用于治疗金属介导的病症的给药方案
阅读：152发布：2020-05-13
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1.在受试者中(a)治疗金属介导的病症和/或(b)减少金属螯合剂的肾、胃肠道、肝、血液、听觉、眼睛和/或皮肤的毒性的方法，包括向所述受试者口服给药多剂量的金属螯合剂，每个剂量在先前剂量后的超过24小时给予，和/或每周给药五次以下。
2.在受试者中(a)治疗金属介导的病症和/或(b)减少金属螯合剂的肾、眼睛、听觉、神经、呼吸和/或肌肉骨骼的毒性的方法，包括向所述受试者静脉内或皮下给药金属螯合剂，每周少于五次剂量。
3.权利要求1的方法，其中所述金属螯合剂每周被给药5次、每月被给药15-25次或每月被给药20-25次。
4.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属螯合剂(a)每周被给药4次；(b)每周被给药3次；(c)每月被给药12-18次；或(d)每月被给药15-20次。
5.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属螯合剂每36至72小时给药一次。
6.权利要求1或权利要求2的方法，其中将所述金属螯合剂给药至少一周、至少一个月、至少三个月、至少六个月、至少一年或无限期给药。
7.权利要求1或权利要求2的方法，其中：
(a)每次给药时给予大于标准每日剂量的剂量，任选地其中所施用的每周总剂量等于标准每周总剂量或小于标准每周总剂量，任选地其中所施用的每周总剂量为标准每周总剂量的0.75至0.9倍；
(b)每次给药时给予标准每日剂量，和/或所施用的每周总剂量等于标准每周总剂量；
或
(c)所施用的每周总剂量大于标准每周总剂量，任选地其中所施用的每周总剂量为标准每周总剂量的1.25至2倍。
8.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属为铁，任选地，其中所述金属螯合剂为铁螯合剂。
9.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属螯合剂为SP-420化合物。
10.权利要求9的方法，其中所述金属螯合剂为SP-420化合物，任选地，其中：
(a)所述SP-420化合物以18-100mg/kg的剂量给药；
(b)所述SP-420化合物以54-400mg/kg的每周总剂量给药；
(c)所述SP-420化合物为SP-420((S)-4,5-二氢-2-[2-羟基-4-(3,6-二氧杂庚基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸)或其药学上可接受的盐；或
(d)(a)-(c)的任意组合。
11.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属螯合剂不是SP-420化合物。
12.权利要求11的方法，其中所述金属螯合剂为去铁酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，任选地其中向所述受试者给药的去铁酮的剂量为37.5至49.5mg/kg，每天两次，或为66至99mg/kg，每天一次。
13.权利要求11的方法，其中所述金属螯合剂为去铁胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，任选地其中向所述受试者给药的去铁胺的剂量为：(a)20至50mg/kg，在4-6小时期间内缓慢皮下给药，每周5至7天；或(b)40-100mg/kg，在8-12小时期间内缓慢皮下给药或静脉内输注，每周2至3天；或(c)1000至2000mg，每隔一天给药一次或每周三天注射给药。
14.权利要求11的方法，其中所述金属螯合剂为地拉罗司或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，任选地其中向所述受试者口服给药的地拉罗司的剂量为40-80mg/kg，每隔一天给药一次或每周给药三天。
15.权利要求11的方法，其中所述金属螯合剂为deferitrin或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，任选地其中向所述受试者口服给药的deferitrin的剂量为20-160mg/kg，每隔一天给药一次或每周给药三天。
16.权利要求11的方法，其中所述金属螯合剂为SPD602(FBS0701)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，任选地其中向所述受试者口服给药的SPD602的剂量为20-120mg/kg，每隔一天给药一次或每周给药三天。
17.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属介导的病症为铁过载。
18.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属介导的病症为镧系元素或锕系元素过载，任选地其中所述金属螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。
19.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述金属为铅或汞，任选地其中所述金属介导的病症为铅或汞中毒，且任选地其中所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸(EDTA)。
20.在受试者中(a)治疗金属介导的病症和/或(b)减少金属螯合剂的血液、胃肠道、肝脏和/或肌肉骨骼的毒性的方法，其中所述方法包括向所述受试者每天口服给药一次或两次所述金属螯合剂，且其中所述金属螯合剂是去铁酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，任选地其中：
(a)所述方法包括每天给药两次所述金属螯合剂；
(b)每天的剂量被间隔6-12小时给药；或
(c)所述金属螯合剂每周给药14次。
用于治疗金属介导的病症的给药方案
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2016年8月5日递交的美国临时申请62/371,274以及于2016年8月5日递交的美国临时申请62/371,280的优先权，其内容整体通过引用并入于此。
背景技术
[0003] 铁和其他金属是健康的必需营养素。金属形成了被称为金属酶的酶的辅助因子，并且是其他含金属蛋白质的重要成分，例如细胞色素、血红蛋白和肌红蛋白。这些含金属蛋白质中的多种对正常细胞功能至关重要。金属缺乏通常是由于胃肠道吸收不足(例如，口炎性腹泻中的钙)或由于影响胃肠道、肾脏或皮肤的病症导致的损失(例如腹泻病症中的镁或使用了利尿剂的肾脏)，其具有明确的临床综合征以及特征性的体征和症状。当身体组织中金属过量累积时也会发生金属累积障碍，通常继发于过度吸收(例如，遗传性血色素沉着症中的铁)或分泌机制受损(例如威尔森氏病(Wilson’s disease)中的铜)，其同样导致明确的临床综合征以及特征性的体征和症状。
[0004] 铁是其他金属的一个很好的例子。铁虽然在自然界中含量丰富，但很难从饮食中吸收。饮食中铁吸收不良或由于出血(例如月经)导致的损失可导致缺乏。美国约有11％的人患有缺铁症，1-2％的患者的缺乏严重到足以导致贫血。铁过载不太常见，并且最常发生的原因是由于遗传性血色素沉着症中铁吸收的异常上调或继发于由于异常红细胞(RBC)产生导致的贫血。贫血导致肝脏铁调素(hepcidin)下调，而肝脏铁调素是铁吸收的关键调节因子。血液铁调素降低导致肠细胞铁转运蛋白(铁转运蛋白(iron transporter))表达增加，导致肠的肠上皮细胞过度吸收铁。在需要输血治疗贫血症的患者亚组中，铁过载严重恶化。平均单位的浓缩RBC含有200-250mg铁。客观来说，普通人的身体含有3克铁。由于没有铁的排泄机制，因此输入RBC会迅速发生铁过载。这些RBC生成障碍包括地中海贫血、镰状细胞病、戴-布贫血(Diamond-Blackfananemia)、先天性铁粒幼细胞性贫血、先天性红细胞生成异常性贫血、骨髓增生异常综合征(MDS)和再生障碍性贫血。
[0005] 铁通常与蛋白质转铁蛋白结合在体内运输。细胞上的转铁蛋白受体与转铁蛋白-铁复合物结合并内化，在细胞内释放铁，并释放转铁蛋白。与铁复合的循环转铁蛋白的百分比(转铁蛋白饱和度)在临床上被用作体内铁状态的指标。正常的转铁蛋白饱和度范围为约20％至50％。低于此的值表明缺铁，而高于此的值表明铁过量或过载。在细胞内部，铁被储存在蛋白质包裹的球体(被称为铁蛋白)中。铁蛋白可以从细胞中泄漏，并被用作体内铁状态的指标。正常范围为20至200ng/mL，与转铁蛋白饱和度一样，低于和高于此范围的值表明铁缺乏或过量。铁通常总是与转铁蛋白结合或储存在铁蛋白中。在循环中未与转铁蛋白结合的铁，即非转铁蛋白结合铁(NTBI)，与低分子量物质如柠檬酸盐结合。一些NTBI能够催化(即产生)活性氧物质并且被称为“催化铁”。活性氧物质有时被称为“自由基”，其损害脂质、蛋白质、脱氧核糖核酸(DNA)和亚细胞细胞器，导致细胞损伤、细胞凋亡、坏死和炎症。铁过载的体征和症状包括疲劳、关节疼痛、阳痿、骨质疏松症、糖尿病、心力衰竭和肝硬化。
[0006] 在出现能与铁螯合并将其从体内清除的有效药剂之前，患有β-地中海贫血(一种严重的输血相关的铁过载)的患者早在生命的第二个十年就会死于心力衰竭。在20世纪70年代早期引入铁螯合剂之后，寿命逐渐增加。然而，来自英国(UK)地中海贫血登记处的数据仍然显示，大约50％的β-地中海贫血患者将在35岁之前死亡，主要是心脏病。存活的关键预测因素是体内铁负载。在一项研究中，维持血清铁蛋白(体内铁含量的标志物)低于2500ng/mL的患者在15年时的无心脏存活率为91％，而铁蛋白超过2500ng/mL的患者为20％。
[0007] 铁螯合剂是与铁形成复合物并促进铁排泄的小分子。它们能够在循环中和细胞内结合NTBI。在开始治疗之前，通过测量肝脏铁含量(LIC)和心脏铁含量来确定体内的铁负载。通过磁共振成像或MRI测量LIC。心脏铁也通过MRI确定并报告为T2*评分。分数越低表示心脏铁含量越高。铁螯合的目标取决于铁过载的严重程度。在严重铁过载的患者中(LIC＞7或T2*＜10)，目标是创造负的体内铁平衡状态。在具有可接受的铁负载(LIC 3-7和T2*＞10)的患者中，目标是在铁输入(来自饮食和输血)和来自螯合剂的铁输出之间建立平衡。
[0008] 三种铁螯合剂化合物被批准用于美国和其他国家-去铁胺(deferoxamine)(例如)、去铁酮(deferiprone)(例如 )和地拉罗司(deferasirox)(例如，)。所有3种螯合剂均有不同程度的有效作用，但伴随着显著的毒副作
用，该副作用与剂量相关且与铁状态有关。导致LIC＜3的过量的铁螯合已被证明是非常危险的，且在某些情况下是致命的。
用，该副作用与剂量相关且与铁状态有关。导致LIC＜3的过量的铁螯合已被证明是非常危险的，且在某些情况下是致命的。
[0009] 去铁胺是第一个获得批准的铁螯合剂，是治疗铁过载和大幅延长寿命预期的重大突破。在美国，去铁胺被用于治疗急性铁中毒和由输血依赖性贫血引起的慢性铁过载。不幸的是，去铁胺具有差的口服生物利用度和短的半衰期，需要连续肠胃外给药(静脉内[IV]或皮下[SC])，每周5至7天，每天8-10小时。副作用包括局部炎症和过敏反应、全身性过敏反应、眼睛和听觉障碍、血清肌酐增加、肾功能衰竭、肾小管疾病、生长迟缓和呼吸窘迫。不依从是一个重要问题，导致效果不理想。多达一半的服用去铁胺的患者可具有与过早的心脏病死亡相关的铁过载水平。存活与依从性密切相关。在一项研究中，在依从患者中的30岁的存活率为60％，而在不依从患者中仅为10％。
[0010] 去铁胺治疗的繁重性质以及存活与依从性的强烈关联促使人们寻求替代性治疗。去铁酮是第一个被批准的口服活性铁螯合剂，且适用于在当前的螯合疗法不足时治疗地中海贫血症患者。去铁酮具有低铁螯合剂效率和短的消除半衰期(t1/2＝1.9小时)，因此必须以75至99mg/kg/天的剂量施用，分成3个日剂量。副作用包括恶心、呕吐和腹痛、丙氨酸转氨酶(ALT)增加、关节痛、嗜中性白血球减少和粒细胞缺乏，需要经常监测以避免可能致命的感染。此外，在非临床研究中，去铁酮是怀孕用药D类，紧接着的一类就是导致胚胎死亡和畸形。在3种可用的螯合剂中，去铁酮最有效地螯合心脏铁，但在清除肝脏铁方面效果最差。也许由于这种安全性和有效性，去铁酮是最少使用的铁螯合剂，主要用作去铁胺的补充剂。
[0011] 地拉罗司是最近开发的口服铁螯合剂，具有允许每日一次给药的效力和药代动力学特征。在LIC升高的患者亚组中，地拉罗司被证明不劣于去铁胺。地拉罗司的批准代表了铁过载治疗的重大进展，目前它被用于治疗2岁以上患者因输血导致的慢性铁过载。处方信息包括警告地拉罗司可导致肾脏和肝脏损害，包括器官衰竭和胃肠道出血。在一些情况下，这些反应是致命的。因此，在治疗期间需要密切监测，经常进行肾和肝功能检查。对于肌酐清除率<40mL/min或血清肌酐>2倍于正常上限、情况不佳的高风险MDS、晚期恶性肿瘤或极低血小板计数的患者，禁止使用地拉罗司。大约三分之一的患者会经历血清肌酐持续增加33％或更高，这可需要减少剂量、中断或停药。腹痛、腹泻、恶心、呕吐和皮疹是常见的副作用，可导致不依从或剂量不足。地拉罗司可作为华夫饼样(wafer-like)片剂使用，必须完全分散在水、橙汁或苹果汁中，并在餐前30分钟服用以避免食物对生物利用度的影响。最近，批准了Jadenu片剂，其允许口服给药地拉罗司剂量而无需分散剂型。由于Jadenu和Exjade含有相同的活性成分，因此副作用相似。尽管存在这些局限性，但地拉罗司已成为在美国使用最广泛的铁螯合剂。
[0012] 鉴于3种经批准的铁螯合剂的局限性，对安全有效的铁螯合剂存在重要的未满足的医疗需求。理想的铁螯合剂具有口服给药时高的铁螯合效率、在受铁过载不利影响的所有器官中的高渗透性(如肝脏、心脏、胰腺和肾脏)、极小的毒性，特别是对肾脏、肝脏和胃肠道系统。先前未能进入临床开发阶段的产品证明了这一点并不容易实现。由于缺乏足够的口服生物利用度，在1期后终止了HBED(N，N8-双(2-羟基苄基)乙二胺-N，N8-二乙酸)的开发。Deferitrin(4，5-二氢-2-(2，4-二羟基苯基)-4-甲基噻唑-4(S)-羧酸)，一种具有良好口服生物利用度的铁螯合剂，在2期后终止，其产生了肾损伤。SPD602((S)-2-(2-羟基-3-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-4-甲基-4，5-二氢噻唑-4-羧酸，之前的FBS0701)完成了2期研究，但未能显著降低β-地中海贫血患者的LIC。SP-420((S)-4，5-二氢-2-[2-羟基-4-(3，6-二氧杂庚基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸)完成了1-2期的研究，由于当剂量升高时导致肾毒性而被提前终止。
[0013] 因此，需要改进的、针对对金属介导的病症的螯合剂疗法。发明内容
[0014] 本发明涉及治疗金属介导的病症的方法，例如在患有本发明所述的金属介导的病症中的一种的受试者中。本发明还涉及降低与用于治疗金属介导的病症的金属螯合剂相关的毒性。在一个方面，本发明涉及降低与SP-420((S)-4，5-二氢-2-[2-羟基-4-(3，6-二氧杂庚基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物(统称为“SP-420化合物”)在治疗铁介导的病症时相关的毒性。
[0015] 有效的螯合作用和毒性之间存在很强的联系。HBED不具有生物可利用性，并且SPD602是无效，且两种药物均无明显毒性。这并不奇怪，因为对于大多数小分子药物，随着剂量的增加，暴露、功效和副作用增加。副作用可与药物的作用方式、对其他受体或途径的脱靶效应、或诸如过敏反应等特异性反应在机械上相关。在铁螯合剂的情况下，副作用是机理性的(mechanistic)。铁螯合剂从细胞中除去铁，这是期望的效果，因为铁过载对细胞有害，特别是在心脏、肝脏和胰腺中。然而，铁螯合剂还从其他器官中的细胞中除去铁，例如肾和肠，其通常是毒性的靶标器官。这些器官中的细胞可变得功能失调，因为这些细胞需要可用的(非螯合的)细胞内铁进行正常的细胞过程，例如呼吸。最可能受影响的细胞是那些代谢最活跃的细胞，因为在线粒体中富含含铁蛋白并且细胞功能和存活依赖于充足的能量供应。这可以解释为什么使用铁螯合剂会产生严重或致命的副作用，特别是在高剂量下或铁储备耗尽时。作为一类药物，铁螯合剂具有低治疗指数，但是在没有替代品的情况下，螯合剂被广泛用于与输血相关的铁过载。
[0016] 本发明是基于以下认识：通过改变螯合剂(例如被批准的铁螯合剂和SP-420化合物)的剂量或给药方案，可以使功效与副作用分离。不受理论束缚，发明人认为可以改变给药频率，以便将从敏感组织中去除金属(例如铁)最小化，而不损害从全身或从预期靶器官去除金属的目的。具体而言，通过减少暴露的持续时间或频率而不必或不显著降低总的螯合剂剂量或总的身体金属清除率，预期敏感器官(例如，肾、肠)中的细胞受到保护以免受毒副作用，因为减少暴露允许细胞从螯合作用中恢复。提供“停药(off)”螯合剂期(或细胞恢复期)将允许这些细胞保持关键的代谢功能，例如呼吸和能量产生。因为本发明所述的给药方案是基于以下前提：减少金属螯合剂给药的持续时间和/或频率允许敏感器官中的细胞恢复，所述方案被简称为“细胞恢复给药方案”或“细胞恢复方案”。
[0018] 图1A-1B显示了实施例2中每天(图1A)或隔天(图1B)接受一次SP-420的大鼠的代表性KIM-1数据。
[0019] 图2显示了在给予累积剂量为2600mg/kg的SP-420后，实施例2中的大鼠的KIM-1检测条(strip)。
[0020] 图3图3显示了实施例2中大鼠的KIM-1检测条，所述大鼠每天被给药162.5mg/kg SP-420，持续16天，其中包括在给药期结束时(左侧)和给药后5天(右侧)的检测条。
[0021] 图4显示了每天以200mg/kg/天的剂量被给药SP-420的大鼠的24小时尿液样品。
[0022] 图5显示了实施例2的大鼠的平均KIM-1数据。
[0023] 发明详述
[0024] 5.1金属介导的病症
[0025] 金属离子对于生命系统的正常运行至关重要。离子，如Fe3+、Zn2+、Cu2+、Ca2+和Co3+等，可在超过三分之一的已知酶和其他功能性蛋白如RNA聚合酶、DNA转录因子、细胞色素P450、血红蛋白、肌红蛋白和辅酶如维生素B12的活性位点中找到。在那里，这些金属用于促进氧化和还原反应、稳定或维护电荷分布、并确定基质应进行的反应。
[0026] 然而，身体吸收和排泄金属的能力有限，过量会导致毒性。本发明的基本原理可以应用于其中金属过量是健康状况致病因素的任何病症。
[0027] 作为一个例子，过量的铁，无论是源自长期输注的红细胞(这对于诸如β-地中海贫血症这样的病症是必需的)还是由于膳食铁的吸收增加(例如由HFE等基因突变引起的遗传性血色素沉着症)，都可以通过铁的活性氧物质如HO·和HOO·产生毒性。在Fe2+存在下，H2O2被还原成羟基自由基(HO·)，一种非常活泼的物质，该反应被称为Fenton反应。羟基自由基与各种细胞成分非常迅速地反应，并可以引发自由基和自由基介导的链过程，该过程破坏DNA和膜，并产生致癌物质。临床结果是，如果没有有效的治疗，全身体内的铁会逐渐增加，伴随着在肝脏、心脏、胰腺和其他部位沉积。铁的累积也可产生(i)可发展为肝硬化的肝病，(ii)与铁诱导的胰岛β细胞分泌减少和肝胰岛素抗性增加有关的糖尿病，和(iii)心脏病，这仍然是重度β地中海贫血和其他与输血性铁过载相关的贫血中的死亡的主要原因。
[0028] 作为另一个例子，相对过量的铁与心血管疾病(例如心脏病)的风险增加有关。血清铁蛋白水平、炎症生物标志物如C反应蛋白和白介素-1之间存在很强的相关性，并且导致外周动脉疾病患者亚组中的死亡率；静脉切开术和铁螯合剂已被用于减轻这种风险。用铁螯合剂治疗被认为可以减少铁储备，降低血清铁蛋白，并可降低心脏病和中风的发病率。
[0029] 作为另一个例子，具有很少或没有内源性功能的离子可以进入体内并造成损伤。重金属离子如Hg2+可以替代金属蛋白中的离子如Zn2+，使金属蛋白失活，导致严重的急性或慢性毒性，该毒性可导致患者的死亡或患者子女的出生缺陷。更重要的是，镧系元素和锕系元素的放射性同位素可以通过口腔、空气或皮肤接触使暴露于它们的个体产生严重疾病。
这种暴露不仅可来自核弹或核废料组成的“脏弹”的爆炸，也可来自核电设施的破坏。
这种暴露不仅可来自核弹或核废料组成的“脏弹”的爆炸，也可来自核电设施的破坏。
[0030] 任何前述金属介导的病症，以及实施方案46和89-105中所述的那些，可受益于本文公开的细胞恢复给药方案。因此，本发明包括使用5.3节中描述的方案或通过5.4节中所述的测定确定的方案治疗这种金属介导的病症的方法。
[0031] 5.2金属螯合剂
[0032] 本发明的细胞恢复给药方案涉及金属螯合剂，例如SP-420化合物。如本发明所用，“SP-420化合物”是指SP-420((S)-4，5-二氢-2-[2-羟基-4-(3，6-二氧杂庚基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸)及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。
[0033] 用于在生物体中螯合和促排金属离子的各种试剂正在临床使用中，并且已经公开了其它试剂，它们或者未经临床试验或者由于毒性而未能在临床试验中推进。任何基于金属螯合剂的治疗都可以通过第5.3节中描述的细胞恢复方案或使用第5.4节中所述的测定法鉴定的细胞恢复方案而有利地降低毒性。
[0034] 所述方案使用的示例性金属螯合剂包括但不限于第2和3节中所述的那些螯合剂、实施方案48、70、73、76、79、86和106中中所述的那些螯合剂，以及在PCT公开号WO 2006/107626中所述的式(I)-(IX)所涵盖的那些化合物，将其内容通过引用并入本文。
[0035] 本发明的一些金属螯合剂，例如前段中描述的那些，可以以药学上可接受的盐的形式施用。药学上可接受的盐包括碱金属和碱土金属(例如钠、钾、镁、钙)的盐。此外，药学上可接受的盐包括胺盐。优选地，药学上可接受的盐是不含金属的(例如，不含铁的)盐。如本文所用，“不含金属的盐”不包括碱金属和碱土金属的盐。
[0036] 5.3给药方案
[0037] 本发明的细胞恢复给药方案被认为具有通过保持功效同时使毒性最小化来增加金属螯合剂疗法的治疗指数的净效果。
[0038] 该方案通常通过增加剂量之间的时间段(给药间隔)来降低剂量频率，以允许在一段时间内，螯合剂不以足够高得能够有效螯合金属离子的浓度存在于体内细胞中。这允许细胞具有足量的功能性含金属蛋白以具有正常的细胞功能。然而，取决于螯合疗法的治疗目标，螯合剂剂量和频率足以产生金属平衡或负金属平衡状态。
[0039] 对于目前被批准用于治疗的螯合剂，在一些实施方案中，剂量之间的间隔增加了约30％至300％(将每天一次给药的24小时间隔增加了约4小时至72小时)。例如，诸如地拉罗司的螯合剂通常每天在早餐前空腹给予一次或者与轻食低脂肪早餐的早餐一起给予。因此，剂量之间的间隔约为24小时。在一种情况下，第二剂量将在第二天中午进餐时进行，将间隔延长至约28小时。第三剂量将在转天的晚餐时进行，依此类推。在另一种情况下，第二剂量将在第二天晚餐时进行，将间隔延长至约32小时。在第三种情况下，第二剂量将在2天后在早餐时进行，将间隔延长至约48小时。延长剂量间隔的预期益处是为受到铁螯合作用的不利影响的细胞提供必要的时间以在有效的无螯合剂期间恢复。尽管可存在一些螯合剂，但它的浓度足够低，从而不会干扰细胞功能。对于地拉罗司，预计这会导致肾和胃肠道的损伤显著减少。更一般地，预测用任何螯合剂观察到的剂量相关毒性将通过改进的给药方案而被减少或消除。
[0040] 在一些方面，将增加用新方案给药的剂量以抵消减少的给药频率。因此，在每次给药时给予的螯合剂剂量将增加，使得用新方案维持预期的金属清除量。可以通过添加原始剂量的10％至300％来增加剂量。举例来说，每次给药时，20mg/kg剂量的地拉罗司被增加至22至60mg/kg的范围。本发明中描述的所有范围都包括端点(例如，22至60mg/kg的范围包括
22mg/kg剂量和60mg/kg剂量)。
22mg/kg剂量和60mg/kg剂量)。
[0041] 在一些实施方案中，维持每周或每月总剂量(一周或一个月内给药的所有剂量的总和)。例如，如果地拉罗司最初以20mg/kg每天给药并且给药间隔改变为每隔一天给药，则给药剂量将增加至每隔一天给药40mg/kg。
[0042] 在本文所述的给药方案中，当短语“每周剂量”与整数联用时，其是指一周内给药的剂量数。例如，包含“每周少于5次剂量”的给药方案包括其中向受试者一周内给药少于五次的一定剂量的金属螯合剂(例如，在一周内给药1、2、3或4次)的给药方案。类似地，当短语“每日剂量”与整数联用时，其是指一天中给药的剂量数。例如，包含“每天一或两个剂量”的给药方案包括其中每天一次或每天两次向受试者给药一定剂量的金属螯合剂。当提供具体剂量的金属螯合剂时，除非上下文另有要求，否则该剂量是指以单剂量施用的金属螯合剂的量。上述每周、每日和具体剂量可以施用至少一周、至少一个月、至少三个月、至少六个月、至少一年或无限期(例如，受试者的余生)。除非上下文另有要求，否则给药期是指金属螯合剂的第一次给药和最后一次给药之间的时间长度，而不是单次给药的时间长度。
[0043] 可以进一步修改给药方案以增强便利性、依从性和顺应性。例如，每隔一天给药可以改为每周三天给药，例如周末休息。在周末是周六和周日的地区，这样的给药时间表可以由以下组成：在周一、周三和周五给药螯合剂。认为这将增强患者记住服用剂量的能力，从而依从推荐的方案。而且，如实施例2中所示，预期短暂中断给药可使螯合剂毒性最小化。
[0044] 金属螯合效率(被给药的药物从与金属螯合的体内排出的百分比)可以通过动物、人类临床试验受试者或患者的金属平衡研究或通过测量组织金属含量来确定，例如在动物中使用组织的原子吸收光谱或在人体中通过MRI来确定。
[0045] 由于来自螯合剂的副作用是可预测的或可以基于筛选测试预期，因此可以随时间调整剂量间隔，同时监测诸如腹痛的副作用或检查尿液或血液以获得肾损伤或功能障碍的证据。
[0046] 对于没有确定剂量的金属螯合剂，可以使用本文所述的原理建立给药方案，例如使用5.4节中描述的测定。
[0047] 在特定实施方案中，金属螯合剂根据实施方案1至106中鉴定的任何方案或通过5.4节中描述的方法给药。
[0048] 本发明的细胞恢复方案中使用的螯合剂优选为速释口服制剂，但也可以是延迟释放口服剂型或肠胃外制剂。本发明的细胞恢复方案可用于向人(包括成人和儿童)和非人动物给药。
[0049] 5.4用于优化给药方案的测定
[0050] 可以使用各种细胞和动物模型来评估金属螯合剂的最佳给药间隔。这些模型探测金属螯合剂对敏感器官中的细胞的毒性作用，以确定剂量毒性和剂量间的细胞恢复时间。
[0051] 可以选择在细胞培养物中研究的细胞类型以反映在人类中受到不利影响的细胞类型，例如肝细胞或粒细胞系祖细胞。
[0052] 为了评估金属螯合剂对肾毒性的影响，可以使用确定的培养基在组织培养物(体外)中培养原代近端小管肾细胞或永生化近端小管细胞系。存在用于定量这些细胞的代谢状态(例如，MTTP测定)、增殖(例如，细胞计数)和活力(例如台盼蓝拒染)的测定。可以将金属(例如铁)螯合剂加入培养基中达一段确定的时间，以模拟肾脏的体内暴露。例如，在人类患者中以稳态每日口服地拉罗司后，在给药后约2小时达到峰值血清浓度，平均消除半衰期约为12小时。地拉罗司与白蛋白高度结合，因此将白蛋白加入培养基中。为了对此进行模拟，可以将培养物中的细胞暴露于培养基中的高峰值血清浓度达2小时。每2小时用含有较低浓度地拉罗司的新鲜培养基更换培养基，使得在14小时结束时(初始2小时的高浓度加上12小时的降低浓度)，最终浓度约为初始浓度的一半。将地拉罗司浓度每2小时减少一次，一直持续到24小时结束，得到的浓度大约等于在长期每天服用一次地拉罗司的患者中观察到的谷浓度。该给药方案可以重复数天，例如4天。为了确认使用包含使细胞能够恢复代谢功能的无螯合剂时间段的细胞恢复方案可以降低毒性，将使用基于标准给药的金属螯合剂的暴露时间表观察到的细胞毒性与使用基于细胞恢复给药方案的暴露时间表观察到的毒性进行比较。例如，对于地拉罗司，上述细胞测定可以使用减少的给药方案进行，例如每隔一天将细胞暴露于两倍浓度的地拉罗司，持续相同的天数以达到相同的总剂量。
[0053] 对于其他螯合剂，该测定被设计为比较该螯合剂的典型药代动力学分布与包含无螯合剂的细胞恢复期的改进分布。例如，去铁酮被每天给药3次，通常早起一次，中午一次，傍晚一次。因此，典型的方案将导致剂量被分隔约5小时，在1小时后达到峰值血清浓度，并且半衰期为2小时。这可以通过在体外以1小时的高去铁酮浓度作为起始、然后将浓度降低50％持续2小时、并在随后的2小时内再次降低50％来进行模拟。该循环再重复2次以模拟患者的每天3次给药。为了确认使用包含细胞能够恢复代谢功能的无螯合剂期的细胞恢复方案可以降低毒性，然后将使用基于标准给药的金属螯合剂的暴露时间表观察到的细胞毒性与细胞恢复剂量时间表进行比较。对于去铁酮，将使用基于标准给药方案的暴露时间表的毒性与导致相同的总剂量但以2个被隔开10小时的分开剂量在较高浓度下施用或作为单个剂量间隔24小时施用的暴露时间表进行比较。
[0054] 近端小管肾细胞和其他细胞如肝细胞也可以在微流体肾模型(“芯片肾”)或肝脏模型(“芯片肝脏”)中培养，并以模仿各种给药方案的药代动力学的方式暴露于螯合剂。在一个实施方案中，用于评价金属螯合剂毒性和细胞恢复期的“芯片肾”模型是Kim和Takayama描述的模型(Kim等，2015，Biofabrication.第8卷，1015021号，dx.doi.org/10.1088/1758-5090/8/1/015021)。与更简单的细胞培养模型一样，，可以与标准给药方案(例如，每天给药一次地拉罗司或每天三次给药去铁酮)比较来评估响应于细胞恢复给药方案(例如，每隔一天给药地拉罗司或每天两次或每天一次给药去铁酮)的代谢状态和活力。
[0055] 给药方案的频率也可以在动物中研究。例如，相同总剂量的螯合剂(例如，30mg/kg/天)可以向一组动物以10mg/kg、每天三次给药，而另一组动物以15mg/kg、每天两次给药，且第三组动物以30mg/kg、每天一次给药。在该测定的拓展中，另一组动物以60mg/kg、每隔一天给药一次，并且另一组动物以90mg/kg、每三天给药一次。监测这些动物的明显毒性和器官功能障碍的证据(例如，血清肌酸酐升高或尿分析异常或肝酶升高)，或组织的变化(例如近端小管肾细胞的空泡形成或肝细胞中脂肪的积累)。
[0056] 从这些测定获得的信息可用于指导人临床试验的剂量选择，以将标准螯合剂给药方案与螯合剂疗法的包含细胞恢复期的改进方案进行比较。还可以单独研究该改进的方案并与历史对照数据比较，例如，与使用标准方案的试验相比较。6实施例
[0057] 6.1.实施例1：比较每天给药SP-420与每隔一天给药SP-420
[0058] 本研究通过评估肾损伤分子-1(KIM-1)的水平和尿液中葡萄糖的存在(葡萄糖尿)来比较每天给药与每隔一天给药SP-420(作为钠盐给药)的毒性。KIM-1是在啮齿动物模型和人类中对肾损伤敏感且具有特异性的尿生物标志物(参见，例如，Sabbisetti等，2014，JAm Soc Nephrol.25(10)：2177-2186)。KIM-1在正常大鼠肾脏中以最低限度表达，但在肾损伤时显著表达(参见，例如，Vaidya等，2010，Nat Biotechnol.28(5)：478-485)。被肾小球过滤的葡萄糖通常被近端小管肾细胞完全重吸收，因此在尿液中检测到葡萄糖是非常不正常的。葡萄糖尿是一种病症，其中超大量的葡萄糖被肾小球过滤，远超出了吸收机制。葡萄糖尿通常仅在继发于高血糖的糖尿病中或当近端小管肾细胞功能障碍时(如在肾范康尼综合征(Fanconi syndrome)中)被检测到。据报道，肾范康尼综合征是由铁螯合剂治疗引起的。葡萄糖和其他被过滤物质(例如氨基酸、磷、尿酸)的再吸收是高度能量依赖性的，并且近端小管肾细胞铁的螯合减少了线粒体能量产生，导致细胞功能障碍，降低了再吸收能力。
[0059] 6.1.1.方法
[0060] 雄性Sprague-Dawley大鼠(每组n＝5)通过管饲口服给予SP-420，每天一次(SID)，剂量为162.5mg/kg，或隔天一次(EOD)，剂量为325mg/kg。每组大鼠接受的累积剂量为2600mg/kg的SP-420。在给药过程中，最后一次给药后5或6天以及最后一次给药后11或12天从EOD代谢笼收集尿液，并评估其KIM-1含量并使用10参数尿液试纸进行分析。在给药该药物后，紧接着在24小时期间收集来自被以EOD给药SP-420的动物的尿液。
[0061] 6.1.2.结果
[0062] 所有以SID和EOD处理的大鼠在暴露于药物后存活。然而，由于持续的体重减轻和病情恶化，162.5mg/kg SID组中的一只大鼠在给药后3天被安乐死。两组中的尿KIM-1水平均升高，但在以EOD给予药物的动物中，这种增加并不显著。KIM-1水平的变化在给药后5或6天大部分恢复到基线水平。在以SID给药SP-420的大鼠中，有五分之四观察到葡萄糖尿，但在以EOD给药SP-420的大鼠中没有观察到葡萄糖尿。
[0063] 该研究表明，每隔一天一次而不是每天一次给药SP-420会降低毒性。
[0064] 6.2.实施例2：实施例1的重复研究
[0065] 在实施例1中，直到最后一次给药后5或6天才测量到“恢复”KIM-1水平。虽然很明显，KIM-1水平在这段时间内急剧下降，但实施例1中的研究并不是被设计为显示参数恢复到基线水平的速度有多快。此外，在实施例1中，在给予药物后紧接着的24小时内，从以EOD给药螯合剂的大鼠中收集尿液，但没有收集在24-48小时的时间段直至下一次给药SP-420前所产生的尿液的数据。为了确定在该“停药”日期间发生的情况并确定在给药之间尿KIM-1水平是否降低，重复了实施例1的研究，并稍作修改。
[0066] 6.2.1.方法
[0067] 将10只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分成两组，每组5只，如实施例1中所述给药。与实施例1(其中大鼠被饲养在以EOD方式给药的代谢笼中)不同，在该重复研究中的动物在给药方案的整个过程中被单独圈养在代谢笼中，并且之后圈养6天以允许在恢复期间收集尿液。在整个研究过程中，以24小时的间隔收集尿液并评估其KIM-1含量。对于以EOD方式接受药物的大鼠，在紧接着药物给药后的0-24小时内以及从“停药”日(给药后24-48小时)获得KIM-1数据。每天称重大鼠一次。根据动物的基线重量相对于给予最后一剂药物当天的体重计算体重变化。
[0068] 6.2.2.结果
[0069] 所有大鼠在暴露于测试药物后存活。由于体重减轻和整体恶化状况，在最后一次给药后4天对来自162.5mg/kg SID组的一只大鼠实施安乐死。
[0070] 每组中大鼠的代表性KIM-1数据显示在图1A-1B中。尽管图1A-1B显示SP-420诱导两组动物的KIM-1水平增加，但是这些值非常快地恢复到接近基线水平。以EOD给药SP-420的大鼠中KIM-1水平的增加不如在以SID给药SP-420的动物中那么显著。这在图2中所示的KIM-1检测条中显示。编号为1-5的检测条来自以162.5mg/kg/天以SID给药SP-420的大鼠，而编号为6-10的检测条来自以325mg/kg以EOD给药SP-420的大鼠。“C”线是内标，而“T”线代表测试动物的结果。检测条3-5中的“T”线非常明显，而在检测条6-10中，除了检测条7，其他检测条观察到非常少的KIM-1。从最后一次给药到给药后5天，KIM-1水平降低，如图3所示。图3显示了在给药期结束时(左侧)和给药后5天(右侧)以SID给药SP-420的大鼠的KIM-1检测条。在给药后5天在检测条#4或#5中观察到非常少的KIM-1。在获得给药后5天的样品之前，将对应于检测条#3的大鼠安乐死。
[0071] 在该研究的条件下，在“停药”日，以EOD治疗的大鼠中KIM-1水平没有降低(如示意图1B所示)。在用SP-420以SID治疗的大鼠的恢复数据中也观察到这一点，其中KIM-1水平在给药的最后一天相比于给药后24小时的尿液中的KIM-1的量之间几乎没有变化。然而，在EOD动物的给药之间或在SID啮齿动物中停止药物的24小时内并未见到KIM-1减少，这并不令人惊讶。这些研究中的大鼠通常每天排泄少于10-15mL的尿液。由于产生如此少量的尿液，很可能相邻两天之间存在KIM-1、葡萄糖等的显著延迟。例如，图4中所示的图片描绘了用SP-420以200mg/kg/天的剂量以SID处理的大鼠的24小时尿样。当天产生的尿液量仅为14.6mL。虽然试管的下半部分含有正常外观的尿液，但上半部分含有一层明显的血液。基于在这个单一的24小时样品中观察到的正常尿液相对于含有血液的尿液的“分层效应”，不会合理地预测到，在一个24小时收集期结束时存在的一些KIM-1或葡萄糖将也会被继续排泄到第二天的尿液样品中。
[0072] 每组中所有大鼠的平均KIM-1数据显示在图5中。尽管图5显示SP-420诱导两组动物的平均KIM-1水平增加，但平均值非常快地恢复到接近基线水平。以EOD给药SP-420的大鼠中平均KIM-1水平的增加不如在以SID给药SP-420的动物中那么显著。
[0073] 以SID给药SP-420的大鼠中，有五分之三观察到葡萄糖尿。在恢复期间，在给药后一天，在所有三只大鼠中继续观察到葡萄糖尿，在给药后2天在三分之一的大鼠中观察到葡萄糖尿，并且在最后一次给药后3天没有在受影响的大鼠中观察到葡萄糖尿。在以325mg/kg以EOD给药SP-420的任何大鼠中均未观察到糖尿。
[0074] 6.2.3.总结
[0075] 实施例2显示每隔一天给药SP-420相对于每日一次给药SP-420降低了毒性。这反映在尿液KIM-1排泄以及试验动物尿液中葡萄糖的存在/不存在这两个方面。给药后第2-6天，尿液KIM-1水平的快速下降有力地支持了以下方案：以每周三天的时间表向患者给予螯合剂，周末休息，例如周一、周三、周五给药。根据周一、周三和周五的给药时间表，周末的休息将在必要时允许肾脏在周一重新给药之前有时间恢复。
[0076] 6.2.4实施例3：比较以不同剂量每天给药与每隔一天给药SP-420
[0077] 以250mg/kg EOD的SP-420、250mg/kg SID的SP-420、500mg/kg EOD的SP-420、200mg/kg SID的SP-420和400mg/kg EOD的SP-420进行类似于实施例1和2中所述的研究。研究结果与实施例1和2中描述的研究结果一起总结在下表1中。如表1所示，与相同累积剂量的SID方案相比，EOD给药方案的葡萄糖尿和KIM-1水平始终更低。总之，数据支持以下方案，即以每隔一天或每周三次(例如，周一、周三、周五)的给药时间表向患者给药SP-420。
[0078]
[0079] 7.具体实施方案、参考文献的引用
[0080] 虽然已经说明和描述了各种具体实施方案，但是应当理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变。通过下面列出的经编号的实施方案举例说明本发明。
[0081] 1.在受试者中(a)治疗金属介导的病症和/或(b)减少金属螯合剂的肾、胃肠道、肝、血液、听觉、眼睛和/或皮肤的毒性的方法，包括向所述受试者口服给药多剂量的金属螯合剂，每个剂量在先前剂量后超过24小时后给予，和/或每周不超过五次。
[0082] 2.在受试者中(a)治疗金属介导的病症和/或(b)减少金属螯合剂的肾、眼睛、听觉、神经、呼吸和/或肌肉骨骼的毒性的方法，包括向所述受试者静脉内或皮下给药金属螯合剂，每周少于五次剂量。
[0083] 3.实施方案1的方法，其中所述金属螯合剂每周被给药5次。
[0084] 4.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述金属螯合剂每周被给药4次。
[0085] 5.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述金属螯合剂每周被给药3次。
[0086] 6.实施方案1的方法，其中所述金属螯合剂每月给药15-25次。
[0087] 7.实施方案1的方法，其中所述金属螯合剂每月给药20-25次。
[0088] 8.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述金属螯合剂每月给药12-18次。
[0089] 9.实施方案1或实施方案2的方法，其中所述金属螯合剂每月给药15-20次。
[0090] 10.实施方案1-9中任一项的方法，其中所述金属螯合剂每28-72小时给药一次。
[0091] 11.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每28小时给药一次。
[0092] 12.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每32小时给药一次。
[0093] 13.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每36小时给药一次。
[0094] 14.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每42小时给药一次。
[0095] 15.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每48小时给药一次。
[0096] 16.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每两天给药一次。
[0097] 17.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每60小时给药一次。
[0098] 18.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每72小时给药一次。
[0099] 19.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每三天给药一次。
[0100] 20.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每28-36小时给药一次。
[0101] 21.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每32-48小时给药一次。
[0102] 22.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每36-48小时给药一次。
[0103] 23.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每32-60小时给药一次。
[0104] 24.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每36-60小时给药一次。
[0105] 25.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每48-60小时给药一次。
[0106] 26.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每32-72小时给药一次。
[0107] 27.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每36-72小时给药一次。
[0108] 28.实施方案10的方法，其中所述金属螯合剂每48-72小时给药一次。
[0109] 29.在受试者中(a)治疗金属介导的病症和/或(b)减少金属螯合剂的血液、胃肠道、肝脏和/或肌肉骨骼的毒性的方法，其中所述方法包括向所述受试者每天口服给药一次或两次所述金属螯合剂，且其中所述金属螯合剂是去铁酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
[0110] 30.实施方案29的方法，包括每天给药两次所述金属螯合剂。
[0111] 31.实施方案29的方法，其中每天的剂量被间隔6、9或12小时给药。
[0112] 32.实施方案29的方法，其中所述金属螯合剂每周给药14次。
[0113] 33.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述金属螯合剂被给药至少一周的时间。
[0114] 34.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述金属螯合剂被给药至少一个月的时间。
[0115] 35.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述金属螯合剂被给药至少三个月的时间。
[0116] 36.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述金属螯合剂被给药至少六个月的时间。
[0117] 37.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述金属螯合剂被给药至少一年的时间。
[0118] 38.实施方案1-32中任一项的方法，其中所述金属螯合剂被无限期给药。
[0119] 39.实施方案1-38中任一项的方法，其中每次给药剂量大于标准每日剂量。
[0120] 40.实施方案1-39中任一项的方法，其中所给予的每周总剂量等于标准每周总剂量。
[0121] 41.实施方案1-39中任一项的方法，其中所给予的每周总剂量小于标准每周总剂量。
[0122] 42.实施方案41的方法，其中所给予的每周总剂量为标准每周总剂量的0.75至0.9倍。
[0123] 43.实施方案1-38中任一项的方法，其中在每次给药时给予标准每日剂量，和/或所给予的每周总剂量等于标准每周总剂量。
[0124] 44.实施方案1-39中任一项的方法，其中所给予的每周总剂量大于标准每周总剂量。
[0125] 45.实施方案44的方法，其中所给予的每周总剂量为标准每周总剂量的1.25至2倍。
[0126] 46.实施方案1-45中任一项的方法，其中所述金属为铁。
[0127] 47.实施方案46的方法，其中所述金属螯合剂为铁螯合剂。
[0128] 48.实施方案1-47中任一项的方法，其中所述金属螯合剂不为SP-420化合物。
[0129] 49.实施方案47的方法但不包括直接或间接引用实施方案29-32或39-45中任一项时的实施方案，其中所述铁螯合剂为SP-420化合物。
[0130] 50.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以18-100mg/kg的剂量给药。
[0131] 51.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以18-30mg/kg的剂量给药。
[0132] 52.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以24mg/kg的剂量给药。
[0133] 53.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以40-60mg/kg的剂量给药。
[0134] 54.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以60-84mg/kg的剂量给药。
[0135] 55.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以72mg/kg的剂量给药。
[0136] 56.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以500mg至10g的剂量给药。
[0137] 57.实施方案49的方法，其中所述SP-420化合物以1g至5g的剂量给药。
[0138] 58.实施方案49-57中任一项的方法，其中所述SP-420化合物以54-400mg/kg的每周总剂量给药。
[0139] 59.实施方案58的方法，其中所述SP-420化合物以54-100mg/kg的每周总剂量给药。
[0140] 60.实施方案58的方法，其中所述SP-420化合物以100-200mg/kg的每周总剂量给药。
[0141] 61.实施方案58的方法，其中所述SP-420化合物以200-300mg/kg的每周总剂量给药。
[0142] 62.实施方案58的方法，其中所述SP-420化合物以300-400mg/kg的每周总剂量给药。
[0143] 63.实施方案49-57中任一项的方法，其中所述SP-420化合物以1.5g至30g的每周总剂量给药。
[0144] 64.实施方案63的方法，其中所述SP-420化合物以3g至30g的每周总剂量给药。
[0145] 65.实施方案63的方法，其中所述SP-420化合物以5g至20g的每周总剂量给药。
[0146] 66.实施方案49-65中任一项的方法，其中所述SP-420化合物为SP-420((S)-4，5-二氢-2-[2-羟基-4-(3，6-二氧杂庚基氧基)苯基]-4-甲基-4-噻唑甲酸)。
[0147] 67.实施方案49-65中任一项的方法，其中所述SP-420化合物为SP-420的药学上可接受的盐。
[0148] 68.实施方案49-65中任一项的方法，其中所述SP-420化合物为SP-420的药学上可接受的溶剂合物。
[0149] 69.实施方案49-65中任一项的方法，其中所述SP-420化合物为SP-420的药学上可接受的水合物。
[0150] 70.实施方案47的方法，其中所述铁螯合剂为去铁酮或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
[0151] 71.实施方案70的方法，其中所述去铁酮的标准剂量为口服给药25至33mg/kg，每天3次。
[0152] 72.实施方案70的方法，其中向所述受试者给药的去铁酮的剂量为37.5至49.5mg/kg，每天两次，或66至99mg/kg，每天一次。
[0153] 73.实施方案47的方法但不包括引用实施方案29-33中任一项时的实施方案，其中所述铁螯合剂为去铁胺或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
[0154] 74.实施方案73的方法，其中所述去铁胺的标准剂量为20至50mg/kg，在8-12小时期间缓慢皮下给药或静脉内输注，每周5至7天，或以每日注射形式给药500至1000mg。
[0155] 75.实施方案73的方法，其中向所述受试者给药的去铁胺的剂量为20至50mg/kg，在4-6小时期间内缓慢皮下给药，每周5至7天；或为40-100mg/kg，在8-12小时期间内缓慢皮下给药或静脉内输注，每周2至3天；或为1000至2000mg，每隔一天以注射形式给药。
[0156] 76.实施方案47的方法但不包括引用实施方案29-33中任一项时的实施方案，其中所述铁螯合剂为地拉罗司或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
[0157] 77.实施方案76的方法，其中所述地拉罗司的标准剂量为口服给药20-40mg/kg，每天一次。
[0158] 78.实施方案76的方法，其中向所述受试者给药的地拉罗司的剂量为口服给药40-80mg/kg，每隔一天一次。
[0159] 79.实施方案47的方法但不包括引用实施方案29-33中任一项的实施方案，其中所述铁螯合剂为deferitrin或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
[0160] 80.实施方案79的方法，其中所述deferitrin的标准剂量为10-80mg/kg，每天一次，口服给药。
[0161] 81.实施方案79的方法，其中所述deferitrin的标准剂量为10-60mg/kg，每天一次，口服给药。
[0162] 82.实施方案79的方法，其中所述deferitrin的标准剂量为10-40mg/kg，每天一次，口服给药。
[0163] 83.实施方案79的方法，其中向所述受试者给药的deferitrin的剂量为20-160mg/kg，每隔一天一次，口服给药。
[0164] 84.实施方案79的方法，其中向所述受试者给药的deferitrin的剂量为20-120mg/kg，每隔一天一次，口服给药。
[0165] 85.实施方案79的方法，其中向所述受试者给药的deferitrin的剂量为20-80mg/kg，每隔一天一次，口服给药。
[0166] 86.实施方案47的方法但不包括引用实施方案29-33中任一项时的实施方案，其中所述铁螯合剂为SPD602(FBS0701)或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
[0167] 87.实施方案86的方法，其中所述SPD602的标准剂量为10-60mg/kg，每天一次，口服给药。
[0168] 88.实施方案86的方法，其中向所述受试者给药的SPD602的剂量为20-120mg/kg，每隔一天一次，口服给药。
[0169] 89.实施方案46-88中任一项的方法，其中所述金属介导的病症为铁过载。
[0170] 90.实施方案89的方法，其中所述金属介导的病症是体内铁分布不均或重新分布的结果。
[0171] 91.实施方案89的方法，其中所述金属介导的病症为无运铁蛋白血症、无铜蓝蛋白血症或弗里德希氏共济失调。
[0172] 92.实施方案89的方法，其中所述金属介导的病症是输血性铁过载导致的结果。
[0173] 93.实施方案89的方法，其中所述金属介导的病症为β-地中海贫血。
[0174] 94.实施方案93的方法，其中所述金属介导的病症为重度β-地中海贫血。
[0175] 95.实施方案93的方法，其中所述金属介导的病症为中度β-地中海贫血。
[0176] 96.实施方案89的方法，其中所述金属介导的病症为镰状细胞性贫血、Diamond-Blackfan贫血、铁粒幼细胞性贫血、慢性溶血性贫血、非治疗性白血病、骨髓移植或骨髓增生异常综合征。
[0177] 97.实施方案89的方法，其中所述金属介导的病症是一种遗传性疾病，其导致膳食铁的过量吸收。
[0178] 98.实施方案97的方法，其中所述金属介导的病症是遗传性血色素沉着症或迟发性皮肤卟啉症(pphyria cutanea tarda)。
[0179] 99.实施方案89的方法，其中所述金属介导的病症是一种后天性疾病，导致膳食铁的过量吸收。
[0180] 100.实施方案99的方法，其中所述金属介导的病症是肝病。
[0181] 101.实施方案100的方法，其中所述肝病是肝炎。
[0182] 102.实施方案1-28和33-45中任一项的方法但不包括当实施方案33-45直接或间接引用实施方案29-33中任一项时的实施方案，其中所述金属介导的病症为镧系元素或锕系元素过载。
[0183] 103.实施方案102的方法，其中所述金属螯合剂为二乙烯三胺五乙酸(DTPA)。
[0184] 104.实施方案1-28和33-45中任一项的方法但不包括当实施方案33-45直接或间接引用实施方案29-33中任一项时的实施方案，其中所述金属为铅或汞。
[0185] 105.实施方案104的方法，其中所述金属介导的病症为铅或汞中毒。
[0186] 106.实施方案105的方法，其中所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸钙二钠或乙二胺四乙酸(EDTA)。
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