一种治疗骨性关节炎的药物配伍
阅读：616发布：2023-02-23
专利汇可以提供一种治疗骨性关节炎的药物配伍专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种桂枝与白芍配伍在 治疗 骨性关节炎药物中的应用。本发明将治疗骨性关节炎中药方中常用的中药组合桂枝与白芍进行不同比例配伍联合用药，其中桂枝白芍重量配比为5:3时会产生显著的协同增效效果。上述配伍方式能够以较低浓度的桂枝白芍配伍抑制更多的滑膜细胞增生，并能有效减低骨性关节炎滑膜 炎症 产生的炎症因子浓度，而且不同比例配伍方式中各药物的使用量均不属于能够对 机体 造成伤害的范围。因此，本发明中桂枝与白芍的联合用药方案在骨关节炎的防治和研究方面，都具有重要的意义和广泛的应用前景。，下面是一种治疗骨性关节炎的药物配伍专利的具体信息内容。
一种治疗骨性关节炎的药物配伍
技术领域
[0001] 本发明涉及中药制造及应用领域，具体涉及一种治疗骨性关节炎的药物配伍。
背景技术
[0002] 膝骨关节炎(Knee Osteoarthritis,KOA)是关节炎里最常见的疾病，根据人口统计学资料预测，到2020年，受关节疾病影响的人口比例将占到全世界人口的50％,将有5.7亿人受到KOA的困扰。KOA是世界上导致残疾的第八大疾病。尽管如此，但KOA发病机制还不清楚。并且到目前为止，还没有一种治疗方法可以从根本上预防、改变或中止KOA的疾病进程。最后多数KOA晚期患者不得不通过接受膝关节置换术，来“治愈”KOA。而很多KOA患者由于自身身体条件及家庭经济承受能力所限，无法接受膝关节置换术。因此，研究KOA的发病机制，并寻找防治KOA的有效治疗药物及手段是保证国民健康，提高KOA患者生活质量和减轻国家医疗负担的迫切需求。
[0003] 申请号为201310100692.2的专利公开了一种治疗骨关节炎的内服中药方剂，其中，桂枝6-9克，白芍10-15克，进一步的，桂枝7克，白芍13克；申请号为201410491235.5的专利公开了一种用于治疗骨关节炎的中药片剂及其制备方法，其中桂枝5-7份，白芍3-9份，但这些专利都未对桂枝白芍以一定的比例共同应用于治疗KOA的效果进行详细的说明。
发明内容
[0004] 发明人经过多年实验研究，根据大量临床实践，调整桂枝白芍配伍比例，证明桂枝白芍以一定比例配伍，治愈率高，复发率低。
[0005] 本发明的目的是提供一种疗效好、治愈率高的治疗骨性关节炎的药物配伍。
[0007] 原料药的重量份的最佳配比：桂枝:白芍＝5:3。
[0008] 上述原料药物中：其中白芍、桂枝为通络止痛汤的君药，桂枝辛甘温，有温通经脉，助阳化气之功效；白芍苦、酸、微寒，有养血敛阴，柔肝止痛之功效。两者合用一敛一散,一补一开，解肌发表,调和营卫,使发汗而不伤阴，气血调而不伤气。两药合用亦可治疗气血不调导致的四肢酸楚、麻木、疼痛等。《金贵要略·血痹虚劳病脉证并治第六》中治疗痹症用黄芪桂枝五物汤方，其中以桂枝白芍配伍为主。桂枝与白芍的配伍，以及其在成方、中成药中配伍组合、选择性取代的类似物或者一种或多种前述配伍的组合；还包括二者的有效成分提取物、衍生物，如包括桂皮醛，白芍总苷，桂皮醛与白芍总苷的混合物及白芍与桂枝中其他成分提取物。
[0009] 本发明药物配伍可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂，例如可以将桂枝白芍原料研成粉末混合均匀然后制成散剂，或丸剂或胶囊，还可以为针或冻干粉针制剂、丸剂、汤剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊、软胶囊、控释、缓释制剂、注射剂或口服制剂。附图说明
[0010] 下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。
[0011] 图1是不同比例桂枝白芍作用于膝骨关节炎滑膜成纤维细胞NO的浓度变化[0012] 图2是不同比例桂枝白芍作用于膝骨关节炎滑膜成纤维细胞TNF的浓度变化[0013] 图3是不同比例桂枝白芍作用于膝骨关节炎滑膜成纤维细胞IL-1的浓度变化[0014] 图4是桂枝与白芍比例为1：1作用TLR2、TLR4标记的膝骨关节炎滑膜成纤维细胞TLR2、TLR4的表达
[0015] 图5是桂枝与白芍比例为1：2作用TLR2、TLR4标记的膝骨关节炎滑膜成纤维细胞TLR2、TLR4的表达
[0016] 图6是桂枝与白芍比例为5:3作用TLR2、TLR4标记的膝骨关节炎滑膜成纤维细胞TLR2、TLR4的表达
[0017] 图7是白芍作用TLR2、TLR4标记的膝骨关节炎滑膜成纤维细胞TLR2、TLR4的表达[0018] 图8是桂枝作用TLR2、TLR4标记的膝骨关节炎滑膜成纤维细胞TLR2、TLR4的表达[0019] 图9是对照组
具体实施方式
[0021] 本发明的目的是提供一种疗效好、治愈率高的治疗骨性关节炎的药物配伍。
[0022] 一种治疗骨性关节炎的药物配伍，包括下列重量份的原料药：桂枝25～50份，白芍25～50份；其中，原料药的重量份的最佳配比：桂枝:白芍＝5:3，桂枝与白芍配伍以及其在成方、中成药中配伍组合、选择性取代的类似物或者一种或多种前述配伍的组合；还包括二者的有效成分提取物、衍生物，在制备骨关节炎预防、治疗、辅助治疗和/或预后防复发的药物中都可进行应用。
[0023] 实施例1：
[0024] 如图1-3所示，应用ELISA法检测应用不同比例桂枝白芍作用于膝骨关节炎滑膜成纤维细胞，NO、TNF、1L-1等炎症因子的影响。
[0025] 1.材料和方法
[0026] 1.1组织来源
[0027] 人KOA炎性滑膜组织源于行关节置换治疗的KOA患者废弃滑膜组织。无菌条件下将取得的滑膜组织去除脂肪、纤维等,加入PBS洗涤，PBS清洗两次后放在无菌小青霉素瓶中用解剖剪切碎成糊状。置于2mL 0.4％I型胶原酶的25cm2培养瓶中消化2.5h(期间摇匀数次)。经200目金属筛过滤。取未黏附的细胞移至离心管中，用2000转离心5min，,弃上清，加入含有10％胎牛血清的RPMI－1640培养基,反复吹打后将细胞接种在25cm2的培养瓶中,置于37℃，5％CO2培养箱中备用。
[0028] 1.2主要试剂及设备
[0029] NO、TNF、1L-1人酶联免疫试剂盒，杭州联科生物技术股份有限公司；胎牛血清购自四季青公司；RPMI－1640培养基、胰蛋白酶－EDTA消化液(0.25％)、I型胶原酶均购自Gibco公司；ELX800型酶联免疫检测仪，美国生物技术仪器公司；96孔细胞培养板，美国Corning；CO2培养箱，美国Thermo Scientific；25cm2培养瓶，丹麦NUCU公司；四环冻干机，北京四环科学仪器厂有限公司。
[0030] 1.3药物制备及剂量
[0031] 桂枝、白芍、桂芍比1:1、桂芍比1:2、桂芍比5:3。将上述中药饮片按成方比例置煎煮容器内,加水浸泡,煮沸30分钟,弃药渣取汤剂，经过离心机2000转/分钟离心，弃药渣取汤剂，利用冷冻干燥机进行冷冻干燥，粉末状，PBS溶解至等体积，对照组为等体积PBS，用0.22μm微孔滤器过滤除菌。-20度储存备用。
[0032] 1.4观察项目及检测方法
[0033] 将培养瓶从培养箱中取出，弃上清液，铺板，加入桂枝、白芍、桂芍比1:1、桂芍比1:2、桂芍比5:3、对照组(PBS)各组药物。继续放入培养箱中培养过夜。次日，吸取上清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定NO、TNF、1L-1的水平，严格按照试剂使用说明书操作。
[0034] 1.5统计学方法
[0035] 应用SPSS17.0软件进行统计学处理,采用One-way ANOVA分析，多变量之间的关系采用多元直线回归，两变量之间的关系采用相关分析以P＜0.05认为差异有统计学意义。计量资料用均数±标准差 表示。
[0036] 1.6结果
[0037] 实验结果表明，桂枝白芍配伍比桂枝配伍和芍药配伍对于膝骨关节炎滑膜成纤维细胞的作用明显。
[0038] 而各组浓度较对照组降低、桂芍比5:3的配伍炎症因子浓度最低(图1-3)，由此可以得出结论，桂芍比为5:3时作用最佳。
[0039] 实施例2：
[0040] 如图4-9所示，应用流失细胞术检测应用不同比例桂枝白芍作用于用TLR2、TLR4标记的膝骨关节炎滑膜成纤维细胞TLR2、TLR4的表达情况。
[0041] 1.材料和方法
[0042] 1.1组织来源
[0043] 人KOA炎性滑膜组织源于关节置换治疗的KOA患者废弃滑膜组织。无菌条件下将取得的滑膜组织去除脂肪、纤维等,加入PBS洗涤，PBS清洗两次后放在无菌小青霉素瓶中用解剖剪切碎成糊状。置于2mL 0.4％I型胶原酶的25cm2培养瓶中消化2.5h(期间摇匀数次)。经200目金属筛过滤。取未黏附的细胞移至离心管中，用2000转离心5min，弃上清，加入含有
10％胎牛血清的RPMI－1640培养基,反复吹打后将细胞接种在25cm2的培养瓶中,置于37℃，5％CO2培养箱中。1～2d换液1次，选取3～4代细胞，纯度大于98％，经鉴定后用于实验。
10％胎牛血清的RPMI－1640培养基,反复吹打后将细胞接种在25cm2的培养瓶中,置于37℃，5％CO2培养箱中。1～2d换液1次，选取3～4代细胞，纯度大于98％，经鉴定后用于实验。
[0044] 1.2主要试剂与仪器
[0045] 胎牛血清，购自四季青公司；RPMI－1640培养基、胰蛋白酶－EDTA消化液(0.25％)、I型胶原酶，均购自Gibco公司；1L-1β、MMP-13人酶联免疫试剂盒，杭州联科生物技术股份有限公司；PE-anti-human-TLR4、FITC-anti-human-TLR2，美国eBioscience公司；流式细胞仪，美国BD公司FACS Calibur；4℃低温高速离心机，美国Thermo；ELX800型酶联免疫检测仪，美国生物技术仪器公司；CO2培养箱，美国Thermo Scientific；四环冻干机，北京四环科学仪器厂有限公司。
[0046] 1.3药物制备及剂量
[0047] 桂枝、白芍、桂芍比1:1、桂芍比1:2、桂芍比5:3。将上述中药饮片按成方比例置煎煮容器内,加水浸泡,煮沸30分钟,弃药渣取汤剂，经过离心机2000转/分钟离心，弃药渣取汤剂，利用冷冻干燥机进行冷冻干燥，粉末状，PBS溶解至等体积，对照组为等体积PBS，用0.22μm微孔滤器过滤除菌。-20度储存备用。
[0048] 1.4流式细胞术(FCM)检测细胞中TLR2、TLR4表达情况
[0049] 采用细胞免疫荧光直接标记法，样品中依次加入PE-抗人TLR4单克隆抗体和FITC-抗人TLR2单克隆抗体两种荧光标记抗体，振荡器充分混匀，2)室温避光染色15min。3)1500rpm/min，离心6min，如此反复PBS洗3遍，将细胞碎片及未结合的荧光标记抗体去除。将细胞密度调整为1×106个/ml上机。流式细胞仪检测采用SSC和FSC设门，测定10000个滑膜细胞中TLR4、TLR2阳性表达百分率，用FACSDiva Version 6.1.3软件对数据获取及分析。
[0050] 1.5统计学方法
[0051] 应用SPSS17.0软件进行统计学处理,采用One-way ANOVA分析，多变量之间的关系采用多元直线回归，两变量之间的关系采用相关分析以P＜0.05认为差异有统计学意义。计量资料用均数±标准差 表示。
[0052] 1.6结果
[0053] 实验结果表明，桂枝白芍配伍比桂枝配伍和芍药配伍对于膝骨关节炎滑膜成纤维细胞的作用明显。
[0054] 桂枝芍药配伍随着芍药的比例减少表达明显降低，其中桂芍比为5：3的配伍TLR2、TLR4的表达最低(图4-9)，即桂芍比为5:3为最佳配比。
[0055] 实施例3
[0056] 通络止痛方是治疗膝骨关节炎的经验方，组成包括：桂枝10g、白芍6g、桃仁5g、红花5g、制草乌1g、细辛0.3g、川椒2g、牛膝2g、乳香3g、没药3g；君药为桂枝，白芍；主要功效包括活血化瘀，通络止痛。
[0057] 1研究方案
[0058] 1.1一般资料
[0059] 本研究病例来源于门诊及住院部诊治的患者，按照纳入、排除标准纳入受试者30例。其中女16例，男14例；年龄最小44岁，最大65岁，平均年龄59.3岁。所有病例均经B超检査证实存在关节积液，积液范围最大10cm×5cm，最小2cm×3cm。所有病例均经X线或CT检查排除结核或胂瘤。
[0060] 随机分为超声促透通络止痛汤组(治疗组)与超声促透生理盐水组(对照组)，治疗组15例，无脱落病例，其中男6例，女9例，共19个膝关节，平均病程5.1年；对照组15例，脱落1例，其中男7例，女7例，共20个膝关节，平均病程5.2年。两组病例性别、年龄、病程无统计学差异(P＞0.05)(具有可比性。
[0061] 1.2病例选择标准
[0062] 1.2.1诊断标准
[0063] 参考中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎诊治指南》(2007年版)。
[0064] (1)近1个月内反复膝关节疼痛
[0065] (2)X线片站立或负重位示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和或囊性变、关节缘[0066] 骨赘形成
[0067] (3)关节液(至少2次)清亮、黏稠，WBC＜2000个/ml
[0068] (4)中老年患者(≥40岁)
[0069] (5)晨僵≤30分钟
[0070] (6)活动时有骨摩擦音(感)
[0071] 注综合临床、实验室及线检査，符合1+2条或1+3+5+6条或1+4+5+6条，可诊断KOA。
[0072] 1.2.2纳入标准：
[0073] (1)符合膝骨关节炎诊断；
[0074] (2)年龄在40～65岁之间；
[0075] (3)经B超检查证实存在关节积液；
[0076] (4)自愿签署知情同意书。
[0077] 1.2.3排除标准
[0079] (2)孕妇及哺乳期的妇女；年龄＞65岁者；
[0080] (3)过敏体质及对多种药物过敏者。
[0081] 1.3治疗方案
[0082] 随机、对照、盲法方案
[0083] 列出流水号01-30，借助SAS 8.2统计软件提前完成随机化安排，即治疗组与对照组提前完成相链接的编码。
[0084] 本试验按1：1的比例随机分为对照组和治疗组。对照组、治疗组连接超声电导仪时外加常温纱垫，超声电导仪正常工作，使两组治疗在形式上相同。
[0085] 操作者(护士)不是本实验的参与人，仅按要求进行搡作；试验的疗效评定为本实验的参与者，但评定前并不知道分组情况；数据完成后交与第三方处理。
[0086] 1.4治疗药物
[0087] 本研究选用药物为自拟方通络止痛汤，主要药物组成为：桃仁、红花、桂枝、白芍、草乌、细辛、川椒、牛膝、乳香、没药。
[0088] 1.5治疗具体操作
[0090] 1.6治疗时间
[0091] 每天两次治疗，每次治疗25分钟。14日为一疗程，间隔一周，用药二疗程。
[0092] 1.7疗效指标
[0093] (1)彩B超下关节积液疗效标准治愈：膝关节积液经超证实消失，膝关节肿胀完全消退，浮髌试验阴性，膝关节功能活动正常；好转：膝关节积液明显减少，但仍有少量积液，关节肿胀已基本消退，浮髌试验阴性，膝关节功能基本恢复正常，但活动后膝关节仍有肿胀；无效：膝关节积液无变化或增加，浮髌试验阳性，膝关节功能无改善。
[0094] (2)治疗前后膝关节周径的对比选取膝关节髌骨上极为测量点，测量膝关节周径，并对治疗前、治疗1疗程、治疗2疗程的膝关节周径进行评定。
[0095] 统计学处理
[0097] 2治疗结果
[0098] 两组治疗前后膝关节周径变化比较见表1。
[0099] 治疗组治疗2周和4周后分别与治疗前比较，差异均有统计学意义(p＜0.05)。对照组治疗后2周与治疗前比较，差异无统计学意义(p＞0.05)；治疗后4周与治疗前比较，差异均有统计学意(p＜0.01)。2组治疗前比较，差异无显著性意义(p＞0.05)。
[0100] 表1：治疗前后膝关节周径变化
[0101]
[0102] 注：两组治疗前比较，p＞0.05；两组治疗2疗程分别与治疗前、治疗1疗程比较ap＜0.05，差异有统计学意义；治疗组治疗1疗程与治疗前比较cp＜0.05，差异有统计学意义；对照组治疗1疗程与治疗前比较dp＞0.05，差异没有统计学意义；治疗组治疗1疗程、治疗2疗程分别与对照组相应对应时间点比gp＜0.05，差异有统计学意义，超声组优于对照组。
[0103] 两组治疗前后膝关节超声变化比较见表2。
[0104] 表2：B超示膝关节积液变化
[0105]
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