小檗碱制剂的治疗用途
阅读：311发布：2020-05-13
专利汇可以提供小檗碱制剂的治疗用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且包含小檗 碱 的药物组合物用于 治疗 皮肤 毒性和其他皮肤病症的用途。，下面是小檗碱制剂的治疗用途专利的具体信息内容。
1.一种治疗和/或预防由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的方法，其包括向需要其的患者施用药学上有效量的小檗碱或其生物学等价类似物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述靶向疗法选自由以下组成的组：EGFR抑制剂、多酪氨酸激酶(MTK)抑制剂、MEK抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、BRAF抑制剂、HER2抑制剂、多激酶血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、ALK/c-met抑制剂、多激酶Abl抑制剂、BTK抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和RXR激动剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫疗法选自由以下组成的组：癌症疫苗、细胞因子试剂、细胞疗法、免疫检查点蛋白抑制剂和免疫检查点蛋白刺激物。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述皮肤毒性选自以下组成的组：丘疹脓疱性疹、斑状丘疹、红斑、毛细血管扩张潮红、甲沟炎和龟裂、毛发变化、干燥病、粘膜炎、瘙痒症和手足皮肤反应。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱的生物等价类似物选自由以下组成的组：药根碱、巴马亭、黄连碱、9-去甲基小檗碱、9-去甲基巴马亭、13-羟基小檗碱、小檗红碱、巴马亭红碱、9-O-乙基小檗红碱、9-O-乙基-13-乙基小檗红碱、13-甲基二氢小檗碱N-甲基盐、四氢原小檗碱及其N-甲基盐和9-月桂基小檗红碱氯化物。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述小檗碱的生物等价类似物为巴马亭或黄连碱。
7.一种治疗和/或预防由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的方法，其包括向受感染的皮肤局部应用药学上有效量的局部药物组合物，所述局部药物组合物包含小檗碱或其生物学等价类似物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述靶向疗法选自由以下组成的组：EGFR抑制剂、多酪氨酸激酶(MTK)抑制剂、MEK抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、BRAF抑制剂、HER2抑制剂、多激酶血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、ALK/c-met抑制剂、多激酶Abl抑制剂、BTK抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和RXR激动剂。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述免疫疗法选自由以下组成的组：癌症疫苗、细胞因子试剂、干扰素、白细胞介素2、细胞疗法、免疫检查点蛋白抑制剂和免疫检查点蛋白刺激物。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述皮肤毒性选自以下组成的组：丘疹脓疱性疹、斑状丘疹、红斑、毛细血管扩张潮红、甲沟炎和龟裂、毛发变化、干燥病、粘膜炎、瘙痒症和手足皮肤反应。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述小檗碱的生物等价类似物选自由以下组成的组：药根碱、巴马亭、黄连碱、9-去甲基小檗碱、9-去甲基巴马亭、13-羟基小檗碱、小檗红碱、巴马亭红碱、9-O-乙基小檗红碱、9-O-乙基-13-乙基小檗红碱、13-甲基二氢小檗碱N-甲基盐、四氢原小檗碱及其N-甲基盐和9-月桂基小檗红碱氯化物。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述小檗碱的生物等价类似物为巴马亭或黄连碱。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述局部药物组合物包含至少0.02％w/w的小檗碱或其生物学等价类似物。
14.根据权利要求7所述的方法，其中所述局部药物组合物包含约0.1％至约2％w/w的小檗碱或其生物学等价类似物。
15.根据权利要求7所述的方法，其中所述小檗碱或其生物学等价类似物是主要的药学上可接受的活性组分。
16.根据权利要求7所述的方法，其中所述小檗碱或其生物学等价类似物是唯一的药学上可接受的活性组分。
17.根据权利要求7所述的方法，其中所述局部药物组合物为洗剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、混悬剂、乳剂、泡沫剂、贴剂、粉剂和搽剂的形式。
小檗碱制剂的治疗用途
背景技术
[0001] 具有相同的症状相似性和可能的病理原因的红面相关皮肤病症(red face related skin disorder)包括红斑痤疮、寻常性痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎和接触性皮炎。这些红面相关病况的范围可以从热感和敏感到潮红或强烈敏感程度的灼热。具有红面相关皮肤病症的患者通常对环境和局部因素表现出极度敏感性。类固醇诱导的红斑痤疮样皮炎(或类固醇红斑痤疮)是丘疹性或脓疱性病变(lesion)，具有红斑和水肿性基底，伴或不伴有毛细血管扩张，这是由于局部类固醇长时间应用于面部引起的或是局部类固醇中止后的回弹病况。
[0002] 皮肤毒性是已知的与靶向疗法或免疫疗法相关的皮肤不良事件，并且与红面相关皮肤病症具有类似症状和可能的病理原因。靶向疗法如表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、多酪氨酸激酶(MTK)抑制剂、MEK抑制剂、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、BRAF抑制剂、HER2抑制剂、多激酶血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、ALK/c-met抑制剂、多激酶Abl抑制剂、BTK抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和类视黄醇X受体(RXR)激动剂；免疫疗法如癌症疫苗、细胞因子试剂(例如，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，干扰素和白细胞介素-2(IL-2))、细胞疗法(例如，肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T细胞受体(TCR)工程化的外周血淋巴细胞(PBL)和嵌合抗原受体(CAR)工程化的PBL)、免疫检查点蛋白抑制剂(例如，PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、VISTA和TIGIT)和免疫检查点蛋白刺激物(例如，CD28、ICOS、4-1BB、OX40、BITR、CD27、TWEAKR、HVEM、TIM-1和CD-40)；或任意上述疗法的组合可诱发毒性反应，包括丘疹脓疱性疹(papulopustular rash)、斑状丘疹(maculopapular rash)、红斑、毛细血管扩张潮红、甲沟炎和龟裂、毛发变化、干燥病、粘膜炎、瘙痒症和手足皮肤反应，在90％以上的患者中会发生这些，并且还可能与细菌重叠感染，所述细菌如金黄色葡萄球菌(Wollenberg,Kroth等人，Cutaneous side effects of EGFR inhibitors--appearance and management,Dtsch Med Wochenschr 2010；
Lacouture,Maitland等人，A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group,Support Care Cancer,2010；Curry,Torres-Cabala等人，Dermatologic toxicities to targeted cancer therapy:shared clinical and histologic adverse skin reactions,International Journal of Dermatology,2014；Jeffrey S.Weber等人，Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner,Journal of Clinical Oncology,Vol.33,2015；
Grace K.Dy and Alex A.Adjei,Understanding,Recognizing,and Managing Toxicities of Targeted Anticancer Therapies,CA Cancer J Clin,Vol.63,2013；Ahmad Tarhini,Immune-Mediated Adverse Events Associated with Ipilimumab CTLA-4Blockade Therapy:The Underlying Mechanisms and Clinical Management,Scientifica,2013；J Larkin等人，Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma,N.Engl.J.Med.,Vol.373,2015)。这种皮肤毒性的组织病理学发现显示经常涉及炎症并导致痤疮样皮疹。丘疹脓疱性疹在EGFR抑制剂如西妥昔单抗(cetuximab)(83％的患者)和阿法替尼(90％的患者)，以及MEK抑制剂如司美替尼(selumetinib)(93％的患者)和曲美替尼(trametinib)(80％的患者)疗法中报道更频繁。斑状丘疹更常见地与PI3K抑制剂如BKM-120(37％的患者)、MK2206(52％的患者)疗法、免疫检查点蛋白抑制剂如抗CTLA-4抑制剂易普利姆玛(ipilimumab)(33％的患者)、抗PD-1抑制剂nivolumab(26％的患者)或易普利姆玛和nivolimumab的组合(超过40％的患者)一起描述。
Lacouture,Maitland等人，A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group,Support Care Cancer,2010；Curry,Torres-Cabala等人，Dermatologic toxicities to targeted cancer therapy:shared clinical and histologic adverse skin reactions,International Journal of Dermatology,2014；Jeffrey S.Weber等人，Toxicities of Immunotherapy for the Practitioner,Journal of Clinical Oncology,Vol.33,2015；
Grace K.Dy and Alex A.Adjei,Understanding,Recognizing,and Managing Toxicities of Targeted Anticancer Therapies,CA Cancer J Clin,Vol.63,2013；Ahmad Tarhini,Immune-Mediated Adverse Events Associated with Ipilimumab CTLA-4Blockade Therapy:The Underlying Mechanisms and Clinical Management,Scientifica,2013；J Larkin等人，Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma,N.Engl.J.Med.,Vol.373,2015)。这种皮肤毒性的组织病理学发现显示经常涉及炎症并导致痤疮样皮疹。丘疹脓疱性疹在EGFR抑制剂如西妥昔单抗(cetuximab)(83％的患者)和阿法替尼(90％的患者)，以及MEK抑制剂如司美替尼(selumetinib)(93％的患者)和曲美替尼(trametinib)(80％的患者)疗法中报道更频繁。斑状丘疹更常见地与PI3K抑制剂如BKM-120(37％的患者)、MK2206(52％的患者)疗法、免疫检查点蛋白抑制剂如抗CTLA-4抑制剂易普利姆玛(ipilimumab)(33％的患者)、抗PD-1抑制剂nivolumab(26％的患者)或易普利姆玛和nivolimumab的组合(超过40％的患者)一起描述。
[0003] 小檗碱(天然黄18，5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并(g)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(5,6-a)喹嗪鎓)是存在于草本植物中的异喹啉生物碱，所述草本植物例如黄连属(黄连根茎)、黄柏(phellodenron)、黄芩(Scutellaria baicalensis)、冬青叶十大功劳(Mahonia aquifolium)和小檗属植物(berberis)。已经发现小檗碱及其衍生物具有抗微生物和抗疟疾活性。它可以作用于各种病原体，如真菌、酵母菌、寄生虫、细菌和病毒。
[0004] 小檗碱还具有抗炎作用，但确切机制尚不清楚。
[0005] 美国专利号6,440,465涉及润肤剂基质中的葡糖胺的局部皮肤制剂，其含有小檗碱，用于治疗牛皮癣。美国专利公开号2005/0158404涉及营养产品、膳食补充剂或药物组合物，其含有维生素A、维生素E、硒、维生素B6、锌、铬和草药来源的小檗碱，用于口服施用治疗痤疮。美国专利号6,974,799涉及包含三肽(N-棕榈酰-Gly-His-Lys)和四肽(N-棕榈酰-Gly-Gln-Pro-Arg)的局部组合物，用于治疗老化的可见迹象，包括皱纹、萎缩纹(stretch mark)、黑眼圈。该制剂可以含有其他成分，包括小檗碱。在这些发明中，小檗碱作为众多成分之一被包括，并且没有规定其浓度。
[0006] 美国专利公开2004/0146539涉及具有纤体和调色紧肤(tone-firming)抗衰老益处的局部保健品组合物，其可用于治疗皮肤老化、皮肤皱纹、皮肤去角质(skin exfoliating)、痤疮、红斑痤疮和其他皮肤问题。该发明的组合物包括抗微生物剂，所述抗微生物剂选自几种药剂，包括小檗碱。在这些保健品组合物中，小檗碱作为众多成分之一被包括，并且没有规定其浓度。已经有含有0.1％小檗碱的10％冬青叶十大功劳乳膏(RelievaTM，Apollo Pharmaceutical Canada Inc)用于治疗牛皮癣。
[0007] 美国专利公开2012/0165357公开了小檗碱用于治疗各种红面相关皮肤病症的用途，但是没有公开任何能有效治疗具体病况的小柴碱的具体制剂。
[0008] 因此，仍然需要开发用于治疗各种红面相关皮肤病症以及由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的新的有效的方法。
发明内容
[0009] 本发明提供了用于治疗和/或预防红面相关皮肤病症和由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的药物组合物。所提供的制剂是基于乳膏的(即乳膏)制剂或基于凝胶的制剂。
[0010] 特别地，本发明提供了包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物是包含水相和油相的乳膏制剂。
[0011] 在一个实施方案中，所提供的乳膏制剂中小檗碱的浓度在0.01％至10％之间，优选0.01％至0.3％w/w之间，更优选0.1％至0.2％w/w之间，甚至更优选0.1％至0.15％w/w之间，最优选约0.12％w/w。
[0012] 除非另有明确说明，否则每当本申请用w/w形式描述量或浓度时，每种成分的重量均以制剂的总重量计。
[0013] 本发明的药物组合物还可以包含渗透促进剂。
[0014] 在一个实施方案中，渗透促进剂是阴离子渗透促进剂。
[0015] 在另一个实施方案中，渗透促进剂包含 60和甘油。
[0016] 在一个实施方案中，小檗碱是所提供的制剂中唯一的药学活性组分。
[0017] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物的pH在约4至约7之间，更优选约5.5。
[0018] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含作为唯一药学活性组分的小檗碱的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度在0.1％至0.2％w/w之间，其中所述组合物为包含水相和油相的乳膏制剂，其中所述组合物包含渗透促进剂、防腐剂和稳定剂，并且其中所述组合物的pH在约4至约7之间。
[0019] 在甚至更优选的实施方案中，本发明提供了包含作为唯一药学活性组分的小檗碱的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度为约0.12％w/w，其中所述组合物为包含水相和油相的乳膏制剂，其中所述组合物包含渗透促进剂、防腐剂和稳定剂，并且其中所述组合物的pH为约5.5。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物是基于凝胶的制剂，其中所述组合物包含阴离子渗透促进剂。
[0021] 在一个优选的实施方案中，阴离子渗透促进剂包含十二烷基硫酸钠(SDS)。
[0022] 在一个实施方案中，在本发明提供的基于凝胶的药物组合物中，约90％的小檗碱的平均粒度小于10μm。
[0023] 在另一个实施方案中，在本发明提供的基于凝胶的药物组合物中，约50％的小檗碱的平均粒度小于4μm。
[0024] 在一个实施方案中，所提供的基于凝胶的制剂中小檗碱的浓度在0.01％至0.3％w/w之间，更优选0.1％至0.2％w/w之间，甚至更优选0.1％至0.15％w/w之间，并且最优选约0.12％w/w。
[0025] 本发明还提供了治疗红面相关皮肤病症的方法，其包括向需要其的患者施用药学上有效量的本发明的药物组合物。
[0026] 在一个实施方案中，红面相关皮肤病症选自由以下组成的组：红斑痤疮、寻常性痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎、接触性皮炎、类固醇诱导的红斑痤疮样皮炎和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂诱导的皮肤病症。
[0027] 本发明还提供了治疗和/或预防由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的方法，其包括向需要其的患者施用药学上有效量的小檗碱和/或其生物学等价类似物。
[0028] 在优选实施方案中，所述靶向疗法包括通过EGFR抑制剂、MTK抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、BRAF抑制剂、HER2抑制剂、多激酶血管生成抑制剂、mTOR抑制剂、ALK/c-met抑制剂、多激酶Abl抑制剂、BTK抑制剂、HDAC抑制剂、蛋白酶体抑制剂和RXR激动剂进行的疗法。
[0029] 在优选的实施方案中，免疫疗法包括通过癌症疫苗、细胞因子试剂(例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、干扰素和白细胞介素-2(IL-2))、细胞疗法(例如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T细胞受体(TCR)工程化的外周血淋巴细胞(PBL)和嵌合抗原受体(CAR)工程化的PBL)、免疫检查点蛋白抑制剂(例如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、VISTA和TIGIT)和免疫检查点蛋白刺激物(例如CD28、ICOS、4-1BB、OX40、BITR、CD27、TWEAKR、HVEM、TIM-1和CD-40)进行的疗法。
[0031] 本专利或申请文件含有至少一张彩色附图。带有彩色附图的本专利或专利申请公开的副本将根据要求并在支付必要的费用的条件下由专利局提供。
[0032] 图1是六种测试的小檗碱制剂的累积渗透小柴碱(ng/cm2)-时间图。
[0033] 图2是三种小檗碱凝胶混悬制剂(G22、G23和G24)的累积渗透小柴碱(ng/cm2)-时间图。
[0034] 图3是显示患者鼻唇沟皱褶的双侧皮肤活检的苏木精和伊红(H&E)染色的图，所述患者接受阿法替尼并在其面部一侧局部施用凝胶制剂(G23)。
[0035] 图4是显示患者鼻唇沟皱褶的双侧皮肤活检的苏木精和伊红(H&E)染色的图，所述患者接受EGFR抑制剂阿法替尼并在其面部另一侧局部施用媒介物凝胶(无小檗碱的G23)。
[0036] 图5是患者的丘疹计数-时间图，所述患者接受阿法替尼并在其面部一侧局部施用凝胶制剂(G23)且在其面部另一侧局部施用媒介物凝胶(无小檗碱的G23)(*表示通过威尔科克森符号秩检验(Wilcoxon Signed Rank test)，P<0.05)。
[0037] 图6是患者的脓疱计数-时间图，所述患者接受阿法替尼并在其面部一侧局部施用凝胶制剂(G23)且在其面部另一侧局部施用媒介物凝胶(无小檗碱的G23)(*表示通过威尔科克森符号秩检验，P<0.05)。
[0038] 图7是患者的总计数(丘疹和脓疱)-时间图，所述患者接受阿法替尼并在其面部一侧局部施用凝胶制剂(G23)且在其面部另一侧局部施用媒介物凝胶(无小檗碱的G23)(*表示通过威尔科克森符号秩检验，P<0.05)。
具体实施方式
[0039] 取决于所治疗的特定病症，小檗碱能有效地渗透皮肤是重要的。小檗碱是一种亲水性化合物(在辛醇-水体系中的分配系数为1.07)，这使得小檗碱难以渗透穿过角质层(SC)以到达在其中可能发生红面相关皮肤病症或靶向疗法诱导的皮肤毒性的靶部位，例如，真皮或表皮。此外，小檗碱是相当可溶的(溶解度为1.57mg/ml)，因此将被快速释放到靶细胞中，导致临时效应。
[0040] 因此，本发明提供了小檗碱渗透率提高的药物组合物，用于治疗和/或预防红面相关皮肤病症和由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性。所提供的制剂是基于乳膏的(即乳膏)制剂或基于凝胶的制剂。
[0041] 特别地，本发明提供了包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物是包含水相和油相的乳膏制剂。
[0042] 因为本发明的乳膏制剂可以促进小檗碱渗透至皮肤中，所以相对少量的小檗碱就足以达到预期的治疗效果。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，所提供的乳膏制剂中小檗碱的浓度在0.01％至10％w/w之间，优选0.01％至0.3％w/w，更优选0.1％至0.2％w/w之间，甚至更优选0.1％至0.15％w/w之间，最优选约0.12％w/w。
[0043] 本发明的药物组合物还可以包含渗透促进剂。
[0044] 在一个实施方案中，渗透促进剂是阴离子渗透促进剂。例如，阴离子渗透促进剂可以包含十二烷基硫酸钠(SDS)。
[0045] 在另一个实施方案中，渗透促进剂包含 60和甘油。本发明的乳膏制剂优选包括 60和甘油作为渗透促进剂。当将相同的渗透促进剂用于非乳膏制剂中时，它们不会导致渗透率提高，这表明关于基于乳膏的制剂存在一些独特性。
[0046] 在一个实施方案中，小檗碱是所提供的制剂中唯一的药学活性组分。即使所提供的制剂的成分可能是用于除了治疗由靶向疗法或免疫疗法诱导的皮肤毒性以外的目的的现有技术制剂中的活性组分，但只要该成分不以足以有效治疗由靶向疗法或免疫疗法诱导的皮肤毒性的量存在，则对于所提供的制剂的目的，仍将其认为是药物赋形剂。
[0047] 在一个实施方案中，本发明的药物组合物的pH为约4至约7，更优选约5.5。
[0048] 在一个优选的实施方案中，本发明提供了包含小檗碱作为唯一药学活性组分的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度在0.1％至0.2％w/w之间，其中所述组合物为包含水相和油相的乳膏制剂，其中所述组合物包含渗透促进剂、防腐剂和稳定剂，并且其中所述组合物的pH为约4至约7。
[0049] 在甚至更优选的实施方案中，本发明提供了包含小檗碱作为唯一药学活性组分的药物组合物，其中所述小檗碱的浓度为约0.12％w/w，其中所述组合物为包含水相和油相的乳膏制剂，其中所述组合物包含渗透促进剂、防腐剂和稳定剂，并且其中所述组合物的pH为约5.5。
[0050] 非常令人惊讶且出人意料地发现，与非乳膏小檗碱制剂相比，本发明的乳膏制剂具有优异的渗透率。
[0051] 在另一个实施方案中，本发明提供了包含小檗碱的药物组合物，其中所述组合物是基于凝胶的制剂，其中所述组合物包含阴离子渗透促进剂。
[0052] 在一个优选的实施方案中，阴离子渗透促进剂包含十二烷基硫酸钠(SDS)。包括SDS作为阴离子渗透促进剂导致所提供的基于凝胶的制剂是疏水性的(在辛醇-水体系中分配系数为50.1)，并具有显著较低的溶解度，为约0.011mg/ml，使小檗碱能够缓释至靶细胞中，导致释放曲线延长。
[0053] 在本发明中发现，在4至7之间的pH下，在SDS的存在下，小檗碱溶解度范围为自0.01至0.06mg/ml，即，比水性小檗碱溶解度(1.57mg/ml)低25至150倍，并且在pH 5.5下相对较低。
[0054] 令人惊讶地发现，在所有测试的渗透促进剂(SDS、甘油、丙二醇、PEG 400、乙醇和)中，在基于凝胶的制剂中添加SDS导致最大的渗透率促进和最大的表皮和真皮中小檗碱的局部浓度增加。
[0055] 在一个实施方案中，在本发明提供的基于凝胶的药物组合物中，约90％的小檗碱的平均粒度小于10μm。
[0056] 在另一个实施方案中，在本发明提供的基于凝胶的药物组合物中，约50％的小檗碱的平均粒度小于4μm。
[0057] 还令人惊讶地发现，在基于凝胶的制剂中，SDS的量与渗透率之间呈正相关，并且小檗碱的大小与渗透率之间呈负相关。
[0058] 因为本发明的基于凝胶的制剂可以促进小檗碱渗透至皮肤中，所以相对少量的小檗碱就足以达到所需的治疗效果。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，所提供的基于凝胶的制剂中小檗碱的浓度为0.01％至0.3％w/w，更优选0.1％至0.2％w/w，甚至更优选0.1％和0.15％w/w，最优选约0.12％w/w。
[0059] 本发明还提供了治疗红面相关皮肤病症的方法，其包括向需要其的患者施用药学上有效量的本发明的药物组合物。
[0060] 在一个实施方案中，红面相关皮肤病症选自由以下组成的组：红斑痤疮、寻常性痤疮、脂溢性皮炎、光照性皮炎、接触性皮炎、类固醇诱导的红斑痤疮样皮炎和表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂诱导的皮肤病症。
[0061] 本发明还提供了治疗和/或预防由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的方法，其包括向需要其的患者施用药学上有效量的本发明的药物组合物。
[0062] 在一个实施方案中，所述靶向疗法选自由以下组成的组：EGFR、多酪氨酸激酶(MTK)、MEK、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)、BRAF抑制剂，HER2抑制剂，多激酶血管生成抑制剂，mTOR抑制剂，ALK/c-met抑制剂，多激酶Abl抑制剂，BTK抑制剂、HDAC抑制剂，蛋白酶体抑制剂和RXR激动剂；所述免疫疗法选自由以下组成的组：癌症疫苗、细胞因子试剂(例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，干扰素和白细胞介素-2(IL-2))、细胞疗法(例如肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、T细胞受体(TCR)工程化的外周血淋巴细胞(PBL)和嵌合抗原受体(CAR)工程化的PBL)、免疫检查点蛋白抑制剂(例如PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、BTLA、VISTA和TIGIT)和免疫检查点蛋白刺激物(例如CD28、ICOS、4-1BB、OX40、BITR、CD27、TWEAKR、HVEM、TIM-1和CD-40)；并且由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的所述皮肤毒性选自以下组成的组：丘疹脓疱性疹、斑状丘疹、红斑、毛细血管扩张潮红、甲沟炎和龟裂、毛发变化、干燥病、粘膜炎、瘙痒症和手足皮肤反应。
[0063] 通过以下方法测量表皮、真皮和接收器(其是指与皮肤接触的填充有PBS的容器)中小檗碱的浓度。Franz扩散池装置基本上是一块皮肤夹在两个夹具之间。将药物应用于皮肤的一侧(顶部)，并在装置的接收部分(底部)测量药物浓度。
[0064] 如本文所用，术语“渗透率”是指自将制剂应用于皮肤一段时间之后，存在于每克表皮或真皮组织中的小檗碱的量，或存在于接收器中的每cm2皮肤的小檗碱的量。
[0065] 在接收器中测量的药物的量表示渗透穿过皮肤的SC、表皮和真皮区域的总量。本发明的药物组合物具有提高的渗透率，并且渗透率的优选范围如下：
[0066] 表皮：每克组织0.4至4000μg小檗碱
[0067] 真皮：每克组织0.003至30μg小檗碱
[0068] 接收器：每1×1cm2皮肤0.0001至1μg小檗碱。
[0069] 下表1列出了本发明的组合物中可能使用的各种成分。然而，提供该列表仅用于说明目的，而不是限制本发明的范围。此外，不同的成分/赋形剂可以以不止一种方式起作用，例如可以用作渗透促进剂、乳化剂、润湿剂等。
[0070] 表1
[0071]
[0072]
[0073] 如本文所用，术语“小檗碱”是指5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并(g)-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(5,6-a)喹嗪鎓。本发明还预期小檗碱类似物的用途，所述小檗碱类似物包括但不限于药根碱(jatrorrhizine)、巴马亭(palmatine)、黄连碱、9-去甲基小檗碱、9-去甲基巴马亭、13-羟基小檗碱、小檗红碱(berberrubine)、巴马亭红碱(palmatrubine)、9-O-乙基小檗红碱、9-O-乙基-13-乙基小檗红碱、13-甲基二氢小檗碱N-甲基盐、四氢原小檗碱及其N-甲基盐、9-月桂基小檗红碱氯化物、以及所有这些化合物的药学上可接受的盐。
[0074] 如本文所用，术语“药学上可接受的盐”包括酸性或碱性基团的盐。药学上可接受的盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，所述相对无毒的有机酸如乙酸；丙酸；异丁酸；马来酸；丙二酸；苯甲酸；琥珀酸；辛二酸；富马酸；扁桃酸；邻苯二甲酸；苯磺酸；甲苯磺酸，包括对甲苯磺酸、间甲苯磺酸和邻甲苯磺酸；柠檬酸；酒石酸；甲磺酸；等等。还包括氨基酸如精氨酸的盐等，以及有机酸的盐，所述有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等。
[0075] 如本文所用，术语“治疗”包括抑制疾病或病况，引起症状的严重程度和/或频率降低，消除症状和/或潜在原因，预防症状和/或其潜在原因的发生，减轻和/或改善患者的状况。因此，用本发明所述的组合物“治疗”患者包括预防易感个体中的特定病症，以及管理有临床症状的个体以抑制或引起病症或疾病的消退，以及维持当前状态和/或预防病症或疾病的进展。治疗可以包括预防、治疗或治愈。
[0076] 如本文所用，本发明的化合物和/或药物组合物的术语“药学上有效量”是指足以以适于任何医学治疗的合理效益/风险比来治疗、抑制、减轻或预防各种红面相关皮肤病症(包括但不限于靶向疗法诱导的皮肤毒性)的化合物和/或组合物的量。然而，将理解的是，本发明的化合物和/或组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任意特定患者的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所使用的具体化合物的活性；所使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和所使用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；
与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，本领域技术人员熟知，以低于实现预期治疗效果所需的水平开始组合物剂量，并逐渐增加剂量直至实现预期效果。
与所使用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。例如，本领域技术人员熟知，以低于实现预期治疗效果所需的水平开始组合物剂量，并逐渐增加剂量直至实现预期效果。
[0077] 药物组合物还可以包括药学上可接受的载体，并且可以是固体或液体形式，包括但不限于片剂、粉剂、胶囊剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、乳剂、凝胶剂、乳膏剂、贴剂或栓剂包括直肠和尿道栓剂。
[0078] 如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。药学上可接受的载体与组合物的其他成分、施用方式兼容，而不会对患者造成伤害。药学上可接受的载体可以是水性的或非水性的。药学上可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素材料及其混合物。可用作药学上可接受的载体的材料的一些例子包括但不限于：(a)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(b)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(c)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(d)黄蓍胶粉末；(e)麦芽；(f)明胶；(g)滑石粉；(h)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(i)油，如花生油、棉花籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(g)二醇，如丙二醇；(k)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(l)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(m)琼脂；(n)缓冲剂，如氢氧化镁、氢氧化铝、硼酸和硼酸钠以及磷酸盐缓冲液；(o)海藻酸；
(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)林格氏溶液；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲溶液；以及(u)适于在药物组合物中使用的其他无毒相容性物质。
(p)无热原的水；(q)等渗盐水；(r)林格氏溶液；(s)乙醇；(t)磷酸盐缓冲溶液；以及(u)适于在药物组合物中使用的其他无毒相容性物质。
[0079] 可以使用本领域已知的任意方式施用本发明的组合物，包括但不限于口服、鼻腔、肠胃外、局部、透皮或直肠施用途径。优选地，组合物适合于口服或局部施用。例如，组合物的活性成分可以与合适的赋形剂一起配制用于制备片剂、胶囊剂、丸剂、锭剂(troche)、糖锭剂(lozenge)、溶液剂、粉剂或颗粒剂、混悬剂、硬或软胶囊剂、贴剂和任意其他合适的形式。
[0080] 本发明还提供了治疗和/或预防由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的方法，其包含向需要其的患者施用药学上有效量的小檗碱或其生物学等价类似物。
[0081] 本发明还提供了治疗和/或预防由靶向疗法和/或免疫疗法诱导的皮肤毒性的方法，其包含向受感染的皮肤局部应用药学上有效量的局部药物组合物，所述局部药物组合物包含小檗碱或其生物学等价类似物。
[0083] 在一个实施方案中，局部药物组合物包含至少0.02％w/w，优选约0.1％至约2％w/w的小檗碱或其生物学等价类似物，其中所述量以组合物的总重量计。
[0084] 在一个实施方案中，小檗碱或小檗碱的生物学等价类似物是主要的药学上可接受的活性组分。
[0085] 在一个实施方案中，小檗碱或小檗碱的生物学等价类似物是唯一的药学上可接受的活性组分。
[0086] 以下实施例说明了本发明的一些方面。实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
[0087] 实施例1
[0088] 小檗碱制剂的小鼠皮肤渗透研究
[0089] 比较以下六种小檗碱制剂：C8、0.125％、0.3％、G22、G23和G24。
[0090] 制剂
[0091] 制剂如下：
[0092] C8(基于乳膏的制剂)：
[0093] 水相
[0094] 小檗碱(0.12％)， 60(1％)，甘油(3％)，对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)，[0095] 对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)，NaOH(以调节pH至5.5)和EDTA(0.02％)。
[0096] 油相
[0098] 0.125％(基于凝胶的制剂)：
[0099] 小檗碱(0.125％)，乙醇(2.5％)，甘油(10％)，苯氧乙醇(0.3％)，卡波姆。
[0100] 0.3％(基于凝胶的制剂)：
[0101] 小檗碱(0.3％)，丙二醇(9.25％)，PEG 400(5.03％)，对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)，对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)，NaOH(0.4％)，EDTA(0.02％)，卡波姆934P(1％)。
[0102] G22(基于凝胶的制剂)：
[0103] 小檗碱(0.1％)，SDS(0.086％)，甘油(10％)， 80(0.5％)，对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)，对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)，柠檬酸(0.033％)，柠檬酸钠二水合物(0.115％)，NaOH，EDTA(0.02％)，卡波姆934P(0.3％)，HEC 250HHX(1.2％)。粒度分布：3.83/11.34/27.24(以D10/D50/D90形式，其中每个值是指低于所述大小的颗粒的相应百分比，即10％的颗粒小于3.83，等等)。
[0104] G23(基于凝胶的制剂)：
[0105] 小檗碱(0.1％)，SDS(0.086％)，甘油(10％)， 80(0.5％)，对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)，对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)，柠檬酸(0.033％)，柠檬酸钠二水合物(0.115％)，NaOH，EDTA(0.02％)，卡波姆934P(0.3％)，HEC 250HHX(1.2％)。粒度分布：1.45/2.85/9.30[0106] G24(基于凝胶的制剂)：
[0107] 小檗碱(0.1％)，SDS(0.043％)，甘油(10％)， 80(0.5％)，对羟基苯甲酸甲酯(0.1％)，对羟基苯甲酸丙酯(0.02％)，柠檬酸(0.033％)，柠檬酸钠二水合物(0.115％)，NaOH，EDTA(0.02％)，卡波姆934P(0.3％)，HEC 250HHX(1.2％)。粒度分布：1.55/2.86/5.44[0108] G22、G23和G24制剂的粒度按如下测定。
[0109] 制备纯净水，然后加入盐酸小檗碱、 80和十二烷基硫酸钠(SDS)。充分分散后，将混合物微粉化。之后，通过衍射分析仪测量粒度。
[0110] 实验条件
[0111] 通过颈椎脱臼处死小鼠。去除全厚侧翼皮肤，并将其置于与受体相接触的扩散池中，所述受体相是0.01M PBS(在37℃下pH 7.4)。将缓冲液以3-4mL/h的流速泵送穿过接收器隔室。将300μl制剂添加到供体室中的皮肤表面上。在0、1、2、3、4、6、8、10和12小时收集接收器溶液用于HPLC分析。通过盐酸小檗碱的累积渗透量-时间曲线的线性部分的斜率计算皮肤通量。
[0112] 结果
[0113] 图1显示了所有6种测试制剂的累积渗透小柴碱(ng/cm2)-时间图。正如可以看到的，与其他制剂相比，C8(乳膏制剂)和G23(基于凝胶的制剂)渗透最好。这是出乎意料的，因为理论上，由于小檗碱在水相中的物理性质，所有六种制剂应当以相似的速率渗透。
[0114] 图2显示了三种凝胶混悬制剂(G22、G23和G24)的累积渗透小柴碱(ng/cm2)-时间图。正如可以看到的，渗透率与渗透促进剂(SDS)呈正相关，但与小檗碱大小呈负相关。D90的小檗碱尺寸小于10μm的G23和G24的渗透率比D90高于10μm的G22的高。
[0115] 实施例2
[0116] 小檗碱制剂的迷你猪渗透研究
[0117] 比较了以下小檗碱制剂：1)C8、G22和G23；和2)0.125％、0.30％和G23。
[0118] 皮肤：迷你猪(Lanyu猪或Lee sung猪)皮肤植皮达700μm，电阻>10kΩ(Millicell-ERS，Millipore)。
[0119] 渗透实验：
[0120] 将猪皮肤置于扩散池上，真皮侧与受体相接触，所述受体相填充有PBS(在37℃下pH 7.4)。向供体室中的皮肤表面上添加20μl的制剂。8小时后，使用三个干棉签去除皮肤表面上的残留制剂。在用制剂处理12小时和24小时结束时，从扩散池中取下皮肤，再用三个浸水棉签小心地清洁皮肤表面。采用10次胶带剥离法(tap-stripping)去除角质层。然后将皮肤置于玻璃皿上，并在60℃水浴中热分离90秒成表皮和真皮。称量并切碎分离的表皮和真皮，并用0.5ml稀释剂(1％H3PO4：CH3OH(1：1))提取。将皮肤提取物以14,500rpm离心20min。通过HPLC测定来自皮肤提取物的接收器溶液和上清液中的盐酸小檗碱浓度。通过将已知量的药物加入到皮肤组织中并如上所述进行处理来确定盐酸小檗碱从皮肤中的回收。
[0121] 结果
[0122] 表2总结了该实验的结果。
[0123] 表2
[0124] 运行1(比较C8、G22、G23)
[0125]
[0126]
[0127] 运行2(比较0.125％、0.30％、G23)
[0128]
[0129]
[0130] 迷你猪皮肤渗透结果表明：a)C8(乳膏制剂)渗透出人意料地好；b)在24小时内，含有小檗碱颗粒的制剂连续释放(G22、G23对C8、0.125％和0.3％)；c)与C8(乳膏制剂)相比，G22和G23(含有小檗碱颗粒的制剂)在24小时后在表皮和真皮中保留了更多的小檗碱；d)含有小檗碱颗粒的制剂比含有小檗碱溶液的制剂渗透得更好(G23对0.3％)；e)即使G23只含有0.1％小檗碱，但与0.3％制剂相比，24小时后G23在表皮中保留了几乎相同量的小檗碱并且在真皮中保留了更多的小檗碱；以及f)与其他渗透促进剂(0.125％制剂中的乙醇和甘油以及0.3％制剂中的丙二醇和PEG 400)相比，在G23中添加SDS导致渗透率增加以及表皮和真皮中小檗碱局部浓度增加。
[0131] 实施例3：
[0132] 患者经含有小檗碱的局部制剂治疗后的皮肤活检结果
[0133] 测试的受试者为56岁男性，其接受了EGFR抑制剂阿法替尼，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。在接受阿法替尼后，受试者开始每天一次在其面部一侧应用G23制剂的局部凝胶，并在另一侧应用媒介物凝胶(不含小檗碱的G23)。
[0134] 收集受试者鼻唇沟皱褶(鼻子的两侧)的双侧皮肤活检，完成两周的局部治疗。通过1.0cm×0.5cm的切口活组织检查获得皮肤标本，然后使用苏木精和伊红(H&E)染色进行组织学处理。由训练有素的皮肤病理学家进行评估。
[0135] H&E染色结果(图3和4)显示，用G23处理的皮肤区域的毛囊(follicular)结构保持完整并且没有炎性细胞浸润(图3)，而用媒介物凝胶处理的皮肤的毛囊结构被破坏、在毛囊周区域有大量炎性细胞浸润、毛囊上皮的真皮-表皮交界处出现空泡变化(图4)，表明小檗碱(G23)用于治疗与EGFR抑制剂相关的皮肤毒性的潜在抗炎效果。
[0136] 实施例4：
[0137] 患者经包含小檗碱的局部制剂治疗后的面部病变结果
[0138] 在4周的治疗期间，开始接受阿法替尼抑制剂(EGFRI疗法)的受试者半侧面部接受G23，另一半接受媒介物凝胶(无小檗碱的G23)。受试者按1：1的比例分配来确定应用研究药物的面部侧。在开始EGFRI治疗之前或之后1天内，受试者开始使用研究药物。在就寝时间(HS)每日一次(QD)将研究药物施用到面部指定的半侧。
[0139] 在每周访问时评估面部病变(丘疹和脓疱)的数量，为期四周。如图5-7所示，发现了以下明显的趋势：用G23处理的半侧面部上病变的数量显著低于另一半上的数量，表明小檗碱用于治疗EGFR抑制剂或其它靶向疗法诱导的或免疫疗法诱导的皮肤毒性的潜在治疗作用。
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