：BMI≥27，70岁或更小年龄，男性腰围≥102cm或女性腰围≥88cm[0648] 排除标准是：6个月内中风/MI/不稳定心血管疾病，临床明显的肾、肝或精神病，参加过正规的体重减轻计划或生活方式干预，青光眼或眼内压力，使用任何抗糖尿病药物以前进行过减肥手术。
[0649] 抽取血样 在给化合物100类似物之前和之后，经直接静脉穿刺抽取系列血样。在给药前约10分钟和在给药后约以下时间时得到用于确定血清浓度的静脉血样(5mL)：1、2、3、4、5、6、7和14天。各血清试样被分成两等分。全部血清试样贮存于-20℃。在干冰上运送血清试样。
[0650] 药物代谢动力学：在开始治疗前和于第1、2、3、4、5、6、7和14天，收集患者血浆/血清试样进行药物代谢动力学评价。在采用最新版本的BIOAVL软件的Digital Equipment Corporation VAX 8600计算机系统上，通过模型无关方法计算药物代谢动力学参数。确定以下药物代谢动力学参数：峰血清浓度(Cmax)；至峰血清浓度的时间(tmax)；采用梯形法则逼近法计算出的从时间零点至最后取血样时间(AUC0-72)的浓度-时间曲线(AUC)下的面积；和由消除速度常数计算出的终末消除半衰期(t1/2)。通过对数-线性浓度-时间图的末端线性区域中连续数据点的线性回归估算出消除速度常数。计算出各次治疗的药物代谢动力学参数的平均、标准偏差(SD)和变异系数(CV)。
[0651] 患者对化合物4疗法的响应：通过每周的医院探视、体重和腰围测量和常规血化验，评定患者响应。
[0652] 主要结果测量：饱食感评分(视觉类似物评分)、一周补充后的健康。
[0653] 次要结果测量：表明相对于安慰剂对绝对体重减轻和腰围对臀围比率的改善。表明生活质量提高。
[0654] 尽管本文已经表明和描述本发明的优选实施方案，但本领域的技术人员显而易见，只是作为举例而提供这类实施方案。本领域的技术人员将想到许多变化、改变和替代而不脱离本发明。应理解，可在实施本发明中运用本文所述本发明的各实施方案的各种选择。因此，以下权利要求旨在界定本发明的范围，并由此涵盖在这些权利要求及其等效物的范围中的方法和结构。
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