一种基于生物效应剂量的肿瘤放射治疗并发症的预测方法
阅读：533发布：2020-05-12
专利汇可以提供一种基于生物效应剂量的肿瘤放射治疗并发症的预测方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种基于 生物 效应剂量的 肿瘤 放射 治疗 并发症的预测方法,该方法是借鉴生物效应剂量BED的概念，对传统正常组织并发症概率NTCP模型做出改进，引入α/β因子对模型进行分次剂量校正；然后，回顾分析一组患者接受 放射治疗 后某器官受到照射的剂量-体积参数和治疗后临床观察得到的该器官出现并发症的随访结果，利用改进后的NTCP模型，对模型参数和α/β因子进行同步拟合；最后，将拟合得到的NTCP模型参数和α/β因子，与将要接受放射治疗的一组患者该器官的剂量-体积信息代入改进后的NTCP模型，计算得到该组患者该器官出现并发症的概率值，从而实现对该组肿瘤患者在接受不同分次剂量照射后，该器官出现并发症的概率进行预测。，下面是一种基于生物效应剂量的肿瘤放射治疗并发症的预测方法专利的具体信息内容。
1.一种基于生物效应剂量的肿瘤放射治疗并发症的预测方法，面向将要接受不同分次剂量照射的肿瘤患者，在其接受实际治疗前，对治疗可能导致其产生的并发症概率进行预测，其特征在于，首先，对传统的正常组织并发症概率NTCP模型进行改进，使其可以针对不同分次剂量的患者群体进行预测；然后，利用一组患者的治疗及治疗后随访数据，对改进后的NTCP模型参数和α/β因子进行同步拟合；最后，利用拟合结果，对将要接受放射治疗的一组患者出现并发症的概率进行预测，具体步骤如下：
(1)生物剂量转换：对传统NTCP模型中描述的最大剂量以及每个体积元volume bin对应的剂量元dose bin，按照生物等效剂量BED的概念进行生物剂量转换，转换公式为
(公式1)
其中，Di为患者i某器官受到照射的最大剂量或一个剂量元的剂量，α/β是用来进行分次剂量校正的因子，Nfr是患者i接受治疗的分次数，D′i是经公式1转换后得到的与Di等效的生物剂量；
(2)对改进后NTCP模型参数及α/β因子进行拟合
1)获取剂量分布：从放疗计划系统导出描述人体某器官接受辐射剂量的剂量-体积直方图DVH，并将该图由积分形式转换为微分形式，以此来获取该器官每一个体积元对应的剂量元，即其接受到的辐射剂量，单位：Gy；
2)估计参数值：采用最大似然估计法对模型参数进行拟合，对于来自回顾分析组的每一例患者i，其NTCP值可表述为模型参数、α/β因子和微分后剂量、体积元函数的形式，即：
NTCPi＝F(parameters,α/β,di,vi) (公式2)
则对于用来拟合模型参数的回顾分析组患者数据，其对数似然函数L表示为
(公式3)
其中，对于患者i，如果临床观察出现放射并发症，则Ri＝1否则Ri＝0；
然后，利用优化工具，使似然函数L取最大值，即拟合得到描述该器官出现并发症的模型参数值和α/β因子值；
(3)对并发症进行预测
1)对来自前瞻预测组的准备接受放射治疗的每一例患者设计放射治疗计划，通过放疗计划系统模拟某器官的剂量分布，并以微分形式导出该器官每一个体积元模拟接受到的辐射剂量；
2)将模拟得到的前瞻预测组中每一例患者该器官的剂量-体积因子，即体积元和相对应的剂量元，以及前文拟合得到的改进后NTCP模型参数值和α/β因子值，一并代入改进后的NTCP模型，计算该组每一例患者的NTCP值，即得到每一例患者出现放疗并发症的概率值，实现对并发症的预测。
一种基于生物效应剂量的肿瘤放射治疗并发症的预测方法
技术领域
背景技术
[0002] 肿瘤放射治疗的目的在于通过提高靶区(肿瘤)剂量和减少靶区周围正常组织(危及器官)放射损伤，提高肿瘤的局部控制率，从而进一步提高癌症患者的生存率、改善患者生存质量。然而，肿瘤发病位置通常位于患者体内，射线穿透人体的同时必定会穿过某些正常组织，而且X线的侧向散射也增加了靶区周围正常组织受辐射的剂量，即使目前最精确的放疗技术也无法避免对靶区周围正常组织的误照射。而人体内的器官对X线辐射较为敏感，一定体积的器官受到一定剂量的照射，就会表现出器官功能的受损，从而使人体表现出并发症。
[0003] 肿瘤放射治疗中的剂量分割模式：
[0004] 根据肿瘤细胞的生物学特点，放射治疗在实施过程中，按照分次剂量的不同，分为常规分割、大分割和超分割三种模式，其中
[0005] 常规分割是指分次照射剂量为2.0Gy，每天一次，是采用最多的剂量分割模式；
[0006] 大分割是指分次照射剂量大于2.0Gy，照射间隔大于等于一天，生物效应剂量更高，对肿瘤周围正常组织损伤较常规分割更大；
[0007] 超分割是指分次照射剂量小于2.0Gy，每天照射两次，间隔大于6小时，生物效应剂量更低，与常规分割相比，能更好地保护肿瘤周围正常组织。
[0008] 针对不同的患者，根据肿瘤的所在位置、病理、分期不同，将采用不同的分次剂量治疗方案，因而造成的肿瘤周围正常器官的损伤情况也将有所不同。
[0009] 放疗并发症：
[0010] 某些急性的放疗并发症，如肺癌放疗过程中造成的急性肺损伤出现在患者接受放疗的过程中，由此可能拖延患者的治疗进度，更严重的可能影响放射治疗的顺利实施、威胁患者生命，从而降低了肿瘤控制概率、降低了患者生存率；某些晚期放疗并发症，如前列腺癌放疗过程中造成的膀胱晚期损伤出现在接受放疗后的3个月至5年的时间内，降低了患者的生存质量，为患者带来了更多的痛苦。
[0011] 对放疗并发症开展预测的可行性及其意义：
[0012] 对每一例准备接受放射治疗的患者，都需要在实施治疗前对其进行CT扫描，并将扫描得到的断层图像传送至放疗计划系统，进行三维重建后再进行放疗计划设计。肿瘤放射物理师对放疗计划的设计过程，是通过模拟放射治疗时医用直线加速器射出的X线的入射方向、射线能量、照射野开野形状等参数，模拟辐射剂量在人体内各器官及组织中的分布情况，并通过剂量-体积直方图对肿瘤周围每一器官的受照射剂量进行定量评估。肿瘤放射物理师通过质量保证设备，对剂量分布的模拟结果进行检测，保证模拟结果与人体实际接受照射后得到的实际剂量分布结果一致。这样，就可以在患者接受实际治疗前，对患者将要接受的辐射剂量进行准确的定量评估，并以此为依据，对于正常组织出现并发症的概率进行预测。
[0013] 在这种情况下，肿瘤放疗科医生可以根据预测结果，在实施治疗前，及时调整放疗方案，有针对性地预防肿瘤周围正常组织的损伤，从而减少或避免放疗并发症的发生。
[0014] 正常组织并发症预测模型的作用：
[0015] 正常组织并发症概率(NTCP)模型是建立在剂量-体积关系上的一个数学模型，可以通过调整模型参数，来描述不同正常器官在接受一定照射剂量后出现放疗并发症的概率，对放疗毒性反应进行预测，也可依此对不同的治疗方案进行生物效应的量化对比。
[0016] Burman于1991年应用Lyman提出的并发症概率模型，在Emami给出的各器官临床耐受剂量的基础上，通过曲线拟合和观察的方法，给出了27种正常器官在接受全体积均匀照射的情况下出现29种放疗并发症所对应的NTCP模型参数(TD50(1)，n，m)并被广泛应用于临床实践。近年来，也有大量文献报道了通过NTCP模型对放疗方案进行量化评估及比较的相关研究。
[0017] 生物效应剂量
[0018] 放射治疗过程中的“生物剂量”和“物理剂量”是两个不同的概念。根据国际原子能委员会IAEA第30号报告定义，“生物剂量”是指对生物体辐射响应程度的测量。因此，有多位研究者提出了将物理剂量转换为生物剂量的换算模型，但只有极少数的模型具有实用价值，其中线性-二次Linear-Quadrac，L-Q模型是一种被最广泛应用于放射生物学研究和临床放射治疗的数学模型，它是从细胞存活曲线直接推导而得出，因此它不是一个纯粹的经验公式。由L-Q模型衍生出的生物效应剂量Biological Effective Dose，BED，就是一种根据剂量分割模式不同而将物理剂量转换为生物剂量的方法。目前，这一方法被广泛用于临床工作中对物理剂量和生物剂量的换算。
[0019] 现有技术存在的不足：
[0020] 现有技术在实际使用中存在的不足是，传统的NTCP模型只能针对前瞻预测组中接受相同分次剂量的患者进行并发症预测，是一种基于物理剂量的并发症预测模式，当所有被预测的患者接受的是常规剂量分割时，认为物理剂量等同于生物剂量，可以直接采用传统模型形式进行预测，但是，如果被预测患者群体中存在着这样一些患者，他们将接受非常规剂量分割照射，由此带来的不同于常规剂量分割的生物学效应，就无法被体现出来，即传统的NTCP模型无法对两部分患者进行分别预测(而临床经验和统计数据均证实，不同分次剂量方案将不同程度地影响放疗并发症的出现)，因此，这一局限使传统的NTCP模型的预测能力大幅度降低，使用范围受到限制。
[0021] 为更好地对这一特点做出解释，现举一例说明：如图2所示，图2(a)和(b)分别展示了接受常规剂量分割(蓝色，Arm A，35次×2.0Gy/次)和接受大剂量分割(红色，Arm B，28次×2.5Gy/次)的两例患者膀胱受照射剂量的积分和微分DVH图。由于两例患者接受了相同的总处方剂量(70Gy)，因此，从图上无法看出两例患者膀胱接受照射后可能表现并发症的区别。然而，临床经验和统计结果显示，接受大剂量分割的患者，其出现并发症的概率大于接受常规分割的患者，且差异有显著性。在这种情况下，由于传统NTCP模型完全基于患者某器官受到照射总量的累积DVH图，未考虑不同分次剂量方案对并发症的影响，因此，对于上述两例患者出现并发症的概率，将给出一样的预测结果，而这一结果与实际不符。
发明内容
[0022] 本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种针对不同分次剂量方案预测患者接受治疗后出现放疗并发症的方法。
[0023] 本发明的方法是按以下方式实现的，利用“生物效应剂量”Biological Effective Dose，BED概念，对传统正常组织并发症概率Normal Tissue Complication Probability，NTCP模型做出改进，引入α/β因子对模型进行分次剂量校正；然后，回顾分析一组患者接受放射治疗后某器官受到照射的剂量-体积参数和治疗后临床观察得到的该器官出现并发症的随访结果，利用改进后的NTCP模型，对模型参数和α/β因子进行同步拟合；最后，将拟合得到的NTCP模型参数和α/β因子，与将要接受放射治疗的一组患者该器官的剂量-体积信息代入改进后的NTCP模型，计算得到该组患者该器官出现并发症的概率值，从而实现对该组肿瘤患者在接受不同分次剂量照射后，该器官出现并发症的概率进行预测。具体步骤如下：
[0024] (1)对传统NTCP模型进行改进
[0025] 1)生物剂量转换：对传统NTCP模型中描述的最大剂量以及每个体积元volume bin对应的剂量元dose bin，按照生物等效剂量Biological Effective Dose，BED的概念进行生物剂量转换，公式为
[0026] (公式1)
[0027] 其中，Di为患者i某器官受到照射的最大剂量或一个剂量元的剂量，α/β是用来进行分次剂量校正的因子，Nfr是患者i接受治疗的分次数，Di'是经公式1转换后得到的与Di等效的生物剂量。
[0028] (2)对改进后NTCP模型参数及α/β因子进行拟合
[0029] 1)获取剂量分布：从放疗计划系统导出描述人体某器官接受辐射剂量的剂量-体积直方图，并将该图由积分形式转换为微分形式，以此来获取该器官每一个体积元对应的剂量元，即其接受到的辐射剂量(单位：Gy)；
[0030] 2)估计参数值：对模型参数的拟合需采用最大似然估计法。对于来自回顾分析组的每一例患者i，其NTCP值可表述为模型参数、α/β因子和微分后剂量、体积元函数的形式，即：
[0031] NTCPi＝F(parameters,α/β,di,vi) (公式2)
[0032] 则对于用来拟合模型参数的回顾分析组患者数据，其对数似然函数L表示为[0033] (公式3)
[0034] 其中，对于患者i，如果临床观察出现放射并发症，则Ri＝1否则Ri＝0。然后，利用优化工具，使似然函数L取最大值，即拟合得到描述该器官出现并发症的模型参数值和α/β因子值。
[0035] (3)对并发症进行预测
[0036] 1)对来自前瞻预测组的准备接受放射治疗的每一例患者设计放射治疗计划，并按照前文所述方法，由放疗计划系统模拟某器官的剂量分布，并以微分形式导出该器官每一个体积元接受到的辐射剂量；
[0037] 2)将模拟得到的前瞻预测组中每一例患者该器官的剂量-体积因子(即体积元和相对应的剂量元)，以及前文拟合得到的改进后NTCP模型参数值和α/β因子值，一并代入改进后的NTCP模型，计算该组每一例患者的NTCP值，即得到每一例患者出现放疗并发症的概率值，实现对并发症的预测。
[0038] 本发明的优异效果是：使用本发明的方法预测放射治疗引起肿瘤周围正常器官出现并发症的概率，可以在患者接受实际治疗前，针对将要接受不同剂量分割方案进行治疗的患者群体，提供有区别的个体化的预测，体现了不同剂量分割方案对产生放疗并发症而表现出的显著差异，为放疗科医生提供了方便有效的评估工具，更为重要的是，在临床实践中，有效降低了患者接受放射治疗后出现并发症的概率，提高了患者的生存质量，并在一定程度上提高了患者生存率。
[0039] 本发明预测前列腺癌放疗引起晚期膀胱并发症的预测结果及其与传统方法预测效果的对比，如下表所示.
[0041] 图1.是放射治疗并发症预测方法流程图；
[0042] 图2是接受不同剂量分割模式治疗后的患者具有相同的剂量分布图；
[0043] 图3是通过本发明方法校正后对应图2的积分和微分DVH图。
具体实施方式
[0044] 下面结合附图对本发明的方法作进一步详细说明。
[0045] (1)对传统NTCP模型进行改进
[0046] 1)某正常器官在其一定体积接受了一定辐射剂量后，可能表现出并发症的概率(NTCP)如下所示：
[0047] (公式4)
[0048] 其中，
[0049] (公式5)
[0050] (公式6)
[0051] (公式7)
[0052] 公式7中的vij和dij分别是患者i的器官受照射的体积元和对应的剂量元，TD50(1)、n和m是NTCP模型的三个参数；
[0053] 2)对于公式5中的最大剂量 和公式7中的每一个剂量元dij，分别利用公式1进行转换，将物理剂量转换为生物剂量，相应的得到 和d'ij；
[0054] 3)用 和d'ij分别替换公式5和公式7中的 和dij，完成对传统NTCP模型的改进，在原有三个参数的基础上，引入了α/β因子对不同分次剂量进行校正，从而使传统NTCP模型可以针对接受不同分次剂量的患者群体进行并发症预测。
[0055] (2)对改进后NTCP模型参数及α/β因子进行拟合
[0056] 针对某一正常器官出现并发症的情况，选取一组具有相同部位肿瘤并接受过放射治疗的患者，收集每一例患者该器官受到辐射的剂量-体积信息(DVH)和该器官在一定随访时间点上出现并发症的情况；
[0057] 1)对于该组每一例患者i，其NTCP值可表述为模型参数、α/β因子和微分后剂量、体积元函数的形式，即：
[0058] NTCPi＝F(parameters,α/β,di,vi) (公式2)
[0059] 则对于用来拟合模型参数的回顾分析组患者数据，其对数似然函数L表示为[0060] (公式3)
[0061] 其中，对于患者i，如果临床观察出现放射并发症，则Ri＝1否则Ri＝0；
[0062] 2)利用优化工具，如遗传算法、模拟退火算法和单纯形算法等，使似然函数L取最大值，即似然函数的全局最优点，与之相对应的各模型参数和α/β因子的取值就是拟合得到的描述该器官出现并发症概率的模型参数值和α/β因子值；
[0063] (3)对并发症进行预测
[0064] 1)为前瞻预测组中的每一例患者制定放疗计划，并从中导出待预测器官在放疗计划中受到的辐射剂量-体积信息，并且将积分形式转换为微分形式，即得到该器官每一体积元对应的剂量元；
[0065] 2)对于前瞻预测组中的每一例患者，将上一步中得到的体积元和剂量元，与针对该器官损伤而拟合得到的NTCP模型参数，一并代入改进后的NTCP模型中进行计算，得到针对每一例患者的NTCP值，即得到每一例患者出现放疗并发症的概率值，实现对并发症的预测。
[0066] 发明方法准确性及可行性验证
[0067] 为验证本发明所提供的预测方法的有效性及准确性，现列举一组在临床工作中实际观察到的肿瘤放疗患者出现并发症的情况，并用该方法进行预测。
[0068] 入组192例接受放射治疗的前列腺癌患者，全部患者都接受了70Gy处方剂量的照射，其中，89例患者(Arm A)接受了分次剂量为2.0Gy/次的常规分割照射，103例患者(Arm B)接受了分次剂量为2.5Gy/次的大分割照射。我们随访记录了患者接受放疗后第三年，出现膀胱晚期损伤的情况，其中：Arm A有8例患者出现并发症，Arm B有21例患者出现并发症。这里，是否出现并发症，以国际放疗组织提出的LENT/SOMA标准来衡量，认为出现大于等于LENT/SOMA二级并发症症状的患者入并发症表现组，否则入并发症不表现组。详细情况如下所示：
[0069] Arm A：入组89例，处方剂量2.0Gy/次×35次＝70Gy，5次/周，治疗三年后有8例患者出现并发症，并发症发病率为8.99％；
[0070] Arm B：入组103例，处方剂量2.5Gy/次×28次＝70Gy，4次/周，治疗三年后有21例患者出现并发症，并发症发病率为20.39％。
[0071] 由于Arm A和Arm B两组患者接受了完全相同的辐射处方剂量(70Gy)，因此，如果不考虑剂量分割模式带来的影响，两组患者出现放疗并发症的概率应该相同，然而观察结果却有相当大的差异(8.99％vs.20.39％)，这就要求我们在对类似情况进行并发症预测时，使用本发明改进后的NTCP预测模型及其预测流程。
[0072] 我们利用传统NTCP模型和本发明改进后的NTCP模型，对上述情况分别作了预测，结果如表1所示。
[0073] 对于计算参数，两种预测方法在拟合过程中，得到了相似的NTCP模型参数值(即TD50(1)，n，m值)，而两组的区别就在于，传统NTCP模型未使用α/β因子进行分次剂量校正，而本发明提供的方法对传统NTCP模型进行了改进，引入了α/β因子参与到预测过程中。
[0074] 从表1的预测结果可以看到，传统NTCP模型对于Arm A和Arm B的预测结果，都在15.1％左右，而这一结果正是将Arm A和Arm B患者混合为一组患者时的总体并发症概率，即
[0075] (公式8)
[0076] 这一结果掩盖了不同分次剂量方案对放疗后产生并发症所带来的显著影响，而使用了本发明改进后的NTCP模型和相关预测流程后，对Arm A和Arm B分别给出了8.93％和20.45％的预测结果，与观察得到的8.99％和20.39％的并发症实际发病率十分接近。
[0077] 为了能更直观地体现α/β因子校正后带来的改变，我们对图2中所列两例患者膀胱受照射剂量-体积直方图曲线进行α/β因子校正，即通过对膀胱最大点剂量和每一体积元对应剂量元进行α/β因子校正后，再次勾画剂量体积直方图，结果如图3所示。图3(a)和(b)分别对应了图2(a)和(b)的积分和微分DVH。由图3可见，原来重叠在一起的两条曲线，经过α/β因子对不同分次剂量进行校正后，接受大分割剂量照射的患者(Arm B)其膀胱受照射剂量的高剂量区向右移动了一段距离，体现出大分割分次剂量具有更高的生物效应剂量，而多篇文献表明，落在膀胱上的高剂量区体积的变化，将显著影响膀胱并发症的出现。因此，图3很好地解释了接受大分割照射患者膀胱出现并发症概率更高的原因。
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