发明背景

雄激素在出生后发育中起着重要作用，这在肾上腺功能初现和阴 毛初现方面最为明显。雄激素的产生促进与男性和女性青春期生长有 关的肌骨骼合成代谢。在青春期，卵巢和和睾丸的雄激素决定着青春 期体毛、痤疮、和性欲的增强。在男性中，暴露于内源雄激素的100 倍的高水平将导致在骨质量、肌肉质量(阳性氮平衡)和上身力量方 面的性别二态性，从而需要正常的性发育(外生殖器、精子发生、前 列腺和精囊成熟)。青春期的延迟将降低在成人期间所达到的最高骨 质量。(Bhasin，S.等人，Eds.雄激素的药理学、生物学、和临床应 用：当前状况和未来前景。Wiley-Liss，Inc.：New York，1996)。在 女性中，自然绝经引起卵巢雌激素产生的实质性完全丧失，并使卵巢 雄激素的产生逐渐减少大约50％。绝经后雄激素产生的减少在精力和 性欲的降低方法是很明显的，并且在很多女性中是血管运动综合症的 重要原因。雄激素排出量的降低还被认为是-与垂体生长激素(GH) 分泌的下降和胰岛素衍生的生长因子1(IGF1)作用的衰退一道-是 与年龄有关的少肌症(sarcopenia)、阴性氮平衡和骨质量丧失的原因。 (Vestergaard等人，性激素取代对胰岛素样生长因子系统和骨矿质 的影响：在参与“丹麦人骨质疏松症预防研究”的595位围绝经期女 性中的交叉和纵向研究，J Clin Endocrinol Metab.84：2286-90，1999； 和Bhasin等人，Eds.雄激素的药理学、生物学、和临床应用：当前 状况和未来前景，Wiley-Liss，Inc.：New York.1996)。绝经期后骨质 疏松症主要是由雌激素的缺乏造成的。然而，很多接受雌激素替代治 疗的女性仍然随着老化而丧失骨质并发展为骨质疏松性骨折(虽然与 服用雌激素的那些相比处于较低的比率)，这表明雌激素和雄激素对 于女性和男性的骨健康都起着重要作用。同时发生的骨质量、肌肉质 量以及肌肉力量的减少会在大于65岁的男性和女性中增加跌到特别 是髋骨折的危险。事实上，全部髋骨折的三分之一发生在男性中。

雄激素受体(AR)属于核受体总科并以配体依赖的方式控制转 录(Brinkman等人，“雄激素受体激活与功能的机理”，J.Ster.Biochem. Mol.Biol.69，307-313，1999)。在雄激素结合时，AR直接结合到特 定的DNA序列以刺激转录，所述DNA序列存在于被称作雄激素反应 要素(AREs)的雄激素反应基因的启动子区。用ARE-依赖的转录作 为标准，可以将结合到AR并刺激ARE-依赖转录的介质分为激动剂 类，而把结合到AR并抑制ARE-依赖转录的介质分为拮抗剂类。若 干天然或合成的雄激素激动剂已被用于治疗肌骨骼或血细胞生成病 症，并被用于激素替代治疗。另外，AR拮抗剂，例如氟他胺或比克 路德，被用于治疗前列腺癌。然而，由于不良作用例如激动剂引起的 多毛症和前列腺增大和拮抗剂引起的骨损失、骨折、女样乳房症和少 肌症，这些雄激素激动剂或拮抗剂的临床应用受到了限制。因此，得 到具有组织选择性激动活性、增加骨形成和肌肉质量但不会导致男性 化的适合的雄激素，将会是非常有用的。

骨质疏松症的特点在于由骨吸收(破坏)与骨形成之间的不平衡 引起的骨损失，其以大约1-4％的速率始于第4个十年并持续至终生 (Eastell，“绝经后骨质疏松症的治疗”，New Eng.J.Med.338：736， 1998)。在美国，目前大约有20,000,000人患有起因于骨质疏松症的 可察觉的脊骨骨折。另外，每年大约有250,000归因于骨质疏松症的 髋骨折，在头两年内伴随12％-20％的死亡率，同时30％的患者在 骨折后需要家庭护理并且多数人决不会再完全走动。在绝经后的女性 中，雌激素的缺乏导致骨吸收的增加引起每年5％左右的脊骨骨损失， 而这一现象在绝经后马上就会发生。因此，这种疾病的首要治疗/预防 是用双膦酸酯类、雌激素、选择性雌激素受体调节剂(SERMs)和降 钙素来抑制骨吸收。然而，对于已经损失有效量的骨的患者来说，骨 吸收抑制剂缺乏以恢复骨质量。用双膦酸酯类治疗取得的脊柱BMD 的增加可以达到用阿伦膦酸盐治疗7年后的11％。另外，因为部位与 部位之间骨周转率是不同的；在脊骨的小梁骨中高于在长骨的皮质 中，骨吸收抑制剂在增加髋BMD和预防髋骨折中作用不大。因此， 增加长骨的皮质/骨膜的骨形成和骨质量的骨合成代谢介质，将会解决 在特别是具有高危险髋骨折的患者的骨质疏松治疗中未满足的需要。 骨合成代谢介质还补充骨吸收抑制剂，以小梁薄膜为目标，产生生物 机械学有利的骨结构。(Schmidt等人，蛋白同化甾类：甾族化合物在 女性中对骨的作用，1996，In：J.P.Bilezikian等人，Ed.Principles of Bone Biology.San Diego：Academic Press.)

若干研究为雄激素在女性和男性中具有骨合成代谢作用的理论提 供了证据。蛋白同化甾类，例如癸酸诺龙或二氢睾酮，已被证明能够 增加绝经女性的骨质量。在近来用组合的睾酮和雌激素给药的研究 中，雄激素对绝经后骨质疏松中的骨的有益作用有许多资料证明。 (Hofbauer等人，“雄激素对骨代谢的作用：近来的进展和争论”，Eur. J.Endocrinol.140，271-286，1999)。相对于单独用雌激素治疗，组 合治疗显著增加BMD(腰和髋)的上升速度和程度。另外，结合了 促雄性孕激素(炔诺酮)而不是醋酸甲羟孕酮的雌激素-孕激素组合， 在髋BMD中产生更大的改善。这些结果近来在一项大规模的(N＝ 311)2年、双盲对照研究中已经被证实，在该项研究中口服结合型 雌激素(CEE)和甲睾酮的组合被证明能够有效促进脊柱和髋的骨质 量的增加，而结合型雌激素的单独治疗却能够预防骨损失(在手术绝 经的女性中进行的雌激素-雄激素和结合型雌激素的2年、双盲对照研 究：对骨矿质、症状和脂质状况的作用。J.Reprod Med.44(12)： 1012-20，1999)。尽管雄激素在绝经后的女性中具有有益的作用，由 于其不合乎需要的引起男性化和代谢作用，雄激素的应用受到了限 制。来自Watts及其同事的数据证明在用CEE+甲睾酮治疗的女性中 热潮红有所减少；然而这些女性中的30％遭受痤疮和面毛显著增加之 苦，这是目前雄激素药物疗法的并发症(Watts等人，在手术绝经的 女性中进行的口服雄激素与雌激素加雄激素在骨矿质密度、绝经症 状、和脂质-脂蛋白profiles上的对照研究，Obstet.Gynecol.85，529- 537，1995)。而且，如在其它研究中所获知，将甲睾酮添加到CEE 中能够显著降低HDL水平。因此，目前雄激素治疗的引起男性化和 代谢副作用情况为开发用于骨的组织选择性雄激素激动剂提供了有力 的基本理由。

普遍确认，与女性中的雌激素的作用相类似，雄激素在男性骨代 谢中起着重要作用。(Anderson等人，患有骨质疏松症的性腺激素正 常的男性中补充雄激素-6个月的治疗对骨矿质密度和心血管危险因 素的作用，Bone 18：171-177，1996)。即使在患有确认的骨质疏松症 的性腺激素正常的(eugonadal)男性中，对睾酮治疗的治疗反应提 供了更多的证据，即雄激素发挥着重要的骨合成代谢作用。在5-6 个月中，作为对250mg睾酮酯IMq两周(p＝0.001)的反应，平均 腰BMD从0.799gm/cm2增加至0.839g/cm2。雄激素缺乏的普遍情况 发生于患有阶段D前列腺癌(转移)并经受雄激素剥夺治疗(ADT) 的男性中。内分泌睾丸切除术是通过长效GnRH激动剂来达到的，而 雄激素受体阻断是用氟他胺或比克路德(AR拮抗剂)完成的。作为 对激素剥夺的反应，这些男性遭受热红潮、严重的骨损失、虚弱和疲 劳。近来在患有阶段D前列腺癌的男性中进行的试验研究中，骨质减 少(50％对38％)和骨质疏松症(38％对25％)在经受ADT一年以 上的男性中比在未经受ADT的患者中更为普遍(Wei等人，对前列 腺癌的雄激素剥夺治疗导致严重的骨密度损失，泌尿学54：607-11 1999)。在经受ADT(P＝0.008)的男性中，腰脊柱BMD明显地较 低。因此，除了对骨质疏松症使用组织选择性AR激动剂外，在骨和 肌肉中缺乏拮抗作用的前列腺中的组织选择性AR拮抗剂，可以单独 或作为常规ADT例如GnRH激动剂/拮抗剂的附加剂用于前列腺癌的 治疗。

另外，据报道，发现用抗雄激素氟他胺治疗的患有胰腺的患者延 长了生存时间。(Greenway，B.A.，Drugs & Aging，17(3)，161， 2000)。本发明组织选择性雄激素受体调节剂可以单独或作为用抗雄 激素治疗的附加剂，用于胰腺癌的治疗。

组织选择性AR激动剂的可能性是由雄激素不敏感性(AIS)提 示的，其起因于位于X染色体上的AR基因中的突变。(Quigley等人， 雄激素受体缺陷：过去，临床，和分子前景。Endocrine Reviews.16： 546-546，1995)。这些突变引起不同程度的雄激素不敏感性。尽管完 全缺乏雄激素响应发展为具有女性类型骨骼的女性显型，AR的细微 突变(一个氨基酸替代)在通常具有男性类型骨骼男性性发育中，可 以导致部分AIS具有不同程度的异常。男性性器官发育中的类似的畸 变也发现于在5α-还原酶2型基因中具有突变的个体中，所述5α-还原 酶2型基因中的突变使睾酮转化为5α-二氢-睾酮(5α-DHT) (Mendonca等人，归因于类固醇5α-还原酶2缺乏的男性假两性畸： 诊断，心理评价，和处理，Medicine(Baltimore)，75：64-76(1996))。 这些患者显示具有正常男性骨骼的男性器官的部分发育，表明睾酮不 能代替α-DHT作为生殖器发育中的AR激活剂。这种对某些组织的 配体特异性，增加了具有AR激动活性的雄激素化合物能够对某些组 织例如骨具有特异性，而在其它组织例如导致男性化的组织缺乏活性 的可能性。

近来在类固醇激素受体领域的发展揭示了由AR和其它核受体控 制的转录的复杂特性(Brinkman等人，雄激素受体激活和作用机理， J.Ster.Biochem.Mol.Biol.69，307-3131999)。在结合于ARE作为 同质二聚体时，由激动剂结合的AR通过募集大量酶的辅激活剂配合 物包括GRIP1/TIF2、CBP/p300和其它辅激活剂来刺激转录。AR转 录功能活性被功能性地图踞于N-末端区域(NTD)和C-末端配体结 合区域(LBD)-也分别被称作激活功能AF1和AF2。AR的特征是 配体媒介的AR NTD与LBD的相互作用(N-C相互作用(，这种相 互作用对于大多数配体诱发的转录激活是至关重要的。另外，由配体 结合的AR还能够抑制经由蛋白-蛋白与转录因子配物例如AP1、NFKB 和Ets家系的转录。AR激动剂诱发的转录激活和抑制是前后(细胞 类型和启动子(依赖的并且是可以被AR逆转的，由此提供配体依赖、 前后特异性激动/拮抗作用的可能性。因此，雄激素配体可以产生组织 选择性AR激动作用或部分AR激动/拮抗作用，并且被命名为选择性 AR调节剂(SARMs)。

本领域中所需要的是能够产生如同雄激素替代治疗一样的正反应 而没有不合乎需要的副作用的化合物。对身体的不同组织发挥选择性 作用的雄激素化合物也是需要的。在本发明中，我们开发出了用一系 列体外细胞分析来辨认SARMs的方法，所述体外细胞分析能够作出 AR的以配体为媒介的激活轮廓，例如(i)N-C相互作用，(ii)转录抑制， (iii)依赖API或AF2或AR的天然形式的转录激活。本发明SARM 化合物，与上面所列方法等同，显示体外组织选择性AR激动作用， 即骨中的激动作用(在骨质疏松的啮齿动物模型中刺激骨形成)前列 腺中的拮抗作用(在阉割的啮齿动物中对前列腺增生的最小作用和由 AR激动剂诱发的前列腺增生的拮抗作用)。这样的化合物对于治疗男 性和女性中的骨质疏松来说是理想的，所述化合物可以单一疗法或者 与骨吸收抑制剂例如双膦酸酯类、雌激素、SERMs、组织蛋白酶K 抑制剂、αVβ3拮抗剂、降钙素、质子泵抑制物组合。SARM化合物 可以用于治疗前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。 而且，本发明化合物显示对皮肤的最小作用(痤疮和面毛生长)因而 可以用于治疗多毛症。另外，本发明化合物能够表现出肌肉生长因而 可以用于治疗少肌症和虚弱。而且，本发明化合物能够在中枢神经系 统中表现出雄激素激动作用，因而可以用于治疗血管运动性症状(热 潮红)并且能够能量和性欲，特别是在绝经后的女性中。本发明化合 物因其具有恢复骨的能力而单独或作为常规GnRH激动剂/拮抗剂疗 法的辅助物，用于前列腺癌的治疗，或者因其具有拮抗前列腺中的雄 激素和使骨骼系统中的骨损耗最小化的能力而作为抗雄激素治疗的替 代。而且，本发明化合物因其恢复骨的能力而作为用抗雄激素治疗的 辅助物，用于胰腺癌的治疗，或者因其抗雄激素特性而作为单独药剂， 与常规抗雄激素相比具有骨保护的优点。另外，本发明化合物能够增 加血细胞例如红血球和血小板的数目，因而可以用于治疗血细胞生成 病症例如再生障碍性贫血。最后，本发明化合物具有对脂质代谢的最 小影响，因此，就上面所列它们的组织选择性雄激素激动作用而言， 本发明化合物对于性腺功能减退(雄激素缺乏)的男性是理想的激素 替代疗法。

US 5,696,130；US 5,688,808；US 6,093,821；和WO 01/16139非 甾体类固醇调节化合物。

WO 03/026568；WO 03/26568；WO 03/011302和U.S.2003/0065004 公开了作为雄激素受体调节剂的雄甾烷衍生物。

16-或17β-取代的雄甾烷衍生物公开于下列文献：U.S.4,220,775； U.S.4,377,584；U.S.5,084,574；5,116,983；U.S.5,237,064；U.S. 5,438,061；U.S.5,620,986；U.S.5,639,741；U.S.5,693,809；U.S. 5,693,810；U.S.5,696,266；U.S.5,710,275；US 5,777,134；U.S. 5,817,802；U.S.5,994,362；U.S.2001/0001099A1；WO 92/16213； WO 93/23038；WO 93/23039；WO 93/23048；WO 93/23053； WO 94/07909；WO 94/20104；WO 95/00531；WO 95/00532；WO 97/30069，EP 0 572 166；Solomons，等人，″17β-氨基-4-氮杂-5α-雄 甾烷及衍生物的合成和抗菌特性″，J.Pharm.Sci.63(1)：19(1974)； Rasmusson等人，″作为鼠前列腺5α-还原酶抑制剂的氮杂甾族化合物 ″，J.Med.Chem.27：1690(1984)；Rasmusson，等人，″氮杂甾族化 合物：抑制5α-还原酶和雄激素受体结合的结构-活性关系″J.Med. Chem.29(11)：2298(1986)；Li等人，″作为人5α-还原酶和雄激素受 体拮抗剂抑制剂的17-(N-烷基/芳基甲酰胺基和N-烷基/芳烷基/芳基酰 胺基)-4-甲基-4-氮杂-3-氧代-5α-雄烷-3-酮的合成与体外活性″J.Med.. Chem.38(7)：1158(1995)；Lourdusamy等人，″作为I型5α-还原酶 选择性抑制剂的17-[N-亚脲基-N，N′-二取代]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3- 酮的合成与体外活性研究″Bioorg.Med.Chem.5(2)：305(1997)；Chen 等人，″作为仓鼠胁腹和耳中5α-还原酶抑制剂的17β-(N-烷基/芳基甲 酰胺基)和17β-[N-烷基/芳基)烷基/芳基酰胺基]-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷 -3-酮的活性″Can.J.Invest.Dermatol.111(2)：273(1998)。

Tolman等人，″4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄-1-烯-17β-N-芳基-甲 酰胺：雄激素阻断5α-还原酶抑制与雄激素受体体外结合的途径″，J. Steroid Biochem.Molec.Biol.60(5-6)：303(1997)，公开了在4-氮杂- 5α-雄烷-3-酮 17β-酰胺5α-还原酶2型抑制剂的1-2位上，A环的4- N-甲基取代和不饱和提高了雄激素受体的亲和力，以及在17-甲酰胺 上N-芳基取代提高了对5α-还原酶的1型同功酶的亲和力。Tolman 等人断定，这些化合物在前列腺癌的治疗中是有用的，并将提供完全 的雄激素阻断。

U.S.5,945,412；WO 98/25623和WO 98/25622涉及5α-还原酶抑 制剂的应用，分别包括16-取代的-5α-雄烷-3-酮、非那司提和17-烷基 -4-氮杂-5α-雄烷-3-酮，作为抗吸收剂用于预防和治疗骨损失和预防， 和治疗骨质疏松、骨质减少以及其中可以在抑制骨损失中受益的其它 疾病，包括：佩吉特病、恶性高钙血症、牙周病、关节松弛和转移性 骨病，以及减少椎骨或非椎骨的骨折危险。在骨质疏松的治疗中，骨 吸收抑制剂的活性不同于组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的活 性。本发明SARM刺激骨的形成，优先作用于决定着大部分骨强度 的皮质骨，而不是抑制骨吸收。相反，骨吸收抑制剂优先作用于小梁 骨。

                        发明概述

本申请公开了如本文所定义的结构式(I)化合物，所述化合物可用 于以组织选择性方式在需要这样调节的患者中调节雄激素受体的方 法，以及用于在患者中激动雄激素受体的方法，而尤其是用于在骨和/ 或肌肉组织中激动雄激素受体以及在男性患者的前列腺中或女性患者 的子宫中拮抗雄激素受体的方法。这些化合物，单独或与其它活性剂 组合，可用于治疗由雄激素缺乏引起的或通过雄激素给药可以减轻的 疾病，包括：骨质疏松、牙周病、骨折、骨再造手术后的骨损伤、少 肌症、虚弱、皮肤衰老、男性性功能减退、女性中的绝经后症状、女 性性功能障碍、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、再生障碍 性贫血和其它血细胞生成病症、胰腺癌、肾癌、关节炎和关节修复。 另外，这些化合物单独或与其它活性剂组合，用作药物组合物的组分。

                      发明详述

本发明涉及用作组织选择性雄激素受体调节剂(SARM)的化合 物。

可以按照本文描述的方法制备的本发明化合物，已被发现是雄激 素受体(SARM)的组织选择性调节剂。在一个方面，本发明化合物可 以在患者中用于激动雄激素受体，而特别是激动骨和/或肌肉组织中的 雄激素受体，拮抗男性患者前列腺中或女性患者子宫中的雄激素受 体，以及激动骨和/或肌肉组织中的雄激素受体。在本发明的另一个方 面，结构式I的化合物可用于激动骨和/或肌肉组织中的雄激素受体， 以及拮抗男性患者前列腺中或女性患者子宫或皮肤中的雄激素受体。 如实施例中所详细描述，可以通过刺激骨质疏松的啮齿动物模型中的 骨形成来测定骨中的激动作用，并且可以通过观察对阉割的啮齿动物 中的前列腺生长的最小作用，以及由AR激动剂诱导的前列腺生长的 拮抗作用，来测定在前列腺中的拮抗作用。

本发明的另一个方面是用一系列体外基于细胞的试验鉴定SARM 的方法。在这些系列试验(实践中所述测定可以任何次序进行)的第一 步中，通过测定用MMP1/荧光素酶启动子和恒河猴AR(RhAR)瞬时 转染的HEP G-2细胞中，人MMP-1启动子的恒河猴AR-依赖性抑制， 来确定雄激素受体(AR)激动剂的特征(Schneikert等人，雄激素受体- Ets蛋白相互作用是下调甾族化合物激素为介质的基质金属蛋白酶表 达的新机理，J Biol Chem.Sep 27：271(39)：23907-13，1996)。在该 实例中，恒河猴AR通过与结合到关联Ets上的特征未确定的因子的 蛋白-蛋白相互作用，来介导MMP1启动子的配体依赖性启动子抑 制。在该试验中，SARM通过抑制转录而显示出激动剂活性。通过AR 介导的化合物的体内男性化可能性，是通过它稳定地装配AR N-末端 /C-末端相互作用的能力而在体内得到反映的(He等人，人雄激素受体 配体结合域中的激活功能介导与NH(2)-末端域的域间联系”，J Biol Chem.274：372191999)。已经开发出了两种转录试验来筛选在体内诱 导男性化作用的可能性降低了的化合物。在第一个转录试验中，通过 激活的雄激素受体介导的体内男性化可能性是在CV-1猴肾细胞中， 在哺乳动物2-杂交试验中，用rhAR配体诱导N-末端/C-末端相互作 用的能力来反映的。在该试验中，SARM表现出弱的激动剂活性或者 没有激动剂活性。在第二个转录试验中，在完全男性化雄激素激动剂 存在下以相同方式试验同一受试化合物，定量测定该化合物拮抗由完 全雄激素激动剂所诱导的刺激作用的能力，在该试验中，本发明SARM 表现出拮抗剂活性。

在本发明的另一个方面，结构式I的化合物拮抗男性患者前列腺 中或女性患者子宫中的雄激素受体，而不是体毛生长的皮肤或声带中 的雄激素受体，激动骨和/或肌肉组织中的雄激素受体，而不是控制血 脂水平的器官(例如肝脏)中的雄激素受体。这些化合物，单独或与其 它活性剂组合，用于治疗由雄激素缺乏引起的或者通过雄激素给药可 以减轻的疾病，包括：骨质疏松、骨质减少、糖皮质素诱发的骨质疏 松、牙周病、HIV-消耗、癌恶病质、骨折、骨再造手术后的骨损伤、 肌肉营养不良、少肌症、虚弱、皮肤衰老、男性性腺功能减退、女性 中的绝经后症状、女性性功能障碍、早熟卵巢衰竭、自身免疫性疾病、 动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、再生障碍性贫血和其它血 细胞生成病症、关节炎和关节修复。另外，本发明化合物可用于治疗 胰岛素抗性，包括NIDDM，肥胖症和与肥胖症有关的生长迟缓，高 胰岛素血症，以及代谢综合症，或如Johannsson，J.Clin Endocrin. Metabl 82：727-34(1997)中所定义的“综合症X”。另外，本发明化合 物可单独或与其它活性剂组合用作药物组合物的组分。

本发明化合物，单独或与其它活性剂组合，可用于治疗由雄激素 缺乏引起的或通过雄激素给药可以减轻的疾病，包括但不限于：骨质 疏松、骨质减少、糖皮质素诱发的骨质疏松、牙周病、HIV-消耗、癌 恶病质、骨折、骨再造手术后的骨损伤、肌肉营养不良、少肌症、虚 弱、皮肤衰老、男性性腺功能减退、女性中的绝经后症状、女性性功 能障碍、早熟卵巢衰竭、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇 血症、高脂血症、再生障碍性贫血和其它血细胞生成病症、关节炎和 关节修复。本发明化合物还可用于提高瘦人的体重，降低胰岛素抗性 和糖尿病的危险性，以及用于治疗胰岛素抗性，包括NIDDM，肥胖 症和与肥胖症有关的生长迟缓，高胰岛素血症，以及代谢综合症，或 如Johannsson，J.ClinEndocrin.Metabl 82：727-34(1997)中所定义的 “综合症X”。治疗是通过向需要这样治疗的患者给药治疗有效量的 结构式I化合物来实现的。

在前列腺癌的治疗中，本发明化合物也可以用作常规雄激素排空 疗法的辅助物，以恢复骨、使骨的损失最小化并保持骨矿质密度。在 这种方式中，它们可以与常规雄激素排空治疗一起使用，所述常规雄 激素丧失治疗包括使用GnRH激动剂/拮抗剂例如亮丙立德。在前列 腺癌的治疗中，本发明化合物可以与抗雄激素例如氟他胺、羟基氟他 胺(氟他胺的活性形式)和CasodexTM(ICI 176,334的商标，得自Imperial Chemical Industries PLC，目前是Astra-Zeneca)联合使用。

此外，本发明化合物因其雄激素拮抗特性或者作为抗雄激素例如 氟他胺、羟基氟他胺(氟他胺的活性形式)和CasodexTM(ICI 176,334的 商标)辅助物，也可以用于胰腺癌的治疗。

结构式I的化合物对脂质代谢具有最小的负作用，因此，就上面 所列它们的组织选择性雄激素激动作用而论，本发明化合物用于性腺 功能减退(雄激素缺乏)的男性的激素替代治疗是理想的。

另外，本发明化合物增加血细胞例如红血球和血小板的数目，因 而可以用于血细胞生成病症例如再生障碍性贫血的治疗。

本发明化合物由下面化学式I描述：

其中：

“a”和“b”独立地选自单键或双键；

X选自：

(1)-C(O)-，

(2)-C(O)-O-，

(3)-C(O)-N(R7)-，和

(4)-S(O)n-；

R1选自：

(1)C1-3烷基，

(2)C2-3链烯基，

(3)C3-6环烷基，

(4)C1-3烷基，其中一个或多个氢原子已被氟原子置换，

(5)芳基，和

(6)芳基-C1-3烷基；

R2选自：

(1)芳基，所述芳基是取代的或未取代的，

(2)C1-8烷基，所述烷基是取代或未取代的，

(3)全氟C1-8烷基，

(4)芳基-C1-6烷基-，

(5)C2-8链烯基，所述链烯基是取代的或未取代的，

(6)芳基-C2-8链烯基，所述基团是取代的或未取代的，

(7)C3-8环烷基，所述基团是取代的或未取代的，和

(8)环杂烷基，所述基团是取代的或未取代的；

R3选自H、全氟C1-8烷基、未取代的或被1-3个卤素原子取代的C1-8 烷基，或者R2和R3与氮原子以及它们所连接于其上的“X”部分一 起形成5-7元杂环，所述杂环任选含有一个或两个选自N、S和O的另外的杂原子，任选具有一个或多个不饱和度，任选与6元杂芳环 或芳环稠合，并且所述杂环是未取代的或取代的；

R4和R5分别独立地选自

(1)氢，

(2)卤素，

(3)芳基，

(4)C1-8烷基，

(5)C3-8环烷基，

(6)C3-8环杂烷基，

(7)芳基C1-6烷基，

(8)氨基C0-6烷基，

(9)C1-6烷基氨基C0-6烷基，

(10)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(11)芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，

(12)(芳基C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(13)C1-6烷硫基，

(14)芳基C0-6烷硫基，

(15)C1-6烷基亚磺酰基，

(16)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(17)C1-6烷基磺酰基，

(18)芳基C0-6烷基磺酰基，

(19)C1-6烷氧基C0-6烷基，

(20)芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，

(21)羟基羰基C0-6烷基，

(22)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(23)芳基C0-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(24)羟基羰基C1-6烷氧基，

(25)羟基C0-6烷基，

(26)氰基，

(27)硝基，

(28)全氟C1-4烷基，

(29)全氟C1-4烷氧基，

(30)C0-6烷基羰基，

(31)C1-6烷基羰基氧基，

(32)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(33)C1-6烷基羰基氨基，

(34)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(35)C1-6烷基磺酰基氨基，

(36)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(37)C1-6烷氧基羰基氨基，

(38)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(39)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(40)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(41)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(42)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(43)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(44)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，和

(45)螺-C3-8环烷基；

或者，R4和R5一起形成氧代基或＝CH-R6或被R6取代的螺C3-7 环烷基环；

R6选自：

(1)氢，和

(2)C1-4烷基；

R7选自H、全氟C1-8烷基和未被取代的或被1-3个卤素原子取代的 C1-8烷基；

n选自0、1、和2；

或者它们的可药用盐。

在本发明的一个实施方案中，“b”是单键。在该实施方案的一个 类别中，“b”是单键，且“a”是双键。在该实施方案的一个类别中， “b”是单键，且“a”是单键。

在本发明的另一个实施方案中，“b”是双键。在该实施方案的一 个类别中，“b”是双键，且“a”是双键。在该实施方案的另一个类 别中，“b”是双键，且“a”是单键。

在本发明的一个实施方案中，R1选自：

(1)C1-3烷基，

(2)C2-3链烯基，

(3)C3-6环烷基，

(4)三氟甲基，

(5)苯基，

(6)苯基-C1-3烷基。

在本发明的另一个实施方案中，R1选自：

(1)C1-3烷基，

(2)C2-3链烯基，

(3)C3-6环烷基，和

(4)三氟甲基。

在本发明的还另一个实施方案中，R1选自：

(1)C1-2烷基，

(2)C3-6环烷基，和

(3)三氟甲基。

在本发明的还另一个实施方案中，R1选自

(1)甲基，

(2)环丙基，和

(3)三氟甲基。

在该实施方案的一个类别中，R1选自甲基和环丙基。在该实施方 案的一个亚类别中，R1是甲基。

在本发明的一个实施方案中，R2是芳基，所述芳基未被取代或被 1-3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)芳基，

(3)C1-8烷基，

(4)C3-8环烷基，

(5)C3-8环杂烷基，

(6)芳基C1-6烷基，

(7)氨基C0-6烷基，

(8)C1-6烷基氨基C0-6烷基，

(9)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(10)芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，

(11)(芳基C0-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(12)C1-6烷硫基，

(13)芳基C0-6烷硫基，

(14)C1-6烷基亚磺酰基，

(15)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(16)C1-6烷基磺酰基，

(17)芳基C0-6烷基磺酰基，

(18)C1-6烷氧基C0-6烷基，

(19)芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，

(20)羟基羰基C0-6烷基，

(21)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(22)芳基C0-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(23)羟基羰基C1-6烷氧基，

(24)羟基C0-6烷基，

(25)氰基，

(26)硝基，

(27)全氟C1-4烷基，

(28)全氟C1-4烷氧基，

(29)C1-6烷基羰基氧基，

(30)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(31)烷基C1-6羰基氨基，

(32)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(33)C1-6烷基磺酰基氨基，

(34)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(35)C1-6烷氧基羰基氨基，

(36)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(37)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(38)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(39)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(40)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(41)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(42)C0-6烷基羰基C0-6烷基，

(43)芳基C0-6烷基羰基C0-6烷基，和

(44)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基。

在该实施方案的一个类别中，R2是芳基，所述芳基被1-3选自 下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)芳基，

(3)C1-6烷基，

(4)C3-8环杂烷基，

(5)苄基，

(6)氨基，

(7)C1-6烷基氨基，

(8)C1-6烷硫基，

(9)C1-6烷氧基，

(10)羟基，

(11)氰基，

(12)硝基，

(13)全氟C1-4烷基，

(14)三氟甲氧基，

(15)氧代基，

(16)甲基羰基氧基，

(17)甲基羰基氨基，

(18)甲基磺酰基氨基，

(19)甲氧基羰基氨基，

(20)甲基氨基羰基氨基，

(21)二甲基氨基羰基氨基，

(22)二甲基氨基羰基氧基，和

(23)甲基羰基。

在本发明的该实施方案的一个亚类别中，R2是芳基，所述芳基被 1或2个选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)甲基，

(3)C1-2烷氧基，

(4)羟基，

(5)氰基，

(6)硝基，

(7)三氟甲基，

(8)三氟甲氧基，

(9)甲基羰基，

在本发明该类别的另一个亚类别中，R2是芳基，所述芳基被一个 选自下列的取代基取代：

(1)氟，

(2)氯，

(3)溴，

(4)甲基，

(5)甲氧基，

(6)乙氧基，

(7)羟基，

(8)三氟甲基，

(9)三氟甲氧基，和

(10)乙酰基。

在本发明的一个实施方案中，R2选自苯基、萘基、吡啶基、吡咯 基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、 苯并噁唑基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并(1，3) 二氧杂环戊烷基、苯并(1，4)二氧杂环己烷基、噁唑基、异噁唑基、噻 唑基、异噻唑基、茚满基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢萘啶基、 苯并噻吩基、咪唑并吡啶基、四氢苯并氮杂基、喹喔啉基、咪唑并 嘧啶基、环戊烯并吡啶基、酞嗪基、四氢喹啉基、羟吲哚基、异喹啉 基、咪唑并噻唑基、二氢咪唑并噻唑基、四唑基、三唑基、哒嗪基、 哌啶基、哌嗪基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基、吲唑基、吲唑啉酮、 二氢苯并呋喃基、2-苯并[c]呋喃酮、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、 四氢异喹啉、萘啶基、四氢萘啶基、异二氢吲哚基、三氮杂萘基、蝶 啶基、嘌呤基和喹啉基。

在本发明的一个类别中，R2选自：苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、 呋喃基、噻吩基、噻唑基、嘧啶基、噁唑基、呋喃基和哒嗪基，所述 基团是未取代的或取代的。

在所述本发明该类别的一个亚类别中，R2是苯基。

在本发明的另一个实施方案中，R2是C1-8烷基，所述烷基是未取 代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)C1-8烷基，

(3)C3-8环烷基，

(4)C3-8环杂烷基，

(5)氨基，

(6)C1-6烷基氨基，

(7)(C1-6烷基)2氨基，

(8)芳基C0-6烷基氨基，

(9)(芳基C0-6烷基)2氨基，

(10)C1-6烷硫基，

(11)芳基C0-6烷硫基，

(12)C1-6烷基亚磺酰基，

(13)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(14)C1-6烷基磺酰基，

(15)芳基C0-6烷基磺酰基，

(16)C1-6烷氧基，

(17)芳基C0-6烷氧基，

(18)羟基羰基，

(19)C1-6烷氧基羰基，

(20)芳基C0-6烷氧基羰基，

(21)羟基羰基C1-6烷氧基，

(22)羟基，

(23)氰基，

(24)硝基，

(25)全氟C1-4烷基，

(26)全氟C1-4烷氧基，

(27)氧代基，

(28)C1-6烷基羰基氧基，

(29)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(30)烷基C1-6羰基氨基，

(31)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(32)C1-6烷基磺酰基氨基，

(33)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(34)C1-6烷氧基羰基氨基，

(35)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(36)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(37)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(38)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(39)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(40)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(41)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，和

(42)螺-C3-8环烷基。

在本发明该实施方案的一个类别中，Ry是C1-6烷基，所述烷基是 未取代的或被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(1)氟，

(2)氯，

(3)C3-6环烷基，

(4)C3-6环杂烷基，

(5)氨基，

(6)C1-6烷基氨基，

(7)(C1-6烷基)2氨基，

(8)芳基C0-6烷基氨基，

(9)(芳基C0-6烷基)2氨基，

(10)C1-6烷硫基，

(11)芳基C0-1烷硫基，

(12)C1-6烷基亚磺酰基，

(13)芳基C0-1烷基亚磺酰基，

(14)C1-6烷基磺酰基，

(15)芳基C0-1烷基磺酰基，

(16)C1-6烷氧基，

(17)芳基C0-1烷氧基，

(18)羟基羰基，

(19)C1-6烷氧基羰基，

(20)芳基C0-1烷氧基羰基，

(21)羟基羰基C1-6烷氧基，

(22)羟基，

(23)氰基，

(24)硝基，

(25)全氟C1-4烷基，

(26)三氟甲氧基，

(27)氧代基，

(28)C1-6烷基羰基氧基，

(29)芳基C0-1烷基羰基氧基，

(30)C1-6烷基羰基氨基，

(31)芳基C0-1烷基羰基氨基，

(32)C1-6烷基磺酰基氨基，

(33)芳基C0-1烷基磺酰基氨基，

(34)C1-6烷氧基羰基氨基，

(35)芳基C0-1烷氧基羰基氨基，

(36)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(37)芳基C0-1烷基氨基羰基氨基，

(38)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(39)(芳基C0-1烷基)2氨基羰基氨基，

(40)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(41)(芳基C0-1烷基)2氨基羰基氧基，和

(42)螺-环丙基。

在本发明该类别的一个亚类别中，R2是C1-6烷基，所述烷基是未 取代的或者被1或2个独立地选自下列的取代基取代：

(1)氟，

(2)氯，

(3)氰基，

(4)甲氧基，

(5)羟基，和

(6)三氟甲基。

在本发明该实施方案的另一个亚类型中，R2独立地选自：

(1)甲基，

(2)乙基，

(3)正丙基，

(4)异丙基，

(5)正丁基，

(6)仲丁基，

(7)叔丁基，和

(8)正己基，

所述基团是未取代的或者被1或2个独立地选自下列的取代基取 代：

(a)氟，

(b)氨，

(c)氰基，

(d)甲氧基，

(e)羟基，和

(f)三氟甲基。

在本发明的另一个实施方案中，R2是全氟C1-8烷基。在本发明该 实施方案的一个类型中，R2是全氟C1-3烷基。在本发明该实施方案的 一个亚类型中，R2是三氟甲基。

在本发明另一个实施方案中，R2是芳基-C1-6烷基-，其中芳基是 未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)C1-8烷基，

(3)C3-8环烷基，

(4)芳基，

(5)芳基C1-3烷基-，

(6)氨基，

(7)氨基C1-6烷基-，

(8)C1-3酰氨基，

(9)C1-3酰氨基C1-6烷基，

(10)C1-6烷基氨基，

(11)C1-6烷基氨基C1-6烷基，

(12)二(C1-6)烷基氨基，

(13)二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基，

(14)C1-4烷氧基，

(15)C1-4烷硫基，

(16)C1-4烷基亚磺酰基，

(17)C1-4烷基磺酰基，

(18)C1-4烷氧基C1-6烷基，

(19)羟基羰基，

(20)羟基羰基C1-6烷基，

(21)C1-5烷氧基羰基，

(22)C1-3烷氧基羰基C1-6烷基，

(23)羟基羰基C1-6烷氧基，

(24)羟基，

(25)羟基C1-6烷基，

(26)氰基，

(27)硝基，

(28)三氟甲基，

(29)三氟甲氧基，

(30)C1-5烷基羰基氧基；

且其中烷基被1-3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)C3-8环烷基，

(3)C3-8环杂烷基，

(4)氨基，

(5)C1-6烷基氨基，

(6)(C1-6烷基)2氨基，

(7)芳基C0-6烷基氨基，

(8)(芳基C0-6烷基)2氨基，

(9)C1-6烷硫基，

(10)芳基C0-6烷硫基，

(11)C1-6烷基亚磺酰基，

(12)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(13)C1-6烷基磺酰基，

(14)芳基C0-6烷基磺酰基，

(15)C1-6烷氧基，

(16)芳基C0-6烷氧基，

(17)羟基羰基，

(18)C1-6烷氧基羰基，

(19)芳基C0-6烷氧基羰基，

(20)羟基羰基C1-6烷氧基，

(21)羟基，

(22)氰基，

(23)硝基，

(24)三氟烷基，

(25)三氟烷氧基，

(26)氧代基，

(27)C1-6烷基羰基氧基，

(28)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(29)C1-6烷基羰基氨基，

(30)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(31)C1-6烷基磺酰基氨基，

(32)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(33)C1-6烷氧基羰基氨基，

(34)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(35)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(36)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(37)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(38)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(39)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(40)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，和

(41)螺-C3-8环烷基。

在该实施方案的一个类别中，R2是苯基-C1-6烷基-，其中苯基是 未取代的或者被1或2个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)C1-3烷基，

(3)C3-6环烷基，

(4)苯基，

(5)苯基C1-3烷基-，

(6)氨基，

(7)氨基C1-6烷基-，

(8)C1-3酰氨基，

(9)C1-3酰氨基C1-6烷基，

(10)C1-6烷基氨基，

(11)C1-3烷基氨基C1-3烷基，

(12)二(C1-6)烷基氨基，

(13)二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基，

(14)C1-2烷氧基，

(15)C1-2烷硫基，

(16)C1-2烷基亚磺酰基，

(17)C1-2烷基磺酰基，

(18)C1-2烷氧基C1-6烷基，

(19)羟基羰基，

(20)羟基羰基C1-6烷基，

(21)C1-5烷氧基羰基，

(22)C1-3烷氧基羰基C1-6烷基，

(23)羟基羰基C1-6烷氧基，

(24)羟基，

(25)羟基C1-6烷基，

(26)氰基，

(27)硝基，

(28)三氟甲基，

(29)三氟甲氧基，和

(30)C1-5烷基羰基氧基；

且其中烷基被1-3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)C3-8环烷基，

(3)C3-8环杂烷基，

(4)氨基，

(5)甲基烷基氨基，

(6)二甲基氨基，

(7)苯基氨基，

(8)(苯基)2氨基，

(9)甲硫基，

(10)苯硫基，

(11)甲基亚磺酰基，

(12)苯基亚磺酰基，

(13)甲基磺酰基，

(14)苯基磺酰基，

(15)C1-3烷氧基，

(16)苄氧基，

(17)羟基羰基，

(18)甲氧基羰基，

(19)苯氧基羰基，

(20)羟基羰基C1-6烷氧基，

(21)羟基，

(22)氰基，

(23)硝基，

(24)三氟烷基，

(25)三氟烷氧基，

(26)氧代基，

(27)甲基羰基氧基，

(28)苯基羰基氧基，

(29)甲基羰基氨基，

(30)苯基羰基氨基，

(31)甲基磺酰基氨基，

(32)苯基磺酰基氨基，

(33)甲氧基羰基氨基，

(34)苯氧基羰基氨基，

(35)二甲基氨基羰基氨基，

(36)苯基氨基羰基氨基，

(37)二甲基氨基羰基氨基，

(38)二苯基氨基羰基氨基，

(39)二甲基氨基羰基氧基，

(40)二苯基氨基羰基氧基，和

(41)螺-C3-8环烷基。

在该实施方案的一个类别中，R2是苯基-C1-6烷基-，其中苯基是 未取代的或者被1或2个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)甲基，

(3)C1-2烷氧基，

(4)羟基，

(5)硝基，

(6)三氟甲基，和

(7)三氟甲氧基。

在本发明的另一个实施方案中，R2是C2-8链烯基，所述链烯基是 未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(a)卤素，

(b)C1-8烷基，

(c)C3-8环烷基，

(d)C3-8环杂烷基，

(e)氨基，

(f)C1-6烷基氨基，

(g)(C1-6烷基)2氨基，

(h)芳基C0-6烷基氨基，

(i)(芳基C0-6烷基)2氨基，

(j)C1-6烷硫基，

(k)芳基C0-6烷硫基，

(l)C1-6烷基亚磺酰基，

(m)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(n)C1-6烷基磺酰基，

(o)芳基C0-6烷基磺酰基，

(p)C1-6烷氧基，

(q)芳基C0-6烷氧基，

(r)羟基羰基，

(s)C1-6烷氧基羰基，

(t)芳基C0-6烷氧基羰基，

(u)羟基羰基C1-6烷氧基，

(v)羟基，

(w)氰基，

(x)硝基，

(y)全氟C1-4烷基，

(z)全氟C1-4烷氧基，

(aa)氧代基，

(bb)C1-6烷基羰基氧基，

(cc)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(dd)C1-6烷基羰基氨基，

(ee)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(ff)C1-6烷基磺酰基氨基，

(gg)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(hh)C1-6烷氧基羰基氨基，

(ii)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(jj)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(kk)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(ll)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(mm)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(nn)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(oo)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，和

(pp)螺-C3-8环烷基。

在本发明该实施方案的一个类别中，R2是C2-3链烯基，所述链烯 基是未取代的或者被1-2个独立地选自下列的取代基取代：

(a)氟，

(b)氯，

(c)甲氧基，

(d)羟基，

(e)氰基，

(f)硝基，

(g)三氟甲基

(h)三氟甲氧基，和

(i)氧代基。

在本发明该实施方案所述类别的一个亚类别中，R2是C2-3链烯基。

在本发明的另一个实施方案中，R2是芳基C2-8链烯基，其中芳基 是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)C1-8烷基，

(3)C3-8环烷基，

(4)芳基，

(5)芳基C1-3烷基-，

(6)氨基，

(7)氨基C1-6烷基-，

(8)C1-3酰氨基，

(9)C1-3酰氨基C1-6烷基，

(10)C1-6烷基氨基，

(11)C1-6烷基氨基C1-6烷基，

(12)二(C1-6)烷基氨基，

(13)二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基，

(14)C1-4烷氧基，

(15)C1-4烷硫基，

(16)C1-4烷基亚磺酰基，

(17)C1-4烷基磺酰基，

(18)C1-4烷氧基C1-6烷基，

(19)羟基羰基，

(20)羟基羰基C1-6烷基，

(21)C1-5烷氧基羰基，

(22)C1-3烷氧基羰基C1-6烷基，

(23)羟基羰基C1-6烷氧基，

(24)羟基，

(25)羟基C1-6烷基，

(26)氰基，

(27)硝基，

(28)三氟甲基，

(29)三氟甲氧基，和

(30)C1-5烷基羰基氧基。

在该实施方案的一个类别中，R2是苯基C2-8链烯基，其中苯基是 未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)C1-3烷基，

(3)C3-6环烷基，

(4)苯基，

(5)苯基C1-3烷基-，

(6)氨基，

(7)氨基C1-6烷基-，

(8)C1-3酰氨基，

(9)C1-3酰氨基C1-6烷基，

(10)C1-6烷基氨基，

(11)C1-6烷基氨基C1-6烷基，

(12)二(C1-6)烷基氨基，

(13)二(C1-6)烷基氨基-C1-6烷基，

(14)C1-2烷氧基，

(15)C1-2烷硫基，

(16)C1-2烷基亚磺酰基，

(17)C1-2烷基磺酰基，

(18)C1-2烷氧基C1-6烷基，

(19)羟基羰基，

(20)羟基羰基C1-6烷基，

(21)C1-5烷氧基羰基，

(22)C1-3烷氧基羰基C1-6烷基，

(23)羟基羰基C1-6烷氧基，

(24)羟基，

(25)羟基C1-6烷基，

(26)氰基，

(27)硝基，

(28)三氟甲基，

(29)三氟甲氧基，和

(30)C1-5烷基羰基氧基。

在所述类别的一个亚类别中，R2是苯基C2-3链烯基，其中苯基是 未取代的或者被1-2个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)甲基，

(3)C1-2烷氧基，

(4)羟基，

(5)硝基，

(6)三氟甲基，和

(7)三氟甲氧基。

在所述类别的另一个亚类别中，R2是苯基乙烯基，其中苯基是未 取代的或者被选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)甲基，和

(3)三氟甲基。

在本发明的另一个实施方案中，R2是C3-8环烷基，所述环烷基是 未取代的或者被1-3个选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)芳基，

(3)C1-8烷基，

(4)C3-8环烷基，

(5)C3-8环杂烷基，

(6)芳基C1-6烷基，

(7)氨基C0-6烷基，

(8)C1-6烷基氨基C0-6烷基，

(9)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(10)芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，

(11)(芳基C0-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(12)C1-6烷硫基，

(13)芳基C0-6烷硫基，

(14)C1-6烷基亚磺酰基，

(15)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(16)C1-6烷基磺酰基，

(17)芳基C0-6烷基磺酰基，

(18)C1-6烷氧基C0-6烷基，

(19)芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，

(20)羟基羰基C0-6烷基，

(21)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(22)芳基C0-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(23)羟基羰基C1-6烷氧基，

(24)羟基C0-6烷基，

(25)氰基，

(26)硝基，

(27)全氟C1-4烷基，

(28)全氟C1-4烷氧基，

(29)氧代基，

(30)C1-6烷基羰基氧基，

(31)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(32)烷基C1-6羰基氨基，

(33)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(34)C1-6烷基磺酰基氨基，

(35)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(36)C1-6烷氧基羰基氨基，

(37)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(38)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(39)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(40)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(41)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(42)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(43)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，

(44)C0-6烷基羰基C0-6烷基，和

(45)螺-C3-8环烷基。

在所述实施方案的一个类别中，R2是C3-8环烷基，所述环烷基是 未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)苯基，

(3)C1-4烷基，

(4)C3-8环杂烷基，

(5)苄基，

(6)氨基，

(7)C1-4烷基氨基，

(8)C1-4烷硫基，

(9)C1-4烷氧基，

(10)羟基，

(11)氰基，

(12)硝基，

(13)全氟C1-4烷基，

(14)三氟甲氧基，

(15)氧代基，

(16)甲基羰基氧基，

(17)甲基羰基氨基，

(18)甲基磺酰基氨基，

(19)甲氧基羰基氨基，

(20)甲基氨基羰基氨基，

(21)二甲基氨基羰基氨基，

(22)二甲基氨基羰基氧基，和

(23)螺C3-8环烷基。

在本发明该类别的一个亚类别中，R2选自环丙基和环己基，所述 环丙基和环己基是未取代的或者被1-3个选自下列的取代基取代：

(1)氟，

(2)苯基，

(3)甲基，

(4)三氟甲基，

(5)甲氧基，

(6)羟基，

(7)氧代基，和

(8)螺C3-8环烷基。

在本发明该类别的另一个亚类别中，R2选自环丙基和环己基，所 述环丙基和环己基是未取代的或者被1-2个选自下列的取代基取代：

(a)氟，

(b)氯，

(c)苯基，

(d)甲基，

(e)C1-3烷基氨基，

(f)C1-3烷氧基，

(g)羟基，

(h)三氟甲基，

(i)三氟甲氧基，和

(j)氧代基。

在本发明的另一个实施方案中，R2是环杂烷基，所述环杂烷基是 未取代的或者被1-3个选自下列的取代基取代：

(a)卤素，

(b)芳基，

(c)C1-8烷基，

(d)C3-8环烷基，

(e)C3-8环杂烷基，

(f)芳基C1-6烷基，

(g)氨基C0-6烷基，

(h)C1-6烷基氨基C0-6烷基，

(i)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(j)芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，

(k)(芳基C0-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(l)C1-6烷硫基，

(m)芳基C0-6烷硫基，

(n)C1-6烷基亚磺酰基，

(o)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(p)C1-6烷基磺酰基，

(q)芳基C0-6烷基磺酰基，

(r)C1-6烷氧基C0-6烷基，

(s)芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，

(t)羟基羰基C0-6烷基，

(u)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(v)芳基C0-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(w)羟基羰基C1-6烷氧基，

(x)羟基C0-6烷基，

(y)氰基，

(z)硝基，

(aa)全氟C1-4烷基，

(bb)全氟C1-4烷氧基，

(cc)氧代基，

(dd)C1-6烷基羰基氧基，

(ee)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(ff)C1-6烷基羰基氨基，

(gg)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(hh)C1-6烷基磺酰基氨基，

(ii)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(jj)C1-6烷氧基羰基氨基，

(kk)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(ll)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(mm)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(nn)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(oo)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(pp)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(qq)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，

(rr)C0-6烷基羰基C0-6烷基，和

(ss)螺-C3-8环烷基；

条件是任何杂原子取代基都键合到环杂烷基环中的碳原子上。

在本发明该实施方案的一个类别中，R2是环杂烷基，所述环杂烷 基是未取代的或者被1-2个选自下列的取代基取代：

(a)氟，

(b)氯，

(c)苯基，

(d)C1-4烷基，

(e)苄基，

(f)氨基，

(g)C1-6烷基氨基，

(h)C1-6烷硫基，

(i)C1-6烷氧基，

(j)羟基，

(k)氰基，

(l)硝基，

(m)全氟C1-4烷基，

(n)三氟甲氧基，

(o)氧代基，

(p)甲基羰基氧基，

(q)甲基羰基氨基，

(r)甲基磺酰基氨基，

(s)甲氧基羰基氨基，

(t)甲基氨基羰基氨基，

(u)二甲基氨基羰基氨基，

(v)二甲基氨基羰基氧基，和

(w)螺C3-8环烷基，

条件是任何杂原子取代基都键合到环杂烷基环中的碳原子上。

在本发明所述类别的一个亚类别中，R2是环杂烷基，所述环杂烷 基是未取代的或者被1或2个选自下列的取代基取代：

(a)氟，

(b)苯基，

(c)C1-4烷基，

(d)C1-3烷氧基，

(e)羟基，

(f)三氟甲基，

(g)氧代基，和

(h)螺C3-8环烷基；

条件是任何杂原子取代基都键合到环杂烷基环中的碳原子上。

在本发明所述类别的另一个亚类别中，R2是环杂烷基，所述环杂 烷基是未取代的或者被1-2个选自下列的取代基取代：

(a)氟，

(b)氯，

(c)苯基，

(d)C1-4烷基，

(e)C1-3烷氧基，

(f)羟基，

(g)三氟甲基，

(h)三氟甲氧基，和

(i)氧代基。

条件是任何杂原子取代基都键合到环杂烷基环中的碳原子上。

在一个亚类别中，R2选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吗 啉基、哌嗪基、四氢呋喃基和八氢喹嗪基，所述基团是未取代的或者 是取代的。在另一个亚类别中，R2选自：四氢呋喃基、哌啶基、吡咯 烷基、吗啉基和八氢-2H-喹嗪基，所述基团是未取代的或者是取代的。 在本发明的另一个亚类别中，R2是四氢呋喃基。

R3选自H、全氟C1-8烷基和C1-8烷基，所述烷基是未取代的或被 1-3个卤素原子取代，或者R2和R3与氮原子以及它们所连接于其上 的“X”部分一起形成5-7元杂环，所述杂环任选含有一个或两个选 自N、S和O的另外的杂原子，任选具有一个或多个不饱和度，任选 与6元杂芳环或芳环稠合，所述杂环是未取代的或者被1-3个选自 下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)芳基，

(3)C1-8烷基，

(4)C3-8环烷基，

(5)C3-8环杂烷基，

(6)芳基C1-6烷基，

(7)氨基C0-6烷基，

(8)C1-6烷基氨基C0-6烷基，

(9)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(10)芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基，

(11)(芳基C0-6烷基)2氨基C0-6烷基，

(12)C1-6烷硫基，

(13)芳基C0-6烷硫基，

(14)C1-6烷基亚磺酰基，

(15)芳基C0-6烷基亚磺酰基，

(16)C1-6烷基磺酰基，

(17)芳基C0-6烷基磺酰基，

(18)C1-6烷氧基C0-6烷基，

(19)芳基C0-6烷氧基C0-6烷基，

(20)羟基羰基C0-6烷基，

(21)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(22)芳基C0-6烷氧基羰基C0-6烷基，

(23)羟基羰基C1-6烷氧基，

(24)羟基C0-6烷基，

(25)氰基，

(26)硝基，

(27)全氟C1-4烷基，

(28)全氟C1-4烷氧基，

(29)氧代基，

(30)C1-6烷基羰基氧基，

(31)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(32)C1-6烷基羰基氨基，

(33)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(34)C1-6烷基磺酰基氨基，

(35)芳基C0-6烷基磺酰基氨基，

(36)C1-6烷氧基羰基氨基，

(37)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(38)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(39)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(40)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(41)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(42)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(43)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，和

(44)螺-C3-8环烷基，

条件是任何杂原子取代基都键合到杂环中的碳原子上。

在本发明的实施方案中，R3选自H、全氟C1-8烷基和C1-8烷基， 所述烷基是未取代的或者被1-3个卤素原子取代。

在所述实施方案的一个类别中，R3选自H、全氟C1-3烷基和C1-3 烷基。在所述类别的一个亚类别中，R3选自H、三氟甲基和甲基。在 本发明的另一个亚类别中，R3是氢。

在本发明的另一个实施方案中，R2和R3与它们连接于其上的氮 原子一起形成5-7元杂环，所述杂环任选含有一个选自N、S和O的另外的杂原子，任选与苯环稠合，任选具有一个或多个不饱和度， 所述杂环是未取代的或者被1-2个选自下列的取代基取代：

(1)卤素，

(2)苯基，

(3)C1-3烷基，

(4)甲氧基，

(5)羟基，

(6)氰基，

(7)硝基，

(8)三氟甲基，

(9)三氟甲氧基，和

(10)氧代基，

条件是任何杂原子取代基都键合到杂环中的碳原子上。

在本发明该实施方案的一个类别中，R2和R3与它们连接于其上 的氮原子一起形成C5-7杂环，所述杂环任选与苯环稠合，并且是未取 代的或者被1-3个选自下列的取代基取代：

(1)氟，

(2)氯，

(3)苯基，

(4)甲基，

(5)甲氧基，

(6)羟基，

(7)氰基，

(8)硝基，

(9)三氟甲基，

(10)三氟甲氧基，

(11)氧代基，

条件是任何杂原子取代基都键合到杂环中的碳原子上。

在所述实施方案的一个类别中，R2和R3一起形成选自下列的基 团：二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、哌啶基和吡咯烷基， 所述基团是未取代的或者被1-3个选自下列的取代基取代：

(1)氟，

(2)氯，

(3)苯基，

(4)甲基，

(5)甲氧基，

(6)羟基，

(7)氰基，

(8)硝基，

(9)三氟甲基，

(10)三氟甲氧基，和

(11)氧代基，

条件是任何杂原子取代基都键合到所述杂环中的碳原子上。

在本发明的一个实施方案中，R4和R5分别独立地选自

(1)氢，

(2)卤素，

(3)苯基，

(4)C1-6烷基，

(5)环丙基

(6)环己基，

(7)C5-7环杂烷基，

(8)苄基，

(9)氨基，

(10)C1-6烷基氨基，

(11)(C1-6烷基)2氨基，

(12)芳基氨基，

(13)(芳基)2氨基，

(14)C1-6烷硫基，

(15)芳硫基，

(16)C1-6烷氧基，

(17)芳基氧基，

(18)羟基羰基，

(19)C1-6烷氧基羰基，

(20)芳基C0-6烷氧基羰基，

(21)羟基羰基C1-6烷氧基，

(22)羟基，

(23)氰基，

(24)硝基，

(25)三氟甲氧基，

(26)三氟甲基，

(27)C1-6烷基羰基氧基，

(28)芳基C0-6烷基羰基氧基，

(29)烷基C1-6羰基氨基，

(30)芳基C0-6烷基羰基氨基，

(31)C1-6烷氧基羰基氨基，

(32)芳基C0-6烷氧基羰基氨基，

(33)C1-6烷基氨基羰基氨基，

(34)芳基C0-6烷基氨基羰基氨基，

(35)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，

(36)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基，

(37)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，

(38)C0-6烷基羰基C0-6烷基，和

(39)(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基，

或者，R4和R5一起形成氧代基或者＝CH-R6或被R6取代的螺C3-7 环烷基。

在本发明的另一个实施方案中，R4和R5分别独立地选自

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)苯基，

(5)C1-3烷基，

(6)环丙基，

(7)苄基，

(8)氨基，

(9)C1-3烷氧基，

(10)苯基氧基，

(11)羟基羰基，

(12)羟基，

(13)氰基，

(14)硝基，

(15)三氟甲氧基，和

(16)三氟甲基，

或者，R4和R5一起形成氧代基或者＝CH-R6或者被R6取代的螺 C3-7环烷基环。

在本发明该实施方案的一个类别中，R4和R5分别独立地选自

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)甲基，

(5)乙基，

(6)甲氧基，

(7)羟基，

(8)三氟甲氧基，和

(9)三氟甲基，

或者R4和R5一起形成氧代基。

在所述类别的亚类别中，R4和R5分别是氢。

在本发明的一个实施方案中，R6选自氢和甲基。在所述亚类别的 一个类别中，R6是氢。

在本发明的一个实施方案中，R7选自氢、全氟C1-8烷基和C1-8烷 基，所述烷基是未取代的或者被1-3个氟或氯取代基取代。

在所述实施方案的类别中，R7选自氢、全氟C1-3烷基和C1-3烷基。 在所述类别的亚类别中，R7选自氢、三氟甲基和甲基。在本发明的另 一个亚类别中，R7是氢。

在本发明的一个实施方案中，n是2。在本发明的另一个实施方 案中，n是0。在本发明的另一个实施方案中，n是1。

结构式(I)的特定化合物包括：

(1)4-甲基-17β-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(2)4-甲基-17β-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(3)4-甲基-17β-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(4)4-甲基-17β-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(5)4-甲基-17β-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(6)4-甲基-17β-(4-氰基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(7)4-甲基-17β-(2-氯-吡啶-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(8)4-甲基-17β-(吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(9)4-甲基-17β-(吡啶-4-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(10)4-甲基-17β-(4-(羧基甲基)苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(11)4-甲基-17β-(吡啶-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(12)4-甲基-17β-(2-氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(13)4-甲基-17β-(3-氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(14)4-甲基-17β-(4-氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(15)4-甲基-17β-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(16)4-甲基-17β-(4-氯丁酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(17)4-甲基-17β-(4-溴丁酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(18)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-溴乙 基酯；

(19)4-甲基-17β-(2-甲基丙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(20)4-甲基-17β-(2-甲氧基乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(21)4-甲基-17β-(环丙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(22)4-甲基-17β-(乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(23)4-甲基-17β-(三氟乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(24)4-甲基-17β-(3，3，3-三氟丙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(25)4-甲基-17β-(2-氰基乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(26)4-甲基-17β-(2-甲基-2-羟基丙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(27)4-甲基-17β-(噻唑-4-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(28)4-甲基-17β-(嘧啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(29)4-甲基-17β-(嘧啶-4-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(30)4-甲基-17β-(噁唑-5-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(31)4-甲基-17β-(1-甲基-咪唑-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(32)4-甲基-17β-(呋喃-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(33)4-甲基-17β-(呋喃-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(34)4-甲基-17β-(噻吩-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(35)4-甲基-17β-(噻吩-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(36)4-甲基-17β-(哒嗪-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(37)4-甲基-17β-(5-甲基-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(38)4-甲基-17β-(5-氯-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(39)4-甲基-17β-(喹啉-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(40)4-甲基-17β-(喹啉-8-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(41)4-甲基-17β-(异喹啉-8-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(42)4-甲基-17β-(2-氯苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(43)4-甲基-17β-(3-氯苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(44)4-甲基-17β-(4-氯苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(45)4-甲基-17β-(甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(46)4-甲基-17β-[(2-三氟甲基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯- 3-酮；

(47)4-甲基-17β-[(4-三氟甲基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯- 3-酮；

(48)4-甲基-17β-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(49)4-甲基-17β-[(3-氯苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(50)4-甲基-17β-[(4-氯苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(51)4-甲基-17β-[(2，4-二氯苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(52)4-甲基-17β-[(3-氟苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(53)4-甲基-17β-[(4-氟苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(54)4-甲基-17β-[(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(55)4-甲基-17β-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(56)4-甲基-17β-[(2，5-二甲氧基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯- 3-酮；

(57)4-甲基-17β-[(3，5-二氟苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(58)4-甲基-17β-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(59)4-甲基-17β-(四氢呋喃-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(60)4-甲基-17β-(四氢呋喃-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(61)4-甲基-17β-(4-乙基-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(62)4-甲基-17β-(3-甲基-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(63)4-甲基-17β-(3-溴-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(64)4-甲基-17β-(4-溴-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(65)4-甲基-17β-[(2-苯基环丙基)酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(66)4-甲基-17β-[(2-氟苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(67)4-甲基-17β-[(吡啶-2-基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(68)4-甲基-17β-[(吡啶-3-基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(69)4-甲基-17β-[(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(70)4-甲基-17β-[3-(2-氟苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(71)4-甲基-17β-[3-(4-氟苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(72)4-甲基-17β-[3-(4-二氟甲基苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯 -3-酮；

(73)4-甲基-17β-[3-(2-氯苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(74)4-甲基-17β-[3-(3-氯苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(75)4-甲基-17β-[3-(4-氯苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(76)4-甲基-17β-[2-三氟甲基肉桂酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(77)4-甲基-17β-[2-氯肉桂酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(78)4-甲基-17β-[2-氟内桂酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(79)4-甲基-17β-[4-(2，5-二氯苯基)丁酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(80)4-甲基-17β-[4-(2-硝基苯基)丁酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(81)4-甲基-17β-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1- 烯-3-酮；

(82)4-甲基-17β-[丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(83)4-甲基-17β-[丁酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(84)4-甲基-17β-[(2-甲基)环丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(85)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-苯基 酯；

(86)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-氯苯 基酯；

(87)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-硝基 苯基酯；

(88)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-甲基 苯基酯；

(89)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-溴苯 基酯；

(90)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-氟苯 基酯；

(91)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-甲氧 基苯基酯；

(92)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-硝基 苯基酯；

(93)氨基甲酸](5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-3-萘基 酯；

(94)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-3-三氟 甲基苯基酯；

(95)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]]-乙基 酯；

(96)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-苄基 酯；

(97)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2，2，2- 三氟乙基酯；

(98)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-甲氧 基乙基酯；

(99)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-(2，2-二 甲基丙基)酯；

(100)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-氟 乙基酯；

(101)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-烯丙 基酯；

(102)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-甲基 酯；

(103)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-1-炔 丙基(propynoic)酯；

(104)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-(2-甲 基-2-丁基)酯；

(105)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-(三 氟甲基)苯基酯；

(106)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-(三 氟甲基)苯基酯；

(107)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-氟 苯基酯；

(108)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-3-氟 苯基酯；

(109)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-(2-羟 基-1-乙基)酯；

(110)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-甲 氧基苯基酯；

(111)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-3-甲 氧基苯基酯；

(112)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-乙 氧基苯基酯；

(113)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-3-乙 氧基苯基酯；

(114)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-乙 氧基苯基酯；

(115)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-氯 苯基酯；

(116)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-3-氯 苯基酯；

(117)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-3-(三 氟甲氧基)苯基酯；

(118)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-4-(三 氟甲氧基)苯基酯；

(119)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-2-丙 基酯；

(120)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-1-丙 基酯；

(121)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-1-丁 基酯；

(122)氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-烯-17-基]-1-己 基酯；

(123)4-甲基-17β-(苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(124)4-甲基-17β-(2-三氟甲基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(125)4-甲基-17β-(3-三氟甲基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(126)4-甲基-17β-(2-氯苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(127)4-甲基-17β-(3-氯苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(128)4-甲基-17β-(2-三氟甲氧基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯 -3-酮；

(129)4-甲基-17β-(2-氰基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(130)4-甲基-17β-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3- 酮；

(131)4-甲基-17β-(3-溴-5-甲氧基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯 -3-酮；

(132)4-甲基-17β-(8-喹啉基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(133)4-甲基-17β-(3-氰基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(134)4-甲基-17β-(4-氯苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮；

(135)4-甲基-17β-[(2-甲基磺酰基)苯基]磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1- 烯-3-酮，

(136)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-苯基 脲；

(137)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(2-三氟 甲基)苯基脲；

(138)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(3-三氟 甲基)苯基脲；

(139)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-3-氯苯 基脲；

(140)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(4-氯-2- 三氟甲基苯基)脲；

(141)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-3-乙酰 基苯基脲；

(142)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(5-氯-2- 三氟甲基苯基)脲；

(143)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(2，4-二 [三氟甲基]苯基)脲；

(144)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(3，4-二 氟苯基)脲；

(145)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(2，3-二 氯苯基)脲；

(146)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(2，4-二 氯苯基)脲；

(147)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(3，4-二 氯苯基)脲；

(148)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-2-氯苯 基)脲；

(149)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(2-氯-5- 三氟甲基苯基)脲；

(150)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(4-氯-3- 三氟甲基苯基)脲；

(151)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(4-三氟 甲基)苯基脲；

(152)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-(2，3-二 甲基苯基)脲；

(153)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-甲基 脲；

(154)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-乙基 脲；

(155)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-二甲基 脲；

(156)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-二乙基 脲；

(157)N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]脲；

术语“烷基”是指总共1-10个碳原子的直链或支链烷烃，或者 所述范围的任何数目碳原子的直链或支链烷烃(即甲基、乙基、1-丙基、 2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。术语“C0烷基”(如在“C0-8烷 基芳基”中)是指不存在烷基。

术语“链烯基”是指总共2-10个或者所述范围内的任何数目的 碳原子的直链或支链烯。

术语“炔基”是指总共2-10个或者所述范围内的任何数目的碳 原子的直链或支链炔。

术语“环烷基”是指总共3-8个碳原子的烷环，或者所述范围 内的任何数目的碳原子的烷环(即环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 环庚基或环辛基)。

术语“环杂烷基”，如本文所用，是指3-8元完全饱和的杂环， 所述杂环含有1-2个选自N、O、或S的杂原子并任选与另一完全 饱和的环稠合。环杂烷基的实例包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、氮 杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、四氢呋喃基和八氢喹嗪基。在本发明 的一个实施方案中，环杂烷基选自哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基和 吗啉基。

术语“烷氧基”，如本文所用，是指规定数目碳原子的直链或支 链醇化物(例如，C1-5烷氧基)，或所述范围内的任何数目碳原子的直链 或支链醇化物(即甲氧基、乙氧基等)。

术语“芳基”，如本文所用，是指包含至少一个芳环的单环或双 环系，其中所述单环或双环系含有0、1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，并且其中所述单环或双环系是未取代的或者被1个或多个 独立地选自下列的基团取代：氢、卤素、芳基、C1-8烷基、C3-8环烷基、 C3-8环杂烷基、芳基C1-6烷基、氨基C0-6烷基、C1-6烷基氨基C0-6烷基、 (C1-6烷基)2氨基C0-6烷基、芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基、(芳基C0-6烷 基)2氨基C0-6烷基、C1-6烷硫基、芳基C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、 芳基C0-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、芳基C0-6烷基磺酰基、C1-6 烷氧基C0-6烷基、芳基C0-6烷氧基C0-6烷基、羟基羰基C0-6烷基、C1-6 烷氧基羰基C0-6烷基、芳基C0-6烷氧基羰基C0-6烷基、羟基羰基C1-6 烷氧基、羟基C0-6烷基、氰基、硝基、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧 基、氧代基、C1-6烷基羰基氧基、芳基C0-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰 基氨基、芳基C0-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基C0-6烷 基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6 烷基氨基羰基氨基、芳基C0-6烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰 基氨基、(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氧基、(芳 基C0-6烷基)2氨基羰基氧基和C0-6烷基羰基C0-6烷基。芳基的实例包 括但不限于苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、 咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、噻吩基、 呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并(1，3)二氧杂环戊烷基、苯并(1，4)二氧 杂环己烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、喹啉基、异噻唑基、茚满 基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四氢萘啶基、苯并噻吩基、咪唑并吡 啶基、四氢苯并氮杂基、喹喔啉基、咪唑并嘧啶基、环戊烯并吡啶 基、酞嗪基、四氢喹啉基、羟吲哚基、异喹啉基、咪唑并噻唑基、二 氢咪唑并噻唑基、四唑基、三唑基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、噁二 唑基、噻二唑基、三嗪基、吲唑基、吲唑啉酮、二氢苯并呋喃基、2- 苯并[c]呋喃酮、邻苯二甲酰亚胺、香豆素、色酮、四氢异喹啉、萘啶 基、四氢萘啶基、异二氢吲哚基、三氮杂萘基、蝶啶基和嘌呤基，所 述基团是未取代的或者被一个或多个独立地选自下列的基团取代： 氢、卤素、芳基、C1-8烷基、C3-8环烷基、C3-8环杂烷基、芳基C1-6烷 基、氨基C0-6烷基、C1-6烷基氨基C0-6烷基、(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基、 芳基C0-6烷基氨基C0-6烷基、(芳基C0-6烷基)2氨基C0-6烷基、C1-6烷 硫基、芳基C0-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、芳基C0-6烷基亚磺酰基、 C1-6烷基磺酰基、芳基C0-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基C0-6烷基、芳基C0-6 烷氧基C0-6烷基、羟基羰基C0-6烷基、C1-6烷氧基羰基C0-6烷基、芳基 C0-6烷氧基羰基C0-6烷基、羟基羰基C1-6烷氧基、羟基C0-6烷基、氰 基、硝基、全氟C1-4烷基、全氟C1-4烷氧基、氧代基、C1-6烷基羰基氧 基、芳基C0-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、芳基C0-6烷基羰基 氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、芳基C0-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基羰 基氨基、芳基C0-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、芳基C0-6 烷基氨基羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氨基、(芳基C0-6烷基)2氨基 羰基氨基、(C1-6烷基)2氨基羰基氧基、(芳基C0-6烷基)2氨基羰基氧基 和C0-6烷基羰基C1-6烷基。在本发明的一个实施方案中，芳基选自苯 基、吡啶基、吡唑基、苯并咪唑基、咪唑基、呋喃基、萘基、吲哚基、 茚满基、噻吩基、吡嗪基、苯并噻吩基、3，4-二氢-(1H)-异喹啉基、1，8- 四氢萘啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、2-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[B]氮 杂基、喹喔啉基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、2，3-环戊烯并吡啶基、1-(2H)- 酞嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基、羟吲哚基、异喹啉基、咪唑并[2，1-b][1，3] 噻唑基、2，3-二氢咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基和喹啉基。优选地，芳基是 未取代的，被1-3个上面指定的取代基一、二或三取代；更优选地， 芳基是未取代的，被1-2个上面指定的取代基一或二取代的。

术语“烷基”或“芳基”或它们的前缀字根无论何时出现在取代 基名称中时(例如芳基C1-8烷基)，它应当被理解为包括上面对于“烷 基”或“芳基”的那些限制。所指定的碳原子数目(例如C0-8)独立地 指烷基或环烷基部分或较大的取代基的烷基部分中的碳原子数目，其 中烷基作为它的前缀字根出现。

术语“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基如上面所定义的 烷基部分，并包括其中芳基如上面所定义的芳基部分。芳基烷基的实 例包括但不限于苄基、氟苄基、氯苄基、苯基乙基、苯基丙基、氟苯 基乙基、氯苯基乙基、甲基、噻吩基乙基和噻吩基丙基。烷基芳基的 实例包括但不限于甲苯、乙基苯、丙基苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙 基吡啶和丁基吡啶。

术语“卤素”包括碘、溴、氯和氟。

术语“氧基”是指氧(O)原子。术语“硫基”是指硫(S)原子。术 语“氧代基”是指“＝O”。术语“羰基”是指“C＝O”。

术语“取代的”应当被认为包括被指定的取代基的多重取代度。 在取代基被公开或主张的情况下，所述取代的化合物可独立地被一个 或多个所公开或主张的取代基部分单取代或多取代。独立地取代，是 指(两个或多个)取代基可以是相同的或不同的。

当任何变量(例如R3、R4等)在任何组分或在式I中多次出现时， 其定义在每次出现时都独立于每次其它出现时的其定义。同样地，取 代基和/或变量的组合是允许的，条件是这样的组合产生稳定的化合 物。

在整个本公开中所使用的标准命名法则，首先描述指定侧链的末 端部分，继之描述向着连接点的相邻官能团。例如，C1-5烷基羰基氨 基C1-6烷基取代基等同于

在选择本发明化合物时，本领域普通技术人员将认识到，各种取 代基即R1、R2、R3等的选择应该与化学结构连通性的众所周知的原 则一致。

术语“取代的”应当被认为包括被指定的取代基的多重取代度。 在取代基被公开或主张的情况下，所述取代的化合物可独立地被一个 或多个所公开或主张的取代基部分单取代或多取代。独立地取代，是 指(两个或多个)取代基可以是相同的或不同的。

本发明的代表性化合物典型地表现出对雄激素受体的亚微摩尔级 亲和力。因此本发明化合物可用于治疗患有与雄激素受体功能有关的 病症的哺乳动物。将药理学有效量的化合物，包括药理学有效量的其 盐，给药于哺乳动物，以治疗与雄激素受体功能有关的病症，或可以 通过另外的雄激素补充而得到改善的病症，例如骨质疏松、骨质减少、 糖皮质素诱发的骨质疏松、牙周病、HIV-消耗、癌恶病质、骨折、骨 再造手术后的骨损伤、肌肉营养不良、少肌症、虚弱、皮肤衰老、男 性性腺功能减退、女性中的绝经后症状、女性性功能障碍、早熟卵巢 衰竭、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、 再生障碍性贫血和其它血细胞生成病症、胰腺癌、肾癌、关节炎和关 节修复。而且，本发明化合物用于治疗胰岛素抗性，包括NIDDM， 肥胖症和与肥胖症有关的生长迟缓，高胰岛素血症，以及代谢综合症， 或如在Johannsson，J.ClinEndocrin.Metab182：727-34(1997)中所定 义的“综合病症X”。

通常优选给药对映体纯的本发明化合物。通过任何多种常规方 法，可以将外消旋混合物分离为它们各自的对映体。这些方法包括手 性色谱法，用手性助剂衍生化，然后通过色谱法或结晶进行分离，并 将非对映异构盐分步结晶。

如本文所用，结合细胞内受体例如雄激素受体并模拟自然配体作 用的化合物，被称为“激动剂”；反之，抑制自然配体作用的化合物 被称作“拮抗剂”。术语“组织选择性雄激素受体调节剂”是指这样 的雄激素受体配体，其在某些组织中模拟自然配体的作用，而在其它 组织中则没有这种作用。

可以按照反应方案A概述和实施例中描述的方法制备本发明化合 物。

                        反应方案A

按照Rasmusson等人(J.Med.Chem.，1986，29，2298-2315)描 述的方法，可以将酮基酸II与胺在溶剂例如乙二醇中于高温下反应， 以制备结构式III的化合物。当将氨用作胺时，产物是未取代的内酰 胺。在这种情况下(III，R1＝H)，通过在非质子溶剂(例如四氢呋喃， “THF”)中将内酰胺用碱例如氢化钠处理，然后与适当的亲电子试剂 反应，可以将氮烷基化。通过在有机溶剂中用氢气和催化剂例如披钯 碳将III的5，6-双键还原，可以获得结构式IV的4-氮杂甾类化合物。

这样的溶剂包括乙酸乙酯、乙醇和甲醇。或者，在适当的有机溶剂中， 在酸例如三氟乙酸存在下，可以用还原剂例如氰基硼氢化钠将5，6-双 键饱和。制备结构式IV的化合物的的第二个途径包括催化还原V的 1，2-双键。

一般结构V的4-氮杂甾类化合物的制备包括将化合物IV脱氢。 实现这样的方法描述于US专利5,302,621中。类似地，将1，2-双键导 入III中将产生1，2-和5，6-不饱和的4-氮杂甾类化合物VI。这样的方 法包括在甲硅烷基化剂的存在下，用2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌脱氢。 第二种方法需要在高温下在惰性溶剂中用苯亚硒酸酐处理IV(或 III)。或者，将IV(或III)与碱例如二异丙基氨基化锂反应，然后用二 芳基硫化物处理，导入2-芳基硫醚。然后将所述2-芳基硫醚氧化(例 如用过酸)以产生亚砜，之后将其消去得到V(VI)。可以将4-未取代 的4-氮杂甾类化合物(III-VI)在氮上烷基化，以产生4-取代的4-氮杂 甾类化合物。该转化可以这样完成：在非质子溶剂(例如THF)中使用 碱例如氢化钠，继之与亲电子试剂例如烷基溴化物或烷基碘化物反 应。

通过将酸活化然后与需要的胺反应，可以容易地由相应的酸形成 C-17酰胺键以得到VIII(US专利5,302,621)。用来使酸活化的方法包 括在溶剂例如二甲基甲酰胺“DMF”中，用1，2-二氯乙烷“EDC”和 1-羟基苯并三唑“HOBT”(或1-羟基-7-氮杂苯并三唑“HOAT”)处 理。第二种方法包括形成硫代吡啶基酯，然后用胺置换，可通过银盐(例 如三氟甲磺酸银)的存在来辅助。第三种方法需要由酸形成酰氯。第四 种方法包括使用羰基二咪唑以生成咪唑化物(imidazolide)中间体(US 美国专利5,237,061)。将该中间体与氨基镁试剂反应，生成期望的C- 17酰胺。此外，可以形成混合酸酐，然后通过本领域技术人员显而易 见的方法，用其产生酰胺。

术语“可药用盐”意图包括所有可接受的盐例如乙酸盐、乳糖酸 盐、苯基磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来 酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基 溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、乙二胺四乙酸钙盐、甲基硫酸盐、樟 脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸 盐、N-甲基葡萄糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、依地酸 盐、草酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、依托酸盐、棕榈酸 盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、 聚半乳糖醛酸盐、葡萄糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙 醇酰基阿散酸盐、硫酸盐、己基间苯二酚盐、碱式乙酸盐、哈胺 (hydrabamine)、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、 羟萘酸盐、茶氯酸盐、碘化物、甲苯磺酸盐、isothionate、triethiodide、 乳酸盐、panoate、戊酸盐等可以用于调节溶解性或水解特性的剂型 的或者可以被用于持续释放或前药制剂的盐。

术语“治疗有效量”意欲对正被研究者、兽医、医师或者其他的临 床医师探寻(sought)的引起组织、系统、动物或人的生物或医学应答的结 构式I化合物的量。

如在此使用的，术语“组合物”打算包括包含规定量的特定成分的 产物，以及直接或间接由规定量的特定成分的组合得到的任何产物。

“药学上可接受的”意指必须与制剂中的其它成分相适配并且对它 的接受者无害的载体、稀释剂或赋形剂。

术语“化合物的给药”和“给药化合物”应理解为意指向需要治疗 的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。

通过给予需要这样治疗或预防的患者有效量的结构式I的化合物， 实施给予结构式I的化合物以实践本治疗方法。通过使用熟知的风险因 素确定按照本发明的方法对预防性给药的需要。除了依例如所治疗的确 切的疾病、患者患有的疾病和其它疾病或病症的严重性、所选择的给药 途径、患者可同时需要的其它药物和治疗这样的因素和医师判断的其它 因素而定，由负责病案的医师在最终的分析中确定单一化合物的有效量。

通常，结构式I化合物的每天剂量可在0.01-1000mg/每成年人每 天的宽范围内变化。最优选地，剂量在0.1-200mg/天的范围内。为了 口服给药，优选以含有0.01-1000mg，特别是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、 2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、 180、200、225和500毫克的活性成分的片剂形式提供组合物，用于对 所治疗的哺乳动物针对症状调节剂量。

剂量可以单次的每天剂量给药或者以每天两次、三次或四次的分剂 量给予每天总剂量。另外，基于被选择用于给药的单个化合物的性质， 可以较少的次数给药，例如每周一次、每周两次、每月一次等。当然， 对于较少的给药次数，单位剂量应相应地大些。

当通过鼻内途径、经皮途径，经直肠或阴道栓剂，或者通过静脉溶 液给药时，当然，在整个给药方案中，给药应是连续的而不是间断性的。

本发明的示例为包含以上描述的任何化合物和药学上可接受的载体 的药用组合物。本发明的另一示例为通过混合以上描述的任何化合物和 药学上可接受的载体制备的药用组合物。本发明的一个示例是用于制备 包括混合上述的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物的方 法。

在本发明的方法中使用的用于医疗用途的组织选择性雄激素受体调 节剂的制剂包含与其药学上可接受的载体和任选的其它治疗活性成分一 起的结构式I的化合物。在与其它的制剂成分相适配并且对制剂的接受 者应无害的意义上，载体必须是药学上可接受的。

因此，本发明还提供包含与其药学上可接受的载体一起的结构式I 的化合物的药用制剂。

制剂包括适合于口服、直肠、阴道内、局部或非肠道(包括皮下、肌 内和静脉给药)给药的那些制剂。优选的制剂为适合于口服给药的那些制 剂。

剂型可以单位剂型的形式存在并且可通过药学领域已知的任何方法 制备。所有的方法包括使活性化合物与构成一种或更多种成分的载体混 合在一起的步骤。通常，通过使活性化合物与液体载体、蜡状固体载体 或细分的固体载体均匀和紧密地混合在一起，并且然后如果需要，使产 品成型为所需的剂型来制备剂型。

适合于口服给药的本发明制剂可作为分散的单位，例如胶囊剂、扁 囊剂、片剂或糖锭剂存在，每剂量含有预定量的活性化合物，作为粉剂 或颗粒剂，或者作为在含水液体或非水液体中的悬浮液或溶液剂，例如 糖浆剂、酏剂或乳剂存在。

通过压制或模压，任选含有一种或更多种辅助成分，可制备片剂。 通过在合适的机器上压制为自由流动形式例如粉末或颗粒存在的，任选 与辅助成分例如粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、崩解剂或着色剂混合的 活性化合物，可制备压制片剂。通过在合适的机器上模压任选以粉末形 式存在的活性化合物与合适的载体的混合物，可制备模压片剂。合适的 粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类例如葡萄糖或β-乳糖、玉米 甜味剂，天然和合成树胶例如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠，羧甲基纤维 素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括但不限于油酸钠、硬 脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限 于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

通过向溶液或悬浮液中加入活性化合物可制备在适当矫味的悬浮或 分散剂例如合成和天然的树胶如黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基纤维素等中的 口服液体形式例如糖浆剂或悬浮剂。可被使用的另外的分散剂包括甘油 等。

用于阴道或直肠给药的制剂可作为含有常规载体即非毒性、对粘膜 无刺激性的、与结构式I的化合物相适配的基质的栓剂存在，并且在贮 存时稳定且不结合或干扰结构式I的化合物的释放。合适的基质包括： 可可脂(可可豆油)、聚乙二醇类(例如聚乙二醇和聚乙二醇类)、乙二醇- 表面活性剂组合、聚乙二醇-40-硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸 酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明胶和氢化植物油。当使用 含甘油的明胶栓剂时，可使用防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯 甲酸丙酯。

含有活性药物成分的局部制剂可与本领域已知的各种载体物质例如 醇类、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2丙 酸肉豆蔻酯等混合，以形成例如醇溶液、局部清洁剂、清洁霜、皮肤凝 胶、皮肤洗液和以霜剂或凝胶剂形式存在的香波。

本发明的化合物也可以脂质体传递系统例如小的单层囊泡、大的单 层囊泡和多层囊泡的形式给药。从多种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或卵磷 脂可形成脂质体。

通过使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶合的单个载体，也可传 递本发明的化合物。本发明的化合物也可与作为可靶向的药物载体的可 溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫，吡喃共聚物、 聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰 残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，本发明的化合物可偶合于一类 用于达到药物的控制释放的可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己 内酯(caprolactone)、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚 氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。

适合于非肠道给药的制剂包括含有优选与接受者的血液等渗的活性 化合物的灭菌水溶液制剂的制剂。这样的制剂合适地包括与受治疗者的 血液等渗的化合物的溶液剂或混旋剂。这样的制剂可含有蒸馏水、在蒸 馏水或盐水中的5％右旋糖和活性化合物。使用对所用的溶剂具有合适 的溶解度的活性化合物的药学上和药理学上可接受的酸加成盐经常是有 用的。有用的制剂也包括含有用合适的溶剂稀释而给出适合非肠道给药 的溶液的含有活性化合物的浓缩液或固体。

本发明的化合物可偶合于一类用于达到药物的控制释放的可生物降 解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩 醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的水凝胶嵌段共聚物。

本发明药物组合物和方法可以另外包含通常用于治疗上述疾病的 其它治疗活性化合物，所述疾病包括：骨质疏松、骨质减少、糖皮质 素诱发的骨质疏松、牙周病、HIV-消耗、癌恶病质、骨折、骨再造手 术后的骨损伤、肌肉营养不良、少肌症、虚弱、皮肤衰老、男性性腺 功能减退、女性中的绝经后症状、女性性功能障碍、早熟卵巢衰竭、 自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高脂血症、再生障 碍性贫血和其它血细胞生成病症、胰腺癌、肾癌、关节炎和关节修复。 此外，本发明药物组合物和方法可以另外包含其它治疗活性化合物， 所述化合物用于治疗胰岛素抗性，包括NIDDM，肥胖症和与肥胖症 有关的生长迟缓，高胰岛素血症，以及代谢综合症，或如Johannsson， J.ClinEndocrin.Metabl 82：727-34(1997)中所定义的“综合症X”。

为了治疗和预防骨质疏松症，本发明的化合物可以与选自抗重吸 收药、骨合成代谢药(osteoanabolic agents)和其它通过未准确定义的 机制有益于骨骼的壮骨药(bone-strengthening)例如钙补剂、黄酮类和 维生素D类似物联合给药。例如，可以将本发明化合物有效地与有效 量的其它药剂合并给药，所述其它药剂例如雌激素，双膦酸酯，SERM， 组织蛋白酶K抑制剂，破骨细胞整联蛋白抑制剂，空泡质子泵抑制剂， VEGF，噻唑烷二酮类，降钙素，蛋白激酶抑制剂，甲状旁腺激素和 衍生物，钙受体拮抗剂，生长激素促分泌剂，生长激素释放激素，胰 岛素样生长因子，骨形态发生蛋白(BMP)，BMP拮抗作用抑制剂，前 列腺素衍生物，成纤维细胞生长因子，维生素D及其衍生物，维生素 K及其衍生物，大豆异黄酮，钙，和氟化物盐。牙周病、骨折、骨再 造手术后的骨损伤疾病也可以从这些合并治疗中获益。

在骨质疏松的治疗中，本发明化合物的活性与下列吸收抑制剂的 活性截然不同：雌激素，双膦酸酯，SERM，组织蛋白酶K抑制剂， 破骨细胞整联蛋白抑制剂，空泡质子泵抑制剂，RANK/RANKL/骨保 护素(Osteoprotegerin)途径干扰剂，p38抑制剂或破骨细胞产生或破 骨细胞激活的任何其它抑制剂。结构式I化合物刺激骨的形成，优先 作用于决定着大部分骨强度的皮质骨，而不是抑制骨吸收。皮质骨的 增厚是减少骨折特别是髋骨折的危险的主要原因。由于骨合成代谢的 补充和抗吸收作用，结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂与吸收 抑制剂的合并使用是特别有用的，所述吸收抑制剂例如雌激素，双膦 酸酯，抗雄激素，SERM，降钙素，破骨细胞整联蛋白抑制剂，HMG-CoA 还原酶抑制剂，质子泵抑制剂，和组织蛋白酶K抑制剂。

骨抗吸收抑制剂是那些本领域已知的抑制骨吸收的药剂，包括例 如雌激素和雌激素衍生物，其包括具有雌激素活性的类固醇化合物， 例如17β-雌二醇，雌酮，结合型雌激素(PREMARINO)，马雌激素， 17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可以单独或与孕激素或 孕激素衍生物合并使用。孕激素衍生物的非限制性实例是炔诺酮和醋 酸甲羟孕酮。

双膦酸酯也是骨抗吸收剂。双膦酸酯化合物也可以与本发明结构 式I的化合物合并使用，包括：

4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，

N-甲基-4-氨基-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，

4-(N，N-二甲基氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸，

3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸，

3-(N，N-二甲基氨基)-1-羟基亚丙基-1，1-双膦酸，

1-羟基-3-(N-甲基-N-戊氨基)亚丙基-1，1-双膦酸，

1-羟基-2-(3-吡啶基)亚乙基-1，1-双膦酸，

4-(羟基亚甲基-1，1-双膦酸)哌啶

(1-羟基亚乙基)-双膦酸酯

(二氯亚甲基)-双膦酸酯

[1-羟基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亚乙基]双膦酸酯

(6-氨基-1-羟基亚乙基)双膦酸酯

[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]双膦酸酯

和它们的可药用盐。特别优选地是阿仑膦酸盐，4-氨基-1-羟基亚 丁基-1，1-双膦酸一钠盐三水合物。制备双膦酸的方法可见之于例如U.S. 专利3,251,907；U.S.专利3,442,137；U.S.专利3,584,125；U.S.专利 3,940,436；U.S.专利3,944,599；U.S.专利3,962,432；U.S.专利4,054,598； U.S.专利4,267,108；U.S.专利4,327,039；U.S.专利4,407,761；U.S.专 利4,578,376；U.S.专利4，621,077；U.S.4,624,947；U.S.专利4,746,654； U.S专利4,761,406；U.S.专利4,992,077。特别是，制备4-氨基-1-羟基 亚丁基-1，1-双膦酸一钠盐三水合物的方法可以见之于U.S.专利 4,407,761和U.S.专利4,621,007。

而且，在本发明方法和组合物中，可以将抗雄激素化合物例如雷 洛昔芬(见例如U.S.专利5,393,763)、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、 CI-680、CI-628、CN-55,945,27、Mer-25、U-11、555α、U-100A、 和它们的盐等(见例如U.S.Pat.4,729,999和4,894,373)与结构式I化合 物合并使用。这些药剂也被称作SERMs、或选择性雌激素受调节剂、 本领域已知的通过经由据信类似于雌激素的途径抑制骨吸收预防骨丧 失的药剂。将这些药剂有利地与本发明化合物合并使用以有利地治疗 骨病症包括骨质疏松。这样的药剂包括，例如：他莫昔芬、雷洛昔芬、 拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、氯 米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬。(Goldstein等人，选自性 雌激素受体调节剂的药理学评论。Human Reproduction Update，6： 212-224，2000，和Lufkin等人，选择性雌激素受体调节剂在预防和 治疗骨质疏松中的作用。Rheumatic Disease Clinics of North America. 27(1)：163-185，2001.)

破骨细胞整联蛋白抑制剂，也被称为玻基结合素抑制剂和αvβ3 拮抗剂，抑制骨吸收并可以与结构式I的组织选择性雄激素受体调节 剂合并使用，用于治疗骨病症包括骨质疏松。αvβ3整联蛋白受体的肽 基以及肽模拟物拮抗剂描述于科学和专利文献中。例如，参考W.J. Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5：195-204，1998和其 中引用的参考文献；WO 95/32710；WO 95/37655；WO 97/01540；WO 97/37655；WO 98/08840；WO 98/18460；WO 98/18461；WO 98/25892； WO 98/31359；WO 98/30542；WO 99/15506；WO 99/15507； WO 00/03973；EP 853084；EP 854140；EP 854145；US专利5,204,350； 5,217,994；5,639,754；5,741,796；5,780,426；5,929,120；5,952,341； 6,017,925；和6,048,861。

已经提出了αvβ3整联蛋白受体拮抗剂体内和体外预防骨吸收的 能力的证据(V.W.Engleman等人，″αvβ3整联蛋白的Peptidomimetic 拮抗剂体外抑制骨吸收和体内预防骨质疏松″，J.Clin.Invest.99： 2284-2292，1997；S.B.Rodan等人，″高亲和力非肽αvβ3配体体外 和体内抑制破骨细胞活性″，J.Bone Miner.Res.11：S289，1996；J.F. Gourvest等人，″用αvβ3玻基受体的非肽配体预防OVX诱发的骨丧 失″，Bone 23：S612，1998；M.W Lark等人，″在卵巢切除的鼠中 口服活性玻基受体αvβ3拮抗剂体外和体内预防骨吸收″，Bone 23： S219，1998)。其它αvβ3拮抗剂描述于R.M.Keenan等人，″强效非 肽玻基受体(αvβ3)拮抗剂的发现″，J.Med.Chem.40：2289-2292， 1997；R.M.Keenan等人，″1，4-苯并二氮杂草非肽玻基受体(αvβ3)拮 抗剂中的作为精氨酸Mimetics的苯并咪唑衍生物″，Bioorg.Med. Chem.Lett.8：3165-3170，1998；和R.M.Keenan等人，″在再狭窄 模型中具有功效的含有咪唑并吡啶的1，4-苯并二氮杂草非肽玻基受体 (αvβ3)拮抗剂″，Bioorg.Med.Chem.Lett.8：3171-3176，1998。还有 其它苯并氮杂、苯并二氮杂和苯并环庚烯类αvβ3整联蛋白受体拮 抗剂描述于下列专利出版物中：WO 96/00574，WO 96/00730，WO 96/06087，WO 96/26190，WO 97/24119，WO 97/24122，WO 97/24124， WO 98/14192，WO 98/15278，WO 99/05107，WO 99/06049，WO 99/15170，WO 99/15178，WO 99/15506，和U.S.专利6,159,964，和 WO 97/34865。具有二苯并环庚烯、二苯并环庚烷和二苯并二氮杂 基本结构的αvβ3整联蛋白受体拮抗剂描述于WO 97/01540，WO 98/30542，WO 99/11626，WO 99/15508，WO 00/33838，U.S.专利 6,008,213，和6,069,158中。参与脊柱结构环限制因素(backbone conformational ring constraints)的其它的破骨细胞整联蛋白受体拮抗 剂已经在专利文献中有描述。公开具有苯基限制因素的拮抗剂的出版 的专利申请书或授权的专利包括WO 98/00395，WO 99/32457，WO 99/37621，WO 99/44994，WO 99/45927，WO 99/52872，WO 99/52879， WO 99/52896，WO 00/06169，EP 0 820,988，EP 0820,991，U.S.专 利5,741,796；5,773,644；5,773,646；5,843,906；5,852,210；5,929,120； 5,952,381；6,028,223；和6,040,311。公开具有单环限制因素的拮抗剂 的出版的专利申请书或授权的专利包括WO 99/26945，WO 99/30709， WO 99/30713，WO 99/31099，WO 99/59992，WO 00/00486， WO 00/09503，EP 0 796,855，EP 0 928,790，EP 0 928,793，U.S.专利 5,710,159；5,723,480；5,981,546；6,017,926；和6,066,648。公开具有 双环限制因素的拮抗剂的出版的专利申请书或授权的专利包括WO 98/23608，WO 98/35949，WO 99/33798，EP 0 853,084，U.S.专利 5,760,028；5,919,792；和5,925,655。关于αv整联蛋白拮抗剂的另外 的科学和专利文献的下列评论也加以参考：M.E.Duggan等人，“整 联蛋白受体αvβ3的配体”，Exp.Opin.Ther.Patents，10：1367-1383， 2000；M.Gowen等人，″骨质疏松的急救治疗″，Emerging Drugs，5： 1-43，2000；J.S.Kerr等人，″小分子αv整联蛋白拮抗剂：新颖抗 癌剂″，Exp.Opin.Invest.Drugs，9：1271-1291，2000；和W.H.Miller 等人，″整联蛋白αvβ3(玻连蛋白受体)小分子拮抗剂的甄别和体内功 效″，Drug Discovery Today，5：397-408，2000。

组织蛋白酶K，以前被称为组织蛋白酶02，是半胱氨酸蛋白酶并 描述于PCT国际申请出版物WO 96/13523，May 9，1996出版；U.S. 专利5,501,969，March 3，1996出版；和U.S.专利5,736,357，April 7， 1998出版，本文将所有这些文献在整体上引用做参考。半胱氨酸蛋白 酶，特别是组织蛋白酶，涉及若干疾病状态，例如肿瘤转移，炎症， 关节炎，和骨再造。在酸性pH值下，组织蛋白酶能够降解I型胶原 质。组织蛋白醇抑制剂能够通过抑制胶原质纤维的降解而抑制破骨细 胞的骨吸收，因此可以用于骨吸收疾病，例如骨质疏松。

HMG-CoA还原酶抑制剂类成员，称作″抑制素″，已经发现能够 激发新骨的生长，补充作为骨质疏松结果的骨损失(The Wall Street Journal，Friday，December 3，1999，pageB1)。因此，抑制素有望 用于治疗骨吸收。EG-CoA还原酶抑制剂的实例包括它们的内酯化的 或二羟基开环酸形式和它们的可药用盐和酯的形式，包括但不限于洛 伐他汀(见US专利4,342,767)；辛伐他汀(见US专利4,444,784)；二 羟基开环酸(dihydroxy-open acid)辛伐他汀，特别是它的铵和钙盐； 普伐他汀，特别是它的钠盐(见US专利4,346,227)；氟伐他汀，特别 是它的钠盐(见US专利5,354,772)；阿托伐他汀，特别是它的钙盐(见 US专利5,273,995)；西伐他汀，特别是它的钠盐(见US专利5,177,080)， 罗苏伐他汀，也称作ZD4522(见US专利5,260,440)和匹伐他汀也称作 NK-104或尼伐他汀(见PCT国际出版物WO 97/23200)。

破骨细胞空泡ATP酶抑制剂，也称作质子泵抑制剂，也可以与 结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。在破骨细胞的根 尖膜上发现的质子ATP酶据报道在骨吸收过程中起着重要作用。因 此，对于潜在地用于治疗和预防骨质疏松以及有关的代谢疾病的骨吸 收抑制剂的设计来说，所述质子泵是有吸引力的靶点(C.Farina等人， ″作为新颖骨吸收抑制剂的破骨细胞空泡质子ATPase的选择性抑制剂 ″，DDT，4：163-172，1999)。

已经证明，生血管因子VEGF通过结合到其破骨细胞的受体上， 刺激分离的成熟兔的破骨细胞的骨吸收活性(M.Nakagawa等人，″空 泡内皮生长因子(VEGF)直接提高破骨细胞骨吸收和成熟破骨细胞的 生存″，FEBS Letters，473：161-164，2000)。因此，结合于破骨细胞 受体例如KDR/Flk-1和Flt-1的VEGF拮抗剂的开发，还可以为骨吸 收的治疗或预防提供另外的途径。

过氧化物酶体增生剂激活的受体-γ(PPARy)的激活剂，例如噻唑 烷二酮类(TZD′s)，体外抑制破骨细胞类细胞的形成和骨吸收。由R. Okazaki等人在Endocrinology，140，pp 5060-5065，1999中报道的 结果提出了对于骨髓细胞上局部机理以及对于葡萄糖代谢的系统机 理。PPARy激活剂的非限制性实例包括托利他唑、pioglitazone、 rosiglitazone、BRL 49653。

也可以将降钙素与结构式I的组织选择性受体调节剂一起使用。 降钙素优选作为鼻喷雾剂给药。(Azra等人，Calcitonin，1996：J.P. Bilezikian等人，Ed.Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；and Silverman.Calcitonin，.Rheumatic Disease Clinics of North America 27：187-196，2001)。

也可以将蛋白激酶抑制剂与结构式I的组织选择性受体调节剂一 起使用。激酶抑制剂包括公开于WO 0117562的激酶抑制剂，并且在 一个实施方案中选自P-38抑制剂。用于本发明的P-38抑制剂的具体 实施方案包括：SB 203580(Badger等人，在动物模型的关节炎、骨 吸收、内毒素和免疫功能中，SB 203580的药理学特性，细胞活素抑 制结合蛋白/p38激酶的选择性抑制剂，J.Pharmacol.Exp.Ther.279： 1453-1461，1996)。

骨合成代谢药为本领域已知通过增加骨蛋白基质的产生构建骨的 那些药物。这样的骨合成代谢药包括例如各种形式的甲状旁腺激素 (PTH)如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)及其天然的或具有取代 基的类似物，并且特别是甲状旁腺激素皮下注射液。已经发现，PTH 能够提高形成骨的成骨细胞的活性，由此促进新骨的合成(Modern Drug Discovery，Vol.3，No.8，2000)。在2000年6月于Chicago举 行的First World Congress on Osteoporosis上报告的论文中，结合 PTH-雌激素治疗的女性显示，脊柱骨质量提高12.8％而总的髋质量提 高4.4％。在同一会议上提交的另一篇论文显示，PTH能够增加骨体 积和密度。在平均22的治疗后，人甲状旁腺激素1-34片段[hPTH(1- 34)]对绝经后骨质疏松女性作用的临床试验，结果是＞65％的脊柱骨 折减少和54％的非脊骨骨折的的减少(J.M.Hock，Bone，27：467- 469，2000和S.Mohan等人，Bone，27：471-478，2000，和其中所 引用的参考文献)。因此，PTH及其片段，例如hPTH(1-34)，可以 证明在单独或与其它药剂例如本发明组织选择性雄激素受体调节剂合 并治疗骨质疏松中是有效的。

钙受体拮抗剂与本发明SARM合并使用也是有用的，所述钙受 体拮抗剂诱发PTH的分泌，如由Gowen等人在“拮抗甲状腺旁钙受 体刺激在骨质疏松鼠的甲状旁腺激素分泌和骨形成，J Clin Invest.105： 1595-604，2000.”中所描述。

生长激素促分泌剂、生长激素、生长激素释放激素和胰岛素样生 长因子，也可以与结构式I化合物一起使用于治疗骨质疏松的骨合成 代谢药的治疗。有代表性的生长激素促分泌剂公开于下列文献中：U.S. 专利3,239,345；U.S.专利4,036,979；U.S.专利4,411,890；U.S.专利 5,206,235；U.S.专利5,283,241；U.S.专利5,284,841；U.S.专利5,310,737； U.S.专利5,317,017；U.S.专利5,374,721；U.S.专利5,430,144；U.S.专 利5,434,261；U.S.专利5,438,136；U.S.专利5,494,919；U.S.专利 5,494,920；U.S.专利5,492,916；U.S.专利5,536,716；EPO专利公开 0,144,230；EPO专利公开0,513,974；PCT专利公开WO 94/07486； PCT专利公开WO 94/08583；PCT专利公开WO 94/11012；PCT专 利公开WO 94/13696；PCT专利公开WO 94/19367；PCT专利公开 WO 95/03289；PCT专利公开WO 95/03290；PCT专利公开 WO 95/09633；PCT专利公开WO 95/11029；PCT专利公开 WO 95/12598；PCT专利公开WO 95/13069；PCT专利公开 WO 95/14666；PCT专利公开WO 95/16675；PCT专利公开WO 95/16692；PCT专利公开WO95/17422；PCT专利公开WO95/17423； PCT专利公开WO 95/34311；PCT专利公开WO 96/02530；Science， 260，1640-1643，June 11，1993；Ann.Rep.Med.Chem.，28，177-186 (1993)；Bioorg.Med.Chem.Ltrs.，4(22)，2709-2714，1994；和Proc. Natl.Acad.Sci.USA 92，7001-7005，July 1995。

胰岛素样生长因子(IGF)也可以与结构式I的组织选择性雄激素受 体调节剂一起使用。胰岛素样生长因子可以选自胰岛素样生长因子I， 单独或与IGF结合蛋白3和IGF II合并使用。(Johannson和Rosen， 作为用于代谢骨疾病潜在治疗的IGFs，1996，In：Bilezikian等人。Ed. Principles of Bone Biology.San Diego：Academic Press；和Ghiron等 人，重组胰岛素样生长因子和生长激素对中年女性骨周转的作用，J Bone Miner Res.10：1844-52，1995)。

骨形态发生蛋白(BMP)也可以与结构式I的组织选择性雄激素受 体调节剂一起使用。骨形态发生蛋白包括BMP 2、3、5、6、7相关 分子TGFβ和GDF 5。Rosen等人，骨形态发生蛋白.1996.In：J.P. Bilezikian等人，Ed.Principles of Bone Biology，San Diego：Academic Press；和Wang EA，骨形态发生蛋白(BMPs)：在愈合骨缺陷中的治疗 潜力.Trends Biotechnol.11：379-83，1993。

BMP拮抗作用抑制剂也可以与结构式I的组织选择性雄激素受体 调节剂一起使用。一个实施方案中的BMP拮抗剂抑制剂选自BMP拮 抗剂SOST、noggin、chordin、gremlin、和dan(Massague和Chen控 制TGF-β信号，Genes Dev.14：627-44，2000；Aspenberg等人，骨 形态发生蛋白拮抗剂Noggin抑制膜骨化，J Bone Miner Res.16：497- 500，2001；Brunkow等人，骨发育不良硬化性狭窄起固于SOST基 因生产的丧失，AmJ Hum Genet.68：577-89，2001)。

前列腺素衍生物也可以与结构式I的组织选择性雄激素受体调节 剂一起使用。在一个实施方案中前列腺素衍生物选自前列腺素受体 EP1、EP2、EP4、FP和IP或它们的衍生物。Pilbeam等人，前列 腺素和骨代谢，1996，In：Bilezikian等人.Ed.Principles of Bone Biology.San Diego：Academic Press；Weinreb等人，在成骨细胞系和 成年鼠骨组织(1)中前列腺素E(2)(PGE(2))受体亚型EP(4)的表达及 其由PGE(2)的调节，Bone.28(3)：275-81，2001。

成纤细胞生长因子也可以与结构式I的组织选择性雄激素受体调 节剂一起使用。成纤细胞生长因子包括FGF、bFGF和具有FGF活 性的相关肽.Hurley Florkiewicz；成纤细胞生长因子和血管内皮生长 因子类.1996.In：J.P.Bilezikian等人.Ed.Principles of Bone Biology. San Diego：Academic Press。

除了骨吸收抑制剂和骨合成代谢药以外，还有其它通过未予以明 确说明的机理有益于骨骼的已知的药剂。这些药剂也可以有利地与结 构式I的组织选择性雄激素受体调节剂合并使用。

维生素D和维生素D衍生物也可以与结构式I的组织选择性雄激 素受体调节剂一起使用。维生素D和维生素D衍生物包括：天然维 生素D、25-OH-维生素D3、1α，25(OH)2维生素D3、1α-OH-维生素 D3、1α-OH-维生素D2、二氢速甾醇、26，27-F6-1、25(OH)2维生素 D3、19-去甲-1α，25(OH)2维生素D3、22-奥沙骨化三醇、卡泊三醇、 1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-维生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表- 1α，25(OH)2维生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2维生素D3、 1α，24(R)-(OH)2维生素D3.Jones G.治疗药理学机理：维生素D和 类似物.1996.In：J.P.Bilezikian等人.Ed.Principles of Bone Biology. San Diego：Academic Press。

维生素K和维生素K衍生物也可以与结构式I的组织选择性雄 激素受体调节剂一起使用。维生素K和维生素K衍生物包括：四烯 甲萘醌(维生素K2)。Shiraki等人，维生素K2(四烯萘醌)有效地预防 骨质疏松症的骨折并保持腰骨矿物密度，J Bone Miner Res.15：515- 21。

大豆异黄酮包括依普黄酮也可以与结构式I的组织选择性雄激素 受体调节剂一起使用。

氟化物盐，包括氟化钠(NaF)或氟磷酸一钠(AFP)也可以与结构 式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。食物钙补充剂也可以 与结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂一起使用。食物钙补充剂 包括碳酸钙、柠檬酸钙和天然钙盐。Heaney，Calcium，1996，In：J.P. Bilezikian等人.Ed.Principles of Bone Biology.San Diego：Academic Press。

当与结构式I化合物合并使用时，骨吸收抑制剂、骨合成代谢药 和其它有益于骨骼的药剂的日剂量范围是本领域已知的。在这样的合 并使用中，通常结构式I的组织选择性雄激素受体调节剂的日剂量为 每个成人每天0.01-1000mg，更优选0.1-200mg/天。然而，可以 根据合并药剂的效果的提高而对每一种药剂的剂量作出减少的调节。

特别是，当使用双膦酸酯时，剂量2.5-100mg/天(作为游离双膦 酸测定)对于治疗时适宜的，更优选5-20mg/天，特别是约10mg/天。 对于预防来说，应当使用的剂量为约2.5-约10mg/天而特别是5mg/ 天。对于减少副作用来说，每周一次给药结构式I化合物与双膦酸酯 的组合是合乎需要的。对于每周一次给药，可以使用每周剂量约15mg -700mg双膦酸酯和0.07-7000mg结构式I化合物剂量，以分别或 组合剂型。可以将结构式I化合物有利地以控制释放递送装置给药， 特别是用于每周一次给药。

对于治疗动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高血脂症，可以将结构 式I化合物与一种或多种另外的活性剂优选地组合给药。所述另外的 活性剂或药剂可以是脂质改变化合物例如HMG-CoA还原酶抑制剂， 或者具有其它药物活性的药剂，或者具有脂质改变作用或其它药用活 性的药剂。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括它们的内酯化的二羟 基开环酸形式的抑制素和它们的可药用盐或酯，包括但不限于洛伐他 汀(见US专利4,342,767)；辛伐他汀(见US专利4,444,784)；二羟基 开环酸辛伐他汀，特别是它们的铵或钙盐；普伐他汀，特别是它们的 钠盐(见US专利4,346,227)；氟伐他汀，特别是它们的钠盐(见US专 利5,354,772)；阿托伐他汀，特别是它们的钙盐(见US专利5,273,995)； 西立伐他汀，特别是它们的钠盐(见US专利5,177,080)，和也被称作 NK-104的尼伐他汀(nisvastatin)(见PCT国际出版WO 97/23200)。可 以与结构式I化合物组合使用的另外的活性剂包括，但不限于， HMG-CoA合酶抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也 被称作角鲨烯合酶抑制剂)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT) 抑制剂，包括ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT1和2 的双重抑制剂；微粒体三酸酯转移酶(MTP)抑制剂；丙定酚；烟酸； 胆固醇吸收抑制剂例如也被称作ezetimibe的SCH-58235和1-(4-氟苯 基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羟基丙基)]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰 胺，其被描述于U.S.专利5,767,115和5,846,966；胆汁酸螯合剂；LDL (低密度脂蛋白)受体诱导剂；血小板凝聚抑制剂，例如糖蛋白IIb/IIIa 纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司匹林；人过氧化物酶体增殖剂激活的γ 受体(PPARy)激动剂，包括通常称作格列酮类的化合物例如曲格列酮、 吡格列酮和罗西格列酮，包括那些包括在通称为噻唑烷二酮结构类型 内的化合物，以及噻唑烷二酮结构类型外的那些PPARγ激动剂； PPARα激动剂例如氯贝丁酯，非诺贝特包括微化非诺贝特，和吉非贝 齐；PPAR dualoc/激动剂；维生素B6(也称作吡哆醇)和它的可药用盐 例如HCl盐；维生素12(也称作氰钴胺)；叶酸或它的可药用盐或酯 例如钠盐和甲基葡糖胺盐；抗氧化剂维生素例如维生素C和E和β 胡萝卜素；β阻滞剂；血管紧张素II拮抗剂例如氯沙坦；血管紧张素 转化酶例如依那普利拉和卡托普利；钙通道阻滞剂例如硝本地平和地 尔硫；endothelian拮抗剂；提高ABC1基因表达的药剂例如LXR 配体；双膦酸酯化合物例如阿仑膦酸钠；和环加氧酶-2抑制剂例如罗 非考昔和塞来考昔，以及用于这些病症治疗的已知其它药剂。

当与结构式I化合物组合使用时，HMG-CoA还原酶抑制剂的日 剂量范围与本领域已知的剂量范围相一致。类似地，HMG-CoA合酶 抑制剂；角鲨烯环氧酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂(也被称作角鲨烯 合酶抑制剂)，酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，包括 ACAT-1或ACAT-2的选择性抑制剂以及ACAT1和2的双重抑制剂； 微粒体三酸酯转移酶(MTP)抑制剂；丙定酚；烟酸；胆固醇吸收抑制 剂包括ezetimibe；胆汁酸螯合剂；LDL(低密度脂蛋白)受体诱导剂； 血小板凝聚抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa纤维蛋白原受体拮抗剂和阿司 匹林；人过氧化物酶体增殖剂激活的γ受体(PPARy)激动剂；PPARα 激动剂；维生素B6；维生素12；叶酸；抗氧化剂维生素；β阻滞剂； 血管紧张素II拮抗剂；血管紧张素转化酶；钙通道阻滞剂；endothelian 拮抗剂；提高ABC1基因表达的药剂例如LXR配体；双膦酸酯化合 物；和环加氧酶-2抑制剂的日剂量范围也与本领域已知的日剂量范围 相一致，虽然由于与结构式I化合物组合作用，当组合给药时所述剂 量可以稍微较低。

按照本发明方法，在治疗过程中可以将组合物的单一组分在不同 时间分别给药，或者同时以分开的或单一组合形式给药。因此，本发 明应被理解为包括所有这样的同时或交替治疗方案，并且应将术语“给 药”做相应的理解。应当理解，本发明化合物与用于治疗由雄激素缺 乏引起的或通过给予雄激素而得以减轻的疾病的其它药剂的组合使用 范围。

下面的实施例的提供用于进一步详细说明本发明化合物的制备和 应用。所述实施例决非意图限制本发明的范围，并且不应当将其做如 此解释。而且，不应当将描述于下列实施例中的化合物解释为形成被 认为是本发明的唯一种属，而任何化合物的组合或它们的部分本身可 以形成种属。本领域技术人员将会很容易地理解，下面制备步骤的条 件和方法的已知变化可以被用于制备这些化合物。除非有说明，所有 的温度皆为摄氏温度。

缩写词：Ac代表乙酰基；AR是雄激素受体；cPr是环丙基；dd 水是蒸馏的、去离子水；DMEM是Dulbecco改良Eagle培养基；DMF 是二甲基甲酰胺；EDTA是乙二胺四乙酸；EGTA是亚乙基双(氧基亚 乙基硝基次氮基)四乙酸；Et代表乙基；FCS是胎牛血清；HAP是羟 基磷灰石；hAR是人雄激素受体；iPr是异丙基；Me是甲基；MEM 是最小必需培养基；min.是分钟；NMM是N-甲基吗啉；PBS是磷酸 盐缓冲盐水(8g NaCl、0.2g KCl、1.44g Na2HPO4、0.24g KH2PO4溶 解于H2O中以制备1L并用HCl将pH调节至7.4)；Ph是苯基；pQCT 是外围定量计算机控制断层扫描术；R1881是甲雌三烯醇酮，一种雄 激素受体激动剂；RhAR是恒河猴雄激素受体；SARM是组织选择性 雄激素受体调节剂；SEAP是分泌的碱性磷酸酶；TAC是曲安西龙奈 德；THF是四氢呋喃。

                            实施例1

制备4-甲基-17β-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮(1-3)

4-甲基-17β-氨基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮(1-2)

将酸 1-1(7.6g，22.9mmol；如WO 93/23420所描述制备)、CHCl3(72mL)和H2SO4(36mL)加热至52℃。将叠氮化钠(3.1g，48.4mmol) 用15分钟里分三批加入。最后一次加入后，将混合物在60℃加热30 分钟。然后将混合物冷却至室温并倒入200g冰中。然后向该混合物 中加入200mL CHCl3，然后加入50％w/w NaOH直至水溶液pH＝12 为止。将有机相分离。把水部分用CHCl3(2×200mL)萃取。将合并 的有机相用1/45M NaOH/盐水(70mL)洗涤，干燥(MgSO4)然后浓缩 得到胺 1-2，为白色固体。HRMS(FAB，M+1)实测值303.2437。

4-甲基-17β-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮(1-3)

将胺 1-2(250mg，0.828mmol)、NEt3(250μL，1.6mmol)、2-三 氟甲基苯甲酰氯(173mg)和CH2Cl2(1mL)合并然后搅拌过夜。把反应 用1mL CH2Cl2稀释，然后用饱和K2CO3水溶液洗涤。将有机部分分 离并用快速色谱法(硅胶，己烷→EtOAc)纯化，得到化合物 1-3，为白 色固体。

HRMS(FAB，M+1)实测值475.2597。

使用与实施例1所描述的制备化合物 1-3的相同一般方法，并用 不同的酰氯试剂，制备化合物 1-4至 1-86(表1)；这些化合物的质谱 特性列于表2中。

                表1

            表1(续)

            表1(续)

                 表1(续)

                 表1(续)

                  表1(续)

                  表1(续)

                  表1(续)

                  表1(续)

                     表1(续)

                     表1(续)

                                    表2   化合物   序号   名称   [M+H]+   实测值    1-2   4-甲基-17β-氨基-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   303.2437    1-3   4-甲基-17β-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氮杂   -5α-雄-1-烯-3-酮   475.2597    1-4   4-甲基-17β-(3-三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氮杂   -5α-雄-1-烯-3-酮   475.2587    1-5   4-甲基-17β-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   437.2813    1-6   4-甲基-17β-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   437.2807    1-7   4-甲基-17β-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   437.2794    1-8   4-甲基-17β-(4-氰基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   432.2630    1-9   4-甲基-17β-(2-氯-吡啶-3-基-酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   442.2246    1-10   4-甲基-17β-(吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   408.2655    1-11   4-甲基-17β-(吡啶-4-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   408.2655    1-12   4-甲基-17β-(4-(羧基甲基)苯甲酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   465.2734    1-13   4-甲基-17β-(吡啶-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   408.2650    1-14   4-甲基-17β-(2-氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   425.2617    1-15   4-甲基-17β-(3-氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   425.2598    1-16   4-甲基-17β-(4-氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   425.2603    1-17   4-甲基-17β-(2，4-二氟苯甲酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   443.2511    1-18   4-甲基-17β-(4-氯丁酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-   烯-3-酮   407.2485    1-19   4-甲基-17β-(4-溴丁酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-   烯-3-酮   465.2126    1-20   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-溴乙基酯   453.1757    1-21   4-甲基-17β-(2-甲基丙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   373.2871    1-22   4-甲基-17β-(2-甲氧基乙酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   375.2661    1-23   4-甲基-17β-(环丙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯   -3-酮   371.2707    1-24   4-甲基-17β-(乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-   3-酮   345.2558    1-25   4-甲基-17β-(三氟乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-   烯-3-酮   399.2257    1-26   4-甲基-17β-(3，3，3-三氟丙酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   413.2411    1-27   4-甲基-17β-(2-氰基乙酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   370.2490    1-28   4-甲基-17β-(2-甲基-2-羟基丙酰氨基)-4-氮杂   -5α-雄-1-烯-3-酮   389.2792    1-29   4-甲基-17β-(噻唑-4-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   414.2185    1-30   4-甲基-17β-(嘧啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   409.2591    1-31   4-甲基-17β-(嘧啶-4-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   409.2578    1-32   4-甲基-17β-(噁唑-5-基-氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   398.2410    1-33   4-甲基-17β-(1-甲基-咪唑-2-基-酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   411.2743    1-34   4-甲基-17β-(呋喃-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   397.2461    1-35   4-甲基-17β-(呋喃-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   397.2472    1-36   4-甲基-17β-(噻吩-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   413.2231    1-37   4-甲基-17β-(噻吩-3-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   413.2229    1-38   4-甲基-17β-(哒嗪-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   409.2581    1-39   4-甲基-17β-(5-甲基-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   422.2787    1-40   4-甲基-17β-(5-氯-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   442.2228    1-41   4-甲基-17β-(喹啉-2-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   458.2786    1-42   4-甲基-17β-(喹啉-8-基-酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   458.2788    1-43   4-甲基-17β-(异喹啉-8-基-酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   458.2793    1-44   4-甲基-17β-(2-氯苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   441.2299    1-45   4-甲基-17β-(3-氯苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   441.2292    1-46   4-甲基-17β-(4-氯苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   441.2292    1-47   4-甲基-17β-(甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-   3-酮   331.2375    1-48   4-甲基-17β-[(2-三氟甲基苯基)乙酰氨基]-4-   氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   489.2724    1-49   4-甲基-17β-[(4-三氟甲基苯基)乙酰氨基-4-   氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   489.2724    1-50   4-甲基-17β-[(2-氯苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   455.2460    1-51   4-甲基-17β-[(3-氯苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   455.2460    1-52   4-甲基-17β-[(4-氯苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   455.2460    1-53   4-甲基-17β-[(2，4-二氯苯基)乙酰氨基]-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   489.2070    1-54   4-甲基-17β-[(3-氟苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   439.2756    1-55   4-甲基-17β-[(4-氟苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   439.2756    1-56   4-甲基-17β-[(2-甲氧基苯基)乙酰氨基]-4-氮   杂-1-5α-雄-1-烯-3-酮   451.2955    1-57   4-甲基-17β-[(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   451.2955    1-58   4-甲基-17β-[(2，5--二甲氧基苯基)乙酰氨基]-   4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   481.3061    1-59   4-甲基-17β-[(3，5-二氟苯基)乙酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   457.2661    1-60   4-甲基-17β-[(3-硝基苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   466.2701    1-61   4-甲基-17β-(四氢呋喃-2-基-酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   401.2799    1-62   4-甲基-17β-(四氢呋喃-3-基-酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   401.2799    1-63   4-甲基-17β-(4-乙基-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   436.2959    1-64   4-甲基-17β-(3-甲基-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   422.2802    1-65   4-甲基-17β-(3-溴-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   486.1751    1-66   4-甲基-17β-(4-溴-吡啶-2-基-酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   486.1751    1-67   4-甲基-17β-[(2-苯基环丙基)酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   447.3006    1-68   4-甲基-17β-[(2-氟苯基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   439.2756    1-69   4-甲基-17β-[(吡啶-2-基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   442.2802    1-70   4-甲基-17β-[(吡啶-3-基)乙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   442.2802    1-71   4-甲基-17β-[(4-甲氧基苯基)乙酰氨基]-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   451.2955    1-72   4-甲基-17β-[3-(2-氟苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   453.2924    1-73   4-甲基-17β-[3-(4-氟苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   453.2931    1-74   4-甲基-17β-[3-(4-三氟甲基苯基)丙酰氨基]-   4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   503.2874    1-75   4-甲基-17β-[3-(2-氯苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   469.2635    1-76   4-甲基-17β-[3-(3-氯苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   469.2633    1-77   4-甲基-17β-[3-(4-氯苯基)丙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   469.2638    1-78   4-甲基-17β-[2-三氟甲基肉桂酰氨基]-4-氮杂   -5α-雄-1-烯-3-酮   501.2723    1-79   4-甲基-17β-[2-氯肉桂酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   467.2478    1-80   4-甲基-17β-[2-氟肉桂酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-   1-烯-3-酮   451.2752    1-81   4-甲基-17β-[4-(2，5-二氯苯基)丁酰氨基]-4-   氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   517.2381    1-82   4-甲基-17β-[4-(2-硝基苯基)丁酰氨基]-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   494.3009    1-83   4-甲基-17β-[4-(3，4-二甲氧基苯基)丁酰氨   基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   509.336    1-84   4-甲基-17β-[丙酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-   3-酮   359.2707    1-85   4-甲基-17β-[丁酰氨基]-4-氮杂-5α-雄-1-烯-   3-酮   373.2844    1-86   4-甲基-17β-[(2-甲基)环丙酰氨基]-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   385.2842

                            实施例2

制备4-甲基-17β-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮(2-2)

将胺 1-2(100mg，0.331mmol)、二异丙基乙胺(120μL，0.662 mm0l)、氯甲酸苯酯(50μL，0.397mmol)和CH2Cl2(1mL)合并在一起并 搅拌过夜。把有机部分分离，用硫酸镁干燥，并蒸发。将所得残余物 用快速色谱法纯化(二氧化硅，己烷→EtOAc)，获得化合物 2-2，为白 色固体。

HRMS(FBA，M+1)实测值423.2672

使用与实施例2中所描述的制备化合物 2-2的相同的一般方法， 并使用不同的氯甲酸酯试剂，制得化合物 2-3至 2-40(表3)；这些化 合物的质谱特性列于表4中。

                    表3

                    表3(续)

                     表3(续)

                   表3(续)

                  表3(续)

                                    表4   化合物   序号   名称   实测值   [M+H]+    2-2   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-苯基酯   423.2672    2-3   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-溴乙基酯   453.1757    2-4   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-氯苯基酯   457.2283    2-5   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-硝基苯基酯   468.2535    2-6   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-甲基苯基酯   437.2810    2-7   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-溴苯基酯   501.1792    2-8   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1   烯-17-基]-4-氟苯基酯   441.2574    2-9   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-甲氧基苯基酯   453.2775    2-10   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-硝基苯基酯   468.2531    2-11   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-萘基酯   473.2840    2-12   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-三氟甲基苯基酯   491.2551    2-13   氨基甲酸[(55α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-乙基酯   375.2661    2-14   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-苄基酯   437.2818    2-15   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2，2，2-三氟乙基酯   429.3256   和   429.2411    2-16   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-甲氧基乙基酯   417.3107    2-17   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-(2，2-二甲基丙基)酯   393.2553    2-18   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-氟乙基酯   387.2666    2-19   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-烯丙基酯   361.2514    2-20   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-甲基酯   385.2514    2-21   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-1-炔丙基酯   403.2986    2-22   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-(2-甲基-2-丁基)酯   442.2344    2-23   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-(三氟甲基)苯基酯   491.2510    2-24   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-(三氟甲基)苯基酯   491.2523    2-25   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-氟苯基酯   441.2583    2-26   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-氟苯基酯   441.2595    2-27   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-(2-羟基-1-乙基)酯   391.2629    2-28   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-甲氧基苯基酯   453.2745    2-29   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-甲氧基苯基酯   453.2775    2-30   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-乙氧基苯基酯   467.291    2-31   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-乙氧基苯基酯   467.2862    2-32   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-乙氧基苯基酯   467.2865    2-33   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-4-氯苯基酯   457.2229    2-34   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-氯苯基酯   457.2216    2-35   氨基甲酸[(5α，173)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-(三氟甲氧基)苯基酯   507.2434    2-36   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-3-(三氟甲氧基)苯基酯   507.2487    2-37   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-2-丙基酯   389.281    2-38   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-1-丙基酯   389.2847    2-39   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-1-丁基酯   403.2998    2-40   氨基甲酸[(5α，17β)-3-氧代-4-甲基-氮杂雄-1-   烯-17-基]-1-己基酯   431.3301

                        实施例3

制备4-甲基-17β-(苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮(3-1)

将胺 1-2(150mg，0.497mmol)、二异丙基乙胺(80μL)、苯基磺 酰氯(70μL，0.550mmol)和CH2Cl2(3mL)合并然后搅拌1小时。把 反应用CH2Cl2稀释然后用10％KHSO4水溶液洗涤。将有机部分分离， 用硫酸镁干燥，并蒸发。将所得残余物用快速色谱法(二氧化硅，己烷 →EtOAc)纯化，得到化合物 3-1(0.100g，45％产率)，为黄色固体。 HRMS(FAB，M+1)实测值443.2376.

使用与实施例3中所述制备化合物 3-1相同的一般方法，并使用 不同的磺酰氯试剂，制得化合物 3-2至 3-13(表5)；这些化合物的质 谱特性列于表6中。

                        表5

                            表5(续)

                                     表6   化合物   序号   名称   [M+H]+   实测值    3-1   4-甲基-17β-(苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄-1-   烯-3-酮   443.2376    3-2   4-甲基-17β-(2-三氟甲基苯基磺酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   511.2260    3-3   4-甲基-17β-(3-三氟甲基苯基磺酰氨基)-4-氮   杂-5α-雄-1-烯-3-酮   511.2268    3-4   4-甲基-17β-(2-氯苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄   -1-烯-3-酮   477.1990    3-5   4-甲基-17β-(3-氯苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄   -1-烯-3-酮   477.1998    3-6   4-甲基-17β-(2-三氟甲氧基苯基磺酰氨基)-4-   氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   527.2209    3-7   4-甲基-17β-(2-氰基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   468.2322    3-8   4-甲基-17β-(4-甲氧基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-   5α-雄-1-烯-3-酮   473.2492    3-9   4-甲基-17β-(3-溴-5-甲氧基苯基磺酰氨基)-4-   氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   551.1576    3-10   4-甲基-17β-(8-喹啉基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄   -1-烯-3-酮   494.2482    3-11   4-甲基-17β-(3-氰基苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-   雄-1-烯-3-酮   468.2299    3-12   4-甲基-17β-(4-氯苯基磺酰氨基)-4-氮杂-5α-雄   -1-烯-3-酮   477.1960    3-13   4-甲基-17β-[(2-甲基磺酰基)苯基]磺酰氨基)-   4-氮杂-5α-雄-1-烯-3-酮   521.2125

                            实施例4

制备N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-苯基脲(4-1)

将 1-2(1.0g，3.31mmol)、二异丙基乙胺(0.009Ml)、异氰酸苯酯 (0.047g，0.41mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物搅拌3小时。把该混 合物用10％w/v硫酸氢钾水溶液洗涤，并将所得有机物在硅胶上色谱 纯化(0％-100％乙酸乙酯/己烷)得到 4-1，为固体。

HRMS(FAB，M+1)实测值422.2793。

使用与实施例4中所述制备化合物 4-1相同的一般方法，并各不 同的异氰酸酯试剂，制得化合物 4-2至 4-17(表7)；这些化合物的质谱 特性列于表8中。

                      实施例4-18

制备N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-基]-N′-甲基脲(4-18)

将 1-1(1.0g，3.02mmol)、二苯基磷酰叠氮(1.0g，3.62mmol)、 三乙基胺(0.46g，4.53mmol)和甲苯(100mL)的混合物回流加热15小 时。冷却至室温后，将混合物用10％w/v碳酸钾水溶液洗涤，并用硫 酸镁干燥。蒸发去溶剂后得到 5-1(1.0g，100％)，为黄色固体。把粗 的异氰酸酯(0.1g，0.3mmol)、二异丙基乙胺(0.12mL)、甲胺盐酸盐(0.21 g，0.3mmol)和二氯甲烷(1mL)的混合物搅拌15小时。将混合物用10％ w/v碳酸钾水溶液洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发去溶剂后得到残余物， 将所得残余物在硅胶上色谱法纯化(0％-100％乙酸乙酯/己烷)得到 4- 18(0.027g，25％)，为固体。

HRMS(FAB，M+1)实测值360.2680。

使用与实施例4-18中所述制备化合物 4-18相同的一般方法，并 使用不同的胺试剂，制得化合物 4-19至 4-22(表7)；这些化合物的质 谱特性列于表8中。

                              表7

                              表7(续)

                          表7(续)

                                  表8   化合物   序号   名称   实测值   [M+H]+    4-1   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-苯基脲   422.2793    4-2   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(2-三氟甲基)苯基脲   490.2669    4-3   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(3-三氟甲基)苯基脲   490.2665    4-4   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-3-氯苯基脲   456.2409    4-5   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(4-氯-2-三氟甲基苯基)脲   524.2287    4-6   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-3-乙酰基苯基脲   464.2903    4-7   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(5-氯-2-三氟甲基苯基)脲   486.2512    4-8   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(2，4-[双三氟甲基]苯基)脲   558.2533    4-9   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(3，4-二氟苯基)脲   458.2610    4-10   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(2，3-二氯苯基)脲   490.2017    4-11   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(2，4-二氯苯基)脲   490.2020    4-12   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(3，4-二氯苯基)脲   490.2018    4-13   [(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-2-氯苯基)脲   456.2402    4-14   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(2-氯-5-三氟甲基苯基)脲   524.2298    4-15   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲   524.2299    4-16   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(4-三氟甲基)苯基脲   490.2681    4-17   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-(2，3-二甲基苯基)脲   450.3114    4-18   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-甲基脲   360.2680    4-19   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-乙基脲   374.2820    4-20   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-二甲基脲   374.2761    4-21   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]-N′-二乙基脲   402.3158    4-22   N-[(5α，17β)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂雄-1-烯-17-   基]脲   346.2489

                            实施例4

口服组合物

作为本发明化合物的口服组合物的具体实施方案，将50mg本发 明化合物与充分磨细的乳糖制成总量580-590mg，以填充0号硬凝 胶胶囊。

                            实施例5

透皮贴片制剂

组分                             量

式I化合物                         40g

硅酮液体                          45g

胶态二氧化硅                      2.5g

把硅酮流体和结构式I化合物混合在一起，加入胶态二氧化硅以增 加粘度。然后把物料给予随后加热的由以下物质组成的密封聚合物叠层 (laminate)：聚酯释放衬垫(liner)、由硅酮或者丙烯酸聚合物组成的皮肤 接触粘合剂，聚烯烃控制膜(例如聚乙烯、聚乙酸乙烯酯或聚氨基甲酸 酯)，由聚酯多层(mu1ti1aminate)组成的不渗透性反向(backing)膜。然后 把得到的层压簿片(laminated sheet)切成10cm2贴剂。计100片贴剂。

                            实施例6

栓剂

组分                                   量

结构式I化合物                           25g

聚乙二醇1000                            1481g

聚乙二醇4000                            494g

将聚乙二醇1000和聚乙二醇4000混合并熔融。把结构式I化合物 混合到熔融的混合物中，倾入模具并使之冷却。计1000粒栓剂。

                            实施例7

注射液

组分                                   量

结构式I化合物                           5g

缓冲剂                                  q.s.

丙二醇                                  400mg

注射用水                                600mL

于约50℃下，使结构式I化合物和缓冲剂溶于丙二醇中。然后在搅 拌下加入注射用水并过滤得到的溶液，填充到安瓿中，密封并通过高压 灭菌法灭菌。计1000支安瓿。

                         实施例8

注射液

组分                                   量

结构式I化合物                           5g

缓冲剂                                  q.s.

硫酸镁七水合物                          100mg

注射用水                                880mL

在搅拌下，使结构式I化合物、硫酸镁七水合物和缓冲剂溶于注射 用水，过滤得到的溶液，填充安瓿，密封并通过高压灭菌法灭菌。计1000 支安瓿。

下面是本发明组织选择性受体调节剂活性的特性分析。

        鉴定具有SARM活性的化合物的体外和体内试验

内源性表达AR材料的化合物亲和性的基于羟磷灰石的放射配体置换 试验：

材料：

结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)

50％HAP浆液：Calbiochem羟磷灰石，快速流动型，在10mM Tris， pH8.0和1mM EDTA中。

冲洗缓冲液：40mM Tris，pH7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。

95％EtOH

甲雌三烯醇酮，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590

甲雌三烯醇酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)

二氢睾酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453

羟磷灰石快速流动型；Calbiochem编号391947

钼酸盐＝钼酸(Sigma，M1651)

MDA-MB-453细胞培养基：

RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺

在500mL完全培养基中                                最终浓度

10mL(1M Hepes)                                     20mM

5mL(200mM L-glu)                                   4mM

0.5mL(10mg/mL人胰岛素在0.01N HCl Calbiochem编号  10μg/mL 407694-S)

50mL FBS(Sigma，F2442)                             10％

1mL(10mg/mL庆大霉素Gibco #15710-072)               20μg/mL

细胞传代：

用PBS冲洗细胞(Hall R.E.等， European Journal of Cancer，Vol. 30A(4)，484-490(1994))两次，以相同的PBS(1∶10)稀释不含酚红的胰 蛋白酶-EDTA。用1×胰蛋白酶冲洗细胞层，倾出过量的胰蛋白酶， 于37℃把细胞层温育～2分钟。塞住烧瓶并检查细胞脱离迹象。一旦 细胞开始溢出烧瓶，加入完全培养基以杀死胰蛋白酶。此时细胞计数， 然后稀释至合适的浓度并分配到烧瓶或者盘中，用于进一步培养(通常 1∶3至1∶6稀释)。

制备MDA-MB-453细胞溶胞产物：

当MDA细胞70-85％融合时，如上那样使它们脱离，并于4℃在 1000g下经离心10分钟收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)将细 胞沉淀冲洗两次。最终洗涤之后，于TEGM中以107细胞/mL的浓度 重悬浮细胞。在液氮或者乙醇/干冰浴中速冻细胞悬浮液并转移至干冰 上的-80℃冷冻器中。建立结合试验前，把被冷冻的样品置于冰-水中 以正好解冻(～1小时)。然后，于4℃在12,500g至20,000g下将样品 离心30分钟。上清液立即用于建立试验。如果采用50μL的上清液， 可在50μL的TEGM缓冲液中制备待测化合物。

多重化合物筛选的方法：

制备1×TEGM缓冲液，接下面的顺序制备含同位素的试验混合 物：EtOH(在反应液中最终浓度2％)、3H-R1881或者3H-DHT(在反 应液中最终浓度0.5nM)和1×TEGM。[例如对100份样品，200μL (100×2)的EtOH+4.25μL的1∶103H-R1881储备液+2300μL(100×23) 1×TEGM]。连续稀释化合物，例如，如果起始最终浓度为1μM，那 么化合物为25μL的溶液，对双份样品，制备75μL的4×1μM溶液 并把3μL的100μM加入到72μL的缓冲液，和1∶5系列稀释液中。

将25μL的3H-R1881微量和25μL化合物溶液首先混合在一起， 随后加入50μL受体溶液。使反应液温和混合，在约200rpm下短暂 离心，并且于4℃下温育过夜。制备100μL的50％HAP浆并加入到 温育的反应液中，然后涡旋并于冰上温育5-10分钟。把反应混合物 涡旋两次以上，以重悬浮HAP同时温育反应液。然后采用FilterMateTM Universal Harvester板冲洗器(Packard)，用冲洗缓冲液冲洗在96孔 格式板上的样品。冲洗过程转移含配体结合表达受体的HAP沉淀至 Unifilter-96GF/B滤板(Packard)上。在TopCount微闪烁计数器 (Packard)上计数前，使滤板上的HAP沉淀与50μL的MICROSCINT (Packard)闪烁液一起温育30分钟。采用R1881作为参照物计算IC50。 本发明的组织选择性雄激素受体调节剂显示1微摩尔或更少的IC50 值。

MMP1启动子抑制，瞬时转染试验(TRAMPS)

于37℃、5％CO2下，在含10％碳-处理的FCS的无酚红MEM 中培养HepG2细胞。为转染，在96孔白色透明底板上以10000细胞/ 孔铺展细胞。24小时后，按照制造商推荐的方法，采用FuGENE6转 染剂，使MMP1启动子-荧光素酶报告基因构件和恒河猴表达构件(50∶1 比率)与细胞共转染。通过插入人MMP1启动子片段(-179/+63)使 MMP1启动子-荧光素酶报告基因构件生成为pGL2荧光素酶报告基 因构件(Promega)并在CMV-Tag2B表达载体(Stratagene)中生成恒河 猴AR表达构件。把细胞另外培养24小时，然后在100nM佛波醇-12- 肉豆蔻醇-13-乙酸酯(PMA)存在下，用待测化合物处理，用于增加 MMP1启动子的基础活性。此时加入化合物，在1000nM-0.03nM的 范围下，10个稀释液，在10×浓度下，1/10th体积(实例：将10微升 配体(10×)加入到已存在于孔中的100微升培养基中)。另外培养细胞 48小时。然后用PBS冲洗细胞两次并通过向孔中加入70μL的溶胞 缓冲液(1×，Promega)溶解细胞。采用1450 Microbeta Jet(Perkin Elmer)发光计在96孔格式板上测量荧光素酶活性。待测化合物的活 性作为得自PMA-刺激的控制水平的荧光素酶信号的抑制作用呈现。 报道EC50和Emax值。本发明的组织选择性雄激素受体调节剂通常以 亚微摩尔EC50值和大于约50％的Emax值激动抑制。

参考文献：

1.Newberry EP，Willis D，Latifi T，Boudreaux JM，Towler DA， “成纤维细胞生长因子受体信号通过二重Ets-AP1基元激活人间质肠 道胶原酶启动子(Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-AP1 element)，” Mol.Endocrinol.1997 Jul；11(8)：1129-44。

2.Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit， Cato AC，“雄激素受体-Ets蛋白相互作用为甾体激素介导的基质金属 蛋白酶表达下调的新机制(Androgen receptor-Ets protein interaction is a hovel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression)，” J.Biol.Chem.1996 Sep 27； 271(39)：23907-13。

配体诱导的雄激素受体N-末端与C-末端域相互作用的哺乳动物双杂 交试验(激动剂模式)

本试验评价AR激动剂诱导rhAR的N-末端域(NTD)与C-末端域 (CTD)之间的相互作用的能力，这反映了通过激活雄激素受体介导的 体内女性男性化的潜在性(参考文献1)。作为哺乳动物双-杂交(two- hybrid)试验，在CV-1猴肾细胞中，rhAR的NTD和CTD的相互作 用被定量为Ga14DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋 白之间配体诱导的相关程度。

转染前一天，CV-1细胞经胰酶消化和计数，然后在96孔板或者 更大的板(相应扩大)上，在DMEM+10％FCS中于20000细胞/孔铺 展细胞。第二天上午，按照制造商推荐的方法，采用LIPOFECTAMINE PLUS试剂(GIBCO-BRL)，用pCBB1(在SV40早期启动子下 Ga14DBD-rhARLBD融合构件表达)、pCBB2(在SV40早期启动子下 VP16-rhARNTD融合构件表达)和pFR(Ga14应答荧光素酶报告基 因，Promega)共转染CV-1细胞。简言之，0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS试剂”(1.6μL， GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中混合并在室温 (RT)下温育15分钟，以形成预先络合的DNA。

对每孔，在第二个试管中把0.4μL LIPOFECTAMINE Reagent (GIBCO-BRL)稀释到4.6μL OPTI-MEM中并且混合形成稀释的 LIPOFECTAMINE Reagent。把预先复合的DNA(以上)和稀释的 LIPOFECTAMINE Reagent(以上)合并，混合并于室温下温育15分 钟。用40μL/孔 OPTI-MEM替代细胞上的培养基，并把10μl DNA- 类脂复合物加入到每孔中。使复合物温和混合到培养基中并于37℃、 5％CO2下温育5小时。温育后，加入200μL/孔D-MEM和13％碳- 剥离的FCS，随后于37℃、5％CO2下温育。24小时后，在所需的浓 度(1nM-10μM)下加入待测化合物。48小时后，按照制造商的方法， 采用LUC-Screen系统(TROPIX)测量萤光素酶活性。通过连续加入试 验溶液1随后加入试验溶液2，每次50μL，直接在孔中进行试验。 在室温下温育40分钟后，用2-5秒直接测量发光。

待测化合物的活性计算为相对于用3nM R1881得到的活性的 Emax。在这个试验中，本发明的一般组织选择性雄激素受体调节剂显 示弱的或者没有激动剂活性，在10微摩尔下激动剂活性小于50％。

参考文献

1.He B，Kemppainen JA，Vbegel JJ，Gronemeyer H，Wilson EM， “人雄激素受体配体结合域中的激活功能介导与NH(2)-末端域的域间 联系(Activation function in the human androgen receptor ligand binding domain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminal domain)”，J.Biol.Chem.V274：pp 37219-25(1999)。

抑制雄激素受体的N-末端与C-末端域之间相互作用的哺乳动物双-杂 交试验(拮抗剂模式)

本试验评价在如上描述的哺乳动物双-杂交试验中待测化合物拮抗 R1881对rhAR的NTD与CTD之间的相互作用的刺激作用。

转染48小时后，通常在10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100nM、 33nM、10nM、3.3nM和1nM最终浓度下，用待测化合物处理CV-1 细胞。在37℃、5％CO2下温育10-30分钟后，把AR激动剂甲雌三 烯醇酮(R1881)加入到0.3nM的最终浓度并于37℃温育。48小时后， 按照制造商推荐的方法，采用LUC-Screen系统(TROPIX)测量萤光素 酶活性。待测化合物拮抗R1881作用的能力被计算为与单独用0.3nM R1881的值相比较的相对发光.

本发明的SARM化合物在本试验中通常显示拮抗活性，IC50值小 于1微摩尔。

体内前列腺试验

将性早熟的9-10周龄雄性Sprague-Dawley大鼠用于预防模式 中。目标是测量雄激素样化合物显示的对在摘除试验(睾丸摘除术 [ORX])后7天期间内发生的使腹部前列腺和精囊迅速退化(～85％)的 延迟作用。

将大鼠睾丸切除(ORX)。对每只大鼠称重，然后通过异氟烷气体 麻醉以维持作用.在阴囊中造成1.5cm前后位切口。将右侧睾丸从腹 内取出。用4.0丝线在离睾丸近端0.5cm结扎精囊动脉和输精管。在 远离结扎部位，通过一个小手术剪的切口取出睾丸。把组织残体恢复 为阴囊。对左侧睾丸重复相同的方法。当两侧残体恢复为阴囊时，用 4.0丝线缝合阴囊和覆盖的皮肤。对Sham-ORX，完成除结扎和切开 以外的所有的方法。10-15分钟内大鼠最后恢复清醒和充分的运动。

手术切口缝合后迅速皮下或者口服给予大鼠一定剂量的待测化合 物。治疗另外持续6天。

尸体剖检和终点：

首先对大鼠称重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺 得到约5mL全血。然后检测大鼠的某些死亡迹象和ORX完全度。 对前列腺的腹部部位定位并以高度仿效的方式粗粗地分离。把腹部前 列腺吸干3-5秒，然后称重(VPW)。最后，对精囊定位并剖割分离。 把腹部精囊吸干3-5秒，然后称重(SVWT)。

本试验的原始数据为腹部前列腺和精囊的重量。第二批数据包括 血清LH(黄体化激素)和FSH(卵泡刺激激素)，骨形成和女性男性化 的可能的血清标记。通过ANOVA加Fisher PLSD事后检验(post-hoc) 分析数据以鉴定组间差异。评价待测化合物抑制ORX诱导的VPW 和SVWT丢失的程度。

体内骨形成试验：

7-10月龄的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年女性的治疗 模式。75-180天前将大鼠卵巢切除(OVX)，引起骨丢失并刺激雌激素 缺乏、骨质疏松症的成年女性。用低剂量的强效抗重吸收药阿仑膦酸 盐(0.0028mpk SC，2×/wk)在第0天开始预先治疗。在第15天，开 始用待测化合物治疗。待测化合物治疗发生在第15-31天，第32天 尸体剖检。目标是通过在骨膜表面增加的荧光色素标记显示，测量雄 激素样化合物增加骨形成的量的程度。

在常规试验中，九组大鼠(每组七只)被研究。

在第19和29天(治疗的第5和15天)，每只大鼠给予单次皮下注 射钙黄绿素(8mg/kg)。

尸体剖检和终点：

首先对大鼠称重，然后在CO2室麻醉直到接近死亡。经心脏穿刺 得到约5mL全血。然后检测大鼠死亡迹象和OVX完全度。首先， 对子宫定位，以高度仿效的方式粗粗地分离。吸干3-5秒，然后称 重(UW)。将子宫置于10％中性缓冲福尔马林中。其次，把右腿在髋 部关节处切断。在膝部分离股骨和胫骨，随后去除肌肉，然后置于70％ 乙醇中。

在股骨近-远端中点的中心处将中右股骨的1cm切片置于闪烁小 管中，并在标准乙醇和丙酮中脱水和脱脂，然后引入溶液中，同时增 加甲基丙烯酸甲酯的浓度。在90％甲基丙烯酸甲酯：10％邻苯二甲酸 二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小时以上。打碎小瓶，将 塑料塞的密封面调整(trimmed)到便于适合虎钳样Leica 1600 Saw Microtome的样品固定器上，沿着骨的长轴制备交叉切片。制备85μm 厚度的三块交叉切片并固定到玻璃盖片上。选择来自每只大鼠的接近 骨中点的一块切片被并盲编码(blind-coded)。每一切片的骨膜表面被 用于评估总骨膜表面、单一荧光色素标记、双荧光色素标记和内标准 距离。

本试验的原始数据为携带双标记和矿物质并置(apposition)比率的 骨膜表面的百分比(内标距离(μm)/10d)，骨形成的半独立标记。第二 批数据包括子宫重量和组织学特征。三个终点可包括骨形成和女性男 性化的血清标记。通过ANOVA plus Fisher PLSD事后检验分析数据 以鉴定组间差异。评价待测化合物增加骨形成终点的程度。

当前面说明书讲授本发明的原理时，实施例提供阐述的目的，应 该理解，在下面的权利要求及其等价物的范围内，本发明的实践包括 所有的常见的变化、选择、或者修饰。