作为HSP90抑制剂的间苯二酚衍生物
阅读：80发布：2022-02-22
专利汇可以提供作为HSP90抑制剂的间苯二酚衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及被取代的间苯二酚衍 生物 ，所述衍生物抑制热休克蛋白HSP90的活性。本发明的化合物因此用于 治疗 例如癌症的增殖 疾病 和神经变性疾病。本发明也提供了这些化合物和包含它们的药物组合物的制备方法，治疗疾病的方法和包含这些化合物的药物组合物。，下面是作为HSP90抑制剂的间苯二酚衍生物专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Z是-CH＝CH-，-(CH2)p，其中p是0、1、2或3，NH，O，S，＞S＝O，＞SO2或＞C＝O；
R是任选地被取代的直链或支链C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C4-C7环烯基、苯基、萘基、包含1个或多个氧、硫或氮原子的5或6元杂芳基或者饱和的或部分饱和的杂环，或是基团CONHR2、CH2NHR2、NHCOR2、NHCONHR2，其中R2是任选地被取代的直链或支链C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C4-C7环烯基基团、苯基、萘基、包含1个或多个氧、硫或氮原子的5或6元杂芳基或者饱和的或部分饱和的杂环；
X是CH、N、NH或O；
W和Y独立地是CH、N、NH、O或S；
R1是NH2、NHCONHR2、NHCOR2、NHSO2R2或CONHR2基团，其中R2如上文所定义；含有如上文所定义的X、Y和W的环是杂芳基基团。
2.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中：
X是NH，Y是N且W是CH，或X是N，Y是NH且W是CH；
X、Y和W分别是O、N和CH；
X、Y和W分别是N、O和CH；
X、Y和W分别是CH、O和N；
X、Y和W分别是CH、S和N；
X、Y和W分别是CH、N和S；
X和W是N且Y是O；
X和Y是N且W是O或
X是NH且Y和W是N，或Y是NH且X和W是N，或W是NH且X和Y是N。
3.根据权利要求1的式(I)的化合物，所述化合物选自：
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2-(4-氯代苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-甲酰胺，
N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2，2，2-三氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(3-羟基丙基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺，N-[2-(乙酰氨基)乙基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N，N-二甲基异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2-(4-氨基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-2羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(呋喃-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺，N-苄基-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(环己基甲基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，叔-丁基，
{2-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸酯，
N-(反式-4-氨基环己基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(反式-4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺，
叔-丁基4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
N-环己基-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(苄基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2-(4-氨基-3-氯代苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2，4-二羟基-6-[4-(丙烷-2-基氨基)苯氧基]苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(二甲基氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-乙酰氨基)环己基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基甲基)环己基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(二甲基氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-乙酰氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基环己基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-乙酰氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基甲基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌
啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(二甲基氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(乙酰氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-(1-环己基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
N-(1-环己基哌啶-4-基)-3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-甲酰胺，
3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌
啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-乙基哌啶-3-基)异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，N-(1-环戊基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1-环庚基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺-1，3-二氧杂环戊烷，
5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(7，12-二氧杂螺[5.6]十二烷-3-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-{1-[(2R，3S)-2，3-二甲基-1，
4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]哌啶-4-基}异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺，
N-[1’-(环己基甲基)-1，4’-联哌啶-4-基]-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，
6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺，
N-(1’-苄基-1，4’-联哌啶-4-基)-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺，
叔-丁基(4-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丁基)氨基甲酸酯，
N-[1-(4-氨基丁基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
叔-丁基(3-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丙基)氨基甲酸酯，
N-[1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2，4-二羟基-6-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2，4-二羟基-6-[4-(丙烷-2-基氨基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2-[4-(环丁基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
5-{2，4-二羟基-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
叔-丁基4-{[(3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯，
3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
5-[2-(苄基氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
4-(3-氨基异噁唑-5-基)-5-(4-硝基苯氧基)苯-1，3-二醇，
1-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}-3(1-甲基哌啶-4-基)脲，
N-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺和
N-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}乙磺酰胺。
4.如权利要求1所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括：
1a)在例如氢化钠、乙醇钠、双(三甲硅基)氨基锂的碱的存在下，在例如四氢呋喃(THF)、二氧六环的溶剂中将式(II)的化合物：
其中PG表示苄基(Bn)、甲基(Me)、甲氧基甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)基团，且Z和R如上文所定义，与乙基草酸酯缩合；
1b)将所得的式(III)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与水合肼(NH2NH2.H2O)、盐酸肼(NH2NH2.HCl)或硫酸肼(NH2NH2.H2SO4)在例如乙醇、THF、乙酸、吡啶的溶剂中反应，得到式(IV)的化合物：
其中PG、Z和R如权利要求1所定义；
或1’b)将如上文所定义的式(III)的化合物与盐酸羟胺(NH2OH.HCl)或硫酸羟胺(NH2OH.H2SO4)在例如吡啶、乙醇的溶剂中反应，得到式(V)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
或2a)在例如三乙基胺(TEA)、4-甲基吗啉、乙基二异丙胺(DIPEA)的有机碱的存在下，将式(VI)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与CH3CH2OCOCOCl在例如THF、吡啶、二氧六环的溶剂中反应，且
2b)将所得的式(VII)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与POCl3在例如CHCl3、吡啶、THF的溶剂中反应，得到式(VIII)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
或2’b)将如上所述的式(VII)的化合物与P2S5在例如CHCl3、吡啶、甲苯的溶剂中反应，得到式(IX)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
3a)将式(X)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与H2S在例如吡啶的溶剂中在TEA的存在下反应，得到式(XI)的化合物：
3b)将所得式(XI)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与HCOCHClCOOCH2CH3在例如THF、二氧六环或乙醇的溶剂中反应，得到式(XII)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
或3’a)将如上文所定义的式(X)的化合物与NH2OH.HCl在例如甲醇或乙醇的溶剂中在碳酸钠或碳酸钾的存在下反应，且
3’b)将所得式(XIII)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与CH3CH2OCOCO2H在例如N，N-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)或四氟代硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(TBTU)的缩合剂的存在下；任选地在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下，在例如二氧六环或吡啶的溶剂中反应，得到式(XIV)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
或4a)将式(XV)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与CH3CH2OCOCN在例如二氧六环的溶剂中反应，且
4b)将所得式(XVI)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与叔丁醇钾在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)的溶剂中反应，得到式(XVII)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
或4b’)将如上文所定义的式(VII)的化合物，与乙酸酐和乙酸或三氟乙酸酐在例如THF或二氧六环的溶剂中反应，得到式(XVIII)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
5a)将如上文所定义的式(II)的化合物与NH2OH.HCl或NH2OH.H2SO4在例如乙醇、THF或乙酸的溶剂中在例如乙酸钠或乙酸钾的碱的存在下反应；
5b)将所得式(XIX)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与正-丁基锂和(COOC2H5)2在例如THF的溶剂中在-78℃至-35℃的温度范围反应；
5c)将所得式(XX)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与例如樟脑磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸的酸，在例如二氧六环、甲苯、二甲苯的溶剂中在110℃至150℃的温度范围反应，得到式(XXI)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义；
或6a)将式(XXII)的化合物：
其中PG、Z和R如上文所定义，与乙基丙炔酸酯或与适宜地被取代的丙炔酰胺，在二氯甲烷(DCM)中，在例如5M NaOCl溶液或NBS的氧化剂的存在下，在TEA的存在下反应，得到如上文所定义的式(XXI)的化合物；
7a)将如上文所定义的式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)和(XXI)的化合物中的任何一个与例如NaOH、LiOH、KOH的无机碱在例如乙醇、甲醇、THF的溶剂中反应，且
7b)将所得式(XXIII)的化合物：
其中X、Y、W、PG、Z和R如上文所定义，在例如DIC、TBTU、HOBT、EDC、DCC的活化剂的存在下，在例如THF、二氧六环、DMF、DMA的溶剂中，与R2NH2反应，其中R2如上文所定义，以得到式(XXIV)的化合物：
其中X、Y、W、PG、Z和R如上文所定义，且R2如权利要求1所定义；
或7a’)将如上文所定义的式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)和(XXI)的化合物，在例如氰化钾、吡啶-2-醇的催化剂的存在下，在例如乙醇、THF、二氧六环、DMF的溶剂中，与R2NH2反应，其中R2如上文所定义，得到如上文所定义的式(XXIV)的化合物；
或7b’)将如上文所定义的式(XXIII)的化合物与叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)，在TEA或DIPEA的存在下，在例如二氧六环、THF的溶剂中回流反应；
7c’)将所得式(XXV)的化合物：
其中X、Y、W、PG、Z和R如上文所定义，在例如二氧六环、THF、DMF的溶剂中，与R2NH2反应，其中R2如上文所定义，得到式(XXVI)的化合物：
其中X、Y、W、PG、Z、R和R2如上文所定义；
或7c”)将如上文所定义的式(XXV)的化合物，在例如二氧六环、THF、DMF的溶剂中，在HCl、乙酸或H2SO4的存在下，与H2O反应，且
7d)将所得式(XXVII)的化合物：
其中X、Y、W、PG、Z和R如上文所定义，在例如CDI、TBTU、EDC、DIC或DCC的活化剂的存在下，在HOBT的存在下，在例如THF、DMF、DMA的溶剂中，与R2COOH反应，或在例如THF、吡啶、CHCl3的溶剂中，在例如三乙基胺、4-甲基吗啉、乙基二异丙胺的有机碱的存在下，与R2COCl反应，得到式(XXVIII)的化合物：
其中X、Y、W、PG、Z、R和R2如上文所定义；
或7d’)在例如THF、吡啶、CHCl3的溶剂中，在例如三乙基胺、4-甲基吗啉、乙基二异丙胺的有机碱的存在下，将如上文所定义的式(XXVII)的化合物与R2SO2Cl反应，得到式(XXIX)的化合物：
其中X、Y、W、PG、Z、R和R2如上文所定义；
8a)将任何所得的式(XXX)的化合物脱保护：
其中Z和R如上文所定义且R’1是R1，其中R1是如权利要求1所定义，或COOC2H5或COOH基团，得到式(XXXI)的化合物：
其中X、Y、W、Z如上文所定义且R’1是COOC2H5或COOH基团，或得到如上文所定义的式(I)的化合物，当PG是苄基基团时，通过在例如乙酸、乙醇或甲醇的溶剂中，用H2和适宜的催化剂处理，进行脱保护，或当PG是苄基或甲基基团时，在例如CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、CH3CN的溶剂中，用BCl3或BBr3处理，进行脱保护；或
9a)将如上文所定义的式(XXX)的化合物，其中PG是甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基基团，与HCl水溶液、H2SO4水溶液或三氟乙酸水溶液在例如乙醇、甲醇的溶剂中反应，得到如上文所定义的式(XXXI)的化合物或式(I)的化合物；或
10a)通过已知的化学反应，将如上文所定义的式(XXXI)的化合物转化为式(I)的化合物，
且任选地将如上所定义的所得的式(I)的化合物转化为式(I)的不同的化合物；且如有必要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或将盐转化为游离的化合物(I)。
5.如权利要求4所定义的式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)或(XXI)的中间体化合物，条件是：
5-(2，4，5-三甲氧基苯基)-3-异噁唑羧酸乙酯，
5-[5-乙基-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯，
5-[5-(2-甲基丙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯，
5-[5-(1-甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯，
5-[5-(1，1-二甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯和
3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯除外。
6.如权利要求4所定义的式(XXIII)的中间体化合物，条件是：
3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸，
3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸，
2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-噻唑羧酸，
2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-5-噻唑羧酸，
5-(2，4，5-三甲氧基苯基)-3-异噁唑羧酸和
5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-异噁唑羧酸除外。
7.如权利要求4所定义的式(XXIV)的中间体化合物，条件是：
N-乙基-5-[4′-氟代-4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[2′-甲基-4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[2′-氟代-4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-3-异噁唑甲酰胺，
5-[4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-N-乙基-3-异噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-[2-(3-氟代苯基)乙基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[5-[2-(3-氟代苯基)乙烯基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[5-[2-(4-氟代苯基)乙基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[5-[(1E)-2-(4-氟代苯基)乙烯基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[5-乙基-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[5-[(1E)-2-苯基乙烯基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
N-乙基-5-[5-(2-甲基丙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-(1-甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
5-[5-(1，1-二甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-N-乙基-3-异噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-(2-苯基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，N-乙基-5-[5-(2-苯基乙烯基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺和N-[5，6，7，8-四氢-6-(1-哌啶基甲基)-2-萘基]-3-(2，4，5-三乙氧基苯基)-5-异噁唑甲酰胺除外。
8.如权利要求4所定义的式(XXXI)的中间体化合物，条件是：
1H-吡唑-3-羧酸，5-[5-[5-(肼基羰基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二羟基苯基]-，乙酯和1H-吡唑-3-羧酸，5，5’-(4，6-二羟基-1，3-亚苯基)双-，二乙酯除外。
9.中间体化合物5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸和甲基5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其另外包含1种或多种化疗药物。
12.产品，其包含如权利要求1所定义的式(I)的化合物或如权利要求10所定义的其药物组合物，和1种或多种化疗药物，所述产品为组合制剂的形式，所述如权利要求1所定义的式(I)的化合物或如权利要求10所定义的其药物组合物和1种或多种化疗药物用于同时、单独或连续用于抗癌治疗。
13.如权利要求1所定义的式(I)的化合物，所述化合物用作药物。
14.如权利要求1所定义的式(I)的化合物，所述化合物用于治疗由HSP90活性改变引起的和/或与HSP90活性改变相关的疾病的方法。
15.根据权利要求14的式(I)的化合物，特征为由HSP90活性改变引起的和/或与HSP90活性改变相关的疾病是癌症或神经变性障碍。
16.根据权利要求15的式(I)的化合物，特征为癌症选自膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包含小细胞肺癌的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和包含鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系的造血系统癌，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系的造血系统癌，包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合症和前髓细胞性白血病；包含纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间充质来源的癌；包含星形细胞瘤、神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤的中枢和外周神经系统癌症；其它癌，包含黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
17.根据权利要求15的式(I)的化合物，特征为神经变性障碍选自阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化和脊髓延髓肌肉萎缩症。
18.根据权利要求16的式(I)的化合物，所述化合物特征为其与放射治疗或化疗方案一起，连同至少一种细胞生长抑制剂或细胞毒类药，用于治疗疾病。
19.治疗由HSP90活性改变引起的和/或与HSP90活性改变相关的疾病的方法，所述方法包括给予需要其的哺乳动物有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物。
20.权利要求19的方法，其中需要其的哺乳动物是人类。
21.如权利要求1所定义的式(I)的化合物在制备抗肿瘤活性药物中的用途。
22.抑制HSP90活性的体外方法，所述方法包括将所述酶与有效量的如权利要求1所定义的式(I)的化合物接触。
作为HSP90抑制剂的间苯二酚衍生物
[0001] 本发明涉及被取代的间苯二酚衍生物，所述衍生物抑制热休克蛋白HSP90的活性。本发明的化合物因此用于治疗例如癌症的增殖疾病和神经变性疾病。本发明也提供了这些化合物和包含它们的药物组合物的制备方法，治疗疾病的方法和包含这些化合物的药物组合物。
[0002] 目前治疗癌症的靶向治疗基于促使肿瘤发展的特定蛋白质的鉴别，和能够拮抗该蛋白质效果的特定药剂的鉴别。制药工业大多致力于非常有限数量的已充分验证的蛋白质靶标。常见缺陷是在用这些特定抑制剂治疗的癌症患者中经常发现的耐药突变的产生。近来，一般观点是同时阻断涉及癌症发展的信号传导途径预期可促成更好的抗肿瘤效果，并也降低耐药性发展的可能性。HSP90属于通常分享连接至三磷腺苷的非常特定的C型模式(Bergerat折叠)的蛋白小家族(GHKL，来源于DNA促旋酶，HSP90，组氨酸激酶，mutL)。
HSP90是细胞中量最大的蛋白质之一，对真核生物的生存能力至关重要。人类细胞包含四种HSP90同种型：组成性表达的细胞溶质β-同种型，可诱导的α-形式，在内质网中的GRP94/gp96，和线粒体的TRAP1/HSP75。α-和β-形式显示出85％的序列同源性。
HSP90是细胞中量最大的蛋白质之一，对真核生物的生存能力至关重要。人类细胞包含四种HSP90同种型：组成性表达的细胞溶质β-同种型，可诱导的α-形式，在内质网中的GRP94/gp96，和线粒体的TRAP1/HSP75。α-和β-形式显示出85％的序列同源性。
[0003] HSP90是陪伴机结构的关键组分，其在正常细胞中和在应激条件下催化被称为HSP90委托方(client)的蛋白的折叠和质量控制。严格取决于三磷酸腺苷酶活性的分子伴侣的活性紧密地受其它调节性辅陪伴分子结合的调控。
[0004] 有强大证据表明，在例如癌症或其它增殖疾病的疾病状态下，由于特定致癌基因的突变或过表达，或也由于肿瘤经常具有过载的错误折叠的蛋白(其导致分子伴侣功能需求的增加)，HSP90变得关键。
[0005] 结构上HSP90是由三种主要结构域组成的同源二聚体：非常保守的N末端结构域、中间结构域的三磷酸腺苷酶结构域和C末端结构域。N和C末端结构域可以结合三磷腺苷。大多数目前已知的抑制剂，例如格尔德霉素、根赤壳菌素、二芳基吡唑和嘌呤衍生物显示对N末端三磷腺苷结合位点的三磷腺苷竞争性结合，而新生霉素是与C末端口袋结合的抑制剂的原型。
[0006] 目前报道的HSP90委托方日益增多(Jolly等人，J.Natl.Cancer Inst.92；1564-1572(2000))，所述HSP90委托方属于激酶家族(Her2，B-RAF V600E，bcr-Abl，Flt3，NPM-ALK，Akt，Npm-Alk，ZAP-70)、转录因子(p53，HIF)端粒酶、其它分子伴侣，它们中的大多数与癌症发展密切相关。HSP90抑制损伤折叠或稳定其委托方蛋白的能力，导致这些未折叠的蛋白基于蛋白酶的降解。这些委托方蛋白的降解经常用作HSP90抑制的标志，典型地使用的是在Her2过表达的细胞，例如BT474乳癌细胞中，用化合物处理后，Her2的降解。
[0007] 经证明，通过竞争性结合至N末端三磷腺苷结合位点和抑制HSP90三磷酸腺苷酶活性和功能，天然化合物格尔德霉素确实可以阻断多种肿瘤细胞的增殖，这最初在HSP90抑制剂领域引起大量研究。令人惊奇的是，该化合物在正常细胞中没有活性，可能是由于HSP90存在于仅在肿瘤细胞中存在的活性络合物(对格尔德霉素有高亲和性)中(Kamal等人，Nature 425，407-410(2003))。对肿瘤的选择性灵敏度的另一个可能原因是许多HSP90抑制剂显示的肿瘤滞留。
[0008] 正对坦螺旋霉素(17-AAG)，格尔德霉素(GDA)的半合成衍生物，以及其它相关衍生物(alvespimycin，17-DMAG，IPI-504)进行大量的临床评价，但是其效果似乎受大量因素限制：制备复杂，依赖代谢产生活性代谢物，缺乏患者的富集，可能与醌部分相关的肝毒性。这导致进行大量努力以鉴别具有更好的类药性特征和更好的耐受性的第二代HSP90抑制剂。这导致嘌呤衍生物和取芳基-间苯二酚衍生物的鉴别。
[0009] 神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和阮病毒病的主要原因是错误折叠的蛋白的蓄积导致噬斑形成。这些错误折叠的蛋白依赖分子伴侣(HSP70、HSP40等)进行蛋白聚集体的再成熟、解聚和再增溶。已显示热休克蛋白在多种细胞培养模型中提供该功能。HSF1可诱导HSP，在正常细胞中HSF1受HSP90的密切调节。已证明例如格尔德霉素和17-AAG衍生物的HSP90抑制剂可破坏该相互作用并导致HSP诱导，进而导致错误折叠蛋白的神经保护活性和再增溶与解聚。HSP90过表达可显著降低错误折叠蛋白的蓄积，错误折叠蛋白的蓄积是阿尔茨海默病的原因，事实上已证明聚合tau和HSP70/90水平之间存在反相关。通过HSP70、HSP27和HSP40的过表达可减少异常tau聚集(通过降解)，其通过HSP90的抑制而触发。基于在帕金森氏病小鼠模型中GDA在体内对1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的神经毒性的效果，应用HSP90抑制剂治疗帕金森氏病。GDA保护神经元免受MPTP引起的毒性，其与HSP70水平升高密切相关。此外，也已表明HSP90过表达可显著降低错误折叠蛋白的蓄积，其是运动损伤、多发性硬化、脊髓延髓肌肉萎缩症和其它疾病的原因。
[0010] 在GB1,406,345中公开了具有药理学活性的4，6-二取代的间苯二酚化合物。其它专利申请描述了作为HSP90抑制剂的苯基-杂环化合物，所有化合物特征为具有五元杂环的特定取代模式，例如以Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha的名义的WO2006/101052；Vernalis 的 WO2005/000300，WO2004/072051 和 WO2004/056782；Ribotargets 的WO2003/055860，Synta Pharmaceuticals 的 WO2008/097640 和 Kyowa Hakko Kogyo 的WO2005/063222。
[0011] 尽管有这些发展，仍需要所述疾病的有效药剂。
[0012] 已发现下文所述的式(I)的化合物是HSP90抑制剂，并因此作为抗肿瘤和抗神经变性药剂用于治疗。
[0013] 因此，本发明的第一个方面提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[0014]
[0015] 其中：
[0016] Z是-CH＝CH-，-(CH2)p，其中p是0、1、2或3，NH，O，S，＞S＝O，＞SO2或＞C＝O；
[0017] R是任选地被取代的直链或支链C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C4-C7环烯基、苯基、萘基、包含1个或多个氧、硫或氮原子的5或6元杂芳基或者饱和的或部分饱和的杂环，或是基团CONHR2、CH2NHR2、NHCOR2、NHCONHR2，其中R2是任选地被取代的直链或支链C1-C7烷基、C2-C7烯基或C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C4-C7环烯基基团、苯基、萘基、包含1个或多个氧、硫或氮原子的5或6元杂芳基或者饱和的或部分饱和的杂环；
[0018] X是CH、N、NH或O；
[0019] W和Y独立地是CH、N、NH、O或S；
[0020] R1是NH2、NHCONHR2、NHCOR2、NHSO2R2或CONHR2基团，其中R2如上述所定义；含有如上述所定义的X、Y和W的环是杂芳基基团。
[0021] 特别的是，如果X意指NH，Y是N且W是CH，或X是N，Y是NH且W是CH，那么式(I)的化合物是4-(1H-吡唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物；
[0022] 如果X、Y和W分别是O、N和CH，那么是4-(异噁唑-5-基)苯-1，3-二醇衍生物；
[0023] 如果X、Y和W分别是N、O和CH，那么是4-(异噁唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物；
[0024] 如果X、Y和W分别是CH、O和N，那么是4-(1，3-噁唑-4-基)苯-1，3-二醇衍生物；
[0025] 如果X、Y和W分别是CH、S和N，那么是4-(1，3-噻唑-4-基)苯-1，3-二醇衍生物；
[0026] 如果X、Y和W分别是CH、N和S，那么是4-(1，3-噻唑-5-基)苯-1，3-二醇衍生物；
[0027] 如果X和W是N且Y是O，那么是4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物；
[0028] 如果X和Y是N且W是O，那么是4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯-1，3-二醇衍生物和
[0029] 如果X是NH且Y和W是N，或Y是NH且X和W是N，或W是NH且X和Y是N，那么是4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0030] 如上所述，本发明的化合物是有效的HSP90抑制剂，因此用于抗肿瘤和神经变性疾病的治疗。
[0031] 本发明也提供了通过包含标准合成转化的过程制备式(I)的间苯二酚衍生物的合成方法。
[0032] 本发明也提供了治疗HSP90蛋白介导的疾病的方法。
[0033] 本发明的优选的方法是治疗由HSP90蛋白介导的疾病，所述疾病选自癌症和神经变性障碍。
[0034] 本发明另一个的优选的方法是治疗特定类型的癌症，所述癌症包括但不限于：癌例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和包括鳞状细胞癌的皮肤癌；淋巴系的造血系统癌(hematopoietic tumor)，所述癌包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤；髓系的造血系统癌，所述癌包括急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合症和前髓细胞性白血病；包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤的间充质来源的癌；中枢和外周神经系统癌症，所述癌症包括星形细胞瘤、神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；其它癌，所述癌包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤(keratoxanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
[0035] 本发明另一个优选的方法治疗特定类型的神经变性障碍，所述障碍包括但不限于：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化和脊髓延髓肌肉萎缩症。
[0037] 另外，本发明提供了用于抑制HSP90蛋白活性的体外方法，所述方法包括将所述蛋白与有效量的式(I)的化合物接触。
[0038] 本发明也提供了包含1种或多种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂的药物组合物。
[0039] 本发明也提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物连同已知细胞生长抑制剂或细胞毒类药、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂、抗HER药剂、抗EGFR药剂、抗血管发生药剂(例如血管发生抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合试剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等。
[0040] 此外，本发明提供了包含如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和1种或多种化疗药物的产品或试剂盒，所述产品或试剂盒为组合制剂形式，所述如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和1种或多种化疗药物同时、单独或连续用于抗癌治疗。
[0041] 仍在另一个方面，本发明提供了如上文所定义的用作药物的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
[0042] 另外，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有抗肿瘤活性的药物中的用途。
[0043] 最终，本发明提供了如上文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或盐用于治疗由HSP90活性改变所引起的和/或与HSP90活性改变相关的疾病，特别是癌症或神经变性障碍的方法。
[0044] 除非另有说明，当提及式(I)的化合物本身以及其任何药物组合物或包含它们的任何治疗方法时，本发明包含本发明化合物的所有异构体、互变异构体、水合物、溶剂化物、络合物、N-氧化物和药学上可接受的盐。
[0045] N-氧化物是式(I)的化合物，其中在分子的若干氮原子的一个上存在通过配价键连接的氧原子。如果在本发明的化合物中存在手性中心或异构中心的另一种形式，本文意欲包含该异构体的所有形式，包含对映异构体和非对映异构体。含有手性中心的化合物可用作外消旋混合物，富含对映体的混合物或外消旋混合物可通过众所周知的技术分离，可单独使用独立的对映体。在含有不饱和的碳-碳双键的化合物的实例中，顺式(Z)和反式(E)异构体均在本发明的范围中。
[0046] 在化合物可能以例如酮-烯醇互变异构体的互变异构体的形式存在的实例中，不论其均衡存在还是主要以一种形式存在，考虑将各互变异构体形式包含在本发明中。
[0047] 式(I)的化合物的药学上可接受的盐包含与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述酸例如硝酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、富马酸、乳酸、草酸、丙二酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟乙磺酸和水杨酸。式(I)的化合物的药学上可接受的盐也包含与无机碱或有机碱形成的盐，所述碱例如碱金属或碱土金属，特别是钠、钾、钙、铵或镁的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，非环状或环状胺类，优选甲胺、乙胺、二乙胺、三乙基胺、哌啶等。像这样，除非另有说明，当在式(I)的化合物中，仅指定式(1a)、(1b)、(1c)、(1d)或(1e)下述互变异构体的形式中的一种时，另一种仍意欲包含在本发明的范围中：
[0048]
[0049] 其中Z、R和R1如上文所定义。
[0050] 对于术语卤素原子，我们意指氟、氯、溴或碘原子。
[0051] 对于术语“直链或支链C1-C7烷基”，我们意指任何的例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基等的基团。
[0052] 对于术语“C2-C7烯基”，我们意指含有至少一个碳-碳双键且可以是直链或支链的脂族的C2-C7烃链。代表性的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-或2-丁烯基等。
[0053] 对于术语“C2-C7炔基”，我们意指含有至少一个碳-碳三键且可以是直链或支链的脂族的C2-C7烃链。代表性的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-或2-丁炔基等。
[0054] 对于术语“C3-C7环烷基”，除非另有说明，我们意指3-至7-元全碳(all-carbon)单环，其可以含有1个或多个双键，但不含有完全共轭的π-电子系统。环烷基非限制性的实例是环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯和环己二烯。
[0055] 对于术语“杂环基”，我们意指3-至8-元饱和的或部分不饱和的碳环，其中1个或多个碳原子被氮、氧或硫替代。杂环基的非限制性实例是，例如，吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噻唑啉、噻唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、1，3-二氧杂环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉等。
[0056] 术语“芳基”意指具有1至4个环系统的单-、二-或多-碳环烃，所述环系统任选地进一步相互稠合或通过单键连接，其中至少一个碳环是“芳族的”，其中术语“芳族的”意指完全共轭的π-电子键系统。该芳基的非限制性实例是苯基、α-或β-萘基或联苯基基团。
[0057] 术语“杂芳基”意指芳族的杂环，典型地是具有1至3个选自N、O或S的杂原子的5-至8-元杂环；杂芳基环可以任选地进一步稠合或连接至芳族的和非芳族的碳环和杂环。该杂芳基的非限制性实例是，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、苯基-吡咯基、呋喃基、苯基-呋喃基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、异吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3-三唑基、1-苯基-1，2，3-三唑基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢苯并噻吩基；苯并吡喃基、
2，3-二氢苯并噁嗪基、2，3-二氢喹喔啉基等。
2，3-二氢苯并噁嗪基、2，3-二氢喹喔啉基等。
[0058] 根据本发明，除非另有说明，任何上述R、R1和R2基团可以在其任何空着的位置任选地被1个或多个基团，例如1至6个基团取代，所述基团独立地选自：卤素、硝基、氧代基团(＝O)、氰基、C1-C6烷基、多氟代烷基、多氟代烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、羟基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环烷基、C3-C7环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基、亚甲二氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、环烯基氧基、杂环基羰基氧基、亚烷基氨基氧基、羧基、烷氧羰基、芳基氧基羰基、环烷基氧基羰基、杂环基烷基氧基羰基-氨基、脲基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、杂环基氨基、甲酰氨基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、杂环基羰基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、羟基氨基羰基烷氧基亚氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、甲酰基、烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、杂环基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、杂环基氨基磺酰基、芳硫基、烷硫基、膦酸酯、膦酸、膦酸根和烷基膦酸酯。反过来，当适宜时，每个上述取代基可以进一步被1个或多个前述基团，如R、R1和R2取代。
[0059] 对于术语多氟代烷基或多氟代烷氧基，我们意指任何上述直链或支链C1-C8烷基或烷氧基，其被多于一个氟原子取代，例如，三氟甲基、三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基、三氟甲氧基等。
[0060] 对于术语羟基烷基，我们意指任何含有羟基的上述C1-C8烷基，例如，羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基等。
[0061] 通过所有如上描述，技术人员清楚，任何名称为复合名称的基团按惯例应当意指由通过衍生其的部分构成，例如，芳基氨基为进一步被芳基取代的氨基基团，其中芳基如上文所定义。
[0062] 同样，任何术语，例如，烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、烷氧基羰基氨基、杂环基羰基、杂环基羰基氨基、环烷基氧基羰基等包含其中烷基、烷氧基、芳基、C3-C7环烷基和杂环基部分如上文所定义的基团。
[0063] 式(I)的化合物优选的种类由如下化合物代表：其中X是NH，Y是N且W是CH，或X是N，Y是NH且W是CH且Z、R和R1具有如上描述的意义，也就是4-(1H-吡唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0064] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X是O，Y是N，W是CH且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(异噁唑-5-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0065] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X是N，Y是O，W是CH且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(异噁唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0066] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X是CH，Y是O，W是N且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(1，3-噁唑-4-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0067] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X是CH，Y是S，W是N且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(1，3-噻唑-4-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0068] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X是CH，Y是N，W是S且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(1，3-噻唑-5-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0069] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X和W是N，Y是O，且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0070] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X、Y是N，W是O，且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(1，3，4-噁二唑-2-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0071] 式(I)的化合物另一个优选的种类由如下化合物代表：其中X是NH且Y和W是N，或Y是NH且X和W是N，或W是NH且X和Y是N，且Z、R和R1具有上文描述的意义，也就是4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯-1，3-二醇衍生物。
[0072] 本发明特定的化合物(cpd.)列于下文：
[0073] 1.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，[0074] 2.5-[2-(4-氯代苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，[0075] 3.N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-甲酰胺，
[0076] 4.N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0077] 5.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0078] 6.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0079] 7.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2，2，2-三氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0080] 8.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0081] 9.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0082] 10.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(3-羟基丙基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0083] 11.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-甲氧基乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0084] 12.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(3-甲氧基丙基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0085] 13.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0086] 14.N-[2-(乙酰氨基)乙基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0087] 15.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(二甲基氨基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0088] 16.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0089] 17.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0090] 18.N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0091] 19.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N，N-二甲基异噁唑-3-甲酰胺，[0092] 20.5-[2-(4-氨基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，[0093] 21.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(呋喃-2-基甲基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0094] 22.N-苄基-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，[0095] 23.N-(环己基甲基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0096] 24.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0097] 25.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0098] 26.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0099] 27.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0100] 28.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]异噁唑-3-甲酰胺，叔-丁基，
[0101] 29.{2-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸酯，
[0102] 30.N-(反式-4-氨基环己基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0103] 31.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(反式-4-羟基环己基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0104] 32.叔-丁基4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸酯，
[0105] 33.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0106] 34.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0107] 35.N-环己基-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，[0108] 36.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0109] 37.5-{2-[4-(苄基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
[0110] 38.5-{2-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
[0111] 39.5-[2-(4-氨基-3-氯代苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
[0112] 40.5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
[0113] 41.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0114] 42.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0115] 43.5-{2，4-二羟基-6-[4-(丙烷-2-基氨基)苯氧基]苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，
[0116] 44.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0117] 45.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0118] 46.N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0119] 47.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0120] 48.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0121] 49.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0122] 50.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(二甲基氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0123] 51.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-乙酰氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0124] 52.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0125] 53.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0126] 54.N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0127] 55.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0128] 56.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0129] 57.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0130] 58.5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0131] 59.5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0132] 60.5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0133] 61.5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(二甲基氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0134] 62.5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-乙酰氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0135] 63.5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0136] 64.5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0137] 65.N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0138] 66.N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0139] 67.5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0140] 68.5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0141] 69.5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0142] 70.N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0143] 71.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0144] 72.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0145] 73.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0146] 74.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0147] 75.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-乙酰氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0148] 76.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基甲基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0149] 77.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0150] 78.N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0151] 79.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0152] 80.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0153] 81.5-[2，4-二羟基-6-(4-氰基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0154] 82.N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0155] 83.5-[2，4-二羟基-6-(4-(丙烷-2-基-氨基)苯氧基)苯基]-N-[1-(4-羟基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0156] 84.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-甲氧基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0157] 85.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-氨基环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0158] 86.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(二甲基氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0159] 87.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(乙酰氨基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0160] 88.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-(氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0161] 89.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(4-二甲基氨基甲基)环己基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0162] 90.N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0163] 91.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0164] 92.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0165] 93.5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基甲酰基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0166] 94.3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
[0167] 95.3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-(1-环己基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
[0168] 96.3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
[0169] 97.3-[2-(4-氨基甲酰基苯氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
[0170] 98.N-(1-环己基哌啶-4-基)-3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-甲酰胺，
[0171] 99.3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
[0172] 100.3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
[0173] 101.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0174] 102.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-乙基哌啶-3-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0175] 103.N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0176] 104.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0177] 105.5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0178] 106.N-(1-环戊基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0179] 107.N-(1-环庚基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0180] 108.N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0181] 109.N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺-1，3-二氧杂环戊烷，
[0182] 110.5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0183] 111.5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0184] 112.5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(7，12-二氧杂螺[5.6]十二烷-3-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0185] 113.5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-{1-[(2R，3S)-2，3-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]哌啶-4-基}异噁唑-3-甲酰胺，
[0186] 114.N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺，
[0187] 115.N-[1’-(环己基甲基)-1，4’-联哌啶-4-基]-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺，
[0188] 116.N-(1’-苄基-1，4’-联哌啶-4-基)-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺，
[0189] 117.叔-丁基(4-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丁基)氨基甲酸酯，
[0190] 118.N-[1-(4-氨基丁基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0191] 119.叔-丁基(3-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丙基)氨基甲酸酯，
[0192] 120.N-[1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺，
[0193] 121.5-{2，4-二羟基-6-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0194] 122.5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0195] 123.5-{2，4-二羟基-6-[4-(丙烷-2-基氨基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0196] 124.5-{2-[4-(环丁基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0197] 125.5-{2，4-二羟基-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0198] 126.3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
[0199] 127.3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
[0200] 128.3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
[0201] 129.叔-丁基4-{[(3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯，
[0202] 130.3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，
[0203] 131.3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
[0204] 132.3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺，
[0205] 133.5-[2-(苄基氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，
[0206] 134.4-(3-氨基异噁唑-5-基)-5-(4-硝基苯氧基)苯-1，3-二醇，
[0207] 135.1-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}-3(1-甲基哌啶-4-基)脲，
[0208] 136.N-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺和
[0209] 137.N-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}乙磺酰胺。
[0210] 本发明也提供了如上文所定义的式(I)的化合物的制备方法，特征为方法包括：
[0212]
[0213] 其中PG表示苄基(Bn)、甲基(Me)、甲氧基甲基(MOM)或2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)基团，且Z和R如上文所定义，与乙基草酸酯缩合；
[0214] 1b)将所得的式(III)的化合物：
[0215]
[0216] 其中PG、Z和R如上文所定义，与水合肼(NH2NH2.H2O)、盐酸肼(NH2NH2.HCl)或硫酸肼(NH2NH2.H2SO4)在例如乙醇、THF、乙酸、吡啶的溶剂中反应，得到式(IV)的化合物：
[0217]
[0218] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0219] 或1’b)将如上文所定义的式(III)的化合物与盐酸羟胺(NH2OH.HCl)或硫酸羟胺(NH2OH.H2SO4)在例如吡啶、乙醇的溶剂中反应，得到式(V)的化合物：
[0220]
[0221] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0222] 或2a)在例如三乙基胺、4-甲基吗啉、乙基二异丙胺(DIPEA)的有机碱的存在下，将式(VI)的化合物：
[0223]
[0224] 其中PG、Z和R如上文所定义，与CH3CH2OCOCOCl在例如THF、吡啶、二氧六环的溶剂中反应，且
[0225] 2b)将所得的式(VII)的化合物：
[0226]
[0227] 其中PG、Z和R如上文所定义，与POCl3在例如CHCl3、吡啶、THF的溶剂中反应，得到式(VIII)的化合物：
[0228]
[0229] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0230] 或2’b)将如上所述的式(VII)的化合物与P2S5在例如CHCl3、吡啶、甲苯的溶剂中反应，得到式(IX)的化合物：
[0231]
[0232] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0233] 或3a)将式(X)的化合物：
[0234]
[0235] 其中PG、Z和R如上文所定义，与H2S在例如吡啶的溶剂中在TEA的存在下反应，得到式(XI)的化合物：
[0236] 3b)将所得式(XI)的化合物：
[0237]
[0238] 其中PG、Z和R如上文所定义，与HCOCHClCOOCH2CH3在例如THF、二氧六环或乙醇的溶剂中反应，得到式(XII)的化合物：
[0239]
[0240] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0241] 或3’a)将如上文所定义的式(X)的化合物与NH2OH.HCl在例如甲醇或乙醇的溶剂中在碳酸钠或碳酸钾的存在下反应，且
[0242] 3’b)将所得式(XIII)的化合物：
[0243]
[0244] 其中PG、Z和R如上文所定义，与CH3CH2OCOCO2H在例如N，N-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、盐酸1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)或四氟代硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(TBTU)的缩合剂的存在下；任选地在1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下，在例如二氧六环或吡啶的溶剂中反应，得到式(XIV)的化合物：
[0245]
[0246] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0247] 或4a)将式(XV)的化合物：
[0248]
[0249] 其中PG、Z和R如上文所定义，与CH3CH2OCOCN在例如二氧六环的溶剂中反应，且[0250] 4b)将所得式(XVI)的化合物：
[0251]
[0252] 其中PG、Z和R如上文所定义，与叔丁醇钾在例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基乙酰胺(DMA)的溶剂中反应，得到式(XVII)的化合物：
[0253]
[0254] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0255] 或4b’)将如上文所定义的式(VII)的化合物，与乙酸酐和乙酸或三氟乙酸酐在例如THF或二氧六环的溶剂中反应，得到式(XVIII)的化合物：
[0256]
[0257] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0258] 5a)将如上文所定义的式(II)的化合物与NH2OH.HCl或NH2OH.H2SO4在例如乙醇、THF或乙酸的溶剂中在例如乙酸钠或乙酸钾的碱的存在下反应；
[0259] 5b)将所得式(XIX)的化合物：
[0260]
[0261] 其中PG、Z和R如上文所定义，与正-丁基锂和(COOC2H5)2在例如THF的溶剂中在-78℃至-35℃的温度范围反应；
[0262] 5c)将所得式(XX)的化合物：
[0263]
[0264] 其中PG、Z和R如上文所定义，与例如樟脑磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸的酸，在例如二氧六环、甲苯、二甲苯的溶剂中在110℃至150℃的温度范围反应，得到式(XXI)的化合物：
[0265]
[0266] 其中PG、Z和R如上文所定义；
[0267] 或6a)将式(XXII)的化合物：
[0268]
[0269] 其中PG、Z和R如上文所定义，与乙基丙炔酸酯或与适宜地被取代的丙炔酰胺，在二氯甲烷(DCM)中，在例如5M NaOCl溶液或NBS的氧化剂的存在下，在TEA的存在下反应，得到如上文所定义的式(XXI)的化合物；
[0270] 7a)将如上文所定义的式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)和(XXI)的化合物中的任何一个与例如NaOH、LiOH、KOH的无机碱在例如乙醇、甲醇、THF的溶剂中反应，且
[0271] 7b)将所得式(XXIII)的化合物：
[0272]
[0273] 其中X、Y、W、PG、Z和R如上文所定义，在例如DIC、TBTU、HOBT、EDC、DCC的活化剂的存在下，在例如THF、二氧六环、DMF、DMA的溶剂中，与R2NH2反应，其中R2如上文所定义，以得到式(XXIV)的化合物：
[0274]
[0275] 其中X、Y、W、PG、Z、R和R2如上文所定义；
[0276] 或7a’)将如上文所定义的式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)和(XXI)的化合物，在例如氰化钾、吡啶-2-醇的催化剂的存在下，在例如乙醇、THF、二氧六环、DMF的溶剂中，与R2NH2反应，其中R2如上文所定义，得到如上文所定义的式(XXIV)的化合物；
[0277] 或7b’)将如上文所定义的式(XXIII)的化合物与叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)，在TEA或DIPEA的存在下，在例如二氧六环、THF的溶剂中回流反应；
[0278] 7c’)将所得式(XXV)的化合物：
[0279]
[0280] 其中X、Y、W、PG、Z和R如上文所定义，在例如二氧六环、THF、DMF的溶剂中，与R2NH2反应，其中R2如上文所定义，得到式(XXVI)的化合物：
[0281]
[0282] 其中X、Y、W、PG、Z、R和R2如上文所定义；
[0283] 或7c”)将如上文所定义的式(XXV)的化合物，在例如二氧六环、THF、DMF的溶剂中，在HCl、乙酸或H2SO4的存在下，与H2O反应，且
[0284] 7d)将所得式(XXVII)的化合物：
[0285]
[0286] 其中X、Y、W、PG、Z和R如上文所定义，在例如CDI、TBTU、EDC、DIC或DCC的活化剂的存在下，在HOBT的存在下，在例如THF、DMF、DMA的溶剂中，与R2COOH反应，或在例如THF、吡啶、CHCl3的溶剂中，在例如三乙基胺、4-甲基吗啉、乙基二异丙胺的有机碱的存在下，与R2COCl反应，得到式(XXVIII)的化合物：
[0287]
[0288] 其中X、Y、W、PG、Z、R和R2如上文所定义；
[0289] 或7d’)在例如THF、吡啶、CHCl3的溶剂中，在例如三乙基胺、4-甲基吗啉、乙基二异丙胺的有机碱的存在下，将如上文所定义的式(XXVII)的化合物与R2SO2Cl反应，得到式(XXIX)的化合物：
[0290]
[0291] 其中X、Y、W、PG、Z、R和R2如上文所定义；
[0292] 8a)将任何所得的式(XXX)的化合物脱保护：
[0293]
[0294] 其中Z和R如上文所定义，且R’1是R1或COOC2H5或COOH基团，得到式(XXXI)的化合物：
[0295]
[0296] 其中X、Y、W、Z如上文所定义且R’1是COOC2H5或COOH基团，或得到如上文所定义的式(I)的化合物，当PG是苄基基团时，通过在例如乙酸、乙醇或甲醇的溶剂中，用H2和适宜的催化剂处理，进行脱保护，或当PG是苄基或甲基基团时，在例如CH2Cl2、CHCl3、ClCH2CH2Cl、CH3CN的溶剂中，用BCl3或BBr3处理，进行脱保护；或
[0297] 9a)将如上文所定义的式(XXX)的化合物，其中PG是甲氧基甲基或2-甲氧基乙氧基甲基基团，与HCl水溶液、H2SO4水溶液或三氟乙酸水溶液在例如乙醇、甲醇的溶剂中反应，得到如上文所定义的式(XXXI)的化合物或式(I)的化合物；或
[0298] 10a)通过已知的化学反应，将如上文所定义的式(XXXI)的化合物转化为式(I)的化合物。
[0299] 上述步骤10a的转化的可能的反应的实例是：
[0300] 1)根据在The Chemistry of Carboxylic Acids and Esters，Saul Patai，Interscience Publisher(John Wiley&Sons 1969)中报道的标准步骤，在酸性或碱性条件下将式(XXXI)的化合物水解，其中R’1是COOC2H5基团，以转化为式(XXXI)的化合物，其中R’1是COOH，接着在已知的条件下酰胺化以得到相应式(I)的酰胺，其中R1是CONHR2基团，其中R2如上文所定义；
[0301] 2)根据在The Chemistry of Amides，Saul Patai，Interscience Publisher(John Wiley&Sons 1970)中报道的标准步骤，通过与适宜的伯胺反应，将式(XXXI)的化合物直接酰胺化，其中R’1是COOC2H5基团，以得到相应式(I)的酰胺，其中R1是CONHR2基团，其中R2如上文所定义。
[0302] 如有必要或需要，该方法包括通过已知的化学反应将式(I)的化合物转化为式(I)的不同的化合物；和/或，如有必要，将式(I)的化合物转化为其药学上可接受的盐或将盐转化为游离的式(I)的化合物。
[0303] 该转化的可能的反应的实例是：
[0304] 1) 根 据 在 The Chemistry of Amino Group，Saul Patai，Interscience Publisher(John Wiley&Sons 1968)中报道的标准步骤将酰胺衍生物还原转化为相应的胺类；
[0305] 2)根 据 在 The Chemistry of Carbonyl Group，Saul Patai，Interscience Publisher(John Wiley&Sons 1966)中报道的标准步骤将羰基衍生物进行缩酮化以转化为相应的缩酮(ketales)。
[0306] 3) 根 据 在 The Chemistry of Amino Group，Saul Patai，Interscience Publisher(John Wiley&Sons 1968) 或J.Am.Chem.Soc.，1971，93，2897，或 Comprensive Organic Synthesis，Trost B.N.，Fleming L.(Eds.Pergamon Press：New York，1991；Vol.8)中报道的标准步骤，将伯胺或仲胺通过烷化反应或还原性烷化反应转化为相应的仲胺和叔胺。
[0307] 下述有用的中间体是如上文所定义的式(IV)、(V)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIV)、(XVII)、(XVIII)和(XXI)的酯，它们也是本发明的目的，条件是：
[0308] 5-(2，4，5-三甲氧基苯基)-3-异噁唑羧酸乙酯，
[0309] 5-[5-乙基-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯，
[0310] 5-[5-(2-甲基丙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯，[0311] 5-[5-(1-甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯，[0312] 5-[5-(1，1-二甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑羧酸乙酯和[0313] 3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸乙酯除外。
[0314] 其它有用的中间体是如上文所定义的式(XXIII)的酸，它们也是本发明的目的，条件是：
[0315] 3-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸，
[0316] 3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-5-异噁唑羧酸，
[0317] 2-(2，4，5-三甲氧基苯基)-5-噻唑羧酸，
[0318] 2-(2，4，6-三甲氧基苯基)-5-噻唑羧酸，
[0319] 5-(2，4，5-三甲氧基苯基)-3-异噁唑羧酸和
[0320] 5-(2，4，6-三甲氧基苯基)-3-异噁唑羧酸除外。
[0321] 其它有用的中间体是如上文所定义的式(XXIV)的酰胺，它们也是本发明的目的，条件是：
[0322] N-乙基-5-[4′-氟代-4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0323] N-乙基-5-[2′-甲基-4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0324] N-乙基-5-[2′-氟代-4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0325] 5-[4，6-双(苯基甲氧基)[1，1’-联苯基]-3-基]-N-乙基-3-异噁唑甲酰胺，[0326] N-乙基-5-[5-[2-(3-氟代苯基)乙基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0327] N-乙基-5-[5-[2-(3-氟代苯基)乙烯基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0328] N-乙基-5-[5-[2-(4-氟代苯基)乙基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0329] N-乙基-5-[5-[(1E)-2-(4-氟代苯基)乙烯基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0330] N-乙基-5-[5-乙基-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0331] N-乙基-5-[5-[(1E)-2-苯基乙烯基]-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，
[0332] N-乙基-5-[5-(2-甲基丙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，[0333] N-乙基-5-[5-(1-甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，[0334] 5-[5-(1，1-二甲基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-N-乙基-3-异噁唑甲酰胺，
[0335] N-乙基-5-[5-(2-苯基乙基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺，[0336] N-乙基-5-[5-(2-苯基乙烯基)-2，4-双(苯基甲氧基)苯基]-3-异噁唑甲酰胺和
[0337] N-[5，6，7，8-四氢-6-(1-哌啶基甲基)-2-萘基]-3-(2，4，5-三乙氧基苯基)-5-异噁唑甲酰胺除外。
[0338] 其它有用的中间体是如上文所定义的式(XXXI)的化合物，它们也是本发明的目的，条件是：
[0339] 1H-吡唑-3-羧酸，5-[5-[5-(肼基羰基)-1H-吡唑-3-基]-2，4-二羟基苯基]-，乙酯，即 和
[0340] 1H-吡唑-3-羧酸，5，5′-(4，6-二羟基-1，3-亚苯基)双-，二乙酯，即除外。
[0341] 特定地，本发明提供了下述中间体化合物：5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸和甲基5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯。
[0342] 根据上文所述的合成方法，式(I)的化合物的合成可以逐步进行，由此每个中间体通过例如柱色谱法的标准纯化技术分离和纯化，而后进行接下来的反应。可代替地，合成顺序中的两个或多个步骤可在本领域已知的所谓的“一锅”过程中进行，由此分离和纯化仅由两个或多个步骤产生的化合物。
[0343] 根据制备式(I)的化合物的方法的任何变体，原料和任何其它反应物是已知的或根据已知方法易于制备的。例如，式(II)、(VI)、(X)、(XV)和(XXII)的化合物是商购可获得的或可以根据众所周知的例如在下述实施例中描述的化学合成制备。
[0344] 药理学
[0345] 通过测定作为HSP90抑制标志的Her2的降解评估本发明的化合物的效能。
[0346] HSP90是催化几种蛋白的折叠和质量控制的陪伴机结构的关键组分。它的抑制损害折叠或稳定其委托方蛋白的能力，导致这些未折叠蛋白的蛋白体依赖性降解。目前所报道的HSP90委托方的数目逐渐增多(＞100)，但是检测HSP90分子伴侣抑制的最通常的方法之一是在短时间处理(通常8-24h)之后检测Her2蛋白水平，以确保其效果的特异性。
[0347] 通过测定在BT474乳癌细胞(ATCC#HTB-20)中Her2蛋白水平的诱导损失评价HSP90抑制剂的细胞活性。通过免疫细胞化学测定细胞Her2水平，使用ArrayScan vTi仪器(Cellomics Thermo Scientific)进行定量。
[0348] Her2降解测试
[0349] 通过测定在BT474乳癌细胞(ATCC#HTB-20)中Her2蛋白水平的诱导损失评价HSP90抑制剂的细胞活性。通过免疫细胞化学测定细胞Her2水平，使用ArrayScan vTi仪器(Cellomics Thermo Scientific)进行定量。
[0350] 如下进行研究：在96孔板(Perkin Elmer)中在DMEM/5％FCS里接种5000细胞/孔，在37℃、5％CO2下温育48小时。
[0351] 然后用新鲜的含有所需浓度的待测化合物的培养基替换上述培养基。在DMEM/10％FCS中从在DMSO中的化合物母液制备浓度曲线，最终DMSO浓度是0.1％(v/v)。用30μM的典型的最高化合物浓度制备每个浓度点的两份孔。在加入化合物之后，将板放回培养箱8小时，然后通过将培养基替换为含有3.7％低聚甲醛溶液的PBS将其固定。将板在室温温育20分钟，然后用PBS清洗孔，用含有0.3％Triton X-100的PBS在室温温育15分钟将细胞透化(permiabilised)。通过在含有3％(w/v)BSA的PBS中将孔温育1小时阻断非特定结合位点。然后在室温在含有抗Her2小鼠单克隆(抗c-ErbB2/c-Neu，小鼠mAb
3B5，Calbiochem Cat N°OP15)在1％(w/v)BSA中稀释为1∶100的PBS中将孔温育1小时。在PBS中洗涤3次后，在含有2μg/ml的Cy2-共轭的羊抗小鼠二级抗体(Amersham Pharmacia Biothech cat.N°PA 42002)(最大吸收489nm最大荧光506nm)和1μg/ml的DAPI(最大吸收359nm最大荧光461nm)(4’，6-二脒-2-苯基吲哚双乳酸盐)(Sigma cat.N°D 9564)一种高灵敏度染料的1％BSA的PBS(w/v)中将孔温育以检测核染色的核酸。在PBS中再洗涤3次后，使用ArrayScan vTi仪器，用蔡司10X 0.5N.A.物镜，应用具有XF100滤器的Cytotoxity.V3algorithm(Cellomics/Thermo Fisher)评价细胞Her2免疫活性。
每孔读取至少10个区域，相应于至少900个细胞。与未处理的对照相比，IC50值代表细胞Her2信号减少50％的化合物浓度。
3B5，Calbiochem Cat N°OP15)在1％(w/v)BSA中稀释为1∶100的PBS中将孔温育1小时。在PBS中洗涤3次后，在含有2μg/ml的Cy2-共轭的羊抗小鼠二级抗体(Amersham Pharmacia Biothech cat.N°PA 42002)(最大吸收489nm最大荧光506nm)和1μg/ml的DAPI(最大吸收359nm最大荧光461nm)(4’，6-二脒-2-苯基吲哚双乳酸盐)(Sigma cat.N°D 9564)一种高灵敏度染料的1％BSA的PBS(w/v)中将孔温育以检测核染色的核酸。在PBS中再洗涤3次后，使用ArrayScan vTi仪器，用蔡司10X 0.5N.A.物镜，应用具有XF100滤器的Cytotoxity.V3algorithm(Cellomics/Thermo Fisher)评价细胞Her2免疫活性。
每孔读取至少10个区域，相应于至少900个细胞。与未处理的对照相比，IC50值代表细胞Her2信号减少50％的化合物浓度。
[0352] 使用下式：
[0353] IC50＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogEC50-X)；X是浓度的对数。IC50是响应值；IC50从底部开始至顶部，呈S型。
[0354] 体内细胞增殖测试
[0355] 将A2780人卵巢细胞(1250细胞/孔)接种于白色384孔板完全培养基(RPMI1640或EMEM加10％胎牛血清)中，在接种后24h用溶解于0.1％DMSO的化合物处理。将细胞在37℃和5％CO2下温育，72小时后，按照生产商的指示CellTiter-Glo assay(Promega)处理板。
[0356] CellTiter-Glo是基于对现存三磷腺苷(是代谢活性细胞的指示物)定量的同源方法。使用基于荧光素酶和导致光产生的D-荧光素的系统将三磷腺苷定量。荧光信号与存在于培养物中的细胞数成比例。
[0357] 简单而言，将25μL/孔的试剂溶液加入至每孔，保持(shacking)5分钟后通过光度计读取微量培养板。荧光信号与存在于培养物中的细胞数成比例。
[0358] 通过Biacore测定KD
[0359] 使用Biacore T100评价式(I)的化合物对HSP90蛋白的结合亲和力(KD)。
[0360] 通过先前共价连接至chip(CM5)表面的Ab捕获his标记固定His-HSP90N-端结构域。HSP90结合后需要一个短暂的交联过程以获得更稳定的信号。
[0361] 使用下述电泳缓冲剂分析化合物：20mM Tris/HCl pH 7.6、150mM KCl、5mM MgCl2、0,05％P20和1％DMSO。流速是50ul/min，相关时间(association time)60秒。
[0362] 将化合物用电泳缓冲剂从100X储存溶液稀释；通过连续稀释得到不同注射浓度，以在每个样品中具有相同的DMSO浓度并避免任何溶剂校正。
[0363] 使用5个浓度逐渐升高的化合物的系列注射，用文献(Robert Karlsson et al“Analyzing a kinetic titration series using affinity biosensors”.(Analitical Biochemistry 349(2006)136-147)报道的方法分析结果。每种分析进行两次，显示非常高的结果重现性。
[0364] 基于上述测试，式(I)的化合物结果具有显著的HSP90抑制活性，如下述表1所示，所述活性通过对Her2蛋白质降解的诱导、细胞增殖抑制活性(A2780细胞系)和对蛋白的高结合亲和性证明。
[0365] 表1
[0366]
[0367]
[0368]
[0369] 体内抗肿瘤效力
[0370] 使用移植进免疫缺陷小鼠的人卵巢癌细胞系A2780评价HSP90抑制剂的体内抗肿瘤活性。以基于细胞的对HSP90抑制剂的测定显示的灵敏度为基础选择了该肿瘤模型。
[0371] 进行如下研究：
[0372] 将来自意大利哈伦的Balb Nu/Nu雄性小鼠(去胸腺小鼠)饲养在具有过灭菌滤纸盖子、食物、灭菌垫层和酸化水的笼子中。通过连续移植将A2780肿瘤培养于体内，在进行效力试验时，皮下植入胸腺小鼠。8天后当肿瘤可触及时开始治疗。在使用和以不同剂量采用10ml/kg的体积静脉内给予前即时配制HSP90抑制剂。
[0373] 通过测径器评价肿瘤增长。记录两个直径，根据下式计算肿瘤重量：长(mm)x宽2(mm)/2。测定抗肿瘤治疗效果，其表示为治疗组相应于溶媒处理的对照组的肿瘤增长抑制(TGI％)。
[0374] 以30和60mg/kg连续10天给予化合物5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺。每3天测定肿瘤增长和净体重。所述化合物显示显著的抗肿瘤活性：在60mg/kg时TGI为74％，在30mg/kg时TGI为53％，没有毒性征兆。
[0375] 在相同模型中，其它化合物显示显著抗肿瘤活性：例如：
[0376] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺和5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，当每日静脉内给予30和40mg/Kg时，分别显示92％和77％的TGI，而3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺，当每三日静脉内给予40mkg/kg时，显示测定为88％TGI的抗肿瘤活性。
[0377] 体内药物动力学评价
[0378] 研究了本发明的化合物的药物动力学特征，如表2所报告。
[0379] 表2
[0380]
[0381]
[0382] 生物分析条件
[0383] 标准品和样品的制备
[0384] 使用添加空白小鼠血浆的适宜的工作溶液进行校准标准品和质量对照的制备。
[0385] 通过将160μL乙腈/甲醇90/10加入至在96孔板中的20μL小鼠血浆将样品血浆蛋白沉淀。
[0386] 在热封和混合3分钟后，将板在4000rpm离心15分钟。
[0387] 将上清液作为最终提取物，并注入LC-MS-MS系统。
[0388] LC/MS/MS参数
[0389] UPLC系统： Waters Acquity BSM
[0390] 流动相A： 95∶5-5mM甲酸铵pH3.5∶乙腈
[0391] 流动相B： 5∶95-5mM甲酸铵pH3.5∶乙腈
[0392] 分析柱： BEH C1850x2.11.7μm
[0393] 洗脱条件：
[0394] 总运行时间： 2.0min.
[0395] 流速：
[0396] 0.500mL/min
[0397] 近似的保留时间： NMS-03308086：0.67min.
[0398] 柱温箱(oven)温度： 40℃
[0399] 自动进样器类型： Waters Acquity SM
[0400] 进样体积： 3μL
[0401] 进样模式： 采用Needle Over fill的Partial Loop(Partial
[0402] Loop with Needle Over fill)
[0403] 自动进样器温度： 5℃
[0404] MS仪器： Waters TQD
[0405] 离子化： ES+
[0407] 锥孔电压： 70V
[0408] 源温度： 150℃
[0409] 脱溶剂速度和温度： 900L/h-400℃
[0410] 碰撞(Collision)气流
[0411] 速： 0.2mL/min
[0412] 碰撞能量： 40
[0413] MRM转换： NMS-03308086： m/z 579.1＞m/Z 97.0
[0414] 采样时间： 0.1秒
[0415] LLOQ： 5.0ng/mL
[0416] ULOQ： 5000ng/mL
[0418] 下文表3阐述了本发明的化合物的最显著的药物动力学参数的结果。如下文表3所示，通过长终末半衰期、大分布容积、低清除率和有意义的口服生物利用度(F％)证明，本发明代表性的化合物具有显著的药物动力学特性。
[0419] 表3
[0420]
[0421]
[0422] 表3中使用的缩略语：T1/2(IV)＝终末半衰期，Vdss＝在稳定状态的分布容积，[0423] CL＝血浆清除率，F＝口服生物利用度
[0424] 本发明的化合物可以作为单独的药剂给予，或可代替地，本发明的化合物可以与已知的抗癌治疗组合给予，所述抗癌治疗例如放射治疗或化疗方案，或者本发明的化合物可以与细胞生长抑制剂或细胞毒类药、抗生素类药剂、烷化剂、抗代谢药剂、激素类药剂、免疫药剂、干扰素类药剂、环加氧酶抑制剂(例如COX-2抑制剂)、基质金属蛋白酶抑制剂、端粒末端转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗生长因子受体药剂、抗HER药剂、抗EGFR药剂、抗血管发生药剂(例如血管发生抑制剂)、法尼基转移酶抑制剂、ras-raf信号转导途径抑制剂、细胞周期抑制剂、其它cdks抑制剂、微管蛋白结合药剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等组合给予。
[0425] 如果按照固定剂量制备，该组合产品采用下文所述剂量范围内的本发明的化合物和已批准剂量范围内的其它药学活性剂。
[0426] 当组合制剂不适宜时，式(I)的化合物可与已知抗癌药剂依次使用。
[0428] 例如，适于口服给予式(I)的化合物的适宜的剂量可以是每剂量大约10至大约500mg，每日1至5次。本发明的化合物可以以多种剂型给予，所述剂型例如：以片剂、胶囊、糖包衣或膜包衣片剂、液体溶液或混悬剂的形式口服；以栓剂的形式直肠给药；例如肌内或静脉内和/或鞘内和/或椎管内注射或灌输的胃肠外给药。
[0429] 本发明也包含药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，连同可以是载体或稀释剂的药学上可接受的赋形剂。
[0430] 含有本发明的化合物的药物组合物通常按照常规方法制备，以适宜的药物形式给予。例如，固体口服形式可以含有活性化合物以及例如乳糖、葡萄糖蔗糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉的稀释剂；例如硅土、滑石粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇的润滑剂；例如淀粉、阿拉伯胶、明胶甲基纤维素、羧甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮的粘合剂；例如淀粉、海藻酸、藻酸盐或淀粉羟乙酸钠的崩解剂；泡腾混合物；染料；甜味剂；例如卵磷脂、聚山梨醇酯、十二烷基硫酸酯的润湿剂；和用于药物配制剂的通常无毒性的药理学无活性物质。这些药物制剂可以通过已知方式生产，例如，通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣的方法。
[0431] 口服给药的液体分散剂可以是例如糖浆剂、乳剂和混悬剂。例如，糖浆剂可以含有作为载体的蔗糖或有甘油和/或甘露醇和山梨醇的蔗糖。
[0432] 混悬剂和乳剂可以含有作为例如载体的天然橡胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮液或溶液可以含有活性化合物以及药学上可接受的载体，所述载体例如无菌水、橄榄油、乙基油酸酯、例如丙二醇的二醇，和如有必要，适宜量的盐酸利多卡因。
[0433] 用于静脉内注射或灌输的溶液可含有作为载体的无菌水，或优选地可以是无菌、含水、等渗盐溶液的形式，或可以含有作为载体的丙二醇。
[0435] 下述实施例阐述了本发明的化合物的合成：
[0436] 实施例1
[0437] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺
[0438] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[0439]
[0440] 方案
[0441]
[0442] 步骤1
[0443] 1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮
[0444] 将在DMF(10mL)中的1-[2，4-双(苄基氧基)-6-羟基苯基]乙酮(Bulletin of Chemical Society of Japan(1985)，58(1)，136-41)(5.2g，15mmol)、碳酸钾(3.1g，22mmol)和1-氟代-4-硝基苯(2.1g，15mmol)的搅拌的悬浮液在110℃加热2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用盐水(4x50mL)充分洗涤。用Na2SO4干燥有机相，然后蒸发至干燥。将粗品用色谱法分析，在小硅胶垫上用己烷/乙酸乙酯5/1洗脱，以提供标题化合物(5g，73％收率)。
1
1
[0445] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.33(s，3H)3.84(m，2H)5.11(s，2H)5.22(s，2H)6.46(bs，1H)7.07(bs，2H)6.83(bs，1H)7.38(m，10H)8.83(bs，1H)。
[0446] 步骤2
[0447] 4-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯[0448] 在-50℃将1M双(三甲硅基)氨基锂/THF溶液(12mL，12mmol)逐滴加入至1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮(5.1g，11mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液。在30分钟后，缓慢加入草酸二乙酯(1.7mL)在THF(15mL)中的溶液，持续搅拌
1小时。溶液用盐水(200mL)处理，用1M HCl溶液(13mL)处理，然后用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，除去溶剂。将粗品在小硅胶垫上过滤，用己烷/乙酸乙酯2/1洗脱，以得到标题化合物(5.7g，75％收率)。
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1小时。溶液用盐水(200mL)处理，用1M HCl溶液(13mL)处理，然后用乙酸乙酯萃取。干燥有机相，除去溶剂。将粗品在小硅胶垫上过滤，用己烷/乙酸乙酯2/1洗脱，以得到标题化合物(5.7g，75％收率)。
1
[0449] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，3H)3.81(q，2H)4.17(bs，1H)5.11(s，2H)5.19(s，2H)6.48(bs，1H)7.12(bs，2H)6.87(bs，1H)7.43(m，10H)8.87(bs，1H)。
[0450] 步骤3
[0451] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯
[0452] 将4-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(5g，9mmol)和盐酸羟胺(0.74g，15mmol，1.2eq)在乙醇(50mL)中的搅拌的溶液回流2小时。将溶液浓缩至小体积，用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤和干燥后，移除溶剂，将残余物小心地用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯6/1洗脱，以提供标题化合物(4.1g，82％收率)。
[0453] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，3H)3.9(q，2H)4.17(bs，1H)5.10(s，2H)5.25(s，2H)6.45(bs，1H)7.16(bs，2H)6.81(bs，1H)7.43(m，10H)8.9(bs，1H)。
[0454] 步骤4
[0455] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺[0456] 将在紧密闭的烧瓶中5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(1.8g，3.2mmol)在2M乙胺/THF溶液(100mL)中的溶液在100℃加热5小时。移除溶剂，将残余物从小体积甲醇中结晶以提供标题化合物(1.45g，83％收率)。
[0457] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(t，3H)3.3(q，2H)4.19(bs，1H)5.10(s，2H)5.26(s，2H)6.35(bs，1H)7.13(bs，2H)6.84(bs，1H)7.47(m，10H)8.7(bs，1H)。
[0458] 步骤5
[0459] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺
[0460] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[0461] 在0℃将1M BCl3/DCM溶液(13.2mL，13mmol，3当量)缓慢加入至5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺(2.5g，4.5mmol)在DCM(50mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌5小时后，用DCM稀释混浊的溶液，充分用水洗涤，然后用1M NaHCO3溶液洗涤并干燥。移除溶剂，将残余物进行柱色谱分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯2/3洗脱，以提供标题化合物(1.3g，76％收率)。
[0462] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，3H)3.22(m，2H)6.10(bs，1H)6.46(bs，1H)7.79(bs，1H)7.10(bs，2H)8.21(bs，2H)8.7(bs，1H)10.70(bs，1H)10.28(bs，1H)。
[0463] 实施例2
[0464] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)异噁唑-3-甲酰胺[0465] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO2]
[0466]
[0467] 方案
[0468]
[0469] 步骤1
[0470] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)异噁唑-3-甲酰胺
[0471] 如实施例1步骤4进行操作，但是采用乙醇胺代替乙胺，制备5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)异噁唑-3-甲酰胺，75％收率。
[0472] 步骤2
[0473] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)异噁唑-3-甲酰胺[0474] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基、X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO2]
[0475] 如实施例1步骤5进行操作，但是采用5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)异噁唑-3-甲酰胺代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，得到57％收率的标题化合物。
[0476] 实施例3
[0477] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺[0478] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H5FNO]
[0479]
[0480] 方案
[0481]
[0482] 步骤1
[0483] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸
[0484] 将1.5M KOH溶液(9mL，13.5mmol，1.5当 量)加入 至5-[2，4-双(苄基 氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(5g，9mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌3小时之后，加入2MHCl溶液(7.5mL)，将悬浮液用乙酸乙酯处理，用盐水洗涤。在干燥和移除溶剂之后，将残余物用小体积丙酮涮洗并滤出，在干燥之后得到标题化合物(4.1g，86％收率)。1
[0485] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.19(bs，1H)5.12(s，2H)5.27(s，2H)6.5(bs，1H)6.87(bs，1H)7.18(bs，2H)7.78-7.37(m，10H)8.65(bs，1H)。
[0486] 步骤2
[0487] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺
[0488] 将TBTU(0.300g，1.1mmol)加入至5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸(0.45g，0.84mmol)在THF(30mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌15分钟后，接着加入盐酸2-氟代乙胺(0.1g，1mmol)和DIPEA(0.58mL)。搅拌过夜，用DCM稀释悬浮液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，蒸发至干燥。将残余物小心地用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯3/1洗脱，以提供标题化合物(0.46g，94％收率)。
[0489] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.48(m，2H)4.48(bs，2H)5.13(s，2H)5.22(s，2H)6.31(bs，1H)7.15(bs，2H)6.84(bs，1H)7.35-7.46(m，10H)8.2(bs，1H)8.24(bs，
1H)8.83(bs，1H)。
1H)8.83(bs，1H)。
[0490] 步骤3
[0491] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺[0492] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基、X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H5FNO]
[0493] 在0℃将1M BCl3/DCM(3mL)溶液加入至5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)异噁唑-3-甲酰胺(0.5g，0.9mmol)在DCM(30mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌2小时之后，用1M NaHCO3溶液洗涤溶液，然后用盐水洗涤并干燥。移除溶剂，将残余物小心地用色谱法分析，在硅胶上用DCM/MeOH 95/5洗脱，以得到标题化合物(0.067g，18％收率)。
[0494] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.52(m，2H)4.48(m，2H)6.09(bs，1H)6.46(bs，1H)6.83(s，1H)7.10(bs，1H)7.10(bs，1H)8.22(bs，1H)8.22(bs，1H)10.31(s，1H)10.72(s，
1H)。
1H)。
[0495] 通过PG＝2-甲氧基乙氧基)甲基(MEM)制备5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯；
[0496] [(XXXI)，(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R’1＝CO2C2H5][0497]
[0498] 方案
[0499]
[0500] 步骤1
[0501] 1-{2-羟基-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}乙酮
[0502] 将DIPEA(17mL，100mmol，10当量)加入至2，4，6-三羟基乙酰苯(1.7g，10mmol)在THF(50mL)中的搅拌的溶液，接着在0℃加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(2.75g，22mmol，2.2当量)。在0℃搅拌过夜，移除溶剂，将残余物用乙酸乙酯处理，用1M HCl溶液洗涤，然后用1M NaHCO3溶液洗涤并干燥。将粗品小心地用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯6/4洗脱，以提供标题化合物(2.2g，64％收率)。
[0503] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.59(s，3H)3.23(s，3H)3.23(s，3H)3.42-3.51(m，4H)3.69-3.74(m，1H)3.75-3.80(m，2H)5.29(s，2H)5.35(s，2H)6.19(d，1H)6.26(d，
1H)13.32(s，1H)。
1H)13.32(s，1H)。
[0504] 步骤2
[0505] 1-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}乙酮
[0506] 将1-{2-羟基-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}乙酮(2.1g，6mmol)、碳酸钾(0.85g，6mmol)和1-氟代-4-硝基苯(0.86g，6.1mmol)在DMSO(5mL)中的搅拌的悬浮液在80℃加热过夜。在用乙酸乙酯稀释之后，将悬浮液用盐水洗涤并干燥。移除溶剂后，将残余物进行用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯6/4洗脱，以得到标题化合物(1.6g，54％收率)。
[0507] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.6(s，3H)3.21(s，3H)3.22(s，3H)3.43-3.51(m，4H)3.68-3.76(m，1H)3.73-3.81(m，2H)5.30(s，2H)5.34(s，2H)6.20(d，1H)6.25(d，
1H)7.15(m，2H)8.24m，2H)。
1H)7.15(m，2H)8.24m，2H)。
[0508] 步骤3
[0509] 4-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}-2，4-二氧代丁酸乙酯
[0510] 如实施例1步骤2进行操作，但是采用1-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}乙酮代替1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮，得到64％收率的标题化合物。
[0511] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(t，3H)3.22(s，3H)3.25(s，3H)3.41-3.50(m，4H)3.70-3.71(m，1H)3.75-3.82(m，2H)4.38(q，2H)4.58(bs，1H)5.31(s，2H)5.33(s，
2H)6.21(d，1H)6.24(d，1H)7.17(m，2H)8.27(m，2H)。
2H)6.21(d，1H)6.24(d，1H)7.17(m，2H)8.27(m，2H)。
[0512] 步骤4
[0513] 乙基5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯
[0514] [(XXXI)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H5O2]
[0515] 将4-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}-2，4-二氧代丁酸乙酯(0.65g，1.1mmol)和盐酸羟胺(0.01g，1.5mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌的溶液回流3小时。在用乙酸乙酯稀释和用盐水洗涤和干燥之后，移除溶剂，将残余物从小体积乙醇结晶，以提供73％收率的标题化合物。
[0516] 可代替地，下述方案阐述了使用MOM(CH3OCH2)代替MEM(CH3OCH2CH2OCH2)基团：
[0517] 通过PG＝甲氧基甲基的5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯的制备
[0518] [(XXXI)，(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R’1＝CO2C2H5][0519]
[0520] 方案
[0521]
[0522] 步骤1
[0523] 1-[2-羟基-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮
[0524] 在半小时内维持温度低于20℃，将乙酰氯(53mL，745mmol)逐滴加入至二甲氧基甲烷(66mL，745mmol)和溴化锌(0.5g)在DCM(580mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌3小时之后，用DCM(1200mL)稀释溶液，然后在5℃冷却，之后逐滴加入1-(2，4，6-三羟基苯基)乙酮(乙酰间苯三酚)(50g，208mmol)，接着逐滴加入DIPEA(208mL，1.19mol)。将所得混浊的溶液搅拌过夜，然后用NH4Cl饱和的溶液洗涤，接着用10％柠檬酸溶液洗涤。在用Na2SO4干燥之后，移除溶剂，将近乎纯的残余物(78g)用于下一步。1
[0525] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.60(s，3H)3.38(s，3H)3.44(s，3H)5.22(s，2H)5.30(s，2H)6.19(d，1H)6.24(d，1H)13.31(s，1H)。
[0526] 步骤2
[0527] 1-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮
[0528] 将4-硝基-1-氟代苯(46.3g，328mmol，1.1当量)加入至1-[2-羟基-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯基]乙酮(78g，298mmol)和K2CO3(45.3g，328mmol)在DMSO(500mL)和水(40ml)中的搅拌的悬浮液。在室温搅拌15分钟后，将所得悬浮液在55℃加热6小时。在冷却之后，用乙酸乙酯(2000mL)稀释深色的溶液，用10％柠檬酸溶液充分洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。移除溶剂，将残余物进行柱色谱分析，在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯3/1洗脱，以提供标题化合物(56g，52％收率)。
1
1
[0529] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)3.37(s，3H)3.41(s，3H)5.19(s，2H)5.28(s，2H)6.47(d1H)6.76(d，1H)7.07-7.16(m，2H)8.20-8.28(m，2H)。
[0530] 步骤3
[0531] 4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯[0532] 在-5℃将1-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮(56g，149mmol)在THF(350mL)中的溶液缓慢逐滴地加入至叔丁醇钠(31.5g，328mmol)和草酸二乙酯(60.5mL，3当量)在THF(250mL)中的搅拌的溶液。在该温度搅拌1小时之后，在室温将所得溶液进一步搅拌3小时。然后用10％柠檬酸溶液(2000mL)处理溶液，用乙酸乙酯充分萃取。用盐水洗涤和用Na2SO4干燥后，移除溶剂以提供微黄色残余物，将其用石油醚处理，以移除过量的草酸二乙酯，以得到非常纯的标题化合物(58g，81％收率)。
[0533] 步骤4
[0534] 5-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯[0535] 在室温将CH3COONa(24.4g，298mmol)和NH2OH.HCl(22.8g，328mmol)加入至4-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(71g，149mmol)在THF(250mL)和乙醇(500mL)中的搅拌的溶液。在完成转化为肟之后，滴加6M HCl溶液以达到pH2，以促进环化。在搅拌24小时之后，加入Na2HPO4以达到pH 6，将悬浮液用乙酸乙酯处理，用盐水充分洗涤，用Na2SO4干燥。移除溶剂，将残余物从MTBE(240mL)和己烷(180mL)的混合物中结晶，以提供标题化合物(35g，49％收率)。
[0536] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(t，3H)3.38(s，3H)3.39(s，3H)4.34(q，Hz，2H)5.25(s，2H)5.33(s，2H)6.62(d，1H)6.89(d，1H)6.96(s，1H)7.15(d，2H)8.23(d，，2H)。
[0537] 步骤5
[0538] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯
[0539] 在室温将4M在二氧六环中的HCl溶液加入至5-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(25g，52mmol)在乙醇(150mL)中的搅拌的溶液。将溶液放置5小时，然后蒸去溶剂，用乙醚处理残余物，以提供标题化合物(17.1g，83％收率)。
[0540] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(t，3H)4.27-4.36(m，2H)6.10(d，1H)6.45(d，1H)6.86-6.89(m，1H)7.07-7.16(m，2H)8.18-8.25(m，2H)10.35(s，1H)10.77(s，1H)。
[0541] 实施例4
[0542] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺
[0543] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C4H9N2O]
[0544]
[0545] 方案
[0546]
[0547] 步骤1
[0548] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸
[0549] [(XXXI)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝COOH]
[0550] 在室温将2M NaOH溶液(5.5mL，1.1当量)加入至5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸乙酯(3.5g，10mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌的溶液。在搅拌3小时之后，将所得溶液浓缩，用乙酸乙酯稀释，用1M HCl溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。移除溶剂，在从小体积丙酮结晶之后，得到标题化合物(2.1g，65％收率)。
[0551] 步骤2
[0552] {2-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸叔-丁酯
[0553] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝CONHC8H16NO2][0554]
[0555] 将TBTU(0.034mg，0.11mmol)和DIPEA(0.017mL，0.18mmol)加入至5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸(0.032g，0.09mmol)在N，N’-二甲基乙酰胺(0.5mL)的悬浮液，前述所有物质均在1打兰的小瓶(4mL工作体积)中。将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入溶解在DMA(0.5mL)中的(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔-丁酯(0.023g，0.13mmol)，再将反应在室温搅拌16小时。16小时之后的HPLC分析表明原料转化为产物。在真空中移除溶剂。
[0556] 步骤3
[0557] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]异噁唑-3-甲酰胺三氟乙盐
[0558] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C4H9N2O]
[0559] 将在步骤1中制备的叔-丁基{2-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]乙基}甲基氨基甲酸酯化合物和TFA/DCM(1∶1)(0.5mL)加入小瓶中，在环境温度搅拌1小时。然后在真空中移除溶剂，根据下文所示的方案通过半制备HPLC纯化产物。1
[0560] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.56(t，3H)3.05(qd，2H)3.46-3.54(m，2H)6.11(d，1H)6.47(d，1H)6.83(s，1H)7.09-7.12(m，2H)8.22(d2H)8.32(br.s.，
1H)8.81(t，1H)10.35(br.s.，1H)10.76(s，1H)。
1H)8.81(t，1H)10.35(br.s.，1H)10.76(s，1H)。
[0561] 实施例5
[0562] 盐酸5-[3，5-二羟基-2-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0563] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H11N2O]
[0564]
[0565] 如实施例4步骤1和2进行操作，但是采用叔-丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，13％收率。
[0566] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.72(qd，2H)1.91(m，2H)2.91-3.06(m，2H)3.96-4.08(m，1H)6.11(d，1H)6.48(d，1H)6.83(s，1H)7.10(d，2H)8.22(d，2H)8.82(d，
1H)10.35(s，1H)10.77(s，1H)。
1H)10.35(s，1H)10.77(s，1H)。
[0567] 实施例6
[0568] N-(1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0569] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C8H13N2O]
[0570]
[0571] 如实施例4步骤1进行操作，但是采用(R)-(+)-3-氨基奎宁环代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，54％收率。
[0572] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.88(br.s.，1H)6.07(d，1H)6.43(d，1H)6.79(s，1H)7.07(d，2H)8.19(d，2H)8.61(d，1H)9.61-11.41(m，2H)。
[0573] 实施例7
[0574] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-乙基哌啶-3-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0575] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C8H15N2O]
[0576]
[0577] 如实施例4步骤1进行操作，但是采用1-乙基-哌啶-3-基胺代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，43％收率。1
[0578] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(t，Hz，3H)3.80-3.96(m，1H)6.11(d，1H)6.47(d，1H)6.82(s，1H)7.01-7.17(m，2H)8.15-8.27(m，2H)8.35(br.s.，1H)10.31(s，
1H)10.73(br.s.，1H)。
1H)10.73(br.s.，1H)。
[0579] 实施例8
[0580] N-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0581] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C8H13N2O]
[0582]
[0583] 如实施例4步骤1进行操作，但是采用1-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙酮代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，38％收率。1
[0584] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.98(s，3H)3.02-3.15(m，2H)3.68(d，1H)3.79(d，1H)3.89-4.07(m，2H)4.13(d，1H)4.31(d，1H)6.10(dd，2H)6.46(d，2H)6.81(d，2H)7.10(d，，
4H)7.97(s，1H)8.22(d，4H)8.60(d，1H)8.64(d，1H)10.30(s，2H)10.72(s，2H)。
4H)7.97(s，1H)8.22(d，4H)8.60(d，1H)8.64(d，1H)10.30(s，2H)10.72(s，2H)。
[0585] 实施例9
[0586] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1，2，2，6，6-五甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0587] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C11H21N2O]
[0588]
[0589] 如实施例4步骤1进行操作，但是采用1，2，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基胺代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，21％收率。
[0590] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.96-1.10(m，12H)1.35-1.48(m，2H)1.53-1.67(m，2H)2.16(br.s.，3H)4.02-4.20(m，1H)6.10(d，1H)6.46(d1H)6.79(s，
1H)7.04-7.15(m，2H)8.15-8.27(m，2H)8.46(d，1H)10.31(br.s.，1H)10.71(br.s.，1H)。
1H)7.04-7.15(m，2H)8.15-8.27(m，2H)8.46(d，1H)10.31(br.s.，1H)10.71(br.s.，1H)。
[0591] 实施例10
[0592] 按照实施例4步骤1类似地操作，但是采用适宜的胺类，制备在下表中报告的标题化合物。
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597] 实施例11
[0598] N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0599] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C12H21N2O]
[0600]
[0601] 将(CH3)4NBH(CH3COO)3(1.33g，3当量)逐批加入至盐酸5-[3，5-二羟基-2-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.75g，1.7mmol)和环己酮(0.24g，1.5当量)在DMF(25mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌3小时，用乙酸乙酯处理溶液，用盐水充分洗涤。在用Na2SO4干燥之后，移除溶剂，将残余物小心地用色谱法分析，在硅胶上用乙酸乙酯/己烷7/3洗脱，以提供标题化合物(0.57g，64％收率)。
[0602] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.11(d，1H)6.47(d，1H)6.81(s，1H)7.05-7.14(m，2H)8.17-8.26(m，2H)10.34(br.s.，1H)10.66-10.87(m，1H)。
[0603] 实施例12
[0604] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1’-甲基-1，4’-联哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0605] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，N＝O、W＝CH，R1＝C12H22N3O]
[0606]
[0607] 如实施例11操作，但采用1-甲基-哌啶-4-酮代替环己酮，得到标题化合物，46％收率。
[0608] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(qd，2H)1.50(qd，2H)1.59-1.73(m，4H)1.80(td，2H)2.12(td，2H)2.11(s，3H)2.76(d，2H)2.82(d，2H)3.59-3.73(m，
1H)5.98(br.s.，1H)6.37(br.s.，1H)6.86(s，1H)7.08(d，2H)8.21(d，2H)8.45(d，1H)。
1H)5.98(br.s.，1H)6.37(br.s.，1H)6.86(s，1H)7.08(d，2H)8.21(d，2H)8.45(d，1H)。
[0609] 实施例13
[0610] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺[(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C12H22N3O]
[0611]
[0612] 按照实施例11进行操作，但是采用四氢-吡喃-4-酮代替环己酮，得到标题化合物，73％收率。1
[0613] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.69(br.s.，1H)3.87(dd，2H)6.10(d，1H)6.46(d，1H)6.80(s，1H)7.00-7.17(m，2H)8.13-8.29(m，2H)8.52(d，1H)10.30(br.s.，1H)10.72(br.s.，1H)。
[0614] 实施例14
[0615] N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0616] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C12H19F2N2O][0617]
[0618] 如实施例11进行操作，但是采用4，4-二氟-环己酮代替环己酮，得到标题化合物，57％收率。
[0619] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.18(t，2H)2.43(t，1H)2.81(d，2H)3.58-3.78(m，1H)6.10(d，1H)6.45(d，1H)6.80(s，1H)7.09(d，2H)8.21(d，2H)8.51(d，Hz，1H)10.30(br.s.，1H)10.72(br.s.，1H)。
[0620] 实施例15
[0621] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺[(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C14H23N2O3]
[0622]
[0623] 如实施例11进行操作，但是采用1，4-二氧杂-螺-[4，5]癸烷-8-酮代替环己酮，得到标题化合物，46％收率。
[0624] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.93(t，2H)2.36(t，2H)3.95(s，6H)4.45(d，1H)6.10(d，1H)6.46(d，1H)6.81(s，1H)7.09(d，2H)8.22(d，2H)10.32(s，1H)10.73(br.s.，
1H)。
1H)。
[0625] 实施例16
[0626] (反式)N-{1-[4-(乙酰氨基)环己基]哌啶-4-基}-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0627] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C14H23N3O2][0628]
[0629] 如实施例11进行操作，但是采用4-乙酰氨基-环己酮代替环己酮，得到标题化合物，18％收率。
[0630] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.60-3.89(m，2H)6.10(d，1H)6.47(d，Hz，1H)6.80(s，1H)7.01-7.17(m，2H)7.68(d，1H)8.13-8.29(m，2H)8.56(br.s.，1H)10.33(br.s.，1H)10.74(br.s.，1H)。
[0631] 实施例17
[0632] (顺式)N-{1-[4-(乙酰氨基)环己基]哌啶-4-基}-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0633] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C14H23N3O2][0634]
[0635] 将实施例16的母液小心地进行用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯4/1洗脱，然后用己烷/乙酸乙酯4/2洗脱，在从丙酮结晶之后提供标题化合物，11％收率。1
[0636] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.10(d，1H)6.46(d，1H)6.80(s，1H)7.05-7.15(m，2H)7.70(d，2H)8.12-8.30(m，2H)8.54(br.s.，1H)10.32(s，1H)10.73(br.s.，1H)。
[0637] 实施例18
[0638] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-[1-(丙烷-2-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺
[0639] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C9H17N2O]
[0640]
[0641] 如实施例11操作，但采用丙酮代替环己酮，得到标题化合物，64％收率。1
[0642] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.11(d，1H)6.49(d，1H)6.81(s，1H)7.05-7.13(m，2H)8.15-8.26(m，2H)8.63(br.s.，1H)10.35(br.s.，1H)10.77(br.s.，1H)。
[0643] 实施例19
[0644] N-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0645] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C13H23N2O]
[0646]
[0647] 按照实施例11进行操作，但是采用环己烷甲醛代替环己酮，得到标题化合物，73％收率。
[0648] 1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δppm 6.11(d，1H)6.48(d，1H)6.82(s，1H)7.10(d，2H)8.22(d，2H)10.34(s，1H)10.76(s，1H)。
[0649] 实施例20
[0650] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-{1-[反式-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-4-基}异噁唑-3-甲酰胺
[0651] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C13H20F3N2O][0652]
[0653] 如实施例11进行操作，但是采用4-三氟甲基-环己酮代替环己酮，得到标题化合物，57％收率。
[0654] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.70(br.s.，1H)6.05-6.13(m，1H)6.46(d，1H)7.05-7.16(m，2H)8.22(d，2H)8.50(d，1H)10.30(br.s.，1H)10.71(br.s.，1H)。
[0655] 实施例21
[0656] N-(1-环戊基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0657] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C11H19N2O]
[0658]
[0659] 如实施例11进行操作，但是采用环戊酮代替环己酮，得到标题化合物，71％收率。1
[0660] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17-1.82(m，11H)1.97(m，1H)2.94(m，2H)3.57-3.84(m，1H)6.10(d，1H)6.46(d，1H)6.80(s，1H)6.99-7.21(m，2H)8.02-8.31(m，
2H)8.53(d，1H)10.31(br.s.，1H)10.70(br.s.，1H)
2H)8.53(d，1H)10.31(br.s.，1H)10.70(br.s.，1H)
[0661] 实施例22
[0662] N-(1-环庚基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0663] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C13H23N2O]
[0664]
[0665] 如实施例11进行操作，但是采用环庚酮代替环己酮，得到标题化合物，38％收率。
[0666] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.24-1.88(m，16H)2.05-2.30(m，1H)2.63-3.01(m，2H)3.71(br.s.，1H)6.10(d，1H)6.46(d，1H)6.80(s，1H)7.00-7.20(m，
2H)8.12-8.29(m，2H)8.54(br.s.，1H)10.32(br.s.，1H)10.73(br.s.，1H)
2H)8.12-8.29(m，2H)8.54(br.s.，1H)10.32(br.s.，1H)10.73(br.s.，1H)
[0667] 实施例23
[0668] N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺
[0669] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C13H17N2O]
[0670]
[0671] 如实施例11进行操作，但是采用苯甲醛代替环己酮，得到标题化合物，64％收率。
[0672] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.10(d，1H)6.47(d，1H)6.80(s，1H)7.09(d，2H)8.21(d，2H)10.33(s，1H)10.74(br.s.，1H)
[0673] 实施例24
[0674] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物[(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H11N2O]
[0675]
[0676] 方案
[0677]
[0678] 步骤1
[0679] 5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-羧酸钾
[0680] 在室温将1M KOH(55.5mL，55mmol，2当量)在乙醇中的溶液加入至5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-羧酸乙基酯(15.6g.，27.7mmol)在乙醇(75mL)中的搅拌的溶液。搅拌过夜，收集沉淀，用小体积乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤以提供标题化合物(12.3g，77％收率)。
[0681] 步骤2
[0682] 叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯
[0683] 在0℃将TBTU(2.34g，7.3mmol，1.1当量)逐批加入至5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-羧酸钾(3.8g，6.6mol)在DMF(50mL)中的搅拌的溶液。在搅拌20分钟后，加入叔-丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(1.6g，8mmol，1.2当量)在DMF(25mL)中的溶液，将反应放置在室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯处理，用水充分洗涤，然后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥后，移除溶剂，将残余物小心地用色谱法分析，在硅胶上用乙酸乙酯/己烷4/7的混合物洗脱，以提供标题化合物(3.1g，65％收率)。
[0684] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.46(m，12H)1.62-1.73(m，2H)2.77(br.s.，1H)3.18(s，3H)3.19(s，3H)3.38-3.49(m，4H)3.58-3.74(m，4H)3.90(m，2H)5.28(s，2H)5.36(s，2H)6.61(d，1H)6.83(s，1H)6.89(d，1H)7.01-7.20(m，2H)8.13-8.24(m，
2H)8.61(d，1H)。
2H)8.61(d，1H)。
[0685] 步骤3
[0686] 叔--丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯
[0687] 在100℃将锌粉(1g，14.8mmol，2当量)和氯化铵(3.9g，74mmol，10当量)逐批加入至叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(5.3g，7.4mmol)在二氧六环(100mL)和水(20mL)的混合物中的搅拌的溶液。在搅拌30分钟之后，将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释。用1M Na2CO3溶液洗涤后，用Na2SO4干燥有机相，除去溶剂。将粗产物通过硅胶的小垫过滤，用己烷/乙酸乙酯3/1洗脱，以提供标题化合物(4.38g，86％收率)。
[0688] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.30-1.45(m，12H)1.62-1.74(m，2H)2.76(br.s.，1H)3.17(s，3H)3.19(s，3H)3.37-3.48(m，4H)3.57-3.75(m，4H)3.91(m，2H)5.29(s，2H)5.37(s，2H)6.62(d，1H)6.81(s，1H)6.85(d，1H)7.01-7.18(m，2H)8.11-8.21(m，
2H)8.60(d，1H)。
2H)8.60(d，1H)。
[0689] 步骤4
[0690] 叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯
[0691] 在室温将(CH3)4NBH(OAc)3(8.65g，33mmol，2.5当量)逐批加入至叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(4.55g，6.6mmol)和37％HCHO溶液(4mL，50mmol，3.7当量)在DMF(25mL)和AcOH(15mL)的混合物中的搅拌的溶液。在搅拌2.5小时之后，将溶液用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3溶液充分洗涤。在用Na2SO4干燥之后，移除溶剂，将残余物用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯6/4洗脱，以提供标题化合物(2.87g，34％收率)。
[0692] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31-1.44(m，12H)1.61-1.75(m，2H)2.77(br.s.，1H)2.93(s，6H)3.17(s，3H)3.18(s，3H)3.38-3.49(m，4H)3.55-3.72(m，4H)3.91(m，2H)5.28(s，2H)5.36(s，2H)6.63(d，1H)6.82(s，1H)6.86(d，1H)7.08-7.19(m，
2H)8.11-8.21(m，2H)8.62(d，1H)。
2H)8.11-8.21(m，2H)8.62(d，1H)。
[0693] 步骤5
[0694] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物[(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H11N2O]
[0695] 将在二氧六环溶液(15mL)中的4M HCl加入至叔-丁基
[0696] 4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(3.57g，5mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌的溶液。在50℃加热1h之后，将溶液蒸发至小体积。在冷却之后，收集沉淀，用小体积冷乙醇洗涤并干燥以提供标题化合物(1.46g，66％收率)。
[0697] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.94-2.11(m，6H)3.04(s，6H)3.06-3.13(m，2H)3.34-3.37(m，2H)3.94-3.97(s，1H)6.25(d，1H)，6.41(d，1H)6.95(m，2H)7.10(m，
1H)7.26(1H，s)7.43(dd，2H)9.45(m，4H)。
1H)7.26(1H，s)7.43(dd，2H)9.45(m，4H)。
[0698] 实施例25
[0699] N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺[(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C12H21N2O]
[0700]
[0701] 如实施例11进行操作，但是采用5-[3，5-二羟基-2-(4-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物代替盐酸5-[3，5-二羟基-2-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，45％收率。
[0702] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(s，6H)5.66(d，1H)6.15(d，1H)6.72-6.77(m，2H)6.78(s，1H)6.87-6.93(m，2H)8.84(br.s.，1H)9.82(s，1H)10.22(s，
1H)。
1H)。
[0703] 实施例26
[0704] N-(1-环己基哌啶-4-基)-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺-1，3-二氧杂环戊烷
[0705] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C13H22N2O3][0706]
[0707] 如实施例25进行操作，但是采用1，4-二氧杂-螺[4，5]癸烷-8-酮代替环己酮，得到标题化合物，72％收率。
[0708] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.65(br.s.，5H)2.87(s，6H)3.79-3.93(m，5H)5.65(d，1H)6.15(d，1H)6.74(d，2H)6.78(s，1H)6.90(d，2H)8.79(br.s.，1H)9.83(s，
1H)10.23(s，1H)。
1H)10.23(s，1H)。
[0709] 实施例27
[0710] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺
[0711] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C14H24N2O3][0712]
[0713] 如实施例25进行操作，但是采用1，5-二氧杂-螺[5，5]十一烷-9-酮代替环己酮，得到标题化合物，58％收率。
[0714] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(s，6H)3.79(dt，4H)5.65(d，1H)6.14(d，1H)6.71-6.76(m，2H)6.77(s，1H)6.83-6.98(m，2H)8.60(br.s.，1H)9.81(s，1H)10.21(s，
1H)。
1H)。
[0715] 实施例28
[0716] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺
[0717] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C16H28N2O3][0718]
[0719] 如实施例25进行操作，但是采用3，3-二甲基-1，5-二氧杂-螺[5，5]十一烷-9-酮代替环己酮，得到标题化合物，63％收率。1
[0720] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(s，6H)1.19-1.32(m，2H)1.41(br.s.，2H)1.58(br.s.，3H)1.75(br.s.，2H)2.19(m，6H)2.82(br.s.，2H)2.87(s，6H)3.38-3.44(m，
4H)3.73(br.s.，1H)5.65(d，1H)6.14(d，1H)6.65-6.80(m，3H)6.85-6.97(m，2H)8.52(br.s.，1H)9.80(s，1H)10.19(s，1H)。
4H)3.73(br.s.，1H)5.65(d，1H)6.14(d，1H)6.65-6.80(m，3H)6.85-6.97(m，2H)8.52(br.s.，1H)9.80(s，1H)10.19(s，1H)。
[0721] 实施例29
[0722] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(7，12-二氧杂螺[5.6]十二烷-3-基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺
[0723] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C15H26N2O3][0724]
[0725] 如实施例25进行操作，但是采用7，12-二氧杂-螺[5，6]十二烷-3-酮代替环己酮，得到标题化合物，46％收率。
[0726] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.08-2.42(m，3H)2.87(s，8H)3.58(br.s.，4H)3.74(br.s.，1H)5.65(d，1H)6.14(d，1H)6.70-6.76(m，2H)6.77(s，1H)6.87-6.93(m，
2H)8.55(br.s.，1H)9.81(br.s.，1H)10.20(br.s.，1H)。
2H)8.55(br.s.，1H)9.81(br.s.，1H)10.20(br.s.，1H)。
[0727] 实施例30
[0728] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-{1-[(2R，3S)-2，3-二甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基]哌啶-4-基}异噁唑-3-甲酰胺
[0729] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C16H27N2O3][0730]
[0731] 如实施例25进行操作，但是采用(2S，3R)-2，3-二甲基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮代替环己酮，得到标题化合物，53％收率。1
[0732] H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(d，3H)1.07(d，3H)2.87(s，6H)4.05(br.s.，1H)4.15-4.27(m，2H)5.65(d，1H)6.15(d，1H)6.70-6.78(m，2H)6.79(s，1H)6.86-6.95(m，
2H)8.88(br.s.，1H)9.41(br.s.，1H)9.83(s，1H)10.22(s，1H)。
2H)8.88(br.s.，1H)9.41(br.s.，1H)9.83(s，1H)10.22(s，1H)。
[0733] 实施例31
[0734] N-[1-(4，4-二氟代环己基)哌啶-4-基]-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺
[0735] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C14H22F2N2O3][0736]
[0737] 如实施例25进行操作，但是采用4，4-二氟代环己酮代替环己酮，得到标题化合物，37％收率。
[0738] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.53(m，4H)1.73(br.s.，6H)2.01(td，2H)2.20(t，2H)2.44(td，1H)2.83(m，2H)2.87(s，6H)3.71(br.s.，1H)5.65(d，1H)6.14(d，
1H)6.71-6.76(m，2H)6.77(s，1H)6.85-6.94(m，2H)8.51(d，1H)9.80(s，1H)10.19(s，1H)。
1H)6.71-6.76(m，2H)6.77(s，1H)6.85-6.94(m，2H)8.51(d，1H)9.80(s，1H)10.19(s，1H)。
[0739] 实施例32
[0740] N-[1-(环己基甲基)哌啶-4-基]-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺
[0741] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C18H32N3O][0742]
[0743] 如实施例25进行操作，但是采用环己烷甲醛代替环己酮，得到标题化合物，44％收率。
[0744] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(s，6H)5.65(d，1H)6.14(d，1H)6.72-6.77(m，2H)6.78(s，1H)6.86-6.93(m，2H)9.82(s，1H)10.21(s，1H)。
[0745] 实施例33
[0746] N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺
[0747] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C18H26N3O][0748]
[0749] 如实施例25进行操作，但是采用苯甲醛代替环己酮，得到标题化合物，56％收率。1
[0750] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.63(br.s.，2H)1.74(br.s.，2H)2.00(br.s.，2H)2.82(br.s.，2H)2.87(s，6H)3.77(br.s.，1H)5.65(d，1H)6.14(d，1H)6.74(d，2H)6.77(s，1H)6.90(d，2H)7.32(br.s.，5H)8.55(br.s.，1H)9.81(s，1H)10.21(s，1H)。
[0751] 实施例34
[0752] [4，4，4-三氟代丁基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺
[0753] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C10H16F3N2O][0754]
[0755] 将盐酸5-[3，5-二羟基-2-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺(0.32g，0.8mmol)、DIPEA(0.28g，2.4mmol，3当量)和4-溴-1，1，1-三氟-丁烷(0.17g，0.9mol，1.1当量)在DMF(15mL)中的搅拌的溶液在65℃加热4小时。将溶液用乙酸乙酯处理，用盐水充分洗涤，然后用Na2SO4干燥。移除溶剂后，将残余物从二乙醚结晶两次，以得到标题化合物(0.19g，43％收率)。
[0756] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(qd，2H)1.61(quin，2H)1.69(dq，2H)1.94(td，2H)2.15-2.28(m，2H)2.31(t，2H)2.80(d，2H)3.69(m，1H)6.10(d，1H)6.45(d，
1H)6.80(s，1H)7.10(d，2H)8.22(d，2H)8.51(d，1H)10.30(br.s.，1H)10.72(br.s.，1H)。
1H)6.80(s，1H)7.10(d，2H)8.22(d，2H)8.51(d，1H)10.30(br.s.，1H)10.72(br.s.，1H)。
[0757] 实施例35
[0758] 4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]-1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶
[0759] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C11H22N3O]
[0760]
[0761] 如实施例34进行操作，但是采用盐酸(3-溴-丙基)-二甲基-胺代替4-溴-1，1，1-三氟-丁烷，得到标题化合物，37％收率。
[0762] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42-1.61(m，4H)1.68(dd，2H)1.84-1.95(m，2H)2.11(s，6H)2.19(t，2H)2.24(t，2H)2.81(d，2H)3.61-3.75(m，1H)6.09(d，1H)6.46(d，
1H)6.80(s，1H)7.09(d，2H)8.21(d，2H)8.50(d，1H)。
1H)6.80(s，1H)7.09(d，2H)8.21(d，2H)8.50(d，1H)。
[0763] 实施例36
[0764] 叔-丁基(4-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丁基)氨基甲酸酯
[0765] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C15H28N3O3][0766]
[0767] 如实施例34进行操作，但是采用(4-溴-丁基)-氨基甲酸叔-丁基酯代替4-溴-1，1，1-三氟-丁烷，得到标题化合物，42％收率。
[0768] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.37(s，9H)1.48-1.61(m，2H)1.70(m，2H)1.92(m，2H)2.24(br.s.，2H)2.83(br.s.，2H)2.86-2.95(m，2H)3.69(br.s.，1H)6.10(d，1H)6.46(d，
1H)6.78(m，1H)6.80(s，1H)6.98-7.18(m，2H)8.01-8.33(m，2H)8.53(d，1H)10.31(br.s.，
1H)10.72(br.s.，1H)。
1H)6.78(m，1H)6.80(s，1H)6.98-7.18(m，2H)8.01-8.33(m，2H)8.53(d，1H)10.31(br.s.，
1H)10.72(br.s.，1H)。
[0769] 实施例37
[0770] N-[1-(4-氨基丁基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物
[0771] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C10H20N3O]
[0772]
[0773] 如实施例24步骤5进行操作，但是采用叔-丁基(4-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丁基)氨基甲酸酯代替叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯，得到标题化合物，67％收率。
[0774] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.61(td1H)3.99(m，1H)6.12(d，1H)6.49-6.51(m，1H)6.83(s，1H)7.05-7.15(m，2H)7.88(br.s.，3H)8.13-8.30(m，2H)8.89(d，1H)9.99(br.s.，1H)10.35-10.39(m，1H)10.79(s，1H)。
[0775] 实施例38
[0776] 叔-丁基(3-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丙基)氨基甲酸酯
[0777] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C9H18N3O]
[0778]
[0779] 如实施例34进行操作，但是采用(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔-丁基酯代替4-溴-1，1，1-三氟-丁烷，得到标题化合物，57％收率。
[0780] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.10(d，1H)6.46(d，1H)6.77(br.s.，1H)7.01-7.23(m，2H)8.12-8.29(m，2H)8.54(br.s.，1H)10.30(s，1H)10.72(br.s.，1H)。
[0781] 实施例39
[0782] N-[1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基]-5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物
[0783] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C9H18N3O]
[0784]
[0785] 如实施例24步骤5进行操作，但是采用叔-丁基(3-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丙基)氨基甲酸酯代替叔-丁基(4-{4-[({5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}丁基)氨基甲酸酯，得到标题化合物，55％收率。
[0786] 1H NMR(40o MHz，DMSO-d6)δppm 1.40-1.73(m，6H)1.89(m，2H)2.27-2.35(m，2H)2.72-2.87(m，4H)6.06(d，1H)6.44(d，1H)6.77(s，1H)6.96-7.14(m，2H)8.13-8.21(m，
2H)8.27(s，2H)8.47(d，1H)。
2H)8.27(s，2H)8.47(d，1H)。
[0787] 实施例40
[0788] 5-{2，4-二羟基-6-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0789] [(I)；(Z)-R＝4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H13N2O]
[0790]
[0791] 如实施例24步骤4进行操作，但是采用N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-{2-[4-(氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺代替叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯，四氢-吡喃-4-酮代替甲醛，得到标题化合物，53％收率。
[0792] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.87(m，8H)2.28(s，3H)2.32-2.48(m，4H)2.26-2.58(m，4H)3.38-3.42(m，5H)3.96-4.0(m，4H)4.21(m，1H)6.25(d，1H)6.41(d，
1H)6.62(m，2H)7.01(m，2H)7.26(s，1H)。
1H)6.62(m，2H)7.01(m，2H)7.26(s，1H)。
[0793] 实施例41
[0794] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0795] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H13N2O][0796]
[0797] 如实施例39进行操作，但是采用甲醛代替四氢-吡喃-4-酮，得到标题化合物，76％收率。
[0798] 1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.67(m，2H)1.67-1.77(m，2H)1.89-1.98(m，2H)2.16(s，3H)2.71-2.79(m，2H)2.87(s，6H)3.64-3.78(m，1H)5.65(d，1H)6.14(d，
1H)6.73-6.76(m，2H)6.77(s，1H)6.87-6.92(m，2H)8.52(d，1H)9.80(s，1H)10.19(br.s.，
1H)。
1H)6.73-6.76(m，2H)6.77(s，1H)6.87-6.92(m，2H)8.52(d，1H)9.80(s，1H)10.19(br.s.，
1H)。
[0799] 实施例42
[0800] 5-{2，4-二羟基-6-[4-(丙烷-2-基氨基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0801] [(I)；(Z)-R＝4-(异丙基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H13N2O][0802]
[0803] 如实施例40进行操作，但是采用丙酮代替四氢-吡喃-4-酮，得到标题化合物，56％收率。
1
1
[0804] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d，6H)1.53-1.67(m，2H)1.68-1.75(m，2H)1.86-1.96(m，2H)2.14(s，3H)2.68-2.79(m，2H)3.43-3.54(m，1H)3.62-3.77(m，
1H)5.29(d，1H)5.64(d，1H)6.10(d，1H)6.52-6.59(m，2H)6.76(s，1H)6.77-6.81(m，
2H)8.51(d，1H)。
1H)5.29(d，1H)5.64(d，1H)6.10(d，1H)6.52-6.59(m，2H)6.76(s，1H)6.77-6.81(m，
2H)8.51(d，1H)。
[0805] 实施例43
[0806] 5-{2-[4-(环丁基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0807] [(I)；(Z)-R＝4-(环丁基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H13N2O][0808]
[0809] 如实施例40进行操作，但是采用环丁酮代替四氢-吡喃-4-酮，得到标题化合物，23％收率。
[0810] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(d，6H)1.51-1.68(m，6H)1.63-1.71(m，2H)1.86-1.95(m，2H)2.14(s，3H)2.7-2.8(m，2H)3.42-3.55(m，1H)3.65-3.78(m，1H)5.3(d，
1H)5.6(d，1H)6.10(d，1H)6.54-6.6(m，2H)6.76(s，1H)6.77-6.81(m，2H)8.51(d，1H)。
1H)5.6(d，1H)6.10(d，1H)6.54-6.6(m，2H)6.76(s，1H)6.77-6.81(m，2H)8.51(d，1H)。
[0811] 实施例44
[0812] 5-{2，4-二羟基-6-[4-(吡咯烷-1-基)苯氧基]苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[0813] [(I)；(Z)-R＝4-(4-吡咯烷-1-基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C6H13N2O][0814]
[0815] 在 室 温 将 NaBH4(0.46g，12mmol，4 当 量 ) 逐 批 加 入 至N-(1- 甲 基 哌啶-4-基)-5-{2-[4-(氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-3-甲酰胺(1.8g，4.2mmol)，2，5-二甲氧基四氢呋喃(1.1g，8.4mmol，2当量)和5M硫酸溶液(3mL)在甲醇/四氢呋喃1/1(50mL)的混合物中的搅拌的溶液。
[0816] 搅拌1h后，移除溶剂，将残余物用乙酸乙酯处理，用NaHCO3饱和的溶液洗涤。在用Na2SO4干燥之后，将溶液浓缩至小体积，以在过滤和干燥之后提供标题化合物(0.75g，收率39％)。
[0817] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.61(m，2H)1.67-1.77(m，2H)1.83-2.03(m，6H)2.14(s，3H)2.69-2.80(m，3H)3.15-3.24(m，4H)3.63-3.78(m，1H)5.61(d，1H)6.11(d，
1H)6.46-6.65(m，2H)6.77(s，1H)6.85-6.93(m，2H)8.51(d，1H)。
1H)6.46-6.65(m，2H)6.77(s，1H)6.85-6.93(m，2H)8.51(d，1H)。
[0818] 实施例45
[0819] 5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺
[0820] [(I)；(Z)-R＝4-氨基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[0821]
[0822] 方案
[0823]
[0824] 步骤1
[0825] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-氨基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺[0826] 将锌粉(0.7g，10mmol，4当量)加入至5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺(1.45g，2.6mmol)和氯化铵(1.4g，6.4mmol，10当量)在二氧六环(18mL)和水(3mL)中的搅拌的溶液。在100℃加热2小时之后，将溶液过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3溶液洗涤。在干燥之后，移除溶剂，将残余物用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯3/1洗脱，以提供标题化合物(0.69g，49％收率)。
[0827] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.12(m，3H)3.22-3.29(m，2H)5.01-5.04(m，2H)5.19-5.23(m，2H)5.98(d，1H)6.53-6.61(m，2H)6.64(d，1H)6.69-6.76(m，
2H)6.82-6.84(m，1H)7.26-7.45(m，10H)8.69-8.75(m，1H)。
2H)6.82-6.84(m，1H)7.26-7.45(m，10H)8.69-8.75(m，1H)。
[0828] 步骤2
[0829] 5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺
[0830] [(I)；(Z)-R＝4-氨基苯氧基、X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[0831] 如实施例1步骤5进行操作，但是采用5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-氨基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，35％收率。
[0832] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，，3H)3.20-3.29(m，2H)5.76(d，1H)6.22(d，1H)6.76(s，1H)6.84-6.97(m，4H)8.65(t，1H)9.95(br.s.，1H)10.33(s，1H)。
[0833] 实施例46
[0834] 5-{2-[4-(乙酰氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺[0835] [(I)；(Z)-R＝4-乙酰基氨基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO][0836]
[0837] 将5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺(1g，2.8mmol)在吡啶(30mL)和乙酸酐(0.32g，3mmol)中的搅拌的溶液回流1小时。移除溶剂，将残余物用2M HCl溶液充分洗涤，然后用2M NaHCO3和盐水洗涤。在干燥之后，移除溶剂，将粗品进行柱色谱分析，在小硅胶垫上用己烷/乙酸乙酯2/3洗脱，以在从乙醚结晶之后得到标题化合物(0.75g，67％收率)。
[0838] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.13(m，3H)2.02(s，3H)3.19-3.29(m，2H)5.74(d，1H)6.22(d，1H)6.76(s，1H)6.92-6.99(m，2H)7.53-7.59(m，2H)8.66(t，
1H)9.93(s，1H)10.32(s，1H)。
1H)9.93(s，1H)10.32(s，1H)。
[0839] 实施例47
[0840] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺[0841] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO][0842]
[0843] 将三乙酰氧基硼氢化钠(0.29g，2.5mmol)加入至5-[2，4-二羟基-6-(4-氨基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺(0.55g，1.5mmol)、乙酸(0.2mL)和37％甲醛/H2O溶液(1mL)在乙醇(30mL)中的搅拌的溶液。在室温搅拌1小时之后，移除溶剂，将残余物用乙酸乙酯处理，用2M NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤并干燥。移除溶剂后，将残余物从乙醚结晶两次，以提供标题化合物(0.24g，42％收率)。1
[0844] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.13(m，3H)2.02(s，3H)2.92(s，6H)3.19-3.29(m，2H)5.74(d，1H)6.22(d，1H)6.76(s，1H)6.92-6.99(m，2H)7.53-7.59(m，
2H)8.66(t，1H)9.93(s，1H)10.32(s，1H)。
2H)8.66(t，1H)9.93(s，1H)10.32(s，1H)。
[0845] 实施例48
[0846] 5-{2-[4-(异丙基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺[0847] [(I)；(Z)-R＝4-(异丙基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO][0848]
[0849] 按照实施例47操作，但是采用丙酮代替甲醛，得到标题化合物，35％收率。
[0850] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.15(m，3H)1.13(m，6H)2.02(s，3H)2.91(s，6H)3.15-3.27(m，2H)3.49(，1H)5.29(m，1H)5.75(d，1H)6.21(d，1H)6.76(s，
1H)6.90-6.96(m，2H)7.54-7.69(m，2H)8.63(t，1H)9.94(s，1H)10.37(s，1H)。
1H)6.90-6.96(m，2H)7.54-7.69(m，2H)8.63(t，1H)9.94(s，1H)10.37(s，1H)。
[0851] 实施例49
[0852] 5-{2-[4-(苄基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺[0853] [(I)；(Z)-R＝4-(苄基氨基)苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO][0854]
[0855] 按照实施例47操作，但是采用苯甲醛代替甲醛，得到标题化合物，53％收率。
[0856] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.13(m，3H)1.11(m，6H)1.25(s，2H)2.03(s，3H)2.89(s，6H)3.14-3.28(m，2H)3.47(，1H)5.28(m，1H)5.77(d，1H)6.23(d，1H)6.74(s，
1H)6.92-6.97(m，2H)7.33-7.48(m，5H)7.53-7.68(m，2H)8.65(t，1H)9.95(s，1H)10.39(s，
1H)。
1H)6.92-6.97(m，2H)7.33-7.48(m，5H)7.53-7.68(m，2H)8.65(t，1H)9.95(s，1H)10.39(s，
1H)。
[0857] 实施例50
[0858] 5-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(4，4，4-三氟代丁基)哌啶-4-基]异噁唑-3-甲酰胺
[0859] [(I)；(Z)-R＝4-二甲基氨基苯氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C9H16F3N2O][0860]
[0861] 如实施例34进行操作，但是采用5-[3，5-二羟基-2-(4-二甲基氨基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物代替盐酸5-[3，5-二羟基-2-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，27％收率。1
[0862] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.86-2.88(m，2H)3.74(br.s.，1H)5.65(d，1H)6.14(d，1H)6.73-6.76(m，1H)6.77(s，1H)6.86-6.94(m，1H)8.53(d，1H)9.80(s，
1H)10.19(s，1H)。
1H)10.19(s，1H)。
[0863] 实施例51
[0864] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基}异噁唑-3-甲酰胺[(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝CONHC9H19N2]
[0865]
[0866] 如实施例34进行操作，但是采用盐酸2-溴代乙基-二甲基-胺代替4-溴-1，1，1-三氟-丁烷，得到标题化合物，42％收率。
[0867] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.12(d，1H)6.53(d，1H)6.83(s，1H)7.09(d，2H)8.21(d，2H)10.40(br.s.，1H)10.82(s，1H)。
[0868] 实施例52
[0869] 3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-5-甲酰胺
[0870] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[0871]
[0872] 方案
[0873] 步骤1 步骤2 步骤3 步骤4 步骤5
[0874]
[0875] 步骤1
[0876] 1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-羟基亚乙胺
[0877] 将1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮(15g，32mmol)、NH2OH.HCl(3g，42mmol)和CH3COONa(3.5g，42mmol)在乙醇(150mL)和乙酸(250mL)中的搅拌的溶液回流5小时。移除溶剂，将残余物用乙酸乙酯处理，用2M NaHCO3溶液充分洗涤，然后用盐水洗涤。在用Na2SO4干燥之后，移除溶剂，将油状残余物用小硅胶垫过滤，用己烷/乙酸乙酯6/3洗脱，以提供标题化合物(13.3g，88％收率)。
[0878] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，3H)5.13(s，2H)5.18(s，2H)7.14(dd，2H)7.38(m，10H)8.28(dd，2H)10.8(bs，1H)。
[0879] 步骤2
[0880] 乙基3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸酯
[0881] 在-78℃将在己烷(45mL，44mmol)中的2M正-丁基锂(n-ButLi)逐滴加入至1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-羟基亚乙胺(10g，44mmol)的搅拌的溶液，在-78℃持续搅拌1小时，然后在室温搅拌1/2小时。在重新冷却至-78℃之后，将草酸二乙酯(3.22g，22mmol)在THF(50mL)中的溶液加入至混浊的溶液。将混合物在室温保温16小时，之后加入NH4Cl的饱和溶液(100mL)。分离有机层和水层，将后者用乙酸乙酯稀释，用盐水充分洗涤。在用Na2SO4干燥之后，移除溶剂，将残余物用色谱法分析，在硅胶上用乙酸乙酯/己烷7/5洗脱，以提供标题化合物(2.7g，收率17％)。
[0882] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(t，3H)3.54(q，1H)3.66(d，1H)4.24(t，2H)4.82(bs，1H)5.13(s，2H)5.19(s，2H)6.27(d，1H)6.35(d，1H)7.12-7.50(m，12H)8.28(m，
2H)。
2H)。
[0883] 步骤3
[0884] 乙基3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯[0885] 将乙基3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-5-羟基-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸酯(8.5g，14mmol)和对甲苯磺酸水合物(5.5g，29.5mmol，2.1当量)在甲苯(150mL)中的搅拌的溶液回流6小时。在冷却之后，用1M Na2CO3溶液洗涤溶液，然后用盐水洗涤。移除溶剂，将残余物在小硅胶垫上进行柱色谱分析，用己烷/乙酸乙酯5/1洗脱，以提供标题化合物(6.3g，79％收率)。
[0886] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(t，3H)4.34(q，1H)5.11(s，2H)5.15(s，2H)6.27(d，2H)7.16(d，2H)7.11-7.52(m，10H)8.25(m，2H)。
[0887] 步骤4
[0888] 3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-5-甲酰胺[0889] 如实施例1步骤4进行操作，但是采用乙基3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯代替乙基5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯，得到标题化合物，47％收率。
[0890] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(t，3H)3.41(q，1H)5.10(s，2H)5.16(s，2H)6.32(d，2H)6.84(s，1H)7.16(m，2H)7.13-7.53(m，10H)7.66(bs，1H)8.23(m，
2H)10.23(bs，1H)。
2H)10.23(bs，1H)。
[0891] 步骤5
[0892] 3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-5-甲酰胺
[0893] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基、X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[0894] 如实施例1步骤5进行操作，但是采用3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-5-甲酰胺代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，23％收率。
[0895] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，3H)3.43(q，1H)5.13(s，2H)5.19(s，2H)6.34(d，2H)6.84(s，1H)7.18(m，2H)7.75(bs，1H)8.31(m，2H)10.07(bs，2H)10.23(bs，
1H)。
1H)。
[0896] 通过1，3-偶极环加成的可代替的途径也是本发明的目的：
[0897] 乙基3-[2，4-二甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯的制备[0898] [(XXI)，(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH R’1＝CO2C2H5][0899]
[0900] 方案
[0901]
[0902] 步骤1
[0903] 1-[2，4-二甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-羟基亚甲胺
[0904] 如实施例52步骤1进行操作，但是采用2，4-二甲氧基-6-(4-硝基-苯氧基)-苯甲醛代替1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物，73％收率。
[0905] 步骤2
[0906] 乙基3-[2，4-二甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯
[0907] 在0℃将15％NaOCl溶液(65mL)缓慢逐滴加入至1-[2，4-二甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-羟基亚甲胺(2.06g，6.7mmol)和丙炔酸乙酯(3.28mL，32.4mmol，5当量)在DCM中的搅拌的溶液。搅拌过夜后，将有机相分离，用DCM萃取水相两次。混合有机相，用1M Na2SO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。移除溶剂，将残余物小心地用色谱法分析，在硅胶上用己烷/乙酸乙酯8/2洗脱以提供标题化合物(1.6g，57％收率)[0908] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(t，3H)3.82(s，H)3.85(s，3H)4.33(q，2H)6.49(d，1H)6.72(d，1H)6.97-7.12(m，2H)7.27(s，1H)8.13-8.26(m，2H)。
[0909] 乙基3-[2，4-二甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-4-羧酸酯
[0910]
[0911] 继续用己烷/乙酸乙酯8/3洗脱，提供标题化合物(0.42g，15％收率)。1
[0912] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，3H)3.75(s，3H)3.82(s，3H)4.13(q，2H)6.49(d，1H)6.68(d，1H)6.91-7.04(m，2H)8.09-8.18(m，2H)9.53(s，1H)。
[0913] 乙基3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯的制备[0914] [(XXXI)，(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH R’1＝CO2C2H5][0915]
[0916] 如实施例1步骤5进行操作，但是采用乙基3-[2，4-二甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，37％收率。
[0917] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.31(t，3H)4.32(q，2H)6.51(d，1H)6.73(d，1H)6.95-7.15(m，2H)7.29(s，1H)8.12-8.23(m，2H)10.13-10.26(bs，2H)。
[0918] 乙基3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯的制备[0919] [(XXXI)，(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH R’1＝CO2C2H5][0920]
[0921] 方案
[0922]
[0923] 步骤1
[0924] 2-羟基-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛
[0925] 在10℃将乙酰氯(21.2mL，24mmol)缓慢逐滴加入至二甲氧基甲烷(26.4mL，30mmol)和溴化锌(0.180g，0.08mmol)在二氯甲烷(200mL)中的搅拌的溶液，在该温度持续搅拌1h，然后在室温搅拌3小时。将溶液在5℃冷却，逐批加入2，4，6-三羟基苯甲醛(21.1g，30mmol)，接着缓慢逐滴加入DIPEA(83.2mL，4.8当量)的溶液。将混浊的溶液搅拌过夜，然后加入DCM(200mL)，在用NH4Cl饱和的溶液(300mL)洗涤之后，用Na2SO4干燥。移除溶剂，通过小硅胶垫过滤，用环己烷/乙酸乙酯9/1洗脱得到标题化合物(21g，65％收率)。
[0926] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.13(br.s.，2H)3.39(s，3H)3.43(s，3H)5.24-5.28(m，2H)5.31(s，2H)6.20(d，1H)6.29(d，1H)10.07-10.17(m，1H)12.17(s，1H)。
[0927] 步骤2
[0928] 2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯甲醛
[0929] 如实施例1步骤2进行操作，但是采用2-羟基-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯甲醛代替1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮，得到标题化合物，74％收率。
[0930] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.38(s，3H)3.37(s，3H)3.41(s，3H)5.19(s，2H)5.28(s，2H)6.47(d，1H)6.76(d，1H)7.07-7.16(m，2H)8.20-8.28(m，2H)。
[0931] 步骤3
[0932] (E)-1-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-羟基亚甲胺[0933] 如实施例52步骤1进行操作，但是采用2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯甲醛代替1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮，得到作为非对映异构体的混合物的标题化合物，81％收率。
[0934] 步骤4
[0935] 乙基3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯[0936] 如实施例55步骤2进行操作，但是采用(E，Z)-1-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-羟基亚甲胺代替1-[2，4-二甲氧基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-羟基亚甲胺，得到标题化合物，65％收率。
[0937] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(t，3H)3.34(s，4H)3.39(s，3H)4.34(q，2H)5.24(s，2H)5.26(s，2H)6.60(d，1H)6.87(d，1H)7.05-7.13(m，2H)7.32(s，
1H)8.18-8.23(m，2H)。
1H)8.18-8.23(m，2H)。
[0938] 步骤5
[0939] 乙基3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯
[0940] [(XXXI)，(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH R’1＝CO2C2H5][0941] 在室温将在二氧六环中的4M HCl(25mL，100mmol)加入至乙基3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯(25g，64.7mmol)在乙醇(125mL)中的搅拌的溶液。在4小时之后，移除溶剂，将残余物从小体积乙醇结晶，以提供标题化合物(18.3g，收率90％)。
[0942] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26-1.31(m，3H)4.33(q，2H)6.07(d，1H)6.43(d，1H)7.04-7.08(m，2H)7.26(s，1H)8.15-8.21(m，2H)10.14(s，1H)10.37(s，1H)。
[0943] 实施例53
[0944] 3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺
[0945] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C6H13N2O]
[0946]
[0947] 方案
[0948]
[0949] 步骤1
[0950] 3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸
[0951] [(XXXI)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C6H13N2O][0952]
[0953] 在室温将2M NaOH溶液(6mL)加入至乙基3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯(4g，10mmol)在乙醇(50mL)中的搅拌的溶液。在搅拌5小时之后，将溶液用乙酸乙酯稀释，用2M HCl溶液(7mL)处理。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。移除溶剂，将残余物用小体积丙酮处理，以在干燥之后得到标题化合物(2.8g，76％收率)。
[0954] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.05(d，1H)6.40(d，1H)6.65(br.s.，1H)7.01-7.09(m，2H)8.17-8.21(m，2H)10.07(s，1H)10.27(s，1H)。
[0955] 步骤2
[0956] 3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺
[0957] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C6H13N2O]
[0958] 如实施例6步骤1进行操作，但是采用3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸和1-甲基-哌啶-4-基胺代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，68％收率。
[0959] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.48-1.62(m，2H)1.64-1.74(m，2H)1.82-1.97(m，2H)2.14(s，3H)2.73(d，2H)3.66(d，1H)6.08(d，1H)6.43(d，1H)6.98-7.07(m，2H)7.09(s，
1H)8.14-8.23(m，2H)8.69(d，1H)10.13(br.s.，2H)。
1H)8.14-8.23(m，2H)8.69(d，1H)10.13(br.s.，2H)。
[0960] 实施例54
[0961] 3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺
[0962] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C6H13N2O][0963]
[0964] 方案
[0965]
[0966] 步骤1
[0967] 乙基3-[2-(4-氨基苯氧基)-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯[0968] 如实施例24步骤3进行操作，但是采用乙基3-[2，4-双(甲氧基甲氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯代替叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯，得到标题化合物，65％收率。
[0969] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(t，3H)3.34(s，4H)3.39(s，3H)4.34(q，2H)5.24(s，2H)5.26(s，2H)6.64(d，1H)6.69-6.76(m，2H)6.82-6.84(m，1H)7.26-7.45(m，
10H)。
10H)。
[0970] 步骤2
[0971] 乙基3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯基}异噁唑-5-羧酸酯
[0972] 如实施例24步骤4进行操作，但是采用乙基3-[2-(4-氨基苯氧基)-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯代替叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯，得到标题化合物，75％收率。
[0973] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t，3H)2.87(s，6H)3.32(s，4H)3.33(s，3H)4.37(q，2H)5.09-5.12(m，2H)5.18(s，2H)6.06(d，1H)6.62(d，1H)6.70-6.76(m，
2H)6.86-6.94(m，2H)7.35(s，1H)
2H)6.86-6.94(m，2H)7.35(s，1H)
[0974] 步骤3
[0975] 乙基3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-羧酸酯[0976] 如实施例24步骤5进行操作，但是采用乙基3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-双(甲氧基甲氧基)苯基}异噁唑-5-羧酸酯代替叔-丁基4-{[(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-二甲基氨基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯，得到标题化合物，83％收率。
[0977] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.32(t，3H)2.87(s，6H)4.37(q，2H)5.65(d，1H)6.12(d，1H)6.70-6.76(m，2H)6.86-6.92(m，2H)7.29(s，1H)9.68(s，1H)9.88(s，1H)。
[0978] 步骤4
[0979] 3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-羧酸
[0980] 如实施例53步骤1进行操作，但是采用乙基3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-羧酸酯代替乙基3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸酯，得到标题化合物，74％收率。
[0981] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.87(s，6H)5.65(d，1H)6.12(d，Hz，1H)6.70-6.81(m，2H)6.85-6.93(m，2H)7.16-7.27(m，1H)9.67(s，1H)9.86(s，1H)。
[0982] 步骤5
[0983] 3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺
[0984] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C6H13N2O ][0985] 如实施例4步骤1进行操作，但是采用3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-羧酸代替3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸，用1-甲基-哌啶-4-基胺代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，84％收率。
[0986] 1H NMR(401MHz，DMSO-d6)δppm 1.61(m，2H)1.75(m，2H)2.02(m，2H)2.20(br.s.，3H)2.82(m，2H)2.87(s，6H)3.63-3.82(m，1H)5.65(d，1H)5.97-6.24(m，1H)6.59-6.82(m，
2H)6.83-6.92(m，2H)7.15(s，1H)8.76(d，1H)9.67(s，1H)9.84(s，1H)。
2H)6.83-6.92(m，2H)7.15(s，1H)8.76(d，1H)9.67(s，1H)9.84(s，1H)。
[0987] 实施例55
[0988] 叔-丁基4-{[(3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯
[0989] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C10H19N2O3][0990]
[0991] 如实施例4步骤1和2进行操作，但是采用3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-羧酸代替3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-5-羧酸，用4-氨基-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯代替叔-丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯，得到标题化合物，72％收率。
[0992] 实施例56
[0993] 3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺二盐酸化物[(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C5H11N2O]
[0994]
[0995] 将在二氧六环(30mL)中的4M HCl溶液加入至叔-丁基4-{[(3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}异噁唑-5-基)羰基]氨基}哌啶-1-羧酸酯(5.4g，10mmol)在二氧六环(20mL)中的搅拌的溶液。在搅拌3小时之后，滤出沉淀，用乙醚洗涤并干燥以提供标题化合物(3.8g，86％收率)。
[0996] 实施例57
[0997] 3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺
[0998] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C14H23N2O3][0999]
[1000] 如实施例26进行操作，但是采用3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺二盐酸化物代替5-[3，5-二羟基-2-(4-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物，得到标题化合物，58％收率。
[1001] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.85-2.88(m，6H)3.70-3.80(m，1H)3.84(s，3H)5.65(d，1H)6.11(d，1H)6.70-6.78(m，2H)6.86-6.94(m，2H)7.14(s，1H)8.77(br.s.，
1H)9.67(s，1H)9.84(s，1H)。
1H)9.67(s，1H)9.84(s，1H)。
[1002] 实施例58
[1003] 3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-[1-(3，3-二甲基-1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌啶-4-基]异噁唑-5-甲酰胺
[1004] [(I)；(Z)-R＝4-(二甲基氨基)苯氧基，X＝N，Y＝O，W＝CH，R1＝C17H29N2O3][1005]
[1006] 如实施例28进行操作，但是采用3-{2-[4-(二甲基氨基)苯氧基]-4，6-二羟基苯基}-N-(哌啶-4-基)异噁唑-5-甲酰胺二盐酸化物代替5-[3，5-二羟基-2-(4-(二甲基氨基)苯氧基)苯基]-N-(哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺二盐酸化物，得到标题化合物，62％收率。
[1007] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87-0.92(m，6H)1.30(br.s.，2H)1.50(br.s.，2H)2.83-2.88(m，6H)3.39-3.46(m，4H)3.95(br.s.，1H)5.60-5.69(m，1H)6.12(d，1H)6.69-6.78(m，2H)6.83-6.94(m，2H)7.16(s，1H)8.92(br.s.，1H)9.66-9.71(m，
1H)9.86(s，1H)。
1H)9.86(s，1H)。
[1008] 实施例59
[1009] 5-[2，4-二羟基-6-(苄基氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺
[1010] [(I)；(Z)-R＝苄基氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[1011]
[1012] 方案
[1013]
[1014] 步骤1
[1015] 1-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}乙酮
[1016] 将苄基溴(2.1g，12mmol)加入至1-{2-羟基-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}乙酮(3.53g，10mmol)、碳酸钾(1.7g，14mmol)在DMF(15mL)中的搅拌的悬浮液。搅拌过夜后，用乙酸乙酯(100mL)稀释反应混合物，用盐水充分洗涤。干燥有机相，蒸发至干燥。将粗品用色谱法分析，在小硅胶垫上用己烷/乙酸乙酯7/1洗脱，以提供标题化合物(3.25g，收率73％)。
[1017] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.35(s，3H)3.22(s，3H)3.25(s，3H)3.37(t，4H)3.39(t，4H)3.51(t，3H)3.53(t，3H)5.22(s，2H)6.47(bs，1H)6.49(bs，1H)7.32-7.40(m，
5H)。
5H)。
[1018] 步骤2
[1019] 乙基4-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-2，4-二氧代丁酸酯
[1020] 如实施例1步骤2进行操作，但是采用1-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}乙酮代替1-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]乙酮，得到标题化合物，83％收率。
[1021] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，3H)4.17(bs，1H)3.21(s，3H)3.26(s，3H)3.36(t，4H)3.37(t，4H)3.52(t，3H)3.54(t，3H)3.81(q，2H)5.21(s，2H)6.49(bs，
1H)6.48(bs，1H)7.34-7.46(m，5H)。
1H)6.48(bs，1H)7.34-7.46(m，5H)。
[1022] 步骤3
[1023] 乙基5-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}异噁唑-3-羧酸酯
[1024] 如实施例1步骤3进行操作，但是采用乙基4-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-2，4-二氧代丁酸酯代替乙基4-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-2，4-二氧代丁酸酯，得到标题化合物，48％收率。
[1025] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.44(t，3H)3.35(s，2H)3.37(s，3H)3.55-3.59(m，4H)3.81-3.84(m，4H)4.48(q，2H)5.10(st，2H)5.19(s，2H)5.29(s，2H)6.46(d，1H)6.48(d，
1H)7.10(s，1H)7.28-7.44(m，5H)。
1H)7.10(s，1H)7.28-7.44(m，5H)。
[1026] 步骤4
[1027] 5-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺
[1028] 如实施例1步骤4进行操作，但是采用乙基5-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}异噁唑-3-羧酸酯代替乙基5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯，得到标题化合物，68％收率。
[1029] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(t，3H)3.46(s，2H)3.39(s，3H)3.54-3.58(m，4H)3.80-3.83(m，4H)4.47(q，2H)5.11(st，2H)5.18(s，2H)5.31(s，2H)6.48(d，1H)6.51(d，
1H)7.13(s，1H)7.28-7.47(m，5H)10.03(bs，1H)。
1H)7.13(s，1H)7.28-7.47(m，5H)10.03(bs，1H)。
[1030] 步骤5
[1031] 5-[2，4-二羟基-6-(苄基氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺
[1032] [(I)；(Z)-R＝苄基氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO]
[1033] 将5-{2-(苄基氧基)-4，6-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯基}-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺(0.35g，0.66mmol)、4M HCl溶液(3mL，12mmol)在乙醇(10mL)中的溶液放置3小时。浓缩后，将溶液用乙酸乙酯稀释，用1M NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。移除溶剂后，将粗品从小体积的丙酮结晶以提供标题化合物(0.23g，73％收率)。
[1034] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，3H)3.48(s，2H)5.17(s，2H)6.18-6.25(2d，2H)7.30-7.44(m，5H)10.11-10.24(bs，3H)。
[1035] 实施例60
[1036] 5-[2-(苄基氧基)-4，6-二羟基苯基]-N-(1-甲基哌啶-4-基)异噁唑-3-甲酰胺
[1037] [(I)；(Z)-R＝苄基氧基，X＝O，Y＝N，W＝CH，R1＝C7H13N2O]
[1038]
[1039] 如实施例59步骤4和5进行操作，但是采用纯1-甲基-哌啶-4-基胺代替乙胺的溶液，得到标题化合物，37％收率。
[1040] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.67(m，2H)1.67-1.76(m，2H)1.85-2.00(m，2H)2.15(s，3H)2.71-2.79(m，2H)3.63-3.78(m，1H)5.09(s，2H)6.06-6.12(m，2H)6.72(s，
1H)7.25-7.45(m，5H)8.52(d，1H)9.87(br.s.，1H)10.05(br.s.，1H)。
1H)7.25-7.45(m，5H)8.52(d，1H)9.87(br.s.，1H)10.05(br.s.，1H)。
[1041] 实施例61
[1042] 盐酸4-(3-氨基异噁唑-5-基)-5-(4-硝基苯氧基)苯-1，3-二醇
[1043] [(I)；(z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝NH2]
[1044]
[1045] 方案
[1046]
[1047] 步骤1
[1048] 叔-丁基(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)氨基甲酸酯
[1049] 在10℃将2M HCl溶液(12mL，24mmol)滴加至5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-羧酸钾(12.5g，21.8mmol)在H2O(50mL)和乙酸乙酯(300mL)的两相体系中的搅拌的悬浮液。在搅拌30分钟后，分层，用Na2SO4干燥有机相。移除溶剂，在室温将叠氮化磷酸二苯酯(6.7g，24mmol)逐滴加入至溶解在二氧六环(100mL)和TEA(3.5mL，24mmol)的混合物中的反应产物。在搅拌25分钟后，将所得溶液逐滴加入至二氧六环(100mL)和叔-丁醇(50mL)的回流混合物。在搅拌1小时之后，移除溶剂，将粗反应混合物在小硅胶垫上过滤，用己烷/乙酸乙酯3/2洗脱以提供标题化合物(7.3g，56％收率)。
[1050] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.49(s，9H)3.35-3.36(s，6H)3.55(m，2H)3.81(t，2H)5.18(s，2H)5.32(s，2H)6.24(d，1H)6.36(d，1H)7.17(m，2H)8.22(m，2H)10.41(b.s.，
1H)。
1H)。
[1051] 步骤2
[1052] 盐酸4-(3-氨基异噁唑-5-基)-5-(4-硝基苯氧基)苯-1，3-二醇
[1053] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝NH2]
[1054] 将叔-丁基(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)氨基甲酸酯(12.5g，24.2mmol)和4M HCl的二氧六环溶液(20mL)在乙醇(100mL)中的搅拌的溶液放置5小时。移除溶剂，将残余物从小体积的乙醇/水3/1结晶两次以在干燥之后提供标题化合物(5.2g，63％收率)。
[1055] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.22(d，1H)6.37(d，1H)6.75(s，1H)7.95(d，2H)8.22(dd，2H)8.1(b.s.，3H)。
[1056] 实施例62
[1057] 盐酸1-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}-3(1-甲基哌啶-4-基)脲
[1058] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝C7H14N3O]
[1059]
[1060] 方案
[1061]
[1062] 步骤1
[1063] 1-(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
[1064] [(XXVI)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝C7H14N3O][1065] 在10℃将2M HCl溶液(3mL，6mmol)滴加至5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-羧酸钾(3.1g，5.5mmol)在H2O(10mL)和乙酸乙酯(90mL)的两相体系中的搅拌的悬浮液。在搅拌30分钟后，分层，用Na2SO4干燥有机层。移除溶剂，将反应产物溶于含有TEA(0.8mL，6mmol)的二氧六环(20mL)，在室温逐滴加入叠氮化磷酸二苯酯(1.7g，6mmol)。在搅拌30分钟后，将所得溶液滴加至回流的二氧六环(30mL)。在回流20分钟后，加入1-甲基-哌啶-4-基胺(0.95g，8.25mmol)，继续回流30分钟。在冷却后，移除溶剂，将溶解在乙酸乙酯中的残余物用盐水充分洗涤。在用Na2SO4干燥和移除溶剂之后，将残余物进行柱色谱分析，在硅胶上用CH2Cl2/CH3OH 8/2洗脱以提供标题化合物(1.67，47％收率)。
[1066] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75(m，4H)2.27(s，3H)2.66(m，4H)3.33(s，6H)3.56(t，4H)3.75(m，1H)3.85(t，4H)5.18(s，2H)5.332(s，2H)6.24-6.36(m，
3H)7.14-7.22(m，3H)6.24(dd，2H)9.35(s，1H)。
3H)7.14-7.22(m，3H)6.24(dd，2H)9.35(s，1H)。
[1067] 步骤2
[1068] 盐酸1-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}-3(1-甲基哌啶-4-基)脲
[1069] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝C7H14N3O]
[1070] 将1-(5-{2，4-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]-6-(4-硝基苯氧基)苯基}异噁唑-3-基)-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(2.5g，3.8mmol)和6M HCl(5ml，30mmol)在乙醇(50mL)中的溶液回流15分钟。浓缩至小体积后，提供标题化合物(0.76g，42％收率)。
[1071] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.89-1.96(m，4H)3.45(s，3H)3.21(m，4H)3.74(m，1H)6.17(dd，1H)6.32(dd，1H)7.25(b.s.，1H)7.23(dd，2H)8.25(dd，2H)9.31(m，2H)9.67(b.s.，1H)。
[1072] 实施例63
[1073] N-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}-1-甲基哌啶-4-甲酰胺
[1074] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝C7H13N2O]
[1075]
[1076] 在室温将盐酸1-甲基-哌啶-4-羰基氯(0.8g，5mmol)逐批加入至盐酸4-(3-氨基异噁唑-5-基)-5-(4-硝基苯氧基)苯-1，3-二醇(1.3g，4mmol)在吡啶(35mL)和TEA(1.68mL，12mmol，3当量)中的搅拌的溶液。在搅拌3小时之后，加入1M NaOH溶液(10mL)以水解任何O-酰基衍生物。在搅拌1小时之后，加入1M HCl溶液(12mL)，将溶液浓缩至小体积，然后加入乙酸乙酯。将有机相用2M NaHCO3充分洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。将残余物在硅土上小心地用色谱法分析，用CH2Cl2/CH3OH/浓NH4OH溶液80/20/1洗脱以提供标题化合物(0.4g，22％收率)。
[1077] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.87(m，4H)2.34(s，3H)2.56(m，4H)5.97(dd，1H)6.41(dd，1H)7.22(dd，1H97.41(b.s.，1H)8.25(dd，2H)8.84(b.s.，2H)9.25(s，1H)。
[1078] 实施例64
[1079] N-{5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-基}乙磺酰胺
[1080] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝0，Y＝N，W＝CH，R1＝C2H5NO2S]
[1081]
[1082] 如实施例42进行操作，但是采用乙磺酰氯代替盐酸1-甲基-哌啶-4-羰基氯，得到标题化合物，27％收率。
[1083] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.41(t，3H)3.32(q，2H)5.97(dd，1H)6.41(dd，1H)7.22(dd，1H97.41(b.s.，1H)8.25(dd，2H)8.84(b.s.，2H)9.11(s，1H)。
[1084] 实施例65
[1085] 3-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
[1086] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO2]
[1087]
[1088] 方案
[1089]
[1090] 步骤1
[1091] 乙基3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸酯[1092] 将乙基4-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-2，4-二氧代丁酸酯(1g，1.75mmol)和水合肼(0.25mL，4.4mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌的溶液回流1小时。滤出形成的沉淀，用乙醇洗涤并干燥，以得到标题化合物(0.69g，70％收率)。
[1093] 1H NMR(40MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(t，3H)4.16-4.25(m，2H)5.14(s，2H)5.21(s，2H)6.54(d，1H)6.86(d，1H)7.05(s，2H)7.25-7.49(m，10H)8.15-8.20(m，2H)。
[1094] 步骤2
[1095] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[1096] 如实施例2进行操作，但是采用乙基3-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-1H-吡唑-5-羧酸酯代替乙基5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯，得到标题化合物，75％收率。
[1097] 1H NMR(40MHz，DMSO-d6)δppm 3.52(q，2H)4.75(t，1H)5.13(s，2H)5.19(s，2H)5.83(s，2H)6.67(s，1H)7.28-7.45(m，10H)7.63(d，2H)8.17(t，1H)8.26(d，2H)9.38(s，
2H)9.40(s，1H)。
2H)9.40(s，1H)。
[1098] 步骤3
[1099] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[1100] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H6NO2]
[1101] 如实施例1步骤5进行操作，但是采用5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，58％收率。
[1102] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.52(q，2H)4.75(t，1H)5.83(s，2H)6.67(s，1H)7.63(d，，2H)8.17(t，1H)8.26(d，2H)9.38(s，2H)9.40(s，1H)。
[1103] 实施例66
[1104] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
[1105] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H5FNO]
[1106]
[1107] 方案
[1108]
[1109] 步骤1
[1110] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]吡唑-3-羧酸
[1111] 如实施例3步骤1进行操作，但是采用乙基5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]吡唑-3-羧酸酯代替乙基5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸酯，得到标题化合物，76％收率。
[1112] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.19(bs，1H)5.12(s，2H)5.27(s，2H)6.5(bs，1H)7.36(bs，1H)7.18(bs，2H)7.78-7.37(m，10H)8.65(bs，1H)。
[1113] 步骤2
[1114] 5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)吡唑-3-甲酰胺
[1115] 如实施例3步骤2进行操作，但是采用5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]吡唑-3-羧酸代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]异噁唑-3-羧酸，得到标题化合物，48％收率。
[1116] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.48(m，2H)4.48(bs，2H)5.13(s，2H)5.22(s，2H)6.5(bs，1H)7.15(bs，2H)6.84(bs，1H)7.35-7.46(m，10H)8.2(bs，1H)8.24(bs，
1H)8.83(bs，1H)。
1H)8.83(bs，1H)。
[1117] 步骤3
[1118] 5-[2，4-二羟基-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)吡唑-3-甲酰胺[1119] [(I)；(Z)-R＝4-硝基苯氧基，X＝N，Y＝N，W＝CH，R1＝C3H5FNO]
[1120] 如实施例3步骤3进行操作，但是采用5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)吡唑-3-甲酰胺代替5-[2，4-双(苄基氧基)-6-(4-硝基苯氧基)苯基]-N-(2-氟代乙基)吡唑-3-甲酰胺，得到标题化合物，89％收率。
[1121] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.50-3.65(m，2H)4.45-4.64(m，2H)5.84(s，2H)6.69(s，1H)7.61-7.68(m，2H)8.22-8.31(m，2H)8.48(t，1H)9.35-9.43(m，2H)。
[1122] 分析方法1：
[1123] 在配备2996PDA(UV-VIS)和Acquity ELSDTM检测器的Waters Acquity UPLCTM系统上进行分析。将LC系统连接至Waters Acquity3100SQDTM单四极质谱仪以测定原子质量。在45℃使用Waters Acquity UPLCTM BEH C18，1.7μm，2.1x50mm柱，流速0.7mL/min，如下二元溶剂系统和梯度。
[1124] 流动相A：在H2O/乙腈(95∶5)中0.1％的三氟乙酸
[1125] 流动相B：乙腈/H2O(95∶5)
[1126]
[1127] 分析方法2：
[1128] 在 配 备996PDA(UV-VIS)和S.E.D.E.R.E.SEDEX 55，ELSD 检测 器 的 Waters Alliance HT 2795系统上进行分析。将LC系统连接至Waters/Micromass ZQTM单四极质谱仪以测定原子质量。使用Waters Atlantis dC18，3μm，4.6x50mm柱，流速1.4mL/min，如下二元溶剂系统和梯度。
[1129] 流动相A：乙酸铵5mM/乙腈(95∶5)-pH 5.2
[1130] 流动相B：乙腈/H2O(95∶5)
[1131]
[1132] 分析方法3：
[1133] 在配备996PDA(UV-VIS)检测器的Waters Alliance HT 2795系统上进行分析。将LC系统连接至Waters/Micromass ZQTM单四极质谱仪以测定原子质量。使用Waters Ascentis Express C18，2.7μm，4.6x50mm柱，流速1.0mL/min，如下二元溶剂系统和梯度。
[1134] 流动相A：在H2O/乙腈(95∶5)中0.1％的三氟乙酸
[1135] 流动相B：乙腈/H2O(95∶5)
[1136]
[1137] 质谱仪参数：(方法1)
[1138]
[1139]
[1140] 质谱仪参数：(方法2 & 3)
[1141]
[1142]
[1143] 半制备HPLC方法：
[1144] 在配备四个独立的二元液流(flow-stream)泵、具有四通道流动池监测双波长(220和254nm)的UV检测器和四个级份收集器的Biotage Parallex Flex系统上进行所有纯化。在254nm进行分级分离。使用Waters XTerra Prep RP18，5μm，100x 19mm柱，流速20mL/分钟。根据从分析型HPLC的分析得到的所需要的化合物的保留时间应用梯度。
[1145] 标准二元溶剂系统：
[1146] 流动相A：在H2O/乙腈(95∶5)中0.1％的三氟乙酸
[1147] 流动相B：乙腈
[1148] 梯度A：
[1149]
[1150] 梯度B：
[1151]
[1152] 梯度C：
[1153]
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