PK抑制剂与其他活性药的药物组合
阅读：142发布：2023-02-19
专利汇可以提供PK抑制剂与其他活性药的药物组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种用作蛋白激酶B 抑制剂 的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和下式(I)化合物或其盐、 溶剂 合物、互变异构体或N－ 氧 化物，其中R1、Q1、Q2、E、G、T、R4、J1和J2如 权利要求 中定义；或所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和(II)具有式(I)的化合物或其盐、溶剂合物、互变异构体或N－氧化物，其中R1、R2、R3、R4、E、A、T、J1和J2如权利要求中定义。，下面是PK抑制剂与其他活性药的药物组合专利的具体信息内容。
1.一种组合(例如用作蛋白激酶B和/或蛋白激酶A抑制剂)，所述 组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(I)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换，或邻近的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基，或Rq为 与R1或与Q1的另一碳原子连接形成环状部分的C1-4亚烷基；且其中 连接基团Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基；
Q2为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；且其中连接基团的碳原子 可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟 基时，其不位于相对于G基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氰基、氨基、 甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； 和Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以 下的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
2.权利要求1的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(Ia)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于G 基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
3.权利要求1的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(Ib)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于G 基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被单环或二环芳基或杂芳基任选取代；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
4.一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(Ic) 化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换，或邻近的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基；或Rq为 与R1或与Q1的另一碳原子连接形成环状部分的C1-4亚烷基；和其中 连接基团Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基；
Q2为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；和其中连接基团的碳原子 可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟 基时，其不位于相对于G基团的α碳原子上；和前提条件是如E为 芳基或杂芳基，则Q2不为化学键；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氰基、氨基、 甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者NR2R3与其连接的连接基团Q2的碳原子一起形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
5.权利要求4的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(Id)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于G 基团的α碳原子上；和前提条件是如果E为芳基或杂芳基，则Q2不 为化学键；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者NR2R3与其连接的连接基团Q2的碳原子一起形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
6.权利要求1至5中任一项组合，所述组合包括(或基本上构成为) 辅助化合物和式(II)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物；
其中R1、R4、Q1、Q2、T、J1、J2和G如权利要求1-5任一项中 定义。
7.权利要求6的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(IIa)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物；
其中R1为芳基或杂芳基；
G选自NR2R3、OH和SH；
且R4、Q1、Q2、T、J1和J2如权利要求1-6任一项中定义。
8.权利要求7的组合，其中G为NR2R3。
9.权利要求8的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(III)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物：
其中R2、R3、R4、T、J1和J2如前述权利要求中任一项定义。
10.前述权利要求中任一项组合，其中T为N。
11.权利要求1至9中任一项组合，其中T为CR5，例如其中T 为CH。
12.前述权利要求中任一项组合，其中J1-J2选自N＝CH、HC＝N、 HC＝CH和HN-C(O)。
13.权利要求12的组合，其中J1-J2选自N＝CH和HC＝CH。
14.权利要求13的组合，其中J1-J2为HC＝CH。
15.前述权利要求中任一项组合，其中T为CR5，R5选自氢、卤 素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3，且优选为氢。
16.权利要求1至11和15中任一项组合，其中R6选自氢、氯、 氟和甲基，且优选为氢。
17.权利要求1至11和15中任一项组合，其中R7选自氢、卤素、 C1-5饱和的烃基、氰基和CF3，且优选为氢。
18.前述权利要求1至11和15中任一项组合，其中R8选自氢、 氯、氟和甲基，且优选为氢。
19.前述权利要求中任一项组合，其中Q1和Q2中至少一个表示 化学键。
20.权利要求19的组合，其中Q1和Q2均表示化学键。
21.权利要求19的组合，其中Q1和Q2中的一个表示化学键，另 一个表示含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团中的碳原 子之一被氧或氮原子任选置换。
22.权利要求1和4中任一项及任何从属于这些权利要求的组合， 其中Q1的一对邻近碳原子被CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢或 C1-4烷基，且优选为氢。
23.前述权利要求中任一项组合，其中R2和R3独立选自氢、C1-4 烃基和C1-4酰基。
24.权利要求23的组合，其中R2和R3独立选自氢和甲基并由此 NR2R3可为氨基、甲氨基或二甲氨基。
25.权利要求24的组合，其中NR2R3为氨基或甲氨基。
26.前述权利要求中任一项组合，其中R1为氢。
27.权利要求1至25中任一项组合，其中R1为芳基或杂芳基例 如单环芳基或杂芳基如苯基。
28.权利要求27的组合，其中芳基或杂芳基(例如苯基)未被取代。
29.权利要求27的组合，其中芳基或杂芳基(例如苯基)被一个或 多个选自以下的取代基R10取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝 基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环 和杂环基团；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、 X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具 有3-12个环成员的碳环和杂环基团和被一个或多个选自以下的取代 基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、 氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团和杂环 基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、SO2、 NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
30.权利要求29的组合，其中芳基或杂芳基(例如苯基)被一个或 多个选自以下的取代基R10a取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝 基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环和 杂环基团；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、 OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、 NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、 具有3-7个环成员的碳环和杂环基团和被一个或多个选自以下的取代 基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、 氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环和杂环基团， 且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、SO2、NRc、OC(O)、 NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc 或NRcC(O)NRc任选置换；且Rc选自氢和C1-4烃基。
31.权利要求30的组合，其中芳基或杂芳基(例如苯基)被一个或 多个选自以下的取代基R10b取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨 基、单-或二-C1-4烷氨基、环丙基氨基、具有3-7个环成员的碳环和杂 环基团；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、 OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-7个环成员的碳环和杂环基团和被一个或多个选自 以下的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、氨 基、单-或二-C1-4烷氨基、具有3-7个环成员的碳环和杂环基团，且其 中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、SO2或NRc任选置 换；前提条件是当Rb为氢时Ra不为化学键；且Rc选自氢和C1-4烷基。
32.权利要求31的组合，其中芳基或杂芳基(例如苯基)被一个或 多个选自以下的取代基R10c取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨 基、单-或二-C1-4烷氨基、环丙基氨基、具有3-7个环成员的单环碳环 和杂环基团，所述环成员中0、1或2个选自O、N和S，其余环成 员为碳原子，其中单环碳环和杂环基团被一个或多个选自以下的取代 基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基；基团Ra-Rb； Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、 S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3-7个环成 员的单环碳环和杂环基团，所述环成员中0、1或2个选自O、N和S， 其余环成员为碳原子，其中单环碳环和杂环基团被一个或多个选自以 下的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基；Rb 进一步选自被一个或多个选自以下的取代基任选取代的C1-8烃基：羟 基、氧代基、卤素、氰基、氨基、单-或二-C1-4烷氨基、具有3-7个环 成员的单环碳环和杂环基团，所述环成员中0、1或2个选自O、N 和S，其余环成员为碳原子，其中单环碳环和杂环基团被一个或多个 选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基， 且其中C1-8烃基的一个或两个碳原子可被O、S或NRc任选置换；前 提条件是当Rb为氢时，Ra不为化学键；且Rc选自氢和C1-4烷基。
33.权利要求32的组合，其中芳基(例如苯基)或杂芳基R1被一个 或多个选自以下的取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三 氟甲基；氰基；各自被一个或多个以下基团任选取代的C1-4烃基氧基 和C1-4烃基：C1-2烷氧基、卤素、羟基或任选取代的苯基或吡啶基； C1-4酰氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉 代羰基；哌嗪-1-基羰基；含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5 和6元杂芳基，所述杂芳基被一个或多个C1-4烷基取代基任选取代； 任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；和任选取代的苯氧基；其中苯 基、吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基： C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羟基任 选取代的C1-2烃基氧基和C1-2烃基。
34.权利要求33的组合，其中芳基或杂芳基R1的取代基选自： 羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自被C1-2烷氧 基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基；C1-4酰氨基；苯甲酰 基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基 羰基；含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5和6元杂芳基，所 述杂芳基被一个或多个C1-4烷基取代基任选取代；苯基；吡啶基；和 苯氧基，其中所述苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3个选自以 下的取代基任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、 各自被甲氧基或羟基任选取代C1-2烃基氧基和C1-2烃基。
35.权利要求31至34中任一项组合，其中芳基或杂芳基R1被1、 2或3个取代基、优选1或2个取代基取代。
36.权利要求29的组合，其中R1为未取代或被至多5个选自以 下的取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；三氟 甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自被C1-2烷氧基或羟基任选 取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
37.权利要求36的组合，其中R1为未取代或被至多5个选自以 下的取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基； 各自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
38.权利要求36的组合，其中R1具有一个或两个选自以下的取 代基：氟、氯、三氟甲基、甲基和甲氧基。
39.权利要求36的组合，其中R1具有一个或两个选自以下的取 代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基 和甲氧基。
40.权利要求36的组合，其中R1具有一个或两个选自以下的取 代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基、 叔丁基和甲氧基。
41.权利要求28至39中任一项组合，其中R1为未取代或取代的 苯基，优选取代的苯基。
42.权利要求41的组合，其中R1为单-氯苯基或二氯苯基。
43.权利要求41的组合，其中R1为文中表1所示的基团。
44.权利要求41的组合，其中R1选自表1中的基团A2、A4和 A5。
45.权利要求41的组合，其中R1选自表1中的基团A2、A4、A5、 A10、A11、A13、A14、A15、A16、A17、A18和A19。
46.权利要求6或权利要求7和任何从属于这些权利要求的组合， 其中R1为未取代苯基或更优选带有1-3个(且更优选1或2个)选自以 下取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基； 各自被一个或多个以下基团任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基：C1-2 烷氧基、卤素、羟基或任选取代的苯基或吡啶基；C1-4酰氨基；苯甲 酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1- 基羰基；含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5和6元杂芳基， 所述杂芳基被一个或多个C1-4烷基取代基任选取代；任选取代的苯基； 任选取代的吡啶基；和任选取代的苯氧基；其中苯基、吡啶基和苯氧 基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基：C1-2酰氧基、氟、 氯、溴、三氟甲基、氰基和C1-2烃基氧基和C1-2烃基，其中C1-2烃基 氧基和C1-2烃基各自被甲氧基或羟基任选取代。
47.权利要求46的组合，其中R1为未取代苯基或更优选带有1-3 个(且更优选1或2个)独立选自以下取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧 基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中C1-4 烷氧基和C1-4烷基各自被一个或多个氟原子任选取代或被C1-2烷氧 基、羟基或任选取代的苯基任选取代；C1-4酰氨基；苯甲酰基氨基； 吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；任 选取代的苯基；任选取代的吡啶基；和任选取代的苯氧基，其中任选 取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3个选自以下的取代基 任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自被甲氧 基或羟基任选取代的C1-2烃基氧基和C1-2烃基。
48.权利要求46的组合，其中R1为未取代苯基或被1或2个独 立选自以下取代基取代的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三 氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自被C1-2烷氧 基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
49.权利要求48的组合，其中R1为带有1或2个独立选自以下 取代基的苯基：氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氰基； 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和 苄氧基。
50.权利要求46的组合，其中R1为在对位上具有选自以下取代 基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、 甲基、叔丁基和甲氧基，且在邻-或间-位具有选自氟、氯和甲基的任 选的第二个取代基。
51.权利要求50的组合，其中R1为在对位具有叔丁基取代基的 单取代的苯基。
52.权利要求50的组合，其中R1为在对位具有氯取代基的单取 代的苯基。
53.权利要求50的组合，其中R1为二氯苯基如2，4-二氯苯基、2，5- 二氯苯基、3，4-二氯苯基或2，3-二氯苯基。
54.权利要求46至53中任一项组合，其中：
-T为N；和/或
-R4为氢；和/或
-J1-J2表示选自以下的基团：N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、 (Et)NC(O)和HC＝CH；和/或
-Q1为化学键或C1-2亚烷基和Q2为化学键或亚甲基；和/或
-G为NR2R3且更优选G为NH2或NHMe。
55.前述权利要求中任一项组合，其中E为非芳族基团。
56.权利要求55的组合，其中Q1和Q2连接在基团E的同一碳原 子上。
57.权利要求1至5中任一项组合，其中E为芳族基团。
58.权利要求55的组合，其中E为基团：
其中G3选自C、CH、CH2、N和NH；和G4选自N和CH。
59.前述权利要求中任一项组合，其中E选自文中表2所列基团。
60.权利要求59的组合，其中E为文中表2所列基团B9。
61.权利要求7的组合，其中所述组合包括(基本上构成为)辅助化 合物和式(IV)化合物：
其中m为0、1或2；m’为0或1，前提条件是m和m’的总和为 0-2；n为0或1；p为0、1、2或3；Rx和Ry相同或不同，且各自选 自氢、甲基和氟；R12为CN或NR2R3且各R13独立选自R10、R10a、 R10b和R10c，其中J1、J2、T、R2、R3、R4、R10、R10a、R10b和R10c如 前述权利要求中任一项定义。
62.权利要求61的组合，其中m为0或1。
63.权利要求62的组合，其中m’为0和m为1。
64.权利要求62的组合，其中m’为1和m为0。
65.权利要求61至64中任一项组合，其中R12为NR2R3且更优选 R12选自NH2、NHMe和NMe2。
66.权利要求65的组合，其中R12为NH2。
67.权利要求61的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化 合物和式(V)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中p为1、2或 3，Rw为氢或甲基，和J1、J2、Rx、Ry、R4和R10c如前述权利要求中 任一项定义。
68.权利要求67的组合，其中Rw为氢。
69.权利要求67或68的组合，其中R10c为如权利要求32至53 中任一项定义的取代基。
70.权利要求7的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(VI)化合物：
其中Rq为氢或甲基，和R10c、R4、Rw、J1和J2如前述权利要求 中任一项定义。
71.权利要求70的组合，其中Rq为氢。
72.权利要求70的组合，其中Rq为甲基。
73.权利要求70至72中任一项组合，其中Rw为氢。
74.权利要求70至72中任一项组合，其中Rw为甲基。
75.权利要求67至74中任一项组合，其中：
-T为N；和/或
-R4为氢；和/或
-J1-J2表示选自以下的基团：N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、 (Et)NC(O)和HC＝CH。
76.权利要求4的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(VII)化合物：
其中Ar为具有至多2个选自O、N和S的杂原子环成员且被一 个或两个选自以下取代基任选取代的5-或6-元单环芳基或杂芳基： 氟、氯、甲基和甲氧基；R10d为选自以下基团的取代基：氟、氯、甲 基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；r为0、1或2(更典型为0或 1)；和T、Q1、Q2、NR2R3、R4和J1-J2如权利要求4至75任一项中 定义。
77.权利要求76的组合，其中Ar选自任选取代的苯基、任选取 代的吡啶基、任选取代的呋喃基和任选取代的噻吩基。
78.权利要求77的组合，其中Ar为未取代的苯基。
79.权利要求75至78中任一项组合，其中J1-J2为HC＝CH。
80.前述权利要求中任一项组合，所述化合物以盐、溶剂合物或 N-氧化物形式的存在。
81.一种组合(例如用于预防或治疗由蛋白激酶B和/或蛋白激酶 A介导的疾病状态或病症)，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(I)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；且其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一任选被O、S或NH 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员 并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环杂环基团 被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
82.一种组合(例如用于预防或治疗由蛋白激酶B和/或蛋白激酶 A介导的疾病状态或病症)，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合 物和式(Ia)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员，所述单环杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc且X2为＝O、＝S或＝NRc。
83.一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(Ib) 化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc；
前提条件是：
(a-i)如果J1-J2为(R7)C＝C(R6)且E为通过氮原子与含T的环连接 的单环或二环基团，则A不含氧代取代基；
(a-ii)E不为未取代或取代的吲哚基团；
(a-iii)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN；
(a-iv)如果J1-J2为CH＝N，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n为2或3；和
(a-v)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2。
84.权利要求81至83中任一项组合，其中E为单环基团。
85.权利要求84的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化 合物和式(Ic)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于 NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环碳环基团或杂环基团；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团，所 述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二个 杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
86.权利要求84或85的组合，其中单环基团选自芳基和杂芳基 如苯基、噻吩、呋喃、嘧啶、吡嗪和吡啶，优选苯基。
87.权利要求84或85的组合，其中单环基团选自环烷基如环己 烷和环戊烷，和含氮环如哌啶、哌嗪(piperazine)和哌嗪(piperazine)。
88.权利要求84或85的组合，其中E选自苯基和哌啶基团。
89.权利要求84至88中任一项组合，其中E为未取代或具有至 多4个选自以下基团的取代基R11：羟基；CH2CN、氧代基(当E为非 芳族基团时)；卤素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基；被C1-2烷氧基或 羟基任选取代的C1-4烃基氧基；和被C1-2烷氧基或羟基任选取代的 C1-4烃基。
90.权利要求89的组合，其中E为未取代基团。
91.权利要求81至90中任一项组合，其中E选自文中表2所列 基团。
92.权利要求81至91中任一项组合，其中R4选自氢、氯、氟和 甲基，且优选为氢。
93.权利要求81至92中任一项组合，其中T为N。
94.权利要求81至92中任一项组合，其中T为CR5。
95.权利要求94的组合，其中R5选自氢、卤素、饱和的C1-5烃基、 氰基和CF3，且优选R5选自氢、氯、氟和甲基，且更优选R5为氢。
96.权利要求81至95中任一项组合，其中R6选自氢、氯、氟和 甲基，且优选R6为氢。
97.权利要求81至96中任一项组合，其中R7选自氢、卤素、饱 和的C1-5烃基、氰基和CF3，且优选R7选自氢、氯、氟和甲基，且更 优选R7为氢。
98.权利要求81至97中任一项组合，其中R8选自氢、氯、氟和 甲基，且优选R8为氢。
99.权利要求81至98中任一项组合，其中R9选自苯基和苄基， 所述苯基和苄基为未取代或被增溶基团如带有氨基、取代的氨基、羧 酸或磺酸基团的烷基或烷氧基取代，例如其中增溶基团选自：氨基 -C1-4-烷基、单-C1-2-烷氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷氨基-C1-4-烷基、氨基 -C1-4-烷氧基、单-C1-2-烷氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷氨基-C1-4-烷氧基、 哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、吗啉基-C1-4-烷基、哌啶基-C1-4- 烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和吗啉基-C1-4-烷氧基。
100.权利要求81至99中任一项组合，其中连接基团A具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大3个原子(更优选1或2个原子，且最优 选2个原子)的链长。
101.权利要求81至100中任一项组合，其中连接基团A具有在 E和NR2R3之间延伸的最大4个原子、更通常3个原子的链长。
102.权利要求81至101中任一项组合，其中连接基团A具有在 R1和NR2R3之间延伸的1、2或3个原子的链长和在E和NR2R3之间 延伸的1、2或3个原子的链长。
103.权利要求81至102中任一项组合，其中连接基团A具有全 碳骨架。
104.权利要求81至103中任一项组合，其中连接基团A选自文 中表1所列基团。
105.权利要求81至104中任一项组合，其中R1为芳基或杂芳基 例如单环芳基或杂芳基。
106.权利要求81至83中任一项组合，其中R1选自未取代或取 代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶基团。
107.权利要求106的组合，其中R1为未取代或被至多5个选自 以下的取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰 基；各自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
108.权利要求81至107中任一项组合，其中R2和R3独立选自氢、 C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰基被一个或多个选自以下的 取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单 环或二环芳基或杂芳基。
109.权利要求108的组合，其中R2和R3独立选自氢、未取代的 C1-4烃基和未取代的C1-4酰基。
110.权利要求109的组合，其中R2和R3独立选自氢和甲基，例 如其中NR2R3为氨基、甲氨基或二甲氨基。
111.权利要求110的组合，其中NR2R3为氨基或甲氨基。
112.权利要求81至111中任一项组合，其中J1-J2选自N＝CH、 HC＝N、HN-C(O)和CH＝CH。
113.一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式 (II)化合物：
其中基团A连接在苯环的间或对位，q为0-4；T、J1-J2、A、R1、 R2、R3和R4如前述权利要求中任一项定义，和R11为如文中定义的 取代基。
114.一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式 (III)化合物：
其中基团A连接在哌啶环的3-位或4-位，q为0-4；T、J1-J2、A、 R1、R2、R3和R4如前述权利要求中任一项定义，和R11为如文中定义 的取代基。
115.如权利要求81至114中任一项定义的组合，所述化合物以 盐、溶剂合物或N-氧化物形式存在。
116.前述权利要求中任一项组合，其中辅助化合物和式(I)化合物 为物理结合。
117.权利要求116的组合，其中辅助化合物和式(I)化合物：(a)混 合(例如在相同的单位剂型中)；(b)化学/物化连接(例如通过交联、 分子附聚或与常见载体部分结合)；(c)化学/物化共包装(例如分散在 液体囊泡、颗粒(例如微米颗粒或纳米颗粒)或乳滴上或内)；或(d)未 混合但共包装或共提供(例如作为单位剂量阵列的一部分)。
118.权利要求1-115中任一项组合，其中辅助化合物和式(I)化合 物为非物理结合。
119.权利要求118的组合，其中所述组合包括：(a)至少一种所 述化合物和用于临时结合所述至少一种化合物以与其他化合物形成 物理结合的说明书；或(b)至少一种所述化合物和用于与其他化合物 的联合疗法的说明书；或(c)至少一种所述化合物和用于对已经给予 (或正给予)其他化合物的患者群给药的说明书；或(d)特别适用于与 所述其他化合物联用的量或形式的至少一种所述化合物。
120.前述权利要求中任一项定义的组合，所述组合以药物包装、 药盒或患者包装的形式存在。
121.如权利要求1至120中任一项定义的组合在预防或治疗由蛋 白激酶B介导的疾病状态或病症中的用途。
122.如权利要求1至120中任一项定义的组合在制备用于预防或 治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的药物中的用途。
123.一种预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方 法，所述方法包括给予需要这种治疗患者如权利要求1至120中任一 项定义的组合。
124.一种治疗哺乳动物患者所患包括异常细胞生长或异常停滞 的细胞死亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或 病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制异常细胞生长量的 如权利要求1至120中任一项定义的组合。
125.一种治疗哺乳动物患者所患包括异常细胞生长或异常停滞 的细胞死亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或 病症的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制蛋白激酶B活性量 的如权利要求1至120中任一项定义的组合。
126.一种抑制蛋白激酶B的方法，所述方法包括将激酶与如权利 要求1至120中任一项定义的激酶抑制组合接触。
127.一种使用如权利要求1至120中任一项定义的组合通过抑制 蛋白激酶B活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。
128.一种治疗哺乳动物所患免疫疾病的方法，所述方法包括给予 哺乳动物有效抑制蛋白激酶B活性量的如权利要求1至120中任一项 定义的组合。
129.如权利要求1至120中任一项定义的组合在制备用于预防或 治疗由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病状态或病症 的药物中的用途。
130.如权利要求1至120中任一项定义的组合在制备用于预防或 治疗疾病状态或病症的药物中的用途，所述疾病状态或病症为增殖、 凋亡或分化疾病。
131.如权利要求1至120中任一项定义的组合在预防或治疗由蛋 白激酶A介导的疾病状态或病症中的用途。
132.如权利要求1至120中任一项定义的组合在制备用于预防或 治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的药物中的用途。
133.一种预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的方 法，所述方法包括给予需要这种治疗患者如权利要求1至120中任一 项定义的组合。
134.一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细 胞死亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症 的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制蛋白激酶A活性量的如 权利要求1至120中任一项定义的组合。
135.一种抑制蛋白激酶A的方法，所述方法包括将激酶与如权利 要求1至120中任一项定义的激酶抑制组合接触。
136.一种使用如权利要求1至120中任一项定义的组合通过抑制 蛋白激酶A活性来调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法。
137.一种治疗哺乳动物所患免疫疾病的方法，所述方法包括给予 哺乳动物有效抑制蛋白激酶A活性量的如权利要求1至120中任一项 定义的组合。
138.一种诱导癌细胞凋亡的方法，所述方法包括给予哺乳动物如 权利要求1至120中任一项定义的组合。
139.一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细 胞死亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症 的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制异常细胞生长量的如权 利要求1至120中任一项定义的组合。
140.一种减轻或减少哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停 滞的细胞死亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病 或病症发生率的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制异常细胞 生长量的如权利要求1至120中任一项定义的组合。
141.一种药物组合物，所述组合物包含新的如权利要求1至120 中任一项定义的组合和药学上可接受的载体。
142.作为药物的如权利要求1至120中任一项定义的组合。
143.如权利要求1至120中任一项定义的组合在制备用于预防或 治疗任何一种文中公开的疾病状态或病症的药物中的用途。
144.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在预防或治 疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由蛋白激酶B介导的疾病状态 或病症中的用途。
145.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在制备用于 预防或治疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由蛋白激酶B介导的 疾病状态或病症的药物中的用途。
146.一种用于预防或治疗蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的 方法，所述方法包括给予需要这种治疗的用辅助化合物进行治疗的患 者如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物。
147.一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括 异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法 包括给予有效抑制异常细胞生长量的如权利要求1至120中任一项定 义的式(I)化合物。
148.一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括 异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法 包括给予哺乳动物有效抑制PKB活性量的如权利要求1至120中任 一项定义的化合物。
149.一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患免疫 疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKB活性量的如 权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物。
150.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在预防或治 疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由蛋白激酶A介导的疾病状态 或病症中的用途。
151.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在制备用于 预防或治疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由蛋白激酶A介导的 疾病状态或病症的药物中的用途。
152.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在制备用于 预防或治疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由异常细胞生长引起 的疾病状态或病症的药物中的用途。
153.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在制备用于 预防或治疗用辅助化合物进行治疗的患者所患疾病的药物中的用途， 其中所述疾病为增殖、凋亡或分化疾病。
154.一种预防或治疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由蛋白 激酶A介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予患者如权利 要求1至120中任一项定义的式(I)化合物。
155.一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括 异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法 包括给予患者有效抑制PKA量的如权利要求1至120中任一项定义 的式(I)化合物。
156.一种抑制用辅助化合物进行治疗的患者中蛋白激酶A的方 法，所述方法包括将激酶与如权利要求1至120中任一项定义的式(I) 激酶抑制化合物接触。
157.一种使用如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物通 过抑制蛋白激酶A活性来调节用辅助化合物进行治疗的患者中细胞 过程的方法。
158.一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患免疫 疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKA活性量的如 权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物。
159.一种在用辅助化合物进行治疗的患者的癌细胞中诱导凋亡 的方法，所述方法包括将所述癌细胞与如权利要求1至120中任一项 定义的式(I)化合物接触。
160.权利要求109至124中任一项方法，其中所述辅助化合物选 自文中所述的任何辅助化合物。
161.一种治疗或预防文中公开的任一种疾病状态或病症的方法， 所述方法包括给予患者(例如需要这种治疗的患者)如权利要求1至 120中任一项定义的组合(例如治疗有效量)。
162.一种减缓或减轻文中公开的疾病状态或病症发病率的方法， 所述方法包括给予患者(例如需要这种治疗的患者)如权利要求1至 120中任一项定义的组合(例如治疗有效量)。
163.一种诊断和治疗由蛋白激酶B和/或蛋白激酶A介导的疾病 状态或病症的方法，所述方法包括(i)筛选患者来确定患者患有或可能 患有的疾病或病症是否为对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗 敏感的疾病或病症；和(ii)在表明患者所患疾病和病症对此敏感的情况 下，随后给予患者如权利要求1至120中任一项定义的组合。
164.如权利要求1至120中任一项定义的组合在制备用于治疗或 预防患者所患疾病状态或病症的药物中的用途，所述患者已筛选出并 确定患有对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病 症或存在患有对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病 或病症风险。
165.一种诊断和治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的方 法，所述方法包括(i)筛选患者来确定患者患有或可能患有的疾病或病 症是否为对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或病 症；和(ii)在表明患者所患疾病和病症对此敏感的情况下，随后给予患 者如权利要求1至120中任一项定义的组合。
166.如权利要求1至120中任一项定义的组合在制备用于治疗或 预防患者所患疾病状态或病症的药物中的用途，所述患者已筛选出并 确定患有对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或病 症或存在患有对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病 或病症风险。
167.辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化 合物)在与如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物联合治疗 中的用途。
168.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在与辅助化 合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗中 的用途。
169.权利要求132或权利要求133的化合物，其中如上述权利要 求中任一项定义的组合的联合治疗包括预防、治疗或方法。
170.辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化 合物)在制备用于用如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物 进行治疗的患者的治疗或预防的药物中的用途。
171.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在制备用于 用辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)进 行治疗的患者的治疗或预防的药物中的用途。
172.一种治疗温血动物如人所患癌症的方法，所述方法包括依次 例如之前或之后，或同时给予所述动物有效量的辅助化合物(例如选 自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)和有效量的如权利要求 1至120中任一项定义的式(I)化合物。
173.一种联合治疗哺乳动物所患癌症的方法，所述方法包括给予 治疗有效量的辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅 助化合物)和治疗有效量的如权利要求1至120中任一项定义的式(I) 化合物。
174.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在与辅助化 合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来 减缓或减轻哺乳动物所患包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起 的疾病或病症发生率中的用途。
175.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在与辅助化 合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来 抑制哺乳动物中肿瘤生长中的用途。
176.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在与辅助化 合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来 预防、治疗或控制需要这种治疗患者所患癌症中的用途。
177.如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物在增强或提 高患有癌症患者应答率中的用途，其中所述患者用辅助化合物(例如 选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)进行治疗。
178.一种增强或提高用辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅 助化合物的辅助化合物)进行治疗的患有癌症患者应答率的方法，所 述方法包括给予患者如权利要求1至120中任一项定义的式(I)化合物 和辅助化合物。
179.权利要求1至120中任一项组合在制备用于如文中定义的任 何治疗或预防用途的药物中的用途。
180.上述权利要求中任一项发明，其中所述组合包括两种或多于 两种辅助化合物。
181.权利要求100的发明，其中两种或多于两种辅助化合物各自 独立选自任何文中所述辅助化合物。
182.一种制备权利要求1至120中任一项定义的组合的方法，所 述方法包括将式I化合物和辅助化合物结合。
183.一种制备权利要求1至80任一项中定义的组合的方法，所 述方法包括：
(i)当E为芳基或杂芳基时，在钯催化剂存在下将式(X)化合物与 式(XI)化合物反应：
其中(X)和(XI)被合适地保护且其中T、J1、J2、Q1、Q2、G、E 和R1至R5如上述权利要求中任一项定义，基团X和Y中的一个为氯、 溴或碘或三氟甲磺酸基，基团X和Y中的另一个为硼酸残基(boronate residure)、例如硼酸酯或硼酸残基(boronic acid)；或
(ii)当E为非芳族环状基团并通过氮原子与二环基团连接时，将T 为N的式(XVI)化合物与式(XVII)化合物或其受保护衍生物反应：
其中R1、Q1、Q2和G如上述权利要求中任一项定义，环E表示 含作为环成员的亲核NH基团的环状基团E。
184.一种制备权利要求81至115中任一项定义的组合的方法， 所述方法包括：
(a)在钯催化剂存在下，当E为芳基或杂芳基时，将式(X)化合物 与式(XI)化合物反应，其中(X)和(XI)可合适地保护且其中基团X和Y 中的一个为氯、溴或碘或三氟甲磺酸基，基团X和Y中的另一个为 硼酸残基、例如硼酸酯或硼酸残基；
(b)在还原剂存在下，式(XVI)的醛化合物
其中PG为保护基团，用式HNR2R3的胺还原胺化；
(c)在脱水剂存在下，将醛(XVI)与叔丁基亚磺酰胺反应得到中间 体叔丁基亚磺酰基亚胺(未显示)，随后与Grignard试剂R1-MgBr反应， 得到叔丁基亚磺酰基氨基衍生物(XVII)：
而后通过水解脱去S(O)But基团和脱去保护基团PG；
(d)当ANR2R3为CHCH2CN或CHCH2CH2NR2R3时，在碱存在下 将醛(XVI)与丙二腈或氰基乙酸乙酯反应，得到中间体氰基丙烯酸酯 衍生物，随后将氰基丙烯酸酯衍生物与Grignard试剂R1-MgBr反应， 随后水解并脱羧；
(e)当E为非芳族环状基团或非环状基团且通过氮原子与二环基 团连接时，将式(XXIX)化合物与胺化合物H2N-G或式(XXX)化合物 或其受保护的衍生物反应，其中G如上述权利要求中任一项定义和环 E表示含作为环成员的亲核NH基团的环状基团E；
并此后任选：
(f)将一种式(I)化合物转化为另一式(I)化合物。
发明领域
本发明涉及抑制或调节蛋白激酶B(PKB)和/或蛋白激酶A(PKA) 活性的嘌呤、嘌呤酮(purinone)和脱氮嘌呤(deazapurine)和脱氮嘌呤酮 (deazapurinone)化合物与一个或多个辅助化合物的组合，涉及该组合 在治疗或预防由PKB和/或PKA介导的疾病状态或病症中的用途，并 涉及包括(或基本上构成为)具有PKB和/或PKA抑制或调节活性的化 合物的组合。还提供了含该组合的药物组合物。
发明背景
蛋白激酶
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构相关酶 的大家族(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinases Facts Book. I and II，Academic Press，San Diego，CA)。通过它们磷酸化的底物(如蛋 白酪氨酸、蛋白丝氨酸/苏氨酸、脂质等)可将激酶分成几个家族。已 经鉴定通常对应于各种这些激酶家族的序列模体(如Hanks，S.K.， Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton等，Science，253：407- 414(1991)；Hiles等，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等，Cell，73：585-596 (1993)；Garcia-Bustos等，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
可通过蛋白激酶的调节机制将其表征。这些机制包括例如自身磷 酸化、被其它激酶转磷酸化、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质相互作 用和蛋白-多核苷酸相互作用。各蛋白激酶可由一种以上的机制调节。
激酶通过将磷酸基加入靶蛋白内调节许多不同的细胞过程，包括 但不限于增殖、分化、凋亡、迁移、转录、翻译及其它信号过程。这 些磷酸化事件充当可调控或调节靶蛋白生物功能的分子开/关。靶蛋 白磷酸化是对多种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、 细胞周期事件、环境或营养应激等作出的反应。适当的蛋白激酶在信 号途径中发挥作用，激活或灭活(直接或间接)例如代谢酶、调控蛋白、 受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或者转录因子。由蛋白磷酸化控 制缺陷所致不受控制的信号已经涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、 变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病 症以及血管生成。
凋亡或程序性细胞死亡是清除生物体不再需要的细胞的重要生 理过程。该过程在早期胚胎生长和发育中很重要，允许细胞组分非坏 死性控制分解、清除和修复。凋亡清除细胞对于维持生长细胞群染色 体和基因组完整也很重要。在细胞生长周期内有几个已知的检查点， 在此仔细地监控DNA损伤和基因组完整性。对在此类检查点发现的 异常的反应是停止此类细胞的生长，启动修复过程。如果不能修复损 伤或异常，则由损伤细胞启动凋亡，以防止错误和误差的传播。癌细 胞在其染色体DNA中始终包含大量突变、错误或重排。人们普遍认 为其发生的部分原因是大多数肿瘤在负责启动凋亡过程的一个或多 个过程中具有缺陷。正常的控制机制不能杀死癌细胞，染色体或DNA 编码错误继续传播。因此，恢复这些前凋亡信号或抑制未调节的存活 信号是治疗癌症的引人注意的方法。
早已知道，在许多细胞中，其中含有酶磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)、 PDK1和PKB的信号转导通道介导对细胞凋亡或存活响应的增加的 阻力。大量数据表明，该通道是被许多生长因子用来抑制细胞凋亡的 重要存活通道。PI3K家族的酶被一系列生长和存活因子，例如，EGF、 PDGF活化，并通过产生多磷酯酰肌醇介导下游发信号活动，包括激 酶PDK1和也称为akt的蛋白激酶B(PKB)的活动的活化。在宿主组 织，例如，血管内皮细胞及瘤形成中，这也是确实的。PKB是由激酶 域和N-末端PH域和C-末端调节域一起组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激 酶。酶PKBα(akt1)本身在苏氨酸308上被PDK1磷酸化和在丝氨酸 473上被称作PDK2的酶磷酸化，而PKBβ(akt2)在苏氨酸309上和在 丝氨酸474上磷酸化，酶PKBγ(akt3)在苏氨酸305上和在丝氨酸472 上磷酸化。
已经提出，至少10种激酶起到丝氨酸473激酶的作用，包括有 丝分裂原-活化的蛋白(MAP)激酶-活化的蛋白激酶-2(MK2)、整合素- 连接的激酶(ILK)、p38 MAP激酶、蛋白激酶Cα(PKCα)、PKCβ、 NIMA-相关的激酶-6(NEK6)、雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)、双链 DNA-依赖的蛋白激酶(DNK-PK)和运动失调性毛细管扩张突变的 (ATM)基因产物。可获得的数据表明，多种系统可用于细胞以调节 PKB活化。PKB完全活化需要二个位置上的磷酸化，同时，需要PIP3 和PH域间的联合以将酶固定到脂质膜的细胞质面，提供至底物的最 佳通道。
经活化的PKB依次使引起整个存活响应的一系列底物磷酸化。 同时，我们不能确认，我们理解所有负责介导PKB依赖的存活响应 的因子，相信某些重要作用是原细胞凋亡因子BAD和半胱氨酸天冬 氨酸蛋白酶9的磷酸化和灭活、Forkhead转录因子例如导致其从核中 排出的FKHR的磷酸化和被级联上游激酶磷酸化的NfκB(NfkappaB) 通道的活化。
除PKB通道的抗细胞凋亡和原存活作用外，酶还在促进细胞增 殖中起重要作用。该作用可能再次被几种作用介导，这些作用的某些 被认为是p21Cip1/WAF1的细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂的磷酸化和 灭活和控制细胞大小、生长和蛋白转译的几个方面的激酶mTOR的 磷酸化和活化。
去磷酸和灭活多磷酯酰肌醇的磷酸酶PTEN是关键的肿瘤抑制 剂蛋白，它通常起调节PI3K/PKB存活通道的作用。可从观察资料判 断PI3K/PKB通道在肿瘤发生方面的意义：PTEN是人肿瘤中最常见 的突变靶之一，其在该磷酸酶方面的突变已经被发现约50％或在黑瘤 (Guldberg等1997，Cancer Research 57，3660-3663)和晚期前列腺癌 (Cairns等1997 Cancer Research 57，4997)中更多。这些和其它的观察 资料表明，广泛的肿瘤类型的生长和存活依赖于增强的PKB活性， 并在治疗上响应于适当的PKB抑制剂。
有3种密切相关的PKB异构体，称为α、β和γ(AKT1、2和3)， 基因研究表明它们具有不同却重合的作用。有证据表明，它们都能独 立在癌症中起作用。例如，已经发现PKB β过表达或活化于10-40％ 的卵巢和胰腺癌中(Bellacosa等1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng 等1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等2000，Oncogene 19，2324-2330)， PKBα在人胃、前列腺和乳癌中扩增(Staal 1987，PNAS 84，5034-5037； Sun等2001，Am.J.Pathol.159，431-437)和在类固醇依赖的乳腺和前 列腺细胞系中已观察到增强的PKB γ活性(Nakatani等1999，J.Biol. Chem.274，21528-21532)。
PKB通道也在正常组织的生长和存活方面起作用，并在正常生理 学期间受调节以控制细胞和组织功能。因此，与正常细胞和组织的不 希望的增殖和存活相关的障碍也在治疗上得益于用PKB抑制剂的治 疗。这类障碍的实例是与导致延长或向上调节的免疫响应的细胞群的 延长的扩增和存活有关的免疫细胞的障碍。例如，响应关连抗原或生 长因子例如干扰素γ的T和B淋巴细胞激活PI3K/PKB通道，并负责 维持免疫响应期间的抗原特异性淋巴细胞克隆的存活。在淋巴细胞和 其它免疫细胞对不适当的自我或外来抗原作出响应，或其它异常导致 延长的活化的条件下，PKB通道对预防正常机理的重要的存活信号作 出贡献，通过该机理免疫响应经活化细胞群的细胞凋亡而终结。存在 相当大量的证据，表明在自免疫条件，例如多发性硬化和关节炎中响 应自我抗原的淋巴细胞群的扩增。不适当地响应外来抗原的淋巴细胞 群的扩增是另一组条件例如变态反应和哮喘的特点。简言之，PKB抑 制可为免疫紊乱提供有益的治疗。
其中PKB可起作用的正常细胞的不适当的扩增、生长、增殖、 增生和存活的其它实例包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病和肾小球 肾炎。
除了在细胞生长和存活中的作用之外，PKB通道还起通过胰岛素 控制葡萄糖代谢的功能。来自小鼠在PKB的α和β同工型方面的缺 陷的可获得的证据表明，这一作用主要被β同工型介导。所以，PKB 活性调节剂也在其中葡萄糖代谢和能量贮存有功能障碍的疾病，例如 糖尿病、代谢病和肥胖症中有用。
环状AMP-依赖蛋白激酶(PKA)是磷酸化大范围底物的丝氨酸/苏 氨酸蛋白激酶，并涉及许多细胞进程，包括细胞生长、细胞分化、离 子通道传导性、基因转录和神经递质的突触释放的调节。在其失活形 式中，PKA全酶是包含两个调节亚单元和两个催化亚单元的四聚体。
PKA起到G-蛋白介导的信号转导活动和它们调节的细胞进程之 间的连接作用。激素配体例如高血糖素结合到跨膜受体激活受体-偶 合的G-蛋白(GTP-结合和水解蛋白)上。一旦活化，G蛋白的α亚单 元离解并结合至和活化腺苷酸环化酶，这依次使ATP转化为环状 -AMP(cAMP)。这样产生的cAMP再结合至PKA的调节亚单元，导 致相关催化亚单元的离解。当与调节亚单元相连时，失活的PKA催 化亚单元在离解时被活化，并参与其它调节蛋白的磷酸化。
例如，PKA催化亚单元使激酶磷酸化酶激酶磷酸化，它涉及磷 酸化酶(负责分解糖原以释放葡萄糖的酶)的磷酸化。PKA也涉及经磷 酸化和灭活糖原合酶调节葡萄糖水平。因此，PKA活性调节剂(该调 节剂可增加或减少PKA活性)可用于治疗或处理其中存在葡萄糖代谢 和能量贮存的功能障碍的疾病，例如糖尿病、代谢病和肥胖症。
PKA还已经被确认为T细胞活化的急性抑制剂。Anndahl等已经 基于来自HIV-感染的患者的T细胞具有升高的cAMP水平并比正常 T细胞对cAMP类似物的抑制更加敏感，研究I型PKA在HIV-介导 的T细胞功能障碍中的可能的作用。从他们的研究中，它们推断，I 型PKA的增加的活化可能有助于HIV感染中的进行性T细胞功能障 碍，并推断I型PKA可能因而是免疫调节治疗的潜在的靶。-Aandahl， E.M.，Aukrust，P.，，B.S.，Müller，F.，，S.S.，Hansson， V.，Taskén，K.I型蛋白激酶A拮抗剂恢复来自HIV-感染患者的T细胞 的免疫响应.FASEB J.12，855-862(1998)。
还已经认识到，PKA调节亚单元中的突变可导致内分泌组织的 功能亢进。
由于作为细胞调节中的信使的PKA的多样性和重要性，cAMP 的异常响应可导致衍生自此的多种人疾病，例如不规则细胞生长和增 殖(Stratakis，CA.；Cho-Chung，Y.S.；蛋白激酶A和人疾病.Trends Endrocri.Metab.2002，13，50-52)。已经在多种人癌细胞，包括来自卵 巢、乳腺和结肠患者的那些癌细胞中观察到PKA的过表达。因此， PKA抑制会成为治疗癌症的一个途径(Li，Q.；Zhu，G-D.；Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，939-971)。
为回顾PKA在人疾病中的作用，例如参见蛋白激酶A和人疾病， Constantine A.Stratakis编辑，Annals of the New York Academy of Sciences，968卷，2002，ISBN 1-57331-412-9。
辅助化合物
如下详述，现已发现各种辅助化合物应用在本发明组合中。所述 辅助化合物可为抗癌药。
本发明的一个目的为提供治疗组合，所述组合包括(或基本上构 成为)一种或多种辅助化合物和具有蛋白激酶B(PKB)和/或蛋白激酶 A(PKA)抑制或调节活性的化合物，所述组合与该组合的各组分所显 示的各作用比较具有更佳的有效作用。
发明概述
本发明提供了一种或多种辅助化合物和具有蛋白激酶B(PKB)和 /或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的化合物的组合，其被用于预防 或治疗由PKB和/或PKA介导的疾病状态或病症。
因此，例如，本发明组合将用于减缓或降低癌症发病率。
为了清楚和简明，在本发明组合中使用的具有蛋白激酶B(PKB) 和/或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的化合物在文中存在两种不 同类型：类型A和类型B。具体涉及类型A和B中的一种或另一种 的下述说明书的各部分将独立地被视为内部一致的章节并且因此在 各章节中使用的命名和化学式应对应地作出解释。除非上下文有要求 或者指明了相反，否则文中所述技术通常应用于类型A和B两种化 合物。
具有PKB和/或PKA抑制或调节活性的类型A的化合物
类型A的化合物在WO 2006/046024中有描述，其内容通过引用 结合至文中。
在一个方面，本发明提供了一种用作蛋白激酶B和/或蛋白激酶 A抑制剂的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(I) 化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换，或邻近的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基，或Rq为 与R1或与Q1的另一碳原子连接形成环状部分的C1-4亚烷基；且其中 连接基团Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基；
Q2为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；且其中连接基团的碳原子 可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟 基时，其不位于相对于G基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氰基、氨基、 甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； 和Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以 下的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种用作蛋白激酶B抑制剂的组 合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(Ia)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的(the or each)碳原子可任选带有一 个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位 于相对于G基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种用作蛋白激酶B抑制剂的组 合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(Ib)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于G 基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被单环或二环芳基或杂芳基任选取代；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本 上构成为)辅助化合物和式(Ic)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换，或邻近的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基；或Rq为 与R1或与Q1的另一碳原子连接形成环状部分的C1-4亚烷基；和其中 连接基团Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基；
Q2为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；和其中连接基团的碳原子 可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟 基时，其不位于相对于G基团的α碳原子上；和前提条件是如E为 芳基或杂芳基，则Q2不为化学键；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、氰基、羟基、氨基、 甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者NR2R3与其连接的连接基团Q2的碳原子一起形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本 上构成为)辅助化合物和式(Id)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于G 基团的α碳原子上；和前提条件是如果E为芳基或杂芳基，则Q2不 为化学键；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者NR2R3与其连接的连接基团Q2的碳原子一起形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
任何一个或多个以下任选条件可以任意组合应用于任一如上文 定义的式(I)并且用于在文中涉及类型A的化合物的别处：
(i)当J1-J2为(R7)C＝C(R6)且R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳 基带有一个或多个如文中定义的取代基(即不为氢的部分)。
(ii)当Q1为化学键且E为哌嗪基时，R1不为与哌嗪基的氮原子连 接的取代的吡啶基，其中取代的吡啶基被酰氨部分取代。
(iii)当Q1包含氮原子且部分Q2-G包含杂环基团时，R1不为取代 的氨基喹噁啉基。
具有PKB和/或PKA抑制或调节活性的类型B的化合物
类型B的化合物在WO 2006/046023中有描述，其内容通过引用 结合至文中。
在另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗由蛋白激酶B 和/或蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的组合，所述组合包括(或基 本上构成为)辅助化合物和式(I)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；且其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员 并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环杂环基团 被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗由蛋白激酶B 和/或蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的组合，所述组合包括(或基 本上构成为)辅助化合物和式(Ia)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员，所述单环杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc且X2为＝O、＝S或＝NRc。
在再一方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和式(Ib)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；在R1和NR2R3之间具有最大5个 原子的链长
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc；
前提条件是：
(a-i)如果J1-J2为(R7)C＝C(R6)且E为通过氮原子与含T的环连接 的单环或二环基团，则A不含氧代取代基；
(a-ii)E不为未取代或取代的吲哚基团；
(a-iii)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN；
(a-iv)如果J1-J2为CH＝N，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n为2或3；和
(a-v)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2。
在另一方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和式(Ic)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于 NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环碳环基团或杂环基团；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团，所 述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二个 杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在尚未使用它们的情况下，以下任何一项或多项任选的前提条件 可以任何组合的方式应用于如文中定义的任何一种或多种式(I)、(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或其任何亚组或其实施方案，并且 用于涉及类型B化合物的上文和本文其他地方列出的本发明的任何 一个或多个方面：
(a-i)如果J1-J2为(R7)C＝C(R6)且E为通过氮原子与含T的环连接 的单环或二环基团，则A不含氧代取代基。
(a-ii)E不为未取代或取代的吲哚基；
(a-iii)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN。
(a-iv)如果J1-J2为CH＝N，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n为2或3。
(a-v)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2。
(b-i)E可不为未取代或取代的吲哚基，其中A与吲哚基的苯环连 接。
(b-ii)如果E为通过氮原子与含T的环连接的单环或二环基团， 且R2和R3中的一个与其连接的氮原子和A的一个或多个原子一起形 成任选含第二个杂原子环成员的饱和单环杂环基团，则J1-J2可不为 (R7)C＝C(R6)。
(b-iii)部分E-A(R1)-NR2R3可不为氨基烷氨基或烷氨基烷氨基。
(b-iv)当R1为氢时，E可不为非环状基团X-G。
(b-v)当E为哌啶或吡咯烷时，部分A(R1)-NR2R3可不为吡咯烷基 乙基或吡咯烷基甲基。
总而言之，除了与所有实施方案和方面(包括如上定义的类型A 和类型B的化合物)相关的内容外，本发明还提供：
·一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中 定义的式(I)化合物。
·一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和用于预 防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的如文中定义的式(I) 化合物。
·一种包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化 合物的组合在制备用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或 病症的药物中的用途。
·一种预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括给予需要这种治疗的患者一种组合，所述组合包括(或 基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方 法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和有效抑制蛋白激酶B活性量的如文中定义的式 (I)化合物。
·一种抑制蛋白激酶B的方法，所述方法包括将激酶与包括(或基 本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)激酶抑制化合物的组合 接触。
·使用包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化 合物的组合通过抑制蛋白激酶B活性来调节细胞过程(例如细胞分化) 的方法。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症中的用途。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症 的药物中的用途。
·一种预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括给予需要这种治疗患者一种组合，所述组合包括(或基 本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方 法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和有效抑制蛋白激酶A活性量的如文中定义的式 (I)化合物的组合。
·一种抑制蛋白激酶A的方法，所述方法包括将激酶与包括(或基 本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)激酶抑制化合物的组合 接触。
·一种使用包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式 (I)化合物的组合通过抑制蛋白激酶A活性来调节细胞过程(例如细胞 分化)的方法。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于预防或治疗由异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡引起的疾病状态或病症的药物中的用途。
·一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方 法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和有效抑制异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡 量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种减缓或减轻哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的 细胞死亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病 症发病率的方法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包 括(或基本上构成为)辅助化合物和有效抑制异常细胞生长量的如文中 定义的式(I)化合物。
·一种药物组合物，所述组合物包括组合和药学上可接受的载体， 所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合 物。
·用作药物的包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的 式(I)化合物的组合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于预防或治疗文中公开的任一种疾病状态或病症的 药物中的用途。
·一种治疗或预防文中公开的任一种疾病状态或病症的方法，所 述方法包括给予患者(例如需要这种治疗的患者)一种组合，所述组合 包括(或基本上构成为)辅助化合物和(例如治疗有效量的)如文中定义 的式(I)化合物。
·一种减缓或减轻文中公开的疾病状态或病症发病率的方法，所 述方法包括给予患者(例如需要这种治疗的患者)一种组合，所述组合 包括(或基本上构成为)辅助化合物和(例如治疗有效量的)如文中定义 的式(I)化合物。
·一种诊断和治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括(i)筛选患者来确定患者患有或可能患有的疾病或病症 是否为对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症； 和(ii)在表明患者所患疾病或病症对此敏感的情况下，随后给予患者包 括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物的组合。
·一种包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化 合物的组合在制备用于治疗或预防患者所患疾病状态或病症的药物 中的用途，所述患者已筛选出并确定患有对用具有抗蛋白激酶B活性 的化合物治疗敏感的疾病或病症或存在患有对用具有抗蛋白激酶B 活性的化合物治疗敏感的疾病或病症风险。
·一种诊断和治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括(i)筛选患者来确定患者患有或可能患有疾病或病症是 否为对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或病症；和 (ii)在表明患者所患疾病或病症对此敏感的情况下，随后给予患者包括 (或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物的组合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于治疗或预防患者所患疾病状态或病症的药物中的 用途，所述患者已筛选出并确定患有对用具有抗蛋白激酶A活性的化 合物治疗敏感的疾病或病症或存在患有对用具有抗蛋白激酶A活性 的化合物治疗敏感的疾病或病症风险。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合，其中辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物为物理结合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合，其中辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物为非物理结合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合以药物包(pharmaceutical pack)、套装或病人包(patient pack)的 形式存在。
·如文中定义的式(I)化合物在预防或治疗用辅助化合物进行治疗 的患者所患由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的药物中 的用途。
·一种预防或治疗蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方法，所 述方法包括给予需要这种治疗患者如文中定义的式(I)化合物，其中所 述患者用辅助化合物进行治疗。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括异常 细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括 给予有效抑制异常细胞生长量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括异常 细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括 给予所述哺乳动物有效抑制PKB活性量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患免疫疾病 的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKB活性量的如文中 定义的式(I)化合物。
·如文中定义的式(I)化合物在预防或治疗用辅助化合物进行治疗 的患者所患由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的药物中 的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患由异常细胞生长引起的疾病状态或病症的药物 中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患疾病的药物中的用途，其中所述疾病为增殖、凋 亡或分化疾病。
·一种预防或治疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由蛋白激酶 A介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予患者如文中定义 的式(I)化合物。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括异常 细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括 给予患者有效抑制PKA量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种在用辅助化合物进行治疗的患者中抑制蛋白激酶A的方 法，所述方法包括将激酶与如文中定义的式(I)激酶抑制化合物接触。
·一种使用如文中定义的式(I)化合物通过抑制蛋白激酶A活性来 调节用辅助化合物进行治疗的患者中细胞过程的方法。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患免疫疾病 的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKA活性量的如文中 定义的式(I)化合物。
·一种在用辅助化合物进行治疗的患者中诱导癌细胞凋亡的方 法，所述方法包括将癌细胞与如文中定义的式(I)化合物接触。
·辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合 物)与如文中定义的式(I)化合物在联合治疗中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物与辅助化合物(例如选自任何文中公 开的辅助化合物的辅助化合物)在联合治疗中的用途。
·辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合 物)在制备用于用如文中定义的式(I)化合物进行治疗的患者的治疗或 预防的药物中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于用辅助化合物(例如选自 任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)进行治疗的患者的治疗或 预防的药物中的用途。
·一种治疗温血动物如人所患癌症的方法，所述方法包括依次例 如之前或之后，或同时给予所述动物有效量的辅助化合物(例如选自 任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)和有效量的如文中定义的 式(I)化合物。
·一种在哺乳动物中联合治疗癌症的方法，所述方法包括给予治 疗有效量的辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助 化合物)和治疗有效量的如文中定义的式(I)化合物。
·如文中定义的式(I)化合物在与辅助化合物(例如任何选自文中 公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来减缓或减轻哺乳动物所 患包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症发生率中 的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在用辅助化合物(例如选自任何文中 公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来抑制哺乳动物中肿瘤生 长中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在用辅助化合物(例如任何选自文中 公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来预防、治疗或控制需要 这种治疗患者所患癌症中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在增强或提高患有癌症患者中应答率 的用途，其中所述患者用辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助 化合物的辅助化合物)进行治疗。
·一种增强或提高用辅助化合物(例如任何选自文中公开的辅助 化合物的辅助化合物)进行治疗的患有癌症患者中应答率的方法，所 述方法包括给予患者如文中定义的式(I)化合物和辅助化合物。
·一种制备包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式 (I)化合物的组合的方法，所述方法包括将式I化合物和辅助化合物结 合。
本发明还提供了以下权利要求中说明的其他组合、用途、方法、 化合物和工艺。
定义
应用于本文所述PKB和/或PKA活性中的本文所用术语“调节”， 是指PKB和/或PKA酶生物活性水平的变化。因此，调节包括PKB 和/或PKA活性实现增加或降低的生理变化。在后一种情况下，调节 可称为“抑制”。可以直接或间接引起调节，可在任何生理水平上由任 何机制介导，生理水平包括例如基因表达水平(包括例如转录、翻译 和/或翻译后修饰)、直接或间接对PKB和/或PKA活性水平起作用的 调节元件编码基因的表达水平、或酶(例如PKB和/或PKA)活性(例如 变构机制、竞争抑制、活性部位失活、反馈抑制途干扰径等)的水平。 因此，调节可能意味着PKB和/或PKA的表达升高/抑制或者过量表 达或表达不足，包括基因扩增(即多基因拷贝)和/或由转录作用引起的 表达增加或降低，以及活性过高(或不足)和PKB和/或PKA活化(钝化) (包括由突变引起的活化(钝化))。术语“调节过的”、“调节的”和“调节” 也照此解释。
例如与本文所述PKB和/或PKA联用(并且用于例如各种生理过 程、疾病、状况、病症、疗法、治疗或干预)的本文所用术语“介导(的)”， 是指按限定起作用使得该术语适用的各种过程、疾病、状况、病症、 治疗或干预是其中所述PKB和/或PKA发挥生物学作用的过程、疾病、 状况、病症、治疗或干预。在该术语适用的疾病、状况或病症的情况 下，PKB和/或PKA所起的生物学作用可以是直接或间接的，并且对 于疾病、状况或病症(或其病因或进程)的症状表现应是必需和/或足够 的。因此，PKB和/或PKA活性(特别是PKB和/或PKA活性水平异 常，例如PKB和/或PKA过量表达)不必是该疾病、状况或病症的近 因：相反，预期PKB和/或PKA的疾病、状况或病症包括具有多因素 病因并且其中PKB和/或PKA仅是部分参与的复杂进程的疾病、状况 或病症。在该术语适用的治疗、预防或干预(例如本发明的“PKB介导 的治疗”、“PKB介导的预防”)的情况下，PKB和/或PKA所起的作用 可以是直接或间接的，并且对于治疗、预防的实施或干预的结果应是 必需和/或足够的。
术语“介入”为文中用来定义在任何程度上产生生理学变化的任 何作用的技术术语。因此，介入可包括任何生理学过程、事件、生化 途径或细胞/生化事件的诱导或抑制。本发明的介入通常影响(或有助 于)疾病或病症的治疗(therapy)、治疗(treatment)或预防。
本发明的组合可产生相对于当分别给予时各化合物的治疗作用 在治疗上更有效的作用。
术语“有效的”包括有益的效果如加合作用、协同作用、减少副 作用、减少毒性、延长疾病发展的时间、增加存活时间、一种药物对 另一种的敏化或再敏化或良好的应答率。有利的是，有效作用使得可 给予患者较低剂量的各组分或任一组分，由此降低化疗毒性，而同时 产生和/或保持相同的治疗效果。
本文中的“协同”效果是指由组合产生的治疗效果，该治疗效果大 于当分开给予时组合各组分时治疗效果的总和。
本文中的“加合”效果是指由组合产生的治疗效果，该治疗效果大 于当分开给予时组合任何组分的治疗效果。
在实体瘤的情况中，文中所用术语“应答率(response rate)”是指在 所给时间点例如12周肿瘤大小减少的程度。因此，例如，50％应答 率是指肿瘤体积减小50％。文中谈及的“临床应答”是指50％或更大的 应答率。文中定义的“部分应答(partial response)”是指少于50％的应答 率。
当用于两种或多于两种化合物和/或药物(文中也称为组分)时，文 中所用术语“组合”意欲定义其中两种或多于两种化合物/药物结合的 物质。术语上下文中“被结合”和“结合”相应地作出解释。
在组合中的两种或多于两种化合物/药物的结合可为物理或非物 理的。物理结合组合化合物/药物实例包括：
·组合物(例如单一制剂)，所述组合物包括混合的两种或多于两种 化合物/药物(例如在同一单位剂量中)；
·组合物，所述组合物包括其中两种或多于两种化合物/药物为化 学/物理化学连接(例如通过交联、分子附聚或与常见载体部分结合) 的物质；
·组合物，所述组合物包括其中两种或多于两种化合物/药物为化 学/物理化学共包装(co-packaged)(例如分布在液体囊泡、颗粒(例如微 米或纳米微粒)或乳液小滴上或内)；
·药盒、药物包或患者包装，其中两种或多于两种化合物/药物为 共包装或共存(例如作为一系列单位剂量的一部分)；
非物理结合的组合化合物/药物的实例包括：
·物质(例如非单一制剂)，所述物质包括两种或多于两种化合物/ 药物中的至少一种和用于临时结合所述至少一种化合物以形成所述 两种/或多种化合物/药物物理结合的说明书
·物质(例如非单一制剂)，所述物质包括两种或多于两种化合物/ 药物中的至少一种和用于与所述两种或多于两种化合物/药物联合治 疗的说明书；
·物质，所述物质包括两种或多于两种化合物/药物中的至少一种 和用于给予已经或正在给予两种或多于两种化合物/药物中的其他的 患者人群的说明书；
·物质，所述物质包括两种或多于两种化合物/药物中的至少一种 以特别适合于与两种或多于两种化合物/药物的其他的组合使用的量 或形式。
文中所用术语“联合治疗”意欲定义包括使用两种或多于两种化 合物/药物(如上定义)组合的治疗。因此，在该申请中谈及“联合治疗”、 “组合”和化合物/药物在“在组合中”中的用途可指作为同一整体治疗 方案一部分给予的化合物/药物。因此，所述两种或多于两种化合物/ 药物的各剂量可不同：各自可在同一时间或不同时间给予。因此，应 当理解的是，所述组合的化合物/药物可在同一药物制剂(即一起)或在 不同药剂(即分开)中序贯(例如之前或之后)或同时给予。同时并在同 一制剂中为单一制剂，而同时并在不同制剂中为非单一制剂。在联合 治疗中两种或多于两种化合物/药物的各剂量也可因给药途径而不 同。
文中所用术语“药盒(pharmaceutical kit)”定义了一组一个或多个 单位剂量的药物组合物以及定量装置(例如量用装置)和/或传送装置 (例如吸入器或注射器)，任选均包含在普通外包装中。在包括两种或 多于两种化合物/药物的组合的药盒中，各化合物/药物可为单一或非 单一制剂。一个或多个单位剂量可包含在泡罩包装中。药盒可还任选 包括使用说明书。
文中所用术语“药物包装(pharmaceutical pack)”定义了一组一个 或多个单位剂量的药物组合物，任选包含在普通外包装中。在包括两 种或多于两种化合物/药物的组合的药物包装中，各化合物/药物可为 单一或非单一制剂。一个或多个单位剂量可包含在泡罩包装中。药物 包装可还任选包括使用说明书。
文中所用术语“患者包装(patient pack)”定义了开给患者的包装， 其包含整个疗程的药物组合物。患者包装通常包含一个或多个泡罩包 装。患者包装较传统的处方具有优点，其中药师从散装供应来分装患 者的供给，这样患者经常接触包含在患者包装内的包装插入物，而通 常无需患者处方。包装插入物的包括显示患者对医师指令的依从性的 提高。
相对于分开给予时单个化合物/药物的治疗效果，本发明组合可 产生有效的治疗作用。
文中所用术语“辅助化合物”可定义当与具有蛋白激酶B(PKB)和/ 或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的本发明化合物组合时得到有效 组合(如文中定义)的化合物，包括如上所述的类型A和B的化合物。 因此，辅助化合物包括那些当与以下化合物组合时得到有效组合(如 文中定义)的化合物：
(a)如文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、 (IV)、(V)、(VI)、(VII)的类型A化合物或其任何亚组或实施方案。因 此辅助化合物可用作如文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、 (IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)化合物或其任何亚组或实施方案 的辅助物，或可有助于该组合的有效性(例如，通过产生如文中定义 的协同作用或加合作用或提高如文中定义的应答率)；或
(b)如文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III) 的类型B化合物或其任何亚组或实施方案。因此辅助化合物可用作如 文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)化合物或其 任何亚组或实施方案的辅助物，或可有助于该组合的有效性(例如， 通过产生如文中定义的协同作用或加合作用或提高如文中定义的应 答率)。
一般优选值和定义(general preferences and definitions)
在本说明书中，除非文中另有说明，否则当使用有关基团E的 连接点时，提及“双环基团”应视作是指以下基团：
除非文中另有说明，否则本文所用的“碳环”和“杂环”基团应包括 芳族和非芳族环体系两者。一般来讲，这类基团可为单环或双环，且 可含有例如3-12个环成员，更通常5-10个环成员。单环基团的实例 为含有3、4、5、6、7和8个环成员的基团，更通常为3-7个环成员， 优选为5或6个环成员。双环基团的实例为含有8、9、10、11和12 个环成员的基团，更通常9或10个环成员。
碳环基团或杂环基团可以为具有5-12个环成员、更通常5-10个 环成员的芳基或杂芳基。本文所用术语“芳基”指具有芳族特性的碳环 基团，本文所用术语“杂芳基”是指具有芳族特性的杂环基团。术语“芳 基”和“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环为非芳族 环，前提条件是至少一个环为芳族环。在这类多环系统中，该基团可 通过芳环或通过非芳环连接。芳基或杂芳基可以为单环基团或双环基 团，并可以是未取代的或者被一个或多个取代基(例如一个或多个本 文定义的基团R10)取代。
术语“非芳族基团”包括无芳族特性的不饱和环系、部分饱和及完 全饱和的碳环和杂环环系。术语“不饱和的”和“部分饱和的”是指其中 环结构含有共用一个以上共价键的原子的环，即该环含有至少一个重 键例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和的”是指其中环原子间 没有重键的环。饱和碳环基团包括定义如下的环烷基，部分饱和的碳 环基团包括定义如下的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
杂芳基的实例为含有5-12个环成员、更通常5-10个环成员的单 环基团和双环基团。杂芳基可以为例如5元或6元单环，或由稠合的 5元和6元环、或两个稠合的6元环形成的双环结构。每个环可含最 多约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳环通常含有最多3个杂 原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳 环含有至少一个环氮原子。如在咪唑或吡啶的情况下，杂芳环中的氮 原子可为碱性，或者在吲哚或吡咯氮的情况下，基本为非碱性。一般 而言，存在于杂芳基(包括环上的任何氨基取代基)的碱性氮原子的数 目小于5。
5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、 噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑 基团。
6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。
双环杂芳基可为例如选自以下的基团：
a)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；
b)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；
c)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；
d)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；
e)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；
f)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡嗪环；
g)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；
h)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；
i)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；
j)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；
k)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；
l)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；
m)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；
n)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环己基环； 和
o)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环戊基环。
含有与5元环稠合的6元环的双环杂芳基的的具体实例包括但不 限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并 噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲哚啉、异 吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、苯并二氧杂环戊二烯和 吡唑并吡啶基团。
含有两个稠合6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹 啉、异喹啉、苯并二氢呋喃、硫代苯并二氢呋喃、苯并吡喃、异苯并 吡喃、苯并二氢呋喃、异苯并二氢呋喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁 嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和 蝶啶基团。
含有芳环和非芳环的多环芳基和杂芳基的实例包括四氢化萘、四 氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋 喃、2，3-二氢-苯并[1，4]苯并二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、 4，5，6，7-四氢苯并呋喃、吲哚啉和茚满基团。
碳环芳基的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
非芳族杂环基团的实例包括具有3-12个环成员、通常4-12个环 成员、更通常5-10个环成员的未取代的或(被一个或多个R10基团)取 代的杂环基团。这类基团可为单环或多环，例如，通常具有1-5个通 常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环 成员)。
如果存在硫，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，则它可作 为-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。
杂环基团可含有例如环醚部分(例如四氢呋喃和二噁烷中)、环硫 醚部分(例如四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如吡咯烷中)、环酰 胺部分(例如吡咯烷酮中)、环脲部分(例如咪唑烷-2-酮中)、环硫脲部 分、环硫代酰胺、环硫酯、环酯部分(例如丁内酯中)、环砜(例如环丁 砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺及其组合(例如吗啉和硫代吗啉 及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。
单环非芳族杂环基团的实例包括5元、6元和7元单环杂环基。 具体实例包括吗啉、硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是 硫代吗啉)、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、 N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、 2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或 4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、 四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉 酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮(piperazone)、哌嗪 和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪和N-异丙基哌嗪)。一 般来讲，优选的非芳族杂环基团包括哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗 啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。
非芳族碳环基团的实例包括环己基和环戊基等环烷烃基、环戊烯 基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基等环烯基以及环己二烯基、环辛 四烯基、四氢萘次甲基和萘烷基。
优选的非芳族碳环基团为单环，最优选为饱和单环。
典型的实例为3、4、5、和6元饱和碳环，例如任选取代的环戊 基环和环己基环。
非芳族碳环基团的一个亚组包括未取代的或取代(被一个或多个 基团R10取代)的单环基团，特别是饱和单环基团，例如环烷基。这类 环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通 常为环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。
非芳族环状基团的其它实例包括桥环系统例如二环烷烃和氮杂 二环烷烃，尽管这种桥环系统一般不是太优选的。所谓“桥环系统”是 指其中两个环共有两个以上原子的环系，参见例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页， 1992。桥环系统的实例包括二环[2.2.1]庚烷、氮杂-二环[2.2.1]庚烷、 二环[2.2.2]辛烷、氮杂-二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环 [3.2.1]辛烷。
除非文中另有说明，否则当本文提及碳环基和杂环基时，碳环或 杂环可以是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基R10取代：卤 素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基或 二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基；基团Ra-Rb， 其中Ra为化学键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、 SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3-12个环成员的碳 环基和杂环基、任选被一个或多个选自以下取代基取代的C1-8烃基： 羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基或 二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基，其中C1-8 烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO2、 NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
如果取代基R10包含或包括碳环基或杂环基，则所述碳环基或杂 环基可以是未取代或者自身可被一个或多个另外的取代基R10取代。 在本文定义的式(I)化合物的一个亚组中，这种另外的取代基R10可包 括碳环基或杂环基，通常其自身不被进一步取代。在本文定义的式(I) 化合物的另一个亚组中，所述另外的取代基不包括碳环基或杂环基， 而是选自上述R10定义中所列的基团。
取代基R10可以这样选择，以便它们含有至多20个非氢原子， 例如至多15个非氢原子，例如至多12、11、10、9、8、7、6或5个 非氢原子。
取代基R10的一个亚组表示为R10a，它包括选自以下的取代基： 卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基 或二-C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基；基团Ra-Rb， 其中Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、 C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、 SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3-7个环成员的碳环 基和杂环基及任选被一个或多个选自以下取代基取代的C1-8烃基：羟 基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基或二 -C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基，其中C1-8烃基 的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO2、NRc、 OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、 OC(O)NRc或NRcC(O)NRc；
Rc选自氢和C1-4烃基。
取代基R10的另的一个亚组表示为R10b，它包括选自以下的取代 基：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、一-C1-4烷基氨基或二-C1-4 烷基氨基、环丙基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基；基团 Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、 C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有 3-7个环成员的碳环基和杂环基及任选被一个或多个选自以下取代基 取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、氨基、一-C1-4烷基氨 基或二-C1-4烷基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基，其中 C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、 SO2或NRc；前提条件是如果Rb为氢，则Ra不为化学键；和
Rc选自氢和C1-4烷基。
取代基R10的又一个亚组表示为R10c，它由选自以下的取代基组 成：
卤素、
羟基、
三氟甲基、
氰基、
氨基、一-C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基、
环丙基氨基、
具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环成员中0、1 或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳环基和单环杂 环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲 基、氰基和甲氧基；
基团Ra-Rb；
Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、 C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb选自氢、具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环 成员中0、1或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳 环基和单环杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、 羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基；
且Rb还选自任选被一个或多个选自以下取代基取代的C1-8烃基： 羟基、氧代基、卤素、氰基、氨基、一-C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨 基、具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环成员中0、1 或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳环基和单环杂 环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲 基、氰基和甲氧基，且其中C1-8烃基的一个或两个碳原子可任选被O、 S或NRc置换；前提条件是如果Rb为氢，则Ra不为化学键；和
Rc选自氢和C1-4烷基。
如果碳环基和杂环基在相邻环原子上具有一对取代基，则两个取 代基可连接形成环状基团。例如，环中相邻碳原子上相邻的取代基对 可通过一个或多个杂原子和任选取代的烯基连接，形成稠合的氧杂-、 二氧杂-、氮杂-、二氮杂-或氧杂-氮杂-环烷基。这种连接的取代基的 实例包括：
卤素取代基的实例包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。
在上文和下文所用式(I)化合物的定义中，术语“烃基”是通称，包 括具有全碳骨架并由碳原子和氢原子组成的脂族、脂环族和芳族基 团，除非另有说明。
在某些情况下，本文中定义的构成碳骨架的一个或多个碳原子可 被规定的原子或原子团置换。烃基的实例包括烷基、环烷基、环烯基、 碳环芳基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳 烯基和芳炔基。这类基团可以是未取代的，或者如果标明是取代的， 则被一个或多个本文定义的取代基取代。除非文中另有说明，否则下 述实例和优选值适用于在式(I)化合物及其亚组取代基各个定义中文 中提及的各个烃基取代基或含烃基的取代基。
除非文中另有要求，否则通常用来举例的烃基可具有最多8个碳 原子。在具有1-8个碳原子的亚组烃基中，具体实例为C1-6烃基，例 如C1-4烃基(例如C1-3烃基或C1-2烃基)，具体实例为选自C1、C2、C3、 C4、C5、C6、C7和C8烃基的任何单个取值或这些取值的组合。
术语“饱和烃基”，不论单独使用或与后缀例如“氧基”(例如“烃氧 基”)联用，是指不含重键(例如C＝C和C≡C)的非芳族烃基。
具体的烃基为饱和烃基，例如本文定义的烷基和环烷基。
术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3- 戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。在具有1-8个 碳原子的烷基的亚组中，具体实例为C1-6烷基，例如C1-4烷基(例如 C1-3烷基或C1-2烷基)。
环烷基的实例为得自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷 的那些环烷基。在环烷基的亚组中，环烷基具有3-8个碳原子，具体 实例为C3-6环烷基。
烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、 异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在烯基亚组中， 烯基具有2-8个碳原子，具体实例为C2-6烯基，例如C2-4烯基。
环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环 戊二烯基和环己烯基。在环烯基亚组中，环烯基具有3-8个碳原子， 具体实例为C3-6环烯基。
炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8 个碳原子的炔基的亚组中，具体实例为C2-6炔基，例如C2-4炔基。
碳环芳基的实例包括取代和未取代的苯基、萘基、茚满和茚基。
环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的实例 包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、 环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。
烃基如存在并且标明位置，则可任选被一个或多个选自以下的取 代基取代：羟基、氧代基、烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基、 一-C1-4烃基氨基或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个(通常3-10个、更通 常5-10个)环成员的单环或双环碳环基和杂环基。优选的取代基包括 卤素例如氟。因此，例如取代的烃基可以是部分氟化的或全氟化的基 团，例如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包 括3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基。
当标明烃基时，烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亚类)置换，其中 X1和X2如上定义，前提条件是保留烃基的至少一个碳原子。例如， 烃基的1、2、3或4个碳原子可被所列原子或基团中的一种置换，置 换原子或基团可以相同或不同。一般而言，被置换的直链或骨架碳原 子的数目，相当于置换它们的基团中的直链或骨架原子的数目。其中 烃基的一个或多个碳原子被定义如上的置换原子或基团置换的基团 的实例包括醚和硫醚(C被O或S置换)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫酯 (C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置换)、砜和亚砜(C被SO或SO2置换)、 胺(C被NRc置换)。其它实例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被 X1C(X2)X1置换)。
当氨基具有两个烃基取代基时，它们可与其连接的氮原子并任选 与其它杂原子(例如氮、硫或氧)一起，连接形成4-7个环成员的环结 构。
本文所用的术语“氮杂-环烷基”是指其中碳环成员之一被氮原子 置换的环烷基。因此，氮杂-环烷基的实例包括哌啶和吡咯烷。本文 所用术语“氧杂-环烷基”是指其中碳环成员之一被氧原子置换的环烷 基。因此，氧杂-环烷基的实例包括四氢呋喃和四氢吡喃。按类似的 方式，术语“二氮杂-环烷基”、“二氧杂-环烷基”和“氮杂-氧杂-环烷基” 分别是指其中两个碳环成员被两个氮原子或被两个氧原子或被一个 氮原子和一个氧原子置换的环烷基。
本文所用定义“Ra-Rb”，不论是涉及存在于碳环或杂环部分碳原 子上的取代基，还是涉及存在于本文定义的式(I)化合物其它位置上的 取代基，都特别包括其中Ra选自以下基团的化合物：化学键、O、 CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、 SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、 C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、 NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、 NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、 NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、 NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、 SC(NRc)NRc、NRcC(NRc)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2， 其中Rc如上定义。
Rb部分可以为氢，或者可为选自以下的基团：具有3-12个环成 员(通常3-10个、更通常5-10个成员)的碳环基和杂环基、如上定义 的任选取代的C1-8烃基。烃基、碳环基和杂环基的实例如上所示。
当Ra为O，且Rb为C1-8烃基时，Ra和Rb一起形成烃氧基。优 选的烃氧基包括饱和烃氧基例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常C1-4 烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特别为甲氧基)、环烷氧基(例如C3-6 环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)和环烷 基烷氧基(例如C3-6环烷基-C1-2烷氧基，例如环丙基甲氧基)。
烃氧基可被本文定义的各种取代基取代。例如，烷氧基可被卤素 取代(例如二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如羟基乙氧基中)、 C1-2烷氧基(例如甲氧基乙氧基中)、羟基-C1-2烷基(如羟基乙氧基乙氧 基中)或环状基团(例如上述定义的环烷基或非芳族杂环基)。带有非芳 族杂环基作为取代基的烷氧基的实例为其中杂环基为饱和环胺的基 团，例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-环烷基- 哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，且烷氧基为C1-4烷氧基，更通常C1-3烷 氧基例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
烷氧基可被单环基例如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代 的衍生物(例如N-苄基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧基羰基)取代。具体 实例包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。
当Ra为化学键，且Rb为C1-8烃基时，烃基Ra-Rb的实例如上定 义。烃基可以为饱和基团，例如环烷基和烷基，这类基团的具体实例 包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可被本文定义的各种基团 和原子取代。取代的烷基的实例包括被一个或多个卤素原子(例如氟 和氯)取代的烷基(具体实例包括溴乙基、氯乙基二氟甲基、2，2，2-三氟 乙基和全氟烷基，例如三氟甲基)或羟基(例如羟甲基和羟乙基)、C1-8 酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苄氧基甲基)、氨基、一烷基氨基和二烷 基氨基(例如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨 基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基例如甲氧基，如 甲氧基乙基中的甲氧基)和环状基团，例如上文定义的环烷基、芳基、 杂芳基和非芳族杂环基)。
被环状基团取代的烷基的具体实例为这类烷基，即其中环状基团 为饱和环胺例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7- 环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，烷基为C1-4烷基，更通常为C1-3 烷基，例如甲基、乙基或正丙基。被环状基团取代的烷基的具体实例 包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、 吗啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基及本文定义的这类基团的 N-取代形式。
被芳基和杂芳基取代的烷基的具体实例包括苄基、苯乙基和吡啶 基甲基。
当Ra为SO2NRc时，Rb可以为例如氢或任选取代的C1-8烃基， 或碳环基或杂环基。其中Ra为SO2NRc的Ra-Rb的实例包括氨基磺酰 基、C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基及由环状氨基(例如 哌啶、吗啉、吡咯烷)形成的磺酰胺，或任选N-取代的哌嗪，例如N- 甲基哌嗪。
其中Ra为SO2的Ra-Rb基团的实例包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰 基和芳基磺酰基，特别是单环芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。具体实例 包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
当Ra为NRc时，Rb可以为例如氢或任选取代的C1-8烃基，或碳 环或杂环基。其中Ra为NRc的Ra-Rb的实例包括氨基、C1-4烷基氨基 (例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基)、 二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基和二乙氨基)和环烷基氨基(例如环丙 基氨基、环戊基氨基、环戊基氨基和环己基氨基)。
以上一般的优选值和定义应用于以下类型A和类型B的化合物：
有关类型A化合物的应用
对于类型A的化合物，除非文中另有说明，否则以上列出的通 用的优选值和定义将应用于各部分T、E、G、Q1、Q2、J1、J2、T和 R1至R9以及其任何亚定义、亚组或实施方案。在该方面中，除非文 中另有需要，否则提及的任何式(I)应还指式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、 (IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)以及式(I)化合物的任何其他亚组， 或其实施方案。
类型A：对于E、T、G、Q 1 、Q 2 、J 1 、J 2 和R 1 至R 10 的具体实施 方案和优选值
T
在式(I)中，T可为氮或基团CR5，J1-J2可表示选自以下的基团： N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)和(R7)C＝C(R6)。因此， 双环基团可呈例如以下形式：
·嘌呤(T为N，J1-J2为N＝C(R6))；
·3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝C(R6))；
·7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T为N，J1-J2为(R8)2C-C(O))；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T为N，J1-J2为N＝N)；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝N)；
·7，9-二氢-嘌呤-8-酮(T为N，J1-J2为(R8)N-C(O))；
·1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝N)；或
·吡唑并[3，4-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝N)。
R 4
R4选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R4更通常选自氢、氯、氟和甲基，优选R4为氢。
R 5
R5选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R5更通常选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基和CF3。优选R5选自氢、 氯、氟和甲基，更优选R5为氢。
R 6
R6选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R6更通常选自氢、氯、氟和甲基，优选R6为氢。
R 7
R7选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R7更通常选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基和CF3。优选R7选自氢、 氯、氟和甲基，更优选R7为氢。
R 8
R8选自氢、卤素、C1-5饱和烃基(例如烷基)、氰基、CONH2、 CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9。在一个实施方案中， 当与氮原子连接时，R8选自氢和C1-5饱和烃基(例如烷基)，更通常选 自氢、甲基和乙基；优选为氢。在另一个实施方案中，当与碳原子连 接时，R8选自氢、氯、氟、甲基和乙基；优选为氢。
R 9
R9为如本文定义的分别任选取代的苯基或苄基。具体的R9基团 为未取代的或者被增溶基(例如带有氨基、取代氨基、羧酸或磺酸基 团的烷基或烷氧基)取代的苯基和苄基。增溶基的具体实例包括氨基 -C1-4-烷基、一-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、 氨基-C1-4-烷氧基、一-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷基氨基 -C1-4-烷氧基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、吗啉基-C1-4-烷基、 哌啶基-C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和吗啉基-C1-4-烷氧基。
Q 1 和Q 2
Q1为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上 有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换，或者相邻的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基，或者Rq 为连接到R1上或Q1的另一碳原子上形成环部分的C1-4亚烷基链；且 其中连接基Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基。
Q2为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上 有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；其中连接基的碳原子可任选 带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的 话，则不位于相对于G基团的α碳原子上。
在一个实施方案中，Q1和Q2相同或不同，各自为化学键或含有 1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被 氧或氮原子置换；且其中连接基Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一 个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则 不位于相对于G2基团的α碳原子上。
在一组本发明的化合物中，Q1和Q2的至少一个表示化学键。在 这组化合物中，一个亚组包括其中Q1和Q2两者均表示化学键的化合 物。在另一个亚组中，Q1和Q2的一个表示化学键，另一个表示含有 1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被 氧或氮原子置换。
当Q1和/或Q2为饱和烃基时，烃基通常为亚烷基例如(CH2)n，其 中n为1、2或3，一个具体的实例为CH2。亚烷基Q1中一个碳原子 可任选被例如氧原子置换，该基团的一个实例为CH2-O-CH2。
连接基Q1和Q2的碳原子可任选带有一个或多个选自氧代基、氟 和羟基的取代基，前提条件是羟基不位于相对于NR2R3基团(如存在 的话)的α碳原子上，且前提条件还是氧代基相对于NR2R3基团(如存 在的话)的α碳原子上。羟基如果存在的话，则通常位于相对于G(如 果G不是氢)的β位上。一般来讲，只存在一个羟基。如果氟原子存 在，则以例如二氟亚甲基或三氟甲基存在。
在化合物的一个亚组中，Q1为含有1-3个碳原子的饱和烃连接 基，其中相邻的碳原子对被CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、 C1-4烷基或环丙基，或者Rq为连接到R1上或Q1的另一碳原子上形成 环部分的C1-4亚烷基链。在一个优选的实施方案中，Rq为氢。在另一 个实施方案中，Rq为C1-4烷基或环丙基，优选为甲基。在又一个实施 方案中，Rq为连接到R1上或Q1的另一碳原子上形成环部分的C1-4亚 烷基链。
含有CONRq或NRqCO的连接基Q1的实例为基团CH2NHCO和 CH2N(Me)CO，其中羰基连接到E上。
含有CONRq或NRqCO的连接基Q1的实例为以下结构式所表示 的基团，其中Rq为连接到Q1的其它碳原子上形成环部分的C1-4亚烷 基链：
其中*表示连接到E部分的连接点，q”为0、1或2，字母“c”标 明R1的连接点。
含有CONRq或NRqCO的连接基Q1的实例为以下结构式所表示 的基团，其中Rq为连接到R1上形成环部分的C1-4亚烷基链：
其中q如本文定义，R1为芳基或杂芳基。该类型的R1-Q1部分的 具体实例包括1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基羰基。
应当理解的是，如果在邻接NR2R3基团的碳原子上存在氧代基， 则本文所定义的式(I)化合物可为酰胺。
在本发明一个实施方案中，连接基Q1和/或Q2上不存在氟原子。
在本发明另一个实施方案中，连接基Q1和/或Q2上不存在羟基。
在又一个实施方案中，连接基Q1和/或Q2上不存在氧代基。
在一组本文所定义的式(I)化合物中，连接基Q1和/或Q2上既不 存在羟基也不存在氟原子，例如连接基Q1和/或Q2是未取代的。
在本发明的另一组化合物中，连接基Q2可以在连接到NR2R3基 团(如存在的话)的碳原子上具有支链构型。例如，连接到NR2R3基团 上的碳原子可连接到偕二甲基对上。
Q1和Q2可以连接到基团E的相同原子或不同原子上。在一个实 施方案中，Q1和Q2连接到基团E的相同原子(即碳原子)上。
G
G部分选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或 杂芳基且Q2为化学键，则G为氢。因此，在本文定义的式(I)化合物 中，当E为芳基或杂芳基时，氨基NR2R3或SH或OH基团不是直接 连接到E上。
在一个实施方案中，G为氢。
优选R1和G的至少一个不是氢。
在另一个实施方案中，G选自NR2R3、OH和SH。在该实施方 案中，化合物的一个具体亚组是其中G为NR2R3的基团。
在其中G为NR2R3的亚组化合物中，R2和R3可独立选自氢；C1-4 烃基和C1-4酰基，其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代 基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和 单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基；
在一组化合物中，R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基， 其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环芳基或杂芳基或双环芳 基或杂芳基。
该组化合物是这样的化合物，即其中R2和R3独立选自氢；C1-4 烃基和C1-4酰基，其中烃基和酰基各自任选被单环芳基或杂芳基或双 环芳基或杂芳基取代。
属这组化合物的还有本发明的亚组化合物，其中R2和R3独立选 自氢、C1-4烃基和C1-4酰基。
在前述各组化合物和各亚组化合物中，NR2R3的烃基形成部分通 常为烷基，更通常为C1、C2或C3烷基，例如甲基。
在化合物的一个具体亚组中，R2和R3独立选自氢和甲基，因此 NR2R3可为氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在一个实施方案中，NR2R3为氨基。在另一个具体实施方案中， NR2R3为甲基氨基。
在另一组化合物中，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成具 有4-7个环成员和任选含有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单 环杂环基。
在另一组化合物中，NR2R3和与其连接的连接基Q2的碳原子形 成氰基。
在又一组化合物中，NR2R3如上定义，只是NR2R3和与其连接的 连接基Q2的碳原子不形成氰基。
饱和单环可为氮杂环烷基例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂 环庚烷环，这类环通常是未取代的。
或者，饱和单环可含有选自O和N的另外的杂原子，这类基团 的实例包括吗啉和哌嗪。如果环中存在额外的N原子，则便可形成 NH基团或N-C1-4烷基(例如N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-异丙基) 的部分。
在又一组化合物中，R2和R3的一个与它们所连接的氮原子和一 个或多个来自连接基Q2的原子一起形成具有4-7个环成员和任选含 有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单环杂环基。
R 1
基团R1为氢或杂芳基，其中芳基或杂芳基可选自标题为一般优 先的选择和定义部分中所列出的这类基团。
在化合物的一个亚组中，R1为氢。
在化合物的另一个亚组中，R1为芳基或杂芳基。
当R1为芳基或杂芳基时，它可为单环或双环，在一个具体实施 方案中，为单环。单环芳基和单环杂芳基的具体实例为含有最多2个 氮环成员的6元芳基和杂芳基，及含有最多3个选自O、S和N杂原 子环成员的5元杂芳基。
这类基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶， 其中苯基是本发明优选的。
芳基或杂芳基R1可以是未取代的或被最多5个取代基取代，取 代基的实例是上述R10、R10a、R10b和R10c任一基团中所列的取代基。
在一个实施方案中，芳基或杂芳基R1是未取代的。
在另一个实施方案中，芳基或杂芳基R1被一个或多个选自上述 R10、R10a、R10b和R10c任一基团中所列的取代基取代。
芳基或杂芳基R1的一组具体的取代基包括羟基；C1-4酰氧基；氟； 氯；溴；三氟甲基；氰基；各自任选被一个或多个C1-2烷氧基、卤素、 羟基或任选取代的苯基或吡啶基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基；C1-4 酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉 代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有一个或两个选自N、O和S杂原子的5 和6元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代；任 选取代的苯基；任选取代的吡啶基；任选取代的苯氧基；其中苯基、 吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基：C1-2 酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自任选被甲氧基或羟基取 代的C1-2烃氧基和C1-2烃基。
芳基(例如苯基)或杂芳基R1的另一组具体取代基包括羟基；C1-4 酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自任选被C1-2烷氧基或羟 基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基；C1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡 咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有 一个或两个选自N、O和S杂原子的5和6元杂芳基，该杂芳基任选 被一个或多个C1-4烷基取代基取代；苯基、吡啶基和苯氧基，其中苯 基、吡啶基和苯氧基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代： C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自任选被甲氧基或羟 基取代的C1-2烃氧基和C1-2烃基。
虽然可存在最多5个取代基，但更通常为0、1、2、3或4个取 代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，R1是未取代的(例如为未取代苯基)或被最多 5个选自以下的取代基取代(例如为取代苯基)：羟基；C1-4酰氧基；氟； 氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自 任选被C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1是未取代的(例如为未取代苯基) 或被最多5个选自以下的取代基取代(例如为取代苯基)：羟基；C1-4 酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自任选被C1-2烷氧基或羟 基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自以下的取 代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基 和甲氧基。
在又一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自以下的取 代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、叔丁 基、甲基和甲氧基。
例如，R1可具有一个或两个选自以下的取代基：氟、氯、三氟 甲基、甲基和甲氧基。
当R1为苯基时，取代基组合的具体实例包括一-氯苯基和二氯苯 基。其它实例包括苄氧基苯基、三氟甲氧基苯基、叔丁基苯基、甲氧 基苯基、氟-氯苯基、二氟苯基和三氟甲基苯基。
在化合物的一个亚组中，基团R1为在选自以下取代基对位上具 有取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄 氧基、甲基和甲氧基。
在化合物的另一个亚组中，基团R1为在对位上具有叔丁基取代 基的苯基。
在化合物的另一个亚组中，基团R1为在对位上具有选自以下取 代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基和 甲氧基，任选在选自基团R1为苯基的间位或对位上有第二取代基， 该苯基对位上具有选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基、甲基和甲氧基。
当R1为6元芳基或杂芳基时，取代基最好存在于6元环的对位。 如果取代基存在于对位，则大小优选大于氟原子。
基团R1的具体实例如下表1中所示，Q1(或当Q1为化学键时为 E，)的连接点用星号标明。
一组优选的基团R1包括表1中的基团A2、A4和A5。
另一组优选的基团包括基团A2、A4、A5、A10、A11、A13、 A14、A15、A16、A17、A18、A19和A19。
E
式(I)中，E为5或6个环成员的单环碳环基或单环杂环基，其中 杂环基最多含有3个选自O、N和S的杂原子。
碳环基或杂环基E可为芳族或非芳族基。
在一个实施方案中，碳环基或杂环基E为非芳族基。
在另一个实施方案中，碳环基或杂环基E为芳族基。
当E为芳基时，即芳基或杂芳基，基团可选自在上述一般优先 的选择和定义中所列出的这类基团的实例。
具体的芳族环状基团E为含有6元芳环或杂芳环的芳基和杂芳 基，例如苯基、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶环，更特别为苯基、吡啶、 吡嗪或嘧啶环，更优选吡啶或苯基环。
非芳族单环的实例如上述一般优先的选择和定义部分中所列。
基团的具体实例包括环烷烃，例如环己烷和环戊烷；含氮环，例 如哌啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和哌嗪酮。
一个具体的非芳族单环基团为哌啶基，更特别为其中哌啶环的氮 原子连接到双环基团上的哌啶基。
Q1和Q2部分可连接到基团E的同一碳原子上，或者它们可连接 在单独的原子上。应当理解的是，当基团E为芳族时，Q1和Q2不能 连接到基团E的同一碳原子上，但是可以例如连接到相邻的碳原子 上。
在一个实施方案中，E为非芳族，Q1和Q2连接到基团E的同一 碳原子上。
在另一个实施方案中，Q1和Q2连接到基团E的不同原子上。
优选基团Q2和双环基团以间位或对位的相对取向连接到基团E 上；即Q2和双环基团不连接到基团E的相邻环成员上。这类基团E 的实例包括1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2，5-吡啶亚基和2，4-吡啶亚基、 1，4-哌啶基、1，4-哌啶酮基(piperindonyl)、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基 (piperazonyl)。
基团E可以是未取代的，或者可具有最多4个取代基R11，取代 基R11选自上文定义的基团R10。然而，取代基R11更通常选自羟基； 氧代基(当E为非芳族基时)；卤素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基； 任选被C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基；和任选被C1-2烷氧基或 羟基取代的C1-4烃基。
通常，具有0-3个取代基，更通常0-2个取代基，例如0或1个 取代基。在一个实施方案中，基团E是未取代的。
在本发明的一组具体的化合物中，E为以下基团：
其中G3选自C、CH、CH2、N和NH；G4选自N和CH。
基团E的具体实例以及连接到基团Q1和Q2(a)和双环基团(*)上的 点如下表2中所示。
表2：
一个优选的基团E为基团B9。
类型A：式(I)的具体和优选的亚组
式(I)化合物的一个亚组具有以下通式(II)：
其中R1、R4、Q1、Q2、T、J1、J2和G如本文有关式(I)及其亚组、 实例和优先选择中定义。式(II)中，具体化合物为其中Q1为化学键或 C1-2亚烷基且Q2为化学键或亚甲基的化合物。优选R1为芳基或杂芳 基。
式(II)中，化合物的一个亚组具有以下通式(IIa)或为其盐、溶剂 合物、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为芳基或杂芳基；
G选自NR2R3、OH和SH；
R4、Q1、Q2、T、J1和J2如本文中定义。
式(II)和(IIa)中，优选G为NR2R3，更优选G为NH2或NHMe。
式(II)和(IIa)及其实施方案中，基团R1优选为任选取代的芳基或 杂芳基及通常5或6个环成员的单环芳基或单环杂芳基。具体的芳基 和杂芳基为苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，各自任选为取代的。特 别优选任选取代的苯基。
或者，基团R1可为例如任选取代的萘基，例如任选取代的1-萘 基。该基团的一个具体实施为未取代的1-萘基。
芳基或杂芳基R1(例如苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基)可为未 取代的或被最多5个取代基取代，取代基的实例为上述基团R10、R10a、 R10b和R10c中所列基团。
式(II)或(IIa)化合物的具体亚组包括这样的化合物，即其中R1是 未取代的苯基，或者更优选带有1-3个(更优选1或2个)选自以下取 代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4 烃氧基和C1-4烃基，其中C1-4烃氧基和C1-4烃基各自任选被一个或多 个以下基团取代：C1-2烷氧基、卤素、羟基或任选取代的苯基或吡啶 基；C1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗 啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有一个或两个选自N、O和S杂原子的 5和6元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代； 任选取代的苯基；任选取代的吡啶基和任选取代的苯氧基；其中苯基、 吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基：C1-2 酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基及C1-2烃氧基和C1-2烃基，其 中C1-2烃氧基和C1-2烃基任选被甲氧基或羟基取代。
式(II)中和(IIa)化合物中更具体的亚组包括这样的化合物，即其 中R1是未取代的苯基，或者更优选带有1-3个(更优选1或2个)独立 选自以下取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基； 氰基；C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中C1-4烷氧基和C1-4烷基任选被一 个或多个氟原子或被C1-2烷氧基、羟基或任选取代的苯基取代；C1-4 酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰 基；哌嗪-1-基羰基；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基和任选取代 的苯氧基，其中任选取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自任选被1、2 或3个选自以下的取代基取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、 氰基、各自任选被甲氧基或羟基取代的C1-2烃氧基和C1-2烃基。
虽然可存在最多5个取代基，更通常具有0、1、2、3或4个取 代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。
在式(II)和(IIa)各自的一个实施方案中，R1是未取代的苯基或被1 或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟； 氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自 任选被C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
更优选基团R1为带有1或2个独立选自以下取代基的取代苯基： 氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氰基；甲氧基、乙氧 基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和苄氧基。
在式(II)和(IIa)化合物各自的一个亚组中，基团R1为在对位上具 有选自以下取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧基，任选第二取代基在选自氟、 氯或甲基的邻位或间位。在该亚组中，苯基可以是一取代的。或者， 苯基可以是二取代的。
在式(II)和(IIa)化合物各自的具体亚组中，基团R1为在对位上具 有叔丁基取代基的单取代苯基。
在式(II)和(IIa)化合物各自的另一个具体亚组中，基团R1为在对 位上具有氯取代基的单取代苯基。
在式(II)和(IIa)化合物各自的又一个亚组中，R1为二氯苯基，其 具体实例为2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯 基。
在式(II)和(IIa)各式及其上述实施方案、亚组和实例中：
-T优选为N；和/或
-R4为氢；和/或
-J1-J2表示选自以下的基团：N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、 (Et)NC(O)和HC＝CH；和/或
-Q1为化学键或C1-2亚烷基，Q2为化学键或亚甲基；和/或 -G为NR2R3，更优选G为NH2或NHMe。
式(II)化合物的另一个亚组具有以下通式(III)：
其中R2、R3、R4、T、J1和J2如本文有关式(I)及其亚组、实例和 优先选择中定义。
式(II)化合物的另一亚组具有以下通式(IV)：
其中m为0、1或2；m’为0或1，前提条件是m和m’之和的范 围为0-2；n为0或1；p为0、1、2或3；Rx和Ry相同或不同，并且 各自选自氢、甲基和氟；R12为CN或NR2R3，每个R13独立选自R10、 R10a、R10b和R10c，其中J1、J2、T、R2、R3、R4、R10、R10a、R10b和 R10c如本文中定义。
式(IV)中，m优选为0或1。当m’为0时，更优选m为1。当m’ 为1时，优选m为0。
在一组化合物中n为0。在另一组化合物中，n为1。
优选p为0、1或2，R13选自羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴； 三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自任选被 C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
更优选R13选自氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基； 氰基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔 丁基和苄氧基。
例如苯基可在选自以下基团的对位上具有取代基R13：氟、氯、 三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧 基，任选第二取代基在选自氟、氯或甲基的邻位或间位。在该亚组中， 苯基可以是一取代的。或者，苯基可以是二取代的。
在化合物的另一个亚组中，p为1，取代基R13为在对位的叔丁 基取代基。
在化合物的另一个亚组中，p为1，取代基R13为在对位的氯取 代基。
在化合物的另一个亚组中，p为2，苯基为二氯苯基，其具体实 例为2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯基。
在式(IV)化合物的一个亚组中，R12为NR2R3，更优选R12选自 NH2、NHMe和NMe2，其中特别优选为NH2。
式(IV)化合物的一个具体亚组可以用下式(V)表示：
其中J1、J2、Rx、Ry、R4、p和R10c如本文中定义，Rw为氢或甲 基。在一个实施方案中，Rw为氢。在另一个实施方案中，Rw为甲基。 优选p为0、1或2，每个取代基R10c(如果p为1或2)选自上述有关 R13及其实施方案、亚组和实例中所列的取代基。
式(IV)和式(V)中，Rx和Ry两者均可为氢。
或者，Rx和Ry两者均可为甲基，或者两者均可为氟，或Rx和 Ry的一个可为氢，另一个可为甲基或氟。
式(II)化合物的另一个亚组可用下式(VI)表示：
其中Rq为氢或甲基，R10c、R4、Rw、J1和J2如本文中定义。
优选p为0、1或2，每个取代基R10c(如果p为1或2)选自上述 有关R13及其实施方案、亚组和实例中所列的取代基。
在一组化合物中，Rq为氢。在另一组化合物中，Rq为甲基。
在一个实施方案中，Rw为氢。在另一个实施方案中，Rw为甲基。
式(V)和式(VI)化合物相对于PKA作为PKB的抑制剂具有选择 性。
式(V)和式(VI)的具体化合物是这样的化合物，即其中R4为氢。
式(V)和式(VI)中，J1-J2部分优选选自N＝CH、CH＝CH、HN-C(O)、 (Me)NC(O)和(Et)NC(O)，更优选选自N＝CH和CH＝CH。
在一组特别优选的式(V)和式(VI)化合物中，J1-J2部分为CH＝CH。
式(V)和式(VI)的每个中，一类优选的取代基R10c包括氯、氟、 甲基、乙基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、 叔丁基、氰基和苄氧基。
式(V)和式(VI)的每个中，又一组优选的取代基R10c包括氯、氟、 甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基和苄氧基。
式(V)和式(VI)中，p优选为1或2。
在一个实施方案中，p为1。
在另一个实施方案中，p为2。
当p为1时，苯基环可以是2-取代的或3-取代的或4-取代的。
其中p为1的基团的具体实例为上表1中的基团A2、A3、A5、 A6、A8、A9、A10、A11、A12、A15、A18和A19。更优选的基团 为表1中的基团A2、A5、A10、A11、A15、A18和A19。
当p为2时，苯基环可为例如2，3-二取代的、2，4-二取代的或2，5- 二取代的。
其中p为2的基团的具体实例为表1中的基团A4、A7、A13、 A14、A16、A17和A20。
本发明化合物的另一个亚组可用下式(VII)表示：
其中Ar为5元或6元单环芳基或单环杂芳基，具有最多2个选 自O、N和S的杂原子环成员，并且任选被一个或两个选自以下的取 代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；R10d为选自以下的取代基：氟、 氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；r为0、1或2(更通常 为0或1)；T、Q1、Q2、NR2R3、R4和J1-J2如本文中定义。
式(VII)中，具体的5元或6元单环芳基或单环杂芳基Ar可选自 苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，如本文中定义一样各自为任选取代 的。一个具体的单环芳基为任选取代的苯基，而未取代的苯基也是一 个具体实例。
式(VII)中，优选的化合物为这样的化合物，即其中NR2R3选自 NH2、NHMe和NMe2(其中特别优选NH2)；和/或R4为氢或甲基(更 优选氢)；和/或T为CH或N；和/或Q1选自CH2和CH2NHCO(其中 羰基连接到哌啶环上)；和/或Q2选自CH2和化学键(更优选为化学键)； 和/或J1-J2选自CH＝N和CH＝CH。
为了避免产生歧义，需要理解的是，基团R1的每一个一般和具 体的优先选择、实施方案和实例可与基团R2和/或R3和/或R4和/或 R5和/或R6和/或R7和/或R8和R9和/或R10和/或R11和J1-J2和/或T和 /或Q1和/或Q2的每一个一般和具体的优先选择、实施方案和实例组 合，且本申请包括所有的这类组合。
通常对构成本文所定义的式(I)化合物的各种官能团和取代基进 行选择，使得本文所定义的式(I)化合物的分子量不超过1000。更通 常化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600， 或小于550。更优选分子量小于525，例如500以下。
用于本发明的具体化合物见以下实施例并且包括：
1. 甲基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺； 2. 苄基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺； 3. 1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺； 4。 6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 5. 6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 6. 6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 7. (3S)-6-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 8. 6-(4-苯乙基氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮； 9. 6-[4-(2-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮； 10. 6-[4-(3-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮； 11. 1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 12. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 13. 1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 14. C-[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲
基胺； 15. C-[4-(4-氯-苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺； 16. 4-苄基-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺； 17. 4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 18. 4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺； 19. C-[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺； 20. 6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 21. C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺； 22. 6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-苄基-7，9-二氢-嘌呤-8- 酮； 23. 6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢-嘌呤-8- 酮； 24. C-[4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 25. 4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈； 26. 4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 27. C-[4-(3-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺； 28. C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 29. C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲 基胺； 30. C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 31. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基] 甲基胺； 32. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基胺； 33. 1-(5-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 34. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-
基]甲基胺； 35. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺； 36. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4- 基]甲基胺； 37. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺； 38. C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲 基胺； 39. C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 40. C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基] 甲基胺； 41. C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 42. C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基] 甲基胺； 43. C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 44. [4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]- 甲基胺； 45. [4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-异 丙基胺； 46. [4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲基 胺； 47. C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲 基胺； 48. C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 49. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4- 基]甲基胺； 50. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲基胺； 51. 4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 52. 4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺；
53. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基 胺； 54. 1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺； 55. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-氯苄基)哌啶-4-基胺； 56. 4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基胺； 57. 4-(2-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 58. 4-(4-叔丁基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 59. 4-(3-甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 60. 4-(3-三氟甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基 胺； 61. 4-(2，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 62. 4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 63. 4-(2，6-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 64. [4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺； 65. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基 胺； 66. 4-(2，5-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 67. 4-(2，3-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 68. 4-(4-叔丁基苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 69. 4-(2，4-二氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 70. C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基 胺； 71. N-(4-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 72. N-(3-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 73. N-(4-三氟甲基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌 啶-4-甲酰胺；
74. N-(4-氟苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 75. N-(2-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 76. N-(4-三氟甲氧基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- 哌啶-4-甲酰胺； 77. N-(4-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 78. N-(4-叔丁基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶 -4-甲酰胺； 79. N-(2，4-二氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 甲酰胺； 80. N-(3，4-二氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 甲酰胺；和 81. 4-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基 胺； 82. [4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-甲酮； 83. [4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-吡咯 烷-1-基)-甲酮； 84. 4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 85. 4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 86. 4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 87. N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯- 苯甲酰胺； 88. 4-联苯-4-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 89. 4-联苯-2-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 90. 4-(2-甲氧基-苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；
91. 4-萘-1-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 92. N-(4-氯-2-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶 -4-甲酰胺； 93. N-(联苯-3-基甲基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶 -4-甲酰胺； 94. 4-联苯-3-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 和 95. 4-(6-氯-联苯-3-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 基胺；和
其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。
有关类型B化合物的应用
对于类型B的化合物，除非文中另有说明，否则以上列出的通 用的优选值和定义将应用于各部分A、E、J1、J2、T和R1至R9以及 其任何亚定义、亚组或实施方案。在该方面中，除非文中另有需要， 否则提及的任何式(I)应还指式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III) 以及式(I)化合物的任何其他亚组，或其实施方案。
类型B：对于A、E、T、J 1 、J 2 和R 1 至R 10 的具体实施方案和优 选值
在如文中定义的式(I)中，T可为氮或基团CR5，J1-J2可表示选自 以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)和 (R7)C＝C(R6)。因此，二环基团可采用的形式有，例如：
·嘌呤(T为N，J1-J2为N＝C(R6))；
·3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝C(R6))；
·7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T为N，J1-J2为(R8)2C-C(O))；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T为N，J1-J2为N＝N)；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝N)；
·7，9-二氢-嘌呤-8-酮(T为N，J1-J2为(R8)N-C(O))；
·1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝N)；或
·吡唑并[3，4-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝N)。
R4选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 典型的是，R4选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。更典型 的是，R4选自氢、氯、氟和甲基，且优选R4为氢。
R5选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 典型的是，R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。优选R5 选自氢、氯、氟和甲基，且更优选R5为氢。
R6选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 典型的是，R6选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。更典型 的是，R6选自氢、氯、氟和甲基，且优选R6为氢。
R7选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 更典型的是，R7选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。优选 R7选自氢、氯、氟和甲基，且更优选R7为氢。
R8选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、CONHR9、 CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9。典型的是，R6选自氢、卤素、 C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。更典型的是，R8选自氢、氯、氟和甲 基，且优选R8为氢。
R9为苯基或苄基，各自如文中定义任选取代。具体的基团R9为 苯基和苄基，其为未取代或被增溶基团(如带有氨基、取代的氨基、 羧酸或磺酸基团的烷基或烷氧基)取代。增溶基团的具体实例包括氨 基-C1-4-烷基、单-C1-2-烷氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷氨基-C1-4-烷基、氨 基-C1-4-烷氧基、单-C1-2-烷氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷氨基-C1-4-烷氧 基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、吗啉基-C1-4-烷基、哌啶基 -C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和吗啉基-C1-4-烷氧基。
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长。在这些限制中，部分E和R1可各自在基 团A的任何位置上连接。
文中所用术语“最大链长”是指直接位于提到的两个部分之间的 原子数目，并且不考虑链中的任何支链或可能存在的任何氢原子。例 如，在如下所示的结构A中：
在R1和NR2R3之间的链长为3个原子，而在E和NR2R3之间的 链长为2个原子。
通常，目前优选连接基团在R1和NR2R3之间具有最大3个原子 的链长(更优选1或2个原子，且最优选2个原子)。
优选连接基团在E和NR2R3之间具有的最大链长为4个原子， 更典型地为3个原子。
在特别优选的一组化合物中，连接基团具有在R1和NR2R3之间 延伸的1、2或3个原子的链长和在E与NR2R3之间延伸的1、2或3 个原子的链长。
连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换。当存在时， 氧或氮原子优选与基团E直接连接。
当存在氮原子或氧原子时，优选氮或氧原子与NR2R3基团被至 少两个插入的碳原子间隔。
在如文中定义的式(I)中的一组具体化合物中，与基团E直接连 接的连接原子为碳原子并且连接基团A具有全碳骨架。
连接基团A的碳原子可以任选带有一个或多个选自氧代基、氟 和羟基的取代基，前提条件是羟基不位于相对于NR2R3基团的α碳原 子上，以及前提条件是氧代基位于相对于NR2R3基团的α碳原子上。 典型的是，如果存在羟基，其位于相对于NR2R3基团的β位置。典型 的是，羟基数目不多于一个。如果存在氟原子，其可以存在于例如二 氟亚甲基或三氟甲基中。
应理解的是当氧代基存在于邻近NR2R3基团的碳原子上时，式(I) 的化合物将为酰胺。
在本发明的一个实施方案中，连接基团A中不存在氟原子。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团A中不存在羟基。
在本发明的又一个实施方案中，连接基团A中不存在氧代基。
在一组式(I)化合物中，连接基团A中不存在羟基和氟原子，例 如连接基团A为未取代。
优选当连接基团A中的碳原子被氮原子置换时，基团A带有至 多一个羟基取代基，且更优选不带有羟基取代基。
在另一组本发明化合物中，连接基团A可以在与NR2R3基团连 接的碳原子处具有支链构型。例如，与NR2R3基团连接的碳原子可以 与一对偕二甲基相连接。
在具体一组如文中定义的式(I)化合物中，所述化合物的部分 R1-A-NR2R3由式R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中 G为NH、NMe或O；X与基团E连接且选自(CH2)j-CH、(CH2)j-N、 O-CH和(NH)j-CH；j为0或1，k为0或1，m为0或1，n为0、1、 2或3，p为0或1，和j、k、m、n和p的总和不超过4；且R6和R7 相同或不同且选自甲基和乙基，或CR6R7形成环丙基。
CR6R7的一个具体基团为C(CH3)2。
优选X为(CH2)j-CH。
具体结构为符合以下条件那些结构，其中：
·k为0，m为0或1，n为0、1、2或3和p为0；
·k为0，m为0或1，n为0、1或2和p为1；
·X为(CH2)j-CH，k为1，m为0，n为0、1、2或3和p为0； 和
·X为(CH2)j-CH，k为1，m为0，n为0、1或2和p为1。
在另一个实施方案中，所述化合物的部分R1-A-NR2R3由式 R1-(CH2)x-X’-(CH2)y-NR2R3表示，其中x为0、1或2，y为0、1或2， 前提条件是x和y的总和不超过4；X’与基团E连接且为基团C(Rx)， 其中(i)Rx为氢或(ii)Rx与R2一起构成至多3个碳原子长度的亚烷基连 接链，这样部分X’-(CH2)y-NR2R3形成4-7元饱和的杂环。
在一组化合物中，R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基， 其中烃基和酰基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、 氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环的芳基或杂芳基。
在该组化合物中，R2和R3可独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基。 典型的是烃基为烷基，更经常为C1、C2或C3烷基，例如甲基。在化 合物的一具体亚组中，R2和R3独立选自氢和甲基，因而NR2R3可为 氨基、甲氨基或二甲氨基。在一个实施方案中，NR2R3为氨基。在另 一具体实施方案中，NR2R3为甲氨基。
在另一组化合物中，R2和R3与其连接的氮一起形成环状基团， 所述环状基团选自咪唑基和具有4-7个环成员并任选包含选自O和N 的第二个杂原子环成员的饱和单环杂环基团；
在该组的化合物中，有这样的亚组，其中R2和R3与其连接的氮 原子一起形成具有4-7个环成员并任选包含选自O和N的第二个杂 原子环成员的饱和单环杂环基团。
当NR2R3形成饱和单环基团，其可被一个或多个独立选自如文 中定义的基团R10的取代基取代。更具体地讲，所述单环杂环基团可 被一个或多个C1-4烷基取代。或者，所述单环杂环基团可未取代。
所述饱和单环可为氮杂环烷基如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮 杂环庚烷环，且这些环通常为未取代。或者，所述饱和单环可包含另 外的选自O和N的杂原子，且这些基团的实例包括吗啉和哌嗪。如 果在环中存在另外的N原子，则其可形成NH基团或N-C1-4烷基(如 N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-异丙基)的一部分。
在又一组化合物中，R2和R3中的一个与其连接的氮原子一起和 连接基团A中的一个或多个原子形成饱和的单环杂环基团，所述单环 杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子 环成员。
这些化合物的实例包括这样的化合物，其中NR2R3和A形成下 式单元：
其中t和u各自为0、1、2或3，前提条件是t和u的总和在2-4 范围内。
这些化合物的其他实例包括这样的化合物，其中NR2R3和A形 成下式基团：
其中v和w各自为0、1、2或3，前提条件是v和w的总和在 2-5范围内。这些化合物的具体实例为v和w均为2的那些化合物。
连接基团E的具体例子以及它们与基团R1、E和NR2R3的连接 点表示于下表1中。
表1：
目前优选的基团包括A1、A2、A3、A10和A11。特别优选的基 团包括A1和A11。
在式(I)中，E为单环或二环碳环或杂环基团或非环状基团X-G， 其中X选自CH2、O、S和NH，G为C1-4亚烷基链，其中碳原子之 一被O、S或NH任选置换。
当E为单环或二环碳环或杂环基团时，其可选自以上标题为“一 般优选值和定义”的章节中列出的基团。
具体的环状基团E为单环和二环芳基和杂芳基，且具体地讲， 含6元芳环或杂环的基团，所述6元芳环或杂环例如为苯基、吡啶、 吡嗪、哒嗪或嘧啶环，更特别为苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶环，且更优 选吡啶或苯基环。
二环基团的实例包括苯稠合和吡啶稠合的基团，其中基团A和 吡唑环均与苯并-或吡啶并-部分连接。
在一个实施方案中，E为单环基团。
单环基团的具体实例包括单环芳基和杂芳基如苯基、噻吩、呋喃、 嘧啶、吡嗪和吡啶，目前优选苯基。
非芳族单环基团的实例包括环烷烃(如环己烷和环戊烷)和含氮 环(如哌啶、哌嗪和哌嗪酮)。
一具体的非芳族单环基团为哌啶基，且更特别为其中哌啶环的氮 原子与二环基团连接的哌啶基。
在化合物的一具体亚组中，E选自苯基和哌啶基。
优选基团A和二环基团连接在相对于基团E的邻或间位；即A 和二环基团不与基团E的邻近环成员连接。这些基团E的实例包括 1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2，5-亚哌啶基和2，4-亚哌啶基、1，4-哌啶基、 1，4-哌啶酮基、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基。
基团E可为未取代或可具有至多4个取代基R11，取代基R11可 选自文中定义的基团R10。但更典型地，取代基R11选自羟基；CH2CN、 氧代基(当E为非芳族时)；卤素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基；被 C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基；和被C1-2烷氧基或羟基 任选取代的C1-4烃基。
典型的是，存在0-3个取代基，更通常存在0-2个取代基，例如 0或1个取代基。在一个实施方案中，基团E为未取代。
基团E可为含至多3个选自O、N或S的杂原子的5或6元芳 基或杂芳基，基团E由下式表示：
其中*表示与二环基团的连接点，“a”表示基团A的连接；
r为0、1或2；
U选自N和CR12a；和
V选自N和CR12b；其中R12a和R12b相同或不同且各自为氢或含 至多10个选自C、N、O、F、Cl和S原子的取代基，前提条件是R12a 和R12b中存在的非氢原子的总数不超过十个；
或R12a和R12b与其连接的碳原子一起形成含至多2个选自N和 O的杂原子的未取代的5或6元饱和或不饱和环；和
R10如前文定义。
在一组具体的化合物中，E为基团：
其中*表示与吡唑基的连接点，和“a”表示基团A的连接；
P、Q和M相同或不同且选自N、CH和NCR10，前提条件是基 团A与碳原子连接；和U、V和R10如前文定义。
R12a和R12b的实例包括氢和如前文定义的具有不超过10个非氢 原子的取代基R10。R12a和R12b的具体实例包括甲基、乙基、丙基、 异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、羟 基甲基、羟乙基、甲氧基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三 氟乙基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、CONH2、CO2Et、CO2H、 乙酰氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷-1-基、哌啶、哌嗪-1-基(piperazino)、 吗啉代、甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酰基氨基和三氟乙酰氨基。
当U为CR12a和/或V为CR12b时，与碳原子环成员C直接连接 的R12a和R12b中的原子或基团优选选自H、O(例如在甲氧基中)、NH(例 如在氨基和甲氨基中)和CH2(例如在甲基和乙基中)。
在本发明另一组具体的化合物中，E为基团：
其中X2为N或CH。
基团E还可为非环状基团X-G，其中X选自CH2、O、S和NH，
G为C1-4亚烷基链，其中碳原子之一被O、S或NH任选置换。
非环状基团X-G的实例包括NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、 NHCH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、OCH2CH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、 SCH2CH2、SCH2CH2CH2和SCH2CH2CH2CH2。具体的非环状基团X-G 为NHCH2CH2和NHCH2CH2CH2。
连接基团E的具体例子以及它们与基团A(a)和二环基团(*)的连 接点示于下表2中。
表2：
在表中，取代基R13选自甲基、氯、氟和三氟甲基。
基团R1为氢或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选自以 上标题为“一般优选值和定义”的章节中列出的基团。
在化合物的一个亚组中，R1为氢。
在化合物的另一个亚组中，R1为芳基或杂芳基。
当R1为芳基或杂芳基时，其可为单环或二环并且，在一具体的 实施方案中，其可为单环。单环芳基和杂芳基的具体实例为含至多2 个氮环成员的6元芳基和杂芳基，以及含至多3个选自O、S和N的 杂原子环成员的5元杂芳基。
这些基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶， 目前优选苯基。
芳基或杂芳基R1可为未取代或被至多5个取代基取代，且取代 基的实例为上述在基团R10(或R10a、R10b或R10c)中所列的那些基团。 优选的取代基包括羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基； 各自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基；C1-4 酰氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰 基；哌嗪-1-基羰基；含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5和6 元杂芳基，所述杂芳基被一个或多个C1-4烷基取代基任选取代；苯基； 吡啶基；和苯氧基，其中所述苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或 3个选自以下的取代基任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲 基、氰基、C1-2烃基氧基和C1-2烃基，其各自被甲氧基或羟基任选取 代。
虽然，可存在至多5个取代基，更典型的是存在0、1、2、3或 4个取代基，优选0、1、2或3个，且更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，基团R1为未取代或被至多5个选自以下的 取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各 自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自氟、氯、 三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。当R1为苯基时，取代基组合的 具体实例包括单-氯苯基和二氯苯基。
当R1为6元芳基或杂芳基时，取代基最好可存在于6元环的对 位上。如果在对位存在取代基，则优选大小较氟原子大的基团。
在一个实施方案中，R1选自4-氟苯基、4-氯苯基和苯基。
在式(I)中，R4选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。R4 的优选值包括氢和甲基。
在式(I)中，R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、 CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代 的苯基或苄基。
更优选R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CF3、NH2、 NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代的苯基或苄基。
典型的是，基团R9为未取代的苯基或苄基，或被1、2或3个选 自以下的取代基取代的苯基或苄基：卤素；羟基；三氟甲基；氰基； 羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；单-或二-C1-4烷氨基；被 卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-4烷基；被卤素、羟基或C1-2 烷氧基任选取代的C1-4烷氧基；苯基、含至多3个选自O、N和S的 杂原子的5和6元杂芳基；和含至多2个选自O、N和S的杂原子的 饱和的碳环基团和杂环基团。
部分R5的具体实例包括氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟乙基、 甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a 为被以下取代基任选取代的苯基或苄基：羟基、C1-4酰氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基 (例如烷氧基)和C1-4烃基(例如烷基)。
类型B：式(I)的具体和优选的亚组
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物可由通式(II)表示：
其中基团A连接在苯环的间位或对位，q为0-4；T、J1-J2、A、 R1、R2、R3和R4为如文中对于式(I)及其亚组、实例、优选值的定义； 和R11为如前文定义的取代基。在式(II)中，q优选0、1或2，更优选 0或1且最优选0。
在式(II)中，所述化合物部分R1-A-NR2R3可由式 R1-(CH2)x-X’-(CH2)y-NR2R3表示，其中x为0、1或2，y为0、1或2， 前提条件是x和y的总和不超过4；X’与基团E连接并为基团C(Rx)， 其中(i)Rx为氢或(ii)Rx与R2一起构成长度至多3个碳原子的亚烷基连 接链，这样部分X’-(CH2)y-NR2R3形成4-7元饱和的杂环。
例如，式(II)化合物的一个亚组可由式(IIa)表示：
在式(IIa)中，x优选0或1和y为0、1或2。在一个实施方案中， x和y都为1。在另一个实施方案中，x为0和y为1。
在式(II)中的另一亚组化合物可由式(IIb)表示：
其中R4、J1-J2、T、x和y如前文定义且z为0、1或2，前提条 件是y和z的总和不超过4。在一具体的实施方案中，y为2和z为1。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其实施方案中，基团R1优选任选取代 的芳基或杂芳基，且典型地为含5或6个环成员的单环芳基或杂芳基。 具体的芳基和杂芳基为苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，其各自如文 中定义任选取代。特别优选任选取代的苯基。
各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的具体亚组包括这样的化合物，其中 R1为未取代的苯基，或更优选带有1-3个(且更优选1或2个)选自以 下的取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰 基；C1-4烃基氧基和C1-4烃基，其中所述C1-4烃基氧基和C1-4烃基各 自被一个或多个选自以下的基团任选取代：C1-2烷氧基、卤素、羟基 或任选取代的苯基或吡啶基；C1-4酰氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1- 基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含一个或两个 选自N、O和S的杂原子的5和6元杂芳基，所述杂芳基被一个或多 个C1-4烷基取代基任选取代；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基； 和任选取代的苯氧基；其中苯基、吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、 2或3个选自以下的取代基：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、 氰基、C1-2烃基氧基和C1-2烃基，其中C1-2烃基氧基和C1-2烃基各自 被甲氧基或羟基任选取代。
各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的更具体亚组包括这样的化合物，其 中R1为未取代的苯基，或更优选带有1-3个(且更优选1或2个)独立 选自以下的取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲 基；氰基；C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中C1-4烷氧基和C1-4烷基各自 被一个或多个氟原子或C1-2烷氧基、羟基或任选取代的苯基任选取代； C1-4酰氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉 代羰基；哌嗪-1-基羰基；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；和任 选取代的苯氧基，其中任选取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、 2或3个选自以下的取代基任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三 氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羟基任选取代的C1-2烃基氧基和C1-2 烃基。
虽然可存在至多5个取代基，但更典型的是0、1、2、3或4个 取代基，优选0、1、2或3个，且更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，在各式(II)、(IIa)和(IIb)中R1为未取代苯基 或被1和2个独立选自以下的取代基取代的苯基：羟基；C1-4酰氧基； 氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基； 各自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
更优选基团R1为取代的苯基，所述苯基带有1或2个独立选自 以下的取代基：氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氰基； 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和 苄氧基。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的一个亚组中，基团R1为在对位 具有选自以下取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟 甲氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧基，且任选在邻-或间-位具有 第二个选自氟、氯或甲基的取代基。在该亚组中，所述苯基可为单取 代。或者，所述苯基可为二取代。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)中的一个实施方案中，R1选自4-氟苯基、 4-氯苯基和苯基。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的一具体亚组中，基团R1为在对 位具有氯取代基的单取代苯基。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其以上实施方案、亚组和实施例中：
-T优选N；和/或
-R4为氢；和/或
-J1-J2表示选自以下的基团：N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、 (Et)NC(O)和HC＝CH。
式(I)化合物另一亚组具有以下通式(III)：
其中基团A连接在哌啶环的3-或4-位，q为0-4；T、J1-J2、A、 R1、R2、R3和R4如文中对于式(I)及其亚组、实例和优选值定义；和 R11为如前文定义的取代基。在式(III)中，q优选0、1或2，更优选0 或1且最优选0。
基团R1为氢或芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可选自以上标 题为“一般优选值和定义”的章节中列出的基团。
在化合物的一个亚组中，R1为氢。
在化合物的另一个亚组中，R1为芳基或杂芳基。
当R1为芳基或杂芳基时，其可为单环或双环基团，且在一具体 的实施方案中为单环基团。单环芳基和杂芳基的具体实例为6元芳基 和含至多2个氮环成员的6元芳基和杂芳基，和含至多3个选自O、 S和N杂原子环成员的5元杂芳基。
这些基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶， 目前优选苯基。
芳基或杂芳基R1可为未取代或被至多5个取代基取代，且取代 基的实例为以上基团R10(或R10a或R10b或R10c)中所列的取代基。优选 的取代基包括羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各 自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基；C1-4酰 氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基； 哌嗪-1-基羰基；含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5和6元杂 芳基，所述杂芳基被一个或多个C1-4烷基取代基任选取代；苯基；吡 啶基；和苯氧基，其中所述苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3 个选自以下的取代基任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、 氰基、各自被甲氧基或羟基任选取代的C1-2烃基氧基和C1-2烃基。
虽然可存在至多5个取代基，但典型的是0、1、2、3或4个取 代基，优选0、1、2或3个，且更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，基团R1为未取代或被至多5个选自以下的 取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各 自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自氟、氯、 三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。当R1为苯基时，取代基组合的 具体实例包括单-氯苯基和二氯苯基。
当R1为6元芳基或杂芳基时，取代基最好在6元环的对位。如 果在对位存在取代基，优选大小较氟原子大的基团。
在式(I)中，R4选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。R4 的优选值包括氢和甲基。
在式(I)中，R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、 CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代 的苯基或苄基。
更优选R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CF3、NH2、 NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代的苯基或苄基。
基团R9典型地为未取代的苯基或苄基，或被1、2或3个选自以 下的取代基取代的苯基或苄基：卤素；羟基；三氟甲基；氰基；羧基； C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；单-或二-C1-4烷氨基；被卤素、 羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-4烷基；被卤素、羟基或C1-2烷氧基 任选取代的C1-4烷氧基；苯基、含至多3个选自O、N和S的杂原子 的5和6元杂芳基；和含至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和的 碳环和杂环基团。
部分R5的具体实例包括氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟乙基、 甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a 为被以下基团任选取代的苯基或苄基：羟基、C1-4酰氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基 (例如烷氧基)和C1-4烃基(例如烷基)。
在本发明化合物的另一亚组中，A为含1-7个碳原子的饱和烃连 接基团，所述连接基团具有在R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子 的链长和在E与NR2R3之间延伸的最大4个原子的链长，其中连接基 团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；且其中连接基团A的碳 原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存 在羟基时，其不位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；和
R5选自氢、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、CF3、NH2、NHCOR9 和NHCONHR9。
为了避免疑问，应当理解，基团R1的每个上位和下位优选值、 实施方案和实例，可以与基团R2和/或R3和/或R4和/或R5和/或R9 的每个上位和下位优选值、实施方案和实例相结合，并且本申请包括 全部这些组合。
典型的是选择组成式(I)化合物的各官能团和取代基使得式(I)化 合物的分子量不超过1000。更通常所述化合物的分子量将少于750， 例如少于700，或少于650，或少于600，或少于550。更优选分子量 少于525，和例如500或更少。
本发明的具体化合物如下面实施例中所述，并且包括：
N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙-1，3-二胺；
6-(3-甲氨基-丙基氨基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；
1-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺；
6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺；
甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺；
甲基-(3-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺；
(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈；
2-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺；
2-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺；
1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺；
6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙基胺；
C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺；
2-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙基胺；
6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤；
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基 胺；
C-(4-氯-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
C-(4-氯-苯基)-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺；
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺；
{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲 基胺；
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲基胺；和
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺；
和其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物。
盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同 位素
在该部分中，如在本申请文件的所有其他部分中，除非另有说明， 否则所提到的式(I)包括提到的类型A和B的式(I)化合物，并因此包 括类型A的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或(VII)化合物或如文中定义的任何亚组、优选值、实施例或实施方案 和类型B的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)化合物或如 文中定义的任何亚组、优选值、实施例或实施方案。
除非另有说明，否则提到的具体化合物(包括如文中定义的式(I) 化合物本身或文中所述的辅助化合物)还包括以下讨论的例如其离 子、盐、溶剂合物及其受保护的形式。
许多化合物(包括文中定义的那些式(I)化合物和许多文中所述的 辅助化合物)可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况中有 机和无机碱的盐如碳酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐均在本发明 范围内，且提到的化合物(例如如文中定义的式(I)化合物或辅助化合 物)包括该化合物的盐形式。如该申请的前述部分中，除非另有说明， 否则只要提到式(I)应还指如上所述的类型A和B的具体化学式及其 亚组。
可根据下述文献选择和制备盐形式：Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(主编)，Camille G. Wermuth(主编)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8 月。
可与各种各样的酸(无酸机和有机酸两者)形成酸加成盐。酸加成 盐的实例包括与选自以下的酸形成的盐:乙酸、2，2-二氯乙酸、己二 酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯 甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟 脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷 基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、 半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖 醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴 酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL- 乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁 桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘 甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、 丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀 酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、 十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
例如，如果化合物是阴离子或具有可为阴离子的官能团(例如 -COOH可为-COO-)，那么可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳 离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离 子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如Al3+)。合适的有机阳离子的 实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、 NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。某些合适的取代铵离子的实例是衍生自以 下成分的铵离子:乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二 胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨 丁三醇以及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常用的季铵离子的实例是 N(CH3)4 +。
当所述化合物(例如本文中所定义的式(I)化合物)含有胺官能团 时，这些化合物可按技术人员熟知的方法例如通过与烷基化试剂反 应，来形成季铵盐。这些季铵盐落入本文定义的式(I)的范围内。
包含在本发明组合中的本发明化合物的盐通常是药学上可接受 的盐，药学上可接受的盐的实例的有关论述参见Berge等，1977， ＂Pharmaceutically Acceptable Salts＂，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19 页。但是，也可将非药学上可接受的盐制成中间体形式，然后将其转 化为药学上可接受的盐。这些可用于例如纯化或分离本发明化合物的 非药学上可接受的盐也构成本发明的一部分。
含有胺官能团的所述化合物(例如本文所定义的式(I)化合物)还 可形成N-氧化物。本文中提及的含胺官能团的式(I)化合物也包括N- 氧化物。
当化合物含有若干胺官能团时，可将一个以上的氮原子氧化形成 N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原 子的N-氧化物。
可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺 形成N-氧化物，参见例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry， 第4版，Wiley Interscience，pages。N-氧化物更特别可用L.W.Deady 的方法(Syn.Comm.1977，7，509-514)制备，其中在例如惰性溶剂例如 二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
包含在本发明组合中的化合物(例如本文所定义的式(I)化合物) 可存在多种不同的几何异构体和互变异构体，提及式(I)化合物时包 括所有的这些形式。为了避免产生歧义，当化合物以几种几何异构体 或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，所有其它形式 也都包括在本文定义的式(I)中。
例如，当J1-J2为N＝CR6时，双环基团可为以下互变异构体A和 B。
当J1-J2为N＝N时，双环基团可为以下互变异构体C和D。
当J1-J2为HN-CO时，双环基团可为以下互变异构体E、F和G。
所有这些互变异构体都包括在本文定义的式(I)中。
互变异构体的其它实例包括在例如以下的互变异构体对中的酮 式、烯醇式和烯醇化物形式：酮/烯醇(描述如下)、亚胺/烯胺、酰胺/ 亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
酮 烯醇 烯醇化物
当本发明组合的任何组成化合物(例如本文所定义的式(I)化合物) 含一个或多个手性中心并可存在两种或多种旋光异构体时，提及本文 所定义的式(I)化合物时包括其所有旋光异构体(例如对映体、差向异 构体和非对映体)，或为单一旋光异构体，或为两种或多种旋光异构 体的混合物(例如外消旋混合物)，除非文中另有要求。
旋光异构体可通过其旋光性表征和鉴定(即用+和-异构体或d和l 异构体表征和鉴定)，或者可按照其绝对立体化学结构，用Cahn、 Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法表征，参见Jerry March， Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons，New York， 1992，第109-114页；也可参见Cahn，Ingold和Prelog，Angew.Chem. Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
可通过多种技术包括手性色谱法(手性载体上的色谱法)分离旋 光异构体，这类技术为本领域技术人员所熟知。
当本文所定义的式(I)化合物存在两种或多种旋光异构体时，一对 对映体中的一个对映体可比另一个对映体具有优势，例如就生物活性 而言。因此，在某些情况下，需要使用的治疗药物可能只是对映体对 中的一个或多个非对映体中的一个。因此，本发明提供含具有一个或 多个手性中心的本文所定义的式(I)化合物的组合物，其中至少55％ (例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I) 化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映体)存在。在一个通用 的实施方案中，本文所定义的式(I)化合物总量的99％以上(例如基本 全部)可以单一旋光异构体(例如对映体或非对映体)存在。
本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代基的化合物，提 及具体元素时将该元素所有同位素都包括在内。例如提及氢时将1H、 2H(D)和3H(T)都包括在内。同样，提及碳和氧时分别将12C、13C和 14C及16O和18O都包括在内。
同位素可以是放射性或非放射性。在本发明的一个实施方案中， 这些化合物不含放射性同位素。优选此类化合物用于治疗用途。然而， 在另一个实施方案中，化合物可含有一个或多个放射性同位素。含有 这类放射性同位素的化合物可用于诊断方面。
酯例如带有羧基或羟基的化合物(例如本文所定义的式(I)化合物) 的羧酸酯和酰氧基酯也包括在本文定义的式(I)中。在本发明的一个 实施方案中，式(I)的范围包括带有羧基或羟基的本文所定义的式(I) 化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的范围不包括带有 羧基或羟基的本文所定义的式(I)化合物的酯。酯的实例是含有 -C(＝O)OR基团的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20 杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于 -C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰 氧基(逆向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R为酰氧基取代基， 例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具 体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、 -OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
本文所定义的式(I)还包括化合物的任何多晶型物、溶剂合物(例 如水合物)、化合物的络合物(例如与化合物(例如环糊精)的包合配合 物或包合物，或与金属的络合物)和化合物(例如本文所定义的式(I)化 合物)的前药。术语“前药”是指例如可在体内转化为本文定义的式(I) 生物活性化合物的任何化合物(例如转化为辅助化合物或本文所定义 的式(I)化合物)。
例如，某些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的易代谢 的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)解离，得到活性药物。可通过 例如使母体化合物上的任何羧基(-C(＝O)OH)酯化来形成这类酯，如果 适当的话，将母体化合物中存在的任何其它反应基团先保护起来，随 后如有需要便脱去保护。
这些易代谢酯的实例包括式-C(＝O)OR的酯，其中R为：
C1-7烷基
(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基
(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)； 和
酰氧基-C1-7烷基
(例如酰氧基甲基；
酰氧基乙基；
新戊酰氧基甲基；
乙酰氧基甲基；
1-乙酰氧基乙基；
1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；
1-(苯甲酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；
1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；
1-环己基-羰基氧基乙基；
环己氧基-羰基氧基甲基；
1-环己氧基-羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；
1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和
1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
同样，一些前药被酶激活得到活性化合物或当进一步进行化学反 应时得到活性化合物的化合物(例如抗体导向酶—前药疗法 (Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy，ADEPT)、基因导向酶— 前药疗法(Gene-directed Enzyme Prodrug Therapy，GDEPT)、聚合物 导向酶-前药疗法(Polymer-directed Enzyme Prodrug Therapy，PDEPT)、 配体导向酶-前药疗法(Ligand-directed Enzyme Prodrug Therapy， LIDEPT)，等等)。例如，所述的前药可以是一种糖衍生物或其它糖苷 缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
类型A的式(I)化合物的制备方法
类型A的式(I)化合物可如WO 2006/046024中所述制备，所述内 容通过引用结合在本文中。具体地讲，涉及式(I)化合物合成的WO 2006/046024中第74-91页的内容通过引用结合在本文中。
类型B的式(I)化合物的制备方法
类型B的式(I)化合物可如WO 2006/046023中所述制备，所述内 容通过引用结合在本文中。具体地讲，涉及式(I)化合物合成的WO 2006/046023中第67-86页的内容通过引用结合在本文中。
式(I)化合物的分离和纯化
在本发明组合中使用的化合物(类型A和B)可根据本领域技术人 员熟知的并在WO 2006/046024(第91页)和WO 2006/046023(第86页) 中所述的标准技术来分离和纯化。该公开通过引用结合在本文中。
根据本发明与类型A和/或类型B的化合物联用的辅助化合物
任何各种辅助化合物可在本发明组合中使用。所述辅助化合物可 为抗癌药。
优选与具有蛋白激酶B(PKB)和/或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节 活性的本发明化合物联用的辅助化合物选自以下类型：
1.激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂(包括抗雄激素药、 抗雌激素药和GNRAs)；
2.细胞因子和细胞因子活化剂；
3.类视黄醇；
4.单克隆抗体(例如细胞表面抗原单克隆抗体)；
5.喜树碱化合物和其他拓扑异构酶I抑制剂；
6.抗代谢药；
7.长春花生物碱和其他微管蛋白靶向剂；
8.紫杉烷类；
9.铂化合物；
10.DNA结合剂和Topo II抑制剂(包括蒽环霉素衍生物)；
11.烷化剂(包括氮丙啶、氮芥和亚硝基脲烷化剂)；
12.信号转导抑制剂(包括PKA/B抑制剂、PKB途径抑制剂和辅 助PKB抑制剂)；
13.CDK抑制剂；
14.COX-2抑制剂；
15.HDAC抑制剂；
16.DNA甲基酶抑制剂；
17.蛋白酶体抑制剂；
18.两种或多于两种上述(1)至(3)类化合物的组合；
19.两种或多于两种上述(6)、(8)和/或(12)类化合物的组合；
20.两种或多于两种上述(5)-(10)和/或(12)类化合物的组合；
21.两种或多于两种上述(11)和/或(13)-(17)类化合物的组合；
22.两种或多于两种上述(1)-(17)类化合物的组合；
23.两种或多于两种上述(1)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、 (11)、(12)和(17)类化合物的组合；
24.两种或多于两种上述(1)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)和(11) 类化合物的组合；
25.两种或多于两种上述(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)和(11)类化 合物的组合；
26.两种或多于两种上述(6)、(8)和(9)类化合物的组合。
在实施方案中，如果本发明的组合包括两种或多于两种辅助化合 物，则所述两种或多于两种辅助化合物优选独立选自以上列出的1至 22类化合物。
就文中具体辅助化合物而言，意欲包括其离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和受保护的形式 (优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选 其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
1.激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂
定义：文中所用术语“抗雄激素”、“抗雌激素”、“抗雄激素药”和 “抗雌激素药”是指文中所述的那些及其类似物，包括如上所述的其离 子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同 位素受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶 剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的激 素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂(包括抗雄激素药和抗雌 激素药)被认定为合适的抗癌药。
技术背景：激素治疗在某些类型的癌症治疗中具有重要作用，这 些肿瘤在对激素增长控制敏感的组织如乳腺和前列腺中形成。因此， 例如，雌激素促进某些乳腺癌生长和睾酮促进某些前列腺癌生长。由 于这些肿瘤的生长依赖于特定的激素，因此进行了大量的研究来考察 是否可能通过增加或减少体内某些激素水平来影响肿瘤生长。激素治 疗试图通过操纵激素活性来控制这些激素敏感组织中的肿瘤生长。
就乳腺癌而言，肿瘤生长受雌激素刺激，因此抗雌激素药被提出 并广泛用于治疗此类癌症。这类药中最广泛应用的一种为他莫昔芬， 其为与雌激素受体(ER)结合的雌二醇的竞争性抑制剂。当与ER结合 时，他莫昔芬诱导了受体三维形状的改变，抑制其与DNA上雌激素 应答元件的结合。在正常的生理学条件下，雌激素的刺激增加转化生 长因子b(TGF-b))(一种肿瘤细胞生长的自分泌抑制剂)的肿瘤细胞的 产生。通过阻断这些途径，他莫昔芬治疗的净效果为降低了乳腺癌生 长的自分泌刺激。此外，他莫昔芬减少周围组织局部产生胰岛素样生 长因子(IGF-1)：IGF-I为乳腺癌细胞的旁分泌生长因子(Jordan and Murphy，Endocr.Rev.，1990，11；578-610)。他莫昔芬为内分泌治疗患 有转移性乳腺癌或对该疾病存在复发高风险的绝经后妇女的选择。他 莫昔芬还用于患有ER-阳性肿瘤的绝经前妇女。长期的他莫昔芬治疗 存在各种潜在副作用，例如发生子宫内膜癌的可能性和血栓栓塞事件 的发生。
其他雌激素受体拮抗剂或选择性受体调节剂(SERMs)包括氟维 司群、托瑞米芬和雷洛昔芬。氟维司群，其化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5- 五氟戊基亚磺酰基)-壬基]雌体-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，用作晚期 乳腺癌的二线治疗，但副作用包括热潮红和子宫内膜刺激。托瑞米芬 为非类固醇类的SERM，其化学名称为2-(4-[(Z)-4-氯-1，2-二苯基-1- 丁烯基]-苯氧基)-N，N-二甲基乙基胺，并且用于治疗转移性乳腺癌， 副作用包括热潮红、恶心和头晕。雷洛昔芬为苯并噻吩类SERM，其 化学名称为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基) 乙氧基]-苯基]-甲酮·盐酸盐，并被研究用于治疗乳腺癌，副作用包括 热潮红和小腿痉挛。
就前列腺癌而言，这些癌细胞具有高水平的雄激素受体表达，并 因此将抗雄激素药用于治疗该疾病。抗雄激素药为雄激素受体拮抗 剂，其可与雄激素受体结合并抑制二氢睾酮结合。二氢睾酮刺激前列 腺细胞(包括癌性前列腺细胞)新的生长。抗雄激素药的实例为比卡鲁 胺，其化学名称为(R，S)-N-(4-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基 -3-(三氟甲基)丙酰胺，其已批准与促黄体激素释放激素(LHRH)类似物 联合用于治疗晚期前列腺癌，副作用包括热潮红、骨痛、血尿和胃肠 道病症。
另一类型的癌症激素治疗包括使用黄体激素类似物。黄体激素为 黄体酮的合成形式。黄体酮为由卵巢和子宫的胎盘(endometrial lining) 分泌的激素。与雌激素作用，黄体酮促进乳腺发育和月经周期间子宫 内膜细胞生长。认为黄体酮可通过抑制肾上腺产生雌激素(另一来源， 特别是绝经后妇女)，降低雄激素受体水平或改变肿瘤激素代谢发挥 作用。
通常黄体激素类似物用于治疗晚期子宫癌。其还可用于治疗晚期 乳腺癌，由于众多的抗雌激素治疗可选择，因此该用途不是很普遍。 偶尔，黄体激素类似物用作前列腺癌的激素治疗。黄体激素类似物的 实例为醋酸甲地孕酮(又称为醋酸甲羟孕酮)，其化学名称为17α-乙酰 基氧基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮，且为被认为是垂体促性素产 生的抑制剂，结果减少雌激素分泌。该药用于乳腺或子宫内膜晚期癌 症(即再发性、不可手术或转移性疾病)的保守治疗，副作用包括水肿 和血栓栓塞发作。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的特别优选的抗雌激素药 为他莫昔芬。他莫昔芬为市售(例如获自AstraZeneca PLC，商品名诺 瓦得士(Nolvadex))，或可例如如英国专利说明书1064629和1354939 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。
其他优选的抗雌激素药包括氟维司群、雷洛昔芬和托瑞米芬。另 一优选的抗雌激素药为屈洛昔芬。氟维司群为市售(例如获自 AstraZeneca PLC，商品名为Faslodex)，或可例如如欧洲专利说明书 第138504号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。雷洛昔芬为 市售(例如获自Eli Lilly and Company，商品名为易维持(Evista))，或 可例如如美国专利说明书第4418068号中所述制备，或通过与此类似 的方法制备。托瑞米芬为市售(例如获自Schering Corporation，商品名 为法乐通(Fareston))，或可例如如美国专利说明书第4696949号中所 述制备，或通过与此类似的方法制备。抗雌激素药屈洛昔芬，其可如 美国专利说明书第5047431号中所述制备或通过与此类似的方法制 备，也可在本发明中使用。
本发明中使用的特别优选的抗雄激素药为比卡鲁胺，其为市售 (例如获自AstraZeneca PLC，商品名为康士德(Casodex))，或可例如如 欧洲专利说明书第100172号中所述制备，或通过与此类似的方法制 备。本发明中使用的其他优选抗雄激素药包括他莫昔芬、氟维司群、 雷洛昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、比 卡鲁胺、亮丙瑞林、甲地孕酮/醋酸甲羟孕酮、氨基格鲁米特和贝沙 罗汀。
优选的黄体激素类似物为甲地孕酮/醋酸甲羟孕酮，其为市售(例 如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为梅格施(Megace))， 或可例如如美国专利说明书第2891079号中所述制备，或通过与此类 似的方法制备。
因此，在本发明组合中使用的这些抗癌药的具体实施方案包括： 他莫昔芬；托瑞米芬；雷洛昔芬；甲羟孕酮；甲地孕酮/甲羟孕酮； 氨基格鲁米特；来曲唑；阿那曲唑；依西美坦；戈舍瑞林；亮丙立德； 阿巴瑞克；氟甲睾酮(fluoxymestrone)；己烯雌酚；ketacanazole；氟维 司群；氟他胺；比卡鲁胺；尼鲁米特；环丙孕酮和布舍瑞林。
因此，考虑将抗雄激素药和抗雌激素药用于本发明组合中。
在其他实施方案中，激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节 剂为氟维司群、雷洛昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、甲地孕酮/甲羟孕 酮和贝沙罗汀。
剂量学：抗雄激素药或抗雌激素药最好以每天约1至100mg的 剂量给予，这取决于具体的药物和所治的病症。他莫昔芬最好以 5-50mg、优选10-20mg的剂量每天两次口服给予，持续足够长的治疗 时间来获得和保持治疗效果。
就其他优选抗雌激素药而言：氟维司群最好以250mg的形式每 月注射给予；托瑞米芬最好以约60mg的剂量每天一次口服给予，持 续足够长的治疗时间来获得和保持治疗效果；屈洛昔芬最好以约 20-100mg的剂量每天一次口服给予；雷洛昔芬最好以约60mg的剂量 每天一次口服给予。
就优选的抗雄激素药比卡鲁胺而言，其通常以50mg的剂量每日 口服给予。
就优选的黄体激素类似物甲地孕酮/醋酸甲羟孕酮而言，其通常 以40mg的剂量每日四次口服给予。
上述剂量通常可例如每疗程给予一次、两次或多次，例如间隔7、 14、21或28天可重复该疗程。
芳香酶抑制剂
本发明组合中使用的激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节 剂优选芳香酶抑制剂。
在绝经后妇女中，循环的雌激素的主要来源为通过外周组织中的 芳香酶将肾上腺和卵巢雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化为雌激素(雌酮 和雌二醇)。通过芳香酶抑制或钝化的削弱雌激素有效和选择性治疗 一些绝经后患者所患激素依赖性乳腺癌。这些激素调节剂的实例包括 芳香酶抑制剂或钝化剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和氨基格鲁 米特。
依西美坦，其化学名称为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，被 用于治疗绝经后妇女所患晚期乳腺癌(其在他莫昔芬治疗后疾病有所 发展)，副作用包括热潮红和恶心。阿那曲唑，其化学名称为α，α，α′，α′- 四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈，被用作绝经后妇女 所患激素受体阳性早期乳腺癌的辅助治疗，还被用于绝经后妇女所患 激素受体阳性或激素受体不明局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗， 并用于治疗绝经后妇女所患晚期乳腺癌(在他莫昔芬治疗后疾病有所 发展)。给予阿那曲唑通常导致的副作用包括胃肠道紊乱、疹和头痛。 来曲唑，其化学名称为4，4′-(1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基)-二苄腈，被用 于绝经后妇女患有激素受体阳性或激素受体不明局部晚期或转移性 乳腺癌的一线治疗，并用于治疗绝经后妇女所患晚期乳腺癌(在抗雌 激素治疗后疾病有所发展)，可能的副作用包括偶尔短暂的血小板减 少和肝转氨酶升高。氨基格鲁米特，其化学名称为3-(4-氨基苯基)-3- 乙基-2，6-哌啶二酮，也用于治疗乳腺癌，但具有皮疹和较不常见的血 小板减少和白细胞减少的副作用。
优选的芳香酶抑制剂包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦和氨基格 鲁米特。来曲唑为市售(例如获自Novartis A.G.，商品名为弗隆 (Femara))，或可例如如美国专利说明书第4978672号中所述制备，或 通过与此类似的方法制备。阿那曲唑为市售(例如获自AstraZeneca PLC，商品名为瑞德宁(Arimidex))，或可例如如美国专利说明书第 4935437号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。依西美坦为市 售(例如获自Pharmacia Corporation，商品名为阿诺新(Aromasin))，或 可例如如美国专利说明书第4978672号中所述制备，或通过与此类似 的方法制备。氨基格鲁米特为市售(例如获自Novartis A.G.，商品名为 氨鲁米特片剂(Cytadren))，或可例如如美国专利说明书第2848455号 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。芳香酶抑制剂伏氯唑，其 可如欧洲专利说明书第293978号中所述制备或通过与此类似的方法 制备，也可用于本发明。
就优选的芳香酶抑制剂而言，通常以1至1000mg的日剂量口服 给予，例如来曲唑以约2.5mg的剂量每天给予一次；阿那曲唑以约 1mg的剂量每天给予一次；依西美坦以约25mg的剂量每天给予一次； 和氨基格鲁米特以250mg的剂量每天给予2-4次。
特别优选选自文中所述药物的芳香酶抑制剂，例如来曲唑、阿那 曲唑、依西美坦和氨基格鲁米特。
GNRAs
本发明组合中使用的激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节 剂优选GNRA类药物。
定义：文中所用术语GNRA意欲定义促性腺素释放激素(GnRH) 激动剂和拮抗剂(包括下述的那些)及其如上所述的离子、盐、溶剂合 物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和受保护的 形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更 优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：当从脑中的下丘脑释放时，促性腺素释放激素(GnRH) 激动剂刺激脑垂体腺产生促性腺激素。促性腺激素为刺激睾丸中雄激 素合成和卵巢中雌激素合成的激素。当刚开始给予GnRH激动剂时， 其可引起促性腺素释放的增加，但持续给予GnRH将阻断促性腺素释 放，并从而减少雄激素和雌激素的合成。将GnRH类似物用于治疗转 移性前列腺癌。它们还被批准用于治疗绝经前妇女的转移性乳腺癌。 GnRH类似物的实例包括醋酸戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林。反之，由于 其不具有激动作用所以GnRH拮抗剂如阿巴瑞克(aberelix)最初不引起 GnRH骤增。但是，由于其治疗指数范围窄，其用途目前限于对于其 他激素治疗(如GnRH激动剂和抗雄激素药)排斥的晚期前列腺癌。
醋酸戈舍瑞林为LHRH或GnRH的合成十肽类似物，且具有化学 结构pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2·醋 酸盐，并且用于治疗乳腺和前列腺癌以及子宫内膜异位，副作用包括 热潮红、支气管炎、心律失常、高血压、焦虑症和头痛。醋酸亮丙瑞 林为GnRH或LHRH的合成九肽类似物，且具有化学名称5-氧代-L-脯 氨酰基-L-组氨酰基-L-色氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-D-亮氨酰基 -L-亮氨酰基-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺·醋酸盐。醋酸亮丙瑞林用 于治疗前列腺癌、子宫内膜异位以及乳腺癌，副作用类似于醋酸戈舍 瑞林。
阿巴瑞克为合成的十肽 Ala-Phe-Ala-Ser-Tyr-Asn-Leu-Lys-Pro-Ala，且具有化学名称N-乙酰基 -3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-4-氯-D-苯基丙氨酰基-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰 基-L-丝氨酰基-N-甲基-L-酪氨酰基-D-门冬酰基-L-亮氨酰基-N6-(1-甲 基乙基)-L-赖氨酰基-L-脯氨酰基-D-丙氨酰胺。阿巴瑞克可按照R.W. Roeske，WO 9640757(1996，Indiana Univ.Found.)制备。
优选和具体的实施方案：在本发明中使用的优选的GnRH激动 剂和拮抗剂包括文中所述的任何GNRAs，具体包括戈舍瑞林、亮丙 立德/亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林和 醋酸亮丙瑞林。特别优选戈舍瑞林和亮丙立德。醋酸戈舍瑞林为市售 (例如获自AstraZeneca PLC，商品名为诺雷德(Zoladex))，或可例如如 美国专利说明书第5510460号中所述制备，或通过与此类似的方法制 备。醋酸亮丙瑞林为市售(例如获自TAP Pharmaceuticals Inc.，商品名 为醋酸亮丙瑞林注射剂(Lupron))，或可例如如美国专利说明书第 3914412号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。戈舍瑞林为市 售(获自AstraZeneca，商品名为诺雷德(Zoladex))或可例如如ICI专利 公开US 4100274或Hoechst专利公开EP 475184中所述制备，或通过 与此类似的方法制备。亮丙立德为市售(在美国获自TAP Pharmaceuticals Inc，商品名为醋酸亮丙瑞林注射剂(Lupron)和在欧洲 获自Wyeth，商品名为Prostap)并可如Abbott专利公开US4 005063 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。曲普瑞林为市售(获自 Watson Pharma，商品名为Trelstar)且可如Tulane专利公开US 5003011 中所述制备或通过与此类似的方法制备。布舍瑞林为市售(商品名为 Suprefact)且可例如如Hoechst专利公开US 4024248中所述制备或通 过与此类似的方法制备。阿巴瑞克为市售(获自Praecis Pharmaceuticals，商品名为Plenaxis)并且可例如如Jiang等，J Med Chem(2001)，44(3)，453-467或Polypeptide Laboratories专利公开WO 2003055900中所述制备或通过与此类似的方法制备。
在本发明中使用的其他GnRH激动剂和拮抗剂包括但不限于组 氨瑞林(获自Ortho Pharmaceutical Corp)、醋酸那法瑞林(获自Roche) 和地洛瑞林(获自Shire Pharmaceuticals)。
剂量学：GnRH激动剂和拮抗剂最好以1.8mg至100mg的剂量 给予，例如对于戈舍瑞林以3.6mg的剂量每月给予或以10.8mg的剂 量每三个月给予一次；或对于亮丙立德，以7.5mg的剂量每月给予一 次、22.5mg的剂量每三个月给予一次或以30mg的剂量每四月给予一 次。
就优选的GnRH类似物而言，通常以以下剂量给予，即醋酸戈 舍瑞林以3.6mg的剂量皮下植入每4周给予一次，和以7.5mg的剂量 肌内贮库制剂每周给予一次。
2.细胞因子和细胞因子活化剂
定义：术语“细胞因子”为技术术语，且就文中细胞因子而言，其 意欲涵盖细胞因子本身及其如上所述的离子、盐、溶剂合物、异构体、 互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式(优选其 盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或 互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。术语“细胞因子活化剂”意欲涵 盖任何(直接或间接)诱导、加强、刺激、活化或促进内源性细胞因子 的产生或其体内活性的物质，及其如上所述的离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式 (优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选 其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：细胞因子为主要由免疫系统细胞产生的一类蛋白或多 肽，该免疫系统细胞能控制辅助细胞(second cell)功能。关于抗癌治疗， 细胞因子用于控制癌细胞生长或直接杀伤癌细胞和更有效地调节免 疫系统来控制肿瘤生长。
细胞因子，如干扰素(IFN)α和IL-6，已表明直接与肿瘤细胞相互 作用来诱导生长阻滞或凋亡细胞死亡。IFN-α被用于治疗恶性黑素瘤、 慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病和卡波西肉瘤。
细胞因子还具有抗肿瘤作用，其通过各种不同的途径刺激免疫细 胞对抗肿瘤。例如，T细胞生长因子，IL-2促进T-细胞和自然杀伤(NK) 细胞生长。其他的细胞因子如干扰素和粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因 子(GM-CSF)与细胞呈抗原作用来促进激活重要的免疫效应器B细胞 和T细胞。
IL-2单独或与IFN-α联合用于转移性黑素瘤和肾细胞癌。具体 地，在晚期肾癌中IL-2为治疗选择。
优选和具体的实施方案：任何文中所述细胞因子和细胞因子调节 剂可在本发明中找到应用，具体包括干扰素(如干扰素-γ和干扰素α) 和白介素(例如白介素2)。干扰素α-2b(重组)为市售，商品名为 A(获自Schering Plough)。
其他优选的干扰素包括干扰素α-2a，其为市售，商品名为 ROFERON(获自Roche)。
特别优选的白介素为 IL-2(阿地白介素)，其为市售 (获自Chiron Corp)。
剂量学：在取决于具体适应症的方案中注射给予干扰素。对于恶 性黑素瘤的Intron A治疗，优选在方案中包括诱导治疗，以20MIU/m2 的剂量(IV)静脉输注，每周连续5天持续4周，随后维持治疗，以 10MIU/m2的剂量皮下(SC)注射，每周给予三次持续48周。对于非霍 奇金淋巴瘤的Intron A治疗，优选在方案中结合含蒽环霉素的化学治 疗方案以5MIU的剂量皮下给予，每周三次持续至多18周。
对于CML，Roferon-A的建议起始剂量为9MIU，每日一次皮下 或肌内注射给予。基于临床试验，可通过以下方法改善短期耐受性： 在给予的第一周逐渐增加Roferon-A的剂量，即每天给予3MIU持续 3天至每天给予6MIU持续3天，至目标剂量每天9MIU持续治疗周 期。对于毛细胞白血病，Roferon-A的诱导剂量为每天3MIU持续16 至24周，皮下或肌内给予。对于血小板减少患者(血小板计数<50,000) 或存在出血风险的患者，特别推荐但不限定于皮下给予。推荐的维持 剂量为3MIU，每周三次(tiw)。
对于Proleukin，以下方案被用于治疗成人患者所患转移性肾细 胞癌(转移性RCC)或转移性黑素瘤(各疗程包括两个被间歇期间隔的 5天的治疗周期)：以600,000IU/kg(0.037mg/kg)的剂量经15-分钟静脉 输注每8小时给予一次，最多给予14个剂量。如能耐受，在休息9 天后，再重复该方案14个剂量，每个疗程最多28个剂量。
细胞因子活化剂：优选的细胞因子活化剂包括：(a)溶链菌(获自 Chugai Pharmaceuticals，用于癌症治疗的IFN-γ-诱导分子)；(b)罗莫肽 (获自Daiichi，其通过刺激集落刺激因子释放来活化细胞因子网络)； (c)西佐喃(获自Kaken Pharmaceutical，从suehirotake蘑菇中分离的 β1-3、β1-6D-葡聚糖，其通过丝裂原刺激外周血管单核细胞来刺激 IFN-γ和IL-2产生，并且其被用于治疗子宫的子宫颈肿瘤和肺肿瘤)； (d)维鲁利秦(获自Lorus Therapeutics Inc，刺激IL-17合成和IL-12释 放的NK激动剂和细胞因子释放调节剂，用于治疗肉瘤、黑素瘤、胰 腺肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤和胰腺卡波西肉瘤III期)；和(e)胸腺肽α1， 具有多种生物活性的合成的28-氨基酸多肽，其主要直接作用于免疫 应答促进Th1细胞因子产生增加，其用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞 癌、黑素瘤、癌和肺、脑和肾肿瘤。
3.类视黄醇
定义：术语“维甲类”为文中所用的技术术语，在广义上不仅包括 文中公开的具体的类视黄醇，还包括其如上所述的离子、盐、溶剂合 物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的 形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更 优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：维甲酸为维生素A的内源性代谢物。其诱导数种造 血祖细胞系(包括人骨髓系)末端分化。急性前髓细胞性白血病(APL) 与同原染色体15和17间特异性易位有关；维甲酸受体-α位于同原染 色体17上。在抑制分化中出现易位并导致癌发生；当高剂量使用维 甲酸时，可克服这些。维甲酸在64-100％APL患者中产生缓解，同时 减少通常8至119天的治疗时间。在治疗期间获得抗药性是普遍的， 特别是长期给药(4-6月)。阿利维A酸为9-顺式-维甲酸衍生物，其表 现出对维甲类受体的RXR亚族的选择性。这种选择性可保持治疗抗 癌药效果同时降低维甲类治疗的显著副作用(包括胎儿暴露时出生缺 陷、皮肤和粘膜表面的刺激或骨骼异常)。美国认可局部用阿利维A 酸治疗卡波西肉瘤。贝沙罗汀的口服和凝胶(局部)制剂(Targretin； LGD-1069)，维甲类X受体(RXR)-选择性抗肿瘤维甲类，用于治疗表 皮T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
US 6,127,382、WO 01/70668、WO 00/68191、WO 97/48672、WO 97/19052和WO 97/19062(均属Allergan)各自描述了用于治疗各种过 度增殖疾病包括癌症的具有维甲类样活性的化合物。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的优选的类视黄醇包括文 中公开的任何类视黄醇，具体包括维甲酸(所有反式维甲酸)、阿利维 A酸和贝沙罗汀。维甲酸(Retacnyl、Aknoten、Tretin M)为市售(获自 Roche，商品名为Vesanoid)且可如D.A.van Dorp，J.R.Arens，Rec. Trav.Chim.65，338(1946)；C.D.Robeson等，J.Am.Chem.Soc.77， 4111(1955)；R.Marbet，DE 2061507；US 3746730(1971、1973均属 Hoffmann-La Roche)中所述制备，或通过与此类似的方法制备。阿利 维A酸(9-顺式-维A酸，Panrexin)为市售(获自Ligand Pharmaceuticals， 商品名为Panretin)且可如C.D.Robeson等，J.Am.Chem.Soc.77，4111 (1955)；M.Matsui等，J.Vitaminel.4，178(1958)；M.F.Boehm等，J. Med.Chem.37，408(1994)中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 贝沙罗汀(Targrexin，Targret)为市售(获自Ligand Pharmaceuticals，商 品名为Targretin)且可如M.F.Boehm等，WO 9321146(1993，Ligand Pharm.)；M.L.Dawson等，US 5466861(1995，SRI Int.；La Jolla Cancer Res.Found.)中所述制备，或通过与此类似的方法制备。
剂量学：维甲酸最好以两个分剂量以25mg/m2/天至45mg/m2/天的 剂量在完全缓解后口服给予30天或至多90天。0.1％阿利维A酸凝胶最 好最初一天两次应用在表皮KS(卡波西肉瘤)损害处。
贝沙罗汀最好起初以单一300mg/m2/天的日剂量口服给予。剂量 可调节为200mg/m2/天，随后至100mg/m2/天，或因其毒性如需要，暂 时停止。在治疗8周后如果无肿瘤应答和如果300mg/m2/天的起始剂量 耐受良好，则剂量可升至400mg/m2/天，并小心监测。贝沙罗汀凝胶 最好起初第一周每隔一天使用一次。根据各人损害的耐受性，使用频 率可从每周间隔增至每天一次，随后一天两次，随后一天三次，最后 一天四次。
4.单克隆抗体
任何单克隆抗体(例如抗一个或多个细胞表面抗原)可在本发明 组合中使用。使用本领域技术人员熟知的任何各种技术可分析或测定 抗体特异性。
定义：文中所用术语“单克隆抗体”是指任何来源的抗体，因此包 括那些全人源抗体以及那些获自其他物种的包含结构性或特异性决 定元件的抗体(且其可指例如嵌合或人化抗体)。
技术背景：单克隆抗体的应用现已在抗癌化学治疗中被广泛接 受，原因在于其高特异性并由此可结合并作用于疾病的特异性靶点， 从而不损伤正常细胞并引起较传统化学治疗少的副作用。
一组已研究作为治疗各种癌症的抗体化学治疗靶点的细胞为那 些带有细胞表面抗原的细胞，其包含在肿瘤细胞(最显著地在造血来 源的肿瘤)中过度表达或异常表达的cluster designation(集群名称)(CD) 分子(例如在肿瘤细胞表面过度表达的CD20、CD22、CD33和CD52)。 这些CD靶点的抗体(抗-CD抗体)包括单克隆抗体利妥昔单抗(又称为 利妥昔单抗)、托西莫单抗和吉妥珠单抗奥佐米星。
利妥昔单抗/利妥昔单抗为鼠/人嵌合抗-CD20单克隆抗体，其被 广泛用于治疗B-细胞非霍奇金淋巴瘤包括复发的、顽固性轻度恶性 或滤泡型淋巴瘤。该产品还开发用于各种其他适应症(包括慢性淋巴 细胞白血病)。利妥昔单抗/利妥昔单抗的副作用包括缺氧、肺浸润、 急性呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、心室纤维性颤动或心源性休克。托 西莫单抗为碘-131标记的细胞特异性抗-CD20抗体，用于治疗非霍奇 金淋巴瘤和淋巴细胞白血病。托西莫单抗的可能的副作用包括血小板 减少和中性粒细胞减少。吉妥珠单抗奥佐米星为特异性作用在CD33 上与人单克隆抗体连接的细胞毒性药物(刺孢霉素)。刺孢霉素为非常 有潜力的抗肿瘤药，较多柔比星效力增加1000倍。一旦在细胞内释 放，刺孢霉素以序列特异性方式与DNA小沟区结合，进行重排并暴 露游离基团，导致DNA双链断裂，以致细胞凋亡(程序性细胞死亡)。 吉妥珠单抗奥佐米星被用作急性髓性白血病的二线治疗，可能的副作 用包括严重的超敏反应如过敏反应，以及肝毒性。
阿仑珠单抗(Millennium Pharmaceuticals，还称为Campath)为用于 治疗慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的人化的抗CD52单克隆 抗体，其诱导分泌TNF-α、IFN-γ和IL-6。
优选：本发明使用的优选单克隆抗体包括抗-CD抗体，包括阿仑 珠单抗、CD20、CD22和CD33。特别优选的为细胞表面抗原的单克 隆抗体，包括如上所述的抗-CD(例如，CD20、CD22、CD33)抗体。
具体实施方案：在一个实施方案中，所述单克隆抗体为抗cluster designation CD分子(例如CD20、CD22、CD33和CD52)抗体。在另 一个实施方案中，抗细胞表面抗原单克隆抗体选自利妥昔单抗/利妥 昔单抗、托西莫单抗和吉妥珠单抗奥佐米星。本发明可使用的其他单 克隆抗体包括贝伐珠单抗。
示例性制剂：本发明使用的抗细胞表面抗原的单克隆抗体包括 CD52抗体(例如阿仑珠单抗)和文中所述其他抗-CD(例如，CD20、 CD22和CD33)抗体。优选包括细胞表面抗原的单克隆抗体，例如抗 CD(例如CD20、CD22和CD33)抗体的治疗组合，其与组合各组分所 表现出的单个作用比较其显示出更好的有效作用，例如抗肿瘤细胞生 长。
优选的抗细胞表面抗原的单克隆抗体(抗-CD抗体)的实例包括利 妥昔单抗/利妥昔单抗、托西莫单抗和吉妥珠单抗奥佐米星。利妥昔 单抗/利妥昔单抗为市售(获自F Hoffman-La Roche Ltd，商品名为 Mabthera)，或可例如如PCT专利说明书第WO 94/11026号中所述得 到。托西莫单抗为市售(获自GlaxoSmithKline PLC，商品名为Bexxar)， 或可例如如美国专利说明书第5595721号中所述得到。吉妥珠单抗奥 佐米星为市售(获自Wyeth Research，商品名为Mylotarg)，或可例如 如美国专利说明书5,877,296中所述得到。
生物活性：单克隆抗体(例如抗一个或多个细胞表面抗原的单克 隆抗体)已被认定为合适的抗癌药。抗体通过各种机理发挥作用。其 可阻断基本细胞生长因子或受体，直接诱导凋亡，与靶细胞结合或递 送细胞毒性有效负载(如放射性同位素和毒素)。
剂量学：抗-CD抗体可例如以每平方米体表面积5-400mg(mg/m2) 的剂量给予；具体地讲，吉妥珠单抗奥佐米星可例如以约每平方米体 表面积9mg的剂量给予；利妥昔单抗/利妥昔单抗可例如以约 375mg/m2的剂量每周四次静脉输注给予；托西莫单抗的剂量必须根 据通常的临床参数如年龄、体重、性别和患者病症对各个患者个性化 定量。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如可间 隔7、14、21或28天重复该疗程。
5.喜树碱化合物
定义：文中所用术语“喜树碱化合物”是指喜树碱本身或文中所述 喜树碱的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、 互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式(优选其 盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或 互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：喜树碱化合物为涉及或衍生自母体化合物喜树碱的化 合物，喜树碱为水不溶性衍生自中国树种青脆枝(Camptothecin acuminata)和印度树种喜树(Nothapodytes foetida)的生物碱。喜树碱具 有抗DNA生物合成的有效抑制活性并在各种试验体系中表现出高度 的抗肿瘤细胞生长活性。但是在抗癌治疗中其临床使用明显地受其高 毒性限制，并且为降低喜树碱毒性同时保持其抗肿瘤作用的效力已开 发出各种类似物。这些类似物的实例包括伊立替康和托泊替康。
已发现这些化合物为DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂。拓扑 异构酶能改变真核细胞DNA拓扑异构。它对重要细胞功能和细胞增 殖至关重要。在真核细胞中存在两类拓扑异构酶，即类型I和类型II。 拓扑异构酶I为分子量为约100,000的单体酶。该酶与DNA结合并 引起暂时性单链切断，展开双螺旋(或让其展开)，随后重新闭合断裂 处，随后从DNA链中分离。
伊立替康，即7-乙基-10-(4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基)羰基氧基 -(20S)-喜树碱及其盐酸盐(也称为CPT 11)，具有提高的效力和降低的 毒性，并具有优良的水溶性。已发现伊立替康在治疗各种癌症特别是 结肠直肠癌中具有临床有效性。其他重要的喜树碱化合物为托泊替 康，即(S)-9-二甲氨基甲基-10-羟基-喜树碱，其在临床试验中表现出 抗数种实体瘤(特别是卵巢癌和非小细胞肺癌)的有效性。
示例性制剂：用于注射给予并包含喜树碱化合物的胃肠道外药物 制剂可如下制备：将100mg喜树碱化合物的水溶性盐(例如如EP 0321122特别是其中的实施例中所述的化合物)溶解在10ml 0.9％无菌 盐水中，随后将该溶液灭菌并将该溶液装在合适的容器中。
生物活性：本发明组合的喜树碱化合物为上述DNA拓扑异构酶 I的特异性抑制剂并具有抗各种癌症的活性。
现有技术参考文献：WO 01/64194(日本)公开了法尼基转移酶抑 制剂和喜树碱化合物的组合。EP 137145(Rhone Poulenc Rorer)公开了 喜树碱化合物(包括伊立替康)。EP 321122(SmithKline Beecham)公开 了喜树碱化合物(包括托泊替康)。
问题：虽然喜树碱化合物被广泛用作人的化学治疗药，但它不是 在所有的患者中治疗有效或对抗所有类型的肿瘤。因此需要增加喜树 碱化合物抗肿瘤生长的抑制有效性并同时提供一种使用低剂量喜树 碱化合物来降低对患者不良毒副作用可能性的方式。
优选：本发明中使用的优选喜树碱化合物包括以上提及的伊立替 康和托泊替康。伊立替康为市售(例如获自Rhone-Poulenc Rorer，商 品名为“开普拓(Campto)”)且可例如如欧洲专利说明书第137145号中 所述制备或通过与此类似的方法制备。托泊替康为市售(例如获自 SmithKline Beecham，商品名为“和美新(Hycamtin)”)且可例如如欧洲 专利号321122中所述制备或通过与此类似的方法制备。其他喜树碱 化合物可以常规的方法制备，例如通过上述那些与伊立替康和托泊替 康类似的方法制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，喜树碱化合物为伊立替康。 在另一个实施方案中，喜树碱化合物为不同于伊立替康的喜树碱化合 物，例如喜树碱化合物如托泊替康。
剂量学：喜树碱化合物最好以每平方米体表面积 0.1-400mg(mg/m2)的剂量给予，例如1-300mg/m2，具体地对于伊立替 康以约100-350mg/m2的剂量给予和对于托泊替康以每疗程约 1-2mg/m2的剂量给予。这些剂量可每疗程一次、两次或多次来给予， 例如间隔7、14、21或28天可重复该疗程。
6.抗代谢药
定义：术语“抗代谢化合物”和“抗代谢药”作为同义词使用并定义 了文中所述的抗代谢化合物或抗代谢化合物类似物，包括如上所述的 其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、 同位素、受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物 或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。 因此，文中提及的抗代谢化合物(还已知为抗代谢药)构成了一大组抗 癌药，其干扰对癌细胞生理学和增殖极为重要的代谢过程。这些化合 物包括抑制DNA合成的核苷衍生物(嘧啶或嘌呤核苷类似物)和胸苷 酸合成酶和/或二氢叶酸还原酶抑制剂。
技术背景：抗代谢药(或抗代谢化合物)构成了一大组抗癌药，其 干扰对癌细胞生理学和增殖极为重要的代谢过程。这些化合物包括抑 制DNA合成的核苷衍生物(嘧啶或嘌呤核苷类似物)和胸苷酸合成酶 和/或二氢叶酸还原酶抑制剂。多年来抗肿瘤核苷衍生物已用于治疗 各种癌症。这些衍生物中最老且应用最广泛的为5-氟尿嘧啶(5-FU)， 其被用于治疗许多癌症如结肠直肠、乳腺、肝和头颈的肿瘤。
为了增强5-FU的细胞毒作用，亚叶酸与所述化合物被用于调节 胸苷酸合成酶水平，其对确保恶性细胞对5-FU作用敏感很关键。但 是，不同的因素限制了5-FU的使用，例如肿瘤抗药性、毒性(包括胃 肠道和血液作用)和静脉给予的需要。已采取不同的方法克服这些缺 点，包括通过降低系统毒性或增加到达肿瘤的活性药物量来克服5-FU 的不佳生物利用度并同时增加5-FU治疗指数的方法。
一种较5-FU更具优良的治疗优点的此类化合物为卡培他滨，其 化学名称为[1-(5-去氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶 基]-氨基甲酸戊酯。卡培他滨为5-FU的前药，其口服给予后吸收良 好并释放药理学活性浓度的5-FU至肿瘤，同时很少全身性暴露于活 性药物。同时提供了较5-FU更佳的潜在活性，其还可用于长期给予 的口服治疗。另一抗肿瘤核苷衍生物为吉西他滨，其化学名称为2′- 去氧-2′，2′-二氟-胞啶，其被用于治疗各种癌包括非小细胞肺癌和前列 腺癌。其他抗肿瘤核苷包括阿糖胞苷和氟达拉滨。阿糖胞苷，也称为 ara-C，其化学名称为1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶，已发现用于治疗急性 髓性白血病、慢性髓性白血病(急变期)、急性淋巴细胞白血病和红白 血病。氟达拉滨为DNA合成抑制剂，其化学名称为9-β-D-阿拉伯呋 喃糖基-2-氟-腺嘌呤，并用于治疗顽固性B-细胞慢性淋巴细胞白血病。 在抗癌化学治疗中使用的其他抗代谢药包括酶抑制剂雷替曲塞、培美 曲塞和甲氨蝶呤。雷替曲塞为基于叶酸的胸苷酸合成酶抑制剂，其化 学名称为N-[5-[N-[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基-N-甲氨 基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸，并用于治疗晚期结肠直肠癌。培美曲塞 为胸苷酸合成酶和转移酶抑制剂，其化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二 钠盐，并用于治疗间皮瘤和以前所治患者的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌(SCLC)。甲氨蝶呤为抗代谢药，其通过二氢叶酸还原酶抑制来 抑制DNA复制从而阻断细胞分化，导致细胞死亡，且具有的化学名 称为N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-乙基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨 酸，并用于治疗急性淋巴细胞白血病，还用于治疗乳腺癌、头颈表皮 样癌和肺癌，特别是鳞状细胞和小细胞类型，和晚期非-霍奇金淋巴 瘤。
生物活性：本发明组合的抗代谢化合物干扰对上述癌细胞生理学 和增殖极为重要的代谢过程并具有抗各种癌症的活性。
问题：这些抗癌药具有许多副作用，特别是骨髓抑制和在一些情 况中的恶心和腹泻。因此需要提供使用较低剂量来降低患者的不良毒 副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选抗代谢化合物包括抗肿瘤核苷如5- 氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷和氟达拉滨；和酶抑制剂 如文中提及的雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤。因此，本发明中使用 的优选抗代谢药为抗肿瘤核苷衍生物包括文中提及的5-氟尿嘧啶、吉 西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷核氟达拉滨。本发明中使用的其他优选 抗代谢药为酶抑制剂包括雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤。
5-氟尿嘧啶可广泛商业获得，或可例如如美国专利说明书第 2802005号中所述制备。吉西他滨为市售(例如获自Eli Lilly and Company，商品名为健择(Gemzar))，或可例如如欧洲专利说明书第 122707号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。卡培他滨为市 售(例如获自Hoffman-La Roche Inc，商品名为希罗达(Xeloda))，或可 例如如欧洲专利说明书第698611号中所述制备，或通过与此类似的 方法制备。阿糖胞苷为市售(例如获自Pharmacia and Upjohn Co，商品 名为塞德萨(Cytosar))，或可例如如美国专利说明书第3116282号中所 述制备，或通过与此类似的方法制备。氟达拉滨为市售(例如获自 Schering AG，商品名为福达华(Fludara))，或可例如如美国专利说明 书第4357324号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。雷替曲塞 为市售(例如获自AstraZeneca PLC，商品名为拓优得(Tomudex))，或 可例如如欧洲专利说明书第239632号中所述制备，或通过与此类似 的方法制备。培美曲塞为市售(例如获自Eli Lilly and Company，商品 名为力比泰(Alimta))，或可例如如欧洲专利说明书第432677号中所 述制备，或通过与此类似的方法制备。甲氨蝶呤为市售(例如获自 Lederle Laboraories，商品名为Methotrexate-Lederle)，或可例如如美 国专利说明书第2512572号中所述制备，或通过与此类似的方法制 备。在本发明组合中使用的其他抗代谢药包括6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、 克拉屈滨、2′-去氧考福霉素和羟基脲。
具体实施方案：在一个实施方案中，抗代谢化合物为吉西他滨。 在另一个实施方案中，抗代谢化合物为不同于5-氟尿嘧啶或氟达拉滨 的抗代谢化合物，例如抗代谢化合物如吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞 苷、雷替曲塞、培美曲塞或甲氨蝶呤。
剂量学：抗代谢化合物将以取决于上述因素的剂量给予。对于特 别优选的抗代谢药，剂量的实例通过举例方式给出。就抗肿瘤核苷而 言，这些药物最好以每平方米体表面积10-2500mg/平方米(mg/m2)(例 如700-1500mg/m2)的日剂量给予，具体地讲，对于5-FU以 200-500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨以800-1200mg/m2的剂量给 予，对于卡培他滨以1000-1200mg/m2的剂量给予，对于阿糖胞苷以 100-200mg/m2的剂量给予和对于氟达拉滨以10-50mg/m2的剂量给 予。
对于以下酶抑制剂，给出了可能剂量的实例。因此雷替曲塞可以 约3mg/m2的剂量给予，培美曲塞以500mg/m2的剂量给予和甲氨蝶呤 以30-40mg/m2的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
7.长春花生物碱
定义：文中所用术语“长春花生物碱”是指长春花生物碱化合物或 文中所述长春花生物碱化合物的类似物，包括如上所述的其离子、盐、 溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受 保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合 物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：本发明组合中使用的长春花生物碱为抗肿瘤长春花生 物碱，其涉及或衍生自长春花属植物(Vinca rosea)的提取物。在这些 化合物中，长春碱和长春新碱为治疗白血病、淋巴瘤和睾丸癌的重要 临床药物，长春瑞滨具有抗肺癌和乳腺癌活性。
生物活性：本发明组合中的长春花生物碱化合物为微管蛋白靶向 制剂并具有抗各种癌症的活性。
问题：长春花生物碱产生毒性作用。例如，长春碱引起白细胞减 少，其在给药后7-10天达到最低值，随后在7天内恢复，虽然长春 新碱表现出一些神经毒性例如四肢麻木和震颤、深度腱反射丧失和末 端四肢肌肉无力。长春瑞滨具有一些以粒细胞减少形式的毒性，但仅 为中度血小板减少和较其他长春花生物碱少的神经毒性。因此需要增 加抗肿瘤长春花生物碱抗肿瘤生长的抑制有效性以及提供一种使用 较低剂量的抗肿瘤长春花生物碱来降低对患者不良毒副作用可能性 的方法。
优选：本发明中使用的优选抗肿瘤长春花生物碱包括长春地辛、 vinvesir、长春碱、长春新碱和长春瑞滨。本发明中使用的特别优选的 抗肿瘤长春花生物碱包括以上提及的长春碱、长春新碱和长春瑞滨。 长春碱为市售(例如获自Eli Lilly and Co的硫酸盐形式的注射剂，商 品名为硫酸长春碱制剂(Velban))，和可例如如德国专利说明书第 2124023号中所述制备或通过与此类似的方法制备。长春新碱为市售 (例如获自Eli Lilly and Co的注射用硫酸盐，商品名为Oncovin)和可 例如如以上德国专利说明书第2124023号中所述制备或通过与此类 似的方法制备。长春新碱还可以脂质体制剂使用(名称为 Onco-TCSTM)。长春瑞滨为市售(例如获自Glaxo Wellcome的注射用 酒石酸盐，商品名为诺维本(Navelbine))且可例如如美国专利说明书第 4307100号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。其他抗肿瘤长 春花生物碱可按照常规方法例如通过与上述制备长春碱 (vinoblastine)、长春新碱和长春瑞滨类似的方法制备。
其他优选的长春花生物碱为长春地辛。长春地辛为合成的二聚长 春花属生物碱衍生物，其获自Lilly(商品名为Eldisine)和获自 Shionogi(商品名为Fildesin)。合成长春地辛的细节在Lilly专利 DE2415980(1974)和C.J.Burnett等，J.Med.Chem.21，88(1978)中有 述。
具体实施方案：在一个实施方案中，长春花生物碱化合物选自长 春碱(vinoblastine)、长春新碱和长春瑞滨。在另一个实施方案中，长 春花生物碱化合物为长春碱(vinoblastine)。
剂量学：抗肿瘤长春花生物碱最好每疗程以每平方米体表面积 2-30mg(mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于长春碱以约3-12mg/m2 的剂量给予，对于长春新碱以约1-2mg/m2的剂量给予，对于长春瑞 滨以约10-30mg/m2的剂量给予。这些剂量可每疗程一次、两次或多 次来给予，例如间隔1、14、21或28天可重复该疗程。
8.紫杉烷类
定义：文中所用术语“紫杉烷化合物”是指紫杉烷化合物或文中所 述紫杉烷化合物的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式 (优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选 其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：紫杉烷类为一类具有紫杉烷环系并涉及或衍生自某些 种属的紫杉树(紫杉属)的提取物的化合物。已发现这些化合物具有抗 肿瘤细胞生长活性且该类中的某些化合物在临床上被用于治疗各种 癌症。因此，例如紫杉醇为从紫杉树(短叶紫杉属，Taxus brevifolia) 树皮中分离的双萜，并可由10-乙酰基bacctin(得自紫杉叶枝的母体) 部分合成或通过全合成来制备，参见Holton等，J.Am.Chem.Soc. 116；1597-1601(1994)和Nicholau等，Nature 367：630(1994)。紫杉醇 表现出抗癌活性且最近已确定其抗肿瘤活性是由于促进微管聚合， Kumar N.J.，Biol.Chem.256：1035-1041(1981)；Rowinsky等，J.Natl. Cancer Inst.82：1247-1259(1990)；和Schiff等，Nature 277：655-667 (1979)。如今紫杉醇在临床试验中已在数种人类肿瘤中表现出有效性， McGuire等，Ann.Int.Med.，111：273-279(1989)；Holmes等，J.Natl. Cancer Inst.83：1797-1805(1991)；Kohn等J.Natl.Cancer Inst.86： 18-24(1994)；和Kohn等，American Society for Clinical Oncology，12 (1993)。紫杉醇已例如被用于治疗例如卵巢癌以及乳腺癌。
在临床上使用的其他紫杉烷化合物为多西他赛，其在晚期乳腺癌 治疗中表现出特别有效。与紫杉醇比较，多西他赛在赋形剂系统中具 有更好的溶解性，因此增加了在药物组合物中可处理和使用的容易 性。
生物活性：本发明组合的紫杉烷化合物为微管蛋白靶向制剂并且 具有抗各种癌症活性。
问题：临床使用的紫杉烷类表现出狭窄的治疗指数，许多患者不 能忍受与其使用相关的副作用。因此需要增加紫杉烷化合物抑制肿瘤 生长的有效性并同时提供了一种使用较低剂量紫杉烷化合物来降低 患者不良毒副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选紫杉烷化合物包括文中提及的紫杉醇 或多西他赛。紫杉醇为市售(例如，商品名为紫杉醇，获自Bristol Myers Squibb)和多西他赛为市售(商品名为泰索帝，获自Rhone-Poulenc Rorer)。这两种化合物和其他紫杉烷化合物可按照常规方法例如如EP 253738、EP 253739和WO 92/09589中所述制备或通过与此类似的方 法制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，紫杉烷化合物为紫杉醇。在 另一个实施方案中，紫杉烷化合物为多西他赛。
剂量学：紫杉烷化合物最好以每疗程每平方米体表面积 50-400mg(mg/m2)的剂量(例如75-250mg/m2)给予，具体地讲，对于紫 杉醇以约175-250mg/m2的剂量给予，对于多西他赛以约75-150mg/m2 的剂量给予。这些剂量可每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
9.铂化合物
定义：文中所用术语“铂化合物”是指任何抑制肿瘤细胞生长的铂 化合物，包括铂的配位化合物、提供离子形式铂的化合物以及文中所 述铂化合物的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构 体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素、受保护的形式(优 选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其 盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：在癌症的化学治疗中，多年来顺铂(顺式-二氨基二氯 铂(II))已成功地用于治疗各种人类实体恶性肿瘤例如睾丸癌、卵巢癌 和头颈、膀胱、食管和肺癌。
最近，其他二氨基-铂络合物，例如卡铂(二氨基(1，1-环丁烷-二甲 酸根)合铂(II))，也在治疗各种人类实体恶性肿瘤中表现出作为化疗药 的有效性，卡铂被认可用于卵巢癌治疗。其他抗肿瘤铂化合物为奥沙 利铂(L-OHP)(第三代基于二氨基-环己烷铂的细胞毒性药物)，其化学 名称为(1，2-二氨基环己烷)草酸根合铂(II)。基于与顺铂比较无肾毒性 且在癌症的临床前模型中具有较高的有效性，奥沙利铂被用于例如治 疗转移性结肠直肠癌。
生物活性：本发明组合的铂化合物具有抗各种癌症的活性。
问题：虽然顺铂和其他铂化合物被广泛用作人的化学治疗药，但 是它们不是在所有的患者中具有治疗有效性或抗所有类型的肿瘤。而 且，这些化合物需要给予相对较高的剂量水平，这可导致毒性问题如 肾损害。并且，特别对于顺铂，该化合物引起患者不同程度的恶心和 呕吐，以及白细胞减少、贫血和血小板减少。因此需要增加有效性并 同时提供了一种使用较低剂量来降低患者不良毒副作用可能性的方 法。
优选：本发明中使用的优选的铂化合物包括顺铂、卡铂和奥沙利 铂。其他铂化合物包括氯化氯(二亚乙基二氨基)合铂(II)；二氯化(亚 乙基二氨基)合铂(II)；螺铂；异丙铂；二氨基(2-乙基丙二酸根)合铂(II)； (1，2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂(II)；(4-羧基邻苯二甲酸根)-(1，2-二 氨基环己烷)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸根)合铂(II)；(1，2- 二氨基环己烷)-顺式-(丙酮酸根)和铂(II)；onnaplatin；和四铂。顺铂为 市售(例如商品名为Platinol，获自Bristol-Myers Squibb Corporation)， 其为用于与水、无菌盐水或其他合适载体构建的粉末。顺铂还可例如 如G.B.Kauffman和D.O.Cowan，Inorg.Synth.7，239(1963)所述制 备，或通过与此类似的方法制备。卡铂为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为Paraplatin)，或可例如如美国专利说明 书第4140707号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。奥沙利铂 为市售(例如获自Sanofi-Synthelabo Inc，商品名为Eloxatin)，或可例 如如美国专利说明书第4169846号中所述制备，或通过与此类似的方 法制备。其他铂化合物及其药物组合物为市售和/或可通过常规方法 制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，铂化合物选自氯化氯(二亚 乙基二氨基)合铂(II)；二氯化(亚乙基二氨基)合铂(II)；螺铂；异丙铂； 二氨基(2-乙基丙二酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂 (II)；(4-羧基邻苯二甲酸根)-(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)；(1，2-二氨基 环己烷)-(异柠檬酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-顺式-(丙酮酸根) 合铂(II)；onnaplatin；四铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。在另一个实施 方案中，铂化合物为不同于顺铂的铂化合物，例如铂化合物如氯化氯 (二亚乙基二氨基)合铂(II)；二氯化(亚乙基二氨基)合铂(II)；螺铂；异 丙铂；二氨基(2-乙基丙二酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根 合铂(II)；(4-羧基邻苯二甲酸根)-(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)；(1，2-二 氨基环己烷)-(异柠檬酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-顺式-(丙酮酸 根)合铂(II)；onnaplatin；四铂、卡铂或奥沙利铂，优选选自卡铂和奥 沙利铂。
剂量学：铂配位化合物最好以每平方米体表面积 1-500mg(mg/m2)(例如50-400mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于顺 铂以约75mg/m2的剂量给予，对于卡铂以约300mg/m2的剂量给予和 对于奥沙利铂以约50-100mg/m2的剂量给予。上述剂量通常可例如每 疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔7、14、21或28天可重复 该疗程。
10.拓扑异构酶2抑制剂
定义：文中所用术语“拓扑异构酶2抑制剂”是指拓扑异构酶2抑 制剂或如上所述拓扑异构酶2抑制剂的类似物，包括如上所述的其离 子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同 位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物 或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：一类重要的抗癌药为拓扑异构酶2的酶抑制剂，其在 DNA转录和翻译期间引起双链断裂来释放积累的应力。因此抑制该 酶功能的化合物为细胞毒性化合物并用作抗肿瘤药。
在拓扑异构酶2抑制剂中，已开发并用于化学治疗的拓扑异构酶 2抑制剂为鬼臼毒素。这些药物通过以下机理发挥作用：其涉及通过 与DNA拓扑异构酶2相互作用诱导DNA链断裂或游离基团形成。 鬼臼毒素，其萃取自曼德拉草(mandrake)植物，其为母体化合物，由 此开发出在数种人类肿瘤(包括儿童白血病、小细胞肺癌、睾丸肿瘤、 霍奇金病和大细胞淋巴瘤)中表现出显著治疗活性的两种苷类。这些 衍生物为依托泊苷(VP-16)，其化学名称为4′-脱甲表鬼臼毒素 9-[4，6-O-(R)-乙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，和替尼泊苷(VM-26)，其化 学名称为4′-脱甲表鬼臼毒素9-[4，6-0-(R)-2-噻吩甲叉基-β-D-吡喃葡萄 糖苷]。
但是，依托泊苷和替尼泊苷均产生某些毒副作用特别是骨髓抑 制。拓扑异构酶2抑制剂的另一重要类型为蒽环霉素衍生物，其为重 要的抗肿瘤药并且包括得自真菌Streptomyces peuticus var.caesius及 其衍生物的抗生素，该抗生素的特征为具有通过糖苷键连接的四环素 环结构和罕见的糖、柔红霉素的糖(daunosamine)。在这些化合物中， 最广泛使用的化合物包括柔红霉素，其化学名称为7-(3-氨基-2，3，6- 三去氧-L-来苏己吡喃基氧基)-9-乙酰基-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基 -4-甲氧基-5，12-并四苯醌；多柔比星，其化学名称为10-[(3-氨基-2，3，6- 三去氧-α-L-来苏己吡喃糖苷基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基 -8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮；和伊达比星，其化学名称为 9-乙酰基-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏己吡喃糖苷基)氧 基]-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-5，12-萘二酮。
柔红霉素和伊达比星已主要用于治疗急性白血病，然而多柔比星 表现出更广泛的抗人类肿瘤活性，包括各种实体瘤特别是乳腺癌。在 癌症化学治疗中使用的其他蒽环霉素衍生物为表柔比星。表柔比星， 其化学名称为(8S-顺式)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-阿拉伯-己吡喃 糖苷(arabino-hexopyranosyl)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟 基乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮，为具有涉及通过肝中尿苷·磷酸氢盐 -葡萄糖醛酸基(glucuronosyl)转移酶(不同于多柔比星)糖脂化的分解 代谢途径的多柔比星类似物，并将此认为是其较短的半衰期和降低的 心脏毒性的原因。该化合物用于治疗各种癌症包括颈癌、子宫内膜癌、 晚期乳腺癌和膀胱癌，但毒副作用为骨髓抑制和心脏毒性。后一种副 作用为蒽环霉素衍生物的典型副作用，通常在较高剂量时表现为严重 心肌病，这限制了这些药物可给予的剂量。其他类型的拓扑异构酶2 抑制剂以米托蒽醌为代表，其化学名称为1，4-二羟基-5，8-双[[2-[(2-羟 乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮，并用于治疗多发性硬化、非霍奇 金淋巴瘤、急性骨髓性粒细胞白血病和乳腺、前列腺和肝肿瘤。其他 包括洛索蒽醌和放线菌素D。
给予米托蒽醌的副作用包括骨髓抑制、恶心、呕吐、口腔炎、脱 发，但较蒽醌类抗生素少的心脏毒性。
生物活性：文中组合的拓扑异构酶2抑制剂具有抗上述各种癌症 的活性。
问题：该类细胞毒性化合物与如上所述的副作用有关。因此，需 要提供一种使用较低剂量来降低患者不良毒副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选拓扑异构酶2抑制剂化合物包括如文 中定义的蒽环霉素衍生物、米托蒽醌和鬼臼毒素衍生物。
本发明中使用的优选抗肿瘤蒽环霉素衍生物包括以上提及的柔 红霉素、多柔比星、伊达比星和表柔比星。柔红霉素为市售(例如作 为盐酸盐形式获自Bedford Laboratories，商品名为Cerubidine)，或可 例如如美国专利说明书第4020270号中所述制备，或通过与此类似的 方法制备。多柔比星为市售(例如获自Pharmacia and Upjohn Co，商品 名为多柔比星)，或可例如如美国专利说明书第3803124号中所述制 备，或通过与此类似的方法制备。多柔比星衍生物包括聚乙二醇化盐 酸多柔比星和脂质体包合的柠檬酸多柔比星。聚乙二醇化盐酸多柔比 星为市售(获自Schering-Plough Pharmaceuticals，商品名为Caeylx)； 脂质体包合的柠檬酸多柔比星为市售(例如获自Elan Corporation，商 品名为Myocet)。伊达比星为市售(例如以盐酸盐形式获自Pharmacia & Upjohn，商品名为Idamycin)，或可例如如美国专利说明书第4046878 号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。表柔比星为市售(例如 获自Pharmacia and Upjohn Co，商品名为Pharmorubicin)，或可例如 如美国专利说明书第4058519号中所述制备，或通过与此类似的方法 制备。米托蒽醌为市售(例如获自OSI Pharmaceuticals，，商品名为 Novantrone)，或可例如如美国专利说明书第4197249号中所述制备， 或通过与此类似的方法制备。
其他抗肿瘤蒽环霉素衍生物可按照常规方法例如通过与上述那 些用于具体蒽环霉素衍生物制备类似的方法制备。
本发明中使用的优选抗肿瘤鬼臼毒素衍生物包括以上提及的依 托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Co，商品名为VePesid)，或可例如如欧洲专利说明书第111058号中 所述制备，或通过与此类似的方法制备。替尼泊苷为市售(例如获自 Bristol-Myers Squibb Co，商品名为Vumon)，或可例如如PCT专利说 明书第WO 93/02094号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。其 他抗肿瘤鬼臼毒素衍生物可按照常规方法例如通过与上述那些用于 依托泊苷和替尼泊苷制备类似的方法制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂为蒽环 霉素衍生物、米托蒽醌或鬼臼毒素衍生物。在另一个实施方案中，拓 扑异构酶2抑制剂选自柔红霉素、多柔比星、伊达比星和表柔比星。 在另一实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂选自依托泊苷和替尼泊苷。 因此，在一个优选实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂为依托泊苷。在 另一个实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂为不同于多柔比星的蒽环霉 素衍生物，例如拓扑异构酶2抑制剂如柔红霉素、伊达比星和表柔比 星。
剂量学：抗肿瘤蒽环霉素衍生物最好以每平方米体表面积 10-150mg(mg/m2)(例如15-60mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于多 柔比星以约40至75mg/m2的剂量给予，对于柔红霉素以约25-45mg/m2 的剂量给予，对于伊达比星以约10-15mg/m2的剂量给予，对于表柔 比星以约100-120mg/m2的剂量给予。
米托蒽醌最好以约12-14mg/m2的剂量间隔约21天短时间静脉输 注给予。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物最好以每平方米体表面积30-300mg(例如 50-250mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于依托泊苷以约35-100mg/m2 的剂量给予，对于替尼泊苷以约50-250mg/m2的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
11.烷化剂
定义：文中所用术语“烷化剂(aklylating agent)”或“烷化剂 (alkylating agents)”是指烷化剂或如文中所述烷化剂的类似物，包括如 上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、 酯、前药、同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构 体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物 或溶剂合物)。
技术背景：在癌症化疗中使用的烷化剂包括具有在生理条件下能 向生物学重要大分子(如DNA)提供烷基这一共同特征的不同类别的 化学药物。大多数更重要的药物如氮芥和亚硝基脲，在复杂的降解反 应(其中一些为酶反应)后产生活性烷基化部分。烷化剂的最重要的药 理学作用为那些干扰与细胞增殖(特别是DNA合成和细胞分化)有关 的基本机能。烷化剂能在快速增殖组织中干扰DNA功能和完整性， 这提供了其治疗应用和其许多毒性性质的基础。因此，即使它们具有 引起对骨髓元素的剂量限制性毒性和较少程度的对肠内粘膜的剂量 限制性毒性的普遍倾向，烷化剂为一类已研究其抗肿瘤活性的化合物 并且这些化合物中的某些已广泛用于抗癌治疗。
在烷化剂中，氮芥代表了重要的一类抗肿瘤化合物，其特征为存 在双-(2-氯乙基)基团，包括环磷酰胺(其化学名称为2-[双(2-氯乙基) 氨基]四氢-2H-1，3，2-氧杂氮杂二乙氧磷酰硫胆碱氧化物)和苯丁酸氮 芥(其化学名称为4-[双(2-氯乙基)氨基]-苯丁酸)。环磷酰胺具有广谱 的临床活性并作为许多有效药物组合中的一种组分用于治疗恶性淋 巴瘤、霍奇金病、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)和用于乳腺癌的 辅助治疗。
异环磷酰胺(又称为ifosphamide)为环磷酰胺的结构类似物且认 为其作用机理是相同。其化学名称为3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基] 四氢-2H-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烯-2-氧化物，并且用于治疗颈癌、 肉瘤和睾丸癌，但可具有严重的尿毒素作用。苯丁酸氮芥已被用于治 疗慢性白细胞白血病(leukocytic leukaemia)和恶性淋巴瘤包括淋巴肉 瘤。
另一类重要的烷化剂为亚硝基脲，其特征为能进行自发性非酶降 解形成2-氯乙基碳鎓离子。这些亚硝基脲化合物实例包括卡莫司汀 (BCNU)，其化学名称为1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，和洛莫司汀 (CCNU)，其化学名称为1-(2-氯乙基)环己基-1-亚硝基脲。卡莫司汀和 洛莫司汀各自在治疗脑肿瘤和胃肠道瘤中具有重要治疗作用，虽然这 些化合物引起深度、累积性骨髓抑制，这限制了它们的治疗价值。
另一类烷化剂由具有双烷磺酸酯基团的双官能烷化剂代表和由 化合物白消安(其化学名称为二甲磺酸1，4-丁二酯)代表，并用于治疗 慢性骨髓性粒细胞(髓性、髓细胞或粒细胞)白血病。但是，其可诱发 导致严重全血细胞减少症的严重的骨髓衰竭。
另一类烷化剂为含三元含氮环的氮丙啶化合物，其通过与DNA 结合导致交联并抑制DNA合成和功能而用作抗肿瘤药。这些药物的 实例为丝裂霉素(从头状链霉素(Streptomy cescaespitosus)中分离的抗 生素，化学名称为7-氨基-9α-甲氧基米吐烷环(mitosane))。
丝裂霉素用于治疗胃、胰腺、结肠和乳腺的腺癌、小细胞和非小 细胞肺癌以及与放疗联合用于头颈癌，副作用包括骨髓抑制、肾毒性、 间质性肺炎、恶心和呕吐。
生物活性：本发明组合中的烷化剂的一种最重要的药理学作用为 其能干扰与如前文定义的细胞增殖有关的基本机理。这种在快速增殖 组织中干扰DNA功能和整体性的能力为治疗各种癌症的应用提供了 基础。
问题：这类细胞毒性化合物具有如上所述的副作用。因此，需要 提供一种使用较低剂量降低患者不良毒副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选烷化剂包括以上提及的氮芥化合物 (环磷酰胺、异环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)和苯丁酸氮芥)和亚 硝基脲化合物(卡莫司汀和洛莫司汀)。本发明中使用的优选氮芥化合 物包括以上提及的环磷酰胺、异环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)和 苯丁酸氮芥。环磷酰胺为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为Cytoxan)，或可例如如英国专利说明书第 1235022号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。苯丁酸氮芥为 市售(例如获自GlaxoSmithKline PLC，商品名为Leukeran)，或可例如 如美国专利说明书第3046301号中所述制备，或通过与此类似的方法 制备。异环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)为市售(例如获自Baxter Oncology，商品名为Mitoxana)，或可例如如美国专利说明书第 3732340号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。本发明中使用 的优选亚硝基脲化合物包括以上提及的卡莫司汀和洛莫司汀。卡莫司 汀为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为 BiCNU)，或可例如如欧洲专利说明书第902015号中所述制备，或通 过与此类似的方法制备。洛莫司汀为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为CeeNU，或可例如如美国专利说明书第 4377687号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。白消安为市售 (例如获自GlaxoSmithKline plc，商品名为Myleran)，或可例如如美国 专利说明书第2917432号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 丝裂霉素为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名 为Mutamycin)。其他包括雌莫司汀、氮芥、美法仑、双氯乙基亚硝基 脲、环己基氯乙基亚硝基脲、甲基环己基氯乙基亚硝基脲、尼莫司汀、 丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和塞替派。
具体实施方案：在一个实施方案中，烷化剂为选自环磷酰胺、异 环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)和苯丁酸氮芥的氮芥化合物。在另 一个实施方案中，烷化剂为选自卡莫司汀和洛莫司汀的亚硝基脲 (nitrosurea)。烷化剂还包括白消安。在一个实施方案中，烷化剂为上 文定义的不同于丝裂霉素C或环磷酰胺的烷化剂。
剂量学：氮芥或亚硝基脲烷化剂最好以每平方米体表面积 100-2500mg(mg/m2)例如120-500mg/m2的剂量给予，具体地讲，对于 环磷酰胺以约100-500mg/m2的剂量给予，对于异环磷酰胺/异环磷酰 胺(ifosphamide)以500-2500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥以约 0.1-0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀以约150-200mg/m2的剂量给 予和对于洛莫司汀以约100-150mg/m2的剂量给予。对于双烷磺酸酯 化合物如白消安代表性的剂量可为1-2mg/m2，例如约1.8mg/m2。
氮丙啶烷化剂如丝裂霉素可以例如以15-25mg/m2、优选约 20mg/m2的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
12.信号传导抑制剂
定义：文中所用术语“信号传导抑制剂”是指信号传导抑制剂或文 中所述信号传导抑制剂的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂 合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素以及受保 护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物， 且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：恶性肿瘤为不受控制的细胞增殖的产物。细胞生长受 生长促进和生长抑制因子间精细平衡的控制。在正常组织中，这些因 子的产生和活性导致分化细胞以受控制和调节的方式生长，这样保持 器官的正常完整性和功能。恶性细胞不受该控制；自然平衡被打破(通 过各种机理)并不受调节，出现异常细胞。
一种生长驱动物为表皮生长因子(EGF)，并且EGF(EGFR)受体牵 涉许多人类实体瘤(包括肺、乳腺、前列腺、结肠、卵巢、头颈的实 体瘤)的产生和发展。EGFR为四种受体家族(即EGFR(HER1或 ErbB1)、ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4))成员。这 些受体为位于细胞膜中的大蛋白质，各自具有特异性外部配体结合 域、跨膜域和具有酪氨酸激酶酶活性的内部域。当EGF与EGFR连 接时，其激活酪氨酸激酶，触发引起细胞生长和繁殖的反应。在多种 类型的癌细胞表面上发现异常高水平的EGFR，这些癌细胞在EGF 存在下可过度分化。因此，EGRF活性的抑制成为在治疗癌症的化学 治疗研究中的靶点。这些抑制可通过直接干扰细胞表面的靶点EGRF 发挥作用，例如通过使用抗体，或通过抑制后续酪氨酸激酶活性。
靶向EGRF的抗体实例为单克隆抗体曲妥单抗和西妥昔单抗。在 原发性乳腺癌中人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)的放大表明与某 些患者不良的临床预后有关。曲妥单抗为高度纯化的重组DNA-衍生 的人化单克隆IgG1 kappa抗体，其与HER2受体的细胞外区域高亲合 性和特异性结合。在体外和体内临床前研究表明单独给予曲妥单抗或 与紫杉醇或卡铂联合给予显著抑制过度表达HER2基因产物的乳腺 肿瘤细胞系的生长。在临床研究中，曲妥单抗表明在治疗乳腺癌中具 有临床活性。曲妥单抗的最普遍的副作用为发烧和寒战、疼痛、虚弱、 恶心、呕吐、腹泻、头痛、呼吸困难、鼻炎和失眠。曲妥单抗已被认 可用于治疗已接受一种或多种化疗方案患者所患与HER2蛋白过度 表达有关的转移性乳腺癌。
西妥昔单抗已用于治疗irotecan-顽固性结肠直肠癌。还评价其作 为单一药物和与其他药物联用用于治疗各种其他癌症例如头颈癌、转 移性胰腺癌和非小细胞肺癌。给予西妥昔单抗可引起严重的副作用， 其可包括呼吸困难和低血压。
靶向EGRF酪氨酸激酶活性的药物实例包括酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼和厄洛替尼。吉非替尼，其化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺 基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，其用于治疗非小细胞肺癌， 且还正开发用于过度表达EGF受体的其他实体瘤(如乳腺和结肠直肠 癌)。已发现接受吉非替尼治疗的患者可发展成引起肺内炎症的间质 性肺病。还在接受吉非替尼治疗的患者中观察到眼刺激。厄洛替尼， 其化学名称为N-(3-乙炔基-苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉， 也被用于治疗非小细胞肺癌，并正研发用于治疗各种其他实体瘤如胰 腺癌，最普通的副作用为疹、食欲降低和疲劳；有报导的更严重的副 作用为间质性肺病。
另一受关注的作为抗癌研究靶点的生长因子为血管内皮生长因 子(VEGF)。在血管生成过程(包括伤口愈合、视网膜病、牛皮癣、炎 性疾病、肿瘤生长和转移)中，VEGF为血管发生的重要调节调节剂。 研究表明VEGF的过度表达与人类恶性疾病侵袭和转移密切相关。
靶向细胞表面上的VEGF抗原的抗体的实例为单克隆抗体贝伐 珠单抗，其为与VEGF结合并抑制VEGF的重组人化单克隆IgG1抗 体。贝伐珠单抗被用于治疗结肠直肠癌，例如与5-氟尿嘧啶联用。贝 伐珠单抗还正开发用于治疗其他实体瘤如转移性乳腺癌、转移性非小 细胞肺癌和肾细胞癌的可能性。与贝伐珠单抗有关的最严重的副作用 包括胃肠道穿孔、高血压危象、肾病综合征和充血性心力衰竭。
在肿瘤发生中其他重要的生长因子为血小板衍生生长因子 (PDGF)，其包括通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)传导信号并刺 激各种细胞功能包括生长、增殖和分化的肽生长因子家族。在大量不 同的实体瘤(包括成胶质细胞瘤和前列腺癌)中出现PDGF表达。酪氨 酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼，其化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪基) 甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-基吡啶基]氨基]-苯基]苯甲酰 胺·甲磺酸盐，阻断Bcr-Abl癌蛋白和细胞表面酪氨酸激酶受体c-Kit 活性，并这样被认可用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。甲 磺酸伊马替尼还为PDGFR激酶的有效抑制剂且目前基于在这些疾病 中激活PDGFR突变的证据被评估用于治疗慢性粒-单核白血病和多 形性成胶质细胞瘤。最频繁报导的与药物有关的副作用为水肿、恶心、 呕吐、痛性痉挛和肌骨骼疼痛。
又一用于癌症化学治疗的生长因子靶点为抑制Raf，Raf为在人 体化学链反应中触发细胞生长的重要的酶。该途径的异常活化为多数 癌症(包括三分之二的黑素瘤)发生的共同因素。通过阻断Raf激酶作 用，其可逆转这些肿瘤进程。一种这样的抑制剂为索拉非尼(BAY
43-9006)，其化学名称为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧 基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺。索拉非尼靶向Raf信号传导途径来抑制 细胞增殖和靶向VEGFR/PDGFR信号级联来抑制肿瘤血管发生。Raf 激酶为Ras途径中的特异性酶。Ras基因的突变在大约20％的所有人 类癌中出现，包括90％胰腺癌、50％结肠癌和30％非小细胞肺癌。索 拉非尼正被研究用于治疗多数癌症包括肝和肾癌。索拉非尼的最普遍 副作用为疼痛、手和/或脚红肿，还有疹、疲劳和腹泻。
生物活性：本发明组合的信号传导抑制剂为上述细胞信号传导蛋 白的特异性抑制剂并具有抗各种癌的活性。式I化合物与信号传导抑 制剂的组合可有益于治疗和诊断许多类型的癌症。与分子靶向剂如信 号传导抑制剂(例如Iressa、Avastin、赫赛汀或GleevecTM)的组合将发 现特别应用在涉及表达或激活有关分子靶点(如EGF受体、VEGF受 体、ErbB2、BCRabl、c-kit、PDGF)的癌症中。使用对本领域技术人 员已知的和文中所述如RTPCR和FISH的技术可进行这些肿瘤的诊 断。
问题：需要增加信号传导抑制剂对肿瘤生长抑制有效性以及提供 一种使用低剂量信号传导抑制剂来降低患者不良毒副作用可能性的 方法。
优选：本发明中使用的优选信号传导抑制剂包括靶向EGFR的抗 体如文中提及的单克隆抗体(曲妥单抗和西妥昔单抗)、EGFR酪氨酸 激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)、VEGF靶向抗体(贝伐珠单抗)、 PDGFR抑制剂(如甲磺酸伊马替尼)和Raf抑制剂(如索拉非尼)。
靶向EGFR的优选抗体包括单克隆抗体曲妥单抗和西妥昔单抗。 曲妥单抗为市售(获自Genentech Inc，商品名为赫赛汀)，或可例如如 美国专利说明书第5821337号中所述得到。西妥昔单抗为市售(获自 Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为Erbitux)，或可例如如PCT 专利说明书WO 96/40210中所述得到。
优选的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和厄洛替尼。吉非 替尼为市售(获自AstraZeneca plc，商品名为Iressa)，或可例如如PCT 专利说明书号WO 96/33980中所述得到。厄洛替尼为市售(获自Pfizer Inc，商品名为Tarceva)，或可例如如PCT专利说明书WO 96/30347 中所述得到。
靶向VEGF的优选抗体为贝伐珠单抗，其为市售(获自Genentech Inc，商品名为Avastin)，或可例如如PCT专利说明书号WO 94/10202 中所述得到。
优选PDGFR抑制剂为甲磺酸伊马替尼，其为市售(获自Novartis AG，商品名为GleevecTM(又称为Glivec))，或可例如如欧洲专利说 明书第564409号中所述得到。
优选的Raf抑制剂为索拉非尼(获自Bayer AG)，或可例如如PCT 专利说明书号WO 00/42012中所述得到。
具体实施方案：在一个实施方案中，信号传导抑制剂为吉非替尼 (Iressa)。在另一个实施方案中，信号传导抑制剂选自曲妥单抗、西妥 昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、甲磺酸伊马替尼和索拉 非尼。
剂量学：就EGFR抗体而言，这些药物通常以每平方米体表面积 1-500mg(mg/m2)的剂量给予，曲妥单抗最好以每平方米体表面积 1-5mg、特别地2-4mg的剂量给予；西妥昔单抗(cetuxumab)最好以约 200-400mg/m2、优选约250mg/m2的剂量给予。
就EGFR酪氨酸激酶抑制剂而言，这些药物通常以100-500mg 的日剂量口服给予，例如吉非替尼以约250mg的剂量给予和厄洛替 尼以约150mg的剂量给予。
就VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗而言，其通常以约1-10mg/kg(例 如约5mg/kg的剂量)给予。
就PDGF抑制剂伊马替尼而言，其通常以每天约400-800mg、优 选每天约400mg的剂量给予。
就Raf抑制剂sorfenib而言，其仍处于评价中，但可能的剂量为 每天约800mg。
这些剂量可每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔7、14、 21或28天可重复该疗程。
PKA/B抑制剂、PKB途径抑制剂和辅助PKB抑制剂
在本发明组合中使用的另一类优选的信号传导抑制剂为PKA/B 抑制剂、PKB途径抑制剂和辅助PKB抑制剂。
PKB途径抑制剂那些抑制PKB活化、激酶本身活性或调节下游 靶点、阻断该途径增殖作用和细胞存活作用。途径中的靶点酶包括磷 脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、PKB本身、哺乳动物的雷怕霉素(MTOR)、 PDK-1和p70 S6激酶靶点和叉头(forkhead)易位。PI 3-激酶/PKB/PTEN 途径的几个元件涉及肿瘤生成。除外生长因子受体酪氨酸激酶，整合 蛋白依赖性细胞粘附和G-蛋白偶合受体通过连接分子直接或间接激 活PI 3-激酶。PTEN(继p53后癌症中最普遍的突变肿瘤抑制基因)的 功能丧失、PI 3-激酶的致癌突变、PI 3-激酶的放大和PKB表达已在 许多恶性病中确立。此外，由胰岛素样生长因子受体刺激的PI 3-激酶 /PKB途径的持续信号传导为抵抗表皮生长因子受体抑制剂的机理。
在一定范围的人类肿瘤中的基因编码p110α中非随机、体细胞突 变的发现表明突变的PI 3-激酶的致癌作用(Samuels等，Science，304 554，2004年4月)。此后p110α中的突变在以下人类肿瘤中检测到： 结肠(32％)、肝细胞(36％)和子宫内膜状癌和亮细胞癌(20％)。p110α 为在乳腺肿瘤中最普遍的突变基因(25-40％)。叉头(Forkhead)家族易 位经常在急性白血病中出现。
因此，PI 3-激酶/PKB/PTEN途径为抗癌药物研发的有吸引力的 靶点，原因在于这些药物抑制增殖并克服细胞毒性药物在癌细胞中的 抗药性。
PKB途径抑制剂的实例包括PI3K抑制剂如Semaphore、SF1126 和MTOR抑制剂(如雷怕霉素类似物)。RAD 001(依维莫司)(获自 Novartis)为口服用化合物雷怕霉素的衍生物。该化合物为新型的大环 内酯，其被开发为用作免疫抑制剂和抗癌药的抗增殖药物。RAD001 通过其与细胞内受体蛋白FKBP-12的高度亲合力在细胞的生长因子 依赖性增殖上发挥效力。随后得到的FKBP-12/RAD001络合物与 mTOR结合来抑制下游信号事件。目前在临床研发中该化合物用于大 不相同肿瘤适应症。CCI 779(temsirolemus)(获自Wyeth Pharmaceuticals)和AP23573(获自Ariad Pharmaceuticals)也为雷怕霉素 类似物。AP23841和AP23573(获自Ariad Pharmaceutical)也靶向 mTOR。钙调素抑制剂(获自Harvard)为叉头(forkhead)易位抑制剂 (Nature Reviews drug discovery，Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery；Bryan T.Hennessy，Debra L.Smith，Prahlad T. Ram，Yiling Lu和Gordon B.Mills；2005年12月，第4卷；第988-1004 页)。
在本发明组合中用作辅助药物的优选PKA/B抑制剂为如文中定 义的式(I)化合物。在本发明组合中使用的PKB途径抑制剂包括以下 详细描述的辅助PKB抑制剂以及具有蛋白激酶B(PKB)和/或蛋白激 酶A(PKA)抑制或调节活性(文中有述)的如文中定义的式(I)化合物。 因此，本发明组合将包括(或基本构成为)两种或多于两种如文中定义 的式(I)化合物。以下更详细讨论优选的辅助PKB抑制剂。
定义：文中使用术语“PKA/B抑制剂”来定义具有蛋白激酶B(PKB) 和/或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的如文中定义的式(I)化合物， 包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N- 氧化物、酯、前药、同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构 体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或 N-氧化物或溶剂合物)。
文中使用术语“辅助PKB抑制剂”来定义抑制或调节蛋白激酶 B(PKB)且不为如文中定义的式(I)结构的化合物，包括如上所述的其 离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、 同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化 物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
文中使用术语“PKB途径抑制剂”来定义化合物，所述化合物抑制 PKB活化、激酶本身的活性或调节下游靶点、阻断该途径的增殖和细 胞存活作用(包括文中所述途径中的一种或多种靶酶，包括磷脂酰肌 醇-3激酶(PI3K)、PKB本身、哺乳动物的雷怕霉素靶点(MTOR)、PDK-1 和p70 S6激酶和叉头(forkhead)易位)。
技术背景：KRX-0401(哌立福辛/NSC 639966)为合成的取代杂环 烷基磷酸胆碱，其主要作用在细胞膜靶向信号转导途径，包括抑制 PKB磷酸化。在1期研究中KRX-0401被评估作为口服抗癌药的可能 性。剂量限制毒性包括恶心、呕吐和疲劳。较高剂量增加胃肠道毒性。 计划进行顽固性肉瘤的II期试验。
API-2/TCN为肿瘤细胞中PKB信号途径的小分子抑制剂。 API-2/TCN的I期和II期临床试验在晚期肿瘤中进行。API-2/TCN表 现出一些副作用，其包括肝毒性、高甘油三酯血症、血小板减少和高 血糖症。由于其高剂量时严重的副作用，API-2/TCN在临床中受到限 制。
RX-0201被开发作为用于治疗实体瘤的AKT蛋白激酶抑制剂。 在2004年6月，I期试验在患有晚期或转移性癌患者中启动。由此得 到的数据表明RX-0201抑制Akt的过度表达并抑制脑、乳腺、子宫颈、 肝、肺、卵巢、前列腺和胃肿瘤生长，且耐受良好。直至2005年3 月，US授予RX-0201用于数种实体瘤类型的罕见药物身份。
恩扎啕林·HCl(LY317615)抑制血管生成并基于其抗血管生成活 性进一步用于临床开发。其被描述为选择性PKCβ抑制剂。其还具有 直接抗肿瘤作用和抑制GSK3β磷酸化。
SR-13668被称为口服活性的特异性AKT抑制剂，其显著抑制体 外和体内乳腺癌细胞中磷酸-AKT。在小鼠体内测定中抗肿瘤活性所 需的10倍剂量未表现出副作用。
PX-316为D-3-去氧-磷脂酰基-肌醇，其与PKB的PH区域结合， 将其俘获至细胞质中并因此防止PKB活化。在早期异种移植物中观 察到抗肿瘤活性并耐受良好。
Allosteric，基于2，3-二苯基喹恶啉核或5，6-二苯基吡嗪-2(1H)-酮 核的PKB的选择性抑制剂，已开发(Merck)。
KRX-0401：在I期试验中，周剂量的研究在欧洲进行，II期推 荐剂量为600/mg/周，随后在美国进行的研究表明当剂量被分割并间 隔4-6小时给予时如此高的剂量耐受较好。此外，其表明KRX-0401 具有非常长的半衰期(长达100小时)。这使得貌似非常合理的相对无 毒、间断的给药方案成为可能。
API-2的I期试验采用5-天连续输注方案进行。剂量水平范围为 10mg/平方米/天 x 5天至40mg/平方米/天 x 5天。起初，每3-4周重 复一疗程。当累积的毒性显现，疗程间隔变为每6周。II期研究推荐 的方案为20mg/平方米/天 x 5天，每6周重复一次。TCN-P的II期 试验在转移性或再发性子宫颈鳞状细胞癌中进行，使用5-天连续输注 方案。起始剂量为35mg/m2 x 5天且每6周重复疗程。
其他PKB抑制剂包括哌立福辛(获自Keryx Biopharmaceuticals)。 哌立福辛为口服Akt抑制剂，其对人肿瘤细胞系产生显著细胞毒性作 用，并且目前在数个II期试验中用于治疗多数的人类癌症。 KRX-0401(哌立福辛/NSC 639966)具有以下结构：
其可按照Aste Medica专利公开DE 4222910或Xenoport专利公 开US 2003171303制备。
API-2/TCN(曲西立滨)具有结构：
其可按照Bodor专利公开WO 9200988或Ribapharm专利公开 WO 2003061385制备。
恩扎啕林·盐酸盐具有结构：
其可按照Eli Lilly专利公开WO 2004 006928制备。
SR 13668具有以下结构：
其可按照SRI国际专利公开US 2004043965制备。
NL-71-101具有结构：
其可按照Biochemistry(2002)，41(32)，10304-10314或Peptor专利 公开WO 2001091754制备。
DeveloGen(前身为Peptor)正在研究NL-71-101(蛋白激酶B(PKB) 抑制剂)用于治疗癌症[466579]、[539004]的可能性。在2003年初，该 化合物进行了引物最优化[495463]。2004年2月，该公司寻求在许可 之外的其蛋白激酶B计划[523638]的某些研发权。
在2002年，公开的数据表明NL-71-101对PKB活性的抑制大于 对PKA、PKG和PKC活性的抑制，分别具有的IC50值为3.7、9、 36和104微摩尔。NL-71-101诱导OVCAR-3肿瘤细胞凋亡，其中在 50和100微摩尔[466579]浓度下PKB被放大。该化合物具有以下结 构：
具体实施方案：实施方案考虑包括组合，其中抗癌剂为选自一个 或多个上述具体化合物的PKB抑制剂。
13.CDK抑制剂
定义：文中所用术语“CDK抑制剂”是指抑制或调节细胞周期素 依赖性激酶(CDK)活性的化合物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂 合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及其受保 护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物， 且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：CDKs在细胞周期、凋亡、转录、分化和CNS功能 调节中发挥作用。因此，CDK抑制剂可发现用于治疗增殖、凋亡或 分化的疾病如癌症。具体地，RB+ve肿瘤可特别地对CDK抑制剂敏 感。RB-ve肿瘤还可对CDK抑制剂敏感。
在本发明组合中可使用的CDK抑制剂的实例包括塞利西利、阿 伏西地、7-羟基-十字孢碱、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、 PD332991、ZK-304709和AZD-5438。
塞利西利，其为洛斯可维汀(roscovitine)的R异构体，还已知为 CYC202，化学名称为(2R)-2-[[9-(1-甲基乙基)-6-[(苯基甲基)-氨 基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-1-丁醇。其在临床试验中评价用于治疗各种癌 症(包括淋巴白血病、非小细胞肺癌、肾小球肾炎、套细胞淋巴瘤、 多发性骨髓瘤和乳腺癌)的可能性。在临床试验中观察到的毒性包括 恶心/呕吐和虚弱、皮疹和低钾血症。其他毒性包括可逆性肾损伤和 transaminitis和呕吐。
阿伏西地，其还称为黄酮吡多、HMR1275或L86-8275，其化 学名称为5，7-二羟基-8-(4-N-甲基-2-羟基吡啶基)-6′-氯黄酮，在临床 试验中研究其用于治疗各种癌症(包括食管、胃、前列腺、肺和结 肠癌以及慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤、淋巴瘤)的可能性； 观察到的最普遍毒性为腹泻、瘤痛、贫血、呼吸困难和疲劳。
7-羟基十字孢碱，其又称为UCN-01，在临床试验中评价用于治 疗各种癌症(包括慢性淋巴细胞白血病、胰肿瘤和肾肿瘤)的可能性； 观察到的不良事件包括恶心、头痛和高血糖症。
JNJ-7706621，其化学名称为N3-[4-(氨基磺酰基)-苯基]-1-(2，6-二 氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，为临床前试验用于治疗黑素瘤 和前列腺癌的可能性的受试品。BMS-387032，其化学名称为 N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-恶唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲 酰胺，在I期研究中评估其为患有转移性实体瘤(如肾细胞癌、非小细 胞肺癌、头颈癌和平滑肌肉瘤)患者的抗癌药的可能性。该药物耐受 良好，主要毒性为短暂中性粒细胞减少。其他副作用包括短暂脱氨基 酶升高、胃肠道毒性、恶心、呕吐、腹泻和厌食症。PHA533533，其 化学名称为(αS)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-α-甲基-4-(2-氧代-1-吡咯 烷基)-苯-乙酰胺，为临床前试验用于治疗不同癌症(如前列腺、直肠 和卵巢癌)的可能性的受试品。PD332991，其化学名称为8-环己基 -2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，为临 床前试验用于治疗不同癌症的可能性的受试品。临床前数据表明其为 高选择性和有效的CDK4抑制剂，这由在体内模型中显著的肿瘤退化 例证。
ZK-304709为口服的双重特异性CDK和VEGFR激酶抑制剂， PCT专利说明书号WO 02/096888中有述，且为临床前试验用于治疗 不同癌症的可能性的受试品。AZD-5438为选择性周期素依赖性激酶 (CDK)抑制剂，其临床前开发用于治疗实体瘤。塞利西利可如PCT专 利说明书号WO 97/20842中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 阿伏西地可如美国专利说明书第4900727号中所述制备或通过与此 类似的方法制备。7-羟基十字孢碱可如美国专利说明书第4935415号 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。JNJ-7706621可如PCT专 利说明书号WO 02/057240中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 BMS-387032可如PCT专利说明书号WO 01/44242中所述制备，或通 过与此类似的方法制备。PHA533533可如美国专利说明书第6455559 号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。PD332991可如PCT专 利说明书号WO 98/33798中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 ZK-304709可如PCT专利说明书号WO 02/096888中所述制备，或通 过与此类似的方法制备。
优选和具体的实施方案：实施方案考虑包括其中抗癌药为选自一 个或多个上述具体化合物的CDK抑制剂的组合。因此，在本发明组 合中使用的优选CDK抑制剂包括塞利西利、阿伏西地、7-羟基十字 孢碱、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991、ZK-304709 和AZD-5438。
剂量学：CDK抑制剂可例如以例如0.5-2500mg、更优选 10-1000mg的日剂量给予，或可选择地以0.001-300mg/kg，更优选 0.01-100mg/kg的日剂量给予，具体地对于塞利西利以10-50mg的剂 量给予；对于阿伏西地，按照上述美国专利说明书第4900727号的剂 量给予；对于7-羟基十字孢碱以0.01-20mg/kg的剂量给予；对于 JNJ-7706621以0.001-300mg/kg的剂量给予；对于BMS-387032以 0.001-100mg/kg、更优选0.01-50mg/kg、且最优选0.01-20mg/kg的剂 量给予；对于PHA533533以10-2500mg的剂量给予；对于PD332991 以1-100mg/kg的剂量给予；和对于ZK-304709以0.5-1000mg、优选 50-200mg的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
14.COX-2抑制剂
定义：文中使用术语“COX-2抑制剂”来定义抑制或调节环加氧酶 -2(COX-2)酶活性的化合物，包括其如上所述的离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素受保护的形式(优 选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其 盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的 COX-2抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：近来，癌症化学治疗研究集中在环加氧酶-2(COX-2) 的作用。流行病学研究表明规则服用非甾体抗炎药(NSAIDs)(例如阿 司匹林和布洛芬)用于治疗如关节炎疾病的人群，具有较低比例的结 肠直肠息肉、结肠直肠癌和由结肠直肠癌引起的死亡。NSAIDs阻断 环加氧酶，其在机体的炎症过程中产生，其还可由癌前组织产生。例 如在结肠癌中，发现COX-2水平急剧升高。癌生长的一个重要因素 为支持癌体积增加的血液供给。许多肿瘤可利用促进机体在癌周围产 生新的血管网的化学途径，该过程称为血管生成。COX-2被认为在该 过程中起作用。因此，断定COX-2的抑制可有效治疗癌症，且就此 目的开发了COX-2抑制剂。例如塞来考昔，其化学名称为4-[5-(4-甲 基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，为选择性COX-2抑制 剂，其被研究用于治疗各种癌症包括膀胱和食管癌、肾细胞癌、颈癌、 乳腺癌、胰癌、非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌。
剂量学：COX-2抑制剂(例如塞来考昔)可以如100-200mg的剂量 给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
问题：最普遍的副作用为头痛、腹部疼痛、消化不良、腹泻、恶 心、胃气胀和失眠。需要提供一种使用较低剂量的COX-2抑制剂来 减少患者不良毒副作用可能性的方法。
优选和具体的实施方案：在一个实施方案中，COX-2抑制剂为 塞来考昔。塞来考昔为市售(例如获自PfizerInc，商品名为Celebrex)， 或可例如如PCT专利说明书号WO 95/15316中所述制备，或通过与 此类似的方法制备。
15.HDAC抑制剂
定义：文中使用术语“HDAC抑制剂”来定义抑制或调节组蛋白脱 乙酰酶(HDAC)活性的化合物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合 物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及其受保护 的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且 更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的 HDAC抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：可逆的组蛋白乙酰化为基因表达的主要调节剂，其通 过改变转录因子对DNA的趋近性发挥作用。在正常细胞中，组蛋白 脱乙酰酶(HDA或HDAC)和组蛋白脱乙酰转移酶(HDA)一起控制组 蛋白乙酰化水平保持平衡。HAD的抑制导致高乙酰化的组蛋白积聚， 这产生不同的细胞响应。已研究出HDA(HDAI)的抑制剂对癌细胞具 有治疗作用。HDAI研究领域的最近发展提供了具有高度有效性和稳 定性的活性化合物，其适合于癌症治疗。
获得的证据表明当HDAI与其他化疗药联合使用时更有效。对于 有效性和安全性，同时存在协同和加成作用的优点。组合中较低的安 全剂量范围的各成分可产生化疗药和HDAI组合的治疗效果。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的研究表明这些酶确实在细胞增 殖和分化中具有重要作用。抑制剂曲古抑菌素A(TSA)在G1和G2期 引起细胞周期停滞，恢复不同细胞系的转化表型，并诱导Friend白血 病分化以及其他。已有报导TSA(和辛二酰苯胺异羟肟酸SAHA)抑制 细胞生长，诱导末端分化，并防止小鼠中肿瘤形成(Finnin等，Nature， 401：188-193，1999)。
曲古抑菌素A已被报导用于治疗纤维变性，例如肝硬化和肝硬 化(liver chirrhosis)(Geerts等，欧洲专利申请EP 0827742，1998年3 月11日公开)。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的优选HDAC抑制剂选 自TSA、SAHA、JNJ-16241199、LAQ-824、MGCD-0103和PXD-101(以 上提及的)。
因此，适合在本发明中使用的合成组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制 剂包括JNJ-16241199(获自Johnson and Johnson Inc)、LAQ-824(获自 Novartis)、MGCD-0103(获自MethylGene)和PXD-101(获自Prolifix)。
JNJ-16241199具有以下结构：
MGCD-0103具有以下结构：
LAQ-824具有以下结构：
其他适合在本发明中使用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)包括 但不限于，peptide chlamydocin和A-173(均获自Abbott Laboratories)。
A-173为具有以下结构的琥珀酰亚胺大环化合物：
剂量学：一般来说，对于HDAC抑制剂，考虑其治疗有效量将 为0.005mg/kg至100mg/kg体重，特别是0.005mg/kg至10mg/kg体重。 在一天内的合适间隔给予所需剂量(如2、3、4或更多个亚剂量)可为 恰当的。所述亚剂量可配制成单位剂量形式，例如每单位剂量形式含 0.5-500mg和特别是10mg-500mg的活性成分。
16.DNA甲基酶抑制剂
定义：文中所用术语“DNA甲基酶抑制剂”或“DNA甲基转移酶 抑制剂”是指直接或间接干扰、防碍、阻断、调节或抑制DNA甲基化 的化合物，包括其如上所述的离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异 构体、N-氧化物、酯、前药、同位素受保护的形式(优选其盐或互变 异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构 体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的甲基 酶抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：癌症化疗的一个靶点为DNA合成，其依赖于合适的 肿瘤DNA甲基化。因此直接或间接干扰、防碍、阻断、调节或抑制 DNA甲基化的化合物可用作抗癌药。
DNA甲基酶抑制剂替莫唑胺被用于治疗成多形性成胶质细胞 瘤，并研究用于治疗首次复发的恶性神经胶状瘤和患有晚期转移性恶 性黑素瘤患者的一线治疗。在生理pH下该化合物经快速化学转化成 为活性化合物，单甲基三嗪并咪唑甲酰胺(MTIC)，其在鸟嘌呤残基的 O6位上使DNA甲基化(这表现出产生DNA甲基转移酶表达的抑制并 由此产生低甲基化)。
问题：与替莫唑胺治疗有关的最普遍副作用为恶心、呕吐、头痛、 疲劳和便秘。需要增加DNA/甲基酶抑制剂的抑制有效性和提供一种 使用较低剂量的信号传导抑制剂来减少患者不良毒副作用可能性的 方法。
优选和具体的实施方案：在一个实施方案中，DNA甲基酶抑制 剂为替莫唑胺(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-甲酰 胺)。替莫唑胺为市售(例如获自Schering Corporation，商品名为 Temodar)，或可例如如德国专利说明书第3231255号中所述制备，或 通过与此类似的方法制备。
剂量学：DNA甲基化剂(例如替莫唑胺)可以如每平方米的体表面 积0.5至2.5mg、特别是1.3mg(mg/m2)的剂量给予。上述剂量通常可 例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔7、14、21或28天 可重复该疗程。
17.蛋白酶体抑制剂
定义：文中所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指直接或间接干扰、防 碍、阻断、调节或抑制许多短期生物过程(如那些涉及细胞周期的生 物过程)的半衰期的化合物。因此该术语包括阻断蛋白酶体(与其他分 子蛋白翻转有关的大蛋白质络合物)作用的化合物。术语还包括如上 所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、 前药、同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或 N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶 剂合物)。
生物活性：经一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的蛋白酶 体抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：其他类型的抗癌药为蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体控制 许多短效生物过程(如涉及细胞周期那些)的半衰期。因此，蛋白酶体 机能障碍可导致细胞周期调节异常和不受控制的细胞生长。
细胞周期受正向和反向信号控制。在正常细胞中。蛋白酶体分解 抑制细胞周期的蛋白，如细胞周期素依赖性激酶抑制剂。蛋白酶体功 能的抑制引起细胞周期的停止和细胞死亡。肿瘤细胞对这些作用较正 常细胞更敏感，部分原因在于其分化更快和部分原因在于其许多正常 调节途径被防碍。正常细胞和癌细胞对蛋白酶体抑制不同反应的机理 尚未完全了解。总之，癌细胞对蛋白酶体抑制剂更敏感，且结果这些 抑制剂可有效治疗某些癌症。
一种该蛋白酶体抑制剂为硼替佐米，其化学名称为[(1R)-3-甲基 -1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。 硼替佐米特异性在蛋白酶体的催化位上与重要氨基酸(即苏氨酸)相互 作用。硼替佐米被用于治疗多发性骨髓瘤并还用于治疗许多其他癌 症，包括白血病和淋巴瘤以及前列腺、胰和结肠直肠癌。
问题：硼替佐米最普遍的副作用为恶心、疲劳、腹泻、便秘、血 小板计数减少、发烧、呕吐和食欲降低。硼替佐米还可引起外周神经 病。因此，需要提供一种使用较低剂量来减少患者不良毒副作用可能 性的方法。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的优选蛋白酶体抑制剂包 括硼替佐米。硼替佐米为市售(例如获自Millennium Pharmaceuticals Inc，商品名为Velcade)，或可例如如PCT专利说明书号WO 96/13266 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。
剂量学：蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)可以剂量如100至 200mg/m2给予。这些剂量可每疗程给予例如一次、两次或多次，其 可例如每7、14、21或28天重复一次。
抗生素博来霉素还可用作细胞毒性剂来作为本发明的抗癌药。
抗癌药组合
本发明组合可包括两种或多于两种辅助化合物。在这些实施方案 中，辅助化合物可为抗癌药。在这些实施方案中，两种或多于两种抗 癌药可独立选自卡铂、顺铂、紫杉醇、泰索帝、吉西他滨和长春瑞滨。 优选两种或多于两种其他抗癌药为卡铂、紫杉醇和长春瑞滨；或卡铂 和紫杉醇。
含卡铂、紫杉醇和长春瑞滨的如文中定义的式(I)化合物的组合或 含卡铂和紫杉醇的如文中定义的式(I)化合物的组合，特别适合于治疗 非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自5-FU、亚 叶酸、奥沙利铂、CPT 11和贝伐珠单抗。优选两种或多于两种抗癌 药为5-FU、亚叶酸和CPT 11；或5-FU、亚叶酸和奥沙利铂。
含5-FU、亚叶酸和CPT 11的如文中定义的式(I)化合物的组合或 含5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的如文中定义的式(I)化合物的组合，特 别适合于治疗结肠癌。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自甲氨蝶呤、 紫杉烷类、蒽醌类抗生素(例如多柔比星)、赫赛汀、5-FU和环磷酰胺。 在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自紫杉烷类、蒽醌 类抗生素(例如多柔比星)、赫赛汀、5-FU和环磷酰胺。在一个实施方 案中，两种或多于两种抗癌药独立选自5-FU、甲氨蝶呤、环磷酰胺 和多柔比星。优选两种或多于两种抗癌药为5-FU、甲氨蝶呤和环磷 酰胺；或5-FU、多柔比星和环磷酰胺；或多柔比星和环磷酰胺。
含5-FU、甲氨蝶呤和环磷酰胺的如文中定义的式(I)化合物的组 合，或含5-FU、多柔比星和环磷酰胺的如文中定义的式(I)化合物的 组合，或含多柔比星和环磷酰胺的如文中定义的式(I)化合物的组合， 特别适合于治疗乳腺癌。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自环磷酰胺、 多柔比星(羟基柔红霉素)、长春新碱和泼尼松。优选两种或多于两种 抗癌药为环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春新碱和泼尼松， 或环磷酰胺、长春新碱和泼尼松。
含环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春新碱和泼尼松的如 文中定义的式(I)化合物的组合特别适合于治疗非霍奇金淋巴瘤(特别 是高度恶性的非霍奇金淋巴瘤)。含环磷酰胺、长春新碱和泼尼松的 如文中定义的式(I)化合物的组合特别适合于治疗非霍奇金淋巴瘤(特 别是低度恶性的非霍奇金淋巴瘤)。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自长春新碱、 多柔比星和地塞米松。优选两种或多于两种抗癌药为长春新碱、多柔 比星和地塞米松。
含长春新碱、多柔比星和地塞米松的如文中定义的式(I)化合物的 组合特别适合于治疗多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自氟达拉滨和 利妥昔单抗。优选所述两种或多于两种抗癌药为氟达拉滨和利妥昔单 抗。
含氟达拉滨和利妥昔单抗的如文中定义的式(I)化合物的组合特 别适合于治疗慢性淋巴细胞白血病。
在一个实施方案中，本发明组合任选排除两种或多于两种选自以 下的抗癌药的组合：拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢药、DNA 结合剂、单克隆抗体、信号转导抑制剂和微管抑制剂(微管蛋白靶向 剂)，如顺铂、环磷酰胺、多柔比星、伊立替康、氟达拉滨、5FU、紫 杉烷类和丝裂霉素C。
在一个实施方案中，本发明组合包括至少一种选自以下的抗癌 药：抗雄激素药、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、环氧化酶-2(COX-2) 抑制剂、蛋白酶体抑制剂、DNA甲基化抑制剂和CDK抑制剂。
本发明的具体组合
本发明的具体组合包括如文中定义式(I)化合物和其亚组与以下 两种或多于两种抗癌药：
对于癌症(特别是急性粒细胞白血病)治疗，所述两种或多于两种 抗癌药独立选自两种或多于两种以下药物：蒽环霉素、AraC(又称为 阿糖胞苷)、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、柔红霉素、伊达比星、 吉妥珠单抗奥佐米星和粒细胞集落刺激因子。或者，所述两种或多于 两种抗癌药可独立选自两种或多于两种以下药物：蒽环霉素、AraC(又 称为阿糖胞苷)、柔红霉素、伊达比星、吉妥珠单抗奥佐米星和粒细 胞集落刺激因子。
对于癌症(特别是乳腺癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独立 选自：贝伐珠单抗、紫杉烷类、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛、吉西 他滨、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、多柔比星、赫赛汀、 5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，特别是5-FU、甲氨蝶 呤和环磷酰胺；5FU、多柔比星和环磷酰胺；或多柔比星和环磷酰胺。 对于癌症(特别是乳腺癌)治疗，优选所述两种或多于两种抗癌药可独 立选自：紫杉烷类、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、阿那 曲唑、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、多柔比星、赫赛汀、5-氟尿嘧 啶、环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，特别是5-FU、甲氨蝶呤和环磷 酰胺；5FU、多柔比星和环磷酰胺；或多柔比星和环磷酰胺。
代表性的给药方案包括：
环磷酰胺每日以100mg/m2的剂量口服给予14天，多柔比星在第 1和8天以30mg/m2的剂量静脉内给予和氟尿嘧啶在第1和8天以 500mg/m2的剂量静脉内给予，间隔28天重复给药，持续至多6个周 期；
环磷酰胺在第1天以600mg/m2的剂量静脉内给予和多柔比星在 第1天以60mg/m2的剂量静脉内给予，间隔21天重复，持续至多12 个周期。
对于癌症(特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL))治疗，所述两种或 多于两种抗癌药独立选自：阿仑珠单抗、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、长 春新碱、predinisolone、氟达拉滨、米托蒽醌和利妥昔单抗/利妥昔单 抗，特别是氟达拉滨和利妥昔单抗。对于癌症(特别是慢性淋巴细胞 白血病(CLL))治疗，优选所述两种或多于两种抗癌药独立选自苯丁酸 氮芥、环磷酰胺、长春新碱、predinisolone、氟达拉滨、米托蒽醌和 利妥昔单抗/利妥昔单抗，特别是氟达拉滨和利妥昔单抗。
对于癌症(特别是慢性粒细胞白血病(CML))治疗，所述两种或多 于两种抗癌药独立选自：羟基脲、阿糖胞苷和伊马替尼。
对于癌症(特别是结肠癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独立 选自：西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂、雷 替曲塞、卡培他滨、贝伐珠单抗、奥沙利铂、CPT11，特别是5-氟尿 嘧啶、亚叶酸和CPT11或氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂。
或者，对于癌症(特别是结肠癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌 药独立选自：5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂、雷替曲塞、 卡培他滨、贝伐珠单抗、奥沙利铂、CPT11和阿瓦斯丁，特别是5- 氟尿嘧啶、亚叶酸和CPT11或氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂。
典型的给药方案包括：
氟尿嘧啶在第1-5天以400-425mg/m2的剂量静脉内给予和亚叶 酸在第1-5天以20mg/m2的剂量静脉内给予，间隔28天重复给予，持 续6个周期；
伊立替康在第1、8、15和22天以100-125mg/m2的剂量静脉内 给予90分钟，亚叶酸在第1、8、15和22天以20mg/m2的剂量静脉 内给予，和氟尿嘧啶在第1、8、15和22天以400-500mg/m2的剂量 静脉内给予，间隔42天重复给予直至疾病进展；
奥沙利铂在第1天在500mL D5W中以85mg/m2的剂量静脉内给 予120分钟，亚叶酸在第1和2天以200mg/m2的剂量静脉内给予120 分钟，在给予亚叶酸1和2天后，氟尿嘧啶以400mg/m2的剂量静脉 浓注给予，随后氟尿嘧啶在第1和2天以600mg/m2的剂量静脉内 (CIV)22小时，间隔12天重复给予，持续至多12个周期。
对于癌症(特别是多发性骨髓瘤)治疗，所述两种或多于两种抗癌 药独立选自：长春新碱、多柔比星、地塞米松、美法仑、泼尼松、环 磷酰胺、依托泊苷、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐和硼替佐米，特别是长 春新碱、多柔比星和地塞米松。
对于癌症(特别是非霍奇金淋巴瘤)治疗，所述两种或多于两种抗 癌药独立选自：环磷酰胺、多柔比星/羟基柔红霉素、长春新碱 /Onco-TCS(V/O)、泼尼松龙、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、博来霉素、依托 泊苷、利妥昔单抗/利妥昔单抗、氟达拉滨、顺铂和ifosphamide，特 别是环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、用于高度恶性NHL的长春 新碱和泼尼松或环磷酰胺、用于轻度恶性NHL的长春新碱和泼尼松。
对于癌症(特别是非小细胞肺癌(NSCLC))治疗，两种或多于两种 抗癌药可独立选自：贝伐珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、顺铂、卡铂、 依托泊苷、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和长春 瑞滨，尤其是紫杉醇、长春瑞滨和卡铂或紫杉醇和卡铂。特别优选用 于癌症(特别是非小细胞肺癌(NSCLC))治疗，两种或多于两种抗癌药 独立选自：顺铂、卡铂、依托泊苷、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多 西他赛、吉西他滨和长春瑞滨，尤其是紫杉醇、长春瑞滨和卡铂或紫 杉醇和卡铂。
典型的给药方案包括：
吉西他滨在第1、8和15天以1000mg/m2的剂量静脉内给予，和 顺铂在第1天以75-100mg/m2的剂量静脉内给予，间隔28天重复给予， 持续4-6个周期；
紫杉醇在第1天以135-225mg/m2的剂量静脉内给予3小时，和 卡铂在第1天以AUC 6.0静脉内给予，间隔21天重复给予，持续4-6 个周期；
多西他赛在第1天以75mg/m2的剂量静脉内给予，和卡铂在第1 天以AUC 5或6静脉内给予，间隔21天重复给予，持续4-6个周期；
多西他赛在第1天以75mg/m2的剂量静脉内给予，和顺铂在第1 天以75mg/m2的剂量静脉内给予，间隔21天重复给予，持续4-6个周 期；
对于癌症(特别是卵巢癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独立 选自：铂化合物(例如顺铂、卡铂)、紫杉醇、多柔比星、多柔比星脂 质体、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、美法仑和米托蒽醌。
对于癌症(特别是前列腺癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独 立选自：米托蒽醌、泼尼松、布舍瑞林、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁 米特、氟他胺、醋酸环丙孕酮、甲地孕酮/甲地孕酮(megestrel)、二乙 基己烯雌酚、多西他赛、紫杉醇、唑来膦酸和泰索帝。
药物制剂
对于本发明组合中的活性化合物，虽然可以单独给予，但是优选 作为药物组合物(例如制剂)提供，所述药物组合物包含至少一种本发 明的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料、赋形剂、 稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人 员熟知的其它物质和任选其它治疗药或预防药。
因此，本发明还提供如上定义的药用组合物和药物组合物的制备 方法，该方法包括将至少一种如上定义的活性化合物与一种或多种药 学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅料、稳定剂或本文所述的其 它物质相混合。
本文所用术语“药学上可接受的”涉及化合物、物质、组合物和/ 或剂型，这些在合理医学判断的范围内，适用于与受治疗者(例如人) 的组织接触，而无过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或复杂 情况，与合理的利益/风险比率相称。各种载体、赋形剂等在与制剂 其它成分相配伍的意义上也必须是“可接受的”。
可按照已知技术配制含有本文所定义的式(I)化合物的药物组合 物，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
因此，又一方面，本发明以药物组合物的形式提供本文定义的式 (I)及其分组化合物。
药用组合物可以是适合于口服、胃肠外、局部、鼻内、眼、耳、 直肠、阴道内或经皮给药的任何形式。当组合物预期用于胃肠外给药 时，可将其配制成静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药形式，或通过注 射、输注或其它递药方式直接递送到靶器官或靶组织的形式。可以通 过推注、短期输注或长期输注来递药，并且可通过被动递药或通过使 用合适的输注泵递药。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性无菌注射溶液剂和非水性 无菌注射溶液剂，可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、助溶剂、有 机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于 形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合凝胶的可胶凝聚合物、冷冻 干燥防护剂及与特别用于稳定可溶形式的活性组分并使制剂与既定 接受治疗者的血液等渗的成分的组合。用于胃肠外给药的药物制剂还 可呈水性无菌混悬剂和非水性无菌混悬剂的形式，其可以包括悬浮剂 和增稠剂(R.G.Strickly，Solubilizing Excipients in oral andinjectable formulations(口服制剂和注射制剂中的增溶赋形剂)，Pharmaceutical Research，第21(2)卷2004，第201-230页)。
脂质体是封闭的球形小泡，由外部脂双层膜和内部水性核组成， 其总体直径<100μm。根据疏水性程度，如果将适当疏水的药物封装 或插入脂质体内，该药物则可以通过脂质体增溶。如果药物分子变成 脂双层膜的完整部分，那么疏水药物也可通过脂质体增溶，在这种情 况下，疏水药物溶于脂双层的脂质部分。
制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶， 并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前加入无菌液 体载体，例如注射用水。
可以通过将本文定义的式(I)冻干来制备药物制剂。冻干是指将组 合物冷冻干燥的方法。因此，冷冻干燥和冻干在本文中用作同义词。
可以由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备临用时配制的注射溶液剂 和混悬剂。
用于胃肠外注射的本发明的药物组合物还可包含药学上可接受 的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及在临用前重 配成无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉针剂。合适的水性和非水性载 体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、 丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例 如橄榄油)和注射用有机酯例如油酸乙酯。可通过例如使用包衣材料 (例如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过维持所需粒径以及通过使用表 面活性剂，来维持适当的流动性。
本发明的组合物还可含有辅料，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和 分散剂。可通过加入各种抗菌药和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸、三 氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，来确保防止微生物的作用。还可能需要 包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过加入延缓吸收的成分例如单 硬脂酸铝和明胶，来延长注射用药物形式的吸收。
在本发明的一个优选实施方案中，药物组合物为适于静脉内给药 的形式，例如通过注射或输注。对于静脉内给药，可以照原样给予溶 液剂，或者可在给药前注入输注袋(含有药学上可接受的赋形剂，例 如0.9％盐水或5％右旋糖)。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为适于皮下(s.c.)给药的 形式。
适于口服给予的药物剂型包括片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、糖 锭剂、糖浆剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、 糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴剂。
因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释 剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇等糖或糖醇；和/或如 碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙等非糖衍生的稀释剂或者如甲基纤维素、乙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素或其衍生物和淀粉如玉米淀 粉。片剂还可以含有标准成分例如粘合剂和制粒剂例如聚乙烯吡咯烷 酮、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物，例如交联羧甲基纤维素)、润 滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟苯甲酸)、抗氧化剂(例如BHT)、 缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂例如柠檬酸盐/碳酸 氢盐混合物。这些赋形剂是众所周知的，无需在此详加论述。
胶囊剂可以是硬明胶或软明胶类并且可以含有固体、半固体或液 体形式的活性组分。明胶胶囊剂可以由动物明胶或其合成或植物衍生 的等同物进行制备。
固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以是包衣的或未包衣的，但是 通常是包衣的，例如保护性薄膜包衣(例如石蜡或清漆)或控释包衣。 可以对包衣(例如EudragitTM型聚合物)进行设计，以便在胃肠道所需 部位释放活性组分。因此，可以选择包衣，以便在胃肠道内特定的 pH条件下降解从而在胃和回肠或十二指肠中选择性地释放出化合 物。
代替包衣或除包衣外，药物可以存在于固体基质中，固体基质包 含控释剂，例如在胃肠道酸性或碱性发生改变的条件下适于选择性地 释放化合物的迟释剂。或者，基质材料或迟释包衣可以呈易蚀聚合物 (例如马来酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时受到基本连续的侵 蚀。作为又一个替代品，所述的活性化合物可以配制成提供化合物渗 透控释的递药系统。可以按照本领域技术人员熟知的方法制备渗透释 放制剂和其它迟释或缓释制剂。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成 分。本发明的药物组合物可为例如单位剂量形式，例如安瓿剂、小瓶 剂、栓剂、锭剂、片剂或胶囊剂的形式。
可通过将活性成分与固体载体相混合，如有需要，将所得混合物 制成粒，并且如有需要或必需，在加入合适的赋形剂后，将混合物加 工成片剂、锭剂核剂(dragee cores)或胶囊剂，从而得到用于口服给药 的药物组合物。还可以将其掺入塑性载体(plastics carrier)中，该塑性 载体供活性成分以精确的量扩散或释放。
本发明的化合物还可配制成固体分散体。固体分散体是两种或多 种固体极微细的均匀分散相。固体分散体的一种类型即固溶体(分子 分散系统)是众所周知的制药技术(参见(Chiou和Riegelman，J.Pharm. Sci.，60，1281-1300(1971))，可用于提高溶出速率，并且提高水溶性差 的药物的生物利用度。
本发明还提供包含上述固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、 胶囊剂和咀嚼片。可将已知的赋形剂与固溶体混合以提供所需剂型。 例如，胶囊剂可含有与以下成分混合的固溶体：(a)崩解剂和润滑剂， 或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂。片剂可含有与崩解剂、润滑剂、 表面活性剂和助流剂的至少一种相混合的固溶体。咀嚼片可含有与填 充剂、润滑剂相混合，如有需要还与额外的甜味剂(例如人造甜味剂) 和合适的矫味剂相混合的固溶体。
可以单个包装(一般为泡罩包装)中包括整个疗程的“患者包装 (patient pack)”，向患者提供药物制剂。患者包装具有优于药剂师从批 量供应中分出患者药物供应量的传统处方药的优点，因为患者总能利 用装在患者包装中的包装说明书，在患者处方药中通常没有包装说明 书。已经证实装入包装说明书改善了患者对医师医嘱的顺应性。
局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、 液体滴剂和插入物(例如眼内插入物(intraocular insert))。这些组合物可 以按照已知方法配制。
用于直肠或阴道内给药的剂型的实例包括阴道栓剂和栓剂，这类 剂型可以由例如含有活性化合物的可模压成形材料或蜡状材料制备。
通过吸入给药的组合物可呈可吸入粉末组合物或者液体或粉末 喷雾剂的形式，可用粉末吸入装置或气雾剂分散装置，按标准形式给 药。这类装置是众所周知的。对于吸入给药，粉末剂通常含有活性化 合物与惰性固体粉末稀释剂，例如乳糖。
本文定义的式(I)化合物一般呈单位剂型，本身通常含有足够的化 合物以提供所需要的生物活性水平。例如，制剂可含有1毫微克至2 克的活性成分，例如1毫微克至2毫克的活性成分。在这个范围内， 具体细分的化合物为0.1毫克至2克的活性成分(更通常10毫克至1 克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10 毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可含有1毫克至2克，更通常10毫 克至1克，例如50毫克至1克，例如100微克至1克的活性化合物。
可以足以达到所需治疗效果的量给予有需要的患者(例如人或动 物患者)活性化合物。
蛋白激酶抑制活性
可采用以下实施例中所提出的试验，测定作为蛋白激酶A和/或 蛋白激酶B抑制剂的本发明化合物的活性，可用IC50值确定给定化合 物表现出的活性水平。优选的本发明化合物为具有对蛋白激酶B的 IC50值小于1μM的化合物，更优选小于0.1μM。
相对于PKA，某些本文定义的式(I)化合物是选择性的PKB抑制 剂，即，对PKB的IC50值比对PKA的IC50值低5-10倍，更优选低 10倍以上。
治疗用途
增殖疾病的预防或治疗
本文定义的式(I)化合物是蛋白激酶A和/或蛋白激酶B的抑制剂。 因而，希望它们可用于提供预防肿瘤形成的生长或介导细胞凋亡的手 段。因此，证实含有本文定义的式(I)化合物的组合可用于治疗或预防 增殖性疾病，例如癌症。尤其是，在PTEN方面缺失或失活突变或在 TCL-1基因方面无PTEN表达或重排(T-淋巴细胞)的肿瘤可能对PKB 抑制剂特别敏感。具有其它异常而导致上调的PKB通道信号的肿瘤 也可能对PKB抑制剂特别敏感。这类异常的实例包括，但不限于导 致所讨论的酶的基础活性的增加的一种或多种PI3K亚单元的过表 达，一种或多种PKB异构体的过表达，或PI3K、PDK1或PKB的突 变，或生长因子受体，例如选自表皮生长因子受体(EGFR)、纤维原细 胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、胰岛 素样生长因子1受体(IGF-1R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族 的生长因子受体的上调或过表达或突变激活。
本发明的组合还可用于治疗导致增殖或存活疾病的其它病症，例 如，病毒感染和神经变性性疾病。在免疫响应期间，PKB在保持免疫 细胞的存活方面起重要作用，并而PKB抑制剂可特别有益于免疫紊 乱包括自身免疫疾病。
因此，PKB抑制剂和辅助化合物的组合可用于治疗其中有增殖、 细胞凋亡或分化的疾病。
包含PKB抑制剂的组合也可用于由胰岛素抵抗和不敏感和葡萄 糖、能量和脂肪贮存崩解引起的疾病，例如代谢疾病和肥胖症。
可能被抑制的癌症的实例包括，但不限于，癌，例如膀胱癌，乳 房癌，结肠癌(例如，结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)，肾癌，表 皮癌，肝癌，肺癌例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌，食管癌， 胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌例如外分泌胰腺癌，胃癌，颈癌，子宫内膜 癌，甲状腺癌，胰腺癌或皮肤癌，例如，鳞状细胞癌；恶性血癌 (hematopoetic malignancy)，例如，急性髓性白血病、急性早幼粒细胞 白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血 病和其它B-淋巴细胞增殖性疾病、脊髓发育不良综合征、T-淋巴细胞 增殖性疾病，包括衍生自天然杀伤细胞、非何杰金氏淋巴瘤和何杰金 氏病的那些疾病；硼替佐米敏感的和难治疗的多发性骨髓瘤；无论是 恶性前或稳定的异常细胞增殖的造血疾病，例如骨髓增生性疾病，包 括真性红细胞增多症、实质性血小板增多症和原发性骨髓纤维化；毛 细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；甲状腺滤泡癌；间充质源肿瘤，例如， 纤维肉瘤或横纹肌肉瘤(habdomyosarcoma)；中枢或末梢神经系统肿 瘤，例如，星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑 瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤 (keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。
因此，在治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的本发明药用组合 物、用途或方法中，在一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或 病症是癌症。
癌症的特殊亚组包括乳癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食管癌、 鳞状癌和非小细胞肺癌。
癌症的又一亚组包括乳癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌和神 经胶质瘤。
本发明的组合可包含诱导细胞凋亡的抑制剂与经不同机理调节 细胞生长的另一种药物，从而治疗两种性质的癌症发展。下面提出这 类组合的实例。
免疫紊乱
PKA和/或PKB抑制剂有益的免疫紊乱包括，但不限于，自身免 疫疾病和慢性炎性疾病，例如，系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾 小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠疾病和自身免疫性糖尿 病、湿症超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。
其它治疗用途
PKB在细胞凋亡、增殖、分化方面起作用，从而，PKB抑制剂 也可用于治疗并非癌症的疾病和与免疫功能障碍有关的那些疾病；病 毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)、腺病毒、HIV、HPV、HCV和 HCMV；预防感染HIV个体的AIDS发展；心血管疾病，例如心脏肥 大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性性疾病，例如早老性痴呆、与 AIDS相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜 炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；脊髓发育不良综合征、 与心肌梗死有关的局部缺血损伤、中风和再灌注损伤、肌与骨骼系统 的变性疾病，例如骨质疏松症和关节炎、阿斯匹林敏感的鼻窦炎、囊 性纤维化、多发性硬化、肾病。
治疗方法
本发明的组合可用于预防或治疗由蛋白激酶A和/或蛋白激酶B 介导的多种疾病状态或病症。这些疾病状态和病症的实例如上文所 述。
一般将所述组合给予需要给药的受治疗者，例如人或动物患者， 优选人。
通常以治疗或预防有益的并且一般是无毒的量给予所述组合。然 而，在某些情况下(例如在危及生命的病例中)，给予本发明的组合的 益处可能超过任何毒性作用或副作用的不利之处，在此情况下，按与 毒性程度关联的量给予所述组合可被视作是必需的。
可以在长时期内给予本发明组合的各组成化合物以维持有益的 治疗效果，或者可以仅在短期内给予。或者可以脉冲或连续方式给予 所述化合物。
本文所定义的式(I)化合物日剂量通常的范围可为每千克体重 100微微克至100毫克，更通常每千克体重5毫微克至25毫克，更 通常每千克体重10毫微克至15毫克(例如10毫微克至10毫克，更 通常1微克/千克至20毫克/千克，例如1微克/千克至10毫克/千克体 重)，虽然如有需要可给予较高或较低的剂量。可以在每日基础上， 或者按例如每2天、或每3天、或每4天、或每5天、或每6天、或 每7天、或每10天、或每14天、或每21天、或每28天重复的基础 上给予本文所定义的式(I)化合物。
本发明组合的各组成化合物可以口服给予的剂量范围为例如 1-1500mg、2-800mg或5-500mg，例如2-200mg或10-1000mg，剂 量的具体实例包括10mg、20mg、50mg和80mg。各化合物可一天 一次或一天多次给予。各化合物可以连续给予(即在治疗方案期间不 间断每天给予)。或者，各化合物可以间歇给予，即规定日期(例如一 周)内连续给予，然后停止一段时间(例如一周)后，再继续给药又一段 时间(例如一周)，整个治疗方案周而复始。涉及间隙性给药的治疗方 案的实例包括其中是给药一周停药一周的周期；或给药两周，停药一 周；或给药三周，停药一周；或给药两周，停药两周；或给药四周停 两周；或给药一周停三周达一个或多个周期例如2、3、4、5、6、7、 8、9或10以上周期。
在一个具体给药方案中，可为患者在一日1小时的时间内输注式 本文所定义的(I)化合物达最多10天，特别最多一周5天，并在需要 的间隔例如2-4周，特别是每三周重复治疗。
更特别，可为患者在一日1小时时间内输注本文所定义的式(I) 化合物达5天，并且每三周重复治疗。
在另一个具体的给药方案中，在30分钟至1小时内给患者输注， 随后在变动的时间内维持输注，例如1-5小时，例如3小时。
在又一个具体的给药方案，给患者连续输注12小时至5天的时 间，特别是连续输注24小时至72小时。
然而，最终给予化合物的量和所用组合物的类型应与受治疗的疾 病或生理病症的性质相称，并由医师做出决定。
本文定义的本发明的组合可进一步与一种或多种治疗特定疾病 (例如肿瘤性疾病例如前述定义的癌症)的化合物结合，或者可与一种 或多种治疗特定疾病(例如肿瘤性疾病例如前述定义的癌症)的化合物 联合给予。可与本发明组合一起(不论同时还是按不同的时间间隔)给 予的其它治疗药或治疗的实例包括但不限于：
·拓扑异构酶I抑制剂
·抗代谢药
·微管蛋白靶向药
·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂
·烷化剂
·单克隆抗体
·抗激素
·信号转导抑制剂
·蛋白酶体抑制剂
·DNA甲基转移酶
·细胞因子和类视色素
·染色质导向疗法
·放射疗法，和
·其它治疗药或预防药；例如减轻或缓解与化学疗法相关的某 些副作用的药物。这些药物的具体实例包括止吐药及防止或减少与化 疗期相关的中性粒细胞减少和防止由红细胞或白细胞水平降低引起 的并发症的药物，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺 激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。还包括抑制骨吸收 的药物，例如二膦酸盐药物例如唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸 盐(pamidronate)和伊班膦酸盐(ibandronate)；抑制炎症反应的药物(例 如地塞米松(dexamethazone)、泼尼松(prednisone)和泼尼松龙 (prednisolone))和用于降低肢端肥大症患者的生长激素和IGF-I血液水 平的药物例如合成形式的脑激素促生长素抑制素，包括醋酸奥曲肽 (octreotide acetate)，这是一种长效八肽，具有模拟天然激素促生长素 抑制素特性的药理特性。还包括亚叶酸(leucovorin)等药物，其用作降 低叶酸水平药物的解毒药，或亚叶酸(folinic acid)本身及可用于治疗副 作用(包括水肿和thromoembolic episodes)的醋酸甲地孕酮等药物。
本发明组合中存在的每种化合物可以单独不同的剂量方案和通 过不同的途径给予。
本文所定义的式(I)化合物和辅助化合物可同时或序贯给予。当序 贯给予时，可按密集的间隔(例如5-10分钟时间内)或较长的间隔(例 如1小时、2小时、3小时、4小时以上或需要时甚至更长时间)给予， 精确的剂量方案应与治疗药的性质相称。
本发明的组合还可与例如放射疗法、光动力疗法、基因疗法等非 化疗治疗、手术和饮食控制联用。
对于与辅助化合物的联合疗法，本文所定义的式(I)化合物和一 种、两种、三种、四种或以上辅助化合物可配制成例如含有两种、三 种或四种或以上辅助化合物的剂型。在一个替代方法中，本发明组合 的各组成化合物可单独配制并以药盒的形式提供，任选附有药物使用 说明书。
本领域技术人员根据常识清楚了解将要使用的给药方案和联合 疗。
诊断方法
给予包含本文定义的式(I)化合物的组合之前，可对患者进行筛 选，以确定患者所患或可能患有的疾病或病症是否为对用具有抗蛋白 激酶A/蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症。
例如，可分析取自患者的生物学标本，以确定患者患有或可能患 有病症或疾病，例如癌症，是否是特征在于导致PKA和/或PKB上调， 或导致对正常PKA和/或PKB活性的通道敏化，或导致PKA和/或 PKB例如在PKB、P13K、GF受体和PDK1和2情况下的上游的信 号转导组分的上调的基因异常或异常蛋白表达的那种癌症。
作为选择，可针对PKB通道的负调节剂或抑制剂，例如PTEN 的缺失，分析取自患者的生物学标本。在本文中，术语＂缺失＂包含基 因编码调节剂或抑制剂的缺失、基因的切断(例如，经突变)、基因转 录产物的截短或转录产物的失活(例如，经点突变)或被另一基团产物 隔离。
术语上调包括表达升高或过量表达，包括基因扩增(即多个基因 拷贝)和通过转录作使表达增加以及过度活性和活化，包括通过突变 的活化。因此，患者可能经受诊断试验，以检测其特征在于PKA和/ 或PKB上调的标记。术语诊断包括筛选。所谓标记包括基因标记， 包括例如测定DNA组成以鉴定PKA和/或PKB的突变。术语标记还 包括特点是PKA和/或PKB上调的标记，包括酶活性、酶水平、酶状 态(例如磷酸化与否)和前述蛋白的mRNA水平。
上述诊断试验和筛选通常对生物样品进行，生物样品选自肿瘤活 检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活组织检查、唾液、 染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿液。
鉴定出PKA和/或PKB突变或TCL-1重排或PTEN表达缺失的 个体是指可能特别适合于用PKA和/或PKB抑制剂治疗的患者。在治 疗之前，优先筛选出存在PKA和/或PKB变种的肿瘤。筛选方法通常 可包括直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变型特异性抗体。
蛋白质突变和上调的鉴定和分析方法为本领域技术人员所知。筛 选方法可包括但不限于标准方法，例如反转录聚合酶链式反应 (RT-PCR)或原位杂交。
在RT-PCR筛选中，通过建立mRNA的cDNA模板，随后通过 PCR扩增cDNA来评价肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引 物的选择和扩增的条件为本领域技术人员所知。通过标准方法进行核 酸操作和PCR，参见例如Ausubel，F.M.等编辑，Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc.或Innis，M.A.等编辑， PCR Protocols：a guide to methods and applications，1990，Academic Press，San Diego。涉及核酸技术的反应和操作还可参见Sambrook等， 2001，第3版，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者，可以使用市售RT-PCR试剂盒(例如 Roche Molecular Biochemicals)，或者有关方法参见美国专利4,666,828； 4,683,202；4,801,531；5,192,659；5,272,057；5,882,864和6,218,529，这 些专利均通过引用结合到本文中。
评价mRNA表达的原位杂交技术的一个实例是荧光原位杂交 (FISH)(参见Angerer，1987 Meth.Enzymol.，152：649)。
通常，原位杂交包括以下主要步骤：(1)将待分析的组织固定；(2) 对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可接近性并减少非特异性结 合；(3)将核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗 涤以除去在杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。用 于此类应用中的探针通常用例如放射性同位素或荧光报道分子标记。 优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000个以 上的核苷酸，以便在严格条件下与靶核酸进行特异性杂交。进行FISH 的标准方法参见Ausubel，F.M.等编辑，Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc和John M.S.Bartlett的技术综 述，Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview(荧光原位 杂交技术综述)，载于Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页； 系列丛书：Methods in Molecular Medicine。
或者，由mRNA表达的蛋白产物可通过以下方法评价：肿瘤样 本的免疫组织化学法、使用微量滴定板的固相免疫测定法、蛋白质印 迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和其它 本领域中已知的特异性蛋白的检测方法。检测方法包括使用位点特异 性抗体(site specific antibodies)。技术人员应当理解的是，所有这些众 所周知的技术都可适用于本发明用于检测PKB上调或检测PKB变体 的上调。
实验
药物制剂
(i)片剂
通过将50mg化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)和3mg作 为润滑剂的硬脂酸镁混匀，并按已知方式压制成片剂，来制备含有本 文所定义的式(I)化合物的片剂组合物。
(ii)胶囊剂
通过将100mg本文所定义的式(I)化合物与100mg乳糖混匀，将 所得混合物装入标准不透明硬质明胶胶囊中，来制备胶囊剂。
(iii)注射剂I
通过将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)溶于含10％丙二 醇的水中，得到浓度1.5％(重量)的活性化合物，从而制备适于注射 给药的胃肠外组合物。然后溶液经过滤除菌，装入安瓿后密封。
(iv)注射剂II
通过将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)(2mg/ml)和甘 露醇(50mg/ml)溶于水，将该溶液过滤除菌后装入可密封的1ml小瓶 或安瓿中，从而制备用于注射的胃肠外组合物。
v)注射剂III
可将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)按20mg/ml溶丁 水，来制备通过注射或输注用于静脉内递药的制剂。然后将小瓶密封 并经高压灭菌。
vi)注射剂IV
可通过将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)按20mg/ml 溶于含水缓冲液(例如0.2M乙酸盐pH 4.6)中，来制备通过注射或输 注用于静脉内递药的制剂。然后将小瓶密封后高压灭菌。
(vii)皮下注射剂
通过将本文所定义的式(I)化合物与药物级玉米油混匀，来制备用 于皮下给药的组合物，得到浓度5mg/ml。将组合物灭菌，装入合适 的容器中。
viii)冻干制剂
将已配制的本文所定义的式(I)化合物等分装入50ml小瓶中并冻 干。在冻干期间，用一步冷冻方案(-45℃)使组合物冷冻。将温度升至 -10℃以退火，然后降低至-45℃以冰冻，接着在+25℃下初次干燥大约 3400分钟，如果温度升至50℃，则增加步骤进行再次干燥。初次干 燥和再次干燥之间的压力设为80毫托。
生物活性
测定PKA激酶抑制活性(IC 50 )
如WO 2006/046024中所述(见其中实施例95，其内容通过引用 结合在本文中)可测定化合物的PK抑制活性。
测定PKB激酶抑制活性(IC 50 )
如WO 2006/046024中所述(见其中实施例96，其内容通过引用 结合在本文中)可测定化合物的蛋白激酶B(PKB)抑制活性。
抗增殖活性
如WO 2006/046024中所述(见其中实施例97，其内容通过引用 结合在本文中)通过测定化合物抑制多个细胞系中细胞生长的能力来 测定本发明组合的抗增殖活性。
治疗有效性分析
使用以下技术分析式I化合物(化合物I)与辅助化合物(化合物II) 的作用：
IC 50 变化分析
将得自人细胞系的细胞(例如HCT116、U87MG、A549)分别以 2.5 x 103、6.0 x 103或4.0 x 103个细胞/孔的浓度接种在96-孔组织培 养板上。在加入一种或多种如下化合物或载体对照(0.35％DMSO)前让 细胞恢复48小时：
同时加入各化合物96小时。
在温育化合物共96小时后，细胞用冰冷的10％(重量/体积)三氯 乙酸固定1小时，随后使用洗板机(Labsystems Wellwash Ascent)用 dH2O洗涤4次并风干。随后在室温下细胞用在1％醋酸中的0.4％(重 量/体积)Sulforhodamine B(Sigma)染色20分钟，随后用1％(体积/体积) 醋酸洗涤4次并风干，随后加入10mM Tris缓冲液来溶解染料。在 Wallac Victor2读板器上(1420 multilabel counter，Perkin Elmer Life Sciences)通过吸收波长490nm处的读数来定量比色产物。在不同剂量 化合物I存在下测定化合物II的IC50。当在不足有效剂量的化合物I 存在下IC50向下偏移时确定为协同作用。当化合物II和化合物I一起 响应产生的作用等于两种化合物各作用的总和时确定为加合作用。拮 抗作用定义为那些引起IC50向上偏移，即对两种化合物响应小于两种 化合物各作用的总和的作用。
与类型A化合物有关的实验
各种示例性的类型A的式(I)化合物可如WO 2006/046024中所述 制备，其内容通过引用结合至文中。具体地，WO 2006/046024的内 容通过引用结合至文中，其涉及第105至185页中实施例1至94中 所述的化合物合成，因此文中具体描述了以下化合物制备的实例：
1.甲基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺
2.苄基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺
3.1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
4.6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
5.6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6.6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
7.(3S)-6-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
8.6-(4-苯乙基氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
9.6-[4-(2-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
10.6-[4-(3-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
11.1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
12.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
13.1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
14.C-[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
15.C-[4-(4-氯-苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
16.4-苄基-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
17.4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
18.4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
19.C-[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
20.6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
21.C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
22.6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
23.C-[4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
24.4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈
25.4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
26.C-[4-(3-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
27.C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
28.C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
29.C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
30.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
31.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
32.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
33.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
34.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
35.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
36.C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
37.C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
38.C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
39.C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
40.C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
41.C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
42.[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-甲基胺
43.[4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-异丙基胺
44.[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲基胺
45.C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
46.C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
47.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲基胺
48.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲基胺
49.4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
50.4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
51.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺
52.1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺
53.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-氯苄基)哌啶-4-基胺
54.4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
55.4-(2-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
56.4-(4-叔丁基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
57.4-(3-甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
58.4-(3-三氟甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
59.4-(2，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
60.4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
61.4-(2，6-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
62.[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
63.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺
64.4-(2，5-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
65.4-(2，3-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
66.4-(4-叔丁基苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
67.4-(2，4-二氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
68.C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
69.N-(4-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
70.N-(3-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
71.N-(4-三氟甲基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
72.N-(4-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
73.N-(2-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
74.N-(4-三氟甲氧基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺
75.N-[(4-氯-苄基)-甲基)]-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰 胺
76.N-(4-叔丁基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
77.N-(2，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
78.N-(3，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
79.N-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
80.N-(2，4-二氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸胺
81.[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
82.[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)- 甲酮
83.4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
84.4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
85.4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
86.N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯-苯甲酰胺
87.4-联苯-4-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
88.4-联苯-2-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
89.4-(2-甲氧基-苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
90.4-萘-1-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
91.N-(4-氯-2-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
92.N-(联苯-3-基甲基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
93.4-联苯-3-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
94.4-(6-氯-联苯-3-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
治疗有效性分析
上述分析使用WO 2006/046024实施例17的化合物作为化合物I 和吉非替尼(商业获得自AstraZeneca PLC，商品名为易瑞沙(Iressa)) 作为化合物II进行。结果如下所示，其中实施例17的化合物被称为“实 施例X”：
与类型B的化合物有关的实例
类型A的式(I)化合物的各种实施例可如WO 2006/046023中所述 制备，其内容通过引用结合至文中。具体地讲，涉及实施例1-32(第 99-147页)所述化合物合成的WO 2006/046023的内容通过引用结合至 文中，因此本文中明确地描述了以下化合物的制备实施例：
N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙-1，3-二胺
6-(3-甲氨基-丙基氨基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
1-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺
6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺
甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺
甲基-(3-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺
(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈
2-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺
2-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺
1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺
C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙基胺
C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺
2-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙基胺
6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基 胺
C-(4-氯-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
C-(4-氯-苯基)-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺
{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}- 甲基胺
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲基胺
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺。
等同物
提出上述实施例的目的是解释本发明，不应视为对本发明范围的 任何限制。很显然在不脱离本发明原则的情况下，可对上文描述和实 施例列出的本发明的具体实施方案进行多种修饰和变更。所有此类修 饰和变更都意欲包括在本申请内。
蛋白激酶构成负责控制细胞内多种信号转导过程的结构相关酶 的大家族(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinases Facts Book. I and II，Academic Press，San Diego，CA)。通过它们磷酸化的底物(如蛋 白酪氨酸、蛋白丝氨酸/苏氨酸、脂质等)可将激酶分成几个家族。已 经鉴定通常对应于各种这些激酶家族的序列模体(如Hanks，S.K.， Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton等，Science，253：407- 414(1991)；Hiles等，Cell，70：419-429(1992)；Kunz等，Cell，73：585-596 (1993)；Garcia-Bustos等，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。
可通过蛋白激酶的调节机制将其表征。这些机制包括例如自身磷 酸化、被其它激酶转磷酸化、蛋白-蛋白相互作用、蛋白-脂质相互作 用和蛋白-多核苷酸相互作用。各蛋白激酶可由一种以上的机制调节。
激酶通过将磷酸基加入靶蛋白内调节许多不同的细胞过程，包括 但不限于增殖、分化、凋亡、迁移、转录、翻译及其它信号过程。这 些磷酸化事件充当可调控或调节靶蛋白生物功能的分子开/关。靶蛋 白磷酸化是对多种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、 细胞周期事件、环境或营养应激等作出的反应。适当的蛋白激酶在信 号途径中发挥作用，激活或灭活(直接或间接)例如代谢酶、调控蛋白、 受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或者转录因子。由蛋白磷酸化控 制缺陷所致不受控制的信号已经涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、 变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病 症以及血管生成。
凋亡或程序性细胞死亡是清除生物体不再需要的细胞的重要生 理过程。该过程在早期胚胎生长和发育中很重要，允许细胞组分非坏 死性控制分解、清除和修复。凋亡清除细胞对于维持生长细胞群染色 体和基因组完整也很重要。在细胞生长周期内有几个已知的检查点， 在此仔细地监控DNA损伤和基因组完整性。对在此类检查点发现的 异常的反应是停止此类细胞的生长，启动修复过程。如果不能修复损 伤或异常，则由损伤细胞启动凋亡，以防止错误和误差的传播。癌细 胞在其染色体DNA中始终包含大量突变、错误或重排。人们普遍认 为其发生的部分原因是大多数肿瘤在负责启动凋亡过程的一个或多 个过程中具有缺陷。正常的控制机制不能杀死癌细胞，染色体或DNA 编码错误继续传播。因此，恢复这些前凋亡信号或抑制未调节的存活 信号是治疗癌症的引人注意的方法。
早已知道，在许多细胞中，其中含有酶磷酯酰肌醇3-激酶(PI3K)、 PDK1和PKB的信号转导通道介导对细胞凋亡或存活响应的增加的 阻力。大量数据表明，该通道是被许多生长因子用来抑制细胞凋亡的 重要存活通道。PI3K家族的酶被一系列生长和存活因子，例如，EGF、 PDGF活化，并通过产生多磷酯酰肌醇介导下游发信号活动，包括激 酶PDK1和也称为akt的蛋白激酶B(PKB)的活动的活化。在宿主组 织，例如，血管内皮细胞及瘤形成中，这也是确实的。PKB是由激酶 域和N-末端PH域和C-末端调节域一起组成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激 酶。酶PKBα(akt1)本身在苏氨酸308上被PDK1磷酸化和在丝氨酸 473上被称作PDK2的酶磷酸化，而PKBβ(akt2)在苏氨酸309上和在 丝氨酸474上磷酸化，酶PKBγ(akt3)在苏氨酸305上和在丝氨酸472 上磷酸化。
已经提出，至少10种激酶起到丝氨酸473激酶的作用，包括有 丝分裂原-活化的蛋白(MAP)激酶-活化的蛋白激酶-2(MK2)、整合素- 连接的激酶(ILK)、p38 MAP激酶、蛋白激酶Cα(PKCα)、PKCβ、 NIMA-相关的激酶-6(NEK6)、雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)、双链 DNA-依赖的蛋白激酶(DNK-PK)和运动失调性毛细管扩张突变的 (ATM)基因产物。可获得的数据表明，多种系统可用于细胞以调节 PKB活化。PKB完全活化需要二个位置上的磷酸化，同时，需要PIP3 和PH域间的联合以将酶固定到脂质膜的细胞质面，提供至底物的最 佳通道。
经活化的PKB依次使引起整个存活响应的一系列底物磷酸化。 同时，我们不能确认，我们理解所有负责介导PKB依赖的存活响应 的因子，相信某些重要作用是原细胞凋亡因子BAD和半胱氨酸天冬 氨酸蛋白酶9的磷酸化和灭活、Forkhead转录因子例如导致其从核中 排出的FKHR的磷酸化和被级联上游激酶磷酸化的NfκB(NfkappaB) 通道的活化。
除PKB通道的抗细胞凋亡和原存活作用外，酶还在促进细胞增 殖中起重要作用。该作用可能再次被几种作用介导，这些作用的某些 被认为是p21Cip1/WAF1的细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂的磷酸化和 灭活和控制细胞大小、生长和蛋白转译的几个方面的激酶mTOR的 磷酸化和活化。
去磷酸和灭活多磷酯酰肌醇的磷酸酶PTEN是关键的肿瘤抑制 剂蛋白，它通常起调节PI3K/PKB存活通道的作用。可从观察资料判 断PI3K/PKB通道在肿瘤发生方面的意义：PTEN是人肿瘤中最常见 的突变靶之一，其在该磷酸酶方面的突变已经被发现约50％或在黑瘤 (Guldberg等1997，Cancer Research 57，3660-3663)和晚期前列腺癌 (Cairns等1997 Cancer Research 57，4997)中更多。这些和其它的观察 资料表明，广泛的肿瘤类型的生长和存活依赖于增强的PKB活性， 并在治疗上响应于适当的PKB抑制剂。
有3种密切相关的PKB异构体，称为α、β和γ(AKT1、2和3)， 基因研究表明它们具有不同却重合的作用。有证据表明，它们都能独 立在癌症中起作用。例如，已经发现PKB β过表达或活化于10-40％ 的卵巢和胰腺癌中(Bellacosa等1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng 等1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等2000，Oncogene 19，2324-2330)， PKBα在人胃、前列腺和乳癌中扩增(Staal 1987，PNAS 84，5034-5037； Sun等2001，Am.J.Pathol.159，431-437)和在类固醇依赖的乳腺和前 列腺细胞系中已观察到增强的PKB γ活性(Nakatani等1999，J.Biol. Chem.274，21528-21532)。
PKB通道也在正常组织的生长和存活方面起作用，并在正常生理 学期间受调节以控制细胞和组织功能。因此，与正常细胞和组织的不 希望的增殖和存活相关的障碍也在治疗上得益于用PKB抑制剂的治 疗。这类障碍的实例是与导致延长或向上调节的免疫响应的细胞群的 延长的扩增和存活有关的免疫细胞的障碍。例如，响应关连抗原或生 长因子例如干扰素γ的T和B淋巴细胞激活PI3K/PKB通道，并负责 维持免疫响应期间的抗原特异性淋巴细胞克隆的存活。在淋巴细胞和 其它免疫细胞对不适当的自我或外来抗原作出响应，或其它异常导致 延长的活化的条件下，PKB通道对预防正常机理的重要的存活信号作 出贡献，通过该机理免疫响应经活化细胞群的细胞凋亡而终结。存在 相当大量的证据，表明在自免疫条件，例如多发性硬化和关节炎中响 应自我抗原的淋巴细胞群的扩增。不适当地响应外来抗原的淋巴细胞 群的扩增是另一组条件例如变态反应和哮喘的特点。简言之，PKB抑 制可为免疫紊乱提供有益的治疗。
其中PKB可起作用的正常细胞的不适当的扩增、生长、增殖、 增生和存活的其它实例包括但不限于动脉粥样硬化、心肌病和肾小球 肾炎。
除了在细胞生长和存活中的作用之外，PKB通道还起通过胰岛素 控制葡萄糖代谢的功能。来自小鼠在PKB的α和β同工型方面的缺 陷的可获得的证据表明，这一作用主要被β同工型介导。所以，PKB 活性调节剂也在其中葡萄糖代谢和能量贮存有功能障碍的疾病，例如 糖尿病、代谢病和肥胖症中有用。
环状AMP-依赖蛋白激酶(PKA)是磷酸化大范围底物的丝氨酸/苏 氨酸蛋白激酶，并涉及许多细胞进程，包括细胞生长、细胞分化、离 子通道传导性、基因转录和神经递质的突触释放的调节。在其失活形 式中，PKA全酶是包含两个调节亚单元和两个催化亚单元的四聚体。
PKA起到G-蛋白介导的信号转导活动和它们调节的细胞进程之 间的连接作用。激素配体例如高血糖素结合到跨膜受体激活受体-偶 合的G-蛋白(GTP-结合和水解蛋白)上。一旦活化，G蛋白的α亚单 元离解并结合至和活化腺苷酸环化酶，这依次使ATP转化为环状 -AMP(cAMP)。这样产生的cAMP再结合至PKA的调节亚单元，导 致相关催化亚单元的离解。当与调节亚单元相连时，失活的PKA催 化亚单元在离解时被活化，并参与其它调节蛋白的磷酸化。
例如，PKA催化亚单元使激酶磷酸化酶激酶磷酸化，它涉及磷 酸化酶(负责分解糖原以释放葡萄糖的酶)的磷酸化。PKA也涉及经磷 酸化和灭活糖原合酶调节葡萄糖水平。因此，PKA活性调节剂(该调 节剂可增加或减少PKA活性)可用于治疗或处理其中存在葡萄糖代谢 和能量贮存的功能障碍的疾病，例如糖尿病、代谢病和肥胖症。
PKA还已经被确认为T细胞活化的急性抑制剂。Anndahl等已经 基于来自HIV-感染的患者的T细胞具有升高的cAMP水平并比正常 T细胞对cAMP类似物的抑制更加敏感，研究I型PKA在HIV-介导 的T细胞功能障碍中的可能的作用。从他们的研究中，它们推断，I 型PKA的增加的活化可能有助于HIV感染中的进行性T细胞功能障 碍，并推断I型PKA可能因而是免疫调节治疗的潜在的靶。-Aandahl， E.M.，Aukrust，P.，，B.S.，Müller，F.，，S.S.，Hansson， V.，Taskén，K.I型蛋白激酶A拮抗剂恢复来自HIV-感染患者的T细胞 的免疫响应.FASEB J.12，855-862(1998)。
还已经认识到，PKA调节亚单元中的突变可导致内分泌组织的 功能亢进。
由于作为细胞调节中的信使的PKA的多样性和重要性，cAMP 的异常响应可导致衍生自此的多种人疾病，例如不规则细胞生长和增 殖(Stratakis，CA.；Cho-Chung，Y.S.；蛋白激酶A和人疾病.Trends Endrocri.Metab.2002，13，50-52)。已经在多种人癌细胞，包括来自卵 巢、乳腺和结肠患者的那些癌细胞中观察到PKA的过表达。因此， PKA抑制会成为治疗癌症的一个途径(Li，Q.；Zhu，G-D.；Current Topics in Medicinal Chemistry，2002，2，939-971)。
为回顾PKA在人疾病中的作用，例如参见蛋白激酶A和人疾病， Constantine A.Stratakis编辑，Annals of the New York Academy of Sciences，968卷，2002，ISBN 1-57331-412-9。
辅助化合物
如下详述，现已发现各种辅助化合物应用在本发明组合中。所述 辅助化合物可为抗癌药。
本发明的一个目的为提供治疗组合，所述组合包括(或基本上构 成为)一种或多种辅助化合物和具有蛋白激酶B(PKB)和/或蛋白激酶 A(PKA)抑制或调节活性的化合物，所述组合与该组合的各组分所显 示的各作用比较具有更佳的有效作用。
发明概述
本发明提供了一种或多种辅助化合物和具有蛋白激酶B(PKB)和 /或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的化合物的组合，其被用于预防 或治疗由PKB和/或PKA介导的疾病状态或病症。
因此，例如，本发明组合将用于减缓或降低癌症发病率。
为了清楚和简明，在本发明组合中使用的具有蛋白激酶B(PKB) 和/或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的化合物在文中存在两种不 同类型：类型A和类型B。具体涉及类型A和B中的一种或另一种 的下述说明书的各部分将独立地被视为内部一致的章节并且因此在 各章节中使用的命名和化学式应对应地作出解释。除非上下文有要求 或者指明了相反，否则文中所述技术通常应用于类型A和B两种化 合物。
具有PKB和/或PKA抑制或调节活性的类型A的化合物
类型A的化合物在WO 2006/046024中有描述，其内容通过引用 结合至文中。
在一个方面，本发明提供了一种用作蛋白激酶B和/或蛋白激酶 A抑制剂的组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(I) 化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换，或邻近的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基，或Rq为 与R1或与Q1的另一碳原子连接形成环状部分的C1-4亚烷基；且其中 连接基团Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基；
Q2为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；且其中连接基团的碳原子 可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟 基时，其不位于相对于G基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氰基、氨基、 甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； 和Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以 下的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种用作蛋白激酶B抑制剂的组 合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(Ia)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的(the or each)碳原子可任选带有一 个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位 于相对于G基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种用作蛋白激酶B抑制剂的组 合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和式(Ib)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于G 基团的α碳原子上；
G选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或杂芳 基且Q2为化学键，则G为氢；
R1为氢或芳基或杂芳基，前提条件是如果R1为氢且G为NR2R3， 则Q2为化学键；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被单环或二环芳基或杂芳基任选取代；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者当存在NR2R3时，则与其连接的连接基团Q2的碳原子一起 形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本 上构成为)辅助化合物和式(Ic)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换，或邻近的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基；或Rq为 与R1或与Q1的另一碳原子连接形成环状部分的C1-4亚烷基；和其中 连接基团Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基；
Q2为化学键或含1-3个碳原子的饱和烃连接基团，其中连接基团 中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；和其中连接基团的碳原子 可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟 基时，其不位于相对于G基团的α碳原子上；和前提条件是如E为 芳基或杂芳基，则Q2不为化学键；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、氰基、羟基、氨基、 甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员并 任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者NR2R3与其连接的连接基团Q2的碳原子一起形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一个方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本 上构成为)辅助化合物和式(Id)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
E为5或6个环成员的单环碳环基团或杂环基团，其中所述杂环 基团含至多3个选自O、N和S的杂原子；
Q1和Q2相同或不同，且各自为化学键或含1-3个碳原子的饱和 烃连接基团，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置 换；且其中连接基团Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于G 基团的α碳原子上；和前提条件是如果E为芳基或杂芳基，则Q2不 为化学键；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和基团Q2的一个或多 个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者NR2R3与其连接的连接基团Q2的碳原子一起形成氰基；和
R4、R6和R8各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、 CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9或NHCONHR9；
R5和R7各自独立选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
任何一个或多个以下任选条件可以任意组合应用于任一如上文 定义的式(I)并且用于在文中涉及类型A的化合物的别处：
(i)当J1-J2为(R7)C＝C(R6)且R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳 基带有一个或多个如文中定义的取代基(即不为氢的部分)。
(ii)当Q1为化学键且E为哌嗪基时，R1不为与哌嗪基的氮原子连 接的取代的吡啶基，其中取代的吡啶基被酰氨部分取代。
(iii)当Q1包含氮原子且部分Q2-G包含杂环基团时，R1不为取代 的氨基喹噁啉基。
具有PKB和/或PKA抑制或调节活性的类型B的化合物
类型B的化合物在WO 2006/046023中有描述，其内容通过引用 结合至文中。
在另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗由蛋白激酶B 和/或蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的组合，所述组合包括(或基 本上构成为)辅助化合物和式(I)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；且其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述基团具有4-7个环成员 并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环杂环基团 被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗由蛋白激酶B 和/或蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的组合，所述组合包括(或基 本上构成为)辅助化合物和式(Ia)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团， 所述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二 个杂原子环成员，所述单环杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc且X2为＝O、＝S或＝NRc。
在再一方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和式(Ib)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；在R1和NR2R3之间具有最大5个 原子的链长
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氧代基、氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于 相对于NR2R3基团的α碳原子上，和前提条件是当存在氧代基时，其 位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环或二环碳环基团或杂环基团或非环状基团X-G，其中X 选自CH2、O、S和NH且G为其中碳原子之一被O、S或NH任选 置换的C1-4亚烷基链；
R1为氢或芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或者R2和R3与其连接的氮原子一起形成环状基团，所述环状基 团选自咪唑基和饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7个 环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc；
前提条件是：
(a-i)如果J1-J2为(R7)C＝C(R6)且E为通过氮原子与含T的环连接 的单环或二环基团，则A不含氧代取代基；
(a-ii)E不为未取代或取代的吲哚基团；
(a-iii)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN；
(a-iv)如果J1-J2为CH＝N，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n为2或3；和
(a-v)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2。
在另一方面，本发明提供了一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和式(Ic)化合物：
或其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物，其中
T为N或基团CR5；
J1-J2表示选自以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、 (R8)2C-C(O)、N＝N和(R7)C＝C(R6)；
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长，其中连接基团中的碳原子之一可被氧或氮 原子任选置换；和其中连接基团A的碳原子可任选带有一个或多个选 自氟和羟基的取代基，前提条件是当存在羟基时，其不位于相对于 NR2R3基团的α碳原子上；
E为单环碳环基团或杂环基团；
R1为芳基或杂芳基；
R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基，其中所述烃基和酰 基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、氨基、甲氨 基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环芳基或杂芳基；
或R2和R3与其连接的氮原子一起形成饱和的单环杂环基团，所 述单环杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二个 杂原子环成员；
或者R2和R3中的一个与其连接的氮原子和连接基团A的一个或 多个原子一起形成饱和的单环杂环基团，所述单环杂环基团具有4-7 个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子环成员，所述单环 杂环基团被一个或多个C1-4烷基任选取代；
或者NR2R3与其连接的连接基团A的碳原子一起形成氰基；或
R1、A和NR2R3一起形成氰基；和
R4、R5、R6、R7和R8各自独立选自氢；卤素；被卤素、羟基或 C1-2烷氧基任选取代的C1-6烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3； NH2；NHCOR9和NHCONHR9；
R9为苯基或苄基，所述苯基或苄基各自被一个或多个选自以下 的取代基任选取代：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨 基、单-或二-C1-4烃基氨基；基团Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、 X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2； Rb选自氢、具有3-12个环成员的杂环基团和被一个或多个选自以下 的取代基任选取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、 羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基团 和杂环基团，且其中C1-8烃基的一个或多个碳原子可被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1任选置换；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
在尚未使用它们的情况下，以下任何一项或多项任选的前提条件 可以任何组合的方式应用于如文中定义的任何一种或多种式(I)、(Ia)、 (Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)或其任何亚组或其实施方案，并且 用于涉及类型B化合物的上文和本文其他地方列出的本发明的任何 一个或多个方面：
(a-i)如果J1-J2为(R7)C＝C(R6)且E为通过氮原子与含T的环连接 的单环或二环基团，则A不含氧代取代基。
(a-ii)E不为未取代或取代的吲哚基；
(a-iii)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -S-(CH2)3-CONH2或-S-(CH2)3-CN。
(a-iv)如果J1-J2为CH＝N，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)n-N(CH2CH3)2，其中n为2或3。
(a-v)如果J1-J2为N＝CH，则E-A(R1)-NR2R3不为基团 -NH-(CH2)2-NH2或-NH-(CH2)2-N(CH3)2。
(b-i)E可不为未取代或取代的吲哚基，其中A与吲哚基的苯环连 接。
(b-ii)如果E为通过氮原子与含T的环连接的单环或二环基团， 且R2和R3中的一个与其连接的氮原子和A的一个或多个原子一起形 成任选含第二个杂原子环成员的饱和单环杂环基团，则J1-J2可不为 (R7)C＝C(R6)。
(b-iii)部分E-A(R1)-NR2R3可不为氨基烷氨基或烷氨基烷氨基。
(b-iv)当R1为氢时，E可不为非环状基团X-G。
(b-v)当E为哌啶或吡咯烷时，部分A(R1)-NR2R3可不为吡咯烷基 乙基或吡咯烷基甲基。
总而言之，除了与所有实施方案和方面(包括如上定义的类型A 和类型B的化合物)相关的内容外，本发明还提供：
·一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中 定义的式(I)化合物。
·一种组合，所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和用于预 防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的如文中定义的式(I) 化合物。
·一种包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化 合物的组合在制备用于预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或 病症的药物中的用途。
·一种预防或治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括给予需要这种治疗的患者一种组合，所述组合包括(或 基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方 法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和有效抑制蛋白激酶B活性量的如文中定义的式 (I)化合物。
·一种抑制蛋白激酶B的方法，所述方法包括将激酶与包括(或基 本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)激酶抑制化合物的组合 接触。
·使用包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化 合物的组合通过抑制蛋白激酶B活性来调节细胞过程(例如细胞分化) 的方法。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症中的用途。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症 的药物中的用途。
·一种预防或治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括给予需要这种治疗患者一种组合，所述组合包括(或基 本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方 法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和有效抑制蛋白激酶A活性量的如文中定义的式 (I)化合物的组合。
·一种抑制蛋白激酶A的方法，所述方法包括将激酶与包括(或基 本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)激酶抑制化合物的组合 接触。
·一种使用包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式 (I)化合物的组合通过抑制蛋白激酶A活性来调节细胞过程(例如细胞 分化)的方法。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于预防或治疗由异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡引起的疾病状态或病症的药物中的用途。
·一种治疗哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的细胞死 亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病症的方 法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包括(或基本上 构成为)辅助化合物和有效抑制异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡 量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种减缓或减轻哺乳动物所患包括异常细胞生长或异常停滞的 细胞死亡或由异常细胞生长或异常停滞的细胞死亡引起的疾病或病 症发病率的方法，所述方法包括给予哺乳动物一种组合，所述组合包 括(或基本上构成为)辅助化合物和有效抑制异常细胞生长量的如文中 定义的式(I)化合物。
·一种药物组合物，所述组合物包括组合和药学上可接受的载体， 所述组合包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合 物。
·用作药物的包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的 式(I)化合物的组合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于预防或治疗文中公开的任一种疾病状态或病症的 药物中的用途。
·一种治疗或预防文中公开的任一种疾病状态或病症的方法，所 述方法包括给予患者(例如需要这种治疗的患者)一种组合，所述组合 包括(或基本上构成为)辅助化合物和(例如治疗有效量的)如文中定义 的式(I)化合物。
·一种减缓或减轻文中公开的疾病状态或病症发病率的方法，所 述方法包括给予患者(例如需要这种治疗的患者)一种组合，所述组合 包括(或基本上构成为)辅助化合物和(例如治疗有效量的)如文中定义 的式(I)化合物。
·一种诊断和治疗由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括(i)筛选患者来确定患者患有或可能患有的疾病或病症 是否为对用具有抗蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症； 和(ii)在表明患者所患疾病或病症对此敏感的情况下，随后给予患者包 括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物的组合。
·一种包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化 合物的组合在制备用于治疗或预防患者所患疾病状态或病症的药物 中的用途，所述患者已筛选出并确定患有对用具有抗蛋白激酶B活性 的化合物治疗敏感的疾病或病症或存在患有对用具有抗蛋白激酶B 活性的化合物治疗敏感的疾病或病症风险。
·一种诊断和治疗由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的方法， 所述方法包括(i)筛选患者来确定患者患有或可能患有疾病或病症是 否为对用具有抗蛋白激酶A活性的化合物治疗敏感的疾病或病症；和 (ii)在表明患者所患疾病或病症对此敏感的情况下，随后给予患者包括 (或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物的组合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合在制备用于治疗或预防患者所患疾病状态或病症的药物中的 用途，所述患者已筛选出并确定患有对用具有抗蛋白激酶A活性的化 合物治疗敏感的疾病或病症或存在患有对用具有抗蛋白激酶A活性 的化合物治疗敏感的疾病或病症风险。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合，其中辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物为物理结合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合，其中辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物为非物理结合。
·包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式(I)化合物 的组合以药物包(pharmaceutical pack)、套装或病人包(patient pack)的 形式存在。
·如文中定义的式(I)化合物在预防或治疗用辅助化合物进行治疗 的患者所患由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患由蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的药物中 的用途。
·一种预防或治疗蛋白激酶B介导的疾病状态或病症的方法，所 述方法包括给予需要这种治疗患者如文中定义的式(I)化合物，其中所 述患者用辅助化合物进行治疗。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括异常 细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括 给予有效抑制异常细胞生长量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括异常 细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括 给予所述哺乳动物有效抑制PKB活性量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患免疫疾病 的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKB活性量的如文中 定义的式(I)化合物。
·如文中定义的式(I)化合物在预防或治疗用辅助化合物进行治疗 的患者所患由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患由蛋白激酶A介导的疾病状态或病症的药物中 的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患由异常细胞生长引起的疾病状态或病症的药物 中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗用辅助化合物 进行治疗的患者所患疾病的药物中的用途，其中所述疾病为增殖、凋 亡或分化疾病。
·一种预防或治疗用辅助化合物进行治疗的患者所患由蛋白激酶 A介导的疾病状态或病症的方法，所述方法包括给予患者如文中定义 的式(I)化合物。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患包括异常 细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症的方法，所述方法包括 给予患者有效抑制PKA量的如文中定义的式(I)化合物。
·一种在用辅助化合物进行治疗的患者中抑制蛋白激酶A的方 法，所述方法包括将激酶与如文中定义的式(I)激酶抑制化合物接触。
·一种使用如文中定义的式(I)化合物通过抑制蛋白激酶A活性来 调节用辅助化合物进行治疗的患者中细胞过程的方法。
·一种治疗用辅助化合物进行治疗的哺乳动物患者所患免疫疾病 的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效抑制PKA活性量的如文中 定义的式(I)化合物。
·一种在用辅助化合物进行治疗的患者中诱导癌细胞凋亡的方 法，所述方法包括将癌细胞与如文中定义的式(I)化合物接触。
·辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合 物)与如文中定义的式(I)化合物在联合治疗中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物与辅助化合物(例如选自任何文中公 开的辅助化合物的辅助化合物)在联合治疗中的用途。
·辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助化合 物)在制备用于用如文中定义的式(I)化合物进行治疗的患者的治疗或 预防的药物中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在制备用于用辅助化合物(例如选自 任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)进行治疗的患者的治疗或 预防的药物中的用途。
·一种治疗温血动物如人所患癌症的方法，所述方法包括依次例 如之前或之后，或同时给予所述动物有效量的辅助化合物(例如选自 任何文中公开的辅助化合物的辅助化合物)和有效量的如文中定义的 式(I)化合物。
·一种在哺乳动物中联合治疗癌症的方法，所述方法包括给予治 疗有效量的辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助化合物的辅助 化合物)和治疗有效量的如文中定义的式(I)化合物。
·如文中定义的式(I)化合物在与辅助化合物(例如任何选自文中 公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来减缓或减轻哺乳动物所 患包括异常细胞生长或由异常细胞生长引起的疾病或病症发生率中 的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在用辅助化合物(例如选自任何文中 公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来抑制哺乳动物中肿瘤生 长中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在用辅助化合物(例如任何选自文中 公开的辅助化合物的辅助化合物)联合治疗来预防、治疗或控制需要 这种治疗患者所患癌症中的用途。
·如文中定义的式(I)化合物在增强或提高患有癌症患者中应答率 的用途，其中所述患者用辅助化合物(例如选自任何文中公开的辅助 化合物的辅助化合物)进行治疗。
·一种增强或提高用辅助化合物(例如任何选自文中公开的辅助 化合物的辅助化合物)进行治疗的患有癌症患者中应答率的方法，所 述方法包括给予患者如文中定义的式(I)化合物和辅助化合物。
·一种制备包括(或基本上构成为)辅助化合物和如文中定义的式 (I)化合物的组合的方法，所述方法包括将式I化合物和辅助化合物结 合。
本发明还提供了以下权利要求中说明的其他组合、用途、方法、 化合物和工艺。
定义
应用于本文所述PKB和/或PKA活性中的本文所用术语“调节”， 是指PKB和/或PKA酶生物活性水平的变化。因此，调节包括PKB 和/或PKA活性实现增加或降低的生理变化。在后一种情况下，调节 可称为“抑制”。可以直接或间接引起调节，可在任何生理水平上由任 何机制介导，生理水平包括例如基因表达水平(包括例如转录、翻译 和/或翻译后修饰)、直接或间接对PKB和/或PKA活性水平起作用的 调节元件编码基因的表达水平、或酶(例如PKB和/或PKA)活性(例如 变构机制、竞争抑制、活性部位失活、反馈抑制途干扰径等)的水平。 因此，调节可能意味着PKB和/或PKA的表达升高/抑制或者过量表 达或表达不足，包括基因扩增(即多基因拷贝)和/或由转录作用引起的 表达增加或降低，以及活性过高(或不足)和PKB和/或PKA活化(钝化) (包括由突变引起的活化(钝化))。术语“调节过的”、“调节的”和“调节” 也照此解释。
例如与本文所述PKB和/或PKA联用(并且用于例如各种生理过 程、疾病、状况、病症、疗法、治疗或干预)的本文所用术语“介导(的)”， 是指按限定起作用使得该术语适用的各种过程、疾病、状况、病症、 治疗或干预是其中所述PKB和/或PKA发挥生物学作用的过程、疾病、 状况、病症、治疗或干预。在该术语适用的疾病、状况或病症的情况 下，PKB和/或PKA所起的生物学作用可以是直接或间接的，并且对 于疾病、状况或病症(或其病因或进程)的症状表现应是必需和/或足够 的。因此，PKB和/或PKA活性(特别是PKB和/或PKA活性水平异 常，例如PKB和/或PKA过量表达)不必是该疾病、状况或病症的近 因：相反，预期PKB和/或PKA的疾病、状况或病症包括具有多因素 病因并且其中PKB和/或PKA仅是部分参与的复杂进程的疾病、状况 或病症。在该术语适用的治疗、预防或干预(例如本发明的“PKB介导 的治疗”、“PKB介导的预防”)的情况下，PKB和/或PKA所起的作用 可以是直接或间接的，并且对于治疗、预防的实施或干预的结果应是 必需和/或足够的。
术语“介入”为文中用来定义在任何程度上产生生理学变化的任 何作用的技术术语。因此，介入可包括任何生理学过程、事件、生化 途径或细胞/生化事件的诱导或抑制。本发明的介入通常影响(或有助 于)疾病或病症的治疗(therapy)、治疗(treatment)或预防。
本发明的组合可产生相对于当分别给予时各化合物的治疗作用 在治疗上更有效的作用。
术语“有效的”包括有益的效果如加合作用、协同作用、减少副 作用、减少毒性、延长疾病发展的时间、增加存活时间、一种药物对 另一种的敏化或再敏化或良好的应答率。有利的是，有效作用使得可 给予患者较低剂量的各组分或任一组分，由此降低化疗毒性，而同时 产生和/或保持相同的治疗效果。
本文中的“协同”效果是指由组合产生的治疗效果，该治疗效果大 于当分开给予时组合各组分时治疗效果的总和。
本文中的“加合”效果是指由组合产生的治疗效果，该治疗效果大 于当分开给予时组合任何组分的治疗效果。
在实体瘤的情况中，文中所用术语“应答率(response rate)”是指在 所给时间点例如12周肿瘤大小减少的程度。因此，例如，50％应答 率是指肿瘤体积减小50％。文中谈及的“临床应答”是指50％或更大的 应答率。文中定义的“部分应答(partial response)”是指少于50％的应答 率。
当用于两种或多于两种化合物和/或药物(文中也称为组分)时，文 中所用术语“组合”意欲定义其中两种或多于两种化合物/药物结合的 物质。术语上下文中“被结合”和“结合”相应地作出解释。
在组合中的两种或多于两种化合物/药物的结合可为物理或非物 理的。物理结合组合化合物/药物实例包括：
·组合物(例如单一制剂)，所述组合物包括混合的两种或多于两种 化合物/药物(例如在同一单位剂量中)；
·组合物，所述组合物包括其中两种或多于两种化合物/药物为化 学/物理化学连接(例如通过交联、分子附聚或与常见载体部分结合) 的物质；
·组合物，所述组合物包括其中两种或多于两种化合物/药物为化 学/物理化学共包装(co-packaged)(例如分布在液体囊泡、颗粒(例如微 米或纳米微粒)或乳液小滴上或内)；
·药盒、药物包或患者包装，其中两种或多于两种化合物/药物为 共包装或共存(例如作为一系列单位剂量的一部分)；
非物理结合的组合化合物/药物的实例包括：
·物质(例如非单一制剂)，所述物质包括两种或多于两种化合物/ 药物中的至少一种和用于临时结合所述至少一种化合物以形成所述 两种/或多种化合物/药物物理结合的说明书
·物质(例如非单一制剂)，所述物质包括两种或多于两种化合物/ 药物中的至少一种和用于与所述两种或多于两种化合物/药物联合治 疗的说明书；
·物质，所述物质包括两种或多于两种化合物/药物中的至少一种 和用于给予已经或正在给予两种或多于两种化合物/药物中的其他的 患者人群的说明书；
·物质，所述物质包括两种或多于两种化合物/药物中的至少一种 以特别适合于与两种或多于两种化合物/药物的其他的组合使用的量 或形式。
文中所用术语“联合治疗”意欲定义包括使用两种或多于两种化 合物/药物(如上定义)组合的治疗。因此，在该申请中谈及“联合治疗”、 “组合”和化合物/药物在“在组合中”中的用途可指作为同一整体治疗 方案一部分给予的化合物/药物。因此，所述两种或多于两种化合物/ 药物的各剂量可不同：各自可在同一时间或不同时间给予。因此，应 当理解的是，所述组合的化合物/药物可在同一药物制剂(即一起)或在 不同药剂(即分开)中序贯(例如之前或之后)或同时给予。同时并在同 一制剂中为单一制剂，而同时并在不同制剂中为非单一制剂。在联合 治疗中两种或多于两种化合物/药物的各剂量也可因给药途径而不 同。
文中所用术语“药盒(pharmaceutical kit)”定义了一组一个或多个 单位剂量的药物组合物以及定量装置(例如量用装置)和/或传送装置 (例如吸入器或注射器)，任选均包含在普通外包装中。在包括两种或 多于两种化合物/药物的组合的药盒中，各化合物/药物可为单一或非 单一制剂。一个或多个单位剂量可包含在泡罩包装中。药盒可还任选 包括使用说明书。
文中所用术语“药物包装(pharmaceutical pack)”定义了一组一个 或多个单位剂量的药物组合物，任选包含在普通外包装中。在包括两 种或多于两种化合物/药物的组合的药物包装中，各化合物/药物可为 单一或非单一制剂。一个或多个单位剂量可包含在泡罩包装中。药物 包装可还任选包括使用说明书。
文中所用术语“患者包装(patient pack)”定义了开给患者的包装， 其包含整个疗程的药物组合物。患者包装通常包含一个或多个泡罩包 装。患者包装较传统的处方具有优点，其中药师从散装供应来分装患 者的供给，这样患者经常接触包含在患者包装内的包装插入物，而通 常无需患者处方。包装插入物的包括显示患者对医师指令的依从性的 提高。
相对于分开给予时单个化合物/药物的治疗效果，本发明组合可 产生有效的治疗作用。
文中所用术语“辅助化合物”可定义当与具有蛋白激酶B(PKB)和/ 或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的本发明化合物组合时得到有效 组合(如文中定义)的化合物，包括如上所述的类型A和B的化合物。 因此，辅助化合物包括那些当与以下化合物组合时得到有效组合(如 文中定义)的化合物：
(a)如文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、 (IV)、(V)、(VI)、(VII)的类型A化合物或其任何亚组或实施方案。因 此辅助化合物可用作如文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、 (IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)化合物或其任何亚组或实施方案 的辅助物，或可有助于该组合的有效性(例如，通过产生如文中定义 的协同作用或加合作用或提高如文中定义的应答率)；或
(b)如文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III) 的类型B化合物或其任何亚组或实施方案。因此辅助化合物可用作如 文中定义的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)化合物或其 任何亚组或实施方案的辅助物，或可有助于该组合的有效性(例如， 通过产生如文中定义的协同作用或加合作用或提高如文中定义的应 答率)。
一般优选值和定义(general preferences and definitions)
在本说明书中，除非文中另有说明，否则当使用有关基团E的 连接点时，提及“双环基团”应视作是指以下基团：
除非文中另有说明，否则本文所用的“碳环”和“杂环”基团应包括 芳族和非芳族环体系两者。一般来讲，这类基团可为单环或双环，且 可含有例如3-12个环成员，更通常5-10个环成员。单环基团的实例 为含有3、4、5、6、7和8个环成员的基团，更通常为3-7个环成员， 优选为5或6个环成员。双环基团的实例为含有8、9、10、11和12 个环成员的基团，更通常9或10个环成员。
碳环基团或杂环基团可以为具有5-12个环成员、更通常5-10个 环成员的芳基或杂芳基。本文所用术语“芳基”指具有芳族特性的碳环 基团，本文所用术语“杂芳基”是指具有芳族特性的杂环基团。术语“芳 基”和“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环为非芳族 环，前提条件是至少一个环为芳族环。在这类多环系统中，该基团可 通过芳环或通过非芳环连接。芳基或杂芳基可以为单环基团或双环基 团，并可以是未取代的或者被一个或多个取代基(例如一个或多个本 文定义的基团R10)取代。
术语“非芳族基团”包括无芳族特性的不饱和环系、部分饱和及完 全饱和的碳环和杂环环系。术语“不饱和的”和“部分饱和的”是指其中 环结构含有共用一个以上共价键的原子的环，即该环含有至少一个重 键例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和的”是指其中环原子间 没有重键的环。饱和碳环基团包括定义如下的环烷基，部分饱和的碳 环基团包括定义如下的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
杂芳基的实例为含有5-12个环成员、更通常5-10个环成员的单 环基团和双环基团。杂芳基可以为例如5元或6元单环，或由稠合的 5元和6元环、或两个稠合的6元环形成的双环结构。每个环可含最 多约4个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳环通常含有最多3个杂 原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳 环含有至少一个环氮原子。如在咪唑或吡啶的情况下，杂芳环中的氮 原子可为碱性，或者在吲哚或吡咯氮的情况下，基本为非碱性。一般 而言，存在于杂芳基(包括环上的任何氨基取代基)的碱性氮原子的数 目小于5。
5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、 噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑 基团。
6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。
双环杂芳基可为例如选自以下的基团：
a)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；
b)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；
c)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；
d)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；
e)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；
f)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡嗪环；
g)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；
h)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；
i)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；
j)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；
k)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；
l)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；
m)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；
n)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环己基环； 和
o)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环戊基环。
含有与5元环稠合的6元环的双环杂芳基的的具体实例包括但不 限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并 噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲哚啉、异 吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、苯并二氧杂环戊二烯和 吡唑并吡啶基团。
含有两个稠合6元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹 啉、异喹啉、苯并二氢呋喃、硫代苯并二氢呋喃、苯并吡喃、异苯并 吡喃、苯并二氢呋喃、异苯并二氢呋喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁 嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和 蝶啶基团。
含有芳环和非芳环的多环芳基和杂芳基的实例包括四氢化萘、四 氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩(dihydrobenzthiene)、二氢苯并呋 喃、2，3-二氢-苯并[1，4]苯并二氧杂环己烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、 4，5，6，7-四氢苯并呋喃、吲哚啉和茚满基团。
碳环芳基的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。
非芳族杂环基团的实例包括具有3-12个环成员、通常4-12个环 成员、更通常5-10个环成员的未取代的或(被一个或多个R10基团)取 代的杂环基团。这类基团可为单环或多环，例如，通常具有1-5个通 常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常1、2、3或4个杂原子环 成员)。
如果存在硫，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，则它可作 为-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。
杂环基团可含有例如环醚部分(例如四氢呋喃和二噁烷中)、环硫 醚部分(例如四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如吡咯烷中)、环酰 胺部分(例如吡咯烷酮中)、环脲部分(例如咪唑烷-2-酮中)、环硫脲部 分、环硫代酰胺、环硫酯、环酯部分(例如丁内酯中)、环砜(例如环丁 砜和环丁烯砜中)、环亚砜、环磺酰胺及其组合(例如吗啉和硫代吗啉 及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。
单环非芳族杂环基团的实例包括5元、6元和7元单环杂环基。 具体实例包括吗啉、硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是 硫代吗啉)、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、 N-烷基哌啶(例如N-甲基哌啶)、哌啶酮、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、 2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或 4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、 四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉 酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮(piperazone)、哌嗪 和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪和N-异丙基哌嗪)。一 般来讲，优选的非芳族杂环基团包括哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、吗 啉、哌嗪和N-烷基哌嗪。
非芳族碳环基团的实例包括环己基和环戊基等环烷烃基、环戊烯 基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基等环烯基以及环己二烯基、环辛 四烯基、四氢萘次甲基和萘烷基。
优选的非芳族碳环基团为单环，最优选为饱和单环。
典型的实例为3、4、5、和6元饱和碳环，例如任选取代的环戊 基环和环己基环。
非芳族碳环基团的一个亚组包括未取代的或取代(被一个或多个 基团R10取代)的单环基团，特别是饱和单环基团，例如环烷基。这类 环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通 常为环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。
非芳族环状基团的其它实例包括桥环系统例如二环烷烃和氮杂 二环烷烃，尽管这种桥环系统一般不是太优选的。所谓“桥环系统”是 指其中两个环共有两个以上原子的环系，参见例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133页， 1992。桥环系统的实例包括二环[2.2.1]庚烷、氮杂-二环[2.2.1]庚烷、 二环[2.2.2]辛烷、氮杂-二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环 [3.2.1]辛烷。
除非文中另有说明，否则当本文提及碳环基和杂环基时，碳环或 杂环可以是未取代的或被一个或多个选自以下的取代基R10取代：卤 素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基或 二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基；基团Ra-Rb， 其中Ra为化学键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、 SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3-12个环成员的碳 环基和杂环基、任选被一个或多个选自以下取代基取代的C1-8烃基： 羟基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基或 二-C1-4烃基氨基、具有3-12个环成员的碳环基和杂环基，其中C1-8 烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO2、 NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1；
Rc选自氢和C1-4烃基；和
X1为O、S或NRc，X2为＝O、＝S或＝NRc。
如果取代基R10包含或包括碳环基或杂环基，则所述碳环基或杂 环基可以是未取代或者自身可被一个或多个另外的取代基R10取代。 在本文定义的式(I)化合物的一个亚组中，这种另外的取代基R10可包 括碳环基或杂环基，通常其自身不被进一步取代。在本文定义的式(I) 化合物的另一个亚组中，所述另外的取代基不包括碳环基或杂环基， 而是选自上述R10定义中所列的基团。
取代基R10可以这样选择，以便它们含有至多20个非氢原子， 例如至多15个非氢原子，例如至多12、11、10、9、8、7、6或5个 非氢原子。
取代基R10的一个亚组表示为R10a，它包括选自以下的取代基： 卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基 或二-C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基；基团Ra-Rb， 其中Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、 C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、OC(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、 SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3-7个环成员的碳环 基和杂环基及任选被一个或多个选自以下取代基取代的C1-8烃基：羟 基、氧代基、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、一-C1-4烃基氨基或二 -C1-4烃基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基，其中C1-8烃基 的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、SO2、NRc、 OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、C(O)NRc、OC(O)O、NRcC(O)O、 OC(O)NRc或NRcC(O)NRc；
Rc选自氢和C1-4烃基。
取代基R10的另的一个亚组表示为R10b，它包括选自以下的取代 基：卤素、羟基、三氟甲基、氰基、氨基、一-C1-4烷基氨基或二-C1-4 烷基氨基、环丙基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基；基团 Ra-Rb，其中Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、 C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有 3-7个环成员的碳环基和杂环基及任选被一个或多个选自以下取代基 取代的C1-8烃基：羟基、氧代基、卤素、氰基、氨基、一-C1-4烷基氨 基或二-C1-4烷基氨基、具有3-7个环成员的碳环基和杂环基，其中 C1-8烃基的一个或多个碳原子可任选被以下基团置换：O、S、SO、 SO2或NRc；前提条件是如果Rb为氢，则Ra不为化学键；和
Rc选自氢和C1-4烷基。
取代基R10的又一个亚组表示为R10c，它由选自以下的取代基组 成：
卤素、
羟基、
三氟甲基、
氰基、
氨基、一-C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨基、
环丙基氨基、
具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环成员中0、1 或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳环基和单环杂 环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲 基、氰基和甲氧基；
基团Ra-Rb；
Ra为化学键、O、CO、OC(O)、NRcC(O)、OC(NRc)、C(O)O、 C(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb选自氢、具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环 成员中0、1或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳 环基和单环杂环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、 羟基、三氟甲基、氰基和甲氧基；
且Rb还选自任选被一个或多个选自以下取代基取代的C1-8烃基： 羟基、氧代基、卤素、氰基、氨基、一-C1-4烷基氨基或二-C1-4烷基氨 基、具有3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基，其环成员中0、1 或2个选自O、N和S，其余的为碳原子，其中单环碳环基和单环杂 环基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、三氟甲 基、氰基和甲氧基，且其中C1-8烃基的一个或两个碳原子可任选被O、 S或NRc置换；前提条件是如果Rb为氢，则Ra不为化学键；和
Rc选自氢和C1-4烷基。
如果碳环基和杂环基在相邻环原子上具有一对取代基，则两个取 代基可连接形成环状基团。例如，环中相邻碳原子上相邻的取代基对 可通过一个或多个杂原子和任选取代的烯基连接，形成稠合的氧杂-、 二氧杂-、氮杂-、二氮杂-或氧杂-氮杂-环烷基。这种连接的取代基的 实例包括：
卤素取代基的实例包括氟、氯、溴和碘。特别优选氟和氯。
在上文和下文所用式(I)化合物的定义中，术语“烃基”是通称，包 括具有全碳骨架并由碳原子和氢原子组成的脂族、脂环族和芳族基 团，除非另有说明。
在某些情况下，本文中定义的构成碳骨架的一个或多个碳原子可 被规定的原子或原子团置换。烃基的实例包括烷基、环烷基、环烯基、 碳环芳基、烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳 烯基和芳炔基。这类基团可以是未取代的，或者如果标明是取代的， 则被一个或多个本文定义的取代基取代。除非文中另有说明，否则下 述实例和优选值适用于在式(I)化合物及其亚组取代基各个定义中文 中提及的各个烃基取代基或含烃基的取代基。
除非文中另有要求，否则通常用来举例的烃基可具有最多8个碳 原子。在具有1-8个碳原子的亚组烃基中，具体实例为C1-6烃基，例 如C1-4烃基(例如C1-3烃基或C1-2烃基)，具体实例为选自C1、C2、C3、 C4、C5、C6、C7和C8烃基的任何单个取值或这些取值的组合。
术语“饱和烃基”，不论单独使用或与后缀例如“氧基”(例如“烃氧 基”)联用，是指不含重键(例如C＝C和C≡C)的非芳族烃基。
具体的烃基为饱和烃基，例如本文定义的烷基和环烷基。
术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙 基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3- 戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。在具有1-8个 碳原子的烷基的亚组中，具体实例为C1-6烷基，例如C1-4烷基(例如 C1-3烷基或C1-2烷基)。
环烷基的实例为得自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷 的那些环烷基。在环烷基的亚组中，环烷基具有3-8个碳原子，具体 实例为C3-6环烷基。
烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、 异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在烯基亚组中， 烯基具有2-8个碳原子，具体实例为C2-6烯基，例如C2-4烯基。
环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环 戊二烯基和环己烯基。在环烯基亚组中，环烯基具有3-8个碳原子， 具体实例为C3-6环烯基。
炔基的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8 个碳原子的炔基的亚组中，具体实例为C2-6炔基，例如C2-4炔基。
碳环芳基的实例包括取代和未取代的苯基、萘基、茚满和茚基。
环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基的实例 包括苯乙基、苄基、苯乙烯基、苯乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、 环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。
烃基如存在并且标明位置，则可任选被一个或多个选自以下的取 代基取代：羟基、氧代基、烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基、 一-C1-4烃基氨基或二-C1-4烃基氨基和具有3-12个(通常3-10个、更通 常5-10个)环成员的单环或双环碳环基和杂环基。优选的取代基包括 卤素例如氟。因此，例如取代的烃基可以是部分氟化的或全氟化的基 团，例如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包 括3-7个环成员的单环碳环基和单环杂环基。
当标明烃基时，烃基的一个或多个碳原子可任选被O、S、SO、 SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亚类)置换，其中 X1和X2如上定义，前提条件是保留烃基的至少一个碳原子。例如， 烃基的1、2、3或4个碳原子可被所列原子或基团中的一种置换，置 换原子或基团可以相同或不同。一般而言，被置换的直链或骨架碳原 子的数目，相当于置换它们的基团中的直链或骨架原子的数目。其中 烃基的一个或多个碳原子被定义如上的置换原子或基团置换的基团 的实例包括醚和硫醚(C被O或S置换)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫酯 (C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置换)、砜和亚砜(C被SO或SO2置换)、 胺(C被NRc置换)。其它实例包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被 X1C(X2)X1置换)。
当氨基具有两个烃基取代基时，它们可与其连接的氮原子并任选 与其它杂原子(例如氮、硫或氧)一起，连接形成4-7个环成员的环结 构。
本文所用的术语“氮杂-环烷基”是指其中碳环成员之一被氮原子 置换的环烷基。因此，氮杂-环烷基的实例包括哌啶和吡咯烷。本文 所用术语“氧杂-环烷基”是指其中碳环成员之一被氧原子置换的环烷 基。因此，氧杂-环烷基的实例包括四氢呋喃和四氢吡喃。按类似的 方式，术语“二氮杂-环烷基”、“二氧杂-环烷基”和“氮杂-氧杂-环烷基” 分别是指其中两个碳环成员被两个氮原子或被两个氧原子或被一个 氮原子和一个氧原子置换的环烷基。
本文所用定义“Ra-Rb”，不论是涉及存在于碳环或杂环部分碳原 子上的取代基，还是涉及存在于本文定义的式(I)化合物其它位置上的 取代基，都特别包括其中Ra选自以下基团的化合物：化学键、O、 CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、 SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、 C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、 NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、 NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、 NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、 NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、 SC(NRc)NRc、NRcC(NRc)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2， 其中Rc如上定义。
Rb部分可以为氢，或者可为选自以下的基团：具有3-12个环成 员(通常3-10个、更通常5-10个成员)的碳环基和杂环基、如上定义 的任选取代的C1-8烃基。烃基、碳环基和杂环基的实例如上所示。
当Ra为O，且Rb为C1-8烃基时，Ra和Rb一起形成烃氧基。优 选的烃氧基包括饱和烃氧基例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常C1-4 烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特别为甲氧基)、环烷氧基(例如C3-6 环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)和环烷 基烷氧基(例如C3-6环烷基-C1-2烷氧基，例如环丙基甲氧基)。
烃氧基可被本文定义的各种取代基取代。例如，烷氧基可被卤素 取代(例如二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如羟基乙氧基中)、 C1-2烷氧基(例如甲氧基乙氧基中)、羟基-C1-2烷基(如羟基乙氧基乙氧 基中)或环状基团(例如上述定义的环烷基或非芳族杂环基)。带有非芳 族杂环基作为取代基的烷氧基的实例为其中杂环基为饱和环胺的基 团，例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-环烷基- 哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，且烷氧基为C1-4烷氧基，更通常C1-3烷 氧基例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基。
烷氧基可被单环基例如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代 的衍生物(例如N-苄基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧基羰基)取代。具体 实例包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。
当Ra为化学键，且Rb为C1-8烃基时，烃基Ra-Rb的实例如上定 义。烃基可以为饱和基团，例如环烷基和烷基，这类基团的具体实例 包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)可被本文定义的各种基团 和原子取代。取代的烷基的实例包括被一个或多个卤素原子(例如氟 和氯)取代的烷基(具体实例包括溴乙基、氯乙基二氟甲基、2，2，2-三氟 乙基和全氟烷基，例如三氟甲基)或羟基(例如羟甲基和羟乙基)、C1-8 酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苄氧基甲基)、氨基、一烷基氨基和二烷 基氨基(例如氨基乙基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨 基乙基和叔丁基氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基例如甲氧基，如 甲氧基乙基中的甲氧基)和环状基团，例如上文定义的环烷基、芳基、 杂芳基和非芳族杂环基)。
被环状基团取代的烷基的具体实例为这类烷基，即其中环状基团 为饱和环胺例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7- 环烷基-哌嗪、四氢吡喃或四氢呋喃，烷基为C1-4烷基，更通常为C1-3 烷基，例如甲基、乙基或正丙基。被环状基团取代的烷基的具体实例 包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、 吗啉代丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基及本文定义的这类基团的 N-取代形式。
被芳基和杂芳基取代的烷基的具体实例包括苄基、苯乙基和吡啶 基甲基。
当Ra为SO2NRc时，Rb可以为例如氢或任选取代的C1-8烃基， 或碳环基或杂环基。其中Ra为SO2NRc的Ra-Rb的实例包括氨基磺酰 基、C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基及由环状氨基(例如 哌啶、吗啉、吡咯烷)形成的磺酰胺，或任选N-取代的哌嗪，例如N- 甲基哌嗪。
其中Ra为SO2的Ra-Rb基团的实例包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰 基和芳基磺酰基，特别是单环芳基磺酰基和杂芳基磺酰基。具体实例 包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。
当Ra为NRc时，Rb可以为例如氢或任选取代的C1-8烃基，或碳 环或杂环基。其中Ra为NRc的Ra-Rb的实例包括氨基、C1-4烷基氨基 (例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基)、 二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基和二乙氨基)和环烷基氨基(例如环丙 基氨基、环戊基氨基、环戊基氨基和环己基氨基)。
以上一般的优选值和定义应用于以下类型A和类型B的化合物：
有关类型A化合物的应用
对于类型A的化合物，除非文中另有说明，否则以上列出的通 用的优选值和定义将应用于各部分T、E、G、Q1、Q2、J1、J2、T和 R1至R9以及其任何亚定义、亚组或实施方案。在该方面中，除非文 中另有需要，否则提及的任何式(I)应还指式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、 (IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)以及式(I)化合物的任何其他亚组， 或其实施方案。
类型A：对于E、T、G、Q 1 、Q 2 、J 1 、J 2 和R 1 至R 10 的具体实施 方案和优选值
T
在式(I)中，T可为氮或基团CR5，J1-J2可表示选自以下的基团： N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)和(R7)C＝C(R6)。因此， 双环基团可呈例如以下形式：
·嘌呤(T为N，J1-J2为N＝C(R6))；
·3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝C(R6))；
·7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T为N，J1-J2为(R8)2C-C(O))；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T为N，J1-J2为N＝N)；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝N)；
·7，9-二氢-嘌呤-8-酮(T为N，J1-J2为(R8)N-C(O))；
·1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝N)；或
·吡唑并[3，4-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝N)。
R 4
R4选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R4更通常选自氢、氯、氟和甲基，优选R4为氢。
R 5
R5选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R5更通常选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基和CF3。优选R5选自氢、 氯、氟和甲基，更优选R5为氢。
R 6
R6选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R6更通常选自氢、氯、氟和甲基，优选R6为氢。
R 7
R7选自氢；卤素；任选被卤素、羟基或C1-2烷氧基取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 R7更通常选自氢、卤素、C1-5饱和烃基、氰基和CF3。优选R7选自氢、 氯、氟和甲基，更优选R7为氢。
R 8
R8选自氢、卤素、C1-5饱和烃基(例如烷基)、氰基、CONH2、 CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9。在一个实施方案中， 当与氮原子连接时，R8选自氢和C1-5饱和烃基(例如烷基)，更通常选 自氢、甲基和乙基；优选为氢。在另一个实施方案中，当与碳原子连 接时，R8选自氢、氯、氟、甲基和乙基；优选为氢。
R 9
R9为如本文定义的分别任选取代的苯基或苄基。具体的R9基团 为未取代的或者被增溶基(例如带有氨基、取代氨基、羧酸或磺酸基 团的烷基或烷氧基)取代的苯基和苄基。增溶基的具体实例包括氨基 -C1-4-烷基、一-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷基、 氨基-C1-4-烷氧基、一-C1-2-烷基氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷基氨基 -C1-4-烷氧基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、吗啉基-C1-4-烷基、 哌啶基-C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和吗啉基-C1-4-烷氧基。
Q 1 和Q 2
Q1为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上 有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换，或者相邻的一对碳原子可被 CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、C1-4烷基或环丙基，或者Rq 为连接到R1上或Q1的另一碳原子上形成环部分的C1-4亚烷基链；且 其中连接基Q1的碳原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代 基。
Q2为化学键或含有1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上 有一个碳原子可任选被氧或氮原子置换；其中连接基的碳原子可任选 带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的 话，则不位于相对于G基团的α碳原子上。
在一个实施方案中，Q1和Q2相同或不同，各自为化学键或含有 1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被 氧或氮原子置换；且其中连接基Q1和Q2各自的碳原子可任选带有一 个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是羟基如果存在的话，则 不位于相对于G2基团的α碳原子上。
在一组本发明的化合物中，Q1和Q2的至少一个表示化学键。在 这组化合物中，一个亚组包括其中Q1和Q2两者均表示化学键的化合 物。在另一个亚组中，Q1和Q2的一个表示化学键，另一个表示含有 1-3个碳原子的饱和烃连接基，其中连接基上有一个碳原子可任选被 氧或氮原子置换。
当Q1和/或Q2为饱和烃基时，烃基通常为亚烷基例如(CH2)n，其 中n为1、2或3，一个具体的实例为CH2。亚烷基Q1中一个碳原子 可任选被例如氧原子置换，该基团的一个实例为CH2-O-CH2。
连接基Q1和Q2的碳原子可任选带有一个或多个选自氧代基、氟 和羟基的取代基，前提条件是羟基不位于相对于NR2R3基团(如存在 的话)的α碳原子上，且前提条件还是氧代基相对于NR2R3基团(如存 在的话)的α碳原子上。羟基如果存在的话，则通常位于相对于G(如 果G不是氢)的β位上。一般来讲，只存在一个羟基。如果氟原子存 在，则以例如二氟亚甲基或三氟甲基存在。
在化合物的一个亚组中，Q1为含有1-3个碳原子的饱和烃连接 基，其中相邻的碳原子对被CONRq或NRqCO置换，其中Rq为氢、 C1-4烷基或环丙基，或者Rq为连接到R1上或Q1的另一碳原子上形成 环部分的C1-4亚烷基链。在一个优选的实施方案中，Rq为氢。在另一 个实施方案中，Rq为C1-4烷基或环丙基，优选为甲基。在又一个实施 方案中，Rq为连接到R1上或Q1的另一碳原子上形成环部分的C1-4亚 烷基链。
含有CONRq或NRqCO的连接基Q1的实例为基团CH2NHCO和 CH2N(Me)CO，其中羰基连接到E上。
含有CONRq或NRqCO的连接基Q1的实例为以下结构式所表示 的基团，其中Rq为连接到Q1的其它碳原子上形成环部分的C1-4亚烷 基链：
其中*表示连接到E部分的连接点，q”为0、1或2，字母“c”标 明R1的连接点。
含有CONRq或NRqCO的连接基Q1的实例为以下结构式所表示 的基团，其中Rq为连接到R1上形成环部分的C1-4亚烷基链：
其中q如本文定义，R1为芳基或杂芳基。该类型的R1-Q1部分的 具体实例包括1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基羰基。
应当理解的是，如果在邻接NR2R3基团的碳原子上存在氧代基， 则本文所定义的式(I)化合物可为酰胺。
在本发明一个实施方案中，连接基Q1和/或Q2上不存在氟原子。
在本发明另一个实施方案中，连接基Q1和/或Q2上不存在羟基。
在又一个实施方案中，连接基Q1和/或Q2上不存在氧代基。
在一组本文所定义的式(I)化合物中，连接基Q1和/或Q2上既不 存在羟基也不存在氟原子，例如连接基Q1和/或Q2是未取代的。
在本发明的另一组化合物中，连接基Q2可以在连接到NR2R3基 团(如存在的话)的碳原子上具有支链构型。例如，连接到NR2R3基团 上的碳原子可连接到偕二甲基对上。
Q1和Q2可以连接到基团E的相同原子或不同原子上。在一个实 施方案中，Q1和Q2连接到基团E的相同原子(即碳原子)上。
G
G部分选自氢、NR2R3、OH和SH，前提条件是如果E为芳基或 杂芳基且Q2为化学键，则G为氢。因此，在本文定义的式(I)化合物 中，当E为芳基或杂芳基时，氨基NR2R3或SH或OH基团不是直接 连接到E上。
在一个实施方案中，G为氢。
优选R1和G的至少一个不是氢。
在另一个实施方案中，G选自NR2R3、OH和SH。在该实施方 案中，化合物的一个具体亚组是其中G为NR2R3的基团。
在其中G为NR2R3的亚组化合物中，R2和R3可独立选自氢；C1-4 烃基和C1-4酰基，其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代 基取代：氟、羟基、氰基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和 单环芳基或杂芳基或双环芳基或杂芳基；
在一组化合物中，R2和R3独立选自氢；C1-4烃基和C1-4酰基， 其中烃基和酰基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、羟基、 氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲氧基和单环芳基或杂芳基或双环芳 基或杂芳基。
该组化合物是这样的化合物，即其中R2和R3独立选自氢；C1-4 烃基和C1-4酰基，其中烃基和酰基各自任选被单环芳基或杂芳基或双 环芳基或杂芳基取代。
属这组化合物的还有本发明的亚组化合物，其中R2和R3独立选 自氢、C1-4烃基和C1-4酰基。
在前述各组化合物和各亚组化合物中，NR2R3的烃基形成部分通 常为烷基，更通常为C1、C2或C3烷基，例如甲基。
在化合物的一个具体亚组中，R2和R3独立选自氢和甲基，因此 NR2R3可为氨基、甲基氨基或二甲基氨基。
在一个实施方案中，NR2R3为氨基。在另一个具体实施方案中， NR2R3为甲基氨基。
在另一组化合物中，R2和R3与它们所连接的氮原子一起形成具 有4-7个环成员和任选含有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单 环杂环基。
在另一组化合物中，NR2R3和与其连接的连接基Q2的碳原子形 成氰基。
在又一组化合物中，NR2R3如上定义，只是NR2R3和与其连接的 连接基Q2的碳原子不形成氰基。
饱和单环可为氮杂环烷基例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮杂 环庚烷环，这类环通常是未取代的。
或者，饱和单环可含有选自O和N的另外的杂原子，这类基团 的实例包括吗啉和哌嗪。如果环中存在额外的N原子，则便可形成 NH基团或N-C1-4烷基(例如N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-异丙基) 的部分。
在又一组化合物中，R2和R3的一个与它们所连接的氮原子和一 个或多个来自连接基Q2的原子一起形成具有4-7个环成员和任选含 有选自O和N第二杂原子环成员的饱和单环杂环基。
R 1
基团R1为氢或杂芳基，其中芳基或杂芳基可选自标题为一般优 先的选择和定义部分中所列出的这类基团。
在化合物的一个亚组中，R1为氢。
在化合物的另一个亚组中，R1为芳基或杂芳基。
当R1为芳基或杂芳基时，它可为单环或双环，在一个具体实施 方案中，为单环。单环芳基和单环杂芳基的具体实例为含有最多2个 氮环成员的6元芳基和杂芳基，及含有最多3个选自O、S和N杂原 子环成员的5元杂芳基。
这类基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶， 其中苯基是本发明优选的。
芳基或杂芳基R1可以是未取代的或被最多5个取代基取代，取 代基的实例是上述R10、R10a、R10b和R10c任一基团中所列的取代基。
在一个实施方案中，芳基或杂芳基R1是未取代的。
在另一个实施方案中，芳基或杂芳基R1被一个或多个选自上述 R10、R10a、R10b和R10c任一基团中所列的取代基取代。
芳基或杂芳基R1的一组具体的取代基包括羟基；C1-4酰氧基；氟； 氯；溴；三氟甲基；氰基；各自任选被一个或多个C1-2烷氧基、卤素、 羟基或任选取代的苯基或吡啶基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基；C1-4 酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉 代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有一个或两个选自N、O和S杂原子的5 和6元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代；任 选取代的苯基；任选取代的吡啶基；任选取代的苯氧基；其中苯基、 吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基：C1-2 酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自任选被甲氧基或羟基取 代的C1-2烃氧基和C1-2烃基。
芳基(例如苯基)或杂芳基R1的另一组具体取代基包括羟基；C1-4 酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自任选被C1-2烷氧基或羟 基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基；C1-4酰基氨基；苯甲酰基氨基；吡 咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有 一个或两个选自N、O和S杂原子的5和6元杂芳基，该杂芳基任选 被一个或多个C1-4烷基取代基取代；苯基、吡啶基和苯氧基，其中苯 基、吡啶基和苯氧基各自任选被1、2或3个选自以下的取代基取代： C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基、各自任选被甲氧基或羟 基取代的C1-2烃氧基和C1-2烃基。
虽然可存在最多5个取代基，但更通常为0、1、2、3或4个取 代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，R1是未取代的(例如为未取代苯基)或被最多 5个选自以下的取代基取代(例如为取代苯基)：羟基；C1-4酰氧基；氟； 氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自 任选被C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1是未取代的(例如为未取代苯基) 或被最多5个选自以下的取代基取代(例如为取代苯基)：羟基；C1-4 酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各自任选被C1-2烷氧基或羟 基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自以下的取 代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基 和甲氧基。
在又一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自以下的取 代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、叔丁 基、甲基和甲氧基。
例如，R1可具有一个或两个选自以下的取代基：氟、氯、三氟 甲基、甲基和甲氧基。
当R1为苯基时，取代基组合的具体实例包括一-氯苯基和二氯苯 基。其它实例包括苄氧基苯基、三氟甲氧基苯基、叔丁基苯基、甲氧 基苯基、氟-氯苯基、二氟苯基和三氟甲基苯基。
在化合物的一个亚组中，基团R1为在选自以下取代基对位上具 有取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄 氧基、甲基和甲氧基。
在化合物的另一个亚组中，基团R1为在对位上具有叔丁基取代 基的苯基。
在化合物的另一个亚组中，基团R1为在对位上具有选自以下取 代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基和 甲氧基，任选在选自基团R1为苯基的间位或对位上有第二取代基， 该苯基对位上具有选自以下的取代基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基、甲基和甲氧基。
当R1为6元芳基或杂芳基时，取代基最好存在于6元环的对位。 如果取代基存在于对位，则大小优选大于氟原子。
基团R1的具体实例如下表1中所示，Q1(或当Q1为化学键时为 E，)的连接点用星号标明。
一组优选的基团R1包括表1中的基团A2、A4和A5。
另一组优选的基团包括基团A2、A4、A5、A10、A11、A13、 A14、A15、A16、A17、A18、A19和A19。
E
式(I)中，E为5或6个环成员的单环碳环基或单环杂环基，其中 杂环基最多含有3个选自O、N和S的杂原子。
碳环基或杂环基E可为芳族或非芳族基。
在一个实施方案中，碳环基或杂环基E为非芳族基。
在另一个实施方案中，碳环基或杂环基E为芳族基。
当E为芳基时，即芳基或杂芳基，基团可选自在上述一般优先 的选择和定义中所列出的这类基团的实例。
具体的芳族环状基团E为含有6元芳环或杂芳环的芳基和杂芳 基，例如苯基、吡啶、吡嗪、哒嗪或嘧啶环，更特别为苯基、吡啶、 吡嗪或嘧啶环，更优选吡啶或苯基环。
非芳族单环的实例如上述一般优先的选择和定义部分中所列。
基团的具体实例包括环烷烃，例如环己烷和环戊烷；含氮环，例 如哌啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪和哌嗪酮。
一个具体的非芳族单环基团为哌啶基，更特别为其中哌啶环的氮 原子连接到双环基团上的哌啶基。
Q1和Q2部分可连接到基团E的同一碳原子上，或者它们可连接 在单独的原子上。应当理解的是，当基团E为芳族时，Q1和Q2不能 连接到基团E的同一碳原子上，但是可以例如连接到相邻的碳原子 上。
在一个实施方案中，E为非芳族，Q1和Q2连接到基团E的同一 碳原子上。
在另一个实施方案中，Q1和Q2连接到基团E的不同原子上。
优选基团Q2和双环基团以间位或对位的相对取向连接到基团E 上；即Q2和双环基团不连接到基团E的相邻环成员上。这类基团E 的实例包括1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2，5-吡啶亚基和2，4-吡啶亚基、 1，4-哌啶基、1，4-哌啶酮基(piperindonyl)、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基 (piperazonyl)。
基团E可以是未取代的，或者可具有最多4个取代基R11，取代 基R11选自上文定义的基团R10。然而，取代基R11更通常选自羟基； 氧代基(当E为非芳族基时)；卤素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基； 任选被C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基；和任选被C1-2烷氧基或 羟基取代的C1-4烃基。
通常，具有0-3个取代基，更通常0-2个取代基，例如0或1个 取代基。在一个实施方案中，基团E是未取代的。
在本发明的一组具体的化合物中，E为以下基团：
其中G3选自C、CH、CH2、N和NH；G4选自N和CH。
基团E的具体实例以及连接到基团Q1和Q2(a)和双环基团(*)上的 点如下表2中所示。
表2：
一个优选的基团E为基团B9。
类型A：式(I)的具体和优选的亚组
式(I)化合物的一个亚组具有以下通式(II)：
其中R1、R4、Q1、Q2、T、J1、J2和G如本文有关式(I)及其亚组、 实例和优先选择中定义。式(II)中，具体化合物为其中Q1为化学键或 C1-2亚烷基且Q2为化学键或亚甲基的化合物。优选R1为芳基或杂芳 基。
式(II)中，化合物的一个亚组具有以下通式(IIa)或为其盐、溶剂 合物、互变异构体或N-氧化物：
其中R1为芳基或杂芳基；
G选自NR2R3、OH和SH；
R4、Q1、Q2、T、J1和J2如本文中定义。
式(II)和(IIa)中，优选G为NR2R3，更优选G为NH2或NHMe。
式(II)和(IIa)及其实施方案中，基团R1优选为任选取代的芳基或 杂芳基及通常5或6个环成员的单环芳基或单环杂芳基。具体的芳基 和杂芳基为苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，各自任选为取代的。特 别优选任选取代的苯基。
或者，基团R1可为例如任选取代的萘基，例如任选取代的1-萘 基。该基团的一个具体实施为未取代的1-萘基。
芳基或杂芳基R1(例如苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基)可为未 取代的或被最多5个取代基取代，取代基的实例为上述基团R10、R10a、 R10b和R10c中所列基团。
式(II)或(IIa)化合物的具体亚组包括这样的化合物，即其中R1是 未取代的苯基，或者更优选带有1-3个(更优选1或2个)选自以下取 代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4 烃氧基和C1-4烃基，其中C1-4烃氧基和C1-4烃基各自任选被一个或多 个以下基团取代：C1-2烷氧基、卤素、羟基或任选取代的苯基或吡啶 基；C1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗 啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含有一个或两个选自N、O和S杂原子的 5和6元杂芳基，该杂芳基任选被一个或多个C1-4烷基取代基取代； 任选取代的苯基；任选取代的吡啶基和任选取代的苯氧基；其中苯基、 吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、2或3个选自以下的取代基：C1-2 酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基及C1-2烃氧基和C1-2烃基，其 中C1-2烃氧基和C1-2烃基任选被甲氧基或羟基取代。
式(II)中和(IIa)化合物中更具体的亚组包括这样的化合物，即其 中R1是未取代的苯基，或者更优选带有1-3个(更优选1或2个)独立 选自以下取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基； 氰基；C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中C1-4烷氧基和C1-4烷基任选被一 个或多个氟原子或被C1-2烷氧基、羟基或任选取代的苯基取代；C1-4 酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶-1-基羰基；吗啉代羰 基；哌嗪-1-基羰基；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基和任选取代 的苯氧基，其中任选取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自任选被1、2 或3个选自以下的取代基取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、 氰基、各自任选被甲氧基或羟基取代的C1-2烃氧基和C1-2烃基。
虽然可存在最多5个取代基，更通常具有0、1、2、3或4个取 代基，优选0、1、2或3个，更优选0、1或2个。
在式(II)和(IIa)各自的一个实施方案中，R1是未取代的苯基或被1 或2个独立选自以下的取代基取代的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟； 氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自 任选被C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
更优选基团R1为带有1或2个独立选自以下取代基的取代苯基： 氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氰基；甲氧基、乙氧 基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和苄氧基。
在式(II)和(IIa)化合物各自的一个亚组中，基团R1为在对位上具 有选自以下取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲 氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧基，任选第二取代基在选自氟、 氯或甲基的邻位或间位。在该亚组中，苯基可以是一取代的。或者， 苯基可以是二取代的。
在式(II)和(IIa)化合物各自的具体亚组中，基团R1为在对位上具 有叔丁基取代基的单取代苯基。
在式(II)和(IIa)化合物各自的另一个具体亚组中，基团R1为在对 位上具有氯取代基的单取代苯基。
在式(II)和(IIa)化合物各自的又一个亚组中，R1为二氯苯基，其 具体实例为2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯 基。
在式(II)和(IIa)各式及其上述实施方案、亚组和实例中：
-T优选为N；和/或
-R4为氢；和/或
-J1-J2表示选自以下的基团：N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、 (Et)NC(O)和HC＝CH；和/或
-Q1为化学键或C1-2亚烷基，Q2为化学键或亚甲基；和/或 -G为NR2R3，更优选G为NH2或NHMe。
式(II)化合物的另一个亚组具有以下通式(III)：
其中R2、R3、R4、T、J1和J2如本文有关式(I)及其亚组、实例和 优先选择中定义。
式(II)化合物的另一亚组具有以下通式(IV)：
其中m为0、1或2；m’为0或1，前提条件是m和m’之和的范 围为0-2；n为0或1；p为0、1、2或3；Rx和Ry相同或不同，并且 各自选自氢、甲基和氟；R12为CN或NR2R3，每个R13独立选自R10、 R10a、R10b和R10c，其中J1、J2、T、R2、R3、R4、R10、R10a、R10b和 R10c如本文中定义。
式(IV)中，m优选为0或1。当m’为0时，更优选m为1。当m’ 为1时，优选m为0。
在一组化合物中n为0。在另一组化合物中，n为1。
优选p为0、1或2，R13选自羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴； 三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基；各自任选被 C1-2烷氧基或羟基取代的C1-4烃氧基和C1-4烃基。
更优选R13选自氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基； 氰基；甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔 丁基和苄氧基。
例如苯基可在选自以下基团的对位上具有取代基R13：氟、氯、 三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧 基，任选第二取代基在选自氟、氯或甲基的邻位或间位。在该亚组中， 苯基可以是一取代的。或者，苯基可以是二取代的。
在化合物的另一个亚组中，p为1，取代基R13为在对位的叔丁 基取代基。
在化合物的另一个亚组中，p为1，取代基R13为在对位的氯取 代基。
在化合物的另一个亚组中，p为2，苯基为二氯苯基，其具体实 例为2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基和2，3-二氯苯基。
在式(IV)化合物的一个亚组中，R12为NR2R3，更优选R12选自 NH2、NHMe和NMe2，其中特别优选为NH2。
式(IV)化合物的一个具体亚组可以用下式(V)表示：
其中J1、J2、Rx、Ry、R4、p和R10c如本文中定义，Rw为氢或甲 基。在一个实施方案中，Rw为氢。在另一个实施方案中，Rw为甲基。 优选p为0、1或2，每个取代基R10c(如果p为1或2)选自上述有关 R13及其实施方案、亚组和实例中所列的取代基。
式(IV)和式(V)中，Rx和Ry两者均可为氢。
或者，Rx和Ry两者均可为甲基，或者两者均可为氟，或Rx和 Ry的一个可为氢，另一个可为甲基或氟。
式(II)化合物的另一个亚组可用下式(VI)表示：
其中Rq为氢或甲基，R10c、R4、Rw、J1和J2如本文中定义。
优选p为0、1或2，每个取代基R10c(如果p为1或2)选自上述 有关R13及其实施方案、亚组和实例中所列的取代基。
在一组化合物中，Rq为氢。在另一组化合物中，Rq为甲基。
在一个实施方案中，Rw为氢。在另一个实施方案中，Rw为甲基。
式(V)和式(VI)化合物相对于PKA作为PKB的抑制剂具有选择 性。
式(V)和式(VI)的具体化合物是这样的化合物，即其中R4为氢。
式(V)和式(VI)中，J1-J2部分优选选自N＝CH、CH＝CH、HN-C(O)、 (Me)NC(O)和(Et)NC(O)，更优选选自N＝CH和CH＝CH。
在一组特别优选的式(V)和式(VI)化合物中，J1-J2部分为CH＝CH。
式(V)和式(VI)的每个中，一类优选的取代基R10c包括氯、氟、 甲基、乙基、异丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、 叔丁基、氰基和苄氧基。
式(V)和式(VI)的每个中，又一组优选的取代基R10c包括氯、氟、 甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、氰基和苄氧基。
式(V)和式(VI)中，p优选为1或2。
在一个实施方案中，p为1。
在另一个实施方案中，p为2。
当p为1时，苯基环可以是2-取代的或3-取代的或4-取代的。
其中p为1的基团的具体实例为上表1中的基团A2、A3、A5、 A6、A8、A9、A10、A11、A12、A15、A18和A19。更优选的基团 为表1中的基团A2、A5、A10、A11、A15、A18和A19。
当p为2时，苯基环可为例如2，3-二取代的、2，4-二取代的或2，5- 二取代的。
其中p为2的基团的具体实例为表1中的基团A4、A7、A13、 A14、A16、A17和A20。
本发明化合物的另一个亚组可用下式(VII)表示：
其中Ar为5元或6元单环芳基或单环杂芳基，具有最多2个选 自O、N和S的杂原子环成员，并且任选被一个或两个选自以下的取 代基取代：氟、氯、甲基和甲氧基；R10d为选自以下的取代基：氟、 氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基；r为0、1或2(更通常 为0或1)；T、Q1、Q2、NR2R3、R4和J1-J2如本文中定义。
式(VII)中，具体的5元或6元单环芳基或单环杂芳基Ar可选自 苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，如本文中定义一样各自为任选取代 的。一个具体的单环芳基为任选取代的苯基，而未取代的苯基也是一 个具体实例。
式(VII)中，优选的化合物为这样的化合物，即其中NR2R3选自 NH2、NHMe和NMe2(其中特别优选NH2)；和/或R4为氢或甲基(更 优选氢)；和/或T为CH或N；和/或Q1选自CH2和CH2NHCO(其中 羰基连接到哌啶环上)；和/或Q2选自CH2和化学键(更优选为化学键)； 和/或J1-J2选自CH＝N和CH＝CH。
为了避免产生歧义，需要理解的是，基团R1的每一个一般和具 体的优先选择、实施方案和实例可与基团R2和/或R3和/或R4和/或 R5和/或R6和/或R7和/或R8和R9和/或R10和/或R11和J1-J2和/或T和 /或Q1和/或Q2的每一个一般和具体的优先选择、实施方案和实例组 合，且本申请包括所有的这类组合。
通常对构成本文所定义的式(I)化合物的各种官能团和取代基进 行选择，使得本文所定义的式(I)化合物的分子量不超过1000。更通 常化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600， 或小于550。更优选分子量小于525，例如500以下。
用于本发明的具体化合物见以下实施例并且包括：
1. 甲基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺； 2. 苄基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺； 3. 1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺； 4。 6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 5. 6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 6. 6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 7. (3S)-6-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 8. 6-(4-苯乙基氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮； 9. 6-[4-(2-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮； 10. 6-[4-(3-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮； 11. 1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 12. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 13. 1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 14. C-[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲
基胺； 15. C-[4-(4-氯-苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺； 16. 4-苄基-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺； 17. 4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 18. 4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺； 19. C-[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺； 20. 6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮； 21. C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺； 22. 6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-苄基-7，9-二氢-嘌呤-8- 酮； 23. 6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢-嘌呤-8- 酮； 24. C-[4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 25. 4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈； 26. 4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 27. C-[4-(3-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺； 28. C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 29. C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲 基胺； 30. C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 31. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基] 甲基胺； 32. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基胺； 33. 1-(5-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 34. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-
基]甲基胺； 35. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺； 36. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4- 基]甲基胺； 37. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺； 38. C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲 基胺； 39. C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 40. C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基] 甲基胺； 41. C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 42. C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基] 甲基胺； 43. C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 44. [4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]- 甲基胺； 45. [4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-异 丙基胺； 46. [4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲基 胺； 47. C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲 基胺； 48. C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺； 49. C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4- 基]甲基胺； 50. C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲基胺； 51. 4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 52. 4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺；
53. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基 胺； 54. 1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺； 55. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-氯苄基)哌啶-4-基胺； 56. 4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基胺； 57. 4-(2-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 58. 4-(4-叔丁基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 59. 4-(3-甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 60. 4-(3-三氟甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基 胺； 61. 4-(2，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 62. 4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 63. 4-(2，6-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 64. [4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺； 65. 1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基 胺； 66. 4-(2，5-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 67. 4-(2，3-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺； 68. 4-(4-叔丁基苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 69. 4-(2，4-二氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 70. C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基 胺； 71. N-(4-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 72. N-(3-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 73. N-(4-三氟甲基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌 啶-4-甲酰胺；
74. N-(4-氟苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 75. N-(2-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 76. N-(4-三氟甲氧基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)- 哌啶-4-甲酰胺； 77. N-(4-氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺； 78. N-(4-叔丁基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶 -4-甲酰胺； 79. N-(2，4-二氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 甲酰胺； 80. N-(3，4-二氯苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 甲酰胺；和 81. 4-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基 胺； 82. [4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(3，4-二氢 -1H-异喹啉-2-基)-甲酮； 83. [4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-吡咯 烷-1-基)-甲酮； 84. 4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 85. 4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 86. 4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 87. N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯- 苯甲酰胺； 88. 4-联苯-4-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 89. 4-联苯-2-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 90. 4-(2-甲氧基-苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺；
91. 4-萘-1-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 92. N-(4-氯-2-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶 -4-甲酰胺； 93. N-(联苯-3-基甲基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶 -4-甲酰胺； 94. 4-联苯-3-基-甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺； 和 95. 4-(6-氯-联苯-3-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4- 基胺；和
其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。
有关类型B化合物的应用
对于类型B的化合物，除非文中另有说明，否则以上列出的通 用的优选值和定义将应用于各部分A、E、J1、J2、T和R1至R9以及 其任何亚定义、亚组或实施方案。在该方面中，除非文中另有需要， 否则提及的任何式(I)应还指式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III) 以及式(I)化合物的任何其他亚组，或其实施方案。
类型B：对于A、E、T、J 1 、J 2 和R 1 至R 10 的具体实施方案和优 选值
在如文中定义的式(I)中，T可为氮或基团CR5，J1-J2可表示选自 以下的基团：N＝C(R6)、(R7)C＝N、(R8)N-C(O)、(R8)2C-C(O)和 (R7)C＝C(R6)。因此，二环基团可采用的形式有，例如：
·嘌呤(T为N，J1-J2为N＝C(R6))；
·3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝C(R6))；
·7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝C(R6))；
·5，7-二氢-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(T为N，J1-J2为(R8)2C-C(O))；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶(T为N，J1-J2为N＝N)；
·3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为N＝N)；
·7，9-二氢-嘌呤-8-酮(T为N，J1-J2为(R8)N-C(O))；
·1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(T为N，J1-J2为(R7)C＝N)；或
·吡唑并[3，4-b]吡啶(T为CR5，J1-J2为(R7)C＝N)。
R4选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 典型的是，R4选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。更典型 的是，R4选自氢、氯、氟和甲基，且优选R4为氢。
R5选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 典型的是，R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。优选R5 选自氢、氯、氟和甲基，且更优选R5为氢。
R6选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 典型的是，R6选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。更典型 的是，R6选自氢、氯、氟和甲基，且优选R6为氢。
R7选自氢；卤素；被卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-6 烃基；氰基；CONH2；CONHR9；CF3；NH2；NHCOR9和NHCONHR9。 更典型的是，R7选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。优选 R7选自氢、氯、氟和甲基，且更优选R7为氢。
R8选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、CONHR9、 CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9。典型的是，R6选自氢、卤素、 C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。更典型的是，R8选自氢、氯、氟和甲 基，且优选R8为氢。
R9为苯基或苄基，各自如文中定义任选取代。具体的基团R9为 苯基和苄基，其为未取代或被增溶基团(如带有氨基、取代的氨基、 羧酸或磺酸基团的烷基或烷氧基)取代。增溶基团的具体实例包括氨 基-C1-4-烷基、单-C1-2-烷氨基-C1-4-烷基、二-C1-2-烷氨基-C1-4-烷基、氨 基-C1-4-烷氧基、单-C1-2-烷氨基-C1-4-烷氧基、二-C1-2-烷氨基-C1-4-烷氧 基、哌啶基-C1-4-烷基、哌嗪基-C1-4-烷基、吗啉基-C1-4-烷基、哌啶基 -C1-4-烷氧基、哌嗪基-C1-4-烷氧基和吗啉基-C1-4-烷氧基。
A为含1-7个碳原子的饱和烃连接基团，所述连接基团具有在 R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子的链长和在E与NR2R3之间延 伸的最大4个原子的链长。在这些限制中，部分E和R1可各自在基 团A的任何位置上连接。
文中所用术语“最大链长”是指直接位于提到的两个部分之间的 原子数目，并且不考虑链中的任何支链或可能存在的任何氢原子。例 如，在如下所示的结构A中：
在R1和NR2R3之间的链长为3个原子，而在E和NR2R3之间的 链长为2个原子。
通常，目前优选连接基团在R1和NR2R3之间具有最大3个原子 的链长(更优选1或2个原子，且最优选2个原子)。
优选连接基团在E和NR2R3之间具有的最大链长为4个原子， 更典型地为3个原子。
在特别优选的一组化合物中，连接基团具有在R1和NR2R3之间 延伸的1、2或3个原子的链长和在E与NR2R3之间延伸的1、2或3 个原子的链长。
连接基团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换。当存在时， 氧或氮原子优选与基团E直接连接。
当存在氮原子或氧原子时，优选氮或氧原子与NR2R3基团被至 少两个插入的碳原子间隔。
在如文中定义的式(I)中的一组具体化合物中，与基团E直接连 接的连接原子为碳原子并且连接基团A具有全碳骨架。
连接基团A的碳原子可以任选带有一个或多个选自氧代基、氟 和羟基的取代基，前提条件是羟基不位于相对于NR2R3基团的α碳原 子上，以及前提条件是氧代基位于相对于NR2R3基团的α碳原子上。 典型的是，如果存在羟基，其位于相对于NR2R3基团的β位置。典型 的是，羟基数目不多于一个。如果存在氟原子，其可以存在于例如二 氟亚甲基或三氟甲基中。
应理解的是当氧代基存在于邻近NR2R3基团的碳原子上时，式(I) 的化合物将为酰胺。
在本发明的一个实施方案中，连接基团A中不存在氟原子。
在本发明的另一个实施方案中，连接基团A中不存在羟基。
在本发明的又一个实施方案中，连接基团A中不存在氧代基。
在一组式(I)化合物中，连接基团A中不存在羟基和氟原子，例 如连接基团A为未取代。
优选当连接基团A中的碳原子被氮原子置换时，基团A带有至 多一个羟基取代基，且更优选不带有羟基取代基。
在另一组本发明化合物中，连接基团A可以在与NR2R3基团连 接的碳原子处具有支链构型。例如，与NR2R3基团连接的碳原子可以 与一对偕二甲基相连接。
在具体一组如文中定义的式(I)化合物中，所述化合物的部分 R1-A-NR2R3由式R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中 G为NH、NMe或O；X与基团E连接且选自(CH2)j-CH、(CH2)j-N、 O-CH和(NH)j-CH；j为0或1，k为0或1，m为0或1，n为0、1、 2或3，p为0或1，和j、k、m、n和p的总和不超过4；且R6和R7 相同或不同且选自甲基和乙基，或CR6R7形成环丙基。
CR6R7的一个具体基团为C(CH3)2。
优选X为(CH2)j-CH。
具体结构为符合以下条件那些结构，其中：
·k为0，m为0或1，n为0、1、2或3和p为0；
·k为0，m为0或1，n为0、1或2和p为1；
·X为(CH2)j-CH，k为1，m为0，n为0、1、2或3和p为0； 和
·X为(CH2)j-CH，k为1，m为0，n为0、1或2和p为1。
在另一个实施方案中，所述化合物的部分R1-A-NR2R3由式 R1-(CH2)x-X’-(CH2)y-NR2R3表示，其中x为0、1或2，y为0、1或2， 前提条件是x和y的总和不超过4；X’与基团E连接且为基团C(Rx)， 其中(i)Rx为氢或(ii)Rx与R2一起构成至多3个碳原子长度的亚烷基连 接链，这样部分X’-(CH2)y-NR2R3形成4-7元饱和的杂环。
在一组化合物中，R2和R3独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基， 其中烃基和酰基被一个或多个选自以下的取代基任选取代：氟、羟基、 氨基、甲氨基、二甲氨基、甲氧基和单环或二环的芳基或杂芳基。
在该组化合物中，R2和R3可独立选自氢、C1-4烃基和C1-4酰基。 典型的是烃基为烷基，更经常为C1、C2或C3烷基，例如甲基。在化 合物的一具体亚组中，R2和R3独立选自氢和甲基，因而NR2R3可为 氨基、甲氨基或二甲氨基。在一个实施方案中，NR2R3为氨基。在另 一具体实施方案中，NR2R3为甲氨基。
在另一组化合物中，R2和R3与其连接的氮一起形成环状基团， 所述环状基团选自咪唑基和具有4-7个环成员并任选包含选自O和N 的第二个杂原子环成员的饱和单环杂环基团；
在该组的化合物中，有这样的亚组，其中R2和R3与其连接的氮 原子一起形成具有4-7个环成员并任选包含选自O和N的第二个杂 原子环成员的饱和单环杂环基团。
当NR2R3形成饱和单环基团，其可被一个或多个独立选自如文 中定义的基团R10的取代基取代。更具体地讲，所述单环杂环基团可 被一个或多个C1-4烷基取代。或者，所述单环杂环基团可未取代。
所述饱和单环可为氮杂环烷基如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶或氮 杂环庚烷环，且这些环通常为未取代。或者，所述饱和单环可包含另 外的选自O和N的杂原子，且这些基团的实例包括吗啉和哌嗪。如 果在环中存在另外的N原子，则其可形成NH基团或N-C1-4烷基(如 N-甲基、N-乙基、N-丙基或N-异丙基)的一部分。
在又一组化合物中，R2和R3中的一个与其连接的氮原子一起和 连接基团A中的一个或多个原子形成饱和的单环杂环基团，所述单环 杂环基团具有4-7个环成员并任选含有选自O和N的第二个杂原子 环成员。
这些化合物的实例包括这样的化合物，其中NR2R3和A形成下 式单元：
其中t和u各自为0、1、2或3，前提条件是t和u的总和在2-4 范围内。
这些化合物的其他实例包括这样的化合物，其中NR2R3和A形 成下式基团：
其中v和w各自为0、1、2或3，前提条件是v和w的总和在 2-5范围内。这些化合物的具体实例为v和w均为2的那些化合物。
连接基团E的具体例子以及它们与基团R1、E和NR2R3的连接 点表示于下表1中。
表1：
目前优选的基团包括A1、A2、A3、A10和A11。特别优选的基 团包括A1和A11。
在式(I)中，E为单环或二环碳环或杂环基团或非环状基团X-G， 其中X选自CH2、O、S和NH，G为C1-4亚烷基链，其中碳原子之 一被O、S或NH任选置换。
当E为单环或二环碳环或杂环基团时，其可选自以上标题为“一 般优选值和定义”的章节中列出的基团。
具体的环状基团E为单环和二环芳基和杂芳基，且具体地讲， 含6元芳环或杂环的基团，所述6元芳环或杂环例如为苯基、吡啶、 吡嗪、哒嗪或嘧啶环，更特别为苯基、吡啶、吡嗪或嘧啶环，且更优 选吡啶或苯基环。
二环基团的实例包括苯稠合和吡啶稠合的基团，其中基团A和 吡唑环均与苯并-或吡啶并-部分连接。
在一个实施方案中，E为单环基团。
单环基团的具体实例包括单环芳基和杂芳基如苯基、噻吩、呋喃、 嘧啶、吡嗪和吡啶，目前优选苯基。
非芳族单环基团的实例包括环烷烃(如环己烷和环戊烷)和含氮 环(如哌啶、哌嗪和哌嗪酮)。
一具体的非芳族单环基团为哌啶基，且更特别为其中哌啶环的氮 原子与二环基团连接的哌啶基。
在化合物的一具体亚组中，E选自苯基和哌啶基。
优选基团A和二环基团连接在相对于基团E的邻或间位；即A 和二环基团不与基团E的邻近环成员连接。这些基团E的实例包括 1，4-亚苯基、1，3-亚苯基、2，5-亚哌啶基和2，4-亚哌啶基、1，4-哌啶基、 1，4-哌啶酮基、1，4-哌嗪基和1，4-哌嗪酮基。
基团E可为未取代或可具有至多4个取代基R11，取代基R11可 选自文中定义的基团R10。但更典型地，取代基R11选自羟基；CH2CN、 氧代基(当E为非芳族时)；卤素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基；被 C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基；和被C1-2烷氧基或羟基 任选取代的C1-4烃基。
典型的是，存在0-3个取代基，更通常存在0-2个取代基，例如 0或1个取代基。在一个实施方案中，基团E为未取代。
基团E可为含至多3个选自O、N或S的杂原子的5或6元芳 基或杂芳基，基团E由下式表示：
其中*表示与二环基团的连接点，“a”表示基团A的连接；
r为0、1或2；
U选自N和CR12a；和
V选自N和CR12b；其中R12a和R12b相同或不同且各自为氢或含 至多10个选自C、N、O、F、Cl和S原子的取代基，前提条件是R12a 和R12b中存在的非氢原子的总数不超过十个；
或R12a和R12b与其连接的碳原子一起形成含至多2个选自N和 O的杂原子的未取代的5或6元饱和或不饱和环；和
R10如前文定义。
在一组具体的化合物中，E为基团：
其中*表示与吡唑基的连接点，和“a”表示基团A的连接；
P、Q和M相同或不同且选自N、CH和NCR10，前提条件是基 团A与碳原子连接；和U、V和R10如前文定义。
R12a和R12b的实例包括氢和如前文定义的具有不超过10个非氢 原子的取代基R10。R12a和R12b的具体实例包括甲基、乙基、丙基、 异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、羟 基甲基、羟乙基、甲氧基甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三 氟乙基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、CONH2、CO2Et、CO2H、 乙酰氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷-1-基、哌啶、哌嗪-1-基(piperazino)、 吗啉代、甲基磺酰基、氨基磺酰基、甲磺酰基氨基和三氟乙酰氨基。
当U为CR12a和/或V为CR12b时，与碳原子环成员C直接连接 的R12a和R12b中的原子或基团优选选自H、O(例如在甲氧基中)、NH(例 如在氨基和甲氨基中)和CH2(例如在甲基和乙基中)。
在本发明另一组具体的化合物中，E为基团：
其中X2为N或CH。
基团E还可为非环状基团X-G，其中X选自CH2、O、S和NH，
G为C1-4亚烷基链，其中碳原子之一被O、S或NH任选置换。
非环状基团X-G的实例包括NHCH2CH2、NHCH2CH2CH2、 NHCH2CH2CH2CH2、OCH2CH2、OCH2CH2CH2、OCH2CH2CH2CH2、 SCH2CH2、SCH2CH2CH2和SCH2CH2CH2CH2。具体的非环状基团X-G 为NHCH2CH2和NHCH2CH2CH2。
连接基团E的具体例子以及它们与基团A(a)和二环基团(*)的连 接点示于下表2中。
表2：
在表中，取代基R13选自甲基、氯、氟和三氟甲基。
基团R1为氢或芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可选自以 上标题为“一般优选值和定义”的章节中列出的基团。
在化合物的一个亚组中，R1为氢。
在化合物的另一个亚组中，R1为芳基或杂芳基。
当R1为芳基或杂芳基时，其可为单环或二环并且，在一具体的 实施方案中，其可为单环。单环芳基和杂芳基的具体实例为含至多2 个氮环成员的6元芳基和杂芳基，以及含至多3个选自O、S和N的 杂原子环成员的5元杂芳基。
这些基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶， 目前优选苯基。
芳基或杂芳基R1可为未取代或被至多5个取代基取代，且取代 基的实例为上述在基团R10(或R10a、R10b或R10c)中所列的那些基团。 优选的取代基包括羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基； 各自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基；C1-4 酰氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰 基；哌嗪-1-基羰基；含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5和6 元杂芳基，所述杂芳基被一个或多个C1-4烷基取代基任选取代；苯基； 吡啶基；和苯氧基，其中所述苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或 3个选自以下的取代基任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲 基、氰基、C1-2烃基氧基和C1-2烃基，其各自被甲氧基或羟基任选取 代。
虽然，可存在至多5个取代基，更典型的是存在0、1、2、3或 4个取代基，优选0、1、2或3个，且更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，基团R1为未取代或被至多5个选自以下的 取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各 自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自氟、氯、 三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。当R1为苯基时，取代基组合的 具体实例包括单-氯苯基和二氯苯基。
当R1为6元芳基或杂芳基时，取代基最好可存在于6元环的对 位上。如果在对位存在取代基，则优选大小较氟原子大的基团。
在一个实施方案中，R1选自4-氟苯基、4-氯苯基和苯基。
在式(I)中，R4选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。R4 的优选值包括氢和甲基。
在式(I)中，R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、 CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代 的苯基或苄基。
更优选R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CF3、NH2、 NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代的苯基或苄基。
典型的是，基团R9为未取代的苯基或苄基，或被1、2或3个选 自以下的取代基取代的苯基或苄基：卤素；羟基；三氟甲基；氰基； 羧基；C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；单-或二-C1-4烷氨基；被 卤素、羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-4烷基；被卤素、羟基或C1-2 烷氧基任选取代的C1-4烷氧基；苯基、含至多3个选自O、N和S的 杂原子的5和6元杂芳基；和含至多2个选自O、N和S的杂原子的 饱和的碳环基团和杂环基团。
部分R5的具体实例包括氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟乙基、 甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a 为被以下取代基任选取代的苯基或苄基：羟基、C1-4酰氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基 (例如烷氧基)和C1-4烃基(例如烷基)。
类型B：式(I)的具体和优选的亚组
在式(I)的一个实施方案中，所述化合物可由通式(II)表示：
其中基团A连接在苯环的间位或对位，q为0-4；T、J1-J2、A、 R1、R2、R3和R4为如文中对于式(I)及其亚组、实例、优选值的定义； 和R11为如前文定义的取代基。在式(II)中，q优选0、1或2，更优选 0或1且最优选0。
在式(II)中，所述化合物部分R1-A-NR2R3可由式 R1-(CH2)x-X’-(CH2)y-NR2R3表示，其中x为0、1或2，y为0、1或2， 前提条件是x和y的总和不超过4；X’与基团E连接并为基团C(Rx)， 其中(i)Rx为氢或(ii)Rx与R2一起构成长度至多3个碳原子的亚烷基连 接链，这样部分X’-(CH2)y-NR2R3形成4-7元饱和的杂环。
例如，式(II)化合物的一个亚组可由式(IIa)表示：
在式(IIa)中，x优选0或1和y为0、1或2。在一个实施方案中， x和y都为1。在另一个实施方案中，x为0和y为1。
在式(II)中的另一亚组化合物可由式(IIb)表示：
其中R4、J1-J2、T、x和y如前文定义且z为0、1或2，前提条 件是y和z的总和不超过4。在一具体的实施方案中，y为2和z为1。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其实施方案中，基团R1优选任选取代 的芳基或杂芳基，且典型地为含5或6个环成员的单环芳基或杂芳基。 具体的芳基和杂芳基为苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基，其各自如文 中定义任选取代。特别优选任选取代的苯基。
各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的具体亚组包括这样的化合物，其中 R1为未取代的苯基，或更优选带有1-3个(且更优选1或2个)选自以 下的取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰 基；C1-4烃基氧基和C1-4烃基，其中所述C1-4烃基氧基和C1-4烃基各 自被一个或多个选自以下的基团任选取代：C1-2烷氧基、卤素、羟基 或任选取代的苯基或吡啶基；C1-4酰氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1- 基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基；哌嗪-1-基羰基；含一个或两个 选自N、O和S的杂原子的5和6元杂芳基，所述杂芳基被一个或多 个C1-4烷基取代基任选取代；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基； 和任选取代的苯氧基；其中苯基、吡啶基和苯氧基的任选取代基为1、 2或3个选自以下的取代基：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、 氰基、C1-2烃基氧基和C1-2烃基，其中C1-2烃基氧基和C1-2烃基各自 被甲氧基或羟基任选取代。
各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的更具体亚组包括这样的化合物，其 中R1为未取代的苯基，或更优选带有1-3个(且更优选1或2个)独立 选自以下的取代基的苯基：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲 基；氰基；C1-4烷氧基或C1-4烷基，其中C1-4烷氧基和C1-4烷基各自 被一个或多个氟原子或C1-2烷氧基、羟基或任选取代的苯基任选取代； C1-4酰氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉 代羰基；哌嗪-1-基羰基；任选取代的苯基；任选取代的吡啶基；和任 选取代的苯氧基，其中任选取代的苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、 2或3个选自以下的取代基任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三 氟甲基、氰基、各自被甲氧基或羟基任选取代的C1-2烃基氧基和C1-2 烃基。
虽然可存在至多5个取代基，但更典型的是0、1、2、3或4个 取代基，优选0、1、2或3个，且更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，在各式(II)、(IIa)和(IIb)中R1为未取代苯基 或被1和2个独立选自以下的取代基取代的苯基：羟基；C1-4酰氧基； 氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；苄氧基；氰基； 各自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
更优选基团R1为取代的苯基，所述苯基带有1或2个独立选自 以下的取代基：氟；氯；三氟甲基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氰基； 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基和 苄氧基。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的一个亚组中，基团R1为在对位 具有选自以下取代基的苯基：氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟 甲氧基、苄氧基、甲基、叔丁基和甲氧基，且任选在邻-或间-位具有 第二个选自氟、氯或甲基的取代基。在该亚组中，所述苯基可为单取 代。或者，所述苯基可为二取代。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)中的一个实施方案中，R1选自4-氟苯基、 4-氯苯基和苯基。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)化合物的一具体亚组中，基团R1为在对 位具有氯取代基的单取代苯基。
在各式(II)、(IIa)和(IIb)及其以上实施方案、亚组和实施例中：
-T优选N；和/或
-R4为氢；和/或
-J1-J2表示选自以下的基团：N＝CH、HN-C(O)、(Me)NC(O)、 (Et)NC(O)和HC＝CH。
式(I)化合物另一亚组具有以下通式(III)：
其中基团A连接在哌啶环的3-或4-位，q为0-4；T、J1-J2、A、 R1、R2、R3和R4如文中对于式(I)及其亚组、实例和优选值定义；和 R11为如前文定义的取代基。在式(III)中，q优选0、1或2，更优选0 或1且最优选0。
基团R1为氢或芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基可选自以上标 题为“一般优选值和定义”的章节中列出的基团。
在化合物的一个亚组中，R1为氢。
在化合物的另一个亚组中，R1为芳基或杂芳基。
当R1为芳基或杂芳基时，其可为单环或双环基团，且在一具体 的实施方案中为单环基团。单环芳基和杂芳基的具体实例为6元芳基 和含至多2个氮环成员的6元芳基和杂芳基，和含至多3个选自O、 S和N杂原子环成员的5元杂芳基。
这些基团的实例包括苯基、萘基、噻吩基、呋喃、嘧啶和吡啶， 目前优选苯基。
芳基或杂芳基R1可为未取代或被至多5个取代基取代，且取代 基的实例为以上基团R10(或R10a或R10b或R10c)中所列的取代基。优选 的取代基包括羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各 自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基；C1-4酰 氨基；苯甲酰基氨基；吡咯烷-1-基羰基；哌啶子基羰基；吗啉代羰基； 哌嗪-1-基羰基；含一个或两个选自N、O和S的杂原子的5和6元杂 芳基，所述杂芳基被一个或多个C1-4烷基取代基任选取代；苯基；吡 啶基；和苯氧基，其中所述苯基、吡啶基和苯氧基各自被1、2或3 个选自以下的取代基任选取代：C1-2酰氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、 氰基、各自被甲氧基或羟基任选取代的C1-2烃基氧基和C1-2烃基。
虽然可存在至多5个取代基，但典型的是0、1、2、3或4个取 代基，优选0、1、2或3个，且更优选0、1或2个。
在一个实施方案中，基团R1为未取代或被至多5个选自以下的 取代基取代：羟基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；各 自被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基和C1-4烃基。
在另一个实施方案中，基团R1可具有一个或两个选自氟、氯、 三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基。当R1为苯基时，取代基组合的 具体实例包括单-氯苯基和二氯苯基。
当R1为6元芳基或杂芳基时，取代基最好在6元环的对位。如 果在对位存在取代基，优选大小较氟原子大的基团。
在式(I)中，R4选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基和CF3。R4 的优选值包括氢和甲基。
在式(I)中，R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、 CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代 的苯基或苄基。
更优选R5选自氢、卤素、C1-5饱和的烃基、氰基、CF3、NH2、 NHCOR9和NHCONHR9，其中R9为任选取代的苯基或苄基。
基团R9典型地为未取代的苯基或苄基，或被1、2或3个选自以 下的取代基取代的苯基或苄基：卤素；羟基；三氟甲基；氰基；羧基； C1-4烷氧基羰基；C1-4酰氧基；氨基；单-或二-C1-4烷氨基；被卤素、 羟基或C1-2烷氧基任选取代的C1-4烷基；被卤素、羟基或C1-2烷氧基 任选取代的C1-4烷氧基；苯基、含至多3个选自O、N和S的杂原子 的5和6元杂芳基；和含至多2个选自O、S和N的杂原子的饱和的 碳环和杂环基团。
部分R5的具体实例包括氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、羟乙基、 甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9a和NHCONHR9a，其中R9a 为被以下基团任选取代的苯基或苄基：羟基、C1-4酰氧基、氟、氯、 溴、三氟甲基、氰基、被C1-2烷氧基或羟基任选取代的C1-4烃基氧基 (例如烷氧基)和C1-4烃基(例如烷基)。
在本发明化合物的另一亚组中，A为含1-7个碳原子的饱和烃连 接基团，所述连接基团具有在R1和NR2R3之间延伸的最大5个原子 的链长和在E与NR2R3之间延伸的最大4个原子的链长，其中连接基 团中的碳原子之一可被氧或氮原子任选置换；且其中连接基团A的碳 原子可任选带有一个或多个选自氟和羟基的取代基，前提条件是当存 在羟基时，其不位于相对于NR2R3基团的α碳原子上；和
R5选自氢、C1-5饱和的烃基、氰基、CONH2、CF3、NH2、NHCOR9 和NHCONHR9。
为了避免疑问，应当理解，基团R1的每个上位和下位优选值、 实施方案和实例，可以与基团R2和/或R3和/或R4和/或R5和/或R9 的每个上位和下位优选值、实施方案和实例相结合，并且本申请包括 全部这些组合。
典型的是选择组成式(I)化合物的各官能团和取代基使得式(I)化 合物的分子量不超过1000。更通常所述化合物的分子量将少于750， 例如少于700，或少于650，或少于600，或少于550。更优选分子量 少于525，和例如500或更少。
本发明的具体化合物如下面实施例中所述，并且包括：
N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙-1，3-二胺；
6-(3-甲氨基-丙基氨基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮；
1-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺；
6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺；
甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺；
甲基-(3-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺；
(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈；
2-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺；
2-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺；
1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺；
C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺；
6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙基胺；
C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺；
2-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙基胺；
6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮；
6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤；
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；
C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基 胺；
C-(4-氯-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺；
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
C-(4-氯-苯基)-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺；
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺；
{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}-甲 基胺；
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲基胺；和
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺；
和其盐、溶剂合物、互变异构体或N-氧化物。
盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同 位素
在该部分中，如在本申请文件的所有其他部分中，除非另有说明， 否则所提到的式(I)包括提到的类型A和B的式(I)化合物，并因此包 括类型A的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(II)、(IIa)、(III)、(IV)、(V)、(VI) 或(VII)化合物或如文中定义的任何亚组、优选值、实施例或实施方案 和类型B的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)化合物或如 文中定义的任何亚组、优选值、实施例或实施方案。
除非另有说明，否则提到的具体化合物(包括如文中定义的式(I) 化合物本身或文中所述的辅助化合物)还包括以下讨论的例如其离 子、盐、溶剂合物及其受保护的形式。
许多化合物(包括文中定义的那些式(I)化合物和许多文中所述的 辅助化合物)可以盐的形式存在，例如酸加成盐，或在某些情况中有 机和无机碱的盐如碳酸盐、磺酸盐和磷酸盐。所有这些盐均在本发明 范围内，且提到的化合物(例如如文中定义的式(I)化合物或辅助化合 物)包括该化合物的盐形式。如该申请的前述部分中，除非另有说明， 否则只要提到式(I)应还指如上所述的类型A和B的具体化学式及其 亚组。
可根据下述文献选择和制备盐形式：Pharmaceutical Salts： Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(主编)，Camille G. Wermuth(主编)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，第388页，2002年8 月。
可与各种各样的酸(无酸机和有机酸两者)形成酸加成盐。酸加成 盐的实例包括与选自以下的酸形成的盐:乙酸、2，2-二氯乙酸、己二 酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯 甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟 脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷 基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、 半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖 醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴 酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL- 乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁 桃酸、甲磺酸、萘磺酸(例如萘-2-磺酸)、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘 甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、 丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀 酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、甲苯磺酸(例如对甲苯磺酸)、 十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
例如，如果化合物是阴离子或具有可为阴离子的官能团(例如 -COOH可为-COO-)，那么可与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳 离子的实例包括但不限于碱金属离子(例如Na+和K+)、碱土金属阳离 子(例如Ca2+和Mg2+)和其它阳离子(例如Al3+)。合适的有机阳离子的 实例包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+、 NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)。某些合适的取代铵离子的实例是衍生自以 下成分的铵离子:乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二 胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨 丁三醇以及氨基酸(例如赖氨酸和精氨酸)。常用的季铵离子的实例是 N(CH3)4 +。
当所述化合物(例如本文中所定义的式(I)化合物)含有胺官能团 时，这些化合物可按技术人员熟知的方法例如通过与烷基化试剂反 应，来形成季铵盐。这些季铵盐落入本文定义的式(I)的范围内。
包含在本发明组合中的本发明化合物的盐通常是药学上可接受 的盐，药学上可接受的盐的实例的有关论述参见Berge等，1977， ＂Pharmaceutically Acceptable Salts＂，J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19 页。但是，也可将非药学上可接受的盐制成中间体形式，然后将其转 化为药学上可接受的盐。这些可用于例如纯化或分离本发明化合物的 非药学上可接受的盐也构成本发明的一部分。
含有胺官能团的所述化合物(例如本文所定义的式(I)化合物)还 可形成N-氧化物。本文中提及的含胺官能团的式(I)化合物也包括N- 氧化物。
当化合物含有若干胺官能团时，可将一个以上的氮原子氧化形成 N-氧化物。N-氧化物的具体实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原 子的N-氧化物。
可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺 形成N-氧化物，参见例如Jerry March，Advanced Organic Chemistry， 第4版，Wiley Interscience，pages。N-氧化物更特别可用L.W.Deady 的方法(Syn.Comm.1977，7，509-514)制备，其中在例如惰性溶剂例如 二氯甲烷中，使胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
包含在本发明组合中的化合物(例如本文所定义的式(I)化合物) 可存在多种不同的几何异构体和互变异构体，提及式(I)化合物时包 括所有的这些形式。为了避免产生歧义，当化合物以几种几何异构体 或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，所有其它形式 也都包括在本文定义的式(I)中。
例如，当J1-J2为N＝CR6时，双环基团可为以下互变异构体A和 B。
当J1-J2为N＝N时，双环基团可为以下互变异构体C和D。
当J1-J2为HN-CO时，双环基团可为以下互变异构体E、F和G。
所有这些互变异构体都包括在本文定义的式(I)中。
互变异构体的其它实例包括在例如以下的互变异构体对中的酮 式、烯醇式和烯醇化物形式：酮/烯醇(描述如下)、亚胺/烯胺、酰胺/ 亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
酮 烯醇 烯醇化物
当本发明组合的任何组成化合物(例如本文所定义的式(I)化合物) 含一个或多个手性中心并可存在两种或多种旋光异构体时，提及本文 所定义的式(I)化合物时包括其所有旋光异构体(例如对映体、差向异 构体和非对映体)，或为单一旋光异构体，或为两种或多种旋光异构 体的混合物(例如外消旋混合物)，除非文中另有要求。
旋光异构体可通过其旋光性表征和鉴定(即用+和-异构体或d和l 异构体表征和鉴定)，或者可按照其绝对立体化学结构，用Cahn、 Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法表征，参见Jerry March， Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley & Sons，New York， 1992，第109-114页；也可参见Cahn，Ingold和Prelog，Angew.Chem. Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
可通过多种技术包括手性色谱法(手性载体上的色谱法)分离旋 光异构体，这类技术为本领域技术人员所熟知。
当本文所定义的式(I)化合物存在两种或多种旋光异构体时，一对 对映体中的一个对映体可比另一个对映体具有优势，例如就生物活性 而言。因此，在某些情况下，需要使用的治疗药物可能只是对映体对 中的一个或多个非对映体中的一个。因此，本发明提供含具有一个或 多个手性中心的本文所定义的式(I)化合物的组合物，其中至少55％ (例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I) 化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映体)存在。在一个通用 的实施方案中，本文所定义的式(I)化合物总量的99％以上(例如基本 全部)可以单一旋光异构体(例如对映体或非对映体)存在。
本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代基的化合物，提 及具体元素时将该元素所有同位素都包括在内。例如提及氢时将1H、 2H(D)和3H(T)都包括在内。同样，提及碳和氧时分别将12C、13C和 14C及16O和18O都包括在内。
同位素可以是放射性或非放射性。在本发明的一个实施方案中， 这些化合物不含放射性同位素。优选此类化合物用于治疗用途。然而， 在另一个实施方案中，化合物可含有一个或多个放射性同位素。含有 这类放射性同位素的化合物可用于诊断方面。
酯例如带有羧基或羟基的化合物(例如本文所定义的式(I)化合物) 的羧酸酯和酰氧基酯也包括在本文定义的式(I)中。在本发明的一个 实施方案中，式(I)的范围包括带有羧基或羟基的本文所定义的式(I) 化合物的酯。在本发明的另一个实施方案中，式(I)的范围不包括带有 羧基或羟基的本文所定义的式(I)化合物的酯。酯的实例是含有 -C(＝O)OR基团的化合物，其中R为酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20 杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基的具体实例包括但不限于 -C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰 氧基(逆向酯基)的实例由-OC(＝O)R表示，其中R为酰氧基取代基， 例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具 体实例包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、 -OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。
本文所定义的式(I)还包括化合物的任何多晶型物、溶剂合物(例 如水合物)、化合物的络合物(例如与化合物(例如环糊精)的包合配合 物或包合物，或与金属的络合物)和化合物(例如本文所定义的式(I)化 合物)的前药。术语“前药”是指例如可在体内转化为本文定义的式(I) 生物活性化合物的任何化合物(例如转化为辅助化合物或本文所定义 的式(I)化合物)。
例如，某些前药是活性化合物的酯(例如生理上可接受的易代谢 的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)解离，得到活性药物。可通过 例如使母体化合物上的任何羧基(-C(＝O)OH)酯化来形成这类酯，如果 适当的话，将母体化合物中存在的任何其它反应基团先保护起来，随 后如有需要便脱去保护。
这些易代谢酯的实例包括式-C(＝O)OR的酯，其中R为：
C1-7烷基
(例如-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；
C1-7氨基烷基
(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)； 和
酰氧基-C1-7烷基
(例如酰氧基甲基；
酰氧基乙基；
新戊酰氧基甲基；
乙酰氧基甲基；
1-乙酰氧基乙基；
1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；
1-(苯甲酰基氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；
1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；
1-环己基-羰基氧基乙基；
环己氧基-羰基氧基甲基；
1-环己氧基-羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；
1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；
(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和
1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。
同样，一些前药被酶激活得到活性化合物或当进一步进行化学反 应时得到活性化合物的化合物(例如抗体导向酶—前药疗法 (Antibody-directed Enzyme Prodrug Therapy，ADEPT)、基因导向酶— 前药疗法(Gene-directed Enzyme Prodrug Therapy，GDEPT)、聚合物 导向酶-前药疗法(Polymer-directed Enzyme Prodrug Therapy，PDEPT)、 配体导向酶-前药疗法(Ligand-directed Enzyme Prodrug Therapy， LIDEPT)，等等)。例如，所述的前药可以是一种糖衍生物或其它糖苷 缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
类型A的式(I)化合物的制备方法
类型A的式(I)化合物可如WO 2006/046024中所述制备，所述内 容通过引用结合在本文中。具体地讲，涉及式(I)化合物合成的WO 2006/046024中第74-91页的内容通过引用结合在本文中。
类型B的式(I)化合物的制备方法
类型B的式(I)化合物可如WO 2006/046023中所述制备，所述内 容通过引用结合在本文中。具体地讲，涉及式(I)化合物合成的WO 2006/046023中第67-86页的内容通过引用结合在本文中。
式(I)化合物的分离和纯化
在本发明组合中使用的化合物(类型A和B)可根据本领域技术人 员熟知的并在WO 2006/046024(第91页)和WO 2006/046023(第86页) 中所述的标准技术来分离和纯化。该公开通过引用结合在本文中。
根据本发明与类型A和/或类型B的化合物联用的辅助化合物
任何各种辅助化合物可在本发明组合中使用。所述辅助化合物可 为抗癌药。
优选与具有蛋白激酶B(PKB)和/或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节 活性的本发明化合物联用的辅助化合物选自以下类型：
1.激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂(包括抗雄激素药、 抗雌激素药和GNRAs)；
2.细胞因子和细胞因子活化剂；
3.类视黄醇；
4.单克隆抗体(例如细胞表面抗原单克隆抗体)；
5.喜树碱化合物和其他拓扑异构酶I抑制剂；
6.抗代谢药；
7.长春花生物碱和其他微管蛋白靶向剂；
8.紫杉烷类；
9.铂化合物；
10.DNA结合剂和Topo II抑制剂(包括蒽环霉素衍生物)；
11.烷化剂(包括氮丙啶、氮芥和亚硝基脲烷化剂)；
12.信号转导抑制剂(包括PKA/B抑制剂、PKB途径抑制剂和辅 助PKB抑制剂)；
13.CDK抑制剂；
14.COX-2抑制剂；
15.HDAC抑制剂；
16.DNA甲基酶抑制剂；
17.蛋白酶体抑制剂；
18.两种或多于两种上述(1)至(3)类化合物的组合；
19.两种或多于两种上述(6)、(8)和/或(12)类化合物的组合；
20.两种或多于两种上述(5)-(10)和/或(12)类化合物的组合；
21.两种或多于两种上述(11)和/或(13)-(17)类化合物的组合；
22.两种或多于两种上述(1)-(17)类化合物的组合；
23.两种或多于两种上述(1)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、 (11)、(12)和(17)类化合物的组合；
24.两种或多于两种上述(1)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)和(11) 类化合物的组合；
25.两种或多于两种上述(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)和(11)类化 合物的组合；
26.两种或多于两种上述(6)、(8)和(9)类化合物的组合。
在实施方案中，如果本发明的组合包括两种或多于两种辅助化合 物，则所述两种或多于两种辅助化合物优选独立选自以上列出的1至 22类化合物。
就文中具体辅助化合物而言，意欲包括其离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和受保护的形式 (优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选 其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
1.激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂
定义：文中所用术语“抗雄激素”、“抗雌激素”、“抗雄激素药”和 “抗雌激素药”是指文中所述的那些及其类似物，包括如上所述的其离 子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同 位素受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶 剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的激 素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节剂(包括抗雄激素药和抗雌 激素药)被认定为合适的抗癌药。
技术背景：激素治疗在某些类型的癌症治疗中具有重要作用，这 些肿瘤在对激素增长控制敏感的组织如乳腺和前列腺中形成。因此， 例如，雌激素促进某些乳腺癌生长和睾酮促进某些前列腺癌生长。由 于这些肿瘤的生长依赖于特定的激素，因此进行了大量的研究来考察 是否可能通过增加或减少体内某些激素水平来影响肿瘤生长。激素治 疗试图通过操纵激素活性来控制这些激素敏感组织中的肿瘤生长。
就乳腺癌而言，肿瘤生长受雌激素刺激，因此抗雌激素药被提出 并广泛用于治疗此类癌症。这类药中最广泛应用的一种为他莫昔芬， 其为与雌激素受体(ER)结合的雌二醇的竞争性抑制剂。当与ER结合 时，他莫昔芬诱导了受体三维形状的改变，抑制其与DNA上雌激素 应答元件的结合。在正常的生理学条件下，雌激素的刺激增加转化生 长因子b(TGF-b))(一种肿瘤细胞生长的自分泌抑制剂)的肿瘤细胞的 产生。通过阻断这些途径，他莫昔芬治疗的净效果为降低了乳腺癌生 长的自分泌刺激。此外，他莫昔芬减少周围组织局部产生胰岛素样生 长因子(IGF-1)：IGF-I为乳腺癌细胞的旁分泌生长因子(Jordan and Murphy，Endocr.Rev.，1990，11；578-610)。他莫昔芬为内分泌治疗患 有转移性乳腺癌或对该疾病存在复发高风险的绝经后妇女的选择。他 莫昔芬还用于患有ER-阳性肿瘤的绝经前妇女。长期的他莫昔芬治疗 存在各种潜在副作用，例如发生子宫内膜癌的可能性和血栓栓塞事件 的发生。
其他雌激素受体拮抗剂或选择性受体调节剂(SERMs)包括氟维 司群、托瑞米芬和雷洛昔芬。氟维司群，其化学名称为7-α-[9-(4，4，5，5，5- 五氟戊基亚磺酰基)-壬基]雌体-1，3，5-(10)-三烯-3，17-β-二醇，用作晚期 乳腺癌的二线治疗，但副作用包括热潮红和子宫内膜刺激。托瑞米芬 为非类固醇类的SERM，其化学名称为2-(4-[(Z)-4-氯-1，2-二苯基-1- 丁烯基]-苯氧基)-N，N-二甲基乙基胺，并且用于治疗转移性乳腺癌， 副作用包括热潮红、恶心和头晕。雷洛昔芬为苯并噻吩类SERM，其 化学名称为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]-[4-[2-(1-哌啶基) 乙氧基]-苯基]-甲酮·盐酸盐，并被研究用于治疗乳腺癌，副作用包括 热潮红和小腿痉挛。
就前列腺癌而言，这些癌细胞具有高水平的雄激素受体表达，并 因此将抗雄激素药用于治疗该疾病。抗雄激素药为雄激素受体拮抗 剂，其可与雄激素受体结合并抑制二氢睾酮结合。二氢睾酮刺激前列 腺细胞(包括癌性前列腺细胞)新的生长。抗雄激素药的实例为比卡鲁 胺，其化学名称为(R，S)-N-(4-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基 -3-(三氟甲基)丙酰胺，其已批准与促黄体激素释放激素(LHRH)类似物 联合用于治疗晚期前列腺癌，副作用包括热潮红、骨痛、血尿和胃肠 道病症。
另一类型的癌症激素治疗包括使用黄体激素类似物。黄体激素为 黄体酮的合成形式。黄体酮为由卵巢和子宫的胎盘(endometrial lining) 分泌的激素。与雌激素作用，黄体酮促进乳腺发育和月经周期间子宫 内膜细胞生长。认为黄体酮可通过抑制肾上腺产生雌激素(另一来源， 特别是绝经后妇女)，降低雄激素受体水平或改变肿瘤激素代谢发挥 作用。
通常黄体激素类似物用于治疗晚期子宫癌。其还可用于治疗晚期 乳腺癌，由于众多的抗雌激素治疗可选择，因此该用途不是很普遍。 偶尔，黄体激素类似物用作前列腺癌的激素治疗。黄体激素类似物的 实例为醋酸甲地孕酮(又称为醋酸甲羟孕酮)，其化学名称为17α-乙酰 基氧基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮，且为被认为是垂体促性素产 生的抑制剂，结果减少雌激素分泌。该药用于乳腺或子宫内膜晚期癌 症(即再发性、不可手术或转移性疾病)的保守治疗，副作用包括水肿 和血栓栓塞发作。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的特别优选的抗雌激素药 为他莫昔芬。他莫昔芬为市售(例如获自AstraZeneca PLC，商品名诺 瓦得士(Nolvadex))，或可例如如英国专利说明书1064629和1354939 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。
其他优选的抗雌激素药包括氟维司群、雷洛昔芬和托瑞米芬。另 一优选的抗雌激素药为屈洛昔芬。氟维司群为市售(例如获自 AstraZeneca PLC，商品名为Faslodex)，或可例如如欧洲专利说明书 第138504号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。雷洛昔芬为 市售(例如获自Eli Lilly and Company，商品名为易维持(Evista))，或 可例如如美国专利说明书第4418068号中所述制备，或通过与此类似 的方法制备。托瑞米芬为市售(例如获自Schering Corporation，商品名 为法乐通(Fareston))，或可例如如美国专利说明书第4696949号中所 述制备，或通过与此类似的方法制备。抗雌激素药屈洛昔芬，其可如 美国专利说明书第5047431号中所述制备或通过与此类似的方法制 备，也可在本发明中使用。
本发明中使用的特别优选的抗雄激素药为比卡鲁胺，其为市售 (例如获自AstraZeneca PLC，商品名为康士德(Casodex))，或可例如如 欧洲专利说明书第100172号中所述制备，或通过与此类似的方法制 备。本发明中使用的其他优选抗雄激素药包括他莫昔芬、氟维司群、 雷洛昔芬、托瑞米芬、屈洛昔芬、来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、比 卡鲁胺、亮丙瑞林、甲地孕酮/醋酸甲羟孕酮、氨基格鲁米特和贝沙 罗汀。
优选的黄体激素类似物为甲地孕酮/醋酸甲羟孕酮，其为市售(例 如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为梅格施(Megace))， 或可例如如美国专利说明书第2891079号中所述制备，或通过与此类 似的方法制备。
因此，在本发明组合中使用的这些抗癌药的具体实施方案包括： 他莫昔芬；托瑞米芬；雷洛昔芬；甲羟孕酮；甲地孕酮/甲羟孕酮； 氨基格鲁米特；来曲唑；阿那曲唑；依西美坦；戈舍瑞林；亮丙立德； 阿巴瑞克；氟甲睾酮(fluoxymestrone)；己烯雌酚；ketacanazole；氟维 司群；氟他胺；比卡鲁胺；尼鲁米特；环丙孕酮和布舍瑞林。
因此，考虑将抗雄激素药和抗雌激素药用于本发明组合中。
在其他实施方案中，激素、激素激动剂、激素拮抗剂或激素调节 剂为氟维司群、雷洛昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、甲地孕酮/甲羟孕 酮和贝沙罗汀。
剂量学：抗雄激素药或抗雌激素药最好以每天约1至100mg的 剂量给予，这取决于具体的药物和所治的病症。他莫昔芬最好以 5-50mg、优选10-20mg的剂量每天两次口服给予，持续足够长的治疗 时间来获得和保持治疗效果。
就其他优选抗雌激素药而言：氟维司群最好以250mg的形式每 月注射给予；托瑞米芬最好以约60mg的剂量每天一次口服给予，持 续足够长的治疗时间来获得和保持治疗效果；屈洛昔芬最好以约 20-100mg的剂量每天一次口服给予；雷洛昔芬最好以约60mg的剂量 每天一次口服给予。
就优选的抗雄激素药比卡鲁胺而言，其通常以50mg的剂量每日 口服给予。
就优选的黄体激素类似物甲地孕酮/醋酸甲羟孕酮而言，其通常 以40mg的剂量每日四次口服给予。
上述剂量通常可例如每疗程给予一次、两次或多次，例如间隔7、 14、21或28天可重复该疗程。
芳香酶抑制剂
本发明组合中使用的激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节 剂优选芳香酶抑制剂。
在绝经后妇女中，循环的雌激素的主要来源为通过外周组织中的 芳香酶将肾上腺和卵巢雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化为雌激素(雌酮 和雌二醇)。通过芳香酶抑制或钝化的削弱雌激素有效和选择性治疗 一些绝经后患者所患激素依赖性乳腺癌。这些激素调节剂的实例包括 芳香酶抑制剂或钝化剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑和氨基格鲁 米特。
依西美坦，其化学名称为6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮，被 用于治疗绝经后妇女所患晚期乳腺癌(其在他莫昔芬治疗后疾病有所 发展)，副作用包括热潮红和恶心。阿那曲唑，其化学名称为α，α，α′，α′- 四甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-苯二乙腈，被用作绝经后妇女 所患激素受体阳性早期乳腺癌的辅助治疗，还被用于绝经后妇女所患 激素受体阳性或激素受体不明局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗， 并用于治疗绝经后妇女所患晚期乳腺癌(在他莫昔芬治疗后疾病有所 发展)。给予阿那曲唑通常导致的副作用包括胃肠道紊乱、疹和头痛。 来曲唑，其化学名称为4，4′-(1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基)-二苄腈，被用 于绝经后妇女患有激素受体阳性或激素受体不明局部晚期或转移性 乳腺癌的一线治疗，并用于治疗绝经后妇女所患晚期乳腺癌(在抗雌 激素治疗后疾病有所发展)，可能的副作用包括偶尔短暂的血小板减 少和肝转氨酶升高。氨基格鲁米特，其化学名称为3-(4-氨基苯基)-3- 乙基-2，6-哌啶二酮，也用于治疗乳腺癌，但具有皮疹和较不常见的血 小板减少和白细胞减少的副作用。
优选的芳香酶抑制剂包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦和氨基格 鲁米特。来曲唑为市售(例如获自Novartis A.G.，商品名为弗隆 (Femara))，或可例如如美国专利说明书第4978672号中所述制备，或 通过与此类似的方法制备。阿那曲唑为市售(例如获自AstraZeneca PLC，商品名为瑞德宁(Arimidex))，或可例如如美国专利说明书第 4935437号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。依西美坦为市 售(例如获自Pharmacia Corporation，商品名为阿诺新(Aromasin))，或 可例如如美国专利说明书第4978672号中所述制备，或通过与此类似 的方法制备。氨基格鲁米特为市售(例如获自Novartis A.G.，商品名为 氨鲁米特片剂(Cytadren))，或可例如如美国专利说明书第2848455号 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。芳香酶抑制剂伏氯唑，其 可如欧洲专利说明书第293978号中所述制备或通过与此类似的方法 制备，也可用于本发明。
就优选的芳香酶抑制剂而言，通常以1至1000mg的日剂量口服 给予，例如来曲唑以约2.5mg的剂量每天给予一次；阿那曲唑以约 1mg的剂量每天给予一次；依西美坦以约25mg的剂量每天给予一次； 和氨基格鲁米特以250mg的剂量每天给予2-4次。
特别优选选自文中所述药物的芳香酶抑制剂，例如来曲唑、阿那 曲唑、依西美坦和氨基格鲁米特。
GNRAs
本发明组合中使用的激素、激素激动剂、激素拮抗剂和激素调节 剂优选GNRA类药物。
定义：文中所用术语GNRA意欲定义促性腺素释放激素(GnRH) 激动剂和拮抗剂(包括下述的那些)及其如上所述的离子、盐、溶剂合 物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和受保护的 形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更 优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：当从脑中的下丘脑释放时，促性腺素释放激素(GnRH) 激动剂刺激脑垂体腺产生促性腺激素。促性腺激素为刺激睾丸中雄激 素合成和卵巢中雌激素合成的激素。当刚开始给予GnRH激动剂时， 其可引起促性腺素释放的增加，但持续给予GnRH将阻断促性腺素释 放，并从而减少雄激素和雌激素的合成。将GnRH类似物用于治疗转 移性前列腺癌。它们还被批准用于治疗绝经前妇女的转移性乳腺癌。 GnRH类似物的实例包括醋酸戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林。反之，由于 其不具有激动作用所以GnRH拮抗剂如阿巴瑞克(aberelix)最初不引起 GnRH骤增。但是，由于其治疗指数范围窄，其用途目前限于对于其 他激素治疗(如GnRH激动剂和抗雄激素药)排斥的晚期前列腺癌。
醋酸戈舍瑞林为LHRH或GnRH的合成十肽类似物，且具有化学 结构pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2·醋 酸盐，并且用于治疗乳腺和前列腺癌以及子宫内膜异位，副作用包括 热潮红、支气管炎、心律失常、高血压、焦虑症和头痛。醋酸亮丙瑞 林为GnRH或LHRH的合成九肽类似物，且具有化学名称5-氧代-L-脯 氨酰基-L-组氨酰基-L-色氨酰基-L-丝氨酰基-L-酪氨酰基-D-亮氨酰基 -L-亮氨酰基-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺·醋酸盐。醋酸亮丙瑞林用 于治疗前列腺癌、子宫内膜异位以及乳腺癌，副作用类似于醋酸戈舍 瑞林。
阿巴瑞克为合成的十肽 Ala-Phe-Ala-Ser-Tyr-Asn-Leu-Lys-Pro-Ala，且具有化学名称N-乙酰基 -3-(2-萘基)-D-丙氨酰基-4-氯-D-苯基丙氨酰基-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰 基-L-丝氨酰基-N-甲基-L-酪氨酰基-D-门冬酰基-L-亮氨酰基-N6-(1-甲 基乙基)-L-赖氨酰基-L-脯氨酰基-D-丙氨酰胺。阿巴瑞克可按照R.W. Roeske，WO 9640757(1996，Indiana Univ.Found.)制备。
优选和具体的实施方案：在本发明中使用的优选的GnRH激动 剂和拮抗剂包括文中所述的任何GNRAs，具体包括戈舍瑞林、亮丙 立德/亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、阿巴瑞克、醋酸戈舍瑞林和 醋酸亮丙瑞林。特别优选戈舍瑞林和亮丙立德。醋酸戈舍瑞林为市售 (例如获自AstraZeneca PLC，商品名为诺雷德(Zoladex))，或可例如如 美国专利说明书第5510460号中所述制备，或通过与此类似的方法制 备。醋酸亮丙瑞林为市售(例如获自TAP Pharmaceuticals Inc.，商品名 为醋酸亮丙瑞林注射剂(Lupron))，或可例如如美国专利说明书第 3914412号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。戈舍瑞林为市 售(获自AstraZeneca，商品名为诺雷德(Zoladex))或可例如如ICI专利 公开US 4100274或Hoechst专利公开EP 475184中所述制备，或通过 与此类似的方法制备。亮丙立德为市售(在美国获自TAP Pharmaceuticals Inc，商品名为醋酸亮丙瑞林注射剂(Lupron)和在欧洲 获自Wyeth，商品名为Prostap)并可如Abbott专利公开US4 005063 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。曲普瑞林为市售(获自 Watson Pharma，商品名为Trelstar)且可如Tulane专利公开US 5003011 中所述制备或通过与此类似的方法制备。布舍瑞林为市售(商品名为 Suprefact)且可例如如Hoechst专利公开US 4024248中所述制备或通 过与此类似的方法制备。阿巴瑞克为市售(获自Praecis Pharmaceuticals，商品名为Plenaxis)并且可例如如Jiang等，J Med Chem(2001)，44(3)，453-467或Polypeptide Laboratories专利公开WO 2003055900中所述制备或通过与此类似的方法制备。
在本发明中使用的其他GnRH激动剂和拮抗剂包括但不限于组 氨瑞林(获自Ortho Pharmaceutical Corp)、醋酸那法瑞林(获自Roche) 和地洛瑞林(获自Shire Pharmaceuticals)。
剂量学：GnRH激动剂和拮抗剂最好以1.8mg至100mg的剂量 给予，例如对于戈舍瑞林以3.6mg的剂量每月给予或以10.8mg的剂 量每三个月给予一次；或对于亮丙立德，以7.5mg的剂量每月给予一 次、22.5mg的剂量每三个月给予一次或以30mg的剂量每四月给予一 次。
就优选的GnRH类似物而言，通常以以下剂量给予，即醋酸戈 舍瑞林以3.6mg的剂量皮下植入每4周给予一次，和以7.5mg的剂量 肌内贮库制剂每周给予一次。
2.细胞因子和细胞因子活化剂
定义：术语“细胞因子”为技术术语，且就文中细胞因子而言，其 意欲涵盖细胞因子本身及其如上所述的离子、盐、溶剂合物、异构体、 互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式(优选其 盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或 互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。术语“细胞因子活化剂”意欲涵 盖任何(直接或间接)诱导、加强、刺激、活化或促进内源性细胞因子 的产生或其体内活性的物质，及其如上所述的离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式 (优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选 其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：细胞因子为主要由免疫系统细胞产生的一类蛋白或多 肽，该免疫系统细胞能控制辅助细胞(second cell)功能。关于抗癌治疗， 细胞因子用于控制癌细胞生长或直接杀伤癌细胞和更有效地调节免 疫系统来控制肿瘤生长。
细胞因子，如干扰素(IFN)α和IL-6，已表明直接与肿瘤细胞相互 作用来诱导生长阻滞或凋亡细胞死亡。IFN-α被用于治疗恶性黑素瘤、 慢性髓性白血病(CML)、毛细胞白血病和卡波西肉瘤。
细胞因子还具有抗肿瘤作用，其通过各种不同的途径刺激免疫细 胞对抗肿瘤。例如，T细胞生长因子，IL-2促进T-细胞和自然杀伤(NK) 细胞生长。其他的细胞因子如干扰素和粒细胞-巨噬细胞集落-刺激因 子(GM-CSF)与细胞呈抗原作用来促进激活重要的免疫效应器B细胞 和T细胞。
IL-2单独或与IFN-α联合用于转移性黑素瘤和肾细胞癌。具体 地，在晚期肾癌中IL-2为治疗选择。
优选和具体的实施方案：任何文中所述细胞因子和细胞因子调节 剂可在本发明中找到应用，具体包括干扰素(如干扰素-γ和干扰素α) 和白介素(例如白介素2)。干扰素α-2b(重组)为市售，商品名为 A(获自Schering Plough)。
其他优选的干扰素包括干扰素α-2a，其为市售，商品名为 ROFERON(获自Roche)。
特别优选的白介素为 IL-2(阿地白介素)，其为市售 (获自Chiron Corp)。
剂量学：在取决于具体适应症的方案中注射给予干扰素。对于恶 性黑素瘤的Intron A治疗，优选在方案中包括诱导治疗，以20MIU/m2 的剂量(IV)静脉输注，每周连续5天持续4周，随后维持治疗，以 10MIU/m2的剂量皮下(SC)注射，每周给予三次持续48周。对于非霍 奇金淋巴瘤的Intron A治疗，优选在方案中结合含蒽环霉素的化学治 疗方案以5MIU的剂量皮下给予，每周三次持续至多18周。
对于CML，Roferon-A的建议起始剂量为9MIU，每日一次皮下 或肌内注射给予。基于临床试验，可通过以下方法改善短期耐受性： 在给予的第一周逐渐增加Roferon-A的剂量，即每天给予3MIU持续 3天至每天给予6MIU持续3天，至目标剂量每天9MIU持续治疗周 期。对于毛细胞白血病，Roferon-A的诱导剂量为每天3MIU持续16 至24周，皮下或肌内给予。对于血小板减少患者(血小板计数<50,000) 或存在出血风险的患者，特别推荐但不限定于皮下给予。推荐的维持 剂量为3MIU，每周三次(tiw)。
对于Proleukin，以下方案被用于治疗成人患者所患转移性肾细 胞癌(转移性RCC)或转移性黑素瘤(各疗程包括两个被间歇期间隔的 5天的治疗周期)：以600,000IU/kg(0.037mg/kg)的剂量经15-分钟静脉 输注每8小时给予一次，最多给予14个剂量。如能耐受，在休息9 天后，再重复该方案14个剂量，每个疗程最多28个剂量。
细胞因子活化剂：优选的细胞因子活化剂包括：(a)溶链菌(获自 Chugai Pharmaceuticals，用于癌症治疗的IFN-γ-诱导分子)；(b)罗莫肽 (获自Daiichi，其通过刺激集落刺激因子释放来活化细胞因子网络)； (c)西佐喃(获自Kaken Pharmaceutical，从suehirotake蘑菇中分离的 β1-3、β1-6D-葡聚糖，其通过丝裂原刺激外周血管单核细胞来刺激 IFN-γ和IL-2产生，并且其被用于治疗子宫的子宫颈肿瘤和肺肿瘤)； (d)维鲁利秦(获自Lorus Therapeutics Inc，刺激IL-17合成和IL-12释 放的NK激动剂和细胞因子释放调节剂，用于治疗肉瘤、黑素瘤、胰 腺肿瘤、乳腺肿瘤、肺肿瘤和胰腺卡波西肉瘤III期)；和(e)胸腺肽α1， 具有多种生物活性的合成的28-氨基酸多肽，其主要直接作用于免疫 应答促进Th1细胞因子产生增加，其用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞 癌、黑素瘤、癌和肺、脑和肾肿瘤。
3.类视黄醇
定义：术语“维甲类”为文中所用的技术术语，在广义上不仅包括 文中公开的具体的类视黄醇，还包括其如上所述的离子、盐、溶剂合 物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的 形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更 优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：维甲酸为维生素A的内源性代谢物。其诱导数种造 血祖细胞系(包括人骨髓系)末端分化。急性前髓细胞性白血病(APL) 与同原染色体15和17间特异性易位有关；维甲酸受体-α位于同原染 色体17上。在抑制分化中出现易位并导致癌发生；当高剂量使用维 甲酸时，可克服这些。维甲酸在64-100％APL患者中产生缓解，同时 减少通常8至119天的治疗时间。在治疗期间获得抗药性是普遍的， 特别是长期给药(4-6月)。阿利维A酸为9-顺式-维甲酸衍生物，其表 现出对维甲类受体的RXR亚族的选择性。这种选择性可保持治疗抗 癌药效果同时降低维甲类治疗的显著副作用(包括胎儿暴露时出生缺 陷、皮肤和粘膜表面的刺激或骨骼异常)。美国认可局部用阿利维A 酸治疗卡波西肉瘤。贝沙罗汀的口服和凝胶(局部)制剂(Targretin； LGD-1069)，维甲类X受体(RXR)-选择性抗肿瘤维甲类，用于治疗表 皮T-细胞淋巴瘤(CTCL)。
US 6,127,382、WO 01/70668、WO 00/68191、WO 97/48672、WO 97/19052和WO 97/19062(均属Allergan)各自描述了用于治疗各种过 度增殖疾病包括癌症的具有维甲类样活性的化合物。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的优选的类视黄醇包括文 中公开的任何类视黄醇，具体包括维甲酸(所有反式维甲酸)、阿利维 A酸和贝沙罗汀。维甲酸(Retacnyl、Aknoten、Tretin M)为市售(获自 Roche，商品名为Vesanoid)且可如D.A.van Dorp，J.R.Arens，Rec. Trav.Chim.65，338(1946)；C.D.Robeson等，J.Am.Chem.Soc.77， 4111(1955)；R.Marbet，DE 2061507；US 3746730(1971、1973均属 Hoffmann-La Roche)中所述制备，或通过与此类似的方法制备。阿利 维A酸(9-顺式-维A酸，Panrexin)为市售(获自Ligand Pharmaceuticals， 商品名为Panretin)且可如C.D.Robeson等，J.Am.Chem.Soc.77，4111 (1955)；M.Matsui等，J.Vitaminel.4，178(1958)；M.F.Boehm等，J. Med.Chem.37，408(1994)中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 贝沙罗汀(Targrexin，Targret)为市售(获自Ligand Pharmaceuticals，商 品名为Targretin)且可如M.F.Boehm等，WO 9321146(1993，Ligand Pharm.)；M.L.Dawson等，US 5466861(1995，SRI Int.；La Jolla Cancer Res.Found.)中所述制备，或通过与此类似的方法制备。
剂量学：维甲酸最好以两个分剂量以25mg/m2/天至45mg/m2/天的 剂量在完全缓解后口服给予30天或至多90天。0.1％阿利维A酸凝胶最 好最初一天两次应用在表皮KS(卡波西肉瘤)损害处。
贝沙罗汀最好起初以单一300mg/m2/天的日剂量口服给予。剂量 可调节为200mg/m2/天，随后至100mg/m2/天，或因其毒性如需要，暂 时停止。在治疗8周后如果无肿瘤应答和如果300mg/m2/天的起始剂量 耐受良好，则剂量可升至400mg/m2/天，并小心监测。贝沙罗汀凝胶 最好起初第一周每隔一天使用一次。根据各人损害的耐受性，使用频 率可从每周间隔增至每天一次，随后一天两次，随后一天三次，最后 一天四次。
4.单克隆抗体
任何单克隆抗体(例如抗一个或多个细胞表面抗原)可在本发明 组合中使用。使用本领域技术人员熟知的任何各种技术可分析或测定 抗体特异性。
定义：文中所用术语“单克隆抗体”是指任何来源的抗体，因此包 括那些全人源抗体以及那些获自其他物种的包含结构性或特异性决 定元件的抗体(且其可指例如嵌合或人化抗体)。
技术背景：单克隆抗体的应用现已在抗癌化学治疗中被广泛接 受，原因在于其高特异性并由此可结合并作用于疾病的特异性靶点， 从而不损伤正常细胞并引起较传统化学治疗少的副作用。
一组已研究作为治疗各种癌症的抗体化学治疗靶点的细胞为那 些带有细胞表面抗原的细胞，其包含在肿瘤细胞(最显著地在造血来 源的肿瘤)中过度表达或异常表达的cluster designation(集群名称)(CD) 分子(例如在肿瘤细胞表面过度表达的CD20、CD22、CD33和CD52)。 这些CD靶点的抗体(抗-CD抗体)包括单克隆抗体利妥昔单抗(又称为 利妥昔单抗)、托西莫单抗和吉妥珠单抗奥佐米星。
利妥昔单抗/利妥昔单抗为鼠/人嵌合抗-CD20单克隆抗体，其被 广泛用于治疗B-细胞非霍奇金淋巴瘤包括复发的、顽固性轻度恶性 或滤泡型淋巴瘤。该产品还开发用于各种其他适应症(包括慢性淋巴 细胞白血病)。利妥昔单抗/利妥昔单抗的副作用包括缺氧、肺浸润、 急性呼吸窘迫综合征、心肌梗塞、心室纤维性颤动或心源性休克。托 西莫单抗为碘-131标记的细胞特异性抗-CD20抗体，用于治疗非霍奇 金淋巴瘤和淋巴细胞白血病。托西莫单抗的可能的副作用包括血小板 减少和中性粒细胞减少。吉妥珠单抗奥佐米星为特异性作用在CD33 上与人单克隆抗体连接的细胞毒性药物(刺孢霉素)。刺孢霉素为非常 有潜力的抗肿瘤药，较多柔比星效力增加1000倍。一旦在细胞内释 放，刺孢霉素以序列特异性方式与DNA小沟区结合，进行重排并暴 露游离基团，导致DNA双链断裂，以致细胞凋亡(程序性细胞死亡)。 吉妥珠单抗奥佐米星被用作急性髓性白血病的二线治疗，可能的副作 用包括严重的超敏反应如过敏反应，以及肝毒性。
阿仑珠单抗(Millennium Pharmaceuticals，还称为Campath)为用于 治疗慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤的人化的抗CD52单克隆 抗体，其诱导分泌TNF-α、IFN-γ和IL-6。
优选：本发明使用的优选单克隆抗体包括抗-CD抗体，包括阿仑 珠单抗、CD20、CD22和CD33。特别优选的为细胞表面抗原的单克 隆抗体，包括如上所述的抗-CD(例如，CD20、CD22、CD33)抗体。
具体实施方案：在一个实施方案中，所述单克隆抗体为抗cluster designation CD分子(例如CD20、CD22、CD33和CD52)抗体。在另 一个实施方案中，抗细胞表面抗原单克隆抗体选自利妥昔单抗/利妥 昔单抗、托西莫单抗和吉妥珠单抗奥佐米星。本发明可使用的其他单 克隆抗体包括贝伐珠单抗。
示例性制剂：本发明使用的抗细胞表面抗原的单克隆抗体包括 CD52抗体(例如阿仑珠单抗)和文中所述其他抗-CD(例如，CD20、 CD22和CD33)抗体。优选包括细胞表面抗原的单克隆抗体，例如抗 CD(例如CD20、CD22和CD33)抗体的治疗组合，其与组合各组分所 表现出的单个作用比较其显示出更好的有效作用，例如抗肿瘤细胞生 长。
优选的抗细胞表面抗原的单克隆抗体(抗-CD抗体)的实例包括利 妥昔单抗/利妥昔单抗、托西莫单抗和吉妥珠单抗奥佐米星。利妥昔 单抗/利妥昔单抗为市售(获自F Hoffman-La Roche Ltd，商品名为 Mabthera)，或可例如如PCT专利说明书第WO 94/11026号中所述得 到。托西莫单抗为市售(获自GlaxoSmithKline PLC，商品名为Bexxar)， 或可例如如美国专利说明书第5595721号中所述得到。吉妥珠单抗奥 佐米星为市售(获自Wyeth Research，商品名为Mylotarg)，或可例如 如美国专利说明书5,877,296中所述得到。
生物活性：单克隆抗体(例如抗一个或多个细胞表面抗原的单克 隆抗体)已被认定为合适的抗癌药。抗体通过各种机理发挥作用。其 可阻断基本细胞生长因子或受体，直接诱导凋亡，与靶细胞结合或递 送细胞毒性有效负载(如放射性同位素和毒素)。
剂量学：抗-CD抗体可例如以每平方米体表面积5-400mg(mg/m2) 的剂量给予；具体地讲，吉妥珠单抗奥佐米星可例如以约每平方米体 表面积9mg的剂量给予；利妥昔单抗/利妥昔单抗可例如以约 375mg/m2的剂量每周四次静脉输注给予；托西莫单抗的剂量必须根 据通常的临床参数如年龄、体重、性别和患者病症对各个患者个性化 定量。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如可间 隔7、14、21或28天重复该疗程。
5.喜树碱化合物
定义：文中所用术语“喜树碱化合物”是指喜树碱本身或文中所述 喜树碱的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、 互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式(优选其 盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或 互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：喜树碱化合物为涉及或衍生自母体化合物喜树碱的化 合物，喜树碱为水不溶性衍生自中国树种青脆枝(Camptothecin acuminata)和印度树种喜树(Nothapodytes foetida)的生物碱。喜树碱具 有抗DNA生物合成的有效抑制活性并在各种试验体系中表现出高度 的抗肿瘤细胞生长活性。但是在抗癌治疗中其临床使用明显地受其高 毒性限制，并且为降低喜树碱毒性同时保持其抗肿瘤作用的效力已开 发出各种类似物。这些类似物的实例包括伊立替康和托泊替康。
已发现这些化合物为DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂。拓扑 异构酶能改变真核细胞DNA拓扑异构。它对重要细胞功能和细胞增 殖至关重要。在真核细胞中存在两类拓扑异构酶，即类型I和类型II。 拓扑异构酶I为分子量为约100,000的单体酶。该酶与DNA结合并 引起暂时性单链切断，展开双螺旋(或让其展开)，随后重新闭合断裂 处，随后从DNA链中分离。
伊立替康，即7-乙基-10-(4-(1-哌啶子基)-1-哌啶子基)羰基氧基 -(20S)-喜树碱及其盐酸盐(也称为CPT 11)，具有提高的效力和降低的 毒性，并具有优良的水溶性。已发现伊立替康在治疗各种癌症特别是 结肠直肠癌中具有临床有效性。其他重要的喜树碱化合物为托泊替 康，即(S)-9-二甲氨基甲基-10-羟基-喜树碱，其在临床试验中表现出 抗数种实体瘤(特别是卵巢癌和非小细胞肺癌)的有效性。
示例性制剂：用于注射给予并包含喜树碱化合物的胃肠道外药物 制剂可如下制备：将100mg喜树碱化合物的水溶性盐(例如如EP 0321122特别是其中的实施例中所述的化合物)溶解在10ml 0.9％无菌 盐水中，随后将该溶液灭菌并将该溶液装在合适的容器中。
生物活性：本发明组合的喜树碱化合物为上述DNA拓扑异构酶 I的特异性抑制剂并具有抗各种癌症的活性。
现有技术参考文献：WO 01/64194(日本)公开了法尼基转移酶抑 制剂和喜树碱化合物的组合。EP 137145(Rhone Poulenc Rorer)公开了 喜树碱化合物(包括伊立替康)。EP 321122(SmithKline Beecham)公开 了喜树碱化合物(包括托泊替康)。
问题：虽然喜树碱化合物被广泛用作人的化学治疗药，但它不是 在所有的患者中治疗有效或对抗所有类型的肿瘤。因此需要增加喜树 碱化合物抗肿瘤生长的抑制有效性并同时提供一种使用低剂量喜树 碱化合物来降低对患者不良毒副作用可能性的方式。
优选：本发明中使用的优选喜树碱化合物包括以上提及的伊立替 康和托泊替康。伊立替康为市售(例如获自Rhone-Poulenc Rorer，商 品名为“开普拓(Campto)”)且可例如如欧洲专利说明书第137145号中 所述制备或通过与此类似的方法制备。托泊替康为市售(例如获自 SmithKline Beecham，商品名为“和美新(Hycamtin)”)且可例如如欧洲 专利号321122中所述制备或通过与此类似的方法制备。其他喜树碱 化合物可以常规的方法制备，例如通过上述那些与伊立替康和托泊替 康类似的方法制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，喜树碱化合物为伊立替康。 在另一个实施方案中，喜树碱化合物为不同于伊立替康的喜树碱化合 物，例如喜树碱化合物如托泊替康。
剂量学：喜树碱化合物最好以每平方米体表面积 0.1-400mg(mg/m2)的剂量给予，例如1-300mg/m2，具体地对于伊立替 康以约100-350mg/m2的剂量给予和对于托泊替康以每疗程约 1-2mg/m2的剂量给予。这些剂量可每疗程一次、两次或多次来给予， 例如间隔7、14、21或28天可重复该疗程。
6.抗代谢药
定义：术语“抗代谢化合物”和“抗代谢药”作为同义词使用并定义 了文中所述的抗代谢化合物或抗代谢化合物类似物，包括如上所述的 其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、 同位素、受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物 或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。 因此，文中提及的抗代谢化合物(还已知为抗代谢药)构成了一大组抗 癌药，其干扰对癌细胞生理学和增殖极为重要的代谢过程。这些化合 物包括抑制DNA合成的核苷衍生物(嘧啶或嘌呤核苷类似物)和胸苷 酸合成酶和/或二氢叶酸还原酶抑制剂。
技术背景：抗代谢药(或抗代谢化合物)构成了一大组抗癌药，其 干扰对癌细胞生理学和增殖极为重要的代谢过程。这些化合物包括抑 制DNA合成的核苷衍生物(嘧啶或嘌呤核苷类似物)和胸苷酸合成酶 和/或二氢叶酸还原酶抑制剂。多年来抗肿瘤核苷衍生物已用于治疗 各种癌症。这些衍生物中最老且应用最广泛的为5-氟尿嘧啶(5-FU)， 其被用于治疗许多癌症如结肠直肠、乳腺、肝和头颈的肿瘤。
为了增强5-FU的细胞毒作用，亚叶酸与所述化合物被用于调节 胸苷酸合成酶水平，其对确保恶性细胞对5-FU作用敏感很关键。但 是，不同的因素限制了5-FU的使用，例如肿瘤抗药性、毒性(包括胃 肠道和血液作用)和静脉给予的需要。已采取不同的方法克服这些缺 点，包括通过降低系统毒性或增加到达肿瘤的活性药物量来克服5-FU 的不佳生物利用度并同时增加5-FU治疗指数的方法。
一种较5-FU更具优良的治疗优点的此类化合物为卡培他滨，其 化学名称为[1-(5-去氧-β-D-呋喃核糖基)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-4-嘧啶 基]-氨基甲酸戊酯。卡培他滨为5-FU的前药，其口服给予后吸收良 好并释放药理学活性浓度的5-FU至肿瘤，同时很少全身性暴露于活 性药物。同时提供了较5-FU更佳的潜在活性，其还可用于长期给予 的口服治疗。另一抗肿瘤核苷衍生物为吉西他滨，其化学名称为2′- 去氧-2′，2′-二氟-胞啶，其被用于治疗各种癌包括非小细胞肺癌和前列 腺癌。其他抗肿瘤核苷包括阿糖胞苷和氟达拉滨。阿糖胞苷，也称为 ara-C，其化学名称为1-β-D-阿糖呋喃糖胞噻啶，已发现用于治疗急性 髓性白血病、慢性髓性白血病(急变期)、急性淋巴细胞白血病和红白 血病。氟达拉滨为DNA合成抑制剂，其化学名称为9-β-D-阿拉伯呋 喃糖基-2-氟-腺嘌呤，并用于治疗顽固性B-细胞慢性淋巴细胞白血病。 在抗癌化学治疗中使用的其他抗代谢药包括酶抑制剂雷替曲塞、培美 曲塞和甲氨蝶呤。雷替曲塞为基于叶酸的胸苷酸合成酶抑制剂，其化 学名称为N-[5-[N-[(3，4-二氢-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基-N-甲氨 基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸，并用于治疗晚期结肠直肠癌。培美曲塞 为胸苷酸合成酶和转移酶抑制剂，其化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4，7- 二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二 钠盐，并用于治疗间皮瘤和以前所治患者的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌(SCLC)。甲氨蝶呤为抗代谢药，其通过二氢叶酸还原酶抑制来 抑制DNA复制从而阻断细胞分化，导致细胞死亡，且具有的化学名 称为N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]-乙基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨 酸，并用于治疗急性淋巴细胞白血病，还用于治疗乳腺癌、头颈表皮 样癌和肺癌，特别是鳞状细胞和小细胞类型，和晚期非-霍奇金淋巴 瘤。
生物活性：本发明组合的抗代谢化合物干扰对上述癌细胞生理学 和增殖极为重要的代谢过程并具有抗各种癌症的活性。
问题：这些抗癌药具有许多副作用，特别是骨髓抑制和在一些情 况中的恶心和腹泻。因此需要提供使用较低剂量来降低患者的不良毒 副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选抗代谢化合物包括抗肿瘤核苷如5- 氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷和氟达拉滨；和酶抑制剂 如文中提及的雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤。因此，本发明中使用 的优选抗代谢药为抗肿瘤核苷衍生物包括文中提及的5-氟尿嘧啶、吉 西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷核氟达拉滨。本发明中使用的其他优选 抗代谢药为酶抑制剂包括雷替曲塞、培美曲塞和甲氨蝶呤。
5-氟尿嘧啶可广泛商业获得，或可例如如美国专利说明书第 2802005号中所述制备。吉西他滨为市售(例如获自Eli Lilly and Company，商品名为健择(Gemzar))，或可例如如欧洲专利说明书第 122707号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。卡培他滨为市 售(例如获自Hoffman-La Roche Inc，商品名为希罗达(Xeloda))，或可 例如如欧洲专利说明书第698611号中所述制备，或通过与此类似的 方法制备。阿糖胞苷为市售(例如获自Pharmacia and Upjohn Co，商品 名为塞德萨(Cytosar))，或可例如如美国专利说明书第3116282号中所 述制备，或通过与此类似的方法制备。氟达拉滨为市售(例如获自 Schering AG，商品名为福达华(Fludara))，或可例如如美国专利说明 书第4357324号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。雷替曲塞 为市售(例如获自AstraZeneca PLC，商品名为拓优得(Tomudex))，或 可例如如欧洲专利说明书第239632号中所述制备，或通过与此类似 的方法制备。培美曲塞为市售(例如获自Eli Lilly and Company，商品 名为力比泰(Alimta))，或可例如如欧洲专利说明书第432677号中所 述制备，或通过与此类似的方法制备。甲氨蝶呤为市售(例如获自 Lederle Laboraories，商品名为Methotrexate-Lederle)，或可例如如美 国专利说明书第2512572号中所述制备，或通过与此类似的方法制 备。在本发明组合中使用的其他抗代谢药包括6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、 克拉屈滨、2′-去氧考福霉素和羟基脲。
具体实施方案：在一个实施方案中，抗代谢化合物为吉西他滨。 在另一个实施方案中，抗代谢化合物为不同于5-氟尿嘧啶或氟达拉滨 的抗代谢化合物，例如抗代谢化合物如吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞 苷、雷替曲塞、培美曲塞或甲氨蝶呤。
剂量学：抗代谢化合物将以取决于上述因素的剂量给予。对于特 别优选的抗代谢药，剂量的实例通过举例方式给出。就抗肿瘤核苷而 言，这些药物最好以每平方米体表面积10-2500mg/平方米(mg/m2)(例 如700-1500mg/m2)的日剂量给予，具体地讲，对于5-FU以 200-500mg/m2的剂量给予，对于吉西他滨以800-1200mg/m2的剂量给 予，对于卡培他滨以1000-1200mg/m2的剂量给予，对于阿糖胞苷以 100-200mg/m2的剂量给予和对于氟达拉滨以10-50mg/m2的剂量给 予。
对于以下酶抑制剂，给出了可能剂量的实例。因此雷替曲塞可以 约3mg/m2的剂量给予，培美曲塞以500mg/m2的剂量给予和甲氨蝶呤 以30-40mg/m2的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
7.长春花生物碱
定义：文中所用术语“长春花生物碱”是指长春花生物碱化合物或 文中所述长春花生物碱化合物的类似物，包括如上所述的其离子、盐、 溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受 保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合 物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：本发明组合中使用的长春花生物碱为抗肿瘤长春花生 物碱，其涉及或衍生自长春花属植物(Vinca rosea)的提取物。在这些 化合物中，长春碱和长春新碱为治疗白血病、淋巴瘤和睾丸癌的重要 临床药物，长春瑞滨具有抗肺癌和乳腺癌活性。
生物活性：本发明组合中的长春花生物碱化合物为微管蛋白靶向 制剂并具有抗各种癌症的活性。
问题：长春花生物碱产生毒性作用。例如，长春碱引起白细胞减 少，其在给药后7-10天达到最低值，随后在7天内恢复，虽然长春 新碱表现出一些神经毒性例如四肢麻木和震颤、深度腱反射丧失和末 端四肢肌肉无力。长春瑞滨具有一些以粒细胞减少形式的毒性，但仅 为中度血小板减少和较其他长春花生物碱少的神经毒性。因此需要增 加抗肿瘤长春花生物碱抗肿瘤生长的抑制有效性以及提供一种使用 较低剂量的抗肿瘤长春花生物碱来降低对患者不良毒副作用可能性 的方法。
优选：本发明中使用的优选抗肿瘤长春花生物碱包括长春地辛、 vinvesir、长春碱、长春新碱和长春瑞滨。本发明中使用的特别优选的 抗肿瘤长春花生物碱包括以上提及的长春碱、长春新碱和长春瑞滨。 长春碱为市售(例如获自Eli Lilly and Co的硫酸盐形式的注射剂，商 品名为硫酸长春碱制剂(Velban))，和可例如如德国专利说明书第 2124023号中所述制备或通过与此类似的方法制备。长春新碱为市售 (例如获自Eli Lilly and Co的注射用硫酸盐，商品名为Oncovin)和可 例如如以上德国专利说明书第2124023号中所述制备或通过与此类 似的方法制备。长春新碱还可以脂质体制剂使用(名称为 Onco-TCSTM)。长春瑞滨为市售(例如获自Glaxo Wellcome的注射用 酒石酸盐，商品名为诺维本(Navelbine))且可例如如美国专利说明书第 4307100号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。其他抗肿瘤长 春花生物碱可按照常规方法例如通过与上述制备长春碱 (vinoblastine)、长春新碱和长春瑞滨类似的方法制备。
其他优选的长春花生物碱为长春地辛。长春地辛为合成的二聚长 春花属生物碱衍生物，其获自Lilly(商品名为Eldisine)和获自 Shionogi(商品名为Fildesin)。合成长春地辛的细节在Lilly专利 DE2415980(1974)和C.J.Burnett等，J.Med.Chem.21，88(1978)中有 述。
具体实施方案：在一个实施方案中，长春花生物碱化合物选自长 春碱(vinoblastine)、长春新碱和长春瑞滨。在另一个实施方案中，长 春花生物碱化合物为长春碱(vinoblastine)。
剂量学：抗肿瘤长春花生物碱最好每疗程以每平方米体表面积 2-30mg(mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于长春碱以约3-12mg/m2 的剂量给予，对于长春新碱以约1-2mg/m2的剂量给予，对于长春瑞 滨以约10-30mg/m2的剂量给予。这些剂量可每疗程一次、两次或多 次来给予，例如间隔1、14、21或28天可重复该疗程。
8.紫杉烷类
定义：文中所用术语“紫杉烷化合物”是指紫杉烷化合物或文中所 述紫杉烷化合物的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及受保护的形式 (优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选 其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：紫杉烷类为一类具有紫杉烷环系并涉及或衍生自某些 种属的紫杉树(紫杉属)的提取物的化合物。已发现这些化合物具有抗 肿瘤细胞生长活性且该类中的某些化合物在临床上被用于治疗各种 癌症。因此，例如紫杉醇为从紫杉树(短叶紫杉属，Taxus brevifolia) 树皮中分离的双萜，并可由10-乙酰基bacctin(得自紫杉叶枝的母体) 部分合成或通过全合成来制备，参见Holton等，J.Am.Chem.Soc. 116；1597-1601(1994)和Nicholau等，Nature 367：630(1994)。紫杉醇 表现出抗癌活性且最近已确定其抗肿瘤活性是由于促进微管聚合， Kumar N.J.，Biol.Chem.256：1035-1041(1981)；Rowinsky等，J.Natl. Cancer Inst.82：1247-1259(1990)；和Schiff等，Nature 277：655-667 (1979)。如今紫杉醇在临床试验中已在数种人类肿瘤中表现出有效性， McGuire等，Ann.Int.Med.，111：273-279(1989)；Holmes等，J.Natl. Cancer Inst.83：1797-1805(1991)；Kohn等J.Natl.Cancer Inst.86： 18-24(1994)；和Kohn等，American Society for Clinical Oncology，12 (1993)。紫杉醇已例如被用于治疗例如卵巢癌以及乳腺癌。
在临床上使用的其他紫杉烷化合物为多西他赛，其在晚期乳腺癌 治疗中表现出特别有效。与紫杉醇比较，多西他赛在赋形剂系统中具 有更好的溶解性，因此增加了在药物组合物中可处理和使用的容易 性。
生物活性：本发明组合的紫杉烷化合物为微管蛋白靶向制剂并且 具有抗各种癌症活性。
问题：临床使用的紫杉烷类表现出狭窄的治疗指数，许多患者不 能忍受与其使用相关的副作用。因此需要增加紫杉烷化合物抑制肿瘤 生长的有效性并同时提供了一种使用较低剂量紫杉烷化合物来降低 患者不良毒副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选紫杉烷化合物包括文中提及的紫杉醇 或多西他赛。紫杉醇为市售(例如，商品名为紫杉醇，获自Bristol Myers Squibb)和多西他赛为市售(商品名为泰索帝，获自Rhone-Poulenc Rorer)。这两种化合物和其他紫杉烷化合物可按照常规方法例如如EP 253738、EP 253739和WO 92/09589中所述制备或通过与此类似的方 法制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，紫杉烷化合物为紫杉醇。在 另一个实施方案中，紫杉烷化合物为多西他赛。
剂量学：紫杉烷化合物最好以每疗程每平方米体表面积 50-400mg(mg/m2)的剂量(例如75-250mg/m2)给予，具体地讲，对于紫 杉醇以约175-250mg/m2的剂量给予，对于多西他赛以约75-150mg/m2 的剂量给予。这些剂量可每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
9.铂化合物
定义：文中所用术语“铂化合物”是指任何抑制肿瘤细胞生长的铂 化合物，包括铂的配位化合物、提供离子形式铂的化合物以及文中所 述铂化合物的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构 体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素、受保护的形式(优 选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其 盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：在癌症的化学治疗中，多年来顺铂(顺式-二氨基二氯 铂(II))已成功地用于治疗各种人类实体恶性肿瘤例如睾丸癌、卵巢癌 和头颈、膀胱、食管和肺癌。
最近，其他二氨基-铂络合物，例如卡铂(二氨基(1，1-环丁烷-二甲 酸根)合铂(II))，也在治疗各种人类实体恶性肿瘤中表现出作为化疗药 的有效性，卡铂被认可用于卵巢癌治疗。其他抗肿瘤铂化合物为奥沙 利铂(L-OHP)(第三代基于二氨基-环己烷铂的细胞毒性药物)，其化学 名称为(1，2-二氨基环己烷)草酸根合铂(II)。基于与顺铂比较无肾毒性 且在癌症的临床前模型中具有较高的有效性，奥沙利铂被用于例如治 疗转移性结肠直肠癌。
生物活性：本发明组合的铂化合物具有抗各种癌症的活性。
问题：虽然顺铂和其他铂化合物被广泛用作人的化学治疗药，但 是它们不是在所有的患者中具有治疗有效性或抗所有类型的肿瘤。而 且，这些化合物需要给予相对较高的剂量水平，这可导致毒性问题如 肾损害。并且，特别对于顺铂，该化合物引起患者不同程度的恶心和 呕吐，以及白细胞减少、贫血和血小板减少。因此需要增加有效性并 同时提供了一种使用较低剂量来降低患者不良毒副作用可能性的方 法。
优选：本发明中使用的优选的铂化合物包括顺铂、卡铂和奥沙利 铂。其他铂化合物包括氯化氯(二亚乙基二氨基)合铂(II)；二氯化(亚 乙基二氨基)合铂(II)；螺铂；异丙铂；二氨基(2-乙基丙二酸根)合铂(II)； (1，2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂(II)；(4-羧基邻苯二甲酸根)-(1，2-二 氨基环己烷)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-(异柠檬酸根)合铂(II)；(1，2- 二氨基环己烷)-顺式-(丙酮酸根)和铂(II)；onnaplatin；和四铂。顺铂为 市售(例如商品名为Platinol，获自Bristol-Myers Squibb Corporation)， 其为用于与水、无菌盐水或其他合适载体构建的粉末。顺铂还可例如 如G.B.Kauffman和D.O.Cowan，Inorg.Synth.7，239(1963)所述制 备，或通过与此类似的方法制备。卡铂为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为Paraplatin)，或可例如如美国专利说明 书第4140707号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。奥沙利铂 为市售(例如获自Sanofi-Synthelabo Inc，商品名为Eloxatin)，或可例 如如美国专利说明书第4169846号中所述制备，或通过与此类似的方 法制备。其他铂化合物及其药物组合物为市售和/或可通过常规方法 制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，铂化合物选自氯化氯(二亚 乙基二氨基)合铂(II)；二氯化(亚乙基二氨基)合铂(II)；螺铂；异丙铂； 二氨基(2-乙基丙二酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根合铂 (II)；(4-羧基邻苯二甲酸根)-(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)；(1，2-二氨基 环己烷)-(异柠檬酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-顺式-(丙酮酸根) 合铂(II)；onnaplatin；四铂、顺铂、卡铂和奥沙利铂。在另一个实施 方案中，铂化合物为不同于顺铂的铂化合物，例如铂化合物如氯化氯 (二亚乙基二氨基)合铂(II)；二氯化(亚乙基二氨基)合铂(II)；螺铂；异 丙铂；二氨基(2-乙基丙二酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)丙二酸根 合铂(II)；(4-羧基邻苯二甲酸根)-(1，2-二氨基环己烷)合铂(II)；(1，2-二 氨基环己烷)-(异柠檬酸根)合铂(II)；(1，2-二氨基环己烷)-顺式-(丙酮酸 根)合铂(II)；onnaplatin；四铂、卡铂或奥沙利铂，优选选自卡铂和奥 沙利铂。
剂量学：铂配位化合物最好以每平方米体表面积 1-500mg(mg/m2)(例如50-400mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于顺 铂以约75mg/m2的剂量给予，对于卡铂以约300mg/m2的剂量给予和 对于奥沙利铂以约50-100mg/m2的剂量给予。上述剂量通常可例如每 疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔7、14、21或28天可重复 该疗程。
10.拓扑异构酶2抑制剂
定义：文中所用术语“拓扑异构酶2抑制剂”是指拓扑异构酶2抑 制剂或如上所述拓扑异构酶2抑制剂的类似物，包括如上所述的其离 子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同 位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物 或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：一类重要的抗癌药为拓扑异构酶2的酶抑制剂，其在 DNA转录和翻译期间引起双链断裂来释放积累的应力。因此抑制该 酶功能的化合物为细胞毒性化合物并用作抗肿瘤药。
在拓扑异构酶2抑制剂中，已开发并用于化学治疗的拓扑异构酶 2抑制剂为鬼臼毒素。这些药物通过以下机理发挥作用：其涉及通过 与DNA拓扑异构酶2相互作用诱导DNA链断裂或游离基团形成。 鬼臼毒素，其萃取自曼德拉草(mandrake)植物，其为母体化合物，由 此开发出在数种人类肿瘤(包括儿童白血病、小细胞肺癌、睾丸肿瘤、 霍奇金病和大细胞淋巴瘤)中表现出显著治疗活性的两种苷类。这些 衍生物为依托泊苷(VP-16)，其化学名称为4′-脱甲表鬼臼毒素 9-[4，6-O-(R)-乙叉基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，和替尼泊苷(VM-26)，其化 学名称为4′-脱甲表鬼臼毒素9-[4，6-0-(R)-2-噻吩甲叉基-β-D-吡喃葡萄 糖苷]。
但是，依托泊苷和替尼泊苷均产生某些毒副作用特别是骨髓抑 制。拓扑异构酶2抑制剂的另一重要类型为蒽环霉素衍生物，其为重 要的抗肿瘤药并且包括得自真菌Streptomyces peuticus var.caesius及 其衍生物的抗生素，该抗生素的特征为具有通过糖苷键连接的四环素 环结构和罕见的糖、柔红霉素的糖(daunosamine)。在这些化合物中， 最广泛使用的化合物包括柔红霉素，其化学名称为7-(3-氨基-2，3，6- 三去氧-L-来苏己吡喃基氧基)-9-乙酰基-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基 -4-甲氧基-5，12-并四苯醌；多柔比星，其化学名称为10-[(3-氨基-2，3，6- 三去氧-α-L-来苏己吡喃糖苷基)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基 -8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮；和伊达比星，其化学名称为 9-乙酰基-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-来苏己吡喃糖苷基)氧 基]-7，8，9，10-四氢-6，9，11-三羟基-5，12-萘二酮。
柔红霉素和伊达比星已主要用于治疗急性白血病，然而多柔比星 表现出更广泛的抗人类肿瘤活性，包括各种实体瘤特别是乳腺癌。在 癌症化学治疗中使用的其他蒽环霉素衍生物为表柔比星。表柔比星， 其化学名称为(8S-顺式)-10-[(3-氨基-2，3，6-三去氧-α-L-阿拉伯-己吡喃 糖苷(arabino-hexopyranosyl)氧基]-7，8，9，10-四氢-6，8，11-三羟基-8-(羟 基乙酰基)-1-甲氧基-5，12-萘二酮，为具有涉及通过肝中尿苷·磷酸氢盐 -葡萄糖醛酸基(glucuronosyl)转移酶(不同于多柔比星)糖脂化的分解 代谢途径的多柔比星类似物，并将此认为是其较短的半衰期和降低的 心脏毒性的原因。该化合物用于治疗各种癌症包括颈癌、子宫内膜癌、 晚期乳腺癌和膀胱癌，但毒副作用为骨髓抑制和心脏毒性。后一种副 作用为蒽环霉素衍生物的典型副作用，通常在较高剂量时表现为严重 心肌病，这限制了这些药物可给予的剂量。其他类型的拓扑异构酶2 抑制剂以米托蒽醌为代表，其化学名称为1，4-二羟基-5，8-双[[2-[(2-羟 乙基)氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽二酮，并用于治疗多发性硬化、非霍奇 金淋巴瘤、急性骨髓性粒细胞白血病和乳腺、前列腺和肝肿瘤。其他 包括洛索蒽醌和放线菌素D。
给予米托蒽醌的副作用包括骨髓抑制、恶心、呕吐、口腔炎、脱 发，但较蒽醌类抗生素少的心脏毒性。
生物活性：文中组合的拓扑异构酶2抑制剂具有抗上述各种癌症 的活性。
问题：该类细胞毒性化合物与如上所述的副作用有关。因此，需 要提供一种使用较低剂量来降低患者不良毒副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选拓扑异构酶2抑制剂化合物包括如文 中定义的蒽环霉素衍生物、米托蒽醌和鬼臼毒素衍生物。
本发明中使用的优选抗肿瘤蒽环霉素衍生物包括以上提及的柔 红霉素、多柔比星、伊达比星和表柔比星。柔红霉素为市售(例如作 为盐酸盐形式获自Bedford Laboratories，商品名为Cerubidine)，或可 例如如美国专利说明书第4020270号中所述制备，或通过与此类似的 方法制备。多柔比星为市售(例如获自Pharmacia and Upjohn Co，商品 名为多柔比星)，或可例如如美国专利说明书第3803124号中所述制 备，或通过与此类似的方法制备。多柔比星衍生物包括聚乙二醇化盐 酸多柔比星和脂质体包合的柠檬酸多柔比星。聚乙二醇化盐酸多柔比 星为市售(获自Schering-Plough Pharmaceuticals，商品名为Caeylx)； 脂质体包合的柠檬酸多柔比星为市售(例如获自Elan Corporation，商 品名为Myocet)。伊达比星为市售(例如以盐酸盐形式获自Pharmacia & Upjohn，商品名为Idamycin)，或可例如如美国专利说明书第4046878 号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。表柔比星为市售(例如 获自Pharmacia and Upjohn Co，商品名为Pharmorubicin)，或可例如 如美国专利说明书第4058519号中所述制备，或通过与此类似的方法 制备。米托蒽醌为市售(例如获自OSI Pharmaceuticals，，商品名为 Novantrone)，或可例如如美国专利说明书第4197249号中所述制备， 或通过与此类似的方法制备。
其他抗肿瘤蒽环霉素衍生物可按照常规方法例如通过与上述那 些用于具体蒽环霉素衍生物制备类似的方法制备。
本发明中使用的优选抗肿瘤鬼臼毒素衍生物包括以上提及的依 托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Co，商品名为VePesid)，或可例如如欧洲专利说明书第111058号中 所述制备，或通过与此类似的方法制备。替尼泊苷为市售(例如获自 Bristol-Myers Squibb Co，商品名为Vumon)，或可例如如PCT专利说 明书第WO 93/02094号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。其 他抗肿瘤鬼臼毒素衍生物可按照常规方法例如通过与上述那些用于 依托泊苷和替尼泊苷制备类似的方法制备。
具体实施方案：在一个实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂为蒽环 霉素衍生物、米托蒽醌或鬼臼毒素衍生物。在另一个实施方案中，拓 扑异构酶2抑制剂选自柔红霉素、多柔比星、伊达比星和表柔比星。 在另一实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂选自依托泊苷和替尼泊苷。 因此，在一个优选实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂为依托泊苷。在 另一个实施方案中，拓扑异构酶2抑制剂为不同于多柔比星的蒽环霉 素衍生物，例如拓扑异构酶2抑制剂如柔红霉素、伊达比星和表柔比 星。
剂量学：抗肿瘤蒽环霉素衍生物最好以每平方米体表面积 10-150mg(mg/m2)(例如15-60mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于多 柔比星以约40至75mg/m2的剂量给予，对于柔红霉素以约25-45mg/m2 的剂量给予，对于伊达比星以约10-15mg/m2的剂量给予，对于表柔 比星以约100-120mg/m2的剂量给予。
米托蒽醌最好以约12-14mg/m2的剂量间隔约21天短时间静脉输 注给予。
抗肿瘤鬼臼毒素衍生物最好以每平方米体表面积30-300mg(例如 50-250mg/m2)的剂量给予，具体地讲，对于依托泊苷以约35-100mg/m2 的剂量给予，对于替尼泊苷以约50-250mg/m2的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
11.烷化剂
定义：文中所用术语“烷化剂(aklylating agent)”或“烷化剂 (alkylating agents)”是指烷化剂或如文中所述烷化剂的类似物，包括如 上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、 酯、前药、同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构 体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物 或溶剂合物)。
技术背景：在癌症化疗中使用的烷化剂包括具有在生理条件下能 向生物学重要大分子(如DNA)提供烷基这一共同特征的不同类别的 化学药物。大多数更重要的药物如氮芥和亚硝基脲，在复杂的降解反 应(其中一些为酶反应)后产生活性烷基化部分。烷化剂的最重要的药 理学作用为那些干扰与细胞增殖(特别是DNA合成和细胞分化)有关 的基本机能。烷化剂能在快速增殖组织中干扰DNA功能和完整性， 这提供了其治疗应用和其许多毒性性质的基础。因此，即使它们具有 引起对骨髓元素的剂量限制性毒性和较少程度的对肠内粘膜的剂量 限制性毒性的普遍倾向，烷化剂为一类已研究其抗肿瘤活性的化合物 并且这些化合物中的某些已广泛用于抗癌治疗。
在烷化剂中，氮芥代表了重要的一类抗肿瘤化合物，其特征为存 在双-(2-氯乙基)基团，包括环磷酰胺(其化学名称为2-[双(2-氯乙基) 氨基]四氢-2H-1，3，2-氧杂氮杂二乙氧磷酰硫胆碱氧化物)和苯丁酸氮 芥(其化学名称为4-[双(2-氯乙基)氨基]-苯丁酸)。环磷酰胺具有广谱 的临床活性并作为许多有效药物组合中的一种组分用于治疗恶性淋 巴瘤、霍奇金病、伯基特淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma)和用于乳腺癌的 辅助治疗。
异环磷酰胺(又称为ifosphamide)为环磷酰胺的结构类似物且认 为其作用机理是相同。其化学名称为3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基] 四氢-2H-1，3，2-氧杂氮杂磷杂环己烯-2-氧化物，并且用于治疗颈癌、 肉瘤和睾丸癌，但可具有严重的尿毒素作用。苯丁酸氮芥已被用于治 疗慢性白细胞白血病(leukocytic leukaemia)和恶性淋巴瘤包括淋巴肉 瘤。
另一类重要的烷化剂为亚硝基脲，其特征为能进行自发性非酶降 解形成2-氯乙基碳鎓离子。这些亚硝基脲化合物实例包括卡莫司汀 (BCNU)，其化学名称为1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，和洛莫司汀 (CCNU)，其化学名称为1-(2-氯乙基)环己基-1-亚硝基脲。卡莫司汀和 洛莫司汀各自在治疗脑肿瘤和胃肠道瘤中具有重要治疗作用，虽然这 些化合物引起深度、累积性骨髓抑制，这限制了它们的治疗价值。
另一类烷化剂由具有双烷磺酸酯基团的双官能烷化剂代表和由 化合物白消安(其化学名称为二甲磺酸1，4-丁二酯)代表，并用于治疗 慢性骨髓性粒细胞(髓性、髓细胞或粒细胞)白血病。但是，其可诱发 导致严重全血细胞减少症的严重的骨髓衰竭。
另一类烷化剂为含三元含氮环的氮丙啶化合物，其通过与DNA 结合导致交联并抑制DNA合成和功能而用作抗肿瘤药。这些药物的 实例为丝裂霉素(从头状链霉素(Streptomy cescaespitosus)中分离的抗 生素，化学名称为7-氨基-9α-甲氧基米吐烷环(mitosane))。
丝裂霉素用于治疗胃、胰腺、结肠和乳腺的腺癌、小细胞和非小 细胞肺癌以及与放疗联合用于头颈癌，副作用包括骨髓抑制、肾毒性、 间质性肺炎、恶心和呕吐。
生物活性：本发明组合中的烷化剂的一种最重要的药理学作用为 其能干扰与如前文定义的细胞增殖有关的基本机理。这种在快速增殖 组织中干扰DNA功能和整体性的能力为治疗各种癌症的应用提供了 基础。
问题：这类细胞毒性化合物具有如上所述的副作用。因此，需要 提供一种使用较低剂量降低患者不良毒副作用可能性的方法。
优选：本发明中使用的优选烷化剂包括以上提及的氮芥化合物 (环磷酰胺、异环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)和苯丁酸氮芥)和亚 硝基脲化合物(卡莫司汀和洛莫司汀)。本发明中使用的优选氮芥化合 物包括以上提及的环磷酰胺、异环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)和 苯丁酸氮芥。环磷酰胺为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为Cytoxan)，或可例如如英国专利说明书第 1235022号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。苯丁酸氮芥为 市售(例如获自GlaxoSmithKline PLC，商品名为Leukeran)，或可例如 如美国专利说明书第3046301号中所述制备，或通过与此类似的方法 制备。异环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)为市售(例如获自Baxter Oncology，商品名为Mitoxana)，或可例如如美国专利说明书第 3732340号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。本发明中使用 的优选亚硝基脲化合物包括以上提及的卡莫司汀和洛莫司汀。卡莫司 汀为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为 BiCNU)，或可例如如欧洲专利说明书第902015号中所述制备，或通 过与此类似的方法制备。洛莫司汀为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为CeeNU，或可例如如美国专利说明书第 4377687号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。白消安为市售 (例如获自GlaxoSmithKline plc，商品名为Myleran)，或可例如如美国 专利说明书第2917432号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 丝裂霉素为市售(例如获自Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名 为Mutamycin)。其他包括雌莫司汀、氮芥、美法仑、双氯乙基亚硝基 脲、环己基氯乙基亚硝基脲、甲基环己基氯乙基亚硝基脲、尼莫司汀、 丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺和塞替派。
具体实施方案：在一个实施方案中，烷化剂为选自环磷酰胺、异 环磷酰胺/异环磷酰胺(ifosphamide)和苯丁酸氮芥的氮芥化合物。在另 一个实施方案中，烷化剂为选自卡莫司汀和洛莫司汀的亚硝基脲 (nitrosurea)。烷化剂还包括白消安。在一个实施方案中，烷化剂为上 文定义的不同于丝裂霉素C或环磷酰胺的烷化剂。
剂量学：氮芥或亚硝基脲烷化剂最好以每平方米体表面积 100-2500mg(mg/m2)例如120-500mg/m2的剂量给予，具体地讲，对于 环磷酰胺以约100-500mg/m2的剂量给予，对于异环磷酰胺/异环磷酰 胺(ifosphamide)以500-2500mg/m2的剂量给予，对于苯丁酸氮芥以约 0.1-0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀以约150-200mg/m2的剂量给 予和对于洛莫司汀以约100-150mg/m2的剂量给予。对于双烷磺酸酯 化合物如白消安代表性的剂量可为1-2mg/m2，例如约1.8mg/m2。
氮丙啶烷化剂如丝裂霉素可以例如以15-25mg/m2、优选约 20mg/m2的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
12.信号传导抑制剂
定义：文中所用术语“信号传导抑制剂”是指信号传导抑制剂或文 中所述信号传导抑制剂的类似物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂 合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素以及受保 护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物， 且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：恶性肿瘤为不受控制的细胞增殖的产物。细胞生长受 生长促进和生长抑制因子间精细平衡的控制。在正常组织中，这些因 子的产生和活性导致分化细胞以受控制和调节的方式生长，这样保持 器官的正常完整性和功能。恶性细胞不受该控制；自然平衡被打破(通 过各种机理)并不受调节，出现异常细胞。
一种生长驱动物为表皮生长因子(EGF)，并且EGF(EGFR)受体牵 涉许多人类实体瘤(包括肺、乳腺、前列腺、结肠、卵巢、头颈的实 体瘤)的产生和发展。EGFR为四种受体家族(即EGFR(HER1或 ErbB1)、ErbB2(HER2/neu)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4))成员。这 些受体为位于细胞膜中的大蛋白质，各自具有特异性外部配体结合 域、跨膜域和具有酪氨酸激酶酶活性的内部域。当EGF与EGFR连 接时，其激活酪氨酸激酶，触发引起细胞生长和繁殖的反应。在多种 类型的癌细胞表面上发现异常高水平的EGFR，这些癌细胞在EGF 存在下可过度分化。因此，EGRF活性的抑制成为在治疗癌症的化学 治疗研究中的靶点。这些抑制可通过直接干扰细胞表面的靶点EGRF 发挥作用，例如通过使用抗体，或通过抑制后续酪氨酸激酶活性。
靶向EGRF的抗体实例为单克隆抗体曲妥单抗和西妥昔单抗。在 原发性乳腺癌中人表皮生长因子受体2蛋白(HER2)的放大表明与某 些患者不良的临床预后有关。曲妥单抗为高度纯化的重组DNA-衍生 的人化单克隆IgG1 kappa抗体，其与HER2受体的细胞外区域高亲合 性和特异性结合。在体外和体内临床前研究表明单独给予曲妥单抗或 与紫杉醇或卡铂联合给予显著抑制过度表达HER2基因产物的乳腺 肿瘤细胞系的生长。在临床研究中，曲妥单抗表明在治疗乳腺癌中具 有临床活性。曲妥单抗的最普遍的副作用为发烧和寒战、疼痛、虚弱、 恶心、呕吐、腹泻、头痛、呼吸困难、鼻炎和失眠。曲妥单抗已被认 可用于治疗已接受一种或多种化疗方案患者所患与HER2蛋白过度 表达有关的转移性乳腺癌。
西妥昔单抗已用于治疗irotecan-顽固性结肠直肠癌。还评价其作 为单一药物和与其他药物联用用于治疗各种其他癌症例如头颈癌、转 移性胰腺癌和非小细胞肺癌。给予西妥昔单抗可引起严重的副作用， 其可包括呼吸困难和低血压。
靶向EGRF酪氨酸激酶活性的药物实例包括酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼和厄洛替尼。吉非替尼，其化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺 基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，其用于治疗非小细胞肺癌， 且还正开发用于过度表达EGF受体的其他实体瘤(如乳腺和结肠直肠 癌)。已发现接受吉非替尼治疗的患者可发展成引起肺内炎症的间质 性肺病。还在接受吉非替尼治疗的患者中观察到眼刺激。厄洛替尼， 其化学名称为N-(3-乙炔基-苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉， 也被用于治疗非小细胞肺癌，并正研发用于治疗各种其他实体瘤如胰 腺癌，最普通的副作用为疹、食欲降低和疲劳；有报导的更严重的副 作用为间质性肺病。
另一受关注的作为抗癌研究靶点的生长因子为血管内皮生长因 子(VEGF)。在血管生成过程(包括伤口愈合、视网膜病、牛皮癣、炎 性疾病、肿瘤生长和转移)中，VEGF为血管发生的重要调节调节剂。 研究表明VEGF的过度表达与人类恶性疾病侵袭和转移密切相关。
靶向细胞表面上的VEGF抗原的抗体的实例为单克隆抗体贝伐 珠单抗，其为与VEGF结合并抑制VEGF的重组人化单克隆IgG1抗 体。贝伐珠单抗被用于治疗结肠直肠癌，例如与5-氟尿嘧啶联用。贝 伐珠单抗还正开发用于治疗其他实体瘤如转移性乳腺癌、转移性非小 细胞肺癌和肾细胞癌的可能性。与贝伐珠单抗有关的最严重的副作用 包括胃肠道穿孔、高血压危象、肾病综合征和充血性心力衰竭。
在肿瘤发生中其他重要的生长因子为血小板衍生生长因子 (PDGF)，其包括通过细胞表面酪氨酸激酶受体(PDGFR)传导信号并刺 激各种细胞功能包括生长、增殖和分化的肽生长因子家族。在大量不 同的实体瘤(包括成胶质细胞瘤和前列腺癌)中出现PDGF表达。酪氨 酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼，其化学名称为4-[(4-甲基-1-哌嗪基) 甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-基吡啶基]氨基]-苯基]苯甲酰 胺·甲磺酸盐，阻断Bcr-Abl癌蛋白和细胞表面酪氨酸激酶受体c-Kit 活性，并这样被认可用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠道间质瘤。甲 磺酸伊马替尼还为PDGFR激酶的有效抑制剂且目前基于在这些疾病 中激活PDGFR突变的证据被评估用于治疗慢性粒-单核白血病和多 形性成胶质细胞瘤。最频繁报导的与药物有关的副作用为水肿、恶心、 呕吐、痛性痉挛和肌骨骼疼痛。
又一用于癌症化学治疗的生长因子靶点为抑制Raf，Raf为在人 体化学链反应中触发细胞生长的重要的酶。该途径的异常活化为多数 癌症(包括三分之二的黑素瘤)发生的共同因素。通过阻断Raf激酶作 用，其可逆转这些肿瘤进程。一种这样的抑制剂为索拉非尼(BAY
43-9006)，其化学名称为4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧 基)-N2-甲基吡啶-2-甲酰胺。索拉非尼靶向Raf信号传导途径来抑制 细胞增殖和靶向VEGFR/PDGFR信号级联来抑制肿瘤血管发生。Raf 激酶为Ras途径中的特异性酶。Ras基因的突变在大约20％的所有人 类癌中出现，包括90％胰腺癌、50％结肠癌和30％非小细胞肺癌。索 拉非尼正被研究用于治疗多数癌症包括肝和肾癌。索拉非尼的最普遍 副作用为疼痛、手和/或脚红肿，还有疹、疲劳和腹泻。
生物活性：本发明组合的信号传导抑制剂为上述细胞信号传导蛋 白的特异性抑制剂并具有抗各种癌的活性。式I化合物与信号传导抑 制剂的组合可有益于治疗和诊断许多类型的癌症。与分子靶向剂如信 号传导抑制剂(例如Iressa、Avastin、赫赛汀或GleevecTM)的组合将发 现特别应用在涉及表达或激活有关分子靶点(如EGF受体、VEGF受 体、ErbB2、BCRabl、c-kit、PDGF)的癌症中。使用对本领域技术人 员已知的和文中所述如RTPCR和FISH的技术可进行这些肿瘤的诊 断。
问题：需要增加信号传导抑制剂对肿瘤生长抑制有效性以及提供 一种使用低剂量信号传导抑制剂来降低患者不良毒副作用可能性的 方法。
优选：本发明中使用的优选信号传导抑制剂包括靶向EGFR的抗 体如文中提及的单克隆抗体(曲妥单抗和西妥昔单抗)、EGFR酪氨酸 激酶抑制剂(如吉非替尼和厄洛替尼)、VEGF靶向抗体(贝伐珠单抗)、 PDGFR抑制剂(如甲磺酸伊马替尼)和Raf抑制剂(如索拉非尼)。
靶向EGFR的优选抗体包括单克隆抗体曲妥单抗和西妥昔单抗。 曲妥单抗为市售(获自Genentech Inc，商品名为赫赛汀)，或可例如如 美国专利说明书第5821337号中所述得到。西妥昔单抗为市售(获自 Bristol-Myers Squibb Corporation，商品名为Erbitux)，或可例如如PCT 专利说明书WO 96/40210中所述得到。
优选的EGFR酪氨酸激酶抑制剂包括吉非替尼和厄洛替尼。吉非 替尼为市售(获自AstraZeneca plc，商品名为Iressa)，或可例如如PCT 专利说明书号WO 96/33980中所述得到。厄洛替尼为市售(获自Pfizer Inc，商品名为Tarceva)，或可例如如PCT专利说明书WO 96/30347 中所述得到。
靶向VEGF的优选抗体为贝伐珠单抗，其为市售(获自Genentech Inc，商品名为Avastin)，或可例如如PCT专利说明书号WO 94/10202 中所述得到。
优选PDGFR抑制剂为甲磺酸伊马替尼，其为市售(获自Novartis AG，商品名为GleevecTM(又称为Glivec))，或可例如如欧洲专利说 明书第564409号中所述得到。
优选的Raf抑制剂为索拉非尼(获自Bayer AG)，或可例如如PCT 专利说明书号WO 00/42012中所述得到。
具体实施方案：在一个实施方案中，信号传导抑制剂为吉非替尼 (Iressa)。在另一个实施方案中，信号传导抑制剂选自曲妥单抗、西妥 昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗、甲磺酸伊马替尼和索拉 非尼。
剂量学：就EGFR抗体而言，这些药物通常以每平方米体表面积 1-500mg(mg/m2)的剂量给予，曲妥单抗最好以每平方米体表面积 1-5mg、特别地2-4mg的剂量给予；西妥昔单抗(cetuxumab)最好以约 200-400mg/m2、优选约250mg/m2的剂量给予。
就EGFR酪氨酸激酶抑制剂而言，这些药物通常以100-500mg 的日剂量口服给予，例如吉非替尼以约250mg的剂量给予和厄洛替 尼以约150mg的剂量给予。
就VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗而言，其通常以约1-10mg/kg(例 如约5mg/kg的剂量)给予。
就PDGF抑制剂伊马替尼而言，其通常以每天约400-800mg、优 选每天约400mg的剂量给予。
就Raf抑制剂sorfenib而言，其仍处于评价中，但可能的剂量为 每天约800mg。
这些剂量可每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔7、14、 21或28天可重复该疗程。
PKA/B抑制剂、PKB途径抑制剂和辅助PKB抑制剂
在本发明组合中使用的另一类优选的信号传导抑制剂为PKA/B 抑制剂、PKB途径抑制剂和辅助PKB抑制剂。
PKB途径抑制剂那些抑制PKB活化、激酶本身活性或调节下游 靶点、阻断该途径增殖作用和细胞存活作用。途径中的靶点酶包括磷 脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、PKB本身、哺乳动物的雷怕霉素(MTOR)、 PDK-1和p70 S6激酶靶点和叉头(forkhead)易位。PI 3-激酶/PKB/PTEN 途径的几个元件涉及肿瘤生成。除外生长因子受体酪氨酸激酶，整合 蛋白依赖性细胞粘附和G-蛋白偶合受体通过连接分子直接或间接激 活PI 3-激酶。PTEN(继p53后癌症中最普遍的突变肿瘤抑制基因)的 功能丧失、PI 3-激酶的致癌突变、PI 3-激酶的放大和PKB表达已在 许多恶性病中确立。此外，由胰岛素样生长因子受体刺激的PI 3-激酶 /PKB途径的持续信号传导为抵抗表皮生长因子受体抑制剂的机理。
在一定范围的人类肿瘤中的基因编码p110α中非随机、体细胞突 变的发现表明突变的PI 3-激酶的致癌作用(Samuels等，Science，304 554，2004年4月)。此后p110α中的突变在以下人类肿瘤中检测到： 结肠(32％)、肝细胞(36％)和子宫内膜状癌和亮细胞癌(20％)。p110α 为在乳腺肿瘤中最普遍的突变基因(25-40％)。叉头(Forkhead)家族易 位经常在急性白血病中出现。
因此，PI 3-激酶/PKB/PTEN途径为抗癌药物研发的有吸引力的 靶点，原因在于这些药物抑制增殖并克服细胞毒性药物在癌细胞中的 抗药性。
PKB途径抑制剂的实例包括PI3K抑制剂如Semaphore、SF1126 和MTOR抑制剂(如雷怕霉素类似物)。RAD 001(依维莫司)(获自 Novartis)为口服用化合物雷怕霉素的衍生物。该化合物为新型的大环 内酯，其被开发为用作免疫抑制剂和抗癌药的抗增殖药物。RAD001 通过其与细胞内受体蛋白FKBP-12的高度亲合力在细胞的生长因子 依赖性增殖上发挥效力。随后得到的FKBP-12/RAD001络合物与 mTOR结合来抑制下游信号事件。目前在临床研发中该化合物用于大 不相同肿瘤适应症。CCI 779(temsirolemus)(获自Wyeth Pharmaceuticals)和AP23573(获自Ariad Pharmaceuticals)也为雷怕霉素 类似物。AP23841和AP23573(获自Ariad Pharmaceutical)也靶向 mTOR。钙调素抑制剂(获自Harvard)为叉头(forkhead)易位抑制剂 (Nature Reviews drug discovery，Exploiting the PI3K/AKT Pathway for Cancer Drug Discovery；Bryan T.Hennessy，Debra L.Smith，Prahlad T. Ram，Yiling Lu和Gordon B.Mills；2005年12月，第4卷；第988-1004 页)。
在本发明组合中用作辅助药物的优选PKA/B抑制剂为如文中定 义的式(I)化合物。在本发明组合中使用的PKB途径抑制剂包括以下 详细描述的辅助PKB抑制剂以及具有蛋白激酶B(PKB)和/或蛋白激 酶A(PKA)抑制或调节活性(文中有述)的如文中定义的式(I)化合物。 因此，本发明组合将包括(或基本构成为)两种或多于两种如文中定义 的式(I)化合物。以下更详细讨论优选的辅助PKB抑制剂。
定义：文中使用术语“PKA/B抑制剂”来定义具有蛋白激酶B(PKB) 和/或蛋白激酶A(PKA)抑制或调节活性的如文中定义的式(I)化合物， 包括如上所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N- 氧化物、酯、前药、同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构 体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或 N-氧化物或溶剂合物)。
文中使用术语“辅助PKB抑制剂”来定义抑制或调节蛋白激酶 B(PKB)且不为如文中定义的式(I)结构的化合物，包括如上所述的其 离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、 同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化 物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
文中使用术语“PKB途径抑制剂”来定义化合物，所述化合物抑制 PKB活化、激酶本身的活性或调节下游靶点、阻断该途径的增殖和细 胞存活作用(包括文中所述途径中的一种或多种靶酶，包括磷脂酰肌 醇-3激酶(PI3K)、PKB本身、哺乳动物的雷怕霉素靶点(MTOR)、PDK-1 和p70 S6激酶和叉头(forkhead)易位)。
技术背景：KRX-0401(哌立福辛/NSC 639966)为合成的取代杂环 烷基磷酸胆碱，其主要作用在细胞膜靶向信号转导途径，包括抑制 PKB磷酸化。在1期研究中KRX-0401被评估作为口服抗癌药的可能 性。剂量限制毒性包括恶心、呕吐和疲劳。较高剂量增加胃肠道毒性。 计划进行顽固性肉瘤的II期试验。
API-2/TCN为肿瘤细胞中PKB信号途径的小分子抑制剂。 API-2/TCN的I期和II期临床试验在晚期肿瘤中进行。API-2/TCN表 现出一些副作用，其包括肝毒性、高甘油三酯血症、血小板减少和高 血糖症。由于其高剂量时严重的副作用，API-2/TCN在临床中受到限 制。
RX-0201被开发作为用于治疗实体瘤的AKT蛋白激酶抑制剂。 在2004年6月，I期试验在患有晚期或转移性癌患者中启动。由此得 到的数据表明RX-0201抑制Akt的过度表达并抑制脑、乳腺、子宫颈、 肝、肺、卵巢、前列腺和胃肿瘤生长，且耐受良好。直至2005年3 月，US授予RX-0201用于数种实体瘤类型的罕见药物身份。
恩扎啕林·HCl(LY317615)抑制血管生成并基于其抗血管生成活 性进一步用于临床开发。其被描述为选择性PKCβ抑制剂。其还具有 直接抗肿瘤作用和抑制GSK3β磷酸化。
SR-13668被称为口服活性的特异性AKT抑制剂，其显著抑制体 外和体内乳腺癌细胞中磷酸-AKT。在小鼠体内测定中抗肿瘤活性所 需的10倍剂量未表现出副作用。
PX-316为D-3-去氧-磷脂酰基-肌醇，其与PKB的PH区域结合， 将其俘获至细胞质中并因此防止PKB活化。在早期异种移植物中观 察到抗肿瘤活性并耐受良好。
Allosteric，基于2，3-二苯基喹恶啉核或5，6-二苯基吡嗪-2(1H)-酮 核的PKB的选择性抑制剂，已开发(Merck)。
KRX-0401：在I期试验中，周剂量的研究在欧洲进行，II期推 荐剂量为600/mg/周，随后在美国进行的研究表明当剂量被分割并间 隔4-6小时给予时如此高的剂量耐受较好。此外，其表明KRX-0401 具有非常长的半衰期(长达100小时)。这使得貌似非常合理的相对无 毒、间断的给药方案成为可能。
API-2的I期试验采用5-天连续输注方案进行。剂量水平范围为 10mg/平方米/天 x 5天至40mg/平方米/天 x 5天。起初，每3-4周重 复一疗程。当累积的毒性显现，疗程间隔变为每6周。II期研究推荐 的方案为20mg/平方米/天 x 5天，每6周重复一次。TCN-P的II期 试验在转移性或再发性子宫颈鳞状细胞癌中进行，使用5-天连续输注 方案。起始剂量为35mg/m2 x 5天且每6周重复疗程。
其他PKB抑制剂包括哌立福辛(获自Keryx Biopharmaceuticals)。 哌立福辛为口服Akt抑制剂，其对人肿瘤细胞系产生显著细胞毒性作 用，并且目前在数个II期试验中用于治疗多数的人类癌症。 KRX-0401(哌立福辛/NSC 639966)具有以下结构：
其可按照Aste Medica专利公开DE 4222910或Xenoport专利公 开US 2003171303制备。
API-2/TCN(曲西立滨)具有结构：
其可按照Bodor专利公开WO 9200988或Ribapharm专利公开 WO 2003061385制备。
恩扎啕林·盐酸盐具有结构：
其可按照Eli Lilly专利公开WO 2004 006928制备。
SR 13668具有以下结构：
其可按照SRI国际专利公开US 2004043965制备。
NL-71-101具有结构：
其可按照Biochemistry(2002)，41(32)，10304-10314或Peptor专利 公开WO 2001091754制备。
DeveloGen(前身为Peptor)正在研究NL-71-101(蛋白激酶B(PKB) 抑制剂)用于治疗癌症[466579]、[539004]的可能性。在2003年初，该 化合物进行了引物最优化[495463]。2004年2月，该公司寻求在许可 之外的其蛋白激酶B计划[523638]的某些研发权。
在2002年，公开的数据表明NL-71-101对PKB活性的抑制大于 对PKA、PKG和PKC活性的抑制，分别具有的IC50值为3.7、9、 36和104微摩尔。NL-71-101诱导OVCAR-3肿瘤细胞凋亡，其中在 50和100微摩尔[466579]浓度下PKB被放大。该化合物具有以下结 构：
具体实施方案：实施方案考虑包括组合，其中抗癌剂为选自一个 或多个上述具体化合物的PKB抑制剂。
13.CDK抑制剂
定义：文中所用术语“CDK抑制剂”是指抑制或调节细胞周期素 依赖性激酶(CDK)活性的化合物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂 合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及其受保 护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物， 且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
技术背景：CDKs在细胞周期、凋亡、转录、分化和CNS功能 调节中发挥作用。因此，CDK抑制剂可发现用于治疗增殖、凋亡或 分化的疾病如癌症。具体地，RB+ve肿瘤可特别地对CDK抑制剂敏 感。RB-ve肿瘤还可对CDK抑制剂敏感。
在本发明组合中可使用的CDK抑制剂的实例包括塞利西利、阿 伏西地、7-羟基-十字孢碱、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、 PD332991、ZK-304709和AZD-5438。
塞利西利，其为洛斯可维汀(roscovitine)的R异构体，还已知为 CYC202，化学名称为(2R)-2-[[9-(1-甲基乙基)-6-[(苯基甲基)-氨 基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-1-丁醇。其在临床试验中评价用于治疗各种癌 症(包括淋巴白血病、非小细胞肺癌、肾小球肾炎、套细胞淋巴瘤、 多发性骨髓瘤和乳腺癌)的可能性。在临床试验中观察到的毒性包括 恶心/呕吐和虚弱、皮疹和低钾血症。其他毒性包括可逆性肾损伤和 transaminitis和呕吐。
阿伏西地，其还称为黄酮吡多、HMR1275或L86-8275，其化 学名称为5，7-二羟基-8-(4-N-甲基-2-羟基吡啶基)-6′-氯黄酮，在临床 试验中研究其用于治疗各种癌症(包括食管、胃、前列腺、肺和结 肠癌以及慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤、淋巴瘤)的可能性； 观察到的最普遍毒性为腹泻、瘤痛、贫血、呼吸困难和疲劳。
7-羟基十字孢碱，其又称为UCN-01，在临床试验中评价用于治 疗各种癌症(包括慢性淋巴细胞白血病、胰肿瘤和肾肿瘤)的可能性； 观察到的不良事件包括恶心、头痛和高血糖症。
JNJ-7706621，其化学名称为N3-[4-(氨基磺酰基)-苯基]-1-(2，6-二 氟苯甲酰基)-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺，为临床前试验用于治疗黑素瘤 和前列腺癌的可能性的受试品。BMS-387032，其化学名称为 N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-恶唑基]-甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲 酰胺，在I期研究中评估其为患有转移性实体瘤(如肾细胞癌、非小细 胞肺癌、头颈癌和平滑肌肉瘤)患者的抗癌药的可能性。该药物耐受 良好，主要毒性为短暂中性粒细胞减少。其他副作用包括短暂脱氨基 酶升高、胃肠道毒性、恶心、呕吐、腹泻和厌食症。PHA533533，其 化学名称为(αS)-N-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)-α-甲基-4-(2-氧代-1-吡咯 烷基)-苯-乙酰胺，为临床前试验用于治疗不同癌症(如前列腺、直肠 和卵巢癌)的可能性的受试品。PD332991，其化学名称为8-环己基 -2-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]氨基]-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，为临 床前试验用于治疗不同癌症的可能性的受试品。临床前数据表明其为 高选择性和有效的CDK4抑制剂，这由在体内模型中显著的肿瘤退化 例证。
ZK-304709为口服的双重特异性CDK和VEGFR激酶抑制剂， PCT专利说明书号WO 02/096888中有述，且为临床前试验用于治疗 不同癌症的可能性的受试品。AZD-5438为选择性周期素依赖性激酶 (CDK)抑制剂，其临床前开发用于治疗实体瘤。塞利西利可如PCT专 利说明书号WO 97/20842中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 阿伏西地可如美国专利说明书第4900727号中所述制备或通过与此 类似的方法制备。7-羟基十字孢碱可如美国专利说明书第4935415号 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。JNJ-7706621可如PCT专 利说明书号WO 02/057240中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 BMS-387032可如PCT专利说明书号WO 01/44242中所述制备，或通 过与此类似的方法制备。PHA533533可如美国专利说明书第6455559 号中所述制备，或通过与此类似的方法制备。PD332991可如PCT专 利说明书号WO 98/33798中所述制备，或通过与此类似的方法制备。 ZK-304709可如PCT专利说明书号WO 02/096888中所述制备，或通 过与此类似的方法制备。
优选和具体的实施方案：实施方案考虑包括其中抗癌药为选自一 个或多个上述具体化合物的CDK抑制剂的组合。因此，在本发明组 合中使用的优选CDK抑制剂包括塞利西利、阿伏西地、7-羟基十字 孢碱、JNJ-7706621、BMS-387032、PHA533533、PD332991、ZK-304709 和AZD-5438。
剂量学：CDK抑制剂可例如以例如0.5-2500mg、更优选 10-1000mg的日剂量给予，或可选择地以0.001-300mg/kg，更优选 0.01-100mg/kg的日剂量给予，具体地对于塞利西利以10-50mg的剂 量给予；对于阿伏西地，按照上述美国专利说明书第4900727号的剂 量给予；对于7-羟基十字孢碱以0.01-20mg/kg的剂量给予；对于 JNJ-7706621以0.001-300mg/kg的剂量给予；对于BMS-387032以 0.001-100mg/kg、更优选0.01-50mg/kg、且最优选0.01-20mg/kg的剂 量给予；对于PHA533533以10-2500mg的剂量给予；对于PD332991 以1-100mg/kg的剂量给予；和对于ZK-304709以0.5-1000mg、优选 50-200mg的剂量给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
14.COX-2抑制剂
定义：文中使用术语“COX-2抑制剂”来定义抑制或调节环加氧酶 -2(COX-2)酶活性的化合物，包括其如上所述的离子、盐、溶剂合物、 异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素受保护的形式(优 选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其 盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的 COX-2抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：近来，癌症化学治疗研究集中在环加氧酶-2(COX-2) 的作用。流行病学研究表明规则服用非甾体抗炎药(NSAIDs)(例如阿 司匹林和布洛芬)用于治疗如关节炎疾病的人群，具有较低比例的结 肠直肠息肉、结肠直肠癌和由结肠直肠癌引起的死亡。NSAIDs阻断 环加氧酶，其在机体的炎症过程中产生，其还可由癌前组织产生。例 如在结肠癌中，发现COX-2水平急剧升高。癌生长的一个重要因素 为支持癌体积增加的血液供给。许多肿瘤可利用促进机体在癌周围产 生新的血管网的化学途径，该过程称为血管生成。COX-2被认为在该 过程中起作用。因此，断定COX-2的抑制可有效治疗癌症，且就此 目的开发了COX-2抑制剂。例如塞来考昔，其化学名称为4-[5-(4-甲 基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，为选择性COX-2抑制 剂，其被研究用于治疗各种癌症包括膀胱和食管癌、肾细胞癌、颈癌、 乳腺癌、胰癌、非霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌。
剂量学：COX-2抑制剂(例如塞来考昔)可以如100-200mg的剂量 给予。
上述剂量通常可例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔 7、14、21或28天可重复该疗程。
问题：最普遍的副作用为头痛、腹部疼痛、消化不良、腹泻、恶 心、胃气胀和失眠。需要提供一种使用较低剂量的COX-2抑制剂来 减少患者不良毒副作用可能性的方法。
优选和具体的实施方案：在一个实施方案中，COX-2抑制剂为 塞来考昔。塞来考昔为市售(例如获自PfizerInc，商品名为Celebrex)， 或可例如如PCT专利说明书号WO 95/15316中所述制备，或通过与 此类似的方法制备。
15.HDAC抑制剂
定义：文中使用术语“HDAC抑制剂”来定义抑制或调节组蛋白脱 乙酰酶(HDAC)活性的化合物，包括如上所述的其离子、盐、溶剂合 物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及其受保护 的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且 更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的 HDAC抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：可逆的组蛋白乙酰化为基因表达的主要调节剂，其通 过改变转录因子对DNA的趋近性发挥作用。在正常细胞中，组蛋白 脱乙酰酶(HDA或HDAC)和组蛋白脱乙酰转移酶(HDA)一起控制组 蛋白乙酰化水平保持平衡。HAD的抑制导致高乙酰化的组蛋白积聚， 这产生不同的细胞响应。已研究出HDA(HDAI)的抑制剂对癌细胞具 有治疗作用。HDAI研究领域的最近发展提供了具有高度有效性和稳 定性的活性化合物，其适合于癌症治疗。
获得的证据表明当HDAI与其他化疗药联合使用时更有效。对于 有效性和安全性，同时存在协同和加成作用的优点。组合中较低的安 全剂量范围的各成分可产生化疗药和HDAI组合的治疗效果。
组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂的研究表明这些酶确实在细胞增 殖和分化中具有重要作用。抑制剂曲古抑菌素A(TSA)在G1和G2期 引起细胞周期停滞，恢复不同细胞系的转化表型，并诱导Friend白血 病分化以及其他。已有报导TSA(和辛二酰苯胺异羟肟酸SAHA)抑制 细胞生长，诱导末端分化，并防止小鼠中肿瘤形成(Finnin等，Nature， 401：188-193，1999)。
曲古抑菌素A已被报导用于治疗纤维变性，例如肝硬化和肝硬 化(liver chirrhosis)(Geerts等，欧洲专利申请EP 0827742，1998年3 月11日公开)。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的优选HDAC抑制剂选 自TSA、SAHA、JNJ-16241199、LAQ-824、MGCD-0103和PXD-101(以 上提及的)。
因此，适合在本发明中使用的合成组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制 剂包括JNJ-16241199(获自Johnson and Johnson Inc)、LAQ-824(获自 Novartis)、MGCD-0103(获自MethylGene)和PXD-101(获自Prolifix)。
JNJ-16241199具有以下结构：
MGCD-0103具有以下结构：
LAQ-824具有以下结构：
其他适合在本发明中使用的组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)包括 但不限于，peptide chlamydocin和A-173(均获自Abbott Laboratories)。
A-173为具有以下结构的琥珀酰亚胺大环化合物：
剂量学：一般来说，对于HDAC抑制剂，考虑其治疗有效量将 为0.005mg/kg至100mg/kg体重，特别是0.005mg/kg至10mg/kg体重。 在一天内的合适间隔给予所需剂量(如2、3、4或更多个亚剂量)可为 恰当的。所述亚剂量可配制成单位剂量形式，例如每单位剂量形式含 0.5-500mg和特别是10mg-500mg的活性成分。
16.DNA甲基酶抑制剂
定义：文中所用术语“DNA甲基酶抑制剂”或“DNA甲基转移酶 抑制剂”是指直接或间接干扰、防碍、阻断、调节或抑制DNA甲基化 的化合物，包括其如上所述的离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异 构体、N-氧化物、酯、前药、同位素受保护的形式(优选其盐或互变 异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构 体或N-氧化物或溶剂合物)。
生物活性：通过一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的甲基 酶抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：癌症化疗的一个靶点为DNA合成，其依赖于合适的 肿瘤DNA甲基化。因此直接或间接干扰、防碍、阻断、调节或抑制 DNA甲基化的化合物可用作抗癌药。
DNA甲基酶抑制剂替莫唑胺被用于治疗成多形性成胶质细胞 瘤，并研究用于治疗首次复发的恶性神经胶状瘤和患有晚期转移性恶 性黑素瘤患者的一线治疗。在生理pH下该化合物经快速化学转化成 为活性化合物，单甲基三嗪并咪唑甲酰胺(MTIC)，其在鸟嘌呤残基的 O6位上使DNA甲基化(这表现出产生DNA甲基转移酶表达的抑制并 由此产生低甲基化)。
问题：与替莫唑胺治疗有关的最普遍副作用为恶心、呕吐、头痛、 疲劳和便秘。需要增加DNA/甲基酶抑制剂的抑制有效性和提供一种 使用较低剂量的信号传导抑制剂来减少患者不良毒副作用可能性的 方法。
优选和具体的实施方案：在一个实施方案中，DNA甲基酶抑制 剂为替莫唑胺(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-as-四嗪-8-甲酰 胺)。替莫唑胺为市售(例如获自Schering Corporation，商品名为 Temodar)，或可例如如德国专利说明书第3231255号中所述制备，或 通过与此类似的方法制备。
剂量学：DNA甲基化剂(例如替莫唑胺)可以如每平方米的体表面 积0.5至2.5mg、特别是1.3mg(mg/m2)的剂量给予。上述剂量通常可 例如每疗程一次、两次或多次来给予，例如间隔7、14、21或28天 可重复该疗程。
17.蛋白酶体抑制剂
定义：文中所用术语“蛋白酶体抑制剂”是指直接或间接干扰、防 碍、阻断、调节或抑制许多短期生物过程(如那些涉及细胞周期的生 物过程)的半衰期的化合物。因此该术语包括阻断蛋白酶体(与其他分 子蛋白翻转有关的大蛋白质络合物)作用的化合物。术语还包括如上 所述的其离子、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、 前药、同位素及其受保护的形式(优选其盐或互变异构体或异构体或 N-氧化物或溶剂合物，且更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶 剂合物)。
生物活性：经一种或多种文中所述药理学作用发挥作用的蛋白酶 体抑制剂被认定为合适的抗癌药。
技术背景：其他类型的抗癌药为蛋白酶体抑制剂。蛋白酶体控制 许多短效生物过程(如涉及细胞周期那些)的半衰期。因此，蛋白酶体 机能障碍可导致细胞周期调节异常和不受控制的细胞生长。
细胞周期受正向和反向信号控制。在正常细胞中。蛋白酶体分解 抑制细胞周期的蛋白，如细胞周期素依赖性激酶抑制剂。蛋白酶体功 能的抑制引起细胞周期的停止和细胞死亡。肿瘤细胞对这些作用较正 常细胞更敏感，部分原因在于其分化更快和部分原因在于其许多正常 调节途径被防碍。正常细胞和癌细胞对蛋白酶体抑制不同反应的机理 尚未完全了解。总之，癌细胞对蛋白酶体抑制剂更敏感，且结果这些 抑制剂可有效治疗某些癌症。
一种该蛋白酶体抑制剂为硼替佐米，其化学名称为[(1R)-3-甲基 -1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸。 硼替佐米特异性在蛋白酶体的催化位上与重要氨基酸(即苏氨酸)相互 作用。硼替佐米被用于治疗多发性骨髓瘤并还用于治疗许多其他癌 症，包括白血病和淋巴瘤以及前列腺、胰和结肠直肠癌。
问题：硼替佐米最普遍的副作用为恶心、疲劳、腹泻、便秘、血 小板计数减少、发烧、呕吐和食欲降低。硼替佐米还可引起外周神经 病。因此，需要提供一种使用较低剂量来减少患者不良毒副作用可能 性的方法。
优选和具体的实施方案：本发明中使用的优选蛋白酶体抑制剂包 括硼替佐米。硼替佐米为市售(例如获自Millennium Pharmaceuticals Inc，商品名为Velcade)，或可例如如PCT专利说明书号WO 96/13266 中所述制备，或通过与此类似的方法制备。
剂量学：蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)可以剂量如100至 200mg/m2给予。这些剂量可每疗程给予例如一次、两次或多次，其 可例如每7、14、21或28天重复一次。
抗生素博来霉素还可用作细胞毒性剂来作为本发明的抗癌药。
抗癌药组合
本发明组合可包括两种或多于两种辅助化合物。在这些实施方案 中，辅助化合物可为抗癌药。在这些实施方案中，两种或多于两种抗 癌药可独立选自卡铂、顺铂、紫杉醇、泰索帝、吉西他滨和长春瑞滨。 优选两种或多于两种其他抗癌药为卡铂、紫杉醇和长春瑞滨；或卡铂 和紫杉醇。
含卡铂、紫杉醇和长春瑞滨的如文中定义的式(I)化合物的组合或 含卡铂和紫杉醇的如文中定义的式(I)化合物的组合，特别适合于治疗 非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自5-FU、亚 叶酸、奥沙利铂、CPT 11和贝伐珠单抗。优选两种或多于两种抗癌 药为5-FU、亚叶酸和CPT 11；或5-FU、亚叶酸和奥沙利铂。
含5-FU、亚叶酸和CPT 11的如文中定义的式(I)化合物的组合或 含5-FU、亚叶酸和奥沙利铂的如文中定义的式(I)化合物的组合，特 别适合于治疗结肠癌。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自甲氨蝶呤、 紫杉烷类、蒽醌类抗生素(例如多柔比星)、赫赛汀、5-FU和环磷酰胺。 在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自紫杉烷类、蒽醌 类抗生素(例如多柔比星)、赫赛汀、5-FU和环磷酰胺。在一个实施方 案中，两种或多于两种抗癌药独立选自5-FU、甲氨蝶呤、环磷酰胺 和多柔比星。优选两种或多于两种抗癌药为5-FU、甲氨蝶呤和环磷 酰胺；或5-FU、多柔比星和环磷酰胺；或多柔比星和环磷酰胺。
含5-FU、甲氨蝶呤和环磷酰胺的如文中定义的式(I)化合物的组 合，或含5-FU、多柔比星和环磷酰胺的如文中定义的式(I)化合物的 组合，或含多柔比星和环磷酰胺的如文中定义的式(I)化合物的组合， 特别适合于治疗乳腺癌。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自环磷酰胺、 多柔比星(羟基柔红霉素)、长春新碱和泼尼松。优选两种或多于两种 抗癌药为环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春新碱和泼尼松， 或环磷酰胺、长春新碱和泼尼松。
含环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、长春新碱和泼尼松的如 文中定义的式(I)化合物的组合特别适合于治疗非霍奇金淋巴瘤(特别 是高度恶性的非霍奇金淋巴瘤)。含环磷酰胺、长春新碱和泼尼松的 如文中定义的式(I)化合物的组合特别适合于治疗非霍奇金淋巴瘤(特 别是低度恶性的非霍奇金淋巴瘤)。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自长春新碱、 多柔比星和地塞米松。优选两种或多于两种抗癌药为长春新碱、多柔 比星和地塞米松。
含长春新碱、多柔比星和地塞米松的如文中定义的式(I)化合物的 组合特别适合于治疗多发性骨髓瘤。
在一个实施方案中，两种或多于两种抗癌药独立选自氟达拉滨和 利妥昔单抗。优选所述两种或多于两种抗癌药为氟达拉滨和利妥昔单 抗。
含氟达拉滨和利妥昔单抗的如文中定义的式(I)化合物的组合特 别适合于治疗慢性淋巴细胞白血病。
在一个实施方案中，本发明组合任选排除两种或多于两种选自以 下的抗癌药的组合：拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢药、DNA 结合剂、单克隆抗体、信号转导抑制剂和微管抑制剂(微管蛋白靶向 剂)，如顺铂、环磷酰胺、多柔比星、伊立替康、氟达拉滨、5FU、紫 杉烷类和丝裂霉素C。
在一个实施方案中，本发明组合包括至少一种选自以下的抗癌 药：抗雄激素药、组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)、环氧化酶-2(COX-2) 抑制剂、蛋白酶体抑制剂、DNA甲基化抑制剂和CDK抑制剂。
本发明的具体组合
本发明的具体组合包括如文中定义式(I)化合物和其亚组与以下 两种或多于两种抗癌药：
对于癌症(特别是急性粒细胞白血病)治疗，所述两种或多于两种 抗癌药独立选自两种或多于两种以下药物：蒽环霉素、AraC(又称为 阿糖胞苷)、6-巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、柔红霉素、伊达比星、 吉妥珠单抗奥佐米星和粒细胞集落刺激因子。或者，所述两种或多于 两种抗癌药可独立选自两种或多于两种以下药物：蒽环霉素、AraC(又 称为阿糖胞苷)、柔红霉素、伊达比星、吉妥珠单抗奥佐米星和粒细 胞集落刺激因子。
对于癌症(特别是乳腺癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独立 选自：贝伐珠单抗、紫杉烷类、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛、吉西 他滨、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、多柔比星、赫赛汀、 5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，特别是5-FU、甲氨蝶 呤和环磷酰胺；5FU、多柔比星和环磷酰胺；或多柔比星和环磷酰胺。 对于癌症(特别是乳腺癌)治疗，优选所述两种或多于两种抗癌药可独 立选自：紫杉烷类、甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、阿那 曲唑、依西美坦、来曲唑、他莫昔芬、多柔比星、赫赛汀、5-氟尿嘧 啶、环磷酰胺、表柔比星和卡培他滨，特别是5-FU、甲氨蝶呤和环磷 酰胺；5FU、多柔比星和环磷酰胺；或多柔比星和环磷酰胺。
代表性的给药方案包括：
环磷酰胺每日以100mg/m2的剂量口服给予14天，多柔比星在第 1和8天以30mg/m2的剂量静脉内给予和氟尿嘧啶在第1和8天以 500mg/m2的剂量静脉内给予，间隔28天重复给药，持续至多6个周 期；
环磷酰胺在第1天以600mg/m2的剂量静脉内给予和多柔比星在 第1天以60mg/m2的剂量静脉内给予，间隔21天重复，持续至多12 个周期。
对于癌症(特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL))治疗，所述两种或 多于两种抗癌药独立选自：阿仑珠单抗、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、长 春新碱、predinisolone、氟达拉滨、米托蒽醌和利妥昔单抗/利妥昔单 抗，特别是氟达拉滨和利妥昔单抗。对于癌症(特别是慢性淋巴细胞 白血病(CLL))治疗，优选所述两种或多于两种抗癌药独立选自苯丁酸 氮芥、环磷酰胺、长春新碱、predinisolone、氟达拉滨、米托蒽醌和 利妥昔单抗/利妥昔单抗，特别是氟达拉滨和利妥昔单抗。
对于癌症(特别是慢性粒细胞白血病(CML))治疗，所述两种或多 于两种抗癌药独立选自：羟基脲、阿糖胞苷和伊马替尼。
对于癌症(特别是结肠癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独立 选自：西妥昔单抗、5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂、雷 替曲塞、卡培他滨、贝伐珠单抗、奥沙利铂、CPT11，特别是5-氟尿 嘧啶、亚叶酸和CPT11或氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂。
或者，对于癌症(特别是结肠癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌 药独立选自：5-氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂、雷替曲塞、 卡培他滨、贝伐珠单抗、奥沙利铂、CPT11和阿瓦斯丁，特别是5- 氟尿嘧啶、亚叶酸和CPT11或氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂。
典型的给药方案包括：
氟尿嘧啶在第1-5天以400-425mg/m2的剂量静脉内给予和亚叶 酸在第1-5天以20mg/m2的剂量静脉内给予，间隔28天重复给予，持 续6个周期；
伊立替康在第1、8、15和22天以100-125mg/m2的剂量静脉内 给予90分钟，亚叶酸在第1、8、15和22天以20mg/m2的剂量静脉 内给予，和氟尿嘧啶在第1、8、15和22天以400-500mg/m2的剂量 静脉内给予，间隔42天重复给予直至疾病进展；
奥沙利铂在第1天在500mL D5W中以85mg/m2的剂量静脉内给 予120分钟，亚叶酸在第1和2天以200mg/m2的剂量静脉内给予120 分钟，在给予亚叶酸1和2天后，氟尿嘧啶以400mg/m2的剂量静脉 浓注给予，随后氟尿嘧啶在第1和2天以600mg/m2的剂量静脉内 (CIV)22小时，间隔12天重复给予，持续至多12个周期。
对于癌症(特别是多发性骨髓瘤)治疗，所述两种或多于两种抗癌 药独立选自：长春新碱、多柔比星、地塞米松、美法仑、泼尼松、环 磷酰胺、依托泊苷、帕米膦酸盐、唑来膦酸盐和硼替佐米，特别是长 春新碱、多柔比星和地塞米松。
对于癌症(特别是非霍奇金淋巴瘤)治疗，所述两种或多于两种抗 癌药独立选自：环磷酰胺、多柔比星/羟基柔红霉素、长春新碱 /Onco-TCS(V/O)、泼尼松龙、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、博来霉素、依托 泊苷、利妥昔单抗/利妥昔单抗、氟达拉滨、顺铂和ifosphamide，特 别是环磷酰胺、多柔比星(羟基柔红霉素)、用于高度恶性NHL的长春 新碱和泼尼松或环磷酰胺、用于轻度恶性NHL的长春新碱和泼尼松。
对于癌症(特别是非小细胞肺癌(NSCLC))治疗，两种或多于两种 抗癌药可独立选自：贝伐珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、顺铂、卡铂、 依托泊苷、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨和长春 瑞滨，尤其是紫杉醇、长春瑞滨和卡铂或紫杉醇和卡铂。特别优选用 于癌症(特别是非小细胞肺癌(NSCLC))治疗，两种或多于两种抗癌药 独立选自：顺铂、卡铂、依托泊苷、丝裂霉素、长春碱、紫杉醇、多 西他赛、吉西他滨和长春瑞滨，尤其是紫杉醇、长春瑞滨和卡铂或紫 杉醇和卡铂。
典型的给药方案包括：
吉西他滨在第1、8和15天以1000mg/m2的剂量静脉内给予，和 顺铂在第1天以75-100mg/m2的剂量静脉内给予，间隔28天重复给予， 持续4-6个周期；
紫杉醇在第1天以135-225mg/m2的剂量静脉内给予3小时，和 卡铂在第1天以AUC 6.0静脉内给予，间隔21天重复给予，持续4-6 个周期；
多西他赛在第1天以75mg/m2的剂量静脉内给予，和卡铂在第1 天以AUC 5或6静脉内给予，间隔21天重复给予，持续4-6个周期；
多西他赛在第1天以75mg/m2的剂量静脉内给予，和顺铂在第1 天以75mg/m2的剂量静脉内给予，间隔21天重复给予，持续4-6个周 期；
对于癌症(特别是卵巢癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独立 选自：铂化合物(例如顺铂、卡铂)、紫杉醇、多柔比星、多柔比星脂 质体、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、美法仑和米托蒽醌。
对于癌症(特别是前列腺癌)治疗，所述两种或多于两种抗癌药独 立选自：米托蒽醌、泼尼松、布舍瑞林、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁 米特、氟他胺、醋酸环丙孕酮、甲地孕酮/甲地孕酮(megestrel)、二乙 基己烯雌酚、多西他赛、紫杉醇、唑来膦酸和泰索帝。
药物制剂
对于本发明组合中的活性化合物，虽然可以单独给予，但是优选 作为药物组合物(例如制剂)提供，所述药物组合物包含至少一种本发 明的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、辅料、赋形剂、 稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人 员熟知的其它物质和任选其它治疗药或预防药。
因此，本发明还提供如上定义的药用组合物和药物组合物的制备 方法，该方法包括将至少一种如上定义的活性化合物与一种或多种药 学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、辅料、稳定剂或本文所述的其 它物质相混合。
本文所用术语“药学上可接受的”涉及化合物、物质、组合物和/ 或剂型，这些在合理医学判断的范围内，适用于与受治疗者(例如人) 的组织接触，而无过度的毒性、刺激性、变态反应或其它问题或复杂 情况，与合理的利益/风险比率相称。各种载体、赋形剂等在与制剂 其它成分相配伍的意义上也必须是“可接受的”。
可按照已知技术配制含有本文所定义的式(I)化合物的药物组合 物，参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
因此，又一方面，本发明以药物组合物的形式提供本文定义的式 (I)及其分组化合物。
药用组合物可以是适合于口服、胃肠外、局部、鼻内、眼、耳、 直肠、阴道内或经皮给药的任何形式。当组合物预期用于胃肠外给药 时，可将其配制成静脉内、肌内、腹膜内、皮下给药形式，或通过注 射、输注或其它递药方式直接递送到靶器官或靶组织的形式。可以通 过推注、短期输注或长期输注来递药，并且可通过被动递药或通过使 用合适的输注泵递药。
适于胃肠外给药的药物制剂包括水性无菌注射溶液剂和非水性 无菌注射溶液剂，可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、助溶剂、有 机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于 形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合凝胶的可胶凝聚合物、冷冻 干燥防护剂及与特别用于稳定可溶形式的活性组分并使制剂与既定 接受治疗者的血液等渗的成分的组合。用于胃肠外给药的药物制剂还 可呈水性无菌混悬剂和非水性无菌混悬剂的形式，其可以包括悬浮剂 和增稠剂(R.G.Strickly，Solubilizing Excipients in oral andinjectable formulations(口服制剂和注射制剂中的增溶赋形剂)，Pharmaceutical Research，第21(2)卷2004，第201-230页)。
脂质体是封闭的球形小泡，由外部脂双层膜和内部水性核组成， 其总体直径<100μm。根据疏水性程度，如果将适当疏水的药物封装 或插入脂质体内，该药物则可以通过脂质体增溶。如果药物分子变成 脂双层膜的完整部分，那么疏水药物也可通过脂质体增溶，在这种情 况下，疏水药物溶于脂双层的脂质部分。
制剂可以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封的安瓿和小瓶， 并且可以保存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在临用前加入无菌液 体载体，例如注射用水。
可以通过将本文定义的式(I)冻干来制备药物制剂。冻干是指将组 合物冷冻干燥的方法。因此，冷冻干燥和冻干在本文中用作同义词。
可以由无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备临用时配制的注射溶液剂 和混悬剂。
用于胃肠外注射的本发明的药物组合物还可包含药学上可接受 的无菌水性或非水性溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及在临用前重 配成无菌注射溶液剂或分散剂的无菌粉针剂。合适的水性和非水性载 体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、 丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素及其合适的混合物、植物油(例 如橄榄油)和注射用有机酯例如油酸乙酯。可通过例如使用包衣材料 (例如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过维持所需粒径以及通过使用表 面活性剂，来维持适当的流动性。
本发明的组合物还可含有辅料，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和 分散剂。可通过加入各种抗菌药和抗真菌药，例如对羟基苯甲酸、三 氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，来确保防止微生物的作用。还可能需要 包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。可通过加入延缓吸收的成分例如单 硬脂酸铝和明胶，来延长注射用药物形式的吸收。
在本发明的一个优选实施方案中，药物组合物为适于静脉内给药 的形式，例如通过注射或输注。对于静脉内给药，可以照原样给予溶 液剂，或者可在给药前注入输注袋(含有药学上可接受的赋形剂，例 如0.9％盐水或5％右旋糖)。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物为适于皮下(s.c.)给药的 形式。
适于口服给予的药物剂型包括片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、糖 锭剂、糖浆剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、 糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴剂。
因此，片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释 剂或载体例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露醇等糖或糖醇；和/或如 碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙等非糖衍生的稀释剂或者如甲基纤维素、乙 基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素或其衍生物和淀粉如玉米淀 粉。片剂还可以含有标准成分例如粘合剂和制粒剂例如聚乙烯吡咯烷 酮、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物，例如交联羧甲基纤维素)、润 滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟苯甲酸)、抗氧化剂(例如BHT)、 缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂例如柠檬酸盐/碳酸 氢盐混合物。这些赋形剂是众所周知的，无需在此详加论述。
胶囊剂可以是硬明胶或软明胶类并且可以含有固体、半固体或液 体形式的活性组分。明胶胶囊剂可以由动物明胶或其合成或植物衍生 的等同物进行制备。
固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以是包衣的或未包衣的，但是 通常是包衣的，例如保护性薄膜包衣(例如石蜡或清漆)或控释包衣。 可以对包衣(例如EudragitTM型聚合物)进行设计，以便在胃肠道所需 部位释放活性组分。因此，可以选择包衣，以便在胃肠道内特定的 pH条件下降解从而在胃和回肠或十二指肠中选择性地释放出化合 物。
代替包衣或除包衣外，药物可以存在于固体基质中，固体基质包 含控释剂，例如在胃肠道酸性或碱性发生改变的条件下适于选择性地 释放化合物的迟释剂。或者，基质材料或迟释包衣可以呈易蚀聚合物 (例如马来酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时受到基本连续的侵 蚀。作为又一个替代品，所述的活性化合物可以配制成提供化合物渗 透控释的递药系统。可以按照本领域技术人员熟知的方法制备渗透释 放制剂和其它迟释或缓释制剂。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成 分。本发明的药物组合物可为例如单位剂量形式，例如安瓿剂、小瓶 剂、栓剂、锭剂、片剂或胶囊剂的形式。
可通过将活性成分与固体载体相混合，如有需要，将所得混合物 制成粒，并且如有需要或必需，在加入合适的赋形剂后，将混合物加 工成片剂、锭剂核剂(dragee cores)或胶囊剂，从而得到用于口服给药 的药物组合物。还可以将其掺入塑性载体(plastics carrier)中，该塑性 载体供活性成分以精确的量扩散或释放。
本发明的化合物还可配制成固体分散体。固体分散体是两种或多 种固体极微细的均匀分散相。固体分散体的一种类型即固溶体(分子 分散系统)是众所周知的制药技术(参见(Chiou和Riegelman，J.Pharm. Sci.，60，1281-1300(1971))，可用于提高溶出速率，并且提高水溶性差 的药物的生物利用度。
本发明还提供包含上述固溶体的固体剂型。固体剂型包括片剂、 胶囊剂和咀嚼片。可将已知的赋形剂与固溶体混合以提供所需剂型。 例如，胶囊剂可含有与以下成分混合的固溶体：(a)崩解剂和润滑剂， 或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂。片剂可含有与崩解剂、润滑剂、 表面活性剂和助流剂的至少一种相混合的固溶体。咀嚼片可含有与填 充剂、润滑剂相混合，如有需要还与额外的甜味剂(例如人造甜味剂) 和合适的矫味剂相混合的固溶体。
可以单个包装(一般为泡罩包装)中包括整个疗程的“患者包装 (patient pack)”，向患者提供药物制剂。患者包装具有优于药剂师从批 量供应中分出患者药物供应量的传统处方药的优点，因为患者总能利 用装在患者包装中的包装说明书，在患者处方药中通常没有包装说明 书。已经证实装入包装说明书改善了患者对医师医嘱的顺应性。
局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、 液体滴剂和插入物(例如眼内插入物(intraocular insert))。这些组合物可 以按照已知方法配制。
用于直肠或阴道内给药的剂型的实例包括阴道栓剂和栓剂，这类 剂型可以由例如含有活性化合物的可模压成形材料或蜡状材料制备。
通过吸入给药的组合物可呈可吸入粉末组合物或者液体或粉末 喷雾剂的形式，可用粉末吸入装置或气雾剂分散装置，按标准形式给 药。这类装置是众所周知的。对于吸入给药，粉末剂通常含有活性化 合物与惰性固体粉末稀释剂，例如乳糖。
本文定义的式(I)化合物一般呈单位剂型，本身通常含有足够的化 合物以提供所需要的生物活性水平。例如，制剂可含有1毫微克至2 克的活性成分，例如1毫微克至2毫克的活性成分。在这个范围内， 具体细分的化合物为0.1毫克至2克的活性成分(更通常10毫克至1 克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10 毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂型可含有1毫克至2克，更通常10毫 克至1克，例如50毫克至1克，例如100微克至1克的活性化合物。
可以足以达到所需治疗效果的量给予有需要的患者(例如人或动 物患者)活性化合物。
蛋白激酶抑制活性
可采用以下实施例中所提出的试验，测定作为蛋白激酶A和/或 蛋白激酶B抑制剂的本发明化合物的活性，可用IC50值确定给定化合 物表现出的活性水平。优选的本发明化合物为具有对蛋白激酶B的 IC50值小于1μM的化合物，更优选小于0.1μM。
相对于PKA，某些本文定义的式(I)化合物是选择性的PKB抑制 剂，即，对PKB的IC50值比对PKA的IC50值低5-10倍，更优选低 10倍以上。
治疗用途
增殖疾病的预防或治疗
本文定义的式(I)化合物是蛋白激酶A和/或蛋白激酶B的抑制剂。 因而，希望它们可用于提供预防肿瘤形成的生长或介导细胞凋亡的手 段。因此，证实含有本文定义的式(I)化合物的组合可用于治疗或预防 增殖性疾病，例如癌症。尤其是，在PTEN方面缺失或失活突变或在 TCL-1基因方面无PTEN表达或重排(T-淋巴细胞)的肿瘤可能对PKB 抑制剂特别敏感。具有其它异常而导致上调的PKB通道信号的肿瘤 也可能对PKB抑制剂特别敏感。这类异常的实例包括，但不限于导 致所讨论的酶的基础活性的增加的一种或多种PI3K亚单元的过表 达，一种或多种PKB异构体的过表达，或PI3K、PDK1或PKB的突 变，或生长因子受体，例如选自表皮生长因子受体(EGFR)、纤维原细 胞生长因子受体(FGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、胰岛 素样生长因子1受体(IGF-1R)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族 的生长因子受体的上调或过表达或突变激活。
本发明的组合还可用于治疗导致增殖或存活疾病的其它病症，例 如，病毒感染和神经变性性疾病。在免疫响应期间，PKB在保持免疫 细胞的存活方面起重要作用，并而PKB抑制剂可特别有益于免疫紊 乱包括自身免疫疾病。
因此，PKB抑制剂和辅助化合物的组合可用于治疗其中有增殖、 细胞凋亡或分化的疾病。
包含PKB抑制剂的组合也可用于由胰岛素抵抗和不敏感和葡萄 糖、能量和脂肪贮存崩解引起的疾病，例如代谢疾病和肥胖症。
可能被抑制的癌症的实例包括，但不限于，癌，例如膀胱癌，乳 房癌，结肠癌(例如，结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)，肾癌，表 皮癌，肝癌，肺癌例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌，食管癌， 胆囊癌，卵巢癌，胰腺癌例如外分泌胰腺癌，胃癌，颈癌，子宫内膜 癌，甲状腺癌，胰腺癌或皮肤癌，例如，鳞状细胞癌；恶性血癌 (hematopoetic malignancy)，例如，急性髓性白血病、急性早幼粒细胞 白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血 病和其它B-淋巴细胞增殖性疾病、脊髓发育不良综合征、T-淋巴细胞 增殖性疾病，包括衍生自天然杀伤细胞、非何杰金氏淋巴瘤和何杰金 氏病的那些疾病；硼替佐米敏感的和难治疗的多发性骨髓瘤；无论是 恶性前或稳定的异常细胞增殖的造血疾病，例如骨髓增生性疾病，包 括真性红细胞增多症、实质性血小板增多症和原发性骨髓纤维化；毛 细胞淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤；甲状腺滤泡癌；间充质源肿瘤，例如， 纤维肉瘤或横纹肌肉瘤(habdomyosarcoma)；中枢或末梢神经系统肿 瘤，例如，星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑 瘤；精原细胞瘤；畸胎瘤；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤 (keratoctanthoma)；甲状腺滤泡癌；或卡波济氏肉瘤。
因此，在治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的本发明药用组合 物、用途或方法中，在一个实施方案中，包括异常细胞生长的疾病或 病症是癌症。
癌症的特殊亚组包括乳癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食管癌、 鳞状癌和非小细胞肺癌。
癌症的又一亚组包括乳癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌和神 经胶质瘤。
本发明的组合可包含诱导细胞凋亡的抑制剂与经不同机理调节 细胞生长的另一种药物，从而治疗两种性质的癌症发展。下面提出这 类组合的实例。
免疫紊乱
PKA和/或PKB抑制剂有益的免疫紊乱包括，但不限于，自身免 疫疾病和慢性炎性疾病，例如，系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾 小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠疾病和自身免疫性糖尿 病、湿症超敏反应、哮喘、COPD、鼻炎和上呼吸道疾病。
其它治疗用途
PKB在细胞凋亡、增殖、分化方面起作用，从而，PKB抑制剂 也可用于治疗并非癌症的疾病和与免疫功能障碍有关的那些疾病；病 毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)、腺病毒、HIV、HPV、HCV和 HCMV；预防感染HIV个体的AIDS发展；心血管疾病，例如心脏肥 大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性性疾病，例如早老性痴呆、与 AIDS相关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜 炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；脊髓发育不良综合征、 与心肌梗死有关的局部缺血损伤、中风和再灌注损伤、肌与骨骼系统 的变性疾病，例如骨质疏松症和关节炎、阿斯匹林敏感的鼻窦炎、囊 性纤维化、多发性硬化、肾病。
治疗方法
本发明的组合可用于预防或治疗由蛋白激酶A和/或蛋白激酶B 介导的多种疾病状态或病症。这些疾病状态和病症的实例如上文所 述。
一般将所述组合给予需要给药的受治疗者，例如人或动物患者， 优选人。
通常以治疗或预防有益的并且一般是无毒的量给予所述组合。然 而，在某些情况下(例如在危及生命的病例中)，给予本发明的组合的 益处可能超过任何毒性作用或副作用的不利之处，在此情况下，按与 毒性程度关联的量给予所述组合可被视作是必需的。
可以在长时期内给予本发明组合的各组成化合物以维持有益的 治疗效果，或者可以仅在短期内给予。或者可以脉冲或连续方式给予 所述化合物。
本文所定义的式(I)化合物日剂量通常的范围可为每千克体重 100微微克至100毫克，更通常每千克体重5毫微克至25毫克，更 通常每千克体重10毫微克至15毫克(例如10毫微克至10毫克，更 通常1微克/千克至20毫克/千克，例如1微克/千克至10毫克/千克体 重)，虽然如有需要可给予较高或较低的剂量。可以在每日基础上， 或者按例如每2天、或每3天、或每4天、或每5天、或每6天、或 每7天、或每10天、或每14天、或每21天、或每28天重复的基础 上给予本文所定义的式(I)化合物。
本发明组合的各组成化合物可以口服给予的剂量范围为例如 1-1500mg、2-800mg或5-500mg，例如2-200mg或10-1000mg，剂 量的具体实例包括10mg、20mg、50mg和80mg。各化合物可一天 一次或一天多次给予。各化合物可以连续给予(即在治疗方案期间不 间断每天给予)。或者，各化合物可以间歇给予，即规定日期(例如一 周)内连续给予，然后停止一段时间(例如一周)后，再继续给药又一段 时间(例如一周)，整个治疗方案周而复始。涉及间隙性给药的治疗方 案的实例包括其中是给药一周停药一周的周期；或给药两周，停药一 周；或给药三周，停药一周；或给药两周，停药两周；或给药四周停 两周；或给药一周停三周达一个或多个周期例如2、3、4、5、6、7、 8、9或10以上周期。
在一个具体给药方案中，可为患者在一日1小时的时间内输注式 本文所定义的(I)化合物达最多10天，特别最多一周5天，并在需要 的间隔例如2-4周，特别是每三周重复治疗。
更特别，可为患者在一日1小时时间内输注本文所定义的式(I) 化合物达5天，并且每三周重复治疗。
在另一个具体的给药方案中，在30分钟至1小时内给患者输注， 随后在变动的时间内维持输注，例如1-5小时，例如3小时。
在又一个具体的给药方案，给患者连续输注12小时至5天的时 间，特别是连续输注24小时至72小时。
然而，最终给予化合物的量和所用组合物的类型应与受治疗的疾 病或生理病症的性质相称，并由医师做出决定。
本文定义的本发明的组合可进一步与一种或多种治疗特定疾病 (例如肿瘤性疾病例如前述定义的癌症)的化合物结合，或者可与一种 或多种治疗特定疾病(例如肿瘤性疾病例如前述定义的癌症)的化合物 联合给予。可与本发明组合一起(不论同时还是按不同的时间间隔)给 予的其它治疗药或治疗的实例包括但不限于：
·拓扑异构酶I抑制剂
·抗代谢药
·微管蛋白靶向药
·DNA结合剂和拓扑异构酶II抑制剂
·烷化剂
·单克隆抗体
·抗激素
·信号转导抑制剂
·蛋白酶体抑制剂
·DNA甲基转移酶
·细胞因子和类视色素
·染色质导向疗法
·放射疗法，和
·其它治疗药或预防药；例如减轻或缓解与化学疗法相关的某 些副作用的药物。这些药物的具体实例包括止吐药及防止或减少与化 疗期相关的中性粒细胞减少和防止由红细胞或白细胞水平降低引起 的并发症的药物，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺 激因子(GM-CSF)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。还包括抑制骨吸收 的药物，例如二膦酸盐药物例如唑来膦酸盐(zoledronate)、帕米膦酸 盐(pamidronate)和伊班膦酸盐(ibandronate)；抑制炎症反应的药物(例 如地塞米松(dexamethazone)、泼尼松(prednisone)和泼尼松龙 (prednisolone))和用于降低肢端肥大症患者的生长激素和IGF-I血液水 平的药物例如合成形式的脑激素促生长素抑制素，包括醋酸奥曲肽 (octreotide acetate)，这是一种长效八肽，具有模拟天然激素促生长素 抑制素特性的药理特性。还包括亚叶酸(leucovorin)等药物，其用作降 低叶酸水平药物的解毒药，或亚叶酸(folinic acid)本身及可用于治疗副 作用(包括水肿和thromoembolic episodes)的醋酸甲地孕酮等药物。
本发明组合中存在的每种化合物可以单独不同的剂量方案和通 过不同的途径给予。
本文所定义的式(I)化合物和辅助化合物可同时或序贯给予。当序 贯给予时，可按密集的间隔(例如5-10分钟时间内)或较长的间隔(例 如1小时、2小时、3小时、4小时以上或需要时甚至更长时间)给予， 精确的剂量方案应与治疗药的性质相称。
本发明的组合还可与例如放射疗法、光动力疗法、基因疗法等非 化疗治疗、手术和饮食控制联用。
对于与辅助化合物的联合疗法，本文所定义的式(I)化合物和一 种、两种、三种、四种或以上辅助化合物可配制成例如含有两种、三 种或四种或以上辅助化合物的剂型。在一个替代方法中，本发明组合 的各组成化合物可单独配制并以药盒的形式提供，任选附有药物使用 说明书。
本领域技术人员根据常识清楚了解将要使用的给药方案和联合 疗。
诊断方法
给予包含本文定义的式(I)化合物的组合之前，可对患者进行筛 选，以确定患者所患或可能患有的疾病或病症是否为对用具有抗蛋白 激酶A/蛋白激酶B活性的化合物治疗敏感的疾病或病症。
例如，可分析取自患者的生物学标本，以确定患者患有或可能患 有病症或疾病，例如癌症，是否是特征在于导致PKA和/或PKB上调， 或导致对正常PKA和/或PKB活性的通道敏化，或导致PKA和/或 PKB例如在PKB、P13K、GF受体和PDK1和2情况下的上游的信 号转导组分的上调的基因异常或异常蛋白表达的那种癌症。
作为选择，可针对PKB通道的负调节剂或抑制剂，例如PTEN 的缺失，分析取自患者的生物学标本。在本文中，术语＂缺失＂包含基 因编码调节剂或抑制剂的缺失、基因的切断(例如，经突变)、基因转 录产物的截短或转录产物的失活(例如，经点突变)或被另一基团产物 隔离。
术语上调包括表达升高或过量表达，包括基因扩增(即多个基因 拷贝)和通过转录作使表达增加以及过度活性和活化，包括通过突变 的活化。因此，患者可能经受诊断试验，以检测其特征在于PKA和/ 或PKB上调的标记。术语诊断包括筛选。所谓标记包括基因标记， 包括例如测定DNA组成以鉴定PKA和/或PKB的突变。术语标记还 包括特点是PKA和/或PKB上调的标记，包括酶活性、酶水平、酶状 态(例如磷酸化与否)和前述蛋白的mRNA水平。
上述诊断试验和筛选通常对生物样品进行，生物样品选自肿瘤活 检样品、血样(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活组织检查、唾液、 染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿液。
鉴定出PKA和/或PKB突变或TCL-1重排或PTEN表达缺失的 个体是指可能特别适合于用PKA和/或PKB抑制剂治疗的患者。在治 疗之前，优先筛选出存在PKA和/或PKB变种的肿瘤。筛选方法通常 可包括直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变型特异性抗体。
蛋白质突变和上调的鉴定和分析方法为本领域技术人员所知。筛 选方法可包括但不限于标准方法，例如反转录聚合酶链式反应 (RT-PCR)或原位杂交。
在RT-PCR筛选中，通过建立mRNA的cDNA模板，随后通过 PCR扩增cDNA来评价肿瘤中mRNA的水平。PCR扩增的方法、引 物的选择和扩增的条件为本领域技术人员所知。通过标准方法进行核 酸操作和PCR，参见例如Ausubel，F.M.等编辑，Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc.或Innis，M.A.等编辑， PCR Protocols：a guide to methods and applications，1990，Academic Press，San Diego。涉及核酸技术的反应和操作还可参见Sambrook等， 2001，第3版，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press。或者，可以使用市售RT-PCR试剂盒(例如 Roche Molecular Biochemicals)，或者有关方法参见美国专利4,666,828； 4,683,202；4,801,531；5,192,659；5,272,057；5,882,864和6,218,529，这 些专利均通过引用结合到本文中。
评价mRNA表达的原位杂交技术的一个实例是荧光原位杂交 (FISH)(参见Angerer，1987 Meth.Enzymol.，152：649)。
通常，原位杂交包括以下主要步骤：(1)将待分析的组织固定；(2) 对样品进行预杂交处理以增加靶核酸的可接近性并减少非特异性结 合；(3)将核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)杂交后洗 涤以除去在杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。用 于此类应用中的探针通常用例如放射性同位素或荧光报道分子标记。 优选的探针足够长，例如约50、100或200个核苷酸至约1000个以 上的核苷酸，以便在严格条件下与靶核酸进行特异性杂交。进行FISH 的标准方法参见Ausubel，F.M.等编辑，Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc和John M.S.Bartlett的技术综 述，Fluorescence In Situ Hybridization：Technical Overview(荧光原位 杂交技术综述)，载于Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，第2版；ISBN：1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页； 系列丛书：Methods in Molecular Medicine。
或者，由mRNA表达的蛋白产物可通过以下方法评价：肿瘤样 本的免疫组织化学法、使用微量滴定板的固相免疫测定法、蛋白质印 迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和其它 本领域中已知的特异性蛋白的检测方法。检测方法包括使用位点特异 性抗体(site specific antibodies)。技术人员应当理解的是，所有这些众 所周知的技术都可适用于本发明用于检测PKB上调或检测PKB变体 的上调。
实验
药物制剂
(i)片剂
通过将50mg化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)和3mg作 为润滑剂的硬脂酸镁混匀，并按已知方式压制成片剂，来制备含有本 文所定义的式(I)化合物的片剂组合物。
(ii)胶囊剂
通过将100mg本文所定义的式(I)化合物与100mg乳糖混匀，将 所得混合物装入标准不透明硬质明胶胶囊中，来制备胶囊剂。
(iii)注射剂I
通过将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)溶于含10％丙二 醇的水中，得到浓度1.5％(重量)的活性化合物，从而制备适于注射 给药的胃肠外组合物。然后溶液经过滤除菌，装入安瓿后密封。
(iv)注射剂II
通过将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)(2mg/ml)和甘 露醇(50mg/ml)溶于水，将该溶液过滤除菌后装入可密封的1ml小瓶 或安瓿中，从而制备用于注射的胃肠外组合物。
v)注射剂III
可将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)按20mg/ml溶丁 水，来制备通过注射或输注用于静脉内递药的制剂。然后将小瓶密封 并经高压灭菌。
vi)注射剂IV
可通过将本文所定义的式(I)化合物(例如以盐形式)按20mg/ml 溶于含水缓冲液(例如0.2M乙酸盐pH 4.6)中，来制备通过注射或输 注用于静脉内递药的制剂。然后将小瓶密封后高压灭菌。
(vii)皮下注射剂
通过将本文所定义的式(I)化合物与药物级玉米油混匀，来制备用 于皮下给药的组合物，得到浓度5mg/ml。将组合物灭菌，装入合适 的容器中。
viii)冻干制剂
将已配制的本文所定义的式(I)化合物等分装入50ml小瓶中并冻 干。在冻干期间，用一步冷冻方案(-45℃)使组合物冷冻。将温度升至 -10℃以退火，然后降低至-45℃以冰冻，接着在+25℃下初次干燥大约 3400分钟，如果温度升至50℃，则增加步骤进行再次干燥。初次干 燥和再次干燥之间的压力设为80毫托。
生物活性
测定PKA激酶抑制活性(IC 50 )
如WO 2006/046024中所述(见其中实施例95，其内容通过引用 结合在本文中)可测定化合物的PK抑制活性。
测定PKB激酶抑制活性(IC 50 )
如WO 2006/046024中所述(见其中实施例96，其内容通过引用 结合在本文中)可测定化合物的蛋白激酶B(PKB)抑制活性。
抗增殖活性
如WO 2006/046024中所述(见其中实施例97，其内容通过引用 结合在本文中)通过测定化合物抑制多个细胞系中细胞生长的能力来 测定本发明组合的抗增殖活性。
治疗有效性分析
使用以下技术分析式I化合物(化合物I)与辅助化合物(化合物II) 的作用：
IC 50 变化分析
将得自人细胞系的细胞(例如HCT116、U87MG、A549)分别以 2.5 x 103、6.0 x 103或4.0 x 103个细胞/孔的浓度接种在96-孔组织培 养板上。在加入一种或多种如下化合物或载体对照(0.35％DMSO)前让 细胞恢复48小时：
同时加入各化合物96小时。
在温育化合物共96小时后，细胞用冰冷的10％(重量/体积)三氯 乙酸固定1小时，随后使用洗板机(Labsystems Wellwash Ascent)用 dH2O洗涤4次并风干。随后在室温下细胞用在1％醋酸中的0.4％(重 量/体积)Sulforhodamine B(Sigma)染色20分钟，随后用1％(体积/体积) 醋酸洗涤4次并风干，随后加入10mM Tris缓冲液来溶解染料。在 Wallac Victor2读板器上(1420 multilabel counter，Perkin Elmer Life Sciences)通过吸收波长490nm处的读数来定量比色产物。在不同剂量 化合物I存在下测定化合物II的IC50。当在不足有效剂量的化合物I 存在下IC50向下偏移时确定为协同作用。当化合物II和化合物I一起 响应产生的作用等于两种化合物各作用的总和时确定为加合作用。拮 抗作用定义为那些引起IC50向上偏移，即对两种化合物响应小于两种 化合物各作用的总和的作用。
与类型A化合物有关的实验
各种示例性的类型A的式(I)化合物可如WO 2006/046024中所述 制备，其内容通过引用结合至文中。具体地，WO 2006/046024的内 容通过引用结合至文中，其涉及第105至185页中实施例1至94中 所述的化合物合成，因此文中具体描述了以下化合物制备的实例：
1.甲基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺
2.苄基-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-胺
3.1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
4.6-(4-氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
5.6-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6.6-(哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
7.(3S)-6-(3-苄氧基甲基哌嗪-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
8.6-(4-苯乙基氨基哌啶-1-基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
9.6-[4-(2-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
10.6-[4-(3-氯苄基氨基)-哌啶-1-基]-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
11.1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
12.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
13.1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
14.C-[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
15.C-[4-(4-氯-苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
16.4-苄基-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
17.4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
18.4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
19.C-[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
20.6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
21.C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
22.6-[4-氨基甲基-4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]-7-乙基-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
23.C-[4-(4-氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
24.4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-甲腈
25.4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
26.C-[4-(3-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
27.C-[4-(3-氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
28.C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
29.C-[4-(3，4-二氯苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
30.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
31.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
32.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
33.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
34.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
35.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(3-三氟甲基苯基)哌啶-4-基]甲基胺
36.C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
37.C-[4-(3，4-二氟苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
38.C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
39.C-[4-(4-甲氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
40.C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
41.C-[4-(4-苄氧基苯基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
42.[4-(4-氯-苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-甲基胺
43.[4-(4-氯苯基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-异丙基胺
44.[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-二甲基胺
45.C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
46.C-[4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
47.C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲基胺
48.C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基]甲基胺
49.4-(3，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
50.4-(3，4-二氯苄基)-1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基胺
51.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺
52.1-(9H-嘌呤-6-基)-4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺
53.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(3-氯苄基)哌啶-4-基胺
54.4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
55.4-(2-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
56.4-(4-叔丁基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
57.4-(3-甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
58.4-(3-三氟甲氧基苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
59.4-(2，4-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
60.4-(2-氯-4-氟苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
61.4-(2，6-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
62.[4-(4-氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基]甲基胺
63.1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-4-(2-三氟甲氧基苄基)哌啶-4-基胺
64.4-(2，5-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
65.4-(2，3-二氯苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-基胺
66.4-(4-叔丁基苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
67.4-(2，4-二氯苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
68.C-[4-(4-氯苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
69.N-(4-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
70.N-(3-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
71.N-(4-三氟甲基苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
72.N-(4-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
73.N-(2-氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
74.N-(4-三氟甲氧基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲 酰胺
75.N-[(4-氯-苄基)-甲基)]-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰 胺
76.N-(4-叔丁基-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
77.N-(2，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
78.N-(3，4-二氯-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
79.N-(4-氯-苄氧基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
80.N-(2，4-二氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酸胺
81.[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2- 基)-甲酮
82.[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-(2-苯基-吡咯烷-1-基)- 甲酮
83.4-(4-氯苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
84.4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
85.4-(4-叔丁基-苄基)-1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基胺
86.N-[4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基甲基]-4-氯-苯甲酰胺
87.4-联苯-4-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
88.4-联苯-2-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
89.4-(2-甲氧基-苄基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
90.4-萘-1-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
91.N-(4-氯-2-氟-苄基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
92.N-(联苯-3-基甲基)-4-氨基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-甲酰胺
93.4-联苯-3-基甲基-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
94.4-(6-氯-联苯-3-基甲基)-1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
治疗有效性分析
上述分析使用WO 2006/046024实施例17的化合物作为化合物I 和吉非替尼(商业获得自AstraZeneca PLC，商品名为易瑞沙(Iressa)) 作为化合物II进行。结果如下所示，其中实施例17的化合物被称为“实 施例X”：
与类型B的化合物有关的实例
类型A的式(I)化合物的各种实施例可如WO 2006/046023中所述 制备，其内容通过引用结合至文中。具体地讲，涉及实施例1-32(第 99-147页)所述化合物合成的WO 2006/046023的内容通过引用结合至 文中，因此本文中明确地描述了以下化合物的制备实施例：
N-甲基-N′-(9H-嘌呤-6-基)-丙-1，3-二胺
6-(3-甲氨基-丙基氨基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮
1-(4-氟苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺
6-[3-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
1-(4-氯苯基)-N3-(9H-嘌呤-6-基)丙-1，3-二胺
甲基-(4-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺
甲基-(3-(9H-嘌呤-6-基)苄基)胺
(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙腈
2-(4-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺
2-(3-(9H-嘌呤-6-基)苯基)乙基胺
1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-甲酰胺
C-[1-(9H-嘌呤-6-基)哌啶-4-基]甲基胺
6-[4-(氨基苯基甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6-[4-(氨基(4-氯苯基)甲基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6-(4-氨基甲基哌啶-1-基)-7，9-二氢嘌呤-8-酮
3-[3-(9H-嘌呤-6-基)-苯氧基]-丙基胺
C-[1-(1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
C-苯基-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺
2-苯基-1-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-乙基胺
6-[4-(1-氨基-2-苯基乙基)哌啶-1-基]-7，9-二氢嘌呤-8-酮
6-(4-[4-(4-氯苯基)-哌啶-4-基)-苯基)-9H-嘌呤
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
C-苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
C-4-氯苯基-C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-甲基 胺
C-(4-氯-苯基)-C-[1-(9H-嘌呤-6-基)-哌啶-4-基]-甲基胺
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
C-(4-氯-苯基)-C-[4-(9H-嘌呤-6-基)-苯基]-甲基胺
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺
{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-苯基]-乙基}- 甲基胺
C-[1-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-基]甲基胺
C-(4-氯苯基)-C-[1-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)哌啶-4-基]甲基 胺。
等同物
提出上述实施例的目的是解释本发明，不应视为对本发明范围的 任何限制。很显然在不脱离本发明原则的情况下，可对上文描述和实 施例列出的本发明的具体实施方案进行多种修饰和变更。所有此类修 饰和变更都意欲包括在本申请内。
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