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血清素转运体基因与酗酒的治疗

阅读:155发布:2022-10-21

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1.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法,所述方法包括:
从所述测试对象获取生物样品;
测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达平,并将该表达水平与从对照对象获得的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平进行比较,或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较;
其中与获得自所述对照对象的样品或标准样品中的表达水平相比,获得自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标;
从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向。
2.权利要求1的方法,其中对SLC6A4的mRNA水平进行测量。
3.权利要求1的方法,其中对SLC6A4的蛋白质水平或活性进行测量。
4.权利要求1的方法,其中所述对象是非西班牙裔。
5.权利要求4的方法,其中所述对象是西班牙裔。
6.权利要求1的方法,其中所述对象是白种人。
7.权利要求1的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
8.权利要求7的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
9.权利要求8的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
10.权利要求1的方法,其中来自所述测试对象的样品中的表达水平是较高的水平。
11.权利要求10的方法,其中所述血清素转运体基因SLC6A4的较高表达水平与血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型相关。
12.权利要求11的方法,其中所述LL基因型预示着早发性嗜酒。
13.权利要求11的方法,其中所述LL基因型是预示着嗜酒持续时间。
14.权利要求11的方法,其中所述LL基因型预示着行为脆弱性。
15.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法,所述方法包括:
从所述测试对象获取生物样品;
测定所述对象的血清素转运体基因SLC6A4之单核苷酸多态性rs1042173是否具有G等位基因或者是T等位基因纯合的;
其中与T等位基因纯合的对象相比,G等位基因的存在是所述测试对象发生成瘾性疾病或障碍之倾向性更低的指标;其中与具有G等位基因的对象相比,所述测试对象中T等位基因的纯合是该测试对象发生成瘾性疾病或障碍之倾向性更高的指标;
从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向性。
16.权利要求15的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
17.权利要求16的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
18.权利要求17的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
19.权利要求15的方法,其中所述对象是白种人。
20.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法,所述方法包括:
从所述测试对象获取生物样品;
测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型;
其中所述LL基因型的存在是所述测试对象具有发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标;
从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向性。
21.权利要求20的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
22.权利要求21的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
23.权利要求22的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的疾病、酒精中毒和酒精戒断。
24.权利要求20的方法,其中所述LL基因型预示着早发性嗜酒。
25.权利要求20的方法,其中所述LL基因型预示着嗜酒持续时间。
26.权利要求20的方法,其中所述LL基因型预示着行为脆弱性。
27.权利要求20的方法,其中与LS或SS基因型相比,所述LL基因型预示着对使用至少一种调节血清素系统的药物进行治疗的响应性提高。
28.权利要求27的方法,其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
29.权利要求28的方法,其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
30.预测测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法,其包括:
从所述测试对象获取生物样品;
测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平,并将来自所述测试对象的样品中的表达水平与来自对照对象的样品中的表达水平进行比较,或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较,其中与获得自所述对照对象的样品或所述标准样品中的表达水平相比,获得自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是所述测试对象如何响应于治疗的指标,从而预测对象中对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
31.权利要求30的方法,其中所述对照对象未患成瘾性疾病或障碍。
32.权利要求30的方法,其中所述对照对象患有成瘾性疾病或障碍。
33.权利要求30的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
34.权利要求33的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
35.权利要求34的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、酗酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
36.权利要求30的方法,其中所述响应包括饮酒减少。
37.权利要求36的方法,其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少和每个饮酒日饮酒量的减少。
38.权利要求30的方法,其中所述方法预测对使用至少一种调节血清素系统之药物进行治疗的响应性。
39.权利要求38的方法,其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
40.权利要求39的方法,其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
41.权利要求40的方法,其中使用3H-帕罗西汀结合测定、mRNA表达分析、蛋白质表达和活性测定来测量血清素转运体基因SLC6A4的表达水平。
42.预测测试对象中对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法,其包括:
从所述测试对象获取生物样品;
测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有功能多态性血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型;
其中所述LL基因型的存在是所述测试对象与L/S或SS基因型对象对治疗之响应性不同的指标;
从而预测对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
43.权利要求42的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
44.权利要求43的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
45.权利要求44的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
46.权利要求42的方法,其中所述响应性包括饮酒减少。
47.权利要求46的方法,其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少和每个饮酒日饮酒量的减少。
48.权利要求42的方法,其中所述方法预测使用至少一种调节血清素系统之药物进行治疗的响应性。
49.权利要求48的方法,其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
50.权利要求49的方法,其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
51.权利要求42的方法,其中所述样品选自组织样品、活检样品、血液、唾液、粪便脑脊液、精液、泪液和尿液。
52.权利要求51的方法,其中所述样品是血液。
53.预测测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法,其包括:
从所述测试对象获取生物样品;
测定所述测试对象是否具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rs1042173的G等位基因或者是否是T等位基因纯合的;
其中与T等位基因纯合的对象相比,G等位基因的存在是所述测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性更低的指标;
其中与具有G等位基因的对象相比,测试对象中T等位基因的纯合是所述测试对象具有较高的发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标,并且是所述对象具有降低的血清素转运体基因SLC6A4表达水平的指标;
从而预测对象中对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
54.权利要求53的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
55.权利要求54的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
56.权利要求55的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
57.权利要求53的方法,其中所述对象是白种人。
58.权利要求53的方法,其中具有T等位基因的对象预示着对治疗更好地响应。
59.权利要求58的方法,其中所述治疗增加SLC6A4基因或蛋白质的表达、SLC6A4基因或蛋白质的水平或者SLC6A4基因或蛋白质的活性。
60.权利要求58的方法,其中所述治疗降低血清素的水平或活性。
61.权利要求52的方法,其中所述响应性包括饮酒减少。
62.权利要求61的方法,其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少和每个饮酒日饮酒量的减少。
63.权利要求52的方法,其中所述方法预测对使用至少一种调节血清素系统的药物进行治疗的响应性。
64.权利要求63的方法,其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
65.权利要求64的方法,其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
66.权利要求52的方法,其中所述样品选自组织样品、活检样品、血液、唾液、粪便、脑脊液、精液、泪液和尿液。
67.权利要求66的方法,其中所述样品是血液。
68.预测测试对象中发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的方法,包括从测试对象获取生物样品,然后对所述样品实施至少两种如下方法:
a)测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平,并将该表达水平与获得自对照对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平进行比较,或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较;
其中与获得自对照对象的样品或标准样品中的表达水平相比,获得自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标;
b)测定所述对象是否具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rs1042173的G等位基因或者是否是T等位基因纯合的;
其中与T等位基因纯合的对象相比,G等位基因的存在是所述测试对象具有较低的发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标;其中与具有G等位基因的对象相比,测试对象中T等位基因的纯合是所述测试对象具有较高的发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标;
c)测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型;
其中所述LL基因型的存在是所述测试对象具有发生成瘾性疾病或障碍之倾向性的指标;
将所述至少两种测定方法的结果相关联;
从而预测对象中发生成瘾性疾病或障碍的倾向性。
69.权利要求68的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
70.权利要求69的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
71.权利要求70的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
72.预测测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的方法,其包括从测试对象获取生物样品,然后对所述样品实施至少两种如下方法:
a)测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平,并将来自所述测试对象的样品中的表达水平与获得自对照对象的样品中的表达水平进行比较,或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较,其中与获得自所述对照对象的样品或标准样品中的表达水平相比,获得自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平的更高或更低是所述测试对象如何响应于治疗的指标;
b)测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有功能多态性血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型;
其中所述LL基因型的存在是所述测试对象与L/S或SS基因型对象相比对治疗具有不同响应的指标;
c)测定所述对象是否具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rs1042173的G等位基因或者是否是T等位基因纯合的;
其中与具有T等位基因的对象相比,G等位基因的存在是所述测试对象具有较低的针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性的指标;
其中与具有G等位基因的对象相比,所述测试对象中T等位基因的存在是所述测试对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性更高的指标,并且是所述对象具有降低的血清素转运体基因SLC6A4表达水平的指标;
将所述至少两种测定方法的结果相关联,从而预测对象对针对成瘾性疾病或障碍之治疗的响应性。
73.权利要求72的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
74.权利要求73的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
75.权利要求74的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
76.权利要求75的方法,其中所述对象是白种人。
77.权利要求75的方法,其中所述治疗降低血清素的水平或活性。
78.权利要求73的方法,其中所述响应包括饮酒减少。
79.权利要求78的方法,其中所述饮酒减少选自重度饮酒的减少、每天饮酒量的减少和每个饮酒日饮酒量的减少。
80.权利要求72方法,其中所述方法预测对使用至少一种调节血清素系统之药物进行治疗的响应性。
81.权利要求80的方法,其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
82.权利要求81的方法,其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
83.治疗患有成瘾性疾病或障碍之对象的方法,所述方法包括:
从所述对象获取生物样品;
对所述样品进行选自以下的至少一种测定:测量来自所述测试对象的样品中血清素转运体基因SLC6A4的表达水平,并将来自所述测试对象的样品中的表达水平与获得自对照对象的样品中的表达水平进行比较,或者与所包含血清素转运体基因SLC6A4表达水平已知的标准样品进行比较;测定所述测试对象的血清素转运体基因SLC6A4是否具有功能多态性血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型;测定所述对象是否具有血清素转运体基因SLC6A4的单核苷酸多态性rs1042173的G等位基因或者是否是T等位基因纯合的;
基于所述至少一种测定的结果设计治疗方案
使用该治疗方案来治疗所述对象;
从而治疗患有成瘾性疾病或障碍的对象。
84.权利要求83的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍选自酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机使用相关的障碍,以及使用电子产品相关的障碍。
85.权利要求84的方法,其中所述成瘾性疾病或障碍是酒精相关的疾病或障碍。
86.权利要求85的方法,其中所述酒精相关的疾病或障碍选自早发性嗜酒、迟发性嗜酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、重度饮酒、过量饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。
87.权利要求83的方法,其中对SLC6A4的mRNA水平进行测量。
88.权利要求83的方法,其中对SLC6A4的蛋白质水平或活性进行测量。
89.权利要求87的方法,其中来自所述测试对象的样品中的表达水平是较高的水平。
90.权利要求88的方法,其中来自所述测试对象的样品中的表达水平或活性是较高的水平。
91.权利要求83的方法,其中血清素转运体基因SLC6A4的较高表达水平与血清素转运体相关多态性区域5-HTTLPR的LL基因型有关。
92.权利要求91的方法,其中所述LL基因型预示着早发性嗜酒。
93.权利要求91的方法,其中所述LL基因型预示着嗜酒持续时间。
94.权利要求91的方法,其中所述LL基因型预示着行为脆弱性。
95.权利要求83的方法,其中与LS或SS基因型相比,LL基因型预示着对使用至少一种调节血清素系统的药物进行治疗的响应性提高。
96.权利要求95的方法,其中所述至少一种药物是血清素受体5-HT3的拮抗剂。
97.权利要求96的方法,其中所述血清素受体5-HT3的拮抗剂是昂丹司琼。
98.权利要求83的方法,其中所述治疗患有成瘾性疾病或障碍的对象的治疗方案包括施用药物组合物,所述药物组合物包含可药用载体以及有效量的用于治疗成瘾性疾病或障碍的至少一种化合物。
99.权利要求98的方法,其中与接受所述治疗前的频率或与未接受所述治疗的对照对象相比,所述治疗降低饮酒频率。
100.权利要求99的方法,其中所述饮酒包括重度饮酒或过量饮酒。
101.权利要求98的方法,其中与接受所述治疗前的饮酒量或与未接受所述治疗的对照对象相比,所述治疗降低饮酒量。
102.权利要求101的方法,其中所述饮酒包括重度饮酒或过量饮酒。
103.权利要求98的方法,其中与未接受所述治疗的对照对象相比,所述治疗改善与饮酒相关的身体或心理的后遗症。
104.权利要求98的方法,其中与未接受所述治疗的对照对象相比,所述治疗提高所述对象的戒瘾率。
105.权利要求98的方法,其中与接受所述治疗前的水平相比或与未接受所述治疗的对照对象相比,所述治疗降低平均饮酒水平。
106.权利要求98的方法,其中与接受所述治疗前的饮酒和戒瘾相比或与未接受所述治疗的对照对象相比,所述治疗减少饮酒并增强了戒瘾。
107.权利要求98的方法,其中所述对象具有早发性酗酒或迟发性酗酒的倾向。
108.权利要求98的方法,其中所述对象还接受社会心理管理方案。
109.权利要求108的方法,其中所述心理管理方案选自简短行为顺从促进治疗、认知行为应对技能治疗、动机增强治疗、12步促进治疗、联合行为干预、医疗管理、精神分析、心理动力学治疗以及生物社会心理、报告、移情作用、需求、劝告、直接劝告和评估。
110.权利要求98的方法,其中所述对象还接受催眠或针灸。
111.权利要求98的方法,其中至少一种所述化合物每周至少施用一次。
112.权利要求111的方法,其中至少一种所述化合物每天至少施用一次。
113.权利要求112的方法,其中至少至少一种所述化合物是血清素受体拮抗剂。
114.权利要求113的方法,其中所述血清素受体是血清素-3受体。
115.权利要求83的方法,其中所述治疗方案包括向所述对象施用有效量的至少一种化合物或者其生物活性类似物、衍生物、修饰物或可药用盐,其中所述至少一种化合物中至少一种选自血清素能药剂、血清素拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素受体拮抗剂、阿片类物质拮抗剂、多巴胺能药剂、多巴胺释放抑制剂、多巴胺拮抗剂、去甲肾上腺素拮抗剂、γ-基丁酸激动剂、γ-氨基丁酸抑制剂、γ-氨基丁酸受体拮抗剂、γ-氨基丁酸通道拮抗剂、谷氨酸激动剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酰胺激动剂、谷氨酰胺拮抗剂、抗惊厥剂、N-甲基-D-天冬氨酸-阻断剂、通道拮抗剂、酸酐酶抑制剂、神经激肽、小分子、肽、维生素、辅因子和糖皮质激素释放因子拮抗剂,以及任选地施用至少一种额外的治疗活性化合物,从而治疗或预防对象中的成瘾性疾病或障碍。
116.权利要求115的方法,其中至少一种化合物通过选自以下的途径来施用:口服、外用、经直肠、肌内、粘膜内、静脉内。
117.权利要求116的方法,其中至少一种化合物通过口服途径施用。
118.权利要求98的方法,其中施用有效量的至少两种化合物。
119.权利要求118的方法,其中施用有效量的至少三种化合物。
120.权利要求98的方法,其中所述治疗方案包括施用昂丹司琼。
121.权利要求120的方法,其中昂丹司琼以每次施加约0.01μg/kg至每次施加约
100μg/kg的剂量范围来施用。
122.权利要求121的方法,其中昂丹司琼以每次施加约0.1μg/g至每次施加约
10.0μg/kg剂量范围来施用。
123.权利要求122的方法,其中昂丹司琼以每次施加约1.0μg/kg至每次施加约
5.0μg/kg的剂量范围来施用。
124.权利要求123的方法,其中昂丹司琼以每次施加约4.0μg/kg至每次施加约
3.0μg/kg的剂量范围来施用。
125.权利要求120的方法,其中昂丹司琼每周至少施用一次。
126.权利要求120的方法,其中昂丹司琼每天至少施用一次。
127.权利要求126的方法,其中昂丹司琼每天施用一次。
128.权利要求115的方法,其中还向所述对象提供劝告。
129.权利要求128方法,其中所述劝告以选自书面、电子或人际沟通的形式提供。
130.权利要求115的方法,其中还向所述对象施用选自以下的至少一种化合物:肾上腺素能药物、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质抑制剂、拮抗剂、氨基酸、苏醒药、止痛剂、厌食化合物、厌食药物、抗焦虑剂、抗抑郁药、抗高血压药、消炎药、镇吐药、抗中性粒细胞减少药、抗强迫症剂、抗帕金森病药、抗精神病药、食欲抑制剂、血糖调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心剂、心血管药物、利胆药、胆能药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶减活化剂、认知辅药、认知促进剂、激素、记忆佐剂、心理表现促进剂、情绪调节剂、精神安定药、神经保护剂、精神药物、松弛剂、镇静催眠药、兴奋剂、甲状腺激素、甲状腺抑制剂、拟甲状腺素药物、脑缺血剂、血管收缩剂和血管扩张剂。
131.权利要求115的方法,其中当施用至少两种化合物时,所述至少两种化合物的作用是加和性的。
132.权利要求115的方法,其中当施用至少两种化合物时,所述至少两种化合物的作用是协同性的。
133.权利要求115的方法,其中所述治疗降低中脑皮质边缘多巴胺的活性。
134.权利要求115的方法,其中所述治疗抑制谷氨酸的功能。
135.权利要求115的方法,其中所述治疗促进γ-氨基丁酸的活性。
136.权利要求115的方法,其中所述对象是非西班牙裔。
137.权利要求115的方法,其中所述对象是西班牙裔。
138.权利要求136的方法,其中所述患者是白种人。
139.权利要求115的方法,其中还向所述对象施用选自以下的至少一种化合物:纳曲酮、托吡酯、戒酒硫、阿坎酸、舍曲林、加兰他敏、纳美芬、纳洛酮、去鸭嘴花碱、苯二氮杂 类、精神安定药、利培酮、利莫那班、曲唑酮和阿立哌唑。
140.权利要求83的方法,其中确定所述对象中LL和TT基因型预示着对昂丹司琼之响应性的提高。

说明书全文

血清素转运体基因与酗酒的治疗

[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 依据35U.S.C.§119(e),本申请有权要求2008年2月28日提交的美国临时专利申请No.61/032,263、2008年6月6日提交的美国临时专利申请61/059,301以及2009年1月22日提交的美国临时专利申请61/146,440的优先权。 上述临时专利申请均通过引用并入本文中。
[0003] 关于联邦资助研究或开发的声明
[0004] 本发明部分由美国政府支持下的美国国立卫生研究院授予的项目资助,项 目 号 为:U10 AA011776-10、1 N01 AA001016-000、7 R01AA010522-12、5 R01 AA012964-06、5 K23 AA000329-06、3 R01 DA012844和5 R01 DA013783。 因此,美国政府具有本发明的某些权利。

技术领域

[0005] 本发明一般性涉及诊断针对成瘾相关疾病和障碍以及冲动控制障碍(impulse control disorder)的倾向性,尤其是酒精相关的疾病和障碍,以及监测和治疗上述疾病。

背景技术

[0006] 对于酒精依赖的倾向性是可遗传的,比率为0.52~0.64(Kendler,2001)。 尽管有如此高的遗传率,但只有一个等位基因标志物(酒精代谢的乙脱氢酶基因)已被确定为与酗酒相关(Kranzler等,2002)。 在酒精得以介导其作用的各种神经递质系统当中,血清素能系统已显示在酒精偏好和摄入中发挥重要的作用(Johnson,2004)。 当血清素(5-HT)被5-HT转运体(5-HT transporter,5-HTT)运回到突触前神经元时,突触的血清素能神经传递被终止(Talvenheimo和Rudnick,1980)。 因此,血清素能系统的功能的主要部分是受5-HTT调控的。 重度饮酒(heavy episodicdrinking)与许多精神疾病和一般性医学疾病有关,其造成主要的公共健康负担(Cargiulo,2007)。 几项研究已经报导了酗酒程度与酗酒者的酒精相关疾病的发病和致死的险有剂量效应(Makela和Mustonen,2007;Gastfriend,2007)。 因此,减少酗酒被作为针对治疗酒精依赖的临床试验中治疗响应的指标。
[0007] 在酒精得以介导其作用的各种神经递质系统当中,血清素能系统已显示在酒精偏好和摄入中发挥重要的作用(Johnson,2004)。 当血清素(5-HT)被5-HT转运体(5-HTT)运回到突触前神经元时,突触的血清素能神经传递被终止(Talvenheimo和Rudnick,1980),5-HT再摄取的程度取决于突触前表面上5-HTT的密度。 直接作用于
5-HTT的选择性5-HT再摄取抑制剂已显示减少大鼠对酒精的摄入(Gill和Amit,1989)。
然而,在人中,SSRI只是对某些类型的酗酒者减少酗酒有效,更具体地,对A型酗酒者有效,但对B型酗酒者无效(Dundon等,2004;Pettinati等,2000),而后者被认为在生物学上更倾向于发展成酒精依赖。 因此,有理由提出改变SLC6A4基因表达平的等位基因变异可预期对饮酒强度有重要作用。
[0008] 人 5-HTT 由 单 个 基 因 (SLC6A4) 编 码, 其 定 位 于 染 色 体17q11.1-q12(Ramamoorthy等,1993)。SLC6A4基因跨越约35kb并具有14个外显子。该基因编码的蛋白质5-HTT是包含630个基酸的跨膜蛋白(Heils等,1996)。SLC6A4的表达水平受至少三种机制的调节:启动子中的转录调控元件(Ramamoorthy等,1993)、差异剪接(Bradley和Blakely,1997)以及使用不同的3′多聚腺苷酸位点(Battersby等,1999)。 此外,改变5-HTT之氨基酸序列的另一些多态性(Thr4Ala,Gly56Ala,Glu215Lys,Lys605Asn和Pro612Ser)已显示在细胞培养中影响5-HT的摄取功能(Prasad等,2003)。
[0009] 虽然在文献中SLC6A4的5-HTT相关多态性区域(5-HTT linkedpolymorphicregion,5-HTTLPR)的长(L)和短(S)多态性已被广泛研究,然而其结果仍未有定论。
例如,在对17个研究的统合分析(meta-analysis)中,Feinn等(2005)显示在同时发生血清素能异常的对象中S等位基因与酒精依赖显著相关,而其它一些研究则报道酒精依赖与L等位基因相关(Kweon等,2005;Hu等,2005)。 另一方面,许多研究包括我们小组的报道揭示了在携带SLC6A4之L和S变体的嗜酒对象中长期酗酒问题与血清素转运
体的密度和功能有不同的相关性(Little等,1998,Javors等,2005,Johnson等,2008)。
5-HTTLPR位于基因的转录调控区中,其在-1376bp与-1027bp之间包含由20~23bp富
含(G+C)的序列组成的16个串联重复序列。 已发现该转录调控区的两种常见形式:具有16个重复的528bp长等位基因(L)以及在-1255bp与-1212bp间缺失44bp的484bp短
等位基因(S)。
[0010] 血清素(5-HT)的功能涉及情绪、冲动和饮酒的调节,其中对饮酒的调节包括改变开始饮酒的年龄和饮酒疾病的发病年龄。 5-HT系统起源于中缝核,并投射至大脑皮层、海体和皮层下的脑区域,其被认为在酒精使用障碍的个体中直接地通过调节酒精的增强作用和/或间接地通过调节冲动和作用的方式来影响饮酒行为。 动物研究的结果表明,通过药物增强5-HT的活性抑制饮酒。 对人的研究表明,5-HT的低周转与冲动以及酒精寻求行为(alcohol-seeking behavior)和酗酒相关。 据报道,与迟发性酒精依赖(late-onset alcohol-dependent,LOA)的成年人相比,在早发性酒精依赖(early-onset alcohol-dependent,EOA)的成年人中中枢5-HT的周转较低(例如,脑脊液中的5羟吲哚乙酸),在父母都有酒精依赖的EOA成年人的中枢5-HT周转最低。 总之,这些发现支持这一假设,即5-HT的可利用性和功能调节饮酒相关行为和饮酒史。
[0011] 令科学界沮丧的是,无法证实选择性血清素再摄取抑制剂(selectiveserotonin reuptake inhibitor,SSRI)在治疗酗酒中的临床效果。 动物研究一致显示在多种模型以及各物种中SSRI减少了饮酒(综述见于Johnson和Ait-Daoud,2000)。SSRI增强了中枢血清素能的功能,并通过张性抑制减少了中脑皮质边缘(mesocorticolimbic)多巴胺(DA)的释放。DA活化介导酒精的奖赏效应(rewarding effect),因此,其减少应与滥用倾向的降低有关。 此外,在人中有足够的证据表明,对酗酒具有最高生物学倾向的个体(其通常早期发病、具有家族病史或两者兼有)具有减少的血清素能的功能(Buydens-Branchey等,1989;Fils-Aime等1996;LeMarquand等,1994a;LeMarquand等,1994b;Swann等,1999)。 因此,预测酗酒会受益于SSRI治疗,并且那些早期发病和/或具有家族病史的酗酒者将最大受益,因为SSRI可能改善已经存在的血清素能功能的失衡。
[0012] 尽管早期的研究结果令人鼓舞,但是更严谨的、具有合适对照的、最先进的试验均未能发现SSRI治疗酗酒的疗效(Gorelick和Paredes 1992;Kranzler等1996)。
[0013] 在人中,血清素能系统的功能控制也似乎是受SERT表达的遗传差异调控(Meltzer和Arora 1988)。 SERT拥有调节血清素系统的唯一已知的功能多态性(Heils等
1997;Heils等1996;Lesch等1997)。总的来说,染色体17p12上SERT 5′调控启动子区域的多态性(5′-HTTLPR)由两种类型组成(Heils等1997;Heils等1996;Lesch等
1997)。 与短(SS)的或杂合(SL)的形式相比,长(LL)的变体与从血小板(Greenberg
等1999)和在淋巴母细胞中(Lesch等1996)高达3倍的5-HT摄取量相关。 因此,具有
5′-HTTLPR的LL变体的个体可预期具有提高的SERT数量和功能以及降低的突触内
5-HT水平。
[0014] 最近的科学证据支持了5′-HTTLPR的LL变体在EOA中起主导作用这一假设(Ishiguro等1999;Schuckit等1999)。 Turker等(1998)提出高乙醇耐受性可能与
5′-HTTLPR的SS/SL形式有关,然而他们相当不正规的标准以及对照(其来自饮酒史
不确定的血库)的使用可能使他们的结论难以证实。 此外,Sander等人(1998)的研究没有发现SS/SL基因型与具有反社会型人格障碍的酗酒者显著相关(p=0.09)。 最后,关于5′-HTTLPR的SS/SL形式和一般性酗酒之间的关系还有相互矛盾的数据(Edenberg
等1998;Hammoumi等1999;Jorm等1998;Sander等1997);然而,这些研究不包含
亚型的信息。 此外,由于研究间不同的诊断标准和等位基因形式在各种族人口中频率的差异,很难对这些流行病学基因分型研究进行比较。 也许最重要的是,这些研究都没有考虑到这些亚型和饮酒之间的关系是很重要的。 也就是说,即使SERT的这些等位基因的形式可能无法确定对酗酒本身的倾向性,等位基因的形式和饮酒之间的关系可确定治疗响应,尤其是对选择性血清素能药剂的响应。
[0015] 据报道,在饮酒倾向提高的人和表现出反社会行为的酗酒者(即EOA)中,5-HT神经传递降低了(LeMarquand等1994a;LeMarquand等1994b)。 这些结果与以下是相符的:1)证明了酗酒者及其后代的脑、淋巴细胞和血小板中5-HT摄取进入突触前血清素能神经元提高(Boismare等1987;Ernouf等1993;Faraj等1997),以及2)对承受了早期环境压力的非人灵长类动物的SPECT研究显示了,血清素转运体结合的增加与更高的攻击性和对乙醇中毒敏感性的降低具有相关性(Heinz等1998)。 因此,推测这种低血清素状态可导致个体更容易在早年受到酒精体验的诱惑。
[0016] 虽然急性饮酒最初可通过提高脑5-HT水平而产生一定暂时性的缓解,但是其作用还包括降低血清素的功能,从而导致了恶性循环(综述参见LeMarquand等
(LeMarquand等1994a;LeMarquand等1994b))。长期过量饮酒不会导致5-HT神经传递的持续增加(Branchey等1981;Ledig等1982;Pohorecky等1978)。 中缝核中SERT密度的减少与暴力罪犯的早发性酗酒(Tiihonen等1997)以及与在尸检的大脑(Little等1998)和活的个体(Heinz等2000)中具有5′-HTTLPR的LL变体和长期饮酒的组合具有相关
性。 Heinz及其同事的研究(Heinz等2000)表明具有5′-HTTLPR之LL形式的个体更
容易发生长期酒精诱导的SERT密度降低,但他们的研究需要在充分有力的预测性研究(包含相同数量的具有5′-HTTLPR之LL和SS/SL变体的个体)中加以验证。 这可以
证实这些等位基因形式的不同表型表现。 首先,虽然它可能看起来自相矛盾(即那些具有5′-HTTLPR之LL变体的人同时表现出SERT密度的降低和血清素能功能的降低),
但值得注意的是,中缝中的SERT与细胞放电速率的调控相关。
[0017] 可用于诊断、治疗和监测酒精障碍和酒精障碍倾向性的组合物和方法是本领域长期以来所需要的。 本发明满足了这些需求。

发明内容

[0018] 本发明公开了可用于确定个体是否具有发生成瘾性疾病或障碍的倾向以及确定对象对特定治疗是否具有响应的几种方法和测定,以及可用于治疗有此治疗需要的个体的组合物和方法。 例如,本发明包括可用于预测对象是否倾向于增加饮酒强度以及可用于预测可用之治疗的组合物和方法,及其组合。
[0019] 本发明包括组合物和方法,其可用于基于对遗传标志物的鉴定来治疗嗜酒对象,所述遗传标志物指示了个体倾向于严重的酗酒或者更易于发生酗酒和问题饮酒。 该测定着眼于血清素系统,特别是血清素转运体基因SLC6A4、其表达以及该基因的多种多态性。一方面,该标志物基于核苷酸多态性的测量。 一方面,所述多态性是单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism,SNP)。 本发明进一步提供了使用所述测定的组合来帮助进一步预测发生成瘾性疾病或障碍的倾向性以及帮助预测基于所述测定之结果的治疗。一方面,向对象施用至少一种调节部分血清素系统的药物。 另一方面,可通过施用其它药物进行联合治疗
[0020] 在本发明中发现,与T等位基因纯合的对象相比,具有血清素转运体基因SLC6A4之SNP多态性rs1042173的G等位基因的对象与显著较低的饮酒强度相关。 这
仅适用于白种人,而对西班牙裔并不适用。 此外,本申请公开了,与转染T等位基因的细胞相比,转染了血清素转运体基因SLC6A4之SNP多态性rs1042173的G等位基因的
细胞具有显著较高水平的血清素转运体mRNA和蛋白质。 即使是酒精依赖的rs1042173 G等位基因携带者,他们与T等位基因纯合的酒精依赖对象相比仍具有较低的饮酒强度。
本申请还公开了,与具有TG/GG基因型的类似对象相比,具有TT基因型的酒精依赖对象对昂丹司琼(ondansetron)有更好的响应。因此,本发明提供了可用于预测成瘾性疾病或障碍之倾向和疾病严重程度的组合物和方法,同时还提供了可用于预测所述对象的合适的治疗和治疗方案的组合物和方法。 本发明提出,对于T纯合的个体,可将治疗设置成提高SLC6A4基因或其蛋白质的表达,或提高它们的水平或活性,并且该治疗还包括可用于降低血清素水平或活性的组合物和方法。
[0021] 本申请公开了,具有SERT基因5′-启动子调控区域(5-HTTLPR)功能多态性3
LL基因型的青年具有较高的SERT水平(如通过使用 H-帕罗西汀结合所测量地),并且他们患有显著的早发性酗酒。 因此,本发明包括预测具有早发性酗酒倾向之对象的方法以及治疗这些对象的方法,其包括减少SERT表达及其活性的治疗。
[0022] 本申请还公开了,治疗(使用昂丹司琼)与基因型(LS和LS/SS)之间的“关系”非常重要,对于开始酗酒的年龄具有显著影响。 本申请公开了,与S携带者(SS或SL基因型)相比,在LL基因型携带者中具有显著更高的帕罗西汀结合(SERT的密度)。
本申请还公开了LL组有显著更早的酗酒年龄和更长的酗酒时间。这些有前景的数据提供了第一个证据,即LL基因型的酗酒者与LS/SS的相应个体相比,他们在接受昂丹司琼治疗后显著降低了酗酒的严重程度。
[0023] 在一个实施方案中,本发明提供了使用至少一种药物治疗酗酒者以及具有其它成瘾性疾病和障碍的对象。 一方面,所述对象具有LL基因型。 一方面,所述至少一种药物是昂丹司琼。 一方面,所述治疗减少DDD。 本发明还包括使用多种药物和药物组合用于治疗本发明所述的对象。
[0024] 此外,本发明提供了使用测定组合来更好地预测或诊断对发生成瘾性疾病或障碍的倾向性,以及基于使用一个或多个预测性测定来预测个体化治疗的方法。 基于对对象的一个或多个测定,可针对该对象特异性地设计治疗方法。
[0025] 本发明包括联用多种药物用于治疗或预防成瘾性疾病(如酒精依赖)的方法。因为大多数药物滥用的加强效果也受CMDA神经元的介导,本发明提供了与药物(如托吡酯(topiramate)、昂丹司琼和纳曲(naltrexone))的联合治疗,作为成瘾性疾病(包括但不限于:酗酒、饮食、可卡因、甲基苯丙胺、大麻、烟草滥用和成瘾)以及其它成瘾性行为(包括但不限于:赌博和色情)有效的治疗方法。 基于本文所述的意外发现,本领域的普通技术人员将会理解,可用于药物联合治疗的本发明化合物在某些情况下可单独使用而不是作为组合物的一部分。 此外,根据本申请,本领域的普通技术人员也会理解,可用于药物联合治疗的本发明化合物在某些情况下可用于任意组合中。
[0026] 在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗或预防酒精相关疾病或障碍的组合物和方法,其包括向对象施用治疗有效量的至少两种抗酗酒药剂或化合物以及任选的其它治疗药剂。优选地,在联合治疗中使用至少三种抗酗酒药剂或化合物。 本发明还包括辅助使用社会心理管理技术。 一方面,单独使用这种药物联合治疗比与社会心理管理技术组合时更有效。 另一方面,药物联合治疗与社会心理管理技术相结合比单独进行药物联合治疗更有效。 一方面,本发明提供了用于治疗或预防对象中酒精相关疾病或障碍的方法,其包括施用有效量的至少两种化合物(优选地至少3种化合物)或其类似物、同源物、衍生物、修饰物以及可药用盐,其选自血清素能药剂、血清素拮抗剂、选择性血清素再摄取抑制剂、血清素受体拮抗剂、阿片拮抗剂、多巴胺能药剂、多巴胺释放抑制剂、多巴胺拮抗剂、去甲肾上腺素拮抗剂、GABA激动剂、GABA抑制剂、GABA受体拮抗剂、GABA通道拮抗剂、谷氨酸激动剂、谷氨酸拮抗剂、谷氨酰胺激动剂、谷氨酰胺拮抗剂、抗惊厥剂、NMDA阻断剂、通道拮抗剂、酸酐酶抑制剂、神经激肽、小分子、肽、维生素、辅因子、抗食欲剂、大麻素受体1调节子和糖皮质激素释放因子拮抗剂。 一方面,所述神经激肽是NPY。 本发明还包括施用其它小分子和肽。
[0027] 在一个实施方案中,所述待治疗的酒精相关疾病或障碍包括但不限于:早发性酗酒、迟发性酗酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、过量饮酒、酗酒、问题饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博病、酒精引起的或相关的性功能障碍,未特别指明的其它酒精相关疾病、酒精中毒和酒精戒断。 一方面,所述酒精相关的疾病或障碍是早发性酗酒。另一方面,所述酒精相关的疾病或障碍是迟发性酗酒。
[0028] 在一个实施方案中,本发明提供了相对于治疗前的饮酒频率用于减少饮酒频率的组合物和方法。 本领域的普通技术人员将会理解,所述频率可以与所述对象先前的摄入进行比较或者与未接受本治疗的对照对象的摄入进行比较。 一方面,所述饮酒类型是酗酒。 另一方面,其为过量饮酒。
[0029] 在一个实施方案中,本发明提供了与治疗前的饮酒量相比或者与未接受本治疗的对照对象的饮酒相比用于减少对象饮酒量的组合物和方法。
[0030] 本领域的普通技人员会理解,在某些情况下接受成瘾性疾病治疗的对象不一定是依赖性的。 这些对象包括,例如滥用酒精、过量饮酒、酗酒、问题饮酒的对象或重度药物滥用者。 本发明提供了用于治疗或预防非依赖性对象中的这些行为的组合物和方法。
[0031] 在本发明的一个实施方案中,本发明提供了与未接受本治疗的对照对象相比用于改善饮酒相关的身体或心理后遗症的组合物和方法。
[0032] 在一个实施方案中,本发明提供了与未接受本治疗的对照对象相比用于增加对象戒瘾率的组合物和方法。
[0033] 在一个实施方案中,本发明提供了与治疗前的饮酒水平相比或者与未接受本治疗的对照对象的饮酒水平相比用于减少对象饮酒平均水平的组合物和方法。
[0034] 在一个实施方案中,本发明提供了与治疗前的饮酒相比或者与未接受本治疗的对照对象相比用于减少饮酒和用于增强戒瘾的组合物和方法。
[0035] 在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗具有早发性酗酒倾向的患者的组合物和方法。
[0036] 在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗具有迟发性酗酒倾向的患者的组合物和方法。
[0037] 本领域的普通技术人员会理解,有多个饮酒参数或特征可以表征患有酒精相关疾病或障碍的对象。 还应理解,这种联合疗法可以对治疗多个参数有效,并且有多种方法来分析治疗有效性。 测量饮酒量或饮酒频率时所分析的参数包括但不限于:酗酒日、酗酒天数、平均饮酒天数、每天饮酒量、戒瘾天数、在一定时间内不酗酒或戒瘾之个体数、以及渴求。可使用主观和客观的测量方法来分析治疗有效性。例如,对象可根据这类报告确立的方针和程序自行报告。 这些程序可以在治疗前、中和后的不同时间进行。此外,测量饮酒量的测定是可用的。 这些测定包括酒精呼气表读数、测量血清CDT和GGT水平、测量5-HTOL尿水平。
[0038] 本发明还提供了辅助疗法与药物联合治疗一起使用。 本发明还提供了辅助疗法或治疗,其中对象还接受社会心理管理方案。 社会心理管理方案是本领域已知的,包括但不限于,简短行为顺从促进治疗(Brief BehavioralCompliance Enhancement Treatment)、认知行为应对技能治疗(CognitiveBehavioral Coping Skills Therapy)、动机增强治疗(MotivationalEnhancement Therapy)、12步促进治疗(Twelve-Step FacilitationTherapy)(戒酒无名会(Alcoholics Anonymous))、联合行为干预(Combined Behavioral Intervention)、医疗管理、精神分析、心理动力学治疗、生物社会心理、报告、移情作用(Empathy)、需求、劝告、直接劝告和评估。 本发明还包括使用额外的辅助疗法和治疗,包括催眠和针灸。
[0039] 本发明还提供了劝告与药物联合治疗一起向对象施用。 劝告由一系列说明构成,其涉及过量饮酒的潜在后果,用于监测饮酒的日历或其它方法,以及有关如何减少或停止饮酒的说明或建议。 无论多么短暂或漫长,任何这些策略或单独使用或任意组合都可以构成劝告。这些劝告可以以如书面、电子版或人际等形式提供。 在一个实施方案中,药物联合治疗比仅仅施用安慰剂和提供劝告、不施用药物但提供劝告、或者不施用药物或不提供劝告在治疗或预防方面更有效。 一方面,药物联合治疗比与社会心理管理方案结合使用的药物疗法更有效。
[0040] 在一个实施方案中,被施用的化合物中至少有一种每天至少施用一次。 一方面,其至少一天被施用两次。在另一实施方案中,其至少一周被施用一次。在另一实施方案中,其至少每月被施用一次。
[0041] 在一个实施方案中,化合物中至少有一种是血清素受体拮抗剂。 一方面,所述血清素受体是血清素-3受体。 一方面,所述化合物是昂丹司琼。
[0042] 本发明的各个方面和实施方案将在下文中进一步详细介绍。附图说明
[0043] 图1.此研究中检测的五种SNP以及SLC6A4基因的5-HTTLPR等位基因的由HaploView得到的LD图。 合并样品由高加索人和西班牙裔来源的对象组成。 在每个方中的数字代表每个SNP对的D′值。
[0044] 图2.165个高加索人男性和女性酗酒者的饮酒量。 (A)饮酒量对rs1042173的TT、TG和GG基因型的函数(各组的对象数:47个TT携带者、74个TG携带者
和41个GG携带者)。 TT、TG和GG对象每个饮酒日的平均饮酒量(±SEM)分别为
11.17±0.98、8.05±0.47和9.58±0.67(F=5.63,p=0.004)。 (B)每个饮酒日的饮酒量差异作为TT和G携带者的函数(各基因型的对象数:47个TT携带者,118个G携
带者)。 T纯合体和G携带者每个饮酒日的平均饮酒量(±SEM)分别为11.17±0.98和
8.58±0.39(t=2.97,p=0.003)。
[0045] 图3.(A)通过实时定量PCR测定所定量的HeLa细胞培养物中血清素转运体(5-HTT)的mRNA表达水平。 本发明显示的数据是在不同时间进行的三个独立实验
(Exp.)中,T和G等位基因表达的5-HTT的mRNA之4次重复的平均值±SEM。GAPDH
为甘油醛三磷酸脱氢酶。 (B)在HeLa细胞培养物中检测T和G等位基因在三个细胞培
养物中的特异性表达,血清素转运体(5-HTT)蛋白质表达的免疫印迹所显示条带的平均光密度差异(G:1.23+0.07;T:0.28+0.05;N=4)。
[0046] 图4是针对LL和S携带者基因型(5-HTTLPR基因型)之血小板帕罗西汀结合(Bmax)的示意图。 纵坐标表示血小板结合(Bmax),横坐标表示基因型。
[0047] 发明详述
[0048] 缩略语、通用名称和首字母缩略语
[0049] 5-HT--血清素
[0050] 5-HT3--血清素受体的亚型,血清素-3受体
[0051] 5-HTOL--5羟色醇
[0052] 5-HTT--血清素转运体(也称为SERT、5HTT、HTT和OCD1)
[0053] 5-HTTLPR--血清素转运体相关多态性区域
[0054] ADE--酒精剥夺效应(alcohol deprivation effect)
[0055] ADI--青春期诊断会谈(adolescence diagnostic interview)
[0056] ASPD--反社会人格障碍(antisocial personality disorder)
[0057] AUD--酒精使用障碍(alcohol use disorder)
[0058] BBCET--简短行为顺从促进治疗
[0059] BED--暴食症(binge eating disorder)
[0060] b.i.d.--一天两次
[0061] Bmax--帕罗西汀特异性结合密度最大值
[0062] BRENDA--生物社会心理、报告、移情作用、需求、直接劝告和评估
[0063] CBI--联合行为干预
[0064] CBT--认知行为应对技能治疗,也称为认知行为治疗
[0065] CDT--糖缺失性转蛋白(carbohydrate-deficient transferrin)
[0066] ChIPS--儿童精神综合征会谈(childern’s interview for psychiatricsyndrome)[0067] CMDA--皮质中脑边缘多巴胺
[0068] DA--多巴胺
[0069] DDD--每个饮酒日的饮酒量
[0070] DSM--精神疾病的诊断和统计手册
[0071] EOA--早发性酗酒
[0072] G2651T--在SLC6A4基因的常用3′多聚腺苷酸化位点的推定多聚腺苷酸化信号内的位点;在美国国家生物技术信息中心(NCBI)的GenBank网站的参考识别号为rs1042173
[0073] GABA--γ-氨基丁酸
[0074] GGT--γ-谷氨酰转移酶
[0075] ICD--冲动控制障碍
[0076] IP--腹膜内
[0077] Kd--亲和常数
[0078] Km--平衡常数
[0079] L--长
[0080] LOA--迟发性酗酒
[0081] MET--动机增强治疗(Motivational Enhancement Therapy)
[0082] miRNA--微小RNA
[0083] MM--医疗管理
[0084] NAc--伏隔核(nucleus accumben)
[0085] Naltrexone--一种μ阿片受体拮抗剂
[0086] ncRNA--非编码RNA
[0087] NMDA--N-甲基-D-天冬氨酸
[0088] NOS--未另作指定(not otherwise specified)
[0089] Ondansetron --血清素受体拮抗剂
[0090] P--嗜酒大鼠
[0091] S--短
[0092] SERT--血清素转运体(也称为5-HTT)
[0093] SLC6A4--人5-HT转运体基因
[0094] SNP--单核苷酸多态性
[0095] SSRI--选择性血清素再摄取抑制剂
[0096] Topiramate --一种抗惊厥剂
[0097] TSF--12步促进治疗(如戒酒无名会)
[0098] Vmax--血清素摄取的最大速度
[0099] VTA--中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area)
[0100] 定义
[0101] 在本发明的描述和权利要求中,下列术语将依照下文所示的定义使用。 除非另有指明,本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的意义相同。 虽然任何类似或等同于本文所述的方法和材料可在本发明的实践或试验中使用,但优选的方法和材料亦在本文描述。 本文使用的下列每个术语具有与其在这一部分相关的含义。 下文列出的具体的和优选的端值、可替代值和范围数值只用于说明;并不排除其它定义值或者端值和可替代值定义范围内的其它值。
[0102] 本文使用的无数量词修饰形式是指一个(种)或多个(种)、即至少一个(种)所示语法宾语。 例如,“组件”是指一个组件或多个组件。
[0103] 本文使用的术语“约”是指“大约”、“上下”、“大体上”或“左右”。 当术语“约”用于修饰一个数值范围时,它通过扩展所设定数值的上下界限来修改范围。一般来说,本文中使用的术语“约”是指在某数值上下20%范围内变化。
[0104] “成瘾疾病”包括但不限于:饮食障碍、肥胖相关的障碍、冲动控制障碍、酒精相关的障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、赌博、性功能障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 (benzodiazepine)滥用或者依赖相关的障碍和阿片类物质相关的障碍。
[0105] 本领域的普通技术人员会理解,成瘾性疾病(如酒精或药物相关的疾病)是指对象是依赖性的,除非另有具体指明。
[0106] 在本发明中,术语“额外的治疗活性化合物”是指使用或施用化合物用于除了所治疗的特定疾病以外的其它治疗而用途。 例如,这样的化合物可以包括用于治疗不相关的疾病或障碍或者对所治疗的成瘾性疾病或障碍的最初治疗没有响应的疾病或障碍的化合物。 通过额外治疗活性剂治疗的疾病和障碍包括例如高血压和糖尿病。
[0107] 本文使用的术语“气雾剂”是指空气中的悬浮剂。 特别地,气雾剂是指本发明一个配方的粒化(particlization)或雾化及其在空气中的悬浮剂。
[0108] 本文使用的术语“受影响的细胞”是指患有疾病或障碍之对象的细胞,与未患有疾病、障碍或病症的对象相比,所述受影响的细胞具有改变的表型。
[0109] 相对于未患疾病、障碍或病症的对象中的同种细胞或组织来说,如果细胞或组织具有改变了的表型,则该细胞或组织是受疾病或障碍“所影响的”。
[0110] 本文使用的“激动剂”是物质的组合物,当向哺乳动物(例如人)施用时,其增强或延长目的生物活性。 这种作用可以是直接或间接的。
[0111] 本文使用的术语“酒精滥用者”是指酒精滥用符合DSM IV标准的对象(即“尽管反复发生不利后果仍重复使用”),但其不依赖于酒精。
[0112] 本文使用的“酒精相关疾病”是指饮酒相关的疾病和障碍,包括但不限于:酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、过量饮酒、酗酒、问题饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍和未另作指定(NOS)的酒精相关疾病。
[0113] 本文使用的“氨基酸”由其全名、与全名对应的三字母代码或与全名对应的单字母代码来表示,如下表所示:
[0114]全名 三字母代码 单字母代码
天冬氨酸 Asp D
谷氨酸 Glu E
赖氨酸 Lys K
精氨酸 Arg R
组氨酸 His H
酪氨酸 Tyr Y
半胱氨酸 Cys C
天冬酰胺 Asn N
谷氨酰胺 Gln Q
丝氨酸 Ser S
苏氨酸 Thr T
甘氨酸 Gly G
丙氨酸 Ala A
缬氨酸 Val V
亮氨酸 Leu L
异亮氨酸 Ile I
甲硫氨酸 Met M
脯氨酸 Pro P
苯丙氨酸 Phe F
色氨酸 Trp W
[0115] 本文使用的“氨基酸”这一表述是指包括天然和合成的氨基酸,以及D和L型氨基酸。 “标准氨基酸”是指天然肽中常见的20种标准L-氨基酸。 “非标准氨基酸残基”是指除标准氨基酸外的任何氨基酸,不论其是合成制备的还是从天然来源获得的。本文使用的“合成的氨基酸”还包括化学修饰的氨基酸,包括但不限于盐、氨基酸衍生物(如酰胺)和取代物。氨基酸本发明之肽中所包含的氨基酸(特别是羧基端或氨基端)可以通过甲基化、酰胺化、乙酰化或用其它化学基团进行取代来修饰,所述修饰可改变肽的循环半衰期但对其活性无不利影响。 此外,本发明的肽中可以存在或不存在二硫键连接。
[0116] 术语“氨基酸”可与“氨基酸残基”互换使用,并且可以指游离氨基酸以及指肽的氨基酸残基。 本文中何时“游离氨基酸”、何时指“肽的残基”是很明显的。
[0117] 氨基酸具有以下一般结构:
[0118]
[0119] 氨基酸可根据其侧链R分为7类:(1)脂肪族侧链;(2)含有羟基(OH)基团的侧链;(3)含有硫原子的侧链;(4)含有酸性或酰胺基团的侧链;(5)含有性基团的侧链;(6)含有芳香环的侧链;以及(7)脯氨酸,侧链与氨基基团融合的亚氨基酸。
[0120] 本文使用的术语“保守性氨基酸替换”是指在以下五组之一内进行置换:
[0121] I.小的脂肪族、非极性或弱极性残基:
[0122] 丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、脯氨酸、甘氨酸;
[0123] II.极性、带负电荷的残基及其酰胺:
[0124] 天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺;
[0125] III.极性、带正电荷的残基:
[0126] 组氨酸、精氨酸、赖氨酸;
[0127] IV.大的脂肪族、非极性残基:
[0128] 甲硫氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、半胱氨酸;
[0129] V、大的芳香族残基:
[0130] 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸。
[0131] 用于描述本发明肽化合物的术语遵循常规实践,其中每个氨基酸残基的左侧为氨基,右侧为羧基。 在代表本发明选定的具体实施方案的式中,虽然没有明确指出,但氨基和羧基端基团可以理解为其在生理pH值下的形式,除非另有指明。
[0132] 本文使用的术语“碱性”或“带正电荷的”氨基酸是指在pH 7.0下R基团带有净正电荷的氨基酸,包括但不限于标准氨基酸赖氨酸、精氨酸和组氨酸。
[0133] 本文使用的化合物之“类似物”是这样的化合物,例如,在结构上与另一化合物相似但不一定是异构体(例如,5氟尿嘧啶是胸腺嘧啶的类似物)。
[0134] “拮抗剂”是物质的组合物,当向哺乳动物(例如人)施用时其抑制或阻碍可归因于哺乳动物中内源性化合物水平或存在的生物活性。 这种作用可以是直接或间接的。
[0135] 本文使用的术语“抗酗酒药剂”是指用于治疗或预防酒精成瘾、酒精滥用、酒精中毒和/或酒精戒断的一种或多种症状的任何活性药物、制剂或方法,其包括显著减少、限制或防止哺乳动物对象饮酒的药物、制剂和方法。
[0136] 本文使用的术语“食欲抑制”是对食欲的降低、减少或者在过度摄食的情形中改善食欲。这种抑制减少了对食物的需求和渴望。食欲抑制可导致体重下降或根据需要控制体重。
[0137] 本文所用的术语“平均饮酒量”是指在一周内饮酒的平均量。 术语“平均饮酒量”在本文中可与术语“平均饮酒水平”互换使用。
[0138] “生物标志物”是机体中的特异性生化标志物,其具有特定的分子特征使其可用于测量疾病的发展或治疗效果,或者是测量目的过程。
[0139] 本文使用的“化合物”是指通常认为是药物或用作药物的候选物以及上述之组合和混合物的任何类型物质或药剂。
[0140] “对照”对象是与测试对象具有相同特征(例如相似类型的依赖性等)的对象。例如,对照对象可以与所治疗或检测的测试对象在同一时间或几乎同时进行检测。 例如,对照对象还可以与测试对象在不同时间进行检测,可以记录对照对象的检测结果,从而可以将记录结果与测试对象的检测结果进行比较。
[0141] “测试”对象是所治疗的对象。
[0142] 本文使用的化合物之“衍生物”是指这样的化合物,其可通过一个或多个步骤从另一结构相似的化合物产生,例如用烷基、酰基或氨基取代H。
[0143] 本文使用的术语“诊断”是指检测成瘾性相关疾病障碍的风险或倾向性。 在任何诊断方法中都存在假阳性和假阴性。 任何一种诊断方法都不能提供100%的准确率。
[0144] “疾病”是对象的一种健康状况,其中对象不能维持稳态,并且如果该疾病不能得到改善,则该对象的健康状况将继续恶化。 相比而言,对象中的“障碍”是一种健康状况,其中对象能够维持稳态,但对象的健康状况没有不存在障碍时的好。 然而,上述“疾病”和“障碍”的定义并不意味着取代特定成瘾性疾病或障碍的定义或常规用法。
[0145] 如果疾病或障碍之症状的严重程度、患者所经受这种症状的频率或者上述两者降低,则疾病、病症或障碍得以“改善”。
[0146] 本文使用的“有效量”是指足以产生选定效果(例如缓解疾病或障碍的症状)的量。 在施用两种或更多种化合物的情形中,当与另一化合物联用时,每种化合物的量可以与化合物单独施用时不同。 术语“更有效”是指与所比较的另一种治疗相比而言,一种治疗的选定效果在更大程度上得到改善。
[0147] 本文使用的术语“酏剂”一般是指透明的、甜味的、含酒精的、通常含调味物质以及有时含活性药物试剂的水醇液体。
[0148] 本文的“民族和种族类别”依据NIH的准则来定义(1997 OMBDirective 15)。
[0149] 民族类别:
[0150] 西班牙裔或拉美裔:古巴、墨西哥、波多黎各、南美或中美洲的人,或者其它西班牙文化或血统的人而不分种族。 除“西班牙裔或拉美裔”以外,术语“西班牙血统”也可以使用。
[0151] 非西班牙裔或拉美裔
[0152] 种族类别:
[0153] 美洲印第安人或阿拉斯加原住民:具有北、中、南美洲任何原住民血统的人,以及保持部落归属或社区依附(community attachment)的人。
[0154] 亚洲人:具有远东、东南亚或印度次大陆(包括例如柬埔寨、中国、印度、日本、韩国、马来西亚、巴基斯坦、菲律宾群岛、泰国和越南)任何原住民血统的人。(注:在先前的数据采集策略中,来自菲律宾群岛的个体被记录成太平洋岛民。 )
[0155] 黑人(Black)或非裔美国人:具有任何非洲黑人种族群体血统的人。 除“黑人或非裔美国人”以外,也可使用术语如“海地人(Haitian)”或“黑人(Negro)”。
[0156] 夏威夷原住民或其它太平洋岛民:具有夏威夷、关岛、萨摩亚群岛或其它太平洋群岛任何原住民血统的人。
[0157] 白种人:具有欧洲、中东或北非任何原住民血统的人。
[0158] 本文使用的术语“过度饮酒者”是指每周饮酒超过21个酒精单位的男性和每周饮酒超过14个酒精单位女性。 一个标准饮酒单位是0.5盎司纯酒精,相当于10盎司啤酒、4盎司葡萄酒或1盎司50度的烈酒(100-proofliquor)。 这些个体不依赖酒精,但可以或不符合酒精滥用的DSM IV标准。
[0159] 本文使用的“功能性”分子是在采用某种形式的表现出所表征之特性或活性的分子。 例如,功能性酶是表现出该酶特征性的催化活性的酶。
[0160] 本文使用的术语“酗酒者”是指每周饮酒超过14个酒精单位的男性和每周饮酒超过7个酒精单位的女性。 一个标准饮酒单位是0.5盎司纯酒精,相当于10盎司啤酒、4盎司葡萄酒或1盎司50度的烈酒。 这些个体不依赖酒精,但可以或不符合酒精滥用的DSM IV标准。
[0161] 涉及实施例1中酒精依赖性群体而使用的术语“酗酒”是指在加入研究之前的90天中女性每周饮酒至少21个标准饮酒单位以及男性每周饮酒至少30个标准饮酒单位,其在本文中会更详细地描述。
[0162] 本文使用的“酗酒日”是指每个饮酒日男性或女性饮酒分别超过5或4个标准饮酒单位。
[0163] 本文使用的术语“重度药物滥用”是指任何药物滥用,包括但不限于不时地或超过标准量的可卡因、甲基苯丙胺、其它兴奋剂、苯环利定、其它致幻剂、大麻、镇静剂、镇定剂、催眠药、阿片类物质。 使用的间隔时间包括如至少每月一次、至少每周一次、至少每天一次的间隔。 “重度药物滥用”被定义为在测试间隔任意给定周的至少2天内的至少两个场合下滥用药物而导致测试呈“阳性”。
[0164] 本文使用的术语“吸入器”是指针对鼻和施用药物(例如以溶液、粉末等形式)的装置。 例如,术语“吸入器”涵盖抛射剂驱动的吸入器(如用于对急性哮喘发作施用抗组胺剂)和塑料喷雾瓶(如用于施用减充血剂)。
[0165] 本文使用的术语“抑制”是指化合物或任意药剂减少或阻碍所述功能、水平、活性、合成、释放、结合等的能力,并根据上下文使用。 优选地,抑制是至少抑制10%,更优选地至少25%,更优选地抑制至少50%,最优选地功能被抑制至少75%。术语“抑制”可与“减少”和“阻碍”互换使用。
[0166] 本文使用的术语“抑制复合物”是指抑制复合物的形成或者两个或更多个蛋白质的相互作用,以及抑制复合物的功能或活性。该术语还包括破坏已形成的复合物。 然而,该术语并不意味着这些功能中的每一个功能必须同时被抑制。
[0167] 本文使用的术语“抑制蛋白质”是指抑制蛋白质合成、水平、活性或功能的任何方法或技术,以及对目的蛋白质的合成、水平、活性或功能的诱导或刺激进行抑制的方法。 该术语也指可以调节目的蛋白质之合成、水平、活性或功能的任何代谢或调节途径。 该术语包括与其它分子结合以及复合物形成。 因此,术语“蛋白抑制剂”是指这样的任何药剂或化合物,其应用导致蛋白质功能或蛋白质途径功能的抑制。 然而,该术语并不意味着这些功能中的每一个功能必须同时被抑制。
[0168] 本文使用的“说明材料”包括出版物、录制品、图表或任何表达介质,其可以用于传达用于缓解本文所述各种疾病和障碍的试剂盒中本发明化合物的效用。 任选地或作为替代地,所述说明材料可以描述缓解对象中疾病或障碍的一种或多种方法。 例如,本发明试剂盒的说明材料可以贴附至含有本发明化合物的容器或者可随含有所述化合物的容器一起装运。 或者,所述说明材料可与容器分开装运,这样说明材料和化合物可被接收者配合使用。
[0169] “饮酒强度”是指饮酒量,其可与如每日饮酒量、每个饮酒日的饮酒量等值相等同。 因此,更大的饮酒强度意味着更多的每日饮酒量或每个饮酒日的饮酒量等。
[0170] 本文使用的“配体”是特异性结合靶标化合物或分子的化合物。 当配体在结合反应中起作用时,配体“特异性结合”化合物或与化合物“特异性反应”,这可以确定异质化合物样品中所述化合物的存在。
[0171] “受体”是特异性与配体结合的化合物或分子。
[0172] 本文使用的术语“连结”是指两个基团之间的连接。 所述连接可以是共价的或非共价的,包括但不限于离子键、氢键、疏水/亲水相互作用。
[0173] 本文使用的术语“接头”是指共价或非共价地连接两个其它分子的分子,例如,通过离子键或氢键或范德华力来实现。
[0174] 本文使用的术语“表达水平的测量”或“表达水平的确定”是指可用于将测定结果与目的基因或蛋白质的表达水平建立关联的任何测量方法或测定。 这样的测定包括测量mRNA水平、蛋白质水平等,可通过如Northern印迹分析、Western印迹分析、结合测定和免疫印迹等来进行。 表达水平可以包括表达率,可以测量存在的mRNA或蛋白质的实际量。
[0175] 术语“经鼻施用”(及其各种表述形式)是指通过鼻粘膜施用至少一种本发明化合物进入血液用以全身递送至少一种本发明化合物。 经鼻施用进行递送的优点是,它不需要使用注射器和针头进行注射,避免了肌内注射药物所引起的坏死,并且跨粘膜施用药物是非常适于自我施用。
[0176] 本文使用的术语“核酸”包含RNA以及单、双链DNA和cDNA。 此外,术语“核酸”、“DNA”、“RNA”和类似术语还包括核酸类似物(即,具有非磷酸二酯骨架的类似物)。例如,所谓的“肽核酸”在本领域中已知,其在骨架中由肽骨架取代磷酸二酯骨架,并被认为在本发明的范围内。 “核酸”也指由脱核糖核苷或核糖核苷组成以及由磷酸二酯连接或经修饰之连接(如磷酸三酯、氨基磷酸酯、氧烷、碳酸盐、羧甲基酯、氨酸乙酯、氨基甲酸酯、硫醚、桥联磷酰氨酯、桥联亚甲基膦酸酯、桥联氨基磷酸酯、桥联氨基磷酸酯、桥联亚甲基膦酸酯、磷硫酰、甲基磷酸酯、二硫代磷酸酯、桥联硫代磷酸酯或砜连接,以及这些连接的组合)组成的任何核酸。 术语核酸还具体包括由除了五种生物中存在的碱基(腺嘌呤、嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶)以外的碱基组成的核酸。 本文使用常规符号来描述多核苷酸序列:单链多核苷酸序列的左端是5′-端;双链多核苷酸序列左手方向称为5′-方向。 从5′到3′添加核苷酸到新生RNA转录物的方向称为转录方向。 与mRNA具有相同序列的DNA链被称为“编码
链”,DNA链上位于DNA上某参考点5′一侧的序列称为“上游序列”,DNA链上位
于DNA上某参考点3′一侧的序列称为“下游序列”。
[0177] 除非另有指明,“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括彼此为简并形式并编码同一氨基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白质和RNA的核苷酸序列可以包括内含子。
[0178] “肥胖症”通常是指由于脂肪过多导致的体重增加的症状。 治疗肥胖症的药物一般分为三类:(1)减少食物摄取的药物,如干扰单胺受体(如去甲肾上腺素受体、血清素受体、多巴胺受体和组胺受体)的药物;(2)提高新陈代谢的药物;以及(3)通过抑制胰脂肪酶而提高产热或减少脂肪吸收的药物(Bray,2000,Nutrition,16:953-960,以及Leonhardt等,1999,Eur.J.Nutr.,38:1-13)。 根据体重指数(body mass index,BMI)来定义肥胖症。根据美国疾病控制和预防中心(CDC)和世界卫生组织(WHO)的标准,2
BMI计算为体重(kg)/[身高(m)]。 身体状态:人体测量学的使用和说明。 (Geneva,Switzerland:World Health Organization 1995.WHO Technical Report Series),针对20岁以上的成年人,BMI归为如下类别:低于18.5被认为是体重过轻,18.5~24.9被认为是正常,25.0~29.9被认为是超重,高于30.0则被视为肥胖。
[0179] 术语“寡核苷酸”通常是指短的多核苷酸,一般不超过50个核苷酸。 应当理解,当核苷酸序列由DNA序列(即A、T、G、C)表示时,其也包括RNA序列(即A、U、G、C),其中“U”代替“T”。
[0180] 术语“肽”通常是指短的多肽。
[0181] “多肽”是指由氨基酸残基组成的聚合物以及相关的天然结构变体、通过肽键相连的合成的非天然类似物以及相关的天然结构变体及其合成的非天然类似物。 合成的多肽可例如使用自动多肽合成仪来合成。
[0182] 术语“蛋白质”通常是指大的多肽。
[0183] “重组多肽”是指由重组多核苷酸表达产生的多肽。
[0184] 肽是包括两个或更多个氨基酸的序列,其中氨基酸是天然的或合成(非天然)的氨基酸。 肽模拟物包括具有以下一个或多个修饰的肽:
[0185] 1.肽,其中一个或多个肽基-C(O)NR-连接(键)被非肽连接(如-CH2-氨基甲酸酯连接(-CH2OC(O)NR-)、-磷酸酯连接、-CH2-磺酰胺(-CH2-S(O)2NR-)连接、
脲(-NHC(O)NH-)连接、-CH2-仲胺连接所替代,或者具有烷基化的肽基连接(-C(O)
NR-),其中R为C1-C4烷基;
[0186] 2.肽,其中N-末端被衍生成-NRR1基团、-NRC(O)R基团、-NRC(O)OR基团、-NRS(O)2R基团、-NHC(O)NHR基团,其中R和R1是氢或C1-C4烷基(前提条件
是R和R1不同时为氢);
[0187] 3.肽,其中C-末端被衍生成-C(O)R2,其中R2选自C1-C4烷氧基,以及被衍生成-NR3R4,其中R3和R4独立地选自氢和C1-C4烷基。
[0188] 本文使用的术语“每次施加”是指向对象施用药物或化合物。
[0189] 本文使用的术语“可药用载体”包括任何标准的药物载体,如磷酸盐缓冲溶液、水、乳化剂(如油/水或水/油乳化剂)以及多种类型的润湿剂。 该术语还包括由美国联邦政府管理机构批准的任何药剂或在美国药典中列出的用于动物(包括人)的任何药剂。
[0190] 本文使用的术语“生理上可接受的”酯或盐是指活性成分的酯或盐形式,其与药物组合物中的任何其它成分相容,并且其对待施用该组合物的对象无害。
[0191] 对成瘾性疾病或障碍的“倾向性”是指对象滥用酒精或药物等物质、或者对酒精或药物成瘾、或其它成瘾性疾病或障碍的可能性增加的状况。
[0192] 本文使用的术语“预防”是指阻止某事情发生,或预先采取措施防止可能的事情发生。 在医药方面,“预防”一般是指用来减少疾病或病症发生之可能性的措施。
[0193] 本文使用的术语“问题饮酒者”包括过度饮酒并报告他们的饮酒给他们带来问题的对象。 这些问题包括例如醉酒驾车,过度饮酒引起的工作问题,以及对象过量饮酒引起的人际关系问题。
[0194] 本文使用的涉及末端氨基之“保护基团”是指肽的末端氨基,其末端氨基与传统上用于肽合成中的各种氨基端保护基团偶联。 例如,这样的保护基团包括酰基保护基团如甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、琥珀酰基和甲氧琥珀酰基;芳香族氨基甲酸酯保护基团例如苄氧羰基;以及脂肪族氨基甲酸酯保护基团例如叔丁氧羰基或金刚烷基氧羰基。参见有关合适的保护基团的Gross和Mienhofer编,The Peptides,第3卷,第3-88页(Academic Press,New York,1981)。
[0195] 本文使用的涉及末端羧基的“保护基团”是指肽的末端羧基,其末端羧基与多种羧基端保护基团偶联。 例如,这种保护基团包括叔丁基、苯甲基或通过酯或醚键与末端羧基连接的其它可用基团。
[0196] 本文使用的术语“社会心理管理方案”涉及用于补充成瘾性和酒精相关疾病和障碍之药物联合治疗的多种类型的咨询和管理技术。
[0197] 本文使用的术语“纯化”及类似术语涉及从天然环境中通常与该分子或化合物有关的其它成分富集分子或化合物。 术语“纯化”不一定表示在此过程中实现特定分子的完全纯化。 本文使用的“高度纯化的”化合物是指纯度大于90%的化合物。
[0198] “减少”,参见“抑制”。
[0199] 本文使用的术语“饮酒减少”是指根据一种或多种饮酒测量方法(如酗酒、每日饮酒量、每个饮酒日的饮酒量等)所得到的饮酒减少。
[0200] 术语“调节”是指刺激或抑制目的功能或活性。
[0201] 本文使用的“样品”是指来自对象的生物样品,包括但不限于正常组织样品、病变组织样品、活检样品、血液、唾液、粪便、精液、泪液和尿液。 样品也可以是来自对象的其它任何来源的材料,包括目的细胞、组织或流体,如权利要求和使用该样品进行的测定类型中所说明地。
[0202] “小干扰RNA(siRNA)”是指分离的dsRNA分子,其包含有义链和反义链。 一方面,其长度大于10个核苷酸。siRNA也指具有靶基因之有义序列和互补的反义序列的单个转录物,例如发夹结构。 siRNA还包括任何形式的dsRNA(较大dsRNA的蛋白水解切割产物、部分纯化的RNA、基本上纯的RNA、合成的RNA、重组产生的RNA)以及通过一个或多个核苷酸的添加、缺失、替换和/或改变而得到的区别于天然存在RNA的改变了的RNA。
[0203] 本文使用的术语“特异性结合”是指分子识别并结合特异性分子,但基本上不识别或结合样品中的其它分子,或者它是指作为细胞调节过程之一部分的两个或更多个分子的结合,其中所述分子基本上不识别或结合样品中的其它分子。
[0204] 本文使用的术语“标准”是指用于作比较的事物。 例如,它可以是已知的标准试剂或化合物,当加入测试化合物时,其被施用或添加以用于比较结果;或者它可以是标准的参数或函数,当利用参数或函数测量药剂或化合物的作用时,测量其以获得对照值。 标准也可以指“内部标准”,例如,当样品被处理或进行纯化或提取过程时,在目的标志物被测量前,以已知量加入到样品中、可用于确定这些物质之纯化率或回收率的药剂或化合物。 内部标准常常是已被如放射性同位素标记的目的纯化标志物,这使得它区别于内源性标志物。
[0205] 本文使用的术语“一个标准饮酒量”是指0.5盎司纯酒精,相当于10盎司的啤酒、4盎司的葡萄酒或1盎司的50度烈酒。
[0206] 诊断或治疗的“对象”是哺乳动物,包括人。
[0207] 本文使用的术语“具有早发性酗酒倾向的对象”是指患有或特征在于早发性酗酒倾向的对象。
[0208] 本文使用的术语“症状”是指患者所经历的在结构、功能或感觉上的任何病态现象或与正常状态的偏离,并指示疾病。相反,体征是疾病的客观表现。例如,流鼻血是体征。 这对于患者、医生、护士和其它观者是明显的。
[0209] 本文使用的术语“治疗”可包括对特定疾病、障碍或病症的预防,或对特定疾病、障碍或病症相关症状的缓解和/或防止或消除所述症状。 “预防性”治疗是指向未表现出疾病体征或仅表现出疾病早期体征的对象施用的治疗,其用于降低发生该疾病相关之病理的风险。 在本文中,“治疗”与“疗法”互换使用。
[0210] “治疗性”治疗是对表现出病理体征的对象施用的治疗,用于减少或消除这些体征。
[0211] 化合物的“治疗有效量”是足够向施用该化合物的对象提供有益作用的化合物的量。
[0212] 化学定义
[0213] 本文使用的术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。
[0214] 本文使用的术语“卤代烷基”指具有至少一个卤素取代基的烷基,例如氯甲基、氟代乙基或三氟甲基等。
[0215] 本文使用的术语“C1-Cn烷基”(其中n是整数)代表具有从一到指定数目碳原子的分支或线性烷基。通常,C1-C6烷基包括但不限于:甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
[0216] 本文使用的术语“C2-Cn烯基”(其中n是整数)代表具有从二到指定数目碳原子以及至少一个双键的烯式不饱和分支或线性基团。 这些基团的实例包括但不限于:
1-丙烯基、2-丙烯基、1,3-丁二烯基、1-丁烯基、己烯基、戊烯基等。
[0217] 本文使用的术语“C2-Cn炔基”(其中n是整数)代表具有从二到指定数目碳原子以及至少有一个三键的不饱和分支或线性基团。这些基团的实例包括但不限于:1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基等。
[0218] 术语“C3-Cn环烷基”(其中n=8)代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0219] 本文使用的术语“任选地取代”是指0~4个取代基,其中每个取代基是独立选择的。 每个独立选择的取代基可以与其它取代基相同或不同。
[0220] 本文使用的术语“芳基”是指任选被取代的单或双碳环系统,其具有一个或两个芳香环,包括但不限于苯基、苯甲基、基、四氢萘基、茚满基、茚基等。 “任选取代芳基”包括具有0~4个取代基的芳基化合物,并且“取代芳基”包括具有一个或多个取代基的芳基化合物。 术语(C5-C8烷基)芳基指通过烷基与母核连接的芳基基团。
[0221] 术语“杂环基”指任选被取代的单或双碳环系统,其包含1~3个杂原子,其中杂原子选自氧、硫、氮。 本文使用的术语“杂芳基”是指任选被取代的单或双碳环系统,其具有一个或两个包含1~3个杂原子的芳香环,杂芳基包括但不限于:呋喃基、噻吩基、吡啶基等。
[0222] 术语“双环”代表不饱和的或饱和的稳定的7~12成员桥联或融合的双碳环。双环可以在任意碳原子处连接以提供稳定的结构。 该术语包括但不限于:萘基、双环己基、双环己烯基等。
[0223] 本发明的化合物在分子中包含一个或多个非对称中心。 依据本发明,没有指明立体化学的结构被认为包括所有的各种光学异构体,以及其外消旋混合物。
[0224] 本发明的化合物可以互变异构化形式存在,本发明包括互变异构体混合物和互变异构体单体。 例如下面的结构:
[0225] 被认为代表以下结构的混合物:
[0226]
[0227] 术语“可药用的盐”是指保持本发明化合物之生物有效性和特性的盐,其并非是生物学不可用或其它方面不可用的。 在许多情况下,本发明的化合物可利用存在的氨基/或羧基基团或与这些类似的基团形成酸和/或碱的盐。
[0228] 实施方案
[0229] 细胞中血清素转运体蛋白质分子的数量受该细胞中表达的成熟(次级)血清素转运体mRNA分子数的影响。 mRNA的表达水平通过两种不同的机制受SLC6A4基因的5′-HTTLPR和3′-UTR控制。 5′-HTTLPR区域控制SLC6A4的转录率(Heils等,
(1996)J.Neurochem.66:2621-2624),而SLC6A4之3′-UTR中的rs1042173 SNP通过转录后机制影响成熟mRNA的水平(Battersby等,(1999),J.Neurochem.72:1384-1388;
Beaudoing等,(2000),Genome Res 10:1001-1010;Chen等,(2006),Nat.Genet.38:
1452-145)。
[0230] 发现5′-HTTLPR具有针对转录起始调控所需的不同转录因子的若干结合位点(Hu等,(2005),Alcohol Clin.Exp.Res.29:8-16)。 因此,SLC6A4基因转录的新生(初级)mRNA的拷贝数和随后的成熟mRNA拷贝数受5′-HTTLPR多态性的影响。 据报道,rs1042173等位基因的差异受微小RNA(miRNA)结合至rs1042173位点处或附近的调控(例如,miR-15a和miR-16结合),降解初级mRNA分子和不同的多腺苷酸化,导致
成熟mRNA水平的改变。 因此,5′-HTTLPR和rs1042173多态性的联合作用可调控彼
此单独的作用,这决定了翻译成血清素转运体蛋白分子的成熟mRNA的整体可用性。
[0231] 不希望受任何具体理论的限制,考虑到这些因素,本文假设5′-HTTLPR和rs1042173多态性的联合遗传效应可以导致血清素能功能和调节的差异。由于饮酒会影响血清素能功能,因此这种基因与基因的相互作用(5′-HTTLPR和rs1042173)可导致血清素能障碍,其进一步刺激、加剧或维持饮酒行为和酗酒。 在过量饮酒或酗酒的人群中,这些血清素能功能障碍或改变的状态可以通过本发明的组合物或方法(例如施用血清素能药物,包括血清素-3(5-HT-3)拮抗剂--昂丹司琼)得以稳定或缓解。
[0232] 在一个实施方案中,单独使用或联合使用5-HT-3受体拮抗剂(包括昂丹司琼)可以改善那些具有特定5′-HTTLPR和/或rs1042173多态性的饮酒者的饮酒后果。 由于预计滥用药物通过类似的机制起作用,因此本发明包括使用5-HT-3受体拮抗剂(包括昂丹司琼)来改善或稳定这些血清素能状态以及产生改善这些疾病和障碍之临床结果的治疗效果。 可通过本发明组合物和方法治疗的成瘾性疾病和障碍包括但不限于:酒精相关的疾病和障碍、肥胖相关的疾病和障碍、饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖性相关的障碍、阿片类物质相关的障碍、赌博、计算机或电子产品成瘾性。
[0233] 由于血清素系统有紧密的连接,并且在大脑中被其它神经递质(特别是多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)所调节。本发明包括当与任何血清素能药剂(包括昂丹司琼)联合使用时,使用影响这些其它神经递质之功能和结构的药物和药品。一方面,该组合对本文或别处所述的在血清素能系统中具有5′-HTTLPR和rs1042173多态性的个体是有效的。 另一方面,本发明提供了与这些共调节神经递质(如多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质、大麻素)相关的组合物、化合物和方法,包括但不限于与任何血清素能药剂(包括但不限于昂丹司琼、选择性血清素再摄取阻断剂以及其它血清素受体或基团的激动剂或拮抗剂)联合使用的托吡酯、巴氯芬(baclofen)、加巴喷丁(gabapentin)、纳曲酮、纳美芬(nalmefene)、利莫那班(rimonabant),其能产生治疗效果以改善使用、滥用、误用或依赖酒精的个体的临床结果。 因为滥用药物被认为通过类似的机制起作用,本发明还提供了这些共调节药物与任何其它血清素能药剂联合使用被单独或组合用于治疗这样的个体,其具有任何物质使用、滥用、误用、依赖或上瘾行为(habit-forming behavior),并且在5′-HTTLPR和rs1042173上或者在血清素能或共调节神经递质系统(如,多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)中的其它任何位置具有多态性。
[0234] 本发明包括当5′-HTTLPR多态性与倾向性相关或者可以维持、刺激或控制饮酒时用于治疗或预防的组合物或方法。5′-HTTLPR多态性或相关的miRNA、mRNA和蛋白质的表达、水平或功能状态或者其它生化产物或化学缔合本身可作为饮酒的生物标志物。 这种生物标志物(即血液测试)可以用来提供确定个体是否饮酒以及饮酒量的方法或测试。5′-HTTLPR多态性或相关的miRNA、mRNA和蛋白质的表达、水平、或功
能状态或其它生化产物或化学缔合本身可作为酒精使用、误用或依赖的生物标志物。 这种生物标志物(即血液测试)可以用来提供确定、评估或支持对酒精使用、误用或依赖之诊断的方法或测试。
[0235] 本发明包括当rs1042173多态性与倾向性相关或rs1042173多态性可以维持、刺激或控制饮酒时用于治疗或预防的组合物或方法。 rs1042173多态性或相关的miRNA、mRNA和蛋白质的表达、水平或功能状态或者其它生化产物或化学缔合本身可作为饮酒的生物标志物。 这种生物标志物(即血液测试)可以用来提供确定个体是否饮酒以及饮酒量的方法或测试。 rs1042173多态性或相关的miRNA、mRNA和蛋白质的表达、水平或功能状态或者其它生化产物或化学缔合本身可作为酒精使用、误用或依赖的生物标志物。 这种生物标志物(即血液测试)可以用来提供确定、评估或支持对酒精使用、误用或依赖之诊断的方法或测试。
[0236] 本发明包括当5′-HTTLPR和rs1042173多态性的组合与倾向性相关或者可以维持、刺激或控制饮酒时用于治疗或预防的组合物或方法。 5′-HTTLPR和rs1042173多态性的组合或相关的miRNA、mRNA和蛋白质的表达、水平或功能状态或者其它生化产物或化学缔合本身可作为饮酒的生物标志物。 这种生物标志物可以用来提供确定个体是否饮酒以及饮酒量的方法或测试。 5′-HTTLPR和rs1042173多态性的组合或相关的miRNA、mRNA和蛋白质的表达、水平或功能状态或者其它生化产物或化学缔合本身可作为酒精使用、误用或依赖的生物标志物。 这种生物标志物(即血液测试)可以用来提供确定、评估或支持对酒精使用、误用或依赖之诊断的方法或测试。
[0237] 本发明还提供了对具有5′-HTTLPR多态性的个体以任何剂量或剂型使用任何5-HT-3受体拮抗剂(包括昂丹司琼),可使个体从酒精使用、滥用或依赖或者物质使用、滥用或依赖中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0238] 本发明包括以任何剂量或剂型、直接或间接地向具有5′-HTTLPR多态性的个体提供对血清素系统有作用的任何药剂或药物,使患者从酒精使用、滥用或依赖中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0239] 本发明包括以任何剂量或剂型、直接或间接地向具有rs1042173多态性的个体提供5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼),使患者从酒精使用、滥用或依赖或者物质使用、滥用或依赖中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0240] 本发明包括以任何剂量或剂型、直接或间接地向具有rs1042173多态性的个体提供对血清素系统有作用的任何药剂或药物,使患者从物质使用、滥用或依赖或者任何上瘾行为中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0241] 本发明包括以任何剂量或剂型向具有rs1042173和5′-HTTLPR多态性组合的个体提供5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼),使患者从酒精使用、滥用或依赖中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0242] 本发明包括以任何剂量或剂型、直接或间接地向具有rs1042173和5′-HTTLPR多态性的个体提供对血清素系统有作用的任何药剂或药物,使患者从物质使用、滥用或依赖或者上瘾行为中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0243] 本发明包括以任何剂量或剂型、直接或间接地、单独或联合地提供对于调节、控制或改变rs1042173和5′-HTTLPR多态性的结构、功能、分子或生化效应有作用的任何药剂或药物或化学实体,使得从酒精使用、滥用或依赖中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0244] 本发明包括以任何剂量或剂型、直接或间接地、单独或联合地提供对调节、控制或改变rs1042173和5′-HTTLPR多态性的结构、功能、分子或生化效应有作用的任何药剂或药物或化学实体,使得从物质使用、滥用或依赖或者上瘾行为中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0245] 5′-HTTLPR和rs1042173多态性(单独地或组合地,或者与血清素系统内的任何其它多态性相组合)或其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平
或功能状态或其它生化产物或化学缔合本身可作为饮酒的生物标志物。 一方面,使用
5′-HTTLPR和rs1042173作为生物标志物可以提供确定个体是否饮酒以及饮用量的方法和测试。
[0246] 5′-HTTLPR和rs1042173多态性(单独地或组合地,或与血清素系统内的任何其它多态性相组合)或者其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平或功能状态或其它生化产物或化学缔合本身可作为酒精使用、误用或依赖的生物标志物。 一方面,使用5′-HTTLPR和rs1042173作为生物标志物可以提供确定、评估或支持对酒精使用、误用、滥用或依赖之诊断的方法和测试。
[0247] 5′-HTTLPR和rs1042173多态性(单独地或组合地,或与血清素系统内的任何其它多态性相组合)或者其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平或功能状态或其它生化产物或化学缔合本身可作为物质使用或上瘾行为的生物标志物。 一方面,使用5′-HTTLPR和rs1042173作为生物标志物可以提供确定个体是否消耗物质以及消耗量或者是否表现出上瘾行为的方法和测试。
[0248] 5′-HTTLPR和rs1042173多态性(单独地或组合地,或与血清素系统内的任何其它多态性相组合)或其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平或功能状态或其它生化产品或化学缔合本身可作为物质使用、滥用、误用或依赖或任何上瘾行为的生物标志物。 一方面,使用5′-HTTLPR和rs1042173作为生物标志物可以提供确定个体是否消耗物质以及消耗量或确定患者是否表现出上瘾行为的方法和测试。
[0249] 一方面,以任何剂量或剂型、直接或间接地提供任何药剂或药物或化学实体以调节、控制或改变血清素系统的结构、功能、分子或生化效应,其可以在单独或组合应用时用于预测对任何遗传多态性之治疗效果的响应,使患者从酒精使用、滥用或依赖或者物质使用、滥用或依赖或者上瘾行为中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0250] 另一方面,以任何剂量或剂型、直接或间接地提供任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)以在单独或组合应用时调节、控制或改变血清素系统中任何多态性的结构、功能、分子或生化效应,使患者从酒精使用、滥用或依赖或者物质使用、滥用或依赖中得以缓解、改善、治疗或帮助恢复。
[0251] 本发明还包括一种方法,其中使用遗传筛查来鉴定血清素系统内的多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,其可作为饮酒的生物标志物。 这种生物标志物(包括血液测试)可用来提供确定个体是否饮酒以及饮用量的方法或测试。
[0252] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来鉴定血清素系统内的多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,其可作为生物标志物用于确定、评估或支持对酒精使用、误用、滥用或依赖的诊断。
[0253] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来鉴定血清素系统内的多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,其可作为任何物质或具有滥用或依赖形成能力的物质消耗的生物标志物。
这类生物标志物(包括血液测试)可用来提供确定个体是否消耗物质(包括成瘾性物质)以及消耗量或者是否表现出上瘾行为的方法或测试。
[0254] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来鉴定血清素内的多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,其可作为生物标志物用于确定、评估或支持对物质使用、误用、滥用或依赖或者任何上瘾行为的诊断。
[0255] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来鉴定血清素系统内的多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精或任何其它物质或者具有上瘾行为的个体,其可作为鉴定治疗的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对任何治疗(即,药理的、行为的、遗传的、生化的或任何其它组合)有响应的个体。
[0256] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来鉴定血清素系统内的任何多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖任何物质或具有上瘾行为的个体,其可作为鉴定不良反应或副作用或者以任意剂量、剂型或治疗方案优化任何治疗(即药物的、行为的、遗传的、生化的或任何其它组合)的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对治疗无响应的个体或者需要另外之措施来优化任何治疗(即药理的、行为的、遗传的、生化的或任何其它组合)的个体。
[0257] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来鉴定血清素系统内的任何多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精或任何其它物质或者具有上瘾行为(包括但不限于肥胖、赌博、或电脑或电子产品成瘾)的个体,其可作为鉴定不良反应或副作用或者以任何剂量或剂型优化任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)之治疗的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司
琼)的治疗有响应的个体。
[0258] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或与其相关的miRNA、mRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精或任何其它物质或者具有上瘾行为的个体,其可作为鉴定不良反应或副作用或者以任何剂量或剂型优化使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)之治疗的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)治疗无响应的个体或者需要另外的措施来优化使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)之治疗的个体。
[0259] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或与其相关的miRNA、mRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精或任何其它物质或者具有上瘾行为(包括但不限于肥胖、赌博、或电脑或电子产品成瘾)的个体,其可作为鉴定以任何剂量或剂型对使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)质治疗有响应的个体的基础。预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)之治疗有响应的个体。 这样的患病个体可通过遗传筛查的方法被鉴定出,然后向其提供昂丹司琼。
[0260] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或与其相关的miRNA、mRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精的个体,其可作为鉴定以任何剂量或剂型对使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)之治疗有响应的个体的基础。预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)之治疗有响应的、患有酒精使用、滥用或依赖疾病的个体。 这样的个体可通过遗传筛查的方法被鉴定出,然后向其提供昂丹司琼。
[0261] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定血清素系统内的多态性或与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精或任何其它物质或者具有上瘾行为(包括但不限于肥胖、赌博、或电脑或电子产品成瘾)的个体,其可作为鉴定以任何剂量或剂型对使用任何血清素能药剂、化合物或药物之治疗有响应的个体的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对针对任何成瘾性行为进行的使用血清素能药剂、化合物或药物的治疗有响应的个体。
[0262] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或与其相关的miRNA、mRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精或任何其它物质或者具有上瘾行为(包括但不限于肥胖、赌博、或电脑或电子产品成瘾)的个体,其可作为鉴定那些有不良反应或副作用倾向的个体或者以任何剂量或剂型优化使用任何血清素能药剂、化合物或药物的治疗的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用血清素能药剂、化合物或药物之治疗无响应的个体或者需要另外的措施来优化使用任何血清素能药剂、化合物或药物之治疗的个体。
[0263] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或者共调节神经递质系统(即多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)中的任何其它多态性或者与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精的个体,其可作为鉴定那些以任何剂量或剂型对使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)以及联合使用影响这些共调节系统的药物(包括但不限于托吡酯、巴氯芬、加巴喷丁、纳曲酮、纳美芬和利莫那班)的治疗有响应的个体的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)外加任何这些共调节药剂或药物的治疗有响反应的、患有酒精使用、滥用或依赖疾病的个体。 可以向通过该遗传筛选鉴定出的具有这些多态性的酒精使用、滥用或依赖的个体提供昂丹司琼和共调节药物或药品,预计这些组合有望有效。
[0264] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或者共调节神经递质系统(即多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)中的任何其它多态性或者与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖酒精的个体,其可作为鉴定那些倾向于具有不良反应或者以任何剂量或剂型对使用任何
5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)以及联合使用任何影响这些共调节系统的药物(包括但不限于托吡酯、巴氯芬、加巴喷丁、纳曲酮、纳美芬和利莫那班)的治疗无响应的个体的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)外加任何这些共调节药剂或药物的治疗无响应的个体,或者需要另外的措施来优化针对这些化合物之治疗的个体。 可以筛选出具有通过该遗传筛选鉴定出的这些多态性的、具有物质使用、滥用或依赖或者任何上瘾行为的个体,向其提供联合治疗或另外的措施来优化其治疗。
[0265] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或者共调节神经递质系统(即多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)中的任何其它多态性或者与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,其用于产生用于确定、查明或评估酒精使用、滥用、误用或依赖的消耗水平或诊断的生物标志物(包括血液测试)。
[0266] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或者共调节神经递质系统(即多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)中的任何其它多态性或者与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,其用于产生用于确定、查明或评估物质使用、滥用、误用或依赖或者上瘾行为的消耗水平或诊断的生物标志物(包括血液测试)。
[0267] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或者共调节神经递质系统(即多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)中的任何其它多态性或者与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白质的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定具有物质使用、滥用、误用或依赖或者任何上瘾行为的个体,其可作为鉴定以任何剂量或剂型对使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)以及联合使用影响这些共调节系统的任何药物(包括但不限于托吡酯、巴氯芬、加巴喷丁、纳曲酮、纳美芬和利莫那班)的治疗有响应的个体的基础。
预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)外加
任何这些共调节药剂或药物的治疗有响应的、具有物质使用、滥用、误用或依赖或者任何上瘾性疾病的个体。 可以向通过该遗传筛选鉴定出的具有这些多态性的、具有物质使用、滥用或依赖或者任何上瘾行为的个体提供昂丹司琼以及这些共调节药物或药品,预计这些组合有望有效。
[0268] 本发明还包括一种方法,其使用遗传筛查来单独或组合地鉴定5′-HTTLPR和rs1042173多态性或者共调节神经递质系统(即多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片类物质和大麻素)中的任何其它多态性或者与其相关的miRNA、mRNA、ncRNA或蛋白的表达、水平、或功能状态、或其它生化产物或化学缔合,以鉴定使用、滥用、误用或依赖物质或者具有任何上瘾行为的个体,其可作为鉴定那些有不良反应或副作用倾向性的个体或者以任何剂量或剂型对使用任何5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)以及联合使用任何影
响共调节系统的药物(包括但不限于托吡酯、巴氯芬、加巴喷丁、纳曲酮、纳美芬和利莫那班)的治疗无响应的个体的基础。 预计该测试(包括血液测试)可用来确定对使用
5-HT-3拮抗剂(包括昂丹司琼)外加任何这些共调节药剂或药物的治疗无响应的、具有物质使用、滥用、误用或依赖或者具有任何上瘾行为的个体,或者需要另外的措施来优化治疗方法的个体。 可以筛选出通过该遗传筛选鉴定出的具有这些多态性的、具有物质使用、滥用或依赖或者具有任何上瘾行为的个体,并向其提供联合治疗或另外的措施来优化其治疗。
[0269] 本发明包括昂丹司琼以及其它药物的用途。一方面,使用药物组合。 本发明包括药物或化合物的组合用于治疗成瘾性疾病和强迫性疾病及障碍(尤其是酒精相关的疾病和障碍)的用途。 本发明还包括使用辅助治疗和疗法,例如社会心理管理方案、催眠和针灸。
[0270] 在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗酒精相关疾病和障碍的组合物和方法,使用的药物组合物包含有效量的昂丹司琼、托吡酯/或纳曲酮。
[0271] 所施用的活性化合物的剂量将取决于所治疗的病症、具体的化合物和其它临床因素(如所治疗对象的年龄、性别、体重、健康状况,化合物的给药途径和所施用化合物的类型(片剂、凝胶帽、胶囊、溶液、混悬液、吸入剂、气雾剂、酏剂、锭剂、注射剂、贴剂、膏、霜等))。 应当理解,本发明可应用于人和兽。
[0272] 例如,在一个涉及向人口服给药的实施方案中,约0.1~300mg/kg/天、或约0.5~50mg/kg/天、或约1~10mg/kg/天的剂量通常是足够的,但将依据所治疗的疾
病、疗程、对象的年龄、性别、体重和/或健康状况等因素进行调整。 所述药物可以含有所有所使用之药物的制剂来施用,或者所述药物可以单独施用。 在某些情况下,预计多次剂量/次数的施药是需要的或有用的。 本发明还提供了改变治疗的时长。
[0273] 本文中公开了托吡酯作为可用于药物联合治疗的药物。 在一个实施方案中,托吡酯以约15mg/天~约2500mg/天的剂量施用。 一方面,托吡酯以约25mg/天~约1000mg/天的剂量施用。 另一方面,托吡酯以约50mg/天~约500mg/天的剂量施用。
一方面,托吡酯以约400mg/天的剂量施用。 另一方面,托吡酯以400mg/天的剂量施用。 另一方面,托吡酯以约300mg/天的剂量施用。 在又一方面,托吡酯以约275mg/天的剂量施用。 一方面,托吡酯以约1mg/天的剂量施用。 一方面,以高达约300mg/天的剂量施用。
[0274] 在一个实施方案中,托吡酯以约1mg/kg的剂量施用。 一方面,托吡酯以约10mg/kg的剂量施用。一方面,托吡酯以约100mg/kg的剂量施用。在一个实施方案中,托吡酯以约0.1mg/kg/天~约100mg/kg/天的剂量施用。
[0275] 托 吡 酯(C12H21NO8S;IUPAC 名 称:2,3:4,5- 双-O-(1- 甲 基 亚 乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸,CAS登记号97240-79-4)具有以下结构:
[0276]
[0277] 精神药物的一个重要方面是导致体重增加。 这些体重增加可导致一系列代谢问题,包括异常的糖、脂肪和碳水化合物的代谢。 由于托吡酯可导致体重下降以及改善内分泌功能,本文提出托吡酯可用于改善与其联用的其它精神药物以及酒精和任何其它滥用药物引起的体重增加。
[0278] 托吡酯的一个重要的不良反应是认知功能障碍。 在一般人群中,服用托吡酯的个体中有2.4%报道了该不良反应(Johnson & JohnsonPharmaceutical Research & Development.Investigator ′ s Brochure:Topiramate(RWJ-17021-000), 第 10 版;
2005年12月)。 在药物滥用的情况下,认知功能障碍的发生率约为18.7%(Johnson BA,Ait-Daoud N,Bowden CL 等 Oral topiramate for treatment of alcohol dependence:
arandomized controlled trial.Lancet 2003,361:1677-1685)。 托吡酯相关的认知影响是由于其抗谷氨酸能特性所导致。因此,昂丹司琼(一种血清素-3受体拮抗剂)对减轻这些认知功能障碍的作用并非显而易见的。昂丹司琼似乎具有胆碱能效应(可能通过与GABA系统的相互作用来实现),这似乎改善了托吡酯相关的认知功能障碍。因此,可以预期,该三种药物联用的认知功能障碍率将低于单独使用托吡酯的认知功能障碍率。
[0279] 本文公开了昂丹司琼作为可单独施用或作为药物联合疗法中之一部分的药物。昂丹司琼是一种5-HT3受体拮抗剂,具有与SSRI功能上相反的作用,并于5-HT3受体上阻断血清素激动作用(agonism)。当用作药物联合治疗中的一种化合物时,施用昂丹司琼的剂量和治疗方案可基于与其一起施用的其它药物来进行调整,或者基于例如对象的年龄、性别、健康状况和体重等标准来进行调整。 因此,本发明提供了以不同剂量使用昂丹司琼,如约0.01μg/kg、约0.1μg/kg、约1.0μg/kg、约5.0μg/kg、约10.0μg/kg、约0.1mg/kg、约1.0mg/kg、约5.0mg/kg以及约10.0mg/kg。 在另一实施方案中,昂丹司琼以每次施加约0.01μg/kg至约100μg/kg的剂量施用。 一方面,昂丹司琼以每次施加约0.1μg/kg至约10.0μg/kg的剂量施用。 另一方面,昂丹司琼以每次施加约1.0μg/kg至约5.0μg/kg的剂量施用。 另一方面,昂丹司琼以每次施加约4.0μg/kg的剂量施用。 另一方面,昂丹司琼以每次施加约3.0μg/kg的剂量施用。 一方面,昂丹司琼以一天两次4μg/kg的剂量施用(对于体重约50~150kg来说,每天两次约0.25~0.6mg)。
[0280] 昂 丹 司 琼 (C18H19N3O;CAS 登 记 号 99614-02-5;IUPAC 名 称:9- 甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,2,3,9-四氢咔唑-4-酮具有以下结构:
[0281]
[0282] 本发明还提供了施用其它药物,如作为本文公开之药物联合治疗的一部分的纳曲酮。 在一个实施方案中,纳曲酮以约10mg/kg的剂量施用。 一方面,纳曲酮以约50mg/kg的剂量施用。 一方面,纳曲酮以约100mg/kg的剂量施用。 一方面,纳曲酮以每次施加约1mg~约300mg的剂量施用。另一方面,纳曲酮以每次施加约10mg~50mg
的剂量施用。 在本发明的另一方面,纳曲酮以每次施加约25mg的剂量施用。 在一个实施方案中,纳曲酮每月至少施用一次。在另一实施方案中,纳曲酮每月施用一次。在一个实施方案中,纳曲酮每周至少施用一次。 在另一实施方案中,纳曲酮每天至少施用一次。 在另一实施方案中,纳曲酮每天至少施用两次。 一方面,纳曲酮每天施用两次。
[0283] 纳曲酮(C20H23NO4,17-环丙甲基-4,5a-环氧-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐,CAS登记号16590-41-3)具有以下结构:
[0284]
[0285] 纳曲酮也具有重要的不良反应--恶心和呕吐--从而降低了对其的依从性。 事实上,约15%的酒精测试对象无法忍受50mg/天剂量的纳曲酮。 这导致开发了贮存配方(depot formulation),其缓慢释放纳曲酮以减少恶心和呕吐的发生率。 然而,这些贮存配方似乎与该药物的口服形式具有类似的依从率。 重要的是,昂丹司琼通过减慢肠蠕动而减少恶心和呕吐。 因此,向纳曲酮中加入昂丹司琼的组合会减弱纳曲酮引起的恶心和呕吐。 这是一个重要的治疗进步,因为更多的人将由于依从性的增加而能够容忍这种治疗,并且可以施用比通常所施用的纳曲酮剂量(50mg/天)更高的剂量,以改善治疗响应。
[0286] 在一个实施方案中,所治疗的酒精相关疾病或障碍包括但不限于:早发性酗酒、迟发性酗酒、酒精引起的产生妄想的精神障碍、酒精滥用、过量饮酒、酗酒、问题饮酒、酒精中毒、酒精戒断、酒精中毒谵妄、酒精戒断谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性失忆障碍、酒精依赖、酒精引起的产生幻觉的精神障碍、酒精引起的情绪障碍、酒精引起的或相关的双相情感障碍、酒精引起的或相关的创伤后压力障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能异常、酒精引起的睡眠障碍、酒精引起的或相关的赌博障碍、酒精引起的或相关的性功能障碍以及未特别指明的其它酒精相关的障碍、酒精中毒和酒精戒断。一方面,酒精相关的疾病或障碍是早发性酗酒。 另一方面,酒精相关的疾病或障碍是迟发性酗酒。
[0287] 在一个实施方案中,本发明提供了与治疗前的饮酒频率相比用于减少饮酒频率的组合物和方法。 本领域的普通技术人员会理解,所述频率可与饮酒前的所述对象进行比较,或者与未接受该治疗的对照对象进行比较。一方面,饮酒的类型是酗酒。 另一方面,其是过量饮酒。
[0288] 在一个实施方案中,本发明提供了与治疗前的饮酒量相比或与未接受该治疗的对照对象的饮酒量相比用于减少患者饮酒量的组合物和方法。
[0289] 本领域的普通技术人员会理解,在某些情况下,针对成瘾性障碍进行治疗的对象不一定是依赖性的。 这样的对象包括例如滥用酒精、酗酒、过量饮酒的对象,或者是问题饮酒者或重度药物使用者。 本发明提供了用于治疗或预防非依赖性对象中的这些行为的组合物和方法。
[0290] 在本发明的一个实施方案中,本发明提供了与未接受治疗的对照对象相比用于改善饮酒相关的生理或心理后遗症的组合物和方法。
[0291] 在一个实施方案中,本发明提供了与未接受该治疗的对照对象相比用于提高对象戒瘾率的组合物和方法。
[0292] 在一个实施方案中,本发明提供了与接受治疗前的饮酒水平相比或与未接受该治疗的对照对象的饮酒水平相比用于降低患者平均饮酒水平的组合物和方法。
[0293] 在一个实施方案中,本发明提供了与治疗前的饮酒相比或与未接受该治疗的对照对象的饮酒相比用于减少饮酒和增强戒瘾的组合物和方法。
[0294] 在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗具有早发性酗酒倾向的对象的组合物和方法。
[0295] 在一个实施方案中,本发明提供了用于治疗具有迟发性酗酒倾向的对象的组合物和方法。
[0296] 本领域的普通技术人员会理解,存在多个饮酒参数或特征可以表征罹患酒精相关疾病或障碍的对象。 应当理解,联合疗法对于治疗多于一个参数是有效的,并且有多种方法来分析治疗效果。 当测量饮酒量或饮酒频率时所分析的参数包括但不限于:酗酒日、酗酒天数、平均酗酒天数、每天饮酒量、戒瘾天数、在一定时间内不酗酒的个体数或戒瘾个体数,以及渴求。可使用主观和客观的方法来分析治疗效果。 例如,对象可根据本报告所确立的方针和程序而自行报告。 这些程序可以在治疗前、中和后的不同时间进行。 此外,测量饮酒量的测定是可用的。 这些测定包括酒精呼气表读数、测量血清CDT和GGT水平、测量5-HTOL尿水平。
[0297] 在一些实施方案中,第一化合物和第二化合物几乎同时施用。 在另一些实施方案中,第一化合物在第二化合物之前施用。 在另一个实施方案中,第一化合在第二化合物之后施用。 如果施用三种或更多种化合物,则本领域普通技术人员会理解,可以同时或以不同的顺序施用所述三种或更多种化合物。
[0298] 在本文公开的一些实施方案中,向个体施用包含两种或更多种化合物之组合的药物组合物,所述药物组合物用于治疗或预防成瘾性相关疾病或障碍或者冲动控制相关疾病或障碍。在这些实施方案的某些中,每种化合物是单独的化学实体。 然而,在另一些实施方案中,可以将至少两种化合物通过化学连接(如共价键)结合在一起,从而使所述至少两种不同的化合物形成了同一分子中的单独部分。 一方面,选择所述化学连接从而使进入机体后该连接被破坏,例如通过酶促作用、酸水解、碱水解等,继而形成两个单独的化合物。
[0299] 在本领域中,来自先前的结构-活性关系(structure-activityrelationship,SAR)的数据可用作指导以确定使用哪些化合物和分子上粘附连接子(tether)的最佳位点以使该化合物的效力和选择性保持高水平。 连接子或接头部分选自已证实用于连接生物活性分子的那些。 本文公开的是代表性化合物,其可以以不同组合结合在一起以形成异质二价治疗性分子。
[0300] 科学文献报道的接头的实例包括亚甲基(CH2)n接头(Hussey等,J.Am.Chem.Soc.,2003,125:3692-3693;Tamiz等,J.Med.Chem.,2001,44:1615-1622)、用于将纳曲胺连接到其它阿片类物质上的低聚氧乙烯基O(-CH2CH2O-)n单元、用于将阿片类物质拮抗剂和激动剂连接在一起的式为-NH-(COCH2NH)nCOCH2CH2CO-(NHCH2CO)nNH-的甘氨酸低聚物((a)Portoghese等,Life Sci.,1982,31:1283-1286.(b)Portoghese等,J.Med.Chem.,1986,29:1855-1861)、用于将阿片类肽连接在一起的亲水性二元胺(Stepinski等,Internat.J.of Peptide & Protein Res.,1991,38:588-92)、刚性双链DNA间隔物(Paar等,J.Immunol.,2002,169:856-864)和生物可降解的接头聚(L-乳酸)(Klok等,Macromolecules,2002,35:746-759)。连接子与化合物的结合可以使化合物获得有利的结合取向。接头本身可以是或不是生物可降解的。 接头可采取前药的形式,并且针对所连接药物的最佳释放动力学是可调节的。 接头可在其整个长度上是构象可变的,或者连接子的区段可被设计成构象受限的(Portoghese等,J.Med.Chem.,1986,29:
1650-1653)。
[0301] 涉及酒精相关的障碍(包括但不限于酒精滥用和酒精依赖)时,可使用选自托吡酯、昂丹司琼、纳曲酮及其类似物、衍生物、修饰物和可药用盐的至少两种化合物来减少与所述饮酒相关的障碍有关的乙醇消耗。一方面,使用托吡酯和昂丹司琼。因此,本发明提供了基于乙醇消耗的治疗或预防酒精相关障碍的方法,包括向有此治疗或预防需要的对象施用有效量的至少两种化合物,所述化合物选自托吡酯、昂丹司琼、纳曲酮及其类似物、衍生物、修饰物和可药用盐。 另一方面,药物联合治疗与行为矫正或治疗同时使用。
[0302] 可以施用其它类型的化合物来进一步治疗成瘾性相关疾病和障碍或治疗其它疾病和障碍。 所述其它类型的化合物包括但不限于:肾上腺素能药物、肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质抑制剂、醛固酮拮抗剂、氨基酸、苏醒药、止痛剂、厌食化合物、厌食药物、抗焦虑剂、抗抑郁药、抗高血压药、消炎药、镇吐药、抗中性粒细胞减少药、抗强迫症、抗帕金森病药、抗精神病药、食欲抑制剂、血糖调节剂、碳酸酐酶抑制剂、强心剂、心血管药物、利胆药、胆碱能药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶减活化剂、认知辅药、认知促进剂、激素、记忆佐剂、心理表现促进剂、情绪调节剂、精神安定药、神经保护剂、精神药物、松弛剂、镇静催眠药、兴奋剂、甲状腺激素、甲状腺抑制剂、拟甲状腺素药物、脑缺血剂、血管收缩剂和血管扩张剂。
[0303] 在一个实施方案中,本发明提供了可用于降低中脑皮质边缘多巴胺活性的方法和组合物。
[0304] 在一个实施方案中,本发明提供了可用于调节中脑皮质边缘多巴胺活性的方法和组合物。
[0305] 在一个实施方案中,本发明提供了可用于抑制谷氨酸功能的方法和组合物。
[0306] 在一个实施方案中,本发明提供了可用于促进γ-氨基丁酸活性的方法和组合物。
[0307] 在一个实施方案中,本发明提供了可用于调节γ-氨基丁酸活性的方法和组合物。
[0308] 本发明提供了用于递送本发明化合物的多种方法。 例如,所述化合物可例如提供为多种形式的药物组合物,包括但不限于片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖浆、膏、霜、酏剂、栓剂、混悬液、吸入剂、注射剂(包括贮存制剂)和液体。
[0309] 本发明还包括本发明化合物的生物活性类似物、同源物、衍生物和修饰物。 制备这类化合物的方法是本领域已知的。 一方面,所述化合物是托吡酯、纳曲酮和昂丹司琼。
[0310] 本文所述的用于治疗或预防酒精相关疾病和障碍的组合物和方法也可用于治疗或预防其它成瘾性相关的疾病和障碍以及冲动控制障碍。 一方面,所述组合物和方法对CMDA神经元起间接作用。 这样的作用可例如通过调节血清素能受体、阿片类物质受体、谷氨酸受体或γ-氨基丁酸受体来诱导。 一方面,所塑成瘾性疾病和障碍包括饮食障碍、冲动控制障碍、尼古丁相关的障碍、甲基苯丙胺相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍、苯二氮杂 滥用或依赖相关的障碍和阿片类物质相关的障碍。
[0311] 本发明包括的药物种类的一系列药物类型和具体药物提供如下。
[0312] 肾上腺素能药物:肾上腺酮、阿米福林甲磺酸、盐酸安普尼定、酒石酸溴莫尼定、酸盐达哌唑盐、酸盐地特诺盐、地匹福林、酸盐多巴胺盐、硫酸麻黄碱、肾上腺素、酒石酸肾上腺素、环肾上腺素、盐酸乙硫酰丙喹、盐酸乙基麻黄碱、氢溴酸羟苯丙胺、左旋异肾上腺素、硫酸甲苯丁胺、重酒石酸间羟胺、盐酸美替唑啉、盐酸萘甲唑啉、酒石酸去甲肾上腺素、羟多巴胺、盐酸羟甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、盐酸苯丙醇胺、苯丙醇胺Polistirex、盐酸普瑞特罗、六氢脱氧麻黄素、盐酸伪麻黄碱、盐酸四氢萘唑啉、盐酸萘胺唑啉、盐酸赛洛唑啉。
[0313] 肾上腺皮质类固醇:环丙奈德、醋酸去氧皮质酮、去氧皮质酮新戊酸酯、醋酸地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟甲氧缩松、氢化可的松半琥珀酸酯、甲基泼尼松龙琥珀酸酯、萘非可特、肤轻松丙酯、醋酸替莫贝松、替泼尼旦。
[0314] 肾上腺皮质抑制剂:氨鲁米特、曲洛司坦。
[0315] 酒精抑制剂:戒酒硫。
[0316] 醛固酮拮抗剂:坎利酸、坎利酮、地西利酮、美利酸钾、丙利酸钾、螺内酯。
[0317] 氨基酸:丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸盐酸盐、胱氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、赖氨酸醋酸盐、盐酸赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸。
[0318] 苏醒药:莫达非尼。
[0319] 止痛剂:对乙酰氨基酚、盐酸阿芬太尼、氨基苯甲酸钾、氨基苯甲酸钠、阿尼多昔、阿尼利定、盐酸阿尼利定、盐酸阿尼洛泮、阿尼罗酸、安替比林、阿司匹林、苯恶洛芬、盐酸苄达明、盐酸比西发定、盐酸布芬太尼、马来酸溴朵林、溴芬酸钠、盐酸丁丙诺啡、不他西丁、不替西雷、布托啡诺、酒石酸布托啡诺、卡马西平、卡巴匹林钙、盐酸卡比芬、柠檬酸卡芬太尼、琥珀酸环丙法多、西拉马朵、盐酸西拉马朵、氯尼舍林、氯尼辛、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、盐酸Conorphone、环唑辛、盐酸苯苄哌酮、右培美酸、地左辛、二氟尼柳、酒石酸双氢可待因、二甲法登、安乃近、盐酸多巴胺、氨甲茚酮、盐酸依那朵林、甲嘧啶唑、酒石酸麦胺、盐酸依托沙秦、依托芬那酯、丁香酚、非诺洛芬、非诺洛芬钙、枸椽酸芬太尼、夫洛非宁、氟苯沙酸、氟苄烟酸、氟尼辛葡甲胺、马来酸氟吡汀、氟丙喹宗、盐酸氟桂利嗪、氟比洛芬、盐酸氢吗啡酮、异丁芬酸、吲哚布洛芬、酮唑新、酮啡诺、酮咯酸氨丁三醇、盐酸来替米特、左旋乙酰美沙酮、盐酸左旋乙酰美沙酮、盐酸左旋苯丁菲醇、酒石酸羟甲左吗喃、盐酸洛非咪唑、草酸洛芬太尼、洛西那朵、氯诺昔康、水杨酸镁、甲芬那酸、甲灭酸、盐酸美纳比坦、盐酸哌替啶、盐酸美普他酚、盐酸美沙酮、醋美沙酮、甲氧夫啉、左美丙嗪、醋酸美克法胺、盐酸米姆本、盐酸米芬太尼、吗林那宗、硫酸吗啡、甲氧唑辛、盐酸吡哌丁酯、盐酸纳布啡、盐酸纳美酮、纳莫雷特、盐酸南曲朵、萘普生、萘普生钠、萘普索、盐酸奈福泮、盐酸奈西利定、盐酸诺美沙朵、盐酸奥芬太尼、奥他酰胺、奥伐尼、富马酸奥昔托隆、羟考酮、盐酸羟考酮、对苯二甲酸羟考酮、盐酸羟吗啡酮、培美酸、戊吗酮、喷他佐辛、盐酸喷他佐辛、乳酸喷他佐辛、盐酸非那吡啶盐、盐酸非尼拉朵、盐酸甲丙哌酚、匹那朵林、吡非尼酮、吡罗昔康酮胺、马来酸普拉多林、盐酸普罗利定、盐酸普罗法朵、富马酸丙吡兰、盐酸丙氧芬、萘磺酸丙氧芬、普罗沙唑、柠檬酸普罗沙唑、酒石酸环丙萘喃醇、盐酸吡咯苯丙酯、盐酸瑞芬太尼、水杨酸胆碱硫酸镁、马来酸N-二乙氨乙基水杨酰胺、水杨酰胺、水杨酸甲葡胺、水杨酰水杨酸、水杨酸钠、甲磺酸螺朵林、舒芬太尼、柠檬酸舒芬太尼、他美辛、他尼氟酯、醋柳肽酯、琥珀酸他扎朵林、替布费龙、四氢甲吲胺、替呋酸钠、盐酸替利定、硫平酸、甲磺酸托那佐辛、盐酸曲马多、盐酸曲芬太尼、三乙醇胺、盐酸维拉朵林、盐酸维立洛泮、伏拉佐辛、甲磺酸佐尔啡诺、盐酸二甲苯胺噻嗪、甲磺酸泽来索兴、氯苯酰二甲基吡咯乙酸钠、珠卡赛辛。
[0320] 厌食化合物:包括右旋芬氟拉明。
[0321] 厌食药物:阿米雷司、胺苯氯醛、盐酸对氯苯丁胺、氯氨雷司、盐酸Clortennine、盐酸二乙胺苯丙酮、盐酸芬氟拉明、苯乙色满胺、氟多雷司、氟氨雷司、琥珀酸左苯丙胺、马吲哚、盐酸美芬雷司、盐酸芬美曲秦、芬特明、盐酸西布曲明。
[0322] 抗焦虑剂:盐酸阿达色林、阿尔吡登、甲磺酸比螺酮、溴他西尼、格来色林、盐酸伊沙匹隆、马来酸米立司琼、奥西普隆、盐酸昂丹司琼、帕那普隆、泮考必利、帕秦克隆、盐酸舍氮平、柠檬酸坦度螺酮、盐酸扎螺酮。
[0323] 抗大麻药剂:利莫那班和其它有用的药物,包括调节大麻素受体的药物。
[0324] 抗抑郁药:盐酸阿达色林、阿地唑仑、甲磺酸阿地唑仑、阿拉丙酯、盐酸烯丙他明、盐酸氨甲达林、盐酸阿米替林、阿莫沙平、马来酸普塔查平、富马酸阿扎克生、氮卓吲哚、盐酸阿齐帕明、盐酸Bipenarnol、盐酸安非他酮、布他西丁、盐酸布替林、卡罗沙酮、卡它唑酯、氢苯嘧吲哚、盐酸顺多虑平、甲磺酸西罗巴胺、盐酸氯达酮、盐酸氯米帕明、富马酸可铁宁、胺氢咔唑、盐酸环喷那明、盐酸环丙利多、环丙米特、甲苯磺酸达来达林、盐酸达泊西汀、马来酸苯唑吡醇、盐酸氮卓尼尔、盐酸去甲丙咪嗪、右旋米唑、苯双咪唑、盐酸二苯西平、盐酸地奥沙屈、盐酸二苯噻庚英、盐酸多虑平、盐酸度洛西汀、马来酸依氯那明、恩环丙酯、盐酸依托哌酮、盐酸泛曲酮、盐酸Fehmetozole、苯甲吗啉酮、富马酸非唑拉明、盐酸氟曲辛、氟西汀、盐酸氟西汀、盐酸氟洛克生、更非辛、硫酸胍诺西芬、盐酸苯双咪唑、盐酸因诺沙、盐酸丙咪嗪、盐酸茚洛秦、盐酸英曲替林、伊普吲哚、异恶唑酰肼、富马酸氧丙咪嗪、盐酸洛非帕明、氯他拉明、马普替林、盐酸马普替林、盐酸美利蒽、盐酸米拉醋胺、盐酸米那普林、米氮平、吗氯贝胺、硫酸莫达林、盐酸萘帕他定、盐酸奈帕咪唑、盐酸奈法唑酮、尼索西汀、盐酸硝呋坦、马来酸诺米芬辛、盐酸去甲替林、硫酸辛替林、奥匹哌醇双盐酸盐、盐酸羟丙替林、奥昔哌汀、帕罗西汀、硫酸苯乙肼、盐酸吡喃达明、苯噻啶、盐酸普立地芬、盐酸普罗林坦、盐酸普罗替林、马来酸喹哌嗪、罗利普林、盐酸塞罗西汀、盐酸舍曲林、盐酸西布曲明、舒必利、舒立托唑、盐酸他美曲林、富马酸坦帕明、盐酸坦达明、盐酸硫西新、托扎啉酮、盐酸阿托莫西汀、盐酸曲唑酮、盐酸曲苯佐明、曲米帕明、马来酸曲米帕明、盐酸文拉法辛、盐酸维洛沙秦、盐酸齐美定、佐美他平。
[0325] 抗高血压药:盐酸Aflyzosin、阿立帕米、阿尔噻嗪、盐酸甲氧胺喹啉、苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、醋酸阿拉利塔、马来酸阿替丙嗪、贝磷地尔、贝米曲啶、甲磺酸苯达洛尔、苄氟噻嗪、苄噻嗪、盐酸倍他索洛尔、硫酸倍他尼定、盐酸贝凡洛尔、盐酸必克洛地、比索洛尔、富马酸比索洛尔、盐酸布新洛尔、丁哌啶酰胺、布噻嗪、坎沙曲、坎沙曲拉、卡托普利、卡维地洛、西罗普利、氯噻嗪钠、西氯他宁、西拉普利、可乐定、盐酸可乐定、氯帕胺、环戊甲噻嗉、环噻嗪、达罗地平、硫酸异喹胍、盐酸地拉普利、氯氨磺苯酰胺、二氮嗪、盐酸地来洛尔、苹果酸地尔硫卓、地替吉仑、甲磺酸多沙唑嗪、依卡曲尔、马来酸依那普利、依那普利拉、依那吉仑、甲磺酸恩屈嗪、依匹噻嗪、依普罗沙坦、甲磺酸依普罗沙坦、甲磺酸非诺多泮、马来酸黄酮地洛、氟地平、氟司喹南、福辛普利钠、福辛普利拉、胍那苄、醋酸胍那苄、硫酸胍那克林、硫酸胍那决尔、胍氰定、单硫酸胍乙啶、硫酸胍乙啶、盐酸胍法辛、硫酸胍喹定、硫酸胍氯酚、盐酸胍诺克丁、胍诺沙苄、硫酸胍生、硫酸胍诺西芬、盐酸肼屈嗪、肼屈嗪缓释型多聚物Polistirex、氢氟噻嗪、因大克利酮、吲达帕胺、Indolaprif盐酸吲哚纳普利、吲哚拉明、盐酸吲哚拉明、盐酸吲哚瑞酯、拉西地平、来尼喹新、左旋克罗卡啉、赖诺普利、盐酸洛非西定、氯沙坦钾、盐酸洛硫嗪、美布氨酯、盐酸美加明、美沙洛尔、盐酸美沙洛尔、美沙噻嗪、甲氯噻嗪、甲基多巴、盐酸甲基多巴乙酯、美替洛尔、美托拉宗、富马酸美托洛尔、美托洛尔琥珀酸、甲酪氨酸、米诺地尔、马来酸莫那匹尔、莫唑胺、奈必洛尔、尼群地平、奥福林、盐酸帕吉林、帕佐昔特、盐酸培兰色林、特丁胺培哚普利、盐酸酚苄明、吡那地尔、匹伏普利、泊利噻嗪、盐酸哌唑嗪、普米洛尔、盐酸普奇地洛、盐酸喹那普利、喹那普利特、盐酸喹唑嗪、盐酸喹洛雷、盐酸喹吡罗、奎纽溴铵、雷米普利、蛇根木干根、利血平、沙普立沙坦钾、醋酸肌丙抗增压素、硝普钠、盐酸硫氧洛尔、他索沙坦、盐酸替鲁地平、盐酸替莫普利,盐酸特拉唑嗪、特拉吉仑、噻美尼定、盐酸噻美尼定、替尼酸、替大麻酚、硫达唑嗪、盐酸蒂喷托辛、三氯噻嗪、盐酸曲马唑嗪、樟磺咪芬、盐酸曲莫沙明、曲帕胺、希帕胺、盐酸占吉仑、精氨酸佐芬普利。
[0326] 消炎药:阿氯芬酸、双丙酸阿氯米松、丙缩阿尔孕酮、阿尔法淀粉酶、安西法尔、安西菲特、氨芬酸钠、盐酸氨普立糖;阿那白滞素;阿尼罗酸;阿尼扎芬;阿扎丙宗、巴柳氮二钠、苄达酸、苯恶洛芬、盐酸苄达明、菠萝蛋白酶、溴哌莫、布地奈德、卡洛芬、环洛芬、辛喷他宗、克利洛芬、丙酸氯倍他索、丁酸倍氯他松、氯吡酸、丙酸氯硫卡松、醋酸可米松、去氧可的松、地夫可特、地奈德、去羟米松、双丙酸地塞米松、双氯芬酸钾、双氯芬酸钠、醋酸双氟拉松、二氟米酮钠、二氟尼柳、二氟泼尼酯、双酞嗪酮、二甲基亚砜、羟西奈德、甲地松、恩莫单抗、艾洛利康钠、甲嘧啶唑、依托度酸、依托芬那酯、联苯乙酸、非那莫、芬布芬、芬氯酸、苯克洛酸、芬度柳、奋匹帕隆、芬替酸、夫拉扎酮、氟扎可特、氟芬那酸、氟鲁咪唑、醋酸氟尼缩松、氟尼辛、氟尼辛葡甲胺、氟可丁丁酯、醋酸氟米龙、氟喹宗、氟比洛芬、氟瑞托芬、丙酸氟替卡松、呋喃洛芬、呋罗布芬、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤泼尼松醋酸酯、异丁芬酸、布洛芬、布洛芬、布洛芬吡甲酯、伊洛达普、消炎痛、吲哚美辛钠、吲哚布洛芬、吲哚克索、吲四唑、醋酸异氟泼尼龙、伊索克酸、伊索昔康、酮洛芬、盐酸洛非咪唑、氯诺昔康、依碳氯替泼诺、甲氯灭酸钠、甲氯灭酸、二丁酸甲氯松、甲芬那酸、马沙拉嗪、美塞克拉宗、磺庚甲泼尼龙、Momiflumate、萘丁美酮、萘普生、萘普生钠、萘普索、尼马宗、奥沙拉嗪钠、奥古蛋白、奥帕诺辛、奥沙普秦、羟布宗、盐酸瑞尼托林、木聚硫钠、甘油保泰松钠、吡非尼酮、吡罗昔康、肉桂酸吡罗昔康、吡罗昔康乙醇胺、吡洛芬、泼那扎特、普立非酮、普罗度酸、普罗喹宗、普罗沙唑、柠檬酸普罗沙唑、瑞美松龙、氯马扎利、柳胆来司、沙那西丁、双水杨酯、血根氯铵、塞克那唑、丝美辛、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、他美辛、他尼氟酯、他洛沙酯、特丁非隆、替尼达普、替尼达普钠、替诺昔康、替昔康、苄叉异喹酮、四氢达明、硫平酸、特戊酸硫氢可的松、痛灭定、痛灭定钠、三氯奈德、三氟氨酯、齐多美辛、佐美酸钠。
[0327] 镇吐药:盐酸安其敏、乳酸苯甲嗪、盐酸氧菲辛酯。
[0328] 抗中性粒细胞减少药:非格司亭、来格司亭、莫拉司亭、瑞拉司亭、沙莫司亭。
[0329] 抗强迫症药:马来酸氟伏沙明。
[0330] 抗帕金森病药:甲磺酸苯扎托品、比哌立登、盐酸比哌立登、乳酸比哌立登、卡孟他定、盐酸西拉多巴、多巴金刚、盐酸乙丙嗪、拉扎贝胺、左旋多巴、盐酸洛美曲林、盐酸莫非吉兰、盐酸那高利特、硫酸帕立太特、盐酸普环啶、盐酸Quinetorane、盐酸罗匹尼罗、盐酸司来吉兰、托卡朋、盐酸苯海索。
[0331] 减少蠕动的药:盐酸地芬腈酰胺、地芬诺新、盐酸地芬诺酯、氟哌醇胺、盐酸利达脒、盐酸洛哌丁胺、聚马来乙烯、奴芬克索、镇痛剂。
[0332] 抗精神病药:马来酸醋奋乃静、氢溴酸阿仑替莫、阿尔哌丁、阿扎哌隆、马来酸巴氮平、苯哌利多、盐酸苄吲吡林、Brofbxine、溴哌利多、溴哌利多癸酸酯、盐酸布他拉莫、布他哌嗪、马来酸布他哌嗪、马来酸卡奋乃静、盐酸卡伏曲林、氯丙嗪、盐酸氯丙嗪、氯普噻吨、桂哌林、辛曲胺、磷酸氯马克仑、氯哌噻吨、氯哌莫齐、甲磺酸氯哌帕生、盐酸氯哌隆、氯噻平、马来酸氯噻吨胺、氯氮平、盐酸环丙奋乃静、氟哌利多、盐酸依他唑酯、非尼米特、氟西吲哚、氟甲氮平、癸氟奋乃静、氟奋乃静庚酸酯,盐酸氟奋乃静、氟螺哌酮、氟司必林、氟曲林、盐酸吉伏曲林、卤培米特,氟哌啶醇,癸酸氟哌啶醇、伊潘立酮、盐酸咪多林、仑哌隆、琥珀酸马扎哌汀、美索达嗪、苯磺酸美索达嗪、甲硫平、咪仑哌隆、米利哌汀、盐酸吗茚酮、盐酸萘喃吡醇、盐酸奈氟齐特、奥卡哌酮、奥氮平、奥哌咪酮、五氟利多、马来酸喷硫平、奋乃静、匹莫齐特、盐酸哌氧平、匹泮哌隆、哌西他嗪、安乐嗪棕榈酸酯、盐酸匹喹酮、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、马来酸之丙氯拉嗪、盐酸丙嗪、瑞莫必利、盐酸瑞莫必利、盐酸林卡唑、盐酸氯氟哌醇、舍吲哚、司托哌隆、螺哌隆、硫利达嗪、酸盐硫利达嗪盐、氨砜噻吨、盐酸氨砜噻吨、盐酸硫哌立酮、盐酸替螺酮、盐酸三氟拉嗪、三氟哌啶醇、三氟丙嗪、盐酸三氟丙嗪、盐酸齐拉西酮。
[0333] 食欲抑制剂:盐酸右芬氟拉明、酒石酸苯甲曲秦、盐酸芬特明。
[0334] 血糖调节剂:人胰岛素、胰高血糖素、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺环已脲和格列吡嗪。
[0335] 碳酸酐酶抑制剂:乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、双氯非那胺、盐酸多佐胺、甲醋唑胺、盐酸Sezolarmide。
[0336] 心脏抑制剂:盐酸乙酰普鲁卡胺、氯化乙酰胆碱、阿克索胺、腺苷、胺碘酮、安搏律定、盐酸安搏律定、富马酸阿替利特、盐酸阿齐利特、比地索胺、马来酸已哌苄胺、布克洛马隆、盐酸布托普星、克冠酸钠、克冠酸、西苯唑啉、琥珀酸西苯唑啉、氯非铵磷酸盐、地索布胺、丙吡胺、磷酸丙吡胺、多非利特、羟布林、醋酸依地福龙、依米铵托西酸盐、盐酸恩卡尼、醋酸氟卡尼、富马酸伊布利特、盐酸英地卡尼、富马酸依帕利特、盐酸劳拉义明、盐酸劳卡尼、硫酸甲氧苯汀、盐酸美西律、莫地卡尼、莫雷西嗪、奥西拉米、盐酸吡美诺、吡拉酰胺、普拉氯铵、盐酸普鲁卡因胺、盐酸普罗帕酮、吡诺林、喹度溴铵、葡萄糖酸奎尼丁、硫酸奎尼丁、盐酸瑞卡南、甲苯磺酸瑞卡南、盐酸利索利特、盐酸罗匹妥英、盐酸司美利特、马来酸舒立卡尼、妥卡尼、盐酸妥卡尼、群司卡尼。
[0337] 强心剂:阿托地近、氨力农、贝莫拉旦、布托巴胺、卡巴折伦、琥珀酸卡沙群、去乙酰毛花苷丙、洋地黄、洋地黄毒苷、地高辛、多巴酚丁胺、盐酸多巴酚丁胺、乳糖酸多巴酚丁胺、酒石酸多巴酚丁胺、依诺昔酮、盐酸伊马唑旦、因多里旦、盐酸伊索马唑、乳糖酸左多巴酚丁胺、硫酸利沙齐农、美多力农,米力农、盐酸培力农、匹莫苯、匹罗昔酮、普啉索旦、海葱次甙、快嗪酮、盐酸他佐洛尔、维司力农。
[0338] 心血管药物:多培沙明、盐酸多培沙明。
[0339] 利胆药:去氢胆酸、芬西布醇、羟甲香豆素、哌普唑林、辛卡利特、托莰非。
[0340] 胆碱能药:醋克利定、氯贝胆碱、卡巴胆碱、地美溴铵、右泛醇、碘化二乙氧磷酰硫胆碱、异氟磷、氯化乙酰甲胆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、毒扁豆碱、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱、溴吡斯的明。
[0341] 胆碱能激动剂:呫诺美林、酒石酸呫诺美林。
[0342] 胆碱酯酶减活化剂:双复磷、氯解磷定、碘解磷定、甲磺酸解磷定。
[0343] 球虫抑制药:阿普西特,甲基盐霉素、生度米星、生度米星钠。
[0344] 认知辅药:甲磺酸双氢麦角碱、利诺吡啶、盐酸普拉西坦、硫酸普拉西坦,盐酸他克林。
[0345] 认知促进剂:盐酸贝西吡啶、利诺吡啶、西波吡啶。
[0346] 多巴胺受体激动剂:卡麦角林(过乳降锭)。
[0347] 激素:己烯雌酚、孕酮、17羟孕酮、甲孕酮、甲基炔诺酮、异炔诺酮、雌二醇、甲地孕酮(Megace)、炔诺酮、左炔诺孕酮、Ethyndiol、乙炔雌二醇、炔雌醇甲醚、雌酮、马烯雌酮、17-α-二氢马烯雌酮、马萘雌甾酮、17-α-二氢马萘雌酮、17-α-雌二醇、17-β-雌二醇、亮丙瑞林(lupron)、胰高血糖素、睾内酯、氯米芬、汉族绝经促性腺激素Hanmemopausalgonadotropins、人绒毛膜促性腺激素、尿促卵泡素、溴隐亭、戈那瑞林、促黄体激素释放激素及类似物、促性腺激素类、达那唑、睾酮、去氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮、松弛肽、催产素、加压素、制卵泡素、卵泡调节蛋白、Gonadoctrinins、卵母细胞成熟抑制剂、胰岛素生长因子、促卵泡激素、促黄体激素、三苯氧胺、绵羊可的瑞林Triftutate、替可克肽、美托各斯特、垂体、Posterior后路、39肽促皮质素醋酯、猪丙氨生长素、人蛋氨生长素、促生长激素、猪诺生长素、度生长素。
[0348] 记忆佐剂:盐酸Dimoxamine、利巴米诺。
[0349] 心理表现促进剂:阿尼西坦。
[0350] 情绪调节剂:酚加宾。
[0351] 精神安定药:富马酸度奥哌隆、利培酮。
[0352] 神经保护剂:地卓西平马来酸盐。
[0353] 精神药物:米那普林。
[0354] 松弛剂:盐酸阿地芬尼、阿库氯铵、氨茶碱、阿珠莫林钠、巴氯芬、盐酸苯佐他明、卡立普多、氯苯氨基甘油酯、氯唑沙宗、环桂氟胺、桂美君、氯达诺林、盐酸环苯扎林、丹曲林、丹曲林钠、Fenalanide、盐酸非尼啶醇、盐酸非托西酯、盐酸黄酮哌酯、氟乙西泮、氟美吗酮、-盐酸氟安定、溴化已芴铵、盐酸异戊环胺、劳氨酯、盐酸美贝维林、盐酸美舒普林、美他沙酮、美索巴莫、盐酸美噻吨、苹果酸甲萘甲氧胺、马来酸奈来扎林、盐酸罂粟碱、盐酸哌泊索仑、Quinctolate、利托君、盐酸利托君、罗咯定、甘氨酸茶碱钠、盐酸替芬那米、希洛班。
[0355] 镇静催眠药:阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、异戊巴比妥钠、苯他西泮、溴替唑仑、仲丁巴比妥、仲丁巴比妥钠、布他比妥、卡普脲.、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、盐酸氯氮卓、盐酸氯哌喹酮、氯乙双酯、环丙西泮、盐酸右可拉莫、安定、氯醛比林、舒乐安定、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氯甲西泮、氯安眠酮、安宁、甲喹酮、咪达氟、三聚乙醛、戊巴比妥、戊巴比妥钠、哌拉平、普拉西泮、氟硫安定、瑞氯西泮、洛利米特、司可巴比妥、司可巴比妥钠、舒普罗酮、反应停、曲卡唑酯、马来酸曲匹泮、三唑仑、三甲氧苯醋酰胺、三氯福司钠、曲美托嗪、乌达西泮、扎来普隆、盐酸唑拉西泮、酒石酸唑吡坦。
[0356] 血清素拮抗剂:酒石酸阿坦塞林、安麦角、酮色林、利坦色林。
[0357] 血清素抑制剂:盐酸辛那色林、芬克洛宁、甲磺酸胺磺异丙嗪、甲苯磺酸托西米定。
[0358] 血清素受体拮抗剂:盐酸托烷色林。
[0359] 兴奋剂:安福萘酸、硫酸苯丙胺、硫酸二甲胺嗪、盐酸阿布他明、阿扎苯胺、咖啡因、蓝肽、蓝肽二乙胺盐、西沙必利、富马酸达佐必利、右旋苯丙胺、右旋苯丙胺硫酸盐、盐酸二氟那嗪、盐酸二甲弗林、盐酸多沙普仑、醋酸乙色胺、香草酸二乙酰胺、盐酸苯甲林、盐酸氟巴尼酯、三氟乙醚、组胺磷酸盐、盐酸茚屈林、美非沙胺、盐酸甲基苯丙胺、盐酸哌甲酯、匹莫林、盐酸吡咯戊酮、扎莫特罗、富马酸扎莫特罗。
[0360] 增效剂:盐酸双苯戊二氨酯。
[0361] 甲状腺激素:左旋甲状腺素钠、三碘代甲状腺素钠盐、复方甲状腺素。
[0362] 甲状腺抑制剂:甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶。
[0363] 拟甲状腺素药物:盐酸甲状米登。
[0364] 脑缺血剂:盐酸右啡烷。
[0365] 血管收缩剂:血管紧张素酰胺、苯赖加压素、麦角新碱、马来酸麦角新碱。
[0366] 血管扩张剂:前列地尔、盐酸氮氯嗪、硫酸巴美生、盐酸苄普地尔、布替利嗪、柠檬酸西替地尔、盐酸卡波罗孟、氯硝酯、盐酸地尔硫卓、潘生丁、氢普尼拉明、丁四硝酯、非洛地平、盐酸氟桂利嗪、福司地尔、海索苯定、肌醇烟酸酯、盐酸异丙沙明、二硝酸异山梨酯、一硝酸异山梨酯、盐酸苯氧丙酚胺、利多氟嗪、美非尼地、富马酸美非尼地、盐酸麦考酚酸、盐酸米贝地尔、米克西汀、草酸萘呋胺酯、盐酸尼卡地平、尼麦角林、尼可地尔、烟酰醇、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、羟苯甘氨酸、盐酸心得平、季戊四醇四硝酸酯、己酮可可碱、三硝季戊四醇、马来酸哌克昔林、心得乐、哌多明、普尼拉明、硝二羟甲丁醇、舒洛地尔、盐酸特罗地林、盐酸替普地尔、盐酸妥拉苏林、烟酸占替诺。
[0367] 用于测试本发明化合物的测定和方法在本文中描述或者是本领域已知的。 例如,见Lippa等,美国专利公开No.2006/0173-64,公开于2006年8月3日。
[0368] 本发明还包括治疗和预防肥胖,即作用于体重减轻和防止体重增加。 肥胖是特征在于体内积累过多脂肪的疾病。 肥胖已被认为是疾病的首要诱因之一,并逐渐成为全球性问题。 在一般人群中,如高血压、非胰岛素依赖型糖尿病、动脉硬化、血脂异常、某些形式的癌症、睡眠呼吸暂停和骨关节炎等并发症发病率的增加与肥胖发病率的增加有关。 一方面,本发明包括向有此需要的对象施用联合疗法以促使体重减轻。 例如,BMI大于约25的对象(25.0-29.9被认为超重)被确定需要治疗。 一方面,所述个体的BMI大于30(30以上被视为肥胖)。 另一方面,对象可接受治疗以防止体重增加。 在一个实施方案中,指导个体至少每天一次施用至少一种本发明的化合物,以及至少每天一次施用至少另一种本发明化合物。所述化合物可采用例如片剂、锭剂、液体等形式。 一方面,也可每天施用第三种化合物。在一个实施方案中,可每天多次施用化合物。 在另一实施方案中,少于每天一次施用化合物。 可以根据本领域所知的用量或针对对象的年龄、性别、健康状况和体重等确定的最佳用量来确定剂量。 根据本发明的方法可用于治疗肥胖的化合物包括但不限于:托吡酯、纳曲酮和昂丹司琼。参见Weber(美国专利公开No.20070275970)和McElroy(美国专利No.6,323,236)中施用可用于治疗肥胖、成瘾性障碍和冲动控制障碍的药物以及确定给药方案的其它信息和技术。
[0369] 可药用的碱加成盐(base addition salt)可由无机碱和有机碱制备。 源自无机碱的盐包括例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。 源自有机碱的盐包括但不限于:伯胺、仲胺和叔胺的盐,例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代烷基胺、二(取代烷基)胺、三(取代烷基)胺盐、烯胺、二烯胺、三烯胺、取代烯胺、二(取代烯基)胺、三(取代烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代环烷基胺、二取代
环烷基胺、三取代环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代环烯
基胺、二取代环烯基胺、三取代环烯基胺、芳香胺、二芳胺、三芳胺、杂芳胺、二杂芳胺、三杂芳胺、杂环胺、双杂环胺、三杂环胺、混合的二胺和三胺,其中胺上至少两个取代基是不同的,所示取代基选自烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、环烷基、取代环烷基、环烯基、取代环烯基、芳基、杂芳基、杂环基等。 还包括两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环基或杂芳基的胺。 例如,合适的胺的实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、氨基丁三醇、赖
氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、氨基葡萄糖、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。 还应该理解,其它羧酸衍生物可用于本发明的实践中,例如羧酸酰胺,包括羧胺、低级烷基羧胺、二烷基羧胺等。
[0370] 可药用的酸加成盐可由无机酸有机酸制备。 源自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。 源自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
[0371] 社会心理干预与管理
[0372] 本发明的药物联合治疗可通过向对象提供社会心理干预和/或管理形式来进行补充,如简短行为顺从促进治疗(BBCET)。 BBCET是一种标准化的、手册指导的、简短的(即在约15分钟内完成)、社会心理遵从增强方法,其强调药物依从性对于改
变参与者的饮酒行为是关键的(Johnson等,Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment(BBCET)manual.In:Johnson BA,Ruiz P,Galanter M,eds.Handbook of clinicalalcoholism treatment.Baltimore,MD:Lippincott Williams & Wilkins;2003,
282-301)。 简短的干预(Edwards等,J.Stud.Alcohol.1977,38:1004-1031)(如BBCET)已显示有利于酒精依赖的治疗。BBCET模拟了美国国家精神卫生研究院协作的抑郁试验中的临床管理状态,其被用作该研究中药物治疗的一个辅助(Fawcett等Psychopharmacol Bull.1987,23:309-324)。 在托吡酯用于治疗酒精依赖的单点和多点药效试验中,BBCET已成功用作社会心理治疗的平台(Johnson等,Lancet.2003,361:1677-1685;
Johnson等,JAMA,2007,298:1641-1651)。 其由受过训练的医师实施,包括护士、医生和其它非专业人士。 BBCET施用的统一性和一致性通过不断的培训和监督得到
保证。 BBCET是受版权保护的(Johnson等,Brief Behavioral Compliance Enhancement Treatment(BBCET)manual.In:Johnson BA,Ruiz P,Galanter M,eds.Handbook ofclinical alcoholism treatment.Baltimore,MD:Lippincott Williams &Wilkins;2003,282-301)。
[0373] 本发明还包括使用除了BBCET以外的其它社会心理管理方案,包括但不限于:认知行为应对技能治疗(CBT)(Project MATCH ResearchGroup.Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity:ProjectMATCH posttreatment drinking outcomes.J Stud Alcohol.1997;58:7-29)、 动 机 增 强 治 疗(MET)(Project MATCH Research Group.Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity:ProjectMATCH posttreatment drinking outcomes.J.Stud.Alcohol.1997,58:7-29)、12步促进治疗(TSF)(Project MATCH Research Group.Matching Alcoholism Treatments to Client Heterogeneity:ProjectMATCH posttreatment drinking outcomes.J.Stud.Alcohol.1997,58:7-29)、联合行为干预(CBI)(Anton等,JAMA,2006,295:2003-2017)、 医学 管理(MM)(Anton等,JAMA,
2006,295:2003-2017)或者生物社会心理、报告、移情作用、需求、直接劝告和评估(BRENDA)模型(Garbutt等,JAMA,2005,293:1617-1625)。本发明还包括使用替代性干预(例如催眠或针灸)来协助治疗成瘾性疾病或障碍。
[0374] 可在用本发明的药物联合疗法治疗对象前、中和后使用社会心理管理方案。
[0375] 本领域的普通技术人员会理解,社会心理管理方法以及替代性干预(如催眠或针灸)也可与药物联合治疗一起用于治疗除了酒精相关的疾病和障碍以外的其它成瘾性障碍和冲动相关的障碍。
[0376] 本发明还包括使用药物联合治疗和行为(社会心理)干预或训练来治疗其它成瘾性障碍和/或冲动控制障碍。
[0377] 例如,暴食症(binge eating disorder,BED)的特征在于分散的暴食期间,在该分散的期间中大量的食物被消耗,并且控制过量饮食的感觉消失。 已报道患有神经性贪食症的人的脑电图异常,并在响应于抗癫痫药物苯妥英时显示出减少暴饮暴食。 此外,在癫痫患者的对照试验中,托吡酯与暴饮暴食无关的食欲不振和体重减轻有关。 昂丹司琼已显示减少暴饮暴食。
[0378] BED是一个更大的精神障碍类别的子集,所述精神障碍被广义定义为冲动控制障碍(ICD),其特征在于响应于不可抗拒的冲动而做出有害的行为。 已提出,ICD可能与强迫症或类似的疾病有关,可能是强迫症的形式。 还推测,ICD可能与情绪障碍有关,或者可能是情感谱系障碍(affective spectrum disorder)的形式,所述情感谱系障碍是一类假定的疾病,其与严重抑郁症至少拥有一个共同的生理异常。 在精神障碍诊断与统计手册(DSM-IV)中,ICD的一个基本特征是不能抵制冲动、驱动或诱惑而做出对人或其它事物有害的行为。 对于大多数ICD而言,个体在发生行为前会感觉到增加的紧张感或激动,然后在发生行为时体验快乐、满足或放松。 在行为发生后,可能会有或没有后悔或内疚。 ICD列于“其它”类别中(即ICD未经分类),其包括间歇性爆发性障碍(intermittentexplosive disorder,IED)、盗窃癖、病态赌博、纵火狂、拔毛癖以及未特别指明(NOS)的ICD。未特别指明的ICD的实例包括强迫性购买或购物、重复性自残、非性偏差的性成瘾、严重地咬手指行为、强迫性皮肤搔抓症、冲动性人格障碍、注意力缺陷/多动障碍、具有暴饮暴食特征的饮食障碍和物质使用障碍。
[0379] 许多药物可引起身体和/或心理的成瘾。 那些最有名的药物包括阿片类物质,如海洛因、鸦片和吗啡;拟交感神经药,包括可卡因和苯丙胺;镇静催眠药包括酒精、苯二氮杂 巴比妥酸盐;以及尼古丁,其具有类似于阿片类物质和拟交感神经药的效果。 药物成瘾的特点是对服用药物的渴求或强迫症,并且不能限制其摄入。 此外,药物依赖与药物耐受、反复施用后的药效损失以及戒断、当不服药时身体和行为的症状有关。如果药物的反复施用导致对每个剂量的响应增加,则发生致敏作用。 容忍度、致敏作用和戒断是证明持续使用药物造成中枢神经系统变化的现象。 这一变化使得,尽管存在严重的社会、法律、身体和/或职业的后果,成瘾的个体仍继续使用该药物。
[0380] 注意力缺陷障碍包括但不限于:不注意型占主要的注意力缺陷/多动障碍、多动-易冲动型占主要的注意力缺陷/多动障碍、合并型注意力缺陷/多动障碍、未特别指明(NOS)的注意力缺陷/多动症、行为失常、对立违抗性障碍和未特别指明(NOS)的破坏性行为障碍。
[0381] 抑 郁 症 包 括 但 不 限 于:复 发 性 重 度 抑 郁 症、 心 境 恶 劣 障 碍(DysthymicDisorder)、未特别指明(NOS)的抑郁症以及单阶段的抑郁症。
[0382] 帕金森病包括但不限于:精神安定药引起的帕金森病。
[0383] 成瘾性疾病包括但不限于:饮食障碍、冲动控制障碍、酒精相关的障碍、尼古丁相关的障碍、苯丙胺相关的障碍、大麻相关的障碍、可卡因相关的障碍、赌博、性功能障碍、致幻剂使用障碍、吸入剂相关的障碍和阿片类物质相关的障碍,所有这些进一步细分如下。
[0384] 饮食障碍包括但不限于:非清除型心因性暴食症、清除型心因性暴食症以及未另外指明(NOS)的饮食障碍。
[0385] 冲动控制障碍包括但不限于:间歇性爆发性障碍、盗窃癖、纵火狂、病态赌博、拔毛癖以及未特别指明(NOS)的冲动控制障碍。
[0386] 尼古丁相关的障碍包括但不限于:尼古丁依赖、尼古丁戒断和未特别指明(NOS)的尼古丁相关障碍。
[0387] 苯丙胺相关的障碍包括但不限于:苯丙胺依赖、苯丙胺滥用、苯丙胺中毒、苯丙胺戒断、苯丙胺中毒谵妄、苯丙胺引起的产生妄想的精神障碍、苯丙胺引起的产生幻觉的精神障碍、苯丙胺引起的情绪障碍、苯丙胺引起的焦虑症、苯丙胺引起的性功能障碍、苯丙胺引起的睡眠障碍、未特别指明(NOS)的苯丙胺相关障碍、苯丙胺中毒和苯丙胺戒断。
[0388] 大麻相关的障碍包括但不限于:大麻依赖、大麻滥用、大麻中毒、大麻中毒谵妄、大麻引起的产生妄想的精神障碍、大麻引起的产生幻觉的精神障碍、大麻引起的焦虑症、未特别指明(NOS)的大麻相关障碍和大麻中毒。
[0389] 可卡因相关障碍包括但不限于:可卡因依赖、可卡因滥用、可卡因中毒、可卡因戒断、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的产生妄想的精神障碍、可卡因引起的产生幻觉的精神障碍、可卡因引起的情绪障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍、未特别指明(NOS)的可卡因相关障碍、可卡因中毒和可卡因戒断。
[0390] 致幻剂使用障碍包括但不限于:致幻剂依赖、致幻剂滥用、致幻剂中毒、致幻剂戒断、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的产生妄想的精神障碍、致幻剂引起的产生幻觉的精神障碍、致幻剂引起的情绪障碍、致幻剂引起的焦虑症、致幻剂引起的性功能障碍、致幻剂引起的睡眠障碍、未特别指明(NOS)的致幻剂相关障碍、致幻剂中毒和致幻剂持续性感知障碍(病理性重现)。
[0391] 吸入剂相关的疾病包括但不限于:吸入剂依赖、吸入剂滥用、吸入剂中毒、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的产生妄想的精神障碍、吸入剂引起产生幻觉的精神障碍、吸入剂引起的焦虑症、未特别指明(NOS)的吸入剂相关障碍、以及吸入剂中毒。
[0392] 阿片类物质相关的障碍包括但不限于:阿片类物质依赖、阿片类物质滥用、阿片类物质中毒、阿片类物质中毒谵妄、阿片类物质引起的产生妄想的精神障碍、阿片类物质引起的产生幻觉的精神障碍、阿片类物质引起的焦虑症、未特别指明(NOS)的阿片类物质相关障碍、阿片类物质中毒和阿片类物质戒断。
[0393] 抽搐障碍包括但不限于:秽语症(Tourette’s Disorder)、慢性运动或发声抽搐障碍、短暂抽搐障碍、未特别指明(NOS)的抽搐障碍、口吃、自闭症和躯体化障碍。
[0394] 本发明还包括对至少两种成瘾性疾病或障碍或者冲动控制障碍同时进行治疗。例如,本发明提供了对酒精相关的障碍和体重控制同时进行治疗(见实施例)。
[0395] 本发明还包括在强制性治疗可适用的情况下使用本发明的化合物和联合疗法。例如,法院可要求对象接受或参与使用本发明之化合物或联合疗法的治疗,作为与酒精滥用、过量饮酒、药物使用等有关的强制性治疗的一部分。 更特别地,本发明包括法庭上的使用,即法院会要求犯有醉酒驾驶的对象接受本发明的方法,以作为保释、缓刑、处理等条件的一部分。
[0396] 本发明还包括使用包含本发明化合物的药物组合物来实践本发明的方法,所述组合物包含至少一种合适的化合物和可药用载体。
[0397] 可用于 实践本 发明的其 它方法 还可见 于例如:美国 专利公 开No.2006/0173064(Lippa 等)、美 国 专利No.6,323,236(McElroy)、美 国 专利 公 开No.2007/0275970、2008年1月31日提交的PCT申请PCT/US/2008/052628(Johnson等)
以及2007年12月19日提交的PCT申请PCT/US/2007/088100(Johnson和Tiouririne)。
[0398] 在一个实施方案中,本发明的组合物可包含一种本发明化合物。 在另一实施方案中,本发明的组合物可含多于一种的本发明化合物。 在一个实施方案中,可用于治疗其它疾病的另外的药物或化合物可作为组合物的一部分。 在一个实施方案中,只包含一种本发明化合物的组合物可以与包含至少一种另外的本发明化合物的另一组合物同时施用。在一个实施方案中,不同的组合物可彼此在不同的时间施用。 当本发明的组合物只包含一种本发明化合物时,还必须使用包含至少一种另外化合物的额外组合物。
[0399] 可用于实践本发明的药物组合物可以例如以1ng/kg/天~100ng/kg/天的剂量来施用。
[0400] 可用于本发明方法中的药物组合物可以例如以口服固体制剂或作为眼药、栓剂、气雾剂、外用药或其它类似制剂全身施用。 除了合适的化合物以外,这些药物组合物还可以含有可药用的载体和其它已知能增强和有利于药物施用的成分。 还可以使用其它可能的制剂(例如纳米颗粒、脂质体、重新包封的红细胞(resealed erythrocyte)和基于免疫的系统)来根据本发明的方法施用合适的化合物或者其类似物、修饰物或衍生物。
[0401] 使用本文所述的方法鉴定出的化合物可以配制并施用给对象以用于治疗本文公开的疾病。 本领域的普通技术人员会认识到,这些方法也会对其它疾病、障碍和病症有用。
[0402] “前药”是指在体内转化成为母体药物(parent drug)的药剂。 由于在某些情况下,前药可能会比母体药物更易于施用,因此前药往往是有用的。 例如,前药可通过口服给药而被生物体利用,而母体药物则不能。 前药还可以具有与母体药物相比更为改善的药物组合物中溶解度,或者可以表现出提高的的适口性或者更易于配制。 前药的一个非限制性实例是作为酯(所谓“前药”)施用的本发明化合物,用以利于跨越细胞膜(在此处,水溶性是不利于流动的),随后所述酯被水解代谢成羧酸(即活性实体),一旦进入细胞,水溶性便成为有利的。 前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸),在此处肽被代谢以提供活性部分。
[0403] 本发明包括制备和使用包含可作为活性成分用于治疗本文所公开之疾病的化合物的药物组合物。 这种药物组合物可以仅由活性成分组成(采用适于向对象施用的形式),或者所述药物组合物可以包含活性成分以及一种或多种可药用的载体、一种或多种其它成分、或其某些组合。 活性成分可采用生理上可接受的酯或盐的形式存在于药物组合物中,如本领域众所周知的与生理上可接受的阳离子或阴离子组合。
[0404] 本文所述的药物组合物的制剂可以通过任何已知方法或药物领域今后开发的任何方法来制备。 一般来说,此类制备方法包括将活性成分与载体或者一种或多种其它辅助成分结合的步骤,然后,如有必要或需要,可将产品塑形或包装成所需的单剂量单位或多剂量单位。
[0405] 虽然本文提供的药物组合物的说明主要针对适用于符合伦理地向人施用的药物组合物,但本领域技术人员会理解,这些组合物一般情况下也适用于向各种动物施用。应理解,为了使组合物适于向各种动物施用,可以对适于向人施用的药物组合物进行修饰,并且普通的兽医药理学家可以仅通过普通的实验(如果有的话)来设计和进行这种修饰。 施用本发明药物组合物的对象包括但不限于:人和其它灵长类、哺乳动物包括商业相关的哺乳动物(如牛、猪、马、绵羊、猫和狗)以及鸟类包括商业相关的鸟类(如鸡、鸭、鹅和火鸡)。
[0406] 本发明方法包括的一种施用类型是肠胃外施用,其包括但不限于:通过注射组合物来施用药物组合物、通过手术切口施加组合物以及通过组织穿透的非手术创伤的组合物施加等。 特别地,预计肠胃外施用包括但不限于:皮下、腹膜内、肌内和胸腔内注射以及肾透析输注技术。
[0407] 可用于本发明方法中的药物组合物可以适于口服、经直肠、经阴道、肠胃外、外用、经肺、鼻内、吸入、含服、经眼、鞘内或其它施用途径的制剂进行制备、包装或出售。 其它预期的制剂包括抛射式纳米颗粒、脂质体制剂、含有活性成分的重新包封的红细胞以及基于免疫的制剂。
[0408] 本发明的药物组合物可作为单一单位剂量或作为多个单一单位剂量进行批量制备、包装或出售。 本文使用的“单位剂量”是指药物组合物的个别量,所述药物组合物包含预定量的活性成分。 活性成分的量一般等于向对象施用的活性成分的剂量,或者是这一剂量的便于使用的部分,例如,这一剂量的一半或三分之一。
[0409] 本发明药物组合物中活性成分、可药用的载体与任何其它成分的相对量将依据所治疗对象的身份、体积和状态而改变,还可依据该组合物的施用途径而改变。 例如,所述组合物可包含0.1%~100%(w/w)的活性成分。
[0410] 除了活性成分以外,本发明的药物组合物还可包含一种或多种另外的药学活性药剂。 特别预期的其它药剂包括镇吐药和清除剂(如氰化物和氰酸盐/酯的清除剂)。
[0411] 可利用常规技术制备本发明药物组合物的控制释放或持续释放剂型。
[0412] 本发明药物组合物适于口服的制剂可采用独立的固体剂量单位的形式来制备、包装或出售,所述剂型包括但不限于片剂、硬的或软的胶囊剂、扁囊剂、含片或锭剂,其中每个都包含预定量的活性成分。 适于口服施用的其它制剂包括但不限于:粉末状或颗粒状的制剂、水性或油性混悬液、水性或油性溶液或者乳剂。
[0413] 本文使用的“油性”液体是包含含碳液体分子的“油性”液体,其表现出比水弱的极性特征。
[0414] 例如,包含活性成分的片剂可通过对活性成分进行压缩或制模以及任选地与一种或多种其它成分一起来制备。 压缩片剂可通过在合适的装置中压缩自由流动形式(如粉末或颗粒制备物)的活性成分(其任选地与粘合剂润滑剂、赋形剂、表面活性剂和分散剂中的一种或多种混合)来制备。 模塑的片剂可通过在合适的装置中对活性成分、可药用的载体和至少足以润湿混合物之液体的混合物制模而制成。 制备片剂中使用的可药用赋形剂包括但不限于:惰性稀释剂、成粒剂和崩解剂、粘结剂和润滑剂。 已知的分散剂包括但不限于:马铃薯淀粉和羟基乙酸淀粉钠。 已知的表面活性剂包括但不限于:月桂基硫酸钠。 已知的稀释剂包括但不限于:碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。 已知成粒剂和崩解剂包括但不限于:玉米淀粉和海藻酸。 已知的粘结剂包括但不限于:明胶、阿拉伯树胶、预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。 已知的润滑剂包括但不限于:硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅和滑石粉。
[0415] 片剂可以无包被或者可以利用已知的方法进行包被,以实现在对象的消化道中延迟崩解,从而提供活性成分的持续释放和吸收。 例如,可使用诸如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯的材料来包被片剂。又例如,片剂可通过美国专利No.4256108、4160452和4265874中所述的方法进行包被以形成渗透型控制释放片剂。 片剂还可包含甜味剂调味剂着色剂防腐剂或其某些组合以提供适于药用的和适口的制剂。
[0416] 包含活性成分的硬胶囊可利用生理可降解的组合物(如明胶)制备。 这种硬胶囊包含活性成分,并且还可包含其它成分包括例如惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)。
[0417] 包含活性成分的软胶囊可利用生理可降解的组合物(如明胶)制备。 这种软胶囊包含活性成分,其可与水或油性介质(如花生油、液体石蜡橄榄油)混合。
[0418] 乳果糖也可用作能被完全消化(freely erodible)的填料,并且在本发明化合物制备成胶囊形式时可用。
[0419] 适于口服施用的本发明药物组合物的液体制剂可以液体形式或以在使用前用水或其它合适的载体重溶的干品形式制备、包装和出售。
[0420] 混悬液可以使用常规方法来制备,以实现活性成分在水性或油性载体中的悬浮。 例如,水性载体包括水和等渗盐水。 例如,油性载体包括杏仁油、油酯、乙醇、植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油分馏植物油)和矿物油(如液体石蜡)。混悬液还可包含一种或多种额外成分,包括但不限于:助悬剂、分散剂或润湿剂、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、调味剂、着色剂和甜味剂。 油性混悬液还可包含增稠剂。 已知的助悬剂包括但不限于:山梨糖醇糖浆、氢化食用脂肪、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶、阿拉伯胶、纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和羟丙甲基纤维素)。已知的分散剂或润湿剂包括但不限于:天然磷脂(如卵磷脂),烯基氧化物与脂肪酸、长链脂肪醇、来自脂肪酸和己糖醇的偏酯或来自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如,分别为硬脂酸聚氧乙烯、十七碳乙烯羟十六醇、单油酸聚氧乙烯山梨醇、单油酸聚氧乙烯山梨聚糖)。 已知的乳化剂包括但不限于:卵磷脂和阿拉伯树胶。 已知防腐剂包括但不限于:甲基-、乙基-或正丙基-对羟基苯甲酸、抗坏血酸和山梨酸。已知的甜味剂包括例如:甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖、糖精。已知的用于油性混悬剂的增稠剂包括例如:蜂蜡、硬蜡和十六醇。
[0421] 一方面,糖浆剂或酏剂形式的制剂或滴剂形式施用的制剂可包含活性成分以及甜味剂(优选是不含热量的),其还可包含作为防腐剂的尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、调味剂和合适的着色剂。
[0422] 活性成分存在于水性或油性溶剂中的液体溶液可采用与混悬液基本上相同的方法来制备,主要区别在于活性成分是溶解的,而非悬浮在溶剂中。 本发明药物组合物的液体溶液可以包含混悬液中所述的每种组分,应理解,不需要助悬剂来帮助活性成分溶解于溶剂中。 水性溶剂包括例如水和等渗盐水。 油性溶剂包括例如:杏仁油、油酯、乙醇、植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油或分馏植物油)和矿物油(如液体石蜡)。
[0423] 本发明药物制剂的粉末和颗粒制剂可使用已知方法来制备。 这种制剂可直接施用给对象,例如形成片剂、填充胶囊或通过向其加入水性或油性载体来制备水性或油性混悬液剂溶液。 这些制剂中的每一种都可以进一步包含一种或多种分散剂或润湿剂、助悬剂和防腐剂。 这些制剂中还可以包含另外的赋形剂(如填充剂和甜味剂、调味剂或着色剂)。
[0424] 本发明的药物组合物还可以采用水包油乳剂或油包水乳剂的形式来制备、包装或出售。 油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)、矿物油(如液体石蜡)或其组合。这些组合物还可包含一种或多种乳化剂,包括天然胶(如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然磷脂(如大豆磷脂或卵磷脂)、来自脂肪酸和己糖醇酸酐组合的酯或偏酯(如山梨醇单油酸酯)以及这些偏酯与烯基氧化物的缩合产物(如单油酸聚氧乙烯山梨聚糖)。这些乳剂还可以包含其它成分,包括例如甜味剂或调味剂。
[0425] 本发明的药物组合物可以适于直肠施用的制剂进行制备、包装或出售。 这样的组合物可采用例如栓剂、保留灌肠剂以及用于直肠或结肠灌洗的溶液的形式。
[0426] 栓剂制剂可通过将活性成分与非刺激性的可药用赋形剂结合而制成,其中所述赋形剂在普通室温下(即约20℃)为固体而在对象的直肠温度下(即约37℃)为液体。合适的可药用赋形剂包括但不限于:可可脂、聚乙二醇和多种甘油酯。 栓剂制剂还可包含多种额外成分,包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。
[0427] 保留灌肠剂或者用于直肠或结肠灌洗的溶液可以通过将活性成分与可药用液体载体结合而制成。 本领域众所周知,灌肠剂可以使用适于对象直肠解剖结构的递送装置来施用,并可以包装在其内。 灌肠剂还可包含多种额外成分,包括但不限于抗氧化剂和防腐剂。
[0428] 本发明的药物组合物可以适于阴道施用的制剂进行制备、包装或出售。 这样的组合物可以采用例如栓剂、经浸渍或经包被的阴道可插入材料(如卫生条)或用于阴道冲洗的灌洗制剂或凝胶或霜剂或溶液的形式。
[0429] 使用化学组合物浸渍或包被材料的方法是本领域已知的,包括但不限于将化学组合物沉积或粘附到材料表面的方法、在材料合成期间将化学组合物掺入材料(如使用生理可降解的材料时)结构中的方法以及将水性或油性溶液或混悬液吸收到有吸收性的材料中的方法(具有或没有后续干燥步骤)。
[0430] 用于阴道冲洗的灌洗制剂可以通过将活性成分与可药用液体载体结合而制成。本领域众所周知,灌洗制剂可以使用适于对象阴道解剖结构的递送装置来施用,并可以包装于其内。 灌洗制剂还可包含多种额外成分,包括但不局限于抗氧化剂、抗生素、抗真菌剂和防腐剂。
[0431] 本文使用的药物组合物的“肠胃外施用”包括特征在于在对象组织中以物理方式开口并经由该组织裂口进行药物组合物施用的施用途径。 因此,肠胃外施用包括但不限于:通过注射组合物、通过手术切开施加组合物以及通过组织穿透的非手术创伤的组合物施加等来施用药物组合物。 特别地,肠胃外施用预期包括但不限于:皮下、腹膜内、肌内和胸腔内注射以及肾透析输注技术。
[0432] 适于肠胃外施用的药物组合物的制剂包含与可药用载体(如无菌水或无菌等渗盐水)联用的活性成分。 这样的制剂可以适于推注施用或适于连续施用的形式来制备、包装或出售。 注射用制剂可以单位剂量的形式来制备、包装或出售,例如在安瓿中或在含有防腐剂的多剂量容器中。 肠胃外施用的制剂包括但不限于:混悬剂、溶液、油性或水性载体中的乳剂、膏剂和可植入的持续释放制剂或生物可降解的制剂。 这样的制剂还可包含一种或多种额外成分,包括但不限于助悬剂、稳定剂或分散剂。 在肠胃外施用制剂的一个实施方案中,活性成分以干燥的形式(即粉末或颗粒)提供,其用于用合适的载体(例如,无菌无热原水)重溶,而后该重溶组合物进行肠胃外施用。
[0433] 所述药物组合物可以无菌可注射的水性或油性混悬液或溶液的形式制备、包装或出售。 该混悬液或溶液可根据现有技术配制,并且除了活性成分以外,可包含其它成分例如本文所述的分散剂,润湿剂或助悬剂。 这样的无菌注射制剂可以使用无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(如水或1,3-丁烷二醇)来制备。 其它可接受的稀释剂和溶剂包括但不限于:林格氏液、等渗氯化钠溶液和不挥发油(如合成的单-或双-甘油酯)。其它可用的可肠胃外施用的制剂包括以微晶形式或在脂质体制剂中的活性成分的制剂,或者包含作为生物可降解聚合物系统之组成部分的活性成分的制剂。 用于持续释放或植入的组合物可包含可药用的聚合物材料或疏水材料(如乳剂、离子交换树脂、难溶性聚合物或难溶性盐)。
[0434] 适于外用施用的制剂包括但不限于:液体或半液体制剂,如搽剂、洗剂、水包油或油包水乳剂(如霜剂、油膏或膏剂)以及溶液或混悬液。可外用施用的制剂可以例如包含约1%~约10%(w/w)的活性成分,虽然活性成分的浓度可以与该活性成分在溶剂中的溶解度界限一样高。 外用施用的制剂还可包含本发明所述的一种或多种额外成分。
[0435] 本发明的药物组合物可以适于经由口腔进行肺部施用的制剂来制备、包装或出售。 这样的制剂可包括干燥颗粒,其包含活性成分并且具有约0.5~约7nm的直径(优选约1~约6nm)。这样的组合物可方便地采用干粉形式通过使用包含干粉贮存器的装置来施用,可以向所述干粉贮存器加入抛射剂以使粉末分散,或者通过使用自我抛射的溶剂/粉末配药容器(如在密封的容器中包含溶解在或悬浮在低沸点抛射剂中的活性成分的设备)。优选地,这样的粉末包括颗粒,其中至少98%(重量)的颗粒直径大于0.5nm,以及至少95%(数目)的颗粒直径小于7nm。 更优选地,至少95%(重量)的颗粒直径大于1nm,以及至少90%(数目)的颗粒直径小于6nm。 干粉组合物优选地包含固体细小粉末稀释剂,例如糖,并方便地以单位剂量的形式提供。
[0436] 低沸点抛射剂一般包括在大气压下沸点低于65°F的液体抛射剂。 一般来说,抛射剂可占组合物的约50%至约99.9%(w/w),而活性成分可占组合物的约0.1%至约20%(w/w)。 抛射剂还可包含额外成分,如非离子型液体或固体阴离子表面活性剂或固体稀释剂(优选地具有与包含活性成分的颗粒同一数量级的粒径)。
[0437] 配制用于肺部递送的本发明药物组合物还可以溶液或混悬液的小滴形式提供活性成分。 这样的制剂可作为包含活性成分的水性或稀酒精溶液或混悬液(任选地,无菌的)进行制备、包装或出售,并且可以方便地使用任何喷雾或雾化装置进行施用。 这样的制剂还可包含一种或多种额外成分,包括但不限于调味剂(如糖精钠)、挥发油、缓冲剂、表面活性剂或防腐剂(如甲基羟苯酸盐)。通过该施用途径提供的小滴优选地具有约0.1至约200nm的平均直径。
[0438] 可用于肺部递送的本文所述制剂也可用于本发明药物组合物的鼻内递送。
[0439] 适于鼻内施用的另一制剂是包含活性成分且具有约0.2至约500μm平均粒径的粗粉末。 这样的制剂采用鼻吸的方式来施用,即经由鼻腔通道从鼻孔附近盛有粉末的容器中快速吸入。
[0440] 适于经鼻施用的制剂可以例如包含低至约0.1%(w/w)至高达约100%(w/w)的活性成分,并还可包含本文所述的一种或多种额外成分。
[0441] 本发明的药物组合物可以适于含服施用的制剂进行制备、包装或出售。 这样的制剂可以例如采用使用常规方法制备的片剂或锭剂形式,并可以例如包含约0.1%至约20%(w/w)的活性成分,其余部分包含经口可溶解的或可降解的组合物以及任选地本发明所述的一种或多种额外成分。 或者,适于含服施用的制剂可包含含有活性成分的粉末、雾化的溶液或混悬液。 当配药时,这样的粉末状、喷雾状或雾化的制剂优选具有约0.1至约200nm的平均粒径或小滴大小,并且还可包含本文所述的一种或多种额外成分。
[0442] 本发明的药物组合物可以适于眼部施用的制剂进行制备、包装或出售。 这样的制剂可以例如采用滴眼剂的形式,其包括例如在水性或油性液体载体中0.1%~1.0%(w/w)活性成分的溶液或混悬液。这样的滴眼剂还可包含缓冲剂、盐或者本文所述的一种或多种额外成分。 可用的其它可眼部施用的制剂包含以微晶形式或在脂质体制剂中的活性成分的制剂。
[0443] 本发明的药物组合物可以适于粘膜内施用的制剂进行制备、包装或出售。 本发明提供了允许化合物跨粘膜穿过或吸收的化合物粘膜内施用。 这样的施用类型可用于经口(经牙龈、舌下、口腔等)、经直肠、经阴道、经肺、经鼻等吸收。
[0444] 在某些方面,舌下施用具有优势,即在某些情况下,当活性成分口服施用时要经由肝脏经历大量的首过代谢和酶促降解,其导致快速的代谢和与肝脏酶类(其将分子转化成无活性代谢物,或者由于该生物转化使得分子活性降低)活性相关的治疗活性的丢失。
[0445] 在某些情况下,由于相当大的渗透性和口腔粘膜的血管系统,舌下施用途径能够产生快速的作用。 此外,舌下施用还可以允许施用在口服施用后不能在胃粘膜或消化粘膜水平正常吸收的活性成分,或者是在摄入(例如片剂)后在酸性介质中被部分或完全降解的活性成分。
[0446] 现有技术中已知的舌下片剂制备技术通常通过将含有活性成分的粉末和用于压缩的赋形剂(例如稀释剂、粘合剂、崩解剂和辅料)的混合物直接压缩来制备。 在一种替代性的制备方法中,活性成分和压缩赋形剂可预先经干燥制粒或湿润制粒。 一方面,活性成分分布在片剂的整个实体中。 WO 00/16750描述了舌下使用的片剂,其迅速崩解并包含有序的混合物,所述混合物中活性成分采用微粒的形式,所述微粒粘附于水溶性颗粒(其体积较大,构成活性微粒的支持物)的表面,该组合物还包含粘膜粘附剂。WO00/57858描述了舌下使用的片剂,其包含与泡腾系统(其旨在促进吸收,同时也是pH值调节器)结合的活性成分。
[0447] 本发明的化合物可以适于施用的制剂或药物组合物进行制备,所述施用允许或促进跨粘膜吸收。 粘膜吸收促进剂包括但不限于:胆盐、脂肪酸、表面活性剂或酒精。在一些具体实施方案中,渗透促进剂可以是胆酸钠、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、甘氨胆酸钠、二甲基亚砜或乙醇。 在另一实施方案中,本发明的化合物可以与粘膜渗透促进剂一起配制,以便于化合物的递送。该制剂的pH可以针对溶解度、药物稳定性以及跨粘膜(如鼻腔粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜、呼吸道和肠道粘膜)的吸收来进行优化。
[0448] 为了进一步提高本发明药物制剂的粘膜递送,包含活性剂的制剂也可以包含亲水性低分子量化合物作为基质或赋形剂。 这样的亲水性低分子量化合物提供了通道介质,水溶性活性剂(如生理活性肽或蛋白质)通过该通道介质可以经由所述基质扩散至机体表面(活性剂在此处被吸收)。 所述亲水性低分子量化合物任选地从粘膜或施用环境中吸收水分并且溶解所述水溶性活性肽。 该亲水性低分子量化合物的分子量一般不超过10000,优选不超过3000。示例性的亲水性低分子量化合物包括多羟基化合物,如寡糖、二糖和单糖(如蔗糖、甘露醇、乳糖、L-阿拉伯糖、D-赤藓糖、D-核糖、D-木糖、
D-甘露糖、D-半乳糖、乳果糖、纤维二糖、龙胆二糖)、甘油和聚乙二醇。 可用作本发明中载体的其它亲水性低分子量化合物的实例包括N-甲基吡咯烷酮和醇类(如寡乙烯醇、乙醇、乙二醇、丙二醇等)。这些亲水性低分子量化合物可以单独使用或彼此组合使用,或者与鼻内制剂的其它活性或非活性组分一起使用。
[0449] 当本发明的控制释放药物制剂进一步包含亲水性基质时,很多选择都可供考虑。,亲水基质的实例包括:亲水性聚合物(如聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮)、糖醇(如D-山梨醇和木糖醇)、糖类(如蔗糖、麦芽糖、乳果糖、D-果糖、右旋糖苷和葡萄糖)、表面活性剂(如聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯乙二醇和聚氧乙烯山梨聚糖)、高级脂肪酸酯、盐类(如氯化钠和氯化镁)、有机酸(如柠檬酸和酒石酸)、氨基酸(如甘氨酸、B-丙氨酸和赖氨酸盐酸盐)以及氨基糖(如甲葡胺)。 聚乙二醇、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮是优选的,更优选的是聚乙二醇。 本发明中可使用一种亲水基质或者两种或更多种组合的亲水基质。
[0450] 本发明包括通过吸入器进行经肺、经鼻或口服施用。 在一个实施方案中,可通过吸入器递送定量的剂量。
[0451] 吸入器是患者自我施用至少一种本发明化合物的装置,其包含喷雾吸入器(如鼻腔、口腔、或肺部喷雾吸入器),其中含有至少一种本发明化合物和可药用分散剂的气溶胶喷雾制剂。 一方面,所述装置通过形成喷雾定量分散一定量的喷雾制剂,所述喷雾制剂包含一剂量的、可有效地治疗本发明所涵盖疾病或障碍的至少一种本发明化合物。所述分散剂可以是表面活性剂,例如但不限于聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸醇、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯。 也可以使用基于磷脂的表面活性剂。
[0452] 在另一些实施方案中,喷雾制剂作为干粉末喷雾制剂提供,其中本发明的化合物作为细小分离的粉末存在。 该干粉末制剂还可包含充填剂,例如但不限于乳糖、山梨醇、蔗糖和甘露醇。
[0453] 在另一具体实施方案中,喷雾制剂是液体喷雾制剂,其还包含可药用的稀释剂(例如但不限于:无菌水、盐水、缓冲盐溶液和葡萄糖溶液)。
[0454] 在另一些实施方案中,喷雾制剂还包含至少一种另外的本发明化合物,其浓度使得由所述装置分散的定量的喷雾制剂包含一剂量的所述另外化合物,当与至少本发明第一或第二化合物联用时,其量能有效改善本文所公开之疾病或障碍的症状。
[0455] 因此,本发明提供了自我施用方法用于治疗诊病人的成瘾性相关疾病或障碍(如酒精相关的疾病或障碍)。这种施用方法可以在医院、诊所或在医院或诊所外由非医务人员进行自我施用。
[0456] 本发明化合物可以适于经鼻施用的制剂或药物组合物进行制备。 在另一实施方案中,本发明的化合物可以与粘膜渗透促进剂一起配制,以便于药物递送。该制剂的pH也可针对溶解度、药物稳定性、通过鼻腔粘膜的吸收等其它因素进行优化。
[0457] 用在吸入器或吹入器中的小塑料容器(capsule)、吸塑容器和药筒(cartridge)可制作成含有本文所提供的药物组合物的粉末混合物、合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)以及性能改良剂(如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)。 乳糖可以是无水的或以一水化合物的形式存在。 其它合适的赋形剂包括右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖、海藻糖。 本文提供的用于吸入/鼻内施用的药物组合物还可包含合适的调味剂(如薄荷醇和左薄荷脑)或甜味剂(如糖精、糖精钠)。
[0458] 对于吸入施用,用于本发明方法的化合物可采用气溶胶喷雾(来自加压的容器或喷雾器)的形式方便地递送,其使用合适的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。 在加压气溶胶的情况下,可通过使用门来定量递送从而确定剂量单位。 用于吸入器或吹入器中的例如明胶的小塑料容器和药筒可被制成包含药物的粉末混合物以及合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)。
[0459] 本文使用的“额外成分”包括但不限于以下的一种或多种:赋形剂、表面活性剂、分散剂、惰性稀释剂、成粒剂、崩解剂、粘结剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、生理可降解的组合物(如明胶)、水性载体和溶剂、油性载体和溶剂、助悬剂、分散剂或润湿剂、乳化剂、缓和剂、缓冲液、盐类、增稠剂、填充剂、乳化剂、抗氧化剂、抗生素,抗真菌剂、稳定剂以及可药用的聚合材料或疏水材料。 其它可包括在本发明药物组合物中的“额外成分”是本领域已知的并描述于例如Genaro编,1985,Remington′s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA中,其通过引用并入本文中。
[0460] 通常,本发明化合物可施用于动物(优选人)的剂量为每千克动物体重约1.0μg至约100g的范围。 精确的施用剂量将依据诸多因素而改变,包括但不限于:动物的类型、所治疗的疾病状态的类型、动物的年龄和施用途径。 优选地,所述化合物的剂量从每千克动物体重约1mg至约10g变化。 更优选地,所述剂量从每千克动物体重约10mg至约1g变化。
[0461] 所述化合物可以频繁地每天向对象施用数次,或者可以较不频繁地施用,如每天一次、每周一次、每两周一次、每月一次,或更加不频繁地施用,如数月一次或甚至一年一次或更少。 给药频率对于熟练的技术人员来说是显而易见的,并且其取决于很多因素,例如但不限于所治疗的疾病的类型和严重程度和动物年龄等。
[0462] 本发明还包括含有本发明化合物的试剂盒和描述该化合物用法的说明材料。 在另一个实施方案中,该试剂盒包含溶剂(优选无菌的),其适用于在向哺乳动物施用该化合物前溶解或悬浮本发明的组合物。
[0463] 本文使用的“说明材料”包括出版物、录制品、图表或任何其它表达介质,其可以用于介绍试剂盒中本发明化合物的效用,即使得本文中记载的各种疾病或障碍得以改善。 任选地或作为替代地,说明材料可以描述改善所述疾病或障碍的一种或多种方法。 例如,本发明试剂盒的说明材料可以附贴于装有本发明化合物的容器上或者可随装有化合物的容器一起装运。 或者,说明材料可与容器分开装运,以使说明材料和化合物可被接收者配合使用。
[0464] 本发明涵盖的相关核酸和氨基酸包括但不限于:
[0465] SEQ ID NO:1--人血清素转运体(SLC6A4),核酸序列(GenBank登记号No.NM_001045-2775bp mRNA)--
[0466] acagccagcgccgccgggtgcctcgagggcgcgaggccagcccgcctgcccagcccggga
[0467] ccagcctccccgcgcagcctggcaggtctcctggaggcaaggcgaccttgcttgccctct
[0468] cttgcagaataacaaggggcttagccacaggagttgctggcaagtggaaagaagaacaaa
[0469] tgagtcaatcccgacgtgtcaatcccgacgatagagagctcggaggtgatccacaaatcc
[0470] aagcacccagagatcaattgggatccttggcagatggacatcagtgtcatttactaacca
[0471] gcaggatggagacgacgcccttgaattctcagaagcagctatcagcgtgtgaagatggag
[0472] aagattgtcaggaaaacggagttctacagaaggttgttcccaccccaggggacaaagtgg
[0473] agtccgggcaaatatccaatgggtactcagcagttccaagtcctggtgcgggagatgaca
[0474] cacggcactctatcccagcgaccaccaccaccctagtggctgagcttcatcaaggggaac
[0475] gggagacctggggcaagaaggtggatttccttctctcagtgattggctatgctgtggacc
[0476] tgggcaatgtctggcgcttcccctacatatgttaccagaatggagggggggcattcctcc
[0477] tcccctacaccatcatggccatttttgggggaatcccgctcttttacatggagctcgcac
[0478] tgggacagtaccaccgaaatggatgcatttcaatatggaggaaaatctgcccgattttca
[0479] aagggattggttatgccatctgcatcattgccttttacattgcttcctactacaacacca
[0480] tcatggcctgggcgctatactacctcatctcctccttcacggaccagctgccctggacca
[0481] gctgcaagaactcctggaacactggcaactgcaccaattacttctccgaggacaacatca
[0482] cctggaccctccattccacgtcccctgctgaagaattttacacgcgccacgtcctgcaga
[0483] tccaccggtctaaggggctccaggacctggggggcatcagctggcagctggccctctgca
[0484] tcatgctgatcttcactgttatctacttcagcatctggaaaggcgtcaagacctctggca
[0485] aggtggtgtgggtgacagccaccttcccttatatcatcctttctgtcctgctggtgaggg
[0486] gtgccaccctccctggagcctggaggggtgttctcttctacttgaaacccaattggcaga
[0487] aactcctggagacaggggtgtggatagatgcagccgctcagatcttcttctctcttggtc
[0488] cgggctttggggtcctgctggcttttgctagctacaacaagttcaacaacaactgctacc
[0489] aagatgccctggtgaccagcgtggtgaactgcatgacgagcttcgtttcgggatttgtca
[0490] tcttcacagtgctcggttacatggctgagatgaggaatgaagatgtgtctgaggtggcca
[0491] aagacgcaggtcccagcctcctcttcatcacgtatgcagaagcgatagccaacatgccag
[0492] cgtccactttctttgccatcatcttctttctgatgttaatcacgctgggcttggacagca
[0493] cgtttgcaggcttggagggggtgatcacggctgtgctggatgagttcccacacgtctggg
[0494] ccaagcgccgggagcggttcgtgctcgccgtggtcatcacctgcttctttggatccctgg
[0495] tcaccctgacttttggaggggcctacgtggtgaagctgctggaggagtatgccacggggc
[0496] ccgcagtgctcactgtcgcgctgatcgaagcagtcgctgtgtcttggttctatggcatca
[0497] ctcagttctgcagggacgtgaaggaaatgctcggcttcagcccggggtggttctggagga
[0498] tctgctgggtggccatcagccctctgtttctcctgttcatcatttgcagttttctgatga
[0499] gcccgccacaactacgacttttccaatataattatccttactggagtatcatcttgggtt
[0500] actgcataggaacctcatctttcatttgcatccccacatatatagcttatcggttgatca
[0501] tcactccagggacatttaaagagcgtattattaaaagtattaccccagaaacaccaacag
[0502] aaattccttgtggggacatccgcttgaatgctgtgtaacacactcaccgagaggaaaaag
[0503] gcttctccacaacctcctcctccagttctgatgaggcacgcctgccttctcccctccaag
[0504] tgaatgagtttccagctaagcctgatgatggaagggccttctccacagggacacagtctg
[0505] gtgcccagactcaaggcctccagccacttatttccatggattcccctggacatattccca
[0506] tggtagactgtgacacagctgagctggcctattttggacgtgtgaggatgtggatggagg
[0507] tgatgaaaaccaccctatcatcagttaggattaggtttagaatcaagtctgtgaaagtct
[0508] cctgtatcatttcttggtatgatcattggtatctgatatctgtttgcttctaaaggtttc
[0509] actgttcatgaatacgtaaactgcgtaggagagaacagggatgctatctcgctagccata
[0510] tattttctgagtagcatatataattttattgctggaatctactagaaccttctaatccat
[0511] gtgctgctgtggcatcaggaaaggaagatgtaagaagctaaaatgaaaaatagtgtgtcc
[0512] atgcaaaaaaaaaaa
[0513] SEQ ID NO:2--人血清素转运体(SLC6A4),氨基酸序列(GenBank登记号No.NP_001036;630个残基)--
[0514] mettplnsqkqlsacedgedcqengvlqkvvptpgdkvesgqisngysavpspgagddtr
[0515] hsipattttlvaelhqgeretwgkkvdfllsvigyavdlgnvwrfpyicyqngggafllp
[0516] ytimaifggiplfymelalgqyhrngcisiwrkicpifkgigyaiciiafyiasyyntim
[0517] awalyylissftdqlpwtscknswntgnctnyfscdnitwtlhstspaccfytrhvlqih
[0518] rskglqdlggiswqlalcimliftviyfsiwkgvktsgkvvwvtatfpyiilsvllvrga
[0519] tlpgawrgvlfylkpnwqklletgvwidaaaqiffslgpgfgvllafasynkfnnncyqd
[0520] alvtswncmtsfvsgfviftvlgymaemrnedvsevakdagpsllfityaaeaianmpas
[0521] tffaiifflmlitlgldstfaglegvitavldefphvwakrrerfvlavvitcffgslvt
[0522] ltfggayvvklleeyatgpavltvalieavavswfygitqfcrdvkemlgfspgwfwric
[0523] wvaisplfllfiicsflmsppqlrlfqynypywsiilgycigtssficiptyiayrliit
[0524] pgtfkcriiksitpctpteipcgdirlnav
[0525] SEQ ID NO:3--SNP rs25531正向引物--
[0526] 5′-TCCT CCGCTTTGGCG CCTCTTCC-3′(正向)
[0527] SEQ ID NO:4--SNP rs25531反向引物--
[0528] 5′-TGGGGGTTGCAG GGGA GATCCTG-3′(反向)
[0529] SEQ ID NO:5--rs2891483正向引物--
[0530] GCAGAAGCGATAGCCAACATG
[0531] SEQ ID NO:6--rs2891483反向引物--
[0532] CAAGCCCAGCGTGATTAACATC
[0533] SEQ ID NO:7--rs2891483探针--
[0534] CTTTCTTTGCC[C/A]TCATCT(在序列表中表示为CTTTCTTTGCCNTCATCT)
[0535] SEQ ID NO:8--扩增5’-HTTLPR 44bp启动子区域重复多态性的第一引物--[0536] 5’-CGT TGC CGC TCT GAA TGC CAG-3’
[0537] SEQ ID NO:9--扩增5’-HTTLPR 44bp启动子区域重复多态性的第二引物--[0538] 5’-GGA TTC TGG TGC CAC CTA GAC GCC-3’
[0539] SEQ ID NO :10--SLC6A4rs1042173 的 SNP 多 态 性 位点--GCCATATATTTTCTGAGTAGCATATA[G/T]AATTTTATTGCTGGAATCTACTAGA(在
序列表中表示为GCCATATATTTTCTGAGTAGCATATANAATTTTATTGCTGGAATCTACT
AGA)
[0540] 未描述的可用于本发明实践的其它方法和技术是本领域中已知的,例如,见国际申请no.PCT/US2008/064232。
[0541] 无需更多的说明,相信本领域普通技术人员利用前面的描述和下面的说明性实例会制备和使用本发明的化合物以及实践所要求保护的方法。 因此,以下实施例具体指出本发明的实施方案,并且不视为以任何方式限制所公开的其它内容。实施例
[0542] 实施例1-血清素转运体基因SLC6A4的3′UTR中功能多态性的关联性及其与饮酒行为的关系
[0543] 研究 了血 清 素转 运体 基 因SLC6A4 常用 的3′ 多 腺苷 酸化 位 点G2651TSNP(National Center for Biotechnology Information,参考号#rs1042173)的假定的多腺苷酸化信号中单核苷酸多态性(SNP)处的等位基因变异是否与寻求治疗的酗酒者的饮酒严重程度的差异具有相关性。为了确定G2651T/rs1042173 SNP的功能意义,我们检测了该位点处的等位基因变异是否与5-HTT mRNA表达水平和蛋白质表达的可定量变化具有相关性。 发现人血清素转运体基因(SLC6A4)在17号染色体的17q11.1-q12位置。
G2651T/rs1042173在外显子15的25,549,137位置。 此外,5-HTTLPR在染色体位置~
25,588,500的启动子中。该基因5′-侧翼区的序列对应于GenBank登记号No.X76753(见Heils等,J.Neurochem.,66:2621,1996)。
[0544] 材料与方法
[0545] 对象
[0546] 本研究共使用了275个酒精依赖的对象(78.5%为男性),年龄在18至66岁之间,其中198人参与了我们之前的研究(Johnson等,2008)。所有对象均被认为是酒精依赖的(详见下文),并且在圣安东尼奥的德克萨斯健康科学中心和弗吉尼亚大学作为用于治疗酒精依赖的药物治疗试验的一部分被召入。 参与者通过报纸或电台广告被招募,并且从所有参与者获得了所有参加机构的审查委员会的书面知情同意书。
[0547] 酒精依赖是通过使用由接受过训练的心理学家根据StructuredClinical Interview for Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders 第 4 版 (American Psychiatric Association,1994)的轴I障碍(Axis I Disorders)进行诊断。 所有对象在酒精使用障碍鉴定测试(alcoholUse Disorder Identification test,AUDIT)(Babor等,1992)中的分数≥8,AUDIT用于筛选具有酒精使用和相关问题的个体:报告了在被召入前的90天期间的酗酒(定义为女性饮酒≥21个标准饮酒量/周以及男性饮酒≥30个标准饮酒量/周)。在召入时,通过对麻醉剂、苯丙胺或镇静催眠药的尿液毒理筛选呈阴性,证实了不存在其它物质的使用。 满足下列标准的对象从本研究中排除:除了酒精或尼古丁依赖之外,目前还具有轴I精神病学诊断;基于修订的临床医学酒精戒断评估级别(Sullivan等,1989)分数>15,具有显著酒精戒断症状;基于体检、心电图、血液评估、包含血清胆红素浓度的生化分析和尿液分析的临床显著性身体异常;怀孕或哺乳状态;召入前针对酒精依赖治疗≤30天;以及由于未接受戒酒治疗而导致的强制监禁或失业。
[0548] 饮酒测量
[0549] 使用时间线“跟退(follow-back)”法对加入研究前90天内自报的饮酒量(以标准饮酒量来测量)定量。一个标准饮酒量被定义为0.35L的啤酒、0.15L的葡萄酒或0.04L的40度(80-proof)的烈酒。饮酒强度通过测量每次饮酒的平均饮酒量和每日平均饮酒量进行评估。每个饮酒日的饮酒量被定义为90天内饮酒的总量除以饮酒天数;每日饮酒量被定义饮酒的总量除以90天。
[0550] DNA提取和基因分型
[0551] 从基线的每个对象中抽取10ml血液以获得白细胞用于确定5-HTT基因型。使用Gentra 试剂盒(QIAGEN Inc.,Valencia,CA)提取DNA。 基于SNP的功能潜力和次要等位基因频率(minor allelefrequency,MAF)≥0.05,使用美国国家生物技术信息中心(NCBI)dbSNP数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/)选择用于关联分析的SNP。平均SNP密度为~7kb。有关SNP的定位、染色体位置、等位基因的变异、MAF
以及引物/探针序列的详细信息总结于表1中。 5个SNP(rs6354、rs6355、rs28914832和rs1042173)中有4个通过 SNP基因分型测定(Applied Biosystems,Foster
City,CA)进行了基因分型。 聚合酶链式反应(PCR)的条件为50℃2分钟,95℃10分
钟,30个循环的95℃25秒和60℃1分钟。 每个SNP的等位基因使用ABI
7900HT仪器(Applied Biosystems)进行测定,并使用序列检测系统(SDS)软件进行分析。
[0552] 来自77个对象(其不包括在我们之前的研究中)的DNA样品如前所述进行了5′-HTTLPR L/S等位基因的基因分型(Johnson等,2008)。
[0553] 如Wendland等人(2006)所述地进行针对SNP rs25531的测定。 每个测定的总测定体积为20μl,PCR条件为95℃15分钟,35个循环的94℃30秒,65.5℃90秒和72℃60秒,最后延伸步骤为72℃10分钟。 随后,在37℃,使用HpaII和BccI(每种
5U;New England Biolabs,Ipswich,MA)在20μl的含有NEBuffer 1和牛血清白蛋白的反应测定中对10μl的PCR产物进行5小时的双酶切。 最后,将余留的10μl PCR产物TM
与20μl限制性酶测定溶液用3.5%的UltraPureTM琼脂糖凝胶(Invitrogen ,Carlsbad,CA)在Tris/硼酸/乙二胺四乙酸缓冲液中以100V电泳1.5-2小时,并使用溴化乙锭染色(Sigma-Aldrich,St Louis,MO)使其可视化。 与限制性酶切割的PCR产物一起加入泳道中的未经切割的PCR产物被检测为rs25531的“A”等位基因,在402bp处切割的产
物被检测作为rs25531的“G”等位基因。
[0554] 饮酒强度的关联性分析
[0555] 使用SAS版本9.1(SAS Institute Inc.,Cary,NC)中的变异测试分析对个体SNP与饮酒强度(即每个饮酒日的饮酒量和每日饮酒量)的关联性。使用性别和年龄作为协变量测试了3个遗传模型(累加、显性、隐性)。 使用HaploView程序(Barrett等,2005)评估了所有6个多态性中的成对连不平衡(LD)。 根据Bonferroni校正,通过将显著水平除以所研究的多态性数目,对多个测试中所有显著的关联进行校正。
[0556] 克隆、细胞培养和转染
[0557] 使用体外系统对显示出与饮酒强度呈显著相关性的SNP(rs1042173)等位基因的表达差异进行了研究。 含有rs1042173的G等位基因的人5-HTT pBluescript II KS(一)来自Randy D.Blakely博士(VanderbiltUniversity School of Medicine,Nashville,TN)的馈赠。该5-HTT cDNA/Bluescript构建体包含该基因的编码区以及5′-和3′-非翻译区,其全长为2508bp。 用HindIII/XbaI酶切人5-HTT构建体并亚克隆至预先被HindIII/XbaITM酶切的pcDNA3.1(-)(Invitrogen )载体中,如Qian等人(Qian等,1997)所描述地。为了TM TM
产生具有rs1042173之T等位基因的质粒,使用GeneTailor 定点突变系统(Invitrogen )对含有G等位基因的DNA质粒进行突变。 两个构建体都通过DNA测序进行验证。
[0558] HeLa 细 胞 在 6 孔 板 中 使 用 完 全 培 养 基 [Dulbecco’s modified TMEagle’smedium(HyClone,Logan,UT),10% 胎牛血清(Invitrogen ),
100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素(Mediatech,Inc.,Manassas,VA)]培养,并置于37℃、5%CO2的湿润培养箱中。 当细胞生长到约80%的汇合度时,根据制造商的TM TM
说明使用Lipofectamine 2000(Invitrogen )分别将两个等位基因中的一个(每孔4μg质粒)转染进细胞。 转染后24小时,从HeLa细胞提取RNA和蛋白质。 RNA分离、逆转
录和实时定量聚合酶链式反应(qRT-PCR)
[0559] 使用 试剂(InvitrogenTM)从HeLa细胞中提取总RNA。 通过使用无RNA酶的DNA酶I在37℃处理RNA样品30分钟除去可能的DNA污染物。 使
TM
用 II RT(Invitrogen )在体外逆转录每个RNA样品以获得cDNA。 使
用特异性针对5-HTT mRNA的TaqMan 基因表达测定(Applied Biosystems)转录这些
cDNA,由此产生的5-HTTmRNA通过ABI 7900HT序列检测系统来定量。
针对甘油醛三磷酸脱氢酶(G3PDH)的 引物/探针组被用来作为内部对照以使
5-HTT的表达归一化。 对于每个qRT-PCR实验,细胞培养物中使用4个具有G等位基
因的样品、4个具有T等位基因的样品和4个仅具有pcDNA3.1(-)载体的对照,而对细胞培养物的转染是在不同日期进行的。
[0560] Western印迹分析
[0561] 用冷的磷酸盐缓冲液清洗HeLa细胞一次后,向细胞中加入放射性免疫沉淀测定缓冲液[Tris-HCl(pH 7.4),1%NP-40,150mM的NaCl,0.25%脱氧胆酸钠以及1mM EDTA]。细胞裂解液中的蛋白质浓度采用Bio-Rad测定(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA)测定。将15μg样品加载到含有十二烷基硫酸钠的Tris-甘氨酸缓冲液中的10%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶(30%丙烯酰胺)中。然后将分离的蛋白质以25mA过夜电泳转移到硝酸纤维素膜(PerkinElmer,Waltham,MA)上。使用经含 20的Tris-缓冲盐水(TBST)稀释的2%无脂奶粉在室温封闭该膜1小时,然后用TBST缓冲液清洗三
次,每次10分钟,然后使其与一抗(1∶200)[针对钠依赖的人源5-HTT C末端的兔多
克隆免疫球蛋白G(IgG)(200μg/ml储液)(Santa Cruz Biotechnology,Inc.,Santa Cruz,CA)]在4℃共同孵育过夜。然后用TBST缓冲液中清洗膜3次,每次10分钟,随后与二抗(1∶5000)[辣根过氧化物酶标记的抗兔IgG(山羊)(PerkinElmer)]在室温下一起孵育1.5小时。 该杂交膜在TBST缓冲液中清洗4次,每次10分钟,使用Western
ChemiluminescenceReagent Plus(PerkinElmer)和X光片曝光检测蛋白质的免疫反应。 微管蛋白作为内部对照以控制每个泳道蛋白质上样量的差异。 针对微管蛋白,使用单克隆抗体(抗α-微管蛋白的小鼠单克隆抗体)作为一抗(1∶2000),使用抗小鼠IgG作为
二抗。
[0562] 光密度和统计分析
[0563] 使用Adobe Photoshop(v.6.0;Adobe Systems Inc.,San Jose,CA)在UMAX扫描仪(Techville,Inc.,Dallas,TX)上扫描Western印迹胶片,并使用NIH成像软件(v.1.61)测定G和T等位基因以及微管蛋白的光密度。使用密度测定法对G和T等位基因与微管蛋白条带的光密度进行定量。 背景(每个条带的周围区域)的光密度值以与蛋白质条带相同的定量方式定量,然后从测定的蛋白条带的光密度值减去该值。 计算相应样品中G和T等位基因的光密度值与微管蛋白光密度值的比值,以使5-HTT的G和T等位基因的
表达归一化。 使用Student’s t-检验来分析蛋白质数据以确定G和T等位基因表达差异的显著性。
[0564] 结果
[0565] 基因分型和LD分析
[0566] 在本研究中对来自275个酒精依赖对象的DNA样品进行了基因分型。在这些对象,有165个高加索人(43名女性和122名男性)以及110个西班牙裔(16名女性和94名男性)。 所有5个SNP和5-HTTLPR L/S等位基因的基因型分布符合Hardy-Weinberg
平衡(表1)。 此外,使用HaploView进行的LD分析显示:根据Gabriel等人(2002)的
标准,在高加索人、西班牙裔或合并人群的5个SNP和5′-HTTLPR L/S多态性中没有
单体型块(图1)。
[0567] 与自报饮酒量的关系
[0568] 为了排除种族差异导致的饮酒强度的潜在变化,分别针对所研究的所有多态性分析基于种族特点的对象亚群。使用SAS(版本9.1)程序研究多态性与饮酒强度的关系,在单独分析的多态性中,只有SLC6A4基因3′UTR中的SNP rs1042173显示与饮酒强度有显著相关性。表2显示了进行rs1042173相关性研究所分析的人群的人口分布和饮酒参数。 在高加索人、西班牙裔或合并人群中,没有检测到其它遗传多态性与饮酒强度之间存在显著相关性(数据未显示)。
[0569] 在高加索对象中,TT、TG和GG基因型的每个饮酒日之平均饮酒量具有显著差异(F=5.625,p=0.004)。 使用Tukey′s事后多重比较检测,TG杂合子和TT纯
合子之间的差异在统计学上显著(d=4.721,p=0.002),但TG杂合子和GG纯合子之
间的差异不显著(d=2.175,p=0.20)。 当TT和TG组合并使用Student′s t-检验与GG比较时,平均值并无显著差异(t=0.32,p=0.75)。 TG和GG的组合平均值(图
2A)显著低于TT的平均值(t=2.97,p=0.003)。 这表明,G等位基因显性效应高于
T等位基因。 G等位基因携带者和TT基因型群体的每个饮酒日之平均饮酒量的差异为
2.59+0.87(95%CI-0.879至4.297)。
[0570] 已显示,雌激素调节血清素的合成、释放和代谢(Bethea等,2002;Frackiewicz等,2000;Pivac等,2004)。 因此,为了研究性别对这些相关性的影响,我们只对男性对象重复了这些分析。 在高加索人男性中,G等位基因携带者和TT基因型群体的每个饮酒日之标准饮酒量的平均差异为2.89+1.07(95%CI-0.771至5.009),这与混合的高加索人男性和女性对象中的平均差异相似。因此,我们未发现性别对rs1042173基因型与每个饮酒日饮酒量的相关性有显著影响。
[0571] 但是,在西班牙裔对象中,我们没有检测到rs1042173基因型对饮酒强度的两个测量值--每个饮酒日的饮酒量(F=0.935,p=0.397)和每日饮酒量(F=0.299;p=0.74))有显著影响。
[0572] 考虑到5’-HTTLPR L/S多态性在许多报道的研究中表明有功能,我们使用新开发的用于检测基因与基因间相互作用的算法(其称为广义多因子降维法(generalized multifactor dimensionality reduction,GMDR)(Lou等2007)检测了5’-HTTLPR L/S和rs1042173等位基因对于饮酒强度的潜在相互作用。 我们的GMDR分析显示这两个功能性SNP之间没有显著的相互作用(p=0.623)。
[0573] 转染有携带T或G等位基因之质粒的细胞中5-HTT mRNA的表达
[0574] 为研究rs1042173的T和G等位基因是否导致5-HTT表达水平的差异,我们将携带rs1042173的T和G等位基因的质粒转染进HeLa细胞,并通过使用qRT-PCR测定对
mRNA定量。 使用Winer等人(1999)描述的ΔΔCt方法,结果被用来分析等位基因的
差异。图3A描绘了来自三个独立转染实验的T和G等位基因对5-HTT mRNA平均表达
水平的影响。 与T等位基因相比,G等位基因产生了显著提高的mRNA表达水平。 在
三个独立实验中,转染了G等位基因的HeLa细胞与转染了T等位基因的HeLa细胞相比
总是产生高出>50%的5-HTT mRNA水平,该效果是统计学上显著的(p<0.0001)。
[0575] 在rs1042173SNP的T和G等位基因中的5-HTT蛋白质表达
[0576] 为确定等位基因相关的RNA差异是否可以翻译成蛋白质,我们检测了两个等位基因对5-HTT蛋白质水平的等位基因特异性差异。 在使用微管蛋白对上样差异进行归一化后,我们发现G等位基因的5-HTT蛋白质水平(0.137±0.006)显著高于T等位基因的5-HTT蛋白质水平(0.104±0.002)(t=5.53,p=0.005,见图3B)。 这些结果均在多个独立重复实验的western印迹实验中得以重现。 值得注意的是,5-HTT的mRNA和蛋白表达趋势一致,即,与T等位基因相比,G等位基因与较高的mRNA和蛋白质表达水平
有关。
[0577] 讨论
[0578] 这些数据提供了这样的证据,在酒精依赖的高加索人中,在SLC6A4基因的3′UTR中的SNP--rs1042173--与饮酒强度相关。 利用定点突变的方法显示出,
rs1042173是功能性多态性,其在HeLa细胞培养物中导致了5-HTT表达水平的差异,并且,与T等位基因相比,G等位基因与较高的5-HTT mRNA和蛋白质表达水平具有相关
性。 在用于确定多态性是否具有功能的多种方法中,如本研究中使用的在体外表达系统中直接比较两个等位基因的表达水平代表了本领域中一种最方便的分子生物学技术。
[0579] 与那些携带纯合T等位基因的对象相比,携带rs1042173之G等位基因的酒精依赖个体表现出较低的饮酒强度。 重要的是,针对这两个等位基因组的平均饮酒强度都超过了酗酒的阈值(即男性和女性分别≥5和≥4个标准饮酒量/天),并且他们全部对酒精依赖。 在加入研究时,这两个等位基因组中的对象在平均实际年龄和酒精依赖的持续时间上没有统计学显著的差异。因此,有理由提出TT基因型的酒精依赖个体可能构成了一种亚型,即在欧洲血统的酗酒者中较严重的酗酒者。
[0580] 这是在酒精依赖人群中探讨rs1042173 SNP功能的第一个研究。该rs1042173多态性不仅位于5-HTT基因3′UTR的假定的多腺苷酸化信号位点上,而且根据PicTar程序的生物信息学预测(Chen等,2006),其还位于微小RNA miRNA-135的潜在结合位点附近。 据推测,该位置的变体可以通过影响mRNA的稳定性来改变表达水平(Battersby等,1999;Beaudoing等,2000;Chen等,2006)。两个最新的报道进一步支持了我们的研究结果。 第一个由Vallender等人(2008)报道的研究显示,与由G等位基因组成的单体型相比,包含rs1042173之T等位基因的功能性单体型与HEK293细胞中较高的mRNA表达具有相关性。 另一研究由Lim等人(2006)报道,其显示在EB病毒转化的淋巴母
细胞中G等位基因增加了等位基因表达失衡(allelic expression imbalance,AEI),而人脑桥组织则显示G等位基因降低了AEI。 尽管在这些研究中与每个rs1042173等位基因相关的表达水平不一致(可能是由于使用了不同的报告基因和/或细胞系),但它们都表明rs1042173是有功能的。
[0581] 在西班牙裔中,发现rs1042173基因型与饮酒强度没有相关性,这不同于高加索人中的相关性,然而T和G等位基因在高加索人和西班牙裔中的等位基因频率并无显著差异,这确实表明了族群对基因表达差异性调节的可能性。 由于样本规模相对较小,这样的假设必须作为初步工作并需要更大规模的研究来证实。
[0582] 这些数据显示:在相同的方法中,饮酒强度和基因型之间的相关性仍然显著,即使我们改变加入研究前的饮酒时间,从14至90天不等(数据未显示)。这些结果的一致性,巩固了我们的研究结果。
[0583] 这些结果表明了这种可能性,即在3′UTR的SNP rs1042173存在等位基因差异的两个不同的寻求治疗的酗酒者亚群可能在饮酒强度上存在不同,这是可能与5-HTT表达差异相关的作用。
[0584]
[0585]
[0586] 实施例1的参考文献
[0587] American Psychiatric Association(1994)Diagnostic and statistical manual ofmental disorders,4th ed.American Psychiatric Association,Washington,D.C.
[0588] Babor T.F.,de la Fucnte J.R.,Saunders J.,Grant M.(1992)AUDIT:Thc alcoholusc disordcrs identification test,World health organization,Geneva,Switzcrland.[0589] Barrett et al.,Bioinformatics,2005,21:263-265.
[0590] Battersby et a.,J Neurochem,1999,72:1384-1388.
[0591] Beaudoing et al.,(2000),Genome Res 10:1001-1010.
[0592] Bethea et al.(2002),Front Neurocndocrinol 23:41-100.
[0593] Bradley et al.(1997),J Neurochem 69:1356-1367.
[0594] Cargiulo T.(2007)Am J Hcalth Syst Pharm 64(5 Suppl 3):S5-11.
[0595] Chen et al.(2006)Hum Genet 120:1-21.
[0596] Chen et al.(2006)Nature Geneties 38:1452-1456
[0597] Dundon ct al.(2004)Alcohol Clin Exp Rcs 28(7):1065-73.
[0598] Feinn et al.,(2005),Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 133B(1):79-84.[0599] Frackiewicz et al.,(2000),Ann Pharmacother 34:80-88.
[0600] Gastfriend et al.,(2007),J Subst Abuse Treat 33(1):71-80.
[0601] Goldman ct al.(2005)Nature Rcvicws/Gcnctics 6:521-532.
[0602] Gill K,Amit Z.(1989)Recent Dev Alcohol 7:225-48.
[0603] Heils et al.(1996)J Neurochem 66:2621-2624.
[0604] Hu ct al.(2005)Alcohol Clin Exp Res 29(1):8-16.
[0605] Hu et al.(2006)Am J Hum Genet 78(5):815-26.
[0606] Johnson et al.(2004)Alcohol Clin Exp Res 28(2):295-301.
[0607] Javors ct al.(2005)Prog Ncuropsychopharmacol Biol Psychiatry 29(1):7-13.[0608] Johnson et al.(2008)Can serotonin transporter genotype predict serotonergicfunction,chronicity,and severity of drinking ?Prog Neuropsychopharmacol BiolPsychiatry 32(1):209-16.
[0609] Kweon YS,Lee HK,Lee CT,Lee KU,Pae CU.(2005)Association of theserotonin transporter gene polymorphism with Korean male alcoholics.Journal ofPsychiatric Research 39:371-376.
[0610] LeMarquand et al.(1994)Biol Psychiatry 36:326-337.
[0611] Lim et al.(2006)Allelic expression of serotonin transporter(SERT)mRNA inhuman pons:lack of correlation with the polymorphism SERTLPR.Mol Psychiatry11(7):649-662.[0612] Little et al.(1998)Am J Psychiatry 155:207-213.
[0613] Lou ct al.(2007)Am J Hum Genct 80(6):1125-1137.
[0614] Makela P,Mustonen H.(2007)Alcohol Alcohol 42(6):610-7.
[0615] Mynett-Johnson et al.(2000)Am J Med Genet 96(6):845-9.
[0616] Ozaki et al.(2003)Mol Psychiatry 8(11):933-6.
[0617] Pivac et al.(20()4)Life Sci 76:521-531.
[0618] Prasad et al.(2005)Human serotonin transporter variants display alteredsensitivity to protein kinase G and p38 mitogen-activated protein kinase.PNAS102(32):11545-11550.[0619] Qian et al.(1997)Protein kinase C activation regulates buman serotonintransporters in HEK-293 cells via altered cell surface expression.J Neurosci 17:45-57.
[0620] Ramamoorthy ct al.(1993)Antidcprcssant-and cocainc-scnsitivc humanserotonin transporter:molecular cloning,expression,and chromosomal localization.Proc Nad Acad Sci USA 90:2542-2546.
[0621] Sullivan et al.(1989)Br J Addict 84:1353-1357.
[0622] Talvenheimo et al.(1980).J Biol Chem 255:8606-8611.
[0623] Vallender et al.(2008)Functional variation in the 3’untranslated region of theserotonin transporter in human and rhesus macaque.Genes,Brain Behav.2008Aug;7(6):690-7
[0624] Wendland et al.(2006)Simultaneous genotyping of four functional loci ofhuman SLC6A4,with a reappraisal of 5-HTTLPR and rs25531.Mol Psych.11:224-226.[0625] Winer et al.(1999)Anal Biochem 270:41-49.
[0626] Wrase et al.(2006)Cogn Affect Behav Neurosci6:53-61.
[0627] 实施例2-酒精使用障碍的青年人的饮酒史:血小板血清素转运体的表达与血清素转运体基因型的关系
[0628] 据猜测,血清素系统的功能性控制部分地受SERT(5-HTT)表达差异调控[15]。负责编码SERT表达的基因在5′-调控启动子区域具有功能多态性[16,17]。 该多态性包含插入/缺失突变,其中长(L)变体含有在短(S)变体中缺失的44个碱基。 与S携
带者(即SS和SL基因型)相比,在正常人中,LL基因型在人血小板[18]、淋巴母细胞
[19]中具有更高的5-HT摄取,以及在人的中缝核中具有更多的SERT(例如,反映出更多的表达或者更少的周转)[20]。 假设具有LL基因型的个体具有较高的SERT表达率,那么会推定这些个体将摄取更多的5-HT、具有较低的突触内5-HT水平,并因此在体内和体外降低了突触内的5-HT神经递质[16,19]。
[0629] 与长期饮酒相互作用的血清素转运体的差异表达可能在酗酒的病因和发病机制中起着重要的作用[15,21],特别是早发性酗酒。 例如,LL基因型的青少年可能具有特定的倾向性,其提高了发展成酗酒的风险[1,22]。家族风险和人群研究为这一假说提供了支持。 在具有酒精依赖危险的男性样本中,LL基因型在那些发展成酒精依赖的人群中更为普遍[23]。 Ernouf及其同事[24]显示,相比于年龄匹配的对照,在酒精依赖的父母和他们的孩子中血小板血清素(5-HT)的摄取较高。 Rausch及其同事[25]显示,相比于FH-对照,父亲为酒精依赖的的成年男性具有较高的血小板5-HT摄取的平均Vmax。在日本人样本中,与具有SS基因型的对象相比,具有L等位基因的(例如,LL和LS基
因型)酗酒者显著较早出现酒精依赖[26]。 在韩国男性样本中,L等位基因在酒精依赖个体中的频率显著高于对照组[27]。 然而,在欧洲和墨西哥-美洲人样本中,SS基因型(而非LL基因型)与反社会型酗酒具有相关性[28,29],因此,遗传风险显然不像单等位基因变异导致酒精依赖的风险增加那么简单。我们小组之前报道过,与LOA男性和健康对照相比,血小板5-HT的摄取在EOA男性中较多[30]。 虽然在正常成人样本中,血小板5-HT的摄取在L携带者中多于具有SS基因型的个体[18],但我们最近发现,在患有长期酒精依赖的成年人中,相比于SS纯合子携带者,在L-携带者(例如,LL和LS)
3
中5-HT的摄取以及 H-帕罗西汀与SERT的结合都有所降低[31],并且血小板5-HT功
能的降低与饮酒年数相关。 总之,从家族风险和人群研究的上述结果支持了这一假说,即长期饮酒可能对SERT “有毒”并减弱L携带者表达的SERT活性[15,20,22]。
[0630] 本实施例的目的是根据饮酒模式或血清素能活性(通过血小板中的SERT密度和功能来测量)来确定SERT基因型(LL和S携带者)是否可以区分出AUD早发性青少年。 还检测了血小板SERT测量值与当前和终身饮酒的关系。 据猜测,血小板的测量值(SERT结合和功能)与SERT基因型有关,部分由于相对较短的饮酒史。具体而言,预计LL基因型的具有AUD的青少年表现出比S基因型(LS,SS)更高的SERT功能和SERT
密度。还测试了饮酒史、当前的饮酒量、或两者是否决定了SERT基因型如何改变SERT在具有酒精使用障碍的青少年中的功能。
[0631] 材料与方法
[0632] 参与者-参与者是年龄在18-20岁之间具有酒精使用障碍并且未寻求治疗的青年人。 使用来自Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorder第四版(DSM-IV;American Psychiatric Association,1994)中的标准,参与者被诊断为酒精滥用或酒精依赖。所有志愿者都有良好的身体状态(通过全面体检、正常限度内的心电图(EKG)和具有可接受的参数的实验室筛查测试来确定),他们每个饮酒日至少饮用3个标准饮酒量,在筛查中呼气酒精水平为零,并且具有英语读写能力。 排除标准包括除了酒精或大麻使用障碍以外的当前或终身轴I DSM-IV物质使用障碍。 在过去30天内,使用除大麻以外的其它非法物质的对象被排除。 精神病学排除标准包括在目前的精神抑郁症、双相情感障碍、创伤后压力障碍、精神异常或在之前30天内经过药物治疗的注意力缺陷多动障碍(attentiondeficit hyperactivity,ADHD)。 内科排除标准包括肝酶高于正常范围4倍、和/或升高的胆红素(>110%每种正常界限)、需要医疗干预或密切监管的严重的内科共病、临床上显著的酒精戒断、在前30天内接受过酒精滥用或依赖治疗或者(如果是女性的话)怀孕。 所有参与者都给出了书面知情同意。 该研究得到了德克萨斯大学健康科学中心机构审查委员会的批准。
[0633] 诊断方法 经过 训练的治疗师 使用Children’s Interview forPsychiatric Syndromes(ChIPS),其严格遵循于精神疾病DSM-IV标准并且已显示是精确的以及为青少年和小于20岁的青年人提供了有效的精神疾病诊断[32]。 使用Adolescent Diagnostic Interview(ADI)在定式临床会谈中诊断当前和终身的物质使用障碍[33,34]。主要研究者采用最佳评估诊断程序(Best Estimate Diagnostic Procedure)阐明差异并建立会谈的可靠性[35,36],以及监测参与者在整个研究中自我报告的一致性。最近报告的饮酒和终身饮酒通过使用时间线跟退法与患者会谈来确定[37]。
[0634] 一般设计和方法本实验设计采用横断式回溯性研究。 经初步筛选,合格的参与者给出血液用于进行血小板5HT功能及基因分型的测定。 从每个参与者中抽取50ml血液以获取血小板用于测定摄取进完整血小板中的5-HT以及帕罗西汀与血小板膜的结合。此外,抽取10ml血液样品用于测定SERT基因型。
[0635] 血小板悬液和血小板膜制备物将50ml血液抽进含有10ml柠檬酸葡萄糖(ACD)缓冲液的60ml聚丙烯注射器中。然后,在Beckman TJ-6离心机中,于23℃以150g将血液离心20分钟以获取富含血小板的血浆(PRP)。 使用Coulter计数器model S-plus VI对PRP中的血小板计数,并通过加入血小板缓冲液(137mM KCl,1mM MgCl2,5.5mM葡萄8
糖,5mM HEPES,pH 7.4)将其调整为3×10 个血小板/ml,以制备仅用于血清素摄取实验的PRP。使用3ml经调整的PRP用于血小板血清素摄取实验,其在抽血当天进行。为了制备用于帕罗西汀结合实验的血小板膜,使用了剩余的PRP。 每毫升PRP中加入1ml前列腺素I2溶液(300ng/ml)以防止离心过程中血小板的损失,然后以550g离心样品。
用血小板缓冲液重悬所得的血小板沉淀,然后再以35,000g离心。 用1ml血小板缓冲液重悬血小板膜沉淀,然后保存于-80℃,直到进行帕罗西汀结合实验那天。
[0636] 完整血小板的血清素摄取在21名参与者中进行血小板5-HT摄取实验。 使用经调整的PRP悬浮液来测定血小板的5-HT摄取。 试管准备两份并装有六种不同浓度的3
(62.5nM至2000nM)[H]5-HT以及含或不含50μM氟西汀的100μM的巴吉林。 这些试
管都在37℃孵育5分钟,然后通过加入含有107个血小板的100μl经调整PRP开始反应。
将试管在37℃再孵育5分钟;然后使用Brandel Cell Harvester通过使其迅速滤过Whatman GF/B滤膜而终止反应。 使用冰冷的清洗缓冲液(50mMTris-HCl,150mMNaCl和20mM
乙二胺四乙酸(EDTA))清洗滤膜3次。 滤膜被置于含有5ml Beckman Ready Protein+闪烁计数液的闪烁瓶中,立即计数。通过将总摄取量减去非特异性摄取量(氟西汀管)计算
7
出特异性摄取量。血小板中最大5-HT摄取率(Vmax)表示为fmol5-HT/min-10 血小板,TM
平衡常数(Km)表示为nM。 使用Graph Pad Prism4软件中的一位点双曲函数(one-site hyperbolic function)计算Km和Vmax。
[0637] 帕罗西汀与血小板膜的结合使用血小板膜来测定血小板与帕罗西汀的结合。 试管准备两份并含有孵育缓冲液(50mM Tris-HCl,5mM KCl和120mM NaCl)和6种不同浓3
度(0~2nm)的含或不含150mM氟西汀的 [H]帕罗西汀。 在加入血小板膜之前,使用
取自每个试管的40ml等份,确定每个试管中帕罗西汀的实际浓度。 通过加入80mg血小板膜蛋白开始实验,然后将试管在23℃孵育1小时。通过加入冰冷的清洗缓冲液(50mM Tris HCl,150mM NaCl,20mM EDTA)并使用Brandel CellHarvester将其用经0.3%聚乙烯亚胺处理的Whatman GF/B滤膜迅速滤过以终止反应。 使用冰冷的清洗缓冲液冲洗滤膜
3次,干燥过夜,然后将滤膜置于含有5ml Beckman Ready Protein+闪烁计数液的闪烁瓶中,然后在Beckman LS-6500液体闪烁计数仪上计数。40ml等份的每分钟衰变量(DPM)被转换成帕罗西汀的nM,从而获得每管中帕罗西汀的实际浓度。 用帕罗西汀的总结合和非特异性结合对每个实际浓度作图。 通过从总结合中减去非特异性结合计算出特异性结合。 使用Prism4软件(Graphpad)计算帕罗西汀结合的Kd和Bmax。 帕罗西汀结合
(Bmax)表示为fmol/mg血小板膜蛋白,Kd表示为nM。 蛋白质浓度采用BioRad方法和
SPECTRAmax PLUS384微盘分光光度计来测定。
[0638] 基因分型在加入研究是抽取用于测定SERT基因型的血液样品。 将白细胞从血浆中分离出来并重悬,根据制造商的指导,使用PUREGENEGentra系统分离DNA。 利用聚合酶链式反应(PCR)从~50ng DNA扩增5′-HTTLPR 44bp启动子区域的重复多
态性,其使用两种引物:5’-CGTTGC CGC TCT GAA TGC CAG-3’和5’-GGA TTC
TGG TGC CAC CTAGAC GCC-3’,并且在25μl终体积中包含0.5U的Tf1 DNA聚合酶
(Epicentre)、1×PCR缓冲液、1.5ml MgCl2、200lμM dNTP、1×增强剂以及0.6lμM每种引物。 PCR条件为:94℃ 30秒,70℃ 30秒和72℃30秒,以及72℃ 7分钟的最终延伸,并最终维持在4℃。 使用4%MetaPhor琼脂糖(Cambrex,Rockland,ME)进行的凝胶电泳分离,使用溴化乙锭/UV使其可视化,检测到SCL4A基因启动子区域的两种变体长(L)和短(S):片段大小分别为464bp和420bp)[16]。
[0639] 统计分析 对血小板变量(完整血小板摄取血清素的Km和Vmax,以及帕罗西汀结合到血小板质膜上的Kd及Bmax)的结果变量的平均值和标准差进行了检测。 得到了结果变量的非正常分布。计划进行的分析包括Pearson相关性分析以研究血小板变量之间的关系。T-检验用来确定针对5HT功能的协变量(Bmax Kd Vmax和KM)在LL基因型对S基因型、在精神失常、当前和终生饮酒方面是否存在组间差异。
[0640] 结果 基因型分布如下:LL,n=8;LS,n=9;SS,n=4。 由于在样品中S携带者(LS和SS)是优势基因型,LS和SS合并用于分析组间差异(例如,LL对S携带者)。
[0641] LL和S携带者在年龄或种族方面没有显著差异(见表1)。 然而,LL组具有显著较早的开始饮酒年龄和较长的饮酒时间,但在最近的饮酒量方面没有显著差异。 LL组还有显著较高程度的注意力不集中和运动方面的冲动特质(motor components of trait impulsivity),并且在所有BIS-11冲动特质中有存在显著差异的趋势。 根据DSM-IV标准,所有参与者都具有酒精使用障碍。 其它DSM-IV精神病群体中的各基因型组在没有显著差异。
[0642] 表2和图4显示了血小板研究的结果。携带LL基因型的参与者与S携带者相比具有显著较高的Bmax和Kd,这表明更大量的SERT具有较低的帕罗西汀亲和力。 各基因型组间在血小板的血清素摄取功能性测量中没有差异。
[0643] 讨论主要的发现是,SERT基因型预测了在具有酒精使用障碍的青少年中开始饮酒年龄和饮酒时间以及SERT与血小板结合性质的差异。具体来说,具有LL基因型的青少年在较小的年龄就开始饮酒,并且与S携带者相比,其表现出以较低亲和力结合更多3
的 H-帕罗西汀。
[0644] 尽管两组参与者都在青春期开始具有酒精使用障碍并且目前年龄相同(即平均年龄为18.7岁),具有LL基因型的参与者与S携带者相比在显著更早的年龄开始饮酒(即13.5岁对15.2岁)。 这一结果与Johnson描述的假设相一致[22],其预测LL基因型与早发性问题饮酒相关。 同样还与Johnson的假设即LL人群比S-携带者具有更高程度的行为脆弱性(即冲动特质)[1,15,22]相一致。 根据文献(其提出LL-基因型可能在突触间隙有较少的5-HT,并且具有与较高冲动水平相关的5-HT较低的中枢周转(central turnover)[1,15,22]),后一发现是令人感兴趣的。令人感兴趣的是,在当前的饮酒水平上没有显著的组间差异,其与在校大学生的报告(其显示S携带者具有更严重的酗酒表现[38])形成对比。
[0645] 之前成年人群的研究结果普遍表明,在欧洲和墨西哥-美洲人群中,SS基因型与反社会型酗酒相关[28],而在亚洲人群中,LL基因型与酗酒风险相关[26,29]。 本研究的青少年人群包括高加索人、“白种人”(西班牙裔、混血的或混合的)以及美洲印第安人世系的参与者。结果表明,LL基因型可能与更大的冲动性相关,从而增加了在较早年龄(青少年)开始经历问题饮酒的风险。鉴于SS基因型与焦虑和压力相关疾病的相关性[15,39],另一种假设是,在高加索人青少年长成到上大学年龄的青年人时,其它环境因素(如压力)与S基因型相互作用,从而产生焦虑或情感困扰并导致更严重的饮酒和更高酗酒风险。
[0646] 之前的成人研究表明,相比于S携带型,LL基因型与中枢SERT结合的增加[20]和正常对象血小板5-HT摄取的增加(但不结合)[18]相关。 然而,在成人酗酒者中似乎不是这样。已知与具有SS纯合子的成年酗酒者相比,具有L等位基因的成年酗酒者具有3
减少的 H-帕罗西汀结合和5-HT的摄取,并推测这种影响与问题饮酒的年龄有关[31]。
目前的研究结果表明,具有LL基因型的青年问题饮酒者最初有正常模式的SERT结合增加,但S携带者没有正常的SERT结合。 因此,有理由推测随着继续大量饮酒,具有早发性饮酒和更长的饮酒时间的青年比成年酗酒者具有更早开始的SERT下调。
[0647] 实施例2-表1人口分布、饮酒史和目前的精神疾病
[0648]
[0649] (*)在包括Barratt冲动量表(BIS)完全作为协变量时,酒精使用时间仍显著。DD:过去90天中每日平均饮酒量;DDD:过去90天中每个饮酒日的平均饮酒量;
PDA:过去90天中戒瘾日的百分比;(+)所有参与者都符合当前的酒精使用障碍标准;
(**)三个参与者符合酒精滥用的DSM-IV-TR标准。注意力缺陷多动障碍(ADHD)、
对立违抗性障碍(ODD)、品行障碍(CD)
[0650] 实施例2-表25HT摄取和帕罗西汀结合的测量值的组间差异
[0651]
[0652] 提示:数据被转换成自然对数形式进行T-险测分析。
[0653] 结论 本研究结果对以下假说提供了部分支持,即在目前饮酒并具有酒精使用障碍的青少年中,那些具有LL基因型的青少年表现出更大的冲动性,在较早的年龄就开始3
饮酒,并且血小板SERT与 H-帕罗西汀的结合增加。这些结果扩大了我们目前对SERT基因5′启动子调控具有AUD之青少年的SERT的认识。该研究提供了初步的研究结果,其进一步表明SERT功能的血小板和遗传测定可以是有用的方法,以研究在脆弱性的病因中和酗酒发病或中毒的风险中生物与环境因素之间复杂的相互作用。
[0654] 实施例2的参考文献
[0655] 1.Johnson,B.A.and N.Ait-Daoud,Psychopharmacology,2000.149:p.327-344.[0656] 2.LeMarquand et al.,Biological Psychiatry,1994.36:p.326-337.
[0657] 3.LeMarquandet al.,American Journal of Psychiatry,1999.156:p.1771-1779.[0658] 4.Stoltenberg,S.F.,Alcoholism:Clin.Exp.Res.,2003.27:p.1853-1859.[0659] 5.Linnoila et al.,Life Sciences,1983.33:p.2609-2614.
[0660] 6.Fils-Aime,M.L.,et al.,Archives of General Psychiatry,1996.53(3):p.211-216.
[0661] 7.Cloninger,C.,Science,1987.236:p.410-416.
[0662] 8.Virkkunen et al.,Archives of General Psychiatry,1987.44:p.241-247.[0663] 9.Virkkunen et al.,Archives of General Psychiatry,1996.53:p.523-529.[0664] 10.Swann et al.,Psychopharmacology,1999.143:p.380-384.
[0665] 11.Grunbaum,J.A.,et al.,Morb.Mort.Wkly Rpt.,Surveil.Sum.2002.51(4):p.1-62.
[0666] 12.McBridc,ct al.,Critical Rcvicws in Neurobiology,1998.12:p.339-369.[0667] 13 Virkkunen,et al.,Journal of Psychiatry and Neuroscience,1995.20:p.271-275.
[0668] 14.Virkkunen,et al.,Epidemiology,Neurobiology,Psychology,Family Issues.,M.Galanter,Editor.1997,Plenum Pres.s:New York.p.173-189.
[0669] 15.Heinz et al.,Psychopharmacology,2004.174:p.561-570.
[0670] 16.Heil et al.,Journal of Neurochemistry,1996.66:p.2621-2624.
[0671] 17.Heils et al.,Journal of Neural Transmission,1997.104:p.1005-1014.[0672] 18.Greenberg et al.,American Journal of Medical Genetics,1999.88:p.83-87.[0673] 19.Lesch,et al.,Science,1996.274:p.1527-1531.
[0674] 20.Heinz,et al.,Biological Psychiatry,2000.47:p.643-649.
[0675] 21.Mcltzcr,ct al.,Psychiatry Rcscarch,1998.24:p.263-269.
[0676] 22.Johnson,B.A.,et al.,Alcoholism:Clin.Exp.Res.,2000.24(10):p.1597-1601.
[0677] 23.Schuckit,et al.,Biological Psychiatry,1999.45:p.647-651.
[0678] 24.Ernouf,et al.,Life Sciences,1993.52:p.989-995.
[0679] 25.Rausch,J.L.,et al.,Neuropsychopharmacology,1991.4(2):p.83-6.[0680] 26.Ishiguro,ct al.,Alcoholism:Clin.Exp.Rcs.,1999.23:p.1281-1284.[0681] 27.Kweon,et al.,Journal of Psychiatric Research,2005.39:p.371-376.[0682] 28.Feinn, et al., American Journal of Medical Genetics PartB(NeuropsychiatricGenetics),2005.133B:p.79-84.
[0683] 29.Konishi,et al.,Alcohol,2004.32:p.45-52.
[0684] 30.Javors,et al.,Alcohol and Alcoholism,2000.35:p.390-393.
[0685] 31.Johnson,et al.,Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry,in press.[0686] 32.Rooney,et al.,Administration manual of the ChIPS.1999,Washington,D.C.:American Psychiatry Press.
[0687] 33.Winters,et al.,Adoles.Diagnostic Interview Schedule and Manual.1993,LosAngeles:Western Psychological Services.
[0688] 34.Winters,K.C.,et al.,Psychology of Addictive Disorders,1993.7:p.185-196.[0689] 35.Leckman et al.,Archives of General Psychiatry,1982.39:p.879-883.[0690] 36.Kosten,et al.,American Journal of Psychiatry,1992.149:p.1225-1227.[0691] 37.Sobell,L.C.,Sobell,M.B.,Timeline follow-back:A technique for assessing self-reported alcohol consumption.,in Measuring Alcohol Consumption:Psychosocial andbiochcmical mcthods,E.R.Littcn,Allcn,J.,Editor.1992,Humana Prcss Inc.:Totwa,N.J.p.41-72.
[0692] 38.Covault et al.,Biological Psychiatry,2007.61(5):p.609-16.
[0693] 39.Lesch,K.P.,European Journal of Pharmacology,2005.526:p.113-124.[0694] 40.Dawes,et al.,Alcohol and Alcoholism,2004.39(3):p.166-177.
[0695] 41.Pine,et al.,Archives of General Psychiatry,1997.54:.839-846.[0696] 42.Soloff et al.,Alcoholism:Clin.Exp.Res.,2000.24(11):p.1609-1619.[0697] 43.Twitchell et al.,Alcoholism:Clin.Exp.Res.,2000.24(7):p.972-979.[0698] 44.Twitchell,et al.,Alcoholism:Clin.Exp.Res.,2001.25(7):p.953-959.[0699] 实施例3-LL型酗酒者经过昂丹司琼治疗后嗜酒严重度极大地降低
[0700] 5-HT3上调增强了多巴胺的功能(Blandina等1989;Blandina等1988;DeDeurwaerdere等1998),多巴胺是调节酒精奖赏效应的主要神经递质。这种上调可能由于酗酒发作而增强,因为5-HT3受体被增强的程度与基质5-HT神经递质的水平呈负相关(Lovinger 1991;Lovinger1999;Lovinger和Zhou 1994;Lovinger和Zhou 1998;Zhou和Lovinger1996;Zhou等1998)。 因此,昂丹司琼可以通过阻断5-HT3受体的上调在具有假定的LL变体优势的EOA中发挥不同的作用,从而改善血清素能功能障碍并降低酒精的奖赏效应。
[0701] SERT在5′-HTTLPR的多态性变异同样可以解释具有假定的SS/SL优势的A型酗酒者(类似于LOA)对SSRI治疗有响应(Pettinati等2000)。 然而,这种相关性可能不通过5-HT3机制介导。 本文提出:在Pettinati等的以SS/SL形式为主的A型酗酒者中,基质血清素能功能是正常的。因此,长期SSRI治疗产生了适度的5-HT神经传递的增加以及长期的多巴胺能活性的抑制,从而抵销了长期饮酒过程中的酒精奖赏效应。 具有5′-HTTLPR SS/SL形式的个体当接受长期的SSRI治疗时,可预期会在急性酒精摄入时经历类似的适度的抗奖赏效应。 与此相反,长期SSRI治疗对于具有假定LL优势的B型酗酒者(Kranzler等1996)可能不能减少长期饮酒,这是因为血清素能活性已大大增加(因为这种状态下只有相对较少的SERT转运体),随后的显著的低多巴胺状态可能引起嗜酒缓解,从而使这种神经化学状态正常化。 长期SSRI治疗可能对具有LL变体的急性饮酒个体中的5-HT神经传递几乎没有影响,因为基础血清素再摄取已被大大提高了。
[0702] 本研究用于确定昂丹司琼的治疗效果是否与5′-HTTLPR的LL变体的表达和饮酒相关。
[0703] 材料与方法
[0704] 在预先计划的中期分析中,检测了加入到为期12周的随机对照药物治疗试验中的226个酒精依赖个体(年龄在18-65岁)的数据,以确定昂丹司琼对5-HTT基因具有等位基因差异以及开始酗酒的年龄存在差异的个体的饮酒的影响。 所有这些个体均在圣安东尼奥的德克萨斯大学健康科学中心有记录。简单地说,该研究的设计为2(LL对LS/SS)×2(早发性对迟发性)×2(昂丹司琼4μg/kg b.i.d.对安慰剂)。 以下推论性结果是针对饮酒的严重性——每日饮酒量(DDD)。
[0705] 人口分布数据为:74%为男性,26%为女性;48%为早发性酗酒者,52%为迟发性酗酒者;20%为西班牙裔,80%为白种人。 各治疗组之间在人口分布上无显著差异(p>0.05)。 昂丹司琼4μg/kg b.i.d.和安慰剂组的DDD基线平均值(SD)(过去90天)也是相似的--分别为9.83(4.63)和9.85(4.49)。 根据意向性治疗原则,针对所有随机对象进行推论性分析。分析计划首先计算每周的DDD。然后,我们使用每周DDD和基线DDD(在过去90天内)之间的差异作重复测量。混合模型法(SAS PROCMIXED)被用来
研究治疗效果、基因型(LL对LS/SS)、治疗和基因型的相互作用、年龄、发病年龄(早发对迟发)、性别、问题饮酒发病的年龄、基线DDD水平的调整。 此外,还包括时间随机斜率用于研究每周DDD的时间趋势。
[0706] 结果-实施例3
[0707] 可以观察到,昂丹司琼和安慰剂组的DDD具有大致线性的随时间递减模式,因此,随着时间的推移所有组都改善了其嗜酒(F=32.96,p<0.0001)。 下表(表1-实施例3)显示了安慰剂组和治疗组(即昂丹司琼)中不同基因型针对DDD的细胞对比。
[0708] 此外,还有一个主要的治疗效果(F=5.64,p=0.02)。治疗和基因型的相互作用非常显著(F=6.99,p=0.0083)。 另外,发病年龄的影响较不显著(F=3.68,p=0.06)。 LL组减少DDD有显著的影响(F=5.64,p=0.02)和时间效应(F=12.69,p
=0.0007)。从表中,细胞对比显示,LL组中DDD的减少是由于:与其它等位基因类型相比,昂丹司琼LL组具有更显著的DDD减少。 事实上,昂丹司琼在LL个体减少DDD
中作用的效果值(Cohen’s d)较大(即0.08)。 整个治疗期间,不同基因型和治疗条件组从基线减少的的平均(SEM)DDD为:昂丹司琼LL组为5.70(0.64),昂丹司琼LS/SS
组为3.45(0.44),安慰剂LL组为3.54(0.67),安慰剂LS/SS组为4.25(0.45)。 约70%进入双盲阶段的对象完成了试验。
[0709] 这些有前景的数据提供了第一手证据,即与LS/SS同伴相比,LL基因型酗酒者经过昂丹司琼治疗后饮酒严重程度有了显著较大的下降。
[0710] 实施例3-表1
[0711]
[0712] 至关重要的是,这些对于血清素能药物的新发现恢复了这种观念,即酗酒是一种异质性疾病,其与不同神经化学物质的异常相关。 因此,特异性针对一个或多个这些潜在异常的药物很可能是强大的治疗工具,并且对它们的试验应当增进我们对这种疾病的科学认识。
[0713] 实施例4-基于不同的5′-HTTLPR和血清素转运体基因SLC6A43′-UTR的基因型预测对治疗之响应性的方法,以及基于该差异的治疗方法
[0714] 基于实施例1-3中所述的实验结果,进行了一系列研究以确定昂丹司琼是否对具有5′-HTTLPR之LL基因型、rs10421733′-UTR之TT基因型或者这些基因型之组合的对象的差异性治疗有药效。
[0715] 材料与方法
[0716] 对象:289名酒精依赖男性和女性加入了该为期12周的治疗试验,在其中他们接受昂丹司琼(4μg/kg)或安慰剂。 所有对象每周接受一次认知行为治疗作为他们的标准化心理治疗。 对所有对象进行基因分型。
[0717] 统计方法:针对每个主要的饮酒后果,使用混合效应模型(mixed-effects model)来研究治疗和基因型及其相互作用。 所述模型包括随机截距和随机斜率,并针对协变量(如研究前参与者的90天平均饮酒水平、年龄、性别、种族(高加索人和西班牙裔)以及中心)进行调整。 方差组分协方差矩阵被用来模型化截距和斜率的不同方差和它们之间的协方差。治疗、基因型、年龄和中心的相互作用被首先包括于该模型中。 如果不显著的话,它们将被最终模型排除。
[0718] 结果:对于每个饮酒日的饮酒量(DDD)的结果,发现rs1042173对于DDD(p=0.003)、rs1042173与5′-HTTLPR L/S等位基因(LL,LS/SS)的相互作用效应(p=
0.021)以及5′-HTTLPR L/S等位基因与治疗的相互作用效应(p=0.028)有显著的主要影响。 与TG/GG基因型的患者相比,TT基因型的患者具有多于1-DDD的减少(平均
差异=-1.16,95%CI:-1.93至-0.39,p=0.003)。出乎意料的是,同时具有LL和TT基因型的患者(LT)的DDD减少明显高于具有rs1042173和5′-HTTLPRL/S等位基因之
其它基因型组合的患者(p<0.05),并且LT基因型的患者比那些具有LL和TG/GG基因
型的患者(LG)具有多于2-DDD的减少(平均差异=-2.06,95%CI:-3.27至-0.85,
p=0.001)。 当使用昂丹司琼治疗时,与TG/GG基因型患者相比,TT基因型的患者对治疗作出更有效地响应(平均差异=-1.31,95%CI:-2.36至-0.25,p=0.016)。 当我们将LL基因型的患者与具有LS/SS基因型的患者进行比较时,观察到了类似的治疗效果(平均差异=-1.41,95%CI:-2.46至-0.36,p=0.009),并且在LL基因型的患者中,治疗组中的患者比安慰剂组中的患者具有多于1.5-DDD的减少(平均差异=-1.50,
95%CI:-2.70至-0.31,p=0.013)。
[0719] 针对其它饮酒测量也观察到了类似的效果。
[0720] 结论:昂丹司琼在具有5′-HTTLPR之LL基因型的酒精依赖个体中表现出优越的减少重度饮酒的治疗效果,该效果在那些还具有rs10421733′-UTR之TT等位基因的个体中得以增强。这些数据表明,昂丹司琼对酒精依赖个体具有重要的药效。 该研究证实了一种方法,其中被鉴定为具有这些等位基因中任一种或其组合的酒精依赖个体可以使用昂丹司琼进行有效地治疗。
[0721] 实施例1和4展示的数据表明,相对于具有G等位基因的酒精依赖对象,在T等位基因纯合的酒精依赖对象中,较高程度的重度饮酒与对昂丹司琼治疗的易感性相关。
[0722] 本文引用的每篇专利、专利申请和出版物的公开作为整体通过引用并入本文中。
[0723] 本文包含了参考文献的标题以供参考并帮助寻找某些章节。 这些标题并不是要限制其所描述的概念的范围,并且这些概念适用于整个申请中的其它章节。
[0724] 虽然已公开本发明的具体实施方案,但很明显,本领域的其它技术人员可在不背离本发明的真正精神和范围的情况下设计出本发明的其它实施方案和变动。
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